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美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
表格10-K | | | | | | | | |
| (标记一) | | |
☒ | | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2022 |
| 或 |
☐ | | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
的过渡期 至 |
佣金文件编号0-30739
Insmed Inc.按顺序排列
(注册人的确切姓名载于其章程) | | | | | | | | |
维吉尼亚 (述明或其他成立为法团的司法管辖权或 组织) | | 54-1972729 (税务局雇主身分证号码) |
| | |
美国骇维金属加工202/206 布里奇沃特, 新泽西08807 (主要执行办公室地址) | | (908) 977-9900 (登记人的电话号码，包括区号) |
根据该法第12(B)条登记的证券： | | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | 交易符号 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | INSM | 纳斯达克全球精选市场 |
根据该法第12(G)条登记的证券：无
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒不是☐
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒不是☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的申报公司或新兴成长型公司(见《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义)。大型加速文件服务器x加速文件管理器☐非加速文件服务器☐规模较小的报告公司☐新兴成长型公司☐
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐
用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒
注册人的非关联公司于2022年6月30日持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为 $2.3十亿美元(以注册人普通股当日在纳斯达克全球精选市场公布的收盘价计算)。在确定这一数字时，注册人仅为此目的假定其所有董事、高管、实益拥有注册人已发行普通股10%或以上的人以及注册人的某些其他股东可被视为关联公司。对于此目的或任何其他目的的附属公司地位，这一假设不应被视为确凿的结论。
2023年2月20日，有136,405,367股票在注册人的普通股中，面值为0.01美元，已发行。
____________________________________________________________________________
以引用方式并入的文件
注册人为其2023年年度股东大会提交的最终委托书的部分内容将不迟于提交给美国证券交易委员会2023年5月1日和将于2023年股东周年大会期间交付予股东的资料，以引用方式并入本年度报告的表格10-K的第III部分.
Insmed公司
索引
| | | | | | | | | | | |
| | | | 页 |
| 报告： | 表格10-K | |
有关前瞻性陈述的警示说明 | 4 |
第一部分 | | | 6 |
| | 第1项 | 生意场 | 6 |
| | 第1A项 | 风险因素 | 32 |
| | 项目1B | 未解决的员工意见 | 58 |
| | 第2项 | 特性 | 59 |
| | 第3项 | 法律程序 | 59 |
| | 项目4 | 煤矿安全信息披露 | 59 |
第II部 | | | 60 |
| | 第5项 | 注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券 | 60 |
| | 项目6 | [已保留] | 62 |
| | 第7项 | 管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析 | 63 |
| | 第7A项 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 72 |
| | 项目8 | 财务报表和补充数据 | 72 |
| | 项目9 | 会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧 | 72 |
| | 第9A项 | 控制和程序 | 72 |
| | 项目9B | 其他信息 | 73 |
| 项目9C | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 73 |
第三部分 | | | 74 |
| | 第10项 | 董事、行政人员和公司治理 | 74 |
| | 项目11 | 高管薪酬 | 74 |
| | 项目12 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和有关股东的事项 | 74 |
| | 第13项 | 某些关系和关联交易与董事的独立性 | 74 |
| | 项目14 | 首席会计师费用及服务 | 74 |
第四部分 | | | 75 |
| | 项目15 | 展品和财务报表附表 | 75 |
| 项目16 | 表格10-K摘要 | 79 |
独立注册会计师事务所的报告 | 81 |
合并财务报表 | 84 |
除非上下文另有说明，否则本年度报告中提及的“Insmed InCorporation”指的是位于弗吉尼亚州的Insmed InCorporation，而“Company”、“Insmed”、“We”、“Us”和“Our”指的是Insmed InCorporation及其合并子公司。Insmed、PULMOVANCE、ARIKARES和Arikayce是Insmed Inc.的商标。这份Form 10-K年度报告还包含第三方的商标。本年度报告中以Form 10-K形式出现的其他公司的每个商标都是其所有者的财产。
有关前瞻性陈述的警示说明
这份Form 10-K年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。《1995年私人证券诉讼改革法》、《1933年证券法》第27A条和《1934年证券交易法》(《证券交易法》)第21E条中定义的“前瞻性陈述”。, 这些陈述不是历史事实，涉及许多风险和不确定性。本文中的“可能”、“将”、“应该”、“可能”、“将”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“项目”、“预测”、“打算”、“潜在”、“继续”以及类似的表述(以及涉及未来事件、条件或情况的其他词语或表述)均为前瞻性表述。
前瞻性表述基于我们目前的预期和信念，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，这些因素可能会导致我们的实际结果、业绩和成就以及某些事件的时间与任何前瞻性表述中讨论、预测、预期或表明的结果、业绩、成就或时机大不相同。这些风险、不确定因素和其他因素除其他外包括：
•未能成功地将我们唯一批准的产品Arikayce在美国(美国)、欧洲或日本(分别为阿米卡星脂质体吸入混悬剂、脂质体590 mg雾化器分散剂和阿米卡星吸入药物产品)商业化，或未能保持对Arikayce的美国、欧洲或日本批准；
•医生、患者、第三方付款人和医疗保健社区中的其他人对Arikayce的市场接受程度存在不确定性；
•我们无法获得美国食品和药物管理局(FDA)对Arikayce的完全批准，包括我们无法成功或及时完成验证患者报告结果(PRO)工具的研究以及完全批准Arikayce所需的验证性上市后临床试验；
•我们、Pari Pharma GmbH(Pari)或我们的其他第三方制造商无法遵守与Arikayce或Lamira相关的法规要求®雾化系统(Lamira)；
•我们无法从政府或第三方付款人那里获得Arikayce的足够补偿或Arikayce的可接受价格；
•开发与Arikayce、Brensocatib、Treprostinil Palmitil吸入粉(TPIP)或我们的其他候选产品相关的意外安全或疗效问题；
•我们对Arikayce、Brensocatib、TPIP或我们其他候选产品的潜在市场规模的估计不准确，或我们用来确定医生、患者吸收预期比率、预期治疗持续时间或预期患者依从率或停用率的数据不准确；
•与我们用Pharmakon Advisors，LP管理的某些资金担保的优先贷款以及我们与OrbiMed Royalty&Credit Opportunities IV，LP的特许权使用费融资相关的风险和不确定性，以及我们与OrbiMed Royalty&Credit Opportunities IV，LP的特许权使用费融资相关的风险和不确定性，包括我们保持遵守优先担保贷款和特许权使用费融资协议中的契约的能力，以及根据这些协议对我们业务的限制的影响；
•我们无法创建有效的直销和营销基础设施，也无法与第三方合作，这些第三方为Arikayce或我们未来批准的任何候选产品的分销提供了这样的基础设施；
•未能获得监管部门的批准，将Arikayce的适应症扩大到更广泛的患者群体；
•Brensocatib或TPIP在正在进行的和未来的临床研究中被证明对患者无效或安全的风险，包括Brensocatib的Aspen研究；
•我们的竞争对手可能获得与我们为特定适应症开发的产品本质上相同的孤立药物独家经营权的风险；
•未能成功预测新基因治疗产品的开发、监管批准和商业化的时间和成本；
•未能成功地为Arikayce、Brensocatib、TPIP和我们的其他候选产品进行未来的临床试验，原因是我们在进行监管批准所需的临床前开发活动和临床试验方面的经验有限，以及我们可能无法招募或留住足够的患者来进行和完成试验或生成监管批准所需的数据等；
•我们的临床研究将被推迟或在药物开发过程中发现严重副作用的风险；
•未能获得或延迟获得美国、欧洲或日本以外的Arikayce或我们在美国、欧洲、日本或其他市场的候选产品的监管批准，包括每个市场和每种用途对Lamira的单独监管批准；
•我们所依赖的第三方未能生产足够数量的Arikayce或我们的候选产品以满足商业或临床需求，未能进行我们的临床试验，或未能遵守影响我们的业务或与我们的协议的协议或法律法规；
•我们无法吸引和留住关键人员或有效管理我们的增长；
•我们无法成功地整合我们最近的收购，并适当管理管理层投入整合活动的时间和注意力的数量；
•我们获得的技术、产品和候选产品在商业上不成功的风险；
•我们无法适应我们竞争激烈和不断变化的环境；
•我们无法维持重要客户的风险；
•政府医疗改革实质性增加我们的成本并损害我们的财务状况的风险；
•因自然灾害或公共卫生危机等灾难或其他事件造成的商业或经济中断；
•新冠肺炎疫情的影响和减少其传播对我们的业务、员工(包括关键人员、患者、合作伙伴和供应商)的影响；
•美国、欧洲、日本和全球总体经济状况恶化，包括长期通胀的影响，影响到我们、我们的供应商、第三方服务提供商和潜在的合作伙伴；
•我们无法充分保护我们的知识产权或阻止披露我们的商业秘密和其他专有信息，以及与此类事项相关的诉讼或其他诉讼程序的相关费用；
•与Arikayce或我们的候选产品相关的协议对我们施加的限制或其他义务，包括我们与Pari和阿斯利康AB(阿斯利康)的许可协议，以及未能履行我们在此类协议下的义务；
•我们作为或可能参与的诉讼所造成的成本和潜在的声誉损害，包括产品责任索赔；
•如果发生网络安全攻击或问题，我们的运营可能会受到实质性中断；
•我们有限的国际化经营经验；
•适用于我们业务的法律法规的变化，包括任何价格改革，以及未能遵守此类法律法规；
•我们经营亏损的历史，以及我们永远不会实现或保持盈利的可能性；
•商誉减值费用影响我们的经营业绩和财务状况；
•无力偿还我们现有的债务，以及我们获得未来资本的能力存在不确定性；以及
•延迟执行经有关监管当局批准的额外第三方制造设施的计划，以及与这些计划相关的意外费用。
我们告诫读者不要过度依赖任何此类前瞻性陈述，这些陈述仅说明发表日期的情况。任何前瞻性陈述均以截至本年度报告10-K表格的最新信息为基础，且仅在该陈述发表之日发表。由于各种因素，实际事件或结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果、计划、意图或预期大不相同，其中许多因素是我们无法控制的。有关可能导致实际结果与预期结果大不相同的因素的更多信息，请参阅我们不时提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的报告，包括但不限于本年度报告中题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分所描述的那些信息。除非法律和美国证券交易委员会规则特别要求，否则我们不承担任何义务，公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或此类声明所基于的事件、条件或情况的任何变化，或可能影响实际结果与前瞻性声明中所阐述的内容有所不同的可能性。
第一部分
项目1.业务
业务概述
我们是一家全球生物制药公司，使命是改变严重和罕见疾病患者的生活。我们的第一个商业产品Arikayce在美国被批准为Arikayce®阿米卡星脂质体吸入混悬剂)，在欧洲为Arikayce脂质体590 mg雾化分散剂，在日本为Arikayce吸入剂590 mg(硫酸阿米卡星吸入剂产品)。Arikayce于2018年9月在美国获得加速批准，用于治疗禽类分枝杆菌复杂(MAC)肺部疾病作为联合抗菌药物方案的一部分，用于在难治性环境中有有限或没有替代治疗选择的成年患者。2020年10月，欧洲委员会(EC)批准Arikayce治疗非结核分枝杆菌(NTM)由MAC引起的肺部感染，治疗选择有限，没有囊性纤维化(CF)的成年人。2021年3月，日本的厚生劳动省(MHLW)批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部疾病，这些患者对先前使用多种药物方案的治疗没有足够的反应。由MAC引起的NTM肺病(我们称为MAC肺病)是一种罕见的慢性感染，可导致不可逆转的肺损伤，并可致命。
我们的临床阶段流水线包括Brensocatib、TPIP和早期研究计划。Brensocatib是一种小分子、口服、可逆的二肽基肽酶1(Dpp1)抑制剂，我们正在开发用于治疗支气管扩张的患者。、cf和o其他由中性粒细胞介导的疾病，包括不伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎。TPIP是曲普替尼前体药物曲普替尼棕榈醇的吸入制剂，它可能为间质性肺疾病(PH-ILD)和肺动脉高压(PAH)相关的肺动脉高压提供一种不同的产品类型。我们的早期研究项目涵盖了广泛的技术和模式，包括基因治疗、人工智能驱动的蛋白质工程和蛋白质制造。我们的商用和流水线产品摘要如下：
下面的信息总结了Arikayce和我们的候选产品的预期近期里程碑。
阿里凯斯
•我们将继续推进Rise和Enore试验，这是我们针对Arikayce的上市后确认性、一线临床试验计划。
•我们预计将在2023年第三季度分享ROSE的TOPLINE疗效和安全性数据。
•我们预计在2023年底之前完成安可的注册工作。
Brensocatib
•2023年2月，我们完成了Aspen第三阶段试验中成年患者的筛查，并预计在2023年第一季度完成登记。我们预计在2024年第二季度共享背线数据。
•我们计划探索Brensocatib在其他中性粒细胞介导的疾病中的潜力，包括在2023年年中将CRSsNP推进到第二阶段开发。
•我们正在推进2023年的商业准备活动，为推出Brensocatib用于支扩患者的准备工作做准备，如果获得批准。
TPIP
•我们将继续推进我们在PH-ILD和PAH方面的第二阶段研究。
•我们预计将在2023年下半年分享来自PH-ILD研究的临时、盲法剂量滴定以及安全性和耐受性数据。
•我们预计将在2024年上半年分享PH-ILD研究的背线结果。
早期研究
•我们预计在2023年上半年提交我们的第一个研究新药(IND)申请。
•我们预计在2023年上半年共享肌肉骨骼和中枢神经系统适应症的临床前数据。
•我们预计将在2024年上半年分享肌肉骨骼疾病首次试验的临床数据。
为了补充我们的内部研发，我们还积极评估各种罕见疾病的许可内和收购机会。
我们的战略
我们的战略侧重于罕见疾病患者的需求。我们在美国获得了Arikayce作为Arikayce的批准®阿米卡星脂质体吸入混悬剂)，在欧洲为Arikayce脂质体590 mg雾化分散剂，在日本为Arikayce吸入剂590 mg(硫酸阿米卡星吸入剂产品)。我们不知道有任何其他已批准的吸入疗法专门用于治疗NOR患者的MAC肺病。美国、欧洲或日本。我们相信Arikayce有可能在其他MAC患者中证明是有益的。我们的候选产品是Brensocatib，这是我们正在为支气管扩张、CF和其他中性粒细胞介导的疾病患者开发的第三阶段候选产品，以及TPIP，我们的候选产品可能会为PH-ILD和PAH患者提供差异化的产品配置文件。我们还在推进我们的早期研究计划，包括广泛的技术和模式，包括基因治疗、人工智能驱动的蛋白质工程和蛋白质制造。
我们的主要优先事项如下：
•通过利用和扩大我们可靠的收入来源，继续为合适的患者提供Arikayce；
•制作近期和长期的临床数据读数；
•推进商业准备活动，为更多患有严重和罕见疾病的患者提供服务；以及
•控制支出，谨慎地部署资本，以支持产生最佳回报的机会。
Arikayce治疗慢性阻塞性肺疾病
Arikayce是我们第一个获得批准的产品。Arikayce于2018年9月在美国获得加速批准，用于治疗难治性MAC肺病，作为成人患者联合抗菌药物方案的一部分，这些患者的替代治疗选择有限或没有替代选择。2020年10月，Arikayce在欧洲获得批准，用于治疗由MAC引起的NTM肺部感染，治疗选择有限，没有CF的成年人。2021年3月，Arikayce在日本获得批准，用于治疗由MAC引起的NTM肺部疾病，这些患者对先前的多药方案治疗没有足够的反应。Mac肺病是一种罕见的慢性感染，可导致不可逆转的肺损伤，并可致命。注射用阿米卡星溶液是一种公认的药物，对多种NTM具有活性；然而，由于需要静脉给药以及对听力、平衡和肾功能的毒性，其使用受到限制。与静脉给药的阿米卡星溶液不同，我们的专利Pulmovance™技术使用电荷中性脂质体将阿米卡星直接输送到肺部，在肺部，脂质体阿米卡星被MAC感染所在的肺巨噬细胞摄取。这项技术还延长了阿米卡星在肺部的释放，同时最大限度地减少了全身暴露，从而提供了减少全身毒性的可能性。Arikayce通过使用我们的Pulmovance技术将高水平的阿米卡星直接输送到肺部和MAC感染部位的能力使其有别于静脉注射阿米卡星。Arikayce使用由Pari开发和制造的吸入器Lamira每天给药一次。Lamira是一种便携式雾化器，可以通过振动穿孔膜实现液体药物的雾化，并专门为Arikayce递送而设计。
FDA已将Arikayce指定为治疗NTM肺部疾病的孤儿药物和合格的传染病产品(QIDP)。孤儿指定药物有资格获得七年的孤儿适应症排他性。QIDP指定为指定的适应症提供了额外的五年排他性。FDA批准Arikayce的适应症总共有12年的排他性。
Arikayce也被包括在NTM肺部疾病的国际治疗指南中。这份循证指南由美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS)、欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)和美国传染病学会(IDSA)发布，强烈建议将Arikayce用于治疗MAC肺部疾病，作为联合抗菌药物方案的一部分，用于治疗有限或没有替代治疗选择的成年患者，这些患者在至少六个月的治疗后仍未转为阴性痰培养。
2020年10月，FDA批准了Arikayce的补充新药申请，在Arikayce标签上增加了关于培养转化的持久性和可持续性的重要疗效数据。来自Arikayce的第三阶段转换研究的数据表明，与单独使用GBT相比，在基于指南的治疗(GBT)中加入Arikayce与治疗结束后持续的文化转换以及治疗后三个月的持久文化转换有关.
加速审批
2018年3月，我们向FDA提交了Arikayce的新药申请(NDA)，要求加速批准。加速审批允许以下药物获得批准：(I)正在开发用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，以及(Ii)提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处的药物，基本上是基于合理地可能预测临床益处的中间终点或替代终点，而不是临床终点，如存活率或不可逆转的发病率。2018年9月，FDA在抗菌和抗真菌药物有限人群路径(LPAD)下加速批准Arikayce用于治疗难治性MAC肺部疾病，作为通过加速批准路径具有有限或没有替代治疗选择的成人患者联合抗菌药物方案的一部分。LPAD是作为21世纪治疗法案的一部分颁布的，旨在推动新抗菌药物的开发，以治疗有限人群中未得到满足需求的严重或危及生命的感染。根据LPAD途径批准的药物的要求，Arikayce的标签包括某些声明，以传达该药物已被证明仅在有限人群中使用是安全和有效的。
作为加速批准的条件，我们必须进行上市后的验证性临床试验。2020年12月，我们启动了Arikayce在MAC肺部疾病患者中的上市后验证性一线临床试验计划。一线临床试验计划包括ARISE试验，这是一项旨在验证PRO工具在MAC肺部疾病中的横断面和纵向特征的干预性研究，以及Encore试验，旨在确定Arikayce在新诊断的MAC肺部疾病患者中使用ARISE试验中验证的PRO工具的临床益处和安全性。我们正在并行进行这些全球研究，预计将启动大约200个地点进行这些临床试验。我们已经完成了Rise试验的注册，并预计在2023年底之前完成Enore的注册。前线临床计划旨在满足FDA的上市后要求，允许FDA完全批准Arikayce，而完全批准Arikayce将需要在Enore试验中对临床益处进行验证和描述。
美国以外的监管途径
2020年10月，欧盟委员会批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部感染，用于治疗没有CF的成年人，治疗选择有限。Arikayce现在可以在几个主要的欧洲联盟(EU)国家的患者中商业使用。2022年10月，我们在英国获得了Arikayce的报销批准，至此Arikayce在英国所有国家都得到了报销。2022年9月，德国通过从其他欧盟国家进口Arikayce实现了患者供应。我们与德国全国法定健康保险基金协会(GKV-SV)就Arikayce的价格达成了一项协议，这将使我们能够更好地满足德国患者的需求；然而，到目前为止，我们一直无法达成协议。我们正在努力确保德国患者不间断地供应Arikayce，并为医生和药剂师提供通过进口途径为他们的患者获得Arikayce所需的信息。与GKV-SV的讨论仍在继续，目标是达成一项协议并重新开始直接进入Arikayce。2023年1月，我们与法国当局就偿还条款达成一致。到目前为止，我们一直无法与意大利药品管理局(AIFA)达成可接受的国家报销价格协议。Arikayce仍然是商业上的，医生可以在意大利以C类的形式开出处方，在那里我们设定价格，资金在当地达成协议。我们预计将在2023年与新成立的AIFA就国家偿还问题重新展开谈判。
2021年3月，日本厚生劳动省批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部疾病，这些患者对先前使用多药方案治疗没有足够的反应。2021年7月，我们在日本推出了Arikayce。
转换研究和312研究
Arikayce的加速批准得到了CONVERT研究的初步数据的支持，CONVERT研究是一项评估Arikayce在成人难治性MAC肺部疾病患者中的安全性和有效性的全球第三阶段研究，使用ACENTIFY
以6个月为主要终点的痰培养转换率(定义为连续三个月痰培养阴性)。在6个月前实现痰培养转换的患者在第一次每月痰培养阴性后继续进行12个月的转换研究，以评估培养转换的持久性，这是根据已完成治疗并在所有治疗结束后继续进行转换研究3个月的患者所定义的。2019年5月，我们在美国胸科学会会议上公布，服用Arikayce plus GBT的患者中，41/65(63.1%)的患者在6个月前实现了培养转换，与仅使用GBT的0/10(0%)相比，在所有治疗后，41/65(63.1%)的患者在三个月内保持了持久的培养转换。
在6个月前没有培养转换的患者可能有资格参加312研究，这是一项开放标签扩展研究，针对这些在转换研究中完成6个月治疗的未转换的患者。312研究的主要目标是评估Arikayce与标准多药疗法相结合的长期安全性和耐受性。312研究的次要目标包括评估在第6个月前实现文化转换的受试者的比例(定义与转换研究相同)，以及在第12个月(即治疗结束)之前实现文化转换的受试者的比例。我们之前报告了312研究中患者截至2017年12月的中期数据，其中28.4%的患者在转换研究中只接受了GBT(19/67)，12.3%的患者在转换研究中接受了Arikayce加GBT(7/57)，在312研究的第6个月实现了文化转换。312研究已经得出结论，关于文化转化的最终疗效数据与这些临时数据一致。我们已经分析了312研究的安全性和有效性数据，我们没有观察到任何新的安全信号。
进一步研究和生命周期管理
我们目前正在探索和支持Arikayce Beyond治疗难治性MAC肺病的研究和生命周期管理计划，作为成人患者有限或没有治疗选择的联合抗菌方案的一部分。如上所述，我们将继续推进Arikayce的上市后验证性一线临床试验计划，通过Rise和Enore试验，旨在满足FDA的上市后要求，允许Arikayce在美国获得完全批准，并支持将Arikayce用作MAC肺部疾病患者的一线治疗。
ARISE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的3b期试验，针对新诊断的MAC肺部疾病的成年患者，旨在产生证据，证明PRO评分的领域规范、可靠性、有效性和响应性，包括呼吸症状评分。患者将被随机1：1接受Arikayce加背景疗法或安慰剂加背景疗法，为期6个月，每天一次。然后，患者将停止所有研究治疗，并在试验中停留一个月，以继续评估PRO终点。2022年第四季度，我们完成了RISE试验的登记工作。2023年1月，我们报告了15%的盲法治疗中止率。我们预计将在2023年第三季度分享ROSE的TOPLINE疗效和安全性数据。
Encore试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的3b期试验，旨在评估基于Arikayce的方案在新诊断的MAC肺部疾病患者中的有效性和安全性。患者将被随机1：1接受Arikayce加背景疗法或安慰剂加背景疗法，为期12个月，每天一次。然后，患者将停止所有研究治疗，并在试验中停留三个月，以评估培养转换的持久性。主要终点是呼吸道症状评分从基线到第13个月的变化。关键的次要终点是在第15个月实现持久文化转换的受试者的比例。这项研究目前正在招募患者，预计将招募大约250名患者。我们预计在2023年底之前完成安可的注册工作。
后续的生命周期管理研究也可能使我们能够接触到更多的患者。这些倡议包括研究人员发起的研究，这是由医生或研究机构在我们的资助下发起和赞助的临床研究，也可能包括由我们赞助的新的临床研究。
Arikayce在Mac肺部疾病中的市场机会
NTM肺部疾病与发病率和死亡率的增加有关，在美国、欧洲和日本，MAC是NTM肺部疾病的主要致病物种。在过去的二十年里，非传染性支气管炎肺部疾病的患病率有所增加，我们认为这是一个新出现的全球公共卫生问题。基于2017年进行的分析，使用来自外部来源的信息，包括由我们和第三方资助的市场研究和内部分析
经过计算，我们估计了潜在的患者人数这是我的2019年美国、欧洲五国(包括法国、德国、意大利、西班牙和英国)和日本的情况如下：
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| 潜在市场 | | 被诊断为非传染性支气管炎肺部疾病的患者估计数 | 估计接受MAC肺病治疗的患者数量 | 难治性肺病患者的估计数量 |
| 美国 | | 95,000-115,000 | 48,000-55,000 | 12,000-17,000 |
| 欧洲区5 | | 14,000 | 4,400 | 1,400 |
| 日本 | | 125,000-145,000 | 60,000-70,000 | 15,000-18,000 |
我们不知道北美、欧洲或日本是否有任何其他已批准的吸入性疗法专门用于治疗NTM肺部疾病。基于我们在美国与一家主要医疗福利提供商进行的疾病负担研究，我们之前得出的结论是，NTM肺部疾病患者的医疗保健计划成本高昂，而美国的一项基于索赔的研究表明，NTM肺部疾病患者的资源利用率和成本高于他们的年龄和性别匹配的对照组。因此，我们认为Arikayce在美国和国际上存在着治疗NTM肺部疾病的重要市场机会。
2020年10月，欧共体批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部感染，这些成年人的治疗选择有限，没有CF。CONVERT研究包括一项在日本受试者中进行的综合性药代动力学子研究，而不是与药品和医疗器械署(PMDA)达成一致的在日本进行的单独的本地药代动力学研究。2021年3月，日本厚生劳动省批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部疾病，这些患者对先前使用多药方案治疗没有足够的反应。
产品线
Brensocatib
Brensocatib是一种小分子、口服、可逆的DPP1抑制剂，我们于2016年10月从阿斯利康获得许可。DPP1是一种酶，当中性粒细胞在骨髓中形成时，它负责激活中性粒细胞中的丝氨酸蛋白酶(NSPs)。中性粒细胞是最常见的白细胞类型，在病原体破坏和炎症调节中发挥着重要作用。中性粒细胞含有与多种炎症性疾病有关的NSP(包括中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白酶3和组织蛋白酶G)。在慢性炎症性肺部疾病中，中性粒细胞在呼吸道中积聚，导致过度活跃的NSP，从而导致肺破坏和炎症。Brensocatib可能通过抑制DPP1及其对NSP的激活而减轻诸如支气管扩张等炎症性疾病的损害作用。
基于下面讨论的Willow研究的积极结果，我们于2020年12月开始了我们的第三阶段试验，Aspen，该试验将研究brensocatib在支气管扩张中的作用。ASPEN是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在评估布伦西布治疗成人支气管扩张患者的有效性、安全性和耐受性。慢性支气管炎所致的支气管扩张的患者可能不在研究范围之内。患者将随机接受Brensocatib 10 mg、Brensocatib 25 mg或安慰剂每日一次治疗，为期52周。主要终点是52周治疗期内肺部恶化的比率。次要终点包括首次肺部恶化的时间、保持无肺部恶化的受试者的百分比、使用支气管扩张剂后FEV1较基线的变化、严重肺部恶化的比率、较基线的支气管扩张(QOL-B)呼吸症状领域评分的变化以及治疗紧急不良事件(AEs)的发生率和严重性。这项研究目前正在招募患者，预计将在40个国家和地区的大约480个地点招募大约1620名患者(每支手臂540名)。2023年1月，我们报告说，Aspen试验中的混合盲目率符合预期，在研究的最近三个月中，每个患者每年发生1.12到1.15次事件。2023年2月，我们完成了Aspen第三阶段试验中成年患者的筛查，并预计在2023年第一季度完成登记。我们预计在2024年第二季度共享背线数据。
2020年3月，阿斯利康根据我们2016年10月的许可协议行使了第一个选择权，根据该协议，阿斯利康可以在慢性阻塞性肺疾病(COPD)或哮喘的适应症上推进brensocatib的临床开发。根据协议条款，一旦行使这一选择权，阿斯利康将独自负责开发brensocatib的所有方面，直至并包括治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘的2b期临床试验。该协议还包括第二个也是最后一个选项，如果行使该选项，将允许阿斯利康在2b期临床试验之后进一步开发Brensocatib，一旦就双方满意的商业条款达成协议，进一步开发Brensocatib治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘并将其商业化。我们保留Brensocatib在所有其他适应症和地理位置的完全开发权和商业化权利。
2020年6月，FDA批准Brensocatib用于治疗成年非囊性纤维性支气管扩张(NCFBE)患者的突破性治疗指定，以减少病情恶化。FDA的突破性疗法指定旨在加快开发和审查旨在治疗严重或危及生命的疾病和
对于这一点，初步的临床证据表明，该药物可能比现有的治疗方法有实质性的改善。突破性治疗指定的好处包括与FDA更频繁的沟通和会议，符合滚动和优先审查的资格，对有效药物开发计划的密集指导，以及FDA涉及高级管理人员的组织承诺。2020年11月，Brensocatib获得了欧洲药品管理局(EMA)为NCFBE患者提供的Prime计划的使用权。
2021年10月，EMA的儿科委员会批准了治疗NCFBE患者的Brensocatib儿科研究计划。随后，Aspen试验现在将包括40名年龄在12岁至17岁之间的青少年患者，这将满足儿科研究要求，以支持美国、欧洲和日本这一患者群体的营销应用。
柳树书房
Willow试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、多国家的2期试验，目的是评估每天服用一次的Brensocatib在NCFBE患者中的有效性、安全性和耐受性以及药代动力学。Willow研究在116个地点进行，招募了256名被诊断为NCFBE的成年患者，他们在筛查前12个月内至少有两次肺部恶化的记录。患者以1：1：1的比例随机接受10毫克或25毫克的布伦索替布或匹配的安慰剂。与安慰剂组相比，主要疗效终点是在24周的治疗期间内布伦索替丁组首次肺部恶化的时间。
柳树药效数据
我们在2020年2月公布了Willow研究的背线数据，并在2020年6月公布了Willow研究的完整数据。2020年9月，Willow研究的最终结果在线发表在《新英格兰医学杂志》上。数据表明，与安慰剂相比，Willow研究中10毫克和25毫克剂量组的布伦索替布在24周的治疗期间达到了首次肺部恶化的主要终点(分别为p=0.027，p=0.044)。在试验期间的任何时候，服用10毫克组与安慰剂相比，病情恶化的风险降低了42%(HR0.58，p=0.029)，服用25毫克组与服用安慰剂相比，恶化风险降低了38%(HR0.62，p=0.046)。此外，与安慰剂相比，使用Brensocatib 10 mg的治疗显著降低了肺部恶化的发生率，这是一个关键的次要终点。具体地说，与安慰剂相比，接受Brensocatib治疗的患者的10毫克组减少了36%(p=0.041)，25 mg组减少了25%(p=0.167)。从基线到治疗期末，与安慰剂相比，痰中活性去甲肾上腺素浓度的变化也具有统计学意义(10毫克时p=0.034，25毫克时p=0.021)。
柳树安全性和耐受性数据
在这项研究中，Brensocatib总体耐受性良好。安慰剂组、布伦西布组和布伦西布组的不良反应发生率分别为10.6%、7.4%和6.7%。在接受Brensocatib治疗的患者中，最常见的不良反应是咳嗽、头痛、痰增多、呼吸困难、乏力和上呼吸道感染。分别接受安慰剂、布伦沙替布10 mg和布伦西替布25 mg治疗的患者的不良事件发生率如下：皮肤事件(包括角化过度)的发生率分别为11.8%、14.8%和23.6%；牙齿事件的发生率为3.5%、16.0%和10.1%；被认为是特殊兴趣不良事件的感染率为17.6%、13.6%和16.9%。
进一步的研究和开发
2019年8月，我们收到FDA的通知，我们获得了180万美元的开发拨款，用于在PRO工具上执行特定工作。这笔赠款资金用于开发一种新的PRO工具，用于临床试验，以测量患有和不患有NTM肺部感染的NCFBE患者的症状。
2023年1月，我们报告了Brensocatib在CF患者中的第二阶段、多剂量、药代动力学/药效学研究的TOPLINE数据。这项第二阶段的研究既包括服用CFTR调节剂药物的患者，也包括没有服用CFTR调节剂药物的患者。研究持续了大约一个月，给CF患者服用安慰剂、10毫克、25毫克和40毫克的布伦沙坦。在本研究中，在接受所有剂量的Brensocatib治疗的患者中，观察到明显的剂量依赖和暴露依赖的对血NSP的抑制，这与Brensocatib的作用机制一致。安全性和耐受性与在第二阶段Willow研究中观察到的一致，没有显著的药物相关发现。我们的结论是，在该患者群体中不需要额外的队列来评估65毫克的布伦索替布剂量。我们相信，除了Willow和Aspen研究的临床工作外，我们还可以利用这项第二阶段研究的数据，帮助了解Brensocatib对CF患者的安全性和有效性。
我们还计划探索Brensocatib在其他中性粒细胞介导的疾病中的潜力，包括CRSsNP。CRSsNP目前还没有得到批准的治疗方法，许多患者对皮质类固醇或鼻内窥镜手术没有反应。我们预计在2023年年中将brensocatib进入CRSsNP的第二阶段开发。
Brensocatib治疗支气管扩张症的市场机会
支气管扩张症是一种严重的慢性肺部疾病，由于感染、炎症和肺组织损伤的循环，支气管会永久扩张。这种情况的特点是频繁的肺部恶化，需要抗生素治疗和/或住院。症状包括慢性咳嗽、痰多、呼吸急促和反复呼吸道感染，这可能会恶化潜在的情况。根据外部来源的信息，包括由我们和第三方资助的市场研究，以及内部分析和计算，我们估计在美国、欧洲5国和日本推出的潜在市场如下(大致)：
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| 潜在市场 | | 被诊断为NCFBE的估计患者数量 |
| 美国 | | 450,000 |
| 欧洲区5 | | 400,000 |
| 日本 | | 150,000 |
今天，在美国、欧洲或日本还没有批准的治疗方法来治疗支气管扩张患者。
曲普替尼棕榈醇吸入粉
TPIP是一种研究用吸入型曲普替尼前体药物，有可能解决目前现有前列腺素治疗的某些局限性。我们认为，TPIP延长了疗效持续时间，并可能随着时间的推移为患者提供更一致的肺动脉压降低。目前的吸入性前列腺素治疗必须剂量每天四到九次。减少剂量频率有可能减轻患者负担，提高依从性。此外，我们认为，TPIP可能与较少的副作用有关，包括咳嗽、头痛、咽喉刺激、恶心、潮红和头晕的严重程度和/或频率，这些副作用与使用当前吸入前列腺素治疗时的高初始药物水平和局部上呼吸道暴露有关。我们认为，TPIP可能为PH-ILD和PAH提供不同的产品概况。
2021年2月，我们宣布了在健康志愿者中进行的TPIP第一阶段研究的TOPLINE结果。这项首次人类单次递增剂量和多次递增剂量研究的目的是评估TPIP的药代动力学和耐受性。研究数据显示，TPIP的耐受性通常很好，其药代动力学特征支持每天一次给药的持续发展。研究中所有队列中最常见的不良反应是咳嗽、头晕、头痛和恶心。大多数不良反应严重程度较轻，性质与其他吸入性前列腺素治疗典型的不良反应一致。中度不良反应较少，无重度或重度不良反应。在多剂量组中，采用向上滴定方法的受试者报告的不良反应比从第一次开始每天一次加112.5微克的小组要少。
总体药代动力学结果表明，曲普替尼的暴露(AUC和Cmax)与剂量成正比，受试者之间存在低到中等的变异性。在所有剂量的24小时和两个最高剂量的48小时采样期内，都在血浆中检测到曲普替尼。与目前可用的吸入曲普替尼治疗相比，TPIP显示出显著更低的Cmax和更长的半衰期。这项研究的数据在2021年8月欧洲心脏病学会大会的口头会议上公布。
我们正在通过两项正在进行的第二阶段研究来推进TPIP的开发。第一项研究旨在使用每日一次的向上滴定给药方案，评估16周的PH-ILD患者应用TPIP的安全性和耐受性。第二项研究旨在研究在为期16周的治疗期间，在PAH患者中使用TPIP对PVR和6分钟步行距离的变化的影响，并将采用每日一次的向上滴定给药计划。第三项研究是2a期研究，旨在研究单剂TPIP在24小时内对PAH患者的直接影响，但由于进行这项研究所必需的新冠肺炎大流行期间医院和重症监护病房的限制，该研究被中止。在这项研究中，一名患者的剂量为112.5微克。这名患者继续完成了16周的延长期研究，并被滴定到每天一次320微克的剂量，被发现是安全和可耐受的。我们没有观察到TPIP的任何安全问题，数据表明在研究期间各种心脏指标有改善的趋势。
我们将继续推进PHILD和PAH的第二阶段开发工作。我们预计将在2023年下半年分享来自PH-ILD研究的临时、盲法剂量滴定以及安全性和耐受性数据。我们预计PH-ILD研究的TOPLINE结果将在2024年上半年分享。
早期研究
我们的早期研究工作由我们的临床前计划组成，通过内部研究和开发推进，并通过业务发展活动得到加强。2021年3月，我们收购了一个专有的蛋白质去免疫平台，名为De免疫化by Design，专注于治疗性蛋白质的重组，以逃避免疫识别和反应。2021年8月，我们收购了Motus Biosciences，Inc.(Motus)和AlgaeneX，Inc.(AlgaeneX)，这两家临床前公司从事罕见遗传疾病的基因疗法的研究、开发和制造。2023年1月，我们收购了Vertuis Bio，Inc.(Vertuis)，这是一家私人持股的临床前公司
在罕见遗传性疾病的基因疗法的研究和开发中。我们认为，动物研究可能证明这些潜在药物的可行性，以解决各个治疗领域严重未得到满足的医疗需求。
我们最初的治疗领域包括肌肉骨骼、中枢神经系统、眼科和风湿病。我们预计在2023年上半年提交我们的第一份IND申请。肌肉骨骼和中枢神经系统适应症的临床前数据预计也将在2023年上半年公布，肌肉骨骼疾病首次试验的临床数据预计将在2024年上半年公布。
企业发展
我们计划继续开发、收购、授权或共同推广其他产品、候选产品和技术，包括那些解决目前有重大未满足需求的严重和罕见疾病的产品、候选产品和技术。我们广泛关注严重和罕见疾病的治疗，并优先考虑那些最符合我们核心能力的领域。
制造业
除了小规模的临床前开发项目外，我们没有任何内部制造能力，完全依赖于少数第三方制造商和供应商来生产我们用于临床试验的候选产品。我们计划主要依靠第三方制造商和供应商进行商业化生产和供应我们商业化的大多数候选产品。Arikayce目前由Resilience BioTechnologies Inc.(Resilience)(前身为Treature Biophma Inc.)制造。在加拿大，200公斤(公斤)的规模。有关我们与Resilience协议的更多信息，请参阅许可证和其他协议--Arikayce相关协议.
2017年10月，我们与Thermo Fisher Science，Inc.(Thermo Fisher)的全资子公司Patheon UK Limited(Patheon)达成了某些协议，涉及提高我们对Arikayce商业库存的长期产能。这些协议规定Patheon为我们长期预期的商业需求制造和供应Arikayce。根据这些协议，我们必须向Patheon交付生产Arikayce所需的原材料，包括活性药物成分和某些固定资产。增加长期生产能力的总投资估计约为9900万美元，其中包括根据这些协议以及与第三方就原材料和固定资产签订的相关协议或定购单。此外，我们还与Arikayce的药物输送雾化器制造商Pari签订了商业化协议，以满足我们的商业供应需求(商业化协议)。
我们预计我们未来对Brensocatib和TPIP的需求将由合同制造组织(CMO)生产。某些候选产品将使用未来的内部制造能力来制造。
知识产权
我们拥有或许可权在美国和国外的450多项已发布专利和未决专利申请，包括与Arikayce相关的250多项已发布专利和未决专利申请。我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力围绕我们的候选产品、技术和专有技术保持专有保护；在不侵犯他人专有权利的情况下运营；以及防止其他人侵犯我们的专有权利。我们通过提交专利申请来积极寻求专利保护，包括对我们在美国、欧洲、日本、加拿大的业务发展至关重要的发明，以及我们认为对我们的候选产品至关重要的其他外国市场。这些国际市场一般包括澳大利亚、中国、印度、以色列和墨西哥。
我们的专利战略包括在可能的情况下，在物质的成分、制造方法、使用方法、剂量和给药方案和配方方面获得专利保护。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新、授权内和合作机会来发展和保持我们的专有地位。
我们监控可能侵犯我们专有权的活动，以及可能对我们的产品造成阻碍或以其他方式干扰我们业务发展的第三方专利申请的进展。例如，我们知道第三方拥有的美国专利和相应的国际专利，这些专利包含与使用吸入型抗生素治疗肺部感染有关的主张。如果这些专利中的任何一项被主张对我们不利，我们不相信我们的营销产品或开发候选产品将被发现侵犯了这些专利的任何有效主张。
为了体现我们对保护专有信息的承诺，我们要求我们的员工、顾问、顾问、合作者和其他第三方合作伙伴签署保密协议，以保护专有材料和信息的交换。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。
Arikayce专利
在与Arikayce有关的专利和申请中，有12项已颁发的美国专利涵盖了Arikayce组合物及其在治疗NTM方面的用途，这些专利列在FDA橙皮书中。这些专利及其到期日如下：
•美国专利号7,718,189(2025年6月6日到期)
•美国专利号8,226,975(2028年8月15日到期)
•美国专利号8,632,804(2026年12月5日到期)
•美国专利号8,802,137(2024年4月8日到期)
•美国专利号8,679,532(2026年12月5日到期)
•美国专利号8,642,075(2026年12月5日到期)
•美国专利号9,566,234(2034年1月18日到期)
•美国专利号9,827,317(2024年4月8日到期)
•美国专利号9,895,385(2035年5月15日到期)
•美国专利号10,251,900(2035年5月15日到期)
•美国专利号10,751,355(2035年5月15日到期)
•美国专利号11,446,318(2035年5月15日到期)
此外，我们拥有五项未决的美国专利申请，涵盖Arikayce组合物和/或其在治疗NTM，包括MAC肺部感染方面的用途。我们还拥有一个未决的美国申请，其中包括制作Arikayce的方法。其中一项或多项专利申请，如果以当前形式作为专利发布，可能有资格列入Arikayce的FDA橙皮书。我们预计，在美国，到2035年5月15日，我们将拥有Arikayce的专利覆盖范围，并将其用于治疗NTM肺部疾病，包括由MAC引起的NTM肺部疾病。
欧洲专利局(EPO)已经授予了8项专利(欧洲专利号1581236、1909759、1962805、2823820、3067046、3142643、3427742和3466432)，这些专利与Arikayce及其在治疗非传染性支气管炎(包括MAC肺部感染)中的使用有关。此外，我们还有三项专利申请正在向欧洲专利局申请，这些申请与Arikayce及其在治疗NTM肺部疾病中的使用有关。我们拥有的欧洲专利1909759号(‘759号专利)之前曾遭到通用(英国)有限公司的反对。2015年10月19日举行了听证会，在此期间我们提交了修改后的权利要求。欧洲专利局反对部(EPOOD)维持了修改后的专利，Generics(UK)Ltd对这一决定提出上诉。欧洲专利局技术上诉委员会于2019年1月8日听取了与上诉相关的论点，该专利的产品权利要求被裁定无效。制造方法索赔已转交环境保护局作进一步审议，欧洲专利局此后一直维持这些索赔的有效性。欧洲1962805号和3067046号专利在‘759号专利(2026年12月5日和2026年7月19日)后大约5个月到期，其中还包括与Arikayce及其在治疗非霍奇金肺炎中的使用有关的权利要求。欧洲专利号3142643和3466432将于2035年5月15日到期，其中包括与Arikayce及其用于治疗MAC肺部感染有关的权利要求。
在其他主要国外市场，例如日本、中国、韩国、澳大利亚和印度，也颁发了60多项专利，涉及Arikayce和/或使用Arikayce治疗各种肺部疾病的方法，包括NTM肺部疾病。30多项与Arikayce组合物和/或其在治疗包括NTM肺部疾病在内的各种肺部疾病中的用途有关的外国专利申请正在申请中。
通过我们与帕洛阿尔托研究所的协议，我们拥有到2034年1月18日为止覆盖Lamira医疗设备的美国和外国专利和应用的许可权。我们已经与帕洛阿尔托研究所签订了一项商业供应协议，我们还有权在扩大准入计划和临床试验中使用这种雾化器。
Brensocatib专利
通过我们与阿斯利康的协议，我们已经授权了美国专利号9,522,894、9,815,805、10,287,258、10,669,245和11,117,874号，这些专利要求与Brensocatib以及在某些治疗方法中使用Brensocatib的方法有关。美国专利号9,522,894将于2035年3月12日到期，而其余美国专利将于2035年1月21日到期(不考虑任何潜在的专利期延长)。对应专利已在澳大利亚、加拿大、欧洲、中国、日本、韩国、印度、以色列和墨西哥颁发。此外，与Brensocatib相关的专利申请正在美国和世界各地悬而未决，包括欧洲、中国和日本。
TPIP专利
我们拥有第9,255,064号、9,469,600号、10,010,518号、10,526,274号和10,995,055号美国专利，每一项专利都将于2034年10月24日到期(不考虑任何潜在的专利期延长或调整)，每一项专利权利要求都涵盖了Treprostinil Palmil、TPIP的Treprostinil前体药物成分、包含该专利的组合物和/或其用途。美国专利号9,255,064要求复述十六烷基曲普替尼和其他曲普替尼前体药物。美国专利号9,469,600针对TPIP和其他曲普替尼前体药物配方提出权利要求。美国专利号10,010,518要求使用TPIP和其他曲普替尼前体药物制剂治疗包括肺动脉高压在内的肺动脉高压的方法。美国专利第10,526,274号要求涉及使用树突状棕榈醇治疗肺纤维化的方法。美国专利第10,995,055号
本发明涉及含有干粉形式的三尖杉酯棕榈醇的组合物，以及用该组合物治疗肺动脉高压的方法。这些美国专利的对应专利申请已在欧洲、日本和其他外国司法管辖区颁发。这些美国专利的对应专利申请也在某些司法管辖区待审，包括美国、欧洲和日本。
我们拥有与使用曲普替尼前体药物的方法和包含该药物的制剂相关的未决专利申请，包括用于治疗PAH和其他疾病患者的TPIP，以及制造这种曲普替尼前体药物和配方的方法。
商标
除了我们的专利和商业秘密，我们还申请在美国和/或国外注册某些商标，包括Insmed和Arikayce。目前，我们从美国专利商标局(USPTO)收到了两份Insmed商标注册和一份Arikayce商标注册。我们还在国外一些国家收到了Insmed和Arikayce等商标的许可或注册通知。EMA已授权使用Arikayce脂质体，FDA已批准我们使用Arikayce作为阿米卡星脂质体吸入混悬剂的商标名称。我们在某些地理位置获得和维护商标注册的能力将取决于在我们产品上或与我们产品相关的商业中使用商标，以及每个国家/地区的监管机构对我们产品商标的批准。
许可证和其他协议
Arikayce相关协定
我们目前依赖并将继续依赖与一些第三方就Arikayce的开发和制造达成的协议。
平价
我们与PARI签署了一项许可协议，使用优化的Lamira雾化器系统交付Arikayce，用于治疗NTM肺部感染、CF和支气管扩张患者。根据许可协议，我们有权根据几项美国和外国颁发的专利和专利申请，改进优化的Lamira雾化器系统，使用Arikayce开发该系统来治疗此类适应症，但我们不能制造雾化器，除非得到我们与Pari的商业化协议的许可，该协议将在下文进一步详细说明。Lamira已被批准在美国(与Arikayce联合使用)和欧盟使用，并获准在日本使用。 我们目前还拥有在扩大使用计划和临床试验中使用雾化器的权利。Lamira必须获得监管部门的批准，才能在美国、欧盟和日本以外的市场销售Arikayce，它被贴上了研究的标签，用于我们在这些地区以外的临床试验。
根据本许可协议，我们对特定的许可适应症负有某些义务。关于非关税壁垒，我们履行了所有义务，在规定的最后期限前实现了某些商业、发展和监管里程碑。关于支气管扩张，我们有义务使用商业上合理的努力，在设定的最后期限前启动支气管扩张的3期试验。关于CF，我们有义务使用商业上合理的努力，在两个或更多主要欧洲国家开发、获得监管和补偿批准、营销和销售Arikayce，以及实现许可协议中规定的某些里程碑。如果我们未能履行我们的义务，包括向PAI支付特许权使用费，则可能会终止许可协议或失去独家权利。
根据许可协议，我们向Pari支付了预付许可费和里程碑付款。在FDA接受我们的保密协议并随后获得FDA和EMA对Arikayce的批准后，我们分别向PAI支付了100万欧元、150万欧元和50万欧元的额外里程碑式付款。2017年10月，我们行使了回购应支付给巴黎投资局的特许权使用费的选择权。根据许可协议，Pari有权在Arikayce的年度全球净销售额上获得中位数至个位数的特许权使用费，但须遵守某些特定的年度最低特许权使用费。
在最后一个销售Arikayce的国家支付最后一笔特许权使用费之前，或者在任何一方以其他方式终止协议之前，本许可协议将在每个国家的基础上保持有效。如果Pari是特定破产或清算事件的标的，或者如果Pari未能履行特定的特定义务，我们有权在书面通知后终止本许可协议。如果我们是特定破产或清算事件的主体，如果我们转让或以其他方式将协议转让给不同意承担协议中规定的所有权利和义务的第三方，或者如果我们未能达到特定的里程碑，PARI有权在书面通知我们未治愈的重大违约行为后终止本许可协议。
2014年7月，我们与Pari签订了一项商业化协议，生产和供应针对Arikayce使用而优化的Lamira雾化器系统和相关附件(该设备)。根据《商业化协议》，除非在某些特定供应故障的情况下，当我们
将有权制造设备并由第三方制造(但不是根据商业化协议被视为与PAI竞争的某些第三方)。商业化协议的初始期限为15年，从2018年10月开始运行(初始期限)。本公司可将商业化协议的期限再延长五年，方法是在初始期限届满前至少一年向巴黎合作伙伴发出书面通知。
恢复力
2014年2月，我们与Resilience承担的Treature Biophma Inc.签订了一项合同制造协议，以非独家方式生产200公斤规模的Arikayce。根据协议，我们与Resilience合作，在Resilience位于加拿大安大略省密西索加的现有制造工厂建造了一个生产Arikayce的生产区。该协议的初始期限为五年，从2018年10月开始，并将自动连续续期，每次两年，除非任何一方通过向另一方提供所需的两年事先书面通知而终止。尽管有上述规定，在初始期限开始之前，双方都有协议规定的权利和义务。根据协议，我们有义务为每一历年生产的商业Arikayce批次和某些制造活动支付至少600万美元。该协议允许任何一方在发生某些事件时终止合同，这些事件包括(I)另一方实质性违反协议中的任何条款或双方预期签订的质量协议，以及(Ii)另一方违约或破产。此外，我们可以在不少于180天的提前通知的情况下，以任何理由终止协议。
Patheon(Thermo Fisher的全资子公司)及相关协议
2017年10月，我们与Patheon就增加Arikayce的长期产能达成了某些协议。这些协议规定Patheon为我们预期的商业需求制造和供应Arikayce。根据这些协议，我们必须向Patheon交付生产Arikayce所需的原材料，包括活性药物成分和某些固定资产。Patheon的供应义务将在某些技术转让和建筑服务完成后开始。我们与Patheon的制造和供应协议将在固定的初始期限内保持有效，之后将继续延续连续的续订期限，除非我们或Patheon发出书面终止通知。当双方同意技术转让服务已经完成时，技术转让协议将到期。在某些其他情况下，协议也可以终止，包括任何一方因另一方重大违约或另一方破产而终止协议。这些提前终止条款可能会减少应付给有关各方的金额。增加我们长期生产能力的总投资，包括根据Patheon协议和相关协议或与第三方签订的原材料和固定资产采购订单，估计约为9900万美元。
囊性纤维化基金会治疗公司。
2004年和2009年，我们与囊性纤维化基金会治疗公司(CFFT)签订了研究资助协议，根据协议，我们分别获得了170万美元和220万美元的研究资金，用于开发阿里凯斯。由于美国批准了Arikayce，并根据经修订的协议，我们欠下截至2025年，向CFFT支付的里程碑式付款总额为1340万美元，其中截至2022年12月31日已支付490万美元。此外，如果Arikayce商业化后五年内实现某些全球销售里程碑，我们将额外欠下高达390万美元的债务。穿过2022年12月31日，我们已经支付了这些额外的全球销售里程碑付款中的170万美元。
PPD Development，L.P.(Thermo Fisher的全资子公司)
2020年4月，我们与PPD Development，L.P.(PPD)签订了一项主服务协议，根据该协议，我们聘请PPD为我们的某些临床研究项目提供临床开发服务。主服务协议的初始期限为五年。任何一方均可在30天书面通知后，以任何理由终止(I)主服务协议项下的任何项目附录，(Ii)在另一方违反主服务协议的情况下终止任何项目附录，或在30天书面通知后终止该项目附录，前提是该违约在30天期限内未得到纠正。(3)关于另一方的破产事件发生后立即签订的总服务协议或任何项目增编，或(4)在发出书面通知30天后提出的任何项目增编，如果(A)在该项目增编下继续提供服务会给研究参与者带来重大的道德或安全风险，(B)监管当局为进行适用研究所必需的任何批准被撤销、中止或到期而不再续期，或(C)该当事方合理地认为，继续根据该项目增编提供的服务将违反适用法律。我们已经与PPD签订了项目附录，在几年内为但不限于我们的ARSE、Encore、Aspen研究和其他Brensocatib和TPIP研究提供临床开发服务。我们目前预计与这些项目增编有关的费用约为3.7亿美元。
Brensocatib相关协议
阿斯利康
于2016年10月，吾等与阿斯利康订立许可协议(AZ许可协议)，据此，阿斯利康授予吾等独家全球权利，以开发及商业化AZD7986(更名为brensocatib)。考虑到阿斯利康授予的许可证和其他权利，我们在2016年10月下旬预付了3,000万美元。2020年12月，在Brensocatib的3期临床试验中，我们在第一次剂量时产生了1250万美元的里程碑式付款义务。在实现临床开发和监管申报里程碑后，我们有义务向阿斯利康支付一系列额外的或有里程碑付款，总额高达7250万美元。如果我们如果选择开发Brensocatib用于第二个适应症，我们将有义务额外支付一系列总计高达4,250万美元的或有里程碑付款，第一笔付款发生在额外适应症的第三阶段试验开始时。我们没有义务为更多的适应症支付任何额外的里程碑付款。此外，我们还同意根据任何基于brensocatib的批准产品的净销售额，向阿斯利康支付从高个位数到十几岁不等的分级特许权使用费，并在首次实现年净销售额10亿美元时额外支付3500万美元。AZ许可协议为阿斯利康提供了与我们谈判未来协议的选项，以便将Brensocatib用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘的商业化。如果我们未能履行我们与阿斯利康协议规定的义务(其中包括，如果我们未能使用商业上合理的努力来开发基于brensocatib的产品并将其商业化，或者我们将面临破产或破产)，阿斯利康将有权终止许可。
竞争
生物技术和制药行业竞争激烈。我们面临着来自许多不同领域的潜在竞争对手，包括商业制药、生物技术和设备公司、学术机构和科学家、其他规模较小或处于早期阶段的公司和非营利组织，这些公司和非营利组织正在开发抗感染药物和治疗呼吸道、炎症、免疫学、肿瘤学和罕见疾病的药物。其中许多公司拥有更多的人力和财力，可能会有处于更高级开发阶段的候选产品，并可能在我们的候选产品之前进入市场。竞争对手可能会开发更有效、更安全或更便宜的产品，或者具有更好的耐受性或便利性。我们还可能面临仿制药的竞争对手，在那里第三方付款人将鼓励使用仿制药产品。尽管我们认为，我们的配方输送技术、呼吸和抗感染专业知识、经验和知识为我们提供了竞争优势，但这些潜在的竞争对手可能会减少我们的商业机会。此外，对于我们正在开发或将来可能选择开发的某些适应症，目前和未来可能会有已经批准的产品。例如，多环芳烃是与现有产品竞争的指标，包括其他配方的曲普替尼。
在肺部疾病市场，我们的主要竞争对手包括制药和生物技术公司，这些公司已经批准了治疗慢性肺部感染的疗法或正在开发的疗法。还有其他公司目前正在进行肺部疾病治疗的临床试验。虽然目前还没有批准的治疗支扩的方法，但针对这种疾病状态和特定内型(例如，支扩合并嗜酸性炎症)的临床研究已经开始。如果获得批准，我们的某些竞争对手开发的产品可能会与Brensocatib联合使用。
关于Arikayce，我们不知道北美、欧洲或日本有任何专门针对难治性NTM肺部感染的已批准的吸入疗法，但有一种推荐的治疗方案正在使用。由ATS、ERS、ESCMID和IDSA发布的国际治疗指南强烈建议使用Arikayce治疗由MAC引起的难治性NTM肺部疾病，作为联合抗菌药物方案的一部分，用于治疗至少6个月后痰培养阴性的成人患者，这些患者具有有限的或没有替代治疗选择。
基因治疗和蛋白质工程领域发展迅速，竞争激烈。虽然我们相信我们的内部专业知识提供了竞争优势，但我们预计竞争将会加剧，包括来自其他制药公司、政府机构以及公共和私人研究机构的竞争。如果我们的任何基因治疗或蛋白质工程计划因其适应症而获得批准，我们预计将与其他基因治疗产品、蛋白质工程技术以及任何其他现有或未来可能出现的新疗法或技术展开竞争。
政府监管
孤儿药物名称
美国
根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病的定义是，在美国，药物影响少于20万人的疾病或疾病，或者没有合理预期在美国开发和提供治疗此类疾病或疾病的药物的成本将从此类药物的美国销售中收回，前提是该药物符合ODA和FDA规定的某些标准。在FDA批准孤儿药物指定后，该药物及其已获得指定的特定预期用途
由FDA在一个可公开访问的数据库中列出。FDA已将Arikayce指定为一种孤儿药物，用于治疗(I)NTM感染，(Ii)假单胞菌铜绿假单胞菌或其他敏感微生物病原体假单胞菌慢性萎缩性胃炎患者铜绿假单胞菌感染
孤儿药物指定使赞助商有资格获得官方发展援助的各种发展激励措施，包括对合格的临床试验的税收抵免，以及免除PDUFA申请费(除非申请寻求批准未包括在孤儿药物指定中的适应症)。孤儿药物指定也可能在药物批准后为公司提供一段时间的孤儿适应症的排他期。具体地说，具有FDA孤儿药物指定的特定药物的第一个NDA或生物制品许可证申请(BLA)申请者，如果获得FDA对该药物的孤儿指定涵盖的适应症的批准，在美国有权获得该适应症药物的七年独家营销期，通常称为孤儿药物独家营销期。具有多个单独的孤立标识的产品可能对单独的孤立指示具有多个单独的排他性。在孤儿药物独占期内，FDA不得批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的药物用于使用，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤立药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或针对不同疾病或状况的相同药物，也不会改变监管审查和批准过程的时间或范围；赞助商仍必须提交足以证明药物安全性和有效性的临床和非临床研究证据。
在2021年9月发布的一项决定中(Catalyst制药公司诉Becera案)，美国第11巡回上诉法院认为，FDA错误地限制了Firdapse的孤儿药物独家范围®(Amifamprdine)是该产品的批准适应症，FDA根据其解释ODA的规定采取了这一行动。法院认为，根据官方发展援助，Firdapse®中国的孤儿药物排他性反而保护了获得孤儿药物指定的更广泛的罕见疾病或疾病。尽管第十一巡回法院在触媒，FDA在2023年1月宣布，它将继续适用FDA的规定，将孤儿药物排他性的范围与产品的批准用途或适应症捆绑在一起。鉴于FDA的声明，孤儿药物专有性的范围以及FDA对先前批准的和未来的产品实施官方发展援助的其他问题可能会成为进一步诉讼或立法行动的主题。
欧盟
欧共体授予孤儿药物指定，以促进药物或生物制品的开发：(1)在欧盟，影响不超过万分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病，或(2)在欧盟，在没有激励措施的情况下，在欧洲经济区(欧盟加上冰岛、利希滕斯坦和挪威)的药物销售不太可能足以证明其开发的合理性。如果EEA没有批准诊断、预防或治疗这种疾病的其他令人满意的方法，或者如果确实存在这种方法，但拟议的孤儿药物将对患者有重大好处，则可以指定孤儿药物。欧共体已批准Arikayce为治疗NTM肺部疾病的孤儿。
如果具有孤儿药物名称的药物随后获得了该名称所涵盖的治疗适应症的上市授权，则该药物有权获得孤儿专卖权。孤儿排他性是指EMA或国家药品管理局不得接受同一治疗适应症的同一或类似药物的另一项授权申请或给予授权。竞争对手可以获得这样的营销授权，尽管孤儿独家销售，只要他们证明现有的孤儿产品供应不足，或者第二种药物或生物制剂在临床上优于现有的孤儿产品。第二种药物可能但不一定也有孤儿称号。孤儿专营期为10年，如果执行了商定的儿科调查计划，可以延长两年。如果不再符合指定标准，包括证明产品有足够的利润而不足以证明维持市场排他性是合理的，则排他性期限也可能缩短至六年。每一项孤儿指定都有可能为该指定所涵盖的所有治疗适应症提供一个市场排他性。有几个单独的孤立名称的产品可能有几个单独的市场排他性。
孤儿药物指定还为具有中小型企业地位的公司提供免费协议援助和费用减免机会，以便进入集中监管程序或免除费用。此外，欧盟成员国可以为孤儿药品提供国家福利，例如提前进入报销程序或免除对制药公司征收的任何流转税。
在药物开发过程中，但在申请上市许可之前，可以随时申请孤儿称号。在批准上市时，重新审查孤儿指定的标准，并由欧共体决定是否维持孤儿指定。不保留孤儿称号意味着该药物失去孤儿地位，因此不再受益于孤儿排他性、费用减免和国家福利。
日本
卫生部在听取了药品事务和食品卫生委员会的意见后，可以批准用于治疗罕见疾病或疾病的药物被指定为孤儿药物，条件是该药物符合以下条件：(I)在日本，目标患者的数量低于50,000人；(Ii)从医学角度来看，指定孤儿药物的必要性很高；(Iii)有足够的理论依据将该药物用于目标疾病；以及(Iv)该药物的开发计划是适当的。然而，即使一种药物被授予孤儿药物称号，它也并不总是获得在日本销售或营销该药物所必需的制造和营销批准。Arikayce没有资格在日本获得孤儿药物指定，因为日本NTM患者的估计数量超过了50,000人。
药品审批
美国
在美国，药品受到FDA和其他政府机构的广泛监管。美国联邦食品、药品和化妆品法(FDCA)、公共卫生服务法(PHSA)(就生物制品而言)以及其他联邦和州法规和规定，除其他外，管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样和进出口。在产品开发、批准期间或批准后的任何时候，如果公司未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如实施临床封存、FDA拒绝提交或批准NDA或BLAS、警告信、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还、民事处罚和刑事起诉。下面的描述总结了我们的产品和候选产品在美国的当前审批流程。
临床前研究
临床前研究可能包括对产品化学、配方和毒性、药理学的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括FDA的良好实验室规范(GLP)法规和美国农业部实施动物福利法案的法规。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床试验方案等一起提交给FDA，作为IND的一部分。某些非临床试验，如生殖毒性和致癌性的动物试验，即使在IND提交后仍可继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。
临床试验
临床试验涉及在合格的研究人员的监督下对人类受试者(健康志愿者或患者)进行研究新药的管理。临床试验必须(I)符合所有适用的联邦法规和指南，包括那些与良好临床实践(GCP)标准有关的法规和指南，这些标准旨在保护人类受试者的权利、安全和福利，并定义临床试验发起人、研究人员和监督者的角色，以及(Ii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议进行。每个涉及在美国测试新药的协议(无论是在患者中还是在健康志愿者中)都必须作为提交给IND的文件包括在内，并且必须通知FDA后续的协议修改，包括新的协议。此外，该方案必须由机构审查委员会(IRB)审查和批准，所有研究对象必须提供知情同意。通常，在任何临床试验之前，参与试验的每个机构都需要在该机构开始试验之前审查方案。详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，而且对某些AE有额外的、更频繁的报告要求。
研究赞助商可能出于各种原因选择终止临床试验或临床开发计划。如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验受试者构成不可接受的风险，FDA可以实施临时或永久的临床暂停或其他制裁。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。
支持NDA或BLAS进行上市审批的临床试验通常分三个顺序的审批前阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。在第一阶段，短期(通常不到几个月)测试在一小群受试者(通常为20-100人)中进行，这些受试者可能是目标疾病或状况的患者或健康志愿者，以评估其安全性，确定安全的剂量范围，并确定副作用。在第二阶段，药物被给予具有目标条件的更大的受试者组(通常多达数百人)，以进一步评估其安全性并收集
疗效的初步证据。第三阶段的研究通常持续几个月到两年。在第三阶段，该药物被给予一大群患有目标疾病或状况(通常为数百至数千人)的受试者，通常在多个地理位置，以确认其有效性，监测副作用，并收集数据以支持药物审批。只有一小部分投资联合用药完成所有三个开发阶段，并获得上市批准。
NDA和BLAS
在完成所需的临床测试后，可以准备NDA或BLA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前，需要FDA批准NDA或BLA。NDA或BLA是一份很大的文件，其中必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。申请还包括代表性样本、拟议产品标签的副本、专利信息和财务证明或披露声明。准备和提交保密协议或BLA的成本是相当高的。此外，根据联邦法律(经《2022年FDA重新授权法案》对《处方药使用费法案》(PDUFA VII)的最新重新授权进行修订)，大多数NDA和BLAS都要缴纳高额申请费，一旦获得批准，申请人将被评估每年的处方药计划费用，这两项费用每年都会调整。孤儿药物的NDA和BLA不收取申请费，除非申请包括孤儿指定适应症以外的适应症。根据FDCA，FDA还有权批准某些用户费用的豁免。
FDA收到NDA或BLA后有60天的时间来确定申请是否被接受，这是基于FDA的门槛确定，即该申请足够完整，可以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行实质性审查。FDA可以将提出安全性或有效性难题的新药或生物制品或药物或生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括外部临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应批准该申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。
在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA通常会检查生产药物或生物制品的一个或多个设施。FDA将不会批准该产品，除非(其中包括)符合当前良好制造规范(CGMP)的要求，并且NDA或BLA包含提供建议适应症有效性的实质性证据的数据，通常由充分和良好控制的临床调查组成，并且该药物在建议标签中的使用条件下使用是安全的。FDA还审查了与NDA或BLA提交的拟议标签，通常要求更改标签文本。
在FDA对NDA或BLA以及制造和测试设施进行评估后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信。完整的回复信通常概述提交中的不足之处，并描述FDA重新考虑申请所需的额外测试或信息。如果在重新提交NDA或BLA时，这些不足之处得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。批准函可以明确批准后的要求，授权药品或生物制品按照批准的一个或多个适应症和批准的处方信息中规定的其他使用条件进行商业销售。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。FDA设定了一个目标日期，FDA预计将在该日期之前发布批准信或完整的回复信，除非通过FDA与申请人之间的相互协议或由于申请人提交了重大修正案而调整审查期。FDA目前的绩效目标要求FDA在10个月内完成对90%的标准(非优先)NDA和BLA的审查，并在NDA提交后6个月内完成对优先NDA和BLA的审查(对于新分子实体(NME)NDA和原始BLA提交的情况)或收据(对于非NME原始NDA提交的情况)。
作为NDA或BLA批准的条件之一，FDA可能要求进行大量的批准后测试，即所谓的4期研究，以收集有关该药物在不同人群中的效果以及与长期使用相关的任何副作用的更多信息。除了常规的上市后安全监测外，FDA可能要求具体的额外监测来监测药物的安全性或有效性，并可能施加其他条件，包括可能对该药物的潜在市场和盈利能力产生实质性影响的标签限制。作为批准的条件，或在批准后，FDA还可以要求提交风险评估和缓解策略(REMS)或包含确保安全使用的要素的REMS，以缓解任何已确定或怀疑的严重风险。REMS可包括用药指南、医生沟通计划、评估计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。下文将讨论进一步的核准后要求。
加快符合条件的药物的审查和批准
根据FDA的加速审批计划，FDA可能会根据合理地可能预测临床益处的替代品或中间终点，批准某些严重或危及生命的药物，这可以
大幅缩短审批时间。用于加速审批的替代终点是一个标记物-实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以比不可逆发病率和死亡率(IMM)更早测量的临床终点，它合理地可能预测IMM的影响或其他临床益处。FDA根据是否接受拟议的替代物或中间临床终点来决定是否接受该终点的科学支持。
作为加速批准的条件，FDA通常要求某些上市后临床研究来验证和描述该产品的临床益处，并可能对销售施加限制，以确保安全使用。上市后研究通常被要求是在加速批准时已经在进行的研究。此外，在批准后的前120天内使用的加速批准药物的宣传材料必须在批准前提交给FDA，在这120天之后使用的材料必须在首次使用前30天提交。如果所需的上市后研究未能验证药物的临床益处，或如果申请人未能尽职执行所需的上市后研究，FDA可根据经2022年食品和药物综合改革法案修订的FDCA简化程序撤回对该药物的批准。如果产品的宣传材料虚假或具有误导性，或其他证据表明该药品在其使用条件下不安全或有效，该机构也可以撤回对该药品的批准。
FDA也有各种计划-快速通道指定、优先审查和突破性指定-旨在加快或简化符合某些资格的药物的开发和FDA审查过程。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。每个计划都有不同的资格标准和提供不同的福利，可以单独申请，也可以根据申请者的情况合并申请。
快速通道指定适用于用于治疗严重疾病的药物，并且非临床或临床数据表明有可能满足未满足的医疗需求。应在IND提交时提出要求，最好不迟于保密协定前或《生物多样性公约》前会议。FDA必须在收到请求后60天内对快速通道指定请求做出回应。如果获得批准，申请人有资格采取行动加快发展和审查，如与审查小组频繁互动，以及滚动审查，这意味着申请人可以提交申请的部分可用。FDA对这些部分进行审查的时间取决于许多因素，审查时钟在机构收到完整的NDA或BLA提交之前不会开始运行。如果FDA确定快速通道指定不再得到药物开发过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。
优先审查适用于治疗严重疾病的药物申请(包括原创和疗效补充)，如果获得批准，将显著提高安全性或有效性。它也适用于根据一项儿科研究报告提出标签更改的任何补充剂。优先审查请求在提交保密协议或《公约》或补充《保密协议》或《公约》时提交。FDA必须在收到请求后60天内做出回应。如果获得批准，审查时间将从标准的10个月缩短至6个月，从60天提交日(对于NME NDA和原始NDA提交的情况)或收到日期(对于非NME原始NDA提交的情况)开始。
突破性治疗指定适用于旨在治疗严重疾病的药物，并且初步临床证据表明，该药物可能比现有治疗方法在临床显著终点上显示出实质性改善。可随IND提交申请，最好不迟于第二阶段会议结束。FDA必须在收到请求后60天内做出回应。如果获得批准，申请者将获得关于高效药物开发的密集指导，高级管理人员和经验丰富的审查和监管卫生项目管理人员的密集参与，积极主动、协作、跨学科审查、滚动审查和其他行动，以加快审查。如果该产品不再符合突破性治疗指定的标准，指定可能会被撤销。
被指定为QIDP的药物可能有资格接受优先审查，并将在赞助商的请求下获得快速通道指定，还可能有资格获得市场排他性。如果产品是用于治疗严重或危及生命的感染的人类使用的抗菌或抗真菌药物，包括：由抗细菌或抗真菌耐药性病原体引起的感染，包括新出现的感染性病原体；或由FDA列出的合格病原体引起的，则该产品有资格获得QIDP认证。药品赞助商可以在提交NDA之前的任何时间要求FDA将其产品指定为QIDP。FDA必须在收到指定请求后60天内做出合格身份证明决定。Arikayce已被指定为NTM肺部疾病的QIDP。
此外，FDA可能会根据LPAD批准符合条件的药物。如果一种产品旨在治疗少数需求未得到满足的患者中的严重或危及生命的感染，该药物在其他方面符合批准标准，并且FDA收到赞助商的书面请求，要求通过这一途径批准该药物，则该产品符合条件。通过这一途径批准的抗菌或抗真菌药物可能遵循精简的临床开发计划，涉及较小的，
更短或更少的临床试验。批准是基于对预期有限人群的益处-风险评估，考虑到该药物打算治疗的感染的严重性、稀有性或流行率，以及患者群体是否有替代治疗。这类药物在更广泛的人群中可能没有有利的益处-风险概况。根据LPAD批准的药物必须遵守额外的监管要求，包括关于有限人口的标签和广告声明，以及在发布前至少30天向FDA提交促销材料。如果FDA批准该药物适用于更广泛的人群，该机构可能会取消这些额外要求。
排他性
在美国，在NDA或BLA批准后，相关药物专利的所有者可以获得单项专利最多5年的专利期延长。允许的专利期延长通常计算为药物测试阶段(IND生效之日至NDA或BLA提交日期之间的时间)和所有审查阶段(NDA或BLA提交日期至批准日期之间的时间)的一半，最长为五年，前提是此类测试阶段和批准阶段发生在专利发布日期之后。包括延期在内的NDA或BLA批准后的总专利期不得超过14年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，也可以缩短延期。对于在专利期限延长申请待决期间可能到期的专利，专利权人可以请求临时延长专利期限。如果董事确定专利有资格延期，则美国专利商标局的董事应将专利的有效期延长至多一年，直至作出最终裁决为止。临时专利期限延长最多可以续展四次，直到作出最终决定，并最多续展专利可能有资格延长的时间。每延长一次临时专利期限，最终延长的专利期限将相应减少一次。对于在药物预计获得批准之前将到期的专利，也可以进行临时专利延期，但必须提交药物的NDA或BLA。
FDCA提供了各种非专利专有期，可以推迟竞争产品的某些申请的提交或批准。
在美国境内，第一个获得新化学实体(NCE)保密协议批准的申请者将获得为期五年的非专利专有期。NCE是指不包含FDA在根据FDCA第505(B)条提交的任何其他申请中批准的活性部分(负责药物物质作用的分子或离子)的药物。在NCE的专营期内，FDA可能不接受另一家公司提交的引用(即依赖FDA事先批准)NCE药物的缩写NDA或ANDA或505(B)(2)NDA进行审查。然而，如果ANDA或505(B)(2)NDA包含与FDA列出的NCE药物专利相关的专利无效或非侵权证明，则可以在四年后提交。
对于含有先前已批准的活性部分的药物产品，如果申请包含赞助商进行或赞助的对批准申请至关重要的新的临床研究(生物利用度研究除外)的报告，例如现有药物的新适应症、剂量、强度或剂型，则授予三年的非专利专有期。这项为期三年的专营权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，这意味着FDA可能会批准ANDA和505(B)(2)NDA用于原始、未经修改的药物产品的其他版本。在这种形式的排他性适用的情况下，它阻止FDA批准在三年期间受排他性约束的ANDA或505(B)(2)NDA；但是，FDA可以在三年期间接受和审查ANDA或505(B)(2)NDA。
这些排他性也不排除FDA在排他期内批准该药物复制品的505(B)(1)保密协议，前提是申请人进行或获得证明安全性和有效性所需的所有临床前研究和充分且良好控制的临床试验的参考权。
具有QIDP指定的产品可以获得该药物也有资格获得的其他非专利专有权的五年延长，但受某些限制。根据延长的非专利专有权的范围，五年的延长可能不会阻止FDA批准随后的QIDP指定药物的更改申请，例如，导致新的适应症、给药路线、剂量、时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度的更改申请。同时被指定为孤儿药物和同一适应症的QIDP的药物，如Arikayce，可能有资格获得该适应症的12年排他性。
根据PHSA，FDA从生物制品的第一次许可开始承认参考产品的排他性。参考产品排他性影响提交和批准生物相似产品的BLA的时间。根据PHSA第351(K)条，生物相似产品的BLA可基于证明建议的产品与先前获得许可的产品(称为参考产品)高度相似，尽管在临床上没有活性成分的微小差异；以及建议的生物相似产品与参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。参考产品的独占性禁止FDA在参考产品首次获得许可之日起4年内接受根据PHSA第351(K)条提交的针对建议生物相似产品的BLA，并阻止FDA在首次获得许可之日后12年内批准建议生物相似产品的此类BLA。经批准后，不再提供额外的参考产品独占期
补充血乳酸。此外，PHSA限制了由生物制品的同一赞助商或制造商(或许可方、感兴趣的前任或其他相关实体)提交的后续BLA的参考产品排他性的可用性。
医疗器械监管
医疗设备，如Lamira，可以作为独立设备销售，或者在某些情况下，作为组合产品的组成部分销售。在任何一种情况下，产品都需要满足并符合FDA的要求。除非适用豁免，否则在美国商业分销的每个医疗器械都需要FDA批准510(K)上市前通知，批准上市前批准申请(PMA)，或发布从头开始分类命令。医疗器械分为三类--I类、II类或III类--取决于风险程度和确保每个医疗器械的安全和有效性所需的控制水平。被认为风险较低的医疗器械通常被归类为I类或II类。
虽然大多数I类设备不受510(K)上市前通知要求的限制，但大多数II类设备的制造商必须向FDA提交上市前通知。FDA允许商业销售受510(K)上市前通知约束的设备通常被称为510(K)许可。被FDA认为构成最大风险的设备，如维持生命的、维持生命的或许多可植入设备，或被发现与合法销售的I类或II类谓词设备实质上不等同的设备，被置于III类，需要获得PMA的批准。从头分类是一种基于风险的分类过程，将新型医疗器械分类为I类或II类。
医疗器械也受到某些售后要求的约束。这些要求包括，例如，机构注册和设备清单；遵守质量体系条例(QSR)的要求；医疗设备报告条例；纠正和移除报告条例；遵守唯一设备标识的要求；以及上市后监督活动和义务。设备制造商还必须遵守FDA关于促销的要求，其中要求促销是真实的、不具误导性的、公平平衡的，并且所有声称都是有事实根据的，并禁止促销未经批准或“非标签”用途的产品。
医疗器械制造商必须证明并保持遵守FDA的QSR。QSR是一个复杂的监管方案，涵盖医疗器械的设计、测试、控制、制造、标签、质量保证、包装、储存和运输的方法和文档。FDA通过定期检查和突击检查来执行QSR。
FDCA允许用于研究的医疗设备运输到临床现场，前提是此类设备符合规定的程序和条件。所有用于确定安全性和有效性的设备临床调查都必须根据FDA的研究设备豁免或IDE进行，该规则管理研究设备标签，禁止推广研究设备，并规定了一系列研究审查和批准、知情同意、记录保存、报告和研究发起人和研究调查人员的监测责任。
不遵守适用的法规可能导致执行行动，例如：警告信；罚款；禁令；民事处罚；无法分销产品；召回或扣押产品；延迟将产品推向市场；完全或部分暂停生产；FDA拒绝批准或延迟获得营销授权；在最严重的情况下，将受到刑事处罚。
组合产品
组合产品是包括两个或两个以上受监管的成分(例如，药品和设备)的产品，这些成分被组合成单一产品，共同包装，或单独销售，但打算共同管理，如产品的标签所示。使用雾化器或其他设备(如Arikayce或TPIP)给药的药物是药物/设备组合产品的例子。
FDA分为不同的中心，每个中心都有权管理一种特定类型的产品。NDA由药物评估和研究中心的人员审查，而设备申请、上市前通知和从头授权请求由设备和放射健康中心审查。组合产品，如药物/装置组合，通常通过与提供产品主要作用模式(PMOA)的组成部分相对应的营销提交书进行审查，即提供组合产品最重要治疗作用的单一作用模式。如果PMOA不清楚或有争议，赞助商可以向FDA的组合产品办公室(OCP)提出指定请求，OCP将做出决定并指定一个牵头中心。OCP通常根据PMOA分配管辖权。如果不能确定哪一种作用模式对组合产品的整体治疗效果的贡献比任何其他作用模式更大，FDA将根据与提出类似类型的安全性和有效性问题的其他组合产品的一致性来决定将该产品分配给哪个中心。当没有其他组合产品对组合产品整体提出类似的安全和有效性问题时，该机构将把组合产品分配给在评估组合产品提出的最重要的安全和有效性问题方面拥有最专业知识的中心。
在评估组合产品的申请或其他营销提交时，销售线索中心可以咨询其他中心，也可以将申请的特定部分的审查分配给另一个中心，并将其对该部分的审查权限委派给其他中心。根据组合产品的类型，可以通过提交单一上市申请或通过单独申请个别组成部分(例如，药物的保密协议和设备的上市前通知)来获得批准或批准。FDCA指示FDA在适当的时候对单一营销申请下的组合产品进行审查。申请人可以选择为组合产品的组成部分提交单独的申请(除非FDA确定一项申请是必要的)，在有限的情况下，FDA可能会确定每一种组成部分的申请是必要的。提交多个申请的一个原因是，如果申请人希望获得一些仅在特定类型的申请下获得批准的好处，如新药产品独家经营权。如果提交了多份申请，中心通常会审查每一份申请，并有权审查每一种申请类型。对于含有批准的组成部分的组合产品(如设备以前获得批准的药物-器械组合产品)，FDA可以要求申请仅包括满足批准或批准标准所需的信息，采用基于风险的方法，并考虑到任何先前对批准的组成部分的安全性或有效性的发现。
与其组成产品--如药品和器械--一样，组合产品受到严格监管，并受到广泛的上市后要求，包括cGMP、不良事件报告、定期报告、标签和广告以及促销要求和限制。如果不遵守适用的要求，可能会导致执法行动。
临床试验信息的披露
根据美国和某些旨在提高临床试验透明度的外国法律，临床试验的赞助商可能被要求注册并披露有关其临床试验的某些信息。这可以包括与研究药物、患者群体、研究阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息。然后将这些信息公之于众。根据美国法规，赞助商有义务在试验完成后披露试验结果。在美国，如果赞助商寻求产品的初步批准或新适应症的批准，这些试验结果的披露可能会推迟至多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。
其他审批后监管要求
一旦NDA或BLA获得批准，产品将受到一定的批准后要求，包括与广告、促销、不良事件报告、记录保存和cGMP有关的要求，以及注册、上市和检查。此外，还有持续的年度使用费要求。
FDA监管处方药标签、广告和促销的内容和格式，包括直接面向消费者的广告和促销互联网通信。FDA还为行业和医疗界之间允许的非宣传性交流建立了参数，包括行业支持的科学和教育活动。FDA和其他机构积极执行禁止推广与批准的标签不一致的用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途或以其他方式不符合适用的推广规则的公司可能根据FDCA、PHSA和其他法规(包括虚假索赔法案)承担重大责任。
在FDA批准NDA或BLA后，制造商必须遵守不良事件报告和提交定期报告的要求。
药品生产的所有环节经批准后均须符合cGMP。药品制造商及其某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA的定期突击检查，在此期间FDA检查生产设施，以评估对cGMP的遵守情况。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。
药品只能按照批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。对批准申请中确立的一些条件进行更改，包括适应症、标签、产品配方或生产工艺或设施的更改，在某些情况下，需要在更改实施之前提交和FDA批准新的NDA或BLA或NDA或BLA补充剂。新适应症的NDA或BLA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用与审查NDA或BLA相同的程序和行动。
如前所述，FDA还可能要求进行第四阶段研究，并可能要求REMS，这可能会限制该产品的分销或使用。
此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案规范了联邦一级的药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。
欧盟
营销授权应用程序
为了获得欧盟监管制度下的药品批准，可以按照集中、分散或国家程序提交上市授权申请。对于某些生物技术过程生产的药物或孤儿药物，集中化程序是强制性的，规定授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权，该授权在每个成员国授予与国家营销授权相同的权利和义务。一般来说，对于通过集中程序批准的药品，只能授予一次上市授权，而且上市授权也适用于欧洲经济区国家。
根据中央程序，人用药品委员会(CHMP)必须在210天内就有效申请通过意见，不包括申请人在回答问题时提供补充信息时的停机时间。更具体地说，在程序的第120天，一旦CHMP收到CHMP指定的报告员和联合报告员的初步评估报告和意见，它就通过一份问题清单，这些问题与CHMP的总体结论一起发送给申请人。然后，申请者有三个月的时间对CHMP做出回应(并可以请求延期三个月)。报告员和联合报告员评估申请人的答复，必要时修订评估报告，并可编写未决问题清单。修订后的评估报告和未决问题清单将在程序的第180天与CHMP的建议一起发送给申请人。然后，申请者有一个月的时间对CHMP做出回应(并可以请求延长一到两个月)。报告员和联合报告员对申请人的答复进行评估，将其提交CHMP讨论，并编写最后评估报告。一旦完成科学评估，中国食品药品监督管理局将对是否批准上市授权给出赞成或反对的意见。在CHMP意见通过后，欧共体必须在征求成员国常设委员会的意见后通过一项决定。欧共体准备一份决定草案，并将其分发给成员国；如果该决定草案与CHMP的意见不同，欧委会必须提供详细的解释。欧委会在协商程序结束后15天内作出决定。
加速程序、有条件批准和特殊情况下的批准
各种计划，包括加速评估、有条件批准和特殊情况下的批准，旨在加快或简化符合某些资格的药物的批准。这些计划的目的是比标准审批程序更早地向患者提供重要的新药。
对于从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，具有重大意义的药物，申请人可以提交一份证明属实的加速评估请求。如果CHMP接受这一请求，审查时间将从210天减少到150天。
此外，对于某些类别的医疗产品，为了满足患者未得到满足的医疗需求或为了公共健康的利益，可能会根据不完整的数据授予营销授权。在这种情况下，公司可以请求或CHMP可以建议授予营销授权，但须遵守某些特定义务；这种营销授权可能是有条件的，也可能是在特殊情况下。上述集中程序的时间表也适用于有条件的销售授权或特殊情况下的销售授权的申请。
如果满足以下所有条件，被指定为孤儿药品的产品可以获得有条件的营销授权：(1)该产品的风险-收益平衡为正，(2)申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据，(3)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(4)有关药品在市场上立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险。
有条件的营销授权的有效期为一年，在持有者提供全面的数据包之前可以续期。是否授予有条件的销售许可取决于申请人是否有能力在商定的最后期限内满足所施加的条件。它们受“条件”的制约，即持有者必须完成正在进行的研究或进行新的研究，以确认利益-风险平衡是积极的，或履行与药物警戒有关的特定义务。一旦持有者提供了一个全面的数据包，有条件的营销授权就会被一个“常规”的营销授权所取代。
在特殊情况下，如果申请人证明，由于客观和可核实的原因，他们无法提供有关药物在正常使用条件下的疗效和安全性的全面数据，则可批准上市许可。此类上市授权须受某些条件的制约，特别是与药物的安全性、与其使用有关的事件的通知或应采取的行动。它们的有效期是无限期的，但它们所依据的条件每年都要重新评估，以确保风险与收益的平衡保持在正值。
排他性
如果一种批准的药物含有一种新的活性物质，它将受到数据独占性的八年保护，从欧盟委员会批准上市授权的决定通知起，然后再受到两到三年的市场保护。总体而言，该药物针对仿制药竞争的保护期为10年或11年，其所含活性物质的任何新开发都不会获得额外的排他性保护。
在八年的数据独占期内，竞争对手不得出于监管目的参考批准的药物的上市授权档案。在市场保护期内，竞争对手不得销售其仿制药。上市保护期通常为两年，但如果在八年数据独占期内，一种被认为比现有疗法带来显著临床益处的新治疗适应症获得批准，则可能变为三年。
《医疗器械规例》
2017年5月，欧盟通过了新的《医疗器械条例》(EU)2017/745(MDR)，于2021年5月26日废除并取代了关于医疗器械的第93/42/EEC号指令(第93/42号指令)。MDR及其相关指导文件和统一标准，除其他事项外，管理设备设计和开发、临床前和临床或性能测试、上市前合格评估、注册和上市、制造、标签、储存、索赔、销售和分销、进出口和上市后监督、警戒和市场监督。
自2021年5月26日起，在将设备投放欧盟市场之前，必须证明符合MDR要求(即MDR附件I中所列的一般安全和性能要求或GSPR)，以便在产品上贴上符合欧洲标准的标志或CE标志。《千年发展目标报告》采用了统一的欧洲标准，以促进遵守《全球战略报告》。统一标准提供了符合《全球统一战略方针》的推定(尽管目前统一的标准数量有限)。然而，根据MDR中规定的过渡性条款，在2021年5月26日之前根据指令93/42颁发的通知机构证书的医疗器械可以继续在市场上销售，直到证书的剩余有效期，只要设计或预期用途没有重大变化。在任何适用的过渡期到期后，只有已根据MDR标记为CE的设备才可以在欧盟市场上销售。
为证明符合这些要求，需要进行合格评定程序。MDR规定了几个符合性评估程序，这取决于医疗器械的类型和涉及的风险。设备根据风险分为四组：I类、IIa类、IIb类和III类。I类设备的风险最低，因此，对于大多数此类设备(无菌和/或具有测量功能的设备除外)，制造商可以自我认证产品并贴上CE标志。对于其他类别，合格评定由欧洲经济区成员国指定和监督的组织进行，该组织称为通知机构。制造商最初会对每一台设备进行分类。但是，当装置接受通知机构的合格评定时，通知机构可对分类提出异议，并断言该装置应列入要求更严格的合格评定程序的类别。具体规则适用于定制医疗器械、临床试验中使用的医疗器械以及含有药物成分的医疗器械。
对于第I类以外的设备，通知机构进行合格评估并颁发合格证书，这使制造商有权在准备并签署相关的欧盟合格声明后，在其设备上贴上CE标志。贴上CE标志允许产品在欧盟内自由流动，从而防止欧盟成员国限制设备的销售和营销，除非这种措施是基于不符合规定的证据而合理的。最终，制造商应对设备与GSPR的一致性以及CE标志的粘贴负责。Lamira是由欧盟的PARI(即其制造商)标记的CE。
大多数中高风险设备都需要临床证据。在某些情况下，可能需要临床研究来支持CE标记申请。希望进行涉及该设备的临床研究的制造商必须遵守MDR的临床研究要求、欧盟成员国的要求以及协调标准和指南文件中定义的当前良好的临床实践。
在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。MDR禁止关于设备的误导性声明，因此设备只能针对其批准的用途和适应症进行营销(尽管关于营销的更详细规则可能包含在国家立法中)。对于CE标志的设备，某些
根据所采用的合格评定程序对装置或质量体系进行修改，在将修改后的装置投放市场之前，必须提交通知机构并得到通知机构的批准。
经济经营者，包括设备制造商，一旦可用，必须在EUDAMED数据库中登记他们的机构和设备。医疗器械制造商受到要求报告事故的警示义务的约束，并被要求实施上市后监测系统(用于监测有关设备的数据，并确认设备的好处大于风险)。警戒义务要求制造商必须向相关主管当局报告涉及在欧盟提供的设备的严重事件，以及在欧盟提供的与该设备有关的任何现场安全纠正行动(包括在欧盟以外采取的行动)。此外，通知机构定期重新评估医疗器械是否符合GSPR，并可不时对制造商进行审计，必要时可暂停或撤回制造商的合格证书。
日本
根据厚生劳动省和厚生劳动省管理的日本监管制度(在厚生劳动省的监督下负责产品审查和评估)，原则上所有药品都必须获得上市前的批准和临床研究。《确保包括药品和医疗器械在内的产品的质量、效力和安全法》(1960年第145号法)要求在向日本进口和销售在其他国家生产的药品时获得销售许可。它还要求外国制造商将其每个制造基地认证为药品制造基地，才能在日本销售。要获得营销授权许可证，制造商或销售商至少必须雇用某些制造、营销、质量和安全人员。适用于该药品的质量管理办法和上市后安全管理办法不符合卫生部颁布的条例规定的标准的，可以不予批准上市。要获得新产品的生产/营销批准，公司必须向卫生部提交批准申请，并附上非临床和临床研究结果，以证明候选产品的质量、有效性和安全性。数据合规性审查、良好临床实践的现场检查、审计以及符合当前良好制造实践的详细数据审查由PMDA负责。该申请随后由药学事务委员会和食品卫生理事会的委员会讨论。根据这些审查的结果，批准的最终决定由卫生部做出。审批过程所需的时间因产品而异, 但这可能需要数年时间。该产品的定价也需要获得批准，才有资格根据日本的国家健康保险制度获得报销。经批准并上市的医疗产品，须遵守持续的良好制造规范和良好质量规范标准，并须根据良好警觉规范和良好上市后研究规范的标准，在上市后定期就安全和质量保持警觉。在日本，国家健康保险系统维护着一份药品价目表，其中规定了哪些药品有资格获得报销，并由厚生劳动省确定该价目表上产品的价格。在收到市场批准后，将开始与卫生部就补偿价格进行谈判。价格将在收到营销批准后60至90天内确定，除非申请人不同意，这可能导致延长定价谈判。政府目前每年都会推出几轮降价，并强制要求特定产品降价。然而，被认为是创新或有用的、被指定为儿科使用的新产品，或者针对孤儿或小人口疾病的新产品，可能有资格获得定价溢价。政府还促进了仿制药的使用，只要有可能。
儿科信息
美国
根据修订后的2003年《儿科研究公平法》(PREA)，某些非处方药、BLAS和补充剂必须包含足够的数据，足以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该药物对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可主动或应申请人的要求，批准推迟提交数据或给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，并且某些肿瘤药物有例外情况，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。根据《儿童最佳药品法》(BPCA)，儿科研究受到六个月专营期的可能性的激励，如果授予，则在PDA确定赞助商已满足FDA对儿科研究的“书面请求”时，将其添加到FDA橙皮书中列出的适用药物的现有法定和基于专利的专有期中，前提是FDA至少在该专营期到期前九个月做出这种确定。赞助商可以在药物开发期间寻求就书面申请的条款进行谈判。虽然孤儿指定药物的赞助商可能不会被要求根据PREA进行儿科研究，但如果FDA发出书面请求，他们有资格参加BPCA下的激励措施。
欧盟
在欧盟，成人新药(即含有新活性物质的药物)也必须在儿童身上进行测试。这项强制性儿科测试是通过执行由申请人提出并经EMA批准的儿科调查计划(PIP)来进行的。PIP包含为支持新药在所有儿科人群中获得批准而进行的所有研究和采取的措施，包括儿科药物形式。成人MAA的验证取决于PIP的实施，受一项或多项豁免或延期的约束。一方面，PIP可以允许推迟其中包括的一项或多项研究或措施，以便不延误成人对该药物的批准，另一方面，EMA可以针对(成人)疾病/状况或一个或多个儿科亚组或疾病/状况的类别豁免给予特定产品的豁免。当PIP不再可行时，它们会不时进行修改。在获得成人MAA认证之前，申请人必须在提交申请时证明符合PIP。在孤儿医药产品的情况下，完成批准的PIP可以导致市场专营期从10年延长到12年。
日本
在日本，没有任何法定规则对从事儿科药物开发的制药商施加与其他制药商不同的义务。然而，卫生部的指导方针(复审间隔期内药品的处理(1999年2月1日第107期)和部级法令的执行部分修订了《药品上市后监督标准和药品复验上市后监督审查部令》(2000年12月27日第1324号))如下：(I)由于在临床试验中获得的儿科患者的信息可能有限，卫生部建议制药商在复审间隔期内进行充分的上市后监督，并尽可能多地收集信息，以便儿童患者正确使用药物；(二)药品生产企业计划进行临床试验以确定儿科药物的剂量以准备生产/上市批准申请的，或者在获得相同批准后，复审间隔期可以延长到十年。此外，自2010年2月以来，厚生劳动省定期召集一个由医生组成的研究小组，讨论并促进已在欧洲和美国获得批准使用但在日本尚未获得批准的儿童药物的开发，以便它们也能尽早在日本使用。
美国、欧洲和日本以外的监管
除了美国、欧洲和日本的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，管理我们候选产品的临床研究，包括医疗器械。无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，我们都必须获得美国以外国家可比监管机构的批准，然后才能在这些国家开始对候选产品进行临床研究或营销。批准的要求和批准程序因国家而异，时间可能比FDA批准的时间长或短。在美国以外的某些统一的医疗器械审批/清关法规下，参考美国清关许可快速跟踪市场清关。其他地区与欧盟标准协调一致，因此承认CE标志是对适用标准的符合性声明。此外，在批准的国家/地区推出候选产品之前，除了监管批准外，我们还必须获得任何必要的定价批准。尽管英国不再是欧盟的一部分，但其医疗产品和医疗器械法规仍与欧盟的要求大体一致。
早期访问计划(EAP)
某些国家允许在严格管制的EAP内供应或使用未经授权的医药产品。有些还可以为在紧急情况下提供的药品提供补偿。根据欧盟法律，成员国有权通过国家法律制度，在治疗需要的情况下供应或使用未经授权的药物。最常见的国家法律制度是同情使用计划和命名患者销售，但根据成员国的不同，可能还有其他国家的早期获得制度。对于必须通过集中程序批准的药物，如孤儿药物，同情使用计划也在欧洲层面受到监管。根据这些早期访问计划，Arikayce在某些国家/地区可用。
可以设立特别计划，向有未得到满足的医疗需求的患者提供一种尚未授权用于其病情的有前景的药物(同情使用)。一般来说，只有那些有望帮助患有危及生命、持续时间长或严重致残的疾病的患者，或者那些目前无法用授权药物令人满意地治疗的患者，或者那些患有尚未获得授权药物治疗的疾病的患者，才能实施同情使用计划。对于不能参加正在进行的临床试验的患者来说，同情的使用路线可能是一种获得潜在救命药物治疗的方式。同情使用计划由欧盟成员国协调和实施，欧盟成员国根据国家规则和立法自主决定如何以及何时开放此类计划。一般来说，希望为其重病患者获得有前景的药物的医生需要联系各自国家的相关国家当局，并遵循已建立的程序。通常情况下，国家当局会在同情使用计划内对接受该药物治疗的患者进行登记，并建立一个系统来记录患者或他们的医生报告的任何副作用。孤儿药物常常会被同情地使用。
由于其本身的性质(罕见疾病危及生命、持续时间长或严重致残)，以及批准和有效营销所需的时间较长。
医生还可以通过向制造商或位于另一个国家的药剂师申请供应药品，以供其直接负责的个别患者使用，从而为其患者获得某些药物。这通常被称为以病人命名为基础的治疗，不同于同情性使用计划。在这种情况下，负责治疗的医生将直接联系制造商或开具处方，由药剂师履行。虽然制造商或药剂师确实记录了他们提供的产品，但没有以这种方式接受治疗的患者的中央登记。
医药产品的报销
在美国，许多独立的第三方付款人，以及联邦医疗保险和州医疗补助计划，向药品分销商报销。联邦医疗保险是一项联邦计划，为老年人以及某些残疾人和慢性病患者提供医疗福利。医疗补助是由各州管理的基于需求的联邦和州计划，为某些人提供医疗福利。
作为为我们销售的药品获得联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分保险(如果适用)的条件之一，我们需要同意向为这些产品提供报销的州医疗补助机构支付回扣。我们还必须同意与退伍军人事务部、国防部、公共卫生服务和许多其他联邦机构以及联邦法规指定的某些医院签订合同，以显著低于我们向商业药品分销商收取的价格销售我们的商业产品。这些计划和合同受到严格监管，并将对我们的业务施加限制。不遵守这些法规和限制可能会导致不良后果，如民事罚款、强制实施公司诚信协议和/或失去我们药品的联邦医疗保险和医疗补助报销。
私营医疗保健付款人还试图通过各种机制控制成本和影响药品定价，包括通过与制造商谈判折扣，以及使用分级处方和其他机制，这些机制提供某些药物的优先获得机会，而不是治疗类别中的其他药物。付款人还设定了其他标准来管理药物的使用，这些药物将被认为是医学上合适的，因此得到报销或以其他方式覆盖。
国会议员已经表示对旨在降低药品成本的立法措施感兴趣。拜登政府还表示，降低处方药价格是优先事项。2022年8月，总裁·拜登签署了2022年《降低通货膨胀法案》(P.L.117-169)，使之成为法律。这项法律将首次允许联邦医疗保险谈判某些高支出、单一来源的联邦医疗保险B部分或D部分药物的价格。联邦医疗保险和医疗补助服务中心正在实施一项联邦医疗保险药品价格谈判计划，该计划可能会影响我们未来对药品的联邦医疗保险报销。药品定价是联邦和州两级监管改革的活跃领域，美国目前的药品定价和报销结构可能即将发生更多重大变化。
其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品价格，这些体系为患者支付这些产品的大部分成本提供资金。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售药品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。其结果是，对新药进入市场的壁垒越来越高。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。
在日本，如果药品经过药品监督管理局的质量、疗效和安全性审查，并获得制造/营销批准，就可以在市场上销售。然而，为了将药品纳入国家医疗保险，它们必须包括在药品价目表中。“药品定价组织”是中央社会保险医学会(CSIMC)的一个部门，负责计算药品价格，CSIMC会员大会批准计算的价格，卫生部将药品和计算的价格纳入药品价格表。在获得生产/上市批准后，除非申请人不同意，否则药品将在60至90天内列入药品价目表，这可能会导致延长定价谈判。卫生部在考虑了药品实际销售价格的调查结果并听取了CSIMC的意见后，每年更新药品价目表。
欺诈和滥用及其他法律
医生和其他医疗保健提供者以及第三方付款人(政府或私人)通常在医疗保健产品的推荐和处方中扮演主要角色。在美国和大多数其他司法管辖区，许多详细的
要求适用于政府和私人医疗保健项目，广泛的欺诈和滥用法律、透明度法律和其他法律与制药公司相关。美国联邦和州医疗保健法律法规在这些领域包括：
•联邦反回扣法规；
•联邦民事虚假申报法；
•经《卫生信息技术促进经济和临床卫生法案》修订的1996年《联邦医疗保险可携带性和责任法案》；
•联邦刑事虚假陈述法规；
•《医疗补助药品回扣计划》和《1992年退伍军人保健法案》中的价格报告要求；
•联邦医生支付阳光法案，作为开放支付计划实施；以及
•类似和类似的国家法律法规。
类似的限制也适用于欧盟和日本的成员国，它们都是由法律或行业行为准则规定的。
员工
截至2022年12月31日，我们共有736名全职员工：研究、临床、监管、医疗事务和质量保证部门339人；技术运营、制造和质量控制部门62人；一般和行政职能部门139人；商业活动部门196人。我们在美国有579名全职员工，在欧洲有85名员工，在日本有72名员工。我们预计在2023年增加员工人数。
我们没有一个员工是由工会代表的，我们相信我们与员工的关系总体上是良好的。一般来说，我们的员工是随心所欲的员工；然而，我们已经与我们的某些高管签订了雇佣协议。
人力资本
员工的吸引、留住和发展
我们致力于吸引和留住最优秀的人才。我们的薪酬计划，包括短期和长期的激励和福利，旨在使我们能够吸引和留住那些技能对我们当前和长期的成功至关重要的个人。总薪酬通常定位在同行市场中值的竞争范围内，并根据任期、技能、熟练程度和业绩进行差异化，以吸引和留住关键人才。通过我们的薪酬计划，我们的目标也是使员工的利益与股东的利益保持一致。
我们相信，持续的增长和发展对我们团队的职业健康至关重要。我们寻求通过参加培训、持续学习计划和其他发展计划来发展组织内的员工人才。随着我们的组织和能力的发展，我们的目标是确保为我们的团队成员提供他们作为专业人员发展所需的指导和资源，并支持我们的业务。
核心价值观
五大核心价值观--协作、责任、激情、尊重和正直--为我们的文化定下了基调，并指引着我们每天采取的行动。我们努力确保这些价值观推动我们所有的人力资本努力，包括我们的年度员工反馈流程、我们的领导能力、我们的认可计划以及我们新的员工入职计划。
多样性和包容性
我们专注于维护一个包容性的工作环境，最好地支持我们所服务的患者社区的不同需求。在招聘的其他因素中，我们会考虑地理、性别、年龄、种族和民族多样性。妇女代表新台币38% o我们的高管团队，28%的领导班子(副总裁及以上)，33%的董事会和51%的员工。我们继续扩大我们的员工资源小组名单，并扩大我们对新人才的来源，以培养在我们的人才管道中增加多样性。我们还致力于为所有员工提供公平的薪酬。我们使用行业基准和年度内部公平审查来根据需要进行薪酬调整，以努力确保公平和无偏见的薪酬体系。随着我们的发展，我们继续实施各项举措，以促进多样化人才的发展，确保我们的员工队伍和董事会的多样化继任计划，并支持所有人的公平和包容。
环境、社会和治理(ESG)
截至2021年，我们拥有一个跨职能的员工小组，他们与我们的执行领导层成员一起，就ESG考虑和战略更新我们的提名和治理委员会和董事会。我们是
认识到我们对环境的影响，目前支持几项绿色措施和社区服务计划，并继续探索改善和加强我们的可持续发展努力的选择。我们致力于确保员工的健康和福祉，并促进患者的倡导和安全。最后，我们以诚信为驱动力，相信良好的公司治理对于保持道德和合规的商业实践是重要和必要的。有关我们的ESG和人力资本实践和资源的其他视角，请参阅我们即将发布的年度委托书和ESG报告。
新冠肺炎
我们致力于保障员工的安全和福祉。我们为我们的员工(不包括我们的实验室人员)提供了灵活的方法，让他们能够在哪里以及如何工作，使他们能够更轻松地管理业务和个人责任。我们加强了内部通信和接触点，以确保与员工的连接。我们将继续管理这种情况，并将重点放在我们员工、Arikayce医生、护理人员和患者的安全上。
可用信息
我们以电子方式向美国证券交易委员会提交我们的年度报告Form 10-K、季度报告Form 10-Q、当前报告Form 8-K以及根据1934年证券交易法(交易法)第13(A)或15(D)节提交或提交的这些报告的修正案。我们在提交或提供给美国证券交易委员会后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站http://www.insmed.com，上免费提供这些报告的副本。公众也可以通过美国证券交易委员会的网站http://www.sec.gov.获取我们向美国证券交易委员会备案的材料
通过我们网站的“投资者-公司治理”页面，还可以获得我们董事会的审计、薪酬、提名和治理以及科学和技术委员会的章程，我们的公司治理准则，以及我们的商业行为和道德准则。我们打算通过在我们的网站上公布有关该等事项的披露，以满足有关修订或豁免《商业行为及道德守则》条文的披露要求。
对我们网站和美国证券交易委员会网站的引用仅为非主动文本参考。无论是我们网站中的信息还是可以通过我们网站访问的信息，或者美国证券交易委员会网站的内容，都不会通过引用的方式纳入本年度报告的Form 10-K。
财务信息
本项目1所要求的财务资料在此以表格10-K的形式并入本年度报告的项目8。
第1A项。 风险因素
我们的业务存在很大的风险和不确定性。下文所述的任何风险和不确定因素，无论是单独存在还是合并在一起，都可能对我们的业务、财务状况、经营结果、增长前景以及对我们普通股的投资价值产生重大不利影响。此外，这些风险和不确定因素可能导致实际结果与本10-K年度报告中的前瞻性陈述所表达或暗示的结果大不相同(请阅读本年度报告开头的10-K表格中有关前瞻性陈述的警示说明)。
风险因素摘要
对我们证券的投资面临各种风险，其中最重要的风险概述如下。
•我们的前景高度依赖于我们唯一获得批准的产品Arikayce的成功。如果我们不能成功地对Arikayce进行营销和商业化，或维持对Arikayce的批准，我们的业务、财务状况、经营结果和前景以及我们普通股的价值将受到重大不利影响。
•Arikayce的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医疗保健社区其他人对市场的接受程度。
•我们通过加快审批程序在美国获得了Arikayce的监管批准，完全批准将取决于成功和及时完成确认性上市后临床试验。
•我们仍然受到与Arikayce相关的大量、持续的监管要求的约束，如果不遵守这些要求，可能会导致执法行动或以其他方式对我们的业务造成实质性损害。
•如果我们无法从政府或第三方付款人那里获得Arikayce的足够补偿，或者如果我们无法为Arikayce获得可接受的价格，我们产生收入和实现盈利的前景将受到重大不利影响。
•Arikayce可能会出现意想不到的安全性或疗效问题，这将对我们产生实质性的不利影响。
•如果对Arikayce、Brensocatib、TPIP或我们其他候选产品的潜在市场规模的估计被夸大，或者我们用来识别医生的数据不准确，我们赚取收入支持业务的能力可能会受到实质性的不利影响。
•我们可能无法在临床试验或获得扩大Arikayce适应症所需的监管批准方面取得成功，这可能会对我们的前景和我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
•药物研发的成本非常高，而且不确定性很高，我们未来可能无法成功开发出候选产品。
•我们可能无法获得Brensocatib或我们其他候选产品的监管批准，也可能无法在新市场获得Arikayce的批准。任何此类未能获得监管批准的情况都可能对我们造成实质性的不利影响。
•如果我们的临床研究没有产生积极的结果，或者我们的临床试验被推迟，或者如果在药物开发过程中发现严重的副作用，我们可能会遇到延误，产生额外的成本，最终无法在美国、欧洲、日本或其他市场获得监管部门的批准并将我们的候选产品商业化。
•我们可能无法招募足够的患者来进行和完成我们的临床试验，或者在我们的临床试验中保留足够数量的患者来生成监管部门批准我们的候选产品所需的数据。
•如果另一方获得了与我们为特定适应症开发的产品基本上相同的产品的孤立药物排他性，我们可能被排除或推迟将该适应症的产品商业化。
•我们的早期研究活动包括研究和开发新的候选基因治疗产品。很难预测任何此类候选产品的开发时间和成本以及随后获得监管部门批准的时间和成本，也很难预测将任何候选基因治疗产品商业化需要多长时间。
•我们需要确保每个市场对Lamira作为Arikayce的交付系统的监管批准。任何未能获得单独监管部门批准的Lamira作为输送系统，都将限制我们成功将Arikayce商业化的能力。此外，根据当地法规的规定，我们计划将TPIP作为药物/设备组合产品或作为独立的营销申请提交保密协议。如果不能获得或保持对我们产品设备的监管批准或许可，可能会对我们的业务造成实质性损害。
•如果我们无法与对我们的业务至关重要的第三方服务提供商建立和维持关系，或者如果我们可能达成的任何第三方安排不成功，我们开发和商业化我们产品的能力可能会受到实质性的不利影响。
•我们可能没有或可能无法获得足够数量的Arikayce、Lamira或我们的候选产品，以满足我们商业化或临床研究所需的供应，这将对我们的业务造成实质性损害。
•如果我们和我们的制造合作伙伴未能遵守适用的法规或保持所需的批准，可能会对我们的业务造成不利后果。
•我们依赖于留住和吸引关键人员，失去他们的服务可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
•我们可能会在管理增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
•我们进行的任何收购或建立的任何合作关系在临床或商业上都可能不成功，可能需要融资或大量现金，这可能会对我们的业务产生不利影响。
•我们的业务和运营，包括我们的药物开发和商业化计划，可能会在发生系统故障、安全漏洞、网络攻击、我们的网络安全缺陷、违反数据保护法或我们或第三方的数据丢失或损坏时受到实质性干扰。
•我们在国际上的经营经验有限，面临着与我们的国际活动和运营相关的许多风险，在我们向国际扩张的努力中可能不会成功。
•我们在竞争激烈和不断变化的环境中运营，如果我们不能适应我们的环境，我们可能就无法成功竞争。
•我们的重要客户数量有限，失去其中任何一个客户都可能对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。
•美国、欧洲、日本和全球总体经济状况的恶化，包括长期通胀对我们的供应商、第三方服务提供商和潜在合作伙伴的影响，可能会损害我们的业务和运营业绩。
•新冠肺炎疫情和减少其传播的努力已经并可能继续对我们的业务和运营产生负面影响。
•如果我们不能充分保护我们的知识产权，Arikayce和我们的候选产品的价值可能会大幅缩水。
•如果我们未能履行第三方协议中的义务，我们的业务可能会受到不利影响，包括失去对我们的业务至关重要的许可权。
•政府医疗改革可能会大幅增加我们的成本，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
•如果我们不遵守适用的法律，包括“欺诈和滥用”法、反腐败法和贸易管制法，我们可能会受到负面宣传、民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。
•我们使用危险材料可能会使我们面临损害、罚款、惩罚和制裁，并对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。
•我们有运营亏损的历史，预计在可预见的未来会出现运营亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
•我们可能需要筹集更多资金来继续运营，但我们在获得资本的能力方面面临着不确定性。
•我们有可转换优先票据、定期贷款和特许权使用费融资安排形式的未偿还债务，未来可能会产生额外的债务，这可能会对我们的财务状况产生不利影响，阻碍我们实施战略，并稀释我们现有股东的所有权权益。
•我们可能无法使用我们的某些净营业亏损和其他税收资产。
•未来的商誉减值费用可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。
•我们的股东可能会因为未来为一般公司目的而增发普通股以及在转换可转换票据时，他们的所有权权益被稀释。
•我们股票的市场价格一直并可能继续高度波动，这可能会导致股东对我们提起诉讼。
•弗吉尼亚州法律的某些条款、我们的公司章程以及我们和我们员工之间的修订和重述的法律和安排可能会阻碍第三方收购我们或阻止第三方试图获得对我们的控制权。
与Arikayce商业化和继续批准有关的风险
我们的前景高度依赖于我们唯一获得批准的产品Arikayce的成功，该产品在美国获得批准为Arikayce(阿米卡星脂质体吸入剂混悬剂)，在欧洲获得批准为Arikayce脂质体590 mg雾化器分散体，在日本获得批准为Arikayce吸入剂590 mg(硫酸阿米卡星吸入剂产品)。如果我们不能成功地对Arikayce进行营销和商业化，或维持对Arikayce的批准，我们的业务、财务状况、经营结果和前景以及我们普通股的价值将受到重大不利影响。
我们的长期生存和增长取决于我们唯一批准的产品Arikayce的成功商业化。Arikayce在美国被批准用于治疗MAC肺病，作为一种联合抗菌药物方案的一部分，用于在难治环境中有有限或没有替代治疗选择的成年患者，即在多药背景方案治疗至少连续六个月后痰培养未呈阴性的患者。随后，Arikayce在欧洲被批准用于治疗由MAC引起的NTM肺部感染，在没有CF的成年人中治疗选择有限，在日本被批准用于治疗NTM肺部疾病患者
由MAC引起，他对先前使用多种药物方案的治疗没有足够的反应。我们将由MAC引起的NTM肺病称为MAC肺病。我们已经并将继续在Arikayce的商业化方面投入大量的努力和财政资源，我们能否继续从Arikayce获得收入，将在很大程度上取决于能否成功地将Arikayce商业化，并通过进行适当的验证性上市后研究，获得美国FDA对Arikayce的全面监管批准。Arikayce是我们的第一个商业发射，它的成功商业化和我们获得美国对Arikayce的完全监管批准面临许多风险。
为了使Arikayce商业化，我们必须自行建立和保持营销、市场准入、销售和分销能力，或者与第三方就其营销、销售和分销做出安排。我们已经开始利用我们的销售队伍在美国、欧洲和日本将Arikayce商业化，但我们可能不会继续在这些努力中取得成功。我们自己的销售队伍的建立、发展和维持，现在和将来都是昂贵和耗时的。因此，在某些市场获得相关监管机构的批准后，我们可能会寻找一个或多个合作伙伴来处理Arikayce在这些市场的部分或全部销售和营销。在这种情况下，我们将依赖第三方来成功地将Arikayce商业化，并且与我们自己的销售团队处理商业化相比，我们对商业化努力的控制将较少。然而，我们可能无法与第三方达成协议，以优惠条款或根本不出售Arikayce。如果我们自己的营销、市场准入、销售队伍或第三方营销和销售组织无效，我们的创收能力将受到不利影响。
Arikayce的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医疗保健社区其他人对市场的接受程度。
尽管获得了美国FDA、EC和日本厚生劳动省对Arikayce的批准，但医生、患者、第三方付款人或医疗保健社区的其他人对Arikayce的市场接受度可能会有所不同。Arikayce是第一个在美国通过抗菌和抗真菌药物有限群体途径(LPAD)获得批准的产品，它在这一途径下的批准可能会影响该产品的市场接受度。如果Arikayce没有达到并保持足够的接受度，我们就不太可能产生可观的收入或实现盈利。我们于2018年第四季度初在美国推出了Arikayce，2020年第四季度在欧洲推出，2021年第二季度在日本推出，市场对Arikayce的接受程度也取决于其他一些因素，包括以下几个因素：
•目标患者人群使用Arikayce的意愿，以及医生开处方的意愿；
•Arikayce相对于替代疗法的疗效和潜在优势；
•Arikayce的风险和安全概况，除其他事项外，包括医生和患者对美国盒装警告和其他安全预防措施的担忧，因为它与呼吸道不良反应的风险增加有关，以及由于长期使用Arikayce而获得的任何不良安全信息；
•相对方便和容易管理，包括阿里凯斯医院管理的任何要求；
•患者对Arikayce的耐受性；
•Arikayce的定价；
•患者自掏腰包支付Arikayce费用的能力和意愿(例如，自付费用)；
•足够的第三方保险覆盖范围和报销；
•有竞争力的产品和治疗的营销和分销支持的力度以及市场推出的时机；以及
•关于Arikayce或任何潜在竞争产品和治疗的宣传。
我们教育医生、患者、第三方付款人和医疗保健社区中的其他人了解Arikayce的好处的努力已经并将继续需要大量资源，这些资源可能比将更成熟的技术商业化所需的资源更多，这些努力可能永远不会成功。
我们通过加快审批程序在美国获得了Arikayce的监管批准，完全批准将取决于成功和及时完成确认性上市后临床试验。如果不能获得完全批准或以其他方式满足我们的上市后要求和承诺，将对我们的业务产生实质性的不利影响。
FDA根据LPAD和加速批准途径批准了Arikayce，完全批准将基于上市后验证性临床试验的结果。加速审批允许以下药物获得批准：(I)正在开发用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，以及(Ii)提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处的药物，基本上是基于合理地可能预测临床益处的中间终点或替代终点，而不是临床终点，如存活率或不可逆转的发病率。加速批准Arikayce
第三阶段转换研究的初步数据支持了这一结论，该研究评估了Arikayce在患有难治性MAC肺部疾病的成人患者中的安全性和有效性，以6个月前痰培养转换(定义为连续三个月痰培养阴性)为主要终点。
作为加速批准的条件，我们必须进行上市后的验证性临床试验。此外，我们还被要求提交关于这项临床试验进展的定期报告。2020年第四季度，我们启动了Arikayce患者的上市后确证一线临床试验计划S患有MAC肺病。一线临床试验计划包括ARISE试验，这是一项旨在验证PRO工具在MAC肺部疾病中的横断面和纵向特征的干预性研究，以及Encore试验，旨在确定Arikayce在新诊断的MAC肺部疾病患者中使用ARISE试验中验证的PRO工具的临床益处和安全性。我们在大约200个地点同时进行这些临床试验的全球研究。前线临床计划旨在满足FDA的上市后要求，允许FDA完全批准Arikayce，而完全批准Arikayce将需要在Enore试验中对临床益处进行验证和描述。根据收到Arikayce批准函时与FDA商定的时间表，应报告确认性试验结果到2024年。我们正在与FDA就ROSE和ENCORE试验的现状和执行情况进行接触。几乎没有E临床开发的先例和对治疗MAC肺部疾病的药物的监管期望。如果我们的PRO工具在Rise试验中没有得到验证，我们将需要为Enore试验开发一个新的临床终点。我们可能还会遇到大量延迟完成Enore试验的登记和进行这两个试验，我们可能无法以FDA满意的方式或在FDA要求的时间段内登记和进行试验。如果安可试验不成功，或者如果FDA得出结论认为我们没有进行尽职调查，其他证据表明Arikayce没有被证明是安全有效的，或者我们传播了关于Arikayce的虚假或误导性宣传材料，FDA可以使用快速程序撤回对Arikayce的批准。此外，根据《2022年食品和药物综合改革法案》对《食品和药物综合改革法案》的修正案，如果我们未能尽职进行安可试验或没有及时提交关于安可试验进展情况的必要报告，FDA可以就违反《食品和药物综合改革法案》的行为寻求行政和司法补救。除了验证性试验，正在进行的和最近完成的研究的额外结果可能会影响FDA对该产品的益处-风险分析。此外，Arikayce还必须遵守上市后的承诺，包括实施医疗保健提供者沟通计划，进行药物利用评估，以及进行进一步研究，以确定最佳的体外药物释放方法的质量控制。我们已经完成了对体外释药方法的鉴定的上市后承诺。如果不能履行所有上市后的承诺，可能会带来额外的监管挑战。
我们仍然受到大量的、持续的监管要求，如果不遵守这些要求，可能会导致执法行动或以其他方式对我们的业务造成实质性损害。
我们遵守美国、欧洲和日本的各种制造、包装、储存、标签、广告、促销和记录保存要求，包括以下要求：
•在符合联邦和州法律的前提下进行销售、市场推广、科学交流、演讲项目、慈善捐赠和教育资助项目；
•在公开的数据库上向医疗保健专业人员和医疗保健组织披露临床试验信息和付款；
•监督和报告投诉、不良事件和不符合产品规格的情况；
•遵守设备的cGMP和质量体系要求；
•进口和销售在中国生产的药品时，为我们的第三方制造商获得营销授权和认证的许可证其他国家进入日本；
•与各国政府和其他对手方就定价和偿还状况进行谈判；
•开展批准后验证性临床试验；
•遵守持续的药物警戒要求ENTS；以及
•向国家监管机构和/或在公开网站上披露向医疗保健专业人员和医疗保健组织支付的款项。
如果我们最终在美国、欧盟和日本以外的司法管辖区获得Arikayce的批准，我们预计将受到相关外国监管机构类似的持续监管，包括要求与各国政府和其他交易对手就每个新司法管辖区的定价和补偿价格进行谈判。
如果不遵守这些持续的监管义务，可能会产生严重的负面后果，包括：
•FDA发出警告信或无标题信，声称我们违反了法律；
•对我们或我们的负责人实施禁令或民事罚款，或由监管机构对我们或我们的负责人提起民事或刑事起诉和罚款；
•暂停或撤回监管审批；
•暂停或终止正在进行的临床试验，或监管机构拒绝批准待批准的上市申请或已批准申请的补充剂；
•扣押产品，要求召回产品，或拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同，或进出口产品；
•执行行动，如产品召回，或因未能满足某些制造或监管要求而造成的产品短缺，包括质量控制或放行测试的成功完成和结果；
•暂停或对我们的业务施加限制，包括针对Arikayce的代价高昂的新制造要求， Brensocatib、TPIP或我们的任何其他候选产品；以及
•负面宣传，包括监管机构发布的信息，这些信息可能会对患者、医生、第三方付款人或医疗保健社区对我们或Arikayce、Brensocatib、TPIP或我们的任何其他候选产品的看法产生负面影响。
我们为参加商业健康保险计划的患者提供自付费用的经济援助。此外，独立基金会可协助承担自付财务义务。这些组织向病人提供援助的能力取决于来自外部来源的资金，我们不能保证这种资金将在足够的水平上可用，如果有的话。患者援助项目，无论是由制造商直接提供还是由慈善基金会提供，最近都受到了政府的审查。如果我们被认为未能遵守与这些项目相关的法律、法规或政府指导，我们可能会受到巨额罚款或处罚。
如果我们无法从政府或第三方付款人那里获得Arikayce的足够补偿，或者如果我们无法为Arikayce获得可接受的价格，我们产生收入和实现盈利的前景将受到重大不利影响。
我们创造收入和实现盈利的前景在很大程度上取决于美国和其他市场的政府和其他第三方付款人对Arikayce的使用能否获得足够的补偿。我们目前在美国的Arikayce收入的一部分来自医疗保险报销，我们预计这一趋势将继续下去。第三方付款人的报销取决于许多因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：
•在其健康计划下有保障的福利；
•安全、有效和医学上必要的；
•适用于特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是试验性的，也不是调查性的。
从每个相关的政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保范围和报销金额的确定是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供支持我们的产品使用的科学、临床和成本效益数据。美国的付款人已经对Arikayce进行了评估，将其纳入配方书。展望未来，我们可能无法提供足够的数据来获得积极的承保和报销决定，或者我们可能需要进行上市后研究，以证明Arikayce的成本效益，使这些支付者满意。这样的研究可能需要我们投入大量的管理时间以及财政和其他资源。
即使付款人确定产品有资格获得报销，付款人也可以施加承保限制，以阻止对FDA或非美国监管机构批准的某些用途进行付款，和/或可能设置的报销率太低，无法支持产品的有利可图的销售价格CT例如，在法国，我们与法国当局商定的补偿价格低于我们临时使用授权(Autoration Temporaire d‘Utilation，简称ATU)中的价格，并被要求退还差额。因此，我们在2022年第四季度录得收入逆转，与前几个季度的收入相关。此外，2023年，我们预计Arikayce在日本的一次性预期价格将在高个位数到低两位数的范围内下降。在美国，付款人已经并将继续限制Arikayce的承保范围，方法是使用可变的共同支付结构，对患者购买付款人不喜欢的药物，并要求事先授权或步骤编辑。随后对竞争产品的批准可能会导致我们产品的报销发生不利的变化。这些事件的发生可能会对市场对Arikayce的接受度和需求产生不利影响，进而可能影响我们成功地将Arikayce商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。
美国医疗保健行业和其他地方非常关注药品价格和价值，公共和私人支付者正在采取越来越积极的措施来控制他们在药品上的支出，除其他外，
谈判制造商折扣，并对药物的报销和患者使用进行限制。这些压力可能会对我们的业务产生负面影响。我们预计联邦医疗保险计划和州医疗补助计划以及管理医疗组织和其他第三方付款人的变化将继续给药品定价带来压力。例如，2003年《联邦医疗保险处方药、改善和现代化法案》(MMA)通过由私人实体发起的D部分处方药计划，扩大了老年联邦医疗保险门诊处方药的覆盖范围，并授权此类计划使用处方，在这些计划中，可以限制任何治疗类别涵盖的药物数量。作为处方配售的条件，这些计划通常会谈判做出重大的价格让步。MMA还引入了一种基于医生管理的药物的平均销售价格的新的报销方法，这通常被认为导致了医生管理的药物的较低的医疗保险报销。这些降低成本的举措和这项立法的其他条款为控制和降低药品价格提供了额外的压力，并可能减少我们为任何经批准的产品获得的保险和价格，并可能严重损害我们的业务。虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的报销费率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，而MMA导致的任何报销减少可能会导致私人支付者的付款减少类似的情况。此外，《患者保护和平价医疗法案》(ACA)为报告目的修订了“制造商平均价格”的定义，并提高了各州医疗补助药品退税的最低百分比, 要求药品制造商在受益人处于Medicare Part D承保缺口(也称为甜甜圈洞)时，为品牌药物的处方提供大幅折扣(截至2022年1月1日为70%)，并向制造或进口品牌处方药产品的公司征收巨额年费。我们认为，ACA或任何修订或取代它的立法很可能会继续对药品定价施加压力，特别是在联邦医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。最近立法行动的一个重要例子是爱尔兰共和军，它于2022年8月16日签署成为法律。虽然IRA仍在制定规则(更多信息将通过负责的联邦机构的指导文件提供)，但正如所写的那样，IRA赋予美国卫生与公众服务部(HHS)直接与制造商谈判联邦医疗保险将为某些高价药物支付的价格以及为此类药物的谈判价格设定上限等变化的能力和权力。爱尔兰共和军还将要求某些B部分和D部分药品的制造商根据某些计算和触发因素(即当药品价格上涨并超过通货膨胀率)向HHS发放回扣。目前，我们无法预测爱尔兰共和军的规定将对我们的业务产生什么影响。这些类型的法律可能会对我们设定我们认为公平的产品价格的能力产生重大影响，并可能对我们创造收入和实现或保持盈利的能力产生不利影响。例如，我们观察到，自从我们开始将Arikayce商业化以来，由于甜甜圈空洞，每年第一季度，特别是对于通过联邦医疗保险参保的患者，开处方的时间增加了，而且, 虽然这种情况没有延伸到全年，但这种情况可能会在随后几年的第一季度再次出现。我们预计将继续提出进一步的联邦和州提案以及医疗改革，这可能会限制我们开发的产品的价格，或者可能会限制我们的商业机会。有关更多信息，请参阅本年度报告表格10-K第I部分第1项中的药品报销。此外，对于各种政府项目，我们被要求向政府报告某些定价信息，如果不这样做，我们可能会受到惩罚。
在美国以外的市场，包括欧洲、日本和加拿大等国，药品定价受到政府管制。欧洲国家的许多政府机构在定价和报销时使用的评估标准通常侧重于产品的创新程度及其满足现有疗法无法满足的临床需求的能力。ACA创建了一个类似的实体，以患者为中心的结果研究所，旨在审查联邦资助的医疗保健计划中治疗和药物的有效性。不良结果可能导致一种治疗或产品被从联邦医疗保险或联邦医疗保险覆盖范围中移除。这些政府机构的决定可能会影响我们有利可图地销售产品的能力。
我们继续与第三方付款人讨论我们对Arikayce的价格，我们的定价可能会遇到他们和公众的普遍抵制。如果我们不能在美国、欧洲和日本维持对Arikayce的足够报销，医生和患者对Arikayce的采用可能会受到限制。如果我们无法为Arikayce谈判出可接受的价格，我们可能无法产生足够的收入来实现盈利。这两个风险反过来又可能影响我们成功地将Arikayce商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。
Arikayce可能会出现意想不到的安全性或有效性问题，这可能会对我们产生实质性的不利影响。
Arikayce现在被更多的患者使用，使用时间比我们的临床试验期间(包括在Convert研究中)更长，我们和其他人(包括监管机构和私人付款人)正在通过监测Arikayce在市场上的使用来收集有关Arikayce有效性和安全性的广泛信息。此外，我们正在进行一项验证性试验，以评估和描述Arikayce对MAC肺病患者的临床益处，并可能进行与Arikayce生命周期管理计划相关的额外试验。来自市场监测和我们的临床试验的新的安全性或有效性数据可能会导致负面后果，包括：
•修改产品标签或促销声明，例如附加的盒装或其他警告或禁忌症，或向医疗保健专业人员发出附加的“亲爱的医生信”或类似的通信；
•阿里凯斯行政管理方面的必要变化；
•实施额外的上市后监督、上市后临床试验要求、分销限制或其他风险管理措施，如风险评估和缓解战略(REMS)或具有确保安全使用要素的REMS；
•暂停或撤回监管审批；
•暂停或终止正在进行的临床试验，或监管机构拒绝批准待批准的上市申请或已批准申请的补充剂；
•暂停或对我们的业务施加限制，包括针对Arikayce的代价高昂的新制造要求；以及
•自愿或强制的产品召回或从市场上撤回，以及代价高昂的产品责任索赔。
这些情况中的任何一种都可能降低Arikayce的市场接受度，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果对Arikayce、Brensocatib、TPIP或我们其他候选产品的潜在市场规模的估计被夸大，或者我们用来识别医生的数据不准确，我们赚取收入支持业务的能力可能会受到实质性的不利影响。
我们依赖外部资源，包括由我们和第三方资助的市场研究，以及内部分析和计算，以评估Arikayce、Brensocatib、TPIP或我们任何其他候选产品的潜在市场机会。用于编制这些估计的外部来源的信息是从我们认为可靠的来源获得的，但我们没有核实来自该等来源的数据，其准确性和完整性无法得到保证。关于Arikayce，我们的内部分析和计算基于管理层对大量投入和市场状况的理解和评估，包括但不限于，预计MAC肺病患病率的增加，联邦医疗保险患者人口的增长，以及正在向MAC肺病发病率增加的地区的人口转移。这些理解和评估必然需要经过重大判断的假设，并可能被证明是不准确的。因此，我们对Arikayce潜在市场规模的估计可能被证明被夸大了，可能是实质性的。
此外，我们正在依赖第三方数据来确定治疗美国大多数MAC肺病患者的医生，并确定如何将我们的资源部署到这些医生的市场中；然而，我们可能不会向适当的医生营销，因此可能会限制我们的市场机会。
关于Brensocatib，我们估计在美国被诊断为支气管扩张的患者总数来自外部来源。欧洲5国的估计患病率也是用类似的人均患病率来计算的。然而，研究表明，对患病率缺乏共识。
在未来，我们可能会为我们的其他候选产品制定更多关于市场机会的估计，这些估计也会受到类似风险的影响。此外，如果监管机构限制我们的一种候选产品的拟议治疗人群，潜在的市场机会可能会减少，类似于Arikayce被批准的有限人群。在任何一种情况下，即使我们获得监管部门的批准，我们也可能无法将产品商业化到足以从此类候选产品中产生大量收入的规模，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景的结果以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
我们可能无法在临床试验或获得扩大Arikayce适应症所需的监管批准方面取得成功，这可能会对我们的前景和我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
FDA批准Arikayce作为联合抗菌药物方案的一部分，加速批准Arikayce用于治疗MAC肺部疾病，用于在难治环境中有有限或没有替代治疗选择的成年患者，即在连续至少六个月的多药背景方案治疗后未达到痰培养阴性的患者。我们的Convert研究和312研究专注于这一难治性人群，我们预计在没有额外临床数据的情况下，不会获得更广泛的MAC肺病或任何其他疾病或感染患者的适应症。额外的临床试验将需要额外的时间和费用。我们正在进行我们的验证性临床试验计划，通过Rise试验和Enore试验，在更广泛的MAC肺病患者中全面批准Arikayce，但该试验计划以及Arikayce的任何其他临床试验可能都不会成功。正在进行的和最近完成的研究的额外结果可能会影响FDA对该产品的益处-风险分析。如果我们不能扩大Arikayce的使用范围，我们的前景和我们普通股的价值可能会受到重大不利影响。
与我们候选产品的开发和监管审批相关的风险一般
药物研发的成本非常高，而且不确定性很高，我们未来可能无法成功开发出候选产品。
制药行业的产品开发是一个昂贵、高风险、漫长、复杂、资源密集型的过程。为了成功地开发产品，我们必须做到以下几点：
•确定潜在的候选产品；
•提交并获得监管部门批准进行临床试验；
•根据FDA和其他监管机构的良好实验室做法和良好临床做法以及针对具体疾病的期望，设计和进行适当的临床前和临床试验，包括验证性临床试验；
•为我们的临床试验挑选和招募临床研究人员和受试者；
•获得并正确解释确定我们的候选产品的足够安全性的数据，并以统计意义证明我们的候选产品对其建议的适应症是有效的，如预先设定的终点满意度所示；
•提交并接受监管机构对营销的批准；以及
•根据cGMP和其他适用的标准和法规制造候选产品和设备部件。
在这个过程中有很高的失败率，在开发早期阶段看起来很有前途的潜在产品可能会因为一些原因而失败。重要的是，候选产品的临床前研究的阳性结果可能不能预测人类临床试验的类似结果，并且候选产品的早期临床试验的有希望的结果可能不会在以后的临床试验中复制。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在开发的早期阶段取得了积极的结果，为了继续开发，它们放弃了开发努力或寻求合作伙伴关系。
此外，制药研究和开发中还有许多其他固有的困难和不确定性，可能会显著推迟或以其他方式实质性地损害我们开发未来候选产品的能力，包括：
•监管机构、伦理委员会或机构审查委员会对临床前试验和临床试验施加的条件，涉及我们临床试验的范围或设计，包括终点的选择和所需患者或临床地点的数量；
•在设计我们的临床试验以支持潜在的优于当前护理标准或未来竞争疗法的主张方面的挑战；
•对临床试验和临床试验地点施加的限制或与之有关的其他困难，包括由于潜在的安全或伦理问题或不符合法规要求等原因而可能导致的临床暂停或临床试验的暂停或终止；
•延迟或减少临床试验的登记、较高的中止率或在特定地理区域过度集中的病人登记；
•第三方承包商、合同研究机构(CRO)、临床研究人员、临床实验室或供应商未能及时遵守监管要求或履行合同义务；
•我们的临床试验成本高于预期；以及
•产品供应不足或产品质量不足。
由于上述任何原因而未能成功开发未来的候选产品，可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景以及我们普通股的价值产生重大不利影响。
我们可能无法获得Brensocatib或我们其他候选产品的监管批准，也可能无法在新市场获得Arikayce的批准。任何此类未能获得监管批准的情况都可能对我们造成实质性的不利影响。
在人体上研究我们的产品之前，我们需要获得各种监管批准，然后在我们营销和分销我们的产品之前，我们必须获得各种监管批准，如果不能获得这些批准，我们将无法将我们的产品商业化，这将对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生重大不利影响。虽然我们已经在美国获得了Arikayce的加速批准，在欧盟和日本也获得了批准，但寻求对brensocatib或我们其他候选产品的监管批准，以及对Arikayce在其他司法管辖区的批准，面临着重大障碍。在美国、欧洲、日本和其他市场的审批程序要求提交广泛的临床前和临床数据、有关过程和设施的制造和质量信息、表征我们产品的科学数据和其他支持数据，以确定安全性和有效性。这些
过程复杂、漫长、昂贵、资源密集型和不确定性。监管机构还将对我们打算在产品中使用的任何商品名称进行严格审查。即使在批准商品名称后，如果不良事件报告显示可能与其他商品名称和用药错误混淆，这些监管机构也可能要求我们采用该产品的替代名称。如果我们被要求采用另一个名称，Brensocatib或我们其他候选产品的潜在商业化或Arikayce的商业化可能会被推迟或中断。我们在提交和寻求获得这些监管批准所需的申请方面经验有限。
提交给监管机构的数据可能会受到不同的解读，可能会推迟、限制或阻止监管机构的批准。即使我们认为我们的临床试验结果很有希望，监管机构也可能不同意我们对数据的解释、研究设计或执行，并可能拒绝接受我们的审查申请或拒绝批准。
此外，FDA或EMA授予的指定或FDA、EC或MHLW的批准并不能确保其他国家的监管机构也会做出类似的决定，一个外国监管机构的决定也不能确保其他国家的监管机构或FDA会同意该决定。例如，尽管Arikayce在美国获得了孤儿药物指定，但Arikayce没有资格在日本获得孤儿药物指定，因为日本NTM患者的估计数量超过5万人。同样，在一个国家进行的临床研究可能不会被其他国家的监管机构接受。批准程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试，包括额外的临床前研究或临床试验，以及行政审查期。在这些其他地区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。我们可能永远不会批准Brensocatib或我们在美国或其他司法管辖区的其他候选产品，或者在美国、欧洲和日本以外的Arikayce，这将限制我们的市场机会并对我们的业务产生实质性的不利影响。即使brensocatib或其他候选产品获得批准，或者Arikayce在美国、欧洲和日本以外获得批准，监管机构也可能限制该产品可能上市的适应症，要求在产品标签上贴上广泛的警告，或者要求昂贵且耗时的额外临床试验或报告作为批准条件。
我们经常评估监管战略，这些战略可能会加快我们在美国和其他市场的候选产品的开发和监管审查，但我们可能在实施此类战略方面不成功。FDA拒绝了我们将Brensocatib指定为治疗支气管扩张的孤儿药物的请求。
在我们开发产品的期间，由于监管机构政策的变化，以及审查任何监管机构对特定产品的批准申请所需的时间，我们也可能遇到延误或拒绝。解决此类延误可能迫使我们或第三方招致巨额成本，限制我们允许的活动或第三方允许的活动，削弱我们或我们的第三方可能获得的任何竞争优势或对我们收取特许权使用费的能力产生不利影响，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生重大不利影响。
如果我们的临床研究没有产生积极的结果，或者我们的临床试验被推迟，或者如果在药物开发过程中发现了严重的副作用，我们可能会遇到延误，产生额外的成本，最终无法获得监管部门的批准，并在美国、欧洲、日本或其他市场成功地将我们的候选产品商业化。
在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须自费进行广泛的临床前测试，以证明我们的候选产品在动物身上的安全性，并进行临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。如果我们的临床试验或其他测试出现延误，或这些试验或测试的结果不呈阳性或仅呈轻微阳性，包括在安全性方面，我们可能会：
•体验产品开发成本增加；
•延迟获得或无法获得我们的一个或多个候选产品的监管批准；
•获得批准的适应症或患者群体不像预期的那样广泛，或者与我们寻求批准的那些适应症或标签完全不同，或者带有方框警告或其他警告或禁忌症的标签；
•需要改变产品的管理方式；
•被要求进行额外的临床试验以支持批准或接受额外的上市后测试要求；
•让监管机构撤回或暂停对该产品的批准，或实施风险缓解策略，如限制分销或其他可再生能源管理；
•面临专利保护期缩短，在此期间，我们可能拥有将我们的产品商业化的独家权利；
•拥有能够在我们之前将类似产品推向市场的竞争对手；
•因涉嫌对使用我们产品的患者造成伤害而被起诉；或
•名誉受损。
这种情况将削弱我们将产品商业化的能力，并损害我们的业务和运营结果。
我们可能无法招募足够的患者来进行和完成我们的临床试验，或者在我们的临床试验中保留足够数量的患者来生成监管部门批准我们的候选产品所需的数据。
我们临床试验的完成率取决于患者入院率等因素。患者登记是许多因素的函数，包括：
•调查员的确定和征聘；
•监管部门批准启动研究地点；
•患者人数；
•将在审判中使用的议定书的性质；
•患者是否接近临床位置；
•试验的资格标准；
•患者愿意参与试验；
•停机率；以及
•来自其他公司针对相同患者群体的潜在临床试验的竞争。
延迟我们临床试验的患者登记可能会增加成本，并推迟我们产品的商业化和销售(如果有的话)。一旦登记，患者可以随时选择停止参与临床试验。如果患者选择以高于预期的比率停止参与我们的临床试验，我们可能无法生成监管机构批准我们的候选产品所需的数据。
如果另一方获得的产品与我们为特定适应症开发的产品本质上相同，则我们可能会被排除或推迟将该适应症的产品商业化。
根据官方发展援助，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或疾病的药物的孤儿药物名称。在欧盟，EMA孤儿药物产品委员会将孤儿药物指定给旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病或疾病的产品，这种疾病或状况影响到欧盟每10,000人中不超过5人。获得FDA对治疗罕见疾病或疾病的指定孤儿药物的第一个监管批准的公司，通常在七年内获得针对指定疾病或疾病的该药物的市场排他性使用。欧盟也有类似的法律，期限为10年。有关更多信息，请参阅本年度报告表格10-K第I部分第1项中的企业-政府法规-孤儿药物指定。如果竞争对手针对我们面前的相同疾病或状况获得了相同药物的批准，并且FDA授予了这种孤立药物的排他性，我们将被禁止在七年或更长时间内获得对我们产品的批准，除非我们的产品能够被证明是临床上优越的。此外，即使我们获得孤儿专营权，在某些情况下，FDA也可以在我们的孤儿专营期内针对相同的疾病或状况批准另一种产品。
我们的早期研究活动包括研究和开发新的候选基因治疗产品。很难预测任何此类候选产品的开发时间和成本以及随后获得监管部门批准的时间和成本，也很难预测将任何候选基因治疗产品商业化需要多长时间。
我们打算确定和开发新的候选基因治疗产品，作为我们早期研究工作的一部分。我们在基因治疗计划方面的经验有限，不能确定我们开发的任何候选基因治疗产品将成功完成临床前研究和临床试验，或者它们不会导致重大不良事件或毒性。任何这样的结果都可能影响我们开发候选产品的能力，包括我们招募患者参加临床试验的能力。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，暴露于基因治疗产品后存在延迟不良事件的潜在风险，这可能对我们获得和维持监管部门对我们可能开发的任何基因治疗产品的批准并将其商业化的能力产生不利影响。
此外，只有少数基因治疗产品在美国、欧洲或其他地方获得批准，基因和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。我们可能会在美国和欧洲以外的地区寻求监管批准，这些地区可能有自己的监管机构，同时要求或指导方针也会经常变化。美国、欧洲和其他地区的监管审查委员会和咨询小组及其发布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)监管基因治疗产品。在CBER内部，对基因治疗和相关产品的审查统一在治疗产品办公室，FDA设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，就其审查向CBER提供建议。CBER
与美国国立卫生研究院(NIH)密切合作，加快基因疗法的发展。FDA已经发布了关于基因治疗产品的开发和批准的指导文件。例如，2020年1月，FDA发布了最终指导文件，更新了最初于2018年7月发布的指导文件草案，以反映该领域的最新进展，并制定了基因疗法的开发、审查和批准的框架。这些最终指导文件涉及针对包括罕见疾病在内的特定疾病类别的治疗的基因疗法的开发，以及与基因疗法有关的制造和长期后续问题等。FDA还在2021年9月发布了一份最终指导文件，描述了FDA在确定两种基因治疗产品在孤儿药物指定和孤儿药物排他性方面是否相同或不同的方法。此外，FDA可以出于几个原因将用于基因治疗研究的IND置于临床搁置状态，包括如果IND中的信息不足以评估研究对象的风险。
当我们提出候选基因治疗产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指南。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止开发我们的某些候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本可能会降低我们创造产品收入的能力。
由于这些因素，我们更难预测基因治疗产品候选开发的时间和成本，我们无法预测我们的方法应用于基因治疗或任何类似或竞争计划是否会导致任何候选产品的识别、开发和监管批准，或者我们竞争对手的基因治疗计划不会被认为更好或更具吸引力。不能保证我们未来遇到的与候选基因治疗产品有关的任何开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。在实现可持续、可再生和可扩展的生产方面，我们可能还会遇到延误和挑战。这些因素中的任何一个都可能阻止我们完成临床前研究或临床试验，或将我们可能在及时或有利可图的基础上开发的任何候选基因治疗产品商业化。
我们需要确保每个市场对Lamira作为Arikayce的交付系统的监管批准。任何未能获得单独监管部门批准的Lamira作为输送系统，都将限制我们成功将Arikayce商业化的能力。此外，根据当地法规的规定，我们计划将TPIP作为药物/设备组合产品或作为独立的营销申请提交保密协议。如果不能获得或保持对我们产品设备的监管批准或许可，可能会对我们的业务造成实质性损害。
Lamira必须获得与其将用于管理的每个批准的产品或候选产品相关的单独监管批准或许可。作为药物/设备组合产品批准的一部分，FDA批准了Lamira与Arikayce的加速批准，Lamira是欧洲PAI标志的CE，并授权MHLW在日本使用。然而，在美国、欧洲和日本以外，Lamira被贴上了用于我们临床试验的研究标签，包括在加拿大和澳大利亚，并且没有被批准在加拿大或某些我们未来可能寻求将Arikayce商业化的其他市场用于商业用途。
此外，我们计划按照当地法规的要求，将TPIP作为药物/装置组合产品或作为独立应用提交营销申请，在我们可以在某些市场营销和商业化TPIP之前，我们需要寻求与TPIP输送装置相关的额外批准。
我们将继续与PARI密切合作，协调有关监管要求的努力，包括我们拟议的申请。如果我们和帕里不能成功地在每个市场上获得Lamira的每一次使用的批准，我们在这些市场上将Arikayce商业化的能力将受到实质性的损害。此外，未能保持对Lamira的监管批准或许可可能会导致开发成本增加、监管批准被撤回、延误或其他实质性损害我们的业务。最后，如果不能获得监管部门的批准或批准，将影响我们开发和商业化TPIP的能力。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们依赖包括合作者、CRO、临床和分析实验室、CMO和其他提供商在内的第三方提供对我们的业务至关重要的许多服务。如果我们无法形成和维持这些关系，或者如果我们可能达成的任何第三方安排不成功，包括由于这些第三方不遵守我们的协议或适用法律，我们开发和商业化我们产品的能力可能会受到实质性的不利影响。
我们目前并预计将继续依赖第三方进行重要的研究、分析服务、临床前开发、临床开发和我们候选产品的制造，以及Arikayce和Lamira的商业规模制造。例如，我们没有用于临床规模或商业生产我们候选产品的设施，我们预计我们未来对Brensocatib和TPIP的供应需求将由CMO生产。我们目前依靠Resilience来提供Arikayce的临床和商业供应，并打算在未来依赖Patheon。我们目前主要依赖雅诗兰黛制药公司(Esteve PharmPharmticals)和Thermo
费希尔为我们提供布伦索替布的临床供应。此外，我们几乎所有的临床试验工作都是由CRO完成的，例如PPD，我们为起来，再来一次和Aspen审判，和临床实验室。此外，我们依赖第三方为我们的早期研究项目制造临床材料，依赖这些第三方会带来许多风险，包括：
•转移与制药业第三方谈判、记录和执行协议有关的第三方顾问的管理时间和费用；
•无法控制第三方是否为我们的计划或产品投入了足够的资源，包括在满足合同期限方面；
•无法控制第三方的监管和合同遵从性，包括其质量体系、流程和程序、用于收集和分析数据的系统以及用于测试药品和/或临床用品的设备；
•无法以有利条件建立和实施合作或其他替代安排；
•与包括CRO在内的第三方发生纠纷，导致知识产权损失、候选产品研究、开发或商业化的延迟或终止，或诉讼或仲裁；
•与我们的合作者签订的合同不能充分保护我们的知识产权；以及
•如果这些第三方中的一方不履行义务，我们很难执行合同权利。
我们还依赖第三方进行选择并与临床研究人员签订协议，以进行临床试验以支持我们的候选产品的批准，而这些第三方未能适当地进行此类评估和选择可能会对这些研究的数据质量产生不利影响，并可能对我们产品的批准产生不利影响。特别是，作为未来向FDA提交的药物批准文件的一部分，我们必须披露参与任何支持批准的临床研究的研究人员的某些经济利益，或必须证明不存在此类经济利益。FDA对此类披露中包含的信息进行评估，以确定披露的利益是否会对研究的可靠性产生影响。如果FDA确定任何临床研究人员的经济利益引发了严重的数据完整性问题，FDA可以启动数据审计，要求我们提交进一步的数据分析，进行额外的独立研究以确认可疑研究的结果，或拒绝将可疑研究的数据用作批准的基础。FDA发现，调查员的财务关系引发了数据完整性的严重问题，这可能会推迟或以其他方式对我们产品的批准产生不利影响。
这些风险可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景以及我们普通股的价值造成实质性损害。
我们可能没有或可能无法获得足够数量的Arikayce、Lamira或我们的候选产品，以满足我们商业化或临床研究所需的供应，这将对我们的业务造成实质性损害。
除了小规模的临床前开发项目外，我们没有任何内部制造能力，完全依赖少数第三方制造商和供应商来生产临床或商业规模的候选产品。例如，我们正在并预计将继续依赖Resilience，并最终依靠Patheon为我们的临床试验和商业销售供应Arikayce。Resilience为我们的临床试验和目前供应的Arikayce生产安慰剂。如果获得批准，我们预计Patheon将显著提高我们的Arikayce制造能力。然而，我们可能无法保持足够的数量来满足未来的需求，包括由于我们的第三方制造商遇到制造和/或质量问题或客户需求高于预期。随着更多支持数据的获得，我们相信我们CMO生产的产品目前批准的保质期将会增加。如果我们在制造过程中遇到延误或困难，破坏了我们向分销商和其他人供应Arikayce或我们的候选产品的能力，我们可能会遇到产品缺货，这可能会对我们的业务和声誉产生实质性的不利影响。
此外，我们还与Patheon签订了关于提高Arikayce商业库存的长期生产能力的某些协议，尽管Patheon的供应义务只有在某些技术转让和建筑服务完成后才会开始。Patheon供应义务的任何延迟，无论是由于技术转让和建设的延迟，还是将Patheon作为CMO加入我们的NDA，都将增加与Resilience无法向我们提供足够的Arikayce供应相关的风险。
我们还依赖于PARI能够为Arikayce的商业销售、任何正在进行的临床试验以及我们使用Lamira作为其输送机制的候选产品的未来商业销售提供充足的雾化器供应，因为Pari是Lamira的唯一制造商。我们没有替代喷雾器的供应商，而且由于为Arikayce使用的喷雾器的优化花费了大量的精力和时间，我们不打算寻找替代供应商或第二供应商。如果帕洛阿尔托研究所不能向我们提供足够数量的雾化器，由另一方复制优化的设备可能需要相当长的时间和额外的监管批准。在某些特定供应故障的情况下，我们有权根据我们与Pari签订的商业化协议
制造喷雾器，并由某些第三方制造，但不是根据商业化协议被认为与Pari竞争的那些人。
我们还预计，我们将依赖CMO生产供应的Brensocatib和TPIP，以满足我们未来的需求。Esteve和Thermo Fisher制造我们目前供应的Brensocatib。我们计划与CMO就Brensocatib和TPIP达成商业协议，但不能保证我们能够找到足够的合作伙伴或与他们达成有利的协议。
我们正在为我们的基因治疗候选产品开发内部临床制造能力，但我们预计至少在2023年之前，所有测试材料的制造都将依赖第三方CMO。用于基因治疗的产品新颖、复杂且难以制造。随着我们转向基因治疗候选产品的内部临床制造能力，我们可能会在获得制造过程的监管批准或遵守持续的制造监管要求和适用的cGMP方面遇到延误，包括在生产足够数量的临床级材料以一致和可接受的生产产量和成本满足FDA、EMA、MHLW或其他适用标准或规范方面的挑战。
我们没有与所有供应商签订长期商业协议，如果我们的任何供应商因任何原因不能或不愿履行合同，我们可能无法找到供应商或与他们达成有利的协议。
Arikayce、Lamira、Brensocatib或我们其他候选产品的供应不足可能会损害我们的商业努力，或推迟或损害Arikayce或我们候选产品的临床试验，并对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。
我们的第三方制造商的制造设施受到重大的政府法规和审批的约束，如果我们和我们的制造合作伙伴未能遵守法规或维持审批，这些法规和审批往往代价高昂，可能会对我们的业务造成不利影响。
Arikayce、Lamira和我们的候选产品的制造商都受到cGMP、质量体系法规和类似标准的约束。虽然我们已经制定了政策和程序，为我们的产品和候选产品选择遵守并监督其遵守此类标准的第三方制造商，但他们可能无法做到这一点。同样，虽然我们已经与帕里石油公司签订了一项商业化协议，生产用于Arikayce的Lamira，但帕里石油公司可能无法遵守适用的标准。在我们的产品获得监管部门批准后，这些制造商及其设施将接受FDA和其他监管机构的定期审查和检查，就像Arikayce一样。例如，为了监测对适用法规的遵守情况，FDA定期对设施进行检查，并可能发现潜在的缺陷。FDA发布了被称为“表格483”的内容，其中列出了在检查过程中发现的观察结果和关注事项。如果未能令人满意地解决表格483中确定的问题或潜在缺陷，可能会导致发出警告信，这是FDA认为需要立即纠正行动的重大违反法规的问题的通知。未能对警告信做出充分回应，或未能遵守适用的监管要求，可能会导致FDA或其他监管机构采取执法、补救和/或惩罚性行动。
如果其中一家制造商未能遵守法规要求或遇到供应问题，包括在商业生产的规模扩大方面，Arikayce、Lamira、Brensocatib和我们的其他候选产品的生产可能会中断，导致我们产品的营销或销售受到延误、额外成本或限制。替代制造商需要通过监管备案获得资格，这可能会导致进一步的拖延。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管当局还可能要求进行额外的测试。此外，对于我们的候选产品，我们的制造商及其设施要接受FDA和其他监管机构的预先批准的cGMP检查，cGMP检查的结果可能导致无法获得或延迟获得未来产品候选的监管批准。
与我们的业务运营相关的风险
我们依赖于留住和吸引关键人员，失去他们的服务可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
我们严重依赖我们的管理团队和我们的主要临床和商业人员，他们的服务的丧失可能会显著推迟或阻碍我们研究、开发或商业化目标的实现。我们的成功在很大程度上取决于我们吸引和留住合格的管理、临床和商业人员的能力，包括那些通过我们的业务发展活动加入我们的人，以及我们与商业合作伙伴、领先的研究机构和关键分销商发展和保持重要关系的能力。
我们的行业和市场对技术人员的竞争非常激烈，因为许多制药和生物技术公司都在寻找类似的人员。这些公司可能比我们拥有更多的财务和其他资源，提供更大的职业发展机会，并在该行业拥有更长的历史。我们还面临着从大学、研究机构和其他第三方招聘临床和商业人员的竞争
派对。我们不能保证我们会吸引和留住这样的人或保持这样的关系。我们无法留住和吸引合格的员工，这将对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值造成严重损害。
我们希望扩大我们的开发、监管以及销售和营销能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
随着Arikayce在美国、欧洲和日本的商业化，我们不断的国际扩张努力，以及我们正在进行的Brensocatib、TPIP和其他候选产品的开发和计划中的商业化，我们预计我们的员工数量和业务范围将继续大幅增长，特别是在药物开发、法规事务、质量、商业合规、医疗事务以及销售和营销领域。例如，我们计划继续招聘更多的人员来支持Arikayce、Brensocatib的持续开发和预期的商业化以及我们其他流水线项目的推进。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的管理团队在管理一家具有这种预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的实体扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
我们进行的任何收购或建立的任何合作关系在临床或商业上都可能不成功，可能需要融资或大量现金，这可能会对我们的业务产生不利影响。
作为我们业务战略的一部分，我们可能会进行收购，以获得更多的业务、产品、技术、能力和人员。例如，我们在2021年8月收购了Motus和AlgaeneX，在2023年1月收购了Vertuis，这两家公司都是私人持股的临床前公司。收购涉及许多运营风险，包括：
•未能实现预期的协同效应；
•我们获得的技术、产品和候选产品可能不会在商业上取得成功；
•吸收任何被收购企业的业务、技术和人员的困难和费用；
•无法留住任何被收购企业的管理层、关键人员和其他员工；
•无法维持任何被收购公司与关键第三方的关系，如联盟伙伴；
•收购前任何被收购企业的活动所面临的法律索赔或其他责任；
•转移管理层对核心业务的注意力；以及
•潜在的无形资产减值，对我们报告的经营业绩和财务状况产生不利影响。
我们还可能建立合作关系，包括我们的合作者实施专有开发计划。与合作者的分歧可能会在我们的知识产权权利上发展，与我们的合作者的任何冲突都可能限制我们获得未来合作协议的能力，并对我们与现有合作者的关系产生负面影响。
如果我们进行一项或多项重大收购或达成重大合作，而代价包括现金，我们可能会被要求动用大部分可用现金和/或需要筹集额外资本，这可能会对我们的财务状况产生不利影响。
我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们只有有限的产品责任保险。
人类治疗产品的制造和销售涉及产品责任索赔的固有风险，特别是当我们现在将Arikayce在美国、欧洲和日本商业化的时候。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：
•对Arikayce和我们可能商业化的任何其他产品的需求减少，以及相应的收入损失；
•向患者或试验参与者提供巨额金钱奖励；
•为相关诉讼;辩护所需的大量时间和成本
•退出或减少临床试验参与者的登记；以及
•声誉受损和媒体的严重负面关注。
我们目前只为我们的产品投保有限责任保险。我们不知道我们是否能够在可接受的条件下维持现有的产品责任保险或获得额外的产品责任保险，或者是否有足够的承保范围。
潜在的责任。这种类型的保险价格昂贵，而且可能无法按可接受的条款提供。如果我们无法以合理的条款获得或维持足够的保险范围，或以其他方式针对潜在的产品责任索赔提供保护，我们可能无法将我们的产品商业化。如果成功的产品责任索赔超出我们的保险范围(如果有)，可能需要我们支付大量费用，并可能对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生重大不利影响。
我们的业务和运营，包括我们的药物开发和商业化计划，如果发生系统故障、安全漏洞、网络攻击、网络安全缺陷、违反数据保护法或我们或第三方的数据丢失或损坏，可能会受到实质性干扰。
我们依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在我们的正常业务过程中，我们收集和存储敏感数据，包括知识产权、我们的专有业务信息和供应商的信息，以及临床试验参与者和员工的个人身份信息。尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的CRO、CMO和其他承包商和顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。这样的事件可能会对我们的业务运营产生实质性的不利影响，包括对我们的药物开发和商业化计划造成重大破坏。
至关重要的是，我们必须以保护其机密性和完整性的方式维护此类机密信息。未经授权披露敏感或机密的患者或员工数据，包括个人身份信息，无论是通过破坏计算机系统、系统故障、员工疏忽、欺诈或挪用或其他方式，还是通过未经授权访问我们的信息系统和网络，无论是我们的员工还是第三方，都可能导致负面宣传、法律责任和我们的声誉受损。未经授权披露个人身份信息也可能使我们因违反世界各地的数据隐私法律法规而受到制裁。此外，我们候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管提交和审批工作的延迟，并在可能的情况下显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。例如，我们的任何候选产品的临床试验数据(如已完成或正在进行的临床试验)的丢失或损坏可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方生产我们的候选药物或任何未来的候选药物并进行临床试验，与他们的系统和操作相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响，并导致监管机构采取行动。
我们以前一直是，而且预计仍将是网络攻击的目标。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被识别，并且可能来自各种来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部团体。与安全事件相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，或导致我们在与这些措施相关或与任何实际或疑似安全违规相关的情况下产生大量成本，包括法律和补救成本。虽然我们有一般责任保险，包括对错误和遗漏以及潜在的网络安全漏洞的保险，但我们的保险可能不包括所有索赔，继续以合理的条款提供保险，或者保险金额足以覆盖一项或多项大额索赔；此外，保险公司可能会拒绝承保任何索赔。对我们的一项或多项超出或不在我们承保范围内的大额索赔的成功主张，或我们保单的变化，包括保费增加或实施大额免赔额或共同保险要求，可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
通常与企业资源规划(ERP)系统升级相关的风险可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景以及我们普通股的价值或我们对财务报告的内部控制的有效性产生重大不利影响。
我们在2022年第三季度升级了全公司的ERP系统，以增强某些业务和财务运营和流程，并提高数据安全性。如果升级我们的ERP系统不能像我们预期的那样增强我们的业务和财务运营或提高我们的数据安全性，我们的业务可能会受到不利影响。升级我们的企业资源规划系统需要并将继续需要资金和人力资源，改变我们的业务流程，并引起我们许多员工的注意。升级后的企业资源规划系统的设计和实施中的任何缺陷都可能导致比已经产生的费用多得多的潜在费用，并可能对我们的业务运营能力产生不利影响，包括我们管理库存、维护安全数据环境、向美国证券交易委员会及时提交报告或以其他方式影响我们的控制的能力。这些后果中的任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景以及我们普通股的价值或我们对财务报告的内部控制的有效性产生重大不利影响。
我们在国际上的经营经验有限，面临着与我们的国际活动和运营相关的许多风险，在我们向国际扩张的努力中可能不会成功。
我们目前在美国以外的业务有限。截至2022年12月31日，我们在欧洲有85名员工，在日本有72名员工，尽管我们在世界各地都有临床试验地点和供应商。为了实现我们的长期目标，我们希望在未来几年扩大我们的国际业务，包括在欧洲和日本，并继续从国外采购用于生产我们候选产品的材料。因此，我们正在并将继续受到与在外国经营有关的风险的影响，包括：
•对国际监管要求的经验有限；
•无法实现Arikayce的最优定价和补偿，如果在另一个司法管辖区获得批准，或随后在补偿、定价和其他监管要求方面的变化；
•在美国或我们或我们的第三方合作伙伴开展业务的其他国家或地区实施或更改的关税、贸易壁垒和其他进出口法规；
•与Arikayce或我们的产品候选产品相关的意外事件发生在国外市场，我们在美国、欧洲或日本没有经历过；
•来自客户、监管机构、投资者和其他利益相关者的审查，涉及我们或我们的第三方合作伙伴所在国家的环境、健康和安全、多样性、劳动条件、人权和其他关切；
•经济和政治条件，包括地缘政治事件，如战争和恐怖主义、外汇波动和通货膨胀，这可能导致我们的国际业务中断，包括计划或正在进行的临床研究、收入减少、增加或不可预测的运营费用以及在另一个国家或与位于另一个国家的公司开展业务所附带的其他义务；以及
•遵守外国或美国的法律、规则和法规，包括数据隐私要求、劳动关系法、税法、反竞争法规、进出口和贸易限制、反贿赂/反腐败法律、法规或规则，这可能会导致我们或我们的分销商、制造商、在外国代表我们或与我们有业务往来的其他第三方或我们在国外工作的员工采取行动，根据这些外国或美国法律，我们可能会受到调查或起诉。
与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们的业务、财务状况、业务结果和前景以及我们的普通股价值产生重大不利影响。
我们在竞争激烈和不断变化的环境中运营，如果我们不能适应我们的环境，我们可能就无法成功竞争。
生物技术和相关的制药技术已经并可能继续经历快速和重大的变化。我们未来的成功在很大程度上将取决于我们在这些技术方面保持竞争地位的能力，以及获得和维持对我们知识产权的保护的能力。在我们收回与其开发相关的任何费用之前，我们开发的化合物、产品或工艺可能已经过时。我们在NTM肺部疾病、支气管扩张症、PAH和PH-ILD方面面临来自制药、生物技术和其他公司、大学和研究机构的激烈竞争，并将在我们可能开发的未来产品候选方面面临激烈竞争。与我们相比，这些实体中的大多数在进行临床研究、获得监管批准以及制造和营销药品方面拥有更多的资本资源、研发人员、设施和经验。我们的许多竞争对手可能比我们更早实现产品商业化或获得专利保护。此外，我们认为，我们的竞争对手已经并可能继续使用诉讼来获得竞争优势。我们的竞争对手也可能使用不同的技术或方法来开发类似Arikayce和我们的候选产品的产品。
我们预计竞争的成功将取决于我们开发产品、完成临床测试和监管批准过程以及向市场供应商业批量产品的相对速度，以及产品的有效性、安全性、可靠性、可用性、监管批准的时间和范围以及价格。我们预计，随着技术的进步和商业应用的扩大，竞争将会加剧。有潜在的竞争产品，既有批准的，也有开发中的，其中包括治疗慢性呼吸道感染的口服、全身或吸入抗生素产品。例如，某些实体表示有兴趣研究他们的产品用于肺部疾病，并正在寻求推进肺部疾病的研究，包括由MAC以外的分枝杆菌引起的NTM肺病。据我们所知，目前没有任何实体正在进行治疗难治性MAC肺部疾病的临床试验，或者北美、欧洲或日本专门针对NTM肺部疾病的任何其他经批准的吸入疗法。如果我们的任何竞争对手开发的产品比Arikayce或我们的候选产品更有效、更安全、更可容忍或更方便，或者更便宜，这可能会对我们的创收能力产生实质性的不利影响。如果第三方付款人鼓励使用我们产品的仿制药或低价版本，我们还可能面临价格较低的仿制药竞争对手
如果竞争对手的产品进口到美国或其他国家，我们可能会在那里销售Arikayce。此外，为了给药品定价施加下行压力，国会和FDA正在努力促进仿制药竞争，这可能会导致我们比其他情况下更早经历竞争。
还有其他阿米卡星产品已被FDA、MHLW和其他监管机构批准用于其他适应症，医生可能会选择开这些产品而不是Arikayce来治疗Arikayce获得批准的适应症，这通常被称为非标签使用。尽管法规禁止制药公司推广其产品的非标签使用，但FDA和其他监管机构并不监管药品实践，也不能指示医生给他们的患者开什么产品。因此，我们将有限的能力来防止任何标签外使用竞争对手的产品来治疗我们已获得FDA或其他监管机构批准的疾病，即使这种使用违反了我们的专利或FDA可能授予的使用阿米卡星治疗此类疾病的任何法定排他性。如果我们无法成功竞争，将对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
我们的重要客户数量有限，失去其中任何一个客户都可能对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。
截至2022年12月31日，我们的三大客户占90% and 75% of截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度总收入。随着我们继续将Arikayce商业化，以及如果获得批准，我们的产品候选产品在更多市场上的商业化，有限数量的客户在我们总收入中所占的比例可能会发生变化。不能保证我们将能够维持我们的应收账款或主要客户的总销售额水平。如果由于任何原因，我们与最大客户的业务量直接或通过我们的经销商关系失去或减少，我们的财务状况和运营结果可能会受到负面影响。
美国、欧洲、日本和全球总体经济状况的恶化，包括长期通胀对我们的供应商、第三方服务提供商和潜在合作伙伴的影响，可能会损害我们的业务和运营结果。
我们的业务和经营结果可能会受到国家或全球经济状况变化的不利影响。这些条件包括但不限于通胀、利率上升、融资渠道有限、能源供应和成本、新冠肺炎疫情和其他公共卫生危机造成的负面影响、俄罗斯和乌克兰军事冲突造成的负面影响、美国和中国之间的关系，以及政府控制经济状况举措的影响。这些条件的影响可能会以劳动力和材料成本上升、整个制药行业研发和收购支出可能减少以及资本成本上升的形式转嫁到我们的业务中。
新冠肺炎疫情和减少其传播的努力已经并可能继续对我们的业务和运营产生负面影响。
我们的全球业务使我们面临与公共卫生危机和包括新冠肺炎在内的流行病相关的风险，特别是在我们寻求治疗的患者患有严重和罕见疾病的情况下，这些疾病可能使他们特别脆弱。新冠肺炎对我们的影响程度将取决于高度不确定和超出我们所知或控制的事态发展，包括但不限于大流行的持续时间和严重程度、为减少其传播而采取的行动，以及正常经济和运营条件恢复的速度和程度。
我们致力于保障员工的安全和福祉。我们为我们的员工(不包括我们的实验室人员)提供了灵活的方法，让他们能够在哪里以及如何工作，使他们能够更轻松地管理业务和个人责任。我们加强了内部通信和接触点，以确保与员工的连接。我们将继续管理这种情况，并将重点放在我们员工、Arikayce医生、护理人员和患者的安全上。
新冠肺炎也可能产生不利影响(I)我们或我们第三方制造商的员工或其他关键人员被感染，(Ii)政府和我们以及我们和其他企业，包括我们的第三方制造商正在采取的预防和预防措施，例如边境关闭、长时间隔离和其他旅行限制，(Iii)Arikayce制造所必需的用品短缺，包括由于政府命令规定需要征用个人防护装备和其他医疗用品和设备，以及(Iv)冷链存储和运输限制，原因是需要优先交付一种或多种新冠肺炎疫苗，这可能会导致我们分销Arikayce的能力中断或延迟，因为缺乏足够的冷链存储和运输能力。这些情况中的任何一种都可能影响我们生产Arikayce或其组件的第三方的能力，以及我们执行关键功能的能力，这可能会显著阻碍我们向患者供应Arikayce的能力。虽然到目前为止，我们在我们的
在供应链中，如果我们在制造过程中遇到延误或困难，扰乱了我们供应Arikayce的能力，我们可能无法满足患者的需求，或者我们可能会遇到产品缺货，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
新冠肺炎大流行还可能要求我们推迟启动新的临床试验，或者以其他方式削弱我们完成这些试验的能力。例如，我们招募患者和留住主要调查人员和现场工作人员的能力可能会受到损害，因为他们所在地区的疫情或针对疫情的医院资源优先顺序，或者由于隔离和其他中断医疗服务的旅行限制的结果。此外，患者、研究人员或现场工作人员可能由于新冠肺炎疾病、对大流行的担忧、隔离或其他阻碍他们行动的旅行限制而不愿或无法遵守临床试验方案。此外，研究药物供应的任何中断都可能推迟我们开始或完成临床试验的能力。我们的临床试验的时间和完成时间的重大延误代价高昂，并可能对我们满足Arikayce的上市后要求以及为我们的候选产品获得监管批准和商业化的能力产生不利影响。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们不能充分保护我们的知识产权，Arikayce和我们的候选产品的价值可能会大幅缩水。
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律、技术、科学和事实问题，我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力保护我们的专有技术，为我们的产品获得和保持专利保护，防止第三方在国内和国际上侵犯我们的专利。我们试图通过在美国和海外提交与我们的新技术和产品相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些技术和产品对我们的业务非常重要。这一过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们现有的专利和我们获得的任何未来专利可能不够广泛，不足以阻止其他人使用我们的技术或开发与之竞争的产品和技术。
即使我们拥有和许可的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以能够为我们提供任何有意义的保护或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们可能得出的任何关于第三方的知识产权相对于我们或许可方的专利权的不侵权、不适用或无效的结论，在很大程度上都是基于对公开可用的数据库和其他信息的审查。可能存在我们无法获得或未经我们审查的信息，这些信息可能会使这些结论不准确。我们的竞争对手也可以通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或许可的专利。
此外，颁发给我们或我们的许可方的专利可能会受到挑战、缩小范围、使其无效、被认定为不可执行或通过诉讼规避，这可能会限制我们阻止竞争对手销售类似产品的能力，或者缩短阿米卡星脂质体吸入悬浮剂或我们的候选产品的专利保护期。美国专利和专利申请也可能受到干扰或派生程序的影响，美国专利可能受到重新审查程序、重新发布、授权后审查和/或各方间在美国专利商标局进行审查。我们的外国专利已经并可能在未来受到相应外国专利局的反对或类似程序的影响，这可能导致专利丧失或专利申请被拒绝，或者专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围丧失或缩小。看见知识产权--Arikayce专利在本年度报告第一部分的第1项中，请参阅Form 10-K，以了解有关我们的欧洲专利的更多信息，这些专利以前曾遭到反对。
美国和其他国家专利法或专利法解释的变化也可能降低我们知识产权的价值或缩小我们专利保护的范围，包括使竞争对手更容易挑战我们的专利。例如，《美国发明法》包括了对既定做法的一些改变，包括向第一发明人到申请制度的过渡，挑战专利的新程序，以及实施不同的专利无效方法。
如果我们不能充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露，Arikayce和我们的候选产品的价值可能会大幅缩水。
我们依靠商业秘密来保护我们的专有技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与员工、顾问、顾问、合作者以及其他第三方和合作伙伴签订的保密协议来保护我们的商业秘密和其他专有信息。这些协议可能无法有效防止机密信息的披露，或者在未经授权披露机密信息的情况下可能没有提供适当的补救措施。此外，第三方可以独立开发或发现我们的商业秘密和专有信息。监管机构还可能披露我们的信息
在某些情况下，包括在回应第三方根据《信息自由法》或类似法律提出的此类披露要求时，被视为第三方专有。此外，作为其透明度倡议的一部分，FDA继续考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来是否会改变以及如何改变。
我们可能无法在世界各地执行我们的知识产权，这可能会损害我们的业务。
一些国家，特别是发展中国家的法律制度不利于专利和其他知识产权的保护，特别是与生命科学有关的专利和知识产权保护。在这些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。例如，某些外国国家有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能被要求向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。这种法律环境可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或授权内的专利或挪用我们的其他知识产权。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，而我们在这些国家保护我们的知识产权的努力可能是不够的。
药物研发行业有知识产权诉讼的历史，我们可能会卷入代价高昂的知识产权纠纷，这可能会推迟或损害我们的产品开发努力，或阻止我们将Arikayce或任何其他经批准的候选产品商业化，或增加其成本。
第三方可能会声称我们侵犯或挪用了他们的专有权。任何现有的第三方专利，或以后可能颁发给第三方的专利，都可能对Arikayce、Brensocatib、TPIP或任何其他获得监管部门批准的候选产品的商业化产生负面影响。例如，多环芳烃是与现有产品竞争的指标，包括其他配方的曲普替尼。我们为TPIP提供的活性药物成分依赖于一家供应商。供应商拥有其制造工艺和晶体药物产品的专利，我们已经为TPIP提交了专利申请；然而，PAH适应症中的竞争对手可能会声称我们或我们的供应商侵犯或挪用了其专有权。此外，如果我们通过505(B)(2)监管途径寻求批准TPIP或任何其他候选产品，我们将被要求为我们作为监管提交的一部分的第三方药物提交橙皮书中列出的任何未到期专利的认证。如果获得监管机构的批准，这一认证过程可能会导致诉讼，还可能推迟候选产品的发布。
如果因侵犯或挪用第三方的所有权而对我们提出的诉讼或索赔获得成功，我们可能会被要求采取以下行动，包括但不限于：
•支付损害赔偿，包括高达三倍的损害赔偿、特许权使用费和另一方的律师费，这可能是巨额的；
•停止开发、制造、营销、销售侵犯他人专有权的产品或者工艺；
•花费大量资源重新设计我们的产品或流程，以使它们不会侵犯他人的专有权利，这可能是不可能的，或者可能导致与进行额外临床试验或获得监管批准的其他步骤相关的重大监管延误；和/或
•从第三方获得一个或多个许可证，这些许可证可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。
我们还可能不得不进行代价高昂的诉讼或从事其他诉讼，例如干预或各方间审查、强制执行或捍卫向我们发放或许可的任何专利的有效性，确认我们或许可人的专有权利的范围和有效性，或针对我们侵犯第三方知识产权的指控进行抗辩。任何有关我们知识产权的诉讼都可能非常耗时，可能会转移管理层对我们业务运营的注意力，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景以及我们普通股的价值产生重大不利影响。
我们是或可能成为与Arikayce和我们的候选产品相关的一方的某些协议对我们的业务或其他实质性义务施加或可能在未来施加限制。如果我们未能履行这些义务，我们的业务可能会受到不利影响，包括失去对我们的业务至关重要的许可权。
我们签署了与Arikayce和我们的候选产品相关的各种协议，包括与Pari和阿斯利康的许可协议，我们认为这些协议对我们的业务至关重要。有关这些协议条款的其他信息，请参阅营业执照和其他协议载于本年度报告表格10-K第I部分第1项。这些协议对我们和我们的企业施加了一些义务，包括限制我们自由
开发或商业化我们的候选产品和要求，以便在特定活动中向我们的交易对手支付里程碑式的费用和版税。根据我们与阿斯利康的许可协议，阿斯利康保留第一次谈判的权利，根据该权利，在我们可以与第三方就任何开发或商业化Brensocatib的交易进行谈判之前，阿斯利康可以独家与我们谈判，但某些例外情况除外。虽然这种第一谈判权不是由控制权的变更触发的，但它可能会阻碍或推迟我们完成涉及Brensocatib的某些其他交易的能力。
如果我们未能履行这些协议下的义务，我们的交易对手可能有权对我们采取行动，直至终止相关许可证。例如，根据我们与帕洛阿尔托研究所签订的许可协议，对于非传染性支气管炎肺部疾病和支气管扩张症，我们有具体的义务使用商业上合理的努力，在设定的最后期限内实现某些发展和监管里程碑。此外，对于NTM肺部疾病，我们有义务使用商业上合理的努力来实现欧洲的某些商业里程碑。我们未能使用商业上合理的努力来实现某些商业里程碑的后果因具体情况而异，但包括终止Pari的竞业禁止义务、使许可证成为非排他性的以及终止许可证，在每种情况下都与适用的指示有关。同样，根据我们与阿斯利康的许可协议，如果我们未能使用商业上合理的努力来开发基于brensocatib的产品并将其商业化，或者我们面临破产或资不抵债，阿斯利康可能会终止我们对brensocatib的许可。减少或取消我们的许可权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的许可，并可能对我们的业务造成实质性损害。
最后，如果我们不继续开发我们在NTM肺部疾病或CF适应症方面的Arikayce计划，我们的某些合同对手方可能会选择继续开发这些适应症。
与政府监管相关的风险
政府医疗改革可能会大幅增加我们的成本，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
我们的行业受到高度监管，法律和法规的变化或修订可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生不利影响，这些变化或修订使获得监管批准、报销和定价变得更加困难，或受到不同标准和标准的约束。
自ACA颁布以来，已经有了一些法律挑战和某些变化。2021年1月28日，总裁·拜登发布行政命令，启动2021年2月15日至2021年5月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险覆盖范围。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。此外，2021年2月10日，拜登政府撤回了联邦政府对推翻ACA的支持。目前尚不清楚最高法院的裁决、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA。很难预测医疗保健领域未来的立法格局及其对我们的业务、运营结果、财务状况和前景的影响。拜登政府还表示，降低处方药价格是优先事项，爱尔兰共和军于2022年8月16日签署成为法律。有关更多信息，请参阅本年度报告表格10-K第I部分第1项中的药品报销。ACA、Medicare或Medicaid计划、联邦政府谈判或以其他方式影响药品价格的能力的变化，或个别州有关医疗保健获取、融资或立法的其他联邦立法的变化，可能会影响我们的业务、财务状况, 经营业绩和前景以及我们普通股的价值。由于欧盟、日本和Arikayce或我们任何其他候选产品获得批准的其他司法管辖区的政府医疗改革，我们可能面临类似的挑战，以获得监管批准以及足够的报销和定价。目前尚不清楚任何新的法律或法规可能会如何影响我们可能为Arikayce或我们获得监管批准的任何候选产品获得的价格。
如果我们被发现违反了联邦或州的“欺诈和滥用”法律，我们可能会被要求支付罚款，或可能被暂停参加联邦或州医疗保健计划，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。
在美国，我们受到各种联邦和州医疗保健“欺诈和滥用”法律的约束，包括反回扣法、虚假申报法和其他旨在减少联邦和州医疗保健计划中的欺诈和滥用的法律。尽管我们试图按照所有适用的要求来构建我们的商业安排，但这些法律是宽泛的，通常很难准确地确定法律在特定情况下将如何适用。因此，我们的做法可能会受到这些法律的挑战。违反欺诈和滥用法律的行为可能会受到刑事和/或民事制裁，包括罚款或被联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)排除或暂停，以及禁止与美国政府签订合同，我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值可能会受到不利影响。我们的声誉也可能受损。此外,
根据联邦《虚假申报法》以及几个州的虚假申报法，个人有权代表政府提起诉讼。
根据ACA，我们被要求报告向美国医生和教学医院支付或转移价值的信息，这些信息以可搜索的形式发布在公共网站上。未能提交所需信息可能会导致民事罚款。
几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向该州进行营销或价格披露。除了联邦政府，一些州以及包括法国在内的其他国家也要求披露向医疗保健专业人员支付的某些款项。1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)下的联邦隐私法规、州和外国病历隐私法可能会限制对识别可能是潜在用户的个人的信息的访问。对于遵守这些要求需要什么是模棱两可的，如果确定我们没有遵守适用的法律要求，我们可能会受到惩罚。
我们必须遵守反腐败法和贸易控制法，以及管理我们业务的其他法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到负面宣传、民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。
我们的业务受到反腐败法律的约束，包括美国《反海外腐败法》(FCPA)、英国《反贿赂法》和其他适用于我们开展业务的国家/地区的反腐败法律。《反海外腐败法》、英国《反贿赂法》和其他法律一般禁止我们、我们的员工和我们的中间人向政府官员或其他人支付被禁止的款项，以获得或保留业务或获得其他一些业务优势。我们在世界各地的广泛试验点进行了各种研究。其中某些司法管辖区存在潜在违反《反海外腐败法》的风险，我们与第三方有关系，这些第三方的行为可能会使我们根据《反海外腐败法》或当地反腐败法承担责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。
我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由美国商务部工业和安全局、美国财政部外国资产管制办公室和各种非美国政府实体管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家和人员的经济制裁、海关要求、货币兑换法规和转让定价法规(统称为贸易管制法律)。
我们可能无法有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守《反海外腐败法》和其他反腐败法律或贸易管制法律，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。同样，即使美国或外国当局对潜在违反《反海外腐败法》或其他反腐败法或贸易控制法的行为进行调查，也可能对我们的声誉、业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。
我们在Arikayce和我们的候选产品生产中使用的研究、开发和制造活动涉及使用危险材料，这可能会使我们面临损害、罚款、处罚和制裁，并对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。
我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们针对Arikayce和我们的候选产品的研发计划和制造活动涉及危险材料和化学品的受控使用。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。
尽管我们努力遵守所有相关法规，但因意外或不当使用或控制这些材料而造成环境污染、设施损坏或人员伤害的风险仍然存在。除了我们可能对我们滥用危险材料和化学品承担的任何责任外，我们还可能对我们的CMO或其他第三方的活动负责。任何此类责任，甚至对此类责任的指控，都可能对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。我们还可能因民事或刑事罚款和处罚而招致巨额费用。
此外，我们可能会因遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们有运营亏损的历史，预计在可预见的未来会出现运营亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
除了2009年，我们将我们的制造设施和某些其他资产出售给默克公司时，我们的运营每年都出现亏损。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为27亿美元。截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度，我们的综合净亏损分别为4.815亿美元、4.347亿美元和2.941亿美元。我们创造收入的能力取决于Arikayce商业销售的成功；然而，我们预计出售Arikayce的收入不足以让我们在不减少运营费用的情况下实现盈利。尽管Arikayce在美国、欧洲和日本商业化，但在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额运营费用和由此产生的运营亏损，因为我们：
•启动或继续对我们的候选产品进行临床研究，包括我们的Aspen第三阶段试验；
•按照fda;的要求，完成Arikayce的上市后临床试验，包括Rise和Enore试验。
•寻求发现或授权其他候选产品；
•支持Arikayce继续商业化所需的销售和营销努力；
•扩大未来Arikayce生产的制造能力，包括提高Patheon的生产能力和改进工艺，以实现更大的商业规模;
•寻求批准并可能在美国和其他市场推出Brensocatib商业产品；
•寻求TPIP和其他候选产品在不同市场的批准和潜在的商业投放；
•提交、起诉、辩护和执行与Arikayce、Brensocatib、TPIP和我们的其他候选产品相关的专利主张；以及
•加强运营、合规、财务、质量和信息管理系统，并雇用更多人员，包括支持我们的商业化努力和我们的候选产品开发的人员。
即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。
我们可能需要筹集更多资金来继续运营，但我们在获得资本的能力方面面临着不确定性。
自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将花费大量财政资源将Arikayce商业化，为Aspen第三阶段试验和确认性上市后上升和再试提供资金，寻求对Arikayce的全面监管批准，以及继续研究和开发Brensocatib和TPIP以及我们未来的候选产品，并为Brensocatib的商业化前活动提供资金。我们可能需要筹集更多资本来支持这些活动，包括由于我们产品开发计划的变化或对预期成本的误判，为公司发展提供资金，维持我们的知识产权组合或用于其他目的，包括解决诉讼。我们的运营费用和长期投资在2022年显著高于2021年，反映出我们继续投资于我们的商业组织的建设，以支持Arikayce和商业库存制造的全球扩张活动，其中包括资本和长期投资，以及对研发以及销售、一般和管理费用的持续投资。我们不知道在需要的时候是否会有额外的融资，或者如果有的话，条款是否会优惠。如果我们在需要时没有足够的资金，我们可能会被迫推迟、限制或取消我们的全部或部分开发计划或商业化努力。
我们有可转换优先票据、定期贷款和专利权使用费融资安排等形式的未偿还债务。 并可能在未来产生额外的债务，这可能会对我们的财务状况产生不利影响，阻止我们实施我们的战略，并稀释我们现有股东的所有权权益。
于2022年10月，吾等与Pharmakon Advisors，LP(Pharmakon)管理的若干基金订立贷款协议(贷款协议)，并与OrbiMed Royalty&Credit Opportunities IV，LP(OrbiMed)订立收入权益购买协议(特许权使用费融资协议)。
贷款协议规定了一笔3.5亿美元的优先担保定期贷款(定期贷款)，将于2027年10月19日到期。定期贷款的利息以有担保隔夜融资利率(SOFR)为基础，受SOFR下限2.5%的限制，另外每年的保证金为7.75%。在我们的选择下，在定期贷款结束后的前24个月内，最高可支付50%的应付利息。如果当选，支付的实物利息将被资本化并添加到定期贷款的本金金额中。定期贷款将从定期贷款结束后的第13季度开始分8个季度等额偿还，但我们可以选择将还款开始日期再延长4个季度，以便在定期贷款结束后第17个季度开始偿还，条件是达到指定的Arikayce数据阈值和某些其他条件。
根据特许权使用费融资协议，OrbiMed支付了1.5亿美元，以换取按季度收取相当于Arikayce 2025年9月1日之前全球净销售额的4%和2025年9月1日或之后Arikayce全球净销售额的4.5%的特许权使用费(特许权使用费融资)，以及如果获得批准，Brensocatib全球净销售额的0.75%(收入利息支付)。如果OrbiMed在2028年3月31日或之前没有收到等于或大于1.5亿美元的总收入利息付款，Arikayce的特许权使用费税率将在随后的所有会计季度提高到这样的比率，如果追溯应用，将导致截至2028年3月31日或之前的所有财政季度向OrbiMed支付的总收入利息相当于1.5亿美元。此外，我们必须向OrbiMed一次性支付一笔金额，与OrbiMed截至2028年3月31日收到的收入利息支付总额相加，相当于1.5亿美元。我们向OrbiMed支付的全部收入利息上限为购买价格的1.8倍，或在某些条件下最高为购买价格的1.9倍。
2021年5月，我们完成了2028年到期的0.75%可转换优先债券(2028年可转换债券)的包销发行。2028年可转换债券可转换为普通股，初始转换率为每1,000美元2028年可转换债券的本金为30.7692股普通股。我们出售了总计5.75亿美元的2028年可转换票据本金，包括全部行使承销商购买额外2028年可转换票据的选择权，净收益约为5.593亿美元。2028年可转换票据的持有者只有在某些情况下，才可以在紧接2028年3月1日前一个营业日交易结束前的任何时间选择转换他们的2028年可转换票据。在2028年3月1日或之后，直至紧接到期日之前第二个预定交易日的交易结束为止，持有人可以随时转换他们的2028年可转换票据。在2028年可转换票据转换后，我们可以根据自己的选择交付现金、普通股股票或现金和普通股的组合。
2018年1月，我们完成了2025年到期的1.75%可转换优先债券(2025年可转换债券，以及与2028年可转换债券一起的可转换债券)的包销公开发行。2025年可转换债券可转换为普通股，初始转换率为每1,000美元2025年可转换债券的本金为25.5384股普通股。我们出售了总计4.5亿美元的2025年可转换票据本金，包括全部行使承销商购买额外2025年可转换票据的选择权，净收益约为4.358亿美元。2028年可转换债券净收益的一部分用于回购我们未偿还的2025年可转换债券中的2.25亿美元。2025年可转换票据的持有者只有在某些情况下，才可以在紧接2024年10月15日前一个营业日交易结束前的任何时间选择转换他们的2025年可转换票据。在2024年10月15日或之后，直至紧接到期日之前第二个预定交易日的交易结束为止，持有人可以随时转换他们的2025年可转换票据。在2025年可转换票据转换后，我们可以根据自己的选择交付现金、普通股股票或现金和普通股的组合。
我们的偿债义务和杠杆化程度可能会对我们的业务产生负面影响，例如：
•我们可能更容易受到经济衰退的影响，承受竞争压力的能力更弱，应对不断变化的经济状况的灵活性更低；
•我们未来获得融资的能力可能是有限的；
•我们可能被要求出售债务或股权证券，或出售我们的一些核心资产，可能是以不利的条款，以履行付款义务；
•与杠杆率较低的竞争对手以及可能更容易获得资本资源的竞争对手相比，我们可能处于竞争劣势；
•我们未来营运所得的现金流中，有相当一部分可能需要用于支付贷款协议项下的利息或本金、专利税融资协议项下的收入利息支付，以及可转换票据到期时的本金或任何额外债务，从而减少可用于其他用途的现金流金额，包括用于临床开发或寻求未来商机的资金；以及
•我们可能会选择在转换可转换票据时支付现金，这将减少我们的可用现金。
我们是否有能力支付本金或利息，或如有需要，为我们的债务(包括贷款协议、特许权使用费融资协议和可换股票据)进行再融资，取决于我们未来的表现，这受到经济、金融、竞争和其他因素的影响，其中一些因素是我们无法控制的。我们的业务未来可能不会产生足够的现金流来偿还贷款协议、特许权使用费融资协议或可转换票据项下的任何义务或我们在未来可能产生的任何债务项下的义务。如果我们无法产生这样的现金流，我们可能被要求推迟、限制或取消我们的全部或部分开发计划或商业化努力，或者以可能繁琐或高度稀释的条款进行再融资或获得额外的股权资本。如果我们不能偿还债务
如果不履行债务，这可能会对我们的运营结果、财务状况和我们普通股的价值产生重大不利影响。
贷款协议及特许权使用费融资协议均载有限制吾等业务的惯常正面及负面契诺，包括(其中包括)对吾等产生留置权、招致额外债务、进行投资、进行某些合并及收购或出售资产、以及宣布派息或赎回或回购股本的能力的限制。贷款协议包括某些惯例违约事件。如果违约发生并仍在继续，我们可能被要求偿还贷款协议项下所有未偿还的金额。这个版税融资协议赋予OrbiMed终止版税融资协议，并要求吾等在发生破产事件、付款违约、重大违约或控制权变更等列举事件时回购未来收入利息付款。看跌期权的触发，包括我们未能遵守这些契约，可能允许OrbiMed宣布某些金额立即到期和支付。此外，如果我们被清算，Pharmakon和OrbiMed的偿还权将优先于我们普通股持有人的权利。根据贷款协议触发认沽期权或其他违约事件或版税融资协议可能严重损害我们的财务状况、业务和前景，并可能导致我们普通股的价格下跌。
可转换票据的会计方法可能会对我们报告的财务业绩产生不利影响。
会计指引要求我们分开核算可转换票据的负债和权益部分，因为它们可能在转换时以反映我们的经济利息成本的方式全部或部分以现金结算。因此，可转换票据的权益部分须计入综合资产负债表股东权益的额外实收资本部分，而就可转换票据的债务部分的会计而言，权益部分的价值被视为原始发行折价。我们可能会在财务业绩中报告更大的净亏损(或更低的净收益)，因为这一指引要求利息包括当期债务折价摊销和该工具的息票利息，这可能对我们报告的或未来的财务业绩、我们普通股的市场价格和可转换票据的交易价格产生不利影响。
只有在某些情况下，持有人才可以在紧接2028年3月1日和2024年10月15日之前的交易日收盘前的任何时间，根据自己的选择转换他们的2028年可转换票据和2025年可转换票据。例如，在截至2018年3月31日的日历季度之后开始的任何日历季度内，如果在截至上一季度最后一个交易日的连续30个交易日内，我们普通股的最后一次报告销售价格(无论是否连续)大于或等于每个适用交易日转换价格的130%，持有人可以在任何季度(且仅在该季度期间)选择转换其2025年可转换票据。如果2028年可转换票据或2025年可转换票据分别在2028年3月1日或2024年10月15日之前成为可转换票据，我们可能需要将可转换票据和相关债务发行成本重新归类为流动负债和股权以外的某些部分股本为夹层股本，这将对我们该季度报告的财务业绩产生不利影响，并可能对我们普通股的市场价格和可转换票据的交易价格产生不利影响。
我们可能无法使用我们的某些净营业亏损和其他税收资产。
出于美国联邦所得税和州所得税的目的，我们有大量的税收损失结转，从2015年开始，我们在爱尔兰也有税收损失结转。总体而言，由于围绕我们实现这些税收优惠能力的不确定性，我们的净营业亏损和税收抵免已被估值津贴完全抵消。特别是，我们完全使用2010年12月之前记录的某些美国税收损失结转和一般营业税抵免结转来抵消未来收入或纳税义务的能力受到修订后的1986年国税法第382节的限制。我们股票所有权的变化，包括因发行普通股或行使未偿还期权而产生的变化，可能会限制或消除我们在未来使用某些净营业亏损和税收抵免结转的能力。
未来的商誉减值费用可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。
由于收购，我们在综合资产负债表上记录了大量的商誉。我们每年及当事件或情况显示报告单位的账面价值可能无法收回时，均会检讨商誉的可收回程度。
减值测试要求我们对报告单位的公允价值做出估计。减值可能会因假设、估计或情况的变化而入账，其中一些情况是我们无法控制的。由于许多因素可能会影响商誉公允价值的确定，我们无法预测商誉未来是否发生减值，也不能保证持续的条件不会导致未来的商誉减值。未来发生的潜在减值指标可能包括以下事项：(I)预期净收益减少；(Ii)不利的股市状况；(Iii)当前市盈率下降；(Iv)普通股价格下降；(V)法律因素或一般商业环境发生重大不利变化；以及(Vi)不利行动。
或由监管机构进行评估。任何此类减值都将导致我们在合并资产负债表中确认非现金费用，这可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
与我们普通股所有权相关的风险
我们的股东可能会因为未来为一般公司目的而增发普通股以及在转换可转换票据时，他们的所有权权益被稀释。
未来，我们可能会发行额外的股权证券，用于融资目的，与雇佣或留住员工有关，为收购提供资金，或用于其他商业目的。我们以前曾使用我们普通股的股份作为代价为收购提供资金，并预计将继续为收购提供资金。此外，我们还可以在转换我们的可转换票据时发行普通股。部分或全部可转换票据的转换将稀释我们现有股东的所有权权益，达到我们在转换时交付股票的程度。在这种转换后可发行的普通股在公开市场上的任何销售都可能对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。此外，可转换票据的存在可能鼓励市场参与者卖空，因为可转换票据的转换可以用来满足空头头寸，或者可转换票据预期的转换为我们普通股的股票可能会压低我们普通股的价格。未来增发普通股将稀释我们目前的股东，并可能对我们的股票价值造成下行压力。根据可转换票据发行我们的大量普通股的可能性可能会造成通常被称为“悬而未决”的情况，并预期我们的股票的市场价格可能会下跌。溢价的存在，无论是否已经发生或正在发生，也可能阻碍我们以我们认为合理或适当的时间和价格筹集额外股本的能力。
我们股票的市场价格一直并可能继续高度波动，这可能会导致股东对我们提起诉讼。
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，股票代码为“INSM”。我们股票的市场价格一直并可能继续高度波动，可能会受到各种因素的广泛波动，包括本文讨论的因素，其中许多因素不是我们所能控制的。此外，股市不时经历极端的价格和成交量波动，这对我们这样的新兴生物技术和制药公司的市场价格影响尤其大，而且往往与它们的经营业绩无关。
从历史上看，当一只股票的市场价格波动时，股东更有可能对该股票的发行人提起证券和衍生品集体诉讼。此前，在我们的股价下跌后，我们面临着股东诉讼。如果未来我们的任何股东对我们提起诉讼，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们有与我们的业务相关的一些风险的保险单，包括董事和高级管理人员的责任保险单；但是，我们的保险范围可能不够充分，我们的保险公司可能不会承保特定诉讼中的所有索赔。如果我们未能成功地抗辩股东诉讼中提出的索赔，这些索赔不在保险范围内，或者超出了我们的保险范围，我们可能不得不支付损害赔偿金，赔偿我们的高管、董事和第三方可能对他们进行的损害赔偿，并支付我们及其他们的费用和为辩护或任何和解此类索赔而产生的费用。此外，这样的股东诉讼可能会转移管理层对我们业务的时间和注意力。
弗吉尼亚州法律的某些条款、我们的公司章程以及我们和我们员工之间的修订和重述的法律和安排可能会阻碍第三方收购我们或阻止第三方试图获得对我们的控制权。
弗吉尼亚州法律的某些条款、我们的公司章程以及与我们员工的修订和重述的法律和安排可能会阻碍第三方收购我们，或阻止第三方试图获得对我们的控制权，或限制投资者可能愿意为我们的普通股支付的价格。这些规定或安排包括：
•有能力发行优先股，其权利优先于我们普通股的权利，而无需我们普通股持有者进一步投票或采取任何行动。发行优先股可能会减少可供分配给我们普通股持有人的收益和资产数额，或者可能对我们普通股持有人的权利和权力产生不利影响，包括投票权。在某些情况下，这种发行可能会降低我们普通股的市场价格。
•存在交错的董事会，其中有三类董事交错任职三年，从而延长了改变多数董事组成所需的时间。
•要求股东在提名董事候选人进入我们的董事会时提前通知。
•股东未经董事长、总裁或者董事会过半数召集，不能召开股东会的。
•除非符合某些标准，否则禁止在持有10%或更多已发行有表决权股票的实益所有者后三年内与该股东达成业务合并。
•除了与我们的高级职员签订的遣散费协议和我们的激励计划中允许在控制权变更时加快股权奖励的条款外，我们还为符合条件的全职员工制定了一项遣散费计划，为这些员工提供相当于其当时基本工资6个月的遣散费，用于在控制权变更时或在控制权变更后18个月内无故终止雇佣关系。
我们之前有一项股东权利计划，即“毒丸计划”，该计划于2011年5月到期。根据弗吉尼亚州的法律，我们的董事会可以在没有股东批准的情况下实施新的股东权利计划。我们的董事会打算定期考虑这一问题，即使在没有具体情况或收购建议的情况下，以促进其未来快速有效地保护股东价值的能力。
项目1B。未解决的员工意见
没有。
项目2.财产
我们目前租用了117,022平方英尺的办公空间，作为我们在新泽西州布里奇沃特的公司总部。初始租赁于2019年第四季度开始，为我们提供了一次性选择，在初始租赁开始五周年之前将租赁物业扩大最多50,000平方英尺。这份租约的初始期限将于2030年到期。
我们租赁了位于布里奇沃特的实验室空间，我们对该空间行使了续约选择权，将租期延长至2026年12月。2018年10月，我们将租约面积扩大到28,002平方英尺。我们还在加利福尼亚州租赁了总面积为40,543平方英尺的设施，并在新罕布夏州租用了一家设施。此外，我们还在法国、爱尔兰、荷兰、瑞士和日本租赁美国以外的办公场所。
项目3.法律程序
我们不时地参与在正常业务过程中出现的各种诉讼、索赔和其他法律程序。虽然这些问题的结果不确定，但管理层预计解决这些问题的最终成本不会对我们的综合财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。
项目4.矿山安全披露
不适用。
第II部
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
我们的交易代码是“INSM”。我们的普通股目前在纳斯达克全球精选市场交易。截至2023年2月20日，我们的普通股约有150名登记持有者。
我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们预计，在可预见的未来，我们将保留所有收益，以支持运营并为业务的增长和发展提供资金。未来有关支付股息的任何决定将取决于这些以及我们可能受到的任何合同或其他限制，并且在其允许的范围内，将由我们的董事会全权酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营结果、资本要求和董事会当时认为相关的其他因素。
五年累计总回报比较*
Insmed Inc.中，纳斯达克综合指数，
标准普尔500指数，纳斯达克生物技术指数和SPDR标准普尔生物技术ETF
_________________________________
*于17/12/31投资100美元于股票或指数，包括股息再投资。
截至12月31日的财年。
版权所有©2022标准普尔，标普全球的一个部门。版权所有。
ITEM 6. [已保留]
不适用。
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下讨论也应与我们的合并财务报表以及本年度报告10-K表中其他部分所载的附注一并阅读。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，例如在“风险因素、关于前瞻性陈述的警示说明”一节以及本文其他部分中阐述的那些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。
高管概述
我们是一家全球生物制药公司，使命是改变严重和罕见疾病患者的生活。我们的第一个商业产品Arikayce于2018年9月在美国获得批准，于2020年10月在欧盟获得批准，并于2021年3月在日本获得批准。我们的临床阶段流水线包括Brensocatib和TPIP。Brensocatib是一种DPP1的小分子口服可逆抑制剂，我们正在开发用于治疗支气管扩张、CF和其他中性粒细胞介导的疾病，包括CRSsNP。TPIP是曲普替尼前体药物曲普替尼棕榈醇的吸入制剂，它可能为PH-ILD和PAH提供不同的产品概况。我们还在推进我们的早期研究计划，包括广泛的技术和模式，包括基因治疗、人工智能驱动的蛋白质工程和蛋白质制造。我们在美国、法国、德国、爱尔兰、意大利、荷兰、瑞士、英国和日本都有法人实体。
请参阅第一部分第1项。《商业》，以总结我们正在进行的Arikayce商业和临床计划，以及我们正在进行的Brensocatib、TPIP和早期研究计划的临床活动。
在2019年之前，我们没有产生显著的收入，截至2022年12月31日，我们累积了27亿美元的赤字。我们主要通过公开发行股票、债务融资和收入利息融资来为我们的业务提供资金。尽管很难预测我们未来的资金需求，但根据我们目前的运营计划，我们预计截至2022年12月31日的现金和现金等价物以及有价证券将使我们能够为至少未来12个月的运营提供资金。
我们减少运营亏损并开始从运营中产生正现金流的能力取决于Arikayce商业化的持续成功和Arikayce一线临床试验计划的积极结果，以便在美国获得Arikayce的完全批准，并可能接触到更多的患者。此外，我们的持续成功还取决于将更多的临床阶段产品推向市场，如Brensocatib、TPIP和我们的早期研究计划。随着我们继续Arikayce一线临床计划，进行Aspen Brensocatib的3期试验，继续进行TPIP试验，并为我们早期研究计划的发展提供资金，我们预计将继续产生与我们的研究活动相关的巨额费用。我们还预计将继续产生与Arikayce商业化和我们的与brensocatib相关的商业化前活动相关的巨额费用。我们的财务业绩可能会因季度而异，这将取决于Arikayce的净销售额、我们研发工作的范围和进展以及某些费用的时间安排等因素。我们无法预测新产品或上市产品的新适应症是否或何时将获得监管部门的批准，或者如果获得任何此类批准，我们是否能够成功地将此类产品商业化，以及它们是否或何时可能盈利。
我们运营结果的关键组成部分
产品收入，净额
产品收入净额由Arikayce的净销售额组成。2018年10月，我们开始向我们在美国的客户发货Arikayce，其中包括专业药店和专业分销商。2020年12月，我们开始在欧洲商业化销售Arikayce。2021年7月，我们开始确认Arikayce在日本的商业销售产品收入。我们确认客户收到的产品的收入，扣除对客户积分的补贴，包括即时工资折扣、服务费、估计返点，包括政府返点，如美国的Medicaid返点和Medicare Part D覆盖缺口报销，以及按存储容量使用计费。
产品收入成本(不包括无形资产摊销)
产品收入成本(不包括无形资产的摊销)主要包括与销售的Arikayce的制造相关的直接和间接成本，包括第三方制造成本、包装服务、运费和间接成本的分配，以及特许权使用费和以收入为基础的里程碑。在FDA批准Arikayce后，我们开始对库存进行资本化。在食品和药物管理局批准之前，与Arikayce的库存有关的所有费用都作为已发生的费用计入产品收入成本。
研发(R&D)费用
研发费用包括工资、福利和其他相关成本，包括基于股票的薪酬，服务于我们的研发职能的人员，包括医疗事务和项目管理。研发费用还包括其他内部运营费用、制造候选产品的成本，包括用于临床研究的药物输送医疗器械、进行临床研究的成本，以及进行临床前和研究活动的成本。此外，研发费用包括向第三方支付正在开发的产品(在上市批准之前)的许可权，如Brensocatib。我们与生产我们的候选产品和用于临床研究的医疗器械相关的研发费用主要与CMOS生产Brensocatib、TPIP和早期研究活动有关。我们与临床试验相关的研发费用主要与CRO代表我们进行和管理临床试验的活动有关。这些与CRO签订的合同规定了按每名登记患者的固定费用或金额完成的工作范围。根据这些与CRO签订的合同，付款主要取决于绩效标准，如患者的成功登记或临床试验里程碑的完成，以及基于时间的费用。费用是根据合同金额应计的，适用于患者登记水平和根据临床试验方案进行的活动。将用于未来研究和开发活动的商品或服务的押金将递延并资本化。然后，在交付相关货物或提供服务时，这些金额被确认为费用。
销售、一般和行政(SG&A)费用
SG&A费用包括非雇员董事和执行、财务和会计、法律和合规、商业和商业前、公司发展、现场销售、信息技术和人力资源职能部门的非雇员董事和人员的工资、福利和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。SG&A费用还包括法律服务、咨询服务(包括商业活动)、保险、董事董事会费用、税务和会计服务以及与Arikayce相关的某些里程碑的专业费用。
无形资产摊销
在Arikayce商业化后，我们的无形资产开始在其估计使用寿命内摊销。分配给我们无形资产的公允价值是基于我们认为基于现有事实和情况的合理估计和假设。不可预见的事件或情况可能会发生，需要我们对资产进行减值审查。
递延及或有对价负债的公允价值变动
在我们于2021年8月收购Motus和AlgaeneX(业务收购)时，我们记录了与潜在的未来里程碑付款相关的递延和或有对价负债。对公允价值的调整是由于以下方面的变化：实现里程碑的可能性；我们的股票价格；或某些其他估计假设。递延负债和或有对价负债的公允价值变动按季度计算，并在综合全面损失表中记录损益。
投资收益和利息支出
投资收入包括从我们的现金和现金等价物以及有价证券中赚取的利息和股息收入。利息支出主要包括合同利息成本、特许权使用费融资协议非现金利息支出以及与我们的债务相关的债务发行成本的摊销。债务发行成本按实际利率法在债务期限内摊销为利息支出。债务贴现是在采用ASU 2020-26，债务-可转换工具会计(ASU 2020-06)之前使用有效利率方法增加到利息支出中的。我们的2022年12月31日 资产负债表反映的是债务，扣除支付给贷款人的债务发行成本和其他第三方成本，以及我们的2021年12月31日 资产负债表反映的是债务，扣除债务贴现、支付给贷款人的债务发行成本和其他第三方成本。与已清偿债务有关的未摊销债务发行费用在清偿期间列支。
更改中利率互换的公允价值
我们根据公认会计原则记录衍生品和对冲交易。2022年第四季度，我们签订了名义价值3.5亿美元的利率互换合同(互换合同)，以经济地对冲我们基于浮动利率的定期债务，期限为三年，有效地将定期债务下的可变利率改为固定利率。出于会计目的，我们的利率互换并未被指定为对冲工具。因此，掉期合同公允价值的所有变动都在综合全面损失表中作为净亏损的组成部分报告。
行动的结果
新冠肺炎更新
尽管我们继续看到Arikayce的使用，包括新增患者和继续续签处方，但对于新冠肺炎对我们业务的方方面面的影响，包括它将如何影响我们的患者、医生、员工、供应商、供应商、业务合作伙伴和分销渠道，仍然存在普遍的不确定性。而大流行并没有
由于新冠肺炎对截至2022年12月31日的年度的财务业绩和业务运营产生重大影响，因此我们无法预测由于这些和其他众多不确定性，新冠肺炎在未来一段时间内将对我们的财务状况和业务业绩产生什么影响。我们致力于员工的安全和福祉，并将继续评估新冠肺炎疫情的不断变化的影响，并将根据需要对我们的运营进行调整。
2022年和2021年12月31日终了年度比较
概述-经营业绩
我们截至2022年12月31日的年度经营业绩包括：
•由于Arikayce销售额的增长，产品净收入比上一年增加了5690万美元，增幅为30.2%；
•由于Arikayce销售额增加，产品收入成本(不包括无形资产摊销)比上一年增加1100万美元；
•研发费用比上年增加1.248亿美元主要原因是制造费用以及与临床开发和研究成本相关的增加，以支持正在进行的临床试验；
•与前一年相比，SG&A费用增加了3150万美元由于薪酬和福利相关费用的增加，以及我们在日本和欧洲的商业发射努力的增加;
•无形资产摊销与上一年一致；
•由于我们在2021年第三季度的业务收购，递延和或有对价负债的公允价值变化为2080万美元；
•利息支出较上一年度减少1,400万美元，原因是根据ASU 2020-06年度的通过，停止增加债务贴现。
产品收入，净额
产品收入净额由Arikayce的净销售额组成。下表按地理位置汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度收入(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日止年度， | | 增加(减少) | | |
| 2022 | | 2021 | | $ | | % | | |
| 我们 | $ | 185,994 | | | $ | 159,510 | | | $ | 26,484 | | | 16.6% | | |
| 日本 | 56,506 | | | 16,006 | | | 40,500 | | | 253.0% | | |
| 欧洲和世界其他地区 | 2,858 | | | 12,945 | | | (10,087) | | | (77.9)% | | |
| 产品总收入，净额 | $ | 245,358 | | | $ | 188,461 | | | $ | 56,897 | | | 30.2% | | |
由于Arikayce在日本和美国的销售额增长，截至2022年12月31日的一年，产品净收入增至2.454亿美元，而2021年为1.885亿美元。2022年第四季度，我们与法国当局就ATU计划在法国的最终报销价格达成协议，我们被要求退还差额。这一最终定价导致估计发生变化，2022年第四季度收入减少约750万美元，其中580万美元与2022年之前的时期有关。2023年，我们预计Arikayce在日本的一次性预期价格将在高个位数到低两位数的范围内下降。
产品收入成本(不包括无形资产摊销)
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的产品收入成本(不包括无形资产摊销)包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日止年度， | | 增加(减少) |
| 2022 | | 2021 | | $ | | % |
| 产品收入成本(不包括无形资产摊销) | $ | 55,126 | | | $ | 44,152 | | | $ | 10,974 | | | 24.9% |
| 产品收入成本，占收入的百分比 | 22.5 | % | | 23.4 | % | | | | |
在截至2022年12月31日的一年中，产品收入成本(不包括无形资产摊销)增加了110万美元，增幅为24.9%，达到5510万美元，而2021年为4420万美元。在截至2022年12月31日的一年中，产品收入成本(不包括无形资产的摊销)的增加直接归因于上文讨论的总收入的增加。
研发费用
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的研发费用包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至12月31日止年度， | | 增加(减少) | |
| 2022 | | 2021 | | $ | | % | |
| 外部费用 | | | | | | | | | |
| 临床开发与研究 | | $ | 144,846 | | | $ | 107,096 | | | $ | 37,750 | | | 35.2% | |
| | | | | | | | | |
| 制造业 | | 71,998 | | | 29,503 | | | 42,495 | | | 144.0% | |
| 监管、质量保证和医疗事务 | | 20,129 | | | 17,734 | | | 2,395 | | | 13.5% | |
| 小计--外部费用 | | $ | 236,973 | | | $ | 154,333 | | | $ | 82,640 | | | 53.5% | |
| 内部费用 | | | | | | | | | |
| 薪酬和福利相关费用 | | $ | 104,094 | | | $ | 82,909 | | | $ | 21,185 | | | 25.6% | |
| 基于股票的薪酬 | | 26,379 | | | 17,814 | | | 8,565 | | | 48.1% | |
| 其他内部运营费用 | | 30,072 | | | 17,688 | | | 12,384 | | | 70.0% | |
| 小计--内部费用 | | $ | 160,545 | | | $ | 118,411 | | | $ | 42,134 | | | 35.6% | |
| 研发费用总额 | | $ | 397,518 | | | $ | 272,744 | | | $ | 124,774 | | | 45.7% | |
在截至2022年12月31日的一年中，研发费用从2021年的2.727亿美元增加到3.975亿美元。1.248亿美元的增长主要是由于支持正在进行的临床试验的制造费用增加了4250万美元，主要与Brensocatib的Aspen第三阶段试验和Arikayce一线临床试验计划相关的临床开发和研究成本增加了3780万美元，以及员工人数增加导致薪酬和福利相关费用以及基于股票的薪酬增加了2980万美元。
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，按产品分列的外部研发费用构成如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日止年度， | | 增加(减少) |
| 2022 | | 2021 | | $ | | % |
| Arikayce外部研发费用 | $ | 61,024 | | | $ | 61,887 | | | $ | (863) | | | (1.4)% |
| Brensocatib外部研发费用 | 102,530 | | | 62,065 | | | 40,465 | | | 65.2% |
| 其他外部研发费用 | 73,419 | | | 30,381 | | | 43,038 | | | 141.7% |
| 外部研发费用总额 | $ | 236,973 | | | $ | 154,333 | | | $ | 82,640 | | | 53.5% |
我们预计2023年的研发费用将比2022年增加，这主要是由于我们的临床试验活动和相关支出，包括我们的Brensocatib的Aspen第三期试验、我们针对MAC肺部疾病患者的一线治疗环境下的Arikayce的验证性临床试验、我们的TPIP临床试验以及未来产品候选的其他研究工作。
SG&A费用
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的SG&A费用包括以下费用(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至12月31日止年度， | | 增加(减少) | |
| 2022 | | 2021 | | $ | | % | |
| 薪酬和福利相关费用 | | $ | 92,709 | | | $ | 84,447 | | | $ | 8,262 | | | 9.8% | |
| 基于股票的薪酬 | | 31,307 | | | 28,206 | | | 3,101 | | | 11.0% | |
| 专业费和其他外部费用 | | 105,352 | | | 94,549 | | | 10,803 | | | 11.4% | |
| 与设施相关的费用和其他内部费用 | | 36,416 | | | 27,071 | | | 9,345 | | | 34.5% | |
| SG&A费用合计 | | $ | 265,784 | | | $ | 234,273 | | | $ | 31,511 | | | 13.5% | |
在截至2022年12月31日的一年中，SG&A费用从2021年的2.343亿美元增加到2.658亿美元。3,150万美元的增长主要是由于员工人数增加导致薪酬和福利相关费用和股票薪酬增加1,140万美元，以及专业费用和其他外部费用增加1,080万美元，主要原因是我们在日本和欧洲的商业推出努力以及恢复在美国的某些商业活动。
无形资产摊销
截至2022年和2021年12月31日止年度的无形资产摊销分别为510万美元和510万美元。无形资产的摊销包括对收购的Arikayce研发的摊销，以及为FDA和EMA批准Arikayce而支付给PAI的里程碑摊销。
递延及或有对价负债的公允价值变动
由于我们在2021年第三季度进行的业务收购，截至2022年12月31日的年度递延和或有对价负债的公允价值变化为(2,080万美元)。对公允价值的调整是由于实现里程碑的可能性、我们的股票价格或某些其他估计假设等因素的变化。
利息支出
截至2022年12月31日的一年，利息支出为2640万美元，而2021年为4050万美元。与上年同期相比，截至2022年12月31日的年度利息支出减少1,400万美元，主要是由于停止根据ASU 2020-06的采用增加债务贴现，部分被2022年第四季度签订的定期贷款和特许权使用费融资的利息支出所抵消。
利率互换的公允价值变动
截至该年度的利率互换的公允价值变动2022年12月31日是150万美元。对公允价值的调整是由于截至2022年12月31日的利率相对于我们掉期合同利率的变化。
所得税拨备(福利)
截至2022年12月31日的年度所得税拨备为140万美元，截至2021年12月31日的年度所得税(福利)为180万美元。截至2022年12月31日的年度所得税拨备反映了我们在欧洲和日本的某些子公司因应税收入而记录的所得税支出，以及某些州所得税的负债。截至2021年12月31日的年度所得税(福利)主要是由于2021年第三季度的业务收购导致估值津贴的部分冲销。
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较
有关我们截至2021年12月31日和2020年12月31日的财政年度的比较讨论，请参阅我们在截至2021年12月31日的财政年度的Form 10-K年度报告中题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节。
流动资金和资本资源
概述
将潜在的药品开发到监管批准和商业化的程度需要相当长的时间和成本。我们于2018年10月开始阿里凯斯的商业发货。由于我们计划为Arikayce、Brensocatib、TPIP和我们的其他流水线项目的研发提供资金，继续为Arikayce的商业化和监管活动提供资金，为Brensocatib的商业化前活动提供资金，并从事其他一般和行政活动，因此我们预计将继续产生综合运营亏损，包括我们在美国和某些国际实体的亏损。
2022年10月，我们与Pharmakon签订了一笔3.5亿美元的定期贷款，将于2027年10月19日到期。定期贷款的利息以SOFR为基准，受SOFR下限2.5%的限制，另外每年的保证金为7.75%。在我们的选择下，在定期贷款结束后的前24个月内，最高可支付50%的应付利息。如果当选，支付的实物利息将被资本化并添加到定期贷款的本金金额中。定期贷款，包括实物利息，将在定期贷款结束后的第13个季度(即截至2026年3月31日的季度)开始分八个季度等额偿还，但我们可以选择将还款开始日期再延长四个季度，以便在定期贷款结束后的第17个季度开始偿还，条件是达到指定的Arikayce数据阈值和某些其他条件。扣除贷款人费用和交易费用1,510万美元后，定期贷款的净收益为3.349亿美元。
2022年10月，我们与OrbiMed签订了版税融资协议，OrbiMed向我们支付了1.5亿美元，以换取在2025年9月1日之前按季度获得Arikayce全球净销售额的4%和2025年9月1日或之后Arikayce全球净销售额的4.5%的特许权使用费，以及如果获得批准，则获得Arikayce全球净销售额的0.75%的特许权使用费。如果OrbiMed在2028年3月31日或之前没有收到等于或大于1.5亿美元的总收入利息付款，Arikayce的特许权使用费税率将在随后的所有会计季度提高到这样的比率，如果追溯应用，将导致截至2028年3月31日或之前的所有财政季度向OrbiMed支付的总收入利息相当于1.5亿美元。此外，我们必须向OrbiMed一次性支付一笔金额，与OrbiMed截至2028年3月31日收到的收入利息支付总额相加，相当于1.5亿美元。我们向OrbiMed支付的全部收入利息上限为购买价的1.8倍，或在某些情况下最高为购买价的1.9倍
条件。在扣除贷款人费用和交易费用360万美元后，特许权使用费融资协议的净收益为1.464亿美元。
2022年10月，我们还完成了13,750,000股普通股的承销发行，公开发行价为每股20.00美元。我们出售股票的净收益，扣除承销折扣和发行费用1620万美元后，为2.588亿美元。
在2021年第一季度，我们与SVB Leerink LLC(现为SVB Securities LLC)(SVB Securities)签订了一项销售协议，通过SVB证券担任销售代理的“在市场”股权发行计划(ATM计划)，不时出售公司普通股，总销售收入高达2.5亿美元。在2022年第三季度，我们总共发行和销售了1,289,995 通过自动取款机计划发行的普通股加权平均公开发行价为每股26.68美元，净收益为3340万美元。截至2022年12月31日，根据自动取款机计划，仍有总计2.156亿美元的普通股可供发行和出售。
2021年5月，我们完成了2028年可转换票据本金总额5.75亿美元的包销公开发行，包括全面行使承销商购买额外票据的选择权。扣除承销折扣和1570万美元的发行费用后，我们从此次发行中获得的净收益为5.593亿美元。2028年可转换债券净收益的一部分用于回购我们未偿还的2025年可转换债券中的2.25亿美元。我们因提前清偿债务而录得亏损1,770万美元，主要与部分2025年可转换票据清偿所支付的溢价有关。
在五月份2021年，我们还完成了承销的公开发行11,500,000我们普通股的股份，包括1,500,000根据行权发行的股份全部由承销商支付选择权要购买额外的股票，请使用每股25.00美元的公开发行价。我们出售股票的净收益，扣除承销折扣和发售费用1,750万美元后，为2.701亿美元。
在第二季度截至2020年，我们完成了11,155,000股普通股的包销公开发行，其中包括根据承销商全面行使认购额外股份的选择权而发行的1,455,000股，a每股23.25美元的公开发行价。我们出售股份的净收益，扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用1350万美元后，为2.459亿美元。
我们可能需要筹集更多资金来支持我们的运营、Arikayce的持续商业化、为可能推出的Brensocatib用于治疗支气管扩张患者的准备活动(如果获得批准)、Brensocatib、TPIP的临床试验以及我们未来的候选产品，以及开发、收购、许可或共同推广其他产品或候选产品，包括那些治疗孤儿或罕见疾病的产品。当我们如果我们相信我们目前有足够的资金来满足至少未来12个月的财务需求，我们可能会机会性地筹集额外的资本，并可能通过股权或债务融资、战略交易或其他方式来实现这一目标。我们未来12个月的现金需求将受到许多因素的影响，我们预计最重要的因素将是Aspen试验，与我们的商业化努力和我们的Arikayce临床试验以及brensocatib的其他开发活动相关的费用，以及较少程度上与TPIP临床开发和我们的早期研究计划相关的费用。
现金流
截至2022年12月31日，我们的现金和现金等价物为10.74亿美元，而截至2021年12月31日的现金及现金等价物为7.168亿美元。此外，截至2022年12月31日，我们还拥有7420万美元的有价证券。现金和现金等价物增加3.573亿美元，主要是由于我们的定期贷款、特许权使用费融资和2022年10月我们普通股的包销公开发行，但由于经营活动中使用的现金和购买有价证券，部分抵消了这一增长。截至2022年12月31日，我们的营运资本为10.831亿美元，而截至2021年12月31日，我们的营运资本为7.019亿美元。
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，用于经营活动的现金净额分别为4.004亿美元和3.633亿美元。截至2022年和2021年12月31日止年度的经营活动所用现金净额主要用于与Arikayce有关的商业、临床和制造活动，以及与Brensocatib和TPIP有关的其他SG&A费用和临床试验费用。运营中使用的现金增加截至2022年12月31日的年度活动与2021年相比为主要是由于研发费用增加，以支持我们正在进行的临床试验和其他研究活动。
截至2022年和2021年12月31日止年度，用于投资活动的现金净额分别为3,460万美元和6,430万美元。于截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度内用于投资活动的现金净额为购买有价证券和有价证券固定资产盘点。2022年，用于投资活动的现金被某些有价证券的到期日部分抵消。
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额分别为7.933亿美元和6.125亿美元。截至2022年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额主要来自我们的定期贷款、特许权使用费融资协议和2022年10月发行我们的普通股的现金净收益。在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额主要来自债务的发行和清偿，以及发行普通股的净收益。
合同义务
2022年10月，我们进行了融资，总收益为5亿美元。我们用Pharmakon管理的资金获得了3.5亿美元的优先担保定期贷款，该贷款将于2027年10月19日到期。定期贷款的利息以SOFR为基准，受SOFR下限2.5%的限制，另外每年的保证金为7.75%。我们还与OrbiMed签订了1.5亿美元的特许权使用费融资协议。根据特许权使用费融资协议，OrbiMed将有权在2025年9月1日之前对Arikayce全球净销售额收取4%的特许权使用费，在2025年9月1日或之后对Arikayce全球净销售额收取4.5%的特许权使用费，如果获得批准，还将有权从Brensocatib全球净销售额获得0.75%的特许权使用费。支付给OrbiMed的总特许权使用费上限为1.5亿美元收购价格的1.8倍，在某些条件下最高可达1.5亿美元收购价格的1.9倍。有关详细信息，请参阅附注8-债务和附注9-特许权使用费融资协议在我们的合并财务报表附注中。
2021年5月，我们完成了2028年可转换票据的本金总额为5.75亿美元的包销公开发行，这是根据公司与作为受托人的全国富国银行协会(The Indenture)之间的契约进行的。扣除承销折扣和1,570万美元的发行费用后，此次发行的净收益为5.593亿美元。2028年发行的可转换票据的利息每半年支付一次，从2021年12月1日开始，每年的6月1日和12月1日支付一次。2028年的可转换票据将于2028年6月1日到期，除非提前转换、赎回或回购。在契约所述的某些情况下，2028年可转换票据可转换为公司普通股。有关详细信息，请参阅附注8--债务在我们的合并财务报表附注中。
2018年1月，我们根据契约完成了2025年可转换票据本金总额为4.5亿美元的包销公开发行。扣除承销折扣和佣金以及1420万美元的其他发行费用后，此次发行的净收益约为4.358亿美元。2028年可转换债券净收益的一部分用于回购公司2025年未偿还可转换债券中的2.25亿美元。该公司因提前清偿债务而录得亏损1,770万美元，主要与部分2025年可转换票据清偿所支付的溢价有关。2025年可转换票据的利息每半年支付一次，从2018年7月15日开始，每年的1月15日和7月15日到期。2025年可转换票据将于2025年1月15日到期，除非提前转换、赎回或回购。在契约所述的某些情况下，2025年可转换票据可转换为公司的普通股。有关详细信息，请参阅附注8--债务在我们的合并财务报表附注中。
2020年4月，我们与PPD签订了一项主服务协议，根据该协议，我们聘请PPD为我们的某些临床研究项目提供临床开发服务。主服务协议的初始期限为五年。任何一方均可在30天书面通知后，以任何理由终止(I)主服务协议项下的任何项目附录，(Ii)在另一方违反主服务协议的情况下终止任何项目附录，或在30天书面通知后终止该项目附录，前提是该违约在30天期限内未得到纠正。(3)关于另一方的破产事件发生后立即签订的总服务协议或任何项目增编，或(4)在发出书面通知30天后提出的任何项目增编，如果(A)在该项目增编下继续提供服务会给研究参与者带来重大的道德或安全风险，(B)监管当局为进行适用研究所必需的任何批准被撤销、中止或到期而不再续期，或(C)该当事方合理地认为，继续根据该项目增编提供的服务将违反适用法律。我们已经与PPD签订了项目附录，在几年内为但不限于我们的ARSE、Encore、Aspen研究和其他Brensocatib和TPIP研究提供临床开发服务。我们目前预计与这些项目增编有关的费用约为3.7亿美元。
2018年9月，我们与埃克塞特700路202/206有限责任公司签订了一项协议(租赁)，租赁位于新泽西州布里奇沃特的117,022平方英尺的办公空间作为我们的公司总部。在符合某些条件的情况下，我们可以一次性选择将租赁物业扩大最多50,000平方英尺，可在2019年10月1日生效日期的五周年之前行使。初始租赁期自生效日期起计130个月，我们可以选择将租期再延长最多三个五年期。此外，根据租约，我们负责运营费用和税费。在最初租赁期内，根据租约未来的最低付款约为1,960万美元。租赁包含惯常的违约条款，包括与付款违约、履约违约和破产事件有关的条款。
2017年10月，我们与Patheon就增加Arikayce的长期产能达成了某些协议。这些协议规定Patheon为我们预期的Arikayce制造和供应
商业需求。根据这些协议，我们必须向Patheon交付生产Arikayce所需的原材料，包括活性药物成分和某些固定资产。Patheon的供应义务将在某些技术转让和建筑服务完成后开始。我们与Patheon的制造和供应协议将在固定的初始期限内保持有效，之后将继续延续连续的续订期限，除非我们或Patheon发出书面终止通知。当双方同意技术转让服务已经完成时，技术转让协议将到期。在某些其他情况下，协议也可以终止，包括任何一方因另一方重大违约或另一方破产而终止协议。这些提前终止条款可能会减少应付给有关各方的金额。增加我们长期生产能力的总投资，包括根据Patheon协议和相关协议或与第三方签订的原材料和固定资产采购订单，估计约为9900万美元。
2016年10月，我们签订了AZ许可协议，根据该协议，阿斯利康授予我们独家全球权利，用于开发和商业化AZD7986(我们将其更名为brensocatib)。考虑到阿斯利康授予的许可证和其他权利，我们预付了3,000万美元，这笔款项在2016年第四季度计入研发费用。2020年12月，在Brensocatib的3期临床试验中首次剂量时，我们产生了1250万美元的里程碑式付款义务。我们有义务在实现临床开发和监管申报里程碑后，向阿斯利康支付一系列额外的或有里程碑付款，总额高达7250万美元。如果我们选择为第二个适应症开发Brensocatib，我们将有义务额外支付一系列或有里程碑付款，总额高达4250万美元，第一笔付款发生在额外适应症的第三阶段试验开始时。我们没有义务为任何额外的适应症支付任何额外的里程碑付款。此外，我们还同意根据任何基于brensocatib的批准产品的净销售额，向阿斯利康支付从高个位数到十几岁不等的分级特许权使用费，并在首次实现年净销售额10亿美元时额外支付3500万美元。AZ许可协议为阿斯利康提供了与我们谈判未来协议的选项，以便将Brensocatib用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘的商业化。
我们与PARI签署了一项许可协议，使用优化的Lamira为Arikayce提供治疗NTM肺部感染、CF和支气管扩张的患者。根据许可协议，我们在几项美国和外国颁发的专利以及涉及优化Lamira改进的专利申请下，有权使用Arikayce开发用于治疗此类适应症的系统，但我们不能制造雾化器，除非我们与Pari达成的商业化协议允许，如下所述。Lamira已被批准在美国(与Arikayce联合使用)、欧盟和日本使用。根据许可协议，我们向PAI支付了预付许可费和里程碑式的付款。在FDA接受我们的保密协议并随后获得FDA和EMA对Arikayce的批准后，我们分别向PAI支付了100万欧元、150万欧元和50万欧元的额外里程碑式付款。2017年10月，我们行使了回购应付给巴黎投资局的特许权使用费的选择权，这笔费用在2017年第四季度计入销售、一般和行政费用。根据许可协议，Pari有权在Arikayce的年度全球净销售额上获得中位数至个位数的特许权使用费，但须支付某些特定的年度最低特许权使用费。
2014年7月，我们与Pari签订了一项商业化协议，生产和供应针对Arikayce使用而优化的Lamira。根据商业化协议，PARI制造Lamira，但在某些特定供应故障的情况下，公司将有权制造Lamira并由第三方(但不是根据商业化协议被视为与PAI竞争的某些第三方)制造。商业化协议的初始期限为15年，从2018年10月开始。本公司可将商业化协议的期限再延长五年，方法是在初始期限届满前至少一年向巴黎合作伙伴发出书面通知。
2014年2月，我们与Resilience承担的Treature Biophma Inc.签订了一项合同制造协议，以非独家方式生产200公斤规模的Arikayce。根据协议，我们与Resilience合作，在Resilience在加拿大的现有制造设施中为Arikayce的制造建造了一个生产区。该协议的初始期限为五年，从2018年10月开始，并将自动连续续期，每次两年，除非任何一方通过向另一方提供所需的两年事先书面通知而终止。根据协议，我们有义务为每个日历年生产的Arikayce批次支付一定的最低金额。
在2004年和2009年，我们与CFFT签订了研究资助协议，根据协议，我们分别获得了170万美元和220万美元的研究资金，用于开发阿里凯斯。由于美国批准了Arikayce，并根据经修订的协议，我们欠下截至2025年，向CFFT支付的里程碑式付款总额为1340万美元，其中截至2022年12月31日已支付490万美元。此外，如果Arikayce商业化后五年内实现某些全球销售里程碑，我们将额外欠下高达390万美元的债务。穿过2022年12月31日，我们已经支付了这些额外的全球销售里程碑付款中的170万美元。
未来的资金需求
我们可能需要筹集更多的资金来支持我们的运营，包括Arikayce的继续商业化，与Arikayce相关的当前和未来的临床试验，Brensocatib和TPIP的开发，以及其他产品或候选产品的潜在开发、收购、许可或共同推广，包括那些治疗孤儿或罕见疾病的产品。我们预计，我们未来的资本需求可能会很大，并将取决于许多因素，包括：
•我们正在进行的和预期的候选产品临床试验的时间和成本，包括我们的Aspen第三阶段试验；
•我们目前和未来治疗NTM肺部感染患者的Arikayce临床试验的时间和成本，包括ROSE和ENCORE试验；
•发现或许可其他候选产品的成本；
•与监管审批过程有关的活动成本和审批时间(如果收到)；
•支持销售和营销努力所需的费用，以支持Arikayce的持续商业努力；
•支持Brensocatib商业发射活动的时间和费用；
•最终支持TPIP和我们的其他候选产品的商业推出的成本；
•提交、起诉、辩护和执行专利权利要求的费用；
•我们与制造业相关活动的成本；
•雇佣更多人员以支持我们正在进行的开发和商业化努力的成本；以及
•销售Arikayce和将来批准的其他产品(如果有)的收入水平、时间和收入。
自2020年以来，我们通过证券发行筹集了18亿美元的净收益。我们相信，我们目前有足够的资金来满足至少未来12个月的财务需求。然而，我们的业务战略可能要求我们随时通过股权或债务融资、战略交易或其他方式筹集额外资本。
表外安排
我们没有任何表外安排对我们的财务状况、收入或支出、运营结果、流动性、资本支出或资本资源产生当前或未来的重大影响。我们在特殊目的实体、结构性融资实体或其他可变利益实体中没有任何权益。
关键会计估计
根据美国公认会计原则编制财务报表，要求我们作出影响资产、负债、收入和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露的估计和假设。我们在制定我们的估计和假设时使用我们的历史经验和其他相关因素，并定期评估这些估计和假设。我们综合资产负债表中报告的资产和负债额以及我们综合全面损失表中报告的金额受到估计和假设的影响，这些估计和假设用于但不限于收入确认和无限无形资产的会计处理。下文讨论的会计估计涉及很大程度的估计不确定性，并且已经或合理地可能对我们的财务状况或经营结果产生重大影响。实际结果可能与我们的估计大不相同。有关其他会计政策，请参阅我们的合并财务报表附注2-重要会计政策摘要。
收入确认
根据会计准则编纂(ASC)606，与客户签订合同的收入，当客户获得对承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，其金额反映了我们预期从所提供的商品或服务中获得的对价。为了确定ASC 606范围内安排的收入确认，我们执行以下五个步骤：(1)确定与客户的合同；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格；(4)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(5)在实体履行履约义务时确认收入。在合同开始时，我们评估每份合同中承诺的商品或服务，确定哪些是履行义务，并评估每一项承诺的商品或服务是否不同。然后，我们确认在履行履行义务时或在履行义务时分配给相应履行义务的交易价格的金额为收入。对于属于ASC 606范围内的所有合同，我们确定了一项履约义务：向其客户销售Arikayce。我们没有产生任何与获得客户合同相关的增量成本，也没有将其资本化。
产品收入净额由Arikayce的净销售额组成。我们在美国的客户包括专业药店和专业分销商。2020年12月，我们开始确认Arikayce在欧洲的商业销售产品收入。2021年7月，我们开始确认Arikayce在日本的商业销售产品收入。在全球范围内，一旦我们执行并满足上述收入确认标准的所有五个步骤，产品收入就会得到确认。
收入按净销售价格(交易价格)记录，其中包括为估计的政府回扣建立准备金的可变对价估计，如Medicaid和Medicare Part D报销，以及估计的管理性护理回扣。这些准备金是根据相关销售所赚取或将申索的金额计算的，并归类为流动负债。在适当情况下，这些估计会考虑一系列可能的结果，这些结果是对相关因素进行概率加权的，例如我们的历史经验、当前的合同和法律要求以及预测的客户购买和付款模式。总体而言，这些准备金反映了我们根据适用合同条款对我们有权获得的对价金额的最佳估计。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在确认的累计收入金额很可能不会在未来期间发生重大逆转的情况下，才会包括在净销售价格中。最终收到的实际对价金额可能与我们的估计不同。如果未来的实际结果与预期不同，我们将调整这些估计，这将影响产品净收入和此类差异已知期间的收益。
返点：我们与某些政府机构和管理医疗组织，或集体与第三方付款人签订合同，以便Arikayce有资格获得此类第三方付款人的购买或部分或全部补偿。我们估计我们将提供给第三方付款人的回扣，并在确认收入时从总产值收入中扣除这些估计金额。这些准备金在确认收入的同一期间入账，导致产品收入减少并建立流动负债。流动负债计入综合资产负债表的应计负债。我们根据(I)我们与第三方付款人签订的合同、(Ii)适用于政府资助计划的政府强制折扣、(Iii)估计付款人组合的概率加权的一系列可能结果以及(Iv)从我们的专业药店获得的信息来估计将提供给第三方付款人的返点。
如果我们的实际经验与上述估计有任何或全部不同，我们可能需要调整前期应计项目，影响调整期间的收入。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
截至2022年12月31日，我们的现金和现金等价物在现金账户中或投资于货币市场基金。我们对货币市场基金的投资不受联邦政府的保险。截至2022年12月31日，我们的有价证券投资于原始到期日超过90天的美国国债。
截至2022年12月31日，我们分别有2.25亿美元和5.75亿美元的2025年可转换债券和2028年可转换债券未偿还。我们的2025年可转换债券和2028年可转换债券的票面利率分别为1.75%和0.75%。此外，截至2022年12月31日，我们还有3.5亿美元的定期贷款和1.5亿美元的特许权使用费融资协议未偿还。定期贷款按季度计息，外加7.75%的保证金。我们签订了掉期合约，以对冲定期贷款的浮动利率。特许权使用费融资协议支付Arikayce全球净销售额的4%的利息，2025年9月1日之前支付4.5%的利息，如果获得批准，支付Brensocatib全球净销售额的0.75%的利息。如果利率在2022年12月31日发生10%的变化，就不会对截至该日我们债务的公允价值产生实质性影响，也不会对我们未来的收益或现金流产生实质性影响。
我们的大部分业务都是用美元进行的。然而，我们确实以其他货币进行某些交易，包括欧元、英镑和日元。从历史上看，外币汇率的波动并没有对我们的经营业绩产生实质性影响。于截至2022年、2022年、2021年及2020年12月31日止年度内，我们的经营业绩并未受到外币汇率波动的重大影响。
项目8.财务报表和补充数据
第8项所要求的资料包括在我们的财务报表中，补充数据载于本年度报告第四部分第15项的表格10-K。
项目9.会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
信息披露控制和程序的评估
在首席执行官和首席财务官的参与下，我们的管理层在监督下，评估了截至2022年12月31日我们的披露控制和程序的有效性。交易法规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的“披露控制和程序”一词是指旨在确保在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内记录、处理、汇总和报告我们提交给美国证券交易委员会的报告中需要披露的信息，并确保此类信息积累并传达给我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官(视情况而定)，以便及时做出必要披露决定的控制和其他程序。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。对财务报告的内部控制在《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条中定义，是由我们的主要行政人员和主要财务和会计官员设计的或在他们的监督下，由我们的董事会和管理层实施的程序，以根据公认的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，并包括以下政策和程序：
•与保存合理、详细、准确和公平地反映我们资产的交易和处置的记录有关；
•根据美国公认会计原则，对交易进行必要的记录，以便编制财务报表，并保证公司的收入和支出仅根据管理层和董事会的授权进行；以及
•就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产提供合理保证。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能变得不充分，或者对政策或程序的遵守程度可能恶化。我们的管理层根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会在内部控制-综合框架中提出的标准，评估了截至2022年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。根据管理层的评估，管理层得出结论，公司对财务报告的内部控制自2022年12月31日起生效。
财务报告内部控制的变化
随着我们新的全球企业资源规划系统于2022年第三季度投入使用，我们对财务报告的内部控制发生了重大变化。我们的新ERP系统取代了我们的旧系统，我们的大部分业务交易都是在旧系统中发起、处理和记录的。我们相信，我们的新企业资源规划系统将促进更好的交易处理，增强报告和监督，并作为我们交易和报告控制程序的重要组成部分发挥作用。在截至2022年12月31日的季度内，根据交易所法案规则13a-15(D)和15d-15(D)所要求的评估，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。
财务报告内部控制认证报告
我们的独立注册会计师事务所安永会计师事务所发布了一份关于我们财务报告内部控制的认证报告。安永律师事务所的报告载于本年度报告表格10-K第IV部分第15项。
项目9B。其他信息
没有。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
项目10.董事、高管和公司治理
表格10-K第10项所要求的资料以参考方式并入标题下答复的讨论中企业管治第二类董事选举 和拖欠的第16(A)条报告在我们提交给美国证券交易委员会的2023年年度股东大会的最终委托书中，我们将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120天内提交。
项目11.高管薪酬
表格10-K第11项所要求的资料以参考方式并入标题下答复的讨论中薪酬问题的探讨与分析, 薪酬委员会报告, 薪酬委员会联锁与内部人参与和董事薪酬在我们提交给美国证券交易委员会的2023年年度股东大会的最终委托书中，我们将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120天内提交。
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项
表格10-K第12项所要求的资料以参考方式并入标题下答复的讨论中薪酬问题的探讨与分析, 某些实益所有人、董事和管理层的担保所有权在我们提交给美国证券交易委员会的2023年年度股东大会的最终委托书中，我们将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120天内提交。
项目13.某些关系和关联交易与董事独立性
表格10-K第13项所要求的资料以参考方式并入标题下答复的讨论中公司治理和某些关系和相关交易在我们提交给美国证券交易委员会的2023年年度股东大会的最终委托书中，我们将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120天内提交。
项目14.首席会计师费用和服务
表格10-K第14项所要求的资料以引用的方式并入标题下答复的讨论公司治理和批准委任独立注册会计师事务所在我们提交给美国证券交易委员会的2023年年度股东大会的最终委托书中，我们将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120天内提交。
第四部分
项目15.证物和财务报表附表
(a)作为本报告的一部分提交的文件。
1.财务报表。以下是本公司的综合财务报表，自 第84页:
(i)独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42)
(Ii)截至2022年和2021年12月31日的合并资产负债表
(Iii)截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度的综合全面亏损表
(Iv)截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度股东权益综合报表
(v)截至2022年、2021年和2020年12月31日的合并现金流量表
(Vi)合并财务报表附注
2.财务报表附表。
不需要。
3.展品。
需要在此提交或合并作为参考的展品列在展品索引中。
展品索引
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3.1 | | 经2012年6月14日修订的Insmed InCorporation的公司章程(从2013年3月18日提交的Insmed Inc.的Form 10-K年度报告的附件3.1中引用)。 |
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3.2 | | 修订和重新制定Insmed Inc.的章程(通过引用附件3.1并入Insmed Inc.于2020年3月30日提交的Form 8-K当前报告中)。 |
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4.1 | | 代表注册人普通股的股票样本证书，每股面值$0.01(通过引用Insmed Inc.于2000年3月24日提交的S-4/A表格注册声明(注册号333-30098)的附件4.2并入)。 |
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4.2 | | 契约，日期为2018年1月26日，由公司和富国银行全国协会(通过引用附件4.1并入Insmed Inc.于2018年1月26日提交的当前8-K表格报告)。 |
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4.3 | | 第一补充契约，日期为2018年1月26日，由公司和富国银行全国协会(通过引用Insmed Inc.于2018年1月26日提交的当前8-K表格报告的附件4.2并入)。 |
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4.4 | | 第二补充契约，日期为2021年5月13日，由公司和富国银行全国协会(通过引用Insmed Inc.于2021年5月13日提交的当前8-K表格报告的附件4.2并入)。 |
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4.5 | | 2025年到期的1.75%可转换优先票据的格式(包括在附件4.3中)。 |
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4.6 | | 2028年到期的0.75%可转换优先票据的格式(包括在附件4.4中)。 |
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4.7 | | 根据1934年《证券交易法》第12条注册的证券说明(引用自Insmed Inc.于2021年2月25日提交的Form 10-K年度报告的附件4.5)。 |
| | |
10.1** | | Insmed Inc.修订和重新制定了2000年股票激励计划(通过引用附件10.3并入Insmed Inc.于2013年5月8日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.2** | | Insmed InCorporation 2013年奖励计划(通过引用附件99.1并入Insmed InCorporation于2013年5月24日提交的S-8表格注册声明中)。 |
| | |
| | | | | | | | |
10.2.1** | | 根据Insmed Inc.2013年激励计划(通过引用纳入Insmed Inc.于2014年3月6日提交的Form 10-K年度报告中的附件10.5)的奖励股票期权奖励协议表格。 |
| | |
10.2.2** | | 根据Insmed Inc.2013年激励计划(通过参考纳入Insmed Inc.于2014年3月6日提交的Form 10-K年度报告的附件10.6)的非限定股票期权奖励协议表格。 |
| | |
10.3** | | Insmed Inc.2015年激励计划(通过引用附件99.1并入Insmed InCorporation于2015年5月28日提交的S-8表格注册声明中)。 |
| | |
10.3.1** | | 根据Insmed Inc.2015年激励计划(通过参考纳入Insmed Inc.于2017年5月3日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.2)的不合格股票期权奖励协议表格。 |
| | |
10.4** | | Insmed Inc.2017年激励计划(通过引用附件10.3并入Insmed Inc.于2017年8月3日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.4.1** | | 根据Insmed Inc.2017激励计划(通过参考纳入Insmed Inc.于2017年8月3日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.4)的限制性股票单位奖励协议表格。 |
| | |
10.4.2** | | 根据Insmed Inc.2017激励计划对限制性股票单位奖励协议格式的修订(引用自Insmed Inc.于2022年2月17日提交的Form 10-K年度报告的附件10.4.2)。 |
| | |
10.4.3** | | 根据Insmed Inc.2017激励计划(通过参考纳入Insmed Inc.于2017年8月3日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.5)的不合格股票期权奖励协议表格。 |
| | |
10.5** | | Insmed Inc.2019年激励计划(通过引用附件10.1并入Insmed InCorporation于2019年8月1日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.5.1** | | Insmed Inc.2019年激励计划的第1号修正案(通过引用纳入Insmed InCorporation于2020年3月31日提交的关于附表14A的委托书的附录A)。 |
| | |
10.5.2** | | 根据Insmed Inc.2019年激励计划(通过参考Insmed Inc.于2021年10月28日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.2并入)的限制性股票单位奖励协议表格。 |
| | |
10.5.3** | | 根据Insmed Inc.2019年激励计划对限制性股票单位奖励协议格式的修订(引用自Insmed Inc.于2021年10月28日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.3)。 |
| | |
10.5.4** | | 根据Insmed Inc.2019年激励计划向非美国员工授予受限股票单位的奖励协议表格(通过引用纳入Insmed Inc.于2022年2月17日提交的Form 10-K年度报告中的附件10.5.4)。 |
| | |
10.5.5** | | 根据Insmed Inc.2019年激励计划(通过参考Insmed Inc.于2021年2月25日提交的Form 10-K年度报告附件10.5.3并入)的不合格股票期权奖励协议表格。 |
| | |
10.5.6** | | 根据Insmed Inc.2019年激励计划(通过参考Insmed Inc.于2021年10月28日提交的Form 10-Q季度报告附件10.1并入)向非美国员工发行的非限定股票期权奖励协议表格。 |
| | |
10.5.7** | | 根据Insmed Inc.2019年激励计划(通过参考Insmed Inc.于2021年2月25日提交的Form 10-K年度报告附件10.5.4并入)向董事发出的受限股票奖励协议表格。 |
| | |
10.5.8** | | 根据Insmed Inc.2019年激励计划(通过引用附件10.5.8并入Insmed Inc.于2022年2月17日提交的Form 10-K年度报告)的业绩限售股奖励协议表格。 |
| | |
| | | | | | | | |
10.5.9** | | 根据Insmed Inc.2019年激励计划(通过引用纳入Insmed Inc.于2022年2月17日提交的Form 10-K年度报告中的附件10.5.9)向非美国员工发放基于业绩的限制性股票单位的奖励协议表格。 |
| | |
10.6** | | 2020年12月10日对Insmed Inc.激励计划的综合修正案(通过引用Insmed Inc.于2021年2月25日提交的Form 10-K年度报告的附件10.6作为参考)。 |
| | |
10.7** | | Insmed InCorporation 2019年激励计划第2号修正案(通过引用并入Insmed InCorporation于2021年4月1日提交的关于附表14A的委托书的附录A)。 |
| | |
10.8** | | Insmed Inc.高级管理人员奖金计划(引用自Insmed InCorporation于2013年11月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.2)。 |
| | |
10.9** | | 非限制性股票期权奖励协议表格(通过引用附件10.6并入Insmed Inc.于2017年8月3日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.10** | | 与本公司每位董事及高级管理人员订立的赔偿协议表格(于2014年1月16日提交的Insmed Inc.当前8-K表格的附件10.1参考并入)。 |
| | |
10.11** | | Insmed Inc.和William Lewis之间的雇佣协议，自2012年9月10日起生效(通过引用Insmed Inc.于2012年9月11日提交的当前8-K表格报告的附件10.1并入)。 |
| | |
10.11.1** | | Insmed Inc.和William Lewis之间的雇佣协议修正案，自2019年7月31日起生效(通过引用Insmed Inc.于2019年8月1日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.5并入)。 |
| | |
10.12** | | 修订和重新签署的Insmed Inc.和S.Nicole Schaeffer之间的雇佣协议，自2022年4月1日起生效(通过引用Insmed Inc.于2022年5月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.4)。 |
| | |
10.13** | | 修订和重新签署的Insmed Inc.和Roger Adsett之间的雇佣协议，自2022年4月1日起生效(通过参考Insmed Inc.于2022年5月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1而并入)。 |
| | |
10.13.1** | | Insmed Inc.和Roger Adsett之间修订和重新签署的雇佣协议的附函，于2022年8月8日生效(通过引用Insmed Inc.于2022年10月27日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.3)。 |
| | |
10.14** | | 修订和重新签署的雇佣协议，自2022年4月1日起生效，由Insmed Inc.与Sara·邦斯坦签订(通过引用附件10.2并入Insmed Inc.于2022年5月5日提交的Form 10-Q年度报告中)。 |
| | |
10.15** | | 修订和重新签署的雇佣协议，自2022年4月1日起生效，由Insmed Inc.和Martina Flammer，M.D.(通过引用Insmed Inc.于2022年5月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.3合并而成)。 |
| | |
10.16** | | 修订和重新签署的雇佣协议，自2022年4月1日起生效，由Insmed Inc.和Michael Smith之间签订(通过引用Insmed Inc.于2022年5月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.5合并)。 |
| | |
10.17** | | Insmed Inc.和J.Drayton Wise之间的雇佣协议，自2022年5月23日起生效(通过引用Insmed Inc.于2022年8月4日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1)。 |
| | |
10.18* | | Transave，Inc.和Pari Pharma GmbH于2008年4月25日签署的许可协议及其第1-4号修正案(引用自Insmed Inc.于2020年10月29日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1)。 |
| | |
10.18.1* | | Insmed Inc.和Pari Pharma GmbH之间的许可协议第5号修正案，自2015年10月5日起生效(通过引用纳入Insmed Inc.于2016年2月25日提交的Form 10-K年度报告的附件10.14.1)。 |
| | | | | | | | |
| | |
10.18.2* | | Insmed Inc.与Pari Pharma GmbH之间的许可协议第6号修正案，自2015年10月9日起生效(通过引用纳入Insmed Inc.于2016年2月25日提交的Form 10-K年度报告的附件10.14.2)。 |
| | |
10.18.3* | | Insmed Inc.与Pari Pharma GmbH之间的许可协议第7号修正案，自2017年7月21日起生效(通过引用自Insmed InCorporation于2017年11月2日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1)。 |
| | |
10.18.4* | | Insmed Inc.与Pari Pharma GmbH之间的许可协议的第8号修正案，自2018年12月19日起生效(通过参考Insmed Inc.于2019年2月22日提交的Form 10-K年度报告的附件10.15.4)。 |
| | |
10.19* | | Insmed Inc.和Resilience BioTechnologies Inc.(Treature Biophma Inc.的继任者)于2014年2月7日签订的合同制造协议(通过引用附件10.2.1并入Insmed Inc.于2020年10月29日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.19.1* | | Insmed Inc.和Resilience BioTechnologies Inc.(Treature Biophma Inc.的继任者)于2014年3月13日签署的修订协议(通过引用附件10.2.2并入Insmed Inc.于2020年10月29日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.20* | | Insmed Inc.和Pari Pharma GmbH于2014年7月8日签订的商业化协议(通过引用附件10.1并入Insmed Inc.于2014年11月6日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.20.1* | | Insmed Inc.与Pari Pharma GmbH商业化协议的第1号修正案，自2017年7月21日起生效(通过引用自Insmed Inc.于2017年11月2日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.2)。 |
| | |
10.21* | | Insmed Inc.和Patheon UK Limited之间的制造和供应协议，日期为2017年10月20日(通过引用附件10.39并入Insmed Inc.于2018年2月23日提交的Form 10-K年度报告中)。 |
| | |
10.22* | | Insmed Inc.和Patheon UK Limited之间的技术转让协议，日期为2017年10月20日(通过引用附件10.40并入Insmed Inc.于2018年2月23日提交的Form 10-K年度报告中)。 |
| | |
10.22.1* | | Insmed Inc.和Patheon UK Limited之间的技术转让协议和制造和供应协议的修正案，日期为2021年3月11日(通过引用Insmed Inc.于2021年5月6日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.3)。 |
| | |
10.23* | | Insmed Inc.和阿斯利康AB之间的许可协议，日期为2016年10月4日(通过引用附件10.29并入Insmed Inc.于2017年2月23日提交的Form 10-K年度报告中)。 |
| | |
10.24 | | Insmed Inc.和Exeter 700 route 202/206，LLC之间的租赁协议，日期为2018年9月11日(通过引用附件10.1并入Insmed Inc.于2018年9月17日提交的当前8-K表报告中)。 |
| | |
10.25 | | Insmed Inc.和SVB Leerink LLC之间的销售协议，日期为2021年2月25日(通过引用附件10.1并入Insmed Inc.于2021年2月25日提交的当前8-K表格报告中)。 |
| | |
10.26* | | Insmed Inc.与OrbiMed Royalty&Credit Opportunities III，LP之间的收入权益购买协议，日期为2022年10月19日(通过引用附件10.1并入Insmed Inc.于2022年10月27日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.27* | | Insmed Inc.、BioPharma Credit PLC、BPCR Limited Partnership和BioPharma Credit Investments V(Master)LP之间的贷款协议，日期为2022年10月19日(通过引用附件10.2并入Insmed Inc.于2022年10月27日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
21.1 | | Insmed InCorporation的附属公司(随函存档)。 |
| | |
23.1 | | 安永律师事务所同意书(随函存档)。 |
| | |
| | | | | | | | |
31.1 | | 根据1934年《证券交易法》颁布的第13a-14(A)和15d-14(A)条，以及根据2003年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的第13a-14(A)和15d-14(A)条，对Insmed Inc.的董事长兼首席执行官(首席执行官)威廉·H·刘易斯(William H.Lewis)进行认证。 |
| | |
31.2 | | 根据1934年《证券交易法》颁布的第13a-14(A)和15d-14(A)条，以及根据2003年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的第13a-14(A)和15d-14(A)条，对Insmed Inc.的首席财务官(首席财务官和首席会计官)Sara·邦斯坦的认证。 |
| | |
32.1 | | 根据2003年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes Oxley Act)第906节通过的USC第18章第1350节，对Insmed Inc.的董事长兼首席执行官(首席执行官)威廉·H·刘易斯(William H.Lewis)的认证(随函提交)。 |
| | |
32.2 | | 根据2003年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes Oxley Act)第906节通过的美国南加州大学第18章第1350条，为Insmed Inc.的首席财务官(首席财务官和首席会计官)Sara·邦斯坦颁发的证书(现提交本文件)。 |
| | |
| 101 | | Insmed Inc.截至2022年12月31日的年度报告Form 10-K的以下材料：(I)截至2022年12月31日、2022年和2021年12月31日的综合资产负债表，(Ii)截至2022年、2022年和2020年12月31日的综合全面亏损表，(Iii)截至2022年、2022年和2020年12月31日的综合股东权益表，(Iv)截至2022年、2022年和2020年12月31日的综合现金流量表，以及(V)综合财务报表附注和(Vi)封面。 |
| | |
| 104 | | 截至2022年12月31日的年度报告Form 10-K的封面，格式为iXBRL，载于附件101。 |
| | |
| * | 这个展品的某些部分已被编辑过。 |
| | |
| ** | 管理合同或补偿计划或安排。 |
项目16.表格10-K摘要
不适用。
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已于2023年2月23日正式授权以下签署人代表其签署本报告。 | | | | | | | | |
| | Insmed公司
弗吉尼亚州的一家公司
(注册人) |
| | 发信人： | //威廉·H·刘易斯 |
| | 威廉·H·刘易斯 董事长兼首席执行官 (首席行政主任) |
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已于2023年2月23日由以下注册人以登记人的身份签署。 | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 |
| | | |
| //威廉·H·刘易斯 | | 董事长兼首席执行官
(首席行政主任) |
| 威廉·H·刘易斯 | |
| | |
| /s/Sara本 | | 首席财务官
(首席财务会计官) |
| Sara·邦斯坦 | |
| | |
| /s/David R.布伦南 | | 领衔独立董事 |
| David·R·布伦南 | |
| | |
| /s/Alfred F.Altomari | | 董事 |
| 阿尔弗雷德·F·阿尔托马利 | |
| | |
| /s/伊丽莎白·麦基·安德森 | | 董事 |
| 伊丽莎白·麦基·安德森 | |
| | |
| /s/Clarissa Desjardins，博士 | | 董事 |
| 克拉丽莎·德斯贾丁斯博士 | |
| | |
| /S/Leo Lee | | 董事 |
| 利奥·李 | |
| | |
| David W.J.麦克格勒 | | 董事 |
| David W.J.麦克格勒 | |
| | |
| /s/卡罗尔·A·谢弗 | | 董事 |
| 卡罗尔·A·谢弗 | |
| | |
| 梅尔文·沙罗基，医学博士 | | 董事 |
| 梅尔文·沙罗基医学博士 | |
独立注册会计师事务所报告
致Insmed Inc.的股东和董事会
对财务报表的几点看法
我们审计了Insmed InCorporation(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的综合资产负债表、截至2022年12月31日的三个年度的相关综合全面损益表、股东权益和现金流量表以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2022年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2023年2月23日发布的报告对此发表了无保留意见。
采用ASU第2020-06号
正如综合财务报表附注2所述，由于采用了会计准则更新(ASU)第2020-06号、债务(分主题470-20和815-40)以及相关修订，公司于2022年改变了可转换票据的会计处理方法。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来提供关于关键审计事项或与之相关的账目或披露的单独意见。
| | | | | |
| 与客户签订合同时的可变对价 |
有关事项的描述
| 正如合并财务报表附注2所述，产品销售的交易价格通常根据可变对价进行调整，其中包括支付给政府机构的回扣，特别是医疗补助。该公司根据一系列可能的结果估计这些准备金，这些结果是对估计的付款人组合进行概率加权的。
审计公司对支付给政府机构的金额的可变对价的估计是复杂和判断的，因为在向专业药店发货时不确定最终的第三方付款人以及向这些政府机构支付的回扣金额。交易价格对回扣计算中使用的假设非常敏感。 |
我们是如何在审计中解决这个问题的
| 我们确定、评估和测试了对管理层审查与政府机构相关的总产品价格计算降幅的控制措施，包括管理层对重要假设和计算中使用的数据的审查。
为了测试与政府机构相关的收入调整，我们的审计程序包括使用内部专家协助重新计算政府退税。我们还测试了公司在确定估计付款人组合时使用的基础数据和投入。我们比较了管理层使用的投入与历史趋势，评估了全年记录的估计返点金额的变化，并评估了管理层估计的历史准确性与实际结果。 |
/s/ 安永律师事务所
我们至少从1999年开始担任该公司的审计师，但我们无法确定具体的年份。
伊塞林，新泽西州
2023年2月23日
独立注册会计师事务所报告
致Insmed Inc.的股东和董事会
财务报告内部控制之我见
根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架》中确立的标准，我们审计了Insmed Inc.截至2022年12月31日的财务报告内部控制(2013年框架),(COSO标准)。我们认为，截至2022年12月31日，Insmed Inc.(本公司)在所有实质性方面都对财务报告保持有效的内部控制，其基础是 COSO标准.
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了已整合本公司截至2022年12月31日及2021年12月31日的资产负债表及截至2022年12月31日止三个年度各年度的综合全面亏损、股东权益及现金流量表、相关附注及本公司于2023年2月23日的报告均就此发表无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》所载财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
伊塞林，新泽西州
2023年2月23日
目录表
Insmed公司
合并资产负债表
(以千为单位，面值和共享数据除外)
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | | 2022 | | 2021 |
| 资产 | | | | |
| 流动资产： | | | | |
| 现金和现金等价物 | | $ | 1,074,036 | | | $ | 716,782 | |
| 有价证券 | | 74,244 | | | — | |
| 应收账款 | | 29,713 | | | 24,351 | |
| 库存 | | 69,922 | | | 67,009 | |
| 预付费用和其他流动资产 | | 25,468 | | | 28,898 | |
| 流动资产总额 | | 1,273,383 | | | 837,040 | |
| | | | |
| 非流通有价证券 | | — | | | 50,043 | |
| 固定资产，净额 | | 56,491 | | | 52,955 | |
| 融资租赁使用权资产 | | 23,697 | | | 9,256 | |
| 经营性租赁使用权资产 | | 21,894 | | | 33,305 | |
| 无形资产，净值 | | 68,756 | | | 73,809 | |
| 商誉 | | 136,110 | | | 136,110 | |
| 其他资产 | | 76,104 | | | 50,990 | |
| 总资产 | | $ | 1,656,435 | | | $ | 1,243,508 | |
| | | | |
| 负债和股东权益 | | | | |
| 流动负债： | | | | |
| 应付账款和应计负债 | | $ | 182,117 | | | $ | 125,030 | |
| | | | |
| | | | |
| 融资租赁负债 | | 1,217 | | | 609 | |
| 经营租赁负债 | | 6,909 | | | 9,527 | |
| | | | |
| | | | |
| 流动负债总额 | | 190,243 | | | 135,166 | |
| | | | |
| 长期债务 | | 1,125,250 | | | 566,588 | |
| 特许权使用费融资协议 | | 148,015 | | | — | |
| 或有对价 | | 51,100 | | | 75,668 | |
| 长期融资租赁负债 | | 29,636 | | | 14,103 | |
| 长期经营租赁负债 | | 14,853 | | | 21,441 | |
| 其他长期负债 | | 9,387 | | | 20,074 | |
| 总负债 | | 1,568,484 | | | 833,040 | |
| | | | |
| 股东权益： | | | | |
普通股，$0.01票面价值；500,000,000授权股份，135,653,731和118,738,266分别于2022年12月31日及2021年12月31日的已发行及已发行股份 | | 1,357 | | | 1,187 | |
| 额外实收资本 | | 2,782,416 | | | 2,673,556 | |
| 累计赤字 | | (2,696,578) | | | (2,265,243) | |
| 累计其他综合收益 | | 756 | | | 968 | |
| 股东权益总额 | | 87,951 | | | 410,468 | |
| 总负债和股东权益 | | $ | 1,656,435 | | | $ | 1,243,508 | |
见合并财务报表附注
目录表
Insmed公司
合并全面损失表
(单位为千，每股数据除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 产品收入，净额 | $ | 245,358 | | | $ | 188,461 | | | $ | 164,413 | |
| | | | | |
| 运营费用： | | | | | |
| 产品收入成本(不包括无形资产摊销) | 55,126 | | | 44,152 | | | 39,872 | |
| 研发 | 397,518 | | | 272,744 | | | 181,157 | |
| 销售、一般和行政 | 265,784 | | | 234,273 | | | 203,613 | |
| 无形资产摊销 | 5,053 | | | 5,052 | | | 5,003 | |
| 递延和或有对价负债的公允价值变动 | (20,802) | | | 7,334 | | | — | |
| 总运营费用 | 702,679 | | | 563,555 | | | 429,645 | |
| | | | | |
| 营业亏损 | (457,321) | | | (375,094) | | | (265,232) | |
| | | | | |
| 投资收益 | 11,081 | | | 174 | | | 1,703 | |
| 利息支出 | (26,446) | | | (40,473) | | | (29,564) | |
| 利率互换公允价值变动 | (1,526) | | | — | | | — | |
| 债务清偿损失 | — | | | (17,689) | | | — | |
| 其他(费用)收入，净额 | (5,939) | | | (3,330) | | | 405 | |
| 所得税前亏损 | (480,151) | | | (436,412) | | | (292,688) | |
| | | | | |
| 所得税拨备(福利) | 1,383 | | | (1,758) | | | 1,402 | |
| | | | | |
| 净亏损 | $ | (481,534) | | | $ | (434,654) | | | $ | (294,090) | |
| | | | | |
| 每股基本和摊薄净亏损 | $ | (3.91) | | | $ | (3.88) | | | $ | (3.01) | |
| | | | | |
| 已发行的加权平均基本普通股和稀释普通股 | 123,035 | | | 112,111 | | | 97,605 | |
| | | | | |
| 净亏损 | $ | (481,534) | | | $ | (434,654) | | | $ | (294,090) | |
| | | | | |
| 其他全面收益(亏损)： | | | | | |
| 外币换算和其他收益 | 303 | | | 775 | | | 203 | |
| 有价证券未实现亏损 | (515) | | | — | | | — | |
| 全面损失总额 | $ | (481,746) | | | $ | (433,879) | | | $ | (293,887) | |
见已审计综合财务报表附注
目录表
Insmed公司
合并股东权益报表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
赤字 | | 累计
其他
全面
收入(亏损) | | 总计 |
| 股票 | | 金额 | |
| 2019年12月31日的余额 | 89,682 | | | $ | 897 | | | $ | 1,797,286 | | | $ | (1,536,499) | | | $ | (10) | | | $ | 261,674 | |
| 综合损失： | | | | | | | | | | | |
| 净亏损 | | | | | | | (294,090) | | | | | (294,090) | |
| 其他综合收益 | | | | | | | | | 203 | | | 203 | |
| 股票期权的行使与ESPP股票发行 | 1,795 | | | 18 | | | 26,054 | | | | | | | 26,072 | |
| 发行普通股的净收益 | 11,155 | | | 112 | | | 245,754 | | | | | | | 245,866 | |
| 为归属RSU而发行普通股 | 131 | | | 1 | | | | | | | | | 1 | |
| 基于股票的薪酬费用 | | | | | 36,158 | | | | | | | 36,158 | |
| 2020年12月31日余额 | 102,763 | | | $ | 1,028 | | | $ | 2,105,252 | | | $ | (1,830,589) | | | $ | 193 | | | $ | 275,884 | |
| 综合损失： | | | | | | | | | | | |
| 净亏损 | | | | | | | (434,654) | | | | | (434,654) | |
| 其他综合收益 | | | | | | | | | 775 | | | 775 | |
| 股票期权的行使与ESPP股票发行 | 1,359 | | | 13 | | | 22,022 | | | | | | | 22,035 | |
| 发行普通股的净收益 | 11,500 | | | 115 | | | 269,771 | | | | | | | 269,886 | |
| 可转换债券发行中的股权部分 | | | | | 196,358 | | | | | | | 196,358 | |
| 可转债赎回的权益部分 | | | | | (37,846) | | | | | | | (37,846) | |
| 为归属RSU而发行普通股 | 217 | | | 2 | | | | | | | | | 2 | |
| 为企业收购发行普通股 | 2,899 | | | 29 | | | 71,978 | | | | | | | 72,007 | |
| 基于股票的薪酬费用 | | | | | 46,021 | | | | | | | 46,021 | |
| 2021年12月31日的余额 | 118,738 | | | $ | 1,187 | | | $ | 2,673,556 | | | $ | (2,265,243) | | | $ | 968 | | | $ | 410,468 | |
累积影响ASU 2020-06领养 | | | | | (264,609) | | | 50,199 | | | | | (214,410) | |
| 综合损失： | | | | | | | | | | | |
| 净亏损 | | | | | | | (481,534) | | | | | (481,534) | |
| 其他综合损失 | | | | | | | | | (212) | | | (212) | |
| 股票期权的行使与ESPP股票发行 | 1,328 | | | 14 | | | 19,486 | | | | | | | 19,500 | |
| 发行普通股的净收益 | 15,040 | | | 150 | | | 292,003 | | | | | | | 292,153 | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| 为归属RSU而发行普通股 | 377 | | | 4 | | | | | | | | | 4 | |
| 企业收购延期付款 | 171 | | | 2 | | | 4,294 | | | | | | | 4,296 | |
| 基于股票的薪酬费用 | | | | | 57,686 | | | | | | | 57,686 | |
| 2022年12月31日的余额 | 135,654 | | | $ | 1,357 | | | $ | 2,782,416 | | | $ | (2,696,578) | | | $ | 756 | | | $ | 87,951 | |
见已审计综合财务报表附注
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 经营活动 | | | | | |
| 净亏损 | (481,534) | | | $ | (434,654) | | | $ | (294,090) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | | | |
| 折旧 | 5,278 | | | 9,130 | | | 9,147 | |
| 无形资产摊销 | 5,053 | | | 5,052 | | | 5,003 | |
| 基于股票的薪酬费用 | 57,686 | | | 46,021 | | | 36,158 | |
| 债务清偿损失 | — | | | 17,689 | | | — | |
| 债务发行成本摊销 | 3,991 | | | 1,890 | | | 1,397 | |
| 债务贴现的增加 | — | | | 29,149 | | | 18,981 | |
| 资本化的实收利息 | 4,165 | | | — | | | — | |
| 特许权使用费融资非现金利息支出 | 3,687 | | | — | | | — | |
| 融资租赁摊销费用 | 1,960 | | | 1,078 | | | 1,078 | |
| 非现金经营租赁费用 | 11,976 | | | 12,589 | | | 5,932 |
| 递延和或有对价负债的公允价值变动 | (20,802) | | | 7,334 | | | — | |
| 利率互换公允价值变动 | 1,526 | | | — | | | — | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
| 应收账款 | (6,423) | | | (8,118) | | | 2,670 | |
| 库存 | (1,714) | | | (17,456) | | | (21,180) | |
| 预付费用和其他流动资产 | 2,528 | | | (5,549) | | | (3,114) | |
| 其他资产 | (25,243) | | | (24,435) | | | (6,261) | |
| 应付账款和应计负债 | 50,011 | | | (7,575) | | | 29,825 | |
| 其他负债 | (12,584) | | | 4,553 | | | (4,894) | |
| | | | | |
| 用于经营活动的现金净额 | (400,439) | | | (363,302) | | | (219,348) | |
| 投资活动 | | | | | |
| 固定资产购置 | (9,878) | | | (7,289) | | | (6,240) | |
| 购买有价证券 | (99,706) | | | (50,292) | | | — | |
| 有价证券的到期日 | 75,000 | | | — | | | — | |
| 为业务收购支付的现金，净额 | — | | | (6,704) | | | — | |
| 监管批准后的PAI里程碑 | — | | | — | | | (582) | |
| 用于投资活动的现金净额 | (34,584) | | | (64,285) | | | (6,822) | |
| 融资活动 | | | | | |
| 行使股票期权和员工持股计划的收益 | 19,504 | | | 22,037 | | | 26,073 | |
| 发行普通股所得款项净额 | 292,153 | | | 269,886 | | | 245,866 | |
终绝时的付款1.752025年到期的可转换优先票据百分比 | — | | | (12,578) | | | — | |
的本金的支付1.752025年到期的可转换优先票据百分比 | — | | | (225,000) | | | — | |
发行债券所得收益0.752028年到期的可转换优先票据百分比 | — | | | 575,000 | | | — | |
| 发行定期贷款所得款项 | 350,000 | | | — | | | — | |
| 发行专利权使用费融资协议所得收益 | 150,000 | | | — | | | — | |
| 支付债务发行成本 | (17,783) | | | (15,718) | | | — | |
| 其他融资活动 | (601) | | | (1,081) | | | (936) | |
| | | | | |
| 融资活动提供的现金净额 | 793,273 | | | 612,546 | | | 271,003 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 汇率对现金及现金等价物的影响 | (996) | | | (933) | | | 494 | |
| 现金及现金等价物净增加情况 | 357,254 | | | 184,026 | | | 45,327 | |
| 期初现金及现金等价物 | 716,782 | | | 532,756 | | | 487,429 | |
| 期末现金及现金等价物 | $ | 1,074,036 | | | $ | 716,782 | | | $ | 532,756 | |
| 现金流量信息的补充披露： | | | | | |
| 支付利息的现金 | $ | 10,157 | | | $ | 10,890 | | | $ | 9,186 | |
| 缴纳所得税的现金 | $ | 1,717 | | | $ | 1,558 | | | $ | 814 | |
见已审计综合财务报表附注
1. 业务说明和呈报依据
业务说明-Insmed是一家全球生物制药公司，其使命是改变严重和罕见疾病患者的生活。该公司的第一个商用产品Arikayce在美国被批准为Arikayce®阿米卡星脂质体吸入混悬剂)，在欧洲为Arikayce脂质体590 mg雾化分散剂，在日本为Arikayce吸入剂590 mg(硫酸阿米卡星吸入剂产品)。Arikayce于2018年9月在美国获得加速批准，用于治疗MAC肺病，作为联合抗菌药物方案的一部分，用于在难治性环境中有有限或没有替代治疗选择的成人患者。2020年10月，欧共体批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部感染，这些成年人的治疗选择有限，而这些成年人没有C2021年3月，日本厚生劳动省批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部疾病，这些患者对先前使用多种药物治疗方案的治疗没有足够的反应。由MAC引起的NTM肺病(该公司将其称为MAC肺病)是一种罕见的慢性感染，可导致不可逆转的肺损伤，并可能致命。该公司的临床阶段流水线包括Brensocatib、TPIP和早期研究计划。Brensocatib是一种DPP1的小分子口服可逆抑制剂，该公司正在开发该药，用于治疗支气管扩张、CF和其他中性粒细胞介导性疾病，包括CRS。TPIP是曲普替尼前体药物曲普替尼棕榈醇的吸入制剂，它可能为PH-ILD和PAH提供不同的产品概况。该公司还在推进其早期研究计划，包括广泛的技术和模式，包括基因治疗、人工智能驱动的蛋白质工程和蛋白质制造。
该公司于1999年11月29日在弗吉尼亚州联邦注册成立，其主要执行办事处设在新泽西州的布里奇沃特。该公司在美国、法国、德国、爱尔兰、意大利、荷兰、瑞士、英国和日本设有法人实体。
该公司有$1,074.0百万美元的现金和现金等价物以及74.2截至2022年12月31日，可销售证券达到100万美元，净亏损为481.5在截至2022年12月31日的一年中，该公司通过公开发行股权证券、债务融资和收入利息融资为其运营提供资金。该公司预计将继续出现综合经营亏损，包括其美国和某些国际实体的亏损，同时为Arikayce、Brensocatib、TPIP及其其他流水线项目的研发活动、Arikayce的持续商业化和监管活动以及Brensocatib的商业化前、监管和(如果获得批准)商业化活动提供资金，并为其他一般和行政活动提供资金。
该公司预计其未来的现金需求将是巨大的。虽然公司目前有足够的资金满足至少未来12个月的财务需求，但公司未来可能会筹集更多资金，为其运营、正在进行的商业化和临床试验活动以及未来的候选产品提供资金，并开发、收购、授权或共同推广其他产品或候选产品，包括那些针对孤儿或罕见疾病的产品。未来任何融资或其他交易的来源、时间和可用性将主要取决于公司的商业、监管和开发活动的持续进展。未来的任何融资也将取决于市场状况。如果公司无法在需要时获得足够的额外资金，公司可能被迫推迟、限制或取消其全部或部分开发计划或商业化努力。
风险和不确定性-关于新型冠状病毒(新冠肺炎)大流行存在许多不确定性，该公司正在密切监测大流行对其业务的所有方面的影响，包括大流行将如何影响其患者、员工、供应商、供应商、业务伙伴和分销渠道。虽然疫情没有对新冠肺炎截至2022年12月31日的年度财务业绩和业务运营产生实质性影响，但由于许多不确定性，公司无法预测微博在未来一段时间内将对其财务状况和经营业绩产生的影响。该公司将继续评估新冠肺炎疫情的不断演变的影响，并将根据需要对其运营进行调整。
陈述的基础-合并财务报表包括公司及其全资子公司Celtrix制药公司、Insmed控股有限公司、Insmed基因治疗有限责任公司、Insmed爱尔兰有限公司、Insmed France SAS、Insmed德国有限公司、Insmed Limited、Insmed荷兰控股公司、Insmed荷兰公司、Insmed Godo Kaisha、Insmed Swiss GmbH和Insmed Italia S.R.L.的账目。所有公司间交易和余额已在合并中注销，某些前一年的金额已重新分类，以符合本年度的列报。
2. 重要会计政策摘要
预算的使用-按照美国公认会计原则(GAAP)编制合并财务报表，要求管理层作出影响合并财务报表和附注中报告金额的估计和假设。该公司的估计和判断是基于历史经验和各种其他假设。公司资产负债表中报告的资产和负债额以及报告的每个时期的收入和支出受估计和假设的影响，这些估计和假设用于但不限于收入津贴、基于股票的薪酬、所得税、或有亏损、包括知识产权研发和商誉在内的与收购相关的无形资产、或有对价的公允价值以及研究和开发成本的会计。实际结果可能与这些估计不同。
现金和现金等价物-公司认为现金等价物是自购买之日起到期日不超过三个月的高流动性投资。
应收帐款-应收账款是扣除客户即时支付折扣、按存储容量使用计费和任何估计的预期信贷损失后的净额。本公司对预期信贷损失的计量是基于过去事件的相关信息，包括历史经验、当前状况以及影响报告金额可收回性的合理和可支持的预测。到目前为止，预期的信贷损失还不是很大。
有价证券-有价证券包括原始到期日超过90天的美国国库券的可供出售投资。该分类下的有价证券按公允价值入账，未实现损益计入累计其他综合收益。可供出售证券的估计公允价值是根据市场报价确定的。一年及以下到期的有价证券归类为流动资产，一年以上到期的有价证券归类为非流动资产。管理层预计，本公司到期日超过一年的可供出售的证券不会在下一年内出售或赎回，因此已将该等有价证券归类为截至2021年12月31日的综合资产负债表中的长期资产。
固定资产，净额-固定资产按成本入账，并在资产的估计使用年限内按直线折旧。估计的使用寿命三年至五年用于计算机设备。估计的使用寿命七年了用于实验室设备、办公设备、制造设备以及家具和固定装置。租赁改进按租赁期或资产的估计使用年限中较短的一项摊销。
有限寿命无形资产-有限年限无形资产在入账当日按其各自的公允价值计量。分配给本公司无形资产的公允价值是基于可获得的事实和情况下的合理估计和假设。
减损评估-该公司审查其有限寿命无形资产和长期资产的可恢复性，以确定减值指标。可能需要减值评估的事件或情况包括临床试验结果为阴性、资产的市场价格大幅下降或法律因素或资产的使用方式发生重大不利变化。如有该等指标，本公司会评估受影响资产的可收回程度，方法是确定该等资产的账面价值是否少于该等资产的未贴现未来现金流量总和。如发现该等资产不可收回，本公司将通过比较资产的账面价值与资产的公允价值来计量减值金额。本公司认定，截至2022年12月31日，不存在有限寿命无形资产或长期资产的减值指标。
企业合并和资产收购-本公司评估资产收购和其他类似交易，以评估交易是否应计入业务合并或资产收购，方法是首先应用屏幕确定收购的总资产的公允价值是否基本上全部集中在单一可识别资产或一组类似可识别资产中。如果符合条件，这笔交易将作为资产收购入账。如果不符合筛选条件，则需要进一步确定公司是否已获得能够创建符合业务要求的输出的输入和流程。如果被确定为企业合并，本公司将按照ASU 2017-01，企业合并(主题805)中所述的收购会计方法对交易进行会计核算：明确企业的定义，要求企业合并中的收购主体确认所有收购的资产、承担的负债和被收购方的任何非控股权益的公允价值，并将收购日期确定为公允价值计量点。因此，本公司根据收购日的公允价值估计，确认在企业合并中收购的资产和承担的负债，包括或有资产和负债，以及被收购方的非控股权益。根据ASC 805，商务
目录表
Insmed公司
合并财务报表附注(续)
2.主要会计政策摘要(续)
除合并外，本公司确认并计量于收购日期的商誉，即已支付代价的公允价值超过已确认收购净资产公允价值的部分。
该公司业务收购的对价可能包括未来的付款，这取决于特定事件的发生。这类或有对价付款的债务在购置日按公允价值入账。然后在每个报告期对或有对价债务进行评估。或有对价的公允价值变动，除因付款而产生的变动外，确认为损益，并计入综合全面损失表中递延及或有对价负债的公允价值变动内。
如果被确定为资产收购，本公司将根据美国会计准则第805-50条对交易进行会计处理，该条款要求资产收购中的收购实体根据收购实体的成本按相对公允价值确认收购的资产和承担的负债，该相对公允价值除给予对价外还包括交易成本。除非作为对价的非现金资产的公允价值与收购实体账面上的资产账面价值不同，否则截至收购之日不确认任何损益。非现金转让的对价将根据成本(应根据所给对价的公允价值计量)或所收购资产和承担的负债的公允价值(以更可靠的可计量者为准)计量。商誉不在资产收购中确认，任何超过收购净资产公允价值的额外对价均按相对公允价值分配给可识别资产。
资产收购中的或有代价于或有事项解决及代价已支付或须支付时确认(除非或有代价符合衍生工具的定义，在此情况下，该金额成为所收购资产的基准的一部分)。确认或有对价付款后，该数额计入所购资产或一组资产的成本。
无限期-活生生的无形资产-无限期无形资产由知识产权研发组成，直接在企业合并以外的交易中获得的知识产权研发，如果项目将进一步开发或未来有替代用途，则将其资本化；否则将计入费用。在企业合并中收购的知识产权研发项目资产的公允价值被资本化。本公司一般采用多期超额收益法来确定企业合并中收购的知识产权研发资产的估计公允价值。这种估值方法中使用的预测基于许多因素，如相关的市场规模、专利保护、预期定价和行业趋势。然后，使用适当的贴现率将估计的未来净现金流量折现为现值。这些资产被视为无限期无形资产，直至项目完成或被放弃，届时资产将在剩余的使用年限内摊销或视情况注销。具有无限年限的无形资产，包括知识产权研发，在出现减值指标时进行减值测试，至少每年进行一次。然而，实体被允许首先评估定性因素，以确定是否有必要进行定量减损测试。只有当实体根据定性评估确定一项无限期无形资产的公允价值比其账面价值更有可能低于其账面价值时，才需要进一步测试。无限期无形资产减值测试包括一步分析，将无形资产的公允价值与其账面价值进行比较。如果无形资产的账面价值超过其公允价值, 减值损失确认的金额等于超出的金额。该公司在评估其具有无限寿命的无形资产的价值是否可能无法收回时考虑了许多因素，包括但不限于预期增长率、股本和债务资本成本、一般经济状况、公司对本公司行业的展望和市场表现，以及最近和预测的财务表现。该公司对截至2022年10月1日的无限期无形资产进行了定性的年度测试。在截至2022年12月31日的年度内，公司得出结论认为不存在减值。
商誉-商誉是指支付的对价金额超过因公司的业务收购而获得的净资产的公允价值，该净资产采用收购会计方法核算。商誉不会摊销，并须按年度或当可能显示商誉账面价值减值的触发事件发生时，在报告单位层面进行减值测试。允许一个实体首先评估定性因素，以确定是否有必要进行定量减损测试。只有在实体根据定性评估确定报告单位的公允价值极有可能低于其账面价值时，才需要进一步测试。截至2022年10月1日，本公司商誉减值测试的单一报告单位账面价值为负值，本公司对商誉进行了定性减值测试。在截至2022年12月31日的年度内，公司得出结论认为不存在减值。作为年度分部审查的一部分，该公司重新评估其报告单位。截至2022年12月31日，公司的结论是，它继续以一报告单位。
目录表
Insmed公司
合并财务报表附注(续)
2.主要会计政策摘要(续)
租契-租赁是一种合同或合同的一部分，它传达了控制使用明确或隐含确定的财产、厂房或设备的权利，以换取对价。如果公司获得了获得资产的几乎所有经济利益的权利或指导资产使用的权利，则将资产的控制权转让给公司。本公司在租赁开始日根据未来固定租赁付款的现值确认使用权(ROU)资产和租赁负债。如果这种方法更能代表预期从标的资产获得收益的模式，则按直线法在租赁期内摊销净资产或根据消费摊销净资产。租赁负债增加收益，并在向卖方支付租赁款项时减少。变动租赁付款于导致付款的事件发生时确认，并于综合全面损失表中与固定租赁付款所产生的费用在同一项目中确认。
租赁以现值计量，使用租赁中隐含的利率，如果隐含利率不可确定，则使用承租人的隐含借款利率。由于隐含利率通常不可用，本公司根据租赁开始日可获得的信息使用其隐含借款利率来确定未来租赁付款的现值。隐含借款利率接近本公司在类似期限内以抵押方式借款所需支付的利率，相当于租赁付款。
参考附注7-租契有关公司租赁组合的详细信息，包括所需披露的信息。
发债成本-债务发行成本采用实际利率法在债务期限内摊销为利息支出。支付给贷款人和第三方的未摊销债务发行成本在合并资产负债表中反映为债务的折价。与已清偿债务有关的未摊销债务发行费用在清偿期间列支。
公允价值计量-本公司根据与用于计量其公允价值的投入相关的判断水平，对其在财务报表中按公允价值计量和报告的金融资产和负债进行经常性分类。与用于确定金融资产和负债公允价值的投入的主观量直接相关的层级如下：
•第1级-在计量日期，相同资产或负债的投入是在活跃市场上未经调整的报价。
•第2级-可直接或间接观察资产或负债的投入(第1级所包括的报价除外)，方法是与计量日期的市场数据和工具预期寿命的持续时间相关联。
•第三级--投入反映了管理层对市场参与者在计量日期对资产或负债进行定价时所使用的最佳估计。考虑到估值技术中固有的风险和模型投入中固有的风险。
按公允价值按经常性原则计量的每一主要金融资产及负债类别，均按估值中重大投入的最低水平分类。公允价值等级还要求一个实体在计量公允价值时最大限度地利用可观察到的投入，最大限度地减少使用不可观察到的投入。一级金融工具一般包括在活跃市场上市的美国国债和共同基金。该公司的现金和现金等价物允许每日赎回，这些投资的公允价值基于控股金融机构提供的活跃市场的报价。
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2.主要会计政策摘要(续)
下表显示按公允价值经常性计量的资产和负债及其账面价值(以百万计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2022年12月31日 |
| | | | 公允价值 |
| | 账面价值 | | 1级 | | 2级 | | 3级 |
| 资产 | | | | | | | | |
| 现金和现金等价物 | | $ | 1,074.0 | | | $ | 1,074.0 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 有价证券 | | $ | 74.2 | | | $ | 74.2 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 利率互换抵押品 | | $ | 5.0 | | | $ | 5.0 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 负债 | | | | | | | | |
| 利率互换 | | $ | 1.5 | | | $ | — | | | $ | 1.5 | | | $ | — | |
| 递延对价 | | $ | 7.4 | | | $ | — | | | $ | 7.4 | | | $ | — | |
| 或有对价 | | $ | 58.1 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 58.1 | |
| | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日 |
| | | | 公允价值 |
| | 账面价值 | | 1级 | | 2级 | | 3级 |
| 资产 | | | | | | | | |
| 现金和现金等价物 | | $ | 716.8 | | | $ | 716.8 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 有价证券 | | $ | 50.0 | | | $ | 50.0 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 负债 | | | | | | | | |
| 递延对价 | | $ | 14.9 | | | $ | — | | | $ | 14.9 | | | $ | — | |
| 或有对价 | | $ | 75.7 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 75.7 | |
截至2022年12月31日止年度内，他的公司购买了$99.7由美国国债组成的百万美元有价证券。此外，在截至2022年12月31日的一年中，新的1级资产，即利率互换抵押品，以及负债，利率互换，是与公司的定期贷款相关的。本公司订立利率互换协议，以对冲其浮动利率以换取固定利率。利率掉期抵押品及利率掉期抵押品分别计入综合资产负债表内的其他资产及应付账款及应计负债。2022年12月31日。利率互换的抵押品是现金，这是一种一级资产。利率互换是一种二级负债，因为它使用活跃市场中报价以外的可观察到的投入。有几个不是在截至2022年和2021年12月31日的年度内，调入或调出1级、2级或3级。
截至2022年12月31日，公司持有美元74.2百万可供出售证券，扣除未实现亏损$0.5百万r计入累计其他综合收益。截至2021年12月31日，公司持有美元50.0百万可供出售证券，扣除未实现亏损#美元0.2处于未实现损益状态的100万美元。
该公司每季度审查证券的状况，以确定是否发生了非临时性的减值。在作出决定时，本公司会考虑多项因素，包括：(1)下跌的重要性；(2)证券评级是否低于投资级别；(3)发行人未能按计划支付利息或本金；及(4)本公司是否有能力及意图将投资保留一段足够的时间，以便收回投资。本公司已确定，在截至2022年12月31日的年度内，除暂时性减值外，并无其他减值。
递延对价
递延代价产生于2021年8月的业务收购(见附注16)。公司有义务向Motus股票持有人发行总额为184,433在截止日期的第一、第二和第三个周年纪念日，公司普通股的股份，但有一定的减持。于2022年8月期间，本公司以发行股份的方式履行于结算日一周年到期的款项171,427公司的普通股，之后
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一定程度上的削减。递延对价的估值按季度进行，损益计入综合全面损失表中递延及或有对价负债的公允价值变动内。由于递延代价以股份结算，因此公允价值计算中并无适用折现率。
递延代价已被分类为2级经常性负债，因为其估值使用了一项投入，即内部股价，这是在计量日期和负债预期寿命内直接可见的投入。预计在12个月或更短时间内结清的递延对价被归类为流动负债，并计入应计负债。截至2022年12月31日，计入应计负债的递延对价的公允价值为#美元3.7百万美元。预计将在12个月以上结清的递延对价被归类为非流动负债，并计入其他长期负债。截至2022年12月31日，计入其他长期负债的递延对价的公允价值为#美元。3.7百万美元。
在对截至2022年12月31日和2021年12月31日的递延对价的估值中使用了以下可观察到的投入：
| | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日的公允价值
(单位：百万) | 可观测输入 | 输入值 |
| 递延对价 | $7.4 | 2022年12月31日的国际股价 | $19.98 |
| | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日的公允价值
(单位：百万) | 可观测输入 | 输入值 |
| 递延对价 | $14.9 | 2021年12月31日的国际股价 | $27.24 |
或有对价负债
或有对价负债产生于2021年8月的业务收购(见附注16)。或有对价负债包括发展和监管里程碑、优先审查凭证里程碑和净销售额里程碑。在实现某些发展和监管里程碑事件后，公司有义务向Motus股权持有人发行最多5,348,572总计中的股份和最高可达368,867合计的股份。开发和监管里程碑的公允价值是利用概率调整方法估计的。在2022年12月31日，成功的加权平均概率为42%。发展和监管里程碑将以公司普通股的股份结算。因此，在公允价值计算中没有应用贴现率。
如果本公司收到优先审查券，本公司有义务向Motus股权持有人支付优先审查券价值的一部分，但有一定的减幅。潜在的支出将是50本公司出售优先审查凭证所得税后净收益的百分比或50最近一年平均售价的百分比三公开披露优先审查代金券销售情况，减去某些调整。优先审查凭单里程碑的公允价值是使用概率调整贴现现金流法估计的。这笔债务将以现金结算。
净销售里程碑的或有对价负债使用带有蒙特卡洛模拟的期权定价模型进行估值。截至2022年12月31日，这些净销售里程碑的公允价值被认为对或有对价的整体公允价值并不重要。
或有对价负债被归类为3级经常性负债，因为其估值需要对目前市场上看不到的因素进行大量判断和估计。如果估值方法的投入使用不同的假设，估计公允价值可能与公司确定的公允价值大不相同。预计在12个月内结清的或有对价负债被归类为流动负债，并在综合资产负债表中计入应付帐款和应计负债。预计将在12个月以上结清的或有对价负债在综合资产负债表中归类为非流动负债。或有对价负债的估值按季度进行，损益计入综合全面损失表中或有对价负债的公允价值变动。
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在对截至2022年12月31日和2021年12月31日的或有对价负债进行估值时，使用了以下重大不可观察到的投入(以百万计)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 或有对价负债 | 截至2022年12月31日的公允价值 | 估价技术 | 不可观测的输入 | 值 |
| 发展和监管里程碑 | $48.1 | 概率调整 | 成功的概率 | 14% - 95% |
| 优先审核凭证里程碑 | $6.8 | 概率调整贴现现金流 | 成功的概率 | 16.4% |
| 贴现率 | 8.5% |
| | | | | | | | | | | | | | |
| 或有对价负债 | 截至2021年12月31日的公允价值 | 估价技术 | 不可观测的输入 | 值 |
| 发展和监管里程碑 | $65.5 | 概率调整 | 成功的概率 | 14% - 95% |
| 优先审核凭证里程碑 | $5.3 | 概率调整贴现现金流 | 成功的概率 | 13.5% |
| 贴现率 | 6.7% |
本公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的估值递延和或有对价负债的前滚如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 递延对价(2级负债) | | 或有对价
(第3级负债) |
| 2020年12月31日的余额 | $ | — | | | $ | — | |
| 加法 | 13,700 | | | 69,706 | |
| 公允价值变动 | 1,372 | | | 5,962 | |
| 付款 | (141) | | | — | |
| 截至2021年12月31日的余额 | 14,931 | | | 75,668 | |
| 加法 | — | | | — | |
| 公允价值变动 | (3,234) | | | (17,568) | |
| 付款 | (4,297) | | | — | |
| 截至2022年12月31日的余额 | $ | 7,400 | | | $ | 58,100 | |
递延和或有对价负债的公允价值变化是由于实现里程碑的可能性、我们的股票价格或某些其他估计假设等因素的变化所致。
可转换票据
本公司负债部分的估计公允价值0.75截至2022年12月31日，2028年到期的可转换优先票据(2028年可转换票据)(公允价值计量目的归类为2级负债)百分比为$475.0百万是根据当前市场因素和公司按与2028年可转换票据类似的条款获得债务的能力确定的。这个$562.7百万截至2022年12月31日的2028年可转换票据的账面价值不包括$12.3百万未摊销发行成本。
本公司负债部分的估计公允价值1.75截至2022年12月31日，2025年到期的可转换优先票据(2025年可转换票据)(公允价值计量目的归类为2级负债)百分比为$209.6百万是根据当前市场因素和公司按与2025年可转换票据类似的条款获得债务的能力确定的。这个$222.9百万截至2022年12月31日的2025年可转换票据的账面价值不包括$2.1百万未摊销发行成本。
合成特许权使用费融资协议
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于2022年10月，本公司与OrbiMed订立特许权使用费融资协议。根据特许权使用费融资协议，OrbiMed向公司支付了#美元150100万美元，以换取按季度收取等同于42025年9月1日之前Arikayce全球净销售额的百分比以及4.52025年9月1日或之后的Arikayce全球净销售额的百分比，以及0.75如果获得批准，占Brensocatib全球净销售额的百分比。如果OrbiMed没有收到至少$的总收入利息支付150在2028年3月31日或之前，公司必须向OrbiMed一次性支付150百万美元和已支付的总计收入利息支付。此外，Arikayce的特许权使用费税率将从2028年3月31日起上调至2028年3月31日收入利息支付总额相当于美元的税率。150百万美元。我们向OrbiMed支付的全部收入利息上限为1.8购买价格的x或最高1.9在一定条件下，购买价格的X。特许权使用费融资协议的净收益，扣除贷款人费用和交易费用#美元3.6百万美元，是$146.4百万美元。
交易时的特许权使用费融资协议的公允价值是基于公司对未来预计在协议有效期内支付给OrbiMed的特许权使用费的估计，该估计是根据市场数据来源的预测确定的，市场数据来源被认为是3级投入。根据ASC 470(债务)和ASC 835(利息)，这项负债在安排的有效期内使用有效利息方法摊销。该公司将利用预期方法来计算向OrbiMed支付的估计未来付款的后续变化，并将每季度更新有效利率。有关详细信息，请参阅注-9特许权使用费融资协议.
F金融工具
外币-该公司在美国、法国、德国、爱尔兰、意大利、荷兰、瑞士、英国和日本都有业务。其以美元为基础的功能货币业务的结果按期内平均汇率换算为美元。资产和负债按资产负债表日的汇率折算。权益按权益交易当日的现行汇率折算。换算调整计入股东权益，作为累计其他全面收益的组成部分。
本公司根据适用汇率的变动情况，在正常业务过程中实现外币交易损益。这些损益被计入其他(费用)收入净额的一个组成部分。
衍生品-在正常业务过程中，该公司会受到利率变化的影响。本公司可订立衍生工具，包括利率掉期及上限，以管理或对冲利率风险。衍生工具在资产负债表日按公允价值入账。本公司并未就衍生工具的公允价值变动选择对冲会计处理。衍生工具的公允价值变动于每个期间记录，并于综合全面损失表及综合现金流量表中计入利率掉期的公允价值变动。
信用风险集中-可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物。该公司将其现金等价物存放在高信用质量的金融机构，并可能将其短期投资投资于美国国债、共同基金和政府机构债券。该公司已经建立了与信用评级和到期日相关的指导方针，以寻求保持安全性和流动性。
该公司面临着与向客户提供与产品销售相关的信贷相关的风险。该公司不需要抵押品来确保从客户那里获得到期金额。本公司采用预期损失法计算应收贸易账款拨备。本公司对预期信贷损失的计量是基于过去事件的相关信息，包括历史经验、当前状况以及影响报告金额可收回性的合理和可支持的预测。本公司目前没有应收贸易应收账款的实质性拨备。下表列出了以下项目占生产总值的百分比
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截至2022年12月31日的年度，该公司的三个最大客户。
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 占生产总值的百分比 | | | | |
| 2022 | | 2021 | | | | |
| 客户A | 36% | | 24% | | | | |
| 客户B | 34% | | 24% | | | | |
| 客户C | 20% | | 7% | | | | |
该公司依靠第三方制造商和供应商制造和供应其产品。供应商或制造商无法满足公司的供应要求，可能会对未来的经营业绩产生重大影响。与供应商或制造商关系的改变，或其业务的不利变化，都可能对未来的经营业绩产生重大影响。
收入确认-根据ASC 606，与客户签订合同的收入，当客户获得承诺的商品或服务的控制权时，公司确认收入，数额反映公司预期从所提供的商品或服务中获得的对价。为了确定ASC 606范围内安排的收入确认，公司执行以下五个步骤：(1)确定与客户的合同；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格；(4)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(5)在实体履行履约义务时确认收入。在合同开始时，公司评估每份合同中承诺的货物或服务，以确定哪些是履约义务，并评估每一项承诺的货物或服务是否不同。然后，公司将在履行履行义务时分配给相应履行义务的交易价格的金额确认为收入。对于属于ASC 606范围内的所有合同，该公司确定了一项履约义务：向其客户出售Arikayce。本公司尚未产生任何与获得客户合同相关的增量成本或将其资本化。
产品收入净额由Arikayce的净销售额组成。该公司在美国的客户包括专业药店和专业分销商。2020年12月，公司开始确认Arikayce在欧洲的商业销售产品收入。2021年7月，该公司开始确认Arikayce在日本的商业销售产品收入。在全球范围内，一旦公司履行并满足上述收入确认标准的全部五个步骤，产品收入就会得到确认。
下表列出了该公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的产品收入的地理位置摘要(单位：千)。
| | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日止年度， | | |
| 2022 | | 2021 | | |
| 我们 | $ | 185,994 | | | $ | 159,510 | | | |
| 日本 | 56,506 | | | 16,006 | | | |
| 欧洲和世界其他地区 | 2,858 | | | 12,945 | | | |
| 产品总收入，净额 | $ | 245,358 | | | $ | 188,461 | | | |
在2022年第四季度，本公司与法国当局就在法国的临时使用授权(Autoration Temporaire d‘Utilation，简称ATU)计划相关的最终补偿价格达成一致。这一最终定价导致了估计的变化，使收入减少了约$5.82022年第四季度为100万美元，与2022年之前的时期有关。时代应付法国ATU报销计入综合资产负债表的应付帐款和应计负债(见附注6)。
收入按净销售价格(交易价格)记录，其中包括为(A)客户积分，如即时付款的发票折扣，(B)估计的政府回扣，如Medicaid和Medicare Part D报销，以及估计的管理护理回扣，(C)估计的按存储容量使用计费，和(D)估计的共付援助费用建立的可变对价的估计。这些准备金是根据在相关销售中赚取或将索赔的金额，并归类为应收账款的减少(即时支付折扣和按存储容量使用计费)、预付费用(共付援助)或作为流动负债(回扣)。在适当的情况下，这些估计数考虑了
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对相关因素进行概率加权的可能结果范围，例如公司的历史经验、当前的合同和法律要求以及预测的客户购买和付款模式。总体而言，这些准备金反映了该公司根据适用合同条款对其有权获得的对价金额的最佳估计。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在确认的累计收入金额很可能不会在未来期间发生重大逆转的情况下，才会包括在净销售价格中。最终收到的实际对价金额可能与公司的估计不同。如果未来的实际结果与预期不同，公司将调整这些估计，这将影响产品净收入和此类差异已知期间的收益。
客户信用：公司向某些客户提供各种形式的对价，包括即时付款折扣。向专业药店和专业经销商销售以获得及时付款折扣的付款条件是基于与各自专业药店和经销商商定的合同费率。该公司预计其客户将获得这些折扣，因此，在确认这些收入时，这些折扣的全部金额将从总产值收入中扣除。
回扣：本公司与某些政府机构和管理型医疗机构或集体第三方付款人签订合同，使Arikayce有资格获得此类第三方付款人的购买或部分或全部退款。该公司估计它将提供给第三方付款人的回扣，并在确认收入时从总收入中扣除这些估计金额。这些准备金在确认收入的同一期间入账，导致产品收入减少并建立流动负债。流动负债计入综合资产负债表上的应付帐款和应计负债。该公司根据(I)公司与第三方付款人的合同、(Ii)适用于政府资助计划的政府强制折扣、(Iii)估计付款人组合的概率加权的一系列可能结果以及(Iv)从公司的专业药店获得的信息，估计它将向第三方付款人提供的回扣。
按存储容量使用计费：按存储容量使用计费是指某些签约客户(目前是公共卫生服务机构和联邦政府实体)通过联邦供应计划直接从公司的专业分销商购买时发生的折扣。签约客户通常以折扣价购买产品，专业经销商反过来向公司收取专业经销商最初支付的价格与签约客户支付的折扣价格之间的差额。该公司估计提供给专业经销商的退款，并在确认收入时从生产总值和应收账款中扣除这些估计金额。
共同支付援助：拥有商业保险并符合一定资格要求的患者可以获得共同支付援助。根据该计划的条款和关于为类似的特殊药品提供的计划的信息，该公司估计了平均自付缓解金额和它预计将参加该计划的患者的百分比，以建立自付援助的应计项目。这些准备金在确认相关收入的同一期间入账，导致产品收入减少。该公司根据实际赎回活动和对与本期销售相关的未来赎回的估计，调整其共同支付援助的应计项目。
下表提供了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度销售津贴和相关应计项目的汇总前滚，这些项目已在产品收入净额中扣除(以千为单位)。
目录表
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| 客户积分、费用和折扣 | | 回扣、按存储容量使用计费和自付援助 | | 总计 |
| 截至2021年12月31日的余额 | $ | 3,122 | | | $ | 5,276 | | | $ | 8,398 | |
| 本期销售提成 | 13,125 | | | 23,737 | | | 36,862 | |
| 前期销售免税额 | 5,787 | | | (471) | | | 5,316 | |
| 付款和信用 | (7,802) | | | (22,978) | | | (30,780) | |
| 截至2022年12月31日的余额 | $ | 14,232 | | | $ | 5,564 | | | $ | 19,796 | |
| | | | | |
| 2020年12月31日的余额 | $ | 453 | | | $ | 4,518 | | | $ | 4,971 | |
| 本期销售提成 | 6,788 | | | 21,347 | | | 28,135 | |
| 前期销售免税额 | — | | | (476) | | | (476) | |
| 付款和信用 | (4,119) | | | (20,113) | | | (24,232) | |
| 截至2021年12月31日的余额 | $ | 3,122 | | | $ | 5,276 | | | $ | 8,398 | |
该公司还确认与欧洲的各种早期接入计划(EAP)相关的收入，主要是在法国。EAP的目的是根据当地法规，在产品投入商业销售之前，在指定患者的基础上提供产品。截至该年度的前期销售客户信用、费用和折扣的准备2022年12月31日与法国ATU最终定价的估计变化有关。
存货和产品收入成本(不包括无形资产摊销)-存货按成本和可变现净值中较低者列报。在2018年9月FDA批准Arikayce后，该公司开始对库存成本进行资本化。库存以先进先出(FIFO)的方式出售。公司定期检查库存是否过期和过时，并在必要时进行相应的减记。如果在制造过程中未达到质量规格，则在确定的期间内，将此类库存注销为产品收入成本(不包括无形资产的摊销)。
产品收入成本(不包括无形资产的摊销)主要包括与所售Arikayce的制造相关的直接和间接成本，包括第三方制造成本、包装服务、运费和间接成本的分配，以及特许权使用费和基于收入的里程碑付款。成本是使用标准成本法确定的，这种方法近似于实际成本，并假设货物是先进先出的。
在FDA批准Arikayce之前，该公司在发生的期间内支出了所有与库存相关的成本。用于临床开发目的的库存在消耗时计入研发费用。
研究与开发-研发费用主要包括公司研究和开发职能人员的工资、福利和其他相关成本，包括基于股票的薪酬，包括医疗事务。研发费用还包括其他内部运营费用、制造候选产品的成本，包括用于临床研究的药物输送医疗器械、进行临床研究的成本，以及进行临床前和研究活动的成本。此外，研发费用包括向第三方支付正在开发的产品(在上市批准之前)的许可权，如Brensocatib。该公司与生产用于临床研究的候选产品和医疗器械有关的费用主要与生产其临床产品Arikayce、Brensocatib、TPIP和早期研究的CMOS的活动有关。该公司与临床试验有关的费用主要与代表公司进行和管理临床试验的CRO的活动有关。这些合同规定了按每个登记病人的固定费用或数额完成的工作范围。根据这些合同支付的费用主要取决于绩效标准，如患者的成功登记或临床试验里程碑的完成，以及基于时间的费用。费用是根据合同金额应计的，适用于患者登记水平和根据临床试验方案进行的活动。将用于未来研究和开发活动的商品或服务的预付款不能退还，将延期并资本化。然后，当相关货物交付或提供服务时，或当不再预期提供货物或服务时，这种数额被确认为费用。
基于股票的薪酬-该公司根据授予员工和董事的股权工具奖励的公允价值，确认基于股票的薪酬支出。授权日的公允价值
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2.主要会计政策摘要(续)
赔偿金在必要的服务期内按比例确认为补偿费用，服务期通常等于赔偿金的授权期。公司还可不时向员工授予绩效股票期权和绩效股票单位(PSU)。一旦有可能达到业绩条件，业绩股票期权授予日的公允价值将被确认为隐含服务期内的补偿费用，采用加速归因法。确认绩效股票单位授予日的公允价值。在可能出现履约条件之日，初步记录如果自赠款之日起以直线方式确认PSU费用则应确认的累计费用。然后，奖励的剩余未摊销公允价值将在剩余的服务期内以直线方式进行预期支出。在合并全面损失表中，基于股票的补偿费用包括研发费用和SG&A费用。
投资收益和利息支出-投资收入包括从公司现金和现金等价物以及有价证券中赚取的利息收入。利息支出主要包括与本公司债务相关的利息成本，包括与本公司特许权使用费融资协议相关的非现金利息支出(见附注9)。
所得税-本公司按资产负债法核算所得税。递延税项资产及负债就可归因于现有资产及负债的账面金额与其各自课税基础之间的差额及营业亏损结转之间的差额而产生的未来税项影响予以确认。递延税项资产及负债以制定税率计量，预期适用于预计收回或结算该等暂时性差额的年度的应税收入。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包括颁布日期在内的期间的收入中确认。
计入估值准备，以将递延税项资产减少至预期变现金额。在评估是否需要估值免税额时，本公司会考虑各种因素，包括未来应课税收入的预期水平及可用的税务筹划策略。如果实际结果与评估估值准备时所作的假设不同，本公司将在确定期间通过所得税支出记录评估准备的变化。
本公司只有在税务机关仅根据税务状况的技术价值进行审查后，更有可能维持该税务状况的情况下，才可确认来自不确定税务状况的税务利益。在财务报表中确认的这种状况的税收优惠应根据最终结算时更有可能维持的最大优惠来计量。由于对本公司不确定税务状况的任何调整将不会导致现金税务负债，因此，本公司并未记录任何与其不确定税务状况相关的应计利息或罚金。
公司对与所得税风险敞口相关的利息和罚款的政策是在综合全面损失表中将利息和罚款确认为所得税拨备的一个组成部分。
每股净亏损-每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均数量。每股摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以期内已发行的普通股和其他摊薄证券的加权平均数。来自股票期权、限制性股票(RS)、限制性股票单位(RSU)、PSU和可转换债务证券的潜在摊薄证券将是反摊薄证券，因为公司发生了净亏损。假设行使已发行股票期权和假设转换公司可转换票据产生的潜在摊薄普通股是根据库存股方法确定的。
目录表
Insmed公司
合并财务报表附注(续)
2.主要会计政策摘要(续)
下表列出了用于计算截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度基本和稀释后每股净亏损的加权平均股数的对账情况。 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| (以千为单位，每股除外) |
| 分子： | | | | | |
| 净亏损 | $ | (481,534) | | | $ | (434,654) | | | $ | (294,090) | |
| 分母： | | | | | |
| 用于计算每股基本净亏损的加权平均普通股： | 123,035 | | | 112,111 | | | 97,605 | |
| 稀释性证券的影响： | | | | | |
| 普通股期权 | — | | | — | | | — | |
| RS和RSU | — | | | — | | | — | |
| PSU | — | | | — | | | — | |
| 可转换债务证券 | — | | | — | | | — | |
| 用于计算稀释后每股净亏损的加权平均已发行普通股 | 123,035 | | | 112,111 | | | 97,605 | |
| 每股净亏损： | | | | | |
| 基本的和稀释的 | $ | (3.91) | | | $ | (3.88) | | | $ | (3.01) | |
下列潜在摊薄证券已被排除在稀释加权平均已发行普通股的计算范围之外12月31日、2022年、2021年和2020年，因为它们的影响将是反稀释的(以千计)。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 普通股期权 | 17,525 | | | 14,089 | | | 12,263 | |
| 未授予的RS和RSU | 1,520 | | | 1,020 | | | 844 | |
| PSU | 671 | | | — | | | — | |
| 可转换债务证券 | 23,438 | | | 23,438 | | | 11,492 | |
细分市场信息-该公司目前在一业务部分，即针对罕见疾病患者的治疗方法的开发和商业化。公司有一个单一的管理团队，向首席运营决策者首席执行官汇报，首席执行官全面管理整个业务。本公司不会针对其产品或候选产品单独经营业务。因此，本公司已一可报告的部分。
最近采用的会计公告-2020年8月，财务会计准则委员会发布了ASU 2020-06，可转换工具的债务会计，以降低将GAAP应用于具有负债和股权特征的某些金融工具的复杂性。对于可转换工具，可转换债务工具的会计模型数量减少，这导致与当前的公认会计准则相比，从宿主合同中单独确认的嵌入式转换特征更少。只有符合衍生工具定义或发行有可观溢价的可转换票据，才会继续受分拆模式约束。ASU 2020-06从2021年12月15日之后的财年开始生效。修改的追溯和完全追溯的过渡方法都是允许的。该公司使用修改后的追溯法进行了过渡。采用ASU 2020-06的影响产生于2022年1月1日，导致期初资产负债表调整，债务增加约1美元221.9百万美元和归类为债务的发行成本约为$6.1百万美元，递延税项负债减少#美元1.4100万美元，留存收益增加约1美元50.2100万美元，抵消性地减少额外的实收资本#264.6百万美元，扣除税收后的净额。
3. 库存
该公司的库存余额包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 | | |
|
| 原料 | $ | 27,245 | | | $ | 29,541 | | | |
| 在制品 | 22,460 | | | 18,528 | | | |
| 成品 | 20,217 | | | 18,940 | | | |
| $ | 69,922 | | | $ | 67,009 | | | |
存货以成本和可变现净值中的较低者表示，由原材料、在制品和产成品组成。在FDA于2018年9月批准Arikayce后，该公司开始对库存成本进行资本化。自那时以来，本公司没有记录任何重大的库存减记。该公司目前使用数量有限的第三方CMO来生产其库存。
4. 无形资产、净资产和商誉
无形资产，净值
有限寿命无形资产
截至2022年12月31日，公司有限寿命的无形资产包括收购的Arikayce研发和支付给PAI的里程碑，以获得使用Lamira向患者交付Arikayce的许可证，这是FDA和EC分别于2018年9月和2020年10月批准Arikayce的结果。该公司于2018年10月开始摊销其收购的Arikayce研发和Pari里程碑无形资产，超过Arikayce最初的监管排他期12好几年了。这些资产在未来五年中每年的摊销估计约为#美元。5.1每年百万美元。
无限期-活着的无形资产
截至2022年12月31日，本公司的无限寿命无形资产包括从业务收购中收购的知识产权研发(见附注16)。不确定期限的无形资产不摊销。
本公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度无形资产前滚如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | 2022 |
| 无形资产 | | 1月1日， | | 加法 | | 摊销 | | 十二月三十一日， |
| 收购Arikayce研发公司 | | $ | 42,439 | | | $ | — | | | $ | (4,851) | | | $ | 37,588 | |
| 收购的知识产权研发 | | 29,600 | | | — | | | — | | | 29,600 | |
| 《巴黎协定》里程碑 | | 1,770 | | | — | | | (202) | | | 1,568 | |
| | $ | 73,809 | | | $ | — | | | $ | (5,053) | | | $ | 68,756 | |
| | | | | | | | |
| | 2021 |
| 无形资产 | | 1月1日， | | 加法 | | 摊销 | | 十二月三十一日， |
| 收购Arikayce研发公司 | | $ | 47,289 | | | $ | — | | | $ | (4,850) | | | $ | 42,439 | |
| 收购的知识产权研发 | | — | | | 29,600 | | | — | | | 29,600 | |
| 《巴黎协定》里程碑 | | 1,972 | | | — | | | (202) | | | 1,770 | |
| | $ | 49,261 | | | $ | 29,600 | | | $ | (5,052) | | | $ | 73,809 | |
商誉
公司的商誉余额为#美元136.1截至2022年12月31日和2021年12月31日的100万美元源于2021年8月的商业收购(见附注16)。
5. 固定资产，净额
固定资产按成本列报，折旧采用直线法，使用年限如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 估计数 使用年限(年) | | 截至12月31日， |
| 资产描述 | | | 2022 | | 2021 |
| 实验室设备 | | 7 | | $ | 16,403 | | | $ | 11,862 | |
| 家具和固定装置 | | 7 | | 6,428 | | | 5,799 | |
| 计算机硬件和软件 | | 3 - 5 | | 5,227 | | | 7,264 | |
| 办公设备 | | 7 | | 89 | | | 89 | |
| 制造设备 | | 7 | | 1,203 | | | 1,145 | |
| 租赁权改进 | | 2 - 10 | | 37,057 | | | 36,073 | |
| 在建工程 | | — | | 29,529 | | | 27,784 | |
| | | | 95,936 | | | 90,016 | |
| 减去累计折旧 | | | | (39,445) | | | (37,061) | |
| | | | $ | 56,491 | | | $ | 52,955 | |
折旧费用为$5.3百万，$9.1百万美元和美元9.1截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分别为100万美元。
6.应付帐款和应计负债
应付账款和应计负债包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， | |
| 2022 | | 2021 | |
| 应付账款和其他应计营业费用 | $ | 50,461 | | | $ | 35,784 | | |
| 应计临床试验费用 | 36,456 | | | 19,410 | | |
| 应计专业费用 | 14,403 | | | 10,678 | | |
| 应计技术运营费用 | 3,345 | | | 6,187 | | |
| | | | |
| 应计补偿 | 32,040 | | | 28,581 | | |
| 应付的应计特许权使用费和里程碑 | 4,710 | | | 6,655 | | |
| 应计应付利息 | 6,340 | | | 2,175 | | |
| 应付特许权使用费收入 | 2,149 | | | — | | |
| 应计销售免税额及相关费用 | 6,974 | | | 5,556 | | |
| 应计法国ATU报销 | 12,943 | | | 2,719 | | |
| 来自企业收购的递延和或有对价 | 10,700 | | | 4,883 | | |
| | | | |
| 其他应计负债 | 1,596 | | | 2,402 | | |
| $ | 182,117 | | | $ | 125,030 | | |
7. 租契
该公司的租赁组合主要包括办公和实验室空间、制造设施、研究设备和车队车辆。公司的所有租约都被归类为经营租赁，但公司对其公司总部和圣地亚哥一家研究设施的租赁除外，它们被归类为融资租赁。该公司已开始的租赁协议的条款范围从一年至十年零十个月。在评估每份此类租约的期限时，由于其租赁协议缺乏经济诱因，本公司并未包括任何延长或终止租约的选择。有资格被视为短期租赁的租赁在发生时计入费用。这些短期租约对公司的财务状况并不重要。此外，该公司不单独租赁
目录表
Insmed公司
合并财务报表附注(续)
7.租约(续)
以及所有类别标的资产的非租赁组成部分。本公司的租约并不包含剩余价值担保，亦不会将其任何租赁资产转租。
该公司将其制造业务外包给CMO。在审查与其CMO的协议后，该公司确定这些合同包含专用制造设施的嵌入租赁。公司从制造设施的使用中获得几乎所有的经济利益，公司有权指示设施在整个使用期内如何使用以及用于什么目的，供应商无权更改设施的操作说明。与制造设施相关的经营租赁、使用权资产和相应的租赁负债是生产合同有效期内最低保证金的总和。
下表汇总了公司合并财务报表中包含的总租赁成本，以及其他所需的量化披露(以千计)。 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日 | | 截至2021年12月31日 |
| | | | | |
| | | | | |
| 融资租赁成本： | | | | | |
| 使用权资产摊销 | $ | 1,960 | | | | $ | 1,078 | | |
| 租赁负债利息 | 1,808 | | | | 1,300 | | |
| 融资租赁总成本 | | $ | 3,768 | | | | $ | 2,378 | |
| 经营租赁成本 | | 12,920 | | | | 12,125 | |
| 可变租赁成本 | | 11,254 | | | | 7,043 | |
| 总租赁成本 | | $ | 27,942 | | | | $ | 21,546 | |
| | | | | |
| 其他信息： | | | | | |
| 为计入租赁负债的金额支付的现金 | | | | | |
| 融资租赁的营运现金流 | | $ | 1,907 | | | | $ | 1,300 | |
| 经营租赁的经营现金流 | | $ | 11,450 | | | | $ | 14,598 | |
| 融资租赁的现金流融资 | | $ | 601 | | | | $ | 1,081 | |
| 以新的融资租赁负债换取的使用权资产 | | $ | 16,741 | | | | $ | — | |
| 以新的经营租赁负债换取的使用权资产 | | $ | 565 | | | | $ | 12,948 | |
| 加权平均剩余租赁期限--融资租赁 | | 8.6年份 | | | 8.6年份 |
| 加权平均剩余租赁期限--经营租赁 | | 3.2年份 | | | 3.8年份 |
| 加权平均贴现率-融资租赁 | | 7.9 | % | | | 8.6 | % |
| 加权平均贴现率--经营租赁 | | 7.0 | % | | | 7.0 | % |
本公司记录超过固定费用或最低保证金的可变租赁付款的可变对价。与CMO制造协议相关的可变成本是与Arikayce制造相关的直接成本，并在公司综合资产负债表的库存中资本化，而与Arikayce制造无关的与其他租赁安排相关的可变成本在公司综合全面损失表中被归类为运营费用。
目录表
Insmed公司
合并财务报表附注(续)
7.租约(续)
下表载列本公司已开始租赁协议余下年度的租赁负债到期日(以千计)。
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | 融资租赁 | | 经营租约 |
| 2023 | $ | 3,634 | | | $ | 8,242 | |
| 2024 | 4,840 | | | 7,333 | |
| 2025 | 4,967 | | | 7,182 | |
| 2026 | 5,097 | | | 1,217 | |
| 2027 | 5,228 | | | 176 | |
| 此后 | 19,519 | | | 135 | |
| 总计 | 43,285 | | | 24,285 | |
减去：现值折扣 | 12,432 | | | 2,523 | |
| 租赁负债现值 | $ | 30,853 | | | $ | 21,762 | |
截至2022年12月31日的资产负债表分类： | | | |
| 流动租赁负债 | $ | 1,217 | | | $ | 6,909 | |
| 长期租赁负债 | 29,636 | | | 14,853 | |
| 租赁总负债 | $ | 30,853 | | | $ | 21,762 | |
除本公司先前已开始并反映于综合财务报表的租赁协议外，本公司已签订尚未生效的额外租赁协议。该公司与Patheon UK Limited(Patheon)就提高Arikayce商业库存的长期生产能力达成了某些协议。该公司已经确定，与Patheon的这些协议包含对制造设施和其中所包含的专业设备的嵌入租赁。费用为$40.7公司根据这些附加协议产生的百万美元已归类为 公司合并资产负债表中的其他资产。在开始之日，预付成本和协议中规定的最低担保将合并，以建立经营租赁ROU资产和经营租赁负债。
8. 长期债务
债务，长期债务包括截至2022年12月31日和2021年12月31日的以下承诺(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 可转换票据 | | $ | 785,621 | | | $ | 566,588 | |
| 定期贷款 | | 339,629 | | | — | |
| 长期债务 | | $ | 1,125,250 | | | $ | 566,588 | |
有担保的高级贷款
2022年10月，本公司签订了一项美元350与Pharmakon的100万笔定期贷款将于2027年10月19日到期。定期贷款以SOFR为基础计息，SOFR下限为2.5%，此外利润率为7.75年利率。至.为止50第一季度应付利息的%24在定期贷款结束后的几个月内，可在公司选择时以实物支付。如果当选，支付的实物利息将被资本化并添加到定期贷款的本金金额中。定期贷款，包括实物利息，将从定期贷款结束后的第13个季度(即截至2026年3月31日的季度)开始分8个季度等额偿还，但公司可以选择将还款开始日期再延长4个季度，以便在定期贷款结束后的第17个季度开始偿还，条件是达到指定的Arikayce数据阈值和某些其他条件。定期贷款的净收益，扣除贷款人费用和交易费用#美元15.1百万美元，是$334.9百万美元。
下表显示了截至2022年12月31日公司定期贷款余额的账面价值(单位：千)：
目录表
Insmed公司
合并财务报表附注(续)
8.长期债务(续)
| | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2022 | | |
| 原定期贷款余额 | | $ | 350,000 | | | |
| 资本化的实收利息 | | 4,165 | | | |
| 定期贷款发行成本，未摊销 | | (14,536) | | | |
| 定期贷款 | | $ | 339,629 | | | |
可转换票据
2021年5月，公司完成了2028年可转换票据的包销公开发行，其中公司出售了$575.02028年可转换票据的本金总额为百万美元，包括全数行使承销商购买额外$75.02028年可转换票据本金总额为百万美元。扣除承销折扣和佣金及其他发售费用后，本公司的发售所得款项净额为15.7百万美元，约为$559.3百万美元。2028年发行的可转换票据的利息每半年支付一次，从2021年12月1日开始，每年的6月1日和12月1日支付一次。2028年的可转换票据将于2028年6月1日到期，除非提前转换、赎回或回购。
2018年1月，本公司完成了可换股票据的包销公开发行，其中本公司出售了450.02025年可转换票据的本金总额为百万美元，包括全数行使承销商购买额外$50.02025年可转换票据本金总额为百万美元。扣除承销折扣和佣金及其他发售费用后，本公司的发售所得款项净额为14.2百万美元，约为$435.8百万美元。2025年可转换票据的利息每半年支付一次，从2018年7月15日开始，每年的1月15日和7月15日到期。2025年可转换票据将于2025年1月15日到期，除非提前转换、赎回或回购。
2028年可转换票据净收益的一部分用于回购美元225.0公司2025年发行的未偿还可转换票据中的100万美元。该公司因提前清偿债务而录得亏损#美元。17.7百万美元，主要与2025年可转换票据部分清偿所支付的溢价有关。
在2024年10月15日或之后，直至紧接2025年1月15日之前的第二个预定交易日的交易结束为止，持有人可以随时转换他们的2025年可转换票据。2025年可转换票据的初始兑换率为25.53842025年可转换票据本金每1,000美元普通股(相当于初始转换价格约为1,000美元)39.16每股普通股)。在2028年3月1日或之后，直至紧接2028年6月1日之前的第二个预定交易日的交易结束为止，持有人可以随时转换他们的2028年可转换票据。2028年可转换票据的初始兑换率为30.76922028年可转换票据本金每1,000美元普通股(相当于初始转换价格约为1,000美元)32.50每股普通股)。在转换2025年可转换票据或2028年可转换票据时，持有者可以根据公司的选择，获得现金、公司普通股股票或现金和公司普通股股票的组合。转换率将在某些情况下进行调整，但不会针对任何应计和未付利息进行调整。
持有人可以在2024年10月15日之前转换其2025年可转换票据，或在2028年3月1日之前转换其2028年可转换票据，但必须在下列情况下进行，并符合适用契约中规定的条件：(I)在五紧接以下任何一项的营业日期间五连续交易日期间(测算期)，在测算期内的每个交易日，按可转换票据持有人的要求确定的适用系列可转换票据的每1,000美元本金的交易价低于98于该交易日，(Ii)本公司选择向所有或几乎所有普通股持有人派发：(A)任何权利、期权或认股权证(只要根据该计划发行的权利并未脱离相关普通股股份)有权向该等持有人派发任何权利、期权或认股权证(但与该计划有关的权利除外)。45自该项分派的宣布日期起计日起计，认购或购买普通股股份的每股价格，不得低于该公司最近一次公布的普通股销售价格的平均值10(B)本公司的资产、债务证券或购买本公司证券的权利，按董事会合理厘定的每股价值计算，超过10在紧接该项分配的宣布日期之前的交易日，普通股最后报告的销售价格的百分比，(Iii)如果
目录表
Insmed公司
合并财务报表附注(续)
8.长期债务(续)
发生构成根本性变化或彻底根本性变化的交易或事件，或如果本公司是(A)合并、法定或有约束力的股票交换或类似交易的一方，根据该交易，普通股将转换为现金、证券或其他财产或资产，或(B)在一次交易中进行的任何出售、转易、租赁或其他转让或类似交易，或将本公司及其子公司的全部或几乎所有综合资产作为一个整体进行的一系列交易，持有人可在下列日期或之后的任何时间交出适用的可转换票据系列的全部或任何部分以供转换30在交易预期生效日期之前预定的交易日，(Iv)如果在分别于2018年3月31日或2021年6月30日结束的日历季度之后开始的任何日历季度内，2025年可转换票据和2028年可转换票据(且仅在该日历季度期间)，至少20在以下期间的交易日(不论是否连续)30在上一个日历季度的最后一个交易日结束的连续交易日大于或等于130(V)如本公司发出赎回通知，持有人可于有关赎回通知发出当日或之后，于(A)紧接相关赎回日期前的第二个营业日，或(B)如本公司未能于赎回通知所指定的赎回日期(即支付赎回价格的较后日期)，于(A)紧接相关赎回日期前的第二个营业日，或(B)如本公司未能于赎回通知所指定的赎回日期支付赎回价格，于发出适用赎回通知当日或之后的任何时间，交回其与赎回通知有关的全部或任何部分可转换票据，以供兑换。到目前为止，还没有任何持有人发起对这两个系列可转换票据的赎回请求。
每一系列可转换票据可由本公司选择以现金、普通股或现金和普通股的组合结算，因此，本公司决定这两个系列可转换票据中嵌入的转换期权不需要作为衍生品单独入账。然而，由于可转换票据属于现金可转换票据会计准则的范围，本公司须将每一系列可转换票据分为负债部分和权益部分。每一系列可转换票据截至发行日的负债部分的账面价值是通过衡量没有相关权益部分的类似负债的公允价值来计算的。公允价值基于现成的定价来源的数据，这些来源利用市场可观察到的投入和类似类型工具的其他特征。代表每一系列可转换票据嵌入转换选择权的权益部分的账面金额是通过从适用可转换票据的总收益中减去负债部分的公允价值来确定的。负债部分本金金额超过账面金额的部分按实际利息法摊销为没有相关权益部分的类似负债在预期年限内的利息支出。只要权益部分继续符合实体自身权益合同会计指导中的权益分类条件，就不会重新计量。2025年可转换票据发行日负债部分的公允价值估计为#美元309.1百万美元，实际利率为7.6%，因此，发行日的剩余权益部分为#美元。140.9百万美元。2028年可转换票据发行日负债部分的公允价值估计为#美元371.6百万美元，实际利率为7.1%，因此，发行日的剩余权益部分为#美元。203.4百万美元。在采用ASU 2020-06年度之前，各自的折扣在适用的可转换票据系列的期限内摊销为利息支出，直至2021年12月31日。2025年可转换票据和2028年可转换票据的剩余期限约为2.04年和5.42分别是几年。下表列出了该公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的债务余额的账面价值(单位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 |
| 未偿还可转换票据的面值 | $ | 800,000 | | | $ | 800,000 | |
| 未摊销债务发行成本 | (14,379) | | | (11,539) | |
| 债务贴现 | — | | | (221,873) | |
| 可转换票据 | $ | 785,621 | | | $ | 566,588 | |
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8.长期债务(续)
截至2022年12月31日，截至到期日的每个财政年度的未来债务本金偿还额如下(以千计)：
| | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度： | | |
| 2023 | | $ | — | |
| 2024 | | — | |
| 2025 | | 225,000 | |
| 2026 | | 177,083 | |
| 2027 | | 177,082 | |
| 2028年及其后 | | 575,000 | |
| | | $ | 1,154,165 | |
债务的估计公允价值(分类为A二级Li公允价值计量能力)是根据当前市场因素以及本公司以与现有条件相当的条款获得债务的能力来确定的。
截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度利息支出如下(以千为单位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 可转换债务合同利息支出 | | $ | 8,250 | | | $ | 8,134 | | | $ | 7,885 | |
| 定期贷款合同利息支出 | | 8,330 | | | — | | | — | |
特许权使用费融资协议非现金利息支出 | | 3,687 | | | — | | | — | |
| 债务发行成本摊销 | | 3,991 | | | 1,890 | | | 1,397 | |
| 债务贴现摊销 | | — | | | 29,149 | | | 18,981 | |
| 掉期利息支出 | | 380 | | | — | | | — | |
| 债务利息支出总额 | | $ | 24,638 | | | $ | 39,173 | | | $ | 28,263 | |
| 融资租赁利息支出 | | 1,808 | | | 1,300 | | | 1,301 | |
| 利息支出总额 | | $ | 26,446 | | | $ | 40,473 | | | $ | 29,564 | |
根据本公司于2022年1月1日采用ASU 2020-06采用修改后的追溯方法进行过渡，本公司停止增加债务贴现。
9. 特许权使用费融资协议
于2022年10月，本公司与OrbiMed订立特许权使用费融资协议。根据特许权使用费融资协议，OrbiMed向公司支付了#美元150100万美元，以换取按季度收取等同于42025年9月1日之前Arikayce全球净销售额的百分比以及4.52025年9月1日或之后的Arikayce全球净销售额的百分比，以及0.75如果获得批准，占Brensocatib全球净销售额的百分比。如果OrbiMed没有收到至少$的总收入利息支付150在2028年3月31日或之前，公司必须向OrbiMed一次性支付150百万美元和已支付的总计收入利息支付。此外，Arikayce的特许权使用费税率将从2028年3月31日起上调至2028年3月31日收入利息支付总额相当于美元的税率。150百万美元。我们向OrbiMed支付的全部收入利息上限为1.8购买价格的x或最高1.9在一定条件下，购买价格的X。特许权使用费融资协议的净收益，扣除贷款人费用和交易费用#美元3.6百万美元，$146.4百万美元。
交易时的特许权使用费融资协议的公允价值是基于公司对未来预计在协议有效期内支付给OrbiMed的特许权使用费的估计，该估计是根据市场数据来源的预测确定的，市场数据来源被认为是3级投入。这一负债正在使用有效的
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9.特许权使用费融资协议(续)
根据ASC 470债务和ASC 835的安排，利息方法在整个生命周期内有效。最初的年有效利率被确定为12.4%。该公司将利用预期方法来计算向OrbiMed支付的估计未来付款的后续变化，并将每季度更新有效利率。
下表显示了截至2022年12月31日公司特许权使用费融资协议余额的账面价值(单位：千)：
| | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2022 | | |
| 特许使用费融资 | | $ | 150,000 | | | |
| 应付特许权使用费收入 | | (2,149) | | | |
| 非现金利息支出 | | 3,687 | | | |
| 特许权使用费融资发行成本，未摊销 | | (3,523) | | | |
特许权使用费融资协议 | | $ | 148,015 | | | |
在合并全面损失表中，非现金利息费用计入利息费用。应付特许权使用费收入记入综合资产负债表的应付帐款和应计负债内。
10. 股东权益
普通股-截至2022年12月31日，公司拥有500,000,000授权面值为$的普通股0.01每股及135,653,731已发行和已发行的普通股。此外，截至2022年12月31日，公司已预留17,525,296行使已发行普通股期权时发行的普通股，1,519,900在归属RSU和RSU时发行的普通股股份671,112在PSU归属时发行的股票。该公司还保留了23,438,430 2025年可转换票据和2028年可转换票据转换时发行的普通股总数，可根据适用的契约进行调整。关于业务收购，公司研究人员VED9,406,112 s公司普通股的股份，但与收盘相关的某些减持。与收购Motus有关而保留的公司普通股部分是在收购结束时和收购结束日一周年时作为收购对价发行的，也将在收购结束日的第二和第三周年以及在某些发展和监管里程碑事件发生时发行，但须经过一定的削减。在实现一个发展里程碑事件后，公司将发行与收购阿尔加内斯公司相关的普通股，但需进行一定的减持。
中的9,406,112保留股份，但须受某些与收盘有关的减持所规限，该公司发行了2,889,367与业务收购有关的公司普通股股份(附注16)i在第三季度2021年，在扣除某些与结账相关的费用后。2022年第三季度，本公司发行了171,427本公司普通股用于履行业务收购一周年所需的款项。
2022年10月19日，公司完成包销发行13,750,000公司普通股，发行价为$20.00每股。本公司出售股份所得款项净额，扣除承销折扣及发售费用约$16.2百万美元，约为$258.8百万美元。
在第二季度于2021年，本公司完成包销公开发行11,500,000公司普通股的股份，包括1,500,000根据行使承销商向本公司购买额外股份的全部选择权而发行的股份，aT公开募股价格为$25.00每股。本公司出售股份所得款项净额，扣除承销折扣及发售费用$17.5百万美元，是$270.1百万美元。
于2021年第一季度，本公司与SVB证券订立销售协议，出售本公司普通股股份，销售总收益最高可达$250.0通过自动取款机计划，SVB证券担任销售代理。于2022年第三季度，本公司共发行及出售1,289,995 通过自动柜员机计划的普通股，加权平均公开发行价为$26.68每股，并收到净收益$33.4百万美元。截至2022年12月31日，总金额为215.6根据自动取款机计划，仍有100万股普通股可以发行和出售。
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10.股东权益(续)
在2020年第二季度，公司完成了承销的公开发行11,155,000公司普通股的股份，包括1,455,000根据行使承销商向本公司购入额外股份的全部选择权而发行的股份，公开发行价为$23.25每股。本公司出售股份所得款项净额，扣除承销折扣及发售费用$13.5百万美元，是$245.9百万美元。
优先股-截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司拥有200,000,000面值为$的授权优先股股份0.01和不是优先股已发行并已发行。
11. 基于股票的薪酬
公司现行的股权薪酬计划Insmed Inc.2019激励计划(经修订，2019激励计划)已于2019年5月在公司年度股东大会上获得股东批准。2019年激励计划由公司董事会薪酬委员会管理。根据2019年激励计划的条款，本公司有权根据其普通股授予各种激励奖励，包括股票期权(包括激励性股票期权和非合格股票期权)、RSU、绩效期权/股票和其他股票奖励给符合条件的员工和非员工董事。2019年5月16日，经股东批准的2019年激励计划，3,500,000据此授权发行的股份，加上根据本公司2017年奖励计划、2015年奖励计划和2013年奖励计划当时未予奖励的任何股份，其后被取消、终止、未赚取、到期、因任何原因被没收、失效或在没有交付股票的情况下以现金结算。2020年5月12日，在公司2020年年度股东大会上，公司股东批准了对2019年激励计划的修订，规定增发4,500,000该计划下的股份。2021年5月12日，在公司2021年年度股东大会上，公司股东批准了对2019年激励计划的第二次修订，规定增发2,750,000该计划下的股份。2022年5月11日，在公司2022年年度股东大会上，公司股东批准了对2019年激励计划的第三次修订，规定增发3,000,000该计划下的股份。截至2022年12月31日，2,465,477根据2019年激励计划，股票仍供未来发行。2019年激励计划将于2029年5月16日终止，除非根据其条款提前延期或终止。此外，公司不时向新员工发放股票期权奖励，奖励是根据纳斯达克的奖励奖励例外情况下授予股权薪酬的股东批准要求。于截至二零二二年及二零二一年十二月三十一日止十二个月内，本公司授予1,068,310和1,117,020分别向新员工出售公司普通股。
股票期权-该公司使用布莱克-斯科尔斯估值模型计算授予的股票期权的公允价值。下表概述了截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度内，在确定授予的所有股票期权(包括奖励期权)的公允价值时所使用的授予日期公允价值和假设。 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 波动率 | 69% - 70% | | 70% - 71% | | 66% - 71% |
| 无风险利率 | 1.37% - 4.27% | | 0.36% - 1.20% | | 0.22% - 1.67% |
| 股息率 | 0.0% | | 0.0% | | 0.0% |
| 预期期权期限(年) | 5.93 | | 5.84 | | 5.17 |
| 已授予股票期权的加权平均公允价值 | $13.19 | | $18.50 | | $13.75 |
截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日止年度，波动率系数是基于公司在预期期权期限内的历史波动率。该公司对发生的没收进行了说明。
该公司不时地向某些员工授予绩效期权。授予该等购股权须视乎本公司于授出日期达到某些表现标准，以及承授人符合服务条件(继续受雇)。截至2022年12月31日，该公司拥有业绩条件期权，包括114,780流通股。自.起2022年12月31日，不可能出现性能状况，因此，不是综合全面损失表中记录了基于股票的补偿. 该公司拥有不是截至2021年12月31日，未偿还的业绩条件期权。
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11.股票薪酬(续)
下表汇总了截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度授予的股票期权的股票期权活动如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 数量 股票 | | 加权 平均值 锻炼 价格 | | 加权 平均值 剩余 合同 以年为单位的寿命 | | 集料 固有的 价值 (in '000) | |
| 截至2019年12月31日的未偿还期权 | 10,492,946 | | | $ | 16.24 | | | | | | |
| 授与 | 3,990,740 | | | $ | 24.12 | | | | | | |
| 已锻炼 | (1,678,604) | | | $ | 14.04 | | | | | | |
| 没收和过期 | (541,680) | | | $ | 23.98 | | | | | | |
| 2020年12月31日未偿还期权 | 12,263,402 | | | $ | 18.84 | | | | | | |
| 可于2020年12月31日行使 | 6,028,261 | | | $ | 16.15 | | | | | | |
| 授与 | 4,039,360 | | | $ | 30.18 | | | | | | |
| 已锻炼 | (1,235,186) | | | $ | 15.50 | | | | | | |
| 没收和过期 | (978,616) | | | $ | 24.35 | | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未偿还期权 | 14,088,960 | | | $ | 22.00 | | | | | | |
| 可于2021年12月31日行使 | 7,292,851 | | | $ | 17.97 | | | | | | |
| 授与 | 5,614,220 | | | $ | 20.89 | | | | | | |
| 已锻炼 | (1,151,341) | | | $ | 14.41 | | | | | | |
| 没收和过期 | (1,026,543) | | | $ | 25.70 | | | | | | |
| 2022年12月31日未偿还期权 | 17,525,296 | | | $ | 21.93 | | | 7.03 | | $ | 34,790 | | |
| 可于2022年12月31日行使 | 8,587,820 | | | $ | 20.35 | | | 5.33 | | $ | 25,264 | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
截至二零二二年、二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度内，行使的股票期权总内在价值为11.1百万，$22.1百万美元和美元24.0分别为100万美元。
截至2022年12月31日，103.2与未归属股票期权有关的未确认薪酬支出，预计将在加权平均期间确认1.9好几年了。
限制性股票和限制性股票单位-公司可向员工和非员工董事授予RS和RSU。RS的每一份归属于每个RSU，并且每个RSU代表一种接收权一在特定的持续服务期间结束时，公司普通股的份额。
授予的RS和RSU奖励按授予之日公司普通股的市场价格估值。本公司在这些奖励的必要服务期内，以直线方式确认这些RS和RSU的公允价值的非现金补偿费用。
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11.股票薪酬(续)
下表汇总了在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度内授予的RSU奖项：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 数量 RSU | | 加权 平均值 授权价 |
| 截至2019年12月31日未偿还 | | 500,822 | | | $ | 28.32 | |
| 授与 | | 559,054 | | | $ | 23.85 | |
| 已释放 | | (161,774) | | | $ | 28.90 | |
| 被没收 | | (53,711) | | | $ | 25.43 | |
| 截至2020年12月31日未偿还 | | 844,391 | | | $ | 25.43 | |
| 授与 | | 607,578 | | | $ | 29.40 | |
| 已释放 | | (291,823) | | | $ | 25.93 | |
| 被没收 | | (140,432) | | | $ | 27.73 | |
| 截至2021年12月31日的未偿还债务 | | 1,019,714 | | | $ | 27.33 | |
| 授与 | | 1,021,219 | | | $ | 20.34 | |
| 已释放 | | (417,894) | | | $ | 26.79 | |
| 被没收 | | (103,139) | | | $ | 24.04 | |
| 在2022年12月31日未偿还 | | 1,519,900 | | | $ | 23.00 | |
截至2022年12月31日，24.5与未归属赔偿有关的未确认赔偿支出，预计将在#年加权平均期内确认2.1好几年了。
绩效股票单位 — 2022年1月，本公司发布271,612PSU。对于这些PSU，有两个性能条件，一个是服务条件，一个是市场条件。执行条件是发布新闻稿，宣布临床试验的某些主要结果，以及FDA接受Brensocatib的NDA。服务条件是连续受雇于本公司，直至PSU奖励授予之日起三周年和FDA接受Brensocatib保密协议之日起较晚的时间。这些奖项的潜在支出范围从0%至250%的目标，取决于市场状况，该市场状况基于公司相对于定义的同行集团的总股东回报。由于这些PSU具有多个归属条件、不确定的时间和可变的支付，因此进行了蒙特卡洛模拟以确定奖励的公允价值。补偿费用将在可能出现业绩条件之日予以确认，并初步记录如果从赠款之日起以直线方式确认PSU费用则应确认的累计费用。然后，奖励的剩余未摊销公允价值将在剩余的服务期内以直线方式进行预期支出。由于市场状况反映在授予日的公允价值中，而不是授予的条件，因此不影响必要的服务期。获批出的认购单位的波动性、无风险利率及加权平均授权日公允价值如下65.4%, 1.03%和$39.12，分别为。在补偿成本确认开始后发生的任何没收将导致在发生没收的期间内累计冲销费用。截至2022年12月31日，有268,442未支付的PSU，未确认的补偿费用为$10.5百万美元，假设派息为100目标的%。
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11.股票薪酬(续)
下表汇总了截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日止年度与股票期权、RSU和ESPP有关的综合综合损失表中记录的基于股票的补偿费用总额(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 研发费用 | | $ | 26.4 | | | $ | 17.8 | | | $ | 11.8 | |
| 销售、一般和行政费用 | | 31.3 | | | 28.2 | | | 24.4 | |
| 基于股票的薪酬总支出 | | $ | 57.7 | | | $ | 46.0 | | | $ | 36.2 | |
于截至2022年12月31日止年度内，与PSU有关的综合全面损失表中并无记录基于股票的补偿开支，因为截至2022年12月31日，与PSU奖励相关的业绩状况并不可能出现。
员工购股计划-2018年5月15日，公司股东批准了公司2018年员工购股计划(ESPP)。作为ESPP的一部分，符合条件的员工可以通过工资扣减以折扣价购买普通股，从而获得公司的所有权权益。根据公认会计原则，ESPP是补偿性的，公司记录的基于股票的薪酬费用为#美元。1.3百万，$1.3百万美元和美元1.2截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度分别为百万美元.
12. 所得税
该公司记录了一笔所得税准备金(福利)#美元。1.4百万，$(1.8)百万元及$1.4百万美元，有效利率约为0%, 0%和0分别于截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度的%。截至2022年12月31日和2020年12月31日的年度的所得税拨备反映了由于公司某些非美国子公司的应税收入和某些州所得税而记录的当期所得税支出。截至2021年12月31日止年度的所得税(利益)主要是由于本公司的业务收购(见附注16)而部分冲销一项估值免税额(见附注16)，并由当期所得税支出部分抵销。虽然业务收购导致了根据ASC 805记录的递延税项负债，但由于这种递延税项负债提供了未来应纳税临时差额的冲销，因此需要对估值拨备进行调整。
该公司在美国和全球的所得税前亏损如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 我们 | $ | (406,262) | | | $ | (348,845) | | | $ | (207,120) | |
| 外国 | (73,889) | | | (87,567) | | | (85,568) | |
| 总计 | $ | (480,151) | | | $ | (436,412) | | | $ | (292,688) | |
该公司的所得税拨备(福利)包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 当前： | | | | | |
| 联邦制 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 状态 | 269 | | | 104 | | | 268 | |
| 外国 | 1,345 | | | 1,585 | | | 1,134 | |
| 1,614 | | | 1,689 | | | 1,402 | |
| 延期： | | | | | |
| 联邦制 | 13 | | | (2,835) | | | — | |
| 状态 | (244) | | | (612) | | | — | |
| 外国 | — | | | — | | | — | |
| (231) | | | (3,447) | | | — | |
| 总计 | $ | 1,383 | | | $ | (1,758) | | | $ | 1,402 | |
联邦法定税率与公司有效税率之间的对账如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 法定联邦税率 | 21 | % | | 21 | % | | 21 | % |
| 永久性物品 | — | % | | (1) | % | | — | % |
| 扣除联邦福利后的州所得税 | 1 | % | | 4 | % | | 4 | % |
| 研发和其他税收抵免 | 3 | % | | 4 | % | | 2 | % |
| 外国所得税 | — | % | | (1) | % | | 1 | % |
| 更改估值免税额 | (22) | % | | (27) | % | | (32) | % |
| 爱尔兰贸易地位的变化 | — | % | | — | % | | 4 | % |
| 基于股票的薪酬 | (2) | % | | — | % | | — | % |
| 其他 | (1) | % | | — | % | | — | % |
| 实际税率 | — | % | | — | % | | — | % |
目录表
Insmed公司
合并财务报表附注(续)
12.所得税(续)
爱尔兰公司的交易所得税税率为 12.5%，非交易所得税税率为25%.2019年，本公司认定其为非贸易公司。 因此，该公司的爱尔兰NOL被重新估价为更高的税率。 此外，并不是所有发生的费用都会导致非贸易公司亏损结转。 该等变动并无因估值免税额而对所得税支出造成影响。
递延税项资产及负债乃根据财务报表与税基之间的差额，按预期差额将转回的年度的现行税率厘定。递延税项资产和负债的构成如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 递延税项资产： | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 499,029 | | | $ | 471,407 | |
| 一般商业信贷 | 157,181 | | | 140,121 | |
| 产品许可证 | 4,317 | | | 4,963 | |
| 库存 | 1,470 | | | 1,417 | |
| 租赁负债 | 12,965 | | | 10,641 | |
| 基于股票的薪酬 | 23,724 | | | 25,600 | |
| 资本化R&D | 56,275 | | | — | |
| 其他 | 15,001 | | | 11,520 | |
| 递延税项资产 | 769,962 | | | 665,669 | |
| 估值免税额 | (745,135) | | | (587,408) | |
| 递延税项资产，扣除估值准备后的净额 | $ | 24,827 | | | $ | 78,261 | |
| 递延税项负债： | | | |
| 无形资产 | $ | (13,739) | | | $ | (15,214) | |
| 使用权资产 | (11,227) | | | (9,840) | |
| 可转债 | — | | | (54,914) | |
| 递延税项负债 | $ | (24,966) | | | $ | (79,968) | |
| 递延税项净负债 | $ | (139) | | | $ | (1,707) | |
递延税项资产，扣除估值准备金#美元。24.8百万美元和美元78.3截至2022年12月31日和2021年12月31日，分别为100万欧元，主要包括营业净亏损和用于所得税目的的税收抵免结转。根据2017年减税和就业法案的要求，自2022年1月1日起，我们的研发支出被资本化，从而产生了递延纳税资产。由于本公司的经营亏损历史，本公司将其递延税项净资产计提了一笔减值准备，将减值准备增加#美元。157.7百万美元和美元77.62022年和2021年分别为100万美元，因为这种税收优惠很有可能不会实现。2022年估值准备增加的一部分计入税项支出，其余部分计入因采用ASU 2020-06年度而产生的股权，根据该协议，与可转换债务相关的递延税项净负债通过股权剔除。
截至2022年12月31日，公司为所得税目的结转的联邦净营业亏损(NOL)约为$1.610亿美元和联邦税收抵免结转163.7百万美元。由于下文更详细讨论的对NOL的限制，$1.310亿的NOL可用于抵消未来的应税收入(如果有的话)。NOL结转和一般营业税抵免将从2023年开始在不同年份到期。出于国家税收的目的，该公司约有$898.5各州有数百万的NOL可用于抵消未来的应税收入。该公司还拥有加利福尼亚州和弗吉尼亚州的NOL，由于第382条(如下所述)的规定，这些NOL是完全有限的。该公司拥有s $391.1百万为爱尔兰纳税而结转的非贸易损失。本公司不允许利息费用结转 $14.3百万无限期地延续下去。
该公司完成了《国内收入法》第382节(第382节)的分析，以确定目前可用于潜在抵销未来应纳税所得额的亏损金额。现已确定，本公司在截至和
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12.所得税(续)
包括二零一零年十二月在内，由于公司原组织至二零一零年十二月在不同时间发生所有权变更，因此须受第382条的重大限制。一般来说，根据第382条的定义，所有权变更是由于直接或间接拥有公司股票5%或以上的股东在测试期内(通常为3年)将公司股票的所有权增加50个百分点以上的交易造成的。自1999年公司成立以来，它曾多次通过发行普通股筹集资金，再加上购买股票的股东随后出售这些股票，导致了所有权的多次变更，如第382条所界定的那样。这些所有权变动导致本公司NOL及一般营业税抵免结转至二零一零年十二月(包括二零一零年十二月)的使用受到重大限制。本公司继续跟踪其所有NOL和税收抵免结转，但已提供全额估值津贴以抵消该等金额。
法律的变化
2020年3月27日，为应对新冠肺炎大流行，《冠状病毒援助、救济和经济安全法》(CARE法案)被颁布为法律。CARE法案包含许多所得税条款，例如增强的利息扣除，废除2018-2020纳税年度产生的净营业亏损80%的限制，以及与合格的改善物业相关的额外折旧扣除。该公司的结论是，CARE法案对公司的所得税没有实质性影响。
2022年8月16日，爱尔兰共和军被颁布为法律，其中包含企业所得税条款，如公司替代最低税和公司股票回购的消费税。预计这些规定在短期内不会对公司的所得税产生实质性影响。
对税务权益的财务报表确认取决于该权益经适用税务机关审计后更可能是可持续的。如果达到这一门槛，则以最终和解时实现可能性大于50%的最大金额衡量和确认税收优惠。如果该等未确认的税务优惠得以实现，且不受估值免税额的限制，本公司将确认一项#美元的税务优惠。11.5百万美元。下表汇总了未确认的税收优惠总额(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| 2022 | | 2021 |
| 截至1月1日的余额， | $ | 7,382 | | | $ | 5,633 | |
| 与上期税务头寸有关的增加 | 1,564 | | | 112 | |
| 与上期税务头寸有关的减税 | — | | | — | |
| 与本期税务头寸相关的增加 | 2,593 | | | 1,637 | |
| | | |
| 截至12月31日的余额， | $ | 11,539 | | | $ | 7,382 | |
| | | |
本公司须缴纳美国联邦和州所得税，税务审计的诉讼时效适用于截至2019年及以后年度的联邦纳税申报单，一般适用于某些州2018年及以后的年度。除截至2009年12月31日的年度外，本公司自成立以来已录得净营业亏损。该等亏损结转将在使用该等亏损的任何课税年度接受审计，不论其来源为何。
该公司的政策是确认与所得税支出中未确认的税收优惠和罚款相关的应计利息。本公司已记录不是这样的花费。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司已为未确认的所得税优惠记录了准备金$11.5百万美元和美元7.4分别为100万美元。由于对本公司不确定税务状况的任何调整将不会导致现金税务负债，因此，本公司并未记录任何与其不确定税务状况相关的应计利息或罚金。如果释放这些未确认的税收优惠中的任何一项，将不会对公司的实际税率产生影响。该公司预计未来12个月未确认的税务头寸金额不会有任何重大变化。
13. 许可证和其他协议
许可内协议
Pari Pharma有限公司-2008年4月，该公司与帕洛阿尔托研究所签订了一项许可协议，使用优化的Lamira雾化器系统提供Arikayce，用于治疗患有NTM肺部感染、CF和支气管扩张的患者。根据许可协议，公司根据涉及优化Lamira雾化器系统改进的几项美国和外国颁发的专利和专利申请，有权使用Arikayce开发该系统来治疗此类适应症，但公司不能制造雾化器，除非获得与PARI的商业化协议的许可，该协议将在下文进一步详细说明。Lamira雾化器系统已被批准在美国(与Arikayce结合使用)、欧盟和日本使用。根据许可协议，该公司向Pari支付了预付许可费和某些里程碑付款。在FDA接受了公司的保密协议，以及随后FDA和EMA批准了Arikayce之后，公司支付了等额的额外里程碑付款欧元1.0百万欧元1.5百万欧元和欧元0.5分别为100万美元。2017年10月，该公司行使了按Arikayce净销售额向Pari支付特许权使用费的选择权。因此，根据许可协议，巴黎投资局有权在Arikayce的全球年度净销售额上获得中位数至个位数的特许权使用费，但须支付某些特定的年度最低特许权使用费。有关与帕洛伊州商业化协议的信息，见下文。
其他协议
PPD发展，L.P.—2020年4月，本公司与PPD签订了一项主服务协议，根据该协议，公司聘请PPD执行与其某些临床研究项目相关的临床开发服务。主服务协议的初始期限为五年。任何一方均可因任何理由终止(I)主服务协议项下的任何项目附录30(2)如果另一方在30天内书面通知对方违反主服务协议或此类项目增编，则为任何项目增编，条件是这种违反在30天期限内得不到纠正；(3)对另一方当事人而言，一旦发生破产事件，立即发生主服务协议或任何项目增编；或(4)在下列情况下，30天书面通知后的任何项目增编：(A)在此类项目增编下继续提供服务会给研究参与者带来重大的道德或安全风险；(B)进行适用研究所需的监管当局的任何批准被撤销、暂停或到期而不续期，或(C)当事人合理地认为，继续根据该项目增编提供的服务将违反适用法律。该公司与PPD签订了项目附录，在几年内提供临床开发服务，用于但不限于其ROUSE、Encore和Aspen研究以及其他Brensocatib和TPIP研究。
Patheon UK Limited-2017年10月，公司与Patheon就增加Arikayce商业库存的长期产能达成了某些协议。这些协议规定Patheon为其预期的商业需求制造和供应Arikayce。根据这些协议，该公司必须向Patheon交付生产Arikayce所需的原材料，包括活性药物成分和某些固定资产。Patheon的供应义务将在某些技术转让和建筑服务完成后开始。本公司与Patheon的制造和供应协议将在固定的初始期限内保持有效，之后将继续延续连续的续订期限，除非任何一方已发出书面终止通知。当双方同意技术转让服务已经完成时，技术转让协议将到期。在某些其他情况下，协议也可以终止，包括任何一方因另一方重大违约或另一方破产而终止协议。这些提前终止条款可能会减少应付给有关各方的金额。
阿斯利康AB-2016年10月，公司与瑞典公司阿斯利康签订许可协议(AZ许可协议)。根据AZ许可协议的条款，阿斯利康授予本公司独家全球权利，用于开发和商业化AZD7986(更名为brensocatib)。考虑到阿斯利康授予的许可证和其他权利，该公司预付了#美元。30.0100万美元，这在2016年第四季度被列为研发费用。2020年12月，本公司发生了一笔$12.5百万级里程碑付款义务在Brensocatib的3期临床试验中首次给药。该公司还有义务支付一系列额外的或有里程碑付款，总额高达额外的$72.5在实现临床开发和监管备案里程碑的基础上，达到100万欧元。如果该公司选择开发Brensocatib作为第二个适应症，该公司将有义务向阿斯利康支付一系列额外的或有里程碑付款，总额高达$42.5第一次发生在附加适应症中启动第三阶段试验时。该公司没有义务为更多的适应症支付任何额外的里程碑付款。此外，该公司
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13.许可证和其他协议(续)
将根据任何基于brensocatib的批准产品的净销售额向阿斯利康支付从高个位数到十几岁不等的分级专利使用费，并额外支付一笔$35.0百万美元的第一个成就1.0年净销售额为10亿美元。根据亚利桑那州许可协议，阿斯利康公司可以选择与该公司谈判一项未来协议，以便将Brensocatib用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘的商业化。
Pari Pharma有限公司-2014年7月，本公司签订了商业化协议，生产和供应针对Arikayce使用进行了优化的设备。根据《商业化协议》，PARI制造设备，但在某些特定供应故障的情况下，公司将有权制造设备并由第三方(但不是根据《商业化协议》被视为与PAI竞争的某些第三方)制造。商业化协议的初始期限为十五年从2018年10月Arikayce的第一次商业销售开始。该协议的期限可由本公司额外延长五年通过向Pari至少提供书面通知一年在初始期限届满之前。尽管有上述规定，在初始期限开始之前，双方都有协议规定的某些权利和义务。
Resilience BioTechnologies Inc.(Treature Biophma Inc.的继任者)-2014年2月，本公司与Treature Biophma Inc.签订了一项合同制造协议，Resilience承担了以200公斤的规模非独家制造Arikayce的责任。根据协议，本公司与Resilience合作，在Resilience在加拿大的现有制造设施中为Arikayce的制造建造了一个生产区。该协议的初始期限为五年，于2018年10月开始，并将自动续期连续几年两年每一方，除非任何一方通过提供所需的两年事先书面通知对方。尽管有上述规定，在初始期限开始之前，双方都有协议规定的权利和义务。根据协议，该公司有义务支付最低#美元6每一日历年生产的商业Arikayce批次和某些制造活动的费用为100万美元。
囊性纤维化基金会治疗公司。-在2004年和2009年，公司与CFFT签订了研究资助协议，从中获得了#美元1.7百万美元和美元2.2百万美元的研究资金用于开发阿里凯斯。由于美国对Arikayce的批准，并根据经修订的协议，公司欠CFFT里程碑式的付款$13.4总计百万美元支付至2025年，其中$4.9截至2022年12月31日，已支付百万美元。此外，如果在以下时间内实现某些全球销售里程碑五年在Arikayce的商业化过程中，公司将欠下高达#美元的额外费用3.9百万美元。穿过2022年12月31日，公司已经支付了$1.7这些额外的全球销售里程碑付款中有100万笔。
14. 承付款和或有事项
承付款
2018年9月，本公司签订了位于新泽西州布里奇沃特的新公司总部的租约。初始租赁期于2019年10月开始，2030年9月到期。2016年7月，本公司签署了同样位于布里奇沃特的实验室空间的运营租约，初始租期延长至2026年12月。2022年1月，该公司签订了在加利福尼亚州圣地亚哥开展研究活动的租约。租赁期自2022年2月起至2032年6月届满。根据布里奇沃特租约和圣地亚哥租约，未来的最低租金付款为#美元。23.6百万美元和美元24.7分别为100万美元。
向运营部门收取的租金费用为$8.0百万，$4.9百万美元，以及$3.7截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分别为100万美元。租金支出在适用租期内以直线方式入账。
除租金外，该公司还有几项确定的购买承诺，主要涉及Arikayce的制造和Arikayce全球净销售额的年度最低特许权使用费。这些协议下的未来公司采购承诺，最后一项承诺将于203年底结束4，总计$75.1百万美元。这些数额并不代表该公司未来的全部预期采购量，而只是合同规定的最低采购量。所披露的最低承付款是根据不可取消的最低支出金额或终止金额确定的。此外，公司根据需要购买产品和服务，没有明确的承诺。
法律诉讼
本公司不时参与在正常业务过程中出现的各种诉讼、索赔和其他法律程序。虽然这些问题的结果不确定，但管理层预计解决这些问题的最终成本不会对公司的综合财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。
15. 退休计划
该公司为所有美国员工的福利制定了401(K)固定缴费计划，并允许员工自愿缴费，但受美国国税局施加的限制。公司与之匹配100第一次符合资格的员工供款的百分比4员工薪酬的百分比(最高为美国国税局的最高限额)。截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度雇主供款为$4.6百万，$3.0百万美元和美元2.9分别为100万美元。
16. 业务收购
2021年8月4日，该公司收购了Motus和AlgaeneX的全部股权，这两家公司都是一家私人持股的临床前公司。关于本公司对Motus的收购完成，本公司发布了一份2,889,367在某些与收盘相关的削减后，公司普通股的股份将出售给Motus的前股东和期权持有人以及有权获得部分收购对价的某些个人(统称为Motus股权持有人)，但须进行某些调整。公司有义务向Motus股票持有人发行总额为184,433在截止日期的第一、第二和第三个周年纪念日及直至5,348,572在某些发展和监管里程碑事件实现后，向Motus股权持有人支付总计$35在实现某些以净销售额为基础的里程碑和优先审查凭证的部分价值(向本公司发出的范围内)后，在每种情况下，均须进行一定的减值。于2022年8月期间，本公司履行于截止日期一周年到期的付款 171,427共享在一定的减持后，公司普通股的ES。
在公司收购阿尔加内斯公司的交易结束时，公司支付了#美元。1.5向有权获得部分收购对价的前股东和某些个人(统称为AlgaeneX股权持有人)支付100万美元现金。该公司有义务向阿尔加内斯公司的股东发行总额为368,867在实现一个发展里程碑事件后，向该公司的普通股支付中位数至个位数的许可费，以支付该公司在将来就该公司制造技术的许可交易中收到的某些付款，在每种情况下，这些费用都会有所减少。
根据1933年《证券法》第4(A)(2)节的规定，已发行了向Motus股票持有人和AlgaeneX股票持有人发行的公司普通股，未来可发行的股票将根据每股价值#美元计算。27.11，这是本公司普通股在业务收购完成前的每股加权平均价格，45自2021年5月24日开始的连续交易日。该公司将不会从向Motus股票持有人或AlgaeneX股票持有人发行普通股中获得任何收益。
该公司根据ASC 805和ASU 2017-01对业务收购进行了评估。该公司的结论是，收购的总资产的公允价值基本上不是集中在单一的可识别资产或一组类似的可识别资产中。交易没有通过筛选测试，因此管理层进行了全面评估，以确定收购的实体是否符合业务的定义。在进行全面评估时，管理层考虑到它是否获得了(A)投入、(B)实质性进程和(C)产出。根据ASC 805，要被视为企业，一套活动和资产只需具有三个要素中的前两个，这三个要素一起用于或将在未来用于创造产出。管理层确定所收购的实体符合企业的定义，因为该公司收购了能够产生产出的投入和实质性流程。
因此，这笔交易已经按照会计收购法核算。根据收购法，收购的总收购价格按收购之日的公允价值分配给收购的有形和可识别无形资产净值以及承担的负债。
对价的公允价值总计约为$。165.5百万，摘要如下(以千为单位)：
| | | | | |
| 公允对价 |
| 现金对价 | $ | 10,500 | |
| 已发行内部普通股的公允价值 | 71,570 | |
| 或有对价负债的估计公允价值 | 69,706 | |
| 递延对价的估计公允价值 | 13,700 | |
| $ | 165,476 | |
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16.业务收购(续)
本公司根据收购日所掌握的信息记录了截至收购日的收购资产和承担的负债。截至2021年12月31日，该公司最终确定了收购资产和承担的负债的公允价值。自收购之日起至截至2021年12月31日止期间，测算期内未录得任何采购价格调整。下表列出了购置价与截至购置日的购入资产和承担的负债的估计公允价值的分配情况(以千计)。
| | | | | |
| 购进价格分配 |
| 现金和现金等价物 | $ | 3,580 | |
| 无形资产--知识产权研发 | 29,600 | |
| 固定资产 | 228 |
| 其他资产 | 17 |
| 承担的负债 | (558) | |
| 递延税项负债 | (3,501) | |
| 购入净资产的公允价值 | 29,366 | |
| 商誉 | 136,110 | |
| $ | 165,476 | |
该公司产生了大约$0.6与收购相关的费用，在截至2021年12月31日的综合全面损失表中计入销售、一般和行政费用。Motus和AlgaeneX的经营结果已包括在从收购日期开始的综合全面损失表中。
知识产权研究与发展的公允价值于收购日期资本化，并在资产完成或处置或放弃相关研究及发展工作前，作为无限期无形资产入账。在成功完成开发工作后，知识产权研发资产的使用寿命将根据预期的监管排他期确定，并将在运营费用中摊销。在此之前，知识产权研发资产将接受减值测试，不会摊销。所记录的与收购相关的商誉是收购人转让的代价的公允价值超过收购之日所获得的可确认净资产和承担的负债的公允价值。所记录的商誉不得为税务目的而扣除。
17. 后续事件
2023年1月，该公司收购了Vertuis，这是一家私人持股的临床前公司。于交易完成时，本公司发行合共500,000向Vertuis的前股东和一名有权获得部分收购代价的个人(统称为Vertuis股权持有人)出售公司普通股。公司有义务于2024年7月1日向Vertuis股东发行公司普通股，面值为$1百万美元，基于2024年6月28日的股价，并向Vertuis股权持有人支付总计$23在某些发展和监管里程碑事件完成后获得百万美元现金，总额高达63.8在实现某些以净销售额为基础的里程碑事件后，每项事件都将获得100万现金，但都会有所减少。
根据1933年证券法第4(A)(2)节的规定，该公司可向Vertuis股票持有人发行的普通股。公司将不会从向Vertuis股票持有人发行普通股中获得任何收益。
