附录 99.1 Wave 生命科学公司演讲 2024 年 1 月 8 日
前瞻性陈述本文件包含前瞻性 陈述。本文件中除历史事实陈述以外的所有陈述，包括有关可能或假设的未来经营业绩、临床前和临床研究、业务战略、研究和 发展计划、合作和伙伴关系、监管活动及其时间、竞争地位、潜在增长机会、所得用途和竞争影响的陈述，均为前瞻性陈述。这些陈述 涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素可能导致Wave Life Sciences Ltd.（“公司”）的实际业绩、业绩或成就与前瞻性陈述所表达或暗示的任何未来业绩、 业绩或成就存在重大差异。在某些情况下，您可以通过诸如 “可能”、“将”、“应该”、“期望”、 “计划”、“目标”、“预测”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、 “潜在” 或 “继续” 或这些术语的否定词语来识别前瞻性陈述或其他类似的表达方式。本演示文稿中的前瞻性陈述只是预测。公司这些前瞻性陈述主要基于其当前对未来事件和财务趋势的预期和预测，该公司认为这些预期和预测可能会影响公司的业务、财务状况和经营业绩。这些前瞻性陈述仅代表截至本演讲日期 ，受许多风险、不确定性和假设的影响，包括公司10-K表格中的风险因素和向美国证券交易委员会提交的其他文件中列出的风险、不确定性和假设，其中一些无法预测或量化， 其中一些是公司无法控制的。公司前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际业绩可能与 前瞻性陈述中的预测存在重大差异。此外，公司在充满活力的行业和经济中运营。新的风险因素和不确定性可能会不时出现，管理层无法预测 公司可能面临的所有风险因素和不确定性。除非适用法律要求，否则公司不计划公开更新或修改此处包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化还是 其他原因。2
建立一家领先的 RNA 药物公司预计即将到来的里程碑 DMD（剪接）、HD（沉默）和 AATD（RNA 编辑）临床项目正在推进 • 来自 INHBE 项目 RestoraAtion 临床项目、肥胖 (siRNA)、肌肉保持、减脂、2024 年 AATD 的 WVE-006 改善了 代谢概况 • 选择肥胖症临床多模式药物发现和开发候选平台 INHBE 2024 年第 3 季度并于 2025 年提交 CTA 具有一流寡核苷酸化学成分的 RNA 编辑领导者 • 数据来自 FORWARD-53 临床2024 年第三季度针对 DMD 试用 WVE-N531 内部药品生产规范；强大而广泛的知识产权组合 • 数据来自第二季度战略合作的 SELECT-HD HD HD 临床试验，旨在扩大和推进 2024 年产品线，资本充足，现金流进入2025年第四季度* 3 *现金跑道不包括葛兰素史克和武田合作下的潜在未来里程碑或选择性加入付款 WVE-003
将一流的化学与新生物学和遗传学见解相结合：新的高影响力药物的机会 • 为新模式获取新的内源性酶一流的解锁（RNA 编辑）经过验证的新管线新生物化学项目 • 开辟新的靶点，包括 流行病 4
Wave的多功能RNA药物平台非常适合利用罕见和常见疾病的新 遗传见解访问英国生物库并构建专有的机器学习模型以生成独特的遗传见解 5 Claussnitzer 等《自然》（2020）577、179；King 等人。PLoS Genet (2019) 15，e1008489
强大的 RNA 药物管线包括一流的 RNA 编辑 项目患者群体项目发现临床前权利（美国和欧洲）RNA 编辑 WVE-006 葛兰素史克独家 RestoraAtion 临床项目 200K SERPINA1 (AATD) 全球许可多个未公开的 100% 全球 >20K（多个）更正多个未公开的 100% 全球>3M（多个）上调沉默：siRNA INHBE（肥胖和其他 100% 全球 4700 万种代谢障碍）) SPLICING WVE-N531 100% 全球 2.3K FORWARD-53 试验（第 2 阶段）Exon 53 (DMD) 其他外显子 (DMD) 100% 全球高达 18K 的沉默：ANTISENSE 25K Manifest (SNP3) WVE-003 SELECT-HD 试验（1b/2a 阶段）武田 50:50 选项 mHTT（HD）60K 预清单（SNP3）编辑上调 6 AATD：α-1 抗胰蛋白酶缺乏症；DMD： 杜兴氏肌肉萎缩症；HD：亨廷顿氏病
与葛兰素史克进行战略合作开发具有变革性的 RNA 药物 最大限度地提高全球进步至多八项合作扩大 Wave 与 GSK 合作的潜力亮点 AATD 项目 WVE-006 的预付款 Wave 预付高达 5.05 亿美元 三家全资持有高达 28 亿美元 • 其他研究额外里程碑和合作计划资金以及葛兰素史克分级特许权使用费的分级特许权使用费净销售额（净销售额 3 人同意）• 2 年可能高达 33 亿美元里程碑 ✓ ✓ ✓ 2000万美元里程碑推进INHBE的工作是Wave首次通过多目标全资计划实现的•利用葛兰素史克的个人剂量涵盖了多个 ，这些模式源于葛兰素史克在2023年第四季度RNA合作和基因组学编辑以外的遗传学专业知识，包括siRNA 7 1。2023年1月收到的1.2亿美元现金和5000万美元的股权投资，2.WVE-006 和项目的启动、开发、启动和 商业化里程碑在最初的 4 年研究期（8 个葛兰素史克合作项目）中取得了进展，3.葛兰素史克有资格从Wave最新亮点中获得分级特许权使用费和商业里程碑
WVE-006（RNA 编辑）AATD 8
WVE-006：旨在校正突变体 SERPINA1 转录本，以解决 AATD WVE-006 的 肝脏和肺部表现 WVE-006 实现 AATD 治疗关键目标的 ADAR 编辑方法：1) 恢复循环，2) 减少 Z-AAT 蛋白 3) 保留 M-AAT 肝脏中的功能野生型 M-AAT 聚集 生理调节 SERPINA1 Z 等位基因 mRNA 编码具有突变的 Z-AAT E342K 蛋白 Z-AAT WVE-006 (galnNA) AC 偶联的 AimeR) I (G) RNA 校正取代 M-AAT 到达肺部，将 M-AAT 分泌成突变体 Z-AAT 蛋白，保护免受 蛋白酶血流野生型 M-AAT 蛋白编辑 SERPINA1 mRNA 使美国和欧洲的野生型 M-AAT 蛋白产生 200,000 名 pi*zz 患者 9 AAT：α-1 抗胰蛋白酶 Strnad 等人，2020 年 N Engl J Med 382:1443-55；Blanco 等人，2017 年 Int J Chron Obstrt Pulmon Dis 12:561-69；Remih 等人，2021 年 Curr Opr。In Pharmacol 59:149-56。
AATD 中的 WVE-006：同类首创 RNA 编辑临床候选药物 具有潜在的综合方法，可同时解决 AATD 肺部和肝脏表现的 AAT 蛋白增高证实已恢复 NSG-PIZ 小鼠野生型 M-AAT 蛋白 WVE-006 治疗可产生血清 AAT 血清中性粒细胞弹性酶蛋白水平在 NSG-PIZ 小鼠蛋白异构体中性粒细胞弹性酶蛋白水平高达 30 uM NSG-PIZ 小鼠的抑制活性（第 13 周）2000 PBS 1800 WVE-006 1600 WVE-006（空载剂量）1400 1200 ✓✓✓~7倍 1000 增加 800 600 11μM 400 200 0 周 ~ 50% 的编辑支持恢复 MZ 表型 10 AATD：α-1 抗胰蛋白酶缺乏症；M-AAT 蛋白：野生型 AAT 蛋白；WVE-006 在 7 周龄的 NSG-PIZ 小鼠（每组 n=5）中皮下给药 （每组 n=5）；负荷剂量：第 0 天为 3 x 10 mg/kg。左：第 13 周（最后一次给药后 1 周）采集的肝脏活检和通过 Sanger 测序量化的 SERPINA1 编辑；右：由 ELISA 量化的血清 AAT 蛋白总蛋白 ；统计数据：双向方差分析（土耳其）0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 血清 AAT 蛋白（ug/ml）（平均值，s.e.m）
WVE-006 可减轻小叶炎症和 PAS-D 球体大小，防止 增加肝细胞更新纤维化 → 肝硬化 → 肝细胞癌功能增益肝表型小叶炎症有丝分裂 PAS-D 阳性小球大小（NSG piZ 小鼠，第 13 周）（NSG piZ 小鼠，第 13 周）（NSG piZ 小鼠，第 13 周）（NSG piZ 小鼠，第 13 周）ns ✱✱✱✱ ns ✱✱✱✱ 5 40 ns ✱✱✱ 25 ✱✱✱✱ ✱ 4 20 30 3 15 20 2 10 10 5 1 0 0 0 周 0 周 13 11 左（小叶发炎） 和中部（有丝分裂）：显示炎症等级或有丝分裂分数的散点图。每个圆圈代表一只小鼠，（平均值 ± SEM）；右（PAS-D 球体大小）：测量了 5 个小鼠中每个 40 个最大的小球。每个圆圈代表一个 单个 PAS-D 小球，（平均值 ± SEM）。基线：第 0 周（7 周大）；治疗第 13 周（20 周）；统计数据：Kruskal-Wallis 其次是邓恩的测试基线 PBS WVE-006 基线 PBS WVE-006 基线 PBS WVE-006 分数（0-4）有丝分裂 数字/10 MPF + 平均 PAS-D 球体直径（μm）
Aimer 导向的编辑仅对小鼠 RNA 编辑具有高度特异性 在 SERPINA1 转录本 SERPINA1 C 0% PBS（PiZ 突变位点）T 100% C 48.2% AATD AiMer T 51.8% 编辑位点（PiZ 突变）SERPINA1 转录本 12 剂量 3x10 mg/kg（第 0、2、4 天）上未观察到旁观者编辑带有 AATD AiMer 的 SC (SA1 — 4)。肝活检第 7 天。RNA-seq 用于量化靶向 SERPINA1 编辑，量化映射到整个小鼠基因组的脱靶编辑读数；绘制的圆圈表示 LOD>3 (N=4) 的位点，显示 SERPINA1 编辑位点覆盖范围
Restoraation-2 的机制证明数据预计将于 2024 年提供 剂量和剂量频率 R Res estto oRa RaA AT Tiio on n--1: H Health Healthy by V 志愿者志愿者恢复-2: AATD 患者 SAD → MAD 队列剂量 E 最多 7 剂量 D 高剂量 C 中剂量 B 低剂量 对整个队列的血清 AAT 进行多次 评估剂量 A 研究的关键目标剂量安全性和耐受性正在进行药代动力学血清 M-AAT 水平 13 HV：健康志愿者；SAD：单一上升剂量；MAD：多升序剂量
Aimers RNA 编辑能力 14
Aimer 可靶向的 “Edit-Verse” 是庞大的 基因疾病网络 • Edit-verse 是可编辑的基因疾病世界，包括上调 1 • >13,000 个基因，很有可能通过 A-to-G 编辑进行转录调节 • 模型 的开发正在进行中，以扩大获得更多蛋白质编码基因的渠道并扩展 Edit-verse • AIMERs 预计将能够靶向约 50% 转录组的 15 1（分数 >第 95 个 p 位数）
在恢复蛋白质功能之外创新 ADAR 的应用 恢复或纠正上调表达以增加内源性蛋白质活性蛋白质功能减弱基因表达 mRNA mRNA 衰变级联独特的 RNA 基序 “调高” 基因表达 • 使用 Aimers WVE-006 (Galnac-Aimer) 编辑 mRNA AATD 修改 g-to-A 驱动突变 单一编辑的碱基会永久破坏基序稳定 mRNA 产量增加蛋白质产量 16
多个 RNA 编辑机会可在 WVE-006 之外建立高价值的研发管道 有可能将任何靶标组合推进到临床前开发肝脏（Galnac-Aimers）肝外（AIMERS）靶标 A 靶标 X 靶标 E 目标 F 目标 G 方法上调上调校正 上调校正组织肝脏肝脏肝脏肾脏肺部治疗代谢性肾脏罕见肾脏稀有肾脏估计患者（美国）还有大约 90M ~3M ~170K ~17K ~85K ~5K（欧洲）• Edit-verse 内容丰富且仍在扩展 •推进一系列未公开目标的工作，这些目标涉及未得到满足的高需求领域，包括罕见和流行病 17
INHBE 计划（siRNA 沉默）肥胖和其他代谢性疾病 18
Wave 的 PRISM 平台有可能实现一流的 siRNA • 前所未有的 Ago2 负荷可提高单一皮下剂量 Ago2 负载 Ago2 负载 HSD17B13 mRNA（肝脏、转基因小鼠）（肝脏、转基因小鼠）（肝脏、转基因小鼠）（肝脏、转基因小鼠）（肝脏、转基因小鼠）5 125 Wk 2 Wk 7 Wk 14 Wk 7 Wk 14 Wk k 2 Wk 7 Wk 14 4 20 100 3 2 15 75 1 11 .0 1 50 10 25 * 0.5 * 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0.0 0 0 时间（周）PBS 参考波 siRNA 参考波 siRNA 参考波 siRNA siRNA 沉默是 之一在与葛兰素史克 19 的战略研究合作中，多种波浪模式正在取得进展（左、中、右）：表达人类 HSD17B13 转基因的小鼠经过 siRNA（3 mg/kg）或 PBS、肝脏 mRNA、导链浓度、Ago2 负荷量量化处理。统计数据：带事后测试的双向方差分析 * P
在临床遗传学的推动下，Wave 的第一个 RNAi 项目解决了 肥胖领域未得到满足的高需求 INHBE 计划 (galNAC siRNA) 是 Wave 首个由葛兰素史克合作推出的全资项目 GLP-1 受体激动剂有几种 INHBE 沉默预计将诱发脂肪减轻的局限性，而 保持肌肉质量 • 用于抑制 INHBE 基因的 siRNA 预计将概述 1 × Lead 导致的减肥肌肉质量消耗 INHBE 功能丧失 1,2,3 (LoF) 杂合子人类携带者的健康代谢特征， 包括：4 × 抑制一般奖励系统 4 ✓ 腰臀比降低 ✓ 血清降低 × 与耐受性差有关，下降68％-3 ✓ 2 型甘油三酯在 1 年后降低 糖尿病和冠状动脉的优势比 ✓ 高密度脂蛋白 × 停止治疗会导致体重快速恢复超过 25% 的疾病 • INHBE 主要表达于肝脏和基因产物 4（激活素 E）作用于脂肪组织中的受体 Wave 的 INHBE siRNA 计划可以解决这些问题 • 降低 INHBE mRNA 或阻断其受体限制，和/或协同作用GLP-1s促进脂肪燃烧（脂肪分解）并减少脂肪 5,6 积累（肥胖） 在有望恢复和维持健康代谢状况的患者中，INHBE 减少 ≥ 50% 20 1.Sargeant 等人。2019 Endocrinol Metab（首尔）34 (3): 247-262；2.主要疗法索赔 1.2022年 Nat Commun。 https://doi.org/10.1038/s41467-022-32398-7; 2.2022年 Nat Commun。分析，2023年7月；3.Müller 等人。2019 年《分子代谢》30：72-130。https://doi.org/10.1038/s41467-022-31757-8；3。PLOS ONE 2018。 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194798; 4.亚当，RC. 等Proc Natl Acad Sci USA. 2023, 120 (32): e2309967120. 5.Yogosawa 等人。2013 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3526038/ 6.Zhao 等人 2023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36626233/
使用galnac-siRNA在体内实现的INHBE沉默导致下半身 体重和内脏脂肪的显著减少 INHBE mRNA 沉默 INHBE 沉默导致 INHBE 沉默导致体重降低 16%，与 5 周内控制内脏脂肪相比， 体内临床前研究的结果与英国生物库的人体数据一致功能丧失携带者 21 HFD：高脂饮食。统计数据：双面 Welch's T Test **** P
INHBE 有望在 2024 年第三季度成为肥胖症候选药物；CTA 预计将在 2025 年产生更多结果下一代 siRNA 化学强效而持久的靶向敲除应用于 INHBE 项目 ✓ 强效且高度特异的 INHBE 领先者 125 PBS 已确定了 100 个基准第一代 siRNA ✓ galNAC 偶联用于靶向输送至 75 个下一代 siRNA 肝脏 * 50 * ✓ 不经常给药的可能性下一代 25 * * siRNA 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Day Wave 的下一代 Galnac-siRNA 展现了 一流的潜力 22 Foster，DJ。等。Mol Ther. 2018, 26 (3), 708.B6 小鼠服用 PBS 或 0.5 mg/kg 的 siRNA（皮下）。基准：统计数据：混合双向方差分析，然后进行事后测试，比较 siRNA 与每天下一代 siRNA 源自线性混合效应模型 * P
Wave 的平台化学可实现 siRNA 肝外输送 • 化学影响-引入中性骨干-PN 的独特结构特征，特别是胍的独特结构特征-增加亲脂性-立体化学 • 肝外递送 PN-滴定 siRNA 亲脂性可调 pnS（PN 变体）-保持高 Ago2 负荷和细胞内运输-滴定血浆蛋白结合——递送改变，效力增强并且在各种组织中的耐久性 PN 可以使用合理的设计来调整 siRNA 的肝外输送， 包括放置，修改数量和 PN 变体 23
单剂量的下一代 siRNA 可提供广泛、强效和耐久的 中枢神经系统靶标参与度强劲的靶向参与可大幅减少大脑中的应用蛋白下一代 siRNA wk8 下一代 siRNA wk16 区域 125 100 PBS 75 50 25 在为期 16 周的小鼠体内研究，在 24 PBS（虚线）或 100 μg 的小鼠体内持续降低应用程序 siRNA 管理的 ICV（n=7）。RNA PD 的聚合酶链反应检测，App 到 Hprt mRNA 的相对折叠变化归一化为 PBS 的百分比；统计数据：三方差分析随后是邦费罗尼调整后的事后测试，比较条件与 PBS（未显示数据），P 所有组织的下一代 siRNA 在两个时间点均明显低于 PBS
与已发布的最先进的Wave（APP — Cortex）Alnylam（APP — Cortex）Nat Biotechnol 40、1500—1508（2022年）单剂量 100 μg ICV 125 Knockdown 的单剂量 120 μg Knockdown 给药后 50 25 0 Cortex 下一代 siRNA wk8 下一代 siRNA wk16 wk8 下一代 siRNA wk16 125 125 25 PBS（虚线）或 100 μg 的应用程序 siRNA 给药 ICV（n=7）。RNA PD 的聚合酶链反应检测，App 到 Hprt mRNA 的相对折叠变化标准化为 PBS 的百分比；统计数据：三方差分析，然后是 100 100 Bonferroni 调整后的事后测试，比较条件与 PBS（未显示数据），P 所有组织的下一代 siRNA 在两个时间点均明显低于 PBS
WVE-N531（拼接）杜兴氏肌肉萎缩症 26
杜兴氏肌营养不良症 • 肌营养不良蛋白基因 的基因突变可防止疾病状态恢复状态肌营养不良蛋白的产生，肌营养不良蛋白是健康肌肉功能突变体前 mRNA 突变体前 mRNA 的关键功能失调剪接外显子跳过寡核苷酸成分 • 每5,000名新生儿 男孩中约有1例影响 50 51 53 55 50 51 53 54 55；每年大约 20,000 例新发病例 Skip 全世界 — 大约 8-10% 的受体易受外显子 53 50 51 53 54 55 50 51 54 55 跳过 mRNA 阅读框架中断恢复 mRNA • Dystrophin 蛋白已建立以美国食品和药物管理局作为替代终点有理由预测 1 翻译已停止翻译继续对男孩有益，加速批准了 DMD • 在批准的疗法中显示的最低 量上增加功能性肌营养不良蛋白的表达量预计将为患有 DMD 的男孩带来更大的益处未产生任何肌营养不良蛋白肌营养不良蛋白 27 1 Vyondys: www.fda.gov; viltepso; www.fda.gov；Exondys；www.fda.gov；Amondys： www.fda.gov
在 dKO 临床前模型中延长存活期支持 Wave 的 PN 修饰外显子跳跃疗法在研究终止时存活率 100% 恢复到野生型水平 300 dKO：PBS 200 野生型 dKO：PS/PO/PN 100 0 0 20 40 60 80 100 120 刺激 频率 (Hz) 野生型 dKO：PBS 200 野生型 dKO：PS/PO/PN 100 0 20 40 60 80 100 120 刺激 频率 (Hz) 野生型 dKO：PBS dKO (PS/PO/PN) 寡核苷酸) PS/PO/PN 150 mg/kg 每周 PS/PO/PN 75 mg/kg 每两周 PS/PO 150 mg/kg 每周 PBS 注意：未经治疗、年龄匹配的 mdx 小鼠在研究终止时存活率为 100% [未显示]PN 化学 改善 dKO 小鼠的功能和存活率 28 Kandasamy 等人，2022年；doi：10.1093/nar/gkac018 dKO：双击除 2 特异力 (Nm)
临床前数据支持将 WVE-N531 推向临床开发 WVE-N531：在 2023 年 5 月 16 日至 20 日举行的 NHP 第 29 届 ASGCT 年会上，体外心脏和隔膜中高达 WVE-N531 的肌营养素恢复达到高浓度 71%
来自 WVE-N531 第 A 部分的临床数据：每隔一周给药三剂后外显子跳跃和肌肉 浓度高 WVE-N531 对肌细胞干细胞的吸收 suvodirsen WVE-N531 平均肌肉 0.7 µg/g 42 µg/g 浓度平均外显子无法检测到 53% 在 WVE-N531 中跳过半衰期 18 小时 25 天 血浆肌原干细胞摄取 3 剂量 10 mg/kg 22 周剂量 5 mg/kg 每隔一次一周对潜在肌肉再生很重要 30 WVE-N531 数据于 2023 年 3 月 22 日在肌肉萎缩症协会临床与科学 会议上公布；WVE-N在最后一次给药后约 2 周收集了 531 次活检（3 次每两周剂量 10 mg/kg）42 µg/g = 6.1 µM；Suvodirsen 活检于第 22 周收集了最后一剂量（每周剂量 5 mg/kg）；半衰期，如 PK 分析所示； suvodirsen：已停产的第一代非 PN 化学化合物；右：利用原位杂交进行 WVE-N531 和 PAX7 免疫的双重染色干细胞的化学。Suvodirsen N= 8；WVE-N531 N=3 个小伙子
FORWARD-53 的剂量正在进行中，这可能是 WVE-N531 在 DMD（Exon 53）筛查中的注册性 2 期临床试验，每隔一周 IV 给药安全随访 • 24 周后的活检 • 功能性 • 48 周评估治疗后的活检 • 功能评估 • 功能评估 • FORWARD-53 的设计：二期，开放标签，每隔一周 10 mg/kg • 终点：肌萎缩蛋白（供电量大于正常值的 5%），安全耐受性/耐受性、药代动力学、数字和功能评估（包括 NSAA 等）• 用于评估的肌肉活检肌营养素表达 • 已完成注册并正在给药中，预计将在2024年第三季度公布为期24周的肌营养不良蛋白表达数据 31 IV：静脉注射；NSAA：北极星门诊 评估
Wave 有可能解决高达 40% 的 DMD 人群外显子跳过 和肌营养不良蛋白恢复体外显子跳过 DMD 群体 1.1 µM 2.5 µM 2.5 µM 3.3 µM 5 µM 5 µM 100 100 100 10 µM 10 µM WVE-N531 Exon 53 不适合跳过 50 50 8-10% Exon 51 17% 11-13% 0 0 0 Ex51 Ex51 模拟 Ex52 Ex52 模拟 Ex44 Ex44 模拟 SSO-1 SSO-2 SSO-1 SSO-2 SSO-1 SSO-2 6% 外显子 44 蛋白质修复 1.1 µM 2.5 µM 150 4% 3.3 µM 150 4% 3.3 µM 5 µM Exon 52 100 10 µM 10 µM 10 µM 8% 100 100 Exon 45 44% 50 50 其他外显子 0 0 0 Ex51 Ex51 模拟 Ex52Ex52 模拟 Ex44 Ex44 模拟 SSO-1 SSO-2 SSO-1 SSO-2 SSO-1 SSO-2 Exon 51 Exon 52 Exon 44 32 左：Aartsma-Rus 等人 2009 Hum Mutat 30、293。% 肌营养素相对于 WT% Exon 51 跳过 Rel 占总量 DMD% 肌营养素相对于 WT% Exon 52 跳过 Rel to Toal DMD% Mystrophin 相对于 WT% Exon 44 跳过 Rel 到 Total DMD
WVE-003（反义沉默）亨廷顿氏病 33
mHTT 毒性作用会导致神经变性；wthTT 功能丧失 也可能导致亨廷顿舞蹈症健康个体亨廷顿氏病 (HD) • 野生型 HTT (wThTT) 对正常神经元功能至关重要 • HTT 基因 wthTT 中扩展 CAG 三重体重复会导致突变体 亨廷顿蛋白 (mHTT) 的产生 • HD 是一种单基因常染色体蛋白显性亨廷顿氏病遗传病；完全渗透并影响整个大脑 • 以认知能力下降、精神疾病和舞蹈症为特征的致命疾病 ~ 50% wthTT 压力 mHTT +wthTT • 美国有 30,000 名亨廷顿舞蹈症患者及以上 wthTT 功能丧失超过 200,000 人面临患亨廷顿舞蹈症突触功能障碍的风险 | 健康的中枢神经系统功能细胞死亡 | 神经变性 34
WVE-003 (SNP3) 在临床前模型中显示出 mHTT 的选择性、强效和持久还原 BACHD 小鼠模型 Striatum 体外周选择性地降低 12 个 HD iPSC 神经元的耐久纹状体 mHTT mRNA 在大脑皮层的类似结果 *** ************************************ Weeks panBS 泛沉默 WVE-003 参考化合物参考化合物 NHP 研究显示深部脑区域的 WVE-003 组织暴露水平很高，武田在 2023 年第四季度支付了 700 万美元的里程碑式付款 35 来自 ND50036 iPSC-WVE-003衍生的中等多刺神经元。HTT 击倒总量由 qPCR 量化并归一化为 HPRT1。寡核苷酸或 PBS [在第 1、3、5 天通过套管注射 100 μg ICV]交付给 BACHD 转基因。平均值 ± SD (n=8，*P
WVE-003：在 SELECT-HD 临床研究单剂量队列的合并分析中观察到的 平均脑脊液 mHTT 降低 HD 和保存 wthTT 的同类首创等位基因选择性候选物 wthTT 蛋白水平 mHTT 蛋白水平安慰剂 WVE-003（30 和 60 mg mHTT 蛋白降低：合并*）与安慰剂相比 wthTT 单剂量 WVE-003 单剂量 WVE-003 数据来自 30 mg 多剂量队列并延长随访时间，以及所有单剂量数据，预计 2024 年第二季度 36 mHTT：突变亨廷顿蛋白；wthTT：野生型 亨廷顿蛋白 *考虑到 2 个单剂量队列之间没有明显的剂量反应；数据截止日期：2022年8月29日 mHTT 减少
预计即将到来的里程碑 37
Wave 有望实现显著而持续的增长 AATD WVE-006 INHBE 肥胖和其他代谢性疾病 HD WVE-003 临床候选药物 SNP3 预计在 2024 年第三季度；2025 年 CTA DMD Add'l Aimer 项目 WVE-N531 add'l SNP Exon 53 Add'l Exon 2024 年的临床数据和 INHBE 候选药物的进展解锁 治疗美国和欧洲超过 5000 万患者的潜力 38 注：气泡大小示意图占美国潜在市场的总份额（假设可寻址患者份额为100％）
2024 年及以后的预期里程碑 WVE-006 (AATD) 2024 年：提供来自 RestoraAtion clinical 的 机制证明数据 AATD INHBE 项目（肥胖）2024 年第三季度最先进 RNA 编辑候选药物和项目可能的最佳方法：选择受临床遗传学驱动的 INHBE 临床候选药物，2024 年第三季度可能是 ：提交临床试验申请 (CTA) 下一代肥胖疗法 WVE-N531 (DMD)：交付可能是 24 周注册肌营养不良蛋白潜在的同类最佳方法，表达量最高的来自 FORWARD-53 外显子跳过报告了 WVE-003（HD）2024 年第二季度：提供来自 30 mg 多剂量队列的数据，延长同类首创的 mHTT 降低、WHTT-sparing 随访以及所有单剂量数据方法 2024 年潜在大量现金流入来自葛兰素史克和武田 39 AATD 的合作里程碑：α-1 抗胰蛋白酶缺乏症；DMD：杜兴氏肌肉萎缩症；HD：亨廷顿氏病；mHTT：突变亨廷顿蛋白；wthTT：野生型亨廷顿蛋白
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