针对急性髓系白血病 (AML) 患者 (pts) 的 BCL-2 抑制剂 zn-d5 和 WEE1 抑制剂 azenosertib (zn-c3) 的 1/2 期剂量递增研究 Catherine Smith1、Pankit Vachani2、Guillermo Garcia Manero3、Nicole Grieselhuber4、Guru Subramanian Guru Murthy5、Astha Bhatia6、Jatinder Arora6、Hooman Izadi7、Anthony Fiorino7、Raajit Rampal8 1加州大学旧金山分校海伦·迪勒家族综合癌症中心医学系血液学/肿瘤学系；2Heersink阿拉巴马大学伯明分校医学院，阿拉巴马州伯明翰；3德克萨斯大学癌症医学系德克萨斯州休斯敦医学博士安德森癌症中心；4俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学詹姆斯癌症医院和索洛夫研究所；5癌症中心——威斯康星州密尔沃基威斯康星医学院弗罗德特医院；6Zentalis制药，纽约州；7前身为Zentalis制药公司，纽约州纽约；8Memorial Sloan Kettering 癌症中心，纽约，纽约背景 • B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 是一种抗生素细胞周期检查点蛋白 WEE1 在基因组不稳定的恶性肿瘤中高度表达，可为 AML1 的 pts 带来显著的临床益处 • 破坏细胞周期调节可能补充 BCL-2 抑制，因为许多恶性细胞依赖于调节细胞周期进展的蛋白质2 • 细胞周期检查点蛋白 WEE1 在基因组不稳定的恶性肿瘤中高度表达，抑制 WEE1 会诱导肿瘤细胞凋亡3,4 • 此前曾报道过那是 zn-d5（一种口服选择性 BCL-2 抑制剂）的组合而且 azenosertib（一种口服、高效的 WEE1 抑制剂）可协同增强体外和体内以及 tp53 突变模型中急性髓细胞白血病细胞的杀伤5 • 基于这种有力的临床前依据，一项1/2期研究旨在评估复发/难治性（R/R）急性髓细胞白血病方法中zn-d5和azenosertib的新组合 tib (zn-c3)：一种新型、选择性的、口服生物利用的 WEE1 抑制剂 • WEE1 是一种蛋白激酶，可抑制 CDK1 和 CDK2 激酶的活性，参与 G1/S、G2/M 和 M 的调节分阶段细胞周期检查点4（图 1A）— WEE1 在正常的细胞周期进展中起着重要作用，但在应对 DNA 损伤并与 DNA 损伤反应途径相互作用4 • WEE1 抑制会导致癌细胞进入有丝分裂而无法修复受损的 DNA，从而导致有丝分裂过早进入和细胞凋亡4（图 1B）— WEE1 抑制还会诱发异常激发，从而增加复制压力核苷酸池的复制起源和消耗3 图 1：Azenosertib 对 WEE1 的抑制，迫使癌细胞进入有丝分裂，导致细胞凋亡 zn-d5：一种强效的 BCL-2 抑制剂，旨在提高对 BCL-2 的选择性 • 内在细胞凋亡途径由线粒体外膜上的 BCL-2 蛋白家族控制6,7 • BCL-2 抑制剂可以恢复正常的细胞凋亡过程，使其成为癌症治疗的重要靶标（图 2）• BH3 mimetics 与 BCL-2 蛋白结合并取代促凋亡因子触发细胞凋亡 • zn-d5 对 BCL-2 的选择性高于 bcl-xL，从而降低体外血小板毒性图 2：BCL-2抑制和细胞凋亡图 1A：细胞周期进展中的 WEE1 活性图 1B：Azenosertib 抑制 WEE1 导致癌细胞死亡海报# TPS7077 致谢我们要感谢所有患者、家属和护理人员以及研究人员和研究现场工作人员为这项研究做出的宝贵贡献。这项研究由Zentalis制药公司资助。研究设计 • 这项 1/2 期开放标签研究（zn-d5-004c，NCT05682170）正在确定 zn-d5 + azenosertib 在急性髓细胞白血病患者中的最大耐受剂量 (MTD)、推荐的 2 期剂量 (RP2D)、药代动力学 (PK) 和临床活性（图 3）• 第 1 阶段剂量递增阶段基于贝叶斯最佳间隔设计 • 第 2 阶段为开放期如果得到剂量递增阶段的安全性和有效性数据的支持，将进行标签扩展 • 在开始 zn-d5 + azenosertib 组合剂量递增之前，azenosertib 单一疗法队列正在入组，因为以前没有给患有血液系统恶性肿瘤的 pt 服用过这种药物。图 3：zn-d5-004c — 抑制 R/R 急性髓细胞白血病 BCL-2 和 WEE1：研究终点目标终点主要评估 zn-d5 和 azenosertib 联合使用和 azenosertib 的安全性和耐受性 Azenosertib 的发病率、严重程度和相关性确定 zn-d5 和 azenosertib 联合使用 DLT 的临床活性 zn-d5 和 azenosertib 联合使用以及 azenosertib 单一疗法缓解率和持续时间（ELN 2017 标准）、复发率、复发时间表征 zn-d5 的 PK 和azenosertib 联合使用和 azenosertib 作为单一疗法给药时的 PK，zn-d5 和 azenosertib 患者群体研究地点的血浆 PK 参数 • 这项研究已开放并在美国 7 个地点注册（图 4）图 4：目前正在注册的研究地点治疗周期 zn-d5 Ramp-Up（2-4 天）联合剂量递增 BOIN 设计；N▲40 可能高达 15 队列（25 × 109 /L（筛查期间允许细胞还原）• 严重的心血管疾病