| AU GU ST 7、2 0 2 3 mcRC 计划更新和 临床开发计划 |
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| 辉瑞 我们预计将在 2024 年年中获得一线 raS 突变的 mcRC 试验的临床数据 |
| mcRC 临床开发计划与 FDA 达成一致 • • • • • • • |
| 5 3 年度符合条件的美国患者 ('000s) * 15 12 40 0 50 23 48 |
| Line of Therapy ph2 Ph3 研究者发起的试验 试验组合有： |
| 来自 2L Ph 1b/2 试验 临床发现的科学依据 临床开发前进路径 mcRC 的 Onvansertib 临床开发计划 |
| 来自 2L Ph 1b/2 试验 临床发现的科学依据 临床开发前进路径 mcRC 的 Onvansertib 临床开发计划 |
| onvansertib 属性特异性 • • • |
| 第一线第二普通线 RAS 突变 |
| 第 2 个普通第 1 行 LINE RAS 突变 |
| MOA 21 mcrc1 中的 ras-mutation |
| 28 天周期 注册标准功效终点 1 2 3 |
| 第 1b 阶段 2 ITT 人群 (N) 50 68 可评估人群* (N) 48 66 在我们的 试验 TOTAL 中，我们最初招收了 50 名患者， 然后 18 名患者 |
| 1st LINE 2nd Bev 暴露了 vs bev 天真病人 LINE |
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| KRAS Variant CR+PR SD PD Total G12C G12D G12V G13D G12S G12A Q61H G13C |
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| • • • • • • TEAE GR1 GR2 GR3 GR4 TOTAL TEAE GR1 GR2 GR4 TOTAL 疲劳 24 22 7 0 53 78% 咳嗽 11 0 11 16% 中性粒细胞减少症 1 18 23 7 49 72% 发热 8 1 1 0 10 15% 恶心 29 13 4 0 46 68% 呼吸困难 7 3 0 10 15% 腹泻 21 13 4 0 38 56% AST 增加 7 2 1 0 10 15% 白细胞减少症 9 14 5 1 29 43% 淋巴细胞减少症 2 7 0 0 9 13% 贫血 22 5 0 29 43% 消化不良 9 0 0 9 13% 脱发 20 5 0 0 25 37% ALT 增加 8 0 1 0 9 13% 腹痛 14 8 3 0 25 37% 低钙血症 9 0 0 0 9 13% 口腔炎 15 6 3 0 24 35%失眠 9 0 0 0 9 13% 高血压 4 10 9 0 23 34% 脱水 1 5 2 0 8 12% 血小板减少症 17 5 1 0 23 34% 低钾血症 6 2 0 0 8 12% 便秘 17 2 1 0 20 29% 呕吐 11 6 3 0 20 29% 手/脚综合征 5 2 0 0 7 10% Staxis 15 0 0 0 15 22% 痔疮 5 2 0 0 7 10% 头痛 13 0 0 13 19% 非心脏性胸痛 6 1 0 0 7 10% 食欲下降 4 6 2 0 12 18% ALP 增加 5 1 1 0 7 10% 背痛 10 2 0 0 12 18% |
| 来自 2L Ph 1b/2 试验 临床发现的科学依据 临床开发前进路径 mcRC 的 Onvansertib 临床开发计划 |
| 我们的发现 为我们的 bev naive 临床发现奠定了 的科学基础 |
| 肿瘤体积 (mm 3) 0 10 20 30 0 500 1000 1500 2000 2000 SW620 (KRAS G12V) 与单一药物相比，该组合的抗肿瘤活性明显优于单一药物 |
| 经过 onv + bev 治疗的小鼠的 kras-mut 肿瘤显得更小更苍白（血管化程度较低） |
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| 使用 siRNA 抑制 PLK1 (siplk1) 的 PLK1 可防止缺氧诱导的 HIF1a 表达 在 4 个 ras-mutant CRC 细胞系* 中，onvansertib 抑制了缺氧诱导的 HIF1a 表达 |
| 这种新的 MOA 抑制 肿瘤发生的 “生存切换”，可能是 临床观察到的疗效提高的基础 |
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| mcrc1 中的 ras-mutation MOA 2 1 3 |
| 来自 2L Ph 1b/2 试验 临床发现的科学依据 临床开发前进路径 mcRC 的 Onvansertib 临床开发计划 |
| • • 第二行 mcRC 第一行 mcRC • ... 而且 FDA 同意加的夫肿瘤学 提议的一线临床计划 FDA 建议我们考虑转向 一线临床开发路径... |
| • • • 临床 商业版 • • 从 2L 过渡到 1L 监管 • • • • • |
| 注册标准终端 primary 次要 成功基准 |
| 第二线 mcRC 第 1 行 mcRC 第 2 行 mcRC 第 1 行 mcRC |
| BREAKTROUGH 增长倡议 • • • 辉瑞辉瑞 Ignite • • |
| 2023 2024 2025 |
| 辉瑞 我们预计将在 2024 年年中获得一线 raS 突变的 mcRC 试验的临床数据 |
| 附录：其他 Ph 1b/2 临床数据 |
| 作为 Ph 1b/2 试验的独立 队列，扩展 队列复制了 的发现，即 天真患者 的反应有所改善 |
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| 没有一个患者 特征可以解释 之前的 bev 状态对 反应率的差异 |
| 附录：其他临床前数据 |
| 0 5 10 15 20 -50 0 50 100 150 200 400 600 治疗时间（天） C1143（KRAS G12D） ** *** 0 5 10 15 20 0 50 150 200 250 治疗时间（天） C1144 (KRAS G12C) ** Vehicle onv+Irino Onv+Irino tib 伊立替康 |
| 0 5 10 15 20 0 100 200 300 Treatment time (days) C1138 (KRAS G13D) ** *** 0 5 10 15 20 0 200 400 600 800 Treatment time (days) B8239 (KRAS G12C) *** *** 5 10 15 20 0 100 200 300 Treatment time (days) C1143 (KRAS G12D) * **** |
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