圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。请通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 与他们联系，以获得重印和/或分发的许可。ARV-471，晚期 ER 阳性/人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性乳腺癌中的 PROTAC® 雌激素受体 (ER) 降解剂：1/2 期研究的 2 期扩展 (VERITAC) Sara A Hurvitz1 Anne F Schott,2 Cynthia Ma,3 Erika P Hamilton,4 Rita Nanda,5 George Zahrah,6 Natasha Hunter,7 Rinette R Tan,8 Melinda L Telli,9 Jesus Anampa Mesias,10 Rinath Jeselsohn,11 Pamela Munster,12 Haolan Lu,13 Richard Gedrich,13 cecile Mather,13 Janaki Parameswaran,13 Hyo S Han14 1UCLA 琼森综合癌症中心，加利福尼亚州洛杉矶；2Rogel 癌症中心，密歇根大学健康中心，密歇根州安娜堡；3华盛顿大学，密苏里州圣路易斯；4莎拉·坎农研究所/田纳西肿瘤学，田纳西州纳什维尔；5伊利诺伊州芝加哥芝加哥医学院；6康涅狄格州诺沃克市诺沃克医院；7华盛顿州西雅图癌症研究所；8莱文癌症研究所，北卡罗来纳州夏洛特；9斯坦福大学医学院，加利福尼亚州斯坦福；10艾伯特·爱因斯坦医学院，纽约州布朗克斯；11Dana-Farber 癌症研究所，马萨诸塞州波士顿；12加利福尼亚大学旧金山分校，加利福尼亚州旧金山；13Arvinas Operations, Inc，New康涅狄格州黑文；佛罗里达州坦帕市 14Moffitt 癌症中心附录 99.1

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。请通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 与他们联系，以获得重印和/或分发的许可。背景 2 er=雌激素受体；protac=Proteolysis 靶向 Chimera；serd=选择性雌激素受体降解剂 1。Flanagan、JJ 等。癌症研究。2019；79（4 补编）：P5-04。3.Nathan MR 和 Schmid P. Oncol Ther. 2017；5:17-29。5.Robertson JFR 等人2013 年乳腺癌决议；15 (2) .R18. 2.Hanker AB 等人。癌细胞。2020；37 (4): 496-513。4.Kuter I 等人。Breast Cancer Res Treat。2012；133 (1): 237-246。• ARV-471 是一种选择性口服的 PROTAC® 蛋白降解剂，靶向野生型和突变体 ER1 • ARV-471 直接结合 E3 泛素连接酶和 ER，触发 ER 的泛素化及其随后的蛋白酶体降解 — 相比之下，SERD 间接招募泛素-蛋白酶体系统，继发于构象变化和/或固定 ER2 • SERD fulvestrant 的局限性包括其肌肉注射给药途径3 并且在最佳状态下只有 40% — 50% 的 ER 蛋白降解dose4,5 • 在乳腺癌 xenograft 模型中，ARV-471 治疗产生的 ER 降解和肿瘤生长抑制效果要大得多。1 ER E3 连接酶 Ubiquitin Proteasome 迭代活性 ARV-471

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。请通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 与他们联系，以获得重印和/或分发的许可。1 期剂量递增（A 部分）2 期队列扩大（B 部分；VERITAC）1b 期组合（C 部分）治疗 • ARV-471 口服治疗 • ARV-471 口服治疗 • ARV-471 加上 palbociclib 口服 aclinicalTrials.gov：NCT04072952 er=雌激素受体；her2=人类表皮生长因子受体 2；mtd=最大耐受剂量；rp2d=推荐剂量 1/2 期研究 Designa 针对 ER+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者单独使用或联合使用 ARV-471 的三部分开放标签的人体试验主要目标 •评估 ARV-471 的安全性和耐受性以估计 MTD 并选择 rp2d 主要目标 • 评估 ARV-471 的抗肿瘤活性主要目标 • 评估 ARV-471 加 palbociclib 的安全性和耐受性，然后选择组合的 RP2D 3

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。请通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 与他们联系以获得重印和/或分发许可。4 aRaTe 已确认完全缓解或部分缓解或病情稳定 ≥24 周；可评估患者在数据截止前 24 周入组 auc24=曲线下方区域（从 0 到 24 小时）；cbr=临床受益率；cmax=最大血浆浓度；dlt=剂量限制毒性；er=雌激素受体；pkd=最大耐受剂量；pkd=最大耐受剂量；pharmac=OK=最大耐受剂量 inetic；pr=部分反应；rp2d=推荐的第二阶段剂量；trae=与治疗相关的不良事件 1。Hamilton E 等人在 SABCS 上发表；2021 年 12 月 7 日至 10 日；海报 PD13-08。2.Snyder LB 等人。在 AACR 上发表；2021 年 4 月 10 日至 15 日；口头演讲 44.第 1 阶段 ARV-471 剂量升级结果1 • 截至 2021 年 9 月 30 日，60 名患者接受了 ARV-471 — 每日总剂量在 30—700 mg 之间 • ARV-471 在所有剂量下耐受性良好，没有 dLT 或 ≥4 级 tRAE；大多数 TRAE 为 1/2 级 • 47 名患者已确认 pR • 3 名患者已确认 pR • 初步 PK 数据显示 AUC24 和 Cmax 的剂量相关性增加 30—500 mg 每日剂量 • 在 200 mg 和 500 mg 的剂量下，第 15 天的平均暴露量分别超出非临床有效范围大于 2 倍和 5 倍2 •观察到 ER 降解高达 89%；不同剂量水平下的 ER 降解中位数和平均值分别为 67% 和 64%，第 1 阶段剂量递增（A 部分）治疗 • ARV-471 口服 • 评估 ARV-471 的安全性和耐受性，以估计 MTD 并选择 rp2D

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 与他们联系以获得转载和/或分发许可。5 a在 500 mg QD 队列入组之前开始 banalyzed 在数据截止前 24 周入组的患者 ae=不良事件；cbr=临床受益率；cdk=细胞周期蛋白依赖性激酶；cr=完全反应；dor=反应持续时间；er=雌激素受体；esr1=雌激素受体 1 基因；her2=人类表皮生长因子受体 2；orr=总反应率；os=总存活率；pfs=无进展存活率；pk=药代动力学；pr=部分反应；qd=每日一次；recist=实体瘤反应评估标准；sd=稳定疾病 2 期 (VERITAC) 队列扩展设计 2 期队列扩展（B 部分；VERITAC）关键资格标准 • 经组织学或细胞学证实的 ER+ 和 HER2-晚期乳腺癌 • 根据 RECIST 标准 v1.1 • ≥1 个先前内分泌方案（≥1 个方案，持续 ≥ 6 个月局部晚期或转移性环境）• 先前有 CDK4/6 抑制剂 • 在局部晚期或转移性环境中 ≤1 个先前的化疗方案 Primary终点 • CBR（已确认 CR 或 PR 或 SD 的发生率 ≥ 24 周）b 次要终点 • ORR、DOR、PFS 和 OS • AE 和实验室异常 • PK 参数探索性终点 • ESR1 突变状态 • ER 蛋白水平 ARV-471 200 mg 口服 qDa (n=35) ARV-471 500 mg 口服 qDa (n=36) 本分析的数据截止日期 • 2022 年 6 月 6 日

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。请通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 与他们联系，以获得重印和/或分发的许可。1 名患者基线特征 (VERITAC) 6 abaseline ECOG PS 状态未知。5 名患者 bBaseline ESR1 状态未知或缺失 cdk=细胞周期蛋白依赖性激酶；ECOG ps=东方合作肿瘤学组表现状态；esr1=雌激素受体 1 基因特征总计 (N=71) 性别，n (%) 女性 69 (97.2) 年龄，y (范围) 60 (41—86) ECOG PS，n (%) a 0 47 (66.2) 1 23 (32.4) 内脏疾病，n (%) 39 (54.9) 转移部位，n (%) Bone 49 (69.0) 肝脏 32 (45.1) Lung 17 (23.9) 其他 5 (7.0) 特征总计 (N=71) 基线 ESR1状态，n (%) b 突变体 41 (57.7) Wild-type 25 (35.2) 先前疗法的中位数（范围）任何设置 4 (1—10) 转移设置 3 (0—7) 先前治疗的类型，n (%) CDK4/6 抑制剂 71 (100) 芳香酶抑制剂 64 (90.1) Fulvestrant 56 (78.9) 化疗任意设置 52 (73.2) 转移静态设置 32 (45.1)

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。请通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 与他们联系，以获得重印和/或分发的许可。治疗紧急不良事件摘要 (VERITAC) 7 a患者在疾病进展背景下出现急性呼吸衰竭，与 ARV-471 治疗无关 b患者在基线时有 QT 延长，在 ARV-471 治疗期间同时接受了延长 QT 的药物，并且出现了低钾血症 c患者在基线时出现心电图 T 波异常 alt=丙氨酸氨基转移酶；ecg=心电图；qd=每日一次；teae=Treatment Emergent 不良事件 • TEAE 导致的剂量减少 — 500 mg QD 队列（至 400 mg QD）• ALT 增加（n=1）• 中性粒细胞减少（n=1）• 疲劳（n=1）•TEAE — 200 mg QD 队列导致的停药 • QT 延长 (n=1) b — 500 mg QD 队列 • 心电图 T 波异常 (n=1) c • 背痛/脊髓压迫 (n=1) n (%) 200 mg QD (n=35) 500 mg QD (n=36) 总计 (n=71) TeaE 任何等级 32 (91) (30) 83) 62 (87) 3/4 级 9 (26) 6 (17) 15 (21) 5a 级 1 (3) 0 1 (1) 导致停药 1 (3) 2 (6) 3 (4) 导致剂量减少 0 3 (8) 3 (4)

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。请通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 联系他们以获得重印和/或分发许可。200 mg QD (n=35) 500 mg QD (n=36) 总计 (N=71) n (%) 1 级 2 级 3/4a 1 级 3/4b 1 级 2 级 3/4 任何 TRAE 13 (37) 13 (37) 2 (6) 11 (31) 9 (25) 3 (8) 24 (34) 22 31) 5 (7) 疲劳 8 (23) 6 (17) 0 7 (19) 2 (6) 1 (3) 15 (21) 8 (11) 1 (1) 恶心 2 (6) 3 (9) 0 6 (17) 1 (3) 0 8 (11) 4 (6) 0 Arthargia 4 (11) 0 5 (14) 0 0 9 (13) 0 Hot flush 6 (13) 0 0) 0 1 (3) 0 7 (10) 0 AST 增加了 3 (9) 1 (3) 0 (3) 0 2 (6) 1 (3) 0 5 (7) 2 (3) 0 5 (7) 2 (3) 0 8 aGrade 3/4 TraE在 200 mg QD 队列中，3 级 QT 延长（n=1；导致停药的 TEAE 与上一张幻灯片所示相同），500 mg QD 队列中的 3 级血小板减少和 4 级高胆红素血症（n=1）b级 3/4 tRaE 为 3 级疲劳、食欲下降和中性粒细胞减少（各为 n=1）ast=Aspartate amparate transferase; qd=每日一次；teae=Treatment-Emergent 不良事件；TRAE=治疗相关不良事件 TRAE 在总体患者中报告了 ≥ 10%（VERITAC）

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。请通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 联系他们，获得转载和/或分发许可。9 RaTe 已确认完全缓解或部分缓解或病情稳定 ≥24 周 cbr=临床受益率；qd=每日一次主要终点：临床益处率 (VERITAC) 200 mg QD (n=35) 500 mg QD (n=36) 总计 (N=71) CBR，% (95% 置信区间) 38.9 (21.5—55.1) 38.9 (23.9% 1—56.5) 38.0 (26.8—50.3)

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。请通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 与他们联系以获得转载和/或分发许可。10 rATe 的已确认完全缓解或部分缓解或病情稳定 ≥24 周 cbr=临床受益率；esr1=雌激素受体 1 基因；qd=每日一次主要终点：临床受益率 (VERITAC) 200 mg QD (n=35) 500 mg QD (n=36) 总计 (N=71) CBR，% (95% 置信区间) 37.1 (27.1) 1.5—55.1) 38.9 (23.1—56.5) 38.0 (26.8—50.3) ESR1 (n=19) (n=22) (n=41) CBR，% (95% 置信区间) 47.4 (24.4—71.1) 54.5 (32.2—75.6) 51.2 (35.1—67.1)

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。请通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 与他们联系以获得转载和/或分发许可。11 ain包括患有可测量疾病的患者（n=44）；由于缺乏一套完整的靶向病变测量结果，1 名基线为可测量疾病且PD为最佳总体反应的患者被排除在外 bPatient 的部分反应未经证实 esr1=雌激素受体 1 基因；ne=由于缺少最佳整体反应的数据，ne=无法评估；pd=进展性疾病；pr=已确认的部分反应；qd=daily once；sd=稳定型疾病肿瘤反应 (VERITAC) -100 -80 -60 -40-20 0 20 40 60 80 100 120 B e s t% C h a n g e i n t a n g e i n t a rg e e io n d ia m e r f ro m b a s e li n e 200 mg QD P D P D P D P D P D P D P D P D P D P D P D P D P D P D P D P D S D S D D P D D D P D S D S D S D S D S D S D S D S D S D P D S D P D N E S D N E S D P R P R S D B N E P D P D S D S D S D S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。请通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 与他们联系以获得转载和/或分发的许可。100 80 60 40 20 0 无进展存活率 (VERITAC) 12 aLimited 在 500 mg QD 队列中随访导致 ≥ 50% 的患者接受了 PFS（曲线未显示）ESR1=雌激素受体 1 基因；mpfs=无进展存活率中位数；pfs=无进展存活率；qd=每日一次所有患者 200 mg QD (n=35) 事件总数 (N=71)，n (%) 24 (68.6) 41 (57.7) MPF，mo (95% 置信区间) 3.5 (1.8—7.8) 3.7 (1.9—8.3) 突变体 ESR1 200 mg QD (n=19) 事件总数 (n=41)，n (%) 12 (63.2) 22 (53.7) MPF，mo (95%)CI) 5.5 (1.8—8.5) 5.7 (3.6—9.4) 71 36 26 12 8 1 0 100 80 60 0 0 P F S P ro b b il it y (%) 0 2 4 6 8 10 12 时间（月）无风险 35 18 13 8 5 1 0 审查 200 mg QD Total censodeard estr1 200 mg QD 突变体 ESR1 总计 P F S P ro b a il it y (%) 0 2 4 6 8 10 12 时间（月）没有 risk 41 27 20 10 8 1 0 19 12 9 6 5 1 0

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。请通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 与他们联系，以获得重印和/或分发的许可。ER Degradationa 由 QIF 使用 AQUA 方法分析 200 mg QD ARV-471（第 1/VERITAC 期）13 aER 免疫反应性，通过检查 AQUA 分数和目视检查数据集中的所有样本得出 ER 阳性阈值，以确定 ER 阳性的临界点；ESR1 突变状态由肿瘤活检 (n=1) 或循环肿瘤 DNA (n=8) Aqua=自动定量分析确定；er=雌激素受体分析；er=雌激素受体确定; esr1=雌激素受体 1 基因；qd=每日一次；qif=定量免疫荧光 • ER 降解中位数为 69%（范围：28% — 95%）• 平均ER降解为 71% Predose on-therampe 0 2000 4000 E R A Q U A S c o re ER 阳性阈值 VERITAC 患者 1 期患者 1 期患者 VERITAC 患者 VERITAC 患者 1 期患者 VERITAC 患者 1 期患者实线：ESR1 野生型虚线：ESR1 突变

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 联系他们，获得转载和/或分发许可。• ARV-471 在经过大量预处理的患者（先前使用的 4 种疗法的中位数，先前使用的 CDK4/6 抑制剂为 100%，先前使用氟维司群为 79%）的 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的 VERITAC 扩展队列中显示出临床活性 — 在 200 和 500 mg QD 队列中，CBR 分别为 37.1% 和 38.9% — 临床益处在 ESR1 突变亚组中也观察到（在 200 和 500 mg QD 队列中，CBR 分别为 47.4% 和 54.5%）• ARV-471 的 AE 特征可控；大多数 AE 为 1/2 级 • ARV-471 200 mg QD 被选为 3 期单一疗法剂量，这是基于可比疗效、良好的耐受性和强劲的 ER 降解 14 ae=不良事件；cbr=临床受益率；cd=细胞周期蛋白依赖性激酶；er=雌激素受体 1 基因；her2=人类表皮生长因子受体 2；qd=once 每日结论

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。请通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 与他们联系以获得转载和/或分发许可。15 aRaTe 已确认完全缓解或部分缓解或病情稳定 ≥24 周 ae=不良事件；bicr=盲人独立中心审查；cbr=临床受益率；cdk=细胞周期蛋白依赖性激酶；dor=反应持续时间；er=雌激素受体 1基因；her2=人类表皮生长因子受体 2；itt=治疗意图; orr=总体反应率；os=总存活率；qol=生活质量；pfs=无进展生存期 VERITAC-2 试验 • 女性或者年满 18 岁的男性 • 已确诊 ER+/HER2-晚期乳腺癌 • 1 种 CDK4/6 抑制剂疗法与内分泌疗法联合使用 • ≤1 次额外内分泌治疗 • 在疾病进展前 ≥6 个月的最新内分泌治疗 • 之前没有对局部晚期/转移性疾病进行化疗 • 在最后一线治疗期间或之后的放射学进展 ARV-471 200 mg 每天口服 Fulvestrant 500 mg 肌肉注射周期 1 和 15 天以及后续周期第 1 天关键资格标准主要终点 • BICR 在 — ITT 种群 — ESR1 突变种群中的 PFS 次要终点包括：• OS、ORR、DOR 和 cBrA • aE • QoL 测量 R A N D O M I Z E 1:1 分层因子 • ESR1 突变体（是与否）• 内脏疾病（是与否）治疗（N=560）

圣安东尼奥乳腺癌研讨会®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演讲 GS3-03 此演讲是作者/主持人的知识产权。请通过 SHurvitz@mednet.ucla.edu 联系他们，获得转载和/或分发的许可。• 我们感谢参与这项研究的患者及其护理人员，以及为这项研究做出贡献的研究人员、研究人员和协调员 • 本研究由 Arvinas Estrogen Receptor, Inc 赞助 • 演示开发支持由 Arvinas Operations, Inc 资助 16 感谢您的智能手机应用程序扫描此快速响应 (QR) 码以查看简明内容语言摘要。