依据第424(B)(4)条提交

注册号码333-276367

4,375,000股普通股

4,375,000股E类普通股认股权证最多可购买1,093,750股普通股

4,375,000股F类普通股认股权证购买最多7,656,250股普通股

最多4,375,000股预资金权证购买最多4,375,000股普通股

最多13,125,000股普通股相关认股权证

(A)4,375,000股普通股，每股面值0.001美元；(B)4,375,000股E类普通权证，可购买最多1,093,750股普通股(“E类认股权证”)；及(C)4,375,000股F类普通权证，可购买最多7,656,250股普通股(“F类认股权证”，连同E类认股权证，“普通权证”)，公开发售价格为每股普通股及随附认股权证2，06美元。我们的普通股每股将与购买0.25股我们普通股的E类认股权证和购买1.75股我们普通股的F类认股权证一起出售。每份普通权证的行使价为每股2.06美元(每股公开发行价和普通权证的100%)，可在发行时行使，自发行之日起五年到期。

购买普通股的预资金权证将提供给那些在本次发售中购买普通股的购买者(如果有)，否则将导致任何该等购买者及其关联公司在本次发售完成后立即实益拥有我们已发行普通股的4.99%以上(或在该购买者选择时，9.99%)，有机会购买预融资认股权证，以代替我们普通股的股份，否则将导致该购买者实益拥有我们已发行普通股的4.99%以上(或在该购买者选择时，9.99%)。每一份预筹资权证的购买价将等于每一份预资资权证的2.059美元(本次发行中普通股的公开发行价为每股2.06%，减去每股此类预资金权证的行使价0.001美元)。每份预先出资的认股权证在发行时即可行使，行使前不会到期。对于我们出售的每一份预先融资的认股权证，我们提供的普通股数量将在一对一的基础上减少。

为清楚起见，每股普通股或购买一股普通股的预融资认股权证将与购买0.25股普通股的E类认股权证和购买1.75股普通股的F类认股权证一起出售。

我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，代码为“PBLA”。2024年1月26日，我们普通股在纳斯达克资本市场上的最后销售价格为每股4.27美元。普通权证或预筹资权证都不在国家证券交易所上市。我们不打算申请在任何国家证券交易所上市普通权证或预融资权证。如果没有活跃的交易市场，普通权证和预融资权证的流动性可能会受到限制。

从2024年1月18日起，我们对我们的普通股流通股进行了20股1股的反向股票拆分。除非本招股说明书另有特别规定，否则本招股说明书中除历史财务报表及其他相关附注外的其他股份及每股资料，均具有反向股票分拆的效力。

我们已要求并获准举行听证会，对我们于2023年11月28日从纳斯达克股票市场有限责任公司(“纳斯达克”)收到的员工决定函提出上诉，该函传达纳斯达克将暂停我们的普通股的交易，并向美国证券交易委员会提交25-NSE表格，这将使我们的普通股从纳斯达克的上市和注册中移除，除非我们通过要求向纳斯达克听证会小组举行听证会来对其退市决定提出上诉。该公司普通股的停牌和退市一直被搁置，等待听证程序结束。因此，该公司的普通股预计将继续在纳斯达克资本市场上市，至少在听证会后委员会做出决定之前是这样。不能保证该委员会会批准该公司继续在纳斯达克资本市场上市的呼吁。决定书传达，本公司(I)未有维持纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条所规定的每股1.00美元的最低收市价(“最低买入价要求”)，及(Ii)不再符合纳斯达克上市规则第5550(B)条(“最低股东权益要求”)所规定的继续上市的最低股东权益要求(“最低股东权益要求”)。从2024年1月18日起，我们完成了普通股流通股的20股1股反向拆分。我们实施反向股票拆分的主要原因是潜在地提高我们普通股的每股市场价格，以满足最低出价要求。2024年1月22日，我们收到纳斯达克的通知，指出截至反向股票拆分生效日期，我们不再符合纳斯达克上市规则第5550(A)(4)条(“最低持股量要求”)，该规则要求公开持有的股票最少500,000股，作为本公司普通股退市的额外依据。此外，我们打算发行更多股份和此次公开发行的净收益，使我们能够重新遵守最低流通股要求和最低股东权益要求。我们认为，如果我们不能重新遵守所有适用的纳斯达克继续上市要求，我们的普通股很可能将从纳斯达克资本市场退市。

投资我们的证券涉及高度风险。您应仔细审阅本招股说明书第10页开始的“风险因素”标题下以及本招股说明书的任何修订或补充文件中类似标题下所描述的风险和不确定因素，包括我们最新的10-K表格年度报告以及通过引用并入本招股说明书的任何文件中包含的任何类似章节。

本次发售将于2024年2月15日终止，除非我们提前完成或除非我们决定在该日期之前终止发售(我们可以在任何时候酌情终止)，但作为E类认股权证、F类认股权证和预筹资权证基础的普通股股票将根据修订后的1933年证券法第415条持续发售。我们将在收到我们收到的投资者资金后，交付与本次发行相关的所有证券交割或付款。因此，不存在接受投资者资金或将其存入托管、信托或任何类似账户的安排。

我们已聘请Roth Capital Partners，LLC作为我们的独家配售代理(“Roth”或“配售代理”)，以尽其合理的最大努力在此次发行中征集购买我们证券的报价。配售代理没有义务向我们购买任何证券，也没有义务安排购买或出售任何特定数量或金额的证券。由于本次招股并无最低招股金额要求作为完成招股的条件，因此实际公开招股金额、配售代理费及向吾等收取的收益(如有)目前无法厘定，且可能大幅低于上文及本招股说明书所述的总最高招股金额。我们已同意向安置代理支付下表所列的安置代理费用，并向安置代理提供某些其他补偿。有关这些安排的更多信息，请参阅本招股说明书第78页开始的“分配计划”。

美国证券交易委员会和任何州证券委员会都没有批准或不批准这些证券，也没有就本招股说明书的充分性或准确性发表意见。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

根据惯例的成交条件，我们的普通股和预筹资权证的股票以及附带的普通权证预计将于2024年1月31日左右交付给某些投资者。

罗斯资本合伙公司

本招股说明书的日期为2024年1月28日

目录

关于这份招股说明书

我们通过引用将重要信息纳入本招股说明书。您可以按照“在哪里可以找到更多信息”下面的说明免费获取通过引用合并的信息。在决定投资我们的证券之前，您应该仔细阅读本招股说明书以及“通过参考合并的信息”一节中描述的其他信息。

你应该只依赖本招股说明书中包含的信息。除本招股说明书所载资料外，本公司及配售代理并无授权任何人向阁下提供任何其他资料。对于其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性，我们不承担任何责任，也不能提供任何保证。本招股说明书仅适用于提供和出售我们的证券是合法的。本招股说明书中的信息仅在本招股说明书的日期是准确的，无论本招股说明书的交付时间或我们证券的任何出售。自那以来，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能发生了变化。我们不会，配售代理也不会在任何不允许发售这些证券的司法管辖区进行发售。

对于美国以外的投资者：我们没有，配售代理也没有做过任何事情，允许在除美国以外的任何司法管辖区发行、拥有或分发本招股说明书。美国以外的人必须告知自己，并遵守与在美国境外发行证券和分发本招股说明书有关的任何限制。

本招股说明书包括我们从行业出版物和第三方进行的研究、调查和研究中获得的统计数据和其他行业和市场数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从据信可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。我们认为，从这些行业出版物和第三方研究、调查和研究中获得的数据是可靠的。我们对本招股说明书中的所有披露负有最终责任。

你只应依赖本招股说明书所载经补充及修订的资料。我们没有授权任何人向您提供不同的信息。本招股说明书只能在合法出售这些证券的情况下使用。本招股说明书中的信息可能只在本招股说明书日期准确。

我们敦促您在决定是否投资于所发行的任何证券之前，仔细阅读本招股说明书，并对其进行补充和修订。

有关前瞻性陈述的警示说明

本招股说明书包含符合修订后的1933年证券法第27A节和修订后的1934年证券交易法(“交易法”)第21E节的前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本招股说明书中包含的所有陈述，包括有关我们未来经营结果和财务状况、我们的业务战略和计划、预计成本以及我们未来经营目标的陈述，均为前瞻性陈述。

在某些情况下，您可以通过以下词语来识别前瞻性陈述：“预期”、“假设”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“进行中”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”或这些术语或其他类似术语的否定，尽管并不是所有前瞻性声明都包含这些词语。前瞻性陈述不是对未来业绩或结果的保证，也不一定准确地说明实现这种业绩或结果的时间或方式。前瞻性陈述基于作出陈述时可获得的信息，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，这些风险、不确定性和其他因素可能导致我们的结果、活动水平、业绩或成就与本招股说明书中的前瞻性陈述明示或暗示的信息大不相同。这些因素包括：

您应阅读“风险因素”中描述的事项以及本招股说明书中作出的其他警示说明，这些事项适用于本招股说明书中出现的所有相关前瞻性陈述。我们不能向您保证本招股说明书中的前瞻性陈述将被证明是准确的，因此鼓励您不要过度依赖前瞻性陈述。你应该完整地阅读这份招股说明书。除法律要求外，我们没有义务更新或修改这些前瞻性陈述，即使我们的情况在未来可能会发生变化。

我们告诫读者，不要过度依赖任何只在发表之日发表意见的前瞻性陈述，并认识到前瞻性陈述是对未来结果的预测，这可能不会如预期的那样发生。由于本招股说明书中“风险因素”项下描述的风险和不确定因素，以及我们可能认为不重要或目前没有预料到的其他因素，实际结果可能与前瞻性陈述中预期的和历史结果大不相同。尽管我们相信前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不知道我们的预期是否会被证明是正确的。我们在前瞻性陈述中反映的预期可能会受到我们可能做出的不准确假设的影响，或者受到已知或未知的风险和不确定性的影响，包括本招股说明书中“风险因素”标题下描述的风险和不确定性。本招股说明书中“风险因素”项下描述的风险和不确定因素并非排他性的，有关我们和我们业务的进一步信息，包括可能对我们的财务结果或状况产生重大影响的因素，可能会不时出现。我们没有义务更新前瞻性陈述，以反映实际结果或影响此类前瞻性陈述的因素或假设的变化。我们建议股东和投资者参考我们在提交或提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的后续10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告和当前8-K表格报告中可能做出的相关主题的任何进一步披露。

风险因素

对我们证券的任何投资都有很高的风险。投资者在决定是否购买我们的证券之前，应仔细考虑以下描述的风险和本招股说明书中包含的所有信息。如果这些风险中的任何一项实际发生，我们的业务、财务状况或运营结果可能会受到重大不利影响。本招股说明书还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于某些因素的影响，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，包括我们面临的风险，如下文和本招股说明书中其他地方所描述的风险。

与我们的业务和财务状况有关的风险

我们是一家有负经营现金流历史的预收入公司。

自成立以来，我们的经营活动出现了负现金流，主要是由于我们的主要候选药物商业化所需的投资。由于出售股本证券及发行承兑票据所得款项，我们的融资现金流量历来为正数。截至2022年及2021年12月31日止年度，我们的经营活动所用现金净额分别为15. 3百万美元及7. 2百万美元，而我们于2022年12月31日的营运资金为负6. 0百万美元，于2021年12月31日的营运资金为正9. 6百万美元。截至2023年9月30日的季度，我们拥有约90万美元的现金和约700万美元的负营运资金。营运资金的定义为流动资产减去流动负债。

我们的业务面临着与开发新产品有关的所有风险、困难、并发症和延误，以及我们竞争的制药和生物技术行业特有的风险。投资者应该考虑公司开发新产品、服务和技术市场时经常遇到的延迟、费用、问题和不确定性来评估我们。我们可能永远无法克服这些障碍。

由于我们目前有限的财务流动性，我们的审计师对我们继续作为一个 “继续经营”

由于我们目前有限的财务流动性，我们2022年财务报表的审计师报告（以引用方式并入本文）包含一份关于我们继续作为“持续经营”的能力的声明。我们有限的流动性可能使我们更难获得额外的融资或以我们可接受的条款建立战略关系（如果有的话），并可能对我们可能获得的任何融资条款和我们的公众股票价格产生重大不利影响。

我们作为一家“持续经营企业”的持续经营有赖于从运营中获得正现金流，并在必要时利用外部资源增加现金流，以满足我们的现金需求。我们实现正现金流的计划主要包括发行证券。其他潜在的资金来源包括协商我们当前和潜在的未来候选产品的预付款和里程碑付款，或通过销售我们的产品获得监管批准的特许权使用费，以及与此类批准的产品相关的任何里程碑付款。这些现金来源可能会得到融资或其他战略协议的补充。然而，我们可能无法实现这些目标，也可能无法以商业上合理的条件获得所需的资金，或者根本无法实现这些目标，因此我们可能无法继续经营下去。

我们可能无法获得执行业务计划所需的额外资本，这可能会限制我们的增长能力。

我们目前的资本和其他现有资源将仅足以提供有限的营运资金，不足以为我们预期的持续机会提供资金。我们在2023年第三季度末的资本和2023年9月30日之后筹集的资金将足以为2024年第一季度的运营提供资金。我们将需要额外的资金来继续经营我们的业务并完成我们的临床开发计划。

未来的研究和开发，包括临床试验成本、资本支出和可能的收购，以及我们的行政要求，如工资、保险费用和一般管理费用，以及法律合规费用和会计费用，将需要大量的额外资本和现金流。我们无法保证能够以商业上合理的条款或根本无法筹集所需的额外资金，为我们的持续业务提供资金。

我们打算通过各种融资交易或安排，包括合作安排、债务融资、股权融资或其他方式，寻求额外资金来源。我们可能无法以商业上合理的条款、在所需的时间内或根本无法找到合适的融资交易，也可能无法通过其他方式获得我们所需的资本。如果我们不能成功地筹集到更多的资本，我们的资源将不足以为我们未来的行动提供资金。

通过出售股权筹集的任何额外资本都可能稀释我们股东的所有权比例。这也可能导致我们股权证券的公平市场价值下降，因为我们的资产将由更大的未偿还股本池拥有。我们在未来资本交易中发行证券的条款可能对我们的新投资者更有利，可能包括优惠、更高的投票权以及发行权证或其他可能具有进一步稀释效果的衍生证券。

我们获得所需融资的能力可能会受到资本市场（一般而言，尤其是制药和其他药物开发行业）、我们活动多样性有限和/或关键人员流失等因素的影响。如果我们能够从融资活动中筹集的资本金额不足以满足我们的资本需求，即使我们减少业务，我们也可能被要求停止业务。

我们在寻求未来资本融资时可能会产生大量成本，包括投资银行费、律师费、会计费、证券法合规费、印刷和分销费用以及其他成本，这可能会对我们的财务状况产生不利影响。

我们候选产品的市场竞争激烈，并受到快速科学变化的影响，这可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

我们所竞争的制药和生物技术行业竞争激烈，其特点是快速而重大的技术变革。我们面临着来自制药和生物技术公司以及学术和研究机构和政府机构等组织的激烈竞争。其中一些组织正在寻求基于与我们的技术类似的技术的产品。这些组织中的其他组织已经开发并正在销售产品或正在寻求其他技术方法，旨在生产与我们的候选产品竞争的产品，这些竞争产品对我们候选产品针对的疾病具有治疗效果。我们的竞争对手可能会发现、开发或商业化比我们开发的任何产品或其他新技术更有效、更安全或更便宜的产品或其他新技术。我们的竞争对手也可能比我们的候选产品更快地获得FDA或其他监管机构的批准。

我们的许多竞争对手比我们大得多，拥有比我们更多的资本资源、研发人员和设施。此外，我们的许多竞争对手在药物发现、开发和商业化、获得监管批准以及药物制造和营销方面都更有经验。

我们预计，与我们的候选产品和技术的竞争将基于一系列因素，包括产品效率、安全性、可用性和价格。我们计划推出的未来候选产品和竞争产品的上市时机也将影响产品之间的竞争。我们的竞争地位还将取决于我们是否有能力吸引和留住合格的人员，在我们目前没有的非美国市场获得专利保护，或者以其他方式开发专有产品或工艺，并确保在技术构思到商业销售或向制药合作伙伴发放许可证期间有足够的资本资源。如果我们不能以成功和及时的方式开发和部署拟议的候选产品，我们很可能就没有竞争力。

我们缺乏多元化增加了对我们公司的投资风险，如果我们不多元化，我们的财务状况和运营结果可能会恶化。

我们的董事会将注意力集中在我们的药物开发活动上，这些活动目前集中在有限数量的候选产品上。我们能否使我们的投资多样化，将取决于我们能否获得更多的资本和资金来源，以及能否获得和确定合适的机会。

规模较大的公司有能力通过多元化经营来管理风险。然而，就我们业务的性质和地理范围而言，我们缺乏并预计将继续缺乏多元化。因此，我们可能会受到影响我们竞争的制药和生物技术行业的因素的影响，而不是我们的业务更加多元化，从而提高我们的风险状况。如果我们不能使我们的业务多样化，我们的财务状况和运营结果可能会恶化。

如果我们不吸引和留住人才，我们的业务可能会受到影响。

我们的成功在很大程度上将取决于我们的管理层和其他人员在开展业务时的能力、专业知识、判断力、判断力、诚信和诚意。我们的管理团队规模很小，失去一名关键人员或无法吸引到合适的合格员工，可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。

我们的成功有赖于我们的管理层、员工、顾问和战略合作伙伴(如果有的话)有能力正确地解读市场数据，并解读和回应经济市场和其他条件，以便找到和采用适当的投资机会，监控此类投资，并最终在必要时成功剥离此类投资。此外，不能保证我们的主要人员将继续与我们联系或雇用，也不能保证能找到具有类似技能的替代人员。我们将努力确保管理层和任何关键员工得到适当的补偿；但他们的服务不能得到保证。如果我们不能吸引和留住关键人才，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能被要求为诉讼辩护或为产品责任索赔支付损害赔偿金。

产品责任是生物技术和医药产品测试和营销中的一大风险。在人体临床试验和监管批准后的产品销售中，我们可能面临大量的产品责任敞口。产品责任索赔，无论其是非曲直，都可能超过保单限制，转移管理层的注意力，并对我们的声誉和对我们产品的需求造成不利影响。在任何此类情况下，您对我们证券的投资都可能受到实质性的不利影响。

与新药开发和审批有关的风险

我们的候选产品所需的临床试验既昂贵又耗时，其结果也非常不确定。如果我们的任何药物试验被推迟或产生不利的结果，我们将不得不推迟或可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准。

我们必须对每一种候选产品进行广泛的测试，然后才能获得监管部门的批准，才能将其推向市场并销售。我们需要进行临床前动物试验和人体临床试验。进行这些试验是一个漫长、耗时和昂贵的过程。这些测试和试验可能不会取得良好的结果，原因有很多，其中包括候选产品未能证明安全性或有效性、因接触候选产品而发生严重或危及生命的不良事件或副作用、在临床试验中登记和维护受试者的困难、候选产品或对照药物供应不足，以及临床研究人员、试验监督员、承包商、顾问或试验受试者未能遵守试验方案。临床试验可能会失败，因为它没有包括足够数量的患者来检测被测量的终点或达到统计学意义。临床试验也可能失败，因为试验中包含的研究药物的剂量(S)太低或太高，无法确定研究药物在疾病背景下的最佳效果。许多临床试验是在独立数据监测委员会(“IDMC”)的监督下进行的，这些独立监督机构由外部专家组成，他们审查正在进行的临床试验的进展情况，包括现有的安全性和有效性数据，并根据临时的、非盲目的数据就试验的继续、修改或终止提出建议。我们正在进行的任何临床试验都可能中断或修改，以回应负责的IDMC基于对此类中期试验结果的审查而提出的建议。

如果我们的候选产品测试不佳，我们将需要重新评估它们，要么进行昂贵且耗时的新试验，要么放弃我们的药物开发计划。即使我们从临床前或临床试验中获得了积极的结果，我们也可能不会在未来的试验中取得同样的成功。生物制药行业的许多公司在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的试验中取得了令人振奋的结果。临床试验未能证明所需适应症的安全性和有效性，可能会损害我们候选产品的发展，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性损害。

我们在产品候选开发工作中面临着重大风险。

我们的业务依赖于我们候选产品的成功开发和商业化。我们目前正专注于开发我们治疗PDA的初始候选产品依维司普明，在我们获得FDA或任何外国司法管辖区的NDA批准之前，我们不被允许在美国销售它，直到我们获得这些司法管辖区的必要批准。开发新药和/或治疗产品的过程本质上是复杂的、不可预测的、耗时的、昂贵的和不确定的。我们必须进行长期投资并投入大量资源，才能知道我们的开发计划是否会导致药物获得监管部门的批准并获得市场接受。一种在所有开发阶段看起来都很有希望的候选产品可能无法上市，原因有很多，根据临床计划的结果和数据，这些原因可能无法预测。候选产品可能在临床试验期间被发现无效或可能导致有害的副作用，可能需要比预期更长的临床试验进展时间，可能无法实现预定的临床终点，即使可能已经获得临床益处，可能无法获得必要的监管批准，可能被证明以合理的成本和可接受的质量进行商业批量生产是不可行的，或者可能无法获得市场接受。

我们无法预测我们是否或何时将获得监管部门的批准将我们的候选产品商业化，因此，我们无法预测该产品或其他候选产品未来的任何收入时间(如果有的话)。FDA在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。例如，FDA：

如果我们开发的初始候选产品或未来候选产品未能获得监管部门的批准，将极大地限制我们创造收入的能力，而我们认为合适的所有适应症和标签声明如果未能获得此类批准，可能会减少我们的潜在收入。

我们的候选产品基于一种现有技术的新配方，该技术从未被批准用于任何癌症的治疗，因此固有的风险。对我们候选产品的安全性和有效性的担忧可能会限制我们未来的成功。

在基于新技术的候选产品的开发中，我们面临着固有的失败风险。这些风险包括我们创建的任何候选产品都可能无效，我们当前的候选产品将不安全、无效或无法获得必要的监管批准，或者我们的候选产品将难以大规模生产或对市场不划算。

许多药品会导致多种潜在的并发症和副作用，并不是所有的都可以准确预测，而且许多副作用可能因患者而异。长期的跟踪数据可能会揭示出与我们的候选产品相关的额外并发症。潜在医生和其他人对有关并发症的信息的反应可能会实质性地影响市场对我们候选产品的接受程度，这反过来又会对我们的业务造成实质性损害。

由于我们依赖第三方进行临床试验，我们无法直接控制临床试验的时间、进行、费用和质量，这可能会对我们的临床数据和结果以及相关监管批准产生不利影响。

我们广泛外包我们的临床试验活动，并预计只直接执行计划试验准备阶段的一小部分。我们依赖独立的第三方CRO来执行我们的大部分临床试验，包括文件准备、场地识别、筛选和准备、研究前访问、培训、项目管理和生物分析分析。CRO为我们提供的许多重要服务都不是我们直接控制的。如果我们与CRO的关系出现任何争议或中断，我们的临床试验可能会被推迟。此外，在我们提交的监管文件中，我们依赖于第三方CRO所做临床工作的质量和有效性。如果CRO的流程、方法或结果被确定为无效或不充分，我们自己的临床数据和结果以及相关的监管批准可能会受到不利影响或无效。

我们依赖第三方供应商和其他第三方来生产我们的候选产品，我们对这些第三方的依赖可能会损害我们研发计划的进步和我们候选产品的开发。

我们依赖并预计将继续依赖第三方提供进行临床前研究和临床试验所需的原材料和药品供应。在2021年期间，该公司与我们的制造合作伙伴合作，确认了一种新的更短、更便宜的活性药物物质的合成。然而，第三方的生产延迟可能会推迟我们的临床试验或对任何商业活动产生不利影响。此外，我们依赖第三方制造和配制我们的候选产品，这意味着我们面临产品可能存在制造缺陷的风险，而我们预防或控制这些缺陷的能力有限。尽管我们监督这些活动以确保符合我们的质量标准、预算和时间表，但我们已经并将继续对我们的候选产品的制造进行更少的控制，而不是生产我们的候选产品。此外，与我们打交道的第三方可能会遇到人员配备困难、优先顺序可能发生变化或可能陷入财务困境，这将对我们候选产品的制造和生产产生不利影响。

临床前研究和已完成的临床试验的结果不一定能预测未来的结果，我们目前的候选产品在以后的研究或试验中可能不会有有利的结果。

临床前研究和第一阶段临床试验主要不是为了测试候选产品在普通人群中的疗效，而是为了测试初步安全性，研究药代动力学和药效学，研究选定疾病人群中少数研究患者的有限疗效，以及识别和尝试了解候选产品在不同剂量和剂量计划下的副作用。临床前研究或已完成的临床试验的成功并不能确保以后的研究或试验，包括持续的临床前研究和大规模临床试验将取得成功，也不一定能预测未来的结果。早期研究或试验中的有利结果可能不会在后来的研究或试验中重复，而后期试验中的候选产品可能无法显示出可接受的安全性和有效性，尽管通过了早期试验。

与我们业务监管相关的风险

联邦和州药品营销合规性和报告要求可能会使我们面临州政府或其他政府当局的监管和法律行动。

食品和药物管理局现代化法案(“FDMA”)建立了公开的临床试验公开登记，涉及旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物，以提高公众对这些临床试验的认识和获得这些临床试验的机会。根据FDMA，药品制造商和其他试验赞助商必须公布这些试验的一般目的，以及试验的资格标准、地点和联系信息。如果不遵守任何临床试验张贴要求，我们可能会面临负面宣传、罚款和其他处罚，所有这些都可能对我们的业务造成实质性损害。

近年来，包括加利福尼亚州、佛蒙特州、缅因州、明尼苏达州、新墨西哥州和西弗吉尼亚州在内的几个州颁布了立法，要求制药公司建立营销合规计划，并定期提交有关销售、营销、定价和其他活动的报告。其他州也在考虑类似的立法。其中许多要求是新的和不确定的，可用的指导是有限的。除非我们完全遵守这些法律，否则我们可能面临执法行动、罚款和其他处罚，并可能受到负面宣传，所有这些都可能损害我们的业务。

如果我们开发的任何候选产品受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，我们成功将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害。

我们未来的收入、盈利能力和获得资本的机会将受到政府和私人第三方付款人通过各种手段控制或降低医疗成本的持续努力的影响。我们预计有几个联邦、州和外国的提案将通过政府监管来控制药品成本。我们不确定最近的医疗改革立法可能对我们的业务产生的影响，也不确定联邦、州、外国和私人付款人可能会采取什么行动来回应最近的改革。因此，很难预测任何已实施的改革对我们业务的影响。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政当局(如美国的Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他组织对此类候选产品和相关治疗费用的报销程度。新批准的保健产品的报销状况存在很大的不确定性，特别是对于目前没有有效治疗或通常没有寻求医疗护理的适应症。可能没有足够的第三方保险使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品研发方面的投资的适当回报。如果政府和第三方付款人没有为使用我们的候选产品提供足够的保险和报销水平，我们的候选产品可能无法获得市场认可，我们的运营结果将受到损害。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

影响政府处方药采购和报销计划的立法和监管行动发生得比较频繁。在美国，ACA于2010年颁布，以扩大医疗保险覆盖范围。自那时以来，人们作出了许多努力，以废除、修改或行政限制《反腐败法》的全部或部分。例如，总裁·特朗普于2017年签署成为法律的减税和就业法案废除了个人医疗保险授权，这被认为是ACA的关键组成部分。2018年12月，德克萨斯州一家联邦地区法院以个人医疗保险授权违宪为由推翻了ACA，尽管这一裁决已被搁置等待上诉。ACA面临的持续挑战和新的立法提案导致了ACA未来的生存能力和医疗保险市场不稳定的不确定性。由此对我们业务的影响是不确定的，可能是实质性的。

控制处方药价格的努力也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。例如，2018年，总裁·特朗普和美国卫生与公众服务部部长发布了《美国患者优先蓝图》，并已开始实施某些部分。该倡议包括增加仿制药和生物相似药的竞争，使医疗保险计划能够更直接地谈判药品价格，提高药品价格的透明度，以及降低消费者自掏腰包成本的方法。特朗普政府还提议建立一个“国际定价指数”，作为确定成本的基准，并可能限制联邦医疗保险B部分下药品的报销。在其他与制药制造商行业相关的提案中，国会提出了一些法案，以改变联邦医疗保险D部分的福利，在联邦医疗保险D部分实施基于通胀的回扣，并改变福利结构，以增加制造商在灾难性阶段的缴费。在本届国会的领导下，与药品定价相关的法案数量急剧增加，由此对我们业务的影响是不确定的，可能是实质性的。

此外，许多州提出或颁布立法，寻求间接或直接监管药品定价，例如要求生物制药制造商公开报告专有定价信息，或对国家机构购买的药品设定最高价格上限。国会和州立法机构都在考虑各种法案，这些法案将改革药品采购和价格谈判，允许更多地使用利用管理工具来限制联邦医疗保险D部分的覆盖范围，促进从美国以外进口价格较低的药品，并鼓励使用仿制药。国会通过的通胀降低法案允许医疗保险谈判处方药的价格。这些举措和立法可能会给我们的产品带来额外的定价压力。

联邦或州一级的医疗补助计划的变化也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。可能影响我们产品的覆盖范围和报销范围的提案，包括给予各州更大的灵活性来管理医疗补助计划覆盖的药品，以及允许从加拿大或其他国家重新进口处方药，可能会通过限制我们产品的使用和覆盖而产生实质性的不利影响。此外，由于联邦基本医疗补助退税的增加，州医疗补助计划可能会要求对我们的产品进行额外的补充退税。在一定程度上，私营保险公司或管理保健计划跟踪医疗补助覆盖范围和支付情况，他们可以利用这些增加的回扣的颁布来对我们的产品施加定价压力，而他们采用较低的支付时间表可能会放大不利影响。

其他拟议的影响制造商的监管行动可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。很难预测任何此类拟议的立法和监管行动或由此产生的州行动对我们产品在美国的使用和报销产生的影响，但我们的运营结果可能会受到不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法获得、维护和执行我们的所有权，我们可能就无法有效竞争或盈利运营。

对于依维司明，我们与佛罗里达大学研究基金会(UFRF)签署了许可协议，对于Flynpovi，我们与亚利桑那大学董事会签署了许可协议。被许可的知识产权和其他生物制药公司的专利通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。

我们开发和商业化药物的能力在很大程度上取决于我们的能力：(I)获取和/或开发广泛的、可保护的知识产权；(Ii)在必要时以商业合理的条款获得其他人的专有权利的额外许可；(Iii)在不侵犯他人专有权利的情况下运营；(Iv)防止他人侵犯我们的专有权利；以及(V)保护我们的公司专有技术和商业秘密。

我们可能获得的专利和未来可能颁发的专利可能会受到挑战、无效或规避，根据这些专利授予的权利可能不会为我们提供专有保护或相对于具有类似技术的竞争对手的竞争优势。此外，我们的竞争对手可能会独立开发类似的技术或复制我们开发的任何技术。由于潜在候选产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而削弱该专利的任何优势。

由于美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在申请后至少12个月才发表，或者在某些情况下根本不发表，而且科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，我们和我们的许可人都不能确定我们或我们的许可人是第一个提出已发布专利或未决专利申请中声称的发明的人，或者我们是第一个申请保护这些专利申请中规定的发明的人。

此外，UFRF此前选择仅在美国为许可技术的某些元素寻求保护，申请国际专利保护的时间已过。这限制了公司在某些市场的知识产权地位，并可能影响公司对潜在企业合作伙伴的整体价值。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付等规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。

我们可能面临第三方的侵权或挪用索赔，如果判定对我们不利，可能导致我们支付重大损害赔偿金。

在制药和生物技术行业，已经发生了大量关于专利和其他知识产权的诉讼和其他诉讼。我们可能会不时成为各类专利诉讼或其他与知识产权有关的诉讼的一方，即使在我们没有也不打算使用诉讼中涉及的任何知识产权的情况下也是如此。

任何专利诉讼或其他诉讼的费用，即使解决了对我们有利的问题，也可能是巨大的。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的费用，因为我们的竞争对手可能拥有更多的财政资源。如果针对我们的任何专利诉讼或其他诉讼得到解决，我们或我们的合作者可能被禁止在未经对方许可的情况下开发、制造、销售或进口我们的药物，并可能被要求承担重大损害赔偿责任。我们可能无法以商业上可接受的条款或根本无法获得任何所需的许可证。

专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。专利诉讼和其他诉讼也可能会占用大量的管理时间。

与员工和其他人签订的保密协议可能无法充分防止我们的专有技术、商业秘密和其他专有信息的泄露，也可能无法充分保护我们的知识产权，这可能会阻碍我们的竞争能力。

由于我们在医疗技术开发的高科技领域开展业务，我们在一定程度上依赖于商业秘密保护，以保护我们专有的商业秘密和非专利技术。然而，商业秘密很难保护，我们不能确定其他人不会自行开发相同或类似的技术。我们已经采取措施，包括与我们所有的员工、顾问和公司合作伙伴签订保密协议，以保护我们的商业秘密和非专利技术。这些协议一般要求对方保密，不向第三方披露任何由该方开发的或我们在与我们的关系过程中向该方透露的任何机密信息。我们通常也从这些当事人那里获得协议，其中规定当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权分配给我们。强制执行一方非法获取并使用我们的商业秘密或专有技术的指控是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意保护商业秘密或专有技术。如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的竞争地位产生不利影响。

我们可能会受到指控，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。

就像在生物技术行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于其他生物技术公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，但我们可能会受到这些员工或我们无意或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

与本次发行和持有我们普通股相关的风险

我们可能会从纳斯达克退市，这将严重损害我们股票的流动性和我们的融资能力。

在2023年第一季度，我们纠正了之前确定的最低投标价格和最低股东权益缺陷，并重新遵守纳斯达克的所有适用上市标准。2023年4月14日，我们收到纳斯达克上市资格部的通知函，指出我们的普通股连续30个工作日没有维持纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条所要求的每股1.00美元的最低收盘价。纳斯达克批准我们将上市期限延长至2023年10月11日，以重新遵守继续在纳斯达克资本市场上市的最低投标价格要求。在我们于2023年5月25日举行的年度股东大会上，股东们批准了对我们重新注册的公司证书的修正案，以在规定的范围内对我们的已发行普通股进行反向股票拆分。根据这一授权，我们的董事会批准了30股1股的反向拆分比率，我们公司于2023年6月1日实施了反向股票拆分。股票反向拆分的主要原因是试图将我们普通股的每股市场价格提高到超过纳斯达克资本市场继续上市的最低买入价要求。2023年6月15日，我们收到纳斯达克上市资格部的通知函，表明我们重新遵守了最低投标价格要求，因为我们普通股的收盘价在180个日历天的宽限期内连续十个工作日达到或超过每股1.00美元。

随后，我们要求并获准举行听证会，介绍其恢复遵守上诉的计划。我们于2023年11月28日收到纳斯达克的员工裁决信，其中通知纳斯达克将暂停我们的普通股交易，并向美国证券交易委员会提交25-NSE表格，将我们的普通股从纳斯达克的上市和注册中移除，除非我们通过要求向纳斯达克听证会小组举行听证会对纳斯达克的退市决定提出上诉。该公司普通股的停牌和退市一直被搁置，等待听证程序结束。因此，我们的普通股预计将继续在纳斯达克资本市场上市，至少在听证会后委员会做出决定之前。不能保证该委员会会批准该公司继续在纳斯达克资本市场上市的呼吁。厘定函件传达本公司(I)未有按最低投标价格要求维持每股1.00美元的最低收市价，及(Ii)未符合最低股东权益要求。从2024年1月18日起，我们完成了20股普通股中1股的反向拆分。我们实施反向股票拆分的主要原因是潜在地提高我们普通股的每股市场价格，以满足最低出价要求。2024年1月22日，我们收到纳斯达克的通知，指出截至反向股票拆分生效日期，我们不再符合纳斯达克上市规则第5550(A)(4)条(“最低持股量要求”)，该规则要求公开持有的股票最少500,000股，作为本公司普通股退市的额外依据。此外，我们打算发行更多股份和此次公开发行的净收益，使我们能够重新遵守最低流通股要求和最低股东权益要求。我们认为，如果我们不能重新遵守所有适用的纳斯达克继续上市要求，那么我们的普通股很可能将从纳斯达克资本市场退市。

虽然我们在过去已经重新获得合规，但如果出于任何原因，纳斯达克将我们的证券从纳斯达克资本市场的交易中退市，并且我们无法在另一家声誉良好的国家证券交易所上市，则可能会发生以下部分或全部减记，其中每一项都可能对我们的股东造成重大不利影响：

此外，如果我们停止在纳斯达克资本市场上市，我们可能不得不在认可度或认可度较低的市场进行交易，例如场外交易市场，我们的股票可能会被当作“细价股”进行交易，这将使我们的股票交易变得更加困难和繁琐，我们可能无法以优惠的条款获得资金，因为在另类市场交易的公司可能会被视为吸引力较低、相关风险较高的投资，从而现有或潜在的机构投资者可能对投资我们的普通股不那么感兴趣，或者被禁止投资。这也可能导致我们普通股的市场价格进一步下跌。

我们不能保证反向股票拆分会在所需的一段时间内提高我们的股价或保持我们在纳斯达克的上市.

股票反向拆分伴随着我们普通股市场价格的上涨；然而，这种反向股票拆分对我们普通股市场价格的持续影响无法确切预测，其他公司的反向股票拆分历史也各不相同。一些投资者可能会对最近的反向股票拆分持负面看法。

尽管纳斯达克规则并未对上市公司为维持或重新遵守最低买入价要求而实施反向股票拆分的次数施加具体限制，但纳斯达克已表示，一系列反向股票拆分可能会削弱投资者对纳斯达克上市证券的信心，尤其是在反向股票拆分发生在稀释交易之后。因此，纳斯达克可能会认定，维持我们的上市不符合公众利益，即使我们因任何反向股票拆分而重新遵守最低投标价格要求。由于本公司在过去两年期间实施了反向股票拆分，累计比率超过250股，而普通股未能达到最低竞价要求，我们目前没有资格享受纳斯达克市场规则第5810(C)(3)(A)条规定的任何合规治愈期，如上所述，纳斯达克的工作人员已因不符合最低竞价要求而发出退市决定。

此外，反向股票拆分可能不会导致每股价格吸引不交易低价股票的投资者。尽管我们相信反向股票拆分可能会增强我们普通股对某些潜在投资者的适销性，但我们不能向您保证，反向股票拆分后我们的普通股对投资者将更具吸引力。即使我们已经实施了反向股票拆分，但由于与反向股票拆分无关的因素，包括我们未来的业绩或市场总体趋势，我们普通股的市场价格可能会下降。如果普通股的交易价格下跌，作为绝对数字和占我们总市值的百分比，跌幅可能会大于没有反向股票拆分的情况下的跌幅。

最近的反向股票拆分可能会减少我们普通股的流动性，导致更高的交易成本。

我们普通股的流动性可能会受到反向股票拆分的负面影响，因为这样的反向股票拆分将减少流通股数量，特别是如果股票价格没有因反向股票拆分而增加的话。此外，如果实施反向股票分割，将增加持有不到100股普通股的“零头”股东的数量。单手交易的经纪佣金和其他成本通常高于100股以上普通股的交易成本。因此，反向股票拆分可能无法达到如上所述增加我们普通股可销售性的预期结果。

反向股票拆分并没有伴随着我们授权股份的减少。

尽管反向股票拆分对我们的股东没有任何稀释作用，但反向股票拆分导致的流通股减少降低了我们股东所拥有的股份相对于授权发行股份的比例，使董事会可以酌情决定有效增加可供发行的授权股份的相对数量。董事会可不时认为，进行交易及其他风险投资，包括发行本公司普通股，符合本公司及其股东的最佳利益。如果董事会批准在反向股票拆分后发行额外的普通股，我们现有股东的所有权权益可能会比没有进行这种反向股票拆分时发生的稀释更大。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东或限制我们的运营。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，股东的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对他们作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。这些事件中的任何一个都可能对我们实现产品开发和商业化目标的能力造成不利影响，并损害我们的业务。我们预计目前不会因缺乏可用的信贷安排而产生任何不利影响。

发行普通股或根据股票购买权的行使而发行普通股，可能会导致我们普通股的价格下跌，并导致投资者损失很大一部分投资。

如果我们的股东在公开市场上大量出售我们的普通股，或在第144条规定的任何法定持有期到期时，或在适用于流通股的锁定期到期时，或在行使未偿还期权或认股权证时发行的锁定期到期时，可能会造成通常被称为“悬空”的情况，预计我们普通股的市场价格可能会下跌。存在悬而未决的情况，无论是否已经发生或正在发生，也可能使我们在未来以我们认为合理或适当的时间和价格通过出售股权或股权相关证券筹集额外融资的能力变得更加困难。截至2024年1月23日，我们拥有以加权平均行权价每股13,297.06美元购买599股普通股的未偿还期权，剩余合同期限为8.7年，以及以加权平均行权价每股64.09美元购买340,952股普通股的未偿还认股权证，平均剩余行权期为5.24年。

证券分析师可能不会主动报道或继续报道我们的普通股，这可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。

普通股价格往往受到证券分析师发布的关于公司及其业务的研究和报告的重大影响。我们对这些分析师没有任何控制权。不能保证证券分析师会覆盖或继续覆盖我们的普通股。如果证券分析师不覆盖我们的普通股，缺乏研究覆盖可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果我们的普通股被证券分析师覆盖，而我们的股票评级被下调，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们，或未能发布有关我们的定期报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

在我们认股权证的持有者行使认股权证并收购我们的普通股之前，他们将没有作为普通股股东的权利。

除非阁下于行使认股权证时购入本公司普通股股份，否则阁下对行使认股权证时可发行之本公司普通股股份并无任何权利。在行使您的认股权证时，您将只有权就记录日期在行使日期之后的事项行使普通股股东的权利。

普通权证的性质是投机性的。

根据本招股说明书提供的普通认股权证并不赋予其持有人任何普通股所有权，如投票权或收取股息的权利，而只是代表在有限时间内以固定价格收购我们普通股股份的权利。具体而言，从发行之日起，普通认股权证持有人可以行使其购买普通股的权利，并支付每股2.06美元的行使价（每股公开发行价和普通认股权证的100%），自发行之日起五年内，任何未行使的普通认股权证将到期，不再有价值。此外，在本次发行后，普通认股权证的市场价值是不确定的，不能保证普通认股权证的市场价值将等于或超过其公开发行价格。不能保证普通股的市场价格将等于或超过普通认股权证的行使价，因此，普通认股权证持有人行使这些认股权证是否有利可图。

本次发行的认股权证没有既定的公开交易市场。

在本次发行中提供的普通认股权证或预融资认股权证没有既定的公开交易市场。本公司不拟将本次发行的普通权证或预筹权证申请在全国性证券交易所上市，也不拟申请普通权证或预筹权证在场外市场上市交易资格。如果没有活跃的交易市场，普通权证和预充资金权证的流动性将受到限制，而不首先行使它们。

这是一次尽最大努力的发行，不要求出售最低数量的证券，我们可能不会筹集我们认为商业计划所需的资金。

配售代理已同意尽其合理的最大努力征求要约，以购买本次发行中提供的证券。配售代理没有义务向我们购买任何证券，也没有义务安排购买或出售任何特定数量或美元金额的证券。本次发售将于2024年2月15日终止，除非我们提前完成或除非我们决定在该日期之前终止发售(我们可以随时酌情终止)。作为完成此次发行的条件，没有必须出售的证券数量或收益金额的最低要求。由于本次发售并无最低发售金额作为完成发售的条件，故实际发售金额、配售代理费及向吾等收取的收益目前无法厘定，可能大幅低于上文所述的最高金额。我们出售的证券可能少于我们在此提供的所有证券，这可能会显著减少我们收到的收益金额，如果我们没有出售足够为我们的业务提供资金的证券，本次发行的投资者将不会获得退款，如本文“收益的使用”部分所述。因此，我们可能不会在短期内筹集我们认为的运营所需的资本额，并且可能需要筹集额外的资金，这些资金可能无法获得或无法以我们接受的条款获得。

我们的章程文件和特拉华州法律可能会阻止股东认为有利的收购。

我们的公司注册证书和章程的规定以及特拉华州法律的适用规定可能会使第三方在未经我们董事会批准的情况下更难或阻止第三方获得我们的控制权。这些规定：

此外，特拉华州一般公司法第203条通常限制我们与拥有15%或以上已发行有表决权股票的某些人或在过去三年中任何时候拥有15%或以上已发行有表决权股票的任何联营公司或附属公司进行任何业务合并的能力，除非我们的董事会已预先批准了导致这种所有权的收购。这些规定可能会巩固我们的管理团队，并可能剥夺股东以高于现行价格的溢价向潜在收购方出售股份的机会。这种潜在的无法获得控制权溢价的情况可能会降低我们普通股的价格。

如果我们发行优先股，我们普通股持有人的权利和这些普通股的价值可能会受到不利影响。

本公司董事会有权发行各类或系列优先股，股东无需采取任何行动。董事会亦有权在未经股东批准的情况下，厘定任何该等类别或系列优先股的条款，包括投票权、股息权及在股息或本公司业务清盘、解散或清盘时相对于普通股的优惠权及其他条款。如果我们在未来发行优先股，在支付股息方面或在清算、解散或清盘时优先于普通股，或者如果我们发行具有投票权的优先股，稀释普通股的投票权，普通股持有人的权利或普通股的价值将受到不利影响。

如果我们不能对财务报告保持有效的内部控制，我们的普通股价格可能会受到不利影响。

我们须就财务报告建立及维持适当的内部控制。未能建立这些控制，或一旦建立这些控制的任何失败，可能会对我们的业务，财务状况或经营业绩的公开披露产生不利影响。这些控制措施的任何失误也可能阻止我们保持准确的会计记录，发现会计错误和财务欺诈。管理层对财务报告内部控制的评估可能会发现需要解决的弱点或可能引起投资者关注的其他潜在问题。在我们对财务报告的内部控制或披露管理层对我们对财务报告的内部控制的评估方面需要解决的任何实际或感知的弱点可能会对我们普通股的价格产生不利影响。

即使这次发行完成，我们将需要在未来筹集额外的资金，以资助我们的业务，这可能无法在可接受的条款，或根本。未能在需要时获得这些必要的资金可能会迫使我们延迟、限制或终止我们的产品开发工作或其他业务。

我们的经营出现了经常性亏损，经营现金流为负，并出现了累计赤字。我们必须筹集更多的资金，以便继续为我们的行动提供资金。如果我们在需要时或在可接受的条款下无法获得额外资本，我们可能无法继续根据我们的业务计划经营我们的业务，或者我们可能不得不完全停止我们的业务。通过出售股权或股权支持证券筹集的任何额外资本可能会稀释我们股东的所有权百分比，也可能导致我们股权证券的市值下降。我们在未来资本交易中发行的任何证券的条款可能对新投资者更有利，并可能包括优先权、优先投票权和发行认股权证或其他衍生证券，这可能对我们当时任何未发行证券的持有人产生进一步的摊薄影响。

如果我们无法在需要时或在可接受的条件下获得额外资金，我们可能会被要求推迟，减少或消除重大计划支出，重组，削减或消除我们的部分或全部业务，处置技术或资产，以可能导致股东投资损失的价格寻求第三方收购我们的公司，申请破产或完全停止运营。任何该等事件均可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。此外，如果我们不能及时获得额外资金，我们继续作为持续经营的能力将受到严重质疑，破产的风险将增加，股东的投资将全部损失。

收益的使用

我们估计，根据每股2.06美元的公开发行价和随附的普通权证，扣除我们应支付的配售代理费和估计的发售费用，并不包括因行使本次发售的认股权证而收到的收益(如果有)后，我们将从本次发售中出售证券获得高达约810万美元的净收益。

我们打算将出售任何证券的所得款项净额用于（i）我们的初始候选产品ivospemin的持续临床开发，（ii）与CPP资产的合作伙伴进行临床开发所用药品的成本，以及（iii）一般公司用途，除非适用招股说明书补充文件中另有说明。一般公司用途可包括偿还未偿债务、营运资金、一般及行政开支。我们亦可能使用部分所得款项净额投资或收购我们认为与我们自身互补的业务或技术，尽管截至本招股章程补充资料刊发日期，我们并无任何有关收购的现行计划、承诺或协议。我们尚未确定将专门用于上述任何目的的所得款项净额。因此，我们的管理层在运用出售该等证券所得款项净额时将拥有重大酌情权及灵活性。

我们是一份担保书(“担保书”)的当事人，根据该担保书，我们同意根据日期为2022年6月15日的以Sucampo GmbH为受益人的本票(“票据”)担保CPP的付款义务，截至2023年9月30日，本金余额约为520万美元。CPP被要求在1月31日支付四笔剩余的100万美元，外加应计但未付的利息^ST2024年、2025年、2026年，剩余余额将于2027年1月31日到期。第一期100万美元外加应计利息于2023年2月1日支付。

根据我们目前的计划和业务条件，我们对此次发行净收益的预期用途代表了我们的意图，这些计划和业务条件可能会随着我们的计划和业务条件的发展而变化。我们实际支出的数额和时间将取决于许多因素，包括我们未来可能开始的临床研究或临床研究的时机和成功程度、监管提交的时间以及监管机构的反馈。因此，我们的管理层将在使用此次发行的净收益方面拥有广泛的自由裁量权。在我们使用本次发行的净收益之前，我们可能会暂时将净收益投资于投资级计息证券。

我们目前估计，这笔资金将使我们能够在治疗胰腺癌的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验(称为ASPIRE试验)方面取得进展。如果中期分析呈阳性，则需要FDA或其他类似批准才能继续进行当前试验。额外临床试验的成本和时间在很大程度上取决于我们追求的适应症数量以及试验的性质和规模。据估计，完成随机临床试验和批准治疗胰腺癌的其他步骤的费用可能在6000万至8000万美元之间。

预测开发候选产品所需的成本可能很困难，我们预计我们将需要额外的资金来完成通常需要的开发工作，以获得监管部门的批准，将药物商业化。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，代码为“PBLA”。截至2024年1月23日，共有49名普通股持有者登记在册。

大写

下表汇总了截至2023年9月30日我们的现金及现金等价物和资本化情况：

以下未经审核及经调整的资料仅供参考之用，本行于本次发售完成后的资本将根据本次发售的实际公开发行价及于定价时厘定的其他条款作出调整。您应结合《管理层对财务状况和经营结果的讨论与分析》以及历史财务报表及其相关附注阅读下表，以供参考。

本次发行前后已发行普通股的数量基于截至2023年9月30日的已发行普通股149,656股，以及主要因行使认股权证而发行的330,588股，不包括2023年9月30日之后发生的现金认股权证：

稀释

如果您购买我们普通股的股份，您的权益将不会稀释到您将在本次发行中支付的每股发行价与本次发行后我们普通股的调整后每股有形账面净值之间的差额。每股有形账面净值等于我们的总有形资产减去总负债，再除以我们已发行普通股的股数。

截至2023年9月30日，在2023年9月30日之后，由于行使认股权证而发行了330，588份认股权证，主要用于现金，我们的净有形账面价值约为240万美元，或每股普通股5.054美元。

在实施上述备考调整及4,375,000股普通股(假设行使所有预筹资金认股权证)后，假设公开发行价为每股2.06美元及随附的普通权证，并扣除配售代理费用及估计应支付的发售开支后，截至2023年9月30日经调整的有形账面净值约为1,050万美元，或每股2.168美元。这意味着我们现有股东的调整后有形账面净值立即减少约每股2.886美元，而购买此次发行股票的购买者立即增加每股0.108美元，如下表所示：

本次发行之前和之后我们发行在外的普通股数量是基于截至2023年9月30日我们发行在外的普通股149，656股，以及主要因行使认股权证而发行的330，588股，主要用于现金，这发生在2023年9月30日之后：

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。本次发行完成后，我们打算保留我们未来的收益(如果有的话)，为我们业务的进一步发展和扩大提供资金，并不期望在可预见的未来支付现金股息。未来现金股息的支付(如果有的话)将由我们的董事会在考虑各种因素后酌情决定，这些因素包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求、未偿债务、扩张计划和贷款人施加的限制(如果有的话)。

管理层对 的讨论和分析财务状况和经营成果

关于我们的财务状况和经营结果的以下讨论应与我们的财务报表以及本招股说明书中其他部分包括的财务报表的注释一起阅读。本讨论包含前瞻性陈述，这些陈述基于我们对业务未来的假设。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中包含的结果大不相同。请阅读 “有关前瞻性陈述的注意事项” 包括在本招股说明书的其他地方，以获取有关本招股说明书中使用的前瞻性陈述的更多信息。

截至2023年9月30日的三个月和九个月与截至2022年9月30日的三个月和九个月以及截至2022年和2021年12月31日的财政年度的管理层讨论和分析是历史性的。为便于比较，2023年1月13日实施的40股1股反向拆分或2023年6月1日实施的30股1股反向股票拆分，已重报截至2022年9月30日的3个月和9个月的股票和每股金额。截至2023年9月30日的三个月和九个月与截至2022年9月30日的三个月和九个月以及截至2022年和2021年12月31日的财政年度相比，以及2023年9月30日之后发生并包括在管理层讨论和分析中的事件，没有任何股票或每股金额在2024年1月18日生效的20股1股反向股票拆分中重述。

概述

Panbela治疗公司(“Panbela”及其直接和间接子公司“我们”、“我们”、“我们”和“公司”)是一家临床阶段的生物制药公司，开发颠覆性疗法，用于治疗紧急的未得到满足的医疗需求的患者。

我们的主要候选药物是依维司明(SBP-101)，我们已经从佛罗里达大学研究基金会公司和Flynpovi(依氟鸟氨酸(CPP-1X)和舒林酸)获得了独家授权。Flynpovi是以口头形式提供的。该公司拥有将亚利桑那大学董事会的Flynpovi商业化的全球独家许可证。

由于Panbela专注于利用多胺平台开发颠覆性疗法，用于治疗有紧急医疗需求的患者，我们参与了两项赞助的研究协议，以单独和联合评估多胺对各种疾病的治疗。目前，与约翰·霍普金斯大学医学院的合作主要集中在作用机制和实体肿瘤方面，而MD-Anderson癌症中心的合作主要集中在血液系统恶性肿瘤上。一篇关于SBP-101和CPP-1X(也称为DFMO或eflornithine)在多发性骨髓瘤(细胞系)中的研究摘要已被美国血液学会(ASH)会议网站上的在线出版物接受，刊登在2023年11月的《血液》杂志补充刊上。

伊司匹林(SBP-101)

2015年，FDA接受了我们的研究新药(IND)关于我们的IVOSPEMEN候选产品的申请。2022年5月，我们接到通知，美国采用NAMES(“USAN”)已采用伊文司匹林作为SBP-101的USAN。安非他明的用药信息 已发布在USAN网站(www.ama-assn.org/go/usan)上。

我们已经完成了对既往治疗过的局部晚期或转移性胰腺癌患者的初步临床试验。这是一项第一阶段的人类首例剂量递增安全性研究。从2016年1月到2017年9月，在I期试验的剂量递增阶段，我们将29名患者纳入6个队列或组。在任何剂量水平下均未观察到与药物相关的骨髓毒性或周围神经病变。除了接受安全性评估外，29名患者中有23人在第一个治疗周期结束前或8周结束时使用实体肿瘤反应评估标准(RECIST)可以评估初步疗效信号，RECIST是目前公认的评估肿瘤大小变化的标准。

2018年，我们开始招募患者参加我们的第二项临床试验，这是一项Ia/Ib期研究，目的是研究伊司匹林与两种标准护理化疗药物吉西他滨和NAB-紫杉醇联合使用的安全性、有效性和药代动力学。共有25名受试者参加了四个队列，以评估剂量水平和时间表。另有25名受试者参加了试验的扩展阶段。中期结果于2022年1月公布。在可评价受试者(4个队列，IBN=29个)中，最佳反应为CR1(3%)、PR13(45%)、SD10(34%)和PD5(17%)。一名受试者没有接受RECIST肿瘤评估的基线后扫描。中位PFS，现在是6.5个月，可能已经受到了药物剂量中断的负面影响，以评估潜在的毒性。2022年1月公布数据时，队列4+Ib期患者的中位总生存期为12.0个月，现在最终为14.6个月。队列2中的两名患者已证明长期存活。一个是30.3个月(最终数据)，另一个是33.0个月，在2022年3月18日数据库锁定时仍然活着。7名受试者在数据库锁定时仍然活着，1名来自2号队列，6名来自4号队列加Ib期。

2022年1月，该公司宣布启动一项新的临床试验。这项试验被称为ASPIRE，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，与吉西他滨和NAB-紫杉醇联合使用，这是一种标准的胰腺癌治疗方案，适用于以前未治疗过转移性胰腺癌的患者。这项试验将在美国、欧洲和亚太地区的大约94个地点进行。该公司于2022年8月宣布了在澳大利亚参加试验的第一名患者。2022年9月，该公司宣布，他们已获得监管部门的批准，可以在西班牙、法国和意大利开设网站。2023年9月30日，有81个网站在10个国家开放。

虽然在美国和世界其他地区开设临床诊所的速度慢于最初的预期，部分原因是医学界的资源紧张，但该公司预计到2023年年中，所有国家和诊所都将开放。

该试验最初设计为第二阶段/第三阶段，初始样本量较小。作为对欧洲和FDA监管反馈的回应，这项研究被修改为包括总试验样本量(600)和修改后的设计，以利用总存活率(主要终点)在中期分析中进行检查。所有国家都开放了，预计所有网站都将在年底前开放。独立的数据安全监测委员会(DSMB)开会进行了预先指定的安全分析，并建议继续进行试验而不做任何修改。这项研究预计需要36个月的时间才能完成600名受试者的登记，中期分析将于2024年初完成。2024年1月25日，该公司宣布，该试验已超过50%的登记人数。该公司预计，全面登记将于2025年第一季度完成，基于总体生存情况的中期数据分析应于2024年年中提供。

2023年4月初，该公司在美国癌症研究协会年会上宣布了一份海报演示文稿，重点介绍了作为卵巢癌多胺代谢调节剂的依司匹林的研究结果。海报的结论是，注射VDID8+卵巢癌细胞的C57BL/6小鼠接受伊司匹林化疗后，显著延长了生存时间，并降低了总体肿瘤负担。结果表明，依斯匹明联合标准护理化疗可能在卵巢癌的临床治疗中发挥作用，该公司打算继续进行卵巢癌的临床前和临床研究。

可能需要额外的临床试验才能获得FDA或其他国家的批准。额外临床试验的成本和时间在很大程度上取决于试验的性质和规模。

氟波维(依氟鸟氨酸(CPP-1X)和舒林酸)

2009年，FDA接受了我们的联合产品Flynpovi的IND申请，该产品是候选产品。

在一项第三阶段的研究中，与单用依氟鸟氨酸或单用舒林酸相比，依氟鸟氨酸和舒林酸联合治疗家族性腺瘤性息肉病(“FAP”)的有效性和安全性被进行了研究。共有171名患者接受了随机分组。Flynpovi组56名患者中有18名(32%)，舒林酸组58名患者中有22名(38%)，依氟鸟氨酸组57名患者中有23名(40%)出现疾病进展，危险比为0.71(95%可信区间[词汇表]，0.39至1.32)，与舒林酸(p=0.29)和0.66(95%CI，0.36~1.23)，与依氟鸟氨酸相比。在一项专案后的分析中，Flynpovi组的患者在长达48个月的时间内没有进展到需要进行下胃肠道(LGI)手术，相比之下，舒林酸和依氟鸟氨酸(CPP-1X)组的患者分别为7名(13.2%)和8名(15.7%)。这些数据对应于Flynpovi和HR=0.00(95%CI，0.00-0.48；p =0.005)，HR=0.00(95%CI，0.00-0.44；p =0.003)氟波维与依氟鸟氨酸。考虑到LGI组的统计学意义，向FDA提交了新药申请(“NDA”)。由于研究未能达到主要终点，而保密协议是基于探索性分析的结果，因此发出了一封完整的回复信。为了解决这一缺陷问题，该公司必须提交一项或多项充分和良好控制的临床试验的结果，以证明对临床终点的影响。

于二零二三年四月，由于CPP与One-Two Therapeutics Assets Limited之间的许可协议终止，本公司重新获得Flynpovi在FAP患者中开发和商业化的北美权利。

我们还正在进行Flynpovi的双盲安慰剂对照试验，以预防患有0-III期结肠癌或直肠癌的患者中的高风险腺瘤和第二原发性结肠直肠癌的复发，III期-用依氟鸟氨酸和舒林酸预防结肠腺瘤（“PACES”）。本研究的目的是评估依氟鸟氨酸和舒林酸的组合（与相应的安慰剂相比）是否具有针对以下结肠直肠病变的功效：高度异型增生、具有绒毛特征的腺瘤、1 cm或更大的腺瘤、多发性腺瘤、>/= 0.3 cm的任何腺瘤、总晚期结肠直肠事件或总结肠直肠事件。PACES试验由美国国家癌症研究所（“NCI”）与西南肿瘤组（“SWOG”）合作资助。该公司于2023年6月28日宣布，PACES试验通过了预先计划的无效性分析。

依氟鸟氨酸（CPP-1X）/依氟鸟氨酸小袋（CPP-1X-S）

在2009年和2018年，FDA接受了我们的依氟鸟氨酸IND申请。

有一项评估依氟鸟氨酸小袋在STK 11突变非小细胞肺癌患者中的试验计划于今年开始。对于依氟鸟氨酸片，与印第安纳大学和青少年糖尿病研究基金会（“JDRF”）合作，于2023年1月11日开始了早发性I型糖尿病的II期试验。两份海报介绍讨论了I期T1 D结果，一份是在2023年6月的内分泌学会会议上，另一份是在糖尿病免疫学学会会议上。此外，在一项II期试验中，正在评估依氟鸟氨酸与高剂量睾酮和enzalutamide在转移性去势抵抗性前列腺癌中的作用。

于2023年7月17日，本公司出售其依氟鸟氨酸小儿神经母细胞瘤计划的若干权利、所有权及权益。这些资产中包括一项正在进行的试验，该试验评估了由儿童肿瘤组（“COG”）/NCI支持的复发性难治性神经母细胞瘤中的依氟鸟氨酸小袋根据与US World Meds®的协议条款，公司有权获得高达约950万美元的非稀释性资金，以换取出售这些资产。公司在交易结束时收到了40万美元的首期付款，如果收购公司成功完成与临床开发、监管批准和商业销售相关的某些里程碑，剩余款项将是应收款项。

财务概述

于2023年6月1日，我们按本公司普通股的四十分之一（1：30）的比率进行反向股票分割，并于2023年1月13日，我们按本公司普通股的四十分之一（1：40）的比率进行反向股票分割。所有股份和每股普通股金额已追溯调整，以反映这些反向股票分割。

自2011年以来，我们已经损失了1.099亿美元。截至2023年9月30日的九个月，我们产生了1880万美元的净亏损。在此期间，我们还从经营活动中产生了约2180万美元的负现金流。我们预计将继续产生重大亏损，这将产生负净现金流量从经营活动，因为我们继续追求研究和开发活动和商业化。

截至2023年9月30日和2022年12月31日，我们的现金分别约为90万美元和130万美元。截至2023年9月30日的九个月，现金减少40万美元，原因是运营现金流为负2180万美元，部分抵消了2140万美元的净融资活动。由于Abraxane的药物短缺，除了Ivospemin外，Abraxane还用于当前的随机临床试验，该公司负责为临床试验采购这种标准护理成分，截至本季度，当该药物提供给我们的临床研究中心时，约有310万美元用于研发。该公司继续探索所有途径，以采购供应和预付款的额外约50万美元，需要在第三季度。这些预付款在交付之前就要求提前支付，并将在资产负债表上作为预付费用持有，并反映在经营活动所用的现金中。净融资活动包括普通股的注册公开发行，预融资权证和权证，净收益约为2300万美元。该公司还通过其在市场销售安排出售普通股，净收益约为160万美元。在同一时期，该公司还记录了160万美元的贷款偿还额。

我们需要筹集更多资金来继续我们的运营，并在2023年第三季度之后执行我们的业务计划，包括完成所需的未来试验，并在美国、欧盟和其他国际市场寻求监管批准。从历史上看，我们的运营资金主要来自出售股权、证券和债务。尽管我们过去成功地获得了必要的资本来支持我们的运营，我们可能会通过类似的方式寻求额外的融资，但不能保证我们将能够以商业上合理的条款和条件获得额外的融资，或者根本不能。如果我们的临床数据不是积极的，或者如果经济或市场状况恶化，这种风险将会增加。随附的简明综合财务报表的编制假设我们将继续作为一家持续经营的企业，考虑在正常业务过程中变现资产和清算负债。

如果我们无法在需要时获得额外的融资，我们将需要缩减我们的运营规模，采取行动，其中可能包括减少使用外部专业服务提供商，减少员工或员工薪酬，大幅修改或推迟我们候选产品的开发，向第三方授权将我们候选产品商业化的权利，或停止运营。

本公司并未因新冠肺炎疫情而对我们的业务造成任何重大中断。

权证行权诱因与C类权证私募

2023年11月2日，我们与现有认股权证的某些持有人签订了认股权证行权诱因要约函，以购买我们的普通股，据此，持有人同意以现金形式行使其现有认股权证，以每股0.78美元的折合行权价购买2,130,000股我们的普通股，以换取我们同意发行新的C类普通股购买权证，以购买总计4,260,000股我们的普通股。公司从行使现有认股权证和购买新认股权证中获得的总收益总额约为190万美元。新认股权证的初步行使价为每股0.78美元，并可自股东批准之日起至纳斯达克上市规则所需的任何股东批准之日起计五年内行使。我们的股东在2023年12月19日举行的特别会议上批准了普通股标的股票的发行。我们同意提交一份登记声明，涵盖因行使新权证而发行或可发行的股份的回售，美国证券交易委员会于2023年12月20日宣布S-1表格登记声明(文件编号333-275733)生效。截至2024年1月23日，未偿还的C类权证有1,504,000份。

行权证诱因与D类认股权证的私募

于2023年12月21日，吾等与若干现有认股权证持有人订立认股权证行权诱因要约函件，以购买本公司普通股，据此，持有人同意以现金方式行使其现有认股权证，按其现有行使价每股0.78美元购买总计2,556,000股本公司普通股，以换取吾等同意发行新的D类普通股购买认股权证，以购买最多5,112,000股本公司普通股。该公司从行使现有认股权证中获得的总收益总额约为200万美元。新认股权证的初步行使价为每股0.95美元，只有在获得纳斯达克上市规则所规定的股东批准后方可行使，并可行使至自股东批准之日起计五年(如有)。如果公司未来根据普通股等价物和可转换或衍生证券发行某些稀释性普通股，在任何中间的反向股票拆分和收到股东批准后，行使价将另行降低。截至2024年1月23日，所有新认股权证仍未偿还，但不可行使，等待股东批准。我们已同意召开一次会议，寻求股东在6个月内批准发行与新认股权证相关的普通股，并在2023年12月21日起60个日历日内提交一份登记声明，涵盖新认股权证相关股票的转售。此外，本公司同意在一年内不进行或同意进行任何浮动利率交易(定义见诱因函件)，但于六个月后生效的市场发售除外。

经营成果

手术效果的比较(单位：千)：

研究与发展(“R&D”)及一般及行政(“G&A”)开支包括本公司发行股票期权所产生的非现金股份薪酬开支。我们按股权奖励的公允价值在其归属期间支出。以股份为基础的奖励的条款和归属时间表因授予的类型和承授人的就业状况而异。截至2023年9月30日的奖项将根据表现或时间条件授予。我们预计未来将记录额外的非现金股份薪酬支出，这可能是相当可观的。

下表汇总了我们综合损失表中的基于股票的补偿费用：

截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月

一般和行政费用

2023年第三季度，我们的并购支出下降了14.5%，降至110万美元，低于2022年第三季度的130万美元。减少的主要原因是法律和其他专业服务减少。

研发费用

我们的研发费用从2022年第三季度的230万美元增加到2023年第三季度的670万美元，增幅为189.4%。这一增长主要是由于在截至2023年9月30日的三个月内首次向临床站点供应的ASPIRE临床试验中使用的标准护理药物Abraxane的成本约为320万美元或约6个月的供应量。ASPIRE试验，以及向许多地点供应标准护理药物的需要，将继续推动成本比前一年增加。

其他费用，净额

截至2023年9月30日的三个月，其他费用净额约为4000美元。这一期间的其他支出为40万美元，来自公司间应收账款余额的外汇汇兑损失和一张期票的利息支出，几乎被货币市场账户出售资产收益和利息收入的40万美元其他收入所抵消。截至2022年9月30日的三个月，其他费用净额约为90万美元。截至2022年9月30日的三个月的其他费用与公司间应收账款余额的外币汇兑损失和两张本票的利息支出有关。

所得税优惠

截至2023年9月30日的三个月，所得税优惠降至19,000美元，低于截至2022年9月30日的三个月的56,000美元。我们的所得税优惠主要来自与我们在澳大利亚进行的研发活动相关的可退还税收抵免。ASPIRE试验正在世界各地的几个国家进行，截至2023年9月30日，包括澳大利亚的五个临床地点。在澳大利亚进行研究所产生的费用可用于这项可退还的学分。

截至2023年9月30日和2022年9月30日的9个月

一般和行政费用

在截至2023年9月30日的9个月中，我们的并购支出下降了5.7%，至410万美元，低于截至2022年9月30日的9个月的430万美元。减少主要是由于在截至2022年9月30日的九个月内与收购CPP有关的专业服务所致。

研发费用

在截至2023年9月30日的9个月中，我们的研发费用下降了41.0%，至1450万美元，比截至2022年9月30日的9个月减少了1010万美元。这一减少主要是由于2022年第二季度CPP收购的知识产权研发冲销了1770万美元。不包括这一一次性注销，2023年前9个月的研发增加了760万美元，与Abraxane的成本以及ASPire试验中站点和受试者登记的增加有关。与前一年相比，ASPIRE试验将继续推动成本增加。

其他费用，净额

截至2023年9月30日的9个月，其他费用净额约为40万美元。这一期间的其他费用与公司间应收账款余额的外币汇兑损失和两张本票的利息支出有关，但被出售固定资产的收益和货币市场账户的利息收入部分抵消。

在截至2022年9月30日的9个月中，其他费用净额约为140万美元，这与公司间应收账款余额的外币汇兑损失有关。

所得税优惠

截至2023年9月30日的9个月，所得税优惠增加到167,000美元，高于截至2022年9月30日的9个月的104,000美元。我们的所得税优惠主要来自与我们在澳大利亚进行的研发活动相关的可退还税收抵免，由于ASPIRE试验，与去年相比，这一抵免已开始增加。

2022年和2021年12月31日终了年度业务成果比较(以千计)

一般及行政(“G&A”)及研发(“R&D”)开支包括因发行股票期权而产生的非现金股票薪酬开支。基于股票的奖励的条款和授予时间表因赠款类型和受赠人的就业状况而异。截至2022年12月31日，授予的奖项基于时间和绩效条件。我们预计未来将记录额外的非现金补偿费用，这可能是相当可观的。下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的综合经营报表和全面亏损中的基于股票的补偿费用(以千为单位)：

一般和行政费用

2022年并购支出增长31.8%，达到600万美元，高于2021年的460万美元。并购费用的增加主要是法律和财务顾问费用增加的结果。

研究和产品开发费用

我们的研发费用从2021年的540万美元增加到2022年的2800万美元，增幅为417.2%。在考虑了约1,770万美元的非现金注销IPR&D后，剩余的增加主要是由于与我们的伊维司明(SBP-101)随机试验相关的临床试验成本增加所致。随着我们扩大临床研究，预计研发费用将继续增加。知识产权研究与开发的注销是一次性的。

其他收入(费用)，净额

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，其他费用净额分别为100万美元和60万美元，主要由外币交易损失组成。

所得税优惠

所得税优惠从2021年的48.8万美元降至2022年的11.6万美元。我们的所得税优惠主要来自与我们在澳大利亚进行的研发活动相关的可退还税收优惠，随着Ia/Ib阶段试验完成，以及ASPIRE试验尚未在澳大利亚开设所有计划地点，该优惠在2022年已大幅减少。

流动性与资本资源

下表汇总了我们截至2023年9月30日和2022年12月31日的流动性和资本资源，以及截至2023年9月30日和2022年9月30日的9个月的现金流数据。它旨在补充以下更详细的讨论(以千计)：

营运资金

截至2023年9月30日和2022年12月31日，我们的现金和现金等价物总额分别为90万美元和130万美元。截至2023年9月30日，我们有890万美元的流动负债和700万美元的营运资本赤字，而截至2022年12月31日的流动负债和营运资本赤字为780万美元。营运资本的定义是流动资产减去流动负债。

现金流

经营活动中使用的现金净额

在截至2023年9月30日的9个月中，用于经营活动的净现金约为2180万美元，而截至2022年9月30日的9个月约为1030万美元。这些期间使用的现金净额主要反映这些期间的净亏损，并被经营资产和负债变化的影响部分抵消。在截至2023年9月30日的9个月里，经营活动中使用的现金还包括550万美元，用于资助领导我们随机试验的CRO持有的长期存款，但由于我们放慢了向CRO支付这些存款的速度，应付账款的增加部分抵消了这一部分。业务中使用的现金增加还反映了为支持Aspire试验而向这些地点提供标准护理药品供应的约320万美元，以及用于预付标准护理药品供应的50万美元。

投资活动提供的现金净额

投资活动提供的现金包括截至2023年9月30日的九个月的知识产权销售收益。在截至2022年9月30日的九个月内，产生的现金与从CPP收购正在进行的研发的银行和法律成本有关。

融资活动提供的现金净额

截至2023年9月30日的9个月，融资活动提供的净现金约为2,140万美元，截至2022年9月30日的9个月，融资活动提供的净现金约为5,000美元。截至2023年9月30日的9个月提供的现金是出售普通股、预先出资的认股权证和认股权证的收益，但部分被期票付款所抵消。截至2022年9月30日的9个月提供的现金是行使股票认购权证的收益。

资本要求

随着我们继续开展业务和执行我们的业务计划，包括完成我们治疗胰腺癌的首个候选产品依维司普明的临床开发计划，以及寻求美国、欧盟和其他国际市场的监管批准，我们预计将继续招致大量和不断增加的亏损，这将继续从经营活动中产生负的净现金流。

我们未来的资本使用和需求取决于许多当前和未来的因素。这些因素包括但不限于：

截至2023年9月30日，我们没有任何现有的信贷安排可以借入资金。从历史上看，我们的运营资金主要来自出售股权、证券和债务。尽管我们过去成功地获得了必要的资本来支持我们的运营，我们可能会通过类似的方式寻求额外的融资，但不能保证我们将能够以商业上合理的条款和条件获得额外的融资，或者根本不能。

负债

CPP于2022年6月15日向Sucampo GmbH(“贷款人”)发出经修订及重订的承付票(“本票”)，本金金额约为620万美元(“本金”)。该票据以任何未偿还本金为单利，年利率为5%。所有未付本金连同当时任何未付及应计利息须支付如下：(I)100万元，另加所有于2024年1月31日、2025年1月31日及2026年1月31日或之前的应计利息；及(Ii)所有剩余本金加于2027年1月31日或之前的应计未付利息。该公司按计划于2023年1月31日支付了100万美元外加应计利息。截至2023年9月30日的未偿还本金余额约为520万美元。截至2023年9月30日，应计和未付利息总额约为172,000美元。

Panbela已为向贷款人发行的票据的全部金额提供了以贷款人为受益人的付款担保。

2022年和2021年普通股和认股权证的发行

2022年10月4日，该公司完成了登记公开发行，发行了总计177,175股普通股、预融资权证，以每股0.001美元的行使价购买总计325,325股普通股，以及认股权证，以购买总计753,749股普通股。在2023年1月30日结束稀释公开发行后，这些权证的行使价重新定价至每股1.51美元。这些证券的发行价格为普通股和1.5权证每股12美元，或每股预先融资的权证和1.5权证11.999美元。此次发行的净收益总额约为530万美元。截至2022年12月31日，所有预先出资的认股权证都已行使。这些证券是根据S-1表格中的有效登记声明发行的。

2022年7月19日，Panbela治疗公司(“公司”)与Roth Capital Partners，LLC(“代理商”)签订了一项销售协议，不时通过“市场”股权发行计划(“ATM计划”)出售总销售总价高达8,400,000美元的公司普通股。在截至2022年12月31日的一年的最后一个月，该公司通过自动柜员机发售出售了28,343股普通股，产生了大约93,000美元的毛收入。公司产生了大约44,000美元的融资成本，这些成本在2022年12月公司开始根据自动取款机发售股票时计入额外的实收资本。根据自动柜员机计划，公司向代理商支付的佣金相当于根据自动柜员机计划出售普通股的总毛收入的3.0%。截至2022年12月31日的一年，净收益约为4.6万美元。

2021年7月2日，该公司完成了83,333股普通股的包销公开发行，收购价为每股120.00美元。此次发行的总收益约为1000万美元。扣除承销商的折扣和其他发行成本后的净收益约为910万美元。

未来资本需求

我们需要更多的资金来继续我们的业务和执行我们的业务计划，包括完成所需的未来试验，并在美国、欧盟和其他国际市场寻求监管批准。从历史上看，我们的运营资金主要来自出售股权、证券和债务。尽管我们过去成功地获得了必要的资本来支持我们的运营，我们可能会通过类似的方式寻求额外的融资，但不能保证我们将能够以商业上合理的条款和条件获得额外的融资，或者根本不能。我们相信，我们现有的现金和2023年1月通过公开募股筹集的现金将足以支付我们到2023年第三季度的运营费用。

如果我们无法在需要时获得额外的融资，我们将需要缩减我们的业务，采取行动，其中可能包括减少使用外部专业服务提供商，减少员工或员工薪酬，大幅修改或推迟我们的候选产品开发，向第三方授权将我们的候选产品商业化的权利，否则我们将寻求其他应用，或暂停运营。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，我们现有股东的利益将被稀释，条款可能包括清算或其他对我们现有股东的权利产生不利影响的优惠。如果我们发行优先股，可能会影响我们股东的权利或降低我们普通股的价值。特别是，授予未来优先股持有者的具体权利可能包括投票权、股息和清算的优先权、转换和赎回权、偿债基金条款，以及对我们与第三方合并或向第三方出售资产的能力的限制。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。任何这些事件都可能对我们实现监管批准和商业化目标的能力造成不利影响，并损害我们的业务。

我们未来的成功取决于我们获得额外资金、第二/第三阶段临床试验和所需的未来试验的能力，以及我们为我们的候选产品在美国、欧盟和其他国际市场获得营销批准的能力。如果我们无法在需要时获得额外的资金，如果我们的第二阶段/第三阶段临床试验不成功，如果我们没有获得未来试验所需的监管批准，或者如果一旦这些研究结束，我们的SBP-101候选产品没有获得营销批准，我们将无法继续经营下去，并将被迫停止运营。本招股说明书所包括的财务报表的编制假设我们将继续作为一家持续经营的企业，不包括与资产的可回收性或分类有关的任何调整，也不包括可能因这些不确定性的结果而导致的负债额。

许可协议

根据我们与UFRF的独家许可协议，该协议上一次修订是在2019年10月4日，我们被要求支付从许可技术开发的许可产品净销售额的2.5%至5%的特许权使用费，期限较短：自许可产品首次商业销售起十(10)年，或在各国基础上的市场独占期。最新的修正案取消了所有未来的里程碑付款。该公司仍承诺每年支付10,000美元的许可证维护费。

近期会计公告

关于最近会计声明的讨论，见下文F-16页开始的2021年和2022年12月31日终了财政年度合并财务报表附注4。

生意场

第一部分

Panbela治疗公司及其全资子公司Panbela Research，Inc.、癌症预防制药有限公司(爱尔兰)和癌症预防制药公司(统称为“我们”、“我们”、“Panbela”和“公司”)存在的主要目的是开发颠覆性疗法，用于治疗有紧急医疗需求的患者。Panbela Treateutics Pty Ltd是Panbela Research，Inc.的全资子公司。癌症预防制药有限责任公司和癌症预防制药有限公司(英国和威尔士)是癌症预防制药公司的全资子公司。我们公司的前身是2011年根据特拉华州法律成立的商业实体。术语“普通股”是指我们的普通股，每股票面价值0.001美元。

癌症预防制药公司(“CPP”)收购

2022年6月15日，Panbela收购了CPP，这是一家私人临床阶段公司，开发治疗方法以降低癌症和罕见疾病的风险和复发，合并的对价包括(A)164,689股普通股，(B)18,298股仍受限制托管(定义见合并协议)的普通股，(C)以加权平均行权价每股14.00美元购买最多39,918股普通股的替换期权，以及(D)以加权平均行权价每股165.80美元购买最多8,451股普通股的替换认股权证。和结账后或有付款，最高可达6000万美元，但须满足里程碑的要求。

控股公司重组

从2022年6月15日起，Panbela成为Panbela Research，Inc.(前身为Panbela Treateutics，Inc.，“前身”)的继任者，根据控股公司重组，前身成为Panbela的直接全资子公司。Panbela根据修订后的1934年证券交易法(“交易法”)颁布的第12G-3(A)条规则成为前身的继任者。

业务概述

Panbela是一家临床阶段的生物制药公司，开发颠覆性疗法，用于治疗有紧急医疗需求的患者。我们目前正在招募患者参加我们治疗胰腺癌的随机双盲安慰剂对照临床试验，这是一项由美国国家癌症研究所(NCI)资助的第三阶段临床试验，用于研究结肠癌风险降低和结肠腺瘤治疗(“CAT”)，这是一种针对结直肠癌幸存者或患有高危结肠息肉的预防性治疗方法。此外，我们正在为家族性腺瘤性息肉病(FAP)设计一项第三阶段登记试验，FAP是一种罕见的遗传性疾病，可导致数千例结直肠腺瘤(即腺瘤性息肉)的生长，后者被认为是结肠癌的关键风险因素。我们还支持几项由研究人员发起的试验和公司赞助的临床前试验，其中包括：(1)由青少年糖尿病研究基金会资助的治疗早发性1型糖尿病的I期和II期临床试验；(2)由NCI资助的治疗胃癌的II期临床试验；(3)治疗带有STK11突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的I/II期临床试验；以及(4)我们在孤儿疾病和癌症领域赞助的临床前研究。

该公司的主要资产是依司匹林(SBP-101)、弗林波维^TMEflornithine(CPP-1x)和eflornithine(CPP-1x)，它们提供了一种多靶点的方法来重置存在于许多类型的疾病中的失调的生物学，如癌症和自身免疫。许多肿瘤需要大量升高的多胺来支持它们的生长和存活。这些药物以互补连接处的多胺途径为靶点，已证明这些连接在疾病中会发生变化。特别是，我们的铅资产具有抑制和防止肿瘤生长、增强其他抗癌药物的抗肿瘤活性以及调节免疫系统的潜力。

依司匹明是一种专有的多胺类似物，旨在诱导多胺代谢抑制。伊司匹林在胰腺癌患者的临床试验中显示出令人鼓舞的抗转移疾病活性。在我们完成的I期临床试验中，伊维司汀联合吉西他滨和NAB-紫杉醇一线治疗转移性胰腺癌的有效性和安全性结果为目前的随机、双盲、安慰剂对照研究提供了支持，该研究为以前未接受治疗的转移性胰腺癌患者联合使用伊司匹林和吉西他滨和NAB-紫杉醇提供了支持。我们相信，如果开发成功，伊司匹林可能代表着一种有效治疗胰腺癌患者的新方法，并可能成为该市场的主导产品。在过去的25年里，美国食品和药物管理局(FDA)只批准了三种一线治疗组合、一种针对部分患者(3%-7%)的单一维持治疗以及一种二线药物，用于治疗胰腺癌。伊司匹林在美国获得了治疗胰腺癌的快速通道状态和孤儿药物指定状态，我们在欧洲也获得了孤儿药物指定。

我们于2022年6月收购CPP，以多种形式增加了公司的第二项主要资产--依氟鸟氨酸。首先是研究中的新药Flynpovi，它是多胺合成抑制剂依氟鸟氨酸和非类固醇抗炎药舒林酸的组合，其次是作为单一药物的依氟鸟氨酸。依氟鸟氨酸是一种酶激活的、不可逆的鸟氨酸脱羧酶(ODC)抑制剂，ODC是多胺生物合成中的第一种限速酶。舒林酸是一种非类固醇抗炎药(NSAID)，促进多胺的出口和分解代谢。Flynpovi具有独特的双重作用机制，它抑制新的多胺的合成，并增加饮食和微生物群中多胺的出口和分解代谢。我们相信Flynpovi是独一无二的，因为它是为治疗可能导致FAP手术和结肠癌的风险因素(例如息肉)而设计的，因此可能有能力预防各种类型的结肠癌。在FAP-310第三阶段试验中，进行了Flynpovi(依氟鸟氨酸(CPP-1X)和舒林酸)在成人FAP患者中的疗效和安全性，并与任何一种药物单独使用进行了比较。虽然这项研究没有达到预期，但主要的复合终点(Burke等人)。2020年)，一项专门的分析显示，联合用药组的患者在长达48个月的时间内都没有进展到需要进行下胃肠道(LGI)手术，相比之下，舒林酸和依氟鸟氨酸组的患者分别有13.2%和15.7%(Balaguer等人)。2022年)。这些数据对应于在联合治疗和单一治疗之间，需要进行LGI手术的风险降低了近100%。考虑到LGI组的统计学意义，向FDA提交了新药申请(“NDA”)；然而，由于这是基于试探性分析的结果，因此发布了一份完整的回复信(“CRL”)。为了解决这一缺陷问题，该公司必须提交一项或多项充分和良好控制的临床试验的结果，以证明对临床终点的影响。目前还没有批准的治疗FAP的药物疗法。

其他计划正在评估单剂片剂依氟鸟氨酸或高剂量粉末依氟鸟氨酸胶囊的几种适应症，包括预防胃癌、新近发病的1型糖尿病、转移性去势抵抗前列腺癌和STK-11突变的非小细胞肺癌。临床前研究以及第一阶段或第二阶段研究人员发起的试验表明，依氟鸟氨酸治疗耐受性良好，具有潜在的活性。

Flynpovi在美国获得了Fast Track称号，在美国和欧洲获得了FAP的孤儿药物称号。此外，我们还获得了依氟鸟氨酸在美国和欧洲作为治疗神经母细胞瘤的单一药物以及在美国治疗胃癌的孤儿药物指定地位。

临床试验

伊司匹林(SBP-101)

2015年8月，FDA接受了我们的IVOSPEMEN(SBP-101)候选产品的研究新药(IND)申请。我们已经完成了对既往治疗过的局部晚期或转移性胰腺癌患者的初步临床试验。这是一项第一阶段的人类首例剂量递增安全性研究。从2016年1月到2017年9月，在I期试验的剂量递增阶段，我们将29名患者纳入6个队列或组。在任何剂量水平下均未观察到与药物相关的骨髓毒性或周围神经病变。除了接受安全性评估外，29名患者中有23人在第一个治疗周期结束前或8周结束时使用实体肿瘤反应评估标准(RECIST)可以评估初步疗效信号，RECIST是目前公认的评估肿瘤大小变化的标准。这项已完成的临床试验的安全性和初步疗效信号的摘要稍后包含在I伏斯敏(SBP-101)的临床研究进展–胰腺癌，第一阶段临床试验设计和完成(伊维司明单一疗法)。

2018年，我们开始招募患者参加我们的第二项临床试验，这是一项Ia/Ib期研究，目的是研究伊司匹林与两种标准护理化疗药物吉西他滨和NAB-紫杉醇联合使用的安全性、有效性和药代动力学。共有25名受试者参加了4个队列，以评估剂量水平和时间表。另有25名受试者参加了试验的扩展阶段。中期结果于2022年1月公布。在可评价的受试者(队列4和IBN=29)中，最佳反应为完全缓解(CR)1例(3%)，部分缓解(PR)13例(45%)，稳定期(SD)10例(34%)，进展性疾病(PD)5例(17%)。一名受试者没有接受RECIST肿瘤评估的基线后扫描。中位无进展生存期(PFS)现在最终为6.5个月，可能已经受到了药物剂量中断的负面影响，以评估潜在的毒性。2022年1月公布数据时，队列4+Ib期患者的中位总生存期为12.0个月，现在最终为14.6个月。队列2中的两名患者已经证明了长期存活：一名患者在30.3个月(最终数据)，另一名患者在33.0个月，截至2022年3月18日仍然存活。截至2022年3月18日的数据截止日，有7名受试者仍然活着，其中1名来自第2组，6名来自第4组加Ib。有关研究设计、安全性和临时疗效信号的更多详细信息，请参阅下面的《商业》一节异丙酚(SBP-101)的临床应用进展–胰腺癌，Ia/Ib期临床试验中期结果(一线联合治疗).

我们的Ia/b期研究显示的安全性结果和对肿瘤生长的抑制为2022年1月启动的SBP-101随机研究提供了支持。这项试验被称为ASPIRE试验，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，联合使用吉西他滨和NAB-紫杉醇，用于以前未接受治疗的转移性胰腺癌患者。这项试验正在全球范围内的美国、欧洲和亚太地区约95个地点进行。ASPIRE试验于2022年开始，虽然美国和世界其他地区临床站点的开放速度慢于最初的预期，部分原因是医学界的资源疲软，但该公司预计所有国家和站点将在2023年年中开放。

该试验最初设计为II/III期，样本量较小(150)，以支持基于PFS的中期分析所需的事件和总体生存的主要终点。作为对欧洲和FDA监管反馈的回应，这项研究被修改为包括总试验样本量(600)和修改后的设计，以总存活率作为主要终点，在中期分析中进行检查。还将对PFS进行分析，以提供额外的疗效证据。这项修订得到了Ia/Ib期一线转移性胰腺癌试验的最终数据的支持，该试验于2020年12月完成登记。这项研究将招募600名受试者，预计需要36个月的时间才能完成登记，中期分析将于2024年年中完成。独立数据安全监测委员会已经召开了两次会议，最近一次是在2023年11月，评估了214名患者的安全性。两次会议都没有产生任何安全问题，审判继续进行，没有任何修改。有关研究设计和预期时间的更多详细信息将在本“商务”一节后面的异丙酚(SBP-101)的临床应用进展–胰腺癌，随机临床试验设计和预期时间(ASPIRE试验)。

如果我们能成功完成FDA推荐的所有临床研究，我们打算寻求FDA、欧洲药品管理局(EMA)(欧盟)和TGA(澳大利亚)的上市授权。当艾司匹林在每个地理区域被指定为孤儿药物时，可以免除提交费用。

2022年4月初，该公司在美国癌症研究协会年会上宣布了一份海报演示文稿，重点介绍了依司匹林(也称为SBP-101)作为卵巢癌多胺代谢调节剂的研究结果，该年会随后于2022年6月发表在《国际分子科学杂志》(Holbert等人)上。2022年)。海报和出版物得出的结论是，注射VDID8+卵巢癌细胞的C57BL/6小鼠接受伊司匹林治疗，显著延长了生存时间，降低了总体肿瘤负担。这些结果表明，伊维司汀可能在卵巢癌的临床治疗中发挥作用，该公司打算继续进行卵巢癌的临床前和临床研究。2023年4月，该公司宣布了一份海报演示文稿，重点介绍了卵巢癌的额外临床前工作。这张海报突出了SBP-101与标准护理化疗药物联合治疗铂耐药卵巢癌的疗效。吉西他滨、拓扑替康和阿霉素的治疗已被证明显著增加体外培养SBP-101对顺铂敏感和耐药卵巢癌细胞的毒性。紫杉醇和多西紫杉醇已被证明没有任何额外的好处体外培养单单是SBP-101。海报的结论是，对含有VDID8的C57BL/6小鼠的治疗⁺联合应用SBP-101和阿霉素的卵巢癌患者显著延长了生存期，降低了总的肿瘤负担。

发表在11月的《血液》杂志增刊上的数据调查了伊维司匹林和CPP-1X对骨髓瘤细胞系体外生长和活力的影响。当艾司匹林和CPP-1X联合使用时，细胞生长几乎完全消失。这些结果证明了依斯普明和CPP-1X的抗肿瘤潜力，并为其临床开发为潜在的有前途的多发性骨髓瘤治疗方案提供了令人信服的理由。这项工作反映了该公司正在与德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员合作，在临床前模型中评估多胺代谢抑制剂疗法与CAR-T细胞疗法的结合。

弗林波维

2009年12月，FDA接受了我们的联合产品Flynpovi的IND申请。Flynpovi在NCI支持的随机、安慰剂对照的IIb/III期临床试验中显示出有希望的结果，以预防复发的结肠腺瘤，特别是高危癌前息肉。在该试验中，375名切除散发性腺瘤的患者接受了依氟鸟氨酸(500 mg/d)+舒林酸(150 mg/d)为期3年的治疗[N = 191]）或匹配的安慰剂/安慰剂（N = 184）。结果表明，与安慰剂相比，活性联合治疗方案发生异时性腺瘤的风险显著降低（70%），发生晚期腺瘤的风险降低92%，发生多发性腺瘤的风险降低95%（Meyskens et al. 2008）。这种联合方案通常耐受良好。

鉴于散发性和FAP相关性腺瘤性息肉病的发病机制相似，以及Flynpovi在预防散发性腺瘤和FAP患者进行性息肉方面的作用机制，FAP启动了第三阶段计划，并与西南肿瘤学小组(“SWOG”)和美国国家癌症研究所合作启动了第三阶段计划，研究降低结肠癌风险。

在2019年完成的FAP-310 III期研究中，在患有家族性腺瘤性息肉病的成人中进行了依氟鸟氨酸和舒林酸联合治疗与任一药物单独治疗相比的疗效和安全性（Burke et al. 2020）。患者以1：1：1的比例随机分配接受依氟鸟氨酸、舒林酸或两者，每日一次，持续48个月。在至事件发生时间分析中评估的主要终点是疾病进展，定义为大手术、内镜下切除晚期腺瘤、直肠或贮袋高度异型增生诊断或十二指肠疾病进展的复合终点。共有171例患者接受了随机化。依氟鸟氨酸-舒林酸组56例患者中有18例（32%）发生疾病进展，舒林酸组58例患者中有22例（38%）发生疾病进展，依氟鸟氨酸组57例患者中有23例（40%）发生疾病进展，风险比为0.71（95%置信区间 [词汇表]与舒林酸相比，依氟鸟氨酸-舒林酸为0.39~1.32(P=0.29)，与依氟鸟氨酸相比为0.66(95%CI，0.36~1.23)(Burke等人)。2020)。各治疗组的不良反应和严重不良反应相似。在一项专案后的分析中，联合用药组48个月内没有患者进展到需要下胃肠道(“LGI”)手术，而舒林酸和依氟鸟氨酸组分别有7名(13.2%)和8名(15.7%)患者(Balaguer等人)。2022年)。这些数据表明，联合用药和单一用药相比舒林酸和依氟鸟氨酸的HR=0.00(95%可信区间，0.00-0.48；p=0.005)和HR=0.00(95%可信区间，0.00-0.44；p=0.003)的联合用药和单一用药相比，胃肠损伤手术的风险降低了近100%。考虑到LGI组的统计学意义，FDA提交了一份保密协议。由于研究未能达到主要终点，而保密协议是基于探索性分析的结果，因此发出了一封完整的回复信。为了解决这一缺陷问题，该公司必须提交一项或多项充分和良好控制的临床试验的结果，以证明对临床终点的影响。

在NCI和SWOG的合作下，已经启动了第三阶段临床试验，以研究Flynpovi作为结肠癌幸存者使用的治疗方法的好处。这项试验被命名为“依氟鸟氨酸和舒林酸预防腺瘤和癌症”。PACE试验由NCI资助，由SWOG管理。这是一项正在进行的第三阶段双盲安慰剂对照试验，Flynpovi用于预防0-III期结肠癌或直肠癌患者的高风险腺瘤和第二原发结直肠癌的复发。这项研究的目的是评估Flynpovi(与相应的安慰剂相比)在每日服药三年后，与对照ARM相比，癌症或高风险腺瘤复发率是否降低。出于监管和商业目的，我们拥有来自试验的数据的独家权利。该公司正在评估其在欧盟和亚洲的结直肠腺瘤疗法(CAT)的选择。

2023年4月，该公司宣布，由于CPP与One-Two Treateutics Assets Limited之间的许可协议从2023年7月4日起终止，它重新获得了在FAP患者中开发和商业化Flynpovi的北美权利。

依氟鸟氨酸（CPP-1X）和依氟鸟氨酸小袋（CPP-1X-S）

为 单药依氟鸟氨酸，正在进行一项正在评估依氟鸟氨酸胶囊(CPP-1X-S)的试验，该试验在STK11突变的非小细胞肺癌患者中进行I/II期试验，以及在最近发病的I型糖尿病患者中使用Eflornithine进行的II期试验今年开始。最后，评估依氟鸟氨酸预防胃癌的第二阶段试验于2021年完成，数据分析正在进行中。

截至2024年1月23日，我们拥有：

胰腺癌

胰腺癌困扰着欧洲约151,000人(《欧洲流行病学和高危人群筛查建议》，Partyka等人，2023年7月)，美国每年约64,000人(美国癌症协会)。癌症事实与2023年数据。佐治亚州亚特兰大：美国癌症协会；2023年和胰腺癌概述)和全球293,000人-不包括欧洲和美国(GLOBOCAN 2020)。它已被确定为欧洲第四大癌症死亡原因(GLOBOCAN 2020)和美国第三大癌症死亡原因(SEER癌症统计概况2021)。平均而言，胰腺导管腺癌(“PDA”)约占给定历年诊断的所有胰腺癌的95%。考虑到使用两种最常用的治疗方案，以前未接受治疗且状态良好的患者的总生存期中值在8.5个月(Von Hoff 2013)至11.1个月(Conroy 2011)之间，有效的PDA治疗仍然是一个主要的未得到满足的医疗需求。

胰腺癌通常不能及早诊断，因为最初的临床体征和症状是模糊的和非特异性的。最常见的症状包括体重减轻、上腹部(腹部中央上部)和/或背部疼痛和黄疸。与上腹痛相比，背部疼痛通常是迟钝的、持续的、内脏起源的，辐射到背部，而上腹痛是模糊的和间歇性的。不太常见的症状包括恶心、呕吐、腹泻、厌食和新发的糖尿病(这可能是早期信号)或葡萄糖不耐受(Hidalgo 2010)。

手术仍然是唯一具有治疗意图的治疗选择，尽管只有大约20%的患者在诊断时适合手术切除。接受根治性手术的患者存活率仍然有限，平均为23个月(Macarulla T，et al Clin Transl Onol 2017)。

对于少数患有可切除疾病的患者来说，手术是治疗的选择。根据肿瘤的位置，手术过程可能涉及头部胰腺十二指肠切除术，称为“惠普尔手术”，即远端胰腺切除术或全胰腺切除术。胰酶缺乏症和糖尿病是该病和这些外科手术的常见并发症。高达70%的胰腺癌患者存在胆道梗阻，可通过经皮或内窥镜支架置入术缓解。然而，即使肿瘤被完全切除，胰腺癌患者的结果也令人失望(Hidalgo 2010，Seufferlein 2012)。在三个大型随机临床试验(Hidalgo 2010)中，术后化疗改善了无进展和总存活率，但所有三个试验中接受治疗的患者的手术后存活率中位数相似，仅为20-22个月。术前(新辅助)化疗越来越受到人们的关注，其目的是提高手术切除率和长期疗效。

对于患有无法切除、局部晚期或转移性疾病的患者，这些患者占大多数PDA患者的比例，治疗选择范围从单纯化疗到结合放射治疗和化疗的治疗形式。然而，由于联合治疗的毒性增加，这种联合方案的随机试验的登记人数很低，因此无法得出关于在化疗中增加放射治疗的任何好处的确凿结论(Hidalgo 2010)。

吉西他滨是现代管理时代第一个被批准用于治疗PDA患者的化疗药物，提供了5.65个月的中位生存期(Burris 1997)。吉西他滨单一疗法一直是转移性胰腺癌患者的标准治疗方案，直到吉西他滨联合厄洛替尼(Tarceva®)被证明可将中位生存期延长两周。这一适度的好处被显著的副作用和高昂的成本所缓和，限制了它作为标准治疗方案的采用。随后，多药化疗联合FOLFIRINOX被证明比单用吉西他滨提供了4.3个月(OS=11.1个月)的中位生存期好处，但其显著的副作用使该方案限制了该方案选择表现良好的患者，并经常需要补充白细胞生长因子治疗。NAB-紫杉醇(Abraxane®)获得了与吉西他滨联合使用的上市授权(FDA批准，2013年)，因为显示出与吉西他滨单独使用相比，总体生存期增加了7周(Von Hoff，2013年)。因此，与下表总结的吉西他滨相比，联合疗法显示出适度的生存益处(Thota 2014)。

目前的一线治疗方法：三项主要阳性临床试验的生存和毒性概况

来源：Thota R等人，肿瘤学，2014；1月28日(1)：70–74

其他药物目前正在接受调查，但自Abraxane，Lynparza批准以来，没有一种药物获得上市授权，作为治疗PDA的一线药物^®(Olaparib)于2019年12月被批准用于恶性或疑似有害胚系BRCA突变(GBRCAm)转移性胰腺癌患者的维持治疗，这些患者的疾病在一线铂和化疗方案至少16周内没有进展。

家族性腺瘤性息肉病

家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一种罕见的、可能危及生命的遗传疾病，在美国大约每10,000人中就有一人发生。FAP主要由结肠腺瘤性息肉病(装甲运兵车)肿瘤抑制基因。装甲运兵车突变通常作为常染色体显性遗传性状遗传，但多达25%的FAP患者具有相同的种系突变，没有家族病史。每10,000人中只有1人会患上FAP。据估计，美国的年流行率约为30,000，欧洲约为50,000。如果不治疗，患者将在整个结肠和直肠形成数百至数千个息肉。FAP通常发生在青少年早期，如果不治疗，到40岁时，几乎100%的终生风险会患上结直肠癌。市场上没有批准的FAP药物。

大多数患者多年没有症状，直到腺瘤变大和众多，并导致直肠出血，甚至贫血，或癌症发展。一般来说，癌症在息肉出现十年后开始发展。非特异性症状可能包括便秘或腹泻、腹痛、可触及的腹部肿块和体重减轻。

预防癌症和保持良好的生活质量是FAP患者管理的主要目标。到十几岁或二十出头的时候，结直肠癌预防性手术被提倡。预防性手术通常需要全腹结肠切除回肠-直肠吻合术(“IRA”)和随后频繁的内窥镜监测，并根据需要进行息肉切除和烧灼/激光消融。广泛直肠受累的患者必须接受全直肠切除回肠袋肛管重建术。尽管如此，大约50%接受全直肠切除回肠袋肛门重建术的患者会在新直肠(回肠袋)发生腺瘤性息肉。十二指肠癌和硬纤维瘤是全结肠切除术后死亡的两个主要原因，需要及早发现和治疗。高位内窥镜检查是必要的，以减少壶腹和十二指肠癌的风险。进展期肿瘤和不能切除疾病的患者可以通过细胞毒性化疗和手术(如果可能的话，进行手术)的组合来缓解或稳定。FAP患者有100%患CRC的风险；然而，当患者进入筛查治疗计划时，这种风险显著降低。

在FAP患者的治疗中，一个尚未得到满足的主要需求是一种治疗手段，它可以推迟或避免重大手术干预的需要，特别是结肠切除术加IRA或直肠切除术加回肠外科袋(IPAA)。此类干预措施往往需要临时或永久性回肠造口术，并随之而来的是长期或永久性的生活质量缺陷，如频繁排便(平均每天6次)、夜间大便失禁，以及女性患者生殖潜力下降。关键是要找到非手术替代方案，以延迟或避免重复的内窥镜和外科手术来维持患者的生活质量。对于那些结肠特别完整的患者，药物治疗提供了有意义地控制或延缓息肉进展的机会，并为他们提供了更多的选择，选择何时或是否接受预防性结肠切除术/直肠切除术，以优化生活质量。

这一潜在的好处实际上可能是最强大的潜在好处，因为FAP的长期病程基本上要求大多数患者接受最终的结肠切除术。安全地将这种激进的手术推迟数年对年轻患者的价值怎么强调都不为过。

目前还没有批准和上市的药物治疗FAP患者。1999年，塞来昔布根据在FAP患者身上进行的随机双盲安慰剂对照研究中观察到的息肉数量的减少，被FDA有条件地批准用于治疗FAP，但它还有待市场授权持有人辉瑞公司提供额外的数据。2011年，FDA要求辉瑞自愿将Celebrex(塞来昔布)胶囊的FAP适应症从市场上撤回，因为旨在验证临床益处的上市后研究尚未完成，并作为H分部要求的批准条件。在2011年的一封信中，辉瑞要求FDA从市场上撤回Celebrex(塞来昔布)胶囊的FAP适应症。自2012年起，Celebrex(塞来昔布)胶囊的FAP适应症的批准被撤回。在2003年10月欧洲药品管理局进行科学审查后，塞来昔布还被欧洲委员会授权在“特殊情况下”进行FAP集中治疗。授权是根据产品生命周期中的特定义务授予的，主要是为了提供有关其有效性和安全性的进一步数据；然而，申请人/授权持有人不能履行这一中央授权后义务。根据公开提供的信息，授权后研究于2004年第一季度启动，欧盟集中营销授权因持有者无法提供所需数据而被撤回。

卵巢癌

在世界范围内，卵巢癌每年的发病率约为314,000人，每年的死亡人数约为207,000人(Globocan 2020)。在美国，卵巢癌约占所有新发癌症病例的1%，约为22,000例(美国癌症协会。癌症事实与数字2021。佐治亚州亚特兰大：美国癌症协会；2021年)，转移性疾病的五年存活率约为29%(SEER情况说明书卵巢2022)。根据美国癌症协会的数据，卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因，死亡人数超过女性生殖系统的任何其他癌症。

由于检测早期疾病的筛查方法失败，近70%的患者被诊断为晚期(Giornelli 2016；Partridge等人。2009年；Bast等人。2007年；Gohagan等人。2000年；Chudecka-Głaz 2015年)。因此，大多数患者在确诊后的头两年内会复发，即使在进行了最佳的一次细胞减少术和标准的卡铂/紫杉醇辅助化疗6个周期后也是如此。

二线化疗主要取决于无病间隔(“DFI”)(完成一线化疗和临床复发之间的时间)或无进展间隔(“PFI”)(最后一次化疗用于复发和进展之间的时间)。有三种分类：铂耐药/耐药，在铂治疗期间复发(难治)，或最后一次以铂为基础的化疗后DFI/PFI为12个月，或对铂部分敏感，自最后一次以铂为基础的化疗后6至12个月无病存活(“DFS”)/PFS。

根据Pignata等人的说法。2017年，在铂敏感患者中，与单一药物或非铂组合相比，以铂为基础的组合治疗与PFS优势相关。对于部分敏感的复发患者(PFI在6个月到12个月之间)，有两种选择：铂类药物或非铂类药物治疗(单一药物或联合治疗)。最后，耐药或难治性复发的患者(PFI

结直肠癌

根据美国癌症学会发布的美国癌症统计数据，2022年在美国，结直肠癌估计将成为男性和女性中最常见的第三种癌症，并将成为与癌症相关的死亡的第三大原因。高危腺瘤性息肉被认为是结直肠癌的关键危险因素。据估计，2015年美国将有5.2万人死于这种疾病。欧盟的发病率甚至更高，根据Globocan 2020概况介绍，那里每年约有25.5万人死于CRC。

在全球范围内，每年约有1,931,000例新诊断病例(预计2020年北美约为180,000例)。呈现速度在亚洲也变得重要(中国和日本)。结直肠腺瘤(或“息肉”)被认为是结直肠癌的关键危险因素。医学界和科学界的普遍共识是，这些息肉是90%以上的结直肠癌的先兆。

结肠癌占美国所有结直肠癌的近四分之三。尽管有可能通过手术(包括或不包括辅助化疗)治愈结肠癌，但局部和局部晚期结肠癌患者仍面临相当大的结肠腺瘤、远处复发、继发性结肠癌形成和结直肠癌相关死亡的风险。息肉切除术似乎是降低结肠癌死亡率的有效方法，但这种方法的广泛采用受到成本和患者可接受性的限制(Newcomb等人。1992年；Selby等人。(1992年)。某些类型的大肠息肉增加了进展为结直肠癌的风险。高危息肉(具有绒毛组织学的息肉，大小为≥1厘米，高度不典型增生，或定义为3或3以上的多发性腺瘤)已成为结直肠肿瘤发生研究的重点，因为这些病变的恶性可能性较高(Lotfi等人)。1986年；斯宾塞等人。1984年；Winawer等人。1993年；Martinez等人。2009年)。目前对切除的结肠癌患者的护理标准是通过临床检查、实验室分析和结肠镜评估进行监测。然而，数据表明，结肠镜检查并不能在整个结肠范围内一致地预测结直肠癌的死亡--事实上，没有观察到右侧结直肠癌从结肠镜检查中获得任何死亡益处(Baxter等人。2009年)。结肠镜检查的其他潜在问题包括(很少)穿孔、感染、出血和不遵守当前的建议。因此，安全和有效的化学预防干预为补充和改进当前的结肠癌监测范例提供了巨大的潜力。 与用于治疗CAT的其他疗法不同，Flynpovi是一种非手术和非侵入性选择，有可能既提高患者的生活质量，又减少更高的医疗保健系统费用负担。

专有技术

多胺的功能和特性

多胺是人体细胞内代谢不同的实体，结合并促进DNA复制、RNA转录和加工以及蛋白质(如胰酶)的合成。人体细胞含有三种必需的、天然存在的多胺--腐胺、亚精胺和精胺。多胺具有许多细胞增殖、凋亡和蛋白质合成所必需的功能。细胞内多胺的临界平衡由几种酶维持，如鸟氨酸脱羧酶(ODC)和亚精胺/精胺N1乙酰转移酶(SSAT)。所有这些动态酶都是短暂的、可快速诱导的细胞内蛋白，用于紧密和持续地调节天然多胺库。这些酶在细胞内不断地将多胺维持在一个非常窄的浓度范围内。

多胺代谢与癌症

多胺是细胞增殖所必需的。据认为，许多癌症，特别是癌基因驱动的癌症，可能对多胺代谢的干扰敏感。天然多胺腐胺、亚精胺和精胺与生长相关的过程、伤口愈合和癌症的发展密切相关。在正常情况下，多胺库通过合成、分解代谢和运输机制的调节受到严格控制(Gerner和Meyskens 2004)。失去这种严密的控制可能会导致多胺的过度积累，这有利于细胞的恶性转化。因此，随着癌细胞生长控制的丧失，转化的细胞可能比正常细胞对多胺的耗尽更敏感。因此，多胺代谢途径是治疗干预的合理目标(Casero 2018)。

免疫系统需要多种可溶性和细胞成分，包括多胺，才能发挥正常的免疫功能。因此，多胺是免疫反应的重要调节剂，特别是在肿瘤微环境中，它们的浓度很高。在自身免疫性疾病中，肿瘤细胞和自身反应性B细胞和T细胞中存在高水平的多胺。多胺的失调可导致肿瘤免疫逃逸、细胞压力升高和自身免疫力增强。通过治疗干预重置多胺途径，有可能恢复正常的免疫功能。

重置多胺途径的药物治疗方法

该公司的主要资产是依维司普明和弗林波维，这两种药物提供了一种多靶点的方法，以重置癌症和自身免疫等多种疾病中存在的失调生物学。例如，许多肿瘤需要极高水平的多胺来支持它们的生长和生存。这些药物以互补连接处的多胺途径为靶点，这些连接已被证明是疾病的改变。特别是，这些药物具有抑制和防止肿瘤生长、增强其他抗癌药物的抗肿瘤活性以及调节免疫系统的潜力。

多胺类似物--伊维司匹林(SBP-101)

许多肿瘤，包括胰腺癌，对多胺的摄取率增加。多胺类似物，如伊司匹林，在结构上类似于自然产生的多胺，并被细胞的多胺摄取系统识别，使这些化合物能够随时进入细胞。我们认为胰腺腺泡细胞，由于其非凡的蛋白质合成能力，表现出对多胺和多胺类似物的增强摄取。由于胰腺腺泡细胞的这种优先摄取，多胺类似物如伊司匹林破坏了细胞的多胺平衡和生物合成网络，并通过caspase 3激活和多聚ADP核糖聚合酶(PARP)切割等过程诱导细胞程序性死亡或凋亡。概念验证已经在多个人类胰腺癌模型中得到证实，两者体内和体外培养胰腺导管腺癌对伊司匹林敏感。

依司匹明是一种专利的多胺类似物，我们认为由于其独特的化学结构，它积聚在胰腺外分泌腺泡细胞中。弗罗里达大学药学院的Raymond J.Bergeron教授发现并广泛研究了依司匹林。

正如实验室研究所表明的那样，已证明伊司匹林的主要作用机制包括促进该化合物在胰腺外分泌的摄取；因此，胰腺癌是该化合物最初发展的合乎逻辑的原因。在动物模型中，足够高的剂量会导致相应的天然多胺水平下降，caspase3激活，PARP裂解，外分泌腺泡和导管细胞的凋亡破坏(程序性细胞死亡)，而没有炎症反应。重要的是，分泌胰岛素的胰岛细胞在结构和功能上与腺泡细胞不同，不受异丙酚的影响。在两个独立实验室的动物模型中，伊维司汀显示了对移植的人胰腺癌细胞的显著抑制，包括转移性胰腺癌的生长。

我们认为，伊司匹林利用了胰腺外分泌、肝和肾以及胰腺导管腺癌细胞的天然亲和力，而不损害产生胰岛素的胰岛细胞。目前的大多数癌症治疗方法，包括化疗、放射治疗和手术，都伴随着严重的副作用，进一步降低了患者的生活质量。然而，根据迄今临床研究评估的数据，我们认为，在导致骨髓抑制或周围神经病变方面，伊司匹林的不良反应与典型化疗方案的副作用并不重叠或加剧。如下所述，在我们的第一阶段研究的第5个队列中观察到的剂量限制毒性在较低剂量下没有观察到，并且预计不会与标准化疗通常相关的骨髓抑制和周围神经病变的不良事件重叠。在最近完成的Ia/Ib期扩张阶段评估的剂量和给药计划低于最大耐受剂量(MTD)，在此剂量水平下，预计人胰腺的外分泌和内分泌都不会受到伊司匹林的影响，因此治疗不会对胰腺酶或胰岛素水平产生影响。新的ASPIRE试验中的剂量水平和剂量计划将与Ia/Ib研究扩展阶段评估的剂量水平和剂量计划相同。

鸟氨酸脱羧酶抑制剂依氟鸟氨酸(CPP-1X)

鸟氨酸脱羧酶是多胺生物合成中的第一个限速酶，它催化鸟氨酸转化为腐胺，并调节哺乳动物和许多真核细胞中多胺的生物合成。依氟鸟氨酸，又称α-二氟甲基鸟氨酸，是一种鸟氨酸类似物。依氟鸟氨酸不可逆地与ODC1结合，并阻止天然ODC1底物鸟氨酸访问酶的活性部位(Meyskens和Gerner 1999)。给予依氟鸟氨酸可降低ODC活性和多胺浓度。在带有APC基因突变的遗传小鼠模型中，给予依氟鸟氨酸可减少肠道癌变，通过运输和分解代谢降低多胺浓度，并抑制肿瘤发展(Babbar等人。2003年)。

用依氟鸟氨酸治疗动物会抑制ODC的活性，特别是在细胞分裂迅速的组织和器官中。多胺生物合成已被证明对真核细胞的生长和分化至关重要，抑制多胺生物合成可以刺激或抑制细胞分化，具体取决于所研究的模型(Gerner和Meyskens 2004)。因此，依氟鸟氨酸在各种模型中促进或抑制细胞分化。

多胺的生物合成也是化学致癌、细胞转化和肿瘤细胞增殖的关键步骤，越来越多的证据表明，依氟鸟氨酸对细胞增殖和肿瘤发生的抑制作用可能涉及癌基因、多胺代谢和ODC活性之间的复杂相互关系。MYC是一种癌基因，它编码正常细胞增殖所需的转录因子，但当过度表达时会导致细胞异常生长(Gerner和Meyskens 2004)。此外，c-Myc是ODC基因的转录激活子(Pena等人)。1993年)(贝洛-费尔南德斯、帕克汉姆和克利夫兰1993年)。此外，依氟鸟氨酸已经被证明可以减少神经母细胞瘤细胞中的N-Myc mRNA和人结肠癌细胞中的c-Myc mRNA(Celano等人。而亚精胺优先刺激c-Myc的转录和表达，但不刺激c-Fos的转录和表达(Tabib和Bachrach 1999)。综上所述，这些结果表明，多胺在转录水平上对某些癌基因的表达起反馈作用。

携带大肠腺瘤性息肉病突变的小鼠(APC)肿瘤抑制基因发生肠道肿瘤的数量与FAP患者中发现的数量相似。基因的突变APC基因增加了ODC的活性，并导致肠道多胺水平增加。在FAP动物模型中的研究表明，单用依氟鸟氨酸可以有效地减少肠道肿瘤的数量(Erdman等人。1999年b)和结肠肿瘤负担(Yerushalmi等人)。2006)。依氟鸟氨酸可以降低大肠粘膜和皮肤细胞中的多胺水平(Gerner和Meyskens 2004)。

依氟鸟氨酸有益的主要临床证据来自前瞻性、随机、安慰剂对照的临床研究，这些研究表明，依氟鸟氨酸单一疗法用于某些癌症(前列腺癌和基底细胞皮肤癌)风险较高的患者。在一项随机、安慰剂对照的临床研究中，有结肠息肉切除史的受试者中，依氟鸟氨酸减少了直肠粘膜组织中的多胺。这一标记物研究与FAP患者特别相关，在FAP患者中，目标组织包括肠道和结肠粘膜(Meyskens等人。1998年)。

依氟鸟氨酸已获得监管部门的批准，作为一种大剂量静脉给药，用于治疗一种非洲昏睡病，以及作为局部药物治疗多毛症(身体部位毛发过度生长，毛发通常没有或极少生长)。没有任何口服剂型的依氟鸟氨酸在任何适应症上获得过监管部门的批准。

亚精胺/精胺N-乙酰转移酶激活剂(“SSAT1”) –舒林酸

多胺的转运是由过氧化物酶体增殖物激活受体-g(“PPARg”)维持的。该受体正向调节SSAT转录，促进多胺乙酰化和多胺向细胞外的运输。在正常条件下，K-RAS分子对PPARg没有活性。然而，K-RAS基因的突变会产生一种产物，抑制PPARg对SSAT翻译的影响，从而导致多胺库增加和肿瘤发生(Babbar等人。2003年)。非甾体抗炎药，如舒林酸，通过PPARg增强SSAT的转录，从而增加多胺的分解代谢和输出。

舒林酸是非甾体抗炎药中芳基烷酸类药物的一员，是前列腺素合成过程中环氧合酶的非选择性抑制剂。为了了解舒林酸的潜在作用机制，我们测量了舒林酸砜(一种缺乏环氧合酶抑制活性的舒林酸代谢物)处理人结肠肿瘤来源细胞后的基因表达模式(Babbar等人)。2003年)。舒林酸磺酸抑制细胞生长，诱导细胞凋亡和亚精胺/精胺N-乙酰转移酶(SSAT1)的表达，这是一种与多胺出口有关的多胺分解代谢酶(Xie，Gillie和Gerner 1997)。舒林酸磺酸通过环氧合酶不依赖于环氧合酶的转录激活SAT1基因中特定的PPARγ反应元件(PPRE)来诱导SAT1的表达。用舒林酸磺酸处理细胞可诱导SAT1表达并刺激多胺输出。

在人类细胞和小鼠模型中的实验结果表明，舒林酸和其他非甾体抗炎药激活了多胺分解代谢(Gerner和Meyskens，2009)。因此，非甾体抗炎药可以补充多胺合成的抑制剂，如依氟鸟氨酸，以降低组织中的多胺水平。在细胞培养中，舒林酸代谢物以剂量依赖的方式减少体外细胞存活，在24小时暴露时间超过150微米时(Lawson等人。2000)。

在小鼠和大鼠结肠癌模型上的实验都证明了舒林酸的预防作用(Babbar等人。2003年)。舒林酸阻止了多发性肠道肿瘤(Min)小鼠的肿瘤形成，Min是一种模仿FAP的APC突变相关肠道癌变的小鼠模型。在Min小鼠中，肿瘤预防剂量的舒林酸抑制了组织中前列腺素E2和环氧合酶-2的水平(Boolbol等人。1996年)。在其他非临床研究中，舒林酸对大鼠和小鼠模型中的膀胱、肺和前胃肿瘤的形成有抑制作用(Kelloff，Boone等。1994年，Kelloff，Crowell等人。(1994年)。

双重目标--Flynpovi

通过双重作用机制减少多胺库的能力，即抑制合成和增强分解代谢和输出，导致假设Flynpovi在预防肿瘤发展方面相互补充，在多胺库增加导致肿瘤形成增强的患者群体中。依氟鸟氨酸是ODC的不可逆抑制剂，负责多胺的从头合成，而舒林酸调节SSAT，SSAT在多胺的输出和分解代谢中发挥作用。因此，这种名为Flynpovi的组合抑制了新的多胺的产生，也去除了从饮食和微生物群中获得的多胺。

Flynpovi在临床前和临床环境中都有能力减少胃肠道中的多胺。在Igantenko等人的研究中，Eflornithine单独以及与非类固醇抗炎药舒林酸或塞来昔布联合使用对肠道肿瘤的数量、分级和多胺含量的影响被评估为APCMin/+小鼠(Ignatenko等人2008年)。依氟鸟氨酸与舒林酸联合给药显著优于单独给药(PApcMin/+小鼠。此外，在这项研究中，除了0.5%依氟鸟氨酸治疗组外，所有治疗组都有显著进展(PApcMin/+小鼠)，它没有降低高级别腺瘤的百分比。而依氟鸟氨酸和舒林酸联合用药显著(P

依氟鸟氨酸和舒林酸治疗组抑制高级别腺瘤的能力是一个关键发现，因为该模型中的高级别腺瘤与FAP患者中可见的高级别腺瘤相关，是临床上切除和手术事件的指标。这些数据支持依氟鸟氨酸联合舒林酸治疗FAP患者的理论基础，以减少肠道多胺含量和高级别肠腺瘤的发生率。

更重要的是，与Flynpovi联合治疗显著降低了先前有散发性腺瘤的患者异时性结直肠腺瘤的发生率(Meyskens等人。2008年)。Meyskens和他的同事进行了一项IIb/III期，散发性结直肠腺瘤的双盲药物预防研究(PSCA研究)，在这项研究中，375名切除了散发性腺瘤的受试者接受了为期3年的依氟鸟氨酸(每天500毫克)+舒林酸(每天150毫克)的治疗[N = 191])或匹配的安慰剂/安慰剂(N=184)。结果显示，与安慰剂相比，与安慰剂相比，主动联合疗法显著降低了异时性腺瘤的风险(70%)，降低了晚期腺瘤的风险92%，降低了多发性腺瘤的风险95%。这种联合疗法总体上耐受性良好。

散发性和FAP相关性腺瘤性息肉病的发病机制，以及依氟鸟氨酸和非甾体抗炎药在预防散发性腺瘤和FAP患者进行性息肉中的作用机制，导致了FAP-310试验在FAP相关患者中的发展。装甲运兵车生殖系突变。

FAP-310第三阶段研究评估了依氟鸟氨酸和舒林酸联合治疗家族性腺瘤性息肉病的疗效和安全性，与单独使用任何一种药物相比(Burke等人。2020)。患者按1：1：1的比例随机分配，每天服用一次依氟鸟氨酸和/或舒林酸，最长持续48个月。在一项专案后分析中，联合用药组的患者在长达48个月的时间内没有进展到需要下胃肠道(LGI)手术，相比之下，舒林酸和依氟尼汀组的患者分别为7名(13.2%)和8名(15.7%)(Balaguer等人)。2022年)。这些数据表明，联合用药和单一用药相比舒林酸的HR=0.00(95%CI，0.00-0.48；P=0.005)和联合用药的HR=0.00(95%CI，0.00-0.44；P=0.003)，都能降低接近100%的胃肠道损伤手术的风险。

依司匹明(SBP-101)的发展计划

艾司匹林用于胰腺癌适应症的开发包括临床前阶段和临床阶段。临床前阶段在2015年基本完成，由四个主要组成部分组成：化学、制造和控制(CMC)、临床前(实验室和动物)药理学研究、临床前毒理学研究以及澳大利亚和美国的监管提交。

准备治疗胰腺癌的依司匹明Ind需要我们的制造、临床前毒理学、药代动力学和代谢专家、我们的监管事务项目管理和我们内部的临床专业知识的合作。2015年8月，FDA接受了我们的申请。

在澳大利亚，人类研究伦理委员会(“HREC”)的申请与随后的临床试验通知(“CTN”)一起提交给治疗药物管理局(“TGA”)。

我们在以前治疗的局部晚期或转移性胰腺癌患者中进行的初步临床试验是在澳大利亚和美国的临床地点进行的I期临床试验，这是第一次人类剂量递增安全性研究。我们聘请了在澳大利亚墨尔本和阿德莱德的主要癌症治疗中心以及亚利桑那州斯科茨代尔的Mayo Clinic Scottsdale和HonorHealth治疗胰腺癌的专业临床医生。这些关键的意见领袖，在胰腺癌研究中表现良好，同意作为研究人员参与我们的第一阶段人类第一研究。

我们对既往治疗过的胰腺癌患者进行的第一阶段安全性试验于2016年1月开始，并于2017年9月完成。这项试验的结果在异丙酚(SBP-101)的临床应用进展–胰腺癌， I期临床试验设计和完成(伊维司明单一疗法)下面。

我们于2020年12月完成了第二次临床试验的患者招募工作。这项第二项临床试验是一项Ia/Ib期研究，研究了依斯普明与两种标准护理化疗药物吉西他滨和NAB-紫杉醇联合使用的安全性、有效性和药代动力学。截至2020年12月，共有25名受试者进入Ia阶段的四个队列，另有25名受试者进入扩展Ib阶段。这项试验的安全性和中期疗效结果在艾司匹林(SBP-101) 临床发展-胰腺癌，Ia/Ib期临床试验中期结果(一线联合治疗)下面。

2022年1月，我们启动了第三次临床试验。这项新的试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，研究了依斯普明与两种标准护理化疗药物吉西他滨和奈布-紫杉醇联合使用的安全性和有效性。试验设计和预期时间将在中讨论临床发展-胰腺癌，随机临床试验设计和预期时间(ASPIRE试验)。

此外，我们正在探索对合适的胰腺癌患者进行新的辅助治疗。也有临床前数据表明，伊司匹林可能对胰腺癌以外的癌症具有潜在的治疗用途。2021年2月，我们与约翰霍普金斯大学医学院达成了一项研究协议。合作的重点是Panbela的研究试剂依维司普明的进一步开发，包括胰腺癌以外的细胞系的活性，为诊断提供信息的生物标记物，以及与检查点抑制剂的潜在结合。2021年12月，该公司宣布了积极的临床前数据，支持在卵巢癌细胞系中使用伊维司普明的活性，该数据于2022年提交并发表(Holbert等人。2022年)。预计与约翰·霍普金斯大学医学院的持续关系将产生进一步的数据。

依司匹明(SBP-101)的临床研究进展–胰腺癌

到目前为止，我们在胰腺癌方面的临床进展包括：

这些计划的细节如下。

I期临床试验设计和完成(伊维司明单一疗法)

我们已经完成了对既往治疗过的局部晚期或转移性胰腺癌患者的初步临床试验。这是一项第一阶段的人类首例剂量递增安全性研究。从2016年1月到2017年9月，在I期试验的剂量递增阶段，我们将29名患者纳入6个队列或组。在任何剂量水平下均未观察到与药物相关的骨髓毒性或周围神经病变。除了接受安全性评估外，29名患者中有23人在第一个治疗周期结束前或8周结束时使用实体肿瘤反应评估标准(RECIST)可以评估初步疗效信号，RECIST是目前公认的评估肿瘤大小变化的标准。

没有可能与常规化疗药物使用中常见的不良事件重叠的不良事件的存在，支持将伊司普明与常规化疗药物，如吉西他滨、NAB-紫杉醇，甚至FOLFIRINOX联合使用。

Ia/Ib期临床试验中期结果(一线联合治疗)

2018年，我们开始招募患者参加我们的第二项临床试验，这是一项Ia/Ib期研究，目的是研究伊司匹林与两种标准护理化疗药物吉西他滨和NAB-紫杉醇联合使用的安全性、有效性和药代动力学。共有25名受试者参加了4个队列，以评估剂量水平和时间表。另有25名受试者参加了试验的扩展阶段。中期结果于2022年1月公布。在可评价受试者(4个队列，IBN=29个)中，最佳反应为CR1(3%)、PR13(45%)、SD10(34%)和PD5(17%)。一名受试者没有接受RECIST肿瘤评估的基线后扫描。中位PFS，现在是6.5个月，可能已经受到了药物剂量中断的负面影响，以评估潜在的毒性。2022年1月公布数据时，队列4+Ib期患者的中位总生存期为12.0个月，现在最终为14.6个月。队列2中的两名患者已经证明了长期存活：一名患者在30.3个月(最终数据)，另一名患者在33.0个月，仍然活着。

图4。 SBP 101期Ib一线联合治疗安全性试验评价- 最佳总体响应

来源：Singhal，N.，海报演示，ASCO GI 2022

随机临床试验设计和预期时间(ASPIRE试验)

2022年1月，该公司宣布启动一项新的临床试验。这项试验被称为ASPIRE，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，与吉西他滨和NAB-紫杉醇联合使用，这是一种标准的胰腺癌治疗方案，适用于以前未治疗过转移性胰腺癌的患者。这项试验将在美国、欧洲和亚太地区的大约95个地点进行。

虽然在美国和世界其他地区开设临床诊所的速度慢于最初的预期，部分原因是医疗界的资源紧张，但该公司预计到2024年初，所有国家和诊所都将开放。

该试验最初设计为II/III期试验，样本量较小(150)，以支持基于PFS和总体生存(OS)主要终点的中期分析所需的事件。作为对欧洲和FDA监管反馈的回应，这项研究被修改为包括总试验样本量(600)和修改后的设计，以总存活率作为主要终点，在中期分析中进行检查。还将对PFS进行分析，以提供额外的疗效证据。这项修订得到了Ia/Ib期一线转移性胰腺癌试验的最终数据的支持，该试验于2020年12月完成登记。这项研究将招收600名受试者，预计需要36个月的时间才能完成登记。

2024年1月25日，该公司宣布，该试验已超过50%的登记人数。该公司预计，全面登记将于2025年第一季度完成，基于总体生存情况的中期数据分析应于2024年年中提供。

如果我们能成功完成FDA推荐的所有临床研究，我们打算寻求FDA、EMA(欧盟)、厚生福利省(日本)和TGA(澳大利亚)的上市授权。当依维司明(SBP-101)已被指定为每个地理区域的孤儿药物时，提交费用可被免除，如“孤儿药物状态”中所述。

氟波维和依氟鸟氨酸的发展计划(CPP-1X)

2009年12月，FDA接受了CPP关于联合产品Flynpovi的IND申请，Flynpovi是候选产品，并于2009年11月和2018年8月接受了IND对依氟鸟氨酸的申请。

Flynpovi的CPP执行的FAP和结肠癌预防的开发计划包括临床前/非临床和临床阶段。非临床阶段由四个主要部分组成：CMC、临床前(实验室和动物)药理学研究、临床前毒理学研究以及美国和欧洲的监管提交。同样，几种不同适应症的依氟鸟氨酸和依氟鸟氨酸香包的开发计划包括美国监管机构提交的大部分相同的主要成分。

临床发展–弗林波维

到目前为止，我们对Flynpovi的临床开发包括：

FAP-310 III期试验

在FAP-310 III期研究中，在患有FAP的成人中进行了Flynpovi（ES combo）组合与药物依氟鸟氨酸或舒林酸单独相比的疗效和安全性。共有171例患者接受了随机化。Flynpovi组56例患者中有18例（32%）发生疾病进展，舒林酸组58例患者中有22例（38%），依氟鸟氨酸组57例患者中有23例（40%）发生疾病进展，风险比为0.71（95% CI，0.39至1.32），Flynpovi与舒林酸（P = 0.29）相比，为0.66（95% CI，0.36至1.23）。在事后分析中，联合治疗组中没有患者进展至需要LGI手术长达48个月，而舒林酸和依氟鸟氨酸组分别有7例（13.2%）和8例（15.7%）患者。这些数据对应于联合治疗与单药治疗之间需要LGI手术的风险降低接近100%，HR = 0.00（95%CI，0.00-0.48; P HR = 0.00（95%CI，0.00-0.44; P = 0.003）。

鉴于LGI组的统计学显著性，向FDA提交了NDA。由于研究未能达到主要终点，NDA基于探索性分析的结果，因此发布了完整的回复函。为了解决这一缺陷问题，公司必须提交一项或多项充分且对照良好的临床试验的结果，这些试验证明了对临床终点的影响。

结肠癌生存者的III期临床试验

与NCI和SWOG合作，已经启动了一项III期临床试验，以研究Flynpovi作为结肠癌幸存者使用的治疗方法的益处。该试验被命名为PACES，意思是“用依氟鸟氨酸和舒林酸预防腺瘤和癌症”。PACES试验由NCI资助，由SWOG管理。这是一项正在进行的Flynpovi双盲安慰剂对照试验，旨在预防0-III期结肠癌或直肠癌患者的高风险腺瘤和第二原发性结直肠癌复发，III期PACES。本研究的目的是评估Flynpovi（依氟鸟氨酸和舒林酸的组合）（与相应的安慰剂相比）与对照组相比，每日给药三年后是否具有降低的癌症或高风险腺瘤复发率。我们对试验数据拥有专有权，用于监管和商业目的。

临床发展–依氟鸟氨酸（CPP – 1X)

到目前为止，我们对依氟鸟氨酸的临床开发包括：

II期胃癌预防试验

H.幽门 是人类最常见的细菌感染，并导致所有个体的胃炎。胃炎沿着“Correa级联”从胃炎进展到萎缩性胃炎的癌前阶段（特化胃上皮的丧失）和肠上皮化生（“IM”），再到胃腺癌（Correa 1992）。响应于 幽门螺杆菌感染宿主激发强烈的先天性和适应性免疫应答，其导致粘膜炎症，但不能根除生物体。几项研究表明，免疫应答的失败可能与L-精氨酸代谢和多胺的失调有关，包括巨噬细胞对鸟氨酸脱羧酶（“ODC”）的上调（Chaturvedi等人，2010年; Chaturvedi，de Sablet，Coburn等人，2012年）（Chaturvedi，de Sablet，Peek，et al. 2012），（Chaturvedi et al. 2011）（Xu et al. 2004）（Chaturvedi et al. 2014）（Chaturvedi et al. 2004）。多胺的水平增加， 幽门螺杆菌-诱导的小鼠胃炎，口服DFMO治疗降低胃多胺水平， H.幽门 定植和胃炎（Chaturvedi et al. 2010）。在沙鼠模型中， 幽门螺杆菌- 诱导的胃癌，多胺水平与胃炎水平、DNA损伤和向异型增生/癌的进展相关。在该模型中，依氟鸟氨酸降低多胺水平和DNA损伤，并将异型增生和癌的发生率降低>50%（Chaturvedi et al. 2014）。

与范德比尔特大学的研究人员合作，并由NCI资助，在洪都拉斯和波多黎各进行的安慰剂启动的II期试验是一项随机，双盲研究，在胃癌前病变患者中比较每日一次依氟鸟氨酸与安慰剂长达18个月的治疗期。该试验已完成，正在进行数据分析。该公司已收到孤儿药指定使用依氟鸟氨酸治疗胃癌在美国。

I期和II期新发1型糖尿病（T1 D）试验

T1 D是一种器官特异性自身免疫性疾病，其特征在于胰腺β细胞的慢性免疫介导的破坏，导致部分或在大多数情况下绝对胰岛素缺乏。大多数病例由自身免疫介导的胰腺β细胞破坏引起，其发生率可变。当大约90%的胰腺β细胞被破坏时，患者出现临床症状。因此，保留β细胞功能是有前景的治疗目标（Couper et al. 2014）。ODC活性在早期糖尿病肾病中上调，导致肾脏肥大和超滤（Pedersen et al. 1992; Deng et al. 2003）。 活体内在新近发作的T1 D的实验模型中评价依氟鸟氨酸的研究证实了其在抑制肾肥大和增生的发展、降低糖尿病的发病率、增加β细胞群的存活和再生、减少胰岛素炎和维持T细胞亚群的免疫耐受平衡中的作用。

该公司与印第安纳大学的研究人员合作，进行了一项JDRF资助的I期研究，以评估增加依氟鸟氨酸剂量对近期发病的1型糖尿病患者的安全性和有效性。已完成的I期试验表明，3个月的口服依氟鸟氨酸疗程在儿童和成人近期发作的T1 D患者中耐受性良好，不良事件特征良好。尿多胺数据表明，依氟鸟氨酸治疗有效地抑制了鸟氨酸脱羧酶活性，反映了尿腐胺值的剂量依赖性降低。此外，尽管没有把握度检测代谢疗效，但接受750 mg/m2治疗的受试者²/天和1000 mg/m²治疗后6个月，与安慰剂相比，依氟鸟氨酸/天的剂量表现出更高的C肽AUC，表明β细胞功能改善。这些数据表明，依氟鸟氨酸可以单独改善β细胞功能，也可以在联合方案中改善β细胞功能，以治疗或预防1型糖尿病，包括免疫疗法。正在计划一项更大规模的II期研究，以检测依氟鸟氨酸治疗对C肽维持的影响，目标是在2023年初启动。

I/II期STK-11突变型NSCLC试验

STK 11是肺腺癌中第四大最常见的突变基因，在所有病例中高达30%发生功能丧失（Laderian et al. 2020）。LKB 1缺失患者细胞毒性T细胞浸润减少，无论PDL-1状态如何，对抗PD 1或抗PDL-1治疗反应较差。在CheckMate-057试验中，携带KRAS和STK 11共突变的肺肿瘤对PD-1轴抑制剂的应答较差（Skoulidis et al. 2018）。这些结果表明，STK 11突变的肿瘤被发现具有冷免疫微环境，无论KRAS状态如何。

使用两个注释良好的肺腺癌数据集的生物信息学分析鉴定了鸟氨酸脱羧酶（依氟鸟氨酸的靶点）的上调。此外，LKB 1缺失肿瘤显示了几种溶质转运蛋白的显著上调（SLC7A2, SLC14A2，以及SLC16A4). SLC7A2已知负责阳离子氨基酸精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸的膜转运。此外，LKB1失去了精氨酸转化为鸟氨酸和尿素(通过精氨酸酶)和鸟氨酸转化为腐胺(通过ODC1)的精氨酸途径。综上所述，这些结果表明ODC1可能是LKB1缺失肺癌的关键代谢驱动因素。

在其他模型系统中，依氟鸟氨酸治疗已被证明可以调节肿瘤微环境。一项先前研究的队列显示，ODC1可能有助于免疫抑制(Chamaillard等人。1997年)。由于依氟鸟氨酸是一种ODc1抑制剂，推测用eflornithine抑制代谢酶odc1将增加LKB1缺失肿瘤中肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)的数量，并恢复PD(L)-1阻断对这些患者的益处。

该公司目前正在计划一项由研究人员发起的I/II阶段试验，以评估STK-11突变非小细胞肺癌患者的依氟鸟氨酸，目标是在2023年初开始。

神经母细胞瘤试验

神经母细胞瘤是一种起源于未成熟神经细胞的罕见癌症，占儿童癌症死亡的近15%。^[1]Panbela治疗公司的子公司癌症预防制药公司与领先的神经母细胞瘤研究小组广泛合作，如神经母细胞瘤髓母细胞瘤翻译研究联盟(NMTRC)(现已击败儿童癌症)、神经母细胞瘤治疗新进展(NANT)、儿童肿瘤学小组(COG)和国家癌症研究所(NCI)，开发依氟鸟氨酸作为治疗神经母细胞瘤的临床药物

2023年7月，该公司宣布已将其依氟鸟氨酸儿童神经母细胞瘤项目的某些资产剥离给US WorldMeds®¹(“USWM”)，一家总部位于肯塔基州的专业制药公司。根据协议条款，Panbela有权获得高达约950万美元的非稀释资金，以换取出售其用于依氟鸟氨酸的儿科神经母细胞瘤计划中的某些资产。Panbela将在USWM成功完成与依氟鸟氨酸的临床开发、监管批准和商业销售相关的里程碑后收到付款。

2023年12月，该公司宣布，USWM获得了FDA对其NDA的批准，将依氟鸟氨酸用作缓解期神经母细胞瘤的维持疗法。

总开发成本

艾司匹林的开发包括临床前和临床开发两个阶段。我们已经完成了针对胰腺癌的初步临床前开发工作以及两项I期临床试验。第二阶段/第三阶段试验刚刚开始。如果我们的IVOSPEMEN候选产品的一线临床试验的结果证明继续开发是合理的，那么可能需要在外国司法管辖区进行FDA或其他批准的额外临床试验。额外临床试验的成本和时间在很大程度上取决于试验的性质和规模。

Flynpovi的开发还涉及FAP和结肠癌预防的临床前和临床开发工作。该公司打算确保FDA和欧洲药品管理局(“EMA”)就全球注册试验达成共识。

孤儿药物状况

《孤儿药品法》规定，旨在安全有效地治疗、诊断或预防罕见疾病的药物具有特殊地位，这些疾病在美国影响不到20万人，或影响超过20万人，但制造商不应收回开发和销售此类药物的成本。指定孤儿药物的好处是通过以下方式降低药物开发成本：(I)简化FDA的审批程序，(Ii)为与药物开发相关的费用提供税收减免，(Iii)允许孤儿药物制造商获得FDA的援助，资助批准孤儿药物所需的临床测试，以及(Iv)促进药物开发工作。更重要的是，FDA在批准后授予该制造商七年的美国独家营销权，大大提高了这家孤儿药物制造商收回开发药物投资的能力。因此，将候选产品指定为孤儿药物可能会使其赞助商有机会采用更快、更便宜的途径将其产品商业化。

2014年，我们获得了美国的艾司匹林孤儿药物地位。2022年12月14日，我们宣布，EMA孤儿药物产品委员会对Panbela申请将依托普明(SBP-101)与吉西他滨和NAB紫杉醇联合应用于转移性胰腺导管腺癌患者的孤儿指定发表了积极的意见。

我们已经在美国(分别为2013年和2011年)和欧洲(分别为2013年和2011年)获得了FAP的Flynpovi和Eflornithine的孤儿药物指定资格。此外，我们还在美国(2010年)和欧洲(2011年)获得了依氟鸟氨酸作为神经母细胞瘤单一药物的孤儿药物指定资格，在美国获得了治疗胃癌(2015年)的孤儿药物指定资格。

快速通道

2020年6月，我们获得了FDA的快速通道指定，用于开发与吉西他滨和NAB-紫杉醇联合使用时用于治疗转移性PDA一线患者的伊维司汀。

此外，2017年9月，我们获得了FDA的快速通道指定，用于开发治疗FAP的Flynpovi。

有了快速通道指定，我们或我们的北美合作伙伴可能会与FDA进行更频繁的互动，FDA可能会在申请完成之前审查新药申请(“NDA”)的部分。如果我们提供了提交剩余信息的时间表，并且申请者支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查申请的时间段目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，则FDA可能会撤回该指定。

知识产权

由于我们的合同制造商Syngene International Ltd努力改进合成工艺，已经开发出一种新的较短的合成工艺，其专利(US 11,098,005 B2)“生产(65,155)-3，8，13，18-TETRAAAAICOSANE-6，15-diol的方法”于2021年8月24日颁发给Panbela。专利权利要求涵盖了一种生产伊夫斯明的新方法，并将合成步骤从19步减少到6步。

对于Flynpovi来说，有一种物质专利的成分是依氟鸟氨酸和舒林酸的固定剂量组合，它被广泛国有化，提供了到2037年的潜在保护。此外，我们持有Flynpovi和/或Eflornithine用于治疗家族性腺瘤性息肉病、神经母细胞瘤和新近发病的1型糖尿病的几种使用方法专利。

我们正在评估提供额外知识产权的其他机会。

人力资本管理

截至2024年1月23日，我们有8名员工，其中7名是全职员工。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们相信，我们与员工的关系是良好的。

我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和基于现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励人员，以激励这些人员尽其所能，实现我们的目标，导致公司的成功，并为我们的股东增加价值。

我们重视劳动力背景和视角的多样性，我们的政策是，我们不基于种族、宗教、信仰、肤色、民族血统、血统、身体残疾、精神残疾、医疗条件、遗传信息、婚姻状况、性别认同、性别表达、年龄、军人和退伍军人身份、性取向或联邦、州或地方法律确立的任何其他受保护的特征而进行歧视。

我们相信，运营责任可以由我们现有的员工、独立顾问和我们的全球CRO来处理。我们历来使用独立顾问和承包商的服务来提供各种专业服务。我们相信，第三方服务提供商的这种使用增强了我们将一般和管理费用降至最低的能力。我们打算定期评估我们的人员和人才需求，如果这成为更合适的资源选择，预计会增加员工。

竞争

治疗癌症的新产品的开发和商业化竞争激烈，并受到快速和重大技术变化的影响。虽然我们相信我们的知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争。我们的许多竞争对手拥有明显更多的财力、技术和人力资源。规模较小的初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

我们在目前的候选产品方面面临竞争，在未来的候选产品方面也将面临竞争，这些竞争来自制药、生物技术和其他相关市场的细分市场，这些市场寻求针对与癌症相关的分子改变和信号通路的方法。我们的竞争对手可能比我们更快地获得监管机构对其产品的批准，或者可能获得专利保护或其他知识产权，这限制了我们开发或商业化我们的候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发比我们的产品更有效、更方便、更便宜或具有更好安全性的药物，这些竞争对手在制造和营销他们的产品方面可能比我们更成功。

此外，我们可能需要与诊断公司合作开发我们的候选产品，在建立这些合作时，我们将面临来自其他公司的竞争。我们的竞争对手还将在招聘和留住合格的科学、管理和商业人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。

此外，我们还面临更广泛的市场竞争，以获得具有成本效益和可报销的癌症治疗。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、免疫治疗、激素治疗和靶向药物治疗或这些方法的组合。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品(如果获得批准)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但只要它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的附件使用，我们的候选产品可能会被批准作为伴随疗法，而不是与当前的疗法竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品或特定品牌产品。我们预计，如果我们的候选产品获得批准，它们的定价将高于竞争对手的仿制药，包括品牌仿制药。因此，我们成功推向市场的任何候选产品要获得市场认可，并获得相当大的市场份额，都将构成挑战。此外，许多公司正在开发新的治疗方法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中的进步，护理标准将是什么。

商业化

我们还没有建立销售、营销或产品分销基础设施，也没有投入大量的管理资源来规划这样的基础设施，因为我们的主要候选产品仍处于早期临床开发阶段。我们目前预计，我们将与一家拥有履行这些职能的专业知识和能力的更大的制药机构合作。

如果获得批准，Flynpovi将以1：2的速度在北美商业化。

制造业和供应商

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床试验，以及我们可能商业化的任何产品的商业生产。如果需要，我们打算通过签订供应协议或通过其他安排，与第三方制造商接洽，为我们提供额外的SBP-101临床供应。在我们向FDA提交保密协议之前，我们确定了有资格的制造商为我们的初始候选产品提供活性药物成分和灌装和完成服务，并希望在未来的任何候选产品中继续使用这种方法。

确保Flynpovi的生产用于进一步的临床研究和北美的商业化，如果该产品获得批准，将由One-Two负责，该公司获得了为北美生产的非独家许可证。

材料协议

我们与UFRF于2011年12月22日签订的《标准独家许可协议》(“许可协议”)授予我们对已颁发的美国专利号US 5,962,533(已于2016年2月到期)和US 6,160,022(已于2020年7月到期)所涵盖的专有技术的独家许可，以及许可协议所定义的专有技术，UFRF保留用于学术或政府用途。根据这项协议，我们同意向UFRF支付各种特许权使用费、费用和里程碑付款。许可协议于2016年12月修订(“第一修正案”)，并于2019年10月再次修订(“第二修正案”)。根据第二修正案，许可协议中定义的所有最低特许权使用费和里程碑付款都被取消。此外，特许权使用费的支付期限被改为(I)自第一次商业销售之日起十(10)年或(Ii)各国市场排他期中较短的一个。UFRF还可以因标准和类似原因终止本许可证，如重大违反协议、破产、未能支付特许权使用费和其他习惯性条件。该协议允许，如果在2025年12月31日之前没有进行第一次商业销售，UFRF将终止。

政府监管

FDA审批流程

在美国，药品受到FDA的广泛监管。除其他事项外，《联邦食品、药品和化妆品法》以及其他联邦和州法规和条例对药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后的监测和报告、抽样以及进出口进行管理。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，针对新产品或批准产品的某些更改的药物产品开发通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交必须在临床试验开始之前生效的IND，以及充分和受控的临床试验，以确定药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。满足FDA上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括研究人员的手册、关于产品化学、制造和控制的信息、潜在的副作用和风险，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。

在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。

临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，向健康志愿者或患者提供研究用新药。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践(GCP)，这是一项旨在保护患者权利和健康并界定临床试验发起人、管理者和监督者的角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的方案。每个涉及对美国患者进行测试的方案和后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会(“IRB”)批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。

支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，即最初将该药物引入健康的人体受试者/患者中，对该药物进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定该药物在特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量下的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行关键或第三阶段试验，以获得有关大量患者的临床疗效和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估该药物的总体效益-风险关系，并为药物的标签提供足够的信息。在许多情况下，FDA需要两个充分和良好控制的第三阶段临床试验来证明该药物的疗效。如果研究是一项大型的多中心试验，证明了内部一致性，并且在统计学上非常有说服力地发现了对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义的影响并具有潜在的严重后果，而在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的，则具有其他确认性证据的单一第三阶段试验可能就足够了。在NDA获得批准后，可能会进行第四阶段试验，以评估长期安全性、生活质量或成本效益。

在完成所需的临床测试后，将准备一份NDA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、毒理学、制造、控制和任何拟议的标签有关的数据汇编。准备和提交保密协议的成本很高，而且费用通常每年都会增加。

FDA自收到NDA之日起有60天的时间根据该机构的门槛确定申请是否被接受备案，该机构认为申请足够完整，可以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在审查NDA时设定某些绩效目标，以鼓励及时性。大多数标准审查药品申请在提交后12个月内进行审查；大多数优先审查药物申请在提交后8个月内进行审查。优先审查可以适用于FDA确定在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。如果获得优先审查，FDA的目标是在六个月内对申请采取行动。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。FDA还可以将新药产品的申请，或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请，提交给外部咨询委员会-通常是一个包括临床医生和其他专家的小组-进行审查、评估，并就是否应该批准申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查制造药物的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合当前良好的生产实践(“cGMP”)，这是一个规范生产的质量体系，并且NDA包含的数据提供了大量证据，证明该药物在所研究的适应症中是安全和有效的。

在FDA评估NDA和生产设施后，它会发出批准函或完整的回复函。完整的回复函通常会概述提交材料中的缺陷，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果FDA在重新提交NDA时满意地解决了这些缺陷，FDA将发布批准函。FDA承诺在两个月或六个月内审查这些重新提交的申请，具体取决于所包含的信息类型。

批准函授权该药物的商业营销，并附有针对特定适应症的特定处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能需要风险评估和缓解策略（“REMS”），以帮助确保药物的益处超过潜在风险。REMS可包括用药指南、医疗保健专业人员沟通计划和确保安全使用的要素（“ETASU”）。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下配药、特殊监测和使用患者登记。REMS的要求可能会对药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监督，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果不符合监管标准或在首次上市后发现问题，产品批准可能会被撤回。

对已批准申请中确定的某些条件的变更，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变更，需要在实施变更之前提交新的NDA或NDA补充申请并获得FDA批准。新适应症的NDA补充通常需要与原始申请中相似的临床数据，FDA在审查NDA补充时使用与审查NDA相同的程序和行动。

快速通道指定和加速批准

FDA必须促进以下药物的开发并加快其审评：（1）预期用于治疗严重或危及生命的疾病;或（2）没有有效治疗方法的疾病，但证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求。根据快速通道计划，新候选产品的申办者可以在申请候选产品IND的同时或之后，要求FDA将特定适应症的候选产品指定为快速通道药物。FDA必须在收到申办者申请后的60天内确定候选产品是否符合快速通道认定资格。

根据快速通道计划和FDA的加速审批规定，FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，该药物为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，其基础是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。

在临床试验中，替代终点是对一种疾病或状况的实验室或临床症状的测量，它取代了对患者感觉、功能或生存方式的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成IV期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA加速将该药物从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选产品的宣传材料都必须经过FDA的优先审查。

如果申请被授予快速通道认定，申办者可能会与FDA进行更频繁的互动，FDA可能会在申请完成前审查NDA的部分内容。如果申请人提供并获得FDA批准，申请人支付适用的用户费用，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查申请的时间目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道认定，则FDA可能会撤销该认定。

突破性治疗指定

FDA还需要加快开发和审查用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物的批准申请，其中初步临床证据表明该药物可能在一个或多个临床显著终点上比现有疗法有实质性改善。根据突破性治疗计划，新候选产品的申办者可以要求FDA将特定适应症的候选产品指定为突破性治疗。FDA必须在收到申办者的申请后60天内确定候选产品是否符合突破性治疗的资格。

孤儿药物的指定和排他性

《孤儿药品法》为开发用于治疗罕见疾病或疾病的产品提供了激励措施。根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从产品的销售中收回。如果赞助商证明一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA将批准该产品的孤儿指定为孤儿疾病适应症，前提是同一药物尚未被批准用于赞助商正在寻求孤儿指定的适应症。如果相同的药物已经被批准用于赞助商寻求孤儿指定的适应症，赞助商必须提出看似合理的临床优势假说，才能获得孤儿指定。在提交保密协议之前，必须请求指定为孤儿。在FDA批准孤儿称号后，FDA披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。

孤儿指定可以为制造商提供福利，如研究拨款、税收抵免、《处方药使用费法案》(PDUFA)申请费用减免和获得孤儿药物专营权的资格。如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或疾病的活性部分的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这在七年内禁止FDA批准另一种含有相同活性成分的产品用于相同的适应症，除非在有限的情况下。在某些情况下，孤儿药物独占性不会阻止另一种产品的批准，包括如果具有相同适应症的具有相同活性成分的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或对患者护理做出重大贡献，或者如果拥有孤儿药物独占性的公司无法满足市场需求。此外，FDA可以批准一种以上的产品用于同一孤儿适应症或疾病，只要这些产品含有不同的有效成分。此外，竞争对手可能获得对孤儿药物具有排他性的适应症的不同产品的批准，或获得对同一产品但对孤儿药物具有排他性的不同适应症的批准。

在欧洲联盟，孤儿药物指定还使缔约方有权获得财政奖励，如减少费用或免除费用，并在药物或生物制品获得批准后授予10年的市场排他性。如果不再满足孤儿药物指定标准，包括证明该产品的利润足够高而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至6年。

在提交上市批准申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

审批后要求

一旦保密协议获得批准，产品将受到某些批准后要求的约束。例如，FDA密切监管药品的审批后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。药品只能按照批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。

FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、风险评估和缓解策略，或REMS，以及监测批准产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，质量控制、药品制造、包装和标签程序在获得批准后，必须继续符合当前的良好生产实践或cGMP。药品制造商和他们的某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。在FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在初始营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。

附加规例及环境事宜

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部的其他部门(如监察长办公室)、美国司法部(DoJ)和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，销售、营销和科学/教育资助项目必须遵守《社会保障法》、《虚假申报法》中的反欺诈和反滥用条款，我们的活动可能会牵涉到《健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)和类似的州法律中的隐私条款，每项法律都经过了修订。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。有法定的例外和监管的避风港，保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。虽然我们有理由相信我们的做法符合《反回扣法规》，但我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。

此外，《平价医疗法案》修订了《反回扣法规》下的意图标准，使之成为更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。此外，ACA编纂了判例法，根据联邦《虚假申报法》(下文进一步讨论)，包括因违反联邦《反回扣法令》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

民事金融处罚条例授权对任何个人或实体施加严厉的经济处罚，除其他外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦医疗计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或虚假或欺诈性的。

除其他事项外，联邦虚假申报法禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，以要求联邦政府付款或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用与虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述。由于2009年《欺诈执法和追回法案》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。最近，几家制药和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，理由是据称向客户提供免费产品，并期望客户为该产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司推销产品用于未经批准的用途，从而导致提交虚假声明，因此不能报销。

HIPAA制定了新的联邦刑法，禁止故意和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，并明知而故意通过诡计、计划或装置伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务相关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。

此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《促进经济和临床健康的健康信息技术法》(“HITECH”)及其实施条例修订，对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于代表覆盖实体提供服务而接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

此外，ACA范围内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(除某些例外情况)可以支付的某些药品、器械、生物和医疗用品的制造商报告与向医生、其他指定的保健专业人员和教学医院或应医生、其他指定的保健专业人员和教学医院的请求或代表其指定的实体或个人进行或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，并每年报告由医生和其他指定的保健专业人员及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。一些州也有类似的法律，要求制造商报告向覆盖的个人和实体转移的某些价值。为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求在一个州注册药品和生物制品的制造商和批发商，包括在某些州将产品运往该州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在参与政府计划之外，如Medicare和Medicaid、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入减少，以及我们业务的削减和重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

承保和报销

对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家/地区的市场上，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售，在一定程度上将取决于第三方付款人为此类产品提供保险的程度和建立足够的补偿水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与确定产品价格或确定第三方付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。联邦医疗保险报销也是如此，不同的供应商处理付款，因此一个供应商的保险不能保证所有其他供应商都会提供保险。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。此外，美国联邦政府在药品定价相关问题上的立场正在演变和不确定，任何变化都可能对美国的药品定价产生实质性影响，如果获得批准，也可能对我们的候选产品产生实质性影响。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了很大一部分药品成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。英国的国家健康与护理卓越研究所(“NICE”)也需要考虑成本效益分析。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和报销，我们获得商业销售监管批准的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理式医疗的重视有所增加，我们预计将继续增加医疗定价的压力。保险政策和第三方报销率可能随时更改。即使我们获得监管批准的一种或多种产品获得了有利的覆盖和报销状态，未来可能会实施不太有利的覆盖政策和报销率。

可用信息

我们的网站位于www.Panbela.com。本网站所载或与本网站有关的资料并非本招股章程的一部分。我们已经包括我们的网站地址作为事实参考，并不打算它是一个积极的链接到我们的网站。

我们通过我们的网站免费提供我们根据《交易法》第13（a）或15（d）条向SEC提交或提供的材料，包括我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及这些报告的修订。这些材料在我们以电子方式向SEC提交或提供后，将在合理可行的情况下尽快发布到我们的网站上。

公众可以阅读和复制我们向SEC提交的任何材料，其公共参考室位于华盛顿特区西北第五街450号，邮编20549。有关公共参考室运作的信息，可致电SEC 1-800-SEC-0330。美国证券交易委员会维护一个网站，其中包含报告，代理和信息声明以及有关我们和其他发行人的其他信息，这些信息以电子方式在http://www.sec.gov上提交。

管理

关于我们的执行官员的信息

詹妮弗·K辛普森博士，MSN，CRNP，55岁，自二零二零年七月起担任本公司总裁兼首席执行官及董事。在加入本公司之前，Simpson博士曾担任Delcath Systems，Inc.的总裁兼首席执行官以及董事会成员。（纳斯达克股票代码：DCTH），2015年至2020年6月。自2012年以来，她曾在Delcath担任过其他各种领导职务。从2011年到2012年，Simpson博士担任ImClone Systems，Inc.全球营销副总裁，肿瘤品牌负责人。（Eli Lilly and Company的全资子公司），在那里她负责所有产品商业化活动和后期资产之一的发布准备。从2009年到2011年，Simpson博士担任副总裁，产品冠军，并从2008年到2009年担任ImClone产品Ramucirumab的副总裁，产品冠军。从2006年到2008年，Simpson博士担任Ortho Biotech（现为Janssen Biotech）的肿瘤治疗营销产品总监，Ortho Biotech是一家总部位于宾夕法尼亚州的生物技术公司，专注于免疫学，肿瘤学和肾脏病学的创新解决方案。在她职业生涯的早期，辛普森博士花了十多年的时间担任血液学/肿瘤学护士执业者和教育工作者。Simpson博士曾在Eagle Pharmaceuticals，Inc.的董事会、提名和公司治理委员会任职。自二零一九年八月起及自二零二一年七月起为CytRx Corporation董事会成员。辛普森博士获得了博士学位。匹兹堡大学流行病学硕士罗彻斯特大学护理学学士，纽约州立大学水牛城分校的护理专业。

Susan Horvath，64岁，自2018年4月起担任我们的副总裁兼首席财务官。Horvath女士曾在制药、医疗保健和消费者组织中担任财务和运营职位。除了在公司的职位外，Horvath女士还担任董事会成员，并为Photonic Pharma，LLC提供财务咨询服务，该公司是一家专注于早期药物发现效率的私人控股公司。在加入Panbela团队之前，Horvath女士于2016年至2018年1月担任Eyebobs，LLC（一家专注于矫正视力眼镜的私营公司）的首席财务官; Tenacious Holdings，Inc.的副总裁兼首席财务官。（d/b/a ergodyne），一家私人控股的安全产品公司，2014年至2016年; Healthsense，Inc.的首席财务官兼人力资源副总裁，一家下一代技术（SaaS）和远程监控公司，专注于提供安全和提高生活质量，同时降低老年人和脆弱成年人的整体医疗保健成本，2011年至2014年;首席财务官，Hemosphere公司运营和人力资源副总裁，2008年至2010年，担任早期商业化阶段医疗器械公司副总裁兼国际团队负责人; 2004年至2007年，担任CNS，Inc.副总裁兼国际团队负责人，CNS，Inc.是一家专注于开发和营销强大消费品牌的上市消费者保健产品公司。Horvath女士拥有伊利诺伊大学香槟分校的会计学学士学位，是注册管理会计师和注册公共会计师，不活跃。

关于我们董事会的信息

我们的业务由董事会监督，董事会分为三个类别，数量尽可能接近相等，董事通常被选为指定类别，任期三年。以下载列有关董事会现任成员的若干资料：

第二类董事-任期于2024年届满

Michael T.卡伦，医学博士，工商管理硕士77岁，自2021年5月退任本公司雇员以来，一直担任本公司董事会主席及非雇员董事。Cullen博士自本公司于2011年11月共同创立以来一直担任执行主席兼董事。Cullen博士为我们公司带来了33年的制药经验，包括与开发阶段公司合作规划，设计和推进从临床前到临床开发的候选药物的专业知识。Cullen博士于2018年10月至2020年7月期间担任我们的总裁兼首席执行官。他曾于2011年11月至2015年6月担任我们的首席医疗官和总裁。Cullen博士在2009年至2011年期间为制药行业提供尽职调查咨询，此前一年他曾担任过Tumblai Pharmaceuticals的过渡咨询。他曾担任MGI Pharma Inc.的首席医疗官，开发了几种肿瘤药物。从2000年到2008年，之前在动力局Searle，SunPharm Corporation，以及IBAH Inc.临床咨询副总裁，他曾在世界第五大合同研究组织中任职，为制药行业的几家处于发展阶段的公司提供商业战略咨询服务、制定发展计划、监管事宜和设计临床试验。卡伦博士也是IDD医疗公司的联合创始人兼首席执行官，IDD医疗公司是一家制药初创公司。Cullen博士于1988年加入3 M制药公司，为心血管、肺、风湿病和免疫反应调节药物的开发做出了贡献。在他的职业生涯中，Cullen博士帮助获得了10种药物的批准，其中包括自2004年以来的三种：Aloxi®，Dacogen®和Lusedra®。卡伦博士于1977年至1988年在明尼苏达州奥瓦通纳的奥瓦通纳诊所执业，并担任院长。Cullen博士拥有明尼苏达大学的医学博士和理学学士学位以及工商管理硕士学位。他毕业于圣托马斯大学，并通过北卡罗来纳大学教堂山分校和北卡罗来纳州威尔明顿分校完成了内科住院医师和董事会认证。

D. Robert Schemel先生，68岁，自2015年9月起担任董事。Schemel先生曾担任Sun BioPharma Research，Inc.的董事。自2012年3月以来。Schemel先生在农业行业拥有超过39年的经验。从1973年到2005年，Schemel先生在明尼苏达州的Kandiyohi县拥有并经营一家农场，建立了一个5,000英亩的种植玉米、大豆和甜菜的农场。Schemel先生在董事会任职方面拥有丰富的经验。从1992年至1996年，他担任ValAdCo的董事会成员，然后从1996年至2003年，他担任凤凰生物复合材料的董事会主席。

第三类董事-任期于2025年届满

Arthur J. Fratamico，58岁，自2019年12月起担任本公司董事。彼为注册药剂师，于医药行业拥有逾30年经验，并自二零二一年五月起担任Radiant Biotherapeutics之首席执行官，该公司正推进一项专注于开发多价及多特异性抗体Multabodies之新型抗体平台。在加入Radiant之前，Fratamico先生曾担任Galera Therapeutics，Inc.的首席商务官，一家生物制药公司，致力于发现和开发新型歧化酶模拟物，目标是改变癌症放射治疗，自2017年1月以来。在加入Galera之前，Fratamico先生曾担任Vitae Pharmaceuticals，Inc.的首席商务官，纳斯达克上市的临床阶段生物技术公司，从2014年5月到2016年12月出售给Allergan。在加入Vitae Pharmaceuticals之前，他曾在多家生物技术公司担任类似的行政职务，领导其业务发展工作，包括促进Gemin X Pharmaceuticals，Inc.的销售。和MGI Pharma，Inc.除了负责众多许可交易和收购外，他还指导企业战略并管理外部企业沟通。他还曾担任多个高级营销、产品规划和新产品开发职位。Fratamico先生拥有费城药学与科学学院的药学学士学位和工商管理硕士学位。来自德雷克塞尔大学

Jeffrey S. Mathiesen先生，63岁，自二零一五年九月起担任本公司董事。Mathiesen先生还担任NeuroOne Medical Technologies Corporation（一家上市医疗器械公司）的董事和审计委员会主席。自2021年6月起，Mathiesen先生担任Helius Medical Technologies，Inc.的首席财务官、司库兼秘书。（纳斯达克：HSDT），一家上市医疗器械公司，开发专注于神经健康的非侵入性平台技术，他自2022年5月起担任董事，此前曾于2020年6月至2021年6月担任董事兼审计委员会主席。此外，Mathiesen先生曾担任Healthcare Triangle，Inc.的董事和审计委员会主席。（纳斯达克：于二零二二年三月至二零二二年十二月期间，彼曾担任eNeura，Inc.（一家为医疗保健及生命科学提供云及数据转型平台及解决方案的上市供应商）的董事及审核委员会主席，一家私人控股的医疗技术公司，从2018年7月到2020年2月提供急性治疗和预防偏头痛的治疗。Mathiesen先生曾担任Teewinot Life Sciences首席执行官的顾问，Teewinot Life Sciences是一家私人控股的生物制药公司，专注于2019年10月至2019年12月的纯药用级大麻素的生物合成生产，并于2019年3月至2019年10月担任首席财务官。于二零二零年八月，Teewinot Life Sciences根据美国破产法第11章提出自愿呈请。此前，他曾担任Genphire Therapeutics Inc.的首席财务官，2015年9月至2018年9月，一家上市生物制药公司。2015年8月至2015年9月，他担任Genphire的顾问。他曾担任阳光之心公司的首席财务官，一家上市医疗器械公司，2011年3月至2015年1月。Mathiesen先生自1993年起在上市公司担任行政职务，包括副总裁和首席财务官。Mathiesen先生持有学士学位。在会计从南达科他大学，也是一个注册会计师。

第一类董事-任期于2026年届满

Daniel J. Donovan，59岁，自2022年6月起担任董事。彼自二零一一年起担任CPP之董事兼首席商务官（非雇员职位），直至紧接Panbela于二零二二年六月完成收购CPP前为止。他曾担任rareLife Solutions，Inc.的首席执行官，自2014年创立以来，它一直是一家私人公司。他自2023年1月起在Intensity Therapeutics董事会任职，是审计委员会成员。在加入rareLife之前，多诺万于2001年创立了Envision Pharma，担任董事总经理，然后担任总裁，直到2011年。Envision Pharma于2008年被United BioSource Corporation收购，Donovan先生担任战略和市场开发高级副总裁，并是领导团队的成员。Donovan先生的职业生涯始于辉瑞，曾担任多个职务，责任越来越大，从美国和国际的销售到市场研究和营销，最终担任董事和欧洲团队负责人。在辉瑞任职期间，他在制药行业一些最成功产品的商业化方面发挥了关键作用。

杰弗里·E.雅各布先生，62岁，自二零二二年六月起担任董事。彼自二零零九年起担任CPP首席执行官，直至紧接Panbela于二零二二年六月完成收购CPP前为止。他也是图森制药风险投资有限责任公司的负责人，这是一家总部位于亚利桑那州的生物制药咨询和投资公司，他自2004年以来一直担任该职位。2004年，Jacob先生创立了Systems Medicine Inc.，他是一家将系统生物学、预测性药物基因组学和临床试验设计创新应用于开发新癌症药物的初创公司，并担任其首席执行官，直到2007年出售，此后他担任部门首席执行官，直到2008年底。1987年至2004年，Jacob先生受雇于Research Corporation Technologies，最近担任高级副总裁。在此期间，他领导了Research Corporation Technologies从专利开发和许可组织转型为早期技术孵化和风险部署公司。他曾担任Research Corporation Technologies的董事会成员，目前担任其主席。他也是创始董事会成员，曾担任关键路径研究所的首席项目官。Jacob先生拥有麻省理工学院工程硕士学位和技术与政策硕士学位，以及亚利桑那大学工程学士学位。

詹妮弗·K辛普森博士，MSN，CRNP，自2020年7月起担任我们的总裁兼首席执行官以及本公司董事。见”关于我们的执行官员的信息“以上有关辛普森博士的背景和经验的进一步信息。

董事独立自主

纳斯达克股票市场有限责任公司的持续上市规则（“纳斯达克规则”）要求我们董事会的大多数成员是纳斯达克规则中定义的“独立董事”。我们的董事会已经决定，我们的每一个非雇员董事，即多诺万先生，弗拉塔米科先生，马蒂森先生和Schemel先生，都是“独立董事”。

董事薪酬

下表载列有关于最近完成的财政年度担任我们非雇员董事的人士的薪酬的若干资料。股份金额已被重报为历史1为30和1为40反向分裂。

在2023年期间，Panbela向非雇员董事报销了因参加董事会及其委员会会议而产生的自付费用。

同时也是我们的雇员或服务提供商的董事不会因在我们的董事会任职而获得额外的现金补偿。辛普森博士在整个2022财年担任总裁和首席执行官。

2022年2月，薪酬委员会批准了对非雇员董事现金薪酬的更新。以下所述的年度数额自2022年1月1日起生效，除非委员会对其作出更改，否则将一直有效。

高管薪酬

获提名的行政人员的薪酬

以下披露的重点是我们被任命的高管。在2023财年，我们的“指定高管”包括我们仅有的两位高管，辛普森博士和霍瓦斯女士。

我们任命的每一位高管的基本工资最初是根据与适用高管的公平谈判确定的。我们董事会的薪酬委员会每年都会审查我们高管的薪酬。在谈判或审查基本工资时，薪酬委员会根据其成员的经验、高管对我们未来成功的预期贡献以及其他高管的相对薪酬和责任来考虑市场竞争力。

薪酬汇总表

下表提供了有关我们指定的执行干事(统称为“执行人员”)在所列期间所赚取的薪酬的信息：

现金激励性薪酬

2023年，薪酬委员会根据临床发展和财务里程碑为每位高管制定了业绩目标。每名执行人员在实现目标后的潜在报酬等于下文进一步说明的执行人员雇用协议中规定的目标。2023年的奖励，如果有的话，预计将在2024年第一季度支付，这取决于薪酬委员会的最终决定。

截至2023年12月31日的未偿还股权奖励(调整后为20股1股、30股1股和40股反向股1股)

雇佣协议

我们与每一位高管都签订了雇佣协议。除以下概述的具体条款外，每位高管都有资格参加我们的员工普遍可获得的其他薪酬和福利计划，包括我们的其他高管(如果有的话)。每项此类雇用协议还包括惯例的竞业禁止和竞业禁止契约，并要求执行机构签署一项关于知识产权保密和转让的补充协议。

根据雇佣协议，我们董事会的薪酬委员会每年对每位高管的基本工资进行审查。根据雇佣协议，委员会可批准适用年度的加薪，但不得将高管的基本工资降至低于当时的水平，除非获得高管的同意或根据我们几乎所有高管的一般减薪。

总裁与首席执行官

根据她的雇佣协议，辛普森有资格获得年度绩效现金奖金，目标金额不低于她基本工资的50%。奖金金额的支付取决于我们董事会将制定的指标的实现情况，以及她是否继续受雇于Panbela，直至适用的现金奖金期限结束。

财务副总裁兼首席财务官总裁

根据她的雇佣协议，霍瓦斯有资格获得年度绩效现金奖金，目标金额不低于她基本工资的40%。奖金金额的支付取决于我们董事会将制定的指标的实现情况，以及她是否继续受雇于Panbela，直至适用的现金奖金期限结束。

终止或控制权变更时的潜在付款

根据我们各自的雇佣协议，如果辛普森博士或Horvath女士的雇佣被我们以“原因”(如适用雇佣协议中的定义)或她的“充分理由”(如适用雇佣协议中的定义)以外的任何原因终止，则Simpson博士或Horvath女士将有资格获得相当于他们各自的年薪加上他们在终止日期或之前累积的其他金额之外的按比例分配的金额，这笔金额相当于他们各自的年薪外加他们在终止日期或之前积累的其他金额。如果在“控制权变更”前六个月内或“控制权变更”后两年内(根据适用的雇佣协议的定义)发生任何此类解雇，辛普森博士或霍瓦斯女士将获得相当于她各自年薪的金额，外加与她在终止发生当年的全额现金奖金目标相同的金额。

某些实益所有人和管理层的担保所有权

下表列出了有关截至2024年1月23日我们的已发行普通股的实益所有权的某些信息，这些信息包括：(I)在下表中列出的我们每一位被点名的高管；(Ii)我们的每一位董事；(Iii)我们的所有高管、董事和董事提名的人作为一个整体；以及(Iv)持有我们已发行普通股5%或更多的每个其他实益所有者。所有权百分比是基于截至同一天交易结束时估计的480,244股已发行普通股。根据美国证券交易委员会规则确定实益权属。据我们所知，除非另有说明，并受适用的社区财产法的约束，以下所列股票的持有者对所拥有的股票拥有唯一投票权和投资权。下表包括自2024年1月23日起60天内可行使的普通股收购权利的股份数量。除非下面另有说明，表中列出的每个董事或官员的地址是C/o Panbela Treateutics，Inc.，712Vista Blvd#305，Waconia，Minneota 55387。

证券说明

下文所载Panbela普通股(每股面值0.001美元(“普通股”)的一般条款及条文摘要并不完整，须受本公司经修订的重订公司注册证书(“证书”)及经修订的公司重订附例(“章程”)所规限及保留。欲了解更多信息，请阅读证书、章程和特拉华州公司法(“DGCL”)的适用条款。

授权股份

本公司获授权发行最多1.1亿股股本，其中1亿股为普通股，1000万股为优先股，每股面值0.001美元(“优先股”)。

普通股

普通股流通股不享有优先于任何其他股份的权利，并且每股在各方面与任何其他股份相等。普通股持有者在每次股东大会上，每持有一股登记在册的普通股，有权投一票。普通股持有人无权享有任何优先购买权、认购权、转换权、赎回权或偿债基金权。如果增发普通股，如果没有优先购买权，股东的利益可能会被稀释。

根据当时已发行的任何优先股的任何优先股的任何优先权利，普通股持有人有权在董事会宣布时以现金、财产或公司股本股份的形式获得股息，前提是有足够的净利润或盈余可合法用于此目的。在资本资产的任何分配中，如清算，无论是自愿的还是非自愿的，普通股的持有者有权按比例获得债权人全额偿付后剩余的资产。所有普通股的已发行和流通股都是不可评估的。

反收购条款

宪章文件和DGCL包含某些条款，可能会阻止主动收购本公司或使主动收购本公司变得更加困难。以下是适用于该公司的一些更重要的反收购条款：

特拉华州反收购法

一般而言，DGCL第203条禁止在全国证券交易所上市或由2,000名或以上股东登记的特拉华州公司在该股东成为有利害关系的股东后的三年内与有利害关系的股东(定义见下文)进行业务合并，除非该业务合并以规定的方式获得批准。“企业合并”包括合并、资产或股票出售或其他交易，从而为利益相关的股东带来经济利益。“有利害关系的股东”是指在确定有利害关系的股东身份之前的三年内，与关联公司和联营公司一起拥有或确实拥有公司15%或更多有投票权的股票的人。根据第203条，公司和有利害关系的股东之间的企业合并在三年内被禁止，除非它满足下列条件之一：

预先通知股东提名和建议的要求

该附例就股东会议提出的股东建议及提名董事候选人设立预先通知程序，但由董事会或在董事会指示下作出的提名除外。

股东特别会议

证书和附例规定，股东特别会议只能由公司的董事会、董事会主席或首席执行官召开。

分类董事会

该证书规定，董事分为三类，并以交错任期选举产生。在每次年度会议上，大约三分之一的董事将被选举出来，任期三年。交错任期的董事只有在有理由的情况下才能被免职，而且只有在当时有权在董事选举中投票的75%或以上的流通股持有人的赞成票下才能免职。

董事会的权威

董事会有权发行公司的任何或全部股本，包括有权设立一个或多个优先股系列，并确定该类别或系列的权力、优先股、权利和限制，而无需寻求股东批准。董事会有权通过和更改附例，但须受当时所有已发行股份至少66.67%的投票权的持有人在董事选举中有权通过、修订或废除附例的权利所规限。

优先股

我们的董事会有权在没有事先获得股东批准的情况下设立一个或多个系列优先股并确定：

我们相信，我们的董事会能够发行一个或多个系列的优先股，在安排未来可能的融资和收购以及满足可能出现的其他公司需求方面提供了灵活性。优先股的授权股份以及普通股的授权和未发行股份可供发行，普通股持有人无需采取行动，除非适用法律或任何证券交易所或我们证券可能在其上上市或交易的自动报价系统的规则要求采取此类行动。

我们的董事会可以在没有股东批准的情况下授权发行具有投票权和转换权的优先股，这可能会对普通股持有人的投票权和其他权利产生不利影响。虽然我们的董事会目前没有这样做的打算，但它可能会发行一系列优先股，根据该系列的条款，这些优先股可能会阻碍我们公司完成合并、要约收购或其他收购尝试。我们的董事会还可以发行优先股，其条款可能会阻止收购尝试，通过这些收购尝试，收购方可能能够改变我们董事会的组成，包括收购要约或其他交易，其中一些或大多数股东可能认为符合他们的最佳利益，或者股东可能获得高于当时市场价格的股票溢价。因此，任何优先股的发行都可能会降低我们普通股的市场价格。

本公司董事会将根据其对本公司和股东的最佳利益的判断，决定是否发行此类股票。我们目前没有发行任何优先股的计划。

选项

2016年计划最初授权根据据此授予的奖励发行最多116股普通股，并根据其年度常青特征增加了164，246股。截至2024年1月23日，根据2016年计划，购买553股普通股的期权尚未行使，加权平均价格为每股13，297.06美元。截至同日，根据2016年计划，约163，757股普通股仍可供未来授出。

截至2024年1月23日，根据2011年计划，购买5股普通股的期权仍未行使，加权平均价格为每股76，200.00美元。于股东批准二零一六年计划后，我们停止根据二零一一年计划作出奖励。

截至2024年1月23日，根据CPP的2010年股权激励计划，购买我们41股普通股的期权仍未行使，加权平均价格为6，743.41美元，所有这些都是我们在收购CPP时承担的。

未清偿认股权证

截至2024年1月23日，我们已发行和发行认股权证，以购买340，952股普通股，没有认股权证购买流通的优先股。截至同日，未行使认股权证的加权平均行使价为每股64.09美元，平均剩余行使期为5.24年。如果发行被视为涉及以低于以下任何认股权证的行使价的价格出售普通股，则每份认股权证的行使价将根据其各自的条款进行调整。在任何情况下（除远期股票分割外），任何未行使的认股权证都不能行使更多的普通股股份。

2022年10月认股权证

于2022年10月，我们就公开发售我们的普通股股份及认股权证发行普通股认股权证，以购买合共最多1，256股我们的普通股股份（“2022年10月认股权证”）。2022年10月认股权证的初步行使价为每股108，960.00元（经就其后的反向拆股作出调整），可于发行时及直至2027年10月4日行使。行使价可在本公司未来发行若干摊薄普通股（包括根据普通股等价物及可转换或衍生证券）的情况下单独下调。截至2024年1月23日，尚有285股相关股份尚未行使2022年10月认股权证，每股经调整行使价为每股12. 39元。

2023年1月认股权证

于2023年1月，我们就公开发售普通股及认股权证发行普通股认股权证，以购买合共最多3，091股普通股（“2023年1月认股权证”）。1月认股权证的初始行使价为每股1，650.00美元（经调整随后的反向股票分割），可在发行时行使，直至2028年1月30日。行使价可在本公司未来发行若干摊薄普通股（包括根据普通股等价物及可转换或衍生证券）的情况下单独下调。在其发行三十周年纪念日或之后，普通认股权证的持有人也可以发出通知并选择“替代无现金行使”，根据该行使，他们将获得的股份总数等于（x）现金行使后可发行的普通股股份总数和（y）0.75的乘积。截至2024年1月23日，尚有128股相关股份尚未行使2023年1月认股权证，每股经调整现金行使价为每股12. 39元。

A类和B类认股权证

2023年6月，我们发行了A类普通股购买权证，以购买最多113，500股普通股（“A类认股权证”）和B类普通股认股权证购买最多113，500股我们的普通股（“B类认股权证”，连同A类认股权证，“六月认股权证”）与我们的普通股和认股权证的公开发行有关。6月认股权证的初始行使价为每股15.60美元（经调整随后的反向股票分割），可在发行后至2028年6月16日期间行使。行使价可在本公司未来发行若干摊薄普通股（包括根据普通股等价物及可转换或衍生证券）的情况下单独下调。仅就A类认股权证而言，普通认股权证持有人亦可于其发行三十日周年当日或之后发出通知，并选择“替代无现金行使”，据此，彼等将获得的股份总数相等于（x）于现金行使后可发行的普通股股份总数与（y）0.24的乘积。截至2024年1月23日，仍有2，595股未行使A类认股权证相关股份及7，000股未行使B类认股权证相关股份，每股经调整现金行使价为每股12. 39元。

C类认股权证

于2023年11月2日，我们发行了C类普通股认购权证，以购买最多213,000股我们的普通股(“C类认股权证”)，以诱使现有认股权证行使购买我们普通股的股份。C类认股权证的初始行权价为每股15.60美元(经对随后的反向股票拆分进行调整后)，并可于股东批准之日起至纳斯达克上市规则所需的任何股东批准之日起五年内行使。我们的股东在2023年12月19日举行的特别会议上批准了普通股标的股票的发行。如果公司未来发行普通股的某些稀释性股票，包括根据普通股等价物和可转换或衍生证券，行使价将另行降低。截至2024年1月23日，仍有75,200股C类已发行认股权证，每股现金行权价为15.60美元。

我们同意提交一份关于因行使C类权证而发行或可发行的C类权证相关股份转售的登记声明，美国证券交易委员会于2023年12月20日宣布S-1表格登记声明(文件编号333-275733)生效。

D类认股权证

我们于2023年12月21日发行D类普通股认购权证，以购买合共255,600股本公司普通股(“D类认股权证”)，以鼓励行使现有的C类认股权证。D类认股权证的初始行权价为每股19.00美元(经对随后的反向股票拆分进行调整后)，仅可在获得纳斯达克上市规则所规定的股东批准后行使，并可行使至股东批准之日起计五年(如有)。如果本公司未来根据普通股等价物和可转换或衍生证券发行某些稀释性普通股，在任何介入的反向股票拆分和收到股东批准后，行使价将另行降低。截至2024年1月23日，所有D类认股权证仍未偿还，不可行使，等待股东批准。

我们已同意在2023年12月21日后六十(60)个日历日内提交一份登记声明，涵盖D类认股权证相关股票的转售。此外，本公司同意在一年内不进行或同意进行任何浮动利率交易(定义见诱因函件)，但于六个月后生效的市场发售除外。

E类和F类认股权证

关于根据本次发行建议发行的E类和F类认股权证的某些条款的讨论，请参阅下文“普通权证”标题下的说明。

预先出资认股权证

在此提供的预资资权证的某些条款和条款的以下摘要是不完整的，受预资资权证的条款的约束，并完全受预资资权证的条款的限制，其形式作为本招股说明书的一部分作为登记声明的证物提交。准投资者应仔细审阅预融资权证表格的条款及条文，以全面说明预融资权证的条款及条件。

持续期和行权价格。在此发售的每一份预先出资的认股权证的初始行权价为每股0.001美元。预付资金认股权证将可立即行使，并可随时行使，直至预付资金认股权证全部行使为止。在股票分红、股票拆分、重组或类似事件影响我们的普通股和行权价格的情况下，行权时可发行的普通股的行权价格和股份数量将进行适当调整。预筹资权证将与随附的普通权证分开发行，并可在此后立即单独转让。

可运动性。预付资金认股权证将可由每名持有人选择全部或部分行使，方法是向吾等递交正式签署的行使权通知，并就行使权证时所购买的普通股股数支付全数款项(以下讨论的无现金行使除外)。本次发行中预资资权证的购买者可选择在发行定价之后和在预资资权证发行结束前递交行使通知，以便在发行时立即行使其预资资权证，并在本次发行结束时获得与预资资权证相关的普通股。持有人(及其联营公司)不得行使预筹资权证的任何部分，条件是持有人在行使后立即拥有超过4.99%的已发行普通股，但在持有人向吾等发出至少61天的事先通知后，持有人可在行使预筹资权证后将已发行普通股的持有量增加至紧接行使后已发行普通股数量的9.99%，因为该百分比所有权是根据预筹资权证的条款厘定的。在本次发售中购买预融资权证的买家也可以选择在发行预融资权证之前，将初始行使限额设定为我们已发行普通股的9.99%。不会因行使预先出资的认股权证而发行普通股的零碎股份。我们将向下舍入到下一个完整的份额，而不是零碎股份。

无现金锻炼。如果持有人在行使其预筹资权证时，登记根据证券法发行预筹资权证的普通股股份的登记声明当时并未生效或未获提供，则持有人可选择在行使预资资权证时收取(全部或部分)根据预资资权证所载公式厘定的普通股股份净额，以代替预期在行使预资资权证时向吾等支付的现金付款。

可转让性。在适用法律的规限下，预资金权证可在持有人将预资金权证连同适当的转让文书交回吾等时，由持有人自行选择转让。

交易所上市。在任何证券交易所或国家认可的交易系统上，都没有为预筹资权证提供交易市场。我们不打算在任何证券交易所或国家认可的交易系统上上市预融资权证。

作为股东的权利。除非预先出资认股权证另有规定或凭藉该持有人对本公司普通股股份的所有权，否则预先出资认股权证持有人在行使其预先出资认股权证之前，并不享有本公司普通股持有人的权利或特权，包括任何投票权。

基本面交易。如预融资权证所述的基本交易，一般包括我们普通股的任何重组、资本重组或重新分类，出售、转让或以其他方式处置我们所有或实质上所有的财产或资产，我们与另一人合并或合并，收购我们已发行普通股的50%以上，或任何个人或团体成为我们已发行普通股所代表的50%投票权的实益拥有人，预资资权证的持有人将有权在行使预融资权证时获得相同种类和金额的证券。如果持有人在这种基本交易之前立即行使预融资权证，他们将获得的现金或其他财产。

普通权证

在此提供的普通权证的某些条款和条款的以下摘要是不完整的，受普通权证的条款的约束，并完全受普通权证的条款的限制，其形式作为本招股说明书的一部分作为登记声明的证物提交。潜在投资者应仔细审阅普通权证形式的条款和规定，以完整描述普通权证的条款和条件。

持续期和行权价格。在此发售的每股普通权证的初始行使价格为每股2.06美元(相当于每股公开发行价和普通权证的100%)。普通权证将立即可行使，并将于原发行日期的五周年时到期。在股票分红、股票拆分、重组或类似事件影响我们的普通股和行权价格的情况下，行权时可发行的普通股的行权价格和股份数量将进行适当调整。如发生(I)吾等未来发行普通股的若干摊薄行为，包括根据普通股等价物及可转换证券或衍生证券，以及(Ii)任何反向股票分拆，行使价将另行下调。普通权证将与普通股分开发行，此后将立即单独持有。购买0.25股我们普通股的E类认股权证和购买1.75股我们普通股的F类认股权证将以每股普通股或购买一股在此次发行中购买的预融资认股权证的价格发行。

可运动性。普通权证将可由每名持有人选择全部或部分行使，方法是向吾等递交一份正式签立的行使通知，并就行使时所购买的普通股股数支付全数款项(以下讨论的无现金行使除外)。持有人(及其联营公司)不得行使普通权证的任何部分，除非持有人在行使后立即拥有超过4.99%的已发行普通股，但在持有人向吾等发出至少61天的事先通知后，持有人可在行使持有人的普通权证后将已发行普通股的拥有量增加至紧接行使后已发行普通股数量的9.99%，因为该百分比所有权是根据普通权证的条款厘定的。我们将向下舍入到下一个完整的份额，而不是零碎股份。

无现金锻炼。如果持有人在行使普通权证时，根据证券法登记普通股发行的登记声明当时并不有效或没有提供登记声明，且根据证券法的豁免登记并不适用于发行该等股份，则持有人可选择在行使普通权证时收取(全部或部分)根据普通权证所载公式厘定的普通股股份净额，以代替在行使该等认股权证时预期向吾等支付的现金付款。

可转让性。在符合适用法律的情况下，账面记账形式的普通权证可以由持有人选择通过托管信托公司的设施转让，而实物形式的普通权证可以在普通权证与适当的转让文书一起交还给认股权证代理人时转让。根据吾等与VStock Transfer之间的认股权证代理协议，作为认股权证代理，普通权证最初将以簿记形式发行，并将由一份或多份存放于存托信托公司(“DTC”)的全球证书代表，并以DTC的代名人CEDE&Co.的名义登记，或按DTC的其他指示进行登记。

交易所上市。普通权证没有既定的公开交易市场，我们预计不会有市场发展。此外，我们不打算在任何证券交易所或国家认可的交易系统上上市普通权证。如果没有活跃的交易市场，普通权证的流动性将受到限制。

作为股东的权利。除非普通权证另有规定或凭借该持有人对本公司普通股股份的所有权，否则普通权证持有人在行使其普通股认股权证之前，并不享有本公司普通股持有人的权利或特权，包括任何投票权。

基本面交易。如果发生普通权证形式的基本交易，一般包括我们普通股的任何重组、资本重组或重新分类，出售、转让或以其他方式处置我们所有或基本上所有的财产或资产，我们与另一人的合并或合并，收购我们已发行普通股的50%以上，或任何个人或团体成为我们已发行普通股所代表的50%投票权的实益拥有人，普通权证持有人将有权在行使普通权证时获得相同种类和金额的证券。如果持有人在紧接这类基本交易之前行使普通权证，他们将获得的现金或其他财产。

转让代理、注册人和授权代理

我们普通股的转让代理和登记人、2022年10月权证、2022年1月权证以及A类和B类权证的权证代理，以及建议的E类和F类权证的权证代理是VStock Transfer，该公司可以联系VStock Transfer，电话：18 Lafayette Place，Woodmel，New York，邮编：11598，电子邮件：INFO@VSTORT.COM，或+1(212)8288436。

有资格在未来出售的股份

未来在公开市场上出售我们的大量普通股，包括行使已发行的期权和认股权证发行的股票，或预期这些出售，可能会不时对现行市场价格产生不利影响，并可能削弱我们未来筹集股本的能力。

本次发行结束后，如果本次发行中出售的普通权证以现金全额行使，根据截至2024年1月23日已发行普通股的480,244股，我们将有总计8,480,244股普通股和24,480,244股我们普通股的流通股。在这些流通股中，所有在此次发行中出售的股票都将可以自由交易，但我们的关联公司在此次发行中购买的任何股票，根据证券法第144条规则的定义，只能在符合下述限制的情况下出售。

规则第144条

一般而言，根据现行的第144条规则，一旦吾等须遵守上市公司申报规定至少90天，在出售前90天内的任何时间，就证券法而言，任何人士若不被视为吾等的联营公司之一，并已实益拥有建议出售的股份至少六个月(包括除吾等联营公司以外的任何先前拥有人的持有期)，则有权出售该等股份，而无须遵守第144条的出售方式、成交量限制或通知规定，但须遵守第144条的公开资料要求。如果该人实益拥有拟出售的股份至少一年，包括我们关联公司以外的任何先前所有人的持有期，则该人将有权在下文所述的锁定协议到期时出售这些股份，而无需遵守第144条的任何要求。

一般而言，根据目前有效的第144条规则，我们的联属公司或代表我们联属公司出售股份的人士有权在下述锁定协议到期后的任何三个月内出售不超过以下较大者的股份：

我们的联属公司或代表我们的联属公司出售股份的人士根据规则144出售股份，亦须遵守某些形式的销售条款和通知要求，以及能否获得有关我们的最新公开信息。

规则第701条

规则701一般允许根据书面补偿计划或合同购买我们普通股股票的股东，如果在紧接之前的90天内不被视为本公司的关联公司，则可以依赖规则144出售这些股票，但不需要遵守规则144的公开信息或持有期规定。规则701还允许我们公司的关联公司根据规则144出售其规则701股票，而不遵守规则144的持有期要求。然而，根据该规则，所有规则701股票的持有者必须等到本招股说明书日期后90天，才能根据规则701出售这些股票，但须遵守下文所述的市场僵持协议和锁定协议。

股票期权及认股权证

有关我们购买普通股的已发行认股权证和期权认股权证的讨论，请参阅上面的证券说明

配送计划

根据日期为2024年1月28日的配售代理协议，我们已聘请Roth Capital Partners，LLC作为我们的主要配售代理，以合理的最大努力征求购买本招股说明书所提供证券的报价。配售代理并无买卖任何证券，亦无须安排买卖任何特定数目或金额的证券，但须尽其“合理的最大努力”安排本行出售证券。因此，我们可能不会出售所发行的全部证券，也可能根本不会出售。配售代理可以聘请一个或多个子代理或选定的交易商参与此次发行。

我们希望在投资者的选择下，直接与机构投资者签订证券购买协议，机构投资者在此次发行中购买我们的证券。未签订证券购买协议的投资者应仅依据本招股说明书购买本次发行的我们的证券。

配售代理协议规定，配售代理的义务受配售代理协议所载条件的制约。

本次发售将于2024年2月15日终止，除非我们提前完成或除非我们决定在该日期之前终止发售(我们可以在任何时候酌情终止)，但作为E类认股权证、F类认股权证和预筹资权证基础的普通股股票将持续发售，直到它们各自全部行使或到期。我们将在收到投资者购买根据本招股说明书提供的证券的资金后，将所发行的证券交付给投资者。因此，不存在接受投资者资金或将其存入托管、信托或任何类似账户的安排。我们预计将在2024年1月31日左右交付根据本招股说明书发行的证券。没有最低证券数量或收益金额是本次发行结束的条件。

配售代理费、佣金及开支

于本次发售完成时，吾等将向配售代理支付相当于本次发售证券所得总收益的7.0%的现金交易费。此外，我们将报销安置代理与此次发售相关的自付费用，包括安置代理律师的费用和开支，最高可达100,000美元。

下表显示了假设购买了我们发行的所有证券，对我们的公开发行价、配售代理费和扣除费用前的收益。

我们估计发行的总费用，包括注册，备案和上市费用，印刷费以及法律和会计费用，但不包括配售代理费用，将约为315，000美元，所有这些费用都由我们支付。这个数字包括配售代理的责任费用，包括但不限于配售代理的法律顾问的法律费用，我们已同意在发行结束时支付最多100，000美元的总费用报销。

禁售协议

吾等及吾等的执行人员及董事预期于本次发售开始前与代表订立锁定协议，根据该协议，在本招股说明书构成其一部分的登记声明生效日期起90天内，所有此等人士或实体在未经代表事先同意的情况下，同意不(A)提出、出售、订立出售合约、质押、质押或以其他方式处置(或订立任何旨在或可能合理地预期导致处置的交易)(不论是以实际处置或现金结算或其他方式的有效经济处置)，或设立或增加认沽等值仓位，或清算或减少交易所法案第16条所指的赎回等值仓位，吾等普通股或可转换或可行使普通股的任何股份或证券;(B)存档或安排向美国证券交易委员会提交任何关于发售吾等股本或可转换为吾等股本或可行使或可交换为吾等股本的任何证券的登记声明，或(B)订立任何协议以发行或宣布发行或拟发行任何前述;，或(C)订立任何转让予他人的交换或其他安排，全部或部分拥有本公司股本的任何经济后果，不论上述(A)、(B)或(C)项所述的任何交易将以现金或其他方式交付本公司股本的股份或该等其他证券。

赔偿

我们同意赔偿配售代理的某些责任，包括证券法下的责任，并支付配售代理可能被要求为这些债务支付的款项。

发行价和认股权证行权价的确定

我们正在发售的证券的实际公开发行价，以及我们正在发售的普通权证和预融资权证的行使价格，将在我们、配售代理和发售中的投资者之间根据我们普通股在发售前的交易价格等进行谈判。在决定我们发售的证券的公开发行价以及我们发售的普通权证和预筹资权证的行使价格时，将考虑的其他因素包括我们的历史和前景、我们业务的发展阶段、我们对未来的业务计划和这些计划的实施程度、对我们管理层的评估、发售时证券市场的一般状况以及其他被认为相关的因素，包括纳斯达克最低价格(定义见纳斯达克上市规则第5635(D)条)。

其他补偿

如果在吾等终止或终止与配售代理的合约后六(6)个月内，吾等完成向配售代理向吾等介绍的任何投资者或配售代理代表吾等进行讨论的任何投资者出售股本或与股本挂钩的证券，而配售代理并非作为承销商或配售代理(任何个人或实体行使任何期权、认股权证或其他可转换证券除外)，则除特定的例外情况外，吾等须向配售代理支付本条所述的佣金，在每种情况下，仅就从该等投资者收到的该等融资部分支付佣金。

规则M

配售代理人可被视为证券法第2(A)(11)条所指的承销商，其收取的任何佣金以及在担任委托人期间转售其出售的证券所实现的任何利润，均可被视为根据证券法承销折扣或佣金。作为承销商，配售代理将被要求遵守证券法和交易法的要求，包括但不限于规则10b-5和交易法下的规则M。这些规则和规定可能会限制作为委托人的配售代理购买和出售我们的证券的时间。根据这些规则和规定，配售代理(I)不得从事与我们的证券相关的任何稳定活动，以及(Ii)不得竞购或购买我们的任何证券，或试图诱使任何人购买我们的任何证券，除非《交易法》允许，直到它完成参与分销。

电子化分销

电子格式的招股说明书可在配售代理维护的网站上提供。与发行有关的，配售代理或选定的交易商可以电子方式分发招股说明书。除可打印为Adobe®PDF的招股说明书外，任何形式的电子招股说明书都不会用于此次发行。

除电子形式的招股章程外，配售代理网站上的资料及配售代理所维持的任何其他网站所载的任何资料，并不是招股章程或注册说明书的一部分，亦未获吾等或配售代理以配售代理身分批准及/或背书，投资者不得依赖。

某些关系

配售代理及其联营公司未来可在正常业务过程中不时向我们提供投资银行和金融咨询服务，并可收取惯常费用和佣金。

“纳斯达克”资本市场的上市

我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，代码为“PBLA”。

在美国境外提供限制

欧洲经济区

对于欧洲经济区的每个成员国，除招股说明书指令下的以下豁免外，作为发行标的的证券在该成员国尚未或将向公众发出任何要约：

提供上文(A)至(C)项所述证券要约不会导致本公司或配售代理须根据招股章程指令第3条刊登招股章程或根据招股章程指令第16条补充招股章程。

位于成员国的每一位被提出任何证券要约或收到任何关于证券要约的通信，或最初收购我们证券的任何股份的人，将被视为已向配售代理和公司陈述、保证、确认和同意(1)其是实施招股说明书指令;第2(1)(E)条的该成员国法律所指的“合格投资者”，以及(2)如招股说明书指令第3条第(2)款中所使用的该术语是作为金融中介收购的我们证券的任何股份，其在要约中收购的证券不是为了向招股章程指令中定义的合格投资者以外的任何成员国的人收购，也不是为了向合格投资者以外的任何成员国的人收购，或者在配售代理事先同意要约或转售;的情况下，或者在我们的证券是由其代表任何成员国的合格投资者以外的人收购的情况下，根据招股说明书指令，向其提出的该等证券要约不被视为已向该等人士作出。

本公司、配售代理及其各自的联营公司将依赖上述陈述、确认和协议的真实性和准确性。

本招股说明书的编制依据是，根据招股说明书指令的豁免，在任何成员国对我们证券的任何要约都将被提出，不受发布招股说明书的要求的限制。因此，任何在该成员国就本招股说明书所拟发售的证券作出要约或拟提出要约的人士，只可在本公司或配售代理没有义务根据招股章程指令第3条就该要约刊登招股章程的情况下才可作出要约。在本公司或配售代理有义务刊登招股说明书的情况下，本公司或配售代理均未授权、亦未授权作出任何证券要约。

就本条款而言，“向公众公开发售我们的证券”一词与我们在任何成员国的任何证券有关，是指以任何形式和任何手段传达关于要约条款和拟发行证券的充分信息，以使投资者能够决定购买或认购证券，因为在该成员国实施招股说明书指令的任何措施可能会改变这些条款。“招股说明书指令”一词是指指令2003/71/EC(经修订)，并包括每个成员国的任何相关执行措施。上述出售限制是下述任何其他出售限制以外的额外限制。

英国潜在投资者须知

此外，在联合王国，本文件仅分发给且仅针对且随后提出的任何要约仅针对以下对象：(I)在与2005年《金融服务和市场法》(金融促进)令第19(5)条范围内的投资有关的事项方面具有专业经验的人，(Ii)属该命令第49(2)(A)至(D)条所指的高净值公司(或以其他方式可合法地获传达该命令的人)(所有该等人士合共称为“有关人士”)。在联合王国，非相关人士不得以本文件为依据或依赖本文件。在联合王国，与本文件有关的任何投资或投资活动只能向相关人士提供，并将与其进行。

瑞士给潜在投资者的通知

证券可能不会在瑞士公开发售，也不会在瑞士证券交易所(Six)或瑞士任何其他证券交易所或受监管的交易机构上市。本文件在编制时未考虑ART项下发行招股说明书的披露标准。652a或Art.根据《瑞士义务法典》的1156条或上市招股说明书的披露标准。从27岁起。六项上市规则或瑞士任何其他证券交易所或受监管交易机构的上市规则。本文件以及与我们的证券或此次发售有关的任何其他发售或营销材料均不得在瑞士公开分发或公开提供。

本文件或与此次发行、本公司或我们的证券有关的任何其他发售或营销材料都没有或将提交任何瑞士监管机构或获得任何瑞士监管机构的批准。特别是，本文件不会向瑞士金融市场监管机构FINMA(FINMA)提交，我们的证券的要约也不会受到瑞士金融市场监管局(FINMA)的监管，我们的证券的要约没有也不会根据瑞士联邦集体投资计划法案(CISA)获得授权。根据中钢协为在集体投资计划中取得权益的收购人提供的投资者保障，并不延伸至我们证券的收购人。

迪拜国际金融中心潜在投资者须知

本招股说明书涉及根据迪拜金融服务管理局(“DFSA”)的要约证券规则的豁免要约。本招股说明书旨在仅分发给DFSA《已发行证券规则》中指定类型的人士。它不能交付给任何其他人，也不能由任何其他人依赖。DFSA不负责审查或核实与豁免报价有关的任何文件。DFSA没有批准这份招股说明书，也没有采取措施核实这里所列的信息，对招股说明书不承担任何责任。与本招股说明书有关的证券可能缺乏流动性和/或受转售限制。有意购买所发售证券的人士应自行对有关证券进行尽职调查。如果您不了解本招股说明书的内容，您应该咨询授权的财务顾问。

澳大利亚潜在投资者注意事项

并无向澳洲证券及投资委员会(“ASIC”)递交与是次发售有关的配售文件、招股说明书、产品披露声明或其他披露文件。本招股说明书并不构成《2001年公司法》(下称《公司法》)下的招股说明书、产品披露声明或其他披露文件，也不包含招股说明书、产品披露声明或公司法规定的其他披露文件所需的信息。

根据公司法第708条所载的一项或多项豁免，在澳大利亚对我们证券的任何要约只能向属于“老练投资者”(公司法第708(8)条所指)、“专业投资者”(公司法第708(11)条所指)或其他方面的人士(“豁免投资者”)提出，以便根据公司法第6D章在不向投资者披露的情况下提供证券是合法的。

获豁免的澳洲投资者申请的证券，不得于发售配发日期后12个月内在澳洲发售，除非根据公司法第708条的豁免或其他规定，根据公司法第6D章无须向投资者作出披露，或要约是根据符合公司法第6D章的披露文件进行的。任何收购我们证券的人都必须遵守澳大利亚的此类转售限制。

本招股说明书只包含一般资料，并没有考虑任何特定人士的投资目标、财务状况或特别需要。它不包含任何证券推荐或金融产品建议。在作出投资决定前，投资者需要考虑本招股章程内的资料是否适合他们的需要、目标和情况，如有需要，亦须就该等事宜征询专家意见。

香港潜在投资者须知

该等证券并无要约或出售，亦不会在香港以任何文件形式要约或出售，但(A)予《证券及期货条例》(第章)所界定的“专业投资者”除外。或(B)在其他情况下，而该文件并不是《公司条例》(第571章)所界定的“招股章程”。32)，或不构成该条例所指的向公众要约。在香港或其他地方，没有或可能发出或曾经或可能由任何人管有与该等证券有关的广告、邀请或文件，而该等广告、邀请或文件是以香港公众人士为对像(或其内容相当可能会被香港公众人士查阅或阅读的)的，但与只出售给或拟出售给香港以外的人或只出售给《证券及期货条例》及根据该条例订立的任何规则所界定的“专业投资者”的证券有关者，则属例外。

日本潜在投资者须知

该等证券并未亦不会根据日本《金融工具及交易法》(1948年第25号法律修订本)注册，因此不会直接或间接在日本发售或出售，或为任何日本人的利益或向其他人直接或间接在日本境内或向任何日本人再发售或转售，除非符合日本相关政府或监管当局于有关时间颁布的所有适用法律、法规及部级指引。就本款而言，“日本人”是指居住在日本的任何人，包括根据日本法律成立的任何公司或其他实体。

新加坡潜在投资者须知

本招股说明书尚未在新加坡金融管理局注册为招股说明书。因此，本招股说明书以及与证券要约或出售、或认购或购买邀请有关的任何其他文件或材料不得直接或间接向新加坡境内人士分发或分发，也不得直接或间接向新加坡境内人士发出认购或购买邀请，但下列情况除外：(I)根据《证券及期货法》第289章《证券及期货法》第274条向机构投资者；(Ii)根据第275(1)条向相关人士；或根据第275(1A)条向任何人士；并符合《SFA》第275条规定的条件，或(Iii)以其他方式依据并符合《SFA》任何其他适用条款的条件。

如果证券是由相关人士根据SFA第275条认购或购买的，即：

该公司的证券(如《证券交易条例》第239(1)条所界定)或受益人在该信托中的权利和利益(无论如何描述)，不得在该公司或该信托根据《证券交易条例》第275条提出的要约收购证券后六个月内转让，但下列情况除外：

加拿大潜在投资者须知

证券只能出售给购买或被视为购买本金的购买者，这些购买者是国家文书45-106中定义的认可投资者招股章程的豁免或本条例第73.3(1)款证券法(安大略省)，并且是国家仪器31-103中定义的允许客户登记要求、豁免和持续的登记义务。证券的任何转售都必须符合适用证券法的招股说明书要求的豁免或不受招股说明书要求的交易。

如果本招股说明书(包括对本招股说明书的任何修订)包含失实陈述，加拿大某些省或地区的证券法可向购买者提供撤销或损害赔偿，前提是购买者在购买者所在省或地区的证券法规定的时限内行使撤销或损害赔偿。买方应参考买方所在省份或地区的证券法的任何适用条款，以了解这些权利的细节，或咨询法律顾问。

根据《国家文书33-105》第3A.3节(或对于由非加拿大司法管辖区的政府发行或担保的证券，第3A.4节)承保冲突(NI 33-105)，配售代理无须遵守NI 33-105关于承销商与本次发行相关的利益冲突的披露要求。

法律事务

本招股说明书提供的证券的有效性将由Faegre Drinker Bdle&Reath LLP为我们传递。Pryor Cashman LLP将担任配售代理的法律顾问，处理与此次发行相关的某些法律事务。

专家

Panbela截至2022年12月31日和2021年12月31日的财务报表以及截至2022年12月31日的两个年度的财务报表已由独立注册会计师事务所Cherry Bekairt LLP审计，该报告通过引用并入本招股说明书中。此类财务报表是根据该公司作为会计和审计专家的权威提供的报告而编入的。

在那里您可以找到更多信息

我们已根据证券法以S-1表格的形式向美国证券交易委员会提交了一份登记声明，登记了本招股说明书下提供的证券的分销。注册声明，包括所附的证物和时间表，包含关于我们和证券的其他相关信息。根据美国证券交易委员会的规则和规定，我们可以在本招股说明书中省略注册说明书中包含的某些信息。

我们受证券交易法的信息要求约束，并被要求向美国证券交易委员会提交年度、季度和当前报告、委托书和其他信息。我们向美国证券交易委员会提交的任何信息，包括通过引用纳入本招股说明书的文件，也可以在美国证券交易委员会的网站www.sec.gov上获得。我们还在向美国证券交易委员会提交这些文件后，在合理可行的情况下尽快在我们的网站www.panbela.com上免费提供这些文件。本招股说明书不包含本招股说明书中包含的信息，或可通过本网站获取的信息。

截至2023年9月30日的三个月和九个月与截至2022年9月30日的三个月和九个月以及截至2022年12月31日和2021年12月31日的财政年度的财务报表是历史性的。为了进行比较，2023年1月13日生效的40股1股反向拆分或2023年6月1日生效的30股1股反向股票拆分的股票和每股金额进行了重述。截至2023年9月30日的三个月和九个月与截至2022年9月30日的三个月和九个月以及截至2022年12月31日和2021年12月31日的财政年度相比，没有任何股票或每股金额因2024年1月18日生效的20股1股反向拆分而重新申报。

项目1.财务报表

Panbela治疗公司 简明综合资产负债表

(单位为千，不包括份额)

所有期间的股票和每股数据都进行了调整，以反映2023年6月1日生效的30股1股反向股票拆分和2023年1月13日生效的40股1股反向股票拆分。

简明综合财务报表附注是这些报表的组成部分。

Panbela治疗公司

简明合并经营报表和全面亏损 (千元，不包括每股和每股金额)

(未经审计)

所有期间的股票和每股数据都进行了调整，以反映2023年6月1日生效的30股1股反向股票拆分和2023年1月13日生效的40股1股反向股票拆分。

简明综合财务报表附注是这些报表的组成部分。

Panbela治疗公司

股东(亏损)权益简明合并报表

(单位为千，不包括份额)

(未经审计)