目录

某些定义

除另有说明外以及除文意另有所指外，本年度报告以表格20-F的形式提及：

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和

财务资料的列报

本年度报告包含我们截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的经审计综合财务报表以及截至2022年12月31日、2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日止年度的经审计综合财务报表(我们的“经审计综合财务报表”)，该报表是根据国际会计准则理事会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)编制的。我们的财务信息是用英镑表示的。我们没有一份财务报表是按照美国公认的会计原则编制的。

本年度报告仅为方便读者而按特定汇率将某些英镑金额转换为美元。这些换算不应被解释为英镑金额实际上代表这些美元金额或可以按所示汇率转换为美元。除非另有说明，否则这些美元金额已从英镑按0.8262 GB的汇率换算为1美元，即2022年12月31日英镑的汇率。

商标、服务标记和商标名称的使用

本年度报告中出现的“Mereo”、Mereo标识以及Mereo的其他商标、商号或服务标志均为Mereo的财产。本20-F表格还包含其他公司的商号、商标和服务标志，这些都是其各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标、商标或服务标志，以暗示与这些其他公司的关系，或这些其他公司对我们的支持或赞助。

本年度报告包含其他公司的其他商标、服务标记和商号，这些都是其各自所有者的财产。据Mereo所知，本年度报告中出现的所有商标、服务标记和商号都是其各自所有者的财产。Mereo无意使用或展示其他公司的商标、服务标志、版权或商品名称，以暗示与任何其他公司的关系，或Mereo的支持或赞助。

关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告包含符合1933年美国证券法(下称“证券法”)第227A节(“证券法”)、1934年美国证券交易法(下称“交易法”)第21E节和1995年美国私人证券诉讼改革法安全港条款的前瞻性陈述。本年度报告中存在风险和不确定因素的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括有关我们的业务可能或假设的未来结果、财务状况、经营结果、流动性、计划和目标的信息。在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“可能”、“预期”、“预见”、“应该”、“计划”、“打算”、“估计”、“将”、“可能”、“展望”和“潜在”等术语来识别前瞻性陈述。然而，没有这些词语并不意味着这些声明不具有前瞻性。我们就以下事项所作的陈述具有前瞻性：

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前瞻性陈述出现在本年度报告的多个地方，包括但不限于有关意图、信念或当前预期的陈述。前瞻性陈述是基于对Mereo管理层的当前信念和假设以及此类管理层目前掌握的信息。虽然Mereo的管理层认为这些前瞻性陈述在作出时是合理的，但不能保证未来的发展会如预期的那样。此类陈述会受到风险和不确定因素的影响，由于各种因素的影响，实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大相径庭，这些因素包括但不限于本年度报告“第3项.关键信息--风险因素”一节中确定的那些因素。这些风险和不确定性包括与以下因素有关的因素：

有关可能导致我们的实际结果与我们的前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素的讨论，请参考题为“项目3.D风险因素”的章节。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。因此，您不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们截至本年度报告日期之后的任何日期的观点。

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汇总风险因素

在作出任何投资决定之前，您应仔细考虑以下所述的风险和不确定因素，以及本年度报告中包含的其他信息。以下任何风险和不确定性都可能对我们的业务、前景、经营结果和财务状况产生重大不利影响。由于这些风险和不确定性，我们的美国存托凭证的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。下面描述的风险是我们目前认为可能会对我们产生重大影响的风险。我们可能面临更多的风险和不确定性，这些风险和不确定性目前我们不知道，或者我们目前认为是无关紧要的。

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第一部分

不适用。

不适用。

3.A. [已保留]

3.b.资本化和负债

不适用。

3.C.提出和使用收益的理由

不适用。

3.风险因素

在作出任何投资决定之前，您应仔细考虑以下所述的风险和不确定因素，以及本年度报告中包含的其他信息。以下任何风险和不确定性都可能对我们的业务、前景、经营结果和财务状况产生重大不利影响。由于这些风险和不确定性，我们的美国存托凭证的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。下面描述的风险是我们目前认为可能会对我们产生重大影响的风险。我们可能面临更多的风险和不确定性，这些风险和不确定性目前我们不知道，或者我们目前认为是无关紧要的。

与我们的商业和工业有关的风险

我们的经营历史有限，从未从产品销售中获得任何收入。

我们是一家多资产、临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，自成立以来出现了严重的运营亏损。截至2022年12月31日止年度，本公司净亏损3,420万GB，截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度分别录得净利1,270万GB及净亏损163.6 GB。截至2022年12月31日，我们累计净亏损331.2 GB(截至2021年12月31日，净亏损2.97亿GB)。我们的亏损主要是由于我们的候选产品的研究和开发费用，以及我们在建立和运营业务时发生的一般和行政成本造成的

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基础设施。我们预计，在可预见的未来，随着我们投资于研发工作，并寻求获得监管部门的批准，并可能将我们的候选产品商业化，我们将继续遭受重大运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

如果我们遇到任何延误或遇到上述任何问题，包括但不限于失败的临床试验、复杂的结果、安全问题或不可预见的监管挑战，我们的费用也可能大幅增加。

我们将几乎所有的财政资源和努力投入到我们候选产品的获取和临床开发上。我们没有通过批准完成任何产品的临床开发，也从未从产品销售中获得任何收入。

为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发和商业化能够产生可观收入的候选产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们当前或任何未来候选产品的临床试验，为成功完成临床试验的我们的候选产品获得监管批准，建立制造供应和营销能力，并最终实现商业化，如果获得批准，或为我们当前和未来的候选产品建立战略关系。我们只是处于许多此类活动的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。

由于与生物制药产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。我们可能在不同的国家受到不同或相互矛盾的监管要求，不同的监管机构可能不会在支持批准我们的候选产品所需的临床试验上保持一致。如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们在目前预期的研究之外进行研究，或者如果我们在完成临床试验或开发当前候选产品方面出现任何延误，我们的费用可能会增加，我们的创收能力可能会进一步推迟。此外，我们可能无法获得新的候选产品，或在此类收购中遇到意想不到的困难或延迟，这将损害我们的业务。

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此外，如果第三方付款人提供的报销范围不足，医疗界对我们的候选产品的采用可能会受到限制。成本控制举措可能会降低我们候选产品的覆盖范围和支付水平，这反过来又会对我们能够对这些候选产品收取的价格产生负面影响。我们无法预测私人或政府付款人将为我们正在开发的任何产品提供的保险范围。任何拒绝私人或政府付款人保险、对我们的候选产品报销不足或延迟收到报销付款都可能损害我们的业务，即使我们确实产生了产品版税或产品销售，我们也可能永远不会实现或保持盈利。如果我们不能持续盈利，将压低美国存托凭证的市场价格，并可能削弱我们筹集资金、获得新产品候选产品、扩大业务或继续运营的能力。我们的美国存托凭证市场价格下跌也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要额外的资金来完成我们当前候选产品的开发；许可、收购和开发未来的候选产品；以及如果获得批准，将我们的候选产品商业化。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消研发计划，任何未来的商业化努力或潜在产品候选的收购。

虽然我们在2020年通过私募普通股和可转换贷款票据以及在2021年2月公开发行美国存托凭证筹集了1.83亿美元(1.379亿GB)，但我们预计与我们持续活动相关的支出将大幅增加，特别是随着我们继续推进我们的罕见疾病投资组合。此外，如果我们在保留商业权利的情况下获得候选产品的营销批准，我们预计将产生与产品销售、营销、分销和制造相关的巨额商业化费用。此外，我们预计继续产生与在美国作为上市公司运营和在纳斯达克上市相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

我们相信，我们现有的现金和现金等价物将足以使我们能够为2026年之前的运营费用和资本支出需求提供资金，届时我们将需要额外的资本。我们未能在需要时以可接受的条件获得足够的资金，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

我们对流动性和资本资源的估计是基于可能被证明是错误的假设。因此，我们可能会比目前预期的更早使用我们的资本资源，或者我们的运营计划可能会因为许多我们未知的因素而改变。除其他因素外，这些因素可能需要我们比目前计划的更早寻求额外资金。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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筹款和业务发展努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。此外，任何融资条款都可能对我们的业务、我们股东的持股或权利或我们的美国存托凭证的价值产生不利影响。

如果我们不能及时获得资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的研发计划或任何商业化努力；无法扩大我们的业务或获得候选产品；或无法以其他方式利用我们所希望的商机，这可能会损害我们的业务。

我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

自成立以来，我们投入了几乎所有的资源来获得我们的候选产品，并开发setrusumab、alvelestat、estgilimab、acumapimod和lefltrozole；建立我们的知识产权组合；发展我们的供应链；规划我们的业务；筹集资金；以及为这些业务提供一般和行政支持。此外，在我们在合并中收购Etigilimab和Navicixizumab之前，Mereo BioPharma 5(前身为OncoMed)已经投入了大量资源来开发这两种候选产品。我们尚未证明我们有能力成功完成任何第三阶段或其他关键临床试验、获得监管部门批准、安排第三方生产商业规模的候选产品、开展或与他人合作开展成功实现产品商业化所需的销售和营销活动。此外，尽管我们已经从两家大型制药公司收购了候选产品，但我们还没有证明我们从制药和生物技术公司获得和开发候选产品并成为这些公司的首选合作伙伴的商业模式的可持续性，也没有证明我们有能力获得这些候选产品的批准，或者将这些候选产品商业化或共同商业化。因此，你对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。

我们在寻找和获取更多候选产品的努力可能不会成功。

我们战略的一部分涉及识别和收购新的候选产品，这些产品已经从大型制药和生物技术公司获得了大量投资，并拥有大量的临床前、临床和制造数据包。我们确定候选产品的过程可能会由于多种原因而无法产生用于临床开发的候选产品，包括这些风险因素中讨论的那些原因，以及：

此外，我们可能会选择将我们的努力和资源集中在最终被证明是不成功的潜在产品上。此外，花费在搜索、识别、获取和开发潜在候选产品上的时间和资源可能会分散我们管理层对主要业务或其他开发计划的注意力。如果我们无法确定和获得更多适用于临床开发的候选产品，这将对我们的业务战略、我们的财务状况和股价产生不利影响。

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筹集额外资本可能会对我们的证券持有人造成稀释，或对他们的权利产生不利影响，限制我们的业务；或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们可能会寻求通过证券发行、债务融资、许可和合作协议或其他融资交易来满足我们的现金需求。如果我们通过证券发行筹集资金，您的所有权权益将被稀释，我们在此类交易中发行的证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为我们美国存托凭证持有人的权利产生不利影响。债务融资，如果可行，可能导致固定支付义务，我们可能被要求同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务、获取、出售或许可知识产权、进行资本支出、宣布股息或其他经营限制的能力的限制。如果我们通过协作或许可协议筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。此外，我们也可能被要求在较早的阶段通过与合作者或其他人的安排寻求资金，否则是可取的。通过这些或其他任何方式筹集额外资本可能会对我们的业务和我们证券持有人的持股或权利产生不利影响，并可能导致我们的美国存托凭证的市场价格下跌。

我们在很大程度上依赖于setrusumab、alvelestat和eggilimab的成功。我们不能保证这些候选产品或治疗候选药物中的任何一个将获得监管部门的批准，这在它们可以商业化之前是必要的。如果我们不能将setrusumab、alvelestat和eggilimab商业化，无论是我们自己还是通过与第三方的协议，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的创收能力和我们的财务状况将受到不利影响。

我们目前没有从任何候选产品的销售中获得任何收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。我们已经投入了几乎所有的精力和财力来收购和开发setrusumab、alvelestat和eggilimab，以及我们投资组合中的其他候选产品。我们产生版税和产品收入的能力，我们预计至少在未来几年内不会发生，如果有的话，将在很大程度上取决于我们当前候选产品的成功开发和最终商业化，如果获得批准，这可能永远不会发生。我们目前的候选产品将需要额外的临床开发、临床和制造活动的管理、多个司法管辖区的监管批准、制造供应的采购、商业化、我们或我们的合作伙伴的大量额外投资以及重大的营销努力，才能从产品销售或特许权使用费中获得任何收入。

在我们获得FDA、EMA或类似的英国或外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许在美国、英国、欧洲或其他国家营销或推广任何候选产品，我们目前的产品候选可能永远不会获得这样的监管批准。我们还没有向FDA提交BLA或NDA，向EMA提交MAA或CMA，或向其他监管机构提交类似的申请。我们目前候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

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如果我们不能及时或根本成功地管理这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到严重的延误，或者可能无法成功地将我们当前的候选产品商业化。

我们不能确定我们目前的候选产品是否会在临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。此外，我们目前的候选产品即使在临床试验中成功，也可能得不到监管部门的批准。如果我们目前的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。即使我们成功地获得了监管部门的批准来制造和销售我们目前的候选产品，我们的收入也将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准并拥有商业权的地区的市场规模。如果我们针对患者亚群的市场并不像我们估计的那样重要，那么如果获得批准，我们可能不会从此类候选产品的销售中产生大量收入。

我们计划寻求监管部门的批准，将我们目前在美国、英国和欧盟的候选罕见疾病产品商业化或共同商业化，并可能在其他国家进行商业化。虽然许多国家的监管批准范围相似，但要在多个国家获得单独的监管批准，我们需要遵守这些国家在安全性和有效性以及管理临床试验和商业销售、定价和分销等方面的众多和不同的监管要求，我们无法预测这些司法管辖区的成功。

汇率波动可能会对我们的经营结果和财务状况产生重大影响。

由于我们的业务范围是国际化的，汇率的波动，特别是英镑与美元、欧元或瑞士法郎之间的汇率波动，可能会对我们产生不利影响。此外，未来的潜在收入可能来自多个司法管辖区，并以多种货币计算。因此，我们的业务和我们的美国存托凭证的价格可能不仅受到英镑与美元汇率波动的影响，也可能受到其他国家货币汇率波动的影响，这可能会对我们的运营业绩和现金流产生重大影响。目前，我们没有任何汇率对冲安排。

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新冠肺炎疫情影响并可能继续对我们的业务产生实质性影响，包括计划中的临床开发。

我们和/或我们的合作伙伴在我们和/或我们的合作伙伴进行临床试验的地区或其他业务运营集中的地区，我们的业务可能会受到卫生流行病的不利影响，并可能导致我们依赖的第三方的运营严重中断。新冠肺炎大流行及其相关变异导致我们推迟了招募和治疗患者以及从临床试验中获得数据的能力，特别是在患有严重急性呼吸窘迫综合征的患者中。

新冠肺炎疫情的持续影响还可能导致我们经历严重影响我们业务的中断，包括：

新冠肺炎大流行或任何其他卫生流行病的最终影响可能会在多大程度上影响我们未来的业务，这是高度不确定和难以预测的。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、我们的研究项目、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。就新冠肺炎疫情对我们的业务和财务业绩造成实质性不利影响的程度而言，它还可能显著增加本节风险因素部分描述的许多其他风险。

英国退出欧盟，通常被称为英国退欧，可能会增加我们的经营成本，或者以其他方式对我们的业务、运营结果和财务状况产生负面影响。

英国退欧可能会增加我们的经营成本，或者以其他方式对我们的业务、运营结果和财务状况产生负面影响。自2020年1月英国退出欧盟后，英国脱欧继续给英国和欧盟之间的未来关系带来不确定性。我们的主要办事处位于英国，并与我们的合作伙伴一起在欧盟进行临床试验。由于英国监管框架的很大一部分来自欧盟法律，英国退欧对我们在英国或欧盟候选产品的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生了实质性影响。

自2021年1月1日脱欧过渡期结束以来，英国(英格兰、苏格兰和威尔士)一直不受欧盟法律的直接约束，但根据爱尔兰/北爱尔兰议定书的条款，欧盟法律一般适用于北爱尔兰。目前尚不清楚英国政府将在多大程度上寻求将其法规与欧盟接轨。通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律仍然适用于英国。

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然而，根据目前提交给英国议会的《2022年保留的欧盟法律(撤销和改革)法案》，任何保留的欧盟法律如果没有明确保留并被国内法律吸收为国内法律或被部级法规延长(不迟于2026年6月23日)，将自动失效，并在2023年12月31日之前被撤销。此外，欧盟临床试验条例(“CTR”)等新立法不适用于英国。虽然欧盟-英国贸易与合作协议(“TCA”)包括对医药产品生产设施的GMP(“GMP”)检查和发布的GMP文件的相互承认，但它不包括对英国和欧盟的药品法规和产品标准的批发相互承认。英国和欧盟未来可能会有不同的地方要求，这可能会影响未来在英国发生的临床和开发活动。同样，在英国提交的临床试验将不能与欧盟国家的临床试验信息系统(“CTIS”)捆绑在一起，这将进一步增加英国未来临床和开发活动的复杂性、成本和潜在风险。英国退出欧盟将在多大程度上改变英国和欧盟之间的关系，这一点仍然存在重大的政治和经济不确定性。

这种退出欧盟的做法是史无前例的，目前尚不清楚英国进入欧盟内商品、资本、服务和劳动力的欧洲单一市场，以及更广泛的商业、法律和监管环境，将如何影响我们目前和未来的业务，包括第三方和合同制造商代表我们进行的活动。除了上述，我们的英国业务还支持我们目前和未来在欧盟和欧洲经济区其他国家的业务和临床活动，这些业务和临床活动可能会受到英国退欧持续影响的干扰。

由于英国涵盖药品质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权(MA)、药品商业销售和分销的监管框架源自欧盟指令和法规，英国脱欧可能会对我们产品在英国潜在商业化的未来监管制度产生重大影响。根据《2021年药品和医疗器械法》，国务大臣或“适当当局”有权修改或补充医疗产品和医疗器械领域的现有法规。这使得今后可以通过二次立法的方式引入新的规则，目的是在解决人类药物、临床试验和医疗器械领域的监管差距和未来变化方面允许灵活性。我们的产品在英国和/或欧盟商业化的任何延迟都可能限制我们创造收入的能力。围绕英国与欧盟未来关系的不确定性继续导致经济不确定性，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，并可能对我们的美国存托凭证的市场价格产生不利影响。

在Navicixizumab的许可协议和setrusumab的战略合作伙伴关系完成后，如果我们在任何地区超过或销售我们的非核心候选产品或我们的任何核心罕见疾病候选产品的许可，我们可能会面临未来的责任。

2021年1月，我们完成了setrusumab的战略合作伙伴关系，并于2020年1月完成了navicixizumab的停用许可。我们计划与治疗AECOPD的非核心候选产品acumapimod和治疗与HH相关的男性不育症的来氟曲唑合作、销售或授权超过我们的非核心候选产品acumapimod，认识到需要更大的销售基础设施和更多的资源将这些候选产品推向市场。

我们可能面临与任何此类外发许可或销售安排或合作伙伴关系有关的未来责任和/或义务。我们可能需要为此类销售或外发许可安排的保修索赔或或有负债预留准备金。如果我们向购买者或被许可人提供的任何陈述或担保被证明是不准确的，或者我们违反了处置文件中包含的任何契约或义务，我们可能被要求向购买者或被许可人支付损害赔偿金(包括但不限于诉讼费用)。在某些情况下，任何不正确的陈述和保证都可能导致购买者或被许可人除了获得损害赔偿外，还有权解除合同。此外，我们可能会卷入与这些候选产品相关的纠纷或诉讼。与我们之前对任何已处置候选产品的开发管理相关的某些义务和责任也可以继续存在，尽管有任何出售，例如因侵犯他人知识产权而产生的责任。

由于上述原因，与外部许可或销售相关的负债可能产生的成本和支出总额可能超出我们的预期，我们可能会遇到其他意想不到的不利影响，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

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我们的业务受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响，业务中断可能会严重损害我们的财务状况并增加成本。

我们的业务受到与开展国际业务相关的风险的影响。我们从美国、欧盟和瑞士各地的公司采购研发、制造、咨询和其他服务，并在美国、加拿大、某些欧洲国家和其他国家进行临床试验。因此，我们未来的业绩可能会受到各种因素的影响，包括：

例如，新冠肺炎疫情导致我们在招募和治疗患者、从临床试验中获取数据、在临床试验中招募更多患者以及筛选符合临床试验资格的新患者的能力方面出现延误。此外，供应链中断的后遗症可能会影响我们的开发活动。此外，2022年2月，当俄罗斯入侵乌克兰时，美国和俄罗斯之间的紧张局势升级。作为回应，北大西洋公约组织向东欧部署了更多的军事力量，美国、英国和欧盟等国大幅扩大了对俄罗斯的贸易管制。对乌克兰的入侵以及美国、北约和其他国家已经采取或未来可能采取的报复措施引发了全球安全担忧，这可能会导致地区冲突，否则会对地区和全球经济产生持久影响，任何或所有这些都可能扰乱我们的供应链，对原材料和其他服务的成本产生不利影响，对我们正在进行的和未来对我们的候选产品进行临床试验的能力产生不利影响，并对我们在该地区将我们的产品商业化(有待监管部门批准)的能力产生不利影响。

我们未来的增长和竞争能力取决于留住我们的关键人员和招聘更多的合格人员。

我们的成功有赖于我们关键管理层的持续贡献，包括我们所有的高级管理团队，以及科学和技术人员，他们中的许多人为我们提供了帮助，并在罕见疾病以及生物制药和制药行业拥有丰富的经验。关键管理人员和高级医生的流失或

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科学家可能会推迟我们的收购和开发活动。此外，生物制药和制药领域对合格人才的竞争非常激烈，我们未来的成功取决于我们吸引、留住和激励高技能科学、技术和管理员工的能力。我们面临着从其他公司和组织招聘人员的竞争。如果我们未来的招聘和留住努力不成功，我们可能很难实现我们的发展目标，筹集额外的资本，并实施我们的业务战略。

我们的目标是扩大我们的开发、监管以及销售和营销能力，因此，我们可能会在管理计划中的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

为了管理我们计划中的未来增长，我们必须继续实施和完善我们的管理、运营和财务制度，扩大我们的设施或获得新的设施，并继续留住、招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力有限，以及我们的管理团队在管理一家计划中的增长公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们税率的变化、无法获得某些税收抵免或减免、或面临额外的税收负担或评估，都可能对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。

作为一家英国居民贸易实体，我们需要缴纳英国公司税。由于我们业务的性质，我们自成立以来就产生了运营亏损。截至2022年12月31日、2021年12月31日、2021年12月31日、2020年12月31日，累计结转税损分别为125.8、122.6、136.9元。将这些税项亏损结转以抵销未来营业利润的可获得性受到一定的限制。

作为一家开展广泛研发(R&D)活动的公司，我们受益于英国税务和海关(“HMRC”)中小企业研发减免或中小企业研发减免，这项减免可免除英国公司税，并使我们能够退还部分因研发活动而产生的交易损失，以换取现金回扣。到目前为止，符合条件的研发支出的现金回扣最高可达33.35%，但根据《2023年财政法》的变化，从2023年4月1日起，对于研发密集型公司来说，现金回扣将减少到最高27%，其中至少有40%的总支出用于符合条件的研发，其他公司的现金回扣将减少到符合条件的研发支出的18.6%。某些分包的合格研究支出有资格获得现金退税，但从2023年4月1日起，现金退税的比率将从分包支出的最高21.67%降低到研发密集型公司的17.53%或其他公司的12.09%。此外，我们未来可能无法继续申请应支付的研发税收抵免，因为我们可能不再有资格成为一家中小型公司。在这种情况下，我们预计将受益于大公司根据R&D支出抵免(RDEC)计划为符合条件的研发支出提供的应税抵免，这些抵免可以抵消公司的税收负债，或者在未来没有负债的情况下作为现金抵免支付税收净额。然而，根据RDEC计划，分包支出不是符合条件的费用。如果我们在未来产生收入，我们还可能受益于英国的“专利箱”制度，该制度允许对来自专利或专利产品候选的收入的利润按10%的有效税率征税。这一减免适用于当选进入政权后赚取的利润。当与我们的研发支出得到加强的减免相结合时，我们预计长期较低的公司税率将适用于我们。然而，如果英国研发税收抵免制度或“专利箱”制度出现意想不到的不利变化，或者由于任何原因，我们无法获得这种优惠的税收立法，或者我们无法利用净营业亏损、税收抵免结转和某些内在亏损来减少未来的纳税，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。特别值得一提的是，英国财政部和英国税务及海关总署于2023年1月至12月展开题为“研发税务宽免检讨，单一计划谘询”的谘询，就适用于大公司的中小企业研发宽免计划与RDEC计划合并的可能性征询意见，其结果可能是我们可获得的宽减措施进一步改变。如果决定合并这些计划，任何新的制度预计都将从2024年4月1日起生效。

引入了新规则，从2021年4月1日之后的会计期间开始生效，根据该规则，一家企业在任何一年可以获得的中小企业应支付研发税收抵免金额将被限制在20,000 GB外加公司总现收现付(PAYE)和国家保险缴费(NIC)负债的三倍。已经引入了对上限的豁免，这些豁免适用于符合某些条件的公司。我们不认为这些变化会对我们截至2022年12月31日的一年的税收抵免产生影响，这将于2023年支付。如果税务机关对我们的决定和/或审计前期提出异议，可能会给我们带来不利的税务后果，从而对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。

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与开发、临床测试、制造和监管审批相关的风险

在我们收购setrusumab、alvelestat、eggilimab、acumapimod、lefltrozole和navicixizumab之前，我们没有参与这些候选产品的开发，因此，我们依赖诺华、阿斯利康和Mereo BioPharma 5(前身为OncoMed)准确报告结果，并正确收集和解释我们收购前进行的所有临床试验的数据。

在我们从诺华、阿斯利康和Mereo BioPharma 5收购这些候选产品之前，我们没有参与目前候选产品的开发。对于我们目前的所有候选产品，在收购它们之前，我们没有参与或控制它们的制造或临床前和临床开发。我们依赖诺华、阿斯利康和Mereo BioPharma 5按照适用的协议以及法律、法规和科学标准进行研究和开发，准确报告收购前进行的所有临床试验的结果，并正确收集和解释这些试验的数据。如果诺华、阿斯利康或Mereo BioPharma 5没有做到这一点，我们候选产品的临床开发、监管批准或商业化可能会受到不利影响。

临床和临床前开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们或我们的合作伙伴当前或计划中的临床试验的开始或完成过程中的任何困难或延迟，或者终止或暂停，都可能导致我们的成本增加，推迟或限制我们创造收入的能力，或对我们的商业前景产生不利影响。

在获得监管部门批准将我们的任何候选产品商业化之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品的安全性和有效性，或关于作为生物制品的候选产品在人体上的安全性、安全性、纯度和效力。在我们可以对任何候选产品启动临床试验之前，我们必须向FDA或类似的外国监管机构提交临床前研究结果以及其他信息，包括关于候选产品的化学、制造和控制以及我们建议的临床试验方案的信息，作为IND或类似监管提交的一部分。FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们对任何候选产品进行额外的临床前研究，然后才允许我们根据任何IND或类似的监管提交文件启动临床试验，这可能会导致我们临床前开发计划的延迟和成本增加。此外，即使我们开始临床试验，也可能出现可能导致监管当局暂停或终止此类临床试验的问题。我们正在进行的和计划中的候选产品临床试验的开始或完成出现任何此类延误，都可能严重影响我们的产品开发时间表和产品开发成本，并损害我们的财务状况。

候选产品的临床前研究或早期临床试验的结果可能不能预测该候选产品后来的临床试验结果，临床试验的中期结果也不一定代表最终结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。在临床试验中观察到基于临床前研究和早期临床试验的意想不到的结果并不少见，许多候选产品在临床试验中失败，尽管早期结果非常有希望。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奋的结果。

我们不知道我们计划的临床试验是否会按时开始，或者是否会如期完成。临床试验的开始、数据读出和完成可能会因多种原因而延迟，包括与以下方面有关的延迟：

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此外，新冠肺炎大流行或任何其他类似大流行造成的中断可能会增加我们在启动、登记、进行或完成计划中的和正在进行的临床试验时遇到此类困难或延迟的可能性。

临床试验必须根据FDA和其他适用监管机构的法律要求、法规和指导方针进行，并继续接受这些政府机构和进行临床试验的医疗机构的伦理委员会或IRBs的监督。如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、此类试验的数据安全监测委员会或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类主管部门可能会因多种因素而强制暂停或终止临床试验，包括未按照监管规定进行临床试验。

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要求或适用的临床试验方案，FDA、EMA或类似的外国监管机构对临床试验地点检查的不良结果，不可预见的安全问题或不良副作用，未能证明使用候选产品的好处，政府法规或行政措施的变化，或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以适应这些变化。修正案可能要求我们向监管机构或IRBs重新提交我们的临床试验方案进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(CTR)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(“CTA”)，但CTR引入了一个集中的程序，只要求提交一份多中心试验的申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。(I)在2022年1月31日之前根据临床试验指令提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间提交且赞助商已选择应用临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。如果我们和我们的第三方服务提供商(如CRO)遵守CTR要求，可能会影响我们的开发计划。

如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。

目前尚不清楚英国将在多大程度上寻求将其临床试验立法与欧盟保持一致。与临床试验相关的英国监管框架源于欧盟临床试验立法，该立法早于CTR(通过二次立法在英国法律中实施)。2022年1月17日，英国药品和保健品监管局(MHRA)就重新制定英国临床试验立法展开了为期八周的咨询。磋商结果尚未公布，但将受到密切关注，因为它将决定英国是选择与CTR保持一致，还是背离该规则以保持监管灵活性。如果英国政府决定不将其法规与欧盟采用的新方法紧密结合，可能会对在英国进行临床试验的成本产生影响，而不是在其他国家。如果未来英国的本地要求与欧盟的要求不同，这可能会影响未来在英国发生的临床和开发活动。同样，英国的临床试验提交将不能与欧盟国家的临床试验提交在EMA临床试验信息系统(“CTIS”)中捆绑在一起，从而增加了英国未来临床和开发活动的复杂性、成本和潜在风险。

此外，在国外进行临床试验，就像我们可能为我们的候选产品所做的那样，带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括外国登记受试者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些外国相关的政治和经济风险，包括战争。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。

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此外，导致或导致临床试验终止、暂停或延迟开始或完成的许多因素，也可能最终导致候选产品的监管批准被拒绝。任何由此导致的临床试验延迟都可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限。在这种情况下，我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，而我们候选产品的商业可行性可能会显著降低。这些情况中的任何一种都可能损害我们的业务、财务状况和前景。

我们不时宣布或公布的临床试验和临床前研究的临时、“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床试验和临床前研究的中期、主要或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的中期、顶线或初步结果可能与相同研究或试验的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。顶线和初步数据仍需接受审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的背线或初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看背线和初步数据。

我们可能完成的临床试验的中期数据进一步面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据、营收数据或初步数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露这些数据可能会导致我们普通股的价格波动。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的中期、营收或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们的候选产品可能会有严重的不良、不良或不可接受的副作用，这些副作用可能会延迟或阻止上市审批，或导致审批在获得批准后被撤回。如果在这些候选产品的开发过程中或在批准之后(如果有)发现此类副作用，我们可能需要放弃开发这些候选产品，任何批准的标签的商业形象可能会受到限制，或者我们可能会在上市批准后受到其他重大负面后果的影响(如果有)。

我们的候选产品可能导致的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或FDA或其他外国机构延迟或拒绝监管批准，或者，如果这些候选产品获得批准，可能会导致更严格的标签和其他审批后要求。任何与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或者可能导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。如果我们的候选产品与不良副作用相关，或者在临床前研究或临床试验中具有意想不到的特征，我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或者将其开发限制在更狭窄的用途或亚群中，从风险-收益的角度来看，在这些用途或亚群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。

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我们正在进行的和未来的临床试验结果，或其他类似候选产品的临床试验结果，可能会显示不良副作用的严重程度和普遍性，这是不可接受的。在这种情况下，候选产品开发工作将完全完成。我们、我们的合作伙伴、FDA、其他类似的外国监管机构或IRB可以出于各种原因随时暂停候选产品的临床试验，包括认为此类试验的受试者面临不可接受的健康风险或不良副作用。即使副作用不妨碍候选产品获得或维持监管部门的批准，但与其他现有疗法相比，由于耐受性问题，不良副作用可能会抑制市场接受。任何这些事态的发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的损害。

与药物相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现这些候选产品造成的不良或不可接受的副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们或任何合作伙伴实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，或者可能大幅增加商业化成本和支出，这反过来又可能推迟或阻止我们从销售我们的候选产品中获得可观的收入。

Setrusumab的生产试验表明，它可能会使液体抗体制剂呈现乳白色外观。

我们治疗OI的候选产品setrusumab是IgG2型亚类单抗。众所周知，IgG2亚类具有可逆自结合的趋势，这可能会导致液体抗体配方呈现乳白色外观，这可以通过蛋白质浓度、pH和温度来调节。乳浊液的存在不会对产品的效力和有效性产生影响，而且通常与聚集体或颗粒的形成无关。我们已经在第三方CMO进行了几次大规模的药物物质和药物产品的生产，没有观察到任何乳浊度，我们还进一步进行了配方研究，以将显着乳浊度或聚集体形成的风险降至最低。我们还进行了产品稳定性研究和赋形剂优化，导致产品重组的方法发生了变化；然而，不能保证这种乳白色不会在未来的生产运行中发生。

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我们的候选产品依赖于临床试验中的患者登记人数。如果我们无法在我们的临床试验中招募患者，或者登记速度慢于预期，特别是对于我们具有罕见疾病适应症的产品候选产品，我们的研究和开发工作可能会受到不利影响。

成功和及时地完成我们的候选产品的临床试验将需要我们招募足够数量的候选患者。试验可能会因为这些候选产品所针对的疾病患者数量有限、患者登记时间比预期长或患者撤回而受到延迟。我们将与其他公司在招募同样有限的患者方面展开竞争，这可能会进一步挑战我们及时招募患者参加临床试验的能力，因为美国和欧洲正在进行大量的肿瘤学研究。由于任何罕见疾病或肿瘤类型的患者数量较少，我们可能很难为具有罕见疾病适应症的产品候选产品招募足够数量的患者参加临床试验，或者这些候选产品的登记时间可能比我们预期的要长得多。据估计，北美和欧洲分别有50,000人和60,000人具有我们打算纳入AATD临床试验的基因，AATD是alvelestat的目标适应症。然而，由于诊断不足，估计北美约有10,000名确诊患者。患者入选取决于许多因素，包括：

这些因素可能会使我们很难招募足够的患者来及时和具有成本效益地完成我们的临床试验。例如，我们在患有严重α-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肺部疾病的患者中经历了2期试验的招募显著延迟，鉴于这种疾病是呼吸系统和肺部疾病，他们感染新冠肺炎的风险更高。由于新冠肺炎大流行对这一弱势群体的影响以及对登记时间表的影响，我们在2021年底结束了这项研究，对99名患者进行登记。这低于最初研究设计中方案定义的患者数量。我们还依赖并将继续依赖CRO和临床试验地点，以确保我们的临床试验和临床前研究适当和及时地进行。虽然我们已经签订了管理他们服务的协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，并危及我们获得监管部门批准销售我们候选产品的能力。此外，即使我们能够为我们的临床试验招募足够数量的患者，我们也可能难以维持这些患者在我们的临床试验中的登记。

我们可能会面临昂贵和破坏性的责任索赔，无论是在诊所测试我们的候选产品时还是在商业阶段，我们的产品责任保险可能不会涵盖此类索赔的所有损害。

我们面临潜在的产品责任和专业赔偿风险，这些风险存在于候选药品的开发、制造、营销和使用中。目前，我们还没有被批准用于商业销售的候选产品；但是，我们和任何合作者在临床试验中当前和未来使用我们的候选产品，以及这些候选产品的销售，如果获得批准，未来可能会使我们面临责任索赔。这些声明可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司、我们的合作者或其他销售这些候选产品的人提出的。任何针对我们的索赔，无论其是非曲直，都可能难以辩护，成本高昂，并可能对我们候选产品的市场或我们候选产品的任何商业化前景产生不利影响。此外，无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

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尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但即使在监管部门批准之后，药物也总是有可能表现出不可预见的副作用。如果我们的候选产品在临床试验期间或批准后引起不良副作用，我们可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守任何警告，以确定已知的潜在不良反应和患者谁不应该使用我们的产品候选。

虽然我们为我们的候选产品提供产品责任保险，但我们的责任可能会超出我们的保险范围。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们打算扩大我们的覆盖范围，将商业候选产品的销售包括在内。然而，我们可能无法以合理的成本维持保险范围，或无法获得足以应付可能出现的任何责任的保险范围。如果一项成功的产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。

FDA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上不可预测，如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们的业务将受到实质性损害。

我们候选产品的临床开发、制造、标签、储存、记录保存、广告、促销、进出口、营销和分销都受到美国FDA和国外市场类似的外国监管机构(如EMA)的广泛监管。在美国，我们不被允许在美国销售我们的候选产品，直到我们获得FDA监管部门对BLA或NDA的批准。获得这种监管批准的过程代价高昂，通常需要在临床试验开始后多年，而且可能会根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大不同。审批政策或法规可能会发生变化，FDA、EMA和类似的外国监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了大量的时间和费用，但监管部门对候选产品的批准永远不会得到保证。在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外国监管机构的批准程序，并已商业化。

在获得在美国或国外将候选产品商业化的批准之前，我们必须通过充分和良好控制的临床试验的大量证据，并令FDA或类似的外国监管机构满意地证明，此类候选产品对其预期用途是安全有效的，对于生物制品，此类候选产品是安全、纯净和有效的。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信现有的非临床或临床数据支持我们候选产品的安全性、纯度、效力或有效性，这些数据也可能不足以获得FDA和类似的外国监管机构的批准。FDA、EMA或类似的外国监管机构，视情况而定，还可能要求我们在批准之前或批准后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者可能反对我们临床开发计划的要素。

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FDA、EMA或类似的外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝对候选产品的批准，包括：

关于国外市场，审批程序因国家而异，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期限和与价格主管部门的协议。

即使我们最终完成了临床试验，并获得了我们候选产品的BLA、NDA、MAA或类似营销申请的批准，FDA或类似的监管机构可能会根据昂贵的额外临床试验的表现和/或REMS的实施而批准，这可能是必需的，因为FDA认为有必要确保批准后产品的安全使用。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将推迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

此外，FDA和外国监管机构可能会改变他们的批准政策，并可能制定新的规定。例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在进行全面审查。欧盟委员会关于修订几项与医药产品有关的立法文书的建议(可能会修订监管排他性期限、快速通道的资格等)。目前预计在2023年上半年。拟议的修订一旦获得欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过(预计在2024年底或2025年初之前不会)，从长远来看，可能会对生物制药行业产生重大影响。

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我们可能会尝试通过使用加速审批途径来获得FDA或类似的外国监管机构的批准。如果我们无法获得这样的批准，我们可能被要求进行超出我们预期的额外的临床前研究或临床试验，这可能会增加获得必要的市场批准的费用，并推迟收到必要的市场批准。即使我们获得了FDA的加速批准，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果我们没有遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤回我们获得的任何加速批准。

我们未来可能会为我们的一个或多个候选产品寻求加速批准。根据加速审批计划，FDA可以加速批准旨在治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，该候选产品在确定候选产品对替代终点或中间临床终点具有合理预测临床益处的情况下，提供比现有疗法有意义的治疗益处。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。

加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的验证性研究，以核实和描述该药物的临床益处。如果此类批准后研究未能确认该药物的临床疗效或未及时完成，FDA可以迅速撤回对该药物的批准。此外，2022年12月，总裁·拜登签署了一项综合性拨款法案，为美国政府提供资金，直至2023财年。综合法案包括2022年食品和药物综合改革法案，该法案引入了旨在扩大FDA监管获得加速批准的产品的能力的改革，包括通过加强FDA对验证性试验进行的监督；然而，这些改革的最终影响尚不清楚。

在为我们的任何候选产品寻求加速批准之前，我们打算征求FDA的反馈，否则将评估我们寻求和获得加速批准的能力。不能保证在我们对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定寻求或提交保密协议或BLA以加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。此外，如果我们决定为我们的候选产品提交加速审批申请，则不能保证此类申请将被接受，或任何加速开发、审查或批准将被及时批准，或者根本不能保证。FDA或其他类似的外国监管机构也可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的申请之前进行进一步的研究。如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品商业化的时间更长(如果有的话)，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们雇用、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，阻止新的或修改的产品及时或根本不能被开发、审查、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA和外国监管机构审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法定、监管和政策变化、FDA或外国监管机构雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA或外国监管机构履行常规职能的能力的事件。因此，FDA和外国监管机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断，如EMA在搬迁到阿姆斯特丹后以及由此产生的工作人员变动，也可能减缓新药和生物制品所需的时间，或修改已批准的药物和生物制品以

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由必要的政府机构审查和/或批准，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

另外，为了应对全球新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局推迟了对国内外不同地点制造设施的大部分检查。尽管FDA已经在可行的情况下恢复了对国内设施的标准检查操作，但在适应不断演变的新冠肺炎疫情的过程中，FDA仍继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工和受监管公司的安全，并且任何病毒的卷土重来或新变种的出现都可能导致进一步的检查延误。美国以外的监管机构已经采取了类似的政策措施来应对新冠肺炎大流行。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，我们也将受到持续的义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，我们的任何候选产品，如果获得批准，都可能受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们没有遵守监管要求或遇到此类产品的意外问题，我们可能会受到惩罚。

如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何候选产品，此类产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、设施注册和药品清单，以及继续遵守cGMP或类似的国外制造要求、良好的分销实践、产品分销要求以及我们在批准后进行的任何临床试验的GCP要求，所有这些都可能导致巨额费用，并限制我们将产品商业化或共同商业化的能力。我们和我们的合同制造商还将接受FDA和其他类似外国监管机构的使用费和定期检查，以监督对这些要求和我们可能获得的任何产品批准条款的遵守情况。此外，我们对产品获得的任何监管批准也可能受到对该产品可上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含对可能代价高昂的上市后测试的要求，包括第四阶段临床试验，以及监测此类产品的安全性和有效性的监测。

如果法律或监管政策的应用发生变化，或者如果发现产品或产品的制造存在问题，或者如果我们或我们的分销商、被许可人或合作营销者之一未能遵守监管要求，监管当局可以采取各种行动。这些措施包括：如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。此外，如果不遵守FDA和其他类似的外国监管要求，我们的公司可能会受到行政或司法制裁，包括：

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发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力，可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

FDA、EMA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国、英国、欧盟或其他司法管辖区未来立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

即使我们的任何候选产品在美国或欧盟等主要药品市场获得营销批准，我们也可能无法在其他市场获得批准或将该产品商业化，这将限制我们充分发挥市场潜力的能力。

为了在一个国家或地区销售任何候选产品，我们必须建立并遵守该国家或地区关于安全性和有效性的众多和不同的法规要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期限。在多个市场寻求监管批准可能需要额外的临床前研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的候选产品在这些国家推出。满足这些和其他法规要求是昂贵、耗时、不确定的，而且可能会受到意想不到的延误。此外，我们未能在任何国家获得监管批准，可能会推迟或对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们目前没有任何候选产品在美国、欧盟、英国或任何其他市场获得批准销售，我们的管理团队也没有在美国、欧盟和英国以外的市场获得监管批准的经验。如果我们在其他市场寻求监管批准但未能在这些市场获得上市批准，或者如果我们的产品候选产品在这些市场获得批准但我们未能保持此类批准，我们实现候选产品全部市场潜力的能力将受到影响。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、CMO、顾问、供应商和我们可能从事的与候选产品的开发和商业化相关的任何其他第三方，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求，这可能会对我们的业务产生不利影响。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、CMO、顾问、供应商和我们可能参与的与我们候选产品的开发和商业化相关的任何其他第三方的不当行为，可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或未经授权的活动，这些行为或未经授权的活动违反了：(I)违反FDA和其他类似监管机构的法律和法规，包括要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)制造标准；(Iii)违反数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规；或(Iv)要求报告真实、完整、准确的财务信息和数据的法律。具体地说，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还可能涉及不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用药物产品，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和经营结果产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、

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罚款、交出、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助、其他美国联邦医疗保健计划或其他司法管辖区的医疗保健计划之外、个人监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的削减。我们还受欧盟和英国的数据隐私制度的约束，该制度分别对收集和使用位于欧盟和英国的个人的个人信息施加义务和限制，包括欧盟和英国的一般数据保护条例(GDPR)，以及在欧盟实施或补充GDPR的任何国家法律。如果我们不遵守这些隐私制度下的义务，我们可能会面临巨额罚款，并可能成为诉讼和/或负面宣传的对象，这可能会对我们的声誉和业务产生实质性的不利影响。

与医疗保健法和其他法律合规事项相关的风险

颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们获得候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国、欧盟、英国和其他司法管辖区，我们预计医疗保健系统的一些立法和监管方面的变化和拟议的变化可能会影响我们未来的运营结果，我们预计这些变化将继续存在。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。例如，2010年3月，经《卫生保健和教育和解法案》(经修订后的《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。在ACA的条款中，对制药和生物技术行业最重要的条款包括：

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，2021年3月11日，总裁·拜登签署了2021年美国救援计划法案，该法案从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品退税上限，目前的上限为药品制造商平均价格的100%。

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此外，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式可能会继续加强审查，这导致美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。2022年8月16日，2022年通胀削减法案(IRA)正式生效。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)，并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为候选医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

美国个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。对第三方付款人支付金额的法律强制价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品候选产品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化或共同商业化的能力。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在欧盟提供医疗服务，包括建立和运营医疗服务，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健服务以及对候选产品的定价和补偿方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上希望开发和营销候选产品的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或推迟我们候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们将候选产品商业化或共同商业化的能力(如果获得批准)。

2021年12月13日，欧盟通过了关于卫生技术评估(HTA)的第2021/2282号条例，修订了第2011/24/EU号指令。虽然该规例已于2022年1月生效，但只会由2025年1月起开始适用，并在此期间采取与实施有关的准备和步骤。该条例一旦适用，将根据相关产品分阶段实施：2025年的肿瘤学和高级治疗药品(“ATMP”)，2028年的孤儿药品，2030年的所有其他药品。该条例旨在促进欧盟成员国在评估健康技术(包括新的医药产品)方面的合作，并使用适应所涉产品类型的具体方法，为在这些领域进行联合临床评估提供欧盟层面的合作基础。该条例将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域开展合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发人员可以向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及在其他领域继续开展自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销做出决定。

在美国、欧盟和英国以外的市场，报销和医疗支付制度因国家而异，许多国家对特定的候选产品和疗法设定了价格上限。

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我们无法预测美国、欧盟、英国或任何其他司法管辖区未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

在外国、联邦和州各级已经并可能继续有更多的立法和监管提案，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。这些改革可能会对我们可能成功开发并获得市场批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来关系将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们的候选产品(如果获得批准)。这些法律包括：

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由于这些法律的广泛性，以及这些法律所提供的法定例外情况和监管安全港的范围狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。确保我们当前和未来的内部运营以及与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。

如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、可能被排除在参与政府资助的医疗保健计划(包括美国的联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗计划)、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的报告要求和/或监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，并削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外，这可能会影响我们的业务运营能力。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

我们受到政府监管和其他与隐私、数据保护和数据安全相关的法律义务的约束。我们实际或认为不遵守此类义务可能会损害我们的业务。

全球数据保护格局正在迅速演变，我们正在或可能受到许多州、联邦和外国法律、要求和法规的约束，这些法律、要求和法规管理着个人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我们可能收集的与美国和国外临床试验相关的信息。在可预见的未来，实施标准和执法实践可能仍然不确定，我们还不能确定未来的法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们的业务产生的影响。这种变化可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力，需要在我们的合同中接受更繁重的义务，导致我们承担责任或向我们施加额外成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，而且未来可能会增加。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或法规、我们的内部政策和程序或管理我们处理个人信息的合同，可能会导致负面宣传、政府调查和执法行动、第三方索赔和我们的声誉受损，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

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我们在海外的业务也可能受到数据保护部门更严格的审查或关注。例如，我们受到欧盟和英国有关数据隐私和安全的不同法律和法规的约束，包括GDPR和GDPR，这些法律和法规已在英国法律(“英国GDPR”)中实施。新的全球隐私规则正在颁布，现有的规则正在更新和加强。我们可能会被要求投入资本和其他资源，以确保持续遵守这些法律和法规。

GDPR和英国GDPR对个人数据的控制人和处理者实施严格的业务要求，包括与我们收集、处理、共享、披露、转移和其他使用个人数据有关的全面数据隐私合规义务，包括问责原则和通过政策、程序、培训和审计证明合规的义务。此外，根据GDPR和英国GDPR，我们处理的一些关于临床试验参与者的个人数据被视为特殊类别或敏感个人数据，并受到额外合规义务的约束。我们可能会受到欧盟成员国法律和英国法律的不同要求，例如同意是否可以用作处理临床试验数据的法律基础，以及CRO和赞助商之间的角色、责任和责任。随着这些法律的发展，我们可能需要做出运营上的改变，以适应这些不同的规则，这可能会增加我们的成本，并对我们的业务产生不利影响。英国正在出现的民事侵权行为也可能暴露出滥用私人信息的风险，这与泄密截然不同。遵守这些众多、复杂且经常变化的法规既昂贵又困难。如果我们或我们的合作伙伴或服务提供商未能遵守GDPR或英国GDPR，可能会导致监管调查、执法通知和/或高达2000万欧元或1750万GB的罚款，或高达我们全球年营业额的4%。除上述外，任何违反隐私法或数据安全法的行为，特别是那些导致任何涉及挪用、丢失或以其他未经授权的方式使用或泄露敏感或机密患者或消费者信息的安全事件或违规行为，都可能对我们的业务、声誉和财务状况产生重大不利影响。我们还可能面临民事索赔，要求赔偿因违反GDPR或英国GDPR而产生的物质和非物质损害。

GDPR和英国GDPR还监管将个人数据跨境转移出欧洲经济区和英国。欧洲最近的法律发展造成了此类转移的复杂性和不确定性，特别是与转移到美国有关的转移。2020年7月16日，欧盟法院(CJEU)宣布欧盟-美国隐私盾牌框架(或称隐私盾牌)无效，根据该框架，个人信息可以从EEA(和英国)转移。相关的自我认证的美国实体。CJEU还指出，仅依靠标准合同条款(欧盟委员会批准的一种标准合同形式，作为适当的个人数据转移机制和隐私权盾牌的潜在替代品)并不一定在所有情况下都足够，转移必须在个案基础上进行评估。2020年7月16日CJEU裁决后，欧洲法院和监管机构的裁决对国际数据传输采取了限制性方法。随着执法环境的进一步发展，以及监管当局对国际数据传输发布进一步的指导，我们可能会招致额外的成本、投诉和/或监管调查或罚款；我们可能不得不停止使用某些工具和供应商，并进行其他操作更改。

作为数据控制员，我们对我们聘请的任何第三方数据服务提供商负责，以代表我们处理个人数据。我们试图通过对我们的供应商进行安全评估、详细的尽职调查和定期执行隐私和安全审查来应对相关风险，并要求所有此类拥有数据访问权限的第三方提供商签署协议，包括商业伙伴协议，并在欧盟或英国法律要求的情况下，要求他们仅根据我们的指示处理数据，并采取足够的安全措施来保护此类数据。不能保证这些合同措施以及我们自己的隐私和安全相关保障措施将保护我们免受与第三方处理、存储和传输此类信息相关的风险。我们的第三方处理器的任何违反数据或安全法律的行为都可能对我们的业务产生实质性的不利影响，并导致上述罚款和处罚。

我们还受到监管电子营销和Cookie(及相关技术)的欧洲隐私法的约束，监管机构严格执行这些法律，在违反这些法律的情况下可能会产生罚款、索赔和声誉损害。

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此外，在美国，许多州和联邦法律、法规、标准和其他法律义务，包括管理个人信息(包括与健康相关的信息)的收集、传播、使用、获取、保密、安全和处理的消费者保护法律和法规，可能适用于我们的业务或我们合作伙伴的业务。此外，我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)那里获取健康信息。根据事实和情况，如果我们违反HIPAA，我们可能会受到重大处罚。

某些州还通过了数据隐私和安全法律法规，管理与健康有关的个人信息和其他个人信息的隐私、处理和保护。这些法律和法规将受到不同法院和其他政府当局的解释，从而为我们以及我们未来的客户和战略合作伙伴带来潜在的复杂合规问题。例如，2018年加州消费者隐私法(CCPA)于2020年1月1日生效。CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理某些个人信息的实体的隐私和安全义务。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对增加了数据泄露诉讼的可能性和相关风险的数据泄露的私人诉权。此外，加州隐私权法案(CPRA)于2023年1月1日正式生效，并对CCPA进行了重大修订。它对涵盖的企业施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。它还创建了一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。还可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程更改。弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州已经通过了类似的法律，其他州和联邦政府也提出了类似的法律，这反映了美国倾向于更严格的隐私立法的趋势。这类法律的颁布可能会有相互冲突的要求，从而使合规具有挑战性。如果我们受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响，因未能遵守这些法律的要求而承担的任何责任可能会对我们的财务状况产生不利影响。

由于我们的国际业务，我们必须遵守反腐败法，以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚，其他补救措施和法律费用。

我们的业务必须遵守反腐败法，包括英国《2010年反贿赂法》(以下简称《反贿赂法》)、美国《反海外腐败法》(简称《反海外腐败法》)，以及适用于我们开展业务和未来可能开展业务的国家/地区的其他反腐败法律。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他法律一般禁止我们、我们的官员、我们的员工和中介机构向政府官员或其他人行贿、受贿或向他们提供被禁止的款项或任何其他有价值的东西，以获得或保留业务或获得一些其他业务优势。我们未来可能在可能违反《反贿赂法》或《反海外腐败法》的高风险司法管辖区开展业务，我们可能参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能使我们承担《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法规定的责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的任何国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现有法律可能被管理或解释的方式。

我们还须遵守管理任何国际业务的其他法律和法规，例如适用的出口管制、禁运、经济、金融和贸易制裁的法律和法规，包括由联合王国、美国和欧洲联盟(及其成员国)管理和执行的法律和法规(统称为“贸易管制”)。这些贸易管制禁止或限制与某些国家、地区或个人有关的交易。

遵守贸易管制会经常改变，可能会延误或阻碍我们的业务运作(特别是在跨境业务方面)，在某些情况下，甚至会完全阻止我们的某些业务运作。我们很难预测未来贸易管制将如何变化，以及它们可能对我们的业务产生的影响。例如，如上所述，由于俄罗斯入侵乌克兰，与俄罗斯有关的贸易管制已显著扩大。

不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁、补救措施和法律费用。对英国、美国或其他当局可能违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法或贸易管制法的任何调查，即使最终确定我们没有违反这些法律，也可能代价高昂且耗时，需要大量人力资源，并损害我们的声誉。

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我们将努力建立和不断改进我们的内部控制制度，并纠正发现的任何弱点。然而，不能保证我们的政策和程序将一直得到遵守，或有效地发现和防止我们的一名或多名员工、顾问、代理、合作者或代表我们提供服务的其他人违反适用法律，因此，我们可能会受到罚款、处罚或起诉。

与商业化相关的风险

我们所处的行业竞争激烈且瞬息万变，这可能会导致其他公司比我们或我们的合作伙伴更早或更成功地获取、开发或商业化竞争产品。

生物制药和制药行业竞争激烈，容易受到重大和快速的技术变革的影响。我们的成功在很大程度上取决于我们在成本效益的基础上获得、开发和获得候选新产品的营销批准并成功营销这些产品的能力。如果eggilimab、alvelestat、setrusumab、acumapimod或lefltrozole获得批准，我们将面临来自各种企业的激烈竞争，包括美国、欧洲和其他司法管辖区的大型、完全整合的制药和生物制药公司。这些组织可能比我们拥有更多的资源，并进行类似的研究；寻求专利保护；并为可能与我们的候选产品竞争的候选产品的研究、开发、制造和营销建立合作安排。

我们预计当前的每一款候选产品都将面临竞争，具体包括：

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我们还预计，未来将有新的公司进入这些市场。如果我们或我们的合作伙伴成功开发并商业化任何setrusumab、alvelestat、eggilimab、acumapimod或lefltrozole，他们将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。生物制药和制药行业的高度竞争性质和快速的技术变化可能会使我们的候选产品过时、竞争力降低或不经济。我们的竞争对手可能会：

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规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和患者登记、以及在获取补充或必要于我们项目的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的候选产品更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的候选产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他监管机构对其候选产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，批准用于其他适应症的现有产品可以在标签外使用，并可能与我们的产品竞争。例如，OI患者可用的唯一治疗方法是双磷酸盐等药物，这些药物没有被批准用于这一适应症，但通常在标签外用于儿童。

我们已经在美国和欧盟获得了治疗OI的setrusumab和在美国治疗AATD的alvelestat的孤儿药物名称，但我们可能无法在欧盟获得治疗AATD的alvelestat或在美国或欧盟获得治疗BOS的孤儿药物名称，或任何未来的候选产品。我们也可能无法获得或维持与孤儿药物指定相关的好处，包括可能出现孤儿药物排他性、setrusumab或我们获得孤儿药物指定的任何其他产品。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将旨在解决相对较少患者群体的生物制品或药物指定为“孤儿药物”。

根据1983年的《孤儿药品法》(下称《孤儿药品法》)，如果一种产品旨在治疗一种罕见的疾病或病症，其定义是在美国患者人数少于20万人，或在美国患者人数超过20万人，且无法合理预期在美国的销售将收回开发药物的成本，则FDA可将该产品指定为孤儿药物。在欧盟，欧盟委员会在收到EMA孤儿药物产品委员会(“COMP”)的意见后，批准了孤儿称号。在欧盟，孤儿指定旨在促进下列医疗产品的开发：(1)旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)如果这种疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或者(B)如果该产品没有孤儿身份带来的好处，将不会在欧盟产生足够的回报，以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗方法获得授权(或者该产品将对受影响的人产生重大好处)。

在英国退欧后，英国保留了欧盟法规，该法规管理将医药产品指定为孤儿药物，并根据2018年欧盟(退出)法案，将激励措施(第(EC)第141/2000号法规)作为英国法律的一部分。然而，根据目前提交给英国议会的保留的欧盟法律(撤销和改革)法案，除非这项立法得到明确保留并被纳入国内法律或由部级法规延长(不迟于2026年6月23日)，否则该法案将自动失效，并在2023年12月31日之前被撤销。因此，英国未来有关孤儿指定的法规存在不确定性，未来法律要求的任何变化都可能导致更大的监管复杂性和我们业务成本的增加。

在英国，没有MA前的孤儿称号。相反，MHRA将在审查相应的MAA的同时审查孤儿指定申请。这些标准基本上是相同的，但是为市场量身定做的，即这种情况在英国而不是在欧盟的流行率不得超过万分之五。如果被授予孤儿称号，期限或市场排他性将从该产品在英国首次获得批准之日起确定。如果某药品已根据(EC)第141/2000号法规在欧盟被指定为孤儿，则可根据《2012年人类药品法规》(经修订)的50G法规制定大不列颠孤儿MAA。只有在没有有效的欧盟孤儿称号的情况下，英国范围内的孤儿MAA才能被考虑。

如果英国范围内的孤儿MA获得批准，并且该医药产品随后获得欧盟孤儿称号，MA持有者将需要提交变更申请，以将其更改为英国孤儿MA。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，例如为临床试验费用提供赠款资金的机会，为合格的临床试验提供税收抵免，以及免除使用者费用。此外，如果一种产品获得了FDA对该药物的第一次批准，即其具有孤儿称号的适应症，该产品有权

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孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他针对相同疾病或疾病的药物上市申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于孤儿药物排他性产品的临床优势，或者制造商无法确保有足够数量的孤儿药物可用，以满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求。在欧盟，孤儿指定使一方有权获得财政激励，如减少费用或免除费用、礼仪援助和进入中央MA程序。获得MA批准后，孤儿医疗产品有权获得十年的市场独家经营期。如果根据儿科调查计划(“PIP”)对儿童进行研究，这一期限可以延长两年。如果在第五年结束时不再符合孤儿指定标准，包括证明药物足够有利可图而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。此外，在下列情况下，可随时就同一适应症向类似产品授予MA：(I)第二申请人能够证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)申请人同意第二次孤儿药品申请；或(Iii)申请人不能提供足够的孤儿药品。

我们已获得FDA和欧盟委员会指定的治疗OI的孤儿药物setrusumab(被FDA指定为“针对人硬化素的人单抗”，并被欧盟委员会指定为“重组人源化抗人硬化素的单抗IgG2 lambda抗体”)。此外，我们还从FDA获得了治疗AATD的阿维司他的孤儿药物名称。我们还可能计划为治疗AATD或BOS和/或未来罕见疾病候选产品的alvelestat寻求FDA和欧盟委员会的孤儿药物指定。即使被指定为孤儿药物，我们也可能不是第一个获得任何特定孤儿药物适应症上市批准的公司，因为与开发候选药物相关的不确定性，如果另一家公司能够在我们之前获得孤儿药物独家经营权，可能会阻止我们营销我们的候选产品。此外，如果我们寻求对比孤儿指定的疾病或条件更广泛的疾病或条件进行批准，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们无法确保获得批准后足够数量的药物来满足患有罕见疾病或条件的患者的需求，则可能无法获得在美国的独家营销权。此外，即使我们获得了孤立药物的排他性，这种排他性也可能无法有效地保护我们的候选产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。此外，如果FDA或外国监管机构得出结论认为后一种药物更安全、更有效，或对患者护理有重大贡献，则FDA和外国监管机构随后可以批准具有相同有效成分的产品候选用于相同的条件。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。此外，虽然我们打算为其他现有和未来的候选产品寻求孤儿药物指定，包括alvelestat，但我们可能永远不会收到这样的指定。

尽管我们已经获得了一种罕见的儿科疾病名称setrusumab，但不能保证FDA的批准将导致优先审查凭证的发放。

2012年，国会授权FDA向某些罕见儿科疾病产品申请的赞助商授予优先审查代金券。该计划旨在鼓励新药和生物制品的开发，以预防和治疗某些罕见的儿科疾病。具体地说，在这项计划下，赞助商如果获得了一种药物或生物制剂的批准，并符合一定的标准，就有资格获得一张代金券，该代金券可以兑换成对不同产品的后续营销申请的优先审查。获得优先审查凭证的罕见儿科疾病药物产品的发起人可以将该凭证转让(包括通过出售)给另一发起人。只要进行转让的赞助商尚未提交申请，则在使用该凭证之前，该凭证可以被进一步转让任何次数。如果获得优惠券的罕见儿科疾病药物在批准之日后一年内没有在美国上市，FDA还可以撤销任何优先审查优惠券。

我们已经获得了一种罕见的针对成骨不全的setrusumab的儿科疾病名称，然而，即使setrusumab获得FDA的批准，也不能保证我们能够获得优先审查凭证。例如，FDA可能会确定，即使最终获得批准，a BLA或NDA也不符合优先审查凭证的资格标准，原因包括：

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此外，国会在法规中加入了一项日落条款，授权实施罕见儿科疾病优先审查代金券计划。根据当前的法定日落条款，在2024年9月30日之后，FDA只有在赞助商对候选产品有罕见儿科疾病指定，并且该指定是在2024年9月30日之前授予的情况下，才可以为批准的儿科罕见疾病产品申请授予代金券。2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何罕见儿科疾病优先审查代金券。

FDA的快速通道指定，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

FDA已经批准了阿维司他治疗阿尔法-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肺部疾病的研究的快速通道。我们打算为我们的一些或所有其他候选产品寻求这样的称号。Fast Track计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品候选产品的过程。具体地说，如果新药和生物制剂单独或与一种或多种药物或生物制品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。Fast Track候选产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA或NDA，申请可能有资格接受优先审查。为快速通道候选产品提交的NDA或BLA也可能有资格进行滚动审查，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA或BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA或BLA部分的时间表，FDA同意接受NDA或BLA的部分，并确定时间表是可接受的，赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。

FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号。即使我们相信某一特定的候选产品有资格获得这一认证，我们也不能向您保证FDA会决定批准该认证。即使我们确实获得了任何候选产品的快速通道认证，这些候选产品可能不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它也可能撤销该指定。此外，这样的指定不会增加Alvelestat或任何其他可能获得Fast Track认证的候选产品获得美国监管部门批准的可能性。许多获得Fast Track认证的候选产品最终都未能获得批准。

我们或我们的合作伙伴可能寻求但未能获得FDA指定的setrusumab、alvelestat或eggilimab或任何未来候选产品，或获得EMA针对alvelestat、eggilimab或任何未来候选产品的Prime方案的访问权。即使我们获得了此类指定或访问权限，该指定或访问权限也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

2012年，FDA设立了突破性疗法指定，旨在加快开发和审查治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，如果初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个具有临床意义的终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。将一种产品指定为突破性疗法提供了潜在的好处，包括但不限于：与FDA举行更频繁的会议，讨论该产品的开发计划，并确保收集支持批准所需的适当数据；更频繁地与FDA就拟议临床试验的设计和生物标记物的使用等问题进行书面通信；对高效药物开发计划的密集指导，最早从第一阶段开始；涉及高级管理人员的组织承诺；以及如果满足相关标准，有资格进行滚动审查和优先审查。

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FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。我们不能确定我们对符合突破性疗法指定资格的候选产品的评估是否符合FDA的期望。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的候选产品相比，收到产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破疗法的条件，FDA也可能稍后决定这些候选产品不再符合资格条件，并撤销指定或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。同样，使用Prime计划由环境管理专员自行决定，我们不能确保所有人或任何未来的候选产品将被授予访问该计划的权限；参与该计划将导致加快对我们的候选产品的监管审查或批准；或者，一旦获得批准，该计划的访问权限不会被撤销。

2017年11月，setrusumab被纳入EMA的Prime(优先药物)计划。我们可能会为其他候选产品寻求EMA Prime称号或其他称号、方案或工具。在欧盟，针对未得到满足的医疗需求并预计具有重大公共卫生利益的创新产品可能有资格获得一些快速开发和审查计划，如Prime计划，该计划提供的激励措施类似于美国的突破疗法指定。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。它的基础是增加与开发有希望的药物的公司的互动和早期对话，以优化他们的产品开发计划，并加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。指定Prime的好处包括在提交MAA之前任命一名报告员，在关键的开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能在申请过程中更早地对产品进行资格鉴定以进行加速审查。

即使我们认为我们的某个候选产品有资格获得Prime，EMA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。EMA Prime方案或其他方案、指定或工具，即使获得或用于我们的任何候选产品，也可能不会比根据传统程序考虑批准的疗法带来更快的开发、监管审查或批准过程，也不能确保最终获得批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格参加Prime计划，EMA也可以在以后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定不缩短审查或批准的时间段。

受益于Prime认证的产品开发商可能有资格获得加速评估(在150天内，而不是210天内)，从公共卫生角度来看，可能会对主要感兴趣的医药产品或针对未得到满足的医疗需求的产品授予加速评估，但这不能得到保证。

欧盟的主管监管机构拥有广泛的自由裁量权，在特殊情况下是否批准这种加速评估、有条件的并购或并购，即使批准了这种评估或授权，我们也可能不会经历比传统程序更快的开发过程、审查或授权。此外，移除或威胁移除此类MA可能会在我们的候选产品的临床开发中造成不确定性或延迟，并威胁到我们的产品和候选产品的商业化前景，如果获得批准。此类事件可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

我们打算将我们的罕见疾病候选产品直接商业化或共同商业化，并将授权或销售我们的其他候选产品用于进一步的开发和/或商业化。如果我们不能发展自己的销售、营销和分销能力或达成业务安排，我们可能不会成功地将我们的候选产品商业化。

我们没有营销、销售或分销能力，目前也没有营销、销售或分销候选药品的经验。我们已经在与Ultragenyx的全球许可交易中与setrusumab合作，根据该交易，我们保留了欧盟和英国的商业权。我们已经与OncXerna签订了一项全球外许可协议，用于Navicixizumab的开发和商业化。我们目前打算在欧盟和英国为患有OI的儿童和成人将setrusumab商业化。我们可能会根据临床试验的结果、注册试验的成本和其他战略考虑，寻求与我们的其他候选产品合作或商业化。

我们目前打算与制药、生物制药或其他合作伙伴签订外部许可或销售安排，以继续开发我们的非核心疾病候选产品acumapimod和lefltrozole并将其商业化，我们可能会对我们的其他候选产品采取相同的方法。

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由于达成任何此类计划的合作或安排，我们的产品销售收入可能会低于我们直接营销或自行销售这些候选产品的收入。此外，我们获得的任何收入将取决于此类合作或安排的条款，这可能对我们并不是最有利的，以及另一方的努力，可能不充分或不成功，很可能超出我们的控制。我们可能找不到一个或多个合适的合作伙伴，也可能根本无法与他们达成协议。如果我们不能以可接受的条件或根本不能达成这些伙伴关系或安排，我们可能无法成功地将这些候选产品商业化。

这些商业化方法既昂贵又耗时，而且与这些努力相关的部分或全部成本可能会在我们的候选产品获得批准之前发生。如果我们不能成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与第三方的安排，我们未来的产品收入将受到影响，我们可能会遭受重大损失。

我们候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立足够的保险范围、报销水平和定价政策的程度。如果我们的候选产品未能获得或维持覆盖范围并获得足够的报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些候选产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险和报销范围的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品等处方药至关重要。我们能否达到政府当局、私人健康保险公司和其他组织对候选产品的可接受承保范围和报销水平，将影响我们将候选产品成功商业化的能力。假设我们通过第三方付款人为我们的候选产品获得保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同付款。如果获得批准，第三方付款人也可以选择将覆盖范围限制在可能使用我们的产品进行治疗的患者子集。我们不能确定我们的候选产品或我们可能开发的任何产品是否可以在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，未来可能会减少或取消任何报销。

第三方付款人越来越多地挑战向候选药品和服务收取的价格，当有同等的仿制药、生物相似药物或更便宜的疗法可用时，许多第三方付款人可能会拒绝为特定药物或生物制品提供保险和报销。第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并只提出向患者报销价格较低的产品。即使我们对我们的候选产品表现出更好的疗效或更好的管理便利性，现有药物的定价可能会限制我们对我们的候选产品收取的费用。这些付款人可能拒绝或撤销特定产品的报销状态，或将新的或现有的候选市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法从我们对候选产品的投资中实现适当的回报。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，也可能无法为我们的候选产品获得满意的财务回报。

与新批准的候选产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如联邦医疗保险和医疗补助计划，在决定新药和生物制品的覆盖范围方面发挥着重要作用。在美国，联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定药品和生物制品的保险和报销政策的典范。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。目前很难预测第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定。

在美国的第三方付款人中，对于产品候选人的保险和报销没有统一的政策。因此，产品候选人的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品单独向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。

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我们的业务在英国和美国以外的其他国家也受到广泛的政府价格控制和其他市场法规的约束，我们相信，欧洲和其他国家对成本控制举措的日益重视将对我们候选产品的定价和使用造成压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，候选医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能会将新产品与现有的护理标准进行比较，包括针对同一疾病的其他治疗方法(如果存在)。可以进行卫生技术评估，包括成本效益评估，以评估一种疗法的医疗价值或额外的临床益处。各国还可以对一种新疗法进行预算影响评估。在某些情况下，招标被用来决定哪种治疗将得到报销，并为存在多种治疗的一组患者提供。各国还可能要求开发进一步的研究或正在使用的证据，或根据某种形式的所谓管理准入协议建立证据生成的覆盖范围。一些国家允许公司制定价格，然后在与国家当局的谈判中商定价格，然后国家当局可能会监测该产品的销售，并在达到某一法定健康保险支出门槛时重新评估或重新评估。其他国家可在国际或外部参考定价制度下，根据选定国家或一组国家的价格确定其价格。如果无法达成协议，制造商和医疗保健系统当局可能会就保密折扣进行谈判。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准的候选产品的承保范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的候选产品提供保险或提供足够的付款。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、健康维护组织越来越大的影响力以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下降压力变得很大，特别是处方药和生物制品以及外科手术和其他治疗。因此，对新产品候选产品的进入设置了越来越高的门槛。

我们现有和未来的候选产品可能无法获得市场接受，在这种情况下，我们从产品销售中创造收入的能力将受到影响。

即使FDA或任何其他监管机构批准营销我们的候选产品，无论是我们自己开发的还是与合作伙伴开发的，医生、医疗保健提供者、患者或医学界也可能不接受或使用我们的候选产品。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入或运营利润。市场对我们的候选产品的接受程度将取决于各种因素，包括：

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如果我们的候选产品不能获得市场认可，我们的创收能力将受到不利影响。即使我们的候选产品获得市场认可，市场也可能被证明不够大，不足以让我们产生可观的收入。

我们打算在美国寻求批准成为生物制品候选产品的任何候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

在美国，2009年《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品候选产品创建了一条简短的审批途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。

我们认为，如果任何产品根据BLA被批准为生物制品，它应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这一排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的产品候选视为竞争产品候选的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物制品候选的传统仿制药替代的方式取代参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

在欧盟，对于与已获授权的生物制品(即所谓的参考产品)生物相似的候选产品，MAA可以依赖参考产品档案中包含的安全性和有效性数据。为符合生物相似产品的资格，MA申请者必须通过与参考产品的全面可比性研究，证明其产品：(I)与参考产品高度相似，尽管所有生物药物固有的自然变异性，以及(Ii)在安全性、质量和疗效方面，生物相似产品和参考产品之间没有临床上有意义的差异。生物仿制药只有在参考生物药物的专营期到期后才能被授权使用。一般来说，这意味着生物参考产品必须获得至少10年的授权，才能由另一家公司提供生物相似产品。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖，并预计将继续依赖我们的合作伙伴来开发和商业化我们的许可或合作伙伴候选产品。如果我们的合作伙伴没有获得足够的资金或履行我们与他们协议下的义务，或者如果他们终止了我们与他们的许可、合作或合作，我们可能无法按计划开发我们的许可或合作候选产品或将其商业化。

我们已经宣布了两项对外许可合作。2020年12月17日，我们宣布与Ultragenyx就setrusumab达成许可和合作协议，setrusumab是一种用于OI临床开发的单抗。根据合作条款，Ultragenyx将领导未来在儿童和成人患者中使用setrusumab的全球开发。我们向Ultragenyx授予了在美国和世界其他地区开发和商业化setrusumab的独家许可证，不包括我们保留商业权的欧洲和英国。根据协议条款，Ultragenyx将根据欧洲以外的净销售额向我们支付高达2.54亿美元的开发、监管和商业里程碑以及两位数的分级百分比特许权使用费，我们将根据欧洲的净销售额向Ultragenyx支付固定的两位数百分比特许权使用费。2020年1月13日，我们宣布与OncXerna就Navicixizumab的开发和商业化达成全球外授权协议。根据协议条款，OncXerna将在未来的临床、开发和商业里程碑和特许权使用费中支付高达3亿美元的费用，范围从Navicixizumab全球年净销售额的个位数中位数到不到十几岁的百分比，以及从某些分许可证接受者那里谈判获得的分许可收入的百分比。我们未来的计划可能包括就我们的部分或全部其他开发项目达成外部许可或合作协议。

我们还与诺华公司签订了现有的收购协议，我们于2015年就购买setrusumab、来氟曲唑和acumapimod达成了协议，并于2017年与阿斯利康签订了关于我们对alvelestat的独家许可的现有许可内协议。

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我们的合作伙伴可能无法履行这些协议下的所有义务，在某些情况下，包括我们与阿斯利康的许可协议，他们或我们可能会终止与他们的合作伙伴关系。在任何一种情况下，我们都可能无法承担这些协议涵盖的开发和商业化责任，或者无法与第三方达成替代安排来开发和商业化候选产品。如果选择推广替代产品和候选产品的合作伙伴优先于我们授权的产品和候选产品，无法获得足够的资金来开发我们的候选产品，没有在我们的候选产品上投入足够的时间和资源，或者在我们候选产品方面的努力不成功，协议涵盖的候选产品的开发和商业化可能会被推迟或终止，我们的业务和财务状况可能会受到实质性的不利影响。因此，我们从这些协议涵盖的候选产品中获得任何收入的能力取决于我们合作伙伴的努力。

如果合作伙伴终止或违反其与我们的协议，或未能及时履行其义务，或声称我们违反了这些协议下的合同义务，则合作伙伴成功开发或商业化合作候选产品的机会可能会受到重大不利影响。我们还可能与合作伙伴发生纠纷，这可能会导致我们的开发和商业化计划的延迟或终止，以及耗时和昂贵的诉讼或仲裁。此外，合作伙伴终止协议可能会对我们的美国存托凭证的价格产生不利影响。

我们依赖，并预计将继续依赖包括独立调查人员和CRO在内的第三方来进行我们的临床试验。如果这些CRO未能成功履行合同职责或在预期期限内完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化，或者此类批准或商业化可能会被推迟，我们的业务可能会受到严重损害。

我们一直依赖并计划继续依靠独立的临床研究人员和CRO来进行我们的临床试验，并为我们计划的和正在进行的临床计划监测和管理数据。我们依赖这些参与方来执行我们的临床试验，并且只控制这些参与方活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究和试验都是按照适用的协议以及法律、法规和科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的独立调查人员和CRO必须遵守GCP要求，这些要求是由FDA、欧盟成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们未能对我们的任何独立调查者或CRO进行足够的监督，或者如果我们或我们的任何独立调查者或CRO未能遵守适用的GCP要求，则在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在对我们或我们的独立调查人员或CRO进行监管检查后，这些监管机构将确定我们的任何临床试验符合GCP要求。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

此外，这些独立的研究人员和CRO不是我们的员工，除了合同外，我们无法控制他们投入我们临床试验的资源数量，包括时间。如果我们的独立调查人员或CRO未能投入足够的资源来开发我们的候选产品，或者如果他们的表现不达标，可能会推迟或损害我们候选产品的批准和商业化前景。此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被挪用的风险。

如果我们与我们的独立调查人员或CRO的任何关系终止，我们可能无法与其他独立调查人员或CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。更换或增加额外的调查员或CRO涉及额外的成本和潜在的延误，需要我们管理层的时间和精力。此外，当新的独立调查员或CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。

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如果我们的独立研究人员或CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

我们目前依赖第三方CMO来生产我们候选产品的临床供应，如果获得批准，我们打算依赖CMO来生产我们候选产品的商业供应。我们对CMO的依赖可能会损害我们候选产品的开发，并可能损害我们候选产品的商业化，这将对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们在制造和CMC开发要求方面的经验有限，我们没有设施来制造和测试我们的候选产品。相反，我们依赖并预计将继续依赖CMO提供、测试和发布cGMP级临床试验材料，执行工艺和产品开发活动，以促进我们候选产品的商业批量供应(如果获得批准)。与我们自己制造候选产品相比，依赖CMO可能会让我们面临更大的风险。虽然与原料供应和首席营办制造能力有关的新冠肺炎疫苗供应限制已经开始缓解，但新冠肺炎大流行应对措施导致的某些原材料供应短缺和分流表明，内部和外部的制造活动都受到干扰和风险的影响。诺华公司此前曾为setrusumab、acumapimod和lefltrozole提供临床用品，并提供某些过渡服务。我们已经将这些候选产品的临床供应生产转移到CMO，同时展示了所生产的产品相当于诺华的形式。我们还与CMOS签订了临床供应依吉利马和阿维司他的合同。

用于制造和测试我们的候选产品的设施必须得到FDA的批准，并根据检查获得类似的外国当局的批准。虽然我们提供对制造活动的监督，但我们不会也不会控制我们的CMO执行我们的制造活动，并基本上依赖于我们的CMO来遵守cGMP或类似的国外对我们候选产品的制造要求。我们的目标是通过签订质量协议、审核CMO和持续审查与产品制造相关的所有活动，将这种风险降至最低。由于对CMO的这种依赖，我们可能会面临这样的风险，即我们的候选产品可能存在我们无法防止的制造缺陷。如果CMO不能成功地制造符合我们的规范和法规要求的材料，它可能会推迟正在进行的临床研究，因为如果获得批准，我们将无法确保或保持对我们的研究用候选药物在临床试验中的使用或用于我们候选产品的商业分销的监管批准。此外，虽然我们对我们的CMO维持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的直接控制有限，但我们的目标是通过使用质量协议和制造供应协议来保持控制。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将推迟我们的开发计划，并严重影响我们开发、获得监管机构批准或将我们的候选产品商业化的能力。此外，任何未能达到并保持遵守这些法律、法规和标准的情况都可能使我们面临这样的风险：我们可能不得不暂停生产我们的候选产品，召回我们的候选产品，或者可能会撤销获得的批准。此外，CMO可能会因为我们无法控制的因素而违反他们与我们现有的协议。他们也可以在代价高昂或对我们不方便的时候终止或拒绝续签他们的协议。此外，诺华公司有合同权利批准或拒绝我们希望为生产setrusumab而聘请的任何额外CMO，但我们和诺华公司已经商定的CMO除外。在setrusumab被授权给Ultragenyx之后，与临床试验和商业用品的生产相关的CMO能力是一个关键重点，很可能意味着额外的CMO能力将是未来确保足够供应的优先事项。如果我们或我们的合作伙伴无法在合理的时间框架内找到可接受的CMO，我们的临床试验可能会被推迟，或者我们的商业活动可能会受到负面影响。

我们依赖并将继续依赖CMO从第三方供应商那里购买符合我们规格的原材料，这些原材料是生产我们的候选产品所必需的。我们不会也不会控制我们的CMO收购这些原材料的过程或时间。此外，我们目前还没有就这些原材料的生产达成任何协议。原材料的供应可能会不时中断，我们不能确保能够在合理的时间范围内以可接受的成本获得替代供应，或者根本不能。此外，如果获得批准，原材料供应中断可能会推迟我们候选产品的商业发布，或者导致供应短缺，这将削弱我们从销售候选产品中获得收入的能力。原材料成本和支出的增长也可能削弱我们以成本效益生产候选产品的能力。我们可以用来生产候选产品的原材料供应商数量有限，我们可能需要评估替代供应商，以防止可能中断我们候选产品的生产。包括美国、英国和欧盟在内的各国政府为应对新冠肺炎大流行而对生产治疗药物和疫苗所需的某些原材料的使用施加的限制表明了这一脆弱性。

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我们依赖我们的CMO进行所有必要的产品和工艺开发活动，以支持监管提交。这些活动对于满足监管期望至关重要，如果FDA、EMA或类似的外国监管机构认为这些研究不充分，则可能会因此遇到重大延误。通过遵循所有相关指南，并使用员工知识和以前的经验来指导产品和工艺开发计划，可以减轻这种风险，但仍是不遵守法规的潜在风险。

寻找新的CMO或第三方供应商涉及额外成本，需要我们管理层的时间和精力。此外，新的首席营销官开始工作时通常会有一个过渡期。虽然我们通常不会开始临床试验，除非我们相信我们手头有或将能够获得足够的候选产品供应来完成临床试验，但我们候选产品的供应或生产候选产品所需的原材料的供应出现任何重大延误，都可能大大推迟我们的临床试验的进行和潜在的监管部门对我们候选产品的批准。

作为制造我们候选产品的一部分，我们的CMO和第三方供应商应遵守并尊重他人的专有权利。如果CMO或第三方供应商在向我们提供服务的过程中未能获得适当的许可证或以其他方式侵犯他人的专有权利，我们可能不得不寻找替代CMO或第三方供应商或针对侵权索赔进行抗辩，如果获得批准，这两种情况都将严重影响我们开发、获得监管部门批准或将我们的候选产品商业化的能力。

我们打算在逐个产品评估的基础上与第三方建立战略关系，以开发我们的一些候选产品。如果我们不能达成这些安排，我们的业务、发展和商业化前景可能会受到不利影响。

我们的候选产品开发计划，特别是那些进入后期开发阶段的产品，将需要大量额外资金。我们目前打算与制药、生物制药或其他合作伙伴签订外授权或销售安排，以继续开发我们的候选产品acumapimod和lefltrozole，我们可能会对其他候选产品采取相同的方法。

上述各类发展安排的谈判和文件工作十分复杂和耗时，我们可能无法以有利条件或根本不能达成这些安排。此外，在寻求这些类型的开发安排方面，我们面临着来自其他公司的激烈竞争。如果我们成功达成这样的安排，我们将面临其他风险，包括我们无法控制第三方将用于我们的候选产品的时间和资源的数量，该第三方遇到的财务或其他困难，向该第三方放弃重要权利，以及该安排无法为我们带来利润。

如果我们不能就我们选定的候选产品的开发达成适当的安排，我们可能不得不减少、推迟或终止这些候选产品的开发。相反，如果我们决定增加我们的支出，为我们自己的发展活动提供资金，我们将需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。因此，我们的业务可能会受到实质性的损害。

有关知识产权的风险

我们依赖专利和其他知识产权来保护我们的候选产品，这些产品的获取、执行、防御和维护可能具有挑战性和成本。如果不能充分执行或保护这些权利，可能会损害我们的竞争能力，损害我们的业务。

我们的商业成功在一定程度上取决于获得和维护专利和其他形式的知识产权保护，例如，我们候选产品的物质组成、我们候选产品的配方、候选产品的晶型、盐和类似物、用于制造我们候选产品的方法、候选最终药物的制造方法，以及使用我们的候选产品治疗我们正在开发或计划开发的适应症或授权此类权利的方法。我们的专利组合包括Navicixizumab(于2020年1月授权给OncXerna)和我们的Etigilimab候选产品(由Mereo BioPharma 5(前OncoMed)独家拥有)，专利和专利申请，包括从诺华获得的setrusumab、acumapimod和lefltrozole产品候选，以及涵盖我们的alvelestat候选产品的专利和专利申请，这些专利和专利申请是从阿斯利康获得独家许可(可以选择购买)的。我们从诺华公司获得的这些专利和专利申请的转让已经在关键地区的相关当局登记。Setrusumab的专利和专利申请受与

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Ultragenyx从2021年1月开始。不能保证我们的未决专利申请将导致已颁发的专利，或者如果作为专利发布，将包括具有足够的覆盖范围以保护我们的候选产品的权利要求，或者任何未决的专利申请将作为专利及时发布。如果不能获得、维护或延长足够的专利和其他知识产权，可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力造成不利影响，从而对我们的业务造成损害。

专利诉讼过程既昂贵又耗时。我们或我们的许可人可能无法以商业上合理的成本或在所有司法管辖区以及时的方式准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们或我们的许可人也有可能无法确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面，否则就太晚了，无法获得专利保护。此外，根据我们未来可能加入的任何内部许可的条款，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括从第三方获得内部许可的技术。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和强制执行。

此外，我们和我们当前或未来许可人的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都非常不确定。我们和我们的许可方的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或候选产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化。专利审查过程可能要求我们或我们的许可人缩小我们或我们的许可人未决和未来专利申请的权利要求范围，这可能会限制可能获得的专利保护范围。我们不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到。如果存在这样的现有技术，它可以使专利无效或阻止专利申请作为专利发布。即使专利申请确实成功地作为专利颁发，即使这些专利涵盖我们的候选产品，第三方也可以在法院或专利局发起反对、干扰、复审、授权后审查、各方之间审查、废止或派生诉讼，或类似的诉讼，质疑此类专利的有效性、可执行性或范围，这可能导致专利权利要求缩小或无效。我们和我们的许可人的专利申请不能针对实践该等申请中所声称的技术的第三方强制执行，除非且直到该等专利申请颁发专利，然后仅限于所发布的权利要求涵盖该技术。

由于专利申请在提交后的一段时间内是保密的，有些在发布之前仍是保密的，因此我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提交与我们的候选产品相关的专利申请的公司。此外，在美国，如果第三方在2013年3月15日或之前提交了此类专利申请，即美国从第一个发明变为第一个提交专利制度的日期，则此类第三方可以启动干预程序，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何标的。如果第三方在2013年3月15日之后提交了此类申请，则此类第三方可以启动派生程序，以确定我们的发明是否源自此类第三方的候选产品。即使在我们拥有有效且可强制执行的专利的情况下，如果其他方能够证明他们在我们的申请日期之前将该发明用于商业，或者另一方受益于强制许可，我们也不能排除其他人实践我们的发明。

我们在某些专利方面只享有有限的地理保护，可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

提交和起诉专利申请，以及维护和保护覆盖我们在世界所有国家的候选产品的专利，将是昂贵得令人望而却步的。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们和我们许可方的技术来开发其竞争对手自己的候选产品，此外，还可以将其他侵权候选产品出口到我们和我们的许可方拥有专利保护的地区，但执法权不如美国或欧洲。这些候选产品可能与我们的候选产品竞争，我们和我们的许可方的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

此外，我们可能会决定在授予之前放弃国家和地区的专利申请。每一项国家或地区专利申请的审查都是一个独立的程序。因此，同一家族的专利申请可能会在一些司法管辖区(例如美国)作为专利发出，但可能会以不同范围的权利要求作为专利发出，甚至可能在其他司法管辖区被拒绝，例如在中国，它对专利性有不同的要求，包括严格要求详细说明所声称的药物的医疗用途。同样常见的是，根据国家的不同，同一产品或技术的专利保护范围可能会有所不同。

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一些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不及美国、英国和欧洲的法律或规则和法规，许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫这类权利时遇到了很大的困难。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或营销竞争产品候选产品的行为，这些行为总体上侵犯了我们的专有权。在其他司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能使我们的专利申请面临不作为专利发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护我们的知识产权的努力可能不充分，这可能会对我们在所有预期的重要国外市场成功地将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。如果我们或我们的许可人在保护知识产权方面遇到困难，或因其他原因无法有效保护对我们在这些司法管辖区的业务至关重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些司法管辖区其他人的额外竞争。

一些国家也有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大大降低这类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害。

我们的专利和其他专有权利可能无法充分保护我们的技术和候选产品，也不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：