目录表

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

​

佣金文件编号000-29889

Rigel制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

​

(650) 624-1100

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

​

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

​

​

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

​

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐ No ☒

登记人的非关联公司持有的普通股的大约总市值，基于登记人的普通股在2022年6月30日，也就是登记人最近完成的第二财季的最后一个工作日在纳斯达克全球精选上报告的收盘价，为$193.7百万美元。每位高管、董事和关联公司持有的注册人已发行普通股的股票已被排除在外。就本计算而言，对附属公司地位的确定不一定是对其他目的的决定性确定。

截至2023年2月28日，有173,653,353注册人已发行普通股的股份。

以引用方式并入的文件

本10-K年度报告第III部分第10、11、12、13和14项引用了注册人2023年股东年会的最终委托书中的信息，该最终委托书将于本10-K年度报告所涵盖的财政年度结束后120天内根据第14A条提交给美国证券交易委员会。.

​

​

​

目录表

目录

​

​

​

​

目录表

前瞻性陈述

本年度报告采用Form 10-K格式，包含表示对未来业绩的预期的陈述，以及其他前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，包括经修订的1933年《证券法》第27A节(《证券法》)、1934年经修订的《证券交易法》第21E节(《交易法》)和1995年《私人证券诉讼改革法》。我们通常使用诸如“可能”、“将”、“将”、“应该”、“可能”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“相信”、“估计”、“预测”、“打算”或这些术语的否定或类似表述来识别这些前瞻性陈述。这些陈述在本年度报告中以Form 10-K的形式出现是关于我们目前的期望、信念或意图的声明，主要是关于我们的运营和相关行业发展的声明。这些声明的例子包括但不限于：我们的对全球新冠肺炎大流行影响的预期；我们的商业和科学战略；与我们的产品在美国(美国)和美国以外的商业化和营销相关的风险和不确定性；美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构可能对我们的产品做出不利决定的风险；包括临床测试在内的我们和我们的合作伙伴的产品开发计划的进展以及结果的时间安排；我们的公司合作和可能从我们的合作中获得的收入以及这些潜在付款的时间安排；我们对监管提交和批准的期望；我们的药物发现技术；我们的研发费用；对我们的知识产权的保护和我们大力执行我们知识产权的意图；我们的现金和资本资源的充足程度和额外资本的需求；以及我们的运营和法律风险。您不应过度依赖这些前瞻性陈述。由于许多原因，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，包括本年度报告表格10-K的“第I部分，第1A项，风险因素”。除适用法律要求外，我们没有义务更新任何前瞻性陈述，以反映该陈述发表之日之后的事件或情况，或反映意外事件的发生。新的因素不时会出现，我们无法预测会出现哪些因素。此外，我们无法评估每个因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。.

风险因素摘要

投资我们的证券涉及高度风险。以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的重要因素的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。对本风险因素摘要中的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论可以在下面的标题“第1部分第1A项风险因素”下找到，在就我们的普通股做出投资决定之前，应该仔细考虑这些风险，以及本10-K表格中的其他信息和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件。

2

目录表

​

​

​

​

3

目录表

第一部分

项目1.业务

​

概述

我们是一家生物技术公司，致力于发现、开发和提供显著改善血液病和癌症患者生活的新疗法。我们的开创性研究集中在对疾病机制至关重要的信号通路上。

我们的第一个获得FDA批准的产品是TAVALISSE(六水福斯塔替尼二钠)片剂，它是唯一获得批准的口服脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂，用于治疗对先前治疗无效的慢性免疫性血小板减少症(ITP)成人患者。该产品还在欧洲和英国(TAVLESSE)以及加拿大和以色列(TAVALISSE)商业化销售，用于治疗成年患者的慢性ITP。

我们获得FDA批准的第二个产品是REZLIDHIA(Olutasidenib)胶囊用于治疗FDA批准的试验检测到的易感异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的复发或难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)成人患者。我们于2022年12月开始将REZLIDHIA(Olutasidenib)商业化。W电子入网许可洛他西尼来自Forma治疗公司(FORMA)，拥有其开发、制造和商业化的全球独家权利

我们进行了评估福斯塔替尼治疗温热自身免疫性溶血性贫血(WAIHA)的3期临床试验，并宣布，考虑到从FDA收到的主要数据结果和指南，我们没有为这一适应症提交补充新药申请(SNDA)。我们宣布福斯塔替尼治疗住院的新冠肺炎高危患者的焦点阶段3临床试验完成。福斯塔替尼目前正在由美国国立卫生研究院/美国国家心肺血液研究所赞助的新冠肺炎加速治疗发明和疫苗第2/3期试验(ACTV-4宿主组织试验)中进行研究，用于治疗住院患者的新冠肺炎。

我们的其他临床项目包括我们的白介素受体相关激酶(IRAK)抑制剂计划，以及与礼来公司(Lilly)合作开发的受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(RIPK1)抑制剂计划。此外，我们还与合作伙伴BerGenBio ASA(BerGenBio)和Daiichi Sankyo(Daiichi)合作开发临床候选产品。

商业动态

​

ITP中的TAVALISSE

2022年，我们TAVALISSE的产品净销售额为7580万美元，与2021年相比增长了20%。我们产品净销售额的增长主要是由于销量的增加以及每瓶TAVALISSE价格的上涨。这些增长被收入储备的增加部分抵消，这主要是由于最近与某些药房福利经理(PBM)签订的合同的回扣增加，以及政府计划回扣增加。我们第一季度的净销售额通常受到第一季度报销问题的影响，例如重新设置自付和联邦医疗保险甜甜圈漏洞。

我们继续部署资源，使我们的现场员工能够面对面或虚拟地与医疗保健提供者接触。这些合作使我们的现场团队能够覆盖现有的处方者，并与新的处方者发展关系，以适当地营销TAVALISSE。2021年第三季度，我们通过增加区域数量来扩大销售队伍。

雷兹利迪亚在带有mIDHI的R/R AML中

​

2022年12月1日，FDA批准了REZLIDHIA(鲁西地尼)用于治疗FDA批准的试验检测到的IDH1易感突变的R/R AML成人患者的胶囊。 REZLIDHIA的推荐剂量是每天口服150毫克，两次，直到疾病进展或不可接受的毒性。 W电子入网许可洛他西尼来自Forma，拥有其独家、全球范围的开发、制造和

4

目录表

商业化。2022年12月22日，我们开始在美国将REZLIDHIA商业化，并将其提供给患者。2022年，wE销售REZLIDHIA的产品净销售额为90万美元。雷兹利迪亚与我们现有的专注于血液肿瘤学的商业和医疗事务基础设施高度协同。我们在2022年发生了运营费用，并将在未来继续发生与我们在美国的REZLIDHIA商业发射活动相关的费用。具体地说，我们的商业努力重点是瞄准h肿瘤学家和血液学家-肿瘤学家R/R AML患者。我们还计划与第三方建立合作伙伴关系，将REZLIDHIA在美国以外的地区商业化。有关REZLIDHIA(Olutasidenib)的进一步讨论和其他更新，请参阅下面的“商业产品-REZLIDHIA in R/R AML with mIDH1”一节。

​

根据2022年7月27日与Forma签订的许可和过渡服务协议，Forma向我们提供了独家许可，允许我们开发、制造和商业化Forma专有的突变IDH1抑制剂(MIDH1)，用于全球范围内的任何用途，包括治疗急性髓细胞白血病和其他恶性肿瘤。2022年10月14日，诺和诺德A/S(诺和诺德)宣布完成对Forma的收购。此次收购后，Forma成为诺和诺德的全资子公司。

​

根据许可证和过渡服务协议的条款，我们向Forma支付了200万美元的预付款，在实现特定的开发和监管里程碑时可能会支付至多6750万美元的额外付款，在实现某些商业里程碑时可能会支付最高1.655亿美元的额外付款。此外，根据许可和过渡服务协议的条款和条件，Forma将有权对许可产品的净销售额按从十几岁到三十五岁之间的百分比以及我们的再许可收入的某些部分进行分级特许权使用费支付，但须遵守某些标准的减少和补偿。截至2022年12月31日，达到了某些里程碑，使Forma有权收到1,750万美元的里程碑付款，其中1,500万美元未偿还，并包含在我们资产负债表的应付账款中。有关与Forma的许可和过渡服务协议的进一步讨论，请参阅本年度报告Form 10-K“第二部分，第8项，财务报表和补充数据”中“财务报表附注”中的“附注4--赞助的研究和许可协议及政府合同”。

​

R289，一种口服IRAK1/4抑制剂，用于自身免疫、炎症和血液肿瘤疾病

​

我们继续推进我们的IRAK1/4计划的开发，完成了对R835的新亲药物配方R289的评估，该药物在2021年进行了单次递增和多次递增剂量研究，获得了阳性的安全性结果。2022年1月，我们的临床试验设计获得了FDA的批准，以探索R289在低风险MDS中的应用。这个开放标签的1b期试验将确定R289在对先前治疗无效或耐药的低风险MDS患者中的耐受性和初步疗效。在12月2022, we 宣布我们给R289的1b期试验中的第一名患者开了药。这个R289的1b期试验预计将招募大约22名患者。试验的主要目标是安全性，次要和探索性目标是评估R289的初步疗效，并描述R289的药代动力学和药效学特征。这项1b期试验的安全性和有效性数据，以及健康志愿者完成的首项人类试验的安全性和药代动力学/药效学数据，旨在用于确定R289针对低风险MDS的未来临床开发的推荐第二阶段剂量。

福斯塔替尼在新冠肺炎住院患者中的应用

2021年4月，我们报道了由美国国立卫生研究院/美国国立卫生研究院赞助的一项多中心第二阶段临床试验的阳性结果，该试验评估了我们的口服SYK抑制剂福斯塔替尼治疗新冠肺炎住院患者的安全性。这项试验达到了与护理标准(SOC)相当的安全性的主要终点，并显示出许多疗效终点的广泛和持续的改善，包括死亡率、序数分级评估和重症监护病房(ICU)的天数。2021年5月，这些试验数据作为FDA紧急使用授权(EUA)的一部分提交，用于福斯塔替尼作为新冠肺炎住院患者的治疗。2021年8月，FDA通知我们，NIH/NHLBI赞助的第二阶段试验提交的临床数据不足以支持EUA。2021年9月，由NIH/NHLBI赞助的第二阶段试验的数据发表在美国传染病学会的官方出版物《临床传染病》上。

5

目录表

2022年7月，我们完成了我们的Focus期3期临床试验的登记评估福斯塔替尼治疗新冠肺炎无呼吸衰竭高危预后因素患者的安全性和有效性有280名患者。这项试验最初的目标是总共308名患者；然而，我们确定，这项试验将有足够的动力，有可能提供有临床意义的结果，并确定福斯塔替尼在住院的新冠肺炎患者中的有效性和安全性。2022年11月1日，我们公布了Focus试验的一线结果。这项试验接近但不符合统计学意义(p=0.0603)，主要疗效终点为吸氧至第29天。与安慰剂相比，研究中所有预先指定的次级终点在数值上都倾向于福斯塔替尼，包括死亡率、持续恢复时间、顺序量表评估的变化以及在ICU的天数。我们正在评估机会，并与FDA以及我们的合作伙伴美国国防部合作，讨论下一步行动。

​

2021年6月，我们宣布福斯塔替尼已被选为美国国立卫生研究院Activ-4宿主组织试验药物，用于住院的新冠肺炎患者。Activ-4宿主组织试验由NHLBI发起并资助，是一项随机、安慰剂对照的治疗试验，包括福斯塔替尼，目标是住院患者对新冠肺炎的宿主反应。Activ-4宿主组织试验正在评估福斯塔替尼在大约600名新冠肺炎住院患者中的目标人群，其中300名福斯塔替尼与300名安慰剂。数据和安全监测委员会完成了对试验的中期分析，并建议继续进行试验。

WAIHA中的福司他替尼

2022年6月，我们宣布了我们前瞻性研究的顶级疗效和安全性数据结果，这是我们于2019年3月启动的口服SYK抑制剂福斯塔替尼治疗wAIHA患者的第三阶段关键试验。我们于2021年11月完成了90名患者的前瞻性研究登记，并于2022年4月完成了研究中最后一名患者的疗程。试验结果显示，在整个研究人群中，耐久血红蛋白反应的主要疗效终点没有统计学意义。有关试验结果的更详细讨论，请参阅下面的“临床阶段计划”部分。我们对这些数据进行了深入的分析，以更好地了解患者特征和结果的差异，并将这些发现提交给FDA。2022年10月，我们宣布收到了FDA对这些发现的审查指导。根据试验结果和FDA的指导，我们没有为这一适应症提交补充新药申请(SNDA)。

与礼来公司建立全球战略合作伙伴关系

我们与礼来公司于2021年2月签订了全球独家许可和合作协议(礼来协议)，开发和商业化RIPK1抑制剂R552，用于治疗非中枢神经系统(Non-CNS)疾病。此外，合作的目的是开发更多的RIPK1抑制剂，用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病。根据许可协议的条款，我们授予礼来公司在全球范围内开发和商业化所有适应症的R552和相关RIPK1抑制剂的独家权利。

我们负责R552在美国、欧洲和日本的20%的开发成本，最高限额为指定上限。礼来公司负责为R552和其他非中枢神经系统疾病候选开发项目的所有剩余开发活动提供资金。我们有权在两个不同的指定时间选择不共同资助R552在美国、欧洲和日本的开发活动。如果我们行使我们的第一个选择退出权(不迟于2023年9月30日)，我们必须为我们在美国、欧洲和日本的R552开发活动提供资金，直到2024年4月1日，我们的最高资金承诺为6500万美元。截至2022年12月31日，礼来公司向我们开出了1510万美元的资金开发成本账单，截至2022年12月31日，这些金额已全部支付。根据礼来公司的协议，我们负责执行和资助CNS疾病开发候选项目的初步发现和确定，在候选项目选择之后，礼来公司将负责执行和资助CNS疾病开发候选项目的所有未来开发和商业化。2022年6月，礼来公司根据礼来协议的条款提供了继续的通知，根据该协议，礼来公司选择了领导确定和选择CNS渗透性领先候选人的选项。

礼来公司正在继续推进R552，最初的2a期试验用于活动期类风湿性关节炎。这项最初的2a期试验在大约100名中到重度活动期的类风湿关节炎患者中进行，预计将

6

目录表

将于2023年上半年开始，将涉及全球招聘。RIPK1参与了广泛的关键炎症细胞过程，并在肿瘤坏死因子信号转导中发挥关键作用，特别是在诱导炎症性坏死性下垂的过程中。该计划还包括跨越血脑屏障的RIPK1化合物(中枢神经系统渗透剂)，以治疗阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病。2a阶段试验分析预计将于2024年底完成。

专利侵权诉讼

2022年6月，我们收到了Annora Pharma Private Limited(Annora)向FDA提交的关于简化新药申请(ANDA)的通知信，请求批准销售TAVALISSE的仿制版本。2022年7月25日，我们向美国新泽西州地区法院提起诉讼，指控Annora及其子公司侵犯了我们的某些美国专利。有关这一诉讼事项的更详细讨论，请参阅本年度报告中表格10-K的“第I部分，第3项，法律诉讼”。

新冠肺炎对我们业务的当前和潜在未来影响的最新情况

新冠肺炎疫情已经并可能继续对我们的业务和运营产生不利影响。新冠肺炎疫情未来可能对我们的业务和运营造成多大程度的影响，将取决于高度不确定、超出我们所知或控制的事态发展。新冠肺炎疫情未来对我们的业务和财务状况的最终潜在影响是高度不确定的，可能会发生变化，因此，我们无法确定这些影响对我们的产品销售、我们继续确保新合作和支持与我们合作伙伴的现有合作努力以及我们的临床和监管活动的能力的全面影响。新冠肺炎案例的周期性死灰复燃对我们增长产品销售的能力产生了负面影响，并可能继续影响我们的能力。当新冠肺炎病例激增时，我们观察到患者与医生的互动减少，我们的代表与医疗保健提供者的就诊次数减少。

我们继续监测新冠肺炎大流行的影响，并继续采取安全措施，确保我们的员工、患者、调查人员和股东的安全。我们有一支危机管理团队(CMT)，负责实施和监控我们的业务连续性计划，以防止或最大限度地减少业务中断，并确保我们员工的安全和福祉。我们还制定了新冠肺炎总部政策(计划)，为现场工作提供指导。我们继续评估工作场所是否符合当地、州和联邦的指导方针，并可能随时修改或更新，以确保我们员工、承包商和访客的安全。在2022年第一季度，我们在迈向混合时间表的过程中更新了我们的计划，从2022年4月开始重新建立更多的面对面互动。我们努力在这种情况下提供最安全、最有效的工作环境，但我们不能保证来办公室的员工在办公室时不会接触到新冠肺炎。所有员工都有责任参与和配合安全和清洁规程。我们希望我们工厂的所有员工、承包商和访客都遵守本计划。就我们的供应链而言，我们的商业产品供应链没有出现重大中断。

另请参阅本年度报告的10-K表格“第I部分，第1A项，风险因素”，了解与持续的新冠肺炎大流行相关的风险和不确定性的更多信息。

7

目录表

战略

我们的目标是将自己打造成一家成功的商业期生物制药公司，具有显著的开发能力。我们的目标是通过合作伙伴关系，在美国和全球范围内扩大我们的商业业务。我们通过最近推出的商业产品REZLIDHIA扩大了我们的血液肿瘤学产品组合，该产品与我们现有的专注于血液肿瘤学的商业基础设施高度协同。我们继续研究和开发新的治疗方法，旨在显著改善血液疾病和癌症患者的生活。我们继续在美国维持一支强大的商业团队，使我们能够成功地执行我们的TAVALISSE治疗慢性ITP和REZLIDHIA治疗R/R AML患者的商业化战略通过FDA批准的测试检测到易感IDH1突变. 我们建立了合作伙伴关系，福司他替尼在美国境外的推广,和将重点放在进一步发展这个实用程序福司他替尼和洛他西尼在其他迹象中我们自己或通过我们的合作伙伴.我们还打算扩大我们自己的开发渠道和/或与制药和生物技术公司的合作伙伴关系，以进一步开发和销售更多的候选产品。

特别是，我们认为是价值驱动因素的关键要素，我们计划继续执行包括：

我们的产品组合

​

下表总结了我们的产品组合：

​

8

目录表

商业产品

他伐他利/福司他替尼在ITP中的应用

疾病背景。据估计，美国有81,300名成人患者患有慢性ITP。在ITP患者中，免疫系统攻击并破坏人体自身的血小板，后者在血液凝结和愈合中发挥积极作用。由于血小板计数低，ITP患者可能会遭受严重的瘀伤、出血和疲劳。目前治疗ITP的方法包括类固醇、模拟血小板生成素(TPO)的血小板生成增强剂和脾切除术。

​

口服福司他替尼程序。福斯塔替尼以片剂形式服用，可阻止免疫细胞内SYK的激活。ITP的典型特征是身体产生抗体，附着在血流中的健康血小板上。免疫细胞识别这些抗体，并将其附着在它们上，从而激活免疫细胞内的SYK酶，并触发抗体和附着的血小板的破坏。当SYK被福斯塔替尼抑制时，它会中断这种免疫细胞功能，使血小板逃脱破坏。在我们的第二阶段临床试验中，16名成人慢性ITP患者口服福斯塔替尼，结果发表在血样研究表明，福斯塔替尼显著增加了某些ITP患者的血小板计数，包括那些目前可用的其他药物失败的患者。

​

我们的福斯塔替尼治疗免疫性血小板减少症(FIT)第三阶段临床计划共有150名ITP患者，他们被随机分成两个相同的多中心、双盲、安慰剂对照临床试验。这些患者被诊断为持续性或慢性ITP，血小板计数始终低于每微升血液30,000。三分之二的受试者口服福斯塔替尼，每天两次，每次100毫克，另三分之一的受试者接受相同时间表的安慰剂。受试者预计将继续接受长达24周的治疗。在治疗的第四周，未能达到某些血小板计数和达到某些耐受性阈值的受试者，可以将他们的福斯塔替尼(或相应的安慰剂)剂量增加到150毫克，每日2次。该计划的主要疗效终点是在24周前出现稳定的血小板反应，在最后6次合格抽血中，至少有4次的血小板计数达到或超过每微升血液50,000。2015年8月，FDA批准了我们为治疗ITP的福斯塔替尼指定孤儿药物的请求。

2016年8月，我们宣布了第一项FIT研究的结果，报告称福斯塔替尼达到了研究的主要疗效终点。研究表明，接受福斯塔替尼治疗的患者中，有18%的患者实现了稳定的血小板反应，而接受安慰剂对照组的患者中没有一人获得稳定的血小板反应(p=0.0261)。2016年10月，我们公布了第二项FIT研究的结果，报告了应答率(治疗组为16%，安慰剂组为4%)与第一项研究一致，尽管差异不具有统计学意义。在ITP双盲研究中，至少有5%的服用TAVALISSE的患者报告的最常见的不良反应是腹泻、高血压、恶心、头晕、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、呼吸道感染、皮疹、腹痛、疲劳、胸痛和中性粒细胞减少症。在ITP双盲研究中，服用TAVALISSE的患者中至少有1%出现严重不良反应，包括发热性中性粒细胞减少症、腹泻、肺炎和高血压危象。

TAVALISSE于2018年4月被FDA批准用于治疗对之前的治疗反应不足的成年患者的ITP，并于2018年5月在美国成功推出。2020年1月，欧盟委员会(EC)批准了我们的福斯塔替尼(TAVLESSE)在欧洲的营销授权申请(MAA)，用于治疗其他治疗无效的成人患者的慢性ITP。2020年2月，Kissei制药株式会社(Kissei)获得日本厚生劳动省授予的治疗慢性特发性血小板减少性紫癜的R788(福斯塔替尼)治疗慢性ITP的孤儿药物名称。2022年12月，日本药品和医疗器械署(PMDA)批准了福斯塔替尼治疗慢性ITP的NDA。

2020年7月，英国血液学杂志发表了我们的第三阶段临床计划对成年慢性ITP患者的后期分析，强调了在早期治疗中使用TAVALISSE的潜在好处。被纳入血液学领域的领先同行评议期刊之一强调了在我们的第三阶段临床计划中使用TAVALISSE作为二线治疗时，78%(25/32)的应答率的重要性，该应答率被定义为至少一个血小板计数至少为50,000/微升。不良事件是可控的，

9

目录表

与之前报道的福斯塔替尼的结果一致。我们的销售团队正在与医生共享这些数据。

商业活动，包括销售和市场营销

我们的营销和销售工作集中在美国的血液学家和血液肿瘤学家，他们管理着慢性成年ITP患者。我们拥有一支由销售、市场营销、市场准入和商业运营职能组成的全面整合的商业团队。我们的销售团队使用制药公司的惯例在美国推广我们的产品，我们专注于血液学家和血液学家-肿瘤学家。我们的产品最初通过第三方批发分销和专业药房渠道以及团购组织销售，然后最终开给患者。为了促进我们在美国的商业活动，我们还与各种第三方达成安排，包括广告公司、市场研究公司和其他有需要的销售支持相关服务。我们相信，我们的商业团队和分销实践足以确保我们的营销努力接触到相关客户，并以及时和合规的方式将我们的产品交付给患者。此外，为了帮助确保美国所有符合条件的患者都能适当地使用我们的产品，我们建立了一项名为里格尔OneCare(ROC)的报销和患者支持计划。通过ROC，我们向符合条件的商业保险患者提供自付援助，以帮助将自付成本降至最低，并向符合某些既定临床和经济资格标准的未参保或保险不足的患者提供免费产品。此外，ROC旨在提供报销支持，如与事先授权、福利调查和上诉有关的信息。

此外，我们的合作伙伴Grifols已经在英国以及德国、法国、意大利和西班牙等欧洲某些国家推出了TAVLESSE，并继续在欧洲其他地区分阶段推出。此外，我们的合作伙伴Medison已经在加拿大和以色列推出了TAVALISSE。

TAVALISSE的竞争格局

我们的行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。TAVALISSE正在与其他现有的疗法竞争。此外，一些公司正在开发针对我们目标的相同疾病和条件的药物。例如，现有的治疗ITP的疗法和候选药物正在开发中，可能是TAVALISSE的替代疗法。

目前，皮质类固醇仍然是ITP最常见的一线治疗方法，偶尔与静脉注射免疫球蛋白(IVIg)或抗Rh(D)联合使用，以帮助进一步促进血小板计数的恢复，特别是在紧急情况下。然而，据估计，在新诊断的ITP成人中，一线药物只有一小部分能持久缓解。此外，对类固醇相关副作用的担忧通常将治疗限制在大约四周。因此，许多患者进展为持续性或慢性ITP，需要其他形式的治疗干预。在慢性ITP的长期治疗中，患者通常会随着时间的推移而经历几种治疗方案，以保持对疾病的充分反应。

其他治疗ITP的方法在作用机制上各不相同，对于它们的使用顺序也没有达成共识。选择包括脾切除术、血小板生成素受体激动剂(TPO-RAS)和各种免疫抑制剂(如利妥昔单抗)。上述方案的应答率标准各不相同，因此无法比较各个疗法的应答率。

即使采用了上述治疗方案，相当数量的患者在很长一段时间内仍会出现严重的血小板减少，并面临自发性或创伤性出血的风险。在目前可用的治疗方案中加入福斯塔替尼可能是有益的，因为它的作用机制与目前可用的任何疗法都不同。福斯塔替尼是一种有效的和相对选择性的SYK抑制剂，它对信号通路的Fc受体和B细胞受体的抑制使其成为一种潜在的广泛的免疫调节剂。

在美国，FDA批准的通过与巨核细胞前体上的TPO受体结合来增加血小板生成的其他产品包括Promacta^®(诺华国际股份公司(Novartis))^®(安进，Inc.)和DOPTELET^®(瑞典孤儿Biovitrum AB)从长远来看，我们最终可能面临来自我们上市产品的仿制药潜在制造商的竞争，包括拟议的TAVALISSE仿制药，这是Annora向FDA提交的ANDA的主题，如果获得批准并被允许进入

10

目录表

这可能会导致来自出售TAVALISSE的收入大幅下降，从而对我们的业务和财务状况造成重大损害。

福司他替尼在全球市场上的应用

我们已经签署了各种许可协议，将福斯塔替尼在全球范围内商业化。下面介绍我们与Grifols、Kissei、Medison Pharma Trading AG(Medison Canada)和Medison Pharma Ltd.(Medison以色列，以及与Medison Canada，Medison)和奈特治疗国际公司(Knight)的安排。我们保留在Grifols、Kissei、Medison和Knight地区以外的地区使用Fostaatinib的全球权利。

福司他替尼在欧洲/土耳其

2019年1月，我们与Grifols签订了商业化许可协议，独家拥有将福斯塔替尼用于人类疾病(包括慢性ITP和AIHA)的商业化权利，以及在他们的领土上开发福斯塔替尼的非独家权利。格里夫斯的版图包括欧洲、英国、土耳其、中东、北非和俄罗斯(含独联体)。

我们负责执行和资助ITP和AIHA的福斯塔替尼的某些开发活动，Grifols负责福斯塔替尼在这些地区的所有其他开发活动。根据协议，我们仍然负责为所有开发和商业化活动制造和供应福斯塔替尼。根据协议条款，我们收到了3,000万美元的预付现金，并将有资格获得高达2.975亿美元的监管和商业里程碑。2020年1月，欧盟委员会批准福斯塔替尼用于治疗其他治疗无效的成年患者的慢性ITP。通过这一批准，我们收到了2000万美元的不可退还的里程碑付款，其中包括EMA批准福斯塔替尼作为第一个适应症时到期的1,750万美元，以及EMA批准第一个适应症时应支付的250万美元的预付特许权使用费。我们还将收到从十几岁到Grifols地区福斯塔替尼净销售额的30%不等的分级版税。

福司他替尼在日本/亚洲的应用

2018年10月，我们与Kissei签订了独家许可和供应协议，在日本、中国、台湾和韩国开发和商业化所有现有和潜在适应症的福斯塔替尼。Kissei是一家总部位于日本的制药公司，通过其研究、开发和商业化努力，以及通过与合作伙伴的合作，满足患者未得到满足的医疗需求。

根据协议条款，我们收到了3300万美元的预付款，可能还会有1.47亿美元的开发和商业里程碑付款，并将收到基于福斯塔替尼独家供应的分级净销售额的中上20%的产品转让价格付款。Kissei获得在ITP以及未来在日本、中国、台湾和韩国的所有适应症中使用福斯塔替尼的独家权利。

2019年9月，Kissei在日本启动了福斯塔替尼在成年慢性ITP患者中的3期试验。在一项随机、双盲研究中，通过与安慰剂进行比较，评估了口服福斯塔替尼的有效性和安全性。日本的慢性ITP患病率位居世界第三，仅次于美国和欧洲。2020年2月，Kissei被日本厚生劳动省批准为治疗慢性ITP的孤儿药物R788(福斯塔替尼)。2021年12月，Kissei报告了福斯塔替尼在日本成年慢性ITP患者中的3期临床试验的阳性顶线结果，达到了其主要终点。3期临床试验显示，接受福斯塔替尼治疗的患者获得的稳定的血小板反应显著高于接受安慰剂对照的患者。稳定的血小板反应被定义为在第14至24周的最后六次预定治疗中，至少有四次每微升血液达到或等于50,000个血小板。基于阳性的3期结果，2022年4月，Kissei向日本PMDA提交了福斯塔替尼治疗慢性ITP的NDA。有了这一里程碑式的事件，在2022年第二季度，根据我们的合作协议条款，我们从Kissei获得了500万美元的不可退还和不可贷记的付款，这笔金额被确认为2022年第二季度的收入。2022年12月，日本药品监督管理局批准TAVALISSE用于治疗慢性ITP。在这一里程碑式的活动中，我们有权获得2000万美元的不可退还和不可贷记的资金

11

目录表

Kissei根据我们的合作协议条款支付了这笔款项，这笔金额在2022年第四季度被确认为收入。这笔款项后来于2023年1月收取。

 加拿大/以色列的福司他替尼

​

2019年10月，我们与Medison签订了独家商业和许可协议，将福斯塔替尼在加拿大和以色列的所有潜在适应症商业化。根据协议条款，我们收到了500万美元的预付款，有可能在监管和商业里程碑方面获得约3500万美元。此外，我们将从净销售额的30%开始收取版税。根据我们与Medison就加拿大领土达成的协议，我们有权在加拿大监管部门批准AIHA的指示后回购该产品的所有权利。如果行使回购条款，双方将需要双方就我们回购权利的商业合理条款达成一致，并考虑到Medison的投资和权利的价值等因素。根据这份独家商业化许可协议，我们于2020年8月与美迪生签订了商业供应协议。

​

2020年11月，加拿大卫生部批准了TAVALISSE的新药申请，用于治疗对其他治疗无效的慢性ITP成年患者的血小板减少症。2021年8月，Medison以色列获得了卫生部的注册批准许可证，这引发了第一个里程碑，即以色列监管部门批准了该产品的第一个适应症，并支付了10万美元的不可退款。2022年11月，Medison以色列公司首次商业出售TAVALISSE。

福司他替尼在拉丁美洲的应用

2022年5月，我们与奈特签订了商业许可协议，将福斯塔替尼在拉丁美洲(包括墨西哥、中南美洲和加勒比海地区(奈特领地))的批准适应症商业化。根据此类商业许可协议，我们收到了200万美元的一次性、不可退还和不可贷记的预付款，并有可能额外获得高达2000万美元的监管和基于销售的商业里程碑付款，并将获得在骑士领地销售的产品基于20%至30%的分级、递增的基于净销售额的特许权使用费。根据商业和供应协议，我们还负责为所有未来的开发和商业化活动独家制造和供应福斯塔替尼。

​

带有mIDH1的R/R AML中的REZLIDHIA

疾病背景. MIDH1改变见于AML、神经胶质瘤、软骨肉瘤和肝内胆管细胞癌。据估计，大约有1000名成年患者患有mIDH1 R/R AML，这是一个公认的患者群体。mIDH1 R/R AML是急性髓细胞白血病市场的一部分，估计在美国的发病率为2万例，全球估计为12万例。尽管已经批准了mIDH1阳性的R/R AML患者的治疗方案，但仍有一个未得到满足的需求。Olutasidenib可能代表了一种治疗方案，具有持久的缓解、降低的QTC潜力和稳定的药代动力学特征，使药物能够随着时间的推移而持续暴露。

2022年7月，我们与Forma签订了一项许可和过渡协议，独家许可Forma开发、制造和商业化mIDH1的专有抑制剂olutasidenib，用于全球范围内的任何用途，包括治疗R/R AML和其他恶性肿瘤。Olutasidenib是一种口服小分子药物，旨在选择性结合和抑制mIDH1。这种靶向制剂有可能通过降低2-羟基戊二酸水平和恢复正常的细胞分化来提供治疗益处。IDH1是一种天然酶，是所有细胞正常新陈代谢的一部分。当IDH1活性发生突变时，可以促进血液恶性肿瘤和实体瘤的发生。

​

口服的oltasidenib程序。 REZLIDHIA是一种口服小分子mIDH1抑制剂，旨在与mIDH1结合并抑制mIDH1，以降低2-羟基戊二酸水平，恢复髓系细胞的正常细胞分化。REZLIDHIA是一种新的非强化单一疗法，在R/R AML环境中显示出在90%以上的应答者中完全缓解的患者的CR+CRH率为35%。对153例IDH1突变的复发或难治性AML患者每日两次给予REZLIDHIA 150 mg的安全性进行了评估。

12

目录表

2022年12月1日，FDA批准了REZLIDHIA(Olutasidenib)胶囊用于治疗经FDA批准的试验检测到IDH1突变的R/R AML成人患者。2022年12月22日，我们开始将REZLIDHIA商业化，并将其提供给患者。REZLIDHIA的推荐剂量是每天口服150毫克，两次，直到疾病进展或不可接受的毒性。FDA的批准是基于NDA对于Forma提交的用于治疗m1DH1 R/R AML的routasidenib，PDUFA的行动日期为2023年2月15日的申请。福尔玛公司在mIDH1 R/R AML中进行的oltasidenib第二阶段注册试验支持了NDA的申请。Forma第二阶段注册试验的中期结果于2021年6月在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布。这项针对153名患者的中期试验结果显示，在对mIDH1敏感的R/R AML患者中，routasidenib显示出良好的耐受性，并实现了综合完全缓解(CR)或CR+CR，部分血液学恢复(CRH)率为33.3%(30%CR和3%CRH)，这是主要疗效终点。虽然CR/CRH的中位持续时间尚未达到，但敏感性分析(以造血干细胞移植或HCST作为应答结束)表明，CR/CRH的中位持续时间为13.8个月。CR、CRH、CRI、部分缓解和形态白血病无状态(MLFS)的总有效率为46%，中位ORR为11.7个月。中位总生存期为10.5个月。对于CR/CRH患者，中位OS未达到，但估计18个月存活率为87%。报告的最常见的治疗紧急不良事件是恶心、便秘、白细胞计数增加、红细胞计数下降、发热、发热性中性粒细胞减少和疲劳。随后，Forma在2021年12月的美国血液学学会(ASH)年会上公布了与阿扎替丁联合使用的鲁他西尼的第一个第二阶段结果，包括安全性/耐受性数据。Olutasidenib于2017年4月被FDA指定为治疗急性髓系白血病的孤儿药物。

2022年11月3日，我们宣布发布了五张海报，重点介绍了我们在64月份的商业和临床血液肿瘤组合中的数据^这是2022年12月举行的ASH年会和博览会。一项最新的中期分析显示，在R/R急性髓细胞白血病患者中进行的罗他西尼2期注册试验显示了强大的疗效和安全性结果。第二阶段试验的登记队列纳入了153名患有mIDH1 R/R AML的患者，他们每天两次接受150 mg的单药治疗。可评估疗效的人群为147名患者，他们在2021年6月18日的中期分析截止日期之前至少6个月接受了第一剂疫苗。主要终点是CR/CRH，定义为骨髓中原始细胞少于5%，无疾病证据，外周血细胞计数部分恢复(血小板>50,000/微升，中性粒细胞绝对计数>500/微升)。总有效率包括CR、CRH、CR不完全恢复、部分缓解和MLFS。对mIDH1 R/R AML患者的最新中期分析结果显示，CR+CRH比率为35%，中位持续时间为25.9个月。Olutasidenib在广泛的患者中有效，包括那些之前接受高强度化疗和/或静脉注射后的患者。摘要的结论是，观察到的活动具有临床意义，并代表着这一患者群体治疗的治疗进步。在这一关键的队列中，氯他西尼耐受性良好，不良事件主要表现为接受急性髓细胞白血病治疗的患者或潜在疾病本身所经历的症状或状况。

​

2022年11月10日，我们宣布在柳叶刀血液学，总结了鲁他西尼1/2期试验的1期结果。这项多中心开放标签1/2阶段试验的第一阶段的目标是评估作为单一疗法以及与阿扎替丁联合使用的洛他西尼在治疗初治或R/R AML或含有IDH1突变的骨髓增生异常综合征(MDS)患者中的安全性、药代动力学和药效学特征以及临床活性。公布的数据表明，无论加或不加阿扎替丁，洛他西尼布耐受性良好，并与mIDH1 AML患者临床疗效终点的改善有关。这项试验表明，routasidenib有可能为mIDH1 AML提供另一种治疗选择。

​

2023年1月，我们宣布国家综合癌症网络(NCCN)已将REZLIDHIA(Olutasidenib)添加到最新的NCCN AML肿瘤学临床实践指南(NCCN指南)中。REZLIDHIA现在被列为IDH1突变的R/R AML成人患者的推荐靶向治疗。

​

13

目录表

2023年2月，我们公布了同行评议的出版数据血液进步总结了REZLIDHIA(Olutasidenib)在mIDH1 R/R AML患者中的第二阶段注册试验的临床结果。已公布的数据表明，REZLIDHIA诱导的持久缓解和输血独立性具有良好的安全性。观察到的疗效具有临床意义，代表着在这一预后较差、治疗选择有限的患者群体中的治疗进步。REZLIDHIA显示出高应答率和延长的完全应答期中位数28.1个月，这比SoC报告的时间长一年多。

我们计划采取战略行动，进一步开发用于治疗其他恶性肿瘤的卢他西尼，并扩大商业化。

商业活动，包括销售和市场营销

雷兹利迪亚与我们现有的专注于血液肿瘤学的商业和医疗事务基础设施高度协同。我们的商业努力将集中在h肿瘤学家和血液学家-肿瘤学家合并mIDH1的R/R AML患者。我们计划与第三方合作，将REZLIDHIA在美国以外的地区商业化。

REZLIDHIA的竞争格局

目前，美国还批准了另一种用于IDH1突变患者的产品。FDA批准TIBSOVO^®口服靶向IDH1突变抑制剂(Ivosidenib)，(I)2018年7月，用于携带IDH1突变的成人R/R AML患者，(Ii)2019年5月，用于年龄至少75岁或患有无法使用强化诱导化疗的新诊断的携带IDH1突变的新诊断AML，(Iii)2021年8月，对于通过FDA批准的测试检测到IDH1突变的先前治疗的、局部晚期或转移性胆管癌的成年患者，以及(Iv)在2022年5月，联合阿扎替丁(注射用阿扎西丁)治疗新诊断的IDH1突变易感AML，FDA批准的测试检测到75岁或以上的成年人，或合并有无法使用强化诱导化疗的患者。此外，一些临床医生可能会对mIDH1 R/R AML患者进行非靶向治疗，包括使用万乃馨联合、去甲基化药物、其他化疗方案或他们可用的研究药物。

临床分期方案

​

R289，一种口服IRAK1/4抑制剂，用于自身免疫、炎症和血液肿瘤疾病

​

口服IRAK 1/4抑制剂计划。 在2018年第二季度，我们选择了R835，R289的活性代谢物，一种来自我们的IRAK 1/4临床前开发计划的专利分子，用于人体临床试验。该研究候选药物是一种口服的、有效的和选择性的IRAK1和IRAK4抑制剂，可阻断炎症细胞因子的产生，以响应Toll样受体(TLR)和白介素1受体(IL-1R)家族的信号。TLRs和IL-1Rs在先天免疫反应中起关键作用，这些途径的失调可导致各种炎症条件，包括牛皮癣、类风湿性关节炎、炎症性肠病和痛风等。R835在体外可阻止TLR和IL-1R激活后细胞因子的释放。R835在多种炎症性疾病的啮齿动物模型中很活跃，包括牛皮癣、关节炎、狼疮、多发性硬化症和痛风。临床前研究表明，R835抑制IRAK1和IRAK4信号通路，这两个信号通路在组织损伤的炎症和免疫反应中发挥关键作用。IRAK1和IRAK4的双重抑制可以比单独抑制任何一个更完全地抑制促炎细胞因子的释放。

2019年10月，我们宣布了R835在健康受试者中的第一阶段临床试验结果，以评估安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学。第一阶段试验是一项随机、安慰剂对照、双盲试验，对象为91名年龄在18岁至55岁之间的健康受试者。第一阶段试验显示出阳性的耐受性和PK数据，并通过展示对内毒素(LPS)攻击反应的炎性细胞因子产生的抑制来确立机制证明。

14

目录表

我们继续推进我们的IRAK1/4计划的开发，完成了对R835的新亲药物配方R289的评估，该药物在2021年进行了单次递增和多次递增剂量研究，获得了阳性的安全性结果。2022年1月，我们的临床试验设计获得了FDA的批准，以探索R289在低风险MDS中的应用。这个开放标签，1b阶段试验将确定R289在对先前治疗无效或耐药的低风险MDS患者中的耐受性和初步疗效。在12月2022, we 宣布我们给R289的1b期试验中的第一名患者开了药。这个R289的1b期试验预计将招募大约22名患者。试验的主要目标是安全性，次要和探索性目标是评估R289的初步疗效，并描述R289的药代动力学和药效学特征。这项1b期试验的安全性和有效性数据，以及健康志愿者完成的首项人类试验的安全性和药代动力学/药效学数据，旨在用于确定R289针对低风险MDS的未来临床开发的推荐第二阶段剂量。

福斯塔替尼在新冠肺炎住院患者中的应用

​

疾病背景。新冠肺炎是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型引起的传染病。SARS-CoV-2主要感染上呼吸道和下呼吸道，可导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。此外，一些患者还会出现其他器官功能障碍，包括心肌损伤、急性肾损伤、休克导致内皮功能障碍以及随后的微血管和大血管血栓形成。SARS-CoV-2的大部分潜在病理被认为是继发于与血栓形成风险增加相关的高炎性免疫反应。SYK参与多种不同免疫细胞的细胞内信号转导途径。因此，抑制SYK可能通过抑制关键的Fcγ受体和C型凝集素受体介导的病理驱动因素，如单核细胞和巨噬细胞释放炎性细胞因子，中性粒细胞产生Net，以及血小板聚集，来改善新冠肺炎患者的预后。此外，抑制中性粒细胞和血小板中的SYK可能导致血栓炎症减轻，从而减轻新冠肺炎危重病患者的器官功能障碍。

Rigel领导的第三阶段试验。2020年11月，我们启动了Focus期3期临床试验，以评估福斯塔替尼在住院的新冠肺炎患者中的安全性和有效性，这些患者没有呼吸衰竭，有某些高危预后因素。2021年1月，我们从美国国防部化学、生物、辐射和核防御联合项目执行办公室(JPEO-CBRND)获得1650万美元，以支持这项3期临床试验。这项多中心、双盲、安慰剂对照的适应性设计研究随机将福斯塔替尼联合SoC或匹配的安慰剂+SoC(1：1)分配给有针对性的可评估患者。治疗每天口服两次，连续14天，随访至第60天。2021年12月，我们扩大纳入标准，纳入更严重疾病的患者(美国国家癌症协会序贯等级6)，以更准确地反映临床上主要的新冠肺炎住院患者群体，并帮助加快登记速度. 在FDA和国防部的合作下，我们还将试验从进展到严重疾病的主要终点在29天内更新为天数关于氧气一整天29. 这一终点允许将结果与使用福斯塔替尼的NIH/NHLBI第二阶段临床试验和各种其他由NIH赞助的试验的早期结果进行更密切的比较，例如使用类似结果衡量标准作为主要终点的ACTV-4宿主组织试验。2022年7月，我们完成了280名患者的登记。这项试验最初的目标是总共308名患者；然而，我们确定，这项试验将有足够的动力，有可能提供有临床意义的结果，并确定福斯塔替尼在住院的新冠肺炎患者中的有效性和安全性。2022年11月1日，我们公布了Focus试验的一线结果。这项试验接近但不符合统计学意义(p=0.0603)，主要疗效终点为吸氧至第29天。试验中所有预先指定的次要终点在数值上都优于安慰剂，包括死亡率、持续恢复时间、顺序量表评估的变化以及在ICU的天数。我们正在评估机会，并与FDA以及我们的合作伙伴美国国防部合作，讨论下一步行动。

NIH/NHLBI赞助的第二阶段试验。2020年9月，我们宣布了一项由美国国立卫生研究院/美国国立卫生研究院赞助的第二阶段临床试验，以评估福斯塔替尼治疗住院的新冠肺炎患者的安全性。这项多中心、双盲、安慰剂对照试验随机将福斯塔替尼或匹配的安慰剂(1：1)分配给59名可评估的患者。每日口服两次，持续14天，随访期至第60天。这项试验的主要终点是累积发病率严重不良事件(SAE)一直到第29天。该试验还包括多个次级终点，旨在评估疾病病程的早期疗效和临床相关终点。

15

目录表

该试验于2021年3月完成招生。2021年4月，我们宣布第二阶段临床试验达到了安全的主要终点。福斯塔替尼将SAE的发生率降低了一半。到第29天，福斯塔替尼联合SoC组有30名患者有3个SAE，而安慰剂+SoC组有29个患者有6个SAE(p=0.23)。其中，与安慰剂相比，福司他替尼组与疾病相关的低氧SAE降低(分别为1比3；p=0.29)。NIH/NHLBI赞助的第二阶段试验的数据于2021年9月发表在美国传染病学会的官方出版物《临床传染病》上。

2021年5月，美国国立卫生研究院/NHLBI第二阶段临床数据作为FDA关于福斯塔替尼作为新冠肺炎住院患者治疗药物的EUA申请的一部分提交。2021年8月，FDA通知我们，由美国国立卫生研究院/美国国立卫生研究院赞助的福斯塔替尼治疗新冠肺炎住院患者的第二阶段临床试验提交的临床数据不足以获得EUA。

Activ-4宿主组织2/3期试验。2021年6月，我们宣布福斯塔替尼已被选入美国国立卫生研究院Activ-4宿主组织试验，用于住院的新冠肺炎患者。Activ-4宿主组织试验由NHLBI发起并资助，是一项随机、安慰剂对照的治疗试验，包括福斯塔替尼，目标是住院患者对新冠肺炎的宿主反应。这项试验的主方案被设计成在研究臂的数量、单一安慰剂组的使用以及停止和添加新疗法方面是灵活的。符合条件的参与者包括因新冠肺炎入院并经实验室确认感染SARS-CoV-2的患者，以及新需要氧疗的患者。主要结果是从第28天开始的无氧天数。次要结果包括28天的住院死亡率、机械通气的使用以及世界卫生组织(WHO)量表评分衡量的疾病严重程度。Activ-4宿主组织试验正在评估福斯塔替尼在大约600名新冠肺炎住院患者中的目标人群，其中300名福斯塔替尼与300名安慰剂。数据和安全监测委员会完成了对试验的中期分析，并建议继续进行试验。

伦敦帝国理工学院第二阶段试验。2020年7月，我们宣布了由伦敦帝国理工学院赞助的一项第二阶段临床试验，以评估福斯塔替尼治疗新冠肺炎肺炎的疗效。这是一项两阶段、开放标签的对照临床试验，患者随机(1：1：1)接受福斯塔替尼加SoC、Ruxolitinib加SoC或单独使用SoC。治疗连续14天，每天两次，患者在第一次服药后第14天和第28天接受随访评估。这项试验的主要终点是住院患者在14天内从轻度新冠肺炎肺炎进展到重度肺炎(世卫组织新冠肺炎严重程度分级3-4)。2022年4月，伦敦帝国理工学院完成了对主要终点的预先计划的中期分析，在MATIS第二阶段试验中，患者在14天内从轻度或中度(修改后的世卫组织新冠肺炎评分3-4)发展到严重疾病(修改后的世卫组织新冠肺炎评分≥5)。独立数据监测委员会确定，福斯塔替尼联合SoC ARM不符合继续进行下一阶段试验的预先指定的标准。没有发现任何安全问题。这项试验仍然是盲目的，伦敦帝国理工学院计划在试验完成后与我们和科学界分享结果。

其他出版物。麻省理工学院和哈佛大学的研究人员领导了一项筛选，以确定FDA批准的降低MUC1蛋白丰度的化合物。MUc1是预测Ali和急性呼吸窘迫综合征发展的生物标志物，与不良的临床预后相关。2020年6月，研究结果公布，在筛选的3,713种化合物中，福斯塔替尼是唯一一种既能降低MUC1表达又获得FDA批准的化合物。福斯塔替尼在不影响细胞存活率的情况下，优先清除上皮细胞中的MUC1。这项研究的重点是药物的再利用，以降低毒性风险，以及FDA批准的治疗在更短的时间内提供的能力，这对患有新冠肺炎导致的肺部疾病的患者来说至关重要。

此外，由阿姆斯特丹大学医学中心领导的体外研究表明，福斯塔替尼的活性代谢物R406可以阻断重症新冠肺炎患者血清中抗Spike Ig G形成的免疫复合物所产生的巨噬细胞高炎症反应。众所周知，抗尖峰免疫球蛋白水平与新冠肺炎的严重程度相关。2020年7月公布的这些结果表明，通过抑制抗Spike Ig G介导的过度炎症，R406可能在预防细胞因子风暴以及与严重新冠肺炎相关的肺水肿和血栓形成方面发挥潜在作用。

16

目录表

2020年12月，《传染病杂志》发表了美国国立卫生研究院的一项研究，该研究表明，福斯塔替尼的活性代谢物R406能够在体外抑制新冠肺炎患者供体血浆中的NETsis。蚊虫沉积症是一种独特的细胞死亡类型，导致蚊虫的释放。NET导致血栓炎症，并与新冠肺炎的死亡率有关。这些数据为福斯塔替尼如何减轻中性粒细胞相关机制，促进新冠肺炎免疫发病提供了见解。

​

WAIHA中的福司他替尼

​

疾病背景. A自身免疫性溶血性贫血是一种罕见的严重血液疾病，免疫系统会产生抗体，导致人体自身的红细胞被破坏。症状可能包括疲倦、呼吸急促、心跳加速、黄疸或脾肿大。虽然目前还没有批准对AIHA进行药物治疗，但医生通常使用皮质类固醇、其他免疫抑制剂或脾切除术来治疗这种疾病的急性和慢性病例。研究表明，用福斯塔替尼抑制SYK可能会减少对红细胞的破坏。据估计，AIHA影响了45,000名美国人，其中约36,000名患者患有WAIHA，目前尚不存在批准的治疗方案。

​

口服福司他替尼计划。我们在wAIHA患者身上完成了我们的第二阶段临床试验，也被称为SOAR研究。这项试验是一项开放标签、多中心、两阶段的研究，评估了福斯塔替尼在wAIHA患者中的有效性和安全性，这些患者以前曾接受过这种疾病的治疗，但已经复发。这项研究的主要疗效终点是在第12周达到比基线高出10g/dL以上和大于或等于2g/dL的血红蛋白水平。2019年11月，我们宣布了更新的数据，在wAIHA患者使用福斯塔替尼的第二阶段开放研究中，数据显示44%(11/25)的可评估患者达到了主要疗效终点，即Hgb水平>10g/dL，24周时≥较基线增加2g/dL。包括30周时1名迟发应答者，总有效率为48%(12/25)。不良反应是可控的，与之前报道的福斯塔替尼一致。2022年2月，美国血液学杂志发表了我们的福斯塔替尼第二阶段临床试验的数据，该试验针对患有至少一次先前治疗失败的成年wAIHA患者。已公布的数据表明，福斯塔替尼可迅速和持久地提高血红蛋白(HGB)水平，在近一半的患者中观察到具有临床意义的HGB反应，其安全性和耐受性与所研究的多个疾病计划中现有的福斯塔替尼患者安全数据库一致。

2021年1月，我们宣布FDA已批准福斯塔替尼用于治疗wAIHA的快速通道指定。FDA此前于2018年1月批准福斯塔替尼孤儿药物指定用于治疗wAIHA。

2019年3月，我们启动了WAIHA关键的福斯塔替尼3期临床试验，即前瞻性研究。临床试验方案要求对90名原发或继发WAIHA患者进行安慰剂对照研究，这些患者至少有一次先前的治疗失败。主要终点是持久的HGB反应，定义为HGB>10g/dL和>2g/dL比基线和耐久性测量增加，该反应不归因于抢救治疗。2020年11月，我们与FDA就试验的主要疗效终点的持久反应措施以及包括额外的次级终点达成协议。2021年11月，我们完成了本研究的招生工作。2022年4月，我们完成了试验中最后一名患者的治疗期. I2022年6月，我们公布了来自90名患者的前瞻性研究的主要疗效和安全性数据。患者以1：1的比例随机接受福斯塔替尼或相匹配的安慰剂治疗，每天两次，持续24周。Hgb应答的主要疗效终点被定义为在24周的治疗期间连续三次可用治疗中达到Hgb≥10g/dL，并在基线≥2g/dL的基础上增加。在整个研究人群中，这项试验没有显示出持久血红蛋白反应的主要疗效终点有统计学意义。试验还包括关键的次要终点，包括至少一次就诊时的血红蛋白反应、Hgb从基线的≥2g/dL的变化、4周后允许的抢救治疗的使用、Hbb从基线到治疗结束的变化以及Facit-F量表中从基线到第24周的变化。在试验的总体患者群体中，福斯塔替尼总体耐受性良好。该产品的安全性与先前的临床经验一致，没有发现新的安全问题。福斯塔替尼和安慰剂最常见的不良反应(≥为10%)是腹泻、高血压、乏力、发热、恶心和呼吸困难。与治疗相关的不良反应发生率福司他替尼为6.7%(3/45)，安慰剂为4.4%(2/45)。试验中有5人死亡(2人服用福斯塔替尼，3人服用安慰剂)，所有这些死亡都被确定与研究药物无关。安全性结果与迄今为止收集的包括5000多名患者的总体安全性概况数据一致

17

目录表

跨越多种疾病。我们对这些数据进行了深入的分析，以更好地了解患者特征和结果的差异，并将这些发现提交给FDA。2022年10月，我们宣布收到了FDA对这些发现的审查指导。根据试验结果和FDA的指导，我们没有为这一适应症提交sNDA。

在完成前瞻性研究的90名患者中，71名(79%)参加了开放标签延伸研究。我们计划在2023年结束这项研究。

合作的临床项目

BGB324-BerGenBio

我们与BerGenBio就我们正在研究的Axl受体酪氨酸激酶抑制剂BGB324/R428(现在称为bemcentinib)达成了全球独家研究、开发和商业化协议。2022年10月，BerGenBio宣布启动1b/2a期试验，评估贝莫替尼与当前的SoC、检查点抑制剂pembrolizumab和Doublet化疗的联合治疗，用于治疗含有丝氨酸/苏氨酸激酶11突变的一线非小细胞肺癌患者。2023年2月，BerGenBio还宣布了贝莫替尼联合培布罗利单抗治疗2L+非小细胞肺癌(NSCLC)患者的第2阶段试验的阳性数据。贝森替尼联合培溴利珠单抗治疗非小细胞肺癌，特别是对AXL TPS>5的患者，具有较长的生存期和持续的疾病控制能力，证实了AXL作为靶点与贝莫替尼的选择性抑制作用的相关性。该产品还在急性髓细胞白血病和新冠肺炎患者的第二阶段临床试验中进行研究。贝森替尼正在600多名患者身上进行研究，证明了它作为单一疗法以及与化疗和免疫检查点抑制联合使用的安全性。

DS-3032-第一

DS-3032是Daiichi在实体和血液系统恶性肿瘤的三个第一阶段临床试验中研究的小鼠双分钟2(MDM2)蛋白的口服选择性抑制剂，包括AML、急性淋巴细胞白血病、急性期慢性髓细胞白血病、淋巴瘤和MDS。DS-3032 1期试验的初步安全性和有效性数据表明，DS-3032可能是一种有前途的血液系统恶性肿瘤的治疗方法，包括R/R AML和高危MDS。

2020年9月，DS-3032(Milademetan)的全球使用权从Daiichi被授予Rain Oncology Inc.，前身为Rain Treateutics Inc.(RAIN)。2021年7月，Rain宣布启动3期试验，以评估米拉西坦(RAIN-32)治疗高分化/去分化脂肪肉瘤的疗效和安全性。高分化/去分化脂肪肉瘤是一种罕见的癌症，起源于身体软组织中的脂肪细胞。2022年8月，Rain宣布完成米拉西坦治疗脂肪肉瘤的3期试验。2021年底，Rain开始在MDM2扩增的进展性实体肿瘤患者中进行RAIN-32的第二次临床试验，2022年11月，Rain提供了一项试验的中期分析，该分析表明，米拉西坦的药物安全性概况与其先前的第一阶段试验初步一致。

​

研究、临床前和临床开发计划

​

我们保留了一支精选的药物发现和临床前开发专家团队，以利用我们现有的专有抑制剂集合、小分子化合物库和具有治疗意义的相关表型和生化分析结果的大型数据库。我们在特定的操作领域保持领先的专业知识，例如抑制SYK、IRAK1/4、RIPK1和mIDH1激酶，以帮助临床开发和商业事务，以及扩大和探索此类抑制剂在临床领域的更多机会。我们的临床前业务包括与临床研究机构、来自世界各地大学和研究机构的领先研究人员的合作，以及与其他制药公司的战略合作。

​

我们已经组建了一个药物开发专家团队来设计和实施临床试验，并分析从这些试验中得出的数据。临床开发团队拥有项目管理方面的专业知识。

18

目录表

和监管事务。我们与在管理临床试验、药物配方和临床试验用品制造方面拥有专业知识的外部临床研究机构合作，以支持我们的药物开发努力。

商业化和赞助研究及许可协议

​

有关我们的商业化和赞助研究与许可的讨论，请参阅本年度报告Form 10-K“第二部分，第8项，财务报表和补充数据”中“财务报表附注”中的“注4--赞助研究和许可协议及政府合同”。

​

知识产权

我们只能保护我们的技术不被第三方未经授权使用，前提是我们的技术受到有效和可强制执行的专利的保护，或者被有效地作为商业秘密加以保护。因此，专利和其他专有权利是我们业务的基本要素。截至2022年12月31日，我们在美国拥有或拥有独家许可48项待决专利申请和376项已颁发和有效的专利，以及相应的待决外国专利申请和颁发的外国专利。我们的政策是提交专利申请，以保护对我们的业务发展具有重要商业意义的技术、发明和发明改进。我们为各种技术寻求美国和国际专利保护，包括新的筛查方法和其他研究工具，与我们筛查中确定的疾病状态相关的目标分子，以及可能影响疾病途径的先导化合物。我们还打算寻求专利保护或依靠商业秘密权来保护可能被用来发现和验证目标以及可能被用来识别和开发新药的其他技术。我们寻求保护，部分是通过保密和专有信息协议。我们是各种许可协议的缔约方，这些协议赋予我们在研发中使用技术的权利。

我们目前在美国拥有许多已颁发的专利，以及允许我们在其他国家申请专利的相应申请，其中一些已经被允许和/或授予，另一些我们预计将获得授予。具体地说，在我们持有美国颁发的专利的大多数情况下，主题至少由根据《专利合作条约》(PCT)提交的申请涵盖，然后该申请被用于或已经被用于在某些条约成员国寻求保护。我们的专利根据专利申请或授予的日期以及获得专利保护的不同国家的专利的法律期限而延长不同的期限。其中一些专利可能有资格延长专利期限，这取决于它们的主题和进行临床试验所需的时间长度。我们的材料专利涉及口服SYK抑制剂福斯塔替尼，它是TAVALISSE的活性药物成分，以及鲁西地尼，口服mIDH1抑制剂，REZLIDHIA的活性药物成分。这些专利将在福斯塔替尼的2026年至2032年和卢他西德尼的2035年至2039年的不同日期到期。

福司他替尼。在考虑了专利期调整和延长规则后，福斯塔替尼作为物质组合物在美国发布的专利中涵盖，该专利的预期到期日为2031年9月。其他专利涵盖福斯塔替尼的物质组成、使用方法、配方、制造方法和中间体，从2023年到2041年将在不同的日期到期。外国司法管辖区已根据PCT提出了相应的申请，并正处于不同的起诉阶段。值得注意的是，欧洲专利局已经授予了一项专利，该专利涵盖了福斯塔替尼作为物质组合物和用于治疗各种疾病的组合物。

Olutasidenib。在考虑了专利期限延长规则后，Olutasidenib作为物质成分被涵盖在美国颁发的专利中，预计到期日为2036年12月。从2035年到2042年，更多的专利将在不同的日期到期，涵盖物质的成分、使用方法、固体形式、制造方法和中间体。已经根据PCT在外国司法管辖区提出了几项相应的申请，并处于不同的起诉阶段。

19

目录表

竞争

生物技术和制药行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。我们试图发现的许多药物将与现有的疗法竞争。此外，一些公司正在开发针对我们目标的相同疾病和条件的药物。

​

我们面临，并将继续面临来自制药和生物技术公司的激烈竞争，以及来自美国和海外的学术、研究机构和政府机构的激烈竞争。其中一些竞争对手正在开发针对与我们的研究项目相同的疾病和条件的药物。我们的主要竞争对手包括完全整合的制药公司，它们拥有广泛的药物发现努力，并正在开发新型小分子和生物制药。我们还面临着来自组织的激烈竞争，这些组织正在寻求相同或类似的技术，包括发现对化合物筛选有用的靶点，就像我们在药物发现工作中使用的技术一样。

竞争也可能来自以下方面：

我们的竞争对手或他们的合作伙伴可能会利用发现技术和技巧，或者与合作者合作，以便比我们或我们的合作者能够更快或更成功地开发产品。我们的许多竞争对手，特别是大型制药公司，比我们拥有更多的财政、技术和人力资源，以及更多的研发人员。此外，学术机构、政府机构和其他进行研究的公共和私人组织可以就潜在的竞争产品或技术寻求专利保护，并可能与我们的竞争对手建立独家合作或许可关系。

我们相信，我们的竞争能力在一定程度上取决于我们创造、维护和许可科学先进技术的能力，取决于我们和我们的合作者开发和商业化基于该技术的药品的能力，以及我们吸引和留住合格人员、获得专利保护或以其他方式开发专有技术或工艺并确保在技术构思和基于我们技术的产品的商业销售之间预期的大量时间段内获得足够资本资源的能力。我们的任何合作者或我们，包括我们的商业团队，在任何这些领域的失败都可能阻止我们潜在的药物靶标的成功商业化。

我们的许多竞争对手，无论是单独或与其协作合作伙伴一起，都比我们在以下方面拥有更丰富的经验：

因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得专利保护、识别或验证新的目标或发现新的药物化合物。

20

目录表

我们的竞争对手可能会开发比我们正在开发的任何技术和药物更有效或更便宜的技术和药物，或者会使我们的技术和产品候选过时和缺乏竞争力。此外，我们的竞争对手可能会更快地获得FDA或其他监管机构对候选产品的批准。在我们之前完成临床试验、获得必要的监管机构批准并开始药物商业销售的公司可能会获得显著的竞争优势，包括某些专利和FDA的营销排他权，这将推迟或阻止我们销售某些产品的能力。我们的研发努力或我们与现有或未来合作伙伴的共同努力产生的任何药物，可能无法与竞争对手现有或未来的产品成功竞争，也无法在美国或其他地方获得监管部门的批准。

在与制药和生物技术公司的商业和合作安排、与学术和研究机构建立关系以及获得更多技术许可证方面，我们面临并将继续面临来自其他公司的激烈竞争。这些竞争对手，无论是单独或与他们的合作伙伴合作，都可能成功地开发出比我们更有效的技术或产品。

我们成功竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力：

ITP

​

目前有治疗ITP的现有疗法和候选药物正在开发中，它们可能是TAVALISSE的替代疗法。目前，皮质类固醇仍然是ITP最常见的一线治疗方法，偶尔与静脉注射免疫球蛋白(IVIg)或抗Rh(D)联合使用，以帮助进一步促进血小板计数的恢复，特别是在紧急情况下。然而，据估计，在新诊断的ITP成人中，一线药物只有一小部分能持久缓解。此外，对类固醇相关副作用的担忧通常将治疗限制在大约四周。因此，许多患者进展为持续性或慢性ITP，需要其他形式的治疗干预。

FDA可以批准品牌药物的仿制药的ANDA，而无需ANDA申请人进行必要的临床测试，以获得上市新药的批准。2019年9月，FDA发布了关于福斯塔替尼二钠的产品特定生物等效性指南，以让潜在的ANDA申请者了解FDA预计在批准仿制药TAVALISSE时看到的数据。仿制药公司最早可能提交的ANDA申请是2022年4月17日。如果有争议的专利没有得到支持，或者如果发现仿制药竞争者没有侵犯我们的专利，ANDA过程可能会导致仿制药竞争。

其他治疗ITP的方法在作用机制上各不相同，对于它们的使用顺序也没有达成共识。选择包括脾切除术、TPO-RAS和各种免疫抑制剂(如利妥昔单抗)。上述方案的应答率标准各不相同，因此无法比较各个疗法的应答率。根据ASH最新的ITP指南，缺乏证据支持各种管理方法的有力建议。总体而言，避免药物副作用的策略受到青睐。重点放在共同决策上，特别是在二线治疗方面。

​

即使采用了上述治疗方案，相当数量的患者在很长一段时间内仍会出现严重的血小板减少，并面临自发性或创伤性出血的风险。在治疗方案中加入福斯塔替尼可能是有益的，因为它的作用机制与TPO激动剂不同。福司他替尼是

21

目录表

作为一种有效的和相对选择性的SYK抑制剂，它对Fc受体和B细胞受体信号通路的抑制使其成为一种潜在的广泛的免疫调节剂。

在美国，FDA批准的通过结合巨核细胞前体细胞上的TPO受体和结合增加血小板生成的其他产品包括Promacta(诺华)、Nplate(Amgen，Inc.)和DOPTELET(Dova制药公司)。

伴有IDH1突变的AML

目前，美国还批准了另一种用于IDH1突变患者的产品。TIBSOVO(Ivosidenib)是一种口服定向IDH1突变抑制剂，是FDA批准的药物，用于(I)具有IDH1突变的R/R AML成人患者，(Ii)新诊断的具有IDH1突变的新诊断AML患者，他们至少75岁或患有无法使用强化诱导化疗的合并症，(Iii)对于通过FDA批准的测试检测出IDH1突变的成人患者，以及(Iv)联合阿扎替丁(注射用阿扎替丁)，用于FDA批准的试验检测到的具有IDH1易感突变的新诊断AML，适用于75岁或以上的成年人，或合并有无法使用强化诱导化疗的患者。TIBSOVO是Servier PharmPharmticals LLC的注册商标，Servier PharmPharmticals LLC是Servier实验室的全资间接子公司。此外，一些临床医生可能会对mIDH1 R/R AML患者进行非靶向治疗，包括使用万乃馨联合、去甲基化药物、其他化疗方案或他们可用的研究药物。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、抽样、跟踪和追踪、销售、批准后的监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和外国和司法管辖区获得监管批准的程序，以及随后对适用的法律和法规的遵守情况，例如有关个人信息和信息安全的法规。 需要花费大量的时间和财力。

美国的药品审查和审批

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)及其实施条例批准和监管药品。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时间，如果申请人和/或赞助商未能遵守FDCA和其他适用法律的要求，可能会受到各种行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准未决的申请、撤回批准、实施临床暂缓、发出警告信和其他类型的信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还利润、或民事或刑事调查和处罚。

候选药品必须通过新药申请(NDA)获得FDA的批准。寻求批准在美国销售和分销新药产品的申请人通常必须履行以下义务：

22

目录表

在申请者开始测试一种对人体具有潜在治疗价值的化合物之前，候选药物进入临床前测试阶段。临床前研究包括实验室评估以及体外和动物研究，以评估产品化学、配方和毒性，以及药物在人体上的安全性和活性，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等，都作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能会在IND提交后继续进行。

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的新药在州际商业中运输用于研究临床试验，并请求FDA授权将研究药物用于人类。为了支持IND，申请者必须提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，临床前试验的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献等，都作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期，然后才能开始临床试验。在这30天期间或之后的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始或恢复之前解决任何悬而未决的问题。代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划，并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新批准该研究。IRB可以暂停或终止临床试验的批准。

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。人体临床试验通常是按顺序进行的，这些阶段可能重叠或合并：

23

目录表

在大多数情况下，FDA需要至少两个充分和良好控制的3期临床试验来证明该药物的疗效。在极少数情况下，具有其他确认性证据的单一3期试验可能就足够了，例如该研究是一项大型多中心试验，证明了内部一致性，而且在统计学上非常有说服力的发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义，并可能产生严重的后果，而在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的更多信息，并根据当前的良好制造规范(CGMP)要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，除其他外，还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

FDA或赞助商或数据监测委员会可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。

欧盟和英国对药品的审查和批准

管理临床试验的规则与美国类似，适用于欧盟(EU)和英国，每项临床试验都需要向每个欧盟成员国的国家主管部门(NCA)和独立的道德委员会提交临床试验申请(CTA)。随着英国退出欧盟(通常被称为英国退欧)，以及直到2020年底的过渡期结束，在英国进行的临床试验将被EMA视为在“第三国”进行的试验，只有在符合欧盟临床试验规定的基础上进行，才会在营销授权申请过程中被考虑。自2022年1月31日起，欧盟的临床试验必须按照欧盟临床试验法规(EU)第536/2014号(CTR)的要求进行，该法规修订了欧盟临床试验的审批制度。根据截至2023年1月31日的CTR，赞助商必须通过临床试验信息系统(CTIS)申请授权，CTIS是新的临床试验门户和数据库，允许在整个欧盟范围内协调和简化临床试验和伦理批准的申请和授权流程。英国尚未应用CTR，目前正在修订自己的临床试验框架，因此其临床试验监管框架与欧盟CTR不一致。这可能会导致在英国进行的试验在申请欧盟营销授权时的权重可能较小。

FDA对保密协议的审查

如果临床试验成功，药物开发过程的下一步是制备NDA并向FDA提交。NDA是药品申请者正式建议FDA批准一种或多种适应症的新药在美国上市和销售的工具。NDA必须包含对制造过程和质量控制方法的描述，以及临床前试验、毒理学研究、临床试验和拟议的标签等结果。大多数新开发项目的提交需要缴纳申请使用费，而获得批准的新开发项目的赞助商也需要缴纳年度项目使用费。这些费用通常每年都会增加。

在提交保密协议后，FDA对保密协议进行初步审查，以确定申请是否足够完整，允许进行实质性审查。FDA自收到保密协议之日起有60天的时间来决定是否接受申请备案，这是根据该机构的门槛确定的

24

目录表

足够完整，以便进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在申请标准审查NDA后10个月内审查并采取行动，对于已被指定为“优先审查”的NDA则在6个月内审查并采取行动。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，作为批准的条件，FDA可能会要求申请者开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的规模、该药物治疗的疾病或状况的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性，以及该产品是否是新的分子实体。

FDA被要求将新药的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

根据FDA对NDA的评估和附带信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交NDA时，这些不足之处得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA打算在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。

如果FDA批准了产品，它可能会限制该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括可对产品的潜在市场和盈利产生重大影响的REMS。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对批准的产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都必须遵守进一步的测试要求并提交给FDA的sNDA，这可能需要FDA在实施之前进行审查和批准。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的程序和行动相同。

快速审批路径

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划被称为快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。此外，加速批准提供了基于替代或中间临床终点的批准的可能性。2014年5月，FDA发布了一份题为《严重疾病药物和生物制品加速计划》的行业最终指南，其中提供了FDA旨在促进和加快新药候选开发和审查的计划的指导，以及一般适用于得出候选药物是这些候选药物的阈值标准

25

目录表

加快发展和审查计划。

如果一种产品打算单独或与一种或多种其他产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且非临床或临床数据表明有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则FDA可指定该产品进行快速跟踪审查。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA对快速通道申请的审查时钟直到申请的最后部分提交时才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

如果一种产品单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会对突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指定一个跨学科的项目负责人；滚动审查；以及采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。

FDA打算在60天的申请日后10个月内审查标准审查药品的申请，并在6个月内审查优先审查药物的申请。优先审查可以适用于FDA确定为治疗严重疾病的药物，如果获得批准，将显著提高安全性或有效性。FDA根据具体情况确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可以从以下几个方面来说明：治疗某种疾病的有效性增加，限制产品反应的治疗消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高，可能导致严重结果的改善，以及新亚群的安全性和有效性的证据。

加速审批路径

FDA可能会加速批准一种药物，用于治疗严重或危及生命的疾病，该药物为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，这是基于确定该药物对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率(IMM)的影响，并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响时，考虑到该疾病的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可获得性或缺乏，FDA还可加速批准该药物用于此类疾病。获得加速批准的药品必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。

出于加速审批的目的，替代终点是一种标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处但本身并不是临床益处的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的效果。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础，如果有基础得出治疗效果合理地可能预测药物的最终临床益处，则此类终点通常可以支持加速审批。加速批准途径最常用于病程较长的环境中，并且需要较长的时间来衡量药物的预期临床益处，即使对替代或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速审批已被广泛用于

26

目录表

开发和批准治疗各种癌症的药物，这些癌症的治疗目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。

加速批准的途径取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该药物的临床益处。因此，在此基础上批准的候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间确认临床益处，将允许FDA迅速将该药物从市场上召回。此外，所有根据加速法规批准的药物宣传材料都要经过FDA的事先审查。

审批后要求

根据FDA、EMA和MHRA的批准生产或分销的药品，须受到FDA、EMA和MHRA以及欧盟其他国家主管当局的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、跟踪和追踪、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。此外，药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构对cGMP要求的定期突击检查。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能针对批准的适应症和与批准的标签的规定一致的药物进行促销。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。然而，医生可以根据其独立的医学判断，为标签外使用的合法可用产品开处方。FDA不规范医生选择治疗的行为，但FDA确实限制了制造商在标签外使用其产品的问题上的沟通。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)及其实施条例以及《药品供应链安全法》(DSCSA)的约束，后者在联邦一级规范处方药和处方药样品的分销和追踪，并为各州对药品分销商的监管设定了最低标准。PDMA及其实施条例和州法律限制处方药产品样品的分发，DSCA要求跟踪和追踪药品，确保分销中的责任，并识别假冒和其他非法产品并将其从市场上清除。

包括欧盟和英国在内的许多司法管辖区要求每个上市许可持有人、国家主管当局和EMA运行药物警戒系统，以确保所有药物的安全性在使用过程中受到监控。整个欧盟药物警戒系统通过欧盟成员国、欧洲药品管理局和欧共体之间的合作运作。

27

目录表

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为“孤儿药物”，这通常意味着，在美国，该药物产品影响的个人不到20万人，如果没有合理的预期，在美国开发和制造可用于治疗该疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回，则FDA可将该药物产品指定为“孤儿药物”。公司必须在提交药物和罕见疾病或疾病的保密协议之前申请孤儿药物指定。孤儿药物指定不会缩短监管审查和审批过程的目标日期，尽管它确实传达了某些优势，如税收优惠和免除申请费。在FDA批准孤儿药物指定后，该药物的名称及其潜在的孤儿指定用途由FDA公开披露。

如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或状况的第一次批准，该产品通常将获得孤儿药物的排他性。孤立药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一家赞助商针对同一适应症的同一药物的上市申请，除非在某些有限的情况下。孤儿排他性并不妨碍不同药物对同一罕见疾病或疾病的批准，也不会阻止同一药物对不同适应症的批准。如果一种被指定为孤儿药物的药物最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。在某些情况下，孤儿专利不会阻止另一种产品的批准，包括如果具有相同适应症的相同药物的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献，或者如果拥有孤儿药物专利的公司无法满足市场需求。

在欧盟和英国，根据(EC)第141/2000号条例和英国2012年人类药品条例(修订)，如果药品用于治疗或预防危及生命或慢性衰弱的疾病，而这些疾病在欧盟/英国影响不超过10,000人中的5人，并且在提出申请时没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者当医药产品对受疾病影响的人有重大好处时，则可被授予孤儿药物指定。此外，用于治疗或预防危及生命或慢性衰弱的疾病的药物可被指定为孤儿药物，由于经济原因，如果没有激励措施，这些疾病不太可能开发出来。

在申请产品上市授权之前，必须向欧盟的EMA或英国的MHRA提交孤儿指定申请并得到其批准。受益于孤儿地位的药品，在批准上市授权后成功保持这种地位，可以受益于与批准的适应症有关的长达十年的市场独家经营权。这阻止了欧盟或英国的监管当局为同一治疗适应症的类似医药产品授予营销授权，除非另一申请人能证明有关的类似医药产品比指定的孤儿产品更安全、更有效或在临床上更好，或者如果营销许可持有人同意第二次孤儿医药产品申请，或者营销许可持有人无法满足市场需求。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则十年的市场排他性可以减少到六年。相反，如果儿科研究是根据商定的儿科调查计划(PIP)进行的，并在完成所有法律要求的情况下，10年的专营期可以再延长2年。

然而，总的药品立法框架以及适用于欧盟孤儿和儿科药品的框架正在审查之中。欧共体预计将在2023年3月公布其对此的立场。虽然最终提案尚未正式公布，但预计适用的监管排他性将会减少，这将对立法改革生效后将获得授权的所有医药产品产生重大影响，包括减少10年期孤儿市场排他性，这将根据某些参数进行调整。

28

目录表

儿科研究和排他性

根据2003年的《儿科研究平等法》，NDA或其附录必须包含足以评估药物产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着2012年食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA)的颁布，赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。

这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计，任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。然后，申请者、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可随时要求对计划进行修改。

FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的其他要求和程序载于《联邦延期审查法》。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。

儿科排他性是美国另一种非专利营销排他性，如果获得批准，将规定在任何现有的监管排他性条款(包括非专利和孤儿排他性)的条款上附加额外的六个月的营销保护。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

在欧盟和英国，在某些情况下，在完成商定的儿科调查计划(PIP)后，可以批准将补充保护证书延长六个月。然而，在欧盟内部，为医疗产品提供的监管保护，如数据独占性、营销保护、孤儿适应症的市场独占性和儿科延期，目前正在审查中，未来几年可能会减少。

仿制药的缩写新药申请

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会建立了一个简短的监管计划，允许FDA批准被证明含有与FDA先前根据NDAS批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。要获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交ANDA。ANDA是一份综合文件，其中除其他事项外，还包含与有效药物成分、生物等效性、药品配方、仿制药的规格和稳定性以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序有关的数据和信息。ANDA是“缩写的”，因为它们通常不包括证明安全性和有效性的临床前和临床数据。相反，为了支持此类申请，仿制药制造商可以依赖先前根据保密协议批准的药物产品(称为参考上市药物(RLD))先前进行的临床前和临床测试。

具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。申请人可以提交ANDA适宜性请愿书，请求FDA事先批准为在给药路线、剂型或强度上与RLD不同的药物提交简短申请，或者为固定组合药物产品中含有不同有效成分的药物(即具有多种有效成分的药物产品)提交简短申请。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，如果仿制药的吸收速度和程度与RLD不同，则仿制药在生物上等同于RLD

29

目录表

与上市药物的吸收速度和吸收程度显示出明显的差异。一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。医生和药剂师可能会认为一种治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州的法律和许多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性往往导致在处方医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。

505(B)(2)新药申请

作为FDA批准根据NDA对先前FDA批准的产品的配方或用途进行修改的替代途径，申请人可以根据FDCA第505(B)(2)条提交NDA。第505(B)(2)条是作为《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，允许在以下情况下提交保密协议：至少部分批准所需的信息来自不是由申请人进行的或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考的权利。如果505(B)(2)申请人能够证明依赖FDA以前的安全和有效性发现在科学上和法律上是适当的，它可能会消除对新产品进行某些临床前研究或临床试验的需要。FDA还可能要求公司进行额外的桥接研究或测量，包括临床试验，以支持与之前批准的参考药物的变化。然后，FDA可以为所有或部分已批准参比药物的标签适应症以及505(B)(2)申请人寻求的任何新适应症批准新药候选。

Hatch-Waxman专利认证和30个月的有效期

在通过保密协议寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出其权利要求涵盖申请人产品的每一项专利。一旦一种药物获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA的橙皮书中公布。

当ANDA申请人向FDA提交申请时，申请人必须向FDA证明橙色手册中列出的参考产品的任何专利，但ANDA申请人没有寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)条的申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究，则申请人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。具体地说，申请人必须证明：(I)所要求的专利信息尚未提交；(Ii)所列专利已经到期；(Iii)所列专利尚未到期，但将于特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv)所列专利无效或不会受到新产品的侵犯。ANDA申请人也可以选择提交一份声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或刻出)任何关于专利使用方法的语言，而不是证明列出的使用方法专利，称为第八节声明。如果申请人没有挑战所列专利，ANDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。如果ANDA申请人向FDA提供了第四段证明, 一旦ANDA被FDA接受备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送关于第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决的较早30个月。

专利期延长

在NDA批准后，相关药物专利的所有者可以申请最长五年的专利延期，这允许恢复专利期，作为对FDA监管过程中失去的专利期的补偿。允许的专利期延长通常计算为IND申请的生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和NDA批准日期之间的时间，最长不超过五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。展期后的总专利期自产品之日起不得超过14年。

30

目录表

批准。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期，只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求才能延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》下的排他性

此外，根据Hatch-Waxman修正案，FDA可能不会批准涉及特定药物的ANDA或505(B)(2)NDA，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA为含有新化学实体(NCE)的新药提供了为期五年的非专利数据排他性。就本条款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在已授予这种NCE排他性的情况下，ANDA或505(B)(2)NDA在自NDA获得批准之日起五年内不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。

FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。如果满足了进行新的临床研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年的NCE独家经营权不同，三年的独家经营权并不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，自原始药物产品获得批准之日起寻求批准该药物的仿制药版本；然而，它确实阻止FDA在排他性期间批准ANDA或505(B)(2)NDA。FDA通常在产品获得批准前不久就数据独占性的授予做出决定。

FDA紧急使用授权

FDCA(《美国法典》第21编第360bbb-3节)第564条允许FDA授权运输缺乏所需的药品、生物制品(包括疫苗)或医疗器械 批准， 执照， 或 净空 (未经批准 产品)、 或 是 已批准 但 是 至 BE 使用 为 未经批准 途径 至 诊断， 招待你， 或 防患于未然 严重的 疾病 或 条件 在……里面 这个 活动 的 一个 紧急情况 申报 通过 这个 HHS 秘书。

2020年2月4日，时任英国卫生部部长亚历克斯·M·阿扎尔二世确定新冠肺炎存在公共卫生紧急情况，并宣布这是正当的 授权 的 紧急情况 使用 的阿司匹林体外诊断新冠肺炎，根据《民主力量法》第564条。2020年3月2日、2020年3月24日和2020年3月27日，阿扎尔部长分别就个人呼吸防护用品、医疗器械(包括用作医疗器械的替代产品)以及药品和生物制品发布了相应的声明。决心这些声明是已出版 在……里面 这个 联邦制 注册 在……上面 二月 7, 分别为2020年3月10日、2020年3月27日和2020年4月1日。

而当 这个 紧急情况确定和 申报是有效的， 这个 林业局 可能 授权 这个 使用 的 一个 未经批准 产品 或 一个 未经批准 使用 的 一个 已批准 产品 如果 它 结论： 那就是：

31

目录表

被授予EUA的医疗产品只能根据 授权。 FDCA授权FDA对EUA施加必要的条件，以保护公众健康。因此，不同EUA的上市后要求将有所不同。此外，FDA有时会免除对根据EUA销售的药物的要求。

一般来说，未经批准的产品或批准产品的未经批准用途的EUA要求制造商为医疗保健提供者分发情况说明书，说明重大的已知和潜在的益处和风险，以及益处和风险的未知程度，以及FDA已授权紧急使用的事实；以及为产品的接受者分发情况说明书，说明已知和潜在的重大益处和风险，以及益处和风险的未知程度，接受或拒绝该产品的选择，拒绝的后果，可用的替代品，以及FDA已授权紧急使用的事实。

一般来说，未经批准的产品的EUA和FDA酌情决定的未经批准的产品用途的EUA包括不良事件监测和报告要求，以及其他记录保存和报告要求。然而，请注意，经批准的产品已经受到同等要求。

此外，FDA可酌情在EUA中列入保护公众健康所需的各种要求，包括对哪些实体可以分销产品以及如何进行分销的限制(包括要求分销仅限于政府实体)、对谁可以管理产品的限制、安全性和有效性数据的收集和分析要求、cGMP的豁免以及适用于处方药或受限制的器械的限制(包括广告和促销限制)。

这个 林业局 可能 吊销 一个 EUA 哪里 它 是 已确定 那 这个 潜在的 健康状况 紧急情况 不是 更长 存在 或 认股权证 这样的 授权， 如果 不再满足签发欧盟许可证的条件，或者如果其他情况使撤销适用于保护公众健康或安全。

很难预测决定和声明何时会被撤销或结束，这将影响现有EUA下的产品营销，以及基于该决定和声明的新EUA的可用性。例如，2023年1月，国会提出立法，如果获得通过，将终止其他与新冠肺炎相关的紧急声明，白宫也发表声明称，这些声明将于2023年5月11日结束。FDA官员表示，这不会影响FDA授权紧急使用治疗的能力，因此现有的EUA将继续有效，当满足发放标准时，该机构可能会继续发放新的EUA。尽管如此，这种情况仍有可能发生变化。

药品承保范围、定价和报销

在美国和其他国家的市场上，因病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。第三方付款人包括联邦和州政府健康计划，如Medicare和Medicaid、商业健康保险公司、管理式医疗组织和其他组织。FDA和其他政府当局批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。例如，在美国，最近发生了几起美国国会调查和拟议的联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，以及改革政府计划的药品报销方法。这包括2021年的综合拨款法案，该法案涉及

32

目录表

一些药品价格报告和透明度措施，例如要求处方药计划赞助商和Medicare Advantage组织开发工具实时显示Medicare Part D处方药福利信息，以及要求保险公司和基于雇主的健康计划向卫生和公共服务部、劳工部和财政部的秘书报告药房福利和药品成本信息。此外，2021年3月11日，国会颁布了《2021年美国救援计划法案》，其中的条款包括《患者保护和平价医疗法案》和《医疗保健和教育和解法案》(《平价医疗法案》)中限制制药商在医疗补助药品回扣计划(MDRP)下的回扣责任的条款的日落。根据平价医疗法案，制造商的回扣责任上限为涵盖的门诊药物平均制造商价格的100%。从2024年1月1日起，制造商的MDRP回扣责任将不再有上限，这可能导致制造商在MDRP回扣中支付的金额超过其在销售某些承保门诊药物时获得的回扣。 2022年8月，总裁·拜登签署了2022年通胀降低法案(IRA)，该法案对联邦医疗保险计划进行了实质性改革，包括药品定价改革和联邦医疗保险D部分福利设计的变化。在其他改革中，爱尔兰共和军对根据联邦医疗保险B部分和D部分报销的产品的药品制造商征收通胀回扣，前提是这些产品的价格增长快于通胀；对联邦医疗保险D部分福利进行修改，从2025年开始，将受益人的年度自付支出上限设为2,000美元，同时对制药商施加新的折扣义务；从2026年开始，在与联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)进行价格谈判后，为联邦医疗保险B部分和D部分涵盖的固定数量的药品和生物产品建立一个“最高公平价格”。 2023年2月9日，CMS发布指导意见，进一步明确了联邦医疗保险B部分和D部分通胀回扣的范围，包括详细讨论哪些B部分和D部分产品有资格享受此类回扣以及如何计算回扣。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括限制报销、折扣、限制某些产品的进入和营销、成本披露，包括披露某些涨价或推出昂贵药品的情况，以及透明度措施，在某些情况下，鼓励从其他国家进口和批量购买。因此，即使产品候选获得批准，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人为该产品提供保险和建立适当的补偿水平的程度。未来可能会采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对制药制造商产品的需求减少或额外的定价压力。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。一旦产品获得批准，第三方付款人决定不为候选产品提供保险可能会减少医生的使用率，并对销售、运营结果和财务状况产生不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将以涵盖我们的成本(包括研究、开发、制造、销售和分销)的比率批准足够的报销。此外，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大的不同。

控制医疗成本也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。政府和第三方付款人对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。越来越多地，向患者或医疗保健提供者(如政府和私人保险计划)报销的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并寻求降低医疗产品的收费或报销金额。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

33

目录表

在欧盟，每个成员国的定价和报销方法可能不同。一些成员国和英国可能要求完成卫生技术评估(HTA)以获得报销或定价批准。卫生与环境影响评估的结果是在国家基础上决定的，一些会员国可能决定不补偿药品的使用，或者可能降低偿还率。2021年12月，欧盟通过了一项新的卫生技术评估条例，允许成员国开展联合临床评估和开展联合临床会诊。预计新规定将于2025年开始实施。

医疗保健和隐私权法律和法规

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、咨询师、第三方付款人和客户的安排须遵守广泛适用的联邦和州欺诈和滥用法律、反回扣法、虚假申报法、要求报告向医生和教学医生及其他医疗保健提供者支付款项的法律、患者隐私法律和法规以及其他可能限制业务和/或财务安排的医疗保健法律和法规。适用的医疗法律和法规的限制包括：

​

34

目录表

​

​

​

​

一些州、地方和外国法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付的款项，和/或要求药品制造商报告与向医生和其他保健提供者或实体或营销支出支付和转移价值有关的信息。此外，还有州和地方法律要求销售代表注册；州法律要求药品制造商报告与药品定价有关的信息；外国司法管辖区的数据隐私和安全法律法规可能比美国更严格(例如2018年5月生效的欧盟《一般数据保护条例》(EU GDPR))；管理个人信息(包括健康信息)隐私和安全的联邦和州法律

35

目录表

在涉及私营保险公司的索赔案件中，它们在很大程度上各不相同，可能产生不同的效果，从而使合规工作复杂化；以及与保险欺诈有关的州法律。

确保我们的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及巨额成本。政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、个人监禁、额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、可能被排除在联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

医疗改革

美国和各州政府继续提出并通过旨在降低医疗成本的立法。2010年3月，美国国会颁布了《平价医疗法案》，其中包括对政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付方式的变化。这项法律旨在扩大未参保和参保不足个人获得医疗保险的机会，同时控制总体医疗费用。司法和国会对《平价医疗法案》的某些方面以及废除或取代《平价医疗法案》的某些方面的努力提出了许多质疑。例如，国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分《平价医疗法案》的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但已经颁布了几项影响《平价医疗法案》下某些税收实施的法案。2017年的减税和就业法案包括一项条款，该条款废除了《平价医疗法案》对未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的某些个人的基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制医保”。此外，2020年的综合拨款法案完全废除了《平价医疗法案》对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的强制“凯迪拉克”税，并取消了医疗保险公司税。2018年两党预算法案(BBA)修订了平价医疗法案，将参加联邦医疗保险D部分的制药商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小了大多数联邦医疗保险药物计划中的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。根据爱尔兰共和军的规定，这一覆盖差距将从1月1日起消除, 2025年。IRA还要求制药商在Medicare Part D受益人处于初始承保阶段时，支付品牌、生物制品和生物相似产品谈判价格的10%，在Medicare Part D承保的灾难性阶段，支付谈判价格的20%。2018年12月，CMS发布了一项新的最终规则，允许根据《平价医疗法案》风险调整计划进一步向某些《平价医疗法案》合格的健康计划和医疗保险发行商收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用来确定这一风险调整的方法的诉讼结果。在……上面2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对《平价医疗法案》的最新司法挑战，但没有具体裁决该法案的合宪性。目前尚不清楚最高法院未来的行动、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响《平价医疗法案》。

​

自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括于2013年4月生效的每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少2%，由于随后的立法修正案，除非国会采取额外行动(新冠肺炎疫情期间于2022年7月1日到期的临时暂停除外)，否则这一削减将一直有效到2031年。为了弥补新冠肺炎疫情期间的暂停，2030年，联邦医疗保险的支付将在上半年减少2.25%，下半年减少3%。由于各种立法，自动减支从2020年5月1日至2022年3月31日暂时停止，后来从2022年4月至2022年7月1日降至1%。在一月份

36

目录表

2013年，前总裁·奥巴马签署了2012年美国纳税人救济法，其中包括进一步减少向医院和癌症治疗中心等多家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长至五年。

此外，鉴于处方药和生物制品的成本不断上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了几次国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。例如，总裁·拜登于2021年3月11日签署了《2021年美国救援计划法案》，其中包括从2024年1月1日起取消单一来源和创新多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限设定为药品平均制造价格的100%。《美国救援计划法案》也暂时增加了2021年和2022年根据ACA有资格获得补贴的个人的保费税收抵免援助，并取消了400%的联邦贫困水平限制，否则适用于有资格获得保费税收抵免的目的。爱尔兰共和军将增加的税收抵免援助和取消400%的联邦贫困限制延长至2025年。 拜登政府还采取了行政行动，解决药品定价和其他医疗政策变化问题。例如，为了回应总裁·拜登于2021年7月9日发布的一项行政命令，其中包括几项处方药举措，卫生与公众服务部于2021年9月9日发布了一项应对高药价的综合计划，其中确定了国会和该机构可以采取的潜在立法政策和行政工具，以使药品价格更负担得起、更公平，改善和促进整个处方药行业的竞争，并促进科学创新。此外，2022年9月12日，总裁·拜登发布了推动生物技术和生物制造创新的行政命令。该命令指出，拜登政府将通过几种方法支持医疗保健领域生物技术和生物制造的进步，并指示卫生与公众服务部在命令发布后180天内提交一份报告，评估如何利用生物技术和生物制造实现医学突破，减轻总体疾病负担，并改善健康结果。2022年8月，总裁·拜登签署了《爱尔兰共和军》，对医疗保险计划进行了实质性改革，包括药品定价改革和医疗保险D部分福利设计的变化。在其他改革中，爱尔兰共和军对根据联邦医疗保险B和D部分报销的产品的药品制造商征收通胀回扣，前提是这些产品的价格增长快于通胀；对联邦医疗保险D部分的福利进行修改，从2025年开始，将福利年度自付支出上限设为2,000美元，同时对制药商施加新的折扣义务；从2026年开始，在与CMS进行价格谈判后，为联邦医疗保险B和D部分涵盖的固定数量的药品和生物产品建立一个“最高公平价格”。2022年10月14日，总裁·拜登发布了一项关于降低美国人处方药成本的行政命令，指示卫生与公众服务部部长考虑是否选择新的医疗支付和交付模式供CMS创新中心测试，这些模式将降低药品成本，并促进参加联邦医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物疗法。该行政命令还指示卫生与公众服务部秘书在该行政命令发布之日起90天内提交一份报告，说明任何可能导致降低常用药物费用分担和支持促进高质量护理的按价值付费的模式。2023年2月14日，卫生与公众服务部发布了一份报告，以回应2022年10月14日的行政命令，其中包括挑选三种潜在的药物可负担性和可获得性模型，由CMS创新中心进行测试。特指, 该报告涉及：(1)允许D部分赞助商建立将某些常见仿制药的最高共同付款金额设定为2美元的“高价值药物清单”的模式；(2)以医疗补助为重点的模式，将在CMS、制造商和州医疗补助机构之间建立合作伙伴关系，从而为某些细胞和基因治疗药物产生基于多州结果的协议；以及(3)调整联邦医疗保险B部分加速批准计划药物的付款金额的模式，以推进新疗法的开发。这些药品定价举措将如何影响更广泛的制药行业，仍有待观察。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。政策变化，包括可能修改或废除全部或部分ACA或实施新的医疗保健立法，可能会导致医疗保健系统发生重大变化，这可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的药品商业化。我们预计，额外的州和联邦医疗改革措施将是

37

目录表

未来采用，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致我们候选产品的需求减少或定价降低，或产生额外的定价压力。

在美国以外，确保为我们的产品提供足够的覆盖和付款将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出收到产品监管批准的范围，并可能要求我们进行临床试验，将我们候选产品或产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致我们的商业化努力延迟。第三方付款人正在挑战医疗产品和服务的价格，许多第三方付款人限制了新批准的医疗保健产品的报销。许多欧盟国家最近的预算压力也促使各国政府考虑或实施各种成本控制措施，如冻结价格、增加降价和回扣。如果预算压力持续，各国政府可能会实施额外的成本控制措施。成本控制举措可能会降低我们可能为我们可能开发或销售的产品制定的价格，这将导致产品收入或应向我们支付的版税减少。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。此外，政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。

制造和原材料

我们目前没有生产我们的产品或任何用于临床试验的候选产品所需的制造能力或经验。目前，我们的每种产品都使用一家活性药物成分制造商和一家成品制造商。 我们不拥有或运营制造或分销设施或资源，用于临床或商业生产和分销我们的产品，用于商业用途或临床前和临床试验。根据合同，我们指派内部人员管理和监督代表我们工作的第三方。这些第三方生产用于商业分销和用于临床研究的原材料、活性药物成分和成品。我们目前依赖并将继续依赖这些第三方代工制造商生产足够数量的产品。

人力资本资源

截至2022年12月31日，我们拥有155名全职员工。在这些员工中，84人从事商业活动，40人从事研发活动，31人从事一般和行政活动。我们还聘请临时工和顾问。2021年11月，我们宣布了退出早期研究的计划，并将资源集中在我们的中后期开发计划和商业努力上，这导致了主要在研究机构的职位被取消。2022年10月，我们宣布裁员，主要是在开发和管理部门。

​

我们没有一名员工代表集体谈判安排，我们相信我们与员工的关系是良好的。我们的目标是提供一个激励和回报的工作环境，承认成就，并提供机会推动我们的员工的职业生涯，同时分享我们的成长和成功的兴奋。我们知道，我们的成功有赖于我们充满干劲的团队的经验、智慧和天赋，我们真心珍视那些让我们的组织伟大的人。我们提供了一个协作的工作环境，这种环境既能让个人获得满足感，又能让我们的员工共同努力，实现组织的宗旨和目标。我们的人力资本努力重点是在每个部门保持足够数量的熟练员工。招募和留住经验丰富且合格的销售和营销人员，以成功地将我们的产品商业化，并在未来继续进行研发工作，这将是我们业务成功的关键。我们招聘、培养和留住高技能人才的能力是我们成功的重要决定因素。为了促进人才的吸引、留住和发展，我们努力成为一个包容、多样化和安全的工作场所，让我们的员工有机会在他们的职业生涯中成长和发展，并得到有竞争力的薪酬、股权机会、使我们能够继续学习和成长的发展机会，以及促进员工生活方方面面福祉的就业方案，包括医疗保健、退休计划和带薪假期。

38

目录表

员工的健康、安全和健康是我们一直投资并打算继续做的优先事项。我们为我们的员工提供各种创新、灵活和方便的健康和健康计划。此外，我们还提供帮助员工身心健康的计划，提供工具和资源，帮助他们改善或保持健康状态，鼓励他们参与健康行为，并在可能的情况下提供选择，以便根据他们的需求进行定制。鉴于新冠肺炎疫情，我们已经采取并计划继续采取安全措施，将员工的健康、安全和健康放在首位。我们实施了重大改革，我们认为这些改革符合我们的员工以及我们所在社区的最佳利益，符合政府法规。我们努力在这种情况下提供最安全、最有效的工作环境，但我们不能保证来办公室的员工在办公室时不会接触到新冠肺炎。所有员工都有责任参与和配合安全和清洁规程。我们希望我们工厂的所有员工、承包商和访客都遵守我们的新冠肺炎指导计划。

我们提供薪酬和福利计划，以帮助满足员工的需求。 除了基本薪酬外，这些计划还包括年度奖金、股票奖励计划、员工股票购买计划、401(K)计划、医疗和保险福利、带薪休假、健康和健身福利以及各种额外的员工计划。我们有健全的年度绩效评估程序，以审查员工的绩效和薪酬。

科学和医疗顾问

我们利用科学家、主要意见领袖和医生就科学和医疗问题向我们提供建议，作为我们正在进行的商业化活动和研究和产品开发努力的一部分，其中包括临床试验设计、临床前开发工作、化学、生物学、免疫学、肿瘤学和免疫肿瘤学方面的专家。我们的某些顾问可以获得购买我们普通股的非员工期权，我们的某些科学和医疗顾问可以获得帮助我们的时间的酬金。

企业信息

我们的主要执行办公室目前位于加利福尼亚州旧金山南部，Gateway Boulevard 611Gateway Boulevard，Suite900，CA 94080。在我们之前的租赁协议于2023年1月到期之前，我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州旧金山南部退伍军人大道1180号，邮编94080。我们的电话号码是(650)624-1100。

可用信息

我们以电子方式向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交我们的年度报告(Form 10-K)、季度报告(Form 10-Q)、当前报告(Form 8-K)、委托书和信息声明，以及根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提供的此类报告和声明的修订。我们在我们的网站上或通过我们的网站免费提供这些报告的副本Www.rigel.com，在我们以电子方式将这些报告提交给或提交给美国证券交易委员会后，在合理可行的范围内尽快提交。我们网站上的信息不是本年度报告Form 10-K的一部分，也不以引用方式并入本年度报告。

美国证券交易委员会还设有一个互联网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息Www.sec.gov.

39

目录表

第1A项。风险因素

在评估我们的业务时，您应仔细考虑以下风险，以及本10-K表格年度报告中包含的其他信息。这些风险因素可能导致我们的实际结果与我们在这份10-K表格年度报告中所作的前瞻性陈述以及我们可能不时做出的前瞻性陈述中包含的结果大不相同。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况和经营业绩都可能受到损害。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务。

与我们的业务和行业相关的风险

如果我们的产品和候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们的产品和我们正在开发的其他候选产品所解决的某些疾病是在服务不足和诊断不足的人群中发生的。我们对患有这些疾病的人数以及将使用我们的产品或候选产品寻求治疗的这些疾病患者子集的预测可能不准确。如果我们对患病率或可能接受治疗的患者数量的估计被证明是不准确的，福斯塔替尼和我们的其他候选产品的市场机会可能比我们认为的要小，我们产生预期收入的前景可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们可能需要继续扩大我们组织的规模，在管理我们的增长方面可能会遇到困难，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

虽然我们在2021年第三季度大幅扩大了组织规模，特别是在销售人员方面，但我们也分别在2021年11月和2022年10月实施了两次裁员，可能需要增加更多合格的人员和资源，以支持我们的商业活动和预期增长。我们目前的基础设施可能不足以支持我们的开发和商业化努力以及预期的增长。未来的增长将给管理层成员带来重大的额外责任，包括需要确定、招聘、维持和整合更多的员工，并可能会花费时间来运营我们业务的其他方面，包括我们的产品商业化和我们其他候选产品的开发。

我们未来的财务业绩和我们维持产品成功商业化的能力，以及我们将可能获得监管部门批准的其他候选产品商业化的能力，将部分取决于我们有效管理未来任何增长的能力。特别是，随着我们继续将我们的产品商业化，我们将需要支持我们销售团队的培训和持续活动，并可能需要继续扩大我们的员工基础，用于管理、运营、财务和其他资源。为此，我们必须能够成功地：

我们可能无法完成这些任务或成功管理我们的运营，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。我们未能实现上述任何目标，包括业务中断或新冠肺炎疫情未来潜在影响(如果有的话)造成的其他中断，可能会对我们的业务和运营产生不利影响。

药物发现和开发努力可能不会产生成功的候选产品的风险很高。

目前，我们业务的很大一部分集中在药物识别和开发的不同阶段。我们目前有各种候选产品处于临床测试阶段。在我们的行业中，从统计上看，我们确定为潜在产品候选的有限数量的化合物实际上不太可能导致成功的产品开发努力。我们投入了很大一部分努力，

40

目录表

财政资源用于福司他替尼的开发。我们创造产品收入的能力将取决于我们其中一个候选产品的成功开发、监管批准和最终商业化，这要到监管部门批准之后才会发生。

我们临床试验中的化合物和我们未来潜在药物化合物的领先地位都受到药品开发过程中固有风险和失败的影响。这些风险包括但不限于，在选择正确的药物和药物靶标以及避免不想要的副作用方面的固有困难，以及与产品开发、测试、登记、获得监管批准、在国内市场获得和保持报销以及HTA机构的积极建议、维持监管合规、制造、竞争以及可能超过当前估计的成本和费用有关的意想不到的问题。在未来的临床试验中，我们或我们的合作伙伴可能会发现比之前完成的临床试验中观察到的副作用更多的副作用和/或更高频率的副作用。初步和中期临床试验的结果不一定预示临床或商业成功，较大的后期临床试验可能无法证实先前临床试验中观察到的结果。类似地，临床试验可能表明，候选产品在特定适应症中对特定患者群体是安全有效的，但其他临床试验可能无法在该人群的子集或不同的患者群体中确认这些结果，这可能限制该产品候选产品的潜在市场。关于我们自己正在开发的化合物，我们已经根据现有的化合物知识建立了启动临床试验的预期时间表。然而，我们不能保证我们将满足这些临床开发的任何时间表。此外，候选产品已完成的早期临床试验的初步结果不一定能预测最终结果，这些结果可能不会在以后的临床试验中重复。

由于累积的临床前证据(PK、药效学、安全性和/或其他因素)或早期临床结果是否会在以后的临床试验中观察到存在不确定性，我们不能对我们未来临床试验的可能结果或这些结果对我们业务的影响做出保证。例如，我们启动了我们的前瞻性研究，福斯塔替尼在WAIHA患者中的3期关键试验2019年3月，2021年11月完成入选，2022年4月完成最后一名受试患者的治疗期。2022年6月，我们公布了前瞻性研究的一线疗效和安全性数据结果，试验结果表明，在整个研究人群中，耐久血红蛋白反应的主要疗效终点没有统计学意义。. 我们对这些数据进行了深入的分析，以更好地了解患者特征和结果的差异，并将这些发现提交给FDA。2022年10月，我们宣布收到了FDA对这些发现的审查指导。根据试验结果和FDA的指导，我们没有为这一适应症提交sNDA。此外，我们于2020年11月启动了我们的第三阶段临床试验，以评估福斯塔替尼对住院的新冠肺炎患者的安全性和有效性。2022年7月，我们完成了本次试验的登记工作，并于2022年11月1日，我们公布了临床试验的一线结果。试验接近但没有达到主要疗效终点的统计学意义。试验中所有预先指定的次要终点在数值上都优于安慰剂，包括死亡率、持续恢复时间、顺序量表评估的变化以及在ICU的天数。我们正在评估机会，并与FDA以及我们的合作伙伴美国国防部合作，讨论下一步行动。

如果我们的临床试验结果未能达到主要疗效终点，或最终不符合FDA批准NDA的要求，我们业务的商业前景可能会受到损害，我们产生产品收入的能力可能会被推迟或取消，或者我们可能被迫采取其他符合股东最佳利益的战略选择，包括降低成本措施。如果我们无法以商业上合理的条款或根本无法获得足够的资金或进行战略交易，我们可能需要实施进一步的成本削减战略，这可能会对我们的商业努力和/或未来产品的研发活动产生重大影响，并可能严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。此外，这些成本削减战略可能会导致我们进一步削减业务或采取其他行动，对我们的股东造成不利影响。

41

目录表

我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律和其他联邦和州医疗法律的约束，如果不遵守这些法律，可能会受到重大处罚。我们的员工、独立承包商、顾问、主要调查人员、合同研究组织(CRO)、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来安排，可能会使我们面临广泛适用的联邦、州和外国欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，包括反回扣和虚假索赔法律、数据隐私和安全法律以及透明度报告法。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们已获得监管批准的任何产品，或我们未来获得监管批准的任何产品。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、不当行为、贿赂回扣、自我交易和其他滥用或不适当做法的广泛法律法规的约束。这些法律和法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销，包括促进我们产品的标签外使用、佣金补偿、某些客户激励计划、某些患者支持服务，以及一般的其他业务安排。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在招募患者进行临床试验的过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中制造虚假数据，或非法挪用药物产品，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。见本年度报告的《商业-政府监管--医疗和隐私法及监管和医疗改革》第I部分，第1项，表格10-K, 有关可能影响我们运营能力的医疗法律法规的更多信息。

我们还面临员工、独立承包商、顾问、首席调查员、CRO、商业合作伙伴和供应商的欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，包括未能遵守FDA和其他类似外国监管机构的法律；向FDA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息；遵守我们制定的制造标准；遵守美国联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规和美国及类似的外国欺诈性不当行为法律；或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。

我们还面临这样一种风险，即一个人或一个政府可能会指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。确保我们的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及巨额成本。政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、监禁、额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外，合同损害，声誉损害，利润减少和未来收益，以及削减或重组我们的业务。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

42

目录表

我们受到严格和不断变化的隐私和信息安全法律、法规、规则、政策和合同义务的约束，此类法律、法规、规则、政策和合同义务的变化以及我们实际或认为未能遵守此类要求可能会使我们面临重大调查、罚款、处罚和索赔，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

我们受各种联邦、州和外国法律、规则、指令和条例以及与隐私和信息安全有关的监管指南、政策和合同义务的制约或影响，这些法律、法规、政策和合同义务涉及个人信息和其他有关个人的敏感信息的获取、收集、访问、使用、披露、处理、修改、保留、存储、传输、销毁、保护和安全(统称为“处理”)。全球隐私和信息安全格局正在迅速演变，在可预见的未来，执行标准和执法做法可能会继续发展，并可能导致相互冲突或不一致的遵约义务。立法者和监管机构越来越多地采用或修改隐私和信息安全法律、规则、指令和法规，这些法律、规则、指令和法规可能会在我们的业务中造成不确定性，影响我们或我们的合作者、服务提供商和承包商在某些司法管辖区运营或处理个人信息、在国际上传输数据的能力，需要接受我们合同中更繁重的义务，导致执法行动、诉讼或其他责任，或给我们带来额外成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，而且未来可能会增加。我们或我们的合作者、服务提供商和承包商未能或被认为未能遵守联邦、州或外国的法律或法规、我们的内部政策和程序或我们管理个人信息处理的合同，可能会导致负面宣传、转移管理时间和精力，以及政府实体或其他人对我们提起诉讼。在许多司法管辖区，执法行动、诉讼, 而不遵守隐私和信息安全法律法规的其他后果也在上升。遵守适用的隐私和信息安全法律法规以及监管指南、政策和合同义务是一个严格和耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的隐私和信息安全要求。如果我们未能履行任何此类义务，我们可能面临重大调查、罚款、处罚和索赔，这些可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、处理个人信息的能力和某些业务活动的收入产生重大和不利影响。

在美国，这些义务包括与隐私和数据安全有关的各种联邦、州和地方法规、规则和法规。联邦贸易委员会(FTC)根据FTC法案第5条有权监管不公平或欺骗性或做法，并已利用这一权力对违反其外部政策、对隐私和信息安全实施不充分控制的公司发起执法行动。美国联邦政府还颁布了法规，以解决影响特定行业或活动的隐私和信息安全问题，包括以下法律和法规：电子通信隐私法、计算机欺诈和滥用法、健康保险可携带性和问责法、健康信息技术促进经济和临床健康法案、电话消费者保护法、CAN-垃圾邮件法案以及其他法律和法规。此外，各州立法机构已经制定了解决隐私和信息安全问题的法规，包括2018年加州消费者隐私法(CCPA)，以及弗吉尼亚州的消费者数据保护法和科罗拉多州隐私法等类似的州法律。例如，CCPA建立了一个适用于在加州开展业务的营利性实体的隐私框架，包括对加州居民的个人信息和数据隐私权的广泛定义，并授权可能造成严重法定损害的赔偿，并为某些数据安全违规行为创造了私人诉权。CCPA还要求受法律约束的企业向加州居民提供新的披露信息，并为他们提供关于个人信息的扩大权利, 包括选择不出售此类信息的权利。尽管CCPA对临床试验和其他研究相关数据的豁免有限，但CCPA和其他类似法律可能会影响我们的业务，这取决于新的加州隐私保护局将如何解释。随着我们扩大业务，CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。此外，加州选民批准了2020年加州隐私权法案(CPRA)，该法案将于2023年1月1日生效。CPRA将赋予加州居民限制使用其敏感信息的能力，选择不参与某些类型的分析和自动处理活动，规定对涉及16岁以下加州居民的CPRA违规行为进行处罚，并建立一个新的加州隐私保护局来实施和执法。此外，科罗拉多州和弗吉尼亚州都签署了隐私法，每一项都将于2023年生效，其他多个州和联邦政府也在考虑制定类似的立法。许多州还制定了数据安全法，要求公司对

43

目录表

处理个人信息，所有州都要求公司在数据泄露影响这些信息的情况下通知个人或政府监管机构。新的隐私法增加了额外的复杂性、要求、限制和潜在的法律风险。因此，合规计划可能需要额外的资源投资，并可能影响以前有用的数据的可用性。

在国际上，我们的海外业务也可能受到外国数据保护当局更严格的审查或关注。例如，我们在美国以外的临床试验计划和研究合作可能会牵涉到外国数据保护法，包括欧洲经济区、瑞士和/或英国(统称为欧洲)。许多司法管辖区已经或正在建立隐私和数据安全法律框架，我们、我们的合作者、服务提供商(包括我们的CRO)和承包商必须遵守这些框架。例如，欧洲数据保护法，包括但不限于《一般数据保护条例》(欧盟GDPR)，对处理个人信息(即识别个人身份的数据或可识别个人身份的数据)提出了严格的要求，包括临床试验数据，并授予个人各种数据保护权利(例如，删除个人信息的权利)。反过来，欧盟GDPR和类似法律增加了我们对在欧洲进行的临床试验的义务，扩大了个人信息的定义，将其包括在内，并要求(I)改变知情同意做法，并向临床试验参与者和研究人员发出更详细的通知；(Ii)在开发任何新产品或服务时考虑数据保护，包括限制处理的个人信息量；以及(Iii)实施适当的技术和组织措施，以保护个人信息，并在不不当延误的情况下向相关监管机构报告某些个人数据泄露事件(欧盟GDPR在可行的情况下不迟于72小时)。在不遵守规定的情况下，欧盟GDPR规定了强有力的监管执法和高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款, 两者以较大者为准。此外，欧盟GDPR授予对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救措施，并就违反欧盟GDPR造成的损害获得赔偿。

欧洲数据保护法，包括欧盟GDPR，通常也限制将个人信息从欧洲转移到美国和大多数其他国家，除非转移的各方已实施了保护转移的个人信息的具体保障措施，否则这些国家不被认为拥有“足够的”数据保护法。允许美国公司从欧洲进口个人信息的主要保障措施之一，是通过由美国商务部管理的欧盟-美国隐私盾牌和瑞士-美国隐私盾牌框架。然而，欧盟法院(CJEU)在2020年7月发布了一项裁决，宣布作为数据传输机制的欧盟-美国隐私盾牌框架(Schrems II)，并对标准合同条款的使用施加进一步限制，包括要求公司进行转让隐私影响评估，该评估除其他事项外，评估受援国关于获取个人信息的法律，并考虑是否需要实施在标准合同条款下提供的隐私保护之外的补充措施，以确保数据保护水平与欧洲基本相同。在这一决定之后，瑞士联邦数据保护和信息专员(FDPIC)也持类似观点，并认为基于瑞士-美国隐私盾牌框架的数据传输不再合法(尽管事实是Schrems II不直接适用于瑞士(除非总部位于瑞士的公司受到欧盟GDPR的约束)，并且瑞士-美国隐私盾牌尚未正式失效)。此外，欧共体于2022年6月公布了新的欧盟SCC，对缔约方施加了沉重的义务。目前，几乎没有可行的方案来替代标准控制方案。然而，2022年10月7日，美国总裁提出了一项行政命令，以促进新的跨大西洋数据隐私框架，该框架将成为失效的隐私盾牌的继任者。2022年12月13日，欧共体还公布了充分性决定草案，以反映其观点，即新的行政命令和跨大西洋数据隐私框架能够解决#年提出的关切Schrems II。如果充分性决定草案获得批准和实施，该协议将促进个人数据的跨大西洋流动，并为从欧盟向美国转移个人数据的公司的数据转移机制(包括欧盟SCC和具有约束力的公司规则)提供额外保障。然而，在缔约方依赖新框架之前，美国和欧盟仍必须采取立法和监管步骤。因此，我们或我们的第三方供应商、合作者或其他人将个人信息从欧洲转移到美国或其他地方的任何行为都可能不符合欧洲数据保护法，可能会增加我们面临欧洲数据保护法对跨境数据传输限制的严厉制裁，可能会限制我们在欧洲的临床试验活动，并可能限制我们与受欧洲数据保护法约束的CRO、服务提供商、承包商和其他公司合作的能力。我们失去从欧洲传输个人信息的能力，也可能要求我们以巨额费用增加在这些司法管辖区的数据处理能力。

44

目录表

在英国脱离欧盟(英国退欧)后，欧盟GDPR的数据保护义务继续以基本不变的形式根据所谓的英国GDPR(即欧盟GDPR)继续适用于英国，因为它凭借经修订(包括各种数据保护、隐私和电子通信(修正案等)的2018年欧盟(退出)法案第3条继续成为英国法律的一部分。)(欧盟退出))。英国GDPR与2018年英国数据保护法并存，该法案将英国GDPR中的某些克减纳入英国法律。根据英国GDPR，不是在英国成立的公司，但处理与向英国个人提供商品或服务有关的个人信息，或监控其行为的公司将受到英国GDPR的约束，其要求(目前)与欧盟GDPR的要求基本一致，因此可能导致类似的合规和运营成本，潜在罚款高达1750万英镑或全球营业额的4%。因此，我们可能面临两种平行的数据保护制度，每一种制度都授权罚款，并可能采取不同的执法行动。还应指出的是，联合王国政府公布了自己形式的欧盟SCC，称为《国际数据传输协定》(IDTA)和《国际数据传输附录》(联合王国欧盟新的SCC的增编)。英国信息专员办公室(ICO)也发布了其版本的转让影响评估和修订的国际转让指南，尽管各实体可能选择采用欧盟或英国风格的转让影响评估。在英国和美国之间的国际数据传输方面，据悉，英国和美国正在谈判一项充分性协议。

此外，欧洲以外的其他国家已经或正在考虑制定类似的跨境数据传输限制和法律，要求在当地居住数据，对处理个人信息有严格的要求和限制，这可能会增加我们提供服务和运营业务的成本和复杂性。例如，巴西制定了《一般数据保护法》，新西兰制定了《新西兰隐私法》，中国发布了《个人信息保护法》，并于2021年11月1日生效，加拿大出台了《数字宪章实施法》。与欧盟GDPR一样，这些法律范围广泛，可能会增加我们的合规负担，包括强制执行可能繁琐的文件要求，并授予个人某些权利，以控制我们如何收集、使用、披露、保留和处理有关他们的个人信息。

我们发布有关收集、处理、使用和披露个人信息和/或其他机密信息的隐私政策和其他文档。尽管我们努力遵守我们发布的政策和其他文档，但我们有时可能无法遵守，或可能被视为未能遵守。此外，尽管我们做出了努力，但如果我们的员工、合作者、承包商、服务提供商或供应商未能按照我们发布的政策和文档行事，我们可能无法成功实现合规。如果这些失败被发现是欺骗性的、不公平的或歪曲我们的实际做法，可能会使我们面临潜在的外国、当地、州和联邦行动。此外，我们或我们的合作伙伴获取信息的试验参与者或研究对象，以及与我们共享此信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力，或根据适用的隐私法行使他们这样做的权利。声称我们侵犯了个人隐私权或未能遵守数据保护法或适用的隐私政策和文档，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。

除了数据隐私要求外，许多司法管辖区还强制要求赞助商提供临床试验信息。在欧盟，此类义务产生于1049/2001号透明度条例、EMA政策0043、EMA政策0070和临床试验条例536/2014，所有这些规定赞助商有义务公开来自临床研究的某些信息。在欧盟，透明度框架使欧盟缔约方有权向欧洲药品管理局提交查阅文件的请求，以获取批准的医药产品的上市授权申请档案中包含的信息。只有非常有限的信息免于披露，即商业机密信息(其解释越来越狭隘)和受保护的个人数据。一旦这些数据进入公共领域，竞争对手就可以在世界任何地方的自己的研发项目中访问和使用这些数据。

2022年5月3日，欧盟委员会公布了一项关于欧洲健康数据空间(EHDS)监管的提案，旨在进一步促进电子健康数据的交换，既用于主要用途(在欧盟各国医疗保健系统之间用于患者护理)，也用于二次使用(在私营公司和监管机构之间，以实现科学研究)。虽然该法规目前正在欧盟立法者之间进行讨论，但文本预计将于2023年底敲定，EHDS将于2025年开始适用。这将强加新的义务，但也会为从事健康相关研究的实体创造机会，使其能够在远大于

45

目录表

根据现行适用的透明度规定所预见的情况。

疫情可能会对我们的销售队伍和商业化努力、供应链、监管、临床开发和企业发展活动以及其他业务运营造成潜在影响，加上全球经济放缓的影响，因此我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。

大流行可能导致延长旅行和其他限制，以减少疾病的传播。政府为应对疫情而采取的措施可能会对我们的商业和商业产生直接和间接的重大影响，因为与商业相关的活动可能会大幅减少，供应链可能会中断，制造和临床开发活动可能会减少或暂停。

例如，自宣布新冠肺炎大流行以来，我们观察到患者与医生的互动减少，我们的代表与医疗保健提供者的就诊次数减少，这对我们的产品销售产生了负面影响，并可能在未来继续对我们的产品销售产生负面影响。执业受到新冠肺炎疫情严重影响的医生，以及目前使用我们产品的医生，最终可能决定关闭他们的独立诊所，加入一个更大的医疗组织，其诊所不开我们的产品处方。此外，由于新冠肺炎疫情，与商业相关的活动，如我们的营销计划、演讲者分会和市场准入计划实际上被进行、推迟或取消。我们必须部署资源，使我们的现场员工能够继续与医疗保健提供者进行混合、虚拟和面对面的互动。

在临床开发方面，为了应对新冠肺炎大流行，我们已经并可能继续采取措施，实施远程和虚拟方法，包括尽可能地远程监测患者，并与我们的调查人员合作，以安全的方式适当护理这些患者。我们有许多正在进行的临床试验，包括我们在COVID和IRAK 1/4抑制剂计划中的临床研究。我们的一些临床试验研究人员已经暂停、推迟或推迟了新患者的招募，并限制了对现有患者的现场访问。尽管一些网站已经恢复了患者筛查，但进展缓慢，我们继续遇到新患者登记的延误。我们正在继续逐个国家做出决定，以将患者和临床试验地点的风险降至最低。我们还严重依赖我们的临床试验研究人员告知我们关于恢复登记/筛查的最佳行动方案，考虑到站点确保患者安全或数据完整性的能力。已经登记参加我们研究的患者继续接受研究药物，我们仍然专注于支持我们的网站为这些患者提供护理并提供持续的研究药物供应。在我们的一些临床试验中，我们经历了比预期慢的招募过程，并且在未来，我们可能会遇到新冠肺炎疫情可能对我们的临床试验产生的不利影响，包括它的时间安排，或者我们根据研究方案继续治疗参加试验的患者、招募和评估新患者、提供研究药物和获取完整数据点的能力。

流行病可能会严重扰乱我们商业产品的供应链。我们目前依赖第三方来制造和运输我们临床试验所需的商业产品、原材料和产品供应，进行质量测试，并提供其他商品和服务，以帮助管理我们的商业活动、临床试验和我们在正常业务过程中的运营。虽然我们已经积极与供应链和分销渠道的各个要素(包括我们的客户、合同制造商以及物流和运输提供商)接触，以满足对我们产品的需求，并随时了解我们供应链中的任何挑战，但我们可能会面临供应链和运营的中断，以及产品制造和供应的相关延迟。此类供应中断将对我们的产品销售和收入产生不利影响，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到不利影响。

​

大流行可能会影响我们在福斯塔替尼全球商业化方面的合作和许可合作伙伴，以及我们推进我们各种临床阶段计划的能力。我们无法预测%s的影响我们的合作伙伴推进福司他替尼在市场上商业化的能力以及我们合作伙伴正在进行的各种临床试验的登记和完成时间受到的干扰。

46

目录表

由于大流行，全球卫生监管机构的运作可能会长期中断。例如，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品和药物管理局推迟了对某些药品制造设施和临床研究场所的检查和评估我们无法预测卫生监管机构是否以及何时会决定因流行病而暂停或恢复检查。此类中断导致我们的临床试验的任何不优先顺序或监管审查的延迟，都可能对我们的临床试验的完成产生重大影响。

此外，正如新冠肺炎疫情所见，疫情可能导致全球金融市场严重混乱。我们可能会体验到无法访问追加资本金或对流动性的影响，这可能会在未来对我们进行某些公司发展交易的能力或我们进行其他重要的机会主义投资的能力造成负面影响，或我们可能无法满足我们的信用和安全协议(信用协议)下的要求MidCap Financial Trust(MID.N：行情)MidCap)，以便吾等取得该信贷协议项下的剩余资金。虽然我们期待着大流行到负面影响我们的未来期间的业务、财务状况、运营结果和增长前景，对我们获得批准的产品的销售和收入能力的影响程度，我们继续确保与合作伙伴进行新的合作并支持现有合作努力的能力，我们的临床开发和监管努力，我们的企业发展目标以及我们普通股的价值和市场，将取决于未来的情况高度不确定的和无法预测目前，我们对疫情的最终持续时间和严重程度、旅行限制、隔离、社会距离和关闭企业的要求，以及全球采取的控制和治疗疾病的行动的有效性等问题充满信心。就疫情对我们的业务和业务结果产生不利影响的程度而言，它还可能增加本“风险因素”部分其他部分所述的许多其他风险和不确定因素。

加强政府和公众对药品制造商向患者援助计划捐款的调查或诉讼，可能需要我们修改我们的计划，并可能对我们的商业实践产生负面影响，损害我们的声誉，转移管理层的注意力，并增加我们的费用。

为了帮助患者负担得起我们的产品，我们有一个由制造商赞助的患者援助计划，帮助经济上有需要的患者。近年来，这类项目已成为执法审查的对象。例如，一些制药商在集体诉讼中被点名，挑战其患者援助计划根据各种联邦和州法律的合法性。此外，某些州和联邦执法机构已经进行了调查和和解，国会议员已经开始询问制造商赞助的患者支持计划，例如，包括制造商赞助的患者援助计划、共同付款援助计划和制造商对独立慈善患者援助计划的捐款。此外，卫生与公众服务部、监察长办公室最近发布了一份咨询意见(OIG Ad Op.No.2 22-19)，虽然只对意见的请求者具有约束力，但反映了政府对制造商通过包括慈善组织在内的第三方实施的患者援助计划的财政捐款的持续审查。包括制药制造商在内的许多组织一直受到与其患者支持计划相关的持续诉讼、执法活动和和解的影响，其中某些组织已经与适用的执法当局达成或以其他方式同意达成重大民事和解。未来可能会提出立法，规定对这些计划和/或支持的要求或限制，这将影响制药商。

我们的患者援助计划可能成为类似调查、诉讼、执法和/或立法提案的目标。如果我们被认为在这些程序的运作或与这些程序的互动中没有遵守法律或法规，我们可能会受到损害赔偿、罚款、处罚或其他刑事、民事或行政处罚或执法行动。我们不能确保我们的合规控制、政策和程序足以防止我们的员工、业务合作伙伴或供应商的行为违反我们所在司法管辖区的法律或法规。政府的调查可能会对我们的商业行为产生负面影响，损害我们的声誉，转移管理层的注意力，并增加我们的费用。

47

目录表

如果制造商获得我们产品的仿制版本或与我们竞争的产品的批准，我们的业务可能会受到损害。

根据FDCA，FDA可以批准品牌药物的仿制药的ANDA，而无需ANDA申请人进行必要的临床测试，以获得上市新药的批准。一般来说，ANDA申请者通常只需提交数据，证明其产品具有相同的有效成分、强度、剂型和给药途径，并且与品牌产品具有生物等效性，而不是进行此类临床研究。2019年9月，FDA发布了关于福斯塔替尼二钠的产品特定生物等效性指南，让潜在的ANDA申请者了解FDA希望看到的数据，以批准我们产品的仿制药版本。

FDCA要求申请批准品牌药物仿制药的申请人要么证明其仿制药没有侵犯品牌药物所有者在橙色手册中列出的任何专利，要么证明这些专利不能强制执行。这一过程被称为第四段挑战。在接到第四款挑战的通知后，专利所有者有45天的时间向联邦地区法院提起专利侵权诉讼，起诉该公司寻求ANDA批准其所有者的一项专利所涵盖的产品。如果这类诉讼开始，FDCA将在FDA批准竞争对手的申请后提供30个月的暂停期。如果诉讼得到了有利于ANDA申请人的解决，或者被质疑的专利在30个月的缓释期内到期，暂缓执行被取消，FDA随后可以根据ANDA的批准标准批准申请。一旦ANDA获得FDA的批准，仿制药制造商就可以营销和销售品牌药物的仿制药，与品牌药物竞争。

如果有争议的专利没有得到维护，或者如果发现仿制药竞争者没有侵犯所有者的专利，ANDA过程可能会导致仿制药竞争。如果这种情况发生在我们的产品或与之竞争的产品上，我们的业务将受到损害。我们在《橙色书》中列出了一些专利，其中最后一项预计将于2032年7月到期。

2022年6月，我们收到了Annora向FDA提交的关于ANDA的通知信，请求批准销售TAVALISSE的仿制版本。通知函包括关于我们的美国专利号7,449,458、8,263,122、8,652,492、8,771,648和8,951,504的第四段认证，这些专利列在橙色手册中。通知信声称，这些专利不会受到Annora提出的产品的侵犯，是无效的和/或不可强制执行的。Annora的通知信没有提供针对Orange Book中列出的我们的其他专利的第四段认证。在……上面2022年7月25日，我们向美国新泽西州地区法院提起诉讼，指控Annora及其附属公司Hetero Labs Ltd.和Hetero USA，Inc.侵犯了Annora第四段认证中确定的我们的美国专利。2022年9月21日，Annora及其附属公司对‘458、’122、‘492、’648和‘504项专利的不侵权和无效的声明判决进行了答复和反诉。我们于2022年10月12日提交了对阿诺拉反诉的答复。我们打算大力执行和保护我们与TAVALISSE相关的知识产权。我们不能保证这样的诉讼将在任何特定的时间长度内阻止TAVALISSE的仿制版本的引入，或者根本不能。如果Annora或任何其他仿制药制造商的ANDA获得批准，并推出TAVALISSE的仿制药版本，无论是在我们的专利到期、任何诉讼导致我们的专利无效，还是确定拟议的仿制药没有侵犯我们的专利，我们的TAVALISSE的销售都将受到不利影响。此外，我们无法预测Annora或其他潜在的仿制药竞争对手可能会提交哪些额外的ANDA申请，以请求批准仿制药福斯塔替尼的上市，这将要求我们产生大量额外费用，并导致我们的管理团队分心，如果获得批准，将导致我们营销产品的销售收入大幅下降，从而对我们的业务和财务状况造成重大损害。

我们的产品可能会出现不可预见的安全问题，可能需要我们更改处方信息以添加警告、限制产品使用和/或导致诉讼。这些事件中的任何一件都可能对我们的业务产生负面影响。

发现不可预见的安全问题或对已知问题的更多关注可能会影响我们将产品商业化的能力，并可能导致对其允许使用的限制，包括将药物从市场上召回。

48

目录表

如果我们或其他人在批准后发现我们的产品引起的其他不良副作用：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对我们产品的接受程度，并可能大幅增加我们的运营成本和支出，这反过来又可能推迟或阻止我们从产品销售中获得可观的收入。

与我们产品相关的副作用和毒性，以及我们产品处方信息中列出的警告、预防措施和要求，可能会影响医生开我们产品的意愿，以及患者使用我们产品的意愿，从而损害我们产品的商业销售。FDA批准的REZLIDHIA标签包含一个方框警告，描述了接受REZLIDHIA治疗的患者出现分化综合征的风险，这种综合征可能是致命的。这一限制和其他限制可能会限制REZLIDHIA的商业成功。

如果在批准后出现安全问题，我们可能会受到客户、他们的患者或付款人提起的代价高昂的产品责任诉讼。产品责任索赔可能会转移管理层对我们核心业务的注意力，辩护成本高昂，并导致针对我们的巨额损害赔偿，这些赔偿可能不在保险范围内。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的产品造成了伤害，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们目前拥有1,000万美元的产品责任保险，这可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的成本或足够的金额获得保险，以满足未来可能出现的任何责任或相关成本。这些事件可能会损害我们的业务和运营结果，并导致我们的股价下跌。

49

目录表

如果我们未能履行医疗补助药品回扣计划或美国其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到其他法律规定的额外回扣或折扣要求、罚款、制裁和风险敞口的影响，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们参与了由CMS管理的医疗补助药品回扣计划、340B药品定价计划以及美国联邦和州政府的其他药品定价计划，未来我们还可能参与其他政府定价计划。这些计划通常要求我们向政府付款人支付回扣或以其他方式提供折扣，以便向这些计划的受益人/接受者分发药品。在某些情况下，例如医疗补助药品返点计划，返点是基于我们每月和每季度向管理该计划的政府机构报告的定价指标。定价要求和返点/折扣计算很复杂，因产品和计划而异，通常会受到政府或监管机构和法院的解释。这些方案的要求，包括例如它们各自的条款和范围，经常变化。应对当前和未来的变化可能会增加我们的成本，而合规的复杂性将非常耗时。退税发票是以欠款形式提供的，从退款通知相关的销售到我们收到这些通知之间通常会有长达几个月的时间间隔，这进一步降低了我们准确估计和累积与各州实施的医疗补助计划相关的退款的能力。因此，不能保证我们能够确定所有可能导致我们的折扣和回扣支付义务在不同时期有所不同的因素，我们的实际结果可能与我们估计的折扣和回扣津贴有很大差异。估计和假设的变化可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

此外，HHS监察长办公室和其他国会执法和行政机构最近加大了对产品定价要求的关注，包括但不限于制造商为遵守医疗补助药品回扣计划下的报告要求而使用的计算平均制造商价格(AMP)和最佳价格(BP)的方法。我们对与我们提交的定价数据相关的错误以及对政府付款人的任何多收费用负责。未能进行必要的披露和/或识别多付款项可能会导致根据联邦虚假索赔法案和其他法律法规对我们提出指控。任何要求退还给美国政府的退款或对政府调查或执法行动的回应都将是昂贵和耗时的，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。此外，如果CMS终止我们的回扣协议，则在Medicaid项下，我们承保的门诊药物将不能获得联邦付款，或者在Medicare B部项下，可以报销的任何产品将不能获得联邦付款。

即使对于那些已经或可能获得监管批准的候选产品，它们也可能无法达到医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人对商业成功所需的市场接受度，在这种情况下，我们可能不会产生显著的收入或盈利。

对于已经或可能获得监管部门批准的我们的候选产品，它们可能无法获得医生、医院管理人员、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果我们的候选产品被批准用于商业销售，市场接受程度将取决于许多因素，包括以下因素：

50

目录表

教育医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们的任何候选产品获得批准(如果有的话)，但没有达到足够的接受度，我们可能无法产生显著的产品收入，也可能无法持续盈利。

我们未来将需要额外的资金，为我们的运营和研究提供足够的资金。

到目前为止，我们在继续我们的研究和开发活动时消耗了大量资本，包括临床前研究和临床试验，以及我们产品的商业化。我们可能会在未来寻找另一个合作者或被许可人，以进一步开发和商业化福斯塔替尼，以及我们的其他临床项目，我们可能无法以商业合理的条款或根本无法获得这些项目。我们相信，我们现有的资本资源将足以支持我们目前和预计的资金需求，包括至少在未来12个月内继续将我们的产品商业化。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地利用我们可用的资本资源。由于与商业推出、候选产品的开发以及其他研究和开发活动相关的许多风险和不确定性，我们无法确切地估计我们未来的产品收入、我们当前和未来合作伙伴的收入、与我们当前和预期的临床试验和其他研究和开发活动相关的增加的资本支出和运营支出的金额。

我们将继续需要额外的资本，未来所需的资本数额将在很大程度上取决于我们产品商业化的成功，以及我们内部开发的计划在较晚和更昂贵的临床试验中的成功，包括我们可能决定进行的任何关于福斯塔替尼的额外临床试验。虽然我们打算机会主义地寻求通过公共或私人股本发行或债务融资获得额外资金，但我们不知道是否会在需要时获得额外融资，或者如果有的话，我们将以合理的条件获得融资。我们筹集更多资本的能力，包括我们确保新合作伙伴和继续支持与合作伙伴现有合作努力的能力，也可能受到全球经济状况潜在恶化以及美国和全球信贷和金融市场最近因新冠肺炎疫情和乌克兰冲突而中断和波动的不利影响。除非我们能够产生足够的产品、特许权使用费或里程碑收入(这可能永远不会发生)，否则我们预计将通过公开和/或私募股权证券、债务融资或合作和许可安排，以及通过行使股票期权的收益和通过投资我们的现金余额和短期投资赚取的利息收入，为未来的现金需求提供资金。如果我们未来通过发行股权证券来筹集额外资本，我们的股东届时可能会经历严重的稀释。此外，我们还有相当数量的未偿还股票期权。在已行使或可能行使已发行股票期权或发行其他股票的情况下，我们的股东可能会遭受进一步稀释。进一步, 由于市场状况或战略考虑，我们可能会选择筹集额外资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。我们与MidCap的信贷安排包括某些可能限制我们业务的契约，而我们未来能够获得的任何其他债务融资可能涉及限制我们业务的运营契约。在我们通过任何新的合作和许可安排筹集额外资金的范围内，我们可能被要求退还向我们支付的某些款项，向我们的技术或产品候选放弃一些权利，或以对我们不利的条款授予许可。

51

目录表

根据与MidCap订立的信贷协议(定义见下文)，我们有定期贷款形式的债务，这可能会对我们的财务状况及我们应对业务变化的能力造成不利影响。此外，如果我们无法满足信贷协议的某些条件，我们将无法提取贷款的剩余部分。

我们于2019年9月27日与MidCap签订了信贷协议，并于2021年3月29日、2022年2月11日和2022年7月27日进行了修订。根据信贷协议，当定期贷款发生违约事件，导致本金、保费(如有)及利息(如有)在定期贷款到期日之前到期时，吾等须偿还到期款项。《信贷协定》还载有其他一些肯定和限制性的契约。见“财务报表附注”的“附注9--债务”载于本年度报告表格10-K的“第二部分，第8项，财务报表及补充数据有关信贷协议的其他详情，请参阅。信用协议中的这些条款和其他条款必须受到密切监督，以确保合规，并可能限制我们发展业务或达成我们认为对我们的业务有利的交易的能力。我们的业务未来可能不会从运营中产生足够的现金流来偿还债务和支持我们的增长战略。如果我们无法产生这样的现金流，我们可能被要求采用一个或多个替代方案，例如重组我们的债务或以可能繁琐或高度稀释的条款获得额外的股本。我们对债务进行再融资的能力将取决于资本市场和我们目前的财务状况。我们可能无法从事这些活动中的任何一项，或以理想的条件从事这些活动，这可能导致我们目前的债务违约。此外，我们不能确保在需要时会有额外的融资，或者如果有的话，会以我们满意的条件提供。此外，即使我们能够获得额外的融资，我们也可能被要求用这些收益来偿还部分债务。

我们的负债可能会产生其他不利影响，例如：

我们与MidCap的信贷协议包含一项强制性预付款条款，赋予MidCap和/或其代理人在发生违约时要求支付未偿还本金和额外利息及费用的权利。我们可能没有足够的可用现金或能够在我们被要求偿还定期贷款时获得融资，并在到期前支付额外的利息和费用。

信贷协议提供6,000万美元定期贷款信贷安排。截至2022年12月31日，贷款的未偿还本金余额为4,000万美元，该贷款使我们能够在2023年3月31日之前根据我们的选择获得额外的2,000万美元的定期贷款本金总额，条件是满足适用的融资条件，包括最低净收入和遵守信贷协议中规定的财务契约。如果我们无法满足这些或其他要求的条件，我们将无法提取剩余的融资部分，并可能无法以商业合理的条款或根本无法获得替代融资，这可能会对我们的业务造成不利影响。

我们依靠并可能继续依靠两个分销设施来销售我们的产品和我们的任何候选产品的潜在销售。

我们销售产品的配送业务目前集中在第三方物流提供商拥有的两个配送中心。此外，如果我们将来推出任何候选产品，我们的分销业务也可能集中在第三方物流提供商拥有的此类配送中心。库存水平管理中的任何错误和不可预见的库存短缺都可能对我们的业务造成不利影响。此外，由于自然灾害或恶劣天气，或火灾、事故、停电、系统故障或其他不可预见的原因等事件造成的设施运行的任何重大中断，都可能使我们的库存贬值或损坏很大一部分，并可能对我们的产品分销和销售产生不利影响，直到我们

52

目录表

可以获得另一处设施。此外，气候变化可能会增加极端天气条件和自然灾害的频率和严重性，这可能会影响我们的业务运营。如果我们的任何分销设施遇到困难，无论是由于新冠肺炎疫情未来的潜在影响(包括全球航运和产品运输中断)或其他原因，或者出现其他问题或灾难，我们无法确保关键系统和运营将及时或完全恢复，这将对我们的业务产生不利影响。此外，增长可能要求我们进一步扩大现有设施，这可能会以我们无法预测的方式对我们产生不利影响。

预测我们的任何候选产品的潜在销量都将是困难的，如果我们的预测不准确，我们的业务可能会受到损害，我们的股票价格可能会受到不利影响。

我们的业务规划要求我们预测或假设我们的任何候选产品的产品需求和收入，如果它们获得批准，尽管存在许多不确定因素。如果我们依赖我们的合作者或其他第三方在某些地区进行商业活动，并向我们提供准确和及时的信息，这些不确定性可能会增加。由于各种原因，实际结果可能与预期结果大不相同，其中包括以下原因以及其他风险因素中确定的风险：

我们预计，我们任何候选产品的销售收入将继续在一定程度上基于估计、判断和会计政策。任何不正确的估计或与监管机构或其他人在此类估计或会计政策方面的分歧可能会导致我们的指导、预测或之前报告的结果发生变化。预期和实际产品销售额以及季度和其他结果可能会有很大波动，包括在短期内，这种波动可能会对我们普通股的价格、对我们预测需求和收入的能力的看法以及我们维持和资助我们运营的能力产生不利影响。

我们没有也不会获得有关福斯塔替尼和我们授权给礼来公司、Kissei、Grifols、Medison和Knight的候选产品的所有信息。

我们不会也不会获得有关福斯塔替尼和其他候选产品的所有信息，包括有关商业化计划、医疗信息战略、临床试验设计和执行、临床试验的安全性报告、安全报告、监管事务、工艺开发、制造和礼来、基赛、Grifols、Medison和Knight已知的其他领域的潜在重大信息。此外，根据我们与礼来公司、基赛公司、格里福尔斯公司、梅迪森公司和奈特公司的协议，我们有保密义务。因此，我们让股东了解福斯塔替尼和其他候选产品的情况的能力将受到礼来公司、Kissei、Grifols、Medison和/或Knight让我们了解并允许我们向公众披露此类信息的程度的限制。如果礼来、Kissei、Grifols、Medison和/或Knight未能随时向我们通报与福斯塔替尼相关的商业化努力，或其他候选产品的临床开发或监管批准途径的状态

53

目录表

如果我们被授权给他们，我们可能会做出运营和/或投资决定，如果我们得到充分的信息，我们就不会做出这样的决定，这可能会对我们的业务和运营产生不利影响。

我们未来的资金需求将取决于许多不确定的因素。

我们未来的资金需求将取决于许多因素，其中许多因素是我们无法控制的，包括但不限于：

资金不足可能需要我们推迟、缩减或取消我们的部分或全部商业努力和/或研发计划，减少人员和运营费用，失去现有许可证下的权利，或者在开发的早期阶段或以不太有利的条款放弃对候选产品的更大或全部权利，或者可能对我们作为持续经营企业的运营能力产生不利影响。

由于我们经营亏损的历史和未来盈利能力的不确定性，我们作为一家公司的成功是不确定的。

在截至2022年12月31日的一年中，我们确认了5560万美元的运营亏损，这主要是由于运营和非运营费用增加，但部分被我们的产品净销售和协作收入所抵消。自1996年6月成立以来，除2010财年外，我们每年的运营都会出现亏损，这在很大程度上是因为识别和验证新产品候选并进行我们的开发工作所需的巨额研发支出，以及我们产品持续的商业努力的成本。我们预计，至少在未来12个月内，我们的运营将继续亏损，而且无法保证我们在可预见的未来将产生年度运营收入。目前，根据我们的合作协议，我们的潜在收入来源是我们产品的销售、预付款、研发或有付款和特许权使用费付款，如果我们的协作者不能完成某些活动或产生这些或有付款所依赖的净销售额，这些收入可能永远不会实现。如果我们未来的候选药物失败或没有获得监管部门的批准，或者如果我们的药物没有获得可持续的市场接受，我们可能无法盈利。截至2022年12月31日，我们的累计赤字约为14亿美元。我们的范围

54

目录表

未来的亏损或盈利，如果有的话，特别是由于新冠肺炎疫情，是高度不确定的。

如果我们的公司合作或许可协议不成功，或者如果我们未能形成新的公司合作或许可协议，我们的研发工作可能会被推迟。

我们的战略取决于现在和未来与第三方的多种合作安排和许可协议的形成和可持续性。我们不仅依靠这些安排获得财政资源，而且还依赖于我们现在和未来所需的与临床试验、制造、销售和营销有关的专业知识，以及获得技术权利的许可证。到目前为止，我们已经与企业合作伙伴达成了几项这样的安排；然而，我们不知道这些合作或与第三方的额外合作(如果有的话)是否会投入足够的资源，或者第三方的任何开发或商业化努力是否会成功。此外，我们的公司合作伙伴可能会推迟临床试验、为临床试验计划提供足够的资金、停止临床试验或放弃候选药物或开发计划。如果合作伙伴因任何原因(包括公司重组)未能开发或商业化其有权从我们那里获得的化合物或产品，这种失败可能会推迟我们正在进行的研发工作，因为我们可能不会收到任何未来的付款，我们也不会收到与该化合物或产品相关的任何版税。我们可能会在未来为福斯塔替尼的临床开发和商业化寻找另一家合作伙伴或被许可方，以及我们的其他临床项目，我们可能无法以商业合理的条款或根本无法获得这些项目。如果我们无法形成新的合作或达成新的许可协议，我们的研发工作可能会被推迟。此外，我们的一些合作药物发现和开发计划的继续可能取决于我们公司合作的定期更新。

我们的每个协作都可能随时被另一方终止，并且我们可能无法以可接受的条款续订这些协作(如果有的话)，也可能无法以可接受的条款协商更多的公司协作。如果这些协作终止或不续订，则这些协作的任何收入损失或我们协作合作伙伴的资源和专业知识的损失都可能对我们的业务产生不利影响。

还可能与合作伙伴就特定化合物的专有权产生冲突。虽然我们现有的合作协议通常规定，对于从某些化合物或衍生化合物开发的药物，我们保留里程碑付款、特许权使用费权利和/或收入分享，但任何此类付款或特许权使用费权利可能会以较低的费率进行，并且可能会因对此类药物适用付款条款或衍生付款条款而产生纠纷，我们可能无法在此类纠纷中胜诉。例如，2018年9月，BerGenBio向我们送达了一份仲裁通知，寻求与我们2011年6月许可协议下的条款解释相关的声明性救济，特别是当这些条款涉及双方在BerGenBio许可或销售程序中的产品和/或将BerGenBio出售给第三方时的权利和义务。仲裁小组驳回了BerGenBio要求的六项声明中的四项，此后我们同意了BerGenBio要求的剩余声明中的一项。2019年2月27日，仲裁小组发布了一项裁决，批准了BerGenBio就剩余问题寻求的声明，并认为，如果BerGenBio的股东出售对BerGenBio没有金钱利益的股份，我们将无权获得此类出售所得的一部分。在这种情况下，收入份额规定没有触发，里程碑和特许权使用费支付规定仍然有效。虽然我们不认为这一决定会对我们的运营、现金流或财务状况产生不利影响，但我们不能对任何此类影响做出保证。另外, 我们的合作者的管理团队可能会因为各种原因而发生变化，包括被收购。我们协作者的不同管理团队或收购公司可能会有不同的优先事项，这可能会对与我们的合作产生不利的结果。

我们也是各种许可协议的缔约方，这些协议赋予我们在研发过程中使用特定技术的权利。我们拥有内部许可技术所依据的协议允许我们的许可方在某些情况下终止协议。如果我们不能继续以商业上合理的条款许可这些和未来的技术，我们的产品开发和研究可能会被推迟或受到其他不利影响。

55

目录表

如果我们的合作者或顾问与我们之间发生冲突，他们中的任何一个都可能为了自己的利益而行事，这可能会损害我们股东的利益。

如果我们与我们的公司合作者或科学顾问之间出现冲突，另一方可能会出于自身利益而不是我们股东的利益行事。我们的一些企业合作伙伴正在每个疾病领域进行多项产品开发工作，这些领域是与我们合作的主题，或者可能被收购或与拥有竞争计划的公司合并。在我们的一些合作中，我们同意不独立或与任何第三方进行任何与我们合作下进行的研究相竞争的研究。然而，我们的合作者可以单独或与其他人一起开发相关领域的产品，这些产品与作为这些合作主题的产品或潜在产品具有竞争力。竞争产品，无论是由我们的合作者开发的，还是我们的合作者有权使用的，都可能导致他们撤回对我们的候选产品的支持。

如果我们的任何企业合作伙伴违反或终止了与我们的协议，或未能以其他方式成功和及时地开展合作活动，受影响的候选产品或研究计划的临床前或临床开发或商业化可能会被推迟或终止。我们通常不控制公司合作者为我们的计划或潜在产品投入的资源的数量和时间。我们不知道目前或未来的合作伙伴，如果有的话，是否会单独或与包括我们的竞争对手在内的其他合作伙伴合作，寻求替代技术或开发替代产品，以此作为开发与我们合作安排所针对的疾病的治疗方法的一种手段。

我们的成功有赖于我们和第三方拥有的知识产权，而我们对这些权利的兴趣是复杂和不确定的。

我们的成功在很大程度上将取决于我们自己、我们的被许可人以及我们的许可人为每一方各自的技术以及因应用这些技术而产生的化合物和其他产品获得和捍卫专利的能力。例如，在考虑了专利期调整和延长规则后，福斯塔替尼作为物质组合物在美国颁发的专利中被涵盖，该专利的预期到期日为2031年9月。

在未来，我们的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题。例如，我们可能参与美国专利商标局的授权后诉讼。赠款后诉讼是复杂和昂贵的法律程序，不能保证我们会在任何此类诉讼中胜诉。授权后的诉讼可能导致我们失去专利权和/或我们的运营自由和/或要求我们支付巨额版税。此外，第三方可能对我们颁发的专利的有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利通过美国专利商标局或非美国专利局的干扰、反对或无效诉讼而被缩小、无效或无法执行。任何对我们专利的成功反对都可能剥夺我们成功将福司他替尼或我们的其他候选产品商业化所必需的独家权利。也可以对补充性专利提出异议，例如配方、制造方法和使用方法，这些专利的目的是将整个组合的专利寿命延长到涵盖物质组成的专利寿命之外。对任何此类补充专利的成功反对，可能会影响我们将整体投资组合的寿命延长到相关成分物质专利之外的能力。

不利的结果可能允许第三方在没有许可的情况下使用我们的知识产权和/或允许第三方引入仿制药和其他竞争产品，其中任何一种都会对我们的业务产生负面影响。例如，在2022年6月，我们收到了Annora的一封通知信，通知它已经向FDA提交了TAVALISSE的仿制版本的ANDA申请，并断言Orange Book中列出的某些与TAVALISSE相关的专利不会被Annora建议的产品侵犯、无效和/或不可执行。2022年7月，我们向美国新泽西州地区法院提起诉讼，指控Annora及其子公司侵犯了这些美国专利。2022年9月，Annora及其子公司对这些专利的不侵权和无效的宣告性判决进行了答辩和反诉。我们于2022年10月12日提交了对阿诺拉反诉的答复。我们打算大力执行和捍卫我们与TAVALISSE相关的知识产权。如果Annora或任何其他第三方获得FDA批准的福斯塔替尼仿制版本的ANDA或关于福斯塔替尼的505(B)(2)NDA，并且如果我们涵盖福斯塔替尼的专利被认为是无效的(或者如果此类竞争的福斯塔替尼仿制版本被发现没有侵犯我们的专利)，那么他们可以推出

56

目录表

在我们的专利到期之前，福司他替尼或其他类似的505(B)(2)产品，以及由此产生的竞争将对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。另请参阅题为“如果制造商获得我们产品的仿制版本或与我们竞争的产品的批准，我们的业务可能会受到损害”的风险因素。

可能会产生额外的不确定性，因为到目前为止，还没有出现关于生物技术专利中允许的法律权利要求的广度的一致政策。因此，我们无法预测我们或其他公司的专利中允许的权利要求的广度。

由于未来对我们专有权利的保护程度不确定，我们不能向您保证：

我们依靠商业秘密来保护我们认为不适合或不能获得专利保护的技术；然而，商业秘密很难保护。虽然我们要求员工、合作者和顾问签订保密协议，但如果其他人未经授权使用或披露或合法开发我们的商业秘密或其他专有信息，我们可能无法充分保护这些信息。

我们是某些对我们的业务很重要的许可内协议的缔约方，我们通常不控制对许可内技术的起诉。因此，我们无法像对我们内部开发的技术那样对该知识产权行使同样程度的控制。此外，我们的一些学术机构许可人、研究合作者和科学顾问有权发布我们有权发布的数据和信息。如果我们不能对我们的技术和与我们合作相关的其他机密信息保密，我们接受专利保护或保护我们专有信息的能力可能会受到损害。此外，我们获得许可的一些技术依赖于使用美国政府资源开发的专利发明。

美国政府在此类专利中保留法律规定的某些权利，并可以选择行使这些权利。如果我们未能履行指定的义务，我们的某些许可证内可能会被终止。如果我们未能履行这些义务，而我们的任何许可人行使了他们的终止权，我们可能会失去这些协议下的权利。如果我们失去任何权利，可能会对我们经营业务的方式产生不利影响。此外，由于我们的某些许可是从属许可，许可人的行为可能会影响我们在这些许可下的权利。

如果发生侵犯或挪用他人专有权的纠纷，此类纠纷可能代价高昂，并导致我们的研发活动、合作伙伴关系和商业化活动的延误。

我们的成功在一定程度上将取决于我们在不侵犯或挪用他人所有权的情况下开展业务的能力。有许多已颁发的专利和第三方提交的专利申请涉及与我们的许可方或我们的许可方相似或相同的产品或工艺，其他专利或专利申请可能会在未来提交。也可能会有

57

目录表

第三方拥有的版权或商标。不能保证我们或我们许可方的活动不会侵犯他人的知识产权。我们认为，行业内可能会有关于专利和其他知识产权的重大诉讼，我们不知道我们的合作者或我们是否会在任何此类诉讼中胜诉。任何针对我们的合作者或我们要求损害赔偿或试图禁止与受影响产品有关的商业活动的法律行动，我们的方法或过程可能：

我们的有效税率可能会波动，我们在税务管辖区产生的债务可能会超过应计金额。

我们在美国许多州和地区都要纳税。因此，我们的有效税率是由我们经营的不同地区的适用税率组合而成的。在编制我们的财务报表时，我们估计在每个这样的地方将需要缴纳的税款。然而，由于许多因素，我们的有效税率可能与过去有所不同，包括新颁布的联邦所得税法的通过、州与州之间盈利能力组合的变化、对我们税务申报的审查和审计结果、我们无法与税务当局达成或维持可接受的协议、所得税会计的变化以及税法的变化。这些因素中的任何一个都可能导致我们的实际税率与前几个时期或我们目前的预期有很大不同，并可能导致纳税义务超过我们财务报表中的应计金额。

我们使用净营业亏损(NOL)和某些其他税收属性的能力是不确定的，可能是有限的。

我们使用联邦和州NOL来抵消潜在的未来应税收入和相关所得税的能力取决于我们在NOL到期日期之前产生的未来应税收入，我们无法确定地预测我们何时或是否会产生足够的应税收入来使用我们所有的NOL。2018年前生成的联邦NOL将继续受NOL结转规则的管辖，就像它们在减税和就业法案(税法)通过之前存在的那样，这意味着如果在此之前没有使用，它们通常将在生成后20年失效。许多州都有类似的法律。因此，我们的联邦和州NOL可能到期时未使用，也无法用于抵消未来的所得税债务。根据经冠状病毒援助、救济和经济安全法(CARE法案)修改的税法，在2017年12月31日之后至2021年1月1日之前的纳税年度产生的联邦NOL可以追溯到此类损失之前的五个纳税年度中的每一年，而在2020年12月31日之后开始的纳税年度产生的NOL不得追溯。此外，在2017年12月31日之后结束的纳税年度产生的联邦NOL可以无限期结转，但在2021年1月1日之后的纳税年度，此类联邦NOL的扣除额可能限制在本年度应纳税所得额的80%。根据A.B.85，我们的加州NOL结转在2020、2021和2022纳税年度暂停，但使用这些结转的期限延长了。此外，税法要求纳税人根据修订后的《国内税法》(Code)第174条将研究和实验(R&E)支出资本化，从2021年12月31日之后的纳税年度开始生效, 这将从2022年开始减少我们的NOL。可归因于美国研究的R&E支出必须在5年内摊销，而可归因于在美国以外进行的研究的R&E支出必须在15年内摊销。

此外，使用NOL抵销潜在的未来应纳税所得额和相关所得税，须受《守则》第382和383条的“所有权变更”条款以及类似的国家规定的年度限制，这可能导致NOL在未来使用之前过期。一般而言，根据该守则，如果一间公司经历“所有权变更”，一般定义为其股权在三年期间的变动超过50%(按价值计算)，则该公司有能力使用其变更前的净资产及其他变更前的净额。

58

目录表

改变税收属性(如研发抵免结转)以抵消其变动后的应纳税所得额或税款可能是有限的。我们的股票发行和股票所有权的其他变化，其中一些不在我们的控制之下，可能已经或可能在未来导致所有权变化。虽然我们已完成研究，合理地保证所有权变更的限制不会适用，但我们不能肯定税务当局会得出同样的结论。如果在审查或审计后，适用所有权变更限制，我们国内NOL和税收抵免结转的使用在未来可能受到限制，部分结转可能在可用于减少未来所得税负担之前到期。此外，我们利用NOL的能力取决于我们实现盈利和产生美国联邦应税收入。

​

因为我们预计将依赖于协作和许可协议，所以我们可能无法实现我们的战略目标。

​

我们在短期内产生收入的能力取决于确认某些预付款的时间、我们现有协作协议中某些付款触发事件的实现情况以及我们与第三方签订其他协作协议的能力。我们是否有能力进行新的合作以及在这些合作下可能确认的收入(如果有的话)是非常不确定的。如果我们无法达成一项或多项新的合作，我们的业务前景可能会受到损害，这可能会立即对我们继续开发化合物的能力和我们股票的交易价格产生不利影响。我们进行合作的能力可能取决于许多因素，例如我们的临床试验结果、竞争因素以及我们的一个项目与另一家公司的风险承受能力的契合度，包括监管问题、专利组合、临床流水线、可用数据的阶段，特别是如果是早期数据、整体公司目标和财务状况。

​

到目前为止，我们收入的一部分与我们每项合作协议的研究或过渡阶段有关。这些收入是特定时期的，这些收入对我们运营结果的影响至少部分被相应的研究成本所抵消。在完成每项合作协议的研究或过渡阶段后，额外收入只能来自里程碑事件和/或其他或有事件的实现所触发的付款，以及特许权使用费，除非满足某些条件，否则可能根本不会支付特许权使用费。由于不成功的研究工作可能使我们无法收到这些协议下的任何或有付款，这一风险增加了。我们从协作安排中获得的收入也受到我们和我们的合作者花费的努力的时机以及铅化合物识别的时机的重大影响。我们已经收到了与礼来公司、Grifols公司、基赛公司、Medison公司、Aclaris公司、Celgene公司、BMS公司、AZ公司、BerGenBio公司、扬森制药公司(Janssen PharmPharmtica N.V.)、强生公司、诺华制药公司、第一核电站、默克公司、默克公司和辉瑞公司的合作付款。根据许多协议，在合作者将候选产品提前进入临床测试之前，可能无法赚取未来的付款，这可能永远不会发生，也可能直到很久以后才会发生。如果我们不能根据我们的预期或行业分析师的预期在我们的合作下产生收入，这种失败可能会损害我们的业务，并立即对我们普通股的交易价格产生不利影响。

​

我们的业务要求我们从特许权使用费和许可协议中产生有意义的收入。到目前为止，我们还没有确认用于药品商业销售的特许权使用费收入的实质性金额，我们也不知道未来我们何时才能产生如此有意义的收入。

​

证券集体诉讼或其他诉讼可能导致重大损害赔偿，并可能转移管理层的时间和注意力。

​

我们过去一直受到集体诉讼的影响，未来我们可能会受到诉讼，比如如果我们的公司战略发生变化，可能会发生的诉讼。这些诉讼和其他诉讼受到内在不确定性的影响，与诉讼有关的实际费用将取决于许多未知因素。诉讼的结果必然是不确定的，我们可能会被迫花费大量资源来为此类诉讼辩护，我们可能不会获胜。监督和防范法律行动对我们的管理层来说是耗时的，并损害了我们将内部资源充分集中在我们的业务活动上的能力。此外，我们可能会招致与任何此类诉讼相关的大量法律费用和费用。我们没有为与任何此类潜在诉讼相关的任何潜在责任建立任何准备金。我们有可能在将来作出判决或就金钱损害索赔达成和解。在任何这样的问题上做出不利于我们利益的决定

59

目录表

行动可能导致支付巨额损害赔偿，或可能被罚款，并可能对我们的现金流、运营结果和财务状况产生不利影响。

如果我们的竞争对手开发出比我们更有效的技术，我们的商业机会将会减少或消失。

生物技术和制药行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。我们试图发现的许多药物将与现有的疗法竞争。此外，一些公司正在开发针对我们目标的相同疾病和条件的药物。例如，新药品的商业化竞争非常激烈，我们的产品面临着巨大的竞争，在我们的产品中，有现有的治疗方法和正在开发的治疗癌症的候选药物。血液病与癌症这可能是我们产品的替代疗法。我们的许多竞争对手，包括一些与我们直接竞争的大型制药公司，比我们拥有更多的财力和将批准的产品商业化的专业知识。此外，我们的许多竞争对手都是大型制药公司，它们将有更大的能力降低竞争对手的药品价格，以努力获得市场份额，并破坏我们本来可能能够向支付者提供的价值主张。我们面临，并将继续面临来自制药和生物技术公司的激烈竞争，以及来自美国和海外的学术、研究机构和政府机构的激烈竞争。其中一些竞争对手正在开发针对与我们的研究项目相同的疾病和条件的药物。我们的竞争对手，包括完全整合的制药公司，有广泛的药物发现努力，并正在开发新的小分子药物。我们还面临着来自组织的激烈竞争，这些组织正在寻求相同或类似的技术，包括发现对化合物筛选有用的靶点，就像我们在药物发现工作中使用的技术一样。

​

竞争也可能来自以下方面：

我们的竞争对手或他们的合作伙伴可能会利用发现技术和技巧，或者与合作者合作，以便比我们或我们的合作者能够更快或更成功地开发产品。我们的许多竞争对手，特别是大型制药公司，比我们拥有更多的财政、技术和人力资源，以及更多的研发人员。此外，学术机构、政府机构和其他进行研究的公共和私人组织可以就潜在的竞争产品或技术寻求专利保护，并可能与我们的竞争对手建立独家合作或许可关系。

我们相信，我们的竞争能力在一定程度上取决于我们创造、维护和许可科学先进技术的能力，取决于我们和我们的合作者开发和商业化基于该技术的药品的能力，以及我们吸引和留住合格人员、获得专利保护或以其他方式开发专有技术或工艺、通过确保有竞争力的定价和相关地区的报销来确保有效的市场准入、以及确保在技术构思和基于我们技术的产品的商业销售之间预期的大量时间段内获得足够的资本资源的能力。我们的任何合作者或我们在任何这些领域的失败都可能阻碍我们潜在的药物目标的成功商业化。

我们的许多竞争对手，无论是单独或与其协作合作伙伴一起，都比我们在以下方面拥有更丰富的经验：

60

目录表

因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得专利保护、识别或验证新的目标或发现新的药物化合物。

我们的竞争对手可能会开发比我们正在开发的任何技术和药物更有效或更便宜的技术和药物，或者会使我们的技术和产品候选过时和缺乏竞争力。此外，我们的竞争对手可能会更快地获得FDA或其他监管机构对候选产品的批准。在我们之前完成临床试验、获得必要的监管机构批准并开始药物商业销售的公司可能会获得显著的竞争优势，包括某些专利和FDA的营销排他权，这将推迟或阻止我们销售某些产品的能力。我们的研发努力或我们与现有或未来合作伙伴的共同努力产生的任何药物，可能无法与竞争对手现有或未来的产品成功竞争，也无法在美国或其他地方获得监管部门的批准。

在与制药和生物技术公司的合作安排、与学术和研究机构建立关系以及获得更多技术许可证方面，我们面临并将继续面临来自其他公司的激烈竞争。这些竞争对手，无论是单独或与他们的合作伙伴合作，都可能成功地开发出比我们更有效的技术或产品。

我们成功竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力：

我们的股价可能会波动，我们股东对普通股的投资可能会缩水。

我们的普通股和其他生物技术公司的证券的市场价格一直非常不稳定，未来可能会继续非常不稳定。除了本节描述的其他风险因素外，以下因素可能对我们普通股的市场价格产生重大影响：

61

目录表

如果我们不能继续达到纳斯达克的上市标准，我们的普通股可能会被摘牌，这可能会对我们普通股的流动性产生实质性的不利影响。

我们的普通股目前在纳斯达克全球市场上市。纳斯达克股票市场有限责任公司对公司必须满足的条件有要求，才能继续在纳斯达克上市。特别值得一提的是，纳斯达克规则要求我们将普通股的最低买入价维持在每股1.00美元(以下简称“买入价要求”)。如果我们普通股的收盘价连续30个交易日低于每股1.00美元，或者我们不符合其他上市要求，我们就不符合纳斯达克上市标准。我们不能保证我们将继续满足最低投标价的要求，或未来的任何其他要求。

2022年11月22日，我们收到纳斯达克股票市场有限责任公司上市资格部发出的遗漏函，通知我们，在过去的30个工作日里，我们普通股的投标价格连续收盘低于投标价格要求。

我们被提供了180个日历日，或到2023年5月22日(“合规日期”)，以重新遵守投标价格要求。2023年1月5日，我们收到纳斯达克股票市场有限责任公司上市资格部的通知，由于我们普通股的收盘价在2022年12月13日至2023年1月4日连续10个工作日收盘价达到1.00美元或更高，我们已重新遵守投标价格要求。

虽然我们已经恢复合规，但如果我们再次失去合规，纳斯达克股票市场有限责任公司未来可能会发出通知信启动退市程序。如果我们收到这样的通知，我们将获得180个历日的宽限期，以重新遵守最低投标价要求。为了重新获得合规，我们普通股的股票需要在至少连续10个交易日内保持至少每股1.00美元的最低收盘价。此外，我们可能无法满足其他适用的纳斯达克上市要求，包括维持我们普通股的最低股东权益或市值水平，在这种情况下，我们的普通股可能被摘牌。如果我们的普通股退市，我们普通股的流动性将受到不利影响，我们普通股的市场价格可能会下降。

​

62

目录表

英国退出欧盟可能会对我们在英国和欧盟获得我们的候选产品获得监管批准的能力产生不利影响，导致限制或征收将我们的候选产品进口到英国和欧盟的税收和关税，并可能要求我们产生额外的费用，以便在英国和欧盟开发、制造和商业化我们的候选产品。

在2016年公投结果公布后，英国脱离了欧盟于2020年1月31日，俗称英国退欧。根据英国和欧盟达成的正式退出安排，英国受到过渡期的约束，直至2020年12月31日，即过渡期，在此期间欧盟规则继续适用。勾勒出英国与欧盟未来贸易关系的贸易与合作协议(Trade Agreement)于2020年12月达成，并已获得欧盟各成员国和英国的批准。

由于英国适用于我们的业务和我们的候选产品的监管框架的很大一部分来自欧盟指令和法规，英国退欧已经并将继续对我们在英国或欧盟候选产品的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。英国(由英格兰、苏格兰和威尔士组成)不再受EEA的营销授权授予程序的管辖(北爱尔兰将受此类程序的管辖)。在英国销售药品需要单独的营销授权。目前尚不清楚英国的药品和保健产品监管机构(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，简称MHRA)是否有足够的准备来处理它可能收到的越来越多的营销授权申请。任何延迟获得或无法获得任何营销批准都会推迟或阻止我们的候选产品在英国或欧盟进行商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。

虽然《贸易协定》规定了英国和欧盟之间的医药产品零关税贸易，但这种贸易可能会产生过渡期结束前不存在的额外非关税成本。此外，如果英国在与医药产品相关的监管角度上与欧盟背道而驰，未来可能会征收关税。因此，我们现在和将来都可能面临巨大的额外费用(与过渡期结束前的情况相比)运营我们的业务，这可能会对我们产生收入或实现业务盈利的能力造成重大和实质性的损害或延迟。由于英国脱欧或其他原因，国际贸易、关税和进出口法规的任何进一步变化可能会给我们带来意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。这些事态发展，或者认为其中任何一种都可能发生的看法，可能会显著减少全球贸易，尤其是受影响国家与英国之间的贸易。英国退欧也有可能对我们吸引和留住员工的能力产生负面影响，特别是那些来自欧盟的员工。

在英国脱欧后，英国被指定为孤儿的基础与欧盟基本相同，但基于这种情况在英国的普遍程度。因此，目前在英国被指定为孤儿条件的条件将不再被指定为孤儿条件，而在欧盟目前未被指定为孤儿条件的条件将在英国被指定为孤儿条件。

如果针对我们的产品责任诉讼成功，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制我们产品的商业化。

医疗产品的测试和营销，以及我们获得上市批准的任何产品的销售，都使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们产品的商业化。我们承保的产品责任保险的范围和金额有限，可能不足以充分保护我们免受产品责任索赔的影响。如果我们的候选产品获得市场批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们单独或与公司合作伙伴开发的药品的商业化。我们或我们的企业合作伙伴可能无法以合理的成本获得保险，如果有的话。虽然在各种情况下，我们有权就公司合作者的损失获得赔偿，但如果出现任何索赔，我们可能无法获得或没有足够的赔偿。

63

目录表

我们依靠各种科学顾问和顾问来成功和继续我们的研究和开发工作。

我们与各种科学顾问和顾问进行了广泛的合作。我们的药物发现和开发计划的潜在成功在一定程度上取决于与其中某些顾问和顾问的持续合作。我们以及我们的管理和研究人员中的各种成员，在我们的研究、监管和临床工作中依赖这些顾问和顾问中的某些人提供专业知识。我们的科学顾问不是我们的员工，他们可能对其他实体有承诺，或与其他实体签订咨询或咨询合同，这可能会限制他们对我们的可用性。我们不知道我们是否能够维持这样的咨询协议，或者这些科学顾问将不会与竞争对手的制药或生物技术公司达成咨询安排，其中任何一项都可能对我们的研究目标产生不利影响，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

虽然我们有一个强有力的合规流程来确保我们遵守法律的所有要求，但我们与我们的科学顾问和顾问的咨询或咨询合同可能会受到反回扣法规、英国2010年反贿赂法和其他类似的国家和州一级立法的审查，这些法律禁止公司提供或支付任何有价值的东西作为订购、购买或推荐订购或购买药品和生物制品的报酬，而这些药品和生物制品可能由Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划支付全部或部分费用。虽然有几个法定例外情况和监管安全港可以保护这些安排免受起诉或监管制裁，但如果我们的咨询和咨询合同不完全符合现有的例外情况或安全港，则可能会受到审查。

如果我们以造成伤害或违反法律的方式使用生物和危险材料，我们可能会承担损害赔偿、处罚或罚款的责任。

我们的研究和开发活动涉及对潜在有害生物材料以及危险材料、化学品、动物和各种放射性化合物的控制使用。我们不能完全消除因使用、储存、处理或处置这些动物和材料而造成意外污染或伤害的风险。如果发生污染或伤害，我们可能要对由此造成的损害或可能施加的惩罚或罚款承担责任，这种责任可能超出我们的资源范围。我们还受联邦、州和地方法律法规的约束，管理这些材料和特定废物产品的使用、储存、搬运和处置。遵守或任何潜在违反这些法律和法规的成本可能是巨大的。

我们的信息技术系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受其他故障、网络攻击或信息安全漏洞。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务，特别是在新冠肺炎疫情期间。我们还依赖第三方供应商及其信息技术系统。尽管实施了安全措施，我们的恢复系统、安全协议、网络保护机制和其他安全措施以及我们的CRO和其他承包商和顾问的恢复系统、安全协议、网络保护机制和其他安全措施很容易受到自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、传统计算机黑客、恶意代码(如计算机病毒或蠕虫)、员工错误、盗窃或误用、拒绝服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者的网络攻击，包括勒索软件或其他系统中断的影响。我们接收、生成和存储大量且数量不断增加的个人(包括健康)、机密和专有信息。不能保证我们或我们的合作者、CRO、第三方供应商、承包商和顾问能够成功地检测、预防、保护系统或数据，或从所有故障、服务中断、攻击或违规中完全恢复系统或数据。任何故障、网络攻击或信息安全漏洞都可能导致我们的药物开发计划或我们业务的其他方面中断。例如，候选产品的已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会招致责任、巨额补救或诉讼费用。, 导致产品开发延误，扰乱关键业务运营，造成收入损失，转移管理层和关键信息技术资源的注意力。

64

目录表

黑客和数据窃贼越来越老练，他们进行大规模复杂的自动化攻击，包括针对医疗保健行业的公司。随着网络威胁格局的演变，这些威胁可能会在频率、复杂性和强度上不断增长，而且越来越难以检测。为了跟上我们不断扩大的行动和防止潜在的攻击，维护或升级我们的网络安全系统所需的成本正在增加。网络威胁可能是一般性的，也可能是针对我们的信息系统的。我们的网络和存储应用程序以及我们的合同制造组织、协作者、承包商、CRO或供应商的应用程序可能会受到黑客的未经授权的访问或处理，或者由于操作员或其他人为错误、盗窃、渎职或其他系统中断而被攻破。我们可能无法预见或立即检测到信息安全事件以及此类事件造成的损害。这些数据泄露以及对我们的信息或知识产权的任何未经授权的访问、处理或披露都可能危及我们的知识产权，并暴露我们的敏感业务信息。此类攻击，例如在勒索软件攻击的情况下，也可能干扰我们继续运营的能力，并可能由于可能加密我们或我们的服务提供商或合作伙伴的系统无法使用的攻击而导致延迟和缺陷。此外，由于我们的服务涉及处理个人信息和其他有关个人的敏感信息，因此我们必须遵守与此类处理相关的各种法律、法规、行业标准和合同要求。任何导致未经授权访问、处理或泄露个人信息的事件，包括临床试验参与者或员工的个人信息, 这可能会损害我们的声誉和业务，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法律和外国同等法律，使我们受到调查和强制纠正行动，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律、法规或合同承担责任，这可能会扰乱我们的业务，损害我们在利益相关者中的声誉，导致成本增加或收入损失，导致负面宣传或导致重大财务风险敞口。特别是，CCPA包括加州消费者的私人诉讼权，他们的个人信息因公司未能保持合理的安全程序而导致的数据安全事件而受到影响，因此如果发生影响这些信息的安全漏洞，可能会导致民事诉讼。此外，美国立法者和监管机构已经制定并正在提出新的、更强大的隐私和网络安全法律法规，以应对日益广泛的网络攻击，包括《反海外腐败法》和《纽约盾牌法案》。新的数据安全法律增加了额外的复杂性、要求、限制和潜在的法律风险，合规计划可能需要在资源上进行额外投资，并可能影响以前有用数据的战略和可用性。

应对安全漏洞和/或缓解任何已识别的安全漏洞的成本可能会很高，我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致中断、延误、负面宣传、失去客户信任，以及对我们的业务和竞争地位的其他损害。补救任何潜在的安全漏洞可能需要花费大量的时间、资源和费用。我们可能被要求从根本上改变我们的业务活动和做法，以应对安全漏洞，我们的系统或网络可能会被认为不太可取，这可能会对我们的业务产生负面影响，并损害我们的声誉。

安全漏洞可能会导致我们违反与第三方的合同。我们与相关利益相关者(如合作者)达成的协议可能要求我们使用法律要求的、行业标准的或合理的措施来保护个人信息。安全漏洞可能导致相关利益相关者声称我们未能遵守此类合同义务，或要求我们在与安全漏洞相关的合规努力中与这些利益相关者合作。此外，任何不遵守我们合同中的数据隐私义务或我们无法将此类义务从相关利益相关者传递给我们的供应商的行为都可能导致我们违反合同。因此，我们可能会受到法律诉讼，或者相关利益相关者可能会终止与我们的关系。不能保证我们合同中的责任限制将是可强制执行的或充分的，或者以其他方式保护我们免受责任或损害。

我们可能没有为安全事件或违规行为提供足够的保险。如果对我们提出的一项或多项超出我们可用保险范围的大额索赔获得成功，或导致我们的保单发生变化(包括增加保费或实施大额免赔额或共同保险要求)，可能会对我们的业务产生不利影响。此外，我们不能确保我们现有的保险范围将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝承保任何未来的索赔。

65

目录表

未来的股票发行或出售我们普通股的大量股份可能会导致我们普通股的价格下降。

由于我们未来将继续需要额外的资本来继续扩大我们的业务和我们的研发活动，其中，我们可能会进行额外的股权发行。例如,2021年8月3日，我们作为知名经验丰富的发行商(WKSI)提交了新的自动货架登记声明。提交自动搁置登记声明是为了登记根据我们与Jefferies LLC的公开市场销售协议可能不时发行和出售的普通股的最高总发行价高达1.00亿美元的普通股。(杰富瑞)，以及一份基本招股说明书，涵盖我们不时在一个或多个产品中发行、发行和销售上述证券。。2022年3月1日，我们在提交截至2021年12月31日的年度报告表10-K之后，立即提交了对自动货架登记声明的生效修订，因为我们在提交该年报时不再具有WKSI的资格。生效后的修正案于2022年5月3日宣布生效。在生效后的修正案中，除其他证券外，一份基本招股说明书，涵盖吾等不时于一项或多项发售中识别的证券的发售、发行及出售总额高达2.5亿美元，其中包括根据公开市场销售协议可能发售、发行及出售的普通股总值1.00亿美元。

​

我们还可能在未来与金融机构签订承销或销售协议，以提供和销售普通股、优先股、债务证券和认股权证在一个或多个发行中的任何组合。如果我们或我们的股东在公开市场上出售大量普通股，或者如果我们或我们的股东被认为将在公开市场出售大量普通股，我们普通股的市场价格可能会下降。我们普通股的市场价格下跌可能会使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权或与股权相关的证券变得更加困难。此外，我们未来出售普通股可能会稀释现有股东的权益。此外，如果我们通过信贷安排或通过发行债务或优先证券获得资金，这些证券很可能拥有优先于我们普通股股东权利的权利，这可能会损害我们普通股的价值。

与临床开发和监管审批相关的风险

颁布或未来的立法，和/或可能不利的定价法规或其他医疗改革举措，可能会增加我们获得监管部门对我们候选产品的批准和/或将福斯塔替尼或我们的候选产品商业化的难度和成本，一旦获得批准，并影响我们可能设定或获得的价格。

管理新药产品的监管审批、覆盖范围、定价和报销等方面的法规因国家而异。在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟对我们的候选产品的监管批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们成功销售福斯塔替尼或我们未来获得监管批准的任何候选产品的能力。特别是，2010年3月颁布了《平价医疗法案》，该法案极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司提供资金的方式，并继续对美国制药业产生重大影响。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对《平价医疗法案》的最新司法挑战，但没有具体裁决该法案的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求在内的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或《平价医疗法案》对获得医疗保险造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚最高法院未来的行动、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响《平价医疗法案》和我们的业务。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格控制，可能会产生不利影响，例如：

66

目录表

联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

在美国、欧盟和我们当前和未来产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方支付者越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这导致了较低的平均销售价格。在美国，最近有几项国会调查和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商赞助的患者援助计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法.

2021年3月11日，总裁·拜登签署了《2021年美国救援计划法案》，其中包括从2024年1月1日起取消单一来源和创新多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造价格的100%。美国救援计划法案还暂时增加了对根据ACA有资格获得2021年和2022年补贴的个人的保费税收抵免援助，并取消了400%的联邦贫困水平限制，否则适用于有资格获得保费税收抵免的目的。爱尔兰共和军将增加的税收抵免援助和取消400%的联邦贫困限制延长至2025年。此外，新冠肺炎疫情后暂停向医疗保险提供者支付的2%减幅于2022年7月1日到期，除非国会采取进一步行动，否则2%的减幅将一直有效到2031年。此外，2022年6月16日，联邦贸易委员会发表了一份政策声明，表明其意图加强对PBM和其他“排除竞争”的中介机构的“排他性回扣”的执法审查。2022年8月16日，总裁·拜登签署了《爱尔兰共和法》，其中包括允许联邦医疗保险：从2026年开始，为联邦医疗保险B部分和D部分覆盖的某些药品和生物制品设定一个“最高公平价格”；从2023年开始，惩罚那些对联邦医疗保险B部分和D部分覆盖的产品涨价快于通胀的制药公司；从2025年开始，对联邦医疗保险D部分覆盖的产品的制药和生物制造商施加新的折扣义务。

这个拜登政府还采取了行政行动，解决药品定价和其他医疗政策变化问题. 例如，为了回应总裁·拜登于2021年7月9日发布的一项行政命令，其中包括几项处方药举措，卫生与公众服务部于2021年9月9日发布了一项应对高药价的综合计划，其中确定了国会和该机构可以采取的潜在立法政策和行政工具，以使药品价格更负担得起、更公平，改善和促进整个处方药行业的竞争，并促进科学创新。此外，2022年9月12日，总裁·拜登发布了推动生物技术和生物制造创新的行政命令。该命令指出，拜登政府将通过几种方法支持医疗保健领域生物技术和生物制造的进步，并指示卫生与公众服务部在命令发布后180天内提交一份报告，评估如何利用生物技术和生物制造实现医学突破，减轻总体疾病负担，并改善健康结果。2022年10月14日，总裁·拜登发布了关于降低美国人处方药成本的行政命令，指示卫生与公众服务部部长考虑是否选择新的医疗支付和交付模式供CMS创新中心测试，这些模式将降低药品成本，并促进参加联邦医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物疗法。该行政命令还指示卫生与公众服务部秘书在该行政命令发布之日起90天内提交一份报告，说明任何可能导致降低常用药物费用分担和支持促进高质量护理的按价值付费的模式。2023年2月14日，卫生与公众服务部发布了一份报告，回应2022年10月14日的行政命令，

67

目录表

除其他事项外，该公司还选择了三种潜在的药物可负担性和可获得性模型，由CMS创新中心进行测试。具体地说，该报告涉及：(1)允许D部分赞助商建立“高价值药物清单”，将某些常见仿制药的最高共同支付金额设定为2美元；(2)以医疗补助为重点的模式，将在CMS、制造商和州医疗补助机构之间建立合作伙伴关系，从而为某些细胞和基因治疗药物达成基于多个州结果的协议；以及(3)调整联邦医疗保险B部分加速批准计划药物的付款金额的模式，以推进新疗法的开发。这些药品定价举措将如何影响更广泛的制药行业，仍有待观察。

在州一级，各州在通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规方面越来越积极。具体地说，美国几个州和地方已经制定了立法，要求制药公司建立营销合规计划，提交定期报告，和/或定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动。其他州法律禁止某些与营销相关的活动，包括向某些医疗保健提供者提供礼物、餐饮或其他物品，并限制制造商为某些处方药向患者提供自付支持的能力。此外，最近通过的几项州法律要求披露与州机构和/或商业买家有关的某些价格上涨，超过相关法规确定的特定水平。其中一些法律法规包含政府官员尚未澄清的模棱两可的要求。鉴于法律及其实施的不明确性，我们的举报行为可能会受到相关联邦和州法律法规的处罚条款的约束。

此外，美国对受控医疗保健以及欧盟和英国对国家和地区定价和报销控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们的销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、司法裁决以及与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品报销政策和一般定价相关的政府法律法规。已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。

我们无法预测未来立法或行政行动可能产生的卫生改革举措的可能性、性质或程度。然而，我们预计这些举措将增加药品定价的压力。此外，某些不针对医疗保健行业的更广泛的立法可能会对我们的盈利能力产生不利影响。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

请参阅截至2022年12月31日的本年报10-K表格中的“第I部分，第1项--商业--政府监管--医疗改革”。

FDA、欧盟委员会和其他监管机构对任何批准的产品的监管批准仅限于那些已证明具有临床安全性和有效性的特定适应症和条件，如果确定我们正在促进我们的产品或任何未来候选产品的“标签外”使用(如果获得批准)，我们可能会招致重大责任。

任何监管批准都仅限于FDA、欧盟委员会和其他监管机构认为产品对其安全有效的特定疾病、适应症和患者群体。例如，FDA批准的TAVALISSE标签仅被批准用于对其他治疗反应不足的ITP成人患者，而REZLIDHIA仅被批准用于FDA批准的测试检测到IDH1突变的R/R AML成人患者。除了新配方需要FDA批准外，任何批准产品的新适应症也需要FDA批准。如果我们无法获得FDA对我们的产品和候选产品的任何期望的未来适应症的批准，我们有效营销和销售我们产品的能力可能会降低，我们的业务可能会受到不利影响。

​

68

目录表

虽然医生可能会选择为产品标签中未描述的用途以及与临床研究中测试并经监管机构批准的用途不同的用途开出药物，但我们推广产品的能力仅限于FDA特别批准的那些适应症和患者群体。这些“标签外”的使用在医学专科中很常见，在不同的情况下可能构成对一些患者的适当治疗。我们已经实施了合规和监督政策和程序，包括对宣传材料进行内部审查的过程，以阻止将我们的产品推广用于标签外用途。我们不能保证这些合规活动将阻止或及时发现销售代表或其他人员在与医疗保健专业人员、患者和其他人沟通时进行的标签外促销，特别是如果这些活动对我们隐瞒的话。美国的监管机构通常不会监管医生在选择治疗时的行为。然而，监管机构确实限制了制药公司在非标签使用问题上的沟通。如果我们的促销活动不符合FDA或其他国家主管部门的法规或指导方针，我们可能会受到这些监管部门的警告或执法行动。此外，我们不遵守FDA有关促销和广告的规则和指南，可能会导致FDA发出警告信或无标题信、暂停或从市场上撤回经批准的产品、要求召回或实施罚款，这可能导致资金返还、运营限制、禁令或民事或刑事执法，以及其他后果，其中任何一项都可能损害我们的业务。

​

尽管监管机构对标签外的促销活动进行了限制，但FDA和其他监管机构允许公司就其产品进行真实、非误导性和非促销的科学交流。我们从事医学教育活动，并与研究人员和潜在的研究人员就我们的临床试验进行沟通。如果FDA或其他监管或执行机构认定，我们关于我们上市产品的宣传不符合相关法规要求，我们不当推广标签外用途，或者我们关于调查产品的宣传不符合相关法规要求，以及我们不当从事审批前促销，我们可能面临重大责任，包括民事和行政补救以及刑事制裁。

临床测试的延误可能会增加我们的成本。

如果我们无法找到并招募足够数量的合格患者参加FDA或其他监管机构要求的这些临床试验，无论是由于新冠肺炎疫情、俄罗斯-乌克兰冲突或其他因素的影响，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床研究或试验。即使我们能够在我们的临床试验中招募足够数量的患者，如果登记的速度比我们预期的要慢，我们候选产品的开发成本可能会增加，临床试验的完成可能会推迟，或者我们的临床试验可能会变得过于昂贵而无法完成。临床测试的重大延误可能会对我们的产品开发成本和时间产生负面影响。我们对时机的估计是基于一些假设，包括基于我们其他临床计划过去经验的假设。如果我们不能以预计的速度招募患者参加这些试验，临床计划的完成可能会推迟，实施该计划的成本可能会增加，这两种情况都可能损害我们的业务。

临床试验可能会因各种原因而延迟，包括延迟获得监管部门的批准才能开始研究，延迟扩大研究的规模，延迟与预期的临床地点就可接受的临床试验协议条款达成协议，延迟获得机构审查委员会的批准以在预期的临床地点进行研究，或延迟招募受试者参与研究。此外，我们通常依赖第三方临床研究人员进行临床试验，并依赖其他第三方组织监督此类试验的操作并执行数据收集和分析。临床研究人员不是我们的员工，我们无法控制他们为我们的项目投入的资源的数量或时间。第三方组织未能履行其义务，无论是由于新冠肺炎疫情、俄罗斯-乌克兰冲突或其他原因的潜在未来影响，都可能对我们产品的临床开发产生不利影响。因此，如果这些当事方不及时履行义务，我们可能面临更多我们无法控制的拖延因素。例如，随着我们的临床试验导致延迟，任何数量的这些问题都可能出现。这类延误可能是由于上述原因或其他原因造成的。如果我们在进行临床试验或获得监管批准方面出现延误，我们的产品开发成本将会增加。例如，我们可能需要向第三方调查人员和组织支付额外费用以保留他们的服务，或者我们可能需要支付招聘激励。如果延误严重，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的能力

69

目录表

实现盈利将被推迟。此外，这些第三方调查人员和组织还可能与其他商业实体有关系，其中一些可能会与我们竞争。如果这些第三方调查人员和组织以牺牲我们的利益为代价协助我们的竞争对手，可能会损害我们的竞争地位。

由于新冠肺炎大流行的不断变化的影响，对于我们的几个发展项目，我们在招募和评估患者、维持患者登记、供应研究药物、报告试验结果或与监管机构、道德委员会或其他重要机构互动方面已经并可能继续受到干扰或延迟，原因是员工资源有限或其他原因。此外，如果隔离阻碍患者的行动或中断医疗服务，一些患者可能无法或不愿意遵守临床试验方案。同样，我们招聘和留住作为医疗保健提供者可能增加了对新冠肺炎风险敞口的患者和首席调查人员和现场工作人员的能力，可能会对我们的临床试验运营产生不利影响。鉴于新冠肺炎大流行的不断演变的影响，我们已采取措施实施远程和虚拟的临床开发方法，尽可能包括远程患者监测，如果新冠肺炎大流行持续并持续很长一段时间，我们可能会经历临床开发时间表的重大中断，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

我们过去已经进行过，目前正在美国和美国以外的国家，包括乌克兰和俄罗斯进行临床试验。俄罗斯联邦最近在乌克兰及其周边地区采取的行动破坏了该地区的稳定，并导致欧盟、美国和英国等国采取全面制裁，限制与俄罗斯和俄罗斯人以及乌克兰某些地区的广泛贸易和金融交易。此外，如果冲突阻碍患者的行动或中断医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。此外，临床试验地点的启动和患者登记可能会延迟，我们可能无法访问受俄罗斯-乌克兰冲突影响的地区的启动和监测地点，包括由于医院资源的优先顺序远离临床试验，或者由于政府强制实施宵禁、战争、暴力或其他政府行动或限制行动的事件。我们还可能遭遇供应链中断，或者限制我们在某些地区为我们的药品获得足够的材料的能力。

我们可能无法获得用于治疗新冠肺炎住院患者的福斯塔替尼的欧盟许可，即使我们获得了批准，如果没有该适应症的国家食品药品监督管理局批准，当新冠肺炎紧急情况终止时，这种欧盟许可也将被撤销。

基于NIH/NHLBI赞助的第二阶段试验的结果，在2021年5月，我们提交了一份使用福斯塔替尼治疗新冠肺炎住院患者的EUA。2021年8月，FDA通知我们，由美国国立卫生研究院/美国国立卫生研究院赞助的福斯塔替尼治疗新冠肺炎住院患者的第二阶段临床试验提交的临床数据不足以满足EUA。2022年7月，我们完成了在我们的关键焦点第三阶段临床试验中招募280名患者，评估福斯塔替尼在新冠肺炎住院的高危患者中的作用。这项试验最初的目标是总共308名患者；然而，我们确定，这项试验将有足够的动力，有可能提供有临床意义的结果，并确定福斯塔替尼在住院的新冠肺炎患者中的有效性和安全性。2022年11月1日，我们公布了临床试验的一线结果。试验接近但没有达到主要疗效终点的统计学意义。试验中所有预先指定的次要终点在数值上都优于安慰剂，包括死亡率、持续恢复时间、顺序量表评估的变化以及在ICU的天数。我们正在评估机会，并与FDA以及我们的合作伙伴美国国防部合作，讨论下一步行动。

​

FDCA(《美国法典》第21编第360bbb-3节)第564条允许FDA授权运输缺乏所需的药物、生物制品或医疗器械 批准， 执照， 或 净空 (未经批准 产品)、 或 是 已批准 但 是 至 BE 使用 为 未经批准 途径 至 诊断， 招待你， 或 防患于未然 严重的 疾病 或 条件 在……里面 这个 活动 的 一个 紧急情况 申报 通过 这个 HHS 秘书。

2020年2月4日，时任英国卫生部部长亚历克斯·M·阿扎尔二世确定新冠肺炎存在公共卫生紧急状态，并宣布 这个 授权 的 紧急情况 使用 的 阿司匹林体外诊断 新冠肺炎，根据《民主力量法》第564条。2020年3月2日、2020年3月24日和2020年3月27日，阿扎尔部长分别就个人呼吸防护装置、医疗器械(包括用作医疗器械的替代产品)以及药品和生物制品发布了相应的声明. 决定和这些声明是 已出版 在……里面 这个 联邦制

70

目录表

注册 在……上面 二月 7, 分别为2020年3月10日、2020年3月27日和2020年4月1日。

而当 这个 紧急情况决心和声明 是 有效的， 这个 林业局 可能 授权 这个 使用 的 一个 未经批准 产品 或 一个 未经批准 使用 的 一个 已批准 产品 如果 它 结论： 那就是：

被授予EUA的医疗产品只能根据 授权。 FDCA授权FDA对EUA施加必要的条件，以保护公众健康。因此，不同EUA的上市后要求将有所不同。此外，FDA有时会免除对根据EUA销售的药物的要求。

一般来说，未经批准的产品或批准产品的未经批准用途的EUA要求制造商为医疗保健提供者分发情况说明书，说明重大的已知和潜在的益处和风险，以及益处和风险的未知程度，以及FDA已授权紧急使用的事实；以及为产品的接受者分发情况说明书，说明已知和潜在的重大益处和风险，以及益处和风险的未知程度，接受或拒绝该产品的选择，拒绝的后果，可用的替代品，以及FDA已授权紧急使用的事实。

一般来说，未经批准的产品的EUA和FDA酌情决定的未经批准的产品用途的EUA包括不良事件监测和报告要求，以及其他记录保存和报告要求。然而，请注意，经批准的产品已经受到同等要求的约束。

此外，FDA可酌情在EUA中列入保护公众健康所需的各种要求，包括对哪些实体可以分销产品以及如何进行分销的限制(包括要求分销仅限于政府实体)、对谁可以管理产品的限制、安全性和有效性数据的收集和分析要求、cGMP的豁免以及适用于处方药或受限制的设备的限制(包括广告和促销限制)。

FDA可能会在欧盟协议生效时撤销该协议 如果不再满足签发EUA的条件，或如果其他情况使撤销适用于保护公众健康或安全的适当情况，则确定基本的卫生紧急情况不再存在或需要这种授权。我们不能 预测欧元将持续多久--如果有的话。

很难预测决定和声明何时会被撤销或结束，这将影响现有EUA下的产品营销，以及基于该决定和声明的新EUA的可用性。例如，2023年1月，国会提出立法，如果获得通过，将终止其他与新冠肺炎相关的紧急声明，白宫也发表声明称，这些声明将于2023年5月11日结束。FDA官员表示，这不会影响FDA授权紧急使用治疗的能力，因此现有的EUA将继续有效，当满足发放标准时，该机构可能会继续发放新的EUA。尽管如此，这种情况仍有可能发生变化。

71

目录表

我们不能肯定地预测我们的试验结果是否足以提交第二次福斯塔替尼的EUA申请，我们也不能根据试验数据预测FDA是否会批准福斯塔替尼的EUA。我们也无法预测EUA会保留多久，如果有的话。

我们的新冠肺炎候选产品可能无法成功防御SARS-CoV-2病毒的变种。

随着SARS-CoV-2病毒的继续进化，该病毒的新毒株或已在流通中的毒株可能会被证明比迄今的主要毒株更容易传播，或导致更严重的新冠肺炎疾病。我们开发的任何候选产品都有可能不能有效地对抗SARS-CoV-2病毒的变异株，特别是在受体结合域和N-末端结构域发生突变的株。这样的失败除了对我们的财务业绩造成不利影响外，还可能导致重大的声誉损害。

公众对新冠肺炎候选产品风险与收益平衡的看法可能会受到涉及我们候选产品的临床试验或其他新冠肺炎疗法的不良事件的影响。

对我们开发的任何研究药物或与我们正在开发的产品类似的其他产品(如用于治疗新冠肺炎的福斯塔替尼)的有效性、安全性或耐受性的负面看法，可能会对我们开展业务、推进我们的研究药物或获得监管部门批准的能力产生不利影响。

我们的研究药物的临床试验或其他开发类似产品(包括其他新冠肺炎疗法)的临床试验中的不良事件可能会导致我们一个或多个计划的预期益处减少、监管审查增加、患者和临床试验合作者对我们的研究药物信心下降，以及对我们可能开发的任何产品的需求减少。如果在临床试验中使用，我们的候选开发药物和研究药物可能会导致更多的可报告不良事件，包括疑似意外的严重不良反应、其他应报告的负面临床结果、制造可报告的事件或重大临床事件，这些事件或重大临床事件可能导致临床延迟或被FDA或适用的监管机构搁置或其他临床延迟，任何这些都可能对我们一个或多个计划的认知以及我们的整体业务产生负面影响。此外，美国、州或外国政府对公众负面看法的反应可能会导致新的立法或法规，可能会限制我们开发任何研究药物或将任何经批准的产品商业化、获得或维持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。更严格的法律制度、政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们研究药物的开发和任何经批准的产品的商业化或对我们可能开发的任何产品的需求。

我们缺乏制造用于临床开发的化合物的能力，我们依赖并打算继续依赖第三方进行商业供应、制造和分销，如果我们的任何候选产品获得监管批准，而我们可能无法以可接受的成本或获得监管批准所需的质量水平及时获得所需的材料或产品。

我们目前没有必要的制造能力或经验来生产我们的产品或任何临床试验的候选产品，包括我们正在进行的某些适应症的临床试验中的福斯塔替尼。目前，我们的每种产品都使用一家活性药物成分制造商和一家成品制造商。我们目前没有，也不打算获得供应、制造或分销临床前、临床或商业数量的药物物质或产品的基础设施或能力。对于我们的非合作候选产品的每一次临床试验，我们依赖第三方制造商提供活性药物成分，以及各种制造商生产起始成分、辅料和配方药物产品。我们开发候选产品的能力以及商业化供应我们产品的能力将在一定程度上取决于我们能否成功地从第三方获得我们候选产品中使用的活性药物成分和其他物质和材料，并根据法规要求由第三方制造成品，并有足够数量的产品用于临床前和临床试验和商业化。如果我们不能发展和维护与这些第三方的供应关系，我们可能无法继续开发我们的候选产品或将其商业化。

72

目录表

我们依赖并将继续依赖某些第三方，包括那些位于美国以外的第三方，作为他们提供的材料或他们制造的成品的有限来源。我们的候选产品中使用的药物物质和其他材料目前只能从一家或有限数量的供应商或制造商那里获得，我们的某些成品候选产品由一家或有限数量的合同制造商生产。这些现有供应商或制造商中的任何一个都可以：

我们目前和预期的未来对这些第三方制造商的依赖可能会对我们在及时和具有竞争力的基础上开发和商业化候选产品的能力产生不利影响，这可能会对销售、运营结果和财务状况产生不利影响。如果我们被要求将制造过程转移给其他第三方制造商，并且我们能够找到替代制造商，我们仍然需要满足各种监管要求。满足这些要求可能会导致我们在收到我们的产品和正在开发的产品的充足供应方面遇到重大延误，而且可能代价高昂。此外，我们可能无法转移制造商的专有工艺(如果有的话)。这些制造商可能无法及时生产材料或生产满足我们的开发时间表和适用法规要求所需的质量水平或数量的材料，还可能遇到合格人员短缺的情况，包括由于新冠肺炎疫情的影响。我们的第三方制造商从中国进口某些材料来生产我们的产品。美国和中国之间的紧张关系导致美国对从中国大陆进口的商品征收一系列关税和制裁，以及其他商业限制。这种紧张关系可能会对我们和我们的第三方制造商产生不利影响。 我们可能无法以可接受的条款维持或更新我们现有的第三方制造安排，或签订新的安排，或者根本无法。我们的第三方制造商可以根据他们自己的业务优先顺序终止或拒绝续订我们的制造安排，而此时对我们来说成本很高或不方便。如果我们不能以可接受的条件签订合同，以足够的数量和足够的质量生产材料，我们计划的临床试验可能会大大推迟。制造延迟可能会推迟我们IND申请的提交和/或我们目前计划或未来可能计划的临床试验的启动或完成。

药品制造商正在接受FDA、药品监督管理局、欧洲药品管理局、欧盟和英国国家主管部门以及其他联邦和州政府和监管机构的持续定期突击检查，以确保严格遵守cGMP和其他政府法规以及相应的外国标准。我们无法控制第三方制造商是否遵守这些法规和标准，他们可能无法遵守。更换制造商可能很困难，因为潜在制造商的数量有限。我们可能很难或不可能以可接受的条件迅速找到替代制造商，或者根本不可能。此外，如果我们被要求达成新的供应安排，我们可能无法及时获得FDA对任何替代供应商的批准，或者根本无法获得批准，这可能会推迟或阻止任何相关候选产品的临床开发和商业化。我们的第三方制造商或我们未能遵守适用的法规，无论是由于

73

目录表

无论新冠肺炎是否流行，都可能导致对我们实施制裁，包括罚款、民事处罚、推迟或未能批准我们的候选产品上市、禁令、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品和化合物、经营限制和刑事起诉、警告或类似信件或针对我们的民事、刑事或行政制裁，这些都可能对我们的业务产生不利影响。

我们已获得监管部门批准或将来获得批准的任何产品，都将受到或将受到FDA、EMA和其他类似监管机构的广泛持续监管要求的约束，如果我们未能遵守监管要求或如果我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚，我们可能无法从销售此类产品中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。

2018年4月，FDA批准TAVALISSE用于治疗对以前的治疗反应不足的慢性ITP成人患者。2022年12月，FDA批准REZLIDHIA用于治疗经FDA批准的测试检测出IDH1突变易感的R/R AML成人患者。我们在美国将TAVALISSE和REZLIDHIA商业化，我们已经与第三方签订了商业化协议，以便在美国以外的地方将福斯塔替尼商业化。我们已获得监管批准或将来获得监管批准的任何产品，以及此类产品的制造工艺和实践、批准后的临床研究、产品标签、广告和促销活动，都必须受到FDA、EMA和其他类似国际监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告，注册和上市要求，与制造有关的现行良好制造规范(CGMP)要求，记录和文件的质量控制、质量保证和相应的维护，关于向医生分发样本的要求，进出口要求和记录保存。如果我们或我们的供应商在我们的产品或我们的任何候选产品方面遇到制造、质量或合规方面的困难，无论是由于新冠肺炎疫情的影响(包括全球航运和产品运输中断)还是其他原因，我们可能无法获得或维持监管部门的批准或满足对此类产品的商业需求，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们将不能推广任何我们开发的用于未经批准的适应症或用途的产品。

此外，FDA经常要求上市后进行测试和监测，以监测产品的效果。FDA、EMA和其他类似的国际监管机构可能会以完成此类上市后临床研究为条件批准我们的候选产品。这些上市后的研究可能表明，一种产品会引起不良的副作用，或者可能会给患者带来风险。此外，FDA可能会要求风险评估和缓解策略(REMS)，以帮助确保药物的好处大于其风险。REMS可能需要包括各种要素，如药物指南或患者包装插入、教育医疗保健提供者了解药物风险的沟通计划、对谁可以开出或分配药物的限制、患者登记或接受某些健康评估的要求，或FDA认为确保药物安全使用所必需的其他措施。

在我们的任何产品、制造商或制造过程中发现以前未知的问题，或未能遵守法规要求后，可能会采取以下行动：

74

目录表

如果采取这样的监管行动，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。此外，如果FDA、EMA或任何其他类似的国际监管机构撤回对已批准或可能获得批准的产品的批准，我们将无法在相关司法管辖区从该产品的销售中获得收入，我们产生正现金流的潜力将减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将增加。因此，我们继续在所有监管合规领域投入大量时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控、上市后研究和质量控制。

如果我们的任何第三方承包商未能履行其遵守FDA规章制度的责任，我们产品的营销和销售可能会被推迟，我们可能会受到执法行动的影响，这可能会减少我们的收入。

开展业务需要我们管理与第三方承包商的关系。因此，我们的成功在一定程度上取决于这些第三方能否成功履行其遵守FDA规章制度的责任。尽管我们对承包商进行资格预审，我们相信他们完全有能力履行合同义务，但我们不能直接控制他们应用于这些活动的资源和专门知识的充分性和及时性。

如果我们的任何合作伙伴或承包商未能充分和及时地履行其义务，或未能遵守FDA的规章制度，那么我们产品的营销和销售可能会被推迟。FDA还可能根据与我们承包商发现的合规问题对我们采取执法行动。如果这些事件中的任何一种发生，我们可能会招致巨额债务，这可能会减少我们的收入。例如，销售和医学科学联络员或MSL人员，包括承包商，必须遵守FDA对产品广告和促销的要求。

FDA的快速通道指定实际上可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA批准我们的候选产品。

如果候选产品用于治疗严重或危及生命的疾病，并且候选产品显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，赞助商可以申请FDA快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队进行更频繁的互动，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分，并确定时间表是可接受的，赞助商

75

目录表

在提交保密协议第一部分时支付任何所需的使用费。

然而，快速通道指定不会更改审批标准，也不能确保候选产品将获得市场批准或在任何特定时间范围内获得批准。因此，尽管FDA已经批准福斯塔替尼用于治疗wAIHA和/或我们可能为我们未来的候选产品寻求并获得快速通道指定，但与FDA传统程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤回该指定。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

如果我们无法获得在美国和外国司法管辖区销售产品的监管批准，我们将不被允许将我们或我们的合作伙伴可能开发的产品商业化。

我们无法预测我们或我们的合作伙伴希望开发的任何产品是否会获得监管批准。满足监管要求通常需要多年时间，取决于产品的类型、复杂性和新颖性，并需要花费大量资源。对我们来说特别重要的是与研发和测试有关的要求。

在美国开始人体临床试验之前，我们或我们的合作伙伴需要提交IND申请并获得FDA的批准。临床试验受到机构审查委员会和FDA的监督，并：

虽然我们已经声明，我们打算为未来的候选产品提交更多IND，但这只是一份意向声明，我们可能无法这样做，因为我们可能无法确定潜在的候选产品。此外，FDA可能不会批准我们或我们的合作伙伴可能会及时提交的任何IND，或者根本不批准。

在获得FDA批准销售一种产品之前，我们必须用大量的临床证据证明该产品在患者群体中是安全有效的，以及将接受治疗的适应症。从临床前和临床活动中获得的数据容易受到不同解释的影响，这些解释可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，在产品开发、临床试验和FDA监管审查期间，由于未来立法或行政行动的额外政府法规或FDA政策的变化，可能会遇到延误或拒绝。不遵守适用的FDA或其他适用的监管要求可能会导致刑事起诉、民事处罚、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产或禁令、负面宣传，以及针对我们潜在产品或我们的其他监管行动。此外，我们在进行和管理获得监管部门批准所需的临床试验方面的经验有限。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将仅限于那些通过临床试验证明该产品安全有效的适应症或疾病状态和条件。我们不能向您保证，我们单独或与其他公司开发的任何化合物在临床试验中将被证明是安全有效的，并将满足获得上市批准所需的所有适用法规要求。

在美国以外，我们或我们的合作伙伴营销产品的能力取决于是否获得适当监管机构的营销授权。这一外国监管审批流程通常

76

目录表

包括上述与FDA批准相关的所有风险和成本，还可能包括额外的风险和成本，例如这些外国监管机构通常具有不同的监管和临床试验要求、解释和FDA的指导意见，可能需要额外的临床试验或结果才能批准候选产品，任何这些风险都可能导致延迟、重大额外成本或无法获得监管部门的批准。然而，不能保证我们或我们的合作伙伴在获得上市候选产品的批准之前，不需要提供更多的信息或分析，或进行更多的临床试验。

我们可能无法扩大我们的产品线，这可能会限制我们的增长和收入潜力。

我们的业务专注于新疗法的开发和商业化，这些疗法可以显著改善血液病和癌症患者的生活。在这方面，我们正在进行内部药物发现工作，目标是确定新的候选产品，以推进临床试验。确定新产品候选产品的内部发现工作需要大量的技术、财政和人力资源。这些内部发现工作最初可能在确定潜在的候选产品方面显示出希望，但最终由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品。例如，在后期临床试验中，潜在的候选产品可能被证明疗效不足、有害副作用、不太理想的药物概况或其他特征，表明它们不太可能是商业上可行的产品。

除了我们的内部发现努力外，我们扩大开发渠道的战略还取决于我们成功识别和收购或许可相关产品的能力。2022年7月，我们与Forma签署了一项许可和过渡服务协议，获得独家许可，开发、制造和商业化Forma的mIDH1专有抑制剂olutasidenib，用于全球范围内的任何用途，包括治疗急性髓细胞白血病和其他恶性肿瘤。FORMA向FDA提交了一份鲁西德尼的保密协议，并附上了PDUFA的行动日期，申请日期为2023年2月15日。2022年12月1日，FDA批准REZLIDHIA(Olutasidenib)胶囊用于治疗经FDA批准的试验检测出IDH1突变易感的R/R AML成人患者。REZLIDHIA是我们的第二个商业产品，与我们现有的专注于血液肿瘤学的商业和医疗基础设施高度协同。候选产品的授权和收购是一个竞争激烈的领域，许多其他公司正在寻求与我们可能认为有吸引力的产品相同或相似的候选产品。特别是，拥有更完善和多样化收入来源的大公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、财务资源和更广泛的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以可接受的条款授予许可或获得更多相关候选产品，以使我们的投资实现适当的回报。如果我们无法通过内部发现努力开发合适的候选产品，无论是由于新冠肺炎疫情的影响还是其他原因，或者如果我们无法成功获得更多合适的候选产品的权利，我们的业务和增长前景可能会受到影响。即使我们成功地获得了合适的候选产品的权利，竞争激烈的商业环境可能会导致更高的采购或许可成本，我们对这些潜在产品的投资仍将受到与新药开发和商业化相关的内在风险的影响。在某些情况下，我们还可能依赖许可方继续开发许可内技术，并依靠许可方努力保护其基本知识产权。

在收购方面，我们可能无法将目标公司成功地整合到我们现有的业务中，无法维护目标公司的关键业务关系，也无法留住被收购业务的关键人员。此外，我们可能承担未知或或有债务或产生意外费用。我们进行的任何收购或投资也可能导致我们花费大量资金，发行稀释证券，承担或产生大量债务和或有负债，产生巨额一次性费用，以及收购可能导致重大未来摊销费用和重大冲销的无形资产，任何这些都可能损害我们的经营业绩。

77

目录表

我们已经从FDA获得了用于治疗ITP和WAIHA的福斯塔替尼的孤儿药物指定，但我们可能无法获得或保持用于治疗ITP、WAIHA或我们的其他候选产品的福斯塔替尼的孤儿药物指定或排他性，或者我们可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

我们已经在美国获得了治疗ITP和WAIHA的福斯塔替尼的孤儿药物名称。我们可能会在未来为其他候选产品寻求孤儿药物称号。根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病的定义是，发生在美国患者人数少于20万人或患者人数超过20万人的美国，而在美国，没有合理的期望从美国的销售中收回开发药物的成本。在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验成本提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。目前，在可预见的未来，我们没有也不会寻求在欧盟或英国申请孤儿药物称号。

我们不能向您保证，未来针对任何其他候选产品的孤儿药物指定申请将被批准。如果我们无法获得美国其他候选产品的孤儿药物指定，我们将没有资格获得因孤儿药物指定而导致的市场独占期，也没有资格获得与孤儿药物指定相关的经济激励。尽管我们已经在美国获得了治疗ITP和WAIHA的福斯塔替尼的孤儿药物称号，但由于与开发药品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得孤儿指定药物上市批准的人，或者我们可能无法维持我们的孤儿药物称号。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，或者如果FDA后来确定指定的适应症存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会限制用于治疗ITP、wAIHA或任何未来候选产品的福斯塔替尼在美国的独家营销权。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿产品获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全、更有效，FDA随后也可以批准具有相同活性部分的相同药物用于相同的疾病, 或对病人护理做出重大贡献。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

此外，国会正在考虑更新FDCA的孤儿药物条款，以回应最近第11巡回法院的一项裁决。孤儿药物条款的任何变化都可能改变我们获得孤儿药物独家经营权的机会或成功的可能性，并将对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流和前景产生重大不利影响。

与商业化相关的风险

我们的前景高度依赖于我们的商业产品。如果我们产品在美国的商业成功程度被削弱或商业上不成功，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到不利影响，我们普通股的价格可能会下降。

TAVALISSE是我们第一个获准在美国和欧洲销售的治疗慢性ITP患者的药物。REZLIDHIA是我们的第二个药物产品，最近被FDA批准用于治疗经FDA批准的测试检测出IDH1突变易感的R/R AML成人患者，并于2022年12月开始商业化。我们将很大一部分活动和资源集中在我们的产品上，我们相信我们的前景在很大程度上取决于我们在美国维持我们产品成功商业化的能力，我们公司的价值的很大一部分与我们的能力有关。我们还与第三方签订了独家商业化协议，将福斯塔替尼在美国以外的地方商业化，我们计划进一步与现有或其他第三方建立合作伙伴关系，将福斯塔替尼和洛他西尼在美国以外的地方商业化。

78

目录表

未来的我们。

我们产品的持续成功商业化受到许多风险和不确定性的影响，包括新冠肺炎疫情对美国成功商业化的影响，以及我们通过合作伙伴为产品成功进行的商业化努力。有许多不成功的产品发布和失败的例子，以满足对市场潜力的高期望，包括比我们更有经验和资源的制药公司。

随着我们继续建立我们的商业团队，有许多因素可能导致我们的产品商业化不成功，包括一些我们无法控制的因素。我们产品的商业成功取决于患者和医生在多大程度上接受和采用我们的产品来治疗相关疾病。我们也不知道医生、患者和付款人将如何应对我们未来产品的涨价。如果不提供保险或报销不足以支付很大一部分费用，医生可能不会开我们的产品，患者可能不愿意使用我们的产品。我们的产品与包括仿制药在内的现有疗法和目前正在开发的产品竞争，未来也可能竞争。我们的竞争对手，特别是大型制药公司，可能会部署更多资源来营销、销售和分销他们的产品。如果我们的努力得不到适当的资源来充分推广我们的产品，我们销售的商业潜力可能会降低。此外，在其他适应症的临床开发中，例如在新冠肺炎患者的福斯塔替尼临床试验中，福斯塔替尼的任何负面发展都可能对福斯塔替尼的商业结果和潜力产生不利影响。因此，关于福斯塔替尼的商业潜力仍然存在很大的不确定性。

市场对福斯塔替尼的接受程度将取决于一系列因素，包括：

79

目录表

如果我们无法通过我们的产品维持预期的销售增长水平，或者如果我们无法实现预期的产品使用费和协作里程碑，我们可能需要减少运营费用、获得其他现金来源或以其他方式修改我们的业务计划，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。例如，在2021年，我们的产品销售额低于预期，原因是新冠肺炎大流行造成的医生和患者准入问题。有时，我们的产品净销售额会受到分销渠道库存水平下降的负面影响。

我们也可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的一个或多个候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能无法控制这样的第三方，包括KISSEI在日本、中国、台湾和韩国的所有适应症的福斯塔替尼的开发和商业化，Grifols在欧洲和土耳其的福斯塔替尼的商业化，MEDISON关于福斯塔替尼在加拿大和以色列的商业化，以及奈特关于福斯塔替尼在拉丁美洲的商业化。由于我们与Kissei、Grifols、Medison和Knight签署了许可协议，我们在很大程度上依赖他们的监管、商业、医疗事务、市场准入和其他专业知识和资源，以便在他们各自的美国以外地区实现福斯塔替尼的商业化。我们无法控制我们的合作伙伴用于福斯塔替尼商业化的资源数量，我们能否从我们合作伙伴的福斯塔替尼商业化中获得收入取决于他们在各自地区实现福斯塔替尼批准适应症的市场接受度的能力。

此外，我们的合作伙伴的福斯塔替尼的海外销售可能会受到政府实施管制、政治和经济不稳定、大流行病爆发(如新冠肺炎)、贸易限制或壁垒和关税变化以及全球贸易和政治紧张局势升级的不利影响。例如，新冠肺炎疫情导致美国和世界各地加大了旅行限制，延长了某些企业的关闭时间。如果我们的合作者不能成功完成临床试验，推迟福斯塔替尼的商业化，或不投入必要的资源在福斯塔替尼已获批准的国际地区成功商业化，这可能会减少我们根据这些许可协议应获得的收入，从而损害我们的业务和运营。如果我们不能成功地建立和保持销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

即使我们或我们的任何合作伙伴能够继续将我们的产品或我们或他们开发的任何候选产品商业化，产品也可能会受到不利的定价法规、第三方付款人报销做法或标签限制的约束，所有这些都可能因国家/地区而异，任何这些都可能损害我们的业务。

我们已获得监管部门批准的任何产品，或我们未来获得监管部门批准的任何产品的商业成功，在很大程度上将取决于我们的产品或候选产品的成本由或将由第三方付款人支付的程度，包括政府医疗保健计划和私人健康保险公司。在医疗保健行业，公共和私人支付者控制或降低其成本的趋势很大，其中包括采取以下步骤：减少支付者将承担的费用部分，不再根据结果为某些产品提供全额付款，和/或根本不覆盖某些产品。如果付款人对我们的产品执行上述任何一项，将对我们的收入和运营结果产生不利影响。如果覆盖范围不可用或报销有限，我们或我们的任何协作合作伙伴可能无法在某些司法管辖区成功地将我们的产品或我们的任何候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能无法覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策；因此，产品的承保和报销水平可能因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，可能需要我们单独向每个付款人提供使用我们的产品的科学、临床或其他支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。

与第三方付款人覆盖范围和新批准药品的报销有关的不确定性很大。新药产品的上市审批、定价和报销因国家而异。

80

目录表

有些国家要求药品的销售价格在上市前获得批准，这可能会推迟进入市场(或者，如果定价没有获得批准，我们可能根本无法在产品获得监管批准的国家销售。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。)。此外，一些国家的当局还规定了额外的义务，例如HTA，它通过与成本相比较来评估药物的性能。HTA评估的结果是以国家为基础进行评判的，一些付款人可能不会报销我们产品的使用，或者可能会降低我们产品的报销率，因此，此类产品的收入可能会减少。

在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们或我们的任何合作伙伴可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对我们在该国家/地区销售产品所产生的收入产生负面影响。特别是，我们无法预测新冠肺炎疫情的不断演变的影响会在多大程度上继续扰乱全球医疗体系和我们的产品，或导致个人医疗保险因失业、从商业付款人保险向政府付款人保险的转变或对患者援助和/或免费药物计划需求的增加而广泛丧失，这些情况中的任何一种都将对我们产品和净销售额的获得和需求产生不利影响。不利的定价限制也可能阻碍我们或任何未来合作伙伴收回我们或他们在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。此外，即使我们或我们的协作合作伙伴获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。因此，我们以及我们的任何合作伙伴成功地将我们的产品或我们的任何候选产品商业化的能力，在一定程度上将取决于第三方付款人为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和足够的补偿。

此外，对于我们已经或可能获得监管批准的任何候选产品，最终批准的标签可能包括对其使用的限制，并可能受到FDA或国际监管机构对标签、包装、储存、分销、安全监控、广告、促销、记录保存和安全报告及其他上市后信息的持续要求的约束。如果我们或我们的任何合作伙伴没有及时获得或遵守FDA或国际监管机构对我们任何候选产品的标签批准，可能会推迟或抑制我们成功将产品商业化并创造收入的能力。

如果我们不能成功地营销和分销我们的产品，并留住有经验的商业人员，我们的业务将受到实质性的损害。

我们目前在营销和销售医药产品方面的经验有限。因此，我们将需要花费大量的时间和资源来保持一支可信的销售队伍，并在营销我们的产品时遵守适用的法律。此外，我们必须不断培训我们的销售人员，以确保传递关于我们产品的适当和合规的信息。如果我们不能有效地培训我们的销售队伍，并为他们配备合规和有效的材料，包括医疗和销售文献，以帮助他们适当地告知和教育医疗保健提供者关于我们产品的潜在好处和适当的管理，我们成功地将我们的产品商业化的努力可能会受到威胁，这将对我们创造产品收入的能力产生负面影响。

我们已经建立了我们的分销、销售、营销和市场准入能力，所有这些都将是我们产品成功商业化所必需的。因此，我们将需要花费大量的时间和资源来营销、销售和分销我们的产品给血液学家和血液学家-肿瘤学家。不能保证我们制定的营销战略或我们发展的分销、销售、营销和市场准入能力一定会成功。特别是，我们依赖第三方物流、专业药店和分销合作伙伴来分销我们的产品。如果他们不能有效地履行职责，或者如果他们不能有效地向患者分发药品，我们的业务可能会受到损害。此外，我们

81

目录表

积极参加医学会议和展览，如ASCO和ASH年会和博览会，这是我们教育医生和主要意见领袖了解我们产品的重要机会。ASCO于2022年6月在伊利诺伊州芝加哥举行，ASH于2022年12月在路易斯安那州新奥尔良举行。今后，其他关键会议可能会现场、虚拟、推迟或取消。此类中断可能会阻止我们对开处方的医生和主要意见领袖进行有关我们产品的有效教育，这将对我们产品的利用率产生负面影响，我们的运营结果和增长前景可能会受到不利影响。

维持我们的销售、营销、市场准入和产品分销能力需要大量资源，管理我们的商业团队涉及许多风险，包括我们可能无法成功培训、留住和激励足够数量的合格和有效的销售和营销人员。我们还在与许多专注于商业和商业前阶段肿瘤学的生物技术公司争夺人才，这些公司寻求扩大其商业组织，以及其他拥有广泛、资金充足和更有经验的销售和营销业务的大型制药组织，由于这种竞争，我们可能无法维持或充分扩大我们的商业组织。如果我们不能保持有效的销售、营销、市场准入和产品分销能力，无论是由于新冠肺炎疫情还是其他原因，我们可能无法实现我们产品的商业潜力。此外，如果我们产品的商业机会随着时间的推移而增长，我们可能无法正确判断我们当前商业化团队所需的规模和经验，或营销和销售我们产品所需的分销水平，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果临床测试和审批过程中出现问题，我们可能无法成功开发或商业化我们的候选产品。

与福斯塔替尼和其他候选产品的研究、开发和商业化相关的活动必须经过广泛的临床试验，这可能需要多年的时间和大量的支出，受到美国FDA和其他监管机构以及其他国家类似机构的广泛监管。在美国和其他外国司法管辖区获得监管批准的过程既昂贵又漫长--如果真的获得批准的话。

我们的临床试验可能无法产生令FDA或其他司法管辖区的监管机构满意的结果。监管过程还需要临床前测试，从临床前和临床活动中获得的数据容易受到不同解释的影响。FDA在审批过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝批准任何NDA或sNDA，并决定我们的数据不足以批准，需要额外的临床前、临床或其他研究。对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止监管部门批准福斯塔替尼用于任何个人的额外适应症。例如，2022年6月，我们宣布，我们在wAIHA进行的3期试验的主要结果在总体研究人群中持久血红蛋白反应的主要疗效终点方面没有统计学意义。虽然我们对这些数据进行了深入的分析，以更好地了解患者特征和结果的差异，并在2022年10月将这些发现提交给FDA，但我们宣布，我们收到了FDA对这些发现的指导。根据试验结果和FDA的指导，我们没有为WAIHA提交sNDA。

由于新冠肺炎疫情的变化影响，我们也可能会在与监管机构互动的时间上出现延误，原因包括政府雇员旷工或监管机构转移注意力，以及与新冠肺炎或其他突发公共卫生事件相关的其他疗法或活动的批准，这可能会推迟或限制我们按预期时间表提交计划的监管报告或将我们的候选产品开发和商业化的能力。

此外，在产品开发和监管机构审查期间，由于产品审批监管政策的变化，可能会遇到延迟或拒绝，这可能会导致福斯塔替尼或我们其他候选产品的申请延迟批准或拒绝。

我们候选产品的商业化取决于成功完成广泛的临床前研究和临床试验，以证明其对人类的安全性和有效性。临床前试验和临床开发是漫长、昂贵和不确定的过程。

82

目录表

在对我们的候选产品进行临床试验时，我们可能会面临以下风险：

我们不知道除了已经结束的试验和目前正在进行的试验之外，我们是否会被允许对潜在产品进行临床试验。我们或我们的合作伙伴将需要几年时间才能完成任何此类测试，并且在测试的任何阶段都可能发生失败。试验的中期结果不一定预测最终结果，早期试验中可接受的结果可能不会在以后的试验中重复。制药行业的一些公司，包括生物技术公司，在高级临床试验中遭受了重大挫折，即使在早期的试验中取得了令人振奋的结果。

一般风险因素

股东激进主义可能会对我们的业务造成实质性的破坏。

上市公司越来越多地成为我们的利益相关者(包括投资者)以及最近的监管组织倡导企业行动的对象，这些行动涉及环境、社会和治理(ESG)事项、气候变化的影响、财务重组、增加借款、分红、股票回购，甚至出售资产或整个公司。未来应对此类维权投资者或其他人的委托书竞争和其他行动可能代价高昂且耗时，扰乱我们的运营，并转移我们董事会和高级管理层对我们业务战略追求的注意力，这可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。

我们章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利。

我们修订和重述的公司注册证书和章程的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们，即使这样做会使我们的股东受益。这些规定包括：

83

目录表

此外，特拉华州公司法(DGCL)第203条对与大股东的交易施加了某些限制，可能会阻碍、推迟或阻止第三方收购我们。

我们的章程指定位于特拉华州的州或联邦法院作为我们与股东之间几乎所有纠纷的唯一和独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的现任或前任董事、高管、股东或其他员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们的章程规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院应是以下唯一和独家法院：(I)根据特拉华州法律代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼，(Ii)任何声称公司现任或前任董事高管或其他员工违反对我们或我们股东的受信责任的诉讼，(Iii)针对我们或我们的任何董事、高管、根据本公司或本公司经修订及重述的公司注册证书及附例(两者均可不时修订)的任何条文或根据本公司或本公司经修订及重述的公司注册证书及附例(两者均可不时修订)而产生的任何诉讼，(Iv)任何根据内务原则向吾等提出申索的诉讼，或(V)根据DGCL第115条的定义提出“内部公司索赔”的任何其他诉讼。上述规定不适用于根据证券法提出的任何索赔，除非我们书面同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出索赔的任何诉讼的唯一和独家法院。

这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们任何现任或前任董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔有关的诉讼。法院是否会强制执行这些规定还存在不确定性，其他公司章程文件中类似选择的法院条款的可执行性在法律程序中受到了质疑。法院可能会发现这些类型的条款不适用或不可执行，如果法院发现选择的法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

越来越多地使用社交媒体可能会导致责任，并可能损害我们的业务。

我们和我们的员工越来越多地使用社交媒体工具和我们的网站作为一种沟通手段。尽管我们努力监控不断变化的社交媒体传播指南，并遵守适用的法律、法规以及国家和欧盟的行为准则，但我们或我们的员工未经授权使用社交媒体就我们的产品或业务进行沟通、在其他司法管辖区的非预期受众中共享出版物、或通过这些方式进行任何无意的促销活动或披露材料、非公开信息，可能会导致我们被发现违反适用的法律和法规，这可能会引起责任并对我们的业务造成损害。此外，还存在不适当披露敏感信息的风险，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，在社交媒体上发表关于我们或我们产品的负面帖子或评论可能会严重损害我们的声誉、品牌形象和商誉。

如果我们不能吸引和留住关键员工和关系，我们的研发工作将受到严重威胁。

我们的成功有赖于我们的主要管理层和科学人员的持续贡献，以及我们在面对对这些人员的激烈竞争时与领先的学术机构、科学家和公司发展和保持重要关系的能力。特别是，我们的研究计划依赖于我们的

84

目录表

有能力吸引和留住高技能的化学家、其他科学家以及开发、管理和临床人员。如果我们失去任何关键人员的服务，我们的研发工作可能会受到严重和不利的影响。我们的员工可以随时终止与我们的雇佣关系。

全球经济状况可能会对我们的业务产生不利影响。

​

美国政府已表示，它打算改变其国际贸易政策的做法，在某些情况下，还打算重新谈判或可能终止某些现有的与外国的双边或多边贸易协定和条约。此外，美国政府已经启动或正在考虑对某些外国商品征收关税。与此相关的是，包括中国在内的一些外国政府已经或正在考虑对某些美国商品征收关税。目前尚不清楚美国政府或外国政府将会或不会在关税或其他国际贸易协定和政策方面做些什么。贸易战或其他与关税或国际贸易协定或政策相关的政府行动可能会扰乱我们的研究活动，影响我们的供应商和/或美国经济或其某些部门，从而可能对我们的业务产生不利影响。

放弃伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)可能会影响某些短期投资的价值。

负责监管伦敦银行间同业拆借利率的英国金融市场行为监管局(FCA)宣布，计划逐步取消将伦敦银行间同业拆借利率作为浮动利率基准的做法。终止的日期将根据LIBOR的货币和期限而有所不同。这个FCA已经宣布，在指定的日期之后，任何管理员将停止提供LIBOR设置，或者不再具有代表性。该等日期为：(I)主要美元LIBOR期限(隔夜及1个月、3个月、6个月及12个月)的2023年6月30日；及(Ii)所有其他情况下的2021年12月31日(即一周及两个月期美元LIBOR及所有非美元LIBOR期限)。Libor一直是金融市场的本金浮动利率基准，它的终止已经并将继续影响整个金融市场，也可能影响我们的业务特别是.

FCA和某些美国监管机构表示，尽管预计将在2023年6月30日之前公布美元LIBOR，但在2021年12月31日之后，不应签订使用美元LIBOR的新合约。监管机构还表示，出于某些目的，市场参与者应该离开美国。美元伦敦银行同业拆借利率更快。监管当局和立法机构已经采取了其他与终止伦敦银行间同业拆借利率相关的行动，预计还会继续这样做。不能保证任何此类声明和其他行动的后果。

尽管上文反映了LIBOR终止的可能时间和某些后果，但不能保证任何特定货币或期限的LIBOR将继续发布到任何特定日期或以任何特定形式发布，也不能保证LIBOR停止的后果。

我们有一些短期投资，其中包括受伦敦银行同业拆借利率约束的金融工具。于2022年7月订立信贷协议第三项修订前，吾等与MidCap的债务融资以伦敦银行同业拆息为基准利率，基准利率由LIBOR改为有担保隔夜融资利率(SOFR)(定义见经修订信贷协议)。LIBOR的未来使用和任何替代率的性质仍然存在不确定性，而我们未来可能进入的某些工具从LIBOR过渡到其他工具的任何潜在影响尚不清楚。过渡过程可能涉及目前依赖伦敦银行间同业拆借利率的工具的波动性增加或流动性不足等问题。这一过渡还可能导致某些工具的价值或相关交易的有效性下降，如套期保值、借贷成本增加、适用文件下的不确定性，或困难和昂贵的同意程序。脱离伦敦银行同业拆借利率的任何此类影响，以及其他不可预见的影响，都会导致与未来融资努力相关的费用、困难、并发症或延误，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

85

目录表

我们的设施位于已知的地震断裂带附近，地震或其他灾难性灾难的发生可能会对我们的设施和设备造成损害，这可能需要我们停止或减少运营。

我们的设施位于旧金山湾区，靠近已知的地震断裂带，容易受到地震的重大破坏。我们还容易受到其他类型灾害的破坏，包括火灾、洪水、断电、通信故障和类似事件。如果发生任何灾难，我们在设施中运营业务的能力将严重受损，甚至可能完全受损，我们的研究可能会丢失或被摧毁。此外，我们的研究活动和许多设备的独特性质可能会使我们难以从灾难中恢复。我们维持的保险可能不足以弥补我们因灾难或其他业务中断而造成的损失。

项目1B。未解决的员工意见

没有。

项目2.财产

2022年10月，我们与Atara BioTreateutics，Inc.(Atara)签订了一项转租协议，转租位于加利福尼亚州南旧金山市900套房Gateway Boulevard 611 Gateway Boulevard，Suite 900，约13,670平方英尺的办公空间，租赁于2022年11月开始，2025年5月到期。这个新租赁的设施目前是我们的新总部，在我们之前的租约于2023年1月到期后。我们相信，这个新租赁的设施处于良好的运营状况，足以满足我们目前和近期的所有用途。

我们之前租用了位于加利福尼亚州旧金山南部退伍军人大道1180号的研究和办公空间约147,000平方英尺的设施，该设施于2023年1月到期。我们将约66,000平方英尺的租赁设施转租给了一家无关的第三方，该租赁设施也于2023年1月到期。

项目3.法律诉讼

2022年6月，我们收到了Annora向FDA提交的关于ANDA的通知信，请求批准销售TAVALISSE的仿制版本。通知函包括关于我们的美国专利7,449,458号、8,263,122号、8,652,492号、8,771,648号和8,951,504号的第四段认证，这些专利被列入FDA的已批准的具有治疗等效性评价的药物产品(称为“橙皮书”)。通知信声称，这些专利不会受到Annora提出的产品的侵犯，是无效的和/或不可强制执行的。Annora的通知信没有提供针对Orange Book中列出的我们的其他专利的第四段认证。2022年7月25日，我们向美国新泽西州地区法院提起诉讼，指控Annora及其附属公司Hetero Labs Ltd.和Hetero USA，Inc.侵犯了Annora第四段认证中确定的我们的美国专利。2022年9月21日，Annora及其附属公司对‘458、’122、‘492、’648和‘504项专利的不侵权和无效的声明判决进行了答复和反诉。我们于2022年10月12日提交了对阿诺拉反诉的答复。Annora于2022年12月31日发出无效和不侵权抗辩。我们打算大力执行和保护我们与TAVALISSE相关的知识产权。

我们也可能不时成为在正常业务过程中出现的其他法律程序和索赔的一方或受制于这些诉讼和索赔，无论是声称的还是非声称的。我们未来可能涉及的这些诉讼中，有一些是受到重大不确定性和无法确定的损害或其他补救措施影响的索赔。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

​

86

目录表

第II部

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股于2000年12月7日开始在纳斯达克全球市场公开交易，代码为“RIGL”。

持有者

截至2023年2月28日，我们的普通股约有90名登记持有者。

分红

我们没有为我们的普通股支付任何现金股息，目前也不打算在可预见的未来支付任何现金股息。

绩效衡量比较

下图显示了2017年12月31日在(I)我们的普通股、(Ii)纳斯达克综合指数和(Iii)纳斯达克生物技术指数中投资100美元(以及此后任何股息的再投资)的累计股东总回报。纳斯达克生物技术指数是一种修正后的市值加权指数，包括根据行业分类基准归类为生物技术或制药类的纳斯达克上市公司的证券，这些公司也符合其他资格标准。下图所示的我们的股价表现是基于历史数据，并不代表未来的股价表现。

87

目录表

以下图表和相关信息不应被视为“征集材料”，也不应被视为已在美国证券交易委员会“备案”，也不应通过引用将此类信息纳入未来的任何备案文件，除非我们特别通过引用将其纳入此类备案文件。

五年累计总回报比较*

参鹿制药公司中，纳斯达克综合指数

和纳斯达克生物技术指数

第六项。[已保留]

88

目录表

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下讨论应与本表格10-K第II部分第8项所载的“财务报表附注”一并阅读。本表格10-K的这一部分讨论2022年和2021年的项目以及2022年和2021年的同比比较。本节不讨论2020年项目和2021年与2020年的同比比较。关于2020年项目和2021年与2020年同比比较的讨论可在截至2021年12月31日的Form 10-K年度报告的“第二部分第7项管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”中找到。

概述

我们是一家生物技术公司，致力于发现、开发和提供显著改善血液病和癌症患者生活的新疗法。我们的开创性研究集中在对疾病机制至关重要的信号通路上。

我们的第一个获得FDA批准的产品是TAVALISSE(六水福斯塔替尼二钠)片剂，这是唯一获得批准的口服SYK抑制剂，用于治疗对先前治疗无效的慢性ITP成人患者。该产品还在欧洲和英国(TAVLESSE)以及加拿大和以色列(TAVALISSE)商业化，用于治疗成年患者的慢性ITP。

我们获得FDA批准的第二个产品是REZLIDHIA(Olutasidenib)胶囊用于治疗FDA批准的试验检测到的IDH1易感性突变的R/R AML成人患者。我们于2022年12月开始将REZLIDHIA(Olutasidenib)商业化。W电子入网许可洛他西尼来自Forma，拥有其开发、制造和商业化的全球独家权利。

我们进行了评估福斯塔替尼治疗wAIHA的3期临床试验，并宣布，考虑到从FDA收到的主要数据结果和指南，我们没有为这一适应症提交sNDA。我们宣布福斯塔替尼治疗住院的新冠肺炎高危患者的焦点阶段3临床试验完成。福斯塔替尼目前正在美国国立卫生研究院/美国国立卫生研究院赞助的2/3期试验(ACTV-4宿主组织试验)中进行研究，用于治疗住院患者的新冠肺炎。

有关最近业务更新的讨论，请参阅本年度报告中的“第一部分，第1项，业务-业务更新”。

关键会计估计

编制这些财务报表需要我们作出估计和假设，以影响财务报表和附注中报告的数额。我们根据过往经验及我们认为在当时情况下合理的各种其他假设作出估计，而这些假设的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

我们的重要会计政策在本年报10-K表格第II部分第8项财务报表及补充数据所载的“财务报表附注”内的“附注1--业务描述及主要会计政策摘要”中有更全面的描述。我们认为，我们的关键会计估计需要主观和复杂的判断，包括关于我们的产品销售折扣和折扣的估计；关于合作安排的会计估计；关于我们的股票期权奖励的公允价值的估计以及我们的基于业绩的股票期权奖励实现基于公司业绩里程碑的可能性的估计；以及 关于研究和开发应计项目的估计。

89

目录表

产品销售折扣和折扣

​

我们的产品销售收入在我们的客户，即专业经销商，在向这些专业经销商交货后，在某个时间点获得对我们产品的控制权时，按净销售价格确认。根据收入确认指引，我们被要求在与客户的合同中估计交易价格，包括受限制的可变对价。在交易价格中计入可变因素的情况下，确认的累计收入很可能不会发生重大逆转。来自产品销售的收入是在扣除某些可变因素后入账的，其中包括估计的政府强制回扣和按存储容量使用计费、PBM回扣、分销费用、估计的产品返还和其他扣除。

​

销售折扣、退货和减值准备在相关收入被记录的期间计提。我们的估计是基于从专业药店和分销商获得的可用客户和付款人数据，以及第三方市场研究数据。最终收到的实际对价金额可能与我们的估计不同。如果未来的实际结果与我们的估计不同，我们将调整这些估计，这将影响这些差异已知期间的净产品收入和收益。

​

来自协作的合同收入

​

在正常的业务过程中，我们独立并与我们的公司合作者一起进行研究和开发计划，根据这些计划，我们将我们的知识产权的某些权利授权给第三方。这些安排的条款通常包括向我们支付以下一项或多项的组合费用：预付许可费；开发、监管和商业里程碑付款；产品供应服务；以及许可产品净销售额的版税。

前期许可费：如果我们的知识产权许可被确定有别于协议中确定的其他履行义务，当许可转让给被许可方且被许可方能够使用许可并从中受益时，我们确认分配给许可的预付许可费的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们确定合并的履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到满足。如果随着时间的推移，综合履行义务得到履行，我们将使用判断来确定衡量进展的适当方法，以便确认来自预付许可费的收入。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

对于需要我们分担开发成本但我们没有参与共同开发工作的安排，属于我们在未来开发成本中的份额的预付费用部分不包括在交易价格中。如果自相应许可证交付之日起12个月后应支付开发成本中的此类份额，则视为存在重大融资部分。如果确定了重要的融资部分，我们将通过在预期承诺期内将预付费用减去我们在未来开发成本中所占份额的净现值来调整交易价格。该贴现金额将在资产负债表中报告为负债，并根据预期承诺期内应用的贴现率增加相应的利息支出。

开发、监管或商业里程碑付款：在每项安排开始时，包括基于某些开发、监管和商业或启动活动的完成情况的付款，我们评估里程碑是否被认为有可能实现，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管审批，在与审批相关的不确定性得到解决之前，不被认为是有可能实现的。然后，交易价格按相对独立的销售价格分配给每个履约义务，我们将收入确认为或在履行合同下的履约义务时确认收入。于其后每个报告期结束时，吾等会重新评估达成该等发展及监管里程碑及任何相关限制的可能性，并于必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都是在累积追赶的基础上记录的，并作为调整期间合作产生的合同收入的一部分记录。

​

90

目录表

产品供应服务：包括由持牌人酌情决定将来为临床开发或商业供应提供药物产品的承诺的安排通常被视为备选方案。我们评估这些选项是否为被许可人提供了实质性的权利，如果是，则将其作为单独的履约义务入账。

基于销售的里程碑付款和版税：对于包括基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售量的里程碑付款，我们确定许可是否被视为与特许权使用费或基于销售的里程碑相关的主要项目，如果是这样的话，我们将在(I)发生相关销售时，或(Ii)当部分或全部特许权使用费分配的履约义务已经履行(或部分履行)时确认收入。

基于股票的薪酬

​

我们股票期权奖励的公允价值是在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型估计的，该模型考虑了我们的股票价格，以及关于许多复杂和主观变量的假设。这些变量包括但不限于波动率、预期期限、无风险利率和股息。我们使用历史股价表现来估计期权预期期限内的波动性。对于预期期限，我们考虑了我们已行使、已注销和已到期的期权的历史数据。无风险利率以美国国债恒定到期率为基础。我们还没有支付，也不指望在可预见的未来支付红利。在确认基于股票的薪酬支出时，我们在整个奖励的必需员工服务期内使用直线归因法。我们会在罚没发生时对其进行核算。

​

我们授予了基于业绩的股票期权，以购买我们普通股的股票，这将在实现某些基于公司业绩的里程碑时授予。我们在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型确定了这些基于业绩的股票期权的公允价值。对于业绩条件被认为可能实现的绩效股票期权部分，我们在相关估计授予日确认基于股票的补偿费用，该等期权的公允价值从授予之日起至我们预期业绩条件将达到之日按直线计算。对于在授予之日或在季度重新评估时被认为不可能实现的绩效条件，在事件实际发生之前，当事件发生时或当我们可以确定绩效条件可能实现时，我们确认相关的基于股票的薪酬费用。在这些情况下，我们确认在我们确定条件可能达到时的估计变化(通过确认基于股票的补偿费用作为累积追赶调整，就像我们在授予日期估计业绩条件将已经达到一样)，并确认截至我们预期业绩条件将达到的日期(如果有的话)的剩余补偿成本。

​

研究和开发应计项目

​

我们与第三方签订了与我们的研发活动相关的各种合同。已发生但截至期末未向我们开具账单的成本将应计。我们根据我们掌握的资料和我们对产生这类费用的合同活动的性质的了解，对每一期间发生的数额作出估计。临床试验合同费用是根据活动单位应计的。与其他研究和开发合同有关的费用，如研究合同、毒理学研究合同和制造合同，估计一般在合同期限内以直线方式发生。第三方为我们购买的与我们批准的药物无关的原料和研究材料在购买时发生费用。

​

我们在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。随着实际成本的了解，我们调整了应计项目。尽管我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性的差异，但对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的估计可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。用于估计应计费用的假设的变化，包括但不限于纳入的患者数量、患者参保率和实际提供的服务，可能会导致未来一段时期研究和开发应计费用的调整。这些估计的变化导致我们的应计项目发生重大变化，可能会对我们的财务状况和经营结果产生重大影响。

91

目录表

近期会计公告

最近发布的会计准则要么不适用，要么没有或预计不会对我们产生实质性影响。

经营成果

收入

下表汇总了我们每个单独占产品净销售额10%或更多(其中*表示不到10%)的客户的收入和协作收入：

​

产品净销售额是指我们产品在美国的销售额，扣除按存储容量使用计费、折扣和费用、政府和其他回扣和退货后的净销售额。与2021年相比，我们2022年产品净销售额的增长主要是由于TAVALISSE的销售量增加，主要是由于最近销售队伍的扩大和面对面接触的增加，以及每瓶价格的上涨。这些增长被收入储备的增加部分抵消，这主要是由于我们与某些PBM签订的合同回扣增加，以及政府计划回扣增加。在FDA于2022年12月批准后，我们REZLIDHIA在美国开始商业化，2022年产品净销售额为90万美元。

下表按协作合作伙伴汇总了我们在本报告期间的收入：