附件 10.5
某些确定的信息已被排除在展品之外，因为它既不是实质性的，也是
注册者视为私人或机密的类型 。遗漏的信息已在本文件中注明
具有由标记标识的占位符的文档 “[****]”
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Quote 20-1339-02 Squalamine Lactate Route Selection, Development and 游行示威 |
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Eurofins CDMO Alphora Inc. 2395 Speakman Drive, Suite 2001 Mississauga, ON, Canada, L5K 1B3 |
2021年12月1日
Irach，Taraporewala博士，EOM制药有限责任公司首席执行官
136 顶峰大道。新泽西州蒙特维尔100号套房，邮编：07645
尊敬的塔拉波瓦拉博士，
感谢您对Eurofins CDMO Alphora Inc.(“Alphora”)感兴趣，并有机会协助EOM PharmPharmticals，LLC(“客户”) 对乳酸角鲨胺进行二期临床试验的路线评估、工艺开发和放大工作。
自2003年以来，从临床试验 到商业化，我们为大量原料药流程、分析开发、放大和制造项目提供支持。我们的FDA和加拿大卫生部经过检查和批准的设施位于多伦多地区。作为合同 开发和制造组织(CDMO)，我们与许多小型和虚拟生物技术公司合作，专注于利基/小规模原料药的开发和生产。我们的工艺研发、固态和分析团队包括大约70名科学家，他们 共同努力，成功地预先建立了合成工艺，了解了物理原料药的形式和结晶 以及实施了适当的分析方法和控制。我们与客户合作的最终目标是帮助他们将候选药物推向成功的市场。此外，我们有内部CMC和监管专家 在DMF准备方面经验丰富，以便提交给FDA和其他监管机构。
在cGMP工厂设施中，Alphora目前正在以20L至500L的规模(多个反应堆容器)运行，总共有6套cGMP套件。 我们的工厂设施致力于生产许多被归类为SafeBridge 3或更低级别的原料药。此外，我们还在规划一个新的工厂设施，到2022年将可容纳高达2000L的规模。
再次感谢您对与Alphora合作的兴趣。我们期待着有机会协助EOM制药 开发和扩大乳酸角鲨胺。
EOM PharmPharmticals，LLC执行此报价后，它将成为EOM PharmPharmticals，LLC和Eurofins CDMO Alphora Inc.之间的工单。
如果您有任何问题、需要更多信息或希望更改此建议书的范围，请毫不犹豫地与我们联系。
向您致以最诚挚的问候，
阿迪亚 迪利普
业务 开发主管
Eurofins CDMO Alphora Inc.
电子邮件： aditya.dilip@bpt.urofinsca.com
Phone: +1 416-930-0418
抄送： 谢丽尔·杨
业务拓展和项目管理副总裁总裁
F | +1-905-403.8744
Www.Eurofins.com/CDMO
| Eurofins CDMO Alphora Inc. | 机密 | T | +1-905-403-0477 |
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目录表
| 1. | 执行摘要 | 4 | |
| 2. | 项目概述 | 6 | |
| 2.1 | 预算 | 6 | |
| 2.2 | 关键交付成果 | 7 | |
| 2.3 | 时间表 | 7 | |
| 2.4 | API建议的版本规范 | 7 | |
| 3. | 建议书详情 | 8 | |
| 3.1 | 文献路径评价与论证 | 8 | |
| 3.2 | 精选合成路线的研发过程开发 | 8 | |
| 3.3 | 分析方法的发展 | 9 | |
| 3.4 | 项目支持 | 9 | |
| 4. | 合理的努力 | 9 | |
| 5. | 条款和条件 | 10 | |
| 客户批准以继续进行 | 11 | ||
 | 机密 | Quote: 20-1339-02 |
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1. 执行摘要
EOM 制药公司已征求建议，以评估和开发一种获得乳酸角鲨胺的合成路线(12)。原料药目前是通过发酵程序制备的，尚未由客户在实验室中进行大规模合成。下面的方案 1提供了文献合成路线，这些路线可能适合从以下任一开始进行扩展[****]。所有潜在文献路线的关键挑战是使用一种特定的试剂[****]这将需要更换替代方案(可能为 [****])爆炸性较小的试剂，用于中间分离的柱层析，使用低温条件和危险的 试剂(即[****])。Alphora开发计划的重点是提供安全、可扩展和强大的流程，提高吞吐量并提供一致的API质量。
根据现有的安全数据，假设乳酸角叉胺、所有工艺中间体和起始材料将被视为安全桥3类，因此不需要任何专门的安全壳隔离器来执行项目。
此 提案包括以下范围：
| ● | 乳酸角鲨胺合成文献先例评价 | |
| ● | 开发一条合成乳酸角鲨胺的精选路线 | |
| ● | 适合阶段的分析开发 | |
| ● | 为cGMP准备活动和推广提供的高水平非约束性估计数 |
考虑到上述考虑，我们很高兴为您提供这些努力的详细报价：
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| 机密 | Quote: 20-1339-02 |
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方案1.乳酸角鲨胺合成的文献评价路线
2. 项目概述
以下提案和估计时间是根据迄今提供的信息制定的。
2.1预算
表 1a：拟议预算摘要
部分 | 估计预算(美元) | |||
3.1文献路径评价与论证 | $ | 138,700 | ||
| 3.2选定合成路线的研发流程开发 | $ | 338,900 | ||
| 3.3分析方法的发展 | $ | 90,900 | ||
| 3.4项目支持 | $ | 20,000 | ||
| 总计 | $ | 588,500 | ||
表 1B：cGMP编制和扩大的非约束性高层预算摘要
部分 | 估计预算(美元) | |||
| 乳酸角鲨胺原料药参考标准合格鉴定[****]合格参考标准的质量保证审核证书 分析 |
$15,900 - $19,900 | |||
| 基于2个RSM和8个中间体的I.D.标准资格 | $14,900 - $18,600 | |||
| 分析方法资质
基于三种合格的方法(分析/纯度、溶剂和手性纯度) | $53,100 - $58,100 | |||
| 简明强制降级研究
包括：PH值、温度、氧化和光照的影响 | $17,700 - $20,000 | |||
环磷酸鸟苷放大合成乳酸角鲨胺(加州。[****]) 基于在Alphora‘s Kilo Lab设备中的执行，假设流程按如下方式执行[****]转换 由于合成路线未知，因此不包括CoA、执行批次记录、BSE/TSE和活动总结报告原材料 |
$453,000 - $553,000 | |||
CGMP非物质卫生原料药稳定性研究(2-3年) 每个时间点的测试包括：描述、化学纯度(包括杂质)和水分 在每个时间点提供的汇总数据表 |
$28,900 - $43,900 | |||
总计 |
$583,500 - $713,500 | |||
| 机密 | Quote: 20-1339-02 |
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2.2 主要交付成果
| 部分 | 可交付成果 | |
| 3.1 & 3.2 | 研发 发展报告 |
2.3时间表
估计的 项目时间表如图1所示。我们预计项目启动时间为收到采购订单/报价批准后3-4周，以及启动会议日期 。在启动会议期间，项目启动、时间表和资源分配将在Eurofins CDMO Alphora Inc.和客户之间进行讨论和协调。此外，将根据选定的项目范围修订时间表，并在项目启动时提供详细的甘特图。在项目实施过程中，与项目范围执行有关的任何不可预见的技术挑战将及时传达给客户，时间表的任何更改将由Eurofins CDMO Alphora Inc.与客户讨论，并进行相应调整。
图 1.预计项目时间
2.4 API 建议的版本规范
根据客户的RFP，以下规范将具有针对性，并将根据流程能力、知识和数据进行必要的修订。如果需要进一步开发以满足目标规格，Alphora将与客户讨论并提供一份涵盖额外工作的单独建议书。
表 2.客户建议的API规范
| 测试 | 规格 | |
| 描述 | [****] | |
| 标识 (IR) | [****] | |
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识别 (高效液相色谱) |
[****] | |
|
纯度 (高效液相色谱) |
[****] | |
| 计数器 内容-IC | 仅报告 | |
| 水分 含量-KF | 仅报告 ，%w | |
| 残留 溶剂-GC | 每个ICH AS | |
| 元素 杂质-ICPMS | 仅报告 ，ppm | |
| 点火残留物 | 仅报告 ，%w | |
| 结晶度 -PXRD | 报告 |
| 机密 | Quote: 20-1339-02 |
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3.建议书详情
3.1文献 路线评估与论证
项目 范围：
| ● | 根据文献先例对乳酸角鲨胺的合成路线进行评价。Alphora已假设上述方案1中概述的2条路线将针对第3.1节进行评估 | ||
| ● | 在本节中，客户可自行决定是否考虑其他感兴趣的路线 | ||
| ● | 所选路线的演示 加州。 [****]参与第3.2节之前的规模 | ||
| ○ | 初始演示将用于根据需要合成用于流程开发的分析性 标记 | ||
| ● | 将分析 反应、中间产物和最终产品[****]以及可用的方法。研发分析师将执行分析 测试。 | ||
| ● | 根据需要对路线侦察提供分析性 支持 | ||
| ● | 准备路线考察报告 | ||
| ● | 此 作品为非GMP作品 | ||
*注意： 可以评估其他路线，并在继续之前与客户讨论。如果需要，任何其他资源将单独报价 。
在文献路线评估完成后，Alphora将评估原料药质量和处理操作，并将推荐假设最有可能扩大规模的 。第3.2节的发展战略和范围将进行相应的调整。
3.2选定合成路线的研发流程开发
流程 假定开发工作集中在合成乳酸角鲨胺的一条路线上，并将基于与客户的讨论和3.1节中概述的工作。出于本提议的目的，Alphora假设合成路线将包括10个化学 转化。第3.1节完成后，本建议书/章节可能需要修订流程 开发所需的范围和资源。
项目 范围：
| ● | 在以下位置执行流程开发试验[****]比例尺([****])，总体重点是： | ||
| ○ | 尽可能增加 吞吐量 | ||
| ○ | 消除了 实验室类型的加工操作(即[****]) | ||
| ○ | 评估替代胺 [****] | ||
| ○ | 在整个过程中消除了 个低温条件 | ||
| ● | 乳酸角鲨胺样品的理化表征[****] | ||
| ● | 根据过程能力、知识和数据，与客户协商，制定适合阶段的过程内分析控制、一种GMP中间体和乳酸角鲨胺释放的释放测试规范 | ||
| ● | 执行优化的合成工艺(研发典型试验)[****]作为对过程的健壮性和可重复性的最终评估 | ||
| ○ | 分析 测试包括：[****] | ||
| ● | 根据需要为流程开发提供分析支持 | ||
| ● | 编写一份研发发展报告 | ||
| ● | 这项工作是非GMP | ||
注： 如果未能实现上述任何开发目标和/或在工艺开发或典型试验执行过程中观察到重大的工艺、安全、分析测试挑战 (即过滤缓慢、干燥时间延长、质量/固态特性)，Alphora建议在未来的扩大批次之前解决这些挑战。 如果需要，将与客户讨论任何额外的工作并单独报价。
*注：元素杂质将外包给合格的第三方分析测试实验室。这些测试的费用将作为直通处理，并单独向客户开具发票。
| 机密 | Quote: 20-1339-02 |
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3.3分析方法的发展
分析性 方法开发假设该过程将包含3种监管起始材料(RSM)，将需要发布1个GMP 中间和最终原料药测试。如果这些假设中的任何一个发生变化，Alphora将与客户讨论并根据需要修改建议书 。
项目 范围：
| ● | 制定支持发布三个RSM的方法和规范，包括： | ||
| ○ | 描述； 标识依据[****] | ||
| ○ | 从供应商的CoA中获取的任何 其他相关数据 | ||
| ● | 制定支持放行一种GMP中间体的方法，包括： | ||
| ○ | 描述； 标识依据[****] | ||
| ● | 开发支持乳酸角鲨胺释放的方法，包括： | ||
| [****] | |||
| ● | 开发适用于过程控制的方法，以监控所有化学转化的反应完成情况 | ||
| ● | 这项工作是非GMP | ||
注： 如果需要任何额外的分析开发，或者客户要求或基于流程 能力/开发要求进一步的分析测试，则需要额外的范围。如果需要，任何额外的工作将与客户讨论并单独报价。
*注： 元素杂质和点火残留物(ROI)将外包给合格的第三方分析测试实验室。这些测试的费用 将作为直通处理，并单独向客户开具发票。
3.4项目 支持
为确保及时完成本提案的范围，有效的项目管理至关重要。Alphora的项目管理团队确保以积极主动的方式管理所有项目，包括：
| ● | 安排定期项目更新电话会议的日程安排 | |
| ● | 准备项目更新呼叫议程和文档，准备会议纪要并跟踪行动项目(根据需要)，以确保及时完成 | |
| ● | 根据需要协调 并促进客户现场访问 | |
| ● | 根据需要维护和开发项目甘特图和跟踪电子表格 | |
| ● | 主动更新项目和时间表 | |
| ● | 其他 客户特定要求 |
4.合理的努力
Eurofins CDMO Alphora Inc.已使用客户提供的可用信息来确定本建议书的工作范围，并将 尽一切合理努力尽可能快地实现目标/目的。如果在执行建议的工作范围期间出现不可预见的情况，干扰或对实现所述目标构成重大挑战 ，Eurofins CDMO Alphora Inc.将与客户讨论合适的前进路径。可能需要额外的资源，并将 单独报价。
| 机密 | Quote: 20-1339-02 |
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5.条款及条件
一般信息
| ● | 该建议基于已知毒理学数据符合职业暴露限值(OEL)>30 ng/m的感兴趣化合物3。Alphora保留对感兴趣的化合物进行职业健康危害独立评估的权利。阿尔佛拉可能会对需要密封和/或特殊工程控制的危险材料征收附加费。 | |
| ● | 双方都认识到，在开发的这个阶段，不能保证任何特定的试验性设计或一组扩展指令将在本报价中提出的时间表内实现目标客户建议的规格/结果，并且Alphora的承诺是基于最佳努力的。Alphora的规范方法最初是以客户技术包为基础的，然后根据在开发阶段获得的工艺能力、知识和数据进一步确定规范。 | |
| ● | 任何不是由于仪器或分析员错误而归因于化合物的固有性质、过程化学或独特配方工艺的分析测试/调查的OOS、OOT或重复，都将被视为额外的工作，将单独向客户收费。 | |
| ● | Eurofins CDMO Alphora Inc.不担保客户提供或代表客户采购的任何材料的更换费用，前提是不需要因Eurofins CDMO Alphora Inc.的行动或不采取行动而更换。 | |
| ● | 在本提案提出之时，化学品(即溶剂)市场存在波动。交货期和价格可能会根据市场供应情况而发生变化 | |
| ● | 如果客户要求在Eurofins CDMO Alphora Inc.安排的30天内延迟/取消本建议书的任何部分，客户将全额赔偿Eurofins CDMO Alphora Inc.直到延迟/取消点为止发生的所有努力、资源、材料和费用，包括任何无法回填的套间入住率。 | |
| ● | 此 报价的有效期为30天。 |
付款 结构
建议书付款
| ● | Eurofins CDMO Alphora Inc.已根据所提供的信息尽最大努力估算该项目的成本(表1)。如果 需要其他资源，将在工程开始前通知客户审批。 | |
| ● | 此处提供的所有 估计和任何其他工作均基于Alphora的FTE(相当于全职)费率：研发和分析服务每月27,000美元 ，固态(SSRD)每月30,000美元。 | |
| ● | 以下 付款计划适用于表1A。Alphora将根据以下条款向客户开具每笔到期付款的发票： |
| 第 3.1节(包括项目支持) | ||
| ■ | 审批后的初始付款 | 50% 付款 |
| ■ | 浅谈文献评价论证工作的完成 | 50% 付款 |
| 第 3.2和3.3节(包括项目支持) | ||
| ■ | 开始开发的初始 付款 |
50% 付款 |
| ■ | 关于研发过程和分析方法开发的完成 | 50% 付款 |
| ● | 表1A中提供的“项目支持”将分为10,000美元的支持部分3.1和10,000美元的支持部分 3.2和3.3。发票将相应上调。 | |
| ● | 表1B是为预算目的提出的不具约束力的高水平估计数。在表1A中的活动完成后，将与客户共享确定的建议书。 | |
| ● | 在 三个月内，发布的原料药将根据客户的指示从Eurofins CDMO Alphora Inc.的仓库运往单一地点，存储成本将在第三个月后按600美元/月的费率收取。 | |
| ● | 所有 适用税费均另加。 | |
| ● | 所有 帐单净额为30天。 |
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传递成本
| ● | 所有外部第三方费用，包括独特的原材料，分析列和外包的 分析基于以下表中Alphora对程序执行的最佳估计，并将在采购项目 后作为传递成本单独向客户开具发票。 |
注： 实际费用可能与所提供的估计数不同，这些估计数仅为高水平。所有过关费用将加收15%的手续费。
| 材料采购 | 部分 | 估计预算(美元) | 交货期 | |||||
| 研发发展的支持材料 | $ | 40,000 | 2-3周 | |||||
| Eurofins CDMO Alphora Inc. | 分析柱 | $ | 10,000 | 2-3周 | ||||
| 外包测试* | $ | 15,000 | 3-4周 | |||||
| 共计 | $ | 65,000 | ||||||
*注： Alphora外包测试包括：ROI，由USP 232提供的重金属。
出货
| ● | 所有出货均为工厂交货(EXW)Eurofins CDMO Alphora Inc. | |
| ● | 此估计数中包括一次GMP装运准备 | |
| ● | 出于预算目的，将对每批货件收取标准运费，并根据以下各项作为直通运费 单独向客户收取： |
| 货件支持-来自Alphora的所有货件 | ||||
| 非GMP | 每批400美元 | |||
| GMP | 每批1,500美元 | |||
| 合格的托运人组件和数据记录器 | 每个托运人500美元 | |||
Alphora 将为项目材料(开发(非GMP)和cGMP材料)的装运准备提供支持，并支付上述固定费用 。支持费用提供以下Alphora服务：
| ● | 单个 采样和/或等分 | |
| ● | 准备文件以支持发货(商业发票或形式发票) | |
| ● | 发货 装配 | |
| ● | 将货件提交给选定的承运人 |
| ● | 客户将在发运任何支持本计划的样品或材料之前，以书面形式通知Eurofins CDMO Alphora Inc. | |
| ● | 所有 客户提供/采购的材料均视为已付送货税(DDP) | |
| ● | Alphora代表客户采购材料产生的经纪费用和承运商费用将单独向客户开具发票。 |
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客户 批准以继续
参考资料： Eurofins CDMO Alphora Inc.报价20-1339-02：
EOM PharmPharmticals，LLC特此批准Eurofins CDMO Alphora Inc.按照此处引用的本建议书的条款继续执行本建议书的以下部分：
客户 批准：
| 建议书的第 节： | ||
| 签署： | ||
| 姓名： | ||
| 标题： | ||
| 日期： |
| 机密 | Quote: 20-1339-02 |
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