EVLO-20201231错误2020财年0001694665P6MP1YP1Y00016946652020-01-012020-12-31Iso4217：美元00016946652020-06-30Xbrli：共享00016946652021-03-0500016946652020-12-3100016946652019-12-31Iso4217：美元Xbrli：共享00016946652019-01-012019-12-310001694665美国-GAAP：CommonStockMember2018-12-310001694665US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2018-12-310001694665Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2018-12-310001694665美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2018-12-3100016946652018-12-310001694665美国-GAAP：CommonStockMember2019-01-012019-12-310001694665US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-01-012019-12-310001694665Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2019-01-012019-12-310001694665美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2019-01-012019-12-310001694665美国-GAAP：CommonStockMember2019-12-310001694665US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-12-310001694665Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2019-12-310001694665美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2019-12-310001694665美国-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001694665US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-01-012020-12-310001694665美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2020-01-012020-12-310001694665美国-GAAP：CommonStockMember2020-12-310001694665US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-12-310001694665Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-12-310001694665美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2020-12-310001694665Evlo：RegistrationStatementMember2019-06-030001694665Evlo：RegistrationStatementMember2019-06-032019-06-030001694665EVLO：AtTheMarketMember2019-06-030001694665EVLO：AtTheMarketMember2020-01-012020-12-310001694665EVLO：AtTheMarketMemberSRT：最小成员数2020-12-310001694665EVLO：AtTheMarketMemberSRT：最大成员数2020-12-310001694665EVLO：AtTheMarketMember2020-12-310001694665EVLO：AtTheMarketMember美国-GAAP：次要事件成员2021-01-012021-01-310001694665EVLO：AtTheMarketMemberSRT：最小成员数美国-GAAP：次要事件成员2021-01-310001694665EVLO：AtTheMarketMemberSRT：最大成员数美国-GAAP：次要事件成员2021-01-310001694665EVLO：AtTheMarketMember美国-GAAP：次要事件成员2021-01-310001694665Evlo：PublicStockOfferingMember2020-06-012020-06-300001694665Evlo：PublicStockOfferingMember2020-06-300001694665美国-GAAP：超额分配选项成员2020-06-012020-06-300001694665EVLO：SecurityAndLoanAgreement 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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
表格10-K
(标记一)
截至本财政年度止12月31日, 2020
或
| | | | | |
| ☐ | 根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的过渡报告 |
的过渡期 至
佣金档案号：001-38473
Evelo Biosciences，Inc.
(注册人的确切姓名载于其章程)
| | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉华州 | | 2834 | | 46-5594527 |
(述明或其他司法管辖权
公司或组织) | | (主要标准工业
分类代码编号) | | (税务局雇主
识别号码) |
纪念大道620号,
剑桥, 马萨诸塞州02139
(617) 577-0300
(注册人主要执行办公室的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | |
| 每节课的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股票面价值0.001美元 | EVLO | 纳斯达克全球精选市场 |
根据该法第12(G)条登记的证券：无
用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人。**是，*☐*。不是 ☒
如果注册人不需要根据证券法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。*是，*☐*不是 ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》(Securities Exchange Act)第F13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守备案要求。是 ☒*☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T条例第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒*☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件管理器 | ☐ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服务器 | ☒ | | 规模较小的新闻报道公司 | ☒ |
| | | 新兴成长型公司 | ☒ |
如果是新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第(13)(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。☐*☒
注册人由非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为#美元。112.8以2020年6月30日注册人普通股收盘价计算，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日。*计算不包括注册人现任高管、董事和股东持有的注册人普通股股份，注册人断定这些股票是注册人的关联公司。但这种关联公司地位的确定并不是出于其他目的的确定。
截至2021年3月5日，有53,334,947注册人已发行普通股的股份。
以引用方式并入的文件
注册人打算在截至2020年12月31日的财年后120天内根据第14A条向美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)提交的2021年股东年会最终委托书的部分内容，通过引用并入本年度报告的第三部分Form 10-K。
目录
| | | | | | | | |
| | 页面 |
| 关于前瞻性陈述的特别说明 | II |
| 第一部分 | |
| 第一项。 | 业务 | 1 |
| 第1A项 | 风险因素 | 28 |
| 第1B项。 | 未解决的员工意见 | 72 |
| 第二项。 | 特性 | 72 |
| 第三项。 | 法律程序 | 72 |
| 项目4. | 矿场安全资料披露 | 72 |
| 第二部分 | |
| 第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 73 |
| 第6项 | 选定的财务数据 | 74 |
| 第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 75 |
| 第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 89 |
| 第8项。 | 财务报表和补充数据 | 89 |
| 第9项 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 89 |
| 第9A项。 | 管制和程序 | 89 |
| 第9B项。 | 其他资料 | 90 |
| 第三部分 | |
| 第10项 | 董事、高管与公司治理 | 91 |
| 第11项。 | 高管薪酬 | 91 |
| 第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东事宜 | 91 |
| 第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事独立性 | 93 |
| 第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 93 |
| 第四部分 | |
| 第15项。 | 展品和财务报表明细表 | 93 |
| 第16项。 | 表格10-K摘要 | 96 |
| 签名 | 96 |
关于前瞻性陈述的特别说明
本年度报告(Form 10-K)包含符合1933年“证券法”(“证券法”)第227A节(“证券法”)和1934年“证券交易法”(“交易法”)第21E节(“交易法”)含义的前瞻性陈述。就本10-K表格年度报告而言，除历史事实陈述外的所有陈述均为“前瞻性陈述”。在某些情况下，您可以通过诸如“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将会”、“将会”或这些术语的否定或复数，以及类似的表达方式来识别前瞻性陈述。
前瞻性陈述包括但不限于有关以下方面的陈述：
•我们作为一家处于发展阶段的公司的地位以及我们对未来亏损的预期；
•我们对开支、未来收入、预期未来资本需求以及我们需要筹集额外资金的估计；
•我们建立候选产品渠道以及开发和商业化药物的能力；
•我们未经证实的治疗干预方法；
•我们有能力招募患者和志愿者参加临床试验，及时和成功地完成这些试验，并获得必要的监管批准；
•我们正在进行的和计划中的临床试验的时间、进度和数据的接收，以及这些候选药物用于治疗各种适应症的潜在用途；
•我们有能力建立自己的制造设施，并接收或生产足够数量的候选产品；
•我们对候选产品的潜在安全性、有效性或临床实用性的期望；
•我们保护和执行知识产权的能力；
•联邦、州和外国监管要求，包括美国食品和药物管理局(FDA)对我们候选产品的监管；
•临床试验的时间以及监管申请和批准的可能性；
•我们有能力获得和留住关键高管，吸引和留住合格人才；
•我们成功管理我们增长的能力；以及
•与我们的竞争对手和我们的行业相关的发展。
可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括，除其他外，“概要风险因素”和第一部分第1A项中列出的因素。“风险因素”，以及本年度报告(Form 10-K)中其他地方描述的原因。本年度报告中关于Form 10-K的任何前瞻性陈述都反映了我们对未来事件的当前看法，受这些和其他风险、不确定性和假设的影响。鉴于这些不确定性，您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们的信息可能是不完整或有限的，我们不能保证未来的结果。除非法律要求，否则我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。
这份Form 10-K年度报告还包含有关我们的行业、我们的业务以及某些药品和消费品的市场的估计、预测和其他信息，包括有关这些市场的估计规模、预计增长率和某些医疗状况发生率的数据。基于估计、预测、预测或类似方法的信息本质上会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明文规定，否则我们从报告、研究调查、研究和由第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据，我们没有从第三方来源独立核实这些数据。在某些情况下，我们没有明确提及这些数据的来源。
在这份Form 10-K年度报告中，除非另有说明或上下文另有要求，否则提及的“Evelo”、“本公司”、“我们”、“我们”和类似的引用指的是Evelo Biosciences，Inc.及其全资子公司。此Form 10-K年度报告还包含对我们的商标和
属于其他实体的商标。仅为方便起见，提及的商标和商号(包括徽标、艺术品和其他视觉显示)可以不带®或TM符号出现，但此类引用并不意味着它们各自的所有者不会根据适用法律最大程度地主张其权利。我们不打算使用或展示其他公司的商号或商标来暗示我们与任何其他公司的关系，或由任何其他公司背书或赞助我们。
汇总风险因素
我们的业务面临许多风险和不确定因素，包括第一部分第1A项中描述的风险和不确定因素。本表格10-K年度报告中的“风险因素”。在投资我们的普通股时，您应该仔细考虑这些风险和不确定性。影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：
•我们是一家处于发展阶段的公司，自成立以来已经蒙受了重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。此外，我们有限的经营历史可能会使我们很难评估我们业务到目前为止的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。
•如果获得批准，我们将需要额外的资金来完成我们候选产品的开发并将我们的产品商业化。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或停止我们的产品开发计划或商业化努力。
•我们的候选产品基于SINTAX™，即小肠轴，这是一种未经证实的治疗干预方法
•我们依赖于我们候选产品的成功。如果候选产品没有成功完成临床开发或获得监管部门的批准，我们的业务可能会受到损害。
•监管审批过程漫长、昂贵且不确定，根据美国和国际上适用的监管要求，我们可能无法为我们的候选产品获得监管批准。拒绝或推迟任何此类批准将推迟我们候选产品的商业化，并对我们的创收能力、我们的业务和我们的运营结果产生不利影响。
•我们依赖并将继续依赖第三方为我们的候选产品进行临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验。
•我们没有自己的制造能力，如果需要，我们将依赖第三方生产额外的临床供应品，以及我们候选产品的商业供应品。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或此类数量的风险，这可能会延迟、阻碍或损害我们的开发或商业化努力。
•如果我们不能建立自己的销售、营销和分销能力，或者无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，那么如果我们的候选产品获得批准，我们可能就不会成功地将其商业化，我们也可能无法产生任何收入。
•我们候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立的保险范围、足够的报销水平和定价政策。如果我们的候选产品未能获得或维持承保范围并获得足够的报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
•我们面临着激烈的竞争，这可能导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化药物。
•我们的候选产品可能会导致不良的副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准的特性，导致我们暂停或停止临床试验，限制商业应用。
批准的标签的简介，或导致上市批准后的重大负面后果(如果有的话)。
•如果我们不能充分保护我们的专有技术，或者不能获得和保持足以保护我们的候选产品的已颁发专利，其他公司可能会更直接地与我们竞争，这将对我们的业务、运营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。
•新冠肺炎大流行已经产生了不利影响，并可能 继续对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床前研究和临床试验、运营结果和财务状况。
第一部分
项目1.业务
概述
Evelo生物科学公司正在发现和开发一类新的口服研究药物，这些药物旨在作用于小肠细胞，在全身产生治疗效果。小肠中的靶细胞在调节人类免疫、代谢和神经系统方面起着核心作用。我们把这种生物学称为小肠轴，或SINTAX™。我们搭建了一个发现和开发针对小肠轴的新型口服药物的平台。通过利用小肠轴心，我们有可能通过有效、安全、方便和负担得起的药物来改变医疗保健，从而治疗所有疾病阶段的患者，并在全球范围内治疗患者。
我们的第一批候选产品是口服药物制剂，由自然产生的特定单一微生物菌株制成。在临床前模型中，我们的候选产品参与了小肠中的免疫细胞，并推动了系统生物学的变化，而没有观察到任何系统性暴露。我们在早期的临床试验和临床前研究中观察到，我们的方法通过作用于小肠轴而导致全身免疫反应的调节。我们最先进的候选产品EDP1815正在开发中，用于治疗炎症性疾病和与新冠肺炎相关的高炎性反应。其他候选产品包括用于治疗炎症性疾病的EDP1867和EDP2939 和EDP1908 用于治疗癌症。
口服的SINTAX药物有可能满足疾病所有阶段的患者需求，因为它们比目前的治疗方法具有潜在的优越特性：
•在临床前模型中，我们的候选产品已经通过了多种临床相关和经过验证的生物学途径。通过同时作用于多个途径，我们相信我们的候选产品可能会以目前的单靶点或双靶点疗法所不可能的方式影响疾病。
•我们的数据表明，我们的炎症性疾病候选产品有可能解决引起炎症的疾病，同时保持免疫力，这是一个重大的潜在好处。抗炎治疗通常会导致明显的免疫抑制。
•我们相信我们的候选产品可能具有良好的耐受性，因为它们来自自然产生的、特定的单一共生人类细菌菌株，在临床试验中没有表现出系统性接触，并且已经从体内清除，没有肠道定植。
•我们的候选产品是口服药物，许多患者更喜欢口服药物，而不是注射生物制剂和繁琐的局部药物应用。
•我们为我们的候选产品开发了强大的制造流程，允许大规模生产，并有可能以实惠的价格在全球范围内以室温稳定的价格分销我们的候选产品。
•我们相信，我们发现和开发的口服SINTAX药物有可能比其他产品类别(如细胞疗法、单克隆抗体和小分子)更有效。我们相信，我们的候选产品将不需要传统药物发现的冗长目标验证和化合物发现要求。
我们的战略
我们的目标是创建和开发一类新的疗法，通过靶向SINTAX，有可能改变一系列疾病的治疗。
我们战略的关键要素：
•发掘SINTAX的全部潜力，创建一个扩展和多样化的产品组合.我们相信，以SINTAX为目标可以适用于广泛的疾病领域，我们致力于寻找我们的平台有潜力改变其治疗方法的机会。我们最初的重点是炎症性疾病和肿瘤学。我们打算扩展到其他疾病领域，例如
自体免疫性疾病、呼吸系统疾病、神经炎症和退行性疾病、肝病、I型糖尿病、食物过敏、神经行为、心血管疾病和新陈代谢疾病。
•开发一流的治疗方法，以改善不同疾病阶段的结果.我们打算开发一流的口服疗法，并探索SINTAX药物在所有疾病严重程度(包括轻度和中度疾病)中的潜力。我们打算追求我们认为的SINTAX药物的固有优势，使其能够在疾病的所有阶段使用。
•推进和扩大我们的SINTAX医学平台.我们计划继续投资于我们的平台，该平台集成了微生物学、免疫学和计算生物学的能力。我们打算扩大我们微生物文库的多样性，并增强我们的专有技术。体外培养和体内分析以优化我们未来候选产品的选择。我们的制造流程旨在确保我们候选产品的质量和可扩展性。我们计划继续投资于SINTAX药物的工艺开发、制造和配方的新方法。在未来，我们打算投资于商业规模的制造。我们计划利用我们集成能力的效率来加速候选产品的临床开发。
•加强和扩大我们的知识产权，以保护我们的平台和候选产品.我们拥有我们的技术的独家权利，包括我们的一些候选产品在美国颁发的物质组成和使用方法专利。我们打算为我们的科学创新寻求专利保护，并在美国和其他地区维护强大而广泛的专利和商业秘密。
•携手实现SINTAX药物的潜力.我们打算继续寻求与学术团体、生物技术和制药公司的合作，以实现我们广阔平台的价值，并以及时和具有成本效益的方式扩大我们的开发活动和疾病领域的范围。我们计划自己和合作伙伴在多个地区将产品商业化。
免疫系统与免疫治疗在疾病中的应用
免疫学与现代免疫治疗
免疫系统由许多不同类型的细胞组成，它们共同充当一个协调系统，不断扫描、识别和响应人类和微生物的信号。免疫细胞，包括不同类型的T细胞，通过淋巴系统在全身循环，寻找疾病或感染的迹象。当这种免疫监视功能正常运行时，免疫细胞就能识别并摧毁病原体和癌细胞。然而，当免疫系统反应过度时，可能会导致牛皮癣、类风湿性关节炎、特应性皮炎、哮喘、炎症性肠道疾病和多发性硬化症等疾病。相反，免疫系统反应不足可能导致各种类型的癌症和感染肆无忌惮地发展。
我们对免疫系统如何影响广泛疾病的理解的进步导致了免疫疗法的发展，免疫疗法是一种减少、抑制、诱导或放大特定免疫反应的药物。针对炎症性疾病和肿瘤学的基于抗体的免疫疗法已经从根本上改变了患者的治疗格局。例如，抗肿瘤坏死因子α抗体被广泛用于治疗许多中到重度的炎症性疾病。2019年，全球最畅销的15种药物中有3种是抗肿瘤坏死因子α抗体，仅HUMIRA一项的全球年净销售额就达到197亿美元。在肿瘤学中，检查点抑制抗体，包括那些针对程序性细胞死亡蛋白/配体1或PD-1/PD-L1通路的抗体，会阻止肿瘤抑制免疫反应的能力。它们已经改善了许多癌症的治疗方法，预计到2025年，这一类别的年净销售额将达到300亿美元的峰值。虽然现有的免疫疗法已经在治疗炎症性疾病和肿瘤学方面取得了成功，但对于大多数患者来说，仍然有大量的需求没有得到满足。
免疫治疗出现了广阔的新机遇
直到最近，免疫治疗方法在很大程度上忽略了人体自然进化的常规免疫过程之一及其相关的免疫器官-肠道，特别是小肠。通过小肠的免疫调节有可能通过作用于多种自然进化和临床相关的途径来解决当前免疫疗法的某些局限性。我们相信这本小说
该方法具有优势，包括潜在地将不良事件降至最低，提高患者的便利性，并同时针对多条免疫途径。我们相信，具有这些属性的一类新疗法在治疗广泛的免疫介导的疾病方面具有变革的潜力。此外，我们相信这种方法还可以扩大免疫疗法在早期疾病患者治疗中的应用。
SINTAX是人类生物学和免疫学的中枢
小肠是免疫系统中最大的部分。特定类型的免疫细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，驻留在小肠组织中。他们对小肠内部的特定内容物进行取样，这被称为肠腔。这些免疫细胞然后迁移到淋巴结，在那里它们调节其他重要的免疫细胞，包括T细胞。然后，这些有条件的T细胞通过淋巴系统在全身传播，从而影响疾病。我们相信，SINTAX在口服给药后提供了一个在全身进行免疫调节的机会，这些产品在物理上仍然局限于肠道的管腔和淋巴组织。通过SINTAX进行免疫调节可能代表着一个未被重视的机会，可以在全身推动与治疗相关的免疫反应。
SINTAX与微生物
人体肠道中的微生物是与人类免疫系统共同进化的单细胞有机体。许多人类免疫细胞被编程感知并对它们在小肠中接触的微生物做出反应。粘膜免疫学的研究表明，小肠中的微生物相互作用可以驱动SINTAX的活性。
小肠中微生物和免疫细胞之间直接相互作用的多种机制已经被证明。我们认为小肠淋巴组织中的树突状细胞和巨噬细胞是免疫调节微生物的关键靶细胞。小肠有很大的表面积和薄而弥漫的粘液层，这使得微生物和免疫细胞之间可以密切接触。树突状细胞是一种特殊类型的免疫细胞，它检查人体组织，检测抗原并将其呈递给T细胞。巨噬细胞可以根据其体内环境的调节而呈现多种功能形式，对抗炎和抗肿瘤免疫都很重要。免疫细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，可以通过小肠衬里上皮细胞之间的连接延伸突起。这些突起与小肠腔内的微生物直接接触并取样。这些免疫细胞然后迁移到肠系膜淋巴结，在那里它们与T细胞接触。树突状细胞和巨噬细胞通过暴露于肠道中的微生物，调节肠系膜淋巴结内的T细胞，并根据微生物的特定菌株将它们推向炎症或免疫调节表型。有条件的T细胞继续通过淋巴系统通过身体移动到身体的其他部位，在那里它们可能会在局部组织中发挥作用，调节免疫反应。
图1：小肠和微生物。小肠通过绿色的淋巴系统与身体的许多其他部位相连。小肠横切面描绘了(1)树突状细胞和巨噬细胞对小肠中微生物的采样，(2)淋巴结中树突状细胞和巨噬细胞对T细胞的调节，以及(3)条件T细胞向身体其他部位的迁移。
我们的几位学术合作者探索了免疫细胞和肠道中单一微生物菌株之间相互作用的功能后果。梅奥诊所的Veena Tane ja博士和Joseph Murray医学博士表明，一种口服的菌株粗毛普雷沃特氏菌类风湿性关节炎和多发性硬化症小鼠模型的免疫调节功能。在免疫肿瘤学领域，芝加哥大学的Thomas Gajeski，医学博士，博士和他的团队进行了一项实验，在该实验中，一种单一菌株的口服双歧杆菌在小鼠黑色素瘤模型中具有与抗PD-L1抗体相同的活性和相加活性。我们相信这些和学术文献中的其他例子支持我们的理论，即单一的微生物菌株可以作用于SINTAX，从而抑制或激活全身的免疫反应。到目前为止，我们的1b期临床数据也支持这一理论。
SINTAX药物--潜在的新型口服生物药物
我们公司成立的目的是发现和开发作用于SINTAX的疗法。我们的目标是基于我们对小肠在调节全身免疫活动中的核心作用以及微生物作为SINTAX关键调节器的同样重要作用的观察，开发治疗方法。
我们已经开发了分离、选择和开发特定微生物的工具，这些微生物在历史上一直很难识别、分离和培养。这从微生物分离延伸到制造。我们已经开发出专有的洞察力和工具，以增强我们规模化生产微生物药物组合物的能力。这使我们能够提供潜在的治疗性剂量的适当配方的菌株。
我们正在开发SINTAX药物-整体、灭活微生物和细菌胞外囊泡(EVS)，通过下调或上调治疗疾病的免疫反应，使小肠中的细胞参与进来，并推动系统生物学的变化。SINTAX药物是口服特定微生物菌株或来自特定微生物菌株的EV的药物组合物。
我们相信SINTAX候选药物的主要特点和优势是：
•单株.我们的候选产品是单株微生物或由单株微生物产生的EVS的药物组合物，我们选择这些单株微生物是因为它们具有特殊的免疫调节特性。我们广泛地描述了我们的候选产品获得所需免疫调节效果的能力。
•口服制剂.我们打算将我们最初的候选产品口服，设计成针对性释放到小肠内特定区域的配方。患者通常更喜欢口服给药，而不是静脉输液、皮下注射和局部给药，我们相信，如果获得批准，这将促进我们的SINTAX药物的采用。
•有限的系统性暴露.在临床前研究中，我们观察到我们的候选产品有有限的全身暴露，它们在24到48小时内从肠道中清除，有益的活动不需要定植。我们认为，这些因素表明SINTAX药物可能具有有限的全身性非靶向副作用。到目前为止，我们的1b期临床数据支持这一潜力。
•对多条临床相关和有效途径的作用.我们的临床前数据表明，SINTAX药物可能同时作用于多个临床相关和有效的生物途径。我们打算治疗的疾病是多因素的，我们相信我们的潜在疗法将比单一靶点疗法更有优势。 此外，我们的数据表明，SINTAX药物在消除炎症的同时保留了免疫力，与通常会导致显著免疫抑制的其他抗炎疗法相比，这是一个重大的潜在好处。
考虑到这些预期的特点，我们认为SINTAX药物与抗体、细胞疗法和小分子等其他免疫疗法相比可能有一些优势。
SINTAX医药平台
我们已经开发了一个综合平台，旨在通过作用于SINTAX的单个微生物菌株来识别能够调节免疫系统的微生物，当SINTAX以药理活性剂量和适当的配方给药时。我们利用我们平台的工艺开发和配方能力来开发选定的微生物作为候选产品。
我们专有的SINTAX平台由以下四个关键领域组成：
候选发现.我们已经组装了一个各种微生物菌株的专有文库。为了从微生物和人类免疫系统的共同进化中获益，我们的图书馆中持续不断的菌株来自人类粘膜和小肠来源。我们还通过有选择的许可协议和与学术合作伙伴的合作来增加我们的图书馆。 我们平台内的专有工具设计用于识别和表征选定的微生物，使用在体外，在体内和离体化验。专有权体外培养检测模拟微生物和人体免疫细胞之间的相互作用，使我们能够在相关的实验系统中评估每个微生物菌株的免疫活性。我们的体外培养化验可以筛选数百种微生物，每个菌株产生150多个数据点，包括促炎和抗炎细胞因子和趋化因子的水平。这有助于我们的综合选择过程，以确定在相关动物模型中进行测试的候选对象。
产品形态. 我们在临床前研究中观察到的SINTAX药物的活性是由小肠中免疫细胞的参与和修饰推动的。这一活动并不依赖于植入(或定植)，因为我们已经观察到，我们的SINTAX药物通过肠道，而不是
分布在身体周围或在肠道内植入。此外，这种临床前活性被观察到与我们SINTAX药物的复制能力无关。根据这一观察，我们认为SINTAX药物的活性可能是由小肠中的免疫细胞识别微生物或EV表面的结构基序所驱动的。我们的候选选择过程可能包括对我们的全微生物候选进行额外的制造步骤，以将它们开发为不可复制的候选产品，例如EDP1867。我们还在开发针对SINTAX的全微生物候选产品(EVS)的简化形式。临床前研究表明，这种方法可能会进一步提高效力和活性，我们预计我们最初的电动汽车候选产品EDP2939和EDP1908将于2022年启动临床开发。
制剂.在我们的第一次临床试验中，候选产品被制成含有冻干粉的胶囊，用于小肠的靶向释放。我们一直在继续探索与配方有关的效力和剂量，并开发了提高EDP1815浓度的制造工艺。此外，我们还开发了一种含有较高浓度EDP1815的片剂配方，也可用于小肠靶向释放。我们已经在人体实验炎症模型中测试了高浓度的胶囊，我们打算测试高浓度的胶囊和片剂。 我们正在进行的1b期临床试验的患者在2021年期间的EDP1815浓度。我们致力于不断投资于配方开发，以提高我们候选产品的效力和交付能力，并增强他们瞄准SINTAX并对其采取行动的能力。
工艺开发和制造。工艺开发和制造是将SINTAX药物转化为疗法的关键。我们在实验室和试点规模开发方面的专业知识和投资使我们能够缓解临床规模生产SINTAX药物所固有的挑战。
过程开发被整合到我们的研究活动中，将发现和下游开发结合起来。我们相信，我们已经在菌种选择、发酵、EV纯化、配方和药理的整个过程中实现了对质量、身份、纯度和效力的控制，产量很高。重要的是，我们相信我们的制造工艺使我们能够以冻干粉的形式生产具有药理活性的药物物质，这是适合根据cGMP规定进行生产的。对于我们的每一种候选临床产品，我们都在相关的临床前小鼠模型中观察到了冻干粉形式和压片形式的治疗活性，对于EDP1815，我们在使用冻干粉胶囊进行的临床研究中观察到了治疗活性。
与其他生物疗法相比，我们已经能够在相对较短的时间内生产出SINTAX药物，我们相信这可能会加快我们进入临床的速度。此外，我们相信，我们可能能够低成本地生产SINTAX药物。
产品开发战略和产品组合
我们正在推进SINTAX药物，以潜在地治疗一系列免疫介导的疾病，最初的重点是炎症性疾病和肿瘤学。我们期望我们的候选产品的初步临床试验能提供有关安全性、耐受性、药效学反应和免疫反应生物标记物的信息，用于不同病理和疾病部位的多种适应症。这可能允许扩展到广泛的临床适应症，使我们能够捕捉到临床价值的广度。
除了我们在炎症性疾病和肿瘤学领域的第一波候选产品外，我们还在继续投资于发现新的候选产品，以建立一条跨越多种疾病的深层管道，包括神经炎症和新陈代谢以及组织类型，以利用我们平台的广阔潜力。我们还打算机会性地合作，以扩大适应症并加快项目的开发，在这些项目中，合作者可以为我们的平台贡献更多针对疾病的专业知识。
除了基于完整的灭活微生物(包括EDP1815和EDP1867)的候选产品外，我们还继续推进口服电动汽车的开发。EVS是一些细菌自然产生的脂蛋白纳米颗粒。电动汽车体积较小，约为1,000辆，因此有可能提高目标参与度整个微生物的体积。我们已经提名了两个EV临床候选药物，EDP2939和EDP1908，分别用于治疗炎症性疾病和癌症，并预计在2022年对这种新产品形式进行首次人体研究。
我们正在进行的和计划中的针对我们当前候选产品的临床试验如下所示。
备注：
1 第2/3阶段TRACT-E研究是由剑桥大学医院NHS基金会信托基金赞助的一项由研究人员赞助的研究
2 第二阶段试验是与罗格斯大学和罗伯特·伍德·约翰逊大学医院合作进行的
3 Evelo正在进行EDP1815浓度增加和片剂处方的1b期研究
炎症性疾病组合
我们有三个治疗炎症性疾病的候选药物正在研发中。EDP1815是一种可供选择的全微生物产品 目前正在进行治疗牛皮癣的第二阶段试验，计划在2020年12月和2021年1月宣布1b期阳性数据后，再进行一项特应性皮炎的第二阶段试验。此外，我们在2021年2月将EDP1867(一种灭活的全微生物候选产品)推进到特应性皮炎患者的1b期研究中。EDP2939 是我们第一个基于电动汽车的候选产品，我们预计将于2022年启动该候选产品的临床开发。
EDP1815
EDP1815是一种正在开发的用于治疗炎症性疾病的调查性口腔生物学药物。这是一株单一的普雷沃特拉菌，因其特殊的药理作用而被选中。
人体炎症实验模型
除了在炎症性疾病患者身上测试我们的候选产品外，我们还在健康志愿者身上使用了一个人体炎症实验模型。这个模型在设计上与T细胞驱动的炎症的标准临床前模型非常相似。我们最近使用这个模型测试了两种不同浓度的EDP1815，以研究不同浓度的相对有效性。共有32名志愿者参加了这项试验，他们每天服用EDP1815(每个配方12个)或安慰剂(每个配方4个)，持续28天。参与者用临床前炎症实验中使用的抗原进行免疫。在每天口服EDP1815或安慰剂28天后，参与者被给予相同抗原的皮肤挑战，一天后会引起可测量的皮肤炎症。通过测量挑战部位皮肤中的五个参数来确定炎症。
药物浓度的增加是商业规模制造工艺(即A2)改进的结果。与之前的制造工艺(称为A‘)相比，这是相同的活性药物浓度的四倍。12名参与者服用A‘EDP1815。另有12名受试者服用高浓度A2 EDP185。8名接受安慰剂的参与者被分成两组。结果如下图所示。
A2EDP1815在相同总剂量下对人实验性炎症模型的作用优于A‘
与A‘和安慰剂相比，在更少的胶囊中给予更高浓度的A2，导致所有皮肤评分的数值上都有更好的降低。A2和A‘按相同的每日总剂量给药。这些结果与临床前数据一致，即药物浓度增加会导致活性增加。这是我们理解如何从SINTAX候选药物中获得更多好处的关键进展。我们计划在我们正在进行的1b期试验中评估含有较高浓度A2 EDP1815的片剂和胶囊在牛皮癣患者中的应用，并预计在2021年第三季度报告数据。1b期试验和我们正在进行的牛皮癣2期试验的结果将使我们能够在EDP1815的最佳剂量和配方下进入3期试验，这可能会在已经看到的积极结果的基础上进一步改善。
银屑病和特应性皮炎
银屑病第二期临床试验
基于之前在1b期临床试验中报道的两组轻度和中度牛皮癣患者的阳性临床数据，我们将EDP1815推进到第2期剂量范围试验，在大约225名轻度和中度牛皮癣患者中评估了三种剂量的A‘EDP1815胶囊与安慰剂。试验的主要终点是16周时牛皮癣面积和严重程度指数(“PASI”)评分的平均降低。牛皮癣的其他临床措施也在评估中。我们于2020年10月启动了第二阶段临床试验，并已完成登记，因此，现在计划在2021年第三季度报告研究中所有患者的背线数据。这项试验的临床数据，如果呈阳性，可能使我们能够直接进入第三阶段注册试验，这取决于与监管机构的第二阶段讨论结束。
我们打算根据第二阶段试验的结果，评估EDP1815在其他炎症性疾病适应症中的作用。潜在的适应症包括牛皮癣关节炎、轴性脊柱炎和类风湿性关节炎。
特应性皮炎的1b期临床试验
2018年11月，我们在健康志愿者和患有轻中度牛皮癣或特应性皮炎的患者中启动了正在进行的1b期双盲安慰剂控制剂量递增EDP1815的安全性和耐受性试验。1b期试验的主要终点是安全性和耐受性。
在2020年12月和2021年1月，我们报告了我们1b期试验的阳性临床数据，在一组轻度和中度特应性皮炎患者(n=24)中，随机2：1接受EDP1815胶囊或安慰剂治疗56天。EDP1815的耐受性良好，没有中度或重度的与治疗相关的不良事件，也没有严重的不良事件。次要终点包括一系列特应性皮炎临床疗效的既定指标，如湿疹面积和严重程度指数(“EASI”)、研究者的全球评估次数身体表面积(“IGA*BSA”)和特应性皮炎评分(“SCORAD”)。
表1
| | | | | |
| 临床测量 | EDP1815和安慰剂在第56天的百分比变化的治疗差异* |
| EASI | 52% (p=0.062) |
| IGA*BSA | 65% (p=0.022) |
| SCORAD | 55% (p=0.043) |
*最小二乘平均值与基线的百分比变化。 请注意，1b期试验没有能力检测疗效终点的统计显著结果：所提供的P值是仅用于说明目的的标称值。 |
数据显示，与安慰剂相比，所有三个临床评分：EASI、IGA*BSA和SCORAD的百分比变化比基线有了持续的改善。此外，接受EDP1815治疗的16名患者中有7名(44%)在第70天时EASI评分比基线改善了50%，而服用安慰剂的患者只有0%，这表明对EDP1815有反应的患者持续改善。
除了医生报告的临床结果外，这项试验还评估了患者报告的结果。 使用EDP1815治疗后，皮肤病生活质量指数(DLQI)和以患者为导向的湿疹测量(“POPE”)均有临床意义的改善。这些患者报告的结果捕捉到了这种疾病对患者的重要影响，包括瘙痒和睡眠领域，在试验中，服用EDP1815的患者这两个领域都有改善。与安慰剂相比，在第56天，瘙痒数字分级量表(“瘙痒-NRS”)、SCORAD、PEOPE和DLQI中的所有五项瘙痒指标均显示治疗组有更大的改善。我们相信这些结果提供了进一步的证据，表明调节SINTAX有可能在不需要全身暴露的情况下带来显著的临床益处。
根据监管部门的批准，我们预计在2021年第三季度启动EDP1815治疗特应性皮炎的第二阶段试验。
新冠肺炎
EDP1815正在进行两项正在进行的临床研究，用于治疗住院的新冠肺炎患者。第一个是第二阶段的双盲、安慰剂对照临床试验，评估EDP1815治疗早期被诊断为新冠肺炎的患者的安全性和有效性。这项试验最初将评估60名患者，以确定早期使用EDP1815干预是否可以防止新冠肺炎症状的恶化和与慢性阻塞性肺疾病相关的并发症的发展。在过去36小时内出现在急诊室且SARS-CoV-2检测呈阳性的患者被随机分为1：1接受EDP1815胶囊制剂或安慰剂治疗14天，同时接受治疗标准。主要终点是减少氧疗的需求，通过血氧饱和度(SpO2)/吸入氧分数(FiO2)的比率来衡量。关键的次要终点包括总症状持续时间、世界卫生组织(“WHO”)疾病严重程度分级的进展和死亡率。这项试验由罗格斯大学生物医学和健康科学学院负责转化医学和科学的副校长、罗格斯大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院医学教授雷诺德·A·帕内蒂耶里(Reynold A.Panettieri，Jr.)医学博士领导。
EDP1815也被纳入TRAY-E临床试验的治疗臂。TATY-E是一项2/3期随机试验，由剑桥大学医院NHS基金会信托赞助，预计将评估英国阿登布鲁克医院和其他领先临床中心的每支手臂多达469名患者，并选择国际地点。这项试验正在调查某些实验性疗法在预防和治疗与新冠肺炎相关的早期住院患者生命危险并发症方面的安全性和有效性。这项试验招募了患有新冠肺炎的患者，他们已经确定了发展为严重并发症的危险因素，并面临进展到重症监护病房或死亡的风险。试验的主要结果衡量标准是发生以下任何一种情况的时间(至第14天)：死亡、机械通气、体外膜氧合、心血管器官支持、肾功能衰竭、血液滤过或透析。次要结果测量包括住院时间、氧疗时间、与新冠肺炎进展相关的生物标志物的变化以及临床改善时间。
由于大流行期间不同的感染率和由此导致的住院，我们在这两个试验的早期经历了比预期更慢的登记，现在预计将报告在罗伯特·伍德·约翰逊大学医院进行的临床试验的数据和临时安全性数据和无效性。
来自TATAL-E的分析，在2021年第二季度。为了加快患者招募并扩大新冠肺炎潜在疗法的使用渠道，已经为TARY-E开设了新的试验地点，包括在英国和墨西哥。
如果EDP1815被成功开发并被批准用于治疗新冠肺炎，我们相信我们可以迅速扩大EDP1815的生产规模，以合理的成本供应该药物。如果被批准并被确定为早期干预的有效药物，我们预计口服EDP1815在门诊环境中也可能对控制新冠肺炎大流行的社区影响有用。如果新冠肺炎的第二阶段试验成功，我们计划研究EDP1815作为一种潜在的治疗其他疾病的方法，比如流感感染，在这些疾病中，高炎症和细胞因子风暴可能起到关键作用。
EDP1867
EDP1867是一种正在开发的用于治疗炎症性疾病的灭活口腔生物制剂。EDP1867是从广泛筛选的单一微生物菌株中挑选出来的体外培养细胞分析和体内炎症模型。在临床前研究中，EDP1867被证明可以解决多种途径的炎症。这种观察到的活性提示了EDP1867的一些可能的初步临床适应症，包括TH2依赖性炎症，它是特应性疾病和大范围哮喘的基础。我们于2021年2月在健康志愿者和中度特应性皮炎患者中启动了EDP1867的第一阶段1b临床试验，预计在2021年第四季度报告中期数据。
EDP2939
EDP2939是一种用于治疗炎症性疾病的EV调查性口腔生物学药物。EDP2939是我们在炎症计划中提名的第一个EV候选产品，我们预计2022年将启动临床开发。
炎症临床前数据
我们炎症计划中的每一种候选产品都证明了在临床前检测中同时影响多个途径和相关细胞因子的潜力，这表明它们可能比单独的细胞因子导向疗法具有更广泛的适用性。此外，IL-10和IL-27等抗炎细胞因子可抑制促炎细胞因子的产生。我们的某些候选产品在临床前检测中诱导IL-10和IL-27的产生增加。重要的是，EDP1815阶段1b临床试验对牛皮癣患者的临床前实验和人体生物标记物数据表明，SINTAX药物是消炎药物，没有免疫抑制作用。
炎症发展战略
我们选择了最常见的湿疹类型--轻度至中度牛皮癣和特应性皮炎作为首次人类研究的适应症，这是基于我们的临床前数据、大量患者群体中未得到满足的需求、获取患者组织进行生物标记物分析的便利性以及临床数据读出的速度。轻到中度疾病的患者占患者总数的80%至90%，据估计，这一群体在美国超过2500万人。我们认为，这些患者目前的治疗方法，包括局部类固醇，要么没有充分控制炎症，长期使用不安全，要么使用不便和负担沉重，导致在现实世界中依从性差，疗效降低。大多数新疗法，包括针对IL-17、IL-23或IL4RA的下一代生物制剂，两种抗炎细胞因子和一种细胞因子受体，只被批准用于中到重度疾病的患者。即使在中度到重度的情况下，绝大多数符合条件的患者也不接受生物制剂。 许多患者对昂贵的可注射抗体疗法感到不舒服，或者对全身免疫抑制剂的毒性问题和监测要求感到不舒服。各种疾病的严重程度，特别是中线、生物前期患者，都需要一种安全和耐受性良好的口服药物，以解决导致牛皮癣和特应性皮炎的系统性炎症。
如果我们的候选产品在临床试验中表现出安全性和耐受性，并且不良反应有限，他们可以打开一个比目前用生物制剂治疗的市场更大的市场。如果在轻到中度患者中建立概念验证，我们还打算扩大我们的研究范围，以治疗中到重度炎症患者，潜在地进一步扩大这一市场机会。
在临床前小鼠模型中，我们的炎症性疾病候选产品以与当前标准护理疗法相同或更好的活性减少了全身炎症。我们认为，这一观察结果可能会转化为各种炎症性疾病的广泛活动。我们已经在代表不同生物学的不同小鼠模型中产生了临床前数据，这表明单一的SINTAX药物可能会影响多条免疫途径。
Th1或Th17类型的T细胞与牛皮癣、关节炎症性疾病和神经炎症有关，而Th2类型的T细胞对特应性疾病和过敏性疾病更重要。在目前的细胞因子导向疗法中，药物针对特定的细胞因子来影响其中的一个或多个途径。例如，Th1介导的炎症可以通过TNFa或IL-6抑制来控制，Th17驱动的炎症可以通过IL-17或IL-23抑制来控制，Th-2驱动的炎症可以通过IL-4或IL-13抑制来控制。
肿瘤学组合
我们正在开发治疗多种癌症的SINTAX药物。
EDP1908
2020年12月，我们宣布EDP1908作为我们肿瘤学的主要候选产品，此前我们在2020年11月的癌症免疫治疗学会会议上公布了临床前数据。公布的临床前数据显示，口服EDP1908(一种EV)比亲本微生物菌株或抗PD-1治疗的肿瘤生长控制效果更好，观察到肿瘤生长呈剂量依赖性减少。我们期待着临床开发的启动在2022年。
临床前数据表明，EDP1908通过不同的免疫机制发挥活性，而不是检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂)所针对的免疫机制。研究表明，检查点抑制可以防止肿瘤引起的免疫系统下调。在临床前模型中，我们观察到EDP1908刺激了肿瘤免疫反应的上调。在临床前小鼠模型中，口服EDP1908可通过不同的免疫机制产生比抗PD-1更强的、剂量依赖的抗肿瘤活性。这种效果至少与文献报道的瘤内注射免疫刺激剂的效果相当。
我们相信，EDP1908，以及可能的其他EV候选产品，有可能扩大癌症免疫治疗的基础，并增强目前的护理标准疗法。EDP1908对同基因小鼠的治疗表明，对先天免疫和获得性免疫有多种潜在的影响，包括激活的干扰素γ阳性的溶细胞和辅助淋巴细胞、树突状细胞以及肿瘤微环境中的干扰素γ诱导蛋白10(IP-10)。荧光生物分布分析表明，EDP1908在胃肠道外未检测到。这些数据表明，EDP1908在肠道内的宿主免疫细胞上局部激活了先天免疫，并在肿瘤微环境中触发了远端免疫反应，没有明显的不良安全性或耐受性问题。我们相信，与全身或肿瘤内注射的免疫治疗药物相比，口服EDP1908有可能提供更好的安全性，以及与现有疗法组合方案的更广泛潜力。
制造业
我们已经开发了专利方法来制造具有药理活性的整个微生物和EVS，这些方法可扩展并可转移到cGMP制造设施。微生物的分离、培养和提纯的方式类似于制药。整个微生物和EV制造过程产生粉末状的药物物质，这使得我们的产品适合口服，例如胶囊、片剂或粉末状。此外，我们相信我们已经建立了可靠的分析方法来评估我们候选产品的特性、强度和纯度。我们期望这些受控的制造流程和分析方法将使我们能够生产和释放具有一致质量的符合cGMP标准的批次材料。
我们的内部制造能力包括生产以下产品的非GMP材料体外培养和体内候选产品的临床前评估。我们目前使用第三方合同制造组织(“CMO”)来生产用于临床研究的材料。我们的内部人员具有cGMP制造经验，以确保有效的技术转让并监督开发和制造活动。
由我们的CMO指挥。我们与CMOS的协议包括保密和知识产权条款，以保护我们对SINTAX候选药物的专有权利。
我们希望我们的CMO能够满足我们临床研究所要求的制造要求和药物供应。在某些情况下，我们从CMO那里预留了资源，用于开发和制造我们近期临床计划的候选产品。我们相信，这些关系对于确保为临床开发提供可靠、高质量的药物是不可或缺的。
虽然我们目前对商业制造能力没有需求，但我们打算在适当的时候评估内部能力建设和与CMO签订合同的情况。考虑到近期可能需要EDP1815的商业供应，我们已经与有能力迅速扩大EDP1815生产规模的CMO建立了合作关系。
工艺开发和制造对整个微生物和电动汽车候选产品的开发至关重要。我们相信，我们的内部专业知识和外部合作伙伴关系使我们能够应对与整个微生物和电动汽车制造相关的独特挑战。其中一些主要挑战包括：新微生物领域的现有技术有限，许多共生微生物要求严格的厌氧生长条件，以及影响下游加工的温度和氧气敏感性。
我们生产具有药理活性的SINTAX药物的专利方法解决了这三个挑战。许多人类共生体是严格意义上的厌氧菌，没有发育的先例。共生微生物的工艺开发需要在微生物学和厌氧发酵方面有很强的技术专长。我们开创了严格的厌氧生物处理技术，可以快速开发强大的制造工艺。我们继续在发酵和配方的各种参数上优化工艺。
我们的生产流程包括药品生产和药品生产。我们在药物制造业务的各个方面都拥有专业知识，包括细胞库、发酵、细胞分离和冷冻干燥。我们还拥有与药品生产相关的先进知识，我们的药品在长期储存条件下表现出了稳定性。我们将继续推进新的配方技术，以便在未来的试验中增强递送和活性。
销售及市场推广
考虑到我们目前的产品候选和平台的发展阶段，我们还没有建立一个商业组织。我们打算在全球和多个疾病领域将我们的产品商业化。我们打算通过有选择地建立自己的销售和营销团队，以及与第三方合作或合作来做到这一点。
知识产权
我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专有技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们广泛平台和个别候选产品的专利。争取国内外专利保护，争取有商业价值的新发明及时提交专利申请。我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。
我们计划通过提交专利申请来继续扩大我们的知识产权，这些专利申请涉及我们正在进行的候选产品开发中创造或确定的药物成分、治疗方法、制造方法和患者选择方法，以及基于我们专有平台的发现。我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们可能获得的任何专利，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术和持续的技术创新来发展和保持我们的专有地位，并在未来可能依赖或利用许可内机会。
像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利中要求的覆盖范围可能会在法庭上受到质疑。
发行后。此外，许多司法管辖区允许第三方在行政诉讼中挑战已颁发的专利，这可能导致专利主张的缩小甚至取消。我们无法预测我们目前正在申请的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利颁发，或者根本无法预测任何专利申请的权利要求(如果它们发出)是否会涵盖我们的候选产品，或者任何已颁发专利的权利要求是否会提供足够的保护以抵御竞争对手，或者提供任何竞争优势，或者如果受到挑战，在法庭或行政诉讼中被确定为无效或不可执行。
由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密18个月甚至更长时间，而且科学或专利文献中发现的公布往往落后于实际发现和专利申请申请，因此我们不能确定未决专利申请所涵盖的发明的优先权。因此，我们可能不是第一个发明我们的一些专利申请中披露的主题的公司，也不是第一个提交涉及此类主题的专利申请的公司，我们可能不得不参与美国专利商标局(USPTO)宣布的干扰诉讼或派生诉讼，以确定发明的优先权。
专利组合
我们的专利组合包括在美国和美国以外的特定司法管辖区处于不同起诉阶段的专利申请。截至2021年3月5日，我们的专利组合包括12项已颁发的美国专利、1项欧洲专利、1项新加坡专利和51项专利系列，其中包括成分、使用方法、配方和制造工艺权利要求。此外，已收到一份在美国的申请的津贴通知。在我们产品组合中的美国专利中，7项为我们所有，5项为梅奥诊所医学教育和研究基金会(Mayo Clinic Foundation For Medical Education And Research)独家授权，该基金会隶属于梅奥诊所(Mayo Clinic)。欧洲专利归我们所有，新加坡专利由芝加哥大学独家授权。在我们的产品组合中，49个专利家族归我们所有，一个是芝加哥大学独家授权给我们的，另一个是梅奥诊所独家授权给我们的。
专利组合包括以下专利和申请：
•作为专利发布的申请预计将于2038年至2041年到期的配方平台。
•专利申请预计将于2041年到期的制造平台。
•作为专利发布的申请预计将于2038年至2041年到期的模态平台。
•炎症组合：
▪EDP1815包括5项由梅奥诊所授权的美国专利，涵盖成分和使用方法(梅奥诊所的专利预计将于2030年到期)，以及我们拥有的针对成分、使用方法、配方和制造工艺的10个专利系列。任何声称优先于我们拥有的这些专利的申请预计将在2040年至2041年到期；
▪EDP1867，由我们拥有的针对成分、使用方法和配方的六个专利系列组成。任何声称优先于这些专利申请的申请，预计将在2039年和2041年期满；以及
▪EDP2939，由我们拥有的针对组合物和使用方法的两个专利家族组成。任何声称优先于这些申请的专利申请预计将在2038年和2042年到期。
•肿瘤学产品组合：
▪EDP1908，由我们拥有的针对组合物和使用方法的专利家族组成。任何声称优先于这些申请的专利申请预计将于2041年到期。
▪一个由芝加哥大学独家授权的口腔肿瘤学平台，由24项正在申请的申请和一项在新加坡颁发的专利组成。这个家族的专利预计将于2036年到期。
专利期
美国专利的基本期限是自该专利要求优先权的最早提交的非临时专利申请的申请日起20年。美国专利的期限可以通过专利期限调整来延长，这会补偿专利所有者在USPTO的行政延迟。在某些情况下，美国专利的期限会因终止免责声明而缩短，从而将其期限缩短到即将到期的专利的期限。
根据1984年的药品价格竞争和专利期限恢复法案(简称哈奇-瓦克斯曼法案)，美国专利的期限可能有资格延长专利期限，以说明在授予专利后药物处于开发和监管审查阶段的至少一段时间。对于FDA批准是活性成分第一次获准上市的药物，《哈奇-瓦克斯曼法案》允许延长一项美国专利的有效期，该专利包括至少一项权利要求，涵盖此类FDA批准的药物的成分、FDA批准的使用该药物的治疗方法和/或FDA批准的药物的制造方法。延长的专利期不得超过专利未延长期满后的5年或自FDA批准药品之日起14年的较短者，一项专利不得延长一次或超过一种产品。在延期期间，如果获得许可，专有权的范围仅限于经批准的产品用于经批准的用途。包括欧洲和日本在内的一些外国司法管辖区也有类似的专利期限延长条款，允许延长涵盖适用外国监管机构批准的药物的专利期限。将来，如果我们的候选产品获得FDA批准，我们预计将在适当的情况下申请延长涵盖这些候选产品、其使用方法和/或制造方法的专利期限。
商业秘密
除了专利，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。我们通常依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和合作者签订保密协议和知识产权转让协议来保护商业秘密和专有技术。这些协议规定，在个人或实体与我们的关系过程中开发或公布的所有机密信息，在关系期间和之后必须保密。这些协议还规定，所有为我们完成或与我们的业务相关的工作产生的发明，以及在受雇或转让期间构思或完成的发明(如果适用)，都将是我们的专有财产。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止我们的专有信息被第三方盗用。
许可证和制造协议
我们是几个许可协议的缔约方，根据这些协议，我们许可专利、专利申请和其他知识产权。许可的知识产权包括物质的组成和使用单克隆微生物的方法。在某些情况下，许可证涵盖微生物菌株形式的物理材料。某些勤奋和财务义务与这些协议捆绑在一起。此外，我们是承诺资源和排他性制造协议的一方。我们认为以下协议对我们的业务至关重要。
芝加哥大学许可协议
2016年3月，我们与芝加哥大学签订了独家许可协议。这项协议使我们获得了独家的、全球范围内的、可再授权的专利权，这些专利权与治疗癌症的微生物管理有关。根据这项协议，我们可以制造、制造、使用、进口、销售、提供销售和销售结合检查点抑制剂治疗癌症的微生物产品。这些专利权涵盖了许多微生物属。此外，我们拥有非独家的全球许可证，可以使用芝加哥大学向我们披露的技术信息，开发与Checkpoint抑制剂结合使用的治疗癌症的微生物产品，并将其商业化。根据这项协议，我们必须使用商业上合理的
努力开发和销售授权产品。商业上合理的努力可以通过在特定日期实现特定里程碑来证明。
根据许可协议的条款，我们向芝加哥大学支付了一笔不到50万美元的预付费用，并被要求每年支付较低的五位数许可维护费，可抵免该年所欠的版税。此外，在实现特定里程碑时，我们可能欠芝加哥大学未来里程碑付款总额约6090万美元，其中绝大多数与特定的监管和商业里程碑相关。
芝加哥大学有权在每个国家和每个产品的基础上，从属于许可专利权的产品的年净销售额中获得较低的个位数百分比的版税。版税百分比取决于年净销售额，以及产品是否包含在有效的专利声明、未发布的技术信息或已发布的技术信息中。我们对芝加哥大学的有效索赔版税义务将在(A)涵盖该产品的最后一个到期的有效索赔到期，或(B)专利权涵盖的产品的监管排他性到期时失效。技术信息版税义务将在(A)自适用产品首次商业销售之日起15年，或(B)实质上相似的产品上市之日(以较早者为准)到期。
根据许可协议，我们有权将被许可的权利再许可给第三方，前提是再许可协议与原始许可的条款一致，并且我们让任何再被许可人遵守。如果我们在这些专利权下输入再许可，我们需要向芝加哥大学支付我们再许可收入的一定比例。芝加哥大学有权根据进入从属许可时许可产品的开发阶段，获得从属许可收入的百分比，比例在十几岁到一半之间。
芝加哥大学保持着对其专利权的专利起诉、辩护和维护的控制权。我们负责补偿芝加哥大学的专利费。如果我们停止支付专利诉讼费用，我们的专利权将终止并归还给芝加哥大学。我们有第一权利(但不是义务)控制任何授权后的程序，并采取行动起诉或防止第三方侵犯专利权。
芝加哥大学授予的许可受美国政府在专利权方面的任何保留权利以及芝加哥大学将专利权用于非商业研究目的的保留权利的约束。许可协议将在(A)最后一个终止许可专利的到期日，或(B)自许可产品首次商业销售起的十几岁左右的一段时间内到期，以下列较晚的时间为准：以国家/地区和产品为基础到期。在到期日之前，我们可以书面通知芝加哥大学终止许可证。在到期日之前，如果我们未能在收到拖欠付款的书面通知后30天内付款，如果我们违反了协议的任何重大义务，并且在30天内没有纠正违约行为，如果我们破产或资不抵债，或者如果我们被解散或清算，芝加哥大学可能会全部或部分终止协议。如果我们不能证明在商业上合理的努力，芝加哥大学可能也会终止执照，以满足勤奋里程碑的要求。
与梅奥诊所签订的许可协议
2017年8月，我们与梅奥诊所达成协议，授权知识产权和微生物菌株。这项协议为我们提供了独家的、全球范围的、可再授权的专利权，这些专利权涉及使用特定物种的微生物治疗自身免疫性和炎症性疾病的物质成分和方法。除了专利权，这项协议还包括梅奥诊所从人类小肠样本中分离出的一种免疫调节微生物菌株的独家、全球范围内可再许可的许可证。根据获得许可的专利权和/或使用获得许可的微生物菌株，我们可以制造、制造、使用、出售、销售和进口含有特定物种微生物的产品来治疗自身免疫性和炎症性疾病。此外，我们拥有非独家的全球许可，可以使用梅奥诊所向我们披露的与含有特定物种微生物的产品的开发和商业化有关的技术诀窍，以治疗自身免疫性和炎症性疾病。获得许可的专利包括五项已颁发的美国专利。发布的权利要求涵盖含有特定物种微生物的组合物，以及使用这些组合物治疗自身免疫性和炎症性疾病的方法。EDP1815是我们炎症计划的主要候选者之一，它含有从梅奥诊所获得许可的微生物菌株，并受这些专利权的保护。根据这项协议，我们必须用商业上合理的努力将授权产品推向市场。
作为许可证的代价，我们向梅奥诊所预付了20万美元。从生效日期的两周年开始，我们欠梅奥诊所每年的许可证维护费，从低到中五位数。年度许可证维护费计入特定年份的里程碑和版税。梅奥诊所有权获得未来的临床、批准和销售里程碑。此外，我们还同意在实现特定开发里程碑时向Mayo Clinic未来里程碑支付总计100万美元，在实现特定监管和商业里程碑时向Mayo Clinic支付5600万美元。
梅奥诊所有权从属于许可专利权或含有许可微生物菌株的产品的年净销售额中按国家和产品收取较低的个位数百分比版税。特许权使用费百分比取决于年净销售额，以及该产品是否包含有效的专利主张或含有许可的微生物菌株。含有许可微生物菌株的产品的特许权使用费将仅在许可产品不在有效索赔范围内的国家/地区支付。我们对梅奥诊所的有效索赔版税义务将在涵盖该产品的最后一个有效索赔到期时终止。对含有许可微生物菌株的产品的版税义务将从首次商业销售许可产品起15年内到期。
根据许可协议，我们有权通过多个层次将许可的专利权和许可的微生物菌株再许可给第三方，前提是再许可协议的条款与原始许可的条款基本相同，并且我们对再许可人的表现负责。我们必须获得梅奥诊所的许可，才能授予任何全额、免版税或独家转授许可证。我们对梅奥诊所没有与转授许可相关的财务义务。
梅奥诊所有责任准备、提交、起诉或放弃其专利权。我们可能会事先向梅奥诊所提供意见和建议，我们有责任补偿梅奥诊所过去和未来的专利费用。如果我们停止支付专利准备、申请或起诉的费用，我们的专利权将终止并恢复到梅奥诊所。我们有第一权利(但不是义务)控制任何授权后的程序，并采取行动起诉或防止第三方侵犯专利权。
梅奥诊所授予的许可证受美国政府在专利权方面的任何保留权利以及梅奥诊所将专利权和许可微生物菌株用于非商业研究目的(不包括人类使用)的保留权利的约束。专利权许可将在最后一项许可专利到期之日起逐个国家和逐个产品到期。梅奥诊所微生物菌株的许可证将从第一次商业销售含有许可微生物菌株的产品起15年内到期。在到期日之前，如果我们未能在收到拖欠付款的书面通知后30天内付款，如果我们违反协议的任何重大义务并且在30天内没有纠正此类违约行为，如果我们破产或资不抵债，或者如果我们或任何分被许可人直接或间接对梅奥诊所提起诉讼，梅奥诊所可能会终止许可。在我们的许可证提前终止后，任何没有实质性违反协议的再被许可人都有权保留其对专利权和微生物菌株的再许可。我们无权在到期日之前终止协议。
Biose承诺的资源和排他性协议
自2018年2月起，我们与Biose Industrie(“Biose”)签订了一项独家和承诺协议。根据这项协议，Biose将保留制造资源，用于根据指定的生产时间表在三年内生产我们的药物物质。我们被要求为每一次跑步支付从高五位数到低六位数的Biose费用，具体取决于所进行的跑步类型。如果我们没有使用承诺的制造资源，我们必须向Biose支付这些资源的费用，除非Biose能够转售未使用的生产。
除了制造资源，这份协议还包括排他性条款，以确保我们是Biose生产某些微生物生物治疗产品的独家客户。考虑到这些排他性条款，我们被要求向Biose支付六位数的年费。
协议期限为自生效之日起三年。我们有权在指定期限内提前通知Biose随时终止协议，或者如果Biose的控制权变更对我们的利益造成不利影响。如果我们随意终止，我们有义务在终止生效日期后不到一年的特定时间内向Biose支付承诺制造资源费用的中档百分比。此外，如果另一方有权终止合同，双方都有权终止合同。
实质上违反了协议，并且没有在规定的期限内纠正这种违约行为，或者如果任何一方破产或资不抵债，或被解散或清算。 根据协议条款，该协议已于2021年2月15日到期。
萨科合作协议
2019年7月，我们与萨科S.r.l签订了合作协议。(“萨科”)，我们的一家代工组织的附属公司。根据协议，萨科公司及其附属公司将为我们并代表我们在全球范围内独家制造和供应单一菌株的非转基因微生物，用于口服给药或口服使用，为期五年。SACO及其附属公司不得为其自身或其他方制造和供应用于口服或口服的单一菌株、非转基因微生物或用于药品的口服，但为先前存在的客户提供的预先存在的产品除外。根据协议条款，我们同意在专营期内向萨科支付六位数的年费。
本协议将在排他期内继续有效，并可由我们在以下情况下终止：(I)如果独立第三方代表在审计后得出结论认为SACO或其关联公司未遵守协议的排他性条款，则吾等可书面通知SACO；(Ii)如果制造关系已连续六个月处于非活动状态，并且在接下来的六个月内没有计划执行的服务或计划供应的产品，则SACO可在书面通知我们后终止；或(Iii)在发生以下情况时，任何一方均可终止该协议；或(Ii)如果制造关系已连续六个月处于非活动状态，且在接下来的六个月内没有计划执行的服务或计划供应的产品，则本协议可由我方终止 另一方严重违反协议，并且在20个工作日内仍未治愈，或者 另一方当事人资不抵债。
Cambrex主服务协议
2020年12月，我们与Halo Pharmtics，Inc.d/b/a Cambrex Whippany(“Cambrex”)签订了开发和临床专家服务协议。根据协议，Cambrex同意按照双方不时在工作订单中达成的协议，为我们提供制造流程开发、制造、包装、相关分析和存储服务。根据协议条款，我们同意向Cambrex支付服务费，并补偿Cambrex购买辅料、部件、消耗品、原材料、包装和Cambrex履行服务所需的其他物品，这是双方在工作订单中商定的。我们将向Cambrex提供活性药物成分，使其能够提供服务。
应我们的要求，或在协议到期或终止时，Cambrex已同意自费向我们提供技术援助，以实施Cambrex根据向我们的协议开发的制造流程的技术转让，以及向我们或我们指定的第三方转让相关的分析测试方法。
除非提前终止，否则本协议将在(I)生效日期起五年或(Ii)所有工单到期或终止后六个月(以较晚者为准)到期。我们可以提前书面通知Cambrex，分别在60天或5个工作日内随时终止协议或任何工作订单。此外，任何一方都可以因未治愈的重大违约或如果另一方破产或资不抵债而终止合同。
该协议包含Evelo的惯例陈述、担保和契约，Evelo和Cambrex的赔偿义务，以及双方的其他义务。
协作
默克-MSD国际有限公司
2018年11月，我们与默克公司达成了一项临床试验合作协议，根据该协议，我们将赞助并进行一项临床试验，评估EDP1503与默克公司的抗PD-1疗法KEYTRUDA联合治疗晚期转移性结直肠癌、三阴性乳腺癌和检查点抑制剂复发肿瘤的患者。根据协议，我们保留对EDP1503的所有权利的独家所有权，任何一方都不需要任何实质性的财务条款或承诺。
竞争
生物技术和制药行业的特点是快速增长和专利候选疗法的动态格局。虽然我们相信我们的单克隆微生物平台和候选者，再加上我们的资源和行业专业知识，使我们在该领域拥有竞争优势，但我们面临着来自各种机构的竞争，包括拥有更多资源的较大制药公司。专业生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人机构也是具有竞争力的产品和技术的潜在来源。
在炎症性疾病和肿瘤学领域，随着新疗法的批准和先进技术的出现，我们预计竞争将会加剧。我们的许多竞争对手，无论是单独或与战略合作伙伴合作，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。在我们追求的适应症中，竞争对手可能也有更多的开发、获得批准和营销新疗法的经验。这些因素可能会使我们的竞争对手在招聘和留住合格人员、完成临床开发以及将其产品商业化方面比我们更具优势。那些能够比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准的竞争对手也可能建立更强大的市场地位，从而削弱我们的商业机会。影响我们有效竞争能力的关键因素包括我们产品的功效、安全性、易用性以及定价和报销。
在自身免疫性或炎症性疾病方面，我们可能会受到各种各样的竞争对手的挑战。在以后更严重的疾病阶段，大多数竞争将来自营销或开发可注射生物制品和新型小分子疗法的公司，如AbbVie公司、强生公司、辉瑞公司、诺华国际公司、Regeneron制药公司、赛诺菲公司、百时美施贵宝公司和安进公司。潜在的竞争作用机制包括TNF、IL-4、IL-17、IL-23、JAK、TYK2和生物制剂的新给药，特别是通过口服给药，以及生物仿制药的进入，也将增加治疗领域内的竞争。在更轻微的疾病领域，我们可能会面临来自销售或开发用于炎症性皮肤病的小分子外用配方的公司的竞争，包括辉瑞公司、Arcutis生物疗法公司和Dermavant Sciences有限公司。
免疫肿瘤学领域存在着激烈的竞争，我们正在开发候选产品。虽然我们的SINTAX医学方法与免疫肿瘤学中的大多数其他现有或研究中的疗法不同，但我们将需要在我们的开发重点所在的适应症内与所有当前或即将获得的疗法竞争。虽然存在广泛的潜在竞争机制，但也将评估这些药物与SINTAX药物之间可能的协同效应。
我们的竞争对手已有或正在评估的主要免疫疗法类别包括：
•检查点抑制剂：Agenus Inc.、阿斯利康(AstraZeneca Plc)、百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)、F.Hoffmann-La Roche A.G.、默克、辉瑞(Pfizer Inc.)、Regeneron制药公司；以及
•细胞疗法：百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)、吉利德科学公司(Gilead Sciences，Inc.)和诺华国际公司(Novartis International A.G.)
政府监管
美国的政府管制
FDA和联邦、州、地方以及国外的其他监管机构对我们正在开发的药品和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、审批、广告、促销、营销、审批后监控和审批后报告等方面进行了广泛的监管。我们和我们的合同制造商将被要求遵守我们希望为我们的候选产品进行研究或寻求批准的国家监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。获得监管批准并确保随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。
在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》及其实施条例和其他法律对药品和生物制品进行监管，就生物制品而言，包括公共卫生。
服务法案。我们的候选产品作为生物制品受到FDA的监管。生物制品在美国上市之前，需要提交生物制品许可证申请(“BLA”)和许可证，这构成了FDA的批准。
FDA在我们的生物候选产品可以在美国上市之前所要求的过程通常包括以下几个方面：
•根据FDA的良好实验室规范(“GLP”)要求完成临床前实验室测试和动物研究；
•向FDA提交研究用新药申请(“IND”)，该申请必须在美国开始临床试验前生效；
•在临床试验开始前，每个临床地点的机构评审委员会(“IRB”)或伦理委员会的批准；
•根据FDA的良好临床实践(“GCP”)要求，进行充分和控制良好的人体临床试验，以确定每个建议适应症的候选产品的安全性、纯度和效力；
•在所有关键试验完成后，准备并向FDA提交一份BLA；
•如果适用，令人满意地完成FDA咨询委员会的审查；
•FDA在收到BLA后60天内决定提交复审申请；
•令人满意地完成FDA对生产候选产品的一个或多个制造设施的检查，以评估对cGMP法规的遵从性，并确保设施、方法和控制足以保持生物制品的持续安全性、纯度和效力，并确保选定的临床研究地点足以评估对GCP的遵从性；以及
•FDA在对产品进行任何商业营销、销售或发货之前对BLA进行审查和批准。
临床前和临床试验
一旦确定了要开发的候选产品，它就进入了临床前测试阶段。临床前研究包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评价，以及评估动物毒性的研究，这些研究必须按照GLP要求进行。临床前研究的结果，连同生产信息和分析数据一起，作为IND的一部分提交给FDA。IND是FDA授权给人类使用研究用新药的请求。IND提交的中心焦点是临床试验的总体研究计划和方案。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对临床试验的进行提出担忧或问题，包括担心人体研究对象将面临不合理的健康风险，并强制临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。提交IND可能导致FDA不允许临床试验开始或不允许临床试验按照IND中最初指定的条款开始。
在产品开发期间进行的每个后续临床试验也必须单独提交给现有的IND，FDA必须在每个临床试验开始之前，通过不反对的方式明确或隐含地给予许可。 除其他信息外，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年向FDA提交一次，书面IND安全报告必须提交给FDA和调查人员，以发现严重和意想不到的可疑不良事件、其他临床试验或动物或体外试验的结果表明对人类受试者有重大风险，以及严重可疑不良反应率比方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应率有任何临床上重要的增加。
临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用候选产品， 其中包括要求所有研究对象提供参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是在详细说明临床试验的目标以及用于监测安全性和评估有效性的参数和标准的方案下进行的。每个方案都必须作为IND的一部分提交给FDA。每个拟参加临床试验的研究人员地点都必须有一个独立的IRB，在该地点开始临床试验及其知情同意书之前，还必须审查和批准临床试验及其知情同意书，并且IRB必须监督临床试验，直到临床试验完成。FDA、IRB或赞助商可以随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者暴露在不可接受的健康风险中。 或者审判不太可能达到其宣布的目标。一些临床试验还包括由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由(如没有显示疗效)，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。
为了获得BLA批准，临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并。
•阶段1-研究产品最初被引入健康的人体受试者或患有目标疾病或状况的患者。这些试验通常旨在测试研究产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和分布，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。
•第二阶段-研究产品用于特定疾病或状况的有限患者群体，以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划，并确定可能的不良副作用和安全风险。在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前，可能会进行多个2期临床试验以获取信息。
•阶段3-研究产品被用于更多的患者群体，以进一步评估剂量，提供临床疗效的统计上有意义的证据，并进一步测试安全性，通常在多个地理上分散的临床试验地点进行。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比，并为产品批准和医生标签提供充分的基础。
在某些情况下，FDA可能会以赞助商同意进行额外的临床试验来进一步评估生物制剂在BLA批准后的安全性和有效性为条件来批准BLA。这种批准后的临床试验通常被称为4期临床试验。 在临床试验的同时，生物技术公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关生物的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产生物的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，制造商必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量和纯度的方法等。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
虽然在美国进行的大多数支持BLA的临床研究必须事先获得FDA的授权，但根据上述IND法规和程序，在某些情况下可以在不提交IND的情况下进行临床试验。例如，希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。
BLA提交和FDA审查
假设按照所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，临床前研究和临床试验的结果连同其他详细信息，包括广泛的生产信息和生物成分的信息，将于#年提交给fda。
要求批准一种或多种特定适应症的生物制品上市的BLA表格。BLA必须包括从临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床研究，旨在测试使用该产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。提交BLA需要支付可观的使用费，除非获得豁免，而且获得批准的BLA的赞助商还需要缴纳年度计划费。在FDA收到申请的60天内，对提交给FDA的每一份BLA进行行政完整性和可审查性审查。如果BLA被发现是完整的，FDA将提交BLA，从而触发对申请的全面实质性审查。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA。
根据《处方药使用费法案》，一旦BLA被接受向FDA备案，FDA的目标是在标准审查的60天备案日期后10个月内审查BLAS，或指定优先审查的BLAS的6个月内审查BLAS，但FDA要求提供更多信息或澄清的整体时间框架往往会延长。FDA审查BLA以确定生物制品是否安全、纯净和有效，以及制造生物制品的一个或多个设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否应该批准该申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。
在批准BLA之前，FDA将检查生产生物制品的一个或多个设施，除非cGMP合规性令人满意，否则不会发放产品许可证。FDA还可以检查进行临床试验的地点，以评估它们是否符合GCP要求，除非对这些要求的遵守情况令人满意，否则不会为生物制剂发放许可证。 如果FDA确定申请、制造工艺或生产设施不可接受，它将在提交文件中列出不足之处，并经常要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的附加信息，FDA最终仍可能决定该申请不符合审批的监管标准。
在FDA对BLA进行评估并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可以签发批准信或完整的回复信(“CRL”)。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但FDA确定支持申请的数据不足以支持批准的情况下，FDA可以在不首先进行必要的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签的情况下发布CRL。在发放CRL时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，将BLA置于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。
如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会用风险评估和缓解策略(“REMS”)批准BLA，以确保产品的益处大于其风险。REMS是一种实施的安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续使用这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记表和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件批准该产品。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第4阶段上市后研究和监督，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。
加快发展和审查计划
FDA维持着几个项目，旨在促进和加快新药和生物制品的开发和审查，以解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。
例如，如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并显示出解决此类疾病或病症未得到满足的医疗需求的潜力，则该候选产品有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定指示的组合。快速通道指定增加了赞助商在临床前和临床开发期间与FDA会面的机会，此外，一旦提交营销申请，FDA还有可能进行滚动审查，这意味着FDA可以在赞助商提交完整的申请之前审查部分营销申请，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分，并确定时间表是可接受的，赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。
此外，如果产品候选用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，候选产品可能在一个或多个临床重要终点表现出与现有疗法相比的显著改善，例如在临床开发早期观察到的重大治疗效果，则候选产品可能有资格获得突破性疗法指定。突破性治疗指定除了提供早在第一阶段就开始的高效开发计划的密集指导，以及FDA对加速开发的组织承诺之外，还提供了快速通道指定的所有功能，包括在适当的情况下让高级经理和经验丰富的审查人员参与跨学科审查。
任何提交FDA审批的候选产品，包括具有快速通道或突破疗法指定的候选产品，也可能有资格参加旨在加快审查过程的FDA其他计划，包括优先审查指定和加速审批。如果候选产品是为治疗严重或危及生命的疾病或状况而设计的，并且如果获得批准，将在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面提供显著的安全性或有效性，则BLA有资格接受优先审查。
此外，为治疗严重或危及生命的疾病或病症的安全性和有效性而研究的候选产品，如果能被证明对替代终点有合理可能预测临床益处的影响，或对临床终点的影响可以比对不可逆转的发病率或死亡率的影响更早地测量，而对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床效益有合理预测的影响，则可能获得加速批准，条件是考虑到病情的严重性、稀有性或流行度以及是否有替代治疗可用。 作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果。如果赞助商未能进行所需的上市后临床试验，或者此类试验未能验证预期的临床益处，获得加速批准的产品可能会受到加速退出程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速审批的条件预先审批促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。
快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审查过程。即使一种产品符合这些计划中的一项或多项，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。
孤儿药物指定和排他性
根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以对旨在治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予孤儿称号。罕见疾病或疾病的定义是，患者人数在美国少于20万人，或患者人数在美国超过20万人，并且没有合理预期在美国开发和提供药物或生物药物或生物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回时，该疾病或疾病的定义是这样一种疾病或疾病：在美国，患者人数少于20万人，或者患者人数超过20万人，并且没有合理的预期将从该药物或生物药物在美国的销售中收回开发和提供该药物或生物药物或生物药物的成本。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露了治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。
如果具有孤儿药物名称的产品随后获得FDA对其具有孤儿药物名称的疾病的特定活性成分的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同适应症的同一生物药物，除非在有限的情况下，例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优越性，或者FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制剂。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请使用费。
指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，可能不会获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二个申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则孤儿药物在美国的独家营销权可能会丧失。
审批后要求
在美国制造或分销的许可生物制品受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。此外，还有持续的、每年一次的处方药产品计划使用费。
根据FDA批准生产或分销的任何生物制品仍然受到FDA的持续监管，包括记录保存要求和与产品相关的不良反应报告。制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，检查是否符合正在进行的法规要求，包括cGMP，这些法规对BLA赞助商及其合同制造商提出了某些程序和文件要求。不遵守法律和监管要求的制造商可能会面临法律或监管行动，例如警告信、暂停生产、产品扣押、禁令、民事处罚或刑事起诉。
如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息，要求进行上市后研究或临床试验以评估新的安全风险，或根据REMS实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造、产品完全退出市场或产品召回；
•罚款、警告函、无标题函或者暂停批准后的临床试验；
•FDA拒绝批准已批准的申请或对已批准的申请进行补充，或者暂停或撤销产品批准；
•扣押、扣留产品或者拒不允许产品进出口的；
•强制修改宣传材料和标签，并发布纠正信息；
•发布安全警报、亲爱的医疗服务提供者信函、新闻稿和包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；或
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA密切监管生物制品的批准后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动的标准和法规。一家公司只能提出那些与安全性和有效性有关的声明，这些声明得到了FDA的批准。医生可能会开合法获得的生物制品，用于产品标签中没有描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。内科医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和刑事处罚。
生物仿制药与监管排他性
作为2010年颁布的经2010年“医疗保健和教育协调法”(统称“ACA”)修订的“患者保护和平价医疗法”的一部分，“生物制品价格竞争和创新法”(“BPCIA”)为批准生物相似和可互换的生物制品建立了一条简化的途径。简化的监管途径为FDA提供了法律授权，根据它们与现有品牌产品(称为参考产品)的相似性，审查和批准生物相似生物制品，包括可能将生物相似物指定为可与品牌产品互换。
生物相似性要求生物制品和参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床试验来证明。互换性要求产品与参比产品生物相似，并且该产品必须证明其在任何给定患者中都能预期产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，生物和参比生物可以在先前给药后交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物而降低疗效的风险。在不增加安全风险或相对于独家使用参比生物而降低疗效的风险的情况下，产品必须证明其在任何给定的患者中都能产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，生物和参比生物可以交替使用或交换。
根据BPCIA，生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能由FDA生效。此外，一旦获得批准，生物类似物将在多大程度上以类似于非生物药物产品的传统仿制药替代的方式取代参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。此外，BPCIA规定的专有期只针对通过简化途径寻求批准的第三方，但不会阻止第三方通过传统的批准途径寻求批准。
此外，生物制品还可以在美国获得儿科市场排他性。如果授予儿科专有权，将使现有的专有期和专利条款增加6个月。这一为期6个月的专营权从其他专有性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类试验的“书面请求”自愿完成儿科临床试验而授予。BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响都存在很大的不确定性。
美国以外的政府监管
要在美国以外的地方销售任何产品，我们需要遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求，以及对药物和生物制品的临床试验、营销授权、制造、商业销售和分销等方面的监管要求。例如，在欧洲经济区(“EEA”)(由27个欧盟成员国加上冰岛、列支敦士登和挪威组成)，医药产品必须通过集中授权程序或国家授权程序授权销售。
集中程序-根据集中程序，根据欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)的意见，欧盟委员会颁发在欧洲药品管理局(EEA)范围内有效的单一营销授权。对于从生物技术过程或先进治疗方法中提取的人类药物(如基因治疗、体细胞治疗和组织工程产品)、含有用于治疗某些疾病(如艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫功能障碍、病毒性疾病)的新活性物质的产品，以及官方指定的孤儿药物，集中程序是强制性的。对于不属于这些类别的药物，申请人可以选择向欧洲药品管理局提交集中上市授权的申请，只要有关药物含有欧洲药品管理局尚未授权的新活性物质，是一项重大的治疗、科学或技术创新，或者其授权将有利于欧洲药品管理局的公众健康。根据中央程序，当申请人须提供额外的书面或口头资料以回应CHMP提出的问题时，EMA评估上市授权申请(“MAA”)的最长时限为210天(不包括计时器)。在特殊情况下，CHMP可能会批准加速评估，因为预计一种医药产品将具有重大的公共卫生利益，特别是从治疗创新的角度来看。根据加速评估程序对重大影响评估进行评估的时限为150天，不包括计时器停顿。
国家授权程序-在几个国家，还有另外两种可能的途径来授权医药产品，这两种途径可用于不属于集中程序范围的产品：
•分散的程序。使用分散程序，申请人可以在一个以上的欧盟国家申请同时批准尚未在任何欧盟国家获得授权且不属于集中程序的强制范围的医药产品。
•互认程序。在互认程序中，根据一个欧盟成员国的国家程序，一种药物首先在该国获得授权。在此之后，可以在相关国家承认原始的国家营销授权的有效性的程序中，向其他欧盟国家寻求额外的营销授权。
在欧洲经济区，授权上市的新产品(即参考产品)有资格获得八年的数据独占权和额外两年的市场独占权。数据专有期防止仿制药或生物相似申请者在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内。市场专有期禁止成功的仿制药或生物相似申请者在欧盟将其产品商业化，直到参考产品在欧盟获得最初授权的十年后。如果在十年的头八年中，营销授权持有者获得了一种或多种新的治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估中，认为这些适应症与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，那么十年的市场专营期最多可以延长到十一年。
欧洲药品管理局指定“孤儿药品”的标准原则上与美国相似。在欧洲经济区，医药产品可在以下情况下被指定为孤儿：(1)其目的是诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申请时，此类疾病在欧盟的影响不超过万分之五，或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品在欧盟不会产生足够的回报，不足以证明投资是合理的；(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品将不会在欧盟产生足够的回报，从而证明投资是合理的；(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟上市，或者如果有这样的方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。孤儿药品有资格获得减费或免费等财政奖励，并在获得营销授权后，有权获得批准的治疗适应症的十年市场独占权。在这十年的孤儿市场专营期内，不得受理上市许可申请，不得对同一适应症的同类药品授予上市许可。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的儿科研究市场排他性。如果在第五年结束时确定产品不再符合孤儿指定的标准，例如，如果产品的利润足够高，不足以证明维持市场独占性是合理的，则十年市场独占权可以减少到六年。此外，市场营销
在下列情况下，可随时批准一种类似产品用于同一适应症：(I)第二申请人能够证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)申请人同意第二次孤儿药品申请；或(Iii)申请人不能供应足够的孤儿药品。
与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。
“临床试验指令2001/20/EC”、“关于良好临床实践的指令2005/28/EC”以及欧盟个别成员国的相关国家实施条款管理着欧洲联盟(下称“欧盟”)的临床试验审批制度。根据这一制度，申请人必须事先获得进行临床试验的成员国国家主管部门的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表了赞成的意见后，才能在特定的研究地点开始临床试验。除其他文件外，临床试验申请必须附有一份研究用药品档案或通用技术文件，并附有2001/20/EC号指令、2005/28/EC号指令(在相关情况下)规定的佐证信息，以及个别成员国实施的国家规定，并在适用的指南文件中进一步详细说明。
2014年4月，通过了新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号(“临床试验条例”)。临床试验条例预计将于2021年底生效，但这可能会推迟。“临床试验条例”直接适用于所有欧盟成员国，并将取代“临床试验指令2001/20/EC”。《临床试验条例》旨在简化欧盟对临床试验的审批。该条例的主要特点包括：通过单一入口点--“欧盟门户网站”简化了申请程序；为申请准备和提交的单一文件以及简化的临床试验赞助商报告程序；以及统一的临床试验申请评估程序，该程序分为两部分。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有会员国(有关会员国)的主管当局进行评估。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关会员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。
其他医疗保健法
制药商受到联邦政府以及他们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于美国联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、消费者欺诈、定价报告、数据隐私和安全以及与向医生和其他医疗保健提供者进行付款和其他价值转移有关的透明度法律和法规，以及美国以外司法管辖区的类似州和外国法律。违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能会受到惩罚，包括但不限于重大的行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律、缩减或重组业务、被排除在政府医疗保健计划之外和监禁的指控，我们将承担额外的报告义务和监督。
承保和报销
对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人和政府提供保险的程度，并为此类产品建立足够的报销水平。
在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。用于确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设定产品价格或确定该付款人将为该产品支付的报销费率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单(也称为配方表)上的特定产品，该清单可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人越来越多地挑战价格，
检查医疗必要性，审查医疗产品、治疗和服务的成本效益，并质疑其安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。
其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了很大一部分药品成本。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只能在商定补偿价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。
如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计将继续增加医疗定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。
医疗改革
在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革。ACA极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。例如，ACA将品牌药品制造商应支付的医疗补助退税的最低水平从15.1%提高到23.1%；要求对医疗补助管理保健组织支付的药品收取退税；向向特定联邦政府计划销售某些“品牌处方药”的制药商或进口商征收不可抵扣的年费；实施新的方法，对吸入、输液、滴注、植入或注射的药品计算制造商在医疗补助药品退税计划下的退税；扩大创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，并为此类研究提供资金；并在CMS建立了医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法和国会的挑战。例如，2017年，国会颁布了“税法”(Tax Act)，取消了ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人征收的税基分担责任支付，这通常被称为“个人强制医保”。2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，个人强制令是ACA的一个关键且不可分割的特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。美国最高法院目前正在审查此案，尽管尚不清楚最高法院将如何裁决。目前也不清楚其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响ACA。
自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法变化，包括每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，这将一直有效到2030年，但在没有国会额外行动的情况下，从2020年5月1日到2021年3月31日暂停支付除外。2013年1月，2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。
此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了旨在提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划药品报销方法等立法。 此外，美国个别州也越来越积极地执行旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还包括鼓励从其他国家进口和批量采购的机制。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及折扣和标价的公布也越来越感兴趣。
研究与开发
我们已将很大一部分资源投入到开发我们的候选产品上。*截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我们的研发费用分别为6960万美元和6310万美元。我们预计，到2021年，随着我们继续通过临床开发推进我们的候选产品，我们的运营费用中有很大一部分将继续与研究和开发有关。
雇员
截至2021年3月5日，我们有90名全职员工，其中40人拥有医学博士学位。在这些全职员工中，有67人从事研发工作。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。
公司和其他信息
我们于2014年5月在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市纪念大道620号，邮编：02139，电话号码是(6175770300)。我们的网站地址是：Www.evelobio.com。本公司网站包含或可通过本公司网站获取的信息不属于本Form 10-K年度报告的一部分，本Form 10-K年度报告中包含本公司网站地址仅作为非活动文本参考。
我们以电子方式向美国证券交易委员会(SEC)提交我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告、委托书和其他信息。我们的证券交易委员会文件可通过互联网在证券交易委员会网站上向公众查阅，网址为Http://www.sec.gov。我们在我们的网站上提供服务，网址是：Www.evelobio.com在“投资者”项下，在向美国证券交易委员会提交或提供这些报告后，应在合理可行的情况下尽快免费提供这些报告的副本。
第1A项风险因素。
投资我们的普通股有很高的风险。在决定是否投资我们的普通股之前，您应仔细考虑下列风险以及本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关说明以及“管理层对运营结果和财务状况的讨论和分析”。下列任何事件或发展的发生都可能损害我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们是一家处于发展阶段的公司，自成立以来已经蒙受了重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为9370万美元和8550万美元。截至2020年12月31日，我们累计逆差292.5-600万美元。截至2020年12月31日，我们通过普通股股权发行、优先股私募以及贷款和担保协议借款为我们的运营提供资金。我们投入了几乎所有的财力和精力来开发我们的平台，确定潜在的候选产品，并进行临床前和临床试验。我们正在开发我们的候选产品的早期阶段，我们还没有完成任何候选产品的开发。我们预计，在可预见的未来，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：
•寻求对我们的候选产品进行更多更大规模的临床试验；
•寻求提升我们的平台，并发现和开发更多的候选产品；
•为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准；
•寻求建立销售、营销和分销基础设施以及扩大制造能力，以便将我们可能获得监管批准的任何产品商业化；
•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；以及
•增加临床、科学、运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和未来潜在的商业化努力以及支持我们作为上市公司的运营的人员。
此外，我们预计，如果我们遇到任何延误或遇到上述任何问题，包括但不限于失败的研究、复杂的结果、安全问题或其他监管挑战，我们的费用将大幅增加。
为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终商业化产生可观收入的产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们候选产品的临床前测试和临床试验，发现更多候选产品，获得这些候选产品的监管批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。我们只是处于这些活动的初级阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够可观的收入来实现盈利。
由于与医药产品和生物制品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果FDA或EMA或其他监管机构要求我们在目前预期之外进行临床前研究或临床试验，或者如果在完成我们的临床前研究或临床试验或开发我们的任何候选产品方面出现任何延误，我们的费用可能会增加，收入可能会进一步推迟。
即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低我们的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品多样化甚至继续运营的能力。
如果获得批准，我们将需要额外的资金来完成我们候选产品的开发并将我们的产品商业化。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或停止我们的产品开发计划或商业化努力。
我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们进行临床试验、建设制造能力和扩展到更多治疗领域的时候。
2021年第一季度，我们通过发行普通股筹集了8220万美元的净收益，这还不包括我们应支付的某些其他费用。我们预计我们现有的现金和现金等价物
2020年12月31日，加上2021年第一季度发行普通股筹集的净收益，我们将能够为计划中的运营费用和资本支出需求提供资金，直至2022年第三季度。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：
•任何正在进行的和未来的临床试验的进展和结果；
•我们候选产品的临床用品的制造成本，包括EDP1815、EDP1867、EDP2939和EDP1908；
•任何其他未来候选产品的临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、进度、结果和成本；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•未来商业化活动的成本和时间，包括制造、营销、销售和分销，包括我们获得市场批准的任何候选产品的成本和时间；
•我们获得上市许可的候选产品的商业销售收入(如果有的话)；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；
•技术和市场竞争发展的影响；以及
•我们收购或投资业务、产品和技术的程度，包括为候选产品达成许可或合作安排，尽管我们目前没有完成任何此类交易的承诺或协议。
任何额外的筹款努力都可能转移我们管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。此外，新冠肺炎疫情或其他因素导致的市场波动也可能对我们在需要时获得资本的能力产生不利影响。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行的额外证券(无论是股权还是债务)或此类发行的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股本或可转换证券将稀释我们所有的股东。债务的产生可能导致固定支付义务的增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们还可能被要求在不适宜的情况下提前通过与合作者或其他人的安排寻求资金，并可能被要求放弃我们的某些技术或候选产品的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营业绩和前景产生重大不利影响。
如果我们不能及时获得资金，我们可能会被要求大幅缩减、推迟或停止我们的一个或多个研究或产品开发计划，或任何候选产品的商业化，或者停止我们的运营。此外，我们可能无法根据我们的知识产权许可协议或根据我们与合同研究机构(“CRO”)和学术研究合作者的协议支付的里程碑和特许权使用费付款，或无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。
我们有限的经营历史可能会使我们很难评估我们业务到目前为止的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。
自2014年成立以来，我们将几乎所有的资源投入到确定和开发我们的候选产品、构建我们的知识产权组合、工艺开发和制造功能、规划我们的业务、筹集资金以及为这些业务提供一般和行政支持。我们所有的候选产品都处于临床或临床前开发阶段。我们尚未证明我们有能力成功完成第二阶段临床试验、第三阶段临床试验或其他关键临床试验、获得监管部门批准将产品商业化、制造商业规模产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。此外，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。
因此，如果我们有更长的经营历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。
我们贷款和担保协议的条款限制了我们的运营和财务灵活性。如果我们通过债务融资筹集额外资本，任何新债务的条款都可能进一步限制我们经营业务的能力。
我们于2019年7月19日与K2 Health Ventures LLC(“K2HV”)签订了4500万美元的贷款和担保协议(经修订后的“2019年信贷安排”)，该协议以几乎涵盖我们所有个人财产(不包括知识产权)的留置权为抵押。在2019年信贷安排下的第一批资金结束的同时，我们偿还了根据我们之前与太平洋西部银行达成的贷款和担保协议而未偿还的全部1,500万美元贷款余额。截至2020年12月31日，2019年信贷安排下的未偿还本金余额为3000万美元，原因是第一批资金于2019年7月19日结束，第二批资金于2020年7月14日结束。第三批于2021年1月15日到期。2019年信贷安排包含适用于我们和我们子公司的惯例陈述、担保、肯定和否定契约以及违约事件。
如果我们在2019年信贷安排下违约，K2HV可能会加速我们的所有偿还义务，并行使2019年信贷安排和适用法律规定的所有权利和补救措施，这可能需要我们重新谈判协议中对我们不太有利的条款，或者立即停止运营。此外，如果我们被清算，贷款人获得偿还的权利将优先于我们普通股持有人从清算中获得任何收益的权利。K2HV可以在发生他们认为是2019年信贷安排所描述的重大不利影响或控制权变更、付款违约或违反契约的任何事件时宣布违约，从而要求我们立即偿还贷款或试图通过谈判或诉讼逆转违约声明。贷款人对违约事件的任何声明都可能严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们普通股的价格下跌。如果我们筹集任何额外的债务融资，这些额外债务的条款可能会进一步限制我们的运营和财务灵活性。
与我们候选产品的发现、开发和监管审批相关的风险
我们的开发工作还处于非常早期的阶段，利用我们的平台建立候选产品渠道和开发适销对路的药物的努力可能不会成功。
我们正在利用我们的技术平台来利用小肠轴，最初的重点是开发免疫学，特别是炎症性疾病和肿瘤学的治疗方法。虽然我们相信到目前为止我们的临床前研究和临床试验已经在一定程度上验证了我们的平台，但我们还处于开发的早期阶段，我们的平台还没有、也可能永远不会产生可批准或可销售的产品。我们正在开发这些候选产品和其他候选产品，我们打算将其用于治疗更广泛的免疫性疾病、呼吸系统疾病、神经炎症和退行性疾病、肝病、I型糖尿病、食物过敏、神经行为、心血管疾病和代谢性疾病。我们可能会在将我们的技术应用于这些其他领域时遇到问题，我们的新产品候选产品可能无法展示出与我们最初的产品候选产品类似的治疗疾病的能力。即使我们成功地确定了更多的候选产品，它们也可能不适合临床开发，因为我们无法生产更复杂的口服生物制品，疗效有限，不可接受的安全性特征或其他表明它们
不太可能是获得市场批准并获得市场认可的产品。我们候选产品的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：
•完成临床前研究和临床试验，结果呈阳性；
•收到相关监管部门的上市批准；
•为我们的候选产品获得并维护专利和商业秘密保护以及法规排他性；
•与CMO进行安排，或建立我们自己的商业制造能力；
•在获得批准的情况下，单独或与他人合作，启动我们产品的商业销售；
•在整个开发过程中酌情进行新的合作，从临床前研究到商业化；
•如果患者、医疗界和第三方付款人认可我们的产品，则接受我们的产品；
•有效地与其他疗法竞争；
•获得并维持第三方付款人(包括政府付款人)对我们产品的承保范围和足够的报销(如果获得批准)；
•在我们的知识产权组合中保护我们的权利；
•未侵犯或侵犯第三方有效的、可强制执行的专利或其他知识产权的；
•经批准后，保持产品可接受的安全状况；以及
•保持和发展一个由科学家和商人组成的组织，他们可以开发我们的产品和技术并将其商业化。
如果我们不能基于我们的技术方法成功地开发候选产品并将其商业化，我们将无法在未来一段时间内获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。
我们的候选产品旨在作用于小肠中的细胞，在有限的全身暴露下产生全身治疗效果。小肠和身体其他部分之间的这种生物相互作用可能不会像我们在老鼠身上观察到的那样在人类身上发挥作用，我们的药物也可能不会重现我们在临床前数据中看到的全身效应。
我们相信，我们的候选产品，包括EDP1815、EDP1867、EDP2939和EDP1908，具有通过与小肠细胞相互作用来调节全身反应的潜力。为了获得足够的暴露，给药可能需要一种不方便的给药方案。即使成功地配制和输送，使我们的微生物适当地暴露在小肠中，我们在发病部位也可能得不到足够的甚至任何活动。这可能是因为我们对小肠机制的理解并不像我们认为的那样在人类身上起作用。尽管有强有力的学术文献支持这一概念和我们在小鼠临床前研究中的观察结果，但这些原理以及使用来自单一微生物菌株的药物制剂来调节免疫系统和其他系统的能力尚未在人类身上得到证实。
我们的候选产品是一种未经证实的治疗干预方法。
我们所有的候选产品都是以SINTAX为目标的。我们还没有，据我们所知，也没有任何其他公司获得监管部门对基于这种方法的口服治疗的批准。我们不能确定我们的方法会导致可批准的或适销对路的产品的开发。另外，我们的产品
候选药物在不同的适应症上可能有不同的安全性和有效性。最后，FDA或其他监管机构可能在评估基于单一微生物菌株的产品的安全性和有效性方面缺乏经验，这可能会导致监管审查过程比预期的更长，增加我们预期的开发成本，并推迟或阻止我们候选产品的商业化。
我们的平台依赖于生物材料的第三方来扩展我们的微生物文库。
我们的平台依赖于生物材料的第三方，包括含有细菌的人体样本，以扩大我们的微生物库。有些生物材料并不总是符合我们的期望或要求，这些生物材料供应的任何中断都可能对我们的业务和构建我们的候选产品管道的能力造成实质性的不利影响。举例来说，如果任何供应的生物物料受到污染，我们便不能使用该等生物物料。虽然我们有质量控制程序和筛选程序，但生物材料很容易受到破坏和污染。如果我们或任何第三方供应商对这些材料储存不当，可能会要求我们销毁部分原材料或产品。
即使我们的候选产品不会引起偏离目标的不良事件，也可能存在与我们候选产品的基础药理相关的免疫毒性。
我们的候选产品，包括EDP1815、EDP1867、EDP2939和EDP1908，都是通过调节免疫系统来工作的。虽然我们在临床前研究中观察到，我们的候选产品全身性暴露有限，但我们诱导的药理免疫效应是全身性的。服用我们候选产品的全身免疫调节可能会导致患者的免疫毒性，这可能会导致我们或监管机构推迟、限制或暂停临床开发。其他免疫调节剂也显示出免疫毒性。这包括免疫抑制剂，如HUMIRA或Remicade，它们显示感染的风险增加，在极少数情况下显示出某些类型的血癌。在免疫激活剂，如伊尔沃伊的情况下，已经观察到在一些患者中诱导了不良的自身免疫事件。一个项目的免疫毒性可能会导致监管机构将这些不良事件视为我们候选产品的类别效应，这可能会影响我们潜在候选产品流水线的开发时机。即使不良事件是可控的，药物的概况也可能会限制或减少可能接受我们治疗的患者的数量。
我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，这些特性可能会延迟或阻碍其监管审批，限制已批准标签的商业形象，或在上市审批(如果有的话)后导致重大负面后果。
我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA、EMA或类似的外国监管机构延迟或拒绝监管批准。我们的临床试验结果可能显示副作用或意想不到的特征的严重程度和盛行率，这是不可接受的。例如，我们的一些候选产品可能包含活的生物材料，这些材料可能在人体内仍然活着，这会带来导致患者感染的风险。有些感染可能需要抗生素治疗才能消灭细菌。我们所有的候选产品都经过了抗生素敏感性的筛查，但如果抗生素治疗不能消除活的生物材料，我们的菌株的抗药性版本可能会重新融合。这些事件虽然可能性不大，但可能会导致我们的临床开发延迟和/或可能提高我们所有候选产品的监管标准。在服用我们候选产品的感染风险很高的情况下，这可能会导致治疗的益处风险特征在市场上是非竞争性的，并可能导致该产品的开发中断。
此外，来自我们候选产品的感染可能是罕见的，在我们的临床试验中也不经常观察到。然而，在更大的上市后授权试验中，数据可能表明感染风险虽然很小，但确实存在。如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的副作用，我们、FDA、EMA、欧盟主管当局或类似的外国监管机构、我们进行临床试验的机构的IRBs、伦理委员会或数据安全监测委员会可以暂停或终止我们的临床试验，或者FDA、EMA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的产品候选产品用于任何或所有目标适应症。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。我们希望对使用我们候选产品的医务人员进行培训，以了解我们的临床试验以及我们的任何产品商业化后的副作用情况。
候选产品。在认识或管理我们的候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会导致患者受伤或死亡。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
如果我们的任何候选产品获得市场批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可以撤销对该产品的批准；
•我们可能会被要求召回一种产品或改变给患者服用该产品的方式；
•可对特定产品的销售或该产品或其任何组件的制造工艺施加额外限制；
•我们可能被要求进行上市后研究或临床试验；
•监管部门可能要求添加标签声明，例如“黑匣子”警告或禁忌；
•我们可能需要实施风险评估和缓解策略，或者创建一份药物指南，概述此类副作用的风险并分发给患者；
•我们可能会被起诉，并对给病人造成的伤害承担责任；
•产品的竞争力可能会下降；以及
•我们的声誉可能会受损。
上述任何事件都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并导致我们损失大量收入，这将对我们的运营和业务业绩产生重大不利影响。
拥有微生物组产品或不同微生物产品的公司可能会产生负面的临床数据，这将对公众对我们的候选产品的看法产生不利影响，并可能对监管部门对我们潜在产品的批准或需求产生负面影响。
我们的候选产品是共生微生物的药物成分。虽然我们认为我们的方法与微生物组疗法不同，但使用微生物组疗法的临床试验的负面数据(例如：其他微生物疗法(如粪便移植)和其他微生物疗法可能会对人们对微生物产品治疗用途的看法产生负面影响。这可能会对我们招募患者参加临床试验的能力产生负面影响。我们潜在产品的临床和商业成功将在一定程度上取决于公众和临床社区对治疗微生物使用的接受程度。此外，我们的成功取决于医生开出的处方，以及他们的患者愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们可能开发的候选产品，以取代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并可能获得更多的临床数据。
我们的临床前研究或临床试验或我们的竞争对手或使用治疗性微生物的学术研究人员的不良事件，即使最终不能归因于我们的候选产品，由此产生的宣传可能会导致政府监管增加，不利的公众认知，潜在的监管延迟，对我们潜在的候选产品的测试或批准，对获得批准的候选产品的更严格的标签要求，以及对任何此类产品的需求减少。
我们的主细胞库的灾难性损失可能会严重削弱我们生产候选产品的能力。
我们的候选产品要求我们从微生物菌株的主细胞库(“MCB”)进行生产。我们的MCB有可能发生灾难性的故障或毁灭。这可能使我们无法继续生产特定的产品。重新创建和重新认证我们的MCB是可能的，但不一定
并可能危及我们的临床前研究或临床试验候选产品或任何产品(如果获得批准)的供应给我们的客户。
临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟。
我们所有的候选产品目前都处于临床或临床前开发阶段。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明是有效和安全的，或者是否会获得监管部门的批准，而且在产品开发过程中失败的风险很高。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。失败的临床试验可能发生在测试的任何阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。例如，在我们的临床试验中，正在研究的药物产品被装在胶囊中，在小肠内靶向释放。这一配方以前没有经过临床测试，我们也不能给小鼠灌服胶囊，使其在小肠内靶向释放。我们正在进行的临床试验将是第一次测试这种配方，我们不能向您保证这种配方的结果将与我们临床前研究的观察结果一致。制药和生物科技行业的一些公司在高级临床试验中由于不良的安全性或缺乏疗效而遭受重大挫折，尽管在较早的试验中取得了良好的结果，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。
候选产品的早期临床试验的结果可能无法预测在后续受试者或该候选产品的后续人体临床试验中将获得的结果。不能保证这项试验最终会成功，也不能支持该候选产品的进一步临床进展。
此外，我们不能确定FDA要求我们进行的临床试验的类型和数量，然后我们才能成功获得批准(在美国被称为生物制品许可证)，将我们的任何候选产品推向市场。要求我们对某一候选产品进行比我们预期更多的临床试验可能会导致我们产生巨大的开发成本，推迟或阻止我们产品的商业化，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。
在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力，包括：
•监管机构、IRBs或伦理委员会不得授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；
•我们可能会在与预期试验地点就可接受的临床试验合同或临床试验方案达成协议方面遇到延误或无法达成协议；
•我们候选产品的临床试验可能显示不良副作用或产生负面或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发计划；
•我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多，参加这些临床试验的人数可能比我们预期的要慢，或者参与者退出这些临床试验的速度可能比我们预期的要高；
•我们的CRO、CMO和其他第三方承包商可能不能及时遵守法规要求或履行对我们的合同义务，或者根本不能；
•我们可能不得不，或者监管机构、IRB或道德委员会可能要求我们或我们的调查人员因各种原因暂停或终止我们候选产品的临床试验，包括不符合法规要求或发现参与者暴露在不可接受的健康风险中；
•我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高；
•我们候选产品的供应或质量或对我们候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足或不充分；
•监管机构可能会修改批准我们的候选产品的要求，或者这些要求可能与我们预期的不同；以及
•对于任何未来合作者管理的试验，我们的合作者可能会面临上述任何问题，并可能以他们认为对他们有利但对我们来说可能不是最优的方式进行临床试验。
如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：
•延迟获得我们产品候选产品的上市批准；
•失去任何未来合作者的支持，要求我们承担更多开发某些微生物菌株的负担；
•根本没有获得上市许可；
•在一些国家获得上市批准，在另一些国家则没有；
•获得对适应症或患者群体的批准，这些适应症或患者群体并不像我们打算或希望的那样广泛；
•使用包括重大使用或分销限制或安全警告的标签获得批准；
•接受额外的上市后测试要求；或
•在获得上市批准后，将该产品从市场上撤下。
此外，新冠肺炎大流行造成的干扰可能会增加我们在启动、登记、进行或完成计划中的和正在进行的临床试验时遇到此类困难或延迟的可能性。
此外，在国外进行临床试验，就像我们可能对我们的候选产品所做的那样，带来了额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床协议，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。
如果我们在临床测试或获得市场批准方面遇到延误，我们的产品开发成本将会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床前或临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并损害我们的业务和运营结果。
如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。
如果我们不能按照FDA或美国以外的类似监管机构(如EMA)的要求，找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。我们正在开发我们的候选产品EDP1815和EDP1867，用于治疗炎症性疾病，首先是牛皮癣和特应性皮炎。可供临床试验使用的患者数量有限。
患者登记还受到其他因素的影响，包括：
•被调查的疾病的严重程度；
•有关试验的病人资格准则；
•接受研究的产品候选产品的感知风险和收益；
•正在调查的该病的其他治疗方法的可获得性；
•存在竞争性临床试验；
•为及时招募临床试验提供便利的努力；
•我们为进行临床试验支付的费用；
•医生的病人转诊做法；
•在治疗期间和治疗后充分监测病人的能力；以及
•潜在患者的临床试验地点的近似性和可用性。
我们无法招募足够数量的患者或志愿者参加我们的临床试验，这将导致严重的延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。
新冠肺炎大流行已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床前研究和临床试验以及财务状况。
2020年，一种新型冠状病毒新冠肺炎被宣布为大流行，并在世界各地传播，包括美国、欧洲和亚洲。由于劳动力短缺，供应链中断，设施和生产中断，医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而旅行等其他商品和服务的需求下降，大流行和政府采取的应对措施已经并将继续对企业和商业产生重大影响。为了应对新冠肺炎的蔓延，我们已经采用并继续采用了几种临时业务做法，包括远程办公和实验室交错轮班，以在继续业务运营的同时保护我们的员工。此外，由于新冠肺炎大流行，我们正在进行的临床试验招收新患者和保留现有患者已经并将继续受到影响，这主要是由于患者参与率较低。由于新冠肺炎大流行，我们可能会继续经历中断，并面临新的中断，这些中断可能会严重影响我们的业务、临床前研究和临床试验以及财务，包括：
•延迟获得当地监管部门的批准以启动我们计划中的临床试验；
•延迟或难以招募患者参加我们的临床试验；
•临床站点启动的延迟或困难，包括招聘临床站点调查员和临床站点工作人员的困难；
•临床站点接收进行临床试验所需的物资和材料的延迟，包括可能影响临床试验材料运输的全球运输中断；
•作为应对新冠肺炎大流行的一部分，当地法规的变化可能需要我们改变临床试验的进行方式，这可能会导致意想不到的成本，或者完全停止此类临床试验；
•将医疗资源从临床试验的进行中分流，包括将用作我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员分流；
•由于政府、雇主和其他方面强加或建议的旅行限制，或临床试验受试者访问和研究程序(如被认为不必要的皮肤活检)中断，可能影响受试者数据和临床试验终点的完整性，导致关键临床试验活动中断，如临床试验现场数据监测；
•参加我们临床试验的参与者在临床试验进行期间感染新冠肺炎的风险，这可能会影响临床试验的结果，包括增加观察到的不良事件的数量；
•FDA和EMA的运作中断或延迟，这可能会影响审查和批准时间表；
•由于人员短缺、生产减速或停工以及交付系统中断而中断或延迟从我们的CMO接收我们候选产品的供应；
•员工资源方面的限制，否则将专注于进行我们的临床前研究和临床试验，包括因为员工或他们的家人生病或员工希望避免与大群人接触；
•FDA拒绝接受受影响地区的临床试验数据；
•长期远程工作安排的影响，例如增加的网络安全风险和对我们业务连续性计划的压力；以及
•因证券市场中断和不确定因素导致股票发行延迟或出现困难。
新冠肺炎大流行还在继续演变。疫情对我们的业务、临床前研究和临床试验的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展高度不确定，无法有把握地预测，例如疾病的最终地理传播、大流行的持续时间、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或商业中断，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。虽然新冠肺炎大流行带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但这场广泛的大流行已经并可能继续导致全球金融市场严重混乱，降低了我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎疫情引发的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务产生实质性影响。
我们可以在美国以外的地点为我们的候选产品进行临床试验，FDA可能不接受在外国地点进行的试验数据。
我们将来可能会选择在美国以外的地方为我们的候选产品进行临床试验。虽然FDA可能会接受在美国境外进行的非IND临床试验的数据，但接受这些数据要受到FDA施加的某些条件的制约。例如，临床试验必须按照GCP进行，如果有必要，FDA还必须能够通过现场检查来验证研究数据。一般来说，在美国境外进行的任何临床试验的患者群体必须代表我们打算在美国寻求批准该产品的人群。此外，虽然这些临床试验受适用的当地法律约束，但FDA是否接受这些数据将取决于其确定这些试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。不能保证FDA会接受在美国境外进行的试验数据。如果FDA不接受我们候选产品的临床试验的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并推迟或永久停止我们候选产品的开发。
我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“背线”和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生重大变化。
我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，以及结果和相关发现。
在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结论可能会发生变化。我们也会做出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到并充分评估了额外的数据，我们报告的背线或初步结果可能与相同试验的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍然要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。
我们还可能不时披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。
此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包含在我们的披露中。
如果我们不能获得所需的监管批准，或者在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的候选产品商业化，或者无法像预期的那样尽快实现这一目标，我们的创收能力将受到严重损害。
我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到美国FDA和其他监管机构、欧盟立法机构、EMA和美国以外类似监管机构的全面监管。如果在任何司法管辖区未能获得候选产品的营销批准，我们将无法在该司法管辖区将候选产品商业化，还可能影响我们在其他司法管辖区的商业化计划。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得销售我们的任何候选产品的批准。我们在提交和支持获得上市批准所需的申请方面的经验有限，预计在这一过程中将依赖第三方来协助我们。
要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性，使监管机构满意。要获得市场批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。
无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是昂贵的，可能需要很多年的时间。获得上市批准所需的临床数据的范围和数量在不同的司法管辖区可能会有很大不同，而且可能很难预测特定的监管机构是否需要比赞助商进行的临床试验更多或不同的临床试验，特别是对于像我们的候选产品这样的新产品候选。FDA、EMA或其他外国监管机构可能会因为许多原因而推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，包括：我们无法证明我们候选产品的临床益处大于任何安全性或其他感知风险；监管机构不同意对非临床或临床研究数据的解释；监管机构要求我们进行额外的临床前研究和临床试验；开发期间市场批准政策的变化；附加法规或法规的变更，或对每个提交的产品申请的监管审查流程的变化；或者监管机构没有批准我们与之签约的制造流程或第三方制造商。监管部门在审批过程中有很大的自由裁量权，可以以有缺陷为由拒绝接受营销申请。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能受到限制或受到
限制或批准后的承诺，使批准的产品在商业上不可行。在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功完成了FDA、EMA或其他监管批准程序，并已商业化。
此外，我们的候选产品可能不会获得上市批准，即使它们在临床试验中达到了指定的终点。临床数据往往容易受到不同解释的影响，许多公司认为他们的产品在临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA、EMA或适用的外国监管机构对其产品的批准。FDA、EMA或外国监管机构可能不同意我们的试验设计和我们对非临床和临床研究数据的解释。在审查任何关键试验的数据后，FDA、EMA或适用的外国监管机构可以要求赞助商对数据进行额外的分析，如果它认为数据不令人满意，可以建议赞助商推迟提交营销申请。
即使我们最终完成了临床测试，并获得了对我们候选产品的BLA或国外营销授权的批准，FDA、EMA或适用的外国监管机构也可能会根据批准后可能需要的昂贵的额外临床试验的表现而给予批准。FDA、EMA或适用的外国监管机构也可能批准我们的产品具有比我们最初要求的更有限的适应症和/或更窄的患者群体，并且FDA、EMA或适用的外国监管机构可能不批准我们认为对于我们产品的成功商业化是必要或可取的标签。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将推迟或阻止我们的候选产品商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。
SINTAX药物的开发及其与小肠细胞的相互作用是一个新兴领域，FDA、EMA或其他监管机构未来可能会发布法规或新政策来影响我们的候选产品。
如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
由于我们的财务和管理资源有限，我们打算专注于开发我们认为在监管批准和商业化方面最有可能成功的多个初始适应症的候选产品。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和产品开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过协作、许可或其他版税安排将宝贵的权利让给该候选产品，在这种情况下，保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。
FDA的快速通道指定实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。
我们可能会为我们的一些候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物或生物用于治疗严重或危及生命的疾病，而非临床或临床数据显示有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，药物或生物赞助商可以申请FDA快速通道指定。快速通道指定提供了在临床前和临床开发期间与FDA举行赞助商会议的更多机会，此外，一旦提交营销申请，还有可能进行滚动审查。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予该称号，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得该称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予该称号。即使我们确实获得了快速通道认证，与传统的FDA程序相比，我们可能也不会体验到更快的开发过程、审查或批准。快车道指定并不能保证FDA的最终批准。如果FDA认为我们的产品开发计划中的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤销该指定。
FDA为我们的候选产品指定的突破性疗法可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们可能会为我们的候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物或生物疗法，初步临床证据表明，该药物或生物疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径。被FDA指定为突破性疗法的药物也可能有资格获得加速批准。
指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与传统的FDA程序相比，收到针对候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能会决定这些产品不再符合资格条件，并撤销该称号。
由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新的或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和/或批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化、FDA雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行日常职能的能力的事件。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助也受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药和生物制品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关门，FDA等某些监管机构不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。
另外，为了应对新冠肺炎的全球流行，美国食品药品监督管理局于2020年3月10日暂时推迟了对制造设施和产品的大部分外国检查。随后，2020年7月10日，FDA宣布打算恢复对国内制造设施的某些现场检查，但须遵循基于风险的优先顺序制度。FDA打算使用这种基于风险的评估系统来确定在特定地理区域内可能发生的监管活动的类别，范围从关键任务检查到恢复所有监管活动。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能采取类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
与我们对第三方和制造业的依赖相关的风险
我们依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验。
我们依赖，并预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构、临床研究人员和潜在的制药合作伙伴，来进行和管理我们的临床试验。
我们对这些第三方进行研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们仍然有责任确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的监管标准，这些标准通常被称为良好的临床实践，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者的权利、安全和福利得到保护。其他国家的监管机构对临床试验也有要求，我们必须遵守。在某些情况下，我们还可能被要求登记正在进行的临床试验，并将已完成的临床试验结果张贴在政府赞助的数据库中，例如ClinicalTrials.gov，在指定的时间范围内。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
此外，这些第三方可能还与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方未成功履行其合同职责、未在预期截止日期前完成工作、工作中断、终止与我们的协议或需要更换，或者未按照监管要求或我们声明的规程进行临床试验，我们可能需要与替代第三方签订新的协议，这可能是困难、成本高昂或不可能的，并且我们的临床试验可能会延长、延迟或终止，或可能需要重复。如果发生上述任何情况，我们可能无法获得或延迟获得我们候选产品的营销批准，并且可能无法或可能延迟我们将候选产品成功商业化的努力。
我们还希望依赖其他第三方来储存和分销我们的临床试验所需的药物产品。我们分销商的任何业绩失误都可能延误我们候选产品的临床开发或营销批准，或我们产品的商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。
我们依赖第三方生产我们的候选产品进行临床前和临床测试，并期望在可预见的未来继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们没有足够数量的候选产品或这些数量可能无法以可接受的成本提供的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及用于商业生产(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。
这种对第三方的依赖增加了我们无法及时或根本没有足够数量的候选产品的风险，或者这些数量将以可接受的成本或质量供应，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们可能无法以可接受的条件或根本不能与第三方制造商达成协议。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：
•第三方制造商未遵守监管要求并保持质量保证的；
•第三方制造商违反制造协议的；
•没有按照我们的规格制造我们的产品；
•没有按照我们的计划生产我们的产品，或者根本没有；
•挪用或披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术；以及
•第三方制造商在代价高昂或对我们造成不便的情况下终止或不续签协议。
第三方制造商可能无法遵守cGMP规定或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品。
任何可能对我们的产品供应产生重大不利影响的因素，包括候选产品或产品、运营限制和刑事起诉。我们生产候选产品所依赖的一些合同制造商从未生产过FDA批准的治疗药物。如果我们的合同制造商不能遵守cGMP规定，或者FDA在审批前检查中没有批准他们的工厂，我们的候选产品可能不会获得批准或可能延迟获得批准。此外，在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力生产我们的产品。因此，我们的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品都可能与其他产品竞争生产设施。如果不能进入这些有限的制造设施，可能会严重影响我们候选产品的临床开发、市场批准和商业化。
我们现有或未来制造商的任何业绩失误都可能延误临床开发或市场批准。我们目前并没有为药物物质和药物制品提供多余的临床供应品的安排。如果我们目前的合同制造商不能按协议履行，我们可能被要求更换这些制造商，我们可能无法及时或根本无法更换他们。我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或产品可能会延迟、阻碍或损害我们的开发和商业化努力。此外，由于新冠肺炎疫情，第三方制造商可能会受到影响，这可能会扰乱他们的活动，因此，我们可能在候选产品的制造方面面临困难和延误，这可能会对我们的临床前和临床开发活动产生负面影响。
我们没有商业规模制造我们的候选产品的经验，如果我们决定建立自己的制造设施，我们不能向您保证我们可以按照规定以使我们的候选产品具有商业可行性所需的成本或数量生产我们的候选产品。
我们可以为我们的候选产品建立一个生产设施，以便进行商业规模的生产。我们没有商业规模生产候选产品的经验。我们目前打算通过扩大现有设施或建设更多设施来部分发展我们的制造能力。这项活动将需要大量的额外资金，我们将需要雇用和培训大量合格的员工来为这些设施配备工作人员。我们可能无法开发商业规模的制造设施，足以生产额外的后期临床试验或商业用途的材料。
药品生产中使用的设备和设施受到监管机构的严格资格要求，包括对设施、设备、系统、工艺和分析的验证。如果我们能完全满足要求，我们在进行验证临床试验时可能会受到长时间的延误和费用的影响。
与我们的候选产品商业化相关的风险和其他法律合规性问题
即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法达到医生、患者、医院、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所需的市场接受度。
如果我们的任何候选产品获得市场批准，它可能仍然无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前牛皮癣的治疗包括使用类固醇和生物制品，这些都是医学界公认的，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果我们的候选产品获得批准，但没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。我们认可的候选产品的市场接受度(如果有的话)将取决于多个因素，包括：
•与替代疗法相比，它们的有效性、安全性和其他潜在优势；
•我公司产品批准的临床适应症；
•我们有能力以有竞争力的价格出售它们；
•与替代疗法相比，它们的方便性和易用性；
•目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；
•营销和分销支持的实力；
•为我们的候选产品提供第三方保险和足够的报销；
•它们副作用的流行率和严重程度以及它们的总体安全性；
•对我们的产品与其他药物一起使用的任何限制；
•我们的产品与患者正在服用的其他药物的相互作用；以及
•某些类型的患者无法服用我们的产品。
我们目前没有销售组织。如果我们不能建立有效的销售、营销和分销能力，或与具有这些能力的第三方达成协议，那么如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。
我们没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销我们的候选产品的经验。要取得商业上的成功，只要我们获得上市批准，我们便需要成立一个销售和市场推广机构，或与第三方作出安排，以执行销售和市场推广的职能，但我们未必能成功做到这一点。
未来，如果我们的候选产品获得批准，我们希望建立一个有重点的销售和营销基础设施，以便在美国和其他地方营销或推广我们的候选产品。建立我们自己的销售、营销和分销能力存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。
可能会阻碍我们将自己的产品商业化的因素包括：
•我们无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售和营销人员；
•销售人员无法接触或教育医生了解我们产品的益处；
•缺乏销售人员提供的互补产品，这可能使我们在与拥有更广泛产品线的公司相比处于竞争劣势；
•与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用；以及
•无法从第三方付款人和政府机构获得足够的保险和补偿。
在美国以外，我们可能依赖第三方来销售、营销和分销我们的候选产品。我们可能不能成功地与这些第三方达成安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。此外，如果我们依赖第三方来实现这些功能，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发的任何产品的营销、销售和分销。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。
我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化竞争产品。
新药和生物制品的开发和商业化竞争激烈，以快速和实质性的技术发展和产品创新为特征。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的候选产品也将面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。我们知道许多大型制药和生物技术公司，包括AbbVie Inc.，Agenus Inc.，AstraZeneca Plc，Bristol-Myers Squibb，F.Hoffmann-La Roche A.G.，Gilead Sciences，Incell Corporation，Johnson&Johnson，Merck，Novartis International A.G.，Pfizer Inc.和Regeneron PharmPharmticals，Inc.，以及正在寻求产品开发的较小的早期公司。其中一些有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些可能是基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究机构。
与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准以及报销和营销批准的产品方面拥有明显更多的财务资源、成熟的市场存在和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。
这些第三方在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会推迟我们获得FDA批准将我们的候选产品推向市场，并导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，特别是对于任何开发微生物治疗药物的竞争对手来说，这可能会符合我们同样的监管批准要求。欲了解更多信息，请参阅“风险因素-我们打算寻求批准的候选产品，因为生物产品可能比预期更早面临竞争，这可能会推迟我们营销候选产品。”此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响，这些付款人试图鼓励使用仿制药或生物相似产品。
即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价规定或第三方保险和报销政策的约束，其中任何一项都可能损害我们的业务。
我们能否成功地将任何候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和报销的程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并影响报销水平。
为我们的产品获得并维持足够的报销可能很困难。我们不能确定我们是否以及何时能够获得第三方付款人对我们的产品的保险和足够的报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对药品的定价提出挑战。此外，私营健康保险公司的报销费率根据公司、保险计划和其他因素而有所不同。我们还可能被要求进行昂贵的药物经济学研究，以证明保险和报销或相对于其他疗法的报销水平是合理的。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化，这些产品的销售所产生的版税也可能受到不利影响。
新批准的药物在获得报销方面可能会有重大延误，覆盖范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着一种药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率可以覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销费率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律放松来降低。我们开发的任何经批准的产品，如果不能及时从政府资助和私人付款人那里获得保险和足够的报销率，可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。
管理新药上市审批、定价、覆盖和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格得到批准后才能报销。在许多国家，定价审查期从市场或产品许可批准后开始。在一些国外市场，处方药定价仍然受到政府的持续控制，包括可能的降价，即使在初步批准之后也是如此。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长一段时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。不能保证我们的候选产品(如果它们被批准在美国或其他国家/地区销售)会被认为是医学上必要的或具有成本效益的特定适应症，也不能保证我们的候选产品将获得覆盖范围或足够的报销水平。
针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。
我们面临着与在临床试验中测试我们的候选产品有关的固有的产品责任风险，如果我们将我们开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品或产品造成了伤害，我们将承担重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：
•监管调查、产品召回或撤回，或标签、营销或促销限制；
•对任何候选产品或我们可能开发的产品的需求减少；
•损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；
•临床试验参与者退出；
•相关诉讼的辩护费用较高；
•对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
•收入损失；
•减少管理层资源以推行业务策略；以及
•无法将我们可能开发的任何产品商业化。
我们目前的产品责任保险范围和我们未来购买的任何产品责任保险范围可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大我们的临床试验，或者如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。
我们打算作为生物制品寻求批准的候选产品可能会比预期的更早面临竞争，这可能会推迟我们营销候选产品的时间。
即使我们成功地获得了监管部门的批准，比我们的竞争对手更快地将候选产品商业化，我们也可能面临来自生物仿制药的竞争。BPCIA为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的批准途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到该参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的专营期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，其中包含赞助商自己的临床前数据和充分且控制良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定这些旨在实施BPCIA的过程何时可以完全被FDA采用，但任何这样的过程都可能对我们生物制品未来的商业前景产生重大的不利影响。
我们认为，根据BLA批准为生物制品的任何我们的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。
在欧洲，欧盟委员会已经根据过去几年发布的一套针对生物相似批准的通用和特定产品类别的指导方针，授予了生物仿制药的营销授权。在欧洲，竞争对手可以参考支持批准创新生物产品的数据，但要在创新产品获得批准10年后才能进入市场。如果在这10年中的前8年中，营销授权持有者获得批准使用一种或多种新的治疗适应症，而这些适应症与现有疗法相比能带来显著的临床益处，则这一10年的市场专营期将延长至11年。此外，公司可能会在其他国家开发生物仿制药，与我们的产品竞争。如果竞争对手能够获得参照我们产品的生物仿制药的市场批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。
如果不能在国际司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在国外销售。
为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的候选产品，我们或我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。在国外获得批准所需的时间可能与获得FDA、EMA或其他适用的监管机构批准所需的时间有很大不同。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。美国以外的监管审批流程通常包括与获得FDA、EMA或其他适用的监管审批相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或我们的合作者可能无法及时获得美国以外监管机构对我们候选产品的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一个国家未能或延迟获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。
我们获得上市批准的任何候选产品都可能受到上市后限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。
我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的cGMP要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。我们和我们的合同制造商也将接受持续的审查和定期检查，以评估是否符合cGMP。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在监管合规的所有领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。
即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对该产品可能上市的指定用途的限制或特定批准条件的限制，包括实施风险评估和缓解策略的要求，这可能包括对药物指南、沟通计划或受限分销系统的要求。如果我们的任何候选产品获得上市批准，附带的标签可能会限制我们药物的批准使用，这可能会限制该产品的销售。
FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测我们批准的产品的安全性或有效性。FDA严格监管药品和生物制品的批准后营销和促销，以确保它们只针对批准的适应症销售，并符合批准的标签的规定。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们在他们批准的适应症之外销售我们的产品，我们可能会受到标签外营销的执法行动的影响。违反FDA关于推广处方药的限制也可能导致调查，指控他们违反了联邦和州医疗欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。
此外，如果监管机构或我们后来发现我们的产品存在以前未知的问题，例如意想不到的严重程度或频率的不良事件、制造商或制造流程的问题，或未能遵守监管要求，监管机构可能会对产品或我们施加限制，包括要求产品退出市场。任何不遵守适用法规要求的行为都可能产生各种结果，包括：
•涉及患者服用我们产品的诉讼；
•对此类产品、制造商或制造工艺的限制；
•对产品标签或营销的限制；
•对产品分销或使用的限制；
•要求进行上市后研究或临床试验；
•警告信；
•产品退出市场；
•暂停或终止正在进行的临床试验；
•拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
•产品召回；
•罚款、返还或者返还利润或者收入；
•暂停或者撤销上市审批；
•破坏与潜在合作者的关系；
•不利的新闻报道和对我们声誉的损害；
•拒绝允许我公司产品进出口的；
•产品被扣押或扣留；
•禁制令；或
•施加民事或刑事处罚。
不遵守欧盟关于安全监测或药物警戒的类似要求也可能导致重大的经济处罚。同样，不遵守美国和外国关于为儿科人群开发产品和保护个人健康信息的监管要求也可能导致重大处罚和制裁。
任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。此外，FDA的法规、政策或指导可能会发生变化，可能会颁布新的或附加的法规或政府法规，以阻止或推迟对我们的候选产品的监管批准，或者进一步限制或规范批准后的活动。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁，或者如果监管批准被扣留或撤回，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。
我们与客户、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗计划之外、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少。
医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品时发挥主要作用。我们未来与第三方付款人、医生和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗法律法规的限制包括：
•联邦反回扣条例“除其他事项外，禁止任何人在知情和故意的情况下索取、提供、接受或提供报酬，直接或间接地以现金或实物形式，诱使或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)支付；个人或实体不需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图即可犯下违法行为。”“联邦反回扣法令”禁止任何人直接或间接地以现金或实物形式索要、提供、接受或提供报酬，以诱导或奖励或作为回报，转介个人购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划支付。
•虚假索赔和民事金钱惩罚法，包括联邦《虚假索赔法》，除其他外，对故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性付款索赔的个人或实体施加刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或刑事诉讼，故意制作、使用或导致制作或使用与虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述，或明知或作出虚假陈述以避免、减少或隐瞒义务。此外，政府可以断言，根据联邦虚假申报法的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；
•1996年的联邦健康保险可携性和责任法案(“HIPAA”)规定，实施欺诈任何医疗福利计划或做出虚假陈述的计划应承担刑事和民事责任
与医疗保健事务有关；类似于联邦反回扣法规，个人或实体不需要实际了解这些法规或违反这些法规的具体意图即可实施违规；
•经“经济和临床健康信息技术法”及其实施条例修订的HIPAA还规定了保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面的义务，包括强制性合同条款；
•联邦医生支付阳光法案要求适用的承保药品制造商从2022年开始报告向医生、某些其他医疗专业人员和教学医院支付的款项和其他价值转移，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益；制造商被要求在每一历年的第90天之前向政府提交报告；
•类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于我们的商业实践，包括但不限于，研究、分销、销售或营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移有关的信息、定价信息。
•国家和外国法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管部门或法院的充分解释，其条款可以有多种解释。任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护强大的系统以符合具有不同合规和报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司违反一项或多项要求的可能性。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法律法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外，以及我们的业务的缩减或重组。
最近颁布的和未来的立法可能会增加我们为候选产品获得上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。
在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的法律和法规发生了许多变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。
在美国，ACA的目的是拓宽获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。
在ACA的条款中，对我们潜在的候选产品非常重要的条款如下：
•建立一条批准低成本生物仿制药与我们正在开发的生物制品竞争的新途径；
•任何生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的单位每年应支付的不可抵扣的费用；
•根据医疗补助药品回扣计划，提高制造商必须支付的法定最低回扣；
•一项新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意在协商价格的基础上提供70%的销售点折扣；
•延长制造商的医疗补助退税责任；
•扩大医疗补助计划的资格标准；
•扩大公共卫生服务药品定价方案下有资格享受折扣的实体；
•每年报告制造商和分销商向医生提供的药品样本的新要求；以及
•一个新的以患者为中心的结果研究所，负责监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究，同时为此类研究提供资金。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。例如，减税和就业法案(“TCJA”)被颁布，其中取消了对不遵守个人强制购买医疗保险的处罚。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，个人强制令是ACA的一个关键和不可分割的特征，因此，由于它作为TCJA的一部分被废除，ACA的剩余条款也是无效的。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，但将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。美国最高法院目前正在审查此案，尽管尚不清楚最高法院将如何裁决。目前也不清楚其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响法律或我们的业务
此外，自“咨询委员会条例”制定以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月，“2011年预算控制法”(Budget Control Act)除其他外，包括每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于随后的立法修订，该法案将一直有效到2030年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2021年3月31日暂停支付除外。2013年1月2日，奥巴马总统签署了2012年《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)，其中包括减少了对包括医院在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向医疗服务提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗基金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得的价格。
我们预计，未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致联邦医疗保险(Medicare)和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们收到的任何批准产品的价格额外的下行压力。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。
此外，最近政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查。美国个别州在执行旨在控制药品和生物制品定价的法规方面变得越来越积极，这些法规包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施。法律规定的第三方付款人对付款金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和
前景看好。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。如果获得批准，这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。
已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的法律变更，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市审批(如果有)可能会产生什么影响。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会大大推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。
美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响(如果有的话)。
在一些国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府的管制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为成本控制措施的一部分，政府和其他利益攸关方可能会对价格和补偿水平施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得保险和补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价，以及低价和高价成员国之间的平行分配或套利，可以进一步降低价格。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得保险和报销，或者在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害，可能会造成实质性的损害。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。
我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，如人类粪便。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律法规的惩罚相关的巨额费用。
虽然我们维持工伤保险，以支付我们的成本和开支，但我们可能会因使用危险材料而导致员工受伤，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们不能充分保护我们的专有技术，或无法获得和保持足以保护我们的候选产品的已颁发专利，其他公司可能会更直接地与我们竞争，这将对我们的业务、运营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利和其他知识产权保护的能力，这些保护涉及我们的专有技术和产品。我们寻求通过在美国和国外提交与我们的新技术和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。
专利诉讼过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本、及时或在所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或将来可能出现形式上的缺陷，例如，在适当的优先权权利要求、库存、权利要求范围或专利期限调整方面。如果我们的专利或专利申请的形式或准备存在重大缺陷，该等专利或申请可能无效且无法强制执行。此外，我们的竞争对手可以自主开发同等的知识、方法和诀窍。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止来自第三方的竞争的能力，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。
根据我们目前和未来与第三方的许可协议，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。我们还可能需要许可人的合作来执行任何许可的专利权，但可能不会提供此类合作。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行。
虽然我们有许多专利申请正在处理中，但我们不能保证我们的任何未决专利申请将成熟为已颁发的专利，如果它们成熟，我们不能保证此类专利或我们现有的专利将包括范围足以保护我们的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。例如，我们正在对某些细菌群体的组成提出索赔。发布的任何权利要求都可以为此类组合物和/或其使用提供保险。然而，这样的声明不会阻止第三方将不包括未决申请、潜在申请或已经或可能发布的专利中要求的细菌种群的替代组合物商业化。不能保证任何这样的替代组成都不会同样有效。这些因素和其他因素可能会为我们的竞争对手提供机会，让他们围绕我们的专利进行设计，如果他们发布了专利的话。
此外，其他各方已经或可能开发了可能与我们的方法相关或具有竞争力的技术，并且可能已经或可能提交了专利申请，并且可能已经或可能收到了可能与我们的专利申请重叠或冲突的专利，无论是通过要求类似的方法还是通过要求可能主导我们专利地位的标的物，这些技术可能已经或可能已经收到或可能收到与我们的专利申请重叠或冲突的专利。此外，美国专利商标局和其他司法管辖区用来授予专利的标准并不总是可预测的或统一的，可能会改变。同样，在美国和其他司法管辖区，包括我们的生物技术发明在内的生物技术发明将获得的最终保护程度仍然不确定，并取决于专利局、法院和立法者决定的保护范围。
科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能肯定地知道，我们是第一个提出已申请专利或待决专利申请中所声称的发明的人，还是第一个为这类发明申请专利保护的人，也不知道我们可以向其授权专利的人是第一个提出所要求的发明的人，还是第一个提交专利申请的人，也不能确定我们是第一个提出要求的发明的人，还是第一个提交专利保护的人，也不知道我们可以从谁那里获得专利许可。由于这些和其他原因，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都受到一定程度的不确定性。我们未决的和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将具有竞争力的技术和产品商业化。专利的变更
美国和其他国家的法律和/或对专利法的解释可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。
我们可能会接受第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与派生、复审、各方间复审、事前复审、授予后复审或干扰程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。？任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。例如，在2021年2月，欧洲专利局通知我们，第三方对我们获得的一项专利提出了反对通知。争议中的专利与我们目前的候选产品无关。
对主题技术保护的任何限制都可能阻碍我们开发和商业化适用的候选产品的能力。
此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。此外，干预程序中的不利决定可能导致第三方获得我们寻求的专利权，这反过来可能会影响我们开发、营销或以其他方式将我们的候选产品商业化的能力。我们专利的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都存在一定程度的不确定性。
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。由于涉及生物技术和制药发明的专利的可专利性、有效性、可执行性和权利要求范围的法律标准，我们获得、维护和执行专利的能力是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。即使专利颁发了，其有效性、发明性、所有权或可执行性也不是决定性的。因此，任何现有专利或我们可能获得或许可的任何专利下的权利可能不包括我们的候选产品，或者可能不能为我们的候选产品提供足够的保护，使我们能够在竞争产品或工艺(包括品牌和仿制药公司的竞争产品或工艺)的竞争中获得商业优势。
我们的所有权未来的保护程度是不确定的，我们不能保证：
•我们的任何悬而未决的专利申请，如果发布，将包括范围足以保护我们的候选产品或任何其他产品或候选产品的权利要求；
•我们任何未决的专利申请都将作为专利颁发；
•如果获得批准，我们将能够在相关专利到期之前成功地将我们的候选产品商业化；
•我们是第一个将现有专利和待定专利申请所涵盖的发明创造出来的公司；
•我们是这些发明的第一批专利申请者；
•其他公司将不会开发不侵犯我们的专利或围绕我们的专利进行设计的类似或替代技术；
•其他人不会使用预先存在的技术来有效地与我们竞争；
•我们的任何专利，如果被颁发，最终将被发现是有效的和可强制执行的；
•第三方不会在我们不追求和获得专利保护的司法管辖区与我们竞争；
•我们将能够以合理的条款获得和/或维护必要的或有用的许可证；
•授予我们的任何专利都将为我们商业上可行的产品提供独家市场的基础，将为我们提供任何竞争优势，或者不会受到第三方的挑战；
•我们将开发其他可单独申请专利的专有技术或候选产品；或
•我们的商业活动或产品不会侵犯他人的专利或专有权利。
任何强制或捍卫我们专利权的诉讼，即使我们胜诉，也可能代价高昂、耗时长，并会转移我们管理层和关键人员的注意力，使他们不再关注我们的业务运营。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，如果我们获胜，所判给我们的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义。即使我们胜诉，国内或国外的诉讼，或美国专利商标局或外国专利局的诉讼，也可能导致巨额成本，并分散我们管理层的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人或潜在合作者一起防止盗用我们的专有权，特别是在法律可能不像美国那样充分保护此类权利的国家。此外，由于知识产权诉讼或其他诉讼程序需要披露大量信息，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼或其他诉讼程序中因披露而被泄露。此外，在这类诉讼或诉讼过程中，可能会公布聆讯结果、动议或其他临时程序或事态发展，或让公众查阅有关文件。如果投资者认为这些结果是负面的，我们普通股的市场价格可能会受到严重损害。
如果我们未能履行协议中的义务，根据这些协议，我们可能会从第三方获得知识产权许可，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的权利。
我们已经签订并在未来可能需要签订对我们的业务非常重要的知识产权许可协议。这些许可协议可能会对我们施加各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费和其他义务。例如，我们已经与芝加哥大学和梅奥诊所签订了独家许可协议，根据该协议，我们必须努力从事与许可产品有关的各种开发和商业化活动，并必须满足特定的里程碑和版税支付义务。如果我们未能履行与许可方协议下的任何义务，我们可能会全部或部分终止许可协议或增加对许可方的财务义务，在这种情况下，我们开发或商业化许可协议所涵盖产品的能力将受到损害。此外，我们目前和未来的许可协议涵盖的产品的临床开发、销售和营销的许多方面，我们可能需要外包并依赖第三方。这些第三方的延迟或失败可能会对我们与许可方的许可协议的延续产生不利影响。
此外，根据许可协议，可能会出现有关知识产权的争议，包括：
•许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；以及
•我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些义务。
如果围绕我们许可的知识产权的争议妨碍或削弱我们以可接受的条款维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。
我们从芝加哥大学和梅奥诊所获得许可的知识产权是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守此类法规可能会限制我们的专有权，使我们不得不在报告要求方面花费资源，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。
我们已经从芝加哥大学和梅奥诊所获得了某些知识产权的许可。这些协议表明，授权给我们的权利受制于美国政府的义务和权利，包括1980年贝赫-多尔法案中规定的那些义务和权利。因此，美国政府可能对我们当前或未来基于许可知识产权的疗法中体现的知识产权拥有某些权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，如果美国政府确定：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府采取必要行动以满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府采取必要行动以满足联邦法规对公众使用的要求，则有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可。虽然美国政府很少使用这种游行权利，据我们所知，这种游行权利从未成功行使过，但美国政府行使这种游行权利可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景。如果美国政府行使这种进行权，我们可能会得到美国政府认为合理的补偿，这可能会低于我们在公开市场上可能获得的补偿。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。
此外，美国政府要求，任何包含通过使用美国政府资金产生的任何发明的疗法都必须在美国大量生产。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏爱可能会限制我们与非美国治疗制造商签订此类知识产权涵盖的治疗药物合同的能力。
如果我们不能保护我们的商业秘密和专有技术的机密性，我们的业务和竞争地位就会受到损害。
除了为我们的一些候选技术和产品申请专利外，我们还依靠商业秘密，包括非专利的技术诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还寻求与我们的员工、顾问和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。我们的商业秘密也可能被第三方通过其他方式获取，例如破坏我们的物理或计算机安全系统。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或与我们通信的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手自主开发，我们的竞争地位将受到损害。
美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。 美国的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的“莱希-史密斯美国发明法”(“Leahy-Smith Act”)，可能会增加这些不确定性和成本。莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款影响了专利申请的起诉方式，重新定义了现有技术，并为竞争对手提供了更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。此外，《莱希-史密斯法案》还将美国的专利制度转变为一种“第一个申请”的制度。然而，第一批备案的条款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)及其
实施可能会使我们的发明更难获得专利保护，并增加围绕起诉我们的专利申请和执行或保护我们发布的专利的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、运营结果和财务状况。
此外，美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利权人的权利。美国最高法院、其他联邦法院、美国国会或美国专利商标局可能会不时改变可专利性的标准，任何此类改变都可能对我们的业务产生负面影响。 此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们为我们的专有技术获得专利保护的能力，或者我们执行我们专有技术的能力。
近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。例如，在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.最高法院裁定，声称分离的基因组DNA不能申请专利，但声称互补的DNA或cDNA分子，不是基因组序列，可能有资格获得专利，因为它们不是天然产品。这一决定对其他孤立天然产品专利的影响尚不确定。 我们目前的候选产品包括天然产品，因此，这一裁决及其法院和美国专利商标局的解释可能会影响我们专利组合的起诉、辩护和执行。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。
欧洲计划设立的统一专利法院可能会给我们保护和执行专利权对抗欧洲竞争对手的能力带来特别的不确定性。虽然这个新的法院正在实施，为整个欧洲的专利执法提供更多的确定性和效率，但它也将为我们的竞争对手提供一个新的论坛，用于集中撤销我们的欧洲专利。我们还需要几年时间才能了解将被承认的专利权的范围以及该法院将提供的专利补救措施的力度。在最高法院的头七年里，我们将有权选择将我们的专利排除在该系统之外，但这样做可能会阻止我们实现新的统一法院的好处。
除了关于我们获得未来专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也给一旦获得专利的价值带来了不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的这些和其他决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式改变或解释，从而削弱我们获得新专利或执行未来可能向我们颁发的任何专利的能力。此外，这些事件可能会对我们在美国专利商标局或法院的程序中可能颁发的任何专利进行辩护的能力产生不利影响。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们的商业成功取决于我们以及我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和制药行业有相当多的知识产权诉讼。虽然没有针对我们提起此类诉讼，我们也没有被任何法院裁定侵犯了第三方的知识产权，但我们不能保证我们的技术、产品或对我们产品的使用不会侵犯第三方专利。
在美国和其他地方，我们正在开发候选产品的领域中，许多专利和待处理的申请都属于第三方所有。也有可能是我们未能识别出相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些申请，在专利颁发之前不会在美国境外提交，这些申请仍然是保密的。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定可能与我们的产品候选和技术相关的所有第三方专利权，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或者可能无法识别正在申请的专利
可能感兴趣的专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能提出与我们的技术相关的权利要求的可能性。此外，我们可能不知道当前或未来候选产品的制造、销售或使用将侵犯一个或多个已颁发的专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。此外，已公布的待决专利申请可以在受到某些限制的情况下，在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的产品或我们产品的使用。我们知道有几个未决的专利申请包含一项或多项权利要求，如果这些权利要求以其原始形式或目前正在进行的形式发布，这些权利要求可能被解释为涵盖我们的一些候选产品或技术。
生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。其他方可能会声称我们的候选产品或使用我们的技术侵犯了他们持有的专利主张或其他知识产权，或者我们未经授权使用了他们的专有技术。我们可能会成为未来有关我们产品和技术的知识产权对抗性诉讼或诉讼的一方或受到威胁，包括向美国专利商标局和其他国家的类似机构提起的干扰或派生诉讼。第三方可能会根据现有的知识产权和未来可能授予的知识产权向我们提出侵权索赔。如果我们要在法庭上挑战已颁发的美国专利的有效性，例如与我们的一些候选产品或使用方法具有潜在相关性的已颁发的美国专利，我们将需要克服附加于每项美国专利的法定有效性推定。这意味着，为了胜诉，我们必须就专利权利要求的无效性提出明确而令人信服的证据。不能保证法院会在侵权或有效性问题上做出有利于我们的判决。
专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果是不确定的。如果我们被发现或认为有可能被发现存在侵犯第三方知识产权的风险，我们可能会被要求或可能选择从该第三方获得许可，以继续开发和营销我们的产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何此类许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权技术或产品商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务产生类似的负面影响。
即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额费用，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可，为侵权行为辩护，或者在法庭上挑战专利的有效性，或者重新设计我们的产品。专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源来圆满结束这些行动。此外，知识产权诉讼或索赔可能迫使我们执行以下一项或多项操作：
•停止开发、销售或以其他方式商业化我们的候选产品；
•因过往使用主张的知识产权而支付巨额赔偿金的；
•从所主张的知识产权的持有者那里获得许可，该许可可能无法以合理的条款获得(如果有的话)；以及
•在商标索赔的情况下，重新设计或重新命名我们的部分或全部候选产品或其他品牌，以避免侵犯第三方的知识产权，这可能是不可能的，即使可能，也可能是昂贵和耗时的。
这些风险中的任何一种都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生实质性的不利影响。
涵盖我们候选产品的已颁发专利可能会被认定为无效或不可强制执行，或者如果在法庭上受到质疑，可能会被狭隘地解释。
竞争对手可能会侵犯我们的知识产权，包括我们的专利或我们许可方的专利。因此，我们可能会被要求提交侵权索赔，以阻止第三方侵权或未经授权的使用。这可能是昂贵的，特别是对我们这样规模的公司来说，而且很耗时。如果我们对第三方提起法律诉讼以强制执行一项涵盖我们的候选产品的专利(如果并且在颁发时)，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行性的反诉是司空见惯的。有效性质疑的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施，或未能要求获得专利资格的主题。不可执行性主张的理由包括与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒相关信息或做出误导性陈述的指控。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括在外国司法管辖区的复审、拨款后覆核和同等的诉讼程序，例如反对诉讼程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品或竞争产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性，例如，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效和/或不可强制执行的法律主张胜诉, 我们将失去至少部分，甚至全部，对我们的候选产品的专利保护。此外，即使没有被认定为无效或不可执行，我们专利的权利要求也可能被狭隘地解释，或者以不包括所涉及的所谓侵权技术的方式解释。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构，在某些司法管辖区，还应在专利申请悬而未决期间支付。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到补救，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。
我们的政策是与我们的员工、顾问、承包商和顾问签订保密和知识产权转让协议。这些协议一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权转让给我们。例如，即使我们与学术顾问签订了咨询协议，根据该协议，该学术顾问被要求转让与向我们提供服务相关的任何发明，但该学术顾问可能没有权利将该等发明转让给我们，因为这可能与他或她将所有知识产权转让给其雇用机构的义务相冲突。
诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如有价值知识产权的专有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或者要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。
我们的许多员工以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们还可以聘请同时受雇于大学或其他组织或为其他实体提供服务的顾问和顾问。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或我们的员工、顾问或顾问可能会受到指控，称我们或我们的员工、顾问或顾问使用或披露了任何此类当事人的前任或现任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息，或违反了与另一方的协议。虽然到目前为止，我们并不知道有任何这类索偿个案，但如果出现这类索偿个案，我们可能需要进行诉讼，以抗辩任何这类索偿个案。
此外，虽然我们的政策是要求我们可能参与知识产权开发的员工、顾问、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议。我们和他们的转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们知识产权的所有权。同样，我们可能会受到员工、顾问或顾问为我们执行的工作与此人对第三方(如雇主)的义务相冲突的索赔的影响，因此，第三方对为我们执行的工作产生的知识产权拥有所有权利益。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。虽然到目前为止，我们并不知道有任何这类索偿个案，但如果出现这类索偿个案，我们可能需要进行诉讼，以抗辩任何这类索偿个案。
如果我们不能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地起诉或抗辩这类索偿，诉讼也可能导致巨额费用，并会分散管理层的注意力。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们的注册或未注册商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中的潜在合作者或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商号、域名或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。
我们不会寻求在世界各地的所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也未必能充分执行我们的知识产权。
在全世界所有国家和司法管辖区申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛，假设权利是在美国获得的，并假设权利是在美国以外追求的。在个别外国司法管辖区寻求专利保护的法定截止日期，是根据我们每项专利申请的优先日期而定。对于我们产品组合中的一些专利系列，包括可能为我们的主要候选产品提供覆盖的系列，相关的法定截止日期尚未到期。因此，对于我们认为为我们的主要候选产品提供保护的每一个专利系列，我们将需要决定是否在美国以外的地方寻求保护，以及在哪里寻求保护。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。因此，即使我们选择申请专利
如果我们拥有美国以外的权利，我们可能无法获得相关索赔和/或我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。
竞争者可以在我们没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。
即使我们在特定司法管辖区申请并获得已颁发的专利，我们的专利主张或其他知识产权也可能不能有效或不足以阻止第三方进行竞争。
一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家，特别是发展中国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物技术有关的专利和知识产权保护。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利(如果获得)或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们在这些国家也不会享受到专利保护的好处。
如果我们获得专利并在获得专利后强制执行以阻止侵权活动的能力不足，第三方可能会与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。因此，我们在世界各地的知识产权可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
与员工事务和管理增长相关的风险以及与我们业务相关的其他风险
我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人才的能力。
我们高度依赖我们的总裁兼首席执行官巴尔克里山(辛巴)吉尔，以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。
招聘和留住合格的科研、临床、制造以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准和将产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力就会受到限制。
我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在产品开发、法规事务、临床事务和制造领域，如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销的话。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力有限，而且我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
与国际化经营相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们目前的国际业务有限，但如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们的业务战略就包含了潜在的国际扩张。在国际上做生意涉及许多风险，包括但不限于：
•多重、相互冲突和不断变化的法律法规，如隐私法规、税法、进出口限制、就业法、监管要求和其他政府批准、许可和许可证；
•我们未能获得并保持在不同国家使用我们产品的监管批准；
•其他可能相关的第三方专利权；
•知识产权保护和执法的复杂性和困难；
•驻外业务人员配备和管理困难；
•与管理多个付款人报销制度、政府付款人或患者自付系统相关的复杂性；
•我们打入国际市场的能力有限；
•金融风险，如付款周期较长、应收账款难以收回、本地和地区性金融危机对我们产品的需求和付款的影响以及受外币汇率波动的影响；
•自然灾害、政治和经济不稳定，包括战争、恐怖主义和政治动荡、疾病爆发(例如新冠肺炎大流行)、抵制、削减贸易和其他商业限制；
•某些费用，其中包括差旅费、翻译费和保险费；以及
•与保持准确信息以及对销售和活动的控制相关的监管和合规风险，这些销售和活动可能属于美国“反海外腐败法”、其账簿和记录条款、或其反贿赂条款或其他反贿赂和反腐败法律的权限范围。
这些因素中的任何一个都可能严重损害我们未来的国际扩张和运营，从而损害我们的运营结果。
英国退出欧盟可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响。
在全民公投和联合王国政府立法之后，联合王国正式退出欧盟，并批准了一项管理其与欧盟未来关系的贸易与合作协议。该协议从2021年1月1日起暂时适用，直到欧洲议会和欧盟理事会批准，涉及贸易、经济安排、执法、司法合作和包括争端解决程序在内的治理框架等问题。由于该协议只是在许多方面提出了一个框架，并将需要联合王国和欧盟之间进行复杂的额外双边谈判，因为双方都在继续努力制定执行规则，因此双方之间关系的确切条款将与退出前的条款有何不同，仍然存在重大的政治和经济不确定性。
这些事态发展，或任何相关事态发展可能发生的看法，已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大不利影响，并可能显著降低全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。这些因素中的任何一个都可能抑制经济活动，限制我们获得资金，这可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生实质性的不利影响，并降低普通股价格。
英国退出后与其他国家之间新的或经修改的安排的不确定性，可能会对联合王国与欧盟成员国和美国之间的货物流动产生重大不利影响，包括中断或延误原产于欧盟的货物进口到联合王国，以及从原产于那里的货物出口到联合王国。举例来说，在欧洲联盟为我们制造的药物运往英国的运输可能会中断或延迟，从而阻止或延迟在英国制造药物产品。同样，从英国运往美国或欧盟的药品可能会中断或延误，从而阻止或延误向临床地点运送药品。这种情况可能会阻碍我们进行当前和计划中的临床试验的能力，并对我们的业务产生不利影响。
如果发生信息技术和其他系统故障，或安全漏洞或未经授权访问我们的系统，我们的业务和运营将受到影响。
尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们目前和未来的承包商和顾问的计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、恶意软件、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、网络攻击或互联网上的网络入侵、电子邮件附件和其他安全漏洞的破坏，或者我们组织内部或有权访问我们内部系统的人员的未经授权的访问。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。此外，我们的系统还保护参加临床试验的患者的重要机密个人数据。虽然我们到目前为止还没有发现任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会对我们的产品开发计划和业务运营造成重大中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方来制造我们的候选产品并进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。任何中断或安全漏洞将导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息, 我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。
我们依赖于一系列基于云的软件服务，并通过互联网访问这些服务，以获得我们绝大多数的计算、存储、带宽和其他服务。对我们使用基于云的服务的任何干扰或干扰都将对我们的运营产生负面影响，并可能严重损害我们的业务。
我们使用几个分布式计算基础设施平台进行业务运营，或通常所说的“云”计算服务，我们通过互联网访问这些服务。当前由现有供应商提供的云服务向另一家云提供商的任何过渡都将很难实施，并将
导致我们招致大量的时间和费用。有鉴于此，对我们使用这些云计算服务的任何重大干扰或干扰都将对我们的运营产生负面影响，我们的业务将受到严重损害。如果我们的员工或合作伙伴无法访问我们的云计算服务或在此过程中遇到困难，我们可能会遇到业务中断。我们的云计算供应商提供的服务级别，包括保护我们的机密信息和与我们共享的第三方机密信息的能力，也可能会影响我们对公司的看法，并可能严重损害我们的业务和声誉，并为我们带来责任。如果我们使用的云计算服务定期或长时间出现服务中断或其他类似问题，我们的业务可能会受到严重损害。
此外，云计算服务可能会采取超出我们控制范围的行动，严重损害我们的业务，包括：
•停止或限制我们对其平台的访问；
•增加定价条件；
•终止或寻求完全终止我们的合同关系；
•与我们的一个或多个竞争对手建立更有利的关系；或
•以影响我们经营业务和运营能力的方式修改或解释其服务条款或其他政策。
我们的云计算服务拥有广泛的自由裁量权，可以更改和解释与我们相关的服务条款和其他政策，而这些行为可能对我们不利。我们的云计算服务也可能改变我们在平台上处理数据的方式。如果云计算服务做出对我们不利的更改或解释，我们的业务可能会受到严重损害。
我们保护与我们共享的信息的努力可能会因第三方的操作、软件错误或其他技术故障、员工错误或渎职或其他因素而失败。此外，第三方可能试图欺诈性地诱使员工或用户披露信息，以获取对我们的数据或委托给我们的第三方数据的访问权限。如果发生上述任何事件，我们或第三方的信息可能会被不当访问或披露。一些合作伙伴或合作者可能会将我们与他们共享的信息存储在他们自己的计算系统中。如果这些第三方未能实施充分的数据安全实践或未能遵守我们的政策，我们的数据可能会被不当访问或披露。即使这些第三方采取了所有这些步骤，他们的网络仍可能遭受入侵，这可能会危及我们的数据。
任何未经授权访问或不当使用我们的信息的事件，或违反我们政策的事件，都可能损害我们的声誉和品牌，并削弱我们的竞争地位。此外，受影响的各方或政府当局可能会就这些事件对我们采取法律或监管行动，这可能会导致我们招致巨额费用和责任，或者导致命令或同意法令迫使我们修改我们的业务做法。对我们隐私做法的担忧，无论是实际的还是毫无根据的，都可能损害我们的声誉和品牌，并阻止用户、广告商和合作伙伴使用我们的产品和服务。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务。
与数据隐私问题相关的风险，包括不断变化的法律、法规和相关的合规努力，可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响。
世界各国在网络安全、隐私和数据保护方面的立法正在迅速扩大，并创造了一个复杂的合规环境。我们受到许多联邦、州和外国法律和法规的约束，包括与隐私、公开权、数据保护、内容监管、知识产权、健康和安全、竞争、未成年人保护、消费者保护、就业和税收相关的法律和法规。例如，2018年5月生效的《一般数据保护条例》(GDPR)在欧盟和欧洲经济区引起了更严格的数据保护要求。GDPR规定了繁重的问责义务，要求数据管制员和处理者保持其数据处理的记录，并作为其授权的隐私治理框架的一部分执行政策。条例亦要求资料控权人保持透明度，并向资料当事人披露他们的个人资料将如何使用；对保留个人资料施加限制；引入强制性的资料泄露通知规定；以及为资料控权人设定更高的标准，以证明他们已就某些资料取得有效同意。
正在处理活动。在我们有业务运营或受GDPR约束的那些欧盟司法管辖区，我们受当地数据保护机构的监督。某些违反GDPR要求的行为可能会导致巨额罚款，罚款金额最高可达全球收入的4%或2000万欧元，以金额较大者为准。除上述外，违反GDPR可能导致监管调查、声誉损害、下令停止/改变我们的数据使用、执行通知，以及潜在的民事索赔，包括个人遭受损害的集体诉讼类型的诉讼。与此相关的是，随着英国退出欧洲经济区和欧盟，以及过渡期结束，从2021年1月1日起，公司必须同时遵守纳入联合王国国家法律的GDPR和GDPR，后者有权分别处以最高1750万英镑或全球营业额4%的罚款，金额以较大者为准。2021年1月1日，英国成为GDPR的第三个国家。同样，加州也颁布了“加州消费者隐私法”(“CCPA”)，并于2020年1月1日生效。CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理某些个人信息的实体的隐私和安全义务。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。此外，加州最近颁布了“加州隐私权法案”(“CPRA”)。CPRA将对在加州开展业务的涵盖公司施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序，对数据使用的限制，以及对高风险数据的新审计要求。, 并选择退出敏感数据的某些用途。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程改变。CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任，联邦一级和其他州也提出了类似的法律。这些法律法规在不断演变，可能会被解释、应用、创建或修改，从而严重损害我们的业务。
收购或合资可能会扰乱我们的业务，对我们的股东造成稀释，并以其他方式损害我们的业务。
我们可以收购其他业务、产品或技术，也可以寻求战略联盟、合资企业、技术许可或投资于互补业务。到目前为止，我们只进行了一次收购，除了这一次之外，我们成功做到这一点的能力还没有得到证实。这些交易中的任何一项都可能对我们的财务状况和经营业绩产生重大影响，并使我们面临许多风险，包括：
•此类交易导致我们与未来客户或当前或未来分销商或供应商的关系中断；
•与被收购公司相关的意外负债；
•难以将收购的人员、技术和运营整合到我们现有的业务中；
•将管理时间和重点从运营我们的业务转移到收购整合挑战上；
•增加我们的费用，减少我们可用于运营和其他用途的现金；
•与收购业务相关的可能的冲销或减值费用；以及
•无法为任何其他候选产品培养销售队伍。
除上述风险外，海外收购还涉及独特的风险，包括与跨不同文化和语言的业务整合有关的风险、汇率风险以及与特定国家相关的特殊经济、政治和监管风险。
此外，任何收购的预期好处可能都不会实现。未来的收购或处置可能导致我们股权证券的潜在稀释发行，债务、或有负债或摊销费用或商誉的冲销，任何这些都可能损害我们的财务状况。我们无法预测未来合资或收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。
与我们普通股相关的风险
我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的购买者带来重大损失，因此我们可能会受到证券集体诉讼的影响。
我们的股票价格可能会波动。股票市场，尤其是规模较小的生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以或高于你购买普通股的价格出售你的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
•有竞争力的产品或技术的成功；
•相对于竞争对手，我们增长率的实际或预期变化；
•我们的候选产品或竞争对手的临床试验结果；
•与未来任何合作相关的发展；
•美国和其他国家的法规或法律发展；
•监管机构对我们的临床前研究或临床试验、生产或销售和营销活动采取的不利行动；
•我们与第三方承包商或制造商关系的任何不利变化；
•开发新的候选产品，这些候选产品可能会迎合我们的市场，并可能会降低我们现有的候选产品的吸引力；
•医生、医院或医疗保健提供者做法的改变可能会降低我们的候选产品的用处；
•我们、我们的合作者或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作、合资企业、合作或资本承诺；
•与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的开发或者争议；
•关键人员的招聘或者离职；
•与我们的任何候选产品或产品开发计划相关的费用水平；
•未能达到或超过投资界或我们向公众提供的财务估计和预测；
•关于我们业务的新闻报道或其他负面宣传，无论是否属实；
•我们努力发现、开发、获取或许可其他候选产品或产品的结果；
•关于财务业绩、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化；
•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩变化；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•制药和生物技术行业的市场状况；
•炒作、卖空股票，以及“挤空”等交易现象；
•一般经济、工业和市场状况；以及
•本“风险因素”部分描述的其他因素。
这些因素中的任何一个都可能导致我们普通股的交易量和交易价格发生巨大而突然的变化。过去，证券集体诉讼经常是在证券市场价格下跌后对公司提起的。这一风险与我们特别相关，因为生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。
如果我们的高管、董事和主要股东选择共同行动，他们有能力控制或显著影响提交给股东批准的所有事项。
根据截至2020年12月31日的已发行普通股股票数量，持有我们已发行普通股5%以上的我们的高管、董事和股东及其各自的附属公司总共持有约65%的已发行有表决权股票。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够控制或显著影响提交给我们股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择共同行动，他们将控制或显著影响董事的选举以及对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售的批准。他们也可能有与你不同的利益，可能会以你不同意的方式投票，可能会对你的利益不利。这种集中的所有权控制可能会延迟、推迟或阻止我们公司控制权的变更，可能会剥夺我们的股东在出售我们公司的过程中获得普通股溢价的机会，并可能最终影响我们普通股的市场价格。
我们总流通股的很大一部分有资格在市场上出售，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务做得很好。
在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或者市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。此外，总计约1840万股的持有者我们公司在符合特定条件的情况下，Mmon股票有权要求我们提交其股票的登记声明，或将其股票包括在我们可能为自己或其他股东(包括与旗舰先锋有关联的实体)提交的登记声明中，直到该等股票可以根据证券法第144条不受限制地出售，或者直到权利根据我们与该等持有人之间的投资者权利协议的条款终止为止。我们也已经登记，并打算继续登记我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。一旦我们登记了这些股票，它们就可以在发行时在公开市场上自由出售，但受适用于附属公司的数量限制。
我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
我们是2012年Jumpstart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)中使用的“新兴成长型公司”，并且可能一直是一家新兴成长型公司，直到(1)本财年的最后一天(A)我们普通股首次公开募股(IPO)完成五周年之后，或2023年12月31日，(B)我们的年总收入至少10.7亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这意味着截至前一年6月30日，我们非关联公司持有的已发行普通股的市值超过7亿美元，(2)在之前三年期间，我们发行了超过10亿美元的不可转换债券。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：
•除规定的未经审计的中期财务报表外，只能提供两年的已审计财务报表，并相应减少“管理层对财务状况和经营业绩的讨论与分析”的披露；
•在评估本公司财务报告的内部控制时，未要求遵守审计师的认证要求；
•没有被要求遵守上市公司会计监督委员会可能采取的关于强制轮换审计公司的任何要求，或者不遵守提供关于审计和财务报表的补充信息的审计师报告的补充；
•减少有关高管薪酬的披露义务；以及
•免除就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何黄金降落伞支付进行不具约束力的咨询投票的要求。
此外，就业法案规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使得新兴的成长型公司可以推迟采用这些会计准则，直到它们原本适用于私营公司。我们选择利用这一延长的过渡期。
我们也是一家规模较小的报告公司，在确定我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个工作日超过2.5亿美元，或我们在最近结束的会计年度的年收入超过1亿美元，以及我们非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个工作日超过7亿美元后，我们将一直是一家规模较小的报告公司。与新兴成长型公司类似，规模较小的报告公司能够提供简化的高管薪酬披露，不受2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条(“第404条”)的审计师认证要求的约束，并具有某些其他减少的披露义务，包括(其中包括)只需提供两年的经审计财务报表，且不需要提供选定的财务数据、补充财务信息或风险因素。
我们选择利用某些减少的报告义务。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会降低或更加波动。
我们重述的公司注册证书以及修订和重述的法律中的条款可能会使收购我们的公司变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
我们重述的公司证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。除其他事项外，这些条文包括确立以下各项的条文：
•一个三年交错任期的分类董事会，这可能会推迟股东更换董事会多数成员的能力；
•在董事选举中没有累积投票权，这限制了少数股东选举董事候选人的能力；
•董事会选举董事的专有权，以填补因董事会扩大或董事辞职、死亡或免职而导致股东无法填补董事会空缺的空缺；
•我们的董事会有权授权发行优先股，并在没有股东批准的情况下决定这些股票的条款，包括优先股和投票权，这可能会被用来显著稀释敌意收购者的所有权；
•董事会在未经股东批准的情况下修改公司章程的能力；
•有权在董事选举中投票的股份至少三分之二的持有者同意通过、修改或废除我们的章程或废除我们重述的公司注册证书中关于选举和罢免董事的规定；
•禁止股东在书面同意下采取行动，迫使股东在年度或特别股东大会上采取行动；
•规定股东特别会议只能由董事会主席、首席执行官、总裁或董事会召开，这可能会延误我们的股东强制考虑提案或采取行动(包括罢免董事)的能力；以及
•股东必须遵守的预先通知程序，以提名候选人进入我们的董事会或在股东大会上提出要采取行动的事项，这可能会阻止或阻止潜在的收购者进行委托选举收购人自己的董事名单，或以其他方式试图获得对我们的控制权。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在收购我们已发行有表决权股票超过15%的交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。
我们重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院将是我们与股东之间基本上所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。
我们重新声明的公司证书规定，除非我们以书面形式同意选择另一个法庭，否则特拉华州衡平法院将是大多数法律诉讼的唯一和独家法庭，这些诉讼涉及代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼、任何声称任何董事、高级管理人员、雇员或股东违反对我们或我们股东的受托责任的诉讼、任何主张根据特拉华州公司法的任何规定产生的索赔的诉讼，或者任何主张受内部公司法管辖的索赔的诉讼。我们相信，这些规定对我们有利，因为它们提高了特拉华州法律适用的一致性，特别是在解决公司纠纷方面经验丰富，与其他论坛相比，有效地按更快的时间表管理案件，并保护我们免受多法庭诉讼的负担。该条款可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于纠纷的索赔的能力，并可能产生阻止诉讼的效果，包括针对我们董事和高级管理人员的诉讼。其他公司的公司注册证书中类似选择法院条款的可执行性已在法律程序中受到质疑，在对我们提起的任何适用诉讼中，法院可能会发现我们重述的公司注册证书中包含的选择法院条款在此类诉讼中不适用或不可执行。如果法院发现我们重述的公司证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用。, 这可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。
由于我们预计在可预见的将来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。
我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的运营和扩张提供资金。因此，您不应依赖对我们普通股的投资作为未来股息收入的来源。
我们的董事会对是否派发股息有很大的决定权。即使我们的董事会决定宣布和支付股息，未来股息的时间、金额和形式(如果有的话)将取决于我们未来的经营业绩和现金流、我们的资本要求和盈余、我们的财务状况、合同限制和董事会认为相关的其他因素。因此，您对我们普通股的投资回报可能完全取决于我们普通股未来的任何资本增值(如果有的话)。不能保证我们的普通股会升值，甚至不能保证您购买我们普通股时的价格不变。
我们使用净营业亏损和研发税收抵免来抵消未来应税收入或纳税义务的能力可能会受到一定的限制。
截至2020年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损(NOL)分别约为1.337亿美元和1.294亿美元。 联邦NOL包括4990万美元，在不同的日期到期到2037年，还有8380万美元，无限期结转。该州的NOL将在不同的日期到2040年到期。截至2020年12月31日，我们的联邦和州研究学分分别为500万美元和260万美元，这些学分将在2040年之前的不同日期到期。这些NOL和税收抵免结转的一部分可能会到期，未使用，无法分别抵消未来的收入或纳税义务。此外，一般而言，根据经修订的1986年“国内税法”(下称“守则”)第382和383条，公司在“所有权变更”后，其利用变更前的净收入或税收抵免以抵销未来应纳税所得额或税项负债的能力受到限制。出于这些目的，所有权变更通常发生在一个或多个股东或股东群体的合计股票所有权在规定的测试期内比其最低持股百分比增加50个百分点以上的情况下，这些股东或股东群体至少拥有公司股票的5%。我们现有的NOL或税收抵免可能会受到以前所有权变更带来的限制，如果我们未来发生所有权变更，我们利用NOL或税收抵免的能力可能会受到守则第382和383条的进一步限制。此外，根据守则第382和383条的规定，我们未来的股权变更(其中许多股权不在我们的控制范围内)可能会导致所有权变更。根据州法律，我们的NOL或税收抵免也可能受到损害。我们利用NOL或税收抵免的能力还取决于我们能否实现盈利，并产生美国联邦和州的应税收入。我们自成立以来发生了重大的净亏损，因此, 我们不知道我们是否或何时会产生利用我们的NOL或税收抵免所需的美国联邦或州应税收入。即使我们产生净应纳税所得额，2017年12月31日之后产生的联邦NOL的扣除额也仅限于2020年12月31日之后开始的应税年度应纳税所得额的80%。因此，我们可能无法利用我们的NOL或税收抵免的很大一部分，而且由于NOL可扣除的80%限制，我们可能被要求缴纳美国联邦所得税，即使我们有以其他方式可供使用的NOL。
一般风险因素
作为一家上市公司，我们已经并预计将继续增加成本，我们的管理层将被要求投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。
作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家新兴的成长型公司之后，我们已经并预计将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为一家私营公司没有发生的。2002年的萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案、纳斯达克全球精选市场的上市要求以及其他适用的证券规则和条例对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员需要在这些合规倡议上投入大量时间。
此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动变得更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规则和规定可能会使我们更难和更昂贵地维持董事和高级管理人员责任保险，这反过来可能会使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。
我们不能预测或估计我们可能产生的额外成本的金额或这些成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于合规事项的持续不确定性，以及持续修订披露和治理做法所需的更高成本。
根据第404条，我们的管理层必须提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的期限内遵守第404条的规定，我们正在进行一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续拨出内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取措施改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能在规定的时间内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场的不利反应，因为我们对合并财务报表的可靠性失去了信心。
我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。
我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们在根据“交易所法案”提交或提交的报告中要求披露的信息被累积并传达给管理层，并在证券交易委员会的规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。
我们相信，任何披露管制和程序，或任何内部管制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理而非绝对的保证，确保管制制度的目标得以达致。这些固有的限制包括这样的现实：决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的业务发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场将受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了负面或误导性的意见，或者如果我们的临床前研究或临床试验和/或运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。
第1B项。未解决的员工意见
没有。
项目2.属性
我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市，根据2025年9月到期的转租协议，我们目前在那里租赁了40,765平方英尺的办公和实验室空间。我们相信，我们的设施足以满足公司目前的需求，并将在需要时提供合适的空间。
项目3.法律诉讼
在我们的业务过程中，我们可能会不时涉及索赔和诉讼。任何此类索赔或诉讼的结果，无论是非曲直，本质上都是不确定的。我们不会受到任何实质性法律程序的约束。
2021年2月12日，欧洲专利局发布了由我们持有的欧洲专利EP 3223834的反对通知书。我们目前正在评估可供选择的方案，并就此事决定下一步行动。争议中的专利与我们当前的任何候选产品无关，收到此通信和/或任何后续程序预计不会影响我们当前的任何开发计划。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
第二部分
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
市场信息
我们的股票在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“EVLO”。
纪录持有人
截至2021年3月5日，我们普通股的记录持有者约有31人。某些股份是以“街道”名义持有的，因此，该等股份的实益拥有人的数目并不为人所知，亦不包括在上述数字内。登记在册的股东人数也不包括其股票可能由其他实体以信托形式持有的股东。
股利政策
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前打算保留未来的收益，为我们业务的发展和增长提供资金。我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来是否派发股息将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时的条件，包括我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。
项目6.精选财务数据
根据交易法第12b-2条的规定，我们是一家规模较小的报告公司，不需要提供此信息。
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下讨论和分析应与我们的合并财务报表和本年度报告(Form 10-K)中其他地方包含的相关附注一起阅读。本讨论和分析以及本Form 10-K年度报告的其他部分包含基于当前信念、计划和预期的前瞻性陈述，这些信念、计划和预期涉及风险、不确定性和假设，例如有关我们的计划、目标、预期、意图和预测的陈述。由于几个重要因素，我们的实际结果和选定事件的时间可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同，这些因素包括但不限于“概要风险因素”和第I部分Item1A“风险因素”以及本年度报告10-K表中其他部分所述的那些因素。您应仔细阅读本年度报告中“Form 10-K”中的“风险因素”部分，以了解可能导致实际结果与我们的前瞻性陈述大不相同的重要因素。另请参阅标题为“关于前瞻性陈述的特别说明”的章节。 关于截至2019年12月31日的年度与截至2018年12月31日的年度的讨论，以及对我们2018财年的讨论，特别是对我们2018财年的讨论，已在我们于2020年2月14日提交给SEC的截至2019年12月31日的Form 10-K年度报告中进行了报告，标题为“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”。
概述
我们正在发现和开发一类新的口服生物制剂，旨在作用于小肠细胞，在整个身体产生治疗效果。小肠中的靶细胞在调节人类免疫、代谢和神经系统方面起着核心作用。我们把这种生物学称为小肠轴，或SINTAXTM。我们搭建了一个发现和开发针对小肠轴的新型口服药物的平台。通过利用小肠轴心，我们有可能通过有效、安全、方便和负担得起的药物来改变医疗保健，从而治疗所有疾病阶段的患者，并在全球范围内治疗患者。
我们的第一批候选产品是口服药物制剂，由自然产生的特定单一微生物菌株制成。在临床前模型中，我们的候选产品参与了小肠中的免疫细胞，并推动了系统生物学的变化，而没有观察到任何系统性暴露。我们 在早期临床试验和临床前研究中观察到，我们的方法通过作用于小肠轴而导致全身调节免疫反应。我们最先进的候选产品EDP1815正在开发中 用于治疗炎症性疾病和新冠肺炎相关的高炎症反应。其他候选产品包括用于治疗炎症性疾病的EDP1867和EDP2939 和EDP1908 用于治疗癌症。
新冠肺炎的影响
3月11日，世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情为大流行。疫情的爆发导致世界各国政府实施了严格的措施来帮助控制病毒的传播，包括隔离、“避难所”和“呆在家里”的命令、旅行限制、企业关闭和缩减，以及学校关闭。
新冠肺炎疫情已经并预计将在很长一段时间内对我们的运营和供应链产生负面影响。我们能否在没有任何重大负面影响的情况下继续运营，在一定程度上将取决于我们保护员工和供应链的能力。我们努力遵循政府和卫生当局的建议行动，通过为在我们实验室工作的员工采取特别措施来保护我们的员工，例如错开工作班次和灵活的工作时间，以及上班族的远程办公。我们正在与我们的CMO合作，以最大限度地减少对我们候选产品的预定生产批量运行的延误和中断，并确保符合产品规格。
新冠肺炎大流行已经并将继续影响我们正在进行的临床试验中招募新患者以及保留现有患者，这主要是由于患者参与率较低。这场大流行可能会影响新的和现有的临床试验中患者的登记和保留。我们继续按照临床研究地点的地方和国家指导方针招募个人。我们正在与我们的CRO和临床站点保持密切联系，提供支持和指导，以确保患者在临床试验中的安全。我们已经确定了药品供应行动的优先顺序，以确保目前正在进行临床试验的患者重新获得供应。
新冠肺炎大流行对我们的业务和财务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测，例如大流行的持续时间，美国、英国和其他国家的旅行限制和社会距离，企业关闭或商业中断，以及美国、英国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。风险因素-新冠肺炎大流行已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床前研究和临床试验以及财务状况。在第一部分，本年度报告的第1A项采用表格10-K。
临床方案
我们正在推进SINTAX药物，以潜在地治疗一系列免疫介导的疾病，最初的重点是炎症性疾病和肿瘤学。 我们平台的效率使我们能够在相对较短的时间内将多个候选产品推进到一系列疾病的临床试验中。
炎症性疾病的全微生物候选基因EDP1815
EDP1815正在开发中，用于治疗牛皮癣、特应性皮炎和新冠肺炎。
银屑病
基于先前在1b期临床试验中报道的两组轻度和中度牛皮癣患者的阳性临床数据，我们已经将EDP1815推进到第二阶段剂量范围试验，在大约225名轻度和中度牛皮癣患者中评估三种剂量的A‘EDP1815胶囊与安慰剂的疗效。试验的主要终点是16周时PASI评分的平均降低。牛皮癣的其他临床措施也在评估中。我们于2020年10月启动了第二阶段临床试验，并已完成登记，因此，现在计划在2021年第三季度报告背线数据。这项试验的临床数据，如果呈阳性，可能使我们能够直接进入第三阶段注册试验，这取决于与监管机构的第二阶段讨论结束。
我们打算根据第二阶段试验的结果，评估EDP1815在其他炎症性疾病适应症中的作用。潜在的适应症包括牛皮癣关节炎、轴性脊柱炎和类风湿性关节炎。
特应性皮炎
2018年11月，我们在健康志愿者和患有轻中度牛皮癣或特应性皮炎的患者中启动了正在进行的1b期双盲安慰剂控制剂量递增EDP1815的安全性和耐受性试验。1b期试验的主要终点是安全性和耐受性。
在2020年12月和2021年1月，我们报告了一组轻中度特应性皮炎患者(n=24)的阳性临床数据，随机2：1接受EDP1815胶囊或安慰剂治疗56天。特应性皮炎是最常见的湿疹类型。EDP1815的耐受性良好，没有中度或重度的与治疗相关的不良事件，也没有严重的不良事件。次要终点包括一系列特应性皮炎临床疗效的既定标记物，如EASI、IgA*BSA和SCORAD评分。
数据显示，与安慰剂相比，所有三个临床评分：EASI、IGA*BSA和SCORAD的百分比变化比基线有了持续的改善。此外，接受EDP1815治疗的16名患者中有7名(44%)在第70天时EASI评分比基线改善了50%，而服用安慰剂的患者只有0%，这表明对EDP1815有反应的患者持续改善。
除了医生报告的临床结果外，这项试验还评估了患者报告的结果。 经EDP1815治疗后，DLQI和POSE均有临床意义的改善。这些患者报告的结果捕捉到了这种疾病对患者的重要影响，包括瘙痒和睡眠领域，在试验中，服用EDP1815的患者这两个领域都有改善。在第56天，与安慰剂相比，治疗组瘙痒的所有五项指标-NRS、SCORAD、POPE和DLQI都显示出更大的改善。这些结果进一步证明，调节SINTAX可以在不需要全身暴露的情况下带来显著的临床益处。
根据监管部门的批准，我们预计在2021年第三季度启动EDP1815治疗特应性皮炎的第二阶段试验。
新冠肺炎
EDP1815正在进行两项正在进行的临床试验，用于治疗住院的新冠肺炎患者。第一个是第二阶段的双盲、安慰剂对照临床试验，评估EDP1815治疗早期被诊断为新冠肺炎的患者的安全性和有效性。这项临床试验最初将对60名患者进行评估，以确定早期使用EDP1815干预是否可以防止新冠肺炎症状的恶化和与慢性阻塞性肺疾病相关的并发症的发展。在过去36小时内出现在急诊室且SARS-CoV-2检测呈阳性的患者被随机分为1：1，接受EDP1815胶囊制剂，目标是在小肠或安慰剂中释放14天，以及治疗标准。主要终点是减少氧疗的需求，通过血氧饱和度(SpO2)/吸入氧分数(FiO2)的比率来衡量。关键的次要终点包括总症状持续时间、按照世卫组织疾病严重程度分级的进展和死亡率。这项试验由罗格斯大学生物医学和健康科学学院负责转化医学和科学的副校长、罗格斯大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院医学教授雷诺德·A·帕内蒂耶里(Reynold A.Panettieri，Jr.)医学博士领导。
EDP1815也被纳入TRAY-E临床试验的治疗臂。TATY-E是一项2/3期随机试验，由剑桥大学医院NHS基金会信托赞助，预计将评估英国阿登布鲁克医院和其他领先临床中心的每支手臂多达469名患者，并选择国际地点。这项试验正在调查某些实验性疗法在预防和治疗与新冠肺炎相关的早期住院患者生命危险并发症方面的安全性和有效性。这项试验招募了患有新冠肺炎的患者，他们已经确定了发展为严重并发症的危险因素，并面临进展到重症监护病房或死亡的风险。试验的主要结果衡量标准是发生以下任何一种情况的时间(至第14天)：死亡、机械通气、体外膜氧合、心血管器官支持、肾功能衰竭、血液滤过或透析。次要结果测量包括住院时间、氧疗时间、与新冠肺炎进展相关的生物标志物的变化以及临床改善时间。
由于大流行期间发生的不同感染率和由此导致的住院情况，我们在两项试验的早期登记人数都低于预期，现在预计将在2021年第二季度报告罗伯特·伍德·约翰逊大学医院(Robert Wood Johnson University Hospital)进行的临床试验数据和TARY-E的中期安全性数据和无效性分析。为了加快患者招募并扩大新冠肺炎潜在疗法的使用渠道，已经为TARY-E开设了新的试验地点，包括在英国和墨西哥。
人体炎症实验模型
除了在炎症性疾病患者身上测试我们的候选产品外，我们还在健康志愿者身上使用了一个人体炎症实验模型。这个模型在设计上与T细胞驱动的炎症的标准临床前模型非常相似。我们最近使用这个模型测试了两种不同浓度的EDP1815，以研究不同浓度的相对有效性。共有32名志愿者参加了这项试验，他们每天服用EDP1815(每个配方12个)或安慰剂(每个配方4个)，持续28天。参与者用临床前炎症实验中使用的抗原进行免疫。在每天口服EDP1815或安慰剂28天后，参与者被给予相同抗原的皮肤挑战，一天后会引起可测量的皮肤炎症。通过测量挑战部位皮肤中的五个参数来确定炎症。
药物浓度的增加是商业规模制造工艺(即A2)改进的结果。与之前的制造工艺(称为A‘)相比，这是相同的活性药物浓度的四倍。12名参与者服用A‘EDP1815。另有12名受试者服用高浓度A2 EDP185。8名接受安慰剂的参与者被分成两组。结果如下图所示。
A2EDP1815在相同总剂量下对人实验性炎症模型的作用优于A‘
与A‘和安慰剂相比，在更少的胶囊中给予更高浓度的A2，导致所有皮肤评分的数值上都有更好的降低。A2和A‘按相同的每日总剂量给药。这些结果与临床前数据一致，即药物浓度增加会导致活性增加。这是我们理解如何从SINTAX候选药物中获得更多好处的关键进展。我们计划在我们正在进行的1b期试验中评估含有较高浓度A2 EDP1815的片剂和胶囊在牛皮癣患者中的应用，并预计在2021年第三季度报告数据。1b期试验和我们正在进行的牛皮癣2期试验的结果将使我们能够在EDP1815的最佳剂量和配方下进入3期试验，这可能会在已经看到的积极结果的基础上进一步改善。
EDP1867--炎症性疾病的全微生物候选
EDP1867是一种正在开发的用于治疗炎症性疾病的灭活口腔生物制剂。EDP1867是从广泛筛选的单一微生物菌株中挑选出来的体外培养细胞分析和体内炎症模型。在临床前研究中，EDP1867被证明可以解决多种途径的炎症。这种观察到的活性提示了EDP1867的一些可能的初步临床适应症，包括作为特应性疾病基础的TH2依赖性炎症和广泛的哮喘。我们于2021年2月在健康志愿者和中度特应性皮炎患者中启动了EDP1867的第一阶段1b临床试验，预计在2021年第四季度报告中期数据。
EDP2939-炎症性疾病的细胞外小泡(EV)候选者
EDP2939是一种用于治疗炎症性疾病的EV调查性口腔生物学药物。 EDP2939是我们在炎症计划中提名的第一个EV候选产品，我们预计2022年将启动临床开发。
EDP1908--肿瘤学的EV候选者
2020年12月，我们在2020年11月的癌症免疫治疗学会会议上公布了临床前数据后，宣布EDP1908为我们肿瘤学的主要候选者。临床前数据显示，口服EDP1908，一种EV，与母体微生物菌株或抗PD-1治疗相比，导致了更好的肿瘤生长控制，观察到肿瘤生长呈剂量依赖性的减少。我们期待着临床开发的启动在2022年。
融资
我们于2014年注册成立并开始运营。自我们成立以来，我们投入了几乎所有的资源来开发我们的临床和临床前候选人，建立我们的知识产权组合和过程开发和制造功能，业务规划，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。到目前为止，我们已经为我们的行动提供了资金
主要来自向我们的股权投资者出售普通股和可转换优先股的收益，以及根据与金融机构的贷款和担保协议进行的借款。
截至2020年12月31日，我们通过发行普通股、可转换优先股以及我们贷款和担保协议下的借款，获得了332.0美元的总收益。
2019年7月19日，我们签订了一项经修订的贷款和担保协议，K2HV提供了高达4500万美元的潜在债务融资，其收益用于预付我们现有的全部未偿还贷款余额，额外的金额旨在促进我们与口服生物制剂流水线相关的研发活动，并用于一般企业用途。根据2019年信贷安排的条款，本金总额为4500万美元，分为三批，分别为2000万美元、1000万美元和1500万美元。截至2019年7月19日收盘，我们借入2000万美元，这是2019年信贷安排下的第一批贷款。2020年7月14日，我们提取了1000万美元的第二批资金，第三批资金于2021年1月15日到期。未偿还贷款余额的利息按浮动利率计算，利率等于(I)8.65%和(Ii)《华尔街日报》刊登的最优惠利率加3.15%中较大者。我们被要求在2022年2月之前每月只支付利息。在只付息期之后，我们被要求每月支付相等的本金加任何应计利息，直到贷款于2024年8月到期。在贷款最终付款或提前还款时，我们需要支付相当于所借贷款4.3%的最后付款。
2020年6月，在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，我们以每股3.75美元的公开发行价出售了13,800,000股普通股，总收益为5,180万美元，净收益为4,840万美元。
在截至2020年12月31日的一年中，根据与Cowen and Company，LLC的2019年6月销售协议，我们在扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后，根据我们之前提交给证券交易委员会的S-3表格注册声明，出售了我们普通股的1,232,131股，发行价在每股4.25美元至11.15美元之间，毛收入为680万美元，净收益为660万美元。2021年1月，我们额外发行了139,734股普通股，发行价在每股12.54美元至13.17美元之间，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后，毛收入为180万美元，净收益为170万美元。
2021年2月2日，我们以每股15.00美元的公开发行价在承销的公开发行中出售了517.5万股普通股，包括承销商行使购买67.5万股以弥补超额配售的选择权，在扣除承销折扣和佣金后，产生了7760万美元的毛收入和7300万美元的净收益，不包括我们应支付的其他发售费用。
2021年1月28日，我们与ALJ Health Care&Life Science Company Limited(ALJ)签订了股票购买协议，根据协议，ALJ于2021年2月2日以私募方式以每股15.00美元的收购价购买了750万美元的我们的普通股。这50万股的出售没有根据证券法登记。
我们是一家处于发展阶段的公司，没有产生任何收入。我们所有的候选产品都处于早期临床或临床前开发阶段。我们能否创造足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。自公司成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，我们继续产生重大的研发和其他与我们持续运营相关的费用。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为9370万美元和8550万美元。截至2020年12月31日，我们累计赤字为2.925亿美元。在可预见的未来，我们预计不会从任何产品的销售中获得收入，如果有的话。
我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在以下情况下：
•继续进行EDP1815和EDP1867的临床试验；
•启动EDP1815的额外临床试验；
•启动或推进其他候选产品的临床开发；
•对潜在的候选产品进行研究并继续进行临床前开发；
•对制造能力进行战略性投资，包括潜在地规划和建设我们自己的制造设施；
•保持我们现有的知识产权组合，并机会性地获得互补的知识产权；
•增加研发员工和与员工相关的支出，包括工资、福利、差旅和基于股票的薪酬支出；以及
•寻求获得监管部门对我们候选产品的批准。
此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。
因此，我们将需要额外的资金来支持我们的持续运营。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前(如果有的话)，我们预计将通过公共或私人股本或债务融资或其他来源(可能包括与第三方的合作)为我们的运营提供资金。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。我们无法在需要的时候筹集资金，这将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。我们将需要创造可观的收入来实现盈利，而且我们可能永远不会做到这一点。
由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够从产品销售中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们不能实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止运营。
截至2020年12月31日，我们的主要流动性来源是现金和现金等价物，总额约为6890万美元。2021年第一季度，我们通过发行普通股筹集了8220万美元的净收益，这还不包括我们应支付的某些其他费用。我们预计，截至2020年12月31日的现有现金和现金等价物，加上2021年第一季度发行普通股筹集的净收益，将使我们能够为2022年第三季度的计划运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可能会比目前预期的更早使用我们可用的资本资源。请参阅“流动性和资本资源”。
财务运营概述
收入
自我们成立以来，我们没有产生任何收入，也不希望在不久的将来从产品销售中产生任何收入(如果有的话)。如果我们针对当前候选产品或未来可能开发的其他候选产品所做的开发工作取得成功，并获得市场批准，或者如果我们与第三方签订了协作或许可协议，则我们未来可能会从产品销售或此类协作或许可协议的付款组合中获得收入。
运营费用
自成立以来，我们的运营费用主要包括研发活动以及一般和行政成本。
研发费用
研发费用主要包括我们的研究活动(包括我们的探索努力)和我们的候选产品开发所产生的成本，其中包括：
•根据与代表我们进行研究、临床前活动和临床试验的第三方(包括研究地点、外部实验室和CRO)达成的协议而发生的费用
•制造过程开发成本以及与合同制造组织(CMO)发生的技术转让和其他费用，这些组织生产用于我们的临床前活动和任何当前或未来临床试验的药物物质和药物产品；
•研发部门人员的工资、福利和其他相关成本，包括基于股票的薪酬支出；
•取得用于研发的技术的费用；
•外部顾问的费用，包括他们的费用、股票薪酬和相关差旅费；
•实验室供应以及获取、开发和制造临床前和临床试验材料的成本；
•与遵守监管要求有关的成本；以及
•与设施相关的费用，包括直接折旧成本、设施租金和维护的分摊费用以及其他运营成本。
我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们根据供应商和临床研究站点提供给我们的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。这些活动的付款基于个别协议的条款，这些条款可能与发生的成本模式不同，并在我们的合并财务报表中作为预付或应计研究和开发费用反映出来。未来将收到的用于研发活动的商品或服务的预付款不予退还，即使研发未来没有其他用途，也会延期并将其资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。
自成立以来，我们的主要研发重点一直是建立一个平台，使我们能够在了解肠道-身体网络的基础上开发药物，展示潜在的临床实用价值，并开发第一套临床资产。我们的平台和项目费用主要包括成本，如临床前研究、过程开发研究、临床和临床前制造活动成本、临床开发成本、许可费用以及某些间接成本、设施和办公相关费用的分摊。我们没有分配人员成本，包括工资、酌情奖金和基于股票的薪酬成本，因为这些成本被单独归类为研发人员成本。
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续对我们的候选产品(包括EDP1815和EDP1867)进行正在进行的临床试验，启动包括EDP2939和EDP1908在内的其他候选产品的更多临床试验，继续发现和开发更多的候选产品，聘请更多的研发人员，建立制造能力，并扩展到更多的治疗领域，我们的研发费用将继续增加。
目前，我们无法合理估计或知道完成任何候选产品的开发并获得监管部门批准所需的工作的性质、时间和估计成本。我们也无法预测何时(如果有的话)大量现金净流入将从我们候选产品的销售或许可中开始。这是由于与药物开发相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：
•增加和留住关键研发人员的能力；
•我们有能力成功开发、获得监管部门的批准，然后成功地将我们的候选产品商业化；
•我们成功地参加并完成了临床试验；
•与开发我们当前候选产品和/或我们在内部确定或通过合作获得的任何其他候选产品相关的成本；
•我们发现、开发和利用生物标记物的能力，以证明目标参与、途径参与以及对我们候选产品的疾病进展的影响；
•我们有能力通过支持IND的毒理学研究建立适当的安全概况；
•如果我们的候选产品获得批准，我们有能力与CMO和其他实体就临床试验供应和未来的商业供应建立和维护协议；
•任何合作、许可或其他安排的条款和时间，包括根据其支付任何里程碑付款的条款和时间；
•如果获得批准，我们有能力为我们的候选产品获得和维护专利、商业秘密和其他知识产权保护和监管排他性；
•我们收到了相关监管部门的上市批准；
•如果获得批准，我们单独或与他人合作将产品商业化的能力；以及
•产品候选产品在获得批准后的持续可接受的安全配置文件。
与我们的任何候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个的变化都将显著改变与该候选产品的开发相关的成本、时机和可行性。我们预计，至少在未来几年内，随着我们继续实施我们的业务战略，推进我们目前的计划，扩大我们的研发努力，为成功完成临床试验的任何候选产品寻求监管批准，确定和开发更多的候选产品，并产生与招聘更多人员支持我们的研发工作相关的费用，我们的研发费用至少会增加。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括高管、财务、公司和业务发展以及行政职能人员的工资和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。一般和行政费用还包括与专利和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和行政咨询服务的专业费用；保险费；行政差旅费用；与设施有关的费用，包括直接折旧成本、设施租金和维护分配费用以及其他运营成本。
我们预计，随着我们增加员工人数，以支持我们研发活动的预期增长和我们候选产品的潜在商业化，我们的一般和管理费用未来将会增加。我们还预计与上市公司相关的费用将增加，包括与保持遵守交易所上市和证券交易委员会要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本增加，董事和高级管理人员的保险成本，以及投资者和公关成本。
利息(费用)收入，净额
利息收入(费用)净额主要包括我们的现金、现金等价物和短期投资余额赚取的利息，被我们贷款和担保协议项下借款的规定利率的利息支出、递延融资成本的摊销以及与贷款和担保协议相关的债务折扣增加相关的利息支出所抵消。
其他(费用)收入，净额
截至2020年12月31日的年度，其他收入(支出)净额主要包括外币收益和与我们在英国的业务相关的政府拨款。
所得税
所得税费用主要与我们英国子公司的税费有关。
自2014年成立以来，由于我们无法从这些项目中实现收益，我们没有记录任何针对我们每年发生的净亏损或我们赚取的研发税收抵免的美国联邦或州所得税优惠。
经营成果
截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度比较
下表汇总了我们截至2020年12月31日的年度运营结果 和2019年(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的一年， | | 增加/
(减少) |
| 2020 | | 2019 | |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | $ | 69,616 | | | $ | 63,128 | | | $ | 6,488 | |
| 一般和行政 | 22,270 | | | 23,229 | | | (959) | |
| 总运营费用 | 91,886 | | | 86,357 | | | 5,529 | |
| 运营亏损 | (91,886) | | | (86,357) | | | (5,529) | |
| 其他(费用)收入： | | | | | |
| 利息(费用)收入，净额 | (2,109) | | | 1,049 | | | (3,158) | |
| 其他收入，净额 | 738 | | | 26 | | | 712 | |
| 其他(费用)收入，净额 | (1,371) | | | 1,075 | | | (2,446) | |
| 所得税前净亏损 | (93,257) | | | (85,282) | | | (7,975) | |
| 所得税费用 | (409) | | | (190) | | | (219) | |
| 净损失 | $ | (93,666) | | | $ | (85,472) | | | $ | (8,194) | |
研发费用(千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的一年， | | 增加/
(减少) |
| 2020 | | 2019 | |
| 平台费用 | $ | 11,487 | | | $ | 10,468 | | | $ | 1,019 | |
| 炎症计划 | 30,467 | | | 25,161 | | | 5,306 | |
| 肿瘤学项目 | 5,487 | | | 9,226 | | | (3,739) | |
| 研发人员成本(含股票薪酬) | 22,175 | | | 18,273 | | | 3,902 | |
| 研发费用总额 | $ | 69,616 | | | $ | 63,128 | | | $ | 6,488 | |
截至2020年12月31日的一年，研发费用为6960万美元，而截至2019年12月31日的一年，研发费用为6,310万美元。650万美元的增长主要是由于炎症计划成本增加了530万美元，这是由于EDP1815年进入第二阶段，增加了使用EDP1815年的新冠肺炎研究，以及为使EDP1867阶段临床试验能够实现EDP1867阶段临床试验而产生的合同制造成本，部分被EDP1066计划的关闭所抵消。此外，由于临床开发和技术运营人员增加，以支持增加的临床计划活动，人员成本增加了390万美元。最后，平台费用增加了100万美元，这与我们最大限度地发挥平台潜力的战略是一致的。这些增长被我们肿瘤学项目成本370万美元的下降部分抵消，这主要与临床试验阶段和新冠肺炎大流行对患者招募的影响有关。总体而言，我们预计，在可预见的未来，随着我们继续对我们的候选产品(包括EDP1815和EDP1867)进行临床试验，启动新的临床试验，潜在地扩展到更多的治疗领域，继续发现和开发更多的候选产品，招聘更多的研发人员，并寻求提高制造能力，我们的研发费用将继续增加。
一般和行政费用(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的一年， | | 增加/
(减少) |
| 2020 | | 2019 | |
| 一般和行政人事费用(包括股票薪酬) | $ | 12,261 | | | $ | 12,345 | | | $ | (84) | |
| 专业费用 | 5,513 | | | 6,725 | | | (1,212) | |
| 设施成本、办公费用和其他 | 4,496 | | | 4,159 | | | 337 | |
| 一般和行政费用总额 | $ | 22,270 | | | $ | 23,229 | | | $ | (959) | |
截至2020年12月31日的一年，一般和行政费用为2230万美元，而截至2019年12月31日的一年为2320万美元。减少100万美元主要是由于与法律、咨询和其他专业费用相关的120万美元成本降低，但部分被IT、设施和其他办公费用成本上升所抵消。我们预计这一下降是暂时的，一般和行政费用将会增加，原因是人员和相关成本、专业、法律和专利费用以及支持我们持续增长的咨询费用增加。
其他(费用)收入，净额
截至2020年12月31日的年度，其他收入(支出)净额为140万美元，而截至2019年12月31日的年度收入为110万美元。这一下降主要是由于利率下降以及现金和现金等值余额减少导致利息收入减少，以及2019年信贷安排本金余额较高导致利息支出增加，但部分被外币收益和与我们在英国业务相关的赠款所抵消。
净亏损
截至2020年12月31日的年度净亏损为9370万美元，而截至2019年12月31日的年度净亏损为8550万美元。增加820万美元的主要原因是研究和开发费用增加以及其他收入(费用)减少，净额如上所述，但被上文讨论的一般和行政费用的减少部分抵消。
流动性与资本资源
到目前为止，我们的运营资金主要来自发行普通股的收益，加上之前向我们的股本投资者出售可转换优先股的收益，以及根据贷款和担保协议进行的借款。从我们成立到2020年12月31日，我们已经从这类交易中获得了3.32亿美元的毛收入，其中包括2019年信贷安排下借入的3000万美元。截至2020年12月31日，我们的现金和现金等价物为6890万美元，累计赤字为2.925亿美元。2021年第一季度，我们通过发行普通股筹集了8220万美元的净收益，这还不包括我们应支付的某些其他费用。我们预计，截至2020年12月31日的现有现金和现金等价物，加上2021年第一季度发行普通股筹集的净收益，将使我们能够为2022年第三季度的计划运营费用和资本支出需求提供资金。
2019年6月3日，我们向美国证券交易委员会提交了一份S-3表格(文件编号333-231911)(“货架”)的注册声明，根据该声明，我们可以不时提供普通股、优先股、债务证券、权证和/或其任何组合的单位，总金额最高可达2亿美元，自2019年6月6日生效之日起最长三年内提供。我们还同时与作为销售代理的Cowen and Company，LLC签订了一项销售协议，规定我们将不时在货架下提供、发行和销售总计高达5000万美元的普通股。在截至2020年12月31日的年度，我们已发行了1,232,131股普通股，发行价在每股4.25美元至11.15美元之间，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后，毛收入为680万美元，净收益为660万美元。2021年1月，我们额外发行了139,734股普通股，发行价在每股12.54美元至13.17美元之间，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后，毛收入为180万美元，净收益为170万美元。
2021年2月2日，我们以每股15.00美元的公开发行价在承销的公开发行中出售了517.5万股普通股，包括承销商行使购买67.5万股以弥补超额配售的选择权，产生了7760万美元的毛收入以及7300万美元的承销折扣和佣金净收益，不包括我们应支付的某些其他发售费用。
2021年1月28日，我们与ALJ签订了股票购买协议，根据协议，ALJ于2021年2月2日以私募方式以每股15.00美元的收购价购买了750万美元的我们的普通股。此类股票的出售将不会根据证券法进行登记。
债务融资
2019年7月19日，我们与K2HV签订了2019年信贷安排，提供高达4500万美元的当前和未来潜在债务融资。本金总额分为三批，分别为2,000万美元、1,000万美元和1,500万美元。在2019年7月19日收盘时，我们借了2000万美元，
这是2019年信贷安排下的第一批资金。2020年7月14日，我们提取了1000万美元的第二批资金，第三批资金于2021年1月15日到期。
未偿还贷款余额的利息将按浮动利率计算，利率等于(I)8.65%和(Ii)《华尔街日报》刊登的最优惠利率加3.15%中较大者。我们被要求在2022年2月之前每月只支付利息。在只付息期之后，我们被要求每月支付相等的本金加任何应计利息，直到贷款于2024年8月到期。在贷款最终付款或提前还款时，我们需要支付相当于所借贷款4.3%的最后付款。我们可以选择提前全部偿还贷款，但须预付预付金额的2%，如果预付款发生在贷款融资日期18个月之后，则预付金额的1%。
在上述第一批资金结束的同时，我们偿还了根据与另一家金融机构签订的现有贷款和担保协议而未偿还的全部1,500万美元贷款余额。根据之前债务安排的协议，我们额外支付了0.5%的预付款费用作为额外费用。
自公司成立以来，我们已经蒙受了亏损，并产生了负的运营现金流，预计至少在未来几年内，我们还将继续蒙受亏损。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我们分别净亏损约9370万美元和8550万美元。在此之前，如果我们能够从产品销售中获得收入，我们预计将通过股权发行、债务融资以及潜在的合作、许可和开发协议的组合来满足我们的现金需求。如果我们通过未来的股权发行或债务融资筹集额外资本，普通股股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优惠。如果有债务和股权融资，可能会涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。我们不能保证这些融资会以我们可以接受的条件获得，如果真的可以接受的话。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的研发计划或未来的商业化努力。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排，为我们目前或未来的一种或多种候选药物筹集额外资金，我们可能会被要求放弃对我们的技术、未来收入来源的宝贵权利。, 研究项目或候选药物，或以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们不能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况和我们执行业务战略的能力产生实质性的不利影响。
现金流
下表汇总了我们在每个报告期间的现金来源和使用情况(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的一年， |
| 2020 | | 2019 |
| 用于经营活动的现金 | $ | (73,063) | | | $ | (71,980) | |
| 现金(用于投资活动)/由投资活动提供 | (1,315) | | | 51,970 | |
| 融资活动提供的现金 | 65,465 | | | 4,992 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净减少 | $ | (8,913) | | | $ | (15,018) | |
经营活动
截至2020年12月31日的一年中，经营活动中使用的净现金为7310万美元，主要是由于我们净亏损9370万美元。这部分被非现金费用所抵消，包括850万美元的股票薪酬支出、200万美元的折旧费用、200万美元的租赁费用和780万美元的营运资本减少。
截至2019年12月31日的年度，运营活动中使用的净现金为7200万美元，主要是由于我们净亏损8550万美元。这部分被非现金费用所抵消，包括820万美元的基于股票的薪酬支出，180万美元的折旧费用，以及350万美元的营运资本减少。
投资活动
截至2020年12月31日的一年中，投资活动中使用的净现金为130万美元，主要是由于购买了资本设备。
截至2019年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额为5,200万美元，主要包括总计5,500万美元的投资到期日，并被年内购买总计300万美元的资本设备略微抵销。
融资活动
截至2020年12月31日的年度，融资活动提供的净现金为6550万美元，主要来自发行普通股的收益总计5500万美元，根据我们的2019年信贷安排发行长期债务的收益总计1000万美元，以及与行使期权相关的普通股发行的收益总计50万美元。
截至2019年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为500万美元，主要是由于我们2019年信贷安排下发行长期债务的收益，以及与行使期权相关的普通股发行收益总计50万美元，但部分被我们先前债务安排的偿还所抵消。
资金需求
自成立以来，我们因运营而蒙受了亏损和累积的负现金流。截至2020年12月31日，我们累计赤字为2.925亿美元。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续蒙受重大损失。我们预计我们的研发费用以及一般和行政费用将继续增加。因此，我们将需要额外的资本来为我们的运营提供资金，我们可以通过出售股权、债务融资或其他来源(包括潜在的合作)来筹集资金。
我们预计，与我们正在进行的开发活动相关的费用将大幅增加，这些活动涉及启动其他单克隆微生物候选产品的临床研究和临床前工作，这些产品仍在开发中，以及我们的后续临床疗法和其他计划。此外，我们预计与人员增加和上市公司运营相关的额外成本。我们预计，如果我们执行以下操作，我们的费用将大幅增加：
•继续我们对EDP1815的概念验证临床试验；
•推进任何其他候选单克隆微生物产品的临床开发；
•对潜在的候选产品进行研究并继续进行临床前开发；
•对制造能力进行战略投资，包括潜在地规划和建设小型商业制造设施；
•保持我们现有的知识产权组合，并机会性地获得互补的知识产权；
•寻求获得监管部门对我们候选产品的批准；
•有可能建立销售、营销和分销基础设施，并扩大制造能力，将我们可能获得监管批准的任何产品商业化；
•增加临床、科学、运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和未来潜在的商业化努力以及支持我们向上市公司转型的人员；以及
•遇到上述任何情况下的任何延误或遇到任何问题，包括但不限于研究失败、结果复杂、安全问题或其他监管挑战。
2021年第一季度，我们通过发行普通股筹集了8220万美元的净收益，这还不包括我们应支付的某些其他费用。我们预计，截至2020年12月31日的现金和现金等价物，加上2021年第一季度发行普通股筹集的净收益，将使我们能够为计划中的运营费用和资本支出需求提供资金，直至2022年第三季度。我们对我们的财政资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能会因多种因素而有所不同。我们的预测是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更早使用可用的资本资源。
由于与EDP1815和EDP1867的开发相关的许多风险和不确定性，任何额外的单克隆微生物产品候选或任何后续计划，以及由于我们可能在多大程度上与第三方合作开发这些候选产品，我们将
无法估计与完成我们的候选产品的研发相关的增加的资本支出和运营费用。我们未来对技术平台或其他项目的资本要求将取决于许多因素，包括：
•EDP1815和EDP1867的临床研究进展及结果；
•生产我们候选产品的临床用品的成本；
•任何其他潜在候选产品的临床前开发、实验室测试的范围、进度、结果和成本；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•未来商业化活动的成本和时间，包括制造、营销、销售和分销，包括我们获得市场批准的任何候选产品的成本和时间；
•我们获得上市许可的候选产品的商业销售收入(如果有的话)；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；
•技术和市场竞争发展的影响；以及
•我们收购或投资企业、产品和技术的程度，包括为候选产品达成许可或合作安排，尽管我们目前没有完成对企业的任何此类收购或投资的承诺或协议。
确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入(如果有的话)将来自我们预计在很多年内(如果有的话)不能投入商业使用的产品的销售。因此，我们将需要获得大量的额外资金，以实现我们的业务目标。
在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优惠。额外的债务融资和优先股融资(如果有)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息，并可能要求发行认股权证，这可能会稀释现有股东的所有权权益。我们与K2HV的2019年信贷安排的条款禁止我们在未经他们同意的情况下支付股权证券的股息。如果我们缺乏足够的资金来扩大我们的业务，或以其他方式把握我们的商机，我们的业务、财务状况和经营业绩将受到重大不利影响。
如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制或终止我们的产品开发计划或任何未来的商业化努力，或者授予我们本来更愿意自己开发和营销的第三方开发和营销候选产品的权利。
合同义务和承诺
根据交易法第12b-2条的规定，我们是一家规模较小的报告公司，不需要提供此信息。
表外安排
截至2020年12月31日，我们没有，目前也没有SEC规则和法规中定义的任何表外安排。
关键会计政策与估算的使用
我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析基于我们的综合财务报表，该报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。在编制我们的综合财务报表和相关披露时，我们需要做出影响资产、负债、收入、成本和费用以及相关披露报告金额的估计和假设。我们认为下述会计政策中涉及的估计和假设可能对我们的综合财务报表产生最大的潜在影响，因此，我们认为这些是我们的关键会计政策。我们使用历史经验、已知趋势和事件以及各种其他被认为在当时情况下是合理的因素对我们的估计和假设进行持续评估，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看不是很明显。在不同的假设和条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。
应计研究与开发费用
作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商都会按照预先确定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开具欠款发票，但有些服务提供商需要预付款。我们根据当时已知的事实和情况，在合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给以下项目的费用：
•与代表我们执行研究服务相关的CRO，包括但不限于临床试验和临床前研究；
•与临床试验和临床前研究相关的研究场所和其他提供者；
•与发现、临床前和临床开发活动相关的其他研究和开发服务提供商，如学术机构和实验室服务提供商；以及
•与临床用品的产品制造、开发和分销相关的供应商。
我们根据与多个CRO、调查地点、实验室和代表我们进行和管理这些研究的其他提供商的报价和合同，对收到的服务和花费的努力进行估计，并根据这些报价和合同计算与临床试验和临床前研究相关的费用。这些协议的财务条款有待协商，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的费用可能会超过所提供的服务水平，从而导致预付临床费用。其中一些合同下的付款取决于一些因素，如患者的成功登记和里程碑的完成。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段、病人登记人数、启用的地点数目，以及在每段期间所需的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整预付费用的应计金额或金额。尽管我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。到目前为止，我们还没有对我们先前对应计研究和开发费用的估计进行任何重大调整。
基于股票的薪酬
我们根据授予日的公允价值衡量授予员工和董事的股票期权和其他基于股票的奖励，并确认该等奖励在必要服务期(通常是相应奖励的归属期间)内的相应补偿费用。一般来说，我们只发行基于服务的归属条件的股票期权和限制性股票奖励，并使用直线法记录这些奖励的费用，并根据没收发生期间的归属前没收进行调整。我们是根据授予顾问和非雇员的股票奖励在授予之日的公允价值来衡量的。补偿费用是在此类顾问和非雇员提供服务直至完成的期间内确认的。在2020年1月1日之前，我们根据ASC子标题505-50“向非员工支付基于股权的薪酬”(以下简称“ASC 505-50”)的规定对这些奖励进行会计处理。根据ASC 505-50，对非雇员的股票奖励必须在服务完成前的每个财务报告期结束时定期重新计量公允价值。
正如我们的合并财务报表附注2(重要会计政策)在本年度报告Form 10-K其他部分的标题“新会计声明--当期采用”中所讨论的那样，我们于2020年1月1日通过了ASU No.2018-07，基于股票的薪酬：对非员工股份支付会计的改进(主题718)。因此，我们现在对非员工奖励的会计核算与员工奖励的会计核算大体上是一致的。从2020年1月1日开始，非员工奖励的衡量日期为授予日期，奖励的公允价值不会有任何后续变化。
我们使用Black-Scholes期权定价模型估计每个股票期权授予的公允价值。使用这一模型需要我们对普通股的波动性、股票期权的预期期限、接近股票期权预期期限的一段时间内的无风险利率以及我们的预期股息收益率做出假设。在2018年5月之前，我们是一家私人持股公司，运营历史有限，没有公司特定的历史和隐含波动率信息，因此，我们根据一组上市同行公司的历史波动率估计我们的预期波动率。我们预计将继续这样做，直到我们有足够的历史数据表明我们交易的股票价格的波动性。我们使用SEC工作人员会计公告第107号规定的简化方法，股份支付，计算授予员工和董事的期权的预期期限。我们根据期权的合同期限来确定授予顾问和非雇员的期权的预期期限。我们通过参考授予奖励时生效的美国国债收益率曲线来确定无风险利率，时间段大致等于奖励的预期期限。预期股息收益率是基于我们从未支付过现金股息，也不指望在可预见的未来支付任何现金股息。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
根据交易法第12b-2条的规定，我们是一家规模较小的报告公司，不需要提供此信息。
项目8.财务报表和补充数据
我们的综合财务报表，连同我们独立注册会计师事务所的报告，从F-1页开始，以表格10-K的形式出现在本年度报告中，并通过引用并入本第8项。
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
第9A项。管制和程序
管理层对我们的信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，在本10-K表格年度报告所涵盖的期间结束时评估了我们的披露控制和程序的有效性，这些控制和程序符合交易所法案第13a-15(E)和15d-15(E)的定义。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2020年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。“交易法”规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据“交易法”提交或提交的报告中要求披露的信息在证券交易委员会的规则和表格规定的时间内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于旨在确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中需要披露的信息被累积并传达给我们的管理层(包括我们的首席执行官和首席财务官)的控制和程序，以便及时做出有关要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，我们的管理人员在评估可能的控制和程序的成本效益关系时，必须运用其判断。
管理层关于财务报告内部控制的年度报告
我们的管理层负责建立和保持对财务报告的充分内部控制，如交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)所定义。我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制框架-综合框架(2013年框架)，对截至2020年12月31日的财务报告内部控制有效性进行了评估。根据评估结果，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2020年12月31日起有效。
注册会计师事务所认证报告
由于“就业法案”对“新兴成长型公司”的豁免，本10-K表格年度报告不包括我们注册会计师事务所的认证报告。
财务报告内部控制的变化
我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响，或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化，如交易法第13a-15(F)和15d-15(F)规则所定义的。
第9B项。其他资料
没有。
第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
本项目所要求的信息将在我们提交给证券交易委员会的2021年年度股东大会委托书中题为“提案1：董事选举”、“执行人员”和“公司治理”的章节中列出，该委托书将在截至2020年12月31日的财政年度的120天内提交给证券交易委员会，并以参考方式并入本Form 10-K年度报告中。
项目11.高管薪酬
本项目所要求的信息将在我们提交给证券交易委员会的2021年年度股东大会委托书中题为“高管薪酬”和“董事薪酬”的章节中列出，该委托书将在截至2020年12月31日的财政年度的120天内提交，并以参考方式并入本Form 10-K年度报告中。
项目12.某些实益拥有人的证券所有权和管理层及相关股东事项
除以下所列信息外，本项目要求的信息将在我们提交给证券交易委员会的2021年年度股东大会委托书中题为“股权”的部分列出，该委托书将在截至2020年12月31日的财政年度的120天内提交，并以参考方式并入本10-K表格年度报告中。
根据股权补偿计划授权发行的证券
下表提供了截至2020年12月31日我们可能根据以下条款发行的普通股的信息：(1)Evelo Biosciences，Inc.2015年股票激励计划(“2015计划”)；(2)Evelo Biosciences，Inc.2018年激励奖励计划(“2018年计划”)；以及(3)Evelo Biosciences，Inc.2018年员工股票购买计划(“ESPP”)。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 行使未偿还期权、认股权证和权利时将发行的证券数量 | | 未偿还期权、权证和权利的加权平均行权价 | | 根据股权补偿计划未来可供发行的证券数量(不包括(A)栏反映的证券) |
| 计划类别： | | (a) | | (b) | | (c) |
| 股东批准的股权补偿计划 | | | | | | | |
| 2015年计划(1) | | 3,114,275 | | | $ | 4.05 | | | — | | |
| 2018年计划(2) | | 3,780,387 | | (3) | $ | 8.77 | | | 951,621 | | |
| ESPP(4) | | — | | | $ | — | | | 307,753 | | (5) |
| 未经股东批准的股权补偿计划 | | — | | | $ | — | | | — | | |
| 总计 | | 6,894,662 | | | $ | 6.64 | | | 1,259,374 | |
(1)关于2018年5月我们普通股的首次公开发行(IPO)，我们通过了2018年计划，未来不会根据2015计划进行授予或奖励。因此，之前根据2015年计划保留的113,006种证券已从上表中剔除。
(2)根据2018年计划的条款，根据2018年计划可供发行的普通股数量于每年1月1日(直至2028年1月1日并包括2028年1月1日)自动增加，增幅相当于(A)上一历年最后一天已发行普通股总数的4%和(B)董事会决定的较少普通股数量中的较小者。
(3)这包括根据2018年计划购买股票的3496,387个未偿还期权和2018年计划下的28.4万个限制性股票单位(RSU)。
(4)根据ESPP的条款，根据ESPP可发行的普通股数量将于每年1月1日自动增加，直至2028年1月1日(包括2028年1月1日)，增加的金额相当于(A)上一历年最后一天已发行普通股总数的1%和(Ii)董事会决定的较小数量的普通股。董事会决定，对于2020年1月1日的增持，根据ESPP保留的股份数量不增加任何股份。
(5)这些股票包括根据ESPP可供发行的307,753股，其中27,587股于2021年1月31日发行。
项目13.某些关系和相关交易，以及董事独立性
本项目所要求的信息将在我们提交给证券交易委员会的2021年年度股东大会委托书中题为“公司治理”和“与相关人士的某些交易”的章节中列出，该委托书将在截至2020年12月31日的财政年度的120天内提交，并以参考方式并入本Form 10-K年度报告中。
项目14.首席会计师费用和服务
本项目所要求的信息将在我们提交给证券交易委员会的2021年年度股东大会委托书中题为“批准独立注册会计师事务所任命的第2号提案”一节中列出，并在截至2020年12月31日的财政年度的120天内提交，并以参考方式并入本Form 10-K年度报告中。
第四部分
项目15.展品和财务报表明细表
(A)(1)财务报表。
对本协议第(15)项的这一部分的答复在本协议第(8)项下阐述。
(A)(2)财务报表附表。
所有的附表都被省略了，因为它们不是必需的，或者是因为合并财务报表或附注中提供了所需的信息。
(A)(3)展品。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 通过引用并入本文 |
展品
数 | | 展品说明： | | 形式 | | 档案
不是的。 | | 展品 | | 归档
日期 | | 归档
特此声明 |
| 3.1 | | Evelo Biosciences，Inc.重述的注册证书。 | | 8-K | | 001-38473 | | 3.1 | | 5/11/18 | | |
| 3.2 | | 修订和重新制定Evelo生物科学公司章程。 | | 8-K | | 001-38473 | | 3.2 | | 5/11/18 | | |
| 4.1 | | 第四次修订和重新签署投资者权利协议，日期为2018年2月9日，由Evelo Biosciences，Inc.和其中列出的投资者组成 | | S-1/A | | 333-224278 | | 4.1 | | 4/30/18 | | |
| 4.2 | | 证明普通股股份的股票证样本 | | S-1/A | | 333-224278 | | 4.2 | | 4/30/18 | | |
| 4.3 | | 股本说明 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.3 | | 2/14/2020 | | |
| 10.1# | | 经修订的2015年股票激励计划及其下的英国子计划和协议格式 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.1 | | 4/30/18 | | |
| 10.2# | | 2018年奖励计划，以及该计划下的英国子计划和奖励形式 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.2 | | 4/30/18 | | |
| 10.3# | | 修订后的2018年员工购股计划 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.3 | | 2/14/2020 | | |
| 10.4# | | 经修订的非雇员董事薪酬计划 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.4 | | 2/14/2020 | | |
| 10.5# | | 经修订的高管离职计划 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.5 | | 2/14/2020 | | |
| 10.6# | | 董事及高级人员的弥偿协议格式 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.6 | | 4/30/18 | | |
| 10.7 | | Evelo Biosciences，Inc.和Bio-Rad实验室，Inc.之间的转租协议，日期为2017年12月27日 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.8 | | 4/30/18 | | |
| 10.8# | | Evelo Biosciences(UK)Limited与Duncan McHale，M.B.B.S.，Ph.D.之间的雇佣条款和条件，自2019年5月1日起生效 | | 8-K | | 001-38473 | | 10.1 | | 4/25/19 | | |
| 10.9# | | Evelo Biosciences，Inc.和巴尔克里山(辛巴)Gill，Ph.D.之间的邀请函，日期为2015年6月25日，于2018年4月26日修订 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.11 | | 4/30/18 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.10# | | Evelo Biosciences，Inc.和Mark Bodmer博士之间的聘书，日期为2015年10月6日 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.10 | | 4/30/18 | | |
| 10.11# | | Evelo Biosciences，Inc.和David R.Epstein之间的信函协议，日期为2019年9月16日，经修订 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.2 | | 10/30/20 | | |
| 10.12# | | Evelo Biosciences，Inc.和David R.Epstein之间的咨询协议，日期为2019年9月16日，经修订 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.3 | | 10/30/20 | | |
| 10.13 | | Evelo Biosciences，Inc.和Weatherden Ltd之间的主服务协议，日期为2018年9月1日 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.12 | | 2/15/19 | | |
10.14†
| | 梅奥医学教育和研究基金会与Evelo Biosciences，Inc.之间的专利许可协议，日期为2017年8月6日 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.14 | | 4/30/18 | | |
| 10.15† | | 芝加哥大学免疫肿瘤学技术与Evelo Biosciences，Inc.之间的独家许可协议，日期为2016年3月10日 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.15 | | 4/30/18 | | |
| 10.16†† | | Evelo Biosciences，Inc.与SACO S.r.L.之间的合作协议日期：2019年7月9日 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.4 | | 8/6/19 | | |
10.17†† | | Evelo Biosciences，Inc.和Halo制药公司d/b/a Cambrex Whippany之间的开发和临床主要服务协议，日期为2020年12月17日 | | | | | | | | | | * |
| 10.18 | | Evelo Biosciences，Inc.及其其他借款方、贷款方K2 HealthVentures LLC(作为此类贷款方的行政代理)以及Ankura Trust Company，LLC(作为此类贷款方的抵押品代理)之间签订的贷款和担保协议，日期为2019年7月19日，经修订 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.3 | | 8/6/19 | | |
10.19 | | 截至2020年5月15日，由Evelo Biosciences，Inc.(贷款人一方)和K2 HealthVentures LLC(K2 HealthVentures LLC)共同签署的贷款和安全协议第二修正案，作为此类贷款人的行政代理。 | | 8-K | | 001-38473 | | 10.1 | | 5/18/20 | | |
10.20 | | 截至2020年7月8日的贷款和安全协议第三修正案，由Evelo Biosciences，Inc.，贷款人一方Evelo Biosciences，Inc.和K2 HealthVentures LLC作为此类贷款人的行政代理 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.2 | | 7/31/20 | | |
| 21.1 | | Evelo生物科学公司的子公司。 | | 10-K | | 001-38473 | | 21.1 | | 2/14/2020 | | |
| 23.1 | | 安永律师事务所同意 | | | | | | | | | | * |
| 31.1 | | 根据依照2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法第13a-14(A)和15d-14(A)条对主要行政人员的认证 | | | | | | | | | | * |
| 31.2 | | 根据依照2002年萨班斯-奥克斯利法案第302条通过的1934年证券交易法第13a-14(A)和15d-14(A)条认证首席财务官 | | | | | | | | | | * |
| 32.1 | | 依据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906条通过的《美国法典》第18编第1350条对主要行政官员的认证 | | | | | | | | | | ** |
| 32.2 | | 根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906条通过的美国法典第18编第1350条对首席财务官的证明 | | | | | | | | | | ** |
| 101.INS | | 内联XBRL实例文档-实例文档不会显示在交互式数据文件中，因为其XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中 | | | | | | | | | | * |
| 101.SCH | | 内联XBRL分类扩展架构文档 | | | | | | | | | | * |
| 101.CAL | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档 | | | | | | | | | | * |
| 101.DEF | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 | | | | | | | | | | * |
| 101.LAB | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 | | | | | | | | | | * |
| 101.PRE | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 | | | | | | | | | | * |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 104 | | 封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含在附件101中) | | | | | | | | | | |
| | | | | |
| * | 在此提交 |
| ** | 随信提供 |
| # | 表示管理合同或补偿计划。 |
| † | 根据保密要求，本展品的部分内容(用星号表示)已被省略。 |
| †† | 根据S-K条例第601(B)(10)(Iv)项的规定，本展品的某些部分(用星号表示)已被省略 |
在本年度报告10-K表格中作为证物提交的某些协议包含协议各方相互作出的陈述和保证。这些陈述和保证完全是为了此类协议的其他各方的利益而做出的，可能受到已向此类协议的其他各方披露的某些信息的限制，这些信息可能没有在此类协议中反映出来。此外，如果这些陈述和保证中包含的陈述被证明是不正确的，而不是作为实际的事实陈述，则这些陈述和保证可能是一种在各方之间分配风险的方式。因此，不能依赖任何这样的陈述和保证来描述事实的实际状态。此外，自签署此类协议之日起，有关任何此类陈述和保证的主题的信息可能已发生变化。
(B)财务报表附表。未列明的附表已被省略，原因是该附表要求列载的资料并不适用，或已在经审计的综合财务报表或附注中显示。
第16项：表格10-K总结
不适用。
签名
根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签名者代表其签署本报告。
| | | | | | | | | | | |
| EVELO生物科学公司 |
| 日期：2021年3月9日 | 由以下人员提供： | | /s/巴尔克里山(辛巴)Gill，Ph.D. |
| | | 巴尔克里山(辛巴)Gill，Ph.D. |
| | | 总裁兼首席执行官 |
| | | |
根据1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员代表注册人在指定日期以注册人身份签署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 | | 日期 |
| | | | |
| /s/巴尔克里山(辛巴)鳃 | | 总裁、首席执行官兼董事
(首席执行官和首席财务官) | | 2021年3月9日 |
| 巴尔克里山(辛巴)Gill，Ph.D. | | | | |
| | | | |
| /s/刘晓丽(Jacqueline) | | 财务和控制部副总裁
(首席会计官) | | 2021年3月9日 |
| 刘晓莉(Jacqueline) | | | | |
| | | | |
| /s/大卫·R·爱泼斯坦 | | 董事会主席 | | 2021年3月9日 |
| 大卫·R·爱泼斯坦 | | | | |
| | | | |
| /s/胡安·安德烈斯 | | 导演 | | 2021年3月9日 |
| 胡安·安德烈斯 | | | | |
| | | | |
| /s/Ara Darzi | | 导演 | | 2021年3月9日 |
| 阿拉·达尔齐勋爵 | | | | |
| | | | |
| /s/约翰·A·霍内克(John A.Hohneker) | | 导演 | | 2021年3月9日 |
| 约翰·A·霍内克医学博士 | | | | |
| | | | |
| /s/Theodose Melas-Kyriazi | | 导演 | | 2021年3月9日 |
| Theodose Melas-Kyriazi | | | | |
| | | | |
| /s/大卫·P·佩里 | | 导演 | | 2021年3月9日 |
| 大卫·P·佩里 | | | | |
| | | | |
| /s/南希·A·西蒙尼 | | 导演 | | 2021年3月9日 |
| 南希·A·西蒙尼医学博士 | | | | |
EVELO生物科学公司
合并财务报表索引
| | | | | |
| 页面 |
| 独立注册会计师事务所报告书 | 2 |
| 合并资产负债表 | 3 |
| 合并经营报表和全面亏损 | 4 |
| 股东权益合并报表 | 5 |
| 合并现金流量表 | 6 |
| 合并财务报表附注 | 7 |
独立注册会计师事务所报告书
致Evelo生物科学公司的股东和董事会。
对财务报表的意见
我们审计了Evelo Biosciences，Inc.(本公司)截至2020年12月31日和2019年12月31日的合并资产负债表，截至2020年12月31日的两年期间每年的相关合并经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量，以及相关附注(统称为“合并财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2020年12月31日和2019年12月31日的财务状况，以及截至2020年12月31日的两年中每年的运营结果和现金流，符合美国公认会计原则。
采用ASU编号2016-02
正如综合财务报表附注2所述，由于采用会计准则更新(ASU)第2016-02号租赁(主题842)以及相关修订，本公司于2020年改变了租赁会计方法。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/s/安永律师事务所
自2017年以来，我们一直担任本公司的审计师。
马萨诸塞州波士顿
2021年3月9日
Evelo Biosciences，Inc.
合并资产负债表
(以千元为单位，每股和每股金额除外)
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| 十二月三十一日， |
| 2020 | | 2019 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 68,857 | | | $ | 77,833 | |
| 预付费用和其他流动资产 | 2,123 | | | 3,176 | |
| 流动资产总额 | 70,980 | | | 81,009 | |
| 财产和设备，净额 | 7,478 | | | 8,341 | |
| 使用权--资产经营租赁 | 10,757 | | | — | |
| 其他资产 | 1,424 | | | 1,570 | |
| 总资产 | $ | 90,639 | | | $ | 90,920 | |
| 负债和股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 1,442 | | | $ | 620 | |
| 应计费用 | 16,254 | | | 8,758 | |
| 经营租赁负债，本期部分 | 1,674 | | | — | |
| 其他流动负债 | 463 | | | 365 | |
| 流动负债总额 | 19,833 | | | 9,743 | |
| 非流动负债： | | | |
| 长期债务 | 30,048 | | | 19,634 | |
| 经营租赁负债，扣除当期部分后的净额 | 9,989 | | | — | |
| 递延租金，扣除当前部分后的净额 | — | | | 1,148 | |
| 其他非流动负债 | 284 | | | 198 | |
| 总负债 | 60,154 | | | 30,723 | |
| 承担和或有事项(附注9) | | | |
| 股东权益： | | | |
优先股，$0.001票面价值；10,000,000授权股份；不是分别于2020年12月31日和2019年12月31日发行和发行的股票 | — | | | — | |
普通股，$0.001票面价值；200,000,000授权股份；47,488,505和32,232,258已发行及已发行的股份47,470,119和32,170,605分别于2020年12月31日和2019年12月31日发行的股票 | 47 | | | 32 | |
| 额外实收资本 | 322,957 | | | 259,018 | |
| 累计赤字 | (292,519) | | | (198,853) | |
| 股东权益总额 | 30,485 | | | 60,197 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 90,639 | | | $ | 90,920 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Evelo Biosciences，Inc.
合并经营报表和全面亏损
(以千为单位，不包括每股和每股金额)
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| 截至二零一一年十二月三十一日止的一年， |
| 2020 | | 2019 |
| 运营费用： | | | |
| 研发 | $ | 69,616 | | | $ | 63,128 | |
| 一般和行政 | 22,270 | | | 23,229 | |
| 总运营费用 | 91,886 | | | 86,357 | |
| 运营亏损 | (91,886) | | | (86,357) | |
| 其他(费用)收入： | | | |
| 利息(费用)收入，净额 | (2,109) | | | 1,049 | |
| 其他收入，净额 | 738 | | | 26 | |
| 其他(费用)收入，净额 | (1,371) | | | 1,075 | |
| 所得税前亏损 | (93,257) | | | (85,282) | |
| 所得税费用 | (409) | | | (190) | |
| 净损失 | $ | (93,666) | | | $ | (85,472) | |
| | | |
| 加权-已发行普通股、基本普通股和稀释普通股的平均数 | 39,479,197 | | | 32,031,862 | |
| | | |
| 每股基本和稀释后净亏损 | $ | (2.37) | | | $ | (2.67) | |
| | | |
| 综合亏损： | | | |
| 净损失 | $ | (93,666) | | | $ | (85,472) | |
| 其他全面亏损： | | | |
投资未实现收益，扣除税后净额为#美元0 | — | | | 18 | |
| 综合损失 | $ | (93,666) | | | $ | (85,454) | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Evelo Biosciences，Inc.
股东权益合并报表
(单位：万元，不包括股份金额)
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| 普通股 | | 额外实收资本 | | 累计其他综合损失 | | 累计赤字 | | 总计 |
| 股票 | | 金额 | | | | |
| 余额-2019年1月1日 | 31,825,769 | | | $ | 32 | | | $ | 250,316 | | | $ | (18) | | | $ | (113,381) | | | $ | 136,949 | |
| 受限制普通股的归属 | 64,118 | | | — | | | 26 | | | — | | | — | | | 26 | |
| 股票期权的行使 | 280,718 | | | — | | | 511 | | | — | | | — | | | 511 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 8,165 | | | — | | | — | | | 8,165 | |
| 投资未实现收益 | — | | | — | | | — | | | 18 | | | — | | | 18 | |
| 净损失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (85,472) | | | (85,472) | |
| 余额-2019年12月31日 | 32,170,605 | | | $ | 32 | | | $ | 259,018 | | | $ | — | | | $ | (198,853) | | | $ | 60,197 | |
| 发行普通股，扣除费用后的净额 | 15,032,131 | | | 15 | | | 54,979 | | | — | | | — | | | 54,994 | |
| 受限制普通股的归属 | 43,267 | | | — | | | 21 | | | — | | | — | | | 21 | |
| 员工购股计划下普通股的发行 | 28,603 | | | — | | | 92 | | | — | | | — | | | 92 | |
| 股票期权的行使 | 195,513 | | | — | | | 379 | | | — | | | — | | | 379 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 8,468 | | | — | | | — | | | 8,468 | |
| 净损失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (93,666) | | | (93,666) | |
| 余额-2020年12月31日 | 47,470,119 | | | $ | 47 | | | $ | 322,957 | | | $ | — | | | $ | (292,519) | | | $ | 30,485 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Evelo Biosciences，Inc.
合并现金流量表
(单位：万人)
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| 截至2013年12月31日的一年， |
| 2020 | | 2019 |
| 经营活动 | | | |
| 净损失 | $ | (93,666) | | | $ | (85,472) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整： | | | |
| 基于股票的薪酬费用 | 8,468 | | | 8,165 | |
| 折旧费用 | 2,026 | | | 1,764 | |
| 有价证券折价净增量 | — | | | (164) | |
| 非现金利息支出 | 374 | | | 255 | |
| 非现金租赁费用 | 1,976 | | | — | |
| 出售固定资产收益 | (6) | | | (2) | |
| 预付费用和其他流动资产 | 1,503 | | | 372 | |
| 应付帐款 | 837 | | | (585) | |
| 应计费用和其他流动负债 | 7,438 | | | 3,694 | |
| 经营租赁负债 | (2,218) | | | — | |
| 其他负债 | 205 | | | (7) | |
| 用于经营活动的现金净额 | (73,063) | | | (71,980) | |
| 投资活动 | | | |
| 销售收益和投资到期日 | — | | | 55,000 | |
| 购置物业和设备 | (1,321) | | | (3,032) | |
| 出售固定资产所得款项 | 6 | | | 2 | |
| 投资活动提供的净现金(用于) | (1,315) | | | 51,970 | |
| 融资活动 | | | |
| 发行普通股的净收益，扣除发行成本后的净收益 | 54,994 | | | — | |
| 发行长期债券的净收益 | 10,000 | | | 19,481 | |
| 根据员工购股计划发行普通股和行使股票期权、限制性普通股的收益 | 471 | | | 511 | |
| 偿还长期债务 | — | | | (15,000) | |
| 融资活动提供的现金净额 | 65,465 | | | 4,992 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增长 | (8,913) | | | (15,018) | |
| 现金、现金等价物和限制性现金-年初 | 79,333 | | | 94,351 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金-年终 | $ | 70,420 | | | $ | 79,333 | |
| 补充披露现金流量信息 | | | |
| 支付利息的现金 | $ | 2,172 | | | $ | 1,166 | |
| 缴税现金 | $ | 20 | | | $ | — | |
| 非现金投融资活动 | | | |
| 应付账款和应计费用中的财产和设备增加 | $ | 178 | | | $ | 246 | |
| 应计费用中的公开发行成本 | $ | 111 | | | $ | — | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Evelo Biosciences，Inc.
合并财务报表附注
1. 陈述的组织和基础
Evelo Biosciences，Inc.(“Evelo”或“公司”)是一家生物技术公司，于2014年5月6日在特拉华州注册成立。该公司正在发现和开发对小肠细胞具有系统治疗作用的口服生物制品。该公司正在推进这些口服生物制品的研发，目的是治疗广泛的免疫介导性疾病，最初的重点是炎症性疾病和肿瘤学。该公司总部设在马萨诸塞州剑桥市。
自成立以来，该公司几乎把所有的努力都放在了研发和筹集资金上。到目前为止，该公司尚未产生任何与其主要业务目的相关的收入。该公司面临与其他处于发展阶段的公司类似的一些风险，包括对关键个人的依赖、开发商业上可行的产品的必要性、来自其他公司的竞争(其中许多公司规模更大、资本更好)，以及需要获得足够的额外融资来为其产品的开发提供资金。
到目前为止，该公司主要用发行普通股的收益以及以前向股本投资者出售可转换优先股和债务融资的收益为业务提供资金。
2019年6月3日，本公司向美国证券交易委员会提交了一份S-3表格(第333-231911号文件)(“货架”)的注册说明书，涉及普通股、优先股、债务证券、权证和/或其任何组合的单位的注册，总金额最高可达美元。200.0一百万美元，期限最长为五年三年自2019年6月6日生效之日起生效。本公司同时与作为销售代理的Cowen and Company，LLC订立销售协议(“自动柜员机”)，规定本公司发售、发行及出售总额最高达$。50.0在“货架下”的“市场”产品中，它的普通股不时有数百万美元的价值。(工业和信息化部电子科学技术情报研究所陈皓)截至2020年12月31日止年度，本公司售出1,232,131自动柜员机下的普通股，发行价在$4.25至$11.15每股总收益$6.81000万美元，净收益为$6.6300万美元，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后。2021年1月，本公司发布139,734自动柜员机下的额外普通股，发行价在$12.54及$13.17每股总收益$1.81000万美元，净收益为$1.7300万美元，扣除佣金和其他发售费用后。
2020年6月，该公司出售了13,800,000其普通股在承销的公开发行中的股份，公开发行价为#美元。3.75每股，包括承销商行使购买选择权1,800,000超额配售的股票，产生的毛收入为$51.81000万美元，净收益为$48.42000万美元，扣除承销折扣和佣金以及本公司应支付的其他发售费用后。
2020年7月14日，本公司提取了第二批美元10.02019年信贷安排下可用的100万美元。有关详情，请参阅本年报10-K表格的附注7，贷款及保证协议。
2021年2月2日，该公司出售5,175,000其普通股在承销的公开发行中的股份，公开发行价为#美元。15.00每股，包括承销商行使购买选择权675,000超额配售的股票，产生的毛收入为$77.6承保折扣和佣金的净收益为1,000万美元，净收益为1,000,000美元。73.02,000,000，不包括本公司应付的其他发售费用。
于2021年1月28日，本公司与ALJ Health Care&Life Science Company Limited(“ALJ”)订立购股协议，据此，ALJ于2021年2月2日购入$7.5800万股我们的普通股，以私募方式出售，收购价为$15.00每股，相当于我们普通股如上所述向公众出售时的每股公开发行价。此类股票的出售将不会根据证券法进行登记。
根据财务会计准则委员会(“FASB”)会计准则更新(“ASU”)2014-15年度“关于实体持续经营能力的不确定性的披露”(子专题205-40)，公司已评估是否存在总体考虑的条件和事件，使人对公司在合并财务报表发布之日起一年内继续持续经营的能力产生重大怀疑。
该公司自成立以来经常性亏损，包括净亏损#美元。93.7百万美元和$85.5截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分别为100万美元。此外，截至2020年12月31日，
该公司的累计赤字为1美元。292.5百万美元。该公司预计在可预见的未来将继续产生营业亏损。
该公司此前发现的情况和事件令人对其作为持续经营企业的持续经营能力产生了极大的怀疑。在2021年第一季度，我们筹集了净收益$82.2发行普通股所得的100万美元，不包括我们应支付的某些其他费用。公司预计，截至2020年12月31日，其现金和现金等价物为68.9加上2021年第一季度从发行普通股筹集的净收益，600万欧元将足以支付自这些合并财务报表发布之日起至少一年内推进其研究工作和临床试验所需的运营支出和资本支出要求。自这些综合财务报表发布之日起一年后，该公司未来的生存能力取决于其筹集额外资本为其运营提供资金的能力。该公司无法在需要时筹集资金，这可能会对其财务状况和实施其业务战略的能力产生负面影响。不能保证目前的运营计划将会实现，也不能保证公司可以接受的条款提供额外的资金，或者根本不能保证。
随附的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。本附注中对适用指引的任何提及均指财务会计准则委员会(“FASB”)的“会计准则编纂”(“ASC”)和“会计准则更新”(“ASU”)中的权威美国公认会计原则。
2. 重大会计政策
预算的使用
按照美国公认会计原则编制合并财务报表要求管理层作出影响合并财务报表和附注中报告金额的估计和假设。这些合并财务报表中反映的重大估计和假设包括但不限于研发费用的应计和股票奖励的估值。该公司根据历史经验和其认为在当时情况下合理的其他特定市场或其他相关假设作出估计。实际结果可能与这些估计不同。
合并原则
合并财务报表包括本公司及其全资控股子公司的账目。所有公司间交易和余额都已在合并中冲销。
后续活动注意事项
该公司考虑在资产负债表日期之后但在综合财务报表发布之前发生的事件或交易，以便为某些估计提供额外证据，或确定需要额外披露的事项。后续活动已按要求进行了评估。本公司已对所有后续事件进行评估，并确定除本10-K表格年度报告附注16“后续事件”中披露的事项外，没有重大已确认或未确认的后续事件需要披露。
新兴成长型公司地位
根据就业法案的定义，Evelo是一家“新兴成长型公司”，它可能会利用降低的报告要求，否则这些要求适用于上市公司。Evelo可能会利用这些豁免，直到它不再是一家新兴的成长型公司。JOBS法案第107条规定，新兴成长型公司可以利用JOBS法案提供的延长过渡期来实施新的或修订的会计准则。Evelo已经选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计标准；由于这次选举，其合并财务报表可能无法与遵守上市公司生效日期的公司相媲美。Evelo可能会利用这些豁免，直到其IPO五周年后本财年的最后一天，或者更早的时间，以至于它不再是一家新兴的成长型公司。如果Evelo的年收入超过10.7亿美元，它将不再是一家新兴的成长型公司；它的非附属公司持有的股票市值超过7.00亿美元(它已经上市至少12个月，并提交了一份10-K表格的年报)，或者它在三年内发行了超过10亿美元的不可转换债务证券。
信用风险和表外风险的集中度
可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物。该公司将其现金和现金等价物主要存入经认可的金融机构的两个托管账户。这样的存款已经并将继续超过联邦保险的限额。
截至2020年12月31日、2020年12月31日、2019年12月31日，本公司无外汇合约、期权合约等表外风险，或其他境外套期保值安排。
公司面临许多与其他早期生物制药公司类似的风险，包括但不限于：需要获得足够的额外资金，当前或未来的临床前测试或临床试验可能失败，依赖第三方进行临床试验，需要为其候选产品获得监管和营销批准，开发新技术创新的竞争对手，需要成功商业化并获得市场对公司候选产品的接受，根据授予公司的许可证的条款和条件开发和商业化其候选产品的权利。根据任何许可或协作协议应支付的特许权使用费或其他付款，以及确保和维护与第三方的适当制造安排的需要。如果该公司不能成功地将其候选产品商业化或与其合作伙伴，它将无法产生产品收入或实现盈利。
综合损失
综合亏损包括净亏损和不包括在净亏损之外的股东权益的某些变动。公司其他综合亏损的唯一要素是可供出售的未实现收益
投资。截至2020年12月31日的年度，综合亏损等于净亏损。综合亏损总额为$85.5截至2019年12月31日的年度为100万欧元，与净亏损没有显著差异。
现金、现金等价物和限制性现金
现金等价物由流动性高的投资组成，这些投资很容易转换为原始到期日为3个月或更短的现金。现金和现金等价物包括银行持有的现金和货币市场基金持有的金额。公司的限制性现金包括与租赁公司办公和实验室场所有关的限制性现金，以及与公司信用卡设施有关的存款。截至2020年12月31日，该公司拥有0.3综合资产负债表中预付费用和其他流动资产中的流动限制性现金百万美元。该公司拥有不是截至2019年12月31日的流动限制性现金。截至2020年12月31日和2019年12月31日，公司拥有非流动限制性现金$1.3百万美元和$1.5分别计入综合资产负债表中的其他资产。以下是公司合并现金流量表上列报的截至2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的现金、现金等价物和限制性现金与其相关的合并资产负债表账户(以千计)的对账：
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日， |
| 2020 | | 2019 |
| 现金和现金等价物： | | | |
| 现金 | $ | 4,487 | | | $ | 1,634 | |
| 货币市场基金 | 64,370 | | | 76,199 | |
| 现金和现金等价物合计 | 68,857 | | | 77,833 | |
| 受限现金 | 1,563 | | | 1,500 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 70,420 | | | $ | 79,333 | |
金融工具的公允价值
ASC 820，公允价值计量根据美国会计准则(“ASC 820”)，为按公允价值计量的工具建立了公允价值层次结构，区分了基于市场数据的假设(可观察到的投入)和公司自己的假设(不可观察到的投入)。可观察到的投入是市场参与者根据从本公司以外的来源获得的市场数据为资产或负债定价时使用的投入。不可观察到的投入是反映公司对市场参与者在为资产或负债定价时将使用的投入的假设，是根据当时可获得的最佳信息制定的。
ASC 820将公允价值确定为交换价格或退出价格，代表在市场参与者之间有序交易中出售资产或转移负债将收到的金额。作为在公允价值计量中考虑市场参与者假设的基础，ASC 820建立了一个三级公允价值层次结构，该层次区分了以下各项：
•一级投入是指相同资产或负债在活跃市场上的报价(未经调整)；
•第二级投入是指在第一级中包括的报价以外的直接或间接可观察到的资产或负债的投入；以及
•第三级投入是不可观察到的投入，反映了公司自己对市场参与者在为资产或负债定价时将使用的假设的假设。
在某种程度上，估值是基于在市场上较难观察到或无法观察到的模型或投入，公允价值的确定需要更多的判断。因此，本公司在厘定公允价值时所作出的判断程度最大的是分类为第3级的工具。公允价值层次内的金融工具的水平是以对公允价值计量有重大意义的任何投入中的最低水平为基础。
一个实体可以选择在指定的选举日期以公允价值计量许多金融工具和某些其他项目。选择了公允价值期权的项目的后续未实现损益将在收益中报告。本公司并无选择按公允价值计量任何额外金融工具或其他项目。
财产和设备
财产和设备包括计算机硬件和软件、家具和固定装置、办公设备、研究和实验室设备以及按成本记录的租赁改进。研究和开发活动中使用的实验室设备只有在将来有替代用途时才会被资本化。这些金额在资产的预计使用年限内使用直线法进行折旧。尚未投入使用的购进资产计入在建工程，不计入折旧费用。一旦投入使用，它们就会被重新分类到适当的资产类别。
预计使用年限的摘要如下：
| | | | | | | | |
| 分类 | | 估计有用的生命周期 |
| 计算机硬件 | | 3 - 5年份 |
| 计算机软件 | | 3年份 |
| 家具和固定装置 | | 7年份 |
| 研究和实验室设备(旧/新) | | 3/5年份 |
| 租赁权的改进 | | 较小比例的资产或人寿保险
剩余使用年限：租赁期 |
维修和维护费用在发生时计入费用。
长期资产减值
只要发生的事件或环境变化表明可能发生了潜在的减值，公司就会定期评估财产和设备的减值情况。如果发生该等事件或情况变化，本公司会将长期资产的账面价值与长期资产预期产生的预计未来未贴现现金流进行比较。如果估计的未贴现现金流量总额低于长期资产的账面价值，则计入减值费用，减值费用按资产账面价值超过资产公允价值的金额计算。长期资产的公允价值是根据长期资产预期产生的估计贴现现金流确定的。本公司于呈列年度内并无记录任何重大减值费用。
研发成本
研究和开发成本在发生的期间内支出。研究和开发费用包括内部和外部成本，如与公司候选产品开发相关的工资、咨询和制造成本。某些开发活动(如临床试验和制造开发活动)的成本是根据对完成特定任务的进度进行评估的基础上确认的，使用的数据包括患者登记、临床站点激活以及供应商提供给公司的有关其实际成本或花费的努力水平的信息。这些活动的最终付款基于个别安排的条款，这些条款可能与发生的成本模式不同，并在合并资产负债表中反映为预付或应计的研发费用。
将来收到的用于研发活动的商品或服务的预付款不予退还，并延期并将其资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。
该公司拥有并可能继续从第三方获得开发和商业化候选新产品的权利。获得许可证、产品或权利的预付款，以及任何未来的里程碑付款，都会立即确认为研发费用，前提是这些权利未来在其他研发项目中没有其他用途。在监管部门批准后为知识产权支付的任何里程碑式的付款，或未来有替代用途的付款，都将资本化和摊销。
所得税
本公司记录递延税项资产和负债，用于公司财务报表账面金额与资产和负债计税基础之间的暂时性差异带来的预期未来税收后果，以及使用预计将在差异逆转的年份生效的制定税率的亏损和贷记结转。提供估值拨备，以将递延税项净资产减至更有可能变现的数额。本公司经审核后决定是否更有可能维持税务状况。如果一个头寸不是更有可能维持下去，则该头寸的任何收益都不会得到确认。对于任何符合可能性大于非可能性确认阈值的税种，要确认的税收优惠被计算为可能性超过50%的最大金额
在解决或有事项时实现的。作为所得税拨备的一部分，该公司将与不确定的税收状况相关的利息和罚款计算在内。
基于股票的薪酬
本公司根据授予日期和发放奖励的公允价值，记录授予员工和董事的期权的股票薪酬。这笔费用是在必要的服务期(即归属期间)内以直线方式记录的。该公司使用Black-Scholes期权定价模型来确定股票期权的公允价值。使用期权定价模型在授予日确定股票期权的公允价值受公司普通股价格以及其他一些假设的影响。本公司在发生没收时记录没收情况。
本公司与非雇员之间的股票薪酬安排以收到的代价的公允价值或已发行的股本工具的公允价值(以较可靠的可计量为准)为基础。非员工奖励的衡量日期通常是非员工所需服务的完成日期。非雇员奖励的基于股票的薪酬成本在提供服务时确认，通常是直线基础上的归属期。在2020年1月1日之前，我们根据ASC子标题505-50“向非员工支付基于股权的薪酬”(以下简称“ASC 505-50”)的规定对这些奖励进行会计处理。根据ASC 505-50，对非雇员的股票奖励必须在服务完成前的每个财务报告期结束时定期重新计量公允价值。
正如下面题为“新会计公告--本期采用”的讨论，公司于2020年1月1日通过了美国会计准则第2018-07号，基于股票的薪酬：对非员工股份支付会计的改进(主题718)。因此，公司现在对非员工奖励的会计核算与员工奖励的会计核算大体上是一致的。从2020年1月1日开始，非员工奖励的衡量日期为授予日期，奖励的公允价值不会有任何后续变化。
分段
本公司拥有一操作部分。公司首席运营决策者兼首席执行官负责综合管理公司的运营，以分配资源为目的。
每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均股数，不考虑普通股等价物。每股摊薄净亏损是通过根据当期已发行普通股等价物的稀释效应调整加权平均流通股计算出来的。就适用于普通股股东的稀释每股净亏损计算股票期权而言，员工购股计划(“ESPP”)的普通股和未归属的限制性股票被视为普通股等价物，但不包括在适用于普通股股东的稀释每股净亏损的计算中，因为它们的影响将是反摊薄的；因此，适用于普通股股东的基本和稀释后每股净亏损在所有呈报期间都是相同的。
新会计公告
在本期内通过
租契
2016年2月，FASB发布了ASU 2016-02租赁(主题842)(“ASU 2016-02”)，取代了以前ASC 840租赁中的指导。新的会计准则要求承租人确认所有长期租赁资产和租赁负债，并对这些租赁资产和负债提出了新的披露要求。它要求承租人在所有租期超过12个月的租赁(无论分类如何)的财务报表中的最早比较期间开始时，采用修正的追溯法确认资产负债表上的使用权资产和租赁负债。租期为12个月或以下的租约将与现有的经营租约指引类似。美国财务会计准则委员会随后发布了几个华硕对新标准进行修订。本指南适用于大多数公共实体的年度报告期和这些年内的过渡期，从2018年12月15日之后开始生效。该公司于2020年1月1日采用了这一新标准，采用了所需的修改后的追溯方法，并利用生效日期作为其首次应用的日期。因此，根据ASC 840中先前的指导提出了以前的期间。
ASU 2016-02在过渡过程中提供了一些可选的实用权宜之计。本公司选择采用“一揽子实际权宜之计”，允许本公司(I)不重新评估到期的现有合同是否为租约或包含租约，(Ii)不重新评估到期或现有租约的分类，及(Iii)不重新评估任何现有租约的初步直接成本。本公司将继续使用与先前指引基本相似的分类标准区分融资租赁(以前称为资本租赁)和经营租赁。采用本标准后，公司2020年1月1日的综合资产负债表上确认了使用权资产和租赁负债。12.7百万美元和$13.9分别为百万美元。采纳本公司截至2020年12月31日止年度的综合经营报表并无重大影响。对于租期超过12个月的租约，本公司按租期内租赁支付的现值计入相关使用权资产和租赁负债。由于本公司的租约并未提供可随时厘定的隐含利率，本公司利用其递增借款利率，该利率反映本公司在类似经济环境下以相同货币在类似期限内以抵押方式借款的固定利率。在过渡到ASC 842的过程中，该公司利用其租约的剩余租赁期来确定适当的递增借款利率。新标准的适用要求在通过之日将租赁奖励和递延租赁义务的未摊销余额净额计入使用权资产。该公司的经营租约包括租金上升条款，在适当情况下在确定租赁付款时会将这些条款考虑在内。本公司不会将合同的租赁和非租赁部分分开。有关更多信息，请参阅本年度报告的10-K表格中的附注3，租赁。
基于股份的薪酬
2018年6月，FASB发布了ASU No.2018-07，即基于股票的薪酬：非员工股票支付会计的改进(主题718)(ASU 2018-07)，修订了向非员工支付股票的现有会计准则。这个亚利桑那州立大学将非员工奖励的衡量和分类的大部分指导与员工奖励的指导一致。在新的指导方针下，非员工股权奖励的衡量固定在授予日期。各实体将通过确认对截至年度采纳期开始的留存收益进行累计影响调整(如果有的话)来应用ASU。本公司于2020年1月1日采用ASU 2018-07。本标准的采用并未对本10-K表格年度报告产生实质性影响。
将在未来一段时间内采用
2019年12月，FASB发布了ASU第2019-12号，所得税(主题740)：简化所得税会计。新标准包括几项规定，通过取消主题740中一般原则的某些例外并提高财务报表使用者的一致性和清晰度，简化了所得税的会计核算。本标准自2021年1月1日起对本公司实施。允许提前领养。本指导意见的采纳预计不会对公司的财务状况和经营结果产生实质性影响。
2016年6月，FASB发布了ASU No.2016-13，金融工具-信贷损失(主题326)-金融工具信用损失的衡量，随后由ASU第2016-13号修订。
2018-19、ASU No.2019-04、ASU No.2019-05、ASU No.2019-10、ASU No.2019-11和ASU No.2020-03(以下简称ASU 2016-13)。ASU 2016-13的条款修改了减值模型，以利用预期损失方法取代当前使用的已发生损失方法，并要求考虑更广泛的合理和可支持的信息来告知信贷损失估计。ASU 2016-13从2023年1月1日起对公司生效，允许提前采用。该公司目前正在评估该标准可能对其财务状况和经营结果产生的潜在影响，以及采用该标准的时机。
2020年8月5日，财务会计准则委员会发布了ASU 2020-06年度财务会计准则(ASU-2020-06)，其中包括可转换债务和其他期权(分专题470-20)和实体自有权益衍生工具和套期保值合约(分专题815-40)：实体自有权益中可转换工具和合同的会计处理(“ASU-2020-06”)，简化了某些具有负债和权益特征的金融工具的会计处理，包括可转换工具和实体自有权益合同。ASU 2020-06取消了ASC 470-20中的有益转换和现金转换会计模型，这些模型需要将嵌入式转换功能与可转换工具分开核算。因此，在采纳亚利桑那州立大学的指导意见后，实体将不会在这类债务中单独以股权形式呈现嵌入的转换特征。此外，该指南简化了对发行人自有股权中的合同是否可以归类为股权，或者嵌入的特征是否符合衍生品范围例外的评估。虽然该指南要到2022年才生效，但在2020年12月15日之后的财年中，所有实体都可以提前采用ASU 2020-06。公司目前正在评估这一新指引对公司合并财务报表和相关披露的影响。
3. 租契
于2018年1月，本公司订立临时经营性分租安排，租赁约40,7652018年2月至2025年9月，其办公和研究开发空间位于马萨诸塞州剑桥市纪念道620号，邮编02139平方英尺。该公司为办公室和实验室保留了一份额外的独立运营租约，该租约于2020年5月到期。租约需要保证金，该公司主要用一家金融机构的信用证支付保证金，该金融机构以存款现金作担保。
于2018年6月，本公司与第三方订立分租安排，租赁空间须受于2020年4月到期的经营租约所规限。根据本协议收到的最低租金付款总额为#美元。0.2截至二零二零年十二月三十一日止年度，本公司应支付予业主的最低金额为2百万元，相当于本公司应付予业主的最低付款。
该公司记录的租金费用为#美元。2.9截至2020年12月31日和2019年12月31日的两个年度均为2000万美元，扣除转租租金收入$0.3300万美元和300万美元0.52000万。转租租金收入包括租金支付、税收和营业费用。
截至2020年12月31日的最低未来租赁承诺合计如下(以千为单位)：
| | | | | | | | |
| | 金额 |
| 2021 | | $ | 2,727 |
| 2022 | | 3,062 |
| 2023 | | 3,154 |
| 2024 | | 3,249 |
| 2025 | | 2,491 |
| 租赁付款总额 | | 14,683 |
| 扣除的利息 | | (3,020) |
| 总计 | | $ | 11,663 |
| | |
| 其他信息： | | |
| 用于经营租赁的经营现金流 | | $ | 3,334 |
| 加权-平均剩余租期(以年为单位) | | 5年份 |
| 加权平均贴现率 | | 9.5 | % |
根据先前的租赁会计指导，截至2019年12月31日，不可取消租赁下的最低租金承诺如下(以千为单位)：
| | | | | | | | |
| | 金额 |
| 2021 | | $ | 2,973 |
| 2022 | | 3,062 |
| 2023 | | 3,154 |
| 2024 | | 3,249 |
| 2025 | | 2,492 |
| 租赁付款总额 | | $ | 14,930 |
4. 公允价值计量
下表列出了截至2020年12月31日和2019年12月31日按公允价值计量的公司金融资产和负债信息(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 描述 | | 2020年12月31日 | |
(1级) | |
(2级) | |
(3级) |
| 资产： | | | | | | | | |
| 包括在现金和现金等价物内的货币市场基金 | | $ | 64,370 | | | $ | 64,370 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 总计 | | $ | 64,370 | | | $ | 64,370 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 描述 | | 2019年12月31日 | |
(1级) | |
(2级) | |
(3级) |
| 资产： | | | | | | | | |
| 包括在现金和现金等价物内的货币市场基金 | | $ | 76,199 | | | $ | 76,199 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 总计 | | $ | 76,199 | | | $ | 76,199 | | | $ | — | | | $ | — | |
截至2020年12月31日和2019年12月31日，公司的现金等价物已按交易价格进行初步估值，随后利用第三方定价服务进行估值。该公司通过了解所使用的模型并从其他定价来源获取市场价值来验证其第三方定价服务提供的价格。
5. 财产和设备，净值
财产和设备由以下内容组成(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日， |
| 2020 | | 2019 |
| 财产和设备： | | | |
| 实验室设备 | $ | 8,831 | | | $ | 7,479 | |
| 租赁权的改进 | 2,157 | | | 2,014 | |
| 家具和固定装置 | 822 | | | 750 | |
| 计算机和软件 | 230 | | | 204 | |
| 办公设备 | 3 | | | 9 | |
| 在建工程 | 1,078 | | | 1,594 | |
| 财产和设备 | 13,121 | | | 12,050 | |
| 减去：累计折旧 | (5,643) | | | (3,709) | |
| 财产和设备，净额 | $ | 7,478 | | | $ | 8,341 | |
公司确认了$2.0百万美元和$1.8截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度折旧费用分别为100万美元。
6. 应计费用
应计费用包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日， |
| 2020 | | 2019 |
| 应计外部研发费用 | $ | 9,394 | | | $ | 4,583 | |
| 应计工资总额及相关费用 | 5,620 | | | 3,149 | |
| 应计专业费用 | 604 | | | 659 | |
| 应计其他 | 636 | | | 367 | |
| 应计费用总额 | $ | 16,254 | | | $ | 8,758 | |
7. 贷款和担保协议
2016信贷安排
2016年6月，本公司与一家银行签订了一项信贷安排(“2016信贷安排”)，允许本公司借入最高美元的资金。15.0百万美元。2016年信贷安排下的借款以公司所有资产(不包括知识产权)的留置权为担保。该公司借入了全部$15.0如下文进一步详细讨论的，在2019年7月取消2016年信贷安排之前，2016年信贷安排下的可用资金为100万美元。
二零一六年信贷安排载有限制本公司活动的负面契诺，包括限制现金存款、处置、合并或收购、招致债务或留置权、派发股息或进行投资及若干其他商业交易。没有与该协议相关的金融契约。
2019年信贷安排
于2019年7月19日，本公司与K2 HealthVentures LLC及其他公司(统称“K2HV”)订立贷款及担保协议(经修订为“2019年信贷安排”)，据此，K2HV同意发放本金总额最高达美元的定期贷款。45.0年内可供公司使用的容量为百万美元三分成两批。首批美元20.02019年7月19日完成交易时，获得了100万美元的资金。经2020年5月15日修订的第二批美元10.02019年12月1日至2020年7月15日期间可获得100万美元的资金，并于2020年7月14日支取。第三批$15.0100万美元于2021年1月15日到期。2019年信贷安排下的借款几乎以本公司所有的个人财产(不包括知识产权)为抵押，本公司质押其在其子公司的股权，但对其外国子公司的某些限制除外。
未偿还贷款余额的利息将按相当于(I)中较大者的浮动年利率累算。8.65%和(Ii)最优惠利率加。3.15%。该公司被要求在2022年2月28日之前每月只支付贷款的利息。在只付息期之后，该公司必须每月支付相等的本金加利息，直到贷款于2024年8月1日到期。在最终支付或预付贷款时，公司必须支付相当于以下金额的最后一笔款项：4.3所借贷款的%，在贷款期限内使用有效利息法应计为利息支出。该公司与建立2019年信贷安排相关的费用为美元。0.4百万美元。本公司有权选择预付全部贷款，但预付费用为：2预付金额的%；如果预付款发生在预付金额之后，则为预付金额的%18-贷款融资日期的一个月周年纪念日，*1预付金额的%。
2019年信贷安排包含惯例陈述、担保和契约，还包括惯例违约事件，包括付款违约、违反契约、控制权变更和发生实质性不利影响。本公司已确定重大不良事件条款下主观加速的风险微乎其微，因此已将未偿还本金的长期部分归类为非流动负债。当违约事件发生并持续时，额外的违约利率。5年利率可适用于未偿还贷款余额，行政代理、抵押品代理和贷款人可以声明所有立即到期和应付的未偿债务，并行使2019年信贷安排和适用法律规定的所有权利和补救措施。截至2020年12月31日，本公司遵守了2019年信贷安排下的所有契约。
该公司将最初两年的收益用于#美元。20.0百万美元，于2019年7月19日预付全额15.02016年信贷安排下未偿还的贷款余额为100万美元。
本公司在2020年12月31日之前有以下最低未来贷款支付总额(以千为单位)：
| | | | | |
| 金额 |
| 2021 | $ | 2,631 | |
| 2022 | 11,603 | |
| 2023 | 13,387 | |
| 2024 | 10,259 | |
| 最低付款总额 | $ | 37,880 | |
| 减去相当于利息和贴现的金额 | (7,832) | |
| 长期债务 | $ | 30,048 | |
与公司2016年信贷安排相关的利息支出约为$0.5在截至2019年12月31日的一年中，收入为100万美元。
与公司2019年信贷安排相关的利息支出约为$2.6百万美元和$0.8截至2020年12月31日和2019年12月31日的一年，销售收入为100万美元。
8. 许可内协议
梅奥医学教育和研究基金会
2016年6月10日，本公司与梅奥诊所附属机构梅奥医学教育与研究基金会(以下简称梅奥诊所)签订了《研究与许可协议》(《2016梅奥许可协议》)。根据二零一六年梅奥许可协议，梅奥诊所有权参与在本公司公开发售前发行的优先股及于二零一六年发行并于二零一八年行使的认股权证的发行及出售的若干参与权利。
2017年8月6日，公司与梅奥诊所签订许可协议(《2017梅奥许可协议》)。根据2017年梅奥许可协议，梅奥诊所向本公司授予(I)梅奥诊所对某些知识产权和微生物菌株的独家、全球、可再许可的许可，以及(Ii)对某些相关专有技术的非独家、全球、可再许可的许可，在每种情况下，本公司都可以开发和商业化某些微生物菌株和含有任何此类菌株的许可产品。作为对价，该公司支付了一笔不可退还的预付费用#美元。0.2100万美元，并将支付每年的许可证维护费。2017年，不退还的前期费用全额计入研发费用。每年的维护费将按协议期限内发生的费用计算。在实现某些开发、监管和商业里程碑时，公司可能欠Mayo Clinic里程碑付款，最高可达$56.0总计600万美元，以及以较低的个位数百分比计算的特许产品净销售额的特许权使用费。截至2020年12月31日，该公司迄今已产生的里程碑式付款总额约为$0.2百万美元，根据该协议不是目前有多笔款项到期。
芝加哥大学
2016年3月10日，公司与芝加哥大学签订专利许可协议(《2016芝加哥大学协议》)。根据2016年芝加哥大学协议，芝加哥大学授予公司(I)在许可专利下的独家、有版税和可再许可的许可，以及(Ii)非独家的、有版税的、可再许可的许可，以访问技术信息，努力开发许可产品并将其商业化。作为对价，该公司支付了一笔不到$的不可退还的预付费用。0.5100万美元，并将支付每年的许可证维护费。2016年，不可退还的预付费用全额用于研发费用。每年的维护费将按协议期限内发生的费用计算。该公司可能欠芝加哥大学里程碑付款，总额约为$60.9根据某些开发、监管和商业里程碑的实现，以及特许产品净销售额的版税，从低至高个位数百分比不等，即可获得600万美元的特许权使用费。截至2020年12月31日，该公司迄今已产生的里程碑式付款总额约为$0.4百万美元，根据该协议不是目前有多笔款项到期。
9. 承诺和或有事项
与萨科S.r.l的合作协议。
2019年7月，本公司与萨科S.r.l.签订了一项协议。根据本公司现有合约制造组织之一的联属公司萨科(“萨科”)(“萨科”)的协议，萨科将在一段时期内为本公司制造及供应单一菌株非转基因微生物，专供本公司口服或口服使用的医药产品中使用，但须受现有客户原有产品的若干例外情况所限。五年。如果制造服务的提供已经或计划在一段时间内处于非活跃状态，SACO可能会终止协议。六连续三个月。该公司已同意向萨科支付总计欧元3.0百万欧元，百万欧元0.6在排他性时期，每年有100万美元。指南针到目前为止，纽约已经产生了总计约为欧元的年度独家经营费。1.2百万美元，目前没有任何金额到期截至2020年12月31日的一年。
与Biose Industrie达成协议
于2018年2月15日，本公司与法国Biose Industrie(“Biose”)公司订立一项协议，其中Biose同意为本公司独家生产若干微生物生物治疗产品，并预留协议制造资源以进行该等产品的生产。根据本协议的条款，考虑到制造的排他性，公司同意年费在六位数的中位数。这些微生物生物疗法和设定的最低生产数量
每年运行一次。不包括已支付的使用费和任何最低承诺在发生时计入费用。截至2020年12月31日，剩余合同有效期内的最低总付款总额约为$0.7百万美元。根据协议条款，该协议已于2021年2月15日到期。
诉讼及其他法律程序
该公司可能会定期受到与正在进行的业务活动有关的法律诉讼和索赔，包括与该公司所关注的研究领域已经颁发或未决的专利有关的索赔或纠纷。本公司并非任何重大诉讼的一方，亦没有为任何诉讼责任设立应急准备金。
2021年2月12日，欧洲专利局发布了公司持有的欧洲专利EP 3223834的反对通知书。该公司目前正在评估其可供选择的方案，并就此事决定下一步行动。争议中的专利与该公司目前的任何候选产品无关，收到这份通信和/或任何后续程序预计不会影响该公司目前的任何开发计划。
10. 股东权益
普通股
2019年6月3日，公司向美国证券交易委员会提交了一份关于登记普通股、优先股、债务证券、权证和/或其任何组合的单位的搁置文件，总金额最高可达美元。200.0一百万美元，期限最长为五年三年从提交申请之日起计算。公司还同时签订了自动取款机，规定公司发行、发行和销售的总额最高可达美元。50.0在“货架下”的“市场”产品中，它的普通股不时有数百万美元的价值。(工业和信息化部电子科学技术情报研究所陈皓)截至2020年12月31日止年度，根据自动柜员机，本公司售出1,232,131普通股，发行价在1美元至1美元之间。4.25至$11.15每股总收益$6.81000万美元，净收益为$6.6300万美元，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后。
2020年6月，该公司出售了13,800,000根据货架，其普通股在包销的公开发行中的股份，公开发行价为#美元。3.75每股，总收益为$51.81000万美元，净收益为$48.42000万美元，扣除承销折扣和佣金以及本公司应支付的其他发售费用后。
11. 基于股票的薪酬
2018年度奖励计划
公司董事会于2018年4月18日通过，公司股东批准了《2018年激励奖励计划》(《2018计划》)，该计划于2018年5月8日生效，根据该计划，公司可向公司员工、高级管理人员、董事、顾问和顾问发放现金和股权激励奖励。自2018年计划生效后，本公司停止根据2015年股票激励计划(经修订的《2015计划》)发放奖励。2018年计划最初允许本公司奖励最多1,344,692被没收、失效、未行使或以现金结算的普通股加上根据2015年计划须予奖励的普通股数量。从2019年开始，每年根据2018年计划可授予奖励的股票数量将在1月1日自动增加相当于以下较小者的普通股数量4上一历年最后一天已发行普通股的百分比或公司董事会确定的股份数量。相应地，在2021年1月1日、2020年1月1日和2019年1月1日，根据2018年激励计划授权发行的股票数量增加了1,898,805股票，1,286,824股票和1,273,031分别为股票。2015年计划继续管理根据该计划颁发的未完成奖项的条款和条件。
根据2018年计划授予的股票期权的行权价不低于授予日公司普通股的公允市值。其他奖励条款，包括归属要求，由董事会决定，并受2018年计划规定的约束。授予员工的股票期权通常授予四年制但可以授予不同的归属条款。某些选项规定在控制权发生变化时加速归属。授予非雇员顾问的奖励通常在一段时间内按月授予一至四年了。根据2018年计划授予的股票期权到期时间不超过10自授予之日起数年。截至2020年12月31日，股权激励奖励
覆盖4,376,182公司普通股和普通股的期权284,000根据2018年计划发行了限制性股票单位，其中875,155选项已取消，并且4,640选择权已经行使。截至2020年12月31日，951,621根据2018年计划，普通股可供未来授予，该计划包括832,101受奖励的股票，这些股票最初是根据2015年计划授予的，自2018年计划生效之日起已被取消或回购。
2015年股票激励计划
在2018年计划获批之前，本公司在2015计划下授予股权奖励，该计划最初规定向公司员工、高级管理人员、董事、顾问和顾问授予激励性股票期权、非限制性股票期权、限制性股票奖励或RSA以及其他基于股票的奖励。
股权奖励协议的条款，包括归属要求，由董事会决定，并受2015年计划的规定约束。授予员工的股票期权通常授予四年制但可以授予不同的归属条款。有限数量的奖励包含基于业绩的归属标准，对于被视为可能归属的该等奖励，本公司在通过任何估计剩余归属期间作出该等决定的期间记录费用。某些选项规定在控制权发生变化时加速归属。授予非雇员顾问的奖励通常在一段时间内按月授予一至四年了。根据2015计划发行的股票期权到期时间不超过10自授予之日起数年。自2018年计划生效之日起，本公司停止根据2015年计划进行奖励。
根据2015年计划，该公司被授权授予总计不超过5,417,044普通股。截至2020年12月31日，总计5,758,518根据2015年计划授予了期权和其他股权奖励，其中1,376,141已经被行使过了，1,268,110已被取消，18,468已于2020年12月31日进行了回购。总计113,006截至2018年5月8日，之前根据2015年计划保留的未行使或以其他方式有待行使奖励的股份不再获得授权。
基于股票的薪酬费用
公司营业报表中包含的股票薪酬费用如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的一年， |
| 2020 | | 2019 |
| 研发 | $ | 4,487 | | | $ | 3,648 | |
| 一般和行政 | 3,981 | | | 4,517 | |
| 基于股票的薪酬总费用 | $ | 8,468 | | | $ | 8,165 | |
股票期权
本公司股票期权活动及相关信息摘要如下：
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| 股票 | | 加权
平均-
行使价格 | | 加权
平均-
剩馀
合同生命周期 | | 集料
内在性
值(1)
(单位：万人) |
| 2019年12月31日未偿还期权 | 5,691,474 | | | $ | 6.99 | | | | | |
| 授与 | 2,161,356 | | | $ | 6.06 | | | | | |
| 练习 | (195,513) | | | $ | 1.94 | | | | | |
| 取消 | (1,046,655) | | | $ | 8.80 | | | | | |
| 2020年12月31日未偿还期权 | 6,610,662 | | | $ | 6.55 | | | 7.53 | | $ | 38,815 | |
| 可于2020年12月31日行使 | 3,671,175 | | | $ | 5.52 | | | 6.77 | | $ | 25,332 | |
| 已归属且预计将于2020年12月31日归属 | 6,610,662 | | | $ | 6.55 | | | 7.53 | | $ | 38,815 | |
(1)期权的总内在价值是指在期末行权价格低于普通股公允价值的股票期权的行权价格与公司普通股公允价值之间的差额。
该公司拥有2,957,873截至2020年12月31日，未授予的未偿还股票期权。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内授予的期权的加权平均公允价值为#美元。4.14及$7.46,
分别为。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，行使的期权的内在价值合计为$0.9百万美元和$1.8分别为百万美元。
在利用布莱克-斯科尔斯期权定价模型确定授予员工或非员工的股票期权的授予日期公允价值时，该公司使用了以下加权平均值或假设范围：
员工期权授予
| | | | | | | | | | | |
| 截至二零一一年十二月三十一日止的一年， |
| 2020 | | 2019 |
| 无风险利率 | 1.11 | % | | 2.28 | % |
| 预期寿命(以年为单位) | 6.05 | | 6.02 |
| 波动率 | 79.6 | % | | 76.2 | % |
| 预期股息率 | 0.00 | % | | 0.00 | % |
预期期限：预期期限代表授予的期权预期未偿还的期限，采用简化方法(基于归属日期和合同期限结束之间的中间点)确定。预期寿命适用于股票期权授予群体作为一个整体，因为公司预计其员工群体的行使或归属后终止行为不会有实质性差异。
预期波动性：该公司使用生物技术和制药行业内可比上市公司的平均历史股价波动性，这些公司被认为代表未来的股价趋势，因为该公司没有任何普通股的交易历史。
无风险利率：该公司根据截至授予日类似到期日的美国国债的恒定到期率计算期权预期期限内的无风险利率。
预期股息：公司尚未支付，也不预期在不久的将来支付任何股息。因此，预期股息收益率为零.
非员工期权授予
| | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的一年， |
| 2020 | | 2019 |
| 无风险利率 | 0.38 | % | | 1.98 | % |
| 预期寿命(以年为单位) | 5.21 | | 7.63 |
| 波动率 | 78.9 | % | | 76.0 | % |
| 预期股息率 | 0.00 | % | | 0.00 | % |
该公司根据授予非员工的期权的剩余合同期限估计授予的期权的预期寿命。
截至2020年12月31日，与未授予股票期权相关的未确认的基于股票的薪酬支出总额为美元。14.4百万美元。这一金额可能会发生变化，因为授予非雇员的股票期权的未归属部分可能会在归属期间重新计量。这笔金额预计将在加权平均时期内确认2.12好几年了。
2020年11月4日，284,000根据2018年计划，向公司某些员工授予RSU，加权平均授予日期公允价值为$4.41。每个RSU奖项都授予以下各项25在授予日的一周年时，25在授权日的两周年时的RSU的百分比，以及50在授予日三周年时，以受赠人继续服务为限。截至2020年12月31日，无所有的限制性股票单位都被授予了。在截至2020年12月31日的一年中，与RSU相关的股票薪酬支出并不重要。
2018年员工购股计划
公司董事会于2018年4月18日通过，公司股东批准，ESPP于2018年5月8日生效。总共有四个人。336,356根据ESPP，普通股最初保留用于发行。此外，根据该计划可发行的普通股数量
ESPP将在每个日历年的第一天自动增加，从2020年开始到2028年结束，增加的金额等于(I)中较小的一项。1本公司于上一历年最后一日之已发行普通股股数之百分比及(Ii)由本公司董事会厘定之金额。公司董事会决定不增加2020年1月1日根据ESPP可能发行的股票数量。公司董事会已根据ESPP批准了从2020年2月1日开始的首次公开募股(IPO)期限。因此，在2021年1月1日，根据ESPP授权发行的股票数量增加了474,701股份。
截至2020年12月31日的年度，已确认的与ESPP相关的补偿费用为#美元。0.1百万美元。总共有28,603在截至2020年12月31日的年度内，根据ESPP购买的股票。
12. 所得税
该公司已记录了#美元的税金拨备。0.4百万美元和$0.2截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分别为100万美元。由于所发生的亏损和需要对递延税金净资产进行全额估值扣除，该公司没有记录本报告所述期间的税收优惠。2020年12月31日和2019年12月31日期间记录的税费主要涉及公司英国子公司的当期税费。按美国联邦法定税率计算的所得税费用与已记录拨备之间的差异主要是由于为所有递延税项资产提供的估值津贴。该公司在本报告所述期间的所得税前亏损是在美国产生的，公司在英国的子公司产生了一小部分利润。
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日， |
| 2020 | | 2019 |
| 美国联邦法定税率 | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 州税，扣除联邦福利后的净额 | 6.8 | % | | 7.0 | % |
| 不可扣除的股票补偿 | (1.0) | % | | (0.6) | % |
| 其他不可扣除的费用 | (0.4) | % | | (0.4) | % |
| 学分 | 1.8 | % | | 1.6 | % |
| 更改估值免税额 | (28.6) | % | | (29.1) | % |
| 其他 | — | % | | 0.3 | % |
| 总计 | (0.4) | % | | (0.2) | % |
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日， |
| 2020 | | 2019 |
| 递延税项资产： | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 36,256 | | | $ | 25,895 | |
| 研发学分 | 7,092 | | | 4,856 | |
| 资本化的研发、专利和启动成本 | 34,452 | | | 22,101 | |
| 应计费用 | 1,370 | | | 1,006 | |
| 基于股票的薪酬 | 3,443 | | | 2,335 | |
| 经营租赁负债 | 3,186 | | | — | |
| 使用权--资产经营租赁 | (2,939) | | | — | |
| 折旧 | (208) | | | (295) | |
| 估值扣除前的递延税项资产 | 82,652 | | | 55,898 | |
| 估值免税额 | (82,652) | | | (55,898) | |
| 递延税项净资产 | $ | — | | | $ | — | |
截至2020年12月31日，该公司约有133.7百万美元和$129.4联邦和州净营业亏损(“NOL”)分别为100万美元。 联邦NOL包括$49.9到2037年在不同日期到期的100万美元，以及83.8百万美元，无限期结转。该州的NOL将在不同的日期到2040年到期。截至2020年12月31日，该公司拥有联邦和州研究信用额度为$5.0百万美元和$2.6分别为100万美元，到2040年在不同的日期到期。
未来税收优惠的实现取决于许多因素，包括公司在净营业亏损结转期内产生应税收入的能力。根据守则，本公司所有权的若干重大改变，包括出售本公司或因出售股权而导致所有权的重大改变，限制及未来可能限制每年可用于抵销未来应课税收入的营业亏损净额。该公司尚未完成所有权变更的分析。由于我们的股票所有权随后发生变化，公司未来可能也会经历所有权变化，其中一些变化可能不在公司的控制范围之内。因此，公司使用变更前的NOL来抵消美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致公司未来的纳税义务增加。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制NOL的使用，这可能会加速或永久增加州应缴税款。税改后产生的所有联邦NOL将有无限期，不受结转条款的约束，仅限于80在2020年后的任何一年中占收入的1%。
本公司已对影响其实现递延税项资产能力的正面和负面证据进行了评估。管理层考虑了公司自成立以来累计净亏损的历史，以及自成立以来没有将任何产品商业化或从产品销售中产生任何收入的情况，得出结论认为，公司更有可能无法实现递延税项资产的好处。因此，分别针对截至2020年12月31日和2019年12月31日的递延税项净资产设立了全额估值免税额。估价免税额增加了#美元。26.8这主要是由于净运营亏损和研发信贷的增加。
截至2020年12月31日和2019年12月31日，公司拥有不是未确认的税收优惠。与未确认的税收优惠相关的利息和惩罚性费用(如果有的话)将被归类为所得税费用。该公司预计其不确定的税务状况在未来12个月内不会有任何重大变化。
13. 每股净亏损
每股普通股的基本和稀释净亏损是由普通股股东应占净亏损除以当期已发行的加权平均普通股确定的。公司在考虑了所有可能稀释的普通股后，计算了每股普通股的摊薄净亏损，包括购买普通股、从ESPP购买普通股的选择权，以及在使用库存股方法确定的期间发行的限制性普通股，除非纳入此类证券的效果将是反稀释的。由于该公司自成立以来一直报告净亏损，这些潜在的普通股一直是反稀释的，因此每股基本净亏损和稀释后净亏损是相等的。
下表列出了被排除在稀释加权平均流通股计算之外的证券，因为它们将是反稀释的：
| | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的一年， |
| 2020 | | 2019 |
| 提前行使期权所得的未归属普通股 | 18,386 | | | 61,653 | |
| 购买普通股的股票期权 | 6,610,662 | | | 5,691,474 | |
| RSU | 284,000 | | | — | |
| 来自ESPP的普通股 | 24,508 | | | — | |
| 总计 | 6,937,556 | | | 5,753,127 | |
14. 关联方交易
C级根据2017年至2018年签订的协议，公司从Weatherden Ltd.(“Weatherden”)获得临床咨询服务。邓肯·麦克黑尔(Duncan McHale)，该公司首席医疗官，Weat的部分所有者赫登。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，公司向Weatherden支付了$0.6百万美元和$1.0分别为百万美元。截至2020年12月31日，有一笔无形的金额欠Weatherden。截至2019年12月31日，根据提供服务协议应支付给Weatherden的金额总计约为$0.2百万美元。
2018年6月，本公司与其股东之一旗舰风险基金的附属公司Ring Treateutics，Inc.(前身为VL46，Inc.)签订了转租安排。根据转租条款，该公司向Ring Treeutics开出的发票总额为$0.92018年7月1日至2020年4月30日(转租到期日)期间到期的租金支付金额为100万英镑，外加相关税收和租赁运营成本。截至2020年12月31日的年度，$0.3与此转租相关的百万美元，包括租金，
税金和营业费用在合并营业报表和全面亏损中被记为营业费用的抵销。
本公司与本公司董事会主席David Epstein订立咨询协议(经修订为“咨询协议”)，自2019年9月16日起生效，根据该协议，Epstein先生将向本公司提供战略咨询及其他咨询服务。经2020年10月15日修订后，该协议将持续到2021年6月30日，除非爱泼斯坦先生或本公司提前终止。30提前几天通知，也就是说24如果发生违约，非违约方提前几个小时发出通知。根据咨询协议的条款，2019年9月16日，爱泼斯坦先生获得了购买选择权。75,000购买公司普通股的股份，授予股东权利。36等额的每月分期付款，但须视乎其于适用归属日期根据咨询协议继续向本公司提供咨询服务而定。根据咨询协议，爱泼斯坦先生还有权获得(I)年度股权奖励，奖励形式为：(I)在咨询协议生效日期的每个周年，以期权的形式购买公司普通股股票，总授予日公平市场价值约为美元。0.2百万美元，由董事会根据惯例期权定价方法酌情确定，授予12授权日后的每月等额分期付款，但须视乎他在适用归属日期根据咨询协议继续向本公司提供咨询服务而定，及(Ii)每年现金顾问费总额为1,000,000元0.3他的咨询服务获得了100万英镑的报酬。上述所有购股权，在当时未偿还的范围内，将在本公司控制权发生变更时加速归属。2020年10月11日，在爱泼斯坦先生开始担任公司顾问的第二年之际，他以购买期权的形式获得了年度股权奖励44,743公司普通股的股份，奖励归属于九每月平均分期付款，但须视乎彼于适用归属日期根据咨询协议继续向本公司提供咨询服务而定。
15. 确定缴费计划
本公司根据某些退休福利计划提供福利。该公司最重要的固定缴款计划在美国，由第三方管理人管理。根据美国的固定缴款计划，员工可以选择推迟到85.0员工年薪的1%(受联邦税法规定的最高限额限制)，并且公司与员工缴费的一部分相匹配。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，公司的配套出资费用总计为$0.3百万美元和$0.2分别为百万美元。
16. 后续事件
2021年1月，根据自动取款机，本公司发行139,734根据公司先前提交的搁置文件，其普通股在市场上进行发行，发行价在1美元至1美元之间。12.54及$13.17每股总收益$1.81000万美元，净收益为$1.72000万美元，扣除佣金和公司应付的其他发售费用后。
2021年2月2日，该公司出售5,175,000其普通股在承销的公开发行中的股份，公开发行价为#美元。15.00每股，包括承销商行使购买选择权675,000超额配售的股票，产生的毛收入为$77.6承保折扣和佣金的净收益为1,000万美元，净收益为1,000,000美元。73.02,000,000，不包括本公司应付的其他发售费用。
2021年1月28日，本公司与ALJ签订了股票购买协议，根据协议，ALJ于2021年2月2日购买了$7.5800万股我们的普通股，以私募方式出售，收购价为$15.00每股，相当于我们普通股如上所述向公众出售时的每股公开发行价。此类股票的出售将不会根据证券法进行登记。
