0002临床1.4.2.4 P204 6个月至
0002临床1.4.3.1 P301第三阶段关键研究
*0004修订范围Mod 12 Moderna/美国政府贡献
**设立CLIN 0004是为了资助青少年研究P203、儿科研究P204和第三阶段关键研究P301的额外/修订范围。这一修改经过谈判，使BARDA的资金不超过308,495,451美元。超出约定的不超过308,495,451美元的费用，本合同不收取费用，除非双方另行约定，否则费用由Moderna承担。
Moderna将继续对CLIN 0002开具允许成本发票，直到CLIN 0002上的资金完全用完。届时，Moderna将开始向CLIN 0004分配费用，BARDA的捐款不超过308,495,451美元。
CLIN 0004仍将是CPFF。费用将不适用于额外的范围。CLIN 0004民意研究计划将于CLIN 0002经费耗尽后开始，至2023年8月31日结束。
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下面的图表汇总了对本合同的修改。由于这一修改，合同价值从1 398 105 892美元增加到1 706 601 343美元。
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日期 |
型号编号 |
修改的类型/目的 |
合同价值变更 |
累计合同价值 |
4/16/2020 | 基本信息 | 基本奖 | $430,298,520 | $430,298,520 |
5/24/2020 | P00001 | 练习选项1 CLIN 0003 | $53,000,000 | $483,298,520 |
7/25/2020 | P00003 | 增加的母猪数量 | $471,596,459 | $954,894,979 |
8/31/2020 | P00004 | 添加DPA优先级语言 | $0 | $954,894,979 |
9/14/2020 | P00005 | 在CLIN 0002中重新调整SOW，4,800万美元 | $0 | $954,894,979 |
2/16/2021 | P00006 | 将小瓶转移到疾控中心 | $0 | $954,894,979 |
3/12/2021 | P00007 | P201、P203和计划管理 | $62,705,357 | $1,017,600,336 |
4/18/2021 | P00008 | P301 | $236,364,615 | $1,253,964,951 |
6/15/2021 | P00009 | P204和新闻稿更新 | $144,140,941 | $1,398,105,892 |
9/8/2021 | P00010 | 撤销DPA并更新第H.3节关键人员 | $0 | $1,398,105,892 |
11/5/2021 | P00011 | 52.223-99年度确保充足的新冠肺炎 更新21财年间接费率(&U) | $0 |
$1,398,105,892 |
| P00012 | P203、P204、P301和间接率 | $308,495,451 | $1,706,601,343 |
G.8节议定的间接税率和最高限额修订如下：
(A)在根据《联邦采购条例》31.201-6、42.7和52.216-7(D)款对实际成本进行审计的基础上，每年确定最终间接成本率之前，承包商应按经批准的商定的临时开单费率报销允许的间接成本。承包商经审计的最终间接成本是允许的，只要它们不会导致承包商超过既定的合同总成本或本合同确定的最高费率。如果承包商的最终间接成本率低于既定的最高成本率，承包商应在最终间接成本率结算后60天内为最高成本率和较低的最终成本率之间的差额开具信用证，并更新账单。承包商还被要求在实际费用预计将超过估计费用时，按照52.232-20年度的要求，向副秘书长发出通知。
(B)承包商负责跟踪履行期间的所有费用，包括间接费用，并提供所有规定的通知。
下图显示了间接最高税率
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间接成本池 | 暂定费率/分配基数 | 2020年税率上限NTE |
条纹 | [***]占劳动力总金额的百分比 | [***]% |
技术部。戴夫。 架空 | [***]技术开发人员直接人力成本的百分比和 已分配的附带美元 | [***]% |
研究开销 | [***]研究直接人工费用的百分比和 已分配的附带美元 |
[***]% |
发展 架空 | [***]发展直接劳动力美元和分配的边缘美元的百分比 | [***]% |
G&A | [***]总成本投入的百分比 | [***]% |
(三)政府没有责任向承建商发还超出合约所订费用的费用。
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C.工作说明
修改后更新P000012
承包商应提供履行下述任务所需的所有必要服务、合格的专业、技术和行政人员、材料、设备和设施，而这些任务并非由政府根据本合同条款以其他方式提供。
MRNA-1273疫苗开发(WBS 1.0)
承包商Moderna公司(下称“Moderna”)应实施发放抗SARS-CoV-2病毒疫苗(以下简称“Moderna”)所需的临床前、临床和化学、制造和控制(CMC)活动。在已经进行的早期临床开发的基础上，这项建议将支持后期开发，包括临床疗效的展示和支持许可的数据集的生成。Moderna还将根据应对疫情的供应需求评估平台制造能力。
计划管理(WBS 1.1)
MRNA-1273计划管理(WBS 1.1.1)
Moderna的项目团队由一组多学科、高度整合的职能领导组成，他们在整合计划和实施战略方面具有经验和责任，这些战略涵盖研究、毒理学、CMC、监管事务、临床开发和质量。总体而言，该团队在五年内将十个项目推进到了人类研究的第一阶段。该小组将由一名计划负责人(PL)领导，他将监督和协调为实现许可计划目标所需的活动。PL将成为开发和部署mRNA-1273的责任点。首席调查员将为该项目设定战略目标，并确保Moderna准备最早在2020年底获得疫苗许可。副首席调查员将负责确保有足够的制造能力和生产mRNA-1273。项目管理办公室(PMO)将负责通过综合总计划和相应的预算管理合同的成本和进度限制，识别和管理项目风险，并确保合同合规。项目管理办公室将根据项目小组的意见，负责协调综合发展计划的起草和管理工作。合同执行后，将与BARDA举行每周会议，以监督项目执行情况，并向BARDA提交月度和年度报告，以供备案。
非临床毒理学(WBS 1.2)
信使核糖核酸-1273(WBS 1.2.2.1)的发育和生殖毒理学
为了评估孕妇接种疫苗的风险，计划进行一项完整的GLP大鼠发育和生殖毒理学(DART)研究。雌性SD大鼠的剂量将达到预期的最高临床剂量水平，并包括磷酸盐缓冲盐水(PBS)的对照组。与DART疫苗评估的典型做法一样，动物将在交配前接种三次疫苗，并在怀孕期间接种两次。每组将有两个队列(一组将接受剖腹产并检查子宫和胚胎；另一组将自然分娩，并将在断奶时终止)。
非临床(WBS 1.3)
为了这项建议的目的，假设VRC继续支持非临床活动，以发展小鼠和非人类灵长类动物的疗效研究，并支持动物模型来评估疫苗增强型疾病的潜力。下面的工作范围将在这些开发的模型中执行额外的稳健性实验。
评估疾病增强(WBS 1.3.3.1)
RNA-1273疫苗表达的冠状病毒刺突蛋白稳定在融合前构象，这对于诱导高质量的抗体应答和低结合抗体与中和抗体比率是最理想的。CD8T细胞和Th1CD4T细胞的mRNA传递和诱导将避免Th2偏向反应。RNA-1273疫苗表达的SARS-CoV-2S蛋白稳定在融合前构象，该构象在RSV DS-Cav1临床试验和2P稳定的CoV S动物研究中已被证明是诱导高功能抗体应答和低结合抗体与中和抗体比率的最佳构象。此外，正如Moderna的几个临床前和临床疫苗项目，包括大流行性流感和巨细胞病毒(PMID 28457665,29456015)所证明的那样，基因疫苗诱导Th1型偏斜反应。通过表达带有mRNA的融合前SARS-CoV-2S，我们应该诱导CD8T细胞和Th1偏向的CD4T细胞反应，就像在人类、NHP和小鼠的研究中所显示的那样，从而避免Th2偏向反应。
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我们计划在小鼠和NHP中进行研究，以评估在接种imRNA-1273疫苗后，由冠状病毒感染引发的疫苗诱导疾病增强的理论风险。[***].
[***].
Ralph Baric还在开发一种人类ACE-2转基因小鼠模型，导致野生型SARS-CoV-2感染后出现病毒血症和肺部病理。该模型有助于对SARS-CoV-2野生型病毒的评估，也将用于评估对mRNA-1273疫苗的保护作用。然而，这一模型仍处于开发阶段，在2020年6/7月之前不太可能获得数据。
最后，文森特·蒙斯特(NIH/NIAID)开发了一种SARS冠状病毒感染的恒河猴模型。挑战之后，动物会生病，但感染不会致命。呼吸减少和呼吸不规律，体重减轻，第一天发烧高峰和肺炎的证据都可以观察到。此外，可以看到疾病的血液学证据，以及直到第10天的鼻子、喉咙和直肠的病毒血症和脱落。与临床观察到的情况不同，需要高挑战剂量的病毒，动物无需干预就能恢复。将用有限剂量的mRNA-1273免疫动物，以实现突破性感染，并收集与疾病增强相关的终点。这些挑战研究的结果可能会在2020年6月底公布。
建立保护的代理(WBS 1.3.3.2)
加速批准SARS-CoV-2疫苗的主要终点将是中和试验。这一终点必须得到一系列临床前工作的支持，这些工作必须证明中和滴度和疗效之间的相关性，并使用相同的中和试验量化保护性血清学阈值滴度。小鼠和NHP疗效模型正在与第一阶段临床研究平行开发。基于这些初步模型和研究的数据，Moderna将进行NHP疗效和小鼠被动转移研究，以确认和完善保护的替代物。
临床(WBS 1.4)
在120名18-55岁的健康受试者中进行的一项第一阶段研究将评估四种剂量水平(25、50、100和250μg)的两次注射(相隔28天)的安全性和免疫原性。拟议的第二阶段研究将招募600名健康受试者(>18岁)，接受两次安慰剂注射，间隔28天，或50或100μg信使核糖核酸-1273，按1：1：1，年龄分层(18-55岁；>55岁)注射。
来自mRNA-1273第一阶段和第二阶段研究的总安全性数据库将包括大约445名成年参与者和大约245名处于最高剂量水平的成人参与者。拟议的第二阶段研究(概要如下)旨在支持进入后续的第三阶段研究。[***].
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第二阶段安全性和免疫原性研究(WBS 1.4.2.1)
在最初的第一阶段研究中选择剂量后，该计划将立即启动第二阶段临床研究。P201研究将确认开放标签阶段1的安全性和免疫原性结果，再次测试相隔28d的两剂量给药系列。它假设600名参与者，随机1：1：1活动：安慰剂，测试两个剂量水平的mRNA-1273。报名将按年龄分层，参与者年龄为18岁及以上，分两个年龄组。主要目标将包括具有常规安全性的标准临床安全性评估和SARS-CoV-2特异性免疫球蛋白终点，尽管如果有中和抗体检测将是首选。次级目标将通过结合和中和抗体(NAB)反应来评估针对SARS-CoV-2的特异性体液反应。安全性将在最后一次接种后6个月进行跟踪，主要免疫原性终点将在D57进行测量。这项研究将以IND的名义在美国注册。这项研究将评估新冠肺炎作为探索性终点，这可能会相应延长随访时间。临床试验评估将包括测量SARS-CoV-2S特异性结合抗体和血清中的中和活性。这将提供疫苗诱导的抗体质量和相对效力的指示。历史上，免疫复合体介导的肺病理与高结合与功能性抗体活性的比率有关。此外，疫苗诱导的T细胞反应将通过肽库刺激进行评估，以确定细胞因子的产生模式。[***]。为了支持EUA，将根据D57的安全性和免疫原性数据起草一份临时临床研究概要。
青少年研究(WBS 1.4.2.3)-更新Mod P00012-P203
Moderna将在IND阶段根据儿科研究公平法案的要求进行初步的儿科研究计划。首次批准BLA时，6个月以下的儿童将被要求延期。在证明了信使核糖核酸-1273在成人中是安全、耐受和有效的之后，Moderna将采用基于年龄的递减设计在儿科人群中测试信使核糖核酸-1273的安全性和免疫原性。
P203研究是一项2/3期的随机、观察者盲、安慰剂对照研究，旨在评估在3000名3,740名健康青少年中使用的mRNA-1273 SARS-CoV-2疫苗的安全性、反应性和有效性。
这项青少年研究将在第二剂疫苗或安慰剂接种后对所有参与者进行总计12个月的监测。在整个研究期间，安全性评估将包括请求的不良反应(每次注射后7天)、非请求的不良反应(每次注射后28天)、医疗不良事件(MAAE)、严重不良事件(SAE)和特殊关注的不良事件(AESI)(儿科MISC)。在这个年龄组的疫苗获得授权后，参与者将被邀请进入开放标签B部分，届时他们将被告知他们的疫苗接种状态，最初随机服用安慰剂的参与者将被提供mRNA-1273。
儿科(WBS 1.4.2.4)-更新为Mod P00012-P204
MRNA-1273-P204是一项2/3期、两部分开放标记、剂量递增、年龄降级、随机、观察者盲、安慰剂对照的扩展研究，旨在推断mRNA-1273在6个月至以下儿童中的有效性
这项研究将分两部分进行。这项研究的第一部分将是开放式标签，包括1275名参与者的剂量递增、年龄递减(每个年龄组的参与者数量见下表)，以选择每个年龄组的剂量。研究的第二部分将对多达12,000名参与者(每个年龄组最多4,000名参与者)进行安慰剂对照、观察者盲法评估。第一部分的任何参与者都不会参与第二部分的研究。
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这项研究将从年龄最大的年龄组(6岁到20岁)开始
将在研究的第一部分和第二部分中评估每个年龄组的mRNA-1273剂量水平如下表所示。6个月至
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年龄组 | 部分 1 | 部分 2 |
MRNA-1273 25 µg | MRNA-1273 50 µg | MRNA-1273 100 µg | 第1部分中mRNA-1273的选择剂量水平 |
安慰剂 |
6至 | | 研究臂1(n=375) | 研究臂2(n=375) | 研究臂8(n= 3,000)50 µg | 研究臂9(n= 1,000) |
2至 | 研究臂7(可选)(n=75) | 研究臂3(n=75) 研究臂4(n=75) | | Study Arm 10 (n= up to 3,000) 25 µg | 研究臂11(n=1,000) |
6个月到 | 研究臂5(n=150) | 研究臂6(n=150) | | Study Arm 12 (n= up to 3,000) 25 µg | 研究臂13(n=1,000) |
这项研究将在美国和加拿大注册。
第三阶段关键研究(WBS 1.4.3.1)-更新了模块P00012-P301
第三阶段关键研究(WBS 1.4.3.1)。3期mRNA-1273-P301研究将证实在1期和2期试验中观察到的趋势，在更多18岁及以上的受试者中评估安全性和有效性。大约30,000名受试者将根据1：1随机分组(有效：安慰剂)入选。主要目标将是：1)证明mRNA1273预防新冠肺炎的有效性；2)评估相隔28天注射两次mRNA1273疫苗的安全性和反应性。次要目标将评估：mRNA1273预防严重新冠肺炎的有效性；mRNA1273预防病毒学确认的SARS-CoV-2感染或新冠肺炎感染的有效性，无论症状或严重程度如何；VE反对新冠肺炎病的广泛定义；VE防止新冠肺炎病死亡；VE防止全因死亡；mRNA1273在第一剂研究产品(IP)后预防新冠肺炎的有效性；mRNA1273在所有研究参与者中预防新冠肺炎的有效性，无论先前是否有SARS-CoV-2感染的证据；MRNA-1273预防无症状SARS-CoV-2感染的疗效观察
这一阶段3的样本量是由证明VE(信使核糖核酸-1273vs.安慰剂)预防新冠肺炎的病例总数驱动的。[***].
[***].
在EUA发布时，根据FDA和OWS的同意，P301研究将向随机接受安慰剂的参与者提供疫苗，该研究将过渡到开放标签研究。所有30,000名参与者将返回参加参与者决策访问。参与者将完成最新的ICF，将收集血清和NP拭子样本以测试无症状感染，随机分配到安慰剂组的参与者将获得疫苗。在解除失明之后，赞助商将继续利用临床试验基础设施。将暴露人群增加一倍，将把试验中可能高度可信地检测到的罕见事件的发生率降低到约1/10,000或0.01%。
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预计美国食品和药物管理局将于2021年9月批准加强疫苗接种，Moderna向P301的大约25,000名参与者提供了50μg mRNA-1273(试验C部分)的加强剂量。C部分将有助于留住研究参与者，并在对原研究的干扰最小的情况下进行。将评估加强剂的安全性和免疫原性，以及加强剂对mRNA1273和安慰剂mRNA1273组中新冠肺炎发生率的影响。
C部分检查1将包括可选的NP拭子。服药后的安全呼吁将包括对心肌炎和心包炎的被动征集，心肌炎和心包炎裁决委员会(AC)将包括在内。所有人都将继续进行新冠肺炎监测和病例报告/AC。原来的SOA安全呼叫后M13(V5)从每月下降到每2个月。
支持sBLA的临时数据库锁定将基于议定书修正案9生成的数据，该数据涵盖所有符合条件的受试者的助推和相关数据的添加。
批次到批次一致性(WBS 1.4.3.2)
根据FDA在2020年8月27日收到的反馈，这项研究不再需要获得许可。
监管(WBS 1.5)
IND准备和提交(WBS 1.5.1.1)
Moderna的监管事务小组将与BARDA密切合作，在合同签订的头90天内起草一份全面的监管总体计划，以指导mRNA1273mRNA的临床前、CMC和临床开发。美国食品和药物管理局将提交一份原创的研究用新药申请(IND)，以支持从第二阶段开始的Moderna产品的临床开发。
工业维护(WBS 1.5.1.2)
Moderna拥有的IND将得到维护，以支持所需的临床开发计划。根据需要，将召开会议，以获得反馈，并与FDA就开发活动的细节达成一致。Moderna将根据美国食品和药物管理局关于新冠肺炎疫苗的欧盟指南申请紧急使用授权。将举行特定于产品的VRBPAC。
提交BLA(WBS 1.5.2.1)
Moderna将提交生物制品许可证申请，并寻求对mRNA1273mRNA疫苗的批准。
CMC(WBS 1.6)
第二阶段的CTM制造(WBS 1.6.3.2)
P201研究的临床试验材料将使用AMP程序提供。每批的目标产量大致为[***]小瓶；因此，生产最多五个药品(DP)批次预计将交付[***]全部都是瓶装的。DP将是一种储存在[***]。DP药瓶将由Moderna贴上标签并进行包装，以支持美国的临床测试。
后期临床供应(WBS 1.6.3.3)信使核糖核酸流程开发
技术开发部将确定和优化制造信使核糖核酸的工艺参数。[***].
[***].
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BLA就绪(WBS 1.6.3.8)
由于拟议时间表的性质，为了支持生物制品许可证申请(BLA)，Moderna可能需要在完成工艺性能鉴定之后且在BLA备案之前完成一些工艺验证活动，主要是工艺表征。Moderna打算为临床制造和PPQ快速开发一个稳健的流程，然后在提交BLA之前全面描述该流程的可接受设计空间。支持BLA备案的其他活动，如完成原材料鉴定活动；如果未包括在BLA中
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提交，将需要补充最初的BLA。在最初提交的《法案》中，Moderna将描述其控制策略，以弥补最初提交《法案》和补充《法案》之间的差距。
全商业规模的流程开发(WBS 1.6.4.1)
以下部分概述了流程开发活动[***]。这项工作的目标是展示以支持临床需求的规模生产mRNA-1273的能力。
[***].
控制(分析和验证)(WBS 1.6.5)
效价分析的发展和实施(WBS 1.6.5.1)
[***].
分析方法开发和验证(WBS 1.6.5.2)
Moderna已经建立了一套分析方法，用于中间体和DP的释放和稳定性测试。这些方法足以确保最终产品的特性、强度、质量、纯度和效力，并将作为第二阶段CTM活动的一部分，获得用于mRNA-1273的资格。产品发布和稳定性方法的稳健性、结构表征和杂质识别为进一步支持产品规格，产品可比性评估将继续支持第三阶段的开发和许可。
特性分析的发展和实施(WBS 1.6.5.3)
在工艺开发和扩大规模期间，将使用一个加强的分析技术表征小组来评估任何工艺修改，并确认药物物质和药品的工艺重复性。随着在增强型专家组中使用的用于阐明药物物质和药品的质量属性的方法的适用性被确定，这些方法可以被提升到各自的释放专家组。
稳定性研究(WBS 1.6.5.4)
在整个计划中，将进行许多研究[***]。这包括使用开发平台规模材料、工程批量材料和GMP材料的研究。这些数据将用于对药品和加工中间体应用临时和长期保质期。