美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至2022年12月31日的财政年度

或

☐	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

从 到 的过渡期

委员会档案第001-41599号

Genelux 公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

特拉华州		77-0583529
(述明或其他司法管辖权 公司或组织)		(税务局雇主 识别号码)

唐斯盖特道套房230号2625号

加利福尼亚州西湖村91361

(主要执行办公室地址)

(邮政编码)

(805) 267-9889

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

每个班级的标题		交易 符号		各交易所名称 在其上注册的
普通股，每股票面价值0.001美元		GNLX		纳斯达克股市有限责任公司(纳斯达克资本市场)

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是，☐不是

如果注册人不需要根据该法第13或15(D)条提交报告，请用复选标记表示。是，☐不是

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是，☐不是

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是，否，☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见交易法规则12b-2中的大型加速申报公司、加速申报公司、较小报告公司、新兴成长型公司的定义。

大型加速文件服务器		☐		加速文件管理器		☐
非加速文件服务器				规模较小的报告公司
				新兴成长型公司

如果是一家新兴的成长型公司，请用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期 来遵守根据《交易所法案》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该内部控制是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何高管在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如 法案第12b-2条所定义)。是，☐不是

根据注册人的普通股在2023年3月27日的收盘价，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为5.051亿美元。

截至2023年3月27日，已发行普通股有24,553,470股。

以引用方式并入的文件

本年度报告Form 10-K第III部分引用注册人为其2023年股东年会提交的最终委托书中的某些信息，注册人打算在截至2022年12月31日的财政年度结束后120天内根据第14A条 提交该委托书(2023年委托书)。除通过引用明确包含在本10-K表中的信息外，2023年委托书不被视为作为本10-K表的一部分提交。

Genelux公司

表格10-K的年报

截至2022年12月31日止的年度

目录表

				页码
第一部分					1
第1项。		业务			1
第1A项。		风险因素			63
项目1B。		未解决的员工意见			133
第二项。		属性			133
第三项。		法律诉讼			134
第四项。		煤矿安全信息披露			134
第II部					135
第五项。		注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场			135
第六项。		已保留			136
第7项。		管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析			137
第7A项。		关于市场风险的定量和定性披露			151
第八项。		财务报表和补充数据			151
项目9		会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧			151
第9A项。		控制和程序			151
项目9B		其他信息			152
项目9C		关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露			152
第三部分					152
第10项。		董事、高管与公司治理			152
第11项。		高管薪酬			153
第12项。		某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项			153
第13项。		某些关系和相关交易，以及董事的独立性			153
第14项。		首席会计师费用及服务			153
第四部分					153
第15项。		展品和财务报表附表			153
第16项。		表格10-K摘要			156
签名					156

i

关于前瞻性陈述的特别说明

这份Form 10-K年度报告(本年度报告)包含符合联邦证券法 根据《1995年私人证券诉讼改革法》的安全港条款制定的前瞻性陈述。除本年度报告中包含的历史事实的陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们未来运营结果和财务状况、业务战略、研发成本的陈述；我们对我们唯一的候选产品Olvi-Vec进行临床试验的预期时间、成本和进行；Olvi-Vec的监管申请和批准的时间和可能性；我们将Olvi-Vec商业化的能力(如果获得批准)；Olvi-Vec的定价和报销(如果获得批准)；战略合作的潜在好处和我们达成战略安排的能力；未来运营的时机和成功的可能性、计划和管理目标；预期产品开发工作的未来结果，以及我们预期的未来融资需求，均为前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性 陈述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过以下术语来识别前瞻性陈述：可能、将、应该、预期、计划、预期、可能、意图、目标、项目、设想、相信、估计、预测、继续或这些术语的否定或其他类似表述。本年度报告中的前瞻性陈述仅为预测。我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和运营结果。这些前瞻性陈述仅代表截至本年度报告发布之日的情况，并受本年度报告中题为《风险因素》和《管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析》一节以及本年度报告其他部分所述的大量风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，有些是我们无法控制的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与 前瞻性陈述中预测的结果大不相同。此外，我们在一个不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。除非适用法律另有要求，我们不承担公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述的义务，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。但是，您应审阅我们将在本年度报告日期后不时向美国证券交易委员会(SEC)提交的报告中所述的 因素和风险。

此外，我们认为的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些 陈述基于截至本年度报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息为这些陈述提供了合理的基础，但这些信息可能是有限或不完整的。我们的声明不应被阅读，以表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。

与我们的业务相关的风险摘要

我们面临着与我们的业务相关的风险和不确定因素，其中许多是我们无法控制的。与我们的业务相关的一些重大风险包括：

•

我们自成立以来已蒙受重大亏损，并预计在可预见的未来，我们将蒙受重大且不断增加的亏损，我们可能永远无法实现或保持盈利。

•

我们将需要大量额外资金来推进我们的候选产品的开发，这些产品可能无法以可接受的条款提供，或者根本不能提供。如果无法获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划、潜在的商业化努力或其他运营。

•

我们的候选产品处于临床前和临床开发阶段，未被批准用于商业销售，可能永远不会获得监管部门的批准或成为商业上可行的产品。

•

我们的候选产品基于一种治疗癌症的新方法，这使得我们很难预测候选产品开发的时间和成本。

II

•

我们目前只有一种候选产品，Olvi-Vec，用于临床开发。如果该候选产品在临床开发中失败，将对我们的业务产生不利影响，并可能要求我们停止基于相同治疗方法的其他候选产品的开发。

•

临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，具有不确定的结果和严格的法规，可能会因为各种原因而出现延误。

•

更改候选产品制造或配方可能会导致额外成本或延迟。

•

如果我们无法及时生产和发布所需数量的任何候选产品，或未能遵守适用于生物制药制造商的严格法规，我们可能会在任何候选产品的开发和商业化方面面临延迟，或无法满足需求，并可能损失潜在的 收入。

•

如果我们不遵守联邦和州医保法，包括欺诈和滥用法律，我们可能面临重大处罚，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景将受到实质性损害。

•

我们受到严格且不断变化的美国和外国法律、法规、规则、合同义务、政策和其他与数据隐私和安全相关的义务的约束。我们实际或认为未能履行此类义务可能导致监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；业务中断 ；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售损失；以及其他不利的业务后果。

•

如果我们无法获得、维护和保护我们的技术和产品的知识产权 ，或者如果我们的知识产权不足，我们的竞争地位可能会受到损害。

•

我们高度依赖我们的关键人员，包括我们的首席执行官兼董事长总裁。如果我们不能成功地吸引、激励和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。

•

不利的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩、股价和前景产生严重的不利影响。

•

公共卫生危机，如大流行，包括新冠肺炎大流行，或类似的爆发可能 对我们的临床前研究和临床试验、业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

•

我们普通股的市场价格一直非常不稳定，由于许多我们无法控制的情况，我们的普通股价格可能会继续波动，这可能会给我们的股东带来重大损失。

三、

第一部分

项目1.业务

概述

Genelux是一家临床晚期生物制药公司，专注于为患有侵袭性和/或难以治疗的实体肿瘤类型的患者开发下一代溶瘤病毒免疫疗法流水线。我们最先进的候选产品Olvi-Vec (Olvimulogene Naniacirefvec)是痘苗病毒(VACV)的专利改良株，VACV是一种稳定的DNA病毒，具有很大的工程能力。我们已经达到了Olvi-VEC治疗铂类耐药/难治性卵巢癌(PRROC)第二期临床试验的预先设定的终点。利用我们专有的筛选技术和发现和开发平台(CHOICE)，我们开发了一个广泛的候选溶瘤VACV免疫治疗产品库 。这些药物通过医生偏好的给药技术，包括局部(例如，腹膜内)、局部和全身(例如，静脉)给药途径，在单一治疗和联合治疗环境中为多种肿瘤类型提供了潜在的实用价值。通过我们的CHOICE平台以及大量临床和临床前数据的支持，我们相信我们有能力开发一系列治疗方案，以满足那些对标准护理疗法(包括化疗)反应不显著或不满意的患者的高度未得到满足的医疗需求。从这个文库中，我们选择了Olvi-Vec，我们认为它具有潜在的抗肿瘤特性，包括强大的溶瘤特性(肿瘤细胞溶解)，并激活免疫系统的固有和适应性手臂，在肿瘤微环境中产生有利的变化。由Olvi-Vec产生的个性化和多模式免疫激活的设计目的是对病毒治疗单独和与其他现有治疗方式结合产生临床上有意义的抗肿瘤反应。我们相信，Olvi-VEC目前代表着整个溶瘤治疗领域最先进的临床开发计划，涉及病毒免疫疗法的非局部(即，非肿瘤内)给药。

2019年9月，我们完成了Olvi-Vec在严重预治疗的PRROC患者中的单臂开放标签1b/2期临床试验 。到目前为止，这项试验的数据表明，单一疗法的全身抗肿瘤反应和后续化疗的临床反应是有记录的。此外，没有达到剂量限制性毒性(DLT)或最大耐受量(MTD)，最常见的不良反应是流感样症状和腹痛。2015年11月，我们完成了Olvi-Vec在有记录的进展性疾病(PD)(即IV期癌症)患者中的开放标签第一阶段临床试验。我们这项研究的数据表明，Olvi-Vec治疗后肿瘤生长率发生了变化，Olvi-Vec可能对各种癌症有效，特别是那些被诊断为肺部疾病的癌症，包括非小细胞肺癌(NSCLC)。此外，没有达到MTD，静脉注射Olvi-Vec似乎耐受性良好。此外，我们完成了OLVI-VEC在实体器官癌症患者中的开放标签、非随机1期临床试验。我们这项研究的数据表明，大剂量和浓缩静脉注射Olvi-Vec会导致血液中持续的病毒药代动力学(PK)，并导致肿瘤组织的感染和免疫细胞的渗透。

根据我们的临床试验结果和与美国食品和药物管理局(FDA)的讨论，我们于2022年1月正式向我们在PRROC的Olvi-Vec第三阶段注册临床试验提交了我们的方案，并在2022年5月的方案修正案中进行了微小的澄清修改。我们还在2021年为我们的新内部制造工艺提交了两项研究新药(IND)申请修正案，试图证明在我们新的内部工艺下生产的产品与我们在PRROC的Olvi-Vec第二阶段临床试验中使用的产品具有可比性。我们在2021年12月和2022年2月对FDA关于 制造修正案的评论做出了回应。2022年7月，我们收到并回应了FDA对我们临床试验中使用的一种分析方法的额外评论。我们的Olvi-Vec在PRROC的第三阶段注册临床试验于2022年第三季度开始 登记。

2021年9月，我们与Newsoara生物制药有限公司(Newsoara)签订了一项许可协议(Newsoara许可)，根据该协议，我们授予Newsoara在中国研究、开发、商业化或开发Olvi-Vec的独家许可，该许可包括大陆中国、台湾、香港和

1

澳门，用于所有人类诊断、预防和治疗用途(Newsoara领域)。根据Newsoara许可证，Newsoara还向我们授予独家和有版税的许可证，允许我们在境外开发、商业化和利用Newsoara开发的任何衍生产品。此外，Newsoara必须使用商业上合理的努力，在适用Newsoara油田的 区域内研究、开发、制造许可产品并将其商业化，并独自承担与此类活动相关的所有成本和开支。根据FDA的授权，我们预计将于2023年上半年启动一项开放标签、随机和受控的2期临床试验，旨在评估静脉注射Olvi-Vec溶瘤VACV的有效性和安全性，随后将根据国家综合癌症网络(NCCN)指南对美国复发的NSCLC患者进行治疗，该试验将由Newsoara提供全部资金。我们计划在我们目前开放的IND下进行这项试验，并可能在获得监管授权的情况下，与美国的Newsoara和中国一起启动一项跨地区的临床试验。我们还预计Newsoara将在2023年上半年启动Olvi-Vec在复发小细胞肺癌患者中的第一阶段临床试验，然后在中国启动复发非小细胞肺癌和复发卵巢癌的临床试验。

通过我们的选择发现平台，我们已经开发了一个广泛的潜在候选产品库，并计划在内部或通过合作伙伴关系开发更多用于人类和动物健康应用的溶瘤免疫疗法产品。重要的是，我们的溶瘤免疫疗法候选产品 是现成的个性化免疫疗法。换句话说，虽然我们给不同的患者使用相同的病毒产品，但产生的细胞免疫反应是针对该患者独特的新抗原的。例如， 除了Olvi-Vec之外，从我们的库中开发的其他候选产品包括V2ACT免疫疗法和V-VET1。我们与TVAX Biomedical Inc.(TVAX)成立了V2ACT Treateutics，LLC(V2ACT)，这是一家合资企业，目的是开发V2ACT候选产品并将其商业化，V2ACT免疫疗法结合了溶瘤病毒(例如Olvi-Vec)和新抗原启动的癌症过继细胞疗法(NACT)。

我们认为，V2ACT免疫疗法可能比其他方法具有显著的优势，例如阻断单一细胞途径的靶向疗法，或依赖于单一抗原或少量新抗原的疫苗，因为使用多余的生物途径可能克服此类途径的治疗抑制，并导致临床复发。我们还相信，与其他一些个性化免疫疗法相比，我们的制造能力更具成本效益和效率，这些个性化免疫疗法需要为每个患者提供单独的产品制剂，成本很高。2020年10月，V2ACT提交了IND申请，并获得FDA的授权，启动1b/2a期临床试验，研究V2ACT免疫疗法作为新诊断的可手术切除的胰腺癌的治疗方法。此 临床试验尚未计划启动。

2021年11月，经2022年2月和2022年4月修订后，我们与Elias Animal Health LLC(Elias)签订了 许可协议(Elias许可)，根据该协议，我们授予Elias在全球范围内进行研究、开发、使用、销售、要约销售、销售、进口和以其他方式 商业化在非人类动物(Elias Field)癌症诊断、预防和治疗中含有V-VET1溶瘤病毒的任何和所有兽医产品的许可。根据Elias许可证，Elias还向我们授予了独家、全额支付和免版税的许可证，允许我们使用Elias开发的数据和结果来开发、商业化和开发Elias领域以外的任何治疗性病毒。此外，Elias需要使用商业上合理的努力 来研究、开发许可产品并将其商业化，并独自承担与此类活动相关的所有成本和开支，包括为Elias领域的许可产品获得监管批准所需的所有研究和临床试验。

2

下表总结了我们的临床开发流程：

1

商业权利

1a Genelux： 全球(不包括大中国)；Newsoara(大中国)

1bV2ACT免疫疗法：全球(不包括大中国)

1cELIAS：全球

2	我们在我们的3期临床试验中招募了第一名患者。

3	根据我们之前完成的对实体肿瘤患者静脉注射Olvi-Vec的第一阶段临床试验的结果，我们计划启动Olvi-Vec治疗复发NSCLC的第二阶段临床试验。

4	Newsoara已向中国医疗产品协会提交了IND和方案。

5	V2ACT具有此候选产品的活动IND。1b/2a期临床试验尚未计划启动。

6	伊莱亚斯正在开发一种疗效试验。

我们是由洛马林达大学的一个学术团队于2001年创立的，该团队由Aladar A.Szalay博士领导，Aladar A.Szalay博士是监测基因调控以及使用发光蛋白质或蛋白质融合进行全细胞和活体成像方面的国际公认的领导者。我们组建了一支经验丰富的业务领导团队，在肿瘤治疗方面拥有丰富的经验，包括推动候选产品从临床前研究到临床开发和商业化。Thomas D.Zindrick，J.D.，首席执行官兼董事长总裁此前曾在阿米泰克治疗解决方案公司担任总裁兼首席执行官和董事 职位，并在安进公司担任过各种高管管理职位，包括协理副总裁总裁、总法律顾问和首席合规官，并在陶氏化学公司担任责任日益增加的法律职位。董事首席独立董事詹姆斯·L·泰里曾在雅培担任过多个高管职务，其中包括环球医药执行副总裁总裁，曾在Sugen，Inc.担任总裁一职，还曾在百时美施贵宝公司和辉瑞公司担任过管理职务。

3

我们的战略

我们的战略是利用我们在溶瘤病毒临床开发方面的深厚内部能力，创建一家领先的免疫疗法公司，发现、开发和商业化用于治疗各种癌症的下一代产品，包括实体瘤，其中许多癌症是最难治疗的癌症之一。我们专注于临床项目的执行和成功，随着时间的推移，我们将把我们的组织建设成一家完全整合的治疗公司。我们战略的关键要素包括：

•

通过临床开发推进我们的主要候选产品Olvi-Vec，并寻求监管部门的批准。2022年1月，我们正式向FDA提交了我们的方案，用于我们的随机对照3期注册临床试验，涉及约186名PRROC患者的腹膜腔内注射Olvi-Vec，并在2022年5月的方案修正案中进行了微小的澄清修改。我们在中华民国的Olvi-Vec第三阶段注册试验于2022年第三季度开始注册。

•

利用我们的内部制造设施，扩大和加强我们的内部制造能力。我们拥有强大的内部药物开发和制造能力，并已在加利福尼亚州圣地亚哥建立、配备并正在运营自己的cGMP制造工厂，用于生产多种产品的cGMP。 我们的工厂正在生产cGMP材料，如果获得批准，我们打算将其用于我们后续的Olvi-Vec临床试验和Olvi-Vec的初始商业启动。我们计划继续投资于提高我们的制造能力。

•

与我们的战略合作伙伴Newsoara一起支持Olvi-Vec的临床和商业开发，为中国提供建议和协调临床试验的设计和启动，并提供产品供应和技术转让。根据FDA的授权，我们预计将于2023年上半年启动一项旨在评估静脉注射Olvi-Vec溶瘤VACV的有效性和安全性的2期开放标签随机对照临床试验，然后根据NCCN指南对美国复发的NSCLC患者进行治疗，该试验将由Newsoara提供全部资金。我们计划在我们目前开放的IND下进行这项试验，并可能在获得监管授权的情况下，与Newsoara在美国和中国一起启动一项多地区临床试验。我们还预计Newsoara将在2023年上半年启动Olvi-Vec在复发小细胞肺癌患者中的第一阶段临床试验，然后在中国启动复发非小细胞肺癌和复发卵巢癌的试验。Newsoara将全部资助所有这些试验。

•

为Olvi-Vec和我们的其他候选人类治疗产品寻求更多的开发和商业合作，同时在关键地理区域保留重要的经济和商业权利。我们打算保留我们的候选产品在美国的权利，并发展一个专注于肿瘤学的商业组织，拥有 内部和/或合同资源。当经济上具有吸引力时，我们打算通过与领先的生物制药公司在那些我们不太可能独自进行开发和商业化的地区建立战略合作伙伴关系，加快我们候选产品的开发和商业化，并让患者能够接触到我们的产品。

•

利用我们的精选发现平台，构建针对多种免疫机制的肿瘤学候选产品组合，并将这些候选产品应用于临床开发。我们计划通过持续的产品开发和对我们的CHOICE平台产生的VACV候选产品的投资，继续巩固我们在溶瘤病毒免疫治疗领域的领先地位。我们计划将至少一种下一代溶瘤病毒引入临床，旨在进一步优化递送和激活多种免疫机制，以治疗广泛的癌症。

•

支持我们的合资企业V2ACT进行V2ACT免疫疗法的临床和商业开发，为临床试验的设计和启动提供建议和协调，并提供技术转让和可选的合同支持服务。V2ACT在治疗新诊断的可手术切除的胰腺癌的1/2a期试验中，为V2ACT免疫疗法的临床研究持有活跃的IND。这项临床试验尚未计划启动。我们和TVAX打算利用我们各自的临床、监管和制造能力来有效地 进一步开发该计划，从而从战略上构建我们的新型免疫治疗平台，以建立一个强大的管道。

•

支持Elias开发和商业化V-VET1，为临床试验的设计和启动提供建议和协调，并提供技术转让和可选的合同制造。2021年11月，我们向Elias授予了我们V-VET1临床项目的全球独家许可。目前，我们正在完成V-VET1向Elias的技术转让。

4

免疫肿瘤学背景和现有治疗方法的局限性

癌症是一种广泛的疾病，在这些疾病中，正常细胞转化为快速且不受控制的细胞分裂状态，通常会导致肿瘤。癌症起源于体内的特定组织，如肺或卵巢，随着疾病的发展，癌症往往会扩散或转移，如果不加以控制，可能会导致死亡。肿瘤由多种细胞组成，包括癌细胞和人体自身的免疫细胞。肿瘤的组成和类型决定了特定癌症的侵袭性，它对治疗的敏感性，最终决定了患者的预后。

从历史上看，癌症的治疗仅限于手术切除、细胞毒性化疗和/或放射治疗。然而，这些治疗不是长期的解决方案，因为不是所有的癌细胞都可能被杀死或从患者体内移除，而那些留下来的癌细胞可能会随着时间的推移而对标准护理治疗产生抗药性。

另一种潜在的癌症治疗方法是通过针对个别肿瘤的特定基因变化来激活免疫系统，并重新定向患者的免疫系统以消除肿瘤。

免疫系统包含许多不同的细胞类型，分为两大类：先天免疫系统的细胞和获得性免疫系统的细胞。先天免疫系统是一种一线的、普遍存在的、非特异性的防御机制，涉及一组不同的细胞，这些细胞对任何异物，特别是微生物病原体和寄生虫以及肿瘤细胞都能产生快速的反应。获得性免疫系统是针对特定外来或突变蛋白(称为抗原)的第二道防线，当天然免疫系统释放信号激活并从获得性免疫系统招募细胞时，它就会被触发。适应性免疫系统由T细胞和B细胞组成，它们可以形成免疫记忆，因此在重新输入初始抗原时被激活。免疫系统的先天和适应性成分的激活被认为是人体诱导有效的抗癌免疫反应所必需的。

最近发展了免疫肿瘤疗法，以激活或调节某些患者的抗癌免疫反应。不幸的是，大多数患者要么没有资格接受这些治疗，要么对这些治疗没有反应。例如，一般来说，只有大约15%-60%的患者对免疫检查点抑制剂(ICIS)有反应，对于某些癌症类型，如复发性卵巢癌或程序性死亡配体阴性的癌症，应答率低于10%。虽然这些疗法提高了一些患者的癌症治疗水平，但许多人仍然得不到足够的治疗。

肿瘤对抗癌治疗有许多防御机制，这就是为什么癌症患者通常对最初的治疗有反应，但当肿瘤重新生长时又会复发。为了克服这些防御机制，人们普遍认为，需要多种行动机制来释放现有治疗的全部潜力。鉴于当前护理标准的局限性，无论是传统癌症疗法还是较新的免疫肿瘤疗法，仍然迫切需要新的治疗方案，为癌症患者提供更好的临床结果。

我们看到了通过激活先天免疫系统和获得性免疫系统来刺激强大的抗肿瘤反应的疗法的巨大机会，并通过使癌细胞更容易接受后续治疗来改变免疫抑制的肿瘤微环境。这包括使对标准护理疗法具有抵抗力的癌细胞致敏。

溶瘤免疫疗法是用病毒在肿瘤中选择性复制，而不是在正常组织中复制来治疗癌症。病毒免疫治疗通过病毒溶瘤的方式导致免疫原性肿瘤细胞死亡，其治疗益处是将所有肿瘤的新抗原暴露在免疫系统中。与正常组织相比，肿瘤新抗原在肿瘤中是独一无二的，因为它们是癌症发展过程中发生的基因变化的结果。免疫原性肿瘤细胞死亡触发先天和获得性免疫反应，并建立持久的抗肿瘤免疫，导致对现有肿瘤和以后可能形成的肿瘤的进一步破坏。我们认为，病毒免疫疗法是当今最有希望的方式，可以激活免疫系统的多个手臂，改善癌症患者的预后。

5

癌症是美国和世界范围内第二大常见死因，仅次于心血管疾病。美国癌症协会(ACS)估计，2022年预计将诊断出190万新的癌症病例，预计2022年约有60.9万美国人死于癌症。这一估计不包括不需要向癌症登记机构报告的基底细胞癌和鳞状细胞皮肤癌，以及除膀胱癌以外的原位癌(非浸润性癌)。根据国际癌症研究机构(IARC)的估计，2020年，全球约有1930万新的癌症病例，相应的估计癌症死亡人数为1000万。

尽管推出了数十种新的治疗方法，但死亡率预计仍将继续上升。根治性治疗需要消除所有癌细胞，包括癌症干细胞，这是目前系统性治疗很少能实现的目标。对于大多数患者来说，目前的全身治疗提供了递增的好处，但也有很大的毒副作用。对于一系列人类癌症的更安全、更有效的治疗，存在着巨大的未得到满足的医疗需求。

Genelux方法

溶瘤VACV

我们利用VACV作为我们治疗和诊断平台的主干。VACV是正痘病毒属的成员，含有单一的线性DNA基因组。与其他大型DNA病毒一样，VACV表现出更大的复杂性，与其他病毒相比，它对宿主复制的依赖较少。一些VACV毒株的DNA基因组已被测序，并发现编码约150至200个蛋白质。VACV颗粒包括大量病毒酶和相关因子，使病毒能够在宿主细胞细胞质内产生功能性信使核糖核酸(RNA)。因此，VACV高度独立于宿主细胞的功能，其基因组编码产生病毒粒子所需的大部分蛋白质，病毒粒子是病毒的传染性形式。

我们的方法是基于VACV的作用机制，它具有以下 我们认为适合临床应用的溶瘤病毒的特征：

•

不依赖于任何已知的受体，几乎可以感染任何类型的癌细胞；

•

多个外源基因表达的插入容量大(>25kb)；

•

遗传稳定性高；

•

缺乏已知的自然寄主；

•

与人类自然发生的疾病无关；

•

保留在细胞质中(通过整合到宿主基因组中来减轻其诱变的可能性)；

•

生命周期短，特点明确；

•

强大的裂解能力，高复制和增殖能力；

•

上调独特的促炎趋化因子/细胞因子和其他凋亡/细胞毒因子；

•

诱导Th1型免疫(细胞)反应，这是杀死癌症的最佳免疫反应；

•

耐受性好，副作用发生率低，以前作为根除天花的疫苗接种运动的骨干使用 ；

•

有限的预先存在的免疫力(随着时间的推移，免疫接种在1970年代在普通人群中结束)； 和

•

易于大规模生产高水平的活性病毒。

6

行动机制

溶瘤疫苗病毒免疫疗法，如Olvi-Vec，具有多种特性，使其有别于其他抗肿瘤疗法， 包括将所谓的免疫冷肿瘤转化为热肿瘤的能力：

与正常细胞相比，肿瘤细胞VACV的病毒感染表现出一种自然的趋向性，或通过被认为有助于选择性靶向肿瘤细胞的机制来高效感染特定细胞的能力。

•

细胞趋向性指在不同谱系或物种的培养细胞中观察到的病毒复制可以是允许的、半允许的或流产的。痘病毒与哺乳动物细胞的结合和进入是一个有效的过程。影响病毒复制效率的细胞内事件包括细胞周期状态、谱系和分化状态、宿主反式作用转录因子的可获得性以及其固有的抗病毒状态。有证据表明，有丝分裂刺激的静止细胞有利于病毒的复制；因此，预计VACV可能会在增殖细胞(如肿瘤细胞)中更有效地复制。

•

组织趋向性指在特定宿主器官或组织中经常观察到的病毒复制水平的增加，这可能受到介导细胞趋向性的因素以及组织特异性抗病毒反应的影响。VACV是相对较大的颗粒(直径350纳米)，需要泄漏的血管系统(开窗)才能将病毒转移到循环外。肿瘤中异常的血管生成信号导致血管系统泄漏和曲折。因此，在全身给药后，VACV优先传递或靶向肿瘤。

扩增和溶瘤一旦进入肿瘤细胞，VACV颗粒就会在细胞质中迅速复制。产生这种放大效应的原因包括：

•

受损的免疫监控指免疫过程的损害，如干扰素途径的下调，免疫系统的细胞通过该途径寻找和识别外来病原体，如细菌和病毒，或癌前和癌症细胞。肿瘤组织的免疫抑制性质创造了一个虚拟的避风港，有利于VACV在肿瘤组织中的存活，而不会受到免疫系统的干扰。此外，由于细胞抗病毒途径存在这样的缺陷，癌细胞也天生容易受到病毒感染。事实上，干扰素途径中的特定缺陷被认为是肿瘤溶解病毒治疗敏感性的潜在生物标志物。

•

遗传修饰指病毒基因组的一个或多个基因失活，以进一步 增强VACV在肿瘤组织中比正常组织中复制的优势。例如，胸苷激酶(TK)基因的失活迫使病毒依赖宿主细胞核苷酸，与静止的正常细胞相比，宿主细胞核苷酸在快速分裂的肿瘤细胞中更容易获得。

病毒复制最终导致肿瘤细胞坏死(溶瘤)，并将成熟的病毒颗粒释放到肿瘤中。这些新释放的病毒颗粒通过感染和杀死邻近的肿瘤细胞来重复这一过程。溶瘤过程也可以导致旁观者细胞的杀伤和肿瘤相关血管系统的病毒变化。

病毒颗粒和肿瘤抗原的释放在溶瘤过程中也利用身体的免疫系统来对抗癌症。当病毒颗粒开始摧毁肿瘤细胞时，肿瘤会释放肿瘤抗原和肿瘤细胞碎片，包括患者特有的新抗原，否则它们可能对免疫系统隐藏。这种坏死细胞死亡的过程释放了危险的细胞内标记，即危险相关的分子模式(DAMP)，而病毒产生了病原体相关的分子模式(PAMP)。

免疫刺激通过多个模式识别受体和PAMP的释放激活天然免疫系统，每个受体都导致干扰素的产生，从而激活自然杀伤细胞。天然免疫激活也有助于触发适应性抗癌免疫，在这种免疫中，抗原提呈细胞(APC)被吸引到受感染的肿瘤上。APC内化癌症抗原，包括新抗原，并将其输送回引流的淋巴结，在那里它们将抗原呈递给T细胞。

肿瘤消退-T细胞随后被准备好增殖和系统分散，以在全身寻找具有相同抗原的癌细胞，并摧毁远处的肿瘤沉积，增强的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)与许多实体肿瘤癌症的生存改善有关。因此，虽然溶瘤是一个重要的步骤，但一旦发展了抗肿瘤免疫刺激和免疫细胞记忆，就没有必要进行溶瘤(即持续的病毒存在)。肿瘤微环境中的炎性下跌也可以在随后的化疗或靶向治疗时启动或增强抗肿瘤反应。

7

下图展示了基于上述 因素的Olvi-Vec的预期作用机制：

鉴于其改变范式的生物学，我们相信VACV有潜力释放病毒免疫疗法的全部力量，并从根本上改变癌症的治疗方式。

发展计划

我们正在开发一条溶瘤免疫疗法临床和临床前候选产品的流水线，有可能满足肿瘤学中许多重要的未满足的医疗需求。具体地说，我们的临床和临床前候选产品旨在选择性地杀死肿瘤细胞，并针对患者的肿瘤新抗原诱导强大的免疫反应。

重要的是，我们的溶瘤免疫疗法产品是现成的个性化免疫疗法。换句话说，虽然我们给不同的患者使用相同的病毒产品，但产生的细胞免疫反应预计是针对该患者独特的新抗原的。

我们认为，与其他抗癌免疫激活方法相比，我们的方法可能提供显著的优势，例如阻断单一细胞途径的靶向疗法或依赖单一抗原或少量新抗原的疫苗，因为使用多余的生物途径可能克服此类方法的治疗抑制，并导致临床复发。我们还相信，与其他一些个性化免疫疗法相比，我们的制造能力更具成本效益和效率，这些个性化免疫疗法需要为每个患者提供单独的产品制剂，成本很高。

我们的技术广泛基于对基因工程生物的使用，如病毒、细菌和哺乳动物细胞(例如干细胞)，这些生物为肿瘤提供治疗和诊断构造。这种方法的深度和广度允许对肿瘤生物学的生物学机制有更深入的科学理解，并可能允许未来的发现和我们临床管道的扩展。

主要候选产品：Olvi-Vec

我们目前的开发重点是我们的领先候选产品Olvi-Vec(USAN：olvimulogene nanivenirefvec；实验室名称：GLV-1H68； 以前称为GL-ONC1)，这是一种VACV的遗传稳定、减毒李斯特病毒制剂研究所(LIVP)毒株。

我们通过整合三个外源基因表达盒对LIVP菌株进行了改造RUC-绿色荧光蛋白(一种融合基因雷尼拉荧光素酶和绿色荧光蛋白)；Lacz(ç-半乳糖苷酶基因来自大肠杆菌)；及古萨 (-葡萄糖醛酸苷酶来自大肠杆菌)有选择性地干扰非必要的牛痘基因(F14.5L、胸苷激酶(传统知识)和血凝素(哈))。下表列出了对LIVP菌株进行的基因组修饰的描述。

8

基因座		变化		基因		理理
F14.5L		失活		5.5K假想蛋白F14.5L		更高的肿瘤选择性
		插入		Renilla荧光素酶-Aequorea绿 荧光蛋白(RUC-GFP)		感染的视觉检测 细胞毒性 高免疫应答
J2R		失活		胸苷激酶		肿瘤选择性
		插入		-半乳糖苷酶(大肠杆菌)		高免疫反应；潜在的 酶前药疗法
A56R		失活		血凝素		降低传染性
		插入		-葡萄糖苷酸酶(大肠杆菌)		高免疫反应；潜在的 酶前药疗法

OLVI-VEC的临床研究进展

根据临床前研究的结果，我们正在开发Olvi-Vec用于治疗多种癌症，这些结果表明Olvi-Vec具有感染和直接杀死多种肿瘤细胞的潜力体外培养和体内并产生抗肿瘤免疫反应。到目前为止，Olvi-Vec已经在多个早期和中期临床试验中进行了研究，这些试验是通过区域、局部和系统给药，作为一种单一疗法，并与其他疗法相结合，在大约150名各种癌症类型的患者中进行。我们所有的临床试验都产生了数据，这些数据为我们未来的临床战略和试验设计提供了参考，涉及多个适应症和给药方法。

在我们的所有临床试验中，无论给药途径、给药方案或癌症类型，Olvi-Vec是：

•

观察到耐受性良好，无论是单次给药还是每周期多次给药，在任何试验中都没有达到MTD，也没有病毒进入环境的重大问题；

•

感染和选择性杀死肿瘤细胞，启动抗肿瘤反应，调节肿瘤微环境，包括使某些肿瘤对化疗重新敏感；

•

观察到在单一疗法环境中，在疾病控制(包括肿瘤生长减少)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和其他临床益处方面具有病毒剂量依赖的益处；以及

•

显示在联合治疗环境中增强化疗活性。

•

此外，在全身应用Olvi-Vec的临床试验中，Olvi-Vec为：

•

通过高剂量和浓缩剂量显示有可能克服预先存在的抗牛痘抗体水平；

•

即使在输液后两小时仍可在血液循环中检测到活病毒，我们认为这是病毒到达远端转移的充足时间；以及

•

可以感染肿瘤组织，减少循环中的肿瘤细胞。

9

下表总结了到目前为止已在大约150名患者中使用Olvi-Vec的临床试验。

临床试验总结

协议 数

审判 日期

指示

情态和 路线

剂量和 养生法

数量： 病人

治疗 相关SAE (3-5年级)

第一阶段目标/ 第2阶段终端

结果

GL-ONC1-002/MA(英国：阶段1-NCT00794131)

11/19/08至11/14/15

晚期实体瘤

作为静脉输液的单一疗法

第1阶段：第1至5b组：单剂/周期，28天周期 剂量：1×105最高可达3×10的PFU9PFU 队列6和 ^ 多剂量/ 周期-28天周期 剂量：1.667×107PFU至1.667×108PFU ×连续3天/周期 阶段1b：多次/单次剂量/周期 28、14或7天/周期1剂：1.667×109PFU×连续3天 周期2-6次：单次给药，每次3×109PFU或5×109PFU/周期

43

第一阶段： 队列5(1×10)中的一(1)名患者中有三个与治疗相关的严重不良反应(SAE)9PFU)： 3级小腿疼痛3级左腿僵硬3级动脉栓塞 在队列5a(3×10)中，1(1)名患者中有1例与治疗相关的SAE9PFU)： 3级天冬氨酸转氨酶(肝酶)水平 第一阶段乙： 8c队列中1(1)名患者发生1例与治疗相关的SAE(周期1：3剂@1.667× 109每个PFU； 109每个PFU)： 3级呼吸道 阻塞-气管

主要目标： 评估安全性和耐受性 次要目标：评估原发肿瘤和转移性疾病的抗肿瘤活性、感染和复制；以及抗痘苗病毒免疫反应。

耐受性良好，未达到MTD。 通过静脉途径传递的多个大剂量病毒： (A)证明是可行的： (I)扩展的PK(克服中和抗体)，(Ii)确认病毒感染，在给药部位远端的肿瘤部位和循环中的肿瘤细胞中复制，(Iii)诱导促炎反应和触发适应性免疫的激活 (B)证明可产生抗肿瘤活性和临床益处，包括依赖病毒剂量的总体生存益处，特别是在原发肺癌或其他有肺转移的肿瘤类型的患者中。在22名可评估的此类肺部疾病患者中，接受较低累积剂量的11名患者的MOS为4.6个月，而接受较高累积剂量的11名患者的MOS为16.8个月(p =0.026)；当进一步扩展分析时，五名患者 在接受最高累积剂量的11名患者中，累积剂量的MOS为4.6个月，而MOS为20.9个月(p = 0.002).

10

临床试验总结

协议 数

审判 日期

指示

情态和 路线

剂量和 养生法

数量： 病人

治疗 相关 SAE (3年级- 5)

第一阶段目标/ 第2阶段终端

结果

GL-ONC1-003/MSK(美国：第一阶段(调查人员赞助)-NCT01766739)

2013年1月11日至2001年1月20日

恶性胸腔积液与恶性胸膜间皮瘤或转移性疾病相关

胸膜腔内置管的单一疗法

单剂，连续3次完成 剂量：1×107PFU至6×109Pfu (多剂量队列)

18

未报告与治疗相关的SAE(3-5级)

主要目标：确定推荐的第二阶段剂量 次要目标：评估胸腔内给药的安全性和耐受性；肿瘤感染和复制；免疫反应；以及可能的治疗效果。

耐受性良好，无剂量限制毒性，未达到MTD 未检测到病毒脱落 在多次大剂量静脉注射病毒后，确认了病毒的可用性和胸液中的PK： 证实肿瘤组织中存在病毒感染和复制 与记录良好的历史数据相比，证实了上皮样亚型间皮瘤患者的生存优势的趋势。在所有上皮样亚型患者中，中位总生存期(MOS)为22.3个月，与历史上的14个月相比：对于那些没有再次手术的患者，MOS为23.4个月，而对于那些再次手术的患者，MOS为22.3个月，而历史上的MOS为19个月。

11

临床试验总结

协议号

审判 日期

指示

情态和 路线

剂量和 养生法

数量： 病人

治疗 相关 SAE (3年级- 5)

PH1目标/ PH2终端

结果

GL-ONC1-004/TUE(德国：阶段1-NCT01443260)

11/29/11至03/10/15

腹膜癌病

单一疗法作为腹膜腔内导管输送

每周期治疗一次(每28天)，最多4个周期 剂量：1×107高达1×10的PFU9PFU/ 周期

9

队列1(1×10)中的一(1)名患者发生1例与治疗相关的SAE7PFU)： 3级疲劳

主要目标：确定最大耐受量 次要目标：确定第二阶段的推荐剂量/时间表；抗肿瘤活性；评估肿瘤感染和复制；评估抗痘苗病毒免疫反应

耐受性良好，无剂量限制毒性，未达到MTD 确认肿瘤组织中的病毒感染和复制以及肿瘤细胞的溶瘤； 并诱导促炎反应和抗肿瘤免疫反应 证实了抗肿瘤活性：在接受一次以上剂量的6名患者中，67%的患者在RECIST 1.1中表现为SD(其中一名患者根据Choi标准表现为PR)。

GL-ONC1-005/UCSD(美国：阶段1-

09/05/11至

新诊断

联合治疗与

1个、2个或最多4个治疗

19

没有与治疗相关的SAE

主要目标：评估安全性和

耐受性良好，未达到MTD。

NCT01584284)

03/10/15

头颈部癌

顺铂静脉或团注与放射治疗

剂量：3×108最高可达3×10的PFU9PFU

(3-5级)报告

耐受性 次要：目标：评估病毒脱落 以评估肿瘤感染和复制，以及治疗结果。

未检测到病毒脱落 确认(一)病毒感染和肿瘤组织复制以及(二)诱导促炎反应和T细胞激活途径 已确认90%(17/19)ORR[CR为77%(13/17)]与有良好记录的历史数据相比，PFS和OS有利：HPV阴性IV期患者的1年无进展生存率(PFS)为66%，1年总生存率(OS)为86%，相对于历史数据，包括III期和IV期患者，1年PFS为60%，1年OS为70%。

12

临床试验总结

协议号

审判 日期

指示

情态和 路线

剂量和 养生法

数量： 病人

治疗 相关 SAE (3年级- 5)

PH1目标/ PH2终端

结果

GL-ONC1-011/UCSD(美国：第一阶段(调查人员赞助)-

03/21/16至03/25/20

实体器官癌

作为静脉注射的新辅助单一疗法

在第一周内每天治疗3到5次

5

没有与治疗相关的SAE(3-5级)

主要目标：评估患者的安全性和耐受性

耐受性良好，没有剂量限制毒性和未达到的MTD

NCT02714374)

静脉推注后手术切除肿瘤

剂量：2×109PFU×每日5剂或2，3，5×109PFU

已报告

正在接受手术 次要目标：评估肿瘤感染和复制 评估抗牛痘疫苗和抗肿瘤免疫应答

证实了全身输送途径的可行性：(I)在病毒输注完成后数小时在血液循环中检测到活病毒；(Ii)病毒在肿瘤组织中的感染和复制；以及(Iii)诱导更多的肿瘤浸润性淋巴细胞进入病毒感染的肿瘤组织

GL-ONC1-021/AHCI(美国：EAP-NCT03420430)

02/05/18-现在

晚期癌症(实体

作为静脉推注的单一疗法

在第一周内每天治疗3到5次

8

没有与治疗相关的SAE(3-5级)

主要目标：评估安全性和耐受性

耐受性良好，没有剂量限制毒性和未达到的MTD

肿瘤和血癌)

剂量：2×109PFU×每日5剂或2，3，5×109PFU

已报告

次要目标：评估临床益处

确认了单一疗法和免疫化疗的客观反应和临床益处。在接受Olvi-Vec准备的免疫化疗的三名实体瘤患者中，有两名有临床上显著的抗肿瘤效果。

13

临床试验总结

协议号

审判 日期

指示

情态和 路线

剂量和 养生法

数量： 病人

治疗 相关SAE(3年级-5)

PH1目标/PH2终端

结果

GL-ONC1-015/AHCI(美国：阶段1b/2-NCT02759588)

05/03/16-目前

白金 抗药性/ 耐火材料 卵巢 癌症， 输卵管 癌症或 主要 腹膜 癌病

IP融合AS 单一疗法 或作为 组合 通过以下方式治疗 卡铂 二重体 化疗 ± 贝伐单抗

3 × 109PFU × 2 连续 天数1× 1010PFU× 2 连续 2.5天× 1010 × 2 连续 日数

46

七种疗法-- 相关SAE 发生在六年内 (6)病人： 两(2)名患者 在队列1中(3× 109PFU×2 输液)： 三年级 呕吐 脱水 三(3) 入院的病人 队列A(3× 109PFU×2 输液)： 三年级 呕吐×2 患者3级 腹痛 等级 3 厌食症 一(1)名患者 在队列C中(3× 109PFU×2 输液)： 3级疲劳

主端点： 阶段1b：评估 安全性和耐受性 第二阶段A和B组： 评估进展情况- 自由生存 2期队列C& D：全面评估 响应率由 RECIST 1.1和 探索性目标： 所有人群：感染， 复制与癌症 杀灭细胞；和反 肿瘤免疫 回应；确认 Olvi-Vec的存在 在肿瘤组织中通过 VPA、 免疫组织化学 &qPCR；确定 高血压性脑脊髓炎的预后价值 循环中的肿瘤细胞

满足主端点 很好的容忍度，没有 剂量限制毒性 并且未达到MTD 确定的趋势是 有利的PFS、ORR 和操作系统。 中位数 PFS(MPFS)为11.0 几个月，ORR是 54%，操作系统为15.7% 月数与 有据可查 历史数据月，月， 至4.5的MPFS 几个月的时间里的病人 紧靠前一行 治疗 (历史上， MPFS一般 每一次递减 随后的行数 心理治疗。 探索性目标： 病毒式传播 感染和 肿瘤中的复制 组织和肿瘤术 肿瘤细胞的数量 已证实的病毒- 介导性调制 肿瘤免疫 微环境； 诱导抗肿瘤作用 免疫反应

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临床项目发展战略

之前进行的腹膜内研究(NCT01443260)是一项第一阶段试验，旨在测试各种给药方案，并主要评估各种实体肿瘤的安全性和耐受性以及翻译抗肿瘤效果。我们认为，这项研究的结果支持进入我们的1b/2期研究(NCT02759588)，进入耐药/难治性卵巢癌，我们认为该研究的结果支持进入第三阶段注册临床试验。

之前进行的静脉试验(NCT00794131；NCT01584284；NCT02714374；NCT03420430)都是第一阶段试验，旨在测试各种给药方案，主要是评估各种实体肿瘤的安全性和耐受性以及翻译抗肿瘤效果。我们相信这些研究的结果支持在多种实体肿瘤类型中静脉系统给药Olvi-Vec的进展。根据FDA的授权，我们预计将于2023年上半年启动一项旨在评估静脉注射Olvi-Vec溶瘤VACV的有效性和安全性的2期开放、随机和 对照临床试验，然后根据NCCN指南对美国复发的NSCLC患者进行治疗，该试验将由Newsoara提供全部资金。我们计划在我们目前开放的IND下进行这项试验，并可能在获得监管授权的情况下，与Newsoara在美国和中国一起启动一项多地区临床试验。我们还预计Newsoara将在2023年上半年启动Olvi-Vec在复发性小细胞肺癌患者中的第一阶段临床试验，然后在中国启动复发性非小细胞肺癌和复发卵巢癌的试验。

计划的系统性给药试验的估计登记人数如下所示。

赞助商		审判地点		指示		临床分期		病人(估计)		随机化
		我们		复发性非小细胞肺癌		第二阶段		~138		2:1
		中国		复发性OC		第一阶段/第二阶段		~150		2:1
				复发性非小细胞肺癌		第一阶段/第二阶段		~150		2:1
				复发性小细胞肺癌		第一阶段/第二阶段		~150		单臂

之前进行的胸腔内研究(NCT01766739)是一项由Investigator启动的第一阶段试验，旨在测试各种给药方案，主要评估各种实体肿瘤的安全性和耐受性以及翻译抗肿瘤效果。虽然我们认为试验结果值得进一步研究Olvi-Vec胸膜内系统给药，特别是在恶性胸膜间皮瘤中，但目前我们已决定将我们的资源投入到上述其他临床开发项目中。

卵巢癌项目

监测、流行病学和最终结果计划(SEER)数据库估计，卵巢癌是美国女性癌症死亡的第五大常见原因。根据GLOBOCAN 2020(由IARC编制)，2020年全球有313,959例卵巢癌病例和207,252例死亡，2018年全球有近60万妇女在确诊为卵巢癌的五年内存活(五年患病率)。报告还预测，到2035年，全球年发病率将增加到371,000人，死亡人数将增加到254,000人。美国癌症协会估计，到2022年，美国将新增约19880例卵巢癌病例，约12810例死于卵巢癌。SEER数据库估计，2019年美国估计有233,565名女性患有卵巢癌(包括那些已经治愈的女性)。大多数(约80%)对治疗有反应的人将复发。疾病复发后的中位总生存期为12个月或更短，使用单药化疗。

15

根据GlobalData(2019)的数据，2018年卵巢癌市场在美国、EU5(英国、德国、法国、意大利、西班牙)和日本这七个主要市场的价值为18亿美元，预计在接下来的十年中将增长到67亿美元，复合年增长率(CAGR)为14.4%。北美主导着卵巢癌诊断和治疗的全球市场，欧洲是第二大市场。由于人口老龄化，预计亚太地区未来几年将出现高增长，中国和印度是增长最快的市场。

根据内部研究和分析，我们估计我们现有产品在美国的市场潜力，从上市批准(2029年)起五年内，Olvi-Vec在PRROC患者中的第三阶段注册临床试验产生的初始标签适应症将达到约2.5亿美元的销售额。为了评估卵巢癌的初始市场机会(不包括早期患者或再治疗患者的潜在治疗)，我们回顾了公开可用的数据来源(例如SEER、Datamonitor)，并通过乘以相关卵巢癌患者人口(从年发病率和流行范围)和每个特定年份的卵巢癌市场份额来确定接受Olvi-Vec治疗的患者数量。我们估计，美国每年可寻址的PRROC患者人数约为10,000人。Olvi-Vec的主要市场假设最初假设PRROC患者是可寻址的人群，如果成功，他们将有资格获得与我们第三阶段注册临床试验产生的预期产品标签 一致的治疗，否则将根据当前的护理治疗标准接受铂类药物治疗。根据这些假设，我们估计每年大约有1250名患者将接受Olvi-Vec的治疗，根据针对这一适应症正在开发的类似产品的估计，这种药物的价格将为每位患者每年20万美元。随着Olvi-Vec的引入和预期对原本不符合铂类药物资格的肿瘤的重新致敏，我们预计实践将发生变化，可寻址的PRROC患者数量将增加；然而，我们目前的Olvi-Vec市场份额假设没有考虑到这一点。我们的预测受到许多假设、风险和不确定性的影响，这些假设、风险和不确定性可能会导致预测小于我们目前的估计。

在美国，所有阶段被诊断为卵巢癌的患者通常都会接受手术治疗，然后再进行以铂为基础的联合化疗(白金)。大多数新诊断的患者对铂(所谓的铂敏感)有反应 ，许多铂敏感患者有资格接受维持性多聚ADP核糖聚合酶治疗。不幸的是，大多数最初对铂类药物有反应的患者会复发，并对进一步的铂类药物治疗产生抵抗力。标准的PRROC治疗在很大程度上是姑息性的，依赖于单药非铂类化疗加或不加贝伐单抗。在对铂耐药的卵巢癌中，单一药物治疗通常导致10%至15%的总有效率(ORR)，3至4个月的PFS和大约12个月的OS。在一项由Hoffmann-La Roche赞助的在单剂非铂类化疗中加用阿瓦斯丁(贝伐单抗)治疗铂类耐药卵巢癌患者的研究中，贝伐单抗的加入使PFS增加了近一倍；然而，OS的3.3个月改善(13.3个月对16.6个月)没有统计学意义。非铂类单药疗法与贝伐单抗联合应用显示PFS显著增加。

尽管优化了手术和化疗方案，并启动了包括靶向治疗的临床试验，但大多数晚期PRROC患者不幸复发并最终产生化疗耐药。此外，重要的是，由于中毒，常见的治疗方法仍然与患者的生活质量下降有关。PRROC的治疗选择非常有限，在延长卵巢癌生存期方面只取得了有限的进展。与标准化疗相比，尚无已获批准的治疗方法能显著延长PRROC患者的总体生存时间。患有IV期浸润性上皮性卵巢癌的妇女的五年生存率仅为17%左右。因此，迫切需要开发新的治疗方法来解决上皮性卵巢癌的内在和获得性化疗耐药问题。

转移性卵巢癌的一个主要表现是广泛的腹膜转移，在晚期往往超出手术范围。我们认为腹膜转移，因为其巨大的表面积和容易在有限的空间内进入，是Olvi-VEC潜在的理想感染靶点。我们选择PRROC作为我们的第一个注册路径适应症，因为它代表了一种难以治疗的疾病，具有重大的未得到满足的医疗需求，而且腹膜内给药允许高剂量和浓缩的Olvi-Vec。

16

卵巢上皮癌、输卵管癌和原发腹膜癌在同一种组织中形成，并以相同的方式治疗。这些癌症在确诊时往往是晚期的。不太常见的卵巢肿瘤类型包括卵巢生殖细胞肿瘤和卵巢低恶性潜能肿瘤。上皮性卵巢癌仍然是最致命的妇科恶性肿瘤，这是由于相对较晚的发现、固有和获得性的化疗耐药，以及相对稳定的基因组组成，具有低突变负担、微卫星稳定的特征和罕见的PD-L1染色。

阶段1b/2(GL-ONC1-015/AHCI研究)

我们进行了Olvi-Vec的1b/2期临床试验，在连续两天的单轮治疗中给予大剂量的OLVI-VEC。登记参加试验的患者在登记时接受了严重的预治疗(中位数为之前的四个治疗路线)，患有PD，并患有PRROC，对常规化疗的反应较差。

在临床试验的1b阶段部分，共有11名患者在前两次剂量递增 队列中接受治疗。观察到Olvi-Vec耐受性良好，有短暂的夜间流感样症状。在治疗过程中每天静脉水化可缓解症状并防止脱水。临床或血清学指标没有观察到与病毒相关的严重器官毒性，也没有达到MTD。

在临床试验的第二阶段，我们实施了一个旨在治疗Olvi-Vec患者的 队列，剂量为1b阶段的第一个队列，大约六周后，患者接受了由铂类药物组成的化疗方案(+/-贝伐单抗)。观察到Olvi-Vec治疗耐受性良好，与之前的1b期结果一致。

Olvi-Vec单一疗法

观察到以下作用机制：(1)直接裂解？病毒在肿瘤内定植和复制，杀死腹水中的肿瘤细胞，减少循环中的肿瘤细胞；以及(2)免疫疗法病毒通过增强CD8+T细胞的肿瘤浸润和产生肿瘤特异性T细胞反应(TSTcR)来诱导免疫激活。通过腹水细胞学分析，证实了肿瘤细胞的杀伤和减少，以及免疫细胞的同时大量增加。

下图显示了在不同患者之间观察到的典型的肿瘤细胞和免疫细胞动态(即，治疗前(W1D3)腹水中明显的肿瘤细胞群在病毒注射后几天(W1D5，治疗后两天)内被清除，同时，在病毒治疗(W2D10，治疗后七天)后观察到免疫细胞的增加)。这种肿瘤细胞和免疫细胞的动态并不局限于腹腔。

17

在一个典型的患者中，通过干扰素-g(干扰素-g)ELISPOT试验证实，在OLVI-VEC单独治疗后30周，仍然可以检测到良好和持久的TSTcR。如下图所示，该患者接受了前九种化疗方案的严格预治疗，最后一种方案未能通过培美曲塞的治疗，在纳入我们的研究时，CT扫描显示出快速的帕金森病。患者外周血单个核细胞样本中未检测到TSTcR。根据RECIST 1.1标准，患者随后实现了客观有效，即部分缓解(PR)，衡量标准是患者肿瘤靶区的最大直径总和(SLD)从Olvi-Vec单一治疗中显著减少。实体肿瘤反应评估标准(RECIST)1.1是在成人和儿童癌症临床试验中客观衡量实体肿瘤对治疗反应的标准方法。RECIST 1.1将完全应答(CR)、PR、稳定疾病(SD)和PD定义如下：

类别		描述
完整的回应		所有肿瘤病变消失
部分响应		减少目标直径总和的30%以上
稳定期疾病		减少
进展性疾病		增加目标直径总和的20%以上

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如下图所示，更重要的是，我们通过ELISPOT分析证实了患者血液中有利且持续时间较长的TSTcR与CT扫描客观缓解PR的时间相吻合。

增强肿瘤的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和CD4+辅助T细胞的活性一直是免疫治疗策略的主要目标，并强调了病毒治疗的强大免疫激活作用及其作为免疫治疗的潜力。特别是，所谓的免疫排除表型，即高水平的T细胞和其他免疫细胞聚集在肿瘤边缘，但不能入侵恶性细胞巢，通常与较差的疾病结局有关，而不是炎症性或热性表型，后者肿瘤内免疫细胞丰富，并与肿瘤细胞直接结合。

为了研究病毒诱导的CD8+T细胞进入肿瘤组织的情况，对病毒治疗前后(开始后续化疗前)的成对肿瘤活检组织进行了多重免疫组织化学分析。下图显示，在两名有代表性的患者中，病毒诱导了大量的CD4+和CD8+T细胞进入肿瘤组织。这两个患者都有复发的癌症，在随后的铂类化疗后，通过RECIST 1.1获得了客观的缓解，PFS分别延长了11.4个月和13.0个月。

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在用多重免疫组织化学方法研究配对肿瘤活检组织中CD4+和CD8+T细胞浸润的同时，我们还分析了HALOTM浸润直方图上与勾勒出的肿瘤-间质界面(在x轴上设置为0)关系较远的T细胞的数量，x轴向左侧的负值表示肿瘤 区域，右侧的正值表示非肿瘤间质区域。在5名有代表性的患者中，CD4+和CD8+T细胞发生所谓的左移，更深地进入肿瘤区域(即远离间质)。下图显示了上述CD8+数据。

在试验的1b期和 期两个阶段都观察到了单一疗法的临床显著抗肿瘤效果。

如下图所示，在试验的1b阶段，临床受益率(CR+PR+SD) 是11名患者中的8名(73%)；11名患者中有4名(36%)目标皮损的SLD缩小，RECIST 1.1证实；38名单个目标皮损中有17名(45%)缩小，在SLD减少的4名患者中，所有目标皮损的大小都缩小了。

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如下图所示，≥15周的标准差为55%(11例患者中有6例)；11例患者中有4例(队列1中的3例和队列2中的1例)的PFS延长，分别为23、35、59(确认PR)和71周。此外，4名患者(队列1中的两名和队列2中的两名)显示，与患者立即接受化疗方案相比，PFS增加了一倍以上。

Olvi-Vec启动免疫化疗

接受Olvi-Vec免疫化疗的患者表现出对以铂为基础的治疗的反应性，他们以前被认为是耐药或难治的。如下图所示，这是由多个疗效评估终点(基于化疗前基线)记录的，例如通过CT扫描确定的RECIST 1.1标准和GCIG CA-125反应标准确定的ORR，以及由反应持续时间、PFS和OS确定的反应持久性。

重要的是，与既往的比较相比，接受Olvi-Vec免疫化疗的患者通常显示出显著的临床益处，特别是在RECIST 1.1的ORR方面(54%)，具有持久的有效率、中位PFS(11.0个月)和中位OS(15.7个月)。 从历史上看，RECIST 1.1的预期ORR将为

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试验结果超过了预先定义的阈值，即28名可评估患者中有13名或更多(最低43%)显示出RECIST 1.1的客观反应；总体而言，如下图所示，可通过RECIST 1.1评估的21名患者中有13名(54%)显示了RECIST 1.1的客观反应。

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在下图中，我们显示了三个示范性的难治铂(即在最后一次铂治疗期间进展)的结果，在登记时出现了进展性疾病和预计的短预期寿命。所有患者的PFS均超过其各自先前的任何一条线，并实现了目标 部分缓解，这表明Olvi-VEC免疫化疗有意义的临床益处。

大多数接受Olvi-Vec免疫化疗的患者表现出的临床益处超过了他们自己的上一次治疗(PFS为11.0个月对4.5个月)，并保持或改善了表现状态。在历史上，众所周知，复发性卵巢癌患者在随后的每一次治疗中都会经历PFS的减少。后续治疗路线的有效性已使用PFS比率进行了描述，任何大于1.3的比率都被认为具有临床意义。左侧Kaplan-Meyer生存曲线显示Olvi-Vec前中位PFS为4.5个月，Olvi-Vec后为11.0个月。右边的数字显示，74%的患者处于效应线的左侧，这表明相对于之前的治疗路线，Olvi-Vec启动的免疫化疗具有临床意义。

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重要的是，患者总体存活率的中位数超过了早期治疗方案的历史存活率。此外，20%的患者是长期幸存者，这通常被认为是临床有益的免疫疗法的标志。

奥维免疫化疗的潜在作用机制

我们认为，在这样一个对铂耐药/难治性疾病进行大量预处理的人群中，高应答率和显著延长的PFS可能是溶瘤VACV和化疗/贝伐单抗之间相互致敏机制的结果。

其中一种可能的机制是，Olvi-Vec可启动针对肿瘤(Neo)抗原的免疫激活，通过细胞毒性化疗导致免疫原性细胞死亡而进一步增强免疫活性。

将基于Olvi-Vec的免疫治疗与化疗相结合，可能对已建立的肿瘤具有特殊的临床益处，它通过随后的细胞毒性化疗(最初由病毒介导的疫苗接种)交叉呈现凋亡的肿瘤来提高肿瘤抗原特异性CD8+T细胞免疫反应。

卡铂/紫杉醇/吉西他滨也已知通过取消MDSC和T-reg活性来减少肿瘤诱导的免疫抑制。免疫原性细胞的死亡和化疗抑制信号的消除共同增强了病毒诱导的抗肿瘤免疫，为联合方案作为病毒诱导的免疫化疗的临床应用提供了可靠的理论依据。

我们相信，联合治疗方案建立了一种有效和稳健的机制，从而产生了观察到的临床结果。特别是，Olvi-Vec的溶瘤活性是通过释放肿瘤抗原(包括新抗原)和作为功能佐剂的病毒编码的外源抗原(包括痘苗病毒蛋白和病毒编码的转基因产物)的释放和免疫原性呈现来启动抗肿瘤免疫的。随后的细胞毒性化疗药物进一步导致免疫原性细胞死亡并取消抑制信号，从而有力地增强了病毒诱导的抗肿瘤免疫。我们相信，病毒引发的免疫化疗可能会在其他难以治疗的癌症适应症中产生强大而持久的临床益处。

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另一种可能的机制是STAT1上调，其中Olvi-Vec介导的STAT1上调可能会使耐药肿瘤对化疗重新敏感。高水平的STAT1蛋白，以及STAT1诱导的趋化因子和上皮内CD8+T细胞的浸润与卵巢癌化疗反应的改善和更好的PFS相关。

我们认为Olvi-Vec通过激活CD8+T细胞和肿瘤内的侵袭，通过免疫启动和基因表达谱的改变来改变肿瘤微环境，在这一过程中起着至关重要的作用。CD8+效应T细胞通过激活的STAT1信号，在消除卵巢癌间质介导的化疗耐药中发挥关键作用。

为了表征Olvi-Vec治疗对患者肿瘤微环境的影响，我们对成对(病毒治疗前后)的肿瘤活检组织进行了基因表达分析，其中包括770个基因，这些基因涉及肿瘤、微环境和免疫反应之间复杂的相互作用。值得注意的是，观察到的基因表达通常与积极的抗肿瘤治疗效果有关。例如，干扰素途径中STAT1的基因表达显著上调(p=0.008)， 与观察到的病毒诱导的CD8+T细胞在肿瘤内的涌入相结合，共同支持Olvi-Vec在消除卵巢癌对铂耐药方面的潜在作用。

PRROC发展计划：第三阶段注册试验

我们设想，Olvi-Vec免疫化疗可以克服化疗对终末期卵巢癌患者的影响，否则这些患者会考虑姑息治疗或使用历史上反应率较低的药物。在2021年3月与FDA举行的第二阶段结束会议期间，我们讨论了我们计划的第三阶段临床试验作为注册试验的潜力，之后，我们在PRROC启动了第三阶段注册试验。该试验是一项开放标签的随机对照设计(2：1随机化)，纳入在登记后6个月内接受最后一次白金治疗的患者(即对再次接受白金治疗无效的患者)。实验ARM患者将接受单周期(两剂)的Olvi-Vec腹腔注射，并在大约四周后接受以铂为基础的联用加贝伐单抗的方案，然后进行维持治疗。积极对照的ARM患者将接受铂类药物双联加贝伐单抗的方案，然后进行维持治疗。登记的患者约为186人。

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下图总结了第三阶段注册试验的研究设计。

我们于2022年1月正式向FDA提交了Olvi-Vec在PRROC的第三阶段注册临床试验的方案，并在2022年5月的方案修正案中进行了微小的澄清修改。2021年12月和2022年2月，我们回应了FDA对我们新的内部制造工艺的IND修正案的意见，试图证明在我们的新内部工艺下生产的产品与我们在PRROC的Olvi-Vec第二阶段临床试验中使用的产品具有可比性。2022年7月，我们对FDA关于我们临床试验中使用的一种分析方法的评论做出了回应。我们在中华民国的Olvi-Vec第三阶段注册临床试验于2022年第三季度开始登记。

系统管理计划

静脉注射病毒免疫疗法是一种有吸引力的方法，可以潜在地提高许多肿瘤患者的护理标准，因为它允许治疗患者的所有肿瘤，包括通常难以发现和治疗的微转移。从历史上看，临床实践中静脉注射溶瘤病毒存在一些免疫学挑战和潜在的限制。我们已经在研究静脉注射Olvi-Vec的几个临床试验中产生了有希望的数据，包括作为单一疗法的多个周期以及与化疗联合使用。

第一阶段临床试验(GL-ONC1-002)/MA

我们进行了一项开放、非随机的第一阶段临床试验，以评估在对晚期实体瘤患者进行单一静脉治疗时，Olvi-Vec的安全性和临床活性。患者被登记在不同的队列中，采用不同的剂量方案和不同的总累积剂量。共有43名患者接受治疗。

所有患者均进入试验，记录有帕金森病。大多数患者表现为IV期癌症，以及一小部分III期癌症。这些患者在进入试验时，之前的治疗都失败了，病情恶化。与基线肿瘤成像相比，从早期到晚期的13名患者在8、12、13、24周和长达48周的计算机断层扫描(CT)中有SD的放射证据。

CT扫描显示，Olvi-Vec治疗后肿瘤生长率发生了明显的变化。在这种情况下，患者之前的PDS治疗失败，但在接受Olvi-Vec治疗后肿瘤生长显著减少。比较帕金森病患者和SD患者的OS。在统计学上，两组之间存在显著差异(p=0.024)，这表明在进入PD试验的患者组中，Olvi-Vec疗法具有潜在的临床益处。观察到静脉注射Olvi-Vec耐受性良好，在本试验中未达到MTD。

肿瘤定植

免疫组织化学证实病毒在肿瘤活检组织中的定植。

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抗肿瘤细胞因子/趋化因子和生物标志物的一过性升高

为了阐明静脉注射Olvi-Vec的免疫刺激作用，我们对治疗后第8天的细胞因子水平与基线水平进行了免疫分析。总体而言，这项试验的数据显示了促炎反应的概况。

参与炎症和Th-1型相关免疫反应的各种蛋白质水平升高，包括急性期反应物、细胞因子和趋化因子。病毒治疗后，几种由干扰素-g或白介素1(IL-1)诱导的蛋白质显著增加，包括IP-10、ITAC、MCP-2或MCP-4(由IL-1和TNF诱导a)，除了干扰素-γ诱导因子IL-18的增加外，所有这些都间接表明病毒治疗后干扰素-γ和IL-1水平的升高。

CD4+和CD8+细胞亚群的增加

我们研究了外周血单核细胞免疫细胞反应对Olvi-VEC治疗反应的潜在影响。我们通过观察每个外周血单个核细胞亚群较基线的变化与Olvi-Vec治疗反应之间的关系，仅将可评估的患者纳入分析。7名SD患者中有6名患者在奥维治疗后第8天显示CD_4+CD_(69+)细胞(新激活的CD_4+细胞)增加，而PD患者在基线和治疗后第8天这些细胞的浓度没有显著差异(p=0.028)。同样，与PD患者相比，SD患者CD8+CD3+CD69+细胞(新激活的CTL)也有升高的趋势(p=0.13)。有趣的是，在7例SD患者中，6例CD19+细胞(B淋巴细胞)下降，而在10例PD患者中，5例B淋巴细胞水平降低，2例无变化，3例B细胞水平升高。

循环肿瘤细胞感染

我们使用CellSearch系统分析了接受Olvi-Vec治疗后的选定患者的血液，允许通过GFP荧光检测感染Olvi-Vec的循环肿瘤细胞。

已有抗痘苗病毒抗体滴度患者的临床益处

我们研究了抗痘苗病毒抗体效价的基线与Olvi-Vec抗肿瘤活性之间的可能关系。 参加这项试验的患者未能通过PD治疗。43例接受治疗的患者中，27例可通过CT进行评估，其中13例在治疗后至少12~24周出现SD。其他14名患者在12周时出现帕金森病。我们将这些患者分为低、中、高剂量组，并检查基线抗痘苗滴度(NAB)在治疗后对他们的SD或PD状态可能或可能没有影响。我们发现，直到第一次接种病毒后大约八天，抗牛痘病毒滴度才稳定下来，并且在重复注射病毒后不会继续增加。

只有在中等剂量水平，我们才发现SD和PD患者的基线NAB差异有统计学意义， 这表明基线NAB影响病毒治疗的结果。在中等剂量水平，基线NAB低或不存在的患者倾向于SD，而基线NAB高的患者倾向于PD(p=0.007)。在低剂量水平，较低的基线NAB滴度与SD状态没有显著相关性，而较高的基线NAB水平并不预示PD状态(p=0.18)。这是可以理解的，因为如此低的剂量很可能是次要的治疗。大剂量组与对照组比较，差异无统计学意义(p=0.74)。这告诉我们，无论先前存在的基线NAB水平如何，高剂量的病毒都可以有效地中和NAB，因此基线NAB滴度的存在不会对病毒治疗构成显著抑制或预测不良反应。

剂量依赖的临床益处

OLVI-VEC静脉给药超过几个月，作为晚期实体肿瘤患者的单一疗法，没有标准的护理选项，显示了多个静脉周期对OS的病毒剂量依赖性临床益处。出于以下分析的目的，病毒剂量以每个患者在所有周期中接收的总累积剂量表示。如上所述，43例晚期实体瘤患者在本研究中接受治疗。

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在下图中，我们显示，在43名患者中，接受最低累积剂量的21名患者的中位OS为6.2个月，而接受最高累积剂量的23名患者的中位OS为9.7个月。结果显示，OS有向高剂量组倾斜的趋势。

在下图中，我们进一步展示了在接受治疗的总人群中22名可评估的患者的结果，这些患者患有顽固性原发肺癌和/或其他类型的肺转移。在图1中，我们显示，在22名患者中，接受最低累积剂量的11名患者的中位OS为4.6个月，而其他11名接受最高累积剂量的患者的中位OS为16.8个月。结果显示，高剂量组在OS方面有显著的优势(p=0.026)。在图2中，当我们进一步扩展分析时，在22名患者中，接受最低累积剂量的5名患者的中位OS为4.6个月，而接受最高累积剂量的11名患者的中位OS为20.9个月。结果显示，高剂量组在OS方面有显著的优势(p=0.002)。

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这项研究的数据表明，Olvi-Vec可能对多种癌症具有活性，尤其是原发性肺癌引起的肺部疾病或其他癌症类型的肺转移，在免疫激活之前最初静脉给药，之后可能持续多个周期。

第一阶段临床试验(GL-ONC1-011/UCSD)

我们进行了一项开放的、非随机的第一阶段临床试验，在一个单周期中连续多天静脉注射Olvi-Vec，作为手术前实体器官癌症患者的新辅助治疗。这项研究的目的是在实体肿瘤患者中测试一种更积极的剂量方案，在手术前一周至一个月的一个周期内，连续几天静脉注射高剂量的 病毒。其目的是从患者身上获取和分析生物样本。由于这些手术是为了治疗目的，没有获得抗肿瘤活性的数据。 静脉治疗显示耐受性良好，没有DLTS的报道。

中和抗体动力学建议最佳给药方案

在Olvi-Vec治疗前后检测血液中的抗痘苗病毒抗体(NAB)水平。5名患者中有3名在第8天检测到大量NAB(这3名患者中有2名在第5天NAB水平较低)，另外2名患者在那个时间点未达到NAB水平。因此，这些数据表明，可能至少有五天的机会窗口，允许浓缩静脉注射病毒(例如，连续几天；甚至一天多次)，而不会有抗牛痘病毒NAB的显著中和作用。在一名有长期随访数据的患者中，NAB水平在治疗后6个月回落到低水平，接近基线水平。这一数据表明，在更长的时间内重复服药是可能的。总体而言，我们认为上述数据表明，连续四天的治疗计划可能会平衡病毒传递的效率和诊所安排的便利性。

由于患者在手术前在新辅助环境下接受病毒治疗，主要是为了治疗目的，我们无法确定这些患者对Olvi-Vec的治疗反应。然而，这项研究的数据表明，静脉注射高剂量和浓缩的Olvi-Vec(最多连续5天)会导致病毒在血液中的药代动力学，并导致感染和免疫细胞渗入肿瘤组织。

扩展访问计划(GL-ONC1-021/AHCI)

我们在Advent Health癌症研究所进行了一项开放式、非随机化的扩大准入研究，在此期间，在一个周期内连续多次静脉注射Olvi-Vec给晚期癌症患者，这些患者没有标准的护理或其他临床试验的资格，否则将提供临终关怀。

静脉治疗显示耐受性良好。由于患者接受了扩大获取方案下的病毒，生物采样受到限制，肿瘤活检材料也没有收集。

在接受Olvi-Vec启动的免疫化疗的三名实体肿瘤患者中，有两人观察到了临床上显著的抗肿瘤效果，第四名患者目前正在接受治疗，结果尚待公布。下面列出了两名具有临床显著结果的患者的病例报告。

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病例报告患者#21A-04：一位伴有肺和肝转移的高级别胰腺癌患者接受了每日连续五次静脉注射Olvi-Vec。根据静脉注射Olvi-Vec单一治疗的CT扫描记录的RECIST 1.1，患者实现了癌症生物标记物CA19.9下降59%和目标PR(目标病变面积比Olvi-Vec前减少38%)，如下图所示，PFS为18周。在随后的疾病进展后，患者随后接受化疗，并再次通过RECIST 1.1实现PR(从化疗前基线减少-30%的目标病变大小)，CA19.9下降83%，PFS下降31周。

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病例报告患者#21A-06：一位晚期复发转移性宫颈癌合并肺转移的患者也接受了每日连续五次的奥维-维克静脉注射。患者有疾病进展，与登记时的先前检查相比，双侧多发性肺肿瘤结节大小增加。在Olvi-Vec治疗后，治疗后6周的第一次CT扫描显示她的肿瘤病变生长停止；她的疾病稳定了24周。然后，患者在病毒治疗后继续接受铂双联和贝伐单抗治疗，并被调查者评估为有PR需要治疗。这位患者的PFS为70周，她的持续OS为36个月以上，表现良好。她目前治疗的内科肿瘤学家建议在需要时再次考虑Olvi-Vec病毒疗法。

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这项试验的数据表明，在卵巢以外的癌症中静脉注射Olvi-Vec免疫化疗，并结合铂类药物以外的治疗方案，可能会有实用价值。

Olvi-Vec免疫化疗治疗复发性非小细胞肺癌

我们打算通过静脉给药的第一个适应症是复发性非小细胞肺癌。非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，占所有肺癌诊断的80%-85%。最常见的非小细胞肺癌类型是鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌。转移性非小细胞肺癌预后较差。例如，IV期NSCLC患者的五年OS率不到5%。无论诊断阶段，复发疾病的存活率相似，中位数OS分别为6.6个月(I期)、6.7个月(II期)和6.9个月(III期)。初发或复发的IV期患者的中位OS为4.9个月。

经历复发或晚期非小细胞肺癌的患者几乎没有治疗选择，只能使用化疗或精密癌症药物进行治疗。最常用的方案包括顺铂或卡铂；与其他几种被批准用于治疗非小细胞肺癌的药物之一相结合；培美曲塞、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、伊立替康或长春瑞滨。贝伐单抗或雷穆单抗与化疗药物紫杉醇和卡铂联合使用，被FDA批准用于晚期非鳞状细胞肺癌的一线治疗。

尽管在治疗和管理复发晚期非小细胞肺癌方面取得了进展，但非小细胞肺癌仍是一个高度未得到满足的医疗需求，需要新的治疗方法来改善治疗结果，特别是在那些没有靶向治疗和/或免疫治疗的驱动程序突变的患者，或者对以前的治疗产生抵抗力的患者。根据Datamonitor2021年的数据，预计到2029年，非小细胞肺癌在七个主要市场(美国、欧盟5国和日本)的市场规模将达到390亿美元。随着人口老龄化，非小细胞肺癌市场的增长将在一定程度上受到事故案例增加的推动。此外，高价免疫肿瘤学和靶向流水线药物有望推动新疗法的采用，并延长一线及以后的治疗持续时间。根据我们的内部研究和对公开可用的数据源的分析，我们估计 我们现有产品的美国市场潜力，以及在经常性NSCLC中的标签扩展，到2029年至少达到10亿美元。我们的预测受许多假设、风险和不确定性的影响，这些假设、风险和不确定性可能会导致预测小于我们目前的估计。

复发性非小细胞肺癌发展计划：第二阶段临床试验

我们选择复发的NSCLC作为我们静脉注射Olvi-Vec免疫化疗的第一个注册路径适应症，因为在我们的GL-ONC1-002/MA和GL-ONC1-021/AHCI临床试验中，在肺部疾病(原发或转移)患者中产生了有希望的数据。我们认为，与其他肿瘤内注射且不易重复注射的病毒不同，静脉注射Olvi-Vec到肺部特别引人注目，因为它具有首过效应(即注射后病毒到达心脏，然后首先传输到肺部)。在临床前研究中，我们反复观察到静脉注射Olvi-Vec病毒可以根除多种肿瘤类型的远端肺转移。

根据FDA的授权，我们预计将于2023年上半年启动一项开放标签、随机和受控的2期临床试验，旨在评估静脉注射Olvi-Vec溶瘤VACV的有效性和安全性，然后根据NCCN指南对美国复发的NSCLC患者进行治疗，该试验将由Newsoara提供全部资金。我们计划在我们目前开放的IND下进行这项试验，并在获得监管部门授权的情况下，可能与纽索拉公司和中国一起在美国启动一项多地区临床试验。我们还预计Newsoara将在2023年上半年启动Olvi-VEC在复发小细胞肺癌患者中的第一阶段研究，然后在中国启动复发非小细胞肺癌和复发卵巢癌的试验。

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Olvi-Vec的其他潜在适应症

我们相信，我们的临床前和临床数据支持Olvi-Vec在液体或(转移性)实体肿瘤患者中的广泛发展，作为单一疗法或与其他疗法联合使用。我们目前的计划是通过静脉注射寻求更多的适应症来扩大我们的临床开发计划。其他适应症将从Olvi-Vec在临床前研究中显示出活性的20多种主要人类癌症中挑选出来，包括血液(其他白血病/淋巴瘤)、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、前列腺癌和皮肤癌(黑色素瘤)。

例如，一个计划扩展可能是在难治性和/或不能耐受护理标准的患者中进行Olvi-Vec的篮子试验，这些患者患有原发肺癌或有从其他原发肿瘤转移而来的肺癌，如乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肉瘤、膀胱癌、神经母细胞瘤和肾母细胞瘤。

第二个项目扩展可能包括临床试验，以评估Olvi-VEC在一线环境中的潜在治疗益处，例如在卵巢癌中。在这方面，我们在临床前研究中观察了Olvi-Vec与铂化合物联合使用的潜在益处，并在已完成的第一阶段临床试验中将Olvi-Vec与顺铂和放射联合作为新诊断的头颈癌患者的一线治疗方案。OLVI-VEC耐受性良好，在PFS和OS方面显示出良好的趋势。

我们认为，诱导免疫反应的潜力可能代表着控制肿瘤生长、防止肿瘤扩散、提高手术切除肿瘤的能力以及可能减少手术需要、减少或延缓复发的重要机制。

我们还可能通过地区交付寻求更多的适应症。潜在的适应症包括阑尾、结直肠癌和胃癌、其他妇科恶性肿瘤和腹膜间皮瘤。

与Newsoara达成许可协议

2021年9月，我们与Newsoara BioPharma Co.Ltd.(Newsoara)签订了一项许可协议(Newsoara许可)，根据该协议，我们 授予Newsoara研究、开发、商业化或利用(I)由我们控制的任何和所有溶瘤病毒，包括Olvi-Vec，但不包括V-VET1(许可病毒)；(Ii)由或

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包含许可病毒作为活性成分(许可产品)；(Iii)由Newsoara或代表Newsoara开发的(A)具有痘苗病毒主干的任何病毒；(B)我们的任何专利没有披露或涵盖；以及(C)包括具有治疗目的的基因功能的修饰(与许可病毒相比) (派生分子)；以及(Iv)由衍生分子作为活性成分或含有衍生分子作为活性成分的任何最终形式的任何药剂制品(衍生产品)，每种情况下均在中国(该地区，包括中国大陆中国、台湾、香港和澳门)，用于所有人类诊断、预防和治疗用途(纽索拉油田)。授予Newsoara的许可对许可产品收取版税，对衍生产品免版税。根据Newsoara许可证，Newsoara还向我们授予了独家和有版税的许可证，允许我们在境外开发、商业化和开发Newsoara开发的任何衍生产品。

根据Newsoara许可证的条款，到目前为止，我们已经从Newsoara收到了总计500万美元的预付款。在FDA授权我们的卵巢癌第三阶段临床试验后，Newsoara额外支付了600万美元。此外，Newsoara有义务在许可产品出现某些开发、监管和商业里程碑时，向我们支付总计高达1.605亿美元的额外开发和商业里程碑付款，以及许可产品净销售额的版税，其百分比范围为个位数中位数到青少年中期(Newsoara版税)。Newsoara许可使用费条款，就许可产品和区域内的每个地区而言，是指自该许可产品在该地区首次商业销售之日起至以下最后一次发生之日为止的期间：(A)在该地区由我们控制的最后一项到期专利(包括任何适用的专利期延长)，该专利包括(I)已发布的涵盖该许可产品(包括其中包含的许可病毒)的有效声明，并包括物质的组合物及其制造和使用的方法)或(Ii)包括其中所包含的许可病毒序列的待决有效权利要求；(B)该许可产品在该地区首次商业销售的十周年；以及(C)该许可产品在该地区的所有监管排他性到期。

如果我们自行决定在境外开发Newsoara开发的任何衍生产品并将其商业化，我们将被要求 向Newsoara支付一定的里程碑费用和版税。

该合作伙伴关系由一个由四名成员组成的管理委员会管理，该委员会由我们和Newsoara平等代表。如果发生管理委员会层面的争议，Newsoara将拥有关于Newsoara油田产品在该地区的开发、制造或商业化的所有事宜的最终决策权，我们有权否决Newsoara做出的任何可能对Newsoara油田和/或地区以外的产品造成重大不利影响的决定。

Newsoara必须使用商业上合理的努力，在适用Newsoara油田的 区域内研究、开发、制造许可产品并将其商业化，并独自承担与此类活动相关的所有成本和开支。此外，纽索拉公司还必须使用商业上合理的努力，在美国的临床地点为非小细胞肺癌的Olvi-Vec进行多中心的第二阶段临床试验，中国和纽索拉公司将负责此类试验的费用。Newsoara的开发工作最初将重点放在Olvi-Vec上，在Olvi-Vec已在该地区获得批准或双方放弃开发Olvi-Vec之前，Newsoara不得在NSCLC或PRROC 开发任何衍生产品。

除非提前终止，否则Newsoara许可证将继续以产品和国家/地区为基础，直到Newsoara版税到期。每一方都可以因另一方未治愈的实质性违约或在另一方破产的情况下终止Newsoara许可证。此外，如果Newsoara对任何已授权专利提出质疑，我们可能会终止Newsoara许可，并且Newsoara可能会为了方便起见而提前通知特定期限终止Newsoara许可。

病毒和新抗原诱导的过继细胞疗法(V2ACT免疫疗法)

V2ACT免疫疗法是一种专有的、适应症不可知的个性化免疫疗法，旨在安全地最大化癌症组织中癌症新抗原特异性效应T细胞的数量和效果。它结合了免疫治疗方式、新抗原启动的效应器T细胞免疫疗法(NACT)和溶瘤免疫疗法(最初为Olvi-Vec)，每种疗法都得到了广泛的临床前和临床概念验证数据的支持，包括各种癌症适应症的1期和2期临床试验。V2ACT免疫疗法将由V2ACT开发，V2ACT是TVAX和我们的合资企业。

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免疫疗法可细分为1)细胞因子(如白介素2、干扰素)；2)疫苗(如卡介苗、卡介苗)；3)ICIS(如ipilimumab、pembrolizumab和nivolumab)；4)溶瘤病毒(如T-VEC)；和5)过继CAR T细胞转移(如Yescarta)。每种药物都在某些患者群体中取得了显著的治疗成功，列出的例子是FDA批准的产品。人们普遍认为，免疫疗法的组合可以扩大它们的适用范围，提高整体疗效。

V2ACT免疫疗法旨在结合五个子类别中四个类别的药物的好处。新抗原特异性过继T细胞疗法和Olvi-Vec在杀死癌细胞和延长患者生存方面采用了不同的、潜在的协同机制。过继转移肿瘤新抗原特异性效应T细胞已被证明是治疗多种癌症的有效方法。减少肿瘤组织相关的免疫抑制可以增加过继转移的新抗原特异性效应T细胞的抗癌效果。除了溶解癌细胞外，Olvi-VEC还能在肿瘤组织内诱导急性炎症反应，以调节免疫微环境，从而增强过继转移的新抗原特异性效应T细胞的效果。

下图阐述了V2ACT免疫疗法的潜在协同作用和作用机制：

V2ACT免疫疗法的科学基础如下：

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患者的癌症已通过手术切除。为了临床利益而进行的手术移除了癌症组织，用于生产减毒的自体癌细胞疫苗。

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疫苗接种系列，以产生新的抗原启动的T细胞。用患者自己的含有新抗原的癌细胞与一种强大的免疫佐剂相结合进行免疫接种会产生免疫反应，在患者体内产生大量预置的癌症新抗原特异性效应T细胞前体。

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从血液中采集浓缩的T细胞。从抽血中获得的免疫细胞在体外用T细胞激活剂刺激，将新抗原特异性的效应性T细胞前体转化为效应性T细胞，并增加其数量。

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注入溶瘤VACV。Olvi-Vec选择性地进入癌症组织，i)杀死癌细胞；ii)产生免疫刺激性急性炎症反应，这是一个热点，增加了对过继转移的新抗原特异性效应T细胞抗癌效应的接受性；iii)增强了抗癌免疫反应。

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重新输注个性化的杀伤T细胞。体外激活的新抗原特异性效应器T细胞 被携带到全身的癌症组织，进入癌症组织并引发一系列产生癌细胞杀伤的免疫事件，这些免疫事件与低剂量的白介素2一起繁殖，以刺激注入的癌症新抗原特异性效应器T细胞的持续增殖 。

新抗原诱导的过继细胞疗法(NACT)

除了Olvi-VEC，NACT是V2ACT免疫疗法的另一种成分。

在成功完成临床前研究后，在人类身上进行了NACT的1/2a阶段概念验证研究。这些研究是在研究人员发起、大学赞助的IND和TVAX赞助的IND下进行的。

在这些研究中，接种减毒自体癌细胞和免疫佐剂的患者通常会在各种癌症类型中产生可检测到的免疫反应。具体来说，130名患者接种了107个活的减毒自体癌细胞和粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)两次。患者使用减毒的自体癌细胞进行迟发性超敏反应皮肤试验，以产生适应性T细胞介导的免疫反应。平均阳性百分率为89%±3%(估计均数±标准差)。下表列出了这项研究的结果：

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在单臂2a期临床试验中，转移性肾癌患者接受了减毒自体癌细胞/免疫佐剂疫苗和体外激活的T细胞与抗CD3和T细胞增殖刺激因子的过继细胞治疗的组合。客观临床缓解率为25%(5例PR，4例CR)，9例患者均为长期生存。下图显示了这项试验相对于历史对照数据的结果。

胰腺癌发展计划：第1/2a期试验

根据GlobalData(2021)的数据，每年全球胰腺癌发病率为495,773例，可归因于466,003例死亡。从2014年到2018年，全球胰腺癌的五年存活率上升了2%到9%。美国癌症协会估计，2022年美国将新增62,210例胰腺癌患者，其中49,830人将死于胰腺癌。 根据GLOBOCAN 2020年的数据，八大市场(美国、欧盟、日本和中国城市)的胰腺癌市场预计到2029年将以8.2%的中等复合年增长率增加到41亿美元。

胰腺癌可以由胰腺中的两种细胞发展而来：外分泌细胞和神经内分泌细胞，如胰岛细胞。局部晚期疾病患者(中位生存期9-15个月)的存活率明显好于转移性疾病患者(3-6个月)。不幸的是，胰腺癌通常出现得较晚，而且只有一部分胰腺癌患者在发病时有可以手术切除的疾病，希望手术能产生临床益处。

化疗，主要是吉西他滨，是晚期疾病患者的主要治疗手段。重要的是，靶向治疗和检查点抑制治疗已经证明对其他一些形式的癌症有效，但对胰腺癌的益处微乎其微。尽管胰腺癌的外科和内科治疗取得了进步，但五年存活率仍略有提高。

2020年10月，V2ACT获得了FDA的IND授权，将启动1b/2a期临床试验，研究V2ACT免疫疗法作为新诊断的、可手术切除的胰腺癌的治疗方法。这项临床试验尚未计划启动。这项试验旨在招募25名患者。所有患者都将接受手术切除全部或部分原发癌症。然后，患者将接受V2ACT免疫治疗。这项1/2a期研究旨在获得这种组合的初步安全性和有效性数据，以便设计一项更大的2b期临床试验。下图总结了计划中的1/2a期临床试验的研究设计。

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与TVAX Biomedical，Inc.成立合资企业

有限责任公司协议

2019年1月，我们成立了V2ACT，作为与TVAX的合资企业，目的是开发V2ACT免疫疗法并将其商业化。合资公司受于2021年6月签订的经修订及重新签署的《有限责任公司协议》(LLC协议)管辖，该协议为吾等及TVAX各自提供50%的所有权权益、相同的投票权及管理权及责任、在管治的四人管理委员会中的平等代表权，以及平均分担V2ACT的利润及亏损。到目前为止，V2ACT的费用一直很低，资金来自我们和TVAX对V2ACT的同等出资，我们预计这种情况将在可预见的未来继续下去。

LLC协议需要管理委员会的多数票批准一般业务事项，并需要 成员的绝对多数票批准特定的重大交易，包括合并或合并V2ACT以及出售、租赁、交换或以其他方式处置V2ACT的全部或几乎所有资产。如果有可供分配的现金，则由管理委员会按季度确定，并按比例分配给成员。转让成员的所有权权益需要得到其他成员的同意，而不是转让给附属公司或继承人。LLC 协议规定，V2ACT在成员以绝对多数票通过后解散，以及其他指定事件。

与V2ACT的许可协议 Treateutics

2021年6月，我们与V2ACT签订了一项许可协议(V2ACT许可)，据此，我们向V2ACT授予了我们的专有溶瘤病毒(许可病毒)在全球范围内的 非独家、全额支付、免版税许可，以研究、开发和商业化结合(A)许可的 病毒和(B)用于诊断、预防和治疗人类癌症(产品)的自体或异体癌症特异性T淋巴细胞(T细胞疗法)的任何治疗癌症的产品、程序或方法。V2ACT单独或通过其分被许可人对适用领域内产品的所有研究、开发、制造和商业化活动负责。V2ACT需要使用商业上合理的努力来研究、开发、制造和商业化适用领域的产品，并独自承担与此类活动相关的所有成本和费用。我们拥有准备、提交、起诉、维护、强制执行和捍卫许可专利的唯一权利和自由裁量权，费用由我们承担 。于二零二一年九月二十六日，V2ACT与TVAX订立许可协议第一修正案，据此地区被界定为除大中国(即内地中国、香港、澳门及台湾)外的全球地区。

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根据V2ACT许可证，除非V2ACT未能在V2ACT许可证生效之日起18个月内启动任何产品的任何人体临床试验，或在启动任何此类人体临床试验后18个月内未能向任何受试者投药，否则我们及其附属公司(收购方除外)不得直接或间接 从事任何开发、商业化、制造、进口和/或出口活动，或与任何第三方就与任何产品相关的任何此类活动达成任何合作或许可协议。 这种竞业禁止不会限制或限制我们的开发能力，将许可病毒作为独立产品或与非T细胞疗法的任何产品组合进行商业化或开发。

根据V2ACT许可证，V2ACT可要求我们在适用领域的产品研究、开发和制造方面执行与许可的 病毒相关的某些研究、开发和/或制造服务。

对于另一方未治愈的实质性违约或在破产的情况下，双方均可终止V2ACT许可证。此外，如果V2ACT对任何许可的专利提出质疑，我们可以终止V2ACT许可，并且V2ACT可以在指定的提前通知期内终止V2ACT许可以方便起见 。

V2ACT治疗公司与TVAX之间的许可协议

2021年6月，TVAX与V2ACT签订许可协议(TVAX许可)，据此，TVAX向V2ACT授予其专有T细胞治疗(许可T细胞治疗)的全球非独家、全额支付、免版税许可(许可T细胞治疗)，以研究、开发和商业化结合(A)任何基于病毒的癌症治疗方法和(B)用于诊断、预防和治疗人类癌症(产品)的许可T细胞治疗。此外，TVAX向V2ACT授予了独家(甚至对TVAX及其附属公司)、全额支付的、免版税的许可，该许可涉及结合使用病毒和细胞疗法来研究、开发和商业化适用领域的产品。V2ACT单独或通过其分被许可人对适用领域内产品的所有研究、开发、制造和商业化活动负责。V2ACT需要使用商业上合理的努力来研究、开发、制造和商业化适用领域的产品，并独自承担与此类活动相关的所有成本和费用。于二零二一年九月二十六日，V2ACT与TVAX订立许可协议第一修正案，据此将地区定义为除中国地区(即内地中国、香港、澳门及台湾)外的全球地区。

TVAX拥有唯一的权利和自由裁量权 准备、提交、起诉、维护、强制执行和捍卫许可的专利(联合疗法专利除外)，并支付费用和费用。TVAX将继续以其成本和费用起诉和维护联合疗法专利 但必须应V2ACT的要求将联合疗法专利的专利诉讼移交给V2ACT。

根据TVAX 许可证，除非V2ACT未能在TVAX许可证生效之日起18个月内启动任何产品的任何人体临床试验，或在启动任何该等人体临床试验后18个月内未能向任何受试者投药，否则TVAX及其附属公司(收购方除外)不得直接或间接从事任何开发、商业化、制造、进口和/或出口活动，或与任何第三方 就与任何产品相关的任何此类活动进行任何合作或许可协议。本竞业禁止条款不会限制或限制TVAX将获得许可的T细胞疗法作为独立产品或与非治疗性病毒的任何产品组合开发、商业化或利用的能力。

根据TVAX许可，V2ACT可要求TVAX在适用领域的产品研究、开发和制造方面进行与获得许可的T细胞治疗相关的研究、开发和/或制造服务。

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对于另一方未治愈的实质性违约，双方可以终止TVAX许可证 或在破产的情况下终止TVAX许可证。此外，如果V2ACT对任何被许可的专利提出质疑，TVAX可以终止TVAX许可，V2ACT可以在指定的提前通知期内终止TVAX许可。

OLVI-VEC的临床前研究

我们的临床前研究表明，Olvi-Vec具有感染和直接杀死多种肿瘤细胞的潜力体外培养和体内并产生抗肿瘤免疫反应。我们的临床前动物数据显示，在临床前模型中测试的20多种主要液体和固体癌症类型的回归和消除，包括一些被认为非常难以治疗的癌症，例如具有已知的化疗耐药或放射耐药。我们还证明了溶瘤免疫治疗与临床使用的化疗、免疫和放射治疗相结合具有提高疗效的潜力。

体外细胞毒性研究

在与美国国立卫生研究院进行的一项临床前研究中，我们证明了病毒可以在不同癌症类型的大量细胞系中复制。我们还在许多方面展示了体外培养细胞毒性研究表明，Olvi-Vec可以在人类肿瘤细胞中比在正常细胞中更有效地感染和复制。例如，我们进行了体外培养细胞培养实验测试Olvi-Vec在纤维肉瘤细胞系中的杀瘤(空斑形成)效率与在原代真皮成纤维细胞中的空斑形成效率进行比较。与非癌的原代真皮成纤维细胞相比，纤维肉瘤肿瘤细胞具有优先的感染和杀伤作用。

临床前研究(GLV-1H68)

基于Olvi-Vec(实验室名称：GLV-1H68)的临床前研究，我们相信Olvi-Vec不仅具有增强化疗和放射治疗的抗肿瘤效果的潜力，而且还具有增强细胞和靶向治疗(例如，免疫检查点抑制剂和共刺激分子)等免疫疗法的潜力。

淋巴瘤：局部肿瘤放疗后免疫调节检查点抑制剂VACV的作用

在模拟晚期淋巴瘤的同基因恶性血液病动物模型中，我们检测了专利VACV(GLV-6b500)作为单一药物和作为检查点抑制剂和辐射的联合药物的活性。将小鼠淋巴瘤A20细胞接种于BALB/c小鼠两侧皮下，第17天开始局部照射、瘤内VACV(IRR-VACV)和瘤内抗CTLA-4单抗(IRR-VACV-CTLA4)治疗右侧肿瘤。IRR-VACV-CTLA4方案在根治或缩小已治疗肿瘤和未治疗肿瘤及延长生存期方面效果最好，IRR-VACV方案次之。

精选发现平台

我们的专有选择发现平台是我们溶瘤免疫疗法产品开发计划的基础，旨在使我们能够从构思到启动临床试验快速开发新的候选产品。该发现平台基于我们收集的各种VACV毒株，基于多种选择标准，包括体外(例如，病毒复制率、斑块大小、转基因表达效率等)。和体内(如病毒滴度、抗肿瘤活性、安全性等)。

通过基因工程，重组菌株可以携带单个或多个外源治疗和/或诊断基因在不同的合成启动子或天然启动子下表达，以调节转基因表达的时机和强度。我们可以根据所需的转基因和特定的亲本病毒株来生成定制的病毒，旨在通过降低毒性、肿瘤选择性和所需的诊断和/或治疗潜力来优化安全性，例如，在启动免疫反应的途径中的几个关键点发挥作用。

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我们已经产生了广泛的溶瘤疫苗免疫治疗临床候选方案 。我们已经制造了500多种不同版本的VACV，配备了110多种转基因，具有各种工程特性，包括免疫调节和细胞杀伤特性。我们打算开发一种或多种从该平台衍生的疗法 以利用下表中列出的转基因来治疗多种类型的肿瘤：

利用通过开发Olvi-Vec获得的知识和经验，我们打算在启动和建立我们的卵巢癌第三阶段注册试验和非小细胞肺癌第二阶段临床试验后，提名至少一种额外的候选产品，并在提名后开始启用IND的毒理学研究。

提名下一代产品候选人的选择标准将在一定程度上基于我们目前和未来使用Olvi-Vec的临床前和临床经验。我们将根据动物模型的临床前观察来评估我们的临床候选药物，这些病毒可以更有效地溶解肿瘤细胞，刺激免疫系统和/或增强静脉给药后到达肿瘤部位的能力，包括重复给药。

我们的动物健康计划

癌症是狗的主要死因，也是美国养狗者最关心的宠物健康问题。除了手术，目前可用的犬癌治疗方法通常提供有限的生存益处。

美国国家癌症研究所癌症研究中心比较肿瘤学项目报告称，美国每年有多达600万只宠物狗和600万只宠物猫被诊断出癌症。据估计，到2026年，兽医肿瘤学市场将达到9.094亿美元，北美预计将占据主导地位。

V-VET1(实验室名称：LIVP6.1.1)是我们主要的动物保健候选产品，是一种具有基因特征、兽医级复制能力的溶瘤VACV，是一种自然减毒的分离株。

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V-VET1-001/CVS(犬兽医肿瘤研究)

我们进行了一项犬癌研究，在该研究中，V-VET1在多个周期中作为单次静脉注射给药给总共11名犬类患者。

我们在任何时候都没有观察到任何与治疗相关的显著血液学毒性。没有任何狗的皮疹报告，也没有病毒水平传播的报告。犬患者的样本为阴性，这些患者在病毒感染后采集了鼻拭子和皮损拭子，并进行了病毒空斑试验。最高剂量组的一只狗在注射病毒后10分钟采集口腔拭子，在第1周期、第3天和第2周期第1天检测到病毒。在这次剂量递增试验中，即使在所测试的4个剂量水平中的最高剂量(3×109pfu/25 kg体重)也没有检测到MTD。

下表总结了11名可评估犬科患者的个人最佳总体反应。

肿瘤类型		总共有多少只狗				最佳总体响应
肥大细胞瘤			2				1个PR/1个SD
骨肉瘤			2				2标清
软组织肉瘤			4				3个SD/1个PD
肛门腺癌			2				2标清
T细胞淋巴瘤			1				1个公关
总体反应			11				2 PR/8 SD/1 PD

PR=部分缓解/SD=稳定疾病/PD=进展性疾病

总体而言，在不同肿瘤类型的患者中记录了抗肿瘤反应和疾病控制的证据。这些患者在淋巴瘤和肥大细胞瘤中分别有两个客观反应(PR)，ORR为18%，疾病控制率(CR+PR+SD)为91%(10/11)。

与Elias签订的许可协议

2021年11月，经2022年2月和2022年4月修订后，我们与Elias Animal Health LLC(Elias)签订了许可协议(Elias许可)，根据该协议，我们授予Elias在全球范围内的独家许可，允许其研究、开发、使用、销售、要约出售、销售、进口和以其他方式商业化任何和所有含有溶瘤病毒V-VET1的兽医产品，用于诊断、预防和治疗非人类动物的癌症(Elias Field)。 根据Elias许可，Elias还授予我们独家、使用Elias开发的数据和结果来开发、商业化和开发Elias领域以外的任何治疗性病毒的全额付费和免版税许可。

根据Elias许可的条款，Elias有义务向我们支付某些开发和销售里程碑，并支付许可产品净销售额(Elias Royalty)中个位数百分比范围的中间 个位数的版税。Elias版税条款将以国家/地区为基础持续到：(I)此类产品在该国家/地区首次商业销售10周年；(Ii)涵盖该产品(包括该产品或其中任何组件的组成、制造或使用)的在该国家/地区的许可专利中最后一项到期的有效权利要求到期； 和(Iii)该产品在该国家/地区的所有监管排他性到期。

Elias需要在商业上做出合理努力来研究、开发许可产品并将其商业化，并独自承担与此类活动相关的所有成本和开支，包括为Elias领域的许可产品获得监管批准所需的所有研究和临床试验。我们和Elias创建了一项技术转移计划，使Elias能够在Elias领域启动许可产品的开发和制造。目前，我们正在完成V-VET1向Elias的技术转让。

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除非提前终止，否则Elias许可证将在每个国家/地区 的基础上保持有效，直到Elias版税到期。为了方便起见，Elias有权提前书面通知终止Elias许可证。对于另一方未治愈的实质性违约或在另一方破产的情况下，每一方均有权终止Elias许可证。此外，如果Elias对任何许可的专利提出质疑，我们可以在事先书面通知Elias后立即终止Elias许可。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术快速进步、竞争激烈和对专有权的高度重视。我们面临着来自许多来源的激烈竞争，包括制药、生物制药和生物技术公司，以及大学和私营和公共研究机构。我们的许多潜在竞争对手，无论是单独或与其战略合作伙伴一起，可能比我们 拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更大的研发、临床、营销和制造组织。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手中。

我们专注于开发治疗癌症的下一代病毒免疫疗法。我们成功开发和商业化的任何病毒免疫疗法都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

癌症治疗领域的竞争形式多种多样，针对不同的分子靶点或生物系统采用了不同的技术。我们知道，其他公司正在营销或专注于开发与之竞争的癌症治疗方法，这些公司通常分为以下几类：

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溶瘤病毒免疫疗法，包括FDA批准的唯一一种用于局部治疗首次手术后复发的黑色素瘤患者的不可切除的皮肤、皮下和结节病变的溶瘤免疫疗法Amgen s Imlyic(Talimogene Laherparepvec)，以及其他几种适应症的开发中的其他溶瘤病毒，如阿斯利康(阿斯利康)、勃林格-英格尔海姆公司、CG Oncology，Inc.、Candel治疗公司、第一三共株式会社、DNAtrix，Inc.、强生、默克公司(Merck)、Oncolytics Biotech，Inc.、Oncorus、CG Oncology Inc.、Candel Treeutics，Inc.、Daiichi Sankyo Company，Limited、DNAtrix，Inc.、强生、Merck&Co.，Inc.(Merck)、Oncolytics Biotech，Inc.、Oncorus、CG Oncology，Inc.大冢控股有限公司、PsiOxus治疗有限公司、Regeneron制药公司(Regeneron)、Replimune Group，Inc.、SillaJen公司(Sillajen)、Targoax USA、Transgene SA(Transgene)、Turnstone Biologics Corp.(Turnstone Biologics)和Vyriad，Inc.

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临床开发中经批准的免疫治疗抗体和免疫治疗药物，包括抗体药物、双特异性T细胞激活剂，包括安进公司正在开发的那些，以及侧重于IL-12的免疫肿瘤公司，如Ziopharm Oncology，Inc.(ZIOPHARM Oncology)；

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癌症疫苗，包括个人化疫苗和那些针对肿瘤新抗原的疫苗，包括由Advaxis Inc.、Agenus，Inc.、阿斯利康、巴伐利亚北欧A/S公司、BioNTech SE、Genocea Biosciences，Inc.、Gritstone Oncology，Inc.、HEAT Biologics，Inc.、Iovance BioTreateutics，Inc.(Iovance)、IMV，Inc.、Moderna、Sotio A.S.、Transgene、Turnstone Biologics和VBI疫苗公司正在开发的新抗原疗法；

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基于细胞的疗法，包括Iovance正在开发的TIL，以及已批准和正在开发的CAR T细胞疗法，包括BMS、Gilead Sciences，Inc.和诺华制药(诺华)商业化的疗法，T细胞受体和NK细胞疗法；

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旨在激活天然免疫的疗法，例如针对干扰素基因刺激物蛋白(STING)和Toll样受体(TLR)的疗法，包括BMS、Checkmate制药公司、Chinook治疗公司、葛兰素史克(葛兰素史克)、IDRA制药公司、默克公司、莫洛根股份公司、Nektar治疗公司、TriSalus Life(Br)Sciences和UroGen Pharma，Inc.正在开发的药物；以及

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传统癌症疗法，包括化疗、手术、放射治疗和靶向治疗。

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这些技术和化合物可以专注于非常特定的靶点，例如上调和下调基因、过度活跃的保护因子、生长因子和免疫系统，或者以传统的化疗和放射方式广泛攻击癌症。我们相信，如果我们的候选产品上市，将在很大程度上补充而不是直接与这些现有的治疗方案竞争。

我们知道还有其他几家公司正在开发基于VACV的疗法。据我们所知，唯一一种基于VACV的临床产品已经超过了第一阶段的临床开发，这是由SillaJen和Transgene联合开发的Pexa-Vec。PEXA-VEC与Olvi-Vec的产品特征不同，包括不同的VACV毒株和不同的转基因。2019年8月，SillaJen宣布停止Pexa-Vec治疗晚期肝癌的3期Phocus试验，原因是无效。

我们还知道，其他公司正在营销或专注于开发用于治疗其他癌症的竞争疗法， 这些癌症通常属于以下治疗组：

非小细胞肺癌

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化疗药物包括卡铂(由16家公司生产)、长春瑞滨(由6家公司生产)、紫杉醇(由7家公司生产)、紫杉醇(由15家公司生产)、阿霉素盐酸盐(由13家公司生产)，以及Celgene的Abraxane、Eli Lilly‘s Gemzar和Eli{br>Lilly’s Alimta。

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BRAF(v-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源B)激酶抑制剂，包括诺华公司的Tafinlar和诺华公司的Mekinist。

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ALK(间变性淋巴瘤激酶)抑制剂，包括辉瑞的Xalkori、诺华的Zykadia、基因泰克的Alecensa、武田制药公司的Alunbrig和辉瑞的Lorbrena。

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EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂，包括阿斯利康的Tagrisso、阿斯利康/Teva 制药工业有限公司的Iressa、Astellas Pharma Inc./中外制药公司/罗氏/基因泰克的Tarceva、勃林格英格尔海姆制药公司的Gilotrif、辉瑞的Vizimpros和礼来公司的Portrazza。

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TRK(原肌球蛋白受体激酶)抑制剂，包括Genentech的Rozlytrek、拜耳公司的Vitrakvi 和诺华的Tabrecta。

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RET(在转染过程中重排)激酶抑制剂，包括礼来公司的Retevmo和Blueprint Medicines/Roche的Gavreto。

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抗血管生成药物，包括基因泰克的阿瓦斯丁和安进的阿瓦西(与顺铂和紫杉醇联合)和礼来公司的Cyramza(与多西紫杉醇和厄洛替尼联合)。

胰腺癌

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化疗药物包括氟尿嘧啶(由六家公司生产)，以及基因泰克的希罗达、礼来公司的Gemzar、辉瑞的Camptosar、葛兰素史克的Wellcovorin、Celgene的Abraxane、益普生生物制药有限公司的Onivyde和赛诺菲的Eloxatin。

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靶向治疗包括阿斯利康/罗氏/基因泰克的Tarceva、阿斯利康的Lynparza和Loxo的肿瘤学的Vitrakvi。

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免疫疗法，包括默克的Keytruda。

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卵巢癌

我们知道其他公司正在营销或专注于开发卵巢癌治疗的竞争疗法，包括 PRROC：

目前在市场上销售的卵巢癌产品包括顺铂(由18家公司生产)、卡铂(由22家公司生产)和紫杉醇(由19家公司生产)，以及赛诺菲-安万特(赛诺菲)泰索帝、Celgene Corp.(Celgene)Abraxane、Esai Inc.(Esai)Hexalen、罗氏控股股份公司(Roche)希罗达、罗氏/基因技术公司(Roche/Genentech，Inc.)、(Genentech)阿瓦斯丁、百特医疗(Baxter Healthcare)、环磷酰胺(Etoposide)、礼来公司(Eli Lilly)Gemzar和Alimta、辉瑞(Pfizer)Camtosar、JOCHE/Genentech，Inc.(Genentech)Avestin、Baxter Healthcare-tir和Fex、Etoposide(Eli Lilly)Gemzar和Alimta、辉瑞(Pfizer)Camtosar、Janssen/Gentech，Inc.葛兰素史克的Alkeran、Sandoz的Toptecan、实验室的Pierre Fabre‘s Navelbine、GSK的Zejula、阿斯利康的Lynparza和Clovis Oncology的Rubra。

参加PRROC注册试验或以后开发的候选产品包括：

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米维妥昔单抗，免疫基因公司叶酸受体结合抗体药物结合物

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Nemvaleukin Alfa，Alkermes Plc.的一种工程白介素2。

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Upifitamab rilsodotin，Mersana治疗公司的一种钠依赖磷酸转运蛋白结合抗体药物结合物。

制造和分销

我们组建了一支经验丰富的管理团队，在开发和制造生物、病毒和基因疗法方面拥有丰富的经验。我们 拥有强大的VACV内部流程开发和制造能力。在Olvi-Vec临床开发的同时，我们一直在开发旨在优化cGMP材料生产的大规模制造工艺， 我们预计这将导致高产量和较低的总体商品成本。我们从使用外部合同制造组织在鸡胚胎成纤维细胞中生产Olvi-Vec过渡到建立我们的内部制造设施，以使用哺乳动物细胞生产系统进行更大规模的制造。产品被收获、提纯并装入小瓶中，并保持在-70°C正负10°C的温度下。

我们签署了加州圣地亚哥7569平方英尺建筑的长期租约，并建立并配备了我们自己的制造设施，以确保临床试验和商业启动的供应。该设施包括实验室、洁净室和瓶装间，以及安装的设备，以接受和准备原料，并根据cGMP和所有其他适用的法律和法规生产药品和药品。这座大楼有额外的扩建空间。

我们 与我们的原材料和设备供应商以及合同实验室保持协议，以提供分析开发和验证、原材料测试、药品和药品释放测试以及 稳定性测试等服务。我们还与第三方签订了我们临床材料的标签、包装和分销合同，我们预计未来将对商用Olvi-Vec产品这样做，前提是它获得了监管部门的批准。我们没有与原材料和设备供应商 签订长期供应安排。

我们继续投资于我们的内部 开发能力，以建立关键的内部制造专业知识，以支持我们的管道。我们预计将继续投资改进我们的专有工艺，使我们在生产VACV免疫治疗计划的候选产品时处于竞争优势。

销售和市场营销

我们的候选产品都没有获准销售。如果我们的候选产品获得市场批准，我们打算 在美国单独或与合作伙伴合作将其商业化，并可能与其他地区的制药或生物技术合作伙伴合作。我们目前没有销售、营销或商业化能力，也没有作为开展此类活动的公司的经验。然而，随着我们的候选产品在临床开发中的进步，我们打算随着时间的推移建立必要的能力和基础设施。临床数据、机会的大小和所需的商业基础设施的大小将影响我们的商业化计划和决策。

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知识产权

我们的成功取决于我们保护和加强我们认为对我们的业务非常重要的专有技术、发明和改进，我们努力并打算寻求、维护和捍卫知识产权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们依靠美国和其他司法管辖区的专利、商标、版权和商业秘密法律以及保密程序和合同条款来保护我们的专有技术和我们的品牌。我们还与员工签订保密协议和发明转让协议，与顾问和其他第三方签订保密协议，并严格控制专有技术的使用。

我们 相信，如果授予我们在已发布专利和专利申请下的权利，将提供竞争优势。截至2022年12月31日，我们的专利组合包括19项已颁发的美国专利、1项未决的美国专利申请、20项已颁发的外国专利、2项未决的外国专利申请和1项PCT申请，这些申请大体上涉及我们当前和潜在的未来产品的组成及其使用方法。

如下所述，4802系列声明从不同的角度涵盖了Olvi-Vec和我们的其他技术。美国Olvi-Vec的专利保护可能延长至2031年，不受监管机构延长已发布权利要求的影响。

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？这一系列专利包括针对重组牛痘病毒 的权利要求，该重组牛痘病毒包含三个基因位点的修饰：胸苷激酶(TK/J2R)基因、血凝素(HA/A56R)基因和F3(也称为F14.5L)基因位点。在4802系列中批准的索赔包括针对含有改良痘苗病毒的分离细胞、含有改良痘苗病毒的药品(包括疫苗)、改良痘苗病毒与抗癌剂的组合以及通过给予改良痘苗病毒来消除癌细胞的方法。已获专利的有美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲(英国、法国、德国、意大利)、日本和墨西哥。美国专利将于2026年和2024年到期；一项美国专利将于2026年11月29日到期(美国专利号7588767)，其他美国专利和美国以外的专利将于2024年6月18日到期，无需任何监管延期。

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？4816？系列有五项美国专利是针对牛痘病毒颁发的，这些专利针对的是编码诊断或治疗蛋白的牛痘病毒、病毒和化疗化合物的组合、含有病毒的分离细胞以及注射病毒的治疗方法。这些专利将于2027年和2028年到期，无需任何专利期 调整或延长。

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？4832？系列：LIVP的克隆分离株显示出相对较低的毒性和/或较高的抗肿瘤活性，因此包括可能的下一代临床候选者，目前有针对LIVP克隆分离株的未决申请和已授予的专利。这些专利将于2032年4月到期，不会有任何专利期调整(在美国)和/或 监管延期。

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有一项已颁发的美国专利，针对增加溶瘤病毒的传染性的方法。该专利将于2035年9月到期，不会有任何专利期调整(在美国)和/或监管延期。

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？4849？系列有一项已颁发的美国专利和一项未决的PCT申请，涉及生产病毒的方法 ，其中包括在生物反应器中培养宿主细胞。PCT的申请是在美国申请获得批准后提交的，没有公布，并没有要求美国专利的优先权。美国专利将于2038年到期，PCT申请发布的任何专利预计将于2040年到期，不会对专利期限进行任何调整或延长。

4832、4847和4849系列包括从不同角度涵盖V-VET1和相关其他技术的权利要求。V-VET1在美国的专利保护 将于2032年4月到期，不会有任何专利期限调整(在美国)和/或监管延期。

45

除上述外，我们还拥有其他几个专利申请系列，我们 相信这些专利申请如果发布，将为我们的知识产权带来实质性的价值。

2016年，TVAX提交了涵盖V2ACT 免疫疗法的PCT申请。申请被国有化，在美国、欧洲和日本的申请正在等待中。这一系列的专利预计将在2037年到期，不会进行任何专利期调整或延长。

在我们提交一项或多项相关临时专利申请的12个月内提交非临时专利申请之前，任何未来的临时专利申请都没有资格成为已颁发的专利。如果我们不及时提交任何非临时专利申请，我们可能会失去与我们的临时专利申请有关的优先日期，以及对我们临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。

尽管我们打算及时提交与我们的临时专利申请相关的非临时专利申请，但我们无法预测我们未来的任何专利申请是否会导致颁发有效保护我们的技术或我们的产品的候选专利，或者我们未来颁发的任何专利是否会有效地阻止其他人将竞争产品商业化。我们可能需要接受第三方向美国专利商标局提交的先前技术的发行前提交。科学文献中发现的发布往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发布，或者在某些情况下根本不发布，直到作为专利发布 。因此，我们不能确定我们是第一个在我们未决的专利申请中要求保护的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的公司。

此外，我们依靠商业秘密和技术诀窍以及持续的技术创新和许可机会来发展、巩固和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与我们的合作者、员工和顾问的保密协议，以及与我们员工的发明转让协议。我们 还与选定的顾问签订了保密协议或发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息，在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，我们的商业秘密可能会为竞争对手所知或独立发现。如果我们的合作者、员工和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。我们还通过保护我们的办公场所和信息技术系统的物理安全来保护我们的专有信息。

我们的商业成功也将在一定程度上取决于不侵犯第三方的专有权。不确定发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略，或我们的候选产品或 流程，获得许可，或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化未来候选产品所需的专有权许可，可能会对我们产生不利的 影响。

美国专利期限恢复与市场排他性

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交的大多数国家/地区，专利期为自最早提交非临时专利申请之日起20年。然而，专利提供的实际保护因产品而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。

根据FDA批准候选产品的时间、期限和细节，赞助商的某些美国专利可能有资格 根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。

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但是，专利期限恢复不能将专利的剩余期限延长至自产品批准之日起共计14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半，加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提交。此外，一项给定的专利只能基于单个产品延期一次。专利延期申请必须在FDA批准该产品后60天内提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

其他司法管辖区也可以延长专利期，包括欧盟(EU)、英国、日本和中国。

BPCIA为被证明与FDA许可的生物参比产品高度相似或可互换的生物制品创建了一条简短的批准途径。生物相似性足以参考先前FDA批准的产品，要求与参考产品高度相似，尽管临床非活性成分存在微小差异，并且生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。生物相似性必须通过分析研究、动物研究和至少一项临床试验来证明，无需FDA的豁免。参比产品和生物相似产品在作用机制、使用条件、给药途径、剂型和强度方面必须没有区别。如果生物相似产品达到了更高的标准，证明它可以产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，生物相似产品和参考生物制剂可以在先前给药后被交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制剂而降低疗效的风险，则可被视为可与先前批准的产品互换。

参考生物被授予12年的独家经营权，从参考产品首次获得许可之日起算，自参考产品获得许可之日起4年内不得提交生物类似物的申请。但是，经批准的BLA的某些更改和补充，以及由同一赞助商、制造商、许可方、感兴趣的前身 或其他相关实体提交的后续申请，不符合12年的排他期。公共卫生服务法(PHSA)还包括保护具有专利保护的参考产品的条款。生物相似产品赞助商和参考产品赞助商可以交换某些专利和产品信息，以确定是否应该对专利提出法律挑战。根据围绕交换信息的谈判结果，参考产品赞助商可以对生物相似产品赞助商提起专利侵权诉讼和禁令诉讼。生物相似的申请人也可以提起诉讼，要求对该专利作出宣告性判决。

生物相似保护可在其他司法管辖区提供，包括欧盟、英国和日本。

此外，某些适应症，如胰腺癌，我们计划为其开发产品，可能符合孤儿或罕见疾病的条件。在FDA上市批准后，符合孤儿药物资格的产品有资格获得7年的独家经营权。在美国，罕见疾病的定义是影响少于200,000人；如果赞助商证明，由于药物的一个或多个特性，其余患有该疾病的人不是 合适的药物使用对象，则赞助商可以仅为患有特定疾病或状况的人的子集申请孤儿药物状态，否则该疾病将影响200,000人或更多人。在其他司法管辖区，包括欧盟、英国和日本，也可以获得孤儿药物地位。

商标

我们相信我们在已发布和未决商标下的权利是重要和有价值的，我们努力并打算寻求、维护和捍卫我们的商标权。

？Genelux？是欧盟、英国、中国和其他几个国家颁发的商标注册的标的。

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我们的未注册商标包括？CHOICE？

政府管制与产品审批

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)、PHSA以及实施这些法律的法规和指导文件对生物制品进行监管。除其他事项外，FDCA、PHSA及其相应的法规还管理涉及生物制品的检测、制造、安全、纯度、效力、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销活动。在对生物制品进行人体临床测试之前，需要得到FDA的同意。在生物制品上市前，还必须获得FDA的许可。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

美国生物制品开发进程

任何生物制品都必须获得FDA的许可，才能在美国合法销售。FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下内容：

•

根据FDA的良好实验室实践(GLP)规定和适用的实验动物人道使用要求或其他适用规定，完成临床前实验室测试和体内研究；

•

向FDA提交研究新药(IND)申请，允许人体临床试验开始，除非FDA在30个历日内提出反对意见；

•

由独立机构评审委员会(IRB)批准，在启动每个临床试验之前对每个临床站点进行评审；

•

根据FDA的《良好临床实践》(GCP)规定进行充分和受控的人体临床试验，以及保护人体研究对象及其健康信息的任何额外要求，以确定拟议的候选生物产品的安全性、纯度和效力，以供其预期用途；

•

准备并向FDA提交生物制品许可证申请(BLA)以供上市批准 ，其中包括来自非临床测试和临床试验结果的安全性、纯度和有效性的实质性证据；

•

如果适用，由FDA咨询委员会对产品进行审查；

•

令人满意地完成FDA对生产生物候选产品的一个或多个制造设施的检查，以评估符合当前良好制造规范(CGMP)的要求，并确保设施、方法和控制足以保持生物候选产品的身份、安全性、强度、质量、效力和纯度；

•

FDA可能对生成支持BLA的数据的非临床和临床试验地点进行审计； 和

•

支付使用费和FDA对BLA的审查和批准，或许可证。

候选产品的测试和审批流程需要大量的时间、精力和财力。满足FDA的上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。在人体上测试任何候选生物产品之前，候选产品必须经过临床前测试。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及体内研究，以评估候选产品的潜在安全性和活性，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

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在临床试验的同时，公司通常必须完成一些长期的临床前测试，如生殖不良事件和致癌性的动物测试，还必须开发有关药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求确定商业数量的药物制造工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发方法来测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

临床试验赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30个历日内自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验提出了担忧或问题，包括担心人体研究对象将面临不合理的健康风险，并将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时间，出于安全考虑或不符合规定的原因，对候选生物产品实施部分或全部临床暂停。如果FDA强制临床暂停，试验可能不会在没有FDA授权的情况下重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现部分或完全暂停或终止此类研究的问题。

IND下的人体临床试验

临床试验涉及在合格的调查人员的监督下向健康志愿者或患者提供研究产品，这些调查人员通常是不受雇于试验赞助商或在试验赞助商控制下的医生。临床试验必须根据书面研究方案进行，其中详细说明试验的目标、受试者的选择和排除、试验程序、用于监测安全性的参数、要评估的有效性标准和统计分析计划。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。

此外，临床试验必须按照联邦法规和GCP要求进行，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供其参与临床试验的知情同意书，以及由参与临床试验的每个研究地点的IRB或中央IRB进行审查和批准。IRB 负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低以及相对于预期收益是否合理等项目。IRB还批准必须由每个临床试验受试者或其法律代表签署的知情同意书的形式和内容，审查和批准研究方案，并必须监督临床试验直到完成。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

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第一阶段。该生物候选产品最初被引入少量健康人体 受试者中，并进行安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄的测试，如果可能的话，以便尽早了解其有效性。对于一些严重或危及生命的疾病的候选产品， 尤其是当候选产品可能因其固有毒性而无法合乎道德地给健康志愿者服用时，最初的人体测试通常在患者身上进行。

•

第二阶段。生物候选产品在有限的患者群体中进行评估，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估候选产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性、最佳剂量和剂量计划。

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•

第三阶段。3期临床试验通常被称为关键研究或注册研究，通常指的是提供数据的研究，FDA或其他相关监管机构将使用这些数据来确定是否批准生物制品。在第三阶段研究中，生物产品候选药物通常在适当且控制良好的临床试验中在多个地理上分散的临床试验地点应用于扩大的患者群体，以产生足够的数据来从统计上确认该产品的有效性和安全性以供批准。这些临床试验旨在确定候选产品的总体风险/收益比，并为产品标签提供充分的基础。

批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可以在初步批准后进行。这些临床试验用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得更多经验，特别是用于长期安全随访。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。

书面的IND安全报告必须迅速提交给FDA和调查人员：严重和意想不到的不良事件；任何来自其他研究、体内实验室测试或体外测试的发现，表明对人类受试者有重大风险；或任何临床上严重的可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的增加。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的致命或危及生命的疑似不良反应通知FDA。赞助商获得的与之前提交的IND安全报告有关的其他相关信息 必须作为后续IND安全报告提交。此类报告应在主办方收到信息后15个历日内提交。

有关某些临床试验的信息，包括对研究的描述，以及在某些情况下的研究结果，必须在 特定时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其临床试验网站上公开发布。用于诊断、监测或治疗一种或多种严重或危及生命的疾病或疾病的研究产品的制造商或分销商，在没有其他可比或令人满意的治疗方案的情况下，还必须拥有公开可用的政策，以评估和回应扩大使用权限的请求，有时称为同情使用。

此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组定期审查积累的数据，并就试验的持续安全性向研究赞助商提供建议。该小组还可能审查中期数据，以评估临床试验的持续有效性和科学价值。该小组在临床试验期间获得对未盲数据的特殊访问，并可建议发起人在确定存在不可接受的安全风险的情况下停止临床试验

受试者或其他理由，如没有表现出疗效。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可随时下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。如果未能遵守IRB的要求或试验对受试者造成意外的严重伤害，IRB还可以要求暂时或永久停止现场的临床试验。FDA或IRB也可以对临床试验的进行施加条件。临床试验赞助商也可能因受试者面临风险、缺乏有利结果或业务优先顺序发生变化而选择中止临床试验。

符合cGMP要求

生物制品制造商必须遵守适用的cGMP法规，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。制造商和其他参与制造和分销此类产品的企业也必须向FDA和

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某些州政府机构。无论是国内还是国外的制造企业，都必须在首次参与制造过程时向FDA注册并提供附加信息。机构可能会受到政府当局的定期突击检查，以确保遵守cGMP要求和其他法律。发现问题可能导致政府实体对批准的BLA的产品、制造商或持有人施加限制，并可能延伸到要求将该产品从市场上召回。FDA不会批准BLA，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。

在临床试验的同时，公司通常完成额外的临床前研究，还必须开发关于候选生物产品的物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产候选产品的流程 。为了帮助降低引入外来制剂或使用生物制品引起其他不良事件的风险，PHSA强调了对属性无法精确定义的产品进行生产控制的重要性。生产工艺必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他要求外，赞助商还必须开发用于测试最终生物产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

对于可能在其他国家进行的临床试验，以期获得上市授权，有同等的cGMP要求和其他国家实施的监管规则。

美国FDA审查和批准程序

假设成功完成所需的临床和临床前测试，临床前测试和临床试验的结果 连同与产品CMC相关的详细信息，包括阴性或不明确的结果以及阳性发现，以及建议的标签等，将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品销售一个或多个适应症。

根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每个BLA必须 伴随着一笔可观的使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对批准的生物制品征收年度计划费。在某些情况下可以免除或减免费用，包括 免除小企业首次申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的候选产品，不会在BLAS上评估使用费，除非该候选产品还包括非孤儿 适应症。

此外，根据《儿科研究公平法》(PREA)，新活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的BLA或补充BLA必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。此外，针对FDA确定与儿科癌症的生长或进展实质相关的分子靶点的成人癌症治疗候选产品的申请，赞助商必须在申请时提交分子靶向儿科癌症研究的报告，该报告旨在使用适当的配方产生具有临床意义的儿科研究数据，以便为潜在的儿科标签提供信息。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。孤儿产品也不受PREA要求的影响。

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FDA在提交后60天内对BLA进行审查，以确定在该机构接受其备案之前是否基本完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA和附加信息 。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的、实质性的审查。

FDA审查BLA以确定，除其他事项外，建议的候选产品对于其预期用途是否安全有效，是否具有可接受的纯度概况，以及候选产品是否按照cGMP生产，以确保和保存候选产品的身份、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以 将新生物制品或生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在产品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解策略(REMS)来确保候选产品的安全使用。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的益处大于潜在风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性，以及该产品是否为新的分子实体。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，例如受限的分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA将检查生产候选产品的设施。FDA不会批准候选产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保候选产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保临床试验是按照IND试验要求和GCP要求进行的。

根据BLA和相关信息，包括对生产设施的检查结果，FDA可签发批准信或完整的回复信。批准函授权该生物制品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常概述了提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交BLA时，这些不足之处已得到FDA满意的解决，FDA将签发批准信。

如果候选产品获得监管部门的批准，批准可能仅限于特定的疾病和剂量，或者使用适应症可能会受到限制。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可对产品分销、处方或以REMS形式配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。FDA还可能要求进行上市后临床试验，有时称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估生物产品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。

每五年，FDA同意在PDUFA下的BLAS审查中确定具体的绩效目标。目前的目标之一是在FDA接受BLA备案后十个月内审查标准BLAS，并在六个月内审查优先BLAS，从而做出审查决定。FDA并不总是满足其标准和优先BLAS的PDUFA目标日期，其审查目标 可能会不时发生变化。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交中已提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

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审批后要求

获得批准后，已批准产品的年度计划使用费要求也将继续存在，但在某些情况下不包括孤立产品。

FDA在批准后继续对生物制品进行严格和广泛的监管，特别是在cGMP 要求方面。制造商必须遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。为帮助降低因引入外来制剂而增加的风险，PHSA强调对属性无法精确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共健康存在危险的情况下立即暂停许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求时准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。

适用于生物制品的其他审批后要求包括： 报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和疗效信息以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。如果产品由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和对该批次进行的所有测试结果的摘要的放行方案。FDA还可能在发布批次产品之前对一些产品进行一定的验证性测试。此外，FDA还就生物制品的安全性、纯度、效力和有效性进行与监管标准相关的实验室研究。

此外，制造商和参与生产和分销经批准的治疗药物的其他实体必须向FDA和某些州机构注册 其机构，列出其产品，并接受FDA和这些州机构的定期公告和突击检查，以确保符合当前的cGMP和其他要求， 对我们和第三方制造商施加了某些程序和文件要求。制造商必须继续在生产和质量控制领域投入时间、金钱和精力，以保持符合当前的cGMP。 如果一家公司未能遵守监管标准，如果该公司在初步营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前未意识到的问题，监管机构可以撤销产品批准或要求产品召回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要在实施前获得FDA的批准或通知，对已批准产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要FDA进一步审查和批准。

此外，《药品质量和安全法》对生物制药产品制造商规定了与产品跟踪和追踪有关的义务。

FDA批准BLA后，需要提交不良事件报告和定期报告，包括年度报告和偏差报告。如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守法规要求，可能会导致重大的法规行动。此类行动可能包括拒绝批准待决申请、吊销执照或吊销执照、部分或全部暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、网络信件、修改宣传材料或标签、提供更正信息、实施上市后要求(包括需要额外检测、实施分销或根据可再生能源管理制度实施其他限制)、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、FDA禁令、禁令、罚款、同意法令、企业诚信协议、暂停和

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从政府合同中除名，拒绝现有政府合同下的命令，被排除在联邦和州医疗保健计划之外，恢复原状，返还， 或民事或刑事处罚，包括罚款和监禁，并导致不良宣传，以及其他不利后果。

赞助商还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如禁止为产品批准的标签中未描述的用途或住院人群推广产品(称为标签外使用)。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。与促进非标签使用相关的违规行为可能会导致调查，指控其违反了联邦和州医疗保健欺诈和滥用及其他法律，以及州消费者保护法。然而，公司通常可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实和非误导性信息。如果发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会 导致限制产品的销售或将该产品从市场上召回，并可能受到民事或刑事制裁。

在产品开发过程、审批过程或批准之后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商面临行政或司法民事或刑事诉讼以及负面宣传。这些行动可能包括拒绝批准待决的申请或补充申请、撤回批准、临床搁置、IRB暂停或终止临床试验、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款或其他金钱处罚、拒绝政府合同、强制更正广告或与医疗保健提供者的沟通、取缔、恢复原状、返还利润或其他民事或刑事处罚。

在其他国家，大致相同的要求和控制通常适用于提交营销授权申请，并在批准后适用于持有此类营销授权。

其他医疗保健法律法规

我们的业务活动，包括但不限于研究、销售、促销、分销、医学教育以及产品批准后的其他活动 除FDA外，还将受到美国众多联邦和州监管和执法机构的监管，可能包括司法部、卫生部和公共服务部(HHS)及其各个部门，包括医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)和卫生资源和服务管理局、退伍军人事务部、国防部、州和地方政府。医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和使用获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与第三方付款人、现有或潜在客户和转介来源(包括医疗保健提供者)的安排受到广泛适用的欺诈和滥用法律法规的约束，这些法律法规可能会约束 制造商进行临床研究、营销、销售和分销其获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规，此类限制包括：

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联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人和实体在知情的情况下 直接或间接以现金或实物形式索要、接受、提供或支付报酬，以换取或诱使个人转介或购买、订购或推荐 可根据联邦医疗保健计划(如Medicare和Medicaid计划)支付的任何商品或服务。该法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者、处方经理和其他个人和实体之间的安排。经《保健和教育和解法案》(统称《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》修订了联邦《反回扣法规》的意图要求，使个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为；

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联邦民事和刑事虚假索赔，包括民事FCA和民事货币惩罚法律，禁止个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人的付款索赔， 减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。某些营销行为，包括标签外的促销，也可能牵涉到FCA。此外，ACA编纂了判例法，即违反联邦反回扣法规而产生的包括物品或服务的索赔构成了FCA目的的虚假或欺诈性索赔；

•

联邦医生支付阳光法案，该法案要求某些药品、器械、生物产品和医疗用品的制造商在Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划下可获得付款，但具体例外情况除外，每年向Medicare&Medicaid服务中心(CMS)报告与向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊医)、某些其他医疗专业人员(如医生助理和护士)、教学医院、医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益有关的付款和其他价值转移的信息；

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1996年《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)禁止明知和故意执行或企图执行以虚假或欺诈性借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取医疗福利计划所拥有或保管或控制的任何金钱或财产的计划，而无论付款人是公共还是私人的，在提供或支付医疗福利方面，禁止明知而故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健罪行的刑事调查。或以任何诡计或手段掩盖与医疗保健事项有关的医疗福利、物品或服务的交付或付款，或作出任何重大虚假陈述。此外，ACA修改了HIPAA下某些刑法的意图要求，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规；以及

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州和外国法律等同于上述每一项联邦法律，例如反回扣和虚假索赔法律，它可能适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的物品或服务；州法律，要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付款项；州法律，要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者的付款和其他价值转移以及药品定价和/或营销支出有关的信息；以及要求药品销售代表注册的州和地方法律，以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，从而使合规工作复杂化。

如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会遵守类似的外国法律法规，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

违反上述法律或任何其他政府法律和法规可能会导致重大处罚，包括 行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、缩减或重组业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、交还、合同损害、名誉损害、利润和未来收益减少、监禁，以及额外的报告要求和监督，如果个人受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控。此外，对于品牌处方药制造商来说，确保业务活动和业务安排符合适用的医疗法律法规的努力可能代价高昂。

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承保和报销

对于我们可能获得监管批准的任何产品的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。在美国，获得监管部门批准用于商业销售的任何候选产品的销售将在一定程度上取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够报销。第三方付款人包括 政府当局和美国的医疗计划，如Medicare和Medicaid、管理式医疗保健提供者、私人医疗保险公司和其他组织。这些第三方付款人越来越多地减少医疗产品和服务的报销 。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与设定付款人将为药品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。此外，控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，这些计划包括价格控制、对报销的限制和对仿制药替代的要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。

付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销比率 。此外，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将始终如一地应用或首先获得。

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除了安全性和有效性之外，第三方付款人越来越多地对价格提出挑战，并审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益。新指标经常用作报销率的基础，例如平均销售价格、平均制造商价格和实际 采购成本。为了获得任何可能被批准销售的产品的保险和报销，可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明除了获得监管批准所需的费用外，产品的医疗必要性和成本效益 。如果第三方付款人认为某个产品与其他可用疗法相比不具成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的福利 承保，或者，如果他们认为承保水平可能不足以使公司销售其产品获利。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的承保范围和报销，我们或我们的合作者获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理式医疗的重视程度也有所提高，我们预计这将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们或我们的协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和 报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。医疗保健付款人和提供者正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能显著减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们不能保证我们将能够获得并维持 第三方保险，或为我们的候选产品提供全部或部分足够的报销。

在欧盟，定价和报销计划因国家/地区而异 。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度 。其他成员国允许公司制定自己的产品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口商品施加了竞争压力，可能会降低一国国内的定价。任何有价格控制或报销限制的国家/地区 都不允许优惠的报销和定价安排。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管建议，以改变医疗保健系统，其方式可能会影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗系统的变革，以实现所述的 控制医疗成本、提高质量或扩大准入的目标。在美国，生物制药行业一直是这些努力的重点，并受到联邦和州立法 倡议的显著影响，包括那些旨在限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销的倡议，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及加强政府对药品定价的控制。

例如，2010年3月，ACA签署成为法律，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加对医疗保健和医疗保险行业的透明度要求，对医疗保健行业征收税费，并实施额外的医疗政策改革。 对我们业务重要的ACA条款包括：

•

对生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的任何实体收取不可扣除的年度费用，根据它们在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分摊；

•

根据医疗补助药品回扣计划，制造商必须支付的法定最低回扣分别增加到品牌和仿制药平均制造商价格的23.1%和13.0%；

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•

对于吸入、输注、滴注、植入或注射的药物，计算制造商在医疗补助药品回扣计划下欠下的回扣的方法；

•

将制造商的医疗补助退税责任扩大到向已登记在医疗补助管理的医疗保健组织中的个人分发的承保药品；

•

扩大医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州向收入低于联邦贫困水平133%的某些个人提供医疗补助 ，从而潜在地增加制造商的医疗补助回扣责任；

•

联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商现在必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%折扣，作为制造商的门诊药物在联邦医疗保险D部分承保的条件；

•

扩大公共卫生服务药品定价计划下有资格享受折扣的实体； 和

•

以患者为中心的结果研究所，监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，同时为此类研究提供资金。

ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体违宪，因为国会废除了个人强制令。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了通过ACA市场获得医疗保险 的特殊投保期。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。此外，2022年8月，总裁·拜登 签署了2022年通胀削减法案(IRA)，其中包括将对个人在ACA市场购买保险的增强补贴延长至2025年计划年。从2025年开始，IRA还通过新建立的制造商折扣计划大幅降低受益人的最高自付成本，从而消除了Medicare Part D计划下的甜甜圈洞。

自ACA以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，通过2011年《预算控制法案》创建的流程，在2013年4月生效的每个财年，向提供者支付的医疗保险付款将自动减少2%，在BBA和基础设施投资和就业法案通过后，除非采取额外的国会行动，否则 将一直有效到2031年。根据目前的立法，医疗保险支出的实际减幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的4%不等。

鉴于处方药和生物制品成本的上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查，这也导致了行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划产品的报销方法。在联邦层面，总裁·特朗普利用多种手段提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，试图实施政府的几项提案。FDA于2020年9月同时发布了最终规则和指导意见，实施了进口行政命令的一部分，为各州提供了建造和

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提交加拿大药品进口计划。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了从制药 制造商到D部分下的计划赞助商的降价安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规则还为反映在销售点的降价创造了新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的安全港。该规定的实施被推迟到2032年。此外，2021年3月11日，总裁·拜登签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，促进美国经济中的竞争，其中有多项针对处方药的条款。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS 发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在立法政策，以及HHS可以 为推进这些原则而采取的潜在行政行动。此外，爱尔兰共和军指示卫生与公众服务部部长建立药品价格谈判计划(以下简称计划)，根据IRA确立的标准，降低联邦医疗保险B和D部分所涵盖的某些单一来源处方药和生物制品的价格。根据该计划，卫生与公众服务部部长将公布一份选定药物的清单，然后将与制造商谈判最高公平价格(MFP)。从2026年开始，也就是该计划的第一年，数量将被限制在10种D部分药物和生物制品。到2029年以及之后的随后几年，D部分和B部分涵盖的药物和生物制品的数量将增加到20种。HHS与制造商之间的协议将继续有效，直到一种药物或生物不再被视为用于谈判目的的选定药物为止。不遵守本计划规定的协商价格的制造商将被征收消费税 基于选定药品总销售额的百分比，最高可达95%，并可能受到民事罚款。此外，爱尔兰共和军根据联邦医疗保险B部分和医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。此外，拜登政府于2022年10月14日发布了一项额外的行政命令，指示HHS报告如何进一步利用联邦医疗保险和医疗补助创新中心来测试新模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助受益人的药品成本。

在州一级，美国各州越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及 透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。一些第三方付款人还需要预先批准新的或创新的设备或疗法的承保范围，然后才能 向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。

我们预计，这些举措以及未来可能采取的其他医疗改革措施，以及管理型医疗保健的趋势和管理型医疗保健组织越来越大的影响力，可能会导致更严格的覆盖标准和更低的报销，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施当前和未来的成本控制措施或其他医疗改革可能会对我们的运营产生不利影响，并阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

数据隐私和安全

在我们的正常业务过程中，我们收集、接收、处理、生成、使用、传输、访问、保护、保护、处置、传输和存储(集体处理)机密和敏感信息，包括个人信息、知识产权、商业秘密以及由我们自己或其他第三方拥有或控制的专有信息。因此，我们可能受制于许多数据隐私和安全义务，包括联邦、州、地方和国外的法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同要求以及与数据隐私和安全相关的其他义务。这些框架正在演变，可能会施加潜在的 相互冲突的义务。此类义务可包括但不限于联邦贸易委员会法、经2020年加州隐私权法案(CPRA)(统称为CCPA)修订的2018年加州消费者隐私法、

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欧盟一般数据保护条例2016/679(EU GDPR)，欧盟GDPR，因为它凭借2018年欧盟(退出)法案(UK GDPR)第3节、电子隐私指令和窃听法构成联合王国法律的一部分。此外，经HITECH修订的HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。此外，美国境内的几个州，如弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州，已经制定了全面的数据隐私法，联邦、州和地方各级也在考虑类似的法律。

欧盟GDPR、英国GDPR和CCPA是与个人信息处理相关的日益严格和不断发展的监管框架的例子， 可能会增加我们的合规义务和任何不合规的风险敞口。欧洲数据隐私和安全法律(包括欧盟GDPR和英国GDPR)对受这些法律约束的公司施加了重大而复杂的合规义务，特别是在处理来自欧洲经济区(EEA)或英国个人的健康相关数据方面。此外，CCPA适用于属于加州居民的消费者、业务代表和员工的个人信息，对承保企业提出了具体要求，规定每次违规最高可处以7500美元的行政罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼人追回重大法定损害赔偿 。此外，CPRA扩大了CCPA的要求。此外，美国联邦和州消费者保护法可能要求我们发布声明，准确和公平地描述我们如何处理个人信息，以及个人可能有权选择我们处理其个人信息的方式。

请参阅风险因素小节。我们必须遵守与数据隐私和安全相关的严格且不断变化的美国和外国法律、法规、规则、合同义务、政策和其他义务。我们实际或被认为未能履行此类义务可能导致监管 调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售损失；以及其他不利的业务后果，以获得有关我们正在或可能受到的法律和法规以及与这些法律和法规相关的业务风险的更多信息 。

附加法规

除上述规定外，州和联邦有关环境保护和有害物质的法律，包括《职业安全与健康法》、《资源保护与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律管理各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于作业，以及由作业产生的废物。如果我们的操作导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。其他国家也通过了同样的法律，规定了类似的义务。

美国《反海外腐败法》

美国《反海外腐败法》(FCPA)禁止美国公司和个人从事某些活动，以获得或保留海外业务，或影响以官方身份工作的人。直接或间接向任何外国政府官员、政府工作人员、公共国际组织的官员或雇员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，目的是为了获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，是非法的。FCPA的范围包括与外国国有或附属医院、大学或研究机构的医疗保健专业人员的互动。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制系统。违反《反海外腐败法》的活动，即使完全发生在美国境外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交出、监督、暂停和取消政府合同的资格，以及拒绝根据现有政府合同下达的命令。

60

其他国家也通过了类似的法律，规定了类似的或可以说是更广泛的义务。

人力资本资源

为了实现公司的目标和期望，我们继续吸引和留住顶尖人才是至关重要的。为了吸引和留住人才，我们努力使我们的公司成为一个安全和有回报的工作场所，让我们的员工有机会在他们的职业生涯中成长和发展，并得到强有力的薪酬、福利和健康计划的支持， 并通过在我们员工之间建立联系的计划来支持。

截至2022年12月31日，我们有15名全职和兼职员工，其中3人拥有博士或医学博士学位。其中，8名员工从事研发和制造工作，其余员工为管理和行政人员。我们的任何员工都不受集体谈判协议的约束，也不受工会或工会代表的约束。我们认为我们与员工的关系很好。

我们业务的成功从根本上与我们员工的福祉有关。因此，我们致力于他们的健康、安全和健康。我们为我们的员工及其家人提供各种创新、灵活且方便的健康和健康计划，包括通过提供工具和资源帮助员工改善或保持健康状况并鼓励他们参与健康行为的福利，这些福利可以让员工在需要离开工作时间的活动中安心，或者通过提供工具和资源来支持他们的身心健康；并且在可能的情况下提供选择，以便他们可以定制自己的福利来满足自己和家人的需求。为了应对新冠肺炎疫情，我们 实施了重大改革，我们认为这些改革符合员工以及我们所在社区的最佳利益，并符合政府法规。这包括允许我们的员工在家工作。

我们提供薪酬和福利计划，以帮助满足员工的需求。除了工资外，这些计划还包括潜在的年度可自由支配奖金、股票奖励、401(K)计划、医疗和保险福利、带薪假期、探亲假和灵活工作时间安排等。

企业信息

我们于2001年9月在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州西湖村，邮编：91361，唐斯盖特路2625225Suit230，我们的电话号码是(8052679889)。我们于2023年1月完成首次公开募股(IPO)，我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，代码为GNLX。

我们是一家新兴的成长型公司，符合《就业法案》的定义。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)财政年度的最后一天(A)在我们首次公开募股五周年(即2028年12月31日)之后， (B)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报者，这意味着我们非关联公司持有的普通股的市值在前一年6月30日和(2)前三年我们发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期 超过7亿美元。

可用信息

我们须遵守经修订的1934年证券交易法(交易法)的信息要求，并相应地向美国证券交易委员会提交10-K表格的年度报告、10-Q表格的季度报告、8-K表格的当前报告以及根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提供的这些报告的修正案。此外，美国证券交易委员会还维护一个网站(http://www.sec.gov))，其中包含有关发行人的材料，这些发行人以电子方式向美国证券交易委员会提交了文件，例如我们自己。

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我们在www.genelux.com上维护一个网站，我们定期在该网站上发布我们的新闻稿副本以及有关我们的其他信息。我们向美国证券交易委员会提交的备案文件将在以电子方式向美国证券交易委员会备案或提供给美国证券交易委员会后，在合理可行的范围内尽快通过网站免费提供。我们网站中包含的信息不是本Form 10-K年度报告或我们提交给美国证券交易委员会的其他文件的一部分，也不是以引用的方式并入本报告中，因此不应依赖。

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第1A项。风险因素。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定是否购买、持有或出售我们的普通股之前，您应仔细考虑以下风险和不确定性， 连同本年度报告中的所有其他信息，包括我们的财务报表和本年度报告末尾的相关说明，以及管理层对运营结果和财务状况的讨论和分析。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩、股价和前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的价格可能会下跌，你可能会损失部分或全部投资。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务产生不利影响。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们已遭受重大亏损，并预计在可预见的未来，我们将遭受重大且不断增加的亏损，我们可能永远无法实现或保持盈利。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，到目前为止，我们的业务主要集中在组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、创建、评估和开发我们的技术、建立我们的知识产权组合、确定潜在的候选产品、进行临床前研究、开始临床试验和制造。此外，作为一个组织，我们还没有展示出成功完成临床开发、获得监管批准、制造商业规模产品或开展成功商业化所需的销售和营销活动的能力。我们从未从商业批准的产品销售中获得任何收入，并发生了重大运营亏损。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为520万美元和1640万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为1.898亿美元。我们预计，在可预见的未来，我们将继续遭受重大且不断增加的运营亏损。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东赤字和营运资本产生不利影响。

我们预计，即使有的话，也需要几年时间才能实现商业化产品。我们 产生的净亏损可能会随季度和年度的变化而大幅波动。我们预计，在下列情况下，我们的费用将大幅增加：

•

推进我们的主要候选产品Olvi-Vec在PRROC的第三阶段注册临床试验；

•

启动Olvi-Vec在其他癌症适应症中的计划和未来临床试验；

•

发现和开发新的候选产品，并开展研发活动、临床前研究和临床试验；

•

为我们的候选产品制造临床前、临床和商业用品；

•

扩大和加强我们的内部制造能力，包括扩大和升级我们的内部制造设施；

•

为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管批准；

•

维护、扩大和保护我们的知识产权组合；

•

增聘研发、临床、科学和管理人员；

•

增加业务、财务和管理信息系统和人员；

•

建立销售、营销和分销基础设施，将我们 可能获得监管批准的任何候选产品商业化，我们自己或与其他公司合作进行商业化；以及

•

招致作为上市公司运营的额外法律、会计和其他费用。

63

要实现盈利并保持盈利，我们必须成功开发并最终实现可产生可观收入的产品的商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成临床前测试和临床试验，获得监管部门对候选产品的批准，以及我们可能获得营销批准的产品的制造、营销和销售，并满足任何上市后要求。我们只是处于这些活动中的大多数的发展阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持研发工作甚至继续运营的能力。我们 公司价值的下降也可能导致股东损失全部或部分投资。

我们将需要大量额外资金来推进我们的候选产品的开发，这些产品可能无法以可接受的条款提供，或者根本不能提供。如果不能获得必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划、潜在的商业化努力或其他运营。

生物制药候选产品的开发是资本密集型的。自成立以来，我们的运营消耗了大量现金。我们预计将继续花费大量资金继续进行临床前和临床开发，并寻求监管部门对我们当前和未来的候选产品 进行批准。如果我们能够获得我们开发的任何候选产品的营销批准，包括Olvi-Vec，我们将需要大量额外资金，以便单独或与其他公司合作推出此类产品并将其商业化。由于我们正在进行的、预期的和任何未来临床试验的设计和结果具有高度的不确定性，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际金额。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

•

研究和开发Olvi-Vec和我们其他候选产品和计划的范围、进度、结果和成本，以及进行临床前研究和临床试验的范围、进度、结果和成本；

•

如果临床试验成功，获得Olvi-Vec和我们开发的未来候选产品的上市批准的时机和涉及的成本；

•

未来任何合作的成功；

•

任何经批准的产品的商业化活动成本，包括营销、销售和分销成本。

•

建立、装备和运营我们当前和计划的制造活动的成本和时间；

•

为准备上市、批准和商业化而生产Olvi-Vec和未来临床试验候选产品的成本；

•

我们建立和维护战略许可或其他安排以及此类 协议的财务条款的能力；

•

为任何未来的候选产品寻求FDA和任何其他监管批准的成本、时间和结果；

•

专利权利要求的准备、提交、起诉、维护、扩展、辩护和执行所涉及的费用，包括诉讼费用和诉讼结果；

•

我们有能力为我们未来的产品建立和维持医疗保险并获得足够的报销(如果有)；

•

本公司未来产品(如有)的销售时间、收据、销售金额或使用费；

•

出现相互竞争的癌症疗法和其他不利的市场发展；

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•

我们努力加强运营系统以及我们吸引、聘用和留住合格人员的能力，包括支持我们候选产品开发的人员；

•

与上市公司相关的成本；

•

我们留住关键管理层并聘用科学、技术、医疗和商业人员的需求和能力；

•

与扩建我们的设施或建设实验室空间相关的成本；以及

•

最近美国信贷和金融市场中断和波动的影响 以及新冠肺炎大流行的整体影响。

对于我们的发展努力，我们没有任何承诺的外部资金来源或其他支持。在我们能够产生足够的产品收入来满足我们的现金需求之前，我们预计将通过公共或私募股权发行和债务融资的组合，或其他资本来源，如潜在的合作、战略联盟、许可安排和其他安排，为我们未来的现金需求提供资金。根据我们的研发计划，我们预计首次公开募股的净收益，加上我们现有的现金余额，将使我们能够在IPO结束后至少12个月内为我们计划的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更快耗尽可用的资本资源。此外，由于我们的预期和任何未来临床试验的设计和结果具有高度不确定性，我们无法合理估计成功完成Olvi-Vec或任何未来候选产品的开发和商业化所需的实际金额。我们现有的现金余额可能不足以完成Olvi-Vec或任何其他候选产品的开发。因此，我们将需要获得更多资金以实现我们的业务目标。

我们从未从商业批准的产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

我们能否从产品销售中获得收入并实现盈利取决于我们 单独或与未来合作伙伴成功完成开发并获得将我们的开发计划商业化所需的监管批准的能力。我们没有获准商业销售的产品，也没有从商业批准的产品销售中产生任何 收入，在我们获得候选产品商业销售的营销批准之前，我们预计不会从商业批准的产品销售中产生任何收入。我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们能否成功实现一系列目标，包括：

•

完成包括Olvi-Vec在内的候选产品和计划的研究、临床前和临床开发，并确定和开发新的候选产品；

•

为我们完成临床试验的任何候选产品获得市场批准；

•

获得监管部门的批准，以便为Olvi-Vec和未来的候选产品使用和销售我们现有的或未来的制造流程产生的产品，包括在我们现有的制造设施和/或通过与第三方建立和维护供应和制造关系；

•

推出和商业化我们获得营销批准的候选产品，直接通过建立销售队伍和营销、医疗事务和分销基础设施，或者与协作者或分销商合作；

•

为我们未来的产品建立并维护医疗保险和足够的报销(如果有)；

•

获得市场对我们作为可行治疗方案开发的候选产品的接受；

•

应对任何相互竞争的技术和市场发展；

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•

确定、评估、获取和开发新的候选产品；

•

在我们可能加入的任何合作、许可或其他安排中谈判有利条款，并在此类合作中履行我们的义务；

•

维护、保护和扩大我们的知识产权组合，包括专利、商业机密和专有技术；以及

•

吸引、聘用和留住合格人才。

即使Olvi-Vec或我们开发的任何未来候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会因将我们自己或与他人合作的任何此类候选产品商业化而产生巨额成本 。如果FDA或类似的外国监管机构要求我们更改生产流程或化验，或执行临床、非临床或其他类型的研究，而不是我们目前预期的研究，则我们的费用可能会超出预期。

如果我们成功地获得了销售Olvi-Vec或任何未来候选产品的监管批准，我们的收入将在一定程度上取决于我们获得营销批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、以任何价格获得报销的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权。如果我们的潜在患者数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，我们候选产品的标签包含重要的安全警告，监管机构 施加了繁重或限制性的分销要求，或者通过竞争、医生选择或治疗指南缩小了合理接受治疗的患者人数，我们可能不会从此类产品的销售中获得显著收入，即使获得批准。如果我们不能从销售任何经批准的产品中获得收入，我们可能会被阻止或严重延迟实现盈利。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

如果我们通过出售普通股或可转换或可转换为普通股的证券来筹集额外资本，我们的股东所有权权益可能会被稀释。我们未来进行的任何债务融资，如果可用，都可能涉及限制或限制我们采取具体行动的能力的限制性契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过许可或与第三方的协作安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的产品候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。我们还可能被要求在更早的阶段为候选产品寻找合作伙伴，或者放弃我们对候选产品或 我们寻求自行开发或商业化的技术的权利。

如果在需要时未能按可接受的条款获得资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止当前或未来候选产品的产品开发和商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生重大不利影响。获得额外融资还可能需要我们的管理层花费大量时间，可能会将他们的注意力从日常活动中转移出来，这可能会对我们的管理层监督Olvi-Vec或任何未来候选产品的能力产生不利影响。

我们独立注册的公共会计师事务所的报告包括一个持续经营的解释性段落。

我们的独立注册会计师事务所关于我们截至2022年和2021年12月31日及截至2021年12月31日的财务报表的报告包括一段说明，表明我们是否有能力继续作为一家持续经营的企业存在很大疑问。如果我们无法在需要时筹集额外资本，我们的业务、财务状况和经营业绩将受到实质性和不利的影响，以及

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我们可能会被迫推迟我们的开发工作，限制我们的活动，并降低研发成本。如果我们无法继续经营下去，我们可能不得不清算我们的资产，而我们在清算或解散中收到的资产价值可能显著低于我们财务报表中反映的价值。我们的独立注册会计师事务所加入持续经营说明段落，我们缺乏现金资源，以及我们可能无法继续作为持续经营的企业，这可能会对我们的股价和我们筹集新资本、与第三方达成许可和合作安排或其他合同关系或以其他方式执行我们的发展战略的能力产生重大不利影响。

与产品发现、开发和监管审批相关的风险

我们基于我们的技术平台开发的候选产品是有限的，我们不知道我们是否能够 开发任何具有商业价值的产品。

我们业务的成功主要取决于我们是否有能力根据我们的选择平台识别新的候选产品，并成功开发这些候选产品并将其商业化。虽然我们对Olvi-Vec的临床前和临床研究结果很有希望，但到目前为止，它仍然是我们唯一进入临床试验的候选产品。我们还没有成功，也可能不会成功地证明Olvi-Vec商业化的有效性和安全性。我们也可能无法使用我们的选择平台确定Olvi-Vec以外的其他候选产品，并且我们的任何候选产品可能被证明具有有害的副作用，或者可能具有其他特征，可能需要进行额外的临床测试，或者使候选产品无法销售或不太可能获得 营销批准。特别是，因为我们的所有候选产品都来自我们的选择平台，所以我们的任何一个开发计划的失败都可能让人觉得我们的其他计划不太可能成功，或者 我们的发现平台不可行。同样，如果其他公司试图使用与我们的方法类似的方法，其不利发展可能会对我们的Discovery平台和最终候选产品的实际或预期价值和潜力产生不利影响。

如果发生上述任何事件，我们成功发现、开发和商业化任何候选产品的能力可能会受损，我们公司的价值可能会大幅缩水。

我们的候选产品处于临床前和临床开发阶段，未被批准用于商业销售，可能永远不会获得监管部门的批准或成为商业上可行的产品。

我们所有的候选产品都在研究、临床前或临床开发中。我们尚未完成任何候选产品的开发，我们目前没有产生任何收入，而且我们可能永远无法开发出适销对路的产品。注册于2019年9月完成，我们报告了我们的第二阶段临床试验的多个数据读数(预计到2022年底将是最终的长期读数)，这是一项开放标签的单臂研究，是我们的主要候选产品Olvi-Vec在PRROC患者中的应用。我们在中华民国的Olvi-Vec第三阶段注册试验于2022年第三季度开始注册。

根据FDA的授权，我们预计将于2023年上半年启动一项开放标签、随机和受控的2期临床试验，旨在评估静脉注射Olvi-Vec溶瘤VACV的有效性和安全性，然后根据NCCN指南对美国复发的NSCLC患者进行治疗，该试验将由Newsoara提供全部资金。我们计划在我们目前开放的IND下进行这项试验，并在获得监管部门授权的情况下，可能与纽索拉公司和中国一起在美国启动一项多地区临床试验。我们还预计Newsoara将在2023年上半年启动Olvi-Vec在复发小细胞肺癌患者中的第一阶段临床试验，然后在中国启动复发非小细胞肺癌和复发卵巢癌的临床试验。

此外，我们有一系列溶瘤VACV结构，这些结构处于发现和临床前开发的早到中期阶段，可能永远不会进入临床阶段的开发或上市批准。我们创造产品收入的能力(我们预计在几年内不会出现)，如果有的话，将取决于我们的候选产品获得营销批准并成功 将其商业化，无论是单独还是与他人合作，我们不能保证我们的任何候选产品都会获得营销批准。在获得我们候选产品商业分销的市场批准之前，我们或未来的合作伙伴必须进行广泛的临床前测试和临床试验，以证明我们候选产品在人体上的安全性和有效性。

67

我们当前和未来候选产品的成功将取决于几个因素，包括以下 ：

•

圆满完成临床前研究和临床试验；

•

我们的财政和其他资源足够完成必要的临床前研究和临床试验 ；

•

接受我们计划的临床试验或未来临床试验的INDS/IND修正案；

•

成功登记并完成临床试验；

•

我们临床试验的成功数据支持FDA得出我们的候选产品在目标人群中具有可接受的风险-益处概况的结论；

•

从适用的监管机构获得监管和营销批准；

•

获得并维护我们产品的专利和商业秘密保护或法规排他性 候选产品；

•

获得监管部门的批准，以便在我们现有或未来的制造设施或我们需要与之建立供应安排的一个或多个第三方制造商的设施中，使用我们现有或未来的制造工艺对我们的候选产品进行临床和商业生产；

•

成功启动我们候选产品的商业销售，如果获得批准，无论是单独销售还是与其他公司合作；

•

如果患者、医疗界和第三方付款人批准，接受我们开发的任何产品及其好处和用途；

•

有效地与其他疗法竞争；

•

获得并维持医疗保险，并从第三方付款人获得足够的报销；以及

•

在批准后，保持产品的持续可接受的安全状况。

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。

我们目前只有一种候选产品Olvi-Vec处于临床开发阶段。如果该候选产品在临床开发中失败，将对我们的业务产生不利影响，并可能要求我们停止基于相同治疗方法的其他候选产品的开发。

我们在我们的溶瘤VACV平台上投入了大量的精力和财力，尤其是在我们的领先候选产品Olvi-Vec的开发上。2019年9月，我们只完成了Olvi-Vec在PRROC患者中的一项2期临床试验，这是一项开放标签的单臂研究。我们在中华人民共和国的Olvi-Vec第三阶段注册 于2022年第三季度开始注册。Olvi-Vec和我们的其他候选产品一样，在产品开发的任何阶段都容易受到固有失败风险的影响，包括发生 意想不到或不可接受的不良事件或未能在临床试验中证明疗效。在向FDA提交上市申请之前，我们需要成功完成这些试验。

68

我们只提交了一种候选产品OLVI-VEC的IND申请。TVAX和我们的合资企业V2ACT也提交了自己的IND用于V2ACT免疫疗法，这是一种结合了OLVI-VEC和疫苗增强型过继细胞疗法的疗法，用于治疗新诊断的、可手术切除的胰腺癌 。对于V2ACT免疫疗法，还没有启动临床试验的计划。我们以前没有向FDA提交过任何候选产品的生物制品许可证申请(BLA)，也没有向类似的外国机构提交过类似的监管批准文件，我们不能确定我们的候选产品是否会在临床试验中成功或获得监管部门的批准。此外，我们的候选产品即使在 临床试验中成功，也可能得不到监管部门的批准。

由于Olvi-Vec基于我们的溶瘤VACV平台，如果由于我们溶瘤VACV平台的任何潜在问题而导致Olvi-Vec开发失败，则我们可能被要求停止基于此治疗方法的所有候选产品的开发。如果我们被要求停止开发Olvi-Vec或我们未来的其他候选产品，或者其中任何一个产品未能获得监管部门的批准或获得足够的市场认可，我们可能会被阻止或严重延迟实现盈利。我们不能保证我们会在基于替代治疗方法的其他候选产品的开发上取得成功。

我们的候选产品基于一种治疗癌症的新方法，这使得很难预测候选产品开发的时间和成本。

我们 基于我们的溶瘤VACV平台将所有研究和开发努力集中在候选产品上，这是一种新颖的平台。我们只在人类癌症患者中进行了Olvi-Vec的临床开发，在犬癌患者中进行了V-VET1的临床开发。我们未来的成功取决于我们溶瘤VACV平台的成功开发。我们未来遇到的任何开发问题都可能导致重大延误或意外成本，而我们可能无法解决任何此类 开发问题。如果我们遇到开发问题，包括不利的临床前或临床试验结果，FDA或外国监管机构可能会暂停或部分暂停我们的临床开发，或拒绝批准我们的候选产品，或者可能需要更多信息、测试或试验，这可能会显著推迟产品开发并显著增加我们的开发成本。此外，即使我们能够向FDA提供所要求的信息或试验，也不能保证FDA会接受它们或批准我们的候选产品。我们还可能在开发和获得可持续、可重复和可扩展的制造流程的监管批准方面遇到延迟，或者在及时开发或鉴定和验证产品发布分析、其他测试和制造方法以及我们的设备和设施方面遇到延误，这可能会阻止我们完成临床试验或 将我们的候选产品及时或有利可图地商业化。

此外，FDA和类似的外国监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大不同。FDA和类似的外国监管机构在批准病毒免疫疗法方面经验有限。到目前为止，只有一种FDA批准的病毒免疫疗法--talimogene laherparepvec(伊莫能克)。任何获得批准的病毒免疫疗法都可能受到广泛的批准后监管要求，包括批准后研究以及与制造、分销和推广有关的要求。我们可能需要投入大量时间和资源来满足这些要求。

临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，具有不确定的结果和严格的法规，可能会因为各种原因而出现延误。

为了获得FDA的批准来销售一种新的生物制品，我们必须证明安全性以及在人体上的纯度和效力(即有效性)。为了满足这些要求，我们将必须进行充分和良好控制的临床试验。在我们 可以开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究，以支持我们在美国计划的IND。我们目前只有一种候选产品在人类临床开发中进行评估，即Olvi-Vec。此外，FDA已批准根据IND进行V2ACT免疫疗法的临床试验，但尚未启动或目前计划启动临床试验。我们的其余候选产品 处于临床前开发阶段，尚未在启用IND的研究中进行评估，他们失败的风险很高。我们不可能是

69

我们的临床前测试和研究或临床试验的某些及时完成或结果，无法预测FDA是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前测试和研究或临床试验的结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。因此，我们不能确定我们是否能够在我们预期的时间内提交IND或类似的临床前计划申请，如果可以的话，我们不能确定IND或类似申请的提交将导致FDA或其他监管机构允许临床试验开始，我们不能确保我们计划的临床试验将 按时开始，或者我们正在进行的临床试验将如期完成。

进行临床前测试和临床开发 是一个漫长、耗时且昂贵的过程。时间长度可以根据程序的类型、复杂性和新颖性而有很大的不同，并且每个程序通常可以是几年或更长时间。与我们直接进行临床前测试和研究的项目相关的延迟可能会导致我们产生额外的运营费用。此外，我们可能会受到与某些项目的临床前测试和研究相关的延迟的影响，而这些项目是我们无法控制的任何潜在未来合作伙伴的责任。候选产品的临床前研究和临床试验的开始和完成速度可能会因许多因素而延迟，例如：

•

无法生成足够的临床前或其他体内或体外数据来支持临床试验的启动；

•

在临床前IND研究中观察到的意外毒性排除了在人类临床试验中确定安全剂量的可能性。

•

延迟获得监管机构对临床用品的批准，以及生产或制造临床用品；

•

延迟与监管机构就研究或试验设计达成共识；以及

•

监管当局不允许我们依赖以前对其他类似但已获批准的产品和出版的科学文献的安全性和有效性的研究结果。

70

我们可能会在启动或完成临床试验方面遇到延误。我们还可能在任何正在进行的或未来的临床试验期间或作为结果而经历许多不可预见的事件，这些试验可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将Olvi-Vec或任何未来候选产品商业化的能力， 包括：

•

与新冠肺炎大流行相关的延迟或失败，可能导致临床站点关闭、患者登记延迟、患者在接受治疗前退出(例如导管植入失败)、患者停止治疗或后续访问或更改试验方案；

•

监管机构或机构审查委员会(IRBs)不得授权我们或我们的研究人员开始临床试验、在预期试验地点进行临床试验或修改试验方案，或可能要求我们修改或修改我们的临床试验方案；

•

我们可能会在与预期试验地点和/或合同研究组织(CRO)就可接受的临床试验合同或临床试验方案达成协议方面遇到延迟或无法达成协议；

•

我们候选产品的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，或者我们的研究可能无法达到必要的统计意义水平，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发计划；

•

用于奥维-维克的导管植入不成功；

•

我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的多， 这些临床试验的登记人数可能比我们预期的要慢，或者参与者可能会退出这些临床试验或以比我们预期更高的比率失去跟进，或者可能选择参加由我们的竞争对手赞助的替代临床试验，这些候选产品与我们的候选产品具有相同的适应症；

•

第三方承包商可能不遵守法规要求或临床试验方案，或未能及时履行其对我们的合同义务，或者根本不履行，或者我们可能被要求进行额外的临床试验现场监测；

•

制造延迟；

•

我们、监管机构或IRBs可能会因各种原因要求我们或我们的研究人员暂停或终止临床研究，包括不遵守法规要求，或发现参与者面临不可接受的健康风险、不良副作用、Olvi-Vec与给临床试验对象的任何其他治疗药物之间的紧急药物相互作用或产品候选的其他意外特征，或由于发现生物、化学或机械相似的治疗或治疗候选药物造成不良效果；

•

开发期内上市审批政策可能发生变化，导致我们的数据不足以获得上市审批；

•

可以修改法规或条例，也可以采用新的法规或条例；

•

对于提交的产品申请，可以在监管审查流程中进行更改；

•

我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高，或者我们可能没有足够的资金进行临床试验或产品制造，或者在提交BLA或类似的外国监管机构的同等授权后支付FDA要求的大量使用费；

•

我们候选产品的供应或质量或对我们的候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足或不充分；

•

FDA或类似的外国监管机构可能无法批准与我们签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造工艺或设施；

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•

我们可能决定，或监管机构可能要求我们进行或收集额外的临床试验、分析、报告、数据或临床前试验，或者我们可能放弃产品开发计划；

•

我们可能无法与监管机构或IRBs就我们的临床试验的范围、设计或实施达成协议，FDA或类似的外国监管机构可能要求更改我们的研究设计，使进一步的研究不切实际或在财务上不谨慎；

•

监管机构可能最终不同意我们的临床前研究或临床试验的设计或进行， 发现他们不支持产品候选批准；

•

我们可能会延迟添加新的研究人员或临床试验站点，或者我们可能会遇到 个临床试验站点的撤回；

•

参加我们研究的患者可能虚报他们的资格或可能不遵守临床试验方案，导致需要将患者从研究或临床试验中删除，增加临床试验所需的登记规模或延长其持续时间；

•

可能存在关于数据和结果的解释方面的监管问题或分歧，或者可能出现有关我们的候选产品的新信息；

•

FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们的试验设计，包括终点，或 我们对临床前研究和临床试验数据的解释，或者发现候选产品的好处没有超过其安全风险；

•

FDA或类似的外国监管机构可能不接受来自外国临床试验地点的研究数据。

•

FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们的预期适应症；

•

FDA或类似的外国监管机构可能无法批准或随后发现临床和未来商业用品的制造工艺或我们的制造设施存在问题；

•

从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以让FDA或类似的外国监管机构满意，无法支持在外国司法管辖区提交BLA或其他类似提交，或在美国或其他地方获得监管批准；

•

FDA或类似的外国监管机构可能需要比我们预期的更长时间来决定我们的候选产品 ；以及

•

我们可能无法证明候选产品比目前的护理标准或当前或未来正在开发的竞争性疗法具有优势，包括，例如，由于在活性比较剂组中确定的应答率比预期更长和/或更高，或者在实验药物组中确定的应答率比预期更短和/或更低。

例如，在2021年3月的第二阶段结束会议上，FDA 通知我们，在为我们计划的Olvi-Vec第三阶段注册临床试验提交监管授权时，我们必须证明在我们新的内部制造工艺下生产的产品与第二阶段临床试验中使用的产品具有可比性。根据我们与FDA的讨论，我们于2021年6月28日正式向FDA提交了我们新制造工艺的IND修正案，并于2021年8月18日提交了数据，以证明在哺乳动物细胞中制备的OLVI-VEC与在鸡胚胎成纤维细胞(CEF)细胞中制备的OLVI-VEC具有可比性。2021年11月17日，我们收到了FDA关于我们IND制造修正案的信息请求， 我们于2021年12月1日做出了回应。2022年2月16日，我们收到了关于2021年提交的IND修正案中CMC部分的额外意见。我们在2022年2月24日提交了对最后一轮问题的进一步答复。2022年7月，我们收到并回应了FDA对我们临床试验中使用的一种分析方法的评论。

我们在中华人民共和国的Olvi-Vec第三阶段注册 于2022年第三季度开始注册。FDA可能会对我们的第三阶段临床试验方案发表进一步的评论，并可能得出结论，在哺乳动物细胞中生产的Olvi-VEC与在CEF细胞中生产的材料不具有可比性，和/或将我们的IND应用于临床

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请稍等。将我们的IND置于临床搁置状态可能会导致我们第三阶段注册临床试验的启动延迟。任何延迟获得或未能获得FDA授权进行我们的3期临床试验都可能对我们从Olvi-Vec获得收入的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景造成重大损害。

如果我们在临床测试或营销审批方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加，而且我们可能没有足够的资金来完成当前或未来任何候选产品的测试和审批流程。我们可能需要获得额外的资金来完成临床试验，并为我们的产品可能的商业化做准备 候选产品。我们不知道是否需要任何超出我们目前计划的临床前试验或临床试验，是否会按计划开始，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不会完成。与任何临床前研究或临床试验相关的重大延迟 还可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。此外，许多导致或导致临床试验延迟的因素可能最终导致我们的任何候选产品被拒绝上市。我们临床开发计划的任何延误都可能严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会延迟 或阻止。

如果我们无法根据FDA或外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。

患者登记是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、临床试验的资格标准、临床试验的设计、竞争性临床试验以及临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在 优势的看法，包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药。

根据他们的方案及时完成临床试验，除了其他因素外，还取决于我们有能力招募足够数量的患者留在研究中，直到研究结束。由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记或保留方面的困难。患者的登记取决于许多因素，包括：

•

接受调查的疾病的批准治疗方法的可用性和有效性；

•

有问题的试验的患者资格标准；

•

登记受试者将在试验结束前退出的风险，包括由于Olvi-Vec与临床试验受试者服用的任何其他治疗药物之间的紧急药物相互作用、感染新冠肺炎或其他健康状况或被迫隔离；

•

过度导管植入失败导致从相关试验中消除特定研究部位的风险 ；

•

接受研究的产品候选产品的感知风险和收益；

•

努力促进及时登记参加临床试验；

•

医生的病人转介做法；

•

在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；

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•

为潜在患者提供临床试验地点的近似性和可用性；

•

因任何原因撤回同意；

•

协议设计的不可预见的限制；以及

•

赞助商和/或相关监管机构要求修改方案。

此外，我们计划的临床试验可能会与其他临床试验争夺与我们的候选产品具有相同治疗领域的产品，而这一竞争将减少我们可以使用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们试验的患者可能会转而选择参加竞争的临床 试验。

我们无法为预期和任何未来的临床试验招募足够数量的患者，这将导致 重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。此外，新冠肺炎疫情造成的中断可能会增加我们遇到耐心招生困难的可能性。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的临床试验结果。

对于我们的主要候选产品Olvi-Vec，我们完成了登记，我们报告了2020和2021年第二阶段临床试验的多次数据读数，预计最终读数将于2022年底公布。我们在中华民国的Olvi-Vec第三阶段注册试验于2022年第三季度开始注册。我们的溶瘤VACV平台 可能产生的其他候选产品正在进行临床前开发。对于PRROC适应症，我们将被要求至少再进行一次Olvi-Vec的临床试验，然后我们才能向适用的监管机构提交营销申请。临床开发费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身就不确定。Olvi-Vec在临床试验中的表现可能不像我们预期的那样，特别是在我们的开放、随机和受控的3期注册临床试验中，可能最终对肿瘤产生不同或没有影响，可能具有与我们预期不同的作用机制，并且可能最终被证明是安全有效的。

Olvi-Vec以前的临床试验结果，以及我们开发的任何其他候选产品的临床前研究或早期临床试验的结果，可能无法预测后续和后期临床试验的结果。制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在注册阶段的临床试验中遭遇了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准，在临床试验进展良好之前，临床试验设计中的缺陷可能不会变得明显。我们没有设计注册阶段临床试验的经验，可能无法设计和执行临床试验来支持上市批准。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得候选产品的营销 批准。即使我们或未来的合作伙伴认为我们候选产品的临床试验结果值得上市批准，FDA或类似的外国监管机构也可能不同意，并可能 不批准我们候选产品的上市。

在某些情况下，同一候选产品的不同临床试验的安全性或有效性可能存在显著差异 原因有很多，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守情况、在不同地点进行临床试验的不同情况、医疗实践的变化、FDA基于机构指南或优先级的要求(对于3期临床试验可能更严格)、临床试验参与者的辍学率以及生产过程中的变化。此外，如果我们的任何临床试验的设计出现问题，我们的结果可能会受到影响。在临床试验进入后期阶段之前，我们可能不会发现这样的缺陷。

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我们不时公布或公布的临床试验的中期、背线和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们临床试验的中期、背线或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果及相关发现和结论可能会发生变化。作为数据分析的一部分，我们还会进行假设、估计、 计算和结论，而我们可能没有收到或没有机会全面而仔细地评估所有数据。因此，一旦收到其他数据并进行充分评估，我们报告的中期、最新或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。中期数据、背线数据和初步数据仍需接受审核和 验证程序，这可能会导致最终数据与我们之前发布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看此类数据。我们也可能不时地披露临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期、全线和初步数据可能会随着患者登记的继续和更多患者数据的获得而发生实质性变化的风险。初步、中期或背线数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或 分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品以及我们公司的总体商业化。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的材料或其他适当信息包括在我们的披露中，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的中期、背线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将Olvi-Vec和任何未来候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、运营结果、前景或财务状况。

我们当前或未来候选产品的严重不良事件、不良副作用(包括Olvi-Vec与临床试验受试者使用的任何其他治疗剂之间的紧急药物-药物相互作用)或其他意想不到的特性可能会在开发期间或批准后被发现，这可能会停止它们的开发或导致我们的 临床开发计划中断，监管机构拒绝批准我们的候选产品，或者如果在上市批准后发现，撤销营销授权或限制我们候选产品的使用，从而 限制该候选产品的商业潜力。

到目前为止，Olvi-Vec是我们在人体上测试的唯一候选产品。进行的最先进的试验是我们在PRROC进行的开放标签、单臂1b/2期临床试验。注册已于2019年9月完成，我们报告了2020年和2021年的多次数据读数，预计最终的长期读数将于2022年底 。此外，我们之前在不同的适应症下，使用不同的给药途径和不同的给药方案，进行了五项第一阶段临床试验和一项扩大准入计划(EAP)。在我们的试验中，从不同的给药途径观察到的最常见的与治疗相关的毒性是发热、恶心、寒战和疲劳，在我们的腹膜内给药试验中观察到的其他常见的与治疗相关的毒性是腹痛和腹胀。随着我们继续开发Olvi-Vec并启动任何未来候选产品的临床试验，可能会出现或报告严重的不良事件、不良副作用或意外特征，导致我们放弃

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这些候选产品或将其开发限制在更狭窄的用途或人群中，在这些人群中，严重的不良事件、不良副作用或其他特征不太普遍，从风险-收益的角度来看，不太严重或更容易接受。即使我们的候选产品最初在早期临床试验中显示出希望，但治疗的副作用通常只有在进行大型3期临床试验测试后才能检测到，在某些情况下，也只有在批准后向患者提供商业规模后才能检测到。有时，可能很难确定严重的不良或意想不到的副作用是由候选产品还是其他因素引起的，特别是在可能患有其他疾病并正在服用其他药物的肿瘤学受试者中。如果在开发过程中发现严重的不良或意想不到的副作用，并被确定为 归因于我们的候选产品，或由于我们的候选产品与提供给试验受试者的任何伴随疗法之间的药物-药物相互作用的结果，我们、FDA或类似的外国监管机构或IRBs和其他审查实体可能会中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签、风险评估和缓解策略(REMS)，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。FDA或类似的外国监管机构也可能要求，或者我们可能自愿制定在临床开发期间管理不良事件的策略，其中可能包括限制我们的登记标准、使用停止标准、调整研究设计或由数据监控委员会监控安全数据等。FDA或类似的外国监管机构对 额外数据或信息的任何请求也可能导致我们候选产品的审批大幅延误。

与药物相关的副作用 也可能影响受试者招募或受试者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用 ，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

•

监管部门可以撤销对此类产品的批准；

•

监管部门可能要求在标签上附加警告；

•

我们可能需要创建一份用药指南，概述此类副作用的风险，分发给 患者；

•

我们可能被迫暂停该产品的营销，或决定将该产品从市场上移除；

•

我们可能会被要求改变产品的管理方式；

•

我们可能会被罚款、禁令或施加刑事或民事处罚；

•

我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；以及

•

产品的竞争力可能会下降，我们的声誉可能会受到影响。

与治疗相关的副作用可能会影响患者招募或登记患者完成试验的能力，或导致 潜在的产品责任索赔。这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、财务状况、 运营结果、股票价格和前景。

我们预计，我们的许多候选产品将与第三方药物和/或设备一起使用，其中一些可能仍在开发中，我们对此类药物和/或设备的供应、监管状态或监管批准的控制有限或没有控制权。

我们预计将开发我们的候选产品，与其他肿瘤学疗法结合使用，包括化疗和细胞疗法和靶向疗法(例如免疫检查点抑制剂)，或医疗设备(例如腹膜导管)。例如，在我们的第三阶段注册临床试验中，我们正在开发

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[br]奥维-维克(Olvi-Vec)腹膜腔内(导管)给药联合以铂为基础的化疗对和贝伐单抗(如阿瓦斯丁)。我们是否有能力开发和最终商业化我们的候选产品与铂类药物和其他化疗药物、贝伐单抗或任何其他组合产品(例如细胞和靶向治疗)一起使用，以及与设备(例如导管)一起使用的能力，将取决于我们以商业合理的条款为临床试验获得此类药物和设备的能力，以及如果获得批准，这些药物和设备是否可与商业化产品一起使用。我们不能确定当前或潜在的未来商业关系 是否会以商业合理的条款或根本不会为我们提供稳定的此类药物或设备供应。

任何未能维持或 建立新的成功的商业关系，或购买铂类和其他化疗药物、贝伐单抗、或任何其他组合产品或市场上的任何设备的费用，都可能推迟我们的开发时间，增加我们的成本，并危及我们将我们的候选产品开发为商业可行疗法的能力。如果发生其中任何一种情况，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景都可能受到实质性的损害。

此外，开发与其他产品或候选产品组合使用的候选产品可能会带来单一代理候选产品不会面临的挑战。对于我们的候选产品，可能与铂类和其他化疗药物、贝伐单抗、或任何其他组合产品或任何设备一起使用，FDA可能会要求我们使用更复杂的临床试验设计，以评估每种产品和候选产品对任何观察到的效果的贡献。这些试验的结果可能会显示，存在与Olvi-Vec与任何其他疗法的相互作用有关的不良事件，或者之前的任何积极试验结果都应归因于联合疗法，而不是我们的候选产品。此外，在产品批准后，FDA可能会要求相互使用的产品或设备交叉标记以供联合使用。在我们对其他产品或设备没有权利的情况下，这可能需要我们与第三方合作来满足这样的要求。从第三方获得合作的能力可能会影响我们响应FDA要求的能力，这可能会影响我们获得监管批准的能力。此外，如果我们获得市场批准，与其他产品或设备相关的开发可能会影响我们的临床试验以及我们的商业前景。此类发展可能包括更改其他产品或设备的安全性或功效配置文件、更改经批准的产品或设备的可用性、 以及更改护理标准。

如果铂类药物和其他化疗药物的任何未来合作者或供应商，或与我们的候选产品组合使用的任何其他产品或使用的任何设备，不以商业合理的条款或及时提供其产品，我们将需要确定 访问这些产品的替代方案。这可能会导致我们的临床试验被推迟，并限制我们的候选产品的商业机会，在这种情况下，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景可能会受到严重损害。

我们扩大候选产品渠道并开发适销对路的产品的努力可能不会成功。

我们预计最初将开发我们的主要候选产品Olvi-Vec。我们预计将单独或与我们的合作伙伴合作，进行其他候选产品的临床开发。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。为其他候选产品开发、获得市场批准并将其商业化将需要大量额外资金，并将面临医疗产品开发固有的失败风险。我们无法向您保证，我们将能够在开发过程中成功推进这些额外的候选产品 中的任何一个。

即使我们获得FDA或类似的外国监管机构的批准，可以销售更多用于治疗癌症的候选产品，我们也不能向您保证任何此类候选产品将成功商业化、被市场广泛接受或比其他商业可用替代产品更有效 。如果我们不能成功地开发其他候选产品并将其商业化，我们的商业机会可能会受到限制，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景可能会受到严重损害。

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我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法 利用可能更有利可图或成功几率更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们必须优先安排我们的研究计划，并需要将我们的产品 候选产品重点放在某些适应症的潜在治疗上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。

此外，我们可能会寻求额外的许可证内或收购开发阶段的资产或计划，这会给我们带来额外的风险。确定、选择和获得有前景的候选产品需要大量的技术、财务和人力资源专业知识。这样做的努力可能不会导致实际获得或 特定候选产品的许可，这可能会导致我们管理层的时间和资源支出的分流，而不会产生任何好处。例如，如果我们无法确定最终导致获得批准的产品的计划，我们可能会花费大量资本和其他资源来评估、收购和开发最终不会带来投资回报的产品。

如果我们没有在我们宣布和预期的时间范围内实现我们的产品开发目标，我们候选产品的商业化可能会 推迟，因此我们的股价可能会下跌。

药物开发本身就具有风险和不确定性。我们不能确定我们是否能够 ：

•

完成支持IND的临床前研究或开发符合当前良好制造规范(CGMP)要求的制造工艺和相关分析方法，以便在我们宣布的时间范围内启动或完成我们预期或未来的临床试验；

•

获得足够的临床候选产品供应，以支持我们预期或未来的临床试验；

•

在我们宣布的时间范围内启动临床试验；

•

登记并保持足够数量的受试者，以完成或及时完成任何临床试验；或

•

在我们宣布的时间范围内收集和分析任何已完成的临床试验的数据。

与我们的估计相比，我们开发里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，是由于我们无法控制的原因。如果我们无法在我们宣布的时间范围内实现我们的目标，我们候选产品的商业化可能会被推迟，因此，我们普通股的股价可能会下跌，您的投资可能会损失全部 。

78

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们或我们现有或未来的任何潜在合作伙伴获得批准，将Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫疗法和我们开发的任何其他候选产品 商业化。

我们可能开发的任何当前或未来的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售和分销，均受FDA和美国其他监管机构以及其他国家/地区类似机构的全面监管。如果不能获得候选产品的营销批准，我们将无法在指定的司法管辖区将候选产品商业化。我们 尚未从任何司法管辖区的监管机构获得销售任何候选产品的批准，我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。

要获得上市批准，需要针对每个治疗适应症向监管机构提交广泛的临床前和临床数据和支持信息，以确定候选产品对该适应症的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查生产设施和临床试验地点。如果我们没有获得FDA和类似的外国监管机构对我们的任何候选产品的批准，我们将无法在美国或其他司法管辖区将此类候选产品 商业化。如果我们的候选产品在获得批准和商业化方面在任何司法管辖区出现重大延误，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景都将受到严重损害。即使我们的候选产品获得批准，他们也可能：

•

受指定用途或可能销售的患者群体的限制、分销限制或其他批准条件；

•

包含重要的安全警告，包括方框警告；

•

包含重大禁忌症和预防措施，可能会减少患者人数；

•

未通过成功商业化所需或所需的标签声明审批；

•

包含昂贵的上市后测试和监督要求，或其他要求，包括提交REMS以监测产品的安全性或有效性；或

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由于严重的安全问题而退出市场的消息在批准后才知道。

在美国和国外获得营销批准的过程成本高昂，即使成功也需要数年时间，而且在司法管辖区内和不同司法管辖区之间可能会有很大差异，这些因素包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。监管审批所需的临床前研究和临床试验的数量和类型 也因候选产品、候选产品所针对的疾病或情况以及适用于任何特定候选产品的法规而异。 开发期间市场审批政策的更改、附加法规或法规的更改或针对每个提交的产品申请的监管审查的更改可能会导致延迟批准或拒绝 申请。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们的产品 候选产品可能永远无法获得我们开始产品销售所需的适当监管批准，或者我们最终获得的任何营销批准可能受到限制，或受到限制或批准后的承诺，从而使 批准的产品在商业上不可行。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何当前或未来候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。

79

我们计划在美国进行Olvi-Vec治疗复发性非小细胞肺癌的第二阶段临床试验，并可能在中国进行，作为与我们的合作伙伴Newsoara进行的多地区临床试验的一部分。然而，FDA和其他外国同行可能不接受此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

根据FDA的授权，我们预计将于2023年上半年启动一项2期开放、随机和对照临床试验，旨在评估静脉注射Olvi-Vec溶瘤VACV的有效性和安全性，然后根据NCCN指南对美国复发的NSCLC患者进行治疗，该试验将由Newsoara提供全部资金。我们计划在我们目前开放的IND下进行这项试验，并可能在获得监管授权的情况下，在美国与Newsoara 和中国一起启动一项多地区临床试验。我们还预计Newsoara将在2023年上半年启动Olvi-Vec针对复发小细胞肺癌患者的第一阶段临床试验，然后在中国启动针对复发非小细胞肺癌和复发卵巢癌的试验。

FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受数据 作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合良好临床实践(GCP)要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。 不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，它 将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的当前或未来的候选产品在适用的司法管辖区无法获得商业化批准。

我们相信，在中国和美国产生的临床数据将被FDA和中国以外的外国同行接受，这将使我们能够在美国开始第三阶段临床试验，并可能进行注册临床试验，而不需要我们在美国进行额外的第二阶段临床试验。然而，不能保证FDA或适用的外国当局会接受我们计划在Olvi-Vec进行的第二阶段临床试验的数据。如果FDA或适用的外国当局不接受任何此类数据，我们可能会被要求进行额外的第二阶段临床试验，这将是昂贵和耗时的，并推迟我们的开发计划的某些方面，这可能会损害我们的业务。

在美国以外进行临床试验使我们面临更多风险，包括与以下方面相关的风险：

•

其他外国监管要求；

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遵守国外制造、海关、运输和仓储要求；

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医疗实践和临床研究中的文化差异；以及

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一些国家对知识产权的保护力度减弱。

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FDA或类似的外国监管机构的监管批准仅限于那些已批准的特定适应症和条件，如果我们被确定为推广将任何产品用于 未经批准或标签外的用途，导致我们的声誉和业务受到损害，我们可能会受到巨额罚款、刑事处罚、禁令或其他执法行动。

对于我们获得市场批准的任何候选产品，我们必须遵守有关广告和促销的要求。与治疗学有关的宣传信息受到各种法律和法规的限制，并受到FDA、司法部、卫生与公众服务部、监察长办公室、州总检察长、国会议员和公众的持续审查。当FDA或类似的外国监管机构为候选产品颁发监管批准时，监管批准仅限于产品被批准用于的特定用途和适应症。如果我们的候选产品的预期用途或适应症不能获得FDA的批准，我们可能会 不为这些适应症和用途(称为标签外用途)销售或推广它们，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景将受到实质性损害。我们还必须充分证实我们为我们开发的任何产品提出的任何声明，包括将我们的产品与其他公司的产品进行比较的声明，并且必须遵守FDA关于促销和广告内容的严格要求。

由于美国的监管机构通常不会限制或规范医生在医疗实践中选择 治疗的行为，因此医生可以根据其独立的医疗判断，选择为产品标签中未描述的用途以及与经监管机构批准的临床试验测试的用途不同的用途开出产品处方。然而，监管机构确实限制了生物制药公司关于标签外使用的沟通。因此，我们被禁止营销和推广未经FDA特别批准的适应症和 用途的产品。

如果我们被发现非法推广我们可能开发的任何产品，我们 可能会承担重大责任和政府罚款。FDA和其他机构积极执行有关产品推广的法律法规，特别是那些禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广产品的公司可能会受到重大制裁。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

在美国，生物制药产品的促销受到FDA的额外要求和对促销声明的限制。如果在我们的一个或多个候选产品获得上市批准后，FDA确定我们的促销活动违反了与产品促销相关的法规和政策，它可以要求我们修改 促销材料或使我们受到监管或其他执法行动的影响，包括发出警告信或无标题信函、暂停或从市场上撤回经批准的产品、请求召回、支付民事罚款、 返还资金、实施经营限制、禁令或刑事起诉，以及其他执法行动。同样，外国司法管辖区的行业法规可能禁止公司从事某些促销活动，而各国的监管机构可能会强制执行违反此类法规的行为，并处以民事处罚。如果我们成为监管和执法行动的对象，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景将受到实质性损害。

在美国从事不允许的产品促销活动，在获得批准后， 用于非标签用途也可能使我们面临虚假声明和联邦和州法规下的其他诉讼。这些包括欺诈和滥用以及消费者保护法，这可能导致民事和刑事处罚和罚款，与 政府当局达成的协议实质上限制了我们推广或分销治疗产品和开展业务的方式。这些限制可能包括公司诚信协议、暂停或排除参与联邦和州医疗保健计划，以及暂停和取消政府合同以及拒绝根据现有政府合同下达的命令。这些针对药品和生物制品制造商的虚假索赔法案(FCA)诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致与某些销售行为和推广标签外用途有关的几项重大民事和刑事和解，金额高达30亿美元。此外，FCA诉讼可能会使制造商面临私人付款人基于欺诈性营销做法提出的后续索赔。诉讼的增加增加了生物制药公司不得不为虚假索赔诉讼辩护、支付和解罚款的风险

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或恢复原状，以及刑事和民事处罚，同意遵守繁重的报告和合规义务，并被排除在联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦和州医疗保健计划之外。如果我们不依法推广我们批准的产品(如果有的话)，我们可能会受到此类诉讼，如果我们不能成功抗辩此类诉讼，这些诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生实质性的不利影响。

在一个司法管辖区为我们的候选产品获得并保持营销批准并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得该候选产品的营销批准，这可能会阻止我们在国际上营销我们的产品。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的上市批准并不能保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或维持上市审批，而在一个司法管辖区未能或延迟获得上市审批可能会对其他司法管辖区的营销审批流程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，可比的外国监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算 为产品收取的价格也需要审批。如果来自外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准该申请，除非(I)该数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)该试验是由具有公认能力的临床研究人员根据GCP规定进行的；以及 (Iii)数据可以被认为是有效的，而无需FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。

美国以外司法管辖区的监管机构有 批准候选产品的要求，我们必须遵守这些要求才能在这些司法管辖区进行营销。获得外国营销批准并遵守外国法规要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得相应的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现候选产品的全部市场潜力的能力将受到损害。如果我们获得任何候选产品的批准，并最终将该产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定因素，包括遵守复杂和不断变化的外国监管、税收、会计和法律要求的负担，以及一些外国对知识产权保护的减少。

即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致 大量额外费用，并限制我们制造和营销产品的方式。

我们获得上市批准的任何候选产品都将受到FDA或类似外国监管机构的广泛和持续的要求和审查，包括与该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、记录、出口、进口、广告、营销和促销活动相关的要求。这些要求还包括提交安全和其他上市后信息，包括生产偏差和报告、注册和上市要求、支付年费、继续遵守与制造、质量控制、质量保证相关的cGMP要求，以及相应的记录和文件维护，以及我们在批准后进行的任何临床试验的GCP。

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FDA和类似的外国监管机构将继续密切监测任何产品的安全概况，即使在批准后也是如此。如果FDA或类似的外国监管机构在我们的任何候选产品获得批准后意识到新的安全信息，他们可能会撤回批准，发布公共安全警报，要求更改标签或建立REMS或类似战略，对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。任何此类限制都可能限制该产品的销售。

我们和我们的任何供应商或合作伙伴，包括我们的合同制造商，可能会受到FDA的定期突击检查，以监控和确保遵守cGMP和其他FDA法规要求。申请持有人必须进一步通知FDA，并根据变更的性质，获得FDA对产品和制造变更的预先批准。

此外，如果后来发现以前未知的不良事件，或者产品不如之前想象的那么有效，或者我们的产品、制造商或制造流程存在其他问题，或者在批准之前和之后都没有遵守监管要求，可能会产生各种负面结果，包括：

•

对此类产品的制造、分销或营销的限制；

•

对标签的限制，包括所需的附加警告，如黑盒警告、禁忌症、预防措施和对批准的适应症或使用的限制；

•

对宣传片的修改；

•

发布更正信息；

•

要求进行上市后研究或其他临床试验；

•

临床试验暂停或终止的；

•

建立或修改可再生能源管理体系或类似战略的要求；

•

改变对候选产品的管理方式；

•

对患者或受试者造成损害的责任；

•

名誉损害；

•

产品竞争力下降；

•

警告信、无标题信或网络信；

•

暂停销售或者将产品退出市场的；

•

监管机构发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿或其他 包含有关候选产品的警告或其他安全信息的通信；

•

拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；

•

产品召回；

•

罚款、返还或返还利润或收入；

•

暂停或撤回上市审批；

•

拒绝允许我公司产品进出口的；

•

产品被扣押或扣留；

•

FDA取消、暂停和取消政府合同的资格，拒绝根据现有政府合同、联邦医疗保健计划、同意法令或公司诚信协议下达的命令；或

•

禁止令或施加民事或刑事处罚，包括监禁。

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这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度(如果获得批准)，或者可能大幅增加将该产品商业化的成本和费用，进而可能推迟或阻止我们从其营销和销售中获得可观的收入。这些 事件中的任何一项都可能进一步对我们的运营和业务产生其他重大和不利影响，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景产生不利影响。

FDA的政策或类似的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规 ，这些法规可能会阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准，限制我们候选产品的适销性，或对我们施加额外的监管义务。医疗实践和护理标准的变化也可能影响我们候选产品的适销性。

如果我们缓慢或无法适应现有要求、护理标准或采用新要求或政策的变化，或者如果我们无法保持合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，并受到监管执法行动的影响。

如果发生上述任何一项行动，我们可能会被阻止或大大推迟实现盈利。此外，遵守审批后法规的成本 可能会对我们的运营和业务产生负面影响，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生不利影响。

与制造业相关的风险

我们面临多种制造风险，任何一种风险都可能大幅增加我们的成本并限制我们候选产品的供应。

生物制药产品的制造需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。病毒免疫疗法的生产过程，包括我们的候选产品，尤其复杂、耗时、监管严格且成本高昂。

治疗药物制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大初步生产方面，此类风险包括：

•

质量控制，包括候选产品的稳定性和质量保证测试；

•

缺少合格的人员或关键原材料或部件；

•

制造过程中的产品损失，包括污染、设备故障或 设备安装或操作不当、操作员失误造成的损失。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的产品中或在制造我们产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，可能需要关闭此类制造设施一段较长的时间以调查和补救污染；

•

制造我们的候选产品的制造设施可能会受到设备故障、劳动力和原材料短缺、自然灾害、停电和许多其他因素的不利影响；以及

•

任何影响我们产品制造运营的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、产品撤回或召回，或我们候选产品供应的其他中断。我们还可能不得不注销库存，并为 不符合规格的产品候选批次产生其他费用和支出，或采取代价高昂的补救措施或寻求成本更高的制造替代方案。

由于候选产品是通过临床前研究到后期临床试验以获得批准和商业化而开发的，开发计划的各个方面(如制造方法和配方)在此过程中进行更改以努力优化过程和结果是很常见的。

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产品候选制造或配方的更改可能会导致额外的 成本或延迟。

我们之前聘请了专门生产疫苗的第三方合同制造组织(CMO)，为我们之前的所有临床试验生产临床级别的Olvi-Vec。

我们在加利福尼亚州圣地亚哥租用了一栋建筑，并建立并配备了自己的制造设施，以确保关键研究和商业发射的供应。这座大楼旨在让我们控制我们的产品和候选产品的供应链的关键方面，并有更多的扩展空间。

我们开发了一种新的工艺，使用封闭的、以哺乳动物细胞为基础的生产系统进行大规模生产。这一过程正在我们的制造设施中实施，旨在生产Olvi-Vec和其他临床产品，用于我们随后的临床试验和我们的商业推出。我们还可能因控制成本、实现规模、缩短加工时间、提高制造成功率或其他原因，在开发或商业化过程中的不同阶段对我们的制造设施和工艺进行进一步的更改。制造方面的变化可能需要改变从第三方供应商那里获得的原材料、零部件和服务。如果供应商无法提供这些供应品或服务，或者延迟获得供应品或服务，将会延误临床或商业产品供应品的生产。

这些更改存在无法实现预期目标的风险，任何这些更改都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响我们计划或未来的临床试验结果。在某些情况下，设施或制造工艺的更改，如更改为哺乳动物细胞制造，需要通知FDA或类似的外国监管机构或获得其授权，这可能会推迟或我们可能永远不会 收到。在进行更高级的临床试验之前，此类变化还可能需要额外的体外或临床试验，以显示在早期临床阶段或试验早期使用的产品与在临床后期或试验后期使用的产品的可比性。例如，在2019年8月9日与FDA举行的C型会议和2021年3月举行的第二阶段结束会议上，我们讨论了更改产品制造流程以支持我们计划的第三阶段临床试验的计划。FDA指示我们提交3期产品的化学、制造和控制信息，以供他们审查CEF生产的产品与哺乳动物细胞生产的产品之间的可比性。根据我们与FDA的讨论，我们于2021年6月28日正式提交了我们新制造工艺的IND修正案，并于2021年8月18日提交了数据，以证明在哺乳动物细胞中制备的Olvi-Vec与在CEF细胞中制备的相比具有可比性。我们在2021年11月收到了FDA关于制造修正案的意见，并于2021年12月做出了回应。此外，在2022年2月，我们收到并回复了FDA关于制造修正案的其他意见 。2022年5月，我们提交了一份修正后的议定书，对其进行了微小的澄清修改。2022年7月，我们收到并回应了FDA对我们临床试验中使用的一种分析方法的额外评论。我们 不知道FDA最终是否会发现数据和信息是完整和令人满意的。

即使FDA同意这些产品具有可比性，这些产品实际上也可能表现不同，并影响我们正在进行的、计划中的或未来的临床试验结果。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或 研究，需要重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟对我们候选产品的批准，和/或危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

未来我们可能会依靠CMO来进行大规模的Olvi-Vec制造。无法确定合适的CMO并与其签订合同，或他们未能履行对我们的义务，可能会影响我们及时开发Olvi-Vec或将其商业化的能力。

如果FDA、州或类似的外国监管机构不批准我们的制造设施来生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，或者我们现有的设施无法满足我们的 批量要求，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们的候选产品的能力。任何替代制造设施都需要获得必要的设备和材料，如果是第三方制造商，还需要必要的制造技术，这可能需要大量的时间和投资。我们还必须获得FDA的批准，才能将任何制造设施用于商业供应。

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在这种情况下，我们可能需要建立适当的第三方关系。我们可能无法为我们的任何候选产品或计划建立制造关系或其他替代安排。我们开发的任何候选产品都会与其他产品和候选产品竞争 生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，他们有能力为我们制造和填充我们的病毒式产品，并愿意这样做。

依赖第三方供应商进行某些制造活动将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有必需法规的责任。在某些情况下，这些第三方提供商可能有权终止与我们的合同。如果第三方提供商终止与我们的合约， 或未能成功履行合同职责、在预期期限内完成或根据法规要求生产Olvi-Vec或任何其他候选产品，或者如果我们与第三方提供商之间存在分歧，我们可能需要确定替代供应商并对其进行资格鉴定，这些供应商可能不是现成的或以可接受的条款提供的。在这种情况下，我们可能无法完成或延迟完成支持未来IND提交所需的临床前研究 、审批所需的临床试验以及Olvi-Vec或任何其他候选产品的商业供应，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

如果我们无法及时生产和发布我们要求的数量的任何候选产品，或者 未能遵守适用于生物制药制造商的严格法规，我们可能会在任何候选产品的开发和商业化方面面临延误，或者无法满足需求，并可能损失潜在收入。

我们打算在可预见的未来自行生产我们的临床试验和商业产品供应。我们目前只有一家生产工厂用于我们的临床试验。我们的临床产品供应可能有限、中断，或质量令人满意，或继续以可接受的价格供应。在获得满足必要质量标准的我们的 候选产品的充足供应方面的任何延误都可能会推迟我们的开发或商业化。

我们可能无法遵守我们的规格、适用的cGMP要求或其他FDA、州或外国监管机构对我们的候选产品进行临床试验和商业供应的要求，并将接受FDA和类似的外国监管机构的检查。这些要求包括对我们的制造设备和工艺进行鉴定和验证。我们可能无法开发、保留或获取有效管理我们正在进行的制造业务并遵守这些要求所需的内部专业知识和资源。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来试剂或其他污染物，或导致候选产品的 特性或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。如果我们不能成功地制造符合我们的规格和FDA或其他监管机构的严格监管要求的材料，我们将无法确保或保持对我们的制造设施的监管批准。任何此类偏差也可能需要我们实施的补救措施，特别是在与运营、质量、监管、设施和信息技术相关的领域，这些措施的实施可能代价高昂和/或耗时。强加给我们的任何此类补救措施可能包括暂时或永久暂停临床试验或暂时或永久关闭我们的设施，并可能对我们的业务造成实质性损害。

未能遵守适用的监管要求，包括定期监管检查，可能会导致对我们或我们的原材料和组件供应商采取监管执法行动(包括罚款和民事和刑事处罚，包括监禁)、暂停或限制生产、 禁令、推迟或拒绝产品批准或批准产品的补充、临床封存或

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终止临床试验、警告或无标题信件、监管当局就候选产品的安全问题向公众发出警告、拒绝允许产品进口或出口、产品扣押、扣留或召回、操作限制、同意法令、撤销产品批准、环境或安全事件和其他责任。如果由于我们的失败或我们的原材料和组件供应商未能遵守适用的法律或其他原因而导致供应的任何数量的安全受到影响，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。

我们在候选产品或组件的商业规模制造中遇到的任何问题或延迟都可能导致产品开发时间表和FDA或类似的外国监管机构对候选产品的审批延迟，或者可能削弱我们以可接受的成本和质量生产商业批量或此类数量的能力，这可能导致任何候选产品的临床开发和商业化 延迟、阻止或损害，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景造成实质性损害。

与依赖第三方相关的风险

我们 依赖，并预计将继续依赖第三方供应和质量测试我们候选产品的成分和我们制造过程中的组件。

虽然我们负责我们的候选产品、药品和药品的制造，但依赖原材料和 组件供应商会带来风险，包括：

•

减少对我们制造活动某些方面的控制；

•

终止或不续订适用的供应商和服务协议，其方式或时间对我们来说代价高昂或造成损害；

•

我们的第三方供应商和服务提供商可能违反我们与他们的协议；

•

我们的第三方供应商和服务提供商未能遵守适用的法规要求；

•

与我们的业务或运营无关的情况导致我们的第三方供应商和服务提供商的运营中断，包括制造商或服务提供商的破产；以及

•

我们的专有信息可能被盗用，包括我们的商业秘密和专有技术。

如果未能或拒绝为我们可能开发的候选产品或候选产品提供组件，可能会推迟、阻止或损害我们的临床开发或商业化努力。此外，我们没有从原材料、制造设备组件或设备或组合产品的供应商那里获得任何长期承诺或价格保证。特别是，我们供应商的任何变化都可能需要大量的努力和专业知识，因为合格的替代产品可能数量有限。此外，任何新安排的条款都可能不那么有利，而且与技术和流程有关的转让成本可能会很高。

这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟或 无法获得监管部门的批准，影响我们将任何候选产品成功商业化的能力，或以其他方式损害我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景。其中一些事件可能是FDA或其他监管机构采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停产品生产。

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我们依赖并预计将继续依赖第三方来进行、监督和监控我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方的表现不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验或未能遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品或我们未来可能开发的任何其他候选产品的批准。

我们依赖并将依赖第三方CRO、研究站点和其他机构对我们的候选产品进行、监督和监控我们的临床前研究和临床试验。我们预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员来进行我们的临床前研究和临床试验。尽管我们对他们的活动有协议，但我们对他们的实际表现影响有限，只能控制他们活动的某些方面。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或未能在预期期限内完成，可能会严重损害我们的业务，因为我们可能会延迟完成或无法完成支持我们的候选产品未来审批所需的研究，或者我们可能无法及时或根本无法获得候选产品的营销批准或商业化。此外，这些协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排，我们的产品开发活动将被推迟，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和 前景可能会受到实质性损害。

我们在开发活动中对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制。然而，我们有责任确保我们的每项研究都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。我们还必须确保我们的临床前试验 根据FDA的良好实验室操作规范(GLP)进行。此外，FDA和类似的外国监管机构要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为GCP指南，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。监管当局通过定期检查试验赞助商、临床研究人员和试验地点来执行这些要求。如果我们或我们的任何第三方未能遵守适用的GCP或其他法规要求，我们或他们可能会 受到强制执行或其他法律诉讼。例如，我们试验中产生的数据可能没有得到适当的收集或记录，因此被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会得出研究结果不充分的结论，要求我们进行额外的研究。

此外，如果第三方调查人员的某些财务利益超过某些财务门槛或满足其他标准，我们将被要求报告这些利益。FDA或类似的外国监管机构可能会质疑那些由可能存在利益冲突的调查人员进行的临床试验数据的完整性。

我们不能向您保证，在给定的 监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何试验是否符合适用的监管要求。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP 法规生产的候选产品进行。如果不遵守这些规定，我们可能需要重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。我们还被要求在指定的时间范围内注册某些临床试验，并在一个或多个政府资助的数据库(例如ClinicalTrials.gov)上公布某些已完成的临床试验的结果。如果不这样做，可能会导致执法行动和负面宣传。

与我们合作的第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能也在为这些实体进行试验或其他治疗开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。此外，此类第三方不是我们的员工，除了根据我们与此类第三方的协议我们可以获得的补救措施外，我们无法控制他们是否

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为我们正在进行的临床、非临床和临床前计划投入足够的时间和资源。如果这些第三方未按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期的截止日期内完成或进行我们的临床前研究或临床试验，如果它们需要更换，或者如果他们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的规程、法规要求或其他原因而受到损害，我们的试验可能会被重复、延长、延迟或终止；我们可能无法获得或可能延迟获得我们候选产品的上市批准；我们 可能无法或可能延迟将我们的候选产品成功商业化；或者我们或他们可能会受到监管执法行动的影响。因此，我们的运营结果和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。如果我们无法在未来成功识别和管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景可能会受到严重损害。

如果我们与这些第三方的任何关系 终止，我们可能无法与其他供应商达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或添加其他第三方涉及额外成本，并且需要管理 时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会损害我们满足预期开发时间表的能力。

我们还将依赖其他第三方来存储和分发我们进行的临床试验的候选产品。 我们的分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发、营销批准或商业化，这可能会导致额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们已经并可能在未来加入某些协作协议和战略联盟，以最大限度地发挥我们 候选产品的潜力，而我们可能无法实现此类协作或联盟的预期收益。我们希望在未来继续与我们的候选产品进行合作，但可能无法这样做或无法实现此类交易的潜在好处，这可能会导致我们更改或推迟我们的开发和商业化计划。

我们可能会 结成或寻求其他战略联盟、合资企业或合作，或与第三方达成其他许可安排，我们认为这些安排将补充或加强我们针对我们开发的候选产品的开发和商业化工作。这些交易可能会带来许多运营和财务风险，包括承担未知债务、中断业务以及转移管理层的时间和注意力以管理协作。我们也不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会实现导致我们达成协议的收入或其他预期利益。此外，任何协作 安排的成功可能取决于我们的合作者的努力和活动。合作者通常在决定他们将应用于这些安排的努力和资源方面有很大的自由裁量权。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致开发过程的延迟或将适用的候选产品商业化，在某些情况下，还会终止合作 安排。如果双方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。

如果我们不能在商业上合理的条件下建立未来的合作，我们可能不得不改变我们的一个或多个其他开发计划的开发和商业化计划。

我们在寻找合适的其他合作者方面面临着激烈的竞争。我们能否就任何协作达成最终协议将取决于我们对协作者的资源和专业知识的评估、建议协作的条款和条件以及建议的协作者对许多因素的评估。

89

如果我们无法及时、按可接受的条款或根本无法与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发、减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划、推迟其潜在的商业化或缩小任何 销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和承担开发或商业化活动，我们可能需要获得 额外的专业知识和额外的资本，而这些可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场，也无法继续开发我们的产品平台，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

我们当前和未来的任何合作都不能保证成功，所有的合作都有风险，甚至比我们自己开展活动的风险更大。

我们目前与TVAX、Newsoara和Elias的合作，以及我们未来可能为Olvi-Vec或我们的其他候选产品加入的合作，可能会带来许多风险，包括：

•

合作者可能未按预期履行其义务；

•

合作伙伴不得对获得监管部门批准的候选产品进行开发和商业化，或者可以根据临床试验结果、合作伙伴战略重点或可用资金的变化或外部因素(如收购)而选择不继续或续订开发或商业化计划，以转移资源或创造相互竞争的优先事项；

•

合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试；

•

合作者可能无法及时提交产品候选的监管申请；

•

协作者可能未遵守所有适用的法规要求，或未按照所有适用的法规要求报告安全数据，这可能会使他们或我们受到监管执法行动的影响；

•

合作者可以独立开发或与第三方开发与我们的产品或候选产品直接或间接竞争的产品，如果合作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发或可以以比我们的更具经济吸引力的条款进行商业化；

•

与我们合作发现的候选产品可能会被我们的合作者视为与他们自己的候选产品或产品竞争，这可能会导致合作者停止投入资源将我们的候选产品商业化；

•

对我们的一个或多个候选产品拥有营销和分销权限且获得监管批准的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销该候选产品或产品；

•

与合作者的分歧，包括在专利权、合同解释或首选开发过程上的分歧，可能会导致候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能会导致我们对候选产品承担额外的责任，或者可能导致 诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的；

•

合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能使用我们的专有信息以招致诉讼，从而危及或使我们的知识产权或专有信息无效，或使我们面临潜在的诉讼；以及

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•

合作者可能会侵犯第三方的知识产权，这可能会使我们面临诉讼和潜在的责任。

此外，本年度报告中描述的与产品开发、监管审批和商业化有关的所有风险也适用于我们当前或未来任何合作伙伴的活动。

与生物制药公司和其他第三方的合作经常被另一方终止或允许终止。任何此类终止或到期都可能对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的商业声誉。

如果我们 已经或可能进行的任何合作不能成功开发和商业化产品，或者如果我们的一位协作者随后终止了与我们的协议，我们可能不会在此类合作下获得任何未来的研究资金或里程碑 或版税付款。如果我们没有收到我们根据协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品和我们的 产品平台。

此外，如果我们的任何协作者参与了业务合并，则该协作者可能会弱化或 终止向其授权的任何候选产品的开发或商业化。如果我们的其中一个协作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的协作者，我们在企业和金融界的声誉可能会受到不利影响。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们就任何协作达成最终协议的能力将取决于我们对协作者的资源和专业知识的评估、提议协作的条款和条件以及提议的协作者对许多因素的 评估。

如果我们无法及时以可接受的条款与合适的合作伙伴达成协议，或者根本无法达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和承担开发或商业化活动，我们可能需要获得 额外的专业知识和额外的资本，而这些可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场，也无法继续开发我们的产品平台，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

由于资金短缺或全球健康问题造成的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品和服务的开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金 水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药审查和/或必要的政府机构批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

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另外，美国食品和药物管理局和美国以外的监管机构采取了 限制或其他政策措施来应对新冠肺炎大流行，转移了资源，推迟了他们对例行提交的关注。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力， 这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

与商业化相关的风险

如果我们或我们的协作合作伙伴无法成功地将我们获得监管部门批准的任何候选产品商业化，或者 在商业化方面遇到重大延误，我们的业务将受到严重损害。

如果我们或我们的协作合作伙伴成功地从适用的监管机构获得了Olvi-Vec或任何其他候选产品的营销批准，我们从任何此类产品中创造收入的能力将取决于我们在以下方面的成功：

•

单独或与他人合作开展此类产品的商业销售；

•

收到经批准的标签，其声称是成功营销所必需或可取的，并且不包含会阻碍我们营销此类产品的能力的安全或其他限制；

•

通过市场营销、销售和推广活动创造市场对此类产品的需求；

•

招聘、培训和部署销售队伍或与第三方签订合同以在美国将此类产品商业化。

•

与第三方建立合作伙伴关系，或向第三方提供许可证，以便在我们获得营销批准的外国市场推广和销售此类产品；

•

以足够的数量、可接受的质量和成本制造此类产品，以满足投放市场及以后的商业需求。

•

以商业上合理的条款与批发商、分销商和团购组织建立和维护协议；

•

维护对这类产品的专利和商业秘密保护以及监管排他性；

•

实现患者、医疗界和第三方付款人对此类产品的市场接受；

•

为这类产品实现第三方支付方的覆盖和适当补偿；

•

使患者愿意在没有这种保险和第三方付款人的适当补偿的情况下自付费用；

•

有效地与其他疗法竞争；以及

•

在投放市场后，保持此类产品的持续可接受的安全状况。

如果我们不能做到上述任何一项，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景都将受到实质性损害 。

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我们面临着来自其他生物制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他研究机构的激烈竞争，这可能会导致其他人比我们更快地发现、开发或商业化产品，或者比我们更成功地营销产品。如果他们的候选产品被证明比我们的更安全或更有效，我们的商业机会可能会减少或消失。

癌症免疫治疗产品的开发和商业化的特点是技术快速进步、竞争激烈和对专有权的高度重视。我们在目前的候选产品方面面临竞争，在未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品方面也将面临来自全球主要生物制药公司、专业生物制药公司和生物技术公司的竞争。目前有许多大型生物制药和生物技术公司营销和销售产品，或正在开发用于治疗实体肿瘤的产品，包括病毒免疫疗法和癌症疫苗方法。潜在竞争对手 还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立协作安排的公共和私人研究组织。

我们知道，许多公司正在开发治疗癌症的竞争疗法，这些公司通常分为以下几个治疗组：

•

溶瘤病毒免疫疗法，包括美国食品和药物管理局批准的唯一一种溶瘤免疫疗法Amgen s Imlyic(Talimogene Laherparepvec)，它被批准用于对初次手术后复发的黑色素瘤患者无法切除的皮肤、皮下和结节病变进行局部治疗，并正在开发其他几种适应症，以及其他正在开发中的溶瘤病毒，这些病毒由阿斯利康、伯林格-英格尔海姆公司、CG Oncology，Inc.、Candel治疗公司、第一三共株式会社、DNAtrix公司、强生、默克公司(默克公司)、Oncolytics Biotech公司、Oncorus公司、Otsuka控股有限公司等公司开发。PsiOxus治疗有限公司、Regeneron制药公司、Replimune集团公司、SillaJen公司(Sillajen)、Targoax USA、Transgene SA、Turnstone Biologics Corp.和Vyriad，Inc.

•

临床开发中批准的免疫治疗抗体和免疫治疗药物，包括抗体药物、双特异性T细胞激活剂，包括安进公司正在开发的那些，以及专注于IL-12的免疫肿瘤公司，如Ziopharm Oncology Inc.；

•

癌症疫苗，包括个人化疫苗和那些针对肿瘤新抗原的疫苗，包括由Advaxis，Inc.，Agenus Inc.，AstraZeneca，巴伐利亚北欧A/S公司，BioNTech SE，Genocea Biosciences，Inc.，Gritstone Oncology，Inc.，HEAT Biologics，Inc.，Iovance BioTreateutics，Inc.，IMV Inc.，Moderna，Sotio A.S.，Transgene SA，Turnstone Biologics Inc.和VBI VBI Vaccines Inc.正在开发的新抗原疗法；

•

基于细胞的疗法，包括Iovance正在开发的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，以及已批准和正在开发的CAR T细胞疗法，包括BMS、Gilead Science Inc.和诺华制药商业化的那些，T细胞受体和NK细胞疗法；

•

旨在激活天然免疫的疗法，例如针对干扰素基因刺激物蛋白(STING)和Toll样受体(TLR)的疗法，包括BMS、Checkmate制药公司、Chinook治疗公司、葛兰素史克(葛兰素史克)、IDRA制药公司、默克公司、莫洛根股份公司、Nektar治疗公司、TriSalus Life(Br)Sciences和UroGen Pharma Inc.正在开发的药物；以及

•

传统癌症疗法，包括化疗、手术、放射治疗和靶向治疗。

我们知道其他几家公司正在开发基于VACV的疗法。据我们所知，唯一基于VACV的临床产品 已经超过了第一阶段的临床开发，是由SillaJen和Transgene联合开发的Pexa-Vec。PEXA-VEC与Olvi-Vec具有不同的产品特性，包括不同的VACV毒株和不同的转基因。2019年8月，SillaJen宣布停止Pexa-Vec治疗晚期肝癌的3期Phocus试验，原因是无效。

93

虽然我们的某些候选产品可能会与具有不同作用机制的其他药物联合使用，但如果它们上市，它们仍将与目前市场上销售的或也针对癌症的开发中的一些药物竞争。为了有效地与这些药物竞争，我们的候选产品需要在单独使用或与其他药物联合使用时，证明与这些竞争对手相比，我们的候选产品在临床疗效和安全性方面具有优势。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们单独或与其他疗法联合开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更容易管理或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或类似的外国监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位 。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到第三方付款人承保范围和补偿决定的影响。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。生物制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。 这些第三方在招聘和保留合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及开发或获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。如果我们不能成功地与这些公司竞争，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景可能会受到实质性的损害。

如果我们无法建立有效的营销、销售和分销能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，如果它们获得批准，我们产生的收入可能会受到限制，我们可能永远不会盈利。

我们 目前没有用于营销、销售和分销我们可能开发的任何产品的商业基础设施。如果我们的候选产品获得市场批准，我们打算在我们自己的产品上或与其他合作伙伴(可能还包括其他地区的制药或生物技术合作伙伴)将我们的候选产品商业化。为了将我们的产品商业化，我们必须建立我们的营销、销售和分销能力，或者与第三方安排 执行这些服务。我们这样做可能不会成功。如果我们决定发展自己的营销能力，我们可能会在产品发布甚至审批之前产生费用，以招募 销售队伍并发展营销和销售基础设施。如果由于FDA或类似的外国监管机构要求或其他原因导致商业发布延迟，我们将在能够从我们候选产品的销售中实现任何收入之前产生这些费用。即使我们能够有效地雇佣一支销售队伍并开发营销和销售基础设施，我们的销售队伍和营销团队也可能无法成功地将我们的候选产品商业化。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

我们也可能决定与第三方营销和销售组织合作将任何已批准的候选产品商业化 ，在这种情况下，我们创造产品收入的能力可能会受到限制。如果我们依赖第三方将我们获得监管批准的任何产品商业化，我们获得的收入可能会少于我们自己将这些产品商业化 ，这可能会对我们的前景造成实质性损害。此外，我们对参与我们商业化努力的任何其他第三方的销售活动的控制将较少，如果他们未能 遵守适用的法律或法规要求，我们可能会被追究责任。

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我们之前在生物制药产品的营销、销售和分销方面没有经验，构建和管理商业基础设施存在重大风险。建立和发展商业能力，包括合规计划，以营销我们可能开发的任何产品，将是 昂贵和耗时的，可能会推迟任何产品的发布，而我们可能无法成功开发这一能力。我们将不得不与其他生物制药和生物技术公司竞争，包括专注于肿瘤学的公司， 招聘、招聘、培训、管理和留住营销和销售人员，这既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。发展我们的销售能力还可能转移资源和管理人员对产品开发的注意力。

如果我们无法开发营销和销售基础设施，我们可能无法将我们的候选产品商业化，这可能会限制我们创造产品收入的能力，并对我们的业务、财务状况、运营业绩、股票价格和前景造成实质性损害。可能阻碍我们将产品商业化的因素 候选包括：

•

无法招聘、培训、管理和留住足够数量的有效销售和营销人员；

•

销售人员无法接触医生或对足够数量的医生进行培训，使他们了解开出我们的候选产品的好处；

•

我们无法有效地监督分散在不同地理位置的销售和营销团队；

•

与培训人员(包括销售和营销人员)有关合规事项和监督他们的行动的费用；

•

无法获得包括政府和私人健康计划在内的第三方支付者的保险和足够的补偿；

•

在没有保险和第三方付款人的足够补偿的情况下，患者不愿自掏腰包；

•

该产品获得批准的临床适应症以及我们可能对该产品提出的声明；

•

批准的产品标签中包含的限制或警告，包括分发或使用限制 ；

•

由FDA或类似的外国监管机构施加的任何分发和使用限制，或作为强制性REMS或自愿风险管理计划的一部分我们同意的任何限制；

•

我们的人员，包括销售或营销人员，不遵守适用法律的责任；

•

销售人员缺乏配套产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及

•

与创建独立的销售和营销组织或聘用合同销售组织相关的不可预见的成本和费用。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，他们也可能无法 达到医生、患者、医院、癌症治疗中心、第三方付款人和医学界其他人取得商业成功所必需的市场接受度。我们从他们的销售中获得的收入可能是有限的，我们可能永远不会盈利。

我们从未将任何候选产品商业化过。即使我们的 候选产品获得相应监管机构的营销和销售批准，它们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的接受。如果我们获得监管机构批准的任何候选产品没有获得足够的市场接受度，我们可能会被阻止或严重延迟实现盈利。医学界、患者和第三方付款人对我们候选产品的市场接受度将取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的。例如，医生通常不愿更换他们的患者，而患者可能不愿从现有的疗法中切换，即使新的和可能更有效或更安全的疗法进入市场也是如此。

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教育医疗界和第三方付款人了解我们的 候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们的任何候选产品获得批准，但没有达到足够的市场接受度，我们可能会阻止或大大推迟 实现盈利。我们获得上市批准的任何产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

•

我们产品的疗效，包括与其他癌症疗法的结合；

•

我们的产品可能与之联合使用的任何癌症疗法的商业成功；

•

与我们的产品或与其共同管理的产品相关的不良事件的流行率和严重程度；

•

我们的产品获得批准的临床适应症以及我们可能就该产品提出的已批准的索赔；

•

FDA批准的产品标签或外国可比监管机构批准的标签中包含的限制或警告，包括对我们的产品可能比其他竞争产品更具限制性的限制或警告；

•

改变我们产品的目标适应症的护理标准，如果获得FDA批准或可比外国监管机构的批准，这可能会减少我们可能提出的任何声明的营销影响。

•

我们的产品以及与其共同管理的任何产品的相对便利性和易管理性。

•

治疗成本与替代治疗或治疗的经济和临床效益的比较；

•

第三方付款人，如私人保险公司和政府医疗保健计划，包括联邦医疗保险和医疗补助，可获得保险和足够的补偿；

•

有能力将我们的产品放入经批准的配方中；

•

在没有这种保险和第三方付款人的适当补偿的情况下，患者愿意自付费用；

•

第三方付款人为获得承保和充分报销所需的价格优惠；

•

我们产品营销和分销的范围和实力；

•

已经使用或以后可能批准的替代疗法的安全性、有效性和其他潜在优势以及可获得性；

•

FDA或类似的外国监管机构对我们的产品或我们同意作为REMS或自愿风险管理计划一部分的产品实施的分销和使用限制；

•

我们产品上市的时机，以及有竞争力的产品；

•

我们有能力以有竞争力的价格出售我们的产品；

•

目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；

•

我们的原材料供应商和服务供应商的支持程度和力度；

•

销售与我们的产品共同管理的任何产品的公司的行为；

•

其他新产品的审批；

•

对我们的产品或与其共同管理的任何产品的负面宣传，或对竞争产品的正面宣传 ；以及

•

潜在的产品责任索赔。

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我们候选产品的潜在市场规模很难估计，如果我们的任何假设不准确，我们候选产品的实际市场可能比我们估计的要小。如果我们开发的任何候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的潜在收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们候选产品的潜在市场机会很难 估计，这在很大程度上将取决于与我们候选产品联合使用的药物以及竞争疗法和治疗方法的成功。特别是，病毒免疫疗法的市场机会很难估计，因为它是一个新兴领域，只有一种FDA批准的病毒免疫疗法，即T-VEC，它尚未获得广泛的市场接受。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者子集的预测都是基于估计的。我们对潜在市场机会的估计基于许多假设，其中可能包括行业知识和出版物、第三方研究报告和其他调查。尽管我们相信我们的内部假设是合理的，但这些假设涉及我们管理层的重大判断，本质上是不确定的，其合理性尚未得到独立消息来源的评估。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧洲和其他地区的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受我们的产品治疗。如果任何假设被证明是不准确的，我们候选产品的实际市场可能会 小于我们对潜在市场机会的估计。此外，由于我们开发的任何候选产品都有可能治愈目标疾病，我们可能无法从患者那里获得经常性收入，并可能通过根治疗法耗尽患者群体的患病率。

免疫肿瘤学领域的负面发展可能会损害公众对我们的溶瘤VACV平台和我们的候选产品(包括Olvi-Vec)的看法，并对我们的业务产生负面影响。

我们候选产品的商业成功将在一定程度上取决于公众对癌症病毒免疫疗法的接受程度。我们候选产品的临床试验中的不良事件，包括Olvi-Vec，或其他开发类似 产品的临床试验中的不良事件，以及由此产生的宣传，以及未来在免疫肿瘤学领域可能发生的任何其他负面发展，包括与竞争对手的疗法有关，或与我们的 产品共同管理的产品，可能会导致对Olvi-Vec或我们可能开发的任何其他候选产品的需求减少。这些事件还可能导致暂停、中止、临床暂停或修改我们的临床试验。如果公众的认知受到使用癌症免疫疗法不安全的说法的影响，无论是与我们的疗法或我们竞争对手的疗法相关，我们的候选产品可能不会被公众或医学界接受 潜在的临床试验对象可能会被劝阻参加我们的临床试验。因此，我们可能无法继续或可能延迟执行我们的发展计划。

由于我们的候选产品包括溶瘤VACV，与免疫肿瘤学领域的其他非基于病毒的产品相比，抗癌疫苗或其他基于病毒的免疫疗法产品的临床试验的不利发展可能会对Olvi-Vec或我们的其他候选产品产生不成比例的负面影响。我们不完全了解我们的治疗性病毒的生物学特性，以及它们与其他药物以及人类免疫和其他防御系统的相互作用，这可能导致我们无法在临床试验中证明我们的产品 候选产品的安全性和有效性。治疗性病毒是新的，我们仍在确定这些病毒的生物学特征。此外，我们仍在研究人类免疫系统对我们的治疗性病毒的反应，免疫系统可能在限制其杀瘤效果方面发挥作用。我们也不知道治疗性病毒和我们的治疗过程可能有多大的毒性。此外，我们不了解导致每个患者癌症形成的所有因素；这些因素使每个肿瘤都是独一无二的。关于我们的治疗病毒的新颖性和科学不确定性，以及人类癌症患者之间的独特性 增加了我们无法成功开发我们的候选产品或在临床试验中证明其安全性和有效性的风险。即使我们成功开发了我们的候选产品，我们的候选产品可能也不会在广大患者群体中产生治疗效果。

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免疫肿瘤学或生物制药行业未来的负面发展也可能导致政府更严格的监管，更严格的标签要求，以及我们产品测试或批准的潜在监管延迟。任何更严格的审查都可能推迟或增加获得Olvi-Vec或我们其他候选产品的营销批准的成本。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法获得、维护和保护我们的技术和产品候选产品的知识产权，或者如果我们的知识产权不足，我们的竞争地位可能会受到损害。

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们 是否有能力在美国和其他国家/地区获得并维护与我们的技术相关的专利和其他知识产权保护，包括我们的溶瘤VACV平台、Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫疗法和我们的其他候选产品 。我们还在一定程度上依赖于商业秘密、版权和商标法，以及与员工和第三方达成的保密、许可和其他协议，所有这些都只提供有限的保护。我们寻求通过在美国和海外提交和起诉与我们的技术和产品候选相关的专利申请来保护我们的专有地位。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题 ，近年来成为许多诉讼的主题。因此，我们授权的专利和我们拥有的任何专利的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是高度不确定的。我们为保护我们的专有权利而采取的措施可能不足以防止我们的专有信息被盗用或侵犯我们的知识产权，无论是在美国境内还是境外。

此外，审查过程可能要求我们缩小未决专利申请的权利要求，这可能会限制如果这些申请发布，可能获得的专利保护范围。我们的待决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的候选产品全部或部分，或者有效地阻止其他候选竞争产品商业化。专利的范围也可以在专利颁发后重新解释。根据我们颁发的专利可能授予的权利可能无法为我们提供我们 正在寻求的专有保护或竞争优势。即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。如果我们 无法为我们的技术或Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫疗法或我们的其他候选产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够充分，我们的竞争对手可以 以非侵权方式开发和商业化类似或优于我们的产品，以及我们成功商业化Olvi-VEC、V-VET1、V2ACT免疫疗法或我们的其他候选产品和未来技术可能会受到不利影响。 我们也可能无法识别在我们的开发和商业化活动过程中产生的发明的可专利方面，否则将无法获得专利保护。

此外，专利起诉过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、执行或许可所有必要或理想的专利申请。尽管我们与可以访问我们研发成果的机密或可专利方面的各方(如我们的员工、合作者和其他第三方)签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们 寻求专利保护的能力。我们也有可能无法及时确定我们的研究和开发努力中的可申请专利的方面，以获得专利保护。

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对于我们选择的平台和Olvi-Vec以及我们的其他候选产品中的核心技术，已在美国临时专利合作条约(PCT)和国家阶段颁发了专利，申请正在审批中，至少向美国、欧洲专利公约(EPC)和 日本提交了申请。截至2022年12月31日，我们的专利组合包括19项已颁发的美国专利、1项未决的美国专利申请、20项已颁发的外国专利、2项未决的外国专利申请和1项PCT申请，这些申请大体上涉及我们当前和潜在的未来产品的组成及其使用方法。V2ACT有一项未决的美国专利申请和两项未决的非美国专利申请。在我们提交一项或多项相关临时专利申请的12个月内提交非临时专利申请之前，任何未来的临时专利申请都没有资格成为 已颁发的专利。如果我们不及时提交任何非临时专利申请，我们可能会 失去我们临时专利申请的优先日期以及我们临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。尽管我们打算及时提交与我们的临时专利申请相关的非临时专利申请，但我们无法预测我们未来的任何专利申请是否会导致颁发有效保护我们的技术或Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫疗法或我们的其他候选产品的专利，或者我们未来颁发的任何专利是否会有效阻止其他公司将竞争产品商业化。我们可能需要向美国专利商标局(USPTO)提交第三方预先发布的现有技术。 科学文献中的发现发布通常落后于实际发现，而美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发布，或者在某些情况下，直到它们作为专利发布时才会发布。因此，我们不能确定我们是第一个在我们未决的专利申请中要求保护的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的公司。

我们的待决申请不能针对实践此类申请中所要求的发明的第三方强制执行，除非且直到 此类申请的专利要求涵盖侵权的第三方活动。由于专利的发布对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们从第三方许可或未来拥有的已发布的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战，包括通过反对程序、派生程序、授权后审查、各方间审查、干预诉讼程序或诉讼。此类诉讼可能导致专利保护的丧失、此类专利的权利要求缩小或此类专利的无效或不可执行性，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同产品或将其商业化的能力，或限制我们技术的专利保护期限。防止未经授权使用我们的专利发明、商标和其他知识产权是昂贵的、耗时的、困难的，在某些情况下可能是不可能的。在某些情况下，可能很难或不可能检测到第三方对我们的知识产权的侵权或挪用，即使是与已发布的专利主张有关的侵权行为， 而要证明任何此类侵权行为可能更加困难。如果我们不能获得、维护和保护我们的知识产权，我们的竞争优势可能会受到损害，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景造成实质性的不利影响。

如果我们未能履行协议中的义务，根据这些协议，我们可以从第三方获得知识产权许可，或者我们与许可方的业务关系受到中断，我们可能会失去对我们的业务非常重要的知识产权。

我们可能需要从其他公司获得许可证，以推进我们的研发活动或允许将我们当前或未来的候选产品商业化。我们预计，任何此类许可协议都将把各种开发、勤勉、商业化和其他义务强加给我们。尽管我们做出了努力，但我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了此类许可协议规定的义务，因此可能会终止许可协议，从而取消或限制我们在任何此类许可协议下开发和商业化知识产权所涵盖的产品和技术的能力 。如果此类许可终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方将有权寻求监管部门的批准并销售与我们相同的产品 ，我们可能会被要求停止开发和商业化我们的候选产品。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、 运营结果和前景产生重大不利影响。

99

此外，根据许可协议，可能会出现知识产权纠纷，包括：

•

根据许可协议授予的权利范围以及其他与解释相关的问题；

•

我们的候选产品、技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；

•

根据我们的合作开发关系对专利和其他权利进行再许可；

•

我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；

•

我们的许可人和我们以及我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明和所有权；以及

•

专利技术发明的优先权。

此外，我们许可第三方知识产权或技术的协议可能很复杂，而且此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和 前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或削弱我们以商业上可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们无法保护我们的专有信息和专有技术的机密性，我们的技术和产品的价值可能会受到不利影响 。

除了寻求专利保护外，我们还依赖其他专有权利，包括保护商业机密、专有技术以及机密和专有信息。为了对我们的商业秘密和专有信息保密，我们与我们的员工、顾问、合作者、承包商、 和其他有权访问我们商业秘密的第三方签订保密协议。我们与员工和顾问的协议还规定，个人员工或顾问在向我们提供服务的过程中构思的任何发明都将是我们的专有财产。然而，我们可能不会在所有情况下获得这些协议，与我们有这些协议的个人可能不遵守他们的条款。知识产权转让可能不是自动执行的，或者 转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或他们可能对我们提出的索赔进行抗辩，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。此外，我们不能 确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上相同的信息和 技术。在未经授权使用或泄露我们的商业秘密或专有信息的情况下，即使获得这些协议，也可能无法提供有意义的保护，尤其是对我们的商业秘密或其他机密信息。如果我们的员工、顾问或承包商在为我们工作时使用第三方拥有的技术或专有技术，我们与该第三方之间可能会就相关发明的权利产生争议。

如果未经授权使用或披露我们的机密信息，包括违反我们的 保密协议，则可能没有足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该 技术或信息与我们竞争。竞争对手或其他第三方泄露我们的商业秘密或独立开发我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景造成实质性损害。

100

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯他们的知识产权 ，其结果将是不确定的，并可能损害我们的业务。

我们的商业成功取决于我们的能力以及未来任何合作伙伴开发、制造、营销和销售Olvi-Vec和其他候选产品的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权和专有权利的情况下使用我们的相关专有技术的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。我们可能成为针对我们当前和任何其他未来候选产品知识产权的对抗程序或诉讼的一方或受到威胁，包括干扰程序、授权后审查、各方间审查和派生美国专利商标局的程序。第三方可能根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权或其他知识产权索赔。在我们寻求开发候选者的领域中，存在大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决专利申请 。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们可能受到侵犯第三方专利权的索赔的风险增加。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，并且我们未能成功地证明此类知识产权无效或不可强制执行，我们可能需要从该第三方获得许可证，才能继续开发、制造和商业化Olvi-Vec和我们的其他候选产品。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非独家的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可和版税。我们还可能被迫，包括法院命令，停止开发、制造和商业化Olvi-Vec或我们的其他候选产品。此外，在任何此类诉讼或诉讼中，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们 可能被认定对重大金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果、股票价格和前景产生重大不利影响。如果第三方声称我们盗用了他们的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的重大不利影响。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。

对我们提出索赔的各方可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼相关的大量发现要求，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或以其他方式对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

此外，我们计划将我们的候选产品与公司开发的产品结合起来开发，这些产品可能由我们没有许可证或分许可证的实体持有的专利或许可证涵盖。如果推荐该组合的产品包装中需要标签说明，我们可能会被指控侵犯了第三方专利，或被要求承担责任，这些第三方专利涵盖了OLVI-VEC或我们的其他候选产品的管理建议。在这种情况下，我们可能需要从其他公司或机构获得许可证，才能使用所需或所需的包装标签，这些标签可能无法按商业合理的条款提供，或者根本不能使用。

101

我们可能无法在全球范围内保护我们的知识产权和专有权利。

在世界各地申请、起诉和捍卫我们技术的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国的法律和实践并不像美国的联邦和州法律那样 保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发和/或制造他们自己的产品，并可能将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利声明或其他知识产权可能无法 有效或不足以阻止它们与我们的产品竞争。

在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持授予或执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能会使我们难以获得专利权，或阻止侵犯我们的专利或在这些国家销售竞争产品，侵犯我们的知识产权 和一般的专有权利。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜， 所判的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地保护和执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

此外，某些外国法律可能无法 像美国法律那样保护我们的权利，这些外国法律也可能会发生变化。例如，治疗方法和制造工艺在某些司法管辖区可能不能申请专利，而对可专利性的要求在某些国家可能有所不同。此外，生物相似产品制造商或其他竞争对手可能会挑战我们专利的范围、有效性和可执行性，要求我们参与复杂、漫长和昂贵的诉讼或诉讼。

此外，许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大大降低此类专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响。

获得和维持专利保护取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求 ，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款，并在专利颁发后对其进行维护。例如，已颁发专利和专利申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用 通常必须在我们获得许可的专利或我们拥有的任何专利的有效期内支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。在某些情况下，我们可能会依赖未来的许可合作伙伴采取必要的行动来遵守这些 要求

102

尊重许可的知识产权。虽然根据适用规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式在一段时间内修复非故意失误，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权利的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未能在规定的期限内对官方行动做出回应、未支付费用 以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们无法获得和维护涵盖我们产品或程序的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与Olvi-Vec或我们的其他候选产品相同或相似的产品，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

美国和其他司法管辖区专利法的变更可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫疗法和我们其他候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。 在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。美国或我们拥有或寻求专利保护的其他司法管辖区的专利法或专利法解释的变化 可能会增加围绕专利申请的起诉以及已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。美国和其他国家/地区的专利改革立法，包括2011年9月16日在美国签署成为法律的《Leahy-Smith America发明法》(Leahy-Smith Act)，可能会增加与起诉我们的专利申请以及执行或保护我们已发布的专利有关的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，以及通过美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查)来攻击专利有效性的额外程序，各方间审查和派生程序。2013年3月之后，根据《Leahy-Smith Act》，美国过渡到第一发明人提交申请制度，在这种制度下，假设满足其他法定要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们的专利申请的起诉以及我们已发布的专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生实质性的不利影响。

近年来，美国最高法院对几个专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和我们未来可能获得的专利的能力。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的，并对我们的业务成功产生重大不利影响。

竞争对手可能侵犯我们许可的专利或我们拥有的任何专利，或者 盗用或以其他方式侵犯我们的知识产权。未来可能有必要提起诉讼，以强制或捍卫我们的知识产权，保护我们的商业秘密，或确定我们自己的知识产权或其他人的专有权利的有效性和范围。如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品的专利，被告可以反诉覆盖我们 候选产品的专利无效和/或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告

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声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括 缺乏新颖性、明显、书面描述或未启用。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性陈述。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。我们的许可专利和我们未来拥有的任何专利可能会涉及优先权或其他与知识产权相关的纠纷。由第三方引起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是确定与我们的专利或专利申请有关的发明的优先权所必需的。此外， 第三方可以对我们提起法律诉讼，质疑我们拥有或许可的知识产权的有效性或范围。这些程序可能既昂贵又耗时。我们当前和潜在的许多竞争对手 有能力投入比我们更多的资源来进行与知识产权相关的诉讼或诉讼。我们可能没有足够的财政或其他资源来充分开展此类诉讼或诉讼程序 。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权。诉讼和其他与知识产权相关的诉讼可能导致巨额成本和管理资源转移，这可能会损害我们的业务和财务业绩。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有或授权给我们的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为理由拒绝阻止另一方使用有争议的技术。任何诉讼或其他知识产权相关诉讼的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。

此外，由于美国的知识产权诉讼需要大量的发现，因此我们的一些机密信息有可能在这类诉讼期间因披露而被泄露。还可能公布听证会、动议或其他临时程序的结果，或任何此类程序的事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价 产生重大不利影响，并可能对我们筹集继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要技术许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生重大不利影响。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果、股票价格和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到第三方的索赔，这些索赔声称我们、我们的员工或任何未来的合作者挪用了他们的知识产权，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工，包括我们的高级管理团队，以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司或为其提供咨询，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。其中一些人，包括我们高级管理团队的每一名成员，签署了与此类先前的雇佣或咨询协议相关的专有权、保密和竞业禁止协议或类似协议，将与根据此类协议完成的工作相关的知识产权所有权转让给订约第三方。尽管我们努力确保我们的员工在工作中不会使用、声称为他们的知识产权、专有信息或专有技术，或盗用他人的知识产权、专有信息或专有技术，但我们可能会受到这样的指控：我们或这些员工使用、声称为他们的、挪用或披露任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来对此类索赔进行辩护。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员或遭受损害。此类 知识产权可以授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。此类许可证可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、 经营业绩、股价和前景产生重大不利影响。

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如果我们或我们的员工错误使用或 披露了第三方的机密信息，或违反了与竞争对手的竞业禁止或竞标协议，我们可能会受到损害赔偿。

我们可能会受到指控，称我们或我们的员工，包括高级管理层，无意中或以其他方式使用或泄露了前雇主或竞争对手或其他人据称的商业机密或其他机密信息。尽管我们尽力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用其他人的知识产权、专有信息、技术诀窍或商业秘密，但我们可能会受到这样的指控：我们导致员工违反了他们的竞业禁止或竞业禁止协议的条款，或者我们或这些个人无意或以其他方式使用或披露了前雇主、竞争对手或其他方所谓的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些索赔的抗辩失败，除了要求我们支付金钱损害赔偿外，法院还可以禁止我们使用对Olvi-Vec和我们的其他候选产品至关重要的技术或功能，前提是这些技术或功能被发现包含或源自前雇主、竞争对手或其他方的商业秘密或其他专有信息。无法采用此类技术或功能将对我们的业务产生重大不利影响，并可能阻碍我们成功地将Olvi-Vec和我们的其他候选产品商业化。此外，我们可能会因此类索赔而损失宝贵的知识产权 权利或人员。此外，任何此类诉讼或其威胁可能会对我们雇用员工或顾问的能力造成不利影响。关键人员或他们的工作产品的流失可能会阻碍或阻碍我们开发和商业化Olvi-Vec和其他候选产品的能力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生不利影响。

如果我们获得了涵盖我们技术的任何已颁发专利，如果在法庭或USPTO或类似的外国监管机构提出质疑，可能会发现此类专利无效或无法强制执行。

如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们任何技术的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效或不可强制执行的反诉司空见惯，第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。质疑有效性的理由可能包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，除其他外，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒相关信息，或作出误导性陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这样的机制包括重新检查，各方间审查、授权后审查、干预程序、派生程序和外国司法管辖区的同等程序，如反对程序。此类诉讼可能导致撤销、取消或修改我们的专利，使其不再涵盖和保护Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫疗法和我们的其他候选产品。在法律上断言无效和不可强制执行之后的结果是不可预测的。例如，关于我们许可的专利或我们未来获得的任何专利的有效性，我们不能确定没有我们、我们的专利律师或我们的许可合作伙伴的 专利律师和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。如果第三方在无效和/或不可执行性的法律主张上获胜，我们将失去对Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫疗法和我们其他候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

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专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品上的竞争地位 ，我们打算作为生物制品寻求批准的候选产品可能比预期更早面临竞争。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然有效期通常为自其在美国最早的非临时申请日期起计 20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期 到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到新产品候选产品(如Olvi-Vec和我们的其他候选产品)的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们类似或相同的产品 商业化。

在美国，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》 允许专利期在专利正常到期后最多延长五年，但不得超过产品批准日期后的14年，这仅限于批准的适应症(或在延长期间批准的任何其他适应症 )。但是，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类 延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生重大不利影响。

2009年《生物制品价格竞争和创新法》(BPCIA)的颁布是经2010年《保健和教育协调法》(统称为ACA)修订的《患者保护和平价医疗法》(br})的一部分，为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简化的途径。简化的监管途径为FDA建立了 审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据其与现有品牌产品的相似性，可能将生物相似物指定为可互换生物制品。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在最初的品牌产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。但是，由同一赞助商、 制造商、许可方、感兴趣的前任或其他相关实体提交的某些更改和对批准的BLA的补充，以及随后提交的申请不符合12年的专有期。

Olvi-Vec和 我们的其他候选产品都是生物制品候选产品。我们预计，我们的每一种候选生物制品都将获得市场独家经营权，在美国为12年，在欧洲为10年，在其他市场为显著持续期。然而，涵盖这些候选产品的专利的有效期不得超过特定国家授予的适用市场排他性。例如，在美国，如果涵盖我们特定生物产品的所有专利在12年市场独占权到期之前到期，第三方可以在我们的生物产品获得批准四年后提交生物相似产品的营销申请，FDA可以在我们的生物产品获得批准12年后立即审查申请并批准该生物相似产品上市，然后生物相似赞助商可以立即开始营销。或者，第三方可以在我们的生物制品获得批准后的任何时间提交类似或相同产品的完整BLA，FDA可以立即审查和批准类似或相同的产品上市，第三方可以在涵盖我们特定生物制品的所有专利到期后开始销售类似或 相同的产品。

106

还有一种风险是，这种排他性未来可能会改变。例如，由于国会的行动或通过其他行动，包括未来的拟议预算、国际贸易协定和其他安排或提案，这一排他性可能会缩短。此外，FDA有可能不会考虑将我们的候选产品作为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地为生物相似竞争创造机会。一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。也有可能 付款人将优先报销生物仿制药，而不是参考生物制品，即使没有确定可互换性。

如果我们没有收到我们候选产品的任何预期的监管排他期，或者FDA或外国监管机构批准了与我们候选产品类似的任何生物相似、可互换或其他竞争产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们当前或未来的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避，或被宣布为通用商标或描述性商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。

在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或其他外国司法管辖区对我们的申请的拒绝。虽然我们将有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请并寻求注销注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，我们的商标可能无法 继续存在。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给 第三方，例如分销商。尽管这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导原则，但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。

此外，无论我们是否已注册或申请将其注册为商标，我们在美国的候选产品中使用的任何名称都必须得到FDA的批准。欧洲也有类似的要求。FDA通常对建议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA(或外国司法管辖区的同等行政机构)反对我们建议的任何专有产品名称，可能需要 花费大量额外资源，以努力确定一个符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适替代名称。此外，在许多国家，拥有和维持商标注册可能不能针对高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的辩护。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提起商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方对相关商标拥有优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

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与政府监管相关的风险

如果我们不遵守联邦和州医保法，包括欺诈和滥用法律，我们可能面临重大处罚，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景将受到实质性损害。

我们目前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人、客户和其他人的安排可能会使我们面临广泛适用的医疗欺诈和滥用以及其他医疗保健法律，这可能会限制我们用于研究以及销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系 。可能影响我们运营能力的适用联邦、州和外国医疗保健法律法规包括但不限于：

•

联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人和实体故意 并故意索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式诱使或作为回报，转介个人 购买、租赁、订购或推荐根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)可能支付全部或部分费用的任何商品、设施、物品或服务。

•

联邦民事和刑事虚假申报法，包括但不限于民事FCA和联邦民事货币惩罚法，其中禁止个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性联邦资金付款申请，并故意做出或导致做出虚假记录或陈述，对虚假或欺诈性索赔具有实质性意义，以避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务。

•

HIPAA，除其他事项外，禁止故意和故意执行或试图执行计划或诡计，以欺诈任何医疗福利计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产， 无论付款人(例如，公共或私人)，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，并明知而故意伪造、隐瞒或掩盖任何诡计或装置的重要事实，或使任何 重大虚假，与提供或支付医疗福利、与医疗保健有关的项目或服务有关的虚构或欺诈性陈述。

•

美国联邦食品、药物和化妆品法案，其中包括禁止在药品、生物制品和医疗器械上掺假或贴错品牌。

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联邦医生支付透明度要求，有时称为医生支付阳光法案，根据ACA及其实施条例创建，该法案要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(除某些例外情况)提供支付的某些药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向Medicare&Medicaid Services(CMS)报告与向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊医)、其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)和教学医院支付或进行其他价值转移有关的信息。以及这些医生及其直系亲属所持有的所有权和投资权益。

•

类似的州和外国反回扣和虚假索赔法律，可能适用于销售或营销安排 以及涉及由包括私人保险公司在内的非政府第三方付款人报销的医疗项目或服务的索赔，或无论付款人如何适用；州法律，要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南；州和地方法律，要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移有关的信息或营销支出；州法律，要求报告与药品定价有关的信息；以及要求药品销售代表注册的州和地方法律。

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如果我们或我们的业务被发现违反了任何联邦或州医疗保健法，或适用于我们的任何其他政府法律或法规，我们可能会受到惩罚，包括重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、暂停和禁止 政府合同，以及拒绝根据现有政府合同下达命令，被排除在参与美国联邦或州医疗保健计划之外，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决违规指控、合同损害、声誉损害、利润和未来收益的减少，以及我们业务的缩减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生重大不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括但不限于被排除在参与美国联邦或州医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生重大影响。

尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而被调查和起诉的风险，但风险不能 完全消除。此外，实现和维持对这些法律的遵守可能被证明是代价高昂的。任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们产生巨额法律费用 ，并将我们管理层的注意力从我们的业务运营中转移开。

如果政府或第三方付款人未能为我们的候选产品提供足够的保险、报销和付款率，或者如果健康维护组织或长期护理机构选择使用成本较低或被认为更具价值的疗法，我们的收入和 盈利前景将受到限制。

在国内和国外市场，我们产品的销售将在一定程度上取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够报销或经批准的产品配方的安置。此类第三方付款人包括政府健康计划(如Medicare和Medicaid)、管理型医疗保健提供者、私营健康保险公司和其他组织。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当已经有更成熟或更低成本的治疗替代产品可用或随后 可用时，这些标准不支持新的治疗产品，即使我们的产品在同一类别中是独一无二的。第三方支付者建立报销级别。因此，即使提供保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或保持足够的市场份额，以实现我们或他们的投资的足够回报。如果无法获得报销或仅限于有限级别，我们的候选产品可能在竞争中处于劣势，我们可能无法 成功将我们的候选产品商业化。或者，为了获得有利的补偿条款，我们可能需要在定价上做出妥协，并阻止我们实现相对于成本的足够利润率。我们未能及时获得或维持或 产品的适当定价或规定位置，或未能以有利的价格获得此类规定位置，可能会对我们的收入产生负面影响。

与第三方付款人覆盖范围和新批准的治疗药物的报销有关的不确定性很大。新治疗产品的上市审批、定价和报销因国家/地区而异。当前和未来的立法可能会大幅更改审批要求，这可能会涉及额外成本，并导致审批延迟 。一些国家要求批准一种治疗药物的销售价格，然后才能将其上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些国外市场，处方药生物药品的定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格 法规的约束，这些法规会推迟产品的商业发布时间，可能会很长一段时间，这可能会对我们在该国家/地区销售该产品所产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们 收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。我们将候选产品商业化的能力在一定程度上将取决于这些产品和相关治疗的承保范围和报销范围 将从第三方付款人那里获得。

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医疗保健行业的一个重要趋势是控制成本，无论是在美国还是在其他地方。第三方支付者，无论是外国的还是国内的，或者政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，包括使用处方。将一种产品排除在处方之外或其他限制可能会对患者群体和其他人群的药物使用产生重大影响。因此，制药公司竞相获得其产品的处方，通常基于独特的产品 特性，如更好的疗效、更好的患者易用性或更少的副作用，以及治疗的总体成本。某些第三方付款人要求公司在标价的基础上向他们提供预先确定的折扣， 正在使用首选药品清单在竞争类中利用更大的折扣，无视类内的治疗差异化因素，正在挑战治疗收费，并根据 绩效目标谈判价格优惠。此外，第三方付款人越来越需要新技术的益处和临床结果的更高水平的证据，与其他疗法进行基准比较，寻求基于性能的折扣，并 挑战所收取的价格。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都有覆盖范围，如果有的话，报销费率是否足够。如果付款人要求我们的候选产品支付最高金额 或施加限制使其难以获得报销，则提供商可以选择使用与我们的候选产品相比更便宜的疗法。此外，如果付款人需要高额共同赔付， 受益人可以寻求替代疗法。我们可能需要进行上市后研究，以证明任何产品的成本效益，使医院、其他目标客户及其第三方付款人满意。此类 研究可能需要我们投入大量的管理时间、财力和其他资源。我们的产品最终可能不会被认为具有成本效益。可能无法获得足够的第三方保险和报销 使我们能够保持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

此外，在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。此外，我们认为，未来的保险和报销可能会在美国和国际市场受到更多限制。我们获得监管部门批准的产品或候选产品的第三方覆盖范围和报销范围可能无法在美国或国际市场获得或得到足够的补偿，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生负面影响。

在获得新批准的治疗药物的承保和报销方面也可能存在延误，并且承保范围可能比该产品获得FDA或类似的外国监管机构批准的适应症更有限。这样的延迟使得制造商越来越普遍地在有限的时间内免费向遇到覆盖延迟或中断的患者提供新批准的药物，以确保患者能够获得药物。此外，有资格获得报销并不意味着在所有情况下都将支付任何治疗费用，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新疗法的临时报销水平也可能不足以支付我们的费用，可能只是暂时的。报销率可能会有所不同，例如，根据产品的使用和使用的临床环境。报销率也可以基于已为低成本产品设置的报销级别，也可以纳入其他 服务的现有付款中。

对于我们获得营销批准的任何候选产品，如果无法迅速从第三方付款人那里获得保险和足够的报销，可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

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我们受到新立法、监管建议和第三方付款人倡议的影响，这些可能会增加我们的合规成本，并对我们营销产品、获取合作伙伴和筹集资金的能力产生不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和法规更改以及拟议的更改 可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的产品的能力。我们 预计，当前的法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们可能收到的任何经批准的产品的价格造成额外的下行压力。

例如，ACA于2010年3月通过，极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司提供资金的方式，并继续对美国制药业产生重大影响。

ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，2017年颁布的非正式名称为《2017年减税和就业法案》(The Tax Act)的立法，包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些个人实施的基于税收的分担责任付款，这些个人未能在一年的全部或部分时间内保持合格的医疗保险，这通常被称为个人强制。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战认为ACA是完全违宪的，因为个人强制要求被国会废除。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及对通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案(IRA)，其中包括将对在ACA市场购买医疗保险的个人的增强补贴延长至2025年计划年。从2025年开始，IRA还通过新建立的制造商折扣计划大幅降低受益人的最高自付成本，从而消除了Medicare Part D计划下的甜甜圈洞。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

自《ACA》以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，通过2011年《预算控制法案》创建的流程，自2013年4月生效以来，每个财年向提供者支付的医疗保险金额将自动减少2%，并且在2018年两党预算法案(BBA)和基础设施投资和就业法案通过后，除非国会采取进一步行动，否则该法案将一直有效到2031年。根据当前立法，医疗保险支出的实际减幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的最高4%不等。

此外，还有其他一些旨在改变生物制药行业的立法和监管建议。例如，2013年《药品质量和安全法》对生物制药产品制造商规定了与产品跟踪和 跟踪相关的义务。此外，制造商对假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品负有产品调查、检疫、处置和通知责任，这些产品会对人类造成严重的健康不良后果，以及作为欺诈交易的对象或因其他原因不适合分销的产品，从而合理地可能导致严重的健康后果或死亡。

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遵守联邦跟踪和跟踪要求可能会增加我们的运营费用，并带来巨大的行政负担。作为这些和其他新提议的结果，我们可能决定改变我们目前的运营方式，提供额外的福利或改变我们的合同安排，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生重大不利影响。

鉴于处方药和生物制品价格的上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这种审查导致了总统行政命令、国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划 产品报销方法。

在联邦一级，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，特朗普政府宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，试图实施政府的几项提议。FDA于2020年9月同时发布了最终规则和指导意见，实施了进口行政命令的一部分，为各州制定和提交来自加拿大的药品进口计划提供了途径。此外，2020年11月20日，美国卫生与公众服务部(HHS)敲定了一项法规，取消了从制药商到D部分计划赞助商的降价安全港保护 直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规则还为反映在销售点的降价创造了新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的安全港。该规定的实施被推迟到2032年。2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了单一来源和创新多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前为药品制造商平均价格的100%。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，促进美国经济中的竞争，其中有多项针对处方药的条款。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动来推进这些原则。此外，爱尔兰共和军指示卫生与公众服务部部长建立药品价格谈判计划(以下简称计划)，以降低联邦医疗保险B部分和D部分所涵盖的某些单一来源处方药和生物制品的价格，其依据是IRA确立的标准。根据该计划，卫生与公众服务部部长将公布一份选定药物的清单，然后将与制造商谈判最高公平价格(MFP)。从2026年，也就是该计划的第一年开始，数量将 限制为10种D部分药物和生物制品。到2029年，以及此后的随后几年，D部分和B部分涵盖的药物和生物制品的数量将增加到20种。HHS与制造商之间的协议将继续有效，直到一种药物或生物不再被视为用于谈判目的的选定药物为止。不遵守本计划规定的协商价格的制造商将被征收消费税，其依据是选定药品总销售额的95%的百分比以及可能的民事罚款。此外，爱尔兰共和军根据联邦医疗保险B部分和D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。此外，拜登政府 于2022年10月14日发布了一项额外的行政命令，指示HHS报告如何进一步利用联邦医疗保险和医疗补助创新中心来测试降低联邦医疗保险和医疗补助受益人的药品成本的新模式 。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励 从其他国家进口和批量采购。

任何新的法律或法规，包括那些可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金 进一步减少的法律或法规，如果获得批准，可能会对我们产品的客户产生实质性的不利影响，并相应地对我们的运营结果产生重大不利影响。

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我们预计，ACA以及未来可能采用的其他联邦和州医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，增加监管负担和运营成本，减少我们生物制药产品的净收入，减少我们开发努力的潜在回报，以及 我们收到的任何批准产品的价格额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府医疗保健计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们将产品商业化并能够产生收入，我们可能会被阻止或显著延迟实现盈利。

我们必须遵守美国《反海外腐败法》和其他反腐败法律，以及进出口管制法律、海关法、制裁法律和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚，以及其他后果，这可能会对我们的业务、财务状况、 运营业绩、股价和前景产生不利影响。

我们的运营受到反腐败法律的约束，包括美国《反海外腐败法》(FCPA)和其他适用于我们开展业务的国家/地区的反腐败法律。《反海外腐败法》和其他反腐败法一般禁止我们以及我们的员工和中间人授权、承诺、提供、 提供、索取或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。我们可能要为我们的人员或中介机构的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。

我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括适用的进出口管制法规、对国家和个人的经济制裁、反洗钱法、海关要求和货币兑换 法规，统称为贸易管制法。

我们不能保证我们将在确保遵守所有适用的反腐败法律或其他法律要求(包括贸易控制法)方面完全有效。如果我们不遵守适用的反腐败法律或贸易管制法律，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩、股票价格和前景产生不利影响。此外，我们无法预测我们的国际业务未来可能受到的监管要求的性质、范围或影响，也无法预测现有法律可能被管理或解释的方式。对美国或其他当局可能违反反腐败法或贸易管制法的任何调查也可能对我们的声誉、我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景产生不利影响。

我们受严格且不断变化的美国和外国法律、法规、规则、合同义务、政策以及与数据隐私和安全相关的其他义务的约束。我们实际或被认为未能履行此类义务可能导致监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售损失；以及其他不利的业务后果。

在美国，联邦、州和地方政府颁布了许多数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法、消费者保护法(如《联邦贸易委员会法》第5条)和其他类似法律 (如窃听法)。例如，经HITECH修订的HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。我们可能会从第三方获取健康信息或其他个人 信息，包括我们从其获取受HIPAA隐私和安全要求约束的临床试验数据的研究机构。虽然我们不认为我们目前是HIPAA下的承保实体或商业伙伴，因此不受HIPAA的直接监管，但如果任何人在知情的情况下从HIPAA承保的医疗保健提供者或研究机构收到可单独识别的健康信息，而该医疗保健提供者或研究机构没有满足HIPAA的要求，则任何人都可能根据HIPAA的刑事条款被起诉

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根据协助教唆或共谋原则披露个人身份健康信息的要求。作为另一个例子，2018年加州消费者隐私法案(CCPA)适用于属于加州居民的消费者、商业代表和员工的个人信息，并要求覆盖的企业在隐私通知中提供具体披露，并尊重加州居民与其个人数据相关的某些要求。CCPA允许对违规行为进行行政处罚(每次违规最高可达7500美元)，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人追回法定损害赔偿。尽管CCPA 豁免了一些在临床试验中处理的数据，但CCPA增加了合规成本，并增加了我们维护的有关加州居民的其他个人数据的潜在责任。此外，2020年《加州隐私权法案》(CPRA)扩大了CCPA的要求，包括成立了一个新的加州隐私保护局来实施和执行CPRA，并增加了个人更正其个人信息的新权利。其他州已经颁布或提议了数据隐私法。例如，弗吉尼亚州通过了消费者数据保护法，科罗拉多州通过了科罗拉多州隐私法案，该法案将于2023年生效。虽然像CCPA一样，这些州也豁免了在临床试验环境中处理的一些数据，但这些事态发展进一步使合规工作复杂化，并增加了我们和我们所依赖的第三方的法律风险和合规成本。

在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准适用于数据隐私和安全。例如，欧盟GDPR、英国GDPR和瑞士联邦数据保护法对处理个人数据提出了严格的要求。例如，根据欧盟GDPR，政府监管机构可能会暂时或最终禁止数据处理，以及 最高可达2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。此外，公司可能面临与处理由法律授权代表其利益的各类数据主体或消费者保护组织提起的个人数据有关的私人诉讼。

在正常业务过程中，我们可能会将个人数据从欧洲和其他司法管辖区转移到美国或其他国家/地区。欧洲和其他司法管辖区已经颁布了法律，要求数据本地化或限制向其他国家转移个人数据。特别是，EEA和英国 大大限制了向美国和其他其认为隐私法不完善的国家传输个人数据。其他司法管辖区可能会对其数据本地化和跨境数据传输法律采用类似严格的解释。

尽管目前有多种机制可用于根据法律将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国，例如欧洲经济区和英国的标准合同条款，但这些机制受到法律挑战，并且不能保证我们可以满足或依赖这些措施将个人数据合法地转移到美国。

如果我们没有合法的方式将个人数据从欧洲经济区、英国或其他司法管辖区转移到美国，或者如果合法转移的要求过于繁琐，我们可能面临严重的不利后果，包括我们的业务中断或降级、需要以巨额费用将部分或所有业务或数据处理活动转移到其他司法管辖区、面临更多的监管行动、巨额罚款和处罚、无法传输数据并无法与合作伙伴、供应商和其他 第三方合作，这可能限制我们在欧洲经济区进行临床试验活动的能力。英国或其他地方，以及禁止我们处理或转移经营业务所需的个人数据的禁令。一些欧洲监管机构已阻止企业将个人数据转移出欧洲经济区或英国，原因是它们涉嫌违反欧盟和英国的GDPR及其跨境数据转移限制。

此外，我们可能在合同上受制于数据隐私和安全义务，包括行业组织采用的行业标准 ，并可能在未来受到新的数据隐私和安全义务的约束。例如，某些隐私法，如欧盟GDPR和CCPA，要求公司对其服务提供商施加特定的合同限制。 此外，我们或我们的潜在合作者获取信息的临床试验受试者，以及与我们共享此信息的提供商，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。

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我们发布隐私政策、营销材料和其他有关数据隐私和安全的声明 。如果这些政策、材料或声明被发现对我们的做法有缺陷、缺乏透明度、欺骗性、不公平或不实陈述，我们可能会受到监管机构的调查、执法行动或其他 不利后果。

与数据隐私和安全相关的义务正在迅速变化，变得越来越严格，并造成监管不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释，这在法域之间可能是不一致的或冲突的。准备和遵守这些义务需要 大量资源，并且可能需要对我们的信息技术、系统和实践以及代表我们处理个人数据的任何第三方的信息技术、系统和实践进行更改。

尽管我们努力遵守所有适用的数据隐私和安全义务，但我们有时可能会失败(或被视为 失败)。此外，尽管我们做出了努力，但我们所依赖的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营产生负面影响。如果此类失败被发现具有欺骗性、不公平或不符合我们的实际做法，可能会对我们的业务运营和合规状态产生负面影响，则可能会使我们面临潜在的外国、地方、州和联邦行动。例如，第三方 加工商未能遵守适用的法律、法规或合同义务可能导致不利影响，包括无法或中断我们的业务运营能力，以及政府实体或 其他机构对我们提起的诉讼。如果我们未能或被认为未能解决或遵守数据隐私和安全义务，我们可能面临严重后果。这些后果可能包括但不限于政府执法行动 (例如，调查、罚款、处罚、审计、检查等)；诉讼(包括与阶级相关的索赔)；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；命令销毁或不使用个人数据；以及监禁公司管理人员。这些事件中的任何一项都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：客户流失；业务中断或停顿(包括相关的临床试验)；无法处理个人数据或在某些司法管辖区开展业务；开发产品或将产品商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或 查询辩护；负面宣传；或修订或重组我们的业务。

违反环境、健康和安全法律法规或根据环境、健康和安全法律法规承担责任 我们可能面临罚款、处罚或其他成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到众多联邦、州和地方环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序、危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置以及污染场地清理的法律法规。我们的业务涉及对危险和易燃材料的受控生产、储存、使用和处置，包括化学品和生物材料，如感染剂和各种放射性化合物。我们将因违反与我们的运营或财产相关的环境要求或根据环境要求承担责任而产生巨额成本，包括罚款、处罚和其他制裁、调查和清理费用以及第三方索赔。虽然我们通常与第三方签订合同，处置我们运营中的危险材料和废物，但我们无法 消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用，以及我们减少使用这些材料，甚至关闭我们的设施和运营。

尽管我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。虽然我们只承保我们的制造设施，而不承保我们的其他设施，但对于因我们储存或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔，此类保险覆盖范围可能不足以涵盖我们制造设施的特殊或意外事件。

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与我们的业务和运营相关的风险

我们高度依赖我们的关键人员，包括我们的首席执行官兼董事长总裁。如果我们不能成功地吸引、激励和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。

我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中的竞争能力取决于我们吸引、激励和留住高素质管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的管理层，特别是我们员工的服务，包括Thomas Zindrick，J.D.，我们的首席执行官兼董事长总裁。我们认为，他们的药物发现和开发经验以及生物制药公司的整体管理经验，将是难以替代的。我们的任何高管都可以随时离职，因为我们的所有员工都是随心所欲的员工。我们目前没有为任何 员工投保关键人员保险。失去我们的关键人员和任何其他高管、关键员工以及科学和医疗顾问的服务，以及我们无法找到合适的替代人员，可能会导致我们的研究和开发目标延迟，并损害我们的业务。

为我们的业务招聘和留住合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。我们在南加州的设施中开展业务，南加州是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的所在地。对技术人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。鉴于众多制药和生物技术公司以及学术机构对技术人才的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才。此外，未能在临床前研究、临床试验或上市批准申请中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去某些高管、关键员工、顾问或顾问的服务，可能会阻碍我们的研发和商业化目标的进展，并对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生实质性的不利影响。

为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金奖励外，我们还提供了随时间推移授予的股票期权。随着时间的推移，这些股权授予对员工的价值可能会受到我们无法控制的股价波动的重大影响，并且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。虽然我们与我们的关键员工有员工协议，但这些协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在通知或不通知的情况下随时离开我们的工作 。我们不为所有这些个人的生命或我们任何其他员工的生命维持关键人物保险单。

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我们将需要继续扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2022年12月31日，我们拥有15名全职和兼职员工 ，其中8名员工从事研发和制造。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，以及我们向上市公司运营的过渡，我们预计需要额外的 管理、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

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识别、招聘、整合、维持和激励更多的员工；

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有效管理我们的内部开发工作，包括针对我们的候选产品的临床、FDA和类似的国外监管审查流程，同时遵守我们对承包商和其他第三方的合同义务；以及

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改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。

我们未来的财务业绩以及我们将Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫疗法和我们开发的任何其他候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

我们目前并将在可预见的未来继续依靠 在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务。这些服务基本上包括临床试验管理和制造的方方面面。我们无法向您保证，在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果 顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得Olvi-Vec和我们的其他候选产品的上市批准 或以其他方式促进我们的业务。我们不能向您保证，我们能够以经济合理的条件管理我们现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能通过雇佣合格的新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化Olvi-Vec和我们的其他候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们 产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会评估各种收购和战略合作伙伴关系，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

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业务费用和现金需求增加；

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承担额外的债务或或有负债；

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发行我们的股权证券；

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吸收被收购公司的业务、知识产权和产品，包括与整合新人员有关的困难；

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将我们管理层的注意力从我们现有的产品计划和计划上转移到寻求这样的战略合并或收购上。

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关键员工的保留、关键人员的流失以及我们维护关键业务关系的能力的不确定性 ；

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与此类交易的另一方相关的风险和不确定性，包括该方的前景、其合规状况以及其现有产品或候选产品和营销批准；以及

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我们无法从收购的技术和/或产品中获得足够的收入，以满足我们进行收购的目标，甚至无法抵消相关的收购和维护成本。

此外，如果我们 进行收购，我们可能会发行稀释性证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。此外，我们可能无法 找到合适的收购机会，这可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果、股价和前景造成实质性损害。

不利的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩、股价和前景产生严重的不利影响。

我们的运营结果 可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力降低(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济环境和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

大流行等公共卫生危机，包括正在进行的新冠肺炎大流行，或未来类似的疫情可能会对我们的临床前研究和临床试验、业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

2020年3月，世界卫生组织宣布新冠肺炎为全球流行病，美国宣布新冠肺炎为全国紧急状态。为了应对新冠肺炎大流行，美国大部分地区已经实施了一些政府命令和其他公共卫生指导措施，包括在我们的办公室、临床试验地点和我们所依赖的第三方。随着新冠肺炎疫情在2020年上半年开始蔓延，我们的临床试验站点报告称，它对患者护理造成的影响最大，因为设施通常没有做好照常开展业务的准备 ；缺乏足够的临床评估、体检和测试，或者大幅减少。我们的临床试验站点进一步报告说，他们的机构从2020年下半年开始更好地适应疫情情况。 此外，我们的制造供应链发生中断，延迟了订购材料的接收，并推迟了我们的生产时间表；虽然我们现在已经收到了所有订购材料，但我们不清楚 未来是否会出现延迟，或在多大程度上可能会出现延迟。

对我们临床开发时间表的任何进一步负面影响都可能 对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。此外，我们实施了在家工作政策，允许能够在家工作的员工这样做，而那些需要在实验室和制造设施工作的员工则轮班工作，以减少一次聚集在一起的人数。商务旅行已经暂停，在线和电话会议技术被用来进行虚拟会议，而不是面对面。我们已采取 措施确保我们的研发项目活动的安全，同时已组织实验室工作以降低新冠肺炎传播的风险。我们对在家工作人员的日益依赖可能会对生产效率产生负面影响，或者 中断、延迟或以其他方式对我们的业务产生不利影响。例如，由于我们的人员在家工作，需要我们的人员在实验室进行的一些研究活动可能会被推迟。

由于新冠肺炎大流行或类似的流行病，以及相关的政府命令和其他公共卫生指导措施，我们已经并可能在未来经历可能对我们的临床前研究、临床试验、业务、财务状况和运营结果产生实质性不利影响的中断。潜在的中断可能包括但不限于：

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延迟或难以招募患者参加我们的临床试验；

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启动或扩大临床试验的延迟或困难，包括临床现场启动和招聘临床现场调查员和临床现场工作人员的延迟或困难；

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增加患者因感染新冠肺炎或其他健康状况或被迫隔离而退出我们的临床试验的比率；

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由于联邦、州或地方政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制或临床试验受试者访问中断，可能会影响主题数据和临床研究终点的收集和完整性，导致关键临床试验活动中断，如临床试验现场数据监测和有效性、安全性和翻译数据收集、处理和分析；

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将医疗资源从临床试验的进行中转移出去，包括将作为我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员转移到别处；

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由于现场工作人员的限制以及CRO和供应商不可预见的情况，临床前试验和研究的延迟或中断；

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FDA和类似的外国监管机构的运作中断或延误；

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由于人员短缺、生产减速或停工以及交付系统中断而中断或延迟接收第三方供应商提供的我们的候选产品；

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员工或其他资源受到限制，否则将专注于我们的临床试验和临床前工作，包括员工或他们的家人生病、员工希望避免出差或与大量人群接触、对在家工作的依赖增加、学校关闭或公共交通中断 ；

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作为应对新冠肺炎大流行的一部分，法规的变化可能要求我们改变进行临床试验的方式，这可能会导致意外成本，或者完全停止临床试验；以及

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由于员工资源有限或政府或承包商人员被迫休假，与监管机构、道德委员会和其他重要机构和承包商的必要互动出现延误 。

正在进行的新冠肺炎全球大流行可能在多大程度上影响我们的临床前活动、临床试验、业务、财务状况和运营结果，将取决于未来的事态发展，这些事态具有高度不确定性，目前无法预测。 例如疾病的最终地理传播、疫情爆发的持续时间、旅行限制以及控制疫情或治疗其影响的行动，例如在美国的社会距离和隔离或封锁或疫苗推出、企业关闭或业务中断，以及美国为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。这些领域和其他领域的未来发展给我们的临床试验、业务、财务状况和运营结果带来了重大不确定性和风险。

如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的信息技术系统或数据受到或被破坏，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们 业务运营的中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售损失；以及其他不利后果。

在我们的正常业务过程中，我们可能会处理专有、机密和敏感数据，包括未识别的个人数据(如与健康相关的数据)、知识产权、专有商业信息和商业机密 (统称为敏感信息)。

网络攻击、基于互联网的恶意活动、线上和线下欺诈以及其他类似活动 威胁到我们的敏感信息和信息技术系统以及我们所依赖的第三方系统的机密性、完整性和可用性。此类威胁很普遍，而且还在继续增加， 变得越来越难以检测，并且来自各种来源，包括传统的计算机黑客、黑客活动家、有组织的犯罪威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、

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成熟的民族国家，以及民族国家支持的行动者。一些行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们和我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击的高风险，包括报复性网络攻击，这可能会实质性地扰乱我们的系统和运营、供应链以及生产、销售和分销我们的商品和服务的能力。我们和我们所依赖的第三方受到各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过网络钓鱼攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级持续威胁入侵的结果)、拒绝服务攻击(如凭据填充)、凭据获取、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件错误、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产的丢失、 广告软件、电信故障、地震、火灾、洪水和其他类似威胁。勒索软件攻击，包括有组织的犯罪威胁行为者、民族国家和民族国家支持的行为者，正变得越来越普遍和严重，可能导致我们的运营严重中断、临床试验中断、数据丢失(包括与临床试验相关的数据)、收入、声誉损害和资金挪用。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。

随着越来越多的员工在我们的办公场所或网络之外使用网络连接、计算机和设备，包括在家中、途中和公共场所工作，远程工作已变得越来越普遍，并增加了我们的信息技术系统和数据的风险。

未来或过去的业务交易(如收购或集成)可能会使我们面临额外的网络安全风险和 漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或集成的实体系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现在对此类 收购或整合的实体进行尽职调查时未发现的安全问题，并且可能很难将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。

我们依赖第三方服务提供商和技术来运行关键业务系统，以在各种环境中处理敏感信息，包括但不限于信息技术基础设施、基于云的基础设施、加密和身份验证技术、员工电子邮件、向客户交付内容以及其他功能的第三方提供商。我们监控这些第三方信息安全实践的能力有限，而且这些第三方可能没有足够的信息安全措施。如果我们的第三方服务提供商遇到安全事件或 其他中断，我们可能会遇到不良后果。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行他们对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的 损害，或者我们可能无法收回此类赔偿。此外，供应链攻击的频率和严重性都在增加，我们不能保证我们供应链或我们的第三方合作伙伴的第三方和基础设施没有受到威胁。

任何先前确定的或类似的威胁都可能导致安全事件或其他 中断。安全事件或其他中断可能导致未经授权、非法或意外地获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感信息。安全事件或其他中断可能会破坏我们(以及我们所依赖的第三方)提供产品的能力。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟 ，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。

我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动(包括我们的临床试验活动)，以尝试防范安全事故。某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施，即行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感信息。

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虽然我们已经建立了物理、电子和组织安全措施，旨在保护我们的系统免受安全事故的影响，但不能保证这些措施将有效。我们采取措施检测和修复我们的信息技术系统中的漏洞，因为用于利用漏洞的威胁和 技术经常变化，而且往往是复杂的。因此，此类漏洞可以被利用，但可能要在安全事件发生后才能检测到。这些漏洞给我们的业务带来了重大风险。此外，我们可能会在制定和部署旨在解决任何此类已确定的漏洞的补救措施方面遇到延误。

适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者。此类披露成本高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。如果我们(或我们依赖的第三方)经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会 经历不良后果。这些后果可能包括：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感信息(包括个人数据)的限制；诉讼(包括类别索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；我们业务中断(包括数据可用性)； 财务损失；以及其他类似损害。安全事件和随之而来的后果可能会导致客户停止使用我们的产品，阻止新客户使用我们的产品，并对我们的业务增长和运营能力产生负面影响。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制 足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，我们不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。

除了遇到安全事件外，第三方还可能从公共 来源、数据经纪人或其他方式收集、收集或推断有关我们的敏感信息，这些信息会泄露有关我们组织的竞争敏感细节，并可能被用来破坏我们的竞争优势或市场地位。

我们面临潜在的产品责任风险，如果针对我们的索赔成功，我们可能会招致重大责任，并必须限制任何经批准的产品和/或我们的候选产品的商业化。

在临床试验中使用我们的候选产品，以及销售我们获得监管部门批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。我们在人体临床试验中面临与我们的候选产品测试相关的固有产品责任风险，包括与我们的研究人员的行为和疏忽有关的责任，如果我们以商业方式销售我们可能开发的任何候选产品，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何候选产品在临床测试、制造、营销或销售过程中据称造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。使用、管理或销售我们的产品的消费者、医疗保健提供者或其他人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对这些索赔为自己辩护，我们将承担重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财务和管理资源。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

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由于对我们的产品和/或候选产品的需求减少而造成的收入损失；

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损害我们的商业声誉或财务稳定；

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相关诉讼费用；

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向患者或其他索赔人提供巨额金钱奖励；

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转移管理层的注意力；

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临床试验参与者的退出和临床试验地点或整个临床计划的可能终止。

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无法将我们的候选产品商业化；

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媒体的显著负面关注；

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我们的股票价格下跌；

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由监管机构展开调查和采取执法行动；以及

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产品召回、撤回或标签、营销或促销限制，包括撤回 上市审批。

我们相信我们已经为我们的业务运营提供了足够的保险。但是，我们的保险覆盖范围可能不会报销我们，或者可能不足以报销我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险 ，以保护我们免受因责任造成的损失。我们打算扩大我们的保险覆盖范围，以包括临床试验和商业产品的销售，如果我们获得FDA或类似的外国监管机构对我们正在开发的产品的批准，但我们可能无法为任何获准上市的产品获得商业上合理的产品责任保险，或者根本无法获得。未能以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险可能会阻止或阻碍我们开发的产品的商业化。有时，在基于治疗学的集体诉讼中会做出大笔判决，这些诉讼产生了意想不到的副作用。成功的产品责任索赔或针对我们提出的一系列索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判决超出我们的保险覆盖范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务、财务状况、 运营结果、股票价格和前景造成实质性损害。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、首席调查员、CMO或CRO可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、主要调查人员、CMO或CRO的不当行为可能包括故意、鲁莽、疏忽或无意未能遵守FDA法规、遵守适用的欺诈和滥用法律、向FDA提供准确信息、正确计算联邦计划所需的定价信息、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。这种不当行为还可能涉及在临床试验过程中不当使用或歪曲获得的信息，这可能会导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止此类不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，举报人有可能对我们提起FCA诉讼，即使政府认为索赔没有价值和/或拒绝干预，这可能要求我们招致针对此类索赔的辩护费用。此外，我们还面临这样的风险，即个人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、可能的 排除参与美国联邦医疗保健计划、诚信监督和报告义务，以解决违规指控、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益， 以及削减我们的业务。

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我们产生了大量净营业亏损(NOL)结转和研发税收抵免，我们利用我们的净营业亏损结转和研发税收抵免来减少未来纳税的能力可能会受到限制或限制。

我们产生了大量的NOL结转和研发税收抵免(R&D抵免)，这是我们自成立以来发生亏损和开展研究活动的结果。截至2022年12月31日，我们的联邦和州NOL结转分别约为1.32亿美元和1.0亿美元。在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得收入 ，而且我们可能永远不会实现盈利。我们的美国联邦NOL结转产生于2018年1月1日之前的纳税年度，可以结转到亏损年度之后的20个纳税年度。这些NOL结转可能会到期，未使用，也无法用于抵消未来的所得税债务。根据现行法律，在2017年12月31日之后的纳税年度产生的美国联邦NOL总额为2,230万美元，可以无限期结转，但在2020年12月31日之后的纳税年度产生的美国联邦NOL的利用是有限的。截至2022年12月31日，我们还有联邦和州研发信贷结转，分别为260万美元和200万美元。我们的美国联邦研发信贷结转可以结转20个纳税年度。如果在此期间没有使用，这些研发信贷结转可能到期，未使用，无法用于抵消未来的所得税负债 。根据现行法律，加利福尼亚州的研发抵免无限期延续，直到使用为止。

根据《守则》第382和383节以及州法律的相应规定，如果公司发生所有权变更，公司使用变更前的净资产结转和研发抵免分别抵消变更后的收入和税款的能力可能会受到限制。就这些规则而言，如果一个或多个持有我们股票至少5%的股东或股东团体在三年滚动期间内的最低持股百分比基础上增加了50个百分点以上，则通常会发生所有权变更。这些规则的应用可能会限制我们每年可以用来抵消未来应纳税所得额或纳税义务的NOL或研发抵免结转金额。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。

我们的NOL和研发抵免结转会受到美国和州税务当局的审查和可能的调整。

如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的财务报表的能力可能会受到损害。

我们被要求对财务报告保持内部控制。从我们截至2024年12月31日的财政年度开始，我们必须对我们的财务报告内部控制的有效性进行系统和流程设计评估和测试，以使管理层能够根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，在该年度的Form 10-K备案中报告我们对财务报告的内部控制的有效性。这将需要我们产生大量额外的专业费用和内部成本，以扩展我们的会计和财务功能 ，并花费大量的管理努力。在首次公开招股之前，我们从未被要求在指定期限内测试我们的内部控制，因此，我们可能会遇到及时满足这些报告要求的困难 。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求， 如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们的投资者可能会对我们报告的 财务信息失去信心，我们的股票市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会、纳斯达克或其他监管机构的制裁或调查。

这些固有的限制包括决策中的判断可能是错误的，以及故障可能会因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能进行必要的关联方交易披露。此外，可以通过某些人的个人行为、两个或多个人的串通或未经授权覆盖控制来规避控制。因此，由于我们控制系统的固有限制，可能会发生因错误或欺诈而导致的错误陈述 而不会被发现。

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我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们必须设计我们的披露控制和程序 ，以合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和操作多么周密，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。我们可能会发现我们的内部财务和会计控制系统和程序中的弱点，这可能会导致我们的合并财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会阻止或检测所有错误和欺诈。由于所有控制系统的固有限制，任何控制评估都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而导致的错误陈述，也不能绝对保证所有的控制问题和舞弊事件都会被检测到。

这些固有的限制包括这样的现实，即决策制定中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中没有披露新的关系或安排，导致我们无法进行 要求的关联方交易披露。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们控制系统中固有的 限制，可能会发生因错误或欺诈而导致的错误陈述，而不会被检测到。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的活跃、流动和有序的交易市场可能无法持续。

在我们的IPO于2023年1月完成之前，我们的普通股没有公开市场。我们 股票的活跃交易市场可能无法持续。如果我们普通股的股票交易不活跃，您可能无法快速或按市场价格出售您的股票。由于这些和其他因素，您可能无法转售您持有的我们普通股 股票。此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们达成战略合作伙伴关系或以我们的普通股作为对价收购公司或产品的能力。

我们的经营业绩可能大幅波动或低于投资者或证券分析师的预期， 每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响，这使得我们很难预测我们未来的经营业绩。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

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与我们当前和任何未来候选产品相关的研发和商业化活动的时间、成本和投资水平 ，这将不时发生变化；

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与建立、装备和运营我们现在和任何未来的制造设施有关的总费用。

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制造我们当前和任何未来候选产品的成本，可能会根据FDA和类似的外国监管机构的指南和要求、生产数量和与供应商达成的任何协议的条款而有所不同；

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临床前研究和未来临床试验的结果，或由我们、未来的合作者或许可合作伙伴添加或终止未来临床试验或资金支持；

•

我们执行任何合作、许可或类似安排，以及我们可能根据现有或未来安排支付或 收到付款的时间，或终止或修改任何此类现有或未来安排；

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我们 可能涉及的任何知识产权侵权诉讼或异议、干预或撤销程序；

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关键人员的增减；

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我们的战略决策，如收购、剥离、剥离、合资企业、战略投资或业务战略的变化；

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•

如果我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，该批准的条款和市场接受度以及对该等候选产品的需求；

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影响我们候选产品的监管动态；

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会计公告的变更或会计政策的变更；

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作为评估这些股票奖励的基础的变量的变化，导致我们必须确认的费用的大小发生变化；以及

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潜在的不可预见的业务中断会增加我们的成本或支出。

这些因素可能会导致我们的季度和年度运营业绩出现大幅波动和不可预测。因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。

这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的期望 。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了我们可能提供的任何先前公开公布的收入和/或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。

我们普通股的市场价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的购买者造成重大损失。

由于许多因素，我们普通股的市场价格已经并可能继续大幅波动，其中一些因素可能超出我们的控制。这些因素包括但不限于：

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·空头挤压；

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证券分析师或其他第三方的评论，包括博客、文章、留言板和社交媒体及其他媒体；

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大股东退出本公司普通股头寸或者增减我公司普通股中的空头股数；

•

财务和经营业绩的实际或预期波动；

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与正在进行的新冠肺炎大流行相关的风险和不确定性；

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公众对我们、我们的竞争对手或行业的负面看法；以及

•

整体大盘波动。

股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与发行人的经营业绩无关或不成比例。特别是，制药、生物制药和生物技术公司的交易价格波动很大，我们注意到最近的一些例子，在最近的一些首次公开募股之后，股价出现了极端的上涨，随后价格迅速下跌，股价波动似乎与公司业绩无关，尤其是在上市规模相对较小的公司。例如，2023年3月7日，我们的普通股经历了每股39.27美元的盘中高点和26.26美元的低点。此外，从2023年1月26日至2023年3月27日，我们普通股在纳斯达克资本市场的收盘价从低至5.56美元到高达30.35美元，日成交量约为7000股至1545800股。在此期间，我们的财务状况或经营业绩并未出现任何可解释价格波动或交易量的重大变化。这些广泛的市场波动可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。特别是，我们普通股的很大一部分已经并可能继续由卖空者交易，这已经并可能继续给我们普通股的供需带来压力，进一步影响其市场价格的波动性。此外，这些因素和其他外部因素已经并可能继续导致我们普通股的市场价格和需求波动，这可能会限制或阻止投资者随时出售其普通股，否则可能会对我们普通股的流动性产生负面影响。

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此外，如果我们普通股的交易量较低，买入或卖出数量相对较少的人很容易影响我们普通股的价格。如此低的交易量也可能导致我们普通股的价格大幅波动，在任何交易日 个交易日都会出现较大百分比的价格波动。我们普通股的持有者也可能无法随时清算他们的投资，或者可能由于交易量低而被迫以低价出售。我们普通股的市场价格下跌也可能对我们发行额外普通股或其他证券的能力以及我们未来获得额外融资的能力产生不利影响。不能保证我们普通股的活跃市场将会发展或持续下去。

我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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我们的Olvi-Vec临床试验、我们的临床前研究和任何其他未来临床开发计划的结果和任何延误，包括与新冠肺炎大流行相关的任何延误；

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关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化。

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开始或终止我们开发计划的协作、许可或类似安排；

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我们的竞争对手宣布重大收购、战略伙伴关系、合资企业、合作或资本承诺。

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我们的任何开发计划失败或中断；

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我们有能力将Olvi-Vec和我们的其他候选产品商业化，如果获得批准，无论是在美国国内还是国外，无论是独立还是与第三方合作；

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我们的合作伙伴和协作者有能力成功地将其许可产品商业化 候选产品；

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与我们的任何候选产品共同管理的药物相关的发展或挫折，如细胞和靶向治疗；

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美国和其他国家的法规或法律发展；

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与专利申请、已颁发专利或其他专有权利有关的发展或争议；

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关键人员的招聘或离职；

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与开发Olvi-Vec和我们可能开发的任何其他候选产品相关的费用水平；

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我们行业竞争格局的变化，包括与Olvi-Vec和我们的其他候选产品竞争的现有和潜在未来产品的临床试验结果；

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我们充分支持未来增长的能力；

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我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；

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未来的会计公告或会计政策的变更；

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宣布或预期我们将作出额外的融资努力；

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我们、我们的内部人或其他股东出售我们的普通股；

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市场对峙或锁定协议到期；

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涉及我们股票的建议和证券分析师的估计或建议的变更(如果有)；

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改变医疗保健支付制度的结构；

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制药和生物技术部门的市场状况；

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•

美国和国外的总体经济、政治和市场状况以及金融市场的总体波动，包括新冠肺炎大流行和银行倒闭；以及

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投资者对我们和我们的业务的普遍看法。

这些以及其他市场和行业因素可能会导致我们普通股的市场价格和需求迅速而大幅波动，包括任何股价上涨，无论我们的实际或预期经营业绩以及财务状况或前景如何，这可能会限制、阻止或使潜在投资者难以评估我们普通股的快速变化的价值，或以或高于收购股票的价格出售他们的股票，否则可能会对我们普通股的流动性产生负面影响。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

你不应该依赖对我们普通股的投资来提供股息收入。我们目前预计，我们将保留未来 用于业务发展、运营和扩张的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值，这可能永远不会发生，因为这是实现其投资回报的唯一途径。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并能够对股东批准的事项施加重大控制。

我们的高管和董事，加上持有我们已发行股本5%以上的股东，实益持有相当于我们普通股的相当大比例的股份。因此，这些股东有能力通过这一所有权地位 影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件，或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止您认为符合您作为我们 股东之一的最佳利益的对我们普通股的主动收购建议或要约。

可能会出现利益冲突，因为我们的一些董事会成员是我们主要股东的代表。

我们的某些主要股东或其附属公司是投资基金或其他投资工具，可以投资于直接或间接与我们竞争的公司。由于这些关系，大股东或其关联公司的利益可能会与其他股东的利益发生冲突，而作为该等大股东的代表的我们的董事会成员 可能在这种冲突中并不公正。我们期望我们的高管和董事做出的所有决定都将按照他们的职责和义务做出，即公平和真诚地处理，并以我们和我们股东的最佳利益行事，并遵守我们的行为准则，其中包括适用于所有员工、高管和董事的利益冲突条款。

我们的现有股东在公开市场上出售相当数量的普通股可能会导致我们的股价下跌。

在锁定和其他法律对转售的限制失效后，我们普通股的大量股票可能在公开市场上出售 。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。截至2023年3月27日，我们的普通股流通股为24,553,470股。在这些股票中，只有我们在IPO中出售给我们关联公司以外的普通股，以及我们不受锁定协议约束的737,203股普通股以外的普通股可以在公开市场自由交易，不受限制。

与IPO相关的锁定协议将于2023年7月24日到期。锁定协议到期后，最多24,553,470股普通股将有资格在公开市场出售，其中7,910,426股由董事、高管和其他关联公司持有，并将受到修订后的1933年证券法(证券法)第144条规定的成交量限制。此外，普通股的股份

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根据我们的员工福利计划，受限于未偿还期权或为未来发行而预留的股票，将有资格在各种归属时间表、锁定协议以及证券法第144条和第701条规定允许的范围内在公开市场上销售。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

此外，持有21,888,804股我们普通股的持有者有权根据证券法 登记他们的股份，但须遵守上述180天的禁售期协议。根据证券法登记这些股票将导致这些股票可以根据证券法自由交易，不受限制，但关联公司持有的股票除外，如证券法第144条所定义。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生重大不利影响。

未来出售和发行我们的普通股或普通股购买权，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来我们将需要大量额外资本来继续我们计划的运营，包括进行临床试验、商业化努力、扩大研发活动，以及与运营上市公司相关的成本。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。此类出售还可能导致对我们现有股东的实质性稀释，新投资者可以获得优先于我们普通股持有者的权利、优惠和特权。

128

根据我们的2022年计划，我们的管理层有权向我们的员工、董事和顾问授予股票期权。此外，根据我们的2022年计划为发行预留的普通股数量将于每年1月1日自动增加，从2024年1月1日开始，持续到2032年1月1日(包括2032年1月1日)，增加前一历年12月31日已发行普通股总数量的5%，或董事会决定的较少数量的股票。此外，根据我们的ESPP，自2024年1月1日至2032年1月1日，为发行预留的普通股数量将于每个日历年的1月1日自动增加：(I)自动增持日期前一个日历月最后一天已发行普通股总数的1%，以及(Ii)股份；如果在任何此类增持日期之前，我们的董事会可 确定增加的普通股数量将少于第(I)和(Ii)款中规定的金额。除非我们的董事会选择每年不增加未来可供授予的股票数量，否则我们的股东可能会经历 额外的稀释，这可能会导致我们的股票价格下跌。

我们是一家新兴成长型公司和一家较小的报告公司，适用于新兴成长型公司和较小报告公司的报告要求降低了 ，这可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家新兴的成长型公司，符合《就业法案》的定义。只要我们继续是一家新兴的成长型公司，我们就可以利用某些豁免，不受各种上市公司报告要求的限制，包括只被允许提供两年的经审计财务报表，以及任何必要的未经审计的中期财务报表， 管理层在本年度报告中对财务状况和经营结果的讨论和分析相应减少，根据萨班斯-奥克斯利法案第404条，我们对财务报告的内部控制不需要由我们的独立注册会计师事务所审计，减少了本年度报告和我们的定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及豁免 就高管薪酬和股东批准之前未获批准的任何黄金降落伞付款举行不具约束力的咨询投票的要求。我们可以利用这些豁免，直到我们的IPO五周年(即2028年1月25日)之后的财政年度的最后一天为止，或者直到我们不再是一家新兴成长型公司为止，以较早的为准。如果发生了更早的事件，包括如果我们成为交易法规则12b-2中定义的大型加速申请者，我们的年总收入超过12.35亿美元，或者我们在 任何三年期间发行超过10亿美元的不可转换债券，我们将在该五年期限结束前停止成为一家新兴成长型公司。

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择使用《就业法案》规定的这一延长过渡期，直至我们(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期的日期(以较早者为准)。

我们也是一家规模较小的报告公司，如《交易法》中所定义。即使我们不再是一家新兴成长型公司，我们也可能继续是一家规模较小的报告公司，这将使我们能够利用新兴成长型公司可获得的许多相同豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及减少关于高管薪酬的披露义务。只要我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于2.5亿美元，或者我们在最近结束的财年的年收入低于1,000万美元，并且我们的非关联方持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个工作日低于7.00亿美元，我们就可以利用这些大规模的 披露。投资者可能会发现我们的普通股吸引力下降，因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的法律和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们的公司变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

129

我们修订和重述的公司注册证书以及我们修订和重述的公司章程和特拉华州法律的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括您可能获得溢价的交易 。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

•

建立分类董事会，不是所有董事会成员都是一次选举产生的；

•

仅允许通过董事会决议更改本公司授权的董事人数；

•

限制股东从董事会罢免董事的方式；

•

制定股东提议的提前通知要求，可在股东大会和董事会提名中采取行动；

•

要求股东行动必须在正式召开的股东大会上进行，并禁止我们的股东在书面同意下采取行动；

•

禁止我们的股东召开股东特别会议；

•

授权我们的董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来 制定股东权利计划，或所谓的毒丸，旨在稀释潜在敌意收购者的股权，有效防止未经我们董事会批准的收购；以及

•

需要获得至少66 2/3%的股东的批准，我们的所有股东将有权 投票来修改或废除我们的章程或章程的某些条款。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止拥有我们已发行有表决权股票15%或以上的人在交易之日起三年内 与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。这些规定可能会阻碍潜在的收购提议，并可能推迟或阻止控制权交易的变更。它们还可能起到阻止其他人对我们的普通股提出收购要约的效果，包括可能符合您的最佳利益的交易。这些规定还可能 阻止我们的管理层变动或限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。

我们修订和重述的公司注册证书将规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将是我们和我们的股东之间几乎所有纠纷的独家论坛，这可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛来处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们修订和重述的公司注册证书将规定，特拉华州衡平法院是特拉华州成文法或普通法下下列类型的诉讼或程序的独家法庭：

•

代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；

•

主张违反受托责任的任何行为；

•

根据特拉华州公司法、我们修订和重述的公司证书或我们修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；以及

•

任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的行为。

这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。

130

此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了避免不得不在多个司法管辖区对索赔提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁等考虑因素，我们修订和重述的 公司证书进一步规定，美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。虽然特拉华州法院已确定此类选择的法院条款在表面上是有效的，几个州初审法院已经执行了此类条款，并要求主张证券法索赔的诉讼必须在联邦法院提起，但不能保证上诉法院将 确认此类条款的可执行性，而且股东仍可寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们期望大力维护我们修订和重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的大量额外费用，这些规定可能会由这些其他司法管辖区的法院执行。

如果法院发现我们修订和重述的公司证书中的独家法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与州法院或州和联邦法院的诉讼证券法索赔相关的进一步重大额外费用，这可能会损害我们的业务、 财务状况、运营结果和前景。此外，这一排他性法院条款可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。

一般风险因素

作为一家上市公司，我们的运营成本将大幅增加，我们的管理层将需要投入大量时间 来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，我们将产生大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的。我们将受制于交易法的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告 。此外，《萨班斯-奥克斯利法案》以及美国证券交易委员会和纳斯达克后来为实施《萨班斯-奥克斯利法案》而采纳的规则对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，2010年7月颁布了《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》(《多德-弗兰克法案》)。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，如薪酬 和代理访问。新兴成长型公司和较小的报告公司可以免除某些要求，但我们可能需要比预算或计划更早地实施这些要求，从而产生意外的 费用。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预料的方式运营业务的方式。

我们预计适用于上市公司的规章制度 将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使某些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和人员的注意力从其他业务事项上转移开，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。增加的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。例如，我们预计这些规则和法规将使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能会被要求 产生大量成本来维持相同或类似的承保范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

131

未能建立我们的财务基础设施并改进我们的会计系统和控制可能会 削弱我们遵守上市公司财务报告和内部控制要求的能力。

作为一家上市公司，我们将在越来越严格的监管环境中运营，这要求我们遵守萨班斯-奥克斯利法案、纳斯达克资本市场监管、美国证券交易委员会的规章制度、扩大的披露要求、加速的报告要求和更复杂的会计规则。《萨班斯-奥克斯利法案》要求的公司责任包括建立对财务报告和披露控制和程序的公司监督和适当的内部控制。有效的内部控制对我们编制可靠的财务报告是必要的，对帮助防止财务舞弊也很重要。从我们截至2024年12月31日的财政年度开始，我们必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，在该年度的10-K表格 文件中报告我们对财务报告的内部控制的有效性。在首次公开募股之前，我们从未被要求在指定期限内测试我们的内部控制，因此，我们可能会遇到及时满足这些 报告要求的困难。

我们预计，构建我们的会计和财务功能以及基础设施的过程将需要大量额外的专业费用、内部成本和管理工作。例如，我们预计将需要实施新的系统，以加强和简化财务、会计、人力资源和其他职能的管理。

但是，此类系统可能需要我们完成许多流程和程序才能 有效地使用系统，这可能会导致大量成本。实施或使用这些系统的任何中断或困难都可能对我们的控制产生不利影响，并损害我们的业务。此外，此类中断或困难可能导致意外成本和分散管理层的注意力。此外，我们可能会发现内部财务和会计控制系统及程序中的漏洞，这些漏洞可能会导致我们的财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。控制系统，无论设计和操作有多好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，以保证控制系统的目标能够实现。由于所有控制系统的固有限制，任何控制评估都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而导致的错误陈述，或能够检测到所有控制问题和舞弊事件。如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法及时和准确地编制财务报表。如果我们不能提供可靠的财务报告或防止欺诈，我们的业务和运营结果可能会受到损害，投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心，我们 可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

未来财务会计准则或实践的变化可能会导致不利和意外的收入波动，并对我们报告的运营结果产生不利影响。

未来财务会计准则的变化可能会导致不利的、意想不到的收入波动，并影响我们报告的财务状况或运营结果。美国的财务会计准则不断受到审查，过去经常出现新的声明和对声明的不同解释，预计未来还会再次出现 。因此，我们可能被要求对我们的会计政策做出改变。这些变化可能会影响我们的财务状况和运营结果，或者影响报告此类财务状况和运营结果的方式 。我们打算投入资源以符合不断发展的标准，这项投资可能会增加一般和行政费用，并将管理时间和注意力从业务活动转移到合规活动 。见“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”一节以及“最近的会计声明”。

132

对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

新的收入、销售、使用或其他 税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能会对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能会被解释、更改、修改或适用于我们。例如，《税法》、《冠状病毒援助、救济和经济安全法》以及《降低通货膨胀法》对美国税法进行了许多重大修改。国税局和其他税务机关未来对此类立法的指导可能会影响我们，其某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。此外，还不确定各州 是否以及在多大程度上符合联邦税法。公司税率的变化、与我们业务相关的递延税项净资产的变现、外国收益的征税以及税法或未来改革立法下的费用扣除 可能会对我们的递延税项资产的价值产生实质性影响，可能会导致重大的一次性费用，并可能增加我们未来在美国的税费支出。

如果证券分析师不发布关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发布对我们股票的负面评估，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场将在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们可能永远不会获得行业或金融分析师的研究报道。如果没有或很少分析师开始对我们进行报道，我们股票的交易价格可能会下降。即使我们确实获得了分析师的报道，如果一位或多位追踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格也可能会下跌。如果这些分析师中的一个或多个停止跟踪我们的股票，我们可能会在市场上失去对我们股票的可见性 ，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

如果我们不能满足纳斯达克持续的上市要求，可能会导致我们的普通股被摘牌。

如果我们无法满足纳斯达克的持续上市要求，如公司治理要求或最低收盘价要求，纳斯达克可能会采取措施将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并会削弱您在愿意时 出售或购买我们普通股的能力。如果发生退市事件，我们不能保证我们为恢复遵守上市要求而采取的任何行动会允许我们的普通股重新上市， 稳定市场价格或提高我们普通股的流动性，防止我们的普通股跌破纳斯达克最低买入价要求，或防止未来不符合纳斯达克的上市要求。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

在过去，证券集体诉讼经常是在上市公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与生物制药公司尤其相关，这些公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移 管理层的注意力和我们的资源，这可能会损害我们的业务。

项目1B。未解决的员工意见。

没有。

第2项。 属性。

我们目前的公司总部位于加利福尼亚州西湖村，有4,050平方英尺的办公空间 。该设施的租约将于2027年7月到期。此外，我们在加利福尼亚州圣地亚哥租赁了6880平方英尺，用于研发和药物开发实验室和办公空间；租约将于2023年2月到期。 我们还在加利福尼亚州圣地亚哥租赁了7569平方英尺的设施，其中包括我们的制造业务和我们的翻译科学实验室。租约将于2028年9月到期，我们可以选择将租约再延长 五年。我们在加利福尼亚州雷德兰兹有一个商业办公室，面积为1,884平方英尺；该设施的租赁是按月进行的。

133

我们相信，我们现有的和计划中的设施将足以满足我们目前的需求，我们的租约可以商业合理的条款续签，或者未来将有合适的替代空间可用。

项目3.法律诉讼。

我们目前卷入了一个悬而未决的诉讼。虽然我们目前参与的悬而未决的法律诉讼的结果无法确切预测，但我们不认为此事的最终结果会对我们的业务或财务业绩产生重大不利影响 。然而，无论最终结果如何，诉讼可能会因为辩护和和解成本、管理资源分流、对我们的声誉和品牌的损害等因素而对我们产生不利影响。

未来，我们可能会卷入其他实际和/或威胁的法律程序、索赔、调查和政府调查，这些诉讼、索赔、调查和政府调查是在我们的正常业务过程中产生的，包括涉及知识产权、数据隐私和数据保护、隐私和其他侵权行为、非法或令人反感的内容、消费者保护、证券、雇佣、合同权利、民事权利侵犯、虚假或误导性广告或其他与我们业务相关的法律索赔的法律程序、索赔、调查和政府调查。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

134

第II部

第5项：注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

普通股市场

我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代码是GNLX？随着我们的IPO完成，我们的普通股于2023年1月26日开始交易。在此之前，我们的普通股还没有建立起公开交易市场。

纪录保持者

截至2023年3月27日，我们的普通股大约有1,544名股东。这一数字不包括其股份以街道名义持有的受益所有者。

分红

我们从未对我们的普通股宣布或支付现金股息，也不预期在可预见的未来支付任何现金股息。

IPO募集资金的使用情况

于2023年1月25日，本公司经修订的S-1表格注册说明书(第333-265828号文件)宣布于本公司普通股首次公开发售 生效，据此，本公司共登记2,500,000股本公司普通股，其中我们出售2,653,000股，包括部分行使承销商认购 额外股份的选择权，向公众以每股6美元的价格向公众认购，总收益为1,590万美元。此次发行于2023年1月30日结束。此次IPO的承销折扣和佣金总额约为140万美元。 我们在发行费用方面产生了约210万美元的额外成本，加上我们支付的承销折扣和佣金，总手续费和成本约为350万美元。因此，扣除承销折扣、佣金和发售费用后，我们获得的估计净发行收益 约为1,240万美元，其中包括部分行使承销商的超额配售选择权。没有直接或间接向我们的任何董事或高级管理人员(或他们的联系人)或拥有我们任何类别股权证券10%或以上的人或任何其他关联公司支付发售费用。Benchmark Company，LLC和Arcadia Securities，LLC的子公司Brookline Capital Markets担任此次IPO的联合簿记管理人。

截至2023年3月27日，我们尚未使用首次公开募股的任何收益。我们预计，我们将利用首次公开募股的净收益推进我们的临床项目，扩大我们的制造能力，并用于营运资本和一般公司用途，其中可能包括资本支出、其他公司费用以及收购补充技术或资产。我们目前没有关于收购补充技术或资产的协议或承诺。我们实际支出的时间和金额将基于许多因素，包括运营现金流。

在此类用途之前，我们已将净收益余额投资于各种短期、有息、投资级证券，并计划继续投资。与最终招股说明书中披露的用途相比，我们首次公开募股所得资金的计划用途没有实质性变化 ，最终招股说明书是我们根据规则424(B)于2023年1月26日提交给SEC的注册声明的一部分。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关我们的股权薪酬计划的信息，请参阅本年度报告第三部分第12项，通过引用将其并入本文。

135

最近出售的未注册证券

以下是我们自2022年1月1日以来发行的未注册证券的信息。还包括我们收到的此类证券的对价 ，以及与申请豁免注册的证券法条款有关的信息。

(1)2022年5月，普通股认股权证持有人以每股0.03美元的行使价行使了总计3333股的认股权证， 收益为100美元。

(2)2022年8月，普通股认股权证持有人以每股9.00美元的行使价行使了总计13,333股认股权证，所得收益为120,000美元。

(3)于2022年9月，吾等向若干雇员、顾问及董事授予股票期权，以购买合共238,299股本公司普通股，行使价为每股9.00美元及10.50美元，但须受购股权重新定价所限。

(4)2022年12月，我们向某些投资者发行了认股权证，以相当于每股初始发行价90%的行使价 购买至多一定数量的普通股。

(5)从2022年1月1日至2022年12月31日，我们根据我们的2009年股权激励计划(2009年计划)和2019年股权激励计划(2019年计划，连同2009年计划和之前的计划)授予股票 期权，以加权平均行权价每股10.40美元向我们的员工、董事和顾问购买总计247,785股我们的普通股。从2022年1月1日至2022年12月31日，在行使授予员工、董事和顾问的期权时，没有普通股发行。

第(1)至(4)款所述证券的要约、销售和发行根据证券法第4(A)(2)条(或根据其颁布的法规D)被视为豁免注册，因为向经认可的投资者发行证券不涉及公开发行。在每笔交易中，证券的接受者仅为投资而购买证券，而不是为了与其任何分销相关的目的或出售，在这些交易中发行的证券上贴有适当的图例。 根据规则D规则501，这些交易中的每个证券接受者都是经认可的投资者，没有承销商参与这些交易。

第(5)款所述证券的要约、销售和发行被视为豁免根据《证券法》注册，依据的是第701条，因为交易是根据第701条或第4(A)(2)条规定的补偿福利计划和与补偿有关的合同进行的，因为向 认可投资者发行证券不涉及公开发行。此类证券的接受者是我们的员工、董事或真正的顾问，并根据Preor计划获得了这些证券。

在这些交易中发行的证券上贴上了适当的图例。这些交易中的每一位证券接受者都可以通过雇佣、业务或其他关系获得有关我们的信息。

转换可赎回可转换优先股和可转换本票时发行普通股

于2023年1月25日，于本公司首次公开招股完成后， (I)我们当时尚未发行的可赎回可转换优先股的所有股份自动转换为8,355,610股普通股，(Ii)若干可转换本票及据此应计及未支付的利息及贷款费用自动转换为4,134,367股普通股，及(Iii)我们H系列优先股的若干已赚取及未支付的股息已发行，以清偿该等债务至272,101股普通股。普通股 是根据证券法第3(A)(9)节或第4(2)节规定的不受证券法登记要求的豁免发行的。

项目6.保留

136

项目7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析

阅读以下讨论和分析时应结合选定的财务数据以及本年度报告中其他部分包含的我们的财务报表和相关说明。本讨论和分析以及本年度报告的其他部分包含基于当前信念的前瞻性陈述，这些信念涉及风险、不确定性和假设，例如关于我们的计划、目标、预期和意图的陈述。我们的实际结果和选定事件的时间可能与这些 前瞻性陈述中描述或暗示的情况大不相同，这是几个因素的结果，包括本年度报告中的风险因素和其他方面阐述的因素。您应仔细阅读本年度报告中的风险因素部分，以了解可能导致实际结果与我们的前瞻性陈述大不相同的重要因素。另请参阅题为《关于前瞻性陈述的特别说明》的章节。

概述

Genelux是一家临床晚期生物制药公司，专注于为患有侵袭性和/或难以治疗的实体肿瘤类型的患者开发下一代溶瘤病毒免疫疗法流水线。我们最先进的候选产品Olvi-Vec是VACV的专利改良株，VACV是一种稳定的DNA病毒，具有很大的工程能力。我们已经达到了我们在PRROC进行的Olvi-Vec第二阶段临床试验的预先设定的终点。利用我们的CHOICE平台，我们已经开发了大量分离和改造的溶瘤牛痘病毒免疫治疗候选产品库。通过医生偏好的给药技术，包括局部(例如，腹膜内)、局部和全身(例如，静脉)给药途径，在单一疗法和联合疗法环境中，这些药物在多种肿瘤类型中都具有潜在的实用价值。通过我们的CHOICE平台以及大量临床和临床前数据的支持，我们相信我们有能力开发一系列治疗方案，以满足那些对标准护理疗法(包括化疗)反应不显著或不满意的患者的高度未得到满足的医疗需求。从这个文库中，我们选择了Olvi-Vec，我们认为它具有潜在的抗肿瘤特性，包括强大的溶瘤特性(肿瘤细胞溶解)，并激活免疫系统的固有和适应性手臂，以在肿瘤微环境中产生有利的变化。由Olvi-Vec产生的个性化和多模式免疫激活旨在单独和与其他现有治疗方式相结合产生临床上有意义的抗肿瘤反应。我们相信，Olvi-VEC目前代表着整个溶瘤治疗领域中最先进的临床开发计划，涉及病毒免疫疗法的非局部给药(例如，非肿瘤内给药)。

自成立以来，我们的运营一直专注于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、收购和开发我们的技术、建立我们的知识产权组合、确定潜在的候选产品以及进行临床前和临床研究和制造。我们没有任何获准销售的产品，也没有 从产品销售中获得任何收入。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为520万美元和1640万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为1.898亿美元。我们预计，在可预见的未来，随着我们通过临床前和临床开发推进我们当前和未来的候选产品、制造药品和药品供应、寻求监管机构对我们当前和未来的候选产品的批准、维持和扩大我们的知识产权组合、聘请更多的研发和业务人员以及作为上市公司运营，我们将继续招致巨额且不断增加的费用和运营亏损。

137

2020年3月，世界卫生组织宣布新冠肺炎为全球流行病，美国宣布新冠肺炎进入全国紧急状态。为了应对新冠肺炎疫情，美国大部分地区已经实施了一些政府命令和其他公共卫生指导措施，包括在我们的办公室、临床试验地点和我们所依赖的第三方的地点。随着新冠肺炎疫情在2020年上半年开始蔓延，我们的临床试验站点报告称，它对患者护理的影响最大，因为设施 通常没有准备好照常开展业务；缺乏足够的临床评估、体检和测试，或者大幅减少。我们的临床试验站点进一步报告说，从2020年下半年开始，他们的机构更好地适应了大流行的情况。此外，我们实施了在家工作政策，允许能够在家工作的员工这样做，而那些需要在制造设施工作的员工则轮班工作，以减少一次聚集在一起的人数。商务旅行已经暂停，在线和电话会议技术被用来进行虚拟会议，而不是面对面。我们已采取措施确保我们的研发项目活动的安全，同时已组织实验室工作以降低新冠肺炎传播的风险。我们对在家工作人员的更多依赖可能会对生产率产生负面影响，或者扰乱、延迟或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

除非我们成功完成临床开发并获得监管机构对我们候选产品的批准，否则我们不会从商业批准的产品销售中获得收入。此外，如果我们获得监管部门对我们的候选产品的批准，并且没有加入第三方商业化合作伙伴关系，我们预计将产生与发展我们的商业化能力以支持产品销售、营销、制造和分销活动相关的巨额费用。

因此， 我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，我们预计将通过 公开或私募股权发行和债务融资或其他来源(如潜在的合作协议、战略联盟和许可安排)来为我们的运营提供资金。我们可能无法在需要时以可接受的条款筹集额外资金或达成此类其他协议或 安排，或者根本无法。我们未能在需要时筹集资金或达成此类协议，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

我们的独立注册会计师事务所关于我们截至2022年和2021年12月31日的年度财务报表的报告包括一段说明，表明我们是否有能力继续作为一家持续经营的企业存在很大疑问。有关我们评估的更多信息，请参阅我们的年度财务报表附注1。

截至2022年12月31日，我们的现金余额为40万美元。2022年12月31日之后，我们完成了普通股的首次公开募股，获得了约1240万美元的净收益。我们预计，IPO的收益加上我们手头的现金，将从IPO结束起至少持续12个月。

与TVAX Biomedical，Inc.成立合资企业

2019年1月，我们与TVAX成立了V2ACT作为合资企业，目的是开发和测试V2ACT免疫疗法。合资企业 受2021年6月签订的修订和重新签署的有限责任公司协议管辖，该协议为我们和TVAX各自提供50%的所有权权益、相同的投票权和管理权及责任、在管理四人管理委员会中的平等代表权 ，以及平等分担V2ACT的损益。到目前为止，V2ACT的费用一直很低，资金来自我们和TVAX对V2ACT的同等出资，我们 预计这种情况将在可预见的未来继续下去。

截至2022年12月31日，我们的合资伙伴在V2ACT和De Minimis财务活动中几乎没有任何经营活动，所有这些活动都由我们的合资伙伴日常控制。出于会计目的，吾等将合资企业视为非合并附属公司，截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度内合共少于10万美元的所有开支均已在已发生的开支中列支。截至本文件提交之日，该合资企业也未作出任何重大的第三方承诺。

138

经营成果的构成部分

净销售额

在截至2021年12月31日的年度内，并无任何收入来源的记录。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，根据我们与Newsoara和Elias的许可协议，我们总共收到了990万美元的预付款和里程碑付款(这笔金额是扣除Newsoara付款10%的外国所得税后的净额)。截至2021年12月31日，我们决定，由于截至该日我们尚未完成这些协议下的某些义务，因此收入 确认将在我们履行这些业绩义务时确认。因此，截至2021年12月31日，我们推迟了对这些合同下的任何收入的确认，收到的450万美元现金已记录为 递延收入。在截至2022年12月31日的年度内，根据我们的Newsoara协议，我们完成了制造技术的转让，至此我们完成了我们的履约义务，从而确认了相关收入1,100万美元，其中10%的110万美元的外国所得税被记录为外国所得税拨备。在任何情况下，我们都不需要偿还根据许可协议收到的990万美元。在截至2022年12月31日的年度内，根据我们的Elias协议，我们完成了制造技术的转让，至此我们完成了我们的绩效义务，从而确认了相关收入6,000,000美元。

运营费用

我们的运营费用包括(I)研发费用和(Ii)一般和行政费用。

研发费用

研发费用主要包括我们的研发活动产生的成本，包括我们的 产品候选发现工作以及我们研究计划下的临床前和临床研究，其中包括：

•

员工相关费用，包括我们研发人员的工资、福利和股票薪酬费用。

•

为代表我们进行研究和开发以及临床前和临床活动的第三方进行的研究提供资金的成本；

•

与我们当前或未来的候选产品相关的药品生产成本和药品供应成本；

•

对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验的成本；

•

与研发活动有关的咨询费和专业费，包括对非雇员的股权薪酬。

•

维护我们实验室的成本，包括购买实验室用品和临床前研究中使用的非资本设备；

•

与遵守临床法规要求有关的成本；以及

•

设施成本和其他分摊费用，包括设施租金和维护费用、保险、折旧和其他用品费用。

研究和开发成本在发生时计入费用。某些活动的成本是根据对完成特定任务的进度进行评估的基础上确认的，该评估使用我们供应商提供给我们的信息等数据，并分析我们的临床前和临床研究或执行的其他服务的进度 。在确定任何报告期结束时的应计费用结余时作出重大判断和估计。

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我们的候选产品能否成功开发具有很大的不确定性。我们无法 合理估计或知道完成当前或未来候选产品开发所需的工作的性质、时间和估计成本。如果我们的候选产品获得批准，我们也无法预测何时(如果有的话)大量现金净流入将从我们的候选产品的销售中开始。这是由于与开发候选产品相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

•

我们正在进行的研究活动以及任何临床前研究和临床试验及其他研究和开发活动的范围、进度和费用；

•

建立适当的安全概况；

•

成功登记并完成临床试验；

•

我们的候选产品在我们的临床试验中是否显示出安全性和有效性；

•

收到相关监管部门的上市批准；

•

建立商业制造能力或与第三方制造商安排；

•

获得并维护我们产品的专利和商业秘密保护以及法规排他性 候选产品；

•

单独或与其他公司合作，在获得批准后将候选产品商业化；以及

•

在任何监管批准后，产品的持续可接受的安全状况。

对于我们当前和未来候选产品的开发而言，这些变量中的任何一个的结果发生变化都将显著改变与这些候选产品开发相关的成本和时间安排。

研发活动 是我们业务模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们开始临床试验并继续开发我们当前和未来的候选产品，研究和开发成本将大幅增加。然而，我们 不认为目前有可能通过商业化准确地预测费用。与我们的任何候选产品的成功商业化相关的因素有很多，包括未来的试验设计和各种法规要求，其中许多因素目前无法根据我们的开发阶段准确确定。此外，我们无法控制的未来商业和监管因素将影响我们的临床开发计划和计划。

一般和行政费用

一般和行政费用包括行政、财务和会计、业务发展、运营和行政职务人员的薪金和其他与薪酬有关的费用，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括专业服务和咨询费，包括与知识产权和公司事务相关的法律费用， 会计费用、招聘成本和我们用来补充人员的顾问成本、保险成本、差旅成本、未计入研发费用的设施和办公相关成本。

我们预计，随着业务的扩展以支持研发活动(包括我们未来的临床项目)的预期增长，未来我们的一般和管理费用将会增加。这些增加可能包括与雇用更多人员有关的增加费用和向外部服务提供者支付的费用，以及其他费用。我们还预计与上市公司相关的费用将增加，包括与遵守美国证券交易委员会规章制度相关的审计、法律、监管和税务相关服务的成本，适用于在全国证券交易所上市的公司的上市标准，董事和高级职员保险费，以及投资者关系成本。此外，如果我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，而没有加入第三方商业化合作，我们预计将产生与建立销售和营销团队以支持产品销售、营销和分销活动相关的巨额费用。

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经营成果

2022年和2021年12月31日终了年度比较

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

		2022年12月31日				十二月三十一日， 2021
收入		$	11,068			$	—
运营费用：
研发			9,078				6,319
一般和行政			5,003				8,294
总运营费用			14,081				14,613
运营亏损			(3,013	)			(14,613	)
利息支出			(1,150	)			(1,221	)
债务贴现摊销			(258	)			(196	)
融资成本			—				(398	)
免除购买力平价应付贷款的收益			314				—
可转换应付票据结算收益			—				50
计提外国所得税准备前的亏损			(4,107	)			(16,378	)
外国所得税拨备			(1,100	)			—
净亏损		$	(5,207	)		$	(16,378	)

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研究和开发费用

下表汇总了我们在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内的研发费用(单位：千)：

研发费用：		2022年12月31日				十二月三十一日， 2021
员工薪酬及相关费用		$	1,531			$	1,414
股票薪酬			368				957
制造和实验室材料及其他费用			937				810
外包制造服务			908				770
临床和监管费用			3,252				400
与设施有关的费用，包括折旧			1,278				1,137
咨询费			746				797
其他费用			58				34
研发费用总额		$	9,078			$	6,319

截至2022年和2021年12月31日止年度的研发费用分别为910万美元和630万美元，增加280万美元，增幅为44%。不同时期之间的显著差异如下：

•

2022年股票薪酬支出减少60万美元，主要原因是完成了之前授予的股票期权的费用摊销；

•

2022年咨询和监管费用增加290万美元，主要是由于与我们在PRROC的第三阶段注册临床试验准备相关的费用。

一般和行政费用

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的一般和行政费用(单位：千)：

一般和行政费用：		2022年12月31日				十二月三十一日， 2021
员工薪酬及相关费用		$	1,520			$	1,225
股票薪酬，包括修改股票期权的费用			2,047				3,314
专业服务			290				1,719
与设施相关的费用			319				293
保险费			334				316
咨询和合同劳务费			305				1,082
其他费用			188				345
一般和行政费用总额		$	5,003			$	8,294

截至2022年和2021年12月31日止年度的一般及行政开支分别为500万元及830万元，减少330万元或40%。不同时期之间的显著差异如下：

•

2022年与员工薪酬相关的支出增加30万美元，主要是由于在2021年第四季度招聘，并将持续到2022年；

•

2022年股票薪酬支出减少130万美元，主要是由于2021年股票期权修改成本 ；

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