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1 美国血液学会 (ASH) 第 65 届年会和博览会，2023 年 12 月 9 日至 12 日，美国加利福尼亚州圣地亚哥 Alta 研究的四年期随访，该研究是一项 Giroctogene Fitelparvovec (PF-07055480/SB-525) 对成年重度血友病 A 进行基因疗法的 Thomas J Harrington1、Adam Giermasz2、Nathan Visparvovec 的 1/2 期研究 weshwar3、Andrew D Leavitt4、Barbara A Konkle5、Jeremy Rupon6、Gregory Di Russo6、曾丽容 7、玛丽亚·德·洛杉矶 Resa8、Florence Ganne9、Delphine Agathon9、Frank Plonski6、Didier Rouy10*、Bettina M Cockroft10*、Annie Fangen8、Steven Arkin11 1迈阿密大学米勒医学院，佛罗里达州迈阿密；2加利福尼亚大学戴维斯分校，加利福尼亚萨克拉门托；3南佛罗里达大学，佛罗里达州坦帕；4加利福尼亚大学旧金山分校；5华盛顿出血性疾病中心和华盛顿大学，华盛顿州西雅图；6辉瑞公司，宾夕法尼亚州科利奇维尔；7辉瑞公司，新泽西州皮帕克；8辉瑞公司，纽约州纽约；9辉瑞公司，法国巴黎；10Sangamo Therapeutics，加利福尼亚州布里斯班；11辉瑞公司，马萨诸塞州剑桥*研究时 1054

2 • 一种罕见的出血性疾病，由 F8 基因的致病变异导致 FVIII 活性不足 • 目前的治疗包括使用外源性 FVIII 或新兴的基于模仿的双特异性抗体疗法进行替代疗法，两者都需要通过静脉注射或 SC 给药频繁给药1 • 血友病 A 的治疗窗口很广以及单一潜在的基因缺陷，使其成为基因治疗的理想候选药物3 血友病 Afviiii=因子 VIII；IV =静脉注射；sc=皮下 1。Srivastava A 等人2020 年血友病；26（补编 6）：1-158。2.White GC 等人Thromb Haemost 2001；85:560。3.Leebeek FWG 等人Blood 2021；138:923-931。

3 • AAV-vector 介导的基因转移可以将修改后的功能 F8 编码序列传递到肝细胞，肝细胞随后合成 FVIII，其水平可以防止在没有外源 FVIII 的情况下发生出血事件 • Giroctocogene fitelparvovec（前身为 SB-525 或 PF-07055480）是一种通过单次静脉输注输送的 B 域删除的 F8 基因的促肝载体 roctocogene fitelparvovec 基因疗法 A 型血友病 aav=腺相关病毒；bp=碱基对；fvii=因子 VIII；itr=末端倒置重复；IV=静脉注射; raav6=重组腺相关病毒血清型 6; sp=Signal peptide SB-525 肝脏特异性启动子模块 5' ITR 人因子 VIII B 结构域被删除的转基因 polyA 5132 bp 3' ITRSP

4 • 第1/2期、单剂量、多中心、剂量范围研究，旨在评估giroctogene fitelparvovec对严重血友病成人（年龄≥18岁）的安全性和耐受性 A Alta：研究人群和设计 AAV6=腺相关病毒血清型 6；fviiii=因子VIII关键排除标准 • AAV6 衣壳的中和活性和/或 FVIII 抑制剂的历史 FVIII 替代疗法的超敏反应 • 肝功能障碍史 • 类固醇禁忌症参与者研究时间：62 个月筛查 ~8—10 周安全性/效率评估约 60 个月（第一年后每 6 个月）剂量递增队列扩展队列 1 9e11 vg/kg 队列 1 2e12 vg/kg 队列 3 1e13 vg/kg 队列 4 3e13 vg/kg

5 Alta：终点 AE=不良事件；fviiii=因子VIII；sae=严重不良事件 • AE 和 SAE 的发生率 • 循环中 FVIII 活性的变化主要终点 • 使用 FVIII 替代疗法与基线的变化 • 出血发作频率和严重程度的变化 • FVIII 抑制剂水平的测量 • 体液中的载体脱落次要终点

6 特色队列 1 9e11 vg/kg n=2 队列 2 2e12 vg/kg n=2 队列 3 1e13 vg/kg n=2 队列 4 3e13 vg/kg n=5 所有参与者 N=11 年龄、年份平均值 (SD) 30.5 (9.2) 35.5 (16.3) 32.0 (1.4) 26.8 (6.3) 30.0 (7.9) 中位数 30.5 (9.2) 5.5 32.0 29.0 30.0 分钟，最大 24、37 24、47 31、33 18、47 性别，n (%) 男 2 (100) 2 (100) 5 (100) 11 (100) 种族，n (%) 亚洲人 — 1 (50) — — 1 (9) 白人 2 (100) 1 (50) 2 (100) 4 (80) 9 (82) 其他 — — 1 (20) 1 (9) 种族，n (%) 西班牙裔或拉丁裔 — — 2 (40) 2 (18) 非西班牙裔或拉丁裔 2 (100) 2 (100) 2 (100) 3 (60) 9 (82)Alta：参与者人口统计特征数据剪辑：08SEP2023 最大值=最大值；最小值=最小值；vg=矢量基因组

7 11 名受试者接受了剂量，全部完成了 3 年（156 周）的随访 4 年完成 5 年，5 人完成 4 年，2 人在 3 年后离开研究，1 人因随访（第 5 年）Alta：随访时长受试者在随访中输了。* 参与者不同意在第 3 年（第 156 周）之后继续随访。# 受试者提前（第 4 年）终止研究。a 在第 4 队列中，2/5 名参与者完成了 4.5 年（周）234），2 人完成了 4 年（第 208 周），1 人在 3 年后离开了研究（第 156 周）。vg=矢量基因组。随访时长（年）队列 1（9e11 vg/kg）队列 2（2e12 vg/kg）队列 3（1e13 vg/kg）队列 4a（3e13 vg/kg）* # 1 2 3 4 5

8 MedDra 优先学期队列 2 2e12 vg/kg n=2 队列 4 3e13 vg/kg n=5 所有参与者 N=11 n (%) 事件数量 n (%) 活动数量 n 事件数量任何与治疗相关的事件 2 (100) 5 4 (80) 22 6 (55) 27 年级 3/4 AE 0 0 1 (20) a 1 1 (9) 1 ALT 增加b 2 (100) 3 3 (60) 10 5 (46) 13 AST 增加b 1 (50) 2 2 (40) 3 3 (27) 5 Pyrexiab 0 0 3 (60) 3 3 (27) 3 3 (27) 3 Chycardiab 0 0 2 (40) 2 2 (18) 2 肌痛 0 0 1 (20) 1 (9) 1 1 (9) 1 低血压 0 0 1 (20) 1 (9) 1 疲劳 0 0 1 (20) 1 1 (9) 1 FVIII 等级提高b 0 0 1 (20) 1 1 (9) 1 • 未报告任何与治疗相关的不良反应对于第 1 和第 3 组的参与者 • 第 4 队列 5 名参与者中，有 4 名报告了在给药后一天内发生输液相关反应——心动过速（1 级，n = 2 级）、发热（1 级和 2 级，n=3）和低血压（3 级，n=1）Alta：与治疗相关的不良事件 a 一名参与者经历了 3 级低血压和 2 级 SAE 被认为与研究药物有关并在 24 小时内治疗后消退的发热 b 表示特别感兴趣的 AE。ae=不良事件；alt=丙氨酸转氨酶；ast=天冬氨酸氨基转移酶；SAE=严重不良事件；vg=载体基因组

9 • 11 名参与者中共出现 116 例治疗紧急不良事件（均为因果关系）• 6 名受试者中出现了 27 例与治疗相关的不良事件；最常见的是：— ALT 增加：5 名参与者（第 2 组和 4 组）中有 13 个事件 — AST 增加：3 名参与者（第 2 组和 4 组）中有 5 例 • 第 4 组中，有 4 名受试者需要接受大于 7 天的皮质类固醇治疗 ALT/AST（根据实验室标准）；所有患者均通过干预得到缓解 — 使用逐渐减少的皮质类固醇来控制LFT升高（中位数：56 天；范围：7—135 天）— 无群组 4 名参与者从第 65 周开始服用类固醇；所有患者的 ALT 值都继续保持在正常范围内（随访范围：156—234 周），通过肝脏磁共振成像检查结果正常（随访范围：104—208 周）• 第 4 组中有 1 名参与者在完成载体输注后约 6 小时出现与 SAE 相关 3 级低血压和 2 级发热，治疗后事件完全消失 • 未出现确诊的 FVIII 抑制剂 • 否报告了血栓形成事件、肿瘤事件、AFP 异常和/或肝肿块 Alta：安全摘要 AE=不良事件；AFP=α-胎蛋白；alt=丙氨酸转氨酶；ast=天冬氨酸氨基转移酶；fviiii=因子VIII；lft=肝功能测试；sae=严重不良事件

10 Alta：FVIII 活动（第 4 组参与者）温和范围：> 5% 至 50%。2023年9月数据削减后的最新可用FVIII值。fviiii=因子VIII。FVIII 活性，在中央实验室通过显色分析测量 5% 50% 100% 研究周 78 n=4 周 104 n=5 周 130 n=4 周 156 n=5 周 182 n=4 周 208 n=4 中位数、平均值、% 40.1、49.0 16.3、25.4 12.3、34.7 12.7、23.1 7.6、26.6

11 输液后：总平均ABR = 1.4 输液后总体ABR中位数 = 0.0：平均总体 AIR = 5.0 总体 AIR 中位数 = 0.4 Alta：ABR 和 AIR（队列 4 名参与者）ABR 计算公式为：（研究药物输注 3 周后开始的所有出血发作次数）/（以年为单位的观察期）。AIR 计算方法为：（研究药物输注 3 周后开始的 FVIII 替代疗法输液次数）/（观察期（以年为单位）。ABR = 年化出血率；AIR = 年化输液率。输液前 0 50 100 150 200 A n u a li z e d i n fu s io n r a te (A IR) 均值：119.3 平均值：5.0 输液前 0 5 10 15 20 25 A n u a li z e d b le e d in g R a te (A B R) 均值：8.8 均值：1.4

12 • 0 次出血事件发生在输液后的第一年 • 随访总持续时间的中位数和平均 (SD) ABR = 0.0 和 1.4 (2.82)（n=5 名受试者，随访 ≥ 3 年）• 5 名参与者中有 3 名（60%）没有出现任何出血事件 • 2 名参与者出现需要外源 FVIII 治疗的出血事件；所有出血事件均发生在输液后第 67 周后——1 名参与者中有 25 次治疗出血事件 (#02)：11 起创伤性、8 起自发性、6 起未知事件 — 1 名参与者的靶关节出血事件 (#03)：情况未知 •维持 FVIII 活性（使用显色测定测定）— 2 名受试者，随访 4.5 年：轻度（6.8%）至正常（90.9%）范围 — 2 名受试者，4 年随访：1 名受试者处于轻度范围（8.4%）；1 名受试者在随访 3 年后退出研究：轻度（11.8%）• 第 4 队列中没有参与者恢复预防 Alta：出血事件（队列）ort 4) ABR 计算公式为：（研究药物输注后 3 周开始的所有出血发作次数）/（观察期（以年为单位）。abr=年化出血率；bloq=低于量化极限；fviiii=因子VIII

13 • 对患有严重血友病 A 的受试者进行单次输注 giroctogene fitelparvovec 基因疗法的耐受性通常良好，在最高剂量队列中，FVIII 水平、短暂性 AE 和平均 ABR 为 1.4（3e13 vg/kg）• 需要进行额外的随访，以评估 giroctogene fitelparvovec 的疗效持续性和其他长期影响，例如影响总体肝脏健康 • 针对血友病 A 型参与者的 giroctocogene fitelparvovec 的 3 期研究（NCT04370054）正在进行中，并将提供更多长期数据安全性和耐久性结论 abr=年度化出血事件；AE=不良事件；fviiii=因子VIII；vg=载体基因组