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Stanley H. Appel，医学博士 Jason Thonhoff， 医学博士，David Beers 博士，休斯敦卫理公会研究所 2023 年 MDA 临床与科学会议新型调节 TREG 免疫疗法靶向 ALS 中的炎症附录 99.1

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披露三菱田边制药 — 临床顾问委员会成员；Eledon Pharmicals——顾问；Implict Bioscience——顾问；Coya Therapeutics——科学顾问委员会主席

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披露休斯敦卫理公会 医院已与Coya Therapeutics, Inc.就与其在研产品COYA 302（IL-2/ctla4-iG）相关的专有技术和专利签订了独家许可协议。这项技术和临床研究的开发由 部分资助，由Coya Therapeutics资助。

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-神经炎症-在肌萎缩性侧索硬化症中传播 神经损伤

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血液单核细胞/巨噬细胞和中枢神经系统 小胶质细胞具有促炎作用。Th1 和 Th17 淋巴细胞被激活，促炎性神经保护性 foxp3 调节性 T 淋巴细胞减少并功能失调。全身性免疫改变会促进肌萎缩性侧索硬化症的炎症增加 疾病的负担和进展率 M1 foxp3

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激活巨噬细胞调节 T 细胞 foxp3 x 激活 Th1-Th17 IL-1β NO、O2-IL-18 4-HNE IL-6 H2O2 tnFA 活化巨噬细胞促进 treg 数失调 + 抑制功能释放促炎细胞因子和氧化应激标志物 细胞因子和氧化应激以及脂质过氧化物有助于神经元的病理生理学 ALS 的损伤和细胞死亡。

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ALS 中 Treg 的体内扩增在 vivo Treg 扩张策略中，使用 IL-2/ctla4-iG 进行了 48 周的入组四名 ALS 患者对 Treg 抑制功能、Treg 数、ALSFRS 以及脂质过氧化物和促炎细胞因子的生物标志物的变化进行了监测 30-40% 80-90%

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ALS 中 炎症的脂质过氧化物生物标志物 * p

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ALS 的扩展 Treg 联合疗法——IL-2/ctla4-IG Th1、Th17 80-90% IL-1β NO、O2-IL-18 4-HNE IL-6 H2O2 tnFA ctla4ig 促炎巨噬细胞 30-40% CD80 foxp3 foxp3 foxp3 foxp3 IL-2

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概念验证临床研究 针对 4 名 ALS 患者 IL-2/ctl4-iG 的开放标签单臂注射在 48 周内通过皮下注射给药

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患者的人口结构和 基线特征年龄（年）性别类型发作 ALS 在基线之前的进展（ALSFRS-R 评分）呼吸状态呼吸支持患者 1 47 女性家族性肢体 -1.6 分/月无呼吸功能不全无患者 2 54 男性 零星肢体 -1 分/月呼吸功能不全非侵入性通气患者 3 57 女性散发性通气 -1 分/月 0.7 分/月 呼吸功能不全无

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IL-2 和 ctla4-iG 显著提高了体内 Treg 抑制功能 随访 IL-2 和 ctla4-iG 早在治疗开始后 4 周就显著上调 Treg 抑制功能，并在治疗过程中保持了 Treg 功能的显著增强 。* p

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IL-2/ctl4-iG 体内 Treg 数显著增加与调节性调节性细胞功能显著增加一致的是，IL-2 和 ctla4-iG 早在治疗开始后 4 周就增加了 Treg 数目，并在治疗过程中维持了更高的数字。*** n.s. n.s. * p

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IL-2/ctla-ig-脂质过氧化物 生物标志物（临时数据）* n.s. * p

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IL-2/ctla4-iG- 患者的生物标志物（临时数据）

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开始治疗后 24 周和 48 周的平均值 ALSFRS-R 分数与基线分数 n.s. 48 周治疗随访 B：基线 n.s.：不显著（配对 t 检验）IL-2 和 ctla4-iG 在48周的治疗过程中似乎改善了疾病进展

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安全性摘要总体而言，使用 IL-2 和 ctl4-iG 治疗 在 48 周内耐受性良好。最常见的不良事件是轻微的注射部位反应。所有患者都完成了研究。在研究过程中，没有发生死亡或其他严重的不良事件。

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结论：ALS 中的生物标志物和 治疗靶点受损，ALS Treg的正常神经保护功能受损，巨噬细胞/小胶质细胞具有促炎作用。巨噬细胞/髓系介导的炎性细胞因子、氧化应激和脂质过氧化物增加 ，促进肌萎缩性侧索硬化症的神经元损伤和细胞死亡。IL-2 扩大 Treg 并抑制 T 效应细胞的增殖，并在较小程度上抑制导致氧化应激和细胞毒性细胞因子的促炎巨噬细胞的增殖。促炎分泌物升高所产生的 有害影响要求将 ctla4-iG 与 IL-2 联合使用，以抑制活化的巨噬细胞和 T 细胞，而单靠白介素-2 是无法实现的。在本项针对肌萎缩性侧索硬化症的研究中， 在48周内给予IL-2和ctla4iG可增强对巨噬细胞介导的氧化应激和促炎细胞因子以及T细胞生物标志物的抑制。总体而言，IL-2和ctla4-iG给药耐受性良好。IL-2 和 ctla4-iG 似乎在 48 周内改善了疾病进展。这些数据表明，IL-2和ctla4-iG共同为ALS的 “未满足的治疗需求” 提供了一种可能有意义的方法。