美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 20-F

☐ 根据1934年《证券交易法》第12(B)或(G)条作出的注册声明

或

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月 31, 2022

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

或

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的空壳公司报告

需要此空壳公司报告的事件日期 _

对于 ，过渡期从_

佣金 文档号001-36345

Galmed 制药有限公司

(注册人在其章程中明确规定的名称)

不适用

(将注册人姓名翻译成英文)

状态 为以色列

(公司或组织的管辖权 )

Tiomkin街16号, 特拉维夫, 以色列 6578317

(主要执行办公室地址 )

Allen Baharaff

总裁 和首席执行官

Tiomkin街16号

特拉维夫, 以色列 6578317

电子邮件： 邮箱：ab@galmedpharma.com

电话： +972.3.693.8448

传真： +972.3.693.8447

(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码和地址)

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券。

根据该法第12(G)条登记或将登记的证券。

不适用

(每节课的标题 )

根据该法第15(D)条登记或将登记的证券。

不适用

(每节课的标题 )

指明截至年度报告所涵盖期间(2022年12月31日)结束时发行人的每一类资本或普通股的流通股数量：25,203,396普通股为流通股

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。是的☐不是 ☒

如果此报告是年度报告或过渡报告，请勾选标记以确定注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第 13或15(D)节提交报告。是的☐不是 ☒

注 -勾选上述复选框不会解除根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交报告的任何注册人在这些条款下的义务。

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2) 在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交和张贴此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则(本章232.405节)第405条要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申请者”、“加速申请者”和“新兴成长型公司”的定义。

如果 一家根据美国公认会计原则编制财务报表的新兴成长型公司，用勾号表示注册人 是否已选择不使用延长的过渡期来遵守†根据证券法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则 。☐

† 术语“新的或修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，请用复选标记表示备案文件中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何高管在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人在编制本文件所包含的财务报表时使用了哪种会计基础：

如果在回答上一个问题时勾选了“Other”(其他)，则用复选标记表示注册人 选择遵循哪个财务报表项目：项目17☐项目18☐

如果这是年度报告，请用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易所规则》第12b-2条所述)。是的☐不是 ☒

目录表

关于 本年度报告

除文意另有所指外，在本《20-F表格年度报告》或《我们的年度报告》中提及的所有 “我们”、“本公司”和“本公司”均为Galmed PharmPharmticals Ltd.及其子公司。除非上下文另有要求，所有提到的Aramchol指的是Aramchol酸或Aramchol葡甲胺(盐)。凡提及“股份”或“普通股”，均指我们的普通股，每股面值为0.01新谢克尔。所有提到“以色列”的地方都是指以色列国。“美国公认会计原则”是指美国公认的会计原则。除非另有说明，否则本年度报告中提供的所有财务信息均根据美国公认会计准则 编制。任何表格中所列金额的合计和总和之间的任何差异都是由于舍入造成的。除非另有说明， 或上下文另有要求，本年度报告中提及的特定年度的财务和运营数据指的是本公司截至该年12月31日的会计年度。

我们的报告货币和财务货币为美元。在本年度报告中，“新以色列”指的是新以色列谢克尔，而“美元”、“美元”和“美元”则指美元。

有关前瞻性陈述的警示性说明

本 年度报告包含有关我们对产品开发努力、业务、财务状况、运营结果、战略或前景等方面的预期、信念或意图的前瞻性陈述。此外，我们 或我们的代表不时以口头或书面形式作出或可能作出前瞻性陈述。前瞻性陈述可以通过使用前瞻性词汇来识别，例如“相信”、“预期”、“打算”、“计划”、“可能”、“应该”、“预期”、“可能”、“可能”、“寻求”、“目标”、“将会”、“ ”项目、“”预测，“继续”或其否定或这些词语的变体或其他类似词语，或这些陈述与历史事件无关的事实。这些前瞻性声明可能包含在我们向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交的各种文件中、由我们的一名授权高管或经其批准发布的新闻稿或口头声明中。前瞻性陈述涉及截至发布之日的预期事件、活动、趋势或结果。由于前瞻性陈述涉及尚未发生的事项 ，这些陈述固有地受到风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果大不相同。许多因素可能导致我们的实际活动或结果与前瞻性陈述中预期的活动和结果大不相同，包括但不限于以下概述的因素：

我们 相信这些前瞻性陈述是合理的；然而，这些陈述只是当前的预测，受已知和未知的风险、不确定性和其他因素的影响，这些风险、不确定性和其他因素可能会导致我们或我们行业的实际结果、活动水平、业绩 或成就与前瞻性陈述所预期的大不相同。我们在 本年度报告中的“风险因素”标题下以及本年度报告的其他部分更详细地讨论了其中的许多风险。鉴于这些不确定性， 您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。

可归因于我们或代表我们行事的所有 前瞻性陈述仅在本年报发布之日发表，其全文受本年度报告中包含的警示性陈述的明确限制。我们没有义务更新或修改前瞻性 陈述，以反映在作出日期之后发生的事件或情况，或反映意外事件的发生。在评估前瞻性陈述时，您应考虑这些风险和不确定性。

说明性 注释

本年度报告中使用的市场数据和某些行业数据和预测来自公司内部调查、市场研究、公司委托的顾问调查、公开信息、政府机构和行业出版物的报告以及调查。本公司委托进行的行业调查、出版物、顾问调查和预测一般都表明，其中包含的信息 是从被认为可靠的来源获得的。然而，这一信息可能被证明是不准确的，因为获得估计的某些数据的方法，或者由于原始数据的可获得性和可靠性的限制、数据收集过程的自愿性以及其他 限制和不确定性，这些信息并不总是完全确定的。因此，本年度报告中包含或引用的市场和行业数据和预测，以及基于该数据的估计和信念可能不可靠。我们依赖来自第三方来源的某些数据，包括内部调查、行业预测和市场研究，根据我们管理层对行业的了解，我们认为这些数据是可靠的 。然而，我们还没有确定其中所依赖的潜在经济假设。预测特别可能是不准确的，特别是在很长一段时间内。此外，我们不一定知道在编制我们引用的预测时使用了哪些关于一般经济增长的假设。据我们所知，有关我们的市场地位的陈述是基于最新可用的数据。虽然我们不知道关于本年度报告中提供的行业数据的任何错误陈述，但我们的估计涉及风险和不确定因素，并可能根据各种因素而发生变化，包括本年度报告中“风险因素”标题下讨论的那些因素。

第 部分I

项目 1.董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用 。

第 项2.优惠统计数据和预期时间表。

不适用 。

第 项3.关键信息。

A. [保留。]

B. 资本化和负债化。

不适用 。

C. 提供和使用收益的理由。

不适用 。

D. 风险因素。

风险因素摘要

投资我们的普通股会面临许多风险。下面总结了其中的一些风险，但不是全部。请 仔细考虑本年度报告中“第3项.关键信息-D.风险因素”中讨论的所有信息 以更全面地描述这些风险和其他风险。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

与我们的业务、行业和监管要求相关的风险

与我们对第三方的依赖有关的风险

与我们知识产权相关的风险

与我们普通股所有权有关的风险

与以色列法律和我们在以色列的行动有关的风险

风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定投资我们的普通股之前， 您应仔细考虑以下风险、不确定性和假设。其他风险和不确定性也可能损害我们的业务，这些风险和不确定性目前我们不知道，或者我们目前认为是无关紧要的。如果发生其中任何一种风险，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到损害，我们普通股的交易价格可能会下降，您可能会损失部分或全部投资。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们 是一家有运营亏损历史的生物制药公司。我们预计未来还会出现重大的额外亏损，而且 可能永远不会盈利。

我们 是一家生物制药公司，其运营历史仅限于临床前和临床药物开发，没有批准的产品。 在2022年间，我们停止了盔甲研究的开放标签部分，达到了其目标，并启动了战略审查过程。 在我们的开放标签部分盔甲研究停止后，我们目前预计不会启动 盔甲研究的第二部分。此外，我们的运营经验有限，尚未证明有能力成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定性，尤其是在制药行业 。到目前为止，我们主要通过私募和公开募股的收益为我们的研发计划和运营提供资金。我们目前没有产品获准在美国或任何其他司法管辖区销售，而且到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，尽管我们已经从与Samil Pharm的许可协议中获得了收入。Co.、 Ltd.或Samil。自2000年我们的前身成立以来，我们每年都出现运营亏损。截至2021年12月31日和2022年12月31日止年度，本公司普通股持有人应占亏损分别约为3,250万美元和1,740万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为1.86亿美元。我们几乎所有的运营亏损都源于与我们的开发计划相关的成本，以及与我们的运营相关的一般和行政成本。

我们盈利的能力取决于我们产生超出支出的收入的能力。到目前为止，我们没有产生任何 收入，不包括我们记录的与特定Samil协议(定义如下)相关的许可收入，因为我们的主要候选产品Aramchol尚未获得FDA的批准，也没有任何其他候选产品。我们不知道我们 何时或是否会从销售Aramchol、Amilo-5MER和/或任何其他候选产品中获得任何收入。我们预计不会产生与SAMIL协议或其他潜在许可协议相关的后续版税和/或里程碑 以外的收入 ，除非我们或最终第三方许可方或收购方获得监管和营销批准，并将Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品商业化。根据我们的战略评估，我们将继续产生与我们的运营相关的重大研究和开发以及一般和管理费用。我们预计，在我们可以完善任何战略选择之前，我们将继续蒙受损失，这可能是重大的。

根据我们目前的运营计划(根据我们的战略评估可能会发生变化)，我们预计在可预见的未来将继续产生巨大的 费用和运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

在获得任何适用的监管机构的批准、商业化和/或产生收入之前，我们 可能会超过Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的许可，包括通过地区许可、全球许可或特定适应症的许可。 取决于多种因素，包括但不限于我们是否有能力：

即使 如果Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品被批准用于商业销售，也可能无法获得市场认可或获得商业成功。此外，我们预计与寻求监管批准和商业化相关的成本很高。 我们可能不会在产生产品收入后立即实现盈利，如果有的话。如果我们无法产生产品收入，我们将无法盈利，并且在没有额外资金的情况下将无法继续运营。

如果我们重新启动装甲研究并启动任何其他临床前 或临床试验，我们 预计我们的研发费用将大幅增加。此外，如果我们获得Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的营销批准，并选择自己将其商业化 ，我们最初可能会产生与将销售、营销和制造功能外包给第三方 相关的巨额费用，以及持续的研发费用。此外，我们预计会产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，根据我们的战略评估，我们预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大且不断增加的运营亏损。由于与开发医药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。

我们有限的运营历史使我们很难评估我们的业务和前景。

我们的运营历史仅限于两种产品的临床前和临床开发，到目前为止，我们的运营主要限于研发、筹集资金和招聘科学和管理人员以及第三方合作伙伴。因此，可能很难评估我们的业务和前景。我们尚未证明有能力将任何候选产品商业化或获得监管部门的 批准。因此，对我们未来性能的任何预测都可能不准确，您可能无法 全面评估我们完成候选产品开发和/或商业化、获得监管部门批准或 为我们候选产品获得市场认可或优惠定价的能力。

我们 还没有将任何产品商业化，我们可能永远无法做到这一点，即使我们这样做了，产品也可能无法获得市场接受。

我们 尚未将任何产品商业化，而且我们可能永远无法做到这一点。在2022年期间，我们停止了ARM研究的开放标签部分 已达到其目标并启动了战略审查过程。随着我们的开放标签部分的装甲研究的终止，我们目前预计不会启动装甲研究的第二部分。我们不知道何时或是否会完成Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的开发，获得监管部门的批准，或将任何批准的产品成功商业化。即使我们成功开发了获准上市的产品，我们也不会成功，除非这些产品 以优惠的报销率获得市场对适当适应症的接受。市场对这些产品的接受程度 将取决于许多因素，包括：

医生、患者、第三方付款人或医疗界一般可能不愿接受、使用或推荐，如果是第三方付款人，则报销我们计划中的任何未来产品。因此，我们无法预测未来亏损的程度或实现盈利所需的时间(如果有的话)。即使我们成功地开发了一种或多种产品，我们也可能无法盈利。

我们 未来将需要大量额外资本。如果没有额外资金，我们将不得不推迟、减少或停止运营 。

截至2022年12月31日，我们的净营运资本为1160万美元，现金及现金等价物为200万美元，受限现金为10万美元，可交易债务证券为1180万美元。根据我们目前的运营计划，该计划可能会根据我们的战略审查而发生变化，我们目前估计，我们的现金状况将支持我们目前进行的运营 自本年度报告发布之日起12个月以上。我们将需要筹集大量的额外资金来支持我们的行动，并重新启动装甲研究和开发Aramchol和Amilo-5MER，直到它们目前的开发阶段，如果我们选择自己这样做的话， 最终将它们商业化。此外，我们可能会扩大我们目前的研发重点和临床操作，以及开发Aramchol或任何其他候选产品，用于其他适应症或开发其他 分子和/或Aramchol与其他分子的组合，用于NASH或其他肝脏和炎症性疾病以及非侵入性 生物标记物，我们预计这也将需要额外的资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

根据《F-3表格一般指示I.B.5》或《婴儿货架规则》，我们在任何12个月期间内，使用我们在表格F-3中的注册声明，通过首次公开发行证券筹集的资金不得超过本公司非关联公司持有的普通股总市值的三分之一。截至2023年3月15日，我们的公开流通股约为1,020万美元，基于非关联公司持有的21,718,886股普通股，每股0.47美元的价格，这是我们普通股在2023年3月15日最后一次在纳斯达克资本市场公布的出售价格 。因此，自本年度报告提交之日起，我们将受到《婴儿货架规则》的限制，直到我们的公众流通股超过7500万美元为止。如果我们被要求在其他表格上提交新的注册声明，我们 可能会产生额外的费用，并可能因美国证券交易委员会工作人员的审查而受到延误。

不断变化的 环境可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，例如失去我们在EMA的中小型企业身份，这使我们有权获得大幅费用减免。由于Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的开发和商业化存在许多风险和不确定性，我们无法估计与我们预期的临床试验相关的资本支出和运营支出增加的金额 。我们没有承诺的外部 资金来源。当我们需要时，可能无法获得额外的融资，或者可能无法以对我们有利的条款获得额外的融资。 额外的融资可能会对我们的现有股东造成严重稀释。如果我们无法及时获得足够的资金，我们可能需要终止或推迟Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的计划或正在进行的临床试验或其他开发活动 。

筹集额外资本可能成本高昂或难以获得，并将稀释现有股东的所有权利益，可能会大幅稀释。

我们可能需要或希望获得的任何债务、股权或结构性融资可能不会以对我们有利的条款提供，或者根本不会。如果我们通过战略协作或许可安排获得 资金，我们可能需要放弃对我们的某些技术、产品或营销区域的权利。如果我们无法获得所需的额外资本，我们可能不得不缩减增长计划或削减现有业务，如果我们无法从维持业务所需的运营中产生足够的收入 ，我们可能无法继续运营。

我们 在寻求未来资本融资时可能会产生大量成本，包括投资银行费用、律师费、会计费、证券 法律合规费、印刷和分发费用以及其他成本。我们还可能被要求确认与我们发行的某些证券(如可转换票据和认股权证)相关的非现金费用，这可能会对我们的资本结构、财务状况和经营业绩产生不利影响。

任何通过出售股权或股权挂钩证券筹集的额外资本都将稀释我们目前股东对我们的所有权 ，可能会大幅稀释，还可能导致我们普通股的市场价格下降。我们在未来资本交易中发行的这些证券的条款和条件 可能对新投资者更有利，可能包括发行 权证或其他衍生证券，这可能会产生进一步的稀释效应。

由于与我们的战略审查以及Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的开发和商业化相关的不确定性，我们 无法估计我们的长期资本需求。如果我们无法获得运营所需的资金， 我们将无法开发和商业化Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品。

我们的长期资本要求预计将取决于许多潜在因素，其中包括：

如果我们无法获得运营所需的资金，我们将无法开发和商业化Aramchol、Amilo-5MER或 会对我们的业务、流动资金和运营结果产生重大不利影响的任何其他候选产品。

与我们的业务、行业和监管要求相关的风险

我们评估和寻求战略替代方案的活动可能不会成功。

2022年5月，我们宣布将扩展到新的抗纤维化适应症，以最大限度地发挥Aramchol的潜力，同时 已达到其目标的盔甲研究的开放标签部分已经停止。同时，我们启动了成本削减计划，并一直在评估我们的战略选择方案和我们的结构，以最佳地优化我们的资源，以提高股东 价值并实现我们的目标。2023年1月，我们宣布对Onkai，Inc.或Onkai进行战略投资(见“项目4.公司信息-战略合作、研究安排和其他协议-Onkai”)。我们预计将继续 投入大量时间和资源来确定和评估战略交易；然而，不能保证 此类活动将导致任何进一步的协议或交易，从而提高股东价值。此外，需要股东批准的潜在战略性 交易可能不会获得我们的股东或交易对手股东的批准。此外， 任何最终完成的战略交易可能不会带来预期的好处或提升股东价值。

我们 还可能收购其他业务、产品或候选产品。整合任何新收购的业务、产品或候选产品 可能既昂贵又耗时。我们可能无法成功整合任何收购的业务、产品或候选产品。 如果我们确实收购了任何其他业务、产品或候选产品，我们未来的财务业绩将在一定程度上取决于我们有效管理任何未来增长的能力以及我们整合任何此类收购的业务、产品或候选产品的能力。

任何战略性交易都可能要求我们产生非经常性费用或其他费用，可能会增加我们的短期和长期支出，并可能 带来重大的整合挑战或扰乱我们的管理或业务，这可能会对我们的运营和财务 业绩产生不利影响。例如，这些交易可能会带来许多业务和财务风险，包括：

因此，不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何战略交易， 我们完成的任何交易可能会受到前述风险或其他风险的影响，并可能对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们 在很大程度上依赖于我们的剩余员工来促进战略交易的完成。我们可能会失去这样的关键员工。

我们的 现金节约活动可能会产生意想不到的后果，如自然流失和员工士气下降，这可能会导致剩余的 员工寻求替代工作。我们成功完成战略交易的能力在很大程度上取决于我们留住某些人员的能力。尽管我们努力留住这些员工，但一名或多名员工可能会在短时间内终止聘用。 失去其中任何一名员工的服务可能会损害我们评估和寻求战略替代方案的能力， 以及履行我们作为上市公司的报告义务。

临床试验过程复杂且昂贵，临床试验的开始和完成可能会因多种原因而延迟或阻止。

我们 可能无法完成或启动支持我们向FDA提交NDA、向EMA或MHRA提交营销授权申请或MAA或向其他国家/地区的监管机构提交任何类似申请的临床试验。药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，我们的临床试验的任何阶段都可能出现延迟或失败。FDA、EMA、MHRA或其他监管机构允许一家公司进行人体临床试验，并不能保证或保证试验一定会成功。相反，大多数开始临床试验的候选药物都没有被证明是成功的，也不会在NDA、MAA或类似的申请中产生结果。成功完成一个阶段临床试验的候选药物可能在后续阶段不成功 。人类临床试验非常昂贵，很难设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求，部分原因是临床试验的结果本身就不确定和不可预测。此外，临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。监管机构，如FDA，可以拒绝 允许临床试验继续进行，也可以暂停它之前允许进行的临床试验。此外，临床试验过程非常耗时，在试验的任何阶段都可能失败。我们可能会遇到导致我们放弃或重复临床试验的问题。临床试验的开始和完成可能会因几个因素而推迟，包括：

即使 如果我们重新启动第三阶段装甲研究，装甲研究仍可能由于但不限于安全信号、 缺乏疗效、与NASH药物批准的监管途径有关的不确定性，或基于继续运行该研究的成本效益的商业考虑而终止。此外，由于多种因素，我们、FDA或其他监管机构、现场的首席调查员、此类委员会监督试验的现场的IRB或监督相关临床试验的数据安全监测委员会或数据安全监测委员会，或其他监管机构可能会暂停或终止装甲研究或其他临床试验。 原因包括：

截至 日期，我们已经经历了装甲研究和逮捕研究的重大延误，前者主要与显著低于预期的招募速度有关 ，后者主要与显著低于预期的招募速度以及获得监管 授权以进行临床试验所需的时间长度有关。我们可能会在任何或所有临床试验中遇到进一步的延迟，并且不能保证我们在计划中的临床试验进展过程中不会在未来遇到此类风险。

此外，我们的候选产品以前的临床研究中的阳性结果可能不能预测未来临床试验中的类似结果。 此外，临床试验期间的中期结果(如果有的话)也不一定能预测最终结果。制药和生物技术行业的一些公司在后期临床试验中遭遇了重大挫折，尽管它们在早期和中期的开发中取得了令人振奋的成果 。因此，我们候选产品已完成的临床前研究和临床试验的结果可能无法预测我们在后期试验中可能获得的结果。我们的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床和/或临床前试验，甚至完全终止 开发计划。许多公司认为他们的候选产品在临床前和临床研究中表现令人满意，但仍未能获得FDA或EMA或其他监管机构的批准。

此外，如果我们使参与者面临不可接受的健康风险，或者如果监管机构发现我们的监管提交文件或此类试验的实施存在缺陷，我们或监管机构可以随时暂停我们的临床试验。 任何临床试验的暂停都将推迟可能的监管批准(如果有的话)，并对我们开发产品和创造收入的能力造成不利影响。

我们 历史上一直开发Aramchol用于治疗NASH，这是一种没有批准产品的适应症， 监管审批过程存在重大不确定性。此外，在2022年期间，我们停止了装甲研究的开放标签部分，目前我们预计不会启动装甲研究的第二部分。这使得很难预测治疗NASH的Aramchol临床开发的时间和成本。

药品通常要经过严格的非临床测试和临床研究，以及FDA和外国监管机构规定的其他审批程序。我们历史上一直开发Aramchol用于治疗NASH，这是一种没有批准产品的适应症。

2019年9月，我们启动了装甲研究，在2022年期间，我们停止了装甲研究的开放标签部分，以达到其 目标。在我们的装甲研究的开放标签部分停止后，我们目前预计不会启动装甲研究的第二部分。

尽管FDA发布了治疗NASH的药物开发指南，但我们目前的评估是，尽管科学界和监管机构做出了相当大的努力，但在进行NASH第三阶段注册研究方面仍存在重大不确定性 。这些风险包括依赖活组织检查作为主要替代终点，这在本质上是主观的，容易出现抽样错误和不充分；筛查失败率高，给患者、研究人员和研究预算带来负担；缺乏经过验证的生物标记物，以及NASH诊断包括的异质人群。 此外，病理学在NASH临床试验中发挥作用，组织学是确定纳入 试验和疾病活动和纤维化阶段变化的当前参考方法。手动组织学审查是复杂的、主观的，而且容易出现读者之间和读者内部的变异性和错误。现有的病理评分系统和实践仅显示出中等到中等的重复性，限制了它们在临床研究和实践中的效用。

此外，FDA还表示，装甲研究的结果必须是明确的，并且具有很强的说服力，才能使单一的第三阶段研究 支持批准保密协议。因此，即使装甲研究满足其所有统计目标和协议终点，FDA 也可能不认为结果足以支持NDA。

我们 预计，随着我们和其他处于Nash药物后期开发阶段的公司完善我们的监管审批策略，并与FDA和其他监管机构互动，Nash药物的监管审批途径在短期内可能会继续发展。特别是，FDA对肝活检数据解释的期望可能会发生变化，尤其是随着更多关于肝活检数据解释的内在可变性的信息的发表。在FDA的沟通之后，我们的某些竞争对手在NASH疗法方面遭遇了监管挫折 。另见“项目4.关于公司的信息--竞争”。即使在我们收到FDA或其他监管机构的指导并将其纳入之后，他们也可能不同意我们已满足他们的要求， 这可能需要我们完成额外的临床前研究或临床试验，或者施加比我们目前预期的更严格的批准条件 。此外，随着NASH药物监管审批的发展，它可能会影响我们的装甲研究，可能会显著增加开发成本，并质疑未来继续进行装甲研究的可行性。此外，我们 正在考虑对NASH的开发计划进行更有力的更改。变化可能包括关注高风险患者(F3)，评估代偿性肝硬变(F4)患者，以及改变研究设计，例如两项较小的研究而不是一项关键研究 和增加一个联合组。

在完成ARM研究或任何其他临床前研究或临床试验方面的任何额外延迟都将需要我们花费大量额外资源，并可能在市场批准之前显著延长临床开发的时间表。由于上述原因，Aramchol和任何其他候选产品的研发、临床前研究和临床测试都非常昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身就不确定。在开发过程中可能随时发生故障 。如果我们延迟完成或终止任何临床试验，这将对我们的业务、流动性、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并可能迫使我们停止运营。

我们 在很大程度上依赖于我们的主要候选产品Aramchol的成功，我们可能无法获得Aramchol的监管批准。

我们 已将几乎所有的精力和财力投入到我们的领先候选产品Aramchol的研发(临床和临床前)上。因此，根据我们的战略评估，我们的业务在很大程度上取决于ARM研究的成功，以及我们能否及时完成Aramchol的开发、获得监管部门的批准并成功将其商业化 。开发Aramchol、获得监管部门批准并将其商业化的过程漫长、复杂、成本高昂，其结果也不确定，目前我们预计不会启动装甲研究的第二部分。

药品的研究、开发、测试、临床试验、制造、标签、批准、销售、营销和分销都受到FDA和其他国家/地区监管机构的广泛监管。这些规定因司法管辖区而异。 我们尚未在任何司法管辖区获得Aramchol的上市批准。我们不允许在美国销售Aramchol或任何其他候选产品，直到我们从FDA或任何外国获得新药申请或NDA的批准 ，直到我们从这些国家/地区的相应监管机构获得必要的批准。临床试验的结果可能 不令人满意，即使我们认为这些临床试验是成功的，FDA或其他监管机构也可能不会批准 营销授权，如果我们有资格提出要求的话。

即使 如果我们重新启动装甲研究，批准的要求和时间长度在不同的司法管辖区也会有所不同，可能涉及 超出我们目前预期的对Aramchol的额外研究，包括可能的批准后研究。在其他国家/地区获得批准所需的时间可能与在美国获得FDA批准所需的时间不同。其他国家/地区的上市审批流程可能包括上述所有与FDA审批相关的风险以及其他风险。特别是， 在美国以外的许多国家，产品必须获得定价和报销审批，然后才能商业化 。这可能会在这些国家造成很大的延误。在其他国家，产品的批准取决于是否显示出比批准的疗法更优越的 。这可能会导致进行复杂的临床试验的巨额费用。最后，我们没有 任何获准在任何司法管辖区销售的产品，包括国际市场，我们也没有在国际市场获得监管 批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥Aramchol或任何其他候选产品市场潜力的能力将受到损害。

营销 一个司法管辖区的营销审批不能确保另一个司法管辖区的营销审批，但在一个司法管辖区未能或延迟获得营销审批可能会对其他司法管辖区的监管流程产生负面影响。未能在其他国家获得上市批准，或在获得此类批准方面出现任何延误或挫折，都将削弱我们为Aramchol开拓海外市场的能力。这将减少我们的目标市场，并限制Aramchol的全部商业潜力。

我们的装甲研究在美国以外的司法管辖区开始 取决于监管机构 是否接受国外版的IND。

如果FDA或任何其他监管机构要求我们完成额外的临床前和/或临床研究，或者我们 被要求满足FDA或其他监管机构的其他要求，则在适用司法管辖区或任何 我们的其他项目可能会被推迟或根本不开始。例如，欧洲的某些监管机构要求我们在这些司法管辖区启动ARM之前进行 额外的临床研究。即使在我们收到并纳入这些 监管机构的指导之后，FDA或其他监管机构也可能不同意我们满足他们的要求以开始我们的临床试验，或者改变他们对我们计划的试验设计或所选临床终点的可接受性的立场，这 可能要求我们完成额外的临床前研究或临床试验，或者施加比我们目前 预期更严格的批准条件。因此，任何候选产品的研发、临床前研究和临床测试都是昂贵的，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身就不确定。在开发过程中可能随时发生故障 。

我们 可能被迫放弃开发Aramchol或任何其他候选产品，这将对我们的业务产生重大不利影响 并可能迫使我们停止运营。

在完成任何临床或临床前试验和/或测试后，结果可能不支持预期的适应症使用。此外，早期临床试验的成功并不能确保以后的临床试验也会成功，后期临床试验的结果可能不会复制先前的临床试验或临床前试验的结果。此外，临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷或对结果的解释可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。临床试验过程可能无法证明 Aramchol或任何其他候选产品对于我们寻求获得FDA或其他监管部门批准的适应症是足够安全和/或有效的。任何此类失败都可能导致我们放弃Aramchol或任何其他候选产品，并可能推迟其他潜在候选产品的开发。我们临床试验的任何延迟、终止或暂停都可能延迟向FDA或其他监管机构提交必要的文件，并最终推迟我们将Aramchol或任何其他候选产品商业化并产生产品 收入的能力。如果ARM研究或任何其他研究的结果(包括任何中期读数)不够令人信服，则 我们候选产品的开发可能会显著推迟或放弃，这将对我们的业务、流动性、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并可能迫使我们停止运营。

我们 在过去和将来可能会将Aramchol与其他疗法结合使用，这将使我们面临更多风险。

我们 过去已经开发过，未来可能会将Aramchol与研究疗法结合开发。 如果未经批准的疗法最终不能单独或与我们的候选产品一起获得上市批准，我们将无法营销和销售Aramchol或我们与未经批准的治疗组合开发的任何候选产品。 此外，未经批准的治疗面临与Aramchol或目前正在开发和临床试验的任何其他候选产品相同的风险，包括可能出现严重不良反应、临床试验延迟以及缺乏FDA、FDA EMA或MHRA批准。如果FDA、EMA、MHRA或类似的外国监管机构不批准这些其他药物或撤销其 批准，或者如果我们选择评估的候选产品与我们开发的候选产品一起出现安全性、有效性、质量、制造或供应问题 ，我们可能无法获得批准或无法销售此类联合疗法。

缺乏诊断NASH和纤维化的可靠的非侵入性方法可能会对Aramchol的市场渗透率构成重大挑战，如果实现商业化的话。

肝脏活检是诊断与NASH相关的炎症和纤维化的标准方法。然而，与手术相关的发病率，以及在极少数情况下，死亡率、样本错误、费用、患者不适以及因此患者对接受手术缺乏兴趣，限制了它的使用。因此，只有NASH风险较高的患者，包括代谢综合征患者和有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指征的患者，通常才会被送往肝脏活检。由于NASH倾向于在疾病进展之前没有症状，因此许多NASH患者在疾病达到晚期(如果有的话)之前一直没有得到诊断。缺乏诊断NASH和纤维化的可靠的非侵入性方法可能会对Aramchol的市场渗透率构成重大挑战，因为许多从业者和患者可能没有意识到患者患有NASH并需要治疗。因此，Aramchol的使用可能不会像我们的实际目标市场那样广泛，这可能会限制Aramchol的商业潜力。

Aramchol市场渗透率面临的另一个挑战是，目前肝脏活检是衡量NASH患者改善程度的标准方法 。因为如果所有服用Aramchol的患者在获得批准时接受常规和重复的肝脏活检是不切实际的，所以很难向从业者和患者证明Aramchol的有效性，除非 并且直到可靠的非侵入性诊断和监测NASH的方法出现之前，这是不能保证的。

虽然该行业的其他公司目前正在致力于推进非侵入性诊断方法，但这些方法都没有经过临床验证，而且商业验证的时间表(如果有的话)还不确定。此外，此类诊断也可能作为医疗设备受到FDA或其他监管机构的监管，并可能需要上市前的批准或批准。另请参阅“项目3.关键信息风险因素-风险因素-与我们的商业、工业和监管要求相关的风险--我们正在开发用于治疗NASH的Aramchol，这是一种没有批准产品的适应症，监管审批过程存在重大不确定性。这使得很难预测治疗NASH的Aramchol临床开发的时间和成本。“

我们的Amilo-5MER计划是根据与耶路撒冷希伯来大学的Yissm研究开发公司达成的许可协议进行的。

我们的Amilo-5MER计划是根据YIsm的许可协议执行的，并受各种额外义务的约束，包括与资金、开发和商业化活动有关的义务，以及在签订许可协议和实现某些里程碑以及产品销售版税时的付款义务。此外，如果终止或 违反许可协议，我们可以：

此外， 即使我们的知识产权许可没有被终止或被违反，我们的知识产权许可也可能受到合同解释分歧的影响，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，或者增加我们的财务或其他义务。 如果我们遇到上述任何情况，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

2022年1月，我们宣布完成了AMILO-5MER的第一阶段临床试验。第一阶段研究在单中心进行，采用双盲、随机、安慰剂对照设计。结果表明，所有剂量的AMILO-5MER耐受性良好，没有临床上显著的不良反应，也没有被认为与研究产品有关。由于处于早期开发阶段，AMILO-5MER将需要大量额外的研究、开发、制造、临床前和临床试验、营销授权，以及在任何商业化之前投入大量额外资源。这些活动将需要大量现金用于 ，我们需要筹集额外资金。此外，AMILO-5MER容易出现药品开发中固有的失败风险，包括AMILO-5MER可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准。

如果 我们获取或许可其他技术或候选产品，我们可能会产生巨额增量费用，可能会遇到集成问题 ，可能会遇到其他风险，可能会损害我们的业务和运营结果。

我们 不定期评估其他候选产品和技术的收购或许可。在商业销售之前，我们许可或获取的任何候选产品或技术都可能需要额外的开发工作，包括广泛的临床前或临床测试，或两者兼而有之，并获得FDA和适用的外国监管机构(如果有)的批准。所有候选产品 都容易出现药品开发固有的失败风险，包括候选产品或基于许可内技术开发的产品可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管部门的批准。此外，我们不能保证我们基于获得的或获得监管批准的许可技术开发的任何候选产品都将以经济的方式制造或生产、成功商业化、被广泛接受或在市场上具有竞争力 。此外，集成任何新收购或许可的候选产品可能既昂贵又耗时。 如果我们不能有效地管理我们业务战略的这些方面，我们的业务可能不会成功。

即使在被认为是成功的临床试验之后，获得NDA或其他监管部门的批准也是一个不确定的过程。

即使我们完成临床试验并相信临床数据证实Aramchol、AMILO-5MER或任何其他候选产品对于其预期用途是足够安全和有效的，获得NDA批准或其他监管批准也是一个广泛、漫长、昂贵和不确定的过程，FDA和其他监管机构可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝此类候选产品的批准，包括但不限于以下事实：

在 我们可以向FDA提交保密协议或向其他监管机构提交类似的批准申请(视情况而定)之前，我们(或我们的商业化合作伙伴，视情况而定)必须进行一项或多项临床试验，这些试验将比我们之前完成的试验广泛得多。 在开始任何此类试验之前，我们还需要与FDA或任何其他监管机构就任何临床试验的方案达成一致。尽管之前的临床试验是成功的，但临床试验经常产生不令人满意的结果。因此，我们可能进行的任何先前试验或未来临床试验的结果可能会成功，也可能不会成功。在考虑或重新考虑NDA或类似的监管 申请之前，适用的监管机构可能会暂停所有临床试验，或要求我们进行额外的临床、临床前、生产、验证或药物质量研究，并提交这些额外研究的数据。根据这些或任何其他研究的程度，我们提交的任何申请的批准可能会推迟几年 年，或者可能需要我们花费比可用的资源更多的资源。如果执行并完成其他研究，适用的监管机构也可能认为不足以提供监管批准。如果出现上述任何结果，我们将无法获得Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的批准，并可能被迫停止运营。

即使我们获得了对Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的监管批准，批准也可能包含与批准药物的使用适应症有关的重大限制 ，使用限制包括但不限于某些标签的 人群、年龄组、警告、预防或禁忌症，或者可能受到重大上市后研究或风险缓解要求的影响。如果我们不能成功地将Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品商业化，我们可能会被迫停止运营。

我们的 候选产品可能会产生不良的副作用，或具有其他可能延迟或阻止其监管审批的特性 ，或者在上市审批后产生重大负面后果(如果有)，这可能会大幅增加商业化成本 ，甚至迫使我们停止运营。

由Aramchol或任何其他候选产品引起的不良 副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或暂停临床试验 ，并可能导致更严格的标签或FDA或适用的外国监管机构延迟或拒绝监管批准。到目前为止，我们已经完成了七项Aramchol的临床试验，另外还完成了一项针对胆结石患者的概念验证研究，以及一项2a期研究人员发起的临床试验。尽管在我们已完成的临床试验中没有看到任何反应 导致安全问题的证据，但FDA可能会要求提供有关我们试验中看到的任何不良事件的更多数据。我们未来的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的高度和不可接受的严重性和流行率。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或适用的外国监管机构 可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准任何或所有 靶向适应症的Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或登记患者完成未来试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

即使 如果Aramchol或任何其他候选产品获得市场批准，我们或其他人稍后可能会发现该产品造成的不良副作用 。在这种情况下，监管机构可以：

除了这些潜在的重大负面后果外，我们还可能被要求改变产品的给药方式， 进行额外的临床前研究或临床试验，或限制或停止产品的分销或使用，和/或被起诉 并对给患者造成的伤害承担责任。上述或其他事件可能会阻止我们实现或保持对受影响候选产品的市场接受度 ，并可能大幅增加商业化成本，甚至迫使我们停止运营。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会延迟或受到其他方面的不利影响 。

患者入选是临床试验时间的一个重要因素，它受许多因素的影响，包括患者的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、患者 是否愿意在我们的NASH试验中接受肝脏活检、与临床试验和临床医生竞争的患者以及患者对正在研究的产品候选相对于其他可用疗法的潜在优缺点的看法 包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药。以及实际或受到威胁的突发公共卫生事件和疾病暴发(包括例如新冠肺炎大流行)。Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的潜在患者可能没有被充分诊断或识别为我们目标的疾病，或者可能不符合我们研究的入选标准。

我们 将被要求在美国识别并招募足够数量的NASH患者参加我们在该适应症中进行的每一项Aramchol临床试验 。我们在识别和招募符合我们计划的临床试验资格标准的美国NASH患者时也可能会遇到困难。如果我们找不到足够数量的合格患者参与FDA或其他外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。此外，发现和诊断患者的过程可能被证明是昂贵的。到目前为止，我们已经经历了临床试验的重大延迟 主要原因是招募速度明显慢于预期，以及获得监管授权所需的时间长度 继续进行临床试验。我们无法为我们的任何临床试验招募足够数量的患者，可能会导致进一步的重大延误、额外费用，或者可能需要我们放弃一项或多项临床试验。

在我们的临床试验期间，可能会发生法规要求和指南的更改或意外事件，这可能会导致临床试验方案的必要更改 ，这可能会增加我们的成本、推迟我们的开发时间表或降低我们成功完成临床试验的可能性。

在我们的临床试验期间，法规要求或指南的变化或意外事件可能会导致我们需要修改临床试验方案。2020年12月，我们宣布在我们的ARM研究中增加一个开放标签部分，涉及对临床试验方案的重大修改 。修订可能需要监管机构和/或IRBs的审查和批准，并重新同意受试者，这可能会对临床试验的成本、时间或成功完成产生不利影响。即使我们重新启动装甲研究，如果我们在完成或终止任何装甲研究或任何其他临床试验方面遇到 延迟，这可能会对我们的业务、流动性、运营业绩和财务状况产生实质性的不利影响，并可能迫使我们停止运营。另见“第 项3.关键信息-风险因素-风险因素-与我们的业务、行业和监管要求相关的风险-我们正在开发用于治疗NASH的Aramchol，这是一种尚无批准产品的适应症，监管审批过程存在重大不确定性。这使得很难预测治疗NASH的Aramchol临床开发的时间和成本。“

即使 如果Aramchol、Amilo-5MER或我们开发的任何其他候选产品获得上市批准，我们也将继续面临广泛的监管监督和要求，任何此类产品仍可能面临未来的监管风险或新的要求。

即使 如果我们获得监管部门批准销售特定候选产品，任何此类产品仍将受到广泛的监管要求，包括与制造、标签、包装、不良事件报告、储存、广告、促销、分销和记录保存相关的要求。即使产品获得监管批准，批准也可能受到产品上市用途或批准条件的限制，或者可能包含昂贵的上市后测试 和监控产品安全性或有效性的要求，这可能会通过减少收入或增加 费用对我们产生负面影响，并导致获得批准的候选产品不具有商业可行性。此外，随着药物批准后的临床体验扩展 ，通常是因为批准后使用该药物的患者比临床试验期间使用的患者更多、更多样化 ，随着时间的推移，可能会观察到批准后的副作用和其他问题，这些问题在批准前的研究中未见或预料到。在批准和营销候选产品后观察到的任何不良影响都可能导致限制批准产品的使用，撤回FDA对以前批准的产品的批准，或自愿退出市场 批准的产品。缺乏长期安全数据也可能限制Aramchol或任何其他候选产品的批准使用(如果有)。如果我们未能遵守FDA以及其他适用的美国和外国监管机构的监管要求， 或发现任何经批准的商业产品、制造商或制造流程存在以前未知的问题，我们可能会 受到行政或司法制裁或其他挫折，包括：

此外，我们运营的各个方面均受联邦、州或地方法律、规则和法规的约束，其中任何一项都可能不时发生变化 。任何监管发展所产生的成本可能既耗时又昂贵，并可能分散管理层的资源和注意力，因此可能对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。

监管审批的拖延 、监管审批的限制以及监管审批的撤回可能会对公司产生重大不利影响 。如果我们在进行临床试验的测试或接受批准或签字方面遇到重大延误，Aramchol 或任何其他候选产品的开发成本将会增加，我们超过候选产品许可的能力可能会受到阻碍。

如果 我们获得批准将任何候选产品在美国境外商业化，或将候选产品授权给美国以外的其他 地区，与国际运营相关的各种风险可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。

如果 任何候选产品被批准在美国境外商业化，或者我们将候选产品授权给美国以外的其他 地区，我们很可能会与第三方签订协议，将候选产品在美国以外的地区进行商业化。我们预计我们将面临与建立或维护国际业务关系相关的额外风险，包括但不限于：

如果 未能及时有效地应对与建立或维护国际业务关系相关的额外风险 ，可能会对我们的业务、流动性、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

如果我们获得候选产品的营销批准，则销售将受到限制，除非该产品获得广泛的市场认可。

我们从FDA或其他监管机构获得营销批准的候选产品的商业成功将 取决于其批准标签的广度以及医疗社区(包括医生、患者和医疗保健付款人)对该产品的接受程度。任何经批准的产品的市场接受度将取决于许多因素，包括但不限于：

如果候选产品获得批准，但未获得医生、医疗保健付款人和患者足够的接受程度，则我们可能无法从该产品中获得足够的收入，也可能无法盈利。此外，我们教育医疗界和第三方付款人了解该产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

FDA和其他监管机构可以积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。如果我们 被发现以不正当方式推广标签外使用，我们可能会承担重大责任。

FDA和其他监管机构严格监管有关处方药的促销声明。具体而言， 不得推广与FDA批准的适应症以及批准的标签中包含的其他条件或限制不一致的产品，包括该产品的处方信息。特别是，FDA或其他外国监管机构批准的候选产品的任何标签都必然会限制其在某些患者群体中的特定条件下的使用。 此外，监管机构可能会对Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的分销或使用施加进一步的要求或限制，作为强制性计划的一部分，例如限制只有某些医生或经过 专门培训的医疗中心开出处方，限制对符合某些安全使用标准的患者的治疗，并要求接受治疗的患者登记 。如果我们获得了候选产品的营销批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式向他们的 患者开出候选产品，这通常被称为“标签外”使用。如果我们 被发现推广任何候选产品以用于此类“标签外”用途，则根据美国监管机构通常声称的各种法定理论，我们可能会承担重大责任。特别是，美国联邦政府对涉嫌不当促销的公司征收了巨额民事和刑事罚款，禁止几家公司从事标签外 促销，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令改变或限制特定的促销行为。

如果计算机系统出现故障或安全问题，或由于网络攻击或网络入侵(包括勒索软件、网络钓鱼攻击和其他恶意入侵)而造成的漏洞，我们的业务和运营可能会受到重大不利影响。

近年来，网络安全威胁已成为企业面临的更大风险和关注焦点。特别是，勒索软件攻击已成为一大风险，即黑客锁定并威胁要删除或披露受害者的数据，除非支付赎金。我们以及我们所依赖的CRO和其他第三方因未经授权使用或访问计算机系统(包括来自内部和外部来源)而面临网络攻击或通过互联网、计算机病毒、入侵、恶意软件、勒索软件、网络钓鱼攻击、黑客攻击、拒绝服务攻击或其他攻击以及类似中断的风险。此类事件继续盛行 ，并在各个行业普遍存在，包括我们的行业。此外，我们预计，由于新技术的激增以及有组织犯罪、黑客、恐怖分子和其他外部各方(包括外国行为者)的日益复杂和活动的增加，信息安全风险将继续增加。

尽管实施了安全措施、我们的内部计算机系统以及我们的CRO和我们所依赖的其他第三方的系统，但 很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、网络攻击、网络入侵、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。如果发生此类事件并中断我们的运营，可能会导致我们的药物开发计划受到实质性破坏，并对我们造成声誉损害，可能导致市场价值下降 并侵蚀公众信任。例如，正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞 或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，商业机密丢失或机密 或专有信息的不当披露，包括受保护的健康信息或员工或前员工的个人数据，访问我们的临床 数据，或生产过程中断，我们可能会招致责任，我们候选药物的进一步开发可能会 延迟。

我们 可能在多个司法管辖区受到广泛的环境、健康和安全以及其他法律法规的约束。

我们的业务涉及通过我们的服务提供商控制危险材料、各种生物化合物和化学品的使用 ，因此，我们、我们的代理商和我们的服务提供商可能受到各种环境、健康和安全法律和法规的约束，包括有关空气排放、水和废水排放、噪音排放、危险、放射性和生物材料和废物的使用、管理和处置以及污染场地清理的法规。这些材料意外污染或伤害的风险无法消除 。如果发生事故、泄漏或泄漏任何受管制的化学品或物质，我们可能会对由此造成的损害承担责任，包括调查、补救和监测污染，包括自然资源损害，其成本可能是巨大的。我们可能会产生巨额资本成本和运营费用，并且可能需要 获得同意才能遵守任何环境和健康法律或法规以及根据此类法律和法规所需的任何许可证的条款和条件，包括我们为我们的服务提供商安装新的或更新的污染控制设备、修改我们的运营或在我们的设施或服务提供商的设施执行其他纠正措施所产生的成本。此外，我们、我们的代理商和/或我们的服务提供商可能会因不遵守环境、健康、安全和其他法律法规，或未能获得或遵守所需的环境或其他许可或同意的条款和条件而被处以罚款和处罚。

我们 预计医疗保健行业将因医疗改革而在报销、返点和其他付款方面面临更多限制，这可能会对Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的第三方覆盖范围产生不利影响，以及医疗保健提供者将在多大程度上或在何种情况下开出或管理Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品。

在 美国和其他国家/地区，Aramchol Amilo-5MER或任何其他候选产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人(包括政府当局、管理医疗组织和其他私营医疗保险公司)的报销情况。第三方付款人越来越多地挑战价格并审查医疗产品和服务的成本效益 。

不断增加的医疗保健支出一直是美国公众相当关注的主题。私营和政府 实体都在寻找降低或控制医疗成本的方法。美国国会或国会以及一些州立法机构已经提出或提出了许多可能改变美国医疗保健制度的提案，包括减少处方药的报销 ，降低消费者和医疗保健提供者购买药品的报销水平 。

在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》或《现代化法案》在许多方面改变了联邦医疗保险覆盖和支付大多数药品的方式。Medicare是最大的单一第三方支付计划 ，由Medicare和Medicaid服务中心(CMS)管理。联邦医疗保险传统上涵盖医生开具的处方药。《现代化法案》引入了一种基于其中许多药品的平均销售价格的新报销方法。《现代化法案》还为购买B部分药物设立了一个新的竞争性采购计划。这一计划在全面实施后，很可能会降低这些药品的价格。虽然《现代化法案》中的联邦医疗保险条款仅适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人付款人在设定自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制 。因此，联邦立法或法规 导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

最值得注意的是，现代化法案还通过新的D部分扩大了覆盖范围，将普通自行给药的门诊药物包括在内。联邦医疗保险D部分通过私营保险公司运营，这些保险公司与药店和制造商谈判价格。激烈的谈判可能会导致制造商的收入减少。

不断增加的医疗保健支出一直是美国公众相当关注的主题。私营和政府 实体都在寻找降低或控制医疗成本的方法。美国国会和一些州立法机构已经提出或提出了许多可能改变美国医疗保健制度的提案，包括减少处方药产品的报销，以及降低消费者和医疗保健提供者购买药品的报销水平。

2010年3月，总裁·巴拉克·奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》和《2010年医疗保健和教育负担能力调节法》，或《平价医疗法案》，这是一部全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对药品和医疗器械制造商征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革 。《平价医疗法案》将制造商的医疗补助退税责任扩大到包括分配给参加医疗补助管理医疗组织的个人的承保药品 ，将创新药物的最低退税从制造商平均价格的15.1%(即AMP)提高到AMP的23.1%。创新药物的返点为单位AMP的23.1%或AMP与最佳单位价格之间的差额，并根据发布日期和当前季度的消费者物价指数(CPI-U)进行调整。创新药物的总退税金额上限为AMP的100.0。《平价医疗法案》和随后的立法也缩小了老年退休金的定义。此外，《平价医疗法案》对生产或进口某些品牌处方药产品的公司征收不可抵扣的巨额年费。平价医疗法案似乎可能继续对药品定价施加压力，特别是在联邦医疗保险和医疗补助计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本 。

《平价医疗法案》受到了司法和国会的挑战。如果制定了一项法律，PPACA的许多条款(如果不是全部)可能不再适用于处方药。虽然我们无法预测最终可能实施哪些更改，但如果未来的更改影响政府和私人付款人支付和偿还任何未来产品的方式，我们的业务可能会受到不利影响 。2018年12月14日，德克萨斯州一家联邦地区法院裁定，《减税和就业法案》违宪。《减税和就业法案》是一项联邦所得税改革立法，此前由国会通过，总裁·特朗普于2017年12月22日签署，该法案取消了《PPACA》中的个人强制部分。德克萨斯州等人诉美利坚合众国等人案(德克萨斯州北区)是一个例外，裁决法官搁置了裁决，但在2019年，第五巡回上诉法院随后维持了下级法院的裁决，随后向美国最高法院提出上诉。美国最高法院拒绝迅速审理上诉，因此在2021年最高法院下一届任期于2021年初结束之前，预计不会做出裁决。在法院采取进一步行动和可能的上诉之前，我们无法确定这一法院裁决将对我们的业务产生什么影响。2020年11月，约瑟夫·拜登当选总裁，2021年1月，民主党获得参议院控制权。作为这些选举事态发展的结果，不太可能继续进行立法努力以废除PPACA。相反，有可能采取行政和监管举措以及立法来加强或改革PPACA。我们无法肯定地说明潜在的立法将对我们的业务产生什么影响。

此外，自《平价医疗法案》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月，总裁 奥巴马签署了《2011年预算控制法案》，其中包括创建了赤字削减联合特别委员会 ，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现2013至2021年的赤字削减目标 超过1.2万亿美元，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括从2013年开始，每财年向医疗保健提供者支付的联邦医疗保险费用总计减少高达2.0%。除非国会采取进一步行动，否则这些减排措施将一直有效到2030年。然而，新冠肺炎救济 立法暂停了2020年5月1日至2021年3月31日期间2%的联邦医疗保险自动减支。2013年1月，总裁·奥巴马将《2012年美国纳税人救济法》签署为法律，其中包括减少了对几类医疗保健提供者的医疗保险支付 ，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年 。如果我们获得监管部门的批准并将Aramchol或任何其他候选产品商业化，这些法律可能会导致 医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及相应的我们的财务运营产生实质性的不利影响。已经提出了立法和监管建议，以扩大审批后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的立法变更，或 FDA的法规、指南或解释是否会更改，或此类更改可能对Aramchol或任何其他候选产品的上市审批产生什么影响 。此外，2010年的《赤字削减法》指示CMS与供应商签订合同，以确定 “代表此类药品的全国消费者购买价格平均的涵盖门诊药品的零售调查价格， 扣除所有折扣和回扣(只要有关于此类折扣和回扣的任何信息)”。此 调查信息可用于确定全国平均药品采购成本NADAC。一些州已经表示，他们将根据NADAC进行 报销，这可能导致各种门诊药物的价格进一步降低。

加州等多个州也已采取措施，考虑并颁布旨在提高药品定价可见度的法律或法规，以降低药品的销售价格。2022年8月16日，总裁·拜登签署了《2022年降低通货膨胀率法案》，该法案对医疗保险支付的药品和生物制品的定价产生了重大影响。新的要求为某些药物建立了一个时间表，从2026年开始与联邦政府就某些选定药物的“最高公平价格”进行谈判。确定了每年的药品数量和遴选标准。由于这些不同的实际和拟议的立法变更旨在各州和新的全国性法律层面上进行操作，因此我们无法预测州立法活动和爱尔兰共和军未来可能对我们的业务产生的全面影响 。

虽然 我们无法预测根据医疗保健和其他立法改革实施现有立法或颁布额外立法对我们业务的全部影响 ，但我们相信，将减少Aramchol或任何其他候选产品的报销或限制覆盖范围的立法或法规可能会对医疗保健 提供者在多大程度上或在何种情况下开出或管理我们的产品产生不利影响。这可能会降低我们创造收入、筹集资金、获得更多合作伙伴和营销Aramchol或任何其他候选产品的能力，从而对我们的业务产生实质性的不利影响。此外， 我们认为，美国对管理式医疗的日益重视已经并将继续对药品的价格和使用造成压力，这可能会对任何其他产品的销售产生不利影响。

如果产品报销受到政府当局和第三方付款人政策的限制，我们将很难以盈利的方式销售任何候选产品。

除了任何可能影响报销的医疗改革措施外，任何候选产品的市场接受度和销售情况将 取决于政府当局和第三方付款人的报销政策。如果产品报销受到政府当局或第三方付款人的限制，我们将很难有利可图地销售候选产品。政府当局 和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些药物支付费用 并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和这些第三方付款人试图通过限制特定 药物的承保范围和报销金额来控制成本。我们不能确定是否会为任何候选产品提供保险或报销，如果有保险和报销，还不能确定保险的范围和报销级别。报销可能会影响我们获得市场批准的任何 产品的需求或价格。此外，第三方付款人可能会对报销提出严格要求 以限制价格更高的药品的非标签使用。第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括 第三方付款人对产品使用情况的判断：

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保范围和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程 ，这可能需要我们向付款人提供支持的科学、临床和成本效益数据，以供候选产品使用。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。我们不能确保 任何候选产品都能获得保险或足够的报销。此外，我们不能确定报销金额 不会降低任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限于有限的 级别，我们可能无法将任何候选产品商业化，即使获得批准，也无法盈利或根本无法商业化。此外，如果医生、 政府机构和其他第三方付款人不接受任何候选产品的使用或疗效，我们将无法 产生可观的收入(如果有的话)。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响(如果有的话)。

在 一些国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受政府控制。 在这些国家，在收到产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间 。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将Aramchol或任何其他候选产品与其他可用的疗法进行成本效益比较。如果我们的产品无法获得报销，或者在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害，甚至可能是实质性的损害。

如果我们或我们的任何独立承包商、顾问、合作者、制造商或服务提供商未能遵守医疗保健和数据隐私法律法规，我们或他们可能会受到执法行动的影响，这可能会导致处罚，并影响我们开发、营销和销售Aramchol或任何其他候选产品的能力，并可能损害我们的声誉。

我们 正在或可能在未来受到联邦、州和外国医疗保健和数据隐私法律法规的约束，这些法律法规涉及欺诈和滥用患者权利等 。这些法律法规包括：

如果 我们的运营被发现违反了任何此类医疗法律法规，我们可能会受到惩罚，包括重大的行政、民事和刑事处罚、金钱损害、返还、监禁、削减或重组我们的业务、失去获得FDA或外国监管机构批准的资格，或被排除在政府 合同、医疗保险报销或其他政府计划(包括Medicare和Medicaid)之外，任何这些都可能对我们的财务业绩造成不利影响。任何针对我们涉嫌或涉嫌违规行为的行动都可能导致我们产生巨额法律费用，而且即使我们的辩护成功， 也可能转移我们管理层对业务运营的注意力。此外，在资金、时间和资源方面，实现并持续遵守适用的法律法规可能会让我们付出高昂的代价。

我们的 员工、首席调查员、顾问、商业合作伙伴或供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准。

我们 还面临员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、商业合作伙伴或供应商参与欺诈或其他不当行为的风险 。员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、商业合作伙伴和供应商的不当行为可能包括故意不遵守欧盟或英国法规，不向EMA、MHRA或欧盟成员国当局提供准确信息，或不遵守我们已经或将建立的制造或质量标准。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到广泛的法律法规的约束，旨在防止 欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为，如医生促销产品。我们开展业务的欧盟成员国有不同的法律规定来规范制药公司与医疗保健专业人员的合作 。除了这些法定条款外，商业协会发布的行为准则或其他非法定标准也可能适用于我们的活动。法律规定和非法定法规或标准都限制向医疗保健专业人员提供的付款或其他福利，如果不遵守，可能会受到严厉的制裁，如禁令、行政罚款、 刑事罚款甚至监禁。欧洲2001/83/EC指令第八章对人用药品在欧盟的广告进行了管理。这些规定已经落实到欧盟成员国的法律中。此类法律限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。 不当行为还可能涉及对在临床研究过程中获得的信息的不当使用，这可能会导致监管部门的 制裁，并对我们的声誉造成严重且无法弥补的损害。

这也适用于数据隐私方面。在欧盟和英国，欧盟指令95/46/EEC于2018年5月25日被GDPR取代。GDPR作为一项欧盟法规不必在成员国的国内法中实施，但自2018年5月25日起直接适用于所有成员国。它适用于在欧洲经济区(EEA)设有办事处的公司，以及向位于欧洲经济区(EEA)的个人提供或提供商品或服务或监控位于欧洲经济区(EEA)的个人的特定 其他公司。GDPR对个人数据控制者实施了更严格的操作要求，例如，扩大了关于如何使用个人信息的披露，限制了信息的保留，增加了与健康数据和假名(即密钥编码)数据有关的要求，增加了网络安全要求，强制性数据泄露通知要求 以及对控制者证明其已为某些数据处理活动获得有效法律依据的更高标准。 GDPR规定，欧盟成员国可以继续制定自己的进一步法律法规，以处理基因、生物特征或健康数据，这可能导致成员国之间持续或新的分歧，限制我们使用和共享个人数据的能力，或者可能导致我们的成本增加，并损害我们的业务和财务状况。在英国于2020年12月31日退出欧盟(英国GDPR)后，GDPR继续成为英国法律的一部分，并进行了一些修改，尽管未来存在偏离的风险，这可能会增加我们的整体数据保护合规成本。对于将个人数据从欧盟和英国转移到美国，我们 还受到不断变化的严格规则的约束。进一步修订隐私和电子通信指令(指令2002/58/EC)或电子隐私指令 以及类似的英国法规可能会影响我们的营销通信。

我们 已实施程序以确保符合GDPR和英国GDPR及其要求。我们实际或被指控未能遵守本法规或保护个人数据，可能会导致针对我们的执法行动和重大处罚，这可能会导致负面宣传，增加我们的运营成本，使我们受到索赔或其他补救措施的影响，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响 。并非总是能够识别和阻止员工或其他各方的不当行为。我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法保护我们免受因未能遵守适用法律或法规而导致的法律或监管行动的影响。我们的员工、首席调查人员、顾问、商业合作伙伴或供应商的不当行为可能会导致重大的经济处罚、刑事制裁、民事索赔和/或负面媒体报道， 并因此对我们的业务产生重大不利影响，包括施加巨额罚款或其他制裁，以及 我们的声誉。特别是，不遵守欧盟法律，包括违反GDPR、英国GDPR、ePrivacy Directive和其他与个人数据安全有关的法律，可能会导致高达20,000,000欧元或上一财政年度全球年营业额的4%的罚款 ，以及包括刑事责任在内的其他行政处罚，这可能是沉重的，并 对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。不遵守GDPR、英国GDPR和相关法律也可能增加私人诉讼的风险，包括根据GDPR和UK GDPR提供的一种新形式的集体诉讼。

如果我们或我们的制造商未能遵守生产法规，我们的财务业绩和财务状况可能会受到不利影响 。

在批准保密协议之前，以及在我们开始任何候选产品的商业生产之前，合同制造商必须向FDA注册，或者外国监管机构对其制造设施、流程和质量体系进行监管检查。此外，药品生产设施在产品获得批准后，将接受FDA和外国监管机构的定期检查。由于用于生产药品和候选产品的流程非常复杂，任何潜在的第三方制造商都可能无法在一开始或在持续的基础上满足当地、联邦或国际监管要求。 如果有的话，也无法以经济高效的方式满足要求。

除临床前和临床研究外，我们 不打算从事Aramchol或任何其他候选产品的制造。 但我们或我们的材料供应商可能会面临制造或质量控制问题，导致产品生产和发货延迟，或者 我们或供应商可能无法继续遵守FDA或外国监管机构为继续生产Aramchol或任何其他候选产品所需的要求。药品制造商正在接受FDA和相应外国监管机构的持续定期突击检查，以确保继续遵守适用的要求。任何未能遵守FDA或外国法规要求的 都可能对我们的临床研究活动以及我们开发和营销Aramchol或任何其他候选产品的能力造成不利影响。

如果与我们签订合同的第三方制造商无法遵守制造要求，我们可能面临罚款、意外的合规费用、召回或扣押Aramchol或任何其他候选产品、完全或部分暂停生产和/或执行 行动，包括禁令，以及刑事或民事起诉。这些可能的制裁可能会对我们的财务业绩和财务状况产生不利影响。

我们的市场面临着激烈的竞争。如果我们无法有效竞争，Aramchol、Amilo-5MER或我们开发的任何其他候选产品可能会变得次优、不具竞争力或过时。

针对我们的目标适应症，有许多产品正在开发中，其中许多产品是由规模比我们大得多的制药公司开发的，在药物开发和商业化的各个方面都比我们拥有更多的资源和更多的经验。 此外，我们的行业竞争激烈，受到快速和重大技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括 完全整合的大型制药和生物技术公司、专业制药和仿制药公司、学术机构、 政府机构和研究机构。所有这些竞争对手目前都在从事、已经从事或可能在未来从事新药的开发、制造、营销和商业化，其中一些可能会与Aramchol、AMILO-5MER或其他候选产品竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，尤其是通过与大型成熟公司的协作安排。这些公司在开发的产品可能优于任何Aramchol或 任何其他候选产品。影响Aramchol或我们开发的任何其他候选产品商业成功的关键竞争因素可能是疗效、起效时间、安全性和耐受性、可靠性、给药便利性、价格和报销。

我们的许多潜在竞争对手 比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发候选药物、获得FDA和其他监管机构对产品的批准以及这些产品的商业化方面拥有更丰富的 经验。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得FDA和其他药品的上市批准 并获得广泛的市场接受。我们竞争对手的药物可能比我们可能商业化的任何药物更有效，或者更有效地营销和销售。 在我们可以收回产品开发和商业化的费用之前，可能会使我们开发的候选产品处于次优、过时或不具竞争力的状态。我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈且日益激烈的竞争。最后，针对我们目标的疾病的新治疗方法的开发可能会使Aramchol或我们开发的任何其他候选产品失去竞争力或被淘汰。如果我们不能成功地与新产品或现有产品竞争，我们的营销和销售将受到影响，我们可能永远无法盈利。

我们的 竞争对手目前包括拥有上市产品和/或高级临床计划的公司。Aramchol的主要竞争对手包括但不限于诺和诺德、Intercept PharmPharmticals，Inc.、Madrigal PharmPharmticals Inc.和Viking Treeutics等。另见“项目4.关于公司的信息--竞争”。此外，还有几家公司报告了与我们的目标适应症相关的研究项目和概念验证试验的开始，包括前面那句话中提到的那些

我们 面临潜在的产品和其他责任风险，如果对我们提出索赔，我们可能会招致重大责任。

我们的 候选产品可能会导致不良事件。这些不良事件可能不会在临床试验中观察到，但仍可能在未来发生。如果发生任何这些不良事件，可能会使Aramchol或任何其他候选产品对某些患者无效或有害，我们的销售将受到影响，对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，由Aramchol或任何其他候选产品引起的潜在不良事件可能会导致产品责任索赔。产品 消费者、医疗保健提供者或与Aramchol或任何其他候选产品有联系的其他人可能会向我们提出责任索赔。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。 此外，无论是否有价值或最终结果如何，产品责任索赔可能会导致以下情况：

如果我们无法针对第三方的任何损失或索赔在临床试验中获得足够的保险，则在发生未投保或未充分投保的损失或损害时，我们的财务状况可能会受到不利影响。我们可能无法 以我们负担得起的条款获得足以涵盖第三方损失或索赔的保险单。如果我们的 业务遭受任何第三方的损失或索赔，而这些损失或索赔没有得到保险的承保或充分承保，我们的财务状况 可能会受到重大不利影响。

如果针对我们的产品责任诉讼成功，我们的保险可能会不足。

我们 已根据市场标准和适用的以色列法律为我们的临床试验获得保险。然而，我们的保险覆盖范围可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。如果我们获得任何候选产品的上市批准， 我们打算将我们的保险范围扩大到包括商业产品的销售；但是，我们可能无法以商业合理的条款获得该产品的责任保险。有时，在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，会做出大额判决。任何产品责任诉讼或其他诉讼的费用，即使以对我们有利的方式解决，也可能是巨大的。对我们提出的成功的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判决超出我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务产生不利影响。

如果候选产品 获得监管部门的批准，我们需要在商业销售中获得的产品责任保险可能无法以有意义的金额或合理的价格获得。如果我们是成功的 产品责任索赔的对象，并且超出了我们获得的任何保险覆盖范围的限制，我们将产生大量费用，这将对我们的收益产生不利影响，并需要承诺投入资金，否则可能会用于任何候选产品计划的开发和商业 发布。

我们通过少数高级管理人员来管理我们的业务。我们甚至比处境相似的公司更依赖它们。

由于我们的业务具有专业的科学和管理性质，我们在很大程度上依赖于我们招聘、吸引、留住、管理和激励具有足够运营、科学和技术经验的合格高级管理人员的能力。失去包括首席执行官总裁在内的高级管理人员的服务，或无法聘用或留住经验丰富的管理人员 ，可能会对我们执行业务计划的能力造成不利影响，并损害我们的经营业绩。特别是，如果我们不能及时招聘合适的接班人，失去一名或多名高级管理人员可能会对我们造成不利影响。

我们 目前不为高级管理人员投保“关键人物”人寿保险。医药领域对合格人才的争夺非常激烈。由于竞争激烈，我们可能无法吸引和留住业务发展所需的合格人员或招聘合适的替代人员。此外，如果我们在获得足够的 董事责任保险方面遇到困难，我们有效招聘和保留合格高级管理人员和董事的能力也可能受到不利影响。作为一家上市公司，我们可能无法维持足够的保险来支付针对我们的高级管理人员和董事的责任索赔。如果我们不能为我们的高级管理人员和董事提供充分的保险，我们可能无法 留住或招聘合格的高级管理人员和董事来管理公司。

未能 构建我们的财务基础设施并改进我们的会计系统和控制，可能会削弱我们遵守上市公司财务报告和内部控制要求的能力。

作为一家上市公司，我们在日益具有挑战性的监管环境中运营，这要求我们遵守2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》或《萨班斯-奥克斯利法案》以及美国证券交易委员会和证券交易所的相关规章制度、扩大披露范围、 加速报告要求和更复杂的会计规则。《萨班斯-奥克斯利法案》要求的公司责任包括： 建立对财务报告和披露控制及程序的公司监督和充分的内部控制。有效的内部控制对于我们编制可靠的财务报告是必要的，对帮助防止财务舞弊也很重要。

《萨班斯-奥克斯利法案》第 404节要求我们的管理层报告财务报告的内部控制结构和程序的有效性，并要求我们的独立注册会计师事务所证明这一点。我们有一个持续的计划，以执行继续符合这些要求所需的系统和流程评估和测试。在我们的审查和 测试过程中，我们可能会在必须提供所需报告之前发现缺陷并无法进行补救。此外，如果我们 在财务报告的内部控制方面存在重大缺陷，我们可能无法及时发现错误，我们的财务 报表可能会出现重大错报。我们或我们的独立注册会计师事务所可能无法持续 得出结论，认为我们对财务报告进行了有效的内部控制，这可能会损害我们的经营业绩，导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，并导致我们股票的交易价格下跌。

要建设我们的金融基础设施，我们可能需要改进我们的会计系统、信息披露政策、程序和控制。如果我们 未能成功建立适当的会计基础设施，我们可能无法及时编制和披露我们的财务报表和其他所需披露，或无法遵守现有或新的报告要求。任何未能准确及时报告我们的财务业绩的行为都可能导致制裁、诉讼、我们的股票从纳斯达克资本市场退市或其他将对我们的业务造成实质性损害的不良后果。如果我们不能提供可靠的财务报告或防止欺诈，我们的业务和运营结果可能会受到损害，投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心。

我们 可能需要大幅扩大组织规模，并且在管理增长方面可能会遇到困难。

根据我们的战略审查，我们可能会经历快速而实质性的增长，以实现我们的运营计划，这将给我们的人力和资本资源带来压力 。成功实施我们的业务计划将需要对增长进行管理，这将导致管理人员的责任水平增加。未来的任何增长都将给管理层成员带来重大的额外责任，包括需要确定、招聘、维护和整合更多员工。为此，除其他外，我们必须 能够：

如果 我们无法高效或及时地建立、扩大和改进我们的控制系统，或者如果我们在现有系统和控制中遇到 缺陷，投资者可能会选择不投资我们，这可能会导致我们的股价下跌 ，并对我们成功将Aramchol或任何其他候选产品商业化的能力造成负面影响。

如果 未能吸引和留住足够数量的有才华的员工，将进一步给我们的人力资源带来压力，并可能阻碍我们的增长或 导致无效增长。如果我们不能有效地管理我们的增长，我们的损失可能会大幅增加，这将对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

额外的 临床试验可能会转移我们的大量资源，最终可能不会成功。

我们 正在探索扩展Aramchol用于治疗其他适应症的范围，以扩大我们的渠道和商业潜力 ，并最终降低公司任何一项试验的成功风险。如果我们启动额外的临床试验，这可能会转移公司的大量资源，并且可能不会成功。监管途径可能比NASH更简单，因此，这可能会改变Aramchol未来的优先事项。

环境、 社会和公司治理(ESG)问题，包括与气候变化和可持续性相关的问题，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，并损害我们的声誉。

某些投资者、客户、消费者、员工和其他利益相关者越来越关注ESG问题。此外，与上市公司ESG实践相关的公众利益和立法压力继续增长。如果我们的ESG实践未能 满足监管要求，或投资者、客户、消费者、员工或其他股东在环境管理、对当地社区的支持、董事董事会以及员工多样性、人力资本管理、员工健康和安全实践、产品质量、供应链管理、公司治理和透明度等方面对负责任企业公民的不断变化的期望和标准 ，我们的声誉、品牌和员工保留率可能会受到负面影响，我们的客户和供应商可能不愿继续与我们做生意。

客户、消费者、投资者和其他股东越来越关注环境问题，包括气候变化、能源和水的使用、塑料垃圾和其他可持续发展问题。对气候变化的担忧可能导致新的或增加的法律和法规要求，以减少或减轻对环境的影响。客户和消费者偏好的变化或法规要求的增加 可能会导致对塑料和包装材料的需求或要求增加，包括一次性和不可回收塑料产品和包装、我们产品的其他组件及其对可持续性的环境影响，或者客户和消费者对我们某些产品中存在的物质的影响的担忧或看法(无论是准确的还是不准确的)增加。 遵守这些要求或要求可能导致我们产生额外的制造、运营或产品开发成本。

如果 我们不适应或不遵守新法规，包括美国证券交易委员会公布的拟议规则，该规则将要求公司在其定期报告中大幅扩大与气候相关的披露，这可能要求我们产生显著的额外 成本，并对我们的管理层和董事会施加更多监督义务，或者无法满足不断变化的投资者、行业或利益相关者对ESG问题的期望和担忧，投资者可能会重新考虑他们对我们公司的资本投资， 我们可能会受到处罚，如果批准商业化，客户和消费者可以选择停止购买我们的产品， 这可能会对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响。

我们的业务受到流行病引发的风险的影响，例如最近的新冠肺炎疫情已经并可能继续影响我们的业务。

2019年末，武汉报告了一种新的新冠肺炎毒株，也被称为冠状病毒，中国。最初，疫情主要集中在中国，但迅速蔓延到全球各国，包括以色列和美国。世界上许多国家和地区，包括以色列和美国，都实施了重大的政府措施来控制病毒的传播，包括暂时关闭企业，严格限制旅行和人员流动，以及对业务行为的其他实质性限制。 作为回应，我们根据以色列卫生部的要求 为员工实施了远程工作和工作场所协议，以确保员工安全，我们的盔甲研究招募工作出现了延误，并采取了几项降低成本的措施。

如果新冠肺炎疫情死灰复燃，根据我们的战略评估，我们可能会遇到进一步的中断，可能会严重影响我们的业务、临床试验和供应链，包括：

此外，新冠肺炎的任何复苏都可能在未来影响我们普通股的交易价格，并可能影响我们 及时筹集额外资本的能力，甚至根本不影响。新冠肺炎疫情死灰复燃可能对我们的行动造成多大影响将取决于未来的事态发展，这些事态发展高度不确定，无法有把握地预测，例如疾病的地理传播、大流行的持续时间、旅行限制、隔离、就地避难所订单和社会距离、企业关闭或业务中断，以及为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。新冠肺炎大流行的影响可能还会增加本年度报告20-F表格“风险因素”部分所述的许多其他风险。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们 没有制造能力，预计Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品将依赖第三方制造商。

我们 目前不运营生产Aramchol、Amilo-5MER或其原料药的制造设施。我们仍然没有，也可能永远不会开发设施来生产候选产品或用于临床试验或商业目的的产品。我们依赖第三方制造商生产我们的临床试验所需的批量药物产品。我们的合同制造商尚未完成Aramchol和Amilo-5Mer原料药的商业开发和验证流程，我们在Aramchol葡甲胺配方的开发 方面遇到了延迟。药品生产过程中可能会遇到进一步的困难和延误。

此外， 如果我们的合同制造商及其设施(如果适用)未经FDA或其他适用的监管机构批准， 我们的药品商业供应将显著延迟，并可能导致显著的额外成本。我们根据临床供应协议从第三方购买 成品Aramchol。如果我们将被要求更换成品制造商， 我们可能会遇到重大延误和可能重大的额外成本。

如果我们的合同制造商未能按照适用的良好制造实践和其他适用的法规要求达到并保持较高的制造标准，可能会导致患者受伤或死亡、产品短缺、产品召回或撤回、产品测试或交付中的延迟或失败、成本超支或其他可能严重损害我们业务的问题。 合同制造商经常遇到涉及生产产量、质量控制和质量保证的困难，以及合格人员短缺 。

我们的 现有制造商和任何未来的合同制造商可能无法按约定履行或不能继续从事合同制造业务 。如果发生自然灾害、企业倒闭、罢工或其他困难，我们可能无法及时更换第三方 制造商，我们候选产品的生产将中断，从而导致延误和额外的 成本。

我们 打算主要依靠第三方来营销和销售Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品。

我们 没有销售或分销能力。就我们依赖第三方将Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品商业化的程度而言，如果获得营销批准，我们获得的收入可能会少于我们自己商业化这些产品的收入。此外， 我们对参与我们商业化努力的任何第三方的销售努力的控制将较少。如果我们 无法与第三方营销和销售组织合作将Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品商业化 ，尤其是针对更广泛的患者群体，我们的创收能力将受到限制。

尽管从长远来看，我们最终可能会发展一支具有技术专长和支持分销能力的营销和销售团队，但我们目前并不打算这样做，因此，在不久的将来，我们将无法直接营销我们的候选产品。 要通过第三方推广我们的任何潜在产品，我们必须为这些功能找到可接受的第三方，并以可接受的条款与他们签订协议，而我们可能无法做到这一点。我们能够加入的任何第三方协议都可能导致收入低于我们通过直接营销和销售潜在产品所能实现的收入。此外，在我们依赖第三方进行营销和分销的程度上，我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，以及我们与这些第三方达成的协议条款，目前大多数情况下都无法预测。因此， 我们可能无法在美国或海外销售我们的候选产品，这将对我们产生实质性的不利影响 。

我们未来可能达成的任何协作安排都可能不会成功，这可能会对我们开发 当前和潜在的其他候选产品并将其商业化的能力产生不利影响。

我们 打算寻求与制药或生物技术公司的合作安排，以继续开发我们当前和潜在的其他候选产品并将其商业化。如果我们决定签订协作协议，我们将在寻找合适的合作者方面面临巨大的竞争。此外，协作安排复杂且耗时 谈判、记录和实施。我们可能无法成功建立和实施协作或其他替代 安排。我们可能建立的任何合作或其他安排的条款可能对我们不利。

我们未来进行的任何协作都可能不会成功。我们协作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作者通常在确定将应用于这些协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权 。协作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致开发过程的延迟或将适用的候选产品商业化，在某些情况下，还会终止协作安排。如果双方 都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。此外，与制药或生物技术公司及其他第三方的合作通常会被另一方终止或终止。我们的合作者的任何努力或能力不足，或任何此类分歧、终止或到期都可能对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的商业声誉。

我们 依赖第三方进行临床试验。

我们 依靠第三方，如合同研究机构、医疗机构、临床研究人员和合同实验室来监督我们临床试验的大部分操作，并执行数据收集和分析。因此，如果这些当事人不及时履行义务或不符合监管要求，我们可能会面临无法控制的额外 延误。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务并在预期期限内完成， 如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床协议或其他原因而受到影响，我们的财务业绩和Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们获得监管部门批准和开始产品销售的能力可能会被推迟 。

与我们知识产权相关的风险

未能获得或维护足够广泛和受保护的专利、许可协议和其他知识产权 可能会影响我们有效竞争的能力。

要 有效竞争，我们必须在自己的技术、知识产权、许可协议、候选产品和业务方面发展并保持专有地位。关于生物技术和生物制药领域索赔的有效性和范围的法律标准仍在发展中。我们无法预测Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的专利保护范围和程度，因为制药产品的专利地位是复杂和不确定的。因此，未来对我们核心技术以及任何候选产品或可能使用这些技术开发的产品的专有权利的保护程度也是不确定的。我们在专利和其他专有权利方面面临的风险和不确定性包括但不限于：

我们 不能确定我们的任何待定申请是否会颁发专利，我们也不能确定我们的任何 颁发的专利，无论是根据我们的待定申请颁发的，还是从第三方获得许可的，都将为我们提供足够的保护 ，使其免受竞争产品的影响。例如，已颁发的专利可能被规避或挑战，被宣布无效或不可强制执行，或缩小范围 。此外，由于科学或专利文献中发现的发布往往落后于实际发现， 我们不能确定我们是第一个做出我们的发明或提交涉及这些发明的专利申请的公司。如果我们的任何物质构成专利或待定申请受到成功挑战或未能颁发，我们的业务和 竞争优势可能会受到重大影响。我们现有的专利将到期，或者它们可能不再提供有意义的竞争优势 ，我们可能无法充分开发新技术并获得未来的专利保护，以保持我们的竞争优势或避免对我们业务的不利影响。

根据我们的战略审查，我们计划在Armchol的双盲、安慰剂对照的组织学注册部分以及Aramchol的任何其他临床试验中，从Aramchol游离酸过渡到Aramchol葡甲胺(盐)。作为我们研发研究的一部分 ，我们已经证实，与现有形式的不含Aramchol的酸相比，几种Aramchol盐的溶解性有所改善。 我们正在申请专利，并已获得针对Aramchol葡甲胺和其他多种盐的物质组成的专利。

不能保证美国专利商标局、美国专利商标局或任何其他外国对等机构将根据我们为保护我们的Aramchol盐或AMILO-5MER而提交的专利申请授予任何额外的 专利，也不能保证USPTO或外国类似机构向我们颁发有关Aramchol盐或AMILO-5MER的任何专利，也不能保证我们将获得针对潜在竞争产品的充分保护 。此外，如果外国等价物为我们颁发了一项或多项Aramchol盐或AMILO-5MER专利，或已颁发的Aramchol盐或AMILO-5MER专利，则不能保证所颁发的专利具有任何商业价值，也不能保证私人或竞争对手不会在美国或其国外同行成功挑战或规避这些专利。在没有足够的专利保护的情况下，我们的业务可能会受到开发类似技术或产品的竞争对手的不利影响，我们的商业前景可能会受到实质性的不利影响。

其他人 可能会获得已颁发的专利，这些专利可能会阻止我们将候选产品商业化，或者要求我们获得需要 支付高额费用或版税才能开展业务的许可证。对于我们已许可的那些专利， 我们的权利取决于根据适用的许可协议维护我们对许可方的义务，而我们可能无法做到这一点。

除了专利和专利申请之外，我们还依靠商业秘密和专有技术来保护我们的专有技术。 我们要求我们的员工、顾问、顾问和合作者签订保密协议，禁止将机密信息泄露给任何其他方。我们还要求我们的员工和顾问向我们披露和分配他们的想法、发展、发现和发明。但是，如果发生任何未经授权的使用或披露，这些协议可能无法为我们的商业秘密、专有技术或其他专有信息提供足够的保护。

专利 条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利 的寿命有限。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然有效期通常为自PCT申请之日起 20年。可能有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。 即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争对手的 产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们类似或相同的产品商业化。

我们 可能无法在全球范围内强制执行我们的知识产权。这一风险对我们来说加剧了，因为我们预计Aramchol 或Aramchol葡甲胺和AMILO-5MER将在一些外国生产和使用。

一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。 许多公司在某些外国司法管辖区的知识产权保护和捍卫方面遇到了严重问题。 这一风险对我们来说更加严重，因为我们预计Aramchol或AMILO-5MER将在许多外国国家生产和使用。

一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权的保护，尤其是与生命科学有关的保护。这可能会使我们很难阻止对我们其他知识产权的侵犯 。例如，几个外国国家有强制许可法，根据这些法律，专利所有者必须将许可授予第三方。此外，一些国家限制专利对第三方的可执行性，包括政府机构或政府承包商。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。

尽管本公司已经申请、打算申请或已经获得专利的大多数司法管辖区都有与美国相似的专利保护法 ，但有些司法管辖区没有。例如，该公司预计未来将在南美洲、欧亚大陆、中国和印度支那开展业务，这些地区的国家提供的保护可能无法与美国提供的保护 相同或相似。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序 可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移到 。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。此外，美国和其他国家/地区的法律和法院的法律裁决的变化可能会影响我们为我们的技术和知识产权执法获得足够保护的能力。

我们 可能依赖第三方专利.

我们 可能没有与我们未来可能商业化的产品相关的某些专利或专利申请的权利。第三方可以在美国和国外拥有或控制这些专利和专利申请。因此，在某些情况下，为了制造、销售或进口我们未来的一些产品，我们或我们的合作者可能会选择寻求或被要求寻求在美国和国外颁发的第三方专利下的许可，或者在可能从美国和外国专利申请下颁发的专利下寻求许可。 在我们必须获得第三方专利许可的情况下，我们可能被要求向许可方支付许可费和/或版税。如果我们无法以可接受的条款获得许可证，我们或我们的合作者可能无法开发、制造、销售或进口这些产品。

我们 可能无法保护第三方的知识产权，我们可能会向这些第三方许可我们的某些知识产权 或与我们建立了其他战略关系的第三方，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

我们的某些知识产权可能从第三方获得许可，包括大学和战略合作伙伴。此类第三方 可能决定不保护或未能保护我们从他们那里获得许可的知识产权，我们可能无法自行保护此类 知识产权，或者我们可能不得不提起昂贵的诉讼来捍卫此类 第三方的知识产权。不能保证我们将继续拥有从此类第三方获得许可或以其他方式通过类似的战略关系使用的任何知识产权的专有权。在从第三方获得许可或以其他方式从与我们建立战略关系的第三方获得的此类知识产权方面， 使用方面的任何损失或限制都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

如果 我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者 我们与许可方的业务关系受到中断，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权 。

我们 可能是与第三方签订的许可协议的一方，可能需要从其他人那里获得额外的许可，以推进我们的研究和开发活动，或者允许我们可能确定和追求的候选商业化产品。许可协议可能会将各种开发、勤勉、商业化和其他义务强加给我们。例如，我们可能被要求使用商业上合理的 努力从事与授权产品有关的各种开发和商业化活动，并满足指定的里程碑 和版税支付义务。尽管我们做出了努力，但我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了此类许可协议规定的义务，因此可能会终止许可协议，从而取消或限制我们开发这些许可协议所涵盖的产品和技术并将其商业化的能力。如果这些许可内专利终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方将有权寻求监管部门的批准 并销售与我们相同的产品，我们可能被要求停止我们可能确定的候选产品的开发和商业化 。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、 经营结果和前景产生重大不利影响。此外，根据许可协议，可能会在知识产权方面产生纠纷，包括：

我们 可能会侵犯他人的知识产权，这可能会阻碍或推迟我们的产品开发工作，并阻止我们 将Aramchol或Amilo-5MER或任何其他候选产品商业化，或增加商业化成本。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他知识产权的情况下运营的能力 。例如，可能有已颁发的专利，而我们并不知道我们的候选产品侵犯了这些专利。也可能有我们认为我们没有侵权，但我们最终可能被发现侵权的专利。此外，专利申请在某些情况下是保密的，直到专利颁发。在科学或专利文献中发表发现的时间通常比基础发现和专利申请的提交日期晚很多。由于专利 可能需要数年时间才能颁发，因此可能存在我们不知道的当前待批申请，这些申请可能会导致我们的候选产品侵犯已颁发的专利 。例如，可能存在提供支持的未决申请，或者可以修改为支持导致我们的候选产品侵犯已颁发专利的索赔 。

第三方 可能会断言我们未经授权使用他们的专有技术。如果法院裁定任何第三方专利 是有效的、可强制执行的，并且涵盖我们的任何候选产品或其使用，则这些专利的任何持有者可能能够阻止我们将任何此类候选产品商业化的能力 ，除非我们获得了适用专利的许可，或者直到专利 到期。除了可能对我们提起的诉讼程序外，我们可能无法以合理的费用或合理的条款达成许可安排或作出其他安排。任何无法获得许可证或替代技术的情况都可能 导致我们的候选产品延迟推出，或导致我们禁止制造或销售产品。

我们 可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时的 ，而且不会成功。

竞争对手 可能会侵犯我们的专利或其他知识产权。虽然我们目前没有卷入任何诉讼，但如果我们对第三方提起法律诉讼以强制执行涵盖我们候选产品的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的 专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、书面描述或未启用。不可强制执行的理由 可以是与专利诉讼有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒相关信息或做出误导性陈述的指控。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。

由第三方引起、由我们提起或由USPTO宣布的干扰 或派生程序可能是确定与我们的专利或专利申请有关的发明的优先权 所必需的。不利的结果可能要求我们停止使用相关的 技术，或尝试从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条款或根本不向我们提供许可，或者如果提供了非独家许可而我们的竞争对手 获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼、干扰或派生诉讼的辩护可能会失败，即使成功， 也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性 可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。

此外， 由于与知识产权诉讼相关的大量发现，我们的某些机密信息有可能在此类诉讼期间因披露而泄露。还可能公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果 。如果证券分析师或投资者认为这些 结果是负面的，可能会对我们的普通股价格产生实质性的不利影响。

我们 可能无法充分防止第三方披露和未经授权使用商业秘密和其他专有信息。

我们 为我们的知识产权和专有技术获得并维护专利保护和商业秘密保护的能力、我们的候选产品及其用途对我们的商业成功至关重要。我们依靠专利、版权、商标和商业秘密法律、保密和保密协议、许可证、发明转让协议和其他披露和使用限制 来保护我们的知识产权。

我们 还依靠商业秘密来保护我们的专有技术诀窍和技术进步，特别是在我们不认为专利 保护是适当或可以获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依靠与员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订的保密协议来保护我们的商业秘密和其他专有信息。这些协议可能无法有效阻止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权泄露机密信息的情况下提供适当的补救措施。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。执行和确定我们专有权的范围 可能需要昂贵且耗时的诉讼。未能获得或维护商业秘密保护可能使竞争对手能够使用我们的专有信息 来开发与我们的候选产品竞争的产品，或者对我们的竞争业务地位造成额外的重大不利影响 。

我们 不能确定我们采取的措施是否会防止盗用或以其他方式侵犯我们的机密信息 和其他知识产权，尤其是在法律可能无法像美国和其他发达经济体那样全面保护我们的专有权利的国家/地区。此外，如果我们失去任何关键人员，我们可能无法阻止这些前员工未经授权 泄露或使用我们的技术知识或其他商业秘密。如果我们无法维护我们专有技术的安全性 ，这可能会对我们的竞争优势、业务和运营结果产生重大不利影响。

根据适用的美国和以色列法律，我们可能无法执行不竞争的公约，因此可能无法阻止我们的竞争对手 受益于我们一些前员工的专业知识。此外，员工可能有权为他们的发明寻求赔偿，而不管他们与我们达成了什么协议，这反过来可能会影响我们未来的盈利能力。

我们 通常与员工和某些关键顾问签订竞业禁止协议，或者我们的雇佣和咨询协议 包含竞业禁止条款。这些协议在其实施和生效范围内，禁止我们的员工和某些关键顾问在有限的 期限内与我们直接竞争或为我们的竞争对手或客户工作。我们可能无法根据员工工作所在司法管辖区的法律执行这些协议，并且我们可能很难 限制我们的竞争对手受益于我们的前员工或顾问在为我们工作期间开发的专业知识。例如，以色列法院要求试图强制执行一名前雇员的竞业禁止承诺的雇主 必须证明，该前雇员的竞争性活动将损害法院所承认的雇主有限数量的物质利益中的一项，如保密公司的机密商业信息或保护其知识产权。如果我们不能证明此类利益将受到损害，我们可能无法阻止我们的竞争对手从我们前员工或顾问的专业知识中受益，我们保持竞争力的能力可能会减弱。

此外，根据以色列《专利法》(第5727-1967号)或《专利法》，雇员在受雇于公司的过程中构思或产生的发明被视为属于雇主的“职务发明”， 雇员和雇主之间没有具体协议赋予雇员职务发明权。专利法还规定，如果雇主和雇员之间没有达成这种协议，以色列赔偿和使用费委员会或根据专利法组成的委员会应确定雇员是否有权因其发明获得报酬。 判例法澄清，雇员可以放弃获得“职务发明”对价的权利，在某些情况下，这种放弃不必明确。委员会将根据以色列一般合同法的解释规则，逐案审查双方之间的一般合同框架。此外， 委员会尚未确定计算这一报酬的具体公式，而是使用 专利法规定的标准。虽然我们通常与我们的员工签订发明转让协议，根据该协议，这些个人 将在他们受雇或与我们签约的范围内创造的任何发明的所有权利转让给我们，但我们可能会面临要求 对转让的发明支付报酬的索赔。由于此类索赔，我们可能被要求向我们的现任和/或前任员工支付额外的薪酬或特许权使用费，或者被迫对此类索赔提起诉讼，这可能会对我们的业务产生负面影响。

任何与侵犯知识产权有关的诉讼都将是昂贵的 和耗时的，这是为自己辩护或加强权利所必需的。

我们 可能被要求提起诉讼以强制执行我们的权利或为我们的活动辩护，以回应被指控的第三方侵权行为。 此外，我们可能会被拥有知识产权的其他人起诉，他们声称我们的产品侵犯了他们的权利 候选人。这些诉讼可能非常耗时和昂贵。在生物技术和制药行业中，通常有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼。

第三方可能会声称我们正在使用其专利主张的发明，并可能向法院提起诉讼，阻止我们从事正常的 运营和活动，例如研发和销售任何未来的产品。此类诉讼费用高昂，而且会耗费时间和其他资源。此类法院有可能判定我们侵犯了第三方的专利 ，并将命令我们停止专利所要求的活动、重新设计我们的产品或流程以避免侵权或获得许可， 这些许可可能无法以商业合理的条款获得。此外，法院可能会命令我们向对方支付侵权损害赔偿金。

此外， 不能保证任何占优势的专利所有人都会向我们提供许可，以便我们可以继续从事该专利要求的活动，或者，如果向我们提供了这样的许可，也不能保证我们可以按照商业上可接受的条款获得这样的许可。此外，第三方未来可能会就其他候选产品、 技术或其他事项向我们提出其他知识产权侵权索赔。

此外，我们的专利和专利申请可能面临挑战。这些挑战中的任何一个，如果成功，都可能导致我们的任何专利和受挑战的专利申请无效或范围缩小。这些挑战中的任何一项，无论其成功与否，都可能是耗时且昂贵的防御和解决方案，并且会分散我们管理层的时间和 注意力。

专利法的更改 可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的能力。

正如其他制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性。因此，获取和实施 药品专利成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。特别是，美国最近颁布了范围广泛的专利改革立法，目前正在实施。美国最高法院近年来对几个专利案件作出了裁决 ，未来可能会再次这样做，要么缩小某些情况下可用的专利保护范围 ，要么在某些情况下削弱专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的组合还带来了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据我们可能寻求专利保护的国家/地区的适用法院和立法机构的裁决，包括美国国会、联邦法院和USPTO的裁决，管理专利的法律和法规以及对此类法律的解释可能会 以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和我们未来可能获得的专利的能力。

获得和维护我们的专利保护取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求 ，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他 规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。

与我们普通股所有权有关的风险

我们的业务、经营业绩和增长率可能会受到当前或未来不利的经济和市场状况以及金融机构方面的不利发展和相关流动性风险的不利影响。

我们的业务取决于全球经济体的经济健康状况。如果全球经济状况仍然不确定或继续动荡，或者如果它们恶化，包括由于军事冲突的影响，如俄罗斯和乌克兰之间的战争、恐怖主义或其他地缘政治事件，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到实质性的不利影响 。

此外，通货膨胀的增加增加了我们的商品、劳动力、材料和服务的成本，以及我们业务增长和运营所需的其他成本，如果不能以合理的条款确保这些成本，可能会对我们的财务状况产生不利影响。此外，通胀上升 ，加上围绕新冠肺炎的不确定性、地缘政治发展和全球供应链中断， 已经并可能在未来导致全球经济不确定性和利率环境的不确定性，这可能会使 我们获得额外融资的难度、成本或稀释程度增加。未能充分应对这些风险可能会对我们的财务状况、运营结果或现金流产生重大不利影响。

更多 最近，SVB和Signature Bank的关闭及其在FDIC的接管引发了特定银行和更广泛的金融机构流动性风险和担忧。尽管财政部、美联储和FDIC联合发布了一份声明，称SVB和Signature Bank的储户将可以使用他们的资金，即使是那些超过标准FDIC保险限额的储户，但在系统性风险例外情况下，特定金融机构或更广泛的金融服务业未来的不利发展可能会导致整个市场的流动性短缺，削弱公司获得短期营运资金需求的能力，并造成额外的市场和经济不确定性。不能保证未来信贷和金融市场的不稳定和对经济状况的信心恶化不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、流动资金短缺、动荡的商业环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况的不利影响 。如果当前的股票和信贷市场恶化，或者如果金融机构出现不利的发展， 可能会导致短期流动性风险，还会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、财务和运营契约更加繁重 ，并且更具稀释作用。如果不能及时以优惠条款获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生重大不利影响，并可能要求 我们改变运营计划。此外，我们的一个或多个服务提供商、金融机构、制造商、 供应商和其他合作伙伴可能会受到上述风险的不利影响，这可能会直接影响我们按时和按预算实现我们的 运营目标的能力。

我们普通股的市场价格波动很大，您的投资可能会遭受全部损失。.

自我们首次公开募股以来，我们普通股的交易价格一直在波动，而且可能会继续波动。此外，交易量现在和过去都是不稳定的，经常是相对缺乏流动性的。以下因素，其中一些是我们无法控制的，加上本节中介绍的其他风险因素，可能对我们普通股的市场价格和交易量产生重大影响 ：

这些 因素和任何相应的价格波动可能会对我们普通股的市场价格和交易量产生实质性的不利影响，并导致我们的投资者遭受重大损失。

此外，股票市场，特别是纳斯达克资本市场，特别是生物技术公司的市场，经历了 极端的价格和成交量波动，这种波动往往与我们公司和小公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。此外，金融市场的系统性下跌以及我们无法控制的相关因素可能会 导致我们的股价迅速意外下跌。如果我们普通股的交易量 低，我们普通股的价格波动可能会更严重。在市场波动或我们的普通股价值大幅缩水之后，股东可能会提起证券集体诉讼。如果我们卷入证券诉讼，可能会产生巨大的成本，并 转移我们业务上的资源和管理层的注意力，即使我们成功了。未来我们普通股的出售也可能 降低此类股票的市场价格。诉讼中任何不利的裁决也可能使我们承担重大责任。

此外， 我们普通股的流动性一直有限，不仅在可以以给定价格买卖的股票数量方面，而且由于交易时间的延迟以及证券分析师和媒体对我们的报道的减少(如果有)。这些因素可能导致我们普通股的价格低于以其他方式获得的价格，也可能导致我们普通股的出价和要价之间存在更大的 价差。此外，如果没有大的流通股，我们的普通股的流动性比更广泛的公有制公司的股票要差 ，因此我们的普通股的交易价格更不稳定。 在没有活跃的公开交易市场的情况下，投资者可能无法变现其在我们普通股的投资。相对较小数量的普通股交易 对我们股票交易价格的影响可能比我们的公开发行规模更大的情况 更大。我们无法预测我们的普通股未来的交易价格。

如果我们未能遵守纳斯达克资本市场的持续上市要求，我们的普通股可能会被摘牌，我们普通股的价格和我们进入资本市场的能力可能会受到负面影响

我们的 普通股在纳斯达克资本市场上市。因此，我们必须满足纳斯达克资本市场和其他纳斯达克规则的持续上市要求，包括关于董事独立性和独立委员会的要求、最低 股东权益、最低股价和某些其他公司治理要求。特别是，我们被要求将我们上市普通股的最低出价维持在每股1.00美元。

2022年6月15日，纳斯达克上市资格委员会以函件或通知函的形式通知我们，我们不符合《纳斯达克上市规则》第5550(A)(2)条规定的最低买入价要求，无法在纳斯达克资本市场继续上市。 通知函规定我们有180个日历日，即到2022年12月12日，以重新遵守规则 。要重新获得合规，我们普通股的出价必须至少在 连续10个工作日内达到每股1.00美元的收盘价。由于我们在2022年12月12日之前没有重新获得合规，因此我们请求并收到了来自纳斯达克资本市场的额外180个日历日或至2023年6月12日，以遵守最低投标价格。如果我们未能在第二个合规期内重新获得合规，则纳斯达克将通知我们其决定将我们的普通股退市，届时我们将有机会向听证会小组上诉退市决定。不能保证我们将 能够重新遵守该规则。如果我们不符合这些或其他持续上市要求，我们的普通股可能被 摘牌。我们的普通股从纳斯达克资本市场退市将导致我们寻求在其他市场或交易所或在粉单上交易的资格。在这种情况下，由于交易量较低和交易延迟，我们的股东交易或获得我们普通股市值的报价的能力将受到严重限制。这些因素可能导致我们的证券在竞价和要价中降低价格和扩大价差。不能保证我们的普通股， 如果未来从纳斯达克资本市场退市，会在全国证券交易所、国家报价服务机构、场外交易市场或粉单上市。从纳斯达克资本市场退市，甚至发布可能退市的通知，也会导致负面宣传，使我们更难筹集额外资本，对我们普通股的市场流动性产生不利影响 证券分析师对我们的报道减少，并降低投资者、供应商和员工的信心。 此外，威胁将我们的普通股从纳斯达克资本市场退市或退市，可能会减少 愿意持有或收购我们普通股的投资者数量，从而进一步限制我们获得股权融资的能力， 可能会降低我们保留普通股的能力。吸引和激励我们的董事、高级管理人员和员工。此外，由于任何此类退市，我们的股价可能会受到负面影响，我们的股东可能会发现更难出售我们的普通股，或 获得关于我们普通股价格的准确报价。

截至2023年3月15日，我们的总裁和首席执行官实益拥有我们约17.4%的已发行普通股。 因此，我们的主要股东将能够对提交给我们的股东批准的事项施加重大控制权。

截至2023年3月15日，我们的总裁和首席执行官目前实益持有我们约17.4%的已发行普通股。因此，我们的总裁和首席执行官将能够对提交给我们 股东批准的事项施加重大控制。由于我们的总裁和首席执行官可以显著影响甚至单方面批准需要我们股东批准的事项，包括董事选举和合并或其他业务合并交易的批准 。我们总裁和首席执行官的利益可能并不总是与我们的利益或其他股东的利益 一致。股权的显著集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响 因为投资者经常认为持有控股股东公司的股票有不利之处。

在公开市场上出售大量我们的普通股可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售大量我们的普通股，或认为这些出售可能会发生，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股权证券筹集资金的能力。我们 无法预测出售可能对我们普通股的现行市场价格产生的影响。到目前为止，禁售期 已经到期，我们几乎所有的流通股都有资格无限制出售。这些股东出售股份可能会导致我们普通股的供应远远超过对我们普通股的需求，并可能对我们普通股的交易价格产生重大不利影响 。

筹集额外资本将导致我们现有股东的股权被稀释，并可能限制我们的运营或要求我们放弃权利。

根据我们的战略评估，我们将需要筹集额外资本并 可以通过私募和公开发行、“在市场上”发行、与股权挂钩的 和结构性交易、债务(直接、可转换或其他)融资、合作和许可安排相结合的方式寻求额外资本。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的范围内，您的所有权权益将被稀释， 条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资，如果可行， 将导致固定支付义务增加，并可能涉及包括限制或限制我们采取特定行动的契约的协议 ，例如产生债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的协作、战略联盟和许可安排来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。根据当时的市场流动性 ，在任何给定时间登记的股票的额外出售可能会导致我们普通股的交易价格下降。

由于我们预期被归类为被动型外国投资公司，我们的美国股东可能会遭受不利的税收后果。

一般来说，如果在任何纳税年度，我们75%或更多的总收入是被动收入，或者我们的资产平均价值的至少50%可归因于 用于生产或产生被动收入的资产，则出于美国联邦所得税的目的，我们将被定性为被动外国投资公司或PFIC。根据我们对财务数据的审查，我们认为我们在2022纳税年度是PFIC，并预计在2023纳税年度是PFIC。由于PFIC的地位是每年确定的，并基于我们整个纳税年度的收入、资产和活动，因此在2023纳税年度结束之前，无法确定我们是否会被列为PFIC，也不能保证我们在未来任何一年都不会被归类为PFIC。如果出于美国联邦所得税的目的，在任何课税年度内，美国持有人(定义见下文)持有普通股，我们被定性为PFIC，则该美国持有人可能面临不利的美国联邦所得税后果。例如，此类美国持有者可能因我们的某些分配以及在出售、交换或以其他方式处置我们的股票时确认的任何收益而缴纳额外的税款和利息费用，无论我们是否继续被定性为PFIC。如果美国持有者选择按市值计价或选择将我们视为合格的选举基金或QEF，则可以减轻PFIC地位的某些不利后果 。根据要求，如果我们被归类为PFIC，我们希望为美国持有人提供必要的信息，以进行“合格的选举基金选举”。敦促每个投资者就适用PFIC规则 咨询其税务顾问。另请参阅“附加信息-E.税收-某些美国联邦所得税的考虑因素”。

如果美国人被视为拥有我们至少10%的股份，则该持有者可能需要缴纳不利的美国联邦所得税 后果。

如果 一名美国人被视为(直接、间接或建设性地)拥有我们 股份至少10%的价值或投票权，则对于我们集团中的每一家“受控外国公司” (如果有)，该人可能被视为“美国股东”。受控外国公司的美国股东可能被要求每年报告其美国应纳税所得额，并将其按比例计入受控外国公司在美国的“F分部收入”、“全球无形低税收入”和 投资，无论我们是否进行任何分配，并可能受到纳税 报告义务的约束。作为受控外国公司的美国股东的个人通常不允许 属于美国公司的美国股东可以获得的某些税收减免或外国税收抵免。 如果不遵守这些申报义务，您可能会受到重大的经济处罚，并可能阻止 针对您应申报年度的美国联邦所得税申报单的法律限制。我们不能提供 任何保证，即我们将协助任何股东确定该股东是否就我们集团内的任何“受控外国公司”(如果有)被视为美国股东，或向任何美国股东提供遵守上述申报和纳税义务可能需要的信息 。美国投资者应就这些规则在其股票投资中的潜在应用咨询其税务顾问。

如果 目前或将来将跟踪我们股票的证券分析师，或者行业分析师不发布或停止发布有关我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或者如果他们改变了他们的建议或发布了关于我们的业务或股票的负面报告 ，我们的股价和交易量可能会受到负面影响。

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师可能发布有关我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告的影响。我们对这些分析师没有任何控制权，也不能保证 分析师会报道我们或提供有利的报道。如果任何报道我们或未来可能报道我们的分析师对我们股票的建议发生了不利变化，或者对我们的竞争对手提供了更有利的相对建议，我们的股价 可能会下跌。如果任何跟踪我们的分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会 失去在金融市场的可见度，这反过来可能会对我们的股价或交易量产生负面影响。

由于在可预见的未来，我们不打算宣布普通股的现金股利，因此股东必须依靠我们普通股的价值增值来获得投资回报。

我们 从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于业务的发展、运营和扩张，在可预见的 未来不会宣布或支付任何现金股息。此外，以色列《公司法》(5759-1999)或《公司法》对我们申报和支付股息的能力施加了某些限制。更多信息见“项目8.财务信息--合并财务报表和其他财务信息--股利政策”。

与上市公司相关的要求需要大量的公司资源和管理层的关注。

我们 须遵守1934年证券交易法或交易法、萨班斯-奥克斯利法案、纳斯达克资本市场(我们的普通股在其上交易)的上市要求以及其他适用的证券规则和法规。 交易法要求我们提交有关我们业务和财务状况的定期报告，并保持有效的披露 财务报告控制程序和内部控制。此外，美国证券交易委员会和纳斯达克资本市场后续实施的规则也可能对上市公司提出各种额外要求。因此，我们产生并将继续产生我们作为一家私人持股公司没有发生的额外法律、会计和其他费用，特别是自2020年12月31日起，我们不再被视为《就业法案》所定义的“新兴成长型公司”。此外，建立上市公司所需的公司基础设施的需要可能会转移管理层对实施我们发展计划的注意力。 我们已经并将继续对我们的公司治理标准、薪酬政策、披露控制以及财务报告和会计制度进行更改，以满足我们的报告义务和适用法律。然而，我们采取的措施可能不足以 履行我们作为一家上市公司的义务，这可能会使我们面临普通股退市、罚款、制裁和其他 监管行动，并可能引发民事诉讼。

作为“外国私人发行人”，我们被允许并且目前确实遵循某些本国的公司治理实践，而不是其他适用的美国证券交易委员会和纳斯达克资本市场要求，这可能会导致对投资者的保护低于适用于美国国内发行人的规则 。

作为 “外国私人发行人”，我们被允许并且目前正在遵循某些母国公司治理实践，而不是纳斯达克资本市场上市规则或纳斯达克上市规则对美国境内发行人的其他要求。例如，我们目前在董事提名程序 和批准军官薪酬方面遵循以色列的母国做法。此外，我们可能会遵循我们所在国家的法律，而不是纳斯达克上市规则，后者要求我们在发生某些稀释事件时必须获得股东的批准，例如建立或修改某些基于股权的薪酬计划、将导致公司控制权变更的发行、涉及 发行公司20%或更多权益的公开发行以外的某些交易，以及对另一家公司的股票或资产的某些收购。遵循我们本国的治理实践，而不是适用于在纳斯达克资本市场上市的美国公司的要求 与适用于美国国内发行人的纳斯达克上市规则为投资者提供的保护相比，可能提供的保护更少。见“项目16G。公司治理。“

此外，作为“外国私人发行人”，我们不受《交易所法》有关委托书和某些个人高管薪酬信息的提供和内容的规章制度的约束，我们的高级管理人员、董事和主要股东不受《交易所法》第16节所载的报告和短期周转利润追回条款的约束。此外，外国私人发行人在每个财年结束后120天之前不需要提交Form 20-F年度报告，而作为加速申请者的美国国内发行人被要求在每个财年结束后75天内提交Form 10-K年报，而作为大型加速申请者的美国国内发行人被要求在每个财年结束后60天内提交Form 10-K年度报告。此外，作为一家“外国私人发行人”，我们也不受《交易法》颁布的FD(公平披露)条例的要求。这些豁免和宽大处理 降低了您作为投资者有权获得的信息和保护的频率和范围。

如果我们的普通股变成“细价股”，投资者出售普通股的难度可能会加大，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。

如果我们的普通股股价低于每股5.00美元，或者我们没有在国家证券交易所上市，或者我们没有达到一定的有形资产净值或平均收入要求，我们的普通股可能会成为“细价股”。经纪自营商 销售细价股的，必须向买入者提供美国证券交易委员会编制的标准化风险披露文件。本文档提供了有关细价股以及投资细价股市场所涉及的风险的性质和级别的信息。经纪人还必须以口头或书面形式向买家提供出价和报价以及有关经纪人和销售人员薪酬的信息， 以书面形式确定该细价股对买家是合适的投资，并获得买家的书面同意。经纪自营商还必须向在其账户中持有细价股票的客户提供月结单，其中包含与细价股票有关的价格和市场信息。如果在违反细价股规则的情况下将细价股出售给投资者，投资者可能能够取消购买并取回其资金。

如果适用，细价股规则可能会使投资者难以出售其普通股。由于适用于细价股的规则和限制 ，细价股的交易量较少，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。 此外，许多经纪商选择不参与细价股交易。因此，投资者可能并不总是能够在他们认为合适的时间和价格公开转售他们的普通股，我们普通股的市场价格可能会受到不利的 影响。

通货膨胀 可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

虽然近年来美国和全球市场的通胀水平相对较低，但在2021年至2022年期间，美国和全球市场的经济遇到了通胀水平的大幅上升。新冠肺炎的影响、俄罗斯-乌克兰冲突和全球供应链中断等地缘政治事态发展 继续增加了近期和长期经济活动前景的不确定性 ，包括通胀是否会持续以及通胀会持续多长时间，通胀速度如何。通货膨胀的增加提高了我们的商品、劳动力、材料和服务的成本，以及我们业务增长和运营所需的其他成本，如果不能以合理的条款获得这些成本，可能会对我们的财务状况产生不利影响。此外，通胀上升，加上围绕新冠肺炎的不确定性、地缘政治事态发展和全球供应链中断，已经并可能在未来导致全球经济不确定性和利率环境的不确定性，这可能会使我们 更难、更昂贵或更稀释地获得额外融资。未能充分应对这些风险可能会对我们的财务状况、运营结果或现金流产生重大不利影响。

与以色列法律和我们在以色列的行动有关的风险

我们的总部和其他重要业务位于以色列，因此，我们的业绩可能会受到以色列政治、经济和军事不稳定的不利影响。

我们的执行办公室位于以色列特拉维夫。此外，我们的大多数官员和董事都是以色列居民。因此，以色列的政治、经济和军事状况可能会直接影响我们的业务。自1948年以色列国成立以来，以色列与其邻国之间发生了多次武装冲突。涉及以色列的任何敌对行动或以色列与其贸易伙伴之间的贸易中断或中断，都可能对我们的行动和行动结果产生不利影响。近年来，这包括以色列与黎巴嫩真主党和加沙地带的哈马斯之间的敌对行动，这两起事件都导致向以色列发射火箭弹，造成人员伤亡和经济活动中断。此外，以色列还面临着更遥远的邻国，特别是伊朗的威胁。

自2011年2月以来，中东和邻近地区多个国家发生骚乱和起义，导致多个邻国政治严重不稳定，地区安全局势下降。这种不稳定可能会影响当地和全球经济， 可能会对业务状况产生负面影响，因此可能会对我们的运营产生不利影响。到目前为止，这些问题对我们的业务和运营结果没有任何实质性影响；但是，地区安全形势和全球对此的看法不在我们的控制范围内，不能保证这些问题在未来不会对我们产生负面影响。此外，以色列的政治和安全局势可能会导致与我们签订了涉及在以色列履约的协议的各方声称，根据此类协议中的不可抗力条款，他们没有义务履行这些协议下的承诺。

我们的 商业保险不承保因中东安全局势相关事件而可能发生的损失。尽管以色列政府目前承诺承保恐怖袭击或战争行为造成的直接损害的恢复价值，但我们不能向您保证，这一政府保险将保持下去，或者如果维持下去，将足以 完全赔偿我们所遭受的损害。我们造成的任何损失或损害都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。 该地区的任何武装冲突或政治不稳定都可能对总体业务状况产生负面影响，并可能损害我们的运营结果。

此外，在过去，以色列国和以色列公司一直是经济抵制的对象。一些国家仍然限制与以色列国和以色列公司的业务往来。这些限制性法律和政策可能会对我们的经营业绩、财务状况或业务扩张产生不利影响。

以色列最近一次大选分别于2019年4月9日、2019年9月17日、2020年3月2日、2021年3月23日和2022年11月1日举行。此外，拟议中的司法改革在以色列各地引发了广泛的抗议活动。围绕以色列未来选举和司法改革结果的不确定性可能会继续，以色列的政治局势可能会进一步恶化。以色列实际或感觉到的政治不稳定或政治环境的任何负面变化，可能个别或总体上对以色列经济产生不利影响，进而影响我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景。

由于以色列公民有义务服兵役，我们的行动可能会中断。

许多以色列公民有义务履行年度预备役数天，在某些情况下甚至更多，直至他们达到40岁(对于军官或从事某些职业的预备役人员则为40岁以上)，并且在发生军事冲突时可能被征召现役。为了应对恐怖主义活动的增加，军事预备役人员曾出现过一段时间的大幅征召。 未来可能会有预备役军人的征召。我们的运营可能会被这样的征召中断， 可能包括我们的员工或我们以色列业务合作伙伴的员工的征召。此类中断可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

美元和新以色列谢克尔货币之间的汇率波动可能会对我们的收益产生负面影响。

我们的功能货币是美元。我们产生了以美元和新以色列谢克尔(NIS)为单位的费用。因此，我们面临着NIS相对于美元可能升值的风险，或者，如果NIS相对于美元贬值， 以色列的通货膨胀率可能会超过NIS的贬值速度，或者这种贬值的时机可能会落后于以色列的通胀 。在任何这种情况下，我们在以色列的业务的美元成本都将增加，我们以美元计价的业务结果将受到不利影响。截至2022年12月31日的一年，平均汇率为1.00美元=3.52新西兰元。我们无法 预测以色列的通货膨胀率或新谢克尔对美元的贬值速度(如果有的话)的任何未来趋势。 截至本报告日期，以色列的通货膨胀率在2020、2021或2022历年期间均未超过新谢克尔的贬值速度。

以色列法律和我们的公司章程条款 可能会推迟、阻止或以其他方式阻碍与我们公司的合并或收购，这可能会阻止控制权的变更，即使此类交易的条款对我们和我们的股东有利。

除其他事项外，《公司法》还规定了合并、要求收购高于规定门槛的股票的要约、涉及董事、高级管理人员或大股东的交易需要获得特别批准，并规范了可能与此类交易有关的其他事项。更多信息见“项目10.补充资料--B.--根据以色列法律进行的合并和收购”。

此外， 以色列的税务考虑可能会使潜在的交易对我们或我们的股东来说不具吸引力，因为我们的居住国与以色列没有签订税收条约，免除这些股东的以色列税。关于更多信息，见“项目10.补充资料--E.税收--以色列的某些税务考虑”。

此外，根据本公司的章程细则，将本公司的董事会分为三类，每类的任期约为三年，要求 至少75%的本公司投票权的个人或受委代表投赞成票，并在股东大会上投票以修订或取代本公司的章程细则，连同章程细则和以色列法律的其他规定，可能会阻止或 推迟本公司未来潜在的合并、收购、要约或收购要约、委托书竞争或控制权或管理层的变更。

可能很难在以色列或美国执行美国法院针对我们、我们的官员、董事和本年度报告中点名的以色列专家的判决，在以色列主张美国证券法索赔，或向我们的 官员、董事和这些专家送达诉讼程序。

我们 一直并将继续在以色列组织起来。我们的大多数高管和董事居住在美国以外，我们所有的资产和这些人员的大部分资产都位于美国以外。因此，针对我们或这些人中的任何人获得的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决，可能无法在美国收取，也不一定由以色列法院执行。也可能很难在美国对这些人进行诉讼程序的送达，或在以色列提起的最初诉讼中主张美国证券法索赔。此外，投资者或任何其他个人或实体可能很难就以色列的美国证券法提起诉讼 。以色列法院可能拒绝审理因涉嫌违反美国证券法而提出的索赔，理由是以色列不是提出此类索赔的最合适的法院。此外，即使以色列法院同意审理索赔，它也可以确定索赔适用的是以色列法律，而不是美国法律。如果认定美国法律适用，则美国适用法律的内容必须由专家证人证明为事实，这可能是一个耗时和昂贵的过程。 某些程序事项也将由以色列法律管辖。以色列几乎没有具有约束力的判例法来处理上述事项。由于在以色列执行对我们不利的判决存在困难，我们的股东可能无法 获得美国或外国法院裁定的任何损害赔偿。

您作为股东的权利、责任和责任将受以色列法律管辖，并与美国法律规定的权利、责任和责任在某些重要方面存在差异。法律。

因为我们是一家以色列公司，我们股东的权利和责任受我们的条款和以色列法律的管辖。这些权利、责任和责任在某些重要方面不同于美国公司股东的权利、责任和责任。特别是，以色列公司的股东有义务真诚地对待公司和其他股东，避免滥用他或她在公司的权力，包括在股东大会上就某些事项进行表决。以色列法律规定，这些义务适用于股东对修改公司章程、增加公司法定股本、合并和需要股东批准的利害关系方交易等事项的投票。此外，控股股东、知道自己有权决定股东投票结果的股东，或者有权任命或阻止董事或公司高管的股东，对公司负有公平的义务。然而，以色列法律并未界定这一公平义务的实质内容。几乎没有判例法可用来帮助理解这些规范股东行为的条款的含义。这些规定可能被解读为对我们普通股的持有者施加额外的义务和责任，而这些义务和责任通常不会强加给美国公司的股东。更多信息见“项目10.补充信息--B组织备忘录和章程--股东责任”。

上述任何风险因素都可能对我们的业务、经营业绩或财务状况产生重大负面影响， 这可能会降低我们支付股息的能力，并降低我们普通股的交易价格。以上提到的风险并不是可能存在的唯一风险。我们目前不知道或我们认为无关紧要的其他风险也可能损害我们的业务运营。s.

第 项4.关于公司的信息。

答：历史背景和公司结构

Galmed制药有限公司于2013年7月31日在以色列注册成立，是一家私人持股公司，受《公司法》管辖。然而， 我们的业务自2000年以来一直在同一年成立的不同公司集团或集团下运营。最初， 我们在母公司GHI下运营。GHI拥有Galmed 2000 Inc.的所有股权，Galmed 2000 Inc.是一家在英属维尔京群岛注册成立的控股公司，简称GTTI。GTTI持有Galmed International Limited或GIL的所有股权，Galmed International Limited是一家在马耳他注册成立的公司(GHI持有的股本的0.1%除外)。GIL持有以色列公司Galmed Medical Research(Br)Ltd.或GMR的所有股权。我们的知识产权归吉尔所有。研究和开发是由GMR在成本加成的基础上作为对GIL的服务 进行的。吉尔负责所有的产品开发。

2014年2月2日，我们进行了重组，根据重组，我们所有的无形资产(包括我们的知识产权) 从GIL转移到Galmed研发有限公司，或GRD。重组是通过股份转让和资产转让完成的，导致本公司成为母公司，并拥有以下公司的100%股权：(1)GRD，持有本集团的所有知识产权，包括本公司的专利组合；(2)GIL，这是一家不活跃的公司；以及 (3)GTTI，于2017年清算。GIL持有GMR，GMR于2015年成为一家不活跃的公司，并于2019年2月清算。重组是为了简化我们的资本结构，降低我们的运营成本，并提高我们筹集资金的能力。紧接重组前，我们的所有股东合共持有9,739股GHI普通股。与重组有关，并根据税前裁决，吾等向所有该等股东发行本公司普通股， 于重组后，本公司全体股东合共持有7,099,731股本公司普通股，占所有股东的比例相同 ，反映出本公司普通股与每股GHI普通股的比例为729股。

以下是我们的公司结构图(GTTI清算后)：

2014年3月18日，我们完成了首次公开募股，自那以来一直在纳斯达克资本市场上市，代码为 “GLMD”。

我们在以色列的主要执行办事处和注册办事处位于以色列特拉维夫Tiomkin Street 16号，邮编：6578317，我们的电话号码是+972-3-693-8448。我们的网站地址是http://www.galmedpharma.com.我们网站上包含的信息或可以通过网站访问的信息既不是本年度报告的一部分，也不包含在本年度报告中。我们将我们的网站地址包括在本年度报告中，仅作为不活跃的文本参考。Puglisi&Associates或Puglisi是我们在美国的授权代表，处理某些有限的事务。普格利西的地址是特拉华州纽瓦克图书馆大道850号，邮编：19711。

美国证券交易委员会维护着一个互联网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会备案的发行人的报告、委托书和信息声明以及其他信息，网址为：http://sec.gov.我们使用我们的网站(http://www.galmedpharma.com))作为公司 信息的分发渠道。我们通过此渠道发布的信息可能被视为重要信息。因此，投资者除了关注我们的新闻稿、美国证券交易委员会备案文件以及公开电话会议和网络广播外，还应该关注我们的网站。然而，我们网站的内容不是本年度报告的一部分。

除第5项.经营及财务回顾及展望--合同义务所述外，自2014年1月1日以来，我们并无任何资本开支的重大承诺，包括任何预期的厂房及设备重大收购或其他公司的权益 。此外，自2014年1月1日以来，我们没有进行过任何物质资本资产剥离。

B. 业务概述

我们 是一家专注于Aramchol开发的生物制药公司。从历史上看，我们几乎只专注于开发治疗肝病的Aramchol。我们还与希伯来大学合作开发AMILO-5MER，这是一种5个氨基酸的合成肽。

我们 相信我们的主要候选产品Aramchol有可能成为治疗脂肪肝疾病(包括NASH)的疾病改良剂，NASH是一种慢性疾病，构成了大量未得到满足的医疗需求。

Aramchol 是3-氨基胆酸(或一种修饰胆汁酸)和花生四烯酸(或一种饱和脂肪酸)的合成结合物，它是以非合成形式自然产生的。这种结合分子作用于重要的代谢途径，减少脂肪在肝脏中的堆积，改善脂肪酸的氧化，并调节胆固醇的运输。Aramchol降低肝脏脂肪含量的能力也可能减少肝脏的炎症和纤维化，以及与NASH相关的心血管并发症的风险。临床前研究表明，Aramchol对纤维化的作用也是通过人肝星状细胞产生胶原直接实现的。我们相信，Aramchol降低肝脏脂肪和肝纤维化的能力以及迄今观察到的安全性 将使其能够用于治疗超重或肥胖、有糖尿病前期或II型糖尿病的患者的所有阶段的NASH，并防止与之相关的肝脏并发症。

2019年9月，我们启动了我们的第三阶段ARM研究，以评估Aramchol对NASH和纤维化患者的疗效和安全性。 ARM研究最初由两部分组成，即基于随机、双盲、安慰剂对照的组织学注册 部分和基于临床的部分，受试者将继续接受相同的治疗约五年。2020年12月，我们宣布将150名患者的开放标签部分添加到ARM研究中，并暂停将新患者随机分成基于安慰剂对照的双盲组织学注册部分，因为当前登记的患者将过渡到开放标签部分。

2022年5月，我们宣布了扩展到新的抗纤维化适应症的计划，以最大限度地发挥Aramchol的潜力，同时 停止其盔甲研究的开放标签部分已达到其目标。同时，我们启动了成本削减计划，并对我们的战略选择和结构进行了评估，以最佳地优化我们的资源，以提高股东价值 并实现其目标。作为成本削减计划的结果，我们停止了任何非必要的研发活动 ，并将员工人数减少了约65%，留下了一个核心的管理团队和研发人员。随着装甲研究开放标签部分的终止， 我们目前预计不会启动装甲研究的第二部分。

2023年1月5日，我们签署了一份非约束性的股权投资条款说明书，投资于美国的科技公司Onkai，该公司正在开发一个基于人工智能的平台，通过促进医疗保健 利益相关者之间的协调，为全美未得到充分服务的人群推进医疗保健。条款说明书规定，我们将投资至少250万美元，其中我们将投资150万美元，以换取安凯的系列种子优先股(这是我们通过一项简单的未来股权协议向安凯投资150万美元的补充，在完成这轮投资 后，将以15%的折扣转换为系列种子优先股)。见“项目4.公司信息--战略合作、研究安排和其他协议--Onkai”。

我们 目前正在探索将Aramchol开发用于肝病以外的其他适应症和抗纤维化适应症的可行性 ，我们继续与希伯来大学合作开发AMILO-5MER，但我们目前没有启动针对Aramchol或AMILO-5MER的临床试验的计划，并正在继续评估我们的战略选择和我们的结构。我们尚未说明完成评估过程的明确时间表，也不能保证评估过程将导致我们寻求任何战略替代方案，或战略替代方案(如果有)将成功或根本完成。 不能保证审查将导致任何交易或其他战略变化或结果。我们不打算进一步评论 ，直到我们确定进一步披露是适当或必要的。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)

据估计，作为NASH的先决条件，NAFLD的全球患病率在普通人群中约为25%，在某些高危人群中要高得多。这种疾病现在也被认为是最常见的肝病之一，也是一个日益严重的公共卫生问题。仅在美国，据说就有8000万至1亿人受到NAFLD的影响，其患病率正在迅速增长，同时伴随着代谢综合征，特别是肥胖症和糖尿病。

NAFLD的特点是只适度饮酒或根本不饮酒的人肝脏中脂肪积聚5%或更多。 NAFLD可能有多种原因，但这种疾病主要与高脂肪、富含果糖的饮食有关。尽管NAFLD通常没有症状，但它是肝脏炎症(NASH)和瘢痕形成(纤维化和肝硬化)的主要危险因素。此外，NAFLD还与代谢综合征和心血管疾病有关。目前，NAFLD只能通过改善生活方式来管理，如减肥和体力活动。

NASH 是一种新兴的世界性危机，影响着大约3%到5%的美国人口和2%到4%的全球人口，并与肝硬变、肝功能衰竭、肝细胞癌以及代谢和心血管疾病的风险增加有关。NASH的主要特征是肝脏脂肪升高、炎症、气球和纤维化。

然而，尽管需求不断增长，但目前还没有批准的治疗NASH的方法。治疗NASH通常建议调整肥胖和高脂血症等危险因素，并适当控制糖尿病，护理标准包括改变生活方式以促进减肥，包括低卡路里、低脂肪饮食和体育锻炼。虽然体重减轻可能对延缓NASH的进展具有潜在的重大意义，但研究表明，对于大多数人来说，即使在减肥手术后，通常也很难长期保持体重。

目前还没有监管部门批准的治疗NASH的药物。尽管某些药物，如胰岛素增敏剂和降血脂药，被开给一些NASH患者，但它们没有被批准用于治疗NASH，其有效性 也没有在充分和良好控制的临床研究中得到证明。

目前，无法预测哪些NAFLD患者会恶化为NASH，因为尚不清楚是什么原因导致NASH的发生。研究人员现在正专注于可能有助于NASH发展的几个因素。因此，建议所有NAFLD患者改变生活方式。

关于NASH的潜在商业市场，有非常广泛的估计。这种不确定性源于(I)患者群体的总体规模，(Ii)将被诊断并随后寻求治疗的潜在市场的百分比， (Iii)治疗的最终成本，(Iv)用于NASH的批准药物的数量及其概况，以及(V)有关监管批准程序的不确定性。其中一些因素在NASH药物开始上市或替代活检诊断的生物标记物得到验证之前无法确定。独立估计通常估计发达国家的商业市场规模为数十亿美元，尽管我们不支持任何基于许多不同潜在假设的估计。

用于Nash的Aramchol

概述

我们的候选产品Aramchol是一种一流的合成脂肪酸-胆汁酸结合分子或FABAC，我们正在开发 用于口服治疗超重或肥胖并患有前驱糖尿病或II型糖尿病的NASH患者的分子。

在其开发的早期，Aramchol调节肝脏脂肪代谢的能力在许多临床前 不同动物物种的试验中被观察和验证。与未治疗的小鼠相比，喂食高脂肪食物并经Aramchol治疗的小鼠没有患上脂肪肝。在这些早期研究中，我们还观察到这种效应的机制不是肠道脂肪吸收不良的结果 ，因为FABAC处理的小鼠在整个试验期间体重增加的程度与对照小鼠相似。这导致我们得出结论：FABAC治疗触发了有益的肝脏内脂肪代谢的调节，并降低了肝脏脂肪含量。

在 体外培养在体内研究中，Aramchol下调了SCD1酶的表达，该酶被认为在脂肪酸的代谢中发挥着重要作用。SCD1酶本质上是调节脂肪在体内的使用和储存的门户，通过将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸。实验动物研究表明，完全抑制SCD1酶 通过指示身体使用而不是储存所有脂肪酸来预防饮食引起的肥胖、肝脏脂肪变性或脂肪肝以及胰岛素抵抗。然而，各种动物研究表明，这种完全抑制SCD1酶的机制基于 严重的副作用，如动脉粥样硬化、眼睛和皮肤疾病。正如我们在迄今进行的临床前和临床研究中观察到的那样，随后分别于2008年和2010年发表在《欧洲胃肠病和肝病学杂志》和《医学研究档案》上的研究表明，Aramchol的独特特征之一是下调SCD1酶，但不能 完全抑制它--这是一种部分作用。到目前为止，在我们的毒理学和临床研究中还没有观察到在SCD1基因敲除的动物身上观察到的副作用。

为了更好地了解Aramchol在NASH中的作用，我们分析了Aramchol在MCD饮食模型中的作用。本研究的目的是利用NASH的蛋氨酸和胆碱缺乏(MCD)饮食模型，研究Aramchol的作用机制及其对纤维化的影响。 我们收集了喂食含0.1%蛋氨酸(0.1MCD)的MCD饮食四周后出现脂肪性肝炎和纤维化的小鼠的肝脏和血清，以及接受对照饮食的小鼠的代谢体和蛋白质组；灌胃0.1MCD小鼠，灌胃Aramchol(5 mg/kg/d，连续2周)，取肝组织进行组织学分析。在喂食0.1MCD的小鼠中，发现给予Aramchol可减少脂肪性肝炎和纤维化的特征。Aramchol下调SCD1酶，这是参与甘油三酯生物合成的关键酶 ，它的丢失增强了脂肪酸的β氧化。此外，Aramchol通过跨硫途径增加了通量，导致谷胱甘肽(GSH)和GSH/GSSG比率上升，GSH/GSSG是维持细胞内氧化还原状态的主要细胞抗氧化剂。比较喂食0.1MCD的小鼠和NAFLD患者的血清代谢模式，发现有很大的重叠。这些发现发表在《肝病通讯》2017年第1卷第9期上。

由于Aramchol对纤维化的影响首次报道，我们进一步分析了Aramchol对胶原生成的直接影响，并报道了Aramchol下调肝星状细胞(HSCs)胶原生成的研究。至此，我们可以得出结论：Aramchol 对胶原的产生具有潜在的直接作用，因此通过抑制脂肪变性而间接减少纤维化，不仅通过减少事件的顺序 ，而且还直接影响胶原生成细胞。这些研究结果发表在《肝病通讯》2017年第1卷第9期。

这些发现使我们利用硫代卡特胺(TAA)大鼠模型进一步分析了Aramchol的作用。TAA是最常用的毒性药物，可诱导肝纤维化。反复IP注射TAA可导致严重的纤维化/硬化。在所有的纤维化模型中，TAA模型与人类肝纤维化有许多共同的特征，被认为是最好地预测人类疗效的模型。结果表明，Aramchol 5 mg/kg可显著抑制TAA诱导的肝纤维化，并呈剂量依赖关系。这些发现于2017年4月在阿姆斯特丹EASL会议上公布(在TAA动物模型中，Aramchol对肝纤维化的抗纤维化作用)。

健康男性志愿者单剂量和多剂量给药试验(NCT00776841)

Aramchol 在两个阶段的临床试验中进行了评估(在单一方案下)，以研究其安全性、耐受性和在健康志愿者中的PK情况， 单次和多次给药。第一阶段临床试验是在17名健康受试者中进行的逐步升级的单剂量试验，测试Aramchol剂量从30毫克到900毫克，在以色列的一个中心进行。随后的1期临床试验是在以色列的一个中心进行的重复剂量试验，在25名健康受试者中进行了为期4天的重复剂量试验，每天重复服用30毫克和300毫克的Aramchol。两组的曲线相似，最大血药浓度随剂量增加而升高。PK资料显示，Aramchol适用于每天一次的每个剂量，并且在两个1期试验中都没有观察到重大不良事件，也没有在生化、血液学、心血管 或其他安全参数方面观察到任何显著变化。

2a期试验：Aramchol治疗NAFLD或NASH患者(NCT01094158)

2012年1月，我们在以色列的12个中心完成了一项60名患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2a期临床试验，试验对象为18岁至75岁的NAFLD或NASH患者。2a期研究结果于2014年7月发表在同行评议的《临床胃肠病和肝病杂志》上。这项试验是在NAFLD或NASH患者身上进行的，该设计在2007年IND前的科学咨询会议上被FDA认为是可接受的。该试验的主要疗效 终点是肝脏脂肪含量的减少，并且没有考虑炎症或纤维化，后者只能通过肝脏活检来诊断。 我们认为，三个月的治疗和一个月的随访期的短期研究不能保证重复进行 活检。这项试验评估了每天服用100毫克和300毫克的Aramchol与安慰剂相比对肝脏脂肪含量的影响。 在三个月的治疗结束时，MRS测量的肝脏脂肪浓度在300毫克的患者组中观察到了统计上的显著降低。具体地说，300毫克组的平均肝脏脂肪含量减少了12.57%，相比之下，100毫克组的平均减少了2.89%，安慰剂治疗组的平均增加了6.39%。这些结果表明，Aramchol的疗效是剂量依赖性的，如下图所示，它展示了成功完成整个治疗周期的57名患者的结果(3名患者因一项违反方案和两项停药同意而被排除在数据分析之外)。

治疗三个月后MRS较基线的相对变化

上面的 表表明，研究的主要终点已经达到。这项研究表明，服用Aramchol的患者肝脏中的脂肪含量有统计学上显著的剂量依赖性降低，300 mg剂量组和安慰剂组之间的差异为19%，而100 mg剂量组和安慰剂组之间的差异在统计学上并不显著。值得注意的是，已定义了Aramchol用于减脂的最小有效剂量。

三个治疗组之间在任何次要终点方面都没有统计学上的显著差异。大剂量Aramchol组有轻微体重减轻(P=.1)的非统计学意义上的显著趋势。高剂量组血清脂联素水平升高(0.2±1.7μg/m L)，低剂量组(-0.3±1.5μg/m L)和安慰剂组(-0.7±1.3μg/m L)降低(线性回归量效关系趋势P=0.88)。高剂量组FMD增加1.28%±2.92%，低剂量组增加0.34%±3.54%，安慰剂组增加0.46%±2.28%。

在所有治疗组中，不良事件的频率都是相似的，没有一个被认为与治疗有关。积极治疗组的所有不良事件都是轻微或中度的，没有严重的。所有患者均未因不良事件而停药。下表显示了研究中最常见的不良事件(发生在任何组的≥2患者中)。