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美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格：10-K

截至的财政年度12月31日，2020

或

从中国到印度的过渡期

委托文件编号001-36276

Ultragenyx制药公司

(章程中规定的注册人的确切姓名)

(415) 483-8800

(注册人电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)节登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：没有。

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。回答是肯定的。☑*☐

如果注册人不需要根据法案的第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。回答是。☐*☑

用复选标记表示注册人(1)是否已在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》(Securities Exchange Act)第F13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90多天内，注册人是否一直遵守这样的备案要求。是的。☑*☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。回答是肯定的。☑*☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

大型加速文件管理器 ☑加快了文件管理器的更新速度☐

非加速文件管理器：☐规模较小的报告公司：☐

新兴成长型公司：☐

如果是新兴成长型公司，请通过复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据“交易法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☑

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法规则第312b-2条所定义)。回答是肯定的。☐*☑

截至2020年6月30日，公司非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为美元。4.710亿美元，基于纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)当天报告的收盘价。每位高管和董事以及已知拥有已发行普通股10%或以上的每位人士持有的普通股股份已被排除在外，因为该等人士可能被视为本公司的联属公司。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2021年2月8日，公司拥有66,949,244已发行和已发行的普通股。

目录

关于以下事项的警示说明 前瞻性 报表

本年度报告以Form 10-K或年度报告的形式包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们根据1995年“私人证券诉讼改革法”和其他联邦证券法中的安全港条款作出这样的前瞻性陈述。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“预测”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将会”“或者这些词的否定，或者其他类似的术语。这些前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

本年度报告中的任何前瞻性陈述都反映了我们对未来事件或未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些风险、不确定性和其他因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括，除其他外，在第一部分第(1A)项下讨论的因素。风险因素，并在本年度报告的其他部分进行了讨论。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，否则我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

本年度报告还包含有关我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括有关这些市场的估计规模以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本质上会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与此信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究以及由市场研究公司和其他第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得本行业、企业、市场和其他数据。

本年度报告中使用的“Ultragenyx”、“我们”、“我们的”以及类似的术语包括Ultragenyx制药公司及其子公司，除非上下文另有说明。

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第I部分

第一项。国际商务

概述

我们是一家生物制药公司，专注于治疗严重罕见和超罕见遗传病的新产品的识别、收购、开发和商业化。我们的目标是那些未得到满足的医疗需求很高，治疗的生物学很清楚，而且通常没有批准的治疗潜在疾病的疗法的疾病。

我们寻求治疗的患者患有有限或没有治疗选择的疾病，我们认识到他们的生命和福祉取决于我们开发新疗法的努力。出于这个原因，我们热衷于以最迫切和最谨慎的态度开发这些疗法。

我们于2010年4月由总裁兼首席执行官埃米尔·卡基斯(Emil Kakkis，M.D.，Ph.D.)创立，此后我们组建了一支经验丰富的团队，拥有广泛的罕见疾病药物开发和商业化能力。

我们的战略

我们业务战略的关键组成部分包括：

批准的产品和临床候选产品

我们目前批准的疗法和临床阶段流水线包括四个产品类别：生物制剂、小分子、基因疗法和候选核酸产品。

我们有三种经商业批准的产品：Crysvita®(Burosumab)用于治疗X连锁低磷血症，或称XLH，和肿瘤引起的骨软化症，或TiO，Mepsevii^®(维斯特龙酶α)，用于治疗粘多糖病VII，或MPSVII或Sly综合征，以及Dojolvi^®(三庚酸)用于治疗长链脂肪酸氧化紊乱(LC-FAOD)，我们预计2021年将有6种候选产品进入临床流水线。下表总结了我们批准的产品和临床候选产品渠道：

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批准的产品

Crysvita治疗XLH

Crysvita是一种通过皮下注射针对成纤维细胞生长因子23(FGF23)的抗体，该抗体是为治疗XLH而开发的，XLH是一种罕见的、遗传性、进行性和终生肌肉骨骼疾病，其特征是过量产生FGF23导致肾脏磷酸盐消耗。发达国家大约有48,000名XLH患者，包括大约36,000名成人和12,000名儿童。Crysvita是唯一被批准的治疗方法，可以解决HXLH的根本原因。Crysvita在美国和加拿大被批准用于治疗6个月以上的成人和儿童患者的XLH。在欧盟、欧盟和英国，Crysvita被批准用于治疗XLH，并提供一岁及以上儿童、青少年和成人骨病的放射证据。在巴西和墨西哥，Crysvita被批准用于治疗一岁以上的成人和儿童患者的XLH。我们已经在其他几个拉美国家提交了监管申报文件。

我们正在与Kyowa Kirin Co.，Ltd.，或KKC(前身为Kyowa Hakko麒麟Co.，Ltd，简称KHK)以及KKC的全资子公司Kyowa麒麟合作，在全球范围内开发Crysvita并将其商业化。

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克里斯维塔为这个肿瘤性骨软化症的治疗

肿瘤引起的骨软化症(TiO)通常是由于良性肿瘤产生过量的FGF23，可导致严重的低磷血症、骨软化、骨折、疲劳、骨骼和肌肉疼痛以及肌肉无力。在某些情况下，肿瘤切除是不可行的，或者肿瘤在切除后复发。对于不能手术的肿瘤患者，目前的护理标准包括口服磷酸盐和/或维生素D替代。在发达国家，大约有2,000到4,000名TiO患者。

2020年6月，我们和Kyowa Kirin宣布FDA批准Crysvita用于治疗与FGF23相关的低磷血症TiO，这些肿瘤与磷酸尿间充质肿瘤相关，不能在2岁及以上的成人和儿童患者中进行治疗性切除或定位。

请有关我们与KKC的协作和许可协议的说明，请参阅“-许可和协作协议-批准的产品-Kyowa Hakko麒麟”。

Mepsevii治疗MPS VII

Mepsevii是一种静脉或静脉酶替代疗法，开发用于治疗粘多糖病VII，也称为MPS VII或Sly综合征，这是一种罕见的溶酶体储存疾病，通常会导致多器官功能障碍、普遍的骨骼疾病和死亡。MPS VII是最罕见的MPS障碍之一，在发达国家估计有200名患者受到影响。在美国，Mepsevii被批准用于治疗MPS VII的儿童和成人。欧盟和英国，Mepsevii在特殊情况下被批准用于治疗所有年龄段患者的MPS VII的非神经系统表现。在巴西和墨西哥，Mepsevii被批准用于治疗所有年龄段的MPS VII。

有关我们与圣路易斯大学之间的许可协议的说明，请参阅“-许可和协作协议-经批准的产品-圣路易斯大学”。

多霍维治疗腰椎间盘突出症

Dojolvi是一种高纯度的合成7碳脂肪酸甘油三酯，专门设计用于为患有长链脂肪酸氧化障碍(LC-FAOD)的人提供中链、奇碳脂肪酸作为能源和代谢物替代品，LC-FAOD是一组罕见的代谢性疾病，可阻止脂肪转化为能量，并可导致低血糖、肌肉断裂以及心脏和肝脏疾病。Dojolvi是FDA批准的第一种作为卡路里和脂肪酸来源的疗法，用于治疗分子确认的LC-FAOD儿童和成人患者，该产品在美国商业化。我们已经向巴西卫生管理局(ANVISA)提交了Dojolvi，寻求市场授权。在加拿大，我们已经获得了优先审查，并提交了一份新药申请。与欧盟监管机构的讨论正在进行中。发达国家约有8000至14000名LC-FOOD患者。

请有关我们与贝勒研究所的许可协议的说明，请参阅“-许可和协作协议-临床候选产品-贝勒研究所”。

临床产品候选产品

DTX401用于治疗Ia型糖原沉积病或GSDIa

DTX401它是一种腺相关病毒8，或AAV8，是一种基因治疗临床候选药物，用于治疗Ia型糖原储存疾病(GSDIa)，这是一种由糖原和葡萄糖代谢的关键酶G6Pase缺陷引起的疾病。GSDIa患者的低血糖可能危及生命，复杂的糖原在某些器官和组织中的积聚可能会削弱这些组织正常发挥功能的能力。如果长期不治疗，患者可能会发展成严重的乳酸酸中毒，进展为肾功能衰竭，并有可能在婴儿或儿童时期死亡。目前还没有批准的药物疗法。GSDIa是最常见的遗传性糖原储存疾病，在发达国家估计有6000名患者受到GSDIa的影响。DTX401已在美国和印度获得孤儿药物称号欧盟和英国在美国，再生医学高级治疗(RMAT)指定和快速通道指定。

2020年5月，我们在美国基因和细胞治疗学会(ASGCT)年会上宣布了正在进行的1/2阶段研究中的确证队列的积极数据。数据显示，降糖时间延长，玉米淀粉使用量大幅减少。在研究中的所有三个队列中，100%的患者都证明了随着时间的推移，玉米淀粉疗法是有意义的和持续的，达到低血糖的时间显著增加。在2020年4月23日的数据截止日在前两个队列中，六名患者中有四名停用了日间玉米淀粉。

2021年1月，我们宣布了正在进行的1/2期研究的前三个队列的积极的长期安全性和有效性数据。所有9名患者继续表现出血糖控制的改善，同时逐渐减少或停止使用玉米淀粉口服葡萄糖替代，并在长期内改善能量代谢途径。在第52周的主要评估时间点，所有三个队列中玉米淀粉的总体平均降幅为77%，包括队列3中的两名患者显示降幅超过75%。对队列1中的3名患者进行了两年多的随访，结果显示玉米淀粉持续持续减少，在第104周和第120周期间平均减少了91%。

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在队列3中，%d从连续血糖监测(CGM)收集的ATA表明d尽管减少了对玉米淀粉的依赖，这种血糖控制仍得以维持，甚至有所改善。 T玉米淀粉用量的减少对能量代谢和体重产生了影响。在接受DTX401治疗的9名患者中，有7名患者的体重在接受DTX401治疗后下降了5%(5.6千克)至21%(10.5千克)，与这7名患者的平均基线体重82.8千克相比，平均下降了12%。值得注意的体重减轻曾经是归因于患者报告的血糖控制改善和潜在的体力活动增加。

在第四期也是最后一期的1/2队列中，所有三名患者都使用了预防性类固醇，剂量与第二组和第三组相同。服药11周后，没有出现与治疗相关的严重不良事件，三名患者的病情都很好，显示出每日玉米淀粉摄入量的早期减少。

我们已经完成了与EMA的科学建议，并与FDA举行了第二阶段结束(EOP2)会议，讨论第二阶段数据、第三阶段设计和终端。部分基于这一反馈，我们目前计划在大约50名患者中进行一项为期48周的3期研究，随机1：1至DTX401剂量为1.0x10^13gg/kg，根据一种新的液滴数字PCR(DdPCR)测试方法或安慰剂计算得出。预计研究中的所有患者都将在最初48周的随访期结束时跨过治疗臂并接受治疗。

基于监管方面的讨论和与监管机构即将敲定的基础上，我们目前打算通过评估CGM维持血糖控制和减少玉米淀粉需要量，将血糖控制作为主要终点进行研究。这些主要终点预计将得到改善正常血糖控制时间百分比(60-120毫克/分升)、受控禁食挑战中达到低血糖的时间以及GSDIa功能评估日记体征和症状量表的关键次级终点的支持。然后，治疗的持久性将得到较长期的1/2期数据和早期治疗的3期患者的支持。根据到目前为止的结果，在治疗后的第二年内，治疗的益处似乎随着时间的推移而增加。我们目前预计在2021年上半年启动第三阶段研究。

请参见“-许可和协作协议-临床候选产品-Regenxbio Inc.”。有关我们与Regenxbio Inc.的许可协议的说明，

DTX301用于治疗鸟氨酸转氨酰胺酶(OTC)缺乏症

DTX301是一种AAV8基因治疗候选产品，专为治疗鸟氨酸转氨酰胺酶(OTC)缺乏症患者而设计。非处方药是尿素循环的一部分，尿素循环是肝脏中的一种酶促途径，将多余的氮以氨的形式转化为尿素排泄。非处方药缺乏是最常见的尿素循环障碍，并导致氨水平升高。非处方药缺乏症患者出现急性高氨血症，可导致住院、认知和神经方面的不良影响，甚至死亡。我们估计发达国家约有10,000名非处方药缺乏症患者，其中约80%被归类为晚发型患者，也就是我们的目标人群。DTX301已在美国、欧盟和英国获得孤儿药物称号，并在美国获得快速通道称号。

2020年5月，我们宣布了正在进行的1/2阶段研究的最新积极数据在ASGCT年会上。最新的数据证实，第三剂量队列中的所有三名患者都对DTX301有反应，尿失禁或氨水平的持续有意义的增加表明了这一点。所有三个队列中的九名患者中，现在有六名对基因疗法有反应，包括三名女性和三名男性。所有三名完全应答者，即那些已经停止使用所有氨清除剂并放开饮食的人，仍在临床上和经过较长期的随访，代谢稳定，最长的患者最长可达130周。

2021年1月，我们宣布了前三个队列的积极的长期安全性和有效性数据。2020年5月在ASGCT上确定的6名应答者继续展示了持久的代谢控制。这三名完全应答者在治疗后104周、130周和156周期间稳定，氨控制良好，尽管他们停止了替代途径药物和限制蛋白质的饮食。其他三名应答者在第52周和第130周也保持稳定，要么继续减少药物和饮食，要么打算在新冠肺炎限制解除后继续减少，临床可以更密切地关注患者。截至2021年1月，所有应答者的临床状况良好，没有重大不良事件、住院或其他与非处方药缺乏有关的事件。

在第1/2期研究的最后一个队列--预防性类固醇队列中，3名患者中有2名的剂量与第3组相同。在服药后长达18周的时间里，两名患者的临床表现都很好，代谢控制良好，没有出现与治疗相关的严重不良事件。

我们完成了与EMA关于第三阶段开发计划的初步科学建议过程，并继续与FDA就DTX301的第三阶段研究进行讨论。EOP2与FDA的会议定于2021年第一季度末举行，除非出现任何不可预见的延迟。

根据到目前为止的监管反馈，拟议的3期研究设计目前预计将包括大约50名患者，随机1：1至DTX301剂量，剂量为1.7x10^13GC/kg，按新的ddPCR试验方法计算，或安慰剂，最初随访48周。预计24小时氨水平的变化是主要终点。入选标准将允许基线氨水平高于1/2期研究的患者有足够的能力评估氨的变化。主要终点将由尿失禁发生率的变化作为评估的关键次要终点来支持

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从氨中生成尿素的能力。其他次要终点包括减少或停止清道夫药物和限制蛋白质饮食的正常化。

第三阶段研究预计将在2021年下半年开始剂量。参与这项研究的安慰剂患者将在最初48周的随访期结束时接受DTX301治疗。在第三阶段研究期间，我们将继续跟踪正在进行的1/2阶段研究中的患者，以增加支持DTX301耐用性的整体长期数据包。

请参阅“-许可和协作协议-临床候选产品-Regenxbio Inc.”。有关我们与Regenxbio Inc.的许可协议的说明，

UX143(Setrusumab)，与Mereo BioPharma 3 Limited或Mereo合作治疗成骨不全(OI)

UX143是一种全人单克隆抗体，可以抑制硬化素，硬化素是一种作用于关键骨信号通路并抑制骨形成细胞活性的蛋白质。通过阻断硬化素的抑制作用，抗硬化素抗体导致新骨形成，增加胶原的产生，并增加骨骼的密度和强度。抑制硬化素还可以减少过度的骨吸收，进一步增强对骨密度的影响。Setrusumab已获得FDA和EMA的孤儿药物称号，以及FDA的罕见儿科疾病称号，并被纳入EMA的优先药物计划(Prime)。OI是一种罕见的遗传性疾病，其特征是骨骼脆弱，骨量减少，导致骨骼容易骨折，关节松动，牙齿虚弱。在严重的情况下，OI患者一生中可能会经历数百次骨折。此外，OI患者经常出现肌肉无力、早期听力丧失、疲劳、弯曲骨骼、脊柱侧弯、呼吸问题和身材矮小，对整体健康和生活质量造成重大影响。大多数OI病例(估计约90%)是由I型胶原编码基因的显性突变引起的，I型胶原是健康骨骼的关键成分。目前OI的治疗是支持性的，重点是最小化骨折和最大限度地提高活动能力，但到目前为止，还没有FDA或欧盟批准的治疗方法。据估计，发达国家有6万名患者受到OI的影响。

2021年1月25日，在根据1976年《哈特-斯科特-罗迪诺反托拉斯改进法案》提前终止等待期，并根据我们与Mereo的合作和许可协议满足其他惯例成交条件后，我们根据该协议完成了交易，并根据协议条款向Mereo支付了5000万美元。我们预计在2021年下半年启动儿科2/3期研究。开发计划正在最后敲定，其中可能包括对当前研究设计的改变，并将需要与监管机构进行讨论。儿科2/3期研究的目标将首先集中在根据血清P1NP水平和可接受的安全性指标增加胶原产生的基础上确定最佳剂量。在确定剂量后，我们目前打算将这项研究调整到关键的第三阶段，评估骨折复位时间估计为15-24个月，作为主要终点，有待监管部门审查。另一项针对成人OI的关键研究目前也在计划中。

有关我们与Mereo的许可和协作协议的说明，请参阅“-许可和协作协议-临床候选产品-Mereo”。

GTX-102用于治疗Angelman综合征，与GeneTx合作

GTX-102是一种反义寡核苷酸，或ASO，正在开发用于治疗Angelman综合征，这是一种由于UBE3A基因的母系遗传等位基因功能丧失而导致的一种衰弱和罕见的神经遗传学疾病。据估计，发达国家有6万名患者受到安杰尔曼综合症的影响。GTX-102获得FDA的快速通道指定、孤儿药物指定和罕见儿科疾病指定。GTX-102正在与GeneTx生物治疗有限责任公司(GeneTx)合作开发。

2020年3月，我们与我们的合作伙伴GeneTx宣布启动一项1/2期开放标签、多剂量、剂量递增研究(GTX-102-001)，以评估GTX-102在儿童Angelman综合征患者中的安全性、耐受性和潜在疗效。到目前为止，已有5名患者接受了GTX-102治疗，据报道，在给药早期，Angelman综合征多个领域的临床改善迹象被报道，在给第5名患者服药后，患者出现了下肢无力的严重不良事件(SAE)，两家公司暂停了研究中的登记和服药。随后，在其他四名接受最高剂量治疗的患者中，也报告了类似的下肢无力的SAE。SAE的严重程度被评估为轻度或中度，在几周的时间里有所改善，全部已完全缓解。完整的安全信息已经提交给FDA。FDA在2020年第四季度发布了关于GTX-102-001研究的正式临床搁置。

在2020年第四季度，我们与我们的合作伙伴GeneTx一起宣布了GTX-102-001研究的积极的中期初步数据，这些数据表明所有患者在至少两个疾病领域都有实质性的改善，包括沟通、行为、睡眠、粗大运动功能和精细运动功能，根据CGI-I-AS在第128天的患者1到4和在第86天的患者5的测量结果。这些改善也得到了其他评分的支持，包括贝利婴幼儿发育量表(Bayley-4)，其中多名患者在接受性或表达性沟通分量表上有所改善。同样，在观察到的表达、接受和务实交流的报告沟通能力(ORCA)测量中，3名年龄分别为5岁、10岁和15岁的患者在第128天显示出临床上相关的增加，两名患者没有显著变化。

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2020年12月，向fda提交了一份实质性的信息修正案，其中包括五名服用药物的患者的后续安全信息以及非人类灵长类动物的毒理学数据，这些数据表明d没有证据表明这个安全问题如上所述在较高的重复剂量下。修正案还包括一项安全生产企业的安全性评价，它支持 那因果关系其中一家SAE公司可能是由于局部接触毒性。一份修改后的剂量和给药计划已经提交给FDA。这些变化反映在修订后的计划中是旨在减少局部接触时间和集中度药物的含量；这个修正剂量计划在规定的范围内其剂量范围临床活跃度被观察到但低于与这个SAE。截至2021年1月，该研究仍处于临床搁置状态，但目前预计将在2021年上半年恢复注册和剂量，假设解决FDA的请求并批准继续进行。一旦研究恢复，我们目前预计a2021年下半年这项研究的其他中期数据。 加拿大于2020年3月接受了临床试验申请(CTA)，并将提交纳入新剂量和给药计划的议定书和修订后的议定书。这些公司还在利用修订后的剂量和给药计划将这项研究扩大到其他国家。

请有关我们与GeneTx的协作协议的说明，请参阅“-许可和协作协议-临床候选产品-GeneTx”。

UX701治疗肝豆状核变性

UX701是一种研究中的AAV 9型基因疗法，设计用于在一次静脉输液后稳定表达截短版本的ATP7B铜转运体。临床前研究表明，它可以改善铜在体内的分布和排泄，逆转肝豆状核变性的病理结果。UX701在美国和欧盟被授予孤儿药物称号。威尔逊病是一种罕见的遗传性疾病，由ATP7B基因突变导致ATP7B产生不足，ATP7B是一种运输铜的蛋白质。这种铜结合蛋白功能的丧失会导致铜在肝脏和其他组织中积累，最明显的是中枢神经系统。威尔逊病患者会出现肝脏、神经和/或精神问题。患有肝病的人会出现乏力、食欲不振、腹痛和黄疸等症状，并可能进展为纤维化、肝硬化、危及生命的肝功能衰竭和死亡。威尔逊病可以通过减少铜吸收或使用终生螯合疗法从体内清除多余的铜来治疗，但由于一些接受治疗的患者经历了临床恶化和严重的副作用，因此存在未得到满足的需求。威尔逊病在发达国家影响着5万多人。

2021年1月，我们宣布FDA已经批准了UX701的IND申请。我们目前预计，无缝单协议阶段1/2/3研究将于2021年上半年开始注册。

2021年2月，UX701获得了FDA的快速通道称号。这使得在整个药物开发和审查过程中能够及早和频繁地进行沟通，并反映了威尔逊病患者严重的、未得到满足的需求。

UX053用于治疗糖原沉积病III型，或GSDIII型

我们的临床前候选药物UX053正在开发用于治疗GSDIII，这是一种由糖原去分支酶(AGL)缺乏引起的疾病，导致肝糖原在肝脏和肌肉中积聚。GSDIII可导致肝肿大、低血糖、高脂血症、一些进行性肝硬化和晚年肌肉疾病，在发达国家有超过1万名患者受到影响。我们目前预计UX053将是我们在临床上的第一个mRNA计划，计划在2021年上半年进行IND，并在2021年下半年启动试验。

有关我们与Arcturus的合作协议的说明，请参阅“-许可和协作协议-临床前管道-Arcturus”。

竞争

在我们瞄准的适应症的情况下，其他公司可能会生产、开发和商业化可能治疗这些疾病的化合物。

关于Crysvita，虽然我们不知道目前有任何其他治疗XLH和TiO的产品正在临床开发中，但竞争对手可能会生产、开发和商业化治疗XLH和TiO的药物，或者利用其他方法，如基因治疗，来治疗XLH和TiO。大多数患有XLH的儿科患者使用口服磷酸盐替代疗法和/或维生素D疗法进行治疗，这种疗法相对便宜，因此如果获得批准，可能会对我们在一些国家将Crysvita商业化的能力产生不利影响。

关于Mepsevii，我们不知道目前有任何其他化合物正在为MPS VII进行临床开发，但其他公司可能会生产、开发和商业化可能治疗这种疾病的化合物。此外，基因治疗和其他治疗方法可能出现用于治疗溶酶体疾病。骨髓或干细胞移植也被用于MPS VII和其他溶酶体储存疾病，代表了一种潜在的竞争疗法。干细胞移植在治疗软组织储存和对脑部疾病的影响方面一直很有效，但到目前为止在治疗骨骼和结缔组织疾病方面还没有被证明有效。通常，当患者及早接受治疗时，酶替代疗法已经对其他疾病中的骨骼和结缔组织疾病产生了影响。

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关于… 多霍尔维, 尽管我们不知道目前有任何其他化合物正在进行临床开发LC-Fod,LC-fad通常采用饮食疗法和MCT治疗。油. 多霍尔维可能会与这种方法。虽然我们认为多霍尔维应该被认为是一种药物，并将以这种方式受到监管，其他公司或个人可能会试图生产供使用的三庚酸。在……里面LC-Fod.研究人员正在包括LC-FOOD在内的多个适应症的临床研究中测试三庚烷。其他公司也有可能生产、开发和商业化其他中间单链脂肪酸或完全不同的化合物来治疗LC-FOOD。其他公司也可能利用其他方法，如基因疗法，来治疗LC-FOOD。此外,雷内奥制药公司正在开发ReN001，一种PPARδ激动剂，处于1b期，用于LC-FAOD和其他遗传性肌病。

关于DTX401，目前还没有针对GSDIa患者的药物治疗，我们也不知道有任何临床开发计划。.

关于DTX301，目前对非处方药缺乏症患者的治疗方法是氮清除药物和严格限制饮食蛋白质。药物治疗包括苯丁酸钠(丁苯)和甘油苯丁酸钠(Ravicti)，这两种氮清除剂都可以通过促进氨的排泄来帮助消除过剩的氮(以氨的形式)。一种新的苯丁酸钠配方，Acer-001，正在由Acer治疗公司进行第二阶段的临床测试。在代谢危机期间，患者通常会接受富含碳水化合物和脂肪的营养，包括通过鼻胃管过夜喂养，以限制身体蛋白质分解和氨的产生。在急性情况下，必须通过透析或血液滤过除去氨。肝移植也可能是治疗非处方药缺乏症的一种解决方案。此外，Kaleido Biosciences公司正在开发一种名为KB195的合成多糖，用于治疗尿素循环障碍，包括OTC缺乏症。Arcturus Treeutics公司正在开发ARCT-810，这是一种信使RNA疗法，处于治疗OTC缺乏症的1b期。

关于GTX-102，目前还没有被批准的治疗安杰曼综合征的药物。许多患者采取一般治疗，试图控制特定的症状，如癫痫发作或睡眠障碍，但目前还没有针对疾病潜在生物学的治疗方法。我们知道，安吉曼综合征的临床前和临床开发中还有其他ASO，包括罗氏的一项1期研究计划，以及临床前基因治疗计划。此外，Neuren正在开发NNZ-2591，一种胰岛素样生长因子-1类似物，处于治疗安格尔曼综合征的第一阶段。

关于UX701，目前还没有被批准的治疗方法来解决Wilson病的根本原因。许多患者正在接受螯合疗法，但这些疗法未能解决突变的ATP7B铜转运蛋白基因。我们知道另一种基因疗法，VTX-801，它是由ViveT治疗公司与辉瑞公司合作开发的，用于治疗威尔逊病。

许可和协作协议

我们的我们的产品和我们目前的一些候选产品已经从学术机构获得了内部许可，或者是从与其他制药公司的合作伙伴关系中衍生出来的。以下是我们重要的许可和协作协议的说明。

批准的产品

京华麒麟株式会社

2013年8月，我们与KKC签订了协作和许可协议。根据修订后的合作和许可协议条款，我们和KKC目前在美国、加拿大或“利润分享地区”以及欧盟、英国、瑞士或欧洲地区就Crysvita孤儿疾病领域的开发和商业化进行合作，我们有权在墨西哥、中南美洲或拉丁美洲的孤儿疾病领域开发和商业化此类产品。在孤儿疾病领域，除了KKC正在进行的研究外，在适用的过渡日期之前，我们是利润分享地区和欧洲地区开发活动的牵头方；我们也是在日本和韩国进行的核心开发活动的牵头方，核心开发计划仅限于我们和KKC双方同意的临床试验。我们与KKC平分利润分享地区和欧洲地区在适用过渡日期前根据开发计划进行的开发活动的费用，KKC负责在日本和韩国进行的开发活动的100%费用。2023年4月，也就是利润分享地区的过渡日期，在适用于欧洲地区的过渡日期之后，KKC将成为牵头方，并负责开发活动的成本。不过，我们会继续与KKC平均分担在适用过渡日期前展开的研究的费用。Crysvita于2018年2月在欧盟获得批准，并于2018年4月获得FDA批准。如下所述，在2023年4月之前，我们和KKC在利润分享领域分担商业责任和利润。, KKC在欧洲地区有商业责任，我们负责在拉丁美洲将Burosumab商业化。

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在利润分成地区，KKC图书销售的产品，我们有权在指定的时间内推广产品，与KKC有权越来越多的参与者e在产品的促销活动中的过渡日期2023年4月，距离商业发射还有五年. A后2023年4月KKC将有权推广产品，但受有限的专业人士的限制。我们保留动议权。请参阅“项目I.A.风险因素”，以了解与我们在中国推广Crysvita的独家权利到期相关的风险的更多信息。利润分成领土。在欧洲地区，KKC负责产品的销售，并拥有产品推广和销售的独家权利。在拉丁美洲，我们预订产品销售，并拥有产品推广和销售的独家权利。

KKC生产和供应所有数量的临床研究用产品。KKC还为利润分享地区和拉丁美洲的商业销售提供所有数量的产品。2022年12月31日之前，利润分享地区和拉丁美洲的供应价是净销售额的35%，此后为30%。

在利润分享领域将产品商业化的剩余利润或亏损将由我们和KKC各占一半，直到2023年4月。此后，我们将有权获得两位数的分级收入份额，在利润份额的中高20%范围内，旨在接近利润份额。KKC还被要求支付基于欧洲地区净销售额的最高10%的特许权使用费。我们于2019年12月将我们在欧洲领土特许权使用费的权益出售给Royalty Pharma。在拉丁美洲，我们向KKC支付的净销售额是较低的个位数特许权使用费。只要我们或KKC(如果适用)在这些国家销售产品，我们和KKC支付版税的义务将继续在每个国家的基础上继续存在。

2017年5月，我们与KKC的全资子公司签署了一项协议，根据该协议，我们获得了Crysvita在土耳其商业化的权利。KKC的子公司有权在一定的最低期限之后承担我们的商业化努力的责任。

只要孤儿疾病领域的产品在利润分享地区、欧洲地区、土耳其或拉丁美洲销售，合作和许可协议将一直有效，除非协议根据其条款终止。

KKC可能会因我们未能达到某些里程碑而在某些国家或地区终止协议。具体地说，如果我们没有在某些截止日期前在拉丁美洲逐个国家进行第一次商业销售，KKC只能就没有及时达到里程碑的适用地区或国家终止协议。在某些情况下，根据里程碑的不同，我们有权通过向KKC支付较低的个位数到较低的两位数百万美元来获得适用截止日期的延期。此外，如果发生某些可原谅的延误，则满足上述适用里程碑的最后期限将被延长，以说明延误的时间段。此外，任何一方都可以因另一方的实质性违约或破产而终止协议。在KKC终止任何情况下，除非该终止是由于KKC因我们某些类型的违约而终止的，否则我们可能会从KKC在一个或多个国家或地区的终止后净销售额中获得较低的个位数到较低的两位数的版税，具体金额取决于终止的时间和原因。在任何终止的情况下，我们根据协议对Crysvita的权利以及我们分担开发成本的义务将终止，如果协议整体终止或仅在终止的国家/地区终止(如果协议仅针对某些国家终止，则该计划将在全球范围内恢复到KKC)。

圣路易斯大学

2010年11月，我们与圣路易斯大学(SLU)签订了一项许可协议，其中SLU授予我们与Mepsevii相关的某些知识产权的独家权利。根据许可协议的条款，SLU授予我们制造、制造、使用、进口、出售和销售与SLU的β-葡萄糖醛酸酶产品相关的治疗药物用于治疗人类疾病的全球独家许可。

根据许可协议，我们有义务就许可产品在美国、欧洲或日本的净销售额向SLU支付较低的个位数特许权使用费，但有一定的潜在扣减。我们在这些地区向SLU支付特许权使用费的义务一直持续到任何孤儿药物专营权到期。为方便起见，我们可以随时终止协议，SLU可以因我们对许可技术的重大违约、破产或挑战而终止协议，如果我们未能履行我们的尽职调查义务，SLU可以终止协议或使我们的许可成为非独家许可。除非如上所述终止本许可协议，否则本许可协议将继续完全有效，直到美国、欧洲或日本的任何孤儿药物独家经营权最近一次到期为止，届时我们的许可将全部付清。

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贝勒研究所

2012年9月，我们与贝勒研究所(BRI)达成了一项许可协议，根据该协议，我们独家许可了与Dojolvi相关的某些知识产权。该许可证包括与Dojolvi的组成和配方相关的专利、专利申请、技术诀窍和知识产权，以及它在治疗一些孤儿疾病(包括LC-Fod)中的使用。许可证授予包括为所有人和动物用途开发、制造和商业化特许产品的独家权利。根据许可协议，我们有义务使用商业上合理的努力来开发和商业化特定孤儿适应症的许可产品。如果我们未能履行关于指定的孤儿适应症或孤儿适应症集的尽职义务，BRI可能会将我们的许可证转换为关于此类孤儿适应症或孤儿适应症集的非排他性许可，直到我们获得监管机构对适用的孤儿适应症或孤儿适应症集的许可产品的批准。我们还有义务对BRI的净销售额支付个位数的中位数特许权使用费，但要有一定的减免和补偿。我们向一带一路支付使用费的义务继续按照许可产品和国家的基础进行，直到在该国就此类产品授予的第一项监管专有权到期或在该国声称拥有此类产品的最后一项许可专利到期。, 在每一种情况下，都与我们从BRI获得的许可证所涵盖的LC-FOD或孤儿疾病在该国家的批准有关。我们未来可能会支付高达250万美元的款项，这取决于某些开发里程碑的实现，如果实现了某些销售里程碑，我们可能会支付750万美元。为了方便起见，我们可以随时终止协议，我们或一带一路都可以因对方的实质性违约或破产而终止协议。如果我们因违反或破产而终止，我们从一带一路获得的许可证将继续有效，但我们需要继续支付减少的里程碑和特许权使用费。除非按条款终止，否则本许可协议在逐个产品和逐个国家的基础上继续完全有效，直到我们的特许权使用费义务到期，届时我们在该国对此类产品的许可变得不可撤销、永久、全额支付和免版税。

临床产品候选产品

Regenxbio Inc.

2013年10月，我们与Regenxbio Inc.或ReGenX签订了独家许可协议，根据该协议，我们获得了开发治疗血友病A、非处方药缺乏症和GSDIa的产品的选择权。根据2013年的许可协议，ReGenX授予我们制造、制造、使用、进口、销售和发售与此类疾病适应症有关的许可产品的全球独家许可，但受某些例外情况的限制。我们无权控制对许可内专利申请的起诉，我们强制执行许可内专利申请的权利受到一定的限制。根据2013年许可协议，我们根据2013年许可协议向ReGenX支付或将支付ReGenX每年的维护费和每个疾病适应症的某些里程碑费用、许可产品净销售额的低至中个位数的版税百分比，以及ReGenX因我们在2013年许可协议下的活动而欠其许可人的里程碑和再许可费(如果有)。我们被要求根据某些里程碑开发特许产品。如果我们未能在既定的最后期限内达到特定的里程碑，我们可以通过向ReGenX提供单独付款来延长相关的最后期限。2013年许可协议将在被许可知识产权的最后一项主张到期、失效、放弃或失效时在世界所有国家/地区到期、失效、被放弃或无法强制执行。到期后，我们的专有技术许可将成为ReGenX在该领域拥有的许可专有技术的非独家、永久、不可撤销和免版税的，并且只要ReGenX从这些许可方那里获得的权利继续存在，我们的专有技术许可将继续适用于ReGenX在某些许可下在该领域的所有其他专有技术。受制于对拜耳的某些义务, 如果事先发出书面通知或发生重大违约，我们可能会终止2013年的许可协议。如果我们或我们的控股关联公司破产、逾期支付到期款项、开始某些与许可专利相关的诉讼或严重违反协议，ReGenX可能会终止许可协议。如果2013年的许可协议终止，我们将向ReGenX授予某些权利，包括转让任何适用的监管批准的所有权，并根据我们的某些知识产权授予独家许可，供我们在该指示中从ReGenX获得许可的知识产权所涵盖的产品使用。

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2015年3月，我们与ReGenX签订了一项期权和许可协议，根据该协议，我们拥有全球独家许可，可以制造、制造、使用、进口、销售和提供许可产品用于治疗威尔逊病和CDKL5缺乏症。我们无权控制对许可内专利申请的起诉，我们强制执行许可内专利申请的权利受到一定的限制。根据2015年期权和许可协议，我们向ReGenX支付或将向ReGenX支付每种疾病适应症的年度维护费和某些里程碑费用、许可产品净销售额的中到高个位数的版税百分比，以及我们从许可知识产权的再许可中获得的任何分许可费用的中-个位数到低两位数的百分比。我们被要求根据某些里程碑开发特许产品。如果我们未能在既定的最后期限内达到特定的里程碑，我们可以通过向ReGenX提供单独付款来延长相关的最后期限。2015年的选择权和许可协议将在所有已行使商业选择权下授予的所有许可许可下的所有许可适应症的所有许可产品的版税义务到期时到期。到期后，对于ReGenX在该领域拥有的许可专有技术，我们的专有技术许可将成为非独家、永久、不可撤销和免版税的，并且只要ReGenX从这些许可方那里获得的权利继续存在，我们的专有技术许可将继续适用于ReGenX在某些许可下在该领域的所有其他专有技术。我们可以在事先书面通知或发生重大违约时终止2015年的期权和许可协议。如果我们或我们的控股附属公司破产、逾期支付到期款项，ReGenX可能会终止2015年的期权和许可协议, 开始某些与许可专利有关的诉讼或严重违反协议。如果2015年期权和许可协议终止，我们将向ReGenX授予某些权利，包括转让任何适用监管批准的所有权，并根据我们的某些知识产权授予独家许可，用于我们在该指示中从ReGenX获得许可的知识产权所涵盖的产品。

2020年3月，我们与ReGenX签订了一项许可协议，获得ReGenX的NAV AAV8和AAV9载体的独家、可再许可的全球许可，用于开发一种罕见代谢疾病的基因疗法并将其商业化。作为对这些权利的回报，我们支付了预付款，并就包含许可知识产权的产品的任何净销售额支付或将支付某些年费、里程碑付款和版税，范围从从高一位数到低两位数.

拜耳

在六月2014，我们与拜耳达成了一项协议，研究、开发和商业化用于治疗血友病A的AAV基因治疗产品，该协议于2019年6月修订并重述。根据这项协议，我们向拜耳授予了开发和商业化一种或多种治疗血友病A的新型基因疗法的独家许可。我们负责通过概念验证临床试验开发DTX201，项目费用由拜耳报销。拜耳负责操作，包括进行概念验证临床试验，并将产生进行试验的费用。在成功证明概念的临床证明后，拜耳同意使用商业上合理的努力来管理和资助任何后续用于治疗血友病A的基因治疗产品的临床试验和商业化。拜耳将在全球范围内拥有将这一潜在的未来产品商业化的权利。

根据协议，拜耳向我们支付了一笔预付现金，并将向我们支付开发和商业化里程碑付款，以及基于产品销售的分级特许权使用费。该协议在许可治疗的基础上按许可治疗和逐个国家到期，直到自第一次商业销售之日起十年后，或者当专利权在这些国家过期、失效、被放弃或无效时为止。任何一方都可以因另一方未治愈的实质性违约而终止协议。拜耳可以在事先通知我们的情况下终止协议，可以是全部终止，也可以是就某些受协议约束的地区终止。如果拜耳善意地确定该产品存在重大安全问题，则拜耳还可以在接到产品不符合特定标准的通知后，或在某些第一阶段试验成功完成后终止协议。任何一方在另一方破产或资不抵债时可以终止协议，如果拜耳提起某些诉讼，我们也可以终止协议。在某些终止情况下，我们将在全球范围内拥有终止计划的权利。

宾夕法尼亚大学

2015年1月，我们与宾夕法尼亚大学达成了一项协议，资助宾夕法尼亚大学医学院威尔逊博士关于肝脏基因疗法和血友病的某些研究。根据协议，宾夕法尼亚大学授予我们获得全球性、非排他性或排他性、有版税的许可的选择权，并有权根据在研究过程中构思、创建或缩减为实践的某些专利权进行再许可。除非我们拒绝行使我们的选择权，否则我们必须偿还宾夕法尼亚大学提交、起诉和维护此类专利权的费用。大学必须向我们提供基于任务的科学研究进展和结果报告，并授予我们复制和分发为任何合理目的向我们提供的任何研究报告的免版税、不可转让、非排他性的权利(前提是在某些条件满足之前不公开研究结果)，以及为任何合理目的使用、披露和以其他方式利用研究成果的权利，但受我们公开披露研究结果的类似限制的约束。

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本协议在某些任务和活动完成后(以较早者为准)到期，或者2021年12月31日经双方同意，本协议可进一步延期或续签。。如果延期或续签，如果Wilson博士无法联系到，并且在一定时间内找不到可接受的替代者，或者如果我们未能就赞助研究的可接受工作计划和预算达成一致，则任何一方都可以终止协议。只要我们履行了所有的付款和履约义务，我们也可以在书面通知下终止赞助的研究协议。任何一方都可以因未治愈的实质性违约而终止本协议。在终止的情况下，我们将向宾夕法尼亚大学支付到有效终止日期所需的费用，以及超过终止日期的允许承诺额(最高可达总预算的四分之一)。

2016年5月，我们与宾夕法尼亚大学达成了一项研究、合作和许可协议，根据该协议，我们正在合作开发用于治疗苯丙酮尿症和威尔逊病的基因治疗产品的临床前开发，这两个疾病都是一个子领域。根据协议，我们被授予研究项目产生的某些专利权的独家、全球范围内的专利权和许可，以及宾夕法尼亚大学的某些知识产权的非独家的全球范围内的许可权利和许可，在协议期限内，我们可以在每个子领域研究、开发、制造、制造、使用、销售、提供销售、商业化和进口许可产品。我们将为研究项目提供资金，并将负责每个子领域的临床开发、制造和商业化。此外，如果随着时间的推移实现了某些开发里程碑，我们将被要求支付里程碑式的付款(每个子领域最高500万美元)，并为每个子领域许可产品的净销售额支付低至中个位数的特许权使用费。如果达到某些商业里程碑，我们还将为每种批准的产品支付高达2500万美元的里程碑式付款。

基因Tx

2019年8月，我们与GeneTx达成协议，合作开发GeneTx的GTX-102。根据协议条款，我们预付了2000万美元，其中包括收购GeneTx的独家选择权。此选项可在FDA接受GTX-102 IND的通知后30天前的任何时间执行。2020年2月，在IND被接受后，我们支付了2500万美元，以维持收购GeneTx的选择权，直到计划中的1/2期研究中的患者首次服药后30个月的前30个月(有待延长)或该研究结果可用后90天。如果我们行使购买选择权，我们将支付收购GeneTx的购买价，在达到监管和商业里程碑时支付款项，以及任何产品销售的版税。

Mereo

2020年12月，我们与Mereo签订了一项许可和合作协议，合作开发setrusumab。根据协议条款，我们将引领未来的全球发展Setrusumab在儿童和成人OI患者中都有应用，并获得了在美国、土耳其和世界其他地区(不包括欧洲经济区、英国和瑞士或Mereo保留商业权的Mereo地区)开发和商业化setrusumab的独家许可证。每一方都将负责各自领土的上市后承诺和商业供应。

在2021年1月根据与Mereo的许可和合作协议完成交易后，我们向Mereo支付了5000万美元，并将被要求在实现某些临床、监管和商业里程碑时支付至多2.54亿美元。我们将支付所有全球开发成本，并按美国、土耳其和世界其他地区的净销售额向Mereo支付两位数的分级百分比特许权使用费，Mereo将根据Mereo地区的净销售额向我们支付固定的两位数百分比特许权使用费。

临床前管道

大角星

2015年10月，我们与Arcturus治疗控股公司，或Arcturus，开发针对特定罕见疾病靶点的信使核糖核酸(MRNA)疗法。Arcturus的合作可能会帮助我们解决比目前方法更广泛的罕见疾病。作为合作的一部分，我们可能会使用Arcturus的LUNAR®纳米颗粒递送平台来开发mRNA疗法，用于治疗各种罕见疾病的靶点，但要受到某些排除和限制。

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2019年6月，我们宣布扩大与Arcturus的研究和合作安排，根据2015年修正案的条款，为多达12种罕见疾病靶点发现和开发mRNA、DNA和siRNA疗法。R研究C协作和L许可证AGreement，或2015年许可协议，以及股权购买协议。关于2015年许可协议的修正案，我们向Arcturus支付了600万美元的现金预付款，还以每股10.00美元的声明价值购买了240万股Arcturus的普通股。2020年5月，we 行使了以每股16.00美元额外购买60万股Arcturus普通股的选择权。2020年12月，我们以加权方式出售了80万股-均价100.81美元. 截至2020年12月31日，我们持有220万股Arcturus普通股。Arcturus有权为合作开发的每一种产品获得临床前、临床、监管和销售里程碑付款。根据修订后的许可协议，由于目标数量的扩大，某些早期里程碑付款减少，潜在里程碑付款总额增加。Arcturus还有权获得相关研究费用的报销和商业销售的特许权使用费。

固体生物科学公司。

2020年10月，我们签订了与Solid Biosciences Inc.(或Solid)签订战略协作和许可协议，以及我们获得了任何制药产品的独家许可，这些产品表达了Solid的AAV8专利microdystrophin结构及其在分支E中的变体，用于治疗Duchenne肌营养不良症和其他因缺乏功能性dystrophin而引起的疾病，包括Becker肌营养不良症。我们将合作开发结合Solid的差异化microdystrophin结构的产品，我们的HeLa生产者细胞系(PCL)制造平台，以及我们的AAV8变体。“我们将合作开发结合Solid的差异化microdystrophin结构的产品，我们的HeLa生产者细胞系(PCL)制造平台，以及我们的AAV8变体。Solid还将提供开发支持，并被授予在某些地区共同投资于我们开发的产品以分享利润的独家选择权。根据与Solid于2020年10月签订的与合作相关的股票购买协议的条款，我们还购买了 7,825,797股Solid的普通股，总价为4,000万美元。

其他

大一

2020年3月，我们与第一三共(Daiichi Sankyo Co.，Ltd.)或第一三共(Daiichi Sankyo)签订了一份许可和技术访问协议，根据该协议，我们向第一三共授予了我们的HeLa PCL和HEK293基于AAV的基因治疗产品瞬时转染制造技术平台的非独家知识产权许可，包括专有技术和专利申请。我们保留将制造技术用于我们目前的目标适应症和现在和将来确定的其他适应症的独家权利。我们在为期三年的技术转让期间提供一定的技术援助和技术转让服务，使第一三共能够将这些技术用于其内部基因治疗计划。第一三共(Daiichi Sankyo)可以选择将包括专有技术改进在内的技术转让期限延长两个一年，方法是每增加一年支付固定金额。Daiichi Sankyo将负责他们使用许可技术制造的产品的制造、开发和商业化；但是，我们可以选择在IND阶段共同开发和共同商业化罕见疾病产品。我们还可能就基于AAV的基因治疗产品和其他针对罕见疾病的产品的开发向第一三共提供战略咨询。

根据许可协议的条款，第一三共支付了1.25亿美元的预付款，并有义务在HeLa PCL和HEK293平台的技术转让成功完成后额外支付2500万美元的里程碑费用，以及在这两个系统中制造的产品净销售的个位数特许权使用费。第一三共向我们报销与制造技术转让相关的所有费用。

我们还与第一三共签订了股票购买协议，即SPA，根据该协议，第一三共购买了股份。1,243,913股我们的普通股2020年第一季度现金为7500万美元。 第一三共(Daiichi Sankyo)将面临三年的停售和股票出售限制(受惯例例外或释放的限制)。

2020年6月，我们与第一三共签署了随后的许可协议或分许可协议，转让某些技术，代价是支付800万美元和每年的维护费。 里程碑付款，以及包含许可知识产权的产品的任何净销售额的版税。

专利和专有权权利

我们的产品、候选产品、流程和专有技术的专有性质及其保护对我们的业务非常重要。我们的成功在一定程度上取决于我们有能力保护我们的产品、候选产品、流程和专有技术，在不侵犯他人专有权的情况下运营，并防止他人侵犯我们的专有权。我们为我们的产品、候选产品和工艺在美国和国际上寻求专利保护。我们的政策是对我们认为对我们的业务发展很重要的技术、发明和改进申请专利或授予许可。除了专利保护，我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续创新来发展和保持我们的竞争地位。

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我们也使用其他手段来保护我们的产品和候选产品包括追求市场或数据独占期、孤儿药物状态以及某些国家/地区(包括美国、欧洲、日本和中国)根据监管规定可获得的类似权利。见“政府监管-美国政府监管-孤儿指定和排他性”、“政府监管-美国政府监管-儿科研究和排他性”、“政府监管-美国政府监管-生物仿制药和排他性”、“政府监管-美国政府监管-简明新药申请仿制药和新化学实体排他性”、“政府监管-美国政府监管-专利期限恢复”、“政府监管-欧盟监管-孤儿指定和排他性”。,”和“政府监管-欧盟法规-新的化学实体排他性“有关更多信息，请参阅以下内容。

我们为我们的产品和候选产品寻求监管机构的批准，这些领域具有高度未得到满足的医疗需求、巨大的市场潜力，以及我们希望通过涵盖候选产品的各个方面(如成分、剂量、配方、用途和制造工艺等)的专利拥有专有地位的疾病领域的产品和候选产品。我们的成功在一定程度上取决于知识产权组合，它支持我们未来的收入来源，并为我们的竞争对手设置障碍。我们正在通过提交新的专利申请，起诉现有的申请，以及许可和获得新的专利和专利申请，来维持和建立我们的专利组合。

尽管采取了这些措施，我们的任何知识产权和专有权利都可能受到挑战、无效、规避、侵犯或挪用，或者该等知识产权和专有权利可能不足以实现或维持市场排他性或以其他方式提供竞争优势。我们也不能确定是否会就我们的任何待决专利申请或我们未来提交的任何专利申请授予专利，也不能确定我们现有的任何专利或未来授予我们的任何专利在保护我们的产品、候选产品或工艺方面是否具有商业用途。有关更多信息，请参阅“项目I.A.与我们的知识产权相关的风险因素”。

截至2020年12月31日，我们拥有、共同拥有或独家拥有140多项已颁发和有效的专利(不包括欧洲专利公约成员国单独验证的国家专利)，涵盖我们的一个或多个产品或候选产品、其使用方法或其制造方法，其中包括美国专利商标局(USPTO)颁发的45多项有效专利。此外，截至2020年12月31日，我们拥有、共同拥有或独家拥有250多项未决专利申请，其中包括50多项未决美国申请。

对于我们在美国和欧洲拥有或授权的专利，我们可能有权获得延长专利期限以延长专利到期日。例如，在美国，这延长的覆盖期被称为专利期限延长(PTE)，只有在我们申请并获得产品的营销授权的情况下，才能获得延长的覆盖期。专利期可以在专利期满后五年内延长，但不得超过自产品批准之日起共计十四年的剩余期限。在那些有资格延期的人中，只有一项专利可以延期。在欧洲，补充保护证书(SPC)也可能适用于专利，这将通过向成员国申请获得。然而，不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应该批准此类延期的评估，即使批准了，也会同意此类延期的期限。 延长的确切时间取决于我们在临床研究上花费的时间，以及获得FDA的上市批准。

截至2020年12月31日，我们的商用产品和临床阶段候选产品的独家地位汇总如下。

Crysvita(Burosumab)专营权

我们从KKC获得了与Crysvita相关的专利和专利申请的授权权，并将其用于治疗XLH、TiO和其他各种低磷血症。根据本许可证，我们有权获得多项已颁发的专利和未决申请，其中包括6项已颁发的美国专利，以及其他司法管辖区的专利和申请，这些专利和申请涉及抗FGF23的通用抗体和特异性抗体，以及它们用于治疗XLH、TiO和相关疾病。在美国颁发的专利期限为2022年至2035年，而在美国以外地区颁发的专利将在2021年至2035年之间到期。对于涵盖Crysvita物质组成的专利，KKC已经申请将美国的专利期从2029年延长到2032年，在欧洲的专利期从2028年延长到2033年。除了上述专利保护外，Crysvita在美国受到2030年之前的监管排他性保护，以及2025年和2027年之前治疗XLH和TiO的孤儿药物排他性的保护。

Mepsevii(Vestronidase Alfa)排他性

我们拥有四项已颁发的美国专利，涉及Mepsevii及其在治疗溶酶体储存障碍(如MPS VII)方面的应用。美国的专利将于2035年到期。在美国，Mepsevii在2029年之前也受到监管排他性的保护，在2024年之前也受到治疗MPS VII的孤儿药物排他性的保护。在美国以外，我们在澳大利亚、加拿大、中国、哥伦比亚、欧洲、日本、韩国、墨西哥、俄罗斯、新加坡和台湾拥有将于2035年到期的专利，以及在其他地区正在申请的专利，其中包括Mepsevii及其在MPS VII治疗中的使用。

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多霍维(三庚烷)排他性

我们拥有与Dojolvi相关的专利和专利申请的独家许可证，并将其用于治疗FAOD。授权专利组合包括在美国和墨西哥颁发的专利，将于2025年到期，涵盖Dojolvi，以及在加拿大颁发的专利，将于2025年到期，涵盖使用Dojolvi治疗FAOD。在美国，我们已经申请将Dojolvi专利的有效期从2025年延长到2029年。除前述专利和专利申请外，我们还拥有一项未决的美国专利申请和相应的外国专利申请，并在澳大利亚、马来西亚和台湾颁发了与我们的医药级Dojolvi组合物相关的专利；这些拥有的专利以及由这些拥有的申请颁发的任何额外专利预计将于2034年到期。Dojolvi在美国也受到2025年之前的监管排他性和2027年之前治疗Fod的孤儿药物排他性的保护。

DTX401排他性

我们有两个专利和专利申请的许可证，涵盖了我们的DTX401候选产品的要素。首先，我们拥有由宾夕法尼亚大学(UPenn)拥有并由ReGenX再许可给我们的与DTX401中使用的AAV8衣壳相关的授权内专利，这些专利在美国和国外分别于2022年至2024年和2022年到期。其次，我们拥有美国国立卫生研究院(NIH)的非独家许可，授权一项将于2034年到期的美国专利(不延长专利期)，以及相应的外国专利和专利申请，涵盖DTX401中使用的一种重组核酸结构，其中包括G6Pase基因的密码子优化版本。我们打算按照某些国家的监管规定，实行市场和孤儿药物专营期。用于治疗GSD1a的DTX401已在美国和欧洲获得孤儿药物称号。

DTX301排他性

我们拥有由宾夕法尼亚大学拥有的专利和专利申请，涉及各种腺相关病毒和利用这些病毒衣壳的载体。这些专利和专利申请被许可或再授权给ReGenX，然后再授权给我们。我们的候选产品DTX301使用AAV8衣壳和OTC基因的密码子优化版本。与AAV8外壳相关的授权内专利在美国将于2022年至2024年到期，在外国将于2022年到期。我们的授权还包括两项将于2035年到期(不延长专利期)的已颁发的美国专利，以及涵盖DTX301中使用的非处方药基因密码子优化版本的相应外国专利和专利申请。我们打算按照某些国家的监管规定，实行市场和孤儿药物专营期。用于治疗非处方药缺乏症的DTX301在美国和欧洲获得了孤儿药物称号。

UX143(Setrusumab)排他性

我们从Mereo获得了与setrusumab及其用于治疗OI相关的专利和专利申请的授权内权利。根据我们从Mereo获得的许可，我们拥有在欧洲以外的第一个Mereo专利系列的独家权利，其中包括三项已颁发的美国专利和相应的已颁发的外国专利，这些专利涉及setrusumab抗体、编码setrusumab抗体的核酸以及setrusumab作为药物的用途。来自第一个专利族的专利将于2028年到期(不延长专利期)。我们还拥有欧洲以外的另外两个Mereo专利家族的独家权利，这些专利家族涉及使用抗硬化素抗体，包括用于治疗OI的setrusumab。我们预计后两个专利家族产生的任何专利都将在2037年到期(不延长专利期)。

商标

我们在美国和其他多个司法管辖区拥有覆盖Ultragenyx单词商标的注册商标。此外，我们在美国拥有一个注册商标，覆盖我们Ultragenyx制药公司标识的风格化设计。我们还在美国和其他地区拥有与我们的Mepsevii和Dojolvi品牌名称相关的注册商标，分别用于Vstronidase Alfa和TriHeptanoin。此外，我们还获得了KKC在美国、加拿大、土耳其和拉丁美洲多个地区的Crysvita品牌名称Burosumab的注册商标许可证。

其他

我们依靠非专利的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求通过一系列积极的法律机制来保护我们对专有技术和商业秘密的所有权，这些法律机制包括转让、保密协议、材料转让协议、研究合作和许可证。

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制造业

我们目前与第三方签订合同，制造和测试我们的产品和候选产品，用于临床前、临床和商业应用。我们不拥有或运营用于临床或商业批量生产我们候选产品的cGMP生产设施。然而，我们确实拥有专注于基因治疗和核酸技术的过程和分析开发以及QC实验室能力。合同制造的使用和对协作合作伙伴的依赖最大限度地减少了我们在开发初期对制造设施和额外员工的直接投资的需要。虽然我们依赖合同制造商，但我们有具有丰富制造经验的人员来监督我们的合同制造商。我们所有的第三方制造商都要接受定期审计，以确认符合适用的法规，并且在我们可以生产用于商业销售的药物之前，必须通过检查。

虽然我们的第三方制造商已经满足了我们目前的制造要求，但我们正在建设自己的GMP基因疗法制造厂，以试图减少潜在的计划时间表延迟，控制制造成本，并缩短制造提前期。对于其他非基因疗法，我们主要使用第三方制造商来满足我们对商业制造的预期需求。目前与我们合作的第三方可能需要扩大他们的生产规模，否则我们将需要寻找替代供应商。我们相信，有其他供应来源可以满足我们的临床和商业需求，尽管我们不能确定，如果有必要，确定并与这些来源建立关系不会导致重大延误或重大额外成本。

产品

梅普塞维

Mepsevii药物物质和药物产品由Rentschler Biophma SE或Rentschler根据非独家商业供应和服务协议制造，分别于2017年12月和2018年1月生效。药物协议的初始期限为五年，在初始期限之后将自动延长五年，除非提前终止，否则协议的有效期将继续全面有效。根据最初的条款，我们和Rentschler可以在事先通知的情况下，在指定的期限内无故退出协议。此外，如果任何一方违反协议的重要条款，并且在违约方收到违反协议的书面通知后一段规定的时间内仍未得到纠正，则任何一方均可终止协议。该药品协议将于2025年12月31日到期，除非提前终止，否则该协议将继续全面有效。任何一方违反或违反协议规定的某些义务，控制权发生重大变化，或者侵犯其知识产权的，均可立即解除协议。如果Rentschler失去协议下的经营权，我们也可以终止协议。如果Rentschler在一段时间内无法交付其商定的服务，在发生不可抗力事件的情况下，任何一方都可以终止协议。生产Mepsevii的细胞系是该产品特有的，由我们控制并储存在多个安全地点。所有其他原材料都可以在商业上买到。我们正在将制造Mepsevii的填充和完工活动转移到一个新的地点，因为位于德国Laupheim的Rentschler制造厂即将停产。在准备这项活动的过程中, 我们打算保持足够的库存水平，因为我们确定了替代供应商，并将Mepsevii的填充和完工活动转移给该供应商。见“第IA项。风险因素“，了解与将Mepsevii完工和填充活动转移给替代供应商相关的风险的更多信息。

克里斯维塔

Burosumab的药物物质和药物产品由日本KKC根据与KKC的合作和许可协议制造。生产布洛苏单抗的细胞系是该产品特有的，由KKC控制。所有其他原材料都可以在商业上买到。

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多霍尔维

Dojolvi的药用级药物物质由IOI Oleo GmbH(简称IOI Oleo GmbH)制造，该公司位于德国，根据2012年签署的一项独家全球供应协议，受某些限制，最初期限为三年。除非任何一方在当前期限届满前至少三个日历月以书面形式通知另一方它不打算续签，否则协议将在每个当时的当前期限结束时自动续签两年。此外，如果一方实质上违反了协议规定的义务，并在收到非违约方的违约通知后60天内没有纠正该违约行为，非违约方可在书面通知违约方后立即终止协议。Dojolvi的药物产品由Aenova Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH或Haupt Pharma根据主服务协议生产，用于非独家产品的制造和供应。该协议于2019年4月签署，初始期限为三年，并在当前期限结束时自动续签，期限无限期，除非我们不迟于初始期限届满前60天向Haupt Pharma提供书面终止通知。如果一方实质上违反了协议规定的某些义务，但在收到非违约方的违约通知后30天内仍未予以纠正，非违约方可在书面通知违约方后立即终止协议。如果另一方违反协议中规定的某些特定义务，任何一方也可以立即终止协议。

候选产品

DTX401

与DTX301类似，DTX401的药物物质和药物产品是由合同制造组织(CMO)根据cGMP要求在非独家基础上制造的。

DTX401目前是用HEK293悬浮哺乳动物细胞制造的。与DTX301类似，HEK293细胞在生物技术行业被广泛使用，美国和欧盟的监管机构都熟悉这项技术。随着临床计划的进展，我们可能会考虑替代细胞制造系统，如HeLa细胞系统。

DTX301

我们的AAV候选产品DTX301的药物物质和药物产品是由CMO根据cGMP要求在非独家的基础上生产的。

DTX301目前是用HEK293哺乳动物细胞制造的。HEK293细胞生长简单，易于转染，因此在生物技术工业中被广泛用于生产治疗性蛋白和病毒载体，用于小规模的基因治疗。使用HEK293细胞生产的载体已经或正在安全地用于多项临床试验，包括其他生物制药公司和学术政府机构在美国和欧盟进行的试验。HEK293细胞制造系统的一个关键优势是在早期1/2期临床试验中制造AAV载体的灵活性和相对速度，使患者能够建立早期治疗益处的适应症。随着我们推进和扩大我们的第三阶段临床和商业规模制造工艺，我们打算过渡到基于细胞的悬浮生物反应器形式。

商业化和产品支持

我们已经在北美、欧洲和拉丁美洲建立了自己的商业组织，以有效地支持我们的产品和候选产品的商业化，如果获得批准，我们希望扩大这些努力。我们的意图是通过收购、战略合作伙伴关系或通过继续开发我们的专有管道，扩大我们的产品组合及其地理可及性。我们可以选择利用战略合作伙伴、分销商或合同管理组织来帮助我们的产品在某些地区实现商业化。罕见疾病产品的商业基础设施通常由一个有针对性的专业现场组织组成，该组织由现场管理和内部支持团队(包括我们的患者支持服务中心、分销团队和管理式护理团队)支持的有限而专注的医生群体提供培训。罕见疾病的商业化治疗所独有的一个挑战是，由于疾病人群非常少，有时甚至是异质的，很难确定符合条件的患者。我们的商业和医疗团队专注于为罕见疾病的临床开发和商业化目的最大限度地识别患者身份。

对罕见疾病市场很重要的其他功能包括管理关键利益相关者，如管理式医疗组织、团购组织、专业药店和政府支付者以及美国以外一些国家的单一国家支付者。为了发展适当的商业基础设施，我们将不得不投入大量的财务和管理资源，其中一些资源将在监管机构批准它们打算支持的产品之前投入。

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我们继续建立一个医疗事务组织，其他北美、欧洲、土耳其和拉丁美洲的能力，以满足罕见疾病社区中医疗保健提供者和患者的科学教育需求，重点是提供准确的疾病状态信息并在我们的产品组合中平衡产品信息，以适当管理罕见疾病患者。

医疗事务由以下能力组成，以支持我们的使命：医疗信息、患者倡导、患者诊断联络、医学联络、研究和教育补助金。医疗事务将最早在第一阶段投入工作，并将根据每个治疗领域的具体科学需求，在每个产品和候选产品的整个生命周期中继续工作。

政府监管

美国政府当局(包括联邦、州和地方当局)和其他国家的政府当局对药品的制造、研究和临床开发、营销、标签和包装、储存、分销、批准后的监测和报告、广告和促销、定价以及我们正在开发的药品的进出口等方面进行了广泛的监管。我们必须获得美国和外国监管机构的必要批准，然后才能开始在这些国家进行临床研究或销售该产品。因此，我们的业务现在和将来都会受到各种法规和其他要求的约束，这些法规和要求因国家而异。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力，这对我们的资本支出和运营结果有重大影响。

临床研究的全球监管

临床研究涉及在合格研究人员的监督下，根据协议、良好临床实践或GCP、起源于“赫尔辛基宣言”的伦理原则和适用的法规要求，对人类受试者进行研究用药。每项临床研究的方案和任何后续方案修正案通常作为IND或临床试验申请(CTA)的一部分提交给FDA或其他适用的监管机构。此外，在启动研究之前，还必须获得每个临床研究地点的机构审查委员会(IRB)或伦理委员会(EC)的批准，并且IRB或EC必须监督研究直到完成。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果。

一种药物的临床研究一般分为三到四个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。

关键研究是一项临床研究，它充分满足监管当局对候选药物的有效性和安全性的评估要求，从而可以用来证明该产品的批准是合理的。一般来说，关键研究是3期研究，但如果研究设计提供了对临床益处的良好控制和可靠评估，特别是在医疗需求未得到满足且结果足够稳健的情况下，监管机构可能会接受2期研究的结果。

美国政府监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管，根据FDCA和公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。任何新药或剂型，包括之前批准的药物的新用途，都需要FDA的批准才能在美国上市。药品和生物制品也受其他联邦、州和地方法规的约束。

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FDA在候选产品可以在美国上市或销售之前所需的流程通常包括以下几个方面：

向FDA提交NDA或BLA

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，将以NDA或BLA的形式向FDA提交详细的研究用新药产品信息，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。根据联邦法律，除非豁免，否则大多数NDA和BLAS的提交都要缴纳高额的申请使用费。

一旦提交了NDA或BLA，FDA的目标是在接受提交申请后10个月内审查申请，如果申请涉及严重或危及生命的疾病治疗中未得到满足的医疗需求，则在FDA接受提交申请后6个月内审查申请。FDA要求提供更多信息或澄清，可以大大延长审查过程。

FDA关于NDA或BLA的决定

FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA或BLA批准的一个条件，FDA可能会施加额外的要求，如上市后研究和/或风险评估和缓解战略(REMS)，以帮助确保药物的益处大于潜在风险。RMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划以及确保安全使用的要素。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请还没有准备好审批。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的关键阶段3期临床研究，和/或与临床研究、临床前研究或生产相关的其他重要、昂贵和耗时的要求。

加速审批和加速审批计划

赞助商可以根据旨在加快FDA对NDA和BLAS的审查和批准的计划，寻求其产品候选的批准。例如，一种用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物可能被授予快车道称号，而数据表明其有潜力解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求。快速通道指定的主要好处是优先审查、滚动审查(在提交完整的营销申请之前提交部分申请)和加速审批(如果符合相关标准)。FDA可以授予NDA或BLA优先审查指定，这将FDA对申请采取行动的目标日期设定为FDA接受申请后六个月。如果有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善，则给予优先审查。优先审查指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

FDA可能会根据加速审批计划批准NDA或BLA，条件是该药物治疗严重疾病，提供比现有疗法更有意义的优势，并显示出对以下两种情况的影响：(1)合理地很可能预测临床益处的替代终点，或(2)可以比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可获得性或缺乏，合理地预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床益处的影响。上市后研究或在上市批准后完成正在进行的研究通常需要验证药物的临床益处与替代终点的关系，或最终结果与临床益处的关系。

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此外，食品和药物管理局安全和创新法案，或FDASIA，建立了新的突破疗法指定。赞助商可以寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法，如果该药物打算单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。如果一种药物被指定为突破性疗法，FDA将对药物开发计划提供更深入的指导，并加快审查。

此外，FDA还向已被指定为再生医学高级疗法(RMAT)的再生医学疗法赞助商提供了快速项目。再生医学疗法包括细胞疗法、治疗性组织工程产品以及人类细胞和组织产品。如果赞助商的再生医学产品是为严重疾病设计的，并且初步临床证据表明，再生医学疗法有可能解决此类疾病未得到满足的医疗需求，则赞助商可以寻求RMAT指定。

孤儿指定和排他性

FDA可能会授予孤儿药物称号，这些药物旨在治疗一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，或者如果它在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期针对这种疾病或疾病的药物的开发和制造成本将从美国的销售中收回。

孤儿药物指定使一方有权获得财政奖励，如为临床研究费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。此外，第一个获得特定药物孤儿药物指定的NDA或BLA申请人有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，在美国销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。

儿科研究与排他性

NDAS和BLAS必须包含数据，以评估针对所有相关儿科人群中声称的适应症的研究新药产品的安全性和有效性，以便支持该药物对其安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或者如果满足某些标准，则批准全部或部分豁免。关于儿科发展计划的讨论可以随时与FDA讨论，但通常发生在第二阶段结束会议和提交NDA或BLA之间的任何时间。除非法规另有要求，否则对儿科数据的要求不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。

在美国，儿科专有权是另一种类型的非专利专有权，如果符合FDA的某些要求，例如FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能会产生健康益处，以及申请人同意在一定时间范围内执行和报告FDA要求的研究，就可以授予这种专有权。儿科专营权增加了6个月的专有期，结束了赞助商为该活跃部分拥有的所有现有的营销专营权和专利。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能根据NDA或BLA赞助商的数据接受或批准另一项申请的监管期限。

生物仿制药与排他性

2010年的患者保护和平价医疗法案(Patient Protection And Affordable Care Act)，或称平价医疗法案(Affordable Care Act)，包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争与创新法案(Biologics Price竞争and Innovation Act，简称BPCI Act)，该法案为被证明与FDA许可的参考生物制品相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。

从参考产品第一次获得许可之时起，参考生物被授予12年的独家专利权。根据简化审批路径提交的被确定为可与参考产品互换的第一个生物制品对根据简化审批路径提交的其他生物制品具有排他性，以较短的时间为准(I)在第一次商业营销后一年，(Ii)如果没有法律挑战，(Ii)在批准后18个月，(Iii)在申请人胜诉的决议后18个月(如果已经提交了申请)，或(Iv)在申请已经提交后42个月内，以较小的时间为准(I)在第一次商业营销后一年，(Ii)在批准后18个月，如果已经提交了申请，则在有利于申请人的诉讼的18个月之后，或者(Iv)在申请42个月之后，对根据简化审批路径提交的第一个生物制品具有排他性

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仿制药和新化学实体排他性的缩写新药申请

1984年的药品价格竞争和专利期限恢复法案，或哈奇-瓦克斯曼修正案，授权FDA批准与之前批准的品牌药物生物等效(即相同)的仿制药。为了获得仿制药的批准，申请者必须向FDA提交一份简短的新药申请，即ANDA。为了支持这类申请，仿制药制造商可以依赖对先前根据NDA批准的药品(称为参考上市药物，简称RLD)进行的临床前和临床测试。

具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型、质量和性能特征、药物强度和预期用途方面与RLD具有生物等效性。

FDCA为含有新化学物质的新药提供了五年的非专利专有期。在授予这种专有权的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。FDCA还规定，如果NDA或附录包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。

当ANDA申请人向FDA提交申请时，除其他事项外，它必须证明新产品不会侵犯已经批准的产品的上市专利，或者这些专利是无效或不可强制执行的，这被称为第四款认证。如果申请人未对所列专利提出异议或表明其不寻求专利使用方法的批准，则ANDA申请将在要求参考产品的所有所列专利均已到期之前不会获得批准。如果ANDA申请人已经向FDA提供了第四段认证，一旦FDA接受ANDA备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、专利到期或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决后30个月。

专利期恢复

根据哈奇-瓦克斯曼修正案，我们的一些美国专利可能有资格获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般是IND生效日期和NDA或BLA提交日期之间的一半时间，加上提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。因此，对于每个批准的产品，我们可以申请恢复我们拥有或许可的其中一项相关专利的专利期，以延长原定到期日之后的专利寿命，这取决于临床研究的预期时长以及提交相关NDA或BLA所涉及的其他因素。

欧盟法规

在欧盟，要获得研究药物的监管批准，我们必须提交营销授权申请，即MAA。MAA的内容类似于在美国提交的NDA或BLA，不同的是，除其他外，针对特定国家的文件要求。

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授权程序

药品可以通过集中授权程序或国家授权程序进行授权。集中授权程序导致由欧洲药品管理局(EMA)颁发的单一营销授权在整个欧洲经济区(EEA)有效，EEA由欧盟27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成。对于从生物技术过程中提取的人类药物，如基因工程；含有一种新的活性物质，指示用于治疗某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病或自身免疫性疾病和其他免疫功能障碍；以及官方指定的孤儿药物，集中程序是强制性的。不属于集中程序强制范围的药品有三种授权途径：(I)如果涉及重大的治疗、科学或技术创新，或其授权将有利于公众健康，则可以根据集中程序进行授权；(Ii)如果申请人在一个以上的欧盟国家同时申请授权，则可以根据分散程序进行授权；(Ii)如果申请人在一个以上的欧盟国家申请同时授权，则可以根据集中程序进行授权；(I)如果药品涉及重大的治疗、科学或技术创新，或者其授权将有利于公众健康，则可以根据集中程序进行授权；或者(Iii)它们可以根据欧盟成员国的国家程序在该国获得授权，然后在其他欧盟国家通过相关国家同意承认原始的国家营销授权的有效性的程序(相互承认程序)进行授权。

在提交MAA之前，需要提交儿科调查计划(PIP)和/或豁免或延期请求。PIP描述了建议的儿科研究及其相对于成人临床研究的时间，MAA必须符合PIP才能得到验证。

MAA审批时间表和加速评估

根据欧盟的集中程序，对已获确认的MAA进行评估的最长时限为210天，这还不包括申请人回答问题所需的时间。对人用药品委员会(CHMP)的申请持好感的意见通常会导致在收到意见后67天内批准上市授权。一般来说，整个审查过程大约需要一年时间。在特殊情况下，CHMP可能会批准加速评估，因为预计一种医药产品将具有重大的公共卫生利益，特别是从治疗创新的角度来看。在这种情况下，EMA确保CHMP的意见在150天内给出，不包括申请人回答问题所需的时间。

特殊情况/有条件批准

在特殊情况下或有条件批准的情况下，孤儿药物或医疗需求未得到满足的药物可能有资格获得欧盟批准。特殊情况下的批准适用于孤儿产品，当申请人无法提供在正常使用条件下的有效性和安全性的全面数据时使用，因为产品预期用于的适应症非常罕见，以至于不能合理地期望申请人提供全面的证据，当目前的科学知识状况不允许提供全面的信息时，或者当收集此类信息在医学上是不道德的时候。有条件销售许可适用于孤儿药品、治疗严重衰弱或危及生命的疾病的药品，或者用于应对公认的公共威胁的紧急情况下使用的药品。为满足未满足的医疗需求并符合公众健康的利益，只要风险-收益平衡为正数，申请人很可能能够提供全面的临床数据，从而满足未满足的医疗需求，则可在不完整的数据的基础上批准有条件的营销授权。有条件的营销授权受到某些特定义务的约束，这些义务每年都要进行审查。

Prime计划

PRIME是EMA发起的一项计划，旨在加强对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。该计划的重点是那些可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势，或者使没有治疗选择的患者受益的药物。这些药物被EMA认为是优先药物。要想被Prime接受，一种药物必须根据早期的临床数据显示出其造福于有未得到满足的医疗需求的患者的潜力。通过Prime，EMA为药品开发商提供早期和积极的支持，以优化开发计划，生成关于药品益处和风险的强劲数据，并能够加快对药品应用的评估。

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孤儿指定和排他性

正如在美国一样，我们可以在申请上市授权之前，在欧盟申请将某一产品指定为治疗特定适应症的孤儿药物。EMA的孤儿药物产品委员会(COMP)授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗影响欧盟共同体不超过10,000人的危及生命或慢性衰弱的疾病，而且没有授权对其进行令人满意的诊断、预防或治疗方法(否则产品将对受影响的人产生重大好处)。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该医药产品的必要投资是合理的，则可被指定为该产品。孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用，并在药品批准后授予10年的市场排他性。如果孤儿药物指定标准不再得到满足，包括证明产品足够有利可图而不足以证明维持市场排他性是合理的，这一期限可能会缩短到六年。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

新的化学实体排他性

在欧盟，新的化学实体，有时被称为新的活性物质，在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独占性，并有另外两年的市场独占性。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药(缩写)申请，之后可以提交仿制药营销授权，创新者的数据可以参考，但在两年内不能获得批准。如果在这十年的前八年中，营销授权持有者获得了一种或多种新的治疗适应症的授权，而这些适应症在授权前的科学评估中被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，那么整个十年的期限将延长到最多11年。

审批后要求

根据监管部门的批准生产或分销的药品受到监管部门普遍和持续的监管，其中包括与批准后临床试验和研究的正式承诺、制造、记录保存、定期报告、产品抽样和分销、营销、标签、广告和促销以及报告产品不良反应相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都需要事先得到监管机构的审查和批准。

药品制造商要接受监管部门和国家或州机构的定期突击检查，检查是否符合GMP和其他要求。对制造流程的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要事先获得监管部门的批准才能实施。法规还要求调查和纠正任何偏离GMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合GMP和其他方面的法规遵从性。

药品承保范围、定价和报销

在美国和其他国家/地区的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人是否提供保险和报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与设置付款人将为药品支付的报销费率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方集上的特定药物产品，其中可能不包括特定适应症的所有批准的药物。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

在欧盟，各国政府通过定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为患者支付了很大一部分药品成本。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只有在政府同意报销价格后才能销售。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

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其他医疗法律和合规性要求

我们受到各种法律的约束，其中包括针对医疗保健行业的欺诈和滥用。这些法律可能会影响我们提议的销售、营销和教育计划等。可能影响我们运作能力的法律包括：

附加法规

我们所受的美国“反海外腐败法”(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)禁止公司和个人从事某些活动，以获得或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。其他国家(例如英国)亦有类似的法例，限制向公共和私人人士不正当付款。许多国家都有法律禁止在各自的国家内进行这些类型的支付。除了这些反腐败法律外，我们还受到进出口管制法律、关税、贸易壁垒、经济制裁以及对我们在某些外国市场经营能力的监管限制。

此外，联邦、州和外国政府机构已经、正在考虑或可能通过关于收集、使用、存储和披露个人身份信息或从消费者和个人获得的其他被视为机密的信息的法律和法规。

我们还受《职业安全与健康法》、《环境保护法》、《有毒物质控制法》、《资源保护和回收法》以及其他现有和潜在的联邦、州或地方法规的监管。这些法律和其他法律规范着我们对各种生物和化学物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的业务，以及由我们的业务产生的废物。遵守这些要求可能会对我们的资本支出和运营结果产生重大影响。

顾客

我们的客户包括协作合作伙伴、药品批发商和零售药房分销商。在截至2020年12月31日的一年中，我们总收入的一半以上来自我们与KKC的合作协议。

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人力资本

截至2020年12月31日，我们的员工总数为893人，其中研发人员613人，销售、一般和行政人员280人。此外，825家总部设在美国以外，包括加利福尼亚州诺瓦托、布里斯班、加利福尼亚州剑桥和马萨诸塞州沃伯恩的工厂，68家总部设在我们的国际办事处。在截至2020年12月31日的一年中，招聘的大多数新员工将支持和扩展我们的临床和临床前渠道以及我们的商业化活动，招聘的领域包括商业、临床开发和运营、研究、制造以及一般和行政职能。我们相信，我们与员工的关系总体上是良好的。我们没有遇到任何与雇佣有关的实质性问题，也没有因为劳资分歧而中断服务，我们也不是任何集体谈判协议的一方。

我们预计2021年将继续增加员工，重点是通过建设我们的基因治疗制造设施来扩大我们的内部制造能力，以及增加临床和临床前研发和商业化活动的专业知识和带宽。该公司不断评估业务需求和机会，并在内部专业知识和能力与外包专业知识和能力之间取得平衡。目前，我们将大量的临床试验工作外包给临床研究机构，并将某些药物生产外包给合同制造商。

我们坚持以消除工作场所事故、风险和危害为前提的安全文化。为响应新冠肺炎，我们已经实施并继续加强我们所有设施的安全措施，包括：

我们相信，我们公司的成功取决于我们吸引、发展和留住关键人才的能力。我们通过各种培训和发展计划投资于员工的成长和发展，这些计划旨在建立和加强员工的领导力和专业技能，包括针对新领导者的领导力发展计划，该计划实际上在疫情期间一直在进行。我们还建立了人才管理框架和流程，定期开展绩效管理、继任和劳动力规划等活动，以支持员工的成长和发展，并确保我们提供学习机会。

为了持续评估和改善我们的员工留任和敬业度，我们每年都会进行一次敬业度调查，调查结果会在所有员工会议和个人活动中与我们的董事会讨论。我们采取行动解决就业问题，并定期跟进，与员工分享我们正在做的事情。留住我们的关键贡献者和我们年度参与度调查的结果也被包括在我们2020财年的公司目标和2021年的公司目标中。

我们致力于拥有一个多元化的员工团队，并致力于平等、包容和工作场所的多样性。为了实现这一点，我们在敬业度调查中加入了一些问题，以衡量员工对包容性文化的看法。业务单位不间断地检查与招聘、晋升和留任相关的多样性数据。2020年，我们成立了一个包容和多样化行动小组(I&D行动小组)，由全公司11名员工代表组成。在其他举措中，我们的I&D行动团队在不同的业务职能部门进行持续的讨论，以确定解决改进领域的潜在行动，并专注于在整个组织范围内建立责任感，以确保我们实现我们的多元化目标。

一般资料

我们的主要执行办事处位于加利福尼亚州诺瓦托市勒沃罗尼法院60号，邮编：94949。我们的电话号码是(415)-483-8800，电子邮件地址是邮箱：info@ultugenyx.com。我们的互联网网址是Www.ultugenyx.com。我们网站的任何部分都不会以引用的方式并入本年度报告。

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建议您将本年度报告与我们不时向美国证券交易委员会(SEC)提交的其他报告和文件一起阅读。尤其是，请阅读我们的最终委托书，我们的10-K表格年度报告，我们的季度报告在Form 10-Q上，以及我们可能不时提交的任何最新的Form 8-K报告上。美国证券交易委员会在其网站上维护电子申请者(包括Ultragenyx)的信息，网址为Www.sec.gov。我们在以电子方式向SEC提交或向SEC提供这些材料后，在合理可行的情况下尽快在我们的互联网网站上免费提供我们的定期和最新报告。

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项目1A。**风险因素较多。

投资我们的普通股有很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下重大风险，以及本年度报告中的所有其他信息，包括我们的财务报表和附注。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的额外风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。如果下列任何风险实际发生，我们的经营业绩、财务状况和流动性可能会受到实质性的不利影响。因此，我们普通股的交易价格可能会下跌，你可能会损失部分或全部投资。我们公司的业务、财务状况和经营结果可能会受到许多因素的影响，无论是目前已知的还是未知的，包括但不限于以下描述的因素，其中任何一个或多个因素都可能直接或间接地导致我们的实际财务状况和经营结果与过去或预期的未来、财务状况和经营结果大不相同。这些因素中的任何一个，全部或部分，都可能对我们的业务、前景、财务状况、经营业绩和股票价格产生重大和不利的影响。

由于以下因素，以及其他影响我们财务状况和经营业绩的因素，过去的财务业绩不应被视为未来业绩的可靠指标，投资者不应利用历史趋势来预测未来的业绩或趋势。

风险因素摘要

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与我们的财务状况和资本金要求相关的风险

我们有运营亏损的历史，预计在可预见的未来我们还会继续亏损。

我们是一家有运营亏损历史的生物制药公司，预计在可预见的未来将继续出现运营亏损。生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们投入了几乎所有的财务资源来确定、获取和开发我们的产品和候选产品，包括进行临床研究、开发制造流程、生产用于临床研究的候选产品，以及为这些业务提供销售、一般和行政支持。我们未来的净亏损额将在一定程度上取决于非重复性事件、我们商业化努力的成功程度以及我们未来的支出速度。我们预计，如果我们执行以下操作，我们的费用将大幅增加：

我们造成的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动，因此我们的经营业绩的逐期比较可能不能很好地预示我们未来的表现。

我们在产品销售创收方面的经验有限。

我们能否从产品销售中获得可观的收入，取决于我们单独或与战略协作合作伙伴成功地将我们的产品商业化，以及完成我们的候选产品的开发并获得将其商业化所需的监管和营销批准的能力。我们能否从产品销售(包括指定患者销售)中获得可观的未来收入，在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括但不限于：

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如果我们可解决的罕见疾病患者的数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生选择或治疗指南而缩小了合理接受治疗的人群，我们可能不会从我们的产品销售中获得大量收入，即使它们获得了监管部门的批准。

我们预计我们可能需要筹集更多资金来资助我们的活动。这笔额外的融资可能不会以可接受的条款提供(如果有的话)。如果在需要时不能获得这笔必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他活动。

截至2020年12月31日，我们的可用现金、现金等价物和可交易债务证券为12.12亿美元。我们预计，我们可能需要额外的资金来继续将我们的产品商业化，并为我们所有的候选产品开发并获得监管部门的批准，并将其商业化。此外，我们的运营计划可能会因为许多我们目前未知的因素而发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：

任何额外的筹款努力都可能转移我们管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品和将产品商业化的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行额外的证券(无论是股权还是债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股本或可转换证券将稀释我们所有的股东。如果我们产生债务，可能会导致固定支付义务增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们过去曾寻求并可能在未来通过销售类似于我们与Royalty Pharma的交易的未来特许权使用费付款，或通过合作伙伴关系、战略联盟、许可或其他安排(如我们与第一三共的交易)寻求资金，我们可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选、未来收入流、研究项目和其他候选产品的权利，或者以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生实质性的不利影响。即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金，如果市场状况有利，或者如果我们有具体的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。

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如果我们不能及时或根本不能获得资金，我们可能会被要求大幅缩减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或我们的产品和任何经批准的候选产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

与我们候选产品的发现和开发相关的风险

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，可能会出现实质性的延误，早期研究的结果可能无法预测未来的研究结果。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵、耗时长，而且结果不确定。我们不能保证任何临床研究会按计划进行或如期完成。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段，我们未来的临床研究可能不会成功。在早期临床研究中显示出有希望的结果的候选产品仍可能在随后的临床研究中遭遇重大挫折或失败。到目前为止在临床研究中产生的安全性或有效性结果并不能确保以后的临床研究将显示类似的结果。例如，我们的3期研究评估了GNOE肌病患者的ACE-ER和Glut1 DS患者的UX007，这些患者经历了致残性阵发性运动障碍，但没有达到它们的主要或次要终点。研究人员赞助的研究或同情使用研究的结果可能不会在公司赞助的研究中得到证实，或者可能会对我们项目的前景产生负面影响。此外，考虑到我们寻求治疗的罕见疾病的性质，我们经常不得不设计新定义的终点在我们的研究中进行测试，这可能会导致在解释研究结果时存在一些主观性，并可能导致监管机构不同意我们终点的有效性或我们对临床数据的解读，从而推迟或拒绝批准。考虑到我们研究中病人的病情，以及他们罕见病的性质，我们可能也会被要求或选择以开放标签的方式进行某些研究。我们过去有过, 并可能在未来选择在研究期间的多个时间点审查临时临床数据，这可能会给研究结果带来偏见，并可能导致拒绝批准。

在生物制药行业，通过临床研究的药物和生物制品的失败率很高，尽管通过了非临床研究和初步临床研究，但临床研究后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性。生物制药行业的一些公司在高级临床研究中遭受了重大挫折，尽管在早期的研究中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或不良安全性状况。

可能妨碍成功或及时完成临床开发的情况包括但不限于：

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任何不能成功完成非临床和临床开发都可能导致我们的额外成本，或者对我们的创收能力产生负面影响。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的毒理学、可比性或其他研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。临床研究延迟还可能缩短我们的产品拥有商业独家经营权的任何期限，并可能使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，这可能会对我们获得孤儿独家经营权和成功将我们的候选产品商业化的能力产生负面影响，并可能损害我们的业务和运营结果。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现预期的发展目标，我们产品的商业化可能会推迟，我们管理层的信誉可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。

出于计划的目的，我们估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括科学研究和临床试验的开始或完成、患者给药的时间、监管申报的提交或接受，以及此类监管申报的潜在批准。我们定期公布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都基于各种假设，但这些里程碑的实际时间可能与我们的估计大不相同。如果我们不能达到这些公开宣布的里程碑，我们产品的商业化可能会被推迟，我们管理层的信誉可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。

我们可能会发现，考虑到患有我们的候选产品正在研究的疾病的患者数量有限，我们很难识别和招募患者参加我们的临床研究。招募患者的困难可能会推迟或阻止我们的候选产品的临床研究。

确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床研究对我们的成功至关重要。我们临床研究的时间在一定程度上取决于我们招募患者参与测试我们候选产品的速度，如果我们在登记时遇到困难，我们的临床研究可能会出现延误。

我们计划评估当前候选产品的每一种情况都是一种罕见的遗传病。因此，可供临床研究使用的患者数量有限。例如,

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除了这些疾病的罕见之外，我们的临床研究的资格标准将进一步限制现有研究参与者的范围，因为我们将要求患者具有我们可以测量的特定特征，或者确保他们的疾病足够严重或不太严重，不足以将他们纳入研究。寻找和诊断患者的过程是昂贵的，特别是因为我们正在研究的罕见疾病通常被低估了。我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的合适患者来完成我们的临床研究，原因是潜在患者的人口统计学标准、被研究产品候选的感知风险和益处、潜在患者临床研究地点的邻近和可用性以及医生的患者转介做法。竞争疗法和临床研究的可用性和有效性也可能对注册产生不利影响。如果患者出于任何原因不愿意参与我们的研究，招募患者、进行研究和获得潜在产品的监管批准的时间表可能会推迟，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中创造产品收入的能力可能会延迟或阻止。此外，许多导致或导致临床研究延迟开始或完成的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。延迟完成我们的临床研究将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

FDA和类似外国机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。即使我们在临床前和临床研究中取得了积极的结果，如果我们最终无法及时获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们的业务也将受到实质性的损害。

我们未来的成功取决于我们成功地将我们的产品商业化和开发、获得监管部门批准，然后成功地将一个或多个候选产品商业化的能力。在获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品。我们只有三种产品获得了监管部门的批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品都可能永远不会获得监管部门的批准。此外，由于监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同，因此我们的基因治疗候选产品等新产品候选的监管审批过程可能比其他候选产品的成本更高，花费的时间更长，从而导致产品审批更少。到目前为止，很少有基因治疗产品在美国或欧洲获得监管部门的批准。

为了获得美国和其他司法管辖区的监管批准，我们必须遵守关于我们候选产品的安全性、有效性、化学、制造和控制、临床研究(包括良好的临床实践)、商业销售、定价和分销的众多不同要求，如上文“项目1.企业-政府监管”中所述。即使我们在一个司法管辖区获得批准，我们也不能保证我们会在任何其他司法管辖区获得批准。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规、监管机构对研究设计和/或终点的立场，或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。审批过程中与监管机构的沟通也是不可预测的；流程早期良好的沟通不能确保获得批准，早期不利的沟通不能保证批准会被拒绝。由于许多原因，我们候选产品的申请可能无法获得监管部门的批准，或者可能被推迟获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：

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此外，我们正在评估的疾病状态通常不会有明确的监管路径可供批准和/或没有经过验证的结果衡量标准。在这种情况下，我们与监管机构密切合作，以确定审批路径，并可能需要将结果衡量标准限定为我们发展计划的一部分。此外，我们针对的许多疾病状态本质上是高度异质性的，这可能会影响我们确定潜在疗法的治疗益处的能力。

这一漫长而不确定的审批过程，以及临床和非临床研究的不可预测性，可能会导致我们无法获得任何候选产品的监管批准，或者推迟监管批准，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，这些特性可能会延迟或阻碍其监管审批，限制已批准标签的商业形象，或在上市审批(如果有的话)后导致重大负面后果。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或暂停临床研究或进一步开发，并可能导致更严格的标签、FDA或其他可比外国机构的监管批准延迟或拒绝，或风险评估和缓解策略(REMS)计划，其中可能包括概述此类副作用风险的药物指南(分发给患者)、受限分发、医疗保健提供者的沟通计划和/或确保安全使用的其他要素。我们的候选产品正在开发中，安全状况尚未建立。此外，由于第一阶段和/或第二阶段临床试验的目标之一是确定可以安全地提供给研究参与者的最高剂量的治疗，因此在某些研究中，由于改变了给药方案，出现了包括严重不良反应在内的不良副作用。例如，在我们的GTX-102第1/2期研究中，患者经历了严重的下肢无力不良事件，据信与最高剂量的GTX-102引起的局部炎症有关。使用AAV载体的候选基因治疗产品，如DTX301，在给药后的早期时间点与对衣壳蛋白或基因的免疫反应有关。例如，在我们中断的DTX101治疗血友病B的1/2期临床试验中，我们观察到实验室丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高。在以前涉及AAV病毒载体用于基因治疗的临床试验中，一些受试者经历了不良事件，包括形成针对载体衣壳蛋白的T细胞介导的免疫反应。此外, 理论上，AAV载体的副作用包括病毒复制和扩散到身体其他部位和插入致癌，这是一种过程，即将一个基因插入到对细胞生长或分裂至关重要的基因附近，导致细胞分裂失控，这可能会增加恶性转化或癌症的风险。潜在的手术相关事件类似于与标准冠状动脉诊断程序相关的事件，可能包括血管损伤(例如，血管通路部位的股、桡动脉或肱动脉受损，或冠状动脉受损)或心肌损伤。未来的候选产品也可能在开发过程中引起这些或类似的副作用。我们的研究结果或研究人员赞助的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。在这种情况下，我们的研究可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发，或拒绝或撤回对我们候选产品的任何或所有目标适应症的批准。

与药物相关的副作用可能会影响患者招募和入选患者完成研究的能力。这种副作用还可能导致潜在的产品责任索赔。不能保证我们的产品责任保险(每次事故承保金额为1,000万美元，总计承保金额为1,000万美元)根据我们当前或计划的临床计划是否足够。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失，或者损失可能超过我们所承保的保险金额。对我们提出的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。此外，无论是否是最终结果，产品责任索赔都可能导致我们的商业声誉受损、临床研究参与者退出、相关诉讼造成的成本、管理层对我们主要业务的注意力分散、监管机构发起调查、给予患者或其他索赔人巨额金钱奖励、无法将我们的候选产品商业化，以及如果被批准用于商业销售，对我们候选产品的需求减少。

此外，即使我们获得了Crysvita、Mepsevii和Dojolvi的监管批准，即使我们的候选产品在未来获得了营销批准，如果我们或其他人后来发现这些产品造成了不良的副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括但不限于：

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这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

涉及基因治疗候选产品的临床试验中的严重不良事件可能会损害公众对我们候选产品安全性的看法，增加政府监管，并对我们为候选产品获得监管批准或开展业务的能力产生不利影响。

基因治疗仍然是一项新技术。公众的认知可能会受到基因治疗不安全的说法的影响，基因治疗可能不会得到公众或医学界的接受。例如，使用AAV8载体(尽管剂量比我们的基因治疗产品候选产品中使用的剂量高得多)和其他载体的某些基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括白血病和死亡病例。癌症或死亡的风险仍然是基因治疗的一个问题，我们不能向您保证，在我们计划或未来的任何临床研究中都不会发生这种情况。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后存在延迟不良事件的潜在风险。在我们的临床试验或其他涉及基因治疗产品，特别是aav基因治疗产品的临床试验中发生的严重不良事件，例如基于与我们候选产品相同的衣壳血清型的候选产品，或者在使用我们竞争对手的产品时发生的严重不良事件，即使最终不能归因于相关的候选产品，以及由此产生的宣传，都可能导致政府监管增加，公众对我们的基因治疗产品候选产品的测试或批准可能出现监管延误，对获得批准的基因治疗产品候选产品的标签要求更严格，对任何此类基因治疗产品候选产品的需求减少。经营成果及前景展望。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的审查。

我们的产品和任何获得批准的候选产品均受持续的法规要求的约束，这些法规要求涉及制造、标签、包装、储存、分销、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息，包括美国的联邦和州要求以及类似的外国监管机构的要求，如上文“项目1.企业-政府监管”中所述。

制造商和制造商的工厂必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合良好制造规范(GMP)法规。因此，我们和我们的合同制造商要接受持续的审查和检查，以评估是否符合GMP，以及遵守任何NDA、BLA、MAA或其他类似申请在另一个司法管辖区批准的承诺。监管机构可随时审核或检查与我们的产品、候选产品或相关质量体系的准备相关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。如果我们、我们的合作者(如KKC)或我们的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA或其他适用的监管机构可以实施监管制裁，其中包括暂时或永久暂停临床研究或商业销售，召回或扣押产品，或暂时或永久关闭设施或撤销产品批准。如果一家经批准的制造商的供应因未能保持监管合规性而中断，另一家替代制造商将需要通过NDA或BLA补充或MAA变体或等效的外国监管申请获得资格，这可能会导致产品供应延迟。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管机构可能还会要求进行额外的研究。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。因此，我们和其他与我们一起工作的人继续在法规遵从性的所有领域花费时间、金钱和精力。, 包括制造、生产和质量控制。

我们为候选产品获得的任何监管批准都可能受到产品上市的批准指示用途的限制或其他批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床研究，以及监测候选产品的安全性和有效性的监测。我们也可以被要求进行上市后的临床研究，以验证我们的产品在一般或特定患者亚组中的安全性和有效性。如果最初的上市批准是通过加速批准或有条件的营销授权途径获得的，我们将被要求进行成功的上市后临床研究，以确认我们的产品的临床疗效。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能导致撤回上市批准。我们将被要求向FDA和类似的外国监管机构报告某些不良事件和制造问题(如果有)。已批准的NDA、BLA、MAA或其他类似申请的持有者必须提交新的或补充申请，并获得对已批准的产品、产品标签或制造过程的某些更改的批准。

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如果我们未能遵守适用的监管要求，或者产品存在安全或功效问题，监管机构或执法机构可能会采取其他措施：

任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的产品商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。

如果我们无法识别、寻找和开发有效的生物标记物，或者我们的合作者无法成功地为我们的候选产品开发和商业化伴随诊断，或者在这样做时遇到重大延误，我们可能无法充分发挥我们候选产品的商业潜力。

我们正在开发配套的诊断测试，为我们的某些候选产品确定合适的患者，并监测治疗反应。在某些情况下，可能需要开发诊断测试作为配套诊断并获得监管批准，以便将一些候选产品商业化。我们目前正在使用，并预计将继续使用生物标记物来为我们的某些候选产品识别合适的患者。在未来，我们可能还需要开发预测性生物标记物。例如，为了评估DTX301的疗效，我们正在测量氨水平和其他生物标志物，包括血糖。¹³C-乙酸酯，这是建立的OTC缺乏疾病状态和尿失禁的衡量标准。我们不能保证：¹³事实上，醋酸酯或任何其他未来潜在的生物标记物将被证明是可预测的，可以可靠地测量，或者被FDA或其他监管机构接受为疗效的衡量标准。此外，我们的成功可能在一定程度上取决于配套诊断技术的开发和商业化。我们还预计FDA将要求开发和监管部门批准我们的基因治疗产品候选产品，作为批准我们的基因治疗产品候选的一个条件。到目前为止，整个行业在开发和商业化这些类型的伴随诊断方面取得的成功有限。配套诊断软件的开发和制造非常复杂，具备必要专业知识和能力的制造商有限。即使我们能够成功开发配套诊断程序，我们也可能无法以成本、批量或时间表生产配套诊断程序，以便与我们的候选产品配合使用。为了取得成功，我们需要解决一些科学、技术和后勤方面的挑战。我们目前正在与第三方合作开发配套诊断程序，但是，我们在诊断程序的开发和商业化方面几乎没有经验，最终可能无法成功开发和商业化适当的诊断程序，以便与我们任何获得市场批准的候选产品配对。宾夕法尼亚大学医学院目前根据一项赞助的研究协议进行我们的一些临床分析，其中一项是我们正在进行的1/2期临床试验所必需的。我们还使用第三方对我们的生物分析分析、配套诊断和关键试剂的生产进行自动化、特征化和验证。

配套诊断作为医疗设备受到FDA和美国以外类似监管机构的监管，在商业化之前需要监管部门的批准或批准。在美国，伴随诊断通过FDA的510(K)售前通知或售前批准(PMA)流程获得批准或批准。在美国以外的司法管辖区，开发期间市场审批政策的变化、附加法规或法规的变化，或对每个提交的510(K)售前通知、PMA或同等应用类型的监管审查的变化，都可能导致申请审批、审批或拒绝的延迟。鉴于我们在开发和商业化诊断方面的经验有限，我们预计将部分或全部依赖第三方进行配套诊断设计和商业化。我们和我们的合作者在开发和获得配套诊断的批准或许可时可能会遇到困难，包括与选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证相关的问题。我们或我们的合作者在开发配套诊断程序或获得监管部门批准方面的任何延误或失败都可能推迟或阻止我们的候选产品获得批准。

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与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖第三方进行我们的非临床和临床研究，并为我们执行其他任务。如果这些第三方不能成功履行合同职责、在预期期限内完成或遵守监管要求，我们可能会面临质量不佳和声誉受损的风险，我们可能无法获得监管部门对我们候选产品的批准或无法将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括CRO、协作合作伙伴和独立调查人员来分析、收集、监控和管理我们正在进行的非临床和临床项目的数据。我们依赖第三方来执行我们的非临床和临床研究，以及对已完成的成本和努力的估计，并且我们只控制他们活动的某些方面。例如，根据我们与GeneTx合作开发GeneTx的GTX-102的条款，GeneTx是一种用于治疗Angelman综合征的反义寡核苷酸(ASO)，受我们拥有的某些有限权利的限制，GeneTx保留与项目的研究、开发、制造和监管活动相关的所有事项的决策权。关于我们与大角星的合作，我们依赖我们的合作伙伴Arcturus来设计和优化我们的mRNA、DNA和siRNA合作下的初始候选产品。然而，我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行，我们对CRO和其他第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。我们和我们的CRO以及其他供应商和合作伙伴必须遵守GMP、GCP和GLP，这些法规和指南由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对我们所有正在开发的产品执行。监管部门通过定期检查研究发起人、主要调查人员、研究地点和其他承包商来执行这些规定。如果我们或我们的任何CRO或其他供应商和合作伙伴(包括进行临床研究的地点)未能遵守适用的法规，在我们的非临床和临床研究中生成的数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会拒绝批准和/或要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的非临床和临床研究，这将延误批准过程。我们不能保证在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床研究是否符合GCP规定，或者非临床研究是否符合GLP规定。此外，我们的临床研究必须使用GMP法规下生产的产品。如果监管部门认定我们没有遵守GLP、GMP或GCP规定, 他们可能拒绝批准我们的候选产品和/或我们可能被要求重复临床或非临床研究，这将延误监管审批过程。

我们的CRO和其他供应商和合作伙伴不是我们的员工，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的非临床和临床项目中，除非根据我们与此类第三方的协议，我们可以获得有限的补救措施。如果我们的供应商和合作伙伴未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床研究可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。由于工作范围的变化或其他原因，CRO和其他供应商和合作伙伴也可能产生比预期更高的成本。因此，我们的运营结果和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他供应商达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或添加更多供应商涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，新供应商开始工作时有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生重大影响。我们努力管理与供应商和合作伙伴的关系，但不能保证我们将来不会遇到类似的挑战或延迟，也不能保证这些延迟或挑战不会对我们的业务、财务状况和业务前景产生实质性的不利影响。

我们还在其他方面依赖第三方，包括努力支持患者诊断和识别患者，协助我们的财务和法律部门，并为我们的业务提供其他资源。使用这些第三方可能使我们面临质量不佳、错过最后期限以及不遵守适用法律的风险，所有这些都可能对我们的声誉造成损害，并对我们的业务产生负面影响。

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我们依赖KKC为所有主要市场提供Crysvita的临床和商业供应，并开发和商业化克里斯维塔在某些主要市场，以及KKC未能提供足够的克里斯维塔或者商业化克里斯维塔这可能会对我们的业务和经营业绩造成实质性的不利影响。

根据我们与KKC达成的协议，KKC拥有在欧洲以及在特定时间在美国、加拿大和土耳其将Crysvita商业化的独家权利，但我们保留有限的促销权。我们与KKC的伙伴关系可能不会成功，我们可能无法实现这种伙伴关系的预期好处，原因包括但不限于以下几个重要因素：

作为一家公司，我们没有开发制造设施的经验，可能会遇到意想不到的成本或延误，或者最终在开发设施方面失败。

在2020年第四季度，我们完成了对位于马萨诸塞州贝德福德镇的土地的购买，用于建造我们的基因疗法制造设施，并开始建设该设施的基地建筑。我们预计，新设施将为我们提供对临床试验和商业市场材料供应的加强控制，使流程改变能够更快地实施，并为我们的基因治疗产品提供更好的长期利润率。我们目前预计该设施的建设将于2023年完成。然而，作为一家公司，我们没有开发制造设施的经验，我们可能会遇到意想不到的成本或延误，或者最终在开发设施或能力方面失败。随着我们将商业足迹扩展到多个地区，我们可能会建立多个制造设施，这可能会导致监管延误或成本高昂。即使我们成功了，我们的制造能力也可能会受到成本超支、意外延误、设备故障、产能不足、劳动力短缺、自然灾害、电力故障、项目失败以及许多其他因素的影响，这些因素可能会阻碍我们实现制造战略的预期好处，并对我们的业务产生实质性的不利影响。

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基因治疗和候选的mRNA、DNA和siRNA产品是新颖、复杂、昂贵和难以制造的。我们可能会遇到制造问题，导致这些程序的开发和商业化延迟，或者以其他方式损害我们的业务。

用于生产我们的基因治疗、mRNA、DNA和siRNA候选产品的制造工艺是新颖、复杂的，还没有被验证用于商业用途。几个因素可能导致生产中断，包括设备故障、监管检查、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。此外，鉴于cGMP基因治疗、mRNA、DNA和siRNA制造是一个新兴行业，拥有制造我们候选基因治疗产品所需经验的CMO为数不多，我们可能很难找到或维持与这些CMO的关系或聘请专家进行内部制造，因此，我们的生产能力可能会受到限制。

我们的基因治疗、mRNA、DNA和siRNA产品候选需要比大多数小分子药物更复杂的处理步骤。此外，与小分子不同的是，生物的物理和化学性质，如基因治疗、mRNA、DNA和siRNA产物，通常不能完全表征。因此，对候选成品的分析可能不足以确保候选产品在批次之间是一致的，或者将以预期的方式执行。因此，我们采用多个步骤来控制制造过程，以确保该过程可重复运行，并严格和一致地按照该过程生产候选产品。制造过程中的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、不符合法规要求、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的符合FDA、EMA或其他适用标准或规范的临床级材料，并且具有一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA、EMA和其他外国监管机构可能会要求我们随时提交任何批次经批准的产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在该机构授权发布之前不要分发大量产品。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批量故障或产品召回。批量失败或产品召回可能会导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们依赖第三方来生产我们的产品和候选产品，我们都面临着大量的制造风险，任何一种风险都可能大幅增加我们的成本，并限制我们的产品和候选产品的供应。

由于我们目前缺乏在临床或商业规模上生产我们的产品和大多数候选产品的资源和能力，我们依赖第三方来生产我们的产品和候选产品。虽然我们监督合同制造商，但我们不能控制合同制造伙伴的制造过程，并且在很大程度上依赖合同制造伙伴遵守监管要求。见“-即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的审查。“以上风险因素。此外，我们依赖我们的制造商从第三方供应商那里购买生产我们的产品和候选产品所需的材料。我们用于生产药物、安慰剂或活性对照的原材料供应商数量有限，可能需要寻找替代供应商，以防止生产我们的产品和我们的临床研究候选产品所需材料的生产可能中断，如果获得批准，最终将用于商业销售。我们也无法控制制造商收购这些原材料的过程或时间。如果产品或原材料部件不符合我们的质量控制标准或供应商的质量控制标准，我们也可能遇到产品供应中断的情况。

此外，生产我们的产品和候选产品的制造商可能没有在商业层面生产我们的产品和候选产品的经验，并且可能无法以支持有利可图的商业化所需的成本、质量、数量、地点和时间生产我们的产品和候选产品。我们尚未确保我们所有候选产品的商业批量的制造能力，可能无法与制造商谈判具有约束力的协议，以支持我们以商业合理的条款进行商业化活动。即使我们的第三方产品制造商开发了可接受的制造流程，以合规和及时的方式提供必要数量的我们的产品和候选产品，我们为这些第三方制造的产品和候选产品的供应成本也可能很高，并可能限制我们的盈利能力。例如，KKC是我们商业批量Crysvita的唯一供应商。Crysvita在拉丁美洲的商业销售向我们供应的价格，以及该产品在美国和加拿大商业销售的转移价格，在2022年12月31日之前是净销售额的35%，之后是30%，这高于专注于罕见疾病的公司销售商品的典型成本。

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我们的产品和候选产品的制造过程复杂、监管严格，并受到几个风险的影响，包括但不限于以下列出的风险。

任何影响我们产品和候选产品制造运营的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、撤回或召回，或者导致我们的产品和候选产品供应的其他中断。例如，在2019年第四季度，我们经历了与Mepsevii制造的填充和完工活动相关的第三方供应商的中断，这对我们的产品库存产生了负面影响。由于它们的开发阶段、小批量需求以及批量生产的频率不高，我们为我们的产品和候选产品提供有限数量的安全库存。我们还可能不得不注销库存，并为不符合规格的产品和候选产品招致其他费用和开支，或采取代价高昂的补救措施，或寻求成本更高的制造替代方案。

我们产品的药物物质和药品以及我们的大部分候选产品目前都是从单一来源的供应商那里获得的。失去这些供应商，或他们不能向我们供应必要的药物或药品，可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。

我们的产品和候选产品的大部分药品和药品都是从单一来源获得的。如果任何单一来源供应商违反了与我们的协议，或因我们声称的违约而终止协议，或因其他原因无法履行其供应义务，我们将无法制造和分销产品或候选产品，直到找到合格的替代供应商，这可能会严重削弱我们将该产品商业化或推迟该候选产品的开发。Crysvita的药物物质和药物产品由KKC根据我们与KKC的许可和合作协议制造。Mepsevii的药物物质和药物产品由Rentschler根据商业供应和服务协议、随附的采购订单和其他协议生产。用于Dojolvi的药用物质由IOI Oleo根据我们与IOI Oleo的供应协议制造，用于Dojolvi的药物产品由豪特制药公司(Haupt Pharma AG)和CPM ContractPharma GmbH&Co.根据服务协议和随附的采购订单制造。我们的基因治疗项目也使用单一来源的供应商。我们目前还没有为我们的产品和候选产品找到任何其他的药品或药品供应商，虽然我们相信有其他替代供应来源可以满足我们的临床和商业需求，但我们不能保证确定替代来源并与这些来源建立关系不会导致我们的产品商业化或候选产品开发的重大费用或延迟。例如, 在2019年第四季度，我们遇到了与Mepsevii制造的填充和完工活动相关的第三方供应商的中断，因此，我们找到了另一家供应商来进行此类活动。可能需要大量的时间和费用来鉴定这些替代供应商，并将目前正在进行的活动转移给这些供应商。如果我们不能及时鉴定我们的替代供应商，我们可能会遇到Mepsevii供应延迟或中断的情况，这将对产品的销售产生负面影响。此外，我们可能无法以商业上合理的条款或根本不能与我们的替代供应商达成供应安排。任何新协议的条款，如与我们的Mepsevii替代供应商的任何协议，也可能比我们与现有供应商的条款优惠或成本更高。延迟我们产品的商业化或我们候选产品的开发，或者不得不与其他第三方签订新协议，条款不如我们与现有供应商，都可能对我们的业务产生重大不利影响。

分销商和专业药店的行为可能会影响我们有利可图地销售或营销产品的能力。此类分销商和专业药店购买或分销模式的波动可能会对我们的收入、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们相当一部分的产品销售依赖于商业分销商和专业药店，这些销售集中在少数分销商和专业药店。任何一方的财务失败都可能对我们的收入、财务状况或经营结果产生不利影响。我们的收入、财务状况或经营结果也可能受到此类分销商和专业药店购买或分销模式波动的影响。这些波动可能是季节性、定价、批发商库存目标或其他因素造成的。

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我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

由于我们依赖第三方来开发和制造我们的产品和候选产品，并且很可能依赖第三方来实现我们批准的产品的商业化，所以我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、协作研究协议、咨询协议、聘书或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

与我们的产品和候选产品商业化相关的风险

如果我们的产品和候选产品的市场机会比我们想象的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。由于我们产品和候选产品的目标患者群体很小，而潜在的患者群体可能更少，我们必须能够成功识别患者并获得可观的市场份额，才能实现盈利和增长。

我们专注于治疗罕见和超罕见遗传病的研究和产品开发。考虑到患有我们目标疾病的患者为数不多，我们继续成功地识别出患有这些罕见和超罕见遗传病的患者，这对我们成长和盈利的能力至关重要。我们目前的一些临床计划可能最适合患有更严重疾病的患者。例如，虽然成人占XLH患者的大多数，但他们通常没有那么严重的疾病，这可能会降低Crysvita在成人人群中的渗透率，而不是儿科人群。考虑到我们针对的疾病的总体罕见程度，很难预测更严重的形式或可能最适合我们的产品和候选产品解决的其他患者亚群的流行程度，这可能会进一步将可寻址的患者群体限制在一小部分。我们对患有这些疾病的人数的预测，以及有可能从我们的产品和候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计是从各种来源得出的，包括科学文献、诊所调查、患者基础或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能会比预期的要少。识别我们寻求治疗的疾病的患者的努力还处于早期阶段，我们无法准确预测可能治疗的患者数量。另外, 我们每种产品和候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的产品和候选产品的治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触，这将对我们的运营结果和业务产生不利影响。此外，即使我们的产品和候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群非常少，我们也可能永远不会盈利或保持盈利，也不会产生足够的收入增长来维持我们的业务。

我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，我们的竞争对手可能会开发出与我们类似、更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况和我们成功将候选产品商业化的能力产生不利影响。

生物技术和制药行业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。我们目前意识到各种现有的治疗方法可能会与我们的产品和候选产品竞争。见上文“项目1.商务-竞争”。

我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、专业制药公司、生物技术公司、初创公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织。生物技术和制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。因此，这些公司可能会比我们更快地获得监管部门的批准，在销售和营销他们的产品方面也可能更有效。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的更多资本，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效或成本更低的产品，或者比我们更早实现专利保护、监管批准、产品商业化和市场渗透的产品。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在产品和候选产品变得不经济或过时，我们可能无法成功地与竞争对手竞争营销我们的产品和候选产品。

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我们可能无法有效管理我们组织的扩展，包括构建一个综合性的商业组织。如果我们不能扩展我们现有的商业基础设施，或与第三方签订协议，根据需要营销和销售我们的产品和候选产品，我们可能无法增加我们的收入。

我们预计我们将需要更多的管理、运营、营销、财务、法律和其他资源来支持我们的开发和商业化计划和战略。为了成功地将我们的产品以及我们的开发计划可能带来的任何其他产品商业化，我们正在北美、欧洲和拉丁美洲建设和扩大我们的商业基础设施。这一基础设施既包括办公室团队，也包括具有技术专长的现场团队，随着我们开发计划产生的其他产品的潜在批准日期的临近，这一基础设施将会扩大。我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱、操作失误、商机流失、员工流失以及剩余员工的生产率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如开发更多的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期增加得更多，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务表现以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

作为一家公司，我们最近销售和营销我们的产品的经验有限，只有我们的一些员工在过去受雇于其他公司时，有过推广其他类似产品的经验。随着我们推出更多产品或对我们产品的需求发生变化，我们对所需现场部队规模的初步估计可能会大大高于或低于有效地将我们的候选产品商业化所需的现场部队规模。因此，我们可能需要雇佣大型团队来充分支持我们的产品和候选产品的商业化，否则我们可能会在努力优化商务人员招聘的过程中产生额外的成本。对于某些地理市场，我们可能会与其他实体合作，以利用它们在当地的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠的条款达成此类协议，如果有的话。如果我们未来的合作者没有投入足够的资源将我们未来的产品商业化(如果有的话)，并且我们无法自行开发必要的营销能力，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们可能会与目前拥有广泛且资金雄厚的营销和销售业务的公司竞争。如果没有庞大的内部团队或第三方的支持来履行关键的商业职能，我们可能无法与这些更成熟的公司竞争成功。

我们在美国和加拿大推广Crysvita的独家权利将于2023年到期。

根据我们与KKC的合作和许可协议的条款，我们有权在指定的一段时间内在美国和加拿大或利润分享地区推广Crysvita，KKC将越来越多地参与产品的推广，直到2023年4月这一过渡日，也就是该产品在美国商业发布的五周年纪念日。在过渡期后，KKC将有权推广该产品，但受我们保留的有限促销权的限制。我们不能保证在过渡日期后，我们将有足够的商业活动来支持我们在北美的野战部队和我们在香港的商业基础设施的其他方面。在过渡日期后，我们还将根据我们有限的促销权，独自承担与Crysvita在利润分享区推广有关的费用，而不是与KKC分摊此类费用。与KKC的合作可能不会导致KKC在过渡日期后在利润分享领域推广产品的责任无缝过渡，而Crysvita在过渡日期后在利润分享领域的商业成功将取决于KKC的努力和资源分配等。

任何当前或未来产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

即使获得了FDA和类似的外国监管机构的必要批准，我们当前和未来产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学界、患者和付款人是否接受我们当前和未来的产品具有医疗用途、成本效益和安全性。我们推向市场的任何产品都可能得不到医生、患者、付款人和医学界其他人的市场认可。我们目前和未来的任何产品被市场接受的程度将取决于许多因素，包括：

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即使一种潜在的产品在非临床和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要到该产品上市后才能完全明了。我们努力让医学界和付款人了解候选产品的好处，这需要大量的资源，而且可能永远不会成功。如果我们目前和未来的产品不能获得医生、患者、付款人和医学界其他人的足够接受，我们将无法产生足够的收入来实现或保持盈利。

新批准的产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果不能为新产品或现有产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

我们的目标患者人数很少，因此，如果我们的产品和候选产品获得批准，其定价、覆盖范围和报销必须足以支持我们的商业基础设施。我们的人均价格必须足以收回我们的开发和制造成本，并有可能实现盈利。我们预计，当基因治疗产品获得监管部门的批准时，例如我们正在开发的那些产品，一次给药的成本将是巨大的。因此，如果得到批准，政府和私人付款人提供的保险和补偿的可用性和充分性对大多数患者支付得起像我们这样昂贵的治疗是至关重要的。我们产品和候选产品的销售，如果获得批准，将在很大程度上取决于国内外医疗保健、管理性医疗、药房福利和类似医疗管理组织支付其成本的程度，或由政府当局、私人健康保险公司和其他付款人报销的程度。如果不提供保险和报销，仅限于有限级别，或不能及时提供，我们可能无法成功地将我们的产品和候选产品商业化(如果获得批准)。例如，某些拉丁美洲国家和土耳其的经济状况恶化和政治不稳定可能会导致我们在获得产品报销批准方面出现重大延误，从而影响我们在这些地区的产品商业化时间表。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足以支撑整个企业的定价。

与新批准的产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)是美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)的一个机构，它决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险(Medicare)下覆盖和报销。私人付款人倾向于在很大程度上遵循CMS建立的保险报销政策。很难预测CMS或私人付款人将对我们的产品(特别是我们的候选基因治疗产品)的报销做出什么决定，因为基因治疗产品的既定做法和先例有限。

在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视将给我们产品和候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医药产品，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的产品和候选产品支付或提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织日益增长的影响力、额外的立法变化以及民选官员的声明，我们的任何产品和候选产品的销售都将面临定价压力。例如，已经讨论了将美国药品价格与其他国家的成本挂钩的建议，美国几个州已经立法要求制药公司披露其成本，以证明其产品的价格是合理的，美国众议院已经成立了一个“负担得起的药品定价特别工作组”，目的是打击处方药成本的增加。药品定价预计仍将是新总统政府和国会的重点。 医疗费用总体上的下行压力，特别是处方药、外科手术和其他治疗方面的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

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T英国退出欧盟可能会对我们的业务、全球经济状况和金融市场产生负面影响。

2020年1月30日，英国正式退出欧盟，也就是俗称的脱欧，英国和欧盟随后签订了一项贸易协定，自2021年1月1日起生效。由于对英国退欧的预期，我们之前调整了我们的产品库存和储存计划，因此，到目前为止，我们的业务和运营没有受到英国退欧的实质性或负面影响。然而，英国退欧的全部影响，以及英国和欧盟之间的贸易协议和其他可能影响欧洲监管框架和供应链的正式协议的影响仍不确定。例如，我们预计英国退欧可能会导致某些监管申请和活动的额外流程和步骤，这可能会影响批准的时间或导致额外的成本。此外，如果英国大幅改变其影响生物科技或制药业的规例，我们可能会面对庞大的额外成本。为了遵守新的法规，我们改变内部运营也可能既耗时又昂贵。这些因素中的任何一个都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生实质性的不利影响，并影响我们在英国和欧盟生物技术市场的战略。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能获得并保持我们的产品、候选产品或任何未来候选产品的有效专利权，我们就可能无法在我们的市场上有效地竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议来保护与我们的技术、产品和候选产品相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可方就我们的专有技术、我们的产品和我们的候选产品在美国和其他国家获得并维护专利和其他知识产权保护的能力。

为了保护我们的专有地位，我们在美国和海外提交了与我们的新技术、产品和候选产品相关的专利申请，这些技术、产品和候选产品对我们的业务非常重要。这一过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，其法律原则仍未解决。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其权利要求涵盖我们在美国或其他国家/地区的产品或候选产品。不能保证与我们的专利和专利申请相关的所有潜在的现有技术都已被发现，这可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们的产品或候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利的范围缩小、无法强制执行或无效。此外，即使我们拥有或许可的专利和专利申请没有受到挑战，它们也可能不能充分保护我们的知识产权、为我们的产品或候选产品提供排他性，或者阻止其他人围绕我们的声明进行设计。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止来自第三方的竞争的能力，这可能会对我们的业务产生不利影响。

我们独立或与我们的许可方一起提交了多项专利申请，涉及我们产品或候选产品的各个方面。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)，任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否会被认定为无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。任何对这些专利的成功反对都可能损害我们产品的独家地位，或剥夺我们成功将任何已获批准的候选产品商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间可能会缩短。

我们目前的专利或申请涵盖了使用方法和某些物质成分，但并不能在所有地区为我们的产品和候选产品提供完整的专利保护。例如，在拉丁美洲，我们有权将这种化合物商业化，但没有颁发涵盖Crysvita物质组成的专利。因此，竞争对手可以开发相同的抗体或类似的抗体，以及其他针对FGF23的方法，在拉丁美洲潜在的商业化，取决于授予我们的任何知识产权或监管排他性。如果我们不能为我们的产品或候选产品获得并保持有效的专利权，我们可能无法有效地竞争，我们的业务和运营结果将受到损害。

我们可能没有足够的专利条款来有效保护我们的产品和业务。

专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是其生效申请日期后的20年。虽然可能有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们也可能面临来自仿制药或生物相似药物的竞争。

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P根据美国的哈奇-瓦克斯曼法案和欧洲的补充保护证书延长期限可能不可以延长以下项目的专利专有期我们的产品和候选产品, 和我们不能保证会获得任何此类专利期限的延长，如果可以，延长时间有多长。此外，如果我们未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。如果我们没有足够的专利条款或监管排他性来保护我们的产品，我们的业务和经营结果可能会受到不利影响。

专利政策和规则的变化可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。

美国和其他国家专利法或专利法解释的改变可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个在我们拥有和许可中的专利或未决申请中要求保护该发明的人，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。

2011年，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith Act)签署成为法律，并对美国专利申请的起诉和挑战美国专利的程序进行了重大改革。由于法律的演变性质以及与法院系统审查和解释相关的漫长时间表，这些变化的影响仍然不清楚。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

如果我们不能对我们的产品、候选产品或任何未来的候选产品保持有效的专有权，我们就可能无法在我们的市场上有效地竞争。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的方法以及我们产品或候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订的保密协议可能不足以保护我们的专有技术和流程。我们房产的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全可能无法保护我们的数据和商业秘密的完整性和保密性。这些个人、组织和系统、协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

我们与我们的员工和顾问签订的转让协议将他们的发明转让给我们，以及我们与我们的员工、顾问、顾问和任何能够获得我们专有技术、信息或技术的第三方签订的保密协议可能没有得到适当的执行，我们不能保证我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者我们的竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。盗用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，如果我们采取的保护商业秘密的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。

侵犯知识产权的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯他人的专利和专有权利。在生物技术和制药行业中，有许多涉及专利和其他知识产权的诉讼和其他诉讼，包括专利侵权诉讼、干扰、各方间在美国专利商标局和相应的外国专利局进行的审查、授权后审查、反对和复审程序。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着许多其他方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的颁发，我们的产品或候选产品可能会受到侵犯这些其他方专利权的指控的风险增加。

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其他各方可能会断言，我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的产品或候选产品相关的专利或专利申请，这些专利或专利申请要求使用或制造我们的产品或候选产品的材料、配方、制造方法或治疗方法。我们只对我们的产品和我们的某些候选产品进行了自由操作分析，因此我们不知道是否有任何其他方的专利会削弱我们将所有候选产品商业化的能力。我们也不能保证我们的任何分析都是完整和彻底的，也不能确保我们已经确定了美国和国外与我们的产品或候选产品商业化相关或必要的每一项专利和待定申请。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的产品或候选产品可能会侵犯已颁发的专利。

我们知道由第三方拥有的某些美国和外国专利，法院可能会将这些专利解释为与我们的一个或多个候选基因治疗产品相关，可能用于制造这些产品的某些方法，或者包含我们一个或多个候选基因治疗产品的某些配方。我们也知道由第三方拥有的某些美国和外国专利涉及抗硬化素抗体及其用途，法院可能会将这些专利解释为与setrusumab相关。存在这样的风险，即这些第三方中的一个或多个可能选择与我们进行诉讼，以强制执行或以其他方式向我们主张他们的专利权。即使我们认为此类主张没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定这些专利中的一项或多项是有效的、可强制执行的和受到侵犯的，在这种情况下，任何此类专利的所有者可能能够阻止我们将候选产品商业化的能力，除非我们获得了适用专利的许可，或者直到这些专利到期。但是，这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们继续将我们的产品商业化，或者阻止我们开发和商业化我们的一个或多个候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿金，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品，或者从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们可能无法通过收购和许可证内获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

我们目前拥有知识产权的权利，通过第三方的许可和我们拥有的专利，将我们的候选产品商业化。由于我们的程序可能需要使用由第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。例如，我们的候选产品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，这些配方的权利可能由其他人持有。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或对其授予许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些较成熟的公司也在采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们更具竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。

我们有时与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，让我们可以通过谈判获得该机构在协作中获得的任何技术权利的许可。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃该项目的开发，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

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我们可能会面临来自生物仿制药的竞争，这可能会对未来的商业前景产生实质性的不利影响。我们的生物制品和候选产品.

即使我们成功获得监管部门的批准，比我们的竞争对手更快地将候选产品商业化，我们也可能面临来自生物仿制药的竞争，涉及我们的生物制品(Crysvita和Mepsevii)和我们的生物制品候选物。在美国，“2009年生物制品价格竞争与创新法案”(BPCI Act)被纳入“平价医疗法案”(Affordable Care Act)，为那些被证明与FDA批准的生物制品“高度相似”或“可互换”的生物制品开辟了一条简短的审批途径。BPCI法案禁止FDA批准引用品牌生物制品的生物相似或可互换产品，直到参考产品获得许可后12年，但允许在参考产品首次获得许可四年后向FDA提交生物相似或可互换产品的申请。BPCI法案没有阻止另一家公司开发与创新产品高度相似的产品，生成自己的数据，并寻求批准。此外，如果平价医疗法案被国会废除或被法院裁定违宪，BPCI法案是否会全部或部分继续存在还不得而知。因此，它的最终影响、实施、意义和长期存在都存在不确定性。取消或修改BPCI法案，或改变FDA对BPCI法案的解释或实施，可能会对我们生物制品和候选产品的未来商业前景产生重大不利影响。

在欧洲，欧盟委员会已经根据过去几年发布的一套针对生物相似批准的一般和特定产品类别的指导方针，批准了几种生物仿制药的营销授权。在欧洲，竞争对手可以参考支持批准创新生物产品的数据，但要在创新产品获得批准10年后才能进入市场。如果在这10年中的前8年中，营销授权持有者获得批准使用一种或多种新的治疗适应症，而这些适应症与现有疗法相比能带来显著的临床益处，则这一10年的市场专营期将延长至11年。此外，公司可能会在其他国家开发生物仿制药，与我们的产品竞争。

如果竞争对手能够获得参照我们产品的生物仿制药的市场批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。

竞争对手可能会以仿制版的Dojolvi或我们的小分子候选产品进入市场，这可能会导致受影响产品的销售额大幅下降。

根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)，制药制造商可以提交一份简短的新药申请(ANDA)，寻求批准批准的创新者产品的仿制药。根据Hatch-Waxman法案，制造商还可以根据第505(B)(2)条提交一份NDA，其中提到了FDA对先前批准的药物的安全性和有效性的发现。505(B)(2)保密协议产品可以是原始创新者产品的新版本或改进版本。创新的小分子药物可能有资格获得一定时期的监管排他性(例如：新的化学实体需要五年，批准的药物需要进行新的临床研究的变化需要三年，孤儿药物需要七年)，这排除了FDA对ANDA或505(B)(2)NDA的批准(或在某些情况下，FDA根据FDA对创新药物的安全性和有效性的发现，对ANDA或505(B)(2)NDA进行批准和审查)，这就排除了FDA批准(或在某些情况下，FDA备案和审查)ANDA或505(B)(2)NDA。除了监管排他性的好处外，创新者NDA持有者可能拥有声称该药物的有效成分、产品配方或批准用途的专利，这些专利将与该产品一起列在“橙皮书”中。如果橙皮书中有列出的专利，在专利到期前寻求销售其产品的非专利申请人必须在ANDA或505(B)(2)中包括所谓的“第四段认证”，质疑列出的一个或多个专利的有效性或可执行性，或声称没有侵权。认证通知也必须发给创新者，如果创新者在收到通知后45天内提起诉讼，要求强制执行其专利，ANDA的批准将暂停30个月，或被法院延长或缩短。

因此，竞争对手可以申请我们的小分子产品Dojolvi的仿制版本的ANDA，或引用Dojolvi的505(B)(2)NDA。对于橙皮书中为Dojolvi列出的专利，这些ANDA和505(B)(2)NDA将被要求包括关于每个列出的专利的证明，表明ANDA申请人是否打算挑战该专利。我们无法预测任何仿制药竞争者将如何处理此类专利，我们是否会就任何此类专利提起诉讼，或者任何此类诉讼的结果。

我们可能无法确保或维护我们开发或许可的产品和技术的专有专利保护。此外，如果被授予并列在橙皮书中的任何专利通过第四段认证和随后的诉讼成功地受到挑战，受影响的产品可能会更直接地面临仿制药竞争，其销售额可能会大幅下降。如果销售额下降，我们可能不得不注销与受影响产品相关的部分或全部无形资产，我们的经营业绩和现金流可能会受到实质性的不利影响。

我们的一些产品和候选产品的专利保护和专利起诉依赖于第三方。

虽然我们通常寻求并获得完全起诉与我们的产品或候选产品相关的专利的权利，但有时与我们的产品或候选产品相关的专利可能由我们的许可人控制。我们与KKC的协议就是这种情况，KKC主要负责对Crysvita的某些专利和专利申请进行起诉，这些专利和专利申请是根据合作协议授权给我们的。

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此外，我们还有宾夕法尼亚大学拥有的与DTX301和DTX401中使用的AAV8载体相关的授权内专利和专利申请。这些专利和专利申请由Regenxbio授权或再授权，然后再授权给我们。我们无权控制这些专利申请的起诉或任何这些专利的维护。此外，根据我们与Regenxbio的协议，我们没有强制执行许可专利的优先权利，我们的强制执行权受到某些限制，这可能会对我们使用许可专利排除其他竞争产品商业化的能力产生不利影响。此外，Regenxbio和宾夕法尼亚大学在决定是否以及以何种方式实施此类专利方面可能与我们的利益不同。

如果KKC、宾夕法尼亚大学或我们未来的任何许可合作伙伴未能对我们的任何产品或候选产品的专利进行适当的起诉、维护和执行专利保护，我们开发和商业化这些产品或候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们现在有权控制我们从第三方获得许可的专利和专利申请的专利起诉，我们仍然可能受到我们的许可人及其律师在我们控制专利起诉之前的行动或不作为的不利影响或损害。

如果我们未能履行我们在协议中的义务，根据这些协议，我们向第三方许可知识产权和其他权利，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们签署了许多对我们的业务非常重要的知识产权许可协议，并希望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议要求我们承担各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费和其他义务，我们预计未来的许可协议也将如此。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，我们可能被要求向许可方支付某些款项，我们可能会失去许可的排他性，或者许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法开发或营销许可涵盖的产品。此外，与这些许可证相关的里程碑和其他付款将降低我们开发候选产品的利润。

在某些情况下，我们控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反与此类起诉相关的任何义务，我们可能会向我们的许可合作伙伴承担重大责任。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，可能会发生有关知识产权的争议，包括但不限于：

如果有关我们许可的知识产权和其他权利的争议阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，或者受到挑战我们的专利或其他知识产权的发明权或所有权的索赔，这可能是昂贵、耗时的，并导致不利的结果。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的产品或候选产品的专利，被告可以反诉覆盖我们的产品或候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行性的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是有人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的陈述。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。

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根据“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)，由第三方挑起或由我们提起，或由美国专利商标局宣布或提起的干扰诉讼或派生诉讼，可能对于确定关于我们的专利或专利申请或我们许可人的发明的优先权是必要的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不按商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。此外，我们专利的有效性可能会在美国专利商标局通过一项新的授权后程序(即，感兴趣零件审查或拨款后审查)现在可以根据Leahy-Smith法案获得。我们根据《莱希-史密斯法案》对诉讼、干预诉讼或拨款后诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

我们未来可能还会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们专利的兴趣的指控。此外，我们可能会因参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生所有权纠纷。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能成功地抗辩这类诉讼或索赔，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如有价值知识产权的专有权或使用权。

即使我们成功地抗辩了这类诉讼和索赔，这类诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序的结果，或与此类诉讼或索赔有关的事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主所谓的商业秘密。

我们雇佣的某些人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。我们审查我们的员工、顾问和独立承包商并防止他们在为我们工作时使用他人的专有信息或技术诀窍的努力可能不会成功，而且我们未来可能会受到员工、顾问或独立承包商错误使用或泄露第三方机密信息的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

美国专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物技术和制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术和制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性。因此，获得和实施这样的专利是昂贵的、耗时的，而且本质上是不确定的。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。例如，在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.最高法院裁定，“自然产生的DNA片段是大自然的产物，不能仅仅因为它被分离出来就有资格申请专利”，从而使Myriad Genetics公司在BRCA1和BRCA2基因上的专利无效。我们授权的涵盖DTX301和DTX401的美国专利的某些权利要求涉及分离的AAV8载体、衣壳蛋白或核酸。如果这种权利要求被认为是针对天然产品的，或者在孤立的天然产品之外缺乏创造性的概念，法院可以根据以下条款裁定这些权利要求是无效的数不胜数。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们为我们的专有技术获得专利保护的能力，或者我们执行我们专有技术的能力。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

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我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界所有国家对我们的产品或候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。此外，像KKC这样的许可合作伙伴可能不会在我们可能获得商业权利的某些司法管辖区起诉专利，从而排除了以后在这些国家获得专利保护的可能性。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，也可以将侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们专有权的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

与我们的业务运营相关的风险

实际或威胁到的公共卫生疫情或爆发，包括持续的新冠肺炎大流行，可能会对我们的业务和运营业绩产生实质性的不利影响。

公共卫生疫情或爆发，以及公众和政府为缓解此类疾病传播所做的努力，可能会对我们的产品商业化、我们候选产品的开发和监管审批以及我们的临床试验运营产生实质性的不利影响，并严重扰乱我们以及我们所依赖的第三方供应商、CRO和合作伙伴的业务运营。2019年12月，中国湖北省武汉市出现新型冠状病毒(新冠肺炎)新株。2020年3月，世界卫生组织宣布新冠肺炎大流行。

我们的临床试验活动，包括此类活动的开始和完成及其时间安排，已经并预计将继续受到新冠肺炎的显著延迟或干扰。例如，我们的基因治疗产品候选产品的某些临床试验的患者登记已经中断，在我们的一项试验中剂量也被推迟。为了应对新冠肺炎，当地法规也发生了变化，这也要求我们改变临床试验的进行方式，因此我们临床试验的某些数据被推迟了。此外，医疗资源已经并可能继续从临床试验的进行中分流，例如作为我们临床试验场的医院被分流，以应对新冠肺炎大流行。我们在招聘临床现场调查人员和临床工作人员进行研究时也遇到了困难，而且可能会继续遇到这样的困难。任何这些事件，包括如果我们被要求启动新的或更多的站点来应对这些事件，都可能要求我们招致大量增加的费用，推迟我们候选产品的开发和商业化，推迟预期数据发布的时间，并影响我们的运营业绩。

新冠肺炎疫情也影响了我们提交材料的审查时间。FDA推迟了与我们的一种候选产品相关的某些关键会议或讨论，这可能会对我们对该候选产品的临床研究进展产生不利影响。这场流行病还严重影响了我们产品的商业化努力。由于社会距离措施和旅行限制，我们的现场销售和医疗团队无法与医疗保健专业人员、客户和患者面对面会面，与现有患者保持持续联系或为我们的商业化产品和候选产品识别新患者变得越来越困难。此外，我们的某些患者可能会因为失业或大流行带来的经济影响而改变就业状况，从而中断保险覆盖范围，这将限制患者获得我们的产品。由于大流行的经济影响，无论是在美国还是在国际上，政府预算紧缩的影响，例如美国医疗补助计划下的州保险规则的变化，也可能影响我们产品的持续保险覆盖和报销。这些事件中的任何一项都可能影响我们将产品商业化的能力，并对我们的经营业绩和收入产生不利影响。

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新冠肺炎疫情的持续蔓延导致向我们交付辅助临床试验材料的延迟，还可能影响我们的其他供应商及时交付药品或原材料的能力(如果有的话)，或者导致成本或费用增加。政府强制实施的设施关闭或运营限制可能会导致供应中断，这可能会影响我们临床试验和商业化产品的药品供应。例如，我们的某些第三方制造商或供应商优先考虑并分配了更多的资源和产能，以便向其他从事新冠肺炎潜在治疗或疫苗研究的公司供应材料，这导致了向我们供应此类材料的延迟或短缺。这些事件中的任何一项都可能对我们的临床试验活动以及我们满足对我们的产品和候选产品的商业需求的能力造成不利影响，并导致收入损失。为了应对这些事件，我们目前正在寻找药品或原材料的替代供应来源，以避免未来产品供应可能出现的延误，这可能会导致额外的费用。

为了保护我们员工、他们的家人和我们社区的健康，并根据州和地方政府当局的就地避难所指示，我们限制人员和第三方进入我们的设施，这些人员和第三方必须执行必须在现场完成的关键活动，限制此类人员在任何时候可以出现在我们设施中的数量，并要求我们的大多数人员远程工作，包括对进入我们实验室空间的严重限制。就地避难所和我们的远程工作政策的影响可能会对生产力产生负面影响，并扰乱我们的业务运营。此外，尽管采取了这些措施，新冠肺炎疫情仍可能影响我们员工的健康和可用性，包括我们的管理层成员。如果我们的管理层成员和组织内其他关键职能的关键人员因新冠肺炎生病而无法履行职责或可用性有限，我们可能无法执行我们的业务战略和/或我们的运营可能会受到负面影响。此外，如果我们放松对设施的限制，员工回到现场工作，我们可能实施的安全协议可能不会阻止员工在工作场所感染新冠肺炎。对我们业务运作的负面影响有多大，部分视乎限制的时间长短和严重程度，以及对我们正常经营业务能力的其他限制。

新冠肺炎疫情对全球经济产生了负面影响，扰乱了全球供应链，造成了金融市场的大幅波动和混乱，可能会对我们的经营业绩产生不利影响。例如，我们的客户和第三方合作伙伴延迟或违约可能会对我们的应收账款产生不利影响。我们目前在各种账户中持有的投资价值也可能受到某些市场(如固定收益市场)波动的负面影响，并影响我们的流动性来源。股票市场，特别是生物制药公司的股票价格也经历了极端的价格和成交量波动。广泛的市场和行业因素，包括不断恶化的经济状况或持续的新冠肺炎疫情导致的经济衰退，可能会对我们普通股的价值和我们的融资能力产生不利影响。如果我们真的在普通股价值低迷时筹集额外资本并发行股本证券，与普通股价值较高时相比，对我们股东的稀释影响可能会更大。

新冠肺炎疫情已经影响了我们和我们第三方合作伙伴的运营。疫情可能影响或继续影响我们的业务运营、临床试验活动、候选产品批准、供应链和产品及候选产品商业化的程度和程度将继续高度依赖于未来的发展，这些发展非常不确定，也不能有把握地预测，例如疫情的持续时间、由于病毒突变或其他因素导致的疫情卷土重来的范围和程度、针对病毒的治疗和疫苗的时机和可获得性、为控制疫情而采取的额外限制的持续时间或实施情况，以及采取的其他行动的有效性。这场流行病还可能放大本年度报告10-K表格中“风险因素”部分中描述的许多其他风险。

我们未来的成功在一定程度上取决于我们留住创始人、总裁和首席执行官的能力，以及吸引、留住和激励其他合格人才的能力。

我们依赖Emil D.Kakkis医学博士，他是我们的创始人、总裁和首席执行官，失去他的服务可能会对我们目标的实现产生不利影响。Kakkis博士可以随时离开我们的工作，因为他是一名“随意”的员工。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科技人员，也将是我们成功的关键。我们的行业目前缺乏技术人才，这种情况很可能会持续下去。因此，对技能人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。我们在人力资本管理方面的投资和努力可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的个人。此外，未能在临床前或临床研究中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘和留住合格的人员，或失去Kakkis博士的服务，可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。

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如果我们不能获得或维持我们产品的孤儿药物独家经营权，我们的竞争对手可能会销售产品来治疗同样的疾病，我们的收入将会减少。

我们的业务战略专注于开发符合FDA和欧盟孤儿药物指定资格的药物。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床研究费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果一种产品获得FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，将同一药物用于相同的适应症，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。在欧盟，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用，以及在药物或生物制品获得批准后的十年市场排他性。如果孤儿药物指定标准不再符合，包括证明该产品的利润足够高而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可能缩短至6年。

由于我们产品的专利保护范围和范围在某些情况下可能是有限的，因此，对于可以获得孤儿药物名称的产品，指定孤儿药物尤为重要。对于符合条件的药物，我们计划依靠《孤儿药品法》规定的专营期来维持竞争地位。如果我们没有获得没有广泛专利保护的药品和生物制品的孤儿药品专营权，我们的竞争对手可能会比我们获得孤儿药品专营权更快地销售相同的药物来治疗同样的疾病，我们的收入将会减少。

尽管我们在美国有治疗脂肪酸氧化紊乱的Dojolvi的孤儿药物名称，在欧洲有治疗LC-FAOD各种亚型的孤儿药物名称，在美国和欧洲有Crysvita、Mepsevii、DTX301、DTX401和UX701的孤儿药物名称，但由于与开发医药产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得上市批准的特定孤儿药物。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物专有权，这种专有性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件，或者同一药物可以被批准用于不同的适应症，除非存在其他专有性，例如阻止这种批准的新的化学实体的专有性。即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA或EMA得出结论认为后一种药物更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，则FDA或EMA随后可以针对相同的情况批准具有相同活性部分的相同药物。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

如果我们的无形资产受损，我们的经营业绩将受到不利影响。

由于我们在2017年11月收购了Dimension Treateutics，Inc.(Dimension)，因此我们在资产负债表上记录了与DTX301和DTX401相关的进行中研发(IPR&D)的无形资产。在FDA于2020年6月批准Dojolvi之后，我们还记录了与我们的许可证相关的基于合同的无形资产，这些无形资产来自第三方，用于某些与该产品相关的资产。我们在第四季度每年对无形资产进行减值测试，如果事件或环境变化表明资产更有可能减值，我们会更频繁地测试无形资产。如果相关的研发工作被放弃，相关资产将被注销，我们将在营业报表上记录非现金减值损失。截至年末，我们没有记录任何与无形资产相关的减值。2020年12月31日.

我们在确定、许可、发现、开发或商业化其他候选产品方面的努力可能不会成功。

我们业务的成功取决于我们识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品的能力，以及我们现有候选产品的持续临床测试、潜在批准和商业化。识别和开发新产品候选产品的研究项目，例如我们与Arcturus合作的项目，需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终证明不成功的潜在计划或候选产品上。我们的研究计划或许可工作可能无法产生更多用于临床开发和商业化的候选产品，原因有很多，包括但不限于：

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如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，或者我们可能无法识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的产品、候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的产品、候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将销售、营销和研究计划集中在某些产品、候选产品或特定的适应症上。因此，我们可能会放弃或推迟追求其他产品或候选产品或其他后来被证明具有更大商业潜力的迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划和候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定产品或候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃宝贵的权利，在这种情况下，我们可能会保留独家开发和商业化权利，或者我们可能会将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域中，达成合作安排会更有利。

医疗保健和FDA法律、法规和政策的变化可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

如上所述，在“项目1.企业-政府监管”和上面题为“-新批产品的承保范围和报销情况不确定他说：“我们已经并将继续推行多项立法措施，以控制医疗成本，以及修订对药物和生物制品的规管。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施和法规，包括减少对已经获得批准的生物制品提供的排他性保护，并为生物相似和可互换的生物制品提供更容易获得批准的途径。这些措施和法规中的任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力，并影响我们的产品开发、测试、营销批准和售后活动。

不遵守法律法规可能会损害我们的业务和声誉。

我们的业务受到各种联邦、州、地方和外国政府机构的监管，包括负责监督和执行就业和劳动法、工作场所安全和税收法律法规的机构。在某些司法管辖区，这些监管要求可能比美国更严格，在其他情况下，这些要求可能在美国更严格。

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具体地说，o我们的业务直接或间接地通过我们的客户，受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法案和阳光医生法律法规。与患者隐私法规，包括欧盟一般数据保护法规和加州消费者隐私法(CCPA)，如上文“项目1.企业-政府法规”所述。由于这些法律的范围很广，而法定例外情况和可用避风港的范围很窄，我们的一些商业活动可能会受到其中一项或多项法律的挑战。。例如，当我们和我们的员工数量不断增加使用作为沟通手段的社交媒体工具对于公众，我们或我们的员工使用社交媒体传播我们的产品或业务可能会被发现违反了适用的法律，尽管我们试图通过公司政策和指南来监控此类社交媒体传播。此外，我们的员工可能会故意或无意地使用社交媒体，而这些方式可能不符合我们的公司波利克IES或其他法律或合同要求，这可能会引起责任，导致商业秘密或其他知识产权的损失，或导致我们的员工、临床试验患者、客户和其他人的个人信息被公开泄露。 如果我们的操作被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁、利润的返还，以及缩减或重组我们的业务。 如果施加任何政府制裁、罚款或处罚，或者如果我们不能在任何可能的民事或刑事诉讼中获胜，我们的业务、经营业绩、财务状况和我们的声誉都可能受到损害。此外，对任何行动的回应都可能导致管理层的注意力和资源的显著转移，以及专业费用的增加.

我们的研究和开发活动，包括我们在质量控制实验室的过程和分析开发活动，以及我们和我们的第三方制造商和供应商的活动，涉及危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们候选产品的组件，如病毒和其他危险化合物，这使我们受到管理此类活动的法律和法规的约束。在某些情况下，这些危险材料和使用过程中产生的各种废物被储存在我们或我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们无法消除污染风险，这可能会导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，或破坏环境，从而导致昂贵的清理工作，并根据管理这些材料和指定废物的使用、储存、搬运和处置的适用法律和法规承担责任。我们不能保证我们和我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序符合这些法律法规规定的标准，也不能保证消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害负责-这种责任可能超出我们的资源-州、联邦或其他适用机构可能会减少我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们不能预测这些变化的影响，也不能确定我们未来的合规性。我们目前不承保生物或危险废物保险。

我们业务的国际扩张使我们面临与在美国境外开展业务相关的商业、监管、政治、运营、金融和经济风险。

我们的业务战略包括国际扩张。我们目前正在进行临床研究和监管活动，我们还将产品在美国以外的地方商业化。在国际上做生意涉及许多风险，包括但不限于：

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这些因素中的任何一个都可能严重损害我们未来的国际扩张和运营，从而损害我们的运营结果。

通常与全公司实施企业资源规划(ERP)系统相关的风险可能会对我们的业务和运营结果或我们财务报告内部控制的有效性产生不利影响。

我们正在实施全公司范围的ERP系统，以升级某些现有的业务、运营和财务流程。我们的ERP实施是一个复杂和耗时的项目，我们预计将需要数年时间才能完成。如果我们在ERP实施过程中遇到时间延误或成本超支，或者如果ERP系统或相关流程更改没有带来我们预期的好处，我们的运营结果可能会受到不利影响。这个项目需要并可能继续需要资本和人力资源的投资，我们业务流程的重新设计，以及许多员工的注意力，否则他们会专注于我们业务的其他方面。新的ERP系统的设计和实施中的任何缺陷都可能导致比我们所发生的成本高得多的潜在成本，并可能对我们开发和推出解决方案、提供服务、履行合同义务、及时向证券交易委员会提交报告、运营我们的业务或以其他方式影响我们的控制环境的能力产生不利影响。这些后果中的任何一个都可能对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。

如果发生计算机系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能会受到实质性的不利影响。

我们的安全措施、内部计算机系统以及我们所依赖的CRO和其他第三方的安全措施很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、网络攻击、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。未经授权访问和网络攻击的风险随着由于新冠肺炎疫情，我们的大多数人员以及与我们有业务往来的许多第三方人员都采用了远程工作安排。不正当或无意的员工行为，包括员工、承包商和其他有权访问我们系统的人侵犯数据隐私，也可能带来敏感数据可能暴露给未经授权的人或公众的风险。如果发生系统故障或安全漏洞并中断我们的运营或我们的某个第三方供应商的运营，可能会导致知识产权和其他专有或机密信息丢失或被盗或对我们的药物开发项目造成了实质性的破坏。例如，正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，商业秘密丢失或机密或专有信息(包括受保护的健康信息或员工或前员工的个人数据)的不当披露，访问我们的临床数据，或中断生产过程，我们可能会招致责任，我们候选药物的进一步开发可能会延迟。我们也可能容易受到黑客或其他不法行为的网络攻击。此类对我们网络安全的破坏可能会危及我们的机密信息和/或我们的财务信息，并对我们的业务或声誉造成不利影响，或导致法律或监管程序。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们的公司总部和我们的一个实验室位于旧金山湾区，我们在Crysvita的合作伙伴KKC位于日本，这两个国家过去都经历过严重的地震和其他自然灾害。我们不投保地震险。地震或其他自然灾害可能会严重扰乱我们或我们合作伙伴的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施(如我们第三方合同制造商的制造设施)，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，在发生严重灾难或类似事件时可能不够用。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

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我们可能会收购公司或产品，或进行战略性交易，这可能会分散管理层的注意力，并导致我们产生各种成本和开支，或导致此类投资价值的波动，这可能会影响我们的经营业绩。.

我们可能会收购或投资于我们认为可以补充或扩大我们的业务或提供增长机会的业务或产品。例如，我们在2017年11月收购了Dimension，在2019年第三季度，我们与GeneTx达成了一项协议，合作开发一款治疗Angelman综合征的产品，其中包括收购GeneTx的独家选择权。追求潜在的收购或投资可能会转移管理层的注意力，并可能导致我们在识别、调查和追求它们时产生各种成本和开支，无论它们是否完成。我们可能无法确定理想的收购或投资，或无法成功完成或实现此类交易的预期收益。此外，我们可能会收到有关潜在战略交易的询问，包括合作、许可和收购。这种潜在的交易可能会转移管理层的注意力，并可能导致我们在调查和评估此类交易时产生各种成本和费用，无论这些交易是否完成。

我们对其他公司或业务的投资价值也可能大幅波动，影响我们每个季度或每年的经营业绩。例如，2019年6月，我们购买了240万股Arcturus普通股，2020年5月，我们根据与Arcturus的股权购买协议条款，行使了额外购买60万股Arcturus普通股的选择权；随后，我们在2020年12月出售了总计80万股。我们还在2020年10月购买了7,825,797股Solid普通股。我们已选择应用公允价值期权来核算我们在Arcturus和Solid的股权投资。因此，Arcturus的股票价格和稳健的普通股价格的增加或减少将导致我们投资的公允价值随之发生变化，并导致报告期内我们的经营业绩大幅波动。例如，在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度合并运营报表中确认的Arcturus和Solid投资的公允价值变化分别为1.704亿美元和1340万美元，这主要是由于截至2020年12月31日和2019年12月31日Arcturus和Solid的股价比上一年更高，以及Solid的收购日期。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度股权投资的公允价值收益减少了我们在这两个时期的净亏损金额。如果Arcturus或Solid股价在2020年12月31日和2019年12月31日低于前一年或收购日期(如果适用)，我们将报告截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度净亏损更大。由于我们在Arcturus和Solid的投资的公允价值取决于Arcturus和Solid的股价，后者最近出现了大幅波动, 我们的投资价值和对我们经营业绩的影响同样可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此不同时期的比较可能不能很好地表明投资的未来价值和我们未来的经营业绩。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的市场价格可能波动很大。

我们普通股的市场价格一直不稳定，而且很可能继续波动，包括与我们业务变化无关的原因。我们的股价可能会因多种因素而大幅波动，包括但不限于以下因素：

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