美国

美国证券交易委员会

华盛顿, D.C. 20549

表格10-K

截至的财政年度：十二月三十一日，2022

关于从到的过渡期

佣金文件编号001-39852

Scilex控股公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

(650) 516-4310

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。☐ Yes ☒ 不是

如果注册人不需要根据交易法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。☐ Yes ☒ 不是

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。☒ 是 ☐不是

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每一份交互数据文件。☒ 是 ☐ 不是

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义：

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。☐是☒不是

据纳斯达克报道，维克斯第一公司(以下简称维克斯)非关联公司持有的有表决权股票的总市值是根据普通股在2022年6月30日(注册人2022年第二财季的最后一个交易日)的收盘价计算的。99.4百万美元。

在2023年3月3日，注册人拥有145,800,574已发行普通股的股份。

以引用方式并入的文件

注册人关于2023年股东年会的最终委托书部分将在注册人截至2022年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会，并以引用的方式并入本年度报告的第三部分Form 10-K.

SCILEX控股公司

表格10-K的年报

截至2022年12月31日的财年

目录

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SCILEX控股公司

如本10-K表格年度报告所用，除文意另有所指外，凡提及“公司”、“Scilex”、“我们”及类似的术语，均指Scilex Holding Company，一家特拉华州的公司，前身为Vickers Vantage Corp.I(“Vickers”)，及其合并附属公司。“Legacy Scilex”指的是特拉华州的私人公司，现在是我们的全资子公司，命名为Scilex，Inc.(以前称为“Scilex控股公司”)。

于2022年11月10日，吾等根据日期为2022年3月17日的合并协议及计划(经日期为2022年9月12日的合并协议及计划第1号修正案修订，合称“合并协议”)完成先前公布的业务合并，由Vickers、Vantage Merger Sub Inc.(“Merge Sub”)、Vickers的全资附属公司及Legacy Scilex组成。根据合并协议的条款，Vickers与Legacy Scilex之间的业务合并(本文中称为“业务合并”或“反向资本重组”，在会计上称为“业务合并”或“反向资本重组”)是通过合并Sub与Legacy Scilex并并入Legacy Scilex而Legacy Scilex作为Vickers的全资子公司继续存在而实现的。关于企业合并，维克斯将其名称从维克斯Vantage Corp.I更名为Scilex Holding Company。

除另有说明或文意另有所指外，凡提及我们的“普通股”，指的是我们的普通股，每股面值0.0001美元。

有关前瞻性陈述的警示说明

就联邦证券法而言，本年度报告中以Form 10-K格式包含的某些陈述可能构成“前瞻性陈述”。这种说法可以通过它们与历史或当前事实没有严格联系这一事实来确定。前瞻性陈述出现在本年度报告的Form 10-K中的多个位置，包括但不限于标题为“业务” and “管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。“此外，任何提及对未来事件或情况的预测、预测或其他描述，包括任何基本假设的陈述，均属前瞻性陈述。前瞻性陈述通常由诸如“计划”、“相信”、“预期”、“打算”、“展望”、“估计”、“预测”、“项目”、“继续”、“可能”、“可能”、“预测”、“应该”、“将，“将”和其他类似的词语和表达(包括上述任何一种否定)，但没有这些词语并不意味着一项陈述不具有前瞻性。

这些前瞻性表述基于截至本年度报告10-K表格之日已有的信息以及我们管理层目前的预期、预测和假设，涉及许多判断、已知和未知的风险、不确定性和其他因素，其中许多不是本公司及其董事、高级管理人员和关联公司所能控制的，这些因素可能会导致实际结果或业绩与这些前瞻性表述中明示或暗示的内容大不相同。这些风险和不确定因素包括但不限于本10-K表格年度报告中“风险因素”项下所描述的因素。不能保证未来的事态发展将是预期的。因此，不应将前瞻性陈述视为代表我们截至随后任何日期的观点。

本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述可能包括但不限于以下陈述：

增强我们维持普通股在纳斯达克资本市场上市的能力；

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提高我国公募证券的流动性和交易性；

提高我们未来筹集资金的能力；

可能对我们提起的任何法律诉讼的结果；

吸引和留住合格的董事、高级管理人员、员工和关键人员的能力；

提高我们在竞争激烈的市场中有效竞争的能力；

来自拥有更多资源、技术、关系和/或专业知识的较大生物技术公司的竞争；

*有能力保护和提升我们的企业声誉和品牌；

-我们行业未来的监管、司法和立法变化的影响；

*我们有能力获得并保持对我们任何候选产品的监管批准；

增强我们研究、发现和开发更多候选产品的能力；

提高我们实现盈利增长和管理增长的能力；

增强我们获得和维护知识产权保护、不侵犯他人权利的能力；

增强我们执行业务计划和战略的能力；

未来新冠肺炎大流行和其他类似破坏的影响；以及

*本年度报告表格10-K中题为“风险因素。”

如果这些风险或不确定性中的一个或多个成为现实，或者我们管理层做出的任何假设被证明是不正确的，实际结果可能与这些前瞻性陈述中预测的结果在重大方面有所不同。其中一些风险和不确定性在未来可能会被持续的新冠肺炎疫情放大，可能会有更多我们认为无关紧要或未知的风险。不可能预测或识别所有此类风险。我们不承担任何义务来更新、增加或以其他方式更正本文中包含的任何前瞻性陈述，以反映它们作出后的事件或情况，无论是由于新信息、未来事件、在本声明日期后变得明显的不准确或其他原因，除非适用的证券法可能要求。

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部分 I

第1项。公事。

T和公司

我们是一家创新型创收公司，专注于收购、开发和商业化治疗急性和慢性疼痛的非阿片类疼痛管理产品。我们以非阿片类药物治疗急性和慢性疼痛患者的高度未满足需求和巨大市场机会的适应症为目标，致力于推进和改善患者结果。我们于2018年10月推出了我们的第一个商业产品，并正在开发我们的后期管道，其中包括一个关键的第三阶段候选产品，一个第二阶段候选产品，以及一个预计将于2023年进入第二阶段研究的第一阶段候选产品。我们的商用产品ZTlidoÒ利多卡因外用系统)1.8%是美国食品和药物管理局(FDA)批准的处方利多卡因外用产品，用于缓解与带状疱疹后神经痛(PHN)相关的神经病理性疼痛，PHN是带状疱疹后神经疼痛的一种形式。ZTlido拥有新颖的输送和粘合技术，旨在通过在12小时的服药期间提供显著改善的粘附性和持续的疼痛缓解，来解决目前处方利多卡因贴片的许多局限性。根据产品开发协议和商业供应协议，我们从Oishi Koseido Co.，Ltd.(“Oishi”)和伊藤忠化学前沿公司(“Itochu”，以及与“开发商”Oishi一起)获得ZTlido的权利，并仅依赖于它们。我们已经获得了FDA批准的两种非阿片类止痛产品，用于治疗成人痛风，以及用于急性治疗成人偏头痛的口服溶液，无论是否有先兆，我们计划于2023年在美国上市。

我们的三个候选产品是：(I)SP-102(10毫克，地塞米松磷酸钠粘性凝胶)(“SEMDEXAÔ(Ii)SP-103(利多卡因局部系统)5.4%(“SP-103”)，ZTlido的第二阶段，新一代三倍强度制剂，用于治疗下腰痛(“LBP”)；和(Iii)SP-104(4.5毫克，低剂量盐酸纳曲酮延迟释放胶囊)，这是一种正在开发的治疗纤维肌痛的新型低剂量延迟释放盐酸纳曲酮，其第一阶段试验已于2022年第二季度完成，第二阶段临床试验预计将于2023年开始。如果这些候选产品获得FDA的批准，我们相信它们都可能成为美国各自适应症的治疗选择。

2022年6月14日，我们与RxOmeg Treeutics，LLC(a/k/a Romeg Treateutics，Inc.)签订了许可和商业化协议(Romeg协议)。(“罗梅格”)。根据罗梅格协议，除其他事项外，罗梅格授予我们(1)在美国制造、推广、营销、分销和销售含有秋水仙碱液体制剂的药品的权利，以及(2)使用GLOPERBA商标的独家、可转让的许可证Ò“。”GLOPERBA是FDA批准的治疗成人痛风的口服药物。痛风是一种痛苦的关节炎疾病，在美国估计有870万人受到影响。痛风疼痛可能是痛苦的，是一种炎症性关节炎，在一些血液中尿酸水平较高的人中发展起来。它可能会导致突然的剧烈疼痛，并可能因触痛、温暖和肿胀而致残。非类固醇抗炎药、秋水仙碱和皮质类固醇类药物大部分时间被用作治疗急性痛风的一线药物。据观察，由于高酒精摄入量、肥胖和吸烟等生活方式问题，美国痛风的患病率很高。我们计划在2023年将GLOPERBA商业化，并相信我们在营销和分销该产品方面处于有利地位。我们有一个面向全美全国和地区批发商和药店的直接分销网络。有关Scilex的更多信息，请参阅标题为“商业-材料协议-ROMEG许可和商业化协议。2023年2月12日，我们从BioDelivery Sciences International，Inc.

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和Colcium Pharmtics，Inc.对某些专利、商标、监管批准、数据、合同和与ELYXYB相关的其他权利的权利TM(塞来昔布口服液)及其在美国和加拿大的商业化。ELYXYBTM是一种一线治疗药物，也是唯一一种FDA批准的、即用即用的口服溶液，用于成人偏头痛的急性治疗，无论是否有先兆。我们正计划将ELYXYB商业化TM2023年在美国。

我们专注于通过在安全性、有效性或患者体验方面存在缺陷的既定机制来确定疼痛管理的治疗方案。我们相信，这种方法使我们能够潜在地利用联邦食品、药物和化妆品法案第505(B)(2)条下的监管批准途径，用于每一种候选流水线产品。

我们相信，我们的上市产品ZTlido比目前可用的处方药和非处方药(“OTC”)利多卡因贴片具有多个优势，根据SYMPHONY Healthcare的数据，2021年和2020年，美国分别售出了超过1.47亿和1.36亿的此类贴片。2020年和2021年，我们在美国分别售出了6,336,032和7,011,112个ZTlido补丁。我们于2019年3月从Semnur PharmPharmticals，Inc.(“Semnur”)手中收购了SP-102，并正在开发SP-102，使其成为一种广泛使用的皮质类固醇的可注射粘性凝胶配方，旨在应对标签外硬膜外类固醇注射(ESI)带来的严重风险，在美国，这种注射每年超过1200万次。见标题为“”的部分商业-材料协议-Semnur合并协议以描述我们对Semnur的收购以及我们对Semnur前股东的持续义务。SEMDEXA已被FDA授予快速通道称号，如果获得批准，可能成为FDA批准的唯一用于治疗坐骨神经痛的ESI。根据Decision Resources Group的一份报告，据估计，到2022年，美国将有超过480万患者患有坐骨神经痛。SP-103还获得了FDA的快速通道指定，如果获得批准，可能成为FDA批准的第一个用于治疗急性LBP的利多卡因外用产品。我们正在开发SP-104作为一种新型的低剂量盐酸纳曲酮缓释制剂，用于治疗纤维肌痛，鉴于商业治疗的低应答率，这在很大程度上仍然是一个未得到满足的医疗需求。纳曲酮是非处方治疗纤维肌痛的常规药物。在美国还没有商业上可用的低剂量配方。我们的专利配方旨在克服立即释放纳曲酮的不良影响，如痛觉过敏、烦躁不安、恶心、焦虑和失眠。我们相信，我们目前批准的产品和未来的候选产品，如果获得批准，可以独特地满足我们认为是目标人群重大的未得到满足的需求。

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我们的市场产品和流水线

下面的图表显示了我们目前的商用产品和候选的新型产品，除了日本的ZTlido和SP-103之外，我们在全球拥有商业化权利。

我们的战略

我们的愿景是成为领先的疼痛管理公司，提供新型非阿片类药物和非成瘾治疗，为多种疼痛状况提供安全、有效和持久的缓解。要做到这一点，我们的战略的主要内容如下：

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我们相信，我们创新的非阿片类药物产品组合有潜力提供有效的疼痛管理疗法，对患者的生活产生革命性的影响。

我们的管理团队

我们组建了一支由经验丰富的生物制药行业资深人士组成的管理团队，他们在制药行业拥有深厚的科学、商业和领导专长，此外还拥有强大的交易和业务发展记录。

我们的管理团队由首席执行官和总裁领导，在执行主席纪万昌博士的战略指导下，他们总共拥有60多年的全球生物制药和生物技术经验。

Jaism Shah在引领产品开发方面取得了30多年的行业成功，将创新疗法商业化，并创建了在当今一些最知名的制药品牌的开发和商业化方面取得成功的公司。他是一位经验丰富的生命科学高管，也是董事的董事会成员，

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在百时美施贵宝、罗氏、PDL Biophma、Sorrento、辉瑞/Upjohn、Scilex以及Elevation和Semnur PharmPharmticals等初创企业取得的成就。自2013年成立以来，Mr.Shah一直担任赛姆努尔制药公司(被Scilex制药公司收购)的首席执行官和总裁。自2019年3月以来，他一直担任Legacy Scilex和Scilex制药的首席执行官和总裁，并自2022年11月以来担任Scilex的首席执行官和首席执行官。Mr.Shah还担任索伦托治疗公司和斯凯莱克斯控股公司的董事会成员。最近，Mr.Shah在Elevation PharmPharmticals担任首席商务官，专注于融资、业务战略、并购和业务发展。2012年，他牵头将Elevation出售给Sunovion制药公司。2000年至2009年，他在Facet Biotech和PDL BioPharma担任首席商务官，并担任市场营销和医疗事务部门的高级副总裁。在此期间，他完成了许多许可/合作和战略交易，包括与罗氏、百时美施贵宝、大冢和Biogen Idec的交易。他在市场营销和投资组合管理方面的领导力，包括领导商业企业，帮助公司做出了重大改进，以满足其盈利潜力。1997年至2000年，在百时美施贵宝担任全球营销副总裁总裁时，Mr.Shah因完成了该公司历史上最重要的合作之一而获得“总裁奖”。在与百时美施贵宝合作之前，Mr.Shah领导肿瘤学和病毒学的国际营销，并在1991年至1997年担任罗氏公司与基因泰克和IDEC公司联盟的全球业务主管, 并在瑞士的F.Hoffman-La Roche AG为全球上市和预售准备了产品。他在Abilify®、Pegasys®和Rituxan/MabThera®等品牌的长期计划和上市前战略的制定中发挥了关键作用，每个品牌的销售额都超过10亿美元。纪万昌博士是生命科学研究领域多项已颁发和正在申请的专利的持有者，也是索伦托治疗公司(“索伦托”及其附属公司、子公司、继承人和受让人(除我们和我们的子公司以外))知识产权的唯一发明人。我们的首席财务官Elizabeth Czerepak在制药、生物技术和风险投资领域拥有超过35年的财务和运营专业知识。我们的研究工作由经验丰富的科学家和专家指导。我们的管理团队为包括Allergan，Inc.，Bristol-Myers Squibb Company，Teva PharmPharmticals Industries Ltd.，Novartis PharmPharmticals，Cephalon，Inc.，Roche AG，PDL BioPharma，Inc.，Xenoport，Inc.和ChIron Corp.在内的领先生物制药公司贡献了各种不同的经验，我们相信，在这种领导下，我们将很好地实现我们的愿景，成为提供新型非阿片类药物和非成瘾治疗的领先疼痛管理公司，为多种疼痛状况提供安全、有效和持久的缓解。

此外，我们还得到了组织各级令人印象深刻的团队的支持。我们聘用和培养来自生物制药、学术界、技术和金融领域不同背景的世界级人才，以确保我们拥有设计和提供有效的一流止痛疗法的所有能力。

我们的产品组合

兹特里多

我们的上市产品ZTlido是一种利多卡因局部系统，被批准用于缓解与PHN相关的神经病理性疼痛。ZTlido的战略设计是为了解决目前处方利多卡因贴片的局限性，在整个12小时的给药期内提供显著改善的粘附性和持续的疼痛缓解。我们于2018年10月与一个整合的商业组织推出了ZTlido，我们相信其差异化的治疗方案，加上我们具有竞争力的定价策略和积极的直接营销努力，已经并将继续推动加速销售增长和增加市场占有率。

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处方利多卡因贴片市场概述

处方利多卡因贴片被FDA批准为局部麻醉剂，通常被用作缓解与PHN相关的神经病理性疼痛的一线治疗。PHN是一种慢性神经性疼痛综合征，是带状疱疹感染后的并发症，也称为带状疱疹。带状疱疹症状在几周后就会消失，但神经损伤造成的疼痛可能会持续数月至数年。根据评估有限公司的数据，2021年美国有超过350万人患有PHN。利多卡因贴片也被用于其他类型的疼痛患者，如糖尿病神经病变、骨关节炎和与手术、癌症或创伤相关的疼痛，经常用于LBP患者。

根据SYMPHONY Healthcare的数据，2021年，美国售出了超过1.47亿片处方利多卡因贴片。其中，5家利多卡因贴片制造商约占处方总数的92%，根据Symphony Healthcare的数据。我们相信，随着我们的利多卡因局部系统ZTlido的推出，以及在我们商业组织的支持下，通过规定远离阿片类药物使用的趋势，以及45岁及以上患PHN风险更大的患者人数的持续增长，PHN市场将继续扩大。与Lidoderm不同，FDA尚未确定任何其他产品在治疗方面与ZTlido相同，因此，ZTlido的处方可能无法被仿制药替代。

治疗现状及现有治疗的局限性

建议的缓解PHN相关神经病理性疼痛的一线治疗包括外用利多卡因、加巴喷丁(与滥用的可能性和许多不良事件有关)、抗抑郁药和多模式方法。局部利多卡因和加巴喷丁是联合治疗的首选药物，因为它们对药物相互作用的倾向性很低。例如，与普瑞巴林(Lyrica)联合使用8周已被证明可将单一治疗缓解不足的患者的疼痛减少一半，尽管普瑞巴林滴定有效。这种疗效提升是在没有耐受性问题或增加副作用的情况下实现的。

一项分析与PHN相关的神经病理性疼痛治疗模式的调查发现，在2010至2014年间接受检查的患者中，只有29%的患者使用了推荐的一线治疗药物，而其余患者开始接受各种非标签外治疗，包括非类固醇抗炎药物(NSAIDs)和阿片类药物。这些药物可能会产生不良反应，特别是对老年患者，他们占PHN患者的大多数。例如，阿片类药物具有典型的滥用和误用风险，并有可能产生严重的副作用，如呼吸抑制、便秘和包括死亡在内的其他副作用。根据疾病控制和预防中心的数据，在截至2021年4月的12个月期间，100,306例药物过量死亡中超过75%涉及阿片类药物。同样，三环类抗抑郁药可以有效地控制与PHN相关的神经病理性疼痛，但会导致严重的全身副作用和心脏毒性，对老年人和心脏病、癫痫或青光眼患者构成风险。从安全性的角度来看，这些副作用使局部利多卡因产品成为有吸引力的一线治疗选择。

利多卡因贴片的安全性在医学文献中得到了很好的支持。与旨在通过皮肤或粘膜吸收达到全身药物水平的透皮药物不同，局部利多卡因在使用地点具有局部效应。由于药物应用局限于贴片周围的紧邻区域，局部贴片的全身吸收较低，从而降低了全身副作用的风险，并降低了与其他全身药理疗法相比药物相互作用的可能性。由于临床试验中报告的全身暴露低和全身副作用最小，我们认为

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局部利多卡因贴片非常适合正在接受多种药物治疗或副作用风险较高的患者，包括老年人或慢性病患者。作为一种局部治疗，利多卡因贴片与其他药物一起用于单一治疗不充分的患者。此外，我们认为局部用药比口服用药更能改善患者的依从性。

虽然利多卡因贴片比上面讨论的治疗方案有一定的优势，但某些贴片有可能影响疗效的局限性。例如，FDA不良事件报告系统(FAERS)中引用的局部利多卡因贴片的主要问题是贴片的粘附性差。由于药物被合并到这些产品的粘合剂中，贴片必须保持粘附性，否则可能会危及提供全部药物剂量的能力。因此，建立强大的粘附性是患者依从性和满意度的关键因素。在2021年7月发布的指南草案中，FDA建议局部和经皮给药系统(TDSS)的开发商进行研究，根据建议的数据要求表征产品的粘合性能。同样，FDA在2018年10月发布了一份指南草案，概述了通用TDSS的附着力数据要求。这一指导以及Scilex过去与监管机构合作的经验表明，FDA对这些产品的粘合性能感兴趣，并强调其重要性。还有真皮安全要求，迫使开发人员仔细平衡粘合性能和真皮安全性。ZTlido是FDA批准的第一种能够展示靶向黏附性能并具有整体良性皮肤安全性的TDS产品。

下图描述了截至2021年12月31日来自FAERS的数据：

对于许多竞争对手的利多卡因贴片来说，一个共同的缺点是使用水凝胶技术限制了产品的整体药物效率，需要将更多的总药物加载到贴片中，以提供足够的药物来实现治疗效果。例如，Lidoderm的载药量为700毫克，但只提供了该载药量的3%±2%。因此，必须增加粘合剂的厚度，以便有足够的药物负载量将治疗剂量的药物输送到皮肤。随着粘合剂厚度的增加，产品的柔韧性可能会受到影响，以至于在正常的患者活动中，随着皮肤的移动和皱纹，贴片会失去粘附性。水凝胶贴片的重量(主要是由于高含水率)进一步增加了保持附着力的挑战。

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较大的药物负荷量也会带来意外接触的风险。例如，Lidoderm的生物利用度为700毫克载药量的3%±2%，在12小时给药期结束时，贴片上仍有超过650毫克的药物，如产品标签上的粗体警告所示。如果处置不当，残留药物会给儿童、宠物和其他人带来意外接触有毒剂量利多卡因的潜在风险，尽管我们认为这种配方的风险尚未评估。

除了处方利多卡因贴片外，市场上还有商业化的非处方药局部利多卡因产品，但这些非处方药产品都没有经过FDA的审查或批准。值得注意的是，2003年，FDA提议修改OTC外部止痛药产品的暂定最终专著，以澄清贴片(以及膏药和膏药)的状态，并指出当时尚未确定剂型对任何止痛都是安全和有效的。因此，FDA可能不会认为这些非处方药产品符合该专著，也不具有合法的营销地位。

我们的解决方案

与Endo PharmPharmticals生产的Lidoderm和Mylan N.V.(“Mylan”)销售的仿制药相比，我们的新型黏附和递送技术提供了显著改善的黏附性，同时通过高效的药物递送系统提供了利多卡因的生物等效递送。我们的产品更轻、更薄，提供更好的患者体验，而不会影响皮肤安全性，也不会出现皮肤致敏现象。以下是Teva和Mylan生产的ZTlido与Lidoderm和非专利利多卡因贴片的主要优势的比较。

ZTlido与Lidoderm及相关泛型的主要优势

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注：Dia=粘合剂中的药物

*资料来源：Scilex赞助的一项头对头粘连比较研究(SCI-LIDO-ADH-003)

ZTlido的战略设计是为了解决粘附性差的问题，这是目前市场上销售的其他局部利多卡因产品的主要抱怨。ZTlido采用先进的热熔融技术，使用各种辅料和利多卡因的预混和热熔融混合，以及符合当前良好制造规范(“cGMP”)的涂层、衬里、切割和填充工艺。在临床研究中，该技术显著改善了Lidoderm的粘附性®(品牌处方5%利多卡因贴片产品)(“利多皮姆”)和Mylan的非专利利多卡因贴片在使用后12小时。在一项对44名受试者进行的面对面研究中，与Lidoderm相比，ZTlido在所有时间点都显示出统计上显著的粘附性。此外，ZTlido在标记的12小时给药期内保持了90%以上的平均粘附率，而Lidoderm在3小时内降至低于这一基准。与Mylan的普通利多卡因贴片相比，ZTlido也显示出更好的粘附性。在这项面对面的研究中，ZTlido在标记的12小时给药期内保持了90%以上的平均粘附率，而Mylan的仿制药在使用后立即的平均粘附率仅为80%，并随着时间的推移逐渐恶化。配方成分也经过精心选择，以实现目标粘附性，而不会造成皮肤致敏和保持良性刺激特性。

在两项独立的研究中，将ZTlido与Lidoderm(44名受试者)和Mylan的仿制利多卡因贴片(24名受试者)的粘附性进行了比较，如下图所示。这两项研究都是在健康志愿者中进行的，使用的是标准的临床粘连方案，其中粘连不能增强(即，不加固、压紧或重新连接)。分别于涂抹后即刻(0小时)、涂抹后3、6、9、12h测定粘附力。在这些研究中，ZTlido是唯一一种在应用后12小时内粘附率超过90%的利多卡因产品。保持90%的附着力是ZTlido获得NDA批准的要求。

ZTlido使用的专有粘合系统可以更有效地将药物从贴片输送到皮肤。这得到了一项临床研究的支持，在该研究中，我们的产品获得了生物等量的利多卡因，同时使用了较少的药物负荷(ZTlido为36毫克，利多皮姆为700毫克)。ZTlido的药物输送效率降低了意外暴露的危险。在使用12小时后，ZTlido含有大约18毫克的残留利多卡因。相比之下，在12小时的给药周期结束时，每个Lidoderm贴片在贴片中留下超过650毫克。如果处置不当，残留药物会对儿童、宠物和其他人造成意外暴露于有毒剂量利多卡因的风险，尽管这种配方的风险尚未评估。

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ZTlido的药物输送效率还使其能够作为相对于Lidoderm和Teva的仿制利多卡因贴片更薄的产品制造。我们战略性地利用了ZTlido的这一特性，采用了薄贴片设计和非织造衬布，从而使产品具有更好的粘附性。更好的粘合性能、更薄的外形和柔性衬垫材料的加入，使产品能够在正常身体运动和接触衣服和床上用品时，保持与身体轮廓区域的皮肤接触。虽然Mylan的仿制利多卡因贴片也比Lidoderm薄，但它包含了一种薄膜衬垫材料，使产品在身体运动时变得不灵活，导致其附着力迅速丧失。

ZTlido的粘附性特征允许该产品在中等运动条件下使用(在4次30分钟的固定自行车运动中进行测试，累计2小时)，如ZTlido标签所示。在整个12小时的服药期间，没有ZTlido贴片脱落。Lidoderm和相关的仿制药还没有提供任何关于活动性疼痛患者在这种情况下使用他们的产品的公开数据。ZTlido还被贴上标签，允许患者在佩戴贴片时洗澡和洗澡，贴片得到了附着力或药代动力学研究的支持，研究表明，虽然在这些环境中观察到一定程度的提升，但在产品完全分离的情况下，贴片能够被压回或重新贴合，而药物动力学没有临床上有意义的变化。相比之下，Lidoderm和相关的仿制药被贴上了暴露在水中的影响未知的标签。

尽管ZTlido、Lidoderm和相关的仿制药都贴上了不能与加热(如加热垫或毯子)一起使用的标签，但FDA批准的ZTlido标签规定，用户可以在中度热暴露后，例如在中等环境下使用加热垫15分钟后，将ZTlido涂在治疗部位。ZTlido的这种授权使用是有价值的，因为热疗被广泛用于治疗疼痛。相比之下，Lidoderm和相关的仿制药没有标记为与热一起使用。

我们相信，与Lidoderm和相关的普通利多卡因贴片相比，ZTlido还有其他有利的特征，例如包括穿孔释放衬垫和没有冷流。穿孔的释放衬垫允许在使用前更容易地移除衬垫，我们相信这为有灵活性挑战的患者提供了便利。相比之下，利多皮姆和普通利多卡因贴片采用单片释放衬垫，要求患者在使用前挑选要破裂和移除的角落和边缘。冷流是指粘合剂在正常情况下从产品边缘迁移的倾向，无论是在产品信封中还是在皮肤上。这可能导致在远离预定给药部位的皮肤上将产品从信封和/或移动中取出的困难。

我们于2018年10月推出了ZTlido，得到了一个综合商业组织的支持，该组织使用了一支专门的销售队伍以及销售管理、营销和管理型护理能力。我们通过一支专门的65人销售队伍营销ZTlido，目标客户是1万多名初级保健医生、疼痛专家、神经学家和姑息护理医生，我们相信他们治疗了大多数PHN患者。我们正在利用多渠道营销战略来扩大ZTlido的知名度和使用率。我们的受管医疗客户主管已成功地将ZTlido添加到关键配方中，包括CVS Caremark/Aetna Commercial、Cigna Healthcare(商业和联邦医疗保险计划)、Express Script(商业和大多数联邦医疗保险计划)、United Healthcare Commercial、Optom Rx Select Commercial、Anhim BCBS、BCBS Louisiana和堪萨斯州、Lifetime/卓越BCBS、MedImpact、CareFirst、加利福尼亚州、佛罗里达州、爱达荷州和北达科他州的Elixir Commercial和Medicaid。我们相信，ZTlido的好处与我们具有竞争力的定价策略和我们积极的直接营销努力相结合，已经并将继续推动销售加速增长和市场占有率的提高。

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我们计划支持几项由研究人员发起的研究，以探索使用ZTlido治疗腕管综合征、颈部疼痛、肋间神经痛和其他可能的适应症患者的临床益处。

SP-102(SEMDEXA)

SP-102(SEMDEXA)是一种第三阶段的新型可注射粘性凝胶配方，广泛用于硬膜外注射治疗坐骨神经痛的皮质类固醇。目前没有任何ESIS得到FDA的批准。

坐骨神经痛市场综述

背部病理的一个特别令人衰弱的并发症是坐骨神经痛，这是一种由神经根的机械压迫引起的情况，或者是由于退变的椎间盘产生的炎症介质的作用，导致炎症和对神经根的损害。脊椎腰段的这种神经根压迫会导致类似休克或灼热的下腰痛(LBP)，并伴随着沿着坐骨神经向下辐射的疼痛，通过臀部和一条腿向下辐射，有时到达脚部。这种经常剧烈和虚弱的腿部疼痛通常与神经病变的症状有关，如麻木和刺痛。据估计，坐骨神经痛的终生发病率在美国人口中的10%到40%之间，其中约三分之一的病例会出现持续一年以上的症状。根据Decision Resources Group的一份报告，据估计，到2022年，美国将有超过480万患者患有坐骨神经痛。

治疗现状及现有治疗的局限性

随着美国人口老龄化，坐骨神经痛的发病率和干预需求预计将继续增加。例如，从2000年到2018年，医疗保险受益人中的ESI增长了125%以上。

尽管坐骨神经痛的病因有很多种，治疗方法也可能因病因而异，但对坐骨神经痛的疼痛管理干预通常是多模式的。在疼痛管理干预措施中，ESI被认为是有效的，并已被多个专科的医生广泛使用，包括麻醉学、物理医学、康复和止痛药。然而，到目前为止，FDA还没有批准ESI疗法来治疗坐骨神经痛，糖皮质激素的颗粒制剂与严重的不良事件有关。

坐骨神经痛患者有广泛的侵入性和非侵入性治疗选择。手术方式包括椎体成形术、椎板切除、椎间盘摘除、小间盘摘除、椎孔切开、椎间盘内电热治疗、髓核成形术、射频去神经、脊柱融合术和人工椎间盘置换术。这些选择通常是最后的治疗方法，因为它们可能导致恢复时间延长，在减轻疼痛或解决根本原因方面可能不成功，并可能导致永久性丧失灵活性。出于这些原因，通常首先实施侵入性较小的干预措施。侵入性较小的干预措施可能包括(I)非药物疗法，如物理疗法、伸展运动、脊柱推拿或整脊疗法、牵引、针灸、经皮电神经刺激和生物反馈;(Ii)口服药物疗法，如非甾体抗炎药、肌肉松弛药、阿片类药物、抗抑郁药和抗惊厥药物;，以及(Iii)注射药物疗法，如在标签外使用esis或神经阻滞剂。

针对各种背痛综合征的ESI是美国最常见的手术之一，腰骶神经根部ESI手术占总ESI手术的88%。当患者的疼痛不能通过口服止痛药、局部系统或干预措施(如物理治疗)得到充分控制时，可使用Esis。Esis在减轻疼痛、恢复功能、减少对其他医疗保健的需求和避免

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背部手术。然而，除了没有被FDA批准用于治疗腰骶神经根性疼痛外，目前使用的Esis还存在各种风险和挑战。

在实施ESI时，许多医生使用颗粒类固醇(包括甲基强的松龙、曲安奈德、倍他米松磷酸钠或倍他米松醋酸钠)而不是非颗粒类固醇(地塞米松磷酸钠)，因为早期研究表明，颗粒类固醇的止痛持续时间更长，需要重复注射的次数更少，尽管地塞米松被认为是一种其他有效和有益于治疗的疗法。可注射产品中的颗粒被定义为存在于可注射溶液产品中的外来未溶解颗粒。这种微粒的一个例子是不溶药物形式的沉淀物，或悬浮药物颗粒。这些类固醇颗粒或其聚集体至少有两种神经损伤机制：(1)它们被注入动脉可起到栓子的作用，其大小足以阻断供应大脑或脊髓;的小终末小动脉；(2)由于形成红细胞聚集体，几种颗粒类固醇可立即对微血管灌流产生巨大影响。这些栓子可导致罕见但灾难性的神经损伤，包括中风和脊髓损伤，可能导致疼痛增加、严重永久性残疾或死亡。此外，真菌性脑膜炎是由于注射在不符合无菌标准的复方药房生产的类固醇而发生的。

自2009年以来，FDA一直在评估Esis的严重神经事件，2014年，FDA要求对目前标签外使用可注射皮质类固醇的类别警告，包括有关Esis严重神经事件风险的信息。所有可注射糖皮质激素的产品标签上的警告表明，该产品只能用于肌肉内或静脉注射，并特别包括硬膜外注射的严重神经不良反应的警告。这些严重的神经学事件在使用和不使用透视检查的情况下都有报道。这类警告还包括一项声明，即硬膜外注射这些皮质类固醇的安全性和有效性尚未确定。

到目前为止，某些第三方付款人也提供了有限的ESIS覆盖范围。根据不同医疗保健计划和某些联邦医疗保险行政承包商建立的承保标准，ESI被认为是医疗上必要的，因此只有在满足某些特定标准时才可报销。

我们的解决方案

我们正在开发SP-102，以解决与目前可用的皮质类固醇产品相关的问题，这些产品在实践中使用，但未被批准用于硬膜外注射或治疗腰骶神经根性疼痛。SP-102是地塞米松磷酸钠3期无菌粘性凝胶配方，地塞米松10 mg，浓度为5 mg/mL，装在预装好的玻璃注射器中，通过硬膜外注射给药。SP-102允许使用有效的地塞米松，并通过使用粘性赋形剂代替微粒在注射部位提供更长的停留时间。该产品的配方也不使用防腐剂，并包装在预装好的注射器中，以赋予医生更大的便利。

目前使用的类固醇带有等级警告，不被批准用于治疗坐骨神经痛的硬膜外给药。事实上，有进一步的警告表明，硬膜外给药后使用这些产品的安全性和有效性尚未确定。他们的配方包括神经毒性防腐剂、表面活性剂、悬浮剂或颗粒物，这些物质有严重神经系统并发症的风险。与目前使用的类固醇不同，SP-102不含神经毒性防腐剂、表面活性物质、混悬剂或颗粒，这些物质有发生严重神经系统并发症的风险，我们相信这些可能会提高安全性和缓解疼痛的程度。通过使用地塞米松磷酸钠(地塞米松的可溶性形式)，我们相信SP-102可以大大降低动脉内不慎给药时发生血栓事件的风险，并使重复注射成为可能。我们期待着

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可注射粘性凝胶产品SP-102使用生物兼容、可生物降解的新型赋形剂，受多项专利和专利申请以及商业秘密保护，以延长在注射部位的停留时间，并导致更长的局部活性。我们相信，如果SP-102成功开发并获得批准，将有可能减少与腰骶神经根性疼痛相关的残疾，并有助于推迟或避免脊柱手术。

如果获得批准，SP-102可能成为FDA批准的第一个ESI产品。我们认为，FDA批准的治疗坐骨神经痛的疗法如果能够减少或推迟对昂贵和潜在风险的干预措施的需求，并减少阿片类药物的使用，那么它可能会从率先上市的优势中受益。SP-102得益于我们丰富的知识产权组合和其他潜在竞争对手进入的技术壁垒。此外，我们是SP-102中一种专有的生物相容增粘辅料玻璃酸钠的独家供应协议的一方。我们复杂的制造工艺、专门的设备和无菌粘性候选产品的技术诀窍也是我们竞争优势的关键。

我们目前正在评估一项关键的3期皮质类固醇腰部硬膜外止痛(“CLEAR”)试验中关于SP-102的数据，该试验旨在评估拟议适应症的安全性和有效性。Clear临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段试验，在全美40多个地点招募了401名坐骨神经痛患者，主要目的是评估在单次硬膜外注射SP-102后与肌肉内注射安慰剂相比，在单次硬膜外注射SP-102后对平均腿部疼痛(以患肢的数字疼痛等级衡量)的止痛效果。2022年2月完成了为期6个月的数据分析，我们于2022年3月公布了研究的最终结果，这些结果反映了主要和次要终端的成就。我们相信，这些最终结果支持对坐骨神经痛的突破性治疗指定，除了快速通道指定外，预计还将允许FDA进一步加快导致市场批准的整体开发计划。我们还在2022年5月于内华达州拉斯维加斯举行的美国介入疼痛医师学会年会上公布了关键的3期试验结果。

第三阶段明确的试验总结结果反映了主要和次要终点的成就，如下所示：

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第3阶段SP-102 C.L.E.A.R试用-主端点

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SP-103

我们正在开发SP-103，以成为一种治疗急性LBP的三倍强度、非水利多卡因局部系统。SP-103采用与ZTlido相同的粘合剂给药配方和制造，以及类似的背衬材料、穿孔释放衬垫和容器封闭系统。药物负荷的增加被粘合剂稀释剂的相应减少所抵消。

急性LBP市场概述

安全有效的急性LBP治疗解决了一个高度未得到满足的需求，并创造了巨大的市场机会。在资源丰富的国家，大约70%的人在一生中的某个时候会受到LBP的影响。然而，急性LBP可能是自限的。在最初发作一年后，多达33%的人仍然有中等强度的疼痛，15%的人有重度疼痛。急性LBP有很高的复发率，75%的首发患者复发。虽然急性发作可以完全缓解，但随着时间的推移，它们的严重性和持续时间可能会增加。2016年，美国人在治疗LBP和颈部疼痛上花费了约1345亿美元，这是华盛顿大学健康指标与评估部研究的154种疾病中支出最高的。

治疗现状及现有治疗的局限性

根据美国疾病预防控制中心的数据，2018年，28.0%的18岁及以上的男性和31.6%的女性在过去三个月内出现下腰痛。女性下腰痛的比例随着年龄的增长而增加。在男性中，这一比例在74岁之前随着年龄的增长而增加，然后下降。18-44岁、45-64岁和75岁及以上年龄组的女性在过去三个月中比相同年龄组的男性更有可能出现下腰痛，但65-74岁年龄组的男性和女性之间的百分比相似。虽然大多数患者通过最小限度的治疗就能迅速恢复，但正确的评估是必要的，以确定严重潜在病理的罕见病例。某些危险信号应该会促使积极的治疗或转介给脊柱专家，而其他人则不那么担心。严重危险信号包括与年龄有关的重大创伤(即，与年轻患者从高处坠落或机动车相撞有关的伤害，或轻微跌倒或重伤

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这些症状包括：严重或进行性运动或感觉障碍、新发的大便或膀胱失禁或尿潴留、肛门括约肌张力丧失、鞍状麻木、癌症骨转移病史和疑似脊柱感染。如果没有严重病理的临床症状，通常不需要进行诊断成像和实验室检测。尽管有许多治疗非特异性急性LBP的方法，但大多数都没有什么益处的证据。患者教育和非类固醇抗炎药、对乙酰氨基酚和肌肉松弛药等药物是有益的。

我们的解决方案

我们的三倍强度SP-103是一种研究中的非水利多卡因局部应用系统，正在急性LBP条件下进行临床开发。如果获得批准，我们相信SP-103可能成为治疗急性LBP适应症的利多卡因外用产品。目前用于LBP的所有局部利多卡因产品都是非标签的。该项目建立在向ZTlido学习的基础上，因为这两种产品共享相同的粘合剂药物输送配方和制造技术。

我们正在开发SP-103，以提供比任何批准的利多卡因局部产品至少高三倍的利多卡因剂量(包括批准的利多卡因ZTlido，其载药量为36毫克利多卡因)。我们生产的SP-103在与ZTlido类似的粘合剂配方中具有108 mg利多卡因的载药量，以及类似的背衬材料、穿孔释放衬垫和容器封闭系统。

SP-103的药物释放水平是ZTlido的三倍，因此通过外推，其药物水平是利多皮姆及其相关仿制药的三倍。SP-103已被FDA授予快速通道称号，如果获得批准，可能成为FDA批准的第一个用于治疗急性LBP的利多卡因外用产品。我们相信，如果成功开发和批准，SP-103可能能够通过将更大剂量的利多卡因输送到应用部位来解决处方利多卡因贴片在治疗急性LBP方面的局限性，但药物的全身暴露仍远低于既定的安全阈值。在粘合系统中，SP-103的载药量是ZTlido的三倍(108毫克对36毫克)，并可能在目标区域内提供三倍于ZTlido的药物水平，同时还具有单一局部系统的便利性。SP-103的这一剂量水平相当于批准的ZTlido的每日最大剂量，或在24小时内持续使用三个局部系统长达12小时。相比之下，与其他利多卡因贴片一起输送更高水平的药物受到潜在水凝胶技术的阻碍，该技术限制了可以加载到这些产品粘合剂中的药物水平。只有用更厚的粘合层才能增加这种贴片中药物产品的水平，这可能会导致粘合性能和灵活性的损失。此外，增加产品尺寸可以在更大的区域内给药，但不会增加局部给药系统下的药物给药。

我们认为，由于患者人数众多，缺乏任何批准的药物，以及高水平的未得到满足的医疗需求，急性LBP市场提供了一个有吸引力的商业机会。我们认为，针对这部分疼痛人群开发和商业化一种局部非阿片类药物产品是一种具有商业吸引力的战略。

我们最初打算在急性LBP受试者的2期试验中评估SP-103。该研究设计为急性LBP受试者中SP-103和安慰剂的强化登记、随机、双盲、两期交叉、多中心研究。这项研究包括为期7天的开放标签磨合期，所有受试者都接受积极的治疗。然后，治疗应答者将被随机分成盲法治疗A，包括使用SP-103的30天治疗或治疗B，包括使用不含利多卡因的安慰剂贴片治疗30天。我们在2022年第二季度启动了第二阶段试验。

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SP-104

我们正在开发用于治疗纤维肌痛的SP-104。小剂量盐酸纳曲酮延迟释放胶囊通常用于治疗纤维肌痛和其他慢性疼痛情况，如复杂的局部疼痛。

纤维肌痛市场综述

据估计，美国有1000万人患有纤维肌痛，全球约有3%至6%的人口患有纤维肌痛。虽然它在妇女中最为普遍，但也会在所有族裔的男子和儿童中发生。纤维肌痛是风湿科医生遇到的第二种最常见的疾病，在接受评估的患者中占15%。在初级保健诊所接受治疗的患者中，约有8%患有纤维肌痛。著名的纤维肌痛研究人员和专家估计，在美国，纤维肌痛每年造成的经济负担在120亿至140亿美元之间，这种疾病造成的损失占全国总生产力的1%至2%。

纤维肌痛的潜在并发症

以下是纤维肌痛并发症的非详尽列表：

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虽然纤维肌痛经常被归类为关节炎相关的疾病，但关节、肌肉或其他组织没有明显的炎症或损害。纤维肌痛的诊断标准详见下表。

目前批准的治疗纤维肌痛的产品，包括度洛西汀、普瑞巴林和米那普兰，疗效有限。使用这些产品的应答者只能证明27%到40%的症状减轻，这远远低于通常接受的50%的阈值，以证明治疗纤维肌痛的有效性。有鉴于此，我们认为需要更有效的新疗法来改善纤维肌痛的治疗。

我们的解决方案

SP-104有关键的临床数据支持其在纤维肌痛中的应用。有研究试验支持使用和开发SP-104治疗纤维肌痛。目前还没有低剂量(即少于5毫克)的配方可用。医生目前使用市面上可买到的大剂量片剂(50毫克)，并让复方药房为患者等量使用低剂量。药房配药本质上是不准确的，不涉及用于确认等量产品具有目标药物水平的分析，也不能保证批次内的含量一致性以及对制药产品性能至关重要的其他质量属性。这种方法可能会导致剂量错误，并对滴定提出挑战。商业产品和药房复合产品还允许药物在胃内立即释放，这可能会由于严重的副作用而导致遵从性挑战。纳曲酮的常见副作用包括痛觉过敏、烦躁不安、失眠和焦虑。所有这些问题最终导致患者依从性问题，并导致最终放弃原本可行的治疗这种虚弱疾病的方法。

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我们的SP-104使用延迟爆发释放技术，绕过胃，在肠道(上肠)释放药物。当在睡前晚上服用SP-104时，药物浓度在夜间睡眠时达到峰值，使患者避免有意识地感觉到痛觉过敏和其他副作用。延缓释放和夜间给药的结合也可能使疗效最大化，因为大多数内啡肽/脑啡肽的释放是在睡眠期间，这最大限度地提高了产品引发代偿反应的潜力。

我们致力于开发治疗纤维肌痛的SP-104。第一阶段研究旨在描述SP-104的药代动力学和安全性，Scilex计划在2023年启动第二阶段研究。如果成功，我们相信SP-104可以成为治疗纤维肌痛的关键药物，这代表着一个巨大的商业机会，有很高的未得到满足的需求。

商业化与市场准入

销售及市场推广

我们利用一支专门的销售队伍以及销售管理、营销和管理护理能力，建立了强大的集成商业基础设施，以最大限度地发挥我们目前上市的产品ZTlido和我们另外两个FDA批准的产品GLOPERBA和ELYXYB的潜力，并将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。我们致力于实现ZTlido在利多卡因产品市场的加速销售增长和更大的市场占有率，我们相信我们在这个市场上拥有唯一积极推广的产品。我们敬业的65人销售团队在疼痛管理方面拥有丰富的经验，专门致力于推广ZTlido。我们的销售代表利用他们建立的关系，拜访了10,000多名目标疼痛专家、神经学家、精选的初级保健提供者和姑息护理医生，Scilex认为他们治疗了大多数PHN患者。我们相信，如果获得批准，这些呼叫点可以为坐骨神经痛和急性LBP患者提供治疗，这些患者可能会受益于SEMDEXA和SP-103。我们的销售代表通常在推广广泛的疼痛管理产品方面拥有10年以上的经验，Scilex打算在我们的候选产品商业化时利用这些产品。

截至2022年12月31日，ZTlido在我们覆盖的美国地区获得了大约11.4%的利多卡因贴片处方市场份额。根据Symphony Healthcare的全国处方数据，截至2022年12月31日的一年中，ZTlido的总处方数量比截至2021年12月31日的一年增长了50.4%以上。我们经验丰富的销售代表和经理得到了我们营销团队的支持，他们的成员已经成功地与大型制药、生物技术和专业制药公司推出了20多种产品。我们的营销团队已经制定了多渠道营销战略，通过强调ZTlido在12小时服药期间显著改善的粘附性和持续的止痛作用，促进ZTlido的持续服用。我们还通过一项营销活动来推广ZTlido，让患者通过社交媒体以及医学和消费者杂志寻求缓解与PHN相关的神经病理性疼痛。此外，我们的营销职能得到了经验丰富的分析团队的支持，该团队利用其在预测和分析方面的经验，从医疗保健数据库中提取见解，为我们的营销战略提供参考。作为我们更广泛的商业战略的一部分，我们的市场分析团队正在进行市场研究，以支持SP-102、SP-103和SP-104的推出，如果这些候选产品中的任何一个获得批准的话。我们相信，我们的销售队伍、支持的商业基础设施以及与我们的目标医生受众建立的关系将在寻求潜在的合作伙伴关系以使其他非阿片类止痛治疗药物商业化方面提供战略优势。

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市场准入

我们建立了以患者为中心的市场准入功能，在整个市场准入连续体中具有强大的能力，包括付款人销售、合同和营销战略、补充患者援助计划和负责任的药品定价，以支持患者获得ZTlido。我们的受管医疗客户经理团队在根据处方建立产品方面表现出了经验，目前已经优先考虑和瞄准了代表3亿多人生命中约2.75亿人的精选付款人账户，其余2500万人将在未来考虑。目前，ZTlido在美国覆盖了2亿多人的生命，而且覆盖范围在继续改善。截至2023年1月，我们已在加州、佛罗里达州、爱达荷州和北达科他州的CVS Caremark/Aetna Commercial、Cigna Healthcare(商业和联邦医疗保险计划)、Express Script(商业和大多数联邦医疗保险计划)、United Healthcare Commercial、Optom Rx Select Commercial、Anhim BCBS、BCBS路易斯安那州和堪萨斯州、Lifetime/卓越BCBS、MedImpact、CareFirst、Elixir Commercial和Medicaid上获得ZTlido的保险。我们继续与所有业务账簿中的大付款人和药房福利经理谈判覆盖范围。

ZTlido公式保险-超过90%的生命已覆盖或正在谈判中

我们利用外部供应商来管理一个针对商业保险患者或那些自付费用的患者的患者援助计划。有了Copay援助计划，符合条件的患者不必为他们的ZTlido处方支付任何共同费用。我们利用外部供应商并培训销售人员与临床医生办公室经理积极合作，填写ZTlido事先授权所需的表格。

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临床发展概述

兹特里多

临床试验亮点

我们已经在600多名受试者的临床试验中对ZTlido进行了评估，以支持美国缓解与PHN相关的神经病理性疼痛的营销批准和促销活动。我们的研究旨在考察ZTlido与Lidoderm的生物等效性、黏附性能以及在一系列应用时间和环境下ZTlido的皮肤安全性和耐受性。基于这些研究，我们得出结论，ZTlido：

ZTlido研究详情

关键生物等效性研究-SCI-LIDO-PK-002A

我们在54名健康受试者中进行了ZTlido和Lidoderm的双向交叉比较单剂量药代动力学(PK)研究。在这项试验设计中，每个受试者接受三片ZTlido或三片Lidoderm贴片的单次剂量，然后洗涤一段时间，并服用另一种产品。这项研究的目的是建立产品之间的生物等效性，这是由Cmax和AUC的统计可比性确定的，如下图所示。

这被认为是ZTlido的关键临床试验，因为它提供了两种产品之间的药物桥梁，并表明ZTlido具有与Lidoderm相当的安全性和有效性。由于成功地建立了药物桥梁，FDA不需要进行独立的临床疗效研究来确定ZTlido的止痛效果，以获得ZTlido的批准。

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利多卡因平均血药浓度时间曲线--半对数标度

Pivotal粘连研究-SCI-LIDO-ADH-001

我们在54名健康人体受试者中进行了一项开放标签、单治疗、单周期、单应用的黏附性能研究，以评估ZTlido在该产品12小时给药期内的黏附性能。这项研究还调查了ZTlido在给药期结束时是否达到FDA建立的粘附性性能基准，在大于或等于90%的受试者中粘附性大于或等于90%。在12小时给药期结束时，超过90%的受试者(54名受试者中的49名)保持了大于或等于90%的粘附性，在研究期间没有报告任何不良事件。

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ZTlido在12小时内保持了90%以上的粘附力

这项研究被认为是批准上市的关键粘附性研究，并在产品标签中进行了总结。

面对面粘连研究与Lidoderm-SCI-LIDO-ADH-002

我们在44名健康受试者中进行了一项开放标签、单一治疗、三个周期、单一应用的黏附性能研究，以评估ZTlido的黏附性能，并与Lidoderm在12小时给药期内的黏附性能进行比较。

在这项研究中，ZTlido在使用后3、5、9和12小时显示出明显高于Lidoderm的平均粘连分数。ZTlido在12小时的服药期间保持了90%以上的平均粘附率，而Lidoderm在3小时内下降到90%以下。

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与Lidoderm相比，ZTlido表现出更好的粘附性

面对面的粘连研究与Mylan的仿制药-SCI-LIDO-ADH-003

我们在24名健康人体受试者中进行了一项开放标签、单一治疗、两个周期、单一应用的黏附性能研究，以评估ZTlido的黏附性能，并与Mylan公司生产的5%利多卡因贴片在12小时给药期内的黏附性能进行比较。这项研究的目的是比较ZTlido与一种涉及非水制剂的利多卡因外用产品的粘连性能。我们选择Mylan的非专利利多卡因贴片作为比较对象，因为它具有相似的产品特性，包括一种非水聚合物药物粘合系统，与Lidoderm相比，它的贴片更薄，载药量更低。

在这项研究中，ZTlido表现出明显优于Mylan的通用利多卡因贴片的粘合性能。ZTlido在12小时给药期内的平均粘附率保持在90%以上，而仿制药在使用后立即的平均粘附率仅为80%，在使用后12小时下降到27%。

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与Mylan的普通利多卡因贴片相比，ZTlido表现出更好的粘附性

运动和高温条件下PK与粘附性的研究-SCI-LIDO-HEX-001

我们对三种ZTlido外用系统进行了开放标签、随机、三处理、三序贯、三周期、交叉、PK和黏附性能研究，分别应用于12名健康受试者、体力活动期间、高温暴露和正常条件下的不同区域。三个治疗期如下：

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在处理A中，粘附性和PK表现不会因运动而受损，如产品标签所示。在处理B中，加热对PK有影响，但对粘附性没有影响。在处理C中，观察到正常的PKS，并且超过90%的受试者表现出大于90%的粘附性。在所有受试者的所有时间点的所有处理中都没有观察到有意义的刺激反应。

高温和锻炼对PK的影响如下图所示。观察到受热对Cmax有影响，但去热后药物恢复正常，对AUC无临床意义。热对局部系统的性能似乎没有有害或灾难性的影响，无论是作为剂量转储(即，所有药物从产品中立即和完全释放)，还是作为减少药物输送(即，全身暴露要低得多)。与正常情况下的受试者相比，运动对PK没有显著影响。

ZTlido在运动和高温条件下表现出一致的PK表现

*定义为通过满足生物等效性标准而没有临床意义的变化

皮肤致敏和刺激性研究-SCI-LIDO-DERM-001

我们进行了一项刺激性皮肤致敏和刺激人体临床试验，也被称为重复侮辱局部系统测试，旨在通过延长产品的佩戴时间来引发ZTlido的最坏情况下的皮肤安全性。在这项试验中，我们比较了ZTlido和Lidoderm在218名正常和健康受试者中的致敏潜力和总体刺激性。我们使用了7分制，其中0分表示没有刺激，7分被认为是扩散到应用部位以外的强烈反应。

在这项研究中，结果表明，ZTlido的粘连质量不会影响皮肤安全性。这项研究报告说，ZTlido没有显示出皮肤致敏的潜力，并显示出总体上的良性刺激特征。ZTlido和Lidoderm的平均刺激评分都远低于1，这被定义为几乎感觉不到的红斑。这项研究允许ZTlido标签采用与Lidoderm标签相同的局部耐受语言。

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光过敏与光毒性研究-SCI-LIDO-PHOT0-001和SCI-LIDO-PHOTO-002

我们进行了一项为期6周的随机研究，SCI-LIDO-PHOTO-001，以评估ZTlido及其对照药物Lidoderm在54名健康志愿者中诱导光过敏皮肤反应的潜力。在这项研究中，我们观察到ZTlido不会引起光过敏。

我们进行了一项为期4天的随机研究，SCI-LIDO-PHOTO-002，通过光毒性斑贴试验，评估ZTlido及其对照药物Lidoderm在皮肤上应用后进行光照时的刺激性。在本研究中，我们观察到ZTlido没有光毒性。

ZTlido的审批后研究

水压力研究(淋浴和游泳)-SCI-LIDO-ADH-004

我们在24名受试者中进行了一项单剂量研究，以考察ZTlido在两种不同的水胁迫条件下的粘附性和利多卡因释放(药代动力学)：(1)洗澡(10分钟)和(2)游泳(15分钟)。研究表明，虽然观察到了一定程度的产品提升，但产品可以被压回或重新附着，而不会进一步降低粘合性能或药物输送。这项研究导致了产品标签的变化，表明患者可以在洗澡或洗澡时使用该产品。这为患者提供了极大的便利，因为Lidoderm和相关的仿制药都贴上了标签，以避免与水接触，如洗澡、游泳或淋浴，因为这些产品如果湿了可能不会粘住。使用ZTlido，患者可以在12小时内进行这些活动。

研究人员赞助的研究

我们计划支持几项由研究人员发起的研究，以评估ZTlido在腕管综合征、颈部疼痛、肋间神经痛和其他可能的适应症患者中的临床益处。

SP-102(SEMDEXA)

我们最近进行了SP-102的第三阶段关键研究。皮质类固醇腰部硬膜外止痛治疗神经根病(“CLEAR”)研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，招募了401名坐骨神经痛患者，比较硬膜外应用SP-102和安慰剂的效果。我们在2022年3月公布了这项研究的最终结果。我们还在2022年5月于内华达州拉斯维加斯举行的美国介入疼痛医师学会年会上公布了关键的3期试验结果。

临床试验亮点

SP-102已经在一些临床前研究和临床试验中作为一种潜在的治疗坐骨神经痛的方法进行了评估。临床前研究和临床试验的主要发现包括：

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SP-102(SEMDEXA)研究详细说明第三阶段关键临床试验-Clear

我们最近进行了一项关键的、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，Clear，在全美40多个地点招募了401名坐骨神经痛患者。这项研究包括一项开放标签的扩展，在治疗后将对受试者进行长达24周的跟踪，以评估在更大的患者群体中使用SP-102的安全性。4周后，符合特定疼痛标准的受试者接受开放标签SP-102，以调查重复注射的安全性和注射后疼痛缓解的持续时间。这项对照良好的随机试验旨在证明SP-102的止痛效果和安全性。下面的流程图显示了此第三阶段试验的原理图。

这项研究的主要目的是评估SP-102对平均腿痛的止痛效果，在单次经孔注射后，使用数字疼痛评定量表(NPR)进行测量。这些结果与四周内肌肉注射安慰剂进行了比较。这项研究的次要目标包括：(I)通过OSwestry残疾指数;来评估一段时间内的残疾程度；(Ii)综合使用PainDETECT、改良的简明疼痛问卷、临床总体变化印象和患者总体变化印象来表征受试者神经根病症状和总体情况的变化；(Iii)评估单次和重复注射SP-102的安全性。

Clear-SP-102(SEMDEXA)第三阶段关键试验示意图

招生工作于2021年下半年完成。我们在2022年3月公布了这项研究的最终数据。Pivot 3期试验达到了主要疗效和关键次要疗效终点：

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二期重复剂量研究 - SP-102-03

我们对坐骨神经痛患者重复硬膜外注射SP-102进行了一项开放的、单臂的药效学和安全性研究。我们进行了这项研究，通过血浆皮质醇水平、白细胞计数和血糖水平来表征重复剂量PD与下丘脑-垂体-肾上腺抑制的关系。

这项研究纳入了19名受试者，其中15人在首次注射后4至8周重复接受SP-102硬膜外注射。其中四名受试者没有反复疼痛，因此不需要重复注射。在两种治疗的28天观察期内，受累腿部和背部的每日平均疼痛、当前疼痛和最严重疼痛均持续减轻。根据对结果的初步审查，SP-102注射总体耐受性良好，没有观察到新的意想不到的不良事件。

由NPR测量的坐骨神经痛相关腿痛的平均百分比变化

SP-102(SEMDEXA)与参考上市药物的1期试验 - ES-1504

我们进行了一项开放标签、单臂、两个周期、固定序贯剂量的研究，以评价硬膜外注射SP-102的PK、PD和安全性。将SP-102与静脉注射地塞米松磷酸钠治疗腰椎神经根病患者进行比较。12名受试者接受SP-102治疗，1个月后静脉注射地塞米松磷酸钠注射液(参比药物)。参考清单药物是一种批准的药物产品，将其与新版本进行比较，以表明它们具有生物等效性。本研究的目的是建立SP-102与参比上市药物之间的药学桥梁。注射SP-102的Tmax为4小时，而静脉注射地塞米松为15分钟。两种产品的PD参数和安全性结果相似，SP-102不能延长皮质醇抑制时间。在一个月的观察期内，SP-102也保持了镇痛作用。

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地塞米松的整体全身暴露情况相似，无论是作为SP-102使用还是静脉注射，平均AUCinf为0.916μg*h/mL(使用SP-102观察)，而0.943μg*h/mL(使用静脉注射地塞米松观察)。值得注意的是，在硬膜外注射SP-102后，达到最大血药浓度(Tmax)的时间增加了16倍。SP-102的Tmax中位数为4.00小时，而对照组为0.25小时。在单次硬膜外注射SP-102后的一个月观察期内，所有12名坐骨神经痛患者的背部和腿部疼痛均持续减轻。

这项研究表明，在同等初始剂量的地塞米松下，硬膜外注射SP-102后全身暴露于地塞米松的量不超过静脉注射参比药物后的暴露量。以白细胞计数、皮质醇水平和血糖水平以及安全性指标衡量的PD效应在两种治疗方法之间是相似的。注射SP-102一般耐受性良好，没有导致新的意想不到的副作用。

毒理学研究 - Study Nos. 1014-1512 and 1014-2847

我们在两个非啮齿动物物种上进行了PK和毒理学研究，以评估通过硬膜外和鞘内途径单次和多次给药方案给药的SP-102。药动学上，地塞米松活性代谢物的长期增加与SP-102粘性凝胶制剂在注射部位的滞留时间延长是一致的。除了地塞米松磷酸钠常见的典型毒性发现外，没有新的意想不到的毒理学发现。

临床前毒理学研究 - UPD003-IS21

我们进行了一项临床前毒理学研究，旨在模拟硬膜外类固醇意外引入为脊髓提供血液供应的动脉血管，这是目前使用含有颗粒的悬浮类固醇相关神经并发症的主要原因。将A2毫升(10毫克地塞米松)SP-102注射到大型动物的椎动脉1-2分钟内。

给药前后的血管造影显示没有明显的变化，所有的动物都存活了大约24小时，直到安乐死。兽医动物健康报告和病理报告得出结论，动物椎动脉注射没有造成血管、脊髓或脑损伤。

水动力研究 - SP-PC002

我们在非啮齿动物体内进行了SP-102的流体动力学研究，结果表明，硬膜外给药后，SP-102的局部滞留半衰期增加，注射部位的流量减少。

血管内注射研究 - SEM-005

我们进行了一项研究，以评估非啮齿动物椎动脉内意外注射SP-102的情况。在24小时的存活期后，没有与动脉内意外注射SP-102相关的不良临床体征。

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SP-103(利多卡因外用系统)5.4%

SP-103是一种研究中的非水利多卡因局部应用系统，正在进行急性LBP的临床开发。作为一种强度更高的局部利多卡因系统，SP-103将借鉴ZTlido的经验，因为这两种产品共享相同的粘附性药物输送配方和制造技术。临床计划包括评估SP-103治疗急性LBP的安全性和有效性。1期研究已经完成，证明了单一SP-103给药和三种商业ZTlido给药之间的生物等效药动学。这项研究还显示，在12小时的给药期间，SP-103的多个应用(即1、2或3个贴片)之间存在线性动力学关系。对SP-103和ZTlido的粘合性能进行了评估，发现其粘合性能与ZTlido相当。

具体地说，我们计划在以下研究中评估SP-103：

SP-103的第二阶段试验于2022年第二季度启动。

SP-104(4.5 mg低剂量盐酸纳曲酮延迟释放胶囊)

在新西兰的调查地点已经完成了SP-104的两个第一阶段试验：

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我们在2022年第二季度完成了这两项研究。我们计划使用从这些研究中收集的数据来支持FDA的研究新药申请，这有望使进一步的临床开发和计划中的纤维肌痛领域的多中心安慰剂对照注册试验的启动成为可能。注册试验设计为3期、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心研究，符合“充分和良好控制”研究的管理要求，以确定SP-104治疗纤维肌痛的疗效。根据结果，仅此注册试验在支持SP-104的市场批准方面可能是有效的，或者可能需要进行额外的第三阶段研究。

医疗事务

我们的医疗事务团队包括内部医疗专业知识、医疗经济和第三方付款人支持。医疗事务团队与我们的临床团队合作，确定临床试验的地点，支持研究人员团队，并为临床和现实世界的ZTlido数据和我们的候选产品制定发布计划。我们的医疗团队还与主要意见领袖、专业协会和患者倡导团体合作，教育和支持适当使用止痛疗法，包括局部止痛产品。此外，我们的医疗团队为我们的销售组织提供治疗知识和产品培训。医疗事务小组和宣传审查委员会审查所有宣传材料以确保科学准确性。医疗团队还制定生命周期规划，并与我们的临床团队合作，确定注册或支持性研究，监督批准后研究，并支持研究人员赞助的试验。

制造业和供应链

我们目前与第三方签订合同，负责我们产品的制造、组装、测试、包装、储存和分销。我们的技术团队拥有丰富的药品开发、制造、分析、质量和分销经验，有资格和能力管理制造和供应链运营。我们的质量体系、标准操作程序和合同制造组织(CMO)符合

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CGMP和监管要求。我们根据满足我们的开发、制造、质量和FDA法规要求的特定能力来选择我们的CMO。这些CMO生产我们的临床用品和商业批次。我们目前没有建立自己的制造或分销基础设施的计划。

兹特里多

ZTlido是一种单层粘合剂局部给药系统，由一种含有36毫克利多卡因的粘合剂材料组成，涂在柔软的无纺布背衬上，并覆盖有聚对苯二甲酸乙二酯薄膜离型衬里。ZTlido是由日本Oishi Koseido Co.，Ltd.(“Oishi”)为我们商业制造的。除日本外，我们拥有Oishi专有配方和制造技术的全球独家经营权。ZTlido是通过各种辅料和利多卡因的预混合和热熔融混合，然后进行符合cGMP的涂层、衬里、切割和填充工艺制造的。ZTlido被包装成一个纸箱，里面装着30个局部系统，装在单独的儿童保护信封中。见本年度报告的Form 10-K部分，标题为“商业-材料协议-伊藤忠商事和大石产品开发协议和“商业-材料协议-伊藤忠商事和大石商业供应协议”，了解有关ZTlido制造和供应链的更多信息。

一旦生产完成，商业产品发货将被送往美国，在那里我们的独家第三方物流分销提供商Cardinal Health 105，LLC(“Cardinal Health 105”)将产品运送到温控客户配送中心，这些中心通常能够在同一天或24小时内将成品送到零售药店。我们目前与美国各地的多家药品分销商签订了合同，包括McKesson Corporation(“McKesson”)、Cardinal Health 110、LLC(“Cardinal Health 110”)和amerisourceBergen Corporation(“amerisourceBergen”)。经销商已经签订了协议，为我们提供了进入大型零售连锁店的机会，包括CVS、沃尔格林、Rite Aid和沃尔玛，以及独立的药店。除了履行所有订单外，Cardinal Health 105还代表我们提供以下服务：客户服务、信用检查、发票、按存储容量使用计费、分销商服务费、政府报告、客户退货、应收账款、库存控制、产品安全(DSCSA系列化)查询和召回协助。在截至2020年12月31日、2021年和2022年第一季度的年度内，红衣主教健康105是我们唯一的客户，对红衣主教健康105的销售额代表了我们在这些时期的所有净收入。

随着我们继续扩大ZTlido的商业化，我们在2022年第二季度将我们的直接分销网络扩大到全国和地区分销商和药店。我们目前持有批发商许可证，并从2022年第二季度开始直接向我们的主要分销商客户和药店销售。2022年4月，我们停止使用红衣主教健康105提供的“头衔模式”服务，但预计红衣主教健康105将继续为我们提供其他第三方物流服务。

SP-102(SEMDEXA)

SP-102是一种3期无菌地塞米松磷酸钠注射粘性凝胶药物产品，含有相当于10毫克地塞米松的地塞米松磷酸钠，在预注满的玻璃注射器中，可释放体积为2毫升。SP-102还含有透明质酸钠，这是一种新型的生物相容性增粘赋形剂，列入了欧洲药典。我们从制造商和供应商那里获得了SP-102玻璃酸钠的独家供应协议。

SP-102由单一来源的制造商生产，支持临床开发，包括已完成的SP-102的3期临床试验。2022年3月，我们宣布了3期临床试验的最终结果，满足了一级疗效和关键二级疗效终点。制造过程是专有的，并且

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包括商业秘密。如果获得批准，我们计划聘请我们现有的合同制造商Lifecore进行SP-102的商业生产。根据Genzyme供应协议，我们计划使用赛诺菲-安万特美国有限责任公司(“赛诺菲”)提供的生物兼容专有辅料透明质酸钠，如果获得批准，我们将与赛诺菲合作为SP-102提供地塞米松磷酸钠的商业供应。见本年度报告的Form 10-K部分，标题为“商务-材料协议-Genzyme供应协议” and “业务-材料协议-生命核心主服务协议有关专利赋形剂的制造和供应以及SP-102产品的接触制造的更多信息。

SP-103

SP-103含有5.4%的利多卡因(108毫克利多卡因)，由Oishi为临床供应而制造，使用与ZTlido相同的制造工艺。如果我们的第二阶段和第三阶段试验成功，我们计划在补充新药申请中提交SP-103制造方案。

SP-104

我们正在开发SP-104，这是一种治疗纤维肌痛的新型低剂量盐酸纳曲酮缓释制剂。SP-104是4.5 mg、低剂量盐酸纳曲酮延迟释放胶囊产品，目前正在进行临床开发，目前正在进行一期研究。它由合同制造商Tulex制药公司(“Tulex”)制造，该公司位于新泽西州克兰伯里。

竞争

我们的行业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。疼痛管理市场的巨大规模和不断扩大的范围使其成为生物制药企业的一个有吸引力的治疗领域。我们的潜在竞争对手包括制药、生物技术和专业制药公司。其中许多公司拥有药品管道，随时可以获得资金，并建立了研发机构。

ZTlido和我们的候选产品SP-103如果获得批准，将面临并可能面临处方药、仿制药和非处方药利多卡因贴片的竞争，包括由Teva、Mylan和PAR制药公司生产的利多卡因贴片和仿制利多卡因贴片。此外，如果获得批准，SP-103可能会与各种阿片类止痛药、非类固醇抗炎药、肌肉松弛药、抗抑郁药和抗惊厥药竞争，特别是在我们寻求批准用于治疗急性LBP的时候。

如果获得批准，SP-102有可能成为FDA批准的第一个用于治疗坐骨神经痛的硬膜外类固醇产品。虽然目前还没有FDA批准的Esis用于治疗坐骨神经痛，但我们知道某些非类固醇产品正在开发中。如果获得批准，SP-102将与各种阿片类止痛药、非类固醇抗炎药、肌肉松弛药、抗抑郁药、抗惊厥药和外科手术展开竞争。手术可能包括神经阻滞和经皮神经电刺激。我们还可能面临非标签和未经批准使用品牌和非专利注射类固醇的间接竞争。

虽然目前还没有包含纳曲酮的制剂在临床开发中用于治疗纤维肌痛，但我们知道某些非阿片类药物目前处于后期阶段3流水线，其中包含两个505(B)(2)开发计划。我们的候选产品SP-104可能会面临来自这些候选产品的直接竞争。

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我们预计，未来市场竞争将变得越来越激烈。我们的许多竞争对手，无论是单独或与他们的合作伙伴合作，都经营着更大规模的研发项目，拥有比我们多得多的财务资源，并且在以下方面拥有更丰富的经验：开发候选产品和技术、进行临床前研究和临床试验、获得FDA和其他监管机构对候选产品的批准、制定和制造候选产品以及推出、营销和销售候选产品。

生物技术和制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。因此，这些公司获得监管批准的速度可能比我们更快，在销售和营销他们的产品方面也可能更有效。规模较小或处于早期阶段的公司或仿制药或生物相似的制药商也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。如果我们的竞争对手成功地在独家基础上开发、收购或许可比我们目前正在开发或可能开发的任何候选产品更有效或成本更低的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。如果获得批准，我们的候选产品将面临来自商业上可用的药物以及我们竞争对手正在开发并稍后进入市场的药物的竞争。

老牌制药公司可能会投入巨资加快新化合物的发现和开发，或者授权可能会降低我们的候选产品竞争力的新化合物。因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得专利保护、获得FDA批准或发现、开发和商业化药物。

影响ZTlido、SP-102、SP-103和SP-104成功的关键竞争因素可能是它们的功效、耐用性、安全性、价格以及从政府和其他第三方付款人那里获得补偿的可能性。

材料协议

伊藤忠商事与大石产品开发协议

我们是与Oishi Koseido株式会社(“Oishi”)和伊藤忠化学前沿公司(“Itochu”，以及与“开发商”Oishi一起)签订的产品开发协议的一方。根据产品开发协议，开发商同意专门为我们开发利多卡因胶带产品，包括ZTlido和SP-103(以下简称“产品”)。根据产品开发协议，我们获得了在日本以外的全球市场营销、销售和分销产品的权利。

在履行开发责任时，开发商同意，其中包括：(1)采购和提供用于制造的产品的有效药物成分，(2)开发适合监管部门批准的产品的稳定最终剂型，(3)开展必要的产品开发活动，以支持产品监管部门批准申请的提交，以及(4)对产品进行制造扩大活动和临床前研究。除其他事项外，我们负责(A)对产品进行所有关键的人体临床试验，(B)完成与FDA或其他适用的政府机构有关产品的所有监管备案、通信和会议，以及(C)将产品投入商业市场。我们对产品的营销和定价负有最终责任和决策控制权。

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双方同意真诚合作，以确定是否寻求或维持对产品、有效药物成分、任何相关使用方法、制造方法或任何其他可合理预期影响产品商业化或价值的发明的专利保护。开发商对其发明享有优先受专利保护的权利。各方将共同商定在日本以外的每个国家任命专利代表。

在《产品开发协议》到期或终止之前，开发商根据其当前和未来与产品和此类产品中的利多卡因相关的知识产权授予我们独家、免版税、可再许可的全球许可(日本除外)。作为开发商在产品开发协议下的开发义务的对价，我们同意根据产品的季度净利润向开发商支付25%至35%的或有季度特许权使用费。如果在商业发布后的前四个日历季度的任何一个日历季度的净利润等于负值(“净亏损”)，我们被允许结转该净亏损以应用于未来所有日历季度，直到该净亏损被覆盖为止，所有这些都是按照美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)计算的。根据产品开发协议，如果我们的ZTlido和SP-103的总净利润连续四个季度或更长时间等于或低于我们ZTlido和SP-103净销售额的5%，开发商有权终止产品开发协议和商业供应协议。截至本年度报告Form 10-K的日期，我们ZTlido和SP-103的净利润还没有超过净销售额的5%。因此，大石和伊藤忠有权终止《产品开发协议》和《商业供应协议》。截至本年度报告10-K表格的日期，大石和伊藤忠商事均未行使其解约权。此外，如果我们从任何第三方再被许可人那里收到任何许可费，我们有义务向开发商支付相同比例的许可费。

目前的产品开发协议期限将持续到2028年10月2日，这一天是ZTlido首次商业销售10周年。其后，除非吾等或发展商在六个月前以书面通知终止合约，否则合约将自动续期，为期一年。此外，在下列情况下，我们或开发商可以终止《产品开发协议》：(1)另一方严重违反协议且违约行为不可治愈，或者如果违约行为可治愈且违约方在要求治愈;的通知发出后180天内仍未治愈此类重大违约行为(2)FDA认定，在没有疗效研究的情况下，产品的配方将没有资格获得FDA的批准，开发商尽管诚意努力，但仍无法满足功效研究的要求;(3)市场条件是：(A)产品的总净利润等于或少于产品连续四个季度或更长时间内净销售额的5%，或(B)产品的经济生存能力受到重大影响，如文件和大量信息所证明的那样，任何外部情况被认为对我们和开发商商定的对各方不利，(4)双方未能就由谁进行临床研究及如何分配费用达成协议;或(5)我们或其中一位开发商破产或为债权人的利益进行转让。(4)双方未能就由谁进行临床研究及如何分配费用达成协议;或(5)我们或其中一位开发商破产或为债权人的利益进行转让。此外，如果(I)任何产品的任何关键人体临床试验失败，我们可以终止产品开发协议, 或(Ii)FDA对任何产品的监管批准申请发出“拒绝备案”，并在与开发商进行合理咨询后，我们认为重新备案在商业上是不合理的。如果我们未能在收到监管批准申请的所有必需组件之日起三个月内为任何产品提交监管批准，开发商可以终止《产品开发协议》。

根据《产品开发协议》，除某些例外情况外，我们和开发商同意就因以下原因而产生的任何第三方责任相互赔偿：(1)违反我们各自的陈述；

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产品开发协议下的任何保证或义务；(2)我们任何一方未能遵守所有适用法律的情况；或(3)我们各自的疏忽或故意不当行为。

以上是产品开发协议的实质性条款及其在作为本10-K年度报告附件的表格中的修订的摘要。您应该阅读协议及其修正案的格式，以便完全理解它们各自的所有条款。

伊藤忠商事与大石商业供货协议

自2017年2月16日起，Scilex PharmPharmticals Inc.(“Scilex Pharma”)与伊藤忠商事和大石签订了商业供应协议(“商业供应协议”)。根据《商业供应协议》，Oishi同意在其位于日本的工厂对产品(定义见《产品开发协议》)进行制造、储存、处理和进行质量控制测试。伊藤忠商事同意从大石购买产品，并处理产品的运输。Oishi和Itochu都同意根据我们的合理要求为我们提供有关产品的某些技术支持，包括但不限于分析测试方法、方法开发、物理和化学性质以及产品的使用。

根据伊藤忠商事和大石商业供应协议，我们为ZTlido、ZTlido专业样品和ZTlido安慰剂样品支付每件商品的转让价格，每种情况下都有一定的最低订货量。我们被要求每月以书面形式提供产品估计数量的12个月滚动购买预测。如果大石缺乏满足预测的能力，它被要求立即通知我们和伊藤忠商事。我们订购的所有产品都将以确定的书面采购订单的形式进行。于截至二零二二年、二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度内，吾等根据伊藤忠商事供应协议及大石商业供应协议分别购入670万美元、570万美元及80万美元的存货。2021财年购买的库存大幅增加，很大程度上是由于2020财年整个财年和2021财年年初销售的库存过剩。

伊藤忠商事和大石商业供应协议将继续有效，直至产品开发协议终止。此外，吾等或开发商可终止《伊藤忠商事及大石商业供应协议》：(1)如果另一方严重违反协议，且在收到指明违约性质的书面通知后60天内未得到实质补救，或(2)任何一方破产、破产或为债权人利益而转让。任何因一方违反伊藤忠商事和大石商业供应协议下的任何陈述、保证或义务，或一方未能遵守适用法律，或一方的疏忽或故意不当行为而引起的任何第三方索赔，都将受产品开发协议的约束和管辖。

以上是伊藤忠商事和大石商业供应协议的实质性条款及其在作为本Form 10-K年度报告证物的表格中的修订的摘要。您应该阅读协议及其修正案的格式，以便完全理解它们各自的所有条款。

Genzyme供应协议

2015年12月17日，通过我们的全资子公司Semnur，我们与赛诺菲-安万特美国有限责任公司的关联公司Genzyme Corporation(“Genzyme”)签订了该独家供应协议(“Genzyme Supply协议”)。根据Genzyme供应协议，Genzyme同意生产和提供SEMDEXA辅料之一玻璃酸钠，我们同意100%购买我们的临床和商业产品

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在特定地区，包括美国和所有欧盟国家(“欧盟”)，透明质酸钠的要求仅由Genzyme提供。

根据Genzyme供应协议，我们同意为临床供应的透明质酸钠支付每克价格。对于商业供应，价格将取决于订货量。每年1月1日，临床供应和商业供应的玻璃酸钠的价格都会进行调整，但在任何情况下，价格每年的涨幅都不会超过5%。

Genzyme供应协议规定了以我方为受益人的五年排他期，并将一直有效到生效日期后十年，除非根据协议条款提前终止，如果吾等满足各自的排他性要求(以排他性为基础)，则可自动续订额外的五年期限(以独家为基础)，此后将延长两年期限，除非任何一方在当时的期限届满前不少于18个月发出终止通知。在以下情况下，任何一方都可以终止Genzyme供应协议：(1)另一方严重违反协议，且未能在30天内治愈；或(2)如果SEMDEXA的开发停止，或者我们没有在2020年1月1日之前申请SEMDEXA的监管批准。此外，如果Genzyme出于经济或战略原因决定停止在其工厂生产产品，并向我们提供24个月的通知，Genzyme可能会终止Genzyme供应协议。我们到2020年1月1日还没有为SEMDEXA申请监管批准，我们只知道该辅料的供应商数量有限。根据Genzyme终止Genzyme供应协议的权利，如果Genzyme出于经济或战略原因决定停止在其工厂生产产品，Genzyme已通知我们它打算终止Genzyme供应协议，自2024年5月31日起生效。尽管我们目前正在寻找和认证新的供应商，以满足我们对透明质酸钠的临床和商业供应要求，但我们可能无法找到符合商业合理条款的透明质酸钠替代供应商。

根据Genzyme供应协议，除某些例外情况外，我们和Genzyme已同意就因以下情况而产生的任何第三方责任相互赔偿：(1)我们各自的陈述、保证和义务的任何实质性违反，或(2)我们各自的严重疏忽或故意不当行为。此外，我们同意赔偿Genzyme因我们开发、制造、储存、处理、使用、营销、分销、要约出售、销售、推广或其他商业化而产生的任何第三方责任。

以上是Genzyme供应协议的重要条款摘要，该协议是作为10-K表格年度报告的附件提交的表格。你应该阅读协议的格式，以便完全理解协议的所有条款。

LifeCore主服务协议

2017年1月27日，通过我们的全资子公司Semnur，我们与Lifecore Biomedical，LLC(“Lifecore”)签订了该特定主服务协议(经修订，“Lifecore主服务协议”)。根据Lifecore主服务协议，Lifecore负责为SEMDEXA提供每个单独的工作说明书(每个都是“Lifecore工作说明书”)中规定的临床试验材料制造和开发服务。

双方于2017年1月27日签署了Lifecore工作声明，根据该声明，Lifecore同意提供(1)项目管理支持，(2)开发服务，(3)临床试验材料，

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(4)稳定性研究。我们向Lifecore支付了开发和临床试验材料制造服务的费用，并在每项服务完成时开具发票。

为了履行Lifecore的开发和临床试验材料制造义务，我们在我们拥有或控制的知识产权下授予Lifecore制造SEMDEXA所需的非独家、全球和免版税许可，而不对我们的知识产权拥有额外的权利、所有权或权益。

Lifecore主服务协议包含Lifecore和Semnur的惯例互惠赔偿义务。

Lifecore主服务协议于2022年12月31日到期，我们目前正在与Lifecore谈判新的协议。

以上是Lifecore主服务协议的重要条款及其在作为本Form 10-K年度报告附件提交的表格中的修订的摘要。您应该阅读协议及其修正案的格式，以便完全理解它们各自的所有条款。

塞姆努尔合并协议

于2019年3月18日，Legacy Scilex根据与Semnur的合并协议及计划(经修订，“Semnur合并协议”)、Legacy Scilex的全资附属公司Sigma Merger Sub，Inc.(“Sigma合并子公司”)、Fortis Advisors LLC(仅作为Semnur股权持有人的代表(“Semnur股权持有人代表”)及有限目的索伦托)收购Semnur。根据Semnur合并协议，Sigma Merge Sub与Semnur合并并并入Semnur(“Semnur合并”)，Semnur作为Legacy Scilex的全资子公司继续存在。

就Semnur合并协议所拟进行的交易而言，索伦托及持有思捷医药已发行股本的其他各股东将其持有的每股思捷医药股本，以换取一股思捷医药普通股(“思捷思捷普通股”)，每股面值0.0001美元(“出资”)。作为出资的结果，在Semnur合并完成之前，Scilex Pharma成为Legacy Scilex的全资子公司，Sorrento成为Legacy Scilex约77%的已发行和已发行股本的所有者。作为Semnur合并的结果，Scilex Pharma和Semnur成为Legacy Scilex的全资子公司。

在Semnur合并完成时，Legacy Scilex向Semnur的股本持有人(“Semnur股权持有人”)发行了购买Semnur普通股的期权，预付对价为7000万美元。预付代价包括：(I)现金支付约1,500万美元，及(Ii)5,500万美元的Legacy Scilex普通股股份(47,039,315股已发行股份及352,972股可发行股份，每股价值1.16美元)(“股份代价”)。应支付予Semnur股权持有人的现金代价的一部分拨备用作Semnur股权持有人代表的开支，而原本可向Semnur股权持有人发行的4,749,095股遗留Scilex普通股则交由第三方托管，作为Semnur股权持有人根据Semnur合并协议承担的弥偿责任的抵押品。此后，已按照托管协议的条款发放了费用基金和托管。收到股票对价的Semnur股权持有人必须与Legacy Scilex签署交换和注册权协议，具体内容如下所述。发行股票对价后，索伦托在Legacy Scilex的所有权被稀释至Legacy Scilex已发行和已发行股本的约58%。

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根据塞姆努尔合并协议，并根据协议中的条款和条件，Legacy Scilex还同意根据某些里程碑的实现向塞姆努尔股权持有人支付总计2.8亿美元的或有现金对价，其中包括在获得FDA首次批准塞姆努尔产品的保密协议时应支付的4,000万美元，以及在塞姆努尔产品实现一定金额的净销售额时应支付的额外款项，如下：(I)塞姆努尔产品累计净销售额达到1.00亿美元后支付2,000万美元，(Ii)塞姆努尔产品累计净销售额达到2.5亿美元时支付2,000万美元；(Iii)塞姆努尔产品累计净销售额达到5.0亿美元时支付5,000万美元；及(Iv)塞姆努尔产品累计净销售额达到7.5亿美元时支付1.5亿美元。截至本年度报告10-K表格的日期，上述付款均未触发。

塞姆努尔合并协议还规定，在Legacy Scilex完成与一个或多个第三方融资来源的首次真正股权融资后，根据塞姆努尔合并协议，Legacy Scilex将获得现金支付，以代替：(I)根据塞姆努尔合并协议可向该前塞姆努尔购股权持有人发行的352,972股遗留Scilex普通股，以及(Ii)根据塞姆努尔合并协议以托管方式持有的股份解除后将向该前塞姆努尔购股权持有人发行的任何股份。该等股份在每宗个案中的价值均为每股1.16元。Semnur购股权持有人其后同意，根据交换协议(定义及描述如下)的条款，放弃上述任何有关付款的权利，以换取参与股份交换的权利(定义见下文)。

于2019年3月，收到股份代价的Semnur股权持有人须与Legacy Scilex签署交换及注册权协议(经修订，“交换协议”)。根据交换协议，并根据该协议所载条款及在该协议所载条件的规限下，倘于Semnur合并完成后18个月内，Legacy Scilex的100%已发行股本并未被第三方收购，或Legacy Scilex并未就一项主要证券交易所牢固包销的Legacy Scilex股本发售订立最终协议或以其他方式达成符合若干要求的协议，则股份代价持有人可于自Semnur合并完成18个月周年日(“联交所”)起计的60天内集体选择交换，价值5,500万美元的索伦托普通股的股票代价，基于每股索伦托普通股价格等于(A)纳斯达克股票市场有限责任公司(“纳斯达克”)公布的截至联交所完成时索伦托普通股的30日往绩成交量加权平均价和(B)5.55美元(受任何股息、股票拆分、股票组合、重新分类或类似交易的调整)(“交换价格”)。根据索伦托和塞姆努尔股权持有人代表于2020年9月28日签订的交换协议修正案，索伦托于2020年10月9日向塞姆努尔股权持有人支付了5500万美元现金，而不是按交易价格发行5500万美元的索伦托普通股。

以上是作为本10-K年度报告附件的表格中塞姆努尔合并协议的重要条款(包括对其的修订)的摘要。您应该阅读Semnur合并协议(包括其修正案)，以全面了解它们各自的所有条款。

Aardvark资产购买协议

2021年4月，索伦托与Aardvark治疗公司(“Aardvark”)签订了一项资产购买协议(“Aardvark资产购买协议”)，根据该协议，索伦托收购了Aardvark的延迟爆发释放低剂量纳曲酮(DBR-LDN)资产和知识产权，用于治疗

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慢性疼痛、纤维肌痛和慢性冠状病毒感染后综合征(统称为“SP-104资产”)，其中包括一份日期为2020年11月18日的工作声明(“Tulex工作声明”)，根据该声明，除其他事项外，Tulex同意为Sorrento开发、测试和制造SP-104的临床用品。

收购完成后，索伦托指定Legacy Scilex领导与SP-104相关的所有开发工作，并于2022年5月12日，Legacy Scilex与索伦托签订了一份销售及转让及假设协议(“卖据”)，据此，索伦托向Legacy Scilex出售、转让、转让及转让其于SP-104资产(包括PCT/US2021/053645及所有声称对其享有优先权的专利及专利申请)的所有权利、所有权及权益，而Legacy Scilex则承担索伦托根据Aardvark资产购买协议(“SP-104收购事项”)项下的所有权利、负债及责任。

作为收购SP-104的对价，Legacy Scilex向Sorrento发行了本金总额为5,000,000美元的本票(“本票”)。本票自发行之日起计满七年，利息为(A)年息2.66%及(B)法律所容许的最高利率两者中较低者。承兑汇票由Legacy Scilex全权酌情决定以现金、普通股(任何如此发行的股份，“对价股份”)或两者的任何组合支付，并可在任何时间全部或部分预付，而不会受到惩罚。遗留SCILEX还同意向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交一份转售登记声明，涉及索伦托在此类对价股票发行后60天内转售可能向索伦托发行的任何对价股份的事宜。

作为Aardvark资产购买协议的继承人，Legacy Scilex有责任在FDA初步批准LDN配方(定义见Aardvark资产购买协议)的新药申请后，向Aardvark支付3,000,000美元(金额可用普通股或现金支付，由Legacy Scilex全权酌情决定)(“开发里程碑付款”)及(Ii)当Legacy Scilex实现使用LDN配方的商业产品(“商业产品”)的某些净销售额时，以现金支付20,000,000美元。Legacy Scilex还将根据Legacy Scilex使用LDN配方的商业产品的年净销售额的百分比，向Aardvark支付个位数的某些版税。在某些情况下，专利权使用费的百分比可能会降低。只要商业产品在销售国受到有效专利的保护，或商业产品首次商业销售后十年内(以较长的时间为准)，版税就应支付。截至本年度报告10-K表格的日期，上述付款均未触发。

关于收购SP-104资产，Legacy Scilex已同意，如果其就发展里程碑付款发行任何普通股，Legacy Scilex将准备并向美国证券交易委员会提交一份或多份登记声明，用于登记转售该等股份，并被要求在任何该等股票发行日期后60天内向美国证券交易委员会提交该登记声明。

李天Li，医学博士，我们的董事会(“董事会”)成员之一，是Aardvark的创始人、首席执行官和董事会成员。

以上是Aardvark资产购买协议、卖据和本票的重要条款摘要，这些条款在作为本年度报告10-K表格证物的表格中填写。你应该阅读这些协议的表格，以便完全理解它们各自的所有条款。

Tulex主服务协议

如上所述，与收购SP-104有关，Legacy Scilex收购了Tulex工作说明书，根据该工作说明书，Tulex除其他事项外，还为Legacy Scilex开发、测试和制造SP-104的临床用品。Tulex工作说明书受主服务协议(Tulex主协议)条款的约束

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服务协议“)。Tulex主服务协议于2022年6月15日更新至Legacy Scilex，除非任何一方提前终止，否则该协议将一直有效至生效日期后五年。任何一方可通过书面通知终止Tulex主服务协议或Tulex工作说明书：(1)如果另一方严重违反协议或Tulex工作说明书，且未能在收到违约通知后15天内(或适用的Tulex工作说明书中明确规定的其他时间段内)纠正该违约行为；或(2)如果另一方破产、破产、重组、清算或接管，或未能在提起此类诉讼之日起10天内解除任何破产、破产、重组、清算或接管程序。此外，如果Tulex解散或发生控制权变更，我们可在提前30天书面通知Tulex后立即终止协议或任何Tulex工作说明书(1)而无需任何理由。单个Tulex工作说明书的终止或到期不会导致该协议或任何其他Tulex工作说明书的自动终止。

Tulex主服务协议下的每一方同意赔偿另一方、其联属公司及其各自的高级管理人员、董事、员工、承包商和代理因以下原因而产生的任何第三方责任：(1)该一方违反Tulex主服务协议或Tulex工作说明书，或(2)该一方、其高级管理人员、董事、员工、代理人或其他代表在Tulex主服务协议方面的疏忽或故意不当行为。

以上是作为10-K表格年度报告附件的表格中的Tulex主服务协议的重要条款的摘要。你应该阅读协议的格式，以便完全理解协议的所有条款。

Shah Investor LP转让协议

于二零一三年八月六日，吾等透过Semnur与Shah Investor LP(“Shah Investor”)订立转让协议(“转让协议”)。Mahendra Shah博士于2019年3月至2020年10月在我们的董事会任职，是Shah Investor的管理合伙人。根据转让协议，Shah Investor将与皮质类固醇药物成分相关的若干知识产权转让给我们(“转让IP”)。作为指定知识产权的对价，我们同意向Shah Investor支付低至个位数的或有季度特许权使用费，其基础是利用指定知识产权开发的用于本地注射类固醇的任何药物配方的季度净销售额(“特许权使用费产品”)。我们预计，如果获得批准，SEMDEXA将构成版税产品。在某些情况下，专利权使用费的百分比可能会降低。只要版税产品在销售国受到有效专利的保护，或者在美国第一个版税产品首次商业销售后十年内(以较长的时间为准)，版税就应支付。我们还同意使用商业上合理的努力，最大限度地扩大所分配的知识产权所包含的专利的范围和覆盖面。截至本年度报告Form 10-K的日期，由于我们尚未将任何适用产品商业化，因此尚未触发此类支付，因此尚未支付任何特许权使用费。

转让协议将按国家/地区和产品继续有效，直到任何版税产品不再需要支付版税。任何一方可以提前六十天书面通知终止转让协议，如果另一方试图通过声称该条款无效、非法或以其他方式不可执行来规避转让协议的某一条款，除非该主张被取消，并且该主张的效果在该六十天期限内得到纠正。

以上是作为10-K表格年度报告附件的表格中转让协议的主要条款的摘要。你应该阅读协议的格式，以便完全理解协议的所有条款。

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罗梅格许可和商业化协议

自2022年6月14日起，我们与RxOmeg Treeutics，LLC(a/k/a Romeg Treateutics，Inc.)签订了许可和商业化协议(“Romeg协议”)。根据罗梅格协议，罗梅格授予我们(1)在美国制造、推广、营销、分销和销售特许产品(定义如下)的权利和(2)使用“GLOPERBA”商标的独家可转让许可。

根据《罗梅格协议》，除其他事项外，罗梅格授予我们(1)可转让许可，有权根据其中规定的专利和专有技术进行再许可，以(A)在美国(包括其领土)(“领土”)将含有用于预防成人痛风治疗的秋水仙碱液体制剂的药品(“初始许可产品”)商业化，(B)开发以初始许可产品为活性药物成分的其他产品(连同初始许可产品“许可产品”)，并将任何此类产品商业化，以及(C)在世界任何地方制造许可产品，仅用于在领土内商业化的;和(2)独家的、可转让的许可，有权在与最初许可产品在领土内商业化有关的情况下使用“GLOPERBA”商标和徽标、设计、翻译及其修改。在特许权使用费期限内，专有技术许可证对于在领土内开发和商业化特许产品的目的是独家的，但在其他方面是非独家的。在2027年7月1日之前，专利许可证对于在该地区开发和商业化特许产品的目的是独家的，此后在此类目的的特许权使用费期限内与Granules PharmPharmticals，Inc.共同独家。特许权使用费期限自协议之日开始，至(I)涵盖许可产品在领土内的制造或商业化的专利的最后一个到期之日，或(Ii)《罗梅格协定》之日十周年之时终止，两者中以较晚者为准。

作为Romeg协议下的许可的对价，我们同意向Romeg支付(1)200万美元的预付款，(2)在我们实现某些净销售里程碑后，支付总金额高达1300万美元的某些里程碑付款，以及(3)根据我们在特许权使用费期限内许可产品的年净销售额，按不超过10%的费率支付某些特许权使用费。

《罗梅格协定》将继续有效，直到根据其条款终止为止。如果我们选择(或被要求)因使用Romeg产品的严重不良反应而从市场上撤回初始许可产品，我们可以(1)书面通知Romeg终止《Romeg协议》，终止将在通知之日后30天生效，或(2)在任何时候无故书面通知Romeg，终止将在通知之日后120天生效，但应向Romeg支付最高200万美元的终止费，这取决于在协议签订之日后的10年内何时提供了前一条款第(2)款中规定的任何此类终止通知。如果我们未能及时支付任何里程碑付款、百分比特许权使用费或最低季度特许权使用费，或未能及时交付所需的季度报告，且终止将在通知发出之日后30天生效，则ROMEG可在以下情况下终止ROMEG协议：(A)如果我们未及时支付任何里程碑式付款、百分比特许权使用费或最低季度特许权使用费，除非我们已在;(B)立即的30天期限内全额支付此类款项或交付此类季度报告，如果我们在任何法庭诉讼或诉讼中或在任何专利局面前挑战许可专利，或协助任何第三方进行任何此类活动，;或(C)如果许可产品的销售在双方同意的特定期限内没有开始或继续，则以书面通知我们。此外，如果另一方严重违反协议，任何一方均可终止《罗梅格协议》(1)，除非违约方在收到任何通知后60天内纠正任何此类违约行为，或(2)如果另一方(A)向任何法院或机构提交破产或无力偿债的请愿书, (B)在任何破产法律程序中获送达针对其提出的非自愿呈请，而该非自愿呈请并没有

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在提交申请后90天内被停职或解散，或(C)为债权人的利益将其几乎所有资产转让。

《罗梅格协定》包含了罗梅格和我们的惯例互惠赔偿义务。此外，除某些例外情况外，我们同意赔偿Romeg在许可之日或之后因我们或我们的关联公司、营销合作伙伴、再许可人或分包商或其代表制造或商业化任何许可产品而产生的任何损失。

以上是罗梅格协议的实质性条款摘要，该协议作为本年度报告的附件以Form 10-K形式提交。你应该阅读协议的格式，以便完全理解协议的所有条款。

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品、技术和专有技术获得并保持专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止其他人侵犯我们的专有权利。我们的政策是寻求保护我们的专利地位，其中包括在美国和美国以外的司法管辖区寻求和获得与我们的新型粘合和交付技术、发明、改进和候选产品相关的专利保护，这些技术和发明对我们的业务的发展和实施非常重要。我们的专利组合旨在涵盖我们的候选产品、它们的使用方法和制造工艺，以及对我们的业务具有重要商业意义的任何其他发明。我们还依赖于商业秘密保护我们的机密信息和与我们的新型粘合和交付技术、平台和候选产品相关的技术诀窍。

一般来说，专利被授予的期限为自最早要求的非临时申请日期起20年。在某些情况下，可以调整专利期，以弥补专利局在审查专利申请时的部分延迟，或者延长专利期，以说明由于FDA监管审查期间而实际上失去的专利期，或者两者兼而有之。我们不能保证我们的待决或未来的申请将授予任何专利，或任何专利将充分保护我们的产品或候选产品。

截至2022年12月31日，我们的专利组合由拥有和/或许可的知识产权组成，其中包括大约16项已颁发和未到期的美国专利、6项未决的美国专利申请和1项未决的专利合作条约(PCT)申请。我们的产品组合还包括这些专利和专利申请的某些外国同行，包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、马来西亚、墨西哥、新西兰、巴拿马、秘鲁、菲律宾、俄罗斯联邦、新加坡、南非、台湾、乌克兰以及欧洲专利公约范围内的某些国家。

关于ZTlido和SP-103，我们的专利和专利申请涵盖组合物和治疗方法。关于我们的候选产品SEMDEXA，我们的专利和专利申请包括配方和治疗方法。这些专利是美国专利。第10,500,284，10,117,938和11,020,485号，所有这些都将于2036年到期。关于SP-104，我们未决的专利合作条约申请是WO 2022/076470(以及所有声称拥有优先权的专利和专利申请)，其中包括低剂量纳洛酮或纳曲酮的口服延迟爆发制剂和相关治疗方法。我们继续寻求最大限度地扩大我们所有项目的专利保护范围。我们有六项已颁发的美国专利和两项未决的美国专利申请，涉及利多卡因局部系统组合物和使用利多卡因局部系统组合物治疗疼痛的方法。这些专利是美国专利。9,283,174号、9,925,264号、9,931,403号、10,765,749号、10,765,640号和11,278,623号，所有这些都将于2031年到期。与GLOPERBA相关，我们的许可专利包括美国专利。9,907,751号、10,226,423号、10,383,820号及

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10,383,821号，涉及口服的液体秋水仙碱制剂和相关的使用方法。美国帕特。第10,226,423号将于2037年到期。与GLOPERBA相关的剩余专利将于2036年到期。我们相信，我们拥有与我们的技术和产品候选相关的某些技术诀窍和商业秘密。我们依靠商业秘密来保护与我们当前和未来的候选产品相关的技术的某些方面。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的商业秘密，部分是通过与我们的员工、顾问、科学顾问、服务提供商和承包商签订保密协议。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。

商标、商业秘密和其他专有信息

我们在适当的时候提交商标申请，并在美国和国外进行注册。我们拥有“SCILEX”、“ZTlido”和“Responsible by Design”等商标在美国的注册商标。我们还拥有“SEMNUR PharmPharmticals”和“SEMDEXA”在美国的未决商标申请。我们还授权GLOPERBA商标，如上文所述的罗梅格协议所述。

我们还依赖我们的科学和技术人员以及我们的顾问、顾问和其他承包商的技能、知识和经验。为了帮助保护我们的专有技术，我们依靠商业秘密保护和保密协议来保护我们的利益。我们的政策是要求我们的每个员工、顾问和顾问在开始与我们建立雇佣、咨询或咨询关系之前签署保密和发明转让协议。协议一般规定，个人必须保密，不得向其他各方披露个人在与我们的关系过程中开发或了解到的任何机密信息，但在有限的情况下除外。这些协议一般还规定，我们将拥有个人在向我们提供服务的过程中构思的所有发明。

SEMDEXA受益于我们丰富的知识产权组合和其他潜在竞争对手进入的技术壁垒。此外，我们是专有生物兼容辅料的独家供应协议的一方，没有仿制药的等价物。我们复杂的制造工艺、专门的设备和无菌粘性候选产品的技术诀窍也是我们竞争优势的关键。我们相信，我们的竞争对手将被要求进行漫长而昂贵的临床前和临床试验，以建立与SEMDEXA类似的安全性和有效性的产品。

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区的政府当局除其他事项外，对我们正在营销和开发的产品的研究、开发、测试、制造、定价、报销、销售、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口等方面进行广泛监管。我们开发的SP-102、SP-103、SP-104和任何其他候选产品必须获得FDA的批准或以其他方式授权上市，才能在美国合法上市，并得到相应的外国监管机构的批准，才能在国外合法上市。获得上市批准的过程，以及随后遵守适用的法规和条例以及其他监管机构的过程，都需要花费大量的时间和财力。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据FDCA和实施条例对药品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管部门批准的过程和

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随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间，如果申请人或其产品未能遵守适用的要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如检查审查、FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、实施临床暂停、发出警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、或补偿、恢复原状、返还利润或民事或刑事处罚。FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

在测试具有潜在治疗价值的新化合物之前，候选药物进入临床前测试阶段，也称为临床前研究。临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选药物的潜在安全性和活性的动物研究。临床前研究的进行必须符合联邦法律和要求，包括GLP。IND赞助商必须将临床前研究的结果与生产信息、分析数据以及任何可用的临床数据或文献一起作为IND的一部分提交给FDA。赞助商还将包括一项协议，其中包括详细说明第一阶段临床试验的目标、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准(如果第一阶段适合进行疗效评估)。即使在IND提交之后，一些临床前研究仍可能继续。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并在30天内将试验搁置临床。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑、不遵守规定或其他原因对候选药物实施临床搁置。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止此类试验的问题。

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临床试验涉及在合格的调查人员的监督下，将候选药物给予健康受试者或目标疾病患者，这些调查人员通常不是试验赞助商雇用的医生。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了临床试验的目标、受试者的选择和排除标准、给药程序以及用于收集数据和监测受试者安全性的参数。每个方案必须作为IND的一部分提交给FDA，对于严重和意想不到的可疑不良反应，必须及时向FDA和调查人员提交安全报告。临床试验必须按照适用的法规、FDA的规定和GCP要求进行。此外，每项临床试验必须由将进行临床试验的机构或为其提供服务的机构的IRB审查和批准。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准知情同意书，该同意书必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表并由其签署，并且必须监督临床试验直到完成。在某些情况下，需要更多的监督委员会，如数据安全监测委员会，以评估临时数据，并确定是否应继续或修改或终止一项研究。许多临床试验的信息都需要在www.Clinicaltrials.gov或类似的数据库上公开报告。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后研究，也被称为4期临床试验，可以在最初的上市批准后进行。这些研究用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，FDA可能会要求将其作为批准过程的一部分。

必须至少每年向FDA提交详细说明药物开发状况和临床试验结果的进度报告，并且必须向FDA和调查人员提交书面的IND安全报告，以确定是否存在严重和意外的可疑不良反应(包括此类不良反应的发生率增加)、其他研究结果表明暴露于药物中的人类存在重大风险，或实验室动物试验的任何结果表明对人类受试者或患者有重大风险。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会产生积极的结果，或者可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商或其数据安全监督委员会可以基于各种理由随时暂停临床试验，

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包括研究对象暴露在不可接受的健康风险中的发现。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物与研究对象受到意外的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交保密协议之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段会议结束的时间来讨论他们的第二阶段临床结果，并提出他们认为将支持新药批准的第三阶段临床试验计划。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，除其他外，制造商必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内没有发生不可接受的变质。

FDA审查和批准流程

要求的适应症的产品开发、临床前研究和临床试验的结果被纳入保密协议。FDA可以对儿科数据的开发和提交给予延期，或者在第二阶段会议结束后首次提交儿科研究计划后给予全部或部分豁免。此外，制造过程和控制的说明、对药物化学进行的分析测试、拟议的标签和其他相关信息也作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。提交保密协议需要支付大量的使用费，在某些有限的情况下可以获得豁免。

FDA审查NDA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。根据目前生效的《处方药使用费法案》(PDUFA)指南，FDA的目标是自提交标准、原始NDA之日起10个月内，让新的分子实体审查并对提交的材料采取行动。这一审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间在申请提交后做出“备案”决定。FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

FDA可以将新药产品的申请或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在药品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解战略(“REMS”)来确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，

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保密协议的发起人必须提交一份建议的可再生能源管理计划。如果需要，FDA将不会在没有REMS的情况下批准NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP要求。

FDA在评估NDA后，将出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，目前的申请将不会获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，例如额外的关键3期试验或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，赞助商必须重新提交保密协议，解决信中发现的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能要求进行批准后研究，即所谓的第四阶段测试，这涉及旨在进一步评估产品安全性和有效性的临床试验，并可能要求测试和监督计划，以监控已商业化的已批准产品的安全性。

加快发展和审查计划

FDA管理着许多不同的计划，使该机构和赞助商能够以各种方式加快新药产品的开发或机构审查。其中，FDA有一个快速通道指定，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药产品的过程。如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并显示出解决这种疾病或病症未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。作为快速通道产品可用的修改流程的一个例子，FDA可以在提交完整的申请之前滚动地考虑审查NDA的部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。

任何提交FDA审批的产品，包括具有快速通道指定的产品，也可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。如果一种产品有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上的产品相比，在治疗、诊断或预防疾病方面有显著的改善，则有资格优先审查该产品。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药申请，以努力促进审查。美国食品药品管理局努力

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在提交申请之日起六个月内审查具有优先审查指定的申请，而根据其目前的PDUFA审查目标，审查其他新发展区的时间为十个月。

此外，产品可能有资格获得加速审批。用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物产品，在确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，有资格获得加速批准。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行额外的充分和良好控制的上市后临床试验。此外，FDA目前要求在使用前提交宣传材料作为加速批准的条件，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。快速指定、优先审查和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

食品和药物管理局安全和创新法案确立了一类被称为“突破性疗法”的药物，这些药物可能有资格获得突破性疗法的指定。赞助商可寻求FDA将一种候选产品指定为“突破性疗法”，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。该指定包括所有快速通道计划功能，以及更密集的FDA互动和指导。突破性治疗指定与加速批准和优先审查是不同的状态，后者也可以在满足相关标准的情况下授予同一药物。如果一种产品被指定为突破性疗法，FDA将与赞助商合作，加快此类药物的开发和审查。

随着2016年12月通过的《21世纪治疗法案》，国会授权FDA加快对被指定为再生先进疗法的产品的审查和批准。如果产品是一种旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法，并且初步临床证据表明该候选产品有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得此称号。再生性高级治疗指定的好处包括与FDA的早期互动以加快开发和审查，突破性治疗的好处，潜在的优先审查资格，以及基于替代或中间终点的加速批准。

我们已经获得了SEMDEXA治疗腰骶神经根性疼痛的快速通道称号，并根据Pivotal 3期试验获得的主要结果(反映了主要和次要终点的成就)申请了治疗腰骶神经根性疼痛的突破性治疗方案。我们还获得了治疗急性LBP的SP-103的快速通道称号。我们可能会为SEMDEXA、SP-103或我们的其他候选产品寻求其他名称。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

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审批后要求

一旦批准，如果没有保持符合监管标准或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现一种产品以前未知的风险或问题可能会导致标签更改、对产品的限制，甚至完全从市场上撤回该产品。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症、某些制造更改和额外的标签声明，都需要接受FDA的进一步审查和批准。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP法规和其他法律法规。此外，FDA可能会强加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

我们获得FDA批准的任何药品都受到FDA的持续监管，其中包括记录保存要求、产品不良经历或质量问题的报告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、对批准后要求或承诺的满足情况、产品抽样和分销要求，以及遵守FDA的宣传和广告要求。这些宣传和广告要求包括，直接面向消费者的广告的标准，禁止推广用于药物或在患者群体中未在药物批准的标签中描述的药物，这被称为“标签外使用”，行业赞助的科学和教育活动的开展规则，以及涉及互联网的促销活动。不遵守批准后的要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、FDA的执行函、强制要求的纠正广告或与医生的沟通，以及民事或刑事处罚。尽管医生可能会开出合法的药品用于标签外用途，但制造商可能不会销售或推广这种标签外用途。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人、制造商或产品受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准未决申请、撤回批准、批准后临床试验的临床搁置、警告或未命名的信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制纠正广告或与医生沟通, 剥夺、归还、返还利润，或民事或刑事处罚。

哈奇-瓦克斯曼修正案

FDCA的第505节描述了三种类型的NDA，可以提交以申请新药的上市授权，第一种是505(B)(1)NDA。A 505(B)(1)保密协议是一种包含安全和有效性调查的完整报告的申请。A 505(B)(2)保密协议同样包含与产品相关的安全和有效性调查的完整报告，但其中一些数据并不归申请人所有或授权给申请人。第505(J)条通过提交简化的新药申请(“ANDA”)，为批准的药品的仿制药建立了简化的审批程序。ANDA通常规定销售的药品具有与上市药物相同的药效成分、相同的剂量和剂型、相同的标签和给药途径，并已被证明与上市药物具有生物等效性。ANDA申请者需要进行生物等效性测试，以确认与品牌参考药物的化学和治疗等效性。仿制药通常，有时必须由药剂师根据为品牌参考药物开出的处方来替代。

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A 505(B)(2)保密协议是一种包含关于安全性和有效性的调查的完整报告的申请，但至少部分批准所需的信息来自不是由申请人或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考的权利。这一监管途径使申请人能够部分依赖FDA对现有产品的安全性和有效性的发现，或支持其应用的出版文献。还可以提交其他临床前和临床数据。FDA然后可以批准所有或部分已批准参考产品的标签适应症的新产品候选，或505(B)(2)申请人寻求的任何新适应症。

在提交ANDA或505(B)(2)NDA后，申请人必须向FDA证明以下至少一项：(1)ANDA或505(B)(2)NDA(称为参考药物)所依赖的药品的专利信息尚未提交给FDA;(2)该专利已过期;(3)该专利的到期日期;或(4)该专利无效、不可强制执行或制造商不会侵犯该专利，使用或销售已提交ANDA或505(B)(2)NDA的药品。最后一项认证称为第四款认证。如果参考药物或专利所有人的NDA持有人主张对第四款认证提出专利挑战，FDA可能不会批准该申请，直到收到第四款认证通知后30个月，即专利期满，当涉及每项专利的侵权案件做出有利于申请人的裁决时，或法院可能下令的更短或更长的期限。这一禁令通常被称为30个月的滞留。因此，ANDA或505(B)(2)NDA的批准可能会被推迟很长一段时间，这取决于申请人所作的专利证明以及参考药品赞助商或专利所有人发起专利诉讼的决定。

除了专利保护条款外，哈奇-瓦克斯曼修正案还为某些批准的药物产品设立了监管排他期，在此期间，FDA不能批准(或在某些情况下接受)依赖品牌参考药物的ANDA或505(B)(2)申请。例如，NDA的持有者在批准一种含有先前未经FDA批准的新化学实体的新药时，可以获得五年的排他性。Hatch-Waxman修正案还规定，如果一项或多项新的临床试验(生物利用度或生物等效性研究除外)对批准申请至关重要，并且由申请人进行/赞助，则特定批准条件的NDA(包括505(B)(2)NDA)的持有人可以获得三年的市场排他性，或者更改上市产品，例如以前批准的产品的新配方。这三年的专营期防止FDA批准ANDA和505(B)(2)NDA，这些药物包括需要新临床数据的创新，但通常允许批准不受保护的特征和标签。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交针对这种罕见疾病或疾病的药物的保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了fda对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着fda不得批准自批准之日起七年内销售相同适应症的同一药物的任何其他申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于患有孤儿的产品的临床优势。

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通过更有效、更安全的方式获得排他性，或为患者护理或在药品供应问题上做出重大贡献。然而，竞争对手可能会获得同一适应症的不同产品的批准，或者不受排他性批准保护的不同适应症的相同产品的批准，但这可以在标签外用于孤立的适应症。如果批准的孤儿药物的持有者不能保证在合理的时间内获得足够数量的药物，以满足指定药物所针对的疾病或状况的患者的需求，FDA还有权撤销独家营销权。一旦在这种情况下撤回，该药物的独家批准可能不会恢复。

第三方付款人承保范围、定价和报销

在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人为该产品提供保险和建立适当的偿还水平的程度。第三方付款人包括联邦和州一级的政府付款人计划，包括联邦医疗保险和医疗补助、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设定付款人将为产品支付的价格或偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品，并且这些产品可能会随着时间的推移而变化。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。此外，公司可能还需要向购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供折扣，以便公司的产品被视为处方选项。尽管如此，, 个人付款人可能不会认为候选产品在医疗上是必要的或具有成本效益。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准首选的处方职位或足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

药品成本继续引起政府和第三方付款人的浓厚兴趣。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、管理式医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法提案，制药业将面临定价压力。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。采取此类控制和措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制对药品(如我们的产品和我们正在开发的候选产品)的付款，并可能对我们的净收入和业绩产生不利影响。见下文“美国医疗改革“，以及关于《降低通货膨胀法案》的进一步信息。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧洲经济区(F“)(目前由欧盟27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)，各国政府通过其定价和补偿规则以及对国家药品价格的控制来影响药品价格。

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医疗保健系统为消费者支付了这些产品的很大一部分成本。欧洲经济区(“EEA”)的一些国家实行正面清单和负面清单制度，在该制度下，一些药品被选为承保范围(正面清单)，而其他药品则被明确列为排除在报销范围之外(负面清单)。为了获得报销或定价批准，其中一些欧洲经济区国家可能要求完成临床试验，将特定产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他欧洲经济区国家允许公司固定自己的医药产品价格，但监控公司利润。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。不能保证任何对产品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。

美国医疗改革

在美国，联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议，以控制或管理医疗成本的增加，更广泛地说，改革美国的医疗体系。制药业一直是这些努力的特别重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月，经2020年医疗保健和教育协调法案(“ACA”)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)颁布，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革，这极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。ACA除其他事项外，(1)通过为后续生物产品创建许可证框架，使治疗性生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，(2)规定了一种新的方法，根据该方法，对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药物退税计划下所欠的退税，(3)增加医疗补助药物退税计划下制造商所欠的最低医疗补助退税，并将退税计划扩大到登记在医疗补助管理的护理组织中的个人，(4)建立对某些品牌处方药制造商的年度不可抵扣费用和税收，根据它们在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间进行分配, (5)建立了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，其中制造商必须同意在其覆盖间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分覆盖的条件；(6)扩大医疗补助计划的资格标准，其中包括允许各州向更多个人提供医疗补助覆盖，并为收入低于或低于联邦贫困水平133%的个人增加新的强制性资格类别，从而潜在地增加制造商的医疗补助回扣责任。(7)扩大了根据340B公共卫生服务法案计划有资格获得折扣的实体，(8)创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，以及(9)在CMS建立了医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、国会和行政方面的挑战，我们预计未来将对ACA提出更多挑战和修正案。例如，影响ACA下某些税收实施的立法已经签署成为法律。TCJA包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些个人施加的基于税收的分担责任付款，这些个人未能在通常所指的一年的全部或部分时间内保持合格的医疗保险

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以此作为“个人授权”。此外，2018年两党预算法(BBA)等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，将参与Medicare Part D的制药制造商拥有的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小了大多数Medicare药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”已被国会废除。因此，ACA将以目前的形式继续有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，其中包括将对在ACA市场购买医疗保险的个人的增强补贴延长至2025年计划年。通货膨胀率降低法案还通过新设立的制造商折扣计划显著降低了受益人的最大自付成本，从而消除了从2025年开始的联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。目前尚不清楚拜登政府的额外医疗改革措施或其他努力是如何进行的，如果有的话, 修改或废止ACA或其实施条例或其部分，将影响我们的业务。任何医疗改革措施都可能需要时间才能展开，并可能对医疗项目和服务的覆盖范围和报销产生影响。我们无法预测任何医疗改革立法或其他政策的最终内容、时间或效果，也无法预测潜在立法或其他政策对我们的影响。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法和行政改革，以减少医疗支出。例如，除其他外，2011年的《预算控制法》在随后的立法中，将医疗保险支付给医疗服务提供者的金额平均每财政年度减少2%。这些削减于2013年4月1日生效，由于随后对法规的修订，包括英国银行家协会，将一直有效到2030年，但由于新冠肺炎大流行而从2020年5月1日至2022年5月31日暂时暂停。该法律规定在2022年第二季度实行1%的联邦医疗保险自动减支，并允许此后直到2030年的2%的全额自动减支。为了抵消新冠肺炎疫情期间的暂停，2030年，上半年的自动减支将为2.25%，下半年为3%。此外，2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几种类型的提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。如果进一步削减联邦支出，预计的预算缺口可能会影响相关机构继续在当前水平上运作的能力。分配给联邦赠款和合同的金额可能会减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准研发、制造和营销活动的能力，这可能会推迟我们开发、营销和销售我们可能开发的任何产品的能力。

最近，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划对药品的报销方法。2019年5月16日，CMS通过了一项最终规则，其中将要求D部分计划采用实时福利工具，这些工具能够与电子处方或电子健康记录系统集成，并能够在受益人的处方药福利下提供低成本替代疗法时通知处方医生。同样，自2021年以来，D部分福利说明向成员传递

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被要求告知D部分受益人药品价格和较低成本的治疗替代方案。2022年8月16日，总裁·拜登签署了《2022年降低通货膨胀率法》，其中包括两项影响药品和生物制品定价的具体条款。第一项条款允许CMS就根据Medicare B部分和D部分报销的某些单一来源药物和生物制品的价格进行谈判，首先是从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物，然后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物。这项立法要求制药商受到民事罚款和潜在的消费税，原因是它们未能遵守这项立法，提供的价格不等于或低于法律规定的协商的“最高公平价格”，或者涨价幅度超过通胀。该法案还规定，联邦医疗保险受益人每年的自付药费上限为2000美元。第二条规定，如果制药商提价的速度高于测量的通货膨胀率，则要求制药商向联邦医疗保险提供回扣。医疗补助计划已经有几年的回扣计划了, 但联邦医疗保险没有。其目的是限制价格上涨。新的退税适用于B部分或D部分下的联邦医疗保险覆盖的药品。如果单一来源药物或生物的平均销售价格(B部分)或制造商平均价格(D部分)的涨幅超过通货膨胀率(以城市消费者指数衡量)，则适用退税义务。返点金额是在联邦医疗保险覆盖范围内销售的单位总数乘以价格超过通胀调整后价格的金额。衡量通货膨胀调整的基准年是2021年。如果价格超过通胀调整后的价格，差额将乘以联邦医疗保险中销售的单位，该金额将被退还。未能支付回扣将被处以原始回扣金额125%的罚款。D部分的规定将于2022年生效，回扣将从2023年开始支付。B部分的规定将于2023年生效。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露以及透明度措施。在某些情况下，各州似乎对旨在鼓励从其他国家进口药品和批量采购的公共政策感兴趣。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及公布折扣和标价越来越感兴趣。

我们预计，未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

其他美国医保法和合规性要求

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心、美国卫生与公众服务部的其他部门(如监察长办公室)、美国司法部和司法部内的个别联邦检察官办公室以及州和地方政府。例如，各种活动，包括但不限于销售、营销和科学/教育资助计划，必须遵守《社会保障法》、联邦《反回扣条例》、联邦《虚假申报法》和经修订的类似州法律的反欺诈和滥用条款。不遵守这些要求可能会导致我们受到重大处罚。即使我们以遵守此类法律的意图来构建我们的项目，也不能确定我们不需要针对执法或诉讼进行辩护，因为美国的制药公司存在重大的执法利益，而且一些适用的法律范围相当广泛。

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联邦反回扣法规禁止任何人，包括药品制造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情况下，直接或间接地索要、接受、提供或提供报酬，以诱导或奖励个人推荐，或提供、推荐或安排提供、推荐或安排商品或服务，这些费用可根据联邦医疗保健计划(如Medicare和Medicaid计划)进行支付。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。“报酬”一词在联邦“反回扣条例”中没有定义，被广泛解释为包括任何有价值的东西，例如，礼物、折扣、用品或设备的提供、信贷安排、现金支付、免除付款、所有权权益和以低于其公平市场价值提供的任何东西。虽然有多项法定豁免和监管避风港可保障某些商业安排免受检控，但豁免和避风港的范围十分狭窄，而涉及旨在诱使开出处方、购买或推荐的报酬的做法，如不符合豁免或避风港的资格，则可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合安全港保护免受联邦反回扣法规责任的所有标准。政府可以确定违反了《反回扣法规》，而无需证明某人或实体实际了解该法规或有违反该法规的具体意图。此外, ACA规定，政府可以断言，根据联邦虚假索赔法案(下文讨论)或民事罚款法规的目的，包括违反联邦反回扣法规的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔，该法规对被确定向或导致向联邦医疗保健计划提交索赔的任何人处以罚款，而该人知道或应该知道该人针对的项目或服务没有按照索赔提供，或者是虚假或欺诈性的。此外，许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律，其中一些州的禁令适用于转介患者获得由任何第三方付款人报销的医疗项目或服务，至少在某些情况下不仅是联邦医疗保险和医疗补助计划，而且不包含安全港。

联邦虚假申报法规定，除其他事项外，任何个人或实体都要承担责任，其中包括故意提出或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或故意作出、使用或导致作出或使用对虚假或欺诈性索赔具有重大意义的虚假陈述，或故意隐瞒或明知而不正当地回避或减少向政府支付资金的义务。《虚假索赔法》的Qui tam条款允许个人代表联邦政府提起民事诉讼，指控被告向联邦政府提交了虚假索赔，并分享任何金钱追回。近年来，私人提起的诉讼数量急剧增加。此外，各州还颁布了类似于《虚假申报法》的虚假申报法。这些州法律中的许多都适用于向任何第三方付款人提交索赔的情况，而不仅仅是联邦医疗保健计划。根据《虚假申报法》，有许多潜在的责任基础。责任主要是当一个实体故意向联邦政府提交或导致另一个实体提交虚假的补偿要求时产生的。虚假索赔法案被用来主张责任的基础上，护理不足，回扣和其他不正当的转介，不正确报告的政府定价指标，如最佳价格或平均制造商价格，不适当地促进标签外的用途(即，未在药品标签上明确批准的用途)，以及关于所提供服务的失实陈述的指控。我们的活动涉及报告折扣和返点信息以及其他影响联邦、州和第三方报销我们产品的信息，以及我们产品的销售和营销以及我们的服务安排或数据购买, 在其他活动中，可能会受到这些法律的审查。我们无法预测我们是否会受到根据《虚假申报法》或类似的州法律的诉讼，或此类诉讼的影响。然而，为此类索赔辩护的成本以及实施的任何制裁都可能对我们的财务业绩产生不利影响。

美国联邦1996年《健康保险可转移性和责任法案》及其实施条例(HIPAA)下的医疗欺诈条款规定，除其他外，故意和

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故意执行或企图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，或伪造或掩盖与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的重大事实或作出任何重大虚假或欺诈性陈述。

我们可能受到美国联邦政府和我们开展业务的美国各州颁布的数据隐私和安全法规的约束，或者我们的营销活动可能受到这些法规的限制。例如，根据HIPAA，美国卫生与公众服务部要求“受保险实体”(泛指医疗服务提供者、医疗计划和医疗信息交换所)及其各自的“业务伙伴”(代表受保险实体创建、接收、维护或传输受保护的健康信息的个人或实体)承担隐私义务；要求实施适当的行政、物理和技术保障措施，以确保受保护的电子健康信息的机密性、完整性和安全性；以及违反反应通知义务。我们不受HIPAA的约束，因为我们既不是承保实体，也不是业务伙伴。联邦贸易委员会(“联邦贸易委员会”)还要求公司采取适当措施保护消费者的个人信息安全，并就他们如何保护其监管或控制下的个人信息做出准确的声明，例如在隐私声明中。联邦贸易委员会还预计，考虑到公司持有的个人信息的敏感性和数量、业务的规模和复杂性，以及可用于提高数据安全和减少漏洞的工具的成本，公司的数据安全措施将是合理和适当的。我们处理的可单独识别的健康信息被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。根据《联邦贸易委员会法》(以下简称《联邦贸易委员会法》)第5(A)条，违反上述联邦贸易委员会要求可能构成不公平或欺骗性的行为或做法。虽然我们不打算从事不公平或欺骗性的行为或做法, 联邦贸易委员会有权在解释公共隐私声明时强制执行这些声明。此外，我们无法完全控制的事件，如数据泄露，也可能导致民事处罚、FTC执法或美国州总检察长或其他监管机构的执法。。美国各州都实施了隐私法律法规，对健康信息和其他个人信息的使用和披露进行监管。举例来说，《加州消费者私隐法案》及其实施规例(下称《消费者私隐法案》)为涵盖的企业订立私隐框架，其中包括扩大个人资料的定义、为居住在加利福尼亚州的消费者确立新的资料私隐权利、就从未成年人收集个人资料施加规则，以及为违反《消费者私隐法案》的行为(包括未能实施合理的保安程序和做法以防止资料外泄)订立法定的损害赔偿架构。对违反CCPA的处罚包括民事处罚，并可能导致相关的法律索赔。加州隐私权法案(“CPRA”)的大部分条款于2023年1月1日生效，它对CCPA提出了重大修订，并设立并资助了一个专门的加州隐私监管机构--加州隐私保护局(CPPA)。同样，弗吉尼亚州消费者数据保护法将于2023年1月1日生效；科罗拉多州隐私法将于2023年7月1日生效；犹他州消费者隐私法将于2023年12月31日生效；康涅狄格州数据隐私法将于2023年7月1日生效。上述美国州隐私法对我们的个人信息处理施加了许多与CCPA类似的义务。美国其他州也在考虑类似的隐私立法, 行业组织经常在这些领域采用并倡导新标准。围绕CCPA和其他已颁布或即将颁布的美国州隐私法的实施和解释的不确定性、模棱两可、复杂性和潜在的不一致表明，我们的业务容易受到与个人信息和受保护的健康信息的隐私、安全和机密性相关的不断变化的监管环境的影响。如果不遵守此类法律，我们可能会受到罚款、处罚或私人诉讼。

我们在美国以外的活动牵涉到地方、州、省和国家的数据保护标准，施加了额外的合规要求，并产生了因不遵守而产生的额外执法风险。此类法律还可能限制患者健康信息在国外的访问、使用和披露。我们可能需要花费大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律，防止安全漏洞和黑客，或补救此类漏洞造成的问题。遵守

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这些法律具有挑战性、不断演变、耗时，需要灵活的隐私框架和大量资源。合规努力在未来可能会带来越来越大的成本。

美国联邦《医生支付阳光法案》要求某些药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。除了这一联邦要求外，一些州和外国司法管辖区还要求详细报告并经常公开披露向医生、其他医疗保健提供者和家庭成员转移价值的情况。从2022年1月1日起，这些报告义务扩大到包括向某些非医生提供者，如医生助理和护士从业人员进行的价值转移。

遵守这些要求可能需要对基础设施进行投资，以确保适当地进行跟踪，其中一些法律导致公开披露各种类型的支付和关系。几个州已经颁布了立法，要求制药公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，或注册其销售代表，并禁止药店和其他医疗实体向制药公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。这些法律可能会给我们带来行政和合规负担，从而影响我们的销售、营销和其他促销活动。如果我们未能按照这些法律的要求进行跟踪和报告，或以其他方式遵守这些法律，我们可能会受到相关州和联邦当局的处罚条款的约束。

如果我们的活动涉及外国政府官员，他们也可能受到《反海外腐败法》(FCPA)的约束。如果我们寻求在联邦医疗补助计划或联邦医疗保险B部分下使用联邦资金支付产品，根据1990年的综合预算调节法和1992年的退伍军人医疗保健法的医疗补助回扣条款，包括政府价格报告在内的各种义务，这两项法案都经过修订，通常要求向此类计划和某些购买者提供产品大幅回扣/折扣。对于作为联邦医疗保险B部分下报销依据的平均销售价格，还可能需要政府报告价格。为了将产品进行商业分销，我们必须遵守州法律，该法律要求某个州的药品制造商和批发商注册，包括在某些州将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或经销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。我们目前以及未来可能的许多活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。我们还必须遵守法律，要求在国家卫生研究院维护的公开临床试验数据库中注册和报告临床试验结果，网址为www.Clinicaltrials.gov。我们受到各种环境、健康和安全法规的约束, 包括管理实验室程序和处理、使用、储存、处理和处置危险物质的规定。时不时地，将来，我们的行动可能涉及使用危险材料。

由于这些法律的范围广泛，而现有的法定和监管豁免范围很窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、监禁、禁止参与政府医疗保健计划、禁令、召回或扣押

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产品，全部或部分暂停生产，拒绝或撤回上市前的产品批准，个别举报人以政府名义提起的私人“Qui tam”诉讼，或拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同，诚信监督和报告义务，以解决违规指控，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

美国营销排他性

哈奇-瓦克斯曼排他性。FDCA下的市场排他性条款还可能推迟提交或批准寻求引用另一家公司的保密协议的其他公司的某些申请。如果新药是受NDA约束的新化学实体，FDCA将向第一个获得新化学实体NDA批准的申请者提供五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。这一定义目前正在接受FDA的审查。在排他期内，如果申请人不拥有或合法地参考批准所需的所有数据，FDA可能不接受另一家公司为该药物的另一版本提交的ANDA或第505(B)(2)条NDA进行审查。然而，这种申请可以在四年后提交，如果它包含创新者NDA持有人向FDA列出的其中一项专利的专利无效或未侵权的证明。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对申请的批准至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA还为NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性。这项为期三年的排他性只涵盖与新的临床研究相关的条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，, 提交完整的保密协议的申请者将被要求进行或获得参考所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。

儿科排他性。儿科排他性是美国另一种监管市场排他性。如果授予儿科专有权，任何现有的专有期或专利期都将增加六个月。FDA可以根据FDCA的规定，在完成儿科临床试验的基础上，授予这六个月的独家经营权。

欧洲/世界其他地区的政府监管

除美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验、定价和报销、反贿赂、广告和促销、数据隐私和安全以及我们未来产品的任何商业销售和分销。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。

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例如，在欧洲经济区，临床试验申请(“CTA”)必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，就像FDA和IRB一样。一旦CTA根据欧盟临床试验指令2001/20/EC(“临床试验指令”)和相关EEA国家要求的相关国家实施条款获得批准，该CTA中描述的临床试验就可以继续进行。

2014年4月，通过了新的《临床试验条例》(欧盟)第536/2014号(《临床试验条例》)。《临床试验条例》于2022年1月31日生效。《临床试验条例》直接适用于所有欧洲经济区国家，废除了先前的《临床试验指令》。新的临床试验规例允许赞助商在申请日期后一年的过渡期内，即2022年1月31日，根据临床试验指令启动和进行临床试验。适用时正在进行的试验的过渡期最长为自《临床试验条例》适用之日起3年。在2023年1月31日之前，根据当前临床试验指令授权的临床试验可以继续根据临床试验指令进行，直到2025年1月31日。将正在进行的试验从当前的临床试验指令过渡到新的临床试验条例的申请将需要在过渡期结束前及时提交和批准。新的临床试验条例旨在简化和简化欧洲药品管理局对临床试验的批准。该法规的主要特点包括：通过单一入口点简化申请程序、“欧盟门户网站”;和简化的临床试验赞助商;的报告程序，以及统一的临床试验申请评估程序。

对于欧洲经济区以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验的要求因国家而异。在国际上，临床试验通常要求按照GCP、每个司法管辖区适用的法规要求以及起源于《赫尔辛基宣言》的医学道德原则进行。

在欧洲经济区，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有几个申请营销授权的程序，比逐个国家申请授权更有效率。有一个“集中”程序，允许向欧洲药品管理局(“EMA”)提交单一的营销授权申请。如果EMA发布了积极的意见，欧盟委员会将授予在所有EEA国家有效的集中营销授权。

“集中”程序对于某些类型的产品是强制性的，例如生物技术药物产品、孤儿药物产品以及含有用于治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物质的药物产品。对于含有欧洲环保局尚未授权的新活性物质的产品，或者对于构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧洲环保局公众健康利益的产品，“集中”程序是可选的。

还有一种“分散”程序，允许公司同时向几个欧洲经济区国家提交相同的候选产品申请，这些产品尚未在任何欧洲经济区国家获得授权；还有一种“相互承认”程序，允许在一个欧洲经济区国家拥有授权产品的公司申请这种授权，以获得其他欧洲经济区国家主管当局的承认。根据“非集中化”程序，向寻求MA的每个欧洲经济区国家的主管当局提交一份相同的卷宗，申请者选择其中一个国家作为参考成员国。如果RMS提议授权该产品，而其他欧洲经济区国家没有提出异议，则该产品在寻求授权的所有欧洲经济区国家获得授权。在授予金融管理专员、环境管理专员或

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欧洲经济区国家根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

在美国以外的许多国家，在收到MA后，获得价格批准、覆盖和报销的程序可能需要相当长的时间。许多欧洲经济区国家定期审查其医药产品的报销情况，这可能会对报销状况产生不利影响。此外，我们预计欧洲经济区国家的立法者、政策制定者和医疗保险基金将继续提出和实施成本控制措施，例如降低最高价格、降低或缺乏报销范围，以及鼓励使用更便宜、通常是通用的产品作为品牌产品的替代品，和/或通过平行进口获得的品牌产品，以降低医疗成本。此外，为了在一些欧洲经济区国家(包括一些欧盟成员国)获得我们产品的报销，我们可能需要汇编额外的数据，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。在一些欧洲经济区国家，包括代表较大市场的国家，医疗产品的卫生技术评估(“HTA”)正日益成为定价和报销程序的常见部分。HTA过程目前由每个欧洲经济区国家的国家法律管辖，是评估特定医疗产品在个别国家的国家医疗保健系统中的治疗、经济和社会影响的程序。HTA的结果往往会影响个别EEA国家的主管当局对这些药品的定价和报销状况。尽管旨在协调整个欧洲药品管理局临床效益评估的《欧洲药品管理局条例》将从1月12日起适用，但目前欧洲药品管理局国家之间对定价和补偿决定的影响程度有所不同。, 2025年。如果我们无法在代表重要市场的欧洲经济区国家保持有利的定价和报销地位，我们在欧洲经济区的预期收入和产品的增长前景可能会受到负面影响。

在美国以外，制药公司和医生之间的互动也受到严格法律的约束，例如欧洲经济区国家的国家反贿赂法律、国家阳光规则、法规、行业自律行为守则和医生职业行为守则。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

在欧洲经济区，我们产品的广告和促销必须遵守有关医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律。例如，适用的法律要求与医药产品有关的促销材料和广告符合主管当局在批准上市时批准的产品的产品特性摘要(“SmPC”)。SmPC是向医生提供有关安全和有效使用产品的信息的文件。不符合SmPC的促销活动被认为是非标签的，在欧洲经济区是被禁止的。欧洲经济区和欧盟个别成员国的其他适用法律也适用于医药产品的广告和促销，包括禁止直接面向消费者的处方药产品广告，以及进一步限制或限制向普通公众和医疗保健专业人员广告和促销我们的产品。违反欧洲药品管理局医药产品推广规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。

除了美国的数据隐私和安全法规外，我们的营销活动可能还受到欧洲经济区、瑞士或英国的数据隐私和安全法规的约束，这些国家的立法和监管格局仍在不断发展。监管机构越来越关注可能影响我们业务的隐私和数据安全问题，包括通过欧洲经济区一般数据保护条例(EEA GDPR)和英国一般数据保护条例(英国GDPR)等立法，这两项法规都对个人数据的处理施加了严格的义务，包括将个人数据从欧洲经济区、瑞士或英国转移到欧盟委员会认为不能确保足够保护水平的第三国，如美国。如果我们违反了

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根据GDPR，我们可能面临高达10,000,000欧元的巨额罚款，相当于我们全球年营业额的2%，或者对于更严重的违规行为，我们可能面临高达20,000,000欧元的罚款，相当于我们全球年营业额的4%。

GDPR和其他欧洲经济区和英国的数据隐私和安全法规一般限制将个人数据从欧洲经济区、英国和瑞士转移到美国和某些其他第三国，除非转移的各方已实施具体的保障措施来保护转移的个人数据。公司可能依赖的主要保障措施之一是由美国商务部管理的欧盟-美国隐私盾牌和瑞士-美国隐私盾牌框架。然而，欧盟-美国隐私盾牌在2020年7月被欧盟法院(CJEU)宣布无效，该案被称为Schrems II“在这一决定之后，瑞士联邦数据保护和信息专员(FDPIC)宣布，瑞士-美国隐私盾牌没有为个人数据从瑞士传输到被认为没有提供足够保护的第三国(包括美国)提供足够的保障。虽然FDPIC无权宣布瑞士-美国隐私盾牌制度无效，但FDPIC的声明令人怀疑瑞士-美国隐私盾牌作为瑞士-美国数据传输的合规机制的可行性。

CJEU在#年的决定Schrems II还提出了关于欧盟-美国隐私保护的主要替代方案之一，即欧盟委员会的标准合同条款，是否可以合法地用于将个人数据从欧洲转移到美国或其他不属于欧盟委员会充分性决定的第三国的问题。虽然CJEU在#年原则上坚持标准合同条款的充分性Schrems II它明确指出，仅依靠标准合同条款并不一定在所有情况下都足够。现在必须在逐案的基础上评估标准合同条款的使用情况，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是适用的监督法和个人对所转移数据的相关权利。在任何特定转让的情况下，如果目的地国适用的法律制度可能或确实与标准合同条款和/或适用的欧洲法律的预期操作相冲突，Schrems II欧洲数据保护委员会(EDPB)随后的指导草案将要求转让各方实施某些补充的技术、组织和/或合同措施，以标准合同条款作为合法的“转让机制”。然而，EDPB关于这种补充的技术、组织和/或合同措施的指导意见草案似乎得出结论，这种措施的任何组合可能不足以允许在将个人数据“明文”转让给接受者的情况下有效依赖标准合同条款，在这些国家，公共当局获得转让数据的权力超出了“在民主社会中必要和相称的”范围--这可能遵循CJEU#年的结论。Schrems II关于美国公共当局的相关权力和EDPB指导草案中的评论，包括美国在某些情况下(E.g.，美国《外国情报监视法案》第702条适用)。此外，英国信息专员办公室(“ICO”)为从联合王国有限地转移数据规定了单独的国际数据转移机制：一项国际数据转移协议(相当于英国的欧盟标准合同条款)(“IDTA”)和一项国际数据转移附录(就从联合王国向没有实质上同等数据保护框架的国家的国际数据转移的目的修订欧盟标准合同条款)(“附录”)。《IDTA》和《增编》均于2022年3月生效。

如果我们无法实施有效的解决方案，将个人数据从欧洲经济区转移到美国或其他尚未被认为提供基本同等水平的数据保护的国家/地区，我们可能面临更多的监管行动、巨额罚款或停止处理来自欧洲经济区、瑞士或英国居民的个人数据的禁令。任何无法将个人数据导入美国的情况也可能限制我们在欧盟的临床试验活动;限制我们与合同研究组织以及其他服务合作的能力

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提供商、承包商和其他公司受欧盟数据隐私和安全法律;的约束，并要求我们以高昂的成本提高在欧盟和英国的数据处理能力。此外，欧盟以外的其他国家已经或正在考虑制定类似的跨境数据传输限制和要求本地数据驻留的法律，这可能会增加我们提供服务和运营业务的成本和复杂性。我们在欧洲经济区、瑞士和英国面临的挑战类型，很可能也会出现在采用类似GDPR的法律或同等复杂的监管框架的其他司法管辖区。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制或刑事起诉等。

员工与人力资本资源

截至2022年12月31日，我们大约有90名全职员工，其中包括5名拥有医学博士或博士学位的员工。在我们的员工队伍中，有7名员工主要从事研发工作，70名员工主要从事销售和营销工作，13名员工主要从事一般管理和行政工作。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们相信，我们与员工保持着良好的关系。

我们专注于识别、吸引、激励、发展和留住一支由才华横溢、积极进取的员工组成的卓越团队，以支持我们当前的产品线和未来的业务目标。为了推动创新，我们不断改进我们的人力资本管理战略，并想方设法促进公司内部的参与和增长。

我们定期将我们提供的总薪酬与行业同行进行比较，以确保我们为员工和潜在的新员工提供具有竞争力的薪酬和福利方案。我们股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励选定的人员，并为我们的员工提供参与我们的员工股票购买计划的机会，以通过激励这些人尽其所能实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。我们努力建立一个多元化的环境，让我们的员工能够茁壮成长，并激发出非凡的贡献以及专业和个人发展，以实现我们的愿景，成为能够对患者生活产生革命性影响的领先疼痛管理公司。我们业务的成功从根本上与我们员工的福祉、健康和安全有关。为了保护员工的健康和安全，我们从新冠肺炎爆发的最早迹象就采取了积极主动的行动，包括在我们的设施实施社交距离政策，为远程工作安排提供便利，要求提供疫苗接种证明或可接受的豁免，以及实施员工旅行限制。

随着我们的成长和发展，我们计划继续努力吸引、留住和激励我们的员工。

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法律诉讼

我们可能会不时卷入各种法律程序，包括在正常业务过程中可能出现的法律程序。

赛诺菲-安万特美国有限责任公司和Hisamitsu America，Inc.诉讼

2021年2月23日，我们向美国加利福尼亚州北区地区法院提起诉讼，起诉两家OTC利多卡因贴片产品制造商赛诺菲-安万特美国有限责任公司和Hisamitsu America，Inc.，指控其中包括虚假和欺骗性广告以及这些公司根据《兰汉姆法案》和加利福尼亚州法律对其各自的OTC贴片产品进行不正当竞争(赛诺菲-安万特和Hisamitsu诉讼)。除其他救济外，这起诉讼还寻求损害赔偿和禁令，禁止被告继续对其各自的OTC利多卡因贴片产品做出虚假或误导性的事实陈述。被告提出了驳回动议，这略微缩小了我们的索赔范围，但法院在很大程度上驳回了这些动议。发现正在进行中。此案目前定于2023年7月24日开庭审理。我们不能对这件事的结果或时间做出任何预测。

前雇员诉讼

2021年3月12日，我们向特拉华州衡平法院提起诉讼，指控麦晋桁违反了他与我们之间的竞业禁止协议、违反了受托责任以及Virpax对该竞业禁止协议的侵权行为(“前员工诉讼”)。麦晋桁是Scilex Pharma的前总裁，以及Virpax制药公司(“Virpax”)。除其他救济外，这起诉讼还寻求损害赔偿和禁制令，禁止麦晋桁进一步违反他的竞业禁止协议，并禁止Virpax对麦晋桁的竞业禁止协议进行严格干预。该案审理时间为2022年9月12日至2022年9月14日。审后简报和结案陈词已经结束，案件正在提交法院。我们不能对这件事的结果或时间做出任何预测。

ZTlido专利诉讼

2022年6月22日，我们向美国佛罗里达州南区地区法院起诉Aveva Drug Delivery Systems，Inc.、Apotex Corp.和Apotex，Inc.(统称为Apotex)(以下简称ZTlido专利诉讼)，指控侵犯了涵盖ZTlido的某些Orange Book上市专利(简称ZTlido专利)。ZTlido专利诉讼是在Apotex根据《哈奇-瓦克斯曼法案》规定的程序提交ANDA之后发起的。Apotex的ANDA寻求批准在ZTlido专利到期之前销售ZTlido的仿制药版本，并声称ZTlido专利是无效的、不可强制执行的和/或没有受到侵犯。除其他救济外，我们正在寻求一项命令，即FDA对Apotex的ANDA的任何批准的生效日期不得早于Orange Book中所列主张的专利的到期日期，其中最晚的专利将于2031年5月10日到期，并寻求法院认为适当的进一步和其他救济。Apotex有30个月的停售期，在此期间不得销售ZTlido的仿制药。有效期不应早于2024年11月11日到期。ZTlido专利诉讼的审判尚未安排。我们不能对这件事的最终结果或时间做出任何预测。

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我们的企业历史

Legend Scilex于2019年2月在特拉华州注册成立，目的是进行公司重组。于2019年3月18日，Legacy Scilex与Sorrento及Scilex Pharma已发行股本持有人订立出资及贷款协议，根据该协议，Legacy Scilex收购Scilex Pharma 100%已发行股本以换取Legacy Scilex普通股股份(该等交易为“出资”)。根据《出资和贷款协议》，Sorrento以应付票据的形式向Legacy Scilex提供了一笔初始本金为1,650万美元的贷款，这笔贷款用于为收购Semnur提供资金。同时，Legacy Scilex与Semnur、Sigma Merge Sub，Inc.、Legacy Scilex之前的全资子公司Fortis Advisors LLC(仅作为Semnur股权持有人的代表)以及Sorrento就有限目的订立了合并协议和计划(经修订的“Semnur合并协议”)。根据Semnur合并协议，Sigma Merge Sub，Inc.与Semnur合并并并入Semnur(该交易为“Semnur合并”)，Semnur在Semnur合并后仍作为Legacy Scilex的全资子公司。作为出资和Semnur合并的结果，Scilex Pharma和Semnur成为Legacy Scilex的全资子公司。在出资和Semnur合并之前，Legacy Scilex的业务是通过Scilex Pharma进行的，Scilex Pharma成立于2012年9月。Semnur成立于2013年6月。

我们是2012年JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)中定义的“新兴成长型公司”。作为一家新兴成长型公司，我们有资格获得适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括但不限于，不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及减少关于高管薪酬的披露义务。

美国证券交易委员会备案文件的网站访问

我们向美国证券交易委员会提交年度、季度和特别报告、委托书和其他信息。美国证券交易委员会在http://www.sec.gov设有一个互联网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及其他有关以电子方式向美国证券交易委员会提交文件的发行人的信息，包括SCILEX。我们有一个互联网网站www.scilexholding.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不构成本报告的一部分。我们以电子方式将信息存档或提供给美国证券交易委员会后，将在合理可行的范围内尽快通过我们的互联网网站免费提供我们的10-K年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及根据1934年证券交易法(以下称“交易法”)第13(A)或15(D)节提交或提供的报告的修订版。

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第1A项。风险因素。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在做出投资决定之前，您应该仔细考虑下面描述的风险，然后再决定是否投资我们的普通股。在您决定购买我们的证券之前，除了上述“关于前瞻性陈述的告诫”中讨论的风险和不确定性外，您还应仔细考虑本文所述的具体风险。如果这些风险中的任何一项实际发生，可能会对我们的业务、财务状况、流动性和运营结果造成实质性损害。因此，我们证券的市场价格可能会下跌，你可能会损失你的全部或部分投资。此外，下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性可能会变得重大，并对我们的业务产生不利影响。

风险因素摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险的主要因素的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。在对我们的普通股做出投资决定之前，可以在下面找到对本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的更多讨论，并且应该仔细考虑本年度报告中的其他信息，以及本年度报告中的其他信息和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件。

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

与我们的商业运营和产品开发相关的风险

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与我们的业务和运营相关的风险

与我们的知识产权有关的风险

与政府监管有关的风险

与我们与索伦托的关系有关的风险

与我们普通股所有权相关的风险

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与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

我们目前是一家单一的商业产品公司，严重依赖ZTlido的商业成功，我们可能无法产生足够的收入来支持我们的运营。

ZTlido是我们唯一获准商业销售的产品，我们完全依赖于其销售来创造收入。2018年2月，我们获得监管部门的批准，ZTlido用于缓解与PHN相关的神经病理性疼痛，这是带状疱疹后神经疼痛的一种形式，我们于2018年10月开始在美国商业化ZTlido。因此，很难评估我们目前的业务，也很难预测我们未来的前景。我们不能保证ZTlido将获得医生、医疗保健支付者、患者和医疗界的市场接受，这对我们的商业成功至关重要。我们从事商业活动的经验有限，与医生、医院和付款人的关系也有限。市场对ZTlido的接受程度取决于许多因素，包括：

为了成功地将ZTlido商业化，我们将需要扩大我们的营销努力，以发展新的关系和扩大现有的关系。医生可能会出于各种原因决定不开ZTlido，包括可用产品的变化、负面宣传、感知的安全问题、ZTlido的保险或报销不足或使用其他方开发的产品，所有这些情况都不是我们所能控制的。对ZTlido的需求增长可能不会像我们预测的那么快，我们可能无法将收入增加到我们目前预期的水平。即使我们成功地提高了ZTlido的市场接受度，维持并建立了与医生的关系，我们也可能无法达到或维持一定的盈利水平。

我们有效推广ZTlido的能力还将取决于定价和成本效益，包括我们以具有竞争力的价格生产的能力。此外，我们教育医疗界和第三方付款人了解ZTlido的好处的努力可能需要大量资源，可能会受到FDA关于产品推广的规则和政策的限制，而且可能永远不会成功。

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我们的经营历史有限，自成立以来一直蒙受重大亏损。我们预计，在可预见的未来，我们将继续蒙受损失。

我们的运营历史有限。在2019年3月之前，我们的业务是通过Scilex Pharma进行的，该公司成立于2012年9月，现在是我们的全资子公司。2019年3月，我们进行了公司重组，并收购了成立于2013年6月的Semnur。自成立以来，我们一直专注于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、确定潜在的非阿片类止痛治疗候选药物、对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验，以及建立研发和制造合作。到目前为止，我们的所有收入都来自ZTlido的销售，我们预计至少在短期内，ZTlido的销售将占我们所有收入的比例。作为一家公司，我们相对较短的经营历史使我们对未来成功和生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。

对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并存在重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的效果或可接受的安全状况，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们将遇到早期生物制药公司在快速发展的领域经常遇到的风险和困难，而我们还没有表现出成功克服这些风险和困难的能力。我们执行业务模式并创造收入的能力取决于许多因素，包括我们的能力：

如果我们不能成功地执行上述任何一项，我们的业务可能就不会成功或盈利。

自成立以来，我们发生了巨大的净亏损，截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度净亏损分别为2340万美元、8840万美元和4750万美元。截至2022年12月31日，我们有一个

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累计赤字约3.759亿美元。在可预见的将来，我们预计与ZTlido和GLOPERBA的商业化以及我们的候选产品SP-102(10毫克地塞米松磷酸钠粘性凝胶)(“SEMDEXA”)、SP-103(利多卡因外用系统)5.4%(“SP-103”)和SP-104(4.5毫克低剂量盐酸纳曲酮延迟释放胶囊)(“SP-104”)的研发将继续产生重大支出。我们预计，由于SEMDEXA的关键3期试验完成、SP-103的2期临床试验和SP-104的多个1期试验开始，我们的费用将大幅增加。因此，我们预计在可预见的未来将出现巨额亏损，可能永远不会盈利。

我们在开发新的生物制药产品时会受到风险的影响，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。我们未能实现并保持盈利，可能会削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。

此外，由于Vickers在业务合并完成前是一家空壳公司，我们目前没有资格在S-3表格上使用简短的注册声明，并且将没有资格提交这样的注册声明，其中包括自2022年11月17日我们提交当前的Form 8-K报告披露我们不再是空壳公司以来至少12个日历月已经过去。我们不能使用S-3表格可能会严重削弱我们筹集必要资本来运营我们的业务和推进我们的产品开发计划的能力。如果吾等在无法使用Form S-3的期间内寻求通过登记发售进入资本市场，吾等可能需要在发售开始前公开披露建议发售及其重要条款，我们可能会因美国证券交易委员会审阅Form S-1登记声明而导致发售过程延迟，以及我们可能会招致增加的发售和交易成本及其他考虑因素。在正式开始发行之前披露公开发行可能会给我们的股价带来下行压力。如果我们无法通过注册发行筹集资金，我们将被要求以私募方式进行股权融资交易，这可能会受到定价、规模和其他根据纳斯达克上市规则施加的限制，或者寻求其他资金来源。

我们可能被要求就SEMDEXA的开发和商业化向Semnur的前股东支付里程碑式的付款，如果获得批准，这可能会对SEMDEXA的整体盈利能力产生不利影响。

根据吾等与Semnur、Sigma Merger Sub，Inc.、我们之前的全资附属公司Fortis Advisors LLC(仅代表Semnur股权持有人或Semnur股权持有人)及Sorrento订立的协议及合并计划的条款，吾等有责任向Semnur股权持有人支付总额高达2.8亿美元的或有现金代价，以达致若干里程碑。在获得任何Semnur产品的保密协议的第一次批准后，将支付4000万美元，其中包括SEMDEXA。额外付款将在塞姆努尔产品的某些累计净销售额实现后支付，如下所示：

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如果获得批准，这些里程碑式的义务可能会给我们带来大量额外成本，转移我们业务其他方面的资源，并对SEMDEXA的整体盈利能力产生不利影响。我们可能需要获得额外的资金来满足这些里程碑式的付款，并且不能确保任何额外的资金，如果需要，将以对我们有利的条款提供，或者根本没有。

我们将需要大量的额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将大幅增加我们的支出，以继续我们的ZTlido和GLOPERBA的商业化努力，推进我们当前候选产品的开发，并推出任何我们获得监管部门批准的候选产品并将其商业化。此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。我们还需要额外的资本来支付我们的其他运营费用和资本支出。

截至2022年12月31日，我们的现金和现金等价物约为220万美元，累计赤字约为3.759亿美元。我们未来所需拨款的数额和时间，将视乎很多因素而定，其中一些因素并非我们所能控制，包括但不限于：

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在我们能够产生可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、政府合同或其他战略交易来为我们的业务融资。我们不能确定，如果需要，任何额外的资金都会以对我们有利的条款提供，或者根本不会。任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，任何额外的股权或与股权相关的融资可能会稀释我们的股东，如果有债务或股权融资，可能会使我们受到限制性契约和巨额利息成本的影响。如果我们通过与第三方合作或战略联盟筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、未来收入来源、研究计划或技术的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们以可接受的条件筹集额外资金的努力不成功，我们可能被要求大幅减少或停止我们的业务。

我们经常性的运营亏损、负现金流和巨额累计净亏损令人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。

在题为“流动资金和持续经营在这份Form 10-K年度报告的其他部分包括的我们的综合财务报表中，我们披露，人们对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力有很大的怀疑。此外，我们的独立注册会计师事务所在其截至2022年12月31日和截至2022年12月31日的年度综合财务报表的报告中包含了一段说明性段落，其中指出，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大的疑问。我们的营运资本为负数，并已蒙受重大营运亏损及营运现金流为负，预计在可预见的未来将继续蒙受亏损。此外，截至2022年12月31日，我们的累计赤字约为3.759亿美元，截至2021年12月31日，我们的累计赤字约为3.526亿美元。这些情况使人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。我们的合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。

我们成为一家盈利运营公司的能力取决于我们创造收入和获得足够资金以完成我们的开发和商业化活动的能力，以及实现足以支持我们成本结构的收入水平。我们计划获得更多资源，通过额外的债务和股权融资，为我们目前计划的业务和支出提供资金。我们的计划在很大程度上取决于ZTlido未来销售的成功，ZTlido仍处于商业化的早期阶段，并取决于我们对ZTlido的营销是否成功，以及我们是否有能力以与我们商业计划一致的条款获得更多付款合同。如果我们不能获得足够的资金，我们的财务状况和经营结果将受到重大和不利的影响，我们可能无法继续经营下去。未来的财务报表可能会披露对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力的重大怀疑。如果我们寻求额外的资金来资助我们未来的商业活动，而且仍然存在很大的疑问

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如果我们有能力继续经营下去，投资者或其他融资来源可能不愿以商业上合理的条款或根本不愿意向我们提供额外资金。

我们发现财务报告的内部控制存在重大缺陷。任何重大缺陷都可能导致我们无法及时、准确地报告我们的财务结果，或导致我们的财务报表出现重大错报。

在对截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的综合财务报表进行审计时，我们发现了财务报告内部控制的设计和操作中的控制缺陷，这构成了一个重大弱点。重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。

于截至2022年及2021年12月31日止年度，我们对财务报告的内部控制发现的重大弱点与收入、业务合并、债务及衍生工具负债方面的控制活动无效有关，原因是缺乏足够的会计资源及相关经验及技术专业知识，以有效执行对某些判断及技术会计领域的控制。由于重大缺陷，我们聘请了额外的会计人员，并正在实施补救措施，包括但不限于，对会计和财务资源需求进行全面评估，聘请Scilex具有足够会计专业知识的其他人员，以提高我们审查控制和监督活动的运营效率，并酌情利用外部会计专家。任何潜在的重大错误陈述都已被识别并更正为适用期间的审计调整，并在本年度报告中以Form 10-K的形式适当地反映在我们的财务报表中。我们于2022年5月在Legacy Scilex聘请了一位新的首席财务官，她因业务合并的结束而成为公司的首席财务官。此外，我们希望聘请更多具有会计专业知识的人员，并利用外部会计专家。

未来，为了妥善管理我们对财务报告的内部控制，我们可能需要采取额外的措施来进一步增加我们的财务资源，我们不能确定我们已经采取和预期采取的改善内部控制的措施是否足以确保我们的内部控制仍然有效，并消除未来可能出现或发现其他重大弱点或缺陷的可能性。如果我们未来在内部控制方面遇到重大弱点或不足，而不能及时纠正，我们在美国证券交易委员会规则和表格规定的时间段内准确记录、处理、汇总和报告财务信息的能力将受到不利影响。任何此类失败都可能对我们普通股的市场价格和交易流动性产生负面影响，导致退市，导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，使我们受到民事和刑事调查和处罚，并总体上对我们的业务和财务状况产生重大和不利影响。

如果我们在财务报告的内部控制中发现未来的重大弱点，或未能满足上市公司对我们的要求，包括萨班斯-奥克斯利法案的要求，我们可能无法准确地报告我们的财务结果，或在法律或证券交易所法规要求的时间范围内报告它们。未能遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条也可能使我们受到制裁或美国证券交易委员会或其他监管机构的调查。如果未来存在或发现更多重大弱点，而我们无法补救任何此类重大弱点，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到影响。

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与我们的商业运营和产品开发相关的风险

我们从独家或单一来源的供应商和制造商那里获得ZTlido的商业供应、我们候选产品的临床供应以及我们候选产品所使用的某些原材料。如果这些供应商或制造商中的一个失去，或任何这样的供应商或制造商未能遵守FDA的规定，我们可能无法以商业合理的条款找到替代来源，或者根本找不到替代来源。

我们依赖多家独家或单一来源的供应商和制造商，包括：

根据产品开发协议和商业供应协议，我们向大石和伊藤忠独家授权ZTlido和SP-103(统称“产品”)的制造和供应。在某些情况下，Oishi和Itochu有权终止《产品开发协议》和《商业供应协议》，其中包括：(1)如果我们严重违反协议并且违约行为不可纠正，或者如果违约行为是可以补救的并且我们未能在发出要求补救的通知后180天内纠正此类重大违约行为；(2)如果在《产品开发协议》和《商业供应协议》期限内的任何时候，市场条件是：(A)我们的ZTlido和SP-103的总净利润在连续四个季度或更长时间内等于或低于我们ZTlido和SP-103净销售额的5%，或者(B)ZTlido和SP-103的经济可行性受到重大影响，文件和大量信息表明，任何外部情况被认为对各方不利，一方面是我们，另一方面是大石和伊藤忠商事，双方经过30天的诚意协商后，仍不能解决上述(A)和(B)项下的关切；以及(3)我们破产或为债权人利益而转让的情况。截至本年度报告Form 10-K的日期，我们ZTlido和SP-103的净利润还没有超过净销售额的5%。因此，大石和伊藤忠有权终止《产品开发协议》和《商业供应协议》。截至本年度报告10-K表格的日期，大石和伊藤忠商事均未行使其解约权。如果产品开发协议和商业供应协议终止, 我们将无法获得ZTlido和SP-103所依赖的知识产权和专有制造工艺。

根据Genzyme供应协议，我们依赖Genzyme来满足我们对SEMDEXA辅料之一玻璃酸钠的临床和商业供应需求。在某些情况下，Genzyme有权终止《供应协议》，包括但不限于：(1)如果我们严重违反协议，并且未能在书面通知后30天内纠正此类违反行为；(2)如果我们停止开发SEMDEXA，或者我们没有在2020年1月1日之前申请SEMDEXA的监管批准；或(3)如果Genzyme出于经济或战略原因决定停止在其工厂生产产品，并向我们提供24个月的通知。我们到2020年1月1日还没有为SEMDEXA申请监管批准，我们只知道该辅料的供应商数量有限。根据前述第(3)款，Genzyme已通知我们其有意终止自2024年5月31日起生效的Genzyme供应协议。虽然我们目前正在寻找和认证新的供应商，以满足我们的临床和商业供应

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对透明质酸钠的要求我们可能无法以商业上合理的条件找到透明质酸钠的替代供应商。

根据Lifecore主服务协议，我们依赖Lifecore生产SEMDEXA的临床用品。在某些情况下，LifeCore有权终止Lifecore主服务协议，包括但不限于：(1)如果我们严重违反协议，并且未能在书面通知的30天内纠正此类违反；(2)如果我们(A)破产，(B)停止作为持续企业运作，(C)被判有罪或承认违反与任何一方的业务相关的任何法律，或(D)从事任何严重损害与SEMDEXA相关的商誉或严重损害终止方的商标或商号的行为；(3)如果我们未能在30天的书面通知后支付逾期发票，或(4)如果我们拒绝或未能回应Lifecore提出的重大变更，而该变更不会改变Semnur在其产品规格中书面和批准的验收标准。如果Lifecore决定终止Lifecore主服务协议，可能很难找到符合商业合理条款的替代制造商，或者根本就很难找到替代制造商。

根据Tulex主服务协议和Tulex工作说明书，我们依赖Tulex开发、测试和制造SP-104的临床用品。在某些情况下，Tulex有权终止Tulex主服务协议，包括但不限于：(1)如果我们严重违反协议或工作说明书，并且未能在收到违约通知后15天(或适用的工作说明书中明确规定的其他时间段)内纠正此类违反行为，或(2)如果我们发生破产、破产、重组、清算或接管，或未能在提起此类诉讼之日起10天内撤销任何破产、破产、重组、清算或接管程序。此外，我们可以(A)在30天前书面通知Tulex，或(B)在Tulex解散或控制权发生变化的情况下，在书面通知后立即终止协议或任何工作说明书。如果Tulex主服务协议或工作说明书终止，我们可能无法以商业合理的条款找到替代制造商和供应商。

此外，我们的第三方供应商和制造商使用的制造设施必须继续符合FDA的规定，并接受定期宣布或未宣布的检查。我们对第三方供应商和制造商维持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限。如果我们的第三方供应商和制造商未能遵守FDA的规定，FDA可能不会授权在这些工厂生产我们的产品和候选产品，我们可能无法及时或根本无法找到替代生产设施。如果这些第三方不遵守适用的法规，可能会对我们施加制裁，包括临床扣留、罚款、禁令、进口扣留、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或召回我们的产品、运营限制和刑事起诉。

此外，我们的候选产品可能会与其他候选产品和产品竞争制造设施和其他供应。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。此外，在我们的候选产品获得批准之前，我们需要确定一家合同制造商，该制造商能够以商业规模生产我们的产品，并且能够成功地完成FDA批准前的检查和其他卫生当局的检查。在我们需要这种能力和能力的时候，我们可能无法与这些制造商或供应商达成协议。

如果我们ZTlido的商业供应、我们候选产品的临床供应以及我们候选产品中使用的某些原材料中断或延迟，则不能保证替代来源可以用作

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如果有的话，保证有足够的替代产品，或者供应条件对我们有利。任何供应中断都可能影响ZTlido的盈利能力以及SEMDEXA、SP-103和SP-104的开发。

我们依赖于单一的第三方物流配送提供商，红衣主教健康105，直到最近，它也是我们唯一的客户。

我们目前依靠红衣主教健康105作为ZTlido在美国的第三方物流配送供应商。红衣主教健康105还代表我们提供以下服务：客户服务、信用检查、发票、退款、分销商服务费、政府报告、客户退货、应收账款、库存控制、产品安全(DSCSA系列化)查询和召回协助。在截至2020年12月31日、2021年和2022年第一季度的年度内，红衣主教健康105是我们唯一的客户，对红衣主教健康105的销售额代表了我们在这些时期的所有净收入。随着我们继续扩大ZTlido的商业化，我们在2022年第二季度将我们的直接分销网络扩大到全国和地区分销商和药店。从2022年4月1日开始，我们开始直接向三家大型分销商McKesson、Cardinal Health 110和amerisourceBergen以及许多药店销售ZTlido。如果我们无法与红衣主教健康105(或我们三大分销商中的任何一家)保持良好的关系，我们预计我们的收入将下降，我们的业务将受到损害。我们可能无法控制将ZTlido交付给经销商的时间，而作为我们唯一的第三方物流提供商，红衣主教健康105的任何财务不确定性或关键物流员工的流失，都可能对我们的销售产生负面影响。

我们已停止使用红衣主教健康105提供的“头衔模式”服务，但预计红衣主教健康105将继续为我们提供其他第三方物流服务。上述分销渠道的任何中断都会对我们的业务、财务状况和经营业绩造成不利影响。

如果我们不能实现与伊藤忠商事和大石的产品开发协议中的某些里程碑，我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。

我们现有的某些许可和供应协议对我们施加了各种里程碑和其他义务。例如，根据我们与伊藤忠商事和大石的产品开发协议，如果我们的ZTlido和SP-103的净利润总额连续四个季度或更长时间等于或低于我们ZTlido和SP-103净销售额的5%，如果双方在30天的真诚谈判后仍不能解决问题，伊藤忠商事和大石有权终止产品开发协议。截至本年度报告Form 10-K的日期，我们ZTlido和SP-103的净利润还没有超过净销售额的5%。因此，大石和伊藤忠有权终止《产品开发协议》和《商业供应协议》。截至本年度报告10-K表格的日期，大石和伊藤忠商事均未行使其解约权。

如果我们未能达到产品开发协议下的里程碑，我们可能会失去我们的独家经营权，或者交易对手可能有权终止协议，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们依靠第三方进行临床试验，并打算依靠第三方进行我们未来的所有临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责、未能遵守适用的监管要求或在预期的最后期限内完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准。

我们目前没有能力独立进行任何临床试验。FDA和其他司法管辖区的监管机构要求我们遵守法规和标准，通常称为GCP要求

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进行、监测、记录和报告临床试验结果，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验对象充分了解参与临床试验的潜在风险。我们依赖医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方，如合同研究机构(“CRO”)，以适当和及时的方式对我们的候选产品进行符合GCP的临床试验。虽然我们对他们的活动有协议，但我们只控制他们活动的某些方面，对他们的实际表现影响有限。与我们签约执行符合GCP标准的临床试验的第三方在这些研究和试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。这些第三方不是我们的员工，除了我们与这些第三方的合同施加的限制外，我们控制他们投入我们项目的资源的数量和时间的能力有限。尽管我们依赖这些第三方进行符合GCP标准的临床试验，但我们仍有责任确保我们的每一项临床试验都按照我们的研究计划和方案以及适用的法律法规进行，并且我们对CRO的依赖不会解除我们的监管责任。对于在我们的临床前研究和临床试验中进行的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到警告信或执法行动，其中可能包括最高达刑事起诉的民事处罚。

与我们签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药物开发活动。我们面临CRO可能未经授权披露或侵权、挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权的风险，这可能会减少我们的商业秘密和知识产权保护，并允许我们的潜在竞争对手访问和利用我们的专有技术。

此外，这些第三方中的任何一方都可能终止与我们的合同关系或无法履行其合同义务。如果进行我们临床试验的第三方未充分履行其合同职责或义务，遇到重大业务挑战、中断或故障，未在预期截止日期前完成、终止与我们的协议或需要更换，或者他们获得的数据的质量或准确性因他们未能遵守我们的协议或GCP而受到影响，或由于任何其他原因，我们可能需要与替代第三方达成新的安排。这可能是困难、昂贵或不可能的，我们的临床试验可能需要延长、推迟、终止或重复。因此，我们可能无法及时获得监管部门的批准或成功商业化，或者根本无法为适用的候选产品获得批准。我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

我们未来可能会与第三方进行合作、许可安排、合资企业或战略联盟，这些合作或战略联盟可能不会导致开发具有商业可行性的产品或产生可观的未来收入。

我们的业务在很大程度上依赖于大石和伊藤忠商事授权的知识产权。在我们正常的业务过程中，我们可能会进行合作、额外的许可内安排(例如，罗密格协议)、合资企业或战略联盟，以开发拟议的产品和寻求新的市场。

提议、谈判和实施合作、许可安排、合资企业、战略联盟或伙伴关系可能是一个漫长而复杂的过程。其他公司，包括那些拥有更多财务、营销、销售、技术或其他业务资源的公司，可能会与我们竞争这些机会或安排。我们可能不会及时、以符合成本效益的方式、以可接受的条款或根本不确定、确保或完成任何此类交易或安排，也可能无法实现任何此类交易或安排的预期收益。

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此外，对于当前和未来的合作，我们可能无法对交易或安排行使唯一决策权，这可能会造成决策陷入僵局的潜在风险，并且我们的合作者可能具有与我们的商业利益或目标不一致或可能变得不一致的经济或商业利益或目标。可能会与我们的合作者产生冲突，例如关于实现业绩里程碑的冲突，或对任何协议下重要术语的解释，例如与合作期间形成的财务义务或知识产权所有权或控制权有关的术语。如果与我们当前或未来的合作者发生任何冲突，他们可能会出于自身利益行事，这可能与我们的最佳利益背道而驰，他们可能会违背他们对我们的义务。此外，我们对我们当前的合作者或任何未来的合作者投入到我们的合作者或我们未来的产品上的资源的数量和时间的控制有限。我们与我们的合作者之间的纠纷可能会导致诉讼或仲裁，这将增加我们的费用并转移我们管理层的注意力。此外，该等交易及安排属合约性质，并可根据适用协议的条款终止或解散，在此情况下，吾等可能不会继续拥有与该等交易或安排有关的产品权利，或可能需要以溢价购买该等权利。

临床试验的延迟可能会导致我们的成本增加，并推迟我们获得商业批准和产生额外收入的能力。

在获得销售我们的候选产品的市场批准之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品对其预期适应症的安全性和有效性。临床测试既昂贵又耗时，而且结果不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

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如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或FDA暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类主管部门可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照法规要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA对临床试验操作或试验地点的检查导致临床暂停、不可预见的安全问题或不良反应、参与者面临不可接受的健康风险、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以适应这些变化。修正案可能要求我们将我们的临床试验方案重新提交给IRBs进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

如果我们在测试或营销审批方面遇到延误，我们的产品开发成本将会增加。FDA和其他监管机构可能会根据经验和增加的

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随着时间的推移，知识。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或其他更改，我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。我们不知道我们的任何临床试验，包括我们计划的SP-103、SP-104和SEMDEXA临床试验，是否将按计划开始或继续，是否需要重组或将如期完成，或者根本不需要。我们可能没有必要的能力，包括足够的人员配备，来成功管理我们启动的任何临床试验的执行和完成，从而导致我们及时或根本没有为我们的候选产品获得营销批准。重大的临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力。

我们面临新冠肺炎疫情带来的潜在业务中断和相关风险，可能对我们的业务、财务状况和运营业绩产生实质性不利影响。

2019年12月，一种新的冠状病毒株，或称SARS-CoV-2，据报道在武汉出现，中国。SARS-CoV-2是导致新冠肺炎的病毒。新冠肺炎疫情已发展成为一场全球大流行，影响到世界各国。金融市场一直在经历极端的波动，这可能会导致全球可用流动性的收缩，因为信贷市场的重要部分对这种发展做出了反应。大流行可能会导致企业和消费者信心下降。新冠肺炎在全球范围内的爆发持续快速演变。因此，企业关闭或限制了运营，旅行也受到了限制。新冠肺炎可能会在多大程度上影响我们的业务、临床试验和ZTlido的销售将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法有把握地预测，例如疾病及其变种的最终地理传播、疫情爆发的持续时间、美国和其他国家/地区的旅行限制和社会距离、企业关闭或业务中断，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。

我们正在监测新冠肺炎爆发的潜在影响，如果新冠肺炎或令人担忧的变种继续在全球传播，包括在美国，我们可能会遇到可能严重影响我们候选产品开发的中断，包括：

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对于与新冠肺炎或其他传染病有关的隔离、安置或类似的政府命令，或认为可能会发生此类命令、关闭或其他业务运营限制的情况，可能会影响到美国及其他国家/地区的第三方供应商人员，或者材料的可获得性或成本，从而扰乱我们的供应链，我们概不负责。任何材料制造供应中断都可能对我们进行持续和未来研究和测试活动的能力产生不利影响。例如，我们的商业供应ZTlido和临床供应的SP-103仅从日本的Oishi和Itochu获得。新冠肺炎疫情可能会导致ZTlido的采购和发货延迟，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。

2021年9月24日，更安全的联邦劳动力特别工作组发布了执行14042号行政命令的书面指导，该行政命令于2021年9月9日由总裁·拜登签署。一些联邦法院已经发布命令，要求执行行政命令，其中包括在全国范围内执行的命令。因此，政府表示，目前不会采取行动执行行政命令的要求。作为一家联邦承包商，我们已要求我们的所有员工以及进入我们美国建筑和某些其他地点的承包商在2021年12月8日之前全面接种新冠肺炎疫苗，但有残疾和宗教豁免。尽管政府采取不采取行动的立场，但我们继续遵守行政命令。由于接种疫苗的人员短缺，劳动力市场紧张，招聘新员工受到限制，以及难以留住和确保接种疫苗的员工，我们可能会遇到劳动力短缺的问题，所有这些都可能对我们的业务和运营产生负面影响。

新冠肺炎的传播在全球范围内造成了广泛的影响，可能会对公司的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但一场大范围的流行病可能会导致全球金融市场严重混乱，这可能在未来对我们的流动性造成负面影响。此外，新冠肺炎的传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生重大影响。

此外，新冠肺炎在全球的持续传播可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，包括但不限于我们的制造和供应链、销售和营销努力、ZTlido的销售、差旅以及员工的健康和可用性，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测我们的候选产品何时或是否会获得监管部门的批准，批准的范围可能比我们寻求的更窄。

在适当的监管机构审查和批准产品候选之前，我们不能将我们的候选产品商业化。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州和地方法律法规的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准。即使我们的候选产品符合

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临床试验中的安全性和有效性终点，监管部门可能无法及时完成其审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会召开会议，建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，在产品开发、临床试验和监管审查过程中，由于未来立法或行政行动的额外政府监管，或者监管机构政策或数据要求的变化，我们可能会遇到延迟或拒绝。

即使我们获得了监管部门的批准，FDA可能会批准一种候选产品的适应症比要求的更有限，或者他们可能会以狭窄的适应症、警告或REMS的形式施加重大限制。FDA可能要求标签包括与使用条件有关的预防或禁忌症，或者可能根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准。此外，FDA可能不会批准对我们的候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

此外，如果任何临床试验的结果不是决定性的，或者如果与我们的候选产品相关的安全问题或严重不良事件，我们可以：

我们可能会发现很难在我们的临床试验中招募或维护患者，这可能会推迟或阻止我们继续进行候选产品的临床试验。

确定并使患者有资格参与我们候选产品的任何临床试验对我们的成功至关重要。任何临床试验的时间都取决于我们招募患者和完成所需随访期的能力。如果患者由于不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验或其他原因而不愿参与我们的临床试验，则招募患者、进行试验和可能获得监管批准的时间表可能会推迟。如果患者退出临床试验或没有完成所需的监测期，我们也可能会遇到延误。这些延迟可能会导致成本增加、延迟推进我们的候选产品、延迟测试我们候选产品的有效性或完全终止临床试验。

患者入选受到许多因素的影响，包括：

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我们目前计划评估我们的候选产品的条件是常见的，但我们临床试验的资格标准限制了可用的试验参与者池。例如，我们现已完成的治疗坐骨神经痛的SEMDEXA第三阶段临床试验由于降低安慰剂效应和新冠肺炎影响的选择性资格标准而出现延迟，并且可能在我们其他计划的临床试验的登记中遇到类似的问题。

此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少可供其使用的患者数量和类型，因为一些选择参加我们试验的患者可能会选择参加由竞争对手进行的试验。我们可能会在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。

我们候选产品的目标患者人群的发病率和流行率是基于估计和第三方来源。如果我们的候选产品的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入和实现盈利的能力可能会受到实质性的不利影响。

我们定期根据各种第三方来源和内部生成的分析，对我们的候选产品的目标患者群体的发病率和流行率进行估计，并将这些估计用于制定有关我们的产品开发战略的决策，包括获取或授权候选产品，以及确定在临床前研究或临床试验中重点关注的适应症。

这些估计可能不准确，或者基于不准确的数据。例如，总的潜在市场机会将取决于医学界和患者的接受程度、药品定价和报销等。潜在市场的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受我们的候选产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

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我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能比我们更快或更成功地发现、开发或商业化产品。

生物技术和制药行业的特点是竞争激烈，技术进步迅速。此外，疼痛管理市场和其他相关市场的竞争也很激烈。

ZTlido和我们的候选产品SP-103面临并可能面临来自处方药和仿制利多卡因贴片的竞争，包括利多皮姆®此外，SP-103如果获得批准，将很可能与各种阿片类止痛药、非甾体抗炎药、肌肉松弛药、抗抑郁药和抗惊厥药竞争，尤其是在我们寻求批准用于急性LBP治疗的时候。

如果获得批准，SEMDEXA有可能成为FDA批准的第一个用于治疗坐骨神经痛的硬膜外类固醇产品。虽然目前没有FDA批准的硬膜外类固醇注射用于治疗坐骨神经痛，但我们知道某些非类固醇产品正在开发中。如果获得批准，SEMDEXA还将与各种阿片类止痛药、非甾体抗炎药、肌肉松弛药、抗抑郁药、抗惊厥药和外科手术展开竞争。手术可能包括神经阻滞和经皮神经电刺激。我们还可能面临非标签和未经批准使用品牌和非专利注射类固醇的间接竞争。

虽然目前还没有包含纳曲酮的制剂在临床开发中用于治疗纤维肌痛，但我们知道某些非阿片类药物目前处于后期阶段3流水线，其中包含两个505(B)(2)开发计划。我们的候选产品SP-104可能会面临来自这些候选产品的直接竞争。

我们预计，未来市场竞争将变得越来越激烈。我们的许多竞争对手，无论是单独或与他们的合作伙伴合作，都比我们拥有更大的研发计划和更多的财务资源，在开发候选产品和技术、进行临床前研究和临床试验、获得FDA和其他法规对候选产品的批准、制定和制造候选产品以及推出、营销和销售候选产品方面拥有显著丰富的经验。

生物技术和制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。因此，这些公司获得监管批准的速度可能比我们更快，在销售和营销他们的产品方面也可能更有效。规模较小或处于早期阶段的公司或仿制药或生物相似的制药商也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。如果我们的竞争对手成功地在独家基础上开发、收购或许可比我们目前正在开发或可能开发的任何候选产品更有效或成本更低的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。如果获得批准，我们的候选产品将面临来自商业上可用的药物以及我们竞争对手正在开发并稍后进入市场的药物的竞争。

老牌制药公司可能会投入巨资加快新化合物的发现和开发，或者授权可能会降低我们的候选产品竞争力的新化合物。因此，

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我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护、获得FDA批准或发现、开发和商业化药物，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

新获批产品的第三方付款人覆盖范围和报销状态不确定。如果未能获得或维持ZTlido、GLOPERBA或我们的候选产品的承保范围和足够的报销，如果获得批准，可能会降低我们创造产品收入的能力。

与现有和新批准的产品的第三方覆盖和补偿有关的不确定性很大。如果获得批准，ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品在国内市场的市场接受度和销售将在很大程度上取决于第三方付款人的承保范围和报销是否充分，包括政府计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)以及私人付款人医疗保健和保险计划。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。ZTlido的承保范围和报销范围因付款人而异，我们未来可能无法维持足够的承保范围和报销。

此外，从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们单独向每个第三方付款人提供使用我们产品的支持性科学、临床和成本效益数据，而不能保证将获得或应用一致的承保和充分的报销。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。此外，覆盖范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该产品的目的更有限。假设某一特定产品获得了保险，由此产生的报销率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付或共同保险。患者、医生和其他医疗保健提供者可能不太可能在适用的情况下开出、分配或使用任何经批准的产品，除非提供保险并且报销足以支付相当大一部分费用。

我们产品的市场将在很大程度上取决于能否获得第三方支付者的药物处方，第三方支付者为其提供保险和报销。被纳入这类处方的行业竞争往往会给制药公司带来下行定价压力。此外，当有成本较低的仿制药或其他替代产品可用时，第三方支付者可能会拒绝在其处方中包括特定品牌产品，或以其他方式限制患者接触品牌产品。

此外，即使我们获得了足够的报销水平，第三方支付者也会仔细审查，并越来越多地质疑产品的覆盖范围，并对收取的价格提出质疑。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对产品的价格提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销级别是多少。如果我们的候选产品无法获得保险和报销，或者范围或金额受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们可能无法实现或保持盈利。此外，对医疗产品定价的要求因国家而异。在一些外国国家，处方设备的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

我们的候选产品SEMDEXA预计是一种医生管理的可注射粘性凝胶，因此，产品本身可能无法单独报销。相反，如果SEMDEXA收到监管机构

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如果获得批准，执行医生只能因提供使用SEMDEXA的治疗或程序而获得补偿。在SEMDEXA的保险和报销分开的范围内，我们预计它将以“购买并付款”的方式出售给医生。购买和开具账单的产品必须由医疗保健提供者购买，然后才能对患者进行管理。医疗保健提供者随后必须向适用的第三方付款人(如联邦医疗保险或健康保险公司)寻求产品的报销。如果获得批准，医疗保健提供者可能不愿管理我们的候选产品，因为他们必须为购买产品提供资金，然后寻求报销，这可能低于他们的购买价格，或者因为他们不想要获得产品报销所需的额外管理负担。

此外，供应商用来为SEMDEXA开具账单的代码，如果获得批准，也可能影响报销。J代码是由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)维护的代码，是Healthcare Common Procedure编码系统的一个组成部分，通常用于报告通常不能自行给药的注射药物。我们没有针对我们的任何候选产品的特定J-Code。如果我们的候选产品获得批准，我们可以申请一个，但不能保证J-Code会被批准。如果任何候选产品都可以单独承保或报销，如果获得批准，而特定的J-Code不可用，医生将需要使用非特定的杂项J-Code来向第三方付款人开具这些医生管理的药物的账单。由于各种各样的产品可能会使用各种J代码，健康计划可能会在确定患者实际使用和开具账单的产品时遇到更多困难。这些索赔申请通常必须与其他信息一起提交并手动处理，这可能会造成索赔处理时间的延误，并增加索赔拒绝和索赔错误的可能性。

由于我们有多个计划和候选产品正在开发中，并正在寻求各种靶向适应症和治疗方法，我们可能会将有限的资源用于追求特定的候选产品，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的开发机会或候选产品。

除了我们FDA批准的产品ZTlido外，我们目前还有几个候选产品处于不同的开发阶段。我们的财务和管理资源有限。因此，我们可能会放弃或推迟追求具有潜在目标适应症或候选产品的机会，这些迹象或产品后来被证明具有比我们当前和计划中的开发计划和候选产品更大的商业潜力。

我们努力发展能够满足未得到满足或服务不足的医疗需求的候选产品，并偏爱那些具有巨大市场机会的候选产品。然而，我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品候选产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划以及其他特定适应症的未来候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的未来候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能需要通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，我们保留对这些未来候选产品的独家开发权和商业化权利会更有利。

此外，我们可能会寻求额外的许可内或获取候选产品或计划，这会给我们带来额外的风险。确定、挑选和获得有前景的候选产品需要大量的技术、财政和人力资源专业知识。这样做的努力可能不会导致实际获得或许可成功的候选产品，可能会导致我们管理层的时间和资源支出的分流，而不会产生任何好处。例如，如果我们无法确定最终导致批准产品的计划，我们可能会花费大量资本和其他资源来评估、收购和开发最终无法提供投资回报的产品。

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药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能不能预测未来的试验结果。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，部分原因是它受到严格的监管要求。FDA或其他监管机构可能不同意我们候选产品的临床试验的拟议分析计划或试验设计。他们也可能不同意我们提议的调查计划的范围。此外，我们的临床试验结果是有风险和不确定的。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。制药行业的公司在高级临床试验中由于缺乏疗效或不良安全性而遭受重大挫折的情况并不少见，尽管在早期的试验中取得了良好的结果。我们未来的临床试验结果可能不会成功。

与已完成的临床试验相比，计划中的临床试验中的任何变化都会增加该产品候选开发的风险。随着候选产品的开发从临床前到早期和后期临床试验走向批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造和给药方法，通常都会在过程中进行更改，以努力优化过程和结果。虽然这些类型的更改很常见，旨在优化后期临床试验、批准和商业化的候选产品，但此类更改存在无法实现预期目标的风险。

SEMDEXA治疗坐骨神经痛的3期试验已经完成，SP-103的2期试验于2022年第二季度开始，SP-104的多项1期试验于2022年第一季度启动。我们可能没有必要的能力，包括足够的人员配备，以成功地管理此类临床试验的执行和完成，从而导致我们及时或根本没有为我们的候选产品获得营销批准。我们的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，在未来，我们可能会决定，或者监管机构可能会要求我们在我们计划的基础上进行额外的临床试验和临床前研究。

2022年3月，我们宣布了SEMDEXA第三阶段试验的最终结果，该结果反映了主要和次要终点的成就，我们打算利用这些结果来支持寻求批准治疗坐骨神经痛的NDA提交。然而，FDA可能不同意我们的假设，并要求我们在提交保密协议之前进行额外的3期试验。我们未能充分证明我们的候选产品的安全性和有效性，将阻止获得监管部门的批准或批准，并最终阻止该产品或使用指示的商业化。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时地公布我们临床试验的临时“一线”或初步数据，这些数据是基于对当时可用数据的初步分析。我们可能完成的临床试验的初步或中期数据可能会受到这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据仍须接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据大不相同。在某些情况下，不同临床试验的安全性或有效性结果可能存在显著差异。

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同一候选产品的临床试验或临床试验地点由于多种因素，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验程序的变化和遵守情况以及临床试验参与者的辍学率。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。必须仔细管理数据披露，以符合批准前推广的限制，以及与临床试验注册和结果公布相关的法律。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，股东可能不同意我们确定的重大信息或其他适当的信息包括在我们的披露中，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定药物、产品、候选产品或我们的业务的决定、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的“顶线”数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们的临床试验可能无法证明我们可能识别和追求的候选产品的安全性和有效性的实质性证据，这将阻止、推迟或限制监管批准和商业化的范围。

在我们的任何候选产品的商业销售获得监管部门的批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的非临床研究、临床前研究和临床试验来证明适用的候选产品对于每个目标适应症都是安全和有效的。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。失败可能在临床开发过程中的任何时候发生。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构的商业化批准。

我们不能确定我们目前的临床试验或任何其他未来的临床试验是否会成功。此外，在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。此外，即使这样的临床试验成功完成，我们也不能保证FDA或类似的非美国监管机构会像我们一样解读结果，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要进行更多试验。如果FDA或类似的非美国监管机构对上市审批的支持不能令FDA或类似的非美国监管机构满意，我们可能需要花费大量资源来进行额外的试验，以支持我们的候选产品获得潜在的批准。即使获得了对候选产品的监管批准，此类批准的条款也可能限制特定候选产品的范围和用途，这也可能限制其商业潜力。

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即使我们的任何候选产品在美国获得了FDA的批准，我们也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或将其商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在任何特定的司法管辖区销售任何产品，我们必须在每个国家的基础上建立和遵守关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。

美国FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构也批准。然而，未能在一个司法管辖区获得批准，可能会对我们在其他地方获得批准的能力产生负面影响。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。如果美国临床试验的数据打算作为外国上市批准的基础，临床试验和批准的标准可能会有所不同。

审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和增加成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们开发的任何产品充分发挥市场潜力的能力将受到阻碍。

由于我们的候选产品失败，我们的业务可能会遭受声誉损害。

我们任何候选产品的失败都可能对我们的声誉产生持久的负面影响，这反过来可能会影响我们成功地与潜在交易对手达成未来许可安排或其他交易、筹集未来资本或吸引关键人员加入我们的能力。因此，我们的业务和前景将受到重大损害，我们的运营业绩和财务状况可能会受到重大影响。

ZTlido和GLOPERBA可能具有可能导致重大负面后果的不良特性，我们的候选产品可能会导致不良副作用，可能会推迟或阻止监管部门批准它们。

与药品的一般情况一样，很可能会有与ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品相关的副作用和不良事件。如果ZTlido或GLOPERBA被发现有不良副作用，可能会发生一些潜在的重大负面后果。监管部门可以撤销对该产品的批准或扣押该产品。可以对ZTlido或GLOPERBA或其任何成分的制造或营销施加限制，包括实施REMS计划，可能需要创建一份药物指南，概述分发给患者的此类副作用的风险，以及确保安全使用该产品的要素，如患者登记和对处方医生的培训和认证。这些事件中的任何一个都可能损害我们的声誉，并阻止我们实现或保持市场对ZTlido或GLOPERBA的接受。

在我们对候选产品进行的临床试验中，患者可能会经历他们的健康变化，包括疾病、伤害、不适或致命后果。通常，不可能确定正在研究的候选产品是否导致或与这些情况有关。此外，当我们在更大、更长和更广泛的临床项目中测试我们的临床产品时，或者当这些候选产品的使用变得更多时，也是可能的

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如果获得监管部门的批准，它们将广泛传播，在早期临床试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的临床试验中没有发生或未被检测到的情况，将由受试者报告。许多时候，只有在大规模的3期临床试验中对研究产品进行测试后，才能检测到副作用。

如果我们的候选产品显示这些或其他副作用的严重程度和普遍程度令人无法接受，临床试验可能会暂停或终止，FDA可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的候选产品，用于任何或所有目标适应症。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成重大损害。

ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品都很复杂，很难制造。我们可能会遇到满足监管机构要求的延迟或制造问题，从而导致我们的开发或商业化计划延迟，限制我们候选产品的供应，或以其他方式损害我们的业务。

我们目前依赖合同制造商为ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品进行制造和供应活动。制造这些候选产品需要专门为此目的设计和验证的设施，并且需要复杂的质量保证和质量控制程序。几个因素可能导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。

如果在我们供应的ZTlido、GLOPERBA或我们的候选产品中或在制造设施中发现污染，这些制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。我们可能根本无法或在及时的基础上获得更多的资源，这可能会对我们的发展时间表造成重大损害。临床试验供应的任何延迟或中断都可能推迟临床试验的完成，增加与维持临床试验计划相关的成本，并根据延迟的时间段，要求我们以额外费用开始新的临床试验或完全终止临床试验。

此外，临床试验或商业规模的大规模生产还存在风险，其中包括成本超支、工艺放大的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、cGMP合规性、批次一致性和原材料的及时可获得性。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批量故障或产品召回。批次失败或产品召回可能会导致我们推迟临床试验或产品发布，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况和运营结果。

此外，我们的制造商可能会在聘用和留住操作我们复杂的制造流程所需的经验丰富的科学、质量保证、质量控制和制造人员方面遇到困难，这可能会导致生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。我们的制造工艺或设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的生物技术公司和学术研究机构)的吸引力较低的合作伙伴，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。我们制造过程中的问题可能会限制我们满足未来潜在市场对产品的需求的能力，这可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。

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与我们的业务和运营相关的风险

如果我们无法留住我们的主要高管，可能会推迟我们的发展努力，并损害我们的业务、财务状况和运营结果。

近年来，我们行业的管理人员流失率很高。如果我们不能吸引、留住和激励关键高管来实现我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这将严重阻碍我们筹集额外资本的能力和我们实施整体业务战略的能力。特别是，我们高度依赖我们的高管，包括我们的高管Jaisim Shah，我们的首席执行官总裁和首席执行官，我们的执行主席纪万昌博士，以及我们的执行副总裁伊丽莎白·切里帕克，我们的首席财务官兼首席业务官总裁。失去这些高管的服务可能会推迟或阻碍我们产品线的成功开发、我们计划的临床试验的完成以及ZTlido和GLOPERBA的成功商业化。我们不为任何高管或其他员工投保“关键人物”保险。

由于拥有我们行业所需技能和经验的个人数量有限，生物技术和制药领域对关键高管的竞争非常激烈。与我们竞争合格人才的许多制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。它们还可能提供更多不同的机会和更好的职业晋升机会。其中一些特点对合格的候选人可能比我们提供的更具吸引力。此外，影响劳动力的法规或立法，如联邦贸易委员会公布的拟议规则，如果发布，一般会阻止雇主与雇员签订竞业禁止协议，并要求雇主撤销现有的竞业禁止协议，这可能会导致招聘和人才竞争方面的不确定性增加。此外，我们可能会经历员工离职，这是整个美国经济持续发生的“大辞职”的结果，这已经影响了就业市场的动态。新员工需要培训，需要时间才能达到最高生产率。新员工可能不会像我们预期的那样高效，我们可能无法雇佣或留住足够数量的合格员工。此外，我们在旧金山湾区开展业务，该地区有许多其他生物制药公司以及许多学术和研究机构，导致对合格人才的激烈竞争。因此，我们可能难以吸引和留住经验丰富的高管，并可能需要花费大量财政资源来招聘和留住员工。

我们可能需要扩大我们公司的规模，可能无法有效地管理我们的增长。

截至2022年12月31日，我们约有90名全职员工。我们可能需要继续扩大我们的管理、运营、销售和营销、财务和其他资源，以便管理我们的运营、临床试验、研发活动、监管申报、制造和供应活动，以及任何营销和商业化活动，包括联合促销活动。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

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我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理任何未来增长的能力，如果有的话，这可能会对我们的管理层以及我们的运营、财务和其他资源造成重大压力。我们有能力有效地管理我们的增长，这将要求我们实施和改进我们的运营、财务和管理系统，并扩大、培训、管理和激励我们的员工。这些要求可能需要雇用更多的管理人员，并由管理层发展更多的专门知识。在我们的运营、财务和管理系统没有相应增加的情况下，任何用于研究和产品开发的资源的增加都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们的保险单很贵，而且只保护我们免受一些商业风险的影响，这让我们面临着重大的未投保债务。

尽管我们努力为我们确定的可保风险获得适当的保险范围，但我们并不为我们的业务可能遇到的所有类别的风险提供保险。

保险覆盖范围正变得越来越昂贵。我们注意到保险市场上几乎所有传统公司保险领域的情况都在迅速变化。这些情况导致了更高的保费成本、更高的保单免赔额和更低的覆盖范围限制。我们可能不能以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。虽然我们维持财产、伤亡和一般责任保险，但我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的保险单明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。

我们不知道我们是否能够维持现有保险的覆盖范围。任何重大的未投保责任可能需要我们支付巨额费用，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

ZTlido和GLOPERBA的制造和营销以及我们候选产品的临床测试可能会使我们面临个人产品责任索赔、集体诉讼或诉讼，以及其他个人或大规模侵权索赔。例如，如果我们开发的任何产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。此外，如果医生没有得到充分的培训，他们可能会在患者身上滥用我们的产品，这可能会导致伤害和增加产品责任的风险。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有风险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，如果获得批准，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

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我们无法以可接受的成本和承保范围获得并维持足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们开发的任何产品的商业化。我们目前提供的产品责任保险涵盖临床试验中使用的产品，总金额为1,000万美元。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们保险的全部或部分承保范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种免赔额和免赔额，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们将不得不支付任何由法院裁决或在和解协议中谈判达成的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。此外，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受损失。

我们研发设施的任何中断都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们的主要执行办事处位于加利福尼亚州旧金山湾区。我们的设施可能会受到自然灾害或人为灾难的影响。地震具有特别重要的意义，因为我们的设施位于地震多发区。我们还容易受到其他类型灾害的破坏，包括停电、极端组织的袭击、火灾、洪水和类似事件。如果我们的设施受到自然灾害或人为灾难的影响，我们可能会被迫减少我们的运营和/或依赖第三方来执行我们的部分或全部研发活动。尽管我们相信我们有足够的保险来赔偿我们的财产损失和我们的业务因伤亡而中断，但这种保险可能不足以覆盖我们所有的潜在损失，并且可能不会继续以可接受的条件提供给我们，或者根本不能提供。未来，我们可能会选择在现有设施或新设施中扩大我们的业务。如果我们扩大我们在世界各地的制造地点，就不能保证这种扩张将在没有实施困难的情况下进行，或者根本不能保证。

我们可能寻求通过收购来发展我们的业务，但可能无法实现任何收购的预期好处，而且收购可能代价高昂且稀释。

我们的成功取决于我们不断增强和扩大产品供应的能力，以应对不断变化的客户需求、竞争压力、技术和市场压力。因此，我们可能会不时通过收购新业务和技术来扩大我们的业务和知识产权组合。我们不能保证我们将从任何收购中获得预期的好处，从而证明这笔交易是合理的。

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我们行业内对收购业务、技术和资产的竞争可能会变得激烈。即使我们能够确定我们想要完成的收购，我们也可能无法以商业合理的条款完成收购，或者目标可能被另一家公司收购。我们可能会就最终未完成的收购进行谈判。这些谈判可能导致管理时间的转移和大量的自付费用。

任何收购的成功取决于我们将我们的业务与被收购的业务以不会实质性破坏现有关系的方式结合起来的能力，并使我们能够实现开发和运营协同效应。如果我们无法实现这些目标，收购的预期收益可能无法完全实现，或者根本没有实现，或者可能需要比预期更长的时间才能实现。特别是，如果我们进行这样的交易，我们可能会发行稀释性证券、承担或产生债务、产生巨额一次性费用或收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。因此，在短期或长期内，收购可能不会增加我们的股票价值或开发管道。

我们预计会产生更高的开发和监管成本，以及整合我们收购的任何公司的运营和人员的额外成本，目前无法准确估计。如果我们的公司整合以及被收购产品候选和技术进步的总成本超过了收购的预期收益，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到不利影响。

我们业务的国际组成部分使我们面临与在美国境外开展业务相关的商业、法律、监管、政治、运营、金融和经济风险。

我们目前与国际制造合作伙伴合作，未来可能会在国际上扩大我们的业务。从国际来源购买和运输零部件使我们受到美国和外国政府贸易、进出口以及海关法规和法律的约束。

遵守这些法规和法律代价高昂，并使我们面临不遵守的惩罚。其他对我们有重大影响的法律法规包括各种反贿赂法律，包括《反海外腐败法》，以及出口管制法律。任何不遵守适用的法律和监管义务的行为都可能以各种方式影响我们，包括但不限于重大的刑事、民事和行政处罚，包括监禁个人、罚款和处罚、剥夺出口特权、扣押货物、限制某些商业活动以及排除或禁止政府合同。

在国际上开展业务涉及许多风险，包括：

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如果遇到任何这些风险，都可能严重损害我们未来的国际扩张和运营，从而对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。

社交媒体平台的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。

社交媒体越来越多地被用来交流我们的研究、候选产品、研究药物以及我们的产品候选和研究药物正在开发用于治疗的疾病。生物制药行业的社交媒体实践在继续发展，与此类使用相关的法规并不总是明确的。这一演变带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险，导致可能对我们采取监管行动。例如，患者可能会使用社交媒体渠道来评论他们在正在进行的盲目临床研究中的经历，或者报告所谓的不良事件。当此类披露发生时，我们可能无法监控和遵守适用的不良事件报告义务，或者我们可能无法在社交媒体产生的政治和市场压力下捍卫我们的业务或公众的合法利益，这是因为我们对我们的候选产品发表的言论受到限制。在任何社交网站上，也存在不适当地披露敏感信息或负面或不准确的帖子或评论的风险。此外，我们的员工、附属公司和/或业务合作伙伴可能会将社交媒体用于个人用途，他们在社交媒体或其他论坛上的活动可能会对我们造成负面宣传。社交媒体帖子造成的任何负面宣传，无论此类说法是否准确，都可能对我们产生负面影响。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临监管行动，或对我们的业务、财务状况和运营结果造成其他损害。

如果系统发生故障，我们的业务和运营将受到影响。

虽然我们已经实施并维护了安全措施，但我们的计算机系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问的计算机系统容易受到计算机病毒、未经授权的访问、网络安全攻击和其他安全事件的攻击，包括黑客实施的或自然灾害、恐怖主义、战争、电信或电气故障造成的安全事件。虽然到目前为止我们还没有经历过任何这样的系统故障或安全漏洞，但如果发生这样的事件，可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏，或者丢失我们的商业机密或其他专有信息。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制此类数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或未经授权披露机密或专有信息，包括个人数据，我们可能会招致重大法律责任或成为法律索赔的对象，

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损害我们的声誉，失去或损害我们的知识产权，并推迟ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品的持续研究、开发和商业努力(如果获得批准)。如果我们被要求对我们没有投保的索赔或超出我们保险覆盖范围的损害承担责任，无论是由于网络安全问题还是其他问题，该索赔可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

此外，安全事件或侵犯隐私导致未经授权获取、中断、修改、丢失、盗窃、腐败、干扰或其他未经授权披露或阻止访问个人数据，包括患者数据或其他受保护的健康信息，可能会损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦或州违反通知法律和外国同等法律，强制我们采取纠正措施，要求我们核实数据库内容的正确性，并根据保护个人数据的法律和法规使我们承担责任，从而导致成本增加或收入损失。我们能否有效地管理和维护内部业务信息，及时向客户发货和开具发票，这在很大程度上取决于我们的企业资源规划系统和其他信息系统。我们的部分信息技术系统可能会遇到服务中断、延迟或中断，或在与正在进行的系统实施工作有关的情况下产生错误。尤其是网络安全攻击在不断演变，包括但不限于恶意软件、勒索软件、试图未经授权访问我们监管或控制的数据，以及可能导致系统中断、挪用机密或其他受保护信息以及损坏数据的其他电子安全漏洞。如果我们不能防止此类网络安全攻击或侵犯隐私或实施令人满意的补救措施，我们的运营可能会中断，我们可能会遭受声誉损失，我们可能会成为政府调查、法律索赔或诉讼的对象，或者我们可能会招致经济损失或其他监管处罚，这些都可能不在我们的保险范围内。此外, 这些入侵和对我们系统的其他未经授权的访问可能很难检测到，在识别任何此类事件方面的任何延误都可能导致上述类型的危害增加。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生严重的不利影响。

正如广泛报道的那样，过去几年，特别是在2020年和2021年，由于新冠肺炎疫情的影响，全球信贷和金融市场经历了波动和中断，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长放缓、失业率上升和经济稳定不确定。例如，由于失业、就业不足或ACA某些条款的废除，美国个人的保险覆盖面全面减少或丧失，可能会减少对医疗服务和药品的需求。如果更少的患者因为没有保险而寻求医疗护理，我们可能会在最终将我们的候选产品和我们的业务商业化时遇到困难，运营结果、财务状况和现金流可能会受到不利影响。

不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和普通股价格产生重大不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。

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我们有能力有效地监测和回应与环境、社会和治理事项相关的快速和持续的发展和预期，包括相关的社会期望和关切，这可能会带来意想不到的成本或结果，导致声誉或其他损害，可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

某些投资者、员工、监管机构、上市交易所和其他利益相关者越来越关注企业责任和可持续发展问题，特别是与环境、社会和治理(“ESG”)因素有关的问题。一些投资者和投资者权益倡导团体可能会利用这些因素来指导投资策略，在某些情况下，如果投资者认为我们关于企业责任的政策不够充分，他们可能会选择不投资我们。企业责任评级和公司报告的第三方提供商已经增加，以满足投资者日益增长的对企业责任绩效的衡量需求，目前各种组织在此类ESG主题上衡量公司的绩效，并广泛宣传这些评估的结果。投资者，尤其是机构投资者，利用这些评级对公司与同行进行比较，主要机构投资者已公开强调ESG措施对其投资决策的重要性。除其他外，评估中考虑的主题包括公司对气候变化和人权的努力和影响、道德和守法、多样性以及公司董事会在监督各种可持续发展问题方面的作用。鉴于投资者日益关注ESG事宜，如果我们被认为在ESG倡议方面落后，这些投资者可能会与我们接触，以改善ESG披露或业绩，也可能做出投票决定或采取其他行动，以追究我们和我们的董事会的责任。

此外，与ESG事宜相关的快速和持续的发展和不断变化的预期，以及评估我们企业责任实践的标准可能会发生变化，这可能会导致对我们的期望更高，并导致我们采取代价高昂的举措来满足这些新标准。如果我们选择不考虑或不能充分认识和回应此类事态发展以及与此类ESG事项相关的政府、社会、投资者和消费者的期望，我们可能会错过预期的企业机会、受到额外审查或产生意外成本。如果我们的公司责任、程序或标准不符合不同选民设定的标准，我们可能面临诉讼或声誉损害的风险。

如果我们无法从第三方评级服务获得可接受的ESG或可持续性评级，我们还可能面临声誉损害。第三方评级服务的ESG或可持续性评级较低也可能导致某些投资者将我们的普通股排除在考虑之外，他们可能会选择与我们的竞争对手一起投资。如上所述，投资者和其他各方对公司责任事项的持续关注可能会增加成本或使我们面临新的风险。我们在这方面的任何失败或被认为的失败都可能对我们的声誉、我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响，包括随着时间的推移我们业务的可持续性，并可能导致我们普通股的市值下降。

此外，我们对ESG问题的重视可能不会最大化短期财务结果，并可能产生与市场预期相冲突的财务结果。如果我们相信这些决定与我们的ESG目标是一致的，那么我们未来可能会做出可能会降低我们短期财务业绩的商业决策，我们相信这将改善我们的长期财务业绩。这些决定可能与我们股东的短期预期不一致，也可能不会产生我们预期的长期利益，在这种情况下，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到损害。

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与Scilex知识产权相关的风险

我们在很大程度上依赖于我们从Oishi和Itochu获得的许可知识产权，如果我们失去了许可该知识产权的权利，或者如果产品开发协议因任何原因终止，我们将损害我们将ZTlido商业化以及开发和商业化SP-103的能力。

我们的业务在很大程度上依赖于大石和伊藤忠商事授权的知识产权。根据产品开发协议，我们已获得与ZTlido和SP-103利多卡因胶带产品以及该产品中的利多卡因有关的现有和未来知识产权的独家全球许可(日本除外)，其中包括(1)任何专利申请、继续申请、任何已颁发或正在发行的专利以及任何外国专利申请，(2)所有技术诀窍、工作产品、商业秘密、发明、数据、工艺、技术、程序、组合物、装置、方法、配方、协议和信息，无论是否可申请专利，(3)可版权作品、版权和申请，注册和续订；(4)徽标、商标、服务标记和与之相关的所有申请和注册；(5)其他专有权；(6)简短的新药申请或上市的其他申请；以及(7)任何法规排他性或补充保护证书。我们将ZTlido商业化并开发SP-103的能力取决于产品开发协议的有效性和连续性。如果我们失去了许可《产品开发协议》授予的知识产权的权利，我们基于许可的知识产权开发ZTlido和SP-103以及新产品候选产品的能力将受到损害。

产品开发协议规定了各种开发、监管和/或商业尽职调查义务、付款和其他义务。在某些情况下，Oishi和Itochu有权终止《产品开发协议》，其中包括：(1)如果我方严重违反协议且违约行为不可纠正，或者违约行为可治愈且我方未能在发出要求补救的通知后180天内纠正此类重大违约行为；(2)如果在《产品开发协议》期限内的任何时候，市场条件是：(A)我们的ZTlido和SP-103的总净利润连续四个季度或更长时间等于或低于我们ZTlido和SP-103的净销售额的5%，或者(B)ZTlido和SP-103的经济可行性受到文件和大量信息所证明的重大影响，一方面是我们同意的任何被认为对各方不利的外部情况，另一方面是Oishi和Itochu，双方经过30天的诚意协商后，仍不能解决上述(A)和(B)项下的关切；以及(3)我们破产或为债权人利益而转让的情况。截至本年度报告Form 10-K的日期，Scilex的ZTlido和SP-103的净利润还没有超过净销售额的5%。因此，大石和伊藤忠有权终止《产品开发协议》和《商业供应协议》。截至本年度报告10-K表格的日期，大石和伊藤忠商事均未行使其解约权。如果产品开发协议因某些原因终止，例如我们严重违反协议、我们破产或缺乏经济生存能力，我们将被要求转让所有许可的知识产权, 包括与ZTlido和SP-103、Oishi和Itochu或其指定人员有关的费用，费用由我们自己承担。此类牌照的丧失可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。

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我们最近签订了Romeg协议，就GLOPERBA的商业化从Romeg获得某些知识产权的许可，如果我们失去了许可此类知识产权的权利，或者如果Romeg协议因任何原因终止，我们将损害我们将GLOPERBA商业化的能力。

我们最近签订了Romeg协议，就GLOPERBA的商业化从Romeg获得某些知识产权的许可。根据罗梅格协议，我们已被授予(1)在美国制造、推广、营销、分销和销售含有秋水仙碱液体制剂的药物产品的权利，以及(2)使用“GLOPERBA”商标的独家可转让许可证。根据《罗梅格协议》，除其他事项外，罗梅格授予我们(1)一项可转让许可，有权根据其中规定的专利和专有技术进行再许可，以(A)在美国(包括其领土)(“领土”)将含有用于预防成人痛风治疗的秋水仙碱液体制剂的药品(“初始许可产品”)商业化，(B)开发包含初始许可产品作为有效药物成分的其他产品(连同初始许可产品，“许可产品”)并将任何此类产品商业化，以及(C)在世界任何地方制造许可产品，仅供在该领土商业化；以及(2)独家的、可转让的许可，并有权再许可使用商标“GLOPERBA”及其标识、设计、翻译和修改，仅与最初许可产品在该地区的商业化有关。在特许权使用费期限内，专有技术许可证对于在领土内开发和商业化特许产品的目的是独家的，但在其他方面是非独家的。在2027年7月1日之前，专利许可证是在领土上开发和商业化许可产品的独家许可，此后与Granules PharmPharmticals共同独家, 用于此类目的的特许权使用费期限。特许权使用费期限自协议之日开始，至(I)涵盖许可产品在领土内的制造或商业化的专利的最后一个到期之日，或(Ii)《罗梅格协定》之日十周年之时终止，两者中以较晚者为准。我们将GLOPERBA商业化并开发许可产品的能力取决于罗梅格协议的有效性和连续性。如果我们失去了许可罗梅格协议授予的知识产权的权利，我们基于许可的知识产权开发GLOPERBA和新产品候选产品的能力将受到损害。

《罗梅格协议》规定了各种开发、监管和/或商业尽职调查义务、付款和其他义务。在某些情况下，Romeg有权终止Romeg协议，其中包括：(A)如果我们实质性违反了Romeg协议，除非我们在收到通知后60天内纠正了任何此类违规行为；(B)在通知我们后，如果我们未能及时支付任何里程碑式的付款、百分比特许权使用费或最低季度特许权使用费，或未能及时交付必要的季度报告，终止将在该通知日期后30天生效，除非我们已在该30天内全额支付该款项或交付该季度报告；(C)如果我们在任何法庭诉讼或诉讼中或在任何专利局或协助任何第三方进行任何此类活动时对许可专利提出质疑，我们会立即采取行动；(D)如果许可产品的销售没有在双方同意的特定期限内开始或继续，通过书面通知给我们；或(E)在我们破产或为了债权人的利益而转让的情况下。如果Romeg协议因某些原因被终止，例如我们严重违反协议、我们破产或我们未能及时支付里程碑付款，我们将被要求在Romeg协议终止后30天内以双方商定的价格将所有许可的知识产权，包括与GLOPERBA和许可产品相关的知识产权，转让给Romeg或其指定人。此类牌照的丧失可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。

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关于我们许可的知识产权的潜在纠纷可能会阻止或削弱我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力。

知识产权许可对我们的业务非常重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生关于知识产权的纠纷，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷妨碍或削弱我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到不利影响。我们可能会在未来获得额外的许可证，如果我们不履行这些协议下的义务，我们可能会遭受不利后果。

此外，如果我们的许可证被终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方将有权寻求监管部门的批准，并销售与我们相同或具有竞争力的产品，如果获得批准，我们可能被要求停止我们某些候选产品的开发和商业化。此外，如果我们许可的知识产权纠纷阻碍或削弱了我们以商业上可接受的条款维持其他许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

如果我们无法维持对ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

我们依靠专利、商标、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品相关的知识产权。我们的成功在一定程度上取决于我们在美国、GLOPERBA以及美国和其他国家获得并保持对ZTlido和我们的候选产品的专利保护的能力。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的开发计划和候选产品相关的专利申请和/或许可内专利申请来保护我们的专有地位。专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。

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我们拥有的或许可中的专利和专利申请可能无法产生已颁发的专利，并要求保护ZTlido、GLOPERBA和我们在美国或其他国家/地区的候选产品。不能保证已经找到了与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术，这些技术可以阻止专利从未决的专利申请中颁发，或者被用来使专利无效。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。任何对这些专利或我们拥有或授权给我们的任何其他专利的成功反对，都可能剥夺我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间段可能会缩短。

专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们任何潜在的未来合作伙伴将通过获得和保护专利来成功地保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括：

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专利诉讼过程也是昂贵和耗时的，我们和我们的许可人可能无法以合理的成本或及时或在保护可能具有商业优势的所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们和我们的许可方也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法识别我们研发成果的可专利方面。

如果我们持有或许可的与我们的开发计划和候选产品相关的专利申请未能发布，如果它们的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品提供有意义的排他性，可能会阻止其他公司与我们合作开发候选产品，并威胁我们将ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品商业化的能力。任何这样的结果都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发管道所需的产品组件、流程和品牌的权利。

目前，我们通过与ZTlido、SP-103和GLOPERBA相关的第三方许可证拥有知识产权。由于我们针对ZTlido、GLOPERBA、SP-103和SP-104的程序可能需要使用由第三方持有的其他专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权的能力。此外，我们的候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。使用其他人持有的商标也可能在商业上有利。我们可能无法从第三方获取或获得与我们认为对我们的候选产品必需的任何成分、配方、使用方法、工艺或其他知识产权相关的专有权利。即使我们能够获得此类专有权的许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。

如果我们从第三方获得许可或与第三方合作，我们可能无权控制专利和商标申请的准备、提交和起诉，或维护我们从第三方许可的技术和相关商标注册的专利，或者此类活动，如果由我们控制，可能需要这些第三方的投入。我们还可能需要我们的许可人和协作者的合作来执行任何许可的专利权，而这种合作可能不会被提供。因此，不得依照适用的法律法规，以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利、商标和申请，这可能会影响该等专利和商标的有效性和可执行性，或该等申请可能发布的任何专利和商标注册。此外，如果我们确实获得了必要的许可，我们可能会根据这些许可承担义务，包括支付特许权使用费和里程碑付款，而任何未能履行这些义务的行为都可能使我们的许可方有权终止许可。必要许可的终止、许可专利或专利申请的到期，或商标权的丧失，都可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何此类许可终止，如果许可人未能遵守许可条款，如果许可人未能针对侵权第三方强制执行许可专利或商标，如果许可专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务将受到影响。此外，如果任何许可终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方可以获得寻求监管批准和进入市场的自由。, 和我们一模一样的产品。此外，我们的许可人可能拥有或控制

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未授权给我们的知识产权，因此，我们可能会受到索赔，无论其是非曲直，我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。此外，虽然我们目前不能确定我们将被要求为未来产品的销售支付多少版税义务，但金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权(如果有的话)。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。

第三方专有权的许可和获取是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在实施许可或获取第三方专有权的战略，我们可能认为这些第三方专有权是必要的或有吸引力的，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。我们可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，第三方可能会在排他性的基础上将他们的专有权利提供给其他方，这可能会阻止我们继续执行我们的计划。

此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿以合理的条款或根本不愿意将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本不能。如果我们不能以商业上合理的条款成功地获得所需的第三方知识产权，我们的产品商业化能力以及我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到影响。

我们可能会成为挑战我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔的对象。

我们可能会受到前雇员(包括我们许可人的前雇员)、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。发明权纠纷可能是由于以下原因引起的：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的相互矛盾的意见；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们的候选产品的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在联合发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

指控我们侵犯、挪用或侵犯第三方的知识产权可能会引发代价高昂且旷日持久的诉讼，我们可能会被阻止销售产品、被迫支付损害赔偿和抗辩诉讼。

第三方可能就ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品向我们或我们的战略合作伙伴、许可人或被许可人主张专利或其他知识产权侵权或挪用索赔。如果ZTlido、GLOPERBA或我们的任何候选产品、方法、流程和其他技术被指控侵犯或不当基于其他方的专有权，我们可能面临不良后果。

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制药和生物技术行业产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。我们不能保证我们当前或未来的任何候选产品不会侵犯现有或未来的专利。我们可能不知道已经发布的专利，第三方可能声称被我们当前或未来的候选产品之一侵犯了。

可能存在我们目前不知道的第三方专利，即与我们候选产品的使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，并且在提交后的18个月或更长时间内可能是保密的，因此可能存在当前正在处理的第三方专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品或我们的技术可能会侵犯已颁发的专利，或者这些第三方声称使用我们的技术会侵犯这些专利。就侵犯或挪用知识产权向我们提出索赔的各方可以寻求并获得禁令或其他衡平法救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额费用，并可能从我们的业务中大量转移我们宝贵的管理层和员工资源。

如果我们在未来的技术开发中与第三方合作，我们的合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或者可能以引发诉讼的方式使用我们的专有信息，从而危及或使我们的知识产权或专有信息无效，或使我们面临诉讼或潜在责任。此外，合作者可能会侵犯第三方的知识产权，这可能会使我们面临诉讼和潜在的责任。未来，我们可能会同意就第三方提出的某些知识产权侵权索赔向我们的商业合作者提供赔偿。第三方声称的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并可能：

如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的产品或方法要么没有侵犯相关专利的专利主张，要么专利主张无效，而我们可能无法做到这两点。证明无效性是困难的。例如，在美国，证明无效性需要出示明确和令人信服的证据，以推翻对已颁发专利享有的有效性的推定。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生大量成本，并分散管理层在追求这些方面的时间和注意力

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诉讼，这可能会对我们产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求可能无法获得的许可，为侵权诉讼辩护或在法庭上挑战专利的有效性。专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源来使这些行动取得成功。此外，如果我们没有获得许可、开发或获得非侵权技术、未能成功抗辩侵权行为或侵权专利被宣布无效，我们可能会遭受重大金钱损失，在将我们的候选产品推向市场的过程中遇到重大延误，并被禁止制造或销售我们的候选产品。

我们不能确定其他人没有就我们正在处理的申请所涵盖的技术提交专利申请，或者我们是第一个发明该技术的人，因为：

此外，专利权利要求的范围由法律解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史决定，并可能涉及其他因素，如专家意见。我们对专利或待决申请中权利要求的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。此外，我们可能会错误地确定我们的技术、产品或候选产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能会错误地预测第三方未决的专利申请是否会提出相关范围的权利要求。我们对美国或国际上任何我们认为相关的专利的到期日期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的产品或候选产品的能力产生负面影响。

我们的竞争对手可能已经提交了涵盖与我们类似的技术的专利申请，其他竞争对手可能拥有或获得了专利或专有权利，这些专利或专有权利可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品和未来批准的产品或损害我们的竞争地位。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。任何此类专利申请可能优先于我们的专利申请，这可能进一步要求我们获得涵盖此类技术的已颁发专利的权利。如果另一方提交了与我们类似的发明在美国的专利申请，我们可能不得不参加专利商标局宣布的干涉程序，以确定发明在美国的优先权。这些诉讼的成本可能是巨大的，如果在我们不知情的情况下，对方在我们自己的发明之前独立达成了相同或类似的发明，导致我们在此类发明方面失去了美国的专利地位，那么这些努力可能不会成功。其他

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各国都有类似的法律，允许对专利申请保密，并可能有权在这些司法管辖区优先于我们的申请。

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定因素都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响。

即使我们胜诉，任何诉讼或行政诉讼都可能是昂贵和耗时的，并将转移我们管理层和关键人员对我们业务运营的注意力。此外，由于针对我们或我们的战略合作伙伴或被许可人提起的专利侵权诉讼，我们或我们的战略合作伙伴或被许可人可能被迫停止或推迟开发、制造或销售声称侵犯第三方知识产权的技术、候选产品或潜在产品，除非该方授予我们或我们的战略合作伙伴或被许可人使用其知识产权的权利。最终，由于专利侵权索赔，我们可能无法开发我们的一些候选产品，或者可能不得不停止开发候选产品或停止我们的一些业务运营，这可能会严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理层和关键人员的时间和注意力。例如，2022年6月22日，我们向美国佛罗里达州南区地区法院提起诉讼，指控Aveva Drug Delivery Systems，Inc.、Apotex Corp.和Apotex，Inc.(统称为Apotex)侵犯了涵盖ZTlido的某些Orange Book专利。见标题为“”的部分商业-法律诉讼“获取有关此类诉讼程序的更多信息。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利，此外还声称我们的专利无效或不可强制执行，或两者兼而有之。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用有争议的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动授予禁制令，而只判给金钱损害赔偿，这可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。

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此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能会得出结论，即使第三方侵犯了我们已发布的专利，由于我们未决的或未来的专利申请或其他知识产权而可能发布的任何专利，提起和执行此类索赔或诉讼的风险调整成本可能过高，或者不符合我们公司或我们的股东的最佳利益。在这种情况下，我们可能会决定，更谨慎的做法是简单地监测情况，或者发起或寻求其他非诉讼的行动或解决方案。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

如果我们的知识产权被宣布无效或被规避，我们的业务、财务状况和经营结果都会受到不利影响。

我们的长期成功取决于我们不断发现、开发和商业化创新的新医药产品的能力。如果没有强有力的知识产权保护，我们将无法产生必要的回报，以支持在研发和资本方面的巨额投资，以及将新产品推向市场和商业化所需的其他支出。

世界各地对知识产权的保护各不相同，并会随着时间的推移而变化。在美国，对于小分子药物产品，如ZTlido和GLOPERBA，《哈奇-瓦克斯曼法案》为仿制药公司提供了强大的激励措施，让它们寻求使我们的药品专利无效。因此，我们预计，我们在主要制药产品上的美国专利将经常受到挑战，无法保证我们的专利将得到维护。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将分散管理层和其他员工的注意力。我们在美国以外的地方也面临着仿制药制造商对我们专利的挑战。此外，竞争对手或其他第三方可能会声称我们的活动侵犯了他们持有的专利或其他知识产权。如果成功，此类索赔可能导致我们无法在特定地区销售产品，或被要求为过去的侵权行为支付损害赔偿金或未来销售的版税。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法建立知名度，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。

我们已经在PTO注册了商标“ZTlido”、“SCILEX”和“Responsible by Design”，并在美国提交了商标“SEMNUR PharmPharmticals”和“SEMDEXA”的商标申请。我们在英国和希腊也有ZTlido的商标注册，我们在中国有ZTlido的商标申请正在审理中，我们正在对拒绝在中国注册ZTlido的商标申请的决定提出上诉。在中国，我们检测到了ZTlido的第三方商标注册，并以秦皇島恆駿商貿有限公司(秦皇岛恒骏贸易有限公司)的名义对ZTlido提起了无效诉讼--第五类商标注册号为36299669的ZTlido无效。(《中国ZTlido商标无效诉讼程序》)。中国ZTlido商标无效诉讼正在审理中。我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、稀释、玷污、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，可能存在潜在的商号或商标侵权、淡化或玷污

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包含我们的注册或未注册商标或商号变体的其他注册商标或商标的所有者提出的索赔。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商品名称建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移。

专利法或专利法的改变可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

与其他生物技术和制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术和制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性。因此，获得和实施生物技术和制药专利既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。此外，2011年9月通过的《美国发明法》(“AIA”)导致了美国专利制度的重大变化。AIA带来的一个重要变化是，从2013年3月16日起，美国从“先发明”转变为“先申请”制度，用于在要求同一发明的不同方提交两项或更多专利申请时，决定哪一方应被授予专利。在“先提交文件”制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地作出了该发明。因此，在该日期之后但在我们之前向专利局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该发明由第三方制造之前作出了该发明。这将要求我们认识到从发明到提交专利申请的时间，并勤奋地提交专利申请，但情况可能会阻止我们迅速提交关于我们的发明的专利申请。

在AIA引入的其他一些变化中，包括限制专利权人可以提起专利侵权诉讼的范围，以及为第三方提供机会挑战专利专利局中发布的任何专利。这适用于我们所有的美国专利，即使是在2013年3月16日之前发布的专利。由于与美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准相比，专利申请程序中的证据标准较低，第三方可能会在专利申请程序中提供足以使专利申请无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交，也不足以使权利要求无效。

因此，第三方可能试图使用专利申请程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先以被告的身份提出质疑，我们的专利主张就不会无效。目前尚不清楚友邦保险将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，AIA及其实施可能会增加围绕起诉我们或我们的许可人的专利申请以及执行或保护我们或我们的许可人发布的专利的不确定性和成本。

我们可能会卷入反对、干扰、派生、各方间审查或其他挑战我们或我们许可人专利权的程序，任何程序的结果都非常不确定。在任何此类诉讼中做出不利裁决可能会缩小我们拥有或许可的专利权的范围或使其无效，允许第三方将ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品商业化，并在不向我们付款的情况下与我们直接竞争，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。

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此外，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，这些案件要么缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利，根据专利法，还有其他一些悬而未决的问题尚未得到法院的决定性解决。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据国会、联邦法院和专利办公室的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，并可能削弱我们获得新专利或强制执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如，拜登政府最近表示支持世界贸易组织提出的放弃新冠肺炎疫苗专利权的提议。美国和其他外国政府对我们的专利或其他知识产权保护的任何放弃都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。此外，欧洲专利制度在起诉期间允许的修改类型上相对严格，但近年来欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。例如，在欧洲，新的统一专利制度将于2023年6月1日生效，这将对欧洲专利产生重大影响，包括在引入这种制度之前授予的专利。在单一专利制度下，一旦授予专利，欧洲的申请将可以选择成为受单一专利法院(“UPC”)管辖的单一专利。由于UPC是一种新的法院制度，因此没有法院的先例, 增加了任何诉讼的不确定性。在UPC实施之前授予的专利将可以选择退出UPC的管辖范围，而作为UPC国家的国家专利保留。仍在UPC管辖范围内的专利可能容易受到基于UPC的单一撤销挑战，如果成功，可能会使UPC签署国的所有国家的专利无效。我们不能肯定地预测任何潜在变化的长期影响。遵守这些法律法规可能会限制我们未来获得对我们的业务可能重要的新专利的能力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利局和国外各专利代理机构要求遵守一些程序、文件、费用支付等规定，以维持专利申请和已颁发的专利。例如，任何已颁发的专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给专利商标局和其他外国专利机构。专利商标局和各种外国国家或国际专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，根据适用的规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式纠正过失失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域专利权的部分或全部丧失。可能导致专利权被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能根据我们的国际专利申请及时提交国家和地区阶段的专利申请，未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们或我们的任何许可方未能维护涵盖ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品的专利或专利申请，我们的竞争对手可能能够进入市场，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

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与员工的保密协议可能无法充分防止我们的商业秘密和其他专有信息的泄露，也可能无法充分保护我们的知识产权，这可能会限制我们的竞争能力。

为了帮助保护我们的专有技术和我们的发明，我们可能无法获得或难以获得专利，或在寻求专利保护之前，我们依赖商业秘密保护和保密协议。为此，我们要求我们的所有员工签订协议，禁止披露机密信息，并在适用的情况下，要求向我们披露和转让对我们的业务重要的想法、发展、发现和发明。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。我们通常还从这些当事人那里获得协议，规定当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。

然而，现任或前任员工可能无意或故意向竞争对手泄露我们的机密信息，保密协议可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供足够的补救措施。分享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的竞争地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。执行关于第三方非法获取和使用商业秘密和/或机密专门知识的主张是昂贵、耗时和不可预测的，而且保密协议的可执行性可能因管辖区而异。

如果我们的任何商业秘密、专有技术或其他专有信息被披露，我们的商业秘密、专有技术和其他专有权利的价值将受到严重损害，我们的业务和竞争地位将受到影响。此外，我们的第三方许可合作伙伴可能保留我们的一些专有或联合商业秘密、专有技术、专利发明或其他专有信息的权利，包括再许可权和发布权，这可能会对我们获得专利和保护商业秘密、专有技术或其他专有信息的能力产生不利影响。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的某些员工、顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手以及我们的学术合作伙伴。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们还可能会受到这样的指控，即我们为保护员工或顾问的发明而提交的专利和应用程序合法地属于他们的前雇主或其他第三方。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。无法采用此类技术或功能将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响，并可能阻止我们成功地将ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品商业化(如果获得批准)。此外，任何此类诉讼或此类诉讼的威胁都可能对我们的能力造成不利影响

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雇佣员工或与独立承包商签订合同。如果获得批准，关键人员或他们的工作产品的流失可能会阻碍或阻止我们将ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品商业化的能力。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。此外，即使我们获得了向我们转让知识产权的协议，知识产权的转让也可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或者他们可能对我们提出的索赔进行抗辩，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此外，与我们签署协议的个人可能对第三方负有预先存在的或相互竞争的义务。

作为一家相对较小的公司，我们的地位可能会使我们在捍卫我们的知识产权和抵御第三方侵权索赔方面处于严重劣势。

与知识产权的所有权和使用有关的诉讼代价高昂，而我们作为一家相对较小的公司，在一个由超大型公司主导的行业中，可能会导致我们在捍卫我们的知识产权以及对抗ZTlido、GLOPERBA或我们的任何候选产品侵犯或挪用第三方知识产权的指控方面处于显著劣势。然而，我们可能寻求使用各种授予后的行政诉讼程序，包括根据友邦保险创建的新程序，以使可能过于宽泛的第三方权利无效。即使我们能够捍卫自己的地位，但这样做的成本可能会对我们的增长、创收或盈利能力产生不利影响。在正在进行的诉讼过程中或我们未来可能面临的任何额外诉讼中，我们可能无法以合理的成本保护我们的知识产权，或者根本无法保护我们的知识产权。诉讼的结果总是不确定的，在某些情况下可能包括对我们不利的判决，这些判决要求我们支付损害赔偿金、禁止我们从事某些活动或以其他方式影响我们的法律、合同或知识产权，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的药物发现和开发工作。

在生物技术和制药业中，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利合作组织的行政诉讼，例如各方间在外国管辖范围内，在专利商标局的复审和复审程序或反对和撤销及其他类似程序。在我们开发候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，ZTlido、GLOPERBA或我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。

尽管有安全港条款，第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造ZTlido、GLOPERBA或我们的候选产品相关的材料、配方、研究方法、制造方法或治疗方法的第三方专利，但我们目前并不知道这些专利。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此目前可能存在尚未发布的专利申请，这可能会导致ZTlido、GLOPERBA或我们的候选产品可能会侵犯已发布的专利。此外，第三方可能在未来获得专利

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并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖ZTlido、GLOPERBA或我们的任何候选产品的制造过程、制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得许可，或者直到该等专利到期或最终被确定为无效或不可执行为止。

同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法或患者选择方法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发适用的候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得许可证、限制我们的使用，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，这样的许可证都可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不能获得。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他衡平法救济，这可能会有效地阻止我们进一步将ZTlido和GLOPERBA商业化，或开发和商业化我们的一个或多个候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付巨额损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、停止营销ZTlido或GLOPERBA、或开发我们的候选产品、限制我们的用途、支付版税或重新设计我们的侵权候选产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许ZTlido、GLOPERBA或我们的候选产品商业化(如果获得批准)。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法将ZTlido或GLOPERBA进一步商业化，也无法开发和商业化我们的一个或多个候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，除了我们的员工外，我们还聘请顾问来帮助我们开发我们的候选产品。这些顾问中的许多人，以及我们的许多员工，以前曾受雇于其他制药公司，或以前可能曾向其他制药公司提供或目前可能向包括我们的竞争对手或潜在竞争对手在内的其他制药公司提供咨询服务。我们可能会受到以下指控的影响：我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队和其他员工的注意力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

许多国家对专利性和专利执法的要求各不相同。为ZTlido和我们在世界各地的所有候选产品申请、起诉和辩护专利的费用将高得令人望而却步。此外，一些国家的法律并不像联邦法律那样保护知识产权。

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以及美国的州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但一些国家的执法力度不如美国。这些产品可能与ZTlido和我们的候选产品竞争，如果获得批准，在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区，我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们这样竞争。

乌克兰持续的冲突和相关制裁可能会大幅降低我们在乌克兰和俄罗斯的专利申请价值。俄罗斯最近的法令可能会极大地限制我们执行俄罗斯专利的能力。我们无法预测这种情况将在何时或如何改变。

在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药和人体治疗方法有关的专利和其他知识产权保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。

此外，许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人在特定情况下可以被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，如果专利被侵犯，或者如果我们被迫向第三方授予许可，我们的补救措施可能有限，这可能会大幅降低这些专利的价值，并限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

我们依靠商业秘密来保护我们的专有技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问的保密协议，以及与员工、顾问和顾问的发明协议，以保护我们的商业秘密和其他专有信息。除了合同措施外，我们还试图使用公认的物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。尽管我们做出了这些努力，但我们不能保证所有这些协议都得到了适当的执行，这些协议可能无法有效地防止机密信息的披露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供足够的补救措施。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如，2010年，作为其透明度倡议的一部分，FDA建议了FDA可以采取的提高透明度的步骤，包括在

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这可能包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前还不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化，如果有变化的话。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。

此外，此类安全措施可能无法为我们的专有信息提供足够的保护，例如，在员工、顾问、客户或拥有授权访问权限的第三方盗用商业秘密的情况下。我们的安全措施可能无法阻止员工、顾问或客户盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们对此类不当行为采取的任何补救措施可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。未经授权的各方还可能试图复制或反向工程我们认为是专有的产品的某些方面。竞争对手和其他第三方可能试图复制我们从我们的开发努力中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或者开发他们自己的不属于我们知识产权的有竞争力的技术。

强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。尽管我们使用普遍接受的安全措施，但不同司法管辖区保护商业秘密的标准可能会有所不同。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。此外，随着时间的推移，商业秘密将通过独立开发、发表期刊文章和将熟练的艺术人员从一家公司转移到另一家公司或从学术界转移到行业科学职位的方式在行业内传播。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。如果发生任何此类事件，或者如果我们失去了对我们的商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们不在专利发布前申请专利保护，或者如果我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到威胁。

我们对第三方的依赖可能要求我们分享我们的商业秘密，这增加了我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们依赖第三方帮助制造和供应我们的产品和候选产品，而且我们希望与第三方合作继续开发未来的候选产品，因此我们有时必须与他们分享商业秘密。我们还希望进行研究和开发计划，这些计划可能要求我们根据与CRO的合作伙伴关系或协议的条款分享商业秘密。我们寻求通过在披露专有信息之前与我们的顾问、承包商、服务提供商和顾问签订包含保密和使用限制及义务的协议，包括材料转让协议、咨询协议、保密协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

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此外，这些协议通常限制我们的顾问、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。

知识产权和监管排他性权利不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。如果我们不充分保护我们的知识产权和专有技术，竞争对手可能会使用我们的候选产品和专有技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。例如：

如果这些事件中的任何一种发生，都可能严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或将来可能出现形式上的缺陷，例如，在适当的优先权权利要求、清单、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们或我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人，无论是当前的还是未来的，未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或取消。如果我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人在起诉、维护或执行任何专利权方面与我们不完全合作或不同意，则此类专利权可能会受到损害。如果有实质性的缺陷

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在我们的专利或专利申请的形式、准备、起诉或执行中，此类专利可能是无效和/或不可执行的，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可强制执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们防止来自第三方的竞争的能力，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，一直是并将继续成为诉讼和新立法的主题。科学文献的发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个在我们自己的专利或未决专利申请中提出要求的发明，还是第一个为此类发明申请专利保护的人。由于这些和其他因素，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有很大的不确定性。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品的全部或部分专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和产品商业化的专利。

美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。如果发生这些变化，可能会对我们的创收能力产生实质性的不利影响。例如，近年来欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。在欧洲，新的统一专利制度将于2023年6月1日生效，这将对欧洲专利产生重大影响，包括在引入这种制度之前授予的专利。在单一专利制度下，一旦授予专利，欧洲的申请将有权成为受UPC管辖的单一专利。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。在UPC实施之前授予的专利将可以选择退出UPC的管辖范围，而作为UPC国家的国家专利保留。仍在UPC管辖范围内的专利可能容易受到基于UPC的单一撤销挑战，如果成功，可能会使UPC签署国的所有国家的专利无效。我们不能肯定地预测任何潜在变化的长期影响。

此外，我们可能会接受第三方向PTO提交的现有技术的发行前提交，或参与反对、派生、重新审查、各方间审查、授权后审查或挑战我们的专利权或他人专利权的干预程序。在发行后的行政诉讼和诉讼中，保护我们的专利或执行我们的专有权利的成本可能是巨大的，结果可能是不确定的。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品商业化，并在不向我们付款的情况下与我们直接竞争，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有的和可能获得许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致独家专利权的丧失或专利主张的全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制ZTlido、GLOPERBA或我们的候选产品的专利保护期限。一般来说，专利被授予的期限为自最早要求的非临时申请日期起20年。在某些情况下，专利期限可以调整和增加，以重新获得专利申请所造成的延迟的一部分。

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审查专利申请。专利保护的范围也可能是有限的。如果我们当前或未来的候选产品没有专利保护，我们可能会面临来自此类产品的仿制版本的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

与政府监管有关的风险

FDA的监管审批过程漫长、耗时且本质上不可预测，如果我们最终无法获得监管部门对我们候选产品的批准，我们的业务、财务状况和运营结果将受到实质性损害。

从FDA获得候选产品上市批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的重大自由裁量权，其结果本质上是不确定的。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。例如，我们相信，我们第三阶段Clear试验的数据将足以支持SEMDEXA的505(B)(2)保密协议提交。然而，FDA可能不同意，并可能要求我们在提交NDA之前进行额外的临床研究，尽管我们相信来自CLEAR试验的数据是足够的。我们未来的成功取决于我们是否有能力开发、获得监管批准并推出将被市场及时接受的新产品或产品增强。

FDA可以出于许多原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA的监管批准程序，并已商业化。这一漫长的审批过程以及未来的不可预测性

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临床试验结果可能导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。此外，监管机构可能会批准我们的任何候选产品的适应症少于或超过我们要求的范围，可能不会批准我们打算对候选产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能会批准其标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

除了2018年2月FDA批准的美国ZTlido保密协议外，我们之前还没有向FDA提交过任何候选产品的保密协议，我们不能确定我们的任何候选产品将在临床试验中成功或获得监管部门的批准。此外，即使我们的临床试验成功，我们的候选产品也可能得不到监管部门的批准。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们的业务、财务状况和运营结果将受到严重损害。

如果FDA没有得出结论认为我们的某些候选产品满足第505(B)(2)条监管审批途径的要求，或者如果根据第505(B)(2)条对这些候选产品的要求与我们预期的不同，这些候选产品的审批途径可能会比预期花费更长的时间，成本更高，带来的复杂性和风险也更大，而且在任何一种情况下都可能不会成功。

对于我们的候选产品SEMDEXA、SP-103和SP-104，我们可以通过第505(B)(2)条监管途径寻求FDA的批准。《哈奇-瓦克斯曼法案》在联邦食品、药品和化妆品法案(FDCA)中增加了第505(B)(2)条。第505(B)(2)条允许在至少部分批准所需的信息来自不是由申请人或为申请人进行的审判，并且申请人没有获得参考权的情况下，提交保密协议。第505(B)(2)条允许我们向FDA提交的NDA部分依赖于公共领域中的数据或FDA关于已批准化合物的安全性和有效性的先前结论，这可能会通过潜在地减少我们为获得FDA批准而需要生成的数据量来加快我们候选产品的开发计划。如果FDA不同意第505(B)(2)条监管途径如我们预期的那样是可接受的，我们可能需要进行更多的临床试验，提供更多的数据和信息，并满足监管批准的更多标准。

即使FDA接受我们遵循第505(B)(2)条监管途径的计划，我们也不能保证我们的候选产品将获得商业化所需的批准。此外，制药业竞争激烈，第505(B)(2)条国家药品监督管理局须遵守特殊要求，以保护第505(B)(2)条提及的先前已获批准药品的发起人的专利和市场排他权。这些要求可能会导致针对我们的专利诉讼，并根据任何诉讼的结果，强制推迟批准我们的NDA长达30个月或更长时间。此外，批准产品的制造商可以向FDA提交公民请愿书，要求推迟批准待定竞争产品或对其施加额外的批准要求。FDA对这类请愿书施加了严格的要求，部分原因是为了劝阻公司不正当地使用这些请愿书来推迟竞争药品的批准。尽管如此，如果成功，这类请愿可能会大大推迟甚至阻止新产品的批准。然而，即使FDA最终拒绝了这样的请愿书，FDA在考虑和回应请愿书时也可能会推迟批准。此外，即使我们能够利用第505(B)(2)条的监管途径，也不能保证这最终会加速产品开发或更早获得批准。

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任何获得批准的候选产品都将受到持续不断的监管审查，这可能会导致巨额费用，并限制我们将此类产品商业化的能力。

即使在产品获得批准后，我们仍将遵守FDA和其他法规的持续要求，这些要求涉及生产、测试、标签、包装、储存、分销、安全监控、广告、促销、进出口、记录保存以及安全和其他上市后信息的报告。经批准的保密协议的持有人有义务监测和报告不良事件，以及分销产品未能达到保密协议中的规格的任何情况。经批准的保密协议的持有人还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，以对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。此外，FDA可能会对该产品可能上市的经批准的指示用途施加重大限制。

这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市，以及我们在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP和GCP。如果将来发现产品存在以前未知的问题，包括意外类型、严重程度或频率的不良事件，或与我们的第三方制造商或制造流程有关的问题，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况：

发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将候选产品成功商业化并创造收入的能力，并可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。我们可能无法重新获得合规，或者我们可能只有在漫长的延迟、巨额费用、收入损失和我们的声誉受损后才能重新获得合规。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的法律或政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，这将对我们创造收入和实现或维持盈利的能力产生不利影响。法律或政府法规的变化也可能改变竞争格局，可能对我们不利。

在我们竞争的市场上，某些制造商在没有完成FDA批准程序的情况下分销某些产品。例如，我们相信市场上销售的某些利多卡因外用贴片、膏药或膏药产品

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非处方药，未经FDA批准，需要批准，并与ZTlido不适当地竞争。2018年12月，我们提交了公民请愿书，要求FDA澄清其要求，并对此类产品采取执法行动。FDA尚未做出回应，做出决定或采取行动。FDA通常认为，不允许通过公民请愿请求执行行动，这可能会降低FDA明确回应我们2018年12月请愿的可能性。此外，我们认为某些非处方利多卡因贴片产品的标签和营销是虚假和欺骗性的，这可能会对我们的业务造成重大损害，并降低我们的知识产权商誉。2021年2月，我们对这些制造商提起诉讼，要求赔偿损害赔偿金并进入注射救济，禁止进一步传播此类虚假和欺骗性广告。此外，2020年3月7日，冠状病毒援助、救济和经济安全法案(“CARE法案”)被签署为法律，其中包括改革FDA监管非处方药机制的法定条款。根据CARE法案，FDA认为一种药物如果满足某些要求，包括OTC专著和相关规则制定中规定的有效成分、使用适应症、剂量、给药途径和标签，则被普遍认为是安全有效的(“GASE”)。从历史上看，FDA需要通过通知和评论规则制定的方式来建立、修改和修改OTC专著，这是一项冗长和资源密集型的工作。《CARE法案》用最终的行政命令程序取代了规则制定程序。行政命令可以由FDA发起，也可以应药品制造商或任何其他人的要求而发起。在对行政命令进行一段时间的公开征求意见后, FDA能够发布最终的行政命令，而不是法规，允许药物在场外销售。由于这一过程更加简化，负担更少，这可能有利于利多卡因局部贴片的制造商从FDA获得GASE资格，从而合法地在场外销售这些产品，并与ZTlido竞争。

我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，现任美国政府的某些政策可能会影响我们的商业和工业。也就是说，最近的美国政府已经采取了几项行政行动，包括发布了一些行政命令，这可能会对FDA从事常规监管和监督活动的能力造成重大负担，或者以其他方式大幅推迟，例如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销申请来实施法规。很难预测这些行政行动，包括行政命令，将如何实施，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果这些行政行动限制了FDA在正常过程中从事监督和执行活动的能力，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到负面影响。

快速通道产品指定、突破性治疗指定或其他促进候选产品开发的指定可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果产品用于治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能满足这种疾病未得到满足的医疗需求，产品赞助商可以向FDA申请快速通道指定。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号。我们已经获得了用于治疗坐骨神经痛的SEMDEXA和用于治疗急性LBP的SP-103的快速通道指定。尽管SEMDEXA和SP-103已获得快速通道指定，但与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的过程、审查或批准。快速通道指定并不能加快临床试验，也不意味着监管要求不那么严格，也不能保证最终获得FDA的上市批准。相反，快速通道指定提供了与FDA审查人员频繁互动的机会，以及在满足相关标准的情况下获得优先审查的资格，以及在最终确定提交给FDA的NDA个别章节时对其进行滚动审查。如果FDA认为快速通道的指定

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我们的临床开发计划中的数据不再支持指定。FDA还可以随时撤回任何快速通道的指定。

我们已经申请了突破性的治疗指定，并期待寻求SEMDEXA治疗坐骨神经痛的优先审查。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将可能效果较差的对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法也可能有资格获得优先审查和加速批准。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为一种候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不提供这种指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的治疗相比，收到突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使SEMDEXA有资格成为治疗坐骨神经痛的突破性疗法，FDA稍后也可能决定SEMDEXA不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

如果获得批准，我们作为生物制品监管的候选产品可能面临通过简化监管途径获得批准的生物仿制药的竞争。

ACA包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，该法案根据公共卫生服务法(PHSA)第351(K)条为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品设立了一个简短的批准途径。根据BPCIA，生物相似或可互换产品的第351(K)条申请在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似或可互换产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准了根据PHSA第351(A)条提交的竞争产品的完整生物制品许可证申请(BLA)，另一家公司仍可销售该参考产品的竞争版本，该申请包含竞争赞助商自己的临床前数据和充分且受控良好的临床试验数据，以证明另一家公司的生物制品的安全性、纯度和效力。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。

对生物制品的批准是否有资格作为参考产品的排他性，取决于FDA是否认为批准是“第一次许可”。并不是每一种生物制品的许可都被认为是“第一次许可”，从而产生了它自己的排他期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得许可，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种候选产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。如果竞争对手能够参照我们的候选产品获得生物仿制药的营销批准，我们的候选产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。

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FDA资金的变化可能会阻碍其聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品和服务的开发或商业化，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他监管机构的中断也可能会减缓必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

另外，为应对新冠肺炎疫情，2020年3月10日，美国食品药品监督管理局宣布打算推迟对外国制造设施的大部分检查，2020年3月18日，美国食品药品监督管理局暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。随后，FDA于2020年7月10日宣布，打算恢复对国内制造设施的某些现场检查，但须遵循基于风险的优先顺序制度。与新冠肺炎变异相关的病例增加导致FDA再次暂停检查，尽管FDA在2022年2月宣布将恢复例行的国内监视检查，并表示在国情允许的情况下，将继续进行某些外国监视检查。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动和民事或刑事处罚、私人诉讼或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们和我们的合作者受联邦、州和外国数据保护法律法规的约束。在美国，此类法律可以包括但不限于美国州个人数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法，包括联邦贸易委员会法案第5条，其中每一条都管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。

尽管我们不受HIPAA的约束，因为我们既不是承保实体，也不是商业伙伴(此类术语在HIPAA中定义)，但我们可能可以访问有关参与我们的临床试验的患者或其组织样本或其他生物检验剂被使用的患者的非常敏感的数据。维护这些数据会给美国带来行政和财政负担以及诉讼风险。此外，我们可能会从第三方获取健康信息，包括我们从其获得受HIPAA和其他约束的临床试验数据的研究机构

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隐私、数据安全和消费者保护法。根据事实和情况，如果我们在知情的情况下收到受保险实体以未经HIPAA授权的方式维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚，如果我们以其他隐私和数据安全及消费者保护法律不允许的方式获取、使用或披露信息，我们可能会受到其他民事和/或刑事处罚。我们使用或披露信息的能力可能会受到临床试验受试者签署的授权范围或我们与提供商或其他数据源签订的合同条款的限制。

此外，美国各州正在不断通过新的法律或修改与数据隐私和安全以及消费者保护相关的现有法律，这需要我们经常关注。例如，CCPA为加州消费者创造了新的个人隐私权，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA要求涵盖的公司向消费者提供有关这些公司收集、使用和共享数据的新做法，为这些消费者提供新的方式来选择退出某些个人信息的销售或转移，并为消费者提供与某些类型的安全事件相关的私人诉讼权。CPRA对CCPA进行了修订，并于2023年1月1日基本生效。CPRA还设立了一个新的国家机构(CPPA)，授权实施和执行CCPA。预计CPPA将出台新的实施条例。弗吉尼亚州最近也颁布了类似的州隐私法--弗吉尼亚州消费者数据隐私法(VDCPA)，科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州也有类似的法律。其他州颁布的新立法将继续塑造全国范围内的数据隐私环境。某些州的法律在涉及机密、敏感和个人信息方面可能比联邦、国际或其他州的法律更严格或更广泛，或者提供更多的个人权利，而且这些法律可能彼此不同，这可能会使合规工作复杂化。CCPA、VDCPA和其他类似的州隐私法以及一般消费者保护机构对我们业务的影响可能会很大, 并可能要求我们修改我们的数据处理做法和政策，并为遵守这一规定而产生大量成本和开支。隐私法律和法规在不断演变，州和联邦两级都有一些立法提案可能会在影响我们业务的领域施加新的义务或限制。

联邦贸易委员会还设定了预期，如果未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，或未能提供与对个人作出的关于个人信息安全的承诺(如在隐私通知中)相称的安全级别，可能构成违反联邦贸易委员会法案第5(A)条的不公平或欺骗性行为或做法。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。在隐私方面，联邦贸易委员会还设定了期望，即公司应履行对个人做出的隐私承诺，即公司如何处理消费者的个人信息。任何未能兑现承诺的行为，如在隐私政策或网站上所作的声明，也可能构成违反联邦贸易委员会法案的不公平或欺骗性行为或做法。虽然我们不打算从事不公平或欺骗性的行为或做法，但FTC有权在其解释承诺时强制执行承诺，而我们无法完全控制的事件，如数据泄露，可能会导致FTC强制执行。联邦贸易委员会根据《联邦贸易委员会法》执行可导致民事处罚或执行行动。

包括GDPR在内的国际数据保护法也可能适用于在美国以外获得的与健康相关的信息和其他个人信息。GDPR在欧盟实施了几项数据保护要求，并对违规行为处以高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款。该规例就收集、使用、储存和披露个人资料施加多项规定，包括更严格的同意规定，以及必须与资料当事人分享有关其个人资料如何使用的资料，以及向监管机构和受影响的个人通报个人资料的义务。

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数据泄露、广泛的新的内部隐私治理义务以及尊重个人与其个人信息相关的扩大权利的义务，包括访问、更正和删除其数据的权利。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。GDPR增加了我们在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，包括欧洲经济区个别国家实施的机制。此外，英国脱离欧盟(Brexit)已经并可能导致进一步的立法和监管改革，并可能增加我们的合规成本。目前，英国数据当事人的个人数据处理由英国GDPR管理，该法案授权对EEA GDPR处以类似的罚款，并可能对某些违规行为采取不同的执法行动。2021年6月28日，欧盟委员会通过了一项针对英国的充分性决定，允许欧盟和英国之间相对自由地交换个人信息，但如果欧盟委员会认为英国不再提供足够水平的数据保护，它可能会暂停这种充分性决定。欧洲经济区以外的其他司法管辖区也同样引入或加强隐私和数据安全的法律、规则和法规。

遵守美国和国际数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，增加我们的合规成本，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。我们不能保证我们正在或将会遵守所有适用的国际法规，无论这些法规是现在执行的还是在演变中执行的。声称我们侵犯了个人隐私权、未能遵守数据保护法或违反了我们的合同义务，即使我们被认定不承担责任，对此进行辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，从而损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们的业务涉及使用危险材料，我们和与我们签订合同的第三方必须遵守环境法律和法规，这些法律和法规可能成本高昂，并限制我们开展业务的方式。

我们的研发活动涉及危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们候选产品的成分和其他危险化合物。我们以及我们可能与之签订合同的制造商和供应商必须遵守有关使用、制造、储存、搬运和处置这些危险材料的法律和法规。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物被储存在我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们无法消除污染风险，这可能导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，环境破坏导致昂贵的清理，以及根据管理这些材料和指定废物的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规承担责任。我们不能保证我们可能与之签订合同的第三方制造商和供应商使用的安全程序符合法律法规规定的标准，或消除这些材料的意外污染或伤害风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任或被处以超过我们资源的罚款，州、联邦或其他适用机构可能会限制我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。为了符合当前或未来的环境要求，我们可能会产生巨大的成本, 健康和安全法律法规。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。

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我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的欺诈、非法活动或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，违反FDA、欧盟成员国、EMA和其他类似外国监管机构的法律和法规，向FDA、EMA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息，遵守我们制定的制造标准，遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规，遵守法律法规，包括但不限于《反海外腐败法》和限制向政府机构和代表付款的内部政策，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的不当行为, 我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查、FDA禁令或因未能遵守此类法律或法规而引起的其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁，并严重损害我们的声誉。

我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、透明度和披露法律或阳光法律、法律、政府价格报告以及健康信息隐私和安全法律的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

我们目前和未来与医疗保健专业人员、临床站点和临床研究人员、顾问、客户、患者组织和第三方付款人之间的安排可能会使我们受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案。这些法律可能会影响我们目前与临床研究研究者和研究对象的活动，以及我们当前和未来的销售、营销、患者援助和教育计划。此外，我们可能受到联邦政府以及我们开展业务所在的州和外国司法管辖区的医生支付透明度法律和患者隐私法规的约束。可能影响我们运作能力的法律包括但不限于：

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此外，我们的候选产品在美国以外的任何未来研究和开发，以及我们的产品或候选产品一旦在美国境外商业化后的任何未来销售，也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管部门或法院的充分解释，而且它们的条款可以有多种解释。努力确保我们的业务实践和与第三方的安排符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。

如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid或其他国家或司法管辖区的类似计划，诚信监督和报告义务，以解决有关违规、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少以及我们业务的削减或重组的指控，任何这些都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在参与政府医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果我们被发现不当地推广ZTlido、GLOPERBA或我们的候选产品的标签外用途(如果获得批准)，或者如果我们被发现在这些候选产品获得批准之前进行了不正当的审批前推广，我们可能会承担重大责任。这样的执法在该行业已经变得更加常见。FDA和其他监管机构严格监管可能针对处方药产品(如ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品)提出的促销声明(如果获得批准)。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。如果我们建议的适应症的候选产品获得了市场批准，医生仍然可以以与批准的标签不一致的方式为他们的患者使用我们的产品，如果医生相信他们的专业医学判断，它可能会以这种方式使用。然而，如果我们被发现宣传我们的产品用于任何标签外的用途，联邦政府可以征收民事、刑事和/或行政处罚，并寻求对我们进行罚款。FDA、司法部或其他监管机构

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也可以要求我们签订同意法令或公司诚信协议，或寻求针对我们的永久禁令，根据该禁令，特定的促销行为被监控、更改或限制。如果我们不能成功地管理ZTlido、GLOPERBA或我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

医疗改革措施可能会阻碍或阻止我们的候选产品取得商业成功。

我们预计，美国和海外的医疗保健系统已经发生了一系列的立法和监管变化，这些变化可能会影响我们有利可图地销售产品的能力。美国政府和其他政府对推行医疗改革表现出了浓厚的兴趣。例如，2010年，ACA颁布，极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。像ACA这样的医疗改革措施可能会对美国或国际上医疗产品和服务的定价以及政府机构或其他第三方付款人提供的报销金额产生不利影响。

自颁布以来，一直在努力修改《反腐败公约》及其实施条例。例如，2017年底颁布的税法包括一些条款，自2019年1月1日起，取消了对没有保持足够医疗保险覆盖范围的个人的税收处罚，即所谓的“个人强制令”。目前尚不清楚国会颁布或拜登政府实施的医疗改革措施，或修改ACA或其实施条例或其中部分的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。围绕ACA和其他医疗改革措施的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。此外，根据《反腐败法》或与《反腐败法》有关的其他立法变更和监管变更仍然是可能的。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，除其他外，2011年预算控制法导致向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额平均每财年减少2%。这些削减于2013年4月生效，由于随后对法规进行的立法修订，这些削减将一直有效到2030年，但由于新冠肺炎大流行而从2020年5月1日到2022年5月31日的临时暂停除外。该法律规定在2022年第二季度实行1%的联邦医疗保险自动减支，并允许此后直到2030年的2%的全额自动减支。为了抵消新冠肺炎疫情期间的暂停，2030年，上半年的自动减支将为2.25%，下半年为3%。2012年的《美国纳税人救济法》进一步减少了向包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者支付的多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。例如，CMS可能会开发新的支付和交付模式，如捆绑支付模式。此外，最近政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致了美国国会的几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在增加药品定价的透明度，降低政府支付者计划下的处方药成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系，如下标题的风险因素进一步讨论的那样。如果我们未能履行医疗补助药品回扣计划或其他适用于我们的产品或候选产品的政府定价计划下的报告和付款义务，如果获得批准，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和未来前景产生实质性的不利影响“虽然任何拟议的措施可能需要通过额外的

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为了使立法生效，国会和拜登政府都表示将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦医疗保健计划和商业支付者为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品的需求减少(如果获得批准)，或额外的定价压力。

美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及公布折扣和标价越来越感兴趣。如果获得批准，这些或其他改革可能会减少对ZTlido、GLOPERBA和我们的候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

我们无法预测美国未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规，ZTlido可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

如果我们未能履行适用于我们的产品或候选产品的医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，如果获得批准，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和未来前景产生实质性的不利影响。

定价和返点计算因产品和计划而异，非常复杂，通常会受到制造商、政府或监管机构和法院的解释。这样的解释可能会随着时间的推移而变化和发展。在医疗补助定价数据的情况下，如果制造商意识到其上一季度的报告不正确，或由于重新计算定价数据而发生更改，制造商有义务在原始数据到期后最多三年内重新提交更正后的数据。这种重述和重新计算增加了遵守管理Medicaid药品返点计划的法律和法规的成本，并可能导致过去几个季度返点责任的超额或未成年。价格重新计算也可能影响制造商根据340B计划提供其产品的最高价格。

未能遵守医疗补助药品回扣计划和其他政府计划下的报告和付款义务可能会对财务业绩产生负面影响。CMS发布了最终规定，并于2016年4月1日生效，以实施ACA下对医疗补助药品退税计划的变化。最终法规已经增加，并将继续增加成本和合规的复杂性，一直是并将继续耗费时间，并可能对运营结果产生重大不利影响，特别是如果CMS对制造商在执行最终法规时所采取的方法提出质疑。与医疗补助药品退税计划相关的其他法规和政府机构扩大覆盖范围可能会产生类似的影响。

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作为参与医疗补助药品退税计划的协议的一部分，制造商有义务向联邦医疗保险计划报告某些药物的平均销售价格。在2022年1月1日开始的日历季度，制造商被要求报告联邦医疗保险计划下某些药品的平均销售价格，无论他们是否参加医疗补助药品返点计划。法律或法规的变化或CMS指导可能会影响产品的平均销售价格计算和由此产生的医疗保险支付率，并可能对运营结果产生负面影响。从2023年开始，制造商必须为根据联邦医疗保险B部分报销并以单剂容器或一次性包装包装的单一来源药物或生物制品或生物相似生物制品向联邦医疗保险支付退款，其报销单位超过联邦医疗保险B部分对该药物的总允许费用的10%。未能支付退款的制造商可能会受到退款金额125%的民事罚款。国会可以进一步制定联邦医疗保险B部分通胀回扣，根据该政策，如果一种药品的平均销售价格增长快于通胀速度，制造商将欠额外的回扣。

卫生资源和服务管理局(“HRSA”)发布了关于340B最高价格的计算以及对明知和故意向承保实体收取过高费用的制造商施加民事罚款的最终规定，该规定于2019年1月1日生效。这一规定的实施影响了制造商在340B计划下的义务和潜在责任。制造商还被要求向HRSA报告承保门诊药物的340B最高价格，然后HRSA将其公布给340B承保实体。HRSA对制造商违反计划或法规要求的任何指控都可能对财务结果产生负面影响。此外，根据2021年1月13日生效的最终规定，HRSA新设立了一个行政争议解决程序，以处理涵盖实体对制造商收取过高费用的索赔，以及制造商对涵盖实体违反禁止转用或重复折扣的禁令的索赔。此类索赔将通过由政府官员组成的ADR小组解决，该小组做出的决定可以上诉到联邦法院。ADR诉讼可能会使制造商受到繁重的程序要求，并可能导致额外的责任。此外，根据ACA或其他规定，制造商平均价格和医疗补助返点金额的定义未来的任何额外更改都可能影响我们的340B最高价格计算，并对运营结果产生负面影响。

如果制造商(I)被发现故意向政府提交任何虚假的价格或产品信息，(Ii)被发现在报告其平均销售价格时做出虚假陈述，(Iii)未及时提交所需的价格数据，或(Iv)被发现故意和故意向340B覆盖实体收取超过法定最高价格的费用，则可适用民事罚款。CMS还可以决定终止医疗补助药物回扣协议或HRSA，或终止340B计划参与协议，在这种情况下，根据联邦医疗补助或联邦医疗保险B部分，可能无法为制造商承保的门诊药物支付联邦款项。

此外，当联邦医疗保险D部分受益人处于D部分福利设计的覆盖缺口阶段时，制造商被要求向CMS提供这些受益人使用的品牌处方药70%的折扣。国会可以立法取消这一折扣计划，并以新的制造商折扣计划取而代之。根据这两项计划中的任何一项，如果制造商未能提供125%的折扣，则可能会受到民事罚款。此外，国会可以制定一项联邦医疗保险D部分通胀回扣，根据该政策，如果药品的平均制造商价格增长快于通胀速度，制造商将欠额外的回扣。

国会还可以制定额外的变化，影响我们的总体回扣责任和我们向政府报告的信息，作为价格报告计算的一部分。此外，国会可以制定一项药品价格谈判计划，根据该计划，某些高额医疗保险支出的单一来源药品的价格将参考

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非联邦制造商的平均价格。这一或任何其他立法变化可能会影响我们产品的市场状况。我们预计国会、机构和其他机构将继续对政府价格报告和定价进行审查，并看到国家对价格报告、透明度和其他政策的兴趣增加，以解决药品定价问题。

根据适用法律，根据退伍军人事务部联邦供应时间表和/或Tricare计划，明知提供与价格报告或基于合同的要求相关的虚假信息，制造商可能会受到民事罚款。这些计划和基于合同的义务还包含广泛的披露和认证要求。如果制造商在联邦供应时间表或Tricare的安排上向政府收取过高的费用，制造商可能被要求将差额退还给政府。未能进行必要的披露或识别合同多收费可能会导致根据《虚假索赔法》和其他法律法规对我们提出指控。对政府的意外退款和/或对政府调查或执法行动的回应将是昂贵和耗时的，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和未来前景产生重大不利影响。

对于任何拟议的产品品牌名称，我们都需要事先获得FDA的授权，与此相关的任何失败或延迟都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们打算用于候选产品的任何品牌名称都需要获得FDA的授权，无论我们是否已获得PTO的正式商标注册。FDA通常会对拟议的产品品牌名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA认为产品品牌名称不适当地暗示了医疗索赔，它也可能会反对该名称。如果FDA反对我们建议的任何产品品牌名称，我们可能会被要求为我们的候选产品采用另一个品牌名称。如果我们采用替代品牌名称，我们将失去针对该候选产品的现有商标申请的好处，并可能需要花费大量额外资源来努力识别符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适产品品牌名称。我们可能无法及时为新商标建立成功的品牌标识，或者根本无法建立，这将限制我们将候选产品成功商业化的能力。

我们必须遵守美国《反海外腐败法》和其他反腐败法，以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们的运营受到某些反腐败法律的约束，包括《反海外腐败法》和其他反腐败法律，这些法律适用于我们开展业务的国家/地区，包括进行临床试验。《反海外腐败法》和其他反腐败法一般禁止我们和我们的员工和中介机构向政府官员或其他人行贿、受贿或向其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他商业利益。我们、我们的商业合作伙伴及其附属公司在多个存在潜在违反《反海外腐败法》风险的司法管辖区开展业务，我们参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能使我们根据《反海外腐败法》或当地反腐败法承担责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。

不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反腐败法》或其他法律要求，如贸易控制法。任何对

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美国、欧盟或其他当局可能违反《反海外腐败法》、其他反腐败法或贸易管制法，可能会对我们的声誉、我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，如果我们被发现不遵守《反海外腐败法》、其他反腐败法律或贸易管制法律，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及随之而来的法律费用，任何这些都可能对我们的声誉和流动性以及我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

与我们与索伦托的关系有关的风险

我们的某些董事和官员可能因为他们与索伦托的职位而存在实际或潜在的利益冲突。

Jaisim Shah先生、纪鸿龄博士、Dorman FollowWill先生、Laura J.Hamill女士、李天宇博士、David Lemus先生及Tommy Thompson先生为本公司董事会成员。我们的执行官员Jaisim Shah先生和Henry Ji博士也是Sorrento的董事会成员(对于Henry Ji博士，是Sorrento的首席执行官兼董事会主席总裁的职位)。

虽然本公司董事会已认定Dorman Followwill先生、Laura J.Hamill女士、Tien-Li Lee博士、David先生及Tommy Thompson先生乃美国适用监管及证券交易所规定所指的“独立董事”，但David先生及Dorman Follow先生已担任并继续担任Sorrento董事(及就Dorman Followwill先生而言，为索伦托独立董事)，Tommy Thompson已担任并继续担任Sorrento首席执行官纪万昌博士的特别顾问。此外，李天Li博士是Aardvark的创始人、首席执行官和董事的成员，Aardvark参与了与Sorrento的一项资产购买交易，该交易涉及Sorrento收购Aardvark的延迟爆发释放低剂量纳曲酮配方药的资产和知识产权。作为索伦托与此类资产购买交易相关的对Aardvark的投资的一部分，索伦托以现金购买了Aardvark的B系列优先股的股票，截至2021年12月31日，索伦托持有Aardvark约8%的所有权权益。作为这类投资的一部分，纪万昌博士于2021年5月加入了Aardvark的董事会。索伦托和Aardvark未来可能会达成更多的商业安排。

此外，这些董事和高级管理人员可以拥有索伦托普通股、购买索伦托普通股股票的期权或其他索伦托股权奖励。与这些人的总资产相比，这些个人持有的索伦托普通股、购买索伦托普通股股票的期权或索伦托公司的其他股权奖励对其中一些人来说可能是重要的。当这些董事和高级管理人员面临可能对索伦托产生不同影响的决定时，他们在索伦托的职位以及任何索伦托股权或股权奖励的所有权会造成或可能造成利益冲突的外观。例如，在解决索伦托和我们之间可能出现的任何争议时，可能会出现潜在的利益冲突，这些争议涉及管理过渡服务的协议的条款以及此后两家公司之间的关系。如果我们未来与索伦托达成商业安排，也可能会出现潜在的利益冲突。由于这些实际或明显的冲突，我们可能会被排除在追求某些增长举措之外。

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索伦托目前履行或支持我们许多重要的公司职能。如果我们作为索伦托的一家独立公司运营，我们的财务报表可能不一定表明我们可能存在的条件或我们的运营结果，而且我们作为一家独立的上市公司将产生增量成本。

我们正在复制和替换某些功能、系统和基础设施，这些功能、系统和基础设施在业务合并后不再具有相同的访问权限。我们还在进行投资，并雇用更多的员工来运营，而不是像以前那样使用索伦托现有的运营和行政基础设施。这些举措的实施成本高昂。由于与这些工作相关的基本项目的范围和复杂性，总成本可能会大大高于我们的估计，发生这些成本的时间可能会发生变化。

索伦托目前为我们公司履行或支持许多重要的公司职能。我们的财务报表在分配的基础上反映了这些服务的费用。因此，如果我们是一家独立的上市公司，不再是索伦托的多数股权子公司，我们的合并财务报表可能无法反映本应存在的条件或我们的运营结果。根据我们预计将与索伦托达成的协议，我们预计索伦托将继续在过渡期的基础上向我们提供与这些功能相关的一些服务，以换取商定的费用，我们预计将产生其他成本，以取代索伦托不会提供的服务和资源。作为一家独立的上市公司，我们也招致了额外的成本。作为一家独立的上市公司，我们与某些支持职能相关的总成本可能与索伦托公司历史上分配给我们的成本不同。此外，在未来，我们预计将产生实施某些新系统的内部成本，包括基础设施和企业资源规划系统，而我们的遗留系统目前正得到索伦托的全面支持。

我们可能无法更换这些服务或就条款和条件(包括成本)达成适当的第三方协议，这与我们与Sorrento达成的协议下我们将从Sorrento获得的条款和条件相当。此外，在协议终止后，我们可能无法维持与我们从索伦托获得此类服务和福利时相同级别的服务或获得相同的福利。当我们开始分开运营这些功能时，如果我们自己没有足够的系统和业务功能到位，或者无法从其他提供商那里获得它们，我们可能无法有效地运营我们的业务或以相当的成本运营，我们的盈利能力可能会下降。此外，我们从历史上得到了索伦托的非正式支持，这可能不会在我们与索伦托的协议中得到解决。在业务合并后，这种非正式支持的水平将减少或停止。

我们由索伦托控制，他的利益可能与我们的公众股东的利益不同。

截至本年度报告10-K表格的日期，索伦托控制着我们大约52.1%的投票权，这意味着，根据其百分比投票权，索伦托控制着提交给我们股东投票的所有事项的投票权。这一控制将使索伦托能够控制我们董事会成员的选举和所有其他公司决策。特别是，只要Sorrento继续拥有我们股本的大部分流通股，并有权在董事选举中普遍投票，Sorrento将能够导致或阻止本公司控制权的变更或我们董事会组成的变化，并可能阻止对本公司的任何主动收购。

根据与业务合并有关而订立的经修订及重订的注册权协议(“注册权协议”)及吾等重订的公司注册证书(“注册权协议”)

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公司“)，索伦托拥有某些权利，并有能力采取某些行动，否则我们的所有股东都无法获得这些权利。例如，《注册权协议》规定，索伦托有权在符合某些条件的情况下，要求我们提交一份注册声明，或要求我们以其他方式提交的一份注册声明涵盖他们在我们普通股中的股份。有关这些权利的其他信息，请参阅作为本年度报告附件的Form 10-K表格中对我们证券的描述。为了履行这些义务，我们已经提交了S-1表格(文件编号333-268603)的登记声明，该声明于2022年12月27日被美国证券交易委员会宣布生效。此外，在索伦托首次不再拥有超过50%已发行股本的投票权之前，一般有权在董事选举中投票的股本，公司注册证书有效地赋予索伦托填补董事会空缺、罢免董事(不论是否有理由)、召开股东特别会议、修订公司注册证书(有待董事会批准)及修订本公司附例(“附例”)的能力。如此选出的董事将有权在符合我们的负债条款和适用的规章制度的情况下，发行额外的股票、实施股票回购计划、宣布股息和做出其他决定。有关索伦托采取此类行动的能力的更多信息，请参阅作为本年度报告10-K表格附件的表格中对我们证券的描述。

即使索伦托不再控制Scilex总投票权的大部分，只要索伦托继续拥有我们相当大比例的普通股，只要索伦托集团拥有任何根据Scilex指定证书(“指定证书”)指定为A系列优先股(“A系列优先股”)的Scilex优先股，每股面值0.0001美元，索伦托仍将能够对我们董事会的组成和需要股东批准的行动的批准产生重大影响。因此，在这段时间内，索伦托将对我们的管理、业务计划和政策产生重大影响。由于Sorrento持有重大所有权、我们的分类董事会结构以及根据日期为2022年9月12日的Vickers与Sorrento之间的股东协议(“股东协议”)授予Sorrento的权利，新投资者可能无法改变我们的业务或管理层。所有权的集中和前述权利的可获得性可能会剥夺我们的股东在出售公司时获得普通股溢价的机会，并最终可能影响我们普通股的市场价格。

此外，索伦托的利益可能与我们其他股东的利益不一致，这可能会导致一些可能不符合我们其他股东最佳利益的行动。例如，索伦托可能对公司有不同的税务立场或战略计划，这可能会影响公司关于我们是否以及何时应该处置资产或产生新的债务或对现有债务进行再融资的决定。此外，索伦托在该公司的大量所有权可能会阻止某人对该公司进行重大股权投资，或者可能会阻止涉及控制权变更的交易。

此外，索伦托及其附属公司还从事广泛的活动，包括对我们行业的投资。在正常的业务活动中，索伦托及其关联公司可能从事与我们或我们其他股东的利益相冲突的活动，例如投资于直接或间接与我们业务的某些部分或作为我们的供应商或客户的业务竞争的业务或为其提供咨询。公司注册证书规定，在法律允许的最大范围内，索伦托及其关联公司和任何个人或实体，在股东、董事、我们或我们的任何关联公司的高管或代理期间，不得是董事、高管、负责人、合作伙伴、成员、经理、员工、索伦托及其关联公司的代理人和/或其他代表(每个人均为“确定的人”)有责任避免(I)在我们或我们的关联公司正在从事的或被视为与我们或我们的任何关联公司竞争的相同或类似的业务活动或业务线中从事公司机会，或(Ii)以其他方式投资于与我们或我们的关联公司直接或间接从事相同或类似业务的任何人或向其提供服务

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我们经营的活动或业务线。此外，在法律允许的最大范围内，任何被指认的人都没有义务向我们或我们的子公司或关联公司提供任何权利，使其有权参与我们或我们的关联公司正在从事的或被视为与我们或我们的任何关联公司竞争的相同或类似的业务活动或业务线中的任何公司机会。这意味着索伦托可能会寻求与我们的业务相辅相成的收购机会，因此，我们可能无法获得这些收购机会。此外，索伦托可能有兴趣进行收购、资产剥离和其他交易，根据索伦托的判断，这些交易可能会增加其投资，即使这些交易可能会给我们的股东带来风险或可能被证明是无益的。

此外，2022年12月30日，索伦托宣布，其董事会已授权索伦托向截至2023年1月9日登记在册的索伦托股票持有人分红，索伦托持有的普通股总数为7600万股。在分红后，索伦托继续持有我们大约53.3%的投票权，包括我们A系列优先股的股票和可通过行使认股权证购买我们普通股的股票，这些股票拥有下文所述的权利、优先和特权，索伦托仍将拥有我们普通股持有人没有的重大权利。见下面标题为“的风险因素”。索伦托作为A系列优先股的持有者，拥有我们普通股持有者所不拥有的、而且优先于其权利的权利、优先权和特权。”

索伦托最近申请了破产保护，这可能会损害我们与索伦托的关系

2023年2月13日，索伦托与其全资拥有的直接子公司闪耀制药公司一起，在德克萨斯州南区美国破产法院根据美国破产法第11章开始了自愿诉讼程序。虽然索伦托持有该公司的多数股权，但在索伦托自愿根据破产法第11章申请破产保护时，该公司并不是债务人。截至2022年12月31日，该公司有180万美元的索伦托应收账款，这笔钱被认为是应该收回的。索伦托申请破产保护可能会损害我们与索伦托的关系。

索伦托作为A系列优先股的持有者，拥有我们普通股持有者所不拥有的、而且优先于其权利的权利、优先权和特权。

A系列优先股仅向Sorrento发行，不能转换为我们的普通股。A系列优先股的持有者拥有优先于或附加于普通股持有人的权利、优先权和特权，包括在公司控制权变更、清算解散或清盘的情况下，在向普通股持有人进行任何分配之前从可供分配给股东的资产中获得优先金额的权利。优先股金额为每股10.00美元(视指定证书所载调整而定)。如果我们的董事会宣布或支付我们普通股的股息，A系列优先股的持有者将在被视为转换为普通股的基础上与我们普通股的持有者一起参与该股息。

A系列优先股的持有人对我们的公司行动拥有某些投票权，其中包括将A系列优先股的股份转换为现金或其他财产、发行与A系列优先股平价或优先于A系列优先股的股本证券，以及修订公司注册证书以对A系列优先股的持有者造成不利影响。

根据股东协议的条款，只要索伦托集团实益拥有A系列优先股的任何股份，除其他事项外，(I)索伦托有权但无义务指定

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每名董事将被提名、选举或委任为本公司董事会成员(每个人，“股东指定人”和统称为“股东指定人”)，无论该股东指定人是否将在为选举董事(或经同意代替会议)而召开的股东会议上当选为本公司董事会成员，或是否由本公司董事会任命，以填补因任何董事离职或本公司董事会法定成员人数增加或董事会规模增加而产生的任何空缺；以及(Ii)我们有义务采取一切合理必要且不受适用法律禁止的行动，促使每位股东指定人获得如此提名，如股东协议中更全面的描述，被推选或被任命为我们的董事会成员。索伦托亦有权为任何已从本公司董事会除名的股东指定人士替代董事，并有权委任索伦托的代表出席本公司董事会委员会的所有会议。尽管有上述规定，双方已同意确保我们的董事会遵守证券交易所的所有适用要求，包括独立性要求。

股东协议还规定，在没有索伦托同意的情况下，我们不得采取某些行动。这些行动包括(其中包括)修订指定证书、增加或减少我们董事会的规模、产生一定数额的债务以及支付我们普通股的股息。

有关A系列优先股条款的更多信息，请参阅作为本年度报告10-K表格附件的表格中对我们证券的描述，以了解有关A系列优先股持有人权利的更多信息。

我们受到加利福尼亚州最近颁布的州法律的约束，这些法律要求总部位于加州的上市公司董事会的性别和多样性配额。

2018年9月，加州通过了参议员法案826(“SB 826”)，通常要求在加州设有主要执行办公室的上市公司，如果公司有至少五名董事，则董事会中必须有至少两名女性董事，如果公司有至少六名董事，则董事会中必须有至少三名女性董事。SB 826在法律程序中受到了挑战，2022年5月13日，洛杉矶县加利福尼亚州高等法院发布了一项命令，推翻了SB 826，认为该法规违反了加州宪法的平等保护条款。加州国务卿已对该命令提出上诉，目前上诉正在审理中。2022年9月16日，上诉法院裁定暂停执行初审法院的命令，该命令阻止加州国务卿根据SB 826收集公司披露表格的多样性数据，等待上诉法院的进一步命令。2022年12月1日，上诉法院撤销了临时缓刑令，2023年2月3日，提交了上诉记录，目前正在等待上诉。在上诉法院的这一裁决允许加州国务卿收集和报告多样性数据的范围内，我们可能被要求遵守额外的披露要求。然而，SB 826的最终可执行性仍不确定。

此外，加利福尼亚州于2020年9月30日通过了“议会法案979”(“AB 979”)，该法案一般要求在加州设有主要执行办公室的上市公司包括来自“代表性不足社区”的特定数量的董事。来自代表不足社区的董事指的是自认为黑人、非裔美国人、西班牙裔、拉丁裔、亚裔、太平洋岛民、美洲原住民、夏威夷原住民、阿拉斯加原住民、男同性恋者、女同性恋者、双性恋者或变性人的董事。到2021年12月31日，每家在加州设有主要执行办公室的上市公司都被要求至少有一家董事来自代表不足的社区。到2022年12月31日，拥有四名以上但不到九名董事的上市公司将被要求至少有两名董事来自代表性不足的社区，而拥有九名或更多董事的上市公司将被要求至少有三名董事来自代表性不足的社区。2022年4月1日，The Superior

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加利福尼亚州洛杉矶县法院发布了一项命令，推翻了AB 979，认为该法规违反了加州宪法的平等保护条款。2022年6月6日，上诉通知书被提交。2022年9月16日，上诉法院裁定暂停执行初审法院的命令，该命令阻止加州国务卿根据AB 979收集公司披露表格的多样性数据，等待上诉法院的进一步命令。2022年12月1日，上诉法院撤销了临时缓刑令，2023年2月3日，提交了上诉记录，目前正在等待上诉。在上诉法院的这一裁决允许加州国务卿收集和报告多样性数据的范围内，我们可能被要求遵守额外的披露要求。有关AB 979的诉讼将继续进行。

我们不能保证我们能够招聘、吸引和/或留住合格的董事会成员，并满足纳斯达克上市规则或任何可能适用于本公司的加州法律规定的性别和多样性配额，这可能会使我们面临经济处罚，并对我们的声誉造成不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

如果我们的运营和业绩没有达到投资者或证券分析师的预期，我们证券的市场价格可能会下降。

下面列出的任何因素都可能对您对我们证券的投资产生负面影响，我们的证券的交易价格可能会大大低于您为其支付的价格。在这种情况下，我们证券的交易价格可能无法回升，可能会进一步下跌。

影响我们证券交易价格的因素可能包括：

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