2023 年 6 月公司简报纳斯达克：ZNTL

2 前瞻性声明和免责声明 Zentalis Pharmicals, Inc.（“我们”，“我们的”，“Zentalis” 或 “公司”）警告说，本演讲（包括本演示附带的口头评论）包含1995年《美国私人证券诉讼改革法》所指的前瞻性陈述。本演示文稿中包含的所有与历史事实无关的陈述应被视为前瞻性陈述，包括但不限于关于我们的候选产品有可能成为同类首创和/或同类最佳产品的陈述；有可能加快批准途径；我们的候选产品有可能作为单一疗法和联合疗法开发；azenosertib（zn-c3）有可能解决一系列癌症未得到满足的巨大需求；间歇给药对我们的潜在好处候选产品；我们的我们的候选产品（包括azenosertib和zn-d5）的开发方法；剂量优化的计划和潜在益处，以及剂量优化更新的预期时间，包括宣布zn-d5单药RP2D的时机；提供azenosertib项目时间表和潜在注册途径的最新时机；临床前和临床项目更新的时机；特定适应症和/或患者群体的潜在未满足需求；组合潜力，包括我们的候选产品和潜力其益处；我们的候选产品的目标特征和潜在益处及其作用机制，包括作为单一疗法和/或联合疗法；我们认为我们已经加强了临床开发计划，包括azenosertib的临床和监管进展，包括支持IND的研究、注册、启动临床试验和数据发布的预计时间；候选产品的市场机会和市场潜力；启动3期试验的时机azenosertib 与化疗联合治疗 Cyclin E1+ 铂敏感性卵巢癌；我们的临床前项目，包括 bcl-xL 和蛋白降解项目进展的时机；我们的预期里程碑，以及包含 “继续”、“设计”、“估计”、“预期”、“可能”、“里程碑”、“机会”、“计划”、“潜力”、“预测”、“策略” 等词语的陈述，” “意志” 以及具有未来或前瞻性质的类似陈述。这些陈述既不是承诺也不是担保，而是涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素可能导致我们的实际业绩、业绩或成就与前瞻性陈述所表达或暗示的任何未来业绩、业绩或成就存在重大差异，包括但不限于以下内容：我们的运营历史有限，这可能使我们难以评估当前业务和预测未来的成功和生存能力；我们已经并且预计将继续承担重大差异损失；我们需要额外的资金，但可能无法获得；我们开发任何诊断工具的计划，包括其成本；临床前测试和早期试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功；未能确定其他候选产品并开发或商业化可销售的产品；临床试验期间潜在的不可预见事件可能导致延误或其他不利后果；与监管批准程序或持续监管义务相关的风险；未能获得美国或国际市场批准；我们的候选产品可能造成严重的不良副作用；无法维持我们的合作或合作失败；我们对第三方的依赖；重大竞争的影响；系统故障或安全漏洞的可能性；与知识产权相关的风险；我们吸引、留住和激励合格人员的能力以及与管理过渡相关的风险；以及作为上市公司运营所产生的巨额成本。其他风险和不确定性包括我们最近提交的10-K和10-Q表定期报告中标题为 “风险因素” 的风险和不确定性以及未来向美国证券交易委员会提交的文件中列出的风险和不确定性。可能导致实际结果与本演示文稿中前瞻性陈述所显示的结果存在重大差异。任何此类前瞻性陈述均代表管理层截至本演示之日的估计。新的风险和不确定性可能会不时出现，而且不可能预测所有的风险和不确定性。尽管我们可能会选择在未来的某个时候更新这些前瞻性陈述，但除非适用法律要求，否则我们没有义务更新或修改任何前瞻性陈述。尽管我们认为此类前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们无法保证这种预期会被证明是正确的。因此，提醒读者不要过分依赖这些前瞻性陈述。对任何此类前瞻性陈述的准确性不作任何陈述或保证（明示或暗示）。本演示文稿还包含独立各方和我们做出的与市场规模有关的估计和其他统计数据以及有关我们行业的其他数据。这些数据涉及许多假设和限制，提醒您不要对此类数据和估计值给予过分的重视。此外，对我们未来业绩以及我们运营所在市场的未来表现的预测、假设和估计必然受到高度的不确定性和风险的影响。我们和我们的关联公司、顾问或代表均不对该数据的准确性或完整性作出任何陈述，也不承诺在本演示之日之后更新此类数据。ZENTALIS® 及其相关徽标是 Zentalis 和/或其关联公司的商标。本演示文稿中出现的所有其他商标、商品名称和服务标记均为其各自所有者的财产。本演示文稿中提供的所有网站地址仅供参考，无意用作活跃链接或将任何网站信息纳入本文档。Zentalis的候选产品是研究药物，尚未获得美国食品药品监督管理局或任何其他监管机构的批准。

3 • 丰富的肿瘤学经验 • 资深的科学和临床顾问 • 与辉瑞、葛兰素史克的合作有望执行和交付我们是一家临床阶段的肿瘤学公司，专注于难以治疗的癌症 • 高水平的单一疗法抗肿瘤活性 • 迄今为止一流的安全性和耐受性支持在早期研究和维持环境中使用 • 已证明与化疗和分子靶向药物具有协同活性 • 在包括Cyclin E1在内的基因组不稳定性高的肿瘤中具有丰富的活性 + 和 HRD+ 癌症 • 8 项试验；大型试验适应症；400 多名患者给药 Ac ce le ra tin g De ve lo pm en t bl oc kb us te r c om m er ci al o pp 或 tu ni ty • 在单一疗法和化疗组合中可能覆盖 88% 的卵巢癌 • 有可能通过单一疗法或联合疗法扩展到多种肿瘤，每年处理约 14 万件 • 全球商业版权（中国除外）• IP — 美国案件构成 2039 Azenosertib：同类首创 WEE1i 具有广泛特许经营潜力的候选药物 • 多种适应症；血红素恶性肿瘤具有同类最佳潜力 • 在 3 项正在进行的研究中对 100 多名患者进行了给药 • 有望在 AL 淀粉样变性中表现出单一疗法活性 • 作为潜在的第一种注册药物具有吸引力的商业机会高选择性 BCL-2 抑制剂 • 利用独特的化学专业知识发现资产前景光明的临床前项目

4 Pipeline 解决具有巨大商业机会的难以治疗的癌症化合物适应症 + 开发方法临床前 1 期 1b 阶段 2 期 3 期状态/预期里程碑 azenosertib WEE1 抑制剂铂敏感性卵巢癌 + 紫杉醇或卡铂启动 2024 年第一季度 Cyclin E1 阳性卵巢癌单一疗法注册子宫浆液性癌单一疗法；FDA Fast track 认证 PARP 耐药性卵巢癌 azenosertib 单一疗法，与尼拉帕尼交替使用或同时使用尼拉帕尼注册剂量优化实体瘤单一疗法注册骨肉瘤 + 吉西他滨注册 BRAF 突变体结直肠癌 + encorafenib 和西妥昔单抗注册胰腺癌 + 吉西他滨 Dana Farber 癌症研究所，由 su2c/LustGarten zn-d5 BCL-2 抑制剂轻链 (AL) 淀粉样变性单一疗法入组；提供中期临床数据并申报 RP2D 用于单一疗法 2H23 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 单一疗法注册急性髓系白血病 (AML) + azenosertib 注册；提供临床试验的初步数据 2H23 bcl-xL 降解实体瘤和血红素恶性肿瘤被宣布为开发候选药物；IND 赋能活动已启动

Azenosertib WEE1 抑制剂有可能解决一系列癌症的大量未满足需求

6 正在进行的三项2期单一疗法试验有可能为卵巢癌的快速注册提供支持，南加州大学单一疗法 RP2D 已确立：400 mg 5:2 与持续给药相比，稳定状态药物暴露量翻了一番 37% 卵巢和南加州大学患者使用间歇给药的客观反应率没有与治疗相关的停药与持续给药 Azenosertib 单一疗法相比保持安全性并提高耐受性剂量优化支持进步into 多种难以治疗的肿瘤类型缩写：RP2D：推荐的 2 期剂量；5:2 是指治疗五天和休息两天的给药时间表；USC，子宫浆液性癌

7 • WEE1 磷酸化 CDK/细胞周期蛋白复合物与细胞周期检查点接触，允许进行 DNA 修复 • Azenosertib 抑制 WEE1：• 导致 CDK 1 和 2 失活 • 移除 2 个细胞周期检查点：G1/S 和 G2/M • 细胞周期在没有充分 DNA 修复的情况下发展 • 癌细胞积累 DNA 损伤，导致细胞凋亡和有丝分裂灾难 cdk2/Cyclin E phophoriaLationp WEE1 P P S G2 M G1 细胞存活癌症进展 P Azenosertib WEE1 cdk2/Cyclin E 细胞死亡 S G2 M G1 WEE1 在未经治疗的癌细胞中的活性 Azenosertib 阻断 WEE1导致癌细胞死亡 Azenosertib Targets WEE1，这是癌细胞存活的关键蛋白 cdk1/Cyclin A cdk1/Cyclin A Luserna di Rora 等人，2020 年。J Hem Onc. 13:126。Elbaek 等人。2022。细胞报告。38:110261。缩写：MOA，作用机制建立 RP2D 是药物开发这一高潜力肿瘤靶点 Azenosertib 的 MOA 和早期的单一疗法临床活性使剂量优化变得至关重要

8 Cyclin E1 0 0.1 0.3 1 µM Azenosertib p-chk1 Cleaved Caspase-3 γH2ax p-h3 Azenosertib 诱导 DNA 损伤、复制应激和细胞凋亡的标志物* OVCAR3 Cyclin E1 阳性细胞，16 小时治疗高度的基因组不稳定性可能由以下原因引起：细胞周期蛋白 E1+ 肿瘤 • 细胞周期蛋白 E1+ 推动加速进入 S-s 分阶段完成与 CDK2 的合作 • 复制机制超负荷，导致基因组不稳定同源重组修复缺陷 (HRD+) 肿瘤 • 肿瘤无法修复双链 DNA 导致基因组不稳定休息。基因组不稳定性高的肿瘤对 Azenosertib 单一疗法剂量敏感，生物标志物富集是我们临床策略的基础

9 有可能改变患者治疗模式，在卵巢癌 Cyclin E1+ HRP Cyclin E1+ HRD Cyclin E1 低 hrdoThers 30% 24% 12% 34% 高等级浆液性卵巢癌患者群体中占据重要市场份额 • 正在进行的临床项目涉及 Cyclin E1+ 和 HRD+ 患者群体 • 机会比最近批准的疗法大得多 • 数据支持 azenosertib 在转移治疗各个阶段的潜在作用：• 铂敏感：与化疗联合使用 • 铂耐药：单一疗法和联合化疗化疗有可能改变治疗标准 Azenosertib 单一疗法有可能解决 88% 的高度浆液性卵巢癌来源：1.HRD 患病率源自 Konstantinopoulos 等人 Cancer Discov（2015）2。Aziz 等人 Gynocol Oncol（2018）和 TGCA Network Nature 第 474 卷（2011）3 中报告的 CCNE1 扩增患病率约为 20%。从 Aziz 等人的数字分析中提取的 Cyclin E1 表达和拷贝数（图 3B），用于推断 Cyclin E1 H 分数的完整分布，并与基于 Cyclin E1 的 H 分数 >50 4 的高清晰度的 CCNE1 扩增重叠。HRD 患病率和与 Konstantinopoulos 等人的 CCNE1 扩增重叠比例，图 2 5。来自 SEER 和 ECIS 的 HGSOC 总发病率估计值（美国、欧盟5）为 35 388 人/年 HRD：同源重组缺陷 HRP：同源重组缺乏 HRP：同源重组精通

10 耐铂金 HRD+ 或 Cyclin E1+ HGSOC 铂金抗性 HRD+ 或 Cyclin E1+ HGSOC Platinum Dasistance HRD+ 或 Cyclin E1+ Platinum Dasisting HRD+ 或 Cyclin E1+ Platinum Dasisting HRD+ L+ USC 2L+ USC 2L Pt.敏感，HGSOC 2L Pt.敏感，HGSOC 2L Pt.敏感，HGSOC 2L Pt.敏感、HGSOC 1L+ braF CRC 1L+ braF CRC 1L+ braF CRC HRD+ postParpi HRD+ post-Parpi 其他细胞周期蛋白 E+ 肿瘤类型 38,214 42,807 7,077 7,027 140,950 Po te nt ia l U S + EU 5 Pa time nt s 妇科恶性肿瘤传奇 Azenosertib 单一疗法随着特许经营范围扩展到非妇科恶性肿瘤，Azenosertib + 化疗 Azenosertib + BEACON 随着时间的推移适应症可寻址的患者人数增加了一倍以上来源：使用了 DRG Clarivate 对所有卵巢、南加州大学、结直肠癌、乳腺癌、前列腺和前列腺的 “药物可治疗” 估计胰腺。对于 “其他Cyclin-E1驱动的实体肿瘤”，使用了SEER和ECIS报告的发病率。源自 Petersen 等人的铂敏感性卵巢癌的 cyclin E1 患病率，CCNE1 和 BRD4 联合扩增与临床疗效不佳有关，《妇科肿瘤学》，第 157 卷，2020 年第 2 期缩写：braF+ CRC：braF 突变体结直肠癌；HRD+：同源重组修复缺陷；HGSOC：高级别浆液性卵巢癌；2L：二线 HRDD + parPi 后肿瘤类型：前列腺、胰腺和乳腺；其他 Cyclin E+ 肿瘤类型包括膀胱、胃、食管、肺鳞癌、肺腺癌，和乳腺癌

Azenosertib azenosertib 间歇性单药剂量显著提高了抗肿瘤活性和耐受性

12 Zentalis 001 研究支持快速有效的剂量优化方法主要目标：安全性、PK（稳定状态暴露（AUC0-24）和最大浓度（Cmax））1b 阶段扩展间歇性给药剂量发现 (CRM) 每日总剂量，5:2 或 4:3 时间表 1a 剂量升级阶段 1a 剂量递增 500mg 450mg 400mg qd 5:2 持续剂量升级 450mg 200mg CRM) 每日总剂量，连续时间表 400mg 350mg 300mg 300mg qd 较低剂量研究详情：DLT 期为 21 天 • 肿瘤评估（每RECIST 1.1) 每 2 个周期（6 周）发生一次 • 协议允许以先前批准的最高剂量水平 “回填” 注册更多患者缩写：CRM，持续重新评估方法；qd，每天一次；5:2，5 天治疗，然后休假 3 天治疗；DLT，剂量限制毒性；RECIST，实体瘤的反应评估标准；PK，pharmaceokokad 动力学；AUC，曲线下方的区域 NCT04158336

13接受 ≥300 mg 的患者；缩写：5:2 治疗 5 天后休息 2 天；AUC，曲线下方区域间歇给药导致稳态暴露显著增加通过间歇给药，更多的患者达到预期的目标有效稳态暴露 (AUC0-24) Azenosertib (mg) 300 350 450 350 400 450 450 450 500 连续间歇性 5:2 AU C -2 4 (n g* hr /m) L) 平均间歇性 4:3 数据截止时间：2023 年 4 月 24 日

14 Azenosertib 间歇性给药时间表使卵巢/南加州大学人群的客观反应率翻倍数据截止时间：2023 年 6 月 2 日 *反应可评估：使用 RECIST 1.1 进行基线可测量的疾病，至少进行一次基线后扫描，并接受至少一剂药物治疗 ≥300 mg 的患者。缩写：USC，子宫浆液性癌；CR，完全缓解；PR，部分缓解；SD，稳定性疾病；PD，进展性疾病；ORR，客观反应率；CI，置信区间；+：数据截止时患者仍在接受治疗 0 20 40 60 80 -100 -80 -60 -20 20 40 80 80 100 300 450 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 350 300 + + + + +U + + + + + + 20 40 60 80 120 180 200 500 500 500 500 400 400 400 400 450 450 350 350 350 450 350 450st P er ce nt C ha ng e fr om B as el in e (%) PR PD 连续间歇性 CR/PR SD PD 最佳整体响应队列 N* ORR% (95% 置信区间) 间歇性 19 36.8% (16.3, 61.6) 连续 26 19.2% (6.5, 39.3) 总体而言 45 26.7% (14.6, 41.9)

15 Azenosertib 单一疗法间歇性给药：89% 的卵巢和南加州大学患者在基线扫描中目标病变减少 + + + + + + + + + + 基线周 6 周 12 周 18 周 30 周 36 PD PR -100 -90 -80 -60 -50 -40 -20 -10 10 10 20 20 20 20 20 20 40 50 60 80 P per ce nt ce ce ann ge Fr om B as el in e (%) 访问肿瘤类型卵巢南加州大学间歇剂量队列 N* ORR% (95% 置信区间) 卵巢 13 30.8% (9.09-61.4) 子宫浆液性癌 6 50% (11.8-88.2) *反应可评估：有 RECIST 1.1 可测量的基线疾病，至少一个基线扫描后，接受了至少一剂药物；接受了≥300 mg的患者。缩写：USC，子宫浆液性癌；HGSOC，高级别浆液性卵巢癌 SD，疾病稳定；PR，部分缓解；ORR，已确认的客观反应率；mPF，无进展存活率中位数；完全缓解；NR，未达到，+：数据截止时患者仍在接受治疗 • 12/19（63％）患者仍在接受治疗 • 随访中位数 4.4 个月 • MPF 为 5.68 个月（NR 2.79，) • 10/13（77%）的卵巢癌患者之前曾接受过 PARP 抑制剂数据截止日期：2023 年 6 月 2 日

16 间歇性给药持续保持安全性和耐受性 (n=67) 间歇性 (n=27) 总数* (n=94) 治疗相关的 AE，N (%) 全级 3/4 所有等级 3/4 所有等级 3/4 胃肠道恶心 46 (68.7) 2 (33.3)-55 (58.5) 2 (2.1) 腹泻 31 (66.3) 4 (6.0) 11 (40.7) 3 11.1) 42 (44.7) 7 (7.4) 呕吐 28 (41.8)-3 (11.1)-31 (33.0)-食欲下降 20 (29.9) 1 (1.5) 4 (14.8) 1 (3.7) 24 (25.5) 2 (2.1) 脱水 6 (9.0)-3 (11.1)-9 (9.6)-疲劳 30 (44.8) 8 (11.9) 11 (40.7)) 2 (7.4) 41 (43.6) 10 (10.6) 血液学贫血 6 (9.0) 2 (3.0) 6 (22.2) 3 (11.1) 12 (12.8) 5 (5.3) 血小板减少症 4 (6.0) 3 (4.5) 2 (7.4)-6 (6.4) 3 (3.2) 中性粒细胞减少** 1 (1.5) 1 (1.5) 4 (14.8) 3 (11.1) 5 (5.3) 4 (4.3) *安全评估人群：收到于至少一剂药物；**任一给药组均未出现发热性中性粒细胞减少症连续 300、350、400；间歇性 350 5:2 和 400 5:2 治疗相关的 AE > 10% 和治疗相关的 AE：所有肿瘤类型缩写：AE，不良事件数据截止日期：2023 年 4 月 24 日

17 Azenosertib：与其他代理相比提高了耐受性 14 .8% 33 .3% 0. 0% 55 .0% 57 .0% 15 .0% 54 .0% 72 .0% 5. 0% 20 .0% 33 .0% 9. 0% 减少中断 Azenosertib (ADAGIO) Adavosertib (ADAGIO) Adavosertib (EFFORT) AB (SORAYA) 1 2 4 3 数据截止日期：2023 年 4 月 24 日 1. ZENTALIS001ZENTALIS 001：文件 2 中的数据。（ADAGIO 2b 期研究）Liu 等人在 2023 年 3 月 23 日至 28 日妇科肿瘤学会年会上发表 3.（EFFORT 第 2 阶段研究）Westin 等人DOI：10.1200/jco.2021.39.15_Suppl.5505《临床肿瘤学杂志》39，第 15_suppl（2021 年 5 月 20 日）5505-5505。4.（SORAYA 第 2 阶段研究）Matulonis 等人DOI：10.1200/JCO.22.01900《临床肿瘤学杂志》41，第 13 期（2023 年 5 月 1 日）2436-2445。与 adavosertib 和 Mirvetuximab 的比较不是正面比较

Azenosertib 单一疗法为注册铺平了道路，新的间歇剂量正在进行三项试验

19 Zentalis 004（TETON）：Azenosertib 单一疗法对晚期子宫浆液性癌的女性进行终点 NCT04814108 患者（N=130）Azenosertib 400 mg QD 5:2 关键资格：复发性或持续性 USC；先前有 HER-2 针对已知 HER-2+ 的定向治疗；先前的抗PDL-1；可测量的疾病；ECOG PS 0-1；先前没有 WEE1 抑制剂；之前没有细胞周期检查点抑制剂。DOR 安全性和耐受性 ORR 目前正在累积——美国食品药品管理局快速通道名称缩写：2L，两行；USC，子宫浆液癌；ECOG PS，东部合作肿瘤学小组表现得分；QD，每天一次；5:2 治疗 5 天后休息；ORR，反应持续时间 FDA 于 2021 年 11 月授予阿泽诺替布用于晚期或转移性患者的快速通道资格南加州大学之前接受过至少一种治疗晚期或转移性疾病的铂基化疗方案。

20 Zentalis 005 (DENALI)：评估 CCNE1 扩增和细胞周期蛋白 E1+ 对耐铂高级浆液性卵巢癌终点 (ICR) 队列 2B (N=80) CCNE1 非扩增和细胞周期蛋白 E1+ 队列 2C (N=40) CCNE1 非扩增和细胞周期蛋白 E1-队列 2A (N=60) CCNE1 扩增和细胞周期蛋白 E1+ 队列 1 (N=30) 扩增和/或 Cyclin E1+ Azenosertib 400 mg QD 5:2 关键资格：高级别浆液性卵巢癌；ECOG PS 0-1；铂耐药（不包括铂难治性）；先前有 1-3 条化疗线路；RECIST v 1.1 中可测量的疾病；Cyclin E1 NCT05128825 CCNE1IHC+ 和/或 CCNE1 已放大。目前正在累积 ORR DOR DOR ORR DOR DOR DOR 缩写：ECOG PS，东方合作肿瘤小组表现得分；RECIST，实体瘤反应评估标准；QD，每天一次；5:2，治疗 5 天后休息 2 天；ORR，客观反应率；DOR，反应持续时间；ICR，独立中央评论

21缩写：parPI，聚-ADP 核糖聚合酶抑制剂；QD，每天一次；5:2 治疗 5 天，然后休息 2 天；PFS，无进展存活率；ORR，客观反应率 Zentalis 006（MAMOTH）：修订了阿泽诺塞替布与尼拉帕利布联合使用或作为单一疗法治疗PARP患者的1/2期研究耐药性卵巢癌终点 Azenosertib + niraparib 交替方案 Azenosertib 单一疗法 400 mg QD 5:2 Azenosertib + niraparib 同时给药 NCT05198804 Rollant* (N=138) *根据空位可用性关键资格进行入组：复发性高度上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌（浆液性、透明细胞癌或子宫内膜样癌）；1 — 5 条先前患有晚期/转移性疾病；铂疗法（铂耐药）后 6 个月内复发，在服用至少 3 个月的 parPi 作为维持治疗后进展。ORR 安全性和耐受性 PFS、DOR 目前正在累积

Azenosertib 与化疗联合使用强大而持久的疗效信号和良好的化疗骨干安全性可使卵巢癌进入第 3 阶段

23 与单独化疗相比，在化疗中添加Azenosertib可提高卵巢癌的反应率和缓解持久性，在可评估反应的患者群体中具有优异的客观反应率和更长的无进展存活率在铂敏感性卵巢癌中宣布的注册性3期试验在铂敏感性卵巢癌中宣布的注册性3期试验的总体耐受性与SOC化疗双倍紫杉醇-卡铂或PLD-Carboplatin Superior相比具有优势卡铂的耐久性联合紫杉醇组合 10.4 个月无进展存活率和 36% 客观反应率 50% 客观反应率为 7.4 个月无进展存活率 50% SOC，标准治疗；PLD，聚乙二醇化脂质体多柔比星

24 Zentalis 002：定义 RP2D 剂量 Azenosertib + Paclitaxel 200 mg QD 5:2 2 剂量水平 300 mg QD 5:2 Azenosertib + 吉西他滨 Azenosertib + PLD 200 mg QD 3 剂量水平按可用性和研究者偏好划分队列分配紫杉醇：D1、D8、D15 上的 80 mg/m2（28 天）周期) 目标 Azenosertib + Carboplatin 300 mg QD 吉西他滨：D1、D8（21 天周期）4 剂量水平 200 mg QD 5:2 卡铂：AUC 5 mg/ml*min 在 D1（21 天周期）G：1000 mg/m2 A：600 mg QD 5:2 PLD：40mg/m2 D1（28 天周期）在 CRM 关键资格指导下发现剂量：高级别浆液性卵巢癌；ECOG 表现状态 0-2；铂耐药/难治性；最多 3 条先前的化疗线路；根据 RECIST v 1.1 可测量的疾病：安全性和耐受性 MTD 和/或 RP2D 关键次要：临床活动（终点：ORR、DOR、PFS、CA125）NCT04516447 缩写：；ECOG，东方合作肿瘤小组；RECIST，实体瘤反应评估标准；5:2 治疗 5 天，然后休息 2 天；CRM，持续重新评估模型；QD，每日一次；D，天；AUC，曲线下方区域；G，吉西他滨；A，azenosertib；PLD，聚乙二醇化脂质体多柔比星；MTD，最大耐受剂量；RP2D，推荐第 2 期剂量；ORR，反应持续时间；PFS，无进展存活率；Liu，J. 等“一项针对WEE1抑制剂Azenosertib（zn-c3）与化疗（CT）联合用于铂耐药或难治性卵巢、腹膜或输卵管癌（EOC）患者（pts）的1b期剂量递增研究中Cyclin E1表达与临床结果的相关性。”海报呈现 ASCO 2023 数据截止日期：2023 年 4 月 10 日

25 Azenosertib 化疗 Doublets 的疗效和耐久性令人鼓舞终点 Azenosertib + 紫杉醇 (N=26) Azenosertib + Carboplatin (N=36) Azenosertib + Gemcitable (N=18) Azenosertib + PLD (N=35) Total (N=115) Responsertib + PLD (N=35) Response-Evaluable* (N) 22 28 13 31 94 ORR（已确认），N (%) 11 (50.0) 10 (35.7) 5 (38.5) 6 (19.4) 32 (34.0) 5.6 (3.8-NE) 11.4 (8.3-NE) 6.2 (NE) 7.3 (1.5-NE) 8.3 (5.6-12.4) 临床受益率 (CR + PR + SD ≥ 16 周)，N (%) 18 (81.8) 16 (57.1)) 6 (46.2) 24 (77.4) 64 (68.1) 7.4 (5) 月 PFS 中位数 (95% 置信区间).5-NE) 10.4 (3.3-14.5) 8.3 (3.3-NE) 6.3 (3.7-11.0) 9.0 (5.8-13.7) *根据RECIST 版本 1.1 和至少一次基线后评估，可评估反应的受试者是基线可测量疾病的治疗受试者。根据 RECIST v 1.1，所有客观回应均得到证实。缩写：；PLD，聚乙二醇化脂质体多柔比星；ORR，客观反应率；DOR，反应持续时间；CI，置信区间；NE，不可估计；CR，完全反应；SD，稳定性疾病；PFS，无进展存活率；RECIST，实体瘤的反应评估标准 Liu、J. 等“一项针对WEE1抑制剂Azenosertib（zn-c3）与化疗（CT）联合用于铂耐药或难治性卵巢、腹膜或输卵管癌（EOC）患者（pts）的1b期剂量递增研究中Cyclin E1表达与临床结果的相关性。”海报呈现 ASCO 2023 数据截止日期：2023 年 4 月 10 日

26 Azenosertib + Paclitaxel 的活性强劲且具有竞争优势参考文献：1.马克曼等Gynol Oncol 2006；101:436-40。2.AURELIA：Avastin USPI 3。MITO11：Pignata 等人。Lancet Oncol 2015；16:561-68。4.章鱼：Banerjee 等人。ESMO 2019。5.GYN49：Moore 等人。2022 年 Clin Cancer Ress；28:36-44。6.SORAYA：Matulonis 等人。J Clin Oncol 2023；41:2436-45. 7.MIRASOL：免疫原新闻稿 2023 年 5 月 3 日。缩写：ORR，客观反应率；mPF，无进展存活率中位数；m，月数与本幻灯片上历史基准的比较不是正面比较 Liu、J. 等人“一项针对WEE1抑制剂Azenosertib（zn-c3）与化疗（CT）联合用于铂耐药或难治性卵巢、腹膜或输卵管癌（EOC）患者（pts）的1b期剂量递增研究中Cyclin E1表达与临床结果的相关性。”发布的海报 ASCO 2023 数据截止日期：2023 年 4 月 10 日 21 30 29 29 32 42 50 0 10 20 30 40 50 O RR (%) 3.9 3.5 4.1 5.5 5.5 5.6 7.4 0 2 4 6 8 紫杉醇 (N=36) 紫杉醇 (N=68) Adavosertib + paclitaxel (N=38) Mirvetuximab (N=105)) mirvetuximab (N~225) Azenosertib + paclitaxel (N=26) mpF (m) 客观反应率 (ORR) 中位无进展存活率 (mPF) 7 6 5 4 3 2

27 参考文献：1.Leitao 等人。Gynol Oncol 2003；91:123-9。2.CARTAXHY：Lortholary 等人。Ann Oncol 2012；23:346-52。3.Pectasides 等人。Gynol Oncol 2010；118:52-7。4.布鲁尔等Gynol Oncol 2006；103:446-50。5.MK-1775-009：Leijen 等人。J Clin Oncol 2016；34:4354-61。6.GYN-49：Moore 等人。2022 年 Clin Cancer Ress；28:36-44。7.SORAYA：Matulonis 等人。J Clin Oncol 2023；41:2436-2445。8.MIRASOL：免疫原新闻稿 2023 年 5 月 3 日。缩写：ORR，客观反应率；mPF，无进展存活率中位数；m，月数与本幻灯片上历史基准的比较不是正面比较 Liu、J. 等人“一项针对WEE1抑制剂Azenosertib（zn-c3）与化疗（CT）联合用于铂耐药或难治性卵巢、腹膜或输卵管癌（EOC）患者（pts）的1b期剂量递增研究中Cyclin E1表达与临床结果的相关性。”海报呈现 ASCO 2023 Azenosertib + Carboplatin 活性强劲耐久性差异化数据截止日期：2023 年 4 月 10 日 23 37 39 16 43 30 32 42 36 0 20 30 40 50 ORR (%) 4.8 7.1 5.2 5.6 10.4 0 2 4 6 6 10 12 Carboplatin + 卡铂 (N=21) Adavosertib (5 剂) + 卡铂 (N=23) Mirvetuximab (N=105) mirvetuximab (N~225) Azenosertib + Carboplatin (N=36) mpF (m) 目标反应率 (ORR) 中位自由进展存活率 (mPF) 8 7 6 5 3 2

28*未透露组织采集时间。缩写：PFS：无进展存活率，OS；总存活率 CCNE1 扩增和/或细胞周期蛋白 E1 阳性癌症患者接受铂类化疗后的预后较差（与铂敏感状态无关）细胞周期蛋白 E1 改变 • 6 项研究；n=5404 • 4 项有组织采集时机的研究（均为 ≤ 1 个疗程化疗后采集的铂敏感组织）；3533/5404 (65%) • 其他 2 项研究没有透露组织采集的时间 1 2 4 53 Chan* (2020) [操作系统]中山 (2010) [操作系统]彼得森* (2020) [操作系统]彼得森* (2020) [PFS]Pils (2014) [操作系统]Stronach (2018) [操作系统]Stronach (2018) [PFS]N 500 100 1000 扩增扩增 + 过度表达 Kang (2023) [操作系统]

29 Zentalis 002：大多数卵巢癌是 Cyclin E1+ IHC H-Score* >150 ≤ 150 到 > 50 ≤ 50 CCNE1 扩增后 5 0 CCNE1 未扩增 25 15 6 组织未进行扩增评估 16 21 6 • H-score > 50 包括所有 CCNE1 扩增后的肿瘤 • 细胞周期蛋白 E1-IHC+ 的患病率在所有可进行安全评估的组织患者中有 50% 为 82/94 (87%); • 可评估反应的组织患者中 Cyclin E1+ 的患病率为 70/82 (85%)。Cy cl in E 1 IH C H-Sc 或 e* CCNE1 状态放大未进行扩增评估 0 患者 100 200 300 50 150 *H 分数通过将细胞百分比（0 到 100%）乘以 Cyclin E1 表达强度（0 到 100%）计算得出；IHC：免疫组织化学安全性可评估：已接受至少一剂药物；反应可评估：使用 RECIST 1.1 测出基线可测量的疾病，基线后至少进行过一次扫描，并接受了至少一剂药物 Liu、J. 等人。“一项针对WEE1抑制剂Azenosertib（zn-c3）与化疗（CT）联合用于铂耐药或难治性卵巢、腹膜或输卵管癌（EOC）患者（pts）的1b期剂量递增研究中Cyclin E1表达与临床结果的相关性。”海报呈现 ASCO 2023 数据截止日期：2023 年 4 月 10 日 250

30 *可评估反应的患者（至少接受过一次扫描）缩写：IHC，免疫组织化学；CI，置信区间 Liu，J. 等“一项针对WEE1抑制剂Azenosertib（zn-c3）与化疗（CT）联合用于耐铂或难治性卵巢、腹膜或输卵管癌（EOC）患者（pts）的1b期剂量递增研究中Cyclin E1表达与临床结果的相关性。”海报展示了与化疗无关的细胞周期蛋白 E1+ 肿瘤患者的耐久性增加三倍 H-分数 ≤ 50 (N=12) H-分数 > 50 (N=78) PFS（月）中位数 3.25 9.86 危险比（95% 置信区间）0.37 (0.18 — 0.79) log-rank p 值 0.0078 0 0.2 0.6 0.8 1.0 10 15 20 25 有风险的患者 78 12 36 2 12 1 1 1 0 Pro og re ss io n-Fr ee S ur va l Pro bab ili ty Time（月）H-Score > 50 H-Score ≤ 50 数据截止日期：2023 年 4 月 10 日

31 缩写：C，持续阿泽诺塞替布给药；I，间歇性阿泽诺塞替布给药；MTD，最大耐受剂量；PLD，聚乙二醇化脂质体多柔比星*所有剂量均等于或低于 MTD **吉西他滨+ Azenosertib 的 A MTD 尚未确定，更多剂量队列正在进行中。化疗骨干间歇给药具有良好的安全性特征治疗相关不良事件 ≥ 20% N (%) Azenosertib + 紫杉醇（连续，N=7；间歇性，N=19）Azenosertib + Carboplatin（连续，N=22；间歇性，N=14）Azenosertib + 吉西他滨（连续 N=8；间歇性，N=10）Azenosertib + PLD（连续 N=27；间歇性，N=8）总计（连续，N=64；间歇性，N=51）所有剂量* 所有剂量 ≤ MTD 所有剂量** 所有剂量* 等级 All Gr ≥3 AllGr ≥3 All Gr Gr ≥3 All Gr ≥3 All Gr ≥3 All Gr ≥3 血液学中性粒细胞减少症 C 5 (71.4) 5 (71.4) 9 (40.9) 7 (28.6) 3 (21.4) 7 (87.5) 6 (75.0) 19 (70.4) 17 (63.0) 40 (62.5) 35 (57.9) I 11 (57.9) 5 (26.3) 7 (50.0) 1 (7.1) 4 (50.0)-7 (70.0) 4 (40.0) 3 (37.5) 3 (37.5) 28 (54.9) 13 (25.5) Thrombo-cytopenia C 4 (57.1) 2 (28.6) 16 (72.7) 11 (50.0) 11 (78.6) 6 (42.9) 8 (100.0) 5 (62.5)) 9 (33.3) 2 (7.4) 37 (57.8) 20 (31.3) I 4 (21.1)-9 (64.3) 5 (35.7) 4 (50.0) 2 (25.0) 8 (80.0) 6 (60.0) * 3 (37.5) 3 (37.5) 3 (37.5) 4 (27.5) 贫血 C 5 (71.4)-10 (45.5) 3 (13.6))5 (35.7) 1 (7.1) 6 (75.0) 2 (25.0) 11 (40.7) 4 (14.8) 32 (50.0) 9 (14.1) I 8 (42.1) 1 (5.3) 10 (71.4) 4 (28.0) 4 (50.0) 1 (12.5) 5 (50.0) 2 (25.0) 2 (25.0) 1 (25.0) 1 (25.0) 1 (12.0) 1 (12.0) 1 (25.0) 1 (12.0) 1 (25.0) 1 (12.0) 1 (25.0) 1 (12.0) 1 (25.0) 1 (12.0) 1 (25.0) 1 (12.0) 1 (25.0) 8 (15.7) Gastro-肠道恶心 C 4 (57.1)-15 (68.2) 1 (4.5) 10 (71.4) 1 (7.1) 5 (62.5)-16 (59.3) 2 (7.4) 40 (62.5) 3 (4.7) I 7 (36.8) 1 (5.3) 6 (42.9)-3 (37.5)-5 (50.0)-4 (50.0) 1 (11.0) 2.5) 22 (43.1) 2 (3.9) 呕吐 C 3 (42.9) 1 (14.3) 8 (36.4)-6 (42.9)-1 (12.5)-11 (40.7) 2 (7.4) 23 (35.9) 3 (4.7) I 2 (10.5) 1 (5.3)-2 (25.0)-1 (10.0)-4 (50.0) 1 (11.0) 2.5) 9 (17.6)2 (3.9) 腹泻 C 4 (57.1) 1 (14.3) 4 (18.2)-1 (7.1)-1 (12.5)-8 (29.6)-17 (26.6) 1 (1.6) I 6 (31.6) 1 (35.7)-3 (37.5)-6 (60.0)-2 (25.0)-19 (37.3) 1 (2.0)-19 (37.3) 1 (2.0) 其他 C 6 (85.7) 1 (14.3) 8 (36.4)-3 (21.4)-3 (37.5) 1 (12.5) 8 (29.6) 3 (11.1) 25 (39.1) 5 (7.8) I 8 (42.1) 2 (10.5) 5 (35.7) 1 (7.1) 4 (50.0)-6 (60.0) 2 (20.0) 2 (25.0)-21 (42.0) 1.2) 5 (9.8) Liu，J. 等人。“一项针对WEE1抑制剂Azenosertib（zn-c3）与化疗（CT）联合用于铂耐药或难治性卵巢、腹膜或输卵管癌（EOC）患者（pts）的1b期剂量递增研究中Cyclin E1表达与临床结果的相关性。”海报呈现 ASCO 2023 数据截止日期：2023 年 4 月 10 日

32 *吉西他滨 + Azenosertib 具有令人兴奋和持久的活性——MTD 尚未确定，更多剂量队列正在进行中。缩写：RP2D，推荐第 2 期剂量；PLD 聚乙二醇化脂质体多柔比星；QD，每日一次；5:2 治疗 5 天，然后休息 2 天；D，day；AUC，曲线下方区域；mg/ml*min 数据支持将 Azenosertib-Chermalisa 联合疗法推进到铂敏感性卵巢癌和早期线疗法的主要要点 • 整个化疗期间信号强而持久 backbones • Cyclin E1 状态预测了在化疗之外加用 azenosertib 的益处 • 表明 azenosertib 可以恢复经过大量预先治疗的化疗敏感性铂耐药性卵巢癌 • 计划启动 azenosertib 与紫杉醇或卡铂联合使用 Cyclin E1+ 铂金敏感性卵巢癌 RP2D Azenosertib 化疗 Paclitaxel 300 mg QD 5:2 80 mg/m2 在 D1、D8、D15（28 天周期）D1（21 天周期）Carboplatin 200 mg QD 5:2 AUC=5 在 D1（21 天周期）) 吉西他滨待定* 待定* PLD 400 mg QD 5:2 40 mg/m2 D1（28 天周期）RP2D 是为紫杉醇、卡铂和 PLD 组合建立的

在大量临床前数据的支持下，Azenosertib 推进研究 PARPI 后治疗和信标后 BRAF mCRC 的项目

341。Chen X Cancers（巴塞尔）。2021 年 4 月 1 日；13 (7)。缩写：PARP，聚（ADP-核糖）聚合酶；CDX，细胞系衍生异种移植物；TNBC，三阴性乳腺癌；PDX，患者衍生异种移植物；TGI，肿瘤生长抑制单一疗法 Azenosertib +/-PARP 抑制剂组合在卵巢 CDX 和 TNBC PDX 模型中均具有活性 OVCAR3 • PARP 和 WEE1 抑制剂的组合在具有 BRCA 突变或高水平 Cyclin E1 1 的临床前模型中 TNBC modelCDX 卵巢癌模型 (OVCAR3; CCNE1 Amp) PDX TNBC 模型 (hbcx-10; brca2mt) Vehicle qdAzenosertib 60 mg/kg，5 on/2 off Azenosertib 60 mg/kg，7 off niraparib 35 mg/kg，5 on/2 off + Azenosertib 60 mg/kg，7 on/7 off + 60 mg/kg，7 on/7 off niraparib 35 mg/kg，7 on/7 off + 60 mg/kg，7 on/7 off（连续）Niraparib 35 mg/kg，7 on/7 off Body Weight TGI Body Weight Vehice Azenosertib 60 mg/kg，Niraparib 5 on/2 优惠 35 mg/kg，Azenosertib 5 on/2 off 60 mg/kg + Niraparib 35 mg/kg

35来源：Zentalis 档案数据临床前数据支持将 Azenosertib 与 Encorafenib 和西妥昔单抗联合使用（BAEAN 方案）• 在 BRAF 突变体结直肠癌等突变驱动的癌症中，癌基因诱导的复制应激会导致 DNA 损伤和基因组不稳定 • 癌基因激活会破坏复制调节，导致复制分叉缓慢停滞和其他缺陷，导致 DNA 依赖损伤 • WEE1 信号传导受复制应激的癌症为与 EGFR/BRAF 抑制协同作用提供了机制基础 •在 BEACON 方案中添加 azenosertib 具有良好的耐受性，在 BRAF 突变体 CRC LS411N（BRAF 突变体 CRC 模型）Tu m 或 V ol um e (m m 3) Kotsantis 等人的体内模型中具有卓越的疗效。Cancer Discov。2018 年 5 月；8 (5)：537—555。

36 与辉瑞合作开展的 BRAF mCRC 研究主要资格：有 mCRC 且记录在案 BRAFV600E 突变的患者；先前 1 或 2 次转移性疾病治疗后的疾病进展；先前的治疗可能包括 BRAF 和/或 EGFR 定向疗法（例如，在 BEACON 方案后可能已取得进展）三联组合有待于需求未得到满足的患者进行研究 • BRAF 突变体 CRC 患者的中位操作系统为 2 年2 • 同时有针对性的 BRAF 抑制（braf）例如，vemurafenib）在黑色素瘤中取得了成功，反应率大于 80%，但该策略失败了由于先天耐药性导致 CRC（OR ~ 5%）3 • 恩科拉非尼与西妥昔单抗（BEACON）联合使用于 2020 年 4 月获准用于 BRAF V600E mCRC，现已成为治疗标准阶段 1：安全性、耐受性、MTD、RP2D 第 2 阶段：剂量扩大阶段 1：剂量寻找主要目标第 2 阶段：ORR、DOR、DCR、PFS、TTP 提高氮酮的剂量水平 sertib + encorafenib + cetuximab n=多达 80 名患者 Azenosertib 治疗转移性结直肠癌成年人的 1/2 期开放标签、多中心研究 1 sorbye H、Dragomir A、Sundström M 等。在基于人群的前瞻性转移性结直肠癌队列中，根据KRAS/BRAF突变状态和肿瘤组织可用性，BRAF突变频率高，亚组存活率明显差异。PloS One. 2015；10 (6): e0131046。2 Corcoran 等人BRAF 和 MEK 抑制与达布拉非尼和曲美替尼联合治疗突变结直肠癌。J Clin Oncol (2015) 12 月 1 日；33 (34)：4023-4031 3 Kopetz 等人BRAF V600E——突变结直肠癌中的 Encorafenib、Binimetinib 和西妥昔单抗。NEJM（2019）381：1632-1643 Zentalis保留了azenosertib的全部经济所有权和控制权，但大中华区的权利（Zentara）除外。缩写：mCRC，转移性结直肠癌；MTD，最大耐受剂量；RP2D，推荐的第 2 期剂量；ORR，客观反应率；DOR，反应持续时间；DCR，疾病控制率；PFS，无进展存活率；TTP，进展时间；OS，总存活率

zn-d5 BCL-2 抑制剂具有潜在的同类最佳特征

38 BCL-2：经临床验证的肿瘤学靶点 • BCL-2 是一种参与肿瘤存活和化疗耐药性的抗凋亡蛋白 1 • 内在细胞凋亡途径由线粒体外膜上的 BCL-2 蛋白家族控制2、3 • BCL-2 抑制剂可以恢复正常的细胞凋亡过程，使其成为重要的癌症治疗靶点 BCL-2 抑制剂的作用机制 1 BAXBIM BCL2 BCL-2I BCL-2I BAX BCL-2I-XL MCL1 BIM BCL2 BCL2 BIM BAX BAX Cytolhroch c 细胞色素 c 细胞凋亡 1.Konopleva M 等人。Cancer Discov. 2016 年 10 月；6 (10): 1106-1117 2.Konopleva M 和 Letai A. Blood。2018 年 9 月 6 日；132 (10): 1007-1012 3.Bhola PD 和 Letai A. Mol Cell。2016；61 (5): 695-704

39 zn-d5：与 venetoclax 化合物 ID 亲和力 (Kd, nM) IC50 (nM) BCL-2 型 BCL-2 bcl-xL 选择性相比于 venetoclax 化合物 ID 亲和力 (Kd, nM) IC50 (nM) 类型 bcl-xL MCL-1 WT G101V F104L venetoclax 0.41 28 >30000 1.3 7.3 8.4 zn-d5 0.3 29 190 >30000 1.4 3.7 1.4 5.0 zn-d5 在多个肿瘤细胞系中表现出强大的体外活性化合物 ID CTG IC50 (nM) ALL MCL DLBCL AML RS4；11 mino-1 Granta-519，托莱多 bold-13 Venetoclax 2.9 1.1 BCL-2 BCL-2 BCL-2 BCL-2 D103Y DOHH-2 HL-60 MV4-11161 43 191 26 18 3.8 zn-d5 5.1 89 50 92 21 39 5.1 zn-d5：在体外测定中，与 Venetoclax 相比人类血小板毒性更低 zn-d5 在急性淋巴细胞白血病、NHL 和 AML 化合物 ID CTG (24 h) IC50 (mM) Venetoclax 0.6 zn-d5 2.4 的临床前模型中显示出活性从商业来源购买，而不是从开发该化合物的制药公司获得

40 Zn-d5 在 AL（原发性）淀粉样变性 • AL 淀粉样变性：免疫球蛋白轻链沉积 • 克隆浆细胞群分泌错误折叠的轻链 • 进行性系统性淀粉样蛋白积累会导致广泛的器官损伤 • 高发病率和死亡率 • 孤儿病 • 估计全球患病率为 75,000 1 • 美国每年约有 4K 例新发病例 2 • 不是癌症，但治疗得像癌症 • 活性药物用于一线和复发/难治性环境中的多发性骨髓瘤 • Daratumumab 仅获批准的疗法，适用于一线与 cybord 一起使用 • Relapsed/难治性环境是一种高度未得到满足的医疗需求 AL 淀粉样变性研究目前正在招收患者 34% 29% 5% 26% CR VGPR PR SD/NR PD 63% VGPR/CR 1。张等临床淋巴瘤骨髓瘤 Leuk。2019；19（补编 10）: e339 2.Kyle 等人，Mayo Clin Proc. 2019；94:465-471 3.Premkumar 等人，Blood Cancer J 2021；11:10；38 名可评估患者的血液学反应率。

41 BCL-2 抑制在 AL 淀粉样变中显示出强劲的临床活性在可评估的患者中表现出最佳反应 5% 20% 26% 40% 19% 10% 29% 10% 37% 34% 20% ALL PAT I ENTS (N =3 8) NON-T (11; 14) PAT IENT S (N=27) PAT IENT S (N=27) PAT IENT S (N=27) PART SD/NR VGPR CR 30% VGPR PR/CR 63% GPR/CR 78% VGPR/CR 1.Premkumar 等人，Blood Cancer J 2021；11:10；38 名可评估患者的血液学反应率。适用于所有患者 OS • t (11; 14) 易位患者的预后比普通的 AL 淀粉样变性人群差1 • BCL-2 抑制显示 t (11; 14) 队列的反应率有所提高，存活率有提高的趋势

42 zn-d5-003：R/R AL淀粉样变性的 1 期多中心国际临床试验 A 部分：安全推荐的 2 期剂量密钥资格：AL 淀粉样变性；R/R 至 1-3 条先前的治疗线路；dfLC ≥20 mg/L；ECOG PS ≤2；充足的血液学和器官功能 A 部分：贝叶斯最佳剂量递增间隔剂量递增主要目标 B 部分：疗效（血液学反应）Rate) 每日总剂量 BID 研究详情：DLT 期为 28 天 • 前 6 个月每个周期进行血液学疾病反应评估 • 协议允许回填注册其他处于或低于先前批准的最高剂量水平的患者 NCT05199337 400 mg 1600 mg 1200 mg 800 mg 200 mg 200 mg zn-d5 单一疗法在 RP2D 部分：剂量扩展 RP2D 组合缩写：R/R，淀粉样蛋白轻链；AL，淀粉样蛋白轻链；dfLC，累及的差异减去未受累的血清游离轻链；ECOG PS，东方合作肿瘤小组表现得分；BID，每日两次；RP2D，第 2 阶段的推荐剂量

bcl-xL 蛋白降解器引人入胜的发现计划

44 bcl-xL 降解背景和原理已申报的候选发育和初始 IND 支持活动治疗假设 • bcl-xL 是抗细胞凋亡 BCL-2 蛋白的成员，已得到临床验证。1、2 • bcl-xL 的表达有助于治疗耐药机制。3、4、5 • 降解 bcl-xL 将诱发细胞死亡并克服多种癌症类型的耐药机制，同时降低靶向血小板减少的可能性。患者选择 • 血红素恶性肿瘤 • 实体瘤内部联合机会 Azenosertib（WEE1 抑制剂）和 zn-d5（BCL-2 抑制剂）治疗窗口 • 血小板活力需要 bcl-xL，而由于靶向血小板减少症，bcl-xL 抑制剂（例如 navitoclax）在临床上受到剂量限制。6 • 采用无功能或功能失调 E3 泛素的降解方法血小板中的酶复合物可能有助于缓解血小板减少症。7、8 • 此外，由于降解剂的催化 MOA，可以在较低的剂量和频率下达到疗效减少血小板减少的机会并提高治疗指数。化学模态异双功能降解剂将 BH3 结合部分连接到 E3 结合部分竞争格局多重抑制剂和临床中的一种降解剂 (Ph1/2) 1.Bhola PD 和 Letai A. Mol Cell。2016；61 (5): 695-704 2.Konopleva M 和 Letai A. Blood。2018 年 9 月 6 日；132 (10): 1007-1012 3.Rahman SFA 等人，《未来肿瘤学》，2020，16 (28) 4。Yue 等人，Cancer Cell Int.，2020，20 (254) 5。cbioportal.org 6.Wilson WY 等人，《Lancet Oncol.》，2010 年；11 (12): 1149-1159 7。Khan 等人。Nature Med 12，1938-1947 (2019) 8.他等。Nature Comm 11，（2020）图来自：Delbridge、A.R.D. 等人。Nat Rev Cancer 16、99-109 (2016)

45 bcl-xL 降解剂在 MOLT4 (T-ALL) 模型 MOLT4 肿瘤模型 (T-ALL) 中比 bcl-xL 抑制剂 (Navitoclax) 更有效 • bcl-xL 降解剂在 MOLT4 肿瘤模型 (T-ALL) 中表现出优异的功效，在有效剂量下耐受性良好 • bcl-xL 降解剂比 Navitoclax Navitoclax 数据更有效来自商业来源，而不是从开发该化合物的制药公司获得

46 2023 年是催化剂丰富的一年 — 关键里程碑 Azenosertib WEE1 抑制剂 zn-d5 BCL-2 抑制剂发现 2023 年第 1 季度启动 BRAF 突变体结直肠癌 BEACON 疗法联合临床试验与辉瑞合作 2023 年上半年在科学会议上提供 Cyclin E1 富集策略的临床前依据 2023 年上半年在科学会议上宣布单一疗法 RP2D 并提供剂量优化活动、项目时间表和潜在注册途径的最新结果来自 1b 期卵巢化疗联合试验，包括临床Cyclin E1 扩增/过度表达的转化数据 2H 2023 更新实体瘤单一疗法剂量优化的中期疗效临床数据 2023 年下半年更新单一疗法项目时间表和潜在注册途径 2024 年第一季度启动 azenosertib + 化疗的随机 3 期试验 2H 2023 提供中期临床数据并申报 RP2D 提供 2023 azenosertib + zn-d5 在复发/难治性急性患者临床试验中的初步数据髓系白血病 2023 继续通过 IND 赋能研究推进 bcl-xL 蛋白降解器计划 2023 推进正在进行的未公开靶标蛋白降解计划研究

zentalis.com 金伯利·布莱克威尔，医学博士首席执行官 kblackwell@zentalis.com (212) 433-3787 梅利莎·埃珀利首席财务官 mepperly@zentalis.com (212) 290-7271 公司办公室 1359 百老汇套房 801 纽约州纽约 10018 科学中心 10275 科学中心大道套房 200 加利福尼亚州圣地亚哥 92121