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专注于神经元兴奋性障碍的临床阶段神经病学公司简报 | 2023 年 5 月

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前瞻性陈述本演示文稿包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除本演示文稿中包含的历史事实陈述外，所有陈述，包括有关我们未来财务状况、经营业绩、业务战略和计划以及未来运营管理目标的陈述，以及有关行业趋势的陈述，均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过术语来识别前瞻性陈述，例如 “预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“可能”、“预测”、“应该”、“将” 或这些术语或其他类似表达方式的否定词。我们的这些前瞻性陈述主要基于我们当前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的财务状况、经营业绩、业务战略和财务需求。这些前瞻性陈述受许多风险、不确定性和假设的影响，其中包括与以下相关的风险：我们的产品开发活动和临床试验的成功、成本和时机；我们对获得监管部门批准的时机和开发计划成本的预期；我们为运营获得资金的能力，包括完成候选产品的进一步开发和商业化所需的资金；COVID-19 疫情对我们运营的影响；我们的候选产品的商业化（如果获得批准）；我们研究、开发和商业化候选产品的计划；我们开发其他候选产品的计划；我们获取、维护、扩大、保护和执行我们的知识产权的能力；我们在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权的情况下开展业务的能力；我们吸引具有开发、监管和商业化专业知识的合作者的能力；我们与第三方的未来协议与我们的候选产品商业化的关系；候选产品的市场规模和增长潜力以及我们为这些市场提供服务的能力；候选产品的市场接受率和程度；美国和国外的监管发展；监管申请、审查和批准流程以及我们对适用法律和监管要求的遵守情况；我们与第三方供应商和制造商签订合同的能力及其充分表现的能力；成功与否现有或可能上市的竞争产品；以及我们吸引和留住关键科学或管理人员的能力。这些风险并不详尽。新的风险因素不时出现，我们的管理层无法预测所有风险因素，也无法评估所有因素对我们业务的影响，也无法评估任何因素或因素组合在多大程度上可能导致实际业绩与任何前瞻性陈述中包含或暗示的结果存在重大差异。有关埃利姆面临的风险和不确定性的更多信息包含在Eliem截至2023年3月31日的季度期10-Q表季度报告的 “风险因素” 标题下，该报告可在美国证券交易委员会的网站www.sec.gov上查阅，也包含在埃利姆随后将不时向美国证券交易委员会提交的其他报告和文件中。您不应依赖前瞻性陈述来预测未来事件。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们无法保证未来的业绩、活动水平、业绩或成就。除非法律要求，否则在本演示文稿发布之日之后，我们没有义务以任何理由公开更新任何前瞻性陈述。本演示文稿中包含的某些信息涉及或基于从第三方来源获得的研究、出版物、调查和其他数据以及公司自己的内部估计和研究。尽管我们认为截至本演示之日，这些第三方来源是可靠的，但我们尚未独立核实从第三方来源获得的任何信息的充分性、公平性、准确性或完整性，也不作任何陈述。此外，本演示文稿中包含的所有市场数据都涉及许多假设和限制，无法保证此类假设的准确性或可靠性。此外，对我们未来业绩以及我们运营所在市场的未来表现的预测、假设和估计必然受到高度的不确定性和风险的影响。这些因素和其他因素可能导致结果与独立各方和我们的估计中表达的结果存在重大差异。最后，尽管我们认为自己的内部研究是可靠的，但此类研究尚未得到任何独立来源的证实。此外，“我们相信” 的陈述和类似陈述反映了我们对相关主题的信念和观点。这些陈述基于截至本演示之日我们获得的信息，尽管我们认为此类信息构成了此类陈述的合理依据，但此类信息可能有限或不完整，不应将我们的声明解读为表明我们已经对所有可能可用的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒投资者不要过分依赖这些陈述。

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经验丰富的团队在神经科学和离子通道药物发现和开发方面拥有深厚专业知识高度差异化的 Kv7 项目具有广泛潜力跨越多种神经元兴奋适应症重新思考神经系统疾病的治疗* 现金、现金等价物和投资截至 2027 年 3 月 31 日将有 1.09 亿美元*现金流向 2027 年

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通过关注神经元兴奋的核心机制来应对多种相互关联的疾病状态使用不同的 MOA 接近相互关联的疾病状态在经过临床验证的作用机制内进行创新追求具有多种潜在适应症的产品疼痛、其他过度兴奋性疾病癫痫抑郁症/焦虑/Kv7.2/3 其他

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候选产品（机制）潜在适应症潜在适应症先导选择/优化 IND 支持研究第 1 阶段 2 阶段 3 阶段 ETX-123（Kv7.2/3 频道开启器）癫痫抑郁症慢性疼痛其他中枢神经系统过度兴奋性障碍癫痫备份 Kv7.2/3 开启器 ETX-155*（GABAA PAM 神经类固醇）抑郁/焦虑性癫痫 Eliem 投资组合：专注于经过临床验证的 Kv7.2/3 机制，有可能跨越多个神经元外显子计划于 2024 年上半年启动的健康受试者出现第 1 阶段的患病性障碍 * ETX-155（GABAA 阳性）allosteric modulator）是 Eliem 投资组合中的第 2 阶段就绪资产，但自 2023 年 2 月起开发已暂停（截至 2023 年 2 月处于暂停状态）

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Kv7 Opener 首席候选人 ETX-123 入选了计划于 2024 年上半年进行的第一阶段

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Kv7.2/3 钾通道：一种经过临床验证的神经元过度兴奋调节剂，具有显著的商业潜力 K+ Kv7.2/Kv7.3 异构体介导神经元 M 电流，通过促进钾离子流出来广泛调节神经元兴奋性，降低动作电位 Kv7.3 Kv7.3 Kv7.2 细胞内细胞外 Kv7.2 调节过兴奋性的核心机制潜力广泛扩展到多种中枢神经系统过度兴奋适应症 K+ K+ K+ K+ K+ K+ 对难治性癫痫的 Kv7.2/3 MOA 具有极强的疗效商业潜力反映在临床阶段 Kv7 项目的估值上 1 French 等人，AES 2022 年年会 2 截至 2023 年 5 月 4 日的估计市值 XEN1101 第 2b1 阶段公司资产阶段 Mkt Cap2 Xenon (XENE) XEN1101 Ph 3 ~26亿美元 Biohaven (BHVN) BHV-7000 Ph 1 ~ 9.21 亿美元 BHVN 在 2022 年 2 月的临床前阶段以 12.4 亿美元（预付 1 亿美元）收购了 BHV-7000 计划

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Kv7.2/3 计划：为多种神经元兴奋适应症开发差异化 Kv7.2/3 开瓶器 Eliem Kv7 计划目标 Kv7 机会计划状态识别新型 Kv7 开启剂具有：Kv7.2/3 的强大活性比其他 Kv7 亚型更好的选择性 (Kv7.4/7.1) 提高代谢稳定性减少脱靶活性（GABA、其他离子通道）提高安全性和耐受性领先候选人 ETX-123 入选，将于 2024 年上半年进入第 1 阶段人类基因验证在疼痛和癫痫方面得到强有力的临床验证（瑞替加滨、氟吡汀、XEN1101) 获得临床疗效的明确转化途径现有分子的代谢安全责任和提高耐受性的机会在不同于已知的Kv7开启剂的新化学领域申请的基础知识产权

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Kv7 通道为控制中枢神经系统、PNS 和其他组织的过兴奋性提供了收敛机制来源：Soldovieri 等人，2011 年 Kv7 家族由 5 种具有不同电生理特性和组织表达的不同亚型组成：Kv7.1：心脏组织 Kv7.2 和 Kv7.3：CNS 和 PNS（均为大脑常驻细胞）Kv7.4：平滑肌、心脏线粒体，和内耳 Kv7.5：中枢神经系统、平滑肌和骨骼肌 KCNQ2 和 3（编码 Kv7.2 和 7.3 的基因）的功能丧失突变与癫痫综合征的发作有关脑病

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机制：Kv7.2/3 开启器通过超极化膜电位和减少过极化后可兴奋细胞的动作电位放射来降低神经元兴奋性超极化和降低静息膜电位降低动作电位发射 400 pA 基线 Kv7 通道激活剂

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发现和优化：利用现有的靶向知识和深厚的离子通道专业知识，鉴定出一类新型 Kv7 开启剂。化合物的设计和合成以已发表的系列、结构分析、计算化学、IP ETX-123 为主要临床候选候选药物提供依据。初级电生理学 Kv7.2/3 筛查 Tau/Subthreshold/Charge pec50 > 瑞替加滨二级电生理学 Kv 选择性筛选 profile 优于 retigabine 体外 DMPK /物理化学分析包括代谢负债转化功能电生理学啮齿动物 drGs 体内 PD 筛查大鼠抗惊厥模型 (MES) 带副作用读出 (Rotarod) 细胞健康/广泛选择性小组 Cell Titer-Glo、GABAA、CEREP、HERG

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电生理学：ETX-123 表现出一流的 Kv7.2/3 效力和选择性 Kv7.2/3 Kv7.4-EDTT XVII ETX-123 (μM) Retigabine (μM) Kv7.2/3 0.0007-0.002 2 Kv7.4 >10 12-14 Kv7.3/5 0.02 4-7 Kv7.1 >30 >30* 在体外，ETX-123 的效力和选择性明显高于瑞替加滨，而且其他已发布的 Kv7 开场白 * Gunthorpe 等人，2012

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转化药理学：ETX-123 通过超极化和显著抑制动作电位的重复发射来降低大鼠 DRG 的兴奋性 Control ETX-123 冲洗 ****p

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体内疗效：ETX-123 在大鼠 MES 模型中显示出剂量依赖性抗惊厥活性，与剂量相比，rotarod 模型的分离令人鼓舞第 0 天 ETX-123 给药第 0 天 Rotarod 测试第 0 天 MES 测试终端 PK 样本 Day -3 to-1 Rotarod Habitatuation 图片来源：https://conductscience.com/maze/maze-basics-rotarod-test-for-mice/ ****p

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人体膀胱收缩力测定：ETX-123 的游离抗惊厥药浓度比放松浓度的人膀胱低700倍，而瑞替加滨的游离抗惊厥药浓度仅为大约 4 倍 2% 的患者报告了瑞替加滨/依佐加滨的尿滞不良事件或相关的排尿功能障碍膀胱平滑肌中 Kv7.4 的活性是关键因素 ETX-123 在人类膀胱转化测定中，与瑞替加滨/依佐加滨相比的表现令人鼓舞临床研究

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选择性广泛：多个屏幕确认没有脱离目标的活动 ETX-123 在多屏幕（包括 48 个目标 Cerep 筛选小组）中与 Kv7.2/3 EC50 的分离度至少为 1000 倍

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迄今为止，ETX-123 谱明显优于瑞替加滨 * ETX-123 数据，配方优化以提高溶解度和口服生物利用度 ETX-123（配方前*）瑞替加宾体外谱效力在 Kv7.2/3 0.7-2 nanoM 2-14 microM 选择性优于 Kv7.4 的选择性优于 Kv7.4 >14,000 倍选择性差代谢物谱体外毒性偶氮喹酮体内谱大鼠体内分离大鼠 MES MES vs rotarod 无分离化学结构特征新型支架，未披露替代苯胺 IP COM IP 2022 年 8 月提交 n/a（场外）

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2023 年通过 IND 支持活动推进 ETX-123，第 1 阶段预计将于 2024 年上半年开始有机会在第 2 阶段及以后寻求多种神经元兴奋性适应症关键活动状态新型 “非瑞替加滨” 化学型（COM IP 于 8 月 22 日提交）效力和选择性无脱靶活性（GABA、herG、CEREP 受体试验）无遗传毒性风险临床前药理学和安全性研究确认治疗窗口正在进行中在健康受试者（包括 TMS）中启动第 1 阶段，以确认目标参与度达到目标临床剂量 1H 2024

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经验丰富的团队在神经科学和离子通道药物发现和开发方面拥有深厚专业知识高度差异化的 Kv7 项目具有广泛潜力跨越多种神经元兴奋适应症重新思考神经系统疾病的治疗* 现金、现金等价物和投资截至 2027 年 3 月 31 日将有 1.09 亿美元*现金流向 2027 年

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