美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格10-K

(标记一)

截至2018年12月31日的财年

或

For the transition period from to

委托公文编号：001-35966

蓝鸟生物股份有限公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

(339) 499-9300

(注册人的电话号码，包括区号)

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 No ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ No

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 No ☐

用复选标记表示根据S-K条例第405项(本章的第229.405节)披露的违法者是否未包含在本文中，据注册人所知，也不会包含在通过引用并入本表格10-K第三部分或本表格10-K的任何修正中的最终委托书或信息声明中。☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐ No

根据纳斯达克全球精选市场2018年6月30日(注册人最近完成的第二季度的最后一个工作日)报告的注册人普通股的收盘价，注册人的非关联公司持有的普通股总市值为7,882,817,517美元。

截至2019年2月15日，注册人有54,951,177股普通股流通股，每股票面价值0.01美元。

以引用方式并入的文件

注册人关于其2019年股东周年大会的最终委托书部分以引用方式并入本年度报告的Form 10-K(如有说明)的第III部分。此类委托书将在与本报告相关的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

目录表

前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，以及一些假设，如果这些假设从未实现或被证明是错误的，可能会导致我们的结果与此类前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。本年度报告10-K表格中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将会”或这些词语的否定或其他类似术语来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

本年度报告中的10-K表格中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或我们未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。除其他外，可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括第一部分第1A项下所列的因素。风险因素和本年度报告10-K表格中的其他部分。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和由市场研究公司和其他第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据。

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，致力于为严重的遗传病和癌症开发潜在的变革性基因疗法。凭借我们基于慢病毒的基因治疗和基因编辑能力，我们构建了一个在各种适应症中具有广泛治疗潜力的集成产品平台。我们认为，对严重遗传性疾病的基因治疗有可能改变这些疾病患者的治疗方式，方法是解决导致他们疾病的潜在遗传缺陷，而不是只提供针对症状的治疗。我们针对严重遗传性疾病的临床项目包括我们的LentiGlobin^®作为治疗输血依赖型β-地中海贫血和镰状细胞病的候选产品，以及我们的Lenti-D^™作为治疗脑肾上腺脑白质营养不良或CALD的候选产品。我们的肿瘤学项目建立在我们在慢病毒基因传递和T细胞工程方面的领先地位，专注于开发基于T细胞的新型免疫疗法，包括嵌合抗原受体(CAR)和T细胞受体(TCR)T细胞疗法。我们的肿瘤学临床阶段候选产品bb2121和bb21217是用于治疗多发性骨髓瘤的CAR T细胞产品候选。

我们正在开发我们的LentiGlobin产品候选产品，用于美国和欧盟的不同基因类型的TDT和SCD。TDT和SCD都是罕见的遗传性血液疾病，通常会导致严重的贫血和寿命缩短。2018年10月，我们宣布，欧洲药品管理局已接受我们的LentiGlobin候选产品的营销授权申请，以供审查，该产品用于治疗患有TDT和非β的成人和青少年患者⁰/β⁰基因分型。如果我们在2019年获得有条件的批准，我们预计将在欧洲推出LentiGlobin，并开始产生产品收入。我们计划于2019年在美国提交生物制品许可证申请，将LentiGlobin用于治疗患有TDT和非β的成人和青少年患者⁰/β⁰基因分型。我们还与美国食品和药物管理局(FDA)和EMA就我们提出的LentiGlobin在SCD的开发计划进行了讨论，可能会在2022年首次提交监管部门批准。

我们正在开发针对CALD的Lenti-D候选产品，CALD是一种罕见的遗传性神经疾病，通常是致命的。如果我们的Lenti-D候选产品显示出足够令人信服的治疗效果，并等待与监管机构的进一步讨论，我们候选Lenti-D产品的2/3期临床研究(称为StarBeam研究)的结果可能会成为美国提交的BLA和欧盟提交的MAA的基础。我们预计2019年可能会首次提交监管部门批准我们的Lenti-D产品候选产品，用于治疗CALD患者。

在与Celgene公司或Celgene的合作下，我们正在开发我们的bb2121和bb21217候选产品，用于治疗多发性骨髓瘤，这是一种在骨髓中发展的血液恶性肿瘤，如果不治疗就会致命。我们正在与Celgene在美国共同开发和共同推广bb2121候选产品，我们已经独家授权Celgene在美国以外的地方开发和商业化bb2121候选产品。我们和Celgene预计bb2121候选产品将在2020年下半年首次获得批准，用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。我们已经向Celgene独家授权bb21217候选产品的开发和商业化权利，我们可以选择在美国境内共同开发和共同推广bb21217。

我们的基因治疗平台

我们的平台基于慢病毒载体，在我们的候选LentiGlobin和Lenti-D产品的情况下，用于将基因的功能性拷贝引入患者自己的分离的造血干细胞或HSCs，或者在我们的bb2121和bb21217产品候选的情况下，将包括T细胞的患者自己的分离的白细胞引入患者自己的分离的造血干细胞。此外，我们还开发了一种专有的基于细胞的载体制造工艺，该工艺既可重复使用，又可扩展。我们相信，我们在病毒载体设计和相关制造工艺方面的创新是推进基因治疗领域和实现其商业规模潜力的重要步骤。

利用我们的平台，我们正在开发包含患者自己的基因修饰的HSCs和T细胞的候选产品。异基因造血干细胞移植(HSCT)的临床概念验证已经存在，这是一种治疗HSCT患者的方法，该方法由捐赠者捐赠，而不是包含其突变导致潜在疾病的基因的正常功能副本的患者。然而，这种方法有很大的局限性，包括难以找到合适的基因匹配的捐赠者，并带有与移植相关的排斥反应、移植物抗宿主病或GVHD的风险，以及死亡。我们的方法旨在解决异基因造血干细胞移植的重大局限性，同时利用现有的干细胞移植基础设施和过程。此外，由于我们的方法有可能在单次给药后推动由基因插入编码的功能蛋白的持续表达，我们相信我们的候选产品为患者、家庭、医疗保健提供者和付款人提供的价值主张将是重要的。

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尽管我们最初专注于TDT、SCD和CALD的严重遗传性疾病，以及多发性骨髓瘤的癌症，但我们相信我们的基因治疗平台在各种适应症上具有广泛的治疗潜力。我们相信，我们的慢病毒载体可以用于将几乎任何基因导入细胞，并具有可重复性和可靠性地进行商业规模生产的潜力，因为每个新载体的生产过程基本上相同。

我们也有发现研究项目，利用我们的细胞信号和基因编辑技术平台贯穿我们的管道。例如，我们正在探索我们的CAR和TCR T细胞技术与基于合成生物学的新型蛋白质相结合的应用。这些技术可能使我们未来的基于T细胞的候选产品能够检测肿瘤微环境，或者，在未来的CAR T细胞候选产品的情况下，受小分子调节。此外，我们还专注于在各种潜在的应用和疾病领域中利用归巢内切酶和megaTAL基因编辑技术，包括肿瘤学、血液学和其他疾病。归巢内切酶和megaTALs是一种新型的酶，它提供了一种高度特异和有效的方法来修改DNA序列，以编辑或插入遗传成分，从而潜在地治疗各种疾病。

我们在严重遗传病方面的计划

LentiGlobin产品候选

β-地中海贫血

概述

β-地中海贫血是一种罕见的遗传性疾病，由β-珠蛋白基因突变引起，导致红细胞产生缺陷。基因突变导致缺乏或减少了血红蛋白的β链或β-珠蛋白的产生，从而阻止了正常情况下占成人血液中95%以上的血红蛋白A的形成。血红蛋白是血液中的一种含铁蛋白质，它将氧气从呼吸器官输送到身体的其他部位。血红蛋白A由四条链组成--α-珠蛋白和β-珠蛋白各两条链。破坏β-珠蛋白生产的基因突变会导致α-珠蛋白相对过剩，导致红细胞过早死亡。α-珠蛋白/β-珠蛋白失衡的临床意义有两方面：第一，患者缺乏足够的红细胞和血红蛋白来有效地将氧气输送到全身，可能会变得严重贫血；第二，红细胞的无效产生可能导致一系列多系统并发症，包括但不限于脾肿大、骨髓扩张、骨畸形和主要器官的铁超载。

β-地中海贫血的临床病程与珠蛋白链失衡的程度有关。已有近350种不同的突变被描述在β-地中海贫血患者中。突变可以归类为那些导致不产生功能性β-珠蛋白(β)的突变⁰)和导致功能性β-珠蛋白产量(β)减少的那些⁺)。TDT是指任何因严重贫血而导致需要慢性输血的突变配对。受影响的患者产生的血红蛋白只有1到7克/分升(相比之下，正常成年人产生12到18克/分升的血红蛋白)。

当前治疗方案的局限性

在有治疗方法的地区，TDT患者需要接受慢性输血才能存活。这些方案包括定期输注单位的填充红细胞，通常每两到五周一次，目的是保持血红蛋白水平和控制疾病症状。虽然慢性输血可以有效地减少TDT的症状，但它们往往会导致不可避免的铁超载，随着时间的推移，可能会通过与铁相关的心脏和肝脏毒性而导致显著的发病率和死亡率。为了帮助减少铁超载相关的风险和由此产生的并发症，患者必须坚持治疗铁络合疗法，以减少铁超载。尽管输血和螯合的支持性护理有所改善，但与普通人群相比，TDT患者的总体预期寿命显著缩短。此外，患者和照顾者的生活质量可能会受到与TDT和慢性病管理相关的并发症的显著影响。

β-地中海贫血的唯一潜在治疗方法是异基因造血干细胞移植，在有匹配同胞捐赠者的儿科患者中观察到最好的结果。然而，异基因造血干细胞移植伴随着严重的风险，其中一些风险可能危及生命并导致死亡。异基因造血干细胞移植的潜在并发症包括在无关的人类白细胞抗原(或称HLA)配型患者中植入失败的风险，危及生命的感染风险，以及移植物抗宿主病(GVHD)的风险，GVHD是一种常见的并发症，供者免疫细胞(移植物中的白细胞)识别受者(宿主)的细胞为“异体”并攻击它们。由于这些安全挑战，异基因造血干细胞移植可能导致显著的死亡率，特别是对于接受来自不匹配同胞的捐赠者的细胞治疗的患者，以及>11岁的患者。因此，我们认为有必要选择一种方法，为更多的患者解决TDT的潜在遗传原因，TDT是一种具有重大未满足医疗需求的缩短生命的疾病。

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镰状细胞病

概述

镰状细胞病是一种遗传性血液疾病，由β-珠蛋白基因突变引起，导致血红蛋白聚合，导致红细胞功能异常。这种疾病的特点是贫血、血管闭塞事件(SCD的一种常见并发症，由于身体小血管血流受阻而出现剧烈疼痛)、多个器官的累积损害、感染、中风、总体生活质量较差以及在一大批患者中过早死亡。在低氧条件下，红细胞异常会加剧突变的血红蛋白聚合，导致红细胞呈镰刀状，使它们聚集并阻塞小血管，从而限制流向器官的血液，导致疼痛、细胞死亡和器官损伤。如果氧气水平恢复，血红蛋白可以解聚，红细胞将恢复正常形状，但随着时间的推移，反复镰刀破坏细胞膜，细胞即使在高氧条件下也无法恢复正常形状。

当前治疗方案的局限性

在有足够的医疗服务的情况下，SCD患者的常见治疗主要围绕急性镰状发作的管理和预防。慢性治疗可能包括羟基尿素，在某些情况下，还包括慢性红细胞输注。羟基脲是目前批准用于治疗SCD的两种药物之一，建议用于反复出现中度至严重疼痛危象的患者，以减少痛苦危象的频率。然而，并不是所有的SCD患者都对羟基脲有反应，或者能够耐受白细胞和血小板计数减少的细胞毒性效应。相当数量的SCD患者发现很难坚持羟基脲治疗，而且对大多数患者来说，没有有效的长期治疗。L-谷氨酰胺于2017年被FDA批准为治疗镰状细胞疾病的第二种药物，因此，关于其安全性或有效性的长期数据有限。

RBC输注治疗可将镰状血红蛋白水平维持在30%~50%以下，从而减少红细胞镰状，降低卒中复发风险，降低相关并发症的发生率。虽然输血疗法在急性疾病的治疗中至关重要，在预防SCD的一些慢性表现方面也是至关重要的，但它并不能为所有患者提供同等的好处。此外，在SCD患者中，它与感染血源性病原体、同种异体免疫和可能导致致命后果的不良输血反应等风险有关。慢性输血的其他并发症包括铁超载。

目前唯一可用于治疗SCD的潜在治疗方法是异基因HSCT，但它仅限于有严重疾病表现的患者，并具有与移植相关的发病率和死亡率的巨大风险。因此，这种选择通常主要提供给有兄弟姐妹匹配的供者的儿科患者。为非洲人后裔寻找合适的捐赠者尤其困难，估计只有一小部分符合条件的患者接受了移植。鉴于这些因素，我们认为SCD是一种严重削弱和危及生命的疾病，具有重大的未得到满足的医疗需求。

LentiGlobin候选产品的开发

我们正在开发我们的LentiGlobin候选产品，作为治疗TDT和SCD的潜在一次性疗法。我们的方法包括使用慢病毒载体将正常的β-珠蛋白基因与氨基酸替代体外插入患者自身的HSC中，以使患者形成功能正常的血红蛋白A和正常的红细胞。重要的是，这种氨基酸替代，被称为T87Q，也是一个独特的生物标记物，用于量化功能性β-珠蛋白在抽动症和SCD患者中的表达水平，同时也在SCD的背景下提供抗镰刀性质。我们将经过体外制造过程产生转基因造血干细胞的细胞称为LentiGlobin药物产品，或我们的LentiGlobin候选产品。

我们正在或已经对我们的LentiGlobin候选产品进行以下临床研究，以评估其治疗TDT患者的安全性和有效性：

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我们正在或计划对我们的LentiGlobin候选产品进行以下临床研究，以评估其治疗SCD患者的安全性和有效性：

我们的LentiGlobin候选产品已被美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局授予治疗β-地中海贫血和系统性红斑狼疮的孤儿药物地位。我们的LentiGlobin候选产品获得了美国食品和药物管理局的快速通道指定，用于治疗重型β地中海贫血和某些SCD患者。FDA还授予我们治疗SCD的LentiGlobin候选产品再生医学高级疗法(RMAT)称号。美国食品和药物管理局已批准我们的LentiGlobin候选产品突破性疗法指定用于治疗患有重型β地中海贫血的输血依赖患者，并批准其治疗TDT的罕见儿科疾病指定。我们正在参与EMA的自适应路径试点计划(以前称为自适应许可)，这是EMA改善患者及时获得新药的努力的一部分。此外，EMA已经为我们治疗TDT的LentiGlobin候选产品授予了优先药物(Prime)资格。

2018年10月，我们宣布EMA接受了我们的营销授权申请，即LentiGlobin，用于治疗患有TDT和非β的青少年和成人⁰/β⁰基因分型。我们预计2019年欧盟可能会首次有条件批准。转换为完全批准可能取决于我们的Northstar-2研究和Northstar-3研究的成功完成，或我们可能需要进行的其他研究、支持性长期跟踪数据和“真实”批准后监测数据。我们的临床数据是否足以支持有条件的、最终完全的批准将是EMA和欧盟委员会的审查决定。我们还计划于2019年在北极星研究和北极星-2研究的基础上在美国提交一份关于我们的LentiGlobin候选产品用于治疗TDT和非β患者的BLA⁰/β⁰基因分型。此外，如果成功，我们相信，来自北极星-3研究的数据，以及来自北极星研究、北极星-2研究和HGB-205研究的数据，将足以形成在美国提交血乳酸补充剂的基础，以及在欧盟提交用于治疗TDT和β患者的LentiGlobin候选产品的MAA变体的基础⁰/β⁰基因分型。

我们正在与FDA和EMA就我们建议的SCD候选LentiGlobin产品的开发计划进行讨论。基于这些讨论和我们的SCD候选LentiGlobin产品的临床数据，我们正在我们的HGB-206研究和计划中的HGB-210研究中探索疗效终点，这可能使我们能够在美国更快地开发我们的LentiGlobin候选产品，用于治疗有VOES病史的SCD患者。具体地说，我们正在探索基于β的主要功效终点的使用^A-T87QVOES频率的关键次要终点的表达和总血红蛋白。随着2018年10月的扩展和修改，HGB-206研究将增加关于抗镰状血红蛋白与临床结果之间关系的整体临床数据集，并有可能验证新的主要疗效终点作为其他SCD临床结果(如VOES)的替代终点。虽然我们不能确定HGB-206研究和计划中的HGB-210研究将足以构成在美国提交用于治疗SCD患者的BLA或在欧洲提交用于治疗SCD患者的MAA的基础，但这些研究已经扩展、修改和计划，目标是实现我们的LentiGlobin产品候选产品在美国用于治疗有VOE病史的SCD患者的更快的开发路径，可能于2022年首次提交监管部门批准。

LentiGlobin候选产品的临床结果

我们的Northstar研究是在美国、澳大利亚和泰国进行的一项单剂量、开放标签、非随机、多地点的1/2期临床研究，目的是评估LentiGlobin候选产品在增加血红蛋白产量和消除或减少治疗后输血依赖方面的安全性和有效性。2014年3月，我们宣布在我们的北极星研究中治疗了第一名患者。2018年2月，我们宣布这项研究中的最后一名患者已经完成了Northstar研究方案下的随访期。

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18名成年人和青少年参加了这项研究。为了有资格参加这项研究，患者年龄在12岁到35岁之间，被诊断为TDT，在入选前两年中，每年至少接受100毫升/公斤/年的pRBC或至少8次输血。这些患者也有资格接受异基因造血干细胞移植。

主要通过产生≥2.0g/dL的含有β的血红蛋白A来评价疗效^A-T87Q-治疗后18至24个月的6个月期间使用珠蛋白。探索性疗效终点包括治疗后每月和每年的pRBC输注需求量(以每公斤毫升计算)。在研究期间进行的安全性评估包括造血干细胞植入的成功率和动力学、治疗后与移植相关的死亡率、总存活率、在任何患者中检测到载体衍生的具有复制能力的慢病毒，以及导致克隆显性或白血病的插入突变事件的特征。受试者通过定期筛查进行监测。每个患者从同意时起持续研究约26个月，然后登记参加长期随访方案，该方案将在研究方案的随访期后评估安全性和有效性。

2018年12月，我们提交了北极星研究的最新临床数据^这是美国血液病学会年会，或称ASH年会。ASH年会上提交并汇总的所有数据均为截至2018年9月14日数据截止日：

我们的北极星-2研究是一项正在进行的单剂量、开放标签、非随机、国际、多部位3期临床研究，以评估LentiGlobin产品候选药物治疗TDT和非β患者的安全性和有效性⁰/β⁰基因分型。2016年12月，我们宣布在我们的Northstar-2研究中治疗了第一名患者。

大约23名患者将参加这项研究，其中至少有15名12岁至50岁的青少年和成人患者，以及至少8名12岁以下的儿科患者。TDT和非β患者入选⁰/β⁰在过去的两年中，不同基因的人必须每年至少接受100毫升/公斤/年的pRBC或至少8次输血。所有患者必须符合异基因造血干细胞移植的条件，但没有匹配的家族异基因造血干细胞移植供者。我们的北极星-2研究中的受试者将接受我们的LentiGlobin候选产品的治疗，该候选产品使用我们的精制药物产品制造工艺，目的是相对于我们北极星研究中使用的药物产品制造工艺，增加载体拷贝数和转导细胞的百分比。

这项研究的主要终点是接受治疗的患者实现输血独立的比例，定义为在治疗后研究期间的任何时间连续至少12个月没有输注任何pRBC的加权平均血红蛋白水平≥9.0g/dL。这项研究的次要目的是量化基因转移效率和表达，并测量使用LentiGlobin药物产品治疗对治疗后输血需求和临床事件的影响。在研究期间将进行的安全性评估包括：HSC植入的成功率和动力学、治疗后与移植相关的死亡率、总存活率、在任何患者中检测到载体衍生的具有复制能力的慢病毒，以及导致克隆显性或白血病的插入突变事件的特征。每个患者在治疗后将继续接受大约24个月的研究，然后将参加一项长期跟踪方案，该方案将在研究方案的随访期之后评估安全性和有效性。

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2018年12月，我们在ASH年会上展示了我们的Northstar-2研究的最新临床数据。ASH年会上提交并汇总的所有数据均为截至2018年9月14日数据截止日：

我们的北极星-3研究是一项正在进行的单剂量、开放标签、非随机、国际、多部位3期临床研究，以评估LentiGlobin产品候选药物治疗TDT和β患者的有效性和安全性⁰/β⁰基因分型或IVS-I-110突变。2017年11月，我们宣布在我们的Northstar-3研究中治疗了第一名患者。

大约15名登记时年龄在50岁以下的患者将被纳入这项研究。符合条件，患有TDT和β的患者⁰/β⁰基因型或IVS-I-110突变必须在过去两年内每年至少接受100毫升/公斤/年的pRBC或至少8次输血。所有患者都必须临床稳定，符合接受造血干细胞移植的条件，并且至少在过去两年里曾在专门的中心接受过治疗和跟踪，该中心保存着详细的医疗记录，包括输血史。我们北极星-3研究中的患者将接受我们的LentiGlobin候选产品的治疗，该候选产品使用我们的精制药物产品制造工艺，目的是相对于我们北极星研究中使用的药物产品制造工艺，增加载体拷贝数和转导细胞的百分比。

这项研究的主要终点是符合“减少输血”定义的接受治疗的患者的比例，“减少输血”的定义是在治疗后12至24个月期间，与登记前24个月的年均输血需求相比，pRBC输血量(以毫升/公斤为单位)有所减少。这项研究的次要目的是测量符合“输血独立性”定义的患者的比例，并量化基因转移效率和表达，以及测量使用LentiGlobin药物产品治疗对治疗后输血要求和临床事件的影响。每个患者在治疗后将继续接受大约24个月的研究，然后将参加一项长期跟踪方案，该方案将在研究方案的随访期之后评估安全性和有效性。

2018年12月，我们在ASH年会上展示了我们的Northstar-3研究的最新临床数据。除另有说明外，在ASH年会上提交并汇总的所有数据均截至2018年9月14日的数据截止日期：

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我们的HGB-206研究是在美国进行的一项单剂量、开放标签、非随机、多部位的1/2期临床研究，以评估LentiGlobin候选产品治疗SCD的安全性和有效性。

多达50名成人和青少年患者将参加这项研究。患者必须年满18周岁，并被诊断为镰状细胞病，并患有≥或β^S/β^S or β^S/β⁰基因分型。镰状细胞病必须是严重的，如反复发作的严重VOES、急性胸腔综合征(ACS)、明显中风病史或超声心动图证据显示三尖瓣返流速度升高，这是肺动脉高压的指标，并且患者肯定未能从羟基尿素治疗中获得临床益处。患者还必须有资格接受造血干细胞移植。我们将根据最初研究方案入选的患者称为“A组”。2016年10月，我们宣布对研究方案进行修订，以增加抗镰状β-珠蛋白的产量，例如通过制造改进增加转导细胞的百分比，增加曲线下的靶白果面积，在干细胞采集之前引入最短的定期输血时间，以及使用plerixafor动员后从外周血中采集HSCs，而不是通过骨髓采集。我们将根据修改后的研究方案登记的使用骨髓采集的HSCs的患者称为B组患者。我们将使用普利沙福动员后外周血中的HSCs纳入改良研究方案的患者称为“C组”患者。2017年2月，我们宣布第一名患者已根据修改后的研究方案接受治疗。

本研究的主要疗效终点是基于β^A-T87Q这项研究的次要疗效终点是VOES的频率。安全终点包括监测实验室参数和不良事件的频率和严重性；造血干细胞移植的成功和动力学；与治疗相关的死亡率和总存活率的发生率；在任何患者中检测载体衍生的具有复制能力的慢病毒；以及导致克隆显性或白血病的插入突变事件的特征。每个患者将从同意时起持续研究约26个月，然后将参加一项长期跟踪方案，该方案将在研究方案的随访期后评估安全性和有效性。

2018年12月，我们在ASH年会上提交了我们的HGB-206研究的最新临床数据。ASH年会上提交并汇总的所有数据均为截至2018年9月14日的数据截止日：

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我们的HGB-205研究是在法国的一个单一地点进行的单剂量、开放标签、非随机的1/2期临床研究，以检验我们的LentiGlobin候选产品在多达7名被诊断为TDT或SCD的患者中的安全性和有效性。2013年12月，我们宣布在我们的HGB-205研究中治疗了第一名TDT患者，并在2014年10月宣布第一名SCD患者在我们的HGB-205研究中接受了治疗。

被诊断为TDT或SCD的患者必须在5岁至35岁之间。TDT患者必须在过去两年内每年至少接受100毫升/公斤/年的pRBC才能入选。那些患有SCD的患者肯定未能从羟基脲治疗中获得临床益处，并有额外的不良预后风险因素(例如，复发的VOES或ACS)。所有患者必须符合异基因造血干细胞移植的条件，但没有匹配的同胞异基因造血干细胞移植供者。这项研究是完全纳入的，有4名TDT患者和3名SCD患者进入本研究。

我们HGB-205研究的主要目标是确定LentiGlobin药物产品的安全性、耐受性和植入性。这项研究的次要目标是量化基因转移效率和表达，并测量使用LentiGlobin药物产品治疗对疾病特定生物学参数和临床事件的影响。对于TDT和SCD患者，这意味着pRBC输血量，对于SCD患者，这也意味着与治疗前两年相比，每个患者的VOE和ACS的数量。在研究期间将进行的安全性评估包括：HSC植入的成功率和动力学、治疗后与移植相关的死亡率、总存活率、在任何患者中检测到载体衍生的具有复制能力的慢病毒，以及导致克隆显性或白血病的插入突变事件的特征。

2017年12月，我们公布了我们在59岁时对SCD或TDT患者进行的HGB-205研究的最新临床数据^这是美国血液病学会年会。以下是截至2017年9月20日数据截止日的所有数据汇总：

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Lenti-D产品候选

肾上腺脑白质营养不良

概述

肾上腺脑白质营养不良是一种罕见的X连锁代谢性疾病，由ABCD1基因突变引起，导致肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP)缺乏，随后超长链脂肪酸(VLCFA)积累。VLCFA积聚发生在血浆和所有组织类型中，但主要影响到肾上腺皮质和大脑和脊髓的白质，导致一系列临床结果。ALD最严重的形式是炎症性脑表型，被称为CALD，涉及髓鞘的进行性破坏，髓鞘是大脑中负责思维和肌肉控制的神经细胞的保护鞘。CALD的症状通常出现在儿童早期，如果不治疗进展迅速，导致严重的神经功能丧失，最终在大多数患者死亡。我们估计，患有ALD的男孩中约有35%至40%会发展为CALD。

当前治疗方案的局限性

目前，CALD唯一有效的治疗选择是异基因造血干细胞移植。在这一过程中，患者接受含有由患者以外的捐赠者捐赠的基因的功能副本的造血干细胞治疗。对于脑部疾病早期阶段的患者，异基因造血干细胞移植是一种有效的治疗选择，特别是如果使用未受影响的人类白细胞抗原(HLA)匹配同胞捐赠者的细胞，这将最大限度地降低与异基因造血干细胞移植相关的风险。然而，大多数CALD的异基因HSCT手术是用非同胞匹配的供体细胞或部分匹配的亲属或非亲缘供体细胞进行的，包括脐带血细胞，因为没有匹配的同胞供体。虽然安全风险，包括移植相关的发病率和死亡率，移植失败，移植物抗宿主病和机会性感染是特别令人担忧的，当没有匹配的同胞供者进行移植时，即使有匹配的同胞供者，也存在潜在的危及生命的风险。供体可获得性和移植相关风险限制了异基因造血干细胞移植的广泛应用。

由于移植时HSCT的结局因疾病的临床分期不同而不同，因此CALD的早期诊断非常重要。在美国，ALD的新生儿筛查于2016年2月被添加到建议的通用筛查小组中，这是一份在出生时进行筛查的疾病清单，由美国卫生与公众服务部部长建议各州作为其州普遍新生儿筛查计划的一部分进行筛查。疾病的选择是基于支持筛查的潜在净效益的证据，以及其他因素。越来越多的州正在将ALD测试纳入其州新生儿筛查计划。

Lenti-D候选产品的开发

我们正在开发我们的Lenti-D候选产品作为CALD的自体治疗，具有提供异基因HSCT所见的有效性的潜力，但没有免疫风险。我们的方法包括通过慢病毒载体将ABCD1基因的功能拷贝体外插入患者自己的HSCs。在植入后，我们期望转导的HSCs分化为其他类型的细胞，包括巨噬细胞和脑小胶质细胞，产生功能性的ALDP。我们认为，功能性的ALDP随后可以使大脑中VLCFAs的局部降解，这反过来可以通过防止CALD的特征进一步的脑部炎症和脱髓鞘来稳定疾病。

我们正在进行星束研究(ALD-102)，这是对我们的Lenti-D候选产品进行的一项多地点国际2/3期研究，以评估其在治疗CALD患者中的安全性和有效性。2019年初，我们打算启动我们计划的ALD-104研究，即我们的Lenti-D候选产品用于治疗CALD患者的多站点第三阶段研究，以便在完成StarBeam研究的登记后能够使用，并评估用于Lenti-D候选产品的额外调理方案的适宜性。

基于我们与FDA和EMA的讨论，我们相信，基于我们正在进行的StarBeam研究和正在进行的ALD-103观察性研究的临床数据，我们可能能够寻求批准我们的Lenti-D产品候选产品用于治疗CALD患者。对于疗效的评估，我们预计StarBeam研究的临床结果将与基于ALD-101中收集的医学文献和数据的临床有意义的基准进行比较，ALD-101是一项回顾分析，评估了CALD的自然历史以及接受异基因造血干细胞移植的CALD患者的结果。在安全性评估方面，我们预计StarBeam研究的临床结果将与ALD-103研究收集的数据进行比较，ALD-103研究是一项多国、多点、前瞻性和回溯性的观察性研究，与StarBeam研究同时进行，旨在评估CALD患者异基因HSCT的结果。我们预计2019年可能会首次提交监管部门批准我们的Lenti-D产品候选产品，用于治疗CALD患者。Lenti-D已被FDA和EMA授予治疗肾上腺脑白质营养不良的孤儿药物地位。FDA已授予突破性治疗称号，EMA已授予Lenti-D产品CALD候选产品Prime资格。

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Lenti-D候选产品的临床结果

CALD是一种罕见的疾病，因此，关于这种疾病的自然病史以及异基因造血干细胞移植的有效性和安全性的数据在科学文献中是有限的。为了进一步描述CALD的自然病史，描述HSCT后的结果，并确定阳性治疗结果的预测因素，我们对72名未经治疗的CALD患者和65名接受异基因HSCT的CALD患者进行了大规模、多中心、回顾性的图表回顾和数据收集。在这项研究中，我们收集了接受治疗和未接受治疗的患者的存活率、功能和神经心理评估以及神经成像数据；然而，考虑到研究的回溯性，我们无法收集所有患者的全面数据。进行了其他分析，以进一步了解HSCT后持续的风险和成功结局的决定因素，确定适合治疗的人群，并确定可能对未来临床研究有用的终点。

我们的STARBEAM研究是一项单剂量、开放标签、非随机、国际、多地点的2/3期研究，旨在评估Lenti-D药物产品在17岁男性≤患者中的安全性和有效性。2013年10月，我们在美国治疗了星束研究中的第一名患者。我们宣布在2018年9月实现了招生目标。

在这项研究中，患者年龄必须在17岁或以下，确诊为活动的CALD，包括血浆VLCFA水平升高，LOES评分为0.5至≤9，有Gd增强的证据和NFHLA1。有自愿的、未受影响的10/10≤匹配同胞造血干细胞移植捐赠者的患者被排除在研究之外。

这项研究的主要疗效终点是治疗后24个月活着且没有主要功能障碍(MFD)的患者的比例。MFD代表终末期疾病，其特征是对CALD患者的独立功能能力有最显著的影响，代表明确而深刻的神经退行性变。这些MFD是：失去沟通，无法自主活动，皮质失明，管喂食，轮椅依赖和完全大小便失禁。次要和探索性端点包括以下内容：

主要安全终点是在治疗后2年内经历≥2级急性移植物抗宿主病或慢性移植物抗宿主病的患者的比例。其他安全性评估包括：造血干细胞植入的成功率和动力学、移植相关死亡的发生率；检测载体衍生的复制能力强的慢病毒；以及与功能基因在靶细胞中插入位置有关的事件的表征和量化。根据这一方案，患者将在治疗后接受24个月的跟踪调查。根据FDA和EMA的适用指南，我们将在单独的长期随访方案中监测患者，以评估长达15年的安全性，并将监测疗效终点，以证明持续的治疗效果。

2018年9月，我们在代谢先天错误研究学会(SSIEM)上提交了最新的临床数据。以下提供和汇总的所有数据均为截至2018年4月25日的数据截止日，除非另有说明：

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我们还在进行ALD-103研究，这是一项对60名接受异基因造血干细胞移植的17岁CALDHSCT患者进行的观察性、前瞻性和回溯性数据收集研究。这项研究正在进行中，旨在收集在星束研究同期接受异基因造血干细胞移植的患者的疗效和安全性结果数据。我们预计FDA和EMA将结合我们的回溯性观察性ALD-101研究和我们的回顾性和前瞻性观察性ALD-103研究中收集的数据来评估我们的Lenti-D候选产品的安全性和有效性。

2018年9月，我们在SSIEM提交了ALD-103研究的中期临床数据。以下是截至2018年4月25日数据截止日的所有数据汇总：

我们与波士顿儿童医院在SCD的合作

我们正在与波士顿儿童医院(BCH)的研究人员合作，开发一种候选产品，该产品利用慢病毒载体，提供嵌入microRNA或miRNA(通常称为shMIR)的短发夹RNA，以抑制遗传靶标BCL11A，以上调胎儿血红蛋白，用于治疗SCD患者。我们拥有该程序的独家许可和来自BCH的相关知识产权。

2018年12月，BCH在ASH年会上提交了研究人员发起的第一阶段研究的初步临床数据。在ASH年会上提交并汇总的所有数据均为截至2018年7月28日的数据截止日。1例患者接受了BCL11A shMIR治疗。在患者的未成熟红细胞中，BCL11A蛋白的表达与基因治疗前相比减少了约90%。在治疗后76天，这位患者的总血红蛋白水平持续高于10g/dL，与基因治疗前观察到的相比，通过外周血涂片评估，明显缺乏不可逆转的镰状细胞，这是一种用于识别血细胞数量或形状异常的血液测试。该药物产品的安全性与清髓调节相一致，没有出现与产品相关的不良事件，也没有与SCD相关的并发症。

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我们在严重遗传病方面的临床前研究机会

我们相信，我们目前的基因治疗平台将使我们能够开发和测试基于类似病毒载体骨架的新载体，这些载体携带针对其他严重遗传病的不同基因序列。通过这种方式，我们相信我们可以通过临床前开发有效地推动产品的发展。我们可以考虑针对其他单基因遗传病的研究和开发计划，这些疾病涉及来自HSCs的细胞，用于体外环境。这些项目可能涉及严重的遗传性和罕见的疾病，这些疾病可以自行开发并有可能商业化。

此外，我们相信，我们在基因编辑和细胞转导方面的专业知识也为开发用于体内环境的新产品提供了机会。在这种情况下，提供高度特异和有效的方式来修改DNA序列以编辑或插入遗传成分的归巢内切酶和巨型TALs将被直接传递到疾病部位(例如，传递到大脑、肝脏或眼睛)或进入患者的血流，并在体内将遗传物质传递到或修改这些靶细胞。我们相信，体内基因编辑打开了更多罕见疾病和大市场适应症的大门，在这些领域，这种方法更适合疾病和靶细胞。

我们在CAR和TCR T细胞技术方面的计划

像我们针对造血干细胞的程序一样，我们的基于T细胞的免疫疗法使用定制的慢病毒载体在体外或体外改变T细胞，使T细胞能够识别癌细胞表面的特定蛋白质或蛋白质片段，从而杀死这些患病细胞。通过基因工程制造CAR或TCR的T细胞旨在帮助患者的免疫系统克服癌细胞使用的生存机制。CAR T细胞技术根据特定细胞表面抗原的表达引导T细胞识别癌细胞，而TCR T细胞技术为T细胞提供特定的T细胞受体，该受体识别来自肿瘤细胞表面显示的细胞内或细胞外蛋白的蛋白质片段。对于我们的CAR和TCR T细胞技术，我们在称为白细胞分离的过程中采集患者的白细胞，激活某些T细胞进行生长，然后使用慢病毒载体将CAR或TCR构建的基因序列转移到T细胞DNA中。一旦回到患者体内，这些基因工程细胞就会与癌细胞上的目标蛋白结合，触发一系列信号，导致肿瘤细胞被杀死，产生抗癌细胞因子，并进行多轮细胞分裂，从而极大地扩大患者体内这些抗癌T细胞的数量。这些工程化T细胞具有正常T细胞的天然“自动调节”能力，一旦含有靶抗原的肿瘤细胞被破坏，工程化T细胞的数量就会减少, 但有可能在体内留下较少数量的记忆T细胞，作为一种免疫监视形式，以防止潜在的肿瘤再生。基因工程T细胞旨在补充患者的免疫系统，并可能进一步进行工程，以克服癌细胞使用的免疫逃避机制。

我们的CAR和TCR T细胞技术还将基因组工程工具带入免疫治疗领域。例如，我们正在探索我们的CAR和TCR T细胞技术与基于合成生物学的新型蛋白质相结合的应用。这些技术可能使我们未来的基于T细胞的候选产品能够检测肿瘤微环境，或者，在未来的CAR T细胞候选产品的情况下，受小分子调节。此外，使用我们的基因编辑技术，我们可能有许多额外的选择来操纵癌症患者T细胞的基因组，以进一步提高抗肿瘤活性的特异性，并有可能使这些细胞更加强大。特异性和效力对于T细胞疗法的发展至关重要，这种疗法可以有效地治疗实体瘤癌症，如乳腺癌、肺癌和结肠癌。我们的癌症免疫治疗研究小组由来自行业和学术研究中心的科学家组成，这些研究中心开创了T细胞治疗领域。该团队专注于下一代T细胞工程，以发现和开发候选T细胞产品来治疗各种血液和实体肿瘤。

我们与Celgene的合作重点是针对BCMA的CAR T细胞候选产品，BCMA是一种表达在多发性骨髓瘤细胞、浆细胞和一些成熟B细胞表面的蛋白质。我们正在与Celgene合作开发我们的bb2121和bb21217候选产品，目标是在全球范围内申请多发性骨髓瘤的监管批准。我们还与Regeneron制药公司或Regeneron公司在癌症领域进行合作，以发现、开发新的细胞疗法并将其商业化；与Medigene AG通过其子公司Medigene免疫疗法GmbH发现候选TCR产品；与Gritstone Oncology，Inc.合作验证靶点并发现候选TCR产品；以及与TC生物制药有限公司合作研究和开发伽马三角洲汽车T细胞。

抗BCMA汽车T细胞候选产品：bb2121和bb21217

概述

与Celgene合作，我们正在开发bb2121和bb21217候选产品，目标是在全球范围内申请多发性骨髓瘤的监管批准。Bb2121和bb21217都与BCMA结合，BCMA是一种表达在癌细胞上的细胞表面蛋白。多发性骨髓瘤是一种发生在骨髓中的血液恶性肿瘤，在这种情况下，正常的产生抗体的浆细胞转化为骨髓瘤。骨髓中癌细胞的生长会阻止正常血细胞和抗体的产生，也会导致削弱骨骼的损伤。BCMA在正常浆细胞、一些成熟B细胞和恶性多发性骨髓瘤细胞上表达，但在其他正常组织中不表达。

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与Celgene的合作

Bb2121和bb21217候选产品源于我们与Celgene多年的合作。自2013年3月宣布与Celgene的合作安排以来，我们一直在合作发现、开发肿瘤学领域的CAR T细胞候选产品并将其商业化。我们与Celgene的合作安排在2015年6月进行了修改，以专注于针对BCMA的CAR T细胞候选产品。2018年3月，我们与Celgene达成了一项协议，共同开发和共同推广美国的bb2121，根据该协议，双方将平等分享成本和利润，具体条款如下：《战略合作-我们与Celgene的战略联盟》。2017年9月，Celgene行使了获得开发和商业化bb21217的全球独家许可证的选择权，我们保留共同开发和共同商业化这一候选产品的选择权。

2019年1月，Celgene宣布已达成最终合并协议，根据该协议，百时美施贵宝公司(BMS)将收购Celgene，交易预计将于2019年第三季度完成。BMS收购Celgene可能会导致组织和人员的变动、业务重点的转移或其他可能对我们与Celgene的合作产生重大不利影响的发展。不能保证BMS将同样重视bb2121或bb21217候选产品的协作或开发和商业化。

开发bb2121和bb21217候选产品

与Celgene合作，我们正在开发bb2121和bb21217候选产品，目标是在全球范围内申请多发性骨髓瘤的监管批准。FDA和EMA已经授予bb2121和bb21217候选产品孤儿药物地位，用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤患者。FDA已授予突破性治疗称号，EMA已授予bb2121候选产品治疗复发和难治性多发性骨髓瘤的Prime资格。我们和Celgene预计bb2121候选产品可能在2020年下半年批准用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。

为了开发bb2121候选产品，Celgene正在或计划进行以下多发性骨髓瘤的临床研究：

为了开发bb21217候选产品，我们正在进行CRB-402研究，这是一项针对复发和难治性多发性骨髓瘤患者的开放标签、单臂、多中心、1期研究。2017年9月，我们宣布这项研究中的第一名患者得到了治疗。

Bb2121和bb21217候选药物的临床结果

我们的CRB-401研究是一项在美国进行的单剂量、开放标签、非随机、多部位1期剂量递增/剂量扩展临床研究，目的是在多达50名复发性和难治性多发性骨髓瘤患者中检验我们的bb2121候选产品的安全性和有效性。要获得CRB-401的资格，患者必须事先接受过三种治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂(PI；bortezomib或carfilzomib)和免疫调节剂(IMiD；来那度胺或泊马度胺)，或者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂都是“双耐药”。在扩大队列中，患者必须至少接受PI、IMID和Daratumab，并且对他们的最后一线治疗无效。在输注bb2121药物产品之前，患者接受环磷酰胺和氟达拉滨一个周期的淋巴净化。2017年9月，我们宣布该研究的扩大队列已启动，第一名患者接受了治疗，最终纳入该研究的患者于2018年2月接受了治疗。

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这项研究的主要终点是不良事件和异常实验室测试结果的发生率，包括剂量限制毒性。本研究还试图根据国际骨髓瘤工作组多发性骨髓瘤统一反应标准评估疾病特异性反应，包括：完全反应(CR)、非常好的部分反应(VGPR)和部分反应(PR)。这项研究还试图确定进一步临床试验的最大耐受量和推荐剂量。每个患者在治疗后接受长达60个月的随访，然后参加长期随访方案，评估60个月后的安全性和有效性。

2018年6月，我们和Celgene在美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上公布了CRB-401研究的最新临床数据。在ASCO上提交并汇总的所有数据均为截至2018年3月29日数据截止日：

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我们的CRB-402研究是一项在美国进行的单剂量、开放标签、非随机、多部位1期剂量递增/剂量扩展临床研究，以检验我们的bb21217候选产品在多达50名复发和难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性和有效性。要获得CRB-402的资格，患者必须事先接受过三种治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂(PI：bortezomib或carfilzomib)和免疫调节剂(IMID：来那度胺或泊马度胺)，或者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂都“双重耐药”。在扩大队列中，患者必须至少接受PI、IMiD和Daratumab，并且对他们的最后一线治疗无效。在输注bb21217药物产品之前，患者接受环磷酰胺和氟达拉滨一个周期的淋巴净化。2017年9月，我们宣布了本研究中首例复发难治性多发性骨髓瘤患者的治疗情况。

这项研究的主要终点是不良事件和异常实验室测试结果的发生率，包括剂量限制毒性。本研究还试图根据国际骨髓瘤工作组多发性骨髓瘤统一反应标准评估疾病特异性反应，包括：完全反应(CR)、非常好的部分反应(VGPR)和部分反应(PR)。这项研究还试图确定进一步临床试验的最大耐受量和推荐剂量。每个患者在治疗后将接受长达60个月的跟踪，然后将参加长期跟踪方案，该方案将评估60个月后的安全性和有效性。

2018年12月，我们和Celgene在ASH年会上公布了CRB-402研究的临床数据。ASH年会上提交并汇总的所有数据均为截至2018年10月18日数据截止日：

我们在癌症方面的其他临床前研究机会

我们正在进行多种计划，利用慢病毒载体的独特特性来靶向T细胞，作为治疗各种癌症的方法。这代表着我们在基因治疗方面的专业知识以及我们与慢病毒基因治疗和用于体外应用的基因编辑相关的能力、技术诀窍和专利的直接应用。我们通过与Regeneron、Medigene AG、Gritstone Oncology，Inc.和TC Biopharm Limited的合作，针对与血液和实体肿瘤相关的各种靶点，制定了处于不同研究和临床前开发阶段的计划。我们还在北卡罗来纳大学和弗雷德·哈钦森癌症研究中心进行了不同阶段的学术合作或研究和临床前开发。我们还在独立研究和开发其他针对各种癌症靶点的CAR T细胞候选产品。

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我们的基因编辑能力

2014年6月，我们收购了总部位于华盛顿州西雅图的私营生物技术公司Pregenen。通过收购，我们获得了Pregenen的基因编辑技术平台和细胞信号技术的权利。自收购以来，我们整合了这些技术和研究团队，并扩大了我们在这一领域的研究范围。我们专注于在包括肿瘤学和血液学在内的各种潜在应用和疾病领域中利用归位内切酶和megaTAL基因编辑技术。归巢内切酶和巨型TALs是一种新型的酶，它们提供了一种高度特异和有效的方法来修饰靶细胞的基因组，以潜在地治疗各种疾病。

目前制药业正在探索的所有基因编辑技术，包括锌指核酸酶、CRISPR/Cas9和TALENS，都具有DNA结合结构域和DNA裂解结构域的共同特征。它们在特异性、大小、传递的易用性以及自然产生的核酸酶和工程核酸酶方面都不同。归巢内切酶和巨型TALs是基于一类自然产生的DNA裂解酶，这些酶作为单体蛋白能够以序列特异性的方式结合DNA并切割其靶位。我们认为，与其他基因编辑技术相比，归位内切酶和megaTALs有多种优势，最值得注意的是：它们在切割DNA方面具有高度特异性和高效，其紧凑的尺寸简化了对治疗相关细胞类型的输送。我们正在利用我们的基因编辑平台，以及与多个学术机构的合作，潜在地发现和开发我们目前的体外基因治疗候选产品的下一代版本，并可能扩展到新的疾病适应症。

制造业

我们的基因治疗平台有两个主要组成部分：慢病毒载体生产和靶细胞转导过程，从而产生药物产品。

我们的慢病毒制造工艺

我们的慢病毒载体是使用名为HEK293T的人类细胞系组装而成的。HEK293T电池保持在一次性烧瓶中，直到产生足够的细胞质量来填充大约40个10个托盘电池工厂或TTCF，然后转移并允许粘贴到托盘底部。将编码所有遗传物质的多个质粒导入贴壁细胞，以组装携带目的功能基因的慢病毒载体。然后，被转基因的HEK293T细胞组装成包装了目的功能基因的慢病毒载体，这些慢病毒载体发芽进入细胞培养基中。在冷冻保存之前，收集、提纯、浓缩和配制含有组装载体的介质。这些完成的慢病毒载体最终被用来转导从患者身上分离出来的靶细胞。

我们相信我们的慢病毒载体具有广泛的适用性，因为大多数病毒生产系统可以保持不变，而我们只根据疾病改变治疗基因“盒”。换句话说，载体的主干保持不变，而只有治疗基因和相关序列发生变化。如果我们在另一个适应症中进行药物开发，我们相信我们可以通过简单地切换治疗性基因插入和相关的控制元件，使用这种慢病毒载体骨架和相关的分析方法迅速取得进展。

虽然我们打算继续在TTCFs中生产我们的Lenti-D载体，但我们正在调整我们的LentiGlobin、bb2121和bb21217载体生产技术，以适应可扩展的生产系统，有可能满足每个制造周期更多的患者，我们已经证明，我们成功地生产了LentiGlobin、bb2121和bb21217载体，我们相信这种规模将支持潜在的商业需求。我们打算使用内部和第三方制造能力的组合，以满足未来对我们的候选药物的需求，如果获得批准，这些候选药物目前的适应症以及那些超出我们最初重点的药物。

我们在严重遗传病中的HSC转导过程

在严重的遗传病中，我们制造过程的最终产品是患者自己的基因修饰的HSC细胞，我们称之为我们的药物产品。为我们基于HSC的候选产品生产药品的过程如下：

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最后一步是将基因修饰的造血干细胞送回患者体内。

我们在癌症中的T细胞转导过程

在癌症中，我们制造过程的最终产品是患者自己的基因修饰的T细胞，我们称之为我们的药物产品。为我们的基于T细胞的候选产品生产药物产品的过程如下：

最后一步是将基因修饰的T细胞返还给患者。

制造安排

2017年11月，我们以1150万美元收购了位于北卡罗来纳州达勒姆的部分完工的制造设施。我们收购了这个125,000平方英尺的设施，为我们的慢病毒载体提供制造能力，以支持我们目前和计划中的基因和细胞治疗产品候选。我们目前预计，我们的设施将于2021年开始生产慢病毒载体。我们还与美国和欧洲的外部制造合作伙伴(Brammer Bio，Novasep和SAFC Carlsad，Inc.，或MilLiporeSigma的子公司SAFC)签订了多年协议，这些合作伙伴在我们所有项目中都在生产慢病毒载体。此外，我们还与Lonza Houston，Inc.和Apceth Biophma(简称Apceth)签订了多年协议，为Lenti-D、LentiGlobin和bb21217生产药物产品。目前，SAFC是慢病毒载体的唯一制造商，Apceth是该药物产品的唯一制造商，以支持我们在欧洲推出治疗TDT的LentiGlobin的潜在商业应用。在我们与SAFC的制造协议中，我们被要求每季度提供产品的滚动预测，其中一部分将被视为具有约束力的确定订单，取决于采购承诺。在我们与Apceth的制造协议中，我们为生产我们的药物产品保留了生产能力。2019年1月，Apceth宣布已达成协议，将被日立化学有限公司收购，交易预计将于2019年4月完成。Celgene为bb2121生产药品。我们相信我们的技术人员团队拥有广泛的制造、分析和质量经验，以及强大的项目管理纪律，能够有效地监督这些合同制造和测试活动。, 并为我们的监管提交和潜在的商业推出收集制造和质量信息。我们正在与分离中心进行谈判，这些中心将成为从患者身上收集造血干细胞和向患者输注药物产品的中心。对于在商业环境中使用我们的药物产品的患者的治疗，我们打算与参与的分离中心合作，我们称之为合格的治疗中心。由于预计LentiGlobin可能会在欧洲获得监管部门的批准，我们预计将于2019年首先在德国、意大利和英国建立合格的治疗中心。

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商业运营

根据EMA的批准，我们的LentiGlobin候选产品用于治疗患有TDT和非β的成人和青少年患者⁰/β⁰我们预计将于2019年在欧洲的多个司法管辖区推出LentiGlobin。随着我们计划向商业阶段的公司转型，我们已经开始在美国和欧洲建立商业业务，目标是通过合格的治疗中心将LentiGlobin提供给患者。在为2019年潜在的商业发布做准备的过程中，我们已经开始分阶段建设商业能力，增加了在质量保证和合规、医疗教育、营销、供应链、销售、公共政策、患者服务、市场准入和产品报销方面具有广泛经验的员工。我们预计在2019年及以后继续扩大这些能力，同时继续实施适当的质量体系、合规政策、系统和程序以及内部系统和基础设施，以支持我们复杂的供应链，鉴定和培训治疗中心，建立以患者为中心的计划，教育医疗专业人员，并确保报销。这些商业活动的时间和进行将取决于监管部门的批准，以及我们已经或未来可能与战略合作伙伴达成的协议。作为商业化进程的一部分，我们正在与医疗保健系统中的利益相关者进行讨论，包括公共和私人付款人、患者权益倡导者和组织、专业协会和医疗保健提供者，以探索新的支付模式，我们希望能够接触到更多的患者。最终，我们打算利用我们构建的商业基础设施来支持跨多个地区顺序发布多个产品的潜力。对于许多地区和国家，我们还可以选择利用战略合作伙伴、分销商或合同现场团队来帮助我们的产品商业化。

战略协作

我们的目标是基于基因疗法的变革潜力开发产品并将其商业化，以治疗严重遗传病和癌症患者。为了获得开发和商业化这些疾病的基因治疗产品所需的大量资金和其他资源，我们已经并打算寻求其他机会与第三方建立战略合作，这些合作可以增强我们行业领先的基因治疗、T细胞免疫治疗、慢病毒载体和基因编辑专业知识。到目前为止，我们专注于与领先的制药公司和学术研究中心建立有限数量的重要战略合作，双方都提供专业知识，使潜在候选产品的发现和开发成为可能。

我们的战略协作包括与以下方面的关系：

我们与Celgene的合作

2013年3月，我们宣布与Celgene进行战略合作，以发现、开发嵌合抗原受体修饰的T细胞或CAR T细胞并将其商业化，作为潜在的肿瘤疾病改变基因疗法，该计划于2015年6月修订并重述，并于2016年2月和2017年9月再次修订。多年的研发合作专注于将我们在基因治疗技术方面的专业知识应用于基于CAR T细胞的治疗，以靶向和摧毁癌细胞。研究合作期限于2018年6月结束，合作产生了bb2121和bb21217候选产品。

2016年2月，Celgene行使了关于bb2121候选产品的选择权，我们独家授权Celgene在全球范围内开发和商业化bb2121候选产品，同时保留在美国共同开发和共同推广bb2121候选产品的选择权。为了行使获得独家许可的选择权，Celgene向我们支付了1,000万美元的选择权费用。2018年3月，我们行使了在美国共同开发和共同推广bb2121候选产品的选择权。根据我们与Celgene就bb2121的开发和商业化达成的共同开发和共同推广协议的条款，我们将平均分担与在美国境内开发、商业化和制造候选产品相关的所有成本，我们将平均分享美国的利润。我们还有权获得最高1,000万美元的临床里程碑付款和美国以外的临床里程碑付款，最高5,400万美元的监管里程碑付款和最高3,600万美元的商业里程碑付款。此外，在bb2121商业化的范围内，我们有权根据美国境外产生的净销售额的百分比获得从中位数到个位数的分级特许权使用费。支付给我们的版税可能会有所减少，包括Celgene为获得专利权所需支付的任何版税，总的最低下限为。

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自2017年9月起，Celgene已经行使了关于bb21217候选产品的选择权，我们已经独家授权Celgene在全球范围内开发和商业化bb21217候选产品，同时保留在美国以与bb2121候选产品的共同开发和联合推广安排基本相似的条款共同开发和共同推广bb21217产品候选的选择权。为了行使获得独家许可的选择权，Celgene向我们支付了1,500万美元的选择权费用。根据与Celgene就bb21217的独家开发和商业化的许可协议条款，我们现在和将来都将负责进行和资助CRB-402研究完成之前进行的所有研究和开发活动。Celgene已经同意，如果我们和Celgene共同同意将试验扩大到每个临床试验指定的患者数量以上，则将向我们补偿每个患者特定的金额。此外，如果我们不行使在美国共同开发和共同推广bb21217候选产品的选择权，我们还将有资格获得最高1,000万美元的临床里程碑付款、最高1.17亿美元的监管里程碑付款和最高7,800万美元的商业里程碑付款，以及作为专利使用费的净销售额的百分比，范围从中位数到十几岁。支付给我们的版税可能会有所减少，包括Celgene为获得专利权而需要支付的任何版税，总的最低下限为。Celgene将承担某些发展义务，并必须每季度报告其在实现这些里程碑方面的进展情况。

我们与Celgene的合作由一个联合治理委员会或JGC管理，该委员会由我们和Celgene的代表组成。除其他活动外，JGC还审查和批准在美国开展活动的开发和商业化计划和预算。双方共同负责bb2121候选产品的制造和供应，如果我们行使共同开发和共同推广的选择权，则共同负责bb21217候选产品的制造和供应。在我们行使共同开发和共同推广bb21217候选产品的选择权之前，Celgene单独负责制造和供应bb21217候选产品的所有成本和开支，超出进行CRB-402研究的要求。根据授予Celgene的惯常“后备”供应权，我们有权制造或已经制造用于纳入可选候选产品的载体和相关有效载荷的供应品。Celgene将补偿我们制造和供应此类载体和相关有效载荷的成本，外加加价。

我们收到了Celgene与合作相关的7500万美元的初步预付款，外加2015年6月与修正案相关的额外2500万美元。任何一方在发生另一方未治愈的实质性违约时，经书面通知另一方即可终止协议。Celgene可在事先书面通知我们的情况下，以任何理由终止协议。如果协议终止，将通过协议中包含的机制将在终止时开发中的候选产品的权利分配给各方。此外，如果Celgene有权终止我们违反的任何共同开发和共同推广协议或许可协议，Celgene可以选择继续此类协议，但Celgene根据此类协议向我们支付的任何金额将会减少。

2019年1月，Celgene宣布已达成最终合并协议，根据协议，BMS将收购Celgene，交易预计将于2019年第三季度完成。BMS收购Celgene可能会导致组织和人员的变动、业务重点的转移或其他可能对我们与Celgene的合作产生重大不利影响的发展。不能保证BMS将同样重视bb2121或bb21217候选产品的协作或开发和商业化。

知识产权

我们努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还依赖与我们的专有技术平台和专有技术相关的商业秘密、持续的技术创新和许可内机会来发展、加强和保持我们在基因治疗领域的专有地位，这可能对我们的业务发展至关重要。我们还依赖于通过孤儿药物指定、数据排他性、市场排他性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。

我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的专利；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯第三方有效可执行专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密拥有权利的程度。对于许可和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面将具有商业用途。

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我们开发或授权了大量专利和专利申请，并拥有与基因治疗产品的开发和商业化有关的大量技术和商业秘密。我们的专有知识产权，包括专利和非专利知识产权，通常针对某些基因、转基因、将遗传物质转移到细胞中的方法、转基因细胞、制造我们基于慢病毒的候选产品的工艺以及与我们领先的候选产品开发相关的其他专有技术和工艺。截至2019年1月31日，我们的专利组合包括：

我们的目标是继续扩大我们的专利和专利申请组合，以保护我们的基因治疗产品候选制造工艺。我们的知识产权组合涵盖的产品和技术领域的例子如下。另请参阅“-许可协议”。我们还会不时评估对我们拥有或独家许可的专利和专利申请组合进行再许可的机会，我们可能会不时签订此类许可。

β-地中海贫血/系统性红斑狼疮

β-地中海贫血/单纯性贫血计划包括以下专利组合如下所述。

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我们的β-地中海贫血/短暂性贫血研究计划还包括下文所述的其他专利组合。

脑肾上腺脑白质营养不良

CALD计划包括以下专利组合如下所述。

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多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤计划包括以下专利组合如下所述。

慢病毒平台(例如载体、制造和细胞治疗产品)

慢病毒平台可能适用于β-地中海贫血、慢性萎缩性贫血、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤学和其他潜在的项目，包括以下描述的专利组合。

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肿瘤平台(例如，载体、制造和基于T细胞的产品)

我们基于T细胞的肿瘤学平台和肿瘤学研究计划适用于我们的多发性骨髓瘤计划和其他潜在的癌症计划，包括以下专利组合。

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基因编辑平台(例如，归巢内切酶、嵌合内切酶、megaTALs、转基因细胞)

基因编辑平台包括以下专利组合如下所述。

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个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期为自提交非临时申请之日起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短专利期限。

涵盖FDA批准的药物的专利期限也可能有资格延长专利期限，这允许恢复美国专利的专利期限，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。延长一项专利的剩余期限不能超过自产品批准之日起总共14年的时间，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。此外，一项专利只能展期一次，因此，如果一项专利适用于多个产品，则只能基于一个产品展期。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。在可能的情况下，根据临床试验的时间长短和提交BLA所涉及的其他因素，我们预计将为涵盖我们的候选产品及其使用方法的专利申请延长专利期限。

在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和第三方签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会产生关于相关或由此产生的专有技术和发明的权利的争议。

许可协议

插入-转移

2009年5月，我们与Inserm-Transfer签订了独家许可证，Inserm-Transfer是Institut National de la Santéet de la Recherche Médicale的全资子公司，使用与ABCD1基因和相应蛋白质相关的某些专利和诀窍，用于人类ALD治疗领域。Inserm-Transfer在这里称为Inserm。Inserm许可专利组合中的最后一项专利于2016年2月到期。Inserm保留将根据协议授权的知识产权用于教育、临床和临床前研究的权利。

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在授权知识产权所涵盖的产品商业化后(我们预计将包括我们的Lenti-D候选产品)，我们将有义务向Inserm支付净销售额的一个百分比，作为涵盖该产品的任何专利的较长寿命或自首次商业销售起计10年的使用费。这个特许权使用费只有个位数。对于需要支付的任何第三方付款，应支付给Inserm的特许权使用费可能会减少，最低下限为较低的个位数。

我们必须尽一切商业上合理的努力来开发许可产品，并尽快将其推向商业市场，符合我们合理的商业实践和判断，符合商定的发展计划。我们承担了某些发展、监管和商业里程碑义务，必须每年报告我们在实现这些里程碑方面的进展情况。

我们可以随时单方面终止许可协议。如果另一方的实质性违约在收到违约书面通知60天后仍未得到纠正，或者如果另一方成为自愿或非自愿破产请愿书的对象，则任何一方都可以终止协议，并且在提交后120天内，此类请愿书不会被有损于驳回。此外，如果我们在收到Inserm书面通知后60天内不能证明我们一直在努力开发许可产品并将其推向商业市场，Inserm可能会终止许可协议。

如果没有提前终止，协议将在协议涵盖的专利权范围内所有已颁发的专利和提交的专利申请到期时自动终止，或自许可产品首次商业销售之日起10年自动终止，以较晚的日期为准。许可证授予因任何此类终止而终止。根据该协议授权给我们的最长寿命专利权于2016年到期。

巴斯德研究所

我们已经与巴斯德研究所就DNA序列、慢病毒载体和重组细胞在一系列适应症(不包括疫苗接种)的体外基因治疗和基于CAR T细胞的治疗中的使用达成了许可。该协议在2012年进行了两次修订，再次是在2013年，最近一次是在2015年。巴斯德研究所授权的专利组合包括至少107项美国和外国专利和专利申请。这一投资组合中已经发布或可能发布的任何专利都将具有2019年至2023年之间的法定到期日。该许可证仅适用于含有人类和非人类慢病毒载体的产品。巴斯德研究所保留代表自己、被许可人和研究伙伴使用许可知识产权进行研究的权利。

根据协议，我们有权直接向第三方授予再许可。对于包括针对β的产品的第一个子许可，我们必须向巴斯德研究所额外支付300万欧元。如果我们收到与针对β以外的适应症的产品的再许可相关的任何收入(现金或非现金)--血红蛋白病(包括延迟性血红蛋白病和系统性红斑狼疮)或ALD(包括CALD和AMN)，我们必须向巴斯德研究所支付此类收入的一定百分比，如果再许可还包括对我们控制的知识产权的许可，则必须向巴斯德研究所支付从较低的个位数开始的百分比；如果再许可不包括由我们控制的知识产权的许可，我们必须向巴斯德研究所支付中档两位数的再许可收入的百分比。

一旦我们的产品商业化，我们的产品涵盖在许可的知识产权，我们预计将包括我们的LentiGlobin，Lenti-D，bb2121和bb21217候选产品，我们将有义务向巴斯德研究所支付净销售额的百分比作为特许权使用费。这一版税根据产品的指示而有所不同，但无论如何都是较低的个位数。此外，从2016年开始，我们必须根据这项协议每年支付一笔维护费，这笔钱可以在每年的特许权使用费支付中扣除。如果我们需要向巴斯德研究所和第三方支付的综合版税高于预先指定的百分比，我们可能会要求巴斯德研究所重新协商我们在此关系下的版税费率。

我们被要求尽一切合理的商业努力(与类似规模和范围的公司相比)在许可领域开发和商业化一种或多种产品，并在许可领域获得任何必要的政府批准并在许可领域营销产品(如果有的话)。此外，我们还承担了某些开发和监管里程碑义务。我们必须每年报告我们在实现这些里程碑方面的进展情况。我们可以在任何时候向巴斯德研究所发出提前90天的书面通知，单方面终止许可协议。任何一方都可以在另一方严重违约的情况下终止许可证，但在收到违约书面通知的60天后仍未得到纠正。如果针对我们的破产程序开始，并且在60天内没有被解除，巴斯德研究所也可以终止协议。

如果没有提前终止，协议将在最后一项许可专利到期时或第一个产品首次市场授权后五年自动终止，以较晚发生的为准。如果协议终止，虽然许可授予将停止，但我们将在终止后的一段时间内保留制造、进口、使用和销售许可产品的权利。此外，我们在许可专利所涵盖的某些联合制造的改进中的所有权权益将在协议终止后继续存在。根据该协议授予我们的最长寿命专利权目前预计将于2023年到期。

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斯坦福大学

2002年7月，我们与利兰·斯坦福初级大学(这里称为斯坦福大学)董事会签订了一项非独家许可协议，并于2012年4月对该协议进行了修订和重述。根据这项协议，我们被授权将HEK293T细胞系用于任何商业或非商业用途，用于研究、非临床和临床开发目的以及人类和动物基因治疗产品。

根据协议，我们有权直接向第三方授予再许可。对于我们授予的每个此类从属许可，我们必须向斯坦福大学支付费用(除非从属许可是授予合作伙伴、合同制造商或合同研究机构)。

一旦我们的产品商业化，我们的产品涵盖在许可的知识产权，我们预计将包括我们的LentiGlobin，Lenti-D，bb2121和bb21217候选产品，我们将有义务向斯坦福大学支付净销售额的一定比例的使用费。版税随净销售额的不同而不同，但无论如何都是较低的个位数，对于需要我们就授权产品付款的每个第三方许可证，只要支付给斯坦福大学的版税不低于1%的特定百分比，该版税就会降低。自2013年4月以来，我们每年向斯坦福大学支付维护费，这笔费用将从我们支付的特许权使用费中扣除。

我们可以在给斯坦福大学30天的书面通知后单方面终止协议。如果在提供通知的30天后，我们拖欠任何报告或付款，没有使用商业上合理的努力来开发、制造和/或商业化一个或多个许可产品，如果我们严重违反任何条款或提供任何虚假报告，斯坦福也可以终止许可协议。终止这项协议可能需要我们使用不同类型的细胞进行载体制造，这可能会导致延迟。

如果不提前终止，许可证将于2037年4月到期。我们可以选择将期限再延长25年，只要我们当时在市场上有商业产品，并且我们在实质上遵守许可协议。

麻省理工学院

1996年12月，我们与麻省理工学院签订了在任何领域使用某些专利的独家许可。本许可协议在2003年12月、2004年5月和2011年6月进行了修改。获得许可的专利组合包括至少18项美国和外国专利和专利申请。这一投资组合中已经发布或可能发布的任何专利都将具有2017-2023年的法定到期日。本许可证也已被修改，以包括由麻省理工学院和我们共同拥有的案件，在该案件中，我们获得了麻省理工学院在此案中权利的独家许可。麻省理工学院保留将根据协议授权的知识产权用于非商业性研究目的的权利。

根据协议，我们有权直接向第三方授予再许可。如果我们再许可专利权，我们必须向麻省理工学院支付我们从再被许可人那里收到的所有付款的一定比例。这一百分比从中位数的个位数到低的两位数不等。

一旦我们的产品商业化，包括我们的LentiGlobin候选产品，我们将有义务向麻省理工学院支付我们或我们的分被许可人的净销售额的一定比例的使用费。这一特许权使用费是较低的个位数，如果向麻省理工学院支付的特许权使用费不低于1%的特定百分比，则可降低应支付给第三方的特许权使用费。此外，根据这项协议，我们每年支付一笔维持费，这笔钱可以从特许权使用费中扣除。

在协议期限内，我们被要求以勤奋的努力营销授权产品，并继续积极、勤奋地开发和营销授权产品。在筹集资本、投资和监管进展方面，我们已经取得了某些里程碑。我们必须每年报告在实现这些里程碑方面取得的进展。

我们可以在提前六个月通知麻省理工学院的情况下单方面终止许可协议。如果我们停止经营我们的业务，或者如果我们的重大违约在收到违约书面通知90天后仍未得到纠正(如果不付款，则为30天)，麻省理工学院可能会终止协议。如果协议终止，而许可授予将停止，我们将保留完成任何正在处理的许可产品的制造并出售当时现有库存的权利。此外，麻省理工学院将在此类终止后授予我们的再被许可人直接许可。对于共同所有的知识产权，任何终止都将允许麻省理工学院在没有我们批准的情况下向任何第三方授予此类知识产权的许可，除非已有从属被许可人，在这种情况下，麻省理工学院将向我们的从属被许可人授予直接许可。

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研究发展基金会

2011年12月，我们与RDF签订了独家许可，可以使用涉及慢病毒载体的某些专利。RDF授权的专利组合包括至少29项美国和外国专利和专利申请。这一投资组合中已经发布或可能发布的任何专利都将在2021年至2027年之间具有预期的法定到期日。RDF保留代表自己和其他非营利性学术研究机构为任何学术、非临床研究和教育目的实践和使用许可专利的权利。根据协议，我们有权直接向第三方授予再许可。

一旦我们的产品商业化，我们的产品涵盖在许可的知识产权，我们预计将包括我们的Lenti-D，LentiGlobin，bb2121和bb21217候选产品，我们有义务向RDF支付净销售额的一个百分比作为使用费。这一专利使用费为较低的个位数，如果在第一次上市批准后的十年内，许可专利内涵盖许可产品的最后一项有效权利要求到期或终止，则使用费将减半。

对于像我们这样规模和资源的公司，我们被要求使用商业上合理和勤奋的努力来开发或商业化一个或多个授权产品，包括2016年前我们的第一个授权产品和2018年前的第二个授权产品。这些努力包括向RDF支付的最低年度特许权使用费，这些特许权使用费可从RDF赚取的特许权使用费中扣除，以及根据监管里程碑进行支付。

如果我们的实质性违约在收到违约书面通知90天后仍未得到纠正(在不付款的情况下为30天)，或者如果我们破产，我们的业务或资产或财产交由接管人、受让人或受托人处理，我们在破产法院提起或被提起任何程序以重组或重新安排我们的财务，为了债权人的利益进行一般转让，或者如果我们或我们的关联方或再被许可人提起任何程序质疑许可专利内任何专利或专利申请的有效性或可专利性，则协议将立即终止。

在不提前终止的情况下，本协议将继续有效，直到许可专利内不再有有效索赔或我们对受应得版税约束的许可产品的版税义务到期之时，如果此类应得版税是基于上述最低10年版税期限的话。如果协议终止，而许可授予将停止，RDF将向我们的分被许可人授予直接许可。根据该协议授权给我们的最长寿命的专利权在一项美国专利中，目前预计将于2027年到期。

生物遗传研究

2014年8月，我们与Biogen签署了一项许可协议，根据该协议，我们共同独家许可了针对BCMA的基于T细胞的产品的某些方面的专利和专利申请。这一投资组合中已经发布或可能发布的任何专利都将有一个预期的法定到期日，即2020至2032年。生物遗传公司保留在许可领域和地区实践和使用许可专利的权利。我们有权在符合某些条件的情况下向第三方授予再许可。一旦我们的产品商业化，包括我们的bb2121和bb21217候选产品，我们将有义务向Biogen支付作为较低个位数的使用费的净销售额的百分比。在协议期限内，我们被要求在许可领域内使用商业上合理的努力来研究和开发一个或多个许可产品。此外，我们承担了某些发展和监管里程碑义务，必须定期报告我们在实现这些里程碑方面的进展情况。一旦达到这些里程碑，我们可能有义务为每个授权产品支付总计2400万美元的费用。我们可以在事先书面通知生物遗传公司的情况下，随时单方面终止许可协议。任何一方在另一方发生实质性违约的情况下，均可在违约方收到通知并有机会补救的情况下终止许可证。如果对另一方启动了破产程序，并且在规定的时间内没有被解除，任何一方也可以终止协议。缺席提前终止, 协议将在协议涵盖的所有专利权到期时或自特许产品首次商业销售之日起十年内自动终止，以较晚的日期为准。根据该协议授予我们的最长生命期专利权是一项美国专利，目前预计将于2032年到期。

国立卫生研究院

2015年8月，我们与NIH签署了一项许可协议，根据该协议，我们独家许可了某些专利和专利申请，这些专利和申请针对的是针对BCMA的基于T细胞的产品的方面。这一投资组合中已经发布或可能发布的任何专利都将在2033年具有预期的法定到期日。美国国立卫生研究院保留代表美国政府行使协议授权的知识产权的权利。我们有权在符合某些条件的情况下向第三方授予再许可。对于我们授予的每一个这样的再许可，我们必须向NIH支付费用。在许可知识产权涵盖的产品商业化后，我们预计将包括我们的候选产品bb2121和bb21217，我们将有义务向NIH支付较低个位数的净销售额的一个特许权使用费百分比。我们被要求使用

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在协议期限内，在许可领域研究和开发一种或多种许可产品的商业上合理的努力。此外，我们承担了某些发展和监管里程碑义务，必须定期报告我们在实现这些里程碑方面的进展情况。在达到这些里程碑后，我们可能有义务为授权产品支付总计970万美元的费用。我们可以在事先书面通知NIH的情况下，随时单方面终止许可协议。如果我们的重大违规行为发生，NIH可以在收到通知后终止许可证，并在我们有机会纠正重大违规行为之后。如果针对我们的破产程序被启动，并且在规定的时间内没有被解除，NIH也可以终止协议。如果不提前终止，协议将在协议涵盖的专利权到期时自动终止。根据该协议授权给我们的最长有效期的专利权目前预计将于2033年到期。

天狼星

2015年12月，我们与Sirion签署了一项许可协议，根据该协议，我们独家许可了针对基因治疗产品制造方面的某些专利和专利申请。这一投资组合中已经发布或可能发布的任何专利都将在2033年具有预期的法定到期日。我们有权在符合某些条件的情况下向第三方授予再许可。一旦我们的产品商业化，我们的产品涵盖在许可的知识产权，我们预计将包括我们的LentiGlobin产品候选，我们将有义务向Sirion支付净销售额的百分比作为较低的个位数的版税。在协议期限内，我们被要求以商业上合理的努力在许可领域研究和开发一个或多个许可产品，我们必须定期报告我们在实现这些里程碑方面的进展情况。一旦达到某些发展和监管里程碑，我们可能有义务支付总计高达1340万美元的费用。我们可以在事先书面通知天狼星的情况下，随时单方面终止许可协议。如果我们发生重大违规行为，天狼星可能会在收到通知后终止许可证，并在我们有机会纠正重大违规行为后终止许可证。如果针对我们的破产程序被启动，并且在规定的时间内没有被解雇，天狼星也可以终止协议。如果不提前终止，协议将在协议涵盖的专利权到期时自动终止。根据该协议授权给我们的最长有效期的专利权目前预计将于2033年到期。

果园治疗有限公司

2017年4月，我们与葛兰素史克知识产权开发有限公司(GSK)签署了一项许可协议，根据该协议，GSK非独家许可了我们与慢病毒载体技术相关的某些专利权，以开发Wiscott-Aldrich综合征和异色性脑白质营养不良这两种罕见遗传病的基因疗法并将其商业化。自2018年4月起，该许可协议由GSK转让给Orchard Treateutics Limited或Orchard。协议的财务条款包括向我们预付一笔款项，以及潜在的开发和监管里程碑付款，以及覆盖产品净销售额的较低个位数版税。

诺华制药公司

2017年4月，我们与诺华制药公司(Novartis Pharma AG)或诺华公司签订了一项许可协议，根据该协议，诺华公司非独家许可了我们与慢病毒载体技术相关的某些专利权，以开发和商业化肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR T)疗法，包括诺华批准的CAR T疗法Kymriah。协议的财务条款包括向我们预付一笔款项，以及潜在的开发和监管里程碑付款，以及覆盖产品净销售额的较低个位数版税。

竞争

生物技术和制药行业的特点是开发新技术和专有产品的竞争激烈和迅速变化。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括规模更大、资金更雄厚的制药和生物技术公司。我们不仅必须与其他专注于基因治疗产品的公司竞争，而且我们可能商业化的任何产品都必须与现有疗法和未来可能推出的新疗法竞争。

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还有其他组织致力于改进现有的疗法或为我们最初选择的适应症开发新的疗法。根据这些努力的成功程度，它们可能会增加我们的候选产品和临床前基于T细胞的癌症免疫疗法候选产品的采用和成功的障碍。这些努力包括：

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我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作伙伴，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对治疗的批准以及这些治疗的商业化方面拥有显著更多的经验。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得治疗的批准，并获得广泛的市场接受。我们竞争对手的疗法可能比我们可能商业化的任何疗法更有效，或者更有效地营销和销售，并可能使我们的疗法过时或没有竞争力，然后我们才能收回开发和商业化我们的任何疗法的费用。

这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床研究站点和临床研究患者注册以及在获取补充或必要于我们项目的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们预计，我们开发和商业化的任何治疗方法都将以疗效、安全性、给药和交付的便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销为基础进行竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。如果我们的候选治疗产品获得批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。

政府监管

在美国，生物制品，包括基因治疗产品，受到联邦食品、药物和化妆品法案(FD&C Act)和公共卫生服务法(PHS Act)以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。除其他事项外，《食品和药物管制法》和《小灵通法案》及其相应法规都对涉及生物制品的检测、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销活动进行管理。在对生物制品进行临床测试之前，必须获得FDA的批准，基因治疗产品的每一项临床研究方案都要经过FDA的审查。在生物制品上市前，还必须获得FDA的批准。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律和法规的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准。

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在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责监管基因治疗产品。CBER与NIH密切合作。FDA和NIH已经发布了关于基因治疗方案的开发和提交的指导文件。FDA还发布了与基因治疗产品的一般指导文件、其临床前评估、观察参与基因治疗研究的延迟性不良事件的受试者、效力测试以及基因治疗IND中的化学、制造和控制信息等相关的指导文件。

对基因治疗、基因测试和基因研究的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们可能使用的过程。联邦和州机构、国会委员会和外国政府都表示有兴趣进一步监管生物技术。更严格的法规或声称我们的产品不安全或构成危险可能会阻止我们将任何产品商业化。可能会制定新的政府要求，推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的候选产品。无法预测立法是否会改变，条例、政策或指导方针是否会改变，机关或法院的解释是否会改变，或者这些改变的影响(如果有的话)可能会是什么。

美国生物制品开发流程

美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：

在人体上测试任何候选生物产品，包括基因治疗产品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

如果基因治疗研究是在接受NIH重组DNA研究资助的机构进行的，或由其赞助，则在向FDA提交IND之前，过去会根据NIH涉及重组DNA分子的研究指南或NIH指南，向NIH生物技术活动办公室(OBA)提交方案和相关文件，并在OBA注册该研究。根据目前的NIH指南，涉及重组或合成核酸分子的研究必须得到机构生物安全委员会(IBC)的批准，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督在该机构进行的基础和临床研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。对于接受NIH资金用于涉及重组DNA研究的机构的调查人员来说，遵守NIH指南是强制性的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵守这些指南。此类试验仍受FDA和其他临床试验法规的约束，只有在FDA、IBC和其他相关批准到位后，这些方案才能继续进行。

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临床研究赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床研究搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床研究开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床研究之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对生物制品候选产品实施临床搁置。如果FDA强制临床暂停，研究可能不会在没有FDA授权的情况下重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床研究开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止此类研究的问题。

临床研究涉及在合格调查人员的监督下，将候选生物制品给健康志愿者或患者服用，这些调查人员通常是不受研究赞助商雇用或控制的医生。临床研究是在详细说明临床研究的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数的协议下进行的，包括确保在某些不良事件发生时临床研究将被停止的停止规则。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床研究必须按照FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，每项临床研究都必须由将进行临床研究的机构或为其提供服务的机构的IRB审查和批准。IRB负责保障研究参与者的福利和权利，并考虑参与临床研究的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准知情同意书的形式和内容，该同意书必须由每个临床研究受试者或其法律代表签署，并必须监督临床研究直到完成。

人类临床研究通常在三个连续的阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床研究，有时被称为4期临床研究，可以在最初的上市批准之后进行。这些临床研究是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。FDA建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，无论是亲自或通过调查问卷。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床研究结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于严重和意想不到的不良事件，任何来自其他研究的发现、实验室动物试验或体外试验表明对人类受试者有重大风险的任何发现，或者任何临床上严重的可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的增加，必须迅速向FDA、NIH和调查人员提交书面IND安全报告。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床研究可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可以随时以各种理由暂停临床研究，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床研究没有按照IRB的要求进行，或者如果生物制品与患者受到意外的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构进行的临床研究的批准。

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人类基因治疗产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新的和不断扩大的新型治疗干预措施领域，因此不能保证研究期的长度、FDA为确定人类基因治疗产品的安全性、有效性、纯度和有效性而需要纳入研究的患者数量，也不能保证这些研究中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。美国国立卫生研究院有一个公众可访问的数据库--基因修饰临床研究信息系统，其中包括关于基因转移研究的信息，并作为一个电子工具，促进报告和分析这些研究的不良事件。

在临床研究的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于生物制品物理特征的额外信息，并根据GMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入外来制剂的风险，PHS法案强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，赞助商必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国的审批流程

在生物制品的临床研究完成后，在生物制品的商业销售之前，必须获得FDA对BLA的批准。BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体研究、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。此外，根据修订后的《儿科研究公平法》，BLA或补充BLA必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受BLA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准。

在提交申请后60天内，FDA审查提交的BLA，以确定其是否在机构接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，是否具有可接受的纯度概况，以及产品是否按照GMP生产，以确保和保持产品的身份、安全、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将新型生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将确定是否有必要制定风险评估和缓解战略，或REMS，以确保生物制品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合GMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。对于基因治疗产品，如果制造商不符合GTPS，FDA也不会批准该产品。这些是FDA的法规，管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品(HCT/P)的方法以及使用的设施和控制，HCT/P是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床研究是按照IND研究要求和GCP要求进行的。为了确保符合GMP、GTP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

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尽管提交了相关数据和信息，FDA可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准并拒绝批准。从临床研究获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果该机构决定不批准目前形式的BLA，FDA将发布一份完整的回复信，通常描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。识别出的缺陷可能是轻微的，例如，需要标签更改，也可能是重大的，例如，需要额外的临床研究。此外，完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，撤回申请，或请求举行听证会。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以风险管理计划的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床研究，有时被称为第四阶段临床研究，旨在进一步评估生物制品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。

FDA根据PDUFA商定的绩效目标之一是在10个月内审查90%的标准BLAS，在6个月内审查90%的优先BLAS，并据此做出审查决定。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期，其审查目标可能会不时改变。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从产品的销售中收回。在提交保密协议或BLA之前，必须请求指定孤立产品。在FDA批准孤儿产品指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤立产品的指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的药物或生物制品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者获得对同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。如果竞争对手获得了FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果被指定为孤儿产品的药物或生物制品获得了上市批准，其适应症范围超过了指定的范围，则该药物或生物制品可能无权获得孤儿产品独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似的好处，但不是相同的。

加快开发和审查计划

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药和生物制品的过程。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药或生物制剂的赞助商可以在产品临床开发期间的任何时间要求FDA将该药物或生物制剂指定为快速通道产品。对于Fast Track产品，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑对营销申请的部分进行审查，如果赞助商提供了申请部分的提交时间表，FDA同意接受申请的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。

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任何提交FDA上市的产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速审批。根据突破性治疗计划，如果初步临床证据表明，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品在一个或多个临床显著终点可能比现有疗法有实质性改善，则该产品可能有资格享受快速跟踪计划的好处。此外，FDA将努力确保突破性治疗产品的赞助商获得及时的建议和互动沟通，以帮助赞助商尽可能高效地设计和实施开发计划。任何产品如果有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善，则有资格优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。此外，产品可能有资格获得加速审批。被研究的药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处的药物或生物制品可能会得到加速批准，这意味着它们可能会在充分和良好控制的临床研究的基础上获得批准，该研究证明该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。, 或基于对除存活率或不可逆转发病率之外的临床终点的影响。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物或生物制品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

再生医学高级疗法(RMAT)名称

作为21世纪的一部分^ST根据《世纪治疗法案》，国会修订了《FD&C法案》，以促进再生医学先进疗法的有效开发计划，并加快其审查速度，这些疗法包括细胞和基因疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。再生医学高级疗法不包括仅受《公共卫生服务法》第361条和21CFR第1271部分监管的人体细胞、组织以及细胞和组织产品。该计划旨在促进再生医学疗法的有效开发和加快审查，这些疗法旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，并有资格获得RMAT资格。药品赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间要求FDA将一种药物指定为RMAT。FDA有60个日历天来确定该药物是否符合标准，包括是否有初步的临床证据表明，该药物有可能满足严重或危及生命的疾病或状况的未满足的医疗需求。已获得RMAT指定的再生医学疗法的BLA可能有资格通过使用合理地可能预测长期临床益处的替代或中间终点来优先审查或加速批准。, 或者依赖于从大量网站获得的数据。指定RMAT的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代品或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的RMAT指定的再生医学疗法，可以通过提交来自临床研究、患者登记或其他真实证据来源的临床证据，如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测，来满足这些要求。

审批后要求

要基本遵守适用的联邦、州和地方法规，需要花费大量的时间和财力。FDA在批准后继续对生物制品进行严格和广泛的监管，特别是在GMP方面。我们将依赖，并预计将继续依赖第三方来生产我们可能商业化的任何产品的临床和商业批量。我们产品的制造商必须遵守GMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于生物制品的批准后要求，包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的GMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和功效信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能对许多产品进行某些验证性测试，如病毒疫苗，然后再由制造商发布批次供分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。

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生物制品制造商和其他参与生产和分销经批准的生物制品的实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守GMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持GMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或批准的BLA持有者的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。此外，生产或分销药品或生物制品或持有经批准的BLAS的公司必须遵守其他监管要求，包括提交年度报告、报告药物不良经历的信息，以及维护某些记录。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改药物的批准标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施，包括实施REMS或进行上市后研究，以评估新发现的安全问题。

我们还必须遵守FDA和其他法规的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告和面向医疗专业人员的广告相关的要求，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或在患者群体中宣传产品(称为“非标签使用”)，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。后果可能包括拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医疗保健专业人员的沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

美国专利期限恢复和市场排他性

根据FDA批准使用我们的候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，我们可能打算为我们目前拥有或许可的其中一项专利申请恢复专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床研究的预期时长和提交相关BLA所涉及的其他因素。

生物制品可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

患者保护和平价医疗法案，或平价医疗法案，于2010年3月23日签署成为法律，其中包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案，该法案为被证明与FDA许可的参考生物制品相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。小灵通法案的这项修正案试图将重复测试降至最低。生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。可互换性要求产品与参比产品具有生物相似性，并且该产品必须证明它可以预期产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后交换生物和参比生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物的疗效降低的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造工艺，对FDA仍在制定的实施构成了重大障碍。

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从参考产品首次获得许可之时起，参考生物被授予十二年的独家经营权。根据简化批准路径提交的被确定为可与参考产品互换的第一个生物制品对根据简化批准路径提交的其他生物制品具有排他性，以较短的时间为准：(I)在第一次商业营销之后一年，(Ii)如果没有法律挑战，(Ii)在批准后18个月，(Iii)如果已经提交了申请，则在有利于申请人的诉讼的18个月后，或(Iv)如果在42个月期间内诉讼正在进行，则在申请被批准后42个月。

欺诈和滥用法律

除了对药品营销的限制外，近年来还应用了几种其他类型的州/联邦法律和行业协会成员行为守则来限制制药行业的某些营销行为。这些法律包括反回扣和虚假索赔法规。除其他事项外，美国联邦医疗保健计划反回扣法规禁止故意直接或间接以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗保健计划可全部或部分报销的任何医疗保健项目或服务的回报。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。虽然有一些法定豁免和监管安全港保护某些常见活动免受起诉，但豁免和安全港的范围很窄，涉及向那些开出、购买或推荐药物和生物制品的人支付报酬的做法，包括某些折扣，或者聘请医疗保健专业人员或患者作为演讲者或顾问的做法，如果不完全符合豁免或安全港的要求，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合安全港保护免受反回扣责任的所有标准。此外，对于许多常见的做法，如教育和研究补助金或患者援助计划，没有安全的避风港。

除其他事项外，美国联邦民事虚假申报法禁止任何人故意提交或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或故意制作、使用或导致制作或使用对向政府支付资金的义务具有重大意义的虚假记录或声明，或故意隐瞒或故意不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务。近年来，几家制药和其他医疗保健公司面临联邦虚假索赔法案的执法行动，其中包括涉嫌向政府医疗保健计划提交虚假或误导性的定价信息，并向客户免费提供产品，希望客户为产品向联邦计划收费。其他公司也面临执法行动，因为公司营销该产品用于未经批准的、因此不可报销的用途，从而导致提交虚假声明。联邦执法机构也对制药公司的产品和患者援助计划表现出越来越大的兴趣，包括报销和自付支持服务，对这些计划的一些调查已经导致了重大的民事和刑事和解。此外，《平价医疗法案》修订了联邦法律，规定政府可以断言，违反联邦反回扣法规而产生的包括物品或服务的索赔，就联邦民事虚假索赔法案而言，构成虚假或欺诈性索赔。向联邦政府提出或提出虚假或虚构或欺诈性索赔可能会提起刑事诉讼。

1996年的《健康保险可携带性和责任法案》(Health Insurance Porability and Account Act，简称HIPAA)还规定了几项新的联邦犯罪，包括医疗欺诈和与医疗保健相关的虚假陈述。医疗欺诈法规禁止故意执行欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人。虚假陈述法禁止明知和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。

大多数州也有类似于联邦反回扣和虚假申报法的法规或法规，适用于根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。现在有几个州要求制药公司报告与这些州的药品营销和促销有关的费用，并报告这些州向个别医疗保健提供者支付的礼物和付款。其中一些州还禁止某些与营销相关的活动，包括向某些医疗保健提供者提供礼物、餐饮或其他物品。此外，几个州要求制药公司实施合规计划或营销代码。

美国联邦医生支付阳光法案以开放支付计划的形式实施，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商广泛跟踪向处方医生和教学医院进行的付款和其他价值转移，包括医生所有权和投资利益，并公开报告此类数据。根据联邦医疗保险、医疗补助或国家儿童健康保险计划可获得付款的产品的制药和生物制造商必须跟踪此类付款，并必须在每个日历年度的第90天或之前提交一份报告，披露上一日历年度的应报告付款。其他一些国家、州和市政当局也实施了额外的支付跟踪和报告要求，如果做得不正确，可能会导致额外的处罚。

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此外，美国《反海外腐败法》(FCPA)禁止企业和个人从事某些活动，以获得或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向另一个国家的任何官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以这种身份工作的人，都是非法的。在许多其他国家，开药的医疗保健专业人员受雇于政府实体，而药品的购买者是政府实体。我们与这些处方者和购买者的交易可能受到《反海外腐败法》的约束。

包括多个欧盟成员国在内的其他国家也有类似的适用法律，包括反贿赂或反腐败法律，如英国《反贿赂法》。英国《反贿赂法》禁止向任何人提供、提供或许诺贿赂，以及要求、同意收受或接受任何人的贿赂。根据英国《反贿赂法》，在英国经营某项业务或部分业务的公司，在任何国家的雇员或与该公司有联系的其他人士为获取或保留该公司的业务或商业利益而向任何人提供、提供或承诺的贿赂，可被追究法律责任。根据英国《反贿赂法》，责任是严格的，但可以为自己制定了旨在防止贿赂的适当程序进行辩护。

由于这些不同的欺诈和滥用法律的广度，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。这样的挑战可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。如果政府当局得出结论认为我们的商业行为不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法，他们可以根据这些法律实施制裁，这些制裁可能是重大的，可能包括民事罚款、损害赔偿、将实体或个人排除在政府医疗保健计划之外、刑事罚款和监禁，以及可能削减或重组我们的业务。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的财务状况，并转移我们管理层对业务运营的注意力。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床研究以及我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在外国监管机构开始临床研究或在这些国家营销该产品之前获得必要的批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求提交临床试验申请或CTA，很像在开始人类临床研究之前的IND。例如，在欧盟，每次临床试验都必须向每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会提交一份CTA，这很像FDA和IRB。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，相应的临床研究就可以继续进行。

指导进行临床研究、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床研究都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

要获得欧盟监管体系下的研究产品的监管批准，我们必须提交营销授权申请。在美国用来提交《BLA》的申请与在欧洲联盟所要求的类似，但除其他外，是针对特定地区的文件要求。EMA已经建立了自适应路径试点计划，旨在加快或促进在具有高度医疗需求的明确定义的患者亚群中对医药产品的初步批准，并随后将适应症迭代扩展到更大的患者群体，或提前监管批准(例如，有条件的批准)，这是前瞻性计划的，并通过收集批准后关于医疗产品在患者中使用的数据来减少不确定性。这一方法建立在现有欧盟法律框架内已经到位的监管程序之上。

欧盟也为市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，在获得营销授权后，创新医药产品通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止欧盟的监管机构参考创新者的数据来评估仿制药或生物相似应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营权到期之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为创新的医药产品，产品可能没有资格获得数据排他性。在欧盟被指定为孤儿的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，相同适应症的类似医药产品不得投放市场。孤儿产品还可以在欧盟的儿科研究中获得额外两年的市场排他性。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。

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欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。根据(EC)第141/2000号条例第3条，在下列情况下，一种医药产品可被指定为孤儿：(1)其目的是诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申请时，这种疾病在欧盟内的影响不超过10,000人中的5人，或者(B)如果没有孤儿地位的好处，该产品在欧盟不会产生足够的回报，不足以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟市场销售，或者如果存在这种方法，产品将对(EC)847/2000条例所定义的受这种疾病影响的人有重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性。在申请上市许可之前，必须提交孤儿药物指定申请。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得上市授权申请的费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则10年的市场排他性可以减少到6年。此外，在下列情况下，可随时对相同适应症的类似产品授予营销授权：

在欧盟，我们产品的广告和促销也将受到欧盟成员国关于医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束，以及可能适用于医药产品广告和促销的其他欧盟成员国法律。这些法律要求与医药产品有关的宣传材料和广告符合产品批准的标签。在欧盟禁止药品的标签外促销。欧盟一级和欧盟个别成员国的适用法律也禁止直接向消费者发布仅含处方药的药品广告。违反欧盟医疗产品推广规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。这些法律可能会进一步限制或限制向公众宣传或推广我们的产品，并可能对我们与医疗保健专业人员的促销活动施加限制。

如果不遵守执行《欧洲共同体医药产品守则》的欧盟成员国法律，以及欧盟关于促进医药产品的规则、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平的商业行为，不遵守适用于促进医药产品的欧盟成员国法律、法定健康保险、贿赂和反腐败或其他适用的法规要求，欧盟成员国当局可能会采取执法行动，其中可能包括以下任何一项：罚款、监禁、没收产品或禁止或暂停向市场供应产品，或要求制造商发布公共警告，或进行产品召回。

某些欧盟成员国的国家法律要求公开支付给医生的费用。此外，欧洲制药业和协会联合会(EFPIA)关于披露从制药公司向医疗保健专业人员和医疗保健组织转移价值的准则规定，EFPIA或相关国家行业机构的成员有一般义务披露向医疗保健专业人员转移的价值。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的主管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业规范或专业行为准则中作出规定。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、中南美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。这一行为可能会对我们与英国国内外医生的互动产生影响。同样，在所有情况下，临床试验都是根据GCP、适用的法规要求和起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行的。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到警告信或无标题信、禁令、民事、行政或刑事处罚、罚款或监禁、暂停或撤回监管批准、暂停正在进行的临床研究、拒绝批准待处理的申请或对我们提交的申请进行补充、暂停或施加经营限制、产品召回、拒绝允许我们的产品进出口或扣押或扣留产品。

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定价、覆盖范围和报销

对于我们获得监管批准的任何药品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国，我们可能获得监管部门批准用于商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人和/或政府的报销情况。第三方付款人可以包括政府医疗保健系统、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与确定付款人将为药品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。第三方付款人可以提供保险，但对此类保险施加严格限制，例如要求首先尝试替代治疗。这些第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性、有效性和总体价值。此外，新批准的保健产品的报销状况存在重大不确定性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为在医学上是合理的、必要的或具有成本效益的。即使药品被投保了, 付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

美国的联邦、州和地方政府以及外国政府继续考虑立法限制医疗成本的增长，包括处方药的成本。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。2013年1月2日，2012年美国纳税人救济法签署成为法律，其中包括进一步减少向几种类型的提供者支付的医疗保险。未来的立法可能会限制对药品的支付，比如我们正在开发的候选药物。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些司法管辖区实行的制度是，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验的研究或分析，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司设定自己的药品价格，但通过其他方式实施成本控制，包括但不限于，为产品销售设定收入上限，仅为部分符合条件的患者提供补偿，要求在一段时间后进行价格谈判，或要求价格不超过其他国家的平均一篮子价格。医疗费用特别是治疗费用总体上的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，欧洲各国政府可能会根据因素定期审查和降低价格，这些因素包括但不限于市场上的价格、其他国家的价格、有竞争力的进入市场、新的临床数据、缺乏支持的临床数据或其他因素。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计将继续对药品定价施加下行压力。承保政策、第三方报销费率和药品定价规定可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

我们提出了新的支付模式，包括基于结果的、随时间支付的安排，以帮助实现价值并分担潜在的一次性治疗的风险，例如我们的LentiGlobin候选产品。虽然我们正在与潜在的支付者进行讨论，但不能保证任何支付者会采用这些支付模式。即使有了这些支付模式，支付者和公众对我们产品的成本也可能会有很大的阻力。这些支付模式可能不足以让付款人提供保险，如果我们无法为我们的产品获得足够的保险，我们产品的采用和患者获得的机会可能会受到限制。此外，如果我们产品的报销受到基于结果的安排的约束，我们未来来自产品销售的收入将面临更大的风险。这些因素可能会影响我们将产品成功商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

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员工

截至2019年1月31日，我们拥有764名全职员工，其中153人拥有博士、医学博士或药学博士学位。在这些全职员工中，540名员工从事研发活动，224名员工从事商业、财务、法律、业务发展、人力资源、信息技术、设施和其他一般行政职能。我们没有与员工达成集体谈判协议，也没有经历过任何停工。我们认为我们与员工的关系很好。

企业信息

我们于1992年4月在特拉华州成立，名称为Genetix PharmPharmticals，Inc.，随后于2010年9月更名为Bluebird Bio，Inc.。我们的邮寄地址和行政办公室位于马萨诸塞州剑桥市宾尼街60号，我们的电话号码是(339)499-9300。我们在以下地址维护一个互联网网站：www.BlueBirdBio.com。我们网站上的信息并不包含在本10-K表格年度报告或我们提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的任何其他文件中。

我们在我们的网站上或通过我们的网站提供我们根据1934年《证券交易法》(经修订)向美国证券交易委员会提交或提交的某些报告和对这些报告的修正。这些报告包括我们关于Form 10-K的年度报告、我们关于Form 10-Q的季度报告以及我们目前关于Form 8-K的报告，以及对根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修正。在我们以电子方式将信息存档或提供给美国证券交易委员会后，我们在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供这些信息。

第1A项。风险因素

投资我们普通股的股票涉及很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下有关这些风险的信息，以及本年度报告中其他10-K表格中出现的其他信息，包括我们的财务报表和与此相关的注释。以下任何风险的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们的候选基因治疗产品基于一种新技术，这使得很难预测候选产品开发并随后获得监管批准的时间和成本。

我们已经将我们的治疗产品研发努力集中在我们的基因治疗平台上，我们未来的成功取决于这种治疗方法的成功开发。不能保证我们未来遇到的与我们的基因治疗平台相关的任何开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。我们还可能在开发可持续、可重复和商业规模的制造工艺或将该工艺转移给商业合作伙伴方面遇到延误，这可能会阻止我们完成临床研究或将我们的产品在及时或有利可图的基础上商业化。

此外，美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和其他监管机构的临床研究要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，因潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大差异。与其他更知名或更广泛研究的药品或其他产品候选产品相比，像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能更昂贵，花费的时间也更长。目前，包括CAR T疗法在内的有限数量的基因疗法产品已获得FDA、EMA和欧盟委员会的批准。鉴于获得批准的基因治疗产品的先例很少，很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能在美国、欧盟或其他司法管辖区获得监管批准。EMA和欧盟委员会的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么。

对基因治疗产品开发的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。FDA在CBER内设立了组织和高级治疗办公室，以巩固对基因治疗和相关产品的审查，并就其审查向CBER提供建议。如果IND中的信息不足以评估儿科患者的风险，FDA可以将新药申请或IND临床搁置。在任何机构开始临床研究之前，该机构的IRB及其机构生物安全委员会将必须审查拟议的临床研究，以评估该研究的安全性。此外，其他人在候选基因治疗产品的临床试验中发生的严重不良事件或进展可能会导致FDA或其他监管机构开始暂停我们的临床试验，或以其他方式改变对我们任何候选产品的批准要求。

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这些监管审查机构、委员会和咨询小组及其颁布的新要求和指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外或更大规模的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选治疗方案的批准和商业化，或导致重大的批准后研究、限制或限制。当我们推进我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组进行协商，并遵守适用的要求和指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止开发我们的候选产品。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本，可能会降低我们产生足够产品收入以维持业务的能力。

早期临床研究的成功可能并不代表以后的研究结果。

以前或正在进行的研究的结果不一定能预测我们未来的临床研究结果，初步或中期结果可能不会在研究完成后继续或得到证实。关于使用我们的基因疗法和基于T细胞的候选产品进行治疗后的长期安全性和有效性的数据有限。在我们正在进行的或未来的临床研究中，这些数据或其他积极的数据可能不会继续或出现在这些患者或任何未来的患者中，并且可能不会在涉及我们的候选产品的正在进行的或未来的研究中重复或观察到。例如，虽然使用我们的LentiGlobin候选产品治疗的TDT患者可能会减少或暂时取消输血支持，但不能保证他们未来不需要输血支持。同样，使用bb2121或bb21217候选药物治疗的复发和难治性多发性骨髓瘤患者可能会经历疾病进展。我们过去经历了意想不到的结果，未来可能也会经历意想不到的结果。例如，我们对LentiGlobin的临床研究的初步结果表明，患有TDT和非β的患者⁰/β⁰与TdT和β患者相比，基因分型患者的治疗效果更好⁰/β⁰基因分型。因此，我们正在寻求在欧盟有条件地批准我们的LentiGlobin产品候选产品最初用于治疗TDT和非β患者，我们预计将在美国寻求FDA的批准⁰/β⁰基因分型。为了支持FDA批准我们的LentiGlobin产品候选产品用于TDT和β患者的申请⁰/β⁰我们启动了HGB-212研究，但我们不知道我们的LentiGlobin候选产品是否或何时可能对所有基因型的患者进行商业销售。此外，我们的候选产品也可能无法在临床开发的后期阶段显示出预期的安全性和有效性，尽管我们已经成功地通过了初步临床研究。不能保证这些研究中的任何一项最终会成功，也不能保证支持我们的候选产品的进一步临床进步或监管批准。

通过临床研究进行的药物和生物制品的失败率很高。制药和生物技术行业的一些公司在后期临床研究中遭受了重大挫折，即使在早期临床研究中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，由于许多因素，包括在产品开发期间监管政策的变化，可能会遇到监管延误或拒绝。

即使我们完成了必要的临床前和临床研究，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，或者批准的范围可能比我们预期的更窄。

在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将产品商业化。即使我们的候选产品在临床研究中表现出安全性和有效性，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管咨询小组或当局建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者在产品开发、临床研究和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。监管机构也可以批准比要求的更少或更有限的适应症的候选治疗方案，也可以根据上市后研究的表现批准。此外，监管机构可能不会批准对我们的候选药物成功商业化所必需或可取的标签声明。例如，开发我们的儿科候选产品是我们当前业务战略的重要组成部分，如果我们无法获得监管部门对所需年龄范围的批准，我们的业务可能会受到影响。

2018年10月，我们宣布EMA接受了我们的LentiGlobin产品候选产品的MAA提交，用于治疗患有TDT和非β的成人和青少年患者⁰/β⁰基因分型。我们的LentiGlobin候选产品是否有资格获得有条件的批准最终将由EMA和欧盟委员会酌情决定，并将取决于现有的数据，从安全性和/或有效性的角度来看，这些数据可能不足以支持有条件的批准。EMA可能要求我们进行额外或更大规模的临床试验，然后我们的LentiGlobin候选产品才有资格获得批准。即使获得有条件的批准，根据本计划对我们施加的条件也是未知的，并且将在任何此类有条件批准时施加。

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一般来说，FDA要求成功完成两项关键试验以支持BLA的批准，但在某些情况下，将仅基于一项关键试验批准BLA。如果成功，我们相信，我们正在进行的北极星-2研究的结果，以及来自我们的北极星研究和正在进行的HGB-205研究的数据，将足以形成我们的LentiGlobin候选产品用于治疗患有TDT和非β的成人和青少年患者的血乳酸提交的基础⁰/β⁰基因分型。此外，如果成功，我们相信北极星-3研究的结果，以及我们北极星研究和正在进行的北极星-2研究的数据，足以形成我们的LentiGlobin候选产品用于治疗TDT和β患者的血乳酸补充剂提交的基础⁰/β⁰基因分型。然而，应该注意的是，我们提交和获得BLA批准的能力最终是FDA的审查决定，这将取决于当时可用的数据，从安全性和/或有效性的角度来看，现有数据可能不足以支持BLA的提交或批准。根据这些正在进行的临床研究的结果，FDA可能要求我们进行额外的或更大规模的关键试验，然后我们才能提交或获得批准用于治疗TDT的LentiGlobin候选产品的BLA。

基于我们与FDA和EMA的讨论，我们相信，基于我们正在进行的StarBeam研究和正在进行的ALD-103观察性研究的临床数据，我们可能能够寻求批准我们的Lenti-D产品候选产品用于治疗CALD患者。我们的监管提交计划取决于我们的Lenti-D候选产品在StarBeam研究中证明了足够的有效性和安全性。我们的Lenti-D候选产品是否有资格获得批准最终将由FDA和EMA酌情决定，并将取决于当时可用的数据，从安全性和/或有效性的角度来看，现有数据可能不足以支持批准。根据我们正在进行的研究的结果，美国的FDA以及欧盟的EMA和欧盟委员会可能要求我们进行额外的或更大规模的临床试验，然后我们的Lenti-D产品候选才有资格获得批准。

在开发用于治疗SCD患者的LentiGlobin候选产品的过程中，我们正在探索基于β的疗效终点^A-T87Q表达和总血红蛋白以及这些终点与临床结果的关系。我们在美国的开发计划取决于我们的LentiGlobin候选产品在正在进行的HGB-206研究和计划中的HGB-210研究中表现出足够的有效性和安全性。我们的LentiGlobin候选产品是否有资格获得批准最终将由FDA酌情决定，并将取决于当时可用的数据，从安全性和/或有效性的角度来看，现有数据可能不足以支持批准。例如，食品和药物管理局可能不接受β^A-T87Q表达和总血红蛋白作为其他SCD临床结果的替代终点，如血管闭塞事件的频率。根据我们正在进行和计划中的研究的结果，FDA可能要求我们进行额外的或更大规模的临床试验，然后我们的LentiGlobin候选产品才有资格被批准用于治疗SCD患者。此外，我们正在与EMA讨论我们建议的LentiGlobin在欧洲SCD中的开发计划，我们不能确定我们的HGB-206研究和计划中的HGB-210研究是否足以构成在欧洲首次提交用于治疗SCD患者的MAA的基础。

我们可能会在临床研究中遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全性和有效性，使适用的监管机构满意。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性、纯度和效力。临床测试既昂贵又耗时，而且结果不确定。我们不能保证任何临床研究将按计划进行或如期完成，如果有的话。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

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此外，确定并使患者有资格参与我们候选产品的临床研究对我们的成功至关重要。我们临床研究的时间取决于我们招募符合条件的患者参与测试我们的候选产品的速度。我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有所需或期望的特征以实现研究多样性的患者，以及时完成我们的临床研究。我们计划评估我们目前用于严重遗传疾病的候选产品的条件是罕见的疾病，可供临床研究的患者池有限。我们临床研究的资格标准将进一步限制可用的研究参与者的池，发现和诊断患者的过程可能被证明是昂贵的。患者可能不愿意参与我们的研究，因为生物技术或基因治疗行业不良事件的负面宣传或其他原因，包括针对类似患者群体的竞争性临床研究。我们在过去的一些临床研究中经历了延迟，未来我们可能会经历类似的延迟。

任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或者削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及特许权使用费中创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的研究，以证明我们修改后的候选产品与早期版本的可比性。

临床研究延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

如果我们的临床研究结果不确定，或者如果与我们的候选产品相关的安全问题或不良事件，我们可以：

我们候选基因治疗产品的治疗包括化疗和清髓治疗，这可能会导致与我们的候选产品无关的副作用或不良事件，但仍可能影响人们对我们候选产品潜在益处的看法以及我们临床研究的成功。此外，我们的候选产品可能会导致其他尚未预测的不良事件。将危重患者纳入我们的临床研究可能会导致死亡或其他不良医疗事件，原因是这些患者可能正在使用其他治疗方法或药物，或他们的疾病进展。如上所述，这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受，并削弱我们将产品商业化的能力。

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在以往涉及病毒载体用于基因治疗的临床研究中，一些受试者经历了严重的不良事件，包括由于载体相关的插入癌发生而发展为白血病。如果我们的载体显示出类似的效果，我们可能会被要求停止或推迟我们候选产品的进一步临床开发。

任何基于病毒载体的基因治疗产品的一个重大风险是，载体将插入致癌基因内或附近，导致患者体内成熟癌细胞的不受控制的克隆性增殖。在已发表的研究中，慢病毒载体比早期基因治疗研究中使用的伽马逆转录病毒载体具有更好的安全性，没有披露与基因治疗相关的不良事件，我们认为这是由于许多因素，包括这些载体倾向于整合在基因内，而不是在控制基因表达的区域，以及它们缺乏强大的病毒增强剂。然而，应该注意的是，在利用我们的慢病毒载体的上一代慢病毒载体对HPV569进行的1/2期研究中，我们最初在一个受试者中观察到，表达我们的功能基因的细胞中有不成比例的数量具有相同的插入位点。试验表明，这种部分克隆显性含有在HMGA2基因中插入的功能基因，这种插入持续了两到三年的时间。虽然最初有人担心，观察到的克隆优势可能代表白血病前期事件，但自观察以来的七年多时间里，该事件没有任何不良的临床后果，也没有任何癌症迹象。随着时间的推移，HMGA2克隆的存在在这一对象中稳步下降，以至于它不再是在该对象中观察到的最常见的克隆。

尽管有关于慢病毒载体潜在安全性改善的历史数据，但插入致癌的风险仍然是基因治疗的一个重要问题，我们不能保证它不会出现在我们正在进行或计划中的任何临床研究中。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，在接触基因治疗产品后还存在发生延迟不良事件的潜在风险。FDA表示，慢病毒载体具有可能导致延迟不良事件的高风险的特征。如果发生任何此类不良事件，我们的临床研究的进一步进展可能会停止或推迟，这将对我们的业务和运营产生重大不利影响。

接受基于T细胞的免疫疗法的患者，如我们的肿瘤候选产品bb2121和bb21217，可能会经历严重的不良事件，包括神经毒性和细胞因子释放综合征。如果我们的候选产品被发现具有严重且不可接受的严重程度和/或普遍存在的副作用或意外特征，其临床开发、监管批准和商业潜力将受到负面影响，这将严重损害我们的业务、财务状况和前景。

Bb2121和bb21217产品候选是嵌合抗原受体，或CAR，基于T细胞的免疫疗法。在先前和正在进行的涉及CAR T细胞产品的临床研究中，包括那些涉及bb2121和bb21217候选产品的研究中，患者经历了神经毒性和细胞因子释放综合征等副作用。已经发生了与严重神经毒性和细胞因子释放综合征有关的危及生命的事件，需要进行激烈的医疗干预，如插管或升压支持，在一些情况下，还会导致死亡。严重神经毒性是一种临床上定义为脑水肿、神志不清、嗜睡、言语障碍、震颤、癫痫或其他中枢神经系统副作用的疾病，当这些副作用严重到足以导致重症监护时。在某些情况下，严重的神经毒性被认为与使用CAR T细胞产品之前使用的某些淋巴净化方案有关。细胞因子释放综合征是一种目前临床上由与细胞因子释放相关的某些症状定义的疾病，这些症状可能包括发热、寒战、低血压，当这些副作用严重到足以导致机械通气或重要的血管加压药支持的重症监护时。细胞因子释放综合征和与CAR T细胞产品治疗相关的严重神经毒性的确切原因目前还不完全清楚。此外，患者在这些研究中还经历了其他不良事件，例如血细胞数量减少(以中性粒细胞减少、血小板减少、贫血或其他细胞减少的形式出现)、发热性中性粒细胞减少、化学实验室异常(包括肝酶升高)和肾功能衰竭。

Bb2121或bb21217候选产品、针对BCMA的其他CAR T候选产品或我们其他基于T细胞的免疫疗法产品候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床研究，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构的监管批准延迟或拒绝。在某些情况下，神经毒性或细胞因子释放综合征等副作用已导致正在进行的临床试验的临床暂停和/或候选产品的开发中断。我们的研究结果可能揭示出副作用或意想不到的特征的高度和不可接受的严重性和普遍性。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成研究的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗医务人员可能没有适当地识别或管理这些副作用，因为基于T细胞的免疫疗法引起的毒性通常不会出现在普通患者群体和医务人员中。医务人员可能需要对基于T细胞的免疫疗法候选产品进行额外的培训，以了解其副作用。在认识或未能有效管理基于T细胞的免疫疗法候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会导致患者死亡。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

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即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的审查。

即使我们在一个司法管辖区获得监管批准，监管当局仍可能对我们候选产品的指定用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究、上市后监测或患者或药物限制提出持续要求。例如，FDA通常建议接受基因治疗的患者接受为期15年的潜在不良事件的跟踪观察。此外，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA中的规格的任何故障。经批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，以对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。

此外，产品制造商及其设施还须缴纳使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合良好的制造实践或GMP，并遵守《BLA》中作出的承诺。如果我们或监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品或该制造设施施加限制，包括要求将该产品召回或从市场上撤回或暂停生产。

如果我们在批准我们的任何候选产品后未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力。

英国退出欧盟的决定可能会导致监管和法律复杂性增加，这可能会使我们在欧洲开展业务变得更加困难，并在确保我们的产品候选产品在欧洲获得监管批准方面带来额外的挑战。

英国退出欧盟的谈判造成了政治和经济上的不确定性，包括适用于我们业务和潜在产品的监管框架，这种不确定性可能会持续多年。除其他后果外，英国退欧可能会扰乱英国和欧盟之间商品、服务和人员的自由流动，导致法律和监管复杂性增加，以及在欧洲开展业务的潜在成本上升。例如，英国退欧的准备工作导致了将EMA从英国迁至荷兰的决定，目前计划于2019年3月在荷兰开始运营。这一过渡可能会导致临床试验授权或上市授权意见的授予中断或延迟，新药配方中活性物质和其他成分的进出口中断，以及临床试验产品和最终授权配方的供应链中断。

对监管框架的破坏的累积影响可能会大大增加产品在欧洲联盟和/或联合王国的营销授权和商业化的开发准备时间。可能会有更多的监管复杂性，这可能会扰乱我们临床试验和监管批准的时间。此外，国家和国际法律法规的变化和法律上的不确定性可能会给我们的临床和监管战略带来困难。由于英国脱欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，都将阻止我们将我们的候选产品在英国和/或欧盟商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。特别是，我们无法预测英国退欧是否或在多大程度上会影响我们的LentiGlobin产品候选产品2019年在欧洲进行商业发布的时间。

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此外，由于英国脱欧，其他欧洲国家可能会寻求就其是否继续留在欧盟进行公投。考虑到这些可能性以及我们可能没有预料到的其他可能性，以及没有类似的先例，目前尚不清楚联合王国退出欧洲联盟将产生什么财务、监管和法律影响，这种退出将如何影响我们，以及我们的业务可能受到多大程度的不利影响。

与我们依赖第三方相关的风险

我们预计将依赖第三方进行我们的慢病毒载体生产、药物产品制造、研究以及临床前和临床测试的部分或所有方面，而这些第三方的表现可能不令人满意。

我们不希望独立进行慢病毒载体生产、药物产品制造、研究以及临床前和临床试验的所有方面。就这些项目而言，我们目前并预计将继续依赖第三方。在某些情况下，这些第三方是学术、研究或类似的机构，它们可能不适用某些商业环境中使用的相同质量控制协议。

我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有必需的法规和研究方案的责任。例如，对于我们自己开发和商业化的候选产品，我们将继续负责确保我们的每项启用IND的研究和临床研究按照研究计划和方案进行，并确保我们的慢病毒载体和药物产品按照相关司法管辖区应用的GMP生产。

如果这些第三方未能成功履行其合同职责、在预期期限内完成、根据法规要求或我们声明的研究计划和方案进行研究，或根据GMP生产慢病毒载体和药物产品，我们将无法完成或可能延迟完成临床前和临床研究以及制造工艺验证活动，以支持未来IND、MAA和BLA提交和批准我们的候选产品。我们与这些第三方的许多协议都包含终止条款，允许这些第三方随时终止与我们的关系。如果我们需要达成替代安排，我们的产品开发和商业化活动可能会被推迟。

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

我们可能被迫自己制造慢病毒载体和候选药物，而我们可能没有能力或资源，或者与不同的制造商达成协议，而我们可能无法以合理的条款做到这一点，如果根本没有协议的话。在某些情况下，生产我们的慢病毒载体或候选药物所需的技术技能可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能遇到困难或合同限制禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。这些事件中的任何一项都可能导致临床研究延迟或未能获得监管部门的批准，或影响我们成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

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我们和我们的合同制造商在生产我们的产品时受到严格的监管。我们所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，产能有限。

所有参与为临床研究或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们现有的候选产品合同制造商，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或用于晚期临床研究的成品治疗产品的某些成分必须按照GMP生产。这些条例管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA或MAA的所有必要文件，并在需要时遵守FDA或其他监管机构通过设施检查计划执行的良好实验室实践或GLP以及GMP法规。我们的一些合同制造商还没有生产商业批准的产品，因此没有获得必要的FDA或其他监管部门的批准。我们的设施和质量体系以及我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的审批前检查，作为监管部门批准我们的候选产品或任何其他潜在产品的条件。此外，监管部门可以随时, 审核或检查与准备我们的候选产品或我们的其他潜在产品或相关质量体系相关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查，FDA或其他监管机构将不会批准这些产品。

监管当局还可以在批准销售产品后的任何时间对我们的第三方承包商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果在此类检查或审核之外发生了违反我们的产品规格或适用法规的情况，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能昂贵和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床研究或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

如果我们或我们的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA或其他监管机构可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准悬而未决的生物制品申请，或撤销先前存在的批准。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。

此外，如果一家经批准的制造商的供应中断，商业供应可能会严重中断。具备必要制造能力的制造商数量有限。此外，替代制造商将需要通过BLA补充或类似的监管提交获得资格，这可能会导致进一步的延误。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管机构还可能要求进行额外的研究。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。

这些因素可能会导致我们候选产品的临床研究、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将产品商业化。此外，如果我们的供应商不能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床研究可能会被推迟，或者我们可能会失去潜在的收入。

我们依赖Celgene来成功开发bb2121和bb21217并将其商业化。如果Celgene没有投入足够的资源开发bb2121和bb21217，或者努力失败，或者选择终止与我们的协议，我们的业务将受到实质性的损害。

根据我们与Celgene修订并重申的共同开发和共同推广协议，我们正在与Celgene共同开发和共同推广候选产品bb2121，即bb2121 CCPS。根据bb2121 CCPS，我们和Celgene都有义务在美国开发和商业化bb2121候选产品，我们将完全依赖Celgene在美国以外的地方开发和商业化bb2121。

此外，我们已经向Celgene独家授权开发和商业化bb21217候选产品的权利，我们保留根据与Celgene的许可协议在美国共同开发和共同推广bb21217的选择权。关于bb21217，我们负责完成正在进行的CRB-402研究，但Celgene负责进一步的临床开发和商业化成本，除非我们选择在美国共同开发和共同推广bb21217。如果我们行使在美国共同开发和共同推广bb21217的选择权，我们和Celgene将分担在美国开发和商业化bb21217的义务，我们将完全依赖Celgene在美国以外开发和商业化bb21217。

49

在我们与Celgene的合作中，Celgene有义务使用商业上合理的努力来开发和商业化bb2121和bb21217。然而，Celgene可能会确定，取消bb2121和bb21217的开发优先级或停止开发在商业上是合理的。出现这些结果的原因可能有很多，包括内部业务原因(包括存在其他可能与bb2121和bb21217竞争的Celgene计划)、临床试验结果或不利的监管反馈。此外，在审查安全性和有效性数据时，FDA可能会对临床试验计划提出要求，使该计划在商业上不可行。此外，根据我们与Celgene的协议，Celgene在确定该候选产品的开发和商业化计划及活动方面拥有一定的决策权。我们可能不同意Celgene所采用的发展战略，但我们将有限的权利将我们的发展战略强加于Celgene。同样，Celgene可能会决定寻求监管部门的批准，并将bb2121或bb21217的商业化限制在比我们所追求的更窄的适应症上。更广泛地说，如果Celgene选择停止开发bb2121或bb21217，我们自己可能无法推进候选产品。我们还将被阻止开发或商业化另一种基于CAR T细胞的候选产品，该产品针对我们与Celgene合作之外的BCMA。

由于许多重要因素，这一合作伙伴关系可能在科学上或商业上对我们来说都不成功，包括：

Celgene可能与第三方进行一项或多项交易，包括合并、合并、重组、出售大量资产、出售大量股票或其他控制权变更，这可能会转移其管理层的注意力，并对Celgene留住和激励关键人员的能力产生不利影响，这些人员对与我们的战略合作伙伴关系下的项目的继续发展至关重要。此外，任何此类交易的第三方可以决定重新确定Celgene的开发计划的优先顺序，以便Celgene停止努力开发我们的计划和/或终止与我们各自的合作。2019年1月，Celgene宣布已达成最终合并协议，根据该协议，百时美施贵宝公司(BMS)将收购Celgene，交易预计将于2019年第三季度完成。BMS收购Celgene可能会导致组织和人员的变动、业务重点的转移或其他可能对我们与Celgene的合作产生重大不利影响的发展。不能保证BMS将同样重视bb2121或bb21217候选产品的协作或开发和商业化。

50

我们希望依赖第三方来进行、监督和监督我们的临床研究，如果这些第三方的表现不令人满意，可能会损害我们的业务。

我们希望依靠CRO和临床研究站点来确保我们的临床研究正确和及时地进行。虽然我们将就他们的活动达成协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。我们将只控制我们CRO活动的某些方面。然而，我们将负责确保我们的每一项临床研究都是按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。

我们和我们的CRO必须遵守FDA关于进行、记录和报告临床研究结果的GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床研究参与者的权利、完整性和机密性。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的GCP，在我们未来的临床研究中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准任何营销申请之前进行额外的临床研究。

如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床研究可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，或无法成功将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

因为我们依赖第三方生产我们的载体和候选产品，而且我们在推进我们的基因治疗平台方面与各种组织和学术机构合作，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，只要我们事先得到通知，并可能推迟发布一段指定的时间，以确保我们的合作产生的知识产权。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能与其他各方共享这些权利。我们还开展联合研发计划，这可能要求我们根据研发合作伙伴关系或类似协议的条款分享商业秘密。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，无论是通过违反这些协议、独立开发或公布信息(包括我们的商业秘密)，在我们在公布时没有专有权或其他保护权利的情况下。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

自成立以来，我们已经遭受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大损失。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，自1992年成立以来，我们每年都出现净亏损，其中截至2018年12月31日的一年净亏损5.556亿美元。截至2018年12月31日，我们的累计赤字为15亿美元。我们未来净亏损的数额将在一定程度上取决于我们未来支出的比率和我们创造收入的能力。我们在研究和开发上投入了大量的财政资源，包括我们的临床和临床前开发活动，我们预计这些活动将在可预见的未来继续下去。到目前为止，我们主要通过出售股权证券为我们的业务提供资金，其次是通过合作协议以及政府机构和慈善基金会的赠款。假设我们获得了LentiGlobin在欧盟的营销批准，我们预计在2019年下半年之前不会产生任何产品收入。即使我们获得监管部门的批准销售候选产品，我们未来的收入也将取决于我们候选产品获得批准的任何市场的规模，以及我们在这些市场上获得足够的市场接受度、第三方付款人的报销和我们候选产品的足够市场份额的能力。此外，如果我们产品的付款受到基于结果的安排的影响，我们未来的现金收入和产品销售收入将面临风险。

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在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

我们产生的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。在任何一个或多个特定季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌。

我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与战略协作合作伙伴成功完成产品开发并获得将我们的候选产品商业化所需的监管、定价和报销批准的能力。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们在以下方面的成功：

我们预计在可预见的未来将继续产生巨额支出，随着我们为任何潜在的商业发射做准备，我们预计这些支出将会增加。如果FDA、EMA或其他国内外监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计与将任何获得批准的候选产品商业化相关的成本也会很高，随着竞争的加剧，这些成本可能会增加。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

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有时，我们需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他业务。

我们目前正在通过临床开发推进LentiGlobin、Lenti-D、bb2121和bb21217候选产品，并通过临床前开发推进其他候选产品。开发基因治疗产品是昂贵的，我们预计我们的研究和开发费用将随着我们正在进行的活动而大幅增加，特别是当我们在临床研究中推进我们的候选产品时。

截至2018年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为19亿美元。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们目前计划的业务提供资金，直至2022年。然而，由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私人股本或债务融资、政府或其他第三方资金、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排或这些方法的组合。无论如何，我们将需要额外的资金来获得监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金，如果市场状况有利或如果我们有具体的战略目标，我们可能会寻求额外的资本。

任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，而我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股权或可转换证券将稀释我们所有的股东。债务的产生将导致固定支付义务的增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们也可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，而不是在其他情况下是可取的，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能及时获得资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或任何候选产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

与我们候选产品商业化相关的风险

我们的候选产品依赖于复杂的供应链。我们的工程化自体基因治疗产品的制造和交付给我们带来了巨大的挑战，我们可能无法在支持商业化所需的质量、数量、地点或时间生产我们的载体和产品。

为了开发我们的候选产品、申请监管批准并将我们的产品商业化(如果获得批准)，我们将需要开发、签订合同或以其他方式安排必要的制造能力。我们目前依赖第三方来生产我们启动的任何临床试验所需的载体和候选药物产品。尽管我们打算依靠内部和第三方制造商的组合来支持我们计划的商业化努力，但我们仍在建设内部能力的过程中，并没有在我们打算将潜在产品商业化的所有地区获得商业规模的制造能力。通过建立自己的内部制造设施，我们已经产生了大量支出，并预计未来将产生显著的额外支出。此外，建造新设施本身存在许多风险，可能导致延误和额外费用，包括需要获得必要的设备和第三方技术(如果有的话)。此外，我们已经并将继续雇用和培训合格的员工来为我们的制造设施配备员工。我们可能无法及时或成功地扩大或扩大内部产能，或以商业上合理的条款与第三方制造商谈判具有约束力的协议。

我们的慢病毒载体和候选药物产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识。细胞治疗产品的制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大规模和验证初始生产以及确保产品符合要求的规格方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制，包括产品的稳定性，质量保证测试，操作员错误，合格人员短缺，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。我们不能保证这些问题今后不会发生，也不能保证我们能够及时或利用现有资金解决或解决出现的问题。此外，我们的商品成本开发还处于早期阶段。生产慢病毒载体和候选药物产品的实际成本可能比我们预期的要高，并可能对我们产品的商业可行性产生实质性的不利影响。

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候选人。如果我们或这些第三方制造商无法生产所需数量的慢病毒载体和我们的候选产品，或无法符合GMP或其他相关法规要求，并在我们计划的时间框架和成本参数内，我们产品的开发和销售(如果获得批准)可能会受到实质性损害。此外，如果我们或我们的第三方制造商无法在数量、质量要求或支持我们的商业化活动所需的时间范围内生产所需数量的病毒载体或我们的候选产品，可能会导致我们的开发计划延迟或增加资本支出。

此外，我们供应商关系的任何重大中断都可能损害我们的业务。我们从第三方采购关键材料，直接通过与供应商的协议，或间接通过与供应商有协议的制造商。用于生产我们候选产品的某些关键材料的供应商为数不多。这些供应商可能不会在我们需要的时候或在商业合理的条件下将这些关键材料出售给我们或我们的制造商。我们对制造商收购这些关键材料的过程或时间没有任何控制权。此外，我们目前还没有任何关于这些关键材料的商业生产的协议。

此外，由于HSCs和T细胞在从受试者那里购买后的稳定性窗口有限，我们必须在希望将我们的产品商业化的地区建立转导设施。目前，我们依靠美国和欧洲的第三方合同制造商为我们的临床研究生产我们的候选产品。由于我们的目标患者群体的一部分将在美国和欧洲以外，我们将需要建立额外的转导设施，以复制我们的转导过程，以满足这些患者群体的需求。建立这样的设施可能在财务上不切实际，或者受到与这些新地点相关的技术、质量或监管问题的阻碍，我们还可能遇到与我们的转导过程相关的技术或科学问题，或者我们可能无法及时解决或无法用可用资金解决的其他发展问题。

我们的商业计划是让我们关键发射地区的分离中心作为合格的治疗中心，用于收集患者的造血干细胞并在药物产品生产后进行输注。为了确保符合条件的治疗中心准备收集患者的造血干细胞，并根据我们的规范和法规要求将其运送到我们的转导设施，我们计划对每个中心进行培训和进行质量认证，作为项目的一部分。我们打算让这些合格的治疗中心成为我们复杂供应链上接触到商业环境中患者的第一个也是最后一个点。在我们的商业启动战略中，我们可能无法在所有地区使用合格的治疗中心，或者我们在使用合格的治疗中心方面可能会遇到其他挑战或延误。我们可能无法管理收集患者材料并将其运送到生产现场并将候选产品运回患者的物流。物流和发货延迟以及由我们、我们的供应商和我们无法控制的其他因素造成的问题，如天气，可能会阻止或延误向患者交付产品。如果我们合格的治疗中心不能令人满意地运行，我们可能遭受声誉、运营和业务损害。我们预计，在患者材料从合格的治疗中心到转导设施，再到患者的整个制造过程中，必须保持一条复杂的身份链和监护链。未能维持身份链和监护链可能会对患者的预后、产品损失或监管行动造成不利影响。

尽管我们正在继续扩大我们的现场团队，但我们没有销售或分销经验，只有营销和市场准入的早期能力，并预计将投入大量财务和管理资源来建立这些能力。如果我们无法建立销售和分销能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生任何收入。

尽管我们正在继续扩大我们的现场团队，以期待我们可能于2019年在欧洲推出的第一个商业产品，但我们没有销售或分销经验，只有早期的营销和市场准入能力。为了成功地将我们的开发计划可能产生的任何产品商业化，我们需要在美国、欧洲和其他地区开发这些能力，无论是我们自己还是与其他人合作。我们可能会与其他实体进行合作，以利用他们成熟的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠的条款达成营销协议，如果有的话。如果我们未来的合作伙伴没有投入足够的资源将我们未来的产品商业化(如果有的话)，并且我们无法自行开发必要的营销能力，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们将与许多目前拥有广泛和资金充足的营销和销售业务的公司竞争。如果没有强大的内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

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我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，我们的竞争对手可能会开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况和我们成功将候选产品商业化的能力产生不利影响。如果我们的竞争对手获得了监管机构确定的构成相同药物并与我们的候选产品具有相同适应症的产品的孤立药物排他性，我们可能在很长一段时间内无法让竞争对手的产品获得适用监管机构的批准。

我们从事严重遗传病和癌症的基因治疗，这两个领域都是竞争激烈、变化迅速的领域。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、生物技术公司和大学以及其他研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员、制造能力、经验丰富的营销和制造组织。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效、更安全或成本更低的产品，或者比我们更早实现专利保护、监管批准、产品商业化和市场渗透。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手营销我们的候选产品。有关我们竞争的更多信息，请参阅我们年度报告中的“项目1.商业竞争”。

即使我们成功地获得了监管部门的批准，比我们的竞争对手更快地将候选产品商业化，但由于不断变化的监管环境，我们可能会面临来自生物仿制药的竞争。在美国，2009年的《生物制品价格竞争与创新法案》为被证明与FDA批准的生物制品“高度相似”、或“生物相似”或“可互换”的生物制品创建了一条简化的审批途径。这一途径可能允许竞争对手参考自批准之日起12年后已经批准的生物制品的数据。在欧洲，欧盟委员会根据过去几年发布的一套关于生物相似批准的一般和特定产品类别的指导方针，批准了几种生物仿制药的营销授权。在欧洲，竞争对手可以参考已经获得批准的生物制品的数据，但只有在获得批准后10年才能进入市场。如果在这10年中的前8年，营销授权持有者获得批准，批准一种或多种新的治疗适应症，与现有疗法相比，带来显著的临床益处，则这10年期限将延长至11年。此外，公司可能会在其他国家开发生物仿制药，与我们的产品竞争。如果竞争对手能够获得参照我们产品的生物仿制药的营销批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。假设任何相关的专有期已经到期，我们适用专利权的到期或成功挑战也可能引发来自其他产品的竞争。

此外，尽管我们的候选产品已获得FDA和EMA的孤儿药物地位，但排他性是有限制的。在美国，孤儿药物的排他期为七年，而儿科药物的排他性为任何现有专利或排他期增加六个月。在欧洲，孤儿药物可能能够获得10年的市场排他性，并在合格的儿科研究的基础上再获得最多两年的市场排他性。然而，如果药物不再满足最初的指定标准，孤儿排他性可能会减少到六年。此外，如果上市授权持有人同意第二次孤儿药物申请或无法供应足够的药物，可能会失去其孤儿排他性。当第二个申请者证明其药物在临床上优于最初的孤儿药物时，也可能失去孤儿药物的排他性。一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，该产品有权在一段时间内获得市场排他性，这使得FDA或欧盟委员会不能批准构成相同药物的产品的另一营销申请，在该市场排他期内治疗相同的适应症，除非在有限的情况下。如果其他赞助商在我们之前获得这种批准(无论我们的孤儿药物名称如何)，我们将被禁止在适用适应症的排他性期限内获得我们产品的上市批准。

最后，由于我们的专利权到期或成功挑战，我们可能面临更多关于与我们竞争对手产品相关的专利的有效性和/或范围的诉讼。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。

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任何当前或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

对基因治疗和基因研究的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们可能使用的产品和过程。即使获得了必要的批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学界、患者和第三方或政府付款人是否普遍接受基因治疗产品，特别是我们的候选产品，因为它们在医学上有用、成本效益高和安全。我们向市场推出的任何产品都可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：

即使一种潜在的产品在临床前和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要在它推出后才能知道。我们教育医疗界和第三方付款人了解候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。例如，UniQure在将Glybera商业化方面遇到了挑战，Glybera是欧洲第一种获得批准的基因疗法，2017年10月到期时，由于预测的患者需求和自2012年批准以来的有限使用，UniQure没有寻求续签Glybera在欧洲的营销授权。我们教育市场的努力可能需要比我们的竞争对手销售的传统技术所需的更多的资源。

我们打算在美国以外的地方销售我们的产品，在美国以外的地方做生意，我们将面临风险。

由于我们打算在美国以外销售我们的候选产品，如果获得批准，我们的业务将面临与在美国以外开展业务相关的风险。因此，我们未来的业务和财务业绩可能会受到多种因素的不利影响，包括：

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除了美国和海外的FDA和相关法规要求外，我们还受到广泛的联邦、州和外国反贿赂法规的约束，其中包括美国《反海外腐败法》、英国《反贿赂法》以及美国以外其他国家的类似法律。我们已经制定并实施了一项基于我们认为是制药行业当前最佳实践的企业合规计划，适用于与我们类似的公司，但我们不能保证我们、我们的员工、我们的顾问或我们的第三方承包商正在或将遵守所有关于贿赂和腐败的联邦、州和外国法规。此外，我们位于美国以外的合作伙伴和第三方承包商可能没有足够的合规计划，或者可能不尊重他们运营所在地区的法律和指导。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

新批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。由于我们技术的新颖性和我们的候选产品在单一管理下提供治疗益处的潜力，我们面临着与我们候选产品的定价和报销相关的额外不确定性。如果不能为新产品或现有产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

政府和私人付款人的可获得性和报销范围对于大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要，比如我们的基因治疗产品。此外，由于我们的疗法代表了新的治疗方法，因此对潜在收入的估计将是复杂的。我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖范围和报销有关的不确定性很大，包括可能的一次性治疗的基因疗法。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构，CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将对像我们这样的根本性新产品的报销做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。欧洲的报销机构可能比CMS更保守。一些抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧洲国家尚未获批报销。此外，最初的基因疗法获得上市授权所经历的费用或报销困难可能会为其他基因疗法的报销创造不利的环境。

在美国以外，某些国家，包括一些欧盟成员国，为药品或药品制定价格和补偿，这是欧盟通常所说的，营销授权持有人的参与有限。我们不能确定这样的价格和报销是否会为我们或我们的合作者所接受。如果这些外国司法管辖区的监管机构设定的价格或补偿水平对我们或我们的合作者没有商业吸引力，我们或我们的合作者的销售收入以及我们药品在这些国家的潜在盈利能力将受到负面影响。越来越多的国家正在采取行动，试图通过将削减成本的努力集中在其国营医疗保健系统的药品上，试图减少巨额预算赤字。这些国际价格控制努力对世界所有地区都产生了影响，但在欧洲联盟中影响最大。此外，一些国家要求产品的销售价格在上市前得到批准。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后可能会遇到产品报销审批的延迟或价格法规的约束，这将推迟产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对我们能够从该特定国家/地区的产品销售中产生的收入产生负面影响。

此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的法律变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

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此外，由于我们的目标患者人口相对较少，如果获得批准，我们候选产品的定价和报销必须足以支持我们的商业基础设施。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售我们的候选产品的能力将受到不利影响。我们提出了新的支付模式，包括基于结果的、随时间支付的安排，以帮助实现价值并分担潜在的一次性治疗的风险，例如我们的LentiGlobin候选产品。虽然我们正在与潜在的支付者进行讨论，但不能保证任何支付者会采用这些支付模式。即使有了这些支付模式，支付者和公众对我们产品的成本也可能会有很大的阻力。这些支付模式可能不足以让付款人提供保险，如果我们无法为我们的产品获得足够的保险，我们产品的采用可能会受到限制。此外，如果我们产品的报销受到基于结果的安排的影响，我们未来的现金收入和产品销售收入将面临风险。此外，我们的产品在输注工程细胞治疗产品之前，需要进行从患者体内收集造血干细胞的程序，然后进行化疗和清髓治疗。为这些服务提供补偿的方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生抵制，并对我们营销或销售产品的能力产生不利影响。这些因素可能会影响我们成功地将产品商业化并创造收入的能力，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们的候选产品或任何未来候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的产品的能力。法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，经2010年医疗保健和教育协调法案修订的《患者保护和平价医疗法案》或《平价医疗法案》获得通过，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，《平价医疗法案》解决了一种新的方法，即针对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物，计算制造商在医疗补助药物退税计划下的退税，增加了医疗补助药物退税计划下制造商欠下的最低医疗补助退税，并将退税计划扩大到在医疗补助管理的医疗机构注册的个人，建立了对某些品牌处方药制造商的年费和税收，以及新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意从1月1日起提供50%(70%，2019年)销售点在适用品牌药品的协议价格上向符合条件的受益人提供折扣，作为制造商的门诊药品纳入联邦医疗保险D部分保险的条件。

自2017年1月以来，特朗普政府签署了两项行政命令，旨在推迟实施《平价医疗法案》的某些条款，或以其他方式规避《平价医疗法案》规定的一些医疗保险要求。一项行政命令指示根据《平价医疗法案》具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施《平价医疗法案》中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。第二项行政命令终止了根据《平价医疗法案》向保险公司提供补偿的费用分摊补贴。几个州的总检察长提起诉讼，要求阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加利福尼亚州的一名联邦法官驳回。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府无需向认为欠他们的第三方付款人支付超过120亿美元的《平价医疗法案》风险走廊付款。这种报销差距对第三方付款人、《平价医疗法案》市场、提供者以及潜在的我们业务的可行性的影响尚不清楚。

2018年7月，CMS发布了一项最终规则，允许根据《平价医疗法案》风险调整计划对某些符合《平价医疗法案》资格的健康计划和医疗保险发行商进一步收取和支付，以回应联邦地区法院关于CMS用来确定这一风险调整的方法的诉讼结果。此外，CMS最近发布了一项最终规则，该规则将从2020年开始，在为个人和小团体市场的保险公司设定基准方面给予各州更大的灵活性，这可能会放松《平价医疗法案》(Affordable Care Act)对通过此类市场销售的计划所要求的基本医疗福利。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官或德克萨斯州地区法院法官裁定，个人强制令是《平价医疗法案》的一个关键且不可分割的特征，因此，由于该法案作为2017年《减税和就业法案》的一部分被废除，《平价医疗法案》的其余条款也无效。虽然特朗普政府和CMS都表示，这项裁决不会立即生效，2018年12月30日，德克萨斯州地区法院法官发布了一项命令，暂停判决等待上诉，但尚不清楚这一决定、随后的上诉以及其他废除和取代《平价医疗法案》的努力将如何影响《平价医疗法案》和我们的业务。

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自颁布以来，《平价医疗法案》的一些条款尚未得到充分实施，而某些条款受到了司法、国会或行政方面的挑战。因此，《平价医疗法》某些方面的执行和废除或取代的行动出现了拖延。美国最高法院支持这项立法的某些关键方面，包括对未能在一年的全部或部分时间内保持合格的医疗保险或支付罚款的某些个人实施基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制令”。然而，由于2017年12月通过的税改立法，从2019年1月1日起取消了个人强制。2018年1月22日，总裁·特朗普签署了一项关于2018财年拨款的持续决议，推迟实施《平价医疗法案》规定的某些费用，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的凯迪拉克税，根据市场份额向某些医疗保险提供商征收年费，以及对非豁免医疗器械征收医疗器械消费税。2018年两党预算法案，或BBA等，修订了2019年1月1日生效的《平价医疗法案》，以弥合大多数联邦医疗保险药物计划中的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。

此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月，总裁·奥巴马签署了《2011年预算控制法案》，其中包括创建了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。赤字削减联合特别委员会没有实现有针对性的赤字削减，这引发了立法自动削减到几个政府项目。这包括到2025年，除非国会采取额外行动，否则向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额将平均减少2%。根据英国银行家协会的规定，这些削减延长到2027年。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》等法案进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府追回向医疗服务提供者支付的多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦一级，特朗普政府2019年财政年度的预算提案包含了进一步的药品价格控制措施，这些措施可能会在2019年预算过程或其他未来立法中颁布，例如，允许联邦医疗保险D部分计划谈判联邦医疗保险B部分下某些药物的价格的措施，允许一些州根据联邦医疗补助计划谈判药品价格，以及取消低收入患者仿制药的成本分担。此外，特朗普政府发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的《蓝图》，其中包含了增加制造商竞争、增加某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的额外建议。美国卫生与公众服务部(HHS)已经开始就其中一些措施征求反馈意见，同时，正在根据现有权限立即实施其他措施。例如，2018年9月，CMS宣布将允许Medicare Advantage Plans从2019年1月1日至2018年10月选择对B部分药物使用阶梯疗法, CMS提出了一项新规则，要求通过或根据联邦医疗保险或医疗补助支付的处方药和生物制品的直接面向消费者的电视广告，在广告中包括该药品或生物制品的批发采购成本或标价。尽管其中一些措施以及其他拟议的措施需要通过额外的立法授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人第三方支付者支付的类似减少。

在欧洲联盟提供医疗保健，包括建立和运营保健服务以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策问题。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和补偿方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上欧盟和国家对那些希望开发和营销产品的人不断增加的监管负担，这可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们将任何获得营销批准的产品商业化的能力。

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外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。这些改革可能会对我们可能成功开发并获得监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，如果我们不能成功识别患者并获得显著的市场份额，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们专注于严重遗传病和癌症的治疗方面的研究和产品开发。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者子集的预测都是基于估计的。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。患者的数量可能会比预期的更少或更难识别。例如，由于新生儿CALD筛查没有被广泛采用，而且在没有基因筛查的情况下很难诊断CALD，因此我们可能很难找到能够从我们的Lenti-D候选产品中受益的患者。此外，我们的候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗。例如，我们最初正在寻求LentiGlobin产品候选方案的批准，用于治疗TDT和非β患者⁰/β⁰基因分型。我们不能保证LentiGlobin候选产品是否或何时可以商业化应用于所有TDT基因型别的患者。

即使我们在批准的适应症范围内为我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为我们候选产品的潜在目标人群很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远无法实现盈利。例如，在癌症领域，FDA通常最初只批准对复发或难治性晚期疾病患者使用的新疗法。在这种情况下，我们希望最初寻求批准我们的基于T细胞的癌症候选产品。随后，对于那些被证明是足够有益的产品(如果有的话)，我们预计将寻求早期治疗系列的批准，并可能作为一线治疗，但不能保证我们的候选产品即使获得批准，也会被批准用于早期系列治疗，并且在任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。

这些因素中的任何一个都可能对我们从产品销售中获得收入的能力以及实现和保持盈利的能力产生负面影响，因此，我们的业务可能会受到影响。

与我们的业务运营相关的风险

如果我们进行业务合并、合作或类似的战略交易，它们可能会扰乱我们的业务，分散管理层的注意力，稀释股东价值或难以整合。

我们定期考虑与第三方的各种业务合并交易、合作、许可协议和战略交易，包括可能导致我们收购第三方或被第三方收购的交易。未来任何业务合并、协作或战略交易的完成或执行都可能涉及风险，例如：

由于这些风险，我们可能无法实现任何此类交易的预期收益。如果我们未能成功完成或整合任何收购，我们可能需要在我们产生大量费用并投入大量管理时间和资源寻求完成和整合收购后，才重新评估我们战略的这一部分。

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未来的业务合并可能涉及收购重要的无形资产。我们可能需要记录已确认的无形资产和商誉未来减值的减记。这些会计费用将增加报告的损失或减少未来报告的任何收益。此外，我们可以使用我们可用现金的很大一部分来支付公司或候选产品收购的收购价。受我们现有债务的限制，我们可能会产生额外的债务或发行额外的股权证券作为这些收购的代价，这可能会导致我们的股东遭受重大稀释。

负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或为我们的候选产品获得监管批准的能力产生不利影响。

公众的认知可能会受到基因疗法(包括基因编辑技术)不安全或不道德的说法的影响，该领域的研究活动和不良事件，即使最终不是我们或我们的候选产品造成的，也可能导致政府监管增加，不利的公众认知，潜在的监管延迟，测试或批准我们潜在的候选产品，对已批准的候选产品更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。

我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖高管团队的主要成员和关键员工，失去他们的服务可能会对我们目标的实现产生不利影响。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作，因为我们的所有员工都是“随意”的员工。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。目前，我们的行业缺乏有技能的高管，这种情况很可能会持续下去。因此，对技能人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的人。此外，未能在临床前或临床研究中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去任何高管、关键员工、顾问或顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。

随着我们从一家主要从事发现、临床前研究和临床开发的美国公司发展成为一家在国际上开发和销售多种药物的公司，我们将需要扩大我们的组织，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们于2018年提交了第一份营销授权申请，并正在为2019年潜在的商业发布做准备，我们希望这将是跨多个地理位置的多种产品的一系列营销批准和商业发布中的第一个。随着我们通过后期临床研究和提交营销授权计划来推进多种候选产品，我们正在扩大我们在美国和欧洲的业务。2017年和2018年，我们的员工数量大幅增加，截至2018年12月31日，我们拥有745名全职员工。随着我们的发展和商业化战略的实施，我们希望扩大我们的全职员工基础，并在美国和欧洲聘请更多的顾问和承包商。这种预期的增长可能会给我们的行政和运营基础设施带来压力。因此，我们的管理层可能需要将过多的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱、操作错误、失去商业机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发更多的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。

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我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假声明法律以及健康信息隐私和安全法律的约束。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能面临重大处罚、声誉损害、利润和未来收入减少。

在美国，药品和生物制品的研究、制造、分销、销售和推广除受FDA的监管外，还受各种联邦、州和地方当局的监管，包括CMS、HHS的其他部门(如监察长办公室)、美国司法部、联邦检察官办公室、联邦贸易委员会以及州和地方政府。我们的业务直接或间接通过我们的处方者、客户和购买者，遵守各种联邦和州欺诈和滥用法律法规，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法案和医生支付阳光法案以及其他国家/地区的法规和类似条款。除其他事项外，这些法律适用于我们提议的销售、营销和教育计划。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的患者隐私法的约束。

州和联邦监管和执法机构继续积极调查违反医疗保健法律法规的行为，美国国会继续加强执法工具的武器库。最近，2018年两党预算法案增加了对违反某些联邦医疗保健法的刑事和民事处罚，其中包括反回扣法规。执法机构还继续根据这些法律寻求新的责任理论。特别是，政府机构最近加强了对制药公司支持或赞助的项目的监管审查和执法活动，包括报销和自付支持、独立慈善基金会的资金以及其他为患者提供福利的项目。对这些项目的几项调查已经达成了重大的民事和刑事和解。

由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的财务状况，并转移我们管理层对业务运营的注意力。

在欧盟，制药公司、医疗保健专业人员和患者之间的互动也受到欧盟成员国严格的法律、法规、行业自律行为准则和医生职业行为准则的约束。向医疗保健专业人员提供福利或优势以诱导或鼓励开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品在欧盟是被禁止的。此外，在欧盟层面和个别成员国，直接面向消费者的纯处方药广告是被禁止的。此外，英国《反贿赂法》也适用于在英国注册成立或在英国“开展业务”的任何公司，无论涉嫌的贿赂活动发生在世界何处，这可能会对我们与英国国内外医生的互动产生影响。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

在某些欧盟成员国，支付给医生的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的监管机构，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

欧盟成员国、瑞士和其他国家也通过了数据保护法律和法规，规定了重大的合规义务。在欧盟，个人健康数据的收集和使用目前受《一般数据保护条例》(GDPR)的规定管辖。GDPR与管理个人数据处理的欧盟个别成员国的国家立法一起，对收集、分析和传输个人数据的能力施加了严格的义务和限制，包括来自临床试验和不良事件报告的健康数据。具体而言，这些义务和限制涉及与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的被视为有效的同意的信息、将个人数据转移出欧洲经济区、安全违规通知、在处理个人数据时使用第三方处理器、个人数据的保密性以及违反数据保护义务可能面临的巨额罚款。来自不同欧盟成员国的数据保护当局可能会对GDPR和各国法律做出不同的解释，并提出额外的要求，这增加了欧盟处理个人数据的复杂性。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还授予对数据当事人和消费者协会提起私人诉讼的权利，以向监管当局提出投诉，寻求司法补救, 并获得因违反GDPR而造成的损害赔偿。遵守GDPR是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与GDPR范围内的任何活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。

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我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔成功，我们可能会招致大量的责任和成本。如果使用我们的候选产品伤害了患者，或被认为伤害了患者，即使这种伤害与我们的候选产品无关，我们的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，我们可能会受到代价高昂和破坏性的产品责任索赔。

在临床研究中使用我们的候选产品，以及销售我们获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。参与临床试验的患者、消费者、医疗保健提供者、制药公司或销售或以其他方式接触我们产品的其他人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们承保产品责任保险，我们相信，根据我们目前的临床计划，我们的产品责任保险范围是足够的；但是，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。

患有我们候选产品所针对的疾病的患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，既有已知的也有未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会因可能与我们的候选产品有关的原因而遭受包括死亡在内的不良事件。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付巨额费用，推迟、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准营销我们产品的机会，或者要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不认为不良事件与我们的产品有关的情况下，对该情况的调查也可能是耗时的或不确定的。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的产品候选人获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们在确定或发现其他候选产品的努力可能不会成功。

我们业务的成功主要取决于我们识别、开发和商业化基于我们的基因治疗和基因编辑平台的产品的能力。我们的研究计划，包括我们的肿瘤学研究计划，可能由于多种原因而无法确定其他潜在的临床开发候选产品。我们可能无法成功识别潜在的候选产品，或者我们的潜在候选产品可能被证明具有有害的副作用，或者可能具有可能使产品无法销售或不太可能获得上市批准的其他特征。

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。

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我们可能会使用我们的财务和人力资源来追求特定的研究计划或候选产品，而不是利用可能更有利可图或成功可能性更大的计划或候选产品。

由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟对某些计划或候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的指示的机会的追求。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来候选产品研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估某一候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过战略合作、许可或其他特许权使用费安排向该候选产品放弃宝贵的权利，如果我们保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利，或者我们可能会在某个治疗领域将内部资源分配给该候选产品，而在该领域达成合作安排会更有利。

全面的税制改革立法可能会对我们的商业和财政状况产生不利影响。

2017年12月22日，《减税与就业法案》(TCJA)颁布。TCJA对修订后的1986年《国内税法》(简称《税法》)进行了重大改革。除其他事项外，TCJA包括美国联邦税率的变化，对利息和结转净营业亏损的扣除施加显著的额外限制，允许资本支出的支出，并实施从“全球”税制向地区税制的过渡。我们的递延税项净资产和负债已按新颁布的美国公司税率重新估值，并于2017年确认了递延税项资产和相关估值准备减少的影响。我们继续研究这项税改立法可能对我们的业务产生的影响。这项税改的影响是不确定的，可能是不利的。

社交媒体平台的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。

社交媒体越来越多地被用来交流我们的临床开发计划和我们的候选产品正在开发用于治疗的疾病。我们打算在我们的候选产品获得批准后，在我们的商业化努力中利用适当的社交媒体。生物制药行业的社交媒体实践在继续发展，与此类使用相关的法规并不总是明确的。这一演变带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险。例如，患者可能会使用社交媒体渠道报告所谓的不良事件。当此类披露发生时，存在我们无法监督和遵守适用的不良事件报告义务的风险，或者由于我们对调查产品的言论受到限制，面对社交媒体产生的政治和市场压力，我们可能无法捍卫我们的业务或公众的合法利益。此外，任何社交网站上有关我们的敏感信息或负面或不准确的帖子或评论可能被不当披露，或者我们的任何员工在社交网站上发布的帖子可能被视为不适当的促销。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临监管行动或对我们的业务造成其他损害。

我们的计算机系统或我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的计算机系统可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们候选产品的开发计划发生重大中断，并对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们的计算机系统以及我们当前或未来的第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的计算机系统可能会出现故障，并容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。我们的信息技术系统以及我们的合作者、服务提供商、承包商和顾问的系统的规模和复杂性，以及这些系统上存储的大量信息，使这些系统容易受到服务中断、安全漏洞或其他故障的影响，这些故障是由于我们的员工或第三方业务合作伙伴的疏忽或故意行为，或恶意第三方的网络攻击造成的。对信息技术系统的攻击在频率、持续程度、复杂程度和强度方面都在增加，而且这些攻击是由具有广泛动机和专长的日益复杂和有组织的团体和个人实施的。除了提取敏感信息外，此类攻击还可能包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性，威胁信息的机密性、完整性和可用性。移动设备的普遍使用也增加了数据安全事件的风险。如果我们遇到重大系统故障、事故或安全漏洞，导致我们的运营或第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的运营中断，可能会导致重大的声誉、财务、法律、监管、商业或运营损害。例如, 我们候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的候选技术或产品相关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。我们还依赖第三方服务提供商进行财务报告的内部控制，此类服务提供商可能会遇到重大系统故障或无法履行其他方面的义务，这可能会影响我们编制准确和及时的财务报表的能力，从而损害我们的经营业绩、我们的业务运营能力和我们投资者对我们的看法。此外，我们的责任保险在类型或金额上可能不足以涵盖与重大故障、安全漏洞、网络攻击和其他相关漏洞相关的索赔。

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我们或任何第三方合作伙伴、服务提供商、承包商或顾问未能或被认为未能遵守我们对第三方的隐私、保密、数据安全或类似义务，或任何数据安全事件或其他安全漏洞，导致未经授权访问、发布或传输敏感信息，包括个人身份信息，可能会导致政府调查、执法行动、监管罚款、诉讼或针对我们的公开声明，可能导致第三方失去对我们的信任，或可能导致第三方声称我们违反了我们的隐私、保密、数据安全或类似义务，其中任何一项都可能对我们的声誉、业务、财务状况或经营结果。此外，数据安全事件和其他安全漏洞可能很难检测到，在识别它们方面的任何延误都可能导致更大的危害。虽然我们已经实施了旨在保护我们的信息技术系统和基础设施的数据安全措施，但不能保证这些措施将成功地防止服务中断或数据安全事件。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能获得或保护与我们的候选产品相关的知识产权，我们可能就无法在我们的市场上有效地竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的候选产品相关的知识产权。生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其权利要求涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选产品。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到，这些技术可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们的候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小或失效。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们持有或授权的与我们的计划或候选产品有关的专利申请未能发布，如果它们的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为我们的候选产品提供有意义的排他性，它可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，并威胁到我们将未来产品商业化的能力。最近已经提交了几项涵盖我们候选产品的专利申请。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)，任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否将被发现无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。任何对这些专利或我们拥有或授权给我们的任何其他专利的成功反对，都可能剥夺我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间段可能会缩短。由于美国和大多数其他国家的专利申请在申请后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与候选产品有关的专利申请的公司。此外，如果第三方提交了此类专利申请，第三方可以在美国启动干涉程序，以确定谁是第一个发明我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题的人。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。然而，专利的有效期和它所提供的保护可能有多种延期。, 是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自仿制药的竞争。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

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尽管我们希望我们的所有员工和顾问将他们的发明转让给我们，以及我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方，以签订保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，或我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。挪用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如，作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化。

此外，一些外国的法律对专有权的保护程度或方式与美国的法律不同。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。如果我们无法阻止与我们的技术相关的非专利知识产权向第三方进行实质性披露，并且不能保证我们将拥有任何此类可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内外，有大量涉及生物技术和制药行业专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、干预、异议、单方面复审、授权后审查，以及向美国专利商标局和相应的外国专利局提起的各方间审查程序。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的任何候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可，或直到该等专利到期。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的方方面面，包括联合疗法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发适用的候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得了许可证或该专利到期。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们可能无法成功地通过收购和许可获得或保持对我们开发流程中的基因治疗产品组件和过程的必要权利。

目前，我们拥有知识产权，通过来自第三方的许可和我们拥有的专利，开发我们的候选产品。由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。此外，我们的候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能无法从我们确定的第三方获取或许可任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。

66

例如，我们有时与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得该机构在合作中获得的任何技术权利的许可证。无论知识产权的这种第一次谈判权如何，我们可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下谈判许可。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。

如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们是许多对我们的业务非常重要的知识产权许可协议的缔约方，并希望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将要求我们承担各种勤勉、里程碑付款、特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的产品。

我们可能需要从第三方获得许可来推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，我们经常这样做。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。我们不能提供任何可能对我们当前候选产品或未来产品强制执行的第三方专利不存在的保证，从而导致禁止我们的销售，或者对于我们的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿。

在许多情况下，我们许可的技术的专利诉讼完全由许可人控制。如果我们的许可人未能从他们那里获得并维护我们许可的专有知识产权的专利或其他保护，我们可能会失去我们对知识产权的权利或与这些权利相关的排他性，我们的竞争对手可能会使用这些知识产权来营销竞争产品。在某些情况下，我们控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反了与此类起诉相关的任何义务，我们可能会向我们的许可合作伙伴承担重大责任。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题，并因我们行业科学发现的快速发展而变得复杂。根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

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我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或我们许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效、不可强制执行和/或没有受到侵犯，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。

由第三方引起或由我们提起的干扰程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的专利或专利申请有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业秘密。

我们雇用的人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了我们员工的任何前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们还可能受到前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。我们过去曾遇到过所有权纠纷，未来我们也可能不得不这样做，例如，由于参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生的所有权纠纷。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

定期维护费、续期费、年金费以及与专利和/或申请有关的各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利办公室和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师向非美国的专利代理机构支付这些费用。美国专利办公室和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来纠正。但是，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况将对我们的业务产生实质性的不利影响。

68

涵盖我们候选产品的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被认定为无效或不可执行。

如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。有效性质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括符合专利资格的主题、缺乏新颖性、明显或不能实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、赠款后审查和外国司法管辖区的同等诉讼程序(例如反对诉讼程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此获得和实施生物技术专利既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

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与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的市场价格可能波动很大，您可能无法以购买时的价格或高于购买时的价格转售您的股票。

在股票市场交易的公司，尤其是纳斯达克全球精选市场，都经历过极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广阔的市场以及生物技术和制药行业的因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。

我们普通股的市场价格可能会波动。我们的股价可能会因各种因素而大幅波动，包括以下因素：

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我们的员工，包括我们的高管，根据预先安排的股票交易计划，实际或潜在出售我们的普通股可能会导致我们的股价下跌或因各种原因阻止其上涨，其他投资者可能会对这些人的实际或潜在销售持负面看法。

根据修订后的1934年《证券交易法》第10b5-1条规定的指导方针和我们关于股票交易的政策，我们的许多员工，包括高管和董事会成员，已经并可能继续采用股票交易计划，根据这些计划，他们已安排在未来不时出售我们普通股的股票。一般来说，我们的高管和董事根据这样的计划进行的销售需要公开提交文件。这些人实际或潜在出售我们的普通股可能会导致我们的普通股价格下跌或因各种原因而阻止其上涨。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

未来将需要额外的资金来继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。

根据我们2013年的股票期权和激励计划，我们的管理层被授权向我们的员工、董事和顾问授予股票期权和其他基于股权的奖励。根据2013年计划，未来可供授予的股票数量每年自动增加，最高可达上一历年12月31日我们已发行股本的4%，这取决于我们的董事会或薪酬委员会在任何给定年份采取行动减少增加的规模的能力。目前，我们计划每年根据2013年计划登记增加的可供发行的股票数量。如果我们的董事会或薪酬委员会每年选择增加未来可供授予的股票数量，我们的股东可能会经历额外的稀释，这可能会导致我们的股票价格下跌。我们还有一项员工购股计划，根据该计划购买的任何普通股也将导致稀释。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为生物技术和制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

根据修订后的《1986年国税法》第382条，如果一家公司经历了一次“所有权变更”，通常被定义为在三年内其股权所有权发生了超过50%的变化(按价值计算)，那么该公司使用变更前净营业亏损结转或NOL以及其他变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入的能力可能是有限的。自我们成立以来，我们已经完成了几笔融资，我们相信这些融资已经导致了IRC第382条所定义的控制权的变化。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化。因此，如果我们赚取应税净收入，我们使用变动前净营业亏损结转来抵消美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。TCJA还将企业所得税税率从之前的35%降至21%。这可能会导致我们的NOL和其他可供我们使用的递延税项资产的经济效益减少。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。

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我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益或罢免我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程和特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止我们控制权的变更或我们管理层的变更。我们修订和重述的公司注册证书和附例包括以下条款：

这些条款单独或一起可能会推迟或阻止敌意收购、控制权变更或我们管理层的变动。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。

我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

项目1B。未解决的员工意见

不适用。

项目2.财产

我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市。我们目前的租赁设施包括大约253,108平方英尺的办公和实验室空间，位于马萨诸塞州剑桥市宾尼街60号。租赁从2016年10月1日开始，将持续到2027年3月31日。我们可以选择将宾尼街60号的租约连续两次延长五年。我们还在华盛顿州西雅图租赁了约7800平方英尺的办公和实验室空间。我们于2018年7月在华盛顿州西雅图签订了36,000平方英尺的办公和实验室空间的新租赁协议，预计2019年年中入住。新租约将于2019年1月租约开始日期后持续约8年。2017年11月，我们购买了位于北卡罗来纳州达勒姆的125,000平方英尺的制造设施，以提供慢病毒载体的制造能力，以支持我们当前和计划的基因和细胞疗法。我们还在我们欧洲总部所在地瑞士祖格租赁了办公空间，并于2018年9月签订了一份新的租赁协议，租赁了1136平方米的办公空间。新的Zug租约将持续60个月，并可选择续签连续两个60个月的期限。我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的需要。

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项目3.法律诉讼

在正常业务过程中，我们不时涉及与知识产权、商业安排、就业和其他事项有关的诉讼、索赔、调查、法律程序和诉讼威胁。虽然这些诉讼和索赔的结果无法确切预测，但截至2018年12月31日，我们没有参与任何可能或最近已经对我们的财务状况或盈利能力产生重大影响的法律或仲裁程序。我们认为，没有任何政府程序悬而未决，据我们所知，也没有人打算对我们不利。我们不参与任何重大诉讼，而在该诉讼中，董事、吾等高级管理人员或联营公司的任何一方对吾等或吾等的附属公司不利，或拥有不利吾等或吾等附属公司的重大利益。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

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第II部

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

我们的普通股已在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“BLUE”。2019年2月15日，我们普通股在纳斯达克全球精选市场上的最新销售价格为每股137.03美元。

股票表现图表

下图比较了2013年6月19日(我们首次公开募股的日期)至2018年12月31日期间我们普通股的股东累计总回报与同期(A)纳斯达克生物技术指数和(B)纳斯达克综合指数的累计总回报。此图表假设2013年6月19日在我们的普通股纳斯达克生物技术指数和纳斯达克综合指数中的投资为100美元，并假设股息(如果有的话)的再投资。图表假设我们在2013年6月19日的收盘价为每股26.91美元，这是我们普通股的初始价值，而不是每股17.00美元的首次公开募股价格。

下图所示的比较基于历史数据。我们警告，下图中显示的股价表现不一定表明，也不打算预测我们普通股的潜在未来表现。

持有者

截至2019年2月15日，我们的普通股约有8名登记持有者。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

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分红

自成立以来，我们从未就普通股支付过任何现金股息，在可预见的未来也不会支付现金股息。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

关于我们的股权薪酬计划的信息在此并入，以10-K表格形式的本年度报告第三部分第12项为参考。

项目6.选定的财务数据

阅读以下选定的综合财务数据时，应结合《管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析》、综合财务报表和相关附注，以及本10-K年度报告中包含的其他财务信息。

我们从经审计的合并财务报表中获得截至2018年12月31日、2017年和2016年以及截至2018年12月31日和2017年12月31日的综合财务数据，这些数据包括在本年度报告Form 10-K的其他部分。我们将截至2015年12月31日和2014年12月31日的年度综合财务数据以及截至2016年12月31日、2015年和2014年12月31日的综合财务数据来自本年度报告Form 10-K中未包括的经审计的综合财务报表。历史结果并不一定预示着未来时期的预期结果。

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下资料应与本年度报告中所载的合并财务报表及其相关附注一并阅读。

除了历史信息外，本报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述，这些风险和不确定性可能会使我们的实际结果与前瞻性陈述中讨论的计划和结果大不相同。我们鼓励你审查题为项目1A的各节中讨论的风险和不确定因素。“风险因素”和“前瞻性陈述”包含在本年度报告10-K表格的开头。风险和不确定性可能导致实际结果与前瞻性陈述中的预测或历史结果和趋势中隐含的结果大不相同。

我们提醒读者，不要过度依赖我们所作的任何前瞻性陈述，这些陈述只反映了它们发表之日的情况。除非法律和美国证券交易委员会规则特别要求，否则我们不承担任何义务，公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或此类声明所基于的事件、条件或情况的任何变化，或可能影响实际结果与前瞻性声明中所阐述的内容有所不同的可能性。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，致力于为严重的遗传病和癌症开发潜在的变革性基因疗法。凭借我们基于慢病毒的基因治疗和基因编辑能力，我们构建了一个在各种适应症中具有广泛治疗潜力的集成产品平台。我们认为，对严重遗传病的基因治疗有可能通过纠正导致他们疾病的潜在基因缺陷来改变这些患者的治疗方式，而不是提供只针对他们症状的治疗。我们针对严重遗传性疾病的临床项目包括我们的LentiGlobin^®作为治疗输血依赖型β-地中海贫血和严重镰状细胞病的候选产品，以及我们的Lenti-D^™作为治疗脑肾上腺脑白质营养不良或CALD的候选产品，CALD是一种罕见的遗传性神经疾病。我们的肿瘤学项目建立在我们在慢病毒基因传递和T细胞工程方面的领先地位，专注于开发基于T细胞的新型免疫疗法，包括嵌合抗原受体(CAR)和T细胞受体(TCR)T细胞疗法。我们的肿瘤学候选产品bb2121和bb21217是治疗多发性骨髓瘤的CAR T细胞候选产品。

2018年10月，我们宣布，欧洲药品管理局已接受我们的LentiGlobin候选产品的营销授权申请，以供审查，该候选产品用于治疗患有TDT和非β的成人和青少年患者⁰/β⁰基因分型。如果我们获得有条件的批准，我们预计将于2019年在欧洲推出LentiGlobin，并开始产生产品收入。我们计划于2019年在美国提交生物制品许可证申请，将LentiGlobin用于治疗患有TDT和非β的成人和青少年患者⁰/β⁰基因分型。我们还与美国食品和药物管理局(FDA)和EMA就我们提出的LentiGlobin在SCD的开发计划进行了讨论，可能会在2022年首次提交监管部门批准。

如果我们的Lenti-D候选产品显示出足够令人信服的治疗效果，并等待与监管机构的进一步讨论，我们的StarBeam研究结果可能会成为分别在美国和欧盟提交生物制品许可证申请(BLA)和营销授权申请(MAA)的基础。我们预计2019年可能会首次提交监管部门批准我们的Lenti-D产品候选产品，用于治疗CALD患者。

在与Celgene公司或Celgene的合作下，我们正在开发我们的bb2121和bb21217候选产品，用于治疗多发性骨髓瘤，这是一种在骨髓中发展的血液恶性肿瘤，如果不治疗就会致命。我们正在与Celgene在美国共同开发和共同推广bb2121候选产品，我们已经独家授权Celgene在美国以外的地方开发和商业化bb2121候选产品。我们和Celgene预计bb2121候选产品将在2020年首次获得批准，用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。我们已经向Celgene独家授权bb21217候选产品的开发和商业化权利，我们可以选择在美国境内共同开发和共同推广bb21217。

截至2018年12月31日，我们拥有约19亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们目前计划的业务提供资金，直至2022年。

自1992年成立以来，我们已将几乎所有资源投入到与我们的候选产品相关的开发工作中，包括按照良好制造规范或GMP生产候选产品的活动、对候选产品进行临床研究、为这些运营提供一般和行政支持以及保护我们的知识产权。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们主要通过在公开发行中出售普通股、私募优先股和认股权证以及通过合作来为我们的业务提供资金。

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我们从来没有盈利过，自成立以来每年都出现净亏损。截至2018年12月31日的财年，我们的净亏损为5.556亿美元，截至2018年12月31日的累计赤字为15亿美元。我们几乎所有的净亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计，由于我们正在进行和计划的活动，我们的费用将大幅增加，因为我们：

假设我们获得了LentiGlobin的营销批准，我们预计在2019年下半年之前不会产生任何产品收入。虽然我们正在建设我们的内部慢病毒载体制造能力，但目前我们的所有制造活动都外包给第三方。此外，我们目前利用第三方合同研究组织(CRO)来开展我们的临床开发活动。当我们寻求获得监管机构对我们的任何候选产品的批准时，我们预计在为产品销售、营销、制造和分销做准备时会产生巨额的商业化费用。因此，我们将寻求通过公共或私人股本或债务融资、战略合作或其他来源为我们的运营提供资金。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。我们未能在需要时筹集资金或达成其他安排，将对我们的财务状况和我们开发产品的能力产生负面影响。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够从销售我们的产品中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。

财务运营概述

收入

到目前为止，我们还没有从销售产品中获得任何收入。我们的收入来自合作安排、对外许可安排、研究费用和赠款收入。自2018年1月1日起，我们采用了修订的追溯过渡法，采用了会计准则编码(“ASC”)，主题606，与客户的合同收入(“主题606”)。

到目前为止，我们的合作收入主要来自我们与Celgene Corporation(“Celgene”)的合作安排，该安排最初于2013年3月签订，随后于2015年6月修订，如附注10“合作安排”中进一步描述的那样。有关bb2121的安排条款包含多项承诺商品或服务，包括：(I)研发服务，(Ii)bb2121的许可证，及(Iii)制造载体及相关有效载荷，以便根据许可证并入bb2121。截至2017年9月，Celgene的合作还包括与bb21217有关的以下承诺商品或服务：(I)研发服务，(Ii)bb21217的许可证，以及(Iii)制造载体和相关有效载荷，以便根据许可证并入bb21217。2018年3月，我们与Celgene达成协议，共同开发和共同推广bb2121，双方将平等分享美国的成本和利润。

2018年8月，我们与Regeneron PharmPharmticals，Inc.(“Regeneron”)达成合作安排。我们于2018年第四季度开始根据这一安排确认协作收入。

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不可退还的许可费在许可证交付时确认为收入，前提是协议中没有未履行的履行义务。许可收入历来来自我们与诺华制药股份公司(Novartis Pharma AG，简称诺华)和葛兰素史克知识产权开发有限公司(GSK，简称GSK)的许可外协议。与GSK的许可协议由GSK转让给Orchard Treateutics Limited或Orchard，自2018年4月11日起生效。根据我们的外部许可协议，我们还可能确认来自潜在的未来里程碑付款和特许权使用费的收入。

有关进一步讨论我们的会计政策的进一步资料，请参阅综合财务报表附注2“主要会计政策摘要及列报基础”。

研发费用

研发费用主要包括为开发我们的候选产品而产生的成本，其中包括：

研究和开发成本在发生时计入费用。某些开发活动的成本是根据使用我们的供应商和我们的临床站点提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。我们候选产品的临床研究和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，其中任何因素都可能意味着与我们候选产品开发相关的成本和时间的重大变化，包括：

我们计划在可预见的未来增加我们的研发费用，因为我们将继续推进Lenti-D、LentiGlobin、bb2121和bb21217候选产品的开发，开展肿瘤学研究和开发活动，包括与Celgene和Regeneron的战略合作，并利用我们的基因编辑技术平台继续研发候选产品。我们的研发费用包括与以下活动相关的费用：

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从成立到2018年12月31日，我们已经产生了12亿美元的研发费用。我们的直接研发费用主要包括外部成本，例如与我们的临床研究相关的向研究人员、顾问、中心实验室和CRO支付的费用，许可费和里程碑费用，以及与获取和制造临床研究材料相关的成本。我们分配与特定计划直接相关的工资和福利成本。我们不分配与人员相关的可自由支配奖金或基于股票的薪酬成本、与我们的一般发现平台改进相关的成本、折旧或其他间接成本，这些成本部署在多个正在开发的项目中，因此，这些成本在下表中单独归类为其他研发费用：

截至2017年6月30日，与我们的bb21217计划相关的成本包括在上面显示的表格中的临床前计划中。与我们的bb21217计划相关的成本从2017年第三季度开始在上表中单独列出，因为我们在2017年第三季度启动了对bb21217的第一次临床研究。

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一般和行政费用

一般和行政费用主要包括员工的工资和相关费用，包括员工在执行、运营、财务、法律、业务发展、商业、信息技术和人力资源职能方面的股票薪酬和差旅费用。其他一般和行政费用包括与设施有关的费用、会计、税务、法律和咨询服务的专业费用、董事费用以及与获得和维护专利有关的费用。

我们预计，随着我们增加员工人数，以支持我们在全球范围内的持续研发和候选产品的潜在商业化，未来我们的一般和管理费用将会增加。此外，我们预计，由于我们为商业运营做准备，尤其是与我们候选产品的销售和营销有关的准备工作，工资和相关费用将会增加。

许可成本和特许权使用费收入

许可成本和特许权使用费收入是指由于我们与诺华和Orchard的非许可协议确认的收入而欠第三方许可人的金额相关的费用。

我们预计，我们的许可成本和特许权使用费收入在未来将增加，具体取决于诺华或Orchard实现监管里程碑。此外，我们预计未来我们的许可成本和特许权使用费收入将增加，因为我们预计将继续确认与诺华公司商业销售Kymriah相关的特许权使用费收入。

或有对价的公允价值变动

2014年6月30日，我们收购了Precision Genome Engineering，Inc.或Pregenen。该协议规定，在与Pregenen技术相关的某些临床前、临床和商业里程碑实现后，我们将在未来支付高达1.35亿美元的或有现金。

截至2018年12月31日，未来或有现金支付1.2亿美元，其中2010万美元与临床里程碑有关，9990万美元与商业里程碑有关。我们估计，截至2018年12月31日，未来或有现金支付的公允价值为520万美元，所有这些在我们的合并资产负债表中都被归类为非流动负债。

利息收入(费用)，净额

利息收入(支出)，净额主要包括投资赚取的利息收入和为我们位于马萨诸塞州剑桥市宾尼街60号的总部承担融资义务的利息支出。

其他收入(费用)，净额

其他收入(支出)，净额主要包括股权证券的未实现收益、处置固定资产的损益、债务证券的已实现损益以及外币交易的损益。

关键会计政策和重大判断和估计

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。这些财务报表的编制要求我们做出影响我们财务报表中报告的资产、负债和费用金额以及或有资产和负债披露的估计和判断。我们持续评估我们的估计和判断，包括预期的业务和运营变化、与制定估计时使用的假设相关的敏感性和波动性，以及历史趋势是否有望代表未来趋势。我们根据过往经验、已知趋势及事件及各种其他被认为在当时情况下属合理的因素作出估计，其结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非由其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。在作出估计和判断时，管理层采用关键的会计政策。

虽然我们的重要会计政策在本年报其他部分的财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表所使用的判断和估计最为关键。

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收入确认

收入确认

自2018年1月1日起，我们采用了修订的追溯过渡法，采用了会计准则编码(“ASC”)，主题606，与客户的合同收入(“主题606”)。在这种方法下，我们确认了采用的累积效应是对本期综合资产负债表中累计赤字的期初余额的调整。我们没有修订前几个时期的合并财务报表。本标准适用于与客户签订的所有合同，属于其他标准范围的合同除外，例如协作安排和租赁。

根据专题606，实体在其客户获得对承诺的货物或服务的控制权时确认收入，其数额反映了该实体预期从这些货物或服务的交换中获得的对价。为了确定实体确定在主题606范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：(I)识别与客户的合同；(Ii)识别合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格，包括可变对价(如果有的话)；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当实体履行履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。只有当实体可能会收取它有权获得的对价，以换取它转让给客户的商品或服务时，我们才会将五步模型应用于合同。

一旦合同被确定在主题606的范围内，我们就评估每个合同中承诺的商品或服务，并确定那些是履行义务。包括可由客户酌情行使的额外商品或服务的权利的安排通常被认为是备选办法。我们评估这些选项是否为客户提供了实质性的权利，如果是，则将其视为绩效义务。重大权利的确认需要与确定基础许可相对于期权行使价格的价值有关的判断，包括关于技术可行性和开发受期权制约的候选者的可能性的假设。为会计目的，物质权利的行使被视为合同修改。

我们评估每一项承诺的货物或服务是否不同，以确定合同中的履约义务。这种评估涉及主观确定，要求管理层对个别承诺的货物或服务以及这些货物或服务是否可与合同关系的其他方面分开作出判断。承诺的货物和服务被认为是不同的，条件是：(1)客户可以单独或与客户随时可以获得的其他资源一起从货物或服务中受益(即，货物或服务能够是不同的)；(2)实体将货物或服务转让给客户的承诺与合同中的其他承诺是可以分开识别的(即，转让货物或服务的承诺在合同范围内是不同的)。在评估承诺的商品或服务是否独特时，我们会考虑协作合作伙伴的研究、制造和商业化能力以及相关专业知识在一般市场中的可用性等因素。在评估承诺的货物或服务是否可以与合同中的其他承诺分开识别时，我们也会考虑合同的预期利益。如果承诺的商品或服务不是不同的，则要求实体将该商品或服务与其他承诺的商品或服务合并，直到它识别出一包不同的商品或服务。

然后，交易价格被确定，并按其相对SSP基准的独立销售价格(“SSP”)分配给已确认的履约义务。SSP是在合同开始时确定的，不会更新以反映合同开始到履行义务得到履行之间的变化。确定履约义务的SSP需要作出重大判断。在制定履约义务的SSP时，我们会考虑适用的市场条件和相关的特定实体因素，包括与客户谈判协议时考虑的因素和估计成本。我们通过评估用于确定SSP的关键假设的变化是否会对多个履约义务之间的安排对价的分配产生重大影响来验证SSP的履约义务。

如果合同中承诺的对价包括可变金额，我们估计我们有权获得的对价金额，以换取将承诺的商品或服务转移给客户。我们通过使用期望值方法或最可能数量法来确定变量对价金额。我们将不受限制的估计可变对价金额计入交易价格。交易价格中包含的金额受限于确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额。于其后各报告期结束时，吾等会重新评估交易价格所包含的估计变动对价及任何相关限制，并于必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都是在调整期内以累积追赶的方式记录的。

如果安排包括开发和监管里程碑付款，我们评估里程碑是否被认为有可能达到，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，通常在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。

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对于知识产权许可安排，包括基于销售的使用费，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与使用费相关的主要项目，我们在(I)发生相关销售时，或(Ii)当已分配使用费的履约义务得到履行时，确认使用费收入和基于销售的里程碑。

在确定交易价格时，如果支付时间为我们提供了显著的融资收益，我们将调整对货币时间价值的影响的考虑。我们不会评估一份合同是否有重要的融资部分，如果合同开始时的预期是，从持牌人付款到将承诺的货物或服务转让给持牌人之间的时间将是一年或更短的时间。我们评估了我们的每一项创收安排，以确定是否存在重要的融资部分，并得出结论，我们的任何安排中都不存在重要的融资部分。

然后，我们确认分配给相应履行义务的交易价格的金额，当(或作为)每一履行义务在某个时间点或一段时间内得到履行时，如果随着时间的推移确认是基于使用一种产出或投入方法。

协作收入

迄今为止，合作收入主要来自我们与Celgene的合作安排，该安排最初于2013年3月签订，随后于2015年6月修订，如附注10“合作安排”进一步说明。2018年8月，我们与Regeneron达成合作安排，并于2018年第四季度开始确认该安排下的协作收入。

我们分析我们的合作安排，以评估它们是否在ASC 808，合作安排(“ASC 808”)的范围内，以确定此类安排是否涉及双方进行的联合经营活动，这些各方都是活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，具体取决于此类活动的商业成功。这项评估是在安排的整个生命周期内根据安排各方责任的变化进行的。对于包含多个元素的ASC 808范围内的协作安排，我们首先确定协作的哪些元素被认为在ASC 808的范围内，以及哪些元素更能反映供应商-客户关系并因此在主题606的范围内。对于根据ASC 808说明的协作安排的元素，通常通过类比主题606来一致地确定和应用适当的识别方法。欠协作伙伴的金额被确认为协作收入的抵销，因为这些金额是由协作合作伙伴产生的。如果在每个季度期间欠协作合作伙伴的金额超过我们的协作收入，则将此类金额归类为研发费用。对于根据主题606说明的安排的那些要素，我们应用上述五步模型。

主题606采用的影响

由于采用了主题606，我们在2018年第一季度对累计赤字的期初余额进行了2,940万美元的调整，这主要是由于计入了2013年3月收到的与Celgene在ASC 605-25项下的合作安排与主题606项下的前期考虑。关于每个财务报表行项目受累计调整影响的金额摘要，请参阅下文：

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与通过前有效的指导意见相比，本报告所述期间各财务报表项目受专题606影响的数额如下。

融资租赁义务

自二零一五年起至二零一七年竣工为止，我们将位于马萨诸塞州剑桥市宾尼街60号的公司总部大楼所产生的若干估计建筑成本由业主向吾等呈报，作为资产及相应的建筑融资租赁债务于我们的综合资产负债表中记录，因为出于会计目的，吾等被视为该大楼在建设期内的业主。在施工期间，我们定期与业主及其施工经理会面，审查这些估计数，并在记录这些金额之前观察施工进度。2017年第一季度大楼建成后，我们对租约进行了评估，确定其不符合“售后租回”的处理标准。因此，我们将在40年内对大楼进行折旧，并在我们的综合经营报表中产生利息支出，以及与我们综合资产负债表中记录的融资租赁义务相关的全面亏损。我们发生的任何已由房东偿还的费用或房东有资格偿还的任何费用都记录为资产和融资租赁义务。我们直接产生的任何不符合房东报销资格的增量成本也将资本化。我们于2017年3月27日开始入驻公司总部大楼。

应计研究与开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月都会为我们提供的服务或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票。我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：

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我们根据与代表我们进行和管理临床研究的多个CRO签订的合同，对我们收到的服务和花费的努力进行估计，从而产生与临床研究相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的费用可能会超过所提供的服务水平，从而导致预付临床费用。根据其中一些合同支付的费用取决于受试者的成功注册和临床研究里程碑的完成等因素。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间内的工作支出水平，并进行相应调整。

基于股票的薪酬

我们向员工和非员工发放基于股票的奖励，通常是以股票期权和限制性股票单位的形式。我们根据FASB ASC主题718-薪酬-股票薪酬或ASC 718对基于股票的奖励进行会计处理。ASC 718要求向员工支付的所有基于股票的付款，包括授予员工股票期权和修改现有股票期权，都必须在综合经营报表中确认，并根据其公允价值确认全面亏损。在采用会计准则更新(“ASU”)第2018-07号，薪酬-股票薪酬(主题718)：改进非员工股份支付会计(“ASU 2018-07”)之前，非员工奖励的计量日期通常是服务完成的日期，导致财务报告期在奖励公允价值变化的归属期间对基于股票的薪酬进行调整。在采用ASU 2018-07年度后，非雇员奖励的衡量日期为授予之日，奖励的公允价值没有变化。非雇员的股票薪酬成本按直线原则确认为授权期内的支出。

我们的基于股票的奖励受到服务或基于业绩的归属条件的限制。与给予雇员、非雇员及董事的奖励有关的薪酬开支，以服务为基础的归属条件，以授予日期的公允价值为基础，按授予日期的相关服务期间(通常为归属期限)按直线基础确认。与按表现归属条件给予雇员及非雇员的奖励有关的补偿开支，按授予日期按必要服务期间的公允价值确认，并采用加速归属法，以有可能达到表现条件为限。我们估计满足某些绩效标准的概率，并在基于绩效的归属条件很可能达到之前不确认补偿费用。

我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计基于股票的员工、非员工和董事奖励的公允价值，该模型要求输入主观假设，包括(I)股票的预期波动性、(Ii)预期奖励期限、(Iii)无风险利率和(Iv)预期股息。由于缺乏公司特定的历史和隐含波动率数据，我们基于一组具有代表性的上市公司的估计和预期波动率来估计预期波动率。对于这些分析，我们选择具有与我们相似的特征的公司，包括企业价值、风险概况、在行业中的地位，以及历史股价信息足以满足基于股票的奖励的预期寿命。我们使用选定公司股票在计算的基于股票的奖励的预期期限的等价期内的每日收盘价来计算历史波动性数据。我们将继续应用这一过程，直到有足够数量的关于我们自己股价波动的历史信息可用。我们使用“简化”方法估计员工股票期权的预期寿命，即预期寿命等于期权的归属期限和原始合同期限的平均值。期权预期期限内的无风险利率是根据期权授予期间有效的美国国债收益率曲线计算的。

最近的会计声明

有关适用于本公司业务的最新会计声明的说明，请参阅本年度报告的Form 10-K中第二部分第8项“财务报表和补充数据”中的合并财务报表附注2。

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经营成果

截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度比较：

收入。截至2018年12月31日的年度总收入为5460万美元，而截至2017年12月31日的年度总收入为3540万美元。1,920万美元的增长主要是由于我们与Celgene的协议下确认的与bb2121许可证和制造服务相关的协作收入，其中1390万美元是由于在截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度内，我们与Celgene的协议中分别应用了主题606和ASC 605而产生的差异，但被许可证和特许权使用费收入的减少所抵消。

研究和开发费用。截至2018年12月31日的年度，研发支出为4.486亿美元，而截至2017年12月31日的年度，研发支出为2.73亿美元。增加1.755亿美元，主要原因如下：

一般和行政费用。截至2018年12月31日的一年，一般和行政费用为1.741亿美元，而截至2017年12月31日的一年为9360万美元。增加8060万美元，主要原因如下：

与设施有关的费用减少了170万美元，抵消了这些增加。

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许可成本和版税收入。截至2018年12月31日的年度，许可成本和特许权使用费收入为90万美元，而截至2017年12月31日的年度为150万美元。这一下降是由于同期许可和特许权使用费收入减少所致。

或有对价的公允价值变动。或有对价的公允价值变化是由与估计里程碑实现日期或实现概率相关的假设变化驱动的。

利息收入(费用)，净额。利息收入(支出)净额的变化主要是由于对有价证券的投资增加而带来的投资利息收入增加，但被60宾尼融资债务的利息支出部分抵消。

其他收入(费用)，净额。截至2018年12月31日的年度，其他收入净额为200万美元，而截至2017年12月31日的年度，其他支出净额为130万美元。这一变化主要与股本证券确认的未实现收益以及外币汇率波动有关。

截至2017年12月31日和2016年12月31日的年度比较：

收入。截至2017年12月31日的年度总收入为3540万美元，而截至2016年12月31日的年度总收入为620万美元。2,930万美元的增长主要归因于2017年第一季度开始的与bb2121许可证和制造服务相关的协作确认收入，以及我们与诺华和葛兰素史克的外部许可协议确认的收入。

研究和开发费用。截至2017年12月31日的年度，研发支出为2.73亿美元，而截至2016年12月31日的年度，研发支出为2.048亿美元。增加6830万美元，主要原因如下：

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一般和行政费用。截至2017年12月31日的年度，一般及行政开支为9,360万美元，而截至2016年12月31日的年度为6,510万美元。增加约2,840万美元的主要原因是员工薪酬和福利增加了1,490万美元，其中包括基于股票的薪酬支出增加了660万美元，其他与员工人数相关的成本增加了230万美元，主要归因于市场研究成本的商业相关成本增加了860万美元，与设施相关的成本增加了210万美元。

许可成本和版税收入。截至2017年12月31日的年度，许可成本和特许权使用费收入为150万美元。与上一时期相比有所增长是由于同期许可和特许权使用费收入增加。

或有对价的公允价值变动。或有对价的公允价值变化是由与估计里程碑实现日期或实现概率相关的假设变化驱动的。

利息(费用)收入，净额。利息(费用)收入净额的增加主要与60宾尼融资债务的利息支出有关，投资利息收入部分抵消了这一增长。

其他费用，净额。其他费用，截至2017年12月31日的年度净额为130万美元，而截至2016年12月31日的年度净额为10万美元。增加的主要原因是处置资产的亏损。

流动性与资本资源

截至2018年12月31日，我们拥有约19亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们预计现金、现金等价物和有价证券将为2022年之前的计划运营提供资金。超出即时需求的现金将根据我们的投资政策进行投资，主要是为了流动性和保本。截至2018年12月31日，我们的资金主要以美国国债、美国政府机构证券、股票证券、存单和货币市场账户的形式持有。

自1992年4月成立以来，我们因运营而蒙受了亏损和累计负现金流，截至2018年12月31日，我们累计亏损15亿美元。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续蒙受损失。我们预计我们的研发以及一般和行政费用将继续增加，因此，我们将需要额外的资本来为我们的运营提供资金，我们可以通过公共或私人股本或债务融资、战略合作或其他来源筹集资金。

我们的运营资金主要来自以下概述的公开发行普通股的销售、优先股以及Celgene和Regeneron的合作。最近的股权融资来源包括：

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流动资金来源

现金流

下表汇总了我们的现金流活动：