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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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形式10-K

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(标记一)

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截至的财政年度2020年12月31日

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交易期间由_

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委托文件编号：001-36860

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IOVANCE生物治疗公司

(注册人的确切姓名载于其约章)

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(650) 260-7120

(注册人电话号码，包括区号)

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根据该法第12(B)节登记的证券：

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根据该法第12(G)节登记的证券：

无

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根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是◻  不是  ⌧

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用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是◻  不是  ⌧

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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是  ⌧*不是。◻

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用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规第405条要求提交和张贴的每个互动数据文件。是  ⌧*不是。◻

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用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。◻

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用复选标记表示注册人是否已向管理层提交报告和证明’根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制有效性的评估由编写或发布其审计报告的注册会计师事务所进行。⌧

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用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是☐*不是。☒

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根据该法第12(B)款登记的证券：

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在2020年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$3.7十亿美元。董事和高级管理人员以及任何百分之十或以上的股东及其各自的关联公司持有的普通股股份不包括在此计算范围内，因为这些股东可能被视为注册人的“关联公司”。这不一定决定其他目的的附属机构地位。截至2021年2月17日，有146,979,253注册人已发行普通股的股份。

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引用成立为法团的文件

注册人的委托书中关于注册人2021年股东年会的部分(“委托书”)将根据第14A条提交给美国证券交易委员会(SEC)，不迟于注册人的财政年度结束后120天。该委托书通过引用并入本10-K年度报告的第III部分。除在本10-K表格年度报告中特别引用的信息外，委托书不被视为作为本10-K表格年度报告的一部分提交。

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前瞻性陈述和市场数据

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述基于管理层的信念和假设以及管理层目前可获得的信息。本报告中除有关历史事实的陈述外的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过以下词语来识别前瞻性陈述：“可能”、“将”、“可能”、“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜力”、“继续”、“正在进行”、“目标”。“预测”、“指导”、“展望”或这些术语的负面含义或其他类似表述，尽管并非所有前瞻性表述都包含这些词语。

这些陈述涉及风险、不确定因素和其他因素，可能导致实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的信息大不相同。尽管我们相信本报告中包含的每一项前瞻性陈述都有合理的基础，但我们提醒您，这些陈述是基于我们目前已知的事实和因素以及我们对未来的预测，我们不能确定这些事实和因素。本年度报告(Form 10-K)中的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

由于我们业务中固有的风险和不确定性，实际结果可能与本10-K表格年度报告中陈述的结果不同，这些风险和不确定性包括但不限于：FDA可能不同意我们对其临床试验结果的解释；与FDA的后续发展可能与已经完成的FDA会议不一致；正在进行的第二阶段的初步临床结果(包括疗效和安全性结果)可能不会反映在这些试验的最终分析中，包括这些试验中的新队列；我们正在进行的临床试验中获得的结果，例如本10-K中提到的研究和试验，可能不代表在未来的临床试验中获得的结果或对产品批准的支持；监管机构可能会推迟FDA或其他监管机构批准我们的候选产品的时间，或对我们的候选产品采取其他行动，具体地说，我们对FDA相互作用的描述受到FDA的解释，以及FDA要求新的或更多信息的权力；我们可能无法获得或维持FDA或其他监管机构对其候选产品的批准；我们有能力满足与我们的临床计划和注册计划相关的FDA或其他监管机构的要求，这些要求包括但不限于临床和安全要求以及制造和控制要求；与我们加速的FDA审查指定相关的风险；我们获得和维护与我们的产品流水线相关的知识产权的能力；以及市场对我们的候选产品的接受程度，以及如果获得批准，付款人可能向我们支付的费用。

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我们提醒您，上述风险、不确定因素和其他因素可能不包含对您重要的所有风险、不确定因素和其他因素。此外，我们不能保证未来的结果、活动水平、业绩或成就。我们在本Form 10-K年度报告中所作的任何前瞻性陈述仅限于本Form 10-K年度报告的日期或截止日期。除非法律另有要求，否则我们没有义务在本10-K表格年度报告发布之日之后公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。

除非上下文另有要求，否则在本报告中，术语“Iovance”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是Iovance BioTreateutics，Inc.。

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第I部分

第一项：商业银行、商业银行、商业银行业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于细胞疗法的开发和商业化，这些细胞疗法是新型癌症免疫疗法产品，旨在利用患者自身免疫系统的力量来根除癌细胞。肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)疗法是一种自体细胞治疗平台技术，最初由美国国家癌症研究所(NCI)开发，该研究所对转移性黑色素瘤和宫颈癌等疾病进行了这种疗法的初步临床试验。我们已经开发了一种新的、更短的TIL制造工艺，称为第二代，或第二代，它可以生产低温保存的TIL产品。这种专有的、可扩展的制造方法正在多个适应症中进行研究。我们的主要候选产品包括治疗转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌的脂质体。除了转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌，我们正在通过合作研究TIL治疗头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性，以及在其他实体肿瘤肿瘤学适应症中的有效性和安全性。我们还在研究外周血淋巴细胞(PBL)对复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)患者的治疗。

我们正在进行我们的主要候选产品lifileucel的第二阶段临床试验，C-144-01，用于治疗转移性黑色素瘤。这项多中心关键试验纳入了经过至少一种系统治疗后病情恶化的黑色素瘤患者，包括PD-1抑制剂，如果BRAF突变，则使用BRAF抑制剂，或BRAF和MEK抑制剂的组合。C-144-01临床试验的队列4是一个单臂队列，旨在支持生物制剂许可证申请，或BLA，提交lifileucel。C-144-01试验的第二组和第四组使用我们的第二代制造工艺。2018年，我们完成并结束了C-144-01试验队列2的患者登记。C-144-01临床试验的队列2的结果最初在2019年6月1日的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告，随后在2020年5月29日的ASCO年会上更新。在66例转移性黑色素瘤患者中，经研究者评估，脂质体治疗的客观有效率(ORR)为36%，其中2例完全缓解，22例部分缓解。疾病控制率(DCR)为80.3%。患者接受了严格的预处理，平均以前接受了3.3次治疗。我们报告了广泛年龄范围的转移性黑色素瘤患者的持久反应，以及那些之前接受过抗CTLA-4和BRAF靶向治疗的患者，无论BRAF突变状态如何，PD-L1高和低状态的患者也是如此。我们已经提供了关于队列2的中位应答持续时间(DOR)的多次更新，最近一次是在2021年1月，我们宣布，经过28.1个月的中位研究随访后，队列2中的中位DOR仍未达到, 根据调查员的评估。不良事件概况与潜在的晚期疾病以及淋巴枯竭和IL-2方案的概况基本一致。

C-144-01试验的Pivotal Cohort 4被招募来评估独立审查委员会(IRC)读出的ORR，作为主要终点，这是根据我们对2018年第三季度与FDA举行的第二阶段会议(EOP2)结束时与FDA讨论的解释。2018年10月，根据在EOP2会议期间提供给FDA的数据，我们宣布lifileucel已获得FDA颁发的再生医学高级治疗(RMAT)称号。C-144-01试验的队列4于2019年3月开始招募，患者剂量于2020年1月完成。在第4队列中，共有87名患者接受了剂量治疗。根据调查者的判断，第4队列中有68名患者接受了两次放射学评估，获得了初步结果。Lifileucel显示ORR为32.4%，包括1个完全缓解和21个部分缓解，其中两个在数据切断时尚未通过随访确认，截至2020年3月16日的数据截止，DCR为72.1%，相当于5.3个月的中位研究随访。这一数据与在相似的研究随访中值持续时间下读出的Cohort 2数据是一致的。队列2在中位研究随访6个月时的ORR为33%。2020年10月，在与FDA的B型会议后，我们宣布，由于FDA的反馈，我们推迟了转移性黑色素瘤脂肪细胞的BLA提交，以便我们能够同时改进现有的和开发新的效力分析，我们预计将提交

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我们的BLA在2021年。与此同时，我们还宣布，我们已经与FDA就第4组的最短随访时间达成一致，以支持我们提交的lifileucel治疗转移性黑色素瘤的BLA申请。

我们还在进行第二期临床试验C-145-04，这是一项多中心的关键试验，将评估lifileucel治疗复发、转移或持续性宫颈癌患者的安全性和有效性。2019年2月，lifileucel获得FDA的Fast Track指定，用于治疗在化疗时或化疗后病情进展的宫颈癌。2019年3月，修改了这项试验的方案，修改了ORR的主要终点，由IRC确定。2019年5月，lifileucel获得了FDA的突破性治疗称号(BTD)，用于宫颈癌治疗的开发。2019年6月1日，ASCO年会上报告了C-145-04临床试验的最新结果。在27例转移性宫颈癌患者中，用脂质体治疗的ORR为44%。在研究数据截断时，有3个完全应答和9个部分应答。DCR为85%。患者接受了大量的预处理，平均以前接受了2.4次治疗。还没有达到DOR的中位数。不良事件概况与潜在的晚期疾病以及淋巴枯竭和IL-2方案的概况基本一致。根据2019年6月与FDA举行的EOP2会议，我们认为C-145-04临床试验的结果可能足以支持lifileucel注册用于治疗转移性宫颈癌患者。根据FDA的建议，对协议进行了修改，以进一步定义患者群体。2019年11月，为了评估lifileucel在宫颈癌治疗中的更广泛应用范围，我们进一步修改了C-145-04试验，通过增加额外的队列来收集关于早线患者和晚期患者的额外数据，以预期这一适应症的变化，包括针对以前接受过抗PD-1治疗的患者的队列2。这些额外的队列也允许获得TIL治疗。在完成注册队列的登记后。有关C-145-04试验中这些队列和其他队列的更详细描述，请参见本年度报告中题为“Lifileucel治疗宫颈癌”的章节，该报告的格式为Form 10-英国在2021年1月，我们宣布C-145-04试验的队列2已经完成登记，来自该队列的数据可能支持登记，因为预期宫颈患者的护理格局将发生变化。我们打算在2021年启动与FDA的对话，讨论宫颈癌脂肪细胞的BLA提交计划。

2020年11月，我们宣布，我们已经敲定了我们在NSCLC的潜在注册临床试验IOV-LUN-202的方案，以研究LN-145在没有驱动程序突变的复发或转移的NSCLC患者中的应用，这些患者以前接受过单一的批准的检查点抑制剂和化疗联合系统治疗。IOV-LUN-202临床试验包括三个队列。IOV-LUN-202临床试验的队列1和3将招募PD-L1肿瘤比例得分(TPS)低于1%的患者，队列2将招募PD-L1 TPS大于或等于1%的患者。我们打算在2021年招募患者参加IOV-LUN-202临床试验。

C-145-03是我们的第二阶段多中心试验，旨在评估我们的候选产品LN-145治疗复发转移性HNSCC患者的安全性和有效性。2018年10月，我们报告说，到目前为止，C-145-03临床试验中13名患者的初步数据产生了31%的ORR，DOR从2.8个月到7.6个月不等。不良事件描述与以前的报道保持一致。我们重新设计了我们的C-145-03试验，以纳入多个队列，以便允许使用多种制造方法生产的TIL疗法的剂量，包括我们的第二代制造工艺、我们的第三代或第三代制造工艺，以及我们的PD-1选择的TIL制造工艺。我们的PD-1精选TIL制造工艺产生了我们称为LN-145-S1的产品。2021年1月，我们宣布在C-145-03临床试验达到其预先指定的登记目标后，我们将关闭该试验。

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我们还在研究我们的TIL疗法在早期系列治疗中的潜力以及与培溴利珠单抗联合使用的可能性，并正在研究LN-145作为复发难治性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的单一疗法。IOV-COM-202是一项2期多中心试验，由7个队列组成，最多可招募135名患者。2019年5月，我们报道了第一名患者在IOV-COM-202试验中接受剂量。除了在美国进行登记外，IOV-COM-202试验还在加拿大和某些欧洲国家获得了监管部门的批准。有关这些和C-145-04试验中的其他队列的更详细说明，请参见本10-K年度报告中题为“Lifileucel和LN-145与培溴利珠单抗和其他免疫疗法联合使用”的章节。在IOV-COM-202试验的队列2A中，我们招募了对包括抗PD-1/抗PD-L1治疗在内的先前免疫治疗天真的晚期、复发或转移性HNSCC患者。患者接受LN-145联合培溴利珠单抗治疗。我们在2020年11月的癌症免疫治疗学会(SITC)会议上报告了正在进行的IOV-COM-202试验的队列2A的结果如下。截至2020年10月16日，9名HNSCC患者接受LN-145加培溴利珠单抗治疗，平均随访时间为8.6个月。9名患者和8名患者的安全性和有效性分别可评估。4例患者有明确的客观应答，ORR为44%，包括1例完全应答和3例部分应答。未达到中位数DOR。在9名患者中，截止数据时的疾病控制率为89%。在8名可评估的患者中，有7名(87.5%)的靶点病变减少。既往治疗的中位数为1.0次，89%的患者接受过化疗。4名患者为人乳头瘤病毒, 或者HPV，

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HPV阳性者3例，HPV阴性者2例，HPV状态不明者2例。观察到的治疗紧急不良事件(TEAE)与潜在的晚期疾病和已知的培溴利珠单抗、淋巴枯竭和IL-2方案的不良事件概况是一致的。最常见的TEAE是寒战、贫血、低血压、恶心、发热和血小板减少，发生在超过50%的可评估受试者中。

2019年11月，我们宣布，我们的PBL疗法IOV-2001的研究新药申请(IND)获得了FDA的授权，我们赞助的使用这种疗法的临床试验IOV-CLL-01获准继续进行。IOV-2001是一种非转基因的多克隆T细胞产品，从患者的血液中提取50毫升，用9天的工艺制造而成。IOV-CLL-01是一项1/2期临床试验，评估IOV-2001在复发或难治性CLL或SLL患者中的安全性和有效性。IOV-CLL-01试验预计将招募大约70名患者。

作为我们与MD Anderson癌症中心(MDACC)合作计划的一部分，2018年启动了两项第二阶段试验。这两项试验都是由MDACC赞助的。第一项试验NCT03449108旨在研究我们使用我们的制造工艺生产的LN-145，用于治疗软组织肉瘤、骨肉瘤、耐铂卵巢癌和甲状腺癌患者。与MDACC合作的第二个试验NCT03610490也在进行中。这项试验正在治疗对铂耐药的卵巢癌、胰腺癌和结直肠癌患者。这项试验使用MDACC使用urelumab制造的TIL，urelumab是一种4-1BB激动型抗体，作为制造过程的一部分。使用此制造过程获得的数据可能不能代表我们使用第二代制造过程的数据。

我们还与蒙特利尔大学医院中心(CHUM)、耶鲁大学(Yale University)和莫菲特(Moffitt)合作，对其他适应症的TIL疗法进行研究人员赞助的临床试验。CHUM和Moffitt赞助的临床试验使用或将使用由不同制造工艺制造的TIL，这可能不能代表我们使用第二代制造工艺的数据。

下图汇总了我们目前的候选产品和选定的研究人员赞助的概念验证研究：

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我们开发了名为Gen 3的第三代制造流程。Gen 3的流程比Gen 2更短。我们在NSCLC的IOV-COM-202试验的1C组和NSCLC的IOV-LUN-202试验的3组中使用了Gen 3制造流程，并曾在HNSCC的C-145-03试验中使用过它。

我们目前拥有20多项已授权或允许的美国和国际专利，用于治疗与我们的第二代制造工艺相关的广泛癌症的组合物和治疗方法，包括美国专利第10,130,659号，10,166,257号，

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10,272,113，10,363,273，10,398,734，10,420,799，10,463,697，10,537,595，10,646,517，10,653,723，10,693,330，10,695,372，10,894,063和10,905,718。我们预计，这些与第二代制造工艺相关的专利的有效期将延长至2038年1月，不包括任何可能的专利期延长或调整。我们拥有和授权的知识产权组合还包括与TIL、骨髓浸润性淋巴细胞(MIL)和PBL疗法有关的专利申请；基于肿瘤的冷冻TIL技术；残留TIL和消化TIL的成分、方法和过程；使用TIL疗法治疗多种癌症的方法；TIL、MIL和PBL疗法的制造方法；共刺激分子在TIL疗法和制造中的使用；稳定和短暂的转基因TIL疗法；免疫检查点抑制剂的使用方法

2020年1月，我们获得了诺华公司的许可，可以开发和商业化一种抗体细胞因子植入蛋白，我们称之为IOV-3001。根据协议，我们向诺华公司支付了预付款，并可能支付在IOV-3001临床开发的不同阶段启动患者剂量以及在美国、欧盟和日本批准一种潜在产品所涉及的里程碑。诺华公司还有权从IOV-3001的商业销售中获得中低个位数百分比的版税。此外，2020年1月，我们宣布与Cellectis S.A.或Cellectis达成研究合作和全球独家许可协议，Cellectis是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发基于基因编辑的同种异体嵌合抗原受体修饰的T细胞的免疫疗法，根据该协议，我们获得了Cellectis的某些转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)技术的许可，以便开发经过基因编辑的TIL，以创造潜在更有效的癌症疗法。全球独家许可使我们能够使用TALEN技术处理多个基因靶点来修改TIL，用于治疗几种癌症适应症。许可证的财务条款包括我们向Cellectis支付的开发、监管和销售里程碑付款，以及基于TALEN改性TIL产品净销售额的特许权使用费支付。

企业战略

我们的目标是在基于TIL的免疫疗法的开发和商业化方面成为治疗实体肿瘤的领先者。我们正在开发一系列候选产品，有可能显著提高癌症患者的存活率和生活质量。我们战略的关键要素包括：

加快我们治疗转移性黑色素瘤的主要候选产品lifileucel的临床开发、监管批准和商业化。

基于NCI赞助的TIL疗法和我们自己的转移性黑色素瘤临床试验的结果，我们专注于加快我们的主要候选产品lifileucel的开发、监管批准和商业化，用于治疗转移性黑色素瘤患者。2014年12月，我们向FDA提交了一份调查性新药申请(IND)，以启动一项由公司赞助的lifileucel在转移性黑色素瘤患者中的第二阶段单臂多中心临床试验。我们从2015年下半年开始招募这项试验，并于2017年将其扩大到三个队列。2019年，我们扩大到一个额外的队列，队列4，作为注册的基础。2018年9月，我们与FDA举行了第二阶段会议结束。根据会议和随后与FDA的对话，我们修改了C-144-01试验的方案，将75名患者纳入队列4。主要终点是IRC确定的ORR。我们已经完成了第4组患者的给药，已经报告了初步结果，并打算在2021年提交转移性黑色素瘤脂肪细胞的BLA。

继续改进我们的TIL制造工艺，开发新的TIL制造技术，成为美国和世界其他地区TIL治疗的首选供应商。

我们相信，我们是美国唯一一家拥有集中的、演示的、商业上可行的TIL制造流程的公司。2018年，我们首次利用了我们的Gen 2 TIL制造流程，将TIL制造时间从5-6周减少到22天，从而实现了商业上可行的候选产品。第二代工艺还生产一种冷冻保存的TIL产品，便于管理和处理。第二代制造工艺在我们的C-144-01试验的第2组和第4组中得到了应用，也被选为我们正在进行的大多数TIL临床开发计划中使用的工艺。我们已经将第二代作为注册的制造过程，以便我们与FDA的讨论，并最终提交预期的lifileucel的BLA申请。我们的战略是将我们的Gen 2工艺建立为包括Lifileucel在内的TIL疗法的商业化生产工艺。我们还在继续开发和评估未来潜在的TIL制造工艺，包括我们的Gen 3工艺和LN-145-S1工艺。

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与政府、学术和企业合作伙伴合作，改进和开发TIL和PBL疗法，以适应新的适应症或与其他疗法结合使用，并评估新的制造方法。

除了我们自己的研究和工艺开发努力外，我们还寻求与政府、学术研究机构和企业合作伙伴合作，以改进TIL的制造，并为新的适应症开发TIL疗法。例如，我们与Moffitt、MDACC、耶鲁大学、Cellectis和诺华公司有持续的许可协议和合作，以评估临床和临床前研究中用于TIL和PBL治疗的几种新的实体肿瘤和血液学适应症，在某些情况下，还包括新的TIL制造方法。2016年8月，我们与NCI将合作研发协议(CRADA)延长了5年。与NCI的这项合作是针对未经修改的TIL疗法的研究，还针对人乳头瘤病毒或HPV相关癌症(宫颈癌和头颈部)、肺癌、膀胱癌和乳腺癌。本年度报告(Form 10-K)的以下各节提供了对其中某些合作和相关协议的描述。

继续建立TIL产品制造能力。

我们继续投资于改进我们在美国和欧洲的TIL制造候选产品的制造流程和效率。目前，我们使用几个合同制造组织(CMO)根据各种制造服务协议(MSA)为我们的临床试验提供基于TIL的产品。CMOS限制了前期资本投资额，因为他们拥有现有的制造设施，我们可以在TIL生产中利用这些设施。

我们于2019年开始在宾夕法尼亚州费城建设自己的制造设施，以便为我们可能开发或商业化的TIL疗法提供更高的利润率和快速实施创新变革。我们打算谨慎地管理我们的成本结构，并降低我们产品的长期制造成本，尽管我们不能保证我们能够将我们的制造成本降低到具有商业吸引力的水平。截至2021年初，我们已经完成了大部分建设和调试活动，预计我们的制造设施将于2021年开始临床制造。

2016年，我们与无锡AppTec，Inc.(简称无锡)签订了为期三年的MSA和相关工作说明书，以提高我们在两套房同时具有临床和商业能力的设施中的TIL制造能力。自那以后，我们已将与无锡的MSA延长至2021年11月。

2018年10月，我们与MaSTherCell S.A.或MaSTherCell签订了为期三年的MSA和相关工作声明，MaSTherCell是Orgensis Inc.的子公司，后者被Catalent，Inc.收购。根据MSA，MaSTherCell同意提供制造和其他服务，用于我们的欧洲临床试验。2019年12月，我们向MaSTherCell提供了细胞疗法制造工作说明书的终止通知。我们在2020年停止了MaSTherCell的生产。

2017年，我们与总部位于荷兰的代工服务公司PharmaCell B.V.或PharmaCell签订了为期三年的MSA和相关工作声明，以生产我们的自体细胞治疗产品，用于我们的欧洲临床试验。PharmaCell随后被龙沙集团有限公司(Lonza Group Ltd.)收购。龙沙公司继续在其位于荷兰吉林的临床和商业设施为我们的欧洲临床试验生产TIL产品。自那以后，我们已将与龙沙的协议延长至2022年4月。

同样在2017年，我们与Moffitt签订了为期两年的MSA和相关工作声明，以生产我们的自体细胞治疗产品用于临床试验，自那以来已延长至2025年3月。Moffitt继续为我们在美国的临床试验生产TIL产品。

Iovance赞助的临床试验

我们目前有6项正在进行的2期临床研究。正在进行的研究包括我们的主要候选产品lifileucel用于治疗转移性黑色素瘤的C-144-01；我们的产品候选lifileucel用于治疗复发、转移或持续性宫颈癌的C-145-04；以及我们的产品候选LN-145的C-145-03用于治疗复发和/或转移性HNSCC，由于试验已经达到该方案的确定登记人数，我们即将结束这项研究。2018年，我们启动了一项名为IOV-COM-202的第二阶段临床试验，这是一项篮子试验，将联合使用TIL和培布罗利珠单抗治疗检查点幼稚的患者，治疗转移性黑色素瘤、头颈癌和非小细胞肺癌。该试验还包括单独使用TIL治疗复发和难治性NSCLC患者的队列，以及TIL联合ipilimumab和nivolumab治疗NSCLC的队列。额外的黑色素瘤队列

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在这次试验中也有提供。2019年，我们宣布FDA已经批准了我们的1/2期临床试验IOV-CLL-01，使用我们的PBL疗法IOV-2001继续进行。2020年，我们启动了临床试验AL，IOV-LUN-202，在NSCLC，现在正在招聘。有关我们的临床试验的更多信息如下：

Lifileucel治疗转移性黑色素瘤

我们正在开发脂肪细胞来治疗转移性黑色素瘤。黑色素瘤是一种常见的皮肤癌类型，根据NCI的监测、流行病学和最终结果计划(SEER)，截至2020年，美国每年约有100350名患者被诊断出黑色素瘤，6850人死亡。我们的第二阶段试验C-144-01是一项前瞻性、注册、四个队列的干预研究，评估转移性黑色素瘤患者的脂肪细胞，这些患者在之前的抗PD-1治疗后进展，如果BRAF突变，在BRAF或BRAF/MEK抑制剂治疗后。到目前为止，参加这项试验的患者已经失败了几种先前的治疗方案。Lifileucel已获得FDA颁发的转移性黑色素瘤再生医学高级疗法(RMAT)称号。

在目前的护理标准下，转移性黑色素瘤患者至少有一次治疗失败，预后不良，治疗选择很少。国家综合癌症网络(NCCN)为不能切除或转移性黑色素瘤患者的治疗提供建议。初步治疗可包括单独或联合使用检查点抑制剂(ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab)、针对BRAF突变患者的靶向治疗(达普拉非尼/曲美替尼、维莫拉非尼/cobimetinib组合或单一药物)或参与临床试验。对于没有反应或进展且有足够临床状态的患者，可以使用从先前列表中选择的药物或不同治疗类别的药物以及大剂量的IL-2。NCCN专家还建议在疾病的任何阶段参加临床试验。对目前的二线治疗无效的患者几乎没有治疗选择，通常预后非常差，以两个月衡量的中位生存期有限。根据美国SEER在2019年的估计，大约有7230人死于黑色素瘤。如果获得批准，我们相信lifileucel可能能够治疗部分接受了所有其他批准的治疗方案的患者。

我们正在进行的第二阶段试验的大部分都使用我们的第二代制造流程，因此，使用我们的第一代或第一代制造流程的C-144-01队列1已于2017年停止登记，随后的患者也加入了队列2。C-144-01的计划登记已于2018年底完成，队列2也已关闭登记。队列3是再治疗队列。Cohort 4是一个关键的队列，于2019年增加，并已完成剂量。

C-144-01临床试验队列2的最新结果最初在2019年6月的ASCO年会上报告，随后在2019年11月的SITC年会上更新。在66例转移性黑色素瘤患者中，用脂质体治疗的ORR为36%，完全缓解2例，部分缓解22例。DCR为80%。患者接受了严格的预处理，平均以前接受了3.3次治疗。2021年1月，我们宣布，根据调查者的评估，经过28.1个月的中位研究随访后，队列2中的中位DOR仍然没有达到。不良事件概况与潜在的晚期疾病以及淋巴枯竭和IL-2方案的概况基本一致。

2018年9月，我们与FDA举行了第二阶段会议结束，讨论C-144-01研究。在会议的书面会议纪要中，FDA承认在其预定的晚期黑色素瘤患者人群中进行随机3期研究可能是不可行的，这些患者已经接受了至少一种系统治疗，包括抗PD-1抗体，如果BRAF突变呈阳性，则使用BRAF抑制剂或带有MEK抑制剂的BRAF抑制剂，并且lifileucel的注册不需要随机研究。FDA进一步承认，C-144-01试验的单臂队列可以接受在这一适应症中注册。在C-144-01中登记了75名患者的新队列4，其中ORR的主要终点的预期定义将由IRC确定，以支持lifileucel的注册。FDA建议我们在启动Cohort 4之前验证效力测试，我们已经这样做了。我们于2019年初在美国和欧洲启动了Cohort 4，并于2020年1月完成了服药。在第4队列中，共有87名患者接受了剂量治疗。根据调查者的判断，第4队列中有68名患者接受了两次放射学评估，获得了初步结果。在队列4中，lifileucel显示32.4%的ORR，包括1个完全应答和21个部分应答，其中2个有待随访确认，截至2020年3月16日的数据截止，DCR为72.1%，相当于5.3个月的中位研究随访。这一数据与在相似的研究随访中值持续时间下读出的Cohort 2数据是一致的。2020年10月，在与FDA进行了一次B型会议后，我们宣布，由于FDA的反馈，我们已经将转移性黑色素瘤中脂细胞的BLA提交推迟到2021年，以便使我们能够同时完善现有的和开发新的效力分析。与此同时，我们还宣布，我们已经与FDA就第4组的最短随访时间达成一致，以支持我们提交的lifileucel治疗转移性黑色素瘤的BLA申请。

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Lifileucel治疗宫颈癌

我们还在开发Lifileucel，用于治疗宫颈癌。Lifileucel用于治疗转移性宫颈癌，以前被称为LN-145。根据SEER项目的估计，大约有13,800名妇女被诊断出患有宫颈癌，2020年美国大约发生了4,290起与宫颈癌相关的死亡事件。

C-145-04是一项正在进行的第二阶段多中心关键试验，将评估lifileucel治疗复发、转移或持续性宫颈癌患者的安全性和有效性。2019年2月，lifileucel获得FDA的Fast Track指定，用于治疗在化疗时或化疗后病情进展的宫颈癌。2019年3月，修改了这项试验的方案，修改了ORR的主要终点，由IRC确定。2019年5月，lifileucel获得了FDA的BTD，用于治疗宫颈癌的开发。2019年6月1日，ASCO年会上报告了C-145-04临床试验的最新结果。在27例转移性宫颈癌患者中，用脂质体治疗的ORR为44%。在研究中，有3个完全反应和9个部分反应。DCR为85%。患者接受了大量的预处理，平均以前接受了2.4次治疗。还没有达到DOR的中位数。中位随访时间为7.4个月。不良事件概况与潜在的晚期疾病以及淋巴枯竭和IL-2方案的概况基本一致。

根据2019年6月与FDA举行的第二阶段会议结束，FDA已经承认，C-145-04临床试验的结果可能足以支持lifileucel在治疗转移性宫颈癌患者中的注册。根据FDA的建议，对协议进行了修改，以进一步定义患者群体。2019年11月，为了评估lifileucel在宫颈癌更广泛的治疗路线中的作用，我们修改了C-145-04试验，以收集关于早线患者和晚线患者的额外数据。这些额外的队列还允许在Pivotal队列1完成时获得TIL治疗，还可以支持FDA提出的提供更多获得lifileucel的请求。这些额外队列的注册不会影响关键队列的完成时间，也不会影响注册计划的规模。C-145-04试验目前包括以下具有复发、持续性或转移性疾病的宫颈癌患者队列：

C-145-04临床试验的样本规模预计将包括来自这五个队列中适当患者群体的138名患者。随着我们继续改进现有的和开发新的效力分析，以支持我们在转移性黑色素瘤治疗中提交脂质体的BLA，队列2可能会支持预期的Lifileucel在宫颈癌中的BLA提交，以进一步解决这种疾病的新的治疗前景。

LN-145，用于非小细胞肺癌

我们正在开发LN-145来治疗非小细胞肺癌。根据SEER项目的估计，2020年美国约有228,820人被诊断出患有肺癌和支气管癌，约有136,000人死于与这些癌症有关的疾病。

2020年11月，我们宣布，我们已经敲定了我们在NSCLC的潜在注册临床试验IOV-LUN-202的方案，以研究LN-145在没有驱动程序突变的复发或转移的NSCLC患者中的应用，这些患者以前接受过单一的批准的检查点抑制剂和化疗联合系统治疗。IOV-LUN-202临床试验于2021年1月开始接受招募，包括三个队列。IOV-LUN-202临床试验的队列1和3将招募PD-L1肿瘤比例得分(TPS)低于1%的患者，队列2将招募PD-L1 TPS大于或等于1%的患者。我们打算在2021年招募患者参加IOV-LUN-202临床试验。

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LN-145治疗头颈部癌症

我们还在开发LN-145来治疗头颈部癌症。根据SEER项目的估计，大约有65,630人被诊断出患有与头颈部相关的癌症，SEER项目将其称为口腔、咽和喉癌，2020年美国大约有14,500人死于与头颈部相关的癌症。

2017年6月，我们在正在进行的第二阶段试验中招募了第一名患者C-145-03，用于治疗头颈部复发和/或转移性鳞癌，这些患者之前的一次治疗失败。2018年，发布了13名患者的初步数据，这些患者混合使用了Gen 1和Gen 2产品，ORR为31%，有4名部分反应，DOR从2.8个月到7.6个月不等。研究中的患者之前接受过三种治疗的中位数。这项研究的安全性发现也与之前的报道一致。在数据削减时观察到的最常见的治疗紧急不良事件包括寒战、低血压、高热、低钠血症和贫血。随着C-145-03研究的更多结果的报道，LN-145的安全概况可能会改变。我们改变了C-145-03试验的设计，以便入选的患者也将在两个不同的队列中使用第三代制造工艺生产的LN-145或PD-1选定的TIL生产的LN-145或PD-1选定的TIL生产的LN-145-S1进行治疗。2021年1月，我们宣布在C-145-03临床试验达到其预先指定的登记目标后，我们将关闭该试验。

Lifileucel和LN-145与培溴利珠单抗联合应用和其他免疫疗法

除了上述针对lifileucel和LN-145的试验外，在我们的临床试验IOV-COM-202中，我们正在单独或与培溴利珠单抗或其他治疗黑色素瘤、头颈部和非小细胞肺癌的免疫疗法联合开发这些产品，这是一项由7个队列组成的2期多中心试验。2019年5月，我们报道了第一名患者在IOV-COM-202试验中接受剂量。除了美国，IOV-COM-202试验还在加拿大和某些欧洲国家获得了监管部门的批准。2021年1月，我们宣布在IOV-COM-202试验中增加两个队列，1C和3C，如下所述。IOV-COM-202试验现在包括以下患者队列：

IOV-COM-202临床试验的样本规模预计将包括这7个队列中适当患者群体中的多达135名患者。

我们在2020年11月的SITC会议上报告了正在进行的IOV-COM-202试验队列2A的结果如下。截至2020年10月16日，9名HNSCC患者接受了LN-145加培溴利珠单抗治疗，平均随访时间为8.6个月。9名患者和8名患者的安全性和有效性分别可评估。4例患者有明确的客观应答，ORR为44%，包括1例完全应答和3例部分应答。未达到中位数DOR。在数据截止时，9名患者的疾病控制率为89%，在8名可评估的患者中，有7名(87.5%)的靶病变减少。既往治疗的中位数为1.0次，89%的患者接受过化疗。4名患者人乳头瘤病毒(HPV)阳性，3名患者HPV阴性，2名患者HPV状态不明。紧急不良事件(TEAE)的治疗情况与潜在的晚期疾病和已知的培溴利珠单抗、淋巴枯竭和IL-2方案的不良事件情况是一致的。最常见的TEAE是寒战、贫血、低血压、恶心、发热和血小板减少，发生在超过50%的可评估受试者中。

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IOV-2001 PBL，用于CLL或SLL

2019年11月，我们宣布，我们针对IOV-2001的新药研究申请(IND)获得了FDA的批准，我们赞助的使用这种疗法的临床试验IOV-CLL-01获准继续进行。IOV-2001是一种非转基因的多克隆T细胞产品，从患者的血液中提取50毫升，用9天的工艺制造而成。IOV-CLL-01是一项1/2期临床试验，评估IOV-2001在复发或难治性CLL或SLL患者中的安全性和有效性。IOV-CLL-01试验预计将招募大约70名患者。

研究人员赞助的临床试验

TIL在其他实体瘤适应症中的应用

我们正在与MDACC合作进行临床试验，以评估TIL治疗肉瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌的效果。这些试验NCT03610490和NCT03449108于2018年开始招募患者。这些试验中的患者正在接受我们制造的LN-145或LN-145-S1和MDACC制造的TIL的治疗。

我们还与耶鲁大学合作进行了一项临床试验，以评估TNBC中的TIL疗法，该试验于2020年开始注册。本次试验中的患者将使用我们生产的LN-145进行治疗。

TIL与其他免疫治疗药物联合应用

检查点抑制剂是一类免疫治疗药物，旨在克服癌症对免疫系统攻击的主要防御之一。PD-1是一种存在于免疫细胞上的检查点蛋白，称为T细胞。它通常起到一种“关闭开关”的作用，帮助阻止T细胞攻击身体内的其他细胞。它通过附着在PD-L1上实现这一点，PD-L1是一种在正常细胞和癌细胞中都发现的蛋白质，然后它可能会阻止T细胞的攻击。一些癌细胞的表面有大量PD-L1的表达，这有助于它们逃避T细胞的攻击。

我们为Moffitt进行的一项名为NCT03215810的临床试验提供资金，该试验旨在评估TIL疗法与检查点抑制剂nivolumab在非小细胞肺癌中的联合应用。这项研究已经停止招生。Moffitt正在进行另一项临床试验，NCT02652455，以评估TIL疗法与nivolumab联合治疗转移性黑色素瘤。我们之前还与Moffitt合作进行了一项临床试验，NCT01701674，以评估TIL疗法与CTLA-4检查点抑制剂ipilimumab的联合治疗。

2019年，我们与Moffitt合作，资助了临床试验NCT04052334中的青少年和青壮年软组织肉瘤患者淋巴枯竭加大剂量IL-2 TIL治疗的第一阶段试验。

根据我们的CRADA，我们正在与NCI合作进行一项名为NCT02621021的临床试验，以评估TIL疗法与检查点抑制剂pembrolizumab联合治疗晚期黑色素瘤患者的170名患者的临床试验。此试验的注册目前已暂停。

TIL治疗背景

免疫系统

免疫系统识别危险信号，并在细胞水平上对威胁做出反应。适应性免疫反应的细胞方面最重要的成分是T细胞，或称T淋巴细胞，之所以被称为T淋巴细胞，是因为它们在胸腺中成熟，与在骨髓中成熟的B细胞不同。通过T细胞表面存在的T细胞受体，可以将T细胞与其他白细胞区分开来。这些受体通过帮助T细胞识别感染细胞和癌细胞，有助于肿瘤监测。T细胞既参与感知和杀死感染细胞或癌细胞，也参与协调免疫反应中其他细胞的激活。

癌症免疫治疗

尽管在过去的几十年里已经取得了进展，但癌症的有效治疗，特别是实体肿瘤的有效治疗，仍然是具有挑战性的。实体肿瘤如此难以治疗的一些原因是：(I)在许多实体肿瘤中，多个基因(同样多

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(Ii)并不总是清楚哪些特定突变是关键的，(Iii)肿瘤可以适应并找到一种方法来逃避针对单一突变的治疗。此外，肿瘤还会抑制患者的自然免疫反应。当带有癌症特异性受体的T细胞缺失、数量少、质量差或由于肿瘤组织使用的抑制机制而变得不活跃时，癌症就会生长并扩散到各种器官。此外，癌症的标准护理治疗可能对T细胞杀死癌症的能力有害。

我们相信，过继细胞疗法，利用人类细胞作为治疗实体，重新启动免疫系统，可能是癌症治疗的重大进步。这些一次性的细胞疗法可能会避免与当前治疗相关的长期副作用，并有可能有效。我们相信TIL疗法尤其有可能通过提高患者癌症特异性T细胞的有效性和数量来治疗实体肿瘤。TIL治疗是多克隆的，我们认为它能够靶向肿瘤细胞上的多种肿瘤抗原。此外，在TIL输注前给予非清髓性或NMA淋巴清除性化疗能够抑制恶性肿瘤微环境，我们相信这将提高TIL治疗的疗效。

肿瘤浸润性淋巴细胞

TIL治疗包括以下步骤：

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目前，我们的第二代制造过程从在制造设施收到患者的肿瘤到将最终的TIL产品运往机构将TIL重新注入患者需要22天。我们目前只用一次TIL产品输注来治疗患者，尽管我们的方案允许对TIL产品的多个给药进行评估。TIL输注后，有可能渗入肿瘤微环境，清除大量癌细胞。TIL还可以在体内进一步增殖。TIL治疗有可能克服内源性T细胞可能逃脱的几种肿瘤逃逸机制

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由于恶劣的肿瘤微环境而易受影响。2020年9月，我们在欧洲医学肿瘤学会会议上报告了数据，强调了TIL在第二代制造过程中的复兴。

TIL治疗转移性黑色素瘤的历史临床结果

到目前为止，数百名转移性黑色素瘤患者已经在美国、欧洲、加拿大和以色列的不同学术机构和医院接受了当地生产的TIL疗法(使用不同的制造方法)。在NCI的几项试验中，临床反应相对一致：接受TIL治疗的黑色素瘤患者中，超过50%的患者有客观反应(即，根据RECIST标准，肿瘤消退30%或更多)，大约22%-24%的患者完全反应(肿瘤消退100%)，只用一次就没有疾病残留的证据。大多数完全应答的患者在3-7年的随访中仍然有效。此外，患者可以对TIL治疗有反应，而不管他们以前的治疗是什么。

2015年9月，美国癌症研究协会首届国际癌症免疫治疗会议上，TIL免疫肿瘤学和采用TIL的过继细胞疗法的公认先驱约翰·史蒂文·罗森博格博士在美国癌症研究首届国际癌症免疫治疗会议上公布了TIL治疗转移性黑色素瘤的第二阶段临床试验的最新结果。数据来自于在NCI进行的101名患者的第二阶段临床试验。在试验中，晚期转移性黑色素瘤患者被平均分为两组。两组都接受了使用NMA化疗的标准TIL方案治疗，第二组也接受了全身照射(TBI)。在接受TIL治疗的患者中，54%的患者取得了客观有效。当肿瘤完全缓解或部分缓解时，就会出现客观反应。在101名患者中，24名(24%)经历了完全缓解，其中23名(96%)在治疗后30-47个月(发表时)显示出这种反应的持续持久性。中位随访时间约为40.9个月。总生存率(OS)在12个月时约为80%，中位OS尚未实现。中位无进展生存期约为8-10个月。这一观察结果也由斯蒂芬妮·戈夫博士在2016年ASCO会议上发表，并于2016年6月发表在《临床肿瘤学杂志》上。在ASCO 2018年会议上，斯蒂芬妮·戈夫博士介绍了试验的最新发现。接受过抗PD-1治疗的患者ORR为20-25%。

TIL±TBI临床试验中患者的总体生存

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资料来源：Goff，S.L.等人。转移性黑色素瘤患者过继转移肿瘤浸润性淋巴细胞前淋巴滤除强度的随机前瞻性评估。临床肿瘤学杂志，34(20)，2389-2397。

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TIL在其他实体瘤适应症中的临床效果

根据我们与NCI的CRADA协议，我们正在为各种实体肿瘤适应症(包括HPV相关癌症(宫颈癌、头颈部)、膀胱癌、乳腺癌和肺癌)开发未经修改的TIL疗法提供研究、开发和临床资金。NCI正在进行一项涉及TIL治疗晚期HPV阳性宫颈癌的临床试验。这项试验的数据发表在临床肿瘤学杂志2015年4月和科学2017年4月，并在2018年ASCO会议上进行了更新。在接受HPV-TIL治疗的18名宫颈癌患者中，据报道，在53个月和67个月时，有两名患者经历了完全缓解。另有3名患者经历了3个月的部分缓解。此外，NCI正在进行使用TIL治疗结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌、胆管癌和肺癌患者的试验。根据我们CRADA下在NCI进行的研发和临床试验的结果，我们可能会寻求TIL疗法的开发和监管部门的批准，以获得更多的适应症。

安全问题

我们继续招募患者参加我们正在进行的临床计划，并密切监测我们的研究，以了解所有发生的安全事件，如本年度报告Form-10-K中其他部分所述。其中一些事件可能与TIL治疗有关。从历史上看，TIL治疗的最大数据集是由NCI生成的，作为其多项临床研究的一部分。根据NCI的出版物，TIL治疗期间的毒性或不良事件大多与淋巴净化方案或Goff等人描述的TIL输注后给予的大剂量IL-2治疗有关。在临床肿瘤学杂志2016年6月。大剂量IL-2给药的标准方法是继续给药，直到患者不能再耐受治疗为止。然而，我们的试验将IL-2的剂量限制在最多6剂。

下一代TIL产品战略

我们正在使用拥有和许可的知识产权开发下一代TIL产品，在某些情况下，我们与Cellectis和CHUM等合作者合作开发，正如本10-K表格年度报告中的其他部分所述。这些产品包括转基因TIL和PD-1选择的TIL疗法。我们还在开发治疗慢性淋巴细胞性白血病和系统性红斑狼疮的PBL疗法。

流程开发、制造和制造协议

我们的第一代TIL制造工艺基于NCI最初的TIL制造和加工，我们对其进行了修改，使其可以在cGMP环境中复制。这一第一代过程在5到6周的时间内扩大了TIL的数量，并生产了一种非深低温保存的产品，供患者使用。我们的第二代瓷砖制造工艺是由我们的内部研发团队开发的，它将制造过程缩短到22天，同时允许低温保存的产品。第二代工艺目前在我们生产TIL产品(包括Lifileucel和LN-145)的几乎所有试验中都在使用。我们已经选择了第二代用于产品注册以及正在进行和未来的TIL临床开发，尽管我们还在继续开发新的TIL制造工艺。我们已经开发了第三代制造流程，称为Gen 3，它的制造流程比Gen 2更短。我们正在对Gen 3进行多项临床试验，如本Form 10-K年度报告中的其他部分所述。我们还开发了一种专门选择PD-1阳性TIL的制造工艺。该产品名为LN-145-S1。

第二代生产过程首先收集患者的肿瘤，然后将其送到中央制造设施，在那里分离T细胞。这些细胞被刺激增殖，然后在细胞培养瓶中繁殖，直到有足够的细胞可供回输给患者。然后将瓷砖洗净并放入适合于

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冷冻保存和输液。最终产品被运回临床中心，在那里可以给患者服用。下图说明了我们的第二代瓷砖制造工艺。

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我们已经完成了我们自己的制造设施的大部分建设和调试工作，以使用第二代制造工艺生产TIL产品。此外，我们还与无锡、Moffitt和被龙沙收购的PharmaCell签订了MSA协议，据此，他们同意与我们的员工密切合作，为我们的TIL产品制造、包装、运输和处理某些临床试验的质量保证和质量控制。我们在无锡有两套用于临床生产的套装，两套套装中的一套也可用于生产商用TIL。细胞加工活动在cGMP下的所有设施中进行，使用合格的设备和材料。我们相信，在最终TIL产品的生产中使用的所有材料和部件都可以从合格的供应商处随时获得。我们预计将依靠我们自己的制造设施和这些CMO来满足预期的临床试验，如果获得批准，还将满足商业需求。将来，我们可能会依赖他们或其他第三方，或我们自己的制造能力来制造和加工我们临床试验的基于TIL的候选产品。

为了满足对TIL产品商业批量的预期需求，我们已经建立了自己的商业制造设施，预计将于2021年开始临床生产TIL产品。发展我们自己的制造能力可能比我们预期的成本更高，或者导致严重的延误。如果我们无法发展自己的制造能力，我们可能需要依赖CMO，包括现有和替代供应商，以确保有足够的产能用于商业目的。

孤儿药物名称

2015年，我们获得了美国治疗恶性黑色素瘤IIB-IV期的脂蛋白的孤儿药物名称，或称ODD。如果获得批准，ODD在美国提供了七年的市场排他性，但某些有限的例外情况除外。然而，ODD不会在监管审查或审批过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。ODD的优点和局限性在本Form 10-K年度报告的其他部分有更详细的描述。

2018年，我们从FDA收到了一份奇数，用于治疗肿瘤直径大于2厘米的宫颈癌。

快速通道指定

2017年8月，我们宣布FDA已批准lifileucel用于治疗晚期黑色素瘤的快速通道指定。FDA的快速通道程序旨在促进治疗严重疾病和满足未得到满足的医疗需求的药物的开发和加快审查。快速通道指定允许与FDA进行更频繁的会议和沟通

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讨论该药物的开发计划和审查流程。快速通道的指定还允许FDA滚动审查BLA，以及潜在的加速批准资格(如果符合标准)。2019年，我们宣布FDA已批准lifileucel用于治疗转移性宫颈癌的Fast Track称号。

再生医学高级治疗指定

2018年10月，我们宣布FDA已批准lifileucel用于治疗转移性黑色素瘤患者的RMAT指定。RMAT的指定是基于我们C-144-01试验提供给FDA的数据。RMAT被授予再生医学药物的称号，并允许在开发期间增加获得FDA的机会。根据这一指定，代理终端可以用于获得产品的批准，可以加速批准，FDA可以允许对BLA进行滚动审查。

突破性治疗指定

2019年5月，我们宣布FDA已授予Lifileucel突破性治疗称号(BTD)，用于治疗转移性宫颈癌患者。BTD是根据我们C-145-04试验提供给FDA的数据授予的。根据BTD，FDA可能会采取行动，帮助加快候选产品申请的开发和审查，包括寻求在开发期间向赞助商提供及时的建议和互动沟通，并提供密集的指导，以帮助赞助商设计和实施更有效的开发计划。具有BTD的候选产品在科学上合适的情况下可能适合于替代临床试验设计，这可能导致较小的试验或更有效的试验，需要更少的时间来完成。BTD还允许赞助商在持续的基础上提交BLA的部分进行滚动审查，FDA可能会考虑在完整提交完成之前开始审查营销申请的部分。此外，BTD状态允许在提交BLA时请求优先审查我们的BLA(如果有临床数据支持)。支持突破性指定所需的临床证据是初步的，如果候选产品不再符合资格标准，FDA有权撤销BTD。

商业化计划

我们目前的销售、营销或商业产品分销能力有限，作为一家公司，我们没有将细胞治疗产品商业化的经验。我们正在继续建设我们在美国的商业和医疗基础设施，并打算随着时间的推移在某些地区为我们的TIL候选产品(包括转移性黑色素瘤和宫颈癌的脂质体)建立我们自己的全球商业化能力。如果我们的任何TIL候选产品获得批准，我们预计将通过经验丰富的销售、营销、支付者接入和分销组织(包括全国专业肿瘤学销售队伍)在美国将这些产品商业化。我们已经开始并将继续建立一支专门的医疗事务专业团队，帮助教育健康专业人员了解我们的TIL疗法，并协助各个中心进行任何必要的培训，以实施我们的治疗。在美国以外，我们正在制定我们的监管和商业战略。随着更多的候选产品通过我们的渠道，我们的商业计划将随着我们考虑市场潜力等因素而发展。

我们推出前工作的五个主要领域包括：

到目前为止，在美国，lifileucel已经在20个黑色素瘤中心和17个宫颈癌中心接受了治疗。我们预计，有TIL经验的中心和其他中心一样，将是批准后首批推出的目标之一。

知识产权

知识产权在我们的领域和一般的生物技术中都很重要。我们寻求保护和加强专有技术、发明和改进，这些技术、发明和改进对我们的业务发展具有重要的商业意义，

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维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还计划依靠通过ODDS、可用的监管排他性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。为达致这个目标，我们的策略重点是发展自己的知识产权，同时物色和发牌专利，以提供保障，作为加强知识产权和科技基础的最佳平台。我们预计将进一步发展我们的专利组合，将其作为2021年的战略重点。

我们在内部研发活动的基础上开发了自己的专利组合。因此，我们现在拥有TIL疗法、MIL疗法和PBL疗法、TIL、MIL和PBL制造工艺以及TIL、MIL和PBL扩展方法等领域的多项待批专利申请和授权专利。例如，我们拥有20多项与我们的第二代瓷砖制造工艺相关的授予或允许的美国和国际专利，包括针对多种癌症的组合物和治疗方法的专利，如美国专利号10,130,659，10,166,257，10,272,113，10,363,273，10,398,734，10,420,799，10,463,697，10,537,595，10,646,517，10,653,723，10,693,330，10,695,723，10,693,330，10,695,799，10,463,697，10,537,515，10,646,517，10,653,723我们预计，这些与第二代制造工艺相关的专利的有效期将延长至2038年1月，不包括任何可能的专利期延长或调整。我们拥有和授权的知识产权组合还包括与TIL、MIL和PBL疗法有关的专利申请；基于肿瘤的冷冻TIL技术；残留TIL和消化TIL的成分、方法和过程；使用TIL疗法治疗多种癌症的方法；TIL、MIL和PBL疗法的制造方法；共刺激分子在TIL疗法和制造中的使用；稳定和短暂的转基因TIL疗法；免疫检查点抑制剂与TIL疗法联合使用的方法。

研究、开发和许可协议

目前，临床前研究和开发主要在我们位于佛罗里达州坦帕市的内部研发实验室进行，另外还有NCI、Moffitt和MDACC，如下所述。我们还与MDACC进行了临床前合作。我们赞助自己的临床试验，也与NCI、Moffitt和MDACC合作进行研究人员赞助的临床试验。

此外，我们与美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，简称NIH)(卫生与公众服务部下属的美国公共卫生服务机构)、莫菲特(Moffitt)、MDACC、诺华(Novartis)和Cellectis持有某些专利和其他知识产权的独家、共同和非独家许可，如本Form 10-K年度报告中所述。

国立卫生研究院和国家癌症研究所

合作研发协议

2011年8月，我们与NCI签署了一份为期五年的CRADA，与史蒂文·罗森伯格博士(Dr.Steven Rosenberg)合作开发过继细胞免疫疗法，旨在利用患者肿瘤浸润的淋巴细胞摧毁转移性黑色素瘤细胞。

2015年1月，我们执行了CRADA修正案，增加了四个新适应症。修订后，除了转移性黑色素瘤外，CRADA还包括开发TIL疗法，用于治疗膀胱癌、肺癌、三阴性乳腺癌和人乳头瘤病毒(“HPV”)相关癌症。

2016年8月，我们对CRADA进行了第二次修订。第二项修正案带来的主要变化包括(I)将CRADA的期限再延长五年至2021年8月，以及(Ii)修改重点，将未经修改的TIL作为独立疗法开发，或与FDA许可的产品和常规用于采用细胞疗法的商用试剂结合使用。双方将继续开发改进的方法，以产生和选择在转移性黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌和HPV相关癌症中具有抗肿瘤反应性的TIL。

根据经修订的研究与发展协议的条款，我们须每季向NCI支付50万元，以支持研究活动。只要我们许可与基于TIL的候选产品相关的专利权，我们将负责过去和将来与基于TIL的候选产品相关的所有与专利相关的费用和费用。此外，我们可能会被要求提供某些试验物品，包括在cGMP条件下生长和加工的TIL，适合在临床试验中使用，我们在那里持有此类临床试验的研究性新药申请。延长后的CRADA的五年任期将于2021年8月到期。吾等或NCI可随时以任何理由或无故单方面终止CRADA，方法是在预期终止日期前至少60天提供书面通知。

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与瓷砖开发和制造有关的专利许可协议

自2011年10月5日起，我们与美国卫生与公众服务部下属的美国公共卫生服务机构NIH签订了独家专利许可协议或专利许可协议，该协议随后于2015年2月9日和2015年10月2日进行了修订。根据修订后的专利许可协议，NIH向我们授予了某些与自体肿瘤浸润性淋巴细胞采用细胞疗法产品相关的技术许可，包括独家、共同和非独家许可，用于治疗转移性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和HPV阳性癌症。专利许可协议要求我们根据净销售额的一个百分比(这个百分比在个位数的中位数)，从再许可安排获得的收入的一个百分比，以及根据该协议为NIH产生的每个不同适应症和其他直接成本实现某些临床和监管里程碑的一次性基准专利费支付专利费。我们期望在提交专利许可协议涵盖的任何候选产品的BLA的同时支付里程碑式付款。

与TIL选择相关的独家专利许可协议

2015年2月10日，我们与NIH签订了独家专利许可协议或独家专利许可协议，根据该协议，我们获得了NIH正在申请专利的技术的独家许可，这些技术与通过从黑色素瘤肿瘤中更有效地生产TIL来改善采用细胞治疗的方法相关，方法是为表达各种抑制受体的T细胞群体进行选择。除非提前终止，否则该许可将一直有效，直到最后一项被许可的专利权到期。根据独家专利许可协议，我们同意在成功完成涉及许可技术的临床研究、获得FDA对许可技术产生的许可产品或过程的首次FDA批准或外国等价物、在美国首次商业销售许可产品或过程、以及在任何地方首次商业销售许可产品或过程时，根据许可产品净销售额的一个百分比(该百分比在个位数的中位数)、从再许可安排中获得收入的一个百分比以及一次性基准付款，支付惯常的使用费。

H·李·莫菲特癌症中心

与莫菲特公司签订的研究合作和临床资助协议

2016年12月，我们与H.Lee Moffitt癌症中心(Moffitt)签订了一项新的为期三年的赞助研究协议，该协议于2019年12月到期。2020年6月，我们与Moffitt签订了一份新的赞助研究协议，该协议的期限将在研究完成时或2022年7月1日结束(以较早者为准)，根据该协议，我们将向Moffitt支付与其项下的研究服务相关的非实质性款项。此外，我们在2016年12月与Moffitt达成了一项临床赠款协议，根据该协议，我们为Moffitt正在进行的一项临床试验提供支持，该试验将TIL疗法与nivolumab相结合，用于治疗转移性黑色素瘤患者。2017年6月，我们与Moffitt签订了第二份临床赠款协议，以支持Moffitt的一项新的临床试验，该试验将TIL疗法与nivolumab相结合，用于治疗非小细胞肺癌患者，根据该协议，我们获得了在执行协议过程中取得的任何新Moffitt发明的非排他性、免版税许可。根据与Moffit达成的两项临床拨款协议，我们拥有各自临床试验产生的临床数据的非独家权利。

与莫菲特签订独家许可协议

我们与Moffitt签订了许可协议，即第一个Moffitt许可，自2014年6月28日起生效，根据该协议，我们获得了Moffitt正在申请专利的技术的全球许可，这些技术与使用Toll样受体激动剂改进TIL用于过继细胞治疗的方法相关。除非较早终止，否则许可期限将延长至与许可技术相关的最后颁发的专利到期或许可协议生效日期后20年(以较早者为准)。

根据第一个Moffitt许可证，我们预付了10万美元的许可费。在第一项涉及该主题技术的美国专利颁发后，还将根据第一项莫菲特许可证支付专利发布费。此外，我们同意在完成指定的里程碑时支付里程碑许可费、基于指定净销售额百分比(该百分比处于较低的个位数)和再许可付款(视情况而定)的惯例版税，以及从首次销售基于许可技术的产品开始的年度最低版税，最低版税将从该年度应支付的5%版税中扣除。我们还将负责与此相关的所有费用

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准备、提交、维护和起诉第一个Moffitt许可证所涵盖的专利申请和专利，这些专利涉及治疗美国、欧洲和日本以及我们与Moffitt达成协议指定的其他国家的任何癌症。

我们于2018年5月与Moffitt签订了许可协议，或第二个Moffitt许可，根据该许可，我们获得了Moffitt与TIL制造工艺和疗法结合使用的与4-1BB激动剂使用相关的正在申请专利的技术的权利的许可。我们继续与M.D.安德森癌症中心合作，使用制造中的4-1BB激动剂开发TIL疗法。根据第二个Moffitt许可证，我们在2018年预付了10万美元的许可费。从生效日期的一周年开始，还将支付每年的许可证维护费。此外，我们还同意为每一项首次销售的适应症支付年度商业用途费用，总计每年最高可达40万美元。

M.D.安德森癌症中心

2017年4月，我们与MDACC签署了战略联盟协议(SAA)，根据该协议，我们和MDACC同意开展临床和临床前研究。我们在协议中同意提供总额不超过1,420万元的拨款，以进行协议下的多年研究。作为回报，我们获得了研究产生的发明的所有权利，并获得了MDACC的特定背景知识产权的非独家、可分许可、免版税和永久许可，这是进行开发(包括其商业化)所合理需要的。我们还被授予了在SAA下进行的临床试验之外MDACC产生的临床数据的某些权利。SAA的有效期应持续到SAA成立四周年或完成或终止研究并由我们收到MDACC根据该协议应交付的所有交付成果之日较晚的时间为止。？2017年5月，我们根据这项协议预付了140万美元。鉴于由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的疾病，即SARS-CoV-2，于2020年1月31日被卫生与公共服务部部长根据《公共卫生服务法》(42 U.S.C.247d)第319条宣布为突发公共卫生事件，我们在此将其称为新冠肺炎大流行，MDACC暂停了他们的研究项目，并停用了他们的研究实验室，因此，根据SAA由MDACC赞助的研究在2020年上半年暂时停止注册，但是

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无锡

2016年11月，我们与无锡签订了一项为期三年的制造和服务协议，即MSA，根据该协议，无锡同意提供制造和其他服务，该协议后来进行了修订，并分配给了我们的子公司Iovance BioTreateutics Manufacturing LLC。根据协议，我们签署了两份工作说明书，由无锡为我们建立和运营两套cGMP制造套件，预计这两套套件都能够用于我们产品的商业制造。第一套房的工作说明书在2019年和2020年9月进行了修改，第二套房在2019年进行了修改。工厂的工作说明书包括一个固定组件，用于预留专用套件和训练有素的工作人员，以及一个可变组件，主要是制造过程中使用的材料和测试。这两份工作说明书都规定，在我们书面通知第一套和第二套专用套房分别为30天和90天后，对目标产能水平和相应的固定季度费用进行调整。第一个和第二个专用制造套件的相关工作说明书的条款目前分别延长到2022年8月和2021年6月。

切里克蒂斯(Cellectis)

2018年6月，我们与Cellectis S.A.或临床阶段生物制药公司Cellectis达成临床前研究合作，以研究TALEN在TIL治疗的同时进行基因编辑。2020年1月，我们签订了一项研究合作和独家全球许可协议，根据该协议，我们从Cellectis获得了基因编辑技术的许可，以开发经过基因编辑的TIL疗法。许可证的财务条款包括我们向Cellectis支付的开发、监管和销售里程碑付款，以及基于TALEN改性TIL产品净销售额的特许权使用费支付。

诺华

2020年1月，我们获得了诺华制药股份公司(Novartis Pharma AG，简称诺华)的许可，可以开发一种抗体细胞因子植入蛋白并将其商业化，我们称之为IOV-3001。根据协议，我们已经向诺华公司支付了预付款，并可能支付与IOV-3001临床开发不同阶段的患者剂量启动以及该产品在美国、欧盟和日本获得批准有关的未来里程碑。诺华公司还有权从该产品的商业销售中获得中低个位数百分比的版税。

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竞争

生物技术和制药行业在开发治疗癌症的新型专利疗法方面投入了大量资源。我们与已经开发和正在开发免疫肿瘤学疗法的多个实体竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构，以及开发新型癌症靶向疗法的公司。美国和欧洲的大学以及公立和私立研究机构也是潜在的竞争对手。例如，荷兰癌症研究所、赫列夫哥本哈根大学医院和曼彻斯特大学正在进行一项3期研究，比较TIL和标准ipilimumab在转移性黑色素瘤患者中的疗效。虽然这些大学以及公立和私立研究机构主要有教育目标，但他们可能会开发专有技术，从而导致其他FDA批准的疗法或获得专利保护。我们预计，随着新药和疗法进入市场以及先进技术的出现，我们将面临可能日益激烈的竞争。

由于他们的疗法在临床探索性试验中有很好的临床疗效，我们预计将面临来自其他组织的强大直接竞争，这些组织正在开发针对先前接受过抗PD-1/PD-L1疗法的患者的先进T细胞疗法。特别是，我们预计将与百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)、默克(Merck)、Nektar治疗公司、IDERA制药公司、Checkmate制药公司、OncoSec Medical公司、Instil Bio公司、阿喀琉斯治疗公司(Achilles Treeutics)、WindMIL治疗公司、Seagen公司等公司开发的其他新疗法争夺我们的领先适应症。我们还可能与基于基因工程T细胞受体的疗法竞争，这些T细胞受体在给患者使用之前对肿瘤相关抗原产生反应，以及针对新抗原而设计的TIL疗法，包括Adaptimmune、Ziopamm Treeutics、Marker Treeutics等公司开发的产品。到目前为止，这些技术主要适用于血液恶性肿瘤，但它们在实体肿瘤适应症上的应用可能会与我们产生竞争。

如果获得批准，对晚期黑色素瘤患者的竞争可能来自目前正在开发的几种疗法。2020年，IDERA制药公司报告了正在进行的TLR9激动剂tisotolimod与ipilimumab联合使用的1/2期临床试验的结果，结果表明，在53名以前接受过抗PD-1治疗的黑色素瘤患者中，ORR为22%。IDERA制药公司目前正在进行替索托利莫特联合ipilimumab治疗抗PD-1药物无效的黑色素瘤患者的3期试验。2020年，OncoSec Medical宣布了正在进行的一项正在进行的第二阶段试验的初步结果，该试验将质粒IL-12或tavokinogene端粒与pembrolizumab联合使用，报告了54名黑色素瘤患者的ORR为30%。Check Mate制药公司报告了正在进行的TLR9激动剂CMP-001与Pembrolizumab联合进行的1b期临床试验的初步结果，结果表明，在以前接受过抗PD-1治疗的82名患者中，ORR为25%。对晚期宫颈癌患者的竞争也可能来自Seagen等公司正在开发的治疗方法，该公司报告称，2020年对在标准治疗方面取得进展的宫颈癌患者进行的一项试验的ORR为24%。我们还可能面临大量非小细胞肺癌患者的竞争，这些治疗针对的是与我们感兴趣的患者群体重叠的人群中特定的、新兴的驱动基因突变。

虽然其他类型的癌症免疫疗法可能会与TIL联合使用，如检查点抑制剂，以提高疗效，但我们也预计其他类型的免疫疗法将带来实质性的直接竞争。我们面临着来自安进(Amgen)、阿斯利康(AstraZeneca)、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)、默克(Merck)、辉瑞(Pfizer)、Regeneron和罗氏(Roche)等公司提供的免疫疗法的竞争。几家生物技术公司以及大型制药公司也在寻求免疫疗法。我们无法预测其他类型的免疫疗法是否会得到加强并显示出更好的疗效。因此，我们未来可能会面临来自这类免疫疗法的直接而实质性的竞争。

许多潜在的竞争对手，无论是单独或与他们的战略合作伙伴一起，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得治疗的批准并获得广泛的市场接受，并可能使我们的治疗过时或缺乏竞争力。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床研究地点和临床研究患者注册以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的专利；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯第三方有效可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。

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我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有多大程度的权利。对于许可的和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们现有的任何专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面将具有商业用途，我们也不能确定我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面是否会有商业价值，我们也不能保证我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利都将在商业上有用。在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密可能很难保护。

我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

政府规章

FDA和联邦、州、地方以及国外的其他监管机构对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、审批、广告、促销、营销、审批后监控和审批后报告等方面进行了广泛的监管。我们与我们的第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求我们候选产品的批准或许可的国家监管机构的各种临床前、临床和商业批准以及批准后的要求。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。

生物制品由FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)和公共卫生服务法案(PHSA)以及FDA的实施条例进行监管。如果不遵守监管要求，可能会导致重大监管行动。这些行动可能包括拒绝批准待决的申请、吊销或吊销执照、撤回批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、修改宣传材料或贴标签、提供纠正信息、施加上市后要求(包括需要额外检测、实施分销或根据风险评估和缓解战略或REMS的其他限制)、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、FDA除名、伤害。禁止参加联邦和州医疗保健计划、恢复原状、退还或民事或刑事处罚，包括罚款和监禁，以及负面宣传，以及其他不利后果。

FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定是否会及时批准我们的产品候选产品(如果有的话)。在开始新候选产品的第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交一份IND。IND是美国食品和药物管理局(FDA)授权给人类使用研究用新药产品的请求。IND提交的中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案。IND还包括评估该产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；化学、制造和控制信息；以及任何可用人体数据或文献来支持该研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。出于安全考虑或不合规，FDA还可以在试验前或试验期间的任何时候强制实施临床暂停。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

人类免疫治疗产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新和不断扩大的新型治疗干预措施领域，因此不能保证试验期的长度、FDA为确定免疫疗法产品的安全性、有效性、纯度和效力而要求参加试验的患者数量，也不能保证这些试验中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。

临床试验涉及在符合CCCP的合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者提供参与任何临床研究的知情同意书。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和评估的有效性标准以及统计分析计划的方案下进行的。在产品开发过程中进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。调查人员还必须向临床试验赞助商提供某些信息，以允许赞助商向FDA披露某些财务信息。

此外，建议进行临床试验或集中进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点临床试验开始之前和试验修改后审查和批准任何临床试验的计划、其知情同意书和任何受试者通信，并必须监督研究直到完成。评审委员会会考虑多项因素，包括参与试验的个人所面对的风险是否减至最低，与预期利益相比是否合理，以及计划中的人体受试者保护措施是否足够。在参与临床研究之前，必须得到每个研究对象的知情同意。详细说明临床试验结果的进展报告也必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发现严重的不良事件或其他重要的安全信息，则更频繁地提交进度报告。

监管机构、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险、试验不符合法规或IRB的要求，或试验不太可能达到其声明的目标。赞助商也可能因为许多原因而停止学习或发展项目，包括改变业务目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会(DSMB)，该委员会根据对研究中某些数据的访问，为研究是否应该在指定的检查点进行提供建议和评估。经过DSMB的审查，如果受试者存在不可接受的安全风险或其他原因(如未能证明有效性)，该研究可能会暂停。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果。例如，我们必须在规定的时间内注册某些临床试验，并将某些已完成的临床试验的结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上，并在我们提交FDA的文件时向FDA证明我们遵守了这些要求。未能提交所需的ClinicalTrials.gov文件，向ClinicalTrials.gov提交虚假或误导性信息，或向FDA提供虚假证明，可能会导致执法行动，包括民事罚款和负面宣传。

为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。虽然这些都是典型的进展阶段，也是临床开发计划各阶段的特点，但某些

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快速计划允许基于替代终点、中间临床终点或单臂的营销应用的变化，而不是对照或安慰剂对照研究。

其他类型的数据也可能有助于支持BLA，例如真实世界证据和患者体验数据。如果适用，第一阶段、第二阶段和第三阶段以及第四阶段测试(如果适用)可能无法在指定的时间内成功完成(如果有的话)，并且不能保证收集的数据将支持FDA对产品的批准或许可。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特性的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发用于测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法，或用于生物制品的安全性、纯度和效价的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，必须进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质，并且必须验证制造工艺。

用于进行人体临床试验的研究用生物制品的制造受cGMP要求的约束。进口到美国的调查性生物制品和活性成分也受到FDA关于其标签和分销的监管。此外，调查产品在美国以外的出口受进口国的监管要求以及美国根据FDCA的出口要求的约束。美国和外国的其他法律法规也可能适用于生物材料(包括组织样本)的处理、进口、出口和运输。

在新疗法的开发过程中，赞助商可以申请特殊方案评估(SPA)，其目的是与FDA就3期临床试验方案设计和分析达成协议，这将构成产品批准和疗效声明的主要基础，以及临床前致癌试验和稳定性研究。只有在FDA和试验赞助商同意的情况下，或者FDA审查部门的主管确定在测试开始后发现了对确定产品的安全性或有效性至关重要的重大科学问题时，才能修改SPA。SPA旨在提供保证，在临床试验的情况下，如果遵循商定的临床试验方案，达到临床试验终点，并且有有利的风险-效益分布，则数据可以作为支持BLA的疗效声明的主要依据。“。但是，SPA协议并不保证批准候选产品或对候选产品提出任何可允许的声明。特别是，如果(除其他原因外)在临床试验的执行过程中出现以前未被认识到的公共卫生问题、出现关于候选产品的安全性或有效性的其他新的科学问题，或者如果赞助公司未能遵守商定的临床试验方案，则SPA对FDA不具有约束力。

此外，根据“儿科研究公平法”(PREA)，一种新的活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的BLA或补充BLA必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。此外，根据从2020年开始的2017年FDA重新授权法案，赞助商提交了用于治疗成人癌症的候选产品的申请，这些候选产品针对的是FDA确定与儿童癌症的生长或进展密切相关的分子靶点

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必须与申请书一起提交分子靶向儿科癌症研究的报告，该报告旨在使用适当的配方产生具有临床意义的儿科研究数据，以便为潜在的儿科标签提供信息。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。孤儿产品也不受PREA的要求。

FDA还可能要求提交REMS，以确保生物制剂的益处大于风险。REMS计划可能包括药物指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。还必须每隔一段时间对REMS进行评估。在产品批准后，如果发现新的安全信息，并且FDA确定有必要进行REMS以确保生物制剂的益处大于风险，FDA也可能需要REMS。

美国食品及药物管理局(FDA)的BLA提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床研究，旨在测试使用该产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。根据处方药使用费法案，提交BLA需要向FDA支付一笔可观的使用费，获得批准的BLA的赞助商还需要缴纳年度计划费用。这些费用通常每年都会增加。在某些有限的情况下，可以获得用户费用的豁免。

一旦提交了BLA，FDA有60天的时间来决定是否接受申请。如果FDA确定申请基本上已经完成，可以进行实质性审查，它就会接受申请。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受BLA的备案。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。

FDA的目标是在接受申请后的10个月内对申请进行审查，或者，如果申请涉及严重或危及生命的适应症，并且如果获得批准，该产品将在安全性和有效性方面得到显著改善，这被称为优先审查(Priority Review)，即FDA接受申请后的6个月内。如果FDA要求补充信息或澄清，审查过程通常会大大延长。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及制造、加工、包装或持有该产品的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。有许多FDA人员被指派来审查BLA的不同方面，他们在审查过程中行使判断力和裁量权的能力可能会带来不确定性。FDA在审查BLA期间要求提供的额外数据和信息的开发和提供可能既耗时又昂贵。

FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准一种新的生物之前，FDA必须将该生物提交给外部咨询委员会，或者在行动信中提供一份FDA没有将候选产品提交给咨询委员会的原因摘要。咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，他们审查、评估并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床部位，以确保符合CGCP。

如果FDA确定申请、制造工艺或生产设施不可接受，它将在提交文件中列出不足之处，并经常要求在完整的回复信(CRL)中提供额外的测试、临床研究、应用修改或信息。CRL表示该申请的审核周期已完成，并且该申请

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还没有准备好审批。如果发出CRL，申请人可以：重新提交BLA，解决信件中发现的所有不足之处；撤回申请；或者请求有机会进行听证。尽管提交了任何要求的附加信息，FDA最终仍可能决定该申请不符合审批的监管标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与申请者对相同数据的解释不同。

如果FDA发现BLA是可批准的，FDA可能会签发批准信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。然而，即使FDA批准了产品，它也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施(包括方框警告)，要求进行批准后的研究(包括第四阶段临床试验)以进一步评估产品在批准后的安全性和有效性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或者施加其他条件，包括REMS下的分销限制或其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利产生重大影响。FDA也可能不批准成功商业化和营销所必需的标签声明。

如果没有遵守上市前和上市后的监管标准，或者产品上市后出现问题，FDA也可以撤销产品批准。此外，如果出现新的安全信息，可能需要额外的测试、产品标签或FDA通知。

赞助商可以根据旨在加快FDA对符合特定标准的新药和生物制品的审查和批准的计划，寻求其产品候选的批准。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。对于快速通道指定，如果符合相关标准，FDA可以在提交完整的申请之前考虑对BLA的部分进行滚动审查。Fast Track指定的产品也有资格获得FDA更频繁的互动。快速通道指定的候选产品也可能有资格接受优先审查，根据优先审查，FDA将FDA对BLA采取行动的目标日期设定为FDA接受申请后六个月。当有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善时，给予优先审查。如果不符合优先审查的标准，申请将受到FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期的约束。优先审查指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

根据加速审批计划，FDA可根据合理可能预测临床益处的替代终点，或基于可比不可逆发病率或死亡率更早测量的临床终点，合理地预测对不可逆转发病率或死亡率或其他临床益处的影响，并考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏，批准BLA。在此基础上，FDA可根据合理可能预测临床益处的替代终点，或基于可比不可逆发病率或死亡率更早测量的临床终点，或基于可用或缺乏替代治疗的临床终点，批准BLA。要获得加速批准的资格，该产品必须用于治疗严重疾病，并且通常必须提供比现有疗法更有意义的优势。上市后研究或上市批准后正在进行的研究需要验证生物的临床益处与替代终点的关系，或最终结果与临床益处的关系。如果不进行这项试验，如果未能验证益处，如果其他证据表明该产品不安全、不纯或不有效，或者如果申请人散布虚假或误导性的宣传材料，FDA可能会迅速撤回对该申请的批准。加速审批途径下产品的赞助商在分发之前必须进一步向FDA提交宣传材料。

此外，2012年颁布并签署成为法律的《食品和药物管理局安全与创新法案》(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，简称FDASIA)确立了新的突破疗法称号。赞助商可以寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法，如果候选产品打算单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的重大治疗效果。赞助商可以要求FDA在提交IND时或之后的任何时间指定一种突破性疗法，最好是在与FDA的第二阶段会议结束之前。如果FDA指定了突破性疗法，它可能会采取适当的行动来加快申请的开发和审查，这可能包括在整个治疗开发过程中与赞助商和审查小组举行会议；就药物的开发向赞助商提供及时的建议并与其进行互动沟通，以确保收集批准所需的非临床和临床数据的开发计划尽可能有效；让高级管理人员和经验丰富的审查人员酌情参与协作的跨学科审查；为FDA审查小组指派一名跨学科的项目负责人，以促进对开发计划的有效审查，并作为审查小组与美国食品和药物管理局(FDA)之间的科学联络人

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在科学上合适的情况下，考虑替代临床试验设计，这可能会导致规模更小的试验或更有效的试验，这些试验需要更少的时间来完成，并可能最大限度地减少接受潜在效果较差治疗的患者数量。突破性治疗指定还允许赞助商将BLA的部分提交给滚动审查。

通过21世纪治疗法案，国会还建立了另一个快速项目，称为再生医学高级治疗，或RMAT，指定。治疗法案指示FDA促进一项有效的RMATs开发计划，并加快对RMATs的审查。要获得该计划的资格，产品必须是细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品或这些产品的组合，而不是作为人类细胞和组织产品单独管理的产品。该产品必须用于治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据必须表明该产品具有解决此类疾病或状况未得到满足的需求的潜力。RMAT指定的优势包括快速通道和突破性治疗指定计划的所有好处，包括与FDA的早期互动。这些早期交互可用于讨论潜在的代理或中间端点，以支持加速审批。

2017年8月，我们宣布FDA已授予lifileucel治疗晚期转移性黑色素瘤的快速通道称号。快速通道指定不会更改审批标准，但可能会加快开发或审批流程。2018年10月，我们宣布lifileucel获得了转移性黑色素瘤的RMAT称号。2019年，FDA授予我们转移性宫颈癌脂质体的快速通道称号和BTD。

孤儿药物

根据孤儿药剂法，FDA可以向旨在治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予ODD。罕见疾病或疾病的定义是，在美国患者人数低于20万人，或在美国患者人数超过20万人，并且没有合理预期在美国开发和提供药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回。此外，如果FDA已经批准了一种用于相同适应症的产品，并且FDA认为该产品与已经批准的产品相同，赞助商必须提出一个看似合理的临床优势假设才能获得ODD。必须证明这一临床优势假设才能获得孤儿排他性。在提交BLA之前，必须申请ODD。在FDA批准ODD后，FDA公开披露了该治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。

如果一种具有ODD的产品随后获得了FDA对其具有这种名称的疾病的特定活性成分的第一次批准，该产品有权获得孤立产品排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，以在七年内销售相同的生物，正如FDA法规中定义的相同，在相同的适应症下，除非在有限的情况下，否则。例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优越性，或者FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制剂。ODD的其他好处包括某些研究的税收抵免，某些研究拨款的机会，以及免除BLA申请费。然而，由于国会的税收改革努力，税收抵免最近受到了限制。尽管有这些好处，但在监管审查或审批过程中，ODD并没有传达任何优势，也没有缩短监管审查或批准过程的持续时间。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。FDA还可以批准一种被认为与批准的孤儿产品相同的产品用于相同的孤儿适应症，尽管有一段时间的排他性，如果新产品被证明在临床上优于以前的产品。

2015年，我们在美国收到了治疗恶性黑色素瘤IIB-IV期的脂肪细胞的奇数。我们计划在特定的孤儿适应症中为我们的一些或所有其他候选产品寻找奇数，在这些特定的孤儿适应症中，使用此类产品有医学上合理的依据。2018年，我们从FDA收到了一份奇数，用于治疗肿瘤直径大于2厘米的宫颈癌。

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市场和数据独占性与生物仿制药

虽然根据2009年生物制品价格竞争与创新法(BPCIA)，FDA最终可能会许可与我们的任何候选产品获得批准的生物相似的产品，如下所述，但我们的产品可能会获得监管独占期，此外，对于那些有胜算的产品，我们还可能获得孤儿药物独占权，从而提供额外的保护，使其免受某些形式的竞争。例如，我们的产品可能获得12年的参考产品独家经营权，从第一次获得许可时开始运行。在这12年的时间内，FDA可能不会使生物相似产品的批准生效，并且可能在第一次获得许可之日起四年后才接受生物相似申请。但是，对批准的BLA的某些更改和补充，以及由同一赞助商、制造商、许可方、感兴趣的前任或其他相关实体提交的后续申请不符合排他期的条件。PHSA还包括管理针对参考产品的专利诉讼的条款。生物相似产品发起人和参考产品发起人可以(但不需要)交换某些专利和产品信息，以协商和确定专利诉讼的范围，包括要主张和挑战的专利。根据围绕交换信息的谈判结果，参考产品赞助商可以对生物相似产品赞助商提起专利侵权诉讼和禁令诉讼。在某些情况下，生物相似申请人也可以就该专利提起宣告性判决诉讼。

BPCIA为被证明与FDA许可的参考生物制品高度相似或可互换的生物制品创建了一条简短的批准途径。因此，如果我们获得FDA的许可，我们可能会面临来自生物相似产品的竞争。生物相似性足以参考先前FDA批准的产品，要求与参考产品高度相似，尽管在临床非活性成分方面存在微小差异，并且生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。在没有FDA豁免的情况下，必须通过分析研究、动物研究和至少一项临床试验来证明生物相似性。参比产品和生物相似产品在使用条件、给药途径、剂型和强度上必须没有差别。如果生物相似产品达到了证明其可预期产生与参考产品相同的临床结果的较高障碍，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后切换生物和参考生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险，则生物相似产品可被认为是可与先前批准的产品互换的。

儿科专有性与专利期延长

儿科专营权是美国另一种类型的非专利营销专有权，如果获得批准，可以在任何现有的监管专有权的条款上附加额外的6个月的市场保护。根据儿童最佳药品法案，如果赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予6个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为是公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告提交给FDA并得到FDA的接受，那么已经涵盖该产品的任何监管专营期都将延长6个月。因此，儿科专有性是一种“附加”专有性，在FDA提供的各种监管专有性中，在这方面是独一无二的。FDA还可以要求在新药申请中提交的药物的儿科研究，如果FDA确定该产品可能用于相当数量的儿科患者，或者如果该产品将在儿科人群中提供比现有治疗更有意义的好处。在某些情况下可以免除这一要求，例如，在儿科人群中没有出现这种指征或不是高度预防的情况。

如果获得批准，生物制品也可能有资格获得美国专利期的恢复。如果获得批准，专利期限恢复将延长之前未延长的单一未到期专利的专利寿命，最长可达五年。延期产品的专利总寿命自产品批准之日起不得超过十四年。根据先前的限制，延长期限的计算方法是从IND生效日期到首次提交营销申请的时间的一半，以及从提交营销申请到批准的所有时间。这一期限也可以在申请人没有尽职调查的任何时间缩短。目前尚不清楚我们的候选产品是否有资格恢复专利期。即使我们的任何候选产品被发现有资格获得专利期保护，相关机构随后也可能确定我们没有资格获得此类恢复期。

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审批后要求

我们获得FDA批准的任何产品均受FDA持续监管，其中包括记录保存要求、产品不良体验和偏差的报告、年度报告和监测，并向FDA提供最新的安全和功效信息、产品抽样和分销要求、某些电子记录和签名要求、履行上市后研究和REMS承诺，以及遵守FDA的宣传和广告要求，其中包括直接面向消费者的广告的标准。对未在产品批准用途或FDA批准的产品标签中描述的用于或在患者群体中推广产品的限制(称为“标签外使用”)，对行业赞助的科学和教育活动的限制，关于向付款人和处方公司传达有关生物制药产品的医疗保健经济信息的规则，以及涉及互联网的促销活动的要求。虽然医生可能会开出合法的产品用于标签外使用，但如果他们认为这样的使用在他们的专业医学判断中是适当的，制造商可能不会销售或推广这种标签外使用。根据第一修正案的考虑，最近的法院裁决影响了FDA关于标签外促销的执法活动；然而，这一领域仍然存在重大风险，部分原因是可能暴露于虚假索赔法案。

此外，质量控制和制造程序必须在获得批准后继续符合适用的制造要求，以确保产品的长期稳定性。CGMP规定除其他事项外，要求质量控制和质量保证，以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正任何与cGMP不符的情况。参与生产和分销批准产品的制造商和其他实体必须在FDA和某些州机构注册其工厂并列出其产品，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以检查其是否符合cGMP和其他适用法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的BLA持有者的限制，其中包括撤回批准、召回或从市场上撤回该产品。此外，生产流程的变更受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要FDA事先批准或通知才能实施。对批准的产品的其他类型的更改，如在产品标签上增加新的适应症和声明，也需要FDA的进一步审查和批准。

商业产品必须符合“药品供应链安全法案”(DSCSA)的要求，该法案规定处方药生物药品制造商有义务进行商业分销，规范产品在联邦一级的分销，并为供应链中的实体(包括制造商和分包商、批发分销商、第三方物流提供商和分销商)的联邦或州注册和合规性设定某些标准。DSCSA先发制人，违反了之前颁布的州法律和《处方药营销法》(PDMA)的血统要求。药品供应链中的贸易伙伴现在必须确保满足某些产品跟踪要求，即他们正在与其他授权的贸易伙伴做生意；他们必须交换交易信息、交易历史和交易报表。需要产品标识符信息，这是产品跟踪方案的一个方面。美国食品药品监督管理局的要求、标准的制定和产品追溯系统已经并将继续在一段时间内分阶段实施，食品和药物管理局表示，由于新冠肺炎疫情，它将在某些方面行使执法酌处权。产品样品的分发继续受到PDMA的监管，一些州还对药品样品的分发实施了监管。

如前所述，FDA还可能要求进行第四阶段测试和监测，以监测批准产品的效果。发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的警告信、强制要求的纠正广告或与医生的沟通以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，并可能需要实施其他风险管理措施。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

额外的生物学要求

为了帮助降低引入不确定因素的风险，PHSA强调对属性不能精确定义的产品进行生产控制的重要性。PHSA还授权FDA在存在公共健康危险的情况下立即暂停许可证，在发生以下情况时准备或采购产品

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授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间的引入或传播。

在BLA获得批准后，作为批准的条件，该产品也可能需要进行正式批次放行。作为生产过程的一部分，制造商需要对产品的每一批进行一定的测试，然后才能发布销售。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示制造商对该批次进行的所有测试结果的发布协议。FDA还可能在放行批次供制造商分销之前，对一些产品进行一定的验证性测试。

此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。生物制品获得批准后，制造商必须解决出现的任何安全问题，召回或停止生产，并在获得批准后接受定期检查。

其他医疗法律和合规性要求

我们的产品批准后的销售、促销、医疗教育和其他活动将受到美国众多监管和执法机构的监管，除FDA外，这些实体可能包括联邦贸易委员会、司法部、医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部的其他部门以及州和地方政府。我们的宣传和科学/教育项目必须符合联邦反回扣法规(AKS)、反海外腐败法(FCPA)、虚假申报法(FCA)、退伍军人医疗保健法(Veterans Health Care Act)、医生支付透明法、隐私法、安全法以及类似上述的其他州法律。

除其他事项外，联邦AKS禁止任何个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式提供、支付、索要或接收任何报酬，以诱使或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何项目或服务的回报。薪酬一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。联邦AKS被广泛地解释为适用于一方面是制药制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。“报酬”一词包括回扣、贿赂或回扣，也被广泛解释为包括任何有价值的东西，例如，礼物、折扣、免付款项、所有权权益和以低于其公平市场价值提供的任何东西。此外，联邦AKS下的意图标准规定，个人或实体无需实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外，根据联邦民事虚假索赔法案的目的，包括因违反联邦AKS而产生的项目或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见活动免受起诉或其他监管制裁。例外情况和避风港是狭义的，涉及报酬的做法可能被指控是为了诱使开处方。, 如果购买或推荐不符合例外或安全港的条件，则可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据AKS，这种行为本身就是非法的。取而代之的是，这项安排的合法性将根据其所有事实和情况的累积审查情况逐一进行评估。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管避风港保护的所有标准。这些避风港可能会透过立法和监管行动而改变，我们可能会决定调整我们的营商手法，或因此而受到更严格的审查。

民事罚款法规对任何个人或实体进行处罚，除其他事项外，该个人或实体被确定已提交或导致提交对联邦医疗保健计划的付款或批准索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务或虚假或欺诈性的项目或服务。

FCA规定，除其他事项外，故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性付款或批准的人，或故意向联邦政府提出或使用虚假陈述或记录材料向联邦政府提出索赔，或逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务的人，都将承担责任，其中包括：故意向联邦政府提出虚假或欺诈性的付款要求或批准，或明知而做出或使用虚假陈述或记录材料向联邦政府提出索赔，或逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。索赔包括对直接或间接提交给联邦政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。民事FCA已经或可以被用来主张基于回扣和其他不正当推荐、不正确报告的政府定价指标(如最佳价格和制造商平均价格)、在药品标签上不当宣传未经FDA明确批准的用途、与政府拨款相关的虚假陈述、关于所提供服务的失实陈述的指控，以及不准确或欺诈性的付款索赔，这些付款索赔不是为声称的服务提供的，或者是为非医疗必要的服务提出的。FCA索赔可能基于不遵守

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隐含认证理论下的监管要求如果对政府购买或支付药品的决定具有重要意义。根据民事金融保护法，欺诈意图不是确定责任的必要条件。对于因少报退税金额而在发现多付金额后60天内未退还的联邦医疗保险或医疗补助多付金额，即使多付金额不是由虚假或欺诈性行为造成的，也可能要求FCA承担民事FCA责任。根据《反海外腐败法》提起的诉讼可以由政府提起，也可以由个人以政府名义提起诉讼。如果政府介入Qui Tam诉讼并胜诉，Qui Tam原告将分享损害赔偿和罚款或和解基金的收益。如果政府拒绝干预，奎坦原告可以单独起诉。违反FCA可能会导致巨额罚款和三倍的损害赔偿。政府可以根据刑事FCA进一步起诉行为，该法案禁止在明知索赔是虚假、虚构或欺诈性的情况下向政府提出或提交索赔。与民事FCA不同，定罪需要提交虚假索赔的意图证据。此外，联邦AKS违规行为(这可能是基于某些营销做法，包括标签外促销的指控)牵涉到FCA。

合规和执法格局以及相关风险由政府诉讼和和解先例、咨询意见和特别欺诈警报提供信息。我们的合规方法可能会随着时间的推移而根据这些类型的发展而演变。

此外，FCPA和类似的全球反贿赂法律一般禁止公司及其中间人直接或间接向外国官员、政党或候选人支付、提供或授权不正当的付款或其他价值项目，以获取或保留业务。FCPA还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，要求我们保持准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。违反《反海外腐败法》的活动，即使完全发生在美国以外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交还、监督和剥夺获得政府合同的资格。我们不能向您保证，我们的内部控制政策和程序将保护我们免受员工、未来的分销商、合作伙伴、合作者或代理商的鲁莽或疏忽行为的影响。违反这些法律，或对此类违规行为的指控，可能会导致罚款、处罚或起诉，并对我们的业务、运营结果和声誉产生负面影响。

通过医疗补助或医疗保险支付或报销处方药要求药品制造商向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)提交定价信息。医疗补助药品回扣法规要求制造商计算和报告价格点，这些价格点用于确定各州和联邦政府之间分摊的医疗补助回扣付款，以及药品的医疗补助支付率。对于根据联邦医疗保险B部分支付的药品，制造商还必须计算并报告其平均销售价格或ASP，该价格用于确定该药品的联邦医疗保险B部分付款率。根据BLA或新药申请(NDA)批准的药品，包括505(B)(2)药品，将受到额外的通胀处罚，这可能会大幅增加退税支付。此外，对于BLA和NDA药物，退伍军人医疗保健法案(VHCA)要求制造商计算并向退伍军人管理局(VA)报告名为非联邦平均制造价格(Non-Federal Average Manufacturing Price)的不同价格，该价格用于确定可以向某些联邦机构收取的最高价格，即联邦最高价格(FCP)。与医疗补助退税金额一样，FCP也包括通胀处罚。国防部的一项规定要求制造商在由TRICARE计划支付费用时，对零售药店分发的药品提供这种折扣。所有这些价格报告要求都会造成向政府提交虚假信息的风险，以及潜在的FCA责任。

VHCA还要求参与医疗补助计划的承保药品制造商与退伍军人管理局签订联邦供应时间表合同，通过这些合同，他们的承保药品必须出售给FCP的某些联邦机构，并报告定价信息。这需要遵守适用的联邦采购法律和法规，并使我们受到合同补救以及行政、民事和刑事制裁。此外，VHCA要求参与医疗补助的制造商同意向某些公共卫生服务受资助者和其他安全网医院和诊所提供不同的强制性折扣。

1996年的联邦健康保险携带和责任法案(HIPAA)施加了刑事和民事处罚，除其他行动外，禁止明知和故意执行或试图执行以虚假或欺诈性借口、陈述或承诺的方式诈骗或以虚假或欺诈性借口、陈述或承诺获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产的计划，无论付款人是公共或私人第三方，故意或故意挪用或窃取医疗福利计划的任何金钱或财产。或以任何诡计或手段掩盖与医疗保健事宜有关的医疗福利、项目或服务的交付或支付有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述。一个

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个人或实体不需要对法规有实际了解，也不需要有违反法规的具体意图，即可实施违规。

我们还可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法律和法规的约束。HIPAA经健康信息技术和临床健康法案(HITECH)及其各自的实施条例(包括2013年1月25日发布的最终综合规则)修订后，对覆盖实体及其业务伙伴持有的个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。虽然我们不是HIPAA下的“承保实体”，但我们可能会签订一项服务或业务安排，使我们成为“业务伙伴”，其定义为执行某些职能或活动的个人或实体，这些职能或活动涉及使用或披露受保护的健康信息，涉及为承保实体或代表承保实体提供服务，或向承保实体提供服务。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果。卫生与公众服务部民权办公室(OCR)已经加大了对合规的关注，并继续为执法目的培训州总检察长。

根据美国联邦贸易委员会(Federal Trade Commission)或联邦贸易委员会(FTC)的说法，即使对于不被视为HIPAA下的“涵盖实体”或“商业伙伴”的实体，未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，也构成了违反“联邦贸易委员会法”(Federal Trade Commission Act)第5(A)节或“FTCA”，美国联邦贸易委员会第15章第45(A)节的不公平行为或做法，或违反了商业中或影响商业的不公平行为或做法。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。医疗数据被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。联邦贸易委员会关于适当保护消费者个人信息的指南类似于HIPAA安全规则所要求的。

除了上面讨论的法律，我们可能会在2021年及以后看到更严格的州和联邦隐私立法，因为疫情期间网络攻击的增加已经提高了美国和其他司法管辖区对数据隐私和安全的关注。我们无法预测新法例可能会在哪里出现、这些法例的范围，或对我们的业务和运作可能造成的影响。

支付给医生和其他医疗保健提供者以及其他经济利益，一直是一系列联邦和州法律的主题。联邦医生支付透明度要求，有时被称为医生支付阳光法案，或阳光法案，是根据ACA创建的。除其他外，阳光法案对药品制造商向医生和教学医院支付或以其他方式转移价值，以及医生、其他医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益提出了报告要求。未能提交所需信息可能导致每年高达150,000美元的民事罚款，以及对于所有未及时、准确和完整地在年度提交中报告的付款、价值转移或所有权或投资利益，因“明知失败”而每年额外罚款高达100万美元。截至2021年，适用的制造商将跟踪向医生助理、执业护士和其他中层HCP以及医生支付和转移价值的情况，并从2022年开始针对这些中层从业者进行报告。此外，某些州还强制执行商业合规计划，对药品制造商的营销行为施加限制，和/或要求跟踪和报告向医生和其他HCP支付的礼物、补偿和其他报酬。

类似的州法律法规，如州反回扣和虚假申报法，以及其他涉及制药和医疗保健行业的州法律，可能适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的项目或服务，在某些情况下可能适用于无论付款人如何，即即使没有报销也适用。一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南(称为PhRMA规范)和联邦政府颁布的相关合规计划指南，此外还要求药品制造商报告定价和营销信息，其中包括与向医生和其他医疗保健提供者支付礼物、付款或其他报酬或营销支出有关的信息，要求药品销售代表注册的州和地方法律，以及管理健康信息的隐私和安全以及在某些情况下使用处方者可识别数据的州法律，其中许多法律各不相同从而使合规工作复杂化。例如，加利福尼亚州颁布了加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，该法案于2020年1月1日生效， 最近被加州隐私权法案修订和扩大，或者

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CPRA，于2020年11月3日通过。虽然CPRA的大部分实质性条款要到2023年1月1日才会生效，但CPRA扩大了“知情权”，影响了在2022年1月1日或之后收集的个人信息。在CPRA生效之前，公司仍必须在渐进期内遵守CCPA。除其他事项外，CCPA和CPRA为覆盖的公司创造了新的数据隐私义务，并为加州居民提供了新的隐私权，包括选择不披露其信息的权利。CCPA还设立了私人诉权，对某些数据泄露行为给予法定损害赔偿，从而潜在地增加了与数据泄露相关的风险。目前尚不清楚加州立法机构将对CPRA做出哪些额外修改(如果有的话)，也不清楚它将如何解释。因此，CCPA和CPRA的影响是重大的，可能需要我们修改我们的数据处理做法，并可能导致我们产生大量成本和费用来遵守。

如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，例如，可能包括适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、公司合规计划的实施以及向HCP报告付款或价值转移。

由於这些法律的范围很广，而这些法律所提供的法定例外情况和避风港的范围又很狭窄，因此，某些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下会迅速变化，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保与第三方的业务安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散管理层对业务的注意力。

如果我们的业务被发现违反了上述任何卫生监管法律或任何其他适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、行政和刑事处罚、损害赔偿、罚款、收回、削减或重组我们的业务、禁止参加联邦和州医疗保健计划和个人监禁、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，以及如果我们受到以下约束，则还将面临额外的报告义务和监督。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。

承保和报销

医药产品的销售在很大程度上取决于第三方保险和报销的可用性。第三方付款人包括联邦和州一级的联邦医疗保险、医疗补助和其他政府计划、管理医疗提供者、私人健康保险公司和其他组织。第三方付款人决定他们将代表受益人支付哪些药品，并建立医疗保健的报销水平。虽然我们目前相信第三方付款人将为我们的候选产品提供承保和报销，但如果获得批准，这些第三方付款人正在越来越多地挑战价格并审查医疗产品和服务的成本效益，最近的重点是优先考虑“同等”、更便宜的替代方案(如果有)。此外，新批准的保健产品的报销状态存在重大不确定性。我们可能需要进行昂贵的临床研究，以证明我们产品的相对成本效益。我们开发的候选产品可能不被认为具有成本效益。我们向第三方付款人寻求承保和报销既耗时又昂贵。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销比率，特别是对于像我们这样的候选产品，这些产品用于住院治疗，通常不会导致药品单独报销。由于其他外围政策影响到政府和私人付款人的报销，定价方面存在额外的压力。非健康特定政策可能会对私人保险补偿决策产生下游影响。考虑到这些众多因素, 报销可能无法获得或不足以让我们在具有竞争力和盈利的基础上销售我们的产品。

联邦医疗保险是一项由联邦政府资助的计划，由CMS通过当地承包商管理，负责管理向老年人和残疾人提供的某些医疗项目和服务的覆盖范围和报销。医疗保险A部分涵盖住院治疗，医疗保险B部分涵盖门诊医疗服务。联邦法律和法规规定了药品和生物制品的医疗保险覆盖范围以及向提供者支付的费率。医疗补助是为某些类别的低收入患者提供的保险计划，这些患者本来没有保险，由联邦和州政府资助并由每个州管理。联邦政府制定了医疗补助的一般指导方针，并要求门诊药物和生物制品退税，包括

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如果费用单独计费，则由医生管理。每个州都制定了管理其个人计划的具体规定，包括补充回扣计划，优先覆盖州首选药物清单上的药物。政府法律法规还对提供医疗保健的政府机构以及某些联邦资助的医院门诊部和诊所购买的处方药进行价格控制。在美国，私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险(Medicare)或医疗补助计划(Medicaid)为这些产品和服务提供补偿的水平，为这些产品和服务提供补偿。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。此外，像医疗补助这样的政府计划包括对商业价格高于通货膨胀率的实质性处罚，这可能会影响实现和投资回报。此外，一些利益攸关方最近质疑，处方药的市场价格是否会因为政府回扣模式赋予的内在成本而被抬高，这种模式通常是间接谈判的，以换取覆盖范围的确定或相关的处方安排。

在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和私人第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这往往会导致平均售价低于正常情况下的平均售价。制造商经常必须将处方价格的一部分返还给第三方付款人，作为承保条件，这可能会极大地减少销售的变现。除了安全性和有效性之外，第三方付款人越来越多地挑战价格，检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，并正在开发越来越复杂的控制医疗成本的方法。他们可能会将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物产品，或者他们可能会通过要求事先授权或在覆盖某些产品之前施加其他限制来控制成本，特别是对于新的昂贵疗法，或者他们可能会根据实现的绩效指标来规定付款条件。在政府计划下改革医疗保健或降低成本的立法提案可能会导致我们的候选产品获得更低的报销，或者将我们的候选产品排除在保险范围之外。

实现良好的CMS覆盖和报销通常是成功推出新产品的一个重要门槛问题，因为Medicare和Medicaid可以代表相当大的市场份额，而且因为私人支付者在提供承保和报销决定时往往依赖政府支付者的领导。此外，美国越来越重视管理型医疗保健，欧盟则更加重视国家和地区的定价和报销控制，这可能会给产品定价、报销和利用率带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、治疗类别内的竞争、仿制药的可用性、与医疗保险、医疗补助和医疗改革相关的司法裁决和政府法律法规、药品覆盖和报销政策，以及总体定价。根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供规定服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由医疗保健、管理性医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府健康管理机构(如Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方付款人)报销。

因此，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。可能无法获得足够的第三方报销，以确保接受和使用我们的产品和候选产品，或者使我们能够保持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划成本的立法和监管提案可能会导致我们的产品和候选产品的报销金额降低，或者将我们的产品和候选产品排除在保险范围之外。医疗保健付款人和提供者正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能大幅减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们不能提供任何保证，我们将能够获得和维持第三方保险或足够的报销，我们的产品候选人全部或部分。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管提案，以改变医疗体系，以影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，其既定目标是遏制

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医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到联邦和州重大立法倡议的重大影响。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法和监管方面的修改。这些变化包括，从2013年开始，向提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)支付总额从2013年开始每财年最高减少2%，除非国会采取额外行动，否则这一措施将一直有效到2025年。2013年1月，2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)进一步减少了向包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)，将政府向医疗服务提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。2017年，CMS颁布了一项规定，将医院在340B计划下购买的药品的医疗保险B部分报销减少30%。尽管医院行业协会对这一规定提起了诉讼，但最终的规定现在已经生效。

近年来，联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议，以控制这些成本，更广泛地说，改革美国的医疗保健体系。其中某些建议可能会限制我们能够为我们的产品收取的价格或我们产品的报销金额。这些法律和未来的法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们的候选产品客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药品商业化。

药品成本继续引起政府和第三方付款人的极大兴趣，各州已开始采取行动，通过强制性报告要求提高药品定价的透明度。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、管理型医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法提案，制药业将面临定价压力。我们的运营结果可能会受到当前和未来医疗改革的不利影响。虽然我们无法预测未来是否会采取或以其他方式实施任何拟议的成本控制措施，但宣布或采纳这些建议可能会对我们为候选产品获得足够价格和盈利运营的能力产生重大不利影响。

外国监管

除了美国的法规外，只要我们选择在美国以外的国家开发或销售任何产品，我们还将遵守有关我们产品的临床试验和商业销售和分销的各种外国法规。审批过程因国家而异，时间可能比获得FDA批准所需的时间长或短。各国对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求差别很大。

在欧盟和英国，成员国在开始临床试验之前，既需要获得国家主管部门的监管批准，也需要获得伦理委员会的支持意见。在欧盟监管制度下，营销授权申请可以通过集中或分散的程序提交。集中化程序规定授予对所有欧盟成员国都有效的单一营销授权。对于通过某些生物技术过程生产的药物来说，这是强制性的。因为我们的产品是这样生产的，所以我们将受到集中处理的影响。在集中程序下，制药公司向欧洲药品管理局提交单一的营销授权申请。一旦获得欧盟委员会的批准，集中营销授权在所有欧盟成员国以及欧洲经济区国家都有效。根据法律，一家公司只有在获得营销授权后才能开始销售药品。

员工与人力资本管理

截至2020年12月31日，我们有241名员工，其中176人从事研发活动，65人从事一般和行政支持活动。我们所有的员工都不受集体谈判协议的约束。我们的员工技能很高，很多人都拥有高级学位。我们的大多数员工都有开发细胞疗法的经验。我们认为我们与员工的关系很好。我们未来的业绩在很大程度上取决于我们关键的科学、技术和高级管理人员的持续服务，以及我们吸引和留住高技能员工的持续能力。我们为我们的员工提供有竞争力的工资、奖金和平等机会。

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他们需要更多的所有权，能够持续学习和成长的发展计划，以及促进生活方方面面福祉的强有力的就业一揽子计划。除了工资外，这些计划还包括潜在的年度可自由支配奖金、股票奖励、401(K)计划、医疗和保险福利、健康储蓄和灵活支出账户、带薪休假、探亲假和灵活工作时间安排等福利。在整个新冠肺炎疫情期间，我们采取了积极、积极的行动来保护我们员工的健康和安全。我们预计将继续实施这些措施，直到我们确定新冠肺炎大流行就我们的业务而言得到了充分的控制。我们可能会根据所有适当的政府法规，采取我们认为最符合员工利益的进一步行动。

可用的信息

我们在www.iovance.com上有一个网站，并在提交后，在合理可行的情况下尽快在那里免费提供我们向美国证券交易委员会(SEC)提交的定期报告。美国证券交易委员会在http：//www.sec.gov上设有一个网站，其中包含报告、委托书和信息声明，以及有关我们等以电子方式向证券交易委员会提交的发行人的其他信息。

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第1A项：不同的风险因素

下面描述的风险可能不是与我们公司有关的唯一风险。我们目前认为无关紧要的额外风险也可能损害我们的业务运营。我们的业务、财务状况和未来前景以及我们普通股的交易价格都可能受到这些风险的影响。投资者还应参考本Form 10-K年度报告中包含或合并的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明，以及我们不时提交给证券交易委员会或证券交易委员会的其他文件。

风险因素摘要

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我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括下面详细讨论的那些风险。这些风险包括以下主要风险因素，这些风险因素使对我们公司的投资具有投机性或风险性。我们鼓励您仔细阅读我们对与我们业务投资相关的重大风险因素的全面讨论，以下是我们列出的主要风险因素的简要项目符号列表：

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与我们的业务相关的风险

我们有运营亏损的历史；我们预计会继续亏损，而且可能永远不会盈利。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于新型癌症免疫疗法产品的开发和商业化，旨在利用患者自身免疫系统的力量来根除癌症。我们没有获准商业销售的产品，也没有从运营中获得收入。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为8.302亿美元。此外，在截至2020年12月31日的年度内，我们发生了2.596亿美元的净亏损。

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自我们成立以来，我们没有从运营中获得任何收入。如果我们的产品获得批准，我们正在为2021年的商业发布做准备。在我们的产品获得批准之前，我们预计不会产生任何有意义的产品销售或版税收入。我们预计，随着我们扩大我们的开发和临床试验活动，以支持展示我们产品的有效性，未来将产生重大的额外运营亏损。

我们实现长期盈利的能力取决于我们的产品获得监管部门的批准，以及我们的产品单独或与第三方成功商业化。然而，即使我们正在开发的任何产品被成功开发和生产并随后商业化，我们的业务也可能无利可图。

我们目前的业务线，以及我们经营的生物技术行业，使我们很难评估我们的商业计划和前景。

我们目前的业务线只有有限的经营历史，我们可以根据这些历史来决定投资我们的公司。我们公司的未来目前取决于我们执行业务计划的能力，因为该业务计划可能会不时被我们的管理层和董事会修改。虽然我们相信我们有一个合理的商业计划和研发战略，但我们只有有限的运营历史可以用来检验我们的计划和假设，因此投资者无法评估我们成功的可能性。

我们面临着与商业前生物技术公司通常相关的问题、费用、困难、复杂和延误，其中许多都不是我们所能控制的。因此，我们的前景应该考虑到在一个市场进入者众多、竞争激烈的行业中，建立一个开发技术的新业务经常遇到的风险、费用和困难。由于我们的规模和有限的资源，我们可能没有能力成功地克服快速发展的免疫疗法领域中的商业化前公司经常遇到的许多风险和不确定性。如果我们的研究和开发工作取得成功，我们还可能面临从开发到基于创新技术的新产品商业化的相关风险。不能保证我们的业务一定会发展成功。

我们在很大程度上依赖于我们候选产品的成功，不能保证这些候选产品将成功完成开发、获得监管批准或成功商业化。

我们目前还没有获准商业销售的产品。我们已经投入了大量的精力和财力来开发我们目前的候选产品，包括Lifileucel、LN-145、IOV-2001和IOV-3001，并预计我们将继续在我们当前的候选产品以及我们可能开发的任何未来候选产品上投入大量资金。我们的业务完全依赖于我们候选产品的成功开发和商业化，这可能永远不会发生。我们在未来创造收入的能力在很大程度上取决于我们开发、获得监管部门批准，然后成功地将我们的候选产品商业化的能力。我们目前没有从销售任何产品中获得任何收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

我们的候选产品将需要更多的临床和非临床开发、监管批准、商业生产安排、建立一个商业组织、重大的营销努力和进一步的投资，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。我们不能向您保证，我们将遵守当前或未来临床试验的时间表，这些试验可能会因多种原因而延迟或无法完成，包括新冠肺炎大流行的负面影响。

在我们获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不允许营销或推广我们的任何候选产品，而且我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准，也可能永远不会获得使我们的候选产品成功商业化的监管批准。如果我们没有获得FDA的批准，不具备成功商业化的必要条件，然后成功地将我们的候选产品商业化，那么在可预见的未来，我们将无法从美国的这些候选产品中获得收入，甚至根本无法获得收入。在我们的候选产品获得批准和商业化方面的任何重大延误都将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们以前没有向FDA提交过任何候选产品的BLA或类似的营销申请，我们也不能确定我们目前或未来的任何候选产品是否会在临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。此外，虽然我们不希望提交我们的BLA与现有或更成熟的疗法进行比较，同样也不希望FDA将产品批准的决定建立在此类比较的基础上，但FDA可能会将这些比较因素纳入其是否批准我们的TIL疗法的决定中，包括针对转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌的脂质体。FDA还可能考虑批准竞争产品，这可能会改变治疗方法

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在他们审查我们的BLA文件的同时，这可能会导致FDA的审查要求以及我们对这些要求的解释发生变化，包括对临床数据或临床研究设计要求的改变。这样的变化可能会推迟批准或有必要撤回我们提交的BLA文件。

我们的候选产品在产品开发的任何阶段都容易受到固有失败风险的影响，包括出现意想不到的不良事件或未能在临床试验中达到主要终点。此外，我们的候选产品即使在临床试验中取得成功，也可能得不到监管部门的批准。

如果获得相关监管机构的批准，我们从候选产品中获得收入的能力将取决于我们的能力：

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我们可能会面临风险，因为需要依赖第三方，包括临床试验地点。

我们严重依赖第三方进行临床试验。我们进行临床试验的历史有限，作为一家公司，我们在提交和支持获得上市批准所需的申请方面没有经验。要获得上市批准，需要向监管机构提交每个治疗适应症的大量临床前和临床数据和支持信息，以确定候选产品对该适应症的安全性、纯度和效力。要获得上市批准，还需要向适用的监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施和临床试验地点。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。由于新冠肺炎疫情，目前正在进行临床试验的机构和研究场所可能在一段时间内无法恢复正常的临床试验运行，或者未来可能不再选择参与研究。因此，临床试验可能会被推迟，或者在未来可能更难执行。

我们招募了一支在临床试验和开发转化为临床试验的临床前资产方面拥有经验的团队；然而，作为一家公司，我们在完成细胞治疗产品的关键临床试验或开发临床前免疫治疗产品方面的经验有限。在一定程度上，由于缺乏经验，我们不能确定我们正在进行的关键临床试验是否会按时完成，是否会根据我们的计划或预期取得进展，或者我们计划中的临床试验是否会及时启动或启动，是否根据我们的计划或预期取得进展，或者是否按时完成(如果完全完成的话)。

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大规模临床试验需要大量的财务和管理资源，并依赖于第三方临床研究人员、合同研究组织(CRO)、合同制造组织(CMO)或顾问。依靠第三方临床研究人员，CRO或CMO可能会迫使我们遇到我们无法控制的延误和挑战。我们依靠美国和欧洲的CMO生产TIL，用于我们的试验。我们可能无法证明在不同设施生产的产品之间有足够的可比性，以允许在我们的产品注册中包含使用这些不同设施的产品或我们自己的制造设施治疗的患者的临床结果。此外，我们的CMO可能无法生产TIL或以其他方式履行他们对我们的义务，因为他们的业务中断，包括失去关键员工或原材料供应中断。

我们依靠第三方CRO和临床试验站点对我们的候选产品进行、监督和监控我们的临床试验。我们预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构、独立审查组织和临床研究人员来进行我们的临床试验。虽然我们对他们的活动有协议，但我们对他们的实际表现影响有限，只能控制他们活动的某些方面。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或未能在预期期限内完成，可能会严重损害我们的业务，因为我们可能会延迟完成或无法完成支持我们候选产品未来审批所需的临床试验，或者我们可能无法及时或根本无法获得候选产品的营销批准或商业化。此外，这些协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排，这可能会推迟我们的产品开发活动，并对我们的业务产生不利影响。

我们发展活动对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制。然而，我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行，我们对CRO、临床试验地点和其他第三方的依赖不会减轻我们的监督责任。例如，我们将继续负责确保我们的每项临床试验都按照试验的一般研究计划和方案进行，并确保我们的临床前试验按照良好的实验室实践(GLP)(视情况而定)进行。此外，FDA和类似的外国监管机构要求我们遵守GCP进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。监管机构通过对试验赞助商、临床研究人员、试验地点和包括CMO在内的特定第三方进行定期检查(包括向FDA提交BLA后的审批前检查)来执行这些要求。如果我们、我们的CRO、临床试验地点或其他第三方未能遵守适用的GCP或其他监管要求，我们或他们可能会被强制执行或采取其他法律行动，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。

此外，如果我们的第三方调查人员的某些财务利益超过某些财务门槛或满足其他标准，我们将被要求报告这些利益。FDA或类似的外国监管机构可能会质疑那些被确定存在利益冲突的调查人员进行的临床试验数据的完整性。

此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP规定生产的候选产品进行。我们不遵守或我们的CMO不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。我们还被要求在规定的时间内注册某些临床试验，并将某些已完成的临床试验的结果公布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。如果做不到这一点，可能会导致执法行动和负面宣传。

我们的CRO、临床试验地点和其他第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他治疗开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。此外，这些第三方不是我们的员工，除了根据我们与他们的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的临床、非临床和临床前项目投入了足够的时间和资源。如果这些第三方未按照法规要求或我们声明的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，如果它们需要更换，或者如果他们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的方案、法规要求或其他原因而受到损害，我们的试验可能会被重复、延长、延迟或终止，我们可能无法获得或可能延迟获得我们候选产品的市场批准，并且我们将无法或可能在努力实现以下目标的过程中延迟：或者我们或他们可能会受到监管执法行动的影响。因此，我们的运营结果和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的能力也会受到影响

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产生收入可能会被推迟。如果我们未来无法成功识别和管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法达成替代安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多承包商涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会危及我们满足期望的开发时间表的能力。虽然我们谨慎地处理与第三方服务提供商的关系，但不能保证我们将来不会遇到类似的挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况以及运营前景或结果产生实质性的不利影响。

我们还依赖其他第三方来制造和运输我们的产品，用于我们进行的临床试验。这些第三方的任何表现失败都可能推迟我们候选产品或任何其他候选产品的临床开发或营销批准，或者如果获得批准，则可能推迟我们候选产品的商业化，从而造成额外损失并剥夺我们潜在的产品收入。

我们的临床试验可能会遇到很大的延迟，或者可能无法在我们预期的时间内进行试验，我们可能需要根据从FDA收到的反馈进行额外的临床试验或修改当前或未来的临床试验。

临床测试费用昂贵，耗时长，而且容易受到不确定性的影响。我们不能保证当前或未来的任何临床研究将按计划进行或如期完成(如果有的话)，也不能保证我们的任何候选产品将获得监管部门的批准。我们与第三方合作，启动了转移性黑色素瘤、颈部、头颈部和非小细胞肺癌患者的临床试验，以及其他适应症的临床试验。我们已经完成了关键的黑色素瘤临床试验C-144-01的登记。2020年5月，我们公布了C-144-01临床试验第4组的中期结果。尽管这些数据与在类似研究中值随访时间下读出的Cohort 2数据一致，但中期结果仅反映了截至2020年3月16日的数据，尽管这些数据已由调查人员审查，但IRC尚未审查这些数据。我们计划在新的适应症中启动试验，并在现有试验中启动新的队列试验。即使在这些试验进展的同时，也可能会出现一些问题，可能需要我们暂停或终止这些临床试验，或者可能导致一个队列的结果与之前的队列不同。例如，我们的关键临床试验的登记速度可能比预期慢，这可能会推迟我们的BLA申报时间表，或者允许竞争对手获得可能改变我们BLA申报战略的批准。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段，我们未来的临床研究可能不会成功。可能妨碍成功或及时启动或完成临床开发或产品审批的事件包括：

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我们还可以与其他学术、制药、生物技术和生物制品实体合作进行临床和临床前研究，在这些实体中，我们将我们的技术与我们的合作者的技术相结合。由于试验管理、合同谈判、需要获得多方同意以及联合试验中使用的治疗药物需要获得额外批准，此类合作可能会受到额外的延迟。这些联合疗法将会

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需要额外的测试和临床试验将需要额外的FDA监管批准，并将增加我们未来的费用成本。

任何不能成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们的创收能力。此外，如果我们对候选产品进行制造更改，我们可能会被要求或选择进行额外的研究，以便将修改后的候选产品与较早版本连接起来。这些变化可能需要FDA的批准或通知，可能不会产生预期的效果，或者FDA可能不接受来自该产品先前版本的数据来支持应用，从而延迟我们的临床试验或计划，或者需要进行额外的临床或临床前研究。例如，虽然我们目前打算使用我们的第二代制造工艺提交我们的第一份BLA，但未来我们可能会寻求将其他制造工艺商业化，例如我们的第三代制造工艺或我们的PD-1选择的TIL制造工艺。我们可能会发现，这些制造工艺的商业化具有意想不到的后果，需要额外的开发和制造工作或额外的临床和临床前研究，或者导致拒绝提交或不批准BLA。

临床研究延迟可能会缩短我们的产品获得专利保护的时间，并可能使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，这可能会削弱我们将候选产品成功商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。监管审批所需的临床前研究和临床试验的数量和类型也因候选产品、候选产品所针对的疾病或情况以及适用于任何特定候选产品的法规而异。批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得我们或任何未来合作伙伴开始产品销售所需的适当监管批准。任何延迟完成开发、获得或未能获得所需批准也可能对我们或我们的任何合作者从任何此类候选产品获得收入的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。

完成我们的临床试验可能需要比我们计划的更长时间和更多的费用，或者我们可能根本无法完成它们。

出于预算和规划的目的，我们预测了未来试验的开始日期，以及我们正在进行的临床试验的继续和完成日期。然而，许多因素，包括与参与试验的临床医生和临床机构的日程安排冲突，识别和招募符合试验资格标准的患者的困难，以及正在进行的新冠肺炎大流行，可能会导致重大延误。我们可能不会按计划开始或完成涉及我们任何产品的临床试验，或者可能不会成功地进行这些试验。

我们目前正在招募公司赞助的第二阶段临床试验，以评估其在黑色素瘤、宫颈癌、头颈部和肺癌患者中的总体安全性和有效性。然而，由于各种原因，我们在临床试验中招募患者可能会遇到困难。我们在其他研究中招募或治疗患者的能力，或这些研究的持续时间或成本，可能会受到多种因素的影响，包括初步的临床结果，这可能包括我们正在进行的第二阶段研究的有效性和安全性结果，但可能不会反映在这些试验的最终分析中。例如，我们对转移性宫颈癌和转移性黑色素瘤患者的TIL治疗脂质体的研究采用了“开放标签”试验设计。开放标签试验是指患者和研究人员都知道患者接受的是测试品还是现有的批准药物或安慰剂，这可能会在研究人员中造成选择偏见。在我们的TIL治疗转移性宫颈癌和转移性黑色素瘤患者的TIL治疗脂质体的第二阶段开放研究中，研究人员对患者参与者的选择有很大的自由裁量权。虽然这些试验的初步数据总体上是积极的，但这些数据不一定代表中期或最终结果，因为新患者需要通过适用的治疗方案进行循环。随着试验的继续，研究人员可能会根据初始人群的成功或感知成功，优先选择比初始患者群体进展更快的癌症患者。癌症进展较快的患者可能对治疗反应较差，因此，中期疗效数据可能显示患者反应率或其他评估指标下降。随着审判的继续, 研究人员可能会将他们的方法转向患者群体，这可能最终导致初步数据中的中期和最终疗效数据都有所下降，或者相反，随着进展较快的癌症患者退出试验，取而代之的是较不晚期的癌症患者，最终疗效数据会随着中期疗效数据的下降而增加。由于开放标签设计，我们试验中的研究者选择偏差的机会可能得不到充分处理，并可能导致我们初步结果中的临床试验数据下降或扭曲。根据我们开放标签研究的结果，我们可能需要

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进行一项或多项后续或支持性研究，以成功开发我们的产品供FDA批准。生物科技、制药和医疗器械行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇了重大挫折，我们不能肯定我们不会面临这样的挫折。

此外，根据他们的方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们招募足够数量的患者直到研究结束的能力，包括我们或我们的合作者在新冠肺炎大流行的限制下进行临床试验的能力。此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少我们可获得的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手进行的试验。因此，我们不能保证审判将按计划或如期进行。患者登记的延迟可能会导致成本增加，或者可能影响我们正在进行的临床试验和计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

我们希望依靠医疗机构、学术机构或CRO来实施、监督或监督涉及我们产品的临床试验的某些或全部方面。与完全靠我们自己进行临床试验相比，我们对这些临床试验的时间和其他方面的控制将会更少。如果我们未能开始或完成任何计划中的临床试验，或遇到延误，我们的股票价格和我们按目前计划开展业务的能力可能会受到损害。

我们目前预计，我们将不得不依赖我们的CMO来生产用于临床试验的采用细胞疗法和生物制品。如果他们未能开始或完成，或在生产我们的采用细胞疗法和其他生物制品方面遇到延误，我们计划的临床试验将被推迟，这将对我们的股票价格和我们按目前计划开展业务的能力产生不利影响。

临床试验昂贵、耗时且难以设计和实施，我们的临床试验成本可能高于更传统的治疗技术或药物产品。

临床试验费用昂贵，难以设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。由于我们的候选产品包括基于新的细胞治疗技术的候选产品，并针对不同的患者生产，我们预计它们将需要广泛的研究和开发，并具有可观的制造成本。此外，治疗复发/难治性癌症患者以及治疗我们的候选产品可能导致的潜在副作用的成本可能会很高。某些临床试验站点可能不会向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人收取参加我们临床试验的患者的部分或全部费用，也不能从这些第三方付款人那里获得保险，这些试验站点可能会要求我们支付此类费用。因此，我们每个患者的临床试验成本很可能比那些更传统的治疗技术或药物产品高得多。此外，我们建议的个性化产品候选涉及几个复杂且昂贵的制造和加工步骤，这些步骤的费用将由我们承担。我们还负责为那些可能接受肿瘤切除但最终没有接受输液的患者支付产品的制造成本。根据我们最终筛选和登记参加试验的患者数量，以及我们可能需要进行的试验数量，我们的总体临床试验成本可能高于更传统的治疗。

我们的临床试验可能无法充分证明我们候选产品的安全性和有效性，这将阻碍或推迟监管部门的批准和商业化。

我们候选产品的临床试验，以及我们产品的制造和营销，都将受到美国和其他国家政府机构的广泛而严格的审查和监管，我们打算在这些国家测试和营销我们的候选产品。在获得任何候选产品商业化销售的监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验证明，我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。由于我们的候选产品作为生物药物产品受到监管，我们需要证明它们是安全、纯净和有效的，可以用于其目标适应症。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。产品许可所需的风险/收益情况将因这些因素而异，可能不仅包括显示肿瘤缩小的能力，还包括足够的反应持续时间、疾病进展的延迟和/或生存的改善。例如，使用我们的候选产品的响应率可能不足以获得监管部门的批准，除非我们还能提供足够的响应持续时间。监管机构可能最终不同意我们选择的端点，或者可能发现我们的研究或研究结果不支持产品审批。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。.的结果

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我们的候选产品的临床前研究和早期临床试验的患者人数较少，可能无法预测后期临床试验的结果，也不能预测适用的临床试验完成后的结果。来自临床研究的初步、单一队列或最重要的结果可能不能代表最终的研究结果。在一组患者或一系列治疗中的研究结果可能不能预测在另一组患者或治疗路线中获得的结果，科学和医学文献中报告的各种人类临床试验的结果也可能不能表明我们在临床试验中获得的结果。临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。临床前研究也可能揭示不利的候选产品特性，包括安全性问题。

我们预计，与许多其他药物一样，与“现成”产品相比，我们的候选产品在逐个病人的基础上加工和管理的结果可能会有更大的变异性。通过临床试验的候选产品失败通常会造成极高的流失率。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。生物制药行业的许多公司由于缺乏疗效或不可接受的安全性问题，在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管部门的商业化批准。

在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，这些因素包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守以及临床试验参与者的退出率。我们目前和未来的临床试验结果可能不会成功。此外，如果临床试验存在缺陷，可能要等到临床试验进展良好后才会显现出来。此外，由于我们目前计划测试我们的候选产品与其他肿瘤学产品一起使用，因此上市批准所需的临床试验的设计、实施和解释可能比我们单独开发我们的候选产品要复杂得多。

此外，即使这样的试验成功完成，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要进行更多的试验。如果试验结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外的试验，以支持我们候选产品的潜在批准。

我们已经报告了我们候选产品的初步临床试验结果，包括用于治疗转移性黑色素瘤、宫颈癌和头颈癌的TIL。这些初步结果包括疗效评估(如ORR)，由于样本量小，可能会有很大的变化风险，并可能随着患者评估或随着更多患者参加这些临床试验而发生变化。这些结果可能是不利的，与我们早先的报告不同，和/或延迟或阻止我们的候选产品(包括我们已报告初步疗效结果的候选产品)获得监管部门的批准或商业化。在预期进行阶段性扩大的临床研究中，例如采用西蒙氏两阶段设计的研究，这些结果可能导致达不到第一阶段的初始疗效阈值。此外，这些临床试验和候选产品的其他疗效指标可能并不那么有利。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

根据他们的方案及时完成临床试验取决于我们是否有能力招募足够数量的患者，或第二阶段关键计划中的类似患者，他们将一直留在试验中，直到试验结束。我们在临床试验中招募患者可能会遇到困难或延迟，原因有很多，包括：

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此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少我们可获得的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在与竞争对手相同的临床试验地点进行一些临床试验，这将减少在此类临床试验地点可供我们进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的候选产品与更常用的癌症治疗方法不同，潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用传统疗法，如化疗和批准的免疫疗法，而不是让患者参加任何未来的临床试验。此外，潜在的参与者可能会选择参加其他临床试验，因为从他们的肿瘤切除到TIL重新注入患者之间的时间长短。我们临床方案的修改可能会影响我们试验的登记或结果，包括我们为进一步定义要研究的患者群体所做的修改。

即使我们能够在我们的临床试验中招收足够数量的患者，患者登记的延迟或人口规模较小也可能导致成本增加，或者可能影响计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止它们的临床开发、阻止它们获得监管批准、限制它们的商业潜力或导致严重的负面后果。

我们的试验结果可能显示副作用或意想不到的特征的严重程度和盛行率，这是不可接受的。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们、IRBs、DSMB或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构延迟或拒绝监管批准。即使我们获得产品批准，这种批准也可能取决于我们的产品标签中是否包含不利信息，例如对产品可能用于销售或分销的用途的限制、带有重大安全警告(包括盒装警告、禁忌症和预防措施)的标签、没有成功商业化所必需或需要的声明的标签，或者要求昂贵的上市后测试和监督，或者其他要求，包括REMS，以监控产品的安全性或有效性，进而阻止我们将产品商业化并从销售我们的产品中获得收入。

如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的毒副作用，我们、IRB、DSMB或FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验，命令我们的临床试验暂停临床，或者拒绝批准我们的候选产品用于任何或所有目标适应症。如果出现不可接受的毒性，FDA或类似的外国监管机构也可能要求额外的数据、临床或临床前研究。我们可能需要放弃开发，或将该候选产品的开发限制在某些用途或人群中，在这些用途或人群中，从风险/收益的角度来看，不良副作用或其他特征不太普遍、不那么严重或更容易接受。与我们的试验和产品相关的毒性也可能对我们在更大的患者群体中使用TIL疗法进行临床试验的能力产生负面影响，例如在尚未用其他疗法治疗或尚未在其他疗法上取得进展的患者。

与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或登记受试者完成我们的试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。TIL疗法(包括联合疗法)可能引起的此类毒性包括，例如，血小板减少症、寒战、贫血、发热、发烧、中性粒细胞减少症、腹泻、中性粒细胞减少症、呕吐、低血压、

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还有呼吸困难。例如，2018年10月C-144-01试验的更新包括两个5级治疗紧急不良事件。此外，这些副作用和死亡可能不会被治疗的医务人员适当地识别或处理，因为个性化细胞疗法引起的毒性通常不会在普通患者群体和医务人员中遇到。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们候选产品的制造是复杂的，我们可能会在生产中遇到困难，特别是在工艺开发、质量控制或扩大我们的制造能力方面。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验提供候选产品或为患者提供产品的能力(如果获得批准)可能会被推迟或停止，或者我们可能无法维持商业上可行的成本结构。

我们的候选产品是生物制品，我们的产品制造过程复杂，监管严格，并受到多重风险的影响。我们候选产品的生产涉及复杂的过程，包括从患者身上采集肿瘤碎片，从肿瘤碎片中分离T细胞，增殖T细胞以获得所需的剂量，最后将T细胞重新注入患者体内。由于其复杂性，生物制品的制造成本一般高于传统的小分子化合物，且制造工艺不太可靠，更难重现。我们的制造过程将容易受到产品丢失或故障的影响，原因是与以下方面相关的物流问题：从患者那里收集肿瘤碎片或原始材料，将这些材料运到生产现场，将最终产品运回患者手中，以及向患者输注产品；与患者初始材料不同相关的制造问题；生产过程中断；污染；设备故障；检测失败；设备安装或操作不当；供应商或操作员错误；细胞生长不一致；满足预先指定的释放标准；以及产品特性的多变性。即使与正常生产流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果由于任何原因，我们丢失了患者的起始材料或后来开发的产品，或者如果有任何产品不符合适用的规格，则该患者的生产过程将需要重新启动，包括切除适量的肿瘤碎片，由此导致的延迟可能会对患者的预后产生不利影响。如果微生物、病毒, 如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现环境或其他污染，则可能需要长时间关闭此类制造设施以调查和补救污染。

因为我们的候选产品是专门为每个患者制造的，所以我们将被要求在患者的肿瘤从患者移动到制造设施、通过制造过程再返回到患者的过程中保持与患者相关的身份链。维护这样的身份链是困难和复杂的，如果不这样做，可能会导致不利的患者结果、产品损失或监管行动，包括将我们的产品撤出市场。此外，由于候选产品是通过临床前试验到后期临床试验来开发的，以获得批准和商业化，开发计划的各个方面(如制造方法)在优化过程和结果的过程中进行更改是很常见的。这些变化有可能无法实现这些预期目标，而这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果，或以其他方式需要进行额外的研究。

目前，我们的候选产品是使用由我们或我们的第三方研究机构合作者开发或修改的工艺生产的，我们可能不打算将其用于更高级的临床试验或商业化。我们已经选择第二代作为产品注册以及所有正在进行和未来由公司赞助的临床试验的制造流程。尽管我们相信第二代技术在商业上是可行的，但扩展到高级临床试验或商业化所需的水平也存在风险，其中包括成本超支、过程放大的潜在问题、过程的重复性、稳定性问题、批次一致性以及原材料的及时可用性。这包括与FDA不符合我们的验证数据或效力分析的所有细节或C-144-01临床试验的队列4的分析相关的潜在风险。例如，在2020年10月5日，我们宣布，我们和FDA未能就完全定义我们的TIL疗法所需的效力分析达成一致，这是BLA提交的一部分，由于这些进展，我们的BLA提交预计不会在2020年底之前提交，而是预计在2021年提交。由于这些挑战，我们可能会在临床开发和/或商业化计划中遇到延迟。如果候选产品商业化，我们最终可能无法将候选产品的商品成本降低到能够带来诱人投资回报的水平。

我们目前的制造策略涉及使用CMO。目前我们的候选产品由无锡、荷兰龙沙和莫菲特生产。如果我们继续使用CMO，我们可能无法成功维持与现有CMO的关系，也无法与其他或替代CMO建立关系。我们的候选产品可能会与其他产品和候选产品竞争制造设施。只有数量有限的制造商在

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CGMP规定和既能为我们生产又愿意为我们生产的产品。如果我们的CMO停止为我们生产，我们将在获得足够数量的候选产品用于临床试验和商业供应(如果获得批准)方面遇到延误。此外，我们的CMO可能会违反、终止或不续签这些协议。如果我们需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管部门批准或营销我们的候选产品的能力，如果获得批准的话。任何新安排的商业条款都可能比我们现有的安排优惠，而与转让必要的技术和工艺有关的费用可能会很高。

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

2019年5月，我们签订了一项租赁协议，将在宾夕法尼亚州费城建立一个商业规模的制造设施，用于商业和临床生产自体TIL产品，包括我们的候选产品lifileucel。我们预计，开发我们自己的制造设施将使我们能够加强对临床试验和商业市场的材料供应的控制，能够更快地实施工艺更改，并实现更好的长期利润率。然而，作为一家公司，我们没有开发制造设施的经验，我们可能无法成功地完成我们自己的制造设施或能力的开发。随着我们将商业足迹扩展到多个地区，我们可能会建立多个制造设施，这可能会导致监管延误或成本高昂。即使我们成功了，我们的制造能力也可能会受到成本超支、意外延误、设备故障、劳动力短缺、自然灾害、电力故障以及许多其他因素的影响，这些因素可能会阻碍我们实现制造战略的预期好处，并对我们的业务产生实质性的不利影响。

细胞治疗产品的制造需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和过程控制。细胞治疗产品的制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大初步生产方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制方面的困难，包括候选产品的稳定性和质量保证测试，合格人员的短缺，以及遵守严格执行的联邦、州、地方和外国法规。

此外，我们或我们的CMOS在准备候选产品或组件的商业化生产过程中遇到的任何问题或延迟都可能导致FDA对候选产品的审批延迟，或者可能会削弱我们以可接受的成本生产商业批量或此类数量的能力，这可能会导致我们候选产品的临床开发和商业化的延迟、阻止或损害，并可能对我们的业务产生不利影响。此外，如果我们或我们的商业制造商不能及时以合理的成本交付我们的候选产品所需的商业数量，我们很可能无法满足对我们产品的需求，我们将损失潜在的收入。

此外，我们可能开发的任何产品的制造工艺和设施都要经过FDA和外国监管机构的审批程序，我们或我们的CMO将需要持续满足所有适用的FDA和外国监管机构的要求，包括cGMP。CGMP要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。FDA和其他监管机构通过检查设施来执行这些要求。生产设施必须接受FDA的审批前检查，这将在我们向FDA提交我们的营销申请(包括BLAS)之后进行。制造商还受到FDA和其他监管机构的持续监管，包括上市批准后的检查。此外，我们必须与我们的cmos合作，提供所有必要的化学、制造和控制文件，以便进行审批前检查。以及时支持BLA。不能保证我们或我们的CMO将能够顺利通过FDA或其他外国监管机构的审批前检查的所有方面。

我们或我们CMO的制造设施可能无法符合我们的规范、cGMP以及其他FDA、州和外国法规要求。生产过程控制不善可能导致引入不定因素或

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其他污染物，或在最终产品测试中可能无法检测到的候选产品的性能或稳定性的意外变化。如果我们或我们的CMO无法按照FDA或其他监管机构可接受的规格或严格的监管要求可靠地生产产品，我们可能无法获得或保持将此类产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，也不能保证我们或我们的CMO能够按照FDA或其他监管机构可接受的规格生产批准的产品，生产足够数量的产品以满足产品可能推出的要求，或满足未来的潜在需求，因此我们不能保证我们或我们的CMO能够按照FDA或其他监管机构可接受的规格生产获得批准的产品，或者生产足够数量的产品以满足潜在的未来需求。如果偏离制造要求，可能还需要采取补救措施，这些措施对我们或第三方的实施可能是昂贵和/或耗时的，可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

即使在我们使用并继续使用CMO的范围内，我们对我们的产品和候选产品的制造也负有最终责任。不遵守这些要求可能会导致针对我们的制造商或我们的监管执法行动，包括罚款和民事和刑事处罚，这可能导致监禁、暂停或限制生产、禁令、延迟或拒绝批准产品或批准产品的补充剂、临床持有或终止临床研究、警告或无标题信件、监管当局就生物产品的安全问题警告公众的通信、拒绝允许产品进出口、产品扣押、拘留或召回、操作限制、根据民事虚假声明法提起诉讼、公司诚信协议、同意。

这些挑战中的任何一项都可能推迟临床试验的完成，需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

基于细胞的疗法和生物制剂依赖于试剂、专门设备和其他特殊材料的可用性，这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。对于这些试剂、设备和材料，我们依赖或可能依赖独家供应商或数量有限的供应商，这可能会削弱我们制造和供应产品的能力。

制造我们的候选产品需要许多试剂，这些试剂是我们的制造过程中用来引起化学反应或生物反应的物质，以及其他特殊材料和设备，其中一些是由资源和经验有限的小公司制造或供应的，以支持商业生物制品生产。我们目前依赖数量有限的供应商提供某些材料和设备，这些材料和设备用于生产我们的候选产品。这些供应商中的一些可能没有能力支持生物制药公司在cGMP下生产的临床试验和商业产品，或者可能装备不足，无法支持我们的需求。我们也没有与其中许多供应商签订供应合同，可能无法以可接受的条件或根本不能与他们签订供应合同。因此，我们在接收支持临床或商业生产的关键材料和设备方面可能会遇到延误。

对于这些试剂、设备和材料，我们依赖于，将来也可能依赖于独家供应商或数量有限的供应商。无法继续从这些供应商中的任何一个采购产品，这可能是由于许多问题，包括影响供应商的监管措施或要求、供应商经历的不利财务或其他战略发展、劳资纠纷或短缺、意外需求或质量问题，可能会对我们满足候选产品需求的能力产生不利影响，这可能会对我们的产品销售和运营结果或我们进行临床试验的能力产生不利和实质性的影响，其中任何一项都可能严重损害我们的业务。

随着我们继续发展和扩大我们的制造流程，我们预计我们将需要获得某些材料和设备的权利和供应，这些材料和设备将作为这一过程的一部分使用。我们可能无法以商业上合理的条款获得这类材料的权利，或者根本无法获得这些材料的权利，如果我们不能以商业上可行的方式改变我们的工艺，以避免使用这些材料或找到合适的替代品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们能够改变我们的过程以使用其他材料或设备，这样的改变也可能导致我们的临床开发和/或商业化计划的延迟。如果已经处于临床测试中的候选产品发生这样的更改，则更改可能需要我们同时执行这两项操作。离体在进行更先进的临床试验之前，需要进行可比性研究，并从患者那里收集更多数据。

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如果我们的试验不成功，我们的产品将无法商业化。

除了脂肪细胞治疗转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌外，我们的研发项目还处于早期阶段。我们必须通过广泛的临床测试来证明我们的产品在人体上的安全性和有效性。在测试过程中或测试过程中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们产品的商业化，包括但不限于：

临床测试非常昂贵，可能需要很多年，结果也不确定。我们可能需要长达12个月或更长的时间才能了解到使用我们的TIL过继细胞疗法进行的任何临床试验的结果。从我们的临床试验中收集的数据可能不足以支持FDA批准我们的基于TIL的候选产品用于实体肿瘤的治疗。我们正在开发的产品的临床试验可能不会如期完成，FDA可能最终不会批准我们的任何候选产品进行商业销售。如果我们不能充分证明任何正在开发的候选产品的安全性和有效性，我们可能无法获得监管部门对这些产品的批准，这将阻碍我们创造收入或实现盈利。

即使我们的主导产品lifileucel获得批准并商业化，我们也可能无法盈利。

我们的主导产品lifileucel最初针对的是一小部分患有转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌的难治性患者。即使FDA批准了这些新疗法，即使我们为每种候选产品获得了相当大的市场份额，因为难治性患者脂质体的潜在目标人群可能很小，如果没有获得监管部门对额外适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。FDA通常最初只批准对复发或难治性转移性疾病患者使用的新疗法。我们预计最初会在这种情况下寻求我们的候选产品的批准，目前正在研究这些患者群体。

我们与政府、学术和企业合作伙伴合作，改进和开发TIL疗法，以适应与其他疗法结合使用的新适应症，并评估新的TIL制造方法，因为制造过程不在我们的控制范围内，结果可能是不正确或不可靠的。

除了我们自己的研究和工艺开发努力外，我们还寻求与政府、学术研究机构和企业合作伙伴合作，以改进TIL的制造，并为新的适应症开发TIL疗法。在2017-2020年，我们宣布继续与莫菲特、MDACC、俄亥俄州立大学和CHUM合作，在临床和临床前研究中评估几种用于TIL治疗的新的实体肿瘤和血液学适应症，以及在某些情况下，新的TIL制造方法。这些合作的结果可能被用来支持我们向FDA提交的IND文件，以对我们的候选产品进行更高级的临床试验，或者以其他方式分析或对我们当前或未来的候选产品做出预测或决定。但是，由于我们的大部分合作都是在外部实验室进行的，并且我们无法完全控制如何进行或报告研究，或无法完全控制用于制造TIL产品的制造方法，因此，我们可能会将此类研究的结果用作我们对当前或未来候选产品的结论、预测或决策的基础，这些研究结果可能是不正确或不可靠的，或者如果将此类研究结果归因于我们的产品或建议的适应症，可能会对我们产生负面影响，即使此类归罪是不恰当的。例如，我们已经与Moffitt、MDACC和CHUM合作，使用与我们的产品不同的TIL产品进行临床试验，但如果这些临床试验的结果为阴性，可能会对我们的股票价格和我们的产品开发计划产生不利影响。此外，我们可能会使用第三方数据对我们的候选产品进行分析、得出结论或做出可能不完整、不准确或不可靠的预测或决定。

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我们可能需要额外的资金来为我们的运营提供资金，并完成我们各种候选产品的开发和商业化，如果我们无法获得这样的融资，我们可能无法完成我们候选产品的开发和商业化。筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。从我们成立到2020年12月31日，我们累计逆差8.302亿美元。此外，我们的研发和运营成本也很高，预计还会增加。例如，2018年10月，我们完成了普通股的承销公开发行。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，此次发行的净收益为2.367亿美元。2020年6月，我们完成了普通股的另一次承销发行。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，此次发行的净收益为5.67亿美元。除了我们在候选产品上的持续支出外，我们预计明年将花费大约4000万美元用于我们位于宾夕法尼亚州费城的商业规模生产设施的设备和建设成本。截至2020年12月31日，我们拥有约6.294亿美元的现金、现金等价物和短期投资(6730万美元的现金和现金等价物以及5.621亿美元的短期投资)。

因此，我们相信，我们现有的现金、现金等价物和短期投资将足以在本Form 10-K年度报告发布之日起至少12个月内为我们的运营提供资金。然而，为了完成我们当前候选产品的开发，并为了影响我们的业务计划，包括建立我们自己的制造设施，我们预计我们将不得不花费比目前可用资金更多的资金。此外，不断变化的环境可能会导致我们增加支出的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要额外的资金来进一步开发和商业化我们的候选产品，如果我们选择以比目前预期更快的速度扩张，可能需要更早地筹集额外资金。此外，我们的固定费用，如租金、对合同制造商的最低付款，以及其他合同承诺，包括我们的研究合作，都是相当可观的，预计未来还会增加。

我们将需要获得额外的资金来资助我们未来的运营，包括完成我们候选产品的开发和商业化。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：

除非我们能够产生足够的收入，否则我们可能会通过公开或私募股权发行、许可协议、债务融资、合作、战略联盟以及营销或分销安排，为未来的现金需求提供资金。当我们需要额外的资金时，我们可能无法以我们可以接受的条款，或者根本不能获得额外的资金。我们没有承诺的额外资本来源，如果我们不能筹集足够的额外资本或按我们可以接受的条件筹集额外资本，我们可能会

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延迟、缩小或取消我们的一个或多个研发计划或商业化努力所需的费用。如果我们无法履行这些协议下的付款义务，我们当前的许可和协作协议也可能被终止。因此，我们可能会在条件有利的时候寻求进入公共或私人资本市场，即使那时我们并不迫切需要额外的资本。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。负债会导致固定付款义务增加，并可能涉及某些限制性公约，例如对我们招致额外债务的能力的限制、对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他经营限制。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

根据董事会批准的各种支出水平，我们的管理层将拥有广泛的自由裁量权，使用我们募集资金的净收益，包括我们2020年6月、2018年10月和2018年1月的公开募股以及根据我们与Jefferies LLC的“按市场”销售协议销售的收益，并且可能无法有效使用这些资金。

我们的管理层将有权酌情运用我们募集资本的净收益，而我们的股东将没有机会作为他们投资决策的一部分来评估我们募集资本的净收益是否得到了适当的使用。您可能不同意我们的决定，我们使用募集资金的收益可能不会给股东带来任何回报。由于决定我们使用募集资金净额的因素的数量和多变性，它们的最终用途可能与目前的预期用途有很大不同。如果我们不能有效地运用募集资本的净收益，可能会损害我们实施增长战略的能力，而且我们可能无法从这些净收益的投资中获得显著回报(如果有的话)。股东将没有机会影响我们如何使用我们募集资金的净收益的决定。在使用之前，我们可以将募资所得的净收益投资于利息和无息现金账户、短期、投资级、有息工具和美国政府证券。这些临时性投资不太可能带来显着回报。

我们的净营业亏损结转和研究税收抵免的使用可能是有限的。

我们的净营业亏损结转和任何未来的研发税收抵免可能到期而不被使用。截至2020年12月31日，我们结转的美国联邦净运营亏损约为6.624亿美元。我们在截至2017年12月31日或之前的纳税年度产生的净营业亏损结转，如果我们在此之前没有使用过，将于2027年开始到期。在截至2017年12月31日的课税年度产生的净营业亏损结转不再受1986年国内税法(经修订)或该准则的到期约束。此外，根据守则第382条和第383条的规定，如果我们在三年内的所有权累计变动超过50%，我们未来使用任何净营业亏损和信用结转分别抵销应纳税收入或税款的能力将分别受到限制。在未来，如果我们的所有权累计变动超过50%，我们使用任何净营业亏损和信用结转来抵销应税收入或税款的能力将分别受到守则第382条和第383条的限制。

在2020年12月31日之前，我们可能经历了多次所有权变更。因此，与净营业亏损和信贷递延税项资产相关的联邦和州结转减去了估计在各自结转期内到期的税项属性金额。此外，由于我们将需要筹集大量额外资金来资助我们的运营，我们未来可能会经历进一步的所有权变动。任何此类年度限制都可能大大降低结转和研究税收抵免到期前净营业亏损的利用率。根据我们未来的税务状况，我们在征收所得税的州使用净营业亏损结转的能力受到限制，可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。

美国最近颁布的税改立法、现行税法的改变或对我们税收状况的挑战都可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。

2017年12月22日，《2017年减税和就业法案》(简称《税法》)签署成为法律，对《国税法》进行了重大修改。税法的变化包括，但不限于，从2017年12月31日之后的纳税年度起，公司税率从35%降至21%，对当然视为汇回的累计外国收入征收一次性过渡税，利息支出的减税限制为调整后收益的30%(某些小企业除外)，净营业亏损的扣除不得超过本年度应税收入的80%，取消净营业亏损结转，对离岸收益(无论是否汇回)按降低的税率一次性征税，取消立即扣除某些新投资，而不是

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随着时间的推移，对折旧费用的扣除，以及修改或取消许多业务扣除和抵免(包括减少在测试孤儿药物时发生的某些临床测试费用的营业税抵免)。新的联邦税法的整体影响是不确定的，我们的业务和财务状况可能会受到不利影响。例如，由于税率降低，我们的递延税项资产和我们对这些递延税项资产的相应估值津贴已经减少，并可能继续受到不利影响。此外，目前还不确定各州是否会遵守税法，以及在多大程度上会遵守税法，以及这些法律挑战将对税法产生什么影响，包括在美国的诉讼以及对世界贸易组织(World Trade Organization)等组织提出的国际挑战。税法对我们普通股持有者的影响也是不确定的，可能是不利的。投资者应该就这项立法以及投资或持有我们普通股的潜在税收后果咨询他们的法律和税务顾问。

近年来，各种税收立法相继签署成为法律。2020年3月27日，为应对新冠肺炎疫情，颁布了冠状病毒援助、救济和经济安全法案，或称CARE法案。CARE法案的某些条款修订或暂停税法的某些条款。例如，CARE法案下针对企业的税收减免措施包括至少五年净营业亏损结转，暂停年度扣除限额。从2017年12月31日之后开始的一个纳税年度产生的净营业亏损所产生的应税收入的80%，利息抵扣的变化，加快替代最低税收抵免退款，工资税减免，以及允许加速扣除符合条件的改善性房产的技术更正。还有一些潜在的州税法条款可能会对我们的业务产生影响。例如，ON2020年6月15日，加利福尼亚州通过了第85号议会法案，该法案暂停使用净营业亏损，并限制某些公司使用信贷。美国现行联邦和州税法以及新颁布的税改立法的这些变化可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响，因为这些变化和改革的整体影响尚不确定。.

此外，美国联邦、州和地方税法极其复杂，受到不同解释的影响。尽管我们相信我们的税收估计和立场是合理的，包括我们决定在费城海军造船厂建立商业制造设施，以便利用该地点被指定为Keystone Opportunity Zone、Keystone Opportunity Expansion Zone或Keystone Opportunity Improvation Zone，或统称为Koz，这允许激励商业发展，以及宾夕法尼亚州联邦、费城和费城工业发展公司提供的某些其他财政激励，但不能保证此外，对该网站被指定为Koz的挑战或对宾夕法尼亚州KOZ计划的更广泛挑战可能会导致该网站被指定为Koz以及与这种指定相关的税收优惠被撤销。如果我们在这一挑战中失败，或者如果网站的KOZ地位被撤销，相关税务机关可能会评估额外的税收，这可能会导致调整或影响应税收入、扣除或其他税收分配的时间或金额，这可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。

我们受到广泛的监管，这可能是昂贵的，耗时的，可能会让我们受到意想不到的延误；即使我们的一些产品获得了监管部门的批准，这些产品仍可能面临监管方面的困难。

我们的潜在产品，细胞加工和制造活动，都受到美国FDA和其他国家类似机构的全面监管。获得FDA和其他所需的监管批准(包括外国批准)的过程成本高昂，通常需要多年时间，而且可能会因涉及的产品的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。此外，监管机构可能对我们的技术和产品缺乏经验，这可能会延长监管审查过程，增加我们的开发成本，并推迟或阻止它们的商业化。

FDA还没有批准使用TIL的领养细胞疗法上市。因此，基于我们技术的产品成功商业化是没有先例的。此外，我们在提交和处理获得监管部门批准所需的申请方面的经验有限，这可能会阻碍我们及时获得FDA批准的能力(如果有的话)。我们还没有寻求FDA批准任何采用细胞疗法的产品。在获得FDA批准之前，我们将无法将我们的任何潜在产品商业化，因此任何延误或无法获得FDA批准都将损害我们的业务。

如果我们在任何阶段违反监管要求，无论是在获得上市批准之前或之后，我们都可能面临一系列监管后果，包括拒绝批准待决的申请、吊销或吊销许可证、撤回批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告函、无标题信函、修改宣传材料或标签、提供纠正信息、施加上市后要求(包括需要额外检测、根据REMS实施分销或其他限制)、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口。公司诚信协议，禁止接受政府合同，以及现有的新订单

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合同、禁止参加联邦和州医疗保健计划、归还、归还、民事或刑事处罚(包括罚款和监禁)以及不良宣传，以及其他不良后果。此外，我们可能无法获得宣传我们产品所需或所需的标签声明。我们还可能被要求进行上市后试验。此外，如果我们或其他人在我们的任何采用细胞疗法上市后发现副作用，或者如果出现制造问题，可能会撤回监管部门的批准，并可能需要重新配制我们的产品。

我们可能无法从第三方获得新技术的许可。

我们知识产权组合的一个要素是从第三方(包括美国国立卫生研究院和其他机构)获得额外的权利和技术许可。我们无法授权我们已确定或将来可能确定的权利和技术，可能会对我们完成产品开发或开发其他产品的能力产生重大不利影响。不能保证我们会成功地从第三方(包括美国国立卫生研究院和其他机构)获得任何额外的权利或技术许可。如果不能获得额外的权利和许可，可能会对我们开发更多候选产品的计划产生不利影响，并可能增加成本，延长与我们开发其他产品相关的时间线。

我们对候选产品的市场机会的预测可能不准确，我们产品的实际市场可能比我们估计的要小。

我们对我们目标癌症患者数量的预测，以及这些癌症患者中有能力接受二线或三线治疗的人数，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的人数，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或第三方的市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究或新疗法的批准可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率。病人的数量可能会比预期的要少。此外，我们候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或可能无法接受我们候选产品的治疗，也可能受到我们的治疗成本以及第三方付款人对这些治疗成本的报销的限制。例如，我们预计lifileucel最初针对的是一小部分患有转移性黑色素瘤的患者。即使我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。

根据我们与NIH、Moffitt、Novartis和Cellectis的许可协议，我们需要支付大量版税和一次性基准付款，我们必须达到某些里程碑才能维护我们的许可权。

根据我们与美国国立卫生研究院、诺华公司和Cellectis就我们采用的细胞疗法和免疫疗法技术达成的许可协议，我们目前需要向该机构支付大量基准付款和特许权使用费，这是基于我们利用许可技术销售我们产品的收入。这些付款可能会对我们根据这些许可协议寻求商业化的任何产品的整体盈利能力产生不利影响。为了维护我们在NIH、Moffitt、Novartis和Cellectis许可协议下的许可权，在开发我们的候选产品时，我们需要满足某些特定的里程碑，并遵守某些治愈条款。我们不能保证我们会按时实现这些里程碑，或者根本不能保证我们会成功实现这些里程碑。

由于我们目前的产品代表着治疗疾病的新方法，而我们其他潜在的候选产品将代表治疗疾病的新方法，因此我们候选产品的开发、市场接受度、第三方报销覆盖范围和商业潜力存在许多不确定性。

人类免疫治疗产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新和不断扩大的新型治疗干预措施领域，与我们的候选产品的开发、营销、报销和商业潜力相关的不确定性很多。不能保证试验期的长度、FDA为确定免疫疗法产品的安全性、有效性、纯度和效力而要求参加试验的患者数量，也不能保证这些试验中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。FDA可能需要比往常更长的时间来对我们提交的任何BLA做出决定，并可能最终确定我们的候选产品没有足够的数据、信息或经验来支持批准决定。FDA还可能要求我们进行额外的上市后研究或实施风险管理计划，如REMS，直到我们的候选产品获得更多经验。最后，在增加使用后，我们可能会发现我们的候选产品没有预期的效果或有意想不到的副作用，可能会危及最初或持续的监管批准和商业前景。

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我们还可能发现，我们候选产品的制造比预期的更困难，导致我们无法生产足够数量的候选产品用于我们的临床试验，或者如果获得批准，无法进行商业供应。此外，由于我们制造工艺的复杂性和新颖性，有能力生产我们的候选产品的制造商数量有限。如果我们的任何合同制造商不再生产我们的候选产品，如果我们能够找到替代品，我们可能需要相当长的时间才能找到替代品。

不能保证我们的产品提供的方法会得到医生或患者的广泛接受，也不能保证政府机构或第三方医疗保险公司愿意为推荐的候选产品提供报销保险。此外，我们没有关于我们候选产品的潜在商业市场规模的可核实的内部营销数据，我们也没有获得当前独立的营销调查来核实我们当前候选产品或任何未来候选产品的潜在商业市场规模。由于我们目前的候选产品和未来的任何候选产品都代表着治疗各种疾病的新方法，因此无论如何都很难准确估计这些候选产品的潜在收入。因此，我们可能会花费大量资金，试图为商业市场不确定的候选产品获得批准。我们成功开发的任何产品的市场也将取决于产品的成本。我们还没有足够的信息来可靠地估计目前候选产品的商业化生产成本，而生产这些产品的实际成本可能会对这些产品的商业可行性产生重大不利影响。我们的目标是降低制造和提供我们疗法的成本。然而，除非我们能将这些成本降低到可以接受的水平，否则我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。如果我们不能根据我们的方法成功地开发产品并将其商业化，或者为生产我们产品所使用的材料找到合适和经济的来源，我们就不会盈利，这将对我们普通股的价值产生实质性的不利影响。

我们的TIL疗法和我们的其他疗法可能会与第三方提供的其他药物一起提供给患者。这种联合治疗的费用可能会增加治疗的总成本，并可能导致我们的治疗与其他代理之间的报销分配问题，所有这些都可能影响我们从政府或私人第三方医疗保险公司获得联合治疗的报销范围的能力。

不能保证我们选择的第二代制造工艺将符合FDA，更有效率，并降低制造TIL产品的成本。

根据CRADA，并与我们的合同制造商和潜在的其他制造商合作，我们已经开发并正在开发改进的生成和选择自体TIL的方法，以及大规模生产符合当前cGMP程序的自体TIL的方法。我们已经开发了一种新的更高效的TIL制造工艺，我们相信这种工艺比以前的工艺更高效、更具成本效益，而且自动化程度更高。在cGMP设施中生产和控制我们产品的物理和/或化学属性受到许多不确定性和困难的影响。我们从未在商业规模上生产过我们的领养细胞治疗候选产品，我们的合作伙伴也是如此。因此，我们不能保证第二代工艺或我们选择的任何未来工艺将是能够按照适用的法规要求以使产品在商业上可行所需的成本或数量生产我们的产品的制造工艺。此外，我们和我们的第三方制造商将不得不继续遵守FDA通过其设施检查计划执行的现行cGMP法规。如果我们的工厂或这些制造商的任何工厂在审批前检查中不能证明符合FDA标准的充分保证，将不会批准FDA批准我们的产品。为了遵守cGMP和国外法规的要求，我们和我们的任何第三方制造商都有义务在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保我们的产品符合适用的规格和其他要求。如果我们或我们的任何第三方制造商未能遵守这些要求, 我们可能会受到监管行动的影响。我们不能保证我们将能够开发这样的制造工艺，或者我们的合作伙伴此后将能够建立和运营这样的生产设施。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

由于我们的候选产品进行临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床测试、制造、营销或销售过程中导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。在基于治疗学的集体诉讼中也做出了大量判决，这些诉讼产生了意想不到的副作用。如果我们不能

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如果我们在产品责任索赔中成功地为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们单独或与公司合作伙伴开发的产品的商业化。我们的保险单也可能有各种免责条款，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。虽然我们已经为我们的第二阶段临床试验获得了临床试验保险，但我们可能不得不支付法院裁决的或在和解协议中协商的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴签订的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿也可能是不可用的或足够的。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司以及非营利性机构的激烈竞争。

癌症治疗领域的竞争是激烈的，技术发展的快速步伐加剧了竞争。其他人的研究和发现可能会带来突破，这可能会使我们的产品在产生任何收入之前就过时了。有些产品已经获得批准，目前正在由其他公司开发，它们可能会与我们正在开发的产品展开竞争。我们的许多潜在竞争对手拥有比我们大得多的研发能力和审批、制造、营销、财务和管理资源以及经验。我们的竞争对手可能：

由于竞争疗法在临床探索性试验中具有良好的临床疗效，我们预计会有来自其他组织的强大直接竞争，这些组织正在开发针对先前接受过抗PD-1/PD-L1疗法的患者的先进T细胞疗法。特别是，我们预计将与百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)、默克(Merck)、Nektar治疗公司、IDERA制药公司、Checkmate制药公司、OncoSec Medical公司、Instil Bio公司、阿喀琉斯治疗公司(Achilles Treeutics)、WindMIL治疗公司、Seagen等公司开发的其他新疗法争夺我们的领先适应症。我们还可能与基于基因工程T细胞受体的疗法竞争，这些T细胞受体在给患者使用之前对肿瘤相关抗原产生反应，以及针对新抗原而设计的TIL疗法，包括Adaptimmune、Ziopamm Treeutics、Marker Treeutics等公司开发的产品。到目前为止，这些技术主要适用于血液恶性肿瘤，但它们在实体肿瘤适应症上的应用可能会与我们产生竞争。我们还可能面临来自安进(Amgen)、阿斯利康(AstraZeneca)、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)、默克(Merck)、辉瑞(Pfizer)、Regeneron和罗氏(Roche)等公司提供的免疫疗法的竞争。这些公司中的许多公司以及我们现有和潜在的其他竞争对手都比我们拥有更强大的研发能力以及财务、科学、监管、制造、营销、销售、人力资源和经验。我们的许多竞争对手都有几种已经开发、批准并成功商业化的治疗产品，或者正在获得美国和国际监管机构的批准。我们的竞争对手可能会获得

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他们的产品获得监管批准的速度比我们获得批准的速度更快，这可能会导致竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

美国和欧洲的大学以及公立和私立研究机构也是潜在的竞争对手。例如，荷兰癌症研究所、哥本哈根赫列夫大学医院和曼彻斯特大学正在进行一项3期试验，比较TIL和标准ipilimumab在转移性黑色素瘤患者中的疗效。虽然这些大学以及公立和私立研究机构主要有教育目标，但他们可能会开发专有技术，导致FDA批准的其他疗法或我们开发技术和产品可能需要的可靠专利保护。

我们的主要候选产品lifileucel是一种治疗转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌的药物。目前，有许多公司正在开发各种治疗黑色素瘤和宫颈癌的替代疗法，包括之前使用检查点抑制剂和化疗取得进展的患者。因此，lifileucel在黑色素瘤和宫颈癌治疗领域面临着来自多家公司的激烈竞争。即使我们获得了lifileucel的监管批准，我们竞争对手的产品的可用性和价格也可能会限制我们对治疗的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从其他治疗方法转向我们的产品，或者如果医生转向其他新疗法、药物或生物制品或选择将我们的产品保留为在有限情况下使用，我们可能无法实施我们的业务计划。

制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。初创公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。

我们依赖第三方来支持我们的研究、开发和制造活动，因此，受制于这些第三方的努力和我们与这些第三方成功合作的能力。

由于我们目前将大部分制造业务外包出去的战略，我们非常依赖第三方来为我们进行临床试验产品的制造。我们还从其他公司获得部分技术许可。我们打算依靠我们的合同制造商生产大量临床试验和潜在产品商业化所需的材料。第三方制造商可能在时间、数量或质量上无法满足我们的需求。如果我们不能以可接受的条件签订合同，以获得足够的所需材料供应，或者如果我们与制造商的关系出现延误或困难，我们的临床测试可能会延迟，从而延迟提交产品供监管部门批准，或推迟我们产品的上市和随后的销售。任何这样的延迟都可能降低我们的收入和潜在的盈利能力。

此外，为了补充我们改进TIL制造和在临床试验的新适应症中开发TIL疗法的努力，我们目前与政府和学术研究机构、医疗机构以及NCI、Moffitt、Cellectis、耶鲁大学、诺华和CHUM等企业合作伙伴开展合作。我们还打算在未来继续签订更多的第三方合作协议。然而，我们可能无法成功谈判任何额外的合作安排。如果建立起来，这些关系可能不会在科学上或商业上取得成功，或者可能无法招收患者，这在我们之前的一次合作中就发生过。这些以及未来的合作和联合开发安排的成功可能会受到许多风险和不确定性的影响，包括我们的合作伙伴不能或不愿意以预期的方式或程度执行，还可能会受到关于我们的许可和开发协议项下交易对手的权利、利益和表现的分歧的影响。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致适用候选产品的开发过程或商业化进程的延迟，在某些情况下，还可能导致合作安排的终止。如果合作协议中的任何一方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。

关于未来的协作努力，我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们能否就合作达成最终协议，除其他事项外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及建议的合作者对许多相似或独特因素的评估。

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与生物制药公司和其他第三方的合作经常被另一方终止或允许终止。任何此类终止或到期都将对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的商业声誉。任何协作都可能带来许多风险，包括以下风险：

如果任何第三方合作者违反或终止与我们的协议，或未能及时开展其活动，我们正在开发的产品的商业化可能会被推迟或完全阻止。我们的合作者可能会改变他们的战略重点，寻求替代技术或开发替代产品，无论是他们自己还是与其他人合作，作为开发我们合作计划所针对的疾病的治疗方法的一种手段。我们的合作者在营销我们的产品方面的有效性也将影响我们的收入和收益。

我们的合作者还将被要求遵守适用的法规要求，因此面临与我们相同的风险。如果他们没有或不能遵守这些要求，我们可能无法使用通过他们的研究产生的数据来支持我们未来的研究或营销应用。合作者不遵守规定还可能使他们和我们面临监管执法行动。

不能保证我们能够像预期的那样成功地与我们的合作伙伴合作，不能保证我们当前或未来的合作和临床试验将按预期完成，不能支持我们当前候选产品的监管批准，也不能保证我们能产生任何可行的其他候选产品。例如，如果这些合作者使用与我们不同的制造工艺或与我们不同的产品进行研究，那么他们的研究产生的结果可能不会在我们当前或未来采用我们的制造工艺的研究中看到，并且他们的研究产生的结果可能不支持对我们的候选产品的批准。

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如果我们不能以可接受的条款及时获得或保持合适的合作伙伴，或者根本不能，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。

与开发作为单一代理使用的候选产品相比，开发与已经批准的产品结合使用的候选产品可能会带来更多或不同的挑战。

我们目前正在开发脂肪细胞，作为使用IL-2的治疗方案的一部分。我们和我们的合作者还在研究TIL疗法以及其他产品，如培溴利珠单抗、ipilimumab和nivolumab。与另一种产品结合使用的候选产品的开发可能会带来挑战。例如，FDA可能要求我们使用更复杂的临床试验设计，以评估每种产品和候选产品对任何观察到的效果的贡献。这些试验的结果可能表明，任何积极的结果都归因于已经批准的产品。此外，在产品批准后，FDA可能会要求相互联合使用的产品必须交叉贴上联合使用的标签。此外，对于组合产品，FDA的审查过程可能会更加复杂，并可能导致延误，特别是在涉及复杂疗法的情况下。如果我们对已经批准的产品没有权利，这可能需要我们与另一家公司合作来满足这一要求。此外，如果我们获得市场批准，与已经批准的产品相关的发展可能会影响我们对这种组合的临床试验，以及我们的商业前景。此类发展可能包括更改批准产品的安全性或功效概况，更改批准产品的可用性，以及更改护理标准。

快速通道产品指定、突破性治疗指定或其他促进候选产品开发的指定可能不会带来更快的开发或更快的监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们被FDA授予转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌中脂肪细胞的快速追踪称号。我们获得了转移性宫颈癌脂质体的突破性治疗称号(BTD)和晚期黑色素瘤的脂质体的再生医学高级疗法(RMAT)称号。我们可能会为当前或未来的其他候选产品寻求快速通道或突破性认证。FDA有权决定是否接受促进候选产品开发的指定。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合指定标准，FDA也可能不同意。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的候选产品相比，收到候选产品的此类指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能保证最终获得FDA的上市批准。此外，FDA稍后可能会决定这些产品不再符合指定条件。

虽然lifileucel在黑色素瘤IIB-IV期和肿瘤大于2厘米的宫颈癌患者中获得了ODD，但不能保证我们能够保持这一称号，为我们的任何其他候选产品获得这些称号，或者获得或维持任何相应的福利，包括专营期。

我们在美国接受了脂肪细胞的ODD治疗，用于治疗恶性黑色素瘤IIB-IV期和肿瘤大于2厘米的宫颈癌患者。我们也可以在适当的时候为我们的其他候选产品寻求ODD。然而，如果我们开发我们指定的候选产品的指示不符合孤立标准，可能会丢失一些奇怪的东西。此外，在产品批准后，如果FDA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则孤儿排他性可能会丧失。即使我们获得了孤儿专有权，这种专有性也不能有效地保护产品免受竞争，因为不同的产品可以在相同的条件下获得批准，相同的产品可以在不同的条件下获得批准。即使在孤儿产品获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种产品在临床上更优越，因为它被证明更安全或更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，那么FDA随后可以针对相同的情况批准包含相同主要分子特征的产品。

此外，FDA可能会对同一适应症的多个相同产品授予赔率。如果另一个赞助商在我们之前获得了FDA对与我们的候选产品相同并打算用于相同适应症的奇数指定产品的批准，我们将在至少7年的时间内被禁止在美国推出该适应症的产品。

作为对法院关于《孤儿药品法》排他性条款明确含义的裁决的回应，FDA可能会对其孤儿药物法规和政策的各个方面进行重新评估。我们不知道FDA是否、何时或如何改变

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目前尚不清楚任何变化会对我们的业务产生怎样的影响。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的改变，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。

作为批准的条件，FDA可能会要求我们实施各种上市后要求和进行上市后研究，任何这些都需要投入大量的时间、精力和金钱，这可能会限制我们的商业前景。

作为生物许可的一项条件，FDA有权要求获得批准的BLAS的赞助商执行各种上市后要求，包括REMS和4期研究。例如，当FDA在2017年8月批准诺华的Kymriah，一种用于治疗25岁以下B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的CAR-T细胞疗法，即难治性或第二次或以后复发的患者时，FDA要求做出重要的上市后承诺，包括4期试验，重新验证测试方法，以及实质性的REMS计划，其中包括，除其他要求外，对分配Kymriah的医院及其相关诊所进行认证，其中认证包括许多如果我们的候选产品获得批准，FDA可能会决定类似或额外的审批后要求是必要的，以确保我们的候选产品是安全、纯净和有效的。在要求我们建立和实施任何审批后要求的程度上，我们可能需要投入大量的时间、精力和金钱。这种审批后的要求也可能限制我们候选产品的商业前景。

如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法建立有效的营销和销售能力，或者无法与第三方签订协议来营销和销售我们的候选产品，因此，我们可能无法产生产品收入。

我们目前有一个专注于商业战略的小型商业团队，但我们没有营销、销售和分销生物制药产品的商业基础设施。如果获得批准，为了将我们的产品商业化，我们必须建立我们的营销、销售和分销能力，或者与第三方安排执行这些服务，这将需要时间和大量的财务支出，而且我们可能无法成功做到这一点。即使我们能够有效地建立一支销售队伍并建立营销和销售基础设施，我们的销售队伍和营销团队也可能无法成功地将我们当前或未来的候选产品商业化。如果我们依赖第三方将我们获得监管批准的任何产品商业化，我们对他们的销售活动的控制就会减少，如果他们未能遵守适用的法律或监管要求，我们可能会被追究责任。

我们之前在生物制药产品的营销、销售和分销方面没有经验，商业基础设施的建设和管理涉及重大风险。建立和开发商业能力，包括全面的医疗合规计划，以营销我们可能开发的任何产品都将是昂贵和耗时的，可能会推迟任何产品的发布，而我们可能无法成功开发这一能力。我们或我们的合作者将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训、管理和留住营销、销售和商业支持人员。如果我们无法开发商业基础设施，我们可能无法将当前或未来的候选产品商业化，这将限制我们创造产品收入的能力。可能阻碍我们将当前或未来候选产品商业化并产生产品收入的因素包括：

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如果我们的候选产品不能获得广泛的市场认可，我们从他们的销售中获得的收入将是有限的。

我们从未针对任何适应症将候选产品商业化。即使我们的候选产品被适当的监管机构批准用于营销和销售，它们也可能不会得到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的接受。如果我们获得监管机构批准的任何候选产品没有获得足够的市场接受度，我们可能不会产生显著的产品收入或盈利。医学界、患者和第三方付款人对我们产品候选产品的市场接受度将取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的。例如，医生通常不愿更换患者，即使新的、可能更有效或更安全的治疗进入市场，患者也可能不愿从现有的治疗方法中切换。

教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们的任何候选产品获得批准，但没有达到足够的市场接受度，我们可能不会产生显著的收入，也可能无法盈利。我们的任何候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。即使医学界接受我们的候选产品对其批准的适应症是安全有效的，医生和患者也可能不会立即接受这些候选产品，并可能迟迟不会采用它们作为批准适应症的公认治疗方法。如果我们当前或未来的候选产品获得批准，但在医生、患者和第三方付款人中没有达到足够的接受度，我们可能无法从候选产品中获得有意义的收入，也可能无法盈利。

我们的候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

BPCIA的颁布为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简短的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有品牌产品的相似性，可能将其指定为“可互换”生物制剂。根据BPCIA，FDA不能批准生物相似产品的申请，直到最初贴上品牌后12年才能生效

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该产品已根据BLA获得批准。但是，某些更改和对批准的BLA的补充，以及由同一赞助商、制造商、许可方、感兴趣的前任或其他相关实体提交的后续申请不符合12年专营期的条件。

我们的候选产品可能有资格获得BPCIA的12年专营期。然而，FDA有可能不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造生物相似竞争的机会。此外，这段监管排他期不会阻止公司通过自己的传统BLA寻求监管批准，而不是通过简化的途径。未来的立法也可能会改变这一专营期，因为我们一直在努力缩短专营期。即使我们的第一个授权产品获得了BPCIA的一段时间的专营期，如果后续产品没有对产品结构进行影响安全性、纯度或效力的修改，我们也可能不会获得这些产品的额外专营期。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。联邦医疗保险B部分通过向提供商支付参考产品的相同百分比、平均销售价格或ASP作为加价，鼓励使用生物仿制药，无论报销哪种产品。在没有互换性确定的情况下，付款人也有可能优先考虑生物仿制药，甚至优先于参考生物制品。

我们需要获得FDA对任何拟议的品牌产品名称的批准，与此相关的任何失败或延迟都可能对我们的业务产生不利影响。

无论我们是否已获得美国专利商标局(USPTO)的正式商标注册，我们打算用于候选产品的任何名称都需要获得FDA的批准。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA认为某个产品名称不恰当地暗示了医学主张或导致夸大了疗效，它也可能会反对该产品名称。如果FDA反对我们建议的任何产品名称，我们可能会被要求为我们的候选产品采用替代名称。如果我们采用替代名称，我们将失去针对该候选产品的任何现有商标申请的好处，并可能需要花费大量额外资源来努力确定一个符合适用商标法的资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适产品名称。我们可能无法及时或根本无法为新商标建立成功的品牌标识，这将限制我们将候选产品商业化的能力。

我们的内部计算机系统，或我们的合同研究机构或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞。

虽然我们已实施保安措施，但我们的内部电脑系统、合约研究机构的电脑系统，以及其他承办商和顾问的电脑系统，仍容易受到电脑病毒、未经授权和授权进入、天灾、恐怖主义、战争、电讯和电力故障的破坏。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的药物开发计划中断。例如，候选产品已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，任何候选产品的进一步开发可能会被推迟。

我们依赖信息技术、系统、基础设施和数据。

我们依赖信息技术系统、基础设施和数据。我们计算机系统的数量和复杂性使它们天生就容易受到服务中断或破坏、恶意入侵和随机攻击。同样，第三方、员工、承包商或其他人的数据隐私或安全漏洞可能会导致敏感数据(包括我们的知识产权、商业秘密或员工、患者或其他业务合作伙伴的个人信息)暴露给未经授权的人或公众。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、拒绝服务、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁数据的机密性、完整性和可用性。我们的业务和技术合作伙伴面临着类似的风险，其系统的任何安全漏洞都可能对我们的安全态势产生不利影响。虽然我们已经并将继续投资于保护我们的数据和信息技术基础设施，但不能保证我们或我们的合作伙伴和供应商的努力能够防止服务中断，或发现我们系统中的漏洞，这些漏洞可能对我们的业务和运营产生不利影响，和/或导致关键或敏感信息的丢失，这可能会导致财务、法律、业务或

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对我们的名誉造成损害。此外，我们的责任保险在类型或金额上可能不足以涵盖与安全漏洞、网络攻击和其他相关漏洞相关的索赔。

我们的业务可能会受到健康流行病影响的不利影响，包括最近新冠肺炎大流行在我们或我们所依赖的第三方拥有重要制造设施、临床试验地点集中或其他业务运营的地区的蔓延。新冠肺炎疫情可能对我们的运营产生实质性的影响，包括在我们加利福尼亚州圣卡洛斯的总部、位于宾夕法尼亚州费城的制造工厂(目前正受到州行政命令和庇护令的约束)、我们的临床试验场地以及我们的其他制造商、CRO或与我们有业务往来的其他第三方的业务或运营。

在我们设有办事处、制造设施、临床试验地点集中或其他业务运营的地区，我们的业务可能会受到卫生流行病的不利影响，并可能对我们所依赖的临床试验地点、第三方制造商和CRO的运营造成重大中断。例如，从2019年12月开始，新冠肺炎疫情已经蔓延到多个国家，包括美国和几个欧洲国家。我们的总部位于旧金山湾区。美国总统宣布新冠肺炎疫情为全国紧急状态。同样，加利福尼亚州宣布进入与新冠肺炎疫情蔓延相关的紧急状态。2020年3月，旧金山湾区六个县的卫生官员发布了就地避难令，其中包括我们在圣卡洛斯的总部所在的圣马特奥县。避难令于2020年3月17日生效，除非进一步延长，否则将持续到2020年5月底。此外，2020年3月19日，加利福尼亚州州长和州公共卫生官员兼加州公共卫生部主任下令所有居住在加利福尼亚州的个人在其居住地无限期逗留一段时间(除某些例外情况外，以方便授权的必要活动)，以减轻新冠肺炎大流行的影响。宾夕法尼亚州、佛罗里达州和其他地方的州和地方政府也发布了类似的行政命令，全美大多数司法管辖区的州和地方政府都宣布进入紧急状态。

由于新冠肺炎疫情或其他传染性疾病可能会影响美国和其他国家的第三方制造工厂的人员，或者材料的可用性或成本可能会扰乱我们的供应链，我们可能会受到隔离、安置和类似的政府命令的影响，或者认为可能会发生此类命令、关闭或其他对业务运营的限制。此外，我们的临床试验可能会受到新冠肺炎大流行的影响。由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序，临床站点启动、患者登记和患者监测可能会延迟。一些网站可能不再提供给患者进行临床试验的机会。如果隔离阻碍了患者的行动或中断了医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。在我们的临床试验期间，患者在接受我们的治疗后也可能错过随访，这可能会也可能不会在未来的患者就诊中得到纠正，这可能会导致此类患者的数据被排除在临床试验数据之外。同样，我们有能力招募和留住患者、主要研究人员和现场工作人员，他们作为医疗保健提供者，可能增加了对导致新冠肺炎大流行的病毒的暴露，并对我们的临床试验运营产生了不利影响。新冠肺炎疫情还可能影响我们招募未经治疗的患者参加临床试验的能力，因为这些患者可能更有可能寻求当地治疗中心提供的标准护理疗法，而不是在更大的医院参加临床试验。

我们将继续监测新冠肺炎疫情对我们当前和未来业务的影响(如果有的话)，包括我们提交监管申报的时间表和战略，以及我们为商业推出做准备的情况。随着新冠肺炎疫情持续很长一段时间，我们或我们的承包商(包括我们的CMO)不允许或严重限制资源，以及旅行、面对面互动和资源，我们的监管战略、BLA备案时间表或商业发布准备可能会受到负面影响。新冠肺炎疫情还可能影响食品和药物管理局及其及时审查我们的监管文件和进行最终批准BLA所需的审批前检查的能力。

我们不遵守国际数据保护法律法规可能会导致政府对我们采取执法行动并处以重罚，并对我们的经营业绩产生不利影响。

欧盟、成员国和其他外国司法管辖区，包括瑞士和英国，已经通过了数据保护法律和法规，对我们施加了重大的合规义务。此外，欧盟个人健康数据的收集和使用，以前受欧盟数据保护指令(EU Data Protection Directive)的规定管辖，于2018年5月被欧盟一般数据保护条例(European General Data Protection Regulations，简称GDPR)取代。“个人资料披露条例”范围广泛，就个人资料的同意、提供给个人的资料、个人资料的保安和保密性、资料泄露通知，以及在处理个人资料时使用第三者处理机等事宜，施加多项规定。GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规则，提供了执法机构，并对不遵守规定的行为施加了巨额处罚，包括可能被处以高达

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2000万欧元或不合规公司全球年收入的4%，以金额较大者为准。GDPR要求不仅适用于第三方交易，也适用于我们与子公司之间的信息传输，包括员工信息。最近GDPR的实施增加了我们在处理个人数据(包括临床试验)方面的责任和责任，未来我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，这可能会分散管理层的注意力，增加我们的业务成本。此外，有关数据隐私和安全的新法规或立法行动(连同适用的行业标准)可能会增加我们的业务成本。在这方面，我们预计美国、欧盟和其他司法管辖区将继续有与隐私和数据保护相关的新的拟议法律、法规和行业标准，我们无法确定这些未来的法律、法规和标准可能对我们的业务产生什么影响。

我们不遵守州和/或国家数据保护法律法规可能会导致政府对我们采取执法行动并处以重罚，并对我们的经营业绩造成不利影响。

在联邦和州一级还有许多其他法律和立法和监管举措来解决隐私和安全问题，一些州的隐私法适用范围比健康保险携带和责任法案(HIPAA)和相关法规更广泛。例如，加利福尼亚州最近颁布了立法-加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，该法案于2020年1月1日生效，最近被2020年11月3日通过的加州隐私权法案(California Privacy Rights Act，简称CRPA)修订和扩大。除其他事项外，CCPA和CPRA为覆盖的公司创造了新的数据隐私义务，并为加州居民提供了新的隐私权，包括选择不披露其信息的权利。CCPA还设立了私人诉权，对某些数据泄露行为给予法定损害赔偿，从而潜在地增加了与数据泄露相关的风险。

虽然法律包括有限的例外，包括法律规定的作为临床试验一部分收集的某些信息，但它可能会根据具体情况来规范或影响我们对个人信息的处理。目前尚不清楚加州立法机构将对CPRA做出哪些额外修改(如果有的话)，也不清楚它将如何解释。因此，CCPA和CPRA的影响是重大的，可能需要我们修改我们的数据处理做法，并可能导致我们产生大量成本和费用来遵守。

我们需要扩大组织的规模和能力，在管理这种增长时可能会遇到困难。

我们的运营依赖于我们的高管和从事研发的员工的服务。失去高管或高级研究人员的服务可能会推迟我们的产品开发计划和研发工作。为了按照我们的业务计划发展我们的业务，我们将不得不招聘更多的合格人员，包括研究、制造、临床试验管理、监管事务以及销售和营销方面的人员。我们正在继续努力招聘和聘用必要的员工，以支持我们近期计划的运营。然而，生物技术和生物制药行业的公司之间争夺合格员工的竞争非常激烈，不能保证我们能够吸引、聘用、留住和激励我们所需要的高技能员工。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便投入大量时间来管理这些增长活动。

目前，在可预见的将来，我们将主要依靠某些独立机构、顾问和顾问来提供某些服务。我们不能保证这些独立机构、顾问和顾问的服务在需要时会继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量、合规性或准确性因任何原因受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能保证我们会

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能够以经济合理的条件管理我们现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问(如果有的话)。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此，我们可能无法及时或根本无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本金要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会评估各种收购和战略合作伙伴关系，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略合作伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

根据未来战略收购的规模和性质，我们可能会收购需要我们筹集额外资本的资产或业务，或者经营或管理我们经验有限的业务。进行更大规模的收购需要我们筹集额外资本来为收购提供资金，这将使我们面临与融资活动相关的风险。收购并随后运营更大的新业务也会增加我们的管理、运营和报告成本和负担。此外，如果我们进行收购，我们可能会发行稀释证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。此外，我们可能无法找到合适的收购机会，这种无能为力可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。

我们可能会依赖第三方为我们商业化的任何产品提供许多基本服务，包括与分销、政府价格报告、客户服务、应收账款管理、现金收款和不良事件报告相关的服务。如果这些第三方的表现不符合预期或不遵守法律和法规要求，我们当前或未来候选产品的商业化能力将受到严重影响，我们可能会受到监管部门的制裁。

我们可能会保留第三方服务提供商来执行与我们当前或未来候选产品的销售和分销相关的各种功能，这些功能的关键方面不在我们的直接控制范围之内。这些服务提供商可以提供与分销、客户服务、应收账款管理和现金收款相关的关键服务。如果我们保留一家服务提供商，我们将在很大程度上依赖它以及其他为我们提供服务的第三方提供商，包括将我们的产品库存委托给他们照顾和处理。如果这些第三方服务提供商未能遵守适用的法律法规，未能在预期期限内完成，或未履行其对我们的合同义务，或在其设施遭遇有形或自然损害，我们交付产品以满足商业需求的能力将受到严重损害，我们可能会受到监管执法行动的影响。

此外，我们可能会聘请第三方为我们提供与不良事件报告、安全数据库管理、满足有关我们候选产品的医疗信息请求以及相关服务相关的各种其他服务。如果这些服务提供商维护的数据的质量或准确性不足，或者这些第三方未能遵守与不良事件报告相关的监管要求，我们可能会受到监管制裁。

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此外，我们可能会与第三方签订合同，计算和报告各种政府计划规定的定价信息。如果第三方未能按要求及时报告或调整价格，或在根据我们财务记录中的交易数据计算政府定价信息时出错，可能会影响我们的折扣和回扣责任，并可能使我们面临监管制裁或“虚假索赔法”诉讼。

与政府监管相关的风险

FDA的监管审批过程既漫长又耗时，我们的候选产品的临床开发和监管审批可能会出现重大延误。

我们之前没有向FDA提交过BLA，也没有向类似的外国当局提交过类似的批准文件。BLA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定每个所需适应症的候选产品的安全性和有效性。例如，在我们与FDA的第二阶段会议结束后，我们将TIL疗法lifileucel正在进行的C-145-04临床试验的队列1中的登记人数增加到至少75名适当人群中的患者，以满足预计在2021年提交BLA的预期样本量。此外，根据与FDA的讨论，患者群体被定义为在对复发或转移性疾病进行初步系统治疗后进展的患者，其中包括到目前为止登记的许多更晚期的患者。我们目前对转移性宫颈癌候选脂细胞产品注册途径的看法是基于我们对迄今与FDA沟通的解释以及我们为解决此类沟通所做的努力，这可能是不正确的。我们关于这项研究可能支持BLA提交的声明还假设，我们调整后的研究已经解决了FDA在第二阶段会议结束时提出的额外要求。此外，这项研究的登记可能需要根据FDA未来的反馈或其他监管机构的意见进一步调整。修订后的方案进一步定义了患者群体，将更高级的患者包括在研究中，这可能会对迄今报告的结果、实施独立审查委员会的改变以及化验验证和实施产生不利影响，而且这项研究中的数据可能最终不支持产品批准。, 所有这些都可能导致我们目前预期的候选产品开发和审批时间表出现重大延误，或者完全阻止其审批。同样，我们目前对我们的lifileucel候选产品用于治疗黑色素瘤的信念是基于我们对FDA迄今收到的有关该候选产品和我们正在进行的C-144-01临床试验的通信的解读，也可能是不正确的。

BLA还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息。此外，我们预计我们候选产品的新颖性将在获得监管部门批准方面带来进一步的挑战。例如，FDA在癌症细胞疗法的商业开发方面经验有限。我们也可能不能成功地利用我们分别收到的转移性宫颈癌和晚期黑色素瘤的BTD或RMAT名称来成功完成lifileucel的开发和商业化。我们可能无法与FDA就我们会议的结果达成一致，包括我们与FDA就我们的C-145-04和C-144-01临床试验举行的会议以及未来的会议。例如，在2020年10月5日，我们宣布，我们和FDA未能就完全定义我们的TIL疗法所需的效力分析达成一致，这是BLA提交的一部分，由于这些进展，我们的BLA提交预计不会在2020年底之前提交，预计将在2021年提交。因此，我们候选产品的监管审批过程可能是不确定的、复杂的、昂贵的和冗长的，可能无法获得批准。

由于各种原因，我们在完成计划中的临床试验时也可能会遇到延误，包括因需要增加登记而造成的延误，包括与以下方面相关的延误：

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如果医生遇到与招募患者参加我们候选产品的临床试验相关的未解决的伦理问题，而不是开出已建立安全性和有效性概况的现有治疗方案，我们也可能遇到延误。此外，临床试验可能会由我们、fda或其他监管机构正在进行此类试验的机构的irb暂停或终止，或建议dsmbs暂停或终止临床试验，原因包括未能按照法规要求或我们的临床规程进行临床试验、fda或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政管理的变化。如果我们遇到任何候选产品的临床试验终止或延迟完成的情况，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们创造产品收入的能力也将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将在其他司法管辖区成功获得我们候选产品的监管批准。

为了在美国境外营销和销售我们的产品，我们或我们的第三方合作伙伴可能需要获得单独的营销批准，并遵守众多且各不相同的法规要求。在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。审批政策和要求可能因司法管辖区而异。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须获得报销批准，然后才能在该司法管辖区获准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。我们或我们的合作者可能无法在国际司法管辖区为我们的候选产品申请监管批准，或者无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。

我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的审批有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家推出。如果我们不遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

如果我们的候选产品获得监管机构的批准，我们将继续遵守持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或在我们的候选产品上遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们为候选产品获得的任何监管批准都需要持续的监督，以监控候选产品的安全性和有效性。FDA还可能要求REMS批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能要求进行批准后的4期研究。此外，FDA和类似的外国监管机构将继续密切监测任何产品的安全状况，即使在批准后也是如此。如果FDA或类似的外国监管机构在我们的任何候选产品获得批准后意识到新的安全信息，他们可能会撤回批准，要求更改标签或建立REMS或类似战略，对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。任何此类限制都可能限制该产品的销售。

此外，我们、我们的承包商和我们的合作者现在和将来都要对fda合规性负责，包括与产品设计、测试、临床和临床前试验审批、制造过程和质量、标签、包装、分销、不良事件和偏差报告、储存、广告、营销、促销、销售、进口、出口、

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提交安全和其他上市后信息和报告，如偏差报告、设施注册、产品上市、年度使用费和候选产品的记录保存。我们和我们的任何合作伙伴，包括我们的合同制造商，可能会受到FDA的定期突击检查，以监控和确保遵守监管要求。申请持有人必须进一步通知FDA，并根据变更的性质，获得FDA对产品和制造变更的预先批准。遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，产品不如之前想象的有效，我们的第三方制造商或制造流程出现问题，或未能遵守监管要求，除其他事项外，可能会导致：

这些事件中的任何一项都可能进一步对我们的运营和业务产生其他实质性和不利影响，并可能对我们的股票价格产生不利影响，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们不能保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，受到其他监管执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

如果我们不遵守联邦和州医疗保健和促销法律，包括欺诈和滥用以及信息隐私和安全法律，我们可能面临重大处罚，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

作为一家生物制药公司，我们必须遵守许多联邦和州医疗法律，包括联邦AKS法、联邦民事和刑事FCA法、民事罚款法、医疗补助药品退税法和其他价格报告要求，1992年的“退伍军人医疗法案”、1996年的联邦“医疗保险便携性和责任法”(经“经济和临床健康信息技术法”修订)、1977年的“反海外腐败法”、2010年的“患者保护和平价医疗法”以及类似的州法律。尽管我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人收费，但某些与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。如果我们不遵守所有适用的欺诈和滥用法律，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的强制执行。

法律法规要求计算和报告复杂的处方药定价信息，遵守规定将要求我们投入大量资源并开发价格报告基础设施，或者依赖第三方计算和报告价格。

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报告我们的药品定价。向CMS报告的定价必须经过认证。不合规的活动使我们面临FCA风险，如果它们导致机构收取过高的费用、向机构支付过低的回扣或导致机构向提供商支付过高的费用。

如果我们或我们的业务被发现违反了任何联邦或州医疗保健法，或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、退还、剥夺政府合同资格、拒绝现有合同下的订单、被排除在美国联邦或州医疗保健计划、公司诚信协议之外，以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生实质性的不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体(包括我们的合作者)被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括但不限于被排除在参与政府医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生重大影响。

特别是，如果我们被发现非法促销我们的任何候选产品，我们可能会面临重大责任和政府罚款。我们和我们的任何合作者都必须遵守有关我们或他们获得市场批准的任何候选产品的广告和促销要求。与治疗学有关的宣传沟通受到各种法律和法规的限制，并受到FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长办公室、州总检察长、国会议员和公众的持续审查。当FDA或类似的外国监管机构发布对候选产品的监管批准时，监管批准仅限于该产品被批准用于的特定用途和适应症。如果我们的产品和候选产品的预期用途或适应症不能获得FDA的批准，我们可能不会为这些适应症和用途(称为标签外用途)营销或推广我们的产品，我们的业务可能会受到不利影响。此外，我们还必须能够充分证明我们对我们产品的任何声明，包括将我们的产品与其他公司的产品进行比较的声明，并必须遵守FDA关于促销和广告内容的严格要求。

虽然医生可以选择为产品标签中未描述的用途以及与临床研究测试和监管机构批准的用途不同的用途开具处方，但我们被禁止营销和推广未经FDA特别批准的适应症和用途。这些标签外的使用在医学专科中很常见，在不同的情况下可能构成对一些患者的适当治疗。美国的监管机构通常不会限制或规范医生在医疗实践中选择治疗的行为。然而，监管机构确实限制了生物制药公司关于标签外使用的沟通。

FDA和其他机构积极执行有关产品推广的法律法规，特别是那些禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广产品的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订永久禁令的同意法令，根据这些法令，特定的促销行为将被改变或减少。因此，我们和我们的任何合作者都不能宣传我们开发的任何产品用于未经批准的适应症或用途。

在美国，根据联邦和州法规，在获得批准后，从事不允许的产品推广用于非标签用途也可能使我们面临虚假声明和其他诉讼，包括欺诈、滥用和消费者保护法，这可能导致民事和刑事处罚和罚款，与政府当局达成的协议，这些协议实质上限制了我们推广或分销治疗产品和开展业务的方式，例如，公司诚信协议，暂停或排除参与联邦和州医疗保健计划，以及禁止政府合同和拒绝现有合同下的未来订单。这些虚假索赔法规包括联邦民事虚假索赔法案，该法案允许任何个人代表联邦政府对生物制药公司提起诉讼，指控其提交虚假或欺诈性索赔，或导致他人提交此类虚假或欺诈性索赔，由联邦医疗保险(Medicare)或医疗补助(Medicaid)等联邦计划支付。如果政府决定介入并在诉讼中获胜，个人将分享任何罚款或和解基金的收益。如果政府拒绝干预，个人可能会单独起诉。这些针对药品和生物制品制造商的虚假索赔法案诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几项重大的民事和刑事和解，和解金额高达30亿美元，涉及某些销售行为和促进标签外使用。此外，“虚假索赔法”(False Claims Act)的诉讼可能会让制造商面临私人付款人基于欺诈性营销做法提出的后续索赔。诉讼的增加增加了生物制药公司不得不为虚假索赔行为辩护、支付和解罚款或赔偿以及刑事和民事处罚的风险。, 同意遵守繁重的报告和合规义务，并被排除在联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦和州医疗保健计划之外。如果我们或我们未来的合作者不合法推广我们批准的产品(如果有的话)，我们可能会受到此类诉讼，如果我们不能成功对抗此类诉讼，这些诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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虽然有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但风险不能完全消除。此外，实现和维持对适用的联邦和州欺诈法律的遵守可能被证明是代价高昂的。任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。

我们的候选产品在某些细分市场的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能会使我们很难有利可图地销售我们的候选产品。

在国内外市场，我们候选产品的销售(如果获得批准)取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够报销。这样的第三方付款人包括政府健康计划，如联邦医疗保险和医疗补助，管理式医疗提供者，私人健康保险公司和其他组织。此外，由于我们的候选产品代表了治疗癌症的新方法，我们无法准确估计我们候选产品的潜在收入。

为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。从联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)等政府医疗保健计划和商业支付者那里获得保险和足够的补偿，对于新产品的接受度至关重要。

政府当局和第三方付款人决定他们将覆盖哪些药物和治疗，以及报销金额。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。如果无法获得报销或仅限于有限级别，我们的候选产品可能在竞争中处于劣势，我们或我们的合作者可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供保险，批准的报销金额也可能不足以让我们或我们的合作者建立或保持足够的市场份额，以实现我们或他们的投资的足够回报。或者，要想获得优惠的报销条款，可能需要我们在定价上做出妥协，并阻止我们实现足够的成本利润率。第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括但不限于第三方付款人对产品使用情况的判断：

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持我们产品使用的科学、临床和成本效益数据。即使我们获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不足以让我们实现或维持盈利能力，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。此外，上述因素仍然是政策和监管辩论的焦点，到目前为止，这些因素显示出有可能走向永久性的政策变化；这一趋势很容易继续下去，可能会对定价产生或多或少的有利影响。患者不太可能使用我们的候选产品，除非提供保险，而且报销足以支付我们候选产品的很大一部分成本。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品分别向每个付款人提供科学和临床支持，而不能保证获得承保范围和足够的报销。

购买一种药物的价格也会因交易类别的不同而有所不同。向政府客户收取的价格受到价格管制，包括上限，私人机构通过团购组织获得折扣。政府医疗保健计划要求和私人付款人要求的强制性折扣或回扣可能会进一步降低药品的净价。市场状况保证同一单位的不同客户享有多重折扣的情况也并不少见，例如向机构护理提供者提供购买折扣，以及向他们支付费用的医疗计划的回扣，这降低了原始销售的净变现。

此外，联邦计划对根据NDA或BLA销售的药品制造商施加处罚，如果商业价格的涨幅大于消费者物价指数(CPI-Urban)，则采取强制额外回扣和/或折扣的形式。

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而这些回扣和/或折扣可能会很大，可能会影响我们提高商业价格的能力。监管机构和第三方付款人试图通过限制特定药物的承保范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们或我们的合作者销售我们的候选产品的盈利能力。这些付款人可能不会认为我们的产品(如果有)具有成本效益，我们的客户或我们的合作者可能无法获得保险和报销，或者可能不足以让我们的产品(如果有的话)在竞争的基础上进行营销。成本控制计划可能会导致我们或我们的合作伙伴降低、折扣或回扣我们或他们可能为产品制定的价格的一部分，这可能会导致产品收入低于预期。如果我们产品的实际价格(如果有的话)下降，或者如果政府和其他第三方付款人没有提供足够的保险或补偿，我们的收入和盈利前景将受到影响。此外，最近和正在进行的一系列与药品定价有关的国会听证会引起了对生物制药行业的高度关注，创造了潜在的政治和公众压力，而由此导致的立法或政策变化的可能性则存在不确定性。

假设承保范围获得批准，由此产生的报销付款率可能不够高。如果付款人要求我们的候选产品支付最高金额或施加限制，使其难以获得报销，提供商可以选择使用与我们的候选产品相比更便宜的疗法。此外，如果付款人要求高额共同赔付，受益人可能会拒绝处方，寻求替代疗法。我们可能需要进行上市后研究，以证明任何未来产品的成本效益，使医院和其他目标客户及其第三方付款人满意。这样的研究可能需要我们投入大量的管理时间、财政和其他资源。我们未来的产品最终可能不会被认为具有成本效益。可能无法获得足够的第三方保险和报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

第三方付款人，无论是国内的还是国外的，或者政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。此外，第三方付款人要求提供更高水平的证据，证明新技术的益处和临床结果，并对收取的价格提出挑战。我们和我们的合作者不能确保我们或他们商业化的任何候选产品都有覆盖范围，如果有的话，报销费率是否足够。此外，如果目前限制从价格低于美国的国家进口药品的法律发生变化，药品的净报销可能会进一步减少。如果不能迅速从政府资助和私人付款人那里为我们获得上市批准的任何候选产品获得保险和足够的付款率，可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

联邦和州一级已经有并可能继续有立法和监管提案，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格控制可能会产生不利影响：

任何减少联邦医疗保险或其他政府计划的报销都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。对于我们的候选产品来说，一个特别的挑战来自于这样一个事实，即它们将主要用于住院环境。住院报销一般依赖于严格的包装规则，这可能意味着我们的候选产品没有单独的付款。此外，用于设定住院费用的数据通常是几年前的，不会考虑与我们的候选产品管理相关的所有额外治疗成本。如果不为免疫疗法(如我们的候选产品)的报销制定特殊规则，医院可能得不到足够的报销来支付其治疗费用，这将对它们采用我们的候选产品产生负面影响。

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我们受制于新的立法、监管建议和医疗保健支付者计划，这些可能会增加我们的合规成本，并对我们营销产品、获取合作伙伴和筹集资金的能力产生不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的一些法律和法规变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们或我们的合作者销售我们获得营销批准的任何产品的盈利能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或我们的合作者可能收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。

自2010年ACA颁布以来，在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，可能会影响我们销售产品的盈利能力。2011年8月，“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少2%，自2013年4月1日起生效，并将持续到2024年。2015年两党预算法案将2%的自动减支延长至2025年。2013年1月，2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法，简称ATRA)获得批准，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的医疗保险，主要关注医院门诊设置和辅助服务，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。2017年1月20日，新政府签署了一项行政命令，指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款，因此，一些最终法规尚未生效。2017年12月, 国会废除了ACA要求的个人医疗保险授权，并可以考虑进一步立法废除ACA的其他内容。2017年底，CMS颁布规定，降低在340B计划下购买的门诊药品支付给医院的金额，一些州颁布了透明度法律，要求制造商报告药品价格和涨价信息。2018年12月14日，美国德克萨斯州北区地区法院推翻了ACA，认为它违宪，因为国会在2017年废除了个人授权；2019年7月9日，美国第五巡回上诉法院听取了关于此事的上诉辩论。2019年12月18日，第五巡回法院裁定，鉴于税法取消了与个人授权相关的税收处罚，ACA的个人授权是违宪的。在得出个人强制令违宪的结论时，问题仍然是，ACA的其余部分是否可以从宪法缺陷中分离出来，或者有多少可以从宪法缺陷中分离出来。第五巡回法院进一步将此案发回德克萨斯州北区美国地区法院，以进一步分析ACA的其他条款是否可以按照目前的法律规定进行分割。在对第五巡回法院的裁决提出上诉后，最高法院于#年听取了口头辩论。加利福尼亚州诉德克萨斯州案2020年11月2日。法院尚未发表意见，我们不能确定裁决会是什么，或者它可能会对我们的业务产生什么影响(如果有的话)。

未来可能会采取更多的联邦和州医疗改革措施，这可能会导致更严格的覆盖标准，增加监管负担和运营成本，减少我们医药产品的净收入，减少我们开发努力的潜在回报，并对我们获得批准的任何药物的价格施加额外的下行压力。医疗保险或其他政府医疗计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

还可能提出立法和监管建议，以扩大审批后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的法律变更，或FDA的法规、指南或解释是否会更改，或者这些更改对我们候选产品的上市审批(如果有)可能会产生什么影响。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会大大推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。

此外，还有一些旨在改变制药业的其他政策、立法和监管建议。美国政府、州立法机构和外国政府实体对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和覆盖范围，以及要求用仿制药取代品牌处方药。

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采取政府控制和措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会将我们的候选产品排除或限制在保险范围之外，并限制对药品的支付。在特朗普政府执政期间，采取了一系列与药品定价相关的行动。随着政府的更迭，拜登总统可能会发布行政命令，有可能改变之前行政部门在药品定价方面的一些行动。我们继续监测降低联邦和州一级处方药成本提案的潜在影响。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。ACA和法律或监管框架的任何进一步变化都可能减少我们的收入或增加我们的成本，也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响(如果有的话)。

在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在一些国家，特别是欧盟和英国，处方药的定价受到政府的管制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得保险和报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。不能保证我们的产品会被第三方付款人认为具有成本效益，不能保证有足够的报销水平，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对我们有利可图地销售产品的能力产生不利影响。如果我们的产品不能得到报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害，可能会造成实质性的损害。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商进行员工欺诈或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或玩忽职守的行为，包括未能遵守FDA和其他类似外国监管机构的法律，向FDA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息，遵守我们制定的制造标准，遵守美国和类似外国欺诈性不当行为法律的医疗欺诈和滥用法律，或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国商业化这些产品，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要研究人员和研究患者的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健项目和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。

我们已经通过了“行为和道德准则”，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。确保我们的业务安排符合适用的医疗法律的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法部门可能会得出结论，我们或我们的员工、顾问、合作者、承包商或供应商的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、归还、罚款、可能的排除。

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参与联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、合规协议、撤销产品批准和缩减我们的业务等等，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。此外，我们在美国以外的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

与我们的知识产权有关的风险

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，或者指控我们的产品侵犯专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们许可方的专利。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或者可能以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能被禁止制造、使用和营销我们的产品，或者可能不得不支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

任何已颁发专利的定期维护费都将在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局(USPTO)和外国专利机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到补救，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能会因与专利和其他知识产权有关的诉讼或其他诉讼而招致巨额费用。

任何与知识产权有关的诉讼或其他程序给我们带来的费用，即使解决方案对我们有利，也可能是巨大的。我们的一些竞争对手可能更有能力承受复杂的专利诉讼费用，因为他们拥有更多的资源。如果有针对我们的诉讼，我们可能无法继续运营。

如果第三方提交专利申请或获得要求我们也使用或主张权利的技术的专利，我们可能需要参与美国专利商标局的干涉程序，以确定发明的优先权。我们可能会被要求参与干扰诉讼，涉及我们已颁发的专利和待处理的申请。由于干预程序中的不利结果，我们可能会被要求停止使用该技术或从占优势的第三方获得许可权利。在这种情况下，胜利方可能不会以商业上可接受的条款向我们提供许可证。

如果在法庭或美国专利商标局提出质疑，涵盖我们候选产品的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行。

如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，要求强制执行涵盖我们候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利(如果适用)是无效和/或不可执行的。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉司空见惯，第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、拨款后审查和外国司法管辖区的同等诉讼程序(例如反对诉讼程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性问题，对于

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例如，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可执行性的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们不能保护我们的所有权，我们可能就不能有效地竞争，也不能有利可图地经营。

我们的成功在一定程度上取决于维护和执行我们已经许可和可能开发的专利和其他专有权利，以及我们避免侵犯他人专有权利的能力。我们的某些知识产权是从其他实体获得许可的，因此这些专利和专利申请的准备和起诉不是由我们执行的，也不在我们的控制之下。此外，与我们经营的生物技术领域的权利要求范围有关的专利法仍在发展中，因此，我们行业的专利地位可能没有其他更成熟的领域那么强大。生物技术公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则仍未解决。关于生物技术专利中允许的权利要求的广度，到目前为止还没有出现一致的政策。

专利的颁发对于其有效性或可执行性并不是决定性的，也不确定如果NIH、Moffitt或MDACC中的任何一方或我们试图强制执行专利和/或如果它们在法庭或其他诉讼程序(例如异议)中受到挑战，我们从NIH、Moffitt或MDACC获得的专利将获得多大程度的保护(如果有的话)，这些诉讼可能会在外国司法管辖区提起诉讼，以挑战专利的有效性。专利局颁发专利后，第三人可以对其有效性或者可执行性提出异议。竞争对手可能会成功挑战我们的专利，或者挑战将导致限制其覆盖范围。此外，维护专利有效性和防止侵权的诉讼费用可能会很高。如果诉讼结果对我们不利，第三方可以免费使用我们的专利发明。此外，竞争对手可能会侵犯我们的专利，或通过设计创新成功避开专利技术。要阻止这些活动，我们可能需要提起诉讼。即使我们成功阻止了侵犯专利权的行为，这些诉讼也是昂贵的，而且会耗费时间和其他资源。此外，法院可能会裁定我们的专利无效，我们没有权利阻止对方使用这些发明，这是有风险的。还有一种风险是，即使我们的专利的有效性得到支持，法院也会以对方的活动不在我们的专利范围内(即不侵犯我们的专利)为由，拒绝阻止对方。

如果第三方提交专利申请，或获得声称技术也由我们的许可人或我们在未来的任何专利申请中使用或要求的专利，我们可能需要参与USPTO的干扰程序，以确定受美国最先发明法约束的专利或专利申请的发明优先权，或可能被要求参与USPTO的派生程序，以获得受美国第一发明人申请法律约束的专利或专利申请。我们可能被要求参与USPTO中受美国第一发明人申请法约束的专利或专利申请的派生程序。我们可能被要求参与USPTO的干扰程序，以确定受美国最先发明法约束的那些专利或专利申请的发明优先权，或可能被要求参与USPTO的派生程序，这些专利或专利申请受美国的第一发明人申请法约束由于干扰程序或派生程序中的不利结果，我们可能会被要求停止使用该技术或从占优势的第三方获得许可权利。在这种情况下，胜利方可能不会以商业上可接受的条款向我们提供许可证。

我们不能阻止其他公司许可我们已经许可的大部分相同的知识产权，或者以其他方式复制我们的商业模式和运营。

我们用来开发基于TIL的癌症治疗产品的某些知识产权是由美国国立卫生研究院授权给我们的。美国国立卫生研究院授权给我们的已颁发或正在申请的专利是针对黑色素瘤、乳腺癌、人乳头瘤病毒相关癌、膀胱癌和肺癌的独家专利。不能保证NIH以前没有获得许可，也不能保证NIH此后不会向其他生物技术公司许可我们根据NIH许可协议向我们提供的部分或全部非独家技术。此外，NIH许可协议中一项未决的美国专利申请并不是NIH独家拥有的。不能保证NIH许可协议中某些待处理的美国专利申请的共同所有人以前没有向其他生物技术公司许可，或者此后共同所有人不会向其他生物技术公司许可我们可以使用的部分或全部技术。共同拥有这些知识产权会给我们在法庭上执行知识产权的能力带来问题，也会造成一个实体对另一个实体的责任问题。

由于NCI、Moffitt、MDACC和其他机构已经使用TIL疗法治疗转移性黑色素瘤和其他适应症，他们的方法和数据也可供第三方使用，他们可能希望进入我们的业务线并与我们竞争。除第二代制造流程外，我们目前并不拥有我们整个产品组合的任何独家权利，这些权利可用于防止第三方复制我们的业务计划或以其他方式与我们直接竞争。同时

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根据我们的CRADA可能开发的其他技术可能以独家方式授权给我们，但不能保证我们现有的独家权利并将足以防止其他公司与我们竞争并开发实质上类似的产品。

使用我们的技术可能会潜在地与他人的权利发生冲突。

我们的潜在竞争对手或其他人可能拥有或获得他们可以对我们强制执行的专利权。如果他们这样做，我们可能会被要求更改我们的产品，支付许可费或停止活动。如果我们的产品与他人的专利权发生冲突，第三方可以对我们或我们的合作者、被许可人、供应商或客户提起法律诉讼，要求赔偿损失，并要求禁止制造、使用和营销受影响的产品。如果这些法律行动成功，除了任何潜在的损害赔偿责任(包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费)，我们可能需要获得许可证才能继续制造、推广或营销受影响的产品。我们可能不会在任何法律诉讼中获胜，专利项下所需的许可可能无法以可接受的条款获得或根本无法获得。

我们对主要候选产品的专利前景进行了广泛的操作自由(FTO)分析。尽管我们继续对我们的制造流程、我们的主要TIL产品以及未来的流程和产品进行FTO分析，但由于专利申请在18个月内不会公布，而且专利申请的权利要求可能会随着时间的推移而发生变化，因此任何FTO分析都不能被认为是详尽的。此外，生物技术中的专利和其他知识产权仍然是一个不断发展的领域，具有许多风险和不确定性。因此，我们可能无法确保我们可以在不与他人权利冲突的情况下销售我们的候选产品。

美国专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他细胞治疗和生物制药公司一样，我们的成功依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也给一旦获得专利的价值带来了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。虽然我们不相信我们拥有或许可的任何专利会因为这一裁决而被认定为无效，但我们无法预测法院、美国国会或美国专利商标局未来的裁决可能会如何影响我们的专利价值。

我们的国外知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

我们在美国以外的知识产权有限。在世界所有国家对候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明。或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度没有美国那么强。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物制药产品有关的保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或在总体上违反我们的专有权的竞争产品的营销。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在任何诉讼中获胜

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我们发起，而所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们可能会被指控我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息。

我们从第三方以及我们的员工和承包商那里收到了机密和专有信息。此外，我们还雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的个人。我们可能会被指控我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或泄露了这些第三方或我们员工的前雇主的机密信息。诉讼可能是必要的，以抗辩或追查这些索赔。例如，我们目前正在进行的诉讼涉及我们提起的与窃取我们的某些商业机密、违反保密规定和相关反诉有关的反诉。即使我们成功解决了这些索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。

与我们的证券相关的风险

我们的高级管理人员、董事和主要股东拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

我们的高级管理人员、董事和主要股东目前实益拥有我们已发行的有表决权股票的很大一部分。因此，这些股东有能力并可能继续有能力影响我们的公司决策。鉴于目前的所有权水平，这些股东可能能够决定需要股东批准的部分或全部事项。例如，这些股东共同行动，可能能够控制或影响董事选举、公司注册证书或公司章程的修订，或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这一级别的控制可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东的最佳利益。

我们的股票价格可能会波动，我们的股东对我们股票的投资可能会贬值。

我们普通股的市场价格可能会波动，可能会因许多因素而大幅波动，这些因素包括但不限于：

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你可能会因为未来的股票发行或其他股票发行而经历未来的稀释。

我们未来可能不得不筹集更多资金。为了筹集额外资本，我们可能会在未来以低于普通股当前每股价格的价格提供额外的普通股或其他可转换为普通股或可交换为普通股的证券。此外，未来购买股票或其他证券的投资者可能拥有高于现有股东的权利。我们额外出售普通股或可转换证券的每股价格。

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或可兑换为普通股，在未来的交易中可能高于或低于投资者在之前发行股票中支付的每股价格。任何此类发行都可能导致我们现有股东的大量稀释。

未来我们的普通股在公开市场上的销售可能会导致我们的股票价格下跌。

我们的股票价格可能会下跌，因为我们出售了大量普通股，或者人们认为这些出售可能会发生。这些出售，或者这些出售可能发生的可能性，也可能使我们在未来以我们认为合适的价格出售股权证券变得更加困难。

截至2020年12月31日，我们有146,874,917股普通股流通股。此外，我们还有16,293,757股普通股等价物，如果这些工具根据股票期权和优先股转换后可发行普通股的既得要求行使或转换为购买普通股，将增加已发行普通股的数量。发行和随后出售这些普通股等价物的股票可能会压低我们普通股的交易价格。2019年6月10日，我们的公司注册证书被修改，将我们普通股的授权股份数量(面值0.000041666美元)从150,000,000股增加到300,000,000股，这是我们的股东在当天批准的。

此外，在未来，我们可能会发行额外的普通股或其他可转换为普通股的股票或债务证券，用于融资、收购、诉讼和解、员工安排或其他方面。例如，2018年1月和2018年10月，我们分别发行了1500万股和2530万股普通股，与承销的公开发行相关。此外，在2020年6月，我们发行了19,475,806股普通股，与承销的公开发行相关，我们未来可能会根据我们的自动货架登记声明提供更多股票。未来的发行可能导致我们现有股东的大量稀释，并可能导致我们的股票价格下跌。

如果股票或行业分析师不发表关于我们公司的研究或报告，或者如果他们对我们或我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

虽然我们有股票分析师的研究报道，但如果不保持报道，我们股票的市场价格可能会受到不利影响。如果任何跟踪我们的分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了不利或错误的看法，或者如果我们的临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价也可能下跌。如果一位或多位分析师停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去知名度，这可能会导致我们的股价或交易量下降，并可能对我们进行未来融资的能力产生不利影响。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果。因此，我们可能会受到监管机构的制裁或调查和/或股东诉讼，这可能会损害我们的业务，并对我们的股价产生不利影响。

作为一家公共报告公司，我们受到各种监管要求的约束，包括2002年的萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，该法案要求我们的管理层评估和报告我们对财务报告的内部控制。然而，在未来几年，我们的测试或我们独立注册会计师事务所随后的测试可能会揭示我们内部控制中的缺陷，我们将被要求及时补救，以便能够每年遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求。如果我们每年都不能遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，我们可能会受到SEC、Nasdaq或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源，并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。此外，我们内部控制的重大缺陷可能会导致投资者对我们的财务报告失去信心。

美国证券交易委员会(SEC)已经发布了针对我们的行政命令，这可能会增加我们未来筹集资金的难度。

2017年4月10日，美国证券交易委员会发布了一项行政命令，要求我们停止和停止实施或导致任何违规行为或任何未来违反经修订的1933年证券法第5(B)、17(A)和17(B)节或证券法以及1934年证券交易法第10(B)节及其规则10b-5的行为。这项命令是作为我们与美国证券交易委员会在调查中达成和解的一部分达成的，这项调查的标题是关于某些股票促销事宜。SEC的调查在一定程度上涉及我们的前首席执行官兼董事曼尼什·辛格(Manish Singh)在2013年9月至2014年4月期间的行为，以及某些关于我们公司的文章的作者没有披露他们得到了我们一家前投资者关系公司的补偿。由于SEC有关取消资格的行政命令而对我们施加的一些限制

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对于法定安全港，包括根据私人证券诉讼改革法，以及根据证券法第405条对我们的通信和作为不合格发行人的地位的限制，已于2020年4月结束。上述命令可能会对我们在当前和未来投资者中的声誉产生负面影响，并将取消我们根据D规则规定的证券法注册豁免进行私募交易的资格。因此，SEC的命令可能会增加我们在未来非公开发行中筹集资金的难度。

我们现在是，将来也可能是，受制于联邦制或可能对我们的经营业绩和业务产生不利影响的国家证券或相关法律行动。

联邦和州证券及相关法律行动可能会导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务或影响我们的声誉。我们可能不能成功地为未来的索赔辩护，并且不能保证保险收益将足以支付此类索赔下的任何费用或责任。

例如，2020年12月11日，原告利奥·舒马赫(Leo Shumacher)在特拉华州衡平法院(Court Of Chancery)对我们(名义被告)和我们现任董事(被告)提起了据称的股东衍生品诉讼。起诉书指控违反受托责任和不当得利索赔，涉及对我们某些非执行董事的过度补偿，并代表我们公司寻求未指明的损害赔偿。虽然我们打算对上述投诉进行有力的辩护，但无法估计这些事件可能造成的损失金额或范围。

​

我们的董事会可以在没有股东批准的情况下额外发行一个或多个系列优先股，其效果是稀释现有股东，并损害他们的投票权和其他权利。

经修订的公司注册证书授权发行最多50,000,000股“空白支票”优先股(其中只有17,000股作为A系列可转换优先股发行，11,500,000股作为B系列可转换优先股发行)，其名称、权利和优先权由我们的董事会不时决定。我们的董事会有权在没有股东批准的情况下发行一系列或更多系列的优先股，包括股息、清算、转换、投票权或其他可能稀释普通股股东利益或削弱其投票权的权利。发行一系列优先股可以被用作阻止、推迟或防止控制权变更的一种方法。例如，我们的董事会可能会发行带有投票权或其他权利或优惠的优先股，这可能会阻碍任何改变我们公司控制权的尝试的成功。

我们预计在可预见的未来不会支付现金股息，因此，如果投资者希望获得现金股息，就不应该购买我们的股票。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金红利或分配。我们目前打算保留我们未来的收益，以支持运营和为扩张提供资金，因此，我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金红利。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止或挫败我们的股东试图更换我们的管理层，并阻碍获得我们的控股权的努力，因此我们普通股的市场价格可能会更低。

经修订、修订和重述的公司注册证书中有一些条款可能会使第三方难以获得或试图收购我们公司的控制权，即使您和其他股东认为控制权的变更是有利的。例如，我们的董事会有权发行最多38,483,000股额外的优先股，并确定优先股的价格、权利、优惠、特权和限制，而不需要我们的股东进一步投票或采取任何行动。优先股的发行可能会延迟或阻止控制权交易的变更。因此，我们普通股的市场价格以及我们股东的投票权和其他权利可能会受到不利影响。发行优先股可能会导致其他股东丧失表决权控制权。

此外，我们受特拉华州公司法第2203节的反收购条款约束，该条款通过禁止特拉华州公司与这些公司的特定股东进行特定的业务合并来监管公司收购。这些规定可能会阻碍潜在的收购提议，并可能推迟或阻止控制权交易的变更。它们还可能起到阻止其他人对我们的普通股提出收购要约的效果，包括可能符合您最大利益的交易。这些规定还可能阻止我们管理层的变动，或者限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。

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我们的公司注册证书经修订后，指定特拉华州衡平法院为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们的公司注册证书经修订后规定，除有限的例外情况外，特拉华州衡平法院应在法律允许的最大范围内，作为(1)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序，(2)任何声称违反我们任何董事、高级管理人员、雇员或代理人对我们或我们的股东、债权人或其他组成人员的受托责任的索赔的诉讼的唯一和独家论坛。(3)根据特拉华州总法院的任何规定对我们提出索赔的任何诉讼。经修订的，或我们经修订的附例，或(4)任何其他主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的行为。任何购买或以其他方式取得本公司股本股份权益的人士或实体，应被视为已知悉并同意本公司上述公司注册证书的规定。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。此外，这种对法院条款的选择并不排除或缩小根据“证券法”或“交易法”提起的任何诉讼的联邦专属管辖权或同时管辖权的范围。“交易法”第27条规定，联邦政府对为执行“交易法”或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼享有专属联邦管辖权。因此，排他性法庭条款将不适用于为执行《交易法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。此外, 证券法第22条赋予联邦法院和州法院对所有诉讼的同时管辖权，这些诉讼是为了执行证券法或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提起的。因此，排他性法庭条款将不适用于为执行证券法规定的任何义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院和州法院同时拥有管辖权的任何其他索赔。因此，我们的独家论坛条款不会解除我们遵守联邦证券法及其下的规则和法规的责任，我们的股东也不会被视为放弃了我们对这些法律、规则和法规的遵守。

如果法院发现经修订的公司注册证书中的这些条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或诉讼程序，或者不能强制执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类问题相关的额外费用，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们修订和重述的章程中的条款可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷时获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重申的章程规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出诉因的任何投诉的独家法院。这一条款限制了我们的股东根据证券法向美国联邦法院以外的任何法院提出索赔的能力，这最终可能使我们的股东处于不利地位或成本过高。尽管如上所述，法院(特拉华州的州法院除外，它们最近维持了此类条款的有效性)是否会执行此类条款，以及投资者是否可以放弃遵守联邦证券法及其下的规则和法规，仍存在不确定性。此外，专属法院条款只适用于根据“证券法”提出的索赔，而不适用于根据“交易法”提起的诉讼，因为“交易法”已经作为专属法院受联邦法院管辖。

如果法院发现我们修订和重述的法律中的这些条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或诉讼程序，或者不能强制执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类问题相关的额外费用，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们可能会因在公开市场上出售我们普通股的某些股份而受到撤销或损害赔偿的索赔。

关于2017年我们从内华达州到特拉华州的重新注册，我们(作为特拉华州公司)不合时宜地提交了一份生效后的修正案，采用了我们(作为内华达州公司)提交的表格S-8注册声明，以注册我们2011股权激励计划的股票。在我们提交所需的生效后修正案之前，根据2011年股权激励计划，我们行使了购买20万股股票的选择权。延迟提交生效后的修正案对20万股期权股票的影响尚不确定，但股票的发行和出售可能不符合S-8登记表

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陈述。由于发行200,000股股票，是否存在对我们的任何责任以及对我们的任何此类责任的金额尚不确定。因此，我们的财务报表中没有对潜在索赔进行应计。

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项目1B：工作人员未解决的意见；工作人员的意见；未解决的工作人员意见；未解决的工作人员意见。

没有。

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第二项：物业管理公司、物业管理公司、物业管理公司

圣卡洛斯租约

自2016年8月以来，我们的公司总部占地8733平方英尺，我们在加利福尼亚州圣卡洛斯租用了这些空间。企业总部租期为54个月，将于2021年4月到期。每月的租金约为38000美元。

2017年4月，我们与Teradata US，Inc.签订了一项转租协议，根据该协议，我们同意以每月约26,000美元的价格转租位于加利福尼亚州圣卡洛斯公司总部旁边的办公空间。该建筑面积约为11449平方英尺(约合223平方米)。2018年10月，我们签订了一项协议，租赁位于加利福尼亚州圣卡洛斯总部附近的12,322平方英尺的办公空间。此租约取代了2018年10月31日到期的同一设施中11,449平方英尺的办公空间转租。租期为开始日期(2018年11月1日)后30个月，将于2021年4月到期。每月租金约为59,000美元，按年增长3%。

2019年6月，我们与Hudson Skyway Landing，LLC对之前披露的租赁协议进行了第一次修订，以便在我们位于加利福尼亚州圣卡洛斯的公司总部增加空间。根据修订的租约，我们在位于加利福尼亚州圣卡洛斯Skyway Road 999号的大楼(俗称Skyway Landing II)的一楼额外租赁了8,110平方英尺的空间，总面积约为20,432平方英尺。修订后的租约期限与原始租约相同，除非提前终止，否则将于2021年4月30日到期。我们额外空间的月基本租金第一年大约是39,000美元，第二年大约是40,000美元。

有关我们加利福尼亚州圣卡洛斯公司总部租赁的后续事件，请参阅财务报表附注14。

纽约租赁公司

我们在纽约租赁了办公空间，从2017年1月到2017年7月，每月租金约为1.8万美元。2017年6月，我们达成协议，从2017年8月1日至2018年7月31日，以每月约9000美元的价格租赁纽约的办公空间。2018年4月20日，我们达成了一项协议，将租期延长至2019年1月31日，每月约7000美元。2018年11月2日，我们以每月约4000美元的价格将租期延长至2019年7月31日。2019年10月24日，我们达成协议，以每月约4000美元的价格将租期延长至2020年4月30日。2020年1月23日，我们达成了一项协议，将租期延长至2020年7月31日，每月租金约为4000美元。2020年5月24日，我们达成了一项协议，将租期延长至2020年10月31日，每月租金约为4000美元。2020年9月1日，我们达成了一项协议，将租期延长至2021年1月31日，每月租金约为4000美元。2021年1月31日，租约终止，我们关闭了纽约办事处，这对我们继续受雇的任何员工都没有影响。

坦帕租赁公司

我们的研发设施占地8,673平方英尺，位于佛罗里达州坦帕市的南佛罗里达大学研究园区。租约于2019年12月到期，租金约为每月2万美元。2019年12月，我们达成协议，以每月约20,500美元的价格将租赁期延长至2024年12月18日。2020年6月，我们修改了租赁协议，将可出租空间进一步增加到13,139平方英尺，并将租期延长至2025年6月5日，每月约34,500美元。

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费城写字楼租赁

2019年5月，我们达成协议，以每月2,000美元的价格租赁宾夕法尼亚州费城约1,500平方英尺的办公空间至2019年7月1日，然后以每月11,063美元的初始价格租赁约4,500平方英尺的办公空间，年增长率为2.5%。2020年8月，我们签订了一项协议，以每月约6500美元的价格租赁宾夕法尼亚州费城约2965平方英尺的培训设施空间，租期为12个月。

商业制造设施协议

2019年5月，我们与300 Rouse Boulevard，LLC签订了租赁协议，我们称之为商业制造设施租赁，购买位于宾夕法尼亚州费城的按需建造的商业制造设施、实验室和办公室。根据商业制造设施租赁，我们将在位于宾夕法尼亚州费城劳斯大道300号的大楼中租赁约136,000平方英尺的可出租空间。商业制造设施预计将分两个阶段建设：第一阶段-A阶段，商业制造设施的建设，约6.6万平方英尺的可出租空间；第一-B阶段，办公室和实验室的建设，约7万平方英尺的可租赁空间。商业制造设施的租期为242个月，自(I)吾等占用物业任何部分以供其业务正常运作之日或(Ii)(A)第一期-甲实质竣工日期(即2020年7月16日)一百六十(160)天或(B)第一-乙期实质竣工日期或开工日期较晚者(以较早者为准)开始计算，以(I)吾等占用物业任何部分以供其正常运作之日为准，或(Ii)自(A)第一期至甲期实质竣工日期(即2020年7月16日)后一百六十(160)日起计。根据租约的规定，房东每延迟一天，开始日期应延长一天，但不包括租户的任何延迟。商业制造设施租赁包括延长租赁期限的选项，可在商业制造设施租赁中所述的特定条件下执行，这样，当添加到初始期限后，通过在到期日至少18个月之前向业主发出事先书面通知，总租期为359个月。

由生效日期开始，我们根据租约每月的基本租金约为32万元，首10年每年增加2%，而10年内平均消费物价指数每年增加2%或75%以上。我们还将负责支付运营费用，预计2020年每月约为72,000美元。

我们相信现有的设施已足以应付目前的需要，而日后亦会以商业合理的条件，提供合适的额外用地。

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第三项：诉讼程序；诉讼程序

合并财务报表附注11所载资料载于本年度报告第10-K表第三部分第15项，以供参考。除本表格10-K年度报告所载截至2020年12月31日的综合财务报表附注11所载并入本项目的事项外，并无其他事项构成本公司作为一方的重大待决法律程序事项

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第(4)项--《矿山安全信息披露》、《商业日报》、《矿山安全信息披露》

不适用。

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第II部

第五项：上市公司设立普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场交易，代码为“IOVA”。

股东

截至2020年12月31日，我们普通股的记录持有者约为15人。

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分红

我们从未宣布或支付我们的普通股或任何其他证券的任何现金股息。我们预计，我们将保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，在可预见的未来不会支付现金股息。董事会将在考虑各种因素(包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求)后酌情支付未来的现金股息(如果有的话)。

根据我们A系列可转换优先股的条款，我们不得宣布、支付或预留任何类别或系列股本的任何股息(普通股应付普通股股息除外)，除非我们A系列可转换优先股的持有人首先收到或同时收到A系列可转换优先股每股已发行股票的等额股息。

根据我们B系列可转换优先股的条款，当我们的A系列可转换优先股、普通股或其他初级证券的股息(普通股形式除外)支付给我们A系列可转换优先股、普通股或其他初级证券的股票时，持有者有权获得相当于我们A系列可转换优先股、普通股或其他初级证券实际支付的股息(普通股形式的股息除外)的股票的股息(在好像转换为普通股的基础上)，并以同样的形式获得股息。B系列可转换优先股的股票不得支付其他股息，除非同时符合前一句，否则我们不得对我们的A系列可转换优先股、普通股或其他初级证券的股票支付股息(普通股形式的股息除外)。

股权证券的未注册销售量

没有。

普通股回购

在截至2020年12月31日的年度内，没有股票回购。

股票表现图表

下图显示了自2015年12月31日以来我们普通股的总累计股东回报与两个指数的比较：罗素3000指数和纳斯达克生物技术指数。下图所示的股东回报并不一定代表未来的业绩，我们不会对未来的股东回报做出或认可任何预测。

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股权薪酬计划信息

有关我们股权薪酬计划的信息通过引用纳入我们2021年股东年会委托书中的信息，我们将在本财年结束后120天内向证券交易委员会提交本10-K表格年度报告。

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第6项：财报、精选财务数据(单位：千，每股信息除外)

截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度运营报表数据以及截至2020年12月31日和2019年12月31日的资产负债表数据来源于本年度报告(Form 10-K)中其他部分包含的经审计财务报表。截至2017年12月31日和2016年12月31日的年度运营报表数据以及截至2018年12月31日、2017年12月31日和2016年12月31日的资产负债表数据来源于我们的经审计财务报表，该报表未包括在本年度报告Form 10-K中。以下精选财务数据应与我们的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及财务报表和本年度报告中其他部分以Form 10-K格式包含的报表的相关注释一起阅读。

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请参阅下面的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，以及财务报表和附注，以及以前提交的Form 10-K年度报告，以获得有关本公司在此报告期间的业绩和财务状况的更多信息，以及将影响未来业绩可比性的已知因素。

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项目七、财务报告、财务管理人员对财务状况和经营成果的讨论与分析

以下对我们的经营结果和财务状况的讨论和分析应与我们的财务报表以及本报告其他部分包括的财务报表附注一起阅读。我们的讨论包括基于当前预期的前瞻性陈述，这些预期涉及风险和不确定性，例如我们的计划、目标、期望和意图。由于许多因素的影响，实际结果和事件的时间可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同，包括“商务”部分和本报告其他部分阐述的那些因素。我们使用诸如“可能”、“将会”、“可能”、“可能”、“将会”、“应该”、“期望”、“打算”、“计划”、“预期”等词。 “相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜力”、“继续”、“正在进行”、“目标”、“预测”、“指导”、“展望”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些词语。本报告中包含的所有前瞻性陈述均基于信息

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除法律另有要求外，我们不承担更新任何此类前瞻性陈述的义务。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于细胞疗法的开发和商业化，这些细胞疗法是新型癌症免疫疗法产品，旨在利用患者自身免疫系统的力量来根除癌细胞。TIL疗法是一种自体细胞疗法平台技术，最初由NCI开发，该机构对转移性黑色素瘤和宫颈癌等疾病进行了这种疗法的初步临床试验。我们已经开发了一种新的、更短的TIL制造工艺，称为Gen 2，它可以生产低温保存的TIL产品。这种专有的、可扩展的制造方法正在多个适应症中进行研究。我们的主要候选产品包括治疗转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌的脂质体。除了转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌，我们正在研究TIL治疗头颈部鳞状细胞癌和非小细胞肺癌的有效性和安全性，并正在通过我们赞助的试验研究PBL疗法治疗CLL或SLL，以及通过合作研究其他肿瘤学适应症。

我们正在进行我们的主要候选产品lifileucel的第二阶段临床试验，C-144-01，用于治疗转移性黑色素瘤。这项多中心关键试验纳入了经过至少一种系统治疗后病情恶化的黑色素瘤患者，包括PD-1抑制剂，如果BRAF突变，则使用BRAF抑制剂，或BRAF和MEK抑制剂的组合。C-144-01临床试验的队列4是一个单臂队列，旨在支持脂肪细胞的血乳酸提交。C-144-01试验的第二组和第四组使用我们的第二代制造工艺。2018年，我们完成并结束了C-144-01试验队列2的患者登记。C-144-01临床试验队列2的结果最初在2019年6月1日的ASCO年会上报告，随后在2020年5月29日的ASCO年会上更新。在66例转移性黑色素瘤患者中，经研究者评估，脂质体治疗的ORR为36%，其中2例完全缓解，22例部分缓解。DCR为80.3%。患者接受了严格的预处理，平均以前接受了3.3次治疗。我们报告了广泛年龄段的转移性黑色素瘤患者的持久反应，在那些接受过抗CTLA-4和BRAF靶向治疗的患者中，无论BRAF突变状态如何，PD-L1高和低状态的患者都是如此。我们已经提供了几次关于队列2的中位DOR的更新，最近一次是在2021年1月，我们宣布，根据调查者的评估，经过28.1个月的中位研究随访后，队列2的中位DOR仍然没有达到。不良事件概况与潜在的晚期疾病以及淋巴枯竭和IL-2方案的概况基本一致。

C-144-01试验的Pivotal Cohort 4被招募来评估由IRC读出的ORR作为主要终点，这是基于我们对2018年第三季度与FDA举行的EOP2会议中与FDA讨论的解释。2018年10月，根据EOP2会议期间提供给FDA的数据，我们宣布lifileucel获得了FDA的RMAT称号。C-144-01试验的队列4于2019年3月开始招募，患者剂量于2020年1月完成。在第4队列中，共有87名患者接受了剂量治疗。根据调查者的判断，第4队列中有68名患者接受了两次放射学评估，获得了初步结果。Lifileucel显示ORR为32.4%，包括1个完全缓解和21个部分缓解，其中两个在数据切断时尚未通过随访确认，截至2020年3月16日的数据截止，DCR为72.1%，相当于5.3个月的中位研究随访。这一数据与在相似的研究随访中值持续时间下读出的Cohort 2数据是一致的。队列2在中位研究随访6个月时的ORR为33%。2020年10月，在与FDA进行了一次B型会议后，我们宣布，由于FDA的反馈，我们推迟了转移性黑色素瘤脂肪细胞的BLA提交，以便我们能够同时完善现有的效力分析和开发新的效力分析，我们预计在2021年提交我们的BLA。与此同时，我们还宣布，我们已经与FDA就第4组的最短随访时间达成一致，以支持我们提交的lifileucel治疗转移性黑色素瘤的BLA申请。

我们还在进行第二期临床试验C-145-04，这是一项多中心的关键试验，将评估lifileucel治疗复发、转移或持续性宫颈癌患者的安全性和有效性。2019年2月，lifileucel获得FDA的Fast Track指定，用于治疗在化疗时或化疗后病情进展的宫颈癌。2019年3月，修改了这项试验的方案，修改了ORR的主要终点，由IRC确定。2019年5月，lifileucel获得了FDA的BTD，用于治疗宫颈癌的开发。2019年6月1日，ASCO年会上报告了C-145-04临床试验的最新结果。在27例转移性宫颈癌患者中，用脂质体治疗的ORR为44%。在研究数据截断时，有3个完全应答和9个部分应答。DCR为85%。患者接受了大量的预处理，平均以前接受了2.4次治疗。还没有达到DOR的中位数。不良事件概况与潜在的晚期疾病以及淋巴枯竭和IL-2方案的概况基本一致。根据2019年6月与FDA举行的EOP2会议，我们认为C-

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145-04临床试验可能足以支持lifileucel注册用于治疗转移性宫颈癌患者。根据FDA的建议，对协议进行了修改，以进一步定义患者群体。2019年11月，为了评估lifileucel在宫颈癌治疗中的更广泛应用范围，我们进一步修改了C-145-04试验，通过增加额外的队列来收集关于早线患者和晚期患者的额外数据，以预期这一适应症的变化，包括针对以前接受过抗PD-1治疗的患者的队列2。这些额外的队列还允许在完成注册队列的登记后获得TIL治疗。2021年1月，我们宣布C-145-04试验的队列2已经完成登记，来自该队列的数据可能支持登记，因为预计宫颈患者的护理格局将发生变化。我们打算在2021年启动与FDA的对话，讨论宫颈癌脂肪细胞的BLA提交计划。

2020年11月，我们宣布，我们已经敲定了我们在NSCLC的潜在注册临床试验IOV-LUN-202的方案，以研究LN-145在没有驱动程序突变的复发或转移的NSCLC患者中的应用，这些患者以前接受过单一的批准的检查点抑制剂和化疗联合系统治疗。IOV-LUN-202临床试验包括三个队列。IOV-LUN-202临床试验的第1和第3组将招募PD-L1 TPS低于1%的患者，第2组将招募PD-L1 TPS大于或等于1%的患者。我们打算在2021年招募患者参加IOV-LUN-202临床试验。

C-145-03是我们的第二阶段多中心试验，旨在评估我们的候选产品LN-145治疗复发转移性HNSCC患者的安全性和有效性。2018年10月，我们报告说，到目前为止，C-145-03临床试验中13名患者的初步数据产生了31%的ORR，DOR从2.8个月到7.6个月不等。不良事件描述与以前的报道保持一致。我们重新设计了我们的C-145-03试验，以包括多个队列，以便允许使用多种制造方法生产的TIL疗法的剂量，包括我们的第二代制造工艺、第三代制造工艺和我们的PD-1选择的TIL制造工艺。我们的PD-1精选TIL制造工艺产生了我们称为LN-145-S1的产品。2021年1月，我们宣布在C-145-03临床试验达到其预先指定的登记目标后，我们将关闭该试验。

我们还在研究我们的TIL疗法在早期系列治疗中的潜力以及与培溴利珠单抗联合使用的可能性，并正在研究LN-145作为复发难治性NSCLC患者的单一疗法。IOV-COM-202是一项2期多中心试验，由7个队列组成，最多可招募135名患者。2019年5月，我们报道了第一名患者在IOV-COM-202试验中接受剂量。除了在美国进行登记外，IOV-COM-202试验还在加拿大和某些欧洲国家获得了监管部门的批准。在IOV-COM-202试验的队列2A中，我们招募了对包括抗PD-1/抗PD-L1治疗在内的先前免疫治疗天真的晚期、复发或转移性HNSCC患者。患者接受LN-145联合培溴利珠单抗治疗。我们在2020年11月的SITC会议上报告了正在进行的IOV-COM-202试验队列2A的结果如下。截至2020年10月16日，9名HNSCC患者接受了LN-145加培溴利珠单抗治疗，平均随访时间为8.6个月。9名患者和8名患者的安全性和有效性分别可评估。4例患者有明确的客观应答，ORR为44%，包括1例完全应答和3例部分应答。未达到中位数DOR。在数据截止时，9名患者的疾病控制率为89%，在8名可评估的患者中，有7名(87.5%)的靶病变减少。既往治疗的中位数为1.0次，89%的患者接受过化疗。4例HPV阳性，3例HPV阴性，2例HPV状态不明。TEAE图谱与潜在的晚期疾病和已知的培溴利珠单抗、淋巴枯竭和IL-2方案的不良事件图谱是一致的。最常见的TEAE，发生在50%以上的可评估对象中, 有寒战、贫血、低血压、恶心、发热和血小板减少。

2019年11月，我们宣布我们的PBL疗法的IND IOV-2001获得了FDA的授权，我们赞助的使用这种疗法的临床试验IOV-CLL-01获准继续进行。IOV-2001是一种非转基因的多克隆T细胞产品，从患者的血液中提取50毫升，用9天的工艺制造而成。IOV-CLL-01是一项1/2期临床试验，评估IOV-2001在复发或难治性CLL或SLL患者中的安全性和有效性。IOV-CLL-01试验预计将招募大约70名患者。

作为我们与MDACC合作计划的一部分，2018年启动了两个第二阶段试验。这两项试验都是由MDACC赞助的。第一项试验NCT03449108旨在研究我们使用我们的制造工艺生产的LN-145，用于治疗软组织肉瘤、骨肉瘤、耐铂卵巢癌和甲状腺癌患者。与MDACC合作的第二个试验NCT03610490也在进行中。这项试验正在治疗对铂耐药的卵巢癌、胰腺癌和结直肠癌患者。这项试验使用MDACC使用urelumab制造的TIL，urelumab是一种4-1BB激动型抗体，作为制造过程的一部分。使用此制造过程获得的数据可能不能代表我们使用第二代制造过程的数据。

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我们还与CHUM、耶鲁大学和莫菲特合作，对其他适应症的TIL疗法进行研究人员赞助的临床试验。CHUM和Moffitt赞助的临床试验使用或将使用由不同制造工艺制造的TIL，这可能不能代表我们使用第二代制造工艺的数据。

下图汇总了我们目前的候选产品和选定的研究人员赞助的概念验证研究：

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我们开发了名为Gen 3的第三代制造流程。Gen 3的流程比Gen 2更短。我们在NSCLC的IOV-COM-202试验的1C组和NSCLC的IOV-LUN-202试验的3组中使用了Gen 3制造流程，并曾在HNSCC的C-145-03试验中使用过它。

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我们目前拥有20多项与我们的第二代制造工艺相关的癌症组合物和治疗方法的已授予或允许的美国和国际专利，包括美国专利号10,130,659，10,166,257，10,272,113，10,363,273，10,398,734，10,420,799，10,463,697，10,537,595，10,646,517，10,653,723，10,693,330，10,695,372，10,894,063，以及我们预计，这些与第二代制造工艺相关的专利的有效期将延长至2038年1月，不包括任何可能的专利期延长或调整。我们拥有和授权的知识产权组合还包括与TIL、MIL和PBL疗法有关的专利申请；基于肿瘤的冷冻TIL技术；残留TIL和消化TIL的成分、方法和过程；使用TIL疗法治疗多种癌症的方法；TIL、MIL和PBL疗法的制造方法；共刺激分子在TIL疗法和制造中的使用；稳定和短暂的转基因TIL疗法；免疫检查点抑制剂与TIL疗法联合使用的方法。

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2020年1月，我们获得了诺华公司的许可，可以开发和商业化一种抗体细胞因子植入蛋白，我们称之为IOV-3001。根据协议，我们向诺华公司支付了预付款，并可能支付在IOV-3001临床开发的不同阶段启动患者剂量以及在美国、欧盟和日本批准一种潜在产品所涉及的里程碑。诺华公司还有权从IOV-3001的商业销售中获得中低个位数百分比的版税。此外，2020年1月，我们宣布与Cellectis公司达成研究合作和全球独家许可协议，Cellectis公司是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发基于基因编辑的同种异体嵌合抗原受体修饰T细胞的免疫疗法，根据该协议，我们获得了Cellectis公司的某些TALEN技术的许可，以便开发经过基因编辑的TIL，以创造潜在更有效的癌症疗法。全球独家许可使我们能够使用TALEN技术处理多个基因靶点来修改TIL，用于治疗几种癌症适应症。许可证的财务条款包括

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我们向Cellectis支付的开发、监管和销售里程碑付款，以及根据TALEN改性TIL产品的净销售额支付的特许权使用费。

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截至2020年和2019年12月31日止三个年度的经营业绩

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。作为一家目前正在从事新型癌症免疫治疗产品开发的临床阶段公司，自我们成立以来，我们还没有从生物技术业务或其他方面获得任何收入。我们未来创造收入的能力将取决于我们完成候选产品的开发并获得监管部门批准的能力。到目前为止，我们的主要资金来源是各种公开和非公开发行我们的股本证券(普通股和优先股)的收益、行使期权和认股权证以及利息收入。自2017年以来，我们的主要资金来源一直是公开出售我们的普通股。

收入

在分别截至2020年12月31日和2019年12月31日的三年中，我们没有产生任何收入，我们目前预计，自这些财务报表发布之日起的12个月内，我们不会从销售或许可我们的候选产品中产生任何重大收入。我们未来创造收入的能力将取决于我们完成候选产品开发并获得监管部门批准的能力。

成本和开支

研发费用(千)

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与截至2019年12月31日的年度相比，截至2020年12月31日的年度研发费用增加了3570万美元，增幅为22%。增加的主要原因是：(I)在全职研发员工和外部服务增加的推动下，工资总额和相关费用增加了2090万美元；(Ii)从诺华公司获得的进一步开发IOV-3001的许可证增加了1000万美元；(Iii)基于股票的补偿费用增加了830万美元；(Iv)由于所有试验的登记人数增加和新临床试验的启动，临床试验成本增加了660万美元。此外，研究耗材成本增加了80万美元，这也是造成这一增长的原因之一。这些增长被以下因素部分抵消：制造成本减少910万美元，原因是黑色素瘤Pivotal计划完成登记导致2020年生产运行减少；研究联盟费用减少230万美元，原因是新冠肺炎大流行影响了与我们的研究联盟合作伙伴进行临床试验的患者登记人数。

我们预计，随着我们为产品的商业化生产做准备，并继续进行其他适应症的临床试验，我们的研究和开发费用在未来几年将会增加。然而，很难确定我们目前或未来候选产品的临床前计划和临床试验的持续时间和完成成本。

我们临床试验和候选产品开发的持续时间、成本和时间将取决于一系列因素，这些因素包括但不限于登记参加试验的患者数量、每个患者的试验成本、纳入试验的地点数量、患者的停用率、患者随访的持续时间、候选产品的疗效和安全性，以及招募合格患者所需的时间长度。此外，我们候选产品的成功概率将取决于许多因素，包括竞争、制造能力和成本效率以及商业可行性。

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一般和行政费用(千)

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与截至2019年12月31日的年度相比，截至2020年12月31日的年度的一般和行政费用增加了1,940万美元，增幅为47%。增长的主要原因是：(I)股票薪酬支出增加830万美元，工资和相关支出增加710万美元，原因是全职一般和行政雇员人数增加以及平均股价上涨，(Ii)董事和高级管理人员保险费增加210万美元，(Iii)知识产权法律费用增加110万美元，以及(Iv)随着我们准备商业化，市场研究活动增加了110万美元。这些增加被旅费减少70万美元部分抵消。

一般和行政费用包括员工从事一般和行政活动的人事成本、法律费用、与营销和商业活动相关的费用、审计和税费、顾问和专业服务以及一般公司费用。我们预计，随着我们继续为商业化做准备，完成我们的制造设施，并支持预期的员工总数增加，2021年的一般和行政费用将会增加。

利息收入(千)

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利息收入来自我们的计息现金和投资余额。净利息收入减少700万美元，或75%，主要原因是2020年的利率与2019年同期相比有所下降。

净亏损(千)

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与截至2019年12月31日的财年相比，截至2020年12月31日的财年净亏损增加了6200万美元，增幅为31%。我们净亏损的增加是由于我们研发活动的持续扩大，临床试验的增加，以及我们公司基础设施的整体增长。我们预计，随着我们进一步投资于我们的研究和开发活动，包括我们的商业准备和临床开发，我们未来将继续出现净亏损。

截至2019年和2018年12月31日止三个年度的经营业绩

收入

在分别截至2019年12月31日和2018年12月31日的三年中，我们没有产生任何收入。

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成本和开支

研发费用(千)

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与截至2018年12月31日的年度相比，截至2019年12月31日的年度研发费用增加了6620万美元，增幅为66%。增加的主要原因是：(I)生产成本增加了2,740万美元，生产成本增加了，以支持正在进行的临床试验；(Ii)临床试验成本增加了2,140万美元，这是由于临床试验和购买临床试验药物的患者人数增加；以及(Iii)工资总额和相关费用增加了1,260万美元，以及随着我们扩大内部研究和临床开发，全职研发员工和专门顾问的数量增加了，以股份为基础的薪酬支出增加了210万美元；(Ii)由于我们扩大了内部研究和临床开发，临床试验成本增加了2,140万美元，以及(Iii)工资和相关费用增加了1,260万美元，以及以股份为基础的薪酬支出增加了210万美元，这是由于我们扩大了内部研究和临床开发

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一般和行政费用(千)

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与截至2018年12月31日的年度相比，截至2019年12月31日的年度一般和行政费用增加了1240万美元，增幅为44%。这一变化主要是由于工资和相关费用增加了380万美元，全职一般和行政员工人数增加推动的基于股票的薪酬支出增加了220万美元，知识产权法律成本增加了320万美元，以及随着我们为商业化做准备，市场研究活动增加了200万美元。

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利息收入(千)

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利息收入来自我们的计息现金和投资余额。净利息收入增加了470万美元，这是因为与2018年下半年我们开始购买短期投资的前一年相比，全年短期投资产生的利息收入更高。随着我们的现金、现金等价物和短期投资余额的减少，我们预计利息收入也会减少。

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净亏损(千)

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与截至2018年12月31日的财年相比，截至2019年12月31日的财年净亏损增加了7400万美元，增幅为60%。我们净亏损的增加是由于我们的研发活动继续扩大，临床试验和制造活动增加，以及我们公司基础设施的整体增长。

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流动性与资本资源

自成立以来，我们从运营中蒙受了亏损，产生了负现金流。我们预计2021年将继续出现重大亏损，在可预见的未来可能会出现重大亏损和运营现金流为负的情况。从历史上看，我们的运营资金来自各种公开和非公开发行的股本证券(普通股和优先股)、行使期权和认股权证以及利息收入。自2017年以来，我们的主要资金来源是公开出售普通股。

公司资本化

截至2020年12月31日，我们拥有面值0.000041666美元的普通股中的146,874,917股，面值0.001美元的A系列可转换优先股中的194股，以及面值0.001美元的B系列可转换优先股中的3,581,119股。A系列可转换优先股的流通股目前可转换为我们普通股的97,000股，B系列可转换优先股的流通股目前可转换为我们普通股的3,581,119股。A系列可转换优先股和B系列可转换优先股的股票没有投票权或应计股息。

2017年12月28日，我们向SEC提交了一份搁置登记声明，用于发行普通股、优先股、权证、权利、债务证券和单位，总金额高达2.5亿美元，我们称之为2017搁置登记声明。2017年《货架登记声明》于2018年1月19日宣布生效。2018年1月29日，我们根据2017年货架登记声明，以每股11.50美元的公开发行价出售了1500万股我们的普通股。扣除承保折扣和发售费用后，我们获得的毛收入约为1.725亿美元，净收益约为1.62亿美元。2017年货架登记表在2018年货架登记表生效时终止(如下所述)。

2018年9月7日，我们向SEC提交了一份搁置登记声明，用于发行普通股、优先股、权证、权利、债务证券和单位，总金额高达2.5亿美元，我们称之为2018年搁置登记声明。2018年10月3日，2018年货架登记声明宣布生效，根据该声明，我们可以根据该声明发行的证券总额随后通过我们根据证券法第462(B)条提交的生效后修正案增加了5000万美元。2018年10月17日，根据2018年货架登记声明，我们以每股9.97美元的公开发行价出售了2530万股普通股。扣除承保折扣和发售费用后，我们获得的毛收入约为2.522亿美元，净收益为2.367亿美元。2018年货架注册声明不再适用于未来的产品。

2019年9月17日，我们向SEC提交了一份货架登记声明，总金额高达4亿美元，我们称之为2019年货架登记声明。《2019年货架登记声明》于2019年9月24日宣布生效。2019年货架登记声明在2020年自动货架登记声明生效时终止(如下所述)。在2019年货架登记声明终止之前，没有出售任何股票。

2020年5月27日，我们向美国证券交易委员会提交了一份关于发行数额不定的货架证券的自动货架登记声明，我们称之为2020自动货架登记声明。2020年自动货架登记声明在向SEC备案后立即生效，2019年货架登记声明同时终止。

2020年6月2日，根据2020年自动货架登记声明，我们以每股31.00美元的公开发行价出售了19,475,806股普通股。扣除承保折扣和发售费用后，我们获得的毛收入为6.037亿美元，净收益为5.67亿美元。公开发售后，2020年自动货架登记声明仍可用于未来发行数额不定的货架证券。

未来，我们可能会定期发售一种或多种此类证券，其金额、价格和条款将在证券发售时和是否发售时公布。如果2020年货架注册声明涵盖的任何证券被要约出售，将准备一份招股说明书附录并提交给SEC，其中包含届时此类发行条款的具体信息。

我们目前正致力于抗击癌症的疗法的开发。我们没有任何商业产品，也没有从我们的生物制药业务中获得任何收入。我们目前预计不会产生任何