美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2022

或

佣金文件编号001-40971

奥拉生物科学公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(617) 500-8864

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ No ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是☐ No ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。YES ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。YES ☒不是☐

请勾选注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12条b-2款中对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“小型申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

截至2022年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日)，注册人S由非关联公司持有的具有投票权的普通股的总市值为$280.1根据当日纳斯达克全球市场报道的每股14.17美元的收盘价计算，该公司的股价为100万美元。

截至2023年3月10日，注册人已发行普通股的数量为37,800,102.

目录表

关于前瞻性陈述的特别说明

本Form 10-K或年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述是根据1933年《证券法》(经修订)第27A节或《证券法》第27A节的安全港条款，以及经修订的1934年《证券交易法》第21E节或《交易法》作出的。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”等术语或这些术语或其他类似术语的否定词来识别前瞻性陈述。这些陈述不是对未来结果或业绩的保证，涉及重大风险和不确定性。本年度报告中的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

i

总和对与我们的业务相关的重大风险的防范

我们的业务受到许多重大和其他风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这些风险和不确定性。本年度报告表格10-K的第二部分“第1A项--风险因素”对这些风险作了更全面的说明，包括但不限于：

II

第一部分

第1项。公事。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，正在设想一种治疗癌症的新方法。利用我们新的靶向肿瘤学平台，我们的目标是开发一种跨多种癌症适应症的新护理标准。我们最初的重点是眼科和泌尿外科肿瘤学，在那里疾病被早期诊断，并且有很高的未得到满足的医疗需求，有针对性的局部治疗。我们的专利平台使我们能够使用病毒样颗粒(VLP)靶向广泛的实体肿瘤，这些病毒样颗粒可以与药物结合或装载核酸，以产生病毒样药物结合物(VDC)。我们的VDC在很大程度上不受肿瘤类型的影响，可以识别修饰的肿瘤相关糖胺聚糖或GAG的子集，这些糖胺聚糖是许多肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中表达的HSPG的硫酸乙酰肝素链的一部分。

Bel-sar是我们的第一个VDC候选药物，正在开发用于早期脉络膜黑色素瘤的一线治疗，这是一种罕见的疾病，没有批准的药物，在这种情况下，标准的护理使许多患者失明。我们已经从美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)获得了治疗葡萄膜黑色素瘤的孤儿药物指定，并从FDA获得了治疗脉络膜黑色素瘤的快速通道指定。我们已经完成了使用玻璃体内给药的1b/2期试验，该试验证明了概念的临床证据，使用与FDA反馈一致的终点进行评估。我们目前正在进行一项第二阶段的研究，评估脉络膜上或SC给药的效果。2023年2月，我们在Macula协会年会上公布了这项正在进行的试验的平均9个月中期安全性和有效性数据，显示出截至2023年1月10日报告的良好安全性，没有后部炎症，也没有与治疗相关的严重不良事件(SAE)。结果显示，在接受了三个疗程的治疗方案的患者中，平均随访9个月，并且符合计划的全球3期试验标准(n=8)的患者，肿瘤生长率显著降低(-0.289 mm/年，p=

除了我们的眼科肿瘤专营权外，我们还利用我们的目标肿瘤学平台在泌尿肿瘤领域开发BEAR-SAR，初步用于治疗非肌肉浸润性膀胱癌，即NMIBC，我们在NMIBC获得了FDA肿瘤科的快速通道称号。我们启动了第一阶段试验，并计划在2023年下半年提交该试验的初步数据。

VDC是一类新型的药物，具有双重作用机制，通过传递细胞毒有效载荷引起急性坏死和通过激活二次免疫介导的反应来促进癌细胞死亡。VDC的肿瘤靶向性是由VLP与修饰的肿瘤相关GAG的子集选择性结合驱动的，这些修饰的肿瘤相关GAG是肿瘤细胞膜上表达的HSPG的硫酸乙酰肝素链的一部分。这种靶向机制使多种类型的细胞毒有效载荷能够直接输送到范围广泛的实体肿瘤。

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图1.我们的VDC和HSPG靶向肿瘤结合的结构。细胞毒性药物有效载荷与VLP共价结合，形成VDC。组成VLP的衣壳蛋白可以识别修饰的肿瘤相关GAG的子集，这些GAG是HSPG的硫酸乙酰肝素链的一部分，提供了高度选择性的肿瘤结合。

我们相信，我们的VDC平台有潜力成为广泛的靶向肿瘤治疗产品组合的支柱，并具有以下潜在的关键优势：

我们的目标是利用我们的平台开发一种新的靶向疗法，为多种癌症适应症带来治疗益处，最初专注于眼肿瘤学领域，该领域代表着15亿美元的潜在市场机会。我们的下一个重点领域是膀胱癌，这是人均治疗费用最高的癌症之一，预计到2028年，全球膀胱癌市场将在美国、欧盟五国和日本达到40亿美元。到目前为止，我们已经生产了VDC，Bel-sar，我们正在多个迹象中取得进展，如下面的管道所示。

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我们最初正在开发bel-sar用于治疗原发性脉络膜黑色素瘤，这是一种危及视力和生命的眼癌，目前还没有批准的药物。脉络膜黑色素瘤是成人最常见的原发眼内癌，在美国和欧洲每年的发病率为11,000人。据估计，96%的患者是在没有转移疾病的临床证据的情况下被早期诊断的。然而，尽管目前采用放射治疗，但长期预后很差，50%以上的病例死亡，约70%的病例在5-10年内发生不可逆转的视力丧失。我们打算开发BEAR作为治疗早期疾病的一线疗法，这种疾病包括小黑色素瘤和不确定的皮损，在美国和欧洲每年约有9000名患者。Bel-sar还被EMA授予治疗葡萄膜黑色素瘤的孤儿药物称号。

Bel-sar由人乳头瘤病毒衍生的VLP与数百个红外激光激活的分子结合而成。VDC的设计方式是防止连接干扰肿瘤结合，使其对肿瘤细胞具有选择性，但对正常细胞不具有选择性。激光激活BEAR的目的是在对周围健康组织造成最小损害的情况下，精确地杀死肿瘤细胞。在没有Bel-sar激活或与肿瘤细胞膜结合的情况下，没有细胞毒作用。由于肿瘤的复氧和BEAR的光稳定性，在单剂量BEAR之后进行多次激光治疗可以增加抗肿瘤活性。最后，急性坏死触发免疫原性细胞死亡，导致产生适应性的、长期的抗肿瘤免疫反应。

我们已经完成了使用玻璃体内给药的1b/2期试验，该试验证明了概念的临床证据，使用与FDA反馈一致的终点进行评估。我们目前正在进行一项第二阶段的研究，评估脉络膜上(SC)给药的效果。2023年2月，我们在Macula协会年会上公布了这项正在进行的试验的平均9个月中期安全性和有效性数据，显示出良好的安全性，截至2023年1月10日没有后部炎症和与治疗相关的SAE报告。平均9个月的中期数据，在与我们计划的第三阶段标准相似的患者中，接受了三个周期的治疗方案，也继续显示88%的视力保留和100%的肿瘤控制，包括肿瘤靠近中心凹和视神经的患者，具有非常显著的统计学意义的增长率下降(p=

此外，我们正在开发用于治疗NMIBC的BEAR-SAR。膀胱癌是最常见的侵犯泌尿系统的恶性肿瘤，是美国男性癌症死亡的第八大最常见原因。虽然转移性膀胱癌有几种已获批准的治疗方法，但治疗中高危NMIBC的选择非常有限。我们已经启动了BEL-sAR的临床开发，并采用了一种新的给药途径，用于治疗中高危NMIBC患者。这一新的给药途径旨在将高水平的药物放置在肿瘤的底部，在那里激光激活BEAR可导致坏死，并防止残留的肿瘤细胞进一步生长和复发。我们已经产生了非临床的体内数据，支持我们的双重作用机制可以导致细胞毒性和长期的抗肿瘤免疫，这可能会进一步降低转移风险，并且它与检查点抑制剂具有高度的协同作用。我们认为，这种免疫反应在膀胱癌中可以发挥重要作用，因为膀胱癌对免疫激活的反应是有据可查的。我们启动了第一阶段试验的登记，并计划在2023年提供该试验的初始数据。

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我们队

我们的团队由在肿瘤和眼科药物开发方面拥有丰富经验的生物制药专家组成。我们的首席执行官兼创始人Elisabet de los Pinos，博士，MBA，之前是领导Alimta欧洲商业化的营销团队的成员®在礼来公司治疗肺癌。卡德摩斯·里奇，医学博士，MBA，CPE，我们的首席医疗官是一名眼科医生，在Inote k、IQVIA和Alcon/Novartis等公司的领先研发方面拥有丰富的经验。他领导或参与了超过75个开发项目，包括提交和批准美国、欧洲、中国、日本和拉丁美洲的10多种设备和药品。我们的首席财务官Julie Feder之前曾在Verastem Oncology担任首席财务官，克林顿健康获取计划(Clinton Health Access Initiative)，并在Genzyme和赛诺菲的整合中发挥了重要作用。我们的首席运营官Mark de Rosch博士曾担任EPIZYME的首席监管官，在此期间，EPIZYME的两个肿瘤学适应症的第一个产品获得了FDA的加速批准。德罗施博士还领导了Nightstar Treateutics的监管事务，该公司是一家基因治疗公司，在2019年被Biogen收购之前开发遗传性视网膜疾病的治疗方法。我们的董事会主席是David·约翰逊，他是生物制药行业的领导者，在药物开发方面拥有超过25年的经验，曾担任VelosBio Inc.的首席执行官。VelosBio Inc.是一家临床阶段的肿瘤学公司，开发新型ADC和双特异性抗体，于2020年被默克公司以27.5亿美元收购。在创立VelosBio Inc.之前，他是Acerta Pharma B.V.的首席执行官，导致该公司被阿斯利康以70亿美元收购。

我们的战略

我们的目标是利用我们的专有平台开发一种新的靶向疗法，为具有高度未满足需求的一系列癌症适应症提供有意义的治疗益处，我们相信我们可以在这些适应症中建立新的护理标准。我们战略的主要内容包括：

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利用我们的专有技术平台靶向广泛的实体瘤

我们的技术平台代表了一种使用VLP靶向广泛的实体瘤的新方法，这些VLP可以与药物负载或结合，从而创造出一类新的靶向治疗。

启动我们技术开发工作的关键发现是观察到人乳头瘤病毒或HPV与修饰的肿瘤相关GAG结合，这些GAG是肿瘤细胞膜上HSPG的硫酸乙酰肝素链的一部分。GAG是在细胞外基质和细胞膜上发现的大家族分子。肿瘤细胞特异性地修饰GAG，所述GAG是具有关键硫酸化修饰的HSPG的硫酸乙酰肝素链的一部分，所述关键硫酸化修饰提供对许多配体的高结合特异性。肿瘤修饰的HSPG调节肿瘤进展的许多方面，包括增殖、侵袭、血管生成和转移。我们的科学创始人John Schiller博士和他在美国国立卫生研究院（NIH）的同事发现，这些特定的修饰使HPV能够选择性结合肿瘤细胞，如下图所示。

图2. VDC以多价结合结合至修饰的肿瘤相关GAG，所述修饰的肿瘤相关GAG是肿瘤细胞表面上的HSPG的硫酸乙酰肝素链的一部分，并且不结合至正常健康细胞。

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这个NIH研究小组发现，HPV的选择性结合是由组成病毒衣壳或外壳的蛋白质的性质决定的，而不是由外壳内所含的核酸决定的。Schiller博士率先将VLP开发成一种高效的HPV疫苗来预防癌症，为此他获得了Lasker-DeBakey临床医学研究奖。他发现这些衣壳蛋白可以重组制造，并且可以自组装成没有任何病毒基因组的空VLP。我们的技术平台基于HPV衍生的VLP，进一步设计以减少与针对HPV的预先存在的免疫力的交叉反应性，从而使VLP能够用作肿瘤治疗剂。该平台利用HPV VLP的肿瘤特异性靶向机制，使其能够用于将细胞毒性有效载荷直接递送至广泛的实体瘤。VLP还证明了递送核酸的能力，这可能扩展了我们的平台，从而为新型肿瘤治疗奠定基础。

脉络膜黑色素瘤概述

脉络膜黑色素瘤是成人最常见的原发眼内癌，在美国和欧洲每年的发病率为11,000人。这包括大约90%的葡萄膜黑色素瘤，包括脉络膜、睫状体和虹膜的黑色素瘤，统称为葡萄膜。据估计，96%的患者是在没有临床转移疾病证据的情况下被诊断出来的。美国每年约有2000例新病例得到治疗，欧洲每年有1600例新病例得到治疗。然而，尽管目前采用放射治疗，但远期预后很差，50%以上的病例死亡，约70%的病例在5-10年内发生不可逆转的视力丧失。我们打算开发BEAR作为治疗早期疾病的一线疗法，这些疾病包括小黑色素瘤和代表美国和欧洲约9000名患者的不确定病变。大多数病例发现于成年人，年龄中值为55岁，眼睛颜色浅，皮肤白皙。它通常在没有症状的患者中发现，尽管一些患者报告视力下降或非特异性视觉症状，如闪光、飞蚊、模糊或扭曲的视力或视野缺陷。大多数脉络膜黑色素瘤是良性脉络膜痣转化的结果。在早期病变中，大部分肿瘤由良性痣细胞和一小群恶性黑色素瘤细胞组成。在美国40岁或以上的成年人中，大约5%的人会发现良性脉络膜痣。在美国，每年有3900名患者被诊断出患有具有风险因素的不确定黑素细胞病变，并被转介给眼科肿瘤学家。

我们的目标是开发BEAR作为一线治疗方案，使脉络膜黑色素瘤的早期治疗成为可能，同时保留视力，并将放射治疗保留为二线方案。在转移性疾病发生之前对眼部病变进行早期诊断和早期治疗干预可能会极大地改变患者的预后。

目前原发性脉络膜黑色素瘤的治疗选择

目前还没有FDA批准的治疗原发性脉络膜黑色素瘤的方法。脉络膜黑色素瘤的局部控制通常有三种常用的治疗方法：斑块近距离照射；质子束照射；以及眼球摘除，每一种方法都代表着侵入性的外科手术。

图3。脉络膜黑色素瘤的三种主要治疗方法。

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可用于治疗脉络膜黑色素瘤患者的有限选择给临床医生和患者带来了挑战。现有的治疗方法远不是无害的：它们都是侵入性的手术，与不可逆转的视力丧失和其他有害的副作用有关。由于脉络膜黑色素瘤往往转移较早，即使采用眼球摘除等根治性治疗，仍会发生转移性疾病，导致高死亡率。我们认为，目前迫切需要一种有效的视力保护疗法，这种疗法的出现可能会鼓励早期CMS的治疗，并提高人们对这种危及生命的疾病早期诊断重要性的认识。

我们的解决方案贝尔-萨尔

Bel-sar是一种VDC，由人乳头状瘤病毒衍生的VLP和一种激光激活的细胞毒性有效载荷--酞菁染料组成。我们的VLP是使用HPV的衣壳蛋白创建的，这些衣壳蛋白经过基因改造，以避免与先前存在的针对病毒的免疫发生交叉反应，并与修饰的肿瘤相关GAG高亲和力结合，这些GAG是肿瘤细胞(包括眼黑色素瘤细胞)表面HSPGs表面的硫酸乙酰肝素链的一部分。

图4.通过眼内注射的Bel-sar与肿瘤细胞结合。使用眼科激光激活会导致肿瘤细胞膜破裂、急性坏死和二次免疫激活，从而导致长期的抗肿瘤免疫。

Bel-sar的治疗目标

在眼肿瘤学中，早期局部治疗的目标是实现局部治愈并防止肿瘤进一步生长，这被定义为在保留视网膜等微妙眼部结构的同时控制肿瘤。我们认为，病程早期的治疗也可以限制患者的转移风险。治疗后，如果肿瘤没有通过超声波或数字摄影评估的厚度增加或直径增加，则认为恶性细胞已被杀死，肿瘤已得到控制，治疗被认为是成功的或相当于局部治愈。眼科肿瘤学家通过评估肿瘤控制和全身疾病来检测转移的存在，来测量斑块近距离治疗后的抗肿瘤活性。

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图5.BEAR的治疗目标是通过靶向杀伤黑色素瘤细胞来控制局部肿瘤。

我们认为，早期脉络膜黑色素瘤患者将从BEAR中获益最多。这些肿瘤不仅最有可能对我们的治疗有反应，而且根据历史数据，这些患者也有最高的可能性没有发展出威胁生命的转移性疾病，因此，BEAR有可能带来最大的长期好处。

1b/2期展示了通过有意义的临床终点评估的概念证明：肿瘤控制和视力保护

共有56名临床诊断为原发性脉络膜黑色素瘤的患者接受了BEAR玻璃体内给药治疗。

12个月时的数据显示，亚治疗剂量/方案治疗的患者肿瘤控制率为44%，与最高剂量两周期治疗方案治疗的患者肿瘤控制率为70%，两者之间存在明显的剂量反应。此外，这种强有力的肿瘤控制伴随着>70%的高视力保存率，其中包括接近中心凹或视盘的肿瘤被认为具有高视力丧失风险的高比例患者。据报道，BEL-sar治疗在所有剂量下耐受性都很好，包括两个周期的最高治疗方案。在大多数患者中，不良反应通常是轻微或中度的，短暂的，通过标准的护理治疗是可以控制的。预期的玻璃体炎症、前房炎症和眼压升高的不良反应可通过类固醇治疗和眼部降压药物来控制。只有几个人两例与药物相关的视力丧失SAE与肿瘤边缘的色素变化有关。

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脉络膜上腔分娩

作为我们整体发展战略的一部分，我们正在评估和开发SC给药途径，以优化将BEAR输送到肿瘤所在脉络膜的途径。脉络膜上间隙，或称SCS，是脉络膜外表面和巩膜内表面之间的潜在空间，包围了眼睛后段的整个圆周。

图6.SCS微量注射器脉络膜上腔给药TM.

基于我们的非临床数据，我们认为SC给药可以产生更好的靶向产品，并减少炎症，因为药物在玻璃体中的暴露显著减少，并且由于药物对脉络膜肿瘤的暴露增加，潜在的临床活性比玻璃体内给药更高。

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2期脉络膜上腔给药试验

我们目前正在多达22名脉络膜黑色素瘤患者中进行BEAR联合SC治疗的第二阶段剂量递增试验。这项试验的主要目标是确定最大耐受量和治疗方案。截至2023年1月10日数据截止点(n=20)的安全性和耐受性数据表明，SC给药总体上耐受性良好。此外，与使用IVT的1b/2期研究中观察到的安全性相比，耐受性有了显著的改善，没有报告剂量限制毒性或与严重治疗相关的不良事件。到目前为止，在任何试验中都没有死亡报告。如下面的图7所示，药物和激光相关的不良反应轻微，只有5名患者有前房细胞和/或炎症，这些症状会自发或通过标准的护理治疗而消失。表中没有列出四个与注射程序有关的中度不良事件，分别为前巩膜炎、结膜下出血、结膜水肿和眼刺激。值得注意的是，在这项试验中，最高测试剂量(80微克，两次激光应用)最多三次循环，没有观察到玻璃体发炎。共报告3例患者中6例与治疗无关的SAE：1例为视网膜脱离相关SAE，1例为视网膜静脉阻塞相关SAE，1例为肉瘤、癫痫、脑脓肿和深静脉血栓形成。考虑到总体上良好的耐受性，我们将治疗方案增加到三个周期，比IVT试验中最高的方案多一个周期。已经对3个周期的初步安全性和耐受性进行了评估，根据迄今观察到的数据，该队列中的更多患者可能会被纳入。我们计划在2023年下半年公布这项试验的平均12个月的安全性和有效性数据。

图7.迄今为止，参加2期脉络膜上试验的20名患者的不良事件。

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正在进行的使用脉络膜上腔给药的第二阶段研究的数据在2023年2月举行的Macula协会第46届年会上公布，并继续证明亚治疗性剂量方案(20%的肿瘤控制)和具有三个治疗周期的治疗性剂量方案(89%的肿瘤控制)之间具有强大的剂量响应(图8)。此外，到目前为止，安全性状况一直是有利的，没有治疗相关的SAE或显著的AEs，这是令人鼓舞的，因为这些患者中的大多数都有肿瘤靠近中心凹或视盘。较长的随访时间(平均9个月)和在100%肿瘤控制和90%视力保持的计划第三阶段患者群体中反应的一致性有力地支持了全球第三阶段试验成功的假设，该试验有望在2023年上半年招募第一名患者。所有亚组的视力保留率都在88%或更高，包括被分配到最高剂量方案的患者。在被分配到最高剂量方案的8名患者中，有7名患者如果接受放射治疗(肿瘤≤距离中心凹或视盘3 mm)，视力丧失的风险很高(图9)。

图8：剂量反应和中期肿瘤控制率显示有意义的临床益处

图9.8-9个月随访的高视力保存率。

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脉络膜黑色素瘤全球3期试验计划

为了与FDA、EMA和MHRA保持一致，我们启动了AU-011-301第三阶段试验的活动。这是一项随机、适应性、假对照、患者、评估者和赞助商掩蔽试验，旨在评估通过SC给药对早期脉络膜黑色素瘤患者进行BEL-sAR治疗的有效性和安全性，以支持潜在的营销授权(图10)。在这项试验中，我们打算将至少85名患者随机分为三组，每组2：1：2，分别接受治疗方案BEAR、低剂量BEAR或假对照。我们将使用充实策略，并计划在试验登记前两年内有少量活跃增长的基础上招募患者。这将确保患者有活跃增长的皮损，从而减少用于确定BEAR治疗效果的选定终点的时间和事件发生率的变异性。

该试验将利用一种适应性设计，能够执行样本量重新估计。在这种适应性设计下，将在最后一名患者入选前大约一个月进行中期分析，样本量可以从85名患者增加到105名患者，条件是(1)总体观察到的事件发生率低于假设，或(2)如果两组之间的估计事件比率与当前假设略有不同。

图10.显示中期分析和潜在样本量的阶段3自适应设计

从85例患者重新评估到105例患者。

在80微克的BEL-sAR组中，三个周期的方案是基于使用该方案观察到的初步安全性数据，该方案是在AU-011-202第二阶段试验中测试最高的，没有报告任何剂量限制性毒性、与治疗相关的严重不良反应或与治疗相关的不良反应，以及使用该方案观察到的支持性初步疗效数据。纳入40微克Bel-sar治疗臂的主要目标是根据FDA的要求最大限度地减少偏差并改善80微克Bel-sar治疗臂的掩蔽，而不是为了进行统计比较而提供动力。但是，将使用主要、关键辅助和选定的附加终点报告40微克BEL-SAR治疗臂的汇总统计数据。第二个BEL-SAR治疗臂选择了40微克的剂量和2次激光治疗，疗程为3个周期，因为这是第二阶段SC试验(队列5)测试的第二高剂量/方案，我们相信它可能具有治疗潜力。

试验将是耐心的、评估者(退伍军人管理局审查员和IRC读者)和赞助商蒙面。IRC的蒙面读取器将在试验期间评估基于成像数据的疗效评估，包括肿瘤厚度和最大基底径、直径或LBD。最佳矫正视力将由蒙面、认证的VA检查员使用ETDRS协议进行评估。在患者参加试验期间，将采取一切措施遮盖患者，包括在指定的治疗日使用假SC注射和假激光。

根据调查者的判断，试验中任何符合肿瘤进展定义的患者都将接受SOC疗法作为抢救治疗。SOC治疗将包括但不限于，近距离放射治疗和质子束治疗。这将确保在肿瘤进展时不会有患者延误治疗，重要的是，所有假患者都能及时且不晚于常规临床实践接受SOC治疗。3期试验的主要终点将是一个综合的时间到事件分析，该分析将使用对数等级检验来评估高剂量Belsar组和假手术组之间肿瘤进展或视力下降的事件数量。第一个关键的次要终点是肿瘤进展的时间。我们还将评估超过52周的肿瘤厚度生长率和长达52周的视力下降。所有患者的最低随访时间为12个月。

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试验的功率>90%，以满足主要终点。由于目前还没有批准用于治疗脉络膜黑色素瘤的药物，我们与FDA保持一致，认为主要终点在统计学上的显著差异将从监管角度提供支持，以满足临床疗效的要求。

如果数据有根据，我们计划提交3期试验的结果，以支持BEAR被批准用于治疗原发不明皮损和小型脉络膜黑色素瘤。根据3期试验的结果(如果呈阳性)，以及没有批准的治疗这种罕见疾病的疗法，以及放射治疗的标准使患者出现不可逆转的视力丧失的事实，FDA和EMA可能会同意批准基于单一的3期试验。然而，FDA和/或EMA可能要求批准两项3期试验，这将在与监管机构审查3期试验的数据后解决。

注册表研究

我们与FDA、EMA和MHRA达成协议，我们将在开始给药后对所有患者进行总共五年的监测，以评估转移和死亡风险以及长期的肿瘤反应、视力保护和安全性，这是我们正在进行的一项4期注册研究。

截至1月11日这是2023年，所有57名玻璃体内给药的1b/2期试验(AU-011-101)的患者都完成了试验，45/57人进入了注册研究。此外，正在进行的第二阶段试验(AU-011-202)中有14/20名服用SC的患者也进入了注册研究。该注册中心收集的数据旨在评估Belsar治疗的长期安全性、转移率、死亡率、肿瘤控制和视力保护。

配对病例对照研究

在长期保持视力的情况下证明肿瘤控制的能力支持了BEAR成为早期脉络膜黑色素瘤患者一线治疗的标准治疗的潜力，而侵入性放射治疗会使大多数患者出现不可逆转的视力丧失和其他长期并发症。为了证明接受BEAR治疗的患者保持视力的长期价值，我们正在进行两项回顾性配对病例对照(MCC)研究，这两项研究将提供BEAR与近距离放射治疗的比较数据。在AU-011-301试验完成后，已经进行了第一次回顾性MCC研究，以提供BEAR的视力益处的估计，使用IVT治疗与近距离放射治疗的对比，以及计划进行第二次MCC回顾研究，以支持总体视觉结果。这些研究将在下面讨论。

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玻璃体内给药的病例对照研究

为了评估BEAR与近距离放射治疗相比的视力保护益处，我们正在进行一项回顾性的MCC分析，比较在我们的1b/2期试验中，由于肿瘤位于中心凹或视盘附近而有高视力丧失风险并接受BEAR治疗的肿瘤患者组(n=43)与以前在由Carol Shields博士领导的Wills眼科医院眼科肿瘤科接受过近距离放射治疗的肿瘤大小和位置相似的患者。这项研究使用影响长期视力的关键基线特征-肿瘤位置、肿瘤大小和基线视力-将患者匹配到5：1，我们正在比较每种疗法治疗后的视力，在长达5年的时间里每年与基线视力和绝对视力的变化。如图11所示，最初的试验结果显示，与近距离放射治疗相比，贝尔-sar在第二年的视力保护方面有显著的统计学意义。重要的是，数据显示，在接受bel-sar治疗后的第一年和第二年，视力保持稳定，证明了bel-sar治疗的长期视力益处。在目前的分析中，我们外推了第2年接受BEAR检查的视力结果，并将其与第5年接受近距离放射治疗的视力数据进行比较(图11)。到了第5年，与BEAR(橙色条)和近距离放射治疗(蓝条)相比，BEAR-SAR(橙色条)和近距离放射治疗(蓝条)在视力保护方面有超过8线的益处(>0.8logMAR差异)。

图11.BEAR-SAR与近距离放射治疗后视力结果(logMAR视力)的比较

我们相信，这项回顾性研究的结果证实并加强了我们的数据支持，即BEAR治疗可以持久地保持视力，这为作为早期疾病一线治疗选择的近距离放射治疗提供了重要的优势。我们期待着在2023年下半年与Carol Shields/Wills眼科医院一起发布这些结果，并继续分析数据直到第五年。

脉络膜上腔给药的病例对照研究

基于IVT RMCC研究的积极结果，我们将进行第二次回顾性MCC研究，以代替前瞻性研究。我们将比较第二阶段和第三阶段研究中接受BEAR和SC治疗的患者的视力，以及接受斑块近距离放射治疗的患者的视力。

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其他肿瘤的脉络膜转移

我们可以将我们对BEAR的作用机制应用于多种其他眼肿瘤学适应症，我们认为BEAR有能力保留关键的眼部结构。除了原发的脉络膜黑色素瘤外，我们还在其他眼部肿瘤学的适应症中发展BEAR，首先是脉络膜转移瘤。脉络膜转移是一种常见的眼内恶性肿瘤，由体内多原发癌引起，由于高血流和高灌注量，脉络膜提供了接受转移和肿瘤生长的环境，从而转移到眼睛。全球每年约有22000例脉络膜转移患者，其中约一半(~47%)的脉络膜转移患者为原发乳腺肿瘤。其他常见的原发癌症包括肺癌(约21%)、胃肠道(4%)、肾(2%)、皮肤黑色素瘤(2%)和前列腺癌(2%)，以及约17%的原发肿瘤类型不明的病例。与脉络膜黑色素瘤不同的是，这些恶性肿瘤大多是与视网膜下积液相关的孤立性脉络膜小肿瘤，它们可以发生在双眼并对视力造成不利影响。这些损害通常是用放射治疗的，放射治疗与以前描述的治疗脉络膜黑色素瘤的并发症相同。鉴于转移性癌症患者预后不佳，生活质量，特别是视力的维持至关重要，因此，对有效的视力保护眼科治疗的需求严重未得到满足，使患者能够避免额外的手术干预。

IND已经与FDA开放，我们在那里获得了快速通道称号，我们计划在2023年下半年启动脉络膜转移的第二阶段临床试验。

非肌肉浸润性膀胱癌

我们正在开发用于治疗NMIBC的BEAR-SAR，利用内壁给药途径治疗中高危膀胱癌患者。这种新的给药途径是基于直接给药到肿瘤边缘的膀胱壁固有层。它的目的是在肿瘤的底部放置高水平的BEAR，在那里激光激活可以导致局部坏死，防止残留的肿瘤细胞进一步生长，并有可能解决肿瘤复发，这是这种疾病最高的未得到满足的医疗需求之一。我们于2022年底开始了第一阶段试验，目前正在进行试验。

膀胱癌疾病背景

膀胱癌是最常见的侵犯泌尿系统的恶性肿瘤，是美国男性癌症死亡的第八大最常见原因。据估计，2021年美国将新增8.1万例膀胱癌病例，1.7万人死亡。在全球范围内，膀胱癌约占57万例， 每年有422，000例NMIBC病例，165，000例死亡。膀胱癌患者通常会出现无痛性血尿，然而，由于这种症状与良性疾病（如尿路感染，膀胱炎，前列腺炎和肾结石）的症状相似，膀胱癌的诊断通常会延迟，而这些其他更常见的情况则被排除。此外，症状往往是间歇性的。诊断延误可能导致预后恶化，因为在确认膀胱癌时存在更晚期的疾病。

我们的解决方案贝尔-萨尔

我们目前正在开发用于治疗NMIBC的bel-sar，并已启动了一项I期试验，以评估壁内给药的可行性，并通过评估激光激活后局部急性细胞坏死来评估分布、安全性和机制证据。我们相信bel-sar代表了一种潜在的靶向治疗，可以使用与我们脉络膜黑色素瘤项目中目前使用的类似的激光激活，遵循泌尿科医生使用的市售设备的良好表征方法。

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已经观察到Bel-sar具有高度选择性，通过其与修饰的GAG的子集的特异性结合，所述修饰的GAG是癌细胞上的HSPG的硫酸乙酰肝素链的一部分，结合聚焦激光活化导致细胞毒性和随后的免疫活化。我们认为，免疫反应可能在膀胱癌中发挥更大的作用，因为膀胱癌对免疫激活有充分的记录。这种免疫敏感性是由免疫调节剂如卡介苗（BCG）的有效性所证实的。我们在非临床实验中观察到，bel-sar能够在体外和体内肿瘤模型中靶向膀胱癌细胞。激光激活的bel-sar导致细胞杀死膀胱肿瘤细胞，而其他正常周围细胞作为一个单一的代理。这种细胞杀伤诱导了促免疫原性抗肿瘤应答，导致小鼠异种移植模型中完全和持久的肿瘤消退以及预防肿瘤再植入。这突出了bel-sar产生抗肿瘤免疫和防止肿瘤复发的价值。根据我们的非临床数据，还观察到bel-sar与已经批准并正在开发用于治疗NMIBC和转移性膀胱癌患者的检查点抑制剂具有高度协同作用。

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图12. bel-sar对急性肿瘤细胞坏死和继发性抗肿瘤免疫双重作用机制的概述。

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NMIBC中的临床计划

我们目前正在招募一项1期临床试验，在中度和高度风险的NMIBC患者中进行，这些患者是经尿道膀胱肿瘤切除术或TURBT或cysteine的候选人。试验设计见下图13。

图13.确定给药途径和肿瘤坏死的I期机会窗试验。

在这项I期试验中，我们打算在接受TURBT或cysteine治疗的中高危NMIBC患者中评价Bel-sar壁内给药后的肿瘤分布。在队列1a和1b中，我们正在评估无激光激活的Bel-sar局部和全身暴露。在队列2、3和4中，我们正在评估计划接受TURBT的中度风险患者和计划接受BCG治疗无效的高风险患者中的bel-sar加激光激活。在这些队列中，我们计划给予bel-sar，然后进行激光激活，一周后通过TURBT（队列2和4）切除肿瘤，或通过cysteine（队列3）切除整个膀胱，我们将通过病理学和免疫组织化学评估肿瘤坏死和免疫应答形式的肿瘤应答。这项I期试验正在美国约10个研究中心进行。

其他表达HSPG的肿瘤

我们的HPV衍生的VLP基于其与肿瘤细胞中特异性发现的修饰的HSPG的多价结合而对癌细胞具有独特的向性。在体外，我们已经观察到我们的VLP与多种癌细胞系结合。体内, 我们还观察到使用我们的HPV衍生的VLP与人肿瘤细胞系的异种移植物和鼠肿瘤细胞系（如肺、卵巢、膀胱、黑素瘤和结肠）的同种异体移植物的结合。这些结果有助于证实多个肿瘤似乎一致表达和特异性修饰HSPGs的论点。因此，我们相信我们可能能够治疗广泛的实体瘤。我们计划根据其作为HSPG高表达肿瘤类型的状态，如皮肤黑色素瘤和头颈癌，选择我们的下一个实体瘤适应症进行bel-sar临床开发。

竞争

生物技术和制药行业的特点是新技术创新迅速，竞争激烈，知识产权保护有力。虽然我们相信贝尔萨尔和我们的知识，经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们可能面临来自主要制药和生物技术公司，学术机构，政府机构和公共和私人研究机构等的竞争。

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我们在制药、生物技术和专注于开发肿瘤学领域疗法的公司领域展开竞争。这些公司包括大型制药公司和不同规模的生物技术公司的部门。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与目前批准的疗法和未来可能从制药、生物技术和其他相关市场获得的新疗法展开竞争，这些市场追求肿瘤疗法。影响我们与其他疗法有效竞争的能力的关键产品功能包括我们产品的有效性、安全性和便利性。

我们的竞争对手可能会比我们更快地获得监管机构对其产品的批准，或者可能比我们获得专利保护或其他知识产权的速度更快，这限制了我们开发或商业化BEL-SAR和任何未来候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发比我们的产品更有效、更方便、更广泛使用和成本更低的药物，或者具有更好的安全性，这些竞争对手在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。

眼肿瘤学

目前，据我们所知，没有任何其他公司拥有临床开发中的药物，用于治疗早期疾病，包括不确定的病变和小型脉络膜黑色素瘤，或治疗脉络膜转移，这是我们计划的头两个眼部肿瘤学适应症。作为患者一线治疗的标准护理是斑块近距离放射治疗或质子射线治疗。维替泊芬(Visudyne)目前在一些早期疾病的非标签情况下单独使用或与经瞳孔热疗联合使用。可能还有其他公司的化合物处于临床前开发阶段，但我们不知道有任何数据已经在任何会议上发表或提交。鉴于我们所处的发展阶段，我们相信我们是发展最远的国家。我们眼部肿瘤学的重点是在转移前对眼部原发癌症进行早期治疗。免疫核心控股公司，或称免疫核心，最近获得了FDA的批准，可以注射KIMMTRAK®(tebentafusp-tebn)治疗转移性葡萄膜黑色素瘤。免疫核心的药物用于治疗人类白细胞抗原A*02：01阳性的成人患者，这些患者患有无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤，还没有被开发用于治疗眼睛的早期疾病。Ideaya生物科学公司正在进行治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的第二阶段临床开发。此外，他们还启动了一项研究，对被选中接受眼球摘除或放射治疗的患者进行新辅助治疗，目的是保护眼睛或减少放射治疗的剂量。

泌尿外科肿瘤学

有多家公司正在临床开发治疗对卡介苗无效的中高风险NMIBC患者的药物，还有几项针对BCG幼稚患者的试验正在进行中。FERING制药公司最近获得FDA批准，ADSTILADRIN用于治疗患有高危卡介苗无反应的NMIBC并伴有或不伴有乳头状肿瘤的成年患者。免疫生物公司已经提交了他们的药物Anktiva与卡介苗联合治疗BCG无效的高级别NMIBC患者的2/3期数据，并提交了一份带有PDUFA日期为2023年5月23日的BLA。UroGen制药有限公司拥有一种药物Jelmyto，这是一种霉菌素的凝胶改良剂，目前被批准用于治疗低级别上尿路上皮癌，目前正处于治疗NMIBC的第三阶段开发。CG肿瘤学公司的cretostimogene grenadorepvec(CG0070)正在进行全球3期临床试验，作为治疗卡介苗反应不敏感的NMIBC的单一疗法，并在相同适应症的2期试验中与KEYTRUDA联合使用。Asieris制药公司正在为NMIBC开发APL-1202，作为单一疗法并与其他疗法结合使用。Pembrolizumab已被批准用于或治疗BCG无反应的NMIBC合并CIS(伴有或不伴有乳头状瘤)，用于不适合或不愿接受根治性膀胱切除术的患者。此外，还有几种额外的免疫检查点抑制剂或ICIS正在开发中，作为单一疗法，并有一些与ICIS的联合试验，以努力提高疗效和反应的持久性。此外，还有几种早期治疗药物进入临床，如Protara治疗公司的S Tara-200型。

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我们的许可协议

国立卫生研究院 专利许可协议

2013年9月，我们与NIH就某些知识产权签订了独家专利许可协议或NIH许可协议，并于2015年9月、2018年8月和2019年4月进行了修订。根据NIH许可协议，NIH授予我们全球独家、可再许可的许可，获得与VLP和乳头状瘤伪病毒相关的某些专利权，供我们结合我们的专有纳米颗粒封装技术开发和使用：(1)用于治疗、诊断和成像癌症和转移癌及其各自的光标前异常增生状态；(2)与光激活药物结合用于诊断和治疗癌症肿瘤和转移及其各自的光标前异常增生状态。

根据NIH许可协议，我们必须做出商业上合理的努力，使用许可流程开发许可产品，以便以合理的条件向美国公众提供许可产品，包括遵守商业开发计划并满足与监管申报、启动临床试验和获得许可产品监管批准的指定截止日期有关的特定基准。

考虑到根据NIH许可协议授予的权利，我们向NIH一次性预付了10万美元。我们被要求根据特定的特许产品年净销售额的特定水平支付较低的个位数百分比版税，但须遵守特定的特定减幅。我们被要求支付总计70万美元的开发和监管里程碑付款，以及总计60万美元的销售里程碑付款。我们还被要求向NIH支付我们收到的任何分许可收入的中位数到较低的青少年位数百分比。此外，我们对NIH的付款义务每年的最低特许权使用费支付不得低于五位数。我们认识到，在截至2022年12月31日和2021年12月31日的几年里，没有与本协议和相关修正案相关的里程碑。除了协议中的里程碑外，我们还向NIH报销所产生的任何专利诉讼费用。

NIH许可协议将在专利权最后到期时终止，或者我们可以在书面通知NIH后终止整个协议。根据该协议获得许可的最后一项专利将于2034年9月到期。

Li-COR独家许可和供应协议

2014年1月，我们与Li-COR公司或Li-COR公司签订了独家许可和供应协议，或Li-COR独家许可协议，以获得IRDYE 700DX的许可和相关许可专利，用于治疗和诊断人类眼癌、眼癌前病变和不确定性病变，并于2016年1月、2017年7月、2018年4月和2019年4月进行了修订。Li-COR独家许可协议要求一次性预付许可发放费10万美元，并要求根据某些监管和开发里程碑支付总计高达20万美元的里程碑式付款。我们还被要求为净销售额支付Li-COR低个位数的版税。

Li-COR独家协议的有效期在每个国家的基础上到期，直至(I)许可产品在该国首次商业销售后十年和(Ii)最后一个在该国有效索赔到期之日较长者为止。根据该协议获得许可的最后一项到期专利将于2023年12月到期。

Clearside许可协议

2019年7月，我们与Clearside Biomedical，Inc.或Clearside签订了一项许可协议，即Clearside许可协议，以获得Clearside的脉络膜上微注射器技术的许可。在签署Clearside许可协议后，我们向Clearside一次性预付了10万美元。根据Clearside许可协议，我们必须在实现指定的监管和开发里程碑以及某些商业销售里程碑之后，向Clearside支付总计高达2,100万美元的里程碑。我们还被要求为净销售额支付低至中个位数的版税。如果我们对需要支付版税的产品进行再许可，则我们需要在净销售额上支付较大的20%或较低的个位数版税。

Clearside许可协议在专利最后到期或自产品首次商业销售之日起十年内按国家/地区到期。根据该协议获得许可的最后一项到期专利将于2034年8月到期。

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知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们的能力：(1)为我们的领先病毒类药物结合物候选产品bel-sar获得和维护专利保护，(2)捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权，(3)对我们的专有技术保密，例如，与我们的某些制造步骤、材料成分和配方特征相关的技术，以及(4)在不侵犯他人有效和可强制执行的知识产权的情况下运营。我们寻求保护我们的专有地位，除其他外，独家许可美国和某些外国专利和专利申请，并提交与贝尔萨尔相关的美国和某些外国专利申请，在那里可以获得专利保护。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和机密信息，以及寻求许可机会来发展和保持我们的专有地位，并保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们寻求保护我们的专有技术，部分是通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和其他可能获得专有信息的人签订保密协议和发明转让协议，根据这些协议，他们有义务向我们转让他们在受雇或服务期间做出的发明。我们还通过维护我们的办公场所的物理安全以及我们的信息技术系统的物理和电子安全来维护我们的数据的完整性和保密性。

我们不能确保我们已经许可或提交的任何专利申请或未来可能许可或提交的任何专利都会被授予专利，我们也不能确保我们已经许可或已经授予我们的任何专利，或者未来可能被许可或授予的专利不会受到挑战、无效或规避，或者这些专利将在商业上用于保护我们的技术。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

我们的专利组合包括由我们拥有、由我们共同拥有或由我们从第三方获得许可的已发布专利和未决专利申请的组合。截至2023年2月13日，在一项美国专利下，我们获得了Li-COR公司的独家许可(关于眼癌)和非独家许可(关于人类实体肿瘤的特定适应症)；在四项美国专利和三项外国专利下，我们获得了美国国立卫生研究院的独家许可；在三项美国专利下，我们获得了INSERM-Transfer或Inserm的独家许可，并授予了六项外国专利；与以美国国家癌症研究所和国立卫生研究院研究所、中心或分部为代表的美国卫生与公众服务部(DHHS)签订的合作研究和开发协议(CRADA)下的三项已颁发的美国专利、三项未决的非临时美国专利申请、八项外国专利和十一项未决的外国专利申请的独家权利。

此外，截至2023年2月13日，我们单独拥有四项已颁发的美国专利、一项未决的非临时美国专利申请、六项未决的外国专利申请和一项未决的美国国际专利合作条约(PCT)申请。我们打算在可能的情况下寻求更多的专利保护，包括物质的组成、使用方法和与贝尔萨尔法案有关的诉讼权利要求。

专利家族

我们拥有Li-COR的一个专利系列和美国国家卫生研究院的一个专利系列，从Inserm共同拥有和许可一个专利系列，与DHHS/NIH共同拥有两个专利系列，拥有CRADA的独家权利，并独家拥有两个专利系列，所有这些专利系列通常都是针对贝尔-萨尔的产品及其相关的使用和生产方法。

第一个家族获得了Li-COR的许可，其中包括一项获得美国专利授权的产品。该专利包括针对(1)荧光酞菁染料和(2)该染料的制造方法(例如，IRDye 700DX)的权利要求®用于贝尔萨尔的染料分子)。这项专利的标准到期日为2023年10月23日，可能会延长。

第二个家族从NIH获得许可，包括四项美国专利，一项欧洲专利，以及澳大利亚和加拿大各一项专利。该家族中的专利包括涉及(1)使用用乳头状瘤病毒样颗粒配制的治疗剂抑制癌细胞的增殖和/或杀死癌细胞的方法，(2)包括给患者(例如，黑色素瘤患者)使用具有荧光染料的乳头瘤病毒样颗粒并将该染料暴露于光的激发波长的方法，以及(3)使用具有可检测标记的乳头瘤病毒样颗粒检测癌细胞的方法。这项专利的标准到期日为2028年5月1日，可能会延长。

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第三个系列是我们与Inserm共同拥有并获得许可的，包括三项已获授权的美国专利，两项已获授权的欧洲专利，以及加拿大、香港、印度和日本各一项已获授权的专利。该家族的专利包括涉及(1)相对于野生型HPV16 L1蛋白具有降低的免疫原性的修饰的乳头瘤病毒(HPV16)L1蛋白和具有BEAR中存在的特定氨基酸序列的FG环的权利要求，(2)包含修饰的L1蛋白的纳米颗粒，(3)使用修饰的L1蛋白输送治疗剂的方法，和/或(4)制造包含修饰的L1蛋白的纳米颗粒的方法。这项专利的标准到期日为2029年7月24日，可能会延长。

我们拥有的第四个专利家族包括四项已颁发的美国专利。该家族的专利包括涉及(1)具有编码BEAR中存在的修饰的乳头瘤病毒(HPV16)L1蛋白的特定核苷酸序列的密码子优化的核酸的权利要求，(2)制备包括由密码子优化的核酸编码的修饰的HPV16L1蛋白的纳米颗粒的方法，以及(3)使用包括由密码子优化的核酸编码的修饰的HPV16L1蛋白的纳米颗粒给癌症患者输送治疗剂的方法。这项专利的标准到期日为2033年2月7日，但有可能延期。

第五个专利系列是我们与DHHS/NIH共同拥有的，在CRADA下拥有独家权利，包括三项已发布的美国专利，欧洲、澳大利亚和日本各两项已发布的专利，加拿大、香港、韩国和墨西哥各一项已发布的专利，美国的两项正在申请中的专利，以及澳大利亚、巴西、中国和欧洲各一项正在申请中的专利。该家族的专利包括针对(1)肿瘤靶向乳头状瘤病毒样颗粒的权利要求，所述近红外酞菁染料分子在光激活时变得有毒或产生有毒分子，(2)包括将乳头瘤病毒样颗粒递送到眼肿瘤的方法，和/或(3)制造包括乳头瘤病毒样颗粒和近红外酞菁染料分子的肿瘤靶向生物结合物的方法。这项专利的标准到期日为2034年9月18日，但可能会延长。

我们拥有的第六个专利系列包括在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本和韩国的一项正在申请中的专利申请，该专利申请针对的是一种眼科组合物，其中包括一种由病毒样颗粒药物结合物悬浮液组成的近等渗溶液。基于这一国际申请的国家阶段申请颁发的专利的标准到期日为2040年3月25日，可能会延长。

第七个专利系列是我们与DHHS/NIH共同拥有的，根据CRADA拥有独家权利，包括在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、以色列和日本各自正在申请的专利。这一家族的专利申请包括要求使用(1)包含光敏分子的肿瘤靶向乳头瘤病毒纳米颗粒和(2)检查点抑制剂的联合疗法。从这一系列颁发的专利的标准到期日为2038年4月11日，可能会延长。

我们拥有的第八个专利家族包括一项未决的国际PCT申请，该申请的权利要求是一种通过向膀胱壁固有层靠近膀胱肿瘤的区域注射治疗剂来治疗膀胱肿瘤的方法。声称优先于这一国际PCT申请的申请颁发的专利将有2042年9月7日的标准到期日。

政府监管

FDA和其他联邦、州和地方以及外国的监管机构，除其他外，对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们与我们的供应商、合作伙伴、合同研究组织或CRO以及合同制造商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准我们的候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床、制造和商业批准要求。获得药品监管批准并确保随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

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在我们最初专注于产品开发的美国，FDA根据FDCA和公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。生物制品也受其他联邦、州和地方法规的约束。我们的候选产品bel-sar尚未获得FDA批准在美国上市。

在我们开发的任何候选产品被批准用于治疗适应症并在美国上市之前，FDA所要求的程序通常包括以下几个方面：

生物制品的非临床研究和临床试验

在人体上测试任何药物或生物之前，候选产品必须经过严格的非临床测试。非临床研究包括化学、配方和稳定性的实验室评估，以及体外和动物研究，以评估安全性，在某些情况下建立治疗使用的理论基础。进行非临床研究要遵守联邦和州的法规和要求，包括GLP对安全性和毒理学研究的要求。非临床研究的结果以及生产信息和分析数据必须作为IND的一部分提交给FDA。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，它必须在临床试验开始之前生效。IND提交的中心焦点是初始临床试验的方案(S)和总体研究计划。IND还包括评估该产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对临床试验的进行提出担忧或问题，包括担心人类研究对象将面临不合理的健康风险，并强制临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。在IND提交后，一些长期的临床前试验可能会继续进行。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始试验，也可能不会。还必须为在美国进行的每一次连续临床试验向现有的IND提交单独的方案，除非FDA发布临床试验暂停令，否则每一次临床试验都可能在30天后开始。

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临床开发阶段涉及到在合格研究人员的监督下，根据GCP要求给健康志愿者或患者服用候选产品，这些调查人员通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生，其中包括要求所有研究对象对他们参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测安全性和评估有效性的参数和标准的方案下进行的。将在美国实施的每一项议定书以及随后对该议定书的任何修改都必须作为对IND的修正案提交给FDA。此外，每项临床试验必须由将进行临床试验的每间机构的内部评审委员会或中央内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人的风险减至最低，并与预期利益合理相关。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。FDA、IRB或赞助商可以随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者暴露在不可接受的健康风险中。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验的要求。有关适用的临床试验的信息，包括临床试验结果，必须在特定的时间框架内提交，以便在www.Clinicaltrials.gov网站上发布。

赞助商如果希望根据其IND在美国以外的地方进行临床试验，可能需要获得某些法规遵从性要求的豁免，例如需要IRB审查和批准的要求。然而，FDA并不要求所有的外国临床试验都必须在美国的INDS下进行。如果研究是根据GCP要求进行的，FDA将接受不是在IND下进行的设计良好和进行良好的外国临床研究，如果认为有必要，FDA能够通过现场检查来验证数据。

评估治疗适应症以支持BLAS上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并进行。

批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于在预期的治疗适应症下从患者的治疗中获得额外的经验，通常是为了产生关于在临床环境中使用该产品的额外安全数据。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准BLA的条件。

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除其他信息外，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，书面IND安全报告必须在试验赞助商确定信息有资格报告严重和意外的可疑不良事件、来自其他研究或动物或动物的发现后15天提交给FDA和调查人员。体外培养与方案或研究人员手册中列出的测试相比，表明暴露于生物和任何临床重要不良反应的人类参与者的严重疑似不良反应发生率增加的显著风险。赞助商还必须尽快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应，但在任何情况下，不得晚于赞助商首次收到信息后的七个历日。

在临床试验的同时，公司通常还必须完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品生物学特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产药物产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，制造商必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法等。此外，必须选择和测试适当的包装，必须进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质，并确定候选产品的适当储存条件。

扩展的访问

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是指在没有可比或令人满意的替代治疗选择的情况下，使用预期的临床开发之外的研究产品来治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。FDA的法规允许公司或治疗医生出于治疗目的访问IND下的研究产品，以满足以下扩大的访问请求：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单个患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用研究产品的更大人群。没有要求公司提供更多访问其研究产品的机会。

美国食品和药物管理局提交和审查的BLA

我们打算为我们的候选产品寻求数据独家或市场独家。假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为生物制品许可证申请或BLA的一部分提交给FDA。BLA是一种批准一种或多种特定适应症的新生物上市的请求。BLA必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性、纯度和效力，使FDA满意。在生物制剂在美国上市之前，必须获得FDA对BLA的批准。

此外，根据儿科研究公平法或PREA，BLA或BLA的补充剂必须包含数据，以评估所有相关儿科亚群中声称的适应症候选生物制品的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商如果计划提交生物制品的营销申请，该生物制品包括新的临床活性成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径，则赞助商在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与FDA之间的协议提交初步儿科研究计划或PSP。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。

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FDA在接受提交的BLA之前会审查所有提交的BLA，并可能要求提供更多信息，而不是接受BLA的提交。FDA必须在收到BLA后60天内做出是否接受BLA备案的决定，这一决定可能包括FDA拒绝备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)达成的目标和政策，FDA的目标是自提交日期起十个月完成对原始BLA的初步审查并回应申请人，以及自提交优先审查的原始BLA提交日期起六个月。FDA并不总是达到其PDUFA标准或优先BLAS的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。

此外，根据经修订的PDUFA，每个BLA必须附有使用费，经批准的BLA的赞助商还需缴纳年度计划费。FDA每年调整PDUFA用户费用。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对BLAS评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA可以将生物学申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和提供建议，例如，在给定的适应症下和在什么情况下，生物是否足够安全和有效。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出上市批准决定时会仔细考虑这些建议。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA可以检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP和其他要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。

FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略，或REMS，作为批准BLA的条件，以确保产品的好处大于其风险。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，例如受限分发方法、患者登记或其他风险最小化工具。

在评估了BLA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，可能会出具完整的回复信。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好批准。一封完整的回复信通常将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会发出完整的回复信，而不首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

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即使FDA根据要解决的特定风险(S)批准一种产品，FDA也可以限制该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估产品的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对该产品进行监控，或施加其他条件，包括销售和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这些条件可能会对该产品的潜在市场和盈利产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

加快生物制品的开发和审查计划

FDA维持着几个旨在促进和加快新药和生物制品的开发和审查的计划，以满足在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准。

如果一种新的生物打算用于治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道指定增加了赞助商在临床前和临床开发期间与FDA互动的机会，以及一旦提交营销申请就可能进行滚动审查的可能性，这意味着FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

此外，如果一种新药或生物制品打算用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该生物制剂单独或与或多个其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果，则该新药或生物制品有资格获得突破性的治疗指定。突破性治疗指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一阶段就开始了对高效开发计划的密集指导，以及FDA对加快开发的组织承诺，包括在适当的情况下让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与跨学科审查。

任何提交FDA审批的产品，包括具有快速通道或突破性治疗指定的产品，也可能有资格获得FDA旨在加快审查和批准过程的额外计划，包括优先审查和加速批准。如果产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善，则该产品有资格接受优先审查。对于最初的BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后六个月内对营销申请采取行动(相比之下，标准审查下的十个月)。

用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品，在确定该产品对合理可能预测临床益处的替代终点有效，或对可比不可逆发病率或死亡率更早测量的临床终点有效时，可加速批准，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏，该终点合理地可能预测不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处。

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加速批准通常取决于赞助商同意进行额外的批准后研究，以验证和描述该产品的临床益处。根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA现在被允许酌情要求此类试验在批准之前或在获得加速批准的产品批准之日后的特定时间段内进行。赞助商还被要求每180天向FDA发送此类研究的最新状态，包括实现招募目标的进展，FDA必须迅速公开发布这些信息。根据FDORA，FDA拥有更大的加快程序的权力，可以撤回在加速批准下批准的药物或适应症的批准，例如，如果赞助商未能及时进行此类研究并向FDA发送必要的更新，或如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处。此外，除非FDA另有通知，FDA目前要求，作为加速批准的条件，所有打算在上市批准后120天内传播或发布的广告和促销材料应在批准前审查期内提交给该机构进行审查，并且在上市批准后120天后，所有广告和促销材料必须至少在最初传播或发布的预定时间之前30天提交。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的科学或医学标准或支持批准所需的证据质量，但可能会加快开发或审查过程。

生物制品的审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品和生物制品须受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、报告产品不良反应有关的要求、遵守宣传和广告要求，其中包括限制为未经批准的用途或患者群体推广产品(称为“标签外使用”)，以及对行业赞助的科学和教育活动的限制。尽管医生可能会开出批准的产品用于标签外的用途，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，不仅包括公司员工，还包括公司代理人或代表公司发言的人，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。不遵守这些要求可能会导致不良宣传、警告信、纠正性广告以及可能的民事和刑事处罚，包括根据虚假索赔法案的责任，其中产品根据联邦医疗保健计划获得补偿。经批准的生物制品的宣传材料必须在首次使用或首次发表时提交给FDA。此外，如果产品有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的BLA或BLA补充剂的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。

FDA可能会强加一些批准后的要求，作为批准BLA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

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此外，药品和生物制品制造商及其参与生产和分销经批准的产品的分包商，包括那些提供产品、成分和此类产品的组件的分包商，必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守正在进行的法规要求，包括cGMP，这些要求对我们和我们的合同制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。不遵守法律和法规要求的制造商可能面临法律或法规行动，例如警告信、暂停生产、产品扣押、禁令、民事处罚或刑事起诉。对于任何市场产品，还需要支付持续的年度计划费。如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签，以添加新的安全信息，要求上市后研究或临床试验，以评估新的安全风险，或根据REMS实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

孤儿指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以向用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予孤儿药物名称或ODD。罕见疾病或疾病的定义是，患者人数在美国少于20万人，或患者人数超过20万人，但无法合理预期在美国开发和提供药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请ODD。在FDA批准ODD后，FDA公开披露了治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。

如果一种产品获得了奇数，并随后获得了FDA对其具有这种名称的疾病的特定临床活性成分的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括完整的BLA，在BLA批准后的七年内销售相同的生物适应症，除非在有限的情况下，例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性持有人没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。ODD的其他好处包括为某些研究提供税收抵免，以及免除BLA申请用户费用。

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指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得奇数适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。

生物仿制药与排他性

2010年签署成为法律的《专利保护和平价医疗法案》，或统称为ACA的《专利保护和平价医疗法案》，包括一个名为《生物制品价格竞争和创新法案》的副标题，该法案为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和监管解释仍然存在重大不确定性。

美国对组合产品的监管

某些产品可能由生物成分和设备成分等成分组成，这些成分通常会受到不同类型的监管机构的监管，并受到FDA不同中心的监管。这些产品被称为组合产品。具体地说，根据FDA发布的法规，组合产品可能是：

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根据FDCA及其实施条例，FDA负责分配一个具有主要管辖权的中心或牵头中心，对组合产品进行审查。指定铅中心通常不需要从多个FDA组件获得组合产品的批准，但这并不排除铅中心与FDA的其他组件进行磋商。哪个中心将是主导中心的决定是基于组合产品的“主要作用模式”。因此，如果生物设备组合产品的主要作用模式归因于生物制品，负责生物产品上市前审查的FDA中心将对该组合产品拥有主要管辖权。FDA还成立了联合产品办公室，以解决围绕联合产品的问题，并为监管审查过程提供更多确定性。该办公室负责制定指南和法规，以澄清对组合产品的监管，并负责分配具有主要管辖权的FDA中心，在管辖权不明确或有争议的情况下审查组合产品。

具有生物主要作用模式的组合产品通常将根据FDA的生物批准程序进行审查和批准。然而，在审查此类产品的BLA申请时，生物制剂中心的FDA审查员可以咨询设备中心的审查员，以确保组合产品的设备组件满足安全、有效性、耐用性和性能方面的适用要求。此外，根据FDA的规定，组合产品必须遵守适用于药品、生物制品和器械的现行GMP要求，包括适用于医疗器械的质量体系规定。

其他监管事项

候选产品的制造、销售、推广和其他在产品批准或商业化之后的活动，在适用的情况下，也要受到除FDA之外的许多美国监管机构的监管，这些监管机构可能包括联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生与公众服务部(HHS)的其他部门、司法部、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府和政府机构。

承保和报销

在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。

与新批准的产品的保险覆盖范围和报销有关的不确定性也很大，而且覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准药物的目的更有限。在美国，关于新药报销的主要决定通常由国土安全部下属的CMS机构做出。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否为：

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药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都可以得到报销，如果可以报销，报销的级别也是如此。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格和最佳价格。在某些情况下，当这些指标没有准确和及时地提交时，可能会适用处罚。此外，这些药品的价格可能会通过政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣来降低。

此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟或欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何候选产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

医疗保健法律法规

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务所在州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法，这可能会限制我们研究、销售、营销和分销我们获得营销授权的任何产品的财务安排和关系。这些法律包括但不限于：

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如果我们的业务被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、削减或重组业务、诚信监督和报告义务以及被排除在联邦和州医疗保健计划之外，负有责任的个人可能会被监禁。

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医疗保健立法最新进展

无论是国内还是国外，无论是政府还是私人，支付者都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，而这些方法并不总是专门适用于新技术，如基因疗法和针对我们正在开发的罕见疾病的疗法。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是，2010年颁布了ACA，其中包括使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争；增加了大多数制造商在医疗补助药品退税计划下应支付的最低医疗补助退税；将医疗补助药品退税计划扩大到使用登记在医疗补助管理的护理组织中的个人的处方；要求制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税收；创建了一项新的联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分承保的条件；并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。这包括每一财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%。随后的立法将2%的付款减免延长至2031年。根据目前的立法，医疗保险支出的实际减幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的4%不等。由于2010年法定现收现付法、2021年美国救援计划法案造成的预算赤字估计增加以及随后的立法，从2025年开始，在没有进一步立法的情况下，向提供者支付的医疗保险金额将进一步减少。2012年的美国纳税人救济法进一步减少了对几种类型提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

此外，美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。总裁·拜登已经发布了多项行政命令，试图降低处方药成本。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

2022年《降低通货膨胀率法案》(IRA)中的几项条款可能会对我们的业务产生不同程度的影响，其中包括从2025年起将联邦医疗保险D部分受益人的自付上限降低至2,000美元、对联邦医疗保险D部分下的某些药物施加新的制造商财务责任、允许美国政府就某些没有仿制药或生物相似竞争的高成本药物和生物制品的B部分和D部分价格上限进行谈判、要求公司为某些价格增长快于通胀的药品向联邦医疗保险支付回扣、以及推迟限制药房福利经理可以收取费用的回扣规则。此外，根据IRA，孤儿药物不受联邦医疗保险药品价格谈判计划的影响，但前提是它们有一种罕见疾病的名称，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或条件的。如果一种产品获得了多个罕见疾病的指定或有多个批准的适应症，它可能没有资格获得孤儿药物豁免。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

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欧盟的监管

药物开发

在欧盟，我们的候选产品可能会受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权或MA后才能上市。

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例于2022年1月31日取代了临床试验指令2001/20/EC。临床试验条例直接适用于所有成员国(因此不需要每个成员国的国家实施立法)，旨在简化和简化欧盟临床研究的批准。例如，现在通过临床试验信息系统(CTI)提出单一申请，要求在多达30个欧盟或欧洲经济区(冰岛、列支敦士登和挪威)或欧洲经济区(EEA)的其他成员国同时使用一套单一的文件进行临床试验授权。

临床试验申请的评估分为两部分(第一部分包括科学和医药产品文件，第二部分包括国家和患者层面的文件)。第一部分通过所有欧盟成员国主管当局的协调审查进行评估，在该审查中，已提交临床试验授权申请(有关成员国)参考成员国编写的报告草案。第二部分由每个有关成员国单独评估。相关伦理委员会在评估程序中的作用将继续由相关欧盟成员国的国家法律管辖，但总体相关时间表由临床试验法规定义。新的临床试验条例还为临床试验赞助商提供了简化的报告程序。

我们在EMA拥有中小企业地位，是一家中小型企业。这使我们能够继续获得行政、监管和财政支持，包括科学咨询和监管程序的费用减免。

就像美国的反回扣法令禁止一样，向医生提供利益或优势以诱导或鼓励开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品的行为在欧盟也是被禁止的。提供利益或利益以诱导或奖励不当行为通常受欧盟成员国的国家反贿赂法律和英国2010年《反贿赂法》的管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。欧盟指令2001/83/EC是欧盟关于人用药品的指令，它进一步规定，如果向有资格开处方或供应药品的人推销药品，则不得向这些人提供、提供或承诺任何礼物、金钱利益或实物利益，除非这些礼物、金钱利益或实物利益不贵且与医药或药房实践有关。这一条款已被转移到2012年人类药物法规中，因此尽管它脱离了欧盟，但仍适用于英国。

在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

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药品审评和审批

在欧盟，医药产品只有在获得硕士学位后才能商业化。有两种类型的MA。

根据上述程序，在授予MA之前，欧洲环境管理局或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

作为其营销授权过程的一部分，EMA可根据不完全于通常要求的数据，为某些类别的医疗产品批准MA，在这种情况下，立即获得药物的好处超过了仍然需要额外数据或出于公共健康利益所固有的风险。在这种情况下，CHMP可以建议授予MA，但须遵守每年审查的某些具体义务，称为有条件MA。这可能适用于属于EMA管辖范围的人用药品，包括那些旨在治疗、预防或医学诊断严重衰弱或危及生命的疾病的产品。

当CHMP发现，尽管没有提供涉及该医药产品安全性和有效性的全面临床数据，但满足以下所有要求，则可批准有条件的MA：

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有条件MA的批准仅限于申请的临床部分尚未完全完成的情况。不完整的临床前或质量数据只有在有充分理由的情况下才能被接受，而且只有在打算用于紧急情况下应对公共卫生威胁的产品的情况下才能接受。有条件的MA有效期为一年，在可续期的基础上。MA持有者将被要求完成正在进行的试验或进行新的试验，以期确认收益-风险平衡是积极的。此外，还可能对药物警戒数据的收集施加特定义务。

同情地使用

同情使用计划允许在严格的条件下对特定群体的患者使用未经授权的药物。EMA就如何在同情使用计划中使用药物以及可能从治疗中受益的患者类型提出建议，但个别成员国在此类计划的管理方面实施自己的规则。成员国的主管当局还可以就如何管理、分发和使用某些同情用途的药品征求环境管理机构的意见。

同情使用计划仅适用于患有慢性或严重衰弱疾病的患者，或其疾病被认为危及生命，且无法通过授权药物进行令人满意的治疗的患者。通过同情使用计划提供的医疗产品必须是MA申请的对象，或者必须正在进行临床试验。

新的化学实体排他性

在欧盟，根据完整和独立的数据包批准的创新医药产品在获得MA和额外两年的市场独家经营权后，有资格获得八年的数据独家经营权。如果授予数据排他性，仿制药或生物相似药的申请人在申请仿制药或生物相似药时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，不得参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场排他期内，可以提交和授权仿制药或生物相似的MA，并可以参考创新者的数据，但在市场排他期到期之前，任何仿制药或生物相似产品都不能投放欧盟市场。如果在这十年的头八年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被确定为与目前批准的疗法相比具有显著的临床益处，那么整个十年的期限将延长到最多11年。即使一种创新的医药产品获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于具有完整和独立的药物测试、临床前测试和临床试验数据包的应用程序的MA，该公司也可以销售该产品的另一个版本。

孤儿指定和排他性

在欧盟，如果赞助商能够证明某一产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，并且(I)在提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(Ii)在没有激励的情况下，该药物的营销不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的，则欧盟委员会将就该产品授予孤儿称号。在每一种情况下，必须没有令人满意的方法来诊断、预防或治疗已获授权的疾病(或者，如果存在这样的方法，所涉产品将对受适用疾病影响的人有重大好处)。

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在欧盟，孤儿指定使一方有权获得经济激励，如减少费用或免除费用，并在授予孤儿产品的MA后授予十年的市场排他性。如果在第五年结束时确定不再符合孤儿指定标准，包括证明产品的利润足以不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。在市场独占期内，只有在下列情况下，才可就同一治疗适应症授予“类似医药产品”：(I)第二申请人能够证明其产品尽管与授权产品相似，但更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)授权产品的MA持有人同意第二次申请孤儿医药产品；或(Iii)该授权产品的MA持有人不能供应足够的孤儿医药产品。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。在提交MA申请之前，必须要求指定为孤儿。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

儿科调查计划

在欧盟，开发新医药产品的公司必须与EMA的儿科委员会(PDCO)就儿科调查计划或PIP达成一致，并必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非EMA已批准对PIP中包括的一项或多项措施进行特定于产品的豁免、类别豁免或延期。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。PIP规定了生成数据以支持正在寻求MA的产品的儿科适应症的时间和建议的措施。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适当地提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。被授予MA并根据PIP进行的儿科临床试验结果的产品(即使结果是否定的)有资格获得六个月的补充保护证书或SPC延期，前提是延期申请是在提交产品SPC申请的同时提出的，或者在SPC到期前两年的任何时候提出。在孤儿药品的情况下，可以将孤儿市场的专有权延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

素数标号

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有疗法。优先药物计划或Prime计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的产品开发，并对代表重大创新的产品提供加速评估，在这些产品中，MA申请将通过集中程序进行。符合条件的产品必须针对未得到满足的医疗需求的情况(欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有，新药将带来重大的治疗优势)，并且它们必须展示通过引入新的治疗方法或改进现有方法来满足未得到满足的医疗需求的潜力。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快MA申请评估。重要的是，EMA的CHMP或高级治疗委员会的专职联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进EMA委员会层面对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。在研发过程中，如果一种药物不再符合资格标准，可撤销Prime计划下的资助。

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审批后要求

与美国类似，医药产品的持有者和制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或成员国主管监管机构的全面监管。MA的持有人必须建立和维持药物警戒系统，并任命一名个人合格的药物警戒人员，负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并定期提交安全更新报告。

所有新的并购申请必须包括风险管理计划或RMP，该计划描述了公司将实施的风险管理系统，并记录了防止或最大限度地减少与产品相关的风险的措施。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。

医药产品的广告和促销也受到有关医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。尽管欧盟指令规定了医药产品广告和促销的一般要求，但细节由每个成员国的法规管理，各国可能有所不同。

上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。

定价和报销

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。在欧盟提供医疗服务，包括建立和运营医疗服务，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健服务以及产品定价和报销方面有不同的优先事项和办法。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较(所谓的卫生技术评估)，以便获得报销或定价批准。

欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可批准某一产品的具体价格，或转而对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他成员国允许公司确定自己的产品价格，但监测和控制处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易(低价和高价成员国之间的套利)可以进一步降低价格。孤儿药品可以实行特殊定价和报销办法。与任何医疗产品一样，将孤儿医疗产品纳入报销制度往往侧重于患者和医疗保健系统的医疗有用性、需求、质量和经济利益。接受任何医疗产品的报销可能会伴随着成本、用途以及通常的数量限制，这些限制同样可能因国家而异。此外，可能适用基于成果的报销规则。

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欧洲数据收集

收集、使用或以其他方式处理有关欧洲经济区中个人的个人数据，包括临床试验数据，受欧盟一般数据保护条例(GDPR)的监管，有关英国个人的类似个人数据的处理受英国一般数据保护条例(UK General Data Protection Regular，简称UK GDPR)和英国2018年数据保护法(UK Data Protection Act 2018)的监管。在本文件中，“GDPR”是指欧盟GDPR和英国GDPR，除非另有说明。GDPR适用于在欧洲经济区/联合王国设立的任何公司，以及在欧洲经济区/英国以外设立的处理与向欧洲经济区/英国提供商品或服务或监测欧洲经济区/联合王国内数据主体的行为有关的个人数据的公司。GDPR加强了对处理个人数据的公司的数据保护义务，包括关于数据当事人同意的严格要求、关于如何使用个人数据的更多披露、对“高风险”处理进行隐私影响评估的要求、对保留个人数据的限制、针对“敏感信息”(包括数据当事人的健康和基因信息)的特别规定、强制性数据泄露通知和“设计隐私”要求，以及作为数据处理者的服务提供者的直接义务。GDPR还对将个人数据转移到欧洲经济区/英国以外的国家实施了严格的规则和限制，这些国家不能确保足够的保护水平，如美国。不遵守GDPR的要求和欧洲经济区成员国/英国的相关国家数据保护法，可能会被处以最高2000万欧元(根据英国GDPR，1750万英镑)或公司上一财年全球年收入的4%的罚款，以金额较高者为准。GDPR还赋予数据当事人和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就侵犯GDPR造成的损害获得赔偿。

英国的监管

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日正式脱离欧盟，英国与欧盟缔结了贸易与合作协定或TCA，该协定自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查医药产品的制造设施和发布的GMP文件，但没有规定大规模相互承认英国和欧盟的药品法规。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)(根据《北爱尔兰议定书》，欧盟监管框架继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。除新的《临床试验规例》外，英国的规管制度因此与欧盟现行的药物规例保持一致，但由于英国的规管制度独立于欧盟，而《药物管制法》亦没有就英国和欧盟的药物法例相互承认作出规定，因此这些制度日后可能会有更大的分别。然而，尽管在TCA下没有大规模承认欧盟制药立法，但根据下文提到的将由MHRA从2024年1月1日起实施的新框架，MHRA表示，在考虑英国MA的申请时，它将考虑EMA(和某些其他监管机构)对MA的批准决定。

临床试验

英国已通过2004年人用药物(临床试验)条例(经修订)将现已废除的临床试验指令2001/20/EC实施为国家法律。目前尚不清楚，英国对临床试验的监管将在多大程度上反映新的临床试验法规已经生效，但MHRA就一系列旨在改善和加强英国临床试验立法的提案展开了咨询。这样的咨询从2022年1月17日到2022年3月14日进行，MHRA目前正在分析反馈意见。

英国营销授权

由于《北爱尔兰议定书》，集中的MA在北爱尔兰继续得到承认。然而，为了将医药产品投放到英国市场，需要单独的MA。

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2021年1月1日，所有具有集中MA的医药产品自动转换为英国MA。从2021年1月1日起的三年内，英国药品监管机构或MHRA可能会依赖欧盟委员会在集中程序中批准新MA的决定，以更快地批准新的英国MA。这被称为EC决策依赖程序，或ECDRP。根据ECDRP，在欧盟MA批准后，可以随时向MHRA提交MA申请；然而，延迟提交可能会影响在规定的时限内交付决定。如果在CHMP发出积极意见后五天内提交意见书，MHRA将致力于在欧盟委员会批准后尽快确定英国MA，最迟在第67天之前，前提是已收到欧盟委员会的决定。2023年1月24日，MHRA宣布，将从2024年1月1日起实施新的国际认可框架，在决定新的英国MA的申请时，将考虑EMA和某些其他监管机构对MA的批准决定。

MHRA还为英国、大不列颠或北爱尔兰MA的所有高质量申请提供了150天的评估时间表。150天的时间表不包括在对申请进行初步评估后出现问题或需要澄清的情况下可能出现的“暂停”时间。此类问题应在60天期限内解决，但在特殊情况下可准予延期。

及早获取药物计划

早期获得药物计划(EAMS)适用于有生命危险或严重虚弱状况的患者，旨在使这些患者在明显未得到满足的医疗需求时获得未经授权的药物。根据EAMS，MHRA将对一种药物进行两步评估过程，其中包括有希望的创新药物指定(根据早期临床数据表明一种产品可能符合EAMS的条件)，以及基于从将从药物中受益的患者收集的数据对该药物的风险和益处的科学意见。积极的EAMS科学意见的有效期为一年(可以续签)，必须在发表积极意见后定期向MHRA提供最新情况。

孤儿称号

自2021年1月1日起，将孤儿指定为欧盟程序的单独程序已在英国适用。英国现在没有MA前的孤儿指定(与欧盟一样)，MHRA将在申请英国或英国MA时审查孤儿指定的申请。指定孤儿的标准与欧盟相同，只是它们只适用于英国(例如，与欧盟相反，在英国必须没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，而且在英国，这种疾病的流行率不得超过每10,000人中有5人)。

美国数据隐私和安全法律法规

我们收集、存储、传输和处理敏感和机密数据和信息，包括健康信息和个人数据。随着我们寻求扩大我们的业务，我们正在并将越来越多地受到许多州、联邦和外国法律、法规、规则以及政府和行业标准的约束，这些法律、法规和规则涉及我们所在司法管辖区内敏感和个人信息的收集、使用、保留、安全、披露、转移和其他处理。全球数据隐私、数据安全和数据传输的监管框架正在迅速演变，人们越来越关注隐私和数据保护问题。

美国有许多联邦和州法律和法规与健康信息的隐私和安全有关。经《经济和临床健康健康信息技术法案》（HITECH法案）修订的HIPAA及其实施条例对所涵盖的实体（如健康计划、医疗保健清算所和某些医疗保健提供者）以及提供涉及向或代表所涵盖实体使用或披露个人健康信息的服务的商业伙伴规定了义务。这些义务，如强制性合同条款，涉及保护受保护的健康信息的隐私和安全。许多州在某些情况下也有管理健康信息隐私和安全的法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，并且通常不受HIPAA的影响。此外，我们运营所在的许多州和外国都有保护敏感和个人信息的隐私和安全的法律。其中某些法律可能比联邦、国际或其他州的法律更严格或范围更广，或提供更多的个人权利，这些法律可能彼此不同。

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人力资本

截至2023年2月28日，我们有70名全职雇员及2名兼职雇员，其中13名为医学博士。(or博士（PhD）或者J. D度在我们的员工队伍中，55名员工从事研发工作，17名员工从事业务发展、财务、法律以及一般管理和行政工作。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议。我们认为我们与员工的关系良好。

我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股权的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

可用信息

我们的互联网地址是www.aurabiosciences.com。我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告，包括根据1934年《证券交易法》第13（a）、14和15（d）条（经修订）或《交易法》提交或提供的附件、委托书和信息声明以及对这些报告的修订，在我们以电子方式向SEC提交此类材料或将其提供给SEC后，在合理可行的情况下尽快通过我们网站的“投资者与媒体”部分免费提供此类材料。本公司网站上的信息并非本年报或本公司任何其他证券备案文件的一部分，除非以引用方式特别并入本文。我们在本年报中载列我们的网址，仅作为非活动的文字参考。我们向SEC提交的文件可通过SEC网站www.sec.gov访问。我们的任何证券文件中的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件发布之日做出的，我们不承担或承担任何义务更新任何这些陈述或文件，除非法律要求我们这样做。

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第1A项。风险因素。

投资我们的普通股涉及高度风险。您应仔细阅读并考虑下文所述的所有风险，以及本年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表及其相关附注以及标题为“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”的部分。发生下述任何事件或发展可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景。除非另有说明，否则提及我们的业务在这些风险因素中受到损害将包括对我们的业务、声誉、财务状况、经营业绩和未来前景的损害。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。

与我们的财务状况相关的风险，以及额外的资本需求

自我们成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受亏损。

对生物技术产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，以及候选产品无法获得监管批准或无法在商业上可行的重大风险。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为5880万美元和3530万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为2.109亿美元。我们几乎所有的净亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计，随着我们继续为BEAR进行临床开发，并继续发现和开发更多的候选产品，我们的研究和开发费用将大幅增加。此外，如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们将产生大量的销售、营销和制造费用。我们将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，在可预见的未来，我们预计将继续遭受重大且不断增加的运营亏损。由于与开发药品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。我们没有获准商业销售的产品，因此从未从产品销售中获得任何收入，我们预计在可预见的未来也不会产生任何收入。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。到目前为止，我们还没有从任何产品销售中获得任何收入。我们没有获准商业销售的产品，在我们获得候选产品商业销售的营销批准之前，我们预计不会从产品销售中获得任何收入。我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们能否实现一系列目标，包括：

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即使贝尔-sar或我们开发的任何未来候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何此类候选产品商业化相关的巨额成本。如果FDA或类似的外国监管机构要求我们改变生产流程或化验，或在我们目前预期的基础上进行临床、非临床或其他类型的研究，我们的费用可能会超出预期。

如果我们成功地获得了监管部门对贝尔萨尔或任何未来候选产品的营销批准，我们的收入将在一定程度上取决于我们获得营销批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、以任何价格获得补偿的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权。如果我们的潜在患者数量没有我们估计的那么多，监管机构批准的适应症比我们预期的要窄，BEL-sAR和任何未来候选产品的标签包含重要的安全警告，监管机构实施繁琐或限制性的分销要求，或者由于竞争、医生选择或治疗指南而缩小了合理接受治疗的患者数量，即使获得批准，我们也可能不会从此类产品的销售中获得显著收入。如果我们不能从销售任何经批准的产品中获得收入，我们可能会被阻止或严重延迟实现盈利。

即使我们实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持我们的开发努力、获得产品批准、使我们的产品多样化或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止我们的一个或多个研发计划、未来的商业化努力、产品开发或其他运营。

自成立以来，我们已经使用了大量的现金来资助我们的运营，在可预见的未来，我们的费用将大幅增加，与我们正在进行的活动有关，特别是因为我们继续研究和开发，启动和完成临床试验，并寻求上市批准。确定和开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时，昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成。即使我们开发的一个或多个bel-sar或任何未来候选产品被批准用于商业销售，我们预计会产生与销售，营销，制造和分销活动相关的重大成本。如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们在我们目前正在进行或预期进行的临床试验或非临床研究之外进行临床试验或非临床研究，我们的费用可能会超出预期。还可能产生其他未预料到的费用。由于我们目前和计划中的临床试验的设计和结果具有高度不确定性，我们无法合理估计成功完成bel-sar或我们开发的任何未来候选产品的开发和商业化所需的实际资源和资金。我们还预计将产生与作为上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得大量额外资金，以继续我们的业务。

根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金和现金等价物将足以为我们到2025年的运营费用和资本支出提供资金。推进bel-sar和其他研究项目的发展将需要大量的资金。我们现有的现金和现金等价物将不足以通过监管批准为bel-sar提供资金，我们预计需要筹集额外的资金来完成bel-sar的开发和商业化。我们对现有现金及现金等价物预计多久可为我们的运营提供资金的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期更快地使用我们的可用资本资源。不断变化的环境，其中一些可能超出我们的控制，可能导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的要快得多，我们可能需要比计划的更快地寻求额外的资金。

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我们将被要求通过公共或私募股权融资、债务融资、合作协议、许可安排或其他融资来源获得更多资金，这可能会稀释我们的股东或限制我们的经营活动。我们没有任何承诺的外部资金来源。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响。由于持续的新冠肺炎疫情或最近由于不利的全球经济状况和通胀压力导致的金融市场中断，可能会使股权和债务融资更难获得，并可能对我们满足筹资需求的能力产生实质性的不利影响。在我们通过出售股权或可转换优先股筹集额外资本的程度上，每个投资者的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对每个投资者作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资可能导致强制实施债务契约、增加固定付款义务或其他可能影响我们业务的限制。如果我们根据与第三方的战略合作通过预付款或里程碑付款来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。试图获得额外的融资可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们在获得批准后将BEL-SAR商业化和开发我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们未能在需要时或在可接受的条件下筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响，我们可能不得不推迟、缩小范围、暂停或取消我们的一个或多个临床试验、研发计划、未来的商业化努力或其他运营。

最近资本市场的波动可能会影响我们通过出售普通股或发行债务获得新资本的能力。

我们的运营消耗了大量现金，我们打算继续进行重大投资，以支持我们的业务增长，应对业务挑战或机遇，开发新的解决方案，保留或扩大我们目前的人员水平，改进我们现有的解决方案，增强我们的运营基础设施，并可能收购互补的业务和技术。我们未来的资本需求可能与我们目前的估计有很大不同，并将取决于许多因素，包括需要：

因此，我们可能需要寻求股权或债务融资，以满足我们的资本需求。由于资本市场的不确定性和其他因素，此类融资可能不会以对我们有利的条款提供，甚至根本不会。如果我们通过进一步发行股本或可转换债务证券筹集更多资金，我们现有的股东可能会遭受重大稀释，我们发行的任何新股本证券都可能拥有高于普通股持有人的权利、优惠和特权。我们未来获得的任何债务融资都可能涉及与我们的筹资活动以及其他财务和运营事宜有关的额外限制性条款，这可能会使我们更难获得额外资本和寻求商业机会，包括潜在的收购。如果我们无法获得足够的融资或以令我们满意的条款融资，我们投资于我们的业务的能力可能面临重大限制，否则我们的业务将受到损害。

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筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的专有权。

对于我们的发展努力，我们没有任何承诺的外部资金来源或其他支持，我们也不能确定是否会以可接受的条件提供额外的资金，或者根本不能。在我们能够产生足够的产品或特许权使用费收入来满足我们的现金需求之前，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排来为未来的现金需求提供资金。如果我们通过公开或私募股权发行筹集更多资金，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。此外，如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，现有股东的所有权权益将被稀释。此外，任何债务融资都可能使我们承担固定支付义务和契约，限制或限制我们采取具体行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。这些限制可能会对我们开展业务和执行业务计划的能力产生不利影响。

如果我们通过营销和分销安排或与第三方的其他合作、战略联盟或许可安排来筹集额外资本，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、技术、未来收入流或研究计划的某些有价值的权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。我们还可能被要求为我们的主导产品或任何未来的候选产品提前寻找商业或开发合作伙伴，或者放弃我们对候选产品或技术的权利，否则我们将寻求开发或商业化自己。

我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的目标的能力。

我们依靠我们团队在药物发现、转化研究和患者驱动的精准医学方面的专业知识来开发我们的候选产品。我们的业务在很大程度上取决于这个引擎的成功，以及我们用这个引擎发现的候选产品的开发和商业化。我们没有获准商业销售的产品，预计短期内不会从产品销售中获得任何收入，如果有的话。我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现以下几个目标的能力：

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我们可能永远不会成功实现我们的目标，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们维持或进一步研发工作、筹集额外必要资本、发展业务和继续运营的能力。

与我们的候选产品的发现和开发相关的风险

我们在很大程度上依赖于贝尔-萨尔的成功，这是我们迄今为止唯一的候选产品。

我们目前没有获准商业销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们预计，在未来几年中，我们的大部分努力和支出将致力于在多种肿瘤学适应症中开发BEL-SAR，这是我们目前唯一的候选产品。因此，我们的业务目前在很大程度上依赖于贝尔-萨尔的成功开发、监管批准和商业化。我们不能保证，即使我们获得了监管部门的批准，贝尔-sar也会获得监管部门的批准或成功地商业化。如果我们被要求停止开发贝尔-sar，或者如果bel-sar没有获得监管部门的批准或未能获得重大的市场认可，我们实现盈利的能力将推迟多年，如果有的话。

Belsar的研究、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、批准、许可、销售、营销、广告、推广和分销现在和将来都将受到FDA和外国监管机构的全面监管。如果不能在美国、欧洲和世界各地的其他主要市场获得贝尔-sar的监管批准，我们将无法在这些司法管辖区进行贝尔-sar的商业化和营销。

即使我们成功地获得了FDA和外国监管机构对BEL-sar的批准，任何批准都可能包含与使用相关的重大限制，包括对BEAR被批准用于治疗的癌症阶段或类型的限制，以及对特定年龄段的限制、警告、预防措施或禁忌症，或对风险评估和缓解策略或REMS的要求。任何此类限制或限制都可能同样影响我们可能为BEL-SAR获得的任何补充营销批准。此外，即使我们获得监管部门的批准，我们仍需要开发商业基础设施或与合作者发展关系，以实现商业化，建立商业上可行的定价结构，并从包括政府医疗保健计划在内的第三方支付者那里获得保险和足够的补偿。如果我们或任何未来的合作伙伴不能成功地将Belsar商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

如果我们无法获得或延迟获得所需的监管批准，我们将无法将我们的候选产品商业化，或将被推迟商业化，我们创造收入的能力将受到严重损害。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售、分销、进出口，都受到美国FDA和其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。在我们可以将任何候选产品商业化之前，我们必须获得市场批准。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得任何候选产品上市的批准，我们的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。我们利用第三方CRO和/或监管顾问在全球监管审批过程中协助我们，并预计未来将继续这样做。为了获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选药物的安全性和有效性。要获得监管部门的批准，还需要向相关监管机构提交有关药品制造过程的信息，并由相关监管机构检查生产设施和临床场所。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业用途。

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无论是在美国还是在国外，获得监管批准的过程都是昂贵的，如果需要更多的临床试验，可能需要很多年，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间上市审批政策的变化、附加法规或法规的变化，或对每个已提交的研究用新药申请、IND、上市前批准、PMA、生物制品许可证申请或BLA或同等申请类型的监管审查的变化，都可能导致延迟批准或拒绝申请。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。因为在眼部黑色素瘤中，bel-sar的活性需要药物输送装置和激光激活，所以候选产品的监管复杂性比不使用设备的产品更大，这给监管批准的要求带来了不确定性。我们的候选产品可能会因为许多原因而延迟获得或无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外国监管机构的批准程序，并已商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准来销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的新型VDC候选产品基于我们正在开发的一项技术。我们预计，这类候选产品的新颖性将在获得监管部门批准方面带来进一步的挑战。因此，我们开发候选产品和获得监管部门批准的能力可能会受到重大影响。

FDA还可能要求一个专家小组，即咨询委员会，审议支持批准的安全性和有效性数据的充分性。咨询委员会的意见虽然没有约束力，但可能会对我们根据已完成的临床试验开发的任何候选产品获得批准的能力产生重大影响。此外，由于持续的新冠肺炎疫情，咨询委员会会议的举行可能会中断或推迟，可能对监管批准的整体时间产生的影响尚不确定。

此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选产品，其适应症少于或超过我们要求的范围，可能不批准我们打算对产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

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如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得我们候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

我们还没有成功地启动或完成任何关键的临床试验，也没有将任何药品商业化，这可能会使我们难以评估未来的前景。

我们需要成功地完成关键的临床试验，才能获得FDA、EMA或其他监管机构的批准，才能将BEL-SAR或任何未来的候选产品推向市场。开展后期临床试验是一个复杂的过程。到目前为止，我们的业务仅限于为我们的公司提供资金和人员，开发我们的技术，为我们的候选产品进行临床前研究和第一阶段和第二阶段临床试验，主要与我们治疗不确定皮损和原发脉络膜黑色素瘤的Belsar计划有关。我们尚未证明有能力成功启动或完成关键临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。为了完成后期或关键试验，我们将需要扩大我们的临床运营、CMC和监管能力，而我们可能无法招聘和培训合格人员，也无法与全球临床研究组织签署代表我们进行试验的合同。因此，我们可能无法成功和有效地执行和完成必要的临床试验，从而导致BEAR或未来的候选产品获得批准。与我们的竞争对手相比，我们可能需要更多的时间来招募患者，并产生更大的成本，并且可能无法成功获得我们开发的候选产品的全球监管批准。此外，我们可能会基于适应性设计进行我们的第一个关键试验，这可能会增加试验所花费的时间或相关成本。我们正在将我们计划的商业制造流程转移到我们计划的外部合同开发和制造组织，或CDMO，商业制造现场。在此转移过程中，可能需要进行一些修改，以确保可制造性和将该过程放大到商业批量的能力。我们打算在当前的临床过程和预期的商业过程之间进行分析可比性评估，然而，如果这种分析过程可比性评估不成功，可能需要临床可比性，这可能会导致监管批准的延迟。我们预计在提法上不会有变化。然而，未能开始或完成或推迟我们计划的临床试验，可能会阻止或推迟我们的候选产品商业化。因此，您应该根据像我们这样的临床阶段生物制药公司经常遇到的成本、不确定性、延误和困难来考虑我们的前景。如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化药品的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

如果我们不能开发更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。

我们希望在短期内将我们的资源集中在贝尔萨尔的发展上。为任何未来的候选产品开发、获得市场批准并将其商业化将需要大量额外资金，并将面临药物产品开发固有的失败风险。我们不能向您保证，我们将能够在开发过程中成功推进任何未来的候选产品。

即使我们获得了FDA或类似的外国监管机构的批准，可以将任何未来的候选产品用于任何适应症，我们也不能向您保证，任何此类候选产品将成功商业化，被市场广泛接受，或比其他商业替代产品更有效。如果我们不能成功地开发和商业化更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景可能会受到实质性的损害。

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Bel-sar是一种生物，需要使用多种医疗设备，这可能会导致额外的监管风险。

BEL-SAR是一种新的生物材料，其在眼部肿瘤学中的预期用途需要输送到脉络膜上腔并由激光激活。对于眼部肿瘤学适应症，我们使用Clearside Biomedical的SCS微注射器®，或SCS微注射器，将BEAR输送到脉络膜上腔。在美国，我们计划提交一份单一的BLA，用于审查和批准BEAR与SCS微注射器和激光(S)的这种组合，用于我们最初的目标适应症，即不确定的皮损和小的脉络膜黑色素瘤，但后续的适应症和输送系统可能需要不同的或额外的上市授权申请。SCS微型注射器于2021年10月被FDA批准为药物/设备组合产品XIPERETM的组成部分。生物设备组合产品可能存在额外的监管风险。当产品和医疗器械根据单一的BLA寻求批准时，考虑到审查过程的复杂性，我们可能会在获得BEL-sar的监管批准方面遇到延误。在美国，组合产品的每一种成分都符合FDA对该类型成分的要求，无论是药物、生物还是设备。设备受FDA设计控制设备要求的约束，其中包括设计验证、设计验证和测试以评估性能、清洁度和健壮性。我们进行的研究的延迟或失败，或我们的公司、我们的合作者(如果有)或我们的第三方提供商或供应商未能保持遵守监管要求，可能会导致开发成本增加，延迟或未能获得监管批准，以及BEL-sar上市的相关延迟。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品通过临床前研究到后期临床试验，以获得潜在的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，可能会在过程中进行更改，以努力优化过程和结果，这是很常见的。对候选产品进行这样的更改可能会带来风险，即它们无法实现优化候选产品性能的预期目标。任何此类变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用使用改变工艺制造的材料进行的其他未来临床试验的结果。这样的变化还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA的批准。这可能会推迟或阻止临床试验的完成，需要进行过渡性临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟或阻止我们候选产品的批准，并危及我们开始销售和创造收入的能力。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法根据FDA或类似的外国监管机构的要求，或根据需要为给定的试验提供适当的统计数据，我们可能无法为我们的候选产品启动或继续临床试验，并无法找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验。

此外，我们的竞争对手未来可能会开始对与我们的候选产品具有相同适应症的候选产品进行临床试验，否则有资格参加我们临床试验的患者可能会选择参加我们竞争对手的临床试验。此外，我们招收患者的能力可能会受到新冠肺炎大流行的影响而显著延迟，目前我们无法准确预测此类延迟的程度和范围。此外，寻找病人的过程可能会被证明是昂贵的。我们也可能无法识别、招募或招募足够数量的患者来完成我们的临床研究，这是因为所研究的候选产品的已知风险和好处、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性、潜在患者的临床试验地点的邻近和可用性以及医生的患者转介做法。如果患者出于任何原因不愿参与我们的研究，招募患者、进行研究和获得监管部门对潜在产品的批准的时间可能会推迟。我们的原发性脉络膜黑色素瘤的主要症状是一种罕见的疾病，因此临床试验招募估计可能不准确，这样的招募可能需要比预期更长的时间。

患者入选可能会受到其他因素的影响，包括：

49

我们未来可能会在美国以外的地方对当前或未来的候选产品进行临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不会接受此类试验的数据。

我们未来可能会选择在美国以外进行一项或多项临床试验，包括在欧洲。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人群和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合良好临床实践或GCP法规；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非该研究设计良好，并根据GCP进行了良好的操作，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受这些数据，将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的当前或未来的候选产品在适用的司法管辖区无法获得商业化批准。

即使我们当前或未来的候选产品在美国获得了营销批准，我们也可能永远不会获得监管部门的批准，可以在美国以外的地方营销我们当前或未来的候选产品。

我们计划为我们目前或未来在美国以外的候选产品寻求监管部门的批准。在一个司法管辖区获得并保持对我们的候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准。

例如，即使FDA批准了候选产品的上市，我们也可能无法在其他司法管辖区获得批准，而外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准该候选产品在这些国家的制造、营销、促销和报销。然而，在一个司法管辖区未能或延迟获得上市批准，可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。审批程序因国家而异，可能涉及与美国不同的额外产品候选测试和行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。其他国家/地区的上市审批流程通常涉及以上详细说明的有关FDA在美国的审批的所有风险以及其他风险。特别是，在美国以外的许多国家，产品在商业化之前必须获得定价和报销批准。获得这一批准可能会导致产品在这些国家推向市场的时间大大推迟。

获得外国监管批准以及建立和维持对外国监管要求的遵守可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们或任何未来的合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求或未能获得适用的营销批准，这将缩小我们潜在市场的规模，这可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

50

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的结果。

临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功。Bel-sar和我们可能开发的任何其他候选产品可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中取得了积极的结果，或者已经成功地通过了初步临床试验。例如，贝尔-sar在减缓或阻止肿瘤生长方面可能无效，或者在后期试验中可能不能保持视力。即使BEAR成功地减缓或完全阻止了肿瘤的生长，这也可能不会导致转移风险的降低。此外，我们正在进行的临床试验和临床前研究中产生的任何积极结果都不能确保我们在更大规模的关键临床试验中或在更广泛的患者群体中进行的BEAR临床试验中取得类似的结果。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇了重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果，我们也不能确定我们不会面临类似的挫折。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。此外，任何候选产品在任何临床试验中未能证明安全性和有效性，可能会对当时正在开发的任何其他候选产品的看法产生负面影响，和/或导致FDA或其他监管机构在批准任何其他候选产品之前要求进行额外的测试。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生实质性变化。

我们可能会不时地公开披露我们临床试验的初步、中期或主要数据。这些临时更新是基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验有关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的调查结果和结论可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的主要结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。最重要的数据也仍然要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看顶线数据。此外，我们可能只报告某些终端的中期分析，而不是所有终端的中期分析。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据和最终数据之间的不利差异可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大影响。

此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们或我们的潜在竞争对手未来额外披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。您或其他人可能不同意我们确定要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的初步或主要数据与后期、最终或实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大影响。

51

此外，我们未来可能会继续使用“开放标签”试验设计或开放标签扩展临床试验。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。当在安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究时，开放标签试验或扩展试验的结果可能不能预测未来BEAR的临床试验结果。

Bel-sar或任何未来的候选产品可能会导致或透露重大不良事件、毒性或其他不良副作用，可能会推迟或阻止上市批准。此外，如果我们的任何候选产品获得批准，在上市后监督期间可能会发现重大不良事件、毒性或其他不良副作用，这可能会导致监管行动或对我们销售该产品的能力造成负面影响。

由BEL-SAR或我们未来的候选产品治疗引起或与之相关的不良事件或其他不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA、EMA或其他类似外国监管机构的监管批准延迟或拒绝。尽管BEAR已经在临床试验中进行了评估，但在我们正在进行的或未来的临床试验中仍可能出现意想不到的副作用。这些副作用包括肿瘤边缘周围的色素改变和视力丧失。

在进行临床试验期间，患者向他们的研究医生报告他们的健康变化，包括疾病、伤害和不适。通常，不可能确定正在研究的候选产品是否导致了这些情况。当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，或者随着这些候选产品的使用变得更广泛(如果它们获得监管部门的批准)，患者将报告在早期试验中没有观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。许多时候，只有在研究产品在大规模、关键的临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用或不良事件，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：

此外，如果BEL-sar或我们未来的任何候选产品在临床试验中与不良或意想不到的副作用有关，我们可能会选择放弃或将它们的开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险-效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制对候选产品的商业预期，即使它获得批准。

52

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大影响。

我们可能会在启动或完成我们的候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或遇到延迟，或者最终无法完成。

我们可能会在启动或完成临床前研究或临床试验方面遇到延迟，包括由于延迟获得或未能获得FDA的许可，以启动未来INDS下的临床试验。此外，我们不能确定我们的候选产品的临床前研究或临床试验不需要重新设计，是否会按时招募足够数量的患者，或者是否会如期完成。在临床前研究和临床试验期间，或由于临床前研究和临床试验的结果，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得监管批准或将我们的候选产品商业化，包括：

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如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延迟。此类主管部门可能会因多种因素而强制暂停、终止或暂停临床试验，这些因素包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构在检查临床试验操作或试验地点时的不良发现、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用产品有益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，FDA可能不同意我们的临床试验设计或我们对临床试验数据的解释，或者即使在审查和评论了我们的临床试验设计后，也可能改变批准要求。

此外，我们涉及Belsar的试验或任何未来临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突，或以其他方式影响了研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝监管批准。

如果我们在测试或监管审批方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们未来的临床试验是否会按计划开始，也不知道我们目前或未来的临床试验是否需要重组，或者是否会如期完成。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这将削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能严重损害我们的业务、运营业绩、财务状况和前景。

即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到上市后的承诺/要求、营销和标签限制，如果在批准后发现意外的安全问题，甚至可能会召回或退出市场。此外，如果我们不遵守监管要求，我们可能会受到惩罚或采取其他执法行动。

如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何候选产品，该产品的制造工艺、标签、包装、分销、进口、出口、不良事件报告、储存、广告、促销、监测和记录将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、机构注册和上市、遵守适用的产品跟踪和追踪要求，以及继续遵守当前的良好制造规范，或cGMP，以及我们在批准后进行的任何临床试验的GCP。此外，根据FDORA，经批准的药物和生物制品的赞助商必须在市场状态发生任何变化时向FDA提供6个月的通知，例如撤回药物，如果不这样做，FDA可能会将该产品列入停产产品名单，这将取消该产品的上市能力。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到该产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后研究的要求，包括第四阶段临床试验，以及监测该产品的安全性和有效性的监测。FDA还可能需要REMS才能批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：

54

此外，FDA和其他监管机构密切监管药品的批准后营销和促销，以确保它们只针对批准的适应症并根据批准的标签的规定进行销售。FDA和其他监管机构对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。如果我们不按照批准的适应症销售我们的药物，我们可能会受到FDA以及包括司法部在内的其他联邦和州执法机构对非标签营销的执法行动的影响。违反《联邦食品、药品和化妆品法》和包括《虚假索赔法》在内的与处方产品促销和广告相关的其他法规，也可能导致对违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何监管批准，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

我们可能无法获得孤儿药物指定，或无法维持与孤儿药物状态相关的好处，包括市场排他性，这可能会导致我们的收入减少(如果有的话)。

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿，这种疾病或疾病的定义是，在美国，患者人数低于20万人，或在美国患者人数超过20万人的疾病或疾病，如果没有合理的预期，在美国开发和提供该药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物的美国销售中收回。在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

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如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的特定有效成分的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售相同适应症的同一产品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以保证足够数量的孤儿药物的供应，以满足患有该药物的疾病或状况的患者的需求。因此，即使我们目前的候选产品和任何未来的候选产品都获得了孤儿排他性，FDA仍然可以批准其他含有不同有效成分的药物用于治疗相同的适应症或疾病。此外，如果我们无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿排他性。

我们已经从FDA和EMA那里获得了治疗葡萄膜黑色素瘤的BEAR的孤儿称号，我们可能会为我们目前或未来的一些或所有候选产品寻求更多的孤儿药物称号，因为在孤儿适应症中，这些产品的使用有医学上合理的依据。即使我们获得了孤儿药物指定，如果我们寻求批准一个比孤儿指定适应症更广泛的适应症，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去独家营销权。

FDA可能会重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

同样，在欧盟，欧盟委员会在收到EMA的孤儿药品委员会对指定申请的意见后，会就一种产品授予孤儿指定。在欧盟，孤儿被指定为符合以下条件的产品：(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(I)在提出申请时，此类疾病在欧盟的影响不超过每10,000人中有5人；或(Ii)如果没有激励措施，该产品的营销不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的；以及(3)没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，或者如果存在这种方法，有关产品将对受该疾病影响的人有重大好处。在欧盟，孤儿指定使一方有权获得一系列激励措施，例如专门针对指定孤儿药物的方案援助和科学建议，以及根据赞助商的地位可能的费用减免。一般来说，如果具有孤儿称号的产品随后获得了其具有这种称号的适应症的第一次上市批准，该产品有权享有十年的市场排他期，这使得EMA不能批准同一时间段内同一产品和适应症的另一MA申请，除非在有限的情况下。如果一种药物不再符合孤儿指定的标准，或者如果该产品足够有利可图，以至于市场排他性不再合理，欧盟的排他性期限可以缩短到六年。

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FDA的突破性治疗指定或快速通道指定，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会带来更快的开发、监管审查或批准过程，而且每个指定都不会增加我们的任何候选产品在美国获得监管批准的可能性。

我们可能会为我们的一些候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种药物或生物制剂，旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物或生物制剂可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的产品也可能有资格获得优先审查和加速批准。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的疗法相比，收到针对候选产品的突破性疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA也可能稍后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

我们已经获得了BEAR治疗脉络膜黑色素瘤、脉络膜转移和非肌肉浸润性膀胱癌的快速通道指定，我们可能会为我们可能开发的其他候选产品寻求额外的快速通道指定。如果一种药物或生物药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物或生物药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，赞助商可以申请快速通道指定。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道认证，与传统的FDA程序相比，我们可能也不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

FDA的加速批准，即使批准了我们当前或任何其他未来的候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得监管批准的可能性。

我们可能会使用FDA的加速审批程序，寻求对我们当前或未来的候选产品进行加速审批。如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它可能有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率或IMM更早地测量的临床终点的影响，其合理地可能预测IMM或其他临床益处的效果。作为批准的一项条件，FDA要求获得加速批准的药物或生物的赞助商进行充分和受控的上市后临床试验，并允许FDA酌情要求此类研究在批准前或批准日期后的特定时间内进行。赞助商还必须向FDA通报这些研究的最新情况，根据FDORA，如果赞助商未能及时进行此类研究，或如果此类批准后研究未能验证药物的预期临床益处，FDA有更大的权力撤回对加速批准的药物的批准。此外，除非FDA另行通知，否则FDA目前要求对获得加速批准的产品的促销材料进行预先批准，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。即使我们确实获得了加速批准，我们也可能不会经历更快的开发或监管审查或批准过程，并且获得加速批准并不能保证最终获得FDA的批准。

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与我们对第三方的依赖有关的风险

我们预计将依赖第三方进行我们的一些临床试验以及我们的研究和临床前测试的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在完成此类试验、研究或测试的最后期限前完成。

我们目前并预计将继续依靠第三方，如CRO、临床数据管理组织、中央阅读中心、医疗机构和临床研究人员，进行我们的研究、临床前试验和临床试验的某些方面。我们计划将临床CRO用于BEAR治疗脉络膜黑色素瘤的关键试验。这些第三方中的任何一方都可能终止与我们的合同关系，或无法履行其合同义务。如果我们需要达成替代安排，我们的产品开发活动将被推迟。

我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们仍有责任确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体研究计划和方案以及适用的法律、法规和科学标准进行。此外，FDA要求我们遵守GCP进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可信、可重复和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床试验研究人员和临床试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO或临床试验站点未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们还被要求登记正在进行的临床试验，并在一定的时间范围内将完成的临床试验的结果发布在政府赞助的数据库中。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。由于眼部黑色素瘤的罕见，我们可能会聘请在GCPs下进行临床试验缺乏经验的临床试验地点。即使我们培训临床试验地点，监控活动，并执行质量审计来评估和确保合规性，我们也不能确保这样的合规性。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能还在进行临床试验或其他生物制品开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法或可能延迟获得我们可能开发的任何候选产品的上市批准，并且我们将无法或可能推迟我们的药物成功商业化的努力。

我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们经销商的任何业绩失误都可能推迟我们可能开发的任何候选产品的临床开发或营销批准，或将我们的药品商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们目前依赖第三方合同开发和制造组织(CDMO)生产BEAR-sar临床用品，如果获得批准，我们可能会继续依赖CDMO生产BEL-SAR商业用品。这种对CDMO的依赖增加了我们将没有足够数量的此类材料、候选产品或我们可能开发和商业化的任何疗法的风险，或者我们无法以可接受的成本获得此类供应的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前没有任何制造设施，也没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。相反，我们预计将依靠第三方生产我们的候选产品，以及未来临床前和临床开发所需的相关原材料，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们还将依赖于商业生产。目前，我们的每一种监管起始材料、药物物质和药物产品制造都依赖于单一来源。

58

我们或我们的第三方供应商或制造商可能会遇到生产BEL-sAR和未来候选产品所需的原材料或活性药物成分或原料药的短缺，如果BEL-SAR或我们可能开发的任何未来候选产品获得批准，则由于产能限制或延迟或市场中断，我们可能会开发足够数量的BEL-SAR或未来候选产品用于商业化或满足需求的增加，原因包括我们的竞争对手或其他公司购买该等原料或原料药造成的短缺。即使有原材料或原料药，我们也可能无法以可接受的成本或质量获得足够的数量。如果我们或我们的第三方供应商或制造商未能获得生产足够数量的BEL-SAR或我们可能开发的任何未来候选产品所需的原材料或原料药，可能会延误、阻止或损害我们的开发努力，并可能对我们的业务产生重大不利影响。到目前为止，由于与我们的一家供应商的供应链限制，我们在制造过程中只遇到了很小的延误。

依赖第三方制造商可能会让我们面临不同的风险，而不是我们自己生产候选产品的临床或商业供应。第三方制造商用于生产BEAR或任何未来候选产品的设施必须得到FDA的授权，检查将在我们向FDA提交BLA后进行。我们不控制第三方制造商的生产过程，并且完全依赖第三方制造商遵守药品生产的cGMP要求和其他法律法规。如果这些第三方制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和保持对其制造设施的监管批准。我们的一些合同制造商可能没有生产商业批准的产品，因此可能没有获得必要的FDA批准。此外，我们无法控制第三方制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。

寻找新的CDMO或第三方供应商涉及额外成本，需要我们管理层的时间和精力。此外，新的CDMO开始工作时通常会有一个过渡期。虽然我们通常没有也不打算开始临床试验，除非我们相信我们手头有或将能够获得足够的候选产品供应来完成临床试验，但我们候选产品的供应或生产候选产品所需的原材料的供应出现任何重大延误，都可能大大推迟我们临床试验的进行和潜在的监管部门对我们候选产品的批准。此外，新的CDMO实施的任何变化可能会推迟临床试验的完成，需要进行衔接的临床试验或研究，需要重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟批准BEL-SAR和未来的候选产品，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

作为制造我们候选产品的一部分，我们的CDMO和第三方供应商应遵守并尊重他人的知识产权和专有权利。如果CDMO或第三方供应商未能获得适当的许可，或在向我们提供服务的过程中侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人的知识产权或专有权利，我们可能不得不寻找替代CDMO或第三方供应商或针对适用的索赔进行抗辩，如果获得批准，这两种索赔中的任何一种都将严重影响我们开发、获得监管部门批准或将我们的候选产品商业化的能力。

我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应造成重大不利影响。此外，我们可能无法与第三方制造商建立任何协议或以可接受的条款这样做。

即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

59

Bel-sar和我们可能开发的任何其他候选产品可能会与其他候选产品和产品竞争制造设施。我们现有或未来的制造商的任何表现不佳都可能推迟临床开发或上市批准，任何相关的补救措施实施起来都可能是昂贵或耗时的。我们目前还没有安排为生产我们的候选产品所需的所有原材料提供多余的供应或第二个来源。如果我们目前的第三方制造商不能按约定履行，我们可能被要求更换这些制造商，而我们可能无法及时或按我们可以接受的条件更换它们。我们目前和预期未来依赖他人制造BEL-SAR或任何其他未来候选产品或产品，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

与商业化相关的风险

如果贝尔-萨尔或任何未来的候选产品不能获得广泛的市场接受，我们从他们的销售中产生的收入可能是有限的，我们可能永远不会盈利。

我们从未将任何候选产品商业化过。即使bel-sar和任何未来的候选产品都被适当的监管机构批准用于营销和销售，它们也可能不会得到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的接受。如果我们获得监管机构批准的任何候选产品没有获得足够的市场接受度，我们可能不会产生显著的收入，可能不会盈利，或者可能会大幅推迟实现盈利。医学界、患者和第三方付款人对BEL-SAR和任何未来产品候选产品的市场接受度将取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的。例如，医生通常不愿更换患者，而患者可能也不愿从现有疗法中更换，即使新的、可能更有效或更安全的疗法进入市场。如果公众的认知受到使用病毒样药物结合物或VDC不安全的说法的影响，无论是与我们或我们竞争对手的产品相关，我们的产品可能不会被普通公众或医学界接受。此外，培训临床医生正确使用BEL-SAR或任何需要类似激光和微注射器的未来候选产品可能会导致临床医生不愿采用我们的产品，可能会对我们未来的销售和营销努力产生不利影响。此外，这样的培训增加了我们产生与任何此类产品相关的销售的成本。靶向肿瘤学或生物制药行业未来的不良事件也可能导致更严格的政府监管、更严格的标签要求，以及在测试或批准我们的候选产品时可能出现的监管延迟。此外，将产品纳入或排除在由不同医生团体制定的治疗指南以及有影响力的医生的观点可能会影响其他医生开出治疗处方的意愿。我们无法预测医生、医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私人保险公司是否会确定我们的产品与竞争对手的疗法相比是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。

教育医疗界和第三方付款人关于BEL-sar和任何未来候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果贝尔-萨尔或任何未来的候选产品获得批准，但没有达到足够的市场接受度，我们可能会被阻止或大大推迟实现盈利。市场对贝尔萨尔和任何未来候选产品的接受程度将取决于一系列因素，包括：

60

我们目前没有营销和销售组织，也没有营销产品的经验。如果我们无法建立营销和销售能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生产品收入。

我们从未将候选产品商业化，目前我们没有销售、营销或分销能力，也没有营销产品的经验。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、获得我们的候选产品的权利以及对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验。我们打算建立一个内部营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。我们可能不会成功地从一家专注于发展的公司过渡到一家有能力支持商业活动的公司。

61

除了建立内部销售、营销和分销能力外，我们还将在产品的销售和营销方面寻求合作安排，然而，不能保证我们能够建立或保持这种合作安排，或者如果我们能够这样做，他们将拥有有效的销售队伍。我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这可能不会成功。此外，如果我们与第三方达成销售和营销服务的安排，我们的产品收入(如果有的话)可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品。我们可能很少或根本无法控制这些第三方的营销和销售活动，我们的产品销售收入可能会低于我们自己将候选产品商业化的收入。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。

此外，建立销售和营销组织需要大量投资，耗时长，可能会推迟我们候选产品的发布。我们可能无法在美国、欧盟或其他关键的全球市场建立一个有效的销售和营销组织。如果我们无法建立自己的分销和营销能力，或者无法找到合适的合作伙伴将我们的候选产品商业化，我们可能很难从他们那里获得收入。

不能保证我们能够发展内部销售和分销能力，或与第三方合作伙伴建立或保持关系，以便在美国或海外将任何产品商业化。

我们可能会面临竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化药物。

生物制药行业的特点是竞争激烈，创新迅速。虽然我们目前还不知道有谁正在开发脉络膜黑色素瘤的治疗方法，但在未来，我们的竞争对手可能会开发出其他化合物或药物，能够达到与我们相似或更好的效果。有多家公司的临床开发中的治疗NMIBC的药物对卡介苗无效，如SESEN Bio，Inc.，Fergene，Inc.，UroGen Pharma Ltd.，CG Oncology，Inc.和免疫生物公司。我们的潜在竞争对手包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司和大学以及其他研究机构。我们的许多潜在竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织，以及完善的销售队伍。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是当它们开发治疗疾病的新方法时，我们的候选产品也专注于治疗。老牌制药公司也可能大举投资，以加快新疗法的发现和开发，或者授权可能使我们开发的候选产品过时的新疗法。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，都可能成功开发、收购或独家许可比我们的候选产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低的药物或生物产品，或者可能开发我们开发技术和产品所需的专有技术或获得专利保护，这可能会减少或消除我们的商业机会。我们相信，将影响我们候选产品的开发和商业成功的关键竞争因素是疗效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、价格和报销。

即使我们获得了监管机构对我们候选产品的批准，我们未来潜在竞争对手的产品的供应和价格也可能限制我们对我们候选产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从现有治疗方法转向我们的候选产品，或者如果医生改用其他新药或生物产品或选择保留我们的候选产品，我们可能无法实施我们的商业计划。有关我们的竞争对手的更多信息，请参阅“商业竞争”。

62

即使我们能够将任何候选产品商业化，此类产品也可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

在美国和其他国家的市场，患者通常依赖第三方支付者报销与其治疗相关的全部或部分费用。来自政府医疗保健计划（如Medicare和Medicaid）和商业支付者的充分覆盖和报销对于新产品的接受至关重要。我们成功地将我们可能开发的任何产品商业化的能力也将部分取决于政府卫生管理机构、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的报销程度。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并确定报销水平。详细信息请参见 ”《明史》（卷112）：“政，政，政。.

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方支付者试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。政府当局目前对某些患者群体实施强制性折扣，例如医疗保险，医疗补助和退伍军人事务部或VA医院，并可能随时寻求增加此类折扣。如果获得批准，未来的监管可能会对我们产品的价格产生负面影响。我们无法预测美国或国外未来立法或行政行为可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们对现有要求的变化或新要求或政策的采用反应迟缓或无法适应，或者如果我们无法保持合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务产生不利影响。

如果贝尔-萨尔的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何监管批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入和实现盈利的能力将受到不利影响，可能是实质性的。

尚未精确确定bel-sar和任何未来候选产品的目标患者人群的发生率和患病率。Bel-sar是一种病毒样药物偶联物候选产品，正在开发用于原发性脉络膜黑色素瘤的一线治疗。我们对患有脉络膜黑色素瘤的人数以及其他眼部肿瘤和膀胱癌适应症的预测都是基于我们的估计。

总的可寻址市场机会最终将取决于最终标签中包含的患者标准，bel-sar批准销售的适应症，医学界的接受程度和患者准入，产品定价和报销。Bel-sar可能获批用于治疗脉络膜黑色素瘤、脉络膜转移瘤和NMIBC的患者数量可能低于预期，患者可能不适合使用我们的产品进行治疗，或者新患者可能越来越难以识别或接触，所有这些都将对我们的经营业绩和业务产生不利影响。Bel-sar是我们唯一的候选产品，因此我们的业务取决于我们产品的市场机会。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来关系将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们的候选产品（如果获得批准）。有关详细信息，请参阅“企业-政府监管-医疗保健法律和法规。”

63

此外，我们还受上述每项医疗保健法律和法规的州和外国同等法律和法规的约束，其中一些法律和法规的范围可能更广，并且无论付款人如何都可能适用。美国许多州已通过类似于联邦《反回扣法》和《虚假索赔法》的法律，并可能适用于我们的商业惯例，包括但不限于研究、分销、销售或营销安排以及涉及由非政府付款人（包括私人保险公司）报销的医疗保健项目或服务的索赔。此外，一些州通过了法律，要求制药公司遵守2003年4月的监察长办公室药品生产商合规计划指南和/或美国药品研究和生产商与医疗保健专业人员相互作用守则。一些州还实施其他营销限制或要求制药公司向州政府披露营销或价格，并要求药品销售代表注册。国家和外国法律，包括例如2018年5月生效的GDPR，在某些情况下也管辖健康信息的隐私和安全，其中许多在很大程度上彼此不同，并且通常不会被HIPAA优先，因此使合规工作复杂化。有什么是需要遵守这些国家的要求含糊不清，如果我们不遵守适用的国家法律要求，我们可能会受到处罚。最后，还有一些州和外国的法律管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，并且通常不受HIPAA的影响，因此使合规工作变得复杂。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、个人监禁、名誉损害、削减或重组我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及额外的报告义务和监督。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵和耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外。如果发生上述任何一种情况，我们的业务运营能力和我们的运营结果可能会受到不利影响。

当前和未来的医疗立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

美国和许多外国司法管辖区已经制定和/或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们当前或未来的候选产品或任何未来候选产品的监管批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售获得监管批准的产品的能力。法律、法规、法规或对现有法律和法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排，(Ii)增加或修改产品标签，(Iii)召回或停产我们的产品，或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。有关详细信息，请参阅“企业--政府监管--医疗保健立法更新。”

64

在美国，已经有并将继续有大量的立法倡议来控制医疗成本。美国还试图在州一级实施，个别州在通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的法规方面越来越积极，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们当前或未来候选产品的需求减少或额外的定价压力。特别是，通过CMS和当地州医疗补助计划进行的任何政策变化都可能对我们的业务产生重大影响。

我们的收入前景可能会受到美国和海外医疗支出和政策变化的影响。我们在一个高度受监管的行业运营，与医疗保健可用性、医疗保健产品和服务的交付或支付方式相关的新法律、法规或司法裁决，或对现有法律、法规或决定的新解释，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生负面影响。政府、保险公司、管理保健组织和医疗保健服务的其他付款人继续努力控制或降低医疗保健成本和/或实施价格控制可能会产生不利影响：

联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不充分保护我们的专有权，我们的竞争能力可能会下降，我们的专有权不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的商业成功有赖于获得和维护我们知识产权的专有权利，包括与我们使用HPV衍生病毒样颗粒来靶向肿瘤和BEAR等VDC的技术平台相关的权利，以及成功捍卫这些权利以抵御第三方挑战并成功执行这些权利以防止第三方侵权。我们只能在有效和可强制执行的专利涵盖的范围内，保护BEL-sar或从我们的平台衍生的未来产品候选产品不被第三方未经授权使用。由于许多因素，我们为贝尔-sar或未来的候选产品保持专利保护的能力不确定，包括：

即使我们的专利涵盖了BEL-SAR，我们仍可能因为他人的专利权而无法使用或销售BEL-SAR或未来的候选产品。其他公司可能已经提交了专利申请，涉及的成分、产品或方法与我们的相似或相同，这可能会对我们成功将Belsar或未来的候选产品商业化的能力产生重大影响。

65

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致失去独占性或经营自由，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。

获得和维护专利组合需要大量费用，包括定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府对专利和专利申请的费用。这些支出可能在起诉专利申请的许多阶段，以及在维护和实施已颁发的专利的整个生命周期内。我们可能会也可能不会选择对我们投资组合中的特定知识产权进行或维持保护。如果我们选择放弃专利保护，或者故意或无意地允许专利申请或专利失效，我们的竞争地位可能会受到影响。此外，我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员帮助我们遵守各种程序、文件、费用支付和其他类似规定，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不支付某些款项或不遵守专利过程中的某些要求，可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

强制执行我们的专利权可能需要采取法律行动，这可能代价高昂，并可能涉及大量管理时间的转移。我们不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。此外，这些法律行动可能不成功，并导致我们的专利无效、发现它们不可执行或要求我们与第三方签订许可协议或向第三方支付使用我们专利所涵盖的技术的费用。我们可能会也可能不会选择对那些侵犯我们专利或未经授权使用专利的公司提起诉讼或采取其他行动，因为监控这些活动需要相关的费用和时间。如果我们不能成功地保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位可能会受到影响，这可能会损害我们的运营结果。

我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能无法获得，也可能无法以商业合理的条款获得。

第三方可以拥有知识产权，包括专利权，这些知识产权对贝尔萨尔或任何未来的候选产品的开发是重要的或必要的。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将BEL-SAR或任何未来的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求获得这些第三方的许可。这样的许可证可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不能获得，我们可能会被迫接受不利的合同条款。如果我们不能以商业上合理的条款获得这样的许可证，我们的业务可能会受到损害。

我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用第三方专有权的能力。我们可能无法从第三方获得或许可我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何此类专有权。此外，我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证(如果有的话)。如果发生这种情况，我们可能需要停止使用这些第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯这些知识产权的替代方法，这可能会带来额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发出这样的替代方法，这可能是不可行的。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，这意味着我们的竞争对手也可能获得获得许可给我们的相同技术的访问权。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。

66

我们依赖于第三方授权的知识产权。我们面临与这种依赖相关的风险，包括这样的风险：如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到中断，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。

我们签署了许多对我们的业务非常重要的知识产权许可协议。我们现有的许可协议对我们施加了各种努力、里程碑付款、特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行这些协议下的任何义务，或我们面临破产，我们的许可人可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的任何产品。

根据许可协议，我们与许可人之间可能还会发生知识产权纠纷，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

此外，在向许可人支付与我们利用我们从他们那里获得的许可权相关的版税方面可能会出现争议。许可人可能会对我们保留的版税基础提出异议，并声称我们有义务在更广泛的基础上付款。这类纠纷的解决成本可能很高，可能会转移管理层对日常活动的注意力。除了我们可能面临的任何诉讼的费用外，任何针对我们的法律行动都可能增加我们在各自协议下的付款义务，并要求我们向此类许可人支付利息和潜在损害。如果我们从第三方获得许可的知识产权纠纷阻碍或削弱了我们以可接受的条款维护我们的许可安排的能力，我们或我们的合作者可能无法成功地制造和商业化BEL-SAR或未来的候选产品。

如果我们未能履行许可协议下的义务，我们的许可人可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法制造或销售BEL-SAR或未来的候选产品。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。

67

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和外国根据类似的法律就我们的贝尔-萨尔或未来的候选产品获得专利期延长，从而可能延长此类产品的营销排他性期限，我们的业务可能会受到损害。

在美国，涵盖FDA批准的药物或生物的专利可能有资格延长期限，旨在恢复在FDA进行的上市前监管审查过程中丢失的专利期。根据我们候选产品的FDA上市批准的时间、持续时间和条件，我们拥有、共同拥有或授权的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只有涉及该批准的药品、其使用方法或其制造方法的权利要求方可延长。在欧盟，贝尔萨尔或未来的候选产品可能有资格根据类似的立法延长期限。然而，在任一司法管辖区，如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。即使我们获准延期，延期的期限也可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期延长，或者如果任何此类延长的期限少于我们的要求，我们可以对该产品行使专利权的期限实际上将缩短，我们的竞争对手可能会更快获得市场竞争产品的批准。由此导致的适用产品多年收入的减少可能是相当大的。

专利和专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题，如果对我们不利，可能会对我们的专利地位产生负面影响。

生物制药和生物技术公司以及我们业务领域的其他参与者的专利地位可能非常不确定，通常涉及复杂的科学、法律和事实分析。特别是，在涉及生物药物组合物的一些专利中允许的权利要求的解释和广度可能是不确定和难以确定的，并且经常受到与专利组合物和相关专利权利要求有关的事实和情况的重大影响。美国专利商标局及其外国同行的标准有时是不确定的，未来可能会发生变化。因此，不能确切地预测专利的发放和范围。专利一旦颁发，可能会受到质疑、无效或规避。美国专利和专利申请也可能受到干扰或派生程序的影响，美国专利可能受到复审程序、授权后审查和/或各方间在美国专利商标局进行审查。国际专利也可能在相应的国际专利局受到反对或类似的程序，这可能导致专利的丧失或专利申请的拒绝，或者专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围的丧失或缩小。此外，这种干扰、派生、复查、赠款后审查、各方间审查和反对程序可能代价高昂。因此，任何已颁发的专利下的权利可能不能为我们提供足够的保护，使其免受竞争产品或工艺的影响。

此外，即使没有受到挑战，我们的专利和专利申请可能也不会阻止其他人设计他们的产品，以避免被我们的索赔涵盖。如果我们持有的有关贝尔-sar或未来候选产品的专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发，并可能威胁到我们或他们成功将贝尔-sar或未来候选产品商业化的能力。

此外，美国和其他国家专利法的变化或对专利法的不同解释可能会允许其他人使用我们的发现或开发我们的技术并将其商业化，而不向我们提供任何赔偿，这可能会限制我们能够获得的专利保护范围。一些国家的法律没有像美国法律那样保护知识产权，这些国家可能缺乏足够的规则和程序来保护我们的知识产权。

68

第三方可能会对我们提起诉讼，指控我们侵犯了他们的专利和专有权利，或者我们可能需要卷入维护或强制执行我们的专利的诉讼中，其中任何一项都可能导致大量成本或生产力损失，推迟或阻止候选产品的开发和商业化，禁止我们使用专有技术或销售潜在产品，或将我们的专利和其他专有权利置于危险之中。

我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售BEL-SAR或未来候选产品的能力，而不会指控或实际侵犯、挪用或其他侵犯第三方专利和专有权利的行为。在生物技术行业中，与侵犯或挪用专利和其他知识产权有关的诉讼很常见，包括专利侵权诉讼、干预、异议、复审程序、授权后复审和/或各方间在美国专利商标局和相应的国际专利局进行审查。我们计划在其中运营的各个市场都面临着频繁和广泛的专利和其他知识产权诉讼。此外，许多依赖知识产权的行业的公司，包括生物技术和制药行业，都利用知识产权诉讼作为一种手段，以获得相对于竞争对手的优势。由于任何专利侵权索赔，或者为了避免任何潜在的侵权索赔，我们可能会选择寻求或被要求寻求第三方的许可，这可能需要支付大量的使用费或费用，或者要求我们在我们的知识产权下授予交叉许可。这些许可证可能不会以合理的条款提供，或者根本不提供。即使以合理的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这将使我们的竞争对手能够获得相同的知识产权。如果我们不能以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将BEL-sar或未来的候选产品商业化，或被迫修改BEL-SAR或未来的产品候选，或停止我们业务的某些方面，这可能会严重损害我们的业务。我们还可能被迫重新设计或修改我们的技术或候选产品，以便我们不再侵犯第三方知识产权，这可能会导致我们的重大成本或延迟，或者重新设计或修改可能是不可能的或技术上不可行的。即使我们最终获胜，这些事件中的任何一项都可能需要我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够投入到我们的业务中。

此外，如果对我们或我们的第三方服务提供商提起专利侵权诉讼，我们与贝尔-sar或诉讼标的未来候选产品有关的开发、制造或销售活动可能会被推迟或终止。此外，为此类索赔辩护可能会导致我们产生巨额费用，如果成功，如果我们被发现侵犯了第三方的专利权，可能会导致我们支付大量损害赔偿金。如果我们被发现故意侵犯这些权利，这些损害可能包括增加的损害赔偿和律师费。一些索赔人可能拥有比我们多得多的资源，并可能比我们能够在更大程度上和更长时间内承受复杂的知识产权诉讼费用。此外，只专注于通过强制执行专利权来提取专利费和和解的专利控股公司可能会针对我们。此外，如果我们拥有或许可的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。

我们未来可能会因我们侵犯第三方专利权而在其他司法管辖区受到第三方索赔和类似的对抗性诉讼或诉讼。即使这些主张没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利是有效的、可执行的和被侵犯的，任何此类专利的持有者可能能够阻止我们进一步开发或商业化BEL-SAR或未来产品候选产品的能力，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到这些专利到期或最终被确定为无效或不可执行。

如果我们或我们的许可人之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的技术或候选产品的专利，被告可以反诉我们的专利无效或不可强制执行。在美国和欧洲的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显或无法实施。在专利诉讼中，涉及无效和不可执行主张的诉讼结果是不可预测的。例如，关于专利的有效性，我们不能确定没有我们和专利审查员在起诉期间不知道的无效先前技术，但不利的第三方可以识别并提交支持这种无效主张的声明。如果被告以无效或不可强制执行的法律主张胜诉，我们将至少失去对贝尔-萨尔或未来产品候选产品的部分专利保护。

69

我们不会寻求在世界各地的所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也可能无法充分执行我们的知识产权。

在世界所有国家和司法管辖区申请、起诉和捍卫贝尔-sar或未来产品候选产品的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。

我们已经并已经在我们打算制造、已经制造、使用、提供销售或销售产品的国家申请专利，我们在这些国家评估侵权风险，以证明寻求专利保护的成本是合理的。竞争对手可能会在我们没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并可能将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但我们执行专利权的能力不如美国的地区。这些产品可能会与我们可能开发的任何产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止这种竞争。

其他一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。例如，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制比美国法律更多。专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们选择不在某些国家寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。此外，一些国家，特别是发展中国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的强制执行，特别是与生物制药或生物技术有关的专利和其他知识产权保护。因此，在美国以外的某些司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大困难。这些问题可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利(如果获得)或挪用我们的其他知识产权。

此外，在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，使我们的专利申请面临不发布或引发第三方对我们提出索赔的风险。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，我们获得的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义，而我们可能被勒令向此类第三方支付的损害赔偿和其他补救措施可能是重大的。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

如果我们或我们的许可方不能保护与我们的产品或流程相关的专有信息的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。

我们和我们的许可方依靠保密协议来保护与我们的产品和流程相关的非专利专有技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。例如，我们的许可方Li-COR继续生产IRDYE700DX® 染料分子(在贝尔-sar中使用)作为商业秘密。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。特别是，随着时间的推移，与我们的开发计划和我们可能开发的其他专有技术相关的商业秘密和技术诀窍可能会通过独立开发、发表描述方法的期刊文章以及学术和行业中具有科学地位的人员的流动在行业内传播。

70

我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与有权访问这些信息的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息。监管未经授权使用和披露我们的知识产权是很困难的，我们也不知道我们为保护我们的知识产权而采取的步骤是否有效。此外，我们可能无法就任何此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用专有信息的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

我们可能会受到第三方对我们的商业秘密拥有所有权利益的索赔。例如，我们可能会因为员工、顾问或其他参与开发BEAR的人员的义务冲突而产生纠纷。可能有必要提起诉讼，以对抗这些和其他挑战我们商业秘密所有权的指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的商业秘密权利，例如对我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术非常重要的商业秘密的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。

此外，我们的竞争对手可能会独立开发与我们专有信息相当的知识、方法和诀窍。竞争对手可以购买我们的产品，并复制我们在开发我们没有专利保护的技术时获得的部分或全部竞争优势。如果我们的任何专有信息是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何专有信息被披露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们还通过维护我们办公场所的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全，努力维护我们的数据和其他机密信息的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，检测到泄露或挪用机密信息的行为，并提出一方非法披露或挪用机密信息的说法是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，我们可能无法就任何违规行为获得足够的补救措施。此外，我们的保密信息可能会被竞争对手知道或独立发现，在这种情况下，我们将无权阻止他们或他们传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

与我们的商业和工业有关的风险

如果我们失去关键的管理人员，或者如果我们不能招聘更多的高技能人员，我们执行业务战略的能力将受到损害，可能导致失去市场或市场份额，并可能降低我们的竞争力。

我们在竞争激烈的生物制药行业中的竞争能力取决于我们吸引、管理、激励和留住高素质管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员。失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及我们无法为这些人找到合适的替代者，可能会损害我们的业务。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

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我们行业对技术人才的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件及时或根本无法聘用和留住高素质人才的能力。特别是，我们在总部所在的波士顿地区经历了竞争非常激烈的招聘环境。与我们竞争合格人才的许多其他制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的机会。这些特点中的一些可能比我们所提供的更吸引高素质的应聘者。为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了随着时间的推移而授予的股权激励奖励。随着时间的推移，限制性股票奖励和股票期权对员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员是随意的员工，他们可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。我们不为这些个人或我们任何其他员工的生命维持“关键人物”保险单。考虑到我们计划的阶段性和扩大业务的计划，我们的成功还取决于我们能否继续吸引、留住和激励整个组织的高技能初级、中级和高级人员。

持续的新冠肺炎大流行，或类似的大流行、流行病或传染病的爆发，可能会对我们的业务和我们的财务业绩产生实质性的不利影响，并可能导致我们候选产品的开发中断。

大流行或类似疫情等公共卫生危机可能会对我们的业务产生不利影响。正在进行的新冠肺炎大流行继续演变，并已导致实施各种应对措施，包括政府强制隔离、旅行限制和其他公共卫生安全措施。此外，是否及时登记参加计划中的临床试验取决于临床试验地点，而这些地点可能会受到全球卫生问题的不利影响，例如大流行。

我们无法准确预测企业和政府机构(如美国证券交易委员会或食品和药物管理局)计划和潜在关闭或中断的范围和严重性。自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力恢复大流行前的检查活动，包括按优先顺序进行常规监测、生物研究监测和审批前检查。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，该机构已表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到检查可以完成。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品药品监督管理局无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到完整的回复函。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对正在进行的新冠肺炎大流行，并可能会在监管活动中遇到延误。

新冠肺炎或未来疫情引发的这些和其他因素，以及与任何此类不可预见的中断相关的其他因素，可能会对我们的业务、我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，围绕这些和相关问题的不确定性可能会对美国和其他经济体的经济造成不利影响，这可能会影响我们筹集必要资本开发和商业化我们的计划和候选产品的能力。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足，包括政府关门或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

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FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们或我们的投资者产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局(IRS)和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，已经发生了许多变化，未来可能还会继续发生变化。

无法预测新税法是否、何时、以何种形式、以何种生效日期颁布，或根据现行或新税法颁布、颁布或发布法规和裁决，这可能会导致我们或我们的股东税务责任或要求改变我们的经营方式，以尽量减少或减轻税法或的解释。

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我们的内部信息技术系统，或我们的第三方CRO、承包商、顾问或其他代表我们处理敏感信息的人的系统，可能会出现故障或遭遇安全事故、数据丢失或泄露以及其他危害，其中任何一种都可能导致我们候选产品的开发计划受到重大干扰，危及与我们业务相关的敏感信息或阻止我们访问此类信息，使我们承担责任或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

在我们的日常业务过程中，我们可能会收集、存储和传输机密信息，包括知识产权、专有商业信息和个人信息（包括健康信息）。至关重要的是，我们以安全的方式这样做，以保持这些信息的机密性，完整性和可用性。我们还将我们的某些业务外包给第三方，因此我们管理着许多可以访问我们信息的第三方。尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的CRO和我们依赖的其他第三方的计算机系统仍然容易受到计算机病毒、未经授权的访问、先进的民族国家和民族国家支持的行为者或恶意第三方的网络攻击的损害。（包括部署有害的恶意软件（如恶意代码、病毒和蠕虫）、自然灾害、全球流行病、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电力故障，欺诈活动，以及因疏忽或故意行为造成的安全事故我们的员工、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的错误或盗窃、网络钓鱼攻击、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程计划以及其他影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性的手段），这可能会危及我们的系统基础设施，并导致未经授权的访问，披露或获取信息。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加。用于破坏或未经授权访问我们的信息技术系统或我们处理信息所依赖的技术经常发生变化，我们可能无法预测此类技术或实施充分的预防措施或在所有情况下阻止安全事件。我们整合到我们的信息技术系统中的恢复系统、安全协议、网络保护机制和其他安全措施，旨在防止、检测和尽量减少安全漏洞，可能不足以防止或检测服务中断、系统故障或数据丢失。

我们的信息技术系统的重大中断或安全事件可能会对我们的业务运营产生不利影响，并/或导致机密信息的丢失、盗用和/或未经授权的访问、使用或披露，或阻止访问（包括商业秘密或其他知识产权、专有商业信息和个人信息，包括健康信息），并可能导致财务、法律、对我们的业务和声誉造成损害。如果发生此类中断并导致我们的运营中断，则可能导致我们的产品开发计划出现重大中断。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验的临床试验数据丢失可能导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，COVID-19疫情导致大量员工及合作伙伴远程工作，这增加了数据泄露或数据及网络安全问题的风险。如果任何中断或安全事件导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者机密或专有信息的不适当披露，我们可能会承担责任，并且我们未来候选产品的进一步开发可能会延迟。

我们还可能被要求遵守法律、法规、规则、行业标准和其他要求我们维护个人数据安全的法律义务。我们还可能有合同和其他法律义务通知合作者、我们的临床试验参与者或其他相关利益相关者安全事件。未能防止或减轻网络攻击可能导致未经授权访问数据，包括个人数据。大多数司法管辖区已颁布法律，要求公司通知个人，监管机构和其他涉及某些类型数据的安全漏洞。此类披露成本高昂，可能导致负面宣传，可能导致我们的合作者或其他相关利益相关者对我们的安全措施的有效性失去信心，并要求我们花费大量资金和其他资源来应对和/或缓解实际或感知的安全漏洞所造成的问题。此外，响应网络安全事件或缓解任何已识别的安全漏洞的成本可能很高，包括修复此类事件的影响、支付赎金、从备份中恢复数据以及进行数据分析以确定哪些数据可能受到违规行为的影响。此外，我们遏制或补救安全事件或任何被利用来导致事件的漏洞的努力可能会失败，遏制或补救它们的努力和任何相关失败可能会导致中断，延迟，损害我们的声誉，并增加我们的保险范围。

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此外，安全漏洞引发的诉讼可能会对我们的业务产生不利影响。未经授权访问我们的信息技术系统可能会导致与我们的合作者、临床试验参与者或其他相关利益相关者提起诉讼。这些诉讼可能迫使我们花费金钱进行辩护或和解，分散管理层的时间和注意力，增加我们的经营成本，或对我们的声誉造成不利影响。我们可能被要求从根本上改变我们的业务活动和做法，以应对此类诉讼，这可能会对我们的业务产生不利影响。如果发生安全漏洞，并且我们的数据或我们的合作者的数据的保密性、完整性或可用性被破坏，我们可能会招致重大责任，这可能会对我们的业务产生负面影响，并损害我们的声誉。

此外，我们可能没有足够的保险覆盖范围或以其他方式保护我们免受责任或损害，或充分减轻责任或损害。如果对我们提出的一项或多项超出我们可用保险范围的大额索赔获得成功，或导致我们的保单发生变化(包括增加保费或实施大额免赔额或共同保险要求)，可能会对我们的业务产生不利影响。此外，我们不能确定我们现有的保险范围和错误和遗漏保险将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝未来的任何索赔。

我们正在或可能会受到与数据隐私和安全相关的严格和不断变化的隐私和信息安全法律、法规、标准、政策和合同义务的约束。我们实际或被认为未能遵守此类数据隐私和安全义务可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事罚款或处罚)、扰乱我们的临床试验或产品的商业化、私人诉讼、改变我们的业务做法、增加运营成本，以及可能对我们的运营结果和业务产生负面影响的负面宣传。遵守或不遵守此类义务可能会增加我们产品的成本，可能会限制产品的使用或采用，否则可能会对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

随着联邦、州和外国政府继续采用新的或修改现有的法律和法规，涉及数据隐私和安全以及数据的收集、处理、存储、传输和使用，对数据(包括个人和临床试验数据)的监管正在演变。这些新的或拟议的法律和法规受到不同解释的影响，在不同司法管辖区之间可能不一致，关于实施和合规做法的指导意见经常被更新或以其他方式修订，这增加了处理个人数据的复杂性。此外，我们受制于我们的隐私和安全政策、陈述、认证、标准、出版物、合同以及与数据隐私、安全和处理相关的第三方义务的条款。这些和其他要求可能需要我们或我们的合作者产生额外的成本来实现合规，限制我们的竞争力，使我们有必要接受合同中更繁重的义务，限制我们使用、存储、传输和处理数据的能力，影响我们或我们的合作者处理或使用数据以支持我们产品提供的能力，影响我们或我们的合作者在某些地点提供我们产品的能力，导致监管机构拒绝、限制或扰乱我们的临床试验活动，导致费用增加，减少对我们产品的总体需求，并使其更难满足相关利益相关者的期望。

我们和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律和法规的约束，包括但不限于监管个人数据(如健康数据)的法律。例如，在美国，许多联邦和州法律和法规，包括联邦健康信息隐私法、州个人信息法(例如，2018年加州消费者隐私法，或CCPA)、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律法规(例如，联邦贸易委员会法第5条)管理与健康相关的个人数据和其他个人数据的收集、使用、披露和保护。这些法律和法规可能适用于我们的运营、我们的合作者的运营或我们所依赖的其他相关利益相关者。此外，我们可能会从第三方(包括我们从其获取临床试验数据的研究机构)获取个人数据(包括健康信息)，这些第三方受《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)(经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订)的隐私和安全要求的约束。根据事实和情况，如果我们违反HIPAA，我们可能会受到重大处罚。此外，如果我们故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，可能会受到刑事处罚。

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CCPA于2020年1月1日生效，赋予加州居民更大的权利，可以访问和删除他们的个人数据，选择不共享某些个人数据，并获得有关他们的个人数据被如何使用的详细信息。CCPA要求覆盖的企业向加州居民提供新的披露。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。尽管临床试验数据有有限的豁免，而且在可预见的未来，CCPA的实施标准和执法实践可能仍然不确定，但CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。预计CCPA将于2023年1月1日扩大，届时加州2020年隐私权法案(CPRA)将生效。CPRA将赋予加州居民限制某些敏感信息使用的能力，建立对保留个人数据的限制，扩大受CCPA私人诉讼权利约束的数据泄露类型，并建立一个新的加州隐私保护局来实施和执行新法律。此外，其他州已经制定或提议了数据隐私法。例如，弗吉尼亚州最近通过了消费者数据保护法，科罗拉多州最近通过了科罗拉多州隐私法，这两项法案都不同于CPRA，并于2023年生效。这些法律表明，我们容易受到与个人数据相关的不断变化的监管环境的影响。随着我们扩大业务，这些和类似的法律可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。

外国数据保护法，例如但不限于欧盟GDPR、欧盟成员国实施立法和英国GDPR，也可能适用于我们处理的与健康相关的和其他个人数据，包括但不限于与临床试验参与者有关的个人数据。GDPR对处理与健康有关的数据和其他个人数据的能力规定了严格的义务，包括与安全(这要求采取旨在保护此类信息的行政、物理和技术保障措施)、收集、使用和转移或个人数据有关的义务。这些义务包括但不限于以下方面的要求：与数据当事人就处理其个人数据进行沟通的透明度、在某些情况下征得与个人数据有关个人的同意、对保留个人数据的限制、关于健康数据的更多要求、建立处理的法律基础、向国家数据保护主管机构和/或数据当事人通报数据处理义务或安全事件、个人数据的安全和保密、数据当事人可对其个人数据行使的各种权利，以及关于个人数据国际转移的严格规则和限制。

GDPR禁止将个人数据转移到欧洲经济区/英国以外的国家，除非已建立有效的GDPR转移机制(例如，欧盟委员会批准的标准合同条款或SCC，以及英国国际数据转移协议/附录或英国IDTA)，否则欧盟委员会和英国政府认为这些国家/地区不能对个人数据提供“充分”保护，包括美国。在依赖SCCS/UK IDTA进行数据传输的情况下，我们还可能被要求进行传输影响评估，以评估接收者是否受当地法律的约束，这些法律允许公共当局访问个人数据。EEA/UK数据保护制度下的国际转移义务将需要大量的努力和成本，并可能导致我们需要就EEA/UK个人数据转移到哪里以及我们可以利用哪些服务提供商来处理EEA/UK个人数据做出战略考虑。

尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会已经发布了一项决定，承认英国根据欧盟GDPR或充分性决定提供了足够的保护，因此，源自欧洲经济区的个人数据转移到英国仍然不受限制。英国政府已经证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。英国政府现已将《数据保护和数字信息法案》或《英国法案》引入英国立法程序。英国法案的目的是改革英国退欧后的数据保护制度。如果获得通过，英国法案的最终版本可能会进一步改变英国与欧洲经济区数据保护制度之间的相似性，并威胁到欧盟委员会对英国充足率的决定。这可能会导致额外的合规成本，并可能增加我们的总体风险。欧盟GDPR和英国GDPR各自的规定和执行在未来可能会进一步不同，并带来额外的监管挑战和不确定性。

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我们必须遵守的外国隐私和安全法律框架的增加，增加了我们的合规负担，并面临着因不遵守而面临的巨额罚款和惩罚。例如，根据GDPR，违反GDPR的实体可能面临最高2000万欧元(根据英国GDPR，1750万英镑)或其全球年营业额或收入的4%以上的罚款。此外，监管机构可以禁止我们使用受GDPR约束的个人数据。GDPR还赋予数据当事人和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就侵犯GDPR造成的损害获得赔偿。GDPR增加了我们在处理个人数据方面的责任和潜在责任，要求我们建立额外的机制来遵守GDPR和其他外国数据保护要求。

我们还可能发布有关收集、处理、使用和披露个人数据和/或其他机密信息的隐私政策和其他文档。尽管我们努力遵守我们发布的政策和文档，但我们有时可能无法遵守，或可能被视为未能遵守。此外，尽管我们做出了努力，但如果我们的员工或承包商未能遵守我们发布的政策和文件，我们可能无法成功实现合规。如果这些失败被发现是欺骗性的、不公平的或歪曲我们的实际做法，可能会使我们面临潜在的外国、当地、州和联邦行动。

遵守美国联邦和州以及外国数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。未能或被认为未能遵守联邦、州和外国数据保护法律和法规，可能会导致政府采取执法行动(可能包括民事或刑事处罚、罚款或处罚)、私人诉讼、转移管理层的注意力、负面宣传，以及对我们的经营业绩和业务产生负面影响。如果我们未能遵守适用的数据保护法、隐私政策或与信息安全或安全违规相关的数据保护义务，不能保证我们合同中的责任限制是可强制执行的或足够的，或者以其他方式保护我们免受责任或损害。此外，我们或我们的合作者获得信息的临床试验参与者或患者，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法、合同或隐私通知，或违反了其他义务，即使我们被认定不承担责任，辩护可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。遵守数据保护法可能会耗费时间、需要额外资源，并可能导致费用增加、减少对我们产品的总体需求，并使实现对我们相关利益相关者的期望或承诺变得更加困难。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务，以及我们承包商和顾问的业务，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病、流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要是自我保险。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。

未来的任何收购、许可或战略合作伙伴关系可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，转移我们管理层的注意力，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们未来可能会从事各种收购和战略合作伙伴关系，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

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此外，如果我们进行这样的交易，我们可能会产生大量的一次性费用和收购无形资产，这可能会导致未来的巨额摊销费用。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们所依赖的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难或在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。例如，在飓风玛丽亚之后，波多黎各生产的一些医疗用品出现短缺和延误，影响我们或我们的任何第三方制造商的自然灾害造成的任何类似中断都可能严重延误我们的运营。

我们预计将大幅扩展我们的组织，包括建立销售和营销能力，并创建额外的基础设施来支持我们作为上市公司的运营，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在销售和营销以及财务和会计领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们有限的财政资源和管理这种预期增长的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能以我们可能意想不到的方式转移或扩展我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何当前或未来候选产品的商业化。

我们将面临与在人体临床试验中测试我们当前或未来的候选产品有关的固有产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何当前或未来候选产品进行商业销售，我们将面临更大的风险。根据州消费者生产法，也可以主张索赔。如果我们不能成功地针对我们当前或未来的候选产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

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我们还没有维持产品责任保险，我们预计，当我们开始临床试验时，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们将需要增加保险范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持产品责任保险，以满足可能出现的任何责任。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、顾问、商业合作者、服务提供商和其他供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。

我们面临着我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、顾问、任何未来的商业合作者、服务提供商和其他供应商可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或其他未经授权的行为，违反了FDA和其他类似监管机构的法律和法规，包括要求向此类监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；美国联邦和州欺诈和滥用法律、数据隐私和安全法律以及其他类似的非美国法律；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用产品，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样一种风险，即一个人或一个政府可能会指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务和财务结果产生重大影响，包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、可能被排除在其他司法管辖区的Medicare、Medicaid和其他美国联邦医疗保健计划或医疗保健计划的参与之外、诚信监督和报告义务，以解决违规指控、监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少以及我们业务的削减。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

与我们普通股相关的风险

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

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我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大影响。

根据截至2022年12月31日我们普通股的实益所有权，我们的高管、董事、5%或以上股本的持有者及其各自的关联公司实益拥有我们已发行普通股的约60.1%。因此，如果这些股东一起行动，将继续对需要股东批准的公司行动的结果产生重大影响，包括选举董事、修改我们的组织文件、任何合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产以及任何其他重大公司交易。这些股东的利益可能与你的利益不同，甚至可能与你的利益冲突。例如，这些股东可以推迟或阻止我们公司控制权的变更，即使这种控制权变更将使我们的其他股东受益，这可能会剥夺我们的股东在出售我们的公司或我们的资产时获得普通股溢价的机会，并可能影响我们普通股的现行市场价格。由于投资者认为可能存在或出现利益冲突，股票所有权的显著集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

根据经修订的1986年《国税法》第382条或该法典，如果一家公司经历“所有权变更”(一般定义为在三年期间其股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算))，该公司利用其变动前净营业亏损结转和某些其他变动前税收属性抵销变动后收入的能力可能受到限制。我们过去可能经历过这样的所有权变化，未来我们可能会因为随后的股票所有权变化而经历所有权变化，其中一些变化不在我们的控制范围之内。根据州法律，我们的总营业亏损和税收抵免也可能受到减值或限制。截至2022年12月31日，我们结转的联邦总运营亏损约为1.551亿美元，州总运营亏损结转1.275亿美元。此外，我们利用NOL或抵免的能力取决于我们能否实现盈利并产生美国联邦和州的应税收入。因此，在我们的财务报表中列报的总营业亏损和税收抵免结转金额可能是有限的，可能会到期而无法使用。根据现行法律，在2017年12月31日之后的纳税年度中产生的未使用的美国联邦总营业亏损结转不受到期的影响，可以无限期结转。然而，对于2020年12月31日之后的纳税年度，此类美国联邦净营业亏损的扣除额仅限于我们在该纳税年度应纳税所得额的80%。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从来没有宣布或支付现金股息，我们的股本。我们目前打算保留所有未来盈利（如有），以资助我们业务的增长和发展。此外，任何未来债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值（如果有的话）将是您唯一的收益来源。有关我们股息政策的进一步描述，请参阅“股息政策”一节。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动，在过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

我们的季度经营业绩可能大幅波动，或者可能低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

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如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们普通股的价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较并不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

我们修订和重述的章程指定特定的法院作为可能由我们的股东发起的某些诉讼的独家论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们的纠纷的能力。

根据我们修订和重述的章程，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院是州法律索赔的唯一和独家论坛，这些诉讼涉及(I)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序，(Ii)任何声称违反我们任何董事、高级管理人员或其他员工对我们或我们股东的受托责任的诉讼，(Iii)根据特拉华州公司法的任何规定、或我们修订和重述的公司证书或我们修订、修订和重述的章程(包括解释、有效性或可执行性)或(4)主张受内部事务理论管辖的索赔的任何诉讼(特拉华论坛条款)。特拉华州论坛条款将不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼因由。我们修订和重述的附例将进一步规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法(联邦论坛条款)提出的任何诉因的唯一和独家论坛。此外，我们修订和重述的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们股本股份权益的个人或实体，均被视为已注意到并同意特拉华论坛条款和联邦论坛条款；然而，如果股东不能也不会被视为放弃遵守美国联邦证券法及其下的规则和法规。

我们修订和重述的章程中的特拉华论坛条款和联邦论坛条款可能会给股东在寻求任何此类索赔时带来额外的诉讼费用。此外，我们修订和重述的章程中的这些论坛选择条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止对我们和我们的董事、高管和员工提起此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，根据特拉华州法律，旨在要求根据证券法提出索赔的联邦法院选择条款在表面上是有效的，但其他法院是否会执行我们的联邦论坛条款仍存在不确定性。如果联邦论坛的条款被发现不可执行，我们可能会产生与解决此类问题相关的额外费用。联邦论坛的条款还可能对声称该条款不可执行或无效的股东施加额外的诉讼费用。特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，这些判决可能或多或少对我们的股东有利。

如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中的任何一项独家法庭条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决争端相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能损害我们的业务。

81

我们修订和重述的公司注册证书和章程以及特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层，从而降低我们普通股的交易价格。

我们第四次修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的公司章程包含可能延迟或阻止公司控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变化的条款。其中一些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。这些反收购条款和我们第四次修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得对我们董事会的控制权或发起当时的董事会反对的行动，还可能推迟或阻碍涉及我们公司的合并、要约收购或代理权竞争。这些规定还可能阻止委托书竞争，并使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动的行为都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

未来出售和发行我们的普通股或收购我们普通股的权利，可能会导致我们股东的所有权进一步稀释，并导致我们普通股的市场价格大幅下降。

我们未来将需要额外的资金来继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新投资者可能被授予比我们现有股东更高的权利。2022年11月，我们以S-3表格提交了一份登记声明，涉及我们的普通股、优先股、债务证券、权证和单位或其任何组合的登记。在提交注册声明的同时，我们进入了一项“在市场”发行计划，即ATM，它规定我们不时地发行、发行和出售我们普通股的股票，总销售收入高达7500万美元，被视为“1933年证券法”(经修订)所界定的“在市场发行”。根据本注册声明或其他规定进行的任何证券出售或发行都可能导致我们的股东的股权被稀释，并可能导致我们股票的市场价格下跌。此外，购买我们未来可能发行和出售的证券的新投资者可以获得高于我们现有股东权利的权利。

82

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或市场上认为持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。截至2022年12月31日，我们有37,771,918股已发行普通股。这些股份的很大一部分由少数股东持有，包括在我们首次公开募股之前是我们股东的人。我们的股东出售相当数量的股票，或预期可能发生这样的出售，可能会大大降低我们普通股的市场价格。此外，我们普通股的某些股份有权在有条件的情况下要求我们提交关于其股票的登记声明，或将其股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。我们还登记了或打算登记根据我们的股权补偿计划可能发行的所有普通股或在行使未偿还期权后可以发行的所有普通股。这些股票在发行时可以在公开市场上自由出售，一旦授予，受适用于关联公司的数量限制。此外，我们的董事、高管和某些附属公司可以根据《交易法》第10b5-1条制定程序化的出售计划，以实现我们普通股的销售。如果这些事件中的任何一个导致我们的股票在公开市场上大量出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。

一般风险

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规，统称为贸易法，禁止公司及其雇员、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽、或直接或间接地从公共或私营部门的接受者接受腐败或不正当的付款或任何其他有价物品。违反贸易法可能导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税收、违约和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们也希望我们的非美国活动会及时增加。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、执照、专利注册和其他监管批准，我们可能会对我们的人员、代理人或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先不知道这些活动。

83

影响金融服务业的不利事态发展，例如涉及流动资金、金融机构或交易对手违约或不履行的实际事件或担忧，可能会对公司当前和预期的业务运营及其财务状况和运营结果产生不利影响。

涉及有限流动性、违约、不履行或其他不利发展的实际事件，影响金融机构、交易对手或金融服务行业或金融服务行业的其他公司，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，在过去和未来可能导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，硅谷银行（“SVB”）被加州金融保护与创新部关闭，并委任联邦存款保险公司（“FDIC”）为接管人。同样，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分别被破产管理。尽管财政部，美联储和FDIC的一份声明表示，SVB的所有存款人在关闭一个工作日后都可以获得他们的所有资金，包括未保险存款账户中的资金，信贷协议下的借款人，信用证和SVB的某些其他金融工具，Signature Bank或任何其他被FDIC接管的金融机构可能无法获得其下未提取的金额。如果我们的任何此类工具的任何交易对手被置于接管状态，我们可能无法获得此类资金。此外，倘我们的任何客户、供应商或与我们开展业务的其他人士无法根据该等工具或与该等金融机构订立的借贷安排取得资金，则该等人士向我们支付其债务或订立需要向我们支付额外款项的新商业安排的能力可能会受到不利影响。在这方面，SVB信贷协议和安排的交易对手以及信用证受益人等第三方可能会受到SVB关闭的直接影响，而更广泛的金融服务行业的流动性问题仍然存在不确定性。过去也发生过类似的影响，例如在2008-2010年金融危机期间。例如，当SVB被接管时，我们15%的现金、现金等价物和有价证券以经营账户和货币市场共同基金的形式存放在SVB。我们还持有与我们的经营租赁有关的SVB信用证，以及SVB在我们的资产负债表上分类为受限制现金的信贷按金，占我们现金、现金等价物、受限制现金和有价证券的不到1%。

通货膨胀和利率的快速上升导致之前发行的利率低于当前市场利率的政府债券的交易价值下降。尽管美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会已经宣布了一项计划，向以金融机构持有的某些此类政府证券为担保的金融机构提供高达250亿美元的贷款，以降低出售此类工具可能造成的潜在损失的风险，但金融机构对客户提款的广泛需求或金融机构对立即流动性的其他需求可能会超出此类计划的能力。不能保证美国财政部、FDIC和联邦储备委员会在未来其他银行或金融机构倒闭的情况下会提供未投保的资金，也不能保证他们会及时这样做。

尽管我们在认为必要或适当的情况下评估我们的银行和客户关系，但我们获得足以为我们当前和预计未来业务运营提供资金或资本化的资金来源和其他信贷安排的机会可能会因影响公司、与公司直接签订信贷协议或安排的金融机构、金融服务业或整个经济。这些因素可能包括，除其他外，流动性限制或失败等事件，履行各类金融，信贷或流动性协议或安排下的义务的能力，金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。这些因素可能涉及与公司有财务或业务关系的金融机构或金融服务行业公司，但也可能包括涉及金融市场或金融服务行业的因素。

涉及一个或多个这些因素的事件或担忧的结果可能包括对我们当前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果产生的各种重大和不利影响。这些可能包括但不限于以下内容：

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此外，投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款获得融资，甚至根本不融资。除其他风险外，任何可用资金或现金和流动资金来源的减少都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力产生不利影响，导致违反我们的财务和/或合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。上述任何影响，或由上述因素或其他相关或类似因素导致的任何其他影响，可能对我们的流动资金、我们当前和/或预期的业务运营以及财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，宏观经济或金融服务业的任何进一步恶化都可能导致我们的客户或供应商的损失或违约，进而可能对我们当前和/或预期的业务运营以及运营结果和财务状况产生重大不利影响。例如，客户可能在到期时无法付款、根据与我们的协议违约、破产或宣布破产，或者供应商可能决定不再作为客户与我们打交道。此外，客户或供应商可能会受到上述任何流动性或其他风险的不利影响，这些风险可能会对公司造成重大不利影响，包括但不限于延迟获得或失去获得未投保存款的机会，或失去利用涉及陷入困境或破产的金融机构的现有信贷安排的能力。任何客户或供应商的破产或资不抵债，或任何客户未能在到期时付款，或客户或供应商的任何违约或违约，或任何重大供应商关系的丧失，都可能导致公司的重大损失，并可能对我们的业务造成重大不利影响。

不利的全球经济或政治环境可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，2008年，全球金融危机导致资本和信贷市场极度波动和中断，持续的新冠肺炎疫情导致美国和国际市场大幅波动和不确定性。见“与我们的商业和工业有关的风险”—新冠肺炎大流行或类似的大流行、流行病或传染病的爆发可能会对我们的业务和我们的财务业绩产生实质性的不利影响，并可能对我们候选产品的开发造成干扰。此外，俄罗斯和乌克兰之间目前的军事冲突可能会扰乱或以其他方式对我们的行动以及我们所依赖的第三方的行动产生不利影响。美国、欧盟或俄罗斯等国可能发起的相关制裁、出口管制或其他行动(例如，潜在的网络攻击、能源流动中断等)，可能对我们的业务和/或我们的供应链、我们的CRO、CDMO和与我们有业务往来的其他第三方产生不利影响。严重或长期的经济低迷或政治动荡可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致我们的客户推迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

85

我们的员工、独立承包商、顾问、学术合作者、合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临着员工、独立承包商、顾问、学术合作者、合作伙伴和供应商进行员工欺诈或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，未能遵守FDA、EMA和类似的外国监管机构的法律，向FDA、EMA和类似的外国监管机构提供真实、完整和准确的信息，遵守我们制定的制造标准，遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律，或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们获得FDA对我们的任何候选产品的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要研究人员和研究患者的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。我们已经通过了商业行为和道德规范，但并非总是能够识别和阻止我们的员工、独立承包商、顾问、学术合作者、合作伙伴和供应商的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会导致施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、交还、可能被排除在参与政府医疗保健计划之外、额外的报告义务和监督(如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益以及我们的业务缩减)。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，我们不能确定降低适用于“新兴成长型公司”和“较小的报告公司”的报告要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。只要我们继续是一家“新兴成长型公司”，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括(1)不需要遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条或修订后的第404条的独立审计师认证要求，(2)减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及(3)免除就高管薪酬举行非约束性咨询股东投票的要求，以及免除股东批准之前未获批准的任何金降落伞付款的要求。此外，作为一家“新兴成长型公司”，我们只需要在定期报告中提供两年的经审计财务报表和两年的精选财务数据。

我们将一直是一家“新兴成长型公司”，直到(I)财政年度的最后一天(A)在我们的IPO结束五周年之后，(B)我们的年总收入至少为10.7亿美元，或(C)我们被视为“大型加速申报公司”，这要求我们的非关联公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超过7.00亿美元。以及(Ii)我们在之前的三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

即使在我们不再符合“新兴成长型公司”的资格后，我们仍有资格成为一家“较小的报告公司”，这将允许我们利用许多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守第404条的独立审计师认证要求，以及在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

86

根据《就业法案》，“新兴成长型公司”还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用这一延长过渡期的好处。因此，我们的财务报表可能无法与遵守这种新的或修订的会计准则的公司的财务报表相比较。在我们不再是“新兴成长型公司”或明确且不可撤销地选择退出证券法第7(A)(2)(B)条规定的豁免之日之前，在适用于我们的财务报表且对上市公司和非上市公司具有不同生效日期的新的或修订的会计准则发布时，我们将披露非新兴成长型公司需要采用的日期以及我们将采用最近发布的会计准则的日期。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票的市值不到7.0亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1.00亿美元。我们可能继续是一家“较小的报告公司”，直到(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于1.00亿美元，并且截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们股票的市值低于7.00亿美元。如果在我们不再是“新兴成长型公司”时，我们是一家“较小的报告公司”，我们可能会继续依赖“较小的报告公司”可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家“较小的报告公司”，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个会计年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，“较小的报告公司”减少了有关高管薪酬的披露义务。

我们股票的市场价格可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。

我们普通股的交易价格波动很大，受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。由于这种波动，你可能无法以或高于你为普通股支付的价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能会受到许多因素的影响，包括本年度报告表格10-K中题为“风险因素”的章节中描述的其他风险和以下内容：

87

此外，股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与发行人的经营业绩无关或不成比例。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的实际经营业绩如何。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本“风险因素”部分中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和不利的影响。

过去，证券集体诉讼通常是在上市公司证券市场价格下跌后针对上市公司提起的。这一风险尤其与生物制药公司有关，这些公司近年来经历了重大的股价波动。如果我们面临此类诉讼，可能会导致不可观的成本，并转移管理层的注意力和我们的资源，这可能会损害我们的业务。

作为一家上市公司，我们已经并将继续承担更多的成本，我们的管理层将投入大量时间来执行合规计划。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家“新兴成长型公司”之后，我们将承担大量的法律、会计和其他费用，而这些费用是我们作为一家私人公司所没有承担的。此外，2002年《萨班斯-奥克斯利法》、《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》以及证券交易委员会和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露和财务控制以及公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量的时间来执行这些合规举措。此外，这些规则和条例将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规则和条例可能会使我们更难和更昂贵地获得董事和高级职员责任保险。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。该等规定的影响亦可能令我们更难吸引及挽留合资格人士加入董事会、董事委员会或担任行政人员。增加的成本可能要求我们降低其他业务领域的成本，或在产品商业化后提高产品价格。此外，这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是由于它们缺乏具体性，因此，随着监管和理事机构提供新的指导，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而变化。这可能会导致合规问题的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

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根据第404条，我们将被要求提供我们的管理层对我们的财务报告的内部控制报告，包括由我们的独立注册会计师事务所发布的财务报告的内部控制证明报告。然而，虽然我们仍然是一家“新兴成长型公司”，但我们将不需要包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的证明报告。此外，只要我们是一家年收入低于1亿美元的“较小的报告公司”，我们就可以免除2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404（b）节规定的对财务报告内部控制有效性进行外部审计的要求。为了在规定的期限内遵守第404条，我们将参与一个过程，记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部咨询人，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能无法在规定的时间内得出结论，认为我们对财务报告的内部控制符合第404条的要求。这可能导致金融市场的不利反应，因为对我们财务报表的可靠性失去信心。此外，如果我们无法继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克上市。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们遵守《交易法》的定期报告要求。我们设计了披露控制和程序，以合理地确保我们根据《交易法》提交或提交的报告中必须披露的信息得到积累并传达给管理层，并在SEC规则和表格规定的时间内进行记录、处理、汇总和报告。

然而，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论其构思和运作如何完善，都只能合理而非绝对地保证实现控制系统的目标。这些固有的局限性包括决策中的判断可能是错误的，以及由于简单的错误或失误而可能发生故障。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上的人的勾结或未经授权的控制措施，都可以规避控制措施。因此，由于我们控制系统的固有局限性，可能会发生因错误或欺诈而导致的错误陈述，而无法被发现。

由于政治不稳定、贸易协定的变化和冲突(如俄罗斯和乌克兰之间的冲突)导致的全球经济不确定性和不利的全球经济状况，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生不利影响。

我们的业务、财务状况、经营结果或前景可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。严重或长期的经济低迷、通胀加剧、政治不稳定和冲突(如俄罗斯-乌克兰冲突)导致的全球市场经济不确定性，或其他全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱(如果获得批准)，或者我们无法在需要时以可接受的条件筹集额外资本(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

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项目1B。未解决的员工意见.

没有。

项目2.P罗伯茨人。

我们的公司总部位于马萨诸塞州波士顿，我们在马萨诸塞州波士顿客户街80号租赁并占用了约29,836平方英尺的办公和实验室空间，邮编为02135。我们目前在波士顿的租约将于2032年8月到期。

我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需要和可预见的未来。为了满足我们未来的业务需要，我们可以租用额外的或备用的空间。我们相信，在商业上合理的条件下，将根据需要提供适当的额外或替代空间，以适应我们未来业务的任何扩张。

项目3.法律法律程序。

我们可能会不时地受到各种法律程序和索赔的影响，这些诉讼和索赔是在我们正常的商业活动过程中出现的。尽管诉讼和索赔的结果无法确切预测，但截至2022年12月31日，我们不相信我们是任何索赔或诉讼的一方，如果这些索赔或诉讼的结果对我们不利，有理由预计其结果将个别或整体对我们的业务产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

项目4.地雷严格披露。

不适用。

90

标准杆T II

项目5.注册人普通股市场，股权证券的相关股东事项和发行人购买。

市场信息

我们的普通股于2021年11月3日在纳斯达克全球市场上市。我们的普通股交易代码为“AURA”。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

纪录持有人

截至2023年3月10日，我们的普通股约有59名登记在册的股东。某些股份是以“街道”名义持有的，因此，该等股份的实益拥有人的数目并不为人所知或包括在上述数字内。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们预计，我们将保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，在可预见的未来不会支付现金股息。

根据股权补偿计划获授权发行的证券
表格10-K第5项所要求的有关股权薪酬计划的资料在此并入本年度报告第三部分第12项。

股票表现曲线图

我们是一家较小的报告公司，根据《交易法》第12b-2条的规定，我们不需要提供业绩图表。

近期出售的未注册股权证券

没有。
 

普通股首次公开发行募集资金的使用

2021年11月2日，我们完成了首次公开募股(IPO)，以每股14.00美元的公开发行价发行和出售了540万股普通股。在扣除承销商的折扣、佣金和发行相关成本后，我们从IPO中获得了6780万美元的净收益。关于IPO，我们授予承销商30天的选择权，可以额外购买810,000股。2021年11月8日，承销商全面行使选择权，在扣除80万美元的承销商折扣和佣金后，我们发行了81万股普通股，总收益净额为1050万美元。

本次首次公开招股中本公司普通股全部股份的发售是根据经修订的S-1表格(文件编号333-260156)的登记声明根据证券法进行登记的，该登记声明于2021年10月28日被美国证券交易委员会宣布生效。Cowen and Company，LLC，SVB Leerink LLC，Evercore Group L.L.C.和BTIG，LLC担任此次IPO的承销商。
 

91

吾等并无直接或间接向(I)吾等任何高级职员或董事或其联系人、(Ii)拥有吾等任何类别股权证券10%或以上的任何人士或(Iii)吾等任何联属公司支付与首次公开招股有关的开支，但支付予高级职员及非雇员董事作为董事会或董事会委员会服务补偿的款项除外。
 

与IPO招股说明书中披露的用途相比，IPO募集资金的计划用途没有重大变化。我们计划根据我们的投资政策将收到的资金投资于现金等价物和其他有价证券。
 

股权证券的发行人购买者

于本年报所述期间，吾等并无购买任何注册股本证券。

第六项。[R已保存]

92

项目7.管理层的讨论和分析财务状况和经营业绩。

以下讨论和分析应与本年度报告其他部分包括的经审计综合财务报表和相关附注一并阅读。本讨论和分析以及本年度报告的其他部分包含基于当前信念、计划和预期的前瞻性陈述，这些陈述涉及风险、不确定性和假设，例如关于我们的计划、目标、预期、意图和预测的陈述。由于几个因素，我们的实际结果和选定事件的时间可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同，包括第一部分第1A项“风险因素”和本年度报告其他部分所述的那些因素。您应仔细阅读本年度报告的“风险因素”部分，以了解可能导致实际结果与我们的前瞻性陈述大不相同的重要因素。另请参阅题为“关于前瞻性陈述的特别说明”的一节。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，正在设想一种治疗癌症的新方法。利用我们新的靶向肿瘤学平台，我们的目标是开发一种跨多种癌症适应症的新护理标准。我们最初的重点是眼科和泌尿外科肿瘤学，在那里疾病被早期诊断，并且有很高的未得到满足的医疗需求，有针对性的局部治疗。我们的专利平台使我们能够使用病毒样颗粒(VLP)靶向广泛的实体肿瘤，这些病毒样颗粒可以与药物结合或装载核酸，以产生病毒样药物结合物(VDC)。我们的VDC在很大程度上不受肿瘤类型的影响，可以识别修饰的肿瘤相关糖胺聚糖或GAG的子集，这些糖胺聚糖是许多肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中表达的HSPG的硫酸乙酰肝素链的一部分。

Bel-sar是我们的第一个VDC候选药物，正在开发用于早期脉络膜黑色素瘤的一线治疗，这是一种罕见的疾病，没有批准的药物，在这种情况下，标准的护理使许多患者失明。我们已经从美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)获得了治疗葡萄膜黑色素瘤的孤儿药物指定，并从FDA获得了治疗脉络膜黑色素瘤的快速通道指定。我们已经完成了使用玻璃体内给药的1b/2期试验，该试验证明了概念的临床证据，使用与FDA反馈一致的终点进行评估。我们目前正在进行一项第二阶段的研究，评估脉络膜上或SC给药的效果。2023年2月，我们在Macula协会年会上公布了这项正在进行的试验的平均9个月中期安全性和有效性数据，显示出截至2023年1月10日报告的良好安全性，没有后部炎症，也没有与治疗相关的严重不良事件(SAE)。结果显示，在接受了三个疗程的治疗方案的患者中，平均随访9个月，并且符合计划的全球3期试验标准(n=8)的患者，肿瘤生长率显著降低(-0.289 mm/年，p=

除了我们的眼科肿瘤专营权外，我们还利用我们的目标肿瘤学平台在泌尿肿瘤领域开发BEAR-SAR，初步用于治疗非肌肉浸润性膀胱癌，即NMIBC，我们在NMIBC获得了FDA肿瘤科的快速通道称号。我们启动了第一阶段试验，并计划在2023年下半年提交该试验的初步数据。

93

我们于2009年成立为特拉华州公司，截至2022年8月1日，我们的总部位于马萨诸塞州波士顿。自成立以来，我们一直致力于确定和开发潜在的候选产品，进行临床前研究和临床试验，组织和配备公司人员，业务规划，建立我们的知识产权组合，筹集资金，开展发现、研究和开发活动，并为这些业务提供一般和行政支持。到目前为止，我们还没有任何产品被批准销售，也没有产生任何收入。我们主要通过出售可转换优先股、普通股和认股权证来为我们的运营提供资金。从成立到2022年12月31日，我们总共筹集了大约3.206亿美元的总收益，主要来自私募我们的股权和可转换优先股，以及通过发行我们的普通股。2022年12月5日，我们发行和出售了7，70.5万股普通股，包括全面行使承销商以每股12.00美元的价格向公众认购额外股份的选择权，总收益为9250万美元，或后续发行。在扣除承销折扣、佣金和发行费用后，我们从后续发行中获得了约8670万美元的净收益。2022年11月1日，我们向美国证券交易委员会提交了S-3表格的搁置登记声明，涉及登记总发行价高达2.5亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和单位或其任意组合。我们还同时签订了一份公开市场销售协议SM，或与Jefferies LLC或销售代理签订的销售协议，以规定我们不时在2022年货架下的“市场”产品或自动取款机中发售、发行和销售总计高达7500万美元的普通股，并受其限制。根据销售协议，截至2022年12月31日，我们以12.51美元的平均价格发行了732,189股普通股，总收益为920万美元。2021年11月，我们发行和出售了621万股普通股，包括充分行使承销商以每股14.00美元的价格向公众购买额外股份的选择权，在我们的首次公开募股(IPO)中，总收益为8,690万美元。在扣除承销折扣、佣金和发行费用后，我们从IPO中获得了约7830万美元的净收益。

自2009年成立以来，我们每年都出现重大运营亏损，没有产生任何收入。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将取决于我们一个或多个候选产品的成功开发和商业化。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为5880万美元和3530万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为2.109亿美元。此外，根据我们临床试验的时间安排和我们在其他研发活动上的支出，我们的运营亏损可能会在季度之间和年度之间波动很大。

我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的费用和资本需求将大幅增加，特别是随着我们推进候选产品的临床前研究和临床试验。此外，作为一家上市公司，我们还会产生额外的运营成本。我们预计，在以下情况下，我们的费用和资本需求将大幅增加：

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因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作或其他战略交易来为我们的业务提供资金。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或者根本无法。如果我们不能在需要的时候筹集资金或达成这样的协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发和商业化。

除非我们成功完成临床开发并获得候选产品的市场批准，否则我们不会从产品销售中获得收入。确保新药获得上市批准的漫长过程需要花费大量资源。任何延误或未能获得监管部门的批准，都将对我们候选产品的开发努力和我们整个业务产生重大不利影响。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够从产品销售中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

截至2022年12月31日，我们拥有1.888亿美元的现金和现金等价物以及有价证券。我们相信，我们现有的现金及现金等价物和有价证券将使我们能够为2025年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。见下文“--流动性和资本资源”。

持续的新冠肺炎大流行的影响

我们继续密切关注新冠肺炎疫情对我们业务方方面面的影响，包括它可能如何继续影响我们的运营以及我们的供应商、供应商和业务合作伙伴的运营。此外，我们已采取措施将当前环境对我们业务和战略的影响降至最低，包括制定应急计划和从第三方服务提供商那里获得额外资源。到目前为止，由于供应链的限制，我们在制造过程中只遇到了很小的延误。

除了对我们产品线的影响外，新冠肺炎最终对我们的业务、运营结果和财务状况的影响程度将取决于未来的发展，这些发展仍然具有高度的不确定性，无法有把握地预测，例如疫情的持续时间、新变种的出现、可能出现的有关新冠肺炎严重程度的新信息或为遏制新冠肺炎或治疗其影响而采取的行动的有效性，包括接种疫苗和加强免疫活动等。然而，如果我们或与我们接触的任何第三方遭遇任何额外的关闭或其他长期的业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到重大或负面影响，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。尽管到目前为止，我们的业务还没有受到新冠肺炎的实质性影响，但我们的临床开发时间表可能会受到新冠肺炎的负面影响，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。看见本年度报告表格10-K第1A项“风险因素”讨论新冠肺炎疫情对我们的业务、财务状况和运营结果的潜在不利影响。

我们运营结果的组成部分

收入

自成立以来，我们没有产生任何收入，也不期望在可预见的未来从产品销售中产生任何收入。如果我们对一个或多个候选产品的开发工作取得成功并获得监管部门的批准，或者如果我们与第三方签订了协作或许可协议，我们未来可能会从产品销售或协作或许可协议付款的组合中获得收入。我们无法预测是否、何时或在多大程度上，我们将从候选产品的商业化和销售中获得收入。我们的任何候选产品都可能永远无法获得监管部门的批准。

95

运营费用

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究活动所产生的成本，包括我们的发现努力和我们的Belsar计划的开发，包括：

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。外部开发活动的成本是根据对完成具体任务的进度的评估，使用我们的供应商提供给我们的信息确认的。这些活动的付款基于个别协议的条款，这些条款可能与所发生的成本模式不同，并在我们的财务报表中作为预付或应计研究和开发费用反映出来。我们在整个贝尔萨尔计划中分配我们的直接外部研发成本。临床前费用包括与支持我们当前和未来临床计划的活动相关的外部研究和开发成本，但由于这些努力在整个BEAR计划中的潜在好处重叠，因此不按具体适应症进行分配。

研发活动是我们业务的核心。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续为BEAR进行临床开发，并继续发现和开发更多的候选产品，我们的研究和开发费用将会增加。如果我们的任何候选产品进入临床开发的后期阶段，他们的开发成本通常会高于临床开发的早期阶段，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括执行和行政职能人员的薪金和其他相关费用，包括基于股票的薪酬。一般费用和行政费用还包括法律、会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；差旅费用；与设施有关的费用，其中包括设施租金和维护的分配费用以及研究和开发中未包括的其他运营成本。

我们预计，随着我们继续建立一支团队来支持我们的行政、会计和财务、通信、法律和业务发展努力，我们的一般和行政费用在短期内将会增加。我们预计与上市公司相关的费用将会增加，包括会计、审计、法律、监管和税务合规服务的成本；董事和高管保险的成本；以及投资者和公关的成本。

其他收入(费用)

我们的其他收入(费用)包括有价证券的增值、利息收入和已实现亏损、固定资产处置损失和投资现金余额的利息收入。

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所得税

自我们成立以来，由于从这些项目中实现收益的不确定性，我们没有为任何一年发生的净亏损或我们赚取的研发税收抵免记录任何美国联邦或州所得税优惠。截至2022年12月31日，我们有大约1.551亿美元的联邦总运营亏损结转，可用于抵消未来的应税收入，其中4420万美元将于2029年开始到期，一直持续到2037年，1.109亿美元未到期。州总运营亏损结转1.275亿美元，这些亏损可能可用于抵消未来的应税收入，并将于2030年开始到期，但70万美元的州不良贷款不会到期。截至2022年12月31日，我们有联邦和州研究和实验抵免结转分别为640万美元和190万美元，可用于抵消未来的所得税负担，将分别于2029年和2028年开始到期。由于与递延税项资产最终用途相关的不确定性程度，我们已完全保留该等税项优惠，因为决定实现递延税项优惠的可能性并不大。

经营成果

2022年和2021年12月31日终了年度比较

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度经营业绩：

研究和开发费用

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度研发费用：

研发费用从截至2021年12月31日止年度的2520万美元增加至截至2022年12月31日止年度的4220万美元，主要是由于与我们的II期研究进展相关的持续临床成本和与我们的III期全球试验开始相关的CRO成本，Bel-sar的制造和开发成本，以及员工人数增加带来的更高的人事费用。

一般和行政费用

一般及行政开支由截至2021年12月31日止年度的1，010万元增加至截至2022年12月31日止年度的1，810万元，主要由于人员开支以及与作为公众公司经营全年有关的一般企业开支增加所致。

97

流动性与资本资源

迄今为止，我们主要通过出售可转换优先股和普通股为我们的业务提供资金。截至2022年12月31日，我们主要通过私募股权和可转换优先股和认股权证以及通过发行普通股筹集了总计约3.206亿美元的总收益。2022年12月5日，我们发行并出售了7，705，000股普通股，包括完全行使承销商的选择权，以每股12.00美元的价格向公众购买额外股份，后续发行的总收益为9250万美元。在扣除承销折扣、佣金和发行费用后，我们从后续发行中获得了约8670万美元的净收益。于2022年11月1日，我们向美国证券交易委员会提交了2022年搁置申请，涉及注册发行价总额最高为2.5亿美元的普通股、优先股、债务证券、认股权证和单位或其任何组合。我们亦同时与销售代理订立销售协议，以规定我们根据二零二二年货架不时在自动柜员机发售、发行及出售合共最多75. 0百万美元的普通股，并受其限制所规限。截至2022年12月31日，我们以12.51美元的平均价格发行了732，189股普通股，总收益为920万美元。2021年11月，我们在普通股IPO中发行并出售了总计6，210，000股普通股，包括全面行使承销商购买额外股份的选择权，以每股14.00美元的价格向公众发行，所得款项总额为8690万美元。在扣除承销折扣、佣金和发行费用后，我们从IPO中获得了约7830万美元的净收益。

下表汇总了我们每一期的现金流：

经营活动

在截至2022年12月31日的年度内，经营活动中使用的现金净额为5460万美元，主要是由于我们净亏损5880万美元，以及与BEL-sar临床和CRO预付款相关的预付费用和其他资产的增加，但股票薪酬支出的增加部分抵消了这一增长。

在截至2021年12月31日的年度内，用于经营活动的现金净额为3,240万美元，这主要是由于我们的净亏损3,530万美元以及与临床试验相关的预付费用和其他资产的增加，但与股票补偿费用相关的非现金费用、与人员费用和临床试验相关的应计费用和其他负债的增加以及与供应商开具发票和付款的时间相关的应付账款增加部分抵消了这一增长。

投资活动

在截至2022年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额为6790万美元，这主要是由于购买了有价证券以及财产和设备，但部分被出售收益和有价证券的到期日所抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额为210万美元，主要是由于购买了财产和设备。

融资活动

在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为9,560万美元，来自后续发行、自动取款机提款和行使股票期权的净收益。

在截至2021年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为1.663亿美元，来自首次公开募股、出售E系列可转换优先股、D-2系列可转换优先股第二批的净收益以及行使股票期权的收益。

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资金需求

我们的运营计划是继续实施我们的业务战略，继续研究和开发贝尔-sar和我们可能收购或开发的任何其他候选产品，并继续扩大我们的研究渠道和内部研发能力。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是随着我们推进当前和未来候选产品的临床前活动和临床试验。此外，我们预计还会产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或终止我们的研发计划或未来的商业化努力。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

对于候选产品的开发，这些变量中的任何一个的结果的变化可能意味着与该候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。截至2022年12月31日，我们拥有1.888亿美元的现金和现金等价物以及有价证券。根据我们的研发计划，我们相信我们现有的现金和现金等价物将足以为我们到2025年的运营提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。

在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，我们预计将通过出售额外的股权或债务融资，或以战略合作、许可或其他安排的形式提供的其他资本来为我们的运营提供资金。如果需要额外的融资，我们可能无法以我们可以接受的条件筹集资金，或者根本无法筹集。如果我们通过发行股权或可转换优先股来筹集额外资金，可能会导致我们现有股东的股权被稀释。债务融资或优先股权融资，如果可行，可能会导致固定支付义务的增加，以及具有优先于我们普通股的权利的证券的存在。如果我们负债累累，我们可能会受到限制我们业务的契约的约束。

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如果我们通过战略合作、许可或其他安排筹集资金，我们可能会放弃重大权利或以对我们不利的条款授予许可。我们筹集更多资金的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化的不利影响，以及最近美国和世界各地的信贷和金融市场因持续的新冠肺炎疫情等造成的中断和波动。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意开发和营销的产品或候选产品的权利。

材料现金需求

下表汇总了截至2022年12月31日我们的合同义务和承诺。

2022年5月16日，我们在马萨诸塞州波士顿签订了一份办公室和实验室租约，租期最初为10年，并有一项续订选项，可将租约再延长7年。租约于2022年8月1日开始。

除上表所披露者外，我们与服务供应商并无长期债务或融资租赁，亦无不可撤销的重大采购承诺，因为我们一般以可撤销的采购订单方式订立合约。我们在正常业务过程中与设备和试剂供应商、CRO、CMO和其他第三方就临床试验、临床前研究以及测试和制造服务签订合同。如事先通知，我方可取消这些合同。取消时应支付的款项仅包括截至取消之日为止所提供服务的付款或发生的费用，包括我们服务提供商的不可取消义务。根据许可协议，我们还获得了使用、研究、开发和提供某些产品和专利的独家和非独家权利。根据许可协议，我们有义务向许可方支付许可费、里程碑、许可维护费和版税。由于不知道这些付款的数额和时间，上表不包括这些付款。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计原则或美国公认会计原则编制的。在编制我们的综合财务报表和相关披露时，我们需要作出估计和假设，以影响我们综合财务报表中资产和负债、成本和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对编制我们的综合财务报表所使用的判断和估计最关键。

100

研发成本

我们在发生研究和开发活动的期间支出所有费用。研发费用包括工资和福利、基于股票的薪酬支出、实验室用品和设施成本，以及支付给非雇员和代表我们进行某些研发活动的实体的费用，以及与许可协议相关的费用。将用于已提供的或未来的研发活动的货物或服务的预付款将在货物交付或提供相关服务期间延期并摊销，但须经可回收评估。

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。我们根据我们当时所知的事实和情况，在合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务的实际执行时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计费用或预付费用的金额。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。到目前为止，我们对应计研究和开发费用的先前估计没有任何重大调整。

基于股票的薪酬

我们在综合经营报表中将基于股票的补偿计入费用，并根据奖励授予日期的公允价值将全面亏损计入。当没收发生时，我们通过冲销任何确认为未授权奖励的费用来对没收进行核算。

对于限制性股票单位的授予，我们以授予之日的股票价格为公允价值。我们估计了使用Black-Scholes期权定价模型授予的期权的公允价值。布莱克-斯科尔斯期权定价模型需要基于某些主观假设的投入，包括(A)预期股价波动，(B)预期奖励期限的计算，(C)无风险利率和(D)预期股息。由于缺乏特定于公司的历史和隐含波动率数据，我们对预期波动率的估计是基于一组类似上市公司的历史波动率。历史波动率是根据与预期期限假设相称的一段时间计算的。预期波动率的计算是基于一组与我们具有相似特征的具有代表性的公司的历史波动率，包括产品开发阶段和生命科学行业焦点。我们使用美国证券交易委员会允许的简化方法，或美国证券交易委员会，工作人员会计公告，或SAB，第107号，股份支付，以计算授予员工的期权的预期期限，因为我们没有足够的历史行使数据来提供合理的基础来估计预期期限。无风险利率以期限与股票期权预期期限一致的国库工具为基础。预期股息收益率假设为零，因为我们从未支付过股息，目前也没有为我们的普通股支付任何股息的计划。以股票为基础的付款的公允价值确认为必要服务期内的费用，该服务期通常是授权期。在我们首次公开招股之前，我们的普通股没有公开市场，因此，我们普通股的估计公允价值是由我们的董事会根据管理层的意见、考虑我们普通股的第三方估值以及董事会对其他客观和主观因素的评估而确定的，这些因素从最近第三方估值之日起到授予之日可能发生了变化。在首次公开募股后的一段时间内，我们普通股的公允价值是根据我们普通股的报价市场价格确定的。

101

近期会计公告

有关适用于本公司合并财务报表的最新会计声明的说明，请参阅本年度报告中其他地方的Form 10-K中包含的合并财务报表中的附注2。除我们的综合财务报表所披露的以外，我们预计最近发布的任何会计准则不会对我们的综合财务报表产生重大影响，或将适用于我们的业务。

新兴成长型公司和较小的报告公司地位

《2012年创业法案》(JumpStart Our Business Startups Act Of 2012)或《就业法案》(JOBS Act)允许“新兴成长型公司”利用延长的过渡期遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则，直到这些准则适用于非上市公司。我们已选择使用《就业法案》规定的延长过渡期。然而，我们确实很早就采用了ASU编号2016-02，租约(主题842)自2021年1月1日起生效，如本年度报告10-K表格中其他部分的合并财务报表附注2所披露。因此，我们的综合财务报表可能无法与符合此类新的或修订的会计准则的上市公司的财务报表相比较。JOBS法案还免除了我们必须根据萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条提供财务报告内部控制的审计师证明。

我们将一直是一家“新兴成长型公司”，直到以下最早的一天：本财年的最后一天，我们的年收入超过10.7亿美元；我们符合“大型加速申报公司”的资格，非关联公司持有至少7.00亿美元的股权证券；我们在任何三年期间发行超过10亿美元的不可转换债务证券；或在我们IPO五周年后的财年最后一天。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的财政年度内，我们的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。
 

如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是EGC时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个财政年度的经审计财务报表，与EGC类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

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第7A项。关于市场风险的定量和定性披露.

根据美国证券交易委员会的规章制度，作为一家规模较小的报告公司，我们不需要提供这一项所要求的信息。

项目8.财务报表和补充数据.

我们的综合财务报表，连同我们独立注册会计师事务所的报告，从截至2022年12月31日的年度报告的F-1页开始。

项目9.与Acco的变更和分歧《会计与财务披露》杂志。

没有。

第9A项。控制和程序.

对披露控制和程序的评价.

我们维持《1934年证券交易法》(经修订)或《交易法》下规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义的“披露控制和程序”，旨在确保我们根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息：(1)在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内记录、处理、汇总和报告；(2)积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。

截至2022年12月31日，我们的管理层在首席执行官和首席财务官的监督下，对我们的披露控制和程序的有效性进行了评估。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

管理层财务报告内部控制年度报告

我们的管理层负责建立和维护交易法第13a-15(F)条规定的财务报告内部控制制度。管理层根据特雷德韦内部控制委员会赞助组织委员会于2013年建立的框架--综合框架，对我们的财务报告内部控制进行了评估。根据评估，管理层得出结论，截至2022年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

本年度报告不包括我们的注册会计师事务所根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404(C)条的要求对财务报告进行内部控制的证明报告。由于根据《就业法案》，我们有资格成为新兴成长型公司，管理层的报告不需要经过我们的独立注册会计师事务所的认证。

对控制和程序有效性的限制

管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，我们的管理层必须在评估可能的控制和程序的成本-收益关系时应用其判断。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评估都不能绝对保证公司内部的所有控制问题和舞弊事件(如果有的话)都已被发现。由于这些限制，财务报告的内部控制可能无法及时防止或发现重大错报。然而，这些固有的限制是财务报告程序的已知特征。因此，有可能在过程中设计保障措施，以减少(尽管不是消除)这一风险。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而使控制措施失效，或对既定政策或程序的遵守程度可能恶化。

103

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本年度报告所述期间结束时，我们的披露控制和程序(如《交易所法》第13a-15(E)和15d-15(E)条所定义)的有效性。基于这样的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序有效，可以合理地保证：(A)我们在本年度报告中需要披露的信息已经在美国证券交易委员会规则和法规指定的时间段内报告，并且(B)已经与我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官进行了沟通，以便就任何需要披露的信息及时做出决定。

财务报告内部控制的变化

于截至2022年12月31日止年度内，根据交易所法案第13a-15(D)及15d-15(D)条所要求的评估，我们对财务报告的内部控制并无发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

注册会计师事务所认证报告

由于美国证券交易委员会规则为新上市公司设立了过渡期，本年度报告10-K表格不包括我们注册会计师事务所的认证报告。此外，我们的独立注册会计师事务所将不会被要求就我们的财务报告内部控制发表意见，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。

项目9B。其他信息.

没有。

项目9C。关于外汇的披露禁止检查的GN司法管辖区。

没有。

104

第三部分

项目10.董事、执行办公室ERS与公司治理。

本条款所要求的信息通过参考我们根据第14A条规定的最终委托书合并于此，该委托书将在截至2022年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

项目11.高管薪酬.

本条款所要求的信息通过参考我们根据第14A条规定的最终委托书合并于此，该委托书将在截至2022年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

项目12.某些受益者的担保所有权eRS和管理层以及相关股东事宜。

本条款所要求的信息通过参考我们根据第14A条规定的最终委托书合并于此，该委托书将在截至2022年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

项目13.某些关系和相关交易，以及董事独立。

本条款所要求的信息通过参考我们根据第14A条规定的最终委托书合并于此，该委托书将在截至2022年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

第14项.本金账户TING费用和服务。

本条款所要求的信息通过参考我们根据第14A条规定的最终委托书合并于此，该委托书将在截至2022年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

105

第四部分

项目15.物证、财务报表附表.

106

*现送交存档。

**这些证书是根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906条向美国证券交易委员会提供的，并被视为没有根据1934年修订的《证券交易法》第18条的目的进行备案，也不应被视为通过引用将其纳入根据1933年《证券法》提交的任何备案文件中，除非在该文件中通过具体引用明确规定的情况除外。
 

#表示管理合同或任何补偿计划、合同或安排。
 

107

根据修订后的1933年《证券法》颁布的规则406，对本展品的部分内容给予保密待遇。

 

项目16.表格10-K摘要

没有。

108

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