美国
证券交易委员会
华盛顿20549

表格20-F

委托文档号：001-41557

ClearMind医学公司。

(注册人的确切姓名在其章程中规定)

将注册人姓名翻译成 英文：不适用

阿迪·祖洛夫-沙尼博士

首席执行官

101 – 1220 West 6^这是大道
温哥华, 不列颠哥伦比亚省 V6H1A5
电话：973.536.1016

电子邮件：Invest@leararMindMedicine.com

(姓名、电话、电子邮件和/或传真号码 和公司联系人地址)

根据该法第12(B)节登记或将登记的证券：

根据该法第12(G)节登记或将登记的证券：无

根据该法第15(D)条负有报告义务的证券：无

截至2022年10月31日发行人各类资本或普通股的流通股数量：1,319,770普通股。

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是☒

如果此报告是年度报告或过渡报告，则 用复选标记表示注册人是否不需要根据1934年《交易法》第13或15(D)节提交报告。 是☐ 不是☒

勾选标记表示注册人 (1)是否已在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了《交易所法案》第13或15(D)条规定的所有报告，以及(2)在过去的 90天内是否符合此类提交要求。是☐ 不是☒

用复选标记表示注册人 是否已在之前的 12个月内以电子方式提交了根据S-T规则405要求提交的所有交互数据文件。是☒ No ☐

用复选标记表示注册者 是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。

如果一家新兴成长型公司根据美国公认会计原则 编制其财务报表，则勾选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据证券法第7(A)(2)(B)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

†术语“新的或修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后对其会计准则汇编 发布的任何更新。

用复选标记表示注册人 是否已提交报告并证明其管理层根据《萨班斯奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告进行内部控制的有效性的评估，该报告是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人使用了哪种会计基础来编制本文件中包含的财务报表。

如果在回答前一个问题时勾选了“其他”，请用勾号标明登记人选择遵循的财务报表项目。☐ 第17项☐项目18

如果这是年度报告，请勾选 标记注册人是否是空壳公司。是☐不是☒

目录

引言

除文意另有所指外，本年度报告20-F表格中提及的“公司”、“ClearMind”、“We”、“We”、“Our”及其他类似名称均指ClearMind Medicine Inc.。所有提及的“普通股”均指我们的普通股，无面值。

我们的报告货币和 本位币是加元。除另有明文规定或文意另有所指外，本年度报告中提及的“加元”均指加元。我们的财务报表以CAD计价，并以CAD表示，并且可以方便地换算成美元。以美元计价的金额是以“$”、“美元”或“美元”表示的州。

我们根据国际会计准则理事会发布的《国际财务报告准则》或IFRS进行报告。财务报表均不是按照美国公认的会计原则编制的。

除非另有说明， 或上下文另有要求，本年度报告中提及的特定年度的财务和运营数据是指本公司截至该年度10月31日的会计年度。

新兴成长型公司地位

我们符合《2012年美国创业启动法案》或《就业法案》所定义的“新兴成长型公司”的资格，我们可能会利用某些 豁免，包括适用于不符合新兴成长型公司资格的上市交易实体的各种报告要求的豁免。这些豁免包括：

JOBS法案第107节还规定，新兴成长型公司可以利用1934年修订的《证券交易法》或《交易法》第13(A)节规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。这意味着“新兴成长型公司”可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于非上市公司。 鉴于我们目前根据国际会计准则理事会发布的国际财务报告准则报告我们的财务业绩，我们将无法利用这一延长的过渡期，因此，我们将在国际会计准则理事会要求采用此类准则的相关日期采用新的或修订的会计准则。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到：(I)我们的年总收入超过12.35亿美元的第一个财年的最后一天； (Ii)我们首次公开募股五周年之后的财年的最后一天；(Iii)在我们最近完成的第二财季的最后一个营业日，如果我们的普通股(包括认股权证所代表的普通股)的全球总市值至少 为7亿美元，或(Iv)我们在任何三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券，则我们 成为交易法第12b-2条规则所定义的“大型加速申请者”的日期将会发生。

商标

本年度报告中以Form 20-F格式提及的所有商标或商品名称均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本Form 20-F年度报告中提及的商标和商品名称不带®和™符号，但此类提及不应被解释为它们各自的所有者不会根据适用法律在最大程度上主张其权利的任何指示。 我们无意使用或展示其他公司的商标和商品名称，以暗示与任何其他公司的关系或背书 或我们的赞助。

有关前瞻性陈述的警示说明

本年度报告中以Form 20-F的形式包含或引用的某些信息可能被视为符合《1995年私人证券诉讼改革法》和其他证券法的 含义的前瞻性陈述。前瞻性陈述的特点通常是使用前瞻性术语，如“目标”、“预期”、“假设”、“相信”、“思考”、“继续”、“可能”、“到期”、“估计”、“预期”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“计划”、“预测”、“潜在”、“ ”定位，“寻求”、“应该”、“目标”、“将”、“将”或 其他类似的词，但不是识别这些陈述的唯一方式。

这些前瞻性陈述 可能包括但不限于与我们的目标、计划和战略有关的陈述，包含对经营结果或财务状况、预期资本需求和费用的预测的陈述，与我们产品的研究、开发、完成和使用有关的陈述，以及涉及我们打算、预期、计划、相信或预期将或可能在未来发生的活动、事件或发展的所有陈述(历史事实陈述除外)。

前瞻性陈述 不是对未来业绩的保证，可能会受到风险和不确定性的影响。我们基于管理层根据他们的经验以及他们对历史趋势、当前状况、预期未来发展和他们认为合适的其他因素的看法而做出的 假设和评估。

可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果大不相同的重要因素。许多因素 可能导致我们的实际活动或结果与前瞻性陈述中预期的活动和结果大不相同， 包括但不限于以下概述的因素：

这些陈述只是当前的 预测，受已知和未知的风险、不确定性和其他因素的影响，这些风险、不确定性和其他因素可能会导致我们或我们行业的实际结果、活动水平、业绩或成就与前瞻性陈述所预期的大不相同。 我们在本Form 20-F年度报告中的“风险因素”标题下以及本Form 20-F年度报告的其他部分中更详细地讨论了其中的许多风险。你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。

尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证未来的结果、活动水平、业绩、 或成就。除法律另有规定外，我们没有义务在本年度报告以Form 20-F的形式发布之后，根据新信息、未来事件或其他原因更新或修改任何前瞻性陈述。

市场、行业和其他数据

本年度报告Form 20-F中使用的市场数据和某些行业数据和预测来自我们认为可靠的来源，包括市场研究数据库、公开信息、政府机构的报告以及行业出版物和调查。我们一直依赖来自第三方来源的特定数据，包括行业预测和市场研究，我们认为这些数据基于我们 管理层对行业的了解是可靠的。虽然我们不知道关于本20-F表格年度报告中的行业数据的任何错误陈述，但我们的估计涉及风险和不确定因素，并可能因各种因素而发生变化，包括在本20-F表格年度报告中“风险因素”标题下讨论的以及在本20-F表格年度报告的其他地方讨论的。

本年度报告表格20-F中有关任何协议、合同或其他文件内容的陈述是此类协议、合同或文件的摘要，并不是对其所有条款的完整描述。如果我们将这些协议、合同或文件中的任何一项作为附件 提交给本报告或之前提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的任何文件，您可以阅读文档本身以完整地 理解其条款。

第一部分

项目1.董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用。

项目2.报价统计数据和预期时间表

不适用。

项目3.关键信息

A. [已保留]

B.资本化和负债

不适用。

C.提出和使用收益的理由

不适用。

D.风险因素

您应仔细考虑下面所述的风险，以及本20-F表格年度报告中的所有其他信息。以下描述的风险和不确定性是我们目前已知且特定于我们的重大风险因素，我们认为这些因素与我们的证券投资相关。其他我们目前未知或我们现在认为无关紧要的风险和不确定性也可能对我们造成伤害。如果这些风险中的任何一项成为我们的业务，运营业绩或财务状况可能会受到影响，我们的普通股价格可能会大幅下跌。

汇总风险因素

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括下面标题为“风险因素”一节中突出显示的风险和不确定性。这些风险包括 以下风险：

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

与临床开发相关的风险， 我们候选产品的监管审查和批准

与商业化相关的风险

与依赖第三方相关的风险

与我们的知识产权相关的风险

与我们的业务运营相关的风险

与我们普通股所有权相关的风险

与我们在以色列和加拿大的地点以及我们的国际业务相关的风险

与我们的财务状况和资本金要求有关的风险

我们从一开始就蒙受了损失。我们预计， 在可预见的未来，我们将遭受重大亏损，我们可能永远无法实现或保持盈利。

我们是一家临床前制药公司，正在进行1期临床试验。本公司自成立以来每年均出现营运亏损，包括截至2022年、2021年及2020年10月31日止年度的营运亏损分别为8,532,579加元、3,676,217加元及233,220加元。截至2022年10月31日，我们的累计赤字为13,849,949加元。我们投入了几乎所有的财务资源来设计和开发MEAI，包括临床前研究，并为这些操作提供一般和行政支持。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续临床开发MEAI用于治疗酒精使用障碍或AUD和饮食障碍，我们的费用和运营亏损将增加 。 我们最终实现收入和盈利的能力取决于我们能否成功完成MEAI和任何未来候选产品的开发，为我们的产品获得必要的监管批准并成功制造、营销和商业化 。

基于多个因素，我们预计我们的费用将大幅增加，包括我们：

到目前为止，我们主要通过出售股权证券为我们的运营提供资金。未来运营亏损的数额将在一定程度上取决于我们未来支出的比率，以及我们通过股权或债务融资、战略合作或赠款获得资金的能力。即使我们获得监管部门的批准销售一个或多个候选产品，我们未来的收入也将取决于这些候选产品获得批准的任何市场的规模，以及我们从第三方付款人那里获得足够的市场接受度、定价和报销的能力 。此外，我们产生的运营亏损可能会在不同季度和年年之间波动很大，因此我们运营结果的逐期比较可能不能很好地预示我们 未来的业绩。其他意想不到的成本也可能出现。

我们的财务报表包含一段关于 对我们作为持续经营企业的持续经营能力的严重怀疑的说明段落，这可能会阻止我们以合理的 条款或根本不能获得新的融资。

我们截至2022年10月31日的年度经审计的综合财务报表包含一段说明段落，说明我们是否有能力继续经营下去 。本公司自成立以来每年均录得亏损，包括截至2022年、2021年及2020年10月31日止年度的净亏损分别为9,410,806加元、3,719,745加元及412,909加元。截至2022年10月31日，我们的累计赤字为13,849,949加元。 这些事件和情况以及其他事项表明，存在重大不确定性，可能会对我们作为持续经营企业的持续经营能力产生重大怀疑。2022年的财务报表不包括这种不确定性的结果可能导致的任何调整。进一步的财务报表可能包括关于我们作为持续经营企业的能力的说明性段落。在我们能够产生可观的经常性收入之前，我们预计将通过债务或股权融资来满足我们未来的现金需求。我们不能肯定，如果可以接受的话，我们是否可以获得额外的资金。如果没有资金， 我们可能需要推迟、缩小或取消与我们产品相关的研究或开发计划或商业化工作。这可能会让人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生很大的怀疑。

我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

我们是一家临床前阶段的公司，没有任何产品 获准在任何司法管辖区上市，我们从未从产品销售中获得任何收入。我们创造收入和实现盈利的能力 取决于我们单独或与战略协作合作伙伴成功完成MEAI或任何未来候选产品的开发并获得必要的监管和营销批准的能力。我们预计至少在未来几年内， 不会从产品销售中获得收入。我们未来从产品销售中获得收入的能力将在很大程度上取决于我们的能力：

即使MEAI或任何未来的候选产品被批准上市和销售，我们预计与此类候选产品商业化相关的巨额增量成本。 如果FDA、欧洲药品管理局或EMA或其他监管机构(国内或国外)或医疗中心的伦理委员会要求我们更改我们的制造工艺或化验，或执行 临床、非临床或其他类型的研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们成功获得了销售MEAI或任何未来候选产品的监管批准，我们从这些候选产品中获得的收入也将在一定程度上取决于产品标签的宽度、我们获得监管批准的地区的市场规模、此类产品的可接受价格、我们以任何价格获得此类产品报销的能力、我们是否拥有此类产品已获批准的地区的 商业权，以及与此类产品在此类市场的制造和营销相关的费用。因此，即使获得批准，我们也可能不会从此类产品的销售中获得大量收入。此外， 如果我们不能从销售我们批准的产品中获得可观的收入，我们可能会被迫缩减或停止我们的业务。 由于产品开发中涉及的许多风险和不确定性，很难预测增加 费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。

我们预计我们将需要筹集大量额外资金， 这些资金可能无法以可接受的条款获得，或者根本无法获得。如果不能以可接受的条款及时获得资金，我们可能需要 减少、推迟或停止我们的产品开发工作或其他操作。

我们目前正在通过临床前 和多适应症的临床开发来推进MEAI，以获得监管部门的批准。开发候选产品是昂贵的，我们预计我们的研究和开发费用将随着我们持续的活动而大幅增加，尤其是在我们通过临床试验和监管批准推进候选产品的过程中。此外，我们预计还会产生与上市公司运营相关的额外持续成本。

到目前为止，我们主要通过出售股权证券来为我们的运营提供资金。截至2022年10月31日，我们拥有现金、现金等价物、短期和长期存款128,311美元(约合175,768加元)。我们将需要大量的 额外资金来资助我们的运营。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：

确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能 永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品 如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的产品收入(如果有)将来自或基于候选产品的销售 ，这些产品可能在很多年内无法商业化销售(如果有的话)。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。任何额外的筹款努力都可能使我们的管理层从他们的日常活动中分心，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们不能保证以足够的金额或我们可以接受的条款获得融资，而且任何融资条款都可能对我们股东的利益或权利产生不利影响 。即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金，如果市场条件有利或我们有特定的战略考虑，我们可能会寻求额外的 资本。我们发行额外的证券，无论是股权还是债务，或者这种发行的可能性，都可能导致我们股票的市场价格下跌。此外，我们筹集额外资本的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化以及最近的中断，以及持续的新冠肺炎疫情导致美国和全球信贷和金融市场的波动的不利影响。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集资本，您的所有权权益将被稀释，此类证券的条款可能包括清算 或对您作为股东的权利产生不利影响的其他优惠。债务融资，如果可行，可能涉及限制我们的运营或我们产生额外债务的能力的契约。如果我们通过与第三方 的协作和许可安排筹集资金，则可能需要放弃对我们的技术或候选产品的某些权利，或按对我们不利的条款授予许可证。

如果我们不能以可接受的 条款及时获得资金，我们可能被要求大幅缩减、推迟或停止我们的一个或多个研究、开发或制造计划或任何批准的产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

与临床开发相关的风险， 我们候选产品的监管审查和批准

我们的候选产品处于临床前 开发阶段。到目前为止，我们还没有开始临床开发，这是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，而且可能会出现实质性的延误。我们不能保证我们的任何候选产品都将获得监管部门的批准，这在它们可以商业化之前是必要的。

我们是一家处于临床前阶段的公司。到目前为止，我们还没有开始任何临床试验。在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。到目前为止，我们几乎所有的努力和财政资源都集中在确定、获取和开发候选产品、临床前研究以及为这些业务提供一般和行政支持上。我们不能确定是否会进行任何未来的临床试验。我们无法成功完成临床前和临床开发，可能会导致我们的额外成本，并对我们的创收能力产生负面影响。我们未来的成功取决于我们成功 开发、获得监管部门批准，然后成功将候选产品商业化的能力。我们目前没有任何产品被批准销售，也没有产生任何收入，我们可能永远无法开发或成功地将我们的任何候选产品商业化。

我们所有的候选产品 都需要额外的开发、临床前、临床和制造活动的管理以及监管批准。此外， 我们需要获得充足的制造供应、建立商业组织、开始营销工作并获得报销 他们才能从商业产品销售中获得显著收入(如果有的话)。此外，虽然我们的新计划选择标准 包括先前的人体证据，并且我们认为我们选择的候选产品具有基于第三方试验和研究的良好安全性的潜力 ，但我们的许多候选产品处于开发的早期研究阶段，这些计划失败的风险很高。我们不能确定我们的任何候选产品是否会在临床试验中取得成功，或者 获得监管部门的批准。此外，我们的候选产品即使在临床试验中获得成功，也可能得不到监管部门的批准。如果我们的候选产品没有获得监管部门的批准，我们可能无法继续运营，这可能会导致 解散、超过技术许可或寻求替代战略。

我们可能不会收到或延迟收到MEAI或未来产品的必要批准，如果不能及时获得MEAI或未来产品的必要批准，将对我们的业务增长能力产生不利影响。

假设成功启动和完成所需的临床测试和其他要求，临床前研究和临床试验的结果以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息将作为申请批准一个或多个适应症的候选产品上市的保密协议的 部分提交给FDA。

FDA在收到NDA后60天内对NDA进行初步审查，并争取在FDA收到提交材料后第74天通知赞助商，以确定申请是否足够完整，可以进行实质性审查。这就是所谓的备案决定。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须与其他信息一起重新提交。 重新提交的申请在FDA接受备案之前也要接受审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在NDA审查过程中的某些绩效目标。大多数此类 申请应在提交之日起十个月内进行审查，而大多数“优先审查”产品的申请应在提交后六个月内进行审查。被指定为突破性疗法的产品如果在提交NDA时得到临床数据的支持，也可能在六个月内有资格进行审查。FDA可以将审查过程延长 三个月，以考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出不足。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施 ，包括有效药物成分、成品制造、控制测试实验室以及包装和标签设施等药品成分制造。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内持续生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。保密协议申请人还可以在检查期间对其记录、流程、程序、培训、 和其他方面进行审查。FDA必须实施一项协议，以加快对与某些药品申请有关的检查报告的回应 ，包括短缺药物的申请或其批准取决于检查报告中确定的条件的补救 的药物的申请。

此外，作为批准的一项条件，FDA 可能会要求申请人开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的益处大于潜在风险。

最后，FDA可能会将一种新药的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立 专家组成的小组，负责审查、评估申请并就申请是否应获得批准以及在何种条件下批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

美国或欧盟的立法或法规改革可能会使我们更难获得我们产品的监管许可或批准，或者在获得批准或批准后生产、营销或分销我们的产品。

国会不时起草和提交立法，可能会显著改变规范受监管产品的监管许可或批准、制造和营销或其报销的法定条款。此外，FDA经常修订或重新解释FDA的法规和指南，其方式可能会对我们的业务和产品产生重大影响。任何新法规或对现有法规的修订或重新解释都可能会增加我们候选产品的成本或延长审核时间。我们无法确定法规、法规、法律解释或政策的变化 何时以及如果颁布、实施或采用可能会对我们未来的业务产生什么影响。除其他事项外，此类变化可能需要：

此外，在美国，已有 多项立法和监管建议，旨在以可能影响我们销售产品盈利能力的方式改变医疗保健系统。 例如，美国制药业受到ACA通过的影响，其中包括对生产或进口某些品牌处方药的实体征收新费用，并扩大制药商向某些政府计划提供折扣和回扣的义务。ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。与此同时，国会审议了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会尚未通过全面废除立法，但已经颁布了几项影响ACA下某些税收实施的法案 。2017年的减税和就业法案包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任 支付，这通常被称为“个人强制”。此外，自2020年1月1日起永久取消了2020年联邦支出计划，ACA要求对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税， 从2021年1月1日起也取消了健康保险公司税。2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定ACA整体违宪，因为作为《税法》的一部分，国会废除了《个人强制令》。 此外，2019年12月18日, 美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA 的剩余条款是否也无效。美国最高法院目前正在审查此案，但何时会做出裁决尚不清楚。 虽然最高法院尚未对ACA的合宪性做出裁决，但在2021年1月28日，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动从2021年2月15日至2021年5月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险 。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划 ，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚最高法院的裁决、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，新冠肺炎救济立法暂停了从2020年5月1日到2021年3月31日的2%的联邦医疗保险自动减支。

临床和临床前的发展是不确定的。我们当前的临床前计划可能会遇到延迟，或者我们的临床前计划可能永远不会进入临床试验， 这将对我们及时获得监管批准或将这些计划商业化的能力产生不利影响，或者根本不会影响我们的业务 。

我们的候选产品 处于临床前阶段，他们失败的风险很高。在我们可以开始候选产品的临床试验之前，该候选产品必须 完成广泛的临床前测试和研究，以支持在美国计划的IND或在其他司法管辖区的类似应用。我们不能确定我们的临床前试验和研究的及时完成或结果，也不能预测FDA或其他监管机构是否会接受拟议的临床计划，或者临床前研究的结果是否最终会支持这些计划的进一步发展。因此，我们不能确定我们是否能够在预期的时间表内提交临床前计划的IND或类似申请 ，我们也不能确定IND或类似申请的提交是否会导致FDA、EMA或其他监管机构允许临床试验开始。

此外，考虑到我们的一些候选产品的特点，临床试验的设计可能会很复杂。我们将需要设计我们的临床试验，以证明在一系列剂量下的有效性，以确保我们可以获得最佳的潜在疗效。我们的试用设计可能不会像我们预期的那样显示效果 ，这可能会对我们成功开发该候选产品的能力产生不利影响。

我们也不能确定 我们的任何候选产品是否会在临床试验中成功或获得必要的监管批准。此外，我们的产品 候选产品即使在临床试验中成功，也可能得不到监管部门的批准。如果我们的候选产品没有获得监管部门的批准 ，我们可能无法继续运营。

我们候选产品的未来临床试验可能会推迟 ，某些计划可能永远不会在临床上取得进展，或者实施成本可能比我们预期的更高，其中任何一个都可能影响我们为运营提供资金的能力，并将对我们的平台或业务产生实质性的不利影响。

临床测试费用昂贵，耗时长，且存在不确定性。我们不能保证我们计划的任何临床试验都将按计划进行或按计划完成(如果有的话)。此外，即使这些试验是在及时的基础上启动或进行的，也可能会出现可能导致暂停或终止此类临床试验的问题。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，我们的临床试验可能不会成功。可能妨碍成功或及时启动或完成临床试验的事件 包括：

任何无法成功启动或完成临床试验的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们的创收能力。此外，如果 我们对候选产品进行生产或配方更改，我们可能会被要求或选择进行额外的临床前研究或临床试验，以将从修改后的候选产品获得的数据与从临床前 和使用早期版本进行的临床研究获得的数据联系起来。临床试验延迟还可能缩短我们的产品 获得专利保护的任何期限，并可能使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

此外，新冠肺炎疫情造成的中断 可能会增加我们在启动、登记、进行或完成未来临床试验时遇到此类困难或延迟的可能性。如果我们、数据安全监控委员会或FDA、EMA或其他类似的外国监管机构暂停或终止临床试验，或者如果进行此类试验的机构的IRBs暂停或终止其临床研究人员和受其 审查的地点的参与，我们也可能遇到延迟。此类机构可能会因多种因素暂停或终止临床试验，包括未能按照法规要求或我们的临床规程进行临床试验 、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点进行检查导致实施临床暂停、不可预见的安全性问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的益处、政府法规的变化或 行政措施或缺乏足够的资金来继续临床试验。

延迟启动、进行或完成我们的候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减缓候选产品的开发和审批过程，并延迟或潜在地危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素也可能最终导致我们的候选产品无法获得监管部门的批准。如果我们确定要开发的任何其他候选产品，我们不能确定 提交IDE、IND、CTA或同等适用的申请是否会导致FDA、EMA或类似的外国监管机构允许及时开始临床试验(如果有的话)。这些事件中的任何一项都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们目前的候选产品和未来的候选疗法 含有致幻物质，可能受到产品将在市场上销售的地区(如美国和欧洲)的受控物质法律法规的约束，如果不遵守这些法律法规，或遵守这些法律法规的成本，可能会对我们的业务运营结果产生不利影响，无论是在临床开发期间还是审批后，以及我们的财务状况。

我们的候选产品 含有迷幻物质。迷幻药物行业是一个相当新的治疗行业，我们无法预测不断演变的合规制度对该行业的影响。同样，我们无法预测确保未来产品获得所有适当的监管批准所需的时间，也无法预测政府 当局可能不时要求的测试和文档范围。合规制度的影响、在获得监管批准方面的任何延误或未能获得监管批准可能会显著延迟或影响市场的发展、其业务和产品以及销售计划，并可能对公司的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们的候选产品 可能受美国禁毒署(DEA)根据1970年《全面药物滥用预防和控制法》(也称为《受控物质法》或CSA)作为“受控物质”或受管制物质进行监管。DEA 将化合物规定为附表I、II、III、IV或V类物质。根据定义，附表1物质有很高的滥用可能性， 目前在美国没有“可接受的医疗用途”，在医疗监督下使用缺乏公认的安全性，并且不能在美国开具处方、销售或销售。在美国获准使用的药品可能被列为附表二、三、四或五，其中附表二物质被认为是最有可能滥用或依赖的物质，而附表五物质被认为是此类物质中相对滥用风险最低的物质。附表一和附表二的药物受到CSA最严格的管制，包括制造和采购配额、安全要求和进口标准。此外，附表二药物的配发也受到进一步限制。美国的商业营销还需要与日程安排相关的立法或行政措施。

DEA的时间表决定 取决于FDA对一种物质或一种物质的特定配方的批准。这一时间表的确定将取决于FDA的批准和FDA关于适当时间表的建议。在审查过程中，在批准之前，FDA可以确定它需要来自非临床或临床研究的额外数据，包括该物质是否具有滥用潜力或在多大程度上具有滥用潜力。这可能会导致审批和任何潜在的重新安排过程的延迟。 这种延迟将取决于FDA要求的额外数据的数量。这一时间表决定将要求DEA 进行通知和评论规则制定，包括发布临时最终规则。此类行动将受到公众意见和 听证请求的影响，这可能会影响这些物质的时间表。不能保证DEA会做出有利的 调度决策。即使假定在联邦一级被归类为附表二或较低的受控物质(即附表三、四或五)，这些物质也需要根据州法律和条例对附表作出决定。

如果获得FDA批准， 如果我们的任何候选产品被DEA列为附表II、III、IV或V受控物质，其制造、进口、出口、国内分销、储存、销售和合法使用将继续受到DEA很大程度的监管 。此外，计划过程可能会比CSA中规定的90天期限长得多，从而推迟我们的候选产品在美国的发布。此外，FDA、DEA或任何外国监管机构可能要求我们生成比我们当前预期更多的临床或其他数据，以确定该物质是否或在多大程度上具有滥用潜力 ，这可能会增加成本和/或推迟我们的候选产品和任何包含 受控物质的未来候选治疗药物的发布。此外，含有受控物质的候选治疗药物须遵守DEA有关制造、储存、分销和医生处方程序的规定，包括：

如果MEAI被评估 为受控物质，并被列入美国受控物质附表1，将被禁止 在美国开具处方、销售或销售。

目前在美国，MEAI作为受控物质的地位尚未得到正式评估。目前尚不清楚它将如何安排， 它目前也没有出现在美国受控物质附表II中。然而，如果该分子被认为类似于安非他明，那么它可能被归入该附表，作为兴奋剂，安非他明被列在该附表下。除特别列明或列于另一附表外，任何含有下列对中枢神经系统有兴奋作用的物质的任何物质、化合物、混合物或制剂均列于本附表内：苯丙胺、其盐类、光学异构体及其光学异构体的盐类。该分子也不存在于美国《有毒物质控制法》化学物质清单 列表中。

在加拿大，加拿大卫生部 表示，MEAI是受控物质，因为其结构类似于苯丙胺，后者在加拿大卫生部的受控物质清单上。然而，此时此刻，MEAI分子本身并未列入加拿大卫生部管制物质清单的附表一，其中包括：苯丙胺、其盐类、衍生物、异构体和类似物以及衍生物、异构体和类似物的盐类、异构体和类似物。

在以色列，以色列卫生部表示，2-氨基吲哚，包括衍生物和同分异构体，是受管制物质。由于MEAI是2-氨基吲哚的衍生物，因此被认为是受控物质。

我们的候选产品含有可能 受控制的物质，使用这些物质可能会引起公众争议。公众对我们目前或未来候选产品的负面宣传或看法可能会对这些疗法的成功产生负面影响。

我们的疗法含有 潜在受控物质，可能会引起公众争议。政治和社会压力以及负面宣传可能会导致我们当前的候选产品和我们可能开发的任何未来候选疗法的审批延迟，并增加费用。 这些疗法的反对者可能会寻求限制营销和撤回任何监管批准。此外，这些反对者可能会试图制造负面宣传，试图说服医学界拒绝这些疗法。误用带来的负面宣传可能会对我们的候选产品所取得的商业成功或市场渗透率产生不利影响。反迷幻抗议活动 历史上曾发生过，将来也可能发生，并引起媒体的报道。政治压力和负面宣传可能导致我们的候选产品或任何未来候选治疗产品的延迟、费用增加，以及限制或限制其推出和营销 。

如果我们的候选产品 或任何未来的候选疗法被批准进行商业销售，并被视为受控物质，我们将高度依赖消费者对我们疗法的安全性和质量的看法。如果第三方治疗网站、治疗师或患者不愿意尝试这种新的治疗方法，我们可能会面临有限的采用，因为我们的一些治疗方法来自可能存在争议的物质， 被忽视或未得到充分利用。媒体对致幻物质的负面报道由来已久，包括我们许多候选产品中的化合物，这可能会影响公众对我们疗法的看法。此外，我们大多数候选产品中的化合物可能会引发强烈的心理体验，这可能会阻止患者选择此疗程。 如果我们受到负面宣传，或者如果我们的任何疗法或其他公司分销的任何类似疗法被证明对患者有害或被断言对患者有害，我们的业务可能会受到不利影响。由于我们依赖消费者的认知， 任何与疾病相关的不良宣传或患者使用或误用我们的疗法导致的其他不良影响，或其他公司分销的任何类似疗法，都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

如果我们的研究重点放在酒精滥用和酗酒的研究上，或者更广泛地说，在制药行业， 未来的不良事件也可能导致政府更严格的监管，更严格的标签要求，以及我们治疗方法的测试或 批准方面的潜在监管延迟。任何更严格的审查都可能推迟或增加我们的产品获得监管部门批准的成本 候选产品或任何未来的候选疗法。

我们未来可能进行的任何临床试验可能无法证明我们可能确定的候选产品的安全性和有效性的实质性证据 并将其用于预期用途，这将阻止、推迟或限制监管批准和潜在商业化的范围。

在获得监管部门 批准将我们的任何候选产品用于商业销售之前，我们必须通过漫长、复杂且昂贵的临床前研究和临床试验证明，适用的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。每个候选产品 必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。失败可能在临床开发过程中的任何时候发生 。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构的商业化批准。我们在设计临床试验方面的经验有限，可能无法设计和执行临床试验来支持上市审批。

我们不能确定我们的临床试验是否会成功。此外，在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的候选产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大的不利影响。此外，即使此类临床试验成功完成，我们也不能保证FDA、EMA或类似的外国监管机构会像我们一样解读结果， 在我们提交候选产品供审批之前，可能需要进行更多试验。即使获得了候选产品的监管批准，此类批准的条款可能会限制特定候选产品的范围和用途，这也可能限制其商业潜力 。

此外，我们可能会在未来的一些临床试验中使用“开放标签”试验设计。开放标签试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受测试品或现有批准的药物或安慰剂。开放标签试验 受到各种限制，可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签研究中的患者知道他们正在接受治疗。开放标签试验可能会受到“患者偏见”的影响，患者认为他们的症状已经改善 仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。选择进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能肯定会改善。此外，开放标签试验 可能会受到“研究者偏见”的影响，即评估和审查临床试验的生理结果的人 知道哪些患者接受了治疗，并可能更有利地解读治疗组的信息，因为了解了这一知识。 由于开放标签设计而导致临床试验产生偏见的机会可能没有得到充分处理，并可能导致我们利用此类设计的任何试验 失败或被认为不充分，而且可能需要额外的试验来支持未来的市场应用。 此外，一个司法管辖区可接受的支持审批结果可能被另一个监管机构认为不足以支持该另一个司法管辖区的监管审批。如果试验结果不能满足FDA、EMA或类似的外国监管机构对营销申请的支持，我们可能需要花费大量资源， 我们可能无法获得, 进行额外的试验，以支持我们的候选产品可能获得批准。即使某个候选产品获得监管部门的批准，但此类批准的条款可能会限制特定候选产品的范围和用途， 这也可能会限制其商业潜力。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批流程也是昂贵、耗时和不确定的，而且可能会阻止我们获得候选产品的潜在商业化审批。

我们可能开发的任何产品以及与其开发和潜在商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全性、 功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，均受FDA、EMA和其他类似外国监管机构的全面监管。未能获得候选产品的营销授权 将阻止我们在指定司法管辖区对候选产品进行商业化。

我们希望依靠第三方CRO或监管顾问的帮助来帮助我们提交和支持获得营销授权所需的申请。 要获得监管批准，需要针对每个治疗适应症向各个监管机构提交大量的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性、纯度、有效性和效力。 要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查 制造设施。我们开发的任何候选产品可能没有效果，可能只有一定程度的效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，如果获得批准，可能会阻止我们获得市场批准，或者阻止或限制商业使用。

在美国和国外获得营销授权的过程都很昂贵，如果需要额外的临床试验，可能需要数年时间， 如果获得批准，可能会根据各种因素而变化很大，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性 。

开发期间营销授权政策的更改、附加法规或法规的更改或制定，或针对每个提交的产品申请的监管审查的更改 ，都可能导致申请的批准或拒绝延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的 数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对临床前和临床试验数据的不同解释 可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何 营销批准都可能受到限制，或受到限制或批准后承诺的约束，从而使批准的 产品在商业上不可行。

如果我们在获得批准时遇到延迟，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的创收能力将受到严重损害。

早期临床试验和临床前研究的结果可能不能预测未来的结果。临床试验的初始数据可能不代表这些试验完成时或后期试验所取得的结果。

临床前研究的结果可能无法预测临床试验的结果，我们开始的任何早期临床试验的结果也可能无法预测后期临床试验的结果。在一组患者或障碍适应症中进行的临床前研究和临床试验的结果，或者来自我们没有牵头的临床前研究或临床试验的结果，可能无法预测在另一组患者或障碍适应症中获得的结果。在某些情况下，同一候选产品的不同临床试验的安全性或有效性结果可能存在显著差异，原因有很多，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况，以及临床试验参与者的退学率。此外，临床前和临床数据经常受到各种解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床 试验中表现令人满意，但仍未能获得上市批准。制药、生物制药和生物技术行业的许多公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了有希望的结果，我们的临床开发中的任何此类挫折都可能对我们的业务和运营业绩产生实质性的不利影响。即使早期临床试验成功，我们也可能需要在其他患者群体中或在不同的治疗条件下对我们的产品候选进行额外的临床试验，然后才能寻求FDA的批准, EMA或其他类似的外国监管机构 营销和销售这些候选产品。如果我们的候选产品未能获得营销授权，可能会对我们的业务、潜在客户、财务状况和运营结果造成重大损害。

针对中枢神经系统的药物的研究和开发尤其困难，这使得很难预测和理解为什么该药物对某些患者有积极作用 而对其他患者没有影响。

针对中枢神经系统疾病的候选新药的发现和开发尤其困难和耗时，与大多数其他药物发现领域相比，治疗中枢神经系统疾病的新药的失败率 就是明证。例如，Pharmos、罗氏、Allegran的NMDA和默克都未能达到它们的终点。我们临床开发中的任何此类挫折都可能对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。此外，我们的后期临床试验可能会带来与进行充分和良好控制的临床试验有关的挑战，特别是在管理安慰剂效果方面。

如果我们在未来的临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

确定并使 试验参与者有资格参与临床研究对我们的成功至关重要。我们临床研究的时间取决于我们招募试验参与者参与测试我们候选产品的速度，以及我们招募足够数量的患者参与试验直到试验结束的能力。延迟登记和退出试验可能会 导致成本增加或可能影响计划的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些 试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。如果试验参与者因我们的试验或类似产品的其他试验中的不良事件，或与特定治疗领域相关的不良事件，或由于其他原因(包括针对类似患者群体的竞争性临床研究)而不愿参与我们的研究，则招募试验参与者、进行研究和获得潜在产品监管批准的时间表可能会推迟。这些延迟 可能导致成本增加、延迟推进我们的候选产品开发、延迟测试这些候选产品的有效性，或者完全终止临床研究。

我们可能无法识别、招募和招募足够数量的试验参与者，或那些具有在研究中实现多样性所需或期望的特征的参与者，从而无法及时启动和完成任何未来的临床研究。患者和受试者登记受以下因素影响 ：

此外，我们或我们的 合作者在美国境外成功启动、登记和进行临床试验的能力还面临许多其他风险，包括：

此外，临床试验的成功和及时登记可能会受到全球健康因素的不利影响，其中包括新冠肺炎等流行病，例如：

新冠肺炎大流行引发的这些因素和其他因素可能会在已经感染该病毒的国家恶化，或者可能继续传播到其他国家，其中每一个因素都可能进一步对我们的临床试验产生不利影响。新冠肺炎的全球疫情继续发展，我们的试验可能会继续受到不利影响。

如果我们难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟或终止临床试验，这两种情况都会对我们的业务产生不利影响。

使用我们的候选产品可能会 与副作用、不良事件或其他属性或安全风险相关，这可能会延迟或停止其临床开发， 阻止其监管批准，导致我们暂停或停止临床试验，放弃候选产品，限制其商业潜力(如果获得批准)，或导致其他可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果的重大负面后果。

与药品的一般情况一样，很可能会有意想不到或不受欢迎的副作用，但由于尚未对该化合物进行临床 试验，因此无法披露。未来可能会发现不良的副作用。这些 候选产品造成的副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或暂停临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA、EMA或其他类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。与候选产品相关的副作用 可能会影响患者招募或登记患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔 。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大损害。

此外，如果我们的候选产品 在临床前研究或临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征， 我们可以选择放弃它们的开发，或将其开发限制在更狭窄的用途或人群中，在这些用途或子群中，不良副作用或其他特征从风险-收益的角度来看不太普遍、不太严重或更容易接受，这可能会限制 候选产品的商业预期(如果获得批准)。我们还可能被要求根据临床前研究或临床试验中的 结果修改或终止我们的研究计划。许多在早期测试中最初显示出希望的候选产品可能会在以后被发现会产生副作用，从而阻碍进一步的开发。在我们努力推进现有候选产品并确定 新候选产品时，我们不能确保在早期测试中最初显示出希望的候选产品的后续测试或试用不会导致类似或不同的不可接受的副作用，从而阻碍其进一步开发。

我们可能会在更大、更长时间和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品，或者如果获得监管部门的批准，这些候选产品的使用将变得更加普遍，受试者可能会报告在早期试验中未观察到的疾病、伤害、不适和其他不良反应，以及在先前试验中未发生或未检测到的情况。如果此类副作用 在开发后期或在获得批准后得知(如果有)，则此类发现可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果 和前景。

此外，其他人进行的药物、生物制药或生物技术产品临床试验的不良发展 可能会导致FDA或其他监管机构暂停或终止我们的临床试验，或更改对我们任何候选产品的审批要求。

除了候选产品引起的副作用 外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。如果发生任何此类不良反应，我们的临床试验可能会暂停或终止。如果我们无法证明任何不良反应是由管理流程或相关程序引起的，FDA、欧盟委员会、EMA或其他监管机构可以命令我们停止对任何或所有目标适应症的候选产品进行进一步的 开发或拒绝批准。即使我们可以证明所有未来的严重不良事件或SAE都不是与产品相关的，此类事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求不启动、推迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品获得产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们的任何候选产品获得了营销授权，FDA可能会在该产品的标签上施加禁忌症或方框警告。对于任何获得营销授权的候选药物产品，FDA可以要求我们采用风险评估和缓解策略，或REMS，并可以应用元素来确保安全使用，以确保产品的益处大于其风险，其中可能包括概述产品风险的药物指南，以分发给患者和 医疗从业者的沟通计划。此外，如果我们或其他人后来发现我们的产品 如果获得批准，候选产品会产生不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

这些情况中的任何一种都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

即使我们当前或未来的任何候选产品 获得监管部门的批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所需的市场接受度，在这种情况下，我们可能不会产生显著的收入或 盈利。

我们是一家处于临床前阶段的公司。我们从未将产品商业化，即使我们当前或未来的任何候选产品获得适当的 监管机构批准进行营销和销售，也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。医生可能不愿意让患者停止目前的药物治疗，而改变他们的治疗方案。此外，患者通常适应他们目前正在服用的治疗方案，不想更换 ，除非他们的医生建议更换产品，或者他们因缺乏保险和足够的报销而被要求更换产品。 此外，即使我们能够向FDA和其他监管机构证明我们候选产品的安全性和有效性，医学界的安全性 或疗效方面的担忧也可能阻碍市场接受。

教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，包括管理 时间和财务资源，而且可能不会成功。如果我们的候选产品被批准用于商业销售，其市场接受度将取决于许多因素，包括：

医疗产品的销售 还取决于医生开出治疗处方的意愿，这很可能是基于这些医生确定产品是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。此外，将产品纳入或排除在不同医生团体制定的治疗指南和有影响力的医生的观点可能会影响其他医生开出治疗处方的意愿 。我们无法预测医生、医生组织、医院、其他医疗保健提供者、 政府机构或私营保险公司是否会确定我们的任何产品与竞争对手的治疗方案相比都是安全、有效和经济的 。如果我们开发的任何候选产品没有达到足够的接受度，它们可能不会 产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。

对于我们目前或未来获得监管部门批准的任何候选产品，任何未能获得市场认可或商业成功的情况都将对我们的业务前景产生不利的 影响。此外，对于任何经批准的产品，对该产品一旦商业化，或对竞争对手开发的类似产品的任何负面看法，都可能对我们在市场或行业参与者中的声誉和我们的业务前景产生不利影响。

我们目前并可能在未来继续对美国以外的候选产品进行临床试验，FDA、EMA和类似的外国监管机构 可能不接受此类试验的数据。

我们目前并可能在未来继续在美国以外进行一项或多项临床试验，包括在欧洲。FDA、EMA或任何类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据 可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会接受。如果外国临床试验的数据打算 作为在美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人群和美国医疗实践；(Ii)试验是由具有公认能力的临床研究人员根据GCP规定进行的；以及(Iii)如有必要，FDA能够通过现场检查或其他适当方式验证数据。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求 。不能保证FDA、EMA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA、EMA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并会延误我们业务计划的各个方面 ，这可能会导致我们可能开发的候选产品在适用的司法管辖区无法获得商业化批准或许可 。

此外，此类外国 审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。在美国境外进行临床试验可能会对我们产生重大影响。进行国际临床试验所固有的风险包括：

如果我们无法在一个或多个司法管辖区获得监管机构对我们可能确定和开发的任何候选产品的批准，我们的业务将受到严重损害。

在适当的监管机构审核并批准候选产品之前，我们不能将产品商业化。FDA、EMA和类似的外国监管机构的批准是漫长和不可预测的，取决于许多因素，包括监管机构的重大自由裁量权 。审批政策、法规或获得批准所需的临床前或临床前数据的类型和数量在候选产品的开发过程中可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异，这可能会导致审批或不批准申请的决定延迟 。我们的任何候选产品都没有获得监管部门的批准， 我们目前的产品候选产品以及我们未来可能寻求开发的任何其他产品候选产品可能永远不会获得监管部门的批准。我们不能确定我们的任何候选产品是否会获得监管部门的批准或成功 商业化，即使它们获得了监管部门的批准。

获得市场批准 是一个广泛、漫长、昂贵且具有内在不确定性的过程，监管机构可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，包括但不限于：

漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性和不断变化的监管要求，可能会导致我们无法获得 我们可能在美国或其他地方寻求的候选市场产品的监管批准，这将严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

此外，即使获得美国FDA的批准，也不能确保获得其他国家或司法管辖区监管机构的批准。为了在美国境外销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家/地区关于安全性和有效性的众多且变化的法规要求。在一个国家/地区进行的临床试验可能不会被其他国家/地区的监管机构接受 ，一个国家/地区的监管批准并不意味着将在任何其他国家/地区获得监管批准。 审批流程因国家/地区而异，可能涉及额外的产品测试和验证，以及额外的或与美国不同的行政 审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区， 候选产品必须先由保险公司批准报销，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下， 我们打算对产品收取的价格也需要审批。

寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵的 和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家/地区推出。外国监管机构的审批过程涉及与FDA审批相关的所有风险。我们没有 任何已批准在国际市场销售的候选产品。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的审批，或者如果国际市场的监管审批被推迟，我们的目标市场将会减少 ，我们实现产品全部市场潜力的能力将受到损害。

我们不时公布或公布的临床试验的临时、“顶线”和初步数据可能会随着获得更多患者数据或进行额外的 分析，以及这些数据受到审计和验证程序的影响而发生变化，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时地公布我们临床研究的中期、“顶线”或初步数据。临床试验的中期数据 面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能发生实质性变化。初步数据或“主要”数据仍需接受审核和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据存在实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎 查看中期和初步数据。初步、“营收”或中期数据与最终数据之间的重大不利变化可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他机构可能不接受或同意我们的假设、评估、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或衡量数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化 以及我们整个公司，监管机构可能会要求我们提供进一步的数据。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息是基于通常 广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定为 要包括在我们的披露中的材料或其他适当信息。我们决定不披露的任何信息最终可能会被您或其他人视为对未来有关特定候选产品或我们的业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的主要数据与实际结果不同，或者包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论， 我们获得任何未来候选产品的批准并将其商业化的能力，我们的业务、前景、财务状况和运营结果 可能会受到损害。

我们正在 开发的某些候选产品非常复杂，难以制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们的开发延迟或商业化计划，或以其他方式损害我们的业务。

我们的CMO用于生产我们的候选产品的制造流程非常复杂，而且材料来源也很难。几个因素可能导致生产中断 ，包括无法开发有效的制造流程、设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断， 包括第三方收购供应商或宣布破产。

我们的CMO必须采用多个 步骤来控制制造流程，以确保流程是可重复的，并且候选产品严格且一致地 符合流程。制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，也可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足 进行临床试验或供应商业市场。我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，满足FDA、EMA或其他适用的标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA、EMA和其他外国监管机构可要求我们在任何时间提交任何批次经批准的产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构 可能会要求我们在该机构授权发布之前不要分发大量产品。制造过程中的微小偏差，包括影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批次不合格或产品召回。批量故障或产品召回可能会导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会使我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们或我们的CMO还可能在聘用和留住操作我们的制造流程所需的经验丰富的科学、质量保证、质量控制和制造人员方面遇到问题，这可能会导致生产延迟或难以保持符合适用的法规要求。

我们或我们的CMO的制造流程或设施中的任何问题都可能导致计划的临床试验延迟和成本增加，并可能使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的生物技术公司和学术研究机构)的吸引力下降的合作伙伴， 这可能会限制获得更多有吸引力的开发计划。我们或我们CMO制造流程中的问题可能会 限制我们或他们满足未来潜在市场产品需求的能力。

我们可能无法选择或无法利用获得突破性治疗或FDA快速通道指定的候选药物产品可使用的任何加速开发或监管审批流程。

我们打算评估并 继续与FDA就监管战略进行持续讨论，这些战略可使我们在未来利用某些候选产品的快速开发路径，尽管我们不能确定我们的候选产品是否有资格获得任何快速开发路径，或者监管机构是否会授予或允许我们保持相关资格认证。我们可以追求的潜在加速发展道路包括突破性治疗和快速通道指定。

突破性疗法指定 旨在加快用于治疗严重或危及生命的疾病的候选药物的开发和审查 当初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善时，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。将候选产品指定为突破性疗法可带来潜在好处，包括更频繁地与FDA开会讨论候选产品的开发计划，并确保收集支持批准所需的适当数据；更频繁地与FDA就拟议临床试验的设计和生物标记物的使用等事项进行书面通信；对高效的 药物开发计划提供密集指导，早在第一阶段就开始；高级管理人员参与的组织承诺；以及滚动审查和优先审查的资格。

快速通道名称 专为用于治疗严重或危及生命的疾病或紊乱的候选药物产品而设计，临床前 或临床数据显示有可能满足该疾病或紊乱的未满足医疗需求。因此，即使我们相信 特定候选产品有资格获得突破性治疗或快速通道指定，我们也不能向您保证FDA会 决定批准该产品。突破性治疗指定和快速通道指定不会改变产品批准的标准， 不能保证此类指定或资格将导致快速审查或批准，也不保证批准的适应症 不会比突破性治疗指定或快速通道指定涵盖的适应症范围更窄。因此，即使我们接受了突破性治疗或快速通道指定，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为该产品不再符合资格标准，它可能会撤回突破性治疗或快速通道指定。如果我们不能利用这些或任何其他快速发展和监管途径，我们的业务可能会受到损害。

对于任何经批准的产品，我们将接受持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或我们的候选产品出现意外问题，我们可能会受到惩罚。

如果我们的任何候选产品 获得批准，它们将遵守持续的法规要求，包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、 抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息，包括 美国联邦和州的要求以及类似的外国监管机构的要求。

制造商和制造商的工厂必须遵守FDA、EMA和其他类似的外国监管机构施加的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合当前的良好制造实践或cGMP法规。 因此，我们和我们的CMO受到持续的审查和检查，以评估是否符合cGMP，以及遵守在任何NDA或营销授权申请或MAA或类似申请中做出的承诺。我们和我们的CMO还受到以下方面的要求：我们及其制造设施的注册，以及我们的产品和候选产品在FDA的列表；持续投诉、不良事件和故障报告；纠正和移除报告以及标签和促销要求。因此，我们和我们的合作伙伴必须继续在所有合规领域投入时间、金钱和精力，包括 制造、生产和质量控制。

对于我们的候选产品，我们可能获得的任何监管批准 都可能包含对可能代价高昂的上市后测试的要求，例如用于监控药物产品安全性和有效性的4期临床试验和监测。我们被要求向FDA、EMA和其他类似的外国监管机构报告某些不良反应和生产问题。任何解决药品或医疗安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化延迟或增加成本以确保合规。

FDA和包括美国司法部在内的其他机构以及某些产品的联邦贸易委员会密切监管和监督产品的批准后营销、标签、广告和促销活动，以确保产品的生产、营销和分销仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签的规定。如果我们的候选产品获得批准，我们将被要求遵守有关广告和促销的要求 。例如，有关 处方药和医疗器械的促销信息受到各种法律和法规的限制，并且必须与产品标签或标签中的信息 保持一致。因此，我们可能不会为未经 批准的适应症或用途推广我们的产品。

已批准的 NDA、MAA或同等营销授权的持有者必须提交新的或补充申请，并获得对已批准的产品、产品标签或制造流程进行某些更改的批准。延迟获得所需审批将损害我们及时推出新产品或增强产品的能力，这反过来又会损害我们或我们未来的增长。如果在销售修改后的产品之前未能提交新的或补充的 申请并未获得某些更改的批准，则可能需要召回或停止销售 修改后的销售产品，并可能导致重大的执法行动。

在欧洲经济区或欧洲经济区，任何医疗器械都需要符合医疗器械法规中规定的基本要求。遵守这些要求是能够在产品上贴上CE标志的先决条件，如果没有CE标志，产品将无法在欧洲经济区进行营销或销售。为了证明符合基本要求并获得贴CE标志的权利，我们必须接受合格评估程序，该程序因医疗器械的类型及其分类而异。符合性评估程序需要通知机构的干预，该机构是由欧洲经济区国家的主管当局指定进行符合性评估的组织。成功完成针对医疗器械及其制造商及其符合基本要求的符合性评估程序和质量管理体系审核后，通知机构颁发CE符合性证书。该证书授权制造商在准备并签署相关的欧盟符合性声明后，在其医疗产品上贴上CE标志。

我们还可以被要求 进行上市后临床试验，以验证我们的产品在一般或特定患者群体中的安全性和有效性。 如果通过加速审批途径获得了药物的原始上市批准，我们可能需要进行成功的上市后临床试验，以确认我们产品的临床疗效。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能会导致撤回营销审批。

如果监管机构 发现某一产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良反应，或该产品的制造设施存在问题，或对某产品的促销、营销或标签有异议，则该监管机构可对该产品或我们施加 限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法机构可能会采取其他措施：

政府对涉嫌违法行为的任何调查 都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。 任何未能遵守持续监管要求的行为都可能对我们的商业化和 创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟 监管部门对我们候选产品的审批。

我们也无法预测 美国或国外未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。

如果我们的任何候选产品 获得批准，并且我们被发现不正当地推广这些产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。 FDA和其他监管机构严格监管如果获得批准，可能对处方药产品提出的促销声明。 尤其是，尽管FDA允许传播有关已批准产品的真实和非误导性信息，但制造商 不得将产品用于未经FDA或其他监管机构批准的用途(如产品的 批准标签中所反映的)。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府 已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司 从事标签外促销。政府还要求公司签订同意法令、企业诚信协议或实施永久性禁令，根据这些禁令，必须改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

与商业化相关的风险

如果在未来，我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们可能开发的任何候选产品， 如果这些候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施，在医药产品的销售、营销或分销方面几乎没有经验。要使我们保留销售和营销职责的任何已批准产品在商业上取得成功，我们必须建立销售和营销 组织或将这些职能外包给第三方。未来，如果我们的候选产品获得批准，我们可能会选择构建集中的销售、营销和商业支持基础设施来营销和销售我们的候选产品。我们还可以选择与第三方建立合作关系或战略合作伙伴关系，以针对选定的候选产品、指示或地理区域(包括美国以外的地区)开展商业化活动，尽管不能保证我们一定能够达成这些安排，即使我们的意图是这样做。

建立我们自己的商业能力和与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训销售人员或报销专员既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布 。如果我们招聘销售队伍并建立营销和其他商业化能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用 。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位商业化人员，我们的投资将会损失。

可能阻碍 我们自行将任何经批准的产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成协议以执行销售、营销、商业支持和分销服务，产品收入的盈利能力可能会 低于我们营销和销售我们开发的任何产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成将我们的候选产品商业化的安排，或者可能无法以对我们或他们有利的条款这样做。我们可能无法 控制此类第三方，其中任何第三方可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品，或者我们可能因不遵守有关 处方药产品销售和推广的监管要求和限制而面临法律和监管风险，包括限制标签外促销的要求和限制。如果我们不能成功地建立商业化 能力，无论是我们自己还是与第三方合作，如果获得批准，我们将无法成功地将我们的候选产品 商业化。

新审批产品的第三方付款人覆盖和报销情况 状态不确定。我们的候选产品可能会受到不利的定价法规或第三方保险和报销政策的约束，其中任何一项都可能损害我们的业务。未能获得或维持新产品或现有产品的承保范围和足够的报销 可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们的创收能力。

管理新药和其他医疗产品的上市审批、定价、覆盖范围和报销的法规因国家/地区而异。 在美国，医疗改革立法可能会显著更改审批要求，这可能会涉及额外的 成本，并导致审批延迟。有些国家/地区要求产品的销售价格获得批准后才能投放市场。 在许多国家/地区，定价审查期在获得营销或产品许可批准后开始。在某些国外市场，即使在获得初步批准后，定价仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家/地区获得产品的营销 批准，但随后可能会受到价格法规的约束，这些法规会推迟该产品的商业发布时间，可能会延迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。 不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的任何 候选产品获得了营销批准。

我们能否成功地将我们的候选产品 商业化，还将在一定程度上取决于政府健康管理机构、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的承保范围和足够的报销范围。 政府机构和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物的费用，并建立报销水平。对于大多数患者来说，政府和私人付款人提供的保险范围和报销范围是支付得起治疗费用的关键。我们可能确定的这些或其他候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品候选的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者 仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的产品或候选产品商业化。即使提供了保险 ，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足以实现投资回报的定价。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的报销可能特别困难，因为此类药物通常价格较高。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本 。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。总体而言，这种制度下的药品价格 大大低于美国。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控和控制公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们 能够对我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，产品的报销可能会减少 ，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

新批准产品的保险覆盖范围和报销也存在重大不确定性，覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的 更有限。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策，产品的承保和报销级别可能会因付款人而异。商业付款人在设置自己的政策时通常依赖于联邦医疗保险的承保政策和支付限制，但除了联邦医疗保险的确定之外，还有自己的方法和审批流程。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，可能需要我们为 单独向每个付款人使用我们的产品提供科学和临床支持，但不能保证将始终如一地应用承保范围和足够的报销 或首先获得补偿。很难预测联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)(负责管理联邦医疗保险计划的联邦机构)将就像我们这样的根本性新产品 的报销做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。欧洲的报销机构可能比CMS更保守。例如，许多抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧洲国家/地区未获批准报销。此外，有资格获得报销并不意味着任何药品 将在所有情况下获得支付，或支付我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。 新药的临时报销水平(如果适用), 也可能不足以支付我们的成本，并且可能不是永久性的。 报销费率可能会根据药物的使用和使用的临床环境而有所不同，可能基于已为低成本药物设置的报销水平 ，并可能纳入其他服务的现有付款中。对于我们可能开发的任何批准的产品，我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得保险和有利可图的付款率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集将候选产品商业化所需的资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何放宽目前限制从药品以低于美国价格销售的国家/地区进口药品的法律，药品净价可能会 降低。我们无法迅速为我们开发的任何经批准的产品获得承保范围和有利可图的报销率 第三方付款人可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并挑战医疗产品的 价格。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都可以报销 ，如果可以报销，报销级别也是一样的。报销可能会影响我们获得市场批准的任何产品或候选产品的需求或价格。为了获得报销，医生可能需要证明患者 使用我们的产品比标准护理药物具有更好的治疗效果，包括标准护理药物的低价仿制药 。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的法律变化，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。总体上，医疗费用，特别是处方药、外科手术和其他治疗费用的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

此外，我们可能会开发与我们的候选产品一起使用的配套诊断测试。我们可能需要为这些测试获得单独的覆盖范围和报销 除了我们为候选产品寻求的覆盖范围和报销之外，一旦获得批准。即使我们获得监管部门对此类配套诊断的批准，由于适用于我们的候选产品的相同原因，我们获得保险和充分报销的能力仍存在重大不确定性 。联邦医疗保险报销方法，无论是根据A部分、B部分还是临床 实验室费用表可能会不时修改，我们无法预测这些方法的任何更改会对我们获得批准的任何候选产品或配套诊断产生什么影响 。

如果我们不遵守医保法， 我们可能面临巨额处罚，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到不利影响。

美国和其他地区的医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方药品 产品方面发挥着主要作用。与医疗保健提供者、第三方付款人和客户的协议可能使制药商面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规可能会限制此类公司销售、营销和分销药品的业务或财务安排和关系 。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业中的某些业务安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能限制或禁止广泛的所有权、定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户激励计划和其他 业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不适当地使用在招募患者进行临床试验的过程中获得的信息。可能影响我们 运营能力的适用联邦和州医疗保健法律法规包括但不限于：

由于这些法律的广度 以及可用的法定例外和监管安全港的范围很窄，我们的一些业务活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战，尽管我们努力遵守。此外，FDA或外国监管机构可能不会同意，我们已经降低了临床试验中由于向研究人员或机构支付款项而产生的任何偏差风险。 这可能会限制监管机构接受这些临床试验数据以支持营销申请。此外，确保我们的业务安排符合适用的医保法的努力 可能会涉及大量成本。

政府和执法当局可能会得出结论，此类商业行为可能不符合当前或未来的法规、法规或解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响， 包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、返还、罚款、将 排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、达成诚信和监督协议以解决有关违规、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益的指控，以及削减或重组我们的业务， 任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。即使我们 成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动的存在也可能对我们 普通股的市场价格产生不利影响。此外，我们的任何候选产品在美国境外的批准和商业化也可能 使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

我们可能会受到美国联邦和州没收法律的约束，这可能会对我们的业务运营产生负面影响。

违反任何美国联邦法律和法规都可能导致联邦政府或普通公民提起的民事诉讼或刑事指控(包括但不限于扣押资产、返还利润、停止业务活动或资产剥离)导致的巨额罚款、处罚、行政制裁、定罪或和解。作为一家从事涉及 违禁药品的业务的实体，我们可能会受到联邦和州没收法律(刑事和民事)的约束，这些法律允许政府没收犯罪活动的收益。民事没收法可以为联邦政府或任何州(或地方警察部队)提供另一种选择，这些州希望阻止居民与违禁药物进行交易，但认为刑事责任太难排除合理怀疑的证据。此外，可以要求个人没收被认为是犯罪所得的财产，即使个人没有被判有罪，而且民事没收事项的证明标准低于刑事案件的证明标准。根据适用的法律，无论是联邦法律还是州法律，联邦政府或州政府可能只需要通过明确和令人信服的证据或仅凭证据的优势，就可以证明所涉资金或财产是犯罪所得，而不必排除合理怀疑 。

在我们的任何候选产品仍然非法的司法管辖区 的投资者可能面临根据共谋、协助和教唆以及洗钱 法规被起诉的风险，并根据没收法规面临进一步损失投资或收益的风险。许多司法管辖区仍然完全有能力 采取行动，阻止此类候选产品的收益进入其所在州。我们的投资者和潜在投资者在考虑是否投资我们时，应 了解这些潜在的相关法律。

违反健康和数据保护法律和法规可能导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的运营结果和业务产生负面影响。

我们和任何潜在的合作者 可能受到适用于收集、传输、存储、处理和使用个人信息或个人数据的联邦、州和外国数据保护法律法规、政策和合同义务的约束，其中包括对个人信息的隐私、安全和传输施加某些 要求。隐私和数据保护的立法和监管格局在世界各地的司法管辖区不断发展，隐私和数据保护问题受到越来越多的关注，这可能会影响我们的业务。遵守这些要求可能是困难、耗时、昂贵的 ，并且可能需要我们改变我们的业务做法并建立额外的合规机制。如果不遵守有关个人或其他敏感信息的法律、法规以及合同和其他义务，可能会导致针对我们的执法行动，包括罚款、监禁公司官员和公开谴责、处理处罚、受影响个人的损害索赔、损害我们的声誉和商誉损失。新的和现有的法律可能会以与我们的做法不一致的方式进行解释和应用，我们遵守不断变化的数据保护规则的努力可能会失败。

在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法和联邦和州消费者保护法(例如，联邦贸易委员会法案第5条)可能适用于我们的运营 或我们计划及其合作者的运营。此外，我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获取临床试验数据的研究机构)获取健康信息，根据《2009年健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)进行修订。HIPAA建立隐私和安全 标准，限制使用和披露可单独识别的健康信息或受保护的健康信息，并要求 实施行政、物理和技术保障措施以保护受保护的健康信息的隐私，并确保电子受保护的健康信息的机密性、完整性和可用性。根据事实和情况， 如果我们故意获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体以未经HIPAA授权或允许的方式维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到民事、刑事和行政处罚。

除HIPAA外，美国还颁布了更多隐私和数据安全法律法规，并可能在不久的将来 颁布其他法律法规。例如，2020年1月1日生效的《加州消费者隐私法》(CCPA) 要求处理加州居民信息的公司向消费者披露有关其数据收集、使用和共享做法的新信息，为这些个人提供新的数据隐私权，包括选择不出售 个人信息的能力，对承保企业提出新的运营要求，提供针对数据泄露的私人诉讼权 ，并创建法定损害赔偿框架。许多其他州也在考虑类似的立法，联邦一级也引入了广泛的立法措施 。此外，加州选民最近批准了一项新的隐私法，即加州隐私权法案，或CPRA，它对CCPA进行了重大修改，包括扩大消费者对某些个人信息的权利，并创建一个新的州机构来监督实施和执法工作。CPRA的许多条款 将于2023年1月1日生效。尽管CCPA对临床试验数据有有限的豁免，但CCPA和其他类似法律可能会影响我们的业务活动，这取决于如何解释它，并说明我们的业务 易受与个人信息相关的不断变化的监管环境的影响。

如果我们决定 在欧洲进行临床试验或继续招募受试者参加我们正在进行或未来的临床试验，我们可能会受到额外的 隐私限制。欧洲经济区个人健康数据的收集、使用和转让受《一般数据保护条例2016/679》或《一般数据保护条例》的规定管辖。GDPR于2018年5月生效，建立了加强的个人数据权利制度，并对个人数据的控制人和处理者提出了几项要求，涉及建立处理的法律基础、个人数据相关个人的同意、向国家主管数据保护机构通知数据处理义务、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性(要求采取行政、物理和技术保障措施)、缩短向适当的数据保护机构或数据主体发出数据泄露通知的时间、对信息的保留和二次使用的限制、以及增加了与健康数据和假名有关的要求(即,当数据控制器 与第三方处理商签订与个人数据处理有关的合同时，数据和附加义务。GDPR还对将个人数据从欧洲经济区转移到欧洲经济区以外国家(如美国)的接受者实施了严格的规则。GDPR允许欧盟和欧洲经济区成员国制定额外的法律和法规，进一步限制对遗传、生物特征或健康数据的处理。

如果不遵守GDPR的要求以及欧盟和欧洲经济区成员国的相关国家数据保护法，可能会被处以最高20,000,000欧元的罚款或上一财政年度全球年营业额的4%(以较高者为准)，以及其他行政处罚。此外，GDPR赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。GDPR可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和责任，我们可能会被要求建立额外的 机制，以确保遵守这些和/或新的数据保护规则。例如，GDPR通过扩展个人数据的定义以包括编码数据，并要求更改知情的 同意实践以及针对临床试验受试者和研究人员的更详细通知，增加了我们对在欧洲经济区进行的临床试验的义务。这可能会带来繁重的负担，并对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。英国已经将GDPR转变为国内法，其版本的GDPR将于2021年1月生效，这可能会使我们面临两个平行的制度，每个制度都可能授权 对某些违规行为进行类似的罚款。其他欧盟国家也已经通过或正在考虑通过类似的法律。

遵守美国和国际数据保护法律和法规，包括GDPR、CCPA和CPRA，可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，改变我们的业务做法，并建立额外的合规机制，这可能会中断或推迟我们的开发、监管和商业化活动，并增加我们的业务成本，在某些情况下，还会影响我们在某些司法管辖区的运营能力。不遵守这些法律法规 可能导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、监管调查、 私人诉讼、巨额罚款和补救费用和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获取其个人信息的临床试验受试者、员工和其他个人，以及与我们共享此信息的提供商，可能会限制我们收集、使用和披露信息的能力。 声称我们或我们的程序侵犯了个人的隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们或他们被认定不承担责任，辩护可能也是昂贵和耗时的，并可能导致 负面宣传，可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。

旨在降低医疗成本的医疗立法措施可能会对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。

美国和 许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们的候选产品或任何未来候选产品的上市审批，限制或规范审批后活动 ，并影响我们以盈利方式销售任何获得营销批准的产品的能力。法规的更改或对现有法规的解释可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)更改我们的制造 安排；(Ii)添加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品或(Iv)额外的 记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

在美国，一直存在并将继续存在许多控制医疗成本的立法倡议和司法挑战。例如， 2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式。 并对美国制药行业产生了重大影响。除其他事项外，ACA使生物制品受到较低成本生物仿制药的潜在竞争，解决了一种新的方法，即根据医疗补助药物返点计划计算制造商在医疗补助药物返点计划下的回扣 针对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物，提高制造商在医疗补助药物返点计划下的最低医疗补助返点，并将返点计划扩大到登记在医疗补助管理的护理组织中的个人， 建立对某些品牌处方药制造商的年费和税收，并创建新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口 折扣计划，其中，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%(自2019年起生效)的销售点折扣，作为制造商的 门诊药品纳入联邦医疗保险D部分承保的条件。

支付方法 可能会受到医疗保健立法和监管挑战的影响。例如，为了使药品在Medicaid或Medicare Part B计划下获得联邦 报销，或直接销售给美国政府机构，制造商必须 将折扣扩大到有资格参与340B药品定价计划的实体。在2018和2019财年，CMS将指定承保门诊药物的报销公式从平均销售价格(ASP)加6%更改为ASP减22.5%，但没有发布拟议规则制定的正式通知。2018年12月27日，哥伦比亚特区地方法院宣布这一公式变化无效，裁定这一变化不是部长 酌情决定的“调整”，而是补偿计算的根本变化，这种戏剧性的变化超出了部长的权限 。2020年7月31日，美国哥伦比亚特区上诉法院推翻了地区法院的裁决。根据哥伦比亚特区巡回上诉法院的决定，CMS建议在2021年及以后的几年内，对根据340B计划获得的药物，按ASP-34.7%的净支付率支付34.7%的费用，或继续支付ASP-22.5%的费用。2020年12月，CMS最终敲定了目前的政策，即对340B收购的药物支付ASP减22.5%的费用，从2021年1月1日起生效。目前尚不清楚未来对支付方法的更改会如何影响制药商和医院，他们现在和将来都会购买他们的产品。

ACA及其实施发生了许多重大变化。2017年减税和就业法案，或税法，包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对未能 在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的某些个人施加的基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制医保”。美国最高法院目前正在审查ACA的合宪性，尽管尚不清楚何时会做出裁决，也不清楚最高法院将如何裁决。目前也不清楚其他挑战、废除或取代ACA的努力将如何影响ACA或我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，除其他事项外，2011年8月的《2011年预算控制法》导致向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额每财年减少2%，该法案于2013年生效 ，由于随后的立法修订，该法案将一直有效到2030年，除非采取额外的国会行动，否则从2020年5月1日到2021年3月31日暂停支付 。2012年的《美国纳税人救济法》 进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的几种类型提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年增加到五年。

美国在药品定价实践方面的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度 ，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。实施任何这些改革举措的可能性都是不确定的，特别是考虑到新的总统行政当局。新一届政府的政策和优先事项是未知的 ，如果获得批准，可能会对管理我们候选产品的法规产生重大影响。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了联邦框架，使其能够获得 某些已完成第一阶段临床试验并正在接受调查以获得FDA批准的研究用新药产品。 在某些情况下，符合条件的患者无需注册临床试验，也无需根据FDA扩大准入计划获得FDA许可即可寻求治疗。根据《试用权利法案》，药品制造商没有义务将其药品提供给符合条件的 患者，但制造商必须制定内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

在州一级，立法机构 越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物产品定价的法规，包括 价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度 措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商 将包括在其处方药和其他医疗保健计划中。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及折扣和标价的公布也越来越感兴趣。

外国、联邦和州各级已经有并可能继续有旨在控制或降低医疗成本的立法和监管提案 。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们 创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。此类改革可能会对我们可能成功开发且可能获得监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和医疗保健服务的其他付款人持续 努力控制或降低医疗保健成本和/或实施价格控制可能会产生不利影响：

我们预计，未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致进一步削减联邦医疗保险和其他医疗保健资金， 更严格的覆盖标准，更低的报销，以及新的支付方法。这可能会降低我们收到的任何 批准产品的价格。任何拒绝承保或减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销都可能导致 私人付款人类似的拒绝或减少付款，这可能会阻止我们能够产生足够的收入、实现 盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。

美国以外的政府可能会实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响(如果有的话)。

在一些国家，包括欧盟成员国，处方药的定价受到政府的管制。其他国家可能会采用类似的处方药定价方法。在这些国家/地区，在收到产品的监管批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要 相当长的时间。此外，作为成本控制措施的一部分，政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得承保和报销后，定价谈判可能会继续进行 。各国使用的参考定价以及低价和高价国家之间的平行分配或套利可以进一步降低价格。在某些国家/地区，我们可能需要进行临床研究或其他研究，将我们任何候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较，以获得或维持报销或定价批准 ，这既耗时又昂贵。我们不能保证这样的价格和报销会为我们所接受。第三方付款人或当局发布折扣 可能会对出版物所在国家/地区和其他国家/地区的价格或报销水平造成进一步压力。如果定价设置在不令人满意的水平，或者如果我们的产品无法报销或范围或金额有限 ，我们或我们的战略合作伙伴的销售收入以及我们任何候选产品在这些国家/地区的潜在盈利能力都将受到负面影响 。

我们在技术和科学快速变化的环境中面临着激烈的竞争，我们的竞争对手有可能在我们 进行或开发比我们更安全、更先进或更有效的疗法之前获得监管部门的批准，这可能会对我们成功 营销或商业化我们可能开发的任何候选产品的能力产生负面影响，并最终损害我们的财务状况。

制药业竞争激烈，新方法和新技术不断涌现。我们预计我们当前的计划以及未来可能寻求开发和/或商业化的任何计划都将面临来自主要制药、生物技术、专业制药 和仿制药公司等的竞争。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并在研究、开发、制造和商业化方面建立合作安排的公共和私人研究组织。此外，我们目前认为具有互补性的项目最终可能成为 竞争对手。

如果我们的任何竞争对手 在我们之前获得了FDA的批准，我们的候选产品将不会是市场上的第一种治疗方法，我们的市场份额可能 有限。除了针对我们的目标适应症的其他公司的竞争外，我们可能开发的任何产品也可能面临来自其他类型疗法的竞争 。

此外，迷幻药作为一种治疗各种精神疾病的潜在疗法，最近也引起了人们的注意。利用早期的研究，相对较少的组织 已采取医疗和制药方法在市场上推出迷幻药物，可能会导致全新的药物类别和治疗方案，扰乱传统疗法。我们将面临来自迷幻公司和专注于酒精滥用的迷幻公司的竞争，如Awakn Life Science、B.More Inc.和 Journey Colab Corp.

我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与其战略合作伙伴合作，都可能拥有或在未来发展：

制药和生物技术行业的合并和收购 可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手 中。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，尤其是通过与大公司和成熟公司的协作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取补充我们计划或为我们的计划所需的技术方面与我们展开竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。 此外，目前批准的产品可能会被发现应用于治疗我们的靶向障碍 适应症或类似的适应症，这可能使此类产品相对于我们的候选产品具有显著的监管和市场时机优势 。我们的竞争对手可能还会更快地获得FDA、EMA或其他类似的外国监管机构对其产品的批准 我们可能会获得我们的批准，或者可能因我们的目标指示而从FDA获得孤立产品独家经营权，这可能会 导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的产品或技术 可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销 我们可能针对竞争对手开发的任何候选产品。

此外，我们可能面临与我们的竞争对手的产品相关的程序专利的范围、所有权、有效性和/或可执行性的诉讼或其他诉讼 ，我们的竞争对手可能会声称我们的产品侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权 。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。

如果我们产品的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。我们成功地识别患者并获得可观的市场份额的能力对于我们实现盈利和增长是必不可少的。

我们专注于酒精滥用和酗酒治疗的研究和产品开发。我们对受我们的目标障碍适应症影响并有可能从我们的候选产品治疗中受益的个人数量的预测都是基于我们的信念和估计。这些估计是从各种来源得出的，包括科学文献， 并且可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。我们试图治疗的这些精神疾病患者的识别工作还处于早期阶段，我们无法准确预测可能接受治疗的患者数量。此外，我们可能确定的产品候选的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的产品候选治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触，这将对我们的运营结果和业务产生不利影响。此外，即使我们为我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为 潜在目标人群很少，我们可能永远也无法实现盈利。

与第三方的依赖相关的风险

我们目前是并可能寻求 加入其他合作和其他类似安排，并且可能无法成功维持现有安排或加入新的安排，即使我们加入，也可能无法实现此类关系的好处。

我们目前与两所大学签订了合作协议 ，我们预计将签订更多协议，作为我们业务战略的一部分。我们目前的 以及未来的任何协作安排的成功可能在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作面临许多风险，其中可能包括以下风险：

此外，由于开发候选产品或将其商业化所需的资本成本或制造限制，我们可能会寻求 就我们的候选产品的开发或商业化 进行额外的合作、合资企业、许可和其他类似安排。 我们为候选产品建立此类合作的努力可能不会成功，因为我们的研发 管道可能不充分，我们的候选产品可能被认为处于协作工作的开发阶段太早 或者第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性或重大商业机会的必要潜力。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程可能既耗时又复杂。此外，未来的任何协作协议都可能限制我们与潜在的协作者签订其他协议 。我们不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会获得经济利益，从而证明这种交易是合理的。

即使我们在建立此类合作方面取得成功 ，我们商定的条款也可能对我们不利，如果产品候选的开发或审批延迟、候选产品的安全性受到质疑或已批准的候选产品的销售不能令人满意，我们可能无法维持 此类合作。

此外，我们的战略合作伙伴可能会终止任何潜在的 未来合作，而我们可能无法充分保护我们在这些 协议下的权利。此外，如果获得批准，战略合作伙伴可以协商某些权利，以控制有关我们候选产品的开发和商业化的决策，并且可能不会以与我们相同的方式进行这些活动。如果我们未来终止与候选产品的合作，或延迟与候选产品相关的合作，则可能会推迟候选产品的开发和商业化，并在产品上市后降低其竞争力，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大的 不利影响。

与第三方的协作关系可能会导致我们花费大量资源，并在没有财务回报保证的情况下招致巨大的业务风险。

如果获得批准，我们预计将依靠 战略协作来营销我们现有的候选产品并将其商业化，我们甚至可能更依赖于战略协作来研究和开发我们的其他候选产品或发现。我们可能会通过与制药和生物技术公司的战略合作伙伴关系销售产品。如果我们不能在未来以对我们有利的条款建立或管理这种战略性合作，我们的研发努力和创造收入的潜力可能会受到限制。

如果我们在产品开发的早期阶段参与研究和开发协作，成功将在一定程度上取决于研究 合作者的表现。我们不会直接控制研究合作者在与候选产品相关的活动上投入的资源数量或时间安排。研究合作者可能没有为我们的研究和开发计划投入足够的资源。如果任何研究 合作者未能提供足够的资源，与该合作相关的临床前或临床开发计划可能会被推迟或终止。此外，合作伙伴可以优先选择现有或其他开发阶段的产品或替代技术，而不是与我们合作开发的产品或替代技术。最后，如果我们未能向协作者支付所需的里程碑或版税，或未能遵守与其达成的协议中的其他义务，则协作者可能有权终止或停止履行这些 协议。

建立战略性 协作既困难又耗时。我们与潜在合作者的讨论可能不会导致以优惠条款建立合作关系 。潜在的合作者可能会根据他们对我们的财务、监管或知识产权状况的评估而拒绝合作。此外，大型制药公司之间最近发生了大量业务合并，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。即使我们成功地建立了新的合作关系， 这些关系可能永远不会导致候选产品的成功开发或商业化或产生销售收入 。在我们达成协作安排的范围内，相关产品的收入可能会低于我们直接营销和销售产品的情况。此类协作者还可以为类似的候选产品或技术考虑可供协作的替代产品或技术 ，以及对于任何未来的候选产品，此类协作是否会比与我们的协作更具吸引力。

管理我们与协作者的关系 将需要：

我们依赖第三方协助进行我们的临床试验以及研究和临床前测试的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意， 包括未能在截止日期前完成此类试验、研究或测试。

我们目前并预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，进行某些方面的研究、临床前测试和临床试验。这些第三方中的任何一方都可能终止其与我们的合同关系，或者无法履行其合同义务。如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能 无法以商业上合理的条款与替代第三方达成安排，或者根本不能。如果我们需要将 加入替代安排，可能会推迟产品开发活动。

此外，尽管我们对这些第三方的临床开发活动的依赖限制了我们对这些活动的控制，但我们仍然有责任 确保每项试验都按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行。 例如，尽管CRO对我们的一个候选产品的试验负有义务，但我们仍然有责任确保 每项临床试验都按照试验的一般研究计划和方案进行。此外，FDA 要求遵守进行、记录和报告临床试验结果的要求，通常称为GCP ，以确保数据和报告的结果可信和准确，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性 。FDA通过定期检查试验赞助商、主要研究人员、临床试验地点和IRBs来执行这些GCP。如果我们或我们的第三方承包商未能遵守适用的GCP，他们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的 ，FDA可能会在批准我们的候选产品之前要求进行额外的临床试验，这将推迟 监管审批过程。我们不能确定，在检查后，FDA是否会确定我们的临床试验是否符合GCP。我们还被要求在一定的时间范围内注册某些临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的 数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁 。

此外，代表我们进行临床试验的第三方不是我们的员工，除了根据与此类承包商的协议我们可以获得的补救措施外，我们无法控制这些承包商是否将足够的时间、技能和资源投入到他们正在进行的开发 计划中。这些承包商还可能与包括我们的竞争对手在内的其他商业实体有关系，他们也可能为这些实体进行临床试验或其他药物或医疗器械开发活动，这可能会阻碍他们将适当的 时间投入到我们的临床计划中。如果这些第三方，包括临床研究人员，没有按照法规要求或我们规定的规程成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，我们 可能无法获得或可能延迟获得我们候选产品的法规批准。如果发生这种情况，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化，或者可能会推迟我们的努力。在这种情况下，我们的财务业绩和我们寻求开发的任何候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力 可能会延迟、受损或丧失抵押品赎回权。

我们使用第三方来制造和开发我们的候选产品以进行临床前研究和临床试验，这可能会增加我们无法按时或以可接受的成本获得足够数量的候选产品、产品或必要数量的此类材料的风险。

我们目前没有，也不打算在内部获得为我们正在进行的临床试验或 他们可能进行的任何临床试验制造药品供应的基础设施或能力，我们缺乏资源来生产任何商业规模的候选产品。 我们依赖并预计将继续依赖第三方制造商生产我们的候选产品或其他候选产品， 我们可以确定用于临床试验，如果任何候选产品获得营销授权和 批准，也可以用于商业生产。尽管我们通常不会开始临床试验，除非我们相信他们有足够的候选产品供应来完成试验，但由于需要更换第三方制造商而导致候选产品或其原材料组件供应的任何重大延迟或中断， 正在进行的临床试验可能会极大地延迟临床开发和我们候选产品的潜在监管授权，这可能会损害我们的业务和运营结果。

我们可能无法确定 第三方制造商，或无法与第三方制造商建立协议或以可接受的条款这样做。 即使他们能够与第三方制造商建立协议，依赖第三方制造商也会带来额外的 风险，包括：

此外，我们和我们的CMO与其他公司合作，为这些公司供应和/或制造材料或产品，这使我们的制造商 面临生产此类材料和产品的监管风险。我们的合同制造商用于生产 其候选药品或医疗器械产品的设施将接受FDA的审查，检查将在 我们向FDA提交保密协议、生物制品许可证申请或BLA、上市前批准申请或PMA或其他营销申请后进行。我们不控制合同制造合作伙伴的生产过程，并且在某种程度上依赖于这些合作伙伴遵守法规要求，即药品和器械产品生产的cGMP要求。如果我们的合同制造商 不能成功地制造符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，我们将无法确保或保持对在这些制造设施生产的我们的候选产品的监管授权。 此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA、EMA或其他类似的外国监管机构不批准这些设施来生产我们的候选产品，或者如果任何机构在未来撤回其批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将对我们开发、获得监管授权或营销我们的候选产品的能力产生负面影响， 如果获得批准。

我们的候选产品 可能会与其他候选产品和营销产品竞争生产设施。我们现有或未来制造商的任何性能故障都可能推迟临床开发、市场批准或商业化。我们目前和预期的未来对其他候选产品制造的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将及时获得市场批准的任何候选产品进行商业化的能力产生不利影响。

如果我们依赖的合同制造设施 不能继续满足监管要求或无法满足我们的供应需求，我们的业务将受到损害。

所有参与为临床试验或商业销售准备候选产品的实体，包括我们现有的候选产品CMO， 都受到广泛的监管。经批准用于商业销售或用于晚期临床试验的成品药物或产品的成分必须按照cGMP或美国以外的类似法规要求生产。这些规定管理生产过程和程序，包括记录保存，以及质量体系的实施和运行，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致污染物的引入，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化。我们或第三方制造商未能遵守适用法规可能导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、 民事处罚、延迟、暂停或撤回审批、吊销许可证、暂停生产、扣押或召回候选产品或上市药品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能对我们候选产品的临床或商业供应产生重大不利影响。

我们和我们的CMO必须及时提供所有必要的文件，以支持营销申请，如NDA、BLA、PMA或MAA，并且必须遵守FDA和其他监管机构通过其设施检查计划执行的法规。我们的一些CMO从未生产过商业批准的药品，因此没有获得必要的监管机构 批准。我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过审批前检查，以符合适用的法规，作为监管部门批准我们的候选产品或任何其他潜在产品的条件 。此外，监管机构可随时审核或检查与我们的候选产品或其他潜在产品或相关质量体系的准备工作有关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。尽管我们监督CMO，但我们无法控制CMO合作伙伴的制造流程，并且完全依赖这些合作伙伴遵守法规要求。如果这些设施未通过批准前的工厂检查，则可能不会批准或大幅推迟对产品的监管批准，直到任何违规行为得到纠正，使监管机构满意 。

监管机构 还可以在批准销售产品后的任何时间对我们第三方承包商的制造设施进行审计。如果 任何此类检查或审核发现未遵守适用法规，或者如果违反产品规格或适用法规的行为独立于此类检查或审核而发生，则我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取补救措施，这些措施对于我们或第三方来说可能是昂贵和/或耗时的，可能包括暂时或永久 暂停临床研究或商业销售或暂时或永久关闭设施。强加于我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

此外，如果一家经批准的制造商的供应中断，则需要另一家替代制造商获得资格。对于药品，还需要NDA或MAA 变更或同等的外国监管申请，这可能会导致进一步的延迟。同样，对于医疗设备， 可能需要新的营销申请或补充。如果依赖新的制造商进行商业生产，监管机构可能还需要进行额外的研究。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们所需的临床和商业时间表的延迟。

这些因素可能导致 我们产生更高的成本，并可能导致我们候选产品的临床试验、监管提交、所需审批或商业化的延迟或终止 。此外，如果我们的供应商无法满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床试验可能会被推迟，我们可能会损失 潜在收入。

我们没有销售、分销或营销 经验，可能会投入大量财务和管理资源来建立这些能力。如果我们无法建立这样的能力或与第三方达成协议来营销和销售我们未来的产品，如果获得批准，我们可能无法 产生任何收入。

鉴于我们所处的发展阶段，我们没有销售、分销或营销经验。要将我们的开发计划可能产生的任何产品成功商业化，我们需要在美国、欧洲和其他地区发展销售和营销能力，无论是我们自己还是与其他人 合作。我们可能会与其他实体结成战略联盟，以利用他们成熟的营销和分销能力， 但我们可能无法以优惠条款签订营销协议，如果有的话。如果我们未来的战略合作伙伴没有投入足够的资源将我们未来的产品商业化(如果有的话)，并且我们无法自行开发必要的营销能力，我们可能无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们将与许多目前拥有广泛且资金雄厚的营销和销售业务的公司竞争。如果没有强大的内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法与这些更成熟的公司成功竞争。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法获得并维护我们候选产品或任何未来候选产品的有效专利权 ，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。如果我们无法 保护我们的商业秘密或专有技术的机密性，则此类专有信息可能会被其他人用来与我们竞争。

我们依靠专利保护和保密协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。 我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家/地区就我们的专有技术和候选产品获得和维护专利和其他知识产权保护的能力。

我们通过在美国和其他国家/地区提交有关我们的新技术和候选产品的专利申请来保护我们的专有地位，这些技术和候选产品对我们的业务非常重要。专利诉讼既昂贵又耗时，我们可能无法 以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。也有可能的是，在获得专利保护为时已晚之前，我们将无法确定我们的研发成果的可专利方面。

截至2022年10月31日，我们的产品组合由七个实用专利系列组成，其中包括具有使用方法和物质构成权利要求的专利和申请。其中五个专利家族由公司独资拥有，两个家族共同拥有；一个与巴伊兰大学研究和开发公司 ，另一个与耶路撒冷希伯来大学的Yissm研究开发公司。这7个专利系列包括9项已授权专利和14项待定申请。我们不能就专利申请将发布的专利申请、任何此类专利的广度或任何已发布的专利是否会被发现无效、无法强制执行或是否会受到第三方的威胁提供任何保证。任何成功的 反对这些专利或专利颁发后由我们拥有或授权给我们的任何其他专利，都可能剥夺我们成功将我们可能开发的任何候选产品商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到延误， 我们销售受专利保护的候选产品的时间可能会缩短。

此外，制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题。这使得专利起诉过程 特别昂贵和耗时。不能保证与我们的专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到 ，这可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。即使专利确实成功颁发，并且即使此类专利涵盖我们的候选产品，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这 可能会导致此类专利被缩小、无法强制执行或无效。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利申请和任何未来的专利也可能无法充分保护我们的知识产权、为我们的候选产品提供排他性、 或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，而第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们不能为我们的候选产品获得并维护有效的专利 权利，我们可能无法有效竞争，我们的业务和运营结果将受到损害。

我们可能没有足够的专利寿命来有效保护我们的产品和业务。

专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间是其最早生效申请日期后20年。虽然可能有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的任何专利申请成熟为已颁发的专利，如果我们没有足够的专利条款或监管排他性来保护我们的产品，我们的业务和运营结果也将受到不利影响 。

专利政策和规则的变化可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及任何已颁发专利的实施或保护的不确定性和成本。

美国和其他国家/地区专利法或专利法解释 的变化可能会降低我们专利申请中可能颁发的任何专利的价值 或缩小我们的专利保护范围。外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利 。科学文献中发现的发布往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发布，或者在某些情况下根本不发布。因此，我们 不能确定我们或我们的许可人是第一个在我们拥有和许可的专利或待处理的申请中提出权利要求的发明，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。假设满足可专利性的其他要求 ，对于2013年3月15日之前提交的美国专利申请，最先构思所要求的发明的人 有权获得专利，而在美国境外，最先提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月15日之后，根据2011年9月16日颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act，简称AIA)，美国已转向首个申请系统。AIA还包括一些重大变化，这些变化会影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。法院尚未处理这些条款中的许多条款，AIA和这里讨论的关于特定专利的新条例 的适用性尚未确定，需要审查。一般来说，AIA及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及任何已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本 , 所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分保护， 那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册商标或商号名称可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法 保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场上建立潜在合作伙伴或客户的知名度 。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商品名称建立名称认知度，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。如果其他实体在不同的司法管辖区使用与我们的商标类似的商标，或者对我们的商标拥有优先权利，可能会干扰我们在整个 世界范围内使用我们当前的商标。

如果我们无法维护我们的 候选产品或任何未来候选产品的有效专有权，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

除了已授予或可能授予的任何专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护 不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以强制实施专利的方法以及我们产品的任何其他要素 涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的候选发现和开发过程。 然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。我们还试图通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理安全和电子安全来维护我们的数据、商业秘密和知识产权的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密和知识产权可能会被竞争对手知晓或独立发现。

尽管我们希望我们的所有员工和顾问 将他们的发明转让给我们，我们的所有员工、顾问、顾问和能够访问我们专有技术、信息或技术的任何第三方签订保密协议，但我们不能保证所有此类协议 都已正式执行，或者我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手 不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发基本上相同的信息和技术。挪用或未经授权披露我们的商业秘密和知识产权可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大 不利影响。此外，如果为保护我们的商业秘密和知识产权而采取的措施被认为不充分， 我们可能没有足够的追索权来起诉第三方挪用商业秘密。

第三方的知识产权可能会对我们将候选产品商业化的能力产生不利影响，我们可能需要提起诉讼或从第三方获得许可，以便 开发或营销我们的候选产品。这样的诉讼或许可证可能代价高昂，或者无法以商业合理的条款获得。

要最终评估我们在不侵犯第三方权利的情况下运营的自由，本质上是困难的。如果向第三方颁发的专利或其他第三方知识产权涵盖我们的候选产品或其元素，或我们的制造或使用与我们的发展计划相关的 ，则我们的竞争地位可能会受到影响。在这种情况下，我们可能无法开发或商业化产品或我们的候选产品，除非 我们成功提起诉讼，使相关的第三方知识产权无效或无效，或与知识产权持有者达成许可 协议(如果以商业上合理的条款可用)。也可能有未决的专利申请 ，如果它们导致已颁发的专利，可能会被我们的候选产品侵权。如果此类侵权索赔被提起并成功，我们可能会被要求支付巨额损害赔偿金，被迫放弃我们的候选产品 或向任何专利持有者寻求许可。不能保证许可证将以商业上合理的条款提供， 如果有的话。

也有可能是我们未能确定相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的美国申请和在该日期之后提交的某些美国申请 在专利颁发之前不会在美国境外提交的，将一直保密。美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早申请日期通常被称为优先权日期。因此，涉及我们的候选产品或平台技术的专利申请可能是在我们不知情的情况下由其他人提交的。此外，已公布的未决专利申请可能会受到一定的限制，以后可对其进行修改，以涵盖我们的平台技术、我们的候选产品或使用我们的候选产品。第三方知识产权持有者也可以积极向我们提出侵权索赔。我们不能 保证我们能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们不能以我们可以接受的条款成功解决未来的索赔，我们可能被要求进行或继续进行代价高昂、不可预测和耗时的诉讼 ，并可能被阻止或在开发和/或营销我们的候选产品方面遇到重大延误。 如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿金外，我们还可能被暂时或永久禁止将被认为侵权的我们的候选产品商业化 。如果可能，我们还可能被迫重新设计我们的候选产品，以便 我们不再侵犯第三方知识产权。这些事件中的任何一件，即使我们最终获胜, 是否需要我们将原本可以投入到业务中的大量财务和管理资源转用。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。在生物技术和制药行业中，涉及专利和其他知识产权的诉讼和其他诉讼程序很多，包括专利侵权诉讼、干预、反对和向美国专利商标局和相应的外国专利局提起的复审程序。在我们开发候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和待处理的专利申请。 随着制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的索赔的风险增加。

第三方可能会断言我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利要求材料、配方、制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利 。此外，第三方未来可能会获得专利，并声称使用我们的技术 侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的任何候选产品的制造过程、制造过程中形成的任何材料或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将此类候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的 专利获得许可，或者直到此类专利到期或最终被确定为无效或不可强制执行。

同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利以涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的方方面面，则 任何此类专利的持有者可能会阻止我们开发适用的候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得许可证 ，或者直到该专利过期或最终被确定为无效或不可强制执行。在任何一种情况下，此类许可证都可能无法以商业上合理的条款 获得，或者根本无法获得。

对我们提出索赔的各方可能获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品。 无论这些索赔是否成立，辩护都将涉及巨额诉讼费用，并将从我们的业务中大量分流员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付巨额损害赔偿，包括三倍损害赔偿和故意侵权的律师费、支付版税、重新设计我们的侵权产品 或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们可能无法通过收购和许可获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

由于我们的程序可能需要使用由第三方持有的专有 权利，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些 专有权利的能力。此外，我们的候选产品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，这些配方的 权利可能由其他人持有。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺、 或其他第三方知识产权。授权和收购第三方知识产权是一个竞争激烈的领域，许多较成熟的公司也在 实施我们可能认为有吸引力的授权或收购第三方知识产权的战略。这些成熟的 公司由于其规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们更具竞争优势 。

例如，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构的书面协议加快我们的临床前研究或开发。通常，这些 机构为我们提供了一个选项，以协商该机构从 协作中获得的任何技术权利的许可。无论选择何种方式，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，这可能会 阻止我们实施我们的计划。

此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照可使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权 。如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权，我们可能不得不放弃该计划的开发，我们的业务和财务状况 可能会受到影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的知识产权的诉讼 ，这可能是昂贵、耗时且不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的知识产权 或我们未来可能收购的许可方的知识产权。如果我们或未来的许可合作伙伴对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们的 候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性断言的理由可能是指控 与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性陈述。根据AIA，美国专利的有效性也可能在USPTO的授权后程序中受到质疑。在法律上断言无效和不可执行之后的结果 是不可预测的。

由第三方 或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰诉讼程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们的许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或尝试从胜利方获得其许可权。如果胜利方不按合理的商业条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们的诉讼辩护或干预诉讼可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本 并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。

此外，由于与知识产权诉讼相关的大量发现 ，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼期间因披露而泄露。还可能公布听证会、动议、 或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主声称的商业机密。

我们雇用的个人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们尝试 确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或 以其他方式使用或披露了我们员工的任何 前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业机密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利的 影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并 分散管理层和其他员工的注意力。

我们可能会受到质疑我们的知识产权清单的索赔。

作为发明人或共同发明人，我们可能会要求前员工、合作者或其他第三方对我们当前的专利和专利申请、 未来的专利或其他知识产权拥有权益或获得赔偿的权利。例如，我们可能会因参与开发我们的候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。可能需要通过诉讼来对抗挑战库存或要求赔偿权利的这些索赔和其他索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。 如果我们的员工没有有效放弃他们帮助创造的发明的补偿权利， 他们可能能够就我们未来的收入主张索赔。因此，如果此类索赔成功，我们从未来 产品中获得的收入可能会减少，这反过来可能会影响我们未来的盈利能力。

美国和国际专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

我们的成功在很大程度上依赖于知识产权。在制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性。因此， 获取和实施这些专利成本高昂、耗时长，而且存在固有的不确定性。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下专利保护的范围，削弱了某些情况下专利权人的权利。 除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的组合还造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性 。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得专利的能力 或执行我们未来可能获得的专利。

我们可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

在全球所有国家/地区申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家/地区的知识产权可能没有美国的知识产权那么广泛。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。

竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的候选产品，也可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品 竞争。未来的专利或其他知识产权可能不会有效或不足以阻止它们 竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题 。某些国家/地区的法律制度，尤其是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，尤其是与生物技术产品或治疗方法有关的专利、商业秘密和其他知识产权保护，这可能使我们很难在总体上阻止侵犯我们专有权的竞争产品的营销。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们未来的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发 第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施 如果有的话，可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以 从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

与我们的业务运营相关的风险

我们的业务和运营已经并可能进一步 继续受到不断演变和持续的新冠肺炎全球疫情的不利影响。

我们的业务和运营一直并可能继续受到最近和不断演变的新冠肺炎病毒的负面影响，该病毒已被世界卫生组织宣布为全球大流行。新冠肺炎大流行导致旅行和其他限制，以减少疾病的传播，包括以色列、加拿大、美国和欧盟的公共卫生指令和命令，其中包括在不同时期内指示个人在其居住地避难，指示企业和政府机构停止在实物地点的非必要行动，禁止某些非必要的集会和活动，并下令停止非必要的旅行。虽然我们的员工在以色列或加拿大的此类订单到期后不再远程工作，但 未来的远程工作政策和类似的政府命令或对与新冠肺炎疫情相关的业务运营行为的其他限制可能会对生产率产生负面影响，并可能扰乱我们正在进行的研发活动以及我们的临床计划和时间表，其严重程度将部分取决于这些限制的持续时间和严重程度，以及对我们正常开展业务的能力的 其他限制。此外，此类订单还可能影响材料的可用性或成本，这 将扰乱我们的供应链和制造工作，并可能影响我们进行正在进行和计划中的临床试验和 准备活动的能力。

COVID-19的传播和为减少其传播而采取的行动也可能对我们的经济产生重大影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响和持续时间可能难以评估或预测，但它已经导致并可能导致全球金融市场进一步严重中断， 降低了我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎传播引发的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和普通股价值产生实质性影响。

全球新冠肺炎疫情继续快速发展 。新冠肺炎大流行对我们的业务和运营(包括我们的临床开发和监管工作)的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，在提交本20-F表格年度报告时无法放心地进行预测，例如疾病的最终地理传播、疫情爆发的持续时间、业务中断的持续时间和影响以及为控制和治疗疾病而在美国、加拿大、以色列和其他国家实施的旅行限制、隔离、社会距离要求和企业关闭的短期效果和最终有效性。因此，我们 还不知道对我们的业务、我们的临床和监管活动、医疗保健系统或全球经济造成的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

此外，如果持续的新冠肺炎疫情对我们的业务和运营结果产生不利影响，它还可能增加本“风险因素”一节中描述的许多其他风险和不确定性。

我们需要扩展我们的组织，我们在管理这种增长时可能会遇到困难，这可能会中断我们的运营。

我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化并有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力。 随着我们的开发和商业化计划和战略的发展，我们预计需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和法律人员。我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来 ，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩展，这可能会导致我们的基础设施薄弱、操作错误、失去业务机会、员工流失 以及剩余员工的工作效率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能将财政资源从其他项目中分流出来，例如开发更多候选产品。如果我们的管理层无法有效地 管理我们的增长，我们的支出增长可能会超过预期，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们 可能无法实施我们的业务战略。

由于我们的资源和获得资金的渠道有限，我们必须将某些候选产品的开发优先于其他潜在候选产品， 在过去已经决定了这一点。这些决定可能被证明是错误的，并可能对我们的收入产生不利影响。

由于我们的资源和资金有限，无法为我们的运营提供资金，因此我们必须决定开发哪些候选产品以及分配给每个候选产品的资源量。我们关于将研究、协作、管理和财务资源分配给特定候选产品的 决定可能不会导致开发可行的商业产品，并且可能会将资源从更好的机会中转移出去。同样，我们在某些产品开发计划上推迟、终止或与第三方合作的决定也可能被证明不是最佳的，并可能导致我们错过预期的宝贵机会。如果我们对候选产品的市场潜力做出不正确的判断或误读制药行业的趋势，尤其是对我们的主要候选产品，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到重大不利影响。

我们可能无法成功识别、发现或 许可其他候选产品。

虽然我们的大量工作将 集中在MEAI的持续临床测试、潜在批准和商业化上，但我们业务的成功还取决于我们识别、发现或许可更多候选产品的能力。我们的研究计划或许可工作可能无法产生更多用于临床开发的候选产品，原因有很多，包括：缺乏财力或人力资源，无法获得或发现更多候选产品；候选新产品可能在临床前或临床测试中不成功，或者可能被证明具有有害的副作用，或者可能具有其他特征，使其无法销售或不太可能获得营销批准 ；我们的竞争对手可能会开发替代产品，使我们的候选产品过时或吸引力降低；候选产品的市场可能在我们的开发计划期间发生变化，从而使该产品在继续开发中变得无利可图；候选新产品 可能无法以可接受的成本进行商业批量生产，或者根本无法生产；候选新产品可能无法被患者、医学界或第三方付款人接受为安全有效。

我们可能被迫为一个或多个不成功的计划放弃开发工作 ，或者我们可能无法识别、许可或发现其他候选产品， 这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。此外，确定候选新产品的研究计划 需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源 集中在最终证明不成功的潜在计划或候选产品上。

欧洲的数据收集受有关个人信息的收集、使用、处理和跨境转移的限制性法规 管辖。

我们可能会收集、处理、使用或传输位于欧盟的个人与我们的业务相关的个人信息，包括与在欧盟进行临床试验相关的个人信息。此外，我们打算将MEAI和我们的任何获得营销批准的候选产品在欧盟进行商业化。在欧盟，个人健康数据的收集和使用受《一般数据保护条例》((EU)2016/679)的规定以及欧盟和特定国家的其他法律法规的约束。英国和瑞士也通过了数据保护法律法规。这些立法法案(连同条例和准则)对以下方面提出了要求：拥有处理与可识别个人有关的个人信息的法律依据，并将此类信息转移到欧洲经济区以外，包括美国，向这些个人提供有关其个人信息处理的详细信息，确保个人信息的安全，与处理个人信息的第三方签订数据处理协议 ，回应个人对其个人信息行使权利的请求， 向主管国家数据保护机构和受影响的个人报告涉及个人数据的安全漏洞，任命 数据保护官, 进行数据保护影响评估和记录保存。GDPR对我们处理的个人数据施加了额外的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则 。未能遵守GDPR和欧盟成员国的相关国家数据保护法的要求可能会导致针对我们的巨额罚款、其他行政处罚和民事索赔，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

英国退出欧盟可能会 对我们的候选产品在英国获得监管批准的能力造成不利影响，导致限制或 将我们的候选产品进口到英国征收税收和关税，并可能需要我们产生额外的费用 以便在英国开发、制造和商业化我们的候选产品。

继2016年公投结果后，英国于2020年1月31日脱离欧盟，俗称英国退欧。根据联合王国和欧洲联盟商定的正式退出安排，联合王国有一个过渡期，直至2020年12月31日或过渡期，在此期间，欧洲联盟的规则继续适用。2020年12月达成了一项贸易与合作协议，概述了联合王国和欧盟之间的未来和贸易关系。

由于英国适用于我们的业务和我们的候选产品的监管框架的很大一部分来自欧盟指令和法规， 英国退欧已经并将继续对我们候选产品在英国的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。例如，英国不再受 从EMA获得欧盟范围内营销授权的集中程序的保护，并且将需要单独的营销授权 才能营销我们的候选产品，包括在英国的MEAI。目前尚不清楚英国的Medicines& 医疗保健产品监管机构是否有足够的准备来处理可能收到的增加的营销授权申请 。由于英国脱欧或其他原因导致的任何延迟获得或无法获得任何营销批准，都将推迟或阻止我们的候选产品在英国商业化，并限制我们创造收入以及实现和维持盈利的能力 。我们可能会面临大量额外费用，以获得英国监管部门的批准 。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律和法规 ，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响 。

我们的研究、开发和制造活动以及我们的第三方制造商和供应商的活动涉及对危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们候选产品的成分和其他危险化合物。我们以及我们的制造商和供应商受管理这些危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置的法律法规的约束。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物储存在我们和我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们无法消除污染风险，这可能会导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，环境破坏导致昂贵的清理，以及适用的管理这些材料和指定废物产品的使用、储存、搬运和处置的法律和法规规定的责任。尽管我们相信我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序通常符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证确实如此，也不能消除这些材料造成意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害负责，这种责任可能会超出我们的资源，州、联邦或其他适用机构可能会限制我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律和法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。 我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规性。我们目前不承保生物或危险废物保险。

我们的员工和独立承包商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工和独立承包商欺诈或其他不当行为的风险 。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规、 向FDA提供准确的信息、遵守我们可能制定的制造标准、遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。员工和独立承包商的不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，包括 个人可识别信息、在我们的临床前研究或临床试验中制造欺诈性数据或非法挪用候选产品 ，这可能会导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法 有效地控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果有人对我们采取这样的行动, 而我们 没有成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行为可能会对我们的业务产生重大影响，包括 施加巨额罚款或其他制裁。

根据适用的劳动法，我们可能无法执行 禁止竞争的公约，因此可能无法阻止我们的竞争对手受益于我们一些前员工的专业知识。

我们通常与员工和某些关键顾问签订竞业禁止协议。这些协议禁止我们的员工和某些关键顾问在有限的时间内与我们直接竞争或为我们的竞争对手或客户工作。我们可能无法根据我们员工工作所在司法管辖区的法律执行这些协议，并且我们可能很难限制我们的竞争对手 受益于我们的前员工或顾问在为我们工作期间开发的专业知识。

我们业务的国际扩张使我们面临着与在美国、加拿大或以色列以外开展业务相关的监管、政治、运营、金融和经济风险。

除位于加拿大的总部和其他业务外，我们目前的国际业务有限，但我们的业务战略包含了潜在的重大国际扩张，特别是在我们的候选产品获得批准的情况下。我们计划在加拿大、美国、欧盟和以色列以外保留销售代表和第三方分销商，并开展医生、专科医生、医院药剂师和患者协会外展活动以及临床试验。在国际上开展业务涉及许多风险，包括但不限于：

这些因素中的任何一个都可能严重损害我们未来的国际扩张和运营，从而影响我们的运营结果。

我们的某些董事和高级管理人员可能有与我们竞争的利益。

我们的某些董事目前运营、管理 或受聘为其他实体的高级管理人员和/或董事，这些实体的目标可能与我们相似或不同。此类活动 可能会减少这些人分配给我们事务的时间。例如，本公司首席执行官阿迪·祖洛夫-沙尼 担任本科学合作伙伴关系有限公司(纳斯达克：SPRC)或本公司的首席技术官；我们的董事会主席Amitay Weiss 担任本公司的董事会主席；我们的董事之一Oz Adler担任本公司的首席执行官兼首席财务官。我们目前正在探索与科学和技术研究中心就合资企业进行潜在合作的可能性。到目前为止，还没有决定成立合资企业，与本科学研究中心的研究活动的发展仍处于非常早期的阶段。然而，如果我们寻求与本协会的合作，此类协议的条款可能不像从第三方获得的条款那样对我们有利。此外，我们的某些董事和高管与我们目前的股东 有关联，可能与其他股东拥有不同的利益。有关关联方交易和潜在利益冲突的其他信息，请参阅“项目7.B.关联方交易”。根据《商业公司法》(不列颠哥伦比亚)[SBC 2002]C.57如果董事或其高级职员是合同或交易的订约方，是董事或以类似身份行事的高级职员或个人，或者 在合同或交易一方中拥有重大权益，则每位董事及其高级职员必须披露其 在与吾等订立或提议的重大合同或重大交易中拥有的任何利益的性质和程度。除《商业行为准则》规定的某些有限例外情况外，董事 不得就批准受此类披露要求约束的重大合同或重大交易的决议进行表决。请参阅“第 6.C.薪酬-董事会惯例-要求董事和高级管理人员披露合同或交易中的利益”。 此外，我们还通过了一项道德和行为准则，要求我们的员工、高级管理人员和董事披露任何合理预期会导致利益冲突的情况 。

与我们普通股所有权相关的风险

我们可能被归类为被动外国投资公司，也可能被归类为被动外国投资公司。如果我们被或被归类为被动型外国投资公司，我们的美国股东可能会因此遭受不利的税收后果 。

一般来说，在任何纳税年度，如果我们的总收入至少有75% 是被动收入，或者我们的资产价值至少有50%可归因于产生被动收入的资产 或为产生包括现金在内的被动收入而持有，我们将被定性为被动外国投资公司，或 美国联邦所得税目的。就这些测试而言，被动收入包括股息、来自大宗商品和证券交易的利息收益 、产生被动收入的资产处置的收益超过亏损的部分(包括因临时投资我们的股票发行筹集的资金而获得的金额)、租金和特许权使用费以外的租金和特许权使用费，以及与积极开展贸易或业务相关的从无关各方获得的 特许权使用费。如果我们被定性为PFIC，我们的美国股东可能会遭受不利的税收后果，包括将出售我们普通股的变现收益 视为普通收入，而不是资本收益，失去适用于作为美国持有人的个人从我们普通股获得的股息的优惠费率，以及对我们的分配和出售我们股票的收益收取利息。

我们作为PFIC的地位将取决于我们收入的性质和构成以及我们资产的性质、组成和价值(假设我们不是1986年修订后的《国内税法》第957(A)节规定的“受控外国公司”或氟氯化碳，或测试年度的准则，则可根据每项资产的公允市场价值确定 ，商誉价值和持续经营价值在很大程度上参考我们普通股的市场价值确定，普通股市场价值可能会波动)。基于我们资产的估计价值，包括任何商誉，以及我们收入和资产的性质和估计组成，我们可能会在截至2020年10月31日的纳税年度和未来纳税年度被归类为PFIC。特别是，只要我们在任何纳税年度没有从运营中产生收入，也没有收到任何研究和开发补助金，或者即使我们收到了研发补助金，如果对于美国联邦所得税而言，此类补助金不构成总收入，我们很可能在该纳税年度被归类为PFIC。由于在任何纳税年度确定我们是否为PFIC是在每个纳税年度结束后每年作出的事实确定，因此不能保证我们在任何纳税年度不会被视为PFIC。

如果我们被 归类为PFIC，适用的税收后果也将与上述不同，如果美国股东能够进行有效的合格选举 基金或QEF选举。目前，我们预计不会向美国股东提供美国股东进行QEF选举所需的信息。潜在投资者应该假设不会举行QEF选举。

如果美国人被视为拥有我们至少10%的股份，该持有者可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响。

如果一名美国人被视为(直接、间接或建设性地)拥有我们股份至少10%的价值或投票权，则对于我们集团中的每一家“受控制的外国公司”(如果有)，该人可能被视为“联合 美国股东”。由于我们的集团包括一个或多个美国子公司，我们预计我们的某些非美国子公司将被视为受控外国公司 (无论我们是否被视为受控外国公司)。受控外国公司的美国股东可能被要求每年报告其在美国的应纳税所得额中“F分部收入”、“全球无形低税收入”和受控外国公司对美国房地产的投资，并将其按比例计入其美国应纳税所得额。, 无论我们 是否进行任何分发。对于受控制的外国公司而言，作为美国股东的个人通常不允许 属于美国公司的美国股东可以获得的某些税收减免或外国税收抵免。 不遵守这些报告义务可能会使您受到严重的经济处罚，并可能阻止 针对您的美国联邦所得税纳税申报单的法规从开始时开始。我们不能提供 任何保证，即我们将协助投资者确定我们的任何非美国子公司是否被视为受控外国公司，或该投资者是否被视为此类受控外国公司的美国股东 ，或向任何美国股东提供遵守上述申报和纳税义务所需的信息 。美国投资者应咨询其自己的顾问，了解这些规则在其股票投资中的潜在适用情况。

作为外国私人发行人，我们被允许并打算遵循某些母国公司治理实践，而不是其他适用的纳斯达克要求，我们将不受 某些美国证券法的约束，包括但不限于美国的代理规则和某些交易法报告的提交。

作为外国私人发行人，我们将被允许并打算遵循某些母国公司治理实践，而不是纳斯达克股票市场对美国国内发行人的其他要求。遵循我们本国的治理实践，而不是适用于在纳斯达克全球市场上市的美国公司的要求，您得到的保护可能会少于纳斯达克适用于美国国内发行人的上市规则为投资者提供的保护 。

作为外国私人发行人，我们将豁免 遵守1934年《证券交易法》或《交易法》有关委托书的提供和内容的规则和规定，包括适用的补偿披露要求。然而，根据加拿大证券管理人国家文书51-102“持续披露义务”或文书中颁布的规定，我们 必须在向股东发送信息通函的背景下披露发行人或发行人的子公司直接或间接向每位指定的高管(如文书中定义的此类术语)和董事支付、支付、授予、授予或以其他方式提供的所有补偿，包括，为提高确定性，对于直接或间接向发行人或发行人的子公司提供的服务，向NEO或董事支付或以其他方式提供的所有计划和非计划补偿， 直接和间接支付、薪酬、经济或财务奖励、奖励、福利、礼物或额外支付、应付、奖励、赠送或额外费用。这样的披露将不会像美国国内发行人所要求的那样广泛。我们的高级管理人员、董事和主要股东 也将不受《交易法》第16节中包含的报告和短期周转利润回收条款的约束。此外，根据交易法，我们将不会被要求像其证券根据交易法注册的美国 国内公司那样频繁或及时地向美国证券交易委员会提交报告和财务报表，并且我们将根据交易法豁免向 美国证券交易委员会提交季度报告。此外，我们不会被要求遵守FD法规，该法规限制选择性披露重大信息 , 尽管我们打算自愿采用与FD法规基本相似的公司披露政策。这些 豁免和宽大处理将减少您获得有关美国国内发行商的信息和保护的频率和范围 。

如果我们的大部分股份由美国居民持有，并且我们的大多数董事或高管是美国公民或居民，或者我们未能满足避免失去外国私人发行人身份所需的额外要求，我们将失去外国私人发行人资格 。根据美国证券法，作为美国国内发行人，我们的监管和合规成本可能要高得多。如果我们不是外国私人发行人，我们将被要求 向美国证券交易委员会提交美国国内发行人表格的定期报告和注册声明，这些表格比外国私人发行人提供的表格更详细和 广泛。我们还可能被要求修改我们的某些政策，以符合与美国国内发行人相关的公认治理实践。此类转换和修改将涉及额外成本。 此外，我们将无法依赖美国证券交易所向外国私人发行人提供的某些公司治理要求的豁免 。

我们是一家新兴成长型公司，适用于新兴成长型公司的降低披露要求可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家新兴成长型公司，我们可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种要求的某些豁免。

只要我们仍然是一家新兴成长型公司 ，我们就被允许并打算依赖于适用于其他上市公司的某些披露要求的豁免，这些要求 不是“新兴成长型公司”。这些豁免包括：

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到以下最早的日期：(I)我们的财政年度的最后一天，在此期间，我们的年总收入至少达到12.35亿美元；(Ii) 2025年10月31日；(Iii)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券 ；或(Iv)我们被《交易所法案》认定为“大型加速申报公司”之日。为了遵守新采用的上市公司会计要求，我们选择了新兴成长型公司可获得的延长过渡期中的 。

当我们不再被视为新兴成长型公司时，我们将无权享受上文讨论的《就业法案》中提供的豁免。我们无法预测投资者是否会因为我们依赖《就业法案》下的豁免而 发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

未能纠正内部会计控制中的重大缺陷 可能会导致我们财务报表中的重大错报。

我们的管理层在财务报告的内部控制中发现了重大弱点 与以下方面有关：会计流程和系统中缺乏职责分工、不充分的文件来证明控制操作、不一致的程序和审批、缺乏定期用户访问审查、缺乏对财务重要供应商的控制的评估，以及会计、IT和财务报告和记录保存方面的书面政策和程序不足。我们的管理层得出结论，由于这种重大弱点，我们的披露控制和程序 截至2022年10月30日没有生效。我们已经实施了补救工作，包括独立审查和批准交易 ，并通过雇佣人员和在团队中分离职责在某些流程中进行对账。管理层正在实施流程 以记录和保留证据，以支持审查和对账。然而，这些变化可能不会有效地确立我们对财务报告的内部控制是否充分。如果重大缺陷没有得到充分补救，或者如果我们发现我们的内部控制进一步存在重大缺陷，我们未能建立和维护有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部 控制，可能会导致我们的财务报表出现重大错报，无法履行我们的报告 和财务义务，每一项都可能对我们的财务状况和我们 证券的交易价格产生重大不利影响。此外，投资者认为我们对财务报告的内部控制不足或我们无法编制准确的财务报表，这可能会对我们证券的价格产生重大不利影响。

与我们在以色列和加拿大的地点以及我们的国际业务相关的风险

以色列的情况可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的一些官员和董事都是以色列居民 。因此，以色列和周边地区的政治、经济和军事状况可能会直接影响我们的业务和运营。自1948年以色列国建立以来，以色列与其邻国之间发生了多次武装冲突，敌对分子在以色列境内实施了恐怖主义行为。任何涉及以色列的敌对行动或中断或切断以色列与其贸易伙伴之间的贸易，都可能对我们的行动和行动的结果产生不利影响。2006年夏天，以色列与黎巴嫩伊斯兰什叶派民兵组织真主党和政党发生武装冲突。2008年12月和2009年1月，以色列、哈马斯、巴勒斯坦权力机构和其他团体之间的暴力升级，以及以色列与加沙地带边界沿线的广泛敌对行动，导致从加沙地带向以色列南部发射导弹。2012年11月和2014年7月至8月，以色列与控制加沙地带的一个民兵团体和政党发生武装冲突，导致从加沙地带向以色列南部以及特拉维夫附近较中心地区和耶路撒冷周围地区发射导弹。这些冲突涉及对以色列各地的平民目标进行导弹袭击，包括我们的员工和一些顾问所在的地区，并对以色列的商业条件产生了负面影响。自2011年2月以来，埃及经历了政治动荡和西奈半岛恐怖活动的增加。这种政治动荡和暴力可能会损害以色列和埃及之间的和平与外交关系, 并可能影响整个地区。该地区其他国家也发生了类似的内乱和政治动荡，包括与以色列接壤的叙利亚，正在影响这些国家的政治稳定。自2011年4月以来，叙利亚国内冲突升级，该地区使用化学武器。外国行为者已经干预，并可能继续干预叙利亚。这种不稳定和任何干预都可能导致以色列国与其中一些国家之间存在的政治和经济关系恶化，并可能导致该地区发生更多冲突。此外，伊朗威胁要攻击以色列，可能正在发展核武器。伊朗在该地区的极端组织中也有很强的影响力，包括加沙的哈马斯，黎巴嫩的真主党和叙利亚的各种叛军民兵组织。这些情况 近年来在不同时刻升级，未来可能升级为更暴力的事件，可能会影响以色列和我们。 该地区的任何武装冲突、恐怖活动或政治不稳定都可能对商业条件产生不利影响，并可能 损害我们的运营结果，并可能使我们更难筹集资金。与我们有业务往来的各方有时在动乱或紧张局势加剧期间拒绝前往以色列，迫使我们在必要时做出替代安排 以便与我们的业务伙伴面对面。此外，以色列的政治和安全局势可能会导致与我们签订了涉及在以色列履行的协议的各方 声称，根据此类协议中的不可抗力条款，他们没有义务履行这些协议下的承诺。

可能很难在以色列或美国执行针对我们、本年度报告中点名的我们的高级管理人员和董事的美国判决，或在以色列主张美国证券法索赔或向我们的高级管理人员和董事执行程序。

并非我们所有的董事或管理人员都是美国居民，他们和我们的大部分资产都位于美国以外。在美国境内可能很难获得向我们或我们的非美国常驻董事和高级职员送达法律程序文件。我们在以色列的法律顾问已通知我们，在以色列提起的原始诉讼中可能很难根据美国证券法主张索赔，也很难根据美国联邦证券法的民事责任条款 获得判决。以色列法院可能会拒绝审理针对我们或我们的非美国官员和董事的基于违反美国证券法的索赔，因为以色列可能不是提出此类索赔的最合适的地点。此外，即使以色列法院同意审理索赔，它也可能裁定该索赔适用加拿大法律，而不是美国法律 。如果发现美国法律适用，则必须证明适用的美国法律的内容是事实，这可能是一个耗时且成本高昂的过程。某些程序事项也将受加拿大法律管辖。以色列几乎没有涉及上述事项的具有约束力的判例法。此外，以色列法院可能不会执行在美国获得的针对我们或我们的非美国董事和高管的判决，这可能会使收集针对我们或我们的非美国高管和董事的判决变得困难。

此外，如果一项非以色列判决是在其法律不规定执行以色列法院判决的国家作出的，如果该判决的执行可能损害以色列国的主权或安全，如果该判决是通过欺诈获得的，或者在没有正当程序的情况下，如果该判决与相同当事方之间就同一事项作出的另一有效判决不一致，则以色列法院将不执行该判决。 或者在提起外国诉讼时，同一当事人之间的同一事项的诉讼正在以色列的法院或法庭待决。

由于我们是在不列颠哥伦比亚省注册成立的公司，并且我们的一些董事和高级管理人员居住在加拿大，因此美国的投资者可能很难仅根据美国的联邦证券法对我们执行民事责任。同样，加拿大投资者可能很难 对居住在加拿大境外的董事和高级管理人员执行民事责任。

我们是一家根据不列颠哥伦比亚省法律注册成立的公司，主要营业地点在加拿大蒙特利尔。我们的一些董事和高级管理人员以及本文中提到的审计师或其他 专家是加拿大居民，并且我们的全部或大部分资产以及这些人员的资产位于美国以外。因此，美国投资者可能很难在美国境内向非美国居民的我们或我们的董事或高级管理人员或此类审计师 送达法律程序，或在美国根据证券法的民事责任作出判决后在美国实现。投资者不应假设加拿大法院： (1)将执行美国法院在针对我们或基于美国联邦证券法或美国境内任何州的证券或蓝天法律的民事责任条款 的诉讼中获得的判决，或(2)将在 原始诉讼中执行基于美国联邦证券法或任何此类州证券或蓝天法律的针对我们或此类个人的责任。

同样，我们的一些董事和管理人员是加拿大以外国家的 居民，这些人的全部或大部分资产位于加拿大以外。因此，加拿大投资者可能很难在加拿大境内对这些非加拿大居民提起诉讼。此外，根据加拿大某些省和地区证券立法的民事责任条款，加拿大投资者可能无法从这些非加拿大居民在加拿大法院获得的判决中获得赔偿。加拿大投资者可能也很难在美国以违反加拿大证券法为理由在诉讼中胜诉。

在美国以外运营给我们的业务带来了特定的风险，我们在美国以外拥有大量业务。

我们的大部分员工和运营机构都位于美国以外，主要是加拿大和以色列。我们的大部分临床测试、研究、开发和制造业务 都在美国境外进行。

与美国境外运营相关的风险包括：

外汇波动可能会降低我们在海外市场的竞争力和销售额。

币值的相对变化导致国际客户的产品定价出现波动。外国最终客户成本的这些变化可能会导致订单流失，并 降低我们产品在某些国外市场的竞争力。这些变化还可能对一些外国客户的财务状况产生负面影响 ，并减少或取消他们未来对我们产品的订单。

当地商业法律或实践的不利变化或不确定性 ，包括：

如果我们不能成功管理这些风险，可能会损害我们的国际业务，并对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

一般风险因素

由于我们的证券在纳斯达克上市交易，我们的成本将大幅增加。通过成为美国的上市公司，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规计划以及遵守美国的持续要求。

证券在纳斯达克上市后，我们成为了 一家在美国上市的公司。作为美国的一家上市公司，我们将产生额外的重大会计、法律和其他费用，这是我们在首次公开募股之前没有发生的。我们还预计，我们将产生与美国证券交易委员会的公司治理要求以及第404条和萨班斯-奥克斯利法案其他条款的要求相关的成本。我们预计这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，引入新的成本，如投资者关系、证券交易所上市费用和股东报告，并使一些活动更加耗时和昂贵。实施和测试此类流程和系统可能需要我们聘请外部顾问，并产生其他重大成本。未来影响美国上市公司的法律和法规的任何变化，包括第404条和萨班斯-奥克斯利法案的其他条款，以及美国证券交易委员会通过的规则和法规，只要它们适用于我们，都将导致我们在应对此类变化时增加成本 。这些法律、规则和法规可能会使我们更难或更昂贵地获得某些类型的保险，包括董事和高级管理人员责任保险，我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者为获得相同或类似的承保范围而产生更高的费用。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格人员加入我们的董事会、我们的董事会委员会或担任高管。

如果我们不能吸引和留住高技能的管理、 科学、技术和营销人员，我们可能就无法成功地实施我们的商业模式。

我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层以及其他员工、顾问以及科学和医疗合作者。我们的管理团队必须能够果断地采取行动，在我们将参与竞争的快速变化的市场中应用和调整我们的业务模式。此外，我们将依靠技术和科学员工或第三方承包商来有效地建立、管理和发展我们的业务。因此，我们相信，我们未来的生存能力将在很大程度上取决于我们吸引和留住高技能管理、销售和科学技术人员的能力。要做到这一点，我们可能需要向员工或顾问支付比目前预期更高的薪酬或费用 ，这种更高的薪酬支付可能会对我们的经营业绩产生负面影响。医疗器械领域对经验丰富的高素质人才的竞争非常激烈。我们可能无法招聘或保留必要的人员来实施我们的业务战略。 如果我们不能以可接受的条件聘用和留住高质量的员工，可能会削弱我们开发新产品和服务以及有效管理业务的能力。

我们的业务和运营可能会受到安全漏洞的不利影响 ，包括任何网络安全事件。

我们依赖于我们的计算机和通信系统以及我们的顾问、承包商和供应商的系统的高效和不间断运行，我们使用这些系统来获取敏感的公司数据，包括我们的知识产权、财务数据和其他专有业务信息。

虽然我们的某些业务具有业务连续性 以及灾难恢复计划和其他安全措施，旨在防止和最大限度地减少IT相关中断的影响，但我们的IT基础设施以及我们的顾问、承包商和供应商的IT基础设施容易受到网络攻击、计算机病毒、未经授权的访问、电力故障和自然灾害或其他灾难性事件的破坏。我们的信息系统和计算机服务器可能会出现故障，这可能会导致我们的正常业务运营中断，并需要花费大量的财务和行政资源进行补救。系统故障、事故或安全漏洞可能导致我们的运营中断 ，并可能导致我们的目标噬菌体疗法、候选产品和其他业务运营的实质性中断。 已完成或未来的研究或临床试验中的数据丢失可能会导致我们的研究、开发或监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞 导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致监管调查和补救、处罚和责任，并且我们候选产品的开发可能会延迟或受到其他不利影响。

即使我们认为我们承保的是商业上合理的业务中断和责任保险，但如果业务中断超出我们保单规定的承保范围 或我们没有承保范围，我们可能会遭受损失。例如，我们没有针对恐怖袭击或网络攻击投保。 任何自然灾害或灾难性事件都可能对我们的运营和财务业绩产生重大负面影响。此外， 任何此类活动都可能推迟我们候选产品的开发。

在公开市场上出售大量我们的普通股，或大量卖空我们的普通股，或认为可能发生此类出售，可能会压低我们普通股的市场价格 ，并削弱我们筹集资金的能力。

在公开市场上出售大量我们的普通股或其他与股权相关的证券，可能会压低我们普通股的市场价格。如果我们的普通股出现重大卖空 ，这一活动可能导致的价格下跌可能会导致股价进一步下跌， 进而可能导致普通股的长期持有者出售他们的股票，从而促进普通股在 市场上的销售。此类出售也可能削弱我们在未来通过出售额外股权证券筹集资金的能力 以及我们管理层认为可以接受的价格(如果有的话)。

如果证券或行业分析师不发布或停止发布关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或者如果他们对我们的业务或普通股做出相反的建议或发布负面报告 ，我们的股价和交易量可能会下降。

普通股的交易市场将受到行业或证券分析师可能发布的关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告的影响。 我们对这些分析师没有任何控制权，我们也不能保证分析师会报道我们或提供有利的报道。 如果任何可能报道我们的分析师改变了他们对普通股的建议，或者提供了关于我们竞争对手的更有利的 建议，我们的普通股价格可能会下跌。如果任何可能报道我们的分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这可能会 导致我们普通股的价格或交易量下降。

项目4.关于公司的信息

A.公司的历史和发展

我们于2017年7月18日在不列颠哥伦比亚省注册成立，名称为Cyntar Ventures Inc.，根据《商业公司法》(不列颠哥伦比亚省)2021年3月24日，我们更名为ClearMind医学公司。

我们最初是以矿产资源勘查运营公司的身份运营的。2020年9月，我们宣布将业务重点转移到创新迷幻疗法的开发上。这一过程涉及获得治疗酗酒障碍和各种其他非受控狂欢行为的几项专利申请的所有权利、所有权和利益。作为这一过程的一部分，我们宣布了在CSE上市的业务变更或COB。COB于2020年11月生效。2021年5月，我们完成了CSE上市COB的所有要求 。

我们的主要行政办公室 位于温哥华第六大道101-1220，BC V6H1A5。我们的电话号码是973.536.1016。我们的网站地址是Https://www.clearmindmedicine.com/。 我们网站上包含或可通过我们的网站访问的信息不是本年度报告Form 20-F的一部分，此处包含我们的 网站地址仅作为非活动文本参考。Puglisi&Associates，或Puglisi，作为我们在美国的授权代表，处理某些有限的事务。普格利西的地址是特拉华州纽瓦克图书馆大道850号，邮编：19711。

我们在2020年、2021年和2022年用于投资活动的现金分别为5,095加元、251,189加元和7,593加元。2021年的增长主要是由于一项转让协议 ，根据该协议，公司获得了用于临床前药物研究计划的专利和专利申请，并支付了与探索和评估活动相关的费用。

美国证券交易委员会维护着一个互联网网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息，网址为：http://sec.gov.我们使用我们的网站(http://www.clearmindmedicine.com)、领英(Https://www.linkedin.com/company/clearmind-medicine)， Instagram(Https://www.instagram.com/clearmindmed)、推特(Https://twitter.com/ClearmindCMND)和Facebook(Https://www.facebook.com/ClearmindMedicine) 作为公司信息的分发渠道。我们通过此渠道发布的信息可能被视为重要信息。因此，投资者除了关注我们的新闻稿、美国证券交易委员会备案文件以及公开电话会议和网络广播外，还应关注我们的网站。 但我们网站的内容不属于本20-F表格年度报告的一部分。

作为外国私人发行人，我们不受《交易法》中适用于非外国私人发行人的其他上市公司的某些规则和法规的约束。 例如，虽然我们打算按季度报告我们的财务业绩，但我们不会被要求发布 季度报告、符合适用于美国国内报告公司的要求的委托书或与美国国内报告公司要求一样详细的高管个人薪酬信息。我们还将在每个财政年度结束后 四个月内向美国证券交易委员会提交年度报告，并且不需要像美国国内报告公司那样频繁或迅速地提交当前报告。我们的高级管理层、董事和主要股东将不受 报告股权证券交易的要求以及《交易所法案》第16节中包含的短期利润责任条款的约束。作为外国私人发行人，我们也将不受《交易法》颁布的《公平披露条例》(FD)的要求。

B.业务概述

概述

我们是一家临床前制药公司，正在进行第一阶段临床试验，开发新型迷幻药物，以解决普遍但服务不足的健康问题。我们的目标是 开发和提供一种新型的治疗精神健康障碍的方法，包括AUD、酗酒和饮食障碍，这些疾病有很大的未得到满足的需求和缺乏创新。我们认为迷幻疗法是各种适应症治疗的未来，以前可能被忽视或未得到充分利用。我们相信，我们针对澳元缺乏症的解决方案可以帮助解决世界上最大的健康问题之一，仅美国每年就要花费大约2500亿美元。

我们短期的旗舰治疗和重点是澳元，这是非常常见的。它从轻微到过度不等，描述了一个人无法限制自己的酒精消费，尽管会对社会、职业或健康造成负面影响。饮酒每年导致全球300万人死亡，是美国第三大可预防的死亡原因。除了可能改变人们的生活之外，我们相信我们的治疗可能会减少美国、欧洲、印度、中国和世界其他国家目前为澳门氏病后果花费的金额。我们还认为，我们的治疗可能会解决酗酒问题。仅在美国，每年就有9.5万人死于酗酒。

我们已经在美国和中国完成了一系列临床前、启用IND的研究，这是我们首次在人体上研究我们的化合物所必需的。这些研究包括在大鼠和狗身上的药代动力学和毒理学研究，以评估我们化合物的安全性和药物代谢的特性。我们已经进行了几项代谢研究，旨在更好地了解MEAI在几个物种中的消化方式。此外，我们还进行了AUD的临床前动物模型，以表征MEAI对酒精消费的影响。 这项研究包括测试MEAI在小鼠短期内长期饮酒后抑制酒精渴望的能力 模仿人类的酗酒情况。

我们打算提交IND申请，并在2023年第一季度启动I/IIa期临床研究。作为这一战略的一部分，我们于2022年5月与FDA举行了IND前会议。 我们计划提交在欧洲、美国和以色列进行I/IIa阶段研究的申请。在完成I/IIa期研究后，如果成功，我们将被要求进行更多的临床试验，但需要获得额外的资金。下图显示了我们MEAI化合物的当前开发状况：

再往远看，我们也在努力解决世界上一些主要的精神健康问题和障碍。我们认为，像我们的候选药物 这样的迷幻解决方案可能是为抑郁症、焦虑症、可卡因成瘾和饮食障碍提供急需的解决方案的关键，仅举几例。 患有这些类型的精神健康障碍的人的死亡率比一般人高，并且经常因为情绪、行为或身体表现而经历生活质量下降。此外，在全球范围内，精神疾病的总成本是巨大的，预计还会大幅增加。2020年，美国用于精神卫生的总支出达到2384亿美元，这一数字包括医疗服务提供者、零售处方药和保险管理方面的支出。 可归因于精神卫生保健成本的美国常见精神障碍包括焦虑症、抑郁症、双相情感障碍、强迫症(OCD)和痴呆症。虽然目前的治疗方法，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，或SSRIs，和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，或SNRI，对某些患者是成熟和有效的。

我们相信，世界正在转型，成为一个更容易接受迷幻使用的地方，一场医学革命即将到来。随着我们公司的不断发展， 我们的目标是继续投资、开发和生产解决方案，以帮助患有精神健康障碍的患者。我们努力让数以百万计的人走出毒瘾、焦虑和抑郁的循环。我们的目标不仅是帮助那些正在苦苦挣扎的人，而且也要帮助他们的家庭、社区和社会。

我们的人民

总体而言，我们的团队在商业和制药行业拥有丰富的经验。我们的首席执行官阿迪·祖洛夫-沙尼博士是一名生物医学研发主管，在医疗保健行业拥有超过20年的战略和运营领导经验，包括临床试验，并对严格监管环境下的治疗开发有深入的 了解。我们屡获殊荣的顾问委员会包括加布里埃尔·费舍尔教授等专业人士。费舍尔教授在华盛顿大学和维也纳医科大学做精神病学住院医师，在那里她是成瘾诊所的负责人。在她漫长的研究生涯中，她发表了150多篇科学论文，并就与精神药理学相关的不同主题发表了400多场演讲。Mark Weiser教授、Christian Sch教授üLTZ、维姆·范登布林克教授、迈克尔·戴维森教授、阿隆·弗里德曼教授、盖尔·亚迪德教授和约翰·克里斯特尔博士也都是我们杰出的顾问委员会的成员。

关于MEAI

MeaI是一种合成分子。其作用机理已被研究并发表在以往的科学论文中。它与5-HT1a和5-HT2B受体以及肾上腺素能受体α2A、α2B和α2C受体相互作用。在动物和人类身上进行的研究已经证明了5-HT1A受体在饮酒行为中的作用。几种5-HT1A受体激动剂已经在动物模型中进行了测试，以证明该受体在酒精依赖中的作用。这些临床前研究表明，5-HT1A受体激动剂可能在减少酒精摄入量方面发挥作用。此外，有证据表明，α2-肾上腺素能受体激动剂信号可能在调节啮齿动物和人类的饮酒行为中发挥作用。

文献表明，5-HT1a受体与全面控制渴求行为有关。这表明MEAI可能在酗酒之外有广泛的应用。到目前为止，MEAI只进行了临床前研究，包括体外和体内研究。这些研究是在美国、中国、法国和以色列进行的。

MeaI是一种精神活性分子，会产生类似酒精的愉悦体验，我们认为这也会降低人们消费酒精饮料的欲望。虽然安全性和有效性的确定完全在FDA和类似监管机构的授权范围内，但在临床前研究中，MEAI在受试动物中耐受性良好 。尽管MEAI仍处于开发阶段，并且没有获得FDA或类似外国监管机构的批准或批准，但我们相信我们的候选药物有可能改变数百万难以适量饮酒的人的生活。

我们相信，MEAI有可能在饮酒更多的决定点打破酗酒的恶性循环，通过潜在地神经通路，如5-HT1A ，导致“明智的行为”。

未来研究计划

除了我们关于MEAI用途的研究项目 ，我们还计划开展其他12个不同分子的研究项目，这些项目将由我们在各自领域拥有深厚专业知识的高技能、专注的 团队领导，其中几人在之前各自的角色中将产品从发现阶段带入美国的临床试验 ，以及我们的科学顾问委员会的关键成员，他们参与了 酒精中毒和成瘾领域的大量临床试验。

这12个额外的药物计划可分为两类。其中九个项目处于发现前阶段，主要旨在发现用于治疗抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍等心理健康疾病的创新分子 。在剩下的三个都处于发现阶段的项目中，一个旨在治疗抑郁症和难治性抑郁症， 或TRD，而另外两个旨在研究可复制3，4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺或MDMA的治疗效果的物质。

在我们旨在治疗抑郁症和TRD的研究计划中，我们一直在研究给予2-氟代氯氯乙胺或2-FDCK的效果。我们在临床前的概念验证研究中研究了2-FDCK。在我们旨在寻找可用于与MDMA相同的治疗目的的物质的两个研究项目中，我们将研究1-(苯并呋喃-5-基)-N-甲基丙烯-2-胺，或5-MAPB和1-苯并呋喃-6-基丙烷-2-胺，或6-APB。根据Naunyn-Schmiedeberg‘s 药理学档案2016年9月的一篇文章，我们 认为这些治疗可能对MDMA的失败安全有利，该文章报告了5-MAPB和6-APB的受体结合谱与MDMA有足够的不同， 在治疗中有效地发挥替代作用，同时足够相似，以至于不必改变治疗方案。

战略重点

关于我们的澳元计划，我们开发了MEAI作为一种新的化学实体(NCE)候选药物。我们打算通过FDA的505(B)(1)监管途径寻求监管批准。FDA的505(B)(1)监管路径通常用于以前未经研究或批准的新药，根据该路径进行的药物开发要求药物开发商进行所有必要的研究，以证明药物的安全性和有效性。鉴于其性质，这种类型的提交需要广泛的研究，包括临床和非临床研究，以证明该产品对于所寻求的适应症的安全性和有效性。

根据我们在IND前与FDA的通信，FDA通知我们，我们的I/IIa期研究的I期部分不能只包括AUD 患者(即我们的目标人群)。因此，在IND前会议上，我们讨论了研究第一阶段的混合模型，我们将研究健康志愿者和AUD患者，FDA不排除这种可能性。虽然我们不能保证FDA会批准我们的请求，但如果获得批准，这种特殊的住宿将允许我们开始第一次针对目标人群的人体研究，而不是健康的志愿者。如果FDA允许我们使用包括AUD患者的混合模式，我们的MEAI临床开发时间表可能会加快，因为它可能只允许我们在临床试验的第一阶段和第二阶段提交一份IND申请、IRB申请和一套研究报告。此外，此 模型使我们能够更快地到达我们的目标人群，从而在更早的 阶段获得关于我们的目标人群的更多实质性安全数据。

第I/IIa期临床研究

我们打算在2023年第一季度向FDA提交我们的I/IIa期临床研究的IND申请，并在2023年第一季度启动I/IIa期临床研究。 拟议的I/IIa期临床研究是一项双盲、安慰剂对照、随机、平行分组研究，以评估单剂和多剂MEAI口服胶囊的安全性和药代动力学。如果FDA批准，我们将利用混合模型来研究MEAI在健康志愿者和AUD患者中的效果。单次递增剂量将分布在3-5个队列中，每剂96名受试者。我们打算提交在以色列和欧洲进行I/IIa期研究的申请，同时等待FDA对我们的IND申请做出决定。一旦监管机构向我们提供了对此事的批准或拒绝 ，我们将根据我们可以在每个站点招收患者的比率来确定队列的分布。

拟议的I/IIa期临床研究的IIa期部分是一项双盲、随机、平行组、安慰剂对照研究，以评估多剂量MEAI的安全性，并根据DSM-V标准，作为次要终点，MEAI对患有AUD的人的饮酒模式和饮酒欲望的潜在影响。每组5-8名患者的三个队列将给予两个最高耐受量之一和安慰剂。口服胶囊，每日一次，连服十天。患者将完成日记和调查问卷，报告他们在临床试验期间的饮酒模式以及对酒精和潜在的香烟的渴望。

我们将在I/IIa期研究的两个阶段使用药代动力学或PK评估。PK被美国卫生系统药剂师学会定义为研究药物在动物和人类体内的吸收、分布、代谢和排泄的时间过程。典型的PK评估包括以标准时间间隔采集血液和器官，以测试不同组织中的药物水平随时间变化的情况。在动物身上研究的药代动力学信息应用于个体患者的安全有效的药物治疗管理。在我们的研究中，我们的PK评估将包括在以下时间点采集参与研究的所有患者的血液：

(I)阶段1--在服药前、服药当天的多个时间点(如20分钟、40分钟、1小时、2小时、4小时和6小时)，服药后24小时。

(Ii)阶段2-在服药前和每天服用 ，最后一次服药后最多3天。

这项研究的主要终点将是安全性和耐受性，通过不良反应、生命体征、临床实验室数据、心电图、单次给药的PK参数(Cmax、Tmax、AUC)和多次给药的PK进行评估。

治疗未满足的心理健康障碍

我们认为，大多数迷幻行业都没有解决澳元问题。澳元的影响导致全球支出激增；2010年，美国的成本估计接近2500亿美元，其中包括生产力损失、医疗保健支出、犯罪和交通事故等成本。 尽管迫切需要解决AUD问题，但迷幻药行业主要专注于其他健康领域的研究和开发。我们认为，这些未得到满足的需求存在于当前治疗方案的有效性、安全性和发病时间上。

解决社会负担以改善患者和周围人的生活

酗酒和酗酒是一个巨大的社会负担，其直接和间接的影响是代价。这些健康问题影响着围绕着酗酒/酗酒者生活的广泛的社会周期 --特别是当它是父母、生活伴侣、兄弟姐妹或同事的时候。根据全国酒精中毒和药物依赖委员会的说法：

以前专门用于维持生命的活动的时间、精力和资源，如工作和与家人在一起的时间，被打乱了。起初，一个人可能认为酗酒会帮助他们应对这些压力源，但随着他们继续大量饮酒，随着时间的推移，这种使用可能会变成对这种物质的依赖。一旦个人在心理上上瘾，酗酒就会变得无所不能。由于个人 通常是社交网络的一部分，因此很容易理解酗酒如何在一个人的整个网络中产生连锁反应 由家人、朋友、雇主、同事和任何其他依赖此人的人组成。

为患者减少问题将产生反弹效应，也为患者的社交圈减轻负担。

缺乏治疗创新和新疗法

从历史上看，治疗酒精相关疾病的新疗法和药物一直缺乏创新。自2015年以来，FDA只批准了7个用于成瘾、情绪、焦虑或精神障碍的新分子实体或新的有效成分，相比之下，肿瘤学有83个。 这是一个经历了大量创新和投资的领域。然而，迷幻药似乎成为一种潜在的新疗法。FDA已批准对新的迷幻药药理类别的临床前临床和监管研究进行越来越多的验证。市场机遇和最新进展的结合表明，这些新方法的接受度越来越高。我们相信，我们处于有利地位，能够充分利用这一潜在机遇。

2021年5月，《自然医学》发表了使用迷幻辅助疗法进行的第一期3期临床试验的结果。研究发现，MDMA与心理咨询相结合，对患有严重创伤后应激障碍的患者产生了明显的缓解作用。

艾司氯胺酮于2019年3月5日被FDA批准用于治疗难治性抑郁症。它以Spravato的商标出售。埃斯氯胺酮成为FDA批准的第一种治疗精神障碍的迷幻药物。此外，最近FDA将埃斯氯胺酮的批准范围扩大到患有严重抑郁障碍并有急性自杀意念或行为的成年人。2021年4月，FDA授予裸盖菇素“突破性”治疗称号。此外，FDA批准了MAPS(多学科致幻剂研究协会)进行MDMA作为PTSD辅助治疗的第三阶段试验。

新冠肺炎大流行的影响

澳元是一个巨大的问题，每年花费数十亿美元。但问题只会越来越严重，更多的人会遭受痛苦，这在一定程度上是新冠肺炎疫情造成的。目前的大流行增加了普通人群的酒精消费 自大流行和封锁开始以来，有酗酒风险或酗酒的成年人比例有所增加。例如，据估计，自新冠肺炎大流行开始以来，抑郁症状增加了三倍 ，与新冠肺炎之前的水平相比，严重抑郁症状增加了7.5倍。

市场概述和机遇

我们的MEAI分子专注于两个主要垂直领域：AUD和暴饮暴食障碍。我们与位于以色列拉马特甘的巴伊兰大学贡达多学科脑研究中心的盖尔·亚迪德教授一起从事研究和开发，以推进MEAI作为一种治疗成瘾和其他狂欢行为的潜在疗法的评估。根据联合国毒品和犯罪问题办公室的《2021年世界毒品报告》，超过3600万人患有药物使用障碍。虽然一些上瘾，如毒品和酒精，比其他上瘾更令人担忧，但上瘾和强迫行为并不局限于这些物质。对食品、购物、赌博、性、电视和科技的强制消费 ，其中许多在最近的大流行期间流行起来，当它们的使用无法管理时，都可能 具有破坏性。

我们的科学顾问委员会成员盖尔·亚迪德教授是研究和开发治疗精神疾病，特别是药物成瘾、抑郁症和创伤后应激障碍的杰出人物，他和他的团队正在进行一系列研究，以验证MEAI的作用机制和特定的神经靶点，并评估其作为治疗成瘾和相关行为的潜在治疗剂的有效性。

酒精使用障碍

《精神障碍诊断和统计手册》第五版(DSM-5)AUD标准如下：

过度饮酒代价高昂，如下图所示：

“过度饮酒 正在消耗美国经济：”

根据美国疾病控制与预防中心的数据，2010年，美国过度饮酒的成本达到2490亿美元，相当于每杯饮料约2.05美元， 每人807美元。

目前可用于治疗AUD的药理药物有限。以下是目前可用于治疗AUD的主要治疗方法：

抗滥用(双硫兰) 是FDA批准的第一种治疗酒精使用和酒精依赖的药物。当服用药物的人饮酒时，它的工作原理是引起严重的不良反应。大多数服用它的人在喝了酒后都会呕吐。这反过来又被认为对饮酒起到了威慑作用。

双硫胺最早是在20世纪20年代开发出来的，用于制造过程。20世纪30年代，安非他明对酒精的厌恶作用首次被记录下来。硫化橡胶行业的工人在饮酒后暴露于四乙基硫脲二硫化物后患病。

1948年，丹麦研究人员试图寻找治疗寄生虫胃感染的方法时，发现了双硫仑的酒精相关作用，因为他们也是在饮酒后生病的 。研究人员开始了一系列关于使用双硫仑治疗酒精依赖的新研究。

此后不久，FDA批准了双硫仑用于治疗酒精中毒。它最初是由惠氏-艾尔斯特实验室以Antabuse的品牌名称制造的。

最初，大剂量的双硫兰通过使患者饮酒后病情加重来产生对酒精的厌恶条件反射。后来，在许多人报告了严重反应(包括一些死亡)后，服用了较小剂量的安托品以支持戒酒。

除了双硫兰，其他药物也被用来抑制酒精中毒，如纳曲酮、纳洛酮和纳美芬。

纳曲酮以 品牌Revia和Depade销售。一种缓释、每月注射的纳曲酮以Vivitrol的商标上市。它通过阻止人们饮酒或服用阿片类药物(如海洛因)时感受到的兴奋来在大脑中发挥作用。

纳曲酮最早是在1963年开发出来的，用于治疗阿片成瘾。1984年，它被FDA批准用于治疗海洛因、吗啡、羟考酮等药物的使用。当时，它是由杜邦公司以Trexan品牌销售的。

在20世纪80年代，动物研究发现纳曲酮也能减少酒精摄入量。人体临床试验随后在80年代末和90年代初进行。这些研究表明，当与心理社会治疗相结合时，纳曲酮可以减少酗酒者的酒精渴求，降低复发率。

FDA于1994年批准使用纳曲酮治疗AUD。杜邦(DuPont)随后将药物更名为瑞维亚(Revia)。

Campral(Acamprosate) 是美国批准用于治疗酒精依赖或酒精中毒的最新药物。它的工作原理是使大脑中与酒精相关的变化正常化，减少人们在戒酒(也称为急性戒断后综合征)时可能会经历的一些延长的身体痛苦和情绪不适，这些症状可能会导致复发。

1982年，法国实验室Meram公司开发了用于治疗酒精依赖的氨基己酸酯。从1982年到1988年，它被法国政府授权用于治疗酒精中毒，并对其安全性和有效性进行了测试。它最初是以Aotal的名字销售的。

20多年来，氨基己酸酯在整个欧洲被广泛用于治疗AUD患者。直到2004年7月，它才被批准在美国使用。它于2005年1月以Campral品牌首次在美国上市^.Campral目前由森林制药公司在美国销售。

这些疗法受到许多限制，包括高复发率、不方便的治疗方案、难以获得以及在医疗辅助戒断后无法维持戒断。

丁丙诺啡、美沙酮和纳曲酮作为维持治疗的主要目的是防止复发，而纳洛酮则用于阿片类药物过量的抢救治疗。获得丁丙诺啡和美沙酮等治疗的机会受到其治疗方案和滥用的固有风险的限制，这对从业者提出了很高的要求和规定。除了这些限制之外，目前的治疗方案被认为不是非常有效的；大约75%接受阿片类药物治疗的患者在治疗后一年内复发。对于滥用其他物质，如可卡因或甲基苯丙胺，尚未批准任何药理药剂用于治疗。

尽管目前AUD的治疗方案存在局限性，但我们认为目前正在开发的迷幻疗法候选药物很少，以解决这个问题。

饮食失调

进食障碍是与持续进食行为有关的严重状况，这些行为对一个人的健康、情绪和在重要生活领域发挥作用的能力产生了负面影响。最常见的饮食障碍是神经性厌食症、神经性暴食症和暴饮暴食障碍。其他饮食障碍 包括沉思障碍和回避性/限制性食物摄入障碍。

大多数饮食障碍都涉及过度关注自己的体重、体型和食物，从而导致危险的饮食行为。这些行为可能会显著影响一个人获得适当营养的能力。饮食失调会损害心脏、消化系统、骨骼、牙齿和口腔，并导致其他疾病。

饮食失调通常在青少年和青年时期发展，尽管它们可以在其他年龄段发展。通过治疗，一个人可以恢复更健康的饮食习惯，有时还可以扭转饮食失调造成的严重并发症。. 根据进食障碍的类型，症状会有所不同。

暴饮暴食障碍

那些患有暴饮暴食障碍的人，经常吃得太多(暴饮暴食)，感觉对饮食缺乏控制。患有这种疾病的人可能会吃得很快或吃得比预期的多，即使他们不饿，而且他们可能会在吃饱了很长时间后继续进食。

在狂欢之后，那些患有这种疾病的人往往会对自己的行为和进食量感到内疚、厌恶或羞愧。然而，与那些患有暴食症或厌食症的人不同，那些暴饮暴食的人通常不会试图通过过度锻炼或排泄来弥补自己的行为 。尴尬可能会导致独自用餐，以掩盖狂欢。新一轮的狂欢通常至少每周发生一次。暴饮暴食的人可能是正常体重、超重或肥胖。

其他应用市场

我们目前正处于更多创新分子的发现阶段，这将潜在地面向以下市场

焦虑症概述

虽然焦虑被认为是生活中常见的一个方面，但当焦虑和不安的感觉持续很长一段时间并可能随着时间的推移而恶化时，焦虑症就会发生。焦虑症可能会出现一系列症状，并可能影响个人健康以及社会和职业互动。此外，对于患有焦虑症的人来说，通常还会同时患有精神健康障碍或身体疾病，这可能会加剧症状，使康复复杂化。例如，据估计，一半被诊断为抑郁症的患者也患有焦虑症。

焦虑症有几种类型，包括广泛性焦虑症，或称广泛性焦虑症，社交焦虑症和恐慌症，虽然不同，但有共同的症状。总体而言，焦虑症被认为是美国最常见的精神疾病，影响着大约4000万成年人，占总人口的18%。

焦虑症通常用药物或心理治疗，或者两者兼而有之。治疗通常涉及使用抗抑郁药，包括SSRI，如帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰。然而，SSRI通常起效缓慢，并有许多副作用，如性功能障碍、嗜睡和体重增加。苯二氮卓类药物也可用于治疗焦虑，并能迅速缓解症状。但长期使用苯二氮卓类药物会导致耐受性、呼吸抑制、药物依赖和镇静副作用的发展。 最后，人们注意到苯二氮卓类药物会加重与阿片类药物相关的呼吸抑制，从而导致与OUD相关的死亡率。

我们知道有几家生物制药公司正在开发治疗焦虑症的迷幻疗法，包括MAP、IncanneX和MindMed。

创伤后应激障碍背景

创伤后应激障碍是一种影响APP的精神障碍，约占美国人口的6%。创伤后应激障碍的症状包括反复出现和侵入性的负面想法、情绪和记忆、认知能力下降、过度觉醒、反应和回避，这些症状在经历创伤事件后持续的时间比一个月更长。总体而言，生活质量下降在患有创伤后应激障碍的个人中很常见，这会导致残疾和其他共病的进一步表现，如肥胖、高血压、伴随的精神健康状况和自杀。

目前PTSD的一线治疗是使用以创伤为重点的心理治疗，但获得这些心理治疗通常很困难，而且并不是所有的PTSD患者都对单独的心理治疗有反应 。考虑到获得以创伤为重点的心理治疗和当前药物治疗无效的问题，创伤后应激障碍是一种高度未得到满足的医疗需求的心理健康障碍。我们认为，需要新的干预措施来更好地治疗创伤后应激障碍。

目前有两种SSRI，Zoloft和Paxil， 被批准用于治疗创伤后应激障碍，这两种药物是仿制药。市场上还有其他几种仿制药，目前正在开发的许多治疗焦虑和创伤相关障碍的药物也在评估创伤后应激障碍，我们认为这反映了现有治疗方法的局限性和对更好治疗的迫切需要。

我们知道有几家生物制药公司正在开发治疗创伤后应激障碍的药物，包括MAP Public Benefit Corporation、Otsuka、Bionomics、Corcept Treeutics、Aptinyx、Azevan、Bionorica、Seelos Treeutics和Tonix PharmPharmticals。

抑郁症与TRD

存在多种治疗抑郁症的方法，包括抗抑郁药等常见的药物治疗和基于认知的治疗等心理社会干预。抑郁症也有非药物的、躯体的治疗方法，如电击疗法和经颅磁刺激等。然而，这些目前的治疗方法对相当一部分患者无效或不够有效。根据我们的开发计划，这种耐治疗的抑郁症亚型是额外分子(而不是MEAI)的目标之一。TRD目前在美国只批准了两种药理疗法：(I)N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂SPRAVATO(S-氯胺酮)鼻腔喷雾剂，由美国食品和药物管理局于2019年3月批准，由强生的扬森制药公司销售，以及(Ii)奥氮平和盐酸氟西汀的固定剂量组合 ，这两种药物单独通用。这些治疗通常与抗抑郁药和早期抑郁症治疗中使用的其他治疗方法一起使用。心理社会干预和非药物、躯体治疗也可用于患者。

临床前研究

到目前为止，MEAI只进行了临床前研究，包括体外和体内研究。其中一些研究是由法国、以色列和美国的外部研究机构在2017-2019年进行的。

火山中心和希伯来大学研究

在其中一项研究中，由农业和农村发展部、火山中心和希伯来大学的研究人员进行了一项研究，在老鼠模型中确定了MEAI的药代动力学(PK)曲线。实验选用雄性大鼠84只，按体重0~90 mg/kg剂量灌胃，间隔5分钟、10分钟、20分钟、40分钟、60分钟、1小时、2小时、4小时、7小时和24小时采集血样。MeaI 显示广泛的全清除和非常短的血浆和大脑半衰期。这项研究的意义在于，MEAI的高比例 迅速到达其目标器官-大脑。这一点很重要，因为它证明了大剂量的MEAI 将到达大脑，在体内分布期间不会“浪费”。此外，本研究还证明，大鼠10 mg/kg的剂量被认为是NOAEL(无观察到的不良反应水平)，相当于人类的1.6 mg/kg体重。因此，在人类中，单次口服1毫克/公斤/天的MEAI预计不会导致临床上的急性严重不良反应。研究中观察到的唯一死亡发生在90 mg/kg剂量组，其中一只大鼠在给药后死亡。大体病理显示，动物出现尿液溶血、肾脏肿胀和脾出血。由于这是观察到的唯一死亡率，因此被认为是偶然的，与MEAI无关。

金龙兽医研究所研究

在另一项由金龙兽医研究所毒理学部门进行的研究中，进行了毒理学评估，评估了对大鼠的急性和亚急性毒性以及体外细胞毒性和诱变效应。研究对象为48只，其中18只大鼠在3种不同剂量(10 mg/kg、100 mg/kg和1000 mg/kg/d)下进行急性毒性试验，30只大鼠在3种不同剂量(10 mg/kg、30 mg/kg和90 mg/kg/d)下连续5天进行亚急性毒性试验。首先，确定了大鼠急性单次口服10 mg/kg MEAI的耐受性良好。在MEAI 100 mg/kg组，所有大鼠在给药后均出现一过性不良临床体征，持续1天。观察到的主要不良临床体征：震颤、Straub尾巴、呼吸困难、飞行员勃起、驼背、运动活动减少和流口水。MEAI 10 mg/kg组和100 mg/kg组在预定终止日未见大体病理改变。在1000MEAI mg/kg组，所有动物在给药后30-120分钟内死亡。震颤、Straub尾巴、呼吸困难、飞行员勃起、运动能力下降和抽搐是这些动物死前观察到的主要不良临床体征。死后观察到的唯一大体病理异常是肺增大、脾变白和肝脏表面白色斑点。后来，研究人员发现，大鼠亚急性连续5天口服MEAI，剂量分别为10 mg/kg和30 mg/kg，耐受性良好，不会引起任何明显的临床不良反应。在90 mg/kg组, 所有大鼠在给药期间都表现出一过性的不良临床体征，持续5天。这些不良的临床体征在第二天自然消失。似乎 第一次给药后不良临床症状更严重，第三次给药后不那么严重，似乎动物产生了某种耐受性。观察到的主要不良临床症状包括：第1天出现震颤、Straub尾巴、呼吸困难、勃起困难、毛发勃起、运动能力下降、流泪、鼻周染色和流口水；第2、3天出现呼吸困难、流涎和毛发勃起；第4天出现流涎和毛发勃起；第5天只有雌性大鼠毛发和流泪。这些不良临床体征在第6天自发消失，在研究结束前未观察到异常临床体征。MEAI在10和30 mg/kg/d对大鼠无不良影响，相当于人的剂量分别为1.6 mg/kg/d和4.8 mg/kg/d。

体外评估表明，100 mg/L的MEAI对大鼠脑纹状体原代神经元和人原代肝细胞的细胞活力均无影响。此外，对乙醇和MEAI的联合作用进行了表征，发现6%或7.5%的乙醇与100 mg/L的MEAI联合使用时，细胞毒作用没有显著增加。此外，在没有代谢激活的情况下，MEAI被认为是无突变的。

国家药物滥用研究研究所

在另一项研究中，国家药物滥用研究所、国家卫生研究所的一名研究人员于2019年进行了一项研究，该研究发表在科学期刊《精神药理学》上，针对29个目标进行了MEAI筛选。在这项研究中，研究人员评估了MEAI与29个受体靶点的相互作用，并将其与有关MDMA的已知文献进行了比较。之所以将MEAI与MDMA进行比较，是因为作者在他们的研究中认为MEAI和MDMA具有相似的作用机制，因此在摄入时可能会产生类似的效果 。MEAI对5-HT1a和5-HT2B受体有中等亲和力，对α2亚型有较高亲和力。此外，还确定了5-羟色胺转运体的高活性，去甲肾上腺素转运体的活性降低了6倍，多巴胺转运体的活性降低了20倍。这表明5-羟色胺受体家族参与了MEAI的作用机制。虽然MEAI没有在人类临床研究中测试其滥用倾向，但本文的作者认为，基于MEAI的作用机制，它可能比MDMA具有更少的滥用倾向，这意味着它更少被用于非医疗场合，即使是零星使用。作者认为MEAI具有较少的滥用责任 源于这样一个事实，根据他们的研究，与MDMA相比，MEAI释放更少的多巴胺和更多的5-羟色胺，药物滥用文献中显示，多巴胺的释放比5-羟色胺的释放产生更多的滥用倾向。根据研究结果，MEAI和MDMA产生类似的效果，我们认为，如果FDA和类似的监管机构批准用于治疗, MeaI将能够用于类似形式的精神障碍的药物治疗，MDMA目前正在进行临床试验 ，例如用于治疗AUD和PTSD。此外，如果作者关于MEAI不太容易被滥用的断言被FDA和类似的监管机构接受，MEAI可能能够为这些药物治疗提供比MDMA更有吸引力的替代品。

这项研究的局限性包括，它只对29个目标进行，而不是对所有中枢神经系统受体的完整面板进行。此外，只测量了特定受体上每个化合物的亲和值，而没有测量功能活性，这意味着研究 只检查了MEAI是否与特定受体结合，但没有确定由于MEAI结合而引起的受体激活。

MEAI对小鼠酗酒的疗效评价

在雌性C57BL/6小鼠身上进行了一项模拟自愿饮酒的疗效研究，以评估MEAI改变酒精摄入量的能力。这项研究是由以色列最大的优秀实验室认证CRO Pharmased完成的，专门从事翻译和再生研究。这项研究的原理是基于在两瓶选择(IA2BC)小鼠模型中间歇性地饮用20%酒精：一瓶装水，另一瓶装20%乙醇 溶液。总体而言，这些小鼠一周三天，每天24小时暴露在20%乙醇中，持续7-8周(相当于21-22天的饮酒天数)。在每24小时酒精暴露后测量酒精消耗量。在间歇饮用20%酒精5周后，根据饮酒量将小鼠分为9组，然后给予MEAI(20~100 mg/kg/d)或赋形剂13天。总体而言，按顺序进行靶点筛选和药效动物模型，以表征MEAI的作用机制。数据表明，MEAI剂量为40 mg/kg/d(p

在这项研究中，大多数小鼠没有观察到临床异常。20 mg/kg/d组的一只大鼠在研究的第38天出现呼吸困难，运动能力下降。 在研究的第45天，60 mg/kg组的另一只大鼠出现了尾巴坏死。此外，从高剂量组中观察到两只动物的死亡率。然而，重要的是要考虑到，这些动物是在长期饮酒后接受MEAI治疗的。在大体病理分析中可以找到饮酒有害影响的佐证，大体病理分析显示，包括对照组在内的所有组的肝、肾、心脏和脾都有宏观发现。

基于上述临床前研究的结果，我们已经并将继续在美国和中国进行我们自己的临床前研究。

为了揭示MEAI发挥治疗活性的其他作用模式，分别在体外和体内环境中测试了MEAI与受体的相互作用，并评估了其缓解额外疾病的有效性。这些研究是在赞助商的责任下进行的，不是后面讨论的支持IND的研究的一部分。

Eurofins结合作用的研究

进行了一些体外研究，以揭开MEAI与之相互作用的分子靶点。为此，使用一组中枢神经系统受体和酶(87 Safe Screen Panel和168 GPCRMax Screen Panel)评估MEAI结合。结果表明，MEAI主要抑制5-羟色胺激动剂放射性配体，对5-HT2B受体的抑制率为76.8%(DOI为100%)，对5-HT1A受体的抑制率为62.6%(8-OH-DPAT为100%)，对5-HT2A受体的抑制率为53.6%(DOI为100%)。为了排除MEAI对5-HT2B受体可能的激动剂作用，还进行了另一项研究，以剂量效应的方式评估MEAI对激动剂形式的5-HT2B受体上钙离子通量的影响(使用10种浓度的MEAI，范围为0.0005~10µM)。结果显示，MEAI的最大反应为18%，而5-羟色胺则100%。这些结果表明MEAI不被认为是5-HT2B受体的激动剂。总体而言，这些结果与之前发布的报告一致，进一步支持了MEAI的安全性。

希伯来大学研究：MeaI对暴饮暴食、肥胖及其代谢并发症的影响

在模拟暴饮暴食障碍的小鼠模型上，评估了MEAI对高脂饮食诱导的肥胖的影响。为此，体内研究分三个阶段进行：在第一阶段，确定MEAI在急性小鼠模型中产生阳性代谢变化的有效剂量。在第二阶段，评估MEAI对高脂饮食诱导的肥胖的疗效，以有效剂量每天28次MEAI。在第三阶段，MEAI对快感缺乏症(代表抑郁症的核心症状之一，通常与暴饮暴食行为有关)的影响通过蔗糖偏好测试(SPT)(一种基于奖励的测试，用作快感缺乏症的指标)进行评估。

在第一阶段，4组成年雄性小鼠(n=8只/组，共32只动物)单次灌胃给药或MEAI(40、60和100 mg/kg)，监测动物的药物耐受性、食物和水摄入量、呼吸测量参数(呼吸商、氧耗率、二氧化碳释放率、总能量消耗、脂肪氧化、碳水化合物氧化)，48小时后对动物实施安乐死。在剂量为40 mg/kg和60 mg/kg时，动物对MeaI的耐受性没有明显改变，但观察到活动曲线和呼吸参数的变化，以及食物和水摄入量的剂量依赖性增加。在100 mg/kg剂量组，8只动物中有2只在给药后1-3小时死亡。此外，在这个剂量下，观察到明显的车轮运行抑制，这表明焦虑和动物的应激条件增加。根据这些结果，选择40 mg/kg剂量作为下一阶段的剂量。

在第二阶段，小鼠(共20只动物) 喂饲高脂饮食(HFD)以产生饮食诱导的肥胖，持续18周。作为对照，小鼠(10只动物)在相同时期内保持标准饮食(STD)。然后每天给予MEAI(40 mg/kg)灌胃给药，共28天，同时给予生理盐水(10只/组)。由于MEAI给药中的技术错误，5只小鼠在第一天服用该化合物后24小时内死亡，原因是给药剂量远高于预期。为了弥补动物的损失，在平行批次的HFD上增加了4只小鼠，并重新开始实验，分组分布如下：STD=10只动物，HFD-Veh =8只动物，HFD-MEAI=11只动物。在预定的40毫克/公斤/天剂量下，在28天的测试中没有发生动物死亡。 在治疗期间对小鼠的体重进行了监测。在治疗期间结束时，评估小鼠的食物和水的摄入量和身体成分的变化，呼吸评估，运动和轮子跑模式，葡萄糖耐量(ipGTT 测试)和胰岛素敏感性(IpITT)，血脂和尿液化学。动物被实施安乐死，取出肾脏、脑、肝脏和脂肪垫称重，样本要么快速冷冻，要么固定在4%的福尔马林缓冲中。采集躯干血进行生化指标测定。所有动物的食物和水的消耗量都保持不变。MeaI显著减少了肥胖小鼠的超重，并减少了与肥胖相关的肥胖。此外，MEAI使肥胖引起的高血糖、糖耐量异常和高胰岛素血症以及胰岛素敏感性正常化。, 提示MEAI对葡萄糖代谢有积极作用。MeaI对肥胖诱导的小鼠的肝脏脂肪变性也有积极的影响，表现为肝脏重量及其与体重的比率下降。MeaI对肝酶ALT和AST没有影响，但显著降低ALP水平，表明肝脏损伤减轻。MeaI对肝脏脂肪堆积也有积极作用，可降低肝脏甘油三酯和胆固醇，以及血液中的低密度脂蛋白水平，从而降低高密度脂蛋白/低密度脂蛋白的比率。研究还发现，MEAI对呼吸参数也有影响，随着氧气消耗量、二氧化碳产量、能量消耗以及总脂肪氧化率的增加 。MEAI还导致机车活跃度和车轮运行参数的增加。总体而言，这些数据提供了剂量为40 mg/kg的MEAI治疗的减肥效果的证据。

在第三阶段中，小鼠(共16只)在家中笼中放置两个水瓶适应48小时。称量水瓶以获得基线摄入量。在试验日(第1天)，即黑暗期开始前2 h，在家中笼中加入装有新鲜水和1.5%蔗糖溶液的水瓶，然后给小鼠口服MEAI(40 mg/kg，N = 8)或等渗盐水 (N = 8)。小鼠自由饮用两个瓶子中的液体，持续24 h，之后称重以测量饮用量。这项研究又重复了一天(第二天)，将瓶子的位置颠倒(在笼子里)，以说明偏爱。平均计算研究期间的蔗糖和水摄入量。蔗糖偏好指数的计算方法是将2天内平均消耗的蔗糖除以总消耗量(平均水分+平均蔗糖溶液)。结果表明，40 mg/kg的MEAI显著降低了小鼠对蔗糖溶液的偏好，这种影响在最初24小时内最为明显 ，但在随后的24小时似乎也有所降低。

总而言之，这些数据为MEAI治疗的代谢调节和减肥效果提供了强有力的证据，证明了进一步的临床前试验。

巴兰大学的研究：阐明MEAI的抗奖赏/成瘾特性

本研究的目的是确定MEAI对大鼠的非奖赏效应，并利用条件性位置偏爱(CPP)模型测试MEAI是否能有效地治疗大鼠的可卡因偏爱。此外，该研究的目标是使用可卡因自我给药范式测试MEAI对物质使用障碍(SUD)大鼠模型的影响。SD大鼠处于12h光照/12h黑暗的反向循环中，食物和水随时可用。实验是在黑暗周期中进行的。

阐明MEAI对大鼠的非奖赏作用(实验1)：

MeaI对奖励的影响是用从2.5到20 mg/kg的剂量测试的。大剂量的选择是基于之前的一项药代动力学研究(火山中心和希伯来大学研究)。高剂量(20 mg/kg)在非首选部位(美国证券交易委员会)持续的时间较短，这表明奖励较低。 然而，由于在此剂量下出现意想不到的不良临床体征(下体姿势、攻击性、腹泻、震颤、 和飞行员勃起)，因此测试了一系列较低剂量。第二次试验剂量为10 mg/kg。该剂量在非首选位置的持续时间更长，这表明有奖励作用，但仍明显少于可卡因。因此，测试了另外两个较低剂量，2.5 mg/kg和5 mg/kg。在这两种剂量下，非首选部位的持续时间均为负值，显示无奖赏效应。总体而言，表现出最无回报效应的剂量是5毫克/公斤，因此，在接下来的实验中，选择这个剂量作为治疗大鼠可卡因偏爱的疗效测试。

MEAI作为大鼠对可卡因偏爱的有效治疗方法的测定(实验2)：

在这项实验的第二部分，MEAI作为一种治疗可卡因偏好的方法在大鼠身上进行了有效性测试。根据以前的结果，选择5 mg/kg的MEAI作为治疗剂量，因为它具有令人满意的非奖励效应。12只大鼠接受可卡因(15 mg/kg)灌胃。在测试当天， 被注射MEAI(5 mg/kg ip)，然后在它们的家笼子里等待10分钟。然后，老鼠被放置在竞技场的中间隔间进行测试。结果混合了一些动物表现出对非首选隔室的偏好(负值) 和一些动物表现出对偏好隔室的偏好(正值)。决定使用K-聚类检验来评估数据 ；这种检验方法能够以高度完整性的无偏见方式分离具有统计意义的两个不同的子组 。这两组被分为非首选隔室(MEAI A)中低于100秒的值和高于100秒(MEAI B)的值。根据研究结果，较高剂量的MEAI(10 mg/kg i.p.)测试是否可以获得更有效的治疗反应，但最终发现5 mg/kg MEAI在减少与可卡因相关的奖励方面比10 mg/kg MEAI有更好的效果。

MEAI对以可卡因为滥用物质的物质使用障碍(SUD)大鼠模型的影响(实验3)：自我给药实验的原始数据显示MEAI对可卡因的渴求没有显著影响。再一次，应用K-聚类法，观察到大鼠分为两组：一组降低渴求(MEAI A，占总应答者的60%)，另一组(MEAI B，总应答者的40%)。 这一结果模式类似于之前的实验，当时使用K-聚类法将MEAI (5 mg/kg)分成两组。

综上所述，实验1得出结论：MEAI在5 mg/kg剂量下不存在内源性奖赏效应。在寻找治疗药物成瘾的新疗法时，这是重要的一步。根据实验2的结果，得出的结论是，MEAI在5 mg/kg时具有潜在的非奖赏效应，因为它减少了约40%的大鼠在非偏好隔室的时间。根据实验1和实验2的结果，可以推测MEAI是一种安全的化合物，因为MEAI似乎没有回报。因此，MEAI不太可能表现出类似成瘾的 属性。此外，还证明了其对可卡因诱导的CPP的抑制作用。数据显示了明显的分离(全部与无效) ，这可能是由于MEAI的暗示性质造成的。最后，实验3的结果表明，MEAI-A亚组在灭绝过程中对 的渴求显著减弱，而对应的MEAI-B亚组表现出相反的明显效果，可能将 解释为崩塌的加剧。

支持IND的研究

以下研究是作为FDA要求的研究新药指定的IND研究计划的一部分进行的。所有研究均由总部位于无锡AppTech的中国进行，无锡AppTech是一家获得认证的CRO，专门从事非临床药物开发。这些研究按以下主题组织： 安全药理学研究、药代动力学研究和毒理学研究。

安全药理学研究

为评价MEAI对HEK293细胞稳定表达的HERG(快速激活、延迟整流钾电流的替代物)钾通道电流的量效关系，采用人工膜片钳技术，根据ICH三方指南S7B(2005年5月12日人类药物对延迟QT间期延长的可能性的非临床评价)，进行了体外安全药理学GLP研究。3、30、300μM的MEAI工作液配制，在任何浓度下均未观察到沉淀 。MEAI在3、30和300µM时对HERG电流的抑制率分别为1.74%、18.85%和65.84%。因此，最终的HERG检测浓度选择为10、30、100和300µM。MEAI对HERG钾电流的IC50值为178.36µM，分别为9.987、29.17、98.71和63.75µM，呈剂量依赖性增加。

在清醒的比格犬中进行了体内GLP安全药理学研究，以评估MEAI对心血管功能的潜在影响。本研究选用4只雄性犬，每只犬按4×4拉丁方交叉试验的方式，给予赋形剂对照组(无菌WFI)和不同剂量的MEAI(5、15和25 mg/kg) 。每次服药之间的洗脱期至少为7天。MEAI剂量是根据之前在Beagle犬身上进行的重复剂量毒性研究中发现的最大耐受量(MTD)(40 mg/kg)和NOEL剂量(20 mg/kg)来选择的。动物被监测死亡率、笼侧观察和详细观察。从每次服药前至少2小时到每次服药后大约24小时，通过遥测记录血压、体温和心电波形。1只接受MEAI(剂量25 mg/kg)的动物在第16天被发现在给药后4h死亡。在死亡之前，该动物在给药后2-3h与给药前相比，收缩压、舒张压、平均血压、脉压和体温都有明显的升高。这些变化被认为与MEAI有关，但不是死亡的直接原因。所有肺叶弥漫性暗红色变色的肉眼表现与显微镜下发现的轻微灶性出血和轻度弥漫性充血相关。, 脾脏局灶性白色变色与镜检见脾被膜中度纤维化相关。镜下表现还包括：脾的白髓和红髓中的淋巴细胞细胞密度和少量棕色色素；肾小管上皮细胞中有轻度棕色色素，肾脏乳头中有少量矿化；淋巴结(肠系膜)和胸腺均有中度多灶性出血；淋巴结(肠系膜)皮质中的淋巴细胞细胞密度中度减少；腺泡细胞轻度萎缩，唾液腺(下颌)的细胞质分泌减少；肺部轻度局灶性水肿。基于上述发现，很难确定具体的死因，但死因被认为最有可能与MEAI有关。与MEAI相关的临床观察包括呕吐、活动减少、震颤、发声异常、大便异常和散瞳，主要为15和/或25 mg/kg。

与对照组和给药前相比，在所有剂量下，观察到平均血压增加、心率(HR)减慢和平均QT间期延长，但对HR校正的QT(QTC)间期没有影响。对心率的影响被认为是对较高血压的正常代偿反应，而对QT间期的影响被认为是与试验相关的，但对较低心率的正常反应。根据上述变化的幅度，MEAI剂量等于或大于15 mg/kg时，血压升高被认为具有毒理学意义，而MEAI剂量等于或大于5 mg/kg时，血压升高并伴随着平均心率下降和平均QT间期延长，则没有毒理学意义。

药代动力学研究

很少在不同动物模型中进行体内研究，以评估单剂量MEAI后MEAI的药代动力学(PK)和组织分布。MEAI剂量 是根据先前重复剂量毒性研究中发现的最大耐受剂量(MTD)和NOEL剂量(金龙兽医 研究所研究)这些研究总结如下。

MEAI在小鼠体内的PK及脑组织分布研究

在小鼠体内研究了单次静脉(IV)或口服MEAI剂量后MEAI的PK和脑组织分布。为此，24只CD-1雄性小鼠被分成4组，每组6只，分别接受静脉注射或口服单剂量MEAI治疗，并在不同时间点用LC-MS/MS评估生命体征和血液和脑组织中的药物浓度。在整个研究过程中，MEAI在所有动物 所使用的剂量水平(静脉注射10 mg/kg或PO 40 mg/kg)下耐受性良好。在整个研究过程中没有观察到不良反应。第1组雄性CD-1小鼠静脉注射MEAI后，平均血浆清除率(CI)为25.0mL/min/kg，平均半衰期(t1/2)为1.63小时。平均分布体积(VDSS)为2.10L/kg，血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-LAST)为6790 ng·h/mL。对于第二次静脉注射MEAI(组2)，仅在3个时间点采集血浆和脑样本，血浆中的结果与组1的结果 一致。MEAI在脑内迅速分布，0.0830小时达峰20900 ng/g。口服MEAI 40 mg/kg(第3组)后，血浆中MEAI的Cmax为6290±534 ng/mL，Cmax为1.67±0.577 h，口服生物利用度为130%。在口服MEAI(第4组)后，仅在3个时间点采集血浆和脑标本。脑组织和血浆中MEAI的Cmax分别为28200 ng·h/g和6160 ng/m L, Cmax为1.00h，40 mg/kg口服生物利用度为58.4%。在静脉和口服给药后，MEAI被发现迅速分布到大脑，并被发现在该靶组织中获得比在血浆中更高的暴露。

禁食和摄食条件下大鼠MEAI的PK研究

另一项体内研究是在大鼠身上进行的，以评估在喂食和禁食条件下单次口服MEAI后MEAI的PK。将72只大鼠分成4组，每组9只，分别在喂食和禁食条件下给予PO预定剂量的MEAI(20 mg/kg或40 mg/kg)，监测动物的死亡率、临床观察、笼养观察和体重。用LC-MS/MS测定不同时间点的MeAl血药浓度，并在大体病理学研究结束时对动物实施安乐死。禁食条件下最大剂量的两名男性(第4组)在服药后第1天死亡；此外，同一组中的1名男性和1名女性在服药后第1天死亡。这组动物的临床症状包括皮毛脏、流口水、步态异常、对触摸过敏、活动减少、蓬头垢面、震颤、尿色变和虚弱。在对这些动物的尸检中没有明显的发现。所有其他动物都存活到了最后一次TK样本采集。与受试品相关的临床体征 包括流涎、步态异常、活动减少，在进食条件下40 mg/kg(组2)，在禁食条件下(br}20和40 mg/kg)(组3和组4)。

MEAI在喂饲动物(第1组和第2组)的药代动力学曲线显示，在给药后2.0小时和4.0小时，t1/2为1.7至3.4小时。在两个剂量水平下，全身暴露没有明显的性别差异。MEAI在禁食动物(第3组和第4组)中的药代动力学曲线显示，给药后0.3至2.0小时的Tmax 值。T1/2为1.5~2.8小时。在两个剂量水平下，全身暴露没有明显的性别差异。第1天，随着剂量从20 mg/kg增加到40 mg/kg，无论男女，进食和禁食的全身照射剂量都成比例增加。

对于雄性大鼠，喂养状态不影响AUC0-24 或Cmax。在20和40 mg/kg剂量下，Cmax和AUC0-24小时的空腹比分别为1.0和0.80和0.86。相比之下，女性的Cmax存在差异，但AUC0-24小时的差异不明显。20 mg/kg和40 mg/kg的Cmax比值分别为1.5和2.4，AUC0-24小时比值分别为0.90和1.1。

Beagle犬MEAI的交叉PK研究

在Beagle犬身上进行了另一项体内交叉研究，以评估单次静脉推注或口服MEAI后MEAI的PK。为此，8只非幼稚的 比格犬(4只/性别，平均体重约10公斤)被分成2组，每组4只(每性别2只)。第1组：单次静脉注射MEAI(1 mg/kg)。第二组动物分为两个阶段：第一阶段为MEAI(6 mg/kg PO)，根据先前对小鼠的疗效研究，该剂量被认为是狗的可能有效剂量。给药1周后，动物进入第二阶段，给予MEAI胶囊(每只动物60 mg，相当于~6 mg/kg)。在整个研究过程中对生命体征进行了监测。在不同的时间点采集血浆样本。用LC-MS/MS测定MEAI浓度。研究设计和结果汇总如下表。在整个研究过程中，所有动物都耐受MEAI，除了两只雄性动物经口灌胃MEAI(第二组第一阶段)，它们在笼子里咆哮，给药2小时后观察到一些白色泡沫粘液。至于对PK的评价，雌雄比格犬静脉注射MEAI为1 mg/kg，MEAI表现出以下特点：较低的血浆清除率，较快的半衰期和中等的分布体积(Vdss)。女性与男性的C0比为0.329，女性与男性的AUC0-LAST比为0.547。对于男女之间pk值的差异，没有明确的解释。由于第一组狗在单次静脉注射后获得的PK数据存在差异，四种额外的治疗-天真, 将群居犬(n=2/性别)加入研究，在相同条件下单次静脉注射1 mg/kg。在第二组中，MEAI显示较低的血浆清除量(CI)，相对较快的半衰期，以及中等体积的分布。雌性与雄性之间的C0比为0.441，但雌性与雄性之间的AUC0-LAST比为1.08.根据静脉给药后新的AUC值，口服生物利用度被确定为约为130%至190%。雌雄比格犬口服MEAI溶液6 mg/kg后，迅速吸收，并呈中速排出。口服生物利用度男性为105%，女性为169%。女性和男性之间的Cmax和AUC0-Last 比率表明，口服剂量后没有性别差异。雄性和雌性Beagle犬口服MEAI胶囊60 mg/只后，吸收延迟，但半衰期与口服溶液相似，口服生物利用度分别为97.4%和152%。雌性和雄性之间的Cmax和AUC0-Last比值表明，在动力学参数上没有性别差异。男性和女性的口服生物利用度分别为105%和169%。口服给药后，没有观察到动力学参数的性别差异。比较单次PO剂量MEAI(6 mg/kg)和单次MEAI胶囊(60 mg/只)，在全身暴露(AUC0-LAST和Cmax)方面，MEAI在雄性和雌性比格犬中的药代动力学没有显著差异。剂量归一化后，胶囊与口服的Cmax比分别为1.02(男)和0.958(女)，AUC0-LAST比分别为0.959(男)和0.895(女)。

超滤法研究MEAI在小鼠、大鼠、狗、猴和人血浆中的结合

进行了体外研究，以评估MEAI与小鼠、大鼠、狗、猴和人血浆蛋白的结合。为此，在幼稚的血浆中加入三种递增浓度的MEAI(82.8、414和2,070 ng/ml，在对盐分含量和纯度进行校正后，初始浓度分别为100、500和2500 ng/ml)。这是典型的蛋白质结合研究，将浓度分散到很大范围内以显示是否存在浓度依赖关系。加标血浆样品用无中心®小柱超滤，用LC/MS/MS分析加标血浆样品和相应滤液，以确定MEAI的浓度和每种物质中的蛋白质结合率。含有82.8、414和2,070 ng/mLMEAI的小鼠血浆样品的平均结合率分别为50.2%、42.6%和40.8%。含82.8、414和2,070 ng/mLMEAI的大鼠血浆样品的平均结合率分别为62.3%、58.0%和56.7%。犬血浆中MEAI含量分别为82.8、414和2,070 ng/ml，平均结合率分别为78.9%、74.1%和71.6%。猴血浆中MEAI含量分别为82.8、414和2070 ng/mL时，平均结合率分别为86.0%、85.0%和82.9%。含有82.8、414和2,070 ng/mLMEAI的人血浆样品的平均结合率分别为79.1%、72.9%和72.0%。比较所获得的平均值，当所有物种的浓度从82.8 ng/mL增加到2,070 ng/mL时，结合量随浓度的增加而下降。这一趋势与结合位点的饱和度 一致。这些结果表明，MEAI在所有受试物种中的蛋白结合率都很低，结合顺序为： 小鼠

MEAI在小鼠、大鼠、狗、猴和人肝细胞中的稳定性及代谢产物谱

通过体外实验研究了MEAI与小鼠、大鼠、狗、猴和人肝细胞体外孵育过程中的稳定性和潜在代谢特征。为此，MEAI与冷冻保存的小鼠、大鼠、狗、猴和人肝细胞(100万个/毫升)在浓度为8.28微米(从初始浓度10微米修正盐分和纯度)下孵育。反应混合物在0(预孵化)、30、60、90和120分钟停止，在离心前用等体积的含有内标的甲醇熄灭。 样品使用UPLC进行分析，该UPLC带有与质谱仪耦合的在线可调紫外检测器。对完整的扫描数据集进行了分析，以确定是否存在可能的代谢物。根据准确的海量数据分配了可能的身份。收集了 MEAI及其潜在代谢物的产物离子光谱。结果表明，小鼠肝细胞和狗肝细胞几乎不消耗MEAI，孵育120分钟后，MEAI的存留率分别为133%和93.9%。大鼠、人和猴肝细胞对MEAI的摄入量适中，孵育120分钟后，MEAI的存留率分别为55.8%、78.1%和84.6%。在广泛搜索所有数据集后，通过LC/MS/TOF观察到乙酰化(M5)、去甲基化(BR)与乙酰化(M4)、去甲基化与硫酸盐结合(M2)以及去甲基化与葡萄糖醛酸(M2)或硫酸盐(M3)结合。此外，代谢产物M5(乙酰化)和M4(去甲基化和乙酰化)分别对应于Shimshoni等人，2018年确定的中间和末端代谢物。 总的来说，在与小鼠、大鼠、狗的肝细胞孵育中检测到五(5)种潜在的MEAI代谢物, 猴子和人。 没有观察到独特的或不成比例的人类代谢物。

MEAI测定人CYP同工酶潜在抑制值(IC50)

测定了MEAI对人肝微粒体细胞色素P450(CYP)1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4/5活性的体外抑制效力(IC50)。测定了各同工酶的直接(或可逆)抑制(或可逆抑制)、时间依赖抑制(即预孵育)和基于机理的抑制(即NADPH预孵育)。这项研究是根据FDA指南草案 (2020)中的建议进行的。本研究中使用的探针底物和对照抑制剂与指南中推荐的一致。增加MEAI浓度(从0.0379到82.8µM)[已更正为盐分形式])；选择覆盖50倍以上的游离Cmax)分别加入有或没有NADPH在37℃下孵育30分钟的人肝微粒体(HLM)中，每种检测都包括适当的阳性抑制物对照。对2B6的IC50值最低为27µM，对1A2、2C9和3A4(以睾酮为探针底物)的IC50值较弱，IC50值大于最高测试浓度82.8µM。因此，该化合物似乎不是所测试的任何异构体的时间依赖或基于机理的抑制物。

MEAI法测定人细胞色素P450_2E_1同工酶的潜在抑制(IC50){br

另外还进行了一项体外研究，目的是确定MEAI对人肝微粒体细胞色素P450(CYP450)2E1活性的抑制效力(IC50)，该同工酶与酒精代谢有关。为此，确定了直接(或可逆)抑制、时间依赖的 抑制(即在没有NADPH的情况下预孵育)和基于机制的抑制(即与NADPH预孵育)。这项研究 遵循了FDA在2020年指南《体外药物相互作用研究-细胞色素P450酶和转运体介导的药物相互作用》中规定的一般建议，尽管目前还没有推荐的细胞色素P450酶和转运体介导的药物相互作用的探针底物和对照抑制剂。本研究中使用的探针底物和对照抑制剂与当前文献 一致(Hakkola等人，2020年)。将MeAI(在0.0457至100uM范围内增加浓度；选择覆盖50倍于预期游离Cmax的浓度)分别加入在有或没有NADPH存在和不存在的情况下在37°C预孵育的人肝微粒体(HLM)中30分钟，每次检测都包括适当的阳性抑制物对照。MeaI对2E1的抑制作用较弱，IC50值大于100µM的最高测试浓度。在任何浓度下均未发现时间依赖性或机械性的抑制作用。在NADPH存在的情况下，MEAI预先孵育2E1的IC50值没有变化。因此，该化合物似乎不是2E1异构体的基于机理的抑制剂。

MEAI诱导人肝细胞表达细胞色素P1A2、细胞色素P42B6和细胞色素P3A4的潜能测定

此外，还进行了另一项体外研究，以确定MEAI是否有可能诱导培养的人肝细胞表达细胞色素P450酶CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4基因。这些异构体是公认的标记物，用于评价试验物品分别与芳烃受体(AhR)、构成雄烷受体(CAR)和孕烷X受体(PXR)的相互作用(Hakkola等人，2018年)。本研究使用的是可平板冷冻保存的人肝细胞。该程序和积极的控制遵循FDA指南(2020)的建议。在中试试验中，测定了增加的MEAI浓度(游离碱浓度在0.0828到82.8MMEAI之间)的细胞毒性。在细胞毒性实验的基础上，用0.0828、0.828、8.2 8和82.8μM的MEAI在肝细胞孵育液中孵育4 8h，进行细胞周期蛋白的诱导研究。以10 0μ奥美拉唑、75 0μM苯巴比妥和10.0μM利福平为对照，分别建立对细胞色素P1A2、细胞色素P42B6和细胞色素P3A4的阳性诱导反应。包括10.0μM加替沙星的阴性诱导对照。使用RT-qPCR对复合给药井中每个CYP酶的mRNA与赋形剂给药井中的mRNA进行定量。肝细胞孵育实验检测细胞色素P1A2、细胞色素P42B6和细胞色素P3A4基因表达的相对变化。结果表明，MEAI在82.8μM或更高时诱导1A2，在82.8μM或更高时不能诱导2B6或3A4，因此，MEAI在82.8μM或更高时可能与AhR相互作用，直到最高测试浓度82.8μM时，MEAI与CAR或PXR没有显著相互作用。

利用人肝细胞测定MEAI诱导细胞色素P450-2E_1表达的潜能

在体外实验中，研究了MEAI对酒精代谢相关的细胞色素P450酶--细胞色素P450-2E 1基因表达的影响。为此，在研究中使用了可平板冷冻保存的人肝细胞。该程序和积极的控制遵循FDA指南(2020)的建议。该程序也符合《2012年药物相互作用调查指南》和《2019年药物相互作用促进药物开发和适当提供信息指南》所规定的日本卫生部的建议。在CYP诱导研究中，将来自三个供体的冻存的人肝细胞培养在不同浓度的MEAI(0.100~100µM)中孵育48h。以10 0μM异烟肼和2 0 0μM利福平为对照，分别建立阳性诱导反应。包括10.0μM加替沙星的阴性诱导对照。用RT-qPCR对复合给药孔中每种CYP酶的mRNA与赋形剂给药孔中的mRNA进行定量。此外，通过将细胞与氯唑沙宗溶液在相同的培养液中孵育来测定细胞色素P450 2的代谢活性。分离、提取和分析试管底物的代谢物，并结合LC/MS/MS对研究中使用的所有三个人体供体的肝细胞进行检测。考虑到CYP2E1的mRNA和活性终点，没有注意到mRNA表达或酶活性的显著变化。而人肝细胞确实表现出浓度依赖性的CYP2E1活性增加, 涨幅不超过2倍。基于这些结果，不能确定MEAI诱导CYP2E1的能力，因为异烟肼和利福平都没有表现出>2倍的反应。该分析表明，与临床上更相关的CYP450酶，如CYP3A4，CYP2E1不会以相同的方式进行基因调控。

参与MEAI代谢的细胞色素P450酶的反应表型

体外研究的目的是评估参与MEAI代谢的细胞色素P450(CYP)酶，并绘制负责代谢产物形成的异构体。这一过程也被称为反应表型或CYP鉴定，该研究是为FDA指南(2020)而设计的。我们计划用两种方法来定位以下CYP亚型：1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。一种方法是将MEAI与重组CYP酶(RCYP)孵育。另一种方法是在存在和不存在特定化学抑制剂的情况下，将MEAI与人肝微粒体(HLM)共同孵育。在rCYP酶的孵育下，MEAI被2D6代谢成脱甲基代谢物(60min仍有47.3%)。其他被测试的异构体都没有显著代谢MEAI，在这些孵育中也没有观察到脱甲基 代谢物。与HLM的一项初步研究表明，在存在NADPH再生溶液(NRS)的情况下，MEAI的消耗量很少或没有消耗。根据这些结果，在所测试的孵育条件下，在HLM的背景下，CYP酶似乎没有可测量地参与MEAI的代谢。因此，由于缺乏足够的新陈代谢，没有对HLM和特定的抑制剂进行全面的研究。根据MEAI与重组酶的孵育，2D6可能是MEAI代谢途径中涉及的主要CYP酶。然而，2D6(和一般的CYP酶)可能在体内代谢途径和清除中发挥次要作用，因为在HLM组分中没有观察到依赖于NADPH的MEAI丢失。

PK药物相互作用研究

进行了四项体外药物相互作用研究，以表征MEAI作为抑制剂或底物对不同人体转运蛋白的影响，总结如下。这些研究 基于《体外药物相互作用研究-细胞色素P450酶和转运体介导的药物相互作用工业指南》(2020年1月临床药理学)。肾脏和肝脏转运蛋白(OATP1B1/3和OAT1/3 OCT1/2和MATE1/Mate2-K)的表型分析分别是因为MEAI的分子结构(小的和极性的)和可能的肝功能受损的目标人群。

总之，这些药物相互作用研究表明，在所测试的条件下，MEAI对不同的人转运蛋白没有抑制作用或底物作用，但对OCT1和OCT2转运蛋白的影响较小。

毒理学研究

MEAI的毒理学效应是在两个物种(主要是大鼠和狗)的各种动物模型上进行的，包括单次和重复剂量毒性研究、遗传毒性、 和特殊毒性研究。这些内容总结如下。

MEAI对大鼠的10天重复剂量发现毒性研究

在大鼠体内进行了一项研究，以确定MEAI每天一次，连续10天的潜在毒性。此外，测定了MEAI的毒代动力学(TK)。为此，将82只大鼠(41只/只)随机分为4组，主要研究动物为5只/只/只，对照TK组为3只/只，试验品TK组为6只/只/只。试验品处理组动物每天口服MEAI一次，剂量分别为20、40或80 mg/kg/d，最长10天。对照组每天给药一次，连续给药10天。监测动物的生存能力(发病率/死亡率)、临床观察、体重、食物消耗、临床病理(血液学、血清化学、凝血)、大体(尸检)评估、器官重量、组织病理学评估(选择对照组和高剂量组的组织)和毒物动力学。雌雄大鼠单次(第1天)或重复(第10天)口服MEAI后，Tmax MEAI一般发生在给药后2.0~4.0h。T1/2值 MEAI为2.03~4.66小时。总体上，随着剂量从20 mg/kg增加到80 mg/kg/d，男女在第1天和第10天的全身暴露(AUC0-24和Cmax)均呈近似剂量的比例增加。在任何剂量水平下，均未观察到明显的药物蓄积，重复给药对全身暴露也无明显影响。从安全的角度来看，在所有剂量水平的雄性和雌性动物中都注意到了与测试品相关的临床体征的变化，但只有在80 mg/kg/天时才出现不良反应。每天80毫克/公斤的其他发现是流鼻涕，皮肤变色，活动量减少，触摸冰冷, 被毛弄脏，驼背的姿势，松弛和/或竖立。20和40 mg/kg/天的轻微变化包括流口水、对触摸过敏和/或口腔周围的物质。一名女性以每天80毫克/公斤的剂量在第一天被发现死亡，没有任何肉眼损伤。这只动物死前表现为流涎、松弛和勃起，组织病理学显示肾上腺(轻度皮质充血/出血)、下颌和肠系膜淋巴结(微小的淋巴细胞性坏死/细胞减少)以及阴道(粘膜粘液化)的微观变化。这些变化很可能次要于显性应激，但不足以直接导致动物死亡。因此，无法根据解剖病理评估确定死亡原因。在10天的治疗期间，所有动物的体重都增加了，但在每个间隔时间，高剂量雄鼠的体重显著下降；80 mg/kg/天的雄鼠的平均体重也下降了。在体重和体重增加方面，每天20和40毫克/公斤没有发现与测试物品相关的不良变化。在所有剂量下，都观察到了与剂量相关的、统计上显著的食物消耗减少。在任何剂量水平下，血液学和凝血参数都没有与试验物品相关的变化。在≥20 mg/kg/d时，与对照组相比，治疗组小鼠的丙氨酸氨基转移酶(ALT)显著升高，且呈剂量依赖性。与试验物品相关的器官重量变化出现在肾上腺、脾和胸腺。

这些变化表现在平均绝对重量和相对重量(相对于大脑或体重)：雄性≥为40 mg/kg/天，雌性为20 mg/kg/天，脾重量减少，微观上与≥为80 mg/kg/天的动物萎缩相关。各治疗组均未见试品相关的宏观变化。 脾脏出现了试品相关的微观变化。在每天80毫克/公斤的剂量下，男性和女性的脾都出现轻微的弥漫性萎缩。 这种变化的特征是白色和红色牙髓的大小成比例地减小，导致脾的总体大小减小。无论男女，在对照组和高剂量组，显微镜下均可见中央静脉周围多灶性单核细胞浸润，少量肝细胞坏死。尽管高剂量组动物的这种变化的严重性略有增加，但这是一个与该物种的年龄和品系相一致的共同背景发现。因此，它与测试物品的关系并不清楚。综上所述，MEAI以80 mg/kg/d的剂量连续给药10天，对SD大鼠有一定的毒性作用，表现为死亡率、不良临床体征、体重增加和食量减少、血液学和临床化学指标的改变以及脾萎缩。20和40毫克/公斤/天的剂量总体上耐受性良好，对大鼠的整体健康没有明显影响。因此，在本研究条件下，未观察到的不良反应水平(NOAEL)为40 mg/kg/d。相应的第10天AUC0-24小时和Cmax MEAI男性分别为17500 ng●hr/mL和2380 ng/mL，女性分别为26700 ng●hr/mL和4210 ng/mL。

MEAI单次递增后10天重复给药的毒性和毒代动力学研究

在Beagle犬身上也进行了为期10天的体内重复给药研究。在本研究中，MEAI的潜在毒性评估分两个阶段进行。在A阶段(剂量递增阶段)，MEAI以单次递增剂量的方式(每天一次或两次)给药[出价]大约相隔8小时)，直到达到最大耐受量(MTD) 。B期(重复给药期)，MEAI每日1次，连续给药10天。此外，在B相中测定了MEAI的毒代动力学(TK)。

A期实验犬4只，雌雄各半，随机分为2组，雌雄各15、20、30、40、45 mg/kg，雌犬15、20、25、30、35、40 mg/kg。这辆车是无菌水。监测动物的生存能力(发病率/死亡率)、临床观察、体重和食物消耗量。一般情况下，15至40/35毫克/公斤(男/女)有轻微的短暂临床体征，而45/40毫克/公斤(男/女)则有较明显的不良体征。主要临床表现为流口水、触觉过敏和震颤。在高剂量时，其他发现包括女性呼吸频率增加和虚弱。第二天，这些迹象恢复了 。一名高剂量的男性在服药后约1小时被发现死亡。在被发现死亡之前，这只动物已经表现出对触摸、流口水、颤抖和虚弱过敏的迹象。肉眼检查显示肺肿胀(可能是水肿)，气管流出泡沫红色液体，盲肠粘膜多灶性白色变色(隆起)，肝脏增大。在B期狗的预定终止时间内，没有观察到这些宏观变化，但在本研究中，雄性狗的剂量最高，为45 mg/kg。与测试文章的关系尚不确定，但不能排除这一可能性。体重(男性为20和30毫克/公斤，女性为15至30毫克/公斤)和食物消耗量(女性为15至40毫克/公斤)出现了短暂的下降 ，但很快就消失了。总体而言，给比格犬一次性口服MEAI的剂量，雄性为45毫克/公斤，雌性为40毫克/公斤 ，导致雄性狗的死亡率为45毫克/公斤，体重和食物消耗减少到45/40毫克/公斤(雄性/雌性)。, 在本研究阶段的条件下，男性和女性的最大耐受量(MTD)均为40 mg/kg。 根据临床体征，B阶段研究的女性建议大剂量为35 mg/kg/d，男性为40 mg/kg/d。

在B阶段的研究中，16只犬(8只/只/只)被随机分为4组，每只2只/只/只，分别以0(无菌水)、10、20和40/35(雄性/雌性)mg/kg/d的剂量口服MEAI，每天1次，连续10天。监测动物的生存能力(发病率/死亡率)、临床观察、体重、食物消耗、临床病理(血液学、血清化学、凝血)和毒物动力学。动物在研究结束时被安乐死，进行大体病理评估、脏器重量和组织病理学评估。犬每日口服MEAI 10、20和40/35 mg/kg，连续10天后，毒代动力学数据显示给药后0.5~8.0小时的Tmax。全身暴露剂量为10 mg/kg和20 mg/kg/d时，性别差异不显著。随着剂量从10 mg/kg/d增加到35 mg/kg/d，男性从10 mg/kg/d增加到40 mg/kg/d，在第1天和第10天，男性的全身暴露按大约 剂量比例增加，女性的增加略低于剂量比例。在重复给药的任何剂量水平下，均未观察到明显的药物累积或全身暴露的差异。在这一阶段的研究中，没有发现濒临死亡或死亡的动物。在任何剂量下，临床病理、器官重量、大体病理和显微病理均未见与试件相关的变化。在A期出现的主要临床体征包括流口水、触觉过敏和震颤。10 mg/kg/天没有发现。 20 mg/kg/天，出现流口水(男女)和触摸和震颤过敏(女性)。最明显和最持久的临床体征是在高剂量(40/35 mg/kg/天)时报告的[男/女])，包括流泪、流口水、触摸过敏、震颤和抽搐(仅限男性第7天，仅限女性第2天)。在第10天，与测试物品相关的体重 男性每天减少40毫克/公斤，女性每天减少10、20和35毫克/公斤。这些体重的减少与观察到的食物消耗量的减少相关。女性每天20 mg/kg和男性和女性40/35的变化具有毒理学意义。总之，Beagle犬口服MEAI 10、20和40/35 mg/kg/d的剂量，每天一次，连续10天，没有导致任何与测试品相关的死亡。低、中剂量组毒性较小。此外，在10天的治疗期间，女性的体重下降了20毫克/公斤/天，食物消耗量也出现了短暂的下降。相比之下，大剂量组出现震颤、抽搐，体重和食物消耗量显著减少，毒理意义显著。 任何剂量的受试品对临床病理、肉眼病理、器官重量或组织病理学均无相关影响。因此，在本研究阶段的条件下，未观察到的不良反应水平(NOAEL)被认为女性为10毫克/公斤/天，男性为20毫克/公斤/天。相应的第10天AUC0-24hNOAEL的Cmax和Cmax，女性分别为32900 ng●hr/mL和4590 ng/mL，男性分别为48600 ng●hr/mL和5450 ng/mL。

MEAI对14天恢复期大鼠28天重复给药毒性及毒代动力学研究

在大鼠体内进行了GLP研究，以评估MEAI的潜在毒性，当大鼠每天经口灌胃给药长达28天时，并评估14天恢复期后毒性效应的可逆性、持久性或延迟发生。此外，测定了MEAI的毒代动力学(TK)。

为此，在主要研究中，162只大鼠(81只/性别)随机分为4组，每组15只。每天给予赋形剂(WFI)或MEAI三种不同剂量(20、40或80 mg/kg)的MEAI灌胃治疗，共28天。对于TK评估，3只动物/性别/组被分配为接受载体，6只动物/性别/组在与主要研究相同的条件下接受MEAI治疗。所有组中最后5只存活的主要研究动物/性别/组 被分配进行恢复和功能观察电池测试。

评价标准包括生存能力(发病率/死亡率)、临床观察、体重、食物消耗量、眼科检查、功能观察组、临床病理(血液学、血清化学、凝血、尿液分析)、肉眼观察、器官重量、组织病理学评价和毒代动力学。

毒代动力学数据显示，Tmax一般在给药后1.0至2.0小时内观察到。在任何剂量水平下，全身暴露均未观察到明显的性别差异。在第1天和第28天，随着剂量从20毫克/公斤/天增加到80毫克/公斤/天，男性和女性的全身暴露大致成剂量比例增加。总的来说，在任何剂量水平下都没有观察到明显的药物积累。

在每天服用80 mg/kg的5只主要研究动物和2只TK研究动物中，有7只报告了早期死亡。主要研究动物在第1天和第25天死亡，TK动物在第2天和第3天死亡。在被发现死亡之前，动物们表现出轻微到中度的流口水、震颤、蓬头垢面、呼吸频率增加、眼分泌物、鼻子周围红色物质、皮肤变色、对触摸过敏、驼背姿势、活动减少、轻微包皮肿胀、阴茎扩张和/或污毛等临床症状。未观察到五种主要研究动物的体重、体重增加、摄食量、宏观或微观变化，死亡原因不明。 未观察到与测试物品相关的宏观变化，也未对两只TK研究动物进行显微镜检查，因此，死亡原因尚不确定。所有其他动物都活了下来，进行了预定的尸检。

在这项研究中，眼科、血液学、凝血、血清化学和尿检方面没有与测试文章相关的变化。此外，在给药或恢复阶段之后，没有与测试物品相关的宏观或微观发现。

这项研究的主要发现是与试验相关的临床体征。在给药阶段，男性和女性的≥均为20 mg/kg/天，包括：被毛弄脏(腹部、颈部、头部/背部、头部)；驼背姿势；流口水；步态异常；活动减少；对触摸过敏；震颤；皮肤变色(耳朵、前脚、前肢、后脚、后肢/双侧、尾巴/远端、鼻子)；包皮肿胀；凌乱；眼分泌物(眼睛/双侧或左右)；呼吸频率增加；阴茎伸展和/或周围物质(嘴、鼻子)。受影响的动物数量和观察到的体征频率随着剂量的增加而增加，主要出现在80 mg/kg/d的高剂量水平。服药初期(或服药中期)出现皮毛脏污、驼背、流口水、触觉过敏、皮肤变色、眼分泌物等症状，几乎一直持续到服药结束。在恢复期，女性在≥为40 mg/kg/天的情况下，驼背姿势和触摸过敏持续了大约1周。服药期间观察到的其余症状均已恢复。

男性在≥为20毫克/公斤/天时体重增加显著减少，并且在40和80毫克/公斤/天的服药期内持续 ，而女性仅在第7天时为80毫克/公斤/天。与同期对照组相比，男性的平均体重下降了15%，这种下降是剂量依赖性的。女性高达4.86%，剂量为80 mg/kg/d。对于所有剂量组的男性，体重增加的下降幅度随着剂量的进展而增加。这组平均体重和体重增加的减少与给药阶段平均食物消耗量的减少相关。在恢复期，体重增长与对照组相当或高于对照组。然而，男性组的平均体重仍然低于对照组。

从所有处理组的动物中观察到显著的食物消耗减少；这些通常是剂量依赖的。对于雄性动物来说，这种影响持续到28天的服药期，而对于雌性动物来说，这种影响更是短暂的，在最后两周的服药期间，受试动物的群体平均食物消耗量与对照组相当。减少组的平均摄食量与体重增加减少相关。 在恢复期，所有动物都出现了显著和显著的恢复，治疗组动物的食量高于对照组。

与试验相关的中枢神经功能可逆性变化，≥为20 mg/kg/天，包括对从家中取出的抵抗力增加，饲养频率减少，尾巴脱落，流口水， 在给药后2小时的第1天和第23天， 增加的身体张力，增加的前肢力量，更宽的后肢张开和/或降低的直肠温度。这些问题在每一次给药日的24小时内基本得到解决。在恢复(第41天)评估中没有发现任何结果。

每天服用40或80 mg/kg体重的男性，其平均终末体重显著低于对照组平均体重。每天服用80 mg/kg体重的动物的脾重量(绝对重量和相对体重)显著低于各自的对照平均值，没有相关的宏观或微观变化。 每天服用40或80 mg/kg的雌性动物的甲状腺重量(绝对重量和相对于大脑和体重的绝对重量和相对重量)显著低于对照组平均值。没有相关的宏观或微观变化。在恢复阶段之后，没有发现与测试物品相关的器官重量变化。

总之，给SD大鼠口服MEAI后，每天给药一次，持续28天，然后以20、40或80 mg/kg/天的剂量进行14天的恢复期，导致40和80 mg/kg/天的不良反应。主要的发现是不良的临床体征，在所有剂量下都被注意到，但被认为是40毫克/公斤/天或更高的不良反应。死亡率仅在每天80毫克/公斤时发生。体重和食物消耗量的变化在中剂量和高剂量时也被注意到，但在高剂量时最为明显。总的来说，每天20毫克/公斤的变化不被认为是不利的，因此，在本研究的条件下，MEAI的NOAEL被认为是20毫克/公斤/天。末次给药后相应的AUC0-24小时和Cmax男性分别为23200 h*ng/m L和2970 ng/m L，女性分别为30000 h*ng/m L和3660 ng/m L。

MEAI在14天恢复期Beagle犬体内28天重复剂量毒性和毒代动力学研究

在Beagle犬身上进行了体内GLP研究，以确定MEAI口服给Beagle狗28天时的潜在毒性，并评估14天恢复期后毒性效应的可逆性、持久性或延迟发生。此外，还将测定MEAI的毒代动力学(TK)。

4 8只狗(24只动物/性别)随机分为4组，每组6只动物/性别/组，分别以5、15或30→25 mg/kg/d的剂量给药，每天1次，连续28天。动物根据体重被随机分配到不同的组。所有组中的最后2只狗/性别/组 被分配进行恢复和功能观察电池测试。由于高剂量组的严重毒性(死亡)， 从第3天开始，男性从30 mg/kg/天降至25 mg/kg/天，女性从第2天开始。

评估标准包括死亡率、临床体征、体重、食物消耗量、眼科检查、安全药理学(心电图、血压、心率、呼吸检查)、临床病理(血液学、凝血、血清化学和尿检)、毒代动力学、器官重量、肉眼和显微镜检查。

所收集的毒代动力学数据显示： 给药后1.0~12.0小时的Tmax为1.00~12.0小时。中位T1/2值范围为2.5~6.2小时。在任何剂量水平下，全身暴露均未观察到明显的性别差异。在第1天和第28天，男性和女性的全身照射剂量随着剂量从5 mg/kg/d增加到30 mg/kg/d(第1天)和从5 mg/kg/d增加到25 mg/kg/d(第28天)而成比例增加。5 mg/kg/d和15 mg/kg/d未观察到明显的药物蓄积。

与测试品相关的死亡率为每天30 mg/kg。 在研究第一天发现一只雄性和一只雌性动物死亡。在被发现死亡之前，两只动物都记录了流口水、震颤、反张、高体温、惊厥的临床观察。尸检发现，由于充血和超急性出血，各种器官出现红色变色。两只动物的死亡原因都归因于涉及心脏和肺的超急性出血。

在预定终止的动物中，在眼科检查、凝血、尿液分析、器官重量、宏观和微观评估方面没有与测试项目相关的变化。与测试文章相关的临床体征，包括发声异常、活动增加、共济失调、抽搐、强直、触觉过敏，男性和/或女性在服药阶段开始时(第1-4天)每天30→25 mg/kg和30→25 mg/kg/d出现震颤。在整个给药阶段，≥5 mg/kg/d的男性和/或女性也观察到个别的流涎、活动减少、皮肤变色、流泪、呕吐和结膜变色的事件，以及每天的散瞳事件。 这些体征的发生率和严重程度与剂量相关。所有临床症状在用药结束后立即消失，但在30→25 mg/kg/d时观察到的症状被认为是不良反应。

与开始给药一致，30→25 mg/kg/d组男性和女性平均体重下降，与同期对照组相比，第28天分别下降9.3%和7.5%。与第一天的测试值相比，在第7天，男性30→25 mg/kg/天和女性≥5 mg/kg/天的体重也略有下降。较低组的平均体重与较低的食物消耗量相关。这些变化 30→25 mg/kg/d在14天恢复期后未恢复，被认为是不良反应。

与同期对照组相比，在第一天≥为5 mg/kg/d和30→为25 mg/kg/d的整个给药阶段(≤为对照组的41%)，两性的食物消耗量均略有减少，并与体重下降相关。食物消费量的变化在恢复阶段得到解决，由于幅度较小，因此被认为是非不利影响。

与同期对照或试验前的 值相比，在第29天，雄性在≤为5 mg/kg/天时，红细胞分布宽度(RDW，≤5.8%vs对照组)和网织红细胞计数(Ret，≤43.7%vs 绝对对照组和≥41.12%vs对照组)均出现下降。这些变化在14天的恢复期后消失，由于幅度小且缺乏组织病理学相关性，因此被认为是非不良的。试验 在第29天，每天30→25 mg/kg的男性尿素略有增加(与对照组相比，增幅为31.70%)，但有统计学意义。同时，在14天恢复期后，每天30≤25 mg/kg的尿素(与对照组相比，→为45.68%)在男性和女性中均有增加。这些变化被认为是非不良的，因为幅度很小，而且缺乏组织病理学的相关性。

Beagle犬口服MEAI 28天后，血压可逆性升高(雄性：≥5 mg/kg/d，雌性：≥15 mg/kg/d)，定量心电图参数(≥15 mg/kg/d时PR间期缩短)和呼吸模式(≥5 mg/kg/d时潮气量和呼吸频率)均发生改变。

总之，口服MEAI剂量为5、15或30→25 mg/kg/d，每天一次，最多28天，可导致30→25 mg/kg/d的死亡率。因此，未观察到的不良反应水平(NOAEL)被认为是15 mg/kg/天，其中第28天男性的Cmax和AUC0分别为3690 ng/mL和33000 h*ng/mL，女性为5030 ng/mL和35400 h*ng/mL。

遗传毒性

遗传毒性研究是用MEAI进行的，摘要如下。

MeaI：中国仓鼠卵巢细胞体外微核试验

用中国仓鼠卵巢(CHO-WBL)细胞进行微核试验，在无激活系统的条件下培养3和24小时，以及在激活系统(苯巴比妥/5，6-苯并黄酮诱导的大鼠肝脏S9)存在的情况下，进行体外GLP研究，以评价MEAI的分裂/非整倍性潜能。进行剂量范围寻找试验以确定最终微核试验的剂量范围。采用确定性微核试验评价受试品在100、200和400微克/毫升浓度下的致裂/致非整倍性潜能。与同时阴性对照相比，在S9激活的3小时处理系列和未激活的24小时处理系列中，任何浓度的微核细胞百分比均未观察到显著增加。微核细胞率与历史阴性对照数据的99%对照限值相当，未观察到与浓度相关的反应。然而，微核细胞的频率在历史阴性对照数据的99%控制范围内，因此显著的增加和反应被认为不具有生物学相关性。根据上述数据，在本研究的条件下，MEAI对诱导CHO-WBL细胞微核的作用为阴性。

MEAI：细菌回复突变试验

在体外GLP研究中，研究了MEAI对4株鼠伤寒沙门氏菌(TA98、TA10 0、TA15 35、TA15 35、TA15 37)的组氨酸位点和大肠杆菌WP2 uvrA色氨酸基因座在外源代谢激活(β-napthoherone (β-NF)和苯巴比妥(Ph)诱导的大鼠肝S9)存在和不存在的情况下，诱发逆转突变的能力。最初使用测试菌株TA100和WP2uvrA在存在和不存在S9混合物的情况下进行剂量范围查找试验，以确定最终试验的剂量范围。然后对菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和WP2uvrA进行明确的致突变试验，同时进行溶剂/阴性对照和阳性对照。所有测试菌株的剂量水平在每皿100-5000微克之间。 在任何测试菌株中，MEAI在加或不加S9混合物的任何剂量水平下都没有明显的细胞毒性。在任何测试菌株中，在使用或不使用S9混合物的任何剂量水平下都没有观察到沉淀 。在有或没有S9混合物的情况下，MeaI没有诱导TA98、TA100、 或WP2 uvrA菌株的2倍以上的增加，或者在任何剂量水平下，相对于同时使用溶剂/阴性对照的TA1535或TA1537菌株的平均回复菌落数增加3倍以上。也未观察到剂量反应。结果表明，在试验条件下，MEAI无致突变性。

MeaI：大鼠外周血微核试验

通过体内GLP研究，评价MEAI对成年SD大鼠灌胃给药后诱导幼鼠红细胞微核率增加的能力，以评价MEAI的碎裂活性及其是否具有和/或破坏有丝分裂器官。为确定最终微核试验的高剂量，进行了剂量范围查找试验。实验分为3组(每组3只大鼠)，每日1次，连续灌胃3d，剂量为40或60 mg/kg/d。在末次给药后22(20~24)小时采集血样，检测网织红细胞(RET)占红细胞总数的百分比。给药后，所有动物均存活至预定终止时间。40和60 mg/kg/d剂量组出现污垢和流涎现象。在60 mg/kg/天，其他体征包括驼背姿势、异常步态、活动减少、蓬头垢面、流鼻涕、阴茎伸展(仅限男性)和口/鼻周围物质(仅限男性)。与对照组相比，MEAI组从第4天到第1天的体重增加有所减少。与同期对照组相比，40和60 mg/kg/d剂量组的网织红细胞(RET)占总红细胞的百分比明显降低。男性分别下降34.83%和51.24%，女性分别下降45.76%和35.59%。基于上述结果，考虑到雄性和雌性大鼠之间的毒性结果没有明显的差异，最终选择40 mg/kg/d作为高剂量，并只使用雄性大鼠进行最终试验。在确定的微核试验中, 27只大鼠随机分为5组，每组5只(高剂量组7只)，分别给予赋形剂/阴性对照组(第1组)、MEAI(第2~4组)和阳性对照组(第5组)，第2、3、4组剂量水平分别为10、20、40 mg/kg/d。赋形剂/阴性对照制剂和MEAI按10mL/kg剂量灌胃，每日1次，连续3d。阳性对照(环磷酰胺一水合物)大鼠以10 m L/kg剂量灌胃，每日1次，每次6 mg/kg，连续3d。末次给药后22小时(20~24小时)，采集血样进行微核率分析。各受试物剂量组均出现步态异常，40 mg/kg/d剂量组有1只大鼠出现结痂，10 mg/kg/d剂量组有1只大鼠出现眼分泌物。其他各组均未发现异常临床体征。在第4天，与第1天相比，与对照组相比，与剂量相关的体重增加分别减少了20和40毫克/公斤/天。与同期对照组相比，40 mg/kg/d剂量组网织红细胞(RET)占红细胞总数的百分比下降(29.79%)。与对照组相比，MEAI各剂量组的微核形成率均无统计学差异(p>0.05)。经统计分析，试验品处理组的微核率没有明显的剂量相关增加反应(Cochran-Armitage，p>0.05)。所有受试物 剂量组的微核率均在历史阴性对照数据范围的99%控制范围内。基于这些结果, 本实验大鼠外周血微核试验中MEAI为阴性。

特殊毒性研究

在大鼠的急性神经毒性GLP研究中，研究了MEAI的潜在神经毒性。这项研究是根据ICH协调三方指南M3(R2)进行的。 进行人类临床试验和药品上市授权的非临床安全性研究。将200只禁食SD大鼠随机分为5组，每组20只，每组20只，分别给予预先确定的单剂量MEAI(低剂量20 mg/kg、中剂量40 mg/kg、高剂量80 mg/kg)或载体(无菌水)灌胃，或MK-801(5 mg/kg ip)。监测动物的生存能力、临床观察、体重、食物消耗量。给药后，前10只大鼠/性别/组在给药后第3天(48h后)剖检。 所有组的最后10只大鼠/性别/组再被分配13天的观察期，并于第14天剖检。动物在尸检时进行大体病理、脏器重量和组织病理学评估。

第1天给药结束后，发现用40 mg/kg MEAI(1雄1雌性)和80 mg/kg MEAI(2雄7雌性)处理的11只动物死亡。在被发现死亡之前，临床症状包括轻微到严重的流口水，活动减少，震颤，勃起，松弛，蓬乱，皮肤变色(耳朵，前脚和后脚，红色)，共济失调和虚弱。大体观察包括：1例男性胸腺多灶性变色(40 mg/kg)，2例女性肺部多灶性至聚集/弥漫性暗变色，1例女性双眼多灶性苍白变色(80 mg/kg)。体重和食物摄入量没有与MEAI相关的变化。在≥20 mg/kg MEAI中记录了与测试文章相关的临床体征，包括驼背姿势、垂涎、震颤、活动减少、共济失调、紧张症、勃起、皮肤变色和凌乱。动物服用MK-801 5 mg/kg后，除勃起、共济失调和消瘦外，其余临床体征均可观察到。

与测试文章相关的发现散布于运动、躯体感觉、内嗅觉、视觉和梨状皮质区域以及丘脑、下丘脑、基底核/纹状体和延髓中的单个神经元坏死。

总之，当禁食大鼠以20、40或80 mg/kg的剂量口服MEAI一次，然后观察13天时，≥为40 mg/kg的试验品相关死亡率。所有治疗组均记录相关临床体征。当≥为20 mg/kg时，可观察到与测试物品相关的显微变化。因此，在本研究条件下，最大耐受量(MTD)被认为是20 mg/kg。

巴兰大学研究：测试2-FDCK作为治疗重度抑郁症的替代疗法

利用Flinders 敏感线(FSL)大鼠抑郁模型进行了一项探索性疗效研究，以确定2-氟代氯氯氯胺酮(2-FDCK‘s)与氯胺酮相比对抑郁样行为的影响。2FSL大鼠腹腔注射FDCK或氯胺酮(10 mg/kg/d)，连续14d。在最终治疗后1小时、7天和14天进行动机状态测量(强迫游泳试验，FST)，以评估潜在的急性AS和长期疗效。此外，研究还包括雄性(每组10只)和雌性(每组4只)大鼠，以调查可能的性别差异。结果是混合了一些动物表现出抑郁样行为的减少，而另一些动物则没有影响。决定使用K-聚类检验来评估数据；这种检验方法能够以高度完整性的无偏见方式分离具有统计意义的两个不同的 子组。正如预期的那样，在应答者中，氯胺酮显著缓解了雄性FSL大鼠的抑郁样行为，通过1小时的FST测量，但在7天和14天的时间点 没有达到显著水平(组内与基线测量相比较)。相反，与基线测量(1小时、7天、14天)相比，2FDCK男性应答者在检查的所有三个时间点都有显著改善，这表明2FDCK的急性影响之外还有长期影响。当具体比较整个男性组(氯胺酮和2FDCK)的长期效果(14天FST)时，发现2FDCK有显著效果。由于这项研究的技术限制，雌性动物后来被分成较小的小组进行评估。 尽管动物数量很少, 接受氯胺酮治疗的女性在7天的FST中表现出抑郁样行为的减少，但在1小时和14天的评估中没有。相反，接受2FDCK治疗的女性在1小时和14天的评估中显示出显著的改善，但在7天的时间点上没有显著改善。为了排除观察到的影响是由于身体运动副作用而不是由于物质的抗抑郁特性的可能性，进行了一项开阔的现场测试，允许大鼠探索一个竞技场10分钟，并监测它们的运动和速度。与治疗前相比，氯胺酮处理组动物在治疗后的血流速度显著降低，而2FDCK组没有明显的影响。这些结果表明，氯胺酮对体能的影响与对2FDCK无影响之间存在显著差异。

综上所述，这些结果表明，2-FDCK与氯胺酮对FSL雄性啮齿动物模型的抑郁样行为有长期影响。如上所述，氯胺酮和2-FDCK都影响抑郁样症状，然而，当使用慢性治疗范例时，这种影响保持了很长时间， 只对2-FDCK有效。雌性FSL大鼠对2-FDCK的反应类似于相同的现象，尽管评估的动物数量很少。

竞争

制药业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括经验丰富的大型公司，这些公司比我们具有显著的竞争优势，例如更多的财务、研发、制造、人员和营销资源 资源，更高的品牌认知度，以及在获得FDA和外国监管机构的营销批准方面更多的经验和专业知识。这些公司可能会开发新药来治疗我们的目标适应症，或寻求批准现有药物在我们目标的适应症中使用。

因此，这些潜在竞争对手可能会在我们事先不知道的情况下推出 竞争产品，也没有能力在其商业发布之前采取先发制人的措施。由于技术商业适用性的进步和该行业投资资本的更多可获得性，竞争可能进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功开发、收购或许可比我们的候选产品更有效、更易于管理或成本更低的产品。竞争非常激烈，新方法和 技术不断涌现。我们预计，在我们当前的计划以及未来我们可能寻求从主要制药、生物技术、专业制药和仿制药等公司开发和/或商业化的任何计划中，都将面临竞争。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究组织。

迷幻疗法 澳大利亚糖尿病的竞争格局

除我们之外，只有三家迷幻药公司 正在研究酒精滥用问题-Awakn Life Science，B.More，Inc.和Journey Colab Corp.- 如下图所示。

此外，迷幻药作为一种治疗各种精神疾病的潜在疗法，最近也引起了人们的注意。利用早期的研究，相对较少的组织 已采取医疗和制药方法在市场上推出迷幻药物，可能会导致全新的药物类别和治疗方案，扰乱传统疗法。我们将面临来自迷幻公司和专注于酒精滥用的迷幻公司的竞争，如Awakn Life Science、B.More Inc.和 Journey Colab Corp.

研究协议

我们已经与以色列几所大学的科学家 签订了研究协议。这些研究的目的是进一步探索、发明和创造创新的分子，这些分子将导致新的心理治疗药物候选，旨在治疗普遍和服务不足的精神疾病。

这些研究协议包括：

与耶路撒冷希伯来大学有限公司的Yissm研究开发公司或Yissm签署的协议

自2021年11月8日起，我们与Yissm签订了一项进行研究的框架协议，根据该协议，我们可不时要求Yissm根据商定的研究计划为我们 提供在每次此类事件中执行的某些研究服务，该计划将定义适用的研究项目、项目计划、研究人员的身份以及我们应为其支付的对价。

对于每项此类研究，研究结果 将归我们所有，但如果一项研究结果产生了一项可申请专利的发明，专利应由我们与Yissm共同拥有 ，这样，如果我们有兴趣获得Yissm权利下的独家许可，我们有 选择权与Yissm谈判许可协议，该协议将规定Yissm的赔偿条款。

我们有权在提前45天书面通知YIsm后，随时终止每项此类研究，前提是费用已不予退还，且无论终止与否，应向YIsm支付任何应计费用 和基于终止之日之前正式完成的工作而应支付的费用。 此外，任何一方均可因另一方的重大违规行为而终止研究，且在通知之日起30天内仍未治愈。

根据框架协议，我们启动了两个研究计划，详情如下。

2021年11月，我们启动了一项研究计划， 根据该计划，谭耀宗教授将监督Yissm对MEAI在食物摄取、代谢和活动方面的研究。研究时间为2021年11月1日至2022年11月1日。作为对价，我们向Yissm支付了131,625美元。

2022年1月，我们启动了第二项研究计划，根据该计划，希伯来大学的研究员Amiram Goldblum教授将监督一种致幻化合物的筛选和评分。研究时间跨度为2022年1月1日至2022年8月31日。作为对价，我们在签署工作说明书时向Yissm支付了17,500新谢克尔(约合5,443美元)。

自2021年10月1日起，我们与Yissm签订了框架研究和选项协议，根据该协议，我们可以不时地在个案的基础上与Yissm达成协议，以资助研究项目，并且在每次此类事件中，我们将启动研究计划，每个研究计划都应详细说明适用研究的主题、研究计划、研究人员的身份以及我们应支付的对价。

对于每项此类研究，研究结果 归Yissm所有，该协议授予我们根据双方将协商的最终许可 协议获得独家许可的选择权。如果我们行使获得独家许可的选择权，该协议将包括： 根据所进行的研究而产生的任何开发或商业化工作的净销售额的较低个位数版税百分比 。除了特许权使用费外，Yissm还将获得以下金额的里程碑式货币付款：(I)第一名患者参加第三阶段临床试验时获得40万美元，以及(Ii)根据协议进行的研究的商业化产品在美国或欧洲联盟首次商业销售时获得60万美元。根据研究结果，Yissm还将有权获得按惯例百分比的次级许可费 ，以及从控制权变更、并购或类似交易中获得的收益的较低个位数百分比费用。赔偿条款应在双方商定的最终许可协议中确定。到目前为止，双方还没有开始谈判最终的许可协议。

我们有权在提前45天书面通知YIsm的情况下，随时终止工作协议的每一条声明，前提是我们必须为Yissm执行的任务付款，直至适用的声明或工作的终止日期为止，并且应支付任何不可撤销的付款承诺。此外，任何一方可能会因另一方的重大违规行为而终止每项研究，但未在通知后30天内得到纠正。

根据框架研究和期权协议， 我们已经与Yissm启动了另外三个研究项目。

2021年10月，我们启动了一项研究计划，根据该计划，Ahmad Masarwa博士、Avi Priel教授和Rami Yaka教授将监督Yissm在迷幻化合物的合成和筛选方面的研究。最初的研究期为2021年9月1日至2022年8月30日(然后可以选择将第二阶段的研究从2022年9月1日延长至2023年8月30日，以研究其他迷幻剂。 作为对价，我们向Yissm支付了1,754,990新西兰元(约合544,740美元)的研究费。如果我们决定进入第二阶段，我们将额外支付1,754,990新谢克尔(约合544,740美元)。

2021年10月，我们启动了第二个研究项目，Dmitry Tsvelikhosky教授、Masha Niv教授和Avi Priel教授将负责合成新型迷幻剂。作为对价，我们向伊塞姆支付了一笔钱。作为对价，我们必须支付1,218,524新谢克尔(约合378,941美元)的研究费。

2021年12月，我们启动了第三个研究计划，根据该计划，Goldblum教授将监督Yissm发现新药候选药物的研究。研究时间为2021年11月1日至2022年8月31日。作为对价，我们支付了260,550新谢克尔(约82,714美元)的研究费。

与BIRAD达成协议

2021年11月，我们与BIRAD签订了一项研究协议，BIRAD的办公室位于以色列拉马特甘的Bar Ilan大学，根据该协议，Gal Yado教授将监督BIRAD对MEAI的安全性、有效性和其他特征的研究。协议的研究期限为2021年11月8日至2023年5月8日。作为对价，我们同意向BIRAD支付493,167美元的研究费，以达到某些里程碑成就为基础，分期付款(已支付此类研究费的50%)。研究结果的知识产权将归我们所有，但如果根据协议构思了一项可申请专利的发明，我们和BIRAD 将共同拥有它，我们将有权谈判BIRAD在 此类共同拥有的发明中的独家使用费许可。BIRAD的此许可证将规定我们在许可证下必须遵守的补偿条款，包括 版税支付费率和条款。

到目前为止，根据我们与BIRAD的协议，已经构思了一项共同拥有的临时专利，与在治疗可卡因成瘾的方法中使用MEAI有关。 我们已与BIRAD接洽，就独家许可协议的条款、特许权使用费费率和支付特许权使用费义务的期限 展开谈判。

我们有权在提前45天向BIRAD发出书面通知后，随时终止上述研究协议，前提是我们必须为BIRAD执行的任务支付费用，直至终止日期，并且任何不可撤销的付款承诺都应得到支付。此外，协议可由我们终止：(I)如果Gal Yahad教授停止监督研究，并且BIRAD未能找到我们可以接受的替代者；以及(Ii)如果另一方发生重大违约，且未在通知后30天内得到纠正，则协议可由我们终止。如果违规是未能向BIRAD支付研究费用，那么我们将只有一次治愈的机会。

知识产权

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家/地区获得和维护知识产权保护的能力，尤其是在对我们业务重要的候选产品和技术方面。除了专利保护外，我们还可以依靠商业秘密来保护我们认为不适合专利保护的业务方面。

该公司的知识产权组合目前由七个专利系列组成，其中两个正在起诉中。第一个是“binger行为监管者”，已在美国、欧洲、中国和印度获得批准，欧洲和美国的分部申请仍在进行中。第二项“酒精饮料替代品”已获得美国、欧洲和印度的专利批准，中国正在申请中。该公司打算在必要时为其化合物申请更多专利，并将在收购更多知识产权以建立其投资组合方面保持机会主义态度。截至2022年10月31日，我们的产品组合 由七个实用专利系列组成，包括具有使用方法和物质构成权利要求的专利和申请。其中五个专利家族由公司独资拥有，一个与巴依兰大学研发公司BIRAD共同拥有 ，另一个与Yissm共同拥有，这个耶路撒冷希伯来大学研究开发公司。这7个专利系列包括9项已授权专利和14项待决申请：

酒精饮料替代品专利家族公开了一大类适用于酒精饮料替代品的化合物，包括2-氨基吲哚的衍生物 ，其特征是以酒精的方式醉人，对生理无害(无害)，并且 不与其他药物相互作用。已披露的该属的一个种是MEAI。

狂欢行为调节剂专利家族公开了包含如本文所述的2-氨基吲哚衍生物的组合物，其用作狂欢调节剂或狂欢缓释剂，其给予满足感、满足感或知足感，从而调节(例如，阻止)诸如狂饮的狂欢行为。

苯并呋喃AS Fail MDMA疗法保险箱专利系列是PCT于2022年10月6日提交的国际申请。本发明公开了一种用于治疗抗拒MDMA辅助心理治疗的受试者或MDMA变得无效、不受欢迎或不合适的受试者的方法。

用于治疗抑郁症的2-FDCK，包括耐药抑郁症专利系列，是PCT于2022年10月18日提交的国际申请。其中公开的发明涉及给药2-氟氯氯乙胺治疗抑郁症的方法，包括对以前使用的治疗疗法如氯胺酮产生抗药性的患者的抑郁症。

含有MEAI和N-乙醇胺的组合物及其用途专利系列是美国于2022年3月7日提交的临时专利申请，是我们与SciSparc合资企业的一部分。 其中披露的发明针对增强MEAI的疗效和/或减少副作用的组合物和方法 。本发明提供了包含MEAI和N-酰基乙醇胺的药物组合物，例如棕榈酰乙醇胺或PEA，以及它们在符合MEAI治疗的各种适应症中的使用方法。

用于治疗可卡因成瘾的MEAI专利 家族是与BIRAD于2022年6月1日联合提交的美国临时专利申请，也是我们与SciSparc合资企业的一部分。 其中披露的发明针对的是通过给予治疗有效的 量MEAI来治疗可卡因成瘾的方法，治疗方法包括联合应用MEAI和N-酰基乙醇胺，例如PEA。

用于治疗代谢综合征的MEAI专利 家族是与Yissm于2022年9月21日联合提交的美国临时专利申请。本发明涉及通过给予治疗有效剂量的MEAI来治疗代谢综合征的方法，并且治疗方法包括结合给予MEAI和N-酰基乙醇胺，例如PEA。

对于上述临时专利申请，我们打算决定是否在每项申请失效前的某个时间提交非临时专利申请 (每项申请，在其提交日期的一年内)。

我们打算在任何有保证的时候为其化合物寻求额外的 专利，并将在获得额外知识产权 以建立其产品组合方面保持机会主义态度。

Medigus产品开发 协议

2022年2月8日，我们与Medigus Ltd.或Medigus签订了一项定向增发认购协议，根据该协议，我们筹集了约160万加元(约合125万美元)或Medigus协议。2022年6月29日，我们签署了一项修正案梅迪格斯 协议，或《梅迪格斯修正案》。此外，并根据梅迪格斯 协议，我们正在探索与Medigus成立合资企业的可能性，目的是开发我们专有的MEAI候选产品作为一种新的食品。“新奇食品”是指从未被用作食品的产品，或没有重大消费历史的产品，或通过以前从未用于食品的方法生产的产品。如果我们建立合资企业，预计Medigus将帮助我们 获得监管批准，使我们能够在东欧和亚洲太平洋地区的某些目标国家销售我们的产品。我们尚未与Medigus就合资公司达成任何具有约束力的协议。然而，预计在合资企业下构思或创造的所有知识产权将仍为合资公司的财产。此外，预计Medigus将有权获得合资企业初始股本的10%，但如果 其他投资者加入合资企业，他们的股权和我们的股权可能会被稀释。由于没有与Medigus签订具有约束力的协议，我们无法确定合资企业是否会按目前的设想进行，或者根本不能确定。此外，我们 不能确定我们与Medigus的合资企业可能寻求MEAI商业销售的任何司法管辖区的法律将 允许MEAI作为一种新型食品销售。

政府监管

FDA、EMA、美国卫生与公众服务部监察长办公室、CMS、DEA以及州和地方司法管辖区以及其他国家和地区的类似监管机构对参与临床开发、制造、营销和分销我们正在开发的药物的公司提出了大量繁重的要求。这些机构和其他联邦、州和地方实体 对我们候选产品的研发、测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、存储、记录保存、审批、广告和促销、分销、审批后监控和报告、抽样和进出口 进行监管。我们开发的任何候选药物都必须获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市，并在这些国家合法上市之前，必须得到适当的外国监管机构的批准。通常，我们在其他国家/地区的活动将受到与美国类似的性质和范围的监管。 尽管可能存在重要差异。此外，欧洲联盟监管的一些重要方面是集中处理的，但针对具体国家的监管在许多方面仍然至关重要。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据FDCA及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准以及随后遵守相应的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量时间和 财力。在产品开发过程、审批过程或审批后的任何时间未能遵守适用的美国要求可能会使申请人受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、临床搁置、警告信、产品召回、产品扣押、 完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还或民事或刑事处罚。

药品在美国上市前，FDA要求的流程通常包括以下几个方面：