美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止

十二月三十一日，2022

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

关于从到的过渡期

佣金文件编号001-34375

Plus Treateutics公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(737) 255-7194

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

没有。

用复选标记标明注册人是否为证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人。是☐ 不是 ☒

如果注册人不需要根据交易法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

Indicacheck标志注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。 ☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。 ☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ No ☒

在2022年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值为$12.1根据纳斯达克资本市场上报道的注册人普通股在2022年6月30日的收盘价，每股0.54美元。

截至2023年2月17日，有35,109,885注册人已发行普通股的股份。

通过引用并入的文件：

注册人将在2022年12月31日后120天内向美国证券交易委员会提交的2023年股东年会的最终委托书的部分内容通过引用并入本年度报告的Form 10-K第三部分。

目录

关于前瞻性陈述的警告性声明

本报告包含的某些陈述可能被认为是美国证券法所指的“前瞻性陈述”。除有关历史事实的陈述外，所有涉及我们打算、预期、预测、相信或预期的活动、事件或发展的陈述，以及类似的表述或未来条件动词，如将、应该、将、可能或可能在未来发生的，均属前瞻性陈述。该等陈述乃基于管理层根据其经验及对历史趋势、现状、预期未来发展及他们认为适当的其他因素的看法而作出的若干假设及评估。

这些陈述包括但不限于关于我们的预期支出的陈述，包括研究和开发以及一般和行政费用；我们的战略合作和许可协议、知识产权、FDA和EMA的批准和互动以及政府监管；我们候选产品的潜在市场规模；我们的研发努力；我们的临床前和临床研究结果以及这些结果对我们候选产品的疗效或安全性的影响；我们候选产品和配方的安全性、途径和有效性；我们候选产品相对于市场上现有的和正在开发的其他产品的预期优势；将从我们的候选产品和每个候选产品的适应症中受益最大的人群；我们当前和未来临床试验的预期进展；创建新技术的计划和战略；我们的知识产权战略；竞争；我们候选产品和疗法在我们市场的未来发展和/或扩展；我们任何候选产品的竞争来源；我们正在开发的产品；我们产生产品或开发收入的能力和这些收入的来源；我们有效管理毛利率的能力；我们获得和保持监管批准的能力；对我们未来业绩的预期；本报告“流动性和资本资源”一节的部分, 这包括我们对额外融资的潜在需求及其可用性；我们作为持续经营企业持续经营的能力；我们继续在纳斯达克资本市场上市的能力；我们偿还或再融资部分或全部未偿债务的能力以及未来筹集资金的能力；我们将药品生产转移给合同药物制造机构的能力；以及通过开发、营销和许可安排可能增强我们的现金状况的能力。本报告中包含的前瞻性陈述还会受到其他一些重大风险和不确定因素的影响，包括但不限于下文“风险因素摘要”中描述的风险。

我们建议您仔细阅读“风险因素摘要”和本报告其他部分中描述的风险。我们告诫你不要过度依赖本报告所载的前瞻性陈述。与本报告中的所有声明一样，这些声明仅说明截至本报告的日期(除非指明了更早的日期)，除非法律要求，否则我们不承担更新或修改声明的义务。这种前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证。

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风险因素摘要

以下是可能影响我们的业务、财务状况和经营结果的主要因素的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论可在下面的“风险因素”标题下找到，应与本10-K表格中的其他信息和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件一起仔细考虑。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

与我们的商业和工业有关的风险

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与我们的知识产权有关的风险

与证券市场相关的风险和对我们普通股的投资

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部分 I

项目1.B有用性

所提及的“Plus”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”指的是Plus Treateutics，Inc.。提及的“附注”指的是本文所包括的财务报表附注(参见第8项)。

一般信息

Plus Treateutics，Inc.是一家美国制药公司，利用先进的平台技术开发针对中枢神经系统(“CNS”)癌症的定向放射疗法。我们的新型放射性药物配方和治疗候选药物旨在向肿瘤提供安全有效的辐射剂量。为了实现这一目标，我们开发了创新的药物配方方法，包括用纳米脂质体和微球包裹放射性核素，如Re同位素。我们的配方旨在提高患者吸收的辐射剂量并延长保留时间，以便在显著且基本上完全的辐射衰变之后清除同位素，这将有助于减少正常组织/器官的暴露，并提高安全边际。

传统的癌症放射治疗方法，如外照射，有许多缺点，包括连续治疗4至6周(这对患者来说是繁重的)，辐射损害健康的细胞和组织，以及提供的辐射量非常有限，因此往往不足以完全摧毁癌症。

我们的靶向放射治疗平台和独特的研究药物有可能通过在单一治疗中将更高、更强大的辐射剂量引导到肿瘤--并且只针对肿瘤--来克服这些缺点。通过最大限度地减少对健康组织的辐射暴露，同时最大化局部传递，从而达到疗效，我们希望降低患者的辐射毒性，改善他们的生活质量和预期寿命。我们的放射治疗平台，结合外科、核医学、介入放射学和放射肿瘤学的进步，为我们提供了针对各种癌症类型的机会。

我们的主要放射治疗候选者，Re(186Re)obisbemeda(以前，“186RNL“)是专门为中枢神经系统癌症设计的，包括复发的胶质母细胞瘤(”GBM“)、软脑膜转移瘤(”LM“)和儿童脑癌(”PBC“)，通过使用经批准的护理标准组织通路直接局部递送，例如使用对流增强递送(”CED“)和脑室内(Ommaya水库)导管。我们最近获得的放射治疗候选药物--Re-188纳米脂质体生物可降解海藻酸微球(188RNL-BAM“)旨在通过动脉内注射治疗许多实体器官癌症，包括原发性和继发性肝癌。

我们的总部和制造设施位于德克萨斯州，靠近世界级的癌症研究机构和研究人员。我们由工程师、医生、科学家和其他专业人员组成的敬业团队致力于推进我们的靶向放射治疗技术，以造福世界各地的癌症患者和医疗保健提供者，我们目前的生产线专注于治疗具有重大未满足医疗需求的罕见和难以治疗的癌症。

除了在奥斯汀的总部外，我们还在德克萨斯州圣安东尼奥建立了经过GMP认证的研发和制造设施，专门生产cGMP Re(186Re)obisbemeda。我们通过战略合作伙伴关系建立了强大的供应链，使我们的产品能够进行开发、制造和未来的潜在商业化。我们目前的供应链和主要合作伙伴已准备好供应cGMP Re(186Re)obisbemeda，用于正在进行和计划中的第二阶段和第三阶段临床试验，用于GBM、LM和PBC患者。

管道

我们最先进的研究药物--Re(186Re)obisbemeda，是一种可能对中枢神经系统和其他癌症患者有用的专利放射治疗。临床前研究数据描述了 铍(Re)186Re)几个癌症靶点的obisbemeda已经发表在同行评议的期刊上，并在各种医学会同行评议会议上报告。除GBM、LM和PBC外，Re(186据报道，obisbemeda有治疗头颈癌、卵巢癌、乳腺癌和腹膜转移的潜在应用。

Rhenium(186Re)Obisbemeda技术是我们于2020年5月7日从NanoTx公司(“NanoTx”)收购的获得许可的放射治疗组合的一部分。这种获得许可的放射治疗剂已经在几个癌症靶点的临床前研究中进行了评估，我们从美国国立卫生研究院/国家癌症研究所获得了一笔300万美元的现成奖金，预计将为Re的继续临床开发提供资金支持(186Re)通过完成第二阶段临床试验，包括招募多达55名患者，为复发的GBM提供obisbemeda治疗。截至2023年2月23日，已有26名患者在第一阶段临床试验中接受治疗，第二阶段临床试验已经启动，第一名患者接受了治疗。此外，我们预计将于2023年初获得FDA IND批准用于PBC的ARTEN-PBC临床试验。

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2022年8月29日，我们宣布了与FDA举行的关于化学、制造和控制(CMC)实践的C类会议的反馈。会议重点讨论了我们目前的良好制造规范(“cGMP”)临床和商业制造工艺，用于我们的铅研究靶向放射治疗，BMEDA-螯合Re(186Re)Obisbemeda，用于复发性GBM。

FDA表示同意我们建议将cGMP指南应用于放射治疗、小分子药物制品和脂质体药物制品，用于我们的新型Re(186Re)obisbemeda，以支持正在进行的和未来的GBM临床试验、生产规模和商业化。与FDA保持一致，包括支持我们对新药物质和新药产品提出的控制和释放战略。由于该产品对复发的GBM和LM成人发育和儿童脑瘤是相同的，我们相信FDA的这种调整和反馈将适用于Re(186Re)Obisbemeda用于其他临床开发计划，包括LM和PBC。

铍(Re)186Re)Obisbemeda复发性肾小球基底膜的外照射治疗比较

铍(Re)186Re)obisbemeda是一种新型的可注射放射疗法，旨在以安全、有效和方便的方式将靶向、高剂量辐射直接输送到GBM肿瘤，最终可能延长患者的生存时间。铍(Re)186Re)obisbemeda由放射性核素Re-186和纳米脂质体载体组成，通过精确的脑图和CED导管以高度靶向、可控的方式直接注入肿瘤。Re(含Re)的潜在好处186Re)与标准外放射治疗或EBRT相比，obisbemeda包括：

REPORT-GBM试验治疗复发性GBM

复发性基底膜是成人最常见、最复杂、最具侵袭性的原发脑癌。在美国，每年确诊的GBM病例超过13,000例，约有10,000名患者死于这种疾病。GBM患者的平均总生存期(OS)为8个月，一年生存率为40.8%，五年生存率仅为6.8%，这些估计值各不相同，一些出版物中的估计值较低。GBM通常表现为头痛、癫痫发作、视力改变和其他严重的神经系统并发症，并严重影响生活质量。尽管有最好的治疗方法，但这种疾病仍然无法治愈。即使在努力控制出现的体征和症状并完全切除最初的脑瘤后，一些显微镜下的疾病几乎总是保留下来，肿瘤在几个月内重新生长。大约90%或更多的原发基底膜患者经历了肿瘤复发。完全切除基底膜通常是不可能的，而且基底膜往往对大多数现有的和研究中的治疗方法产生耐药性或很快产生耐药性。即使在今天，GBM的治疗仍然是一个巨大的挑战，距离FDA批准这种疾病的新疗法已经近十年了，而这些最近的批准在过去几十年里并没有改善GBM患者的操作系统，一个重大的未得到满足的医疗需求仍然存在。

对于复发性GBM，目前批准的治疗方法很少，总的来说，只能提供边际生存益处。此外，这些疗法与显著的副作用有关，这些副作用限制了剂量和延长使用时间。

虽然EBRT已被证明是安全的，对包括GBM在内的许多恶性肿瘤都有暂时的疗效，但这种最大可能的放射剂量总是受到对恶性肿瘤周围正常组织的毒性的限制，而且因为EBRT需要分割来管理毒性，并且EBRT通常在达到长期疗效之前就达到了最大EBRT限值。由于这一局限性，EBRT不能治愈或长期控制GBM，而且GBM总是在EBRT后的几个月内复发。相比之下，当地递送和靶向的放射性药物精确地传递贝塔粒子形式的辐射，如治疗甲状腺癌的碘-131，已知是安全有效的，并最大限度地减少对正常细胞和组织的暴露，特别是在最佳靶向和避免正常组织的情况下。本地交付的Re(186Re)obisbemeda是为患者设计的，提供患者的耐受性和安全性。尽管没有化疗的正面试验，免疫，

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已经进行了EBRT或全身放射性药物产品，患者的耐受性和安全性考虑因素已如预期报告。

我们正在进行的第1/2a期尊重-GBM试验(ClinicalTrials.gov NCT01906385)的中期结果表明，我们的主要研究药物Re(186Bobisbemeda在治疗GBM和潜在的其他恶性肿瘤方面提供了初步的积极数据和实用价值。更具体地说，我们第一阶段/2a方面-GBM试验的初步数据表明，以高能β粒子或电子形式的辐射可以有效地对抗GBM。到目前为止，我们已经能够向人类肿瘤组织传递高达740GY的吸收辐射，而没有显著或剂量限制的毒性，并且我们认为有能力在需要时提高辐射剂量。相比之下，目前治疗复发性GBM的EBRT方案通常建议总的最大辐射剂量约为30-35格雷。

在2020年9月，FDA同时批准了Re(186Re)Obisbemeda用于治疗GBM患者。2021年11月，FDA批准了Re(186Re)Obisbemeda用于治疗LM。

铍(Re)186Re)Bobisbemeda正在进行一项多中心、序贯队列、开放标签、体积和剂量递增研究，研究CED导管给予复发或进展的恶性胶质瘤患者在标准手术、放疗和/或化疗后给予Re(186Re)的安全性、耐受性和分布(NCT01906385)。这项研究使用标准的3x3斐波纳契剂量递增，然后计划在最大耐受剂量(MTD)/最大可行剂量(MFD)或非剂量限制毒性(DLT)(如果未达到MTD)下进行第二阶段扩大试验，以确定疗效。这项试验通过第二阶段提供资金，很大程度上是由NIH/NCI拨款资助的。这些研究还没有达到DLT或MTD/MFD，这项研究已经进入第八个剂量给药队列。由于观察到初步的疗效信号，我们已经根据目前资助的NIH/NCI赠款启动了一项平行的第2阶段非DLT剂量试验。这项试验将从目前的非DLT Re(186Re)obisbemeda剂量开始，并将扩大探索更大容量的更高辐射剂量来治疗更大的肿瘤。此外，如果需要，将对两种或两种以上的Re(186Re)obisbemeda给药进行评估，并与FDA一起审查，以及扩大的安全性、成像和疗效数据，以支持计划中的未来注册试验。这反过来又将为注册试验提供一条途径。

2022年9月6日，我们宣布了与FDA的C型临床会议的总结，会议的重点是尊重-GBM试验。FDA同意我们的意见，即尊重-GBM临床试验应该继续进行计划中的第二阶段。第二阶段试验的临床研究的主要重点领域将是1)进一步的剂量探索，包括增加剂量和多次剂量，以及2)收集更多的安全性和有效性数据，为未来注册试验的设计提供信息。因为没有观察到DLT的剂量，FDA和我们也同意继续给8个队列剂量。与FDA进一步达成一致，在计划中的未来登记试验中，应将总体存活率作为主要终点。我们同意FDA举行未来的会议，以考虑在注册试验中使用外部数据来增加对照臂的使用。

在2022年9月9日至13日举行的欧洲医学肿瘤学会大会上，我们公布了来自REPORT-GBM试验的最新数据，该试验评估了23名患有复发GBM的成年患者，涉及8个剂量递增的队列，并在7年内进行了治疗。主要发现包括：

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在2022年11月的神经肿瘤学会年会上，我们提交了患者数据，其中包括当时在REPORT-GBM试验中接受治疗的24名患者的结果。截至本报告发表之日，CED对复发的GBM患者给予Re(186Re)obisbemeda在试验中观察到是可行的，耐受性良好。在前八个队列中的所有受试者(n=24)中，肿瘤体积的中位吸收剂量随着队列评估的进展而增加，接受>100Gy射线吸收剂量的患者比接受治疗的患者显示出显著的生存益处。

在24名单次服用Re(186Re)obisbemeda的复发GBM患者中，截至2022年11月，所有24名患者的中位OS为8.8个月，其中4名患者存活。在13名接受肿瘤假定治疗性吸收辐射剂量(>100GY)的患者中，平均OS分别为22.9个月，13名患者中有7名存活。相比之下，在9名接受假定的亚治疗性肿瘤吸收辐射剂量(100GY)的患者中，与接受亚治疗性(

治疗软脑膜转移瘤(LM)的ARE-LM临床试验

肌萎缩侧索硬化症是一种罕见的癌症并发症，它会扩散到大脑和脊髓周围的膜(脑膜)。LM的发病率正在增长，在美国每年约有5%或更多的晚期癌症患者发生，即11万人。它的致命性很强，平均一年存活率只有7%。所有实体癌都有可能扩散到中枢神经系统和软脑膜，导致LM。

REPACT-LM第一阶段临床试验(ClinicalTrials.gov NCT05034497)部分是基于临床前研究，在使用LM的动物模型中，显示出对高达1,075GY剂量的Re(186Re)obisbemeda的耐受性，而没有明显的观察到的毒性。此外，在C6和MDA-231 LM模型中，治疗都显著降低了肿瘤负担。

在我们的研究性新药申请和FDA指定Re(186Re)obisbemeda用于治疗LM的快速通道被接受后，我们启动了试验，并开始筛选患者参加2021年第四季度的尊重-LM第一阶段临床试验。

Aspect-LM是一项多中心、序贯队列、开放标签、剂量递增研究，评估在标准手术、放疗和/或化疗后，通过鞘内输注向LM患者脑室单次应用Re(186Re)obisbemeda的安全性、耐受性和有效性。研究的主要终点是不良事件和剂量限制毒性的发生率和严重性。

2022年3月31日，我们与Medidata Solutions，Inc.(“Medidata”)签订了一份销售订单(“销售订单”)，根据该订单，Medidata构建了一个合成控制臂®(SCA)平台，该平台便于使用历史临床数据将Re(186Re)obisbemeda纳入我们在GBM的第二期临床试验。销售订单的期限为六(6)个月。此销售订单下的工作已完成。

2022年9月19日，我们与CPRIT签订了一份于2022年8月31日生效的癌症研究资助合同(“CPRIT合同”)，根据该合同，CPRIT将在三年内向我们提供高达1,760万美元的赠款(“CPRIT补助金”)，以资助继续开发Re(186Re)Obisbemeda用于治疗通过尊重LM临床试验第二阶段的LM患者。CPRIT赠款受CPRIT常规资金条件的约束，包括但不限于，等额资金要求(CPRIT每授予两美元，我们就提供一美元)，

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Re的商业化(186Re)在CPRIT收到CPRIT赠款下的总收益的400%之前，根据具体的美元门槛和某些报告要求，确定具体金额。

中期结果显示，使用Re(186Re)obisbemeda降低了脑脊液肿瘤细胞计数/ml，并且对所有4名LM患者都有良好的耐受性。 铍(Re)186Re)通过标准的脑室内导管(Ommaya蓄水池)给药，在整个脑脊液中重新分布，并保留在软脑膜中至少7天。所有四名患者都表现出迅速和持久的Re(186Re)蛛网膜下腔内分布。一次剂量的Re(186在队列1中，脑室和颅蛛网膜下腔的吸收剂量分别为18.7~29.0Gy.队列2正在进行中，给药剂量为13.2mCI/5ml，耐受性也很好。所有四名患者都经历了脑脊液细胞计数从46%到92%的下降。三名患者仍活着, 因为队列1中的第一个患者已经死于原发肿瘤的进展。一次剂量的Re(186Re)Bobisbemeda耐受性良好，AEs有限，没有患者有明确的治疗相关AEs。此外，没有超过1级的不良反应甚至可能与治疗有关。第二组于2023年1月26日完成，第三组预计将在2023年2月底/3月初登记，协议规定的后续期限为28天。除了继续增加剂量外，还将探索重复剂量。

REPORT-PBC治疗儿童脑癌的临床试验

2021年8月，我们在2021年美国神经外科医生协会(AANS)年度科学会议上宣布了治疗儿童脑癌的计划。2021年7月，我们报告说，我们收到了FDA关于IND会议前简报方案的反馈，其中FDA表示，我们不需要进行任何额外的临床前或毒理学研究。

据估计，2022年大约有25,050例新的大脑和其他中枢神经系统病例被诊断出来(占所有癌症的1.3%)，18,280例死亡(占所有与癌症相关的死亡人数的3.0%)。0-14岁儿童因脑部(和其他中枢神经系统)恶性肿瘤的年平均年龄调整死亡率(“AAAMR”)为0.71/100,000，使其成为这一年龄段最常见的死亡和癌症死亡原因。《2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类》(WHO CNS5)将胶质瘤、神经胶质瘤和神经元肿瘤分为六个不同的家族：(1)成人型弥漫性胶质瘤；(2)儿童弥漫性低级别胶质瘤；(3)儿童弥漫性高级别胶质瘤；(4)局限性星形细胞胶质瘤；(5)神经胶质细胞和神经元肿瘤；(6)室管膜瘤。

自FDA最初反馈并收到重要的成人GBM数据和使用Re的经验(186Re)和与FDA的后续沟通，我们计划提交一份儿科脑瘤IND，以调查Re的使用(186Re)2023年初在两个儿童脑癌中发现的obisbemeda。

儿童高级别胶质瘤几乎可以在中枢神经系统内的任何地方发现；然而，它们最常见的发现在幕上。儿科幕上高级别胶质瘤的发病率最高，似乎发生在15至19岁的儿童中，中位数年龄约为9岁。总体而言，儿童高级别胶质瘤的三年无进展生存率(PFS)为11±3%，三年总生存率(OS)为22%±5%。在最近的试验中，一年期PFS低至40%。室管膜瘤是生长缓慢的中枢神经系统肿瘤，累及脑室系统。诊断是基于核磁共振和活检，存活率取决于肿瘤的分级和肿瘤的切除程度。与III级(间变性)病理相比，II级病理与OS显著改善相关(5年OS=71±5%对57±10%；p=0.026)。与次全切除相比，大部切除与显著改善OS有关(5年OS=75±5%对54±8%；p=0.002)。

总体而言，儿童HGG和室管膜瘤是极难治疗的儿童脑肿瘤，往往具有侵袭性，在复发的情况下，预后极差。

Re-188纳米脂质体可生物降解海藻酸盐微球技术

2022年1月，我们宣布获得德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(“德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心”)的生物可降解海藻酸盐微球(“BAM”)专利和技术许可，以扩展我们的肿瘤靶向能力和精确放射治疗流水线。我们打算将Re纳米脂质体技术与BAM技术相结合，创造一种新的放射栓塞技术。最初，我们打算利用Re-188同位素，188RNL-BAM用于肝细胞癌、肝转移癌、胰腺癌等多种实体器官癌的动脉内栓塞和局部大剂量靶向放射治疗。

临床前数据来自离体在最近举行的2021年介入放射学会(SIR)年度科学会议上，Technetium99m-BAM被动脉内输送到牛肾灌流模型的栓塞实验被公布。这项研究得出的结论是，放射性标记BAM所需的技术可以成功地将辐射输送、栓塞并保留在目标器官中。 188RNL-BAM是一种临床前研究药物，我们打算进一步开发并进入临床试验。具体地说，我们在2022年将188从圣安东尼奥的UT健康科学中心获得了RNL-BAM技术，并开始计划开发该药物产品并完成早期临床前研究，以支持未来FDA IND的提交。我们最初的临床目标是肝脏

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癌症是全球第六大常见癌症和第三大致死性癌症。这是一种罕见的疾病，美国每年的发病率(42,000)和死亡(30,000)都在增加。

发牌

2022年6月22日，我们宣布与Biocept，Inc.(“Biocept”)签署了一项多年实验室服务协议，将在Plus Treeutics的REPORT-LM 1/2a期剂量递增试验中使用他们的脑脊液(“CSF”)分析CNSide来治疗Re-186纳米脂质体(“LM”)患者。

2021年12月31日，我们与位于圣安东尼奥的UT Health Science Center签订了专利和技术许可协议(“UTHSA许可协议”)，根据该协议，位于圣安东尼奥的UT Heath Science Center授予我们不可撤销的、永久的、独家的、全额支付的许可，有权再许可以及制造、开发、商业化和以其他方式利用与BAM的开发相关的某些专利、诀窍和技术，所述BAM包含装载成像和/或治疗有效载荷的纳米脂质体。治疗有效载荷可能包括放射治疗、化疗或热疗。

BAM技术通过常用的标准介入性血管导管和技术直接进入动脉内血管系统，这些导管和技术允许精确放置到供肿瘤生长的动脉血管中。一旦注射，BAM技术就提供了双重治疗作用--通过藻酸盐微球肿瘤毛细血管栓塞术阻断肿瘤的血液流动，同时提供包括辐射在内的极高剂量的细胞毒性化合物，如纳米脂质体包裹的双功能螯合Re-188，持续更长时间。几周后，交付的BAM被生理代谢，允许从体内排泄。Re-188具有16.9小时的半衰期、2.12 MeV的β衰变和~3.8 mm的组织路径长度，以及同步的155keVγ衰变，使其能够与常用的成像设备同时进行SPECT/CT成像，从而轻松和非侵入性地监测产品的给药、给药和剂量学吸收剂量评估，因此是这一应用的理想治疗同位素。

我们目前预计，我们最初将专注于开发188RNL-BAM作为下一代肝癌放射栓塞术，BAM在阻断向恶性肿瘤供血的肝动脉段的同时，还提供188RNL直接对肿瘤及周围组织进行放射治疗。根据美国癌症协会的数据，肝癌是一种罕见的疾病，每年的发病率都在增加，五年的总体存活率只有20%。我们估计，对原发性(肝细胞癌)和继发性(通常是转移性结直肠癌)肝癌进行局部栓塞术、化疗栓塞术和放射栓塞术的全球机会为13亿美元。

独家许可协议的财务条款主要以成功为基础，里程碑和特许权使用费的支付取决于实现关键的临床、监管和销售里程碑。

最初的发明和授权专利和技术背后的工作是由圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的核医学教授William Phillips MD和团队开发和领导的。这个188RNL-BAM技术采用Re-188，或188Re，一种独特的放射治疗栓塞剂，因为它发射出高能量[2.12Mev]电子(β粒子，16.9小时半衰期，衰变路径长3.8 mm)。188Re还发射155keV伽马能量，允许对BAM结构进行高质量的实时成像，并进行定位和确认。BAMS不是永久性的，预计会随着时间的推移而降解，从而恢复血流，减少辐射抵抗，并允许更安全的生理清除188通过肾脏，这可能将骨髓毒性降至最低。

交易条款包括现金预付款。我们还需要支付开发和销售里程碑付款(如果实现)以及美国和欧洲销售的分级个位数特许权使用费。此外，从2024年开始，我们可能有义务支付年度维护费。

2020年3月29日，我们与NanoTx签订了专利和专有技术许可协议(“NanoTx许可协议”)，根据该协议，NanoTx向我们授予了不可撤销的、永久的、独家的、全额支付的许可，并有权再许可和 制造、开发、商业化和以其他方式利用与开发放射性标记纳米脂质体相关的某些专利、技术和技术。

交易条款包括预付40万美元的现金和30万美元的有投票权的股票。交易条款还包括取决于关键临床、监管和销售里程碑的基于成功的里程碑和特许权使用费支付，以及要求支付从外部机构收到的任何非稀释货币奖励或赠款的15%，以支持封装BMEDA螯合放射性同位素的纳米脂质体的产品开发，其中包括来自CPRIT的赠款。

获得许可的NanoTx产品组合受益于专利的纳米脂质体封装技术，该技术可以封装放射性核素，从而可以直接在当地向几个癌症靶点输送。

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获得许可的放射性标记纳米脂质体平台是由德克萨斯州的一个多机构财团在圣安东尼奥MD安德森癌症中心的梅斯癌症中心/德克萨斯大学健康科学中心开发的，由安德鲁·布伦纳博士领导，安德鲁·布伦纳博士是科利茨神经肿瘤学研究的主席和实验和开发治疗计划的联合负责人。这项技术以前由NanoTx拥有，由国家卫生研究院/国家癌症研究所(NIH/NCI)和德克萨斯州癌症预防和研究所(CPRIT)共同资助。NIH/NCI提供了一笔300万美元的现款，预计将在财务上支持Re(Re)的临床开发(186Re)复发性胶质母细胞瘤。

制造业

我们在德克萨斯州圣安东尼奥拥有专门的纳米粒子研发设施。工厂和工艺的设计符合FDA和EMA关于临床试验、研究和开发候选药物生产的现行良好生产规范(“cGMP”)。如下所述，在候选药物的研究和开发阶段完成后，该候选药物的某些制造工艺可以转移到合同制造商，以支持临床试验和商业释放。一旦我们的候选药物获得批准，我们预计我们的制造能力将包括经过验证的药物产品制造流程以及质量保证产品发布流程，该流程最终能够扩大流程以满足日益增长的市场需求。我们相信，我们对分析、开发和制造能力的战略投资，包括从药物发现到药物开发的专业人员，将使我们能够更快地推进我们的候选产品。在制造我们的药物产品方面获得的专业知识可能会在未来应用于其他配方，进一步利用我们的能力。我们的圣安东尼奥工厂旨在使我们能够以具有成本效益的方式开发药物物质和药物产品，同时保持对开发活动的知识产权、过程和时间的控制。使用合格的合同药品制造组织(“CDMO”)有权被用来执行我们认为适当的各种生产工艺，以满足我们的运营目标。此外，我们还与第三方签订了主服务协议(MSA)，其中包括Piramal Pharma Solutions，Inc.(“Piramal”)、ABX高级生化化合物有限公司、IsoTreateutics Group、LLC和Radiomedex, 与我们的Re(186Re)obisbemeda药物产品的开发、制造和供应有关。

竞争

我们将主要以我们的疗法在广泛的临床适应症中的安全性和有效性为基础进行竞争，以满足重大的未得到满足的医疗和市场需求，并以我们的品牌、定价、产品、公布的临床数据、监管批准和报销为支持。我们相信，我们的持续成功取决于我们有能力：

Re(186Re)obisbemeda的竞争可能来自于未来的单一或联合治疗。

复发性胶质母细胞瘤

EnGeneIC、Berg、Istari、AstraZeneca、Novartis、PharmAbine、Kairos、Midatech、Oncovir、Infuseon、Astellas、纳米制药、Erasca、OX2、Crimson BioPharm、TMUNY、Pfizer、Arcus、Photolitec、Samus、DNAtrix、ImmVira、BergenBio、Boston Science、百济神州、GSK、Bristol Myers Squibb、Lilly、Sumitomo、QED、Chimerix、Accenda、Oblato、VBI、INEC、Sonalasense、VBL、Medicenna、Mimiva、Thera、Gilead、CNS PharmPharmticals、VAXIMM、Incell、Celiciality、Meda、Karyopharm、Nviano、Mercelik、Tx、Neonvation、NuRC、BiRC、Oblato、VBI、INEC、Sonalasense、VBL、Mimiva、Thera、Gilead、CNS PharmPharmics、VAXIMM、Incell、Celiciency、Meda、Nova、Karyopharm、Nviano、Mercelik、Neonvation、NuRC、HTVoasense、VBL、Medicenna、Mimiva、Thera、Gilead、CNS PharmPharmals、VAXIMM、Incell、Nova、Karyopharm、Nerviano、Mercelik、Tx、Neonvation、Nuc、BiRC、Oblato、QED、Chimerix、Accenda、Oblato、VBI、INEC、Sonasense、VBL、Medicenna、Mimiva、Cara、Gilead、CNS制药、VXIMM、Incell、Celularity、Meda、Karyopharm、Karyopharm、Nviik、Neonvation ation、Nuc、Birc、HTVoasense、Vbl、VbI、INEC、Sonalasense、Vbl、Medicena、Mimiva、Cara、Gil其他人报告了复发性GBM在不同临床阶段的药物开发计划。

软脑膜转移瘤

Angiochem公司、Y-mAbbs公司、罗氏公司、百时美施贵宝公司、默克公司、Kazia公司、阿斯利康公司、辉瑞公司、斯隆·凯特林纪念公司、弗吉尼亚大学、维克森林大学、阿拉巴马大学伯明翰分校和其他公司报告了LM在不同临床阶段的药物开发计划。

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儿童脑癌

阿斯利康、百时美施贵宝、Chimerix、Celgene、Eli Lilly、Nektar Treeutics、Istari Oncology、诺华、Novocure、武田、Y-mAbs、Cellectar和其他公司报告了PBC不同临床阶段的药物开发计划。

竞争188RNL-BAM未来可能来自单一或联合治疗。

肝癌

波士顿科学公司、SIR-TEX公司、Terumo公司、ABK Biomedical公司和其他公司已经报告了肝癌的放射栓塞术治疗产品开发计划。

知识产权

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力保护我们的专有技术，以及在不侵犯第三方专有权利的情况下运营。我们依靠专利、商业秘密、版权和商标法以及保密协议、许可协议和其他协议来建立和保护我们的专有权利。我们的成功在一定程度上还取决于我们避免向他人颁发侵权专利的能力。

我们许可纳米脂质体包裹的放射性核苷酸的专有配方和专有制造方法。Re(186Re)二射和188RNL受美国专利号7,718,160(“‘160专利”)的保护，该专利将于2026年12月到期。《美国法典》第35篇第156节规定的专利期限延长，提供了一种重新获得在监管批准过程中损失的时间的手段。根据这一规定，我们将为‘160号专利申请延长专利期限，延长时间与Re(186Re)Obisbemeda的监管审查期限相同。这有可能将该产品的专利覆盖范围再延长五年。‘160专利涵盖Re(186Re)Obisbemeda和188RNL及其制造方法。该专利系列还包括在加拿大(专利号2,490,959)、欧洲(专利号2,490,959)授予的专利。EP1536843)和澳大利亚(专利号2003241598)，预计将于2023年5月到期。

188RNL也受到美国专利申请的保护。第17/611,929号，名为放射治疗微球，我们有许可证。本申请涉及一种制备含有海藻酸盐微球的脂质体的方法。本申请于2021年11月17日提交，其授予或声称享有优先权的任何专利预计将于2040年5月到期，不包括任何专利期限调整或专利期限延长。专利系列还包括加拿大、以色列、印度、日本、墨西哥、沙特阿拉伯、泰国、南非、越南、菲律宾、中国、欧洲专利局、巴西、新加坡、印度尼西亚、马来西亚、澳大利亚和新西兰的申请。

188RNL也包括在PCT/US2022/018992中，标题为加载海藻酸盐微球，我们有许可证。本申请涉及一种含有脂质体的水凝胶微球的制造后加载方法。本申请于2022年3月4日提交，其授予或声称享有优先权的任何专利预计将于2042年3月到期。

我们共同拥有和许可PCT申请号。PCT/US2021/059969和美国专利申请第17/746,853号，标题为放射性标记脂质体及其使用方法，涉及治疗癌症的方法，包括通过CED给药186Re和188Re纳米脂质体。这些申请分别于2021年11月18日和2022年5月17日提交，它们颁发的或要求优先的任何专利预计将于2041年11月到期，不包括任何专利期限调整或专利期限延长。

我们共同拥有和许可PCT申请号。PCT/US2023/11564，标题为放射性标记脂质体和用于治疗软脑膜转移的方法，其针对治疗软脑膜转移的方法，包括给药186Re和/或188Re纳米脂质体通过脑室储存库。本申请于2023年1月25日提交，任何要求其优先权的专利预计将于2043年1月到期，不包括任何专利期限调整或专利期限延长。

政府管制与产品审批

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的程序，以及遵守适用的法规和条例以及其他监管当局的程序，都需要花费大量的时间和财力。 我们的纳米颗粒肿瘤学候选药物在各自管辖范围内销售候选产品之前，必须获得EMA和FDA以及其他政府机构的监管批准。

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FDA审批流程

在美国，药品受到FDA的广泛监管。医药产品的制造商也可能受到州和地方的监管。联邦食品、药品和化妆品法案或FDC法案以及其他联邦和州法规和条例，除其他外，管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA或机构审查委员会(IRB)实施临床暂停、FDA拒绝批准未决的新药申请、NDA或补充剂、撤回批准、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事调查、处罚或起诉。

在美国，新产品的产品开发或批准产品的某些更改通常涉及：

满足FDA上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估候选产品的特性和潜在安全性和有效性的动物试验。一些临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，如适用，包括GLP和动物福利法。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。其他临床前试验，如生殖毒性和致癌性的动物试验，可在IND提交后继续进行。在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。

临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，给健康志愿者或患者服用研究药物产品。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合GCP，这是一个旨在保护患者权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议。每个涉及对美国患者进行测试的方案和后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。在IND下进行的外国研究通常必须符合适用于在美国进行的研究的相同要求。在患者开始参与临床试验之前，必须获得每个研究患者的知情书面同意。每个临床试验的研究方案、研究计划和知情同意书必须由每个临床地点的IRB审查和批准，并且研究必须在每个试验地点的IRB的主持下进行。研究人员和IRBs还必须遵守FDA的法规和指南，包括有关监督研究患者知情同意、遵守研究方案和研究计划、充分监测临床试验以及及时报告不良事件的法规和指南。

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支持药品上市审批的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。第一阶段包括将药物产品最初引入健康的人体受试者或患者。在第一阶段试验中，对该产品进行测试，以评估安全性、新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行试验，以确定该药物在特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量下的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段试验，以获得关于更多患者的临床有效性和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估该药物的总体效益-风险关系，并为产品的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分和良好控制的3期临床试验来证明药物产品的疗效。在某些情况下，带有其他确凿证据的单一第三阶段试验可能就足够了。

暂停或终止候选产品开发的决定可以由卫生权威机构(如FDA)、IRB或公司出于各种原因在临床试验的任何阶段做出。如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。在大多数情况下，除了赞助商的监督外，临床试验还由独立的数据安全监控委员会或DSMB监督，该委员会是由试验赞助商组织的一个独立的、独立的合格专家小组，负责在指定的时间点评估试验是否可以推进和/或是否应该修改。这些决定是基于对正在进行的试验的数据的非盲目访问，通常涉及对研究患者的益处-风险比以及临床试验的科学完整性和有效性的确定。

此外，对严重或危及生命的疾病进行第二阶段或第三阶段临床试验的研究药物的制造商必须提供，例如通过在其网站上公布其关于评估和回应扩大获得此类研究药物的请求的政策。

在完成所需的临床测试后，准备药物产品申请并提交给FDA，以请求特定适应症候选产品的上市批准。该药物产品在美国开始销售之前，需要得到FDA的批准。药物产品必须包括临床前、临床和其他测试的所有相关结果，以及与候选产品的药理、化学、制造和对照相关的数据汇编，包括阴性或不明确的结果以及阳性发现。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定候选产品的安全性和有效性，使FDA满意。准备和提交药物产品申请的成本是相当高的。根据《处方药使用费法案》(PDUFA)，大多数药物产品申请的提交都要缴纳大量的申请使用费，根据批准的药物产品，申请人还需要缴纳每个处方药的年度计划费，但可能会有某些有限的延期、豁免和减免。这些费用通常每年都会增加。FDA自收到NDA之日起有60天的时间根据该机构的门槛确定申请是否被接受备案，该机构认为申请足够完整，可以进行实质性审查。FDA可以拒绝接受其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何保密协议的备案，在这种情况下，保密协议将不得不更新并重新提交。一旦提交的文件被接受存档, FDA开始进行深入审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。FDA的PDUFA审查目标是在提交后6个月内审查90%的优先申请，并在提交后10个月内审查90%的标准申请。对于FDA确定有可能治疗严重或危及生命的疾病的候选产品申请，可以给予优先审查，如果获得批准，将比现有疗法在安全性或有效性方面有显著改善。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA还可以将提出安全性或有效性难题的候选药物的申请提交给咨询委员会-通常是一个包括临床医生和其他专家的小组-进行审查、评估，并就是否应该批准申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查生产药品的一个或多个设施。FDA将不会批准该产品，除非符合cGMP令人满意，并且NDA包含的数据提供了大量证据，证明候选药物在预期的适应症中是安全有效的。

在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交中的不足之处，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些不足之处在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决，FDA可能会出具批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准，并拒绝批准重新提交的NDA。

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批准函授权对候选药物进行商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为批准的条件，FDA可能要求风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保候选药物的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监督，以监测产品的安全性或有效性。

一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。例如，质量控制和制造程序必须持续符合cGMP要求，FDA定期检查生产设施以评估符合cGMP的情况。因此，制造商必须继续花费时间、金钱和精力来维护cGMP合规性。对已批准申请中确立的某些条件的更改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交新的NDA或NDA附录并获得FDA的批准，然后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用与审查NDA相同的程序和行动。

加急项目

在美国，如果一种产品用于治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决此类疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则可能被授予快速通道称号。有了快速通道指定，赞助商可能有资格获得更频繁的机会，以获得FDA的反馈，FDA可能会在申请完成之前启动对NDA部分的审查。如果申请人提供了滚动审查，并且FDA批准了剩余信息的时间表，则可以进行滚动审查。即使一种产品获得了快车道认证，该认证也可以被撤销，并且不能保证该产品会比其他情况下更快地获得审查或批准，或者该产品完全会获得批准。

如果FDA发现候选产品单独或与一个或多个其他候选产品或批准的产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，候选产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，则FDA可将该候选产品指定为突破性疗法。对于被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和赞助商之间更频繁的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径。被FDA指定为突破性疗法的候选产品也可能有资格接受六个月的优先审查。与根据FDA传统程序考虑批准的候选产品相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，而且无论如何，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能会决定这些候选产品不再符合指定条件。

根据FDA的规定，加速审批允许根据合理可能预测临床益处的中间临床终点或替代终点，批准旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品，该产品提供了比现有疗法更有意义的治疗优势。此类批准通常包括要求以应有的努力进行验证性临床试验，以验证替代终点或以其他方式确认临床益处，以及要求所有宣传材料在传播前提交FDA审查。

FDA可以优先审查候选产品，将FDA对申请采取行动的目标日期设定为自FDA提交申请之日起6个月，或赞助商提交后8个月。如果产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且如果获得批准，在没有令人满意的替代疗法或与现有疗法相比在安全性或有效性方面有显著改善的情况下，有可能提供安全有效的疗法，则可给予优先审查。如果不符合优先审查的标准，FDA的标准审查期限为自FDA提交申请之日起10个月或申办方提交之日起12个月 呈件。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以向候选药物授予孤儿药物称号，这些候选药物旨在治疗一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，或者如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的产品的成本将从该产品在美国的销售中收回。

在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露药物产品的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。然而，指定孤儿药物确实使一方有权获得财政激励，例如有机会为临床试验费用提供赠款资金，在某些情况下为某些研究提供税收抵免，以及免除使用者费用。此外，如果一种产品

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获得FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准后，该产品有权获得七年的市场排他性，这意味着FDA在七年内不得批准同一适应症的任何其他生物申请，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。在某些情况下，FDA可以撤销一种产品的孤儿药物排他性，包括当产品赞助商无法保证有足够数量的产品来满足患者需求时。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同生物药物。

罕见儿科疾病优先审查代金券计划

根据罕见儿科疾病优先审查券计划，FDA可能会将罕见儿科疾病指定为严重和危及生命的疾病，这些疾病主要影响18岁或以下的美国儿童和少于20万人。FDA可以向批准的治疗或预防一种罕见儿科疾病的产品的营销申请的赞助商颁发优先审查凭单。优惠券使赞助商有权优先审查一项后续的营销申请。

只有符合以下条件的申请才能获得代金券：

在NDA或IND批准之前，FDA可以将正在开发的产品指定为治疗一种罕见儿科疾病的产品，但这种指定不需要收到凭单。

要获得罕见儿科疾病优先审查凭单，赞助商必须在提交NDA或IND后通知FDA其申请凭单的意图。如果FDA确定NDA或IND是一种罕见的儿科疾病产品应用，如果NDA或IND获得批准，FDA将在NDA或IND批准后向NDA或IND的赞助商颁发代金券。如果获奖的产品在获得批准后一年内没有在美国销售，FDA可能会撤销罕见的儿科疾病优先审查券。

该凭证可转让给另一保证人，可随后续申请一起提交，并使持有者有权优先审查该申请。提交优先审查代金券的赞助商必须在提交申请前至少90天通知FDA其提交优先审查代金券的意向，并必须支付优先审查使用费以及任何其他所需的使用费。FDA必须在收到申请后六个月内对优先审查的申请采取行动。

作为2021年冠状病毒应对和救济补充拨款法案的一部分，更新了罕见儿科疾病优先审查券计划，允许在2024年9月30日之前被指定为罕见儿科疾病产品的产品，在2024年9月30日之后获得合格的NDA后，有资格获得罕见儿科疾病优先审查券。2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何罕见儿科疾病优先审查代金券。

临床试验信息的披露

FDA监管产品的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可推迟至审判完成之日后最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

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儿科信息

根据儿科研究公平法(PREA)，某些NDA必须包括对候选产品在相关儿科人群中的安全性和有效性的评估，通常基于临床试验数据。FDA可以应公司的要求或主动放弃或推迟对儿科评估的要求，包括对某些不太可能用于大量儿科患者的产品的豁免。具有孤儿药物指定的产品不受孤儿指定适应症的这些要求的限制，不需要正式的豁免程序。在2020年8月18日或之后为新活性成分提交的任何原始NDA必须包含关于分子靶向儿童癌症研究的报告，除非免除或推迟了这一要求，如果申请的药物旨在治疗成人癌症，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展密切相关的分子靶点。即使成人癌症的适应症没有出现在儿科人群中，即使药物是用于已被授予孤儿称号的成人适应症，这一要求也适用。

根据儿科研究公平法(PREA)，某些NDA必须包括对候选产品在相关儿科人群中的安全性和有效性的评估，通常基于临床试验数据。FDA可以应公司的要求或主动放弃或推迟对儿科评估的要求，包括对某些不太可能用于大量儿科患者的产品的豁免。具有孤儿药物指定的产品不受孤儿指定适应症的这些要求的限制，不需要正式的豁免程序。在2020年8月18日或之后为新活性成分提交的任何原始NDA必须包含关于分子靶向儿童癌症研究的报告，除非免除或推迟了这一要求，如果申请的药物旨在治疗成人癌症，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展密切相关的分子靶点。即使成人癌症的适应症没有出现在儿科人群中，即使药物是用于已被授予孤儿称号的成人适应症，这一要求也适用。

专利期恢复

在获得批准后，相关药物专利的所有者可以申请最多五年的专利延期，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段的一半--IND和NDA提交的生效日期之间的时间--和所有审查阶段--NDA提交和批准之间的时间，最长为五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。展期后的总专利期不得超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，延期申请必须在专利期满之前提交。美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

对于在申请阶段可能到期的专利，专利权人可以请求临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每批准一次临时专利延期，批准后的专利延期将减少一年。美国专利商标局的董事必须确定，正在寻求专利延期的专利所涵盖的药物很可能获得批准。未提交保密协议的药物不能获得临时专利延期。

市场排他性

在美国和其他地方，某些监管排他性和专利权可以在一定范围内，在一段时间内为经批准的药品提供保护，使其免受某些竞争对手的产品的影响。在美国，这些保护包括《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)下的监管排他性，该法案为品牌药物产品提供了排他性期限，该产品将作为根据《食品和药物法案》第505(J)条提交ANDA的仿制药申请者的RLD，或作为根据《FDA&C Act》第505(B)(2)条提交NDA的申请者的上市药物。如果这种产品是一种“新的化学实体”(“NCE”)，通常意味着该活性部分以前从未在任何药物中获得批准，则自该产品获得批准起五年内，FDA不得接受任何ANDA或505(B)(2)申请具有相同活性部分的药物的申请。ANDA或505(B)(2)的申请可以在四年后提交，但是，如果申请的发起人提出了第四段证明(如上所述)。不是NCE的此类产品如果其NDA包含新的临床数据(生物利用度研究除外)，则可能有资格获得三年的排他期，这些数据来自赞助商或为赞助商进行的研究，而这些研究是批准所必需的。在这种情况下，三年的专有期并不排除对ANDA或505(B)(2)申请的备案或审查；相反，FDA被排除在RLD批准三年之前对ANDA或505(B)(2)申请给予最终批准。这一为期三年的排他性只适用于要求提交临床数据的批准条件。

审批后规例

一旦获得批准，药品将继续受到FDA的广泛监管。如果没有达到持续的监管要求，或者如果产品进入市场后出现安全问题，FDA可能会采取行动，改变下列情况下的条件

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产品上市，例如要求修改标签，限制分销，甚至撤回批准。除了FDA的监管外，我们的业务还受到联邦、州、地方和外国的广泛监管。

良好的制造规范。从事药品或其成分生产的公司必须遵守适用的cGMP要求，其中包括人员的组织和培训、建筑和设施、设备、成分和药品容器的控制、封口、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分销、实验室控制以及记录和报告。FDA在批准之前检查设备、设施和制造工艺，并在批准后定期重新检查。如果在获得批准后，一家公司对制造设备、地点或工艺进行了重大更改(所有这些在某种程度上都纳入了保密协议)，可能需要额外的监管审查和批准。不遵守适用的cGMP要求或产品批准的条件可能会导致FDA采取执法行动，如发出警告信，或寻求制裁，包括罚款、民事处罚、禁令、暂停生产运营、实施经营限制、撤回FDA的批准、扣押或召回产品，以及刑事起诉。尽管我们定期监控我们生产候选产品所依赖的第三方的FDA合规性，但我们不能确定我们现在或未来的第三方制造商是否会始终如一地遵守cGMP或其他适用的FDA法规要求。

销售和市场营销。一旦产品获得批准，该产品的广告、促销和营销将受到严格的监管，包括向医疗从业者推广、直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的沟通、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动。除了FDA对药品营销的限制外，州和联邦欺诈和滥用法律也被应用于限制制药行业的某些营销行为。不遵守这一领域的适用要求，公司可能会受到FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长办公室和/或州当局的不利宣传、调查和执法行动。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。

其他规定。根据批准的非处方药品生产或分销药品的公司必须满足许多其他监管要求，包括不良事件报告、提交定期报告和记录保存义务。

其他美国医保法和合规性要求

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部的其他部门(如监察长办公室)、美国司法部(DoJ)和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，销售、营销和科学/教育资助项目必须符合《社会保障法》、《虚假索赔法》、《健康保险可携性和责任法案》或《HIPAA》的隐私条款，以及经修订的类似州法律的反欺诈和滥用条款。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人员之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。

此外，《平价医疗法案》(ACA)对《反回扣法规》下的意图标准进行了修订，使之达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该法规或有违反该法规的具体意图即可实施违规行为。此外，ACA编纂了判例法，根据联邦虚假申报法(下文讨论)，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

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民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦健康计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或虚假或欺诈性的。

除其他事项外，联邦虚假申报法禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，以要求联邦政府付款或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，向联邦政府提供虚假或欺诈性索赔的材料。由于2009年《欺诈执法和追回法案》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。最近，几家制药和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，理由是据称向客户提供免费产品，并期望客户为该产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司推销该产品用于未经批准的用途，因此通常是不报销的，从而导致提交虚假索赔。

HIPAA制定了新的联邦刑法，禁止故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，并明知而故意通过诡计、计划或装置、重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述来伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的信息。

此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA及其实施条例规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的要求。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

此外，ACA范围内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(除某些例外情况外)可以支付的某些药品、器械、生物和医疗用品制造商报告与向医生和教学医院、或应医生和教学医院请求或代表其指定的实体或个人进行或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。报告的数据每年以可搜索的形式发布在公共网站上。未能提交所需信息可能会导致民事罚款。自2022年1月1日起，我们必须报告向医生助理、护士执业人员或临床护士专家、注册护士麻醉师和注册护士助产士转移价值的情况。

为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求在一个州对药品和生物制品的制造商和批发商进行登记，包括在某些州将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或批发商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在参与政府计划之外，如Medicare和Medicaid、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入减少，以及我们业务的削减和重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

承保范围、定价和报销

对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家/地区的市场上，我们获得监管批准的任何产品的销售

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商业销售将部分取决于第三方付款人在多大程度上提供保险，并为这类产品确定适当的偿还水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与确定产品价格或确定第三方付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们的候选产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所增加，我们预计将继续增加医疗定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

医疗改革

ACA极大地改变了政府和私营保险公司在医疗融资和提供服务方面的某些方面。ACA影响了现有的政府医疗保健计划，并导致了新计划的发展。

在对制药和生物技术行业具有重要意义的ACA条款中，除了上述其他条款外，还有以下条款：

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减税和就业法案于2017年12月签署成为法律，取消了ACA的某些要求，包括个人强制要求。我们无法预测这些挑战是否会继续，是否会提出或通过其他建议，或者这些努力可能对我们产生什么影响。目前颁布或未来可能修改的ACA，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的保险标准和新的支付方法，以及我们收到的任何批准产品的保险和付款以及价格的额外下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。我们不能确定是否会在美国或美国以外实施更多的立法变化，或者监管变化、指导或解释是否会改变，或者这些变化可能会对我们的候选产品的上市审批产生什么影响(如果有的话)。

自ACA颁布以来，美国已经通过了与补偿相关的其他立法变化。例如，2011年8月2日，《2011年预算控制法案》等法案成立了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现有针对性的赤字削减，这引发了立法的自动削减。与随后的立法相一致，这导致到2030年，向提供者支付的医疗保险总金额平均每财年减少2%(但因新冠肺炎大流行而从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付除外)。该法律规定在2022年第二季度实行1%的联邦医疗保险自动减支，并允许此后直到2030年的2%的全额自动减支。为了抵消新冠肺炎疫情期间的暂停，2030年，上半年的自动减支将为2.25%，下半年为3%。只要这些削减仍然有效，它们就可能对我们未来可能商业化的任何产品的付款产生不利影响。我们预计未来将采取更多的联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，进而可能大幅降低某些开发项目的预期价值，并降低我们的盈利能力。

可能会采用其他立法变更、法规变更或指导，这可能会影响我们的候选产品的营销审批和报销。例如，美国在药品定价实践方面的立法、监管和执法方面的兴趣一直在增加。国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法和监管倡议，旨在提高产品定价的透明度，评估定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府医疗保健计划的药品报销方法。如果采用旨在控制医疗成本的医疗政策或改革，或者如果我们在产品定价或药品定价方面遇到负面宣传，我们对任何经批准的产品收取的价格可能会受到限制，我们的商业机会可能会受到限制，和/或我们的产品销售收入可能会受到负面影响。CMS发布了最终规定，并于2016年4月1日生效，以实施ACA下的医疗补助药品退税计划的变化。2020年12月31日，CMS发布了一项最终规定，修改了之前的医疗补助药品退税计划规定，允许报告与基于价值的采购安排有关的多个最佳价格数字(从2022年开始)；对“产品线延长”、“新配方”和相关术语做出定义，实际效果是扩大被视为受替代退税公式约束的产品线延长的范围(从2022年开始)；并修订制造商赞助的患者福利计划的最佳价格和平均制造商价格排除, 特别是关于这种排除在药房福利经理“累加器”方案范围内的适用性(从2023年开始)。

联邦法律还要求参加联邦医疗补助药品返点计划的公司每季度向CMS报告根据联邦医疗保险B部分计划支付的某些类别药物的平均销售价格信息。从2022年1月1日开始的日历季度，制造商被要求报告联邦医疗保险计划下某些药品的平均销售价格，无论他们是否参加了医疗补助药品返点计划。制造商根据法律规定的公式以及CMS对法规的规定和解释来计算平均销售价格。CMS使用这些提交的文件来确定Medicare B部分下药品的付款率，从2023年开始，制造商必须向Medicare支付单源药物或生物制品或生物相似生物制品的退款，这些药物根据Medicare B部分报销并包装在单剂容器或一次性包装中，其报销的废弃药物单位超过Medicare B部分允许的该药物总费用的10%。未能支付退款的制造商可能会受到退款金额125%的民事罚款。

法律或法规的变更或CMS指导可能会影响我们批准的产品的定价计算，并可能对我们的运营结果产生负面影响。例如，国会可以制定一项联邦医疗保险B部分通胀回扣，根据该政策，如果一种药品的平均销售价格增长快于通胀的速度，制造商将需要额外的回扣。此外，国会可以制定一项药品价格谈判计划，根据该计划，某些高额医疗保险的价格将用于单一来源

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药品的上限将参考非联邦制造商的平均价格。这一或任何其他立法变化可能会影响我们产品的市场状况。我们还预计，国会、机构和其他机构将继续审查政府价格报告和定价。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。

附加法规

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。

欧洲/世界其他地区的政府监管

除了美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验以及我们候选产品的任何商业销售和分销。无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都必须在产品在这些国家开始临床试验或销售之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，临床试验申请必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，很像FDA和IRB。一旦临床试验申请按照国家要求获得批准，就可以进行临床试验开发。

指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

要在欧盟监管制度下获得监管机构对研究用药物产品的批准，我们必须提交上市授权申请。在美国用来提交药品的申请与在欧盟要求的类似，但不同的是，除其他外，对特定国家的文件要求。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

如果我们或我们的潜在合作者未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

员工与人力资本

截至2022年12月31日，我们有17名全职员工。在这些专职员工中，有10人从事研发，7人从事管理、财务和行政工作。我们还不时聘请独立承包商来支持我们的运营。我们的员工没有任何集体谈判协议的代表，我们从未经历过有组织的停工。

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我们认为，我们必须为员工提供并保持市场竞争力的薪酬和福利计划，以吸引和留住合格的人才。除现金薪酬外，我们还提供股权薪酬、与公司匹配的401(K)计划、医疗和保险福利、健康储蓄和灵活支出账户、带薪休假、探亲假和员工援助计划。

企业信息

我们最初成立于1996年7月，是加利福尼亚州的一家普通合伙企业，1997年5月在特拉华州注册成立。我们的前身是Cytori Treateutics，Inc.，在此之前是MacroPore BiosSurery，Inc.，在此之前是MacroPore，Inc.。2019年7月20日，我们从Cytori Treateutics，Inc.更名为Plus Treateutics，Inc.。我们的公司办公室位于德克萨斯州奥斯汀马拉松大道4200号Suite 200。我们的电话号码是(737)255-7194。我们在www.plusTreateutics.com上维护着一个网站。

第1A项。国际扶轮SK因素

以下描述的风险因素，以及本年度报告中其他地方描述的陈述，包括我们已审计的财务报表和相关说明，以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论与分析”，或在美国证券交易委员会的其他备案文件中，均描述了可能对本公司的业务、财务状况和经营结果产生实质性不利影响的风险，这些风险也可能导致我们的股权证券交易价格下跌。这些风险并不是我们面临的唯一风险。我们的业务、财务状况和运营结果也可能受到其他因素的影响，这些因素目前我们不知道或我们目前认为对我们的运营无关紧要。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们自成立以来一直亏损，我们预计在可预见的未来将出现重大净亏损，我们可能永远不会盈利，我们的经营业绩一直并可能继续波动。

我们的运营产生了负现金流，自开业以来每年都出现净运营亏损。在截至2022年12月31日的一年中，我们发生了2030万美元的净亏损，我们在经营活动中使用的净现金为1300万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为4.672亿美元。我们预计至少在未来12个月内，经营活动将继续产生净亏损和负现金流。由于我们更加重视纳米药物的开发和治疗应用的开发，亏损主要是由于与研发和临床试验相关的费用以及一般和行政费用造成的。虽然我们已经实施并在可能的情况下继续实施降低成本的措施，但我们预计将继续亏损运营，并预计在截至2022年12月31日的一年中，随着我们为候选纳米药物产品进行临床试验和其他开发活动，经常性运营费用将处于较高水平。

我们能否从我们的任何产品、候选产品或技术中产生足够的收入以实现盈利，将取决于许多因素，包括但不限于：

由于与我们的商业化和产品开发努力相关的许多风险和不确定性，我们无法预测我们未来的亏损程度，或者我们何时或是否会盈利，而且我们可能永远不会盈利。如果我们没有从任何获得监管部门批准的候选产品中获得大量销售，将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响，这反过来可能导致我们无法继续运营。

我们的前景必须根据新兴公司，特别是这些公司在快速发展和技术先进的生物技术、制药和医疗器械领域经常遇到的风险和困难来评估。在……里面

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此外，我们的预算支出水平在一定程度上是基于我们对未来研发活动的预期。我们可能无法及时削减开支，以弥补任何突发事件。因此，意外事件可能会对我们的业务和财务状况产生直接和实质性的影响。我们不时地尝试更新投资者对我们经营业绩的预期。如果我们修改我们可能给出的临床试验时间表，可能会严重损害我们的声誉和市场对我们的看法，并可能导致我们的股价下跌。

我们可能会从纳斯达克退市，这将严重损害我们股票的流动性和我们的融资能力。

纳斯达克要求上市发行人必须遵守某些标准，才能继续在其交易所上市。如果出于任何原因，纳斯达克将我们的证券从其交易所退市，而我们无法在另一家声誉良好的国家证券交易所上市，则可能会发生以下部分或全部减持，每一种情况都可能对我们的股东造成实质性的不利影响。

于2022年5月24日，本所接获纳斯达克上市资格部发出的书面通知(以下简称《通知函》)，指因本公司普通股的收市价已连续30个营业日跌破每股1.00美元，故不再遵守纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条所订的最低投标价格要求(以下简称“最低投标要求”)。纳斯达克的通知并没有对我们普通股的上市或交易产生立竿见影的影响。通知信指出，我们有180天的时间，即到2022年11月21日，证明我们遵守了最低投标要求。2022年11月22日，我们收到纳斯达克的第二封信，通知我们根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条，我们已获得额外180个历日，即至2023年5月22日，以重新遵守最低投标要求。

我们打算继续积极监测我们普通股的收盘价，并将评估可用的选择，以重新遵守最低出价要求。具体地说，我们已经向纳斯达克确认，如有必要，我们将对我们的已发行普通股实施反向拆分(如果得到我们股东的批准)，以试图重新获得合规。如果我们没有在额外的合规期内重新获得合规，纳斯达克将发出我们的普通股将被退市的通知。然后，我们将有权就这一裁决向纳斯达克听证会小组提出上诉。我们不能保证我们将在180天的额外合规期内重新遵守最低投标要求，或保持对其他纳斯达克上市要求的遵守。

如果出于任何原因，纳斯达克将我们的证券从其交易所退市，而我们无法在另一家声誉良好的全国性证券交易所上市，则可能会发生以下部分或全部减记，其中每一项都可能对我们的股东造成重大不利影响：

此外，如果我们不再有资格在纳斯达克上交易，我们可能不得不在认可度或认可度较低的市场上进行交易，例如场外交易市场，我们的股票可能会被作为“细价股”进行交易，这将使我们的股票交易变得更加困难和繁琐，我们可能无法以优惠的条款获得资金，因为在另类市场交易的公司可能会被视为吸引力较低、相关风险较高的投资，从而现有或潜在的机构投资者可能对投资我们的普通股不那么感兴趣，或者被禁止投资。这也可能导致我们普通股的市场价格进一步下跌。

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我们将需要大量的额外资金来开发我们的候选产品，开展我们未来的业务，并偿还我们的未偿债务。如果我们无法获得这样做所需的资金，我们可能会被要求推迟、缩减或取消我们的产品开发活动，或者可能无法继续我们的业务运营。

我们一直并将继续需要从外部来源筹集更多资金，以继续为我们的运营提供资金，包括我们持续的巨额研发费用和潜在的商业化活动。我们目前认为，我们的现金余额不足以为在不久的将来实现盈利所需的开发和营销努力提供资金，而不需要从可获得的融资来源筹集更多资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

我们未来资金需求的数额和时间将取决于许多因素，包括其临床开发工作的速度和结果。

我们历来通过赠款收入、合作收益以及债务和股权发行获得资本。为了获得额外资本，我们可能会实施债务和/或股权发行计划、战略公司合作伙伴关系、州和联邦发展计划、许可安排以及出售资产或债务或股权证券。我们不能确定是否会以我们可以接受的条件获得额外的资本，或者根本不能。如果我们筹集任何此类额外资本的努力不成功，我们可能被要求采取可能对我们的业务造成实质性和不利损害的行动，包括可能大幅削减我们的研究、开发和行政运营(包括减少我们的员工基础)、放弃我们对某些技术或产品机会的权利、推迟我们的临床试验或监管和报销努力，或者减少或停止运营。

根据我们寻求的任何融资的类型和条款，股东的权利和他们投资于我们普通股的价值可能会减少。融资可能涉及一种或多种证券，包括普通股、可转换债券或用于收购普通股的认股权证。这些证券的发行价可以等于或低于当时我们普通股的现行市场价格。此外，如果我们发行担保债务证券，债务持有人将拥有优先于股东权利的我们资产的权利，直到债务得到偿还。这些债务证券的利息将增加成本，并对经营业绩产生负面影响。如果新证券的发行导致我们普通股持有者的权利减少，我们普通股的市场价格可能会受到负面影响。

于2022年9月9日，吾等与Canaccel Genuity LLC(“Canaccel”)订立股权分派协议(“2022年9月分销协议”)，根据该协议，吾等可不时发行及出售合共发行价高达5,000,000美元的普通股，具体视乎市场需求而定，而Canaccel则担任销售代理。我们普通股的销售可以通过法律允许的任何方式进行，被认为是1933年修订的《证券法》(下称《证券法》)第415(A)(4)条所界定的“市场发行”，包括但不限于直接在纳斯达克资本市场或通过Sequoia Capital Market进行的销售。

2022年8月2日，我们签订了购买协议(“2022年购买协议”)和注册权协议，根据该协议，林肯公园资本基金(“林肯公园”)承诺购买最多5,000万美元的普通股。根据2022年购买协议的条款和条件，我们有权利但没有义务向林肯公园出售，林肯公园有义务购买不超过5000万美元的普通股，前提是根据2022年购买协议，我们不能出售超过5750万股。我们出售普通股受到某些限制，在满足某些条件的情况下，我们可以自行决定在2022年8月17日开始的36个月期间内不时发生普通股销售。作为林肯公园不可撤销的承诺，即根据购买协议的条款并在满足购买协议规定的条件下购买我们的普通股，我们支付了10万美元现金作为初始承诺费，并向林肯公园发行了492,698股承诺股，以换取林肯公园承诺在购买协议下按照我们的指示购买我们的普通股。

2022年8月17日，一份登记声明被宣布为有效，包括回售至多9,500,000股我们的普通股，其中包括(I)492,698股承诺股，以及(Ii)至多9,007,302股我们为发行而预留的股票，以及

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根据购买协议出售给林肯公园。根据2022年购买协议，我们不能在没有登记额外股份的情况下出售更多股份。

即使有了上述安排，我们也需要完成额外的融资交易才能继续运营。这些安排在短期内可能也不够充分。考虑到目前资本市场的现状和我们最近的股价表现，2022年9月的分销协议和2022年购买协议以及我们可能追求的其他融资战略可能不足以为我们的短期运营提供资金。我们不能保证我们将能够获得额外的资金，或者如果有的话，我们不能保证这些资金将足以满足我们的需求或处于有利的条件。此外，我们的资金成本将取决于众多因素，包括但不限于金融市场的实力、全球市场状况，包括通胀压力、利率波动、我们的复苏和财务表现、我们整个行业的复苏和表现，以及我们金融需求的规模、范围和时机。如果我们无法获得当前融资或确保未来融资，包括上述任何原因，这将对我们的现金流和我们履行财务义务的能力产生负面影响。如果不能在需要时以有利的条款或根本不筹集资金，将对我们的财务状况和我们开发候选产品的能力产生重大负面影响。

全球资本市场的波动可能会对我们获得额外债务融资和修改现有债务安排的能力产生负面影响，并可能增加不遵守现有贷款协议下的契约的风险。

根据与牛津金融有限责任公司(“牛津”)于二零一五年五月二十九日订立的经修订的贷款及抵押协议(“贷款及抵押协议”)，牛津向吾等提供本金总额为1,770万美元的定期贷款(“定期贷款”)，惟须遵守协议所载的条款及条件。截至2022年12月31日，这笔定期贷款的未偿还本金余额为240万美元。此外，我们有义务在到期日、提速或定期贷款付款中较早的日期支付320万美元的最后付款费用。

定期贷款按浮息计算，利率为三个月期伦敦银行同业拆息(下限为1.00%)加7.95%的年利率。从2021年11月1日开始，我们开始按要求按月等额支付本金和应计利息，以摊销定期贷款，直至2024年6月1日。

作为我们在《贷款和担保协议》项下义务的担保，除《贷款和担保协议》规定的某些例外情况外，吾等对我们的几乎所有现有和事后收购的资产授予担保权益，但不包括我们的知识产权资产。如果我们无法履行这些义务，牛津大学可能会取消这些资产的抵押品赎回权，这至少会对我们的业务运营能力产生严重的实质性不利影响。

我们欠牛津大学的债务可能会对我们的运营和流动性产生不利影响，其中包括：

经修订的贷款及抵押协议包括若干报告及其他契诺，当中包括限制吾等有能力(I)处置资产、(Ii)改变所进行的业务、(Iii)进行收购、(Iv)进行合并或合并、(V)招致额外负债、(Vi)设定资产留置权、(Vii)维持任何抵押品账户、(Viii)支付股息、(Ix)进行投资、贷款或垫款、(X)与联属公司进行若干交易，以及(Xi)预付若干其他债务或修订其他融资安排。如果我们不遵守任何这些契约或限制，这种不遵守可能会导致违约事件，如果不治愈或放弃，可能会导致牛津大学导致未偿还贷款金额立即到期和支付。如果我们的债务加速到期，我们可能没有或能够及时获得足够的现金资源来偿还我们的债务义务，这种加速将对我们的业务和财务状况产生不利影响。

全球市场经历了大幅波动，持续低迷可能会影响我们的业务、流动性状况和财务业绩。这反过来可能会对我们继续遵守贷款和担保协议下的财务和运营契约的能力产生负面影响，并可能限制我们获得契约豁免、重组或修改现有债务条款或获得额外债务融资的能力。如果我们的债务到期速度加快，或如果我们无法修改条款或根据我们的债务安排获得任何必要的豁免，或无法获得额外的债务或其他融资，将对我们的流动资金状况和为我们的运营提供资金的能力造成重大和不利的影响。这反过来又会对我们的业务和财务状况造成实质性的损害。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

我们预计在不久的将来不会盈利。根据修订后的1986年《国内税法》第382条，如果一家公司经历了所有权变更(通常定义为按价值计算其股权所有权变化超过50%)，

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三年期间)，公司利用其变动前净营业亏损结转和其他变动前税项属性抵销变动后应纳税所得额和税项的能力可能有限。过去，由于股票所有权的变化，我们经历了“所有权变更”，这大大限制了我们利用净营业亏损结转和其他变动前税收属性的能力。在第382条的定义内，任何额外的所有权变更都将进一步限制我们使用净营业亏损、结转和其他税务属性的能力。这一变化可能要求我们在未来几年缴纳联邦所得税，尽管前几年出于联邦所得税的目的而产生了亏损。

与我们的商业和工业有关的风险

我们未来的成功在很大程度上取决于我们成功开发我们的纳米医学平台并将Re(186Re)Obisbemeda和188RNL-BAM和任何不这样做的行为都可能严重损害我们的业务和前景。

我们成功开发和商业化Re(186Re)Obisbemeda和188RNL-BAM面临许多风险，包括：

如果我们不能成功地与其他公司合作，将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到严重影响。

我们业务战略的一个关键部分是利用战略合作伙伴关系和协作来将我们的候选产品商业化。我们没有必要的财力、人力或其他资源在我们目标的所有地区开发、商业化、推出或销售我们的治疗产品，因此，我们必须确定并与拥有必要资源的第三方合作，将我们的候选产品推向市场。我们预计，任何此类合作伙伴都将提供监管和报销/定价专业知识、销售和营销资源，以及对我们的产品在其领土上的成功至关重要的其他专业知识和资源。我们还期望，但不能保证，任何此类合作安排将包括向我们预付现金，以换取我们在特定地区开发、制造和/或销售我们的候选产品的权利，以及以里程碑付款和特许权使用费的形式获得的下游收入。如果我们不能成功地与其他公司合作，将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到严重影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力为我们的RNL候选产品获得监管批准。然而，我们不能确定我们是否会获得监管部门对这些候选产品或我们其他候选产品的批准。

我们正在开发的候选产品数量有限，我们的业务在很大程度上取决于它们的成功开发和商业化。我们的候选产品将需要在多个司法管辖区进行开发、监管审查和批准、大量投资、获得足够的商业制造能力和重大营销努力，才能从我们候选产品的销售中获得任何收入。产品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销受到美国和其他国家FDA和其他监管机构的广泛监管，这些监管机构的监管因国家而异。

在我们获得FDA的批准之前，我们不允许在美国销售我们的候选产品，或者在我们获得这些国家监管机构的必要批准(包括EMA的集中营销授权)之前，我们不能在任何其他国家或地区销售我们的候选产品，而且我们可能永远不会获得这样的监管批准。为候选产品获得监管部门的批准是一个漫长、昂贵和不确定的过程，而且可能无法获得。如果我们的任何候选产品未能获得监管部门的批准，将限制我们未来创造收入的能力(以及任何未能获得所有适应症的批准

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而贴上我们认为可取的标签可能会减少我们的潜在收入)，可能会损害我们候选产品的发展前景，并将对我们的业务产生实质性和不利的影响。

即使我们成功地获得了监管部门的批准来营销我们的候选产品，我们的收入也将在一定程度上取决于我们将此类产品商业化的能力以及我们获得监管部门批准的地区的市场规模。如果我们候选产品的市场没有我们估计的那么大，我们的业务和前景将受到损害。

如果候选产品没有以商业上可行的条款及时获得批准，或者如果任何候选产品的开发因监管审批过程中遇到的困难或延误而终止，可能会对我们的业务产生重大不利影响，我们可能会变得更加依赖其他专有产品的开发和/或我们成功获得其他产品和技术的能力。不能保证任何候选产品都会及时获得监管部门的批准，或者根本不能。

如果我们或关键合作、许可、开发、收购或类似安排的任何一方未能履行此类安排下的重大义务或违约，或任何安排因任何原因终止，可能会对我们的业务产生不利影响。

我们目前是某些许可、合作和收购协议的缔约方，根据这些协议，我们可能会以里程碑付款、维护费、版税和/或最低产品购买量的形式支付或接收未来的付款。我们的合作者可能不会将注意力和资源投入到这样的努力中才能取得成功。我们的其中一个协作者终止关键协作协议可能会对我们以优惠条款与新协作者签订额外协作协议的能力产生重大影响。

2020年3月29日，我们与NanoTx签订了一项独家许可协议，获得NanoTx的胶质母细胞瘤治疗药物Re(186Re)obisbemeda的全球开发和商业化权利。根据与NanoTx的许可协议，我们需要使用商业合理的努力来开发根据许可协议获得的Re(186Re)obisbemeda候选产品。此外，我们还需要向NanoTx支付未来的里程碑、收益和其他付款，所有这些都与我们针对候选产品的商业化和销售活动有关。如果我们开发这些资产的努力不成功，或者如果NanoTx和我们就协议条款发生纠纷，那么我们的业务可能会受到严重损害。

2021年12月31日，我们与位于圣安东尼奥的UT健康科学中心签订了一项独家许可协议，获得开发和商业化Re-188纳米脂质体可生物降解藻酸盐微球的全球权利(188RNL-BAM)。根据与圣安东尼奥UT Health Science的许可协议，我们必须使用商业上的合理努力来开发188根据许可协议获得的RNL-BAM候选产品。此外，我们还需要向圣安东尼奥UT Heath科学中心支付未来的里程碑、收益和其他款项，所有这些都与我们针对候选产品的商业化和销售活动有关。如果我们开发这些资产的努力不成功，或者如果UT Heath Science Center San Antonio和我们就协议条款发生纠纷，那么我们的业务可能会受到严重损害。

如果我们违反了任何协议，我们根据这些协议向我们的候选产品或第三方技术授权使用、开发和商业化的权利，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷妨碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，或者根本不能，我们可能无法成功地开发受影响的候选产品并将其商业化。此外，如果对许可知识产权的所有权产生争议，我们追索或执行许可专利权的能力

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可能会受到威胁。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们目前的业务战略是高风险的，可能不会成功。

我们目前的业务战略是积极发展我们的纳米医学平台，同时控制费用，这是一种高风险战略，原因包括以下几个：

依赖政府为我们的项目提供资金可能会要求我们限制我们采取某些行动的能力，并可能对其进行经济处罚，这可能会对其业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们资金的很大一部分将来自CPRIT提供的赠款。CPRIT赠款包括反映政府实质性权利和补救措施的条款，其中许多通常在商业合同中找不到，包括政府有权要求在某些情况下要求偿还全部或部分赠款奖励收益，在某些情况下连同利息，如果我们违反了与各种事项有关的某些契约，包括任何潜在的德克萨斯州以外的搬迁。CPRIT补助金结束后，未经CPRIT批准，我们不得保留任何未使用的补助金奖励收益，但如果实现商业化，我们有义务支付CPRIT基于销售的特许权使用费，以及其他义务，包括在某些情况下偿还已支付的补助金收益的义务、保存某些记录和文件的义务、将某些意想不到的不良事件通知CPRIT的义务，以及我们采取合理努力确保与我们的CPRIT项目的任何方面相关的任何新的或扩大的临床前试验、临床试验、商业化或生产在协议终止后仍在德克萨斯州进行的义务。

CPRIT给予我们的奖励要求我们向CPRIT支付我们销售某些产品的收入的一部分，或从我们的被许可人或再被许可人那里收到的收入的一部分，按收入的低至中个位数的分级百分比计算，直到此类付款总额等于赠款奖励收益的400%，此后只要我们保持政府排他性，我们就按0.5%的费率支付，但在某些情况下，我们有权向CPRIT一次性支付特定金额的款项，以终止此类付款义务。此外，赠款合同还包含一项条款，规定在涉及将我们的主要营业地点迁至德克萨斯州以外的某些特定情况下，向CPRIT偿还不超过赠款收益的全部金额。

CPRIT赠款要求我们作为一家总部位于德克萨斯州的公司，必须满足某些标准，其中包括我们将总部设在德克萨斯州，并使用位于德克萨斯州的某些供应商、顾问和员工。如果我们未能遵守现在或将来可能适用于我们的任何此类要求，我们可能会承担潜在的责任，终止我们的合同，并可能全额偿还CPRIT补助金。

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如果我们的竞争对手营销或开发的产品比我们的候选产品更有效地营销、更快地获得批准，或者证明比我们的候选产品更安全或更有效，我们的商业机会可能会减少或消失。

生命科学行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，并高度重视专利疗法。我们面临着来自多个来源的竞争，其中一些可能针对与我们的产品或候选产品相同的适应症，包括小型和大型、国内和跨国、医疗器械、生物技术和制药公司、学术机构、政府机构以及私营和公共研究机构。

竞争对手可能在开发药物、进行临床试验、获得监管许可或批准、制造和商业化方面拥有更多经验。竞争对手可能会比我们更早获得FDA的专利保护、批准或许可，或者更早实现商业化，这任何一种情况都可能对我们的业务产生实质性的负面影响。我们的许多潜在竞争对手拥有更大的优势：

我们预计，如果获得批准，我们正在开发的候选产品将在产品功效和安全性、上市时间、价格、覆盖范围和第三方支付者的报销、不良副作用的程度以及治疗程序的便利性等方面进行竞争。我们的一个或多个竞争对手可能会开发与我们竞争的其他产品，在需要时比我们更快地从FDA、EMA、卫生、劳工和福利部或其他机构获得此类产品的必要批准，或者开发比我们开发的任何产品更安全、更有效和/或更具成本效益的替代产品或疗法。我们在获得必要的监管批准和分类并投放市场的任何候选产品方面遇到的竞争可能会对我们的产品价格、市场份额和运营结果产生影响。我们可能无法将我们能够销售的任何产品与竞争对手的产品区分开来，无法成功开发或推出比竞争对手成本更低或提供更好结果的新产品，也可能无法向我们产品的购买者提供与竞争对手提供的产品一样优惠的付款和其他商业条款。

由于这些因素，我们的竞争对手可能比我们能够或可能获得专利保护或其他知识产权更快地获得对其产品的监管批准，从而限制或阻止我们开发或商业化我们的候选产品。我们的竞争对手也可能开发出比我们更有效、更有用、更耐受、副作用更少或更不严重、更广泛的处方或接受的产品，或者比我们更便宜的产品，而且在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。如果我们无法有效地与竞争对手的市场疗法竞争，或者如果这些竞争对手成功地开发了与我们的任何已获批准的候选产品竞争的产品，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能会受到实质性的不利影响。

产品开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或遇到延迟。

我们候选产品的临床测试是一个漫长、昂贵和不确定的过程，临床试验的失败或延迟可能发生在任何阶段。目前已知和未知的许多因素可能会对临床试验和评估候选产品疗效的能力产生不利影响。在治疗过程中，患者可能会死亡或遭受其他不良事件，原因可能与正在测试的拟议产品有关，也可能与之无关。即使临床前和非临床研究的初步结果或临床试验结果是有希望的，我们可能会在随后的试验或研究中获得不同的结果，而这些试验或研究未能显示出所需的安全性和有效性水平，或者我们可能因为各种其他原因而无法获得适用的监管批准。

此外，关于临床试验的进行和结果，在美国、欧洲、日本和其他司法管辖区，由于许多原因，临床试验的进行和结果可能会被推迟、限制、暂停或以其他方式产生不利影响，其中包括：

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我们还面临与临床试验相关的风险，因为我们在执行许多临床试验职能时依赖其他第三方，包括帮助执行我们临床试验的CRO、进行试验的医院和诊所、试验地点的临床研究人员以及其他第三方服务提供商。如果任何第三方服务提供商在进行我们的一项临床试验时未能遵守适用的试验协议、法律和法规，可能会对此类试验的进行和结果产生不利影响(包括可能的数据完整性问题)，这可能会严重损害我们的业务。

我们、FDA、美国以外的其他监管机构或IRB可以出于各种原因随时暂停临床试验，包括临床试验似乎使参与者面临不可接受的健康风险，或者FDA或美国以外的一个或多个其他监管机构发现我们的IND或美国以外的类似应用程序或试验的进行中存在缺陷。如果我们的任何候选产品的临床试验延迟完成或终止，该候选产品的商业前景将受到损害，我们从该候选产品获得产品收入的能力将被推迟或抑制。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况、经营结果、现金流和前景造成重大损害。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者即使在他们审查并评论了我们的临床试验设计后，也可能改变批准要求。

我们候选产品的临床前研究以及初步和中期临床试验数据不一定能预测我们候选产品正在进行的或未来的临床试验的结果或成功。

我们的候选产品临床试验的临床前研究和任何积极的初步和中期数据可能不一定预测正在进行的或以后的临床试验的结果。制药和生物技术行业的许多公司，包括我们和许多其他比我们拥有更多资源和经验的公司，在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在之前的临床前研究和临床试验中看到了有希望的结果。即使我们能够根据我们目前的开发时间表完成计划中的候选产品的临床试验，初步结果也是积极的

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我们候选产品的临床前研究和临床试验的结果可能不会在后续的临床试验中复制。我们后期临床试验的设计可能在很大程度上不同于前期临床试验(例如，纳入和排除标准、终点、统计分析计划)，这可能导致后期试验的结果与我们早期临床试验的结果不同。如果我们未能在任何候选产品的计划临床试验中产生积极的结果，我们候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，可能会受到重大不利影响。如果我们未能在任何候选产品的计划临床试验中产生积极的结果，这些候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，可能会受到重大不利影响。

由于我们的资源有限，我们可能会决定追求特定的候选产品，而不是推进后来证明更有可能在临床和商业上取得成功的候选产品。

我们是一家处于早期阶段的公司，资源和收入有限。我们目前正在开发的候选产品在商业化之前将需要大量的开发、临床前和临床测试以及大量资金的投资。正因为如此，我们必须就资源分配和追求哪些产品做出战略决策。不能保证我们将能够开发出我们可能确定的所有潜在的有前景的候选产品。根据初步结果，我们可以选择推进后来失败的特定候选产品，同时放弃或推迟对其他候选产品的进一步投资，这些候选产品后来被发现在临床和商业成功方面表现出更大的前景。如果我们做出后来被证明是不准确的资源分配决策，我们的业务和前景可能会受到损害。

临床试验结果可能无法支持我们的候选产品获得批准。

即使我们的临床试验按计划成功完成，结果也可能不支持根据FDA或美国以外其他监管机构的法律法规批准我们的候选产品。临床试验过程可能无法证明我们的候选产品对于其预期用途是安全和/或有效的。临床前和临床的数据和分析往往能够以不同的方式进行解释。即使我们认为我们的结果是有利的，如果监管机构有不同的观点，我们仍然可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准。这反过来又会对我们的业务前景产生重大不利影响。

如果我们聘请的第三方不能成功执行，我们可能无法成功完成临床开发、获得监管批准或将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们依赖第三方来执行许多临床试验功能，包括帮助执行我们的临床试验的CRO、进行试验的医院和诊所、试验现场的临床研究人员以及其他第三方服务提供商。如果任何第三方服务提供商在进行我们的一项临床试验时未能遵守适用的试验协议、法律和法规，可能会对此类试验的进行和结果产生不利影响(包括可能的数据完整性问题)，这可能会严重损害我们的业务。因此，我们的临床试验结果可能会被推迟，这反过来又会对我们的临床试验计划和时间表产生重大不利影响，并削弱我们成功完成临床开发、获得监管批准或将我们的候选产品商业化的能力。这反过来又会严重损害我们的业务和运营。

我们还依赖第三方专业知识在这一领域为我们提供支持。我们已经与第三方制造商签订了合同，为我们的临床试验制造、供应、储存和分销我们的候选产品。如果我们的任何候选产品获得FDA批准，我们预计将依赖第三方承包商来生产我们的药物。我们目前没有为任何候选产品建立内部制造能力的计划，也没有长期的供应安排。

我们对第三方制造商的依赖使我们面临以下潜在风险：

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这些风险中的每一个都可能推迟我们的临床试验以及我们候选产品的批准和商业化，或对其产生其他不利影响，可能导致成本上升、收入减少或两者兼而有之。

在我们的临床试验中，我们可能难以招募患者，或无法招募患者，这可能会推迟或阻止我们候选药物的临床试验。

确定和招募患者参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的时间在一定程度上取决于我们招募患者参与我们候选产品的临床试验的速度，如果我们在招募过程中遇到困难，我们的临床试验可能会出现延误。我们计划的临床试验的资格标准可能会进一步限制可用的合格试验参与者，因为我们要求患者具有我们可以测量或符合标准的特定特征，以确保他们的条件适合纳入我们的临床试验。我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者来及时完成我们的临床试验，原因是正在研究的候选药物的已知风险和好处、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性，以及医生参与我们计划的临床试验的意愿。如果患者出于任何原因不愿参与我们的临床试验，进行试验和获得监管部门对我们候选药物的批准的时间可能会推迟。

如果我们的候选药物临床试验延迟完成或终止，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或阻止。此外，完成临床试验的任何延误都可能增加我们的总体成本，损害候选产品的开发，并危及我们获得相对于我们当前计划的监管批准的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的不利影响。

如果特定候选产品导致重大不良事件，则我们可能无法获得监管部门对该候选产品的批准或市场认可。

在测试过程中或测试过程中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们的任何候选产品的商业化，包括在临床试验中发生重大不良事件。此类重大不良事件可能导致临床试验挑战，例如患者招募、保留和遵守方面的困难、潜在的产品责任索赔，以及我们、监管机构和/或IRB或伦理委员会可能终止试验。这些类型的临床试验挑战可能会推迟或阻止监管部门批准我们的候选产品。重大不良事件也可能导致监管机构要求在此类产品的标签上附加警告，要求我们进行额外的昂贵的上市后研究，要求我们制定REMS，以及其他可能的要求。如果候选产品已经被批准，这种批准可以被撤回。对我们的候选产品之一的任何延迟、拒绝或撤回营销批准都将对我们的财务状况造成不利影响。即使我们的候选产品获得市场批准，不良的副作用也可能限制产品的商业生存能力。患者可能不希望使用我们的产品，医生可能不会开我们的产品处方，我们的声誉可能会受到影响。这些事件中的任何一个都可能严重损害我们的业务和财务前景。

如果我们的候选产品和技术获得监管部门的批准，但没有获得广泛的市场认可，特别是医生的认可，我们产生的收入将是有限的。

我们批准的任何产品或技术的商业成功将取决于医生、患者和医学界对这些产品和技术的接受程度。市场对这些产品和技术的接受程度将取决于许多因素，其中包括：

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我们预计，当我们试图通过我们未来的产品获得市场渗透时，医生的惰性和怀疑主义也将成为一个重大障碍。我们相信，我们将继续需要资助漫长、耗时的临床研究，以提供我们产品和由此产生的疗法的医疗益处的证据，以克服这种惰性和怀疑。

总体而言，我们教育医学界了解我们的任何产品或技术的好处，这些产品或技术获得了FDA或其他监管机构的上市批准并获得广泛的市场认可，我们的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。如果我们的产品和技术没有达到医生、药剂师和患者足够接受的水平，我们可能无法从这些产品中产生足够的收入来实现或保持盈利。

我们候选产品的所有潜在应用都是调查性的，这使我们面临开发和营销风险。

我们的候选产品处于不同的开发阶段。我们的产品的成功开发和市场接受度受到发展风险的影响，包括当前和预期试验的临床数据阴性风险、发明想象力的失败、无效、缺乏安全性、不可靠性、制造障碍、未能获得必要的监管批准或批准、高昂的商业成本、第三方专有权或优越或同等产品导致的排除或过时、来自仿制产品的竞争，以及影响采购模式的总体经济状况。不能保证我们或我们的合作伙伴将成功地开发我们的候选产品并将其商业化，也不能保证我们的竞争对手不会开发出更优越或更便宜的竞争技术。如果不能成功地开发和销售我们的候选产品，将对我们的运营结果和财务状况产生重大负面影响。如果我们无法从第三方付款人那里为任何未来的候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，则这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。

我们和我们的候选产品受到广泛的监管，在美国和其他司法管辖区获得监管批准的要求可能是昂贵、耗时和不可预测的。如果我们或我们的合作伙伴不能及时获得监管部门对我们候选产品的批准，我们的业务可能会受到严重损害。

我们的纳米药物候选药物在全球范围内的监管过程可能既漫长又昂贵，而且无法保证获得批准。

在任何新药可以推向美国市场之前，制造商通常必须通过非专利仿制药的ANDA流程或更长的NDA流程获得FDA的批准，该流程允许与现有的RLD生物等效性，而NDA流程通常需要多次成功和连续的临床试验来产生支持安全性和有效性的临床数据，以及广泛的药效学和药代动力学临床前测试来证明安全性。我们的RNL候选产品必须遵守FDA的505(B)(1)保密协议程序。由于临床前和临床试验的要求，NDA药物可能需要很长时间。

监管我们的纳米药物产品会产生许多风险，候选产品包括：

我们将受制于持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致巨额费用，如果我们或合作者未能遵守这些要求，监管机构可能会对我们或他们采取行动，这可能会严重损害我们的业务。

经批准的药品受持续的监管要求和监督，包括与制造、质量控制、进行上市后研究、标签、包装、储存、分销、安全监督、进出口、广告、促销、记录保存和报告有关的要求。监管机构对上市产品、其制造商和制造设施进行持续审查和定期检查。我们、我们的合作者及其各自的承包商、供应商和供应商将遵守持续的法规要求，包括遵守有关产品广告、促销和销售的法规和法律(包括适用的反回扣、欺诈和滥用和其他医疗保健法律法规)、要求提交安全和其他上市后信息和报告、注册要求、临床商品

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(“cGMP”)条例(包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及记录和文件的相应维护)，以及关于向医生分发样本的要求和记录保存要求。监管机构可能会改变现有的要求或采用新的要求或政策。我们、我们的合作者以及我们和他们各自的承包商、供应商和供应商可能适应得很慢，或者可能无法适应这些变化或新要求。

如果不遵守监管要求，可能会导致下列任何一种情况：

不断变化的、新的和/或正在出现的政府法规，包括医疗保健立法改革措施，可能会对我们产生不利影响。

我们的纳米粒子和微粒子技术以及管道肿瘤学产品是根据现有的政府标准开发的，这些标准未来可能会发生变化。临床和/或临床前标准和cGMP生产要求可能会改变，可能会施加额外的监管负担。任何监管审查委员会和咨询小组以及任何预期的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推介我们的候选产品时，我们可能被要求与这些监管和咨询小组进行协商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止开发我们的候选产品。延迟或未能获得将候选产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本可能会降低我们创造足够收入以维持业务的能力。国际司法管辖区不同监管机构的监管标准不同，可能会导致临床研究和/或临床前研究重复，以满足当地的要求，从而导致研究重复和/或监管过程延迟。一些地区可能需要其土著人口的临床数据，导致全部或部分临床研究重复进行。一些地区可能会反对最终成品中的配方成分，并可能要求重新配方以修改或删除令人反感的成分；导致监管审批的延误。这种令人反感的重新提法包括但不限于, 人或动物成分、牛海绵状脑病和/或传染性海绵状脑病风险、违禁包装成分、违禁化学品和违禁物质。不能保证FDA或外国监管机构会接受我们的临床前和/或临床数据。

FDA或其他监管机构监管产品或产品类别和组的方式或方式的预期或意外变化可能会延迟、进一步加重或缓解曾经适用于其他产品的监管途径。不能保证FDA或其他监管机构在监管过程中的这种改变不会对我们的一些或所有候选产品或产品应用产生有害影响。

在美国和其他一些司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选药物的上市批准，限制或规范批准后的活动，或影响我们以有利可图的方式销售我们获得上市批准的任何候选药物的能力。此外，对FDA药品和生物制品审批程序的任何更严格的审查都可能显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。还有一些与药品定价相关的州和地方立法和监管努力，包括适用于制药商的药品价格透明法，这可能会对我们的业务产生影响。

此外，2013年颁布的《药品供应链安全法》对药品制造商规定了与产品跟踪和追踪有关的新义务，预计该法律将在十年内全面实施。2019年12月，《2020年进一步综合拨款法案》签署成为法律(第116-94号法律)，其中包括一项两党立法，名为《2019年创建和恢复平等获取同等样本法案》或《创建法案》。Creates Act旨在解决FDA和其他行业人士表达的担忧，即一些品牌制造商不适当地限制其产品的分销，包括援引某些产品的REMS的存在，以阻止仿制药和生物相似产品开发商获得品牌产品的样品。《创造法》确立了一项私人诉因，允许仿制药或生物相似产品开发商起诉品牌制造商，迫使其提供必要的商业样品

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合理、以市场为基础的条款。仿制药和生物相似产品的开发是否以及如何使用这一新途径，以及对Creates Act条款的任何法律挑战可能产生的结果，仍然高度不确定，其对我们未来商业产品的潜在影响也是未知的。还提出了其他立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的立法变化，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或这些变化对我们候选药物的上市批准(如果有的话)可能会产生什么影响，或者这些变化是否会对我们的业务产生任何其他影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后条件和其他要求的约束。

在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或欧盟成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。

我们预计，未来可能采取的其他立法或医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准、更低的报销，以及我们将收到的任何批准产品的价格额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府资助计划支付的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

我们的产品可能无法从第三方付款人那里获得足够的保险和报销，我们可能无法成功地从药房福利经理和其他组织那里获得保险；相反，为了从这些组织获得保险，我们可能被要求支付回扣或其他折扣或其他报销限制，这两种情况中的任何一种都可能会减少我们的销售额或对我们销售产品的盈利能力产生不利影响。

在美国和非美国市场，我们能否成功地将我们的产品商业化并获得市场认可，在很大程度上取决于第三方付款人足够的财务覆盖范围和报销，这些付款人包括政府付款人(如美国的联邦医疗保险和医疗补助计划)、管理保健组织和私人健康保险公司。如果没有第三方付款人报销，患者可能无法获得或负担得起处方药。此外，第三方付款人向处方医生提供的报销指南和激励措施可能会对处方医生开我们产品的意愿和能力产生重大影响。如果州医疗补助计划、联邦医疗保险计划、美国或其他地方的其他医疗保健计划，或美国或其他地方的第三方商业付款人拒绝报销我们的产品，限制我们的产品报销的适应症，或仅以不利的条款提供报销，对我们产品的需求和盈利能力可能会受到实质性损害。

作为控制成本的总体趋势的一部分，第三方支付者通常需要事先授权，并需要重新授权才能继续使用处方药或强制步骤编辑，这要求在批准新产品或更昂贵产品的承保范围之前，事先使用另一种药物，通常是仿制药或首选品牌。这种报销的限制性条件和与报销有关的活动的增加可能会延长填写处方所需的时间，并可能阻碍患者寻求治疗。我们不能预测第三方付款人可能采取的行动，也无法预测他们是否会限制我们产品的报销渠道和水平，或者拒绝提供任何批准或保险。有时，第三方付款人拒绝为我们的产品提供报销，其他人可能会在未来这样做。

第三方付款人在做出承保和补偿决定时，除了安全性和有效性外，还越来越多地审查药品的成本效益。我们可能需要进行昂贵的药物经济学和/或临床研究，以证明我们产品的成本效益。如果我们的竞争对手以据称比我们的产品提供更低的治疗成本的价格提供他们的产品，或者以其他方式暗示他们的产品比我们的产品更安全、更有效或更具成本效益，这可能会导致他们的产品相对于我们的产品有更高的准入水平，这将减少我们的销售额并损害我们的运营结果。例如，在某些情况下，第三方支付者试图通过其处方药福利覆盖以及报销和自付政策鼓励使用价格较低的仿制药。由于我们的一些产品在与品牌和仿制药同时竞争的市场中竞争，因此获得和维持我们产品的准入和报销范围可能比那些新的化学实体产品更具挑战性，因为这些产品没有治疗方法可供选择。

我们获得许可的一些知识产权是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们获得许可的一些知识产权是通过使用美国政府资金产生的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》或《贝赫-多尔法案》及其实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府还拥有

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我们有权要求我们或我们的许可人将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，如果它确定：(I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明并未在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。这些时间限制最近已被监管机构改变，未来可能会改变。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可证，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。在某种程度上，我们目前或未来的任何知识产权都是通过使用美国政府资金产生的, 《贝赫-多尔法案》的规定也可能同样适用。

孤儿药物指定可能不能确保我们将在特定市场享有市场排他性，如果我们未能获得或保持某些候选产品的孤儿药物指定或其他监管排他性，我们的竞争地位将受到损害。

获得孤儿药物指定的候选产品可以在获得批准后受益于潜在的商业利益。根据美国《孤儿药物法案》，如果打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。这种疾病或疾病的定义是，在美国，患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，开发药物的成本无法从美国的销售中收回。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种影响欧盟不超过10,000人的危及生命或慢性衰弱的疾病。目前，这一指定在美国和欧盟分别提供七年和十年的市场独家经营权，如果一种产品是第一个被批准用于此类孤立适应症的产品。然而，这种市场排他性并不涉及该药物在批准中特别指定的那些适应症之外的其他适应症，也不阻止其他类型的药物在这些相同的适应症中获得孤立的指定或批准。此外，即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为新药在临床上优于孤儿产品或出现市场短缺，FDA仍可随后批准具有类似化学结构的药物用于相同条件。在欧盟，如果药物不再满足最初的指定标准，或者如果上市授权持有者同意第二次申请孤儿药物或不能提供足够的药物，则孤儿排他性可能会减少到六年, 或者当第二个申请者证明其药物在临床上优于最初的孤儿药物时。2020年9月，FDA批准Re(186Re)obisbemeda用于治疗GBM患者的孤儿药物指定和快速跟踪指定。2021年11月，FDA批准Re(186Re)obisbemeda用于治疗LM患者的快速通道指定。

如果我们遇到材料独家供应商的供应中断，我们的业务可能会受到损害。

我们的一些零部件和其他原材料都是从独家供应商那里采购的。如果我们的原材料供应因任何原因而中断，我们不能保证我们能够在合理的时间内或以商业上合理的价格获得足够数量的原材料。由于价格、时间、可获得性或我们唯一来源供应商的其他问题而导致的供应中断可能会对我们制造产品和候选产品的能力产生负面影响，这反过来可能对我们候选纳米药物产品的开发和商业化产生不利影响，并导致我们可能违反我们与某些其他交易对手达成的协议下的供应或其他义务。

我们依赖独家供应商来生产活性药物成分(“原料药”)和我们的纳米医药候选产品的某些其他组件。不能保证这些唯一来源的供应商会与我们签订供应协议，在供应和定价方面向我们提供合同保证。无论独家供应商是否与我们达成书面供应安排，该供应商仍可因多种原因延迟、暂停或终止向我们供应原材料，包括制造或质量问题、与我们的付款纠纷、破产或资不抵债或其他情况。

如果独家供应商停止供应必要的原材料，我们不能保证我们会以我们可以接受的条款找到替代供应商提供必要的原材料，或者根本不能。此外，新供应商的资格认证过程可能需要几个月或几年的时间，任何这样的资格审查日都可能严重损害我们的业务。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并给我们的管理层带来重大分心。

有时，我们可能会考虑战略交易，例如收购公司、资产购买以及产品、候选产品或技术的外部许可或内部许可。纳米医学业务的增长将需要大量的

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管理时间和注意力。此外，我们业务的未来增长将在一定程度上取决于我们是否有能力授权或以其他方式获得更多候选产品或技术的权利。我们不能向您保证，我们将能够以可接受的条款或从第三方获得任何候选产品或技术的许可或权利。

我们可能考虑的其他潜在交易包括各种不同的商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。任何此类交易可能需要我们产生非经常性或其他费用，可能会增加我们的近期和长期支出，并可能对我们的管理或业务造成重大的整合挑战或中断，这可能会对我们的运营和财务业绩产生不利影响。例如，这些交易可能会带来许多业务和财务风险，包括：

这些技术的内部许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在实施战略，以许可或收购我们可能认为有吸引力的候选产品或技术。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利授权给我们。此外，我们可能无法在我们的重点领域内确定合适的候选产品或技术。如果我们无法成功获得合适的候选产品或技术的权利，或无法成功完成上述性质的任何额外交易，我们的业务、财务状况和前景可能会受到影响。此外，即使我们能够成功完成上述性质的任何额外交易，我们完成的任何额外交易也可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们必须保持质量控制并遵守制造标准。

我们候选产品的生产，以及未来任何药物和/或细胞相关治疗产品的生产，都将受到监管机构和分销合作伙伴的定期检查。供人使用的药品和器械产品的制造不时受到FDA的监管和检查，以符合FDA的cGMP、质量体系法规(“QSR”)以及州和非美国监管机构的同等要求和检查。不能保证FDA或其他当局不会在检查现有或新设施的过程中发现他们认为我们在遵守QSR或其他要求和要求方面存在的缺陷，或寻求补救措施。

不遵守这些法规或可能延迟达到合规可能会对我们的制造活动产生不利影响，并可能导致禁令、民事处罚、FDA拒绝对未来或待定的产品提交进行上市前批准或批准、罚款、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产以及刑事起诉。不能保证在发生此类事件后，我们将能够及时获得额外的必要监管批准或许可(如果有的话)。延迟收到或未能收到此类批准或许可，或失去之前收到的批准或许可，可能会对我们的运营结果和财务状况产生重大负面影响。

如果我们无法确定、聘用和/或留住关键人员，我们可能无法维持或发展我们的业务。

我们维持着一个非常小的高管团队。我们成功运营和管理未来潜在增长的能力在很大程度上取决于我们吸引、留住和激励高技能和合格的研究、技术、临床、监管、销售、营销、管理和财务人员的能力。我们与许多公司、大学和非营利性研究机构争夺人才。在未来，我们可能会聘请大量的科学家、质量和监管人员以及其他具有必要专业知识的技术人员来支持和扩大我们的纳米医学业务。我们肿瘤学药物资产的制造是一个高度复杂的过程，需要丰富的经验和技术诀窍。如果我们不能吸引具有必要技能和经验的人员来重建和扩大我们的纳米医学业务，这项业务目前在我们位于德克萨斯州圣安东尼奥的工厂进行，我们的业务可能会受到影响。

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我们未来的成功还有赖于我们的高级管理人员和科学人员的主要成员的个人努力和能力，以提供战略方向，管理我们的运营，并保持一个团结稳定的环境。特别是，我们高度依赖我们的高管，特别是我们的首席执行官马克·海德里克医学博士。鉴于他的领导力、广泛的技术、科学和金融专业知识以及管理和运营经验，如果我们因任何原因无法保留Hedrick博士的服务，将对我们的业务和运营产生重大和不利的影响。此外，失去Hedrick博士或任何其他高管的服务可能会导致产品开发延迟或我们与当前和未来的合作者的合作失败，这反过来可能会损害我们开发和商业化产品以及创造收入的能力。我们不为任何高级管理层成员的生命保有关键人物人寿保险。由于任何原因失去关键人员，或者我们无法在未来雇用、留住和激励更多的合格人员，都可能阻止我们维持或发展我们的业务。包括Hedrick博士在内的任何我们的人员失去服务，特别是在很长一段时间内，可能会导致产品开发延迟或我们与当前和未来的合作者的合作失败，这反过来可能会阻碍或推迟我们开发和商业化产品并创造收入的能力。此外，这也可能导致难以为我们的产品开发和未来的运营获得额外资金。

我们面临潜在的产品责任风险，如果对我们提出成功的索赔，如果我们对这些索赔的保险覆盖范围不够充分，我们可能会招致重大责任。

我们的候选产品的临床使用使我们面临产品责任索赔的风险。即使产品或候选产品被适用的监管机构批准用于商业销售，并在受这些监管机构监管的设施中生产，这种风险也是存在的。我们的候选产品旨在影响重要的身体功能和过程。与我们的候选产品相关的任何副作用、制造缺陷、误用或滥用都可能导致患者受伤甚至死亡。例如，Re(186Re)obisbemeda和188RNL-BAM具有细胞毒性，或对活细胞有毒性，如果错误或有缺陷地制造或标记，或错误地剂量或以标签未考虑到的其他方式使用，可能会导致患者伤害甚至死亡。此外，即使我们的候选产品看起来只是造成了伤害，也可能会对我们提出责任索赔。

消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们的产品或候选产品(如果获得批准)的人可能会向我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们将承担大量责任。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们已经为临床试验获得了产品责任保险，每次发生的保险金额为1000万美元，年总承保限额为1000万美元。我们的保险覆盖范围可能不足以覆盖我们所有与产品责任相关的费用或损失，也可能不包括我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，在未来，我们可能无法以合理的成本、足够的金额或足够的条款维持保险范围，以保护我们免受产品责任造成的损失。如果我们确定增加我们的产品责任保险是谨慎的，我们可能无法以商业合理的条款或根本无法获得这种增加的产品责任保险。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼或个人诉讼中，大额判决被判。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

未能充分保护私人健康信息可能会对我们的声誉造成严重损害，并使我们承担重大责任，每一项责任都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

在整个临床试验过程中，我们可能会获得试验对象的私人健康信息。有许多州、联邦和国际法律保护健康信息和个人数据的隐私和安全。《医疗保健信息可携带性和责任法案》(HIPAA)对承保实体医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所及其“业务伙伴”施加隐私、安全、违规报告义务和强制性合同条款--某些个人或承保实体在提供特定服务或代表承保实体执行职能时创建、接收、维护或传输受保护的健康信息。如果我们、我们的附属公司或我们的代理故意使用或披露由

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HIPAA以未经HIPAA授权或允许的方式覆盖实体。大多数州都有法律要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构(违反通知法)，这是比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。许多州的法律规定了重要的数据安全要求，如加密或强制性合同条款，以确保对个人信息的持续保护。此外，在加利福尼亚州，《加州消费者隐私法》(CCPA)对数据的使用和共享透明度确立了某些要求，并为加州居民创造了新的数据隐私权。CCPA及其实施条例自颁布以来已经进行了多次修改。2020年11月，加州选民批准了加州隐私权法案(CPRA)投票倡议，该法案对CCPA提出了重大修订，并建立并资助了专门的加州隐私监管机构--加州隐私保护局(CPPA)。CPRA提出的修正案于2023年1月1日生效。不遵守CCPA可能会导致重大的民事处罚和禁令救济，或法定或实际损害赔偿。此外，加州居民有权就某些类型的事件提起私人诉讼。这些索赔可能会导致重大责任和损害。美国以外的活动牵涉到当地和国家的数据保护标准，施加了额外的合规要求，并为不遵守产生了额外的执法风险。欧盟的一般数据保护条例(GDPR)，对违规公司处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款, 加拿大的《个人信息保护和电子文件法案》和其他数据保护、隐私和类似的国家、州/省和地方法律也可能限制患者健康信息在国外的访问、使用和披露。我们可能需要花费大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律，防止安全漏洞和黑客，或缓解此类漏洞造成的问题。遵守这些法律是困难的、不断演变的、耗时的，并且需要灵活的隐私框架和大量资源。合规努力在未来可能会带来越来越大的成本。

我们和我们的合作者必须遵守环境法律和法规，包括与在我们的业务中使用危险和生物材料有关的法律和法规，如果不遵守这些法律和法规，我们可能会承担重大责任。

我们和我们的合作者受到各种联邦、州和地方环境法律、规则和法规的约束，包括与向空气、水和地面排放材料有关的法规，与危险和生物材料的制造、储存、使用、运输和处置有关的法规，以及与开发我们的产品和活动所需的实验室活动相关的员工健康和安全法规。特别是，我们的纳米药物产品和工艺涉及对某些细胞有毒或对活细胞有毒的材料的受控储存、使用和处置。即使我们和这些供应商和合作伙伴遵守法律法规规定的标准，也不能完全消除意外污染或危险材料伤害的风险，或其他违反适用环境法律、规则或法规的风险。在任何违反此类法律、规则或法规的情况下，我们可能被要求对由此造成的任何损害负责，并且任何责任可能超过我们可能获得的任何保险的限额或超出我们可能获得的任何保险的覆盖范围，并可能超出我们的财力。我们可能不能在可接受的条件下维持保险，或者根本不能。我们在遵守环境法律、规则和法规方面可能会产生巨大的成本。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权的能力。

我们的成功在一定程度上取决于我们获得和保持对我们的平台技术和当前候选产品的专利、商标和商业秘密保护的能力，包括但不限于我们的纳米医学候选产品，包括Re(186Re)obisbemeda和188RNL-BAM，以及成功地保护我们的知识产权免受第三方挑战。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的平台技术和/或我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

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制药、生物制药和医疗器械公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则仍未解决。到目前为止，美国还没有就这些领域的专利所允许的权利要求的广度制定一致的政策。关于如何解释专利法，最近发生了一些变化，美国专利商标局和国会最近都对专利制度进行了重大改变。美国最高法院的三项裁决现在显示出最高法院对专利明显持负面态度的趋势。这些决定的趋势，以及USPTO正在实施的专利性要求的变化，可能会使我们越来越难以获得和维护我们候选产品的专利。我们无法准确预测未来专利法解释的变化或专利法可能制定为法律的变化。这些变化可能会对我们的专利、我们获得专利的能力和/或我们的合作者和许可人的专利和应用产生重大影响。美国以外这些领域的专利情况更加不确定。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值或缩小我们专利保护的范围。因此，我们无法预测在我们拥有或我们拥有许可证的专利或第三方专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。

美国以外的知识产权法是不确定的，许多国家目前正在进行审查和修订。一些国家的法律对我们的专利和其他知识产权的保护程度不如美国法律。第三方可以通过发起反对程序，试图反对在外国向我们颁发专利。在外国对我们的任何专利申请提起的反对程序可能会对我们在美国已颁发或待批的相应专利产生不利影响。我们可能有必要或有用地参与诉讼程序，以确定我们的专利或我们竞争对手的专利的有效性，这些专利已在美国以外的国家颁发。这可能导致大量成本，将我们的努力和注意力从业务的其他方面转移，并可能对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

由于任何原因(或第三方对我们的专利、商业秘密或专有权利的索赔，或我们卷入关于我们的专利、商业秘密或专有权利的纠纷，包括参与诉讼)，未能获得或维持专利保护或保护商业秘密，可能会对我们的运营结果和财务状况产生重大负面影响。

我们可能无法保护我们的商业秘密。

我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术，特别是在纳米医学产品方面，以及在我们认为不适合或不能获得专利保护的领域。商业秘密很难保护，我们对合作者和供应商使用的商业秘密的保护控制有限。尽管我们尽合理努力保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者和其他顾问可能会无意或故意将我们的信息泄露给竞争对手。强制要求第三方非法获取并使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国各州的法律各不相同，他们的法院以及美国以外的法院有时不太愿意保护商业秘密。此外，我们的竞争对手可以独立开发同等的知识、方法和诀窍。如果我们的机密或专有信息泄露给第三方，或被包括我们的竞争对手在内的第三方获取，我们在市场上的竞争地位将受到损害，我们成功渗透目标市场的能力可能会受到严重影响。

我们可能会受到指控，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。

就像在设备、生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于其他设备、生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，但我们可能会受到这些员工或我们无意或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力，这将对我们的财务状况产生不利影响。

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我们可能会因与专利和其他知识产权有关的诉讼或其他诉讼而产生巨额费用，并且我们可能无法保护我们的候选产品和技术的权利。

可能需要诉讼来强制执行或确认向我们发放或许可的任何专利的所有权，或确定第三方专有权的范围和有效性，这将导致我们的巨额成本和我们的工作分心。如果我们的竞争对手声称拥有我们也声称拥有的技术，并在美国准备和提交专利申请，我们可能不得不参与美国专利商标局或外国专利局宣布的干预程序，以确定发明的优先权，这可能导致大量成本和工作分流，即使最终结果对我们有利。任何此类诉讼或干预程序，无论结果如何，都可能既昂贵又耗时。

通过异议、复审程序或干扰程序成功挑战我们的专利可能会导致相关司法管辖区的专利权丧失。如果我们对其他方的专利提起的诉讼不成功，并被确定我们侵犯了第三方的专利，我们可能会受到诉讼，被阻止在相关司法管辖区将潜在产品商业化，和/或可能被要求获得这些专利的许可证或开发或获取替代技术，其中任何一项都可能损害我们的业务。此外，如果对我们专利权的此类挑战不能以对我们有利的方式解决，我们可能会被推迟或阻止进行新的合作或将某些产品商业化，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

竞争对手或第三方可能会侵犯或侵犯我们的专利。我们可能会被要求提出专利侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的专利无效或不可强制执行，或者第三方的技术实际上没有侵犯我们的专利。对任何诉讼或辩护程序的不利裁决可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们相关的未决专利申请面临无法发布的风险。

诉讼可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们管理层的注意力。我们可能无法防止我们的专有权被盗用，特别是在美国以外的国家，因为在这些国家，专利权可能更难执行。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，如果发生诉讼，我们的一些机密或敏感信息可能会因披露而受到损害。此外，在诉讼过程中，可能会公布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，这将是昂贵和耗时的，诉讼中的不利结果将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的商业成功还将在一定程度上取决于我们是否有能力避免侵犯他人颁发的专利。可能存在我们目前不知道的、被我们的候选产品或专有技术侵犯或被指控侵犯的第三方专利。由于在美国的一些专利申请可能在专利颁发之前保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，而且科学文献中的出版物往往落后于实际发现，因此我们不能确定其他人没有就我们拥有和授权的已颁发专利或我们正在审理的申请所涵盖的技术提交专利申请，或者我们或如果适用的话许可方是第一个发明该技术的人。我们的竞争对手可能已经提交了专利申请，并可能在未来提交，涵盖我们的候选产品或类似于我们的技术。任何此类专利申请可能优先于我们的专利申请或专利，这可能进一步要求我们获得涵盖此类技术的已颁发专利的权利。

我们可能面临或受到拥有专利或其他知识产权的第三方的未来诉讼的威胁，这些第三方声称我们的候选产品和/或专有技术侵犯了他们的知识产权。这些诉讼代价高昂，可能会对我们的运营结果产生不利影响，并转移管理和技术人员的注意力。法院有可能判定我们或我们的商业化合作伙伴侵犯了第三方的专利，并命令我们或我们的合作伙伴停止专利涵盖的活动。此外，法院有可能会命令我们或我们的合作伙伴向对方支付侵犯对方专利的损害赔偿金。

如果第三方的专利被发现涵盖了我们的候选产品、专有技术或其用途，我们可能会被法院禁止并支付损害赔偿金，并且可能无法将我们的候选产品商业化或使用我们的专有技术，除非我们或他们获得了专利许可证。我们可能无法以可接受的条款获得许可证(如果有的话)。此外，在诉讼期间，专利持有人可以获得初步禁令或其他公平救济，禁止我们在对案情进行审判之前制造、使用或销售我们的候选产品、技术或方法，这可能需要数年时间。

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与证券市场相关的风险与我们普通股的投资

如果我们增发股本，我们的股东可能会经历其投资价值的大幅稀释，包括与 将我们的普通股出售或发行给林肯公园，出售林肯公园获得的普通股，并由加拿大公司出售我们的普通股。

我们的章程允许我们发行最多100,000,000股普通股，并在没有股东批准的情况下发行和指定最多5,000,000股优先股的权利。为了筹集额外资本，我们可能在未来以低于现有股东支付的价格出售我们普通股的额外股份或其他可转换为普通股或可交换为我们普通股的证券，而未来购买股票或其他证券的投资者可能拥有高于现有股东的权利，这可能导致现有股东的利益大幅稀释。

2022年8月2日，我们与林肯公园签订了2022年购买协议，根据该协议，林肯公园承诺购买不超过5000万美元(“承诺金额”)的普通股，但受某些限制。作为林肯公园不可撤销的承诺，即根据2022年购买协议的条款并在满足2022年购买协议规定的条件下购买我们的普通股，我们同意在2022年购买协议签署时向林肯公园支付相当于承诺额1.5%的初始承诺费。初始承诺费在签署2022年购买协议时通过发行492,698股普通股和10万美元现金支付。如果我们根据2022年购买协议出售超过2500万美元的普通股，则将支付相当于承诺金额剩余部分2.5%的额外承诺费。额外的承诺费可以现金、普通股或现金和普通股的组合支付。

根据2022年购买协议可能发行的我们普通股的剩余股份，我们可以在满足某些条件的情况下，在2022年8月17日开始的36个月期间内，由我们随时酌情出售给林肯公园。根据2022年购买协议，我们可能出售给林肯公园的股票的购买价格将根据我们普通股的价格波动。根据当时的市场流动性，出售这类股票可能会导致我们普通股的交易价格下跌。

如果我们真的向林肯公园出售股份，在林肯公园收购股份后，林肯公园可以随时或不时酌情转售全部或部分股份。因此，我们向林肯公园出售股份可能会导致我们普通股的其他持有者的利益被大幅稀释。此外，将我们的大量普通股出售给林肯公园，或者预期会发生这样的出售，可能会使我们在未来更难在我们原本希望出售的时间和价格出售股权或与股权相关的证券。

2022年9月9日，我们与Canaccel签订了2022年9月的分销协议，根据该协议，我们可以不时发行和出售我们普通股的股票，总发行价最高可达5,000,000美元，具体取决于市场需求，Canaccel作为销售代理。出售股票可以通过法律允许的任何被视为证券法第415(A)(4)条规定的“按市场发行”的方式进行，包括但不限于直接在纳斯达克上或通过支付宝进行的销售。根据2022年9月的分销协议进行的销售，如果有的话，可能会导致我们普通股的其他持有者的利益被大幅稀释。根据当时的市场流动性，出售这类股票可能会导致我们普通股的交易价格下跌。

未来出售我们的普通股可能会压低我们的股价。

截至2022年12月31日，我们有33,601,373股普通股流通股。在公开市场上出售一些普通股可能会导致我们普通股的市场价格下跌。我们还可能在随后的公开或非公开发行或其他交易中出售额外的普通股或可转换为普通股或可行使或可交换为普通股的证券，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们普通股的市场价格可能会波动很大，这可能会给股东造成重大损失。

我们普通股的市场价格一直并可能继续受到重大波动的影响。在可能导致我们普通股市场价格波动的因素中，有这一“风险因素”部分描述的风险和其他因素，包括：

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此外，金融市场可能会经历投资者信心的丧失，或者经历持续的波动和恶化。投资者信心的丧失可能导致我们普通股的极端价格和成交量波动，这些波动与我们业务的经营业绩、我们的财务状况或经营结果无关或不成比例，这可能会对我们普通股的市场价格造成实质性损害，并导致股东的重大损失。此外，尽管我们的普通股在纳斯达克上交易，但目前我们的普通股市场有限，一个活跃的市场可能永远不会发展。我们普通股的活跃交易市场可能不会发展。

我们可能成为或成为证券诉讼的目标，这是昂贵和耗时的辩护。

在过去，在一家公司的证券价格出现市场波动、报道不利消息或公司股价持续下跌后，证券持有人往往会提起集体诉讼。过去几年，我们证券的市值一直在稳步下降，原因多种多样，在本“风险因素”一节的其他部分进行了讨论，这增加了我们的诉讼风险。如果我们面临这样的诉讼，我们可能会招致巨额法律费用，我们管理层的注意力可能会从我们的业务运营中转移，导致我们的业务受到影响。任何此类诉讼中的任何不利裁决，或为了结任何此类实际或威胁的诉讼而支付的任何金额，都可能要求我们支付巨额款项。

我们可以发行债务和股权证券或可转换为股权的证券，其中任何一种证券在分配和清算过程中都可能优先于我们的普通股，这可能会对我们的普通股的价值产生负面影响。

未来，我们可能会尝试通过进行债务或债务类融资来增加资本资源，这些债务或债务类融资最多可由我们的所有资产担保或担保，或通过发行额外的债务或股权证券，其中可能包括发行有担保或无担保的商业票据、中期票据、优先票据、次级票据、担保、优先股、混合证券或可转换为或可交换为股权证券的证券。在我们清算的情况下，我们债务和优先证券的贷款人和持有者将在分配给我们普通股持有人之前获得我们可用资产的分配。由于我们在未来发行中产生债务和发行证券的决定可能受到市场状况和其他我们无法控制的因素的影响，我们无法预测或估计我们未来发行或债务融资的金额、时间或性质。此外，市场状况可能要求我们接受未来发行证券时不太有利的条款。

我们的宪章文件包含反收购条款。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的某些条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更。这些规定还可能阻止或挫败我们的股东试图更换或罢免我们的董事会成员。希望参与这些交易的股东可能没有机会这样做。这些规定包括：

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我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，除非符合某些标准，否则可以禁止大股东，特别是那些拥有我们普通股15%或更多投票权的股东，在规定的时间内与我们合并或合并。

我们目前不打算为我们的普通股支付现金股息。

我们过去从未支付过现金股息，目前我们预计在可预见的未来不会对普通股支付现金股息。此外，我们与牛津的贷款和担保协议目前禁止我们发放现金股息。这可能会使投资我们的普通股对一些投资者来说是不合适的，并可能有助于缩小我们潜在的额外资本来源。虽然我们的股息政策将基于业务的经营业绩和资本需求，但预计所有收益(如果有的话)将保留下来，为我们未来的业务扩张提供资金。

如果证券和/或行业分析师未能继续发表关于我们业务的研究报告，如果他们改变了他们的建议，或者如果我们的运营结果没有达到他们的预期，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能会受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。此外，在未来的某个时期，我们的经营业绩很可能会低于证券分析师或投资者的预期。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者如果我们的运营结果没有达到他们的预期，我们的股价可能会下跌。

一般风险因素

信息技术安全威胁的增加以及更复杂和更有针对性的计算机犯罪可能会对我们的系统、网络和产品构成风险。

不断增加的全球信息技术安全威胁以及更加复杂和有针对性的计算机犯罪对我们的系统和网络的安全以及我们的数据和通信的保密性、可用性和完整性构成了风险。虽然我们试图通过采取一系列措施来降低这些风险，包括员工更新、监控我们的网络和系统以及维护备份和保护系统，但我们的系统、网络和产品仍然可能容易受到高级持续威胁的攻击。根据其性质和范围，此类威胁可能会导致机密信息和通信的泄露、我们的系统和网络的不当使用、数据的操纵和破坏、有缺陷的产品、生产停机和运营中断，这反过来可能对我们的声誉、竞争力和运营结果产生不利影响。

项目1B。未解决教育署职员评论

不适用。

项目2.新闻歌剧

我们有一份德克萨斯州圣安东尼奥分店的租赁协议。这处房产的租约将于2025年2月到期。我们还根据按月运营租赁协议租赁德克萨斯州奥斯汀的某些办公空间。我们还有弗吉尼亚州夏洛茨维尔办公空间的租赁协议。我们每月为这些物业支付的租金总额约为16,000美元。

项目3.法律诉讼程序

2021年6月22日，我们在洛伦·血管私人有限公司提起的诉讼中被列为被告。有限公司(“Lorem”)在特拉华州地区法院。起诉书指控向Lorem作出虚假陈述，涉及Lorem根据吾等与Lorem于2019年3月29日订立的资产及股权购买协议(“Lorem协议”)向吾等购买在英国的制造设施(“英国设施”)。Lorem还声称，关于英国工厂在欧盟销售和分销设备并将此类设备出口给中国的认证，存在虚假陈述。关于这些指控，Lorem声称有权获得至少600万美元的补偿性损害赔偿以及业务费用和开支(合计，

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“Lorem索赔”)。2022年12月9日，我们与Lorem达成和解协议(“和解协议”)，以了结Lorem索赔。根据和解协议的条款，我们向Lorem支付了款项，Lorem以偏见驳回了诉讼。和解协议使我们免于Lorem提出的所有索赔。和解协议各方承认，和解协议不构成承认责任、错误行为或任何事实或法律问题。截至2022年12月31日，我们累计了和解金额，以及我们已确认根据我们对此事的保险索赔可以追回的账户。在截至2022年12月31日的一年中，根据我们的保险无法追回的140万美元的净额已反映为费用。全额和解金额已于2023年1月支付。与Lorem索赔有关的所有法律费用都已支出。和解是以和解协议中的习惯条款为条件的，并得到了法院的批准，案件于2023年1月17日被驳回。

请参阅本表格10-K中包含的财务报表附注7。

项目4.地雷安全信息披露

不适用。

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部分第二部分：

项目5.注册人普通股市场，相关股权股票持有人事项与发行人购买股权证券

市场价格

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场交易，代码为PSTV。截至2023年2月17日，我们的普通股约有16名纪录保持者。由于我们的许多股票是由经纪人和其他机构代表股东持有的，我们无法估计这些记录持有者代表的个人股东总数。

股权薪酬计划信息

下表提供了截至2022年12月31日的信息，涉及行使未偿还期权后可能发行的普通股，以及根据我们的所有股权补偿计划剩余可供发行的股票：

修订后的2015年新增就业激励计划和2020年股权激励计划的物质特征

根据纳斯达克第5653(C)(4)条，我们于2015年12月29日通过了2015年规划。委员会随后于2016年5月和2020年1月对2015年计划进行了修订。

根据2015年计划授予的奖励旨在构成纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条下的“就业诱因奖励”，因此，2015年计划旨在豁免股东批准股票期权和股票购买计划的纳斯达克上市规则。2015年计划规定授予限制性股票单位奖励、限制性股票奖励、业绩奖励、非限制性证券、股票等值单位、股票增值单位、可转换为普通股或其他形式的证券或债券。这些奖励可授予当时是新员工的个人，或在与我们真诚地非雇佣一段时间后开始受雇于我们或我们的子公司的个人，这些奖励被授予作为开始受雇于我们或我们的其中一家子公司的物质诱因的个人。

2015年计划由薪酬委员会管理。计划管理人有权根据2015年计划采取行动，例如确定购买价格、绩效指标、任何回购权利，以及对任何奖励的条款进行调整，以反映我们的资本结构或分配中我们认为适当的变化，或与之相关的变化，包括修改绩效目标、绩效奖励公式和绩效期限。截至2022年12月31日，根据2015年计划，仍有90,389股普通股可供发行。

2020年6月16日，我们的股东批准了我们的2020年股权激励计划(“2020计划”)，取代了公司2014年的股权激励计划。经修订的《2020年计划》规定最多发行3,550,000股普通股，可供发行的股票数量增加到根据《2020年计划》和2014年《股权激励计划》授予的奖励被没收或到期的程度(《2020年计划》另有规定的除外)。

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2020年计划规定直接授予或出售普通股(包括限制性股票)，授予股票单位和股票增值权，并授予购买符合《守则》第422条规定的优惠税收待遇的普通股的激励性股票期权，以及授予购买不符合《守则》规定的此类待遇的普通股的非法定股票期权。公司或任何子公司的所有员工(包括高级管理人员)和董事以及为我们或子公司提供服务的任何顾问都有资格购买普通股，并有资格获得股票奖励或授予非法定股票期权、股票单位和股票增值权。只有员工才有资格获得激励性股票期权。

2020年计划由薪酬委员会管理。在符合2020年计划规定的限制的情况下，薪酬委员会有权决定奖励对象、需奖励的股票数量、可行使期权、股票单位或股票增值权的期限以及奖励可授予或赚取的比率，包括奖励可能受到的任何业绩标准的制约。赔偿委员会还有权决定支付赔偿金的考虑和方法。

股份回购计划

2022年8月15日，我们宣布，我们的董事会已经批准了一项股票回购计划，根据该计划，我们被授权回购最多200万美元的已发行普通股。任何股份回购的时间和金额将根据我们对市场状况和其他因素的评估来确定。公开市场可能会在12个月内不时进行回购。我们没有义务收购任何股份，该计划可能会在任何时候中断或暂停。截至提交本10-K表格之日，我们尚未根据该股份回购计划回购其任何普通股。

项目 6. [已保留]

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项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析包括以下部分：

概述

Plus Treateutics，Inc.是一家美国制药公司，利用先进的平台技术开发针对中枢神经系统(“CNS”)癌症的定向放射疗法。我们的新型放射性药物配方和治疗候选药物旨在向肿瘤提供安全有效的辐射剂量。为了实现这一目标，我们开发了创新的药物配方方法，包括用纳米脂质体和微球包裹放射性核素，如Re同位素。我们的配方旨在提高患者吸收的辐射剂量并延长保留时间，以便在显著且基本上完全的辐射衰变之后清除同位素，这将有助于减少正常组织/器官的暴露，并提高安全边际。

传统的癌症放射治疗方法，如外照射，有许多缺点，包括连续治疗4至6周(这对患者来说是繁重的)，辐射损害健康的细胞和组织，以及提供的辐射量非常有限，因此往往不足以完全摧毁癌症。

我们的靶向放射治疗平台和独特的研究药物有可能通过在单一治疗中将更高、更强大的辐射剂量引导到肿瘤--并且只针对肿瘤--来克服这些缺点。通过最大限度地减少对健康组织的辐射暴露，同时最大化局部传递，从而达到疗效，我们希望降低患者的辐射毒性，改善他们的生活质量和预期寿命。我们的放射治疗平台，结合外科、核医学、介入放射学和放射肿瘤学的进步，为我们提供了针对各种癌症类型的机会。

我们的主要放射治疗候选者，Re(186Re)obisbemeda(以前，“186RNL“)是专门为中枢神经系统癌症设计的，包括复发的胶质母细胞瘤(”GBM“)、软脑膜转移瘤(”LM“)和儿童脑癌(”PBC“)，通过使用经批准的护理标准组织通路直接局部递送，例如使用对流增强递送(”CED“)和脑室内(Ommaya水库)导管。我们最近获得的放射治疗候选药物--Re-188纳米脂质体生物可降解海藻酸微球(188RNL-BAM“)旨在通过动脉内注射治疗许多实体器官癌症，包括原发性和继发性肝癌。

我们的总部和制造设施位于德克萨斯州，靠近世界级的癌症研究机构和研究人员。我们由工程师、医生、科学家和其他专业人员组成的敬业团队致力于推进我们的靶向放射治疗技术，以造福世界各地的癌症患者和医疗保健提供者，我们目前的生产线专注于治疗具有重大未满足医疗需求的罕见和难以治疗的癌症。

除了在奥斯汀的总部外，我们还在德克萨斯州圣安东尼奥建立了经过GMP认证的研发和制造设施，专门生产cGMP Re(186Re)obisbemeda。我们通过战略合作伙伴关系建立了强大的供应链，使我们的产品能够进行开发、制造和未来的潜在商业化。我们目前的供应链和主要合作伙伴已准备好供应cGMP Re(186Re)obisbemeda，用于正在进行和计划中的第二阶段和第三阶段临床试验，用于GBM、LM和PBC患者。

管道

我们最先进的研究药物--Re(186Re)obisbemeda，是一种可能对中枢神经系统和其他癌症患者有用的专利放射治疗。临床前研究数据描述了 铍(Re)186Re)几个癌症靶点的obisbemeda已经发表在同行评议的期刊上，并在各种医学会同行评议会议上报告。除GBM、LM和PBC外，Re(186据报道，obisbemeda有治疗头颈癌、卵巢癌、乳腺癌和腹膜转移的潜在应用。

Rhenium(186Re)Obisbemeda技术是我们于2020年5月7日从NanoTx公司(“NanoTx”)收购的获得许可的放射治疗组合的一部分。这种获得许可的放射治疗剂已经在几个癌症靶点的临床前研究中进行了评估，我们从美国国立卫生研究院/国家癌症研究所获得了一笔300万美元的现成奖金，预计将为Re的继续临床开发提供资金支持(186Re)通过完成以下工作，为经常性的基本业务管理提供支持

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二期临床试验，包括招募最多55名患者。截至2023年2月23日，已有26名患者在第一阶段临床试验中接受治疗，第二阶段临床试验已经启动，第一名患者接受了治疗。此外，我们预计将于2023年初获得FDA IND批准用于PBC的ARTEN-PBC临床试验。

2022年8月29日，我们宣布了与FDA举行的关于化学、制造和控制(CMC)实践的C类会议的反馈。会议重点讨论了我们目前的良好制造规范(“cGMP”)临床和商业制造工艺，用于我们的铅研究靶向放射治疗，BMEDA-螯合Re(186Re)Obisbemeda，用于复发性GBM。

FDA表示同意我们建议将cGMP指南应用于放射治疗、小分子药物制品和脂质体药物制品，用于我们的新型Re(186Re)obisbemeda，以支持正在进行的和未来的GBM临床试验、生产规模和商业化。与FDA保持一致，包括支持我们对新药物质和新药产品提出的控制和释放战略。由于该产品对复发的GBM和LM成人发育和儿童脑瘤是相同的，我们相信FDA的这种调整和反馈将适用于Re(186Re)Obisbemeda用于其他临床开发计划，包括LM和PBC。

铍(Re)186Re)Obisbemeda复发性肾小球基底膜的外照射治疗比较

铍(Re)186Re)obisbemeda是一种新型的可注射放射疗法，旨在以安全、有效和方便的方式将靶向、高剂量辐射直接输送到GBM肿瘤，最终可能延长患者的生存时间。铍(Re)186Re)obisbemeda由放射性核素Re-186和纳米脂质体载体组成，通过精确的脑图和CED导管以高度靶向、可控的方式直接注入肿瘤。Re(含Re)的潜在好处186Re)与标准外放射治疗或EBRT相比，obisbemeda包括：

REPORT-GBM试验治疗复发性GBM

复发性基底膜是成人最常见、最复杂、最具侵袭性的原发脑癌。在美国，每年确诊的GBM病例超过13,000例，约有10,000名患者死于这种疾病。GBM患者的平均总生存期(OS)为8个月，一年生存率为40.8%，五年生存率仅为6.8%，这些估计值各不相同，一些出版物中的估计值较低。GBM通常表现为头痛、癫痫发作、视力改变和其他严重的神经系统并发症，并严重影响生活质量。尽管有最好的治疗方法，但这种疾病仍然无法治愈。即使在努力控制出现的体征和症状并完全切除最初的脑瘤后，一些显微镜下的疾病几乎总是保留下来，肿瘤在几个月内重新生长。大约90%或更多的原发基底膜患者经历了肿瘤复发。完全切除基底膜通常是不可能的，而且基底膜往往对大多数现有的和研究中的治疗方法产生耐药性或很快产生耐药性。即使在今天，GBM的治疗仍然是一个巨大的挑战，距离FDA批准这种疾病的新疗法已经近十年了，而这些最近的批准在过去几十年里并没有改善GBM患者的操作系统，一个重大的未得到满足的医疗需求仍然存在。

对于复发性GBM，目前批准的治疗方法很少，总的来说，只能提供边际生存益处。此外，这些疗法与显著的副作用有关，这些副作用限制了剂量和延长使用时间。

虽然EBRT已被证明是安全的，对包括GBM在内的许多恶性肿瘤都有暂时的疗效，但这种最大可能的放射剂量总是受到对恶性肿瘤周围正常组织的毒性的限制，而且因为EBRT需要分割来管理毒性，并且EBRT通常在达到长期疗效之前就达到了最大EBRT限值。由于这一限制，EBRT不能提供治愈或长期控制

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GBM和GBM总是在EBRT后几个月内复发。相比之下，当地递送和靶向的放射性药物精确地传递贝塔粒子形式的辐射，如治疗甲状腺癌的碘-131，已知是安全有效的，并最大限度地减少对正常细胞和组织的暴露，特别是在最佳靶向和避免正常组织的情况下。本地交付的Re(186Re)obisbemeda是为患者设计的，提供患者的耐受性和安全性。虽然还没有对化疗、免疫、EBRT或全身放射药物产品进行面对面的试验，但患者的耐受性和安全性已经如预期的那样被报道。

我们正在进行的第1/2a期尊重-GBM试验(ClinicalTrials.gov NCT01906385)的中期结果表明，我们的主要研究药物Re(186Bobisbemeda在治疗GBM和潜在的其他恶性肿瘤方面提供了初步的积极数据和实用价值。更具体地说，我们第一阶段/2a方面-GBM试验的初步数据表明，以高能β粒子或电子形式的辐射可以有效地对抗GBM。到目前为止，我们已经能够向人类肿瘤组织传递高达740GY的吸收辐射，而没有显著或剂量限制的毒性，并且我们认为有能力在需要时提高辐射剂量。相比之下，目前治疗复发性GBM的EBRT方案通常建议总的最大辐射剂量约为30-35格雷。

在2020年9月，FDA同时批准了Re(186Re)Obisbemeda用于治疗GBM患者。2021年11月，FDA批准了Re(186Re)Obisbemeda用于治疗LM。

铍(Re)186Re)Bobisbemeda正在进行一项多中心、序贯队列、开放标签、体积和剂量递增研究，研究CED导管给予复发或进展的恶性胶质瘤患者在标准手术、放疗和/或化疗后给予Re(186Re)的安全性、耐受性和分布(NCT01906385)。这项研究使用标准的3x3斐波纳契剂量递增，然后计划在最大耐受剂量(MTD)/最大可行剂量(MFD)或非剂量限制毒性(DLT)(如果未达到MTD)下进行第二阶段扩大试验，以确定疗效。这项试验通过第二阶段提供资金，很大程度上是由NIH/NCI拨款资助的。这些研究还没有达到DLT或MTD/MFD，这项研究已经进入第八个剂量给药队列。由于观察到初步的疗效信号，我们已经根据目前资助的NIH/NCI赠款启动了一项平行的第2阶段非DLT剂量试验。这项试验将从目前的非DLT Re(186Re)obisbemeda剂量开始，并将扩大探索更大容量的更高辐射剂量来治疗更大的肿瘤。此外，如果需要，将对两种或两种以上的Re(186Re)obisbemeda给药进行评估，并与FDA一起审查，以及扩大的安全性、成像和疗效数据，以支持计划中的未来注册试验。这反过来又将为注册试验提供一条途径。

2022年9月6日，我们宣布了与FDA的C型临床会议的总结，会议的重点是尊重-GBM试验。FDA同意我们的意见，即尊重-GBM临床试验应该继续进行计划中的第二阶段。第二阶段试验的临床研究的主要重点领域将是1)进一步的剂量探索，包括增加剂量和多次剂量，以及2)收集更多的安全性和有效性数据，为未来注册试验的设计提供信息。因为没有观察到DLT的剂量，FDA和我们也同意继续给8个队列剂量。与FDA进一步达成一致，在计划中的未来登记试验中，应将总体存活率作为主要终点。我们同意FDA举行未来的会议，以考虑在注册试验中使用外部数据来增加对照臂的使用。

在2022年9月9日至13日举行的欧洲医学肿瘤学会大会上，我们公布了来自REPORT-GBM试验的最新数据，该试验评估了23名患有复发GBM的成年患者，涉及8个剂量递增的队列，并在7年内进行了治疗。主要发现包括：

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在2022年11月的神经肿瘤学会年会上，我们提交了患者数据，其中包括当时在REPORT-GBM试验中接受治疗的24名患者的结果。截至本报告发表之日，CED对复发的GBM患者给予Re(186Re)obisbemeda在试验中观察到是可行的，耐受性良好。在前八个队列中的所有受试者(n=24)中，肿瘤体积的中位吸收剂量随着队列评估的进展而增加，接受>100Gy射线吸收剂量的患者比接受治疗的患者显示出显著的生存益处。

在24名单次服用Re(186Re)obisbemeda的复发GBM患者中，截至2022年11月，所有24名患者的中位OS为8.8个月，其中4名患者存活。在13名接受肿瘤假定治疗性吸收辐射剂量(>100GY)的患者中，平均OS分别为22.9个月，13名患者中有7名存活。相比之下，在9名接受假定的亚治疗性肿瘤吸收辐射剂量(100GY)的患者中，与接受亚治疗性(

治疗软脑膜转移瘤(LM)的ARE-LM临床试验

肌萎缩侧索硬化症是一种罕见的癌症并发症，它会扩散到大脑和脊髓周围的膜(脑膜)。LM的发病率正在增长，在美国每年约有5%或更多的晚期癌症患者发生，即11万人。它的致命性很强，平均一年存活率只有7%。所有实体癌都有可能扩散到中枢神经系统和软脑膜，导致LM。

REPACT-LM第一阶段临床试验(ClinicalTrials.gov NCT05034497)部分是基于临床前研究，在使用LM的动物模型中，显示出对高达1,075GY剂量的Re(186Re)obisbemeda的耐受性，而没有明显的观察到的毒性。此外，在C6和MDA-231 LM模型中，治疗都显著降低了肿瘤负担。

在我们的研究性新药申请和FDA指定Re(186Re)obisbemeda用于治疗LM的快速通道被接受后，我们启动了试验，并开始筛选患者参加2021年第四季度的尊重-LM第一阶段临床试验。

Aspect-LM是一项多中心、序贯队列、开放标签、剂量递增研究，评估在标准手术、放疗和/或化疗后，通过鞘内输注向LM患者脑室单次应用Re(186Re)obisbemeda的安全性、耐受性和有效性。研究的主要终点是不良事件和剂量限制毒性的发生率和严重性。

2022年3月31日，我们与Medidata Solutions，Inc.(“Medidata”)签订了一份销售订单(“销售订单”)，根据该订单，Medidata构建了一个合成控制臂®(SCA)平台，该平台便于使用历史临床数据将Re(186Re)obisbemeda纳入我们在GBM的第二期临床试验。销售订单的期限为六(6)个月。此销售订单下的工作已完成。

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2022年9月19日，我们与CPRIT签订了一份于2022年8月31日生效的癌症研究资助合同(“CPRIT合同”)，根据该合同，CPRIT将在三年内向我们提供高达1,760万美元的赠款(“CPRIT补助金”)，以资助继续开发Re(186Re)Obisbemeda用于治疗通过尊重LM临床试验第二阶段的LM患者。CPRIT赠款受CPRIT常规资金条件的约束，包括但不限于，等额资金要求(CPRIT每授予两美元，我们就提供一美元)，Re商业化后的收入分享义务(186Re)在CPRIT收到CPRIT赠款下的总收益的400%之前，根据具体的美元门槛和某些报告要求，确定具体金额。

中期结果显示，使用Re(186Re)obisbemeda降低了脑脊液肿瘤细胞计数/ml，并且对所有4名LM患者都有良好的耐受性。 铍(Re)186Re)通过标准的脑室内导管(Ommaya蓄水池)给药，在整个脑脊液中重新分布，并保留在软脑膜中至少7天。所有四名患者都表现出迅速和持久的Re(186Re)蛛网膜下腔内分布。一次剂量的Re(186在队列1中，脑室和颅蛛网膜下腔的吸收剂量分别为18.7~29.0Gy.队列2正在进行中，给药剂量为13.2mCI/5ml，耐受性也很好。所有四名患者都经历了脑脊液细胞计数从46%到92%的下降。三名患者仍活着, 因为队列1中的第一个患者已经死于原发肿瘤的进展。一次剂量的Re(186Re)Bobisbemeda耐受性良好，AEs有限，没有患者有明确的治疗相关AEs。此外，没有超过1级的不良反应甚至可能与治疗有关。第二组于2023年1月26日完成，第三组预计将在2023年2月底/3月初登记，协议规定的后续期限为28天。除了继续增加剂量外，还将探索重复剂量。

REPORT-PBC治疗儿童脑癌的临床试验

2021年8月，我们在2021年美国神经外科医生协会(AANS)年度科学会议上宣布了治疗儿童脑癌的计划。2021年7月，我们报告说，我们收到了FDA关于IND会议前简报方案的反馈，其中FDA表示，我们不需要进行任何额外的临床前或毒理学研究。

据估计，2022年大约有25,050例新的大脑和其他中枢神经系统病例被诊断出来(占所有癌症的1.3%)，18,280例死亡(占所有与癌症相关的死亡人数的3.0%)。0-14岁儿童因脑部(和其他中枢神经系统)恶性肿瘤的年平均年龄调整死亡率(“AAAMR”)为0.71/100,000，使其成为这一年龄段最常见的死亡和癌症死亡原因。《2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类》(WHO CNS5)将胶质瘤、神经胶质瘤和神经元肿瘤分为六个不同的家族：(1)成人型弥漫性胶质瘤；(2)儿童弥漫性低级别胶质瘤；(3)儿童弥漫性高级别胶质瘤；(4)局限性星形细胞胶质瘤；(5)神经胶质细胞和神经元肿瘤；(6)室管膜瘤。

自FDA最初反馈并收到重要的成人GBM数据和使用Re的经验(186Re)和与FDA的后续沟通，我们计划提交一份儿科脑瘤IND，以调查Re的使用(186Re)2023年初在两个儿童脑癌中发现的obisbemeda。

儿童高级别胶质瘤几乎可以在中枢神经系统内的任何地方发现；然而，它们最常见的发现在幕上。儿科幕上高级别胶质瘤的发病率最高，似乎发生在15至19岁的儿童中，中位数年龄约为9岁。总体而言，儿童高级别胶质瘤的三年无进展生存率(PFS)为11±3%，三年总生存率(OS)为22%±5%。在最近的试验中，一年期PFS低至40%。室管膜瘤是生长缓慢的中枢神经系统肿瘤，累及脑室系统。诊断是基于核磁共振和活检，存活率取决于肿瘤的分级和肿瘤的切除程度。与III级(间变性)病理相比，II级病理与OS显著改善相关(5年OS=71±5%对57±10%；p=0.026)。与次全切除相比，大部切除与显著改善OS有关(5年OS=75±5%对54±8%；p=0.002)。

总体而言，儿童HGG和室管膜瘤是极难治疗的儿童脑肿瘤，往往具有侵袭性，在复发的情况下，预后极差。

Re-188纳米脂质体可生物降解海藻酸盐微球技术

2022年1月，我们宣布获得德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(“德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心”)的生物可降解海藻酸盐微球(“BAM”)专利和技术许可，以扩展我们的肿瘤靶向能力和精确放射治疗流水线。我们打算将Re纳米脂质体技术与BAM技术相结合，创造一种新的放射栓塞技术。最初，我们打算利用Re-188同位素，188RNL-BAM用于肝细胞癌、肝转移癌、胰腺癌等多种实体器官癌的动脉内栓塞和局部大剂量靶向放射治疗。

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临床前数据来自离体在最近举行的2021年介入放射学会(SIR)年度科学会议上，Technetium99m-BAM被动脉内输送到牛肾灌流模型的栓塞实验被公布。这项研究得出的结论是，放射性标记BAM所需的技术可以成功地将辐射输送、栓塞并保留在目标器官中。 188RNL-BAM是一种临床前研究药物，我们打算进一步开发并进入临床试验。具体地说，我们在2022年将188从圣安东尼奥的UT健康科学中心获得了RNL-BAM技术，并开始计划开发该药物产品并完成早期临床前研究，以支持未来FDA IND的提交。我们最初计划的临床目标是肝癌，它是全球第六大常见癌症和第三大最致命的癌症。这是一种罕见的疾病，美国每年的发病率(42,000)和死亡(30,000)都在增加。

最新发展动态

与CPRIT签订的赠款协议

2022年9月19日，我们与CPRIT签订了一份于2022年8月31日生效的癌症研究资助合同(“CPRIT合同”)，根据该合同，CPRIT将在三年内向我们提供高达1,760万美元的赠款(“CPRIT补助金”)，以资助继续开发Re(186Re)Obisbemeda用于治疗LM患者。CPRIT赠款受CPRIT常规资金条件的约束，包括但不限于匹配资金要求(CPRIT每授予两美元，由Plus Treeutics提供一美元)、Re商业化后的收入分享义务(186Re)在CPRIT收到CPRIT赠款下的总收益的400%之前，根据具体的美元门槛和某些报告要求，确定具体金额。

与Biocept签订的服务协议和工作声明

2022年6月22日，我们宣布与Biocept，Inc.(“Biocept”)签署了一项多年实验室服务协议，将在Plus Treeutics的REPORT-LM 1/2a期剂量递增试验中使用他们的脑脊液(“CSF”)分析CNSide来治疗Re-186纳米脂质体(“LM”)患者。

与Medidata签订的服务协议和销售订单

2022年3月31日，我们与Medidata Solutions，Inc.(“Medidata”)签订了一份销售订单(“销售订单”)，根据该订单，Medidata将构建一个合成控制臂®(SCA)平台，以便于使用历史临床数据将Re(186Re)在GBM中的obisbemeda。销售订单的期限为六(6)个月。此销售订单下的工作已完成。

德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(UTHSCSA)许可协议

2021年12月31日，我们与圣安东尼奥的德克萨斯大学健康科学中心签订了一项独家许可协议，获得了开发和商业化的全球权利188RNL-BAM。根据与圣安东尼奥UT健康科学中心的许可协议，我们必须使用商业上的合理努力来开发188根据许可协议获得的RNL-BAM候选产品。此外，我们还需要向圣安东尼奥的德克萨斯大学健康科学中心支付未来的里程碑、收益和其他款项，所有这些都与我们针对候选产品的商业化和销售活动有关。

最近的融资

有关我们最近融资的信息，请参阅下面的“Liquidly and Capital Resources”部分。

经营成果

赠款收入

在截至2022年12月31日的一年中，我们确认了20万美元的赠款收入，这相当于CPRIT在我们的Re(186Re)用于治疗LM患者的obisbemeda开发。

研发费用

研发费用包括与我们的候选产品的设计、开发、测试和增强相关的成本、支付监管费用、实验室用品、临床前研究和临床研究。

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的研发费用构成(单位：千)：

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与2021年同期相比，截至2022年12月31日的年度研究和开发费用增加440万美元，主要原因是一个与开发cGMP Re有关的开发成本增加160万美元(186(E)Obisbemeda药物，包括发展管制计划协议在内的其他开支增加160万元，与人事有关的开支增加80万元，根据NanoTx协议收取的补助金收入的特许付款增加30万元(附注7)，以及折旧开支增加10万元。

我们预计，与截至2022年12月31日的一年相比，2023年的研发总支出将保持不变，这是因为许可证支付的增加被研发支出的减少所抵消。

一般和行政费用

一般和行政费用包括行政人员费用、法律和其他专业费用以及一般公司费用。下表汇总了2022年12月31日和2021年12月31日终了年度的一般和行政费用(单位：千)：

在截至2022年12月31日的一年中，与2021年同期相比，一般和行政费用增加了340万美元，主要是因为Lorem索赔(财务报表附注6)的和解费用为140万美元，法律费用和其他专业费用增加了150万美元，原因是与Lorem诉讼相关的费用增加，人事费用增加了20万美元，差旅和其他费用增加了30万美元。

我们预计2023年一般和行政支出与截至2022年12月31日的年度基本保持一致，不包括2022年一次性法律和解成本和与和解相关的法律费用的影响。

基于股份的薪酬费用

基于股票的薪酬支出包括与向员工、董事和非员工发放的期权和限制性股票奖励有关的费用。我们根据授予员工的任何奖励的授予日期公允价值来衡量基于股份的薪酬支出。此类费用在必要的服务期内确认。

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度基于股份的薪酬支出的组成部分(以千为单位)：

我们的基于股份的薪酬支出受到基于股份的期权授予、该等授予的归属时间表以及基于股份的奖励的授予日期公允价值的影响，从2021年到2022年保持一致。

其他收入(费用)

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的利息收入、利息支出和其他收支(单位：千)：

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与2021年同期相比，截至2022年12月31日的年度利息支出减少，主要是由于偿还了2022年160万美元和2021年30万美元的债务本金。

我们预计，由于2021年11月1日开始的债务本金偿还计划，2023年的利息支出将比2022年减少。

流动性与资本资源

短期和长期流动性

以下是我们在2022年12月31日和2021年12月31日的关键流动性措施摘要(单位：千)：

在本报告所述期间，营业亏损的资金主要来自我们普通股投资资本的外部来源。我们相信，我们在2022年12月31日的1810万美元的现金和现金等价物将使我们能够从我们的财务报表发布之日起至少在未来12个月和以后为我们目前和计划的业务提供资金。

我们一直有，我们将继续有从外部来源筹集额外资金的持续需求，以资助我们未来的临床开发计划和其他操作。我们无法筹集更多现金将对运营产生实质性和不利的影响，并将导致我们的贷款违约。

2022年9月19日，我们签订了CPRIT合同，根据合同条款，CPRIT将向我们提供1,760万美元的CPRIT赠款，为继续开发Re(186Re)Obisbemeda用于治疗LM患者。

于2022年9月9日，吾等与Canaccel Genuity LLC(“Canaccel”)订立股权分派协议(“2022年9月分销协议”)，根据该协议，吾等可不时发行及出售合共发行价高达5,000,000美元的普通股，具体视乎市场需求而定，而Canaccel则担任销售代理。我们普通股的销售可以通过法律允许的任何方式进行，被认为是1933年修订的《证券法》(下称《证券法》)第415(A)(4)条所界定的“市场发行”，包括但不限于直接在纳斯达克资本市场或通过Sequoia Capital Market进行的销售。Canaccel将根据2022年9月分销协议中规定的条款和条件，按照Canaccel的正常交易和销售做法，尽其商业上合理的努力，代表我们出售我们要求出售的普通股。我们将向Canaccel支付普通股销售总额的3.0%的佣金。我们没有义务出售我们的任何普通股。如果不能以我们不时指定的价格或高于我们指定的价格进行销售，我们可能会指示Canaccel不出售任何普通股，并且我们可能会根据2022年9月的分销协议随时暂停销售。在2022年9月9日至2022年12月31日期间，我们根据2022年9月分销协议发行了1,031,371股股票，净收益约为60万美元。从2023年1月1日到本10-K表格提交之日，我们根据2022年9月的分销协议发行了1,812,785股股票，净收益约为70万美元。

2022年8月2日，我们签订了购买协议(“2022年购买协议”)和注册权协议，根据该协议，林肯公园承诺购买最多5000万美元的我们的普通股。根据2022年购买协议的条款和条件，我们有权利但没有义务向林肯公园出售，林肯公园有义务购买不超过5000万美元的普通股，前提是根据2022年购买协议，我们不能出售超过5750万股。我们出售普通股受到某些限制，在满足某些条件的情况下，我们可以自行决定在2022年8月17日开始的36个月期间内不时发生普通股销售。根据2022年购买协议，实际向林肯公园出售普通股取决于我们不时决定的各种因素，其中包括市场状况、普通股的交易价格以及我们对我们和我们的运营的适当资金来源的决定。作为林肯公园不可撤销的承诺，即根据购买协议的条款并在满足购买协议规定的条件下购买我们的普通股，我们支付了10万美元现金作为初始承诺费，并向林肯公园发行了492,698股承诺股，以换取林肯公园承诺在购买协议下按照我们的指示购买我们的普通股。

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2022年8月17日，一份登记声明宣布生效，包括回售至多9,500,000股我们的普通股，其中包括(I)492,698股承诺股，以及(Ii)根据购买协议为向林肯公园发行和出售而预留的至多9,007,302股。如果我们根据2022年购买协议出售超过2500万美元的普通股，则将支付相当于5000万美元剩余部分2.5%的额外承诺费。额外承诺费可以现金、普通股或两者的组合支付。根据2022年购买协议，我们不能在没有登记额外股份的情况下出售更多股份。

在2022年8月17日至2022年12月31日期间，我们根据2022年购买协议发行了4,000,000股股票，净收益约为320万美元。自2023年1月1日至本10-K表格提交日期，我们并未根据2022年购买协议发行任何股份。

于2022年1月14日，吾等与Canaccel订立股权分销协议(“2022年1月分销协议”)，根据该协议，吾等可不时以“按市价”发行及出售普通股股份，总发行价最高可达5,000,000美元，视乎市场需求而定，而Canaccel则担任销售代理。在截至2022年12月31日的年度内，我们根据2022年1月的分销协议发行了6,902,279股股票，净收益约为480万美元。2022年1月的分销协议在所有可用登记股份全部使用后终止。

于2020年10月23日，吾等与Canaccel订立股权分销协议(“2020分销协议”)，根据该协议，吾等可不时以“按市价”发行及出售普通股股份，总发行价最高可达10,000,000美元，视乎市场需求而定，而Canaccel则担任销售代理。2021年期间，我们根据2020年分派协议发行了2,179,193股股票，净收益为630万美元。2020年的分销协议已经终止。

2020年9月30日，我们与林肯公园签订了2020年购买协议和注册权协议，根据协议，林肯公园承诺购买我们最多2500万美元的普通股。2021年期间，我们根据2020年购买协议发行了5,685,186股普通股，总收益为1,250万美元。于截至2022年12月31日止年度内，我们根据2020年购买协议发行5,665,000股普通股，所得款项净额约为700万美元。2020年的采购协议已经终止。

我们继续通过战略交易和其他融资选择寻求额外资本。如果没有额外的资本，目前的周转资金和赠款产生的现金将不能以目前的水平为研究和产品开发活动提供足够的资金。如果未来没有筹集到足够的资本，我们最终可能需要大幅减少或削减我们的研发和其他业务，这将对我们实现公司增长目标的能力产生负面影响。由于大流行、全球经济低迷或其他事件，市场可能会持续波动，这可能会导致我们的股价下跌。这反过来可能会对我们通过股权相关融资筹集资金的能力产生负面影响。

如果我们未来无法从外部来源筹集更多现金，或者如果我们无法及时或以商业合理的条件这样做，将对我们的运营产生实质性的不利影响。

2022年和2021年12月31日终了年度业务、投资和筹资活动提供的现金(用于)摘要如下(以千计)：

材料现金负债

2022年9月19日，我们签订了CPRIT合同，自2022年8月31日起生效，根据合同，我们将继续开发Re(186(E)用于治疗LM患者的obisbemeda，CPRIT根据不同的供资条件，为大约三分之二的开发成本提供匹配资金。CPRIT合同的有效期为三年，除非根据合同条款另有终止。如果CPRIT合同提前终止，CPRIT可能要求我们偿还已支付的CPRIT赠款收益的部分或全部(利息每年不超过5%)。

我们还有义务持续支付牛津定期贷款项下剩余的本金和利息，总额约为600万美元，直至2024年6月1日到期日(见所附财务报告附注5

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声明以了解更多信息)。此外，正如所附财务报表附注7中更详细地描述，我们有义务为我们的办公室和实验室空间支付运营租赁费用，并且我们可能需要根据我们的某些其他合同协议支付费用。

经营活动

截至2022年12月31日的一年中，用于经营活动的净现金为1300万美元，而2021年同期为1030万美元。总体而言，与2021年同期相比，在截至2022年12月31日的一年中，我们的运营现金使用量有所增加，这主要是由于我们的研发活动支出增加。

投资活动

截至2022年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额主要涉及用于购买固定资产和无形资产的50万美元的现金支付，以及用于正在进行的研究和开发的30万美元的现金支付。在截至2021年12月31日的年度内，用于投资活动的现金净额与购买10万美元的固定资产有关，但被出售财产和设备所得的10万美元所抵消。

2022年8月15日，我们宣布，我们的董事会已经批准了一项股票回购计划，根据该计划，我们被授权回购最多200万美元的已发行普通股。任何股份回购的时间和金额将根据我们对市场状况和其他因素的评估来确定。公开市场可能会在12个月内不时进行回购。我们没有义务收购任何股份，该计划可能会在任何时候中断或暂停。截至提交本10-K表格之日，我们尚未根据该股份回购计划回购其任何普通股。

融资活动

截至2022年12月31日的一年，融资活动提供的现金净额主要与普通股销售有关，即通过与林肯公园公司的购买协议和与Canaccel公司的经销协议减去发售成本后的1510万美元，被牛津定期贷款160万美元的本金偿还所抵消。

截至2021年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额主要与普通股销售有关，扣除2020年与林肯公园的购买协议和与Canaccel的分销协议的发售成本后的净额，以及行使认股权证的200万美元，被牛津定期贷款的本金偿还30万美元所抵消。

关键会计估计

按照美国公认的会计原则编制财务报表，要求我们做出影响资产、负债、收入和费用报告金额的估计和假设，并影响我们对或有资产和负债的确认和披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与我们的赠款和奖励的减值评估有关的估计和判断，无限期居住的无形资产，以及基于股份的补偿。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

奖助金及奖项

我们确定授予和奖励不在ASC主题606的范围内，与客户签订合同的收入 (“ASC 606”) 因为供资实体不符合ASC 606所定义的“客户”的定义，因为不存在商品或服务控制权的转移。对于每个授予或奖励，我们根据ASC主题808确定它是否具有协作，协作安排(“ASC 808”)。如果授予或奖励在ASC 808的范围内，我们承认在实现某些里程碑时的奖励为研究和开发费用的信用。对于ASC 808范围以外的授予和奖励，我们适用ASC 606或国际会计准则第20号，政府补助金的会计核算和政府援助的披露以此类推，当我们产生与根据合同规定我们有权获得的赠款有关的费用时，收入就被确认。

我们还考虑了ASC主题730中的指导，研究与开发(“ASC 730”)，这要求在授予或授予开始时评估该协议是否为负债. 如果无论相关研究和开发活动的结果如何，我们都有义务偿还收到的资金，那么我们就必须估计和确认这一负债。或者，如果我们不需要偿还资金，那么收到的付款在发生费用时被记录为收入或抵销费用。

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递延赠款或奖励负债是指截至资产负债表日尚未发生允许费用的已收或应收奖励资金。

商誉减值

我们在报告单位层面进行商誉减值分析。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们公司只有一个报告单位。我们通过对报告单位的公允价值进行定性评估以确定是否存在潜在减值，或将报告单位的估计公允价值与其账面价值进行比较来进行年度减值分析。如果进行了量化评估，则评估包括管理层根据内部未来预测和/或通过查看可比公司的市场价值使用市场方法对现金流预测的估计。我们的市值也被视为这一分析的一部分。

根据我们的会计政策，我们使用定性方法完成了截至2022年12月31日的年度商誉减值评估，并确定不存在减值。
 

基于股份的薪酬

与授予股票期权有关的补偿支出在授予日根据授予的估计公允价值计量，并在必要的服务期内按加速归属法确认。我们使用布莱克-斯科尔斯估值模型来确定每个股票期权在授予之日的估计公允价值，该模型使用了关于许多复杂和主观变量的假设。无风险利率以美国国债收益率为基础，期限与授予时生效的期权的预期期限一致。预期波动率是基于对我们普通股的历史波动性的分析。预期期限代表我们预期我们的股票期权未偿还的期间。预期期限假设是使用美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)员工会计公告110中规定的简化方法估计的，即期权授予日期和到期日之间的中间点。我们从未宣布或支付过普通股的股息，在可预见的未来也没有这样做的计划。这些假设的变化可能会导致我们确认的与股票期权相关的股票补偿费用的金额发生变化。

第7A项。定量和合格IVE关于市场风险的披露

不适用。

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项目8.财务状况TS和补充数据

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第一部分财务信息

项目1.融资ALI报表

《独立报》登特注册会计师事务所

股东和董事会

Plus Treateutics公司

德克萨斯州奥斯汀

对财务报表的几点看法

我们审计了Plus Treateutics，Inc.(“本公司”)截至2022年和2021年12月31日的资产负债表、截至该年度的相关经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司于2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至那时止年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

关键审计事项是指当期对财务报表进行审计而产生的、已传达或要求传达给审计委员会的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。我们确定不存在关键的审计事项。

/s/ BDO USA，LLP

自2016年以来，我们一直担任本公司的审计师。

德克萨斯州奥斯汀

2023年2月23日

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Plus Treateutics公司

B配额单

(以千为单位，股票和面值数据除外)

见这些财务报表附注

63

Plus Treateutics公司

OPE的声明配给和综合损失

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

见这些财务报表附注

64

Plus Treateutics公司

ST的声明OCKHOLDERS的股权

截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度

(单位：千，共享数据除外)