ADIM-20201231

假象2020财年0001501756P3Y00015017562020-01-012020-12-31Iso4217：美元00015017562020-06-30Xbrli：共享00015017562021-02-2200015017562020-12-3100015017562019-12-31Iso4217：美元Xbrli：共享00015017562019-01-012019-12-3100015017562018-01-012018-12-310001501756美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2020-01-012020-12-310001501756美国-GAAP：CommonStockMember2017-12-310001501756US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2017-12-310001501756Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2017-12-310001501756美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2017-12-3100015017562017-12-310001501756美国-GAAP：CommonStockMember2018-01-012018-12-310001501756US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2018-01-012018-12-310001501756美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)美国-GAAP：会计标准更新201409成员SRT：重新调整成员2017-12-310001501756美国-GAAP：会计标准更新201409成员2017-12-310001501756Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2018-01-012018-12-310001501756美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2018-01-012018-12-310001501756美国-GAAP：CommonStockMember2018-12-310001501756US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2018-12-310001501756Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2018-12-310001501756美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2018-12-3100015017562018-12-310001501756美国-GAAP：CommonStockMember2019-01-012019-12-310001501756US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-01-012019-12-310001501756美国-GAAP：PrivatePlacementMember美国-GAAP：CommonStockMember2019-01-012019-12-310001501756美国-GAAP：PrivatePlacementMemberUS-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-01-012019-12-310001501756美国-GAAP：PrivatePlacementMember2019-01-012019-12-310001501756Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2019-01-012019-12-310001501756美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2019-01-012019-12-310001501756美国-GAAP：CommonStockMember2019-12-310001501756US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-12-310001501756Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2019-12-310001501756美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2019-12-310001501756美国-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001501756US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-01-012020-12-310001501756Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-01-012020-12-310001501756美国-GAAP：CommonStockMember2020-12-310001501756US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-12-310001501756Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-12-310001501756美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2020-12-31前瞻：细分市场0001501756SRT：最小成员数2020-01-012020-12-310001501756SRT：最大成员数2020-01-012020-12-310001501756美国-GAAP：InProcessResearchAndDevelopmentMember2018-01-012018-12-310001501756美国-GAAP：MoneyMarketFundsMember美国-GAAP：公允价值输入级别1成员2020-12-310001501756Us-gaap:USGovernmentCorporationsAndAgenciesSecuritiesMemberUS-GAAP：公允价值输入级别2成员2020-12-310001501756美国-GAAP：商业纸张会员US-GAAP：公允价值输入级别2成员2020-12-310001501756Advm:CashEquivalentsAndShortTermInvestmentsMember2020-12-310001501756美国-GAAP：现金等价物成员2020-12-310001501756美国-GAAP：MoneyMarketFundsMember美国-GAAP：公允价值输入级别1成员2019-12-310001501756Us-gaap:USGovernmentCorporationsAndAgenciesSecuritiesMemberUS-GAAP：公允价值输入级别2成员2019-12-310001501756美国-GAAP：商业纸张会员US-GAAP：公允价值输入级别2成员2019-12-310001501756美国-GAAP：Corporation BondSecuritiesMember2019-12-310001501756Advm:CashEquivalentsAndShortTermInvestmentsMember2019-12-310001501756美国-GAAP：现金等价物成员2019-12-310001501756建议：EditasMedicineIncMember2016-08-310001501756建议：EditasMedicineIncMember2016-08-012016-08-310001501756建议：EditasMedicineIncMember2018-02-012018-02-280001501756建议：EditasMedicineIncMember2018-01-012018-12-310001501756建议：EditasMedicineIncMember2019-12-310001501756建议：EditasMedicineIncMember2020-12-310001501756US-GAAP：许可协议成员Adm：GenSightBiologicsMember2020-01-012020-12-310001501756US-GAAP：许可协议成员Adm：GenSightBiologicsMember2019-01-012019-12-310001501756US-GAAP：许可协议成员Adm：GenSightBiologicsMember2018-01-012018-12-310001501756Adm：GenSightBiologicsMember2019-12-310001501756Adm：GenSightBiologicsMember2020-12-310001501756前瞻：Redwood CityCalifornia Member2020-12-310001501756前瞻：Redwood CityCalifornia 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CommonStockMember2020-01-012020-12-310001501756预付款：保修至Purche CommonStockMember2019-01-012019-12-310001501756预付款：保修至Purche CommonStockMember2018-01-012018-12-310001501756美国-GAAP：CommonStockMember风险：信任成员2020-02-012020-02-290001501756美国-GAAP：CommonStockMember风险：信任成员2020-02-290001501756美国-GAAP：CommonStockMember2020-08-012020-08-3100015017562020-08-012020-08-31UTR：SQFT0001501756美国-GAAP：次要事件成员美国-GAAP：制造设施成员2021-01-08高级：leaseExtensionOption0001501756美国-GAAP：次要事件成员美国-GAAP：制造设施成员2021-01-082021-01-08建议：uSDPerSquareFoot0001501756美国-GAAP：次要事件成员2021-02-252021-02-25

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区20549

_______________________________________________________________________________

表格10-K

_______________________________________________________________________________


☒			根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告

截至的财政年度12月31日, 2020

或


☐			根据1934年证券交易所法令第13或15(D)条提交的过渡报告

的过渡期至

委托文件编号：001-36579

_______________________________________________________________________________

Adverum生物技术公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

_______________________________________________________________________________


特拉华州			20-5258327
(述明或其他司法管辖权公司或组织)			(美国国税局雇主识别号码)

萨吉诺大道800号

红杉城, 加利福尼亚94063

(650) 656-9323

(注册人主要执行办公室的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)

_______________________________________________________________________________

根据该法第12(B)节登记的证券：

每节课的标题

商品代号

注册的每个交易所的名称

普通股，每股票面价值0.0001美元

ADVM

纳斯达克全球市场

根据该法第12(G)节登记的证券：无

_______________________________________________________________________________

用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规则中定义的知名经验丰富的发行人。是 x*¨

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)节提交报告。--是¨ 不是 x

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》(Securities Exchange Act)第13节或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否一直遵守此类提交要求。是 x*¨

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)，以电子方式提交了根据S-T条例第405条(本章232.405节)要求提交的每个互动数据文件：是 x*¨

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。


大型加速滤波器	x	加速文件管理器	☐
非加速文件服务器	☐	规模较小的报告公司	☐
		新兴成长型公司	☐

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。¨

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(美国联邦法典第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。x没有问题。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如法案规则第312b-2条所定义)。--是☐*x

截至2020年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$1.5根据注册人普通股在纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)2020年6月30日的收盘价每股20.88美元计算，注册人持有的普通股不包括每位高管和董事，以及注册人所知与某高管或董事有关联的每个人的普通股，因为这些人可能被视为关联公司。此关联地位的确定不是出于其他目的的确定。

截至2021年2月22日，注册人有97,796,128普通股，面值0.0001美元，已发行。

以引用方式并入的文件

注册人2021年股东年会的最终委托书(委托书)的部分内容以引用方式并入本年度报告(Form 10-K)的第III部分。如果委托书未在2021年4月30日之前提交，注册人将在Form 10-K/A上提交对此Form 10-K的修订，以便在此Form 10-K中包含第III部分信息。


		页面
第一部分		3

项目1	业务	3
第1A项	风险因素	30
项目1B	未解决的员工意见	72
项目2	特性	72
项目3	法律程序	72
项目4	矿场安全资料披露	72

第二部分		73

项目5	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	73
项目6	选定的财务数据	74
项目7	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	74
第7A项	关于市场风险的定量和定性披露	83
项目8	财务报表和补充数据	84
项目9	会计与财务信息披露的变更与分歧	104
第9A项	管制和程序	105
项目9B	其他资料	107

第三部分		108

第10项	董事、高管与公司治理	108
项目11	高管薪酬	108
项目12	某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜	108
项目13	某些关系和相关交易，以及董事独立性	108
项目14	首席会计师费用及服务	108

第四部分		109

项目15	展品和财务报表明细表	109
项目16	表格10-K摘要	111

签名		112

在本报告中，除非另有说明或上下文另有说明，否则提及的“Adverum”、“Adverum BioTechnologies”、“本公司”、“我们”、“我们”和类似的提法是指特拉华州的Adverum BioTechnologies，Inc.。

Adverum、Adverum徽标以及可能出现在本年度报告10-K表格中的Adverum的其他商标或服务标志均为Adverum的财产。此Form 10-K年度报告包含其他公司的其他商号、商标和服务标志。

Adverum无意使用或展示其他公司的商号、商标或服务标志，以暗示与这些其他公司有关系，或由这些公司背书或赞助Adverum，所有此类第三方商号、商标和服务标志均为其各自所有者的财产。

有关前瞻性陈述的警示说明

这份Form 10-K年度报告包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。本年度报告(Form 10-K)中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“打算”、“预测”、“寻求”、“思考”、“潜在”或“继续”等术语或其他类似术语的负面含义来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于有关以下方面的陈述：

•我们候选产品的临床前研究和任何临床试验的启动、进度、时间、成本和结果；

•我们提升病毒载体制造和交付能力的能力；

•监管提交、指定和批准的时间或可能性；

•我们计划探索我们的基因治疗平台在眼科和罕见疾病的其他适应症中的潜在应用；

•我们对候选产品的临床有效性的期望；

•我们的商业化、营销和制造能力和战略；

•如果获得批准，我们的候选产品的定价和报销；

•我们对候选产品的潜在市场规模的期望；

•我们的知识产权地位；

•我们战略协作的潜在好处以及我们达成战略安排的能力；

•与我们的竞争对手和我们的行业相关的发展和预测；

•我们对开支、未来收入、财务状况、资本需求、现金使用和额外融资需求的估计，以及我们的现金资源将足以满足我们的运营需求的期限；以及

•任何候选产品的安全性、有效性、预计开发时间表和商业潜力。

这些陈述与未来事件或我们未来的财务表现有关，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，这些风险、不确定因素和其他因素可能导致我们的实际结果、表现或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括，在“风险因素”标题下和下面的“风险因素摘要”中列出的因素，以及本年度报告中以Form 10-K格式列出的其他因素。

本年度报告中的10-K表格中的任何前瞻性陈述都反映了我们对未来事件的当前看法，会受到与我们的运营、运营结果、行业和未来增长相关的这些和其他风险、不确定性和假设的影响。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。这些前瞻性陈述仅代表截至本年度报告(Form 10-K)的日期。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险时有出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，也不能评估任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的10-K表格中的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。除非法律要求，否则我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本年度报告10-K表格之日向我们提供的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对以下各项进行了详尽的调查或审查, 所有可能获得的相关信息。这些陈述本质上是不确定的，告诫投资者不要过度依赖这些陈述。

这份Form 10-K年度报告包含有关我们的行业、我们的业务和某些药物的市场的估计、预测和其他信息，包括有关这些市场的估计规模、它们的预计增长率和某些医疗条件的发生率的数据。基于估计、预测、预测或类似方法的信息本质上会受到不确定性的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明文规定，否则我们从报告、研究调查、研究和由第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、业务、市场和其他数据。在某些情况下，我们并未明确提及此数据的来源。在这方面，当我们在任何段落中提到这类数据的一个或多个来源时，除非另有明文规定或上下文另有要求，否则应假定同一段落中出现的其他这类数据来自相同的来源。

风险因素摘要

投资普通股涉及许多风险，包括“第1A项”所述的风险。本年度报告的10-K表格中的“风险因素”。以下是其中的一些风险，其中任何一个都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

•自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，我们预计在可预见的未来还将出现重大亏损。我们可能永远不会盈利，或者，如果实现了，我们将能够持续盈利。

•我们预计，到2022年年中，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以为我们的铅基因治疗计划提供资金。如果这一期望被证明是错误的，我们可能会被迫在此之前推迟、限制或终止某些发展努力。

•我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果我们不能获得必要的额外资金来资助我们的运营，我们将无法成功地开发我们的候选产品并将其商业化。

•我们的业务将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功。如果我们不能开发、获得监管机构批准或成功地将我们的任何或所有候选产品商业化，我们的业务将受到实质性的损害。

•药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在开发的任何阶段都可能出现延迟或失败，包括在我们的任何临床试验或任何使用我们专有病毒载体的临床试验开始之后。

•在临床前研究、临床试验或批准后使用我们的候选产品时，如果发生严重的并发症或副作用，或在使用期间超过治疗效益，可能会导致我们的临床开发计划中断、监管机构拒绝批准我们的候选产品，或者在批准后，撤销上市授权或拒绝批准新的适应症，这可能严重损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

•临床前研究和早期临床试验的结果并不总是预测未来的结果。我们或我们的任何未来开发合作伙伴进入临床试验的任何候选产品可能在以后的临床试验中不会有有利的结果(如果有的话)，也可能不会获得监管部门的批准。

•如果我们不能成功地为我们的候选产品开发和维护稳健可靠的制造流程，我们可能无法推进临床试验或许可申请，并可能被迫推迟或终止计划。

•如果我们不能以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法满足临床或潜在的商业需求，失去潜在的收入，降低利润率，或被迫终止计划。

•我们和我们的承包商在制造和测试我们的候选产品方面受到严格的监管。我们依赖的供应商数量有限，在某些情况下，包括单一来源供应商，我们依赖的合同供应商可能无法继续满足监管要求，产能有限，或者可能有其他因素限制他们遵守与我们签订的合同的能力。

•我们面临许多制造和分销风险，任何风险都可能大幅增加我们的成本，限制我们候选产品的供应。

•我们一直依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的载体生产、工艺开发、化验开发、产品制造、产品测试、方案开发和研究的某些或全部方面，这些第三方的表现可能不令人满意。

•我们将依靠第三方进行一些临床前试验和所有计划中的临床试验。如果这些第三方不能在最后期限前完成或未能按要求进行试验，我们的临床开发计划可能会延迟或不成功，我们可能无法按预期或根本无法获得监管部门对我们候选产品的批准或将其商业化。

•我们的成功取决于我们保护知识产权和专有技术的能力。

•如果第三方声称我们侵犯了他们的专有权，我们可能会承担损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

•我们可能无法通过收购和许可证内获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

•我们开发和商业化候选产品的权利在一定程度上受制于其他公司和大学授予我们的许可证的条款和条件。

•我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉依赖于第三方。

•我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

•第三方专利权可能会延迟或以其他方式对我们计划中的候选产品的开发和销售产生不利影响。

三、

•我们可能无法在世界各地获得知识产权或保护我们的知识产权。

•美国专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

•如果我们没有获得覆盖我们候选产品的专利的专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

•FDA或美国以外的其他监管机构对我们的候选产品用于商业用途的最终营销批准可能会被推迟、限制或拒绝，其中任何一项都将对我们创造运营收入的能力产生不利影响。

•即使我们获得了监管部门的批准，我们仍然可能无法成功地将我们的任何候选产品商业化，而且我们从销售中获得的收入(如果有的话)可能是有限的。

•如果我们的竞争对手为我们候选产品的目标适应症开发了治疗方法，这些药物获得了批准，营销更成功，或者被证明比我们的候选产品更安全、更有效或更容易管理，我们的商业机会将会减少或消失。

•即使我们获得了任何候选产品的上市批准，它们可能会受到限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

•我们的候选产品在某些细分市场的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能会使我们很难有利可图地销售我们的候选产品。

•我们候选产品的临床试验的任何暂停或延迟开始或完成都可能导致我们的成本增加，延迟或限制我们的创收能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

•负面舆论和加强对基因疗法和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或获得候选产品上市批准的能力产生不利影响。

•我们依赖于我们的主要高管以及临床和科学人员的服务，如果我们不能留住这些管理层成员或招聘更多的管理、临床和科学人员，我们的业务将受到影响。

•我们在成功地管理我们的增长和扩大我们的业务方面可能会遇到困难。

•冠状病毒(“新冠肺炎”)疫情已经影响了我们的业务实践，其持续影响我们的业务、运营结果和财务状况的影响将取决于未来的发展，这是无法预测的。

•我们普通股股票的交易价格一直很不稳定，而且可能会继续波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

•如果我们在未来的融资中出售普通股或可转换为普通股或可为普通股行使的证券，根据我们的市场销售协议、许可或合作安排或收购，股东可能会立即遭受稀释，因此我们的股票价格可能会下跌。

四.

第一部分。

第一项：业务

概述

Adverum是一家临床阶段的基因治疗公司，目标是眼科和罕见疾病的未得到满足的医疗需求。我们开发了基因治疗候选产品，旨在通过诱导治疗性蛋白的持续表达来提供持久的疗效。我们的核心能力包括新的载体发现、临床前和临床开发，以及商业前规划。此外，我们拥有内部制造专业知识，特别是在可扩展工艺开发、化验开发和当前良好制造规范(“GMP”)质量控制方面，我们已经租赁并正在扩建一个GMP商业制造设施，以支持我们的主要候选产品ADVM-022的商业计划。我们相信ADVM-022有可能成为治疗湿性老年性黄斑变性(“湿性AMD”)和糖尿病性黄斑水肿(“DME”)的首个大规模上市的基因疗法。

ADVM-022是一种单一的玻璃体内注射基因疗法，旨在提供长期耐用性和强大的治疗反应，减轻频繁注射抗血管内皮生长因子(抗VEGF)的治疗负担，并改善患者的现实视力结果。ADVM-022正在开发中，用于治疗对标准护理抗VEGF疗法有反应的慢性视网膜疾病患者，包括湿性AMD和DME。ADVM-022利用专有载体衣壳AAV.7m8，在专有表达盒的控制下携带afLibercept编码序列。

湿性AMD是65岁以上患者失明的主要原因，在美国约有150万人(每年约有20万人新诊断)，全世界有500多万人。由于认识到湿性AMD需要新的治疗方案，美国食品和药物管理局(FDA)批准ADVM-022快速通道指定用于治疗湿性AMD。

我们正在进行OPTION试验，设计为多中心、开放标签、第一阶段，ADVM-022在对抗血管内皮生长因子治疗有反应的湿性AMD患者中进行剂量范围的安全性试验。眼科患者治疗经验丰富，以前需要频繁注射抗VEGF以控制湿性AMD并维持功能性视力。我们于2020年7月完成了OPTIC的注册，预计将在2021年第二季度提供OPTIC的最新数据。

糖尿病影响着全球超过4亿人，其中包括美国的3000万人，而且患病率正在上升。大约5%的成年糖尿病患者受到二甲基醚(DME)的影响，DME是糖尿病视网膜病变(DR)的一种威胁视力的并发症，是劳动年龄成年人视力丧失的主要原因。

我们正在进行Infinity试验，这是一项多中心、2期、随机、双掩蔽、主动比较器对照研究，评估单次静脉注射ADVM-022对DME患者的影响。这项无限试验旨在证明，与单次注射afLibercept相比，在单次IVT注射ADVM-022后，在研究眼睛中DME疾病活动恶化的时间衡量，ADVM-022对疾病活动的控制效果更好。其他目标包括评估治疗负担、视力、视网膜解剖和安全结果。我们已经完成了患者招募，并计划在2021年下半年提交临床数据。

基于到目前为止在OPTIME中观察到的有希望的数据以及我们与FDA的讨论，我们相信我们已经在我们的临床开发和CMC要求上达成了一致。我们预计将在2021年第四季度启动ADVM-022在湿性AMD中的两个全球第三阶段试验。此外，我们认为，大约6%的湿性AMD患者从确诊时起就接受双侧治疗，这一比例在四年内增长到近三分之一。我们计划评估使用ADVM-022进行双边治疗的可能性，以便在我们提交的湿性AMD适应症的生物制品许可证申请(BLA)中包括双边管理的数据。通过这种方法，我们的目标是在2024年提交这份BLA。随着我们将ADVM-022用于这两种大型眼病适应症，我们正在继续发展我们的制造专业知识，以支持未来潜在的商业产品推出。此外，我们正在规划内部制造能力，包括在北卡罗来纳州达勒姆新建GMP制造工厂。如果ADVM-022获准上市，这个新的174,000平方英尺的设施将致力于提供商业供应，同时我们将继续利用我们的合同制造组织伙伴关系来提供临床和额外的商业供应。我们预计我们的GMP制造设施将在2023年底之前投产。

新冠肺炎的影响

截至2020年12月31日的一年，我们的运营业绩和财务状况没有受到新冠肺炎疫情的重大影响。不过，新冠肺炎疫情未来将直接或间接影响这些地区的全面程度目前尚不得而知，将取决于无法预测的未来事态发展。我们正在积极监测和管理我们的应对措施，并评估对这些地区的实际和潜在影响。有关我们因新冠肺炎大流行而面临的风险的进一步讨论，请参考“风险因素”部分。

对运营的影响

我们正在持续评估和应对新冠肺炎疫情对我们业务的潜在影响。到目前为止，由于新冠肺炎对我们运营的影响有限。我们的办公室、实验室、临床试验地点、合同研究组织(“CRO”)、合同制造组织以及其他合作者和合作伙伴位于政府当局已实施隔离、行政命令、就地避难令、指南和其他旨在控制疾病传播的类似命令和限制的司法管辖区。

我们致力于员工及其家人的健康和安全，并为减缓新冠肺炎的社区传播尽自己的一份力。3月中旬，我们实施了一系列措施，包括对工作不需要在现场的员工实施在家工作政策，允许灵活的工作时间安排，限制面对面会议，并将现场活动限制在最耗时或最必要的运营活动上。我们保持了某些必要的面对面实验室职能，以推进关键的研究和开发活动，并通过实施更新的现场程序提供支持。我们相信，这些措施和其他措施使我们能够缓解(但不是消除)新冠肺炎疫情对我们现场运营的影响和风险。

对临床试验的影响

新冠肺炎大流行对我们正在进行和计划中的临床试验的最终影响是不确定的，可能会发生变化。到目前为止，我们认为由于新冠肺炎对我们正在进行的临床项目(包括光学和无限临床试验)的影响有限。我们正在与我们的临床试验地点密切合作，以监测并尝试应对或限制不断演变的新冠肺炎疫情对患者安全、已经参加临床研究的患者的持续参与、方案遵从性、数据质量和整体研究完整性的潜在负面影响。尽管做出了这些努力，但我们不确定新冠肺炎大流行是否会对未来的试验招募或我们目前或计划中的临床研究的完成产生重大影响。

对供应链和制造业的影响

虽然我们还没有经历过新冠肺炎疫情对我们的供应链和制造业造成的重大中断，但我们不能确定这一趋势是否会持续下去。根据目前的信息，我们相信，在新冠肺炎疫情期间，我们供应链中的合作伙伴一直并将继续为我们提供持续的服务。然而，其中某些合作伙伴，包括我们的原料药和药品供应商，已经优先考虑并分配了更多的资源和能力，以便向从事新冠肺炎潜在治疗或疫苗供应研究和/或供应的其他公司供应药品或原材料，这可能会导致我们的供应中断。为了缓解未来产品供应的潜在延误，我们正在不断实施额外的措施，以应对我们发现的潜在风险，包括确保额外的供应和制造能力储备，这已经导致了额外的费用，并可能在未来导致其他额外的费用。

我们的优势

我们相信我们有能力、资源和专业知识使Adverum成为一家领先的基因治疗公司。这些优势包括：

•在腺相关病毒(“AAV”)技术方面具有业界领先的开发能力；

•针对眼科和罕见疾病治疗的候选基因治疗产品流水线；

•内部制造专业知识，特别是在可扩展工艺开发、化验开发和GMP质量控制方面；

•目前正在建设的GMP商业化生产设施；

•不断增长的专有载体组合；

•强大的专利组合；以及

•一支经验丰富的领导团队，在眼科、基因治疗和药物开发方面拥有专业知识。

我们的战略

我们的目标是发现、开发新的基因疗法，并将其商业化，使其有可能治疗患有眼部疾病和罕见疾病的患者。我们实现这一目标的战略的主要内容是：

•针对受湿性AMD、糖尿病视网膜病变(包括糖尿病黄斑水肿)和其他对抗血管内皮生长因子治疗有反应的慢性视网膜疾病影响的大量患者群体。据估计，美国有150万人患有湿性AMD，全球有超过500万人患有湿性AMD，随着人口老龄化，新病例的发病率预计将继续大幅增长。据估计，美国有3000万人受到糖尿病的影响，其中约5%患有DME，随着糖尿病的流行，发病率预计将继续大幅上升。DME是一种糖尿病视网膜病变，是劳动年龄成年人视力丧失的主要原因。我们估计，2020年，用于治疗湿性AMD和DR的标准护理抗VEGF疗法在全球产生了超过110亿美元的销售额，全球大约有900万湿性AMD和DME患者可以用抗VEGF疗法治疗。

•开发一种一次性基因疗法，以减轻频繁、慢性注射的负担。我们的基因疗法被设计为一种单一的办公室内IVT注射疗法，以满足眼科和罕见疾病患者未得到满足的需求。目前治疗湿性AMD、DME和其他慢性病的标准要求在疾病期间频繁注射。例如，对于湿性AMD，目前的标准治疗要求患者每4-12周接受一次静脉注射抗VEGF蛋白。类似的疗法已经被批准用于二甲基醚。我们认为，减少注射频率的持久治疗是湿性AMD患者最大的未得到满足的需求。终生需要频繁注射，这给患者、照顾者和医疗保健提供者带来了负担。现实世界的证据表明，随着时间的推移，患者的视力会下降。作为单一的办公室内IVT注射进行基因治疗，有可能提供长期疗效，减轻频繁注射抗VEGF的负担，优化患者依从性，并改善患者的视力结果。

•尽可能采用定义明确的临床和监管路径的适应症，以降低开发风险。我们选择了事先经过临床验证的适应症，包括已建立的终点、护理标准给药方法和明确的调节路径。例如，对于湿性AMD，afLibercept是一种被批准的标准IVT注射疗法，而ADVM-022利用我们的专利载体AAV.7m8，旨在通过一次IVT注射提供相同的抗VEGF蛋白。

•通过推进我们的早期研究计划和利用我们在新型载体开发方面的行业领先能力来发展我们的流水线。我们利用我们的下一代基于AAV的定向进化平台来设计AAV衣壳，使其对某些组织具有更强的趋向性，和/或在现有AAV变体的基础上改进抗体中和特性。结合我们的AAV工程和制造专业知识，我们有能力产生高质量的重组AAV衣壳文库，这些文库可以在大型动物(而不是啮齿动物)中进行筛选，以最大限度地提高由此产生的衣壳对人体的可译性。我们还致力于发现改进的无处不在的和细胞特异性的启动子和表达盒，以便在目标组织中提供最佳的转基因表达。我们计划利用这些专业知识来扩大我们的渠道，并管理我们新基因疗法的生命周期。

•与合作伙伴合作，利用我们业界领先的AAV载体专业知识以及眼载体开发和产品交付能力。我们探索与潜在的新合作伙伴合作的机会，这些合作伙伴可能受益于我们在AAV媒介开发和产品交付方面的能力和专业知识。

•扩大我们的工艺开发能力，以支持后期临床试验和商业化。我们的生产工艺基于杆状病毒/Sf9生产系统，该系统已用于FDA和欧洲医疗机构(EMA)批准的多种疫苗和重组蛋白疗法，并有能力生产大量AAV。我们的战略是开发可扩展的流程，以转移到我们位于北卡罗来纳州的新的内部GMP制造基地和我们的GMP合同制造商，提供灵活的制造策略来支持潜在的全球供应。

基因治疗背景

基因治疗是一种强有力的治疗手段，可以有针对性、高效地解决疾病生物学问题。通过基因治疗，患者接受编码治疗性基因的载体，表达治疗性蛋白或突变蛋白的功能性版本。基因疗法不是在很长一段时间内反复给患者服用蛋白质或其他疗法，而是提供了一次给药的可能性，以获得长期、持久的好处。一旦病人的细胞被转导了基因，这些细胞就有可能在数年内继续生产这种治疗性蛋白。

与现有的蛋白质或生物疗法(如单克隆抗体和药物抗体结合物)类似，基因疗法从一种研究工具演变为一种可行和引人注目的治疗方式需要数年时间。最近在基因治疗方面取得了几项进展，包括以下几个方面：

•大量的临床数据。基因治疗临床试验的阳性数据已被报道用于各种适应症，包括血友病、脊髓性肌萎缩症、桑菲里波综合征、鸟氨酸转氨酶缺乏症、1a型糖原储存疾病、镰状细胞病、帕金森病和杜氏肌营养不良，以及几种眼部疾病，包括双等位基因RPE65突变相关的视网膜营养不良、脉络膜血症、莱伯氏遗传性视神经病变和X-连锁视网膜炎。

•生物制药公司的重大投资。基因治疗方式已受到生物制药公司的极大兴趣和投资。大型的全球生物制药公司，如Astellas Pharma Inc.、Biogen Idec Inc.、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squib)、CSL Behring、Daiichi Sankyo、霍夫曼-拉罗氏有限公司(Hoffmann-La Roche Ltd.)、强生公司、诺华公司和Regeneron公司都增加了对基因治疗领域的投资。此外，4D分子治疗公司、Akouos治疗公司、Passage Bio公司、Regenxbio公司、火箭制药公司、Sangamo治疗公司、Sarepta治疗公司、SIO基因治疗公司、固体生物科学公司、Taysha基因治疗公司和uniQure N.V.等纯粹的基因治疗公司最近在这个不断增长的领域吸引了投资。

•监管部门对细胞和基因治疗产品的批准。FDA和EMA已经批准了几种细胞和基因治疗产品，包括两种基于AAV载体的基因治疗产品。

我们的新型AAV载体发现和优化系统

我们的下一代发现平台是基于AAV的载体，AAV是一种小型的非致病性病毒，它携带的是治疗性DNA，而不是病毒基因。所得到的载体被用来将基因输送到所需的细胞群体中，当该基因被表达时，可以提供持续的蛋白质生产。我们相信，与用于基因治疗的其他病毒和非病毒载体技术相比，AAV载体具有许多优势。下面强调的这些优势有可能使AAVs变得安全，适用于各种适应症，并显示出长期的疗效。

•高效的DNA转移。AAV载体为患者提供了高效的DNA转移。

•非致病性的。目前尚不知道自然发生的和重组的AAV会导致人类患病。

•不可复制。如果没有腺病毒、疱疹病毒或其他辅助病毒的共同感染，自然产生的AAV是无法复制的。我们的候选产品中使用的重组AAV载体缺乏额外的基因，这使得它们的复制能力更差。

•长期表达。一旦被整合到宿主细胞中，AAV载体可以在数年内继续驱动治疗性蛋白的表达，使基于AAV的基因疗法成为需要频繁慢性治疗方案的疾病的一种引人注目的治疗方式。

•低积分电势。重组AAV载体基因组主要以稳定的非整合体形式存在，减轻了与基因组整合相关的安全性问题。

•低炎症潜在性。与用于直接基因治疗的其他载体相比，AAV载体引起的炎症反应相对较轻。

•转导未分裂细胞的能力。AAV载体可以有效地转导未分裂细胞或慢分裂细胞，如视网膜细胞和肝细胞，从而在疾病部位(湿性AMD)或其自然产生器官(C1-酯酶抑制剂)产生治疗性蛋白。

•监管部门对细胞和基因治疗产品的批准。FDA和EMA已经批准了两种基于AAV载体的基因治疗产品。

AAV衍生载体是用于基因治疗的主要载体。根据基因医学杂志截至2021年1月，AAV已用于260多项临床试验。尽管现有的AAV载体在基因治疗中是有效的，但我们相信仍有改进的机会。自然产生的AAV变异体已经进化出了特殊的特征，其中一些仍然存在，并对它们在基因治疗中的使用构成了限制。

为了创造下一代载体，我们使用了一种称为定向进化的多步骤过程。我们的定向进化技术使用了一个工程化AAV衣壳基因库，这些基因表现出与自然产生的AAV不同的特性和能力。一旦我们创建了数百万不同AAV的初始池，我们就在池中筛选AAV的新特性，例如，特定细胞类型的特定转导，或逃避预先存在的中和免疫反应的能力。一旦鉴定出具有所需特性的衣壳，就会对这些衣壳进行筛选，以创建一个较小的优化载体池，并对其进行进一步筛选，直到我们确定了一些具有我们所寻求的特性的工程化AAV。

我们的候选产品

我们正在推进一条新的候选基因治疗产品的流水线，旨在治疗眼部和罕见的疾病。我们的程序流水线如下所示。

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*有针对性的时机

AMD：老年性黄斑变性，DME：糖尿病性黄斑水肿，RP：视网膜色素变性

眼科疾病

ADVM-022，我们用于治疗眼部疾病的单次玻璃体内注射基因治疗候选药物

ADVM-022是我们正在开发的临床阶段基因治疗产品，用于治疗湿性AMD和DME。ADVM-022利用特性载体衣壳AAV.7m8，在专有表达盒的控制下携带afLibercept编码序列。ADVM-022是一次性静脉注射，旨在提供长期疗效，减轻频繁注射抗血管内皮生长因子的负担，优化患者依从性，并改善湿性AMD或DME患者的视力结果。

AAV.7M8衣壳是由AAV2通过定向进化改造而成的，可以在玻璃体内注射后有效地转导视网膜细胞。该载体携带一个载体基因组(“VG”)，在一个强大的、普遍存在的表达盒的控制下，编码afLibercept蛋白的密码子优化的cDNA，afLibercept蛋白是湿性AMD的当前护理标准。

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我们相信，与视网膜下手术注射基因疗法相比，静脉注射基因疗法在治疗湿性AMD和DME方面具有实质性的优势：

•静脉注射是一种在办公室就诊时进行的简单程序，也是目前治疗湿性AMD和DME患者的标准护理疗法的给药方式；以及

•相比之下，视网膜下注射需要手术环境，与眼内手术和玻璃体切除术相关的风险也随之而来。

治疗湿性AMD的ADVM-022

湿性AMD患者的治疗市场

老年性黄斑变性(AMD)是一种进行性疾病，影响黄斑的视网膜细胞，黄斑是位于眼睛后部的视网膜区域，负责中心视力。疾病进展会导致视网膜细胞死亡和视力逐渐丧失。

湿性AMD，也被称为新生血管性AMD或NAMD，是AMD的一种高级形式，大约10%的AMD患者受到影响。在湿性AMD患者中，血管开始侵入视网膜各层细胞之间的间隙。这些新血管经常渗漏，导致视网膜中的液体和血液，并导致视力丧失。

湿性AMD是65岁以上患者失明的主要原因，在美国约有150万人，全球有500多万人。在美国，每年新发的湿性AMD病例约为20万例，随着美国人口老龄化，这一数字预计还会大幅增长。

目前治疗湿性AMD的标准疗法是慢性抗VEGF静脉注射。这些都是有效的，但通常需要每4-12周注射一次眼部以保持视力。患者、照顾者和医疗系统很难遵守这一方案，导致治疗不足并导致失明。我们估计，这些用于治疗湿性AMD、DME、视网膜静脉阻塞和其他眼病的标准护理疗法在2020年在全球产生了超过110亿美元的销售额，全球约有900万湿性AMD和DME患者可以用抗VEGF疗法治疗。

推进湿性AMD ADVM-022的临床开发

我们启动了ADVM-022第一阶段临床试验，题为“ADVM 022(AAV.7m8-afLibercept)在新生血管(湿性)年龄相关性黄斑变性中的开放标签第一阶段研究--[光学](“光学试验”)，第一名患者于2018年11月接受治疗。2018年9月，我们获得了FDA对湿性AMD的ADVM-022的快速跟踪指定。

OPTION试验设计为一项多中心、开放标签、1期、剂量范围的ADVM-022安全性试验，用于对抗血管内皮生长因子治疗有反应的湿性AMD患者。眼科患者有治疗经验，以前需要频繁注射抗VEGF来控制他们的湿性AMD并维持功能性视力。

在OPTIC中，患者接受单次静脉注射ADVM-022。队列1(n=6)的患者接受更大剂量的ADVM-022(6×10^11VG/眼)治疗。队列2(n=6)的患者接受低剂量ADVM-022治疗(2×10^11VG/眼)。第1组和第2组的患者在服用ADVM-022后接受了为期14天的预防性口服类固醇的逐渐减少疗程。队列3(n=9)用小剂量的ADVM-022(2×10~(11)Vg/眼)，队列4(n=9)用大剂量的ADVM-022(6×10~(11)VG/眼)。队列3和4的患者接受了为期6周的预防性局部类固醇替代口服类固醇的逐渐减少疗程。

试验的主要终点是单次静脉注射ADVM-022的安全性和耐受性。次要终点包括最佳矫正视力(BCVA)、中央亚野厚度(“CST”，视网膜厚度的测量)的变化，以及抗VEGF救援注射的平均次数和需要抗VEGF救援注射的患者百分比。每名登记的患者都将接受为期两年的随访。

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*受试者接受60毫克口服泼尼松预防，从第3天开始连续6天，然后逐渐减少7天。*受试者从第一天开始接受为期3周的QID双氟泼尼特滴眼液预防，然后进行为期3周的逐渐减少。最佳矫正视力；ETDRS，早期治疗糖尿病视网膜病变研究；IVT，玻璃体内治疗；SD-OCT，光谱域光学相干断层扫描；QID，4x/d；NCT03748784

在光学方面，ADVM-022继续显示出来自两种药物的强劲治疗反应高高低低剂量。在2020年11月，我们观察到，在队列1中，我们观察到单次静脉注射ADVM-022而没有注射抗VEGF救援性注射的长期耐久性高达92周(高剂量).在2021年血管生成大会上公布的最新光学数据显示，接受2x10^11Vg/只眼ADVM-022注射的患者每年的抗VEGF注射减少了85%，三分之二的患者仍然没有补充抗VEGF注射，平均随访时间为48周。在视光科完成两年的患者将被登记参加一项延长试验，该试验将被跟踪长达五年。ADVM-022继续具有良好的耐受性，在高剂量和低剂量下都具有良好的安全性。我们计划在2021年第二季度公布来自Optional的数据，包括来自第三队列的一年数据。

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2020年10月15日光学数据削减。

五名患者被诊断为

*队列1，患者1仍在研究中，但在第64周后错过探视；

**队列4，患者2的先前数据不完整；

†是在一项尚未揭开面纱的临床试验中接受的(NCT04049266)。

基于到目前为止在OPTIME中观察到的有希望的数据以及我们与FDA的讨论，我们相信我们已经在我们的临床开发和CMC要求上达成了一致。我们预计将在2021年第四季度启动ADVM-022在湿性AMD中的两个全球第三阶段试验。这两个第三阶段的试验将研究两种剂量的ADVM-022的有效性和安全性，其剂量跨度为2×10^11Vg/眼，在光学试验中所使用的剂量为2×10^11Vg/只眼。在第三阶段试验中，每名约450名患者中，新诊断为湿性AMD的患者将被随机分成3组中的一组，与接受Libercept IVT相比，每8周接受一次IVT注射，每只眼注射3 x 10^11 Vg/只眼或1 x 10^11 Vg/只眼的ADVM-022。根据一年内最佳矫正视力(BCVA)的基线变化，主要终点将不低于afLibercept。此外，我们认为，大约6%的湿性AMD患者从确诊时起就接受双侧治疗，这一比例在四年内增长到近三分之一。我们计划评估使用ADVM-022进行双边治疗的可能性，以便在我们提交的湿性AMD申请的生物制品许可证申请(BLA)中包括双边管理的数据。通过这种方法，我们的目标是在2024年提交这份BLA。

ADVM-022治疗糖尿病性黄斑水肿

糖尿病黄斑水肿的治疗市场

糖尿病视网膜病变是劳动年龄成年人视力丧失的主要原因，它是由高血糖水平导致视网膜血管损伤引起的。DME是糖尿病视网膜病变的一种并发症，血管可能会渗漏，导致视网膜增厚并导致视力障碍。随着糖尿病患病率的持续增长，糖尿病视网膜病变的患病率预计也会增加。

用ADVM-022维持一致的VEGF抑制水平对于这种快速发展的疾病可能特别重要。目前治疗DME的标准疗法是玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(“IVT”)。这些都是有效的，但通常需要每4-12周注射一次眼部以保持视力。患者、照顾者和医疗系统很难遵守这一方案，导致治疗不足并导致失明。我们估计，这些用于治疗湿性AMD、DME、视网膜静脉阻塞和其他眼部疾病的标准护理品牌抗VEGF疗法在2020年在全球产生了超过110亿美元的销售额，全球大约有900万湿性AMD和DME患者可以用抗VEGF疗法治疗。

推进ADVM-022治疗糖尿病性黄斑水肿的临床研究

我们已经推进了ADVM-022的开发，用于治疗DME患者，在2020年第二季度启动了无限试验，这是DME的第二阶段研究。我们宣布于2021年1月完成无限期患者登记。

这项无限试验旨在证明，与单次注射afLibercept相比，在单次IVT注射ADVM-022后，在研究眼睛中DME疾病活动恶化的时间衡量，ADVM-022对疾病活动的控制效果更好。其他目标包括评估治疗负担、视力、视网膜解剖和安全结果。在这项双盲试验中，参与者被随机分成三组进行眼部治疗：第一组接受高剂量(6×10^11Vg/眼)的ADVM-022，第二组接受低剂量(2×10^11Vg/眼)的ADVM-022，第三组接受2 mg的阿普利赛特治疗。我们计划在2021年下半年提交来自无穷大的临床数据。

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1501756/000162828021003623/advm-20201231_g5.jpg

*所有受试者都接受为期7周的泛氟泼尼特滴眼液治疗，从QID开始，逐渐减少到QD；**EOS=研究评估结束；R=随机化；BCVA=最佳矫正视力；CST=中央亚野厚度；DRSS=糖尿病视网膜病变严重程度量表

其他计划

临床前候选产品

除了我们的领先项目外，我们目前正在利用我们业界领先的开发能力，用于我们基于AAV的定向进化平台，并正在进行观测研究。我们正处于更多候选产品的临床前开发的早期阶段，我们可能会在未来取得进展。

候选合作计划产品

我们已经授权GenSight使用AAV.7M8进行编码通道视紫红质蛋白的GS030基因治疗。GenSight正在美国、法国和英国进行视网膜色素变性的1/2期试验，该试验于2018年10月开始。

制造业

我们的AAV载体制造过程基于杆状病毒表达载体系统(BEVS)，该系统已经在FDA和EMA批准的许多产品中使用。这种方法非常适合于大量生产AAV，因为它利用了病毒感染的效率以及在无血清悬浮培养中生长的昆虫细胞的高密度和可扩展性。与该领域常用的基于哺乳动物细胞的方法相比，我们的制造工艺旨在以经济高效的方式在每个制造活动中生产更高产量的载体。

我们的AAV制造方法是工业化的，高度可扩展的，并准备好适应商业阶段。我们相信，与竞争对手的系统相比，我们的流程具有以下优势：

•工业规模的生物制品生产。我们的BEVS系统通过整合整个行业用于生物产品的可扩展、成熟的工艺步骤，可以生产出商业阶段所需的大量产品。

•安全优势。我们的BEVS系统不使用哺乳动物细胞培养或致瘤细胞系，用于生产AAV载体的DNA序列在哺乳动物细胞中不活跃，这降低了我们的产品在人类中非靶标表达的风险。

•产量高，成本低。由于它的可扩展性，我们的BEVS系统可能允许生产大量的AAV载体，最高可达2000升的规模。

•高纯度。我们的BEVS系统与我们专有的下游纯化工艺相结合，可生产出高纯度的药物物质。

•先例监管框架。Glybera，一种由欧盟委员会授权的基于AAV的基因疗法，以及其他几种疫苗和重组蛋白疗法，已经获得FDA和/或欧盟委员会的批准，使用与我们的BEVS技术类似的制造工艺。

我们的产品使用专有细胞库和内部开发的可扩展流程进行生产，该流程被转移到经批准的合同制造组织(“CMO”)。这些CMO在GMP条件下生产研究药物，以支持我们的临床试验。最优质的原材料从不同的供应商处购买，并在整个制造过程中使用。

我们继续评估新的原材料供应商，以及额外的CMO，以提供制造灵活性。随着我们为更大规模的后期临床试验和潜在的商业化做准备，我们扩大了内部流程开发能力，使我们能够开发更大规模的流程，以便转移到我们的GMP合同制造商和我们在北卡罗来纳州的新的内部GMP生产基地。这个新工厂为我们的整体制造战略奠定了基础。我们计划让它提供专门的商业供应，同时我们继续利用GMP合同制造商的合作伙伴关系，提供灵活的临床和额外的商业供应。这一多来源战略充分利用了我们内部的AAV制造专业知识，同时提供了安全性和灵活性，因为我们准备潜在地为大适应症提供首批基因疗法之一。

竞争

生物制药行业的特点是开发新的专利技术和疗法的激烈和动态的竞争，以及对知识产权的高度重视。我们相信，我们的单一给药、玻璃体内治疗湿性AMD和DME的方法、我们基于AAV的定向进化平台以及我们在基因治疗领域的专业知识为我们提供了竞争优势。然而，我们面临着来自各种来源的实际或潜在的竞争，包括规模更大、资金更雄厚的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构和公共和私人研究机构的竞争。

我们针对湿性AMD和DME的基因疗法ADVM-022使用专利载体，通过单次玻璃体内注射给药，将与目前市场上销售和正在开发的各种疗法竞争，包括生物制剂、小分子和基因疗法。任何经批准的产品成功的关键因素包括安全性、有效性、管理方式和商品成本。现有的抗血管内皮生长因子疗法是公认的治疗方法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受，作为湿性AMD和DME患者的标准治疗。

我们知道有相当多的针对慢性视网膜疾病而对抗血管内皮生长因子治疗有反应的候选产品，包括湿性AMD和DME，我们将它们分为四大类：

•生物相似的抗血管内皮生长因子(如FYB201)；

•用于提高疗效或耐久性的联合/附加疗法(例如，Faricimab和OPT-302)；

•用于改善耐久性的下一代抗血管内皮生长因子(如KSI-301)；以及

•长效给药装置/基因疗法，以降低治疗频率(例如，雷尼比珠单抗端口给药系统，RGX-314)。

还有其他几家公司推出了上市产品或正在开发中的产品，用于治疗对抗VEGF疗法有反应的慢性视网膜疾病，包括湿性AMD和DME。这些公司包括4D分子治疗公司、拜耳公司、霍夫曼-拉罗氏公司、科迪亚克科学公司、诺华公司、Opthea公司、Regeneron公司和Regenxbio公司。

这些公司，以及我们可能面临的竞争对手，无论是单独或与他们的合作伙伴一起开发我们的其他候选产品，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，并在发现和开发候选产品、获得fda和其他监管机构对治疗的批准以及商业化方面拥有明显更多的经验。

那些治疗。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得治疗的批准，并获得广泛的市场接受。我们竞争对手的疗法可能比我们可能商业化的任何疗法更有效，或者更有效地营销和销售，并可能使我们的疗法过时或缺乏竞争力，然后我们才能收回开发和商业化我们任何疗法的费用。

我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们预计，我们开发和商业化的任何疗法都将以疗效、安全性、给药和交付的便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人的报销等为基础进行竞争。

许可和协作协议

加州大学

AAV.7M8许可协议：2013年6月，我们与加州大学(University Of California)的丽晶(Regents)就某些与改进的AAV载体相关的知识产权(包括AAV.7m8衣壳)签订了全球独家可再许可许可协议。根据该许可协议，我们有义务支付de Minimis许可付款，某些里程碑式的付款在达到特定开发阶段后总计高达100万美元第一个适应症的许可产品，以及为其开发许可产品的每个后续适应症总计高达50万美元的费用，最多可额外增加两个适应症。此外，我们有义务向Regents支付销售许可产品的较低个位数的版税，这取决于调整和最低门槛。

除非提前终止，否则本协议将在每个国家、每个许可产品的基础上有效，直到涉及此类产品在该国家/地区的制造、使用或销售的许可知识产权的最后一项权利要求到期为止。我们可以提前30天书面通知董事，全部或全部终止本协议。如果我们直接或通过第三方提出许可专利权无效或不可强制执行的索赔，或者如果我们未能达到或延长达到某些尽职调查里程碑的日期，董事会可能会终止本协议，因为我们的违约行为在60天内仍未治愈，如果我们破产，如果我们直接或通过第三方提出许可专利权无效或不可强制执行的索赔，则董事可能会终止本协议。

康奈尔大学

康奈尔许可协议

2015年12月，Annapurna Treeutics SAS(“Annapurna”)与康奈尔大学(“康奈尔”)签订了三项许可协议，涉及我们的基因治疗项目ADVM-043和ADVM-053，这两个项目最初是由威尔·康奈尔大学遗传医学系发起的。

A1AT缺陷许可协议：根据这项协议，我们拥有与A1AT缺乏症相关的某些专有技术的独家许可证，并有权申请IND启动A1AT基因疗法的临床研究。根据我们2019年6月与康奈尔大学达成的和解协议，我们的专有技术许可证是非排他性的。

HAE许可协议：根据该协议，我们持有与HAE相关的某些技术的独家许可和与HAE计划相关的某些其他知识产权的非独家许可。

在这些许可协议中，康奈尔大学有权获得每年3万美元至30万美元的年度维护费总额，最高可获得1600万美元的里程碑付款和个位数较低的销售特许权使用费，视调整和最低门槛而定。

为方便起见，我们可以在90天的书面通知后终止任何这些许可协议。康奈尔大学可以终止任何重大违约的许可协议，如果此类违约在指定的天数内没有得到纠正。如果我们开始任何诉讼并提交书面索赔，声称许可专利权的任何部分无效或不可强制执行，康奈尔也可以终止HAE许可协议。

GenSight

2014年2月，我们与GenSight达成协议，我们向GenSight授予了我们专有的AAV.7m8载体的非独家许可，用于开发基因治疗产品以提供某些治疗性转基因。根据协议，我们有资格获得开发、监管和商业里程碑。此外，我们有资格从GenSight授权产品的销售中获得低至中个位数的版税。

GenSight公司目前正在开发GS030，这是一种编码通道视紫红质蛋白的基因疗法，它整合了AAV.7m8衣壳。GenSight正在使用GS030在美国、法国和英国进行一项治疗视网膜色素变性的1/2期试验，该试验于2018年10月开始。

Lexeo

2020年1月，我们与Lexeo Treeutics签订了一项协议，根据协议，我们向Lexeo授予了与我们的Friedrich‘s Aaxia计划相关的知识产权、临床前数据和专有技术的独家许可。根据协议，我们有资格获得开发和商业里程碑，以及与销售包含我们许可权利的产品相关的版税。Lexeo目前正在开发LX2006，这是一种腺相关病毒介导的治疗方法。

维罗韦克

2011年10月12日，我们与Virovek，Inc.(“Virovek”)签订了一项协议，其中我们获得了与制造AAV的方法和材料相关的某些Virovek技术和诀窍的非独家许可。根据协议，Virovek有权获得某些许可费和低个位数的特许权使用费。Virovek的这一许可证一直有效，直到最后到期的专利到期。

2019年5月，我们收到Virovek发出的终止许可协议的意向通知。我们不认为Virovek有权终止许可证，并正在寻求双方都同意的解决方案来解决这一争端。

知识产权

概述

我们努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还依靠与我们的专有技术平台和专有技术相关的商业秘密、持续的技术创新和许可内机会来发展、加强和保持我们在基因治疗领域的专有地位，这可能对我们的业务发展至关重要。此外，我们可能依赖于通过孤儿药物指定、数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。

我们的商业成功在一定程度上可能取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护；保护和执行我们的专利；为我们的商业秘密保密；获得监管排他性；以及在不侵犯第三方有效的可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效且可强制执行的许可证、专利或商业秘密拥有权利的程度。在某些情况下，这些权利可能需要由第三方许可方强制执行。对于许可的和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面具有商业用途。

我们拥有或授权140多项仍然有效的已授权专利，其中包括超过25项已授权的美国专利和5项在80多个国家获得验证的欧洲专利，以及190多项在美国和外国司法管辖区待决的专利申请。这些数字包括30多项专利和40多项待处理的申请，这些申请是由大学提交的或代表大学提交的，这些大学已经向我们授予了这项技术的独家许可权。我们的政策是提交专利申请，以保护对我们的业务发展具有重要商业意义的技术、发明和发明的改进。我们在美国和国外寻求各种技术的专利保护，包括研究工具和方法、基于AAV的生物制品、治疗感兴趣疾病的方法以及我们基于AAV的产品的制造方法。我们还打算寻求专利保护或依靠商业秘密权利来保护其他可能被用来发现和验证目标以及可能被用来识别和开发新生物产品的技术。我们在一定程度上通过保密和专有信息协议寻求保护。我们是各种其他许可协议的缔约方，这些协议赋予我们在研发中使用特定技术的权利。

公司自有知识产权

我们拥有四个专利家族，针对基于AAV的组合物和方法，用于治疗或预防与新生血管相关的眼病。这些家族中的第一个家族的专利和申请涉及基于AAV递送抗VEGF蛋白的组合物和方法，用于治疗对抗VEGF蛋白治疗有反应的患者的眼部新生血管疾病，包括湿性AMD和糖尿病视网膜病变。这一系列中的14项专利已在美国、北美其他地区和亚太地区颁发，19项相应的申请正在美国、北美其他地区、欧洲和亚洲等待批准。这一系列的专利通常预计将于2033年到期，这取决于可能的专利期限调整和专利期限延长。这些家族中的第二个家族的专利和应用涉及AAV基因疗法，用于治疗眼部新血管疾病，包括湿性AMD和糖尿病视网膜病变，使用AAV.7M8载体提供afLibercept。一项已颁发的欧洲专利在37个国家和地区有效，一项专利在亚洲颁发，在美国、北美、欧洲和亚洲的其他地方，至少有18项相应的申请正在等待批准。这一系列的专利通常预计将于2037年到期，这取决于可能的专利期限调整和专利期限延长。这些家族中的第三个包含美国和相应的国外正在申请AAV基因疗法，用于治疗眼部新生血管疾病，包括湿性AMD和糖尿病视网膜病变，使用AAV.7M8载体递送ranibizumab。这一专利家族最终可能颁发的专利(如果有的话)一般预计将在2037年到期。, 受可能的专利期调整和专利期延长的影响。第四个家族包含8个待处理的申请，其中包括两个待处理的PCT申请以及美国、亚洲和南美的相应国家申请，涉及使用AAV.7M8-afLibercept治疗包括湿性AMD和糖尿病视网膜病变在内的眼部新生血管疾病的方法。这一系列可能最终颁发的专利(如果有的话)通常预计将在2039年至2040年到期，但可能会调整专利期和延长专利期。

我们还拥有10个专利系列，涉及我们专有技术平台的各个方面。这些家族中的14项专利已经在美国、欧洲和亚洲颁发了专利，其中包括一项在6个国家和地区获得验证的欧洲专利，以及至少75项正在申请中的申请，包括美国、北美、欧洲和亚洲其他地区的PCT申请或国家阶段申请。这些家族最终可能颁发的专利(如果有的话)通常预计将在2035年至2040年之间到期，但可能会延长专利期限。

许可知识产权

我们已经获得了针对物质成分和使用方法以及其他知识产权的专利的排他性和非排他性许可。

例如，我们已经独家授权了几个系列的专利和专利申请，这些专利和专利申请涉及具有理想特性(如增加传染性)的变异rAAV病毒粒子，以及筛选这种变异的新方法。

我们在眼科领域独家授权的一个针对改进rAAV病毒粒子的专利系列包括在美国、北美其他地区和欧洲获得授权的10项专利，包括一项在三个国家获得验证的欧洲专利，以及在美国的两项未决专利申请。该系列的专利预计将在2024年至2029年之间在美国和其他地方到期，但可能会延长专利期限。

我们独家授权的另一个针对改进rAAV病毒粒子的专利系列包括三项已授权的美国专利和一项正在申请的美国专利，这些专利预计将于2031年到期，但可能会延长专利期限。

我们独家授权的第三个专利系列包括针对新型AAV.7m8载体的权利要求，该载体允许通过玻璃体内注射将转基因运送到视网膜，我们在产品候选ADVM-022中使用了这种载体。这一系列包括至少50项在美国、北美其他地区、欧洲、亚洲和太平洋地区颁发的专利，其中包括一项在37个国家和地区得到验证的欧洲专利。在美国以及北美、欧洲、亚洲和太平洋的其他地方，有17份相应的申请正在等待之中。这一专利家族颁发的专利一般预计将于2032年到期，但可能会延长专利期限。

我们还拥有与杆状病毒/SF9生产系统相关的专利系列的非独家许可权，其中包括在美国、欧洲和亚洲颁发的八项专利，其中包括一项在三个国家得到验证的欧洲专利。这些专利预计将于2027年到期。

我们已经授权了一系列与治疗HAE(C1-酯酶缺乏症)基因疗法相关的专利申请，其中包括在美国和亚洲颁发的3项专利，以及12项待批的美国和外国申请。这一专利家族授予的专利一般预计将于2036年到期，但可能会延长和调整专利期限。

我们已经独家授权了一系列与治疗与弗里德里希共济失调相关的心肌病相关的专利和申请。这一家族包括两项已授权的美国专利和14项在美国以及北美、欧洲、亚洲和太平洋其他地区待审的申请。这一专利家族授予的专利一般预计将于2033年到期，但可能会延长和调整专利期限。2021年1月，我们向Lexeo Treeutics授予了与ADVM-022无关的这一专利系列的独家(甚至对我们而言)再许可。

商业秘密保护

在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术和候选产品的某些方面，包括我们没有获得专利保护的方面。我们寻求保护我们的商业秘密和机密信息，部分是通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议。我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保我们的机密资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

政府监管

在美国，生物制品，包括基因治疗产品，主要受“联邦食品、药物和化妆品法”(“FD&C法”)和“公共卫生服务法”(“PHSA”)以及FDA颁布的相应实施条例的监管。除其他事项外，这些法律和法规还对生物制品的检测、制造、安全、纯度、效力、功效、标签、包装、储存、分销、记录保存、报告、广告和促销、进出口等方面进行管理。在对我们的基因治疗产品进行人体临床测试之前，我们必须向FDA提交一份研究用新药申请(“IND”)，IND必须生效。

在FDA内部，生物制品评估和研究中心(“CBER”)对基因治疗产品进行监管。在CBER内部，对基因治疗和相关产品的审查统一在组织和高级治疗办公室(“OTAT”)。FDA还成立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会，在审查过程中为CBER提供建议。

FDA发布了越来越多的指导文件，涉及与我们的候选产品开发相关的主题，其中包括针对视网膜疾病和罕见疾病开发的基因治疗产品；以患者为中心的药物开发；基因治疗产品的临床前测试；基因治疗的CMC信息要求；以及对参与基因治疗研究的受试者的观察，以发现延迟的不良事件。所有这些指导文件都旨在促进该行业基因治疗产品的开发。指导文件提供了FDA对特定主题的当前想法，但对FDA或受监管的行业都没有法律约束力。

FDA在我们的候选产品可以在美国上市之前所需的流程通常包括以下几个方面：

•完成非临床实验室测试，包括根据当前良好实验室操作规范(“GLP”)、有关实验动物人道使用的法规和适用要求或其他适用法规对产品化学、配方、毒性和动物研究进行评估；

•向FDA提交IND，该IND必须在人体临床试验开始前生效；

•独立机构审查委员会(“IRB”)在试验前对每个临床方案和每个临床试验地点的批准可在该地点启动；

•由每个临床试验地点的机构生物安全委员会(“IBC”)批准，该委员会评估涉及重组DNA的研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险；

•根据良好临床实践(“GCP”)法规和保护人体研究对象及其健康信息的任何额外要求，从人体临床试验中产生实质性证据，以确定生物制品对其建议适应症的安全性和有效性；

•令人满意地完成FDA对生产生物制品的每个制造设施的检查，以确保产品的生产符合GMP、法规和该机构提出的任何额外要求，以确保在制造过程中使用的方法和控制足以保持生物制品的安全性、特性、强度、质量、纯度和效力；

•向FDA提交BLA以供市场批准，该BLA根据非临床试验和临床试验的结果，以及确保产品特性和质量的化学、制造和控制信息，以及建议的标签，证明生物制品的纯度、安全性和效力；

•成功完成FDA对非临床和临床试验地点以及生成支持BLA的数据的临床研究赞助商的审核；

•如果FDA召集咨询委员会，则成功完成咨询委员会审查；以及

•在产品进行任何商业营销、销售或发货之前，支付使用费以及FDA对BLA的审查和许可。

在对任何生物候选产品(包括基因治疗产品)进行人体测试之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床试验方案一起作为IND的一部分提交给FDA。即使在IND提交之后，一些临床前试验仍可能继续。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在审查期内对IND的内容提出担忧或问题，或将临床研究搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在IND生效和临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对生物候选产品施加临床限制。如果FDA对IND实施临床搁置，临床试验不得在没有FDA授权的情况下开始或进行，然后只能根据FDA授权的条款开始或进行。

临床试验涉及在合格的研究人员的监督下对人类受试者进行研究用生物制品候选药物，这些合格的研究人员通常是不受研究赞助商雇用或控制的医生。临床试验是在详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准、用于监测受试者安全性的参数(包括确保在发生某些不良事件时将停止临床试验的停止规则)以及要使用的有效性标准的协议下进行的。每个方案都必须作为IND的一部分提交给FDA。在进行临床试验的每个机构，独立的IRB和IBC也必须审查和批准任何临床试验的计划，然后才能在该机构开始临床试验，IRB必须监督临床试验，直到临床试验完成。对于某些类型的研究，包括涉及重组DNA的研究，IBC还将评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，直到研究完成。临床检测还必须满足GCP要求，包括所有受试者知情同意的要求。

如上所述，在美国进行的所有支持BLA的临床研究都必须事先获得FDA的授权。然而，希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果外国临床试验不是根据IND进行的，在以下情况下，FDA将接受设计良好、进行良好、非IND的外国临床试验作为BLA的支持：(I)临床试验是按照法规中进一步详细说明的GCP进行的，包括由独立伦理委员会进行审查和批准；以及(Ii)如果FDA能够通过现场检查(如有必要)验证来自临床试验的数据，则FDA将接受该外国临床试验作为BLA的支持。此外，当申请人提交不是根据IND进行的外国临床试验的数据以支持BLA时，FDA要求申请人描述为确保研究符合GCP而采取的行动。此外，当赞助商打算将新药的上市批准完全基于国外临床数据时，还需要额外的要求。

临床试验

临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并。

•第一阶段包括最初将一种正在研究的新药引入人体。第一阶段研究通常受到密切监测，可能在患者或健康志愿者受试者中进行。这些研究旨在确定该药物在人体内的新陈代谢和药理作用，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。在第一阶段，应该获得关于药物药代动力学和药理作用的足够信息，以便设计控制良好、科学有效的第二阶段研究。第一阶段的研究还包括药物新陈代谢、构效关系和作用机制的研究，以及将研究药物作为研究工具来探索生物现象或疾病过程的研究。对于一些严重或危及生命的疾病的候选产品，最初的人体测试通常是在患者身上进行的。基因疗法的第一阶段临床试验通常在患者身上进行，而不是在健康志愿者身上。

•与第一阶段试验相比，第二阶段临床试验通常在更大的受试者群体中进行，以评估剂量耐受性和适当剂量，确定可能的不良反应和安全风险，并初步评估该产品候选产品对特定靶向适应症的疗效。对于基因治疗的第二阶段临床试验，尽管受试者群体可能比第一阶段试验更大，但受试者群体可能仍然相对有限。

•3期临床试验通常在2期临床试验证明候选生物制品的剂量范围有效且具有可接受的安全性时进行。第三阶段临床试验通常有大量的受试者参加，以提供临床疗效的实质性证据，并在多个地理上分散的临床试验地点对扩大和多样化的受试者群体进行进一步的安全性测试。3期临床试验通常被称为“关键”研究，通常指的是提出FDA或其他相关监管机构将用来确定是否批准候选产品的数据的研究。

•批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可以在初步批准后进行。这些临床试验被用来从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外的数据，特别是为了长期安全性。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验研究者进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于研究过程中发生的任何严重和意想不到的不良事件，或临床上严重疑似不良反应率比临床方案或研究人员手册中列出的比率有所增加，以及来自其他研究、实验室动物试验或体外试验表明候选产品对人类受试者有重大风险的任何发现，必须及时向FDA和调查人员提交书面IND安全报告。赞助商必须在确定该信息符合报告条件后15个历日内提交IND安全报告。赞助商还必须在最初收到信息后七个历日内通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应。

第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者暴露在不可接受的健康风险中。同样地，如果某项临床试验没有按照该委员会的规定进行，或该生物制品与对病人造成意想不到的严重伤害有关，IRB可暂停或终止对其所在机构进行的临床试验的批准。类似的规则适用于欧洲经济区(EEA)的临床试验。

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到严格的监管。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国以一种往往不统一的方式调换和应用了该指令的条款。这导致欧盟各成员国的临床试验管理规则有所不同。因此，欧盟立法者通过了(欧盟)第536/2014号条例，或欧盟临床试验条例。新的欧盟临床试验条例将取代欧盟临床试验指令，对欧盟现有的药品临床试验条例进行全面改革，包括一个新的临床试验授权协调程序，这让人想起医药产品上市授权的互认程序，并增加了赞助商公布临床试验结果的义务。“临床试验条例”的实施已被推迟。欧盟临床试验指令可能会在2022年末被新的欧盟临床试验条例取代。

欧盟的临床试验目前必须按照欧盟临床试验指令和适用的良好临床实践标准的要求进行，这些标准由欧盟个别成员国实施到国家立法中。在现行制度下，在启动临床试验之前，必须在有两个不同机构进行试验的每个欧盟成员国获得批准：国家主管机构(NCA)和一个或多个道德委员会(ECs)。根据现行制度，在临床试验期间发生的所有疑似意外严重不良反应都必须向发生这些反应的成员国的国家药品监督管理局和欧洲药品监督管理局报告。

FDA和美国国立卫生研究院(NIH)开发了一个公众可访问的数据库--基因修饰临床研究信息系统，旨在促进安全性报告。该数据库包括有关基因转移研究的信息，并作为一种电子工具，便于报告和分析这些临床试验的不良事件。

除了上面讨论的法规之外，还有一些额外的标准适用于涉及使用基因疗法的临床试验。FDA已经发布了关于基因疗法的各种指导文件，其中概述了FDA在上述每个开发阶段都将考虑的其他因素，其中包括：对基因疗法进行适当的临床前评估；应包括在IND申请中的CMC信息；正确设计测试以衡量支持IND或BLA的产品效力；以及在暴露于研究性基因疗法的受试者中观察此类影响风险较高时的延迟不良反应的措施。此外，FDA通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，要么亲自进行，要么通过问卷调查。

根据42 CFR第11部分的规定，适用临床试验的责任方必须在ClinicalTrials.gov网站(药物、生物制品和设备产品的新的、正在进行的和已完成的临床试验的登记处)上注册第二阶段或更晚的临床试验。

生物制品许可证申请

临床前研究和临床试验的结果以及有关产品成分的详细信息将以BLA的形式提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个指定的适应症。除非适用豁免，否则提交BLA必须附带可观的使用费，并有60天的备案审查期，以确定申请是否足够完整，以允许进行实质性审查。

根据处方药使用费法案(PDUFA)，FDA的绩效目标是在成功提交优先审查申请后6个月内审查申请，或在提交标准审查申请后10个月内审查申请。审查时间表从FDA接受提交的原始申请开始，不晚于FDA收到申请之日起60个日历日。在某些情况下，审查过程和PDUFA目标日期可能会延长，这取决于FDA审查员完成对BLA的审查所需的信息。

FDA可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否应该批准该申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。如果不符合适用的法定和监管标准，FDA可以通过出具完整的回复函来拒绝BLA的许可，并可能要求额外的临床数据或额外的3期临床试验。即使产品获得许可，许可也可能明显局限于特定的疾病和剂量，或者使用适应症可能会受到限制或受到风险评估和缓解策略(REMS)的约束，这可能会限制产品的商业价值。

一旦FDA批准了BLA或其补充剂，如果持续的监管要求没有得到满足，或者产品上市后发现安全问题，FDA可能会撤回许可。即使在不需要撤回的情况下，FDA仍然可以没收此类产品的现有库存，或者要求召回市场上已经上市的产品。此外，FDA可能会要求进行测试，包括第四阶段临床试验和监测计划，以监测已商业化的许可生物制品的效果。FDA有权根据这些上市后计划的结果，阻止或限制生物制剂的进一步上市。

生物制品只能根据FDA批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。此外，如果产品有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的改变，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的BLA或BLA补充剂的批准，这可能需要赞助商开发额外的数据或进行额外的临床前研究和临床试验。

在批准BLA之前，FDA将检查生产生物的设施，除非它确定制造工艺和设施符合GMP要求，否则不会批准该产品。FDA还可以检查进行临床试验的地点，以评估其GCP依从性，除非符合IND研究要求和GCP要求，否则不会批准该产品。

批准后，对批准的产品的某些更改，如增加新的适应症、生产更改或附加标签声明，将接受FDA的进一步审查和批准。根据建议变更的性质，在变更实施之前，必须提交并批准BLA附录。对于包括新疗效数据的许多拟议的BLA批准后更改，FDA打算在收到补充申请后10个月内审查并采取行动。与新的BLAS一样，FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程通常会显著延长。

根据PHSA第351(A)条批准的生物制品(“参考产品”)可获得12年的市场排他性，其中4年构成数据排他性。换句话说，引用参考产品的生物相似申请在参考产品获得批准四年后才能提交给FDA，在整整12年的时间里，引用参考产品的生物相似申请都不能获得批准。这些排他性条款只适用于生物仿制药-依靠自己的数据并提交完整的BLA的公司可能会在12年前获得批准。

在欧洲经济区(由27个欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)，医药产品只有在获得相关的营销授权(MA)后才能商业化。医药产品的上市授权可以通过几种不同的程序获得。这些都是通过集中的、相互承认的程序、分散的程序或国家程序(如果为单一的欧盟成员国寻求营销授权)。集中化的程序允许一家公司向欧洲药品管理局(EMA)提交一份申请。如果EMA提供了相关的正面意见，欧盟委员会将授予集中营销授权，该授权在所有27个欧盟成员国和四个欧洲自由贸易协会(EFTA)中的三个国家(挪威、冰岛和列支敦士登)都有效，这些国家都是EEA的成员。

对于某些类型的产品，如生物技术药物产品、孤儿药物产品、再生药物产品，以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍和病毒性疾病的新活性物质的药物产品，集中程序是强制性的。对于含有欧洲药品管理局(EEA)尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新的产品，或者对其授予集中营销授权符合欧盟患者利益的产品，集中化程序是可选的。

分散的授权程序允许公司同时向几个欧盟成员国提交相同的授权申请，以获得尚未在任何欧盟成员国获得授权的药品。指定单一欧盟成员国(参考成员国)的主管当局审查申请并提供评估报告。欧盟其他成员国(有关成员国)的主管当局随后被要求根据这一评估授予其领土的营销授权。唯一的例外情况是，欧盟成员国认为与授权该产品有关的公众健康可能面临严重风险。在这种情况下，这件事被提交给药品机构负责人(CMDH)进行审查。互认程序允许已经在一个欧盟成员国拥有授权的医药产品的公司申请这一授权，以获得其他欧盟成员国的主管当局的承认。

在欧盟，按照集中授权程序授权的生物制品享有8年的数据独占权和10年的市场独占权。

专利期满后生物仿制药的审批程序与仿制药的审批程序不同。生物仿制药的研发人员必须通过与“参比”生物药物的全面可比性研究，证明其生物相似产品与参比药物高度相似，尽管所有生物药物都具有天然变异性，而且在安全性、质量和疗效方面，生物相似药物和参比药物之间没有临床上有意义的区别。

加快发展和审查计划

FDA为赞助商开发针对严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法提供了指导，并根据FD&C法案和21世纪治疗法案的规定，就加快这些疗法的开发和审查提出了建议。

快速通道指定。要获得快速通道认证资格，候选产品必须能够治疗严重疾病并满足未得到满足的医疗需求。快速通道指定的优势包括滚动审查的可能性，优先审查的资格，以及与FDA有更大互动的能力。此外，根据快速通道计划和FDA的加速审批规定，FDA可以根据替代终点批准生物制品。替代终点是对一种疾病或状况的实验室或临床体征的测量，替代了对患者感觉、功能或生存情况的直接测量。通常可以测量代理端点比临床终点更容易或更快。使用替代终点获得批准的生物候选产品必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成批准后的临床试验，以确认对临床终点的有益影响。如果在这些要求的试验期间没有进行或确认临床益处，可能会导致FDA将批准的生物制品从市场上撤回。

任何提交给FDA以供上市批准的产品，包括快速通道计划，都可能符合FDA旨在加快开发和审查的其他类型计划的资格，例如突破性治疗指定、再生医学高级治疗(RMAT)指定、优先审查指定和加速批准。

突破性的治疗指定。要获得突破性治疗计划的资格，候选产品必须用于治疗严重疾病，并有初步临床数据表明，与现有疗法相比，该产品对一个或多个临床重要终点提供了实质性改善。FDA将努力确保突破性候选治疗产品的赞助商获得关于有效药物开发计划的密集指导；高级管理人员和经验丰富的员工对积极、合作和跨学科审查的深入参与；以及滚动审查。

再生医学高级治疗(“RMAT”)名称。要获得RMAT资格，候选产品必须是一种旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法，并且必须有初步的临床证据表明该候选产品有可能满足未得到满足的医疗需求。FDA表示，基因疗法可能符合再生医学疗法的要求。RMAT指定的优势包括及早与FDA互动，讨论任何潜在的替代或中间终点，并解决支持加速审批和满足审批后要求的潜在方法。

优先审查。一种产品，包括那些接受快速通道、突破性疗法或RMAT指定的产品，如果在提交BLA时符合优先审查标准，可能有资格接受优先审查。如果优先审查获得批准，FDA将有6个月的目标来审查营销申请或功效补充剂。

加速审批。有证据表明，与现有的治疗严重或危及生命的疾病相比，药物或生物制品提供有意义的治疗益处的药物或生物制品可能会得到更快的批准。加速审批意味着可以基于临床数据来批准候选产品，该临床数据确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。作为批准的条件之一，FDA可能会要求赞助商进行上市后的临床试验。

孤儿药物名称(“奇数”)

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品孤儿药物或生物制品-通常是一种在美国影响不到20万人的疾病或疾病，或者如果没有合理的预期在美国开发和销售该产品的成本将从该产品的销售中收回。

在提交BLA之前，必须申请ODD。ODD不影响监管审批流程。然而，如果一种具有孤儿称号的产品随后收到了第一个获得FDA批准该产品用于治疗其具有孤儿称号的疾病或状况的BLA申请者，该产品有权在美国享有七年的独家营销期，该产品在获得批准的适应症中的产品有权在美国获得七年的独家营销期。在七年的市场独占期内，FDA不得批准任何其他申请以相同的适应症销售相同的药物或生物制品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。ODD的其他好处包括为某些研究提供税收抵免，以及免除用户费用。2020年1月，FDA发布了一份行业指南草案，提供了为孤儿药物排他性目的确定基因治疗产品“同一性”的当前思路。

在欧盟，可用于治疗危及生命的疾病或发病率不超过万分之五的慢性衰弱疾病的产品，或者由于经济原因，不太可能在没有激励措施的情况下开发的产品，可能被授予孤儿药物称号。被授予孤儿称号的医药产品在开发和监管审查过程中有权享受一系列福利，在获得批准后，在所有欧盟成员国都有十年的排他性。与在美国一样，具有相同孤儿适应症的类似医药产品可以被批准，尽管孤儿产品是独家的，如果独家持有者同意，或者如果最初的孤儿医药产品的制造商无法供应足够的数量。具有相同孤儿适应症的类似药品，如果被认为比原来的孤儿药品更安全、更有效或在临床上更好，也可以批准上市。此外，如果能够根据现有证据证明原始孤儿医药产品的利润足够，不足以证明维持市场独占性是合理的，则对原孤儿医药产品授予的市场专营权期限可缩短至6年。

其他监管要求

我们或我们的合作者根据FDA或欧盟和其他政府机构的批准制造或分销的任何生物制品都将受到FDA、EMA和其他政府机构的持续监管，包括记录保存要求和与产品相关的不良反应的报告。生物制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构，或同等的欧盟和其他政府机构注册他们的机构，并接受FDA、某些州机构和欧盟以及其他政府机构的定期突击检查，以确保其遵守正在进行的法规要求，包括GMP，这些法规对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。不遵守法定和监管规定的制造商可能会面临法律或监管行动，例如警告信、暂停生产、检取产品、禁制令或可能的民事处罚。我们不能确定我们或我们现在或将来的第三方制造商或供应商是否能够遵守GMP法规以及其他正在进行的FDA、欧盟或其他政府机构的监管要求。如果我们或我们现在或未来的第三方制造商或供应商不能遵守这些要求，FDA、EMA、欧盟成员国或其他政府机构可能会停止我们的临床试验，要求我们从分销中召回产品，或撤回对该生物的BLA批准。

FDA密切监管生物制品的批准后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。例如，根据FDA目前对相关法律的解释，在积极推广一种生物时，公司通常只能提出那些与FDA批准的适应症有关的、与FDA批准的生物标签相一致的与安全性和有效性有关的经证实的声明。声明必须真实且无误导性。不遵守这些要求可能会导致罚款、负面宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和刑事处罚。

医生可以开合法的生物制品，用于产品标签中没有描述的用途，以及与赞助商测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。内科医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。如果FDA发现我们促进了任何最终获得批准的产品的标签外使用，制裁可能包括拒绝批准待决的申请、撤回批准、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制纠正广告或与医生沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

在欧盟，医药产品的广告和促销受到法律的约束，这些法律涉及医药产品的推广、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平的商业行为。例如，适用的法律要求与医药产品有关的促销材料和广告符合主管当局在批准上市时批准的产品的产品特性摘要(SmPC)。SmPC是向医生提供有关安全和有效使用产品的信息的文件。不符合SmPC的促销活动被认为是非标签的，在欧盟是被禁止的。欧盟层面和欧盟个别成员国的其他相关法律也适用于医药产品的广告和促销，包括禁止直接面向消费者的处方药产品广告，以及进一步限制或限制向普通公众和医疗保健专业人员宣传和推广我们的产品。违反欧盟医药产品推广规定的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。

隐私法

隐私、数据保护和数据安全方面的立法和监管格局在继续发展，这一领域的审查越来越严格，这可能会影响我们的业务。许多国内外关于隐私、数据保护和数据安全的法律法规规范着个人信息(包括健康信息)的收集、使用、披露和处理。这些法律和法规中的许多都在不断演变，在很大程度上彼此不同或相互冲突，可能不会产生相同的效果，这会使合规工作复杂化，并可能增加我们面临的监管执法行动、制裁和诉讼的风险。遵守这些法律法规是困难的、不断发展的和耗时的。联邦监管机构、州总检察长和原告律师，包括集体诉讼律师，一直并可能继续活跃在这一领域。

例如，《一般数据保护条例》(GDPR)于2018年在欧盟生效，对违反规定的企业施加了全面的隐私、数据保护和数据安全义务，并对其进行了严厉的处罚。分散的授权程序允许公司同时向几个欧盟成员国提交相同的授权申请，以获得尚未在任何欧盟成员国获得授权的药品。指定单一欧盟成员国(参考成员国)的主管当局审查申请并提供评估报告。欧盟其他成员国(有关成员国)的主管当局随后被要求根据这一评估授予其领土的营销授权。唯一的例外情况是，欧盟成员国认为与授权该产品有关的公众健康可能面临严重风险。在这种情况下，这件事被提交给药品机构的负责人进行审查。互认程序允许已经在一个欧盟成员国拥有授权的医药产品的公司申请这一授权，以获得其他欧盟成员国的主管当局的承认。同样，巴西最近颁布了“一般数据保护法”，该法律以与GDPR相当的方式对个人信息的处理进行了广泛的监管，并允许对违规行为进行实质性处罚。在国内，各州也开始制定全面的隐私、数据保护和数据安全法律。例如, 《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act)和《加州隐私权法案》(California Privacy Rights Act)对处理加州居民个人信息的某些企业施加了许多义务。违反这些法律的企业将面临民事处罚和私人诉讼。

“健康保险携带和责任法案”及其实施条例(统称为“HIPAA”)对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了相关要求。我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(如研究机构)获取健康信息。虽然除提供某些员工福利外，我们不直接受到HIPAA的约束，但如果我们、我们的关联公司或我们的代理故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的个人可识别健康信息，我们可能会受到刑事处罚。

其他医疗法律法规

如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们还可能受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国政府的医疗监管和执法。这些法律可能会影响我们提议的销售、营销和教育计划等。可能影响我们运作能力的法律包括：

•联邦反回扣条例“(Anti-Kickback Statement)禁止任何人在知情的情况下故意以现金或实物直接或间接地索取、接受、提供或支付报酬，以诱导或奖励购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或安排或推荐购买、租赁或订购任何医疗保健项目或服务，这些项目或服务可由联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)计划等联邦医疗保健计划全部或部分支付。这项法规的解释是，一方面适用于制药公司与处方者、购买者和处方管理人之间的安排，另一方面则适用于制药公司与处方者、购买者和处方管理人之间的安排。可以根据联邦反回扣法规确定责任，而无需证明对该法规的实际了解或违反该法规的具体意图。此外，政府可以断言，根据联邦民事虚假索赔法的目的，包括因违反联邦反回扣法而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。尽管联邦反回扣法规有一些法定豁免和监管避风港，保护某些常见的商业安排和活动免受起诉或监管制裁，但豁免和避风港的范围很窄，不完全符合豁免或避风港的做法，或者没有例外或避风港的做法，可能会受到审查；

•联邦民事虚假申报法“，除其他事项外，禁止个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或故意制作、使用或导致制作或使用对向政府支付金钱的义务至关重要的虚假记录或陈述，或故意隐瞒或明知而不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务。根据“虚假索赔法”提起的诉讼可以由美国司法部长提起，也可以由私人(举报人)以政府和个人的名义提起诉讼，举报人可以分享任何金钱追回。许多制药和其他医疗保健公司受到调查，并已根据民事虚假索赔法案(Civil False Claims Act)与联邦政府就各种被指控的不当营销活动达成重大财务和解，包括：向客户免费提供产品，期望客户会向联邦计划收取产品账单；向医生提供虚假的咨询费、补助金、免费旅行和其他福利，以诱使他们开出公司的产品；以及抬高向私人价格公布服务报告的价格，这些服务用于根据政府医疗保健计划设定药品支付率。此外，近年来，政府对一些制药公司提起民事虚假索赔法诉讼，指控它们由于销售其产品用于未经批准的、因此不可报销的用途而导致提交虚假索赔。因为每一项虚假或欺诈性的索赔或声明都有三倍损害赔偿和强制性处罚的威胁, 医疗保健和制药公司经常在不承认对重大金额承担责任的情况下解决指控。制药和其他医疗保健公司还受到其他联邦虚假索赔法律的约束，其中包括延伸到非政府医疗福利计划的联邦医疗欺诈刑事和虚假陈述法规；

•联邦刑法禁止执行诈骗任何医疗福利计划的计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述；

•联邦医生支付阳光法案，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院直接和间接支付和其他价值转移有关的信息，以及医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告前一年(即2021年)向医生助理、执业护士、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册护士-助产士支付和转移价值的信息；

•在美国以外，制药公司和医生之间的互动也受到严格的法律、法规、行业自律行为准则和医生职业行为准则的约束。向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品，这在欧盟是被禁止的，受欧盟成员国国家反贿赂法律的管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。某些欧盟成员国或行业行为准则要求公开披露支付给医生的费用。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的主管当局，并予以批准。不遵守这些规定可能导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁；以及

•州和外国法律相当于上述每一项联邦法律，例如反回扣和虚假索赔法，它可能适用于销售或营销安排以及涉及任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付款项；州法律要求药品制造商报告与付款和其他价值转移有关的信息。州法律限制制造商为某些处方药向患者提供自付支持的能力；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规努力复杂化。

如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组我们的业务、被排除在联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、监禁，以及额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，其中任何一项都可能产生实质性的不利影响)。虽然合规项目可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但风险并不能完全消除。此外，实现并维持对适用的联邦和州隐私、安全和欺诈法律的遵守可能会被证明代价高昂。

此外，制药和生物技术行业已经接受了公众和政府对药品成本的更多审查。特别是，美国联邦检察官已经向制药公司发出传票，要求提供有关药品定价做法的信息，美国参议院正在调查几家与药品涨价和定价做法有关的制药公司。如果我们的任何候选产品获得监管机构的批准，如果这些调查导致立法或监管提案限制我们提高产品价格的能力，我们的收入和未来的盈利能力可能会受到负面影响。

承保和报销

基因治疗产品的覆盖面和报销状况存在很大的不确定性。在美国和其他国家，我们获得市场批准的任何产品的销售将在一定程度上取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。用于确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与设置付款人将为药品支付的报销费率的过程分开。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。在过去的几年里，FDA已经批准了一些基因或细胞治疗产品。例如，尽管CMS已经批准了嵌合抗原受体T细胞疗法(如Yescarta和Kymriah)的覆盖范围，并建立了这些疗法的报销方法，但这些政策未来可能会改变。CMS对一种产品的承保和报销决定并不意味着所有类似的产品都有资格获得类似的承保和报销。由于在美国第三方付款人之间没有统一的承保和报销政策，即使CMS批准我们的任何候选产品的承保和报销，也不清楚会有什么影响(如果有的话), 这样的决定将对我们从其他私人付款人那里获得和维持保险和足够的补偿的能力产生影响。

第三方付款人越来越多地挑战价格，检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得任何可能被批准销售的产品的保险和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的成本。我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。如果第三方支付者认为一种产品与其他可用的疗法相比不具成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司在盈利的情况下销售其产品。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，这些计划旨在限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。

举例来说，经2010年《健康护理和教育协调法》修订的《患者保护和平价医疗法案》(统称为《平价医疗法案》)包含可能降低药品盈利能力的条款，包括例如通过增加医疗补助药品退税计划下制造商所欠的最低退税，将退税计划扩大到参加医疗补助管理护理计划的个人，解决计算医疗补助药物退税计划下制造商所欠退款的新方法并根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额征收年费。采取政府控制和其他措施，以及在拥有现有控制和其他措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制药品的覆盖或支付，或者影响对此类产品的回扣或其他价格优惠。“平价医疗法案”的某些条款受到司法挑战，并受到废除、取代或以其他方式修改或改变其解释和实施的努力。例如，2017年12月22日颁布的减税和就业法案，从2019年1月1日起取消了1986年美国国税法(Internal Revenue Code)第5000A条规定的对未能维持最低基本保险的个人的税基支付，通常被称为个人强制要求。目前，最高法院正在考虑“平价医疗法案”在废除相关税收处罚后的个人授权是否违宪，如果违宪，“平价医疗法案”的其余条款是否与该授权不可分割。预计将在2021年年中做出裁决，并可能产生一系列结果中的任何一种, 如果有不可挽回的裁决，包括宣布《平价医疗法案》(Affordable Care Act)全部无效。目前尚不清楚本案的最终决定，以及废除、取代或以其他方式修改或废止《平价医疗法案》(Affordable Care Act)或其实施条例的其他努力，或其部分，以及拜登政府的医疗改革措施，将如何影响我们的业务。2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年5月15日的特别参保期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，其中包括削弱对有既往疾病的人的保护的政策，可能减少覆盖范围或破坏其下的计划(包括工作要求)的示威和豁免，以及通过医疗补助或平价医疗法案更难获得医疗福利的政策。

与“平价医疗法案”相关的其他立法变化、监管变化和司法挑战仍然是可能的。任何此类变化都可能影响拥有医疗保险的人数。目前颁布或未来可能修改的《平价医疗法案》(Affordable Care Act)以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会对我们整个行业以及我们成功将候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响(如果获得批准)。

目前，尚不清楚此类立法改革、监管改革或与《平价医疗法案》相关的司法挑战，或其他医疗改革措施是否也会对生物制品的排他性，或根据作为《平价医疗法案》一部分制定的《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)建立的生物相似产品许可途径产生影响。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性都可能受到影响。此外，美国在药品定价实践方面的立法、监管和执法方面的兴趣也在不断增加。例如，2020年11月20日，CMS发布了一项暂行最终规则，实施了一项“最惠国”示范项目，以测试基于国际参考价的某些单独支付的药品和生物制品的联邦医疗保险B部分报销。该规则已受到司法挑战，联邦法院此时已下令执行该规则。如果该规则通过了司法审查或以其他方式被允许继续实施，最惠国模式将使某些被CMS确定为年度Medicare B部分支出最高的药物或生物制品接受基于国际参考价格的替代支付方法，产品清单将每年更新，以增加更多产品和在有限情况下不得移除的产品。还有一项立法将建立一种基于国际参考价格的医疗保险B部分药物和生物支付方法。目前颁布或未来可能修改的《平价医疗法案》(Affordable Care Act)，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗融资进一步减少，覆盖标准更加严格, 以及新的支付方法，以及覆盖范围和支付以及我们收到的任何批准产品的价格的额外下行压力。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致商业支付者支付的类似减少。承保政策和报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。此外，有可能采取额外的政府行动来应对新冠肺炎大流行。

与美国正在发生的情况类似，美国以外的政治、经济和监管发展也使医疗行业面临根本性的变化和挑战。各国政府和其他利益攸关方对价格和补偿水平的压力依然存在。在多个欧盟成员国，我们预计将不断采取成本削减措施，例如降低最高价格、降低或缺乏报销范围，以及鼓励使用更便宜、通常是通用的产品作为替代。在一些欧盟成员国，包括代表主要市场的国家，医疗产品的卫生技术评估(HTA)正在成为定价和报销程序中越来越常见的一部分。HTA程序受这些国家的国家法律管辖，是根据该程序对特定医疗产品在个别国家的国家医疗系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估的程序。HTA通常将单个药物的属性与市场上提供的其他治疗方案进行比较。有关特定医药产品的HTA结果往往会影响欧盟各成员国主管部门给予这些医药产品的定价和报销地位。2018年1月31日，欧盟委员会通过了一项HTA法规提案，旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的合作。该提案目前在欧盟采纳过程中继续取得进展，规定欧盟成员国将能够在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序。个别欧盟成员国将继续负责评估非临床(例如, 卫生技术方面(经济、社会和伦理)，并就定价和报销作出决定。

未经授权的药品在欧盟市场上销售或投放一般都是被禁止的。然而，欧盟成员国的主管当局可以在指定患者的基础上或通过恩恤使用程序，例外地暂时允许和补偿此类未经授权的产品的供应给患有慢性或严重衰弱疾病的个别患者或一组患者，这些患者的疾病被认为是危及生命的，并且不能通过授权的医药产品得到令人满意的治疗。如果指定患者或体恤使用计划的授权到期或终止，或者如果该产品获得营销授权，则此类报销可能不再可用。在一些欧盟成员国，授权和报销政策还可能推迟我们产品的商业化，或者可能对我们在有利可图的基础上销售产品的能力产生不利影响。在最初的价格和报销批准之后，多种因素可能会引发降价和报销水平的变化，包括参考定价系统和其他国家/地区的第三方付款人或主管部门发布折扣。在欧盟，通过平行分销和平行贸易，或者在低价和高价欧盟成员国之间进行套利，可以进一步降低价格。

我们的产品能否获得足够的政府报销也可能受到监管改革和控制的影响。

国际规则

除了美国的法规外，我们或我们的合作者还将受到管理我们未来药物的临床试验和商业销售和分销的各种外国法规的约束。无论我们的药物是否获得FDA的批准，我们或我们的合作者在开始在这些国家进行临床试验或销售该药物之前，都必须获得外国可比监管机构的批准。美国以外的许多国家都有类似的程序，要求在开始人类临床研究之前提交临床研究申请，很像IND。要在欧盟(EU)监管制度下获得监管机构对生物医药产品的批准，我们必须提交上市授权申请。审批程序因国家而异，时间可能比FDA审批所需的时间长或短。各国对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求差别很大。

除了欧盟和美国的法规外，我们或我们的合作者还将受到管理我们未来产品的临床试验和商业分销的各种外国法规的约束。

欧盟对医药产品的检测和批准。欧盟和许多个别国家在进行临床前和临床试验以及申请上市批准或授权方面都有类似于美国的监管结构，尽管细节可能因国家而异。在欧盟的临床试验必须按照欧盟临床试验指令的要求(欧盟个别成员国在国家法律中执行)和适用的良好临床实践标准进行。欧盟临床试验指令可能会在2021年末被新的欧盟临床试验条例取代。在欧盟，有几个申请营销授权的程序，比逐个国家申请授权更有效率。有一个“集中”程序，允许向欧洲药品管理局(EMA)提交单一的营销授权申请。如果EMA发表正面意见，欧盟执委会将授予在所有欧盟成员国和四个欧洲自由贸易联盟国家中的三个国家(冰岛、列支敦士登和挪威)有效的集中营销授权。集中程序对某些医药产品是强制性的，包括孤儿医药产品和生物技术衍生医药产品，而对其他医药产品是可选的。还有一种“分散”程序，允许公司同时向几个欧盟成员国提交相同的候选产品申请，这些产品尚未在任何欧盟成员国获得授权。还有一种“相互承认”程序，允许在一个欧盟成员国拥有授权产品的公司申请该授权，以获得其他欧盟成员国主管当局的承认。

根据集中程序，在欧盟对申请进行评估的最长时限为210天，但受某些例外情况和时钟停顿的限制。在欧盟授予的初始营销授权有效期为五年，续签取决于对产品的风险-收益状况进行重新评估。一旦续签，授权通常在无限期内有效，除非国家主管当局或欧盟委员会(European Commission)有正当理由决定再进行一次为期五年的续签。

在欧盟，如果申请者能够证明，由于某些特定的客观和可核实的原因，无法提供有关产品在正常使用条件下的有效性和安全性的全面数据，则产品可能会被批准在“特殊情况下”上市。在特殊情况下授予的营销授权有效期为五年，但须每年重新评估欧盟委员会(European Commission)施加的条件。

然而，英国于2020年1月31日退出欧盟，也就是通常所说的英国退欧，给英国和欧盟未来监管环境可能出现多大分歧带来了重大不确定性。任何这种分歧都可能导致成本和行政负担的增加。英国退欧对目前欧盟药品授权在英国的持续有效性(无论是通过集中程序、分散程序还是相互承认)的影响，以及对在英国制造或销售的药品获得营销授权的未来流程的影响仍不确定。2020年12月24日，欧盟和英国就未来关系框架--欧盟-英国贸易与合作协定达成原则协议。该协议主要侧重于确保欧盟和英国之间在包括医药产品在内的商品方面的自由贸易。虽然协定正文包括适用于医药产品的一般条款，但协定附件中提供了关于具体部门问题的更多细节。该附件为GMP检查的认可以及官方GMP文件的交换和接受提供了一个框架。然而，该制度并未扩展到批次放行认证等程序。在即将发生的变化中，大不列颠(英格兰、苏格兰和威尔士)将被视为第三国。在欧盟法规方面，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管规则。作为协议的一部分，欧盟和英国将承认另一方进行的GMP检查和接受另一方发布的官方GMP文件。该协议还鼓励，尽管它没有义务, 双方就对技术法规或检查程序进行重大修改的建议相互协商。缺少相互认可的领域包括批量测试和批量发布。英国单方面同意接受欧盟批次测试和批次放行，期限至少为2年，直至2023年1月1日。然而，欧盟继续适用欧盟法律，要求批次测试和批次放行必须在欧盟领土内进行。这意味着在英国测试和发布的医药产品在进入欧盟市场用于商业用途时必须重新测试和重新发布。至于营销授权，英国将有单独的监管提交程序、审批程序和单独的全国营销授权。然而，北爱尔兰将继续受到欧共体授予的营销授权的保护。英国药品和保健品监管局是英国监管和授权药品或药品的英国主管机构。

欧盟的医药产品制造业。在欧盟，制造医药产品需要获得进行医药产品制造的成员国的国家监管机构的制造授权。制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中规定的各种要求。这些要求包括在制造产品及其原料药时遵守欧盟GMP标准，包括在欧盟以外制造并打算进口到欧盟的原料药。除检验报告外，在不遵守欧盟或欧盟成员国适用于制造业的要求的情况下，制造商和营销授权持有人可能会受到民事、刑事或行政制裁，包括暂停制造授权。

数据独占性。在欧盟，在完整档案的基础上接受营销授权的创新医药产品在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独家经营权，并有另外两年的市场独占权。数据排他性防止欧盟的监管当局在自创新产品授权之日起的八年内参考创新者的数据来评估仿制药申请或生物相似申请，之后可以提交仿制药或生物相似营销授权申请，并可以参考创新者的数据。然而，在此之后的两年内，仿制药或生物相似产品不能在欧盟销售。如果在这十年的前八年中，营销授权持有人获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，并且在授权之前的科学评估中认为这些适应症与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则整个十年的期限可以再延长一年，最多为11年。目前，英国的数据独占期与欧盟的数据独占期相同。然而，在英国退欧后，英国可能会根据本国立法改变数据专有期的持续时间。

环境、健康和安全法规

我们受许多外国、联邦、州和地方环境、健康和安全(“EHS”)法律和法规的约束，这些法律和法规与安全工作条件、产品管理、环境保护以及产品的处理或处置有关，包括管理危险或潜在危险材料、医疗废物和传染病的产生、储存、搬运、使用、运输、释放和处置的法律和法规。其中一些法律法规还要求我们获得经营许可证或许可。如果我们不遵守这些法律或获得并遵守适用的许可证，我们可能面临巨额罚款或可能被吊销许可证，或者我们开展业务的能力受到限制。我们的某些开发和制造活动涉及使用危险材料，我们相信我们遵守适用的环境法律、法规、许可证和许可证。然而，我们不能保证EHS债务在未来不会发展。EHS法律和法规复杂，变化频繁，而且随着时间的推移，往往会变得更加严格。尽管遵守适用法律和法规(包括欧盟关于限制在产品中使用危险物质的要求)的成本并不重要，但我们无法预测新的或修订的法律或法规或现有和未来法律法规的解释或执行方式的任何变化对我们业务的影响，也不能确保我们能够获得或保持任何所需的许可证或许可。

人力资本管理

截至2020年12月31日，我们约有167名全职员工。在这些员工中，25人拥有博士或医学博士学位，112人从事研发，55人从事业务开发、财务、法律、人力资源、设施、信息技术以及一般管理和行政。我们还聘请临时工和顾问。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。我们的员工流动率相对较低，这归因于我们共同的使命，即改变那些受到眼部和罕见疾病影响的人的生活。

我们的员工是我们最宝贵的资产之一，对我们的成功至关重要。我们一直在有目的地努力招聘、培养和留住不同的人才，并创造包容的文化。我们正在投资于创造一个重视我们团队的健康、安全和健康的工作环境，在这个环境中，我们的员工受到激励，每天都能做到最好。所有员工都有责任遵守Adverum商业行为和道德准则，并遵守我们的员工手册，这些共同构成了我们政策和实践的基础。我们继续扩展我们的系统，以跟踪关键的人力资本指标，如人口统计、多样性、薪酬和福利以及参与度。

多样性、公平性和包容性

多元化和包容性的劳动力是企业的当务之急。我们的员工为我们的工作场所带来了许多关键类别的多样性，我们相信，由于他们不同的经验和背景，我们的公司会变得更加强大。我们致力于创造和维护一个多样化、包容和安全的工作环境，让我们的员工每天都能发挥他们最好的自我。随着我们的成长和成熟，我们期待着建立项目，引入特定主题的演讲者，为员工收集关于多样性和包容性的资源，为我们的女性和代表性不足的员工提供支持，帮助他们推进职业生涯，同时继续专注于在公司各级招聘多样化的人才。

薪酬和福利

我们对员工的承诺始于福利和补偿计划，这些计划重视他们的贡献，并为他们及其家人提供身体、财务和个人健康计划。我们努力提供具有市场竞争力的薪酬、福利和服务，并创造激励机制来吸引和留住员工。我们的薪酬方案包括具有市场竞争力的薪酬、基础广泛的股票奖励和奖金、医疗保健和退休福利，以及带薪休假。我们还提供员工股票购买计划，员工可以通过该计划以折扣价购买公司股票，并提供津贴以支付与在家工作和出于工作目的使用个人设备相关的费用。此外，我们继续通过遵守所有适用的法定备案要求来提高我们薪酬和代表数据的透明度。

沟通和参与

我们坚信，Adverum的成功有赖于我们的员工了解他们的工作对公司整体战略的贡献。我们努力促进开放和直接的沟通，并努力让我们的员工成为我们最伟大的大使。我们使用各种渠道促进这种信息交换，包括高级管理团队的季度业务更新；定期召开全体员工会议、公开论坛和全公司书面交流；在公司内部网上发布信息；以及员工敬业度调查。

健康、健康和安全

员工的安全和福祉对我们至关重要，特别是在新冠肺炎的背景下。为了应对大流行，我们采取了额外的预防措施，以降低员工接触病毒的风险。我们为在现场工作的员工提供防护设备，实施了新的安全协议和程序，并提供每周新冠肺炎检测的通道。我们还建立了治理结构，以确保及时沟通和决策。对于我们的远程员工，我们提供生产力和协作工具和资源，允许灵活的工作时间安排，并支持他们的信息技术需求。我们还定期推广员工援助计划，以支持员工的身体、财务和精神健康。

公司和可用的信息

我们于2006年在特拉华州成立，名称为“雪崩生物技术公司”。2014年8月，我们完成了普通股的首次公开募股(IPO)。2016年5月11日，在完成对Annapurna Treeutics SAS的收购后，我们更名为“Adverum BioTechnologies，Inc.”。我们的普通股目前在纳斯达克全球市场上市，代码为“ADVM”。

我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州雷德伍德市萨吉诺大道800号，邮编：94063，电话号码是(6506569323)。我们的网址是www.adverum.com。我们在以电子方式向美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会(SEC)提交或提供这些材料后，在合理可行的情况下，尽快在我们的网站上免费提供我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告和当前的8-K表格报告，以及根据1934年“证券交易法”(经修订)第13(A)或15(D)节提交或提供的这些报告的任何修正案。美国证券交易委员会维持着一个网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及有关我们在www.sec.gov上提交的文件的其他信息。我们网站上的信息不会以引用方式并入本Form 10-K年度报告或我们提交给SEC的任何其他报告中。

第1A项风险因素

您应仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本Form 10-K年度报告中的所有其他信息。如果下列任何风险得以实现，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景都可能受到重大不利影响。下面描述的风险并不是Adverum面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的风险和不确定因素也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，我们预计在可预见的未来还将出现重大亏损。我们可能永远不会盈利，或者，如果实现了，我们将能够持续盈利。

自2006年成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，预计在可预见的未来，随着我们继续开发我们的候选产品，将会出现重大亏损。亏损的主要原因是我们的研发项目产生的成本，以及我们的一般和行政费用。在未来，我们打算继续进行研发、合规活动，如果我们的任何候选产品获得批准，销售和营销活动，加上预期的一般和管理费用，可能会导致我们在未来几年或更长时间内遭受重大亏损。

我们目前没有从销售中获得任何收入，我们可能永远无法将我们的任何候选产品商业化。我们目前没有必要的批准来销售我们的任何候选产品，我们可能永远也不会获得这样的批准。即使我们或我们的任何未来开发合作伙伴成功地将我们的任何候选产品商业化，我们也可能无利可图。由于与开发和商业化我们的候选产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。

我们预计，到2022年年中，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以为我们的铅基因治疗计划提供资金。如果这一期望被证明是错误的，我们可能会被迫在此之前推迟、限制或终止某些发展努力。

我们目前预计，我们的现金、现金等价物和短期投资将为我们计划中的运营提供资金，直至2022年年中。然而，这一估计是基于一些可能被证明是错误的假设，包括我们对计划的临床试验的时间和对我们制造能力的预期投资的预期，以及我们无法控制的情况的变化可能导致资本消耗的速度比目前预期的更快。因此，我们的运营计划可能会改变，我们可能需要比计划更早地通过协作协议以及公共或私人融资寻求额外资金。如果我们的资本不足，无法以我们可以接受的条件成功筹集额外资金，我们可能需要大幅削减部分或全部发展活动。

我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果我们不能获得必要的额外资金来资助我们的运营，我们将无法成功地开发我们的候选产品并将其商业化。

我们将需要大量的未来资金，以便完成我们候选产品的临床前和临床开发，并有可能将这些候选产品商业化。我们候选产品的任何未来临床试验或正在进行的临床试验都可能导致我们的支出水平增加，其他公司活动也是如此，例如生产工厂建设计划以供应我们的候选产品。实施我们的开发和商业化计划所需的任何支出的数额和时间将取决于许多因素，包括：

•我们正在进行或可能选择在未来进行的任何候选产品的任何临床前研究和临床试验的类型、数量、范围、进度、扩展成本、结果和时间；

•根据我们可能计划或与FDA讨论的任何临床试验的结果，包括FDA或美国以外其他监管机构可能要求评估我们候选产品的安全性的任何其他临床试验或非临床研究的结果，对我们的候选产品进行任何额外的临床试验或非临床研究的必要性、进度、成本和结果；

•获得、维护和实施我们的专利和其他知识产权的成本；

•为我们的候选产品(包括内部和外部商业制造)获得或维护制造的成本和时间；

•建立销售和营销能力以及加强财务报告内部控制的成本和时机；

•建立合作、许可协议和其他合作伙伴关系的条款和时间；

•与我们可能开发、许可或收购的任何新产品候选产品相关的成本；

•技术和市场竞争发展的影响；

•我们建立和维持发展伙伴关系安排的能力；以及

•与上市公司相关的成本。

其中一些因素是我们无法控制的。我们预计我们现有的资本资源不足以使我们能够通过商业引进来为完成我们的临床试验和剩余的开发计划提供资金。我们预计未来需要筹集更多资金。

我们没有任何监管机构批准的候选产品，也没有销售任何产品，在可预见的未来，我们预计不会销售任何产品或从任何产品销售中获得收入。我们可能会通过合作协议和公共或私人融资寻求额外资金。

我们可能无法以可接受的条款或根本不能获得额外的资金，任何融资条款都可能对我们股东的持股或权利产生不利影响。此外，我们增发股票，或这种发行的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。

如果我们不能及时获得资金，我们将无法完成我们候选产品的任何未来临床试验，我们可能被要求大幅削减部分或全部活动。我们还可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，这些安排可能要求我们放弃对我们的候选产品或部分技术的权利，或者以其他方式同意对我们不利的条款。

与我们候选产品的发现和开发相关的风险

我们的业务将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功。如果我们不能开发、获得监管机构批准或成功地将我们的任何或所有候选产品商业化，我们的业务将受到实质性的损害。

我们的候选产品处于早期开发阶段，在商业化之前需要大量的临床前和/或临床开发和测试、制造过程改进和验证、衔接研究和监管批准。成功开发并最终获得监管部门对其中一个或多个候选产品的批准对我们的业务至关重要。我们能否有效地将我们的候选产品商业化将取决于几个因素，包括以下几个因素：

•成功完成临床前研究和临床试验，包括证明我们的候选产品的安全性和有效性的能力；

•收到我们完成临床试验的任何未来产品的上市批准，包括在可用范围内确保监管排他性；

•建立商业制造能力，例如，通过与第三方制造商合作或开发我们自己的制造能力，以提供产品和服务，以支持临床开发和我们候选产品的市场需求(如果获得批准)；

•产品的成功发布和商业销售，无论是单独或与潜在合作伙伴合作；

•患者、医学界和第三方付款人接受该产品作为可行的治疗选择；

•在与其他疗法竞争的同时建立市场份额；

•在监管部门批准后，我们产品的安全状况持续可接受；

•保持对审批后法规和其他要求的遵守；以及

•有资格获得、识别、注册、维护、执行和保护涵盖我们候选产品的知识产权和声明。

如果我们或我们的合作者不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

在制药业正在开发的大量生物制品和药物中，只有一小部分向FDA提交了生物制品许可证申请(“BLA”)，获得商业化批准的就更少了。此外，即使我们确实获得了营销我们的任何候选产品的监管批准，任何此类批准也可能会受到我们可能用于营销产品的指定用途的限制，或者与其分销相关的限制。因此，即使我们能够获得必要的资金继续为我们的开发计划提供资金，也不能保证我们的任何候选产品都将成功开发或商业化。如果我们或我们的任何未来开发合作伙伴无法开发或获得监管批准，或(如果获得批准)成功地将我们的任何候选产品商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在开发的任何阶段都可能出现延迟或失败，包括在我们的任何临床试验或任何使用我们专有病毒载体的临床试验开始之后。

药物开发有其固有的风险。我们的主要候选产品ADVM-022用于治疗湿性老年性黄斑变性(“湿性AMD”)和糖尿病性黄斑水肿(“DME”)，使用专利载体AAV.7m8，该载体已经过有限的人体测试，在未来的临床试验中可能会出现意想不到的结果。虽然我们将受到批准批准的普遍适用法律的约束，但我们的产品是一种基因疗法，而且它的治疗对象是广大患者，这意味着我们产品的安全性和有效性以及相关的临床数据将受到主管部门更严格的审查。在过去，基因治疗有几个明显的副作用，包括报道的白血病和死亡病例，在使用其他基因组疗法的其他试验中看到。基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生额外的副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，在接触基因治疗产品后还存在显著延迟不良事件的潜在风险。基因治疗产品可能出现的副作用包括用药后早期的免疫反应，虽然不一定对患者的健康不利，但可能会大大限制治疗的有效性。

我们或任何被许可方或开发合作伙伴将被要求通过充分和良好控制的临床试验证明，我们的候选产品或包含我们的专利病毒载体之一的另一方候选产品在寻求监管批准用于商业销售之前是安全和有效的，可以用于其目标适应症。药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在开发的任何阶段都可能出现延迟或失败，包括在我们的任何临床试验或任何使用我们专有病毒载体的临床试验开始之后。任何此类延误或失败都可能严重损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

在临床前研究、临床试验或批准后使用我们的候选产品时，如果发生严重的并发症或副作用，或在使用期间超过治疗效益，可能会导致我们的临床开发计划中断、监管机构拒绝批准我们的候选产品，或者在批准后，撤销上市授权或拒绝批准新的适应症，这可能严重损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

在进行临床前研究和临床试验期间，动物模型和患者的健康可能会发生变化，包括疾病、伤害和不适。通常，无法确定正在研究的候选产品是否导致了这些情况。此外，患者可能不遵守研究的要求，如错过就诊医生或没有按处方服用眼药水，这可能会导致他们的健康或视力发生变化，然后被归因于候选产品。在我们候选产品的临床试验中，可能会不时报告各种疾病、伤害和不适。当我们在更大、更长和更广泛的临床项目中测试我们的候选产品时，或者当这些候选产品获得监管部门批准后使用变得更加广泛时，患者可能会报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。许多情况下，只有在研究产品在大规模、3期临床试验或后期临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。如果更多的临床经验表明，我们的一个或多个候选产品导致严重或危及生命的副作用，或者副作用超过候选产品的治疗效益，则一个或多个候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果一个或多个候选产品已获得监管部门的批准，该批准可能会被撤销，这将严重损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

当患者在临床试验期间遇到负面健康事件时，我们必须确定它是否与我们的候选产品有关，以便了解我们候选产品的安全性。我们为目前的候选产品招募的临床试验中的患者通常比普通人群的健康状况差，这增加了与我们的候选产品无关的负面健康事件发生的可能性。这些健康事件可能被我们、我们的调查人员或监管机构误认为是我们的候选产品造成的。这种错误的归属可能会导致监管部门拒绝或推迟批准我们的候选产品。例如，在我们的湿性AMD试验中登记的患者通常是老年患者，并有其他与湿性AMD无关的健康状况。同样，参加我们的Infinity试验以及未来任何针对DME的临床试验的患者都患有糖尿病，糖尿病有许多共病。我们不能向您保证我们能够准确地确定患者在这些试验或后续试验中经历的负面健康事件是否与ADVM-022有关，也不能向您保证FDA或美国以外负责审查ADVM-022安全性的其他监管机构会同意我们的决定。如果我们临床试验中的患者经历了负面健康事件，并且该事件被错误地归因于ADVM-022，则ADVM-022的试验和其他试验可能被临床搁置，ADVM-022的监管批准可能被推迟或拒绝。

此外，如果在我们的临床试验中登记的患者遇到负面健康事件，他们可能会被迫退出我们的试验，或者可能暂时无法进行后续访问，这可能会影响我们从试验中获得的数据量或质量，这反过来可能会推迟或阻止监管部门批准我们的候选产品。因为我们为任何候选产品招募的临床试验中的患者可能比普通人群的健康状况差，特别是在像OPTIME这样招收少量患者的试验中，这种风险会增加。

我们构建在AAV载体上的候选产品与其他基因治疗载体具有类似的风险，包括炎症、细胞毒性T细胞反应、抗AAV抗体和对转基因产品的免疫反应，如T细胞反应和/或针对表达蛋白的抗体。例如，根据我们目前的临床经验，眼部炎症是使用ADVM-022的已知副作用，但ADVM-022引起的炎症持续时间、我们使用类固醇或其他抗炎治疗控制炎症的能力以及这种炎症的任何潜在临床后遗症以及用于控制炎症的治疗方法都不完全清楚。如果我们不能恰当地控制这种炎症，FDA或美国以外的其他监管机构可能不会批准ADVM-022。即使我们获得了上市批准，医生也可能不会开处方，如果患者认为炎症水平或风险不可接受，也不能使用ADVM-022或我们的其他候选产品。此外，接受ADVM-022治疗的患者可以产生针对AAV.7m8衣壳和/或afLibercept蛋白的抗体。这些抗体可能会阻止这些患者在未来接受其他基于AAV的基因治疗。此外，以前接受过其他AAV基因疗法治疗或接触过其他AAV基因疗法的患者可能会产生针对AAV.7m8和/或afLibercept蛋白的抗体，这可能会降低或消除ADVM-022的有效性，或者可能对ADVM-022造成意想不到的不良反应。研究还发现，静脉注射高剂量的某些AAV载体可能会导致不良事件，并促使人们建议，涉及高剂量AAV载体的研究应该仔细监测此类不良事件。此外，接受任何蛋白质输注的患者都可能出现严重的过敏反应、输液反应, 或者严重的副作用，包括转氨炎。对于正在或可能正在研究眼部疾病的我们的候选产品，还有其他与玻璃体内注射相关的潜在严重并发症，如视网膜脱离、眼内炎、眼部炎症、白内障形成、青光眼、低眼压、视网膜或角膜损伤以及眼睛出血。与使用我们的候选产品相关的严重并发症或严重的、意想不到的副作用可能会对我们的业务前景、财务状况和经营结果造成重大损害。

此外，我们的主要候选产品ADVM-022是为外源蛋白afLibercept的长期、持续表达而设计的。即使EYLEA®尽管(AfLibercept)已被包括FDA在内的多个监管机构批准用于治疗湿性AMD和DME，但可能存在与afLibercept作为基因疗法治疗方式相关的副作用。如果这些副作用严重或危及生命，我们的候选产品和未来候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果这些候选产品已经获得监管部门的批准，可能会被撤销，这将严重损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。

临床前研究和早期临床试验的结果并不总是预测未来的结果。我们或我们的任何未来开发合作伙伴进入临床试验的任何候选产品可能在以后的临床试验中不会有有利的结果(如果有的话)，也可能不会获得监管部门的批准。

如果我们的候选产品没有被证明是安全有效的，我们可能没有意识到我们在我们的技术上投资的价值。在动物模型中用候选产品产生的有希望的临床前结果并不能保证候选产品在人体上测试时也会有类似的结果。例如，在临床前模型(包括非人类灵长类模型)中，从载体获得的蛋白质表达水平可能显著高于人类获得的蛋白质表达水平。同样，服用我们的候选产品的人体受试者可能会出现动物模型中没有观察到的副作用和/或比动物模型中观察到的更严重的副作用。此外，即使是业界认可的动物模型也可能无法准确复制人类疾病。临床前研究或早期临床试验的成功并不意味着以后的临床试验将会成功，因为后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性或有效性，尽管已经通过临床前和初步临床试验取得了进展。此外，候选产品的安全性和/或有效性问题可能只有在该候选产品在患有相关疾病的人类患者身上进行测试时才会变得明显。此外，对候选产品的未来试验的启动将取决于在使用同一候选产品之前或其他正在进行的试验中向相关监管机构证明足够的安全性和有效性。公司经常在高级临床试验中遭遇重大挫折，即使在早期的临床试验显示有希望的结果之后也是如此。此外，只有一小部分正在开发的产品提交了营销申请，更少的产品获得了商业化批准。即使我们的临床试验在安全性和有效性方面成功地达到了它们的终点, FDA和/或美国以外的其他监管机构仍可能得出结论，认为候选产品没有显示出有益的风险/益处概况，或者不符合相关的批准标准。

我们不能保证我们计划的任何临床试验的结果都会成功，在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全性或有效性问题都可能限制我们的候选产品在这些和其他适应症上获得监管部门批准的前景。

我们的基因治疗平台基于一项新技术，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。

我们将研发力量集中在我们的基因治疗平台上，我们未来的成功取决于基于该平台的候选产品的成功开发。不能保证我们已经经历或未来可能遇到的与我们的平台相关的任何开发问题不会导致重大延迟或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。我们在开发可持续、可复制和可扩展的制造流程或将该流程转移到内部和外部商业生产地点方面也可能会遇到延迟，这可能会阻止我们完成临床试验或将我们的候选产品及时或有利可图地商业化(如果有的话)。

此外，FDA、欧洲药品管理局(“EMA”)和美国以外的其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构可能用来确定候选产品安全性和有效性的标准因潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的新型基因治疗产品的监管审批过程可能比其他类型的产品更昂贵，花费的时间也更长，因为到目前为止，其他类型的产品更为人所知，或者得到了更广泛的研究。FDA最近才批准了第一个体内基因治疗，LUXTURNA®，到目前为止，FDA批准的基因治疗产品通常是针对治疗选择有限的罕见疾病。因为我们的目标人群是湿性AMD和DME患者，ADVM-022的益处-风险概况可能会受到监管机构更严格的审查。基因治疗产品的监管方法和要求在继续演变，与监管机构拥有更多丰富经验的技术相比，任何变化都可能对产品开发和批准造成重大延迟和不可预测性。

此外，在临床试验开始在某一地点登记前，每个临床地点的机构覆检委员会(下称“IRB”)及其辖下的机构生物安全委员会(下称“机构生物安全委员会”)均须审核建议中的临床试验，以评估是否适合在该地点进行临床试验。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验中的不良事件可能会导致FDA或美国以外的其他监管机构改变对我们任何候选产品的人体研究或批准的要求。

这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的指导方针可能会延长我们的监管审查流程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，增加或以其他方式改变化学、制造和控制(CMC)要求，导致我们的监管立场和解释发生变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推介我们的候选产品时，我们通常会被要求咨询这些(可能还有其他)监管和咨询小组，并遵守适用的指南或建议。如果我们没有做到这一点，或者咨询时间比我们预期的要长，我们可能会被要求推迟或停止开发我们的候选产品。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或在获得监管批准过程中产生的意外成本，可能会降低我们创造足够产品收入以维持业务的能力。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

确定并使患者有资格参与我们的临床试验将是我们成功的关键。当前和未来临床试验的时间将取决于我们招募患者参与这些候选产品未来测试的速度。

患者登记是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的规模和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、竞争性临床试验、临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他现有疗法(包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药)的潜在优势的看法，以及患者在参与临床试验(包括在大流行期间)时的安全顾虑。我们将被要求确定并招募足够数量的患者参加我们产品候选的任何临床试验。潜在的患者可能没有得到充分的诊断或识别出我们所针对的疾病，或者可能不符合我们试验的进入标准。此外，一些患者可能具有滴度水平的中和抗体，这将阻止他们参加我们的任何候选产品的临床试验，或者可能满足其他排除标准。因此，我们的临床试验的登记人数可能会受到限制或放缓。我们也可能在识别和招募具有适合未来临床试验的疾病阶段的患者时遇到困难。我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有所需或所需特征的患者，以便在试验中实现多样性。

在美国，罕见疾病只影响一小部分人(不到20万人)，因此可以用于临床试验的患者数量有限。考虑到涉及的患者人数较少，符合条件的罕见或孤儿患者的登记人数可能会受到限制，或者比我们预期的要慢。

我们计划在美国和/或欧洲为我们的候选产品寻求初步市场批准，如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA或EMA或美国以外其他监管机构要求的临床试验，我们可能无法成功进行临床试验。此外，发现和诊断患者的过程可能被证明成本高昂。

此外，如果患者因生物技术或基因治疗行业不良事件的负面宣传或我们的临床前研究或临床试验结果不充分或其他原因(包括针对类似患者群体的竞争性临床试验或现有的批准疗法)而不愿参与我们的基因治疗研究，我们可能会阻碍我们招募患者、进行临床前研究或临床试验，以及获得监管部门对我们候选产品的批准。

使用早期版本的逆转录病毒载体的试验，这种载体整合到宿主细胞的DNA中，从而改变宿主细胞的DNA，已经导致了几个广为人知的不良事件。我们的候选产品使用腺相关病毒载体(“AAV”)递送系统，与宿主的整合不是那么令人担忧的问题。尽管如此，如果患者将我们的候选产品与以前的基因治疗产品引起的不良事件负相关，他们可能会选择不参加我们的临床试验，这将对我们的业务和运营产生实质性的不利影响。

如果我们很难招募到足够数量的患者来按计划对我们的候选产品进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止未来的临床试验，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的候选产品受到广泛的监管，遵守这些监管既昂贵又耗时，这样的监管可能会导致意想不到的延迟或阻止收到将我们的候选产品商业化所需的批准。

我们候选产品的临床前和临床开发、制造、分析测试、标签、储存、记录保存、广告、促销、进口、出口、营销和分销都受到FDA和美国以外类似监管机构的广泛监管。在美国，在获得FDA的监管批准之前，我们不允许销售我们的候选产品。获得监管部门批准的过程成本高昂，通常需要数年时间，而且根据涉及的产品的类型、复杂性和新颖性，以及目标适应症和患者群体，可能会有很大不同。审批政策或法规可能会发生变化，监管部门在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。

FDA或美国以外的类似监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：

•这些权威机构可能不同意我们或我们任何未来开发伙伴的临床试验的设计或实施；

•我们或我们的任何未来开发合作伙伴可能无法向FDA或美国以外的其他监管机构证明候选产品对于任何适应症都是安全有效的；

•FDA或美国以外的其他监管机构可能不接受在跨国临床机构或在医疗标准可能与美国或美国以外的其他监管机构不同的国家进行的试验的临床数据；

•临床试验结果可能不能证明有关部门批准所需的安全性或者有效性；

•我们或我们的任何未来开发合作伙伴可能无法证明候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；

•这些权威机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；

•只有比我们申请的更有限的适应症和/或在分发和使用方面有其他重大限制的适应症才能获得批准；

•这些机构可能会发现我们或我们的任何未来开发伙伴与其签订临床和商业供应合同的第三方制造商或检测实验室的制造工艺、分析测试、我们的设施或设施存在缺陷；或

•这些机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们或我们任何未来开发合作伙伴的临床数据不足以获得批准。

关于国外市场，审批程序因国家而异，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期限以及与价格主管部门的协议。此外，对相关产品(包括已上市产品)的安全性提出质疑的事件可能会导致FDA和美国以外的类似监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑对我们的候选产品进行审查时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延误。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将阻止我们或我们的任何未来开发合作伙伴将我们的候选产品商业化。

我们可能会不时宣布或公布的临床试验的初步和中期数据可能会随着每项临床试验的进展而变化。

我们可能会不时公布或公布临床试验的初步或中期数据。临床试验的初步和中期结果不一定能预测最终结果。初步和中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续进行或进一步的患者随访和更多的患者数据可用，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。例如，尽管我们定期公布OPTION试验中患者的中期数据，显示所有与ADVM-022相关的不良事件(“AEs”)均为轻度至中度，但不能保证在未来，我们不会在使用ADVM-022治疗的患者中出现更严重的与药物或治疗相关的不良事件。此外，在某些临床试验中，例如我们的眼科试验，根据我们的方案，个别队列的患者被纳入不同剂量和其他治疗条件。此外，我们计划在我们的第三阶段临床试验中研究两种新剂量的ADVM-022，这两种药物以前没有在我们的临床试验中进行过研究，并计划招募比OPTION试验更广泛的研究人群。这些不同的剂量、人群和其他治疗条件可能会影响每个队列的临床结果，包括安全性或有效性，如所需的抢救注射次数。因此，初步和中期数据应谨慎看待，在整个临床试验的锁定数据库中的最终数据可用之前，不要依赖这些数据。与初步或中期数据相比，最终数据的重大变化可能会严重损害我们的业务前景。

ADVM-022的快速通道指定可能不会带来更快的开发、监管审查或审批过程，也不会增加ADVM-022在美国获得上市批准的可能性。

我们于2018年9月获得ADVM-022的快速通道称号，用于治疗湿性AMD。FDA可能会授予用于治疗严重疾病和非临床或临床数据的药物快速通道(Fast Track)称号，以显示其解决未得到满足的医疗需求的潜力。FDA为Fast Track产品的审查小组提供了频繁互动的机会，包括与FDA的IND前会议、第一阶段结束会议和第二阶段结束会议，讨论研究设计、支持批准所需的安全数据范围、剂量反应问题以及生物标记物的使用。Fast Track产品也可能有资格进行滚动审查，即FDA在赞助商提交完整申请之前审查营销申请的部分内容。

然而，ADVM-022的快速通道指定与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，如果FDA后来确定ADVM-022不再符合快速通道指定的资格标准，FDA可能会撤销ADVM-022的快速通道指定。

我们发现或发现其他候选产品的努力可能不会成功。

我们业务的成功主要取决于我们基于我们的平台技术识别、开发和商业化产品的能力。由于多种原因，我们的研究计划可能无法确定其他潜在的临床开发候选产品。例如，我们的研究方法可能无法成功识别潜在的候选产品，或者我们的潜在候选产品可能被证明缺乏疗效、有有害的副作用，或者可能具有使产品无法销售或不太可能获得上市批准的其他特征。

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发努力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在可能最终被证明不成功的潜在计划或候选产品上。

与制造业相关的风险

如果我们不能成功地为我们的候选产品开发和维护稳健可靠的制造流程，我们可能无法推进临床试验或许可申请，并可能被迫推迟或终止计划。

商业上可行的制造工艺的开发通常很难实现，而且通常非常昂贵，并且可能需要较长的时间。随着我们开发、寻求优化和操作ADVM-022制造流程，我们可能会面临技术和科学挑战、可观的资本成本，以及招聘和聘用经验丰富的合格人员的潜在困难。在临床制造活动或过程验证活动期间，也可能存在意想不到的技术或操作问题。例如，我们雷德伍德城工厂、北卡罗来纳州工厂以及外部制造、测试和分销合作伙伴的所有GMP活动在制造和测试我们的候选产品方面都受到严格的卫生当局监管。如果我们不能满足这些法规要求，或者如果我们不能解决上述技术、科学和其他挑战，我们可能无法为我们的临床试验生产足够的候选产品，并可能被迫推迟或终止我们的开发计划。此外，制造流程(包括制造单元生产线)、设备或设施(包括将生产从我们的一家工厂转移到另一家工厂或第三方工厂，或从第三方工厂转移到我们的一家工厂)可能需要我们完成临床试验，才能获得监管机构对任何制造修改的批准。因此，我们可能会遇到生产延误，使我们无法及时完成临床研究(如果有的话)。

我们可能会修改我们在第一阶段临床试验中生产ADVM-022的工艺。在我们在未来的临床试验中使用修订的流程之前，我们必须向FDA提交分析可比性数据，以证明流程的更改没有以破坏我们第一阶段临床试验的临床数据的适用性的方式改变ADVM-022。如果FDA认为我们的分析可比性数据不充分，FDA可能会暂停我们的IND，直到我们进行额外的非临床或临床可比性研究，证明由我们修订的工艺生产的ADVM-022与我们之前的工艺生产的ADVM-022在实质上是等效的，这可能会大大推迟开发过程。如果我们在未来进一步改变ADVM-022的制造工艺，FDA可能需要额外的可比性研究。例如，FDA还可以要求进行额外的可比性研究，以证明在其现有设施中生产的ADVM-022与未来商业供应地点(包括我们在北卡罗来纳州正在建设的设施)生产的ADVM-022具有可比性。

我们不知道任何必要的可比性研究是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。如果这些可比性研究的结果不是积极的，或者只是略微积极的，或者如果存在安全问题，我们可能会推迟获得ADVM-022的上市批准，或者根本没有获得上市批准。如果我们在测试或监管审批方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。

如果我们不能以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法满足临床或潜在的商业需求，失去潜在的收入，降低利润率，或被迫终止计划。

由于我们产品生产的复杂性，我们可能无法生产足够的数量来满足临床或潜在的商业需求。我们无法以可接受的成本生产足够数量的符合所有发布验收标准的产品，这可能会导致我们无法满足临床或潜在的商业需求，损失潜在的收入，降低利润率，或被迫停止生产此类产品。

我们计划投资大量资本在北卡罗来纳州建造我们的基因治疗制造设施，如果建造该设施并使其进入运营状态所需的时间比预期的要长，或者如果我们的基因治疗计划不成功，这类投资可能会受到重大减损。随着我们开发、寻求优化和操作ADVM-022制造流程，我们可能会面临技术和科学挑战、可观的资本成本，以及招聘和聘用经验丰富的合格人员的潜在困难。在临床或商业生产活动期间，也可能会出现意想不到的技术或操作问题。因此，如果ADVM-022获得批准，如果有利可图的话，我们可能会遇到制造延误的情况，使我们无法将其商业化。

此外，我们的制造流程将使我们受制于美国联邦、州和地方有关危险材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置的各种法律和法规，以及美国以外的类似法律和法规。我们将因遵守这些法律和法规而产生巨额成本。

基因治疗产品是新颖和复杂的，只有在少数情况下才能按足以进行关键试验和商业化的规模生产。很少有制药合同制造商专门生产基因治疗产品，而那些专门生产基因治疗产品的公司仍在为大规模生产开发合适的工艺和设施。此外，我们的某些代工合作伙伴目前致力于新冠肺炎疫苗和治疗药物的生产项目，包括那些由美国政府资助的项目，这导致对有限数量的代工名额的竞争加剧。如果我们无法从我们的合同制造合作伙伴那里获得足够的制造能力，或者如果我们当前的合同时段被取消或推迟以确定新冠肺炎项目的优先顺序，我们可能无法为我们的开发计划生产足够数量的候选产品。

我们和我们的承包商在制造和测试我们的候选产品方面受到严格的监管。我们依赖的供应商数量有限，在某些情况下，包括单一来源供应商，我们依赖的合同供应商可能无法继续满足监管要求，产能有限，或者可能有其他因素限制他们遵守与我们签订的合同的能力。

我们目前与为数不多的供应商建立了合作关系，以制造和测试我们的候选矢量产品。我们的供应商可能需要许可证才能制造或测试此类组件，如果此类流程不属于供应商或在公共领域内，并且我们可能无法转让或再许可我们可能拥有的与此类活动相关的知识产权，并且可能无法获得此类权利(如果我们还没有这些权利的话)。

所有参与为临床试验或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们现有的候选产品合同供应商，都受到广泛的监管。用于临床试验或批准用于商业销售的成品治疗产品的成分必须按照GMP规定进行生产和测试。这些规定管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运行，以控制和保证调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性在无意中发生变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。

我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并且必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的GMP法规以及美国以外其他监管机构执行的其他法规。我们的合同制造商尚未生产商业批准的AAV产品，因此尚未证明符合GMP法规，使FDA或美国以外的其他监管机构满意。我们的设施和质量体系以及部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过审批前检查遵守适用的法规，作为监管部门批准我们的候选产品的条件。如果工厂没有通过预先批准的工厂检查，FDA或其他监管机构将不会批准该产品。此外，监管机构可随时审核或检查我们的制造设施或参与准备我们的候选产品或相关质量体系的第三方承包商的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。如果FDA或美国以外的其他监管机构确定该设施不符合适用的法规，我们的候选产品可能无法制造和发布，我们的业务可能会受到损害。

法律和政府政策的变化可能会对法规产生影响。例如，2020年1月31日，英国退出欧盟，也就是俗称的英国脱欧。根据英国和欧盟达成的正式英退安排，英国有一段过渡期至2020年12月31日，也就是过渡期，在此期间欧盟规则继续适用。自过渡期结束以来一直适用的英国-欧盟贸易与合作协议(UK-EU Trade and Cooperation Agreement)规定，英国和欧盟之间的商品贸易，但不包括服务贸易，是免关税的，但可能会有过渡期结束前不存在的额外非关税成本。此外，如果英国从与医疗产品相关的监管角度与欧盟背道而驰，未来可能会征收关税。

英国退欧对目前欧盟药品授权在英国的持续有效性(无论是通过集中程序、分散程序还是相互承认)的影响，以及对在英国制造或销售的药品获得营销授权的未来流程的影响仍不确定。尽管英国-欧盟贸易与合作协定的主体包括适用于医药产品的一般条款，但协定附件中提供了有关具体部门问题的更多细节。附件为认可良好生产规范(GMP)检查以及交换和接受GMP官方文件提供了一个框架。然而，该制度并未扩展到批次放行认证等程序。在即将发生的变化中，大不列颠(英格兰、苏格兰和威尔士)将被视为第三国。在欧盟法规方面，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管规则。作为英国-欧盟贸易与合作协定的一部分，欧盟和英国将承认另一方进行的GMP检查和接受另一方发布的官方GMP文件。英国-欧盟贸易与合作协定(UK-EU Trade and Cooperation Agreement)也鼓励各方就对技术法规或检查程序进行重大改革的建议相互磋商，尽管它并不强制要求。缺少相互认可的领域包括批量测试和批量发布。英国单方面同意接受欧盟批次测试和批次放行，期限至少为2年，直至2023年1月1日。然而，, 欧盟继续适用欧盟法律，要求批次测试和批次放行必须在欧盟境内进行。这意味着在英国测试和发布的医药产品在进入欧盟市场用于商业用途时必须重新测试和重新发布。至于营销授权，英国将有一个单独的监管提交程序、审批程序和一个单独的国家MA。然而，北爱尔兰将继续受到欧共体授予的营销授权的保护。

在短期内，随着企业和政府机构适应新的安排，英国和欧盟之间的跨境贸易目前存在延误。我们和我们的合同供应商目前依赖于英国的其他承包商。过渡期的结束和与英国退欧相关的新政府政策的实施可能会影响我们英国承包商遵守适用法规的能力，包括现有的欧盟法规。如果他们无法恢复合规，或者无法确定可接受的替代供应商，可能会对我们的业务产生负面影响。此外，如果我们的英国承包商与欧盟的供应商有供应关系，这些承包商在从其欧盟供应商那里接收材料时可能会遇到困难、延误或成本增加，这可能会对我们的英国承包商向我们提供服务或材料的能力产生实质性的不利影响。

监管部门还可以随时检查我们的制造设施或我们的第三方承包商的制造设施。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果我们意识到违反了我们的产品规格或适用法规(独立于检查或审核之外)，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能代价高昂和/或耗时的补救措施，包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。此类违规行为还可能导致民事和/或刑事处罚。对我们或与我们签订合同的第三方实施的任何此类补救措施或其他民事和/或刑事处罚都可能对我们的业务造成实质性损害。

如果我们或我们的第三方承包商未能维持监管合规性，FDA或美国以外的其他监管机构可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准新生物产品的待决申请、撤销先前存在的批准、禁令、扣押产品或其他民事或刑事处罚，或关闭一家或多家制造或检测设施。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。

此外，如果经批准的制造或测试承包商提供的服务中断，商业供应可能会严重中断。替代承包商可能需要通过补充BLA来获得资格，这可能会导致进一步的延误。如果依赖新的制造或测试承包商进行商业生产，监管机构还可能要求进行额外的研究，以证明批准的产品或测试与承包商更换后提供的产品或测试之间的可比性。更换承包商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延误。

这些因素可能会导致我们候选产品的临床试验、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将我们的候选产品商业化。此外，如果我们的供应商不能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床试验可能会被推迟，或者我们可能会损失潜在的收入。

我们面临许多制造和分销风险，任何风险都可能大幅增加我们的成本，限制我们候选产品的供应。

我们候选产品的制造过程复杂、监管严格，并受到几个风险的影响，包括：

•由于我们候选产品生产的复杂性，我们可能无法生产足够数量的产品来支持我们的临床试验。由于新冠肺炎疫情，我们的合同制造合作伙伴在制造和供应方面的延迟也可能导致他们供应我们订购的产品的能力延迟，我们基于这些产品制定了预期的开发时间表。我们无法以可接受的成本生产足够的候选产品，可能会导致开发计划的延迟或终止。此外，我们的某些合同制造合作伙伴将重点放在与新冠肺炎疫情相关的制造活动上，可能会导致他们延迟供应我们的产品或减少他们能够供应的产品数量。

•由于污染、设备故障、设备安装或操作不当或供应商或操作员错误，生物制品的制造和分销极易受到产品损失的影响。即使与规定的制造工艺稍有偏差，也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，则该制造设施可能需要长时间关闭以调查和补救污染。

•生产我们候选产品的制造设施可能会受到设备故障、劳动力短缺、污染物、原材料短缺、自然灾害、停电和许多其他因素的不利影响。

•我们和我们的合同制造商必须遵守FDA的GMP规定和指导方针。我们和我们的合同制造商在实现质量控制和质量保证方面可能会遇到困难，而且可能会出现人才短缺的情况。我们和我们的合同制造商接受FDA和其他司法管辖区类似监管机构的检查，以确认是否符合适用的监管要求。由于我们的设施或第三方的设施或运营未能遵守监管要求或通过任何监管机构检查，导致我们候选产品的制造、填充、包装、储存或分销过程中出现的任何延误、中断或其他问题，如果不遵守GMP或其他法规要求，或出现任何延误、中断或其他问题，都可能严重削弱我们开发和商业化我们候选产品的能力。这可能导致为我们的临床试验提供足够的候选产品物质或终止或暂停临床试验，或者延迟或阻止提交或批准我们候选产品的营销申请。

•严重不遵守规定还可能导致实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能为我们的候选产品授予上市批准、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉，所有这些都可能代价高昂并损害我们的声誉。如果我们不能保持法规遵从性，我们可能不被允许销售我们的候选产品(如果获得批准)，和/或可能受到产品召回、扣押、禁令或刑事起诉。

•我们的候选产品是生物制品，需要比大多数化学药物更复杂的加工步骤。此外，与化学药物不同的是，在生产最终产品之前，生物(如我们的候选产品)的物理和化学性质通常不能得到充分的表征。因此，成品的化验不足以确保产品以预期的方式运行。因此，我们希望采用多个步骤来尝试控制我们的制造过程，并确保产品或候选产品严格和一致地符合该过程。

•我们继续开发晚期临床产品的制造工艺，我们目前的工艺还没有完全确定，因此可能会出现潜在的变化，可能导致不符合规格的有缺陷的产品物质。

•我们候选产品的制造、储存或分销问题，包括与我们既定参数的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔和库存不足。

•我们生产过程中所需的一些原材料来自生物来源。这些原材料很难获得，也可能受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我们候选产品的生产中使用生物衍生物质可能会对商业化产生不利影响或中断。

•任何影响我们候选产品生产运营的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、产品撤回或召回，或者我们候选产品供应的其他中断。我们还可能不得不注销库存，并为不符合规格的产品物质招致其他费用和开支，采取代价高昂的补救措施，或寻求成本更高的制造替代方案。我们可能会遇到制造足够的研究级、临床级或商业级材料的问题，这些材料要符合FDA、EMA或其他适用的标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们一直依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的载体生产、工艺开发、化验开发、产品制造、产品测试、方案开发和研究的某些或全部方面，这些第三方的表现可能不令人满意。

我们不期望独立进行我们的矢量生产、产品制造、产品测试、协议开发、协议性能和研究的所有方面。就这些项目而言，我们目前并预计将继续依赖第三方。我们可能无法与这些第三方达成协议，如果我们与这些第三方达成协议，这些第三方中的任何一方可能无法成功履行其合同义务，或随时选择终止与我们的合约。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。我们在媒介生产、工艺开发、化验开发、产品制造、产品测试、方案开发、方案性能和研究活动方面对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们确保遵守所有必要法规的责任。如果我们所依赖的这些第三方中有任何一方的表现不令人满意，我们将继续负责确保：

•我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照研究计划和方案以及适用的法规要求进行的；

•根据适用的GMP要求和其他适用的法规要求进行媒介生产、产品制造和产品测试；以及

•其他研究、过程开发和化验开发按照适用的行业和法规标准和规范进行。

其中任何一项我们都可能做不到。

这些第三方可能无法按照法规要求或我们声明的研究计划和协议成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的研究。如果第三方违反其对我们的合同义务，我们可能无法开始或完成，或可能延迟开始或完成支持未来IND提交、开发工作和批准我们的候选产品所需的临床前研究和临床试验。

虽然我们打算建立自己的内部GMP生产基地，但我们将继续依赖第三方制造商，这会带来风险，包括：

•无法在商业上合理的条件下与第三方谈判制造协议；

•由于在制造活动的某些或全部方面使用第三方制造商而导致控制减少；

•以对我们造成代价或损害的方式或时间终止或不续签与第三方的制造协议；以及

•与我们的业务或运营无关的条件导致的第三方制造商或供应商的运营中断，包括制造商或供应商的收购、控制权变更或破产，或者他们对新冠肺炎疫苗和治疗药物生产项目的承诺可能会减少可用的产能。

这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟或未能获得监管部门的批准，或影响我们成功将未来产品商业化的能力。

我们将依靠第三方进行一些临床前试验和所有计划中的临床试验。如果这些第三方不能在最后期限前完成或未能按要求进行试验，我们的临床开发计划可能会延迟或不成功，我们可能无法按预期或根本无法获得监管部门对我们候选产品的批准或将其商业化。

我们没有能力自己进行临床前测试、临床测试或临床试验的所有方面。我们依赖第三方为我们的候选产品进行临床前研究和临床试验，因此，这些研究或试验的启动和完成时间在一定程度上受这些第三方的控制，有时可能与我们的估计大不相同。具体地说，我们使用和依赖医疗机构、临床研究人员、合同研究机构(“CRO”)和顾问根据我们的临床方案和法规要求进行试验。我们的CRO、调查人员和其他第三方在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。

不能保证我们管理和实施临床试验所依赖的任何CRO、研究人员或其他第三方会为此类试验投入足够的时间和资源，或按照合同要求进行试验。如果这些第三方中的任何一方未能在预期期限内完成、未能遵守我们的临床方案、未能满足法规要求或以其他方式表现不达标，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。如果我们的任何临床试验站点因任何原因终止，我们可能会丢失正在进行的临床试验中登记的患者的后续信息，除非我们能够将这些患者转移到另一个合格的临床试验站点。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能获得与此类服务相关的补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知的或实际的利益冲突，临床试验的某些数据的实用性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们向FDA提交的任何IND或BLA或向美国以外的其他监管机构提交的同等材料被延迟或拒绝。任何此类延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密和其他机密信息，这增加了竞争对手发现它们或我们的机密信息(包括商业秘密)被盗用或泄露的可能性。

因为我们依赖第三方来研发和生产我们的候选产品，所以我们有时必须与他们分享机密信息，包括商业秘密。为了保护我们的专有技术，我们在开始研究或披露专有信息之前，与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议、材料转让协议、咨询协议或其他包含保密条款的类似协议(如果适用)，从而在一定程度上保护我们的专有技术。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们的机密信息(包括我们的商业秘密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了这些信息被我们的竞争对手知晓、被有意或无意地纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。公开披露我们的机密信息也会阻止我们为该发现或相关发现寻求专利保护。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，未经授权使用或披露我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的机密信息和商业秘密相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。例如，我们未来可能合作的任何学术机构通常都会被授予发布此类合作产生的数据的权利，前提是我们必须事先得到通知，并给予我们机会推迟发布一段有限的时间，以便我们除了有机会从任何此类出版物中删除机密信息或商业秘密外，还可以获得对合作产生的知识产权的专利保护。但是，我们可能无法在发布前的适当时间内向我们的合作者确认或识别此类机密信息或商业秘密，并且可能在我们未申请专利或其他保护的情况下公开披露这些信息或商业秘密。未来，我们还可能进行联合研发项目，这些项目可能要求我们根据研发或类似协议的条款分享商业秘密。

尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，无论是通过违反我们与第三方的协议，还是通过我们的任何第三方合作者发布信息。竞争对手发现我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功取决于我们保护知识产权和专有技术的能力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们获得和保持对我们的候选产品、专有技术及其用途的专利保护和商业秘密保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。不能保证我们的任何候选产品将获得专利保护，不能保证我们或我们许可人的专利申请将导致专利被授予，或者已颁发的专利(如果有)将针对具有类似技术的竞争对手提供足够的保护，也不能保证所颁发的专利不会被第三方侵犯、设计或失效。在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中，已颁发的专利可能后来被发现不可执行，或者可能被修改或撤销。未来对我们所有权的保护程度是不确定的。可能只有有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。未能妥善保护与我们的候选产品相关的知识产权可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们拥有并授权某些物质组成专利和应用程序，这些专利和应用程序涵盖我们候选产品的组件。生物或化学活性药物成分的物质组成专利通常被认为是对药品最强有力的知识产权保护形式，因为这种专利提供的保护与任何使用方法无关。我们不能确定美国专利商标局(USPTO)和美国法院或外国专利局和法院会不会认为我们的专利申请中涉及我们任何候选产品的物质组成的权利要求是可申请专利的，我们也不能确定我们已颁发的物质组成专利中的权利要求在受到挑战时不会被发现无效或不可强制执行，也不能确定如果受到挑战，我们的专利申请中的权利要求不会被认定为无效或不可强制执行，也不能确定我们已颁发的物质组成专利中的权利要求不会被美国专利商标局(USPTO)和美国法院视为可申请专利。

我们拥有并授权某些使用方法专利和应用程序，这些专利和应用程序涵盖了我们的候选产品中治疗某些疾病的方法。使用方法专利保护特定方法或治疗特定适应症的产品的使用。然而，治疗人类疾病的方法在许多司法管辖区被认为是不可申请专利的，即使在可获得专利的情况下，这类专利也不能阻止竞争对手制造和销售与我们的产品相同的产品，因为候选产品的适应症超出了专利方法的范围。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能会在“标签外”开出这些产品的处方。尽管标签外的处方可能会侵犯或助长对使用方法专利的侵犯，但这种做法很常见，这种侵权行为很难预防或起诉。

专利申请过程中存在许多风险和不确定性，不能保证我们或我们的任何未来开发合作伙伴都能成功地通过获得和保护专利来保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括：

•美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场；

•专利申请不得导致专利被授予；

•可能颁发或许可的专利可能会受到质疑、无效、修改、撤销、规避、发现无法强制执行或以其他方式不能提供任何竞争优势；

•专利可能在其涵盖的产品商业化之前或之后不久到期；

•我们的竞争对手，他们中的许多人拥有比我们多得多的资源，其中许多人在竞争技术上进行了重大投资，他们可能寻求或已经获得了专利，这些专利将限制、干扰或消除我们制造、使用和销售我们候选产品的能力；

•作为有关全球健康问题的公共政策，美国政府和国际政府机构可能会面临巨大压力，要求它们限制事实证明成功的疾病治疗方法在美国境内和境外的专利保护范围；以及

•与美国法院支持的专利法相比，美国以外的国家的专利法可能对专利权人不那么有利，这使得外国竞争对手有更好的机会创造、开发和营销竞争对手的候选产品。

此外，我们依赖于对我们的商业秘密和专有技术的保护。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，第三方仍可获取此信息或可能独立获得此信息或类似信息。

商业秘密不提供任何保护，防止竞争者或其他第三方自主开发该商业秘密。如果竞争对手独立获取或开发我们的商业秘密，无论是通过逆向工程还是其他法律手段，我们都无法阻止他们使用该商业秘密，我们的竞争地位将受到损害。

此外，如果我们为保护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方盗用我们的商业秘密。如果发生这些事件中的任何一种，或者如果我们失去了对我们的商业秘密或专有技术的保护，这些信息的价值可能会大大降低。

如果第三方声称我们侵犯了他们的专有权，我们可能会承担损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

生物技术行业的特点是经常发生涉及专利和其他知识产权的诉讼。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术行业的扩张，特别是在基因治疗领域，以及颁发更多专利，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请在申请公布之前是保密的，我们可能不知道我们的候选产品商业化可能会侵犯第三方专利。此外，由于专利申请可能需要很多年的时间才能发布，因此可能会有当前未决的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。第三方声称的任何专利侵权索赔都将耗费时间进行辩护，并且可能：

•导致昂贵的诉讼费用；

•转移我们技术人员和管理人员的时间和注意力；

•造成开发延迟；

•阻止我们将我们的候选产品商业化，直到所宣称的专利到期或在法庭上最终被裁定无效或未被侵犯；

•要求我们开发非侵权技术，这在成本效益的基础上可能是不可能的；或

•要求我们签订专利费或许可协议，这些协议可能不符合商业上合理的条款，或者根本不存在。

其他人可能拥有专有权，这可能会阻止我们的候选产品上市。任何针对我们的专利相关法律诉讼，要求我们赔偿损失，并试图禁止与我们的候选产品或工艺相关的商业活动，都可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，并要求我们获得许可证，才能继续制造或销售我们的候选产品。我们无法预测我们是否会在任何此类行动中获胜，也无法预测这些专利所需的任何许可是否会以商业上可接受的条款提供(如果有的话)。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计我们的候选产品或流程以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中的不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化我们的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能无法通过收购和许可证内获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

我们目前拥有知识产权的权利，通过第三方的许可和我们拥有的专利，开发我们的候选产品。由于我们的程序可能需要使用由第三方持有的专有权，因此我们业务的增长将在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。例如，我们的候选产品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，这些配方的权利可能由其他人持有。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权，或无法授予这些成分、使用方法、工艺或其他知识产权的许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些较成熟的公司也在采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。

我们有时与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议加快我们的研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，让我们可以通过谈判获得该机构在协作中获得的任何技术权利的许可。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃该项目的发展，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的不利影响。

我们开发和商业化候选产品的权利在一定程度上受制于其他公司和大学授予我们的许可证的条款和条件。

我们目前严重依赖来自第三方的某些专利权和专有技术的许可证，这些专利权和专有技术对于我们的技术和产品的开发是重要或必要的，包括与我们的制造过程和我们的基因治疗产品候选产品相关的技术。这些许可和其他许可可能不会提供在我们未来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有相关使用领域和所有地区使用此类知识产权和技术的足够权利，或者可能包含对我们使用此类知识产权或技术的能力的其他限制。因此，我们开发或商业化我们的流程和候选产品的能力可能会受到此类协议条款的限制。此外，我们向其许可某些专利权和专有技术的第三方可能试图终止与我们的协议。例如，我们已经收到Virovek的意向通知，终止我们对某些Virovek技术和诀窍的非独家许可，这些技术和诀窍与制造腺相关病毒的方法和材料有关。虽然我们不认为Virovek有权终止协议，但如果协议终止，我们可能无法以商业合理的条款获得Virovek技术的新许可证(如果有的话)。如果我们需要开发或获取替代制造技术，我们的产品开发活动可能会大大延迟，如果我们无法开发或获取替代制造技术，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们可能无法阻止竞争对手开发和商业化竞争产品，因为我们的专利许可在使用领域或地区方面是非独家的或有限的。

我们预计需要获得更多第三方技术的许可才能推进我们当前的开发计划，以及我们未来可能启动的其他开发计划。如果这些许可证不能以商业上合理的条款或根本无法获得，我们可能无法将当前和未来的开发计划商业化，这将对我们的业务和财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉依赖于第三方。

虽然我们通常寻求获得控制与我们的候选产品相关的专利的起诉和维护的权利，但有时与我们的候选产品相关的平台技术专利的申请和起诉活动可能由我们的许可人控制。例如，我们没有权利起诉和维护根据与加州大学、康奈尔大学和维罗韦克大学的董事会达成的协议授予我们的专利权，我们对此类提交和起诉活动的投入也是有限的。如果这些许可人或我们未来的任何许可人未能适当地起诉和维护涵盖我们任何候选产品的专利保护，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们还可能面临前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。我们要求所有员工签署专有信息和发明转让协议，但他们可能不这样做，或者我们的协议可能被发现无效或无法强制执行。我们未来可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如有价值知识产权的专有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

第三方专利权可能会延迟或以其他方式对我们计划中的候选产品的开发和销售产生不利影响。

我们知道第三方拥有的专利权可能被解释为涵盖我们候选产品的某些方面。此外，对我们的候选产品或其用途或制造的更改可能会导致它们侵犯第三方持有的专利。专利持有者有权在专利有效期内阻止他人制造、使用或销售含有专利组合物的药物。虽然我们相信第三方专利权不会影响我们计划中的开发、监管审批，以及最终营销、商业生产和销售我们的候选产品，但不能保证情况会是这样。此外，美国专利法规定的Hatch-Waxman豁免允许在临床试验中使用化合物和生物制品，以及用于与获得FDA批准的药物和生物制品合理相关的其他目的，这些药品和生物制品只能在专利到期后销售，因此我们在与FDA相关的活动中使用我们的候选产品不会侵犯任何专利持有者的权利。然而，如果专利持有者在该专利持有者的专利到期前就与寻求FDA批准无关的活动向我们主张其权利，我们候选产品的开发和最终销售可能会大大延迟，我们可能会招致专利侵权诉讼的辩护费用以及在专利到期之前的一段时间内潜在的损害赔偿责任。

我们可能无法在世界各地获得知识产权或保护我们的知识产权。

在世界所有国家对我们的候选产品申请、起诉、获取和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，而且可能向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度没有美国那么强。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或在总体上违反我们的专有权的竞争产品的营销。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请可能面临不作为专利颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，我们获得的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。

因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

美国专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和实施生物制药专利既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。此外，国会可能会通过对我们不利的专利改革立法。近年来，最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也给一旦获得专利的价值带来了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。

如果我们没有获得覆盖我们候选产品的专利的专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

专利条款可能无法在足够长的时间内保护我们在当前或未来技术或产品候选方面的竞争地位。专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。因此，我们拥有和授权的专利组合为我们提供了有限的权利，这些权利可能不会持续足够长的时间，从而阻止其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。例如，考虑到新产品候选产品的研究、开发、测试和监管审查所需的大量时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

我们可能会延长专利期，但不能保证我们有资格获得延长的专利，也不能保证我们会成功获得任何特定的延长，也不能保证任何此类延长都会授予足够长的专利期，以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。如果我们能够为已颁发的美国专利所涵盖的候选产品之一获得FDA的营销批准，则该专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(“Hatch-Waxman Act”)获得有限的专利期恢复。根据FDA对候选产品的上市批准的时间、持续时间和细节，哈奇-瓦克斯曼法案允许专利恢复期限在正常专利到期后最长五年，这仅限于批准的产品或批准的适应症。在美国，专利期限延长不能超过自产品批准之日起14年后的剩余期限；只能延长一项专利；延期只适用于那些涉及批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求。欧洲和其他司法管辖区也有类似的专利期延长。但是，我们可能因为未能在适用的截止日期内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们不能获得专利期的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务, 财务状况和经营结果可能会受到实质性的不利影响。

欧盟监管机构对适用的管理数据和市场排他性的欧盟法规的解释可能会影响我们获得数据和市场排他性的权利。目前正在讨论的欧盟孤儿药物立法和欧盟补充保护证书规则的修订也可能影响我们获得这一专有权的权利。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵的、耗时的，而且不会成功。此外，如果在行政或法庭上提出质疑，我们已颁发的专利可能会被认定为无效或不可强制执行。

如果我们或我们的任何未来开发合作伙伴发起或威胁对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的一个候选产品或我们未来的候选产品的专利，被指控的侵权者可能会声称我们的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行性的反诉是司空见惯的，寻求无效的宣告性判决的索赔也是如此。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。

不可执行性断言的理由可能包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出虚假或误导性陈述的指控。第三方也可以向美国专利商标局提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能肯定没有我们和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对该候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

由第三方挑起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们的许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不按商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。

我们对诉讼或专利局诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研发计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。

即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权相关的诉讼或其他法律或专利局程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来进行充分的诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

我们获得许可的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们许可的知识产权，包括与我们专有的AAV.7m8外壳相关的某些权利，是通过使用美国政府资金产生的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)或贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)及其实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们或我们的许可人将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，前提是：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)为了满足公共卫生或安全需要，政府必须采取行动；或者(Iii)为了满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)，政府必须采取行动。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明并未在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。这些时间限制最近被法规改变了，未来也可能会改变。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外, 美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏爱可能会限制我们或我们的分许可人与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们目前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，贝赫-多尔法案的条款也可能同样适用。

我们可能无法履行我们根据现有协议所承担的任何义务，根据这些协议，我们许可或以其他方式获得知识产权或技术，这可能导致对我们的业务至关重要的权利或技术的损失。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。关于我们从第三方获得许可的知识产权的权利可能会产生争议，包括但不限于：

•许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；

•我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；

•专利权和其他权利的再许可；

•我们在许可协议下的尽职义务，哪些活动满足这些尽职义务，以及这些义务在多大程度上被我们无法控制的外部因素(如新冠肺炎疫情)解除或延迟；

•由我们单独或与我们的许可人和合作者创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权；

•我们付款义务的范围和期限；

•我们在该协议终止时的权利；以及

•协议各方排他性义务的范围和期限。

如果有关我们授权或从第三方获得的知识产权和其他权利的争议阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

知识产权不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权对未来的保障程度并不明朗，因为知识产权有其局限性，可能不足以保障我们的业务或维持我们的竞争优势。例如：

•其他人可能能够制造出与我们的候选产品相似的基因疗法，但不在我们拥有或独家许可的任何专利的权利要求范围内；

•我们或我们的许可人或未来的合作者可能不是第一个做出我们拥有或独家许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人；

•我们或我们的许可人或未来的合作者可能不是第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请的公司；

•其他公司可以自主开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权；

•我们已经提交或将来可能提交的任何专利申请可能不会导致获得专利；

•由于竞争对手的法律挑战，我们拥有或独家许可的任何已发布的专利都可能被认定为无效或不可强制执行；

•我们已经提交或将来可能提交的任何已颁发专利可能在所涵盖产品商业化之前或之后不久到期；

•我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，或者针对我们没有专利权的产品，然后利用从这些活动中获得的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；

•我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；以及

•别人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。

如果这些事件中的任何一种发生，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

就像生物技术和制药行业中常见的那样，除了我们的员工之外，我们还聘请顾问来帮助我们开发我们的候选产品。我们的许多员工和顾问以前受雇于其他生物技术或制药公司(包括我们的竞争对手或潜在竞争对手)，或者以前可能已经或目前正在向这些公司提供咨询服务。我们可能会受到以下指控的影响：我们的公司、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队的注意力。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生实质性的不利影响。

与我们的候选产品商业化相关的风险

FDA或美国以外的其他监管机构对我们的候选产品用于商业用途的最终营销批准可能会被推迟、限制或拒绝，其中任何一项都将对我们创造运营收入的能力产生不利影响。

即使我们能够成功完成临床试验并提交BLA，我们也无法预测我们是否或何时能够获得监管部门的批准，将我们的候选产品商业化，因此，我们无法预测未来收入的时间。在适当的监管机构审查和批准适用的申请之前，我们不能将我们的候选产品商业化。我们不能向您保证监管机构将及时完成审查过程，也不能保证我们的候选产品将获得监管部门的批准。此外，在产品开发、临床试验和FDA监管审查期间，由于未来立法或行政行动的额外政府监管，或FDA或美国以外其他监管机构的政策变化，我们可能会遇到延误或拒绝。如果任何候选产品的营销审批被推迟、限制或拒绝，我们营销候选产品的能力以及我们创造产品销售的能力都将受到不利影响。

即使我们获得了监管部门的批准，我们仍然可能无法成功地将我们的任何候选产品商业化，而且我们从销售中获得的收入(如果有的话)可能是有限的。

即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人或医疗界的市场认可。第三方付款人(包括政府付款人)对我们的候选产品进行承保和报销通常也是商业成功所必需的。市场对我们候选产品的接受程度将取决于许多因素，包括：

•与其他更成熟的产品相比，展示临床疗效，包括疗效持续时间和安全性；

•我们的目标患者人数的限制，以及FDA或美国以外其他适用监管机构为我们产品批准的任何标签中包含的其他限制或警告，包括可能包含FDA或美国以外其他适用监管机构的“黑匣子警告”，提醒医疗保健提供者注意与使用产品或实施风险评估和缓解策略(“REMS”)相关的潜在严重副作用；

•卫生保健提供者及其患者接受新的治疗方案；

•任何不良反应的流行程度和严重程度；

•新的治疗程序或方法，可能在治疗湿性AMD、DME或我们的候选产品打算治疗的其他疾病方面更有效或可能减少发病率；

•定价和成本效益；

•我们或任何未来合作伙伴的销售和营销策略的有效性；

•我们有能力从政府医疗保健计划(包括联邦医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人)获得并维持足够的第三方保险和报销；

•与候选产品有关的不良宣传；以及

•患者在没有第三方保险和报销的情况下自付费用的意愿。

如果任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健付款人或患者的足够程度的接受，我们可能无法从该候选产品中产生足够的收入，也可能无法盈利或保持盈利。我们教育医疗界和第三方付款人了解这种候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。此外，我们能否成功地将任何候选产品商业化，将取决于我们制造产品的能力，将我们的产品与竞争产品区分开来的能力，以及保护和执行与我们产品相关的知识产权的能力。

如果我们的竞争对手为我们候选产品的目标适应症开发了治疗方法，这些药物获得了批准，营销更成功，或者被证明比我们的候选产品更安全、更有效或更容易管理，我们的商业机会将会减少或消失。

我们在竞争激烈的生物制药市场开展业务。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括规模更大、资金更雄厚的制药、专业制药、生物技术和基因治疗公司，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。我们的候选产品如果开发成功并获得批准，将与现有疗法以及我们的竞争对手可能推出的新疗法展开竞争。对于我们打算测试的适应症，我们的竞争对手正在开发或商业化各种候选药物和基因疗法。我们的许多竞争对手拥有比我们多得多的财务、候选产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在药物临床测试和获得监管批准方面拥有丰富的经验。此外，大学、私营和公共研究机构可能活跃在我们的目标疾病领域，其中一些可能与我们直接竞争。我们还可能与这些组织在招聘管理人员、科学家和临床开发人员方面展开竞争。我们还将面临来自这些第三方的竞争，包括建立临床试验场地、为临床试验登记患者以及在确定和许可新产品候选方面。例如，Regenxbio正在开发RGX-314，这是一种基于AAV的基因疗法，它提供了一种编码类似于ranibizumab(Lucentis)的治疗性抗体片段的基因®)用于治疗wAMD和糖尿病视网膜病变，与ADVM-022竞争相同的患者、研究地点资源和人员。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

新的发展，包括其他生物技术和基因治疗技术和治疗疾病的方法的发展，在制药、生物技术和基因治疗行业迅速出现。竞争对手的发展可能会使我们的候选产品过时或缺乏竞争力。药品开发领域的竞争十分激烈。此外，我们认为，疗效持续时间是医生和患者在选择治疗方法时的一个重要考虑因素。然而，我们不知道，在任何潜在的批准之前，我们可能不知道我们的候选产品的有效期。我们预计，随着新的治疗方法进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们竞争对手的产品的供应和价格也可能会限制我们候选产品的需求和我们能够收取的价格。例如，Lucentis和EYLEA目前在美国可用于治疗湿性AMD、DME、继发于视网膜静脉阻塞的黄斑水肿和糖尿病视网膜病变。如果价格竞争或医生不愿从现有治疗方法转换为我们的候选产品，或者如果医生改用其他新药产品或选择保留我们的候选产品供在有限的情况下使用，我们将无法实现我们的商业计划。我们无法与现有或随后推出的药物产品或其他疗法竞争，将对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

我们在这些疾病方面的潜在竞争对手可能正在开发比我们的候选产品更安全、更有效或更容易管理的新疗法。例如，如果我们继续临床开发ADVM-022，并寻求将其商业化，用于治疗湿性AMD和DME，它将与目前市场上销售和正在开发的各种湿性AMD疗法竞争，这些疗法使用生物制剂、小分子、长效给药装置和基因疗法。Lucentis和EYLEA是公认的抗血管内皮生长因子疗法，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受，作为治疗湿性AMD的标准护理。还有其他几家公司正在开发用于治疗湿性AMD的上市产品或产品，包括拜耳公司、GrayBug Vision公司、Hoffmann-La Roche有限公司、Kodiak Sciences公司、诺华公司、Regeneron公司和Regenxbio公司。

即使我们获得了任何候选产品的上市批准，它们可能会受到限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

即使获得美国监管部门的批准，FDA仍可能对产品的指定用途、营销或分销施加重大限制，或对可能昂贵且耗时的审批后研究、上市后监测或临床试验提出持续要求。在我们的任何候选产品获得批准(如果有的话)之后，这些候选产品还将遵守FDA对标签、包装、储存、分销、安全监控、广告、促销、记录保存和安全报告以及其他上市后信息的持续要求。此外，药品制造商及其设施要接受FDA和美国以外的其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合与制造、质量控制、质量保证以及记录和文件的相应维护有关的GMP要求。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的生产设施存在问题，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。

如果我们或任何可能获得监管批准的候选产品的制造设施不符合适用的监管要求，监管机构可以：

•出具警告信或者无题信的；

•申请禁制令或处以民事、刑事处罚或罚款的；

•暂停或者撤销监管审批；

•暂停任何正在进行的临床试验；

•拒绝批准待处理的申请、补充品或我们提交的申请；

•学会进口搁置；

•暂停或限制运营，包括成本高昂的新制造要求；或

•扣押或扣留产品，拒绝允许产品进出口，或要求我们发起产品召回。

上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力。FDA有权要求“REMS”计划作为BLA的一部分或在获得批准后实施，该计划可能会对批准的药物的分销或使用施加进一步的要求或限制，例如限制某些医生或经过专门培训的医疗中心开处方，限制对符合某些安全使用标准的患者进行治疗，以及要求接受治疗的患者登记注册。

此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和促销都将受到监管要求和持续的监管审查的约束。FDA和美国以外的其他监管机构严格监管有关处方药的促销声明。特别是，产品不得用于未经主管监管部门批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。如果我们获得了候选产品的市场批准，医生可能仍然会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。FDA和美国以外的监管和执法机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大制裁。美国联邦政府已经对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或接受永久禁令，根据这些禁令，特定的促销行为将被改变或限制。

我们的候选产品在某些细分市场的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能会使我们很难有利可图地销售我们的候选产品。

我们候选产品的市场接受度和销量将在很大程度上取决于我们的任何候选产品是否有足够的承保范围和第三方付款人的报销，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。

第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人决定是否使用候选产品：

•其健康计划下的覆盖福利；

•安全、有效和医学上必要的；

•适合个别病人；及

•性价比高。

从政府或其他第三方付款人那里获得候选产品的承保范围和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便使用适用的候选产品。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和报销方面的认可。虽然美国的支付者没有统一的覆盖范围和报销政策，但私人支付者在设定自己的报销费率时往往遵循联邦医疗保险(Medicare)覆盖政策和支付限制。我们不能确保我们的任何候选产品都能获得保险或足够的报销。此外，报销金额可能会降低我们候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限量报销，即使获得批准，我们也可能无法将某些候选产品商业化，甚至根本无法商业化。

最近，许多细胞和基因治疗产品都获得了FDA的批准。尽管美国医疗保险和医疗补助服务中心(“CMS”)批准了第一种此类产品的承保和报销方法，但这种方法受到了国会议员的挑战。CMS对一种产品的承保和报销决定并不意味着所有类似的产品都有资格获得类似的承保和报销。由于美国对第三方付款人的承保和报销没有统一的政策，即使CMS批准我们的任何候选产品的承保和报销，目前还不清楚这样的决定对我们从其他私人支付者获得和维持承保和充分报销的能力(如果有的话)有什么影响。

第三方付款人越来越多地挑战价格，检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得任何可能被批准销售的产品的保险和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的成本。我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。如果第三方支付者不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖。或者，如果他们这样做了，支付水平可能不足以让公司销售其产品赚取利润。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，这些计划旨在限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销，以及要求用仿制药替代品牌处方药。

例如，2010年3月颁布了《平价医疗法案》，目的是降低医疗成本，大幅改变政府和私营保险公司为医疗提供资金的方式。除其他事项外，《平价医疗法案》(Affordable Care Act)提出了一种新的方法，即针对吸入、输液、滴注、植入或注射的药品，计算制造商在医疗补助药品退税计划下的退税，提高了医疗补助药品退税计划下制造商欠下的最低医疗补助退税，将退税计划扩大到在医疗补助管理的医疗机构注册的个人，并对某些处方药的制造商建立了年费和税收。

“平价医疗法案”的某些条款受到司法挑战，并受到废除、取代或以其他方式修改或改变其解释和实施的努力。例如，2017年的减税和就业法案包括一项条款，该条款从2019年1月1日起废除了平价医疗法案(Affordable Care Act)对某些未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人实施的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制医保”。目前，最高法院正在考虑“平价医疗法案”在废除相关税收处罚后的个人授权是否违宪，如果违宪，“平价医疗法案”的其余条款是否与该授权不可分割。预计将在2021年年中做出裁决，可能会产生一系列结果中的任何一项，包括如果发现不可挽回的话，就会宣布整个平价医疗法案无效。目前尚不清楚本案的最终决定，或废除、取代或以其他方式修改或废止《平价医疗法案》或其实施条例或其部分规定的其他努力将如何影响我们的业务。2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年5月15日的特别参保期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现有政策和规则，除其他外，包括破坏对有既往疾病的人的保护的政策，可能减少覆盖范围或破坏其下的计划(包括工作要求)的医疗补助和平价医疗法案下的示威和豁免, 以及通过医疗补助或平价医疗法案更难获得医疗福利的政策。与“平价医疗法案”相关的其他立法变化、监管变化和司法挑战仍然是可能的。任何此类变化都可能影响拥有医疗保险的人数。目前颁布或未来可能修改的《平价医疗法案》(Affordable Care Act)以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会对我们整个行业以及我们成功将候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响(如果获得批准)。

自平价医疗法案颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月2日，2011年预算控制法案制定了国会削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法自动削减到几个政府项目。这包括每财年平均减少2%的医疗保险支付给提供者，这一削减于2013年4月1日生效，由于随后对法规(包括BBA)的立法修改，除非国会采取额外行动，否则这一削减将持续到2030年。然而，新冠肺炎救济支持立法暂停了从2020年5月1日到2021年3月31日的2%的医疗保险自动减支。

这些降低成本的举措可能会降低我们获得批准的产品的覆盖范围和报销范围，并可能严重损害我们的业务。我们预计未来将采取额外的医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦、州和外国政府为医疗产品和服务支付的金额，如果获得批准，这可能会导致对我们候选产品的需求减少，或者带来额外的定价压力。

政府、保险公司、管理医疗机构和其他医疗服务支付者继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：

•对我们可能获得监管部门批准的任何候选产品的需求；

•我们有能力为我们的候选产品设定一个我们认为是公平的价格；

•我们创造收入、实现或保持盈利的能力；

•我们须缴交的税项水平；及

•资金的可获得性。

政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情，这样的行动可能会影响我们的业务。

我们候选产品的临床试验的任何暂停或延迟开始或完成都可能导致我们的成本增加，延迟或限制我们的创收能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

在我们可以在美国为我们的候选产品启动临床试验之前，我们需要向FDA提交临床前测试结果，以及其他信息，包括候选产品的化学、制造和控制信息，以及我们建议的临床试验方案，作为IND的一部分。我们可能在一定程度上依赖CRO和其他第三方生成的临床前、临床和质量数据，为我们的候选产品提交监管申请。如果这些第三方不及时为我们的候选产品提供数据，就会推迟我们的IND提交和临床试验计划。如果这些第三方不向我们提供这些数据，我们很可能不得不自己开发所有必要的临床前和临床数据，这将导致产品候选的显著延迟和增加开发成本。此外，FDA可能会要求我们对任何候选产品进行额外的临床前测试，然后才能在任何IND下启动临床测试，或在临床开发的任何阶段，基于临床计划进展过程中出现的担忧，或者如果在计划期间对产品进行重大制造更改，这可能会导致额外的延迟并增加我们临床前开发的成本。任何监管机构或机构的延误都可能严重影响我们的产品开发时间表。我们为我们的候选产品计划的任何临床试验的开始或完成延迟可能会对我们的产品开发成本产生重大影响。我们不知道我们计划的任何试验是否会按时开始，或者是否会如期完成(如果有的话)。临床试验的开始和结束可能会因多种原因而延迟或终止，包括与以下各项相关的延迟或终止：

•FDA未批准继续进行临床试验或暂停临床试验；

•患者未能以我们预期的速度登记或继续参加我们的试验；

•患者为我们正在开发的候选产品的适应症选择替代疗法，或参与竞争性临床试验；

•缺乏足够的资金来继续临床试验；

•出现严重或意想不到的药物不良反应的患者；

•由于违反GMP或其他适用要求，或者在生产过程中或在生产我们候选产品的制造设施中受到感染或交叉污染，FDA或美国以外的其他政府或监管机构要求生产我们的任何候选产品或其任何组件的工厂暂时或永久关闭；

•可能需要或希望对我们的制造工艺进行的任何更改；

•第三方临床研究人员失去执行我们的临床试验所需的执照或许可，缺乏适当处理我们的候选产品的能力或资源，没有按我们预期的时间表或与临床试验规程、良好的临床实践或监管要求保持一致，或者其他第三方没有及时准确地进行数据收集或分析；

•FDA或美国以外的其他监管机构对临床试验地点的检查，或FDA或美国以外的其他监管机构发现违反监管规定的行为，或IRB要求我们采取纠正措施，导致暂停或终止一个或多个临床试验地点，或对IND实施临床暂停，或禁止我们使用部分或全部数据来支持我们的营销应用；

•第三方承包商因违反监管要求而被FDA或美国以外的其他政府或监管机构禁止、暂停或以其他方式处罚，在这种情况下，我们可能需要寻找替代承包商，并且我们可能无法使用此类承包商提供的部分或全部数据来支持我们的营销申请；或者

•一个或多个IRBs拒绝批准、暂停或终止临床站点的试验，排除招募更多患者，或撤回对试验的批准。

如果我们在测试或批准我们的任何候选产品方面出现延误，或者如果我们需要进行比计划更多或更大的临床试验，产品开发成本将会增加。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以反映这些变化。修正案可能要求我们重新向IRBs提交我们的临床试验方案以供审查和批准，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。如果我们的临床试验延迟完成，或者如果我们、FDA或美国以外的其他监管机构、IRB、其他审查实体或我们的任何临床试验站点暂停或终止我们的任何临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造产品收入的能力可能会延迟。此外，许多导致或导致临床试验终止或暂停，或临床试验开始或完成延迟的因素，也可能最终导致候选产品的监管审批被拒绝。如果我们对候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的研究，以便将修改后的候选产品与早期版本连接起来。此外，如果一项或多项临床试验被推迟或终止，我们的竞争对手可能会比我们更早将产品推向市场，我们候选产品的商业可行性可能会显著降低。

如果我们的候选产品(如果获得批准)在治疗湿性AMD或DME或我们寻求治疗的任何其他适应症方面的市场比我们想象的要小，或者如果我们的候选产品获得批准时受到限制，缩小了市场规模，我们未来的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们正在推进ADVM-022的开发，用于治疗湿性AMD，我们认为这种疾病是发达国家50岁以上成年人视力丧失的最常见原因。我们还在推进用于治疗二甲醚的ADVM-022的开发。如果湿性AMD、DME或我们寻求治疗的任何其他适应症的市场规模小于我们的预期(包括我们的罕见疾病计划)，我们可能无法实现盈利和增长。我们对患有湿性AMD、DME和其他适应症的人数的预测，以及有可能从ADVM-022或其他未来候选产品治疗中受益的疾病患者亚群，都是基于估计的。这些估计是从各种来源得出的，包括科学文献、诊所调查、患者基金会和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能会比预期的要少。

识别患有我们寻求治疗的疾病的患者的努力还处于早期阶段，因为我们正在进行用于治疗湿性AMD的ADVM-022的光学试验和用于治疗DME的ADVM-022的无限试验，并且我们无法准确预测可能被治疗的患者的数量，或者FDA或其他监管机构是否可能批准ADVM-022的适应症，这些适应症由于疗效或安全性的原因比我们预期的更有限。例如，一些患者的中和抗体滴度水平可能会阻止他们受益于ADVM-022。如果患者人数比我们估计的多，ADVM-022的市场可能比我们预期的要小，我们未来的收入可能会受到不利影响。此外，我们预计将需要预防性类固醇治疗来控制与ADVM-022治疗相关的炎症，而某些患者不能使用预防性类固醇治疗。如果患者的这一比例比我们估计的要大，ADVM-022的市场可能比我们预期的要小。此外，潜在的可寻址患者群体可能有限，或者可能由于其他原因无法接受我们的候选产品治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触，这将对我们的运营结果和业务产生不利影响。

此外，即使我们的任何一种罕见疾病项目获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群非常少，尽管我们获得了如此巨大的市场份额，我们也可能永远不会实现盈利。

此外，由于我们的任何罕见疾病计划的目标患者人数相对较少，这些候选产品的定价和报销(如果获得批准)必须足以支持商业基础设施。如果我们不能获得足够的报销水平，我们成功营销和销售我们针对这种罕见疾病的任何候选产品的能力将受到不利影响。为与该候选产品相关的服务提供报销的方式和水平(例如，向患者提供该产品的管理)也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生抗拒，并对我们针对这种罕见疾病的候选产品进行营销或销售的能力产生不利影响。

如果我们没有在我们宣布和预期的时间框架内实现预期的发展目标，我们候选产品的商业化(如果获得批准)可能会被推迟，我们管理团队的信誉可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。

我们不时地评估各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括科学研究和临床试验的开始或完成，或来自科学研究和临床试验的数据的可用性，以及提交监管文件。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都将基于各种假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大的不同，在某些情况下，原因超出了我们的控制。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，我们产品的商业化可能会延迟，我们管理团队的信誉可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。

由于我们技术的新颖性和我们的候选产品在单一管理下提供治疗益处的潜力，我们面临着与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。

我们的候选产品旨在单次给药后提供潜在的治疗益处，因此，如果获得批准，我们候选产品的定价和报销必须足以支持商业基础设施。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售候选产品的能力将受到不利影响。为与我们的候选产品相关的服务(例如，向患者管理我们的产品)提供报销的方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生的抵制，并对我们营销或销售我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们可能无法成功建立和维护开发或其他战略合作，这可能会对我们开发和商业化候选产品以及获得里程碑和/或版税付款的能力产生不利影响。

我们过去已经与生物技术和制药公司进行了开发或其他战略合作，未来可能会再次这样做。我们的合作协议下的研究活动必须遵守双方商定的研究计划和预算，如果我们和我们的战略合作伙伴不能及时或根本不能就研究计划或研究预算达成一致，研究活动的执行将被推迟。此外，我们的一些战略合作伙伴可能会终止他们与我们签订的任何协议，或允许此类协议按其条款到期。如果我们不能保持当前或未来的战略协作，我们可能无法根据协作协议实现里程碑和版税支付或其他收入。

政府可能会实施价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

我们打算寻求批准在美国和其他司法管辖区销售我们的候选产品。如果我们在一个或多个司法管辖区获得批准，我们将受到这些司法管辖区与我们候选产品相关的规章制度的约束。在一些国家，包括欧洲经济区成员国，处方药的定价受到政府的控制。更多的国家可能会对处方药的定价采取类似的方法。在这些国家，在收到候选产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。政府和其他利益攸关方可能会对价格和补偿水平施加相当大的压力，包括作为成本控制措施的一部分。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得保险和补偿后，定价谈判可能会继续进行。各国采用的参考定价和平行分配，或在低价和高价国家之间进行套利，可以进一步降低价格。第三方付款人或当局公布折扣可能会对公布国家和其他国家的价格或报销水平造成进一步的压力。如果我们未来的产品无法获得报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，我们可能无法实现或维持盈利。

我们未来可能会结成战略联盟，但我们可能没有意识到这种联盟的好处。

我们可能会结成战略联盟，建立合资企业或合作关系，或与第三方签订许可协议，我们相信这将补充或扩大我们现有的业务，包括继续开发我们的候选产品或将其商业化。这些关系或类似的关系可能需要我们招致非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为第三方可能认为未来临床试验失败的风险太大，或者我们候选产品的商业机会太有限。我们不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会实现证明这种交易合理的收入或具体净收入。即使我们成功地建立了开发合作伙伴关系，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟，或者获得批准的候选产品的销售情况令人失望，我们可能无法维持这样的开发合作伙伴关系。与我们的候选产品相关的开发合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们候选产品的开发和商业化，如果它们进入市场，就会降低它们的竞争力。

我们没有销售、营销或分销能力，我们将不得不投入大量资源来开发这些能力。

我们没有内部销售、营销或分销能力。如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准，我们可能无法有效地营销和分销该候选产品。我们将不得不投入大量的财务和管理资源来发展内部销售、分销和营销能力，其中一些将在确认我们的任何候选产品是否会获得批准(如果有的话)之前承诺。我们可能无法以可接受的财务条款或根本无法聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能。即使我们决定自己执行销售、营销和分销职能，我们也可能面临一些额外的相关风险，包括：

•我们可能无法吸引和建立一支有效的营销部门或销售队伍；

•建立市场营销部门或销售队伍的成本可能超过我们可用的财政资源以及我们可能开发、授权或收购的任何候选产品所产生的收入；以及

•我们的直销和营销努力可能不会成功。

与我们的业务运营相关的风险

负面舆论和加强对基因疗法和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或获得候选产品上市批准的能力产生不利影响。

公众的认知可能会受到基因治疗不安全的说法的影响，基因治疗可能不会得到公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗那些我们的候选产品所针对的疾病的医生，这些处方疗法涉及使用我们的候选产品来代替或补充他们已经熟悉的现有症状治疗，并且可能获得更多的临床数据。

更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。使用早期版本的逆转录病毒载体的试验，这种载体整合到宿主细胞的DNA中，从而改变宿主细胞的DNA，已经导致了几个广为人知的不良事件。虽然我们目前的候选产品都没有使用逆转录病毒，而且我们相信我们候选产品中使用的AAV具有低整合潜力，并且不知道会导致人类疾病，但我们的候选产品确实使用了病毒载体递送系统。严重不良事件的风险仍然是基因治疗的一个令人担忧的问题，我们不能保证在我们目前或未来的任何临床试验中都不会发生这种情况。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后存在延迟不良事件的潜在风险。

我们或其他方进行的试验或研究中的不良事件，特别是涉及与我们正在使用的AAV血清型相同或相似的AAV血清型，即使最终不是由于我们的候选产品或我们使用的AAV血清型而引起的，以及由此引起的宣传，可能会导致政府监管增加，不利的公众认知，在测试或批准我们的候选产品时可能出现的监管延误，对获得批准的候选产品更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。同样，我们的主要候选产品ADVM-022表达afLibercept蛋白，这也是EYLEA的活性成分。如果出现与EYLEA相关的安全性或有效性问题，即使最终不能归因于afLibercept，这也可能对我们的候选产品产生负面影响。如果发生任何此类不良事件或问题，我们候选产品的开发和商业化或任何潜在临床试验的推进都可能被暂停或推迟，这将对我们的业务和运营产生重大不利影响。

我们依赖于我们的主要高管以及临床和科学人员的服务，如果我们不能留住这些管理层成员或招聘更多的管理、临床和科学人员，我们的业务将受到影响。

我们依赖于我们的管理人员、临床人员和科学人员的主要成员。如果我们的任何管理人员、临床或科研人员失去服务，都可能损害我们的业务。此外，我们还依赖于我们继续吸引、留住和激励高素质的额外管理、临床和科学人员的能力。如果我们不能保留我们的管理层，并以可接受的条件吸引更多的合格人才来继续发展我们的业务，我们可能无法维持我们的运营或增长。虽然我们已经与我们目前的执行管理团队的每位成员签署了雇佣协议，但这些协议可以在通知或不通知的情况下随意终止，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。

由于生物科技、制药和其他行业对合格人才的激烈竞争，特别是在旧金山湾区，我们未来可能无法吸引或留住合格的管理、科学和临床人才。近年来，我国行业管理人员和科技人员流失率较高。如果我们不能吸引、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到一些限制，这些限制将严重阻碍我们发展目标的实现、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力。

此外，我们目前不为我们的高管或任何员工的生命保有“关键人物”人寿保险。这种缺乏保险的情况意味着我们可能没有足够的赔偿来补偿这些人的服务损失。

我们在成功地管理我们的增长和扩大我们的业务方面可能会遇到困难。

我们将需要扩大我们的组织，或组织内的某些职能，以继续开发和追求我们候选产品的潜在商业化，以及作为一家上市公司发挥作用。在我们寻求提升我们的候选产品时，我们可能需要扩大我们的财务、开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。未来的增长将给管理层成员带来巨大的额外责任，并要求我们保留或以其他方式管理额外的内部能力。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作和临床试验，并招聘、培训和整合任何额外的管理、临床和监管、财务、行政以及销售和营销人员。我们可能无法完成这些任务，如果我们不能完成这些任务，可能会阻碍我们公司的成功发展。

冠状病毒(“新冠肺炎”)”)大流行已经影响了我们的业务实践，它对我们的业务、运营结果和财务状况的持续影响将取决于未来的发展，而这是无法预测的。

新冠肺炎疫情已导致我们调整业务做法(包括遵守“就地避难”命令，限制员工旅行，取消实际参加会议、活动和会议)，我们可能会采取政府当局可能要求的或我们认为最符合我们员工、客户和业务合作伙伴最佳利益的进一步行动。我们不确定这些措施是否足以减轻病毒带来的风险，或者政府当局是否满意，以及我们需要继续这些措施多长时间。

根据“原地避难所”命令进行行动，使我们在某些行动上更具挑战性和耗费时间。在“就地避难所”订单下运营的影响可能会继续对生产力产生负面影响，扰乱我们的运营，并对我们的业务和财务状况产生负面影响，其程度部分取决于限制的持续时间和严重程度，以及对我们正常开展业务的能力的其他限制。另外，我们和与我们有业务往来的公司对信息技术系统的依赖增加可能会增加网络安全风险，造成数据可访问性问题，增加通信中断的风险，或者以其他方式扰乱或延迟正常的业务运营。

新冠肺炎疫情还可能影响我们目前和计划中的试验和开发计划，可能会影响我们的商业化时间表。我们和我们的CRO和CMO可能会面临中断，这些中断可能会影响我们进行并及时完成正在进行的临床试验的能力，包括采购对我们的开发活动至关重要的项目，例如制造ADVM-022所用的材料。我们和我们的CRO和CMO以及临床试验站点可能会面临中断，这些中断会影响我们正在进行的临床试验，原因包括人员配备中断和我们的CRO和CMO的活动受到限制，以及在获得必要的机构审查委员会或其他必要的站点批准或站点启动或站点监控访问方面的延误，以及临床试验站点的其他延迟。我们还可能在登记和患者退出我们的临床试验或不遵守协议程序方面面临限制，这可能会推迟我们的临床试验的完成，或者对我们的临床试验产生的数据产生不利影响。就地避难所或同等订单，以及目前人们普遍不愿亲自前往医疗保健提供者治疗非危及生命的疾病，这可能会使启动临床试验地点、识别潜在患者并让他们参加我们的临床试验、留住任何此类患者、确保这些患者遵守治疗方案以及收集足够的试验数据来推进我们的临床计划变得更加困难。例如，与新冠肺炎相关的患者担忧导致我们的一些眼科试验患者错过了预定的预约，因为他们担心感染病毒，如果这种情况在更长一段时间内重复，可能会影响我们收集所需数据的能力。另外, 我们招募和留住患者、首席研究人员和现场工作人员的能力可能会受到限制，他们认为如果接触新冠肺炎会增加风险，这可能会对我们的临床试验运营产生不利影响。应对新冠肺炎疫情还可能重新分配监管和知识产权事务方面的资源，从而可能对我们推进监管审批和保护知识产权的能力产生不利影响。此外，由于旨在限制面对面互动的措施，我们可能会面临监管会议和审批的障碍。

此外，由于访问我们设施的能力有限，以及我们对可能受到类似影响的外部供应商的依赖，我们的开发计划可能无法按照我们之前预期的时间表进行。我们依赖来自其他国家和美国不同地区的第三方研究机构、制造商、供应商和其他服务提供商来提供必要的服务和资源，以支持我们的研发计划、生产我们的候选产品以及支持我们的临床试验。如果这些供应商或服务提供商或国家和国际供应链(包括运输运营商和运输枢纽)的运营受到新冠肺炎疫情的影响，我们获得这种必要支持或供应的能力可能会中断，或者这种支持或这些供应的成本可能会增加。此外，如果我们与我们的制造商、服务提供商、供应商或其他供应商的关系因新冠肺炎大流行或其他卫生流行病而终止、实质性更改或缩减，我们可能无法与替代的制造商、服务提供商、供应商或其他供应商达成安排，或以商业合理的条款、及时或具有成本效益的方式这样做。此外，由于最近的新冠肺炎大流行，我们可能会受到临床研究人员或患者无法或不愿意遵循我们的研究方案的影响。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足我们所需的临床开发和任何未来商业化时间表的能力产生不利影响。新冠肺炎疫情还可能影响美国食品和药物管理局或美国以外其他卫生监管机构的运作，这可能导致会议、审查和批准的延迟，包括与我们的候选产品相关的会议、审查和批准。

新冠肺炎的传播已经在全球范围内产生了广泛的影响，可能会对我们的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响及其持续时间可能很难评估或预测，但这场大范围的流行病可能会导致全球金融市场严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能会在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。

尽管我们正在采取措施减轻所有这些影响，但任何这些中断的发生，包括我们自己的运营，都可能推迟我们的临床试验和开发计划，否则会损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

新冠肺炎大流行对我们的业务、运营结果和财务状况的持续影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展是不确定的，也是无法预测的，包括但不限于疫情的持续时间和蔓延、其严重性、遏制病毒或治疗其影响的行动，以及恢复正常经济和运营条件的速度和程度。即使冠状病毒爆发已经平息，我们也可能会因为它对全球人类和经济的影响，或者由于我们在新冠肺炎大流行期间采取的和没有采取的缓解措施而对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们的安全措施现在或将来受到损害，或者我们的信息技术、软件、服务、通信或数据的安全性、保密性、完整性或可用性受到损害、限制或失败，这可能会导致严重的不利影响，包括损害我们的声誉、巨额罚款、处罚和责任、违反通知义务、客户流失或销售，以及我们产品开发计划的实质性中断。

在我们的正常业务过程中，我们和我们依赖的其他第三方收集、使用、处理和存储敏感、机密和专有信息，包括健康信息、个人信息、知识产权、研发信息、财务信息和其他业务信息。这些关键信息的安全处理、存储、维护和传输对我们的运营和业务战略至关重要。尽管实施了防止未经授权的访问或披露的安全措施，我们和我们的CRO、承包商、顾问、合作者和其他相关第三方仍容易受到损害或攻击，包括恶意软件、人员盗窃或滥用、网络钓鱼、勒索软件、中间人攻击、会话劫持、拒绝服务(包括凭据填充)、密码攻击、病毒、蠕虫和其他恶意软件程序或网络安全攻击。此外，由于我们因新冠肺炎疫情而实施的远程工作政策，通常受到保护的信息可能不那么安全。

如果我们或我们的相关第三方遇到任何安全事件，导致删除或销毁、未经授权访问、丢失、未经授权获取或披露我们的敏感数据，或无意中披露我们的敏感数据，或与我们(或他们)的信息技术、软件、服务、通信或数据的安全性、保密性、完整性或可用性相关的任何损害，则可能导致实质性的不利影响，包括但不限于监管调查或执法行动、诉讼、赔偿义务、我们候选产品的开发和商业化延迟、我们的计划中断、

虽然我们目前还不知道有任何此类重大系统故障、事故或任何其他安全事件，但任何此类事件都可能危及我们的网络，存储在那里的信息可能会被未经授权的各方访问、公开披露、丢失或被盗。安全事件可能导致法律索赔或诉讼、隐私、数据保护和数据安全法律(如HIPAA、CCPA或GDPR)下的责任、政府执法行动和监管处罚。未经授权的访问、丢失或传播也可能扰乱我们的运营，包括我们进行研发活动、处理和准备公司财务信息、管理我们业务的各个一般和行政方面的能力，延迟或阻碍我们产品的开发，以及损害我们的声誉，任何这些都可能对我们的业务产生不利影响。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全事件导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。此外，不能保证我们会迅速检测到任何此类干扰或安全事件(如果有的话)。

我们的业务使用第三方，可能与他们共享个人信息，并依赖他们制造我们的候选产品和进行临床试验，与他们的系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。此外，我们可能需要向个人或监管机构通报某些安全事件。遵守此类通知要求可能既昂贵又耗时，并可能对我们的业务产生重大的财务影响。

如果我们未能遵守适用的州和联邦医疗保健法律法规，我们可能会受到民事或刑事处罚和/或被排除在联邦和/或州医疗保健计划之外。

除了FDA对药品营销的限制外，其他几种类型的州和联邦医疗欺诈和滥用法律还限制了制药行业的某些做法，包括研究和营销。这些法律包括反回扣、虚假索赔和医疗保健专业支付透明度法律法规。由於这些法律的范围广泛，而它们的例外情况和避风港的范围又很狭窄，我们的一些商业活动可能会受到其中一条或多条法律的挑战。

除其他事项外，联邦反回扣法令禁止故意直接或间接以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或奖励购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或订购任何可能根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或其他联邦资助的医疗计划支付全部或部分费用的医疗项目或服务。薪酬的广义定义包括任何有价值的东西，包括现金、不正当的折扣，以及免费或降价的项目和服务。这项法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和配方奶粉管理人之间的安排。虽然有几个法定例外情况和监管安全港保护某些常见活动不被起诉，但例外情况和安全港的范围很窄，如果不符合例外情况或安全港的资格，做法可能会受到审查。可以根据联邦反回扣法规确定责任，而无需证明对该法规的实际了解或违反该法规的具体意图。此外，政府可以断言，根据《虚假索赔法》，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。许多州都有类似的法律，适用于他们的州医疗保健计划以及私人付款人。

HIPAA对明知而故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划；明知而故意挪用或窃取医疗福利计划；故意阻碍医疗犯罪的刑事调查；以及明知而故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务相关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述，将追究刑事责任。

联邦民事虚假申报法“，除其他事项外，禁止个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或故意制作、使用或导致制作或使用对向政府支付金钱的义务至关重要的虚假记录或陈述，或故意隐瞒或明知而不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务。根据“虚假申报法”提起的诉讼可以由司法部长提起，也可以由个人以政府名义提起诉讼。违反“虚假索赔法”可能会导致巨额罚款和三倍的损害赔偿。根据联邦民事虚假索赔法案，制药和其他医疗保健公司面临执法行动，其中包括涉嫌向客户免费提供产品，预期客户将为该产品向联邦计划开具账单，以及涉嫌导致提交虚假索赔，原因是这些公司营销该产品用于未经批准的、因此是不可报销的用途。此外，由于未能遵守对政府支付决定至关重要的法律或法规要求，索赔可能被视为虚假。虚假索赔法案的责任在医疗保健行业具有潜在的重大意义，因为该法规规定每项虚假索赔或陈述要赔偿三倍的赔偿金和重大的强制性处罚。制药和其他医疗保健公司还受到其他联邦虚假索赔法律的约束，其中包括联邦刑事医疗欺诈和虚假陈述法规。

此外，最近有一种趋势，即联邦和州政府对支付给医生和其他医疗保健提供者的费用加强了监管。除其他事项外，《平价医疗法案》(Affordable Care Act)根据联邦《医生支付阳光法案》(Doctors Payments Sunsun Act)对药品制造商支付给医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院的费用，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益，提出了新的报告要求。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告他们在前一年向医生助理、执业护士、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册助产士支付的此类信息。未提交所需信息可能导致对所有未及时、准确和完整地在年度提交中报告的付款、价值转让或所有权或投资利益处以重大民事罚款。某些州和地区还要求实施商业合规计划，限制制造商为某些处方药向患者提供自付支持的能力，对药品制造商的营销行为施加限制，要求跟踪和报告向医生支付的礼物、补偿和其他报酬，和/或要求药品销售代表注册。

我们需要建立和维护具有不同合规性和/或报告要求的强大合规性计划。我们不能确保我们的合规控制、政策和程序足以保护我们的员工、供应商或其他第三方不受可能违反此类法律的行为的影响。如果我们的运营被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组我们的业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、监禁以及额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响)。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

由于我们候选产品的临床测试，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成或造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告候选产品固有危险、疏忽、严格责任和违反保修的指控。

根据州消费者保护法，索赔也可以主张。

如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会承担重大责任，或者被要求限制或停止我们候选产品的商业化。

即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

•对我们的候选产品的需求减少；

•损害我们的声誉；

•临床试验参与者退出；

•相关诉讼的辩护费用；

•转移管理层的时间和资源；

•对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；

•产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；

•收入损失；

•无法将我们的候选产品商业化；以及

•我们的股票价格下跌。

我们目前持有1000万美元的产品责任保险，这可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们候选产品的商业化。虽然我们计划维持此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额全部或部分不在我们的保险范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也将有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何由法院裁决或在和解协议中协商的超出我们承保范围或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。

我们受制于不断演变和日益严格的法律、法规、合同义务和其他与隐私、数据保护和数据安全相关的法律义务，我们实际或认为未能遵守这些法律、法规、合同义务或其他法律义务可能会损害我们的业务，使我们面临诉讼、罚款、处罚或负面宣传和声誉损害，中断我们的临床试验，或以其他方式对我们的业务价值产生不利影响。

我们受到许多与隐私、数据保护和数据安全相关的国内外法律法规的约束或受其影响，这些法规限制收集、使用、披露和处理个人信息，包括我们收集或将收集的与美国和国外临床试验相关的患者和医疗保健提供者的信息。全球隐私、数据保护和数据安全格局正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定，遵守隐私、数据保护和数据安全法律、法规和标准的成本很高。我们或我们的合作伙伴、CRO、CMO、合作者和其他相关第三方实际或预期未能遵守此类法律或法规，可能会导致我们面临更多监管和公众监督、转移管理时间和精力、监管执法行动、诉讼、处罚和制裁。在许多司法管辖区，不遵守规定的后果正在上升。

在美国，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法律法规的约束。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注可能影响我们业务的隐私和数据保护问题。许多联邦和州法律和法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息和/或遗传隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如，联邦贸易委员会法案第5条和加州消费者隐私法(CCPA))，管理着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。这些法律中的许多在很大程度上是不同的，可能不会产生相同的效果，从而使遵守工作复杂化。遵守这些法律是困难的、不断发展的、耗时的。联邦监管机构、州总检察长和原告律师，包括集体诉讼律师，一直并可能继续活跃在这一领域。

例如，除其他事项外，HIPAA对健康计划、医疗信息交换所和某些医疗保健提供者、为其提供涉及个人身份健康信息服务的各自业务伙伴及其承保分包商实施了与个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和违规报告相关的某些标准。我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(如研究机构)获取健康信息。虽然除提供某些员工福利外，我们不直接受到HIPAA的约束，但如果我们、我们的关联公司或我们的代理故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的个人可识别健康信息，我们可能会受到刑事处罚。

各州已经开始出台全面的隐私、数据保护和数据安全法律法规。例如，加利福尼亚州最近颁布了CCPA，该法案于2020年1月1日生效。CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不共享某些个人信息，并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA及其实施条例自颁布以来已经进行了多次修改。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在责任。此外，CCPA将于2023年1月1日大幅扩大，届时加州2020年隐私权法案(CPRA)将全面生效。CPRA将赋予加州居民限制某些敏感个人信息使用的能力，扩大受CCPA私人诉权约束的数据泄露类型，并建立一个新的加州隐私保护局(California Privacy Protection Agency)来实施和执行新法律。一些观察人士指出，CCPA可能标志着美国更严格隐私立法趋势的开始。CCPA已经推动了一些新的联邦和州隐私立法提案，如果这些提案获得通过，可能会

增加我们的潜在责任，增加我们的合规成本，并对我们的业务产生不利影响。遵守CCPA和不断发展的立法的义务可能需要我们更新我们的通知，并在内部和与我们的合作伙伴开发新的流程。

如果我们、我们的代理或我们的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守这些或其他适用的数据保护和隐私法律法规，或者如果我们遭遇涉及个人信息的数据泄露，我们可能会受到政府执法行动或私人诉讼的影响。任何相关的索赔、查询或调查或其他政府行动都可能导致不利的结果，对我们的业务产生实质性的不利影响，包括通过巨额罚款、金钱判决或和解(包括我们以及我们的高级管理人员和董事的刑事和民事责任)、增加的合规成本、新产品开发中的延误或阻碍、负面宣传、增加的运营成本、转移管理时间和注意力，或者其他损害我们业务的补救措施，包括命令我们修改或停止现有的业务做法。

我们的运营还可能受到外国隐私、数据保护和数据安全法律、法规和标准的约束。许多国家已经或正在建立隐私和数据安全法律框架，我们、我们的客户或我们的供应商必须遵守这些法律框架。例如，欧盟通过了2018年5月生效的一般数据保护条例(General Data Protection Regulations，简称GDPR)，并对收集、使用、存储、传输和其他处理个人数据(包括健康数据)提出了严格要求，涉及欧洲经济区的个人数据。GDPR可能会增加我们的合规负担，包括强制执行可能繁琐的文件要求，授予个人某些权利，以控制我们如何收集、使用、披露、保留和利用有关他们的信息。处理敏感的个人数据，如身体健康状况，可能会增加GDPR下的合规负担，这是外国监管机构积极感兴趣的话题。欧盟成员国可能还会制定国家法律，限制直接营销通信以及cookie和类似技术的使用。此外，GDPR规定了违规报告要求、更强有力的监管执法，以及对未能遵守GDPR要求和欧盟成员国相关国家数据保护法的罚款和处罚。罚款金额最高可达2000万欧元，占全球年收入的4%。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。GDPR下的义务可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况产生不利影响, 经营成果及前景展望。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与任何欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。

如果我们在欧盟招募受试者参加我们正在进行的或未来的临床试验，我们可能会受到额外的隐私限制，包括与收集、使用、存储、传输和其他处理受一般数据保护条例(GDPR)管辖的欧洲经济区个人的个人数据(包括个人健康数据)有关的限制。

由于我们因新冠肺炎疫情而实施的远程工作政策，通常受保护的信息(包括公司机密信息)可能不那么安全，因为更多的员工和公司通信将通过外部网络进行。网络安全和数据安全威胁不断演变，并增加了发生事件的风险，这些事件可能会影响我们的运营或危及我们的业务信息或敏感的个人信息，包括健康数据。

我们可能还需要从员工那里收集更广泛的健康相关信息，以管理我们的员工队伍，特别是为了确保新冠肺炎阳性员工不会感染同事。如果我们或我们的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守适用的数据保护和隐私法律法规以及相关雇佣规则，或者如果我们遭遇涉及个人信息的数据泄露，我们可能会受到政府执法行动或私人诉讼的影响。

GDPR和其他欧洲数据保护法限制将个人信息从欧洲经济区和瑞士转移到美国和大多数其他国家，除非外国司法管辖区已经承认了足够的保护水平，转移各方已经实施了具体的保障措施来保护转移的个人信息，或者转移属于例外。允许美国公司从欧洲进口个人信息的重要框架是由美国商务部管理的欧盟-美国隐私盾牌和瑞士-美国隐私盾牌框架。然而，2020年7月，欧盟法院或法院宣布隐私盾牌决定(决定2018/1250)无效，这可能会对我们将个人数据从欧盟转移到美国的能力产生不利影响。法院进一步裁定，要将数据转移到欧盟以外，根据被称为标准合同条款(SCC)的现有机制，进口国的保护水平必须足够。2020年9月8日，瑞士联邦数据保护和信息专员发布了一份意见，得出结论认为，瑞士-美国隐私盾牌框架没有为从瑞士到美国的数据传输提供足够的保护水平。FDPIC还发现，如果SCC能够通过FDPIC进行的风险评估，那么在个人层面上，SCC在法律上可能仍然是足够的。如果美国或任何其他进口国的保护水平受到SCCS的质疑，这可能会进一步影响我们将数据转移到欧盟或瑞士以外的能力。目前，除了欧盟-美国隐私盾牌、瑞士-美国隐私盾牌和标准合同条款之外，几乎没有可行的替代方案。

如果我们不能实施从欧洲经济区成员国向美国或其他国家传输个人信息的有效解决方案，我们将面临更多的监管行动、巨额罚款和禁止处理或传输来自欧洲的个人信息的禁令，我们可能需要以巨额费用提高我们在欧洲和其他国家的数据处理能力。无法从欧洲或其他国家传输个人信息可能会限制我们在欧洲的临床试验活动，限制我们与合同研究组织、服务提供商、承包商和其他受欧洲隐私、数据保护和数据安全法律约束的公司合作的能力，并且如果受影响的客户寻求不涉及此类传输的替代方案，则会减少对我们产品和服务的需求。无法从欧洲导入个人信息也可能会限制我们在欧洲的临床试验活动，并限制我们与合同研究组织、服务提供商、承包商和其他受欧洲数据保护法律约束的公司合作的能力。

此外，英国脱离欧盟，给英国的数据保护监管带来了不确定性。特别是，目前还不清楚进出英国的数据传输将如何受到监管。欧盟和英国贸易与合作协议规定了长达六个月的过渡期，在此期间，个人数据仍可从欧盟转移到英国。在该期限结束时，将个人数据从欧盟转移到英国将必须在GDPR的条件下进行，以便将此类数据转移到第三国，除非欧盟委员会在此期间为英国做出适当决定。

此外，随着我们继续扩展到其他国家和司法管辖区，我们可能会受到额外的隐私、数据保护和数据安全法律、法规和标准的约束。欧洲以外的国家已经或正在考虑制定类似的跨境数据传输限制和要求本地数据驻留的法律，这可能会增加我们提供服务和运营业务的成本和复杂性。例如，巴西最近颁布了“一般数据保护法”(Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais或LGPD)(第13,709/2018号法律)，对个人信息的处理进行了广泛监管，并施加了与GDPR相当的合规义务和处罚。

我们正在或可能会受到我们外部和内部政策、陈述、行业标准、合同义务以及与隐私、数据保护和数据安全相关的其他义务的约束。

我们或我们的合作伙伴、CRO、CMO、合作者和其他相关第三方未能或认为未能遵守与隐私、数据保护或数据安全相关的法律、法规、政策、陈述、标准、合同义务或其他义务，都可能导致代价高昂的法律行动、负面宣传、重大责任和对我们产品的需求下降，这些都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们受到某些美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规(统称为“贸易法”)的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

除其他事项外，贸易法禁止公司及其员工、代理人、CRO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受腐败或不当付款或任何其他或任何有价值的东西，或直接或间接地向公共或私营部门的接受者支付或接收任何其他或任何有价值的东西。违反贸易法可能导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、禁止入境、纳税评估、违约和欺诈诉讼、声誉损害以及其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，我们在美国以外的活动将会随着时间的推移而增加。我们聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、执照、注册和其他监管批准。我们可以被要求承担以下责任

我们的人员、代理人或合作伙伴的腐败或其他非法活动，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。

我们和我们的开发合作伙伴、第三方制造商和供应商使用生物材料并使用或可能使用危险材料，任何与不当处理、储存或处置这些材料有关的索赔都可能非常耗时或代价高昂。

我们和我们的发展合作伙伴、第三方制造商和供应商使用或可能使用危险材料，包括可能危害人类健康和安全或环境的化学品、生物制剂和化合物。我们的业务以及我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、搬运和处置。遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而造成的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。

如果我们的任何经批准的产品导致或导致不良医疗事件，我们和我们任何未来的发展合作伙伴都将被要求向监管机构报告，而任何不这样做的行为都将导致对我们业务造成实质性损害的制裁。

如果我们和我们的任何未来开发合作伙伴或CRO成功地将我们的产品商业化，FDA和外国监管机构将要求我们和我们的任何未来开发合作伙伴报告有关不良医疗事件的某些信息(如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件)。我们有义务报告的时间将由我们意识到不良事件以及事件的性质的日期触发。我们和我们的任何未来发展伙伴可能无法在规定的时间框架内报告我们意识到的不良事件。我们和我们的任何未来开发合作伙伴也可能没有意识到，我们已经意识到可报告的不良事件，特别是如果它没有报告给我们作为不良事件，或者它是一个意外的不良事件，或者是从我们的候选产品的使用中及时删除的。如果我们和我们的任何未来开发合作伙伴未能履行我们或他们的报告义务，FDA或外国监管机构可以采取行动，包括刑事起诉、施加民事罚款、扣押产品以及推迟批准或批准其他产品。

我们的员工、独立承包商、主要调查员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守我们的行为准则或监管标准和要求。

我们面临的风险是，我们的员工、独立承包商、首席调查员、CRO、顾问和供应商可能会从事不当行为，包括违反行为准则、欺诈行为或其他非法活动。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：(1)FDA法规，包括那些要求向监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；(2)制造标准；(3)联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规；或(4)要求准确报告财务信息或数据的法律。具体地说，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们采取的检测和防止此类活动的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响。, 包括施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、金钱罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

2017年12月22日颁布的被称为减税和就业法案(TCJA)的立法，对修订后的1986年美国国税法(Internal Revenue Code)进行了重大修订。经CARE法案税收条款修改的TCJA，除其他事项外，包含了对公司税的重大变化，包括公司税率从最高边际税率35%降至21%的统一税率，将净营业亏损(NOL)扣除限制为本年度应税收入的80%，取消NOL结转，在2020年后的每个纳税年度，对海外收益一次性减税，无论它们是否汇回国内，取消美国对外国收益的税收(受影响对某些新投资立即扣除，而不是随着时间的推移扣除折旧费用，创建基数侵蚀和反滥用税，修改或废除许多业务扣除和抵免。TCJA的几个方面仍然不清楚，一段时间内可能不会澄清。美国国税局(Internal Revenue Service)和其他税务机构未来对TCJA的指导可能会影响我们，TCJA的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改，就像CARE法案所规定的那样。尽管企业所得税税率降低，但TCJA、CARE法案或其下的法规或解释，或税法的任何其他未来变化，可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响，这种影响可能是实质性的。

我们使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能会受到守则的限制。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，我们预计在不久的将来不会盈利，我们可能永远也不会实现盈利。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到该等未使用的亏损到期，但如下所述除外。

根据TCJA，在2017年后和未来几年的应税年度发生的联邦NOL可以无限期结转，但此类联邦NOL在2020年后开始的应税年度的扣除额是有限的。此外，根据守则第382条，如果我们经历“所有权变更”，我们在任何课税年度利用NOL结转或其他税收属性(如研究税收抵免)的能力可能会受到限制。一般来说，如果一个或多个股东或一组股东在规定的测试期内拥有公司至少5%的股票，其股票所有权累计增加超过50个百分点，就会发生第382条规定的所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。在2016年5月收购Annapurna时，我们确定联邦和州政府的某些NOL和研发税收抵免受到严格限制，因此我们从我们的递延税收资产中取消了大量NOL和研发税收抵免。此外，由于2018年2月承销的普通股公开发行，我们可能已经经历了所有权变更，未来可能会经历未来发行的所有权变更或我们股票所有权的其他变化。

因此，我们财务报表中列报的NOL和研究信贷结转的金额可能会受到限制，可能会到期而无法使用。此外，州政府暂停使用NOL的能力，以及研究抵免(如加利福尼亚州2020年6月暂时暂停和限制此类属性的使用)，可能会限制我们使用NOL和研究抵免来抵消州应税收入和税收的能力。

与我们普通股相关的风险

我们普通股股票的交易价格一直很不稳定，而且可能会继续波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

我们的股票价格一直在波动，而且很可能会继续波动。一般的股票市场，特别是生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括上述因素和其他因素，如：

•我们在任何正在进行的或计划在未来进行的临床试验中招募和给患者配药的能力；

•我们的候选产品获得监管部门批准的能力，以及延迟或未能获得此类批准；

•我们计划进行更多的临床前研究，以确定最好的基因治疗候选者以促进开发；

•任何临床试验的结果，以及我们的竞争对手或我们市场领域的其他公司的试验结果；

•投资者对我们临床试验结果的看法和分析，这可能与我们自己的不同；

•美国和国外的监管动态；

•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩变化；

•医疗支付体系结构的变化，特别是在当前美国医疗体系改革的背景下；

•我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺；

•未能维护我们现有的第三方许可和协作协议；

•延迟制造我们的候选产品的充足供应；

•一般与基因治疗市场有关的负面宣传，包括对此类市场的其他产品和潜在产品的负面宣传；

•制药和生物技术行业的市场状况以及证券分析师报告或建议的发布；

•内部人和股东出售本公司股票；

•本公司普通股成交量；

•新冠肺炎大流行的持续影响；

•一般经济、行业和市场状况其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的；

•关键人员的增减；

•知识产权、产品责任或其他针对我们的诉讼。

此外，过去，在生物科技和制药公司的股票市价出现波动后，股东曾对这些公司提起集体诉讼，而我们也曾提起类似的诉讼。这样的诉讼可能会导致我们产生巨额费用，转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们在未来的融资中出售普通股或可转换为普通股或可为普通股行使的证券，根据我们的市场销售协议、许可或合作安排或收购，股东可能会立即遭受稀释，因此我们的股票价格可能会下跌。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、许可、合作或类似安排、赠款和债务融资的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。因此，我们可能会不时发行额外的普通股或可转换为普通股或可为普通股行使的证券。2019年8月8日，我们向美国证券交易委员会提交了一份S-3表格的通用货架登记声明，该声明自动生效，根据该声明，我们不时以我们可能确定的价格和条款，登记出售我们的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位的任何组合，只要我们继续满足美国证券交易委员会规则下“知名经验丰富的发行者”的要求。2020年2月，在扣除承销折扣和佣金以及预计发行费用后，我们总共出售了1092.5万股普通股，净收益为1.408亿美元。2020年8月，在扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，我们总共出售了1667.5万股普通股，净收益为2.035亿美元。此外，根据通用货架登记声明，我们于2020年12月与Cowen and Company，LLC(“Cowen”)订立销售协议，我们可不时酌情透过Cowen作为我们的销售代理，发售总发行价高达1.5亿美元的普通股股份。根据出售协议，考恩可以通过法律允许的任何方式出售股票，这种方式被认为是证券法第415条规定的“在市场上”发行。在一定程度上，我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本, 您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为我们普通股持有者的权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息或其他分配。此外，我们可以发行普通股作为收购的对价。如果我们发行普通股或可转换为普通股的证券，我们的普通股股东将遭受额外的稀释，因此，我们的股票价格可能会下跌。

如果我们通过许可、合作或类似安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研发计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的条款可能会推迟或阻止对我们的收购或我们管理层的变动。这些规定包括：

•授权发行“空白支票”优先股，其条款可以设定，股票可以在未经股东批准的情况下发行；

•股东罢免董事的限制；

•交错的董事会；

•禁止股东在书面同意下采取行动，从而要求所有股东行动必须在我们的股东会议上进行；

•取消股东召开股东特别会议的能力；

•我们的董事会有能力在某些导致控制权变更的交易中加速授予尚未授予的期权、限制性股票单位或其他股权奖励；以及

•规定提名进入董事会或提出可在股东大会上采取行动的事项的事先通知要求。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。尽管我们相信这些条款通过要求潜在收购者与我们的董事会谈判，为股东提供了一个获得更大价值的机会，但即使我们董事会拒绝的要约被一些股东认为是有益的，这些条款也将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们过去一直受到证券集体诉讼的影响，未来可能还会受到更多此类诉讼的影响，这可能会导致重大损失，并可能分散管理层对我们业务的时间和注意力。

过去，我们和我们的一些前官员曾卷入所谓的证券集体诉讼，这些诉讼后来都得到了解决。据称的证券集体诉讼声称被告违反了交易法和1933年经修订的证券法(“证券法”)，并声称不再在Adverum的被告做出了重大虚假和误导性陈述，并遗漏了据称与AVA-101的2a期临床试验(该计划于2015年停止)以及AVA-101的前景有关的重大信息。我们以1300万美元了结了这些诉讼，其中100万美元用于支付我们对保险公司的赔偿义务，其余部分由我们的保险公司支付。未来任何此类诉讼都可能导致支付损害赔偿金或和解费用，并转移管理层的注意力和资源，任何这类诉讼都可能对我们的业务产生不利影响。监督和防范法律行动对我们的管理层来说是耗时的，而且会影响我们完全专注于我们的业务活动的能力。

我们的季度经营业绩可能会有很大波动。

我们预计我们的经营业绩会受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

•与我们的临床试验和开发计划相关的费用水平的变化；

•增加、终止临床试验或者增加临床试验队列；

•我们可能涉及的任何知识产权侵权诉讼或其他诉讼；

•影响我们候选产品的监管动态；

•吾等执行任何合作、授权或类似安排，以及根据此等安排我们可能支付或收取款项的时间；

•以股票为基础的补偿赠款的性质和条款；以及

•按公允价值记录的衍生工具。

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。

我们的公司注册证书和章程规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将是我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是特拉华州成文法或普通法下下列类型诉讼或程序的独家法庭：

•代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；

•主张违反受托责任的任何行为；

•根据特拉华州公司法对我们提出索赔的任何诉讼；以及

•任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的行为。

这一规定不适用于为执行1934年修订的“证券交易法”(Securities Exchange Act)规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，证券法第22条赋予联邦法院和州法院对所有此类证券法诉讼的同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。

为了避免不得不在多个司法管辖区提起诉讼，以及不同法院作出不一致或相反裁决的威胁，以及其他考虑因素，我们修订和重述的附例规定美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据证券法提出诉因的任何申诉的独家论坛。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在排他性法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们期望有力地维护我们公司注册证书和章程的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决此类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现我们公司证书或章程中的排他性论坛条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会招致更重要的是与在其他司法管辖区解决争端相关的额外费用，所有的这可能会严重损害我们的业务。

第1B项。未解决的员工意见

不适用。

项目2.属性

我们的公司总部位于加利福尼亚州雷德伍德城，根据2029年到期的租约，约有81,000平方英尺的办公、实验室和工艺开发空间。我们还签订了位于北卡罗来纳州达勒姆约174,000平方英尺的制造设施的租约，租约将于2037年到期。

我们相信我们的设施是足够的，适合我们目前的需要。我们目前正在考虑在红杉城租赁更多空间，以适应预期的扩张，并相信，如果需要，将有合适的额外或替代空间来容纳我们业务的任何此类扩张。

项目3.法律诉讼

不适用。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

第二部分

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代码为“ADVM”。

纪录持有人

截至2021年2月22日，我们大约有15名普通股持有者。实际的股东人数超过了这个记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但他们的股票是由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的。登记在册的股东人数也不包括其股票可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来有关股息政策的任何决定将由我们的董事会自行决定。

最近出售的未注册证券

无

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

第6项：精选财务数据

我们已选择提前通过对S-K条例第301项的修正，并在此基础上省略本披露。

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

您应该阅读下面关于我们的财务状况和经营结果的讨论，以及本年度报告中其他地方的财务报表和相关附注(Form 10-K)。以下讨论包含反映我们的计划、估计和信念的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中讨论的结果大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括本年度报告中关于Form 10-K的下文和其他部分讨论的因素，特别是在“关于前瞻性陈述的警示说明”和“风险因素”中讨论的因素。

概述

Adverum是一家临床阶段的基因治疗公司，目标是眼科和罕见疾病的未得到满足的医疗需求。我们开发了基因治疗候选产品，旨在通过诱导治疗性蛋白的持续表达来提供持久的疗效。我们的核心能力包括新的载体发现、临床前和临床开发，以及商业前规划。此外，我们拥有内部制造专业知识，特别是在可扩展工艺开发、化验开发和当前良好制造规范(“GMP”)质量控制方面，我们已经租赁并正在扩建一个GMP商业制造设施，以支持我们的主要候选产品ADVM-022的商业计划。我们相信ADVM-022有可能成为第一个大规模上市的湿性老年性黄斑变性(“湿性AMD”)和糖尿病黄斑水肿(“DME”)的基因疗法。

我们正在进行OPTION试验，设计为多中心、开放标签、第一阶段，ADVM-022在对抗血管内皮生长因子治疗有反应的湿性AMD患者中进行剂量范围的安全性试验。眼科患者治疗经验丰富，以前需要频繁注射抗VEGF以控制湿性AMD并维持功能性视力。我们于2020年7月完成了OPTIC的注册，并定期提供试验的最新数据。

基于到目前为止在OPTIME中观察到的有希望的数据以及我们与FDA的讨论，我们相信我们已经在我们的临床开发和CMC要求上达成了一致。我们预计将在2021年第四季度启动ADVM-022在湿性AMD中的两个全球第三阶段试验。此外，我们认为，大约6%的湿性AMD患者从确诊时起就接受双侧治疗，这一比例在四年内增长到近三分之一。我们计划评估使用ADVM-022进行双边治疗的可能性，以便在我们提交的湿性AMD申请的生物制品许可证申请(BLA)中包括双边管理的数据。通过这种方法，我们的目标是在2024年提交这份BLA。随着我们将ADVM-022用于这两种大型眼病适应症，我们正在继续发展我们的制造专业知识，以支持未来潜在的商业产品推出。此外，我们正在规划内部制造能力，包括在北卡罗来纳州达勒姆新建GMP制造工厂。如果ADVM-022获准上市，这个新的174,000平方英尺的设施将致力于提供商业供应，同时我们将继续利用我们的合同制造组织伙伴关系来提供临床和额外的商业供应。我们预计我们的GMP制造设施将在2023年底之前投产。

新冠肺炎的影响

截至2020年12月31日的年度，我们的运营业绩和财务状况没有受到新冠肺炎疫情的重大影响。不过，新冠肺炎疫情未来将直接或间接影响这些地区的全面程度目前尚不得而知，将取决于无法预测的未来事态发展。我们正在积极监测和管理我们的应对措施，并评估对这些地区的实际和潜在影响。有关我们因新冠肺炎大流行而面临的风险的进一步讨论，请参考“风险因素”部分。

对运营的影响

对临床试验的影响

对供应链和制造业的影响

财务概述

摘要

自成立以来，我们没有产生过正的现金流或运营净收入，截至2020年12月31日，我们的累计赤字为5.025亿美元。我们预计，在可预见的将来，随着我们继续研究和开发工作，通过临床前和临床开发推进我们的候选产品，制造临床研究材料，寻求监管部门的批准，以及准备和如果获得批准，开始商业化，我们将招致巨额费用和越来越多的运营损失。我们正处于开发的早期阶段，可能永远不会成功地开发或商业化我们的候选产品。

虽然我们未来可能会从各种来源获得收入，包括与战略合作伙伴关系相关的许可费、里程碑和研发费用，如果我们的任何候选产品获得批准，还可能从产品销售中获得收入，但到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。

我们目前没有运营的临床或商业制造设施，我们所有的临床制造活动目前都外包给了第三方。此外，我们使用第三方CRO进行临床开发，而且我们没有销售组织。

我们预计，在可预见的未来，我们的候选产品的开发和潜在商业化将产生大量且不断增加的支出。我们未来将需要大量的额外资金来支持我们的经营活动，因为我们正在推动我们的候选产品进行临床前和临床开发，寻求监管部门的批准，并为此做准备，如果获得批准，就会开始商业化。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的资金，或者根本没有。如果我们无法筹集资金，或在需要时无法以可接受的条件筹集资金，或无法形成额外的合作伙伴关系来支持我们的努力，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或潜在的商业化努力。

截至2020年12月31日，我们拥有429.7美元的现金、现金等价物和短期投资。2020年2月，在扣除承销折扣和佣金以及预计发行费用后，我们总共出售了10925,000股普通股，净收益为1.408亿美元。2020年8月，在扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，我们总共出售了16,675,000股普通股，净收益为2.035亿美元。2020年12月，我们与Cowen签订了一项市场发售计划销售协议，根据该协议，我们可以不时通过代理以高达1.5亿美元的总发行价出售我们的普通股。

我们相信，我们的现金、现金等价物和短期投资足以为2022年年中的运营提供资金。

收入

到目前为止，我们还没有从销售我们的产品中获得任何收入。我们通过与战略合作伙伴的研究、协作和许可安排创造了收入。我们创造产品收入和盈利的能力取决于我们成功开发和商业化我们的候选产品的能力。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测产品收入的数量或时间。即使我们能够从销售产品中获得收入，我们的销售额也可能不足以从运营中产生现金，在这种情况下，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。

截至2020年12月31日和2019年12月31日，我们没有与战略合作伙伴的协作安排相关的递延收入。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，我们分别确认了与我们的协作安排相关的25万美元和160万美元的收入。在截至2020年12月31日的一年中，没有确认任何收入。

研发费用

进行大量的研究和开发是我们商业模式的核心。研究及发展开支主要包括人事相关费用、股票薪酬开支、化验用品、顾问费用、外判研究及发展开支(包括与研究及资助机构签订协议的开支)、购置、开发及制造临床研究材料的费用，以及租金、设备折旧、保险及公用事业等间接开支。

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们在货物交付或相关服务执行时，为未来的研究和开发活动推迟支付货物或服务的预付款并支付费用。

我们根据与代表我们进行和管理临床前研究和临床试验的研究机构和CRO签订的合同提供的服务来估算临床前研究和临床试验费用。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段时间的工作量。我们估计通过与第三方服务提供商沟通产生的金额，我们对截至每个资产负债表日期的应计费用的估计是基于当时可获得的信息。如果实际提供服务的时间或努力程度与估计有所不同，我们会相应调整应计项目。

目前，我们无法合理估计完成任何候选产品开发所需努力的性质、时间或总成本。候选产品的成功开发和商业化具有很高的不确定性，临床开发时间表、成功的概率以及开发和商业化成本可能与预期大不相同。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括人事相关费用、股票薪酬、法律、咨询、审计和税务服务的专业费用、租金、设备折旧、保险和水电费等间接费用，以及其他未计入研发费用的一般运营费用。如果我们选择增加对基础设施的投资，以支持我们候选产品的持续研发活动和潜在的商业化，我们的一般和管理费用在未来可能会增加。我们将继续评估此类投资的必要性，同时不断考虑我们的候选产品线。我们预计与审计、法律和监管职能相关的费用以及董事和高级管理人员保险费以及投资者关系成本都将增加。

其他收入(费用)，净额

其他收入(费用)，净额主要包括现金等价物的利息收入和有价证券投资。

关键会计政策、重大判断和估计的使用

对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析以我们的综合财务报表为基础，这些报表是根据美国公认会计原则编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响合并财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的已报告费用。我们根据我们的历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看不是很明显。实际结果可能与这些估计不同。我们认为，下面讨论的会计政策对于理解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。

应计和预付的研究与开发费用

我们估计在每个资产负债表日应计和预付的研究和开发费用。此流程包括审核合同和采购订单、审核许可协议条款、与我们的适用人员沟通以确定已代表我们执行的服务，以及在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月都会为我们提供的服务开具欠款发票。在演出前支付的费用作为预付费用递延，并在提供服务时计入费用。

预计应计研发费用的示例包括以下费用：

•与临床试验材料生产相关的合同制造商；

•与临床研究相关的CRO和其他服务提供商；

•与临床研究有关的调查地点；

•与临床前开发活动相关的供应商；以及

•服务提供者收取专业服务费，如咨询和相关服务。

我们对所执行服务的状态和时间相对于实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的估计值发生变化。到目前为止，我们的估计与实际发生的金额没有实质性差异。然而，由于这些估计的性质，我们不能向您保证，当我们了解到有关我们的临床研究或其他研究活动的状态或进行的更多信息时，我们将来不会调整我们的估计。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我们对应计研发费用的估计没有实质性变化。

基于股票的薪酬费用

我们根据授予日奖励的估计公允价值确认与授予员工的股票奖励相关的补偿成本。我们使用股票期权的Black-Scholes估值模型和内在价值(即我们的普通股在授予日对限制性股票单位(“RSU”)的收盘价)来估计授予日期的公允价值和由此产生的基于股票的补偿费用。

吾等以直线法确认以股票为基础的奖励于所需服务期内的授予日期公允价值，所需服务期一般为各奖励的归属期间。在2019年1月1日之前，我们使用加速归因法，根据奖励相关服务期内每个计量日期的当时公允价值，确认与奖励相关的基于股票的薪酬支出。截至2019年1月1日，我们采用了会计准则更新号2018-07(“ASU 2018-07”)，这是对非员工股票支付会计的改进(“主题718”)，对非员工奖励在授权期内进行固定计量。

我们使用Black-Scholes估值模型来帮助我们确定股票期权的公允价值，其中包括我们的员工股票购买计划。Black-Scholes估值模型要求使用以下假设：

预期波动率. 我们基于我们历史上的股价波动来计算截至2020年12月31日的年度的预期波动率。在前几年，我们根据具有相似临床开发阶段候选产品的可比上市生命科学和生物技术公司的同行群体的平均历史波动率估计预期波动率，并根据我们普通股的交易历史加权历史波动率。

预期期限。我们使用“简化”方法推导出预期期限，该方法将预期期限确定为期权的授予时间和合同期限的平均值。员工购股计划(“ESPP”)权利的预期期限相当于六个月的回顾期限。

无风险利率。我们以美国财政部零息债券为无风险利率的基础，剩余条款与期权的预期期限相似。

预期股息收益率。我们从未支付过任何股息，也不打算在可预见的未来支付股息，因此，在估值模型中使用了预期股息收益率为零。

所得税

我们确认递延所得税用于财务报表的资产和负债基础与所得税之间的暂时性差异。我们定期评估对递延税项资产变现有影响的正面和负面证据。基于现有证据的权重，包括我们的历史经营业绩、自成立以来报告的累计净亏损以及准确预测我们未来业绩的难度，我们维持了截至2020年12月31日和2019年12月31日的递延税净资产的全额估值拨备，分别约为9460万美元和6620万美元。我们打算维持对联邦、州和外国递延税项资产的全额估值免税额，直到有足够的积极证据支持逆转估值免税额。

截至2020年12月31日，我们有大约271.6美元的美国联邦净营业亏损结转，以抵消未来的联邦收入。从2036年开始，大约5690万美元的NOL将在不同年份到期。截至2020年12月31日，我们还有大约3350万美元的美国州NOL结转，以抵消未来的州收入。美国各州的NOL将从2036年开始在不同年份到期。截至2020年12月31日，我们还有大约5650万美元的海外净营业亏损结转，这些结转可能可用于抵消未来的外国收入；这些结转不会到期。

根据守则第382条，如果我们经历过“所有权变更”，我们在任何课税年度利用NOL结转或其他税收属性(如研究税收抵免)的能力可能会受到限制。一般来说，如果一个或多个股东或一组股东在规定的测试期内持有一家公司至少5%的股票，其股票所有权累计增加超过50个百分点，就会发生第382条规定的所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。由于2020年6月30日所有权变更，我们确定用于联邦和州目的的某些NOL和研发税收抵免受382限制；但是，我们确定在到期前不应对使用能力造成实质性影响。

我们将未确认的税收优惠记录为负债，并在我们的判断因评估以前无法获得的新信息而发生变化时调整这些负债。由于其中一些不确定性的复杂性，最终解决方案可能导致支付与我们目前对未确认税收优惠负债的估计有很大不同。这些差异将在可获得新信息的期间反映为所得税费用的增加或减少。我们的政策是将与所得税相关的利息和罚款确认为所得税费用的一个组成部分。我们确认所得税费用中与不确定税位相关的利息和罚金。截至2013年12月31日，

2020年，我们应计了25.7万美元的利息和罚款，与不确定的税收状况相关，2019年没有应计金额。目前还没有税务机关正在进行的检查。

最近的会计更新-2016年6月，财务会计准则委员会(FASB)发布了会计准则更新(ASU)2016-13年，金融工具-信贷损失：金融工具信用损失的计量(主题326)，并发布了对初始指导的后续修订：ASU 2018-19年、ASU 2019-04年、ASU 2019-05年和ASU 2019-11年。该准则要求，按摊余成本计量的金融资产应按预计收取的净额列报。对预期信贷损失的衡量是基于历史经验、当前状况以及影响可收回能力的合理和可支持的预测。在评估可供出售的债务证券时，主题326还消除了“非临时性”减值的概念，转而侧重于确定任何减值是否是信用损失或其他因素造成的。实体将确认可供出售债务证券的信贷损失拨备，而不是降低投资成本基础的非临时性减值。主题326将从2022年12月15日之后开始对我们生效，并在这些财政年度内的过渡期内生效。允许提前领养。我们目前正在评估采用主题326的影响，但不要期望采用的影响是实质性的。

经营成果

下表汇总了我们所示年份的运营数据结果。这些历史经营业绩可能不能代表未来任何时期的业绩。


	截至十二月三十一日止的年度，
	2020		2019		2018
	(单位：千)
协作和许可收入	$	—	$	250	$	1,612
运营费用：
研发	73,309		40,419		50,133
一般和行政	44,641		28,376		24,560
商誉和无形资产减值	—		—		5,000
总运营费用	117,950		68,795		79,693
营业亏损	(117,950)		(68,545)		(78,081)
其他收入，净额	1,557		4,059		4,204
所得税前净亏损	(116,393)		(64,486)		(73,877)
所得税优惠(规定)	(1,114)		—		1,250
净损失	$	(117,507)	$	(64,486)	$	(72,627)

截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度经营业绩对比

下表汇总了我们在所示时期的运营结果：


	截至十二月三十一日止的年度，				增加/(减少)
	2020		2019
	(单位：千)
协作和许可收入	$	—	$	250	$	(250)
运营费用：
研发	73,309		40,419		32,890
一般和行政	44,641		28,376		16,265
总运营费用	117,950		68,795		49,155
营业亏损	(117,950)		(68,545)		(49,405)
其他收入，净额	1,557		4,059		(2,502)
所得税前净亏损	(116,393)		(64,486)		(51,907)
所得税优惠(规定)	(1,114)		—		(1,114)
净损失	$	(117,507)	$	(64,486)	$	(53,021)

收入

我们确认截至2020年12月31日的一年没有收入。我们认识到截至2019年12月31日的年度的协作和许可收入为25万美元，与我们与GenSight的许可协议下的里程碑付款相关。

研发费用

截至2020年12月31日的一年，研发支出增加了3290万美元，从截至2019年12月31日的4040万美元增加到7330万美元。这一总体增长主要是由于与候选产品ADVM-022和早期研究项目相关的生产成本增加了1280万美元，与人员相关的成本增加了1020万美元，包括股票薪酬费用、工资和奖金在内的人员相关成本增加了1020万美元，主要是由于员工人数从2019年12月31日的81人增加到2020年12月31日的114人，临床试验相关费用增加了330万美元，实验室成本增加了230万美元，顾问、承包商和承包商的费用增加了170万美元。2020年第一季度，随着我们搬进新设施，设施成本增加了170万美元。截至2020年12月31日的一年，包括在研发费用中的股票薪酬支出为710万美元，而截至2019年12月31日的一年为350万美元。

在本报告所述期间，我们的研究和开发活动归功于我们的湿性AMD、DME、罕见疾病计划和早期研究计划。我们预计，随着我们继续投资于推进我们的基因治疗候选产品ADVM-022和早期研究计划，未来的研究和开发费用将会增加。

一般和行政费用

截至2020年12月31日的一年，一般和行政费用增加了1,630万美元，从截至2019年12月31日的年度的2,840万美元增加到4,460万美元，主要是由于员工人数从2019年12月31日的26名员工增加到2020年12月31日的53名员工，与人员相关的成本增加了1,160万美元，其中包括股票薪酬支出、工资和奖金。整体增长也是由于我们在2020年第一季度搬进的新设施的资产基础更高，折旧费用增加了220万美元，审计、税收、专利和其他专业服务费用增加了180万美元，保险和许可费增加了70万美元。在截至2020年12月31日的一年中，包括在一般和行政费用中的基于股票的薪酬支出为1330万美元，而截至2019年12月31日的一年为640万美元。

我们预计，随着我们继续支持推进我们的基因治疗计划，一般和行政费用在未来一段时间内将会增加。我们预计与审计、法律、财务和投资者职能相关的费用将增加，以支持我们的组织增长。

其他收入，净额

与2019年相比，截至2020年12月31日的年度其他净收入减少250万美元，主要原因是我们的短期投资收益率较低。

所得税拨备

在截至2020年12月31日的一年中，我们确认了与海外业务相关的110万美元的所得税拨备。在截至2019年12月31日的年度内，没有记录所得税拨备。

截至2019年12月31日和2018年12月31日止年度经营业绩对比

请参阅我们截至2019年12月31日的年度报告Form 10-K第II部分第7项中的“截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度比较”。

流动性、资本资源和运营计划

自成立以来，我们没有产生正的现金流或运营净收入，截至2020年12月31日，我们累计赤字5.025亿美元。截至2020年12月31日，我们拥有429.7美元的现金、现金等价物和短期投资，而截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资为1.66亿美元。我们相信，截至2020年12月31日，我们现有的现金和现金等价物以及短期投资将足以为我们到2022年年中的运营提供资金。

2020年2月，在扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，我们总共出售了1092.5万股普通股，净收益为1.408亿美元。

2020年8月，在扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，我们总共出售了16,675,000股普通股，净收益为2.035亿美元。

2020年12月，我们与Cowen and Company，LLC签订了一项市场发售计划销售协议，根据该协议，我们可以不时通过销售代理以高达1.5亿美元的总发行价出售我们的普通股。截至2021年2月25日，我们总共出售了12.1万股普通股，净收益为170万美元。

我们预计，在可预见的未来，我们的候选产品的开发和潜在商业化以及正在进行的内部研发计划以及扩建我们新设施的费用都将产生巨额支出。目前，我们无法合理估计我们的开发、潜在商业化和内部研发项目的性质、时间或总成本。然而，为了完成我们计划中的临床前试验以及当前和未来的临床试验，以及完成我们候选产品获得监管部门批准的过程，以及建立我们认为将候选产品商业化所必需的销售、营销和分销基础设施，如果获得批准，我们未来将需要大量额外资金。

如果我们寻求额外资金，我们将通过股权或债务融资、与企业来源的合作或其他安排或通过其他融资来源来实现这一目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本不能获得足够的额外资金。我们未来不能筹集资金，可能会对我们的财务状况和我们实施商业战略的能力产生负面影响。为了完成我们的任何候选产品的开发和商业化，我们预计我们将需要筹集大量额外资金，这些资金的要求将取决于许多因素，包括：

•我们候选产品的临床前研究和任何临床试验的启动、进度、时间、成本和结果；

•FDA和其他监管机构的结果、时间和成本，以及寻求和获得FDA和其他监管机构的批准，包括FDA和其他监管机构可能要求我们进行比我们目前预期的更多的研究；

•我们的产品候选人成功地通过临床开发活动取得进步的能力；

•我们需要扩大我们的研究和开发活动；

•我们产品商业化的进度和成本；

•准备大规模生产我们产品的成本；

•包括产品销售、营销、制造和分销在内的商业化活动的成本；

•我们或未来合作伙伴推出的任何产品的市场接受度和接受率；

•提起、起诉、辩护和执行任何专利权利要求和其他知识产权的费用；

•我们需要实施额外的基础设施和内部系统；

•我们有能力招聘更多的人员；

•我们达成额外合作、许可、商业化或其他安排的能力，以及此类安排的条款和时间；

•竞争技术的出现或其他不利的市场发展；以及

•新冠肺炎疫情对我们的业务、运营结果和财务状况的影响。

如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、减少或终止我们的部分或全部开发计划和临床试验。我们还可能被要求销售或许可我们更愿意自己开发和商业化的其他技术或临床产品候选或程序。

现金流

下表列出了以下每个期间的主要现金来源和用途：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2020		2019		2018
	(单位：千)
现金净额(用于)由以下机构提供：
经营活动	$	(79,291)	$	(49,170)	$	(53,964)
投资活动	(280,167)		(68,073)		69,444
融资活动	355,985		28,191		69,949
现金及现金等价物和限制性现金净增(减)	$	(3,473)	$	(89,052)	$	85,429

用于经营活动的现金

在截至2020年12月31日的年度内，经营活动中使用的现金净额为7,930万美元，主要是由于持续开发我们的候选产品活动造成的净亏损117.5美元，但被主要与2,040万美元的股票薪酬支出和420万美元的折旧和折旧有关的2,550万美元的非现金费用部分抵消。

摊销费用，以及因营业资产和负债的变化而净增加的现金1270万美元，这些现金因费用和付款的时间安排而波动。

截至2019年12月31日的年度，运营活动中使用的现金净额为4920万美元，主要是由于我们的持续研发活动导致的净亏损6450万美元，被主要与股票薪酬支出相关的1030万美元的非现金费用部分抵消，以及510万美元的运营资产和负债净变化，主要是由于收到租户改善津贴以及190万美元的应计费用和其他流动负债，导致我们的租赁负债增加了760万美元。部分被600万美元的预付费用和其他流动资产变化以及220万美元的经营租赁使用权资产摊销所抵消。

投资活动提供的现金(用于)

截至2020年12月31日的年度，投资活动中使用的现金净额包括268.3美元的有价证券净购买额和1,180万美元的主要与新设施相关的物业和设备购买额。

截至2019年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额为6810万美元，其中包括4880万美元的有价证券净购买额和1920万美元的房地产和设备购买额。购买财产和设备主要包括与新设施有关的租赁改进。

融资活动提供的现金

截至2020年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额包括出售我们的普通股净收益344.3美元，行使股票期权净收益1270万美元，员工股票购买计划收益110万美元，部分被与限制性股票单位股票净结算和偿还贷款有关的200万美元税款所抵消。

截至2019年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额包括出售我们普通股的净收益2590万美元，主要通过我们与Cowen于2019年12月完成的市场发售计划销售协议，行使股票期权和员工购买股票的收益390万美元，被与限制性股票单位股票净结算相关的150万美元税款和我们的公共投资银行(BPI France)贷款偿还的10万美元部分抵消。

有关截至2018年12月31日止年度的讨论，请参阅本公司2019年年报第二部分第7项中的“流动性及资本资源”。

合同义务和承诺

我们有租赁义务，包括我们运营设施的运营租赁，该租赁将于2029年到期。

下表汇总了截至2020年12月31日我们的合同义务：


	按期付款到期
	总计		不足1年		1-3年		3-5年		5年以上
	(单位：千)
经营租赁义务	$	43,382	$	4,683	$	9,862	$	10,564	$	18,273
BPI融资	235		235		—		—		—

总计	$	43,617	$	4,918	$	9,862	$	10,564	$	18,273

2020年12月31日之后，我们签订了开发制造设施的租赁协议。有关本租赁协议的更多信息，包括我们的付款义务，请参阅我们财务报表的附注15。

表外安排

我们没有任何S-K规则第303(A)(4)(Ii)项定义的表外安排。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露

外币兑换风险

我们的部分运营费用是在美国以外发生的，以外币计价，可能会受到外币汇率变化，特别是欧元和澳元变化的影响。此外，外币汇率的波动可能会导致我们在营业报表中确认交易损益。到目前为止，外币交易损益对我们的合并财务报表没有重大影响，我们也没有进行任何外币对冲交易。随着我们国际业务的增长，我们将继续重新评估我们管理与汇率波动相关的风险的方法。

利率风险

截至2019年12月31日，我们拥有429.7美元的现金和现金等价物以及短期投资，包括现金、货币市场基金、政府证券、商业票据、存单和公司债券，截至2019年12月31日的现金和现金等价物为166.0美元，包括现金和货币市场基金。到目前为止，利息收入的波动并不明显。

我们不为交易或投机目的进行投资，也没有使用任何衍生金融工具来管理我们的利率风险敞口。假设利率在上述任何时期发生10%的变化都不会对我们的综合财务报表产生实质性影响。我们没有，也不预期会因为利率的变化而面临重大风险。

第八项财务报表和补充数据。

ADVERUM生物技术公司

合并财务报表

截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日以及截至2018年12月31日的年度

索引


			书页
独立注册会计师事务所报告书			85
合并资产负债表			87
合并经营报表和全面亏损			88
股东权益合并报表			89
合并现金流量表			90
合并财务报表附注			91

独立注册会计师事务所报告

董事会和股东

Adverum生物技术公司

对财务报表的意见

我们审计了Adverum BioTechnologies，Inc.(“本公司”)截至2020年12月31日和2019年12月31日的合并资产负债表、截至2020年12月31日的三个年度内每年的相关综合经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量，以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，合并财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的财务状况，以及截至2020年12月31日的三年中每一年的运营结果和现金流，符合美国公认会计原则。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2020年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2021年3月1日发布的报告对此发表了无保留意见。

采用ASU编号2016-02

如合并财务报表附注2所述，由于采用会计准则更新(ASU)2016-02号，本公司于2019年改变了租赁会计处理方法。租契(主题842)，以及相关的修正案。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

以下传达的关键审计事项是指已传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的沟通不会以任何方式改变吾等对综合财务报表的整体意见，而吾等亦不会透过传达以下关键审计事项，就关键审计事项或与该等事项相关的账目或披露提供单独意见。


			应计研发费用--临床和制造成本
对该事项的描述			在截至2020年12月31日的一年中，该公司记录的研发费用为7330万美元。如附注2所述，研究和开发成本在发生时计入费用。研究和开发成本包括支付给代表公司进行某些研究和开发活动的合同研究机构和合同制造机构的费用，这些合同研究机构与临床试验材料的生产有关。
			由于评估费用和应计项目的完整性和准确性的复杂性，对公司合同研究机构和合同制造机构的研发费用以及相关应计项目进行审计具有挑战性。研发费用确认为供应商提供的服务，这要求管理层准确监控供应商的活动，以确定报告期内提供的未计费服务的范围


我们是如何在审计中解决这一问题的			我们对公司用于确定合同研究机构和合同制造机构研发费用和相关应计项目的完整性和准确性的内部控制流程(包括管理层对供应商活动的准确监控)进行了了解、评估和运行有效性测试。为了测试合同研究机构和合同制造机构费用及相关应计项目的完整性和准确性，我们的审计程序包括：测试期间记录的研发费用样本并评估费用确认的时间、金额和项目编码；在期末测试现金支付样本以评估费用确认的完整性；以及在期末与供应商样本确认研发合同项下活动的进展。

			不确定的税收状况
对该事项的描述			该公司在美国和某些外国司法管辖区须缴纳所得税，正如综合财务报表附注12所述，在正常业务过程中，存在最终税收决定不确定的税种。因此，在评估该公司的税务状况和确定其所得税拨备时，需要做出重大判断。本公司使用重大判断来(1)确定税务状况的技术优点是否更有可能持续，以及(2)衡量有资格确认的税收优惠金额。截至2020年12月31日，该公司因不确定的税收状况应计负债110万美元。审计公司税务或有事项的计量是具有挑战性的，因为评估一个税务状况是否更有可能持续下去，以及衡量各种税务状况的效益可能很复杂，涉及重大判断，而且是基于对税法的解释。
我们是如何在审计中解决这一问题的			我们取得了了解，评估了内部控制的设计，并测试了内部控制对本公司评估其税务或有事项的技术优势的操作有效性，包括对评估税务状况是否更有可能持续的控制，管理层衡量其税务状况效益的过程，以及相关披露的发展。我们让我们的国际税务和转让定价专业人士参与评估公司某些税务头寸的技术价值。我们的程序包括获取和审查公司的分析，以及评估税收状况所依据的基本事实。我们利用相关所得税部门对国际、转让定价和其他所得税法律的了解和经验，对公司的或有税务会计进行了评估。我们评估了适用司法管辖区的事态发展，以评估对公司头寸的潜在影响。我们分析了公司用于确定税收优惠金额的假设和数据，以确认和测试公司计算的准确性。吾等亦已就该等事宜评估本公司于附注12所载的所得税披露。

/s/安永律师事务所

自2018年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加州圣何塞

2021年3月1日

ADVERUM生物技术公司

综合资产负债表

(单位为千，每股数据除外)


	截止到十二月三十一号，
	2020		2019
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	62,424	$	65,897
短期投资	367,305		100,138
预付费用和其他流动资产	4,709		9,835
流动资产总额	434,438		175,870
经营性租赁使用权资产	19,376		20,963
财产和设备，净额	27,725		24,884
受限现金	999		999
存款和其他非流动资产	29		11
总资产	$	482,567	$	222,727
负债和股东权益
流动负债：
应付帐款	$	2,810	$	4,103
应计费用和其他流动负债	13,588		11,271
租赁负债，本期部分	4,473		4,034

流动负债总额	20,871		19,408
长期负债：


租赁负债，扣除当期部分后的净额	26,235		28,214
其他非流动负债	1,114		148
总负债	48,220		47,770
承担和或有事项(附注8)
股东权益：
优先股，$0.0001面值，5,000授权股份；不是已发行和已发行股份	—		—
普通股，$0.0001面值，300,0002020年12月31日授权的股份：97,549和67,329分别于2020年12月31日和2019年12月31日发行和发行的股票	10		7
额外实收资本	937,134		560,704
累计其他综合损失	(261)		(725)
累计赤字	(502,536)		(385,029)
股东权益总额	434,347		174,957
总负债和股东权益	$	482,567	$	222,727

请参阅合并财务报表附注。

ADVERUM生物技术公司

合并经营报表和全面亏损

(单位为千，每股数据除外)


	截至十二月三十一日止的年度，
	2020		2019		2018
协作和许可收入	$	—	$	250	$	1,612
运营费用：
研发	73,309		40,419		50,133
一般和行政	44,641		28,376		24,560
商誉和无形资产减值	—		—		5,000
总运营费用	117,950		68,795		79,693
营业亏损	(117,950)		(68,545)		(78,081)

其他收入，净额	1,557		4,059		4,204
所得税前净亏损	(116,393)		(64,486)		(73,877)
所得税优惠(规定)	(1,114)		—		1,250
净损失	$	(117,507)	$	(64,486)	$	(72,627)
其他全面收入：
有价证券未实现净收益	93		33		168
将货币换算调整余额转至与外国子公司清算有关的其他收入	342		—		—
外币折算调整	29		41		(4)
综合损失	$	(117,043)	$	(64,412)	$	(72,463)
每股净亏损-基本和摊薄	$	(1.38)	$	(1.01)	$	(1.18)
加权平均已发行普通股-基本普通股和稀释普通股	85,146		64,102		61,375

请参阅合并财务报表附注。

ADVERUM生物技术公司

合并股东权益报表

(单位：千)


	普通股			附加已缴费资本		累计其他全面收益(亏损)		累计赤字		共计股东的股权
	股票	金额
2017年12月31日的余额	49,015	$	5	$	439,048	$	(963)	$	(254,062)	$	184,028
普通股发行，扣除发行成本$4,140	11,642	1		70,186		—		—		70,187
主题606的采用	—	—		—		—		6,146		6,146
基于股票的薪酬费用	—	—		13,432		—		—		13,432
行使股票期权后发行的普通股	1,606	—		688		—		—		688
根据员工购股计划发行的普通股	120	—		340		—		—		340
限制性股票单位解除后发行的普通股	774	—		—		—		—		—
缴交税款的限制性股票	(192)	—		(1,191)		—		—		(1,191)
有价证券未实现净收益	—	—		—		168		—		168
外币折算调整	—	—		—		(4)		—		(4)
净损失	—	—		—		—		(72,627)		(72,627)
2018年12月31日的余额	62,965	6		522,503		(799)		(320,543)		201,167
普通股发行，扣除发行成本$1,065	2,436	1		25,754		—		—		25,755
发行普通股、定向增发	20	—		134		—		—		134
基于股票的薪酬费用	—	—		9,899		—		—		9,899
行使股票期权后发行的普通股	1,397	—		3,442		—		—		3,442
根据员工购股计划发行的普通股	86	—		442		—		—		442
限制性股票单位解除后发行的普通股	663	—		—		—		—		—
缴交税款的限制性股票	(238)	—		(1,470)		—		—		(1,470)
有价证券未实现净收益	—	—		—		33		—		33
外币折算调整	—	—		—		41		—		41
净损失	—	—		—		—		(64,486)		(64,486)
2019年12月31日的余额	67,329	7		560,704		(725)		(385,029)		174,957
普通股发行，扣除发行成本$676	27,600	3		344,295		—		—		344,298

基于股票的薪酬费用	—	—		20,391		—		—		20,391
行使股票期权后发行的普通股	2,043	—		12,687		—		—		12,687
因认股权证净行使而发行的普通股	36	—		—		—		—		—
根据员工购股计划发行的普通股	114	—		1,100		—		—		1,100
限制性股票单位解除后发行的普通股	591	—		—		—		—		—
缴交税款的限制性股票	(164)	—		(2,043)		—		—		(2,043)
有价证券未实现净收益	—	—		—		93		—		93
将货币换算调整余额转至与外国子公司清算有关的其他收入	—	—		—		342		—		342
外币折算调整	—	—		—		29		—		29
净损失	—	—		—		—		(117,507)		(117,507)
2020年12月31日的余额	97,549	$	10	$	937,134	$	(261)	$	(502,536)	$	434,347

请参阅合并财务报表附注。

ADVERUM生物技术公司

合并现金流量表

(单位：千)


	截至十二月三十一日止的年度，
	2020		2019		2018
经营活动的现金流：
净损失	$	(117,507)	$	(64,486)	$	(72,627)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整：
折旧及摊销	4,158		1,573		1,750
基于股票的薪酬费用	20,391		9,899		13,432
有价证券溢价和折价摊销净额	521		(1,273)		24
BPI的利息增加	17		22		95
商誉和无形资产减值	—		—		5,000
外币重计量损失	342		—		—
其他	58		36		(17)
营业资产和负债变动情况：
预付费用和其他流动资产	5,854		(5,954)		(793)
存款和其他长期资产	(18)		—		(16)
经营性租赁使用权资产	1,587		2,168		—
应付帐款	1,585		(650)		(67)
应计费用、其他流动和非流动负债	4,147		1,909		215
递延收入	—		—		(953)
递延租金	—		—		1,243
其他非流动负债	1,114		—		—
租赁责任	(1,540)		7,586		—
递延税项负债	—		—		(1,250)
用于经营活动的现金净额	(79,291)		(49,170)		(53,964)

投资活动的现金流：
购买有价证券	(570,386)		(197,343)		(78,726)
有价证券的到期日	295,315		148,517		148,979
出售有价证券	6,748		—		—
购置物业和设备	(11,844)		(19,247)		(809)
投资活动提供的净现金(用于)	(280,167)		(68,073)		69,444

融资活动的现金流：
发行普通股所得收益(扣除发行成本)	344,302		25,755		70,187
通过定向增发发行普通股所得款项	—		134		—
根据期权行使发行普通股所得款项	12,687		3,442		688
与限售股单位股份净结清有关的税款	(2,043)		(1,470)		(1,191)
员工购股计划的收益	1,100		442		340
公众宣传局贷款的偿还	(61)		(112)		(175)
融资安排的收益	—		—		100
融资活动提供的现金净额	355,985		28,191		69,949
现金及现金等价物和限制性现金净增(减)	(3,473)		(89,052)		85,429
期初现金及现金等价物和限制性现金	66,896		155,948		70,519
期末现金及现金等价物和限制性现金	$	63,423	$	66,896	$	155,948

非现金投资信息补充明细表
应付账款和流动负债中的固定资产	$	403	$	5,242	$	1,616

请参阅合并财务报表附注。

ADVERUM生物技术公司

合并财务报表附注

1. 业务描述

业务性质-Adverum生物技术公司(“公司”或“Adverum”)于2006年7月17日在特拉华州注册成立，总部设在加利福尼亚州雷德伍德市。该公司是一家临床阶段的基因治疗公司，目标是眼科和罕见疾病方面未得到满足的医疗需求。该公司开发基因治疗候选产品，旨在通过诱导治疗性蛋白的持续表达来提供持久的疗效。该公司的核心能力包括新的媒介发现、临床前和临床开发以及商业前规划。此外，该公司拥有内部制造专业知识，特别是在可扩展工艺开发、化验开发和当前的良好制造规范(“GMP”)质量控制方面，并租用了一家GMP商业制造设施，以支持其针对公司主要候选产品ADVM-022的商业计划。该公司相信，ADVM-022有可能成为治疗湿性老年性黄斑变性(“湿性AMD”)和糖尿病性黄斑水肿(“DME”)的首个大规模市场基因疗法。

自成立以来，该公司没有从销售产品中获得任何收入。该公司自成立以来已出现净亏损，累计亏损#美元。502.5截至2020年12月31日，100万。该公司预计，在从事进一步的研究和开发活动时，经营活动将出现亏损，净现金流为负值。该公司相信，它有足够的资金继续运营到2022年。

2. 重要会计政策摘要

列报依据和合并原则--公司的综合财务报表是按照美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)和美国证券交易委员会(“证券交易委员会”)的规则和规定编制的。合并财务报表包括本公司及其全资子公司的账目。所有公司间交易和余额都已在合并中冲销。

预算的使用-根据美国公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响财务报表日期的资产、负债和或有资产和负债的披露，以及报告期内的收入和支出的报告金额。本公司根据历史经验(如有)以及其认为在当时情况下合理的各种因素作出估计和假设。该公司评估其估计和假设，包括与研究和开发费用应计、基于股票的补偿费用、所得税、金融工具的公允价值和递增借款利率有关的估计和假设。在不同的假设或条件下，公司的实际结果可能与这些估计不同。在呈报的任何期间，该公司的最初估计均没有重大变化。

外币折算-在当地货币环境中运营的非美国子公司的资产和负债(其中当地货币是功能货币)按资产负债表日的有效汇率换算为美元，由此产生的换算调整直接计入累计其他全面亏损的单独组成部分。于外国实体的投资出售或完成或实质上完全清盘时，应占该实体并累积于权益的换算调整部分的金额将从单独的权益组成部分中剔除，并在出售或清算期间作为投资的出售或清算损益的一部分列报。收入和费用账户按该期间的平均汇率换算。非实体本位币的交易重新计量为本位币，重新计量产生的损益记入其他收入(费用)。

现金和现金等价物-该公司将所有在购买之日购买的原始到期日为3个月或更短的高流动性投资视为现金等价物。现金和现金等价物包括银行持有的现金、货币市场账户和高流动性债务证券。现金等价物按公允价值列示。

受限现金-限制性现金主要包括与租赁协议有关的向业主提供的信用证的现金抵押品(见附注5)。

短期投资-所有债务证券的短期投资均已归类为“可供出售”，并按公允价值列账。未实现损益，扣除任何相关税收影响后，从收益中剔除，计入其他全面亏损，并在实现前作为股东权益的单独组成部分报告。可供出售证券的已实现损益和被判断为非临时性的价值下降(如果有的话)计入其他收入(费用)、公司综合经营报表和全面亏损净额。卖出证券的成本是根据特定的识别方法计算的。证券的摊销成本根据溢价摊销和到期折价增加进行调整。短期投资的利息计入其他收入，净额计入公司的综合业务表和综合亏损。根据公司的投资政策，管理层进行投资以分散信用风险，只投资于信用质量较高的证券，包括美国政府证券。

本公司定期评估其投资的公允价值低于其成本的下降是否是暂时的。评估包括考虑减值的原因，包括证券发行人的信誉、处于未实现亏损状态的证券的数量、未实现亏损的严重程度和持续时间、本公司是否有出售证券的意图，以及本公司是否更有可能被要求在其摊销成本基础收回之前出售证券。如果本公司确定一项投资的公允价值下降低于其会计基础，并且这一下降不是暂时的，本公司将减少其持有的证券的账面价值，并就该下降的金额记录亏损。本公司并无录得任何非暂时性的已实现亏损或价值下降。

细分市场报告-本公司以下列方式经营和管理其业务一报告和运营部门，这是开发和商业化基因疗法的业务。该公司的首席执行官是首席运营决策者，他在汇总的基础上审查财务信息，以分配资源和评估财务业绩。

信用风险和其他不确定性的集中-可能使公司面临严重集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和短期投资。公司的投资政策降低了与现金、现金等价物、短期投资相关的风险。根据该政策，公司的投资仅限于由独立信用评级机构确定的评级至少为A-1/P-1和A/A2长期评级的有价证券。管理层认为本公司不存在重大信用风险。

公司会受到某些风险和不确定因素的影响，包括但不限于公司认为可能对未来财务状况或经营结果产生重大不利影响的以下任何领域的变化：获得未来融资的能力；监管机构对公司候选产品的批准和市场接受程度，以及对公司候选产品的补偿；第三方临床研究机构和制造商的表现；销售渠道的发展；知识产权的保护；基于知识产权、专利、产品、监管或其他因素对公司的诉讼或索赔；以及公司吸引和留住支持所需员工的能力。

财产和设备-财产和设备按累计折旧和摊销后的成本入账。折旧一般是在资产的估计使用年限内用直线法记录的。三至五年。租赁改进在其预期寿命或租赁期的较短期限内资本化和摊销。主要的更换和改进是资本化的，而一般维修和维护是按发生的费用计算的。

长期资产和购进无形资产的计价-只要事件、商业环境的变化或长期资产的计划使用表明可摊销长期资产的账面价值可能无法完全收回或其使用寿命不再合适，该公司就会评估其账面价值。如果这些事实和情况存在，本公司通过将长期资产的账面价值与其未来的未贴现净现金流进行比较来评估回收情况。如果比较表明存在减值，长期资产将根据贴现现金流减记至各自的公允价值。在编制预期未贴现现金流时，对未来经营业绩的预测需要重要的管理层判断力。如果管理层对未来经营业绩的假设因事件或情况而发生变化，公司可能需要记录这些资产的减值损失。有不是在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，为公司的可摊销长期资产固定资产注意到的减值指标。

本公司还评估与正在进行的研发(“IPR&D”)资产相关的无形资产(不受摊销影响)的账面价值，该资产被认为是无限期的，直到相关研发工作完成或放弃为止。因此，在产品实现商业化之前，知识产权研发资产的摊销不会发生。在无形资产被视为无限期存续期间，该无形资产将按年进行减值测试，如果本公司发现任何事件或环境变化显示知识产权研发资产的公允价值低于其账面价值，则每年进行减值测试，并在两次测试之间进行测试。如果开发完成(通常发生在获得监管部门批准将产品投放市场时)，相关知识产权研发资产将被视为确实存在，然后将根据其各自专利期在当时的估计使用寿命进行摊销。如果存在潜在减值，减值损失以资产账面价值超过其公允价值计量。截至2018年12月31日止年度，本公司录得减值费用$5.0与其无形资产相关的百万美元。

租契— 本公司于2019年1月1日通过了2016-02号会计准则更新(“ASU”)租赁(主题842)(“主题842”)。对于长期经营租赁，本公司在其综合资产负债表上确认使用权资产和租赁负债。租赁负债为未来租赁付款的现值，采用本公司将在租赁开始日以抵押方式借入等值资金所支付的估计利率。为了确定递增借款利率，管理层评估其信用评级，根据抵押品的性质调整信用评级，并以类似期限的可比证券的可见收益率为基准，确定借款利率的基准。该公司根据经任何预付或递延租金调整后的负债计算使用权资产。本公司于开始日期考虑续期选择权及终止选择权是否获得合理保证行使，以决定租赁期。

经营租赁的租金费用在租赁期内以直线法确认，并计入经营报表和综合亏损的经营费用。可变租赁支付包括租赁运营费用。

在2019年1月1日通过租赁标准后，本公司选择了842主题下允许的实际权宜之计，其中包括允许本公司延续自2019年1月1日起实施的这些租赁的历史租赁分类。本公司选择在其综合资产负债表中不确认期限为12个月或以下的租赁(短期租赁)，并选择不将其长期房地产租赁的租赁组成部分和非租赁组成部分分开。

收入确认-该公司主要通过许可证、研究和与其战略合作伙伴的合作安排获得收入。

根据主题606，当其客户获得承诺的商品或服务的控制权时，公司确认收入，金额反映了公司预期为换取这些商品或服务而收取的对价。为了确定公司认定属于ASC 606范围内的安排的收入确认，公司执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)在公司履行履约义务时确认收入。在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，公司就会评估每份合同中承诺的商品或服务，并确定哪些是履行义务。然后，该公司确认在履行履行义务时(或作为履行义务)分配给各自履行义务的交易价格的金额为收入。

研发费用-研发费用在发生时计入费用。研发费用包括主要是人事相关费用、股票薪酬费用、实验室用品、咨询费用、外部合同研发费用，包括根据与CRO的协议产生的费用、购置、开发和制造临床试验材料的成本，以及租金、设备折旧、保险和公用事业等间接费用。用于未来研究和开发活动的货物或服务的预付款在货物交付或相关服务执行时递延并计入费用。

该公司根据与代表公司进行和管理临床前研究和临床试验的研究机构和临床研究机构签订的合同提供的服务，估算研究和临床试验费用。在应计服务费时，本公司估计将提供服务的时间段和每段时间内要花费的努力程度。这些估计是基于与第三方服务提供商的沟通、公司对应计费用的估计以及每个资产负债表日期可获得的信息。如果实际执行服务的时间或努力程度与估计值不同，本公司将相应调整应计项目。在本报告所述的任何时期内，该公司的最初估计都没有发生重大变化。

公允价值计量-公允价值被定义为在计量日期在市场参与者之间有序交易中出售资产或转移负债所收到的价格。因此，公允价值是一种基于市场的计量，应该根据市场参与者在为资产或负债定价时使用的假设来确定。本公司金融工具(包括现金等价物、预付及其他流动资产、应付账款、应计费用及其他流动负债)的账面价值因其短期到期日而接近其公允价值。请参阅附注3，了解对金融工具进行估值时使用的方法和假设。

基于股票的薪酬费用-与员工股票奖励相关的基于股票的薪酬支出按授予之日奖励的公允价值计算。该公司使用股票期权的Black-Scholes估值模型和限制性股票单位(“RSU”)的内在价值(即授予日其普通股的收盘价)来估计授予日期的公允价值和由此产生的基于股票的补偿费用。最终预期授予的奖励的公允价值在必要的服务期(通常是归属期)内以直线方式确认为费用。

Black-Scholes估值模型要求使用以下假设：

预期期限-预期期限假设代表公司基于股票的奖励预计未偿还的期限，并使用简化方法确定。

预期波动率-截至2020年12月31日的年度的预期波动率是基于公司历史股价波动性。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度预期波动率是通过加权可比上市公司的波动性估计的，这些公司是由可比上市生命科学和生物技术公司组成的同业集团，处于相似临床开发阶段的候选产品，以历史波动率加权，该波动率基于公司普通股的交易历史。

预期股息-Black-Scholes估值模型要求将单一预期股息率作为输入。该公司从未派发过股息，也没有派发股息的计划。

无风险利率-无风险利率是基于授予时有效的美国财政部零息债券，期限与预期的期权期限相对应。

所得税-公司采用资产负债法核算所得税。该公司确认递延税项资产和负债是财务报表或纳税申报表中已包括的事件的预期未来税务后果。递延税项资产及负债乃根据财务报表与资产及负债的税基之间的差额，采用预期差额将拨回的年度的现行税率厘定。

在评估收回递延所得税资产的能力时，公司会考虑所有可用的正面和负面证据，包括其经营业绩、正在进行的税务筹划以及在司法管辖区基础上对未来应税收入的预测。如果本公司确定其递延所得税资产未来能够实现超过其记录净额，它将对估值免税额进行调整，从而减少所得税拨备。相反，如果所有或部分递延税项净资产被确定为未来无法变现，对估值免税额的调整将计入确定期间的收益。截至2020年12月31日及2019年12月31日，本公司已就其递延税项资产录得全额估值津贴。

与不确定的税收状况相关的税收优惠在审查后更有可能维持税收状况时予以确认。与未确认纳税义务有关的利息和罚款包括在所得税拨备中。

综合损失-全面亏损包括净亏损和其他全面收益。其他全面收益包括外币换算调整和有价证券的未实现收益。

每股基本和稀释净亏损— 每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均股数。每股摊薄净亏损是按库存股方法计算，计入当期已发行的所有潜在摊薄普通股等价物。已发行股票期权、限制性股票单位(“RSU”)、员工购股计划(“ESPP”)和认股权证被视为普通股等价物，只有在其影响具有摊薄效应时才包括在计算稀释后每股净亏损中。

近期尚未采用的会计公告

2016年6月，财务会计准则委员会发布了ASU 2016-13，金融工具-信用损失：金融工具信用损失的衡量(主题326)，并发布了对初始指导的后续修正案：ASU 2018-19，ASU 2019-04，ASU 2019-05和ASU 2019-11。该准则要求，按摊余成本计量的金融资产应按预计收取的净额列报。对预期信贷损失的衡量是基于历史经验、当前状况以及影响可收回能力的合理和可支持的预测。在评估可供出售的债务证券时，主题326还消除了“非临时性”减值的概念，转而侧重于确定任何减值是否是信用损失或其他因素造成的。实体将确认可供出售债务证券的信贷损失拨备，而不是降低投资成本基础的非临时性减值。第326号主题将从2022年12月15日之后开始对公司生效，并在这些会计年度内的过渡期内生效。允许提前领养。该公司目前正在评估采用主题326的影响，但预计采用的影响不会很大。

3. 公允价值计量与金融工具公允价值

公允价值计量的权威指引为公允价值计量的披露确立了三级公允价值层次结构，具体如下：

第1级：相同资产或负债在活跃市场的报价。

第2级：第1级价格以外的可观察投入，例如类似资产或负债的报价、不活跃市场的报价，或资产或负债基本上整个期限内可观察到或可被可观测市场数据证实的其他投入。

第三级：很少或没有市场活动支持的、对资产或负债的公允价值有重大影响的不可观察的投入。

按公允价值计量的资产和负债根据对公允价值计量有重要意义的最低投入水平进行整体分类。公司对某一特定投入对整个公允价值计量的重要性的评估要求管理层作出判断，并考虑该资产或负债的具体因素。

第一级证券的公允价值是根据相同资产在活跃市场上的报价确定的。一级证券由高流动性的货币市场基金组成。如果金融资产和负债的公允价值是使用市场上可观察到的投入确定的，或者可以主要从可观察的市场数据中得出或得到可观察市场数据的证实，如类似证券的定价、最近执行的交易、带有收益率曲线的现金流模型和基准证券，则金融资产和负债被视为二级。此外，二级金融工具的价值是通过与同类金融工具和模型的比较来确定的，这些金融工具和模型使用容易观察到的市场数据作为基础。美国政府和机构证券、商业票据、公司债券和存单的估值主要使用可比证券的市场价格、买卖报价、利率收益率和提前还款利差，并包括在第二级。

以下是该公司现金等价物和短期投资的摘要(单位：千)：


	2020年12月31日
	摊销成本基础		未实现收益		未实现输了		估计数公允价值
1级
货币市场基金	$	178	$	—	$	—	$	178
2级
美国政府和机构证券	328,583		121		(5)		328,699
商业票据	97,324		—		(5)		97,319

现金等价物和短期投资总额	426,085		121		(10)		426,196
减去：现金等价物	(58,894)		—		3		(58,891)
短期投资总额	$	367,191	$	121	$	(7)	$	367,305


	2019年12月31日
	摊销成本基础		未实现收益		未实现输了		估计数公允价值
1级
货币市场基金	$	15,056	$	—	$	—	$	15,056
2级
美国政府和机构证券	37,974		14		(2)		37,986
商业票据	87,983		8		(8)		87,983
公司债券	10,495		6		—		10,501
现金等价物和短期投资总额	151,508		28		(10)		151,526
减去：现金等价物	(51,391)		—		3		(51,388)
短期投资总额	$	100,117	$	28	$	(7)	$	100,138

由于公司可能在任何时候出售这些证券用于当前业务，即使这些证券尚未到期，所有可销售的证券在公司的综合资产负债表中都被归类为流动资产。管理层定期审查公司的所有投资，以确定估计公允价值是否出现暂时性下降。管理层认定，截至2020年12月31日，公司有价证券的未实现亏损总额是暂时性的，没有一项亏损持续12个月或更长时间。所以呢，无截至2020年12月31日，该公司的有价证券中有一半是非暂时减值的。

截至2020年12月31日，美元21.0数百万可交易证券的剩余到期日在一到两年之间。其余有价证券的剩余期限不超过一年。

在截至2020年12月31日和2019年12月31日的几年里，层次结构内没有调动。

4. 收入

编辑-2018年1月，本公司与Editas Medicine，Inc.签订了一项协议，修改其合作、选择权和许可协议。本公司最初于2016年8月与Editas签订了一项协议，根据该协议，本公司和Editas在与Editas的基因组编辑技术相关的使用AAV载体的某些研究上进行了合作，公司授予Editas独家选择权，以获得在最多五个眼科适应症中使用本公司专有载体的某些独家权利。

根据修订后的协议条款，Editas可以在2018年11月之前就指定的初始适应症行使选择权，但Editas拒绝这样做。关于其他四个指示，Editas必须在2019年8月之前行使选择权，否则所有选择权都将到期。Editas没有行使选择权，协议于2019年8月8日终止。

在主题606下，交易价格为$1.5百万美元，其中包括$1.0在合同开始时，为许可证和研究服务预付的百万美元，以及一次性、不可退还的现金付款$1,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,0000.52018年2月，Editas为延长协议支付了100万美元。成交价为$1.5100万美元分配给了单一的业绩义务：研究和开发。

在截至2018年12月31日的年度内，公司确认的收入为1.5与Editas相关的百万美元。Editas的其余业绩义务已在2018年完成。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，该公司没有确认Editas合作协议的收入。该公司拥有不是截至2020年12月31日和2019年12月31日的递延收入余额。

GenSight— 2014年2月，该公司与GenSight Biologics，S.A.签订了一项协议，根据该协议，该公司向GenSight授予其专有AAV.7m8载体的非独家许可，用于开发基因治疗产品以提供某些治疗性转基因。根据协议，该公司有资格获得开发、监管和商业里程碑。此外，该公司有资格从GenSight授权产品的销售中获得低至中个位数的版税。截至2020年12月31日止年度，本公司不是已确认的GenSight协议收入。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度内，GenSight根据协议实现了临床开发里程碑。这些里程碑先前被限制在主题606下。该公司获得了里程碑式的付款$250,000及$150,000，分别确认为截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度收入。该公司拥有不是截至2020年12月31日和2019年12月31日的递延收入余额。

5. 租契

公司根据经营租约租赁其办公和实验室空间，租期为10三年，将于2029年2月到期。租约包括两个选项，可将租赁期延长一段时间七年了每一个。就租赁而言，公司获得了#美元的租赁奖励津贴。8.1百万美元。公司已向房东提供金额为#美元的信用证。1.0在本公司综合资产负债表的长期资产项下，这笔现金被归类为限制性现金。

公司采用了主题842(见附注2)，并记录了#美元的使用权资产。23.1百万美元，租赁负债为$24.7截至2019年1月1日，为1.2亿美元。用于衡量租赁负债的估计增量借款利率为8.5%.

截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度的租金开支为$5.81000万，$6.52000万美元，以及$3.3分别为2000万美元，其中包括公用事业、停车、维护和房地产税的可变租赁成本。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度的可变租赁费用为#美元。1.5百万美元和$1.6分别为百万美元。

截至2020年12月31日，公司经营租赁项下的未来不可撤销租赁付款如下：


截至12月31日的年度，	(单位：千)

2021	$	4,683
2022	4,846
2023	5,016
2024	5,191
2025	5,373
此后	18,273
未贴现的租赁付款总额	43,382
减去：现值调整	(12,674)
总计	$	30,708

6. 资产负债表组成部分

财产和设备，净值

财产和设备，网络包括以下内容：


	十二月三十一日，
	2020		2019
	(单位：千)
计算机设备和软件	$	599	$	752
实验室设备	9,354		6,291
家具和固定装置	1,259		678
租赁权的改进	24,631		1,602
在建	1,954		23,553
总资产和设备	37,797		32,876
减去累计折旧和摊销	(10,072)		(7,992)
财产和设备，净额	$	27,725	$	24,884

折旧和摊销费用为#美元。4.2百万，$1.6百万美元和$1.8截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度分别为100万美元。

应计费用和其他流动负债

应计费用和其他流动负债包括以下各项：


	十二月三十一日，
	2020		2019
	(单位：千)
补偿费用	$	8,344	$	4,055
应计专业费用	1,075		2,607
应计临床前成本	1,824		1,002
应计临床和过程开发成本	1,020		971
其他	1,325		2,636
应计费用和其他流动负债总额	$	13,588	$	11,271

7. 融资安排

法国公共投资银行(“BPI France”)协议

该公司在法国巴黎银行有本金为欧元的未偿还借款200,000和欧元250,000分别截至2020年12月31日和2019年12月31日。付款计划为等额的季度欧元。25,000走向成熟。借款以贴现价值计价，反映出4%的推定利率。折扣在借款期限内摊销为利息支出。借款的账面价值为$。235,000及$256,000截至2020年12月31日和2019年12月31日，接近公允价值。由于打算在短期内偿还借款，借款在截至2020年12月31日的公司综合资产负债表中被归类为应计费用中的流动负债和其他流动负债。

8. 承诺和或有事项

协作和许可协议

该公司是各种协议的一方，主要是与授权技术有关，这些协议要求未来支付与特定产品未来销售的里程碑或特许权使用费有关的款项。到2020年12月31日，根据许可协议和不是里程碑是应计或支付的。由于这些里程碑的实现不是固定和可确定的，因此这些承诺没有包括在公司的综合资产负债表中。

本公司是与康奈尔大学(“康奈尔大学”)签订的主服务协议(“MSA”)的一方，该协议最初于2014年8月建立，并于2015年12月修订。根据MSA，康奈尔大学在监管事务、整体项目管理和参数开发方面提供帮助。该MSA包括与针对A1AT缺乏症、HAE和严重过敏的基因治疗计划相关的服务。经修订的MSA规定，该公司向康奈尔大学支付#美元。13.3超过百万的应课税额四年了对于这些服务，作为服务被执行。2016年12月，本公司通知康奈尔大学，本公司决定因重大违约终止MSA，自2017年1月6日起生效。随后，康奈尔大学通知该公司，它对该公司终止MSA的有效性提出异议。2019年6月，康奈尔大学与该公司达成和解协议，由此，该公司向康奈尔大学支付了#美元。2.0百万和解金。有不是2019年结算记录的本期支出，因为与终止MSA相关的估计费用以前是在2017年12月31日终了的年度应计的。该公司与康奈尔大学签订的A1AT缺陷和HAE许可协议仍然有效。

9. 普通股认股权证

下表是购买普通股的认股权证变更摘要：


	已发行和可行使的认股权证股票数量	每股行权价
2019年12月31日的余额	90,000	$6.77
认股权证的净行使	(50,000)	$3.79
手令的有效期	(40,000)	$10.51
2020年12月31日的余额	—

2020年2月，购买的认股权证10,0002016年发行的普通股净行权为7,250普通股。2020年8月，购买的认股权证40,0002017年发行的普通股净行权为29,209普通股。剩下的40,000认股权证在未行使的情况下到期。

10. 库存计划

2006年12月26日，公司通过了经董事会于2012年11月15日修订的《2006年股权激励计划》(简称《2006年计划》)。2006年计划允许向本公司的员工、董事会成员和顾问授予激励性股票期权(“ISO”)和非限制性股票期权(“NSO”)。ISO只授予公司的员工，包括同时也是员工的高级管理人员和董事。NSO被授予员工和顾问。2014年7月，公司董事会及股东批准设立2014年度股权激励奖励计划(《2014计划》)。2014年7月30日之后，可能不再根据2006计划发放期权。此外，2014年计划规定，从截至2015年12月31日的年度开始，每个财年的第一个工作日可供发行的股票数量每年增加，相当于4%(4(%)截至该日已发行的本公司普通股股数或本公司董事会决定的较少股数。

2017年10月，公司通过了《2017年度激励计划》(《激励计划》)。本公司保留600,000根据股票期权和激励计划下的RSU发行的股票。根据诱导计划，唯一有资格获得股票期权和RSU授予的个人是在纳斯达克指导下符合诱导授予标准的个人，即通常是以前不是Adverum的员工或董事，或在真正的非就业期间之后，作为个人进入Adverum就业的诱因材料的个人。

2006年计划、2014年计划和激励计划统称为计划。截至2020年12月31日，共有28,563,616普通股预留供发行和5,071,602根据该计划，股票可用于未来的授予。

股票期权

2014年计划和激励计划下的股票期权可授予最长期限为10但授予10%股东的ISO和NSO的行使价不得低于股份于授出日的估计公允价值的110%，且价格不得低于授出日股份估计公允价值的100%，且价格不得低于董事会确定的股份估计公允价值的100%，但授予10%股东的ISO和NSO的行使价不得低于股份于授出日的估计公允价值的110%。授予员工和非员工的股票期权通常按比例授予四年了.

下表汇总了公司股票计划下的股票期权活动及相关信息：


(除行权价格和年份外，以千为单位)	选项出类拔萃	加权的- 平均值锻炼价格		加权的- 平均值剩余合同寿命(以年为单位)	集料内在价值(a)
2017年12月31日的余额	6,695	$	4.51	7.4	$	9,539
授与	2,049	5.94
练习	(1,606)	0.43
取消/没收	(691)	5.90
2018年12月31日的余额	6,447	$	5.83	7.6	$	3,594
授与	4,978	7.16
练习	(1,397)	2.46
取消/没收	(1,033)	4.93
2019年12月31日的余额	8,995	$	7.19	7.6	$	48,073
授与	4,126	18.52
练习	(2,043)	6.21
取消/没收	(646)	10.67
2020年12月31日的余额	10,432	$	11.65	8.2	$	31,626
已归属且预计将于2020年12月31日归属	10,432	$	11.65	8.2	$	31,626
可于2020年12月31日行使	3,903	$	7.82	7.0	$	19,722

(a)总内在价值以股票期权行权价格与公司普通股在全国交易所报价的收盘价之间的差额计算。

截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度内行使的股票期权总内在价值为20.8300万美元和300万美元10.7百万美元和$8.2分别为百万美元。

每个已发行股票期权的公允价值是在授予之日使用布莱克-斯科尔斯估值模型在以下加权平均假设下估计的：


	选项			员工购股计划
	截至十二月三十一日止的年度，			截至十二月三十一日止的年度，
	2020	2019	2018	2020	2019	2018
预期波动率	87%	81%	80%	89%	105%	78%
预期期限(以年为单位)	6.0	6.2	6	0.5	0.5	0.5
预期股息收益率	—	—	—	—	—	—
无风险利率	0.8%	2.1%	2.8%	0.1%	1.9%	2.3%

截至2020年12月31日、2019年及2018年12月31日止年度所授期权之加权平均公允价值为$13.39 $5.04及$4.15，分别为。

截至2020年12月31日，54.9与股票期权相关的未确认的基于股票的薪酬支出，预计将在加权平均期间确认2.7好几年了。

RSU

RSU是股票奖励，使持有者有权在归属时获得公司普通股的自由流通股。RSU的公允价值以授予日公司普通股的收盘价为基础。授予员工的RSU通常授予2–4一年的时间段。

下表汇总了公司股票计划下的RSU活动和相关信息：


(以千为单位，授予日期公允价值和年份除外)	数量单位 (单位：千)	加权的- 平均值授予日期公允价值 (美元)		加权的- 平均值剩馀合同条款 (以年为单位)
2017年12月31日的余额	2,515	$	3.24	1.6
授与	1,381	5.94
既得和获释	(774)	3.46
没收	(725)	4.28
2018年12月31日的余额	2,397	$	9.23	4.8
授与	250	3.95
既得和获释	(663)	4.84
没收	(863)	4.86
2019年12月31日的余额	1,121	$	4.59	0.9
授与	105	15.75
既得和获释	(590)	4.49
没收	(96)	7.17
2020年12月31日的余额	540	$	6.41	0.8

在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内，授予的RSU的加权平均授权日公允价值为$15.75及$3.95, $5.94，分别为。在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内，归属的RSU的公允价值总额为2.7百万，$3.4百万美元和$2.7分别为百万美元。归属的RSU数量包括公司代表员工扣留或出售以满足最低法定预扣税额要求的普通股。截至2020年12月31日，2.2与未归属RSU相关的未确认补偿成本，预计将在加权平均期间确认1.5好几年了。

100

ESPP

2014年7月，公司批准设立2014年度员工购股计划(以下简称“ESPP”)。本公司保留208,833发行普通股，并规定从2015年开始的每个财年的第一个工作日可供发行的股票数量每年增加，相当于较小的百分之一(1%)本公司截至该日的已发行普通股数量或本公司董事会决定的股份数量。在截至2020年12月31日的年度内，113,900股票是根据ESPP发行的。截至2020年12月31日，共有2,434,004根据ESPP，普通股可供未来发行。截至2020年12月31日，313,565与ESPP相关的未确认补偿成本。

合并经营和全面损失表中确认的基于股票的补偿

下表按运营费用列出了公司基于股票的薪酬支出：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2020		2019		2018
	(单位：千)
研发	$	7,120	$	3,536	$	4,820
一般和行政	13,271		6,363		8,612
以股份为基础的薪酬费用总额	$	20,391	$	9,899	$	13,432

截至2020年12月31日、2019年及2018年12月31日止年度，本公司录得约0.31000万，$1.22000万美元，以及$4.1由于与其高管和董事离职相关的股票奖励的归属和可行使性的修改，以股票为基础的薪酬支出分别为670万欧元和600万欧元，这是由于修改了与高管和董事离职相关的股票奖励的归属和可行使性。

11. 401(K)储蓄计划

公司根据守则第401(K)条建立了固定缴款储蓄计划。401(K)计划涵盖所有符合规定的最低年龄和服务要求的员工，并允许参与者在税前基础上推迟部分年度薪酬。在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内，公司对401(K)计划的贡献金额为$0.7百万，$0.4百万美元和$0.4分别为百万美元。

12. 所得税

该公司所得税拨备(福利)的组成部分如下：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2020		2019		2018
	(单位：千)
目前：


外国	1,114		—		—
当期税金拨备总额	1,114		—		—
延期


外国	—		—		(1,250)
递延税金拨备总额(福利)	—		—		(1,250)
所得税拨备总额(福利)	$	1,114	$	—	$	(1,250)

下表列出了所得税拨备(收益)前亏损的国内和国外组成部分：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2020		2019		2018
	(单位：千)
美国	$	(110,327)	$	(59,426)	$	(45,024)
外国	(6,066)		(5,060)		(28,853)
所得税前亏损	$	(116,393)	$	(64,486)	$	(73,877)

101

截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，所得税拨备(福利)与将21%的法定联邦所得税税率适用于税前收入(亏损)计算的金额不同，原因如下：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2020		2019		2018
	(单位：千)
按法定税率计算的联邦所得税费用	$	(24,442)	$	(13,542)	$	(15,514)
股票薪酬	(2,787)		(1,212)		(1,512)
不可扣除的费用	941		307		75
其他	166		298		41
研发税收抵免	(3,150)		(948)		(1,215)
更改估值免税额	24,817		18,312		11,219
国外利差	595		(212)		(586)
内部重组的影响	2,669		—		—
不确定的税收状况	2,305		(6,242)		6,242
国家递延税金调整	—		3,239		—
税收拨备总额(优惠)	$	1,114	$	—	$	(1,250)

递延所得税反映了用于财务报告的资产和负债的账面金额与用于所得税的金额之间的临时差异的净税收影响。下表列出了该公司递延税金资产的重要组成部分：


	截止到十二月三十一号，
	2020		2019
	(单位：千)
递延税项资产：
净营业亏损结转	$	74,023	$	53,309
应计项目、准备金和其他	1,588		834
税收抵免结转	11,727		6,008
基于股票的薪酬	5,975		4,767


无形资产	18		24
租赁义务	6,630		6,896
其他	2		151
估值扣除前的递延税项资产总额	99,963		71,989
估值免税额	(94,645)		(66,201)
递延税项资产总额	5,318		5,788

递延税项负债：
使用权资产	(4,183)		(4,483)
财产和设备	(1,135)		(1,305)

递延税项负债总额	$	(5,318)	$	(5,788)

递延税项净资产	$	—	$	—

本公司已对影响其递延税项资产变现的正面和负面证据进行了评估。根据该公司的营业亏损历史，该公司得出的结论是，其递延税项资产的利益更有可能无法实现。据此，本公司已于2020年12月31日及2019年12月31日就递延税项资产提供全额估值津贴。估值免税额增加了约#美元。28.4300万美元和300万美元18.9在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，分别为3.6亿美元和2.5亿美元。

截至2020年12月31日，该公司的美国联邦净营业亏损(NOL)结转约为$271.61000万美元，以抵消未来任何联邦收入。大约$56.9从2036年开始，数以百万计的NOL将在不同的年份到期。截至2020年12月31日，该公司还拥有美国州NOL结转约$33.52000万美元，以抵消未来任何国家收入。美国各州的NOL将从2036年开始在不同年份到期。2020年12月31日，

102

该公司还拥有大约美元56.5100万美元的海外净营业亏损结转，这些结转可能可用于抵消未来的外国收入；这些结转不会过期。

截至2020年12月31日，该公司的联邦研发税收抵免结转约为$9.51000万美元可用于减少未来的税收负担，这些债务将于2036年开始的不同年份到期。截至2020年12月31日，公司的国家信贷结转金额约为$8.6100万美元可用于减少未来不会到期的纳税义务。

该公司在美国联邦、州和外国司法管辖区提交所得税申报单。根据诉讼时效，联邦、州和外国所得税申报单是开放的，但在截至2016年12月31日至2019年12月31日的纳税年度接受税务审查。在本公司具有税收属性结转的情况下，产生该属性的纳税年度仍可经国税局、州或外国税务机关审核后在未来一段时间内进行调整。

截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日，该公司的未确认税收优惠总额约为美元。8.7300万美元和300万美元3.6一亿美元，8.8分别为2000万人。不是若确认未确认税项优惠金额，将会降低本公司的年度实际税率，因为该等优惠是以递延税项资产的形式出现，而该等递延税项资产已就其入账全额估值免税额。该公司预计其未确认的税收优惠在未来12个月内不会有重大变化。未确认的税收优惠对账如下：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2020		2019		2018
	(单位：千)
年初未确认的税收优惠	$	3,558	$	8,805	$	2,745
与上一年度税收拨备有关的增加(减少)	—		(6,242)		1,941
与本年度税收拨备有关的增加	5,119		995		4,119
截至年底未确认的税收优惠	$	8,677	$	3,558	$	8,805

公司确认与所得税支出中不确定税位相关的利息和罚金。截至2020年12月31日，公司累计应计美元257,000与不确定的税收状况有关的利息和罚款，以及不是2019年累计金额。目前还没有税务机关正在进行的检查。

13. 每股净亏损

下列在报告期末已发行的普通股等价物不包括在所指时期的稀释后每股净亏损的计算中，因为计入它们会产生反稀释效果：


	截止到十二月三十一号，
	2020	2019	2018
	(单位：千)
股票期权	10,432	8,995	6,447
限制性股票单位	540	1,121	2,397
ESPP	26	15	62
购买普通股的认股权证	—	90	90
	10,998	10,221	8,996

14. 关联方交易

在2020年2月本公司普通股的包销公开发行中，我们的一位董事会成员购买了10,000我们普通股的价格为$13.75每股，我们2020年2月的公开发行价承销普通股的公开发行，总收购价为$0.11000万美元，以现金支付。

103

在2020年8月承销的普通股公开发行中，公司首席执行官和另一名高管总共购买了15,384我们普通股的价格为$13.00每股，我们2020年8月的公开发行价承销普通股的公开发行，总收购价为$0.21000万美元，以现金支付。

15.随后发生的事件

北卡罗来纳州租赁公司

于二零二一年一月八日，本公司订立长期租赁协议(“租赁”)，根据该协议，本公司将租赁约174,000位于北卡罗来纳州达勒姆亚历山大大道14号的可出租平方英尺(以下简称“房产”)。该厂房将支持该公司的新型基因治疗候选药物的商业生产，预计将于2023年底投入生产。

租赁期自物业交付本公司之日起计，有效期为16.5几年，与二连续五年期扩展选项。房屋的租金将在交付后18个月开始，租金为$。477,426每个月，并将每年增加一个3租金调整%。根据租约，公司将向业主支付若干营运费用、物业管理费、与业主所招致的物业有关的税项，以及一笔#元的保证金。2.82000万。

房东已同意向Adverum提供：最高可达$的租户改善津贴135/可出租平方英尺，保暖外壳改善津贴最高可达$2.025万元，包括在基本租金内；以及额外的租客改善津贴，最高可达3,000万元100/可出租平方英尺，Adverum需要在租赁期内偿还，利率为8%.

租赁项下未贴现的未来不可撤销租赁付款如下：


截至12月31日的年度，	(单位：千)

2021	$	—
2022	2,865
2023	5,901
2024	6,078
2025	6,260
此后	87,050
未贴现的租赁付款总额	$	108,154

自动取款机销售

截至2021年2月25日，公司已累计销售121,000其普通股价格为$1.7扣除承保折扣和佣金后的净收益为3.6亿美元。

第九条会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧。

没有。

104

项目9A。管制和程序

对披露控制和程序的评价

管理层，包括我们的首席执行官Fisher先生和首席财务官Leone Patterson，评估了截至2020年12月31日，我们的披露控制和程序的有效性，这些控制和程序在交易所法案下的规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义。对我们的披露控制和程序的评估包括对我们的流程和执行情况的审查，以及对生成的信息的影响，以供本Form 10-K年度报告使用。在评估过程中，我们试图找出我们的披露控制和程序中的任何重大弱点，以确定我们是否发现了任何涉及在我们的披露控制和程序中发挥重要作用的人员的欺诈行为，并确认已经采取了必要的纠正措施，包括流程改进。此类评估每季度进行一次，这样我们就可以在提交给证券交易委员会的定期报告中报告我们关于这些控制措施有效性的结论。这些评估活动的总体目标是监督我们的披露控制和程序，并在必要时进行修改。我们打算维持这些披露管制和程序，并在有需要时加以修改。

基于这项评估，首席执行官和首席财务官得出结论，截至2020年12月31日，我们的披露控制和程序有效，可提供合理保证，确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息：(I)在需要时记录、处理、汇总和报告，以及(Ii)积累并酌情传达给我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，以便及时讨论要求的披露。

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

本公司管理层负责建立及维持足够的财务报告内部控制，以合理保证本公司财务报告的可靠性，并根据公认会计原则编制供外部使用的财务报表。

管理层评估了截至2020年12月31日，也就是我们的财年结束时，我们对财务报告的内部控制。管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的“内部控制--综合框架(2013)”中确定的标准进行评估。管理层的评估包括对关键财务报告控制的设计和操作有效性、流程文档、会计政策和我们的整体控制环境等要素的评估。此评估由我们的内部会计和财务组织执行的测试和监控支持。

根据我们的评估，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2020年12月31日起有效。管理层的评估结果与审计委员会一起进行了审查。

我们的独立注册会计师事务所安永律师事务所已经审计了本年度报告中包含的财务报表，并发布了一份关于我们对财务报告的内部控制有效性的报告。安永律师事务所(Ernst&Young LLP)的报告如下。

105

注册会计师事务所认证报告

独立注册会计师事务所报告

董事会和股东

Adverum生物技术公司

财务报告内部控制之我见

我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013年框架)(COSO标准)中建立的标准，审计了Adverum BioTechnologies，Inc.截至2020年12月31日的财务报告内部控制。我们认为，根据COSO标准，截至2020年12月31日，Adverum BioTechnologies，Inc.(本公司)在所有重要方面都保持着对财务报告的有效内部控制。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的综合资产负债表，截至2020年12月31日的三个年度的相关综合经营报表和综合亏损、股东权益和现金流量，以及2021年3月1日的相关附注和我们的报告就此发表了无保留意见。

意见基础

本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的管理层财务报告内部控制年度报告中财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定是否在所有重要方面都保持了对财务报告的有效内部控制。

我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和操作有效性，以及执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

财务报告内部控制的定义及其局限性

公司对财务报告的内部控制是一个过程，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，保证交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收支只有按照公司管理层和董事的授权才能进行；(2)提供合理的保证，以便于根据公认的会计原则编制财务报表，以及公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(2)提供合理的保证，以记录必要的交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并确保公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)对可能对财务报表产生重大影响的擅自收购、使用、处置公司资产的行为的预防或及时发现提供合理保证。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

/s/安永律师事务所

加州圣何塞

2021年3月1日

106

财务报告内部控制的变化

在截至2020年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

控制和程序的固有限制

我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，并不期望我们的披露控制和程序以及我们的内部控制能够防止所有错误和所有欺诈。无论控制系统的设计和运作如何完善，都只能提供合理的保证，确保控制系统的目标得以实现。控制系统的设计反映了资源的限制；控制的好处必须相对于它们的成本来考虑。由于所有控制系统都有固有的局限性，因此任何控制评估都不能绝对保证已经或将检测到公司内的所有控制问题和舞弊事件(如果有)。由于这些固有的限制是财务报告流程的已知特征，因此可以在流程中设计保障措施来降低(尽管不是消除)这些风险。这些固有的限制包括这样的现实：决策过程中的判断可能是错误的，故障的发生是因为简单的错误或错误。控制可以通过某些人的个人行为、两个或更多人的串通，或者通过控制的管理超越性来规避。任何控制系统的设计在一定程度上都是基于对未来事件可能性的某些假设。虽然我们的披露控制和程序旨在为实现其目标提供合理的保证，但不能保证任何设计在所有未来条件下都能成功实现其声明的目标。随着时间的推移，控制可能会因为条件的变化或对政策或程序的遵守程度的恶化而变得不充分。由于具有成本效益的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被检测到。

我们打算在持续的基础上审查和评估我们的披露控制和程序的设计和有效性，并随着时间的推移改进我们的控制和程序，并纠正我们未来可能发现的任何不足之处。虽然我们的首席执行官和首席财务官得出的结论是，截至2020年12月31日，我们的披露控制和程序的设计(如交易法第13a-15(E)条所定义)是有效的，但未来影响我们业务的事件可能会导致我们大幅修改我们的披露控制和程序。

第9B项。其他信息。

无

107

第三部分

项目10.董事、高级管理人员和公司治理

本项目要求的信息将包含在我们根据第14A条向证券交易委员会提交的与我们2020年股东年会相关的最终委托书(“委托书”)中，该委托书预计将在我们截至2020年12月31日的财政年度结束后120天内提交，标题为“高管”、“董事选举”、“公司治理”和“拖欠第16(A)条报告”，在此并入作为参考。

我们已经通过了适用于我们的董事、高级管理人员和员工的书面商业行为和道德准则，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或财务总监，或执行类似职能的人员。代码的最新副本发布在我们网站的公司治理部分，该网站位于www.adverum.com。如果我们对我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官、财务总监或执行类似职能的人员，或任何高级管理人员或董事的商业行为和道德准则进行任何实质性修订，或给予任何豁免，我们将在我们的网站上或在目前的Form 8-K报告中披露此类修订或豁免的性质。我们最近扩大了董事会，在2020年12月增加了Dawn Svoronos，并在2021年2月增加了Reed Tuckson医学博士，这两人都带来了我们认为将会带来的独特技能Svoronos女士和Tuckson博士的加入也进一步促进了我们董事会的多样性。Svoronos女士和Tuckson博士以及现任董事Eric Carter(医学博士)、Rekha Hemrajani(Rekha Hemrajani)和Thomas Woiwode(博士)是I类董事，他们的任期将在我们2021年年度股东大会上到期。根据与我们的提名和公司治理委员会的讨论，我们预计，在我们的2021年年会上，我们的董事会将提名由Svoronos女士和Tuckson博士组成的候选人重新当选为I类董事，任期将在2024年股东年会上到期。

第11项高管薪酬

本项目要求的信息将包含在委托书的“高管薪酬”和“非雇员董事薪酬”标题下，并通过引用并入本文。

第十二条某些实益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项。

本项目要求的信息将包含在委托书中，标题为“某些受益所有者和管理层的担保所有权”和“股权补偿计划信息”，并通过引用并入本文。

第13项：某些关系和相关交易，以及董事独立性。

本项目要求的信息将包含在委托书中，标题为“某些关系和关联方交易”和“公司治理”，并通过引用并入本文。

第14项首席会计师费用及服务

本项目要求的信息将包含在委托书中，标题为“批准选择独立注册会计师事务所”，并以引用方式并入本文。

108

第四部分

项目15.证物和财务报表明细表

(A)本年报以表格10-K形式提交的财务报表、附表及证物如下：

请参阅本年度报告表格10-K第8项中的合并财务报表索引。没有提供财务报表明细表，因为要求提供的信息不是必需的，或者显示在合并财务报表或相关附注中。

(B)以下展品包括在此或以引用方式并入：

展品索引

通过引用并入本文

展品
数

展品说明

文件号

表格

日期

展品
数

提供
特此声明

3.1

公司注册证书的修订和重新签署。

001-36579

10-K

2017年3月9日

3.1

3.2

修订和重新修订附例。

001-36579

8-K

2019年12月16日

3.1

4.1

请参考展品。3.1穿过3.2.

4.2

普通股说明

10.1†

AAVLife和Inserm Transfer之间的许可协议，日期为2014年7月4日。

001-36579

10-Q

2016年8月9日

10.9

10.2†

AAVLife和Inserm Transfer之间的许可协议第1号修正案，日期为2015年10月5日。

001-36579

10-Q

2016年8月9日

10.10

10.3†

本公司与加州大学董事会签订的独家许可协议，日期为2013年6月17日。

001-36579

10-K

2019年3月6日

10.46

10.4†

公司与Virovek，Inc.之间的许可协议，日期为2011年10月12日。

001-36579

10-K

2019年3月6日

10.47

10.5

本公司与HCP LS Redwood City，LLC之间的租约日期为2018年6月28日。

001-36579

10-Q

2018年8月8日

10.2

10.6(#)

2017年度奖励计划，经修订和重述

001-36579

10-Q

2020年8月10日

10.9

10.7(#)

2017年激励计划下的股票期权授予通知和期权协议格式。

333-220894

S-8

2017年10月11日

99.2

10.8(#)

2017年度激励计划限制性股票奖励公告及限制性股票奖励协议表格。

333-220894

S-8

2017年10月11日

99.3

10.9(#)

计划外激励股票期权协议格式。

001-36579

8-K

2015年11月20日

10.3

10.10(#)

计划外激励限制性股票单位协议的形式。

333-218465

S-8

2017年6月2日

99.6

10.11(#)

Adverum BioTechnologies，Inc.2014年股权激励奖励计划，经修订和重述。

001-36579

10-Q

2020年8月10日

10.8

10.12(#)

2014年股权激励奖励计划下的股票期权授予通知和股票期权协议格式。

333-197133

10-K

2018年3月6日

10.14

10.13(#)

2014年度股权激励限售股奖励公告及限售股奖励协议格式

001-36579

10-K

2018年3月6日

10.16

109

通过引用并入本文

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文件号

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日期

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提供
特此声明

10.14(#)

2014年度股权激励奖励计划限制性股票奖励公告及限制性股票奖励协议表格。

333-197133

S-1/A

2014年7月25日

10.18

10.15(#)

Adverum BioTechnologies，Inc.2014年员工股票购买计划，经修订和重述。

001-36579

10-K

2019年3月6日

10.16

10.16(#)

雪崩生物技术公司修订并重新制定了2006年股权激励计划。

001-36579

10-Q

2020年8月10日

10.7

10.17(#)

2006年修订和重订股权激励计划下的股票期权授予通知和股票期权协议格式。

333-197133

S-1/A

2014年7月25日

10.16

10.18(#)

2012控制福利计划变更。

333-197133

S-1/A

2014年7月18日

10.13

10.19(#)

除行政总裁外的行政人员的控制权解除协议变更表格。

001-36579

10-K

2018年3月6日

10.36

10.20(#)

雇佣协议，日期为2020年6月11日，与劳伦特·费舍尔(Laurent Fischer)。

001-36579

10-Q

2020年8月10日

10.1

10.21(#)

2020年6月11日与洛朗·费舍尔(Laurent Fischer)签署的控制和服务变更协议。

001-36579

10-Q

2020年8月10日

10.2

10.22(#)

修订和重新签署了就业协议，日期为2020年6月11日，与Leone Patterson。

001-36579

10-Q

2020年8月10日

10.3

10.23(#)

修订并重新签署了截至2020年6月23日与Leone Patterson签订的“控制和服务变更协议”(Change Of Control And Severance Agreement)。

001-36579

10-Q

2020年8月10日

10.5

10.24(#)

与梁锦松签订的雇佣协议，日期为2019年2月27日。

001-36579

10-Q

2019年5月8日

10.1

10.25(#)

雇佣协议，日期为2019年2月28日，与亚伦·奥斯本。

001-36579

10-Q

2019年11月7日

10.1

10.26(#)

雇佣协议，日期为2019年10月11日，与Peter Soparkar。

001-36579

10-Q

2019年11月7日

10.2

10.27(#)

雇佣协议，日期为2019年7月26日，与Angela Thedinga。

001-36579

10-Q

2020年5月28日

10.2

10.28(#)

升职信，日期为2020年2月21日，与安吉拉·特丁加(Angela Thedinga)。

001-36579

10-Q

2020年5月28日

10.3

10.29(#)

董事和高级管理人员赔偿协议表。

001-36579

10-Q

2020年5月28日

10.1

10.30(#)

非员工董事薪酬政策，2020年6月22日生效。

001-36579

10-Q

2020年8月10日

10.6

21.1

附属公司名单

23.1

独立注册会计师事务所的同意书

24.1

授权书(包括在本文件签名页上)

31.1

规则13a-14(A)或规则15d-14(A)要求的特等执行干事证书。

31.2

规则13a-14(A)或规则15d-14(A)所要求的首席财务官证明。

32.1

根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906节通过的《美国法典》第18章第1350节的首席执行官证书。

110

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32.2

根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906节通过的《美国法典》第18章第1350节规定的首席财务和会计官认证。

101.INS

XBRL实例文档。

101.SCH

XBRL分类扩展架构文档。

101.CAL

XBRL分类扩展计算链接库文档。

101.DEF

XBRL分类扩展定义Linkbase文档。

101.LAB

XBRL分类扩展标签Linkbase文档。

101.PRE

XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。

†表示，根据保密处理请求，本展品的六个部分(以星号表示)已被省略，本展品已单独提交给美国证券交易委员会。

#B表示管理合同或补偿计划。

*请注意，本Form 10-K年度报告所附附件32.1的认证不被视为已提交给SEC，也不得通过引用将其纳入Adverum BioTechnologies，Inc.根据1933年证券法(修订本)或1934年证券法(修订本)提交的任何文件，无论是在本Form 10-K的日期之前或之后提交的，无论此类文件中包含的任何一般注册语言如何，都不会被视为已提交给SEC，也不得通过引用纳入Adverum BioTechnologies，Inc.根据1933年证券法(修订本)或1934年证券交易法(修订本)提交的任何文件。

项目16.表格10-K总结

没有。

111

签名

根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的以下签名人代表其签署。

日期：2021年3月1日


			ADVERUM生物技术公司

			由以下人员提供：			/s/Laurent Fischer，M.D.
						劳伦特·费舍尔医学博士(Laurent Fischer，M.D.) 首席执行官 (首席行政主任)

			由以下人员提供：			/s/Leone Patterson
						里昂·帕特森总裁兼首席财务官 (首席财务会计官)

授权书

以下个人签名的每一人在此授权并任命Laurent Fischer和Leone Patterson为其真实合法的事实受权人和代理人，他们具有完全的替代和重新替代的权力，并且完全有权在没有其他人的情况下行事，以他或她的名义、地点和代理行事，并以每个人的名义和代表以下所述的每一个人的身份签立，并以表格10-K的形式提交对本年度报告的任何和所有修订，并提交该报告以及其中的所有证物。而他们中的每一人均有完全权力及权限作出及执行每项作为及事情，并批准及确认所有该等事实受权人及代理人或其中任何一人或其一名或多於一名的代替者可凭藉该等作为及事情而合法地作出或安排作出的所有作为及事情。

根据修订后的1934年证券交易法的要求，本10-K表格年度报告已由以下人员代表注册人以指定的身份和日期签署。

112

签名

标题

日期

/s/Laurent Fischer，M.D.

首席执行官兼董事

2021年3月1日

洛朗·费舍尔(Laurent Fischer)

(首席行政主任)

/s/Leone Patterson

总裁兼首席财务官

2021年3月1日

里昂·帕特森

(首席财务会计官)

/s/Patrick Machado，J.D.

董事局主席

2021年3月1日

帕特里克·马查多，J.D.

埃里克·G·卡特，医学博士，博士

导演

2021年3月1日

埃里克·G·卡特，医学博士，博士。

/s/Mehdi Gasmi，Ph.D.

导演

2021年3月1日

迈赫迪·加斯米(Mehdi Gasmi)，博士。

Rekha Hemrajani，M.B.A.

导演

2021年3月1日

Rekha Hemrajani，M.B.A.

/s/Mark Lupher，Ph.D.

导演

2021年3月1日

马克·卢弗(Mark Lupher)，博士。

James Scopa，J.D.，M.B.A.

导演

2021年3月1日

詹姆斯·斯科帕，J.D.，M.B.A.

/s/黎明·斯沃罗诺斯

导演

2021年3月1日

道恩·斯沃罗诺斯

/s/里德·塔克森，医学博士

导演

2021年3月1日

里德·塔克森医学博士

/s/斯科特·M·惠特卡普，医学博士

导演

2021年3月1日

斯科特·M·惠特卡普医学博士

托马斯·F·沃伊沃德(Thomas F.Woiwode)博士

导演

2021年3月1日

托马斯·F·沃伊沃德(Thomas F.Woiwode)博士

113