美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(马克·科恩)

截至的财政年度12月31日，2020

或

委员会文件编号：001-36644

卡里瑟拉生物科学公司(Calithera Biosciences，Inc.)

(注册人的确切姓名载于其约章)

注册人电话号码，包括区号：(650) 870-1000

有价证券根据该法第12(B)节注册：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。☐   不是  ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)节提交报告。回答是肯定的。☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)，(1)已提交了1934年《证券交易法》(Securities Exchange Act)第(13)或15(D)节要求提交的所有报告；(2)在过去90天内，注册人一直遵守此类提交要求。是  ☒*☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规第405条(本章232.405节)要求提交的每个互动数据文件。是  ☒*☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》规则第312b-2条中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义：

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。他说：☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法规则第312b-2条所定义)。回答是肯定的。☐*☒

截至注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为#美元。345.0100万美元，基于注册人的普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价为每股5.28美元。

截至2021年3月10日，注册人已发行普通股的数量为73,317,051.

以引用方式并入的文件

目录

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有关前瞻性陈述的警示信息

这份截至2020年12月31日的年度10-K表格年度报告包含符合1933年证券法(修订后)第27A节或1934年证券交易法(修订后)第21E节的含义的前瞻性陈述，这些前瞻性陈述受这些条款创建的“安全港”的约束。这些前瞻性陈述涉及我们的业务、运营、财务业绩和状况，以及我们对业务运营和财务业绩和状况的计划、目标和预期。本文中包含的任何非历史事实的陈述都可能被视为前瞻性陈述。您可以通过诸如“预期”、“假设”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“应该”、“将”、“将会”和其他类似的表达来识别这些陈述，这些表达是对未来事件和未来趋势的预测或指示。这些前瞻性陈述是基于对我们经营的业务和行业的当前预期、估计、预测和预测，以及管理层的信念和假设，不是对未来业绩或发展的保证，涉及已知和未知的风险、不确定性以及在某些情况下超出我们控制范围的其他因素。因此，我们在本年度报告(Form 10-K)中的任何或所有前瞻性陈述都可能被证明是不准确的。可能对我们的业务运作、财务表现和状况产生重大影响的因素包括但不限于, 此处在“项目1A-风险因素”中描述的风险和不确定性。我们敦促您在评估前瞻性陈述时仔细考虑这些因素，并告诫您不要过度依赖前瞻性陈述。前瞻性陈述基于截至本年度报告10-K表格提交之日我们掌握的信息。除非法律要求，否则我们不打算公开更新或修改任何前瞻性陈述，以反映新信息或未来事件或其他情况。不过，在本10-K表格年度报告公布之日后，您应审阅我们将不时向美国证券交易委员会(SEC)提交的报告中所描述的因素和风险。

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帕尔T I

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于通过发现和开发针对细胞新陈代谢的新型小分子药物来对抗癌症和其他危及生命的疾病。肿瘤新陈代谢和免疫肿瘤学已经成为癌症药物发现的新领域，最近在这两个领域的治疗药物的临床成功为癌症患者创造了新的潜在治疗方法。通过我们独特的方法，我们已经建立了一条广泛的小分子候选药物管道，以肿瘤细胞和免疫细胞中控制代谢关键途径的酶为靶点。我们有多种内部发现的临床阶段化合物，它们都是酶抑制剂。虽然我们主要专注于肿瘤学，但我们正在机会性地开发肿瘤学以外的治疗方法，我们可以利用我们在免疫细胞新陈代谢方面的现有专业知识来治疗需求未得到满足的疾病。

通过改变基本代谢途径的基因突变，癌细胞可以获得以不受控制的方式生长的能力，但它们也获得了营养依赖，这可以使它们与正常细胞区分开来。通过抑制癌细胞中的特定代谢途径来针对这些营养依赖性是阻止肿瘤不受控制的生长的一种新的治疗方法。我们的主要候选产品telaglenastat或CB-839利用了许多癌症对营养谷氨酰胺生长和存活的严重依赖。我们相信，telaglenastat有可能成为一种具有新作用机制的重要新治疗药物，用于治疗多种癌症，并是第一个进入临床试验的选择性变构谷氨酰胺酶抑制剂。我们保留telaglenastat的所有商业权，并已获得一项美国专利，其中包括telaglenastat在美国至2037年和2032年在美国以外的事项覆盖范围。

我们目前正在开发telaglenastat与标准疗法相结合，用于一组精选的实体肿瘤。我们对telaglenastat的领先开发途径是用于治疗Keap1或NRF2突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。根据第三方市场研究，美国的非小细胞肺癌发病率为192,208，其中20%的患者携带Keap1或NRF2激活突变。最近公布的临床数据评估了Keap1/NRF2突变的NSCLC患者的一线标准化疗免疫治疗，结果显示与没有这些突变的患者相比，临床结果更差。因此，带有Keap1或NRF2突变的NSCLC患者是一个临床需求未得到满足的群体。临床前研究表明，肺癌中Keap1/NRF2通路的激活使其生长和存活依赖于谷氨酰胺酶活性，而teleglenastat治疗选择性地阻断了它们的生长。2020年9月，我们治疗了KEAPSAKE研究中的第一名患者，这是一项谷氨酰胺酶抑制剂telaglenastat与标准治疗相结合的随机第二期临床试验。KEAPSAKE研究将评估telaglenastat加标准护理化疗免疫疗法作为第四期非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的安全性和抗肿瘤活性，这些患者的肿瘤经下一代测序确定其肿瘤具有Keap1或NRF2突变。Telaglenastat双盲试验将招募大约120名带有Keap1或NRF2突变的IV期非鳞状非小细胞肺癌患者。患者将随机接受telaglenastat或安慰剂，与培溴利珠单抗、卡铂和培美曲塞联合使用。这项研究将评估安全性和调查者评估的无进展生存(PFS)。, 泰格列司他加这一标准护理的化疗免疫疗法。我们预计将在2021年下半年分享KEAPSAKE试验的中期数据。

我们之前正在开发telaglenastat用于治疗肾细胞癌(RCC)。2021年1月，我们宣布了CANTATA试验的结果，这是一项444名患者的全球性随机双盲试验，旨在评估telaglenastat与Cabozantinib联合使用与安慰剂与Cabozantinib联合治疗晚期透明细胞肾癌患者的安全性和有效性，这些患者已经接受了一到两种先前的系统疗法。该试验没有达到无进展生存(PFS)的主要终点。根据这一结果，我们评估了我们的运营和员工需求，以延长我们的现金跑道，并确保长期可持续性。为了节约现金资源，我们裁减了大约35%的员工。我们目前没有计划在RCC进一步开发telaglenastat。

作为辉瑞临床合作的一部分，我们于2019年7月启动了CDK 4/6抑制剂Ibrance®与telaglenastat的联合试验。联合使用telaglenastat和Ibrance的1/2期试验(NCT03965845)正在KRAS突变的结直肠癌和KRAS突变的非小细胞肺癌患者中进行。在试验剂量递增阶段接受治疗的PDAC患者中，观察到该组合令人鼓舞的有效性和安全性。2020年11月，我们宣布扩大研究范围，纳入另外一组胰腺导管腺癌患者，这些患者的肿瘤同时存在KRAS和CDKN2A突变。大约50%的PDAC患者同时存在KRAS和CDKN2A突变。

我们的候选产品CB-280是一种口服精氨酸酶抑制剂，精氨酸酶是一种耗尽氨基酸精氨酸的酶。它正在被开发用于治疗囊性纤维化(CF)。精氨酸酶耗尽精氨酸，精氨酸是产生一氧化氮或一氧化氮的关键。NO在肺内具有重要的抗微生物作用，并介导支气管扩张。CB-280是一种新型口服精氨酸酶抑制剂

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它由卡里瑟拉独资拥有。我们完成了一期单次递增剂量试验，以评估口服CB-280在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。2020年7月，我们在囊性纤维化和慢性呼吸道感染的成人患者中启动了1b期临床试验。这项随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增试验将评估CB-280的多个递增剂量，每天口服两次，持续14天，并与多达32名成年CF患者的安慰剂进行比较，以确定CB-280的安全剂量范围。这项研究的登记工作正在进行中，我们预计将在以下位置共享临时数据这个2021年下半年.

另一种精氨酸酶抑制剂INCB001158是由Calithera公司发现的，正在由Incell公司(Incell)开发，用于肿瘤学和血液学适应症，目前正在进行1/2期试验，作为单一疗法并与其他抗癌药物联合使用。

我们是一家完全整合的生物制药公司，在生物和化学方面拥有专业知识，我们正在进行的研究工作集中于发现更多的候选产品，用于治疗癌症和其他危及生命的疾病。我们已经发现了临床候选的CB-708，这是一种有效的、选择性的口服小分子，可以抑制CD73，CD73是一种转化一磷酸腺苷生成免疫抑制剂腺苷的酶。

我们还确定了CB-668，一种研究中的一流、有效的口服IL4I1抑制剂，是治疗癌症的一种新的免疫肿瘤学方法。IL4I1由肿瘤细胞和抗原提呈细胞表达，代谢苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，产生T细胞功能抑制剂过氧化氢和免疫抑制代谢物犬尿酸。在同基因小鼠模型中，CB-668表现出免疫介导、单剂活性和与检查点抑制剂联合使用的增强活性。IL4I1的表达与不良的临床预后相关，在多种肿瘤类型中表达升高，包括卵巢肿瘤和B细胞肿瘤。

我们的战略

我们的目标是成为发现、开发和商业化新型小分子药物的领先者，以解决影响肿瘤和免疫细胞生物学的疾病导致的未得到满足的医疗需求。利用我们的肿瘤和免疫新陈代谢专业知识潜在的广泛适用性，我们的主要重点是肿瘤学，尽管我们正在机会性地开发肿瘤学以外的治疗方法，我们可以利用现有的专业知识来治疗需求未得到满足的疾病。我们战略的关键要素是:

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我们的研发计划

下表总结了我们主要项目正在进行的和计划中的临床试验。我们还打算从我们在这些领域的研究和发现工作中开发更多的候选产品。.

肿瘤治疗药物的研究进展

癌症的特征是体内异常细胞的不受控制的生长，导致重要器官的入侵，通常是死亡。与正常细胞不同的是，正常细胞只对来自身体的仔细调节的信号做出反应，而癌细胞在很大程度上能够在没有外部信号的情况下增殖。癌细胞之所以获得这种能力，是因为基因改变改变了蛋白质的表达或功能。侵袭性肿瘤，也被称为转移性肿瘤，是对患者最大的威胁，通常具有编码调节细胞生长的关键蛋白的基因的多个突变、缺失或扩增。这些改变允许癌细胞生长，侵入其他组织，避免被人体免疫系统识别和破坏。

最初，癌症的药物治疗使用非特异性细胞毒剂，针对所有快速分裂的细胞，包括正常细胞。这些非特异性细胞毒剂具有抗肿瘤作用，但它们的使用往往受到严重毒性的限制。随着对使癌细胞茁壮成长的蛋白质和途径的了解的发展，已经开发出更新的、更有针对性的药物来阻断在癌细胞中被激活的特定蛋白质。

肿瘤新陈代谢和肿瘤免疫学代表着两个新兴的治疗学领域，它们可以解决治疗具有多个突变或难以抑制的突变的癌症所面临的挑战。在许多具有不同突变背景的癌症类型中，观察到癌细胞代谢途径的某些根本性变化。可以利用这些新陈代谢变化的新兴治疗药物有可能广泛地对抗许多癌症。同样，基因多样化的肿瘤类型已经发展出逃避人体免疫系统破坏的机制。我们相信，无论是作为单一药物，还是与已批准的治疗药物联合使用，都存在开发新疗法的更多机会，这些疗法可以进一步增强免疫系统的抗癌能力。

靶向肿瘤细胞代谢的理论基础

癌细胞通过积累控制生长和存活的重要基因的基因改变，获得快速生长和扩散到体内新部位的能力。这些相同的基因变化也会导致癌细胞内代谢途径的改变，从而刺激对能量的高需求，并产生快速增殖所需的新蛋白质、脂质、RNA和DNA。我们和其他人已经观察到，许多类型的癌细胞对正常细胞较少依赖的特定代谢途径产生独特的依赖性。因此，当这些代谢途径被阻断时，癌细胞基本上会因缺乏关键营养物质而停止生长或死亡，而正常细胞基本上不会受到影响。

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重新连接的代谢信号通路是许多癌症的标志。靶向肿瘤代谢是阻断肿瘤生长的一种新的治疗方法。许多癌细胞过度消耗营养物质，如谷氨酰胺和葡萄糖，以满足不断增加的新陈代谢需求。谷氨酰胺是癌细胞生长所需代谢的关键燃料。谷氨酰胺酶催化谷氨酰胺转化为谷氨酸，在癌症中经常过表达。癌细胞可以依赖谷氨酰胺酶来响应癌基因信号，因此谷氨酰胺酶正在成为癌症治疗的新靶点。.

我们的节目

我们的谷氨酰胺酶抑制剂Telaglenastat(CB-839)

我们的主要候选产品telaglenastat利用了许多癌症对营养谷氨酰胺生长和存活的明显依赖性。Telaglenastat是一种新型的选择性谷氨酰胺酶抑制剂，可以阻断肿瘤细胞中谷氨酰胺的消耗，并在临床前研究中显示出与多种抗癌治疗的协同抗肿瘤作用。 

谷氨酰胺酶的抑制阻止了谷氨酰胺在核酸合成、DNA修复、细胞周期进程、能量生成和抗氧化应激中发挥关键作用。Telaglenastat与多种抗癌疗法联合使用时，在临床前研究中产生协同抗肿瘤效果。由于telaglenastat有多种影响细胞代谢的机制，当它与多种不同的药物联合使用时，包括酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂、化疗药物(如铂类药物和紫杉烷类药物)、免疫检查点抑制剂、CDK4/6抑制剂和PARP抑制剂时，它对许多不同类型的肿瘤都有抗肿瘤作用。

Telaglenastat与谷氨酰胺酶上的一个有别于谷氨酰胺结合活性位点的位点结合，使其成为一种高度选择性和独特的变构抑制剂。Telaglenastat耐受性良好，部分原因是这种选择性。我们相信，telaglenastat有可能成为一种具有新作用机制的重要新治疗药物，用于治疗多种癌症，并且是目前正在进行临床试验的第一种选择性变构谷氨酰胺酶抑制剂。我们保留telaglenastat的所有商业权利，并已获得一项美国专利，该专利为telaglenastat提供到2037年的物质覆盖范围，以及在其他地区申请/颁发的专利。

2014年2月，我们启动了三个一期临床试验，以评估telaglenastat在实体肿瘤和血液系统肿瘤患者中的安全性和耐受性。这些试验中的大多数患者是复发的，对多种批准的治疗都是无效的。这些研究表明，药物浓度通常随着剂量的增加而增加，血液中替拉司他浓度的增加与血小板和肿瘤中谷氨酰胺酶的抑制增加相关。替格列司他在血液中的半衰期约为4小时。我们观察到，这种剂量方案在稳态剂量下提供了足够的谷氨酰胺酶抑制，平均暴露水平高于我们的目标水平。Telaglenastat每天两次与食物一起服用。

Telaglenastat使用剂量不超过1000毫克，每天两次或三次，总体耐受性良好。到目前为止观察到的与单一疗法telaglenastat治疗相关的主要毒性包括乏力、胃肠道事件(恶心、呕吐和便秘)、肝功能测试(LFT)升高和畏光。这些不良事件中的大多数严重程度都是轻度到中度(1/2级)。

Telaglenastat联合治疗NRF2/Keap1通路突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效评价

对Keap1或NRF2突变患者的有效治疗仍然是一个巨大的未得到满足的临床需求。根据第三方市场调查，美国非小细胞肺癌发病率为192,208例。Keap1/NRF2通路中的激活突变发生在大约20%的非鳞状NSCLC患者中，发生在肿瘤发展的早期，并推动侵袭性肿瘤的生长。最近公布的临床数据表明，在接受一线标准治疗、化疗或化学免疫治疗的非小细胞肺癌患者中，通过失去Keap1功能而激活这一通路会导致非常糟糕的结果。在最近发表的一项观察性研究(斯库利迪斯，ASCO2019年)中，接受标准护理一线化疗免疫疗法治疗的Keap1基因组改变患者的生存期比没有突变的患者在统计上要短得多(7.8月vs.20.4月p=0.002)。

增生性肿瘤代谢活跃，可积累高水平的活性氧(ROS)。NRF2/Keap1通路的激活诱导了许多基因的表达，这些基因使肿瘤能够更好地管理这些高水平的ROS。这些激活基因中的一个关键子集调节谷氨酰胺的吸收和代谢以及谷胱甘肽的合成，使携带这些突变的肿瘤依赖于谷氨酰胺酶的活性。多个体内临床前模型已经证明，通过Keap1功能缺失或NRF2功能获得突变激活该通路，可加速肿瘤的形成和扩散。除了使肿瘤模型更具侵袭性外，这些模型中NRF2/Keap1通路的激活也使它们对telaglenastat抑制谷氨酰胺酶活性非常敏感。对来自患者的腺癌NSCLC肿瘤的遗传学分析表明，NRF2/Keap1突变发生在肿瘤发生的早期。明确的机械原理，强大的临床前研究

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数据，以及非小细胞肺癌人群中高度未得到满足的医疗需求，促使随机化将评估telaglenastat的临床研究，联合护理标准化疗-一线NSCLC患者的免疫治疗，这些患者的肿瘤含有激活这一途径的Keap1或NRF2突变。

2020年9月，我们治疗了KEAPSAKE(NCT04265534)研究中的第一名患者，该研究是谷氨酰胺酶抑制剂telaglenastat与标准治疗相结合的随机第二期临床试验。KEAPSAKE研究将评估telaglenastat加标准护理化疗免疫疗法作为第四期非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的安全性和抗肿瘤活性，这些患者的肿瘤经下一代测序确定其肿瘤具有Keap1或NRF2突变。Telaglenastat双盲试验将招募大约120名带有Keap1或NRF2突变的IV期非鳞状非小细胞肺癌患者。患者将随机接受telaglenastat或安慰剂，与培溴利珠单抗、卡铂和培美曲塞联合使用。根据STK11/LKB1突变状态和癌症的M期(M1a-b与M1c)对患者进行分层。这项研究将评估替拉司他加这一标准的化疗免疫疗法的安全性和研究者评估的无进展生存期(PFS)。Guardant360液体活组织检查将由研究赞助商提供，仅作为研究用途，或IUO，供患者选择。我们预计将在2021年下半年分享KEAPSAKE试验的中期数据。

替拉司他丁治疗肾癌的疗效评价

Telaglenastat已经在两个治疗肾癌的随机试验中进行了评估，但目前还没有针对这一适应症进行开发。肾癌通常表现出基因驱动的代谢改变，增加了他们对谷氨酰胺的依赖，这为开发针对谷氨酰胺代谢的新药物创造了机会，可以改善患者的预后。2021年1月，我们报道了康塔塔试验的背线结果。CANTATA试验(NCT03428217)是一项全球性、随机、双盲试验，旨在评估telaglenastat与Cabozantinib联合与安慰剂与Cabozantinib联合治疗晚期或转移性肾癌患者的疗效和安全性，这些患者接受过一种或两种先前的系统疗法，包括至少一种血管内皮生长因子或VEGF途径靶向抗血管生成疗法，或nivolumab和ipilimab的组合。CANTATA试验在全球多个中心招募了444名患者。Exelixis公司通过与Calithera签订的材料供应协议为试验提供了Cabozantinib。与库赞替尼治疗相比，telaglenastat和库赞替尼联合使用并没有达到改善研究人群无进展存活率(PFS)的主要终点。主要研究终点为PFS，采用盲法独立评价。危险比为0.94(p=0.65)。接受telaglenastat和caozantinib治疗的患者的中位PFS为9.2个月，而接受Cabozantinib和安慰剂治疗的患者的中位PFS为9.3个月。62%的患者之前接受了含有PD(L)-1的治疗，手臂平衡良好。在接受telaglenastat治疗的人群中，不良事件的发生频率和严重程度与单独服用库赞替尼相当。我们已经提交了研究结果，准备在一次医学会议上公布。

ENTRATA试验(NCT03163667)是一项第2阶段的随机双盲试验，旨在评估telaglenastat联合everolimus与安慰剂联合everolimus治疗晚期透明细胞肾癌的安全性和有效性，这些患者已经接受了至少两种先前的系统疗法，包括至少一种VEGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。患者按2：1的比例随机分组。2017年8月开始招生，2019年1月完成招生。这项试验在美国的多个中心招募了69名患者，结果于今年早些时候公布。关键的人口统计学数据在两个治疗组之间保持平衡。入选的患者接受了高度预先治疗，治疗晚期转移性疾病的中位数为三种先前疗法的中位数，其中70%(在telaglenastat和安慰剂组分别为65%)和68%(70%对65%)有两个或两个以上的TKI，以及68%(70%对65%)MSKCC预后评分中等/差。88%的患者以前接受过PD-1/PD-L1治疗(91%对83%)。当与伊维莫司联合使用时，Telaglenastat的中位PFS增加了一倍，达到3.8月，而单用伊维莫司则为1.9月，疾病进展或死亡的风险降低了36%(HR=0.64P=0.079单侧)。试验的主要终点是每名调查者的PFS评估，预先设定的阈值为p≤为0.2%。实体肿瘤1.1版(RECIST v.1.1)的总体有效率为2.2%，稳定型疾病为56.5%，RECIST v.1.1为0%。基于2020年9月30日的截止数据，telaglenastat组和对照组的中位总生存期分别为14.4个月和9.7个月(HR=0.80，p=0.24单侧)。

含替拉司他组的所有级别不良事件的发生率与单用依维莫司相当。服用telaglenastat加伊维洛莫司组的患者中有80.4%发生了3级或更高级别的不良事件，而服用伊维洛司加安慰剂组的患者中有60.9%发生了3级或更高级别的不良事件。治疗组和对照组中最常见的≥3级不良事件分别是贫血(17.4%比17.4%)、肺炎(6.5%比4.3%)、腹痛(6.5%比0%)、血小板减少(6.5%比0%)和疲劳(4.3%比8.7%)。导致停用任何研究药物的不良事件具有可比性(28.3%对30.4%)。

替拉司他联用帕波西利的疗效评价(Ibrance)

2018年10月，我们宣布与辉瑞公司合作，评估CDK4/6抑制剂帕博西利(Ibrance)与替拉司他联用来治疗KRAS突变的结直肠癌患者和KRAS突变的患者

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非小细胞肺癌。临床前数据表明，telaglenastat，旨在使肿瘤细胞饥饿的关键营养物质谷氨酰胺，通过促进细胞周期阻滞和阻止癌细胞增殖，与CDK4/6抑制剂具有协同作用。Telaglenastat与cdk4/6抑制剂的联合应用在包括结直肠癌在内的许多临床前癌症模型中显示出协同活性。，或结直肠癌，非小细胞肺癌，或NSCLC，三阴性乳腺癌，或TNBC,以及ER+乳腺癌。基于这些数据，我们于2019年7月启动了telaglenastat联合Palboclib治疗KRAS突变大肠癌患者和KRAS突变NSCLC患者的1/2期临床试验。Telaglenastat联合Ibrance的1/2期试验(NCT03965845)一直在评估KRAS基因突变的结直肠癌患者和KRAS基因突变的非小细胞肺癌患者。在正在进行的试验中，在试验剂量递增阶段治疗的PDAC患者中观察到了令人鼓舞的疗效和安全性。2020年11月，我们宣布扩大研究范围，纳入另外一组胰腺导管腺癌患者，这些患者的肿瘤同时存在KRAS和CDKN2A突变。大约50%的PDAC患者同时存在KRAS和CDKN2A突变。在对KRAS突变的癌症模型进行的临床前研究中，telaglenastat与CDK4/6抑制剂(如palbociclib)联合使用时显示出协同抗肿瘤作用，可促进细胞周期阻滞和抑制癌细胞增殖。.

Telaglenastat在附加适应症中的评价

Telaglenastat也是另外几个由研究人员赞助的临床试验的对象，可以根据NIH/NCI癌症治疗评估计划(CTEP)获得，这是临床和非临床研究的合作协议。研究人员赞助的第二阶段试验正在进行中，并招募了患有PIK3CA突变结直肠癌、RAS野生型结直肠癌和骨髓增生异常综合征(MDS)的患者。凯斯韦斯特和克利夫兰诊所正在进行一项针对PIK3CA突变大肠癌患者的临床试验。这项研究得到了“抗癌结直肠癌梦想团队”翻译研究资助(资助号：SU2C-AACR-DT22-17)的支持。截至2018年6月的数据展示，已有16名患者入选，其中包括12名结直肠癌患者。大肠癌患者必须在之前的含氟嘧啶治疗中取得进展。在试验的剂量递增阶段，没有剂量限制性毒性，在全剂量的telaglenastat和capecitabine的耐受性良好。所有晚期大肠癌患者之前至少接受过一种含氟嘧啶的治疗方案。PIK3CA突变的大肠癌患者(n=7)中位生存期为26周，野生型PIK3CA癌患者(n=5)的中位生存期为16周(P=0.058)。这些结果与接受标准治疗的三线大肠癌患者的历史数据相比是有利的，后者的中位PFS约为8周。在PIK3CA突变的结直肠癌患者中，这项研究的第二阶段剂量扩展部分正在进行中。其他由调查员赞助的试验包括：

•范德比尔特正在进行一项针对KRAS野生型大肠癌患者的临床试验，评估telaglenastat加panitumab在抗EGFR耐药患者中的作用。剂量递增已经完成，这项试验的第二阶段正在进行中。

•MD安德森癌症中心正在进行一项针对高危MDS患者的临床试验。第二阶段正在进行中，一项中期分析已在2020年美国血液病学会年会上提交。截至2020年7月的数据截止日期，已有23名患者入选，6名患者仍在研究中。

•阿拉巴马大学伯明翰分校正在进行一项针对对铂耐药的BRCA野生型卵巢癌患者的临床试验，评估替格列司他加硝普利布。

除了研究人员赞助的试验外，NIH/NCI的CTEP试验总共有5项正在进行中。这些试验包括以下内容：

•替拉司他联合卡非佐米、地塞米松治疗多发性骨髓瘤的研究

•替拉司他加放疗和替莫唑胺治疗IDH突变型胶质瘤的研究

•替拉司他加奥西美替尼治疗EGFR突变型非小细胞肺癌的研究

•端粒司他单药治疗NF1、Keap1/NRF2或STK11突变实体瘤的研究

•Telaglenastat联合Sapanisertib治疗Keap1/NRF2/STK11突变的晚期非小细胞肺癌

替拉格列司他的临床前活性

Telaglenastat是一种新型的选择性谷氨酰胺酶抑制剂，可以阻断肿瘤细胞中谷氨酰胺的消耗，并在临床前研究中显示出与多种抗癌治疗的协同抗肿瘤作用。Telaglenastat的靶点是谷氨酰胺酶高度特异的变构结合位点。谷氨酰胺酶的抑制阻止了谷氨酰胺在核酸合成、DNA修复、细胞周期进程、能量生成和抗氧化应激中发挥关键作用。单药telaglenastat阻止谷氨酰胺依赖的癌细胞系和肿瘤异种移植模型的生长和存活。

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在300 nM或以上的血浆浓度下，对肿瘤组织中谷氨酰胺和谷氨酸水平的影响最大。相比之下，同一动物的正常组织中谷氨酰胺和谷氨酸的水平只有很小的变化，尽管暴露在高水平的telaglenastat中。我们认为，正常细胞和组织可以利用其他途径来产生谷氨酸，而大多数肿瘤细胞在基因上已经重新连接，高度依赖谷氨酰胺酶作为谷氨酸的主要来源。这为为什么动物对大剂量的telaglenastat有很好的耐受性提供了一个潜在的解释。

谷氨酰胺酶的抑制也会导致抗氧化分子谷胱甘肽的减少。主要的转录调控因子NRF2诱导了200多个与抗氧化应激相关的基因，其中包括谷胱甘肽生物合成的基因。NRF2/Keap1途径的体细胞突变存在于肺癌、头颈癌、肝细胞癌和其他类型的癌症中。具有NRF2/Keap1通路突变的肺癌模型对telaglenastat的抑制表现出明显的敏感性，这被认为是由于对肿瘤细胞谷胱甘肽产生的明显依赖，而谷氨酰胺酶抑制作用阻止了这种依赖。

Telaglenastat与多种标准护理抗癌疗法联合使用时，在临床前研究中产生协同抗肿瘤效果。Telaglenastat与针对生长因子信号通路的Ras/Raf和PI3K/mTOR分支的药物联合使用时具有协同作用。这两种药物共同作用对肿瘤细胞的生长和存活的影响比单独使用任何一种药物都要大。Telaglenastat在非小细胞肺癌或NSCLC细胞中与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂erlotinib(市场名称为Tarceva®)、多激酶抑制剂sunitinib(市场名称为Sutent®)、索拉非尼(市场名称为Nexavar®)、曲美替尼(市场名称为Mekinist®)、selumetinib(开发中)、pazopanib(市场名称为Votrianib)具有协同作用我们认为，这些协同作用可能是因为生长因子途径也控制肿瘤代谢，并最终控制肿瘤细胞对谷氨酰胺和葡萄糖的依赖。

谷氨酰胺酶抑制剂阻断癌细胞核苷酸合成所需的关键代谢中间产物的形成，并增强DNA合成阻滞剂(如CDK4/6抑制剂)和DNA修复抑制剂(如PARP抑制剂)的活性。Telaglenastat与CDK4/6抑制剂Palbociclib在ER+、雌激素耐药的乳腺癌株中具有协同作用，这是由于增强了细胞周期阻滞所致。此外，最近研究表明，telaglenastat可以诱导肿瘤细胞的双链dna断裂，并具有协同作用。体外培养和体内在肾癌细胞系中使用PARP抑制剂olaparib(市场名称为Lynparza®)。

在临床前模型中，telaglenastat通过缓解肿瘤微环境中的营养竞争来增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性，这可能支持T细胞功能。Telaglenastat与抑制PD-1/PD-L1免疫细胞检查点的I-O药物联合使用时也有协同作用。由于许多肿瘤细胞消耗大量的谷氨酰胺，谷氨酰胺是T细胞和NK细胞的重要营养物质，肿瘤微环境被认为严重缺乏这种营养物质。我们认为，通过增加肿瘤微环境中谷氨酰胺的可获得性，T细胞和NK细胞间接受益于telaglenastat的治疗。当与抗PD-1检查点抑制剂联合使用时，Telaglenastat显著增加了携带CT-26结直肠肿瘤的同基因小鼠观察到的肿瘤消退数量。当抗PD-L1检查点抑制剂与telaglenastat联合使用时，也观察到类似的活性。已知抗PD-1可以增加T细胞对葡萄糖的利用，我们认为telaglenastat通过阻断肿瘤对谷氨酰胺的消耗，增加肿瘤微环境中谷氨酰胺的浓度，进一步激活和刺激T细胞和NK细胞的增殖。

在IND-Enable毒性研究中，telaglenastat耐受性良好，没有观察到剂量限制毒性。在这些研究中，在大鼠身上测得的最高剂量的telaglenastat的血浆浓度是小鼠300 nM浓度的十倍以上，以实现对肿瘤中谷氨酰胺和谷氨酸水平的最大影响，并抑制肿瘤的生长。在独立的研究中，telaglenastat被证明广泛分布在除大脑以外的所有组织中，这表明谷氨酰胺酶在正常组织中可以被强烈抑制，而不会造成任何重大的毒理学影响。

精氨酸酶抑制剂CB-280

精氨酸酶已被认为在几种非肿瘤性疾病的病理生理学中起关键作用，包括囊性纤维化(CF)。CF患者编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的基因发生突变，使他们特别容易受到肺功能进行性丧失的影响。CF的气道疾病具有复杂的病理生理机制，尽管最近在CF的治疗方面取得了进展，但仍有一个未得到满足的需求。CB-280是一种高效、选择性的口服精氨酸酶抑制剂。中性粒细胞聚集在CF患者的肺部，并分泌精氨酸酶。CF患者的痰中精氨酸酶活性升高，导致精氨酸水平降低。精氨酸减少被认为是通过损害一氧化氮的产生而加重CF的肺部疾病，导致抗微生物反应减弱和气道功能受损。已知CF患者气道一氧化氮(NO)水平低于正常水平，且NO水平降低与肺恶化直接相关。

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功能，并增加对病原体的定植，包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas铜绿假单胞菌)。对CF患者的研究表明，增加精氨酸水平可以增加一氧化氮的产生，改善肺功能。此外，已发表的临床前数据也表明，依赖精氨酸的NO信号转导与CFTR功能的增强有关(Wu等人。分子药理学2019年)。结果在有或没有CFTR调节剂的情况下，精氨酸酶抑制剂的使用改善了delta508突变体CFTR的功能从基线的FLIPR荧光变化可以看出.

我们和我们的临床前合作者一起，在CF小鼠模型中验证了精氨酸酶抑制剂。2020年10月，我们在北美囊性纤维化2020虚拟会议上展示了一张正在进行的试验海报，详细介绍了试验设计。海报展示包括临床前研究结果，这些结果表明CB-280在临床前模型中显着改善了肺功能，减少了铜绿假单胞菌的菌落形成单位。CB-280抑制精氨酸酶可改善CFTR基因敲除小鼠的中心气道阻力，降低野生型和DeltaF508-CFTR表达的假单胞菌感染小鼠的肺部感染。基于对CFTR突变的CF小鼠模型的临床前研究，我们认为抑制精氨酸酶可以减少CF患者的感染和改善肺功能，这些数据支持CB-280在CF中的临床发展。2019年2月，我们在IND申请下启动了第一阶段试验。这项人类首例1期单次递增剂量试验现已完成，评估了口服CB-280在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。一项针对CF患者的1b期临床研究于2020年7月启动，在32名成年CF患者中评估多剂量CB-280与安慰剂的比较，以确定CF患者CB-280的最大耐受剂量(MTD)范围。进入研究阶段的患者必须稳定地接受CF背景疗法，FEV1为预计的40%-90%。患者将接受CB-280或安慰剂治疗14天；将评估肺功能以及痰中的微生物。这项研究计划进行剂量发现扩展，在这项研究中，更多的患者将接受不同剂量的CB-280或安慰剂28天的治疗，以选择最佳剂量的CB-280来改善肺功能。在整个研究中，患者将继续他们现有的CF治疗(包括CFTR调节剂)。

2020年11月，我们从囊性纤维化基金会获得了高达240万美元的奖励。

根据我们与Incell的合作协议，我们保留了在特定的非肿瘤学罕见疾病适应症(包括CF)中开发和商业化CB-280的独家权利. 精氨酸酶也被认为在其他几种疾病中起着重要的病理生理作用，包括特发性肺纤维化和其他纤维化疾病，原发性肺动脉高压，急性呼吸窘迫综合征等。

精氨酸酶抑制剂INCB001158

免疫监测是人体识别病原体以及感染病毒或癌变的异常细胞的过程。一旦识别出异物或异常细胞，就会激活一些免疫过程，使身体能够攻击和清除细胞。然而，免疫系统过度或不适当的激活可能会产生负面后果，如自身免疫性疾病、炎症或母婴排斥。代偿机制已经进化为通过抑制免疫刺激来控制过度的炎症活动。成功逃脱免疫监视的癌细胞在一定程度上是通过阻断或减少免疫刺激和/或增强免疫抑制活性来做到这一点的。免疫肿瘤学疗法干扰了肿瘤用来抑制免疫反应的机制。

肿瘤已经进化出许多策略来避免免疫系统的识别和破坏。一个关键的机制是通过抑制细胞毒性T细胞，否则这种细胞毒性T细胞就会攻击和杀死癌细胞。精氨酸是一种氨基酸，对细胞毒性T细胞的功能至关重要。如果没有精氨酸，肿瘤特异性细胞毒性T细胞就不能激活、增殖和产生有效的抗肿瘤反应。

作为对肿瘤分泌因子的反应，髓系来源的抑制细胞(MDSCs)和中性粒细胞在肿瘤中积累，并分泌精氨酸酶，导致肿瘤微环境中精氨酸的耗尽。精氨酸酶表达的髓系细胞在肺癌、大肠癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌等多种实体肿瘤中均有明显浸润。我们已经证实，免疫组织化学(IHC)发现精氨酸酶表达的MDSCs存在于多种肿瘤类型中，包括非小细胞肺癌(腺癌和鳞癌)、胃肠道肿瘤和膀胱癌。在各种恶性肿瘤中，癌症患者血浆中的精氨酸酶酶水平都会升高。我们相信，精氨酸酶抑制剂可以通过恢复精氨酸水平来促进抗肿瘤免疫反应，从而激活体内的细胞毒性T细胞。

INCB001158是我们发现的一种有效的、选择性的口服精氨酸酶抑制剂，正在与Incell一起开发。精氨酸酶会消耗精氨酸，精氨酸是人体抗癌免疫细胞(如细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞)激活和增殖的关键营养物质。在免疫系统的正常激活过程中，抑制髓系免疫细胞表达的精氨酸酶在阻止T细胞增殖方面起着重要作用。但在许多肿瘤中，包括肺癌，胃肠道，膀胱癌，肾癌，头颈部鳞状细胞癌和急性髓系白血病，

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表达精氨酸酶的髓样细胞聚集并维持免疫抑制环境，阻断T细胞和NK细胞杀死癌细胞的能力。我们相信，精氨酸酶抑制剂可以通过恢复精氨酸水平来促进抗肿瘤免疫反应，从而激活人体自身的免疫细胞，包括细胞毒性T细胞和NK细胞。INCB001158于2016年9月进入临床试验，目前正在进行四项临床试验。第一阶段1b/2试验(NCT02903914)旨在评估INCB001158作为单一疗法与免疫检查点抑制剂pembrolizumab联合使用的安全性和推荐的第二阶段剂量。

旨在评估INCB001158与化疗联合的第二项临床试验(NCT03314935)于2017年11月开放登记。针对实体肿瘤(包括转移性微卫星稳定型结直肠癌、胆道癌、胃食道癌、子宫内膜癌或卵巢癌)患者的1/2期试验正在评估每天两次口服FOLFOX、吉西他滨/顺铂或紫杉醇的INCB001158。主要终点包括安全性和客观应答率。

另外两项1/2期试验正在进行中。一项是评估INCB001158联合Daratumab与单独使用daratumab治疗难治性多发性骨髓瘤患者的安全性和抗肿瘤活性(NCT03837509)。另一项是评估INCB001158单独以及与实验性PD-1抑制剂INCMGA00012(NCT03910530)联合使用的安全性和药代动力学。

2017年1月，我们与Incell Corporation签订了协作和许可协议，即Incell协作协议。根据Incell合作协议的条款，我们授予Incell独家的全球许可证，共同开发和共同商业化我们的小分子精氨酸酶抑制剂，用于血液学和肿瘤学适应症。2020年4月，我们向旧金山县加利福尼亚州高等法院起诉Incell，声称因Incell未能支付我们与Incell之间的合作与许可协议或Incell合作协议下应支付的两笔里程碑式付款而违反合同。在我们对INCB001158发展计划保持承诺和信心的同时，我们决定在Incell协议条款允许的情况下，从2020年9月30日起退出我们的共同开发义务，以便将我们的资源集中在我们自己的内部发展计划上。由于我们决定退出，Incell将支付开发INCB001158或任何其他授权产品的所有费用。此外，我们获得美国利润分成的权利将不再有效，Incell将按授权产品在美国的净销售额向我们支付从低两位数到十几岁不等的分级特许权使用费，额外的特许权使用费用于报销我们之前发生的开发成本，以及剩余的潜在开发、监管和商业化里程碑总计7.38亿美元(高于选择退出之前的4.18亿美元)。(在选择退出之前，Incell将向我们支付超过4.18亿美元的额外特许权使用费，以补偿我们之前发生的开发成本，以及剩余的潜在开发、监管和商业化里程碑项目总额7.38亿美元)。我们在美国以外获得版税的权利保持不变。我们也没有进一步研究、开发或共同详述INCB001158的权利，Incell将有权接管所有与研究相关的活动, 用于血液学/肿瘤学领域所有适应症的INCB001158的开发和商业化。

2014年12月，我们通过玛氏共生科学部门(或共生科学)与玛氏公司签订了独家许可协议或精氨酸酶许可协议，根据该协议，我们获得了共生科学公司开发和商业化用于人类医疗保健的精氨酸酶抑制剂组合的独家全球许可权。根据精氨酸酶许可协议，我们自费负责许可产品的全球开发和商业化，对于此类开发和商业化活动需要使用商业上合理的努力，并且必须履行某些一般尽职义务。我们在全球拥有起诉和强制执行精氨酸酶许可协议下所有许可权利的第一权利，而共生科学公司将保留某些介入强制执行的权利。根据精氨酸酶许可协议的排他性条款，双方同意不在精氨酸酶许可协议范围之外开发任何其他精氨酸酶抑制剂用于人类医疗保健.  

早期免疫肿瘤学项目

我们的研究重点仍然是代谢酶。我们有两个早期免疫治疗计划，其中包括我们的候选CB-708，它针对肿瘤微环境中的一种酶CD73，以及IL4I1抑制剂计划。

CD73是一种产生腺苷的酶，腺苷是肿瘤中一种强大的免疫功能抑制剂。CD73在多种肿瘤和肿瘤浸润的白细胞中均有表达，且常与不良预后相关。通过抑制CD73来阻断腺苷的产生有望逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，增强免疫系统对抗癌症的能力。我们已经开发出一种口服生物可用的CD73小分子抑制剂CB-708，它在小鼠同基因模型中具有抗肿瘤活性，既可以作为单一疗法，也可以与检查点抑制剂和化疗联合使用。临床前数据在4月份的2019年美国癌症研究协会年会和11月份的癌症免疫治疗学会会议上公布，表明CB-708是一种有效的选择性CD73抑制剂，在同基因小鼠肿瘤模型中具有免疫介导的单剂活性。在临床前研究中，CB-708耐受性良好，当与抗PD-L1免疫疗法或与化疗药物联合使用时，显示出更强的抗肿瘤活性，如

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如奥沙利铂或阿霉素。尽管CB-708的临床前数据前景看好，但We 已选择在此时取消此计划的开发优先级，并且我们没有任何电流提拔候选人的计划进入临床试验.

我们还确定了CB-668，一种研究中的一流、有效的口服IL4I1抑制剂，是治疗癌症的一种新的免疫肿瘤学方法。CB-668是IL4I1酶的抑制剂，IL4I1酶由肿瘤细胞和抗原提呈细胞表达，代谢苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，产生过氧化氢，后者是T细胞功能的抑制剂。特别是，IL4I1可以将色氨酸代谢成犬尿酸和其他代谢产物，从而导致肿瘤微环境中的免疫抑制。临床前数据在2020年癌症免疫治疗学会年会上公布。在同基因小鼠模型中，CB-668表现出免疫介导、单剂活性和与检查点抑制剂联合使用的增强活性。IL4I1的表达与不良的临床预后相关，在多种肿瘤类型中表达升高，包括卵巢肿瘤和B细胞肿瘤。我们计划在2021年下半年开始对犬淋巴瘤患者进行临床前研究。

知识产权

我们的商业成功在很大程度上取决于我们为我们的候选产品获得和维护知识产权保护的能力，包括telaglenastat、INCB001158、CB-280、我们的临床前化合物以及我们的核心技术。我们的政策是寻求保护我们的知识产权地位，其中包括提交与技术、发明和改进有关的美国和外国专利申请，这些技术、发明和改进对我们的商业战略的发展和实施非常重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的专有地位。

我们针对我们的候选产品、临床前化合物和相关技术提交专利申请，以确立这些化合物及其在治疗疾病中的用途的知识产权地位。我们还在为使用生物标记物识别最有可能从我们的候选产品治疗中受益的患者寻求专利保护。截至2020年12月31日，我们在以下外国司法管辖区拥有20项已颁发的美国专利、42项外国专利以及约302项未决的美国和外国专利申请：阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、智利、中国、哥伦比亚、哥斯达黎加、厄瓜多尔、欧亚专利组织、欧洲、香港、印度尼西亚、印度、以色列、日本、马来西亚、墨西哥、新西兰、秘鲁、菲律宾、俄罗斯、新加坡、南非、韩国、斯里兰卡、台湾、泰国、乌克兰、委内瑞拉和越南。将在2031年4月至2041年10月之间到期。

截至2020年12月31日，我们的谷氨酰胺酶抑制剂计划(包括telaglenastat)的知识产权组合包括10项已颁发的美国专利。其中六项美国专利将在2032年至2037年之间到期，并要求使用telaglenastat治疗癌症的物质成分和方法。其他美国专利将在2035年至2037年之间到期，声称使用telaglenastat治疗癌症的方法。我们还有36项已颁发的外国专利、7项正在申请的美国专利和97项相应的未决PCT和外国专利申请，涉及telaglenastat和相关化合物的物质组合物以及这些化合物的使用方法。这一投资组合包括一项已授予的美国专利和一项正在申请中的美国专利申请，该专利申请涉及测量癌症患者的生物标记物的方法，以识别适合使用谷氨酰胺酶抑制剂治疗的患者。我们预计，这些专利和专利申请如果发布，将在2032年11月至2041年9月之间到期。

我们精氨酸酶抑制剂计划的知识产权组合包括INCB001158和CB-280，包括我们从共生科学公司获得独家许可的已授权专利和未决专利申请，以及我们拥有的已授权专利和未决专利申请。这一知识产权组合包括17项已授权的美国专利，7项待决的美国专利申请，150项相应的待决外国专利申请，以及50项针对各种精氨酸酶抑制剂、使用化合物的治疗方法、化合物的制造方法以及对制备化合物有用的中间体的已授权外国专利。我们预计，这些专利和专利申请如果发布，将在2031年4月至2038年5月之间到期。

制造业

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产telaglenastat和CB-280的临床用品。Telaglenastat和CB-280是低分子量有机化合物。我们的第三方合同制造商目前正在生产telaglenastat和CB-280，用于我们的临床试验，采用可靠和可重复的合成工艺和通用制造技术。我们是以采购订单的方式从制造商那里获得供货的，没有任何长期安排。此外，我们目前并没有安排替来司他和CB-280的原料药或药品服务。如果有必要，我们打算在向FDA提交新药申请之前，确定和鉴定更多的制造商，以便在向FDA提交新药申请之前提供原料药和药品服务，以确保有足够的商业数量的telaglenastat和CB-280。Incell公司负责INCB001158药品和药品的生产。

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研究与开发

在正常业务过程中，我们与第三方(如合同研究机构、医疗机构、临床研究人员和合同实验室)签订协议，以进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前试验的各个方面。这些第三方提供项目管理和监测服务，以及监管咨询和调查服务。

承保和报销

对于我们可能获得监管批准的任何药物的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准用于商业销售的任何药物的销售都将在一定程度上取决于第三方付款人是否提供保险和报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗计划、私人健康保险公司和其他组织。确定第三方付款人是否将为药物提供保险的过程可能与设置付款人将为药物支付的报销费率的过程分开。一个第三方付款人决定承保某一特定药品，并不能确保其他付款人也会为该药品提供保险，或者会以适当的报销费率提供保险。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。

竞争

制药和生物技术行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，高度重视专有产品。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

在第三方通过靶向细胞新陈代谢治疗癌症的临床前和临床开发中，也有一些候选产品。我们在肿瘤免疫学、肿瘤新陈代谢等领域的主要竞争对手，和/或用于晚期癌症治疗的其他候选产品包括Agios制药公司、Arcus生物科学公司、阿斯利康公司、勃林格-英格尔海姆公司、拜耳制药公司、百时美施贵宝公司、Celgene公司、Corvus制药公司、德拉森制药公司、卫材公司、礼来公司、葛兰素史克公司、Incell公司

我们在囊性纤维化领域的主要竞争对手包括AbbVie公司、Beyond Air公司、Corbus制药控股公司、诺华公司、Novoteris公司、Proteostats治疗公司、Translate Bio公司和Vertex制药公司。

治疗癌症患者最常见的方法是手术、放疗和药物治疗，包括化疗、激素治疗、靶向药物治疗和免疫治疗。市场上有多种治疗癌症的药物可供选择。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。我们开发的任何候选产品都将与许多现有的药物和其他疗法竞争。就它们最终与这些疗法结合使用或作为辅助疗法而言，我们的候选产品可能无法与它们竞争。目前批准的一些药物疗法是品牌的，受专利保护，其他的是仿制药。这些批准的药物中有许多都是成熟的疗法，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。总体而言，虽然过去几十年来癌症的治疗取得了长足的进步，目前市场上的治疗方法也为许多患者提供了好处，但这些治疗方法在一定程度上都有一定的疗效和不良反应的频率，而且没有一种方法能成功地治疗所有患者。因此，癌症的发病率和死亡率仍然居高不下。

除了目前上市的治疗方法外，还有一些治疗癌症的晚期临床疗法正在开发中。这些正在开发中的疗法可能提供目前市场上的疗法所不能提供的疗效、安全性、便利性和其他益处。因此，它们可能会对我们可能获得市场认可的任何候选产品构成重大竞争。

我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的治疗药物方面可能比我们拥有更多的财力和专业知识。制药、生物科技和诊断行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

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影响telaglenastat、INCB001158和我们开发的任何未来候选产品(如果获得批准)成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、与其他批准的疗法的协同作用、便利性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

我们的竞争对手可能会开发出比我们可能开发的任何疗法更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的疗法，并将其商业化。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其疗法的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求控制医疗成本的第三方和政府计划的影响。

政府监管

美国的联邦、州和地方政府当局，以及其他国家的政府当局，除其他外，对医药产品的研究、开发、测试、制造，包括任何制造变更、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告、进出口等，都进行了广泛的监管。

美国药品审批流程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)对药品进行监管，并实施法规。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，如FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、实施临床暂缓、发出警告信和无题信函、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、返还利润或民事或刑事处罚。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前研究与工业

临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估，以及体外和动物研究，以评估不良事件的可能性，在某些情况下，建立治疗使用的理论基础。临床前研究的实施受到联邦法规和要求的约束，包括GLP关于安全/毒理学研究的规定。IND赞助商必须向FDA提交临床前试验结果，以及生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，作为IND的一部分。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能会在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前，FDA对一项或多项拟议的临床试验提出了担忧或问题，并将试验置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

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临床试验

临床试验涉及根据GCP要求，在合格研究人员的监督下，向人类受试者服用正在研究的新药，其中包括要求所有研究对象在参与任何临床试验之前，必须以书面形式提供知情同意书。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每个临床试验的方案和任何后续方案修正案。此外，参与临床试验的每间机构的内部评审委员会必须先审核和批准任何临床试验的计划，然后才可在该机构展开临床试验，而内部评审委员会亦必须进行持续的覆核。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。有关某些临床试验的信息必须在特定的时间范围内提交给美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health)，以便在www.clinicaltrials.gov网站上公开传播。人体临床试验通常分三个连续的阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能是组合的：

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年向FDA提交一次，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样地，如果某项临床试验不是按照该委员会的规定进行，或该药物与意外对病人造成严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止批准其所在机构进行的临床试验。

上市审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。根据联邦法律，大多数NDA的提交还需缴纳高额的申请使用费，获得批准的NDA的赞助商还需缴纳每年的产品和机构用户费用，这些费用通常每年都会增加。

FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA的申请。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已经同意在对NDA的审查中设定具体的绩效目标。根据这些目标，FDA承诺在10个月内审查大多数此类非优先产品的申请，并在6个月内审查大多数优先审查产品的申请，即FDA认为与现有疗法相比有显著改善的药物。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑与提交文件中已经提供的信息有关的某些信息或澄清。FDA还可以将提出安全性或有效性难题的新药或产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，进行审查、评估，并就申请是否应被批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，每个过程都可能需要数年时间才能完成。从临床活动中获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。FDA可能不会及时批准，或者根本不会批准。我们在努力开发我们的候选产品并获得必要的政府批准时可能会遇到困难或意想不到的成本，这可能会推迟或阻止我们销售我们的产品。

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在FDA对NDA进行评估和对生产设施进行检查后，FDA可能会出具批准信或完整的回复函。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些不足之处在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出一封批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准，并拒绝批准NDA。即使FDA批准了一种产品，它也可以限制该产品批准的适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究(包括第4阶段临床试验)以进一步评估批准后的药物安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对该产品进行监控，或者施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括风险评估和缓解策略(Risk Review and Mitiation Strategy，简称REMS)，这可能会对该产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对批准的产品进行某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和附加标签声明, 要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

快速通道指定

FDA被要求促进用于治疗严重或危及生命的疾病的药物的开发和加快审查，这些药物没有有效的治疗方法，并且显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。根据Fast Track计划，新候选产品的赞助商可以在提交候选产品IND的同时或之后，要求FDA将特定适应症的产品指定为Fast Track产品。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得快速通道认证。

除了其他好处，如赞助商能够与FDA进行更频繁的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品NDA部分的审查。如果申请人提供并且FDA批准了提交剩余信息的时间表，并且申请人支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤销该指定。

优先审查

根据FDA的政策，候选产品可能有资格接受优先审查，或一般在接受完整申请提交后六个月的时间框架内进行审查。受FDA药品评估和研究中心(CDER)监管的产品，如果在治疗、诊断或预防疾病方面与上市产品相比有显著改善，则有资格接受优先审查。Fast Track指定的候选产品通常符合FDA的优先审查标准。

加速审批

根据FDA的加速审批规定，FDA可能会批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，该药物基于合理可能预测临床益处的替代终点，为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处。在临床试验中，替代终点是对一种疾病或状况的实验室或临床体征的测量，它取代了对患者感觉、功能或生存方式的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后试验，或在上市后研究期间确认临床益处，将允许FDA迅速将该药物撤出市场。所有根据加速法规批准的候选药物的宣传材料都要经过FDA的事先审查。

突破性治疗指定

赞助商可以要求将候选产品指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，候选产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供建议，以加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。FDA稍后可能会决定该候选产品不再符合突破性治疗指定的条件。

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孤儿药物

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为影响不到20万人的疾病或疾病。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的用于治疗具有FDA孤儿药物指定的特定疾病的特定活性成分的NDA申请者，有权针对该适应症在美国获得该产品七年的独家营销期。在七年的独占期内，FDA可能不会批准任何其他申请，将同一药物用于相同的孤儿适应症，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物独占性的产品的临床优势，因为它被证明更安全，更有效，或者对患者护理做出了重大贡献。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除NDA申请使用费。

儿科排他性和儿科使用

根据儿童最佳药品法案(BPCA)，如果赞助商提交FDA书面要求的关于儿童使用药物活性部分的信息(书面请求)，某些药物可以获得额外的6个月的排他性。FDA不得发出关于未经批准或批准的适应症的研究的书面请求，或者如果它确定与儿科人群或部分儿科人群的药物使用有关的信息可能不会对该人群产生健康益处。

此外，儿科研究公平法案(PREA)要求赞助商对大多数药物和生物制品进行儿科研究，寻找新的活性成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径。根据PREA，除非赞助商已收到延期或豁免，否则原始NDA、生物制品许可证申请及其补充材料必须包含儿科评估。除非法规另有要求，否则PREA不适用于已被授予孤儿称号的任何药物的适应症。所需的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科研究。延期可能有几个原因，包括发现在儿科研究完成之前，药物或生物制剂已经准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科研究开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

美国食品和药物管理局(FDA)关于伴生诊断的规定综述

我们可能会寻求开发体外伴随诊断技术，用于选择我们认为对我们的疗法有反应的患者。2014年8月，FDA发布了一份指导文件，其中规定，如果治疗产品的安全和有效使用依赖于体外诊断，那么FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断。该指南解决了开发和获得配套诊断批准或许可的关键问题，并就FDA何时要求体外诊断(作为一种医疗设备)和药物同时获得批准提供了指导。FDA要求体外伴随诊断，旨在选择对癌症治疗有反应的患者，以便在批准药物的同时获得批准。

其他监管要求

我们根据FDA的批准生产或分销的任何药品都受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。

FDA可能会强加一些批准后的要求，包括REMS，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测该产品在商业化后的安全性和有效性。对肿瘤学产品的监管批准通常要求对临床试验中的患者进行长时间的跟踪，以确定该药物的总体生存益处。

此外，药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和州政府机构登记他们的机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以检查其是否符合cGMP要求。对制造过程的更改是严格管制的，而且通常

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在实施之前需要事先获得FDA的批准。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果不能保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订已批准的标签以添加新的安全信息，实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险，或根据风险评估和缓解策略计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品只能按照批准的适应症，并按照批准的标签的规定进行推广。另一方面，医生可能会开出标签外使用的产品处方。虽然FDA和其他监管机构不规范医生在独立的医疗判断中做出的药物治疗选择，但他们确实限制了来自公司或其销售人员的促销信息，涉及未经市场许可的产品的标签外使用。公司可能只会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

美国额外的医疗保健法规

除了FDA对药品营销的限制外，近年来还应用了其他几种州和联邦法律来限制制药行业的某些营销行为。这些法律包括反回扣法规和虚假索赔法规等。联邦医疗计划反回扣法规禁止在知情和故意的情况下提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗计划可报销的任何医疗项目或服务的回报。这项法规被解释为适用于药剂制造商与处方者、购买者和处方管理人之间的安排。虽然有多项法定豁免和监管避风港，可保障某些常见活动免受检控或其他监管制裁，但这些豁免和避风港范围狭窄，涉及旨在诱使处方、购买或推荐的薪酬的做法，如果不符合豁免或避风港的资格，可能会受到审查。

联邦虚假索赔法律禁止任何人在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或在知情的情况下做出虚假陈述或导致虚假索赔得到支付。最近，几家制药和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，原因是它们向定价服务机构报告的药品价格涉嫌抬高，而定价服务机构反过来被政府用来设定联邦医疗保险和医疗补助报销费率，以及涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为产品向联邦计划收费。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假声明法。违反反回扣法规和虚假索赔法律的行为将受到监禁、刑事罚款、民事罚款、可能被排除在联邦医疗保健计划之外以及诚信监督和报告义务的惩罚，以解决有关不遵守该法的指控。大多数州也有类似于联邦反回扣法和虚假申报法的法规或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

我们还可能受到与医生透明度、数据隐私和安全以及制药制造商合规指南相关的其他联邦和州法律的约束，包括1996年的联邦健康保险可携带性和责任法案以及医生支付阳光法案。

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如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他适用于我们的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括重大的行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、额外的报告要求和监督，前提是我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，被排除在参与政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、返还、监禁、合同损害、声誉损害以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能损害我们的

外国监管

为了在美国以外的地方销售任何产品，我们需要遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得外国可比监管机构的必要批准，才能开始在这些国家进行临床试验或销售该产品。审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家获得批准所需的时间可能不同于获得FDA批准所需的时间，甚至可能比获得FDA批准所需的时间更长。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管流程产生负面影响。

新的法律法规

国会不时会起草、提交和通过立法，这些立法可能会显著改变管理FDA监管产品的测试、批准、制造和营销的法定条款。除了新的立法外，FDA的法规和政策经常被该机构以可能对我们的业务和我们的产品产生重大影响的方式进行修订或解释。无法预测是否会颁布进一步的立法变化，FDA的法规、指南、政策或解释是否会发生变化，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。

雇员

截至2020年12月31日，我们有94名员工，其中92名是全职员工，包括26名拥有博士或医学学位的员工。在这些全职员工中，有62名员工从事研发活动。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。2021年1月4日，我们宣布裁减军队约35%，我们预计大部分将在2021年第一季度末完成。

设施

我们在加利福尼亚州旧金山南部拥有大约54000平方英尺的办公和实验室空间。我们的租期到2024年1月，可以选择再延长两年到2026年1月。2021年3月，我们对租约进行了修订，将租赁面积减少到约34000平方英尺。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，并将在需要时提供适当的额外空间。

法律程序

我们不时会涉及与正常业务过程中的索偿有关的诉讼。我们的管理层认为，目前没有针对我们的索赔或诉讼悬而未决，这些索赔或诉讼的最终处置可能会对我们的运营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

可用的信息

我们于2010年3月9日在特拉华州注册成立。我们的网址是www.Calithera.com。在我们网站上找到或通过我们的网站访问的信息不是本10-K表格年度报告的一部分，也不包含在本年度报告中。

我们以电子方式向美国证券交易委员会(SEC)提交我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告，以及根据1934年修订的《证券交易法》第13(A)或15(D)节提交或提交的报告修正案。我们在我们的网站上提供Www.calithera.com在向美国证券交易委员会提交这些报告或将其提交给证券交易委员会后，在合理可行的情况下尽快免费提供这些报告的副本。

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我们的业务涉及重大风险，其中一些风险如下所述。除了本Form 10-K年度报告中包含的其他信息(包括我们的综合财务报表和相关说明)以及本报告中题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论与分析”的部分外，您还应仔细考虑这些风险。发生下列风险因素中描述的任何事件或事态发展，以及本报告中其他地方描述的风险，都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果、现金流、我们普通股的交易价格和我们的增长前景。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。这份关于Form 10-K的报告还包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于以下风险因素和本报告其他部分描述的风险，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的大不相同。

汇总风险因素

我们的业务面临许多风险和不确定因素，包括本摘要后面标题为“风险因素”的章节中强调的风险和不确定因素。除其他风险外，这些风险包括：

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风险因素

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们已经遭受了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大的运营亏损。我们可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们遭受了严重的运营亏损。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，我们的净亏损分别为9010万美元、8990万美元和5460万美元。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为3.762亿美元。到目前为止，我们通过出售我们的股本和Incell合作协议的付款来为我们的运营提供资金。我们几乎把所有的财政资源和努力都投入到了研究和开发上。我们预计，可能需要很多年(如果有的话)，我们才能获得监管部门的批准，并准备好将产品投入商业化。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计，如果我们执行以下操作，我们的费用将大幅增加：

我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。要实现盈利并保持盈利，我们和/或我们的合作者必须开发一种或多种具有巨大市场潜力的产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床前研究和临床试验，获得这些候选产品的营销批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准的候选产品，以及满足任何上市后要求。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够可观或足够大的收入来实现盈利。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

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我们需要大量的额外资金。如果我们不能在需要的时候筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划。或者商业化的努力。

我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将增加，特别是当我们继续研究和开发、继续和启动临床试验、潜在地为我们的候选产品(特别是telaglenastat)进行商业推出准备并寻求营销批准时，以及我们根据尚未履行的许可协议有义务支付里程碑式的付款时。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。

我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，我们可能永远不会生成必要的数据或结果，以获得任何当前或未来候选产品的上市批准和实现产品销售。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售可能在很多年内无法商业获得的产品(如果有的话)。

除了Incell为血液学和肿瘤学适应症开发和商业化小分子精氨酸酶抑制剂(包括INCB001158)的合作协议外，我们没有任何承诺的外部资金来源或其他支持我们的开发努力，该协议可由Incell终止，以方便或在我们未治愈的违约之后终止。如果Incell合作协议终止，我们将需要获得大量额外资金来源来开发目前预期的INCB001158。 如果这些额外的资金不能以优惠的条件获得，或者根本没有，我们可能需要推迟或缩小我们的INCB001158发展计划的范围，或者将分配给其他计划的资源专门用于资助INCB001158。我们可能还需要向一个或多个合作伙伴授予在美国以及美国以外的INCB001158的权利。

因此，我们将需要大量额外资金用于我们的持续运营和实现我们的目标。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和投资将足以使我们至少在未来12个月内满足目前的运营计划。然而，我们现有的现金、现金等价物和投资可能被证明不足以满足这些活动的需要。如果我们不能在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的融资，即使我们认为我们有足够的资金来执行我们的运营计划。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权和债务融资以及达成新的合作、战略联盟和许可安排来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源，除了我们的合作，这些合作在范围和持续时间上都是有限的。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息，并可能由所有或一家公司担保。

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我们资产的一部分。如果我们未来通过与第三方达成新的合作、战略联盟或许可安排来筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法通过股权或债务融资或在需要时通过合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

我们短暂的经营历史可能会使您很难评估我们业务到目前为止的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们成立于2010年3月，到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开发我们的技术、确定潜在的候选产品、进行临床前研究以及开始我们候选产品的第一阶段和第二阶段临床试验。CB-280、INCB001158和telaglenastat目前分别在1期、1/2期和2期临床试验中进行评估。我们所有的其他项目都在研究和临床前开发中。我们尚未证明我们有能力成功完成任何临床试验，包括监管部门批准我们的候选产品所需的大规模关键临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。通常情况下，一种新产品从被发现到投入商业使用，需要很多年的时间才能开发出来。因此，如果我们有更长的运营历史，或者如果我们在高级临床试验中有候选产品，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

此外，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知和未知的因素，这些因素可能会改变或推迟我们的计划。如果产品候选获得批准，我们将需要从一家专注于研发的公司过渡到一家有能力支持成功的商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能任何一步都不会成功。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税收属性的能力可能是有限的。

第382和383条对应纳税所得额进行了限制，在控制权变更后，可以通过结转的税收属性(如净营业亏损或税收抵免)来抵消应纳税所得额。一般来说，在控制权变更后，亏损公司不能扣除超过第382条和第383条规定的限额的结转税属性。因此，该公司的某些结转税项属性在未来期间的应税收入使用方面可能受到年度限制。由于本公司于2014年首次公开招股，本公司触发了美国国税法第382条及相关规定所界定的“所有权变更”。此外，由于投资者收购并根据第13(G)条报告的股票，本公司认为2018年也发生了“所有权变更”。自2018年以来的后续所有权变动可能会使本公司受到净营业亏损和信贷结转的年度限制。这一年度限制可能导致净营业亏损和使用前的信贷结转到期。

此外，我们利用净营业亏损和其他税收属性抵消未来潜在应税收入和相关所得税的能力取决于我们在净营业亏损到期日之前产生的未来应税收入，我们不能确定地预测我们何时或是否会产生足够的应税收入来使用我们所有的净营业亏损。2018年之前产生的联邦净营业亏损将继续受净营业亏损税收规则的管辖，就像它们在2017年减税和就业法案(Tax Act)通过之前一样，这意味着如果在此之前没有使用，这些净营业亏损通常将在产生20年后到期。根据税法，经2020年3月27日签署成为法律的冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE Act)修订后，2018年和未来几年发生的联邦净营业亏损可以无限期结转，但在2020年12月31日之后的应税年度，此类联邦净营业亏损的扣除额将限制在本年度应税收入的80%以内。

我们的有效税率可能会波动，税务机关可能不同意我们对某些税收立场的立场和结论，从而导致意外的成本、税收或无法实现预期的利益。

由于许多因素，我们的有效税率可能与过去有所不同，包括新颁布的联邦所得税法的通过、我们正在或可能要纳税的司法管辖区之间我们的盈利能力组合的变化、对我们税务申报的审查和审计结果、我们无法与税务当局达成或维持可接受的协议、所得税会计的变化以及税法的变化。这些因素中的任何一个都可能导致我们的实际税率与前几个时期或我们目前的预期有很大不同，并可能导致纳税义务超过我们财务报表中应计的金额。

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税务机关可能不同意我们采取的税收立场，这可能会导致税收负担增加。例如，税务当局可以断言，我们在一个我们认为没有建立应税联系的司法管辖区纳税，根据国际税务条约，这种联系通常被称为“常设机构”，如果成功，这种断言可能会增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税责任。税务机关可能认为我们应缴纳实质性所得税债务、利息和罚金，在这种情况下，我们预计我们可能会对这种评估提出异议。就这样的评估提出异议可能会耗时很长，费用也会很高，如果我们对评估提出异议不成功，其影响可能会在适用的情况下提高我们预期的实际税率。

与药物发现、开发和商业化相关的风险

我们的业务、运营和临床开发计划及时间表目前正受到健康流行病(包括最近的新冠肺炎大流行)对我们或与我们有业务往来的第三方(包括我们的合同制造商、临床研究组织或CRO、托运人及其他人)进行的制造、临床试验和其他业务活动的影响的不利影响，未来也可能受到这些影响的不利影响。

我们的业务在未来可能会受到卫生流行病的不利影响，无论我们在哪里有临床试验地点或其他商业运营。此外，卫生流行病可能会对我们所依赖的第三方制造商、CRO和其他第三方的运营造成重大干扰。例如，2019年12月，据报道，一种名为SARS-CoV-2的新型冠状病毒株在中国武汉浮出水面，该病毒株可导致一种被称为新冠肺炎的疾病。从那时起，新冠肺炎已经蔓延到包括美国在内的全球多个国家。2020年3月，世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情为大流行，美国政府对美国、欧洲和其他某些国家之间的旅行实施了旅行限制。此外，美国总统宣布新冠肺炎大流行为全国紧急状态，并援引了斯塔福德法案和国防生产法案的权力。斯塔福德法案是指导联邦紧急灾难应对的立法，国防生产法案促进生产国家安全和其他目的所需的商品和服务。同样，加利福尼亚州宣布进入与新冠肺炎传播相关的紧急状态，加州州长和加州其他卫生官员也宣布了积极的命令、卫生指令和建议，以减少疾病的传播。2020年3月16日，我们总部所在的圣马特奥县卫生局局长发布了一项“避难所就位”命令，要求关闭所有非必要业务。此外，加利福尼亚州州长发布了一项行政命令，指示所有非必要的商业机构关闭实体业务，并实施在家工作的时间表，自3月19日起生效, 2020年。我们已经对所有员工实施了在家工作的政策。行政命令和我们在家工作政策的影响可能会继续对生产力产生负面影响，扰乱我们的业务，并推迟我们的临床计划和时间表，其程度部分取决于限制的长度和严重程度，以及我们在正常过程中开展业务的能力受到的其他限制。例如，Cantata试验于2019年10月全面登记，我们之前曾建议，我们计划在2020年第三季度末或第四季度报告试验的一线疗效和安全性数据。鉴于与新冠肺炎相关的延迟，营收数据于2021年第一季度初。这些以及类似的、可能更严重的运营中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。

我们依靠全球供应链生产用于我们的临床前研究和临床试验的产品。隔离、就地避难所和类似的政府命令，或者预期可能会发生此类命令、关闭或其他限制，无论是与新冠肺炎或其他传染病有关，都可能影响美国和其他国家第三方制造设施的人员，或者材料的可用性或成本，这可能会扰乱我们的供应链。

如果我们与供应商或其他供应商的关系因新冠肺炎大流行或其他卫生流行病而终止或缩减，我们可能无法与替代供应商或供应商达成安排，或以商业合理的条款或及时这样做。更换或增加其他供应商或供应商涉及大量成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的供应商或供应商开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足所需临床开发和任何未来商业化时间表的能力产生不利影响。尽管我们谨慎地管理与供应商和供应商的关系，但不能保证我们将来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会损害我们的业务。

此外，我们的临床前研究和临床试验已经并可能继续受到新冠肺炎疫情的影响。由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序，或者患者对在大流行期间参与临床试验的担忧，需要访问临床站点的临床站点启动、患者登记和需要访问临床站点的活动，包括数据监测，已经并可能继续推迟。如果隔离阻碍患者的行动或中断医疗服务，一些患者可能难以遵循临床试验方案的某些方面。同样，如果我们不能成功招募和留住患者和主要调查人员以及现场工作人员，他们作为医疗保健提供者，可能已经增加了对新冠肺炎的接触，或者经历了他们所在机构、城市或州的额外限制，我们的临床试验运营可能会受到不利影响。

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新冠肺炎的蔓延，在全球范围内造成了广泛的影响，可能会对我们的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但一场大范围的流行病可能会导致全球金融市场严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能会在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎的传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。

新冠肺炎病毒在全球范围内的大流行继续快速演变。新冠肺炎大流行或类似的卫生疫情的最终影响高度不确定，随时可能发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、医疗保健系统或整个全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的运营产生实质性影响，我们将继续密切关注新冠肺炎的形势。

我们发现和开发以肿瘤新陈代谢和肿瘤免疫学为目标的候选产品的方法未经证实，可能永远不会产生适销对路的产品。

我们的科学方法侧重于利用我们对细胞代谢途径和谷氨酰胺酶在这些途径中的作用的理解，以及精氨酸酶在抗肿瘤免疫反应中的作用，来确定那些有潜力作为癌症适应症治疗的分子。我们开发的任何候选产品都可能不能有效地调节新陈代谢或免疫途径。支持开发基于抑制肿瘤代谢或影响抗肿瘤免疫反应的候选产品的可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。尽管临床前研究表明，抑制谷氨酰胺酶可以抑制某些癌细胞的生长，但到目前为止，还没有一家公司将这种机制转化为获得上市批准的药物。即使我们能够在临床前研究中开发出候选产品，我们也可能无法成功地证明该候选产品在人体临床试验中的安全性和有效性。我们在细胞代谢途径方面的专业知识，谷氨酰胺酶在这些途径中的作用，以及精氨酸酶在抗肿瘤免疫反应中的作用，可能不会导致发现和开发商业上可行的癌症治疗产品。

我们的药物发现和开发努力可能不会产生成功的候选产品。

我们投入了大量的精力和财力来确定我们最先进的候选产品telaglenastat、INCB001158和CB-280，它们分别在第二阶段、第一阶段和第一阶段的临床试验中进行评估。我们已经就INCB001158的开发和商业化签订了Incell合作协议。根据协议，我们和Incell合作并共同出资开发血液学和肿瘤学适应症的许可产品，包括INCB001158，Incell承担70%的全球开发成本，Calithera承担30%的全球开发成本。从2020年9月30日起，我们已经选择退出我们的共同开发义务，因此，Incell将支付开发INCB001158或任何其他授权产品的所有费用。我们所有的其他项目都在研究和临床前开发中。Telaglenastat和INCB001158将被开发为与其他批准的疗法结合使用，因此，我们将依赖于与它们结合使用的药物的持续市场供应。因此，我们将遵循的监管路径和上市审批的时间和成本仍然不确定。我们是否有能力创造产品收入，这在很大程度上将取决于telaglenastat和INCB001158的成功开发和最终商业化，这可能在很多年内都不会发生。Telaglenastat、INCB001158和我们可能开发的任何其他候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

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如果我们不能及时实现这些目标中的一个或多个，或者根本不能实现，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将损害我们的业务。

我们在确定或发现临床开发的潜在候选产品的努力中可能不会成功。

我们的药物发现努力可能不会成功地识别出对治疗癌症有用的化合物。我们的研究计划最初可能在确定潜在的候选产品方面显示出希望，但由于多种原因未能产生临床开发的候选产品。特别是，我们使用的研究方法可能不能成功地鉴定出具有足够效力或生物利用度的化合物，以成为潜在的候选产品。此外，在进一步的研究中，我们潜在的候选产品可能会显示出有害的副作用或其他负面特征。

确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在最终被证明是不成功的潜在候选产品上。如果我们不能确定适合临床前和临床开发的化合物，我们将无法产生产品收入，这将损害我们的财务状况，并对我们的股票价格造成不利影响。

如果我们候选产品的临床试验不能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有产生积极的结果，我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或经历延迟。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，特定临床试验的中期结果不一定能预测该试验的最终结果。例如，我们在RCC中进行的telaglenastat的康塔塔试验没有达到PFS的主要终点，尽管早些时候在1b期试验中这一适应症取得了令人鼓舞的结果。

此外，临床前和临床数据往往容易受到多种解释和分析的影响。尽管许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但他们的产品仍未能获得市场批准。

我们可能会在临床前测试或临床试验期间或因此而遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力，包括：

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如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在测试或获得市场批准方面遇到延误，产品开发成本也会增加。我们不知道任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何时间，可能会让我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，并可能削弱我们成功将候选产品商业化的能力，其中任何一项都可能损害我们的业务和运营结果。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们不能按照美国食品和药物管理局(FDA)或FDA或美国境外类似监管机构的要求，确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。此外，我们的一些竞争对手可能正在对候选产品进行临床试验，这些候选产品将与我们的候选产品具有相同的适应症，而原本有资格参加我们临床试验的患者可能会报名参加我们竞争对手候选产品的临床试验。患者登记还受到其他因素的影响，包括：

我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致严重的延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

如果在开发过程中发现了我们的候选产品的严重不良影响或意外特性，我们可能需要放弃或限制我们的部分或全部候选产品的开发。

我们目前正在分别评估CB-280、INCB001158和telaglenastat的1期、1/2期和2期临床试验。我们所有的其他项目都在研究和临床前开发中，它们失败的风险很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明是有效或安全的，或者是否会获得上市批准。我们的候选产品引起的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性可能会导致我们、任何当前或未来的合作者、机构审查委员会或监管机构中断、推迟或暂停我们的一个或多个候选产品的临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构延迟或拒绝上市批准。如果使用我们的任何候选产品治疗的患者出现不良反应，可能需要我们停止、推迟或中断该候选产品的临床试验，或者对我们获得必要批准以推进该候选产品的开发和商业化的能力产生不利影响。如果我们的候选产品与

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如果出现不良副作用或具有意想不到的特征，我们可能需要放弃其开发，或将其开发限制在某些用途或亚群中，在这些用途或亚群中，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重，或者从风险-收益的角度看更容易被接受。许多最初在治疗癌症或其他疾病的早期测试中表现出希望的药物后来被发现会产生副作用，阻碍该药物的进一步发展。

我们正在对telaglenastat和INCB001158进行早期临床试验，我们已经看到了几种不良事件或不良反应，被认为可能或很可能与这些计划中的研究药物有关。例如，在我们对替格列司他与尼伏卢单抗联合治疗的评估中，在联合治疗的剂量递增期间，有一份报告显示剂量限制的3级丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。我们治疗的患者数量不足，无法全面评估telaglenastat和INCB001158的安全性，随着这些试验的进展，我们可能会经历频繁或严重的不良事件。我们正在进行和计划中的telaglenastat试验以及我们和Incell正在进行和计划中的INCB001158试验可能会因为安全问题而失败，我们可能需要放弃telaglenastat或INCB001158的开发。我们的其他研究计划可能会因为临床前或临床安全问题而失败，导致我们放弃或推迟这些计划的候选产品的开发。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的临床试验结果。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定预示着未来临床试验的成功。制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。临床试验的设计可以决定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。我们可能会在设计和执行临床试验以支持上市审批方面遇到延迟。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得候选产品的市场批准。即使我们或我们当前和未来的合作者认为我们候选产品的临床试验结果值得上市批准，FDA或类似的外国监管机构也可能不同意，可能不会批准我们的候选产品上市。

在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，这些因素包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守以及临床试验参与者的退出率。如果我们在候选产品的临床试验中没有收到积极的结果，我们最先进的候选产品的开发时间表和监管批准以及商业化前景将受到负面影响，相应地，我们的业务和财务前景也将受到负面影响。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

我们的财务和管理资源有限。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排(包括我们与Incell的协议)放弃对该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。此外，根据我们与Incell的协议，Incell有权将INCB001158用于血液学和肿瘤学的适应症商业化。如果Incell不能成功地将INCB001158商业化，我们可能无法从与Incell的合作中实现全部价值。

即使我们的任何候选产品获得了营销批准，我们或其他人稍后也可能会发现该产品没有之前认为的那么有效，或者会导致之前未发现的不良副作用，这可能会危及我们或任何未来合作伙伴营销该产品的能力。

我们候选产品的临床试验是在精心定义的同意进入临床试验的患者组中进行的。因此，我们的临床试验或任何未来合作者的临床试验可能会显示候选产品的明显正面效果大于实际正面效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。如果在候选产品获得批准后，我们或其他人发现该产品的有效性低于之前认为的效果，或导致先前未确定的不良副作用，则可能会发生以下任何不良事件：

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即使我们的任何候选产品获得市场批准，他们也可能无法达到医疗保健专业人员、患者、第三方付款人和医学界其他人取得商业成功所需的市场接受度。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医疗保健专业人员、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度，使我们无法取得商业成功。例如，目前的癌症治疗方法，如针对某些疾病和条件的化疗和放射治疗，在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生大量的产品收入来实现盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将取决于多个因素，包括：

如果将来我们不能建立足够的销售和营销能力，或者不能有选择地与第三方签订协议来销售和营销我们的候选产品，那么如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

我们没有销售和营销基础设施来支持任何未来的商业化努力。为了使我们保留销售和营销职责的任何经批准的产品取得商业成功，我们必须发展一个强大的销售和营销组织和/或将这些职能外包给其他第三方。对于我们用于血液学和肿瘤学适应症的小分子精氨酸酶抑制剂，包括INCB001158，我们将依赖Incell的销售和营销基础设施来有效地将这些产品商业化。在未来，我们可能会选择建立一个有重点的销售和营销基础设施，以销售我们的一些候选产品，如果它们获得批准的话，不包括INCB001158。

建立我们自己的销售和营销能力，以及与第三方达成提供这些服务的安排，都存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

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可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成销售、营销和分销服务的安排，我们的产品收入或这些产品收入给我们带来的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们可能对这些第三方几乎无能为力，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。其他人的研究和发现可能会带来突破，这可能会使我们的产品在产生任何收入之前就过时了。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品都将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司正在营销和销售产品，或者正在致力于开发用于治疗癌症适应症的产品，我们正在集中精力进行产品开发。其中一些有竞争力的产品和疗法基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究组织。

我们正在开发治疗各种癌症的候选产品。市场上有多种治疗癌症的药物可供选择。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。目前批准的一些药物疗法是品牌的，受专利保护，其他的是仿制药。这些批准的药物中有许多是成熟的疗法，被卫生保健专业人员、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制药产品。我们预计，如果我们的候选产品获得批准，它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。这可能会使我们很难实现我们的商业战略，即将我们的候选产品与现有的疗法结合使用，或者用我们的候选产品取代现有的疗法。

在第三方通过靶向细胞新陈代谢治疗癌症的临床前和临床开发中，也有一些候选产品。我们在肿瘤免疫学、肿瘤新陈代谢等领域的主要竞争对手，和/或用于晚期癌症治疗的其他候选产品包括Agios制药公司、Arcus生物科学公司、阿斯利康公司、勃林格-英格尔海姆公司、拜耳制药公司、百时美施贵宝公司、Celgene公司、Corvus制药公司、德拉森制药公司、卫材公司、礼来公司、葛兰素史克公司、Incell公司

我们在囊性纤维化领域的主要竞争对手包括AbbVie公司、Beyond Air公司、Corbus制药控股公司、诺华公司、Novoteris公司、Proteostats治疗公司、Translate Bio公司和Vertex制药公司。

我们的竞争对手可能会开发比我们正在开发的产品更有效、更安全、更方便或成本更低的产品，或者会使我们的候选产品过时或没有竞争力。此外，我们的竞争对手可能会发现比我们的方法更有效地测量代谢途径的生物标记物，这可能使他们在开发潜在产品方面具有竞争优势。我们的竞争对手也可能比我们更早获得FDA或其他监管机构对其产品的上市批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。与我们相比，我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财力和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他处于早期阶段的公司也可能被证明

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成为重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的协作安排。这些第三方可能会在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册，以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方保险和报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。在美国，新的和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从市场或产品许可批准后开始。在一些国外市场，处方药价格仍然受到政府的持续控制，即使在最初的上市批准之后也是如此。因此，我们可能会获得某种药物在特定国家的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规可能会推迟其商业投放，可能会持续很长一段时间，并对我们在该国销售该药物所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们将一个或多个候选产品商业化并从中获得收入的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。

我们成功地将任何候选产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府健康计划、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和足够的补偿。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个重要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和支付金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。我们商业化的任何产品都可能没有覆盖范围，如果覆盖范围可用，则报销级别可能不够高。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们获得市场批准的任何候选产品商业化。

新批准的产品在获得报销方面可能会有重大延误，覆盖范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得保险并不意味着任何产品在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。承保范围和报销费率可能会根据药物的使用和使用的医疗情况而有所不同，可能基于已经为较低成本的产品或程序设定的报销水平，或者可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助的项目和私人付款人那里获得我们开发的任何批准的产品的承保范围和有利可图的付款率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集将批准的产品商业化所需的资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

此外，鉴于处方药和生物制品成本的上涨，政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。我们预计未来将采取更多的医疗改革举措，特别是在新总统政府的背景下。我们会继续监察和评估这些立法行动的潜在影响，以及它们对我们的业务和运作的影响。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品有关的固有的产品责任风险，如果我们在商业上销售我们可能在批准后开发的任何产品，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品造成了伤害，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

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虽然我们将产品责任保险的承保金额维持在每个索赔金额高达1,000万美元，但这可能不足以覆盖我们可能招致的所有责任。我们预计，随着我们继续进行临床试验，如果我们成功地将任何产品商业化，我们将需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人赔偿保险，以支付我们在工作场所因员工受伤(包括使用危险材料)而可能产生的成本和开支，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为因储存或处置生物、化学、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖第三方进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前测试的某些方面，并制造我们的候选产品，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验、研究或测试。

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方，如我们的合作者、合同研究机构、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们的临床试验，并进行我们的研究和临床前试验的某些方面。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们的候选产品成功商业化的努力。此外，这些第三方可能还与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果我们需要达成替代安排，就会延误我们的产品开发活动。

我们对这些第三方进行研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体研究计划和方案进行，我们的合同研究机构进行的所有临床试验活动都遵守适用的法律和法规，并以合乎道德和合规的方式进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为良好临床实践，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。我们还被要求在一定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库中，该数据库可在www.clinicaltrials.gov上获得。失稳

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如果我们或代表我们工作的任何第三方这样做，可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

我们没有任何生产设施。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方制造商生产我们的候选产品，用于临床前研究和临床试验，并为我们获得市场批准的任何候选产品提供商业供应，我们将继续依赖第三方制造商生产我们的候选产品，用于临床前研究和临床试验，并为我们获得市场批准的任何这些候选产品提供商业供应。到目前为止，我们已经或计划从第三方制造商那里获得用于我们当前和计划中的临床试验的telaglenastat、INCB001158和CB-280的材料。我们已经委托第三方制造商获取telaglenastat、INCB001158和CB-280的活性成分，用于临床前试验和临床试验。我们没有与任何第三方制造商签订长期供应协议，我们是在采购订单的基础上购买所需的药品供应。

我们可能无法与第三方制造商建立协议，或无法以可接受的条件这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

第三方制造商可能无法遵守当前的美国良好制造规范要求(CGMP)或美国以外的类似法律和法规要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回审批、吊销许可证、扣押或召回候选产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应造成不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争这些制造设施。在cGMP下运营的制造商数量有限，而且可能有能力为我们制造产品。

我们现有或未来制造商的任何业绩失误都可能延误临床开发或市场批准。我们目前并没有就大量药物的过剩供应作出安排。如果我们现有的合同制造商中有任何一家不能按协议履行，我们可能被要求更换该制造商。虽然我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或产品可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得市场批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

我们目前还依赖，并预计将继续依赖第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。这些第三方的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或我们药品的商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的收入。虽然我们相信有几个潜在的替代第三方可以为我们的临床试验储存和分发药品供应，但在确定和鉴定任何此类替代药物时，我们可能会产生额外的成本和延迟。

我们用于血液学和肿瘤学适应症的精氨酸酶抑制剂计划，包括INCB001158，在一定程度上依赖于Incell的成功开发和及时商业化。如果Incell没有为INCB001158的发展投入足够的资源，或者努力不成功，或者选择终止与我们的协议，我们的业务、经营业绩和财务状况都将受到损害。

2017年1月，我们与Incell公司签订了Incell合作协议。根据Incell合作协议，我们授予Incell独家的全球许可，用于血液学和肿瘤学适应症的小分子精氨酸酶抑制剂的开发和商业化，包括INCB001158。我们保留了某些精氨酸酶抑制剂的权利，这些药物不是血液学和肿瘤学以外的特殊孤儿适应症合作的一部分，包括囊性纤维化。根据Incell合作协议，我们和Incell合作并共同出资开发血液学和肿瘤学适应症的许可产品，包括INCB001158，Incell承担70%的全球开发成本，Calithera承担30%的全球开发成本。

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Incell协作可能不会在临床或商业上取得成功，原因包括以下几个重要因素：

2020年4月，我们向旧金山县加利福尼亚州高等法院起诉Incell，声称因Incell未能支付我们认为根据Incell合作协议应支付的两笔里程碑式付款而违反合同。从2020年9月30日起，我们已经选择退出我们的共同开发义务，因此，Incell将支付开发INCB001158或任何其他授权产品的所有费用。如果我们因Incell的违约而终止我们与Incell的协议，或者Incell无故终止协议，我们对INCB001158的权利可能会延迟归还，INCB001158的开发和商业化将被推迟、缩减或终止，因为我们可能没有足够的财政资源或能力单独继续开发和商业化。

Incell公司可能与第三方进行一项或多项交易，包括合并、合并、重组、出售大量资产、出售大量股票或其他控制权变更，这可能转移其管理层的注意力，并对Incell公司留住和激励对继续发展小分子精氨酸酶抑制剂计划至关重要的关键人员的能力产生不利影响。此外，任何此类交易的第三方可能会重新确定Incell的开发计划的优先顺序，这可能会推迟我们的计划的开发或导致Incell终止协议。

我们过去有过，将来可能会寻求有选择地建立合作关系，如果我们不能以商业上合理的条件建立合作关系，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的药物开发计划和候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来资助开支。除了我们与Incell的合作外，对于我们的一些候选产品，我们可能决定与更多的制药和生物技术公司合作，开发这些候选产品并进行潜在的商业化。

根据现有的许可协议，我们也可能受到限制，不能从事研发活动或与潜在的合作者就某些条款签订未来协议。例如，根据我们与共生科学公司的许可协议，我们已同意不在该协议范围之外开发用于人类医疗保健的任何其他精氨酸酶抑制剂。此外，根据我们与Incell达成的协议，我们不允许开发任何保留的精氨酸酶抑制剂(小分子精氨酸酶抑制剂，INCB001158除外，由我们保留用于非血液学/肿瘤学适应症的研究和开发)，但血液学和肿瘤学以外的特定孤儿适应症除外。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性、候选受试产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的价值以及一般的行业和市场条件的情况下对技术所有权提出挑战的话就可能存在这种不确定性。合作者还可以考虑替代产品候选，以获得可能可供协作的类似指示，以及这样的协作是否会比我们与产品候选进行的协作更具吸引力。

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协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

如果我们决定与任何其他第三方就我们的任何开发计划或候选产品进行合作，我们可能无法及时、以可接受的条款或根本无法协商合作。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的开发计划或候选产品，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

只要我们参与任何其他合作，我们可能会依赖这样的合作来开发和商业化我们的候选产品。如果这些合作不成功，我们可能无法利用我们候选产品的市场潜力。

我们可能会有选择地为我们的候选产品的开发和商业化寻找更多的第三方合作伙伴。我们目前和未来任何合作安排的合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。根据这些安排和任何可能的未来安排，我们将有限地控制我们的合作者用于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。

涉及我们候选产品的协作，包括我们与Incell的协作，给我们带来了许多风险，包括：

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我们已经获得了精氨酸酶抑制剂组合的许可，这是我们为精氨酸酶计划开发候选产品的努力的一部分，我们在很大程度上依赖于该计划的许可内许可。如果此许可证终止，我们的业务可能会受到损害。

我们的内部计算机系统，或我们的临床研究组织或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的临床研究组织和其他第三方的计算机系统仍容易受到计算机病毒和未经授权访问、恶意软件、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争和电信、电子邮件附件、组织内部人员或有权访问组织内部系统的人员的破坏。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。虽然据我们所知，到目前为止我们还没有经历过任何此类重大系统故障或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营受到重大干扰。例如，已完成的、正在进行的或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方生产我们的候选产品并进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们未来候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

与我们的知识产权有关的风险

美国法院最近的法律和裁决使我们很难预测专利将如何在我们的行业中颁发或执行。

美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会对我们保护我们的技术和执行我们的知识产权的能力产生重大影响。最近专利法和美国专利商标局(USPTO)的规则发生了许多变化，这可能会对我们保护我们的技术和执行我们的知识产权的能力产生重大影响。例如，2011年签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)包括了从“先发明”制度到“先申请”制度的过渡，并改变了对已颁发专利的挑战方式。某些变化，如建立各方间审查程序于2012年9月16日生效。与《美国发明法》相关的专利法的实质性变化可能会影响我们获得专利的能力，如果获得，我们在诉讼或授权后诉讼中强制执行或辩护这些专利的能力，所有这些都可能损害我们的业务。

此外，从事生物制品和药品开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。最近，最高法院裁决了两起涉及诊断方法主张和“基因专利”的案件。2012年3月20日，最高法院在梅奥合作服务公司诉普罗米修斯实验室公司。，或普罗米修斯，一个涉及专利权利要求的案件，旨在测量患者的代谢产物，以优化患者的药物剂量。根据最高法院的说法，增加众所周知的、例行的或常规的活动，如“管理”或“确定”步骤，不足以将本来不符合专利条件的自然现象转变为符合专利条件的标的物。2012年7月3日，美国专利商标局发布了指导意见，指出针对自然规律、自然现象或抽象概念的过程权利要求，如果不包括将自然原则整合到所要求保护的发明中的额外元素或步骤，从而使自然原则得到实际应用，并且权利要求的金额远远超过自然原则本身，则应驳回针对非法定主题的过程权利要求。2013年6月13日，最高法院发布了关于分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.，或数不胜数，涉及Myriad Genetics，Inc.持有的涉及乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的专利主张的案件。数不胜数认为自然产生的DNA的分离片段，如组成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合专利条件的主题，但互补DNA可能是符合专利条件的，它是一种可以从基因的RNA转录本中产生的人工结构。

我们不能向您保证，我们为我们的技术和产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他案件的裁决或USPTO发布的指导或程序变化的负面影响。我们不能完全预测最高法院的裁决对普罗米修斯和数不胜数可能会对生命科学公司在未来获得或执行与其产品和技术相关的专利的能力产生影响。

此外，尽管最高法院已经在数不胜数自然产生的DNA的分离片段不是符合专利条件的标的物，某些第三方可能会声称我们可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，

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我们可能认为有必要通过主张不侵权和/或无效立场来保护自己不受这些索赔的侵害，或者付费获得这些索赔的许可。在上述任何情况或其他涉及第三方知识产权的情况下，如果我们未能成功地就专利侵权索赔进行抗辩，我们可能会被迫支付损害赔偿金或受到禁令的约束，从而阻止我们使用专利标的。这样的结果可能会损害我们的业务。

如果我们被指控侵犯了第三方的知识产权，我们的业务可能会受到损害。

我们的研究、开发和商业化活动可能被指控侵犯了其他方拥有的专利、商标或其他知识产权。我们的某些竞争对手和行业中的其他公司拥有大量的专利组合，可能会试图利用专利诉讼作为获得竞争优势的一种手段。我们可能成为此类诉讼的目标。即使我们的专利申请悬而未决，它们也可能与我们的竞争对手的活动有关，因此可能不会阻止针对我们的诉讼。随着我们作为一家上市公司变得更加引人注目，并为我们的候选产品进入新的市场和应用，卷入此类诉讼的风险也可能会增加。也可能有与我们的技术或候选产品相关的专利和专利申请，而我们并不知道这些专利和专利申请。例如，某些相关专利申请可能已经提交，但尚未公布。如果此类专利存在，或者如果某项专利在任何此类专利申请上颁发，则该专利可能会被主张不利于我们。第三方可能会对我们提出索赔，这会导致我们产生巨额费用，如果对我们的索赔成功，可能会导致我们支付大量损害赔偿，包括三倍的损害赔偿金和故意侵权的律师费。为这样的诉讼辩护也可能转移我们管理人员和技术人员的注意力。此外，如果对我们提起知识产权侵权诉讼，我们可能会被迫停止或推迟诉讼标的产品的研究、开发或销售。

由于侵权索赔，或为了避免潜在索赔，我们可能会选择或被迫向第三方寻求知识产权许可。这些许可证可能不会以可接受的条款提供，或者根本不会提供。即使我们能够获得许可，许可也很可能要求我们支付许可费或版税，或者两者兼而有之，而且授予我们的权利可能是非排他性的，这意味着我们的竞争对手也可以获得相同知识产权的许可。最终，如果由于实际或威胁的侵权索赔，我们无法以可接受的条款获得相关知识产权的许可，我们可能会被阻止将候选产品和/或技术商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。此外，如果我们试图修改候选产品和/或技术，或开发替代方法或产品以应对侵权索赔或避免潜在索赔，我们可能会招致巨额成本、产品推出延迟或销售中断。

我们可能会卷入其他诉讼，以保护或强制执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵和耗时的，不利的结果可能会损害我们的业务。

除了可能与针对我们的侵权索赔有关的诉讼外，我们还可能成为其他专利诉讼和其他诉讼的一方，包括各方间审查程序、授权后审查程序、美国专利商标局宣布的派生程序以及外国的类似程序，涉及我们当前或未来的技术或产品候选或产品的知识产权。任何专利诉讼或其他程序给我们带来的成本，即使解决对我们有利的问题，也可能是巨大的。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们的财力要大得多。专利诉讼和其他诉讼也可能占用大量的管理时间。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会削弱我们在市场上的竞争能力。

竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们的知识产权，包括可能向我们颁发或由我们许可的专利。因此，我们可能会被要求提出索赔，以努力阻止第三方侵权或未经授权的使用。任何此类索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，包括指控我们侵犯他们的专利或其他知识产权的索赔。这可能是昂贵的，特别是对于像我们这样规模的公司来说，而且很耗时，即使我们成功了，我们可能获得的任何金钱赔偿或其他补救措施也可能没有商业价值。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们主张的知识产权无效或不可强制执行，或者可以以我们的知识产权不涵盖其技术为由拒绝阻止另一方使用争议技术。任何诉讼或辩护程序中的不利裁决都可能使我们的知识产权面临被宣布无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险。

如果我们的专利或其他知识产权的广度或强度受到损害或威胁，可能会允许第三方将我们的技术或产品商业化，或者导致我们无法在不侵犯第三方知识产权的情况下将我们的技术和产品商业化。此外，可能会劝阻第三方与我们合作。

美国专利商标局或其外国同行提起的干扰或派生程序可能是确定与我们的专利申请有关的发明优先权所必需的，我们也可能参与其他程序，如重新-

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审查程序，在美国专利商标局或其外国同行面前进行。由于制药领域的激烈竞争，这类诉讼的数量可能会增加。这可能会推迟对我们未决专利申请的起诉，或者影响我们未来可能获得的任何专利的有效性和可执行性。此外，任何此类诉讼、提交或程序可能会对我们不利，即使成功，也可能导致巨额成本和我们管理层的分心。

此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。此外，与我们经营的领域相关的知识产权法律仍在发展中，因此，专利和其他知识产权在我们行业中的地位可能会发生变化，而且往往是不确定的。我们可能不会在任何此类诉讼或其他保护我们技术的努力中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业价值。在这类诉讼过程中，可能会公布聆讯结果、动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，我们普通股的市场价格可能会受到严重损害。

我们可能无法在世界各地保护或充分利用我们的知识产权，这可能会损害我们的竞争地位。

对我们在世界各地的所有技术、候选产品和产品申请、起诉、辩护和执行专利的费用将高得令人望而却步。因此，我们试图通过在美国和选定的外国司法管辖区提交专利申请来保护我们的专利地位，但不能保证我们将获得必要的专利保护，以保护我们在所有主要市场的竞争地位。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将侵权产品出口到我们可以获得专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们当前和未来的产品竞争，而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们进行这样的竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权的保护，这可能会使我们很难普遍阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们专有权利的竞争产品。某些国家的法律制度使药品和服务很难或不可能获得专利保护。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并可能转移我们对业务其他方面的努力和注意力。

即使我们确实在外国司法管辖区获得了专利，其中某些国家的法律制度可能会要求我们通过当地投资者部分拥有的实体开展业务，或者以我们目前运营的司法管辖区不要求的方式向当地合作伙伴授予许可权。如上所述的要求可能会限制我们充分利用我们的候选产品和专利并在未来将其货币化的能力，并给我们在这些司法管辖区的执法工作带来潜在的额外困难。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位可能会受到损害。

除了为我们的一些技术和候选产品申请专利外，我们还依靠商业秘密，包括非专利的技术诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明转让协议，规定他们有义务将他们在为我们工作过程中开发的任何发明转让给我们。然而，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密的每一方签署了这些协议，或者我们已经签署的协议将提供足够的保护。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。因此，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们知识产权的所有权。监管未经授权的披露是很困难的，我们也不知道我们为防止这类披露而采取的程序是否足够，或是否足够。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外, 美国国内外的一些法院可能不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们作为商业秘密保护的任何技术或信息是由竞争对手合法获得或独立开发的，我们将无权阻止他们利用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密泄露给竞争对手，或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到损害。

我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避、宣布为通用商标或被认定为侵犯了其他商标。作为加强我们商标权和防止侵权的一种手段，我们可能会被要求向第三方提出商标索赔或提起商标异议诉讼。这可能既昂贵又耗时，尤其是对于

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像我们这样规模的公司。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的商标无效或不可强制执行，也可以拒绝阻止另一方使用争议商标。我们可能无法保护我们对这些和其他商标和商品名称的权利，我们需要这些和其他商标和商品名称来在我们感兴趣的市场上建立潜在合作伙伴或客户的知名度。我们目前在美国没有任何注册商标。我们可能在美国和其他外国司法管辖区提出的任何商标申请都可能不被允许或随后可能会遭到反对。此外，生物制药领域的其他公司可能正在使用与我们类似的商标，并可能在未来指控我们使用该商标侵犯或以其他方式侵犯他们的商标。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号来建立品牌认知度，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到损害。

第三方可能主张我们开发的发明的所有权或商业权。

未来，第三方可能会对我们知识产权的发明权或所有权提出质疑。我们与合作者签订了书面协议，规定了我们合作产生的知识产权的所有权。在某些情况下，可能没有足够的书面规定来明确解决合作可能产生的知识产权问题。如果我们不能成功地就合作产生的发明进行足够的所有权和商业权利谈判，或者如果在合作过程中开发的知识产权出现其他纠纷，我们利用这些发明的市场潜力的能力可能会受到限制。

此外，我们可能面临第三方的索赔，即我们与员工、承包商或顾问之间的协议无效，或与先前或相互竞争的转让合同义务相冲突，这些协议要求他们将知识产权转让给我们，这可能会导致与我们已经开发的知识产权有关的所有权纠纷，或者将发展并干扰我们获取此类发明的商业价值的能力。诉讼可能是解决所有权纠纷所必需的，如果我们不成功，我们可能会被禁止使用某些知识产权，或者可能会失去我们在该知识产权上的专有权。任何一种结果都可能对我们的业务产生不利影响。

与监管部门批准我们的候选产品相关的风险以及其他法律合规性问题

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻碍我们获得部分或全部候选产品商业化的批准。如果我们或我们的合作者无法获得所需的监管批准，或者延迟获得所需的监管批准，我们将无法将候选产品商业化，或者延迟将其商业化，我们的创收能力将受到影响。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到美国FDA和其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。如果未获得候选产品的营销批准，我们将无法将候选产品商业化。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得销售我们的任何候选产品的批准。我们在提交和支持获得市场批准所需的申请方面的经验有限，预计将依赖第三方合同研究机构在这一过程中提供帮助。要获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管部门的批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。

在美国和其他地方获得营销批准的过程都很昂贵，可能需要很多年，而且可能会根据各种因素而有很大不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。我们不能向您保证，我们将在任何司法管辖区获得任何营销批准。开发期间市场审批政策的改变、附加法规或法规的改变或对每个提交的产品申请的监管审查的改变都可能导致延迟批准或拒绝申请。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前或其他研究和临床试验。此外，对从临床前试验和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。此外，我们最终获得的任何营销批准都可能受到限制，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

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我们获得上市批准的任何候选产品都可能受到营销限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求或我们的产品出现了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、cGMP要求、质量保证和相应的记录和文件维护，以及关于向卫生保健专业人员分发样本和保存记录的要求。即使候选产品获得上市批准，批准也可能受到该产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，或者包含昂贵的上市后测试和监测的要求，以监测该药物的安全性或有效性。FDA严格监管药品的审批后、营销和促销，以确保它们只针对批准的适应症销售，并符合批准的标签的规定。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们不按照他们批准的适应症销售我们的产品，我们可能会受到标签外营销的执法行动的影响。另一方面，医生可能会开出标签外使用的产品处方。虽然FDA和其他监管机构不规范医生对药物治疗的选择，但这是在医生的独立医疗判断中做出的, 他们确实限制来自公司或其销售人员的促销信息，涉及未发放营销许可的产品的标签外使用。公司可能只会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。

此外，后来发现我们的产品、制造商或制造流程存在以前未知的问题，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：

我们与医疗保健提供者、客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。

医疗保健提供者、客户和第三方付款人在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品时扮演着主要角色。我们目前和未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们研究、营销、销售和分销我们获得上市批准的药品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗法律法规的限制包括：

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确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在政府资助的医疗计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、交还、监禁、诚信监督和报告义务，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医疗保健专业人员或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的法律和法规发生了许多变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。

此外，2010年颁布的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，即2010年颁布的《医疗保健和教育和解法案》(PPACA)，对政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式进行了一些实质性的改变。废除或废除和取代PPACA的努力继续取得重大进展，围绕这一问题继续开展立法活动。由于这些努力，PPACA的未来存在很大的不确定性。

PPACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，2020年联邦一揽子支出计划永久取消，从2020年1月1日起生效；PPACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险税。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但几项影响PPACA某些税收实施的法案已经签署成为法律。税法“包括一项条款，从2019年1月1日起废除PPACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任支付，这通常被称为”个人强制“。2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，

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PPACA整体上是违宪的，因为“个人强制令”作为税法的一部分被国会废除了。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定PPACA的其余条款是否也无效。美国最高法院目前正在审查此案，尽管还不清楚何时会做出决定。此外，尽管美国最高法院尚未就PPACA的合宪性做出裁决，但在2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日至2021年5月15日的特别投保期，目的是通过PPACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或PPACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚最高法院的裁决、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响PPACA。我们继续评估PPACA的潜在影响，以及它可能被废除或取代对我们业务的影响.

政策变化，包括可能修改或废除全部或部分PPACA或实施新的医疗保健立法，可能会导致医疗保健系统发生重大变化，这可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的药品商业化。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致我们候选产品的需求减少或定价降低，或者带来额外的定价压力。

此外，鉴于处方药和生物制品价格的上涨，政府已经加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，寻求实施政府的几项提议。因此，FDA于2020年9月24日发布了最终规则，自2020年11月30日起生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对联邦医疗保险D部分下的计划赞助商降价的避风港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个新的避风港，这些安排的实施也被推迟到2021年3月22日，等待拜登政府的审查。2020年11月20日, CMS发布了一项临时最终规则，实施特朗普政府的最惠国行政命令，该命令将把某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。2020年12月28日，加利福尼亚州北部的美国地区法院发布了一项全国性的初步禁令，禁止执行临时最终规则。目前尚不清楚拜登政府是否会努力逆转这些措施，还是会采取类似的政策举措。此外，在州一级已经并将继续有类似的举措来降低药品成本。

此外，自PPACA制定以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，2011年预算控制法案签署成为法律，其中包括将支付给医疗保险提供者的每一财年减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于对该法案的后续立法修订，该法案将一直有效到2030年，除非国会采取额外行动，否则在2020年5月1日至2021年3月31日期间，由于新冠肺炎疫情而暂停支付。针对新冠肺炎疫情，政府可能会采取额外行动。我们预计未来可能会采取医疗改革措施，特别是考虑到新的总统政府，这可能会对我们的行业总体以及我们保持或增加我们成功商业化的任何候选产品的销售能力产生实质性的不利影响。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的法律变更，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市审批(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会大大推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试以及其他要求的影响。

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与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们能否留住我们的高级管理团队，以及吸引、留住和激励合格的人才。

我们高度依赖我们的高级管理团队以及研发团队的其他主要成员。我们所有的高管都是“随意”聘用的，这意味着我们或他们可以随时终止雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。失去这些人中的任何一个人的服务都可能阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。

招聘和留住合格的科研、临床、制造以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。鉴于众多制药和生物科技公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。

我们可能需要扩大我们的业务，在管理我们的增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

未来，我们可能需要扩大我们的业务范围，特别是在药品开发、监管事务和销售和营销领域。为了管理我们未来的增长，我们可能需要实施和改善我们的管理、运营和财务制度，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多的合格人员。此外，扩大我们的业务可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。例如，我们的设施费用可能会增加，也可能会减少，这取决于我们可能不时签订的任何设施租赁或转租的时间和条款。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们可能会进行收购，这些收购可能会扰乱我们的业务，导致我们的股东股权被稀释，或者减少我们的财务资源。

将来，我们可能会进行交易，以获得其他业务、产品或技术。因为到目前为止我们还没有进行任何收购，我们成功进行收购的能力还没有得到证实。如果我们确实找到了合适的人选，我们可能无法以有利的条件进行这样的收购，甚至根本不能。我们进行的任何收购都可能无法加强我们的竞争地位，客户或投资者可能会对这些交易持负面看法。我们可能决定承担与收购相关的债务，或者向被收购公司的股东发行我们的普通股或其他股权证券，这将减少我们现有股东的持股比例。我们可能会因被收购企业未发现的负债而蒙受损失，而这些负债不在我们可能从卖方获得的赔偿范围之内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式将收购的人员、技术和运营成功整合到我们现有的业务中。收购还可能转移管理层对日常职责的注意力，增加我们的支出，减少我们可用于运营和其他用途的现金。我们无法预测未来收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

我们业务的国际扩张使我们面临与在全球不同司法管辖区开展业务相关的商业、监管、政治、运营、金融和经济风险。

我们的业务战略包括国际扩张，包括与全球服务提供商、分销商和制造商建立和维护关系。在国际上做生意涉及许多风险，包括：

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英国退出欧盟，也就是俗称的脱欧，可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响。

继2016年公投结果后，英国于2020年1月31日脱离欧盟，也就是通常所说的英国脱欧。根据英国和欧盟达成的正式退出安排，英国将接受过渡期至2020年12月31日，在此期间欧盟规则将继续适用。在过渡期结束后，联合王国和欧洲联盟之间关于联合王国和欧洲联盟之间的海关和贸易关系的谈判预计将继续进行。

过渡期后，哪些欧盟法律法规(包括金融法律法规、税收和自由贸易协定、知识产权、数据保护法、供应链物流、环境、卫生和安全法律法规、移民法和就业法)将继续在英国实施，这一点缺乏明确性，可能会对英国的外国直接投资产生负面影响，增加成本，抑制经济活动，限制获得资本的机会。过渡期后英国与欧洲联盟的法律、政治和经济关系的不确定性可能成为国际市场不稳定的根源，造成重大的货币波动，和/或以其他方式对贸易协议或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。

这些事态发展，或认为其中任何一项都可能发生的看法，已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大不利影响，并可能显著降低全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。特别是，它还可能导致英国金融和银行市场以及欧洲监管过程的一段相当不确定的时期。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。

如果英国和欧盟无法就可接受的退出条款进行谈判，或者如果其他欧盟成员国寻求退出，英国与其他欧盟成员国之间或欧洲经济区(European Economic Area，简称EEA)之间的无障碍准入总体上可能会减少或取消。英国退欧的长期影响将取决于英国和欧盟之间的任何协议(或没有协议)，特别是英国在过渡期后保留欧盟市场准入的任何安排。

这样的退出欧盟是史无前例的，目前尚不清楚英国进入欧盟内商品、资本、服务和劳动力的欧洲单一市场，或者说单一市场，以及更广泛的商业、法律和监管环境会对我们产生什么影响。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的交易价格可能会波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

我们的股价过去一直在波动，未来可能也会波动。一般的股票市场，特别是生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者对我们普通股的投资可能会遭受损失。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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此外，在过去，股东曾在这些公司股票的市场价格出现波动后对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起这样的诉讼，可能会导致我们招致巨额费用，并分散管理层的注意力和资源。

我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东身上，可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。

我们的高级管理人员、董事和目前持有5%或更多普通股的当前实益所有人实益拥有我们已发行普通股的相当大比例。这些人一起行动，将能够显著影响所有需要股东批准的事项，包括选举和罢免董事以及任何合并或其他重大公司交易。这部分股东的利益可能与其他股东的利益不一致。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们的业务、我们的市场和我们的竞争对手的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者改变了他们对我们股票的看法，我们的股价很可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

我们已经并将因遵守影响美国上市公司的法律法规而对管理层产生成本和要求，这可能会损害我们的经营业绩。

作为一家在美国上市的上市公司，我们已经并将继续招致大量额外的法律、会计和

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其他费用。此外，与公司治理和公开披露相关的法律、法规和标准的变化，包括美国证券交易委员会(SEC)和纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)实施的法规，可能会增加法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。这些法律、法规和标准有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。我们打算投入资源来遵守不断变化的法律、法规和标准，这项投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。尽管我们努力遵守新的法律、法规和标准，但如果我们不遵守，监管部门可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。

此外，不遵守这些法律、法规和标准也可能使我们更难获得某些类型的保险，包括董事和高级人员责任保险，我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者为获得相同或类似的承保而招致更高的成本。这些事件的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高级管理层成员。

我们预计不会为我们的普通股支付任何现金红利，因此任何回报都将限于我们普通股价值的变化。

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的收益(如果有的话)，为我们业务的发展和增长提供资金。此外，任何现有或未来信贷安排的条款可能会限制我们支付股息的能力。因此，对股东的任何回报将仅限于我们股票价格的增长(如果有的话)。

如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们的财务报告的准确性和及时性以及我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。

有效的内部控制对于我们提供可靠的财务报告和防止欺诈、非法或未经授权的交易是必要的。如果我们不能提供有效的控制和可靠的财务报告，我们的业务和经营业绩可能会受到损害。我们过去发现，将来也可能会发现，我们的内部控制需要改进的地方。根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404节，我们必须提交一份管理层关于我们财务报告内部控制有效性的报告。将来，我们的独立注册会计师事务所可能也需要证明我们对财务报告的内部控制的有效性。

如果将来发生重大缺陷或控制缺陷，我们如果我们不能及时遵守第404条的要求，我们不能断言我们的财务报告内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法对我们的财务报告内部控制的有效性发表意见，我们就不能断言我们的财务报告内部控制是有效的，或者我们的独立注册会计师事务所无法对我们的财务报告内部控制的有效性发表意见。我们可能无法及时准确地报告我们的财务业绩，这可能会导致我们报告的财务业绩出现重大错报，导致投资者信心丧失，并导致我们普通股的市场价格下跌。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止或挫败我们的股东试图更换我们的管理层或阻碍获得我们的控股权的努力，因此我们普通股的市场价格可能会更低。

我们的公司注册证书和章程中有一些条款可能会使第三方难以获得或试图收购我们公司的控制权，即使我们的股东认为控制权的变更是有利的。

我们的宪章文件还包含其他可能具有反收购效力的条款，例如：

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此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止拥有我们已发行有表决权股票15%或更多的人在收购我们已发行有表决权股票超过15%的交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。我们的公司注册证书或我们的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股中获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们修订和重述的公司注册证书指定特拉华州衡平法院，我们修订和重述的法律指定美利坚合众国联邦地区法院为我们和我们的股东之间几乎所有争议的独家法庭，这将限制我们的股东选择司法法庭处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们修订和重述的公司证书规定，特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼的独家法院；任何声称违反受托责任的诉讼；任何根据特拉华州公司法、我们的修订和重述公司证书或我们的章程对我们提出索赔的诉讼；或者任何根据内部事务原则对我们提出索赔的诉讼。.

这些条款将不适用于为执行交易法或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔而提起的义务或责任的诉讼。此外，证券法第22条赋予联邦法院和州法院对所有此类证券法诉讼的同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。我们的股东不能放弃遵守联邦证券法及其下的规章制度。为了避免不得不在多个司法管辖区提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁，以及其他考虑因素，我们修订和重述的章程规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出诉讼因由的任何投诉的独家论坛。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在排他性法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们期望大力维护我们修订和重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决此类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。

这些独家选择的法院条款可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现这样的排他性论坛条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决争端而产生进一步的重大额外费用，所有这些都可能损害我们的业务。

没有。

我们的总部位于加利福尼亚州旧金山南部，邮编94080,200Suite343 Oyster Point Blvd.，租约将于2024年1月到期，并可选择延长两年至2026年1月。2021年3月，我们对租约进行了修订，将租赁面积减少到约34000平方英尺。我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的需要。

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我们不时会涉及与正常业务过程中的索偿有关的法律程序。我们的管理层认为，目前没有针对我们的索赔或诉讼悬而未决，这些索赔或诉讼的最终处置可能会对我们的运营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

不适用。

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第二部分

市场信息

2014年10月2日，我们的普通股开始在纳斯达克全球精选市场交易，交易代码为“CALA”。

纪录持有人

截至2021年3月10日，我们普通股的记录持有者约有21人。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来有关股息政策的任何决定将由我们的董事会酌情决定。

最近出售的未注册证券

没有。

发行人购买股票证券

没有。

不是必需的。

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你应该阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本报告第二部分第28项中包含的相关附注。

本讨论和分析一般涵盖我们截至2020年12月31日的年度的财务状况和运营结果，包括与截至2019年12月31日的年度的同比比较。我们截至2019年12月31日的Form 10-K年度报告于2020年3月11日提交给SEC，并可在SEC的网站上免费获取，网址为：Www.sec.gov在我们的投资者关系网站www.Calithera.com上，包括对截至2018年12月31日的一年的财务状况和运营结果的讨论和分析，以及第二部分的第7项，即“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”。

本年度报告(Form 10-K)包含符合“1933年证券交易法”(修订后)第27A节或“证券法”和“1934年证券交易法”(修订后)第21E节或“交易法”含义的前瞻性陈述。前瞻性陈述通过诸如“相信”、“将会”、“可能”、“估计”、“继续”、“预期”、“打算”、“应该”、“计划”、“预期”、“预测”、“可能”、“可能”或这些术语的否定或类似表述来识别。你应该仔细阅读这些声明，因为它们讨论了未来的预期，包含了对未来运营结果或财务状况的预测，或者陈述了其他“前瞻性”信息。这些陈述涉及我们未来的计划、目标、预期、意图和财务表现，以及这些陈述背后的假设。这些前瞻性陈述会受到某些风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定性可能导致实际结果与前瞻性陈述中预期的大不相同。可能导致这种差异的因素包括但不限于本报告第一部分第1a项--“风险因素”中讨论的因素，以及本报告的其他部分。前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。与本报告中的所有声明一样，这些声明仅说明截止日期，我们不承担根据未来发展更新或修改这些声明的义务。我们提醒投资者，我们的业务和财务业绩受到重大风险和不确定因素的影响。此外, “我们相信”的声明和类似声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本年度报告10-K表格之日我们掌握的信息。虽然我们认为这些信息为这些陈述提供了合理的基础，但这些信息可能是有限的或不完整的。我们的声明不应被解读为表明我们已对所有相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，告诫投资者不要过度依赖这些陈述。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于通过发现和开发针对细胞新陈代谢的新型小分子药物来对抗癌症和其他危及生命的疾病。肿瘤新陈代谢和免疫肿瘤学已经成为癌症药物发现的新领域，最近在这两个领域的治疗药物的临床成功为癌症患者创造了新的潜在治疗方法。通过我们独特的方法，我们已经建立了一条广泛的小分子候选药物管道，以肿瘤细胞和免疫细胞中控制代谢关键途径的酶为靶点。我们有多种内部发现的临床阶段化合物，它们都是酶抑制剂。虽然我们主要专注于肿瘤学，但我们正在机会性地开发肿瘤学以外的治疗方法，我们可以利用我们在免疫细胞新陈代谢方面的现有专业知识来治疗需求未得到满足的疾病。

通过改变基本代谢途径的基因突变，癌细胞可以获得以不受控制的方式生长的能力，但它们也获得了营养依赖，这可以使它们与正常细胞区分开来。通过抑制癌细胞中的特定代谢途径来针对这些营养依赖性是阻止肿瘤不受控制的生长的一种新的治疗方法。我们的主要候选产品telaglenastat或CB-839利用了许多癌症对营养谷氨酰胺生长和存活的严重依赖。我们相信，telaglenastat有可能成为一种具有新作用机制的重要新治疗药物，用于治疗多种癌症，并是第一个进入临床试验的选择性变构谷氨酰胺酶抑制剂。我们保留telaglenastat的所有商业权，并已获得一项美国专利，其中包括telaglenastat在美国至2037年和2032年在美国以外的事项覆盖范围。

我们目前正在开发telaglenastat与标准疗法相结合，用于一组精选的实体肿瘤。我们对telaglenastat的领先开发途径是用于治疗Keap1或NRF2突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。根据第三方市场研究，美国NSCLC的发病率为192,208，其中20%的患者携带Keap1或NRF2激活突变。最近公布的临床数据评估了Keap1/NRF2突变的NSCLC患者的一线标准化疗免疫治疗，结果显示与没有这些突变的患者相比，临床结果更差。因此，带有Keap1或NRF2突变的NSCLC患者是一个有大量未满足临床需求的人群。临床前研究表明，肺癌中Keap1/NRF2通路的激活使其生长和存活依赖于谷氨酰胺酶活性，而teleglenastat治疗选择性地阻断了它们的生长。2020年9月，我们治疗了KEAPSAKE研究中的第一名患者，这是一项谷氨酰胺酶抑制剂telaglenastat与标准治疗相结合的随机第二期临床试验。KEAPSAKE研究将评估telaglenastat加标准护理的安全性和抗肿瘤活性

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化学免疫疗法作为IV期非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，这些患者的肿瘤经下一代测序确定其肿瘤具有Keap1或NRF2突变。Telaglenastat双盲试验将招募大约120名带有Keap1或NRF2突变的IV期非鳞状非小细胞肺癌患者。患者将随机接受telaglenastat或安慰剂，与培溴利珠单抗、卡铂和培美曲塞联合使用。这项研究将评估安全性和调查者评估的无进展存活率。，或PFS,泰格列司他加这一标准护理的化疗免疫疗法。我们预计将于年共享KEAPSAKE试验的临时数据这个2021年下半年。

我们之前正在开发telaglenastat用于治疗肾细胞癌(RCC)。2021年1月，我们宣布了CANTATA试验的结果，这是一项444名患者的全球性随机双盲试验，旨在评估telaglenastat与Cabozantinib联合使用与安慰剂与Cabozantinib联合治疗晚期透明细胞肾癌患者的安全性和有效性，这些患者已经接受了一到两种先前的系统疗法。该试验没有达到无进展生存(PFS)的主要终点。根据这一结果，我们评估了我们的运营和员工需求，以延长我们的现金跑道，并确保长期可持续性。为了节约现金资源，我们裁减了大约35%的员工。我们目前没有计划在RCC进一步开发telaglenastat。

作为辉瑞临床合作的一部分，我们于2019年7月启动了CDK 4/6抑制剂Ibrance®与telaglenastat的联合试验。联合使用telaglenastat和Ibrance的1/2期试验(NCT03965845)正在KRAS突变的结直肠癌和KRAS突变的非小细胞肺癌患者中进行。在试验剂量递增阶段接受治疗的PDAC患者中，观察到该组合令人鼓舞的有效性和安全性。2020年11月，我们宣布扩大研究范围，纳入另外一组胰腺导管腺癌患者，这些患者的肿瘤同时存在KRAS和CDKN2A突变。大约50%的PDAC患者同时存在KRAS和CDKN2A突变。

我们的候选产品CB-280是一种口服精氨酸酶抑制剂，精氨酸酶是一种耗尽氨基酸精氨酸的酶。它正在被开发用于治疗囊性纤维化(CF)。精氨酸酶耗尽精氨酸，精氨酸是产生一氧化氮或一氧化氮的关键。NO在肺内具有重要的抗微生物作用，并介导支气管扩张。CB-280是一种新型口服精氨酸酶抑制剂，由Calithera独家拥有。我们完成了一期单次递增剂量试验，以评估口服CB-280在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。2020年7月，我们在囊性纤维化和慢性呼吸道感染的成人患者中启动了1b期临床试验。这项随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增试验将评估CB-280的多个递增剂量，每天口服两次，持续14天，并与多达32名成年CF患者的安慰剂进行比较，以确定CB-280的安全剂量范围。这项研究的登记工作正在进行中，我们预计将在2021年下半年分享中期数据。

另一种精氨酸酶抑制剂INCB001158是由Calithera公司发现的，正在由Incell公司(Incell)开发，用于肿瘤学和血液学适应症，目前正在进行1/2期试验，作为单一疗法并与其他抗癌药物联合使用。

我们是一家完全整合的生物制药公司，在生物和化学方面拥有专业知识，我们正在进行的研究工作集中于发现更多的候选产品，用于治疗癌症和其他危及生命的疾病。我们已经发现了临床候选的CB-708，这是一种有效的、选择性的口服小分子，可以抑制CD73，CD73是一种转化一磷酸腺苷生成免疫抑制剂腺苷的酶。

我们还确定了CB-668，一种研究中的一流、有效的口服IL4I1抑制剂，是治疗癌症的一种新的免疫肿瘤学方法。IL4I1由肿瘤细胞和抗原提呈细胞表达，代谢苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，产生T细胞功能抑制剂过氧化氢和免疫抑制代谢物犬尿酸。在同基因小鼠模型中，CB-668表现出免疫介导、单剂活性和与检查点抑制剂联合使用的增强活性。IL4I1的表达与不良的临床预后相关，在多种肿瘤类型中表达升高，包括卵巢肿瘤和B细胞肿瘤。

关键会计政策和估算

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计原则(即美国公认会计原则)编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响合并财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的已报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不是很明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。我们相信下面讨论的会计政策对于

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了解我们的历史和未来业绩，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。

收入确认

自2018年1月1日起，我们采用了会计准则编纂(ASC)，与客户签订合同的收入(主题606)，或ASC 606，使用修改的追溯法。*根据这一方法，我们于2018年1月1日记录了累计调整，以减少累计赤字和递延收入880万美元。根据ASC 606，当其客户获得对承诺的货物或服务的控制权时，实体确认收入，数额反映该实体期望从这些货物或服务交换中获得的对价。为了确定实体确定在ASC 606范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当实体履行履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。我们仅在有可能收取我们有权获得的对价以换取我们转让给客户的货物或服务时，才将五步模式应用于合同。在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，我们就评估每份合同中承诺的货物或服务，并确定属于履约义务的货物或服务。并评估每种承诺的商品或服务是否不同。然后，当履行义务(或作为履行义务)时，我们将分配给各自履行义务的交易价格的金额确认为收入。

我们有一个在ASC 606范围内的合作和许可协议，根据该协议，我们将我们的一个候选产品的某些权利许可给Incell Corporation。该协议的条款包括向我们支付不可退还的预付许可费，以及潜在的开发、监管和销售里程碑，以及销售特许权使用费。这些付款都会产生合作收入，但许可产品净销售额的版税收入除外，这将被归类为特许权使用费收入。

在确定我们履行协议义务时应确认的适当收入数额时，我们执行以下步骤：(I)确定合同中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同上下文中是否不同；(Iii)交易价格的计量，包括对可变对价的限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；(Iii)衡量交易价格，包括对可变对价的限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；(Iii)测量交易价格，包括对可变对价的限制；(Iv)将交易价格分配给履行义务；以及(V)当我们履行每项履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。作为这些安排的会计核算的一部分，我们必须建立需要判断的假设，以确定合同中确定的每项履约义务的独立售价。

知识产权许可：中国如果我们知识产权的许可被确定不同于安排中确定的其他履行义务，我们确认在许可转让给被许可人时分配给许可的不可退还的预付费用的收入，并且被许可人能够使用许可并从许可中受益。对于与其他承诺的商品或服务捆绑在一起的许可，我们利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到满足，如果随着时间的推移，则确定衡量进展的适当方法。预付费用。我们评估每个报告期的进展衡量标准，如有必要，调整绩效衡量标准和相关收入确认。

里程碑付款：*在每项包括开发、监管或商业里程碑付款的安排开始时，我们评估里程碑是否被认为有可能达到，并估计交易价格中将包括的金额。*如果累积收入很可能不会发生重大逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们控制范围内或不在被许可人控制范围内的里程碑付款，如监管批准，在获得批准之前不被认为是可能实现的 都收到了或者底层活动已完成交易价格然后在相对独立的销售价格基础上分配给每项履约义务，为此，我们确认收入为或当合同下的履约义务得到履行时。在随后的每个报告期结束时，我们重新评估实现此类开发里程碑和任何相关限制的可能性，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。所有此类调整都是在累积追赶的基础上记录的，这将影响调整期内的协作收入。

版税：对于包括基于销售的特许权使用费(包括基于销售水平的里程碑付款)的安排，并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，我们将在(I)相关销售发生时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已经履行(或部分满足)时确认收入。但到目前为止，我们尚未确认任何许可安排产生的任何特许权使用费收入。

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合同余额

预付款和手续费在收到或到期时记为递延收入，可能需要将收入确认推迟到未来一段时间，直到我们履行这些安排下的义务。当我们的对价权是无条件的时，应付给我们的金额被记录为应收账款。

我们根据合同中规定的开票时间表从Incell收到付款。预付款和费用在收到或到期时被记录为递延收入，可能要求将收入确认推迟到未来一段时间，直到我们履行这些安排下的义务。当我们的对价权利是无条件的时，这些金额被记录为应收账款。如果合同开始时的预期是，从被许可人付款到将承诺的货物或服务转移给被许可人之间的时间间隔为一年或一年，我们不会评估合同是否有重要的融资部分。我们不会评估合同是否有重大融资部分。如果合同开始时的预期是，从被许可人付款到将承诺的货物或服务转移给被许可人之间的时间间隔为一年或一年，我们不会评估合同是否有重大融资部分

应计研究和开发成本

我们记录由第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本的应计负债，包括进行临床前和临床研究以及合同制造活动。我们根据已提供但尚未开具发票的估计服务金额记录研发活动的估计成本，并将这些成本计入资产负债表中的应计负债和运营报表中的研发费用。这些成本是我们研发费用的重要组成部分。我们根据已完成工作的估计等因素以及根据服务协议与我们的第三方服务提供商达成的协议来应计这些成本。

我们没有经历过应计成本和实际成本之间的任何实质性差异。然而，实际提供的服务的状态和时间、登记的患者数量以及患者登记的比率可能与我们的估计不同，从而导致在未来阶段对费用进行调整。这些估计的变化会导致我们的应计项目发生重大变化，这可能会对我们的经营业绩产生重大影响。

财务概述

协作收入

协作收入表示从以下项目确认的递延收入部分4500万美元的预付费用和1200万美元的里程碑2017年第一季度，来自Incell协作协议。合并交易价格5700万美元是根据Incell协作协议下的估计履约期间确认的，这是根据截至2018年6月实现的合并履约义务的完成进展情况来衡量的。自2018年1月1日起，我们采用了修改后的追溯方法采用ASC 606。有关采用ASC 606和Incell协作协议的更多信息，请参阅项目8，合并财务报表附注2和11。

研发费用

研发费用是指进行研究所产生的成本，例如发现和开发我们的候选产品。我们确认所有的研究和开发费用都是按实际发生的金额计入的。根据我们与Incell、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)和辉瑞(Pfizer)的合作协议进行的共同开发活动以及根据我们与囊性纤维化基金会(Cystic Fibrosis Foundation)授予的合同进行的活动相关的成本包括在研发费用中，任何费用的报销都反映为此类费用的减少。

研发费用主要包括以下几项：

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从历史上看，我们总运营费用的最大组成部分是我们对研发活动的投资，包括我们候选产品的临床开发。我们在特定项目的基础上将临床和临床前项目的工资、福利、股票补偿费用和间接成本分配到研发费用中，并将这些成本包括在特定项目的费用中。

下表显示了我们2020年和2019年的研发费用：

我们预计明年我们的研发费用将减少，这主要是因为我们完成了康塔塔试验，并于2021年1月宣布裁员。

进行必要的临床试验以获得监管批准的过程既昂贵又耗时。我们可能永远不会成功地让我们的候选产品获得市场批准。我们候选产品的成功概率可能会受到许多因素的影响，包括临床数据、竞争、制造能力和商业可行性。因此，我们无法确定我们研发项目的持续时间和完成成本，也无法确定我们将在何时以及在多大程度上从我们的任何候选产品的商业化和销售中获得收入。

一般和行政费用

一般和行政费用包括人事成本、分配费用和外部专业服务的其他费用，包括法律、审计和会计服务、保险、投资者关系和其他与上市公司相关的费用。人事成本包括工资、福利和基于股票的薪酬。分摊费用包括设施和其他分摊费用，包括设施租金和维护的直接费用和分摊费用、折旧费和其他用品费用。我们预计明年我们的一般和行政费用将会减少。

经营成果

截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比较

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研究与开发

研发费用从2019年的7630万美元减少到2020年的7100万美元，降幅为530万美元，降幅为7%。530万美元的减少是由于INCB001158计划减少了620万美元，我们的早期研究计划减少了380万美元，但被telaglenastat计划增加了270万美元和CB-280计划增加了200万美元所部分抵消。

一般事务和行政事务

一般和行政费用从2019年的1660万美元增加到2020年的2040万美元，增幅为380万美元，增幅为23%。增加的380万美元是这主要是因为与人事和设施相关的成本增加了250万美元，这主要是因为员工人数、工资、基于股票的薪酬支出的增加和我们办公空间的扩大，以及专业服务成本的增加，主要是与商业准备和可能推出telaglenastat有关的活动，以及与我们对Incell提起诉讼相关的法律服务。

利息和其他收入，净额    

利息和其他收入净减少180万美元，从截至2019年12月31日的年度的300万美元减少到截至2020年12月31日的年度的120万美元。减少180万美元，主要是因为我们的投资回报较低而产生的利息收入较低。

流动性与资本资源

截至2020年12月31日，我们拥有总计1.152亿美元的现金、现金等价物和投资。我们的运营资金来自出售我们股本股份的净收益和Incell合作协议的付款。

2020年8月，我们向美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)提交了S-3表格的货架登记声明，允许我们发售、发行和出售最高2.5亿美元的普通股总发行价。截至2020年12月31日，我们仍有2.5亿美元的普通股可供出售，其中7500万美元可根据与Jefferies LLC的销售协议，根据市场发售计划发行和出售我们的普通股，但须符合销售协议中规定的某些条件。

2020年4月，根据一项承销协议，我们出售了575万股普通股花旗全球市场公司(Citigroup Global Markets，Inc.)的公开发行价为每股6.25美元毛收入为3590万美元，扣除承销费和发售费用后的净收益约为3350万美元。

我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未付应付账款和应计费用的变化中。

我们相信，截至2020年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和投资将足以满足我们目前至少在提交2020年12月31日10-K报表后的12个月内的运营计划。然而，我们对我们的财政资源在多长时间内足以支持我们的运营的预测是一种前瞻性陈述，涉及风险和不确定性，实际结果可能基于许多因素而存在实质性差异，这些因素包括新冠肺炎大流行的影响的程度和程度，特别是与启动新的临床研究相关的挑战。为了完成为我们的候选产品获得监管批准的过程，并建立我们认为将我们的候选产品商业化所必需的销售、营销和分销基础设施，如果获得批准，我们将需要大量额外资金。

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我们对运营资本需求的预测是基于可能被证明是不正确的假设，我们可能会比预期更快地使用所有可用的资本资源。由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：

我们计划继续通过股权和/或债务融资为我们的运营和资本融资需求提供资金。我们还可以考虑进一步的合作或有选择地合作进行临床开发和商业化。出售额外的股权将导致我们股东的股权被进一步稀释。债务融资将导致偿债义务，而管理这类债务的工具可以规定运营和融资契约，这些契约将限制我们的运营。如果我们不能获得足够的额外资金，我们可能会被迫削减开支，延长与供应商的付款期限，在可能的情况下清算资产，和/或暂停或削减计划的项目。新冠肺炎的持续蔓延和不确定的市场状况可能会限制我们获得资金的能力。这些行动中的任何一项都可能损害我们的业务、运营结果和未来前景。

下表汇总了我们在指定时期的现金流：

现金流

截至2020年的年度与截至2019年的年度比较

2020年运营中使用的现金为8430万美元，而2019年为7870万美元。业务中使用的现金增加560万美元，主要是由于付款的时间安排。

2020年和2019年，投资活动提供(用于)的现金分别为8900万美元和1080万美元，这两年主要与投资的购买、销售和到期有关。

2020年和2019年，融资活动提供的现金分别为4,210万美元和9,890万美元。2020年，我们从出售和发行与我们的公开发行相关的普通股中获得了3350万美元的净收益，通过我们的市场发售计划发行普通股获得了740万美元的净收益，通过行使股票期权发行普通股和购买员工股票计划获得了120万美元的净收益。2019年，我们通过出售和发行与公开募股相关的普通股获得了5380万美元的净收益，通过在市场上发行普通股获得了4390万美元的净收益，通过行使股票期权发行普通股和购买员工股票计划获得了120万美元的净收益。

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表外安排

在2020年和2019年期间，我们没有任何表外安排。

近期会计公告

有关近期会计声明的讨论，请参阅第二部分第8项下的经审计综合财务报表附注2。

不是必需的。

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卡里瑟拉生物科学公司(Calithera Biosciences，Inc.)

合并财务报表索引

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独立注册会计师事务所报告书

致卡利瑟拉生物科学公司的股东和董事会。

对财务报表的意见

我们审计了所附的Calithera Biosciences，Inc.(本公司)截至2020年12月31日和2019年12月31日的综合资产负债表、截至2020年12月31日的三年内每年的相关综合经营报表、全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2020年12月31日和2019年12月31日的财务状况，以及截至2020年12月31日的三年中每一年的运营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指已传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变吾等对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独意见。

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/s/安永律师事务所

自2014年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州红杉城

2021年3月16日

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卡里瑟拉生物科学公司(Calithera Biosciences，Inc.)

合并资产负债表

(单位为千，每股除外)

请参阅随附的说明。

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卡里瑟拉生物科学公司(Calithera Biosciences，Inc.)

合并业务报表

(单位为千，每股除外)