bmrn-20220331
错误2022Q10001048477--12-31P1YP1Y00010484772022-01-012022-03-3100010484772022-04-25Xbrli：共享00010484772022-03-31ISO 4217：美元00010484772021-12-31ISO 4217：美元Xbrli：共享0001048477美国-公认会计准则：产品成员2022-01-012022-03-310001048477美国-公认会计准则：产品成员2021-01-012021-03-310001048477BMRN：RoyaltyAndOtherMembers2022-01-012022-03-310001048477BMRN：RoyaltyAndOtherMembers2021-01-012021-03-3100010484772021-01-012021-03-310001048477美国-美国公认会计准则：普通股成员2021-12-310001048477美国-美国公认会计准则：普通股成员2020-12-310001048477美国-美国公认会计准则：普通股成员2022-01-012022-03-310001048477美国-美国公认会计准则：普通股成员2021-01-012021-03-310001048477美国-美国公认会计准则：普通股成员2022-03-310001048477美国-美国公认会计准则：普通股成员2021-03-3100010484772020-12-310001048477US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-12-310001048477US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2020-12-310001048477US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-01-012022-03-310001048477US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-01-012021-03-310001048477US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-03-310001048477US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-03-310001048477Us-gaap:DeferredCompensationShareBasedPaymentsMember2021-12-310001048477Us-gaap:DeferredCompensationShareBasedPaymentsMember2020-12-310001048477Us-gaap:DeferredCompensationShareBasedPaymentsMember2022-01-012022-03-310001048477Us-gaap:DeferredCompensationShareBasedPaymentsMember2021-01-012021-03-310001048477Us-gaap:DeferredCompensationShareBasedPaymentsMember2022-03-310001048477Us-gaap:DeferredCompensationShareBasedPaymentsMember2021-03-310001048477Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-12-310001048477Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-12-310001048477Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2022-01-012022-03-310001048477Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-01-012021-03-310001048477Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2022-03-310001048477Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-03-310001048477美国-公认会计准则：保留预付款成员2021-12-310001048477美国-公认会计准则：保留预付款成员2020-12-310001048477美国-公认会计准则：保留预付款成员2022-01-012022-03-310001048477美国-公认会计准则：保留预付款成员2021-01-012021-03-310001048477美国-公认会计准则：保留预付款成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：保留预付款成员2021-03-3100010484772021-03-310001048477美国-公认会计准则：公允价值输入级别1成员美国公认会计准则：现金会员2022-03-310001048477美国公认会计准则：MoneyMarketFundsMembers美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：公司债务证券成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2022-03-310001048477Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员美国-GAAP：商业纸张成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：资产认可证券成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2022-03-310001048477Bmrn:ForeignGovernmentAndOtherDebtSecuritiesMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：公允价值输入级别1成员美国公认会计准则：现金会员2021-12-310001048477美国公认会计准则：MoneyMarketFundsMembers美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2021-12-310001048477美国-公认会计准则：公司债务证券成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2021-12-310001048477Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2021-12-310001048477美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员美国-GAAP：商业纸张成员2021-12-310001048477美国-公认会计准则：资产认可证券成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2021-12-310001048477Bmrn:ForeignGovernmentAndOtherDebtSecuritiesMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2021-12-310001048477美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2021-12-310001048477SRT：最大成员数2021-01-012021-12-310001048477SRT：最大成员数2022-01-012022-03-310001048477SRT：最小成员数2022-01-012022-03-310001048477SRT：最小成员数2021-01-012021-12-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员BMRN：战略投资成员2021-12-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员BMRN：战略投资成员2022-03-310001048477BMRN：ValoctocogenRoxparvov成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：公允价值输入级别1成员2021-12-310001048477美国-公认会计准则：公允价值输入级别1成员2022-03-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Bmrn:NonqualifiedDeferredCompensationPlanAssetsMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Bmrn:NonqualifiedDeferredCompensationPlanAssetsMember2022-03-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Bmrn:NonqualifiedDeferredCompensationPlanAssetsMember2022-03-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员BMRN：受限投资成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员BMRN：受限投资成员2022-03-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员BMRN：受限投资成员2022-03-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2022-03-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2022-03-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Bmrn:NonqualifiedDeferredCompensationPlanLiabilityMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Bmrn:NonqualifiedDeferredCompensationPlanLiabilityMember2022-03-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Bmrn:NonqualifiedDeferredCompensationPlanLiabilityMember2022-03-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员BMRN：ContingentConsiderationMember2022-03-310001048477美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员BMRN：ContingentConsiderationMember2022-03-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员BMRN：ContingentConsiderationMember2022-03-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Bmrn:NonqualifiedDeferredCompensationPlanAssetsMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2021-12-310001048477美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Bmrn:NonqualifiedDeferredCompensationPlanAssetsMember2021-12-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Bmrn:NonqualifiedDeferredCompensationPlanAssetsMember2021-12-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员BMRN：受限投资成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2021-12-310001048477美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员BMRN：受限投资成员2021-12-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员BMRN：受限投资成员2021-12-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2021-12-310001048477美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2021-12-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2021-12-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Bmrn:NonqualifiedDeferredCompensationPlanLiabilityMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2021-12-310001048477美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Bmrn:NonqualifiedDeferredCompensationPlanLiabilityMember2021-12-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Bmrn:NonqualifiedDeferredCompensationPlanLiabilityMember2021-12-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员BMRN：ContingentConsiderationMember2021-12-310001048477美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员BMRN：ContingentConsiderationMember2021-12-310001048477美国-GAAP：公允价值衡量递归成员BMRN：ContingentConsiderationMember2021-12-310001048477BMRN：ContingentPayments成员2021-12-310001048477BMRN：ContingentPayments成员2022-01-012022-03-310001048477BMRN：ContingentPayments成员2022-03-310001048477US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember2022-01-012022-03-310001048477美国-公认会计准则：非指定成员2022-01-012022-03-310001048477美国-美国公认会计准则：外汇合同成员美国公认会计准则：成员较短US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember2022-03-310001048477美国-美国公认会计准则：外汇合同成员美国公认会计准则：成员较短US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember2021-12-310001048477美国-美国公认会计准则：外汇合同成员美国-美国公认会计准则：长期成员US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember2022-03-310001048477美国-美国公认会计准则：外汇合同成员美国-美国公认会计准则：长期成员US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember2021-12-310001048477美国-公认会计准则：非指定成员美国-美国公认会计准则：外汇合同成员美国公认会计准则：成员较短2022-03-310001048477美国-公认会计准则：非指定成员美国-美国公认会计准则：外汇合同成员美国公认会计准则：成员较短2021-12-310001048477美国-公认会计准则：非指定成员美国-美国公认会计准则：外汇合同成员美国-美国公认会计准则：长期成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：非指定成员美国-美国公认会计准则：外汇合同成员美国-美国公认会计准则：长期成员2021-12-310001048477美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember美国-公认会计准则：其他当前资产成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember美国-公认会计准则：其他当前资产成员2021-12-310001048477美国-GAAP：其他非当前资产成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember2022-03-310001048477美国-GAAP：其他非当前资产成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember2021-12-310001048477美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember2022-03-310001048477美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember2021-12-310001048477Us-gaap:AccountsPayableAndAccruedLiabilitiesMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember2022-03-310001048477Us-gaap:AccountsPayableAndAccruedLiabilitiesMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember2021-12-310001048477美国-公认会计准则：其他非当前责任成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember2022-03-310001048477美国-公认会计准则：其他非当前责任成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember2021-12-310001048477美国-公认会计准则：非指定成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员美国-公认会计准则：其他当前资产成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：非指定成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员美国-公认会计准则：其他当前资产成员2021-12-310001048477美国-公认会计准则：非指定成员Us-gaap:AccountsPayableAndAccruedLiabilitiesMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2022-03-310001048477美国-公认会计准则：非指定成员Us-gaap:AccountsPayableAndAccruedLiabilitiesMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2021-12-310001048477US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember美国-公认会计准则：产品成员Us-gaap:AccumulatedGainLossNetCashFlowHedgeParentMember2022-01-012022-03-310001048477US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMember美国-公认会计准则：产品成员Us-gaap:AccumulatedGainLossNetCashFlowHedgeParentMember2021-01-012021-03-310001048477美国公认会计准则：运营费用成员US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMemberUs-gaap:AccumulatedGainLossNetCashFlowHedgeParentMember2022-01-012022-03-310001048477美国公认会计准则：运营费用成员US-GAAP：DesignatedAsHedgingInstrumentMemberUs-gaap:AccumulatedGainLossNetCashFlowHedgeParentMember2021-01-012021-03-310001048477美国-公认会计准则：非指定成员2021-01-012021-03-310001048477Bmrn:A125SeniorSubordinatedConvertibleNotesDueInMay2027Member2021-12-31Xbrli：纯0001048477Bmrn:A125SeniorSubordinatedConvertibleNotesDueInMay2027Member2022-03-310001048477Bmrn:ZeroPointFiveNineNinePercentSeniorSubordinatedConvertibleNotesDueInAugustTwoThousandTwentyFourMember2021-12-310001048477Bmrn:ZeroPointFiveNineNinePercentSeniorSubordinatedConvertibleNotesDueInAugustTwoThousandTwentyFourMember2022-03-310001048477美国公认会计准则：可转换债务成员2022-01-012022-03-310001048477美国公认会计准则：可转换债务成员2021-01-012021-03-310001048477Bmrn:SeniorUnsecuredRevolvingTwoThousandEighteenCreditFacilityMember2018-10-310001048477Bmrn:SeniorUnsecuredRevolvingTwoThousandEighteenCreditFacilityMember2022-03-310001048477Us-gaap:AccumulatedGainLossNetCashFlowHedgeParentMember2021-12-310001048477Us-gaap:AccumulatedNetUnrealizedInvestmentGainLossMember2021-12-310001048477Us-gaap:AccumulatedGainLossNetCashFlowHedgeParentMember2022-01-012022-03-310001048477Us-gaap:AccumulatedNetUnrealizedInvestmentGainLossMember2022-01-012022-03-310001048477Us-gaap:AccumulatedGainLossNetCashFlowHedgeParentMember2022-03-310001048477Us-gaap:AccumulatedNetUnrealizedInvestmentGainLossMember2022-03-310001048477Us-gaap:AccumulatedGainLossNetCashFlowHedgeParentMember2020-12-310001048477Us-gaap:AccumulatedNetUnrealizedInvestmentGainLossMember2020-12-310001048477Us-gaap:AccumulatedGainLossNetCashFlowHedgeParentMember2021-01-012021-03-310001048477Us-gaap:AccumulatedNetUnrealizedInvestmentGainLossMember2021-01-012021-03-310001048477Us-gaap:AccumulatedGainLossNetCashFlowHedgeParentMember2021-03-310001048477Us-gaap:AccumulatedNetUnrealizedInvestmentGainLossMember2021-03-31BMRN：细分市场0001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductFourMember2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductFourMember2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductTwoMembers2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductTwoMembers2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductThreeMembers2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductThreeMembers2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductSeven成员2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductSeven成员2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductSixMember2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductSixMember2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：Product8成员2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：Product8成员2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductsExcludingProductOneMember2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductsExcludingProductOneMember2021-01-012021-03-310001048477BMRN：ProductOneMembers美国-GAAP：SalesChannelThroughIntermediaryMembers2022-01-012022-03-310001048477BMRN：ProductOneMembers美国-GAAP：SalesChannelThroughIntermediaryMembers2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductsExcludingProductOneMemberSRT：欧洲成员2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductsExcludingProductOneMemberSRT：欧洲成员2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductsExcludingProductOneMember国家：美国2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductsExcludingProductOneMember国家：美国2021-01-012021-03-310001048477美国-公认会计准则：中东成员美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductsExcludingProductOneMember2022-01-012022-03-310001048477美国-公认会计准则：中东成员美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductsExcludingProductOneMember2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductsExcludingProductOneMemberSRT：拉美裔美国成员2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductsExcludingProductOneMemberSRT：拉美裔美国成员2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductsExcludingProductOneMemberBMRN：RestOfWorldMembers2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesChannelDirectlyToConsumer MemberBMRN：ProductsExcludingProductOneMemberBMRN：RestOfWorldMembers2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesRevenueNetMembersUS-GAAP：客户集中度风险成员BMRN：CustomerOneMember2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesRevenueNetMembersUS-GAAP：客户集中度风险成员BMRN：CustomerOneMember2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesRevenueNetMembersUS-GAAP：客户集中度风险成员BMRN：CustomerTwoMember2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesRevenueNetMembersUS-GAAP：客户集中度风险成员BMRN：CustomerTwoMember2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesRevenueNetMembersBMRN：客户三人US-GAAP：客户集中度风险成员2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesRevenueNetMembersBMRN：客户三人US-GAAP：客户集中度风险成员2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesRevenueNetMembersBMRN：客户4名成员US-GAAP：客户集中度风险成员2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesRevenueNetMembersBMRN：客户4名成员US-GAAP：客户集中度风险成员2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：SalesRevenueNetMembersUS-GAAP：客户集中度风险成员BMRN：客户OneTwoThreeAndFourMember2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：SalesRevenueNetMembersUS-GAAP：客户集中度风险成员BMRN：客户OneTwoThreeAndFourMember2021-01-012021-03-310001048477美国-公认会计准则：信用集中度风险成员BMRN：CustomerOneMember美国公认会计准则：应收账款成员2022-01-012022-03-310001048477美国-公认会计准则：信用集中度风险成员BMRN：CustomerTwoMember美国公认会计准则：应收账款成员2022-01-012022-03-310001048477美国-公认会计准则：信用集中度风险成员BMRN：CustomerOneMember美国公认会计准则：应收账款成员2021-01-012021-12-310001048477美国-公认会计准则：信用集中度风险成员BMRN：CustomerTwoMember美国公认会计准则：应收账款成员2021-01-012021-12-310001048477BMRN：客户成员2022-03-310001048477BMRN：客户成员2021-12-310001048477美国-GAAP：销售成本成员2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：销售成本成员2021-01-012021-03-310001048477美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2022-01-012022-03-310001048477美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2021-01-012021-03-310001048477Us-gaap:SellingGeneralAndAdministrativeExpensesMember2022-01-012022-03-310001048477Us-gaap:SellingGeneralAndAdministrativeExpensesMember2021-01-012021-03-310001048477美国-公认会计准则：员工股票期权成员2022-01-012022-03-310001048477美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-01-012021-03-310001048477Bmrn:ConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentySevenMember2022-01-012022-03-310001048477Bmrn:ConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentySevenMember2021-01-012021-03-310001048477Bmrn:ConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFourMember2022-01-012022-03-310001048477Bmrn:ConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFourMember2021-01-012021-03-310001048477美国-公认会计准则：受限的股票成员2022-01-012022-03-310001048477美国-公认会计准则：受限的股票成员2021-01-012021-03-310001048477Bmrn:CommonStockIssuableToEmployeeStockPurchasePlanMember2022-01-012022-03-310001048477Bmrn:CommonStockIssuableToEmployeeStockPurchasePlanMember2021-01-012021-03-310001048477美国-GAAP：股票补偿计划成员2022-01-012022-03-310001048477美国-GAAP：股票补偿计划成员2021-01-012021-03-310001048477BMRN：早期开发计划成员BMRN：第三方成员2021-10-012021-12-310001048477BMRN：早期开发计划成员BMRN：第三方成员2020-04-012020-06-30
目录表

美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549 
______________________________________
表格10-Q 
______________________________________
(标记一)
☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条规定的季度报告
截至本季度末March 31, 2022
或
☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告
的过渡期                    至                     .
委托文件编号：000-26727
______________________________________ 
BioMarin制药公司.
(注册人的确切姓名载于其章程)  
______________________________________
特拉华州68-0397820
(述明或其他司法管辖权
公司或组织)		(税务局雇主
识别号码)
林达罗街770号圣拉斐尔加利福尼亚94901
(主要行政办公室地址)(邮政编码)
 
(415) 506-6700
(登记人的电话号码，包括区号)
______________________________________

根据该法第12(B)条登记的证券：
每节课的标题交易代码注册的每个交易所的名称
普通股，面值0.001美元BMRN纳斯达克全球精选市场
______________________________________

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是  ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
大型加速文件服务器☒加速文件管理器☐
非加速文件管理器☐较小的报告公司☐
新兴成长型公司☐
如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

目录表

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ No ☒
仅适用于公司发行人：
注明截至最后实际可行日期，发行人所属各类普通股的流通股数量：184,995,348普通股，面值0.001美元，截至2022年4月25日已发行。


目录表

除非上下文另有说明，否则本季度报告中提及的“BioMarin”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是BioMarin制药公司及其全资子公司。
生物马林®，Brineura®、Kuvan®、Naglazyme®、Palynziq®, 维米齐姆®和Voxzogo® 是我们的注册商标。阿杜拉齐姆®是BioMarin/Genzyme LLC的注册商标。本报告中出现的所有其他品牌名称和服务标志、商标和其他商品名称均为其各自所有者的财产。
前瞻性陈述
这份Form 10-Q季度报告包含证券法定义的“前瞻性陈述”。这些陈述中的许多都可以通过使用诸如“相信”、“预期”、“打算”、“预期”、“计划”、“可能”、“将”、“可能”、“将”、“计划”、“继续”、“估计”、“潜在”、“机会”等术语或这些术语的否定版本和其他类似表述来识别。我们的实际结果或经验可能与前瞻性陈述大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括在本10-Q表格季度报告第二部分第1A项的“风险因素”中讨论的那些，以及本10-Q表格季度报告和我们的10-K表格年度报告中其他地方提供的信息，该报告于2022年2月25日提交给美国证券交易委员会(SEC)(The Securities and Exchange Commission，简称：美国证券交易委员会)。在做出投资决定之前，你应该仔细考虑这些信息。
你不应该过分依赖这些类型的前瞻性陈述，它们只反映了它们作出之日的情况。这些前瞻性陈述是基于公司管理层的信念和假设，基于管理层目前掌握的信息，应该与公司未来可能发布的任何书面或口头前瞻性陈述以及公司已经和可能做出的其他警示声明联系起来考虑。除法律另有要求外，公司不承担任何义务，在完成本10-Q表格季度报告的提交后公开发布对这些前瞻性陈述的任何修订，以反映后来的事件或情况或意外事件的发生。
对公司财务状况和经营结果的讨论应与公司的简明综合财务报表及其相关注释一起阅读，这些报表包括在本季度报告中的Form 10-Q。
风险因素摘要
以下是可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流或股票价格产生不利影响的主要风险的摘要。关于下列风险的讨论以及我们面临的其他风险，在本季度报告表格10-Q第二部分第1A项的“风险因素”一节中进行了讨论。
业务和运营风险
•新冠肺炎疫情可能会继续对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。
•由于我们产品的目标患者人数很少，我们必须获得可观的市场份额，并为我们的产品保持较高的每位患者价格，以实现并保持盈利能力。
•如果我们不能获得并保持第三方付款人对我们产品的足够的承保和补偿水平，我们的产品的销售将受到不利影响，或者我们的产品可能没有商业上可行的市场。
•如果我们在产品销售方面未能成功竞争，我们可能无法产生足够的销售额来收回与产品计划开发相关的费用，也无法证明继续营销产品的合理性，我们的收入可能会受到不利影响。
•疾病治疗方法的改变可能会减少对我们产品的需求，并对收入产生不利影响。
•如果我们不能开发新产品和候选产品，或在收购、合资企业、许可证或其他合作机会方面竞争成功，我们继续扩大产品线以及我们增长和发展的能力将受到损害。

目录表

•仿制药制造商销售Kuvan的仿制药已经并将继续对我们的收入产生不利影响，并可能导致Kuvan收入下降的速度快于预期。
•如果我们没有在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们候选产品的商业化可能会被推迟，我们管理层的可信度可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。
监管风险
•如果我们未能获得监管部门对我们候选产品的商业营销和销售批准，或者如果我们候选产品的审批被推迟，我们将无法从销售这些候选产品中获得收入，我们产生正现金流的潜力将减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将增加。
•我们已获得监管批准或未来获得批准的任何产品，都将受到或将受到食品和药物管理局、欧洲药品管理局和其他类似国际监管机构持续广泛的监管要求的约束，如果我们未能遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚，我们将无法从销售此类产品中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。
•要获得监管部门的批准才能将我们的产品推向市场，需要进行临床前研究和昂贵而漫长的临床试验，而研究和试验的结果非常不确定。同样，临床试验的初步、初始或中期数据应谨慎考虑，因为最终数据可能与初步、初始或中期数据有很大不同，特别是在获得更多患者数据的情况下。
•政府价格管制或定价监管的其他变化可能会限制我们当前和未来产品的收费金额，这将对我们的收入和运营结果产生不利影响。
•政府医疗改革可能会增加我们的成本，并对我们的收入和运营结果产生不利影响。
Valoctocogene Roxparvovec相关风险
•我们的valoctocogene roxparvovec计划基于基因治疗方法，作为一项新技术，与我们其他更传统的药物开发计划相比，这带来了额外的开发和治疗风险。
•与我们其他更传统的产品相比，我们的基因治疗产品候选valoctocogene roxparvovec如果获得批准，可能会在候选产品的定价、覆盖范围以及报销和接受度方面带来额外的问题。
财务和融资风险
•如果我们继续遭受经营亏损，或无法在比预期更长的时间内保持正现金流，我们可能无法继续在计划水平上运营，并被迫减少运营。
制造风险
•如果我们不遵守制造法规，我们的财务业绩和财务状况将受到不利影响。

目录表

•如果我们不能成功地为我们的候选产品开发和维护制造流程，以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法支持临床试验或被迫终止计划，或者如果我们无法以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法满足商业需求，失去潜在收入，利润率下降或被迫终止计划。
•供应中断可能会扰乱我们的库存水平以及我们的产品和候选产品的可用性，并导致延迟获得监管机构对我们候选产品的批准，或者通过减少我们的收入来损害我们的业务。
与国际业务相关的风险
•我们在美国以外的地区进行了大量的销售和运营，这使我们面临着额外的业务风险，这些风险可能会对我们的收入和运营结果产生不利影响。
•我们很大一部分国际销售是基于特殊访问计划进行的，这些计划的变化可能会对我们在这些国家/地区的产品销售和收入产生不利影响。
知识产权风险
•如果我们不能保护我们的知识产权，我们可能就不能有效地竞争或保持我们的市场份额。
•竞争对手和其他第三方可能开发了知识产权，如果获得批准，可能会限制我们的产品和候选产品的营销和商业化能力。

目录表

BioMarin制药公司。
目录
页面
第一部分：
财务信息
3
第1项。
财务报表
3
截至2022年3月31日(未经审计)和2021年12月31日的简明综合资产负债表
3
截至2022年和2021年3月31日止三个月简明综合全面收益表(未经审计)
4
截至2022年和2021年3月31日止三个月股东权益简明综合报表(未经审计)
5
截至2022年3月31日和2021年3月31日止三个月简明综合现金流量表(未经审计)
6
简明合并财务报表附注(未经审计)
7
第二项。
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析
20
第三项。
关于市场风险的定量和定性披露
32
第四项。
控制和程序
32
第二部分。
其他信息
33
第1项。
法律诉讼
33
第1A项。
风险因素
33
第二项。
未登记的股权证券销售和收益的使用
61
第三项。
高级证券违约
61
第四项。
煤矿安全信息披露
61
第五项。
其他信息
61
第六项。
陈列品
62
签名
64

2

第一部分财务信息
项目1.财务报表
BioMarin制药公司。
简明合并资产负债表
2022年3月31日和2021年12月31日
(单位为千，不包括份额)
三月三十一号，
2022
十二月三十一日，
2021 (1)
资产(未经审计) 
流动资产：
现金和现金等价物$605,440 $587,276 
短期投资450,798 426,599 
应收账款净额430,147 373,399 
库存786,356 776,669 
其他流动资产121,283 110,442 
流动资产总额2,394,024 2,274,385 
非流动资产：
长期投资462,827 507,793 
财产、厂房和设备、净值1,039,544 1,035,461 
无形资产，净额374,251 388,652 
商誉196,199 196,199 
递延税项资产1,446,676 1,449,075 
其他资产149,186 151,760 
总资产$6,062,707 $6,003,325 
负债和股东权益
流动负债：
应付账款和应计负债$426,418 $491,590 
短期或有对价64,000 48,232 
流动负债总额490,418 539,822 
非流动负债：
长期可转换债务，净额1,080,061 1,079,077 
长期或有对价— 15,167 
其他长期负债100,913 98,519 
总负债1,671,392 1,732,585 
股东权益：
普通股，$0.001面值：500,000,000授权股份；184,901,764和183,912,514分别发行和发行的股份
185 184 
额外实收资本5,206,287 5,191,502 
非合格递延薪酬计划(NQDC)持有的公司普通股
(9,389)(9,689)
累计其他综合收益(亏损)(877)14,432 
累计赤字(804,891)(925,689)
股东权益总额4,391,315 4,270,740 
总负债和股东权益$6,062,707 $6,003,325 
(1)2021年12月31日余额来自公司于2022年2月25日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的10-K表格年度报告中包含的经审计的综合财务报表。
附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
3

BioMarin制药公司。
简明综合全面收益表
截至2022年和2021年3月31日的三个月
(以千为单位，每股除外)
(未经审计)
 
截至三个月
三月三十一号，
 
20222021
收入：
产品净收入$505,525 $467,769 
特许权使用费和其他收入13,834 18,261 
总收入519,359 486,030 
运营费用：
销售成本116,965 120,166 
研发160,836 148,725 
销售、一般和行政194,619 174,318 
无形资产摊销和或有对价17,612 17,735 
出售非金融资产所得净额(108,000)— 
总运营费用382,032 460,944 
营业收入137,327 25,086 
利息收入1,820 2,439 
利息支出(3,806)(3,804)
其他费用，净额(1,154)(493)
所得税前收入134,187 23,228 
所得税拨备13,389 5,857 
净收入$120,798 $17,371 
基本每股净收益$0.66 $0.10 
稀释后每股净收益$0.63 $0.09 
加权平均已发行普通股，基本股183,990 181,772 
加权平均已发行普通股，稀释后194,886 184,365 
综合收益$105,489 $38,514 
 
附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
4

BioMarin制药公司。
简明合并股东权益报表
截至2022年和2021年3月31日的三个月
(单位：千)
(未经审计)
截至三个月
三月三十一号，
 20222021
普通股股份，期初余额(1)
183,913 181,741 
股权激励计划下的发行989 930 
普通股股份，期末余额184,902 182,671 
股东权益总额、期初余额 (1)
$4,270,740 $4,106,002 
普通股：
期初余额 (1)
184 182 
股权激励计划下的发行，税后净额1 1 
期末余额185 183 
额外实收资本：
期初余额(1)
5,191,502 4,993,407 
股权激励计划下的发行，税后净额(33,633)(29,916)
基于股票的薪酬48,718 47,409 
NQDC持有的普通股(300)(281)
期末余额
5,206,287 5,010,619 
NQDC持有的公司普通股：
期初余额(1)
(9,689)(9,839)
NQDC持有的普通股300 281 
期末余额(9,389)(9,558)
累计其他综合收益(亏损)：
期初余额(1)
14,432 (16,139)
其他全面收益(亏损)(15,309)21,143 
期末余额(877)5,004 
累计赤字：
期初余额(1)
(925,689)(861,609)
净收入120,798 17,371 
期末余额(804,891)(844,238)
股东权益总额、期末余额
$4,391,315 $4,162,010 
(1)这三个月的期初余额来自公司于2022年2月25日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的10-K表格年度报告中包含的经审计的综合财务报表。
附注是这些简明综合财务报表的组成部分。 
5

BioMarin制药公司。
简明合并现金流量表
截至2022年和2021年3月31日的三个月
(单位：千)
(未经审计)
截至3月31日的三个月，
20222021
经营活动的现金流：
净收入$120,798 $17,371 
将净收入与经营活动提供的现金净额(用于)进行调整：
折旧及摊销27,343 27,983 
非现金利息支出1,033 1,043 
投资溢价摊销1,652 673 
基于股票的薪酬47,833 49,503 
出售非金融资产所得净额(108,000)— 
递延所得税4,800 3,335 
未实现汇兑(利得)损失(6,887)3,950 
或有对价公允价值的非现金变动1,989 2,255 
其他700 (871)
经营性资产和负债变动情况：
应收账款净额(54,813)40,294 
库存1,125 (6,425)
其他流动资产(8,011)42,784 
其他资产1,440 1,617 
应付账款和应计负债(78,143)(72,304)
其他长期负债1,710 2,304 
经营活动提供的现金净额(用于)(45,431)113,512 
投资活动产生的现金流：
购买房产、厂房和设备(28,817)(25,507)
投资的到期日和销售155,818 194,637 
购买可供出售的证券(147,361)(237,171)
出售非金融资产所得收益110,000 — 
购买无形资产(1,858)(2,747)
投资活动提供(用于)的现金净额87,782 (70,788)
融资活动的现金流：
根据股权激励计划行使奖励的收益8,235 5,817 
与股权奖励的股份净额结算有关的已支付税款(32,949)(29,097)
融资租赁本金偿还(566)(1,084)
用于融资活动的现金净额(25,280)(24,364)
汇率变动对现金的影响1,093 (205)
现金及现金等价物净增加情况18,164 18,155 
现金和现金等价物：
期初$587,276 $649,158 
期末$605,440 $667,313 
补充现金流披露：
缴纳所得税的现金$1,316 $2,998 
支付利息的现金$1,422 $1,465 
非现金投资和融资活动的补充现金流量披露：
与固定资产有关的应付账款和应计负债减少$(2,481)$(12,795)
与无形资产有关的应收账款和应计负债增加(减少)$(637)$1,298 

附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
6
目录表
BioMarin制药公司。
简明合并财务报表附注
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)

(1) 业务概述和重要会计政策
运营的性质
BioMarin制药公司(该公司)是一家全球性生物技术公司，为患有严重和危及生命的罕见疾病和医疗条件的人开发和销售创新疗法。该公司为疾病和疾病挑选候选产品，这些产品代表了重大的未得到满足的医疗需求，对生物学有很好的了解，并提供了第一个进入市场或提供比现有产品显著优势的机会。该公司的产品组合包括7种商业产品和多种临床和临床前候选产品，用于治疗各种疾病。
陈述的基础
随附的简明综合财务报表是根据美国公认会计原则(美国公认会计原则)和美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)关于Form 10-Q季度报告的规则和规定编制的，并不包括美国GAAP为完成财务报表所要求的所有信息和附注披露，尽管该公司相信此处所披露的信息足以确保所提供的信息不具误导性。因此，简明综合财务报表应与公司年度报告Form 10-K中包含的截至2021年12月31日的会计年度的综合财务报表及其附注一并阅读。简明综合财务报表包括本公司及其全资子公司的账目。所有的公司间交易都已被取消。截至2022年3月31日的三个月的运营结果不一定表明截至2022年12月31日的财政年度或任何其他时期的预期结果。
预算的使用
美国公认会计原则要求管理层做出影响简明综合财务报表和随附披露中报告的金额的估计和假设。虽然这些估计是基于管理层对当前事件和公司未来可能采取的行动的最佳了解，但实际结果可能与这些估计不同。简明综合财务报表反映管理层认为为公平列报中期业绩所需的所有正常、经常性调整。新冠肺炎疫情可能在多大程度上继续直接或间接影响该公司的业务、运营结果和财务状况，包括收入、支出、储备和津贴、制造、临床试验以及研发成本，将取决于目前仍不确定的未来发展，特别是在病毒变种继续传播的情况下。随着事件的不断发展和获得更多信息，该公司的估计在未来可能会发生重大变化。
管理层对截至提交本10-Q表季度报告之日公司的活动进行了评估，并得出结论，在提交本10-Q表季度报告之前的资产负债表日期之后，不存在需要在简明综合财务报表中确认或披露的后续事件或交易。
重大会计政策
截至2022年3月31日止三个月内，本公司的重大会计政策与附注1所披露的重大会计政策相比并无重大变动-业务概述和重要会计政策包括在公司截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K中。
近期会计公告
于截至2022年3月31日止三个月内，本公司并无采纳新的会计声明或财务会计准则委员会发布新的会计声明，与本公司于截至2021年12月31日止年度的10-K表年报附注1所述的近期会计声明相比，本公司认为对本公司有重大或潜在意义的会计声明并无。


7
目录表
BioMarin制药公司。
简明合并财务报表附注--(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(2) 金融工具
所有有价证券在2022年3月31日和2021年12月31日被归类为可供出售证券。
下表按重要投资类别显示了公司每个时期的现金、现金等价物和可供出售的证券：
March 31, 2022
摊销成本毛收入
未实现
收益		毛收入
未实现
损失		合计公允价值现金和现金等价物
短期
适销对路
证券(1)
长期的
适销对路
证券(2)
1级：
现金$441,957 $— $— $441,957 $441,957 $— $— 
第2级：
货币市场工具160,485 — — 160,485 160,485 — — 
公司债务证券585,315 62 (9,815)575,562 — 240,777 334,785 
美国政府机构证券237,962 47 (2,059)235,950 — 155,716 80,234 
商业票据50,518 — (10)50,508 2,998 47,510 — 
资产支持证券51,822 1 (414)51,409 — 3,785 47,624 
外国和其他3,080 136 (22)3,194 — 3,010 184 
小计1,089,182 246 (12,320)1,077,108 163,483 450,798 462,827 
总计$1,531,139 $246 $(12,320)$1,519,065 $605,440 $450,798 $462,827 
2021年12月31日
摊销成本毛收入
未实现
收益		毛收入
未实现
损失		合计公允价值现金和现金等价物
短期
适销对路
证券(1)
长期的
适销对路
证券 (2)
1级：
现金$301,177 $— $— $301,177 $301,177 $— $— 
第2级：
货币市场工具285,099 — — 285,099 285,099 — — 
公司债务证券584,000 386 (2,086)582,300 — 200,304 381,996 
美国政府机构证券224,774 182 (325)224,631 — 146,421 78,210 
商业票据68,384 — — 68,384 1,000 67,384 — 
资产支持证券56,936 10 (95)56,851 — 9,451 47,400 
外国和其他3,097 141 (12)3,226 — 3,039 187 
小计1,222,290 719 (2,518)1,220,491 286,099 426,599 507,793 
总计$1,523,467 $719 $(2,518)$1,521,668 $587,276 $426,599 $507,793 
(1)本公司的短期有价证券于一年或者更少。
(2)本公司的长期有价证券在一和五年.
截至2022年3月31日，公司有能力和意图持有所有处于未实现亏损状态的投资，直到到期。本公司在厘定公允价值较账面值下跌与信贷损失无关时，已考虑其持有该等证券直至摊销成本基础收回为止的意图及能力、公允价值低于摊余成本基础的程度、与证券所属行业及地理位置、付款结构及历史的具体相关条件，以及评级(如有)的变动。
8
目录表
BioMarin制药公司。
简明合并财务报表附注--(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
本公司对非流通股本证券的某些投资使用不可观察到的估值投入计量，并在非经常性基础上重新计量，这些投资统称为战略性投资。截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司战略投资的公允价值为16.5百万美元。这些投资记录在公司简明综合资产负债表的其他资产中。

(3) 补充财务报表信息
补充资产负债表信息
库存包括以下内容：
三月三十一号，
2022		十二月三十一日，
2021
原料$92,110 $80,269 
在制品402,319 415,261 
成品291,927 281,139 
总库存$786,356 $776,669 

截至2022年3月31日的库存，包括Valoctocogene roxparvovec商业生产的制造相关成本，库存总额为#美元11.3百万美元。Valoctocogene roxparvovec是一种用于治疗严重血友病A的研究用基因疗法产品候选产品。该公司必须获得相关监管机构的市场批准，才能将valoctocogene roxparvovec库存商业化销售。从2022年第一季度开始，公司相信与欧洲药品管理局最终批准valoctocogene roxparvovec相关的重大不确定性已大幅减少，公司预计未来将实现经济效益。考虑到了许多因素，包括药物开发过程中的当前状况、潜在候选产品的关键临床试验结果、在2020年第三季度提交监管机构要求的额外两年后续安全性和有效性数据后与相关监管机构举行的会议和通信的结果、历史经验以及批准过程中的潜在障碍，如产品安全性或有效性、商业化和市场趋势。
见注1-业务概述和重要会计政策包括在公司截至2021年12月31日的Form 10-K年度报告中，以获取与公司在监管部门批准之前生产的库存政策相关的更多信息。
不动产、厂房和设备网由以下部分组成：
三月三十一号，
2022		十二月三十一日，
2021
财产、厂房和设备，毛额$1,780,711 $1,756,035 
累计折旧(741,167)(720,574)
财产、厂房和设备合计，净额$1,039,544 $1,035,461 
截至2022年3月31日和2021年3月31日的三个月的折旧费用，扣除计入库存的金额后为#美元11.7百万美元和美元12.5分别为100万美元。
无形资产净额包括：
三月三十一号，
2022		十二月三十一日，
2021
有限寿命无形资产$678,601 $677,350 
累计摊销(304,350)(288,698)
账面净值$374,251 $388,652 
    
9
目录表
BioMarin制药公司。
未经审计的简明合并财务报表附注
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
应付账款和应计负债包括以下内容：
三月三十一号，
2022		十二月三十一日，
2021
应付账款和应计营业费用$187,810 $193,003 
应计薪酬费用127,938 204,446 
应付应计回扣56,295 47,987 
应计应付特许权使用费16,026 15,215 
外币兑换远期合约12,716 6,263 
租赁负债10,829 10,464 
应缴增值税5,096 1,935 
应计所得税3,347 1,213 
递延收入306 6,956 
其他6,055 4,108 
应付账款和应计负债总额$426,418 $491,590 
关于全面收益信息补充说明
出售非金融资产的收益，2022年第一季度的净额包括完成销售公司从FDA获得的与美国批准Voxzogo有关的罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)。作为出售PRV的结果，公司确认了一美元108.0在公司的综合全面收益表中出售非金融资产的净收益为100万美元。

(4) 公允价值计量
公司按照附注1所述政策按公允价值计量某些金融资产和负债-业务概述和 重大会计政策包括在公司截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K中。
下表列出了这些简明合并财务报表中未在其他地方披露的金融资产和负债在公允价值层次中的分类，这些资产和负债在2022年3月31日和2021年12月31日的经常性基础上重新计量。除附注6所披露的本公司固定利率可换股债务外-债务，有几个不是截至2022年3月31日或2021年12月31日，使用活跃市场对相同资产(一级)的报价重新计量的金融资产或负债。
10
目录表
BioMarin制药公司。
简明合并财务报表附注--(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
截至2022年3月31日的公允价值计量
重要的其他人
可观察到的
输入量
(2级)		意义重大
看不见
输入量
(3级)		总计
资产：
其他流动资产：
NQDC计划资产$2,859 $— $2,859 
其他资产：
NQDC计划资产22,387 — 22,387 
限制性投资(1)
2,513 — 2,513 
其他资产总额24,900 — 24,900 
总资产$27,759 $— $27,759 
负债：
流动负债：
NQDC计划责任$2,859 $— $2,859 
或有对价— 64,000 64,000 
流动负债总额2,859 64,000 66,859 
其他长期负债：
NQDC计划责任22,387 — 22,387 
总负债$25,246 $64,000 $89,246 
截至2021年12月31日的公允价值计量
重要的其他人
可观察到的
输入量
(2级)		意义重大
看不见
输入量
(3级)		总计
资产：
其他流动资产：
NQDC计划资产$2,043 $— $2,043 
其他资产：
NQDC计划资产23,929 — 23,929 
限制性投资(1)
2,940 — 2,940 
其他资产总额26,869 — 26,869 
总资产$28,912 $— $28,912 
负债：
流动负债：
NQDC计划责任$2,043 $— $2,043 
或有对价— 48,232 48,232 
流动负债总额2,043 48,232 50,275 
其他长期负债：
NQDC计划责任23,929 — 23,929 
或有对价— 15,167 15,167 
其他长期负债总额23,929 15,167 39,096 
总负债$25,972 $63,399 $89,371 
(1)于2022年3月31日及2021年12月31日的受限投资保证本公司根据某些商业协议取得的不可撤销备用信用证。
在截至2022年3月31日的三个月里，水平之间没有转移。
11
目录表
BioMarin制药公司。
简明合并财务报表附注--(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
按公允价值使用第3级投入计量的负债包括或有对价。下表为或有对价的前滚。

截至2021年12月31日的或有对价$63,399 
或有对价的公允价值变动1,989 
欧元计价或有对价的外汇重新计量(1,388)
截至2022年3月31日的或有对价$64,000 

(5) 衍生工具和套期保值策略
该公司使用外币兑换远期合约(远期合约)来防止因以美元以外的货币(主要是欧元)计价的收入和运营费用而导致的预测外币现金流的价值减少。其中某些远期合约被指定为现金流对冲，到期日最高可达一年零九个月。该公司还签订远期合同，以管理与以美元以外的货币计价的资产或负债头寸相关的外汇风险。这种远期合约被认为是经济套期保值，不被指定为对冲工具，到期日最长可达三个月。本公司不使用衍生工具进行投机交易。本公司在其衍生工具上面临交易对手信用风险。本公司已建立并维持严格的交易对手信用准则，并与投资级或更高级别的金融机构签订对冲协议，以最大限度地减少本公司面临潜在违约的风险。根据这些协议，公司不需要质押抵押品。
下表汇总了截至所述期间该公司未偿还衍生品的总名义金额。
远期合约三月三十一号，
2022		2021年12月31日
指定为对冲工具的衍生工具：
卖$650,302 $740,667 
购买$147,206 $183,256 
未被指定为对冲工具的衍生工具：
卖$98,800 $113,257 
购买$3,565 $31,068 
12
目录表
BioMarin制药公司。
简明合并财务报表附注--(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
按公允价值等级分类的公司衍生产品的公允价值账面金额如下：
资产负债表位置三月三十一号，
2022		2021年12月31日
指定为对冲工具的衍生工具：
资产衍生工具--第2级(1)
其他流动资产$20,763 $17,357 
其他资产3,739 4,991 
小计$24,502 $22,348 
负债衍生工具--第2级(1)
应付账款和应计负债$12,670 $5,487 
其他长期负债2,984 1,378 
小计$15,654 $6,865 
未被指定为对冲工具的衍生工具：
资产衍生工具--第2级(1)
其他流动资产$98 $427 
负债衍生工具--第2级(1)
应付账款和应计负债$46 $776 
衍生品资产总额$24,600 $22,775 
衍生工具负债总额$15,700 $7,641 
(1)有关公允价值计量的额外讨论，请参阅附注1-业务概述和重要会计政策包括在公司截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K中。
下表汇总了本公司衍生工具损益对本报告所述期间的简明综合全面收益表的影响。
截至3月31日的三个月，
20222021
被指定为现金流对冲工具的衍生品现金流套期保值损益
重新分类为收益		现金流套期保值损益
重新分类为收益
报告的净产品收入$505,525 $5,572 $467,769 $(2,757)
报告的运营费用$382,032 $(1,379)$460,944 $5 
未被指定为对冲工具的衍生工具在收益中确认的损益在收益中确认的损益
运营费用$1,292 $4,269 
截至2022年3月31日，公司预计将未实现收益重新归类为$7.6从累计其他全面收益(亏损)(AOCI)转为盈利，因为预测收入和运营费用交易发生在未来12个月。有关AOCI余额的其他讨论，请参见附注7-累计其他综合收益.

13
目录表
BioMarin制药公司。
简明合并财务报表附注--(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(6) 债务
可转换票据
截至2022年3月31日，该公司拥有不同到期日的未偿还固定利率票据，未贴现本金总额为1美元。1.110亿美元(统称为票据)。该批债券为高级附属可转换债券，每半年支付一次利息。下表汇总了有关该公司可转换债券的信息：
三月三十一号，
2022		十二月三十一日，
2021
1.252027年5月到期的高级附属可转换票据百分比(2027年票据)
$600,000 $600,000 
扣除递延发售成本后的未摊销折价净额(10,465)(10,971)
2027年票据，净额589,535 589,029 
0.5992024年8月到期的高级附属可转换票据百分比(2024年票据)
495,000 495,000 
扣除递延发售成本后的未摊销折价净额(4,474)(4,952)
2024年票据，净额490,526 490,048 
可转换债务总额，净额$1,080,061 $1,079,077 
固定利率可转换债券的公允价值(1):
2027年笔记
$604,758 $625,122 
2024年笔记
497,223 521,082 
固定利率可转换债券公允价值总额$1,101,981 $1,146,204 
(1)公司的固定利率可转换债券的公允价值以公开市场交易为基础，并在公允价值等级中被归类为第一级。有关公允价值计量的其他讨论，请参阅注1-业务概述和重要会计政策包括在公司截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K中。
该公司可转换债务的利息支出包括以下内容： 
截至3月31日的三个月，
20222021
息票利息支出$2,616 $2,616 
可转换票据贴现的增加836 834 
债务发行成本摊销148 148 
可转换债务的利息支出总额$3,600 $3,598 
见附注10-债务包括在公司截至2021年12月31日的10-K表格年度报告中，以获得与公司可转换债务相关的更多信息。
循环信贷安排
于2018年10月，本公司签订了一项最高可达$200.0其中包括一项信用证子安排和一项Swingline贷款子安排。信贷安排旨在为持续的营运资金需求和其他一般公司目的提供资金。2021年5月，本公司就信贷安排签订了一项修订协议，将到期日从2021年10月19日延长至2024年5月28日，以及其他变化。修订后的信贷安排包含金融契约，包括最高杠杆率和最低利息覆盖率。截至2022年3月31日，有不是根据信贷安排及作为担保人的本公司及其若干附属公司的未偿还款项均符合所有契诺。

14
目录表
BioMarin制药公司。
简明合并财务报表附注--(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(7) 累计其他综合收益(亏损)
下表汇总了本报告所列期间AOCI各构成部分的累计结余变化，包括本期其他综合收益(亏损)和AOCI外的重新分类。
截至2022年3月31日的三个月
未实现收益
现金(亏损)
流量限制		未实现收益
(亏损)
可供-出售
债务证券		总计
2021年12月31日的AOCI余额$15,805 $(1,373)$14,432 
以前的其他全面收益(亏损)
重新分类		(3,225)(10,274)(13,499)
减去：从AOCI重新分类的收益(损失)4,193 — 4,193 
税收效应— 2,383 2,383 
当期其他综合收益(亏损)净额(7,418)(7,891)(15,309)
2022年3月31日的AOCI余额$8,387 $(9,264)$(877)
截至2021年3月31日的三个月
未实现收益
现金(亏损)
流量限制		未实现收益
(亏损)
可供-出售
债务证券		总计
2020年12月31日的AOCI余额$(20,028)$3,889 $(16,139)
以前的其他全面收益(亏损)
重新分类		19,893 (1,945)17,948 
减去：从AOCI重新分类的收益(损失)(2,752)— (2,752)
税收效应— 443 443 
当期其他综合收益(亏损)净额22,645 (1,502)21,143 
2021年3月31日的AOCI余额$2,617 $2,387 $5,004 
有关AOCI重新分类的其他讨论，请参见注5-衍生工具与套期保值策略.

15
目录表
BioMarin制药公司。
简明合并财务报表附注--(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(8) 收入、信贷集中度和地理信息
该公司在以下地区运营一业务部门，主要专注于为患有严重和危及生命的罕见疾病和医疗条件的人开发创新疗法并将其商业化。
下表按产品分解产品净收入总额。
截至三个月
三月三十一号，
20222021
按产品划分的净产品收入：
维米齐姆$183,059 $158,298 
纳格拉酶128,031 107,336 
库万59,337 70,763 
帕伦齐克54,885 54,038 
布列尼乌拉36,173 27,325 
沃克索戈19,658 — 
公司销售的产品净收入总额481,143 417,760 
赛诺菲销售的Alduazyme净产品收入24,382 50,009 
产品净收入总额505,525 467,769 
特许权使用费和其他收入13,834 18,261 
总收入$519,359 $486,030 
该公司认为，净产品收入超过综合净产品收入10%的地区存在收入集中风险。如果公司在各自地区的销售遇到困难，公司的产品净收入集中在以下地区可能会对公司的收入和经营业绩产生重大不利影响。下表按地理区域对产品净收入总额进行了分类，这是基于患者所在地区的公司直接销售的商业产品(赛诺菲在全球独家销售的Alduazyme除外)。
截至三个月
三月三十一号，
20222021
欧洲$156,832 $148,872 
美国150,815 155,064 
中东65,607 15,559 
拉丁美洲62,544 59,705 
世界其他地区45,345 38,560 
公司销售的产品净收入总额$481,143 $417,760 
赛诺菲销售的Alduazyme净产品收入24,382 50,009 
产品净收入总额$505,525 $467,769 
16
目录表
BioMarin制药公司。
简明合并财务报表附注--(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
下表说明了在本报告所述期间，分配给公司最大客户的公司净产品总收入占公司总收入的百分比。
截至三个月
三月三十一号，
20222021
客户A17 %16 %
客户B11 %12 %
客户C8 %9 %
客户D5 %11 %
总计41 %48 %
在合并的基础上，两个客户占了21%和14分别占公司2022年3月31日应收账款余额的%，而2021年12月31日，当时有两个客户28%和16分别为应收账款余额的%。截至2022年3月31日和2021年12月31日，赛诺菲的应收账款余额包括美元61.4百万美元和美元67.9当赛诺菲通过产品销售时，应向公司支付的未开账单应收账款分别为100万美元。该公司不需要客户提供抵押品，但会定期对客户的财务状况进行信用评估，并在某些情况下要求提前付款。
本公司于截至2022年、2022年及2021年3月31日止三个月期间，其全球收入来源及业务运作均受新冠肺炎疫情影响，主要表现为需求中断，例如不及预期预期患者输液及新患者延迟开始治疗等，本公司预期2022年因新冠肺炎疫情将持续对其财务业绩造成影响。这种影响的程度和持续时间仍然不确定，也很难预测，特别是在病毒变种继续传播的情况下。该公司正在积极监测和管理其反应，并评估对其经营结果和财务状况以及业务发展的实际和潜在影响，这可能会进一步影响发展、趋势和预期。
本公司注意到，当前宏观经济环境的状况可能会影响本公司实现其目标的能力。该公司在面临经济动荡和疲软的国家销售其产品。尽管本公司历来向某些国家的客户收取应收账款，但当地经济和货币的持续疲软或进一步恶化以及持续的新冠肺炎疫情的影响可能会导致这些国家的客户延迟付款或无法支付本公司的产品。本公司相信，根据其对该等国家的特定业务环境的分析，以及对该等国家的每一相关账户的催收预期，与该等国家有关的坏账准备(如有)是足够的。本公司将继续监测这些情况，并将酌情尝试调整其业务流程，以减轻其业务面临的宏观经济风险。

(9) 基于股票的薪酬
该公司有股东批准的股权激励计划，规定向其员工、高级管理人员和非员工董事授予基于服务的限制性股票单位(RSU)、基于市场的RSU、基于业绩的RSU、股票期权和其他类型的奖励。包括在公司简明综合全面收益表中的所有股票薪酬安排的薪酬支出如下：
截至三个月
三月三十一号，
20222021
销售成本$4,326 $6,481 
研发17,190 17,517 
销售、一般和行政26,317 25,505 
基于股票的薪酬总支出$47,833 $49,503 
基于股票的薪酬为$5.2百万美元和美元4.4在截至2022年3月31日和2021年3月31日的三个月里，100万分别被资本化为库存。资本化的股票薪酬在相关产品出售时确认为销售成本。

17
目录表
BioMarin制药公司。
简明合并财务报表附注--(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(10) 普通股每股净收益
可能发行的普通股包括行使已发行员工股票期权奖励时可发行的股票、根据公司员工购股计划(ESPP)可发行的普通股、未归属的RSU、NQDC持有的公司普通股以及与公司可转换债务相关的普通股或有发行。
下表列出了普通股基本收益和稀释后每股收益(普通股千股)的计算方法：
截至三个月
三月三十一号，
20222021
分子：
基本净收入$120,798 $17,371 
新增：可转换票据扣除税后的利息支出2,763 — 
摊薄后净收益$123,561 $17,371 
分母：
加权平均已发行普通股，基本183,990 181,772 
稀释性证券的影响：
购买普通股的期权564 1,010 
根据2027年发行的债券发行的普通股4,365 — 
根据2024年发行的债券发行的普通股3,970 — 
未归属的RSU1,517 1,031 
ESPP购买可能发行的普通股307 359 
NQDC持有的公司普通股173 193 
加权平均已发行普通股，稀释后194,886 184,365 
基本每股普通股净收入$0.66 $0.10 
稀释后每股普通股净收益$0.63 $0.09 
除了包括在上表中的股本工具外，下表还列出了普通股的潜在股份，由于它们是反摊薄的(以千计)，因此不包括在普通股每股基本和稀释收入的计算中：
截至三个月
三月三十一号，
20222021
购买普通股的期权6,206 6,217 
根据2027年发行的债券发行的普通股— 4,365 
根据2024年发行的债券发行的普通股— 3,970 
未归属的RSU4,463 3,920 
ESPP购买可能发行的普通股258 301 
潜在可发行股票总数10,927 18,773 

(11) 承付款和或有事项
或有事件
本公司不时涉及在其正常业务过程中出现的法律诉讼。通过诉讼或其他方式解决问题的过程本质上是不确定的，这些问题的不利解决可能会对公司、其运营结果、财务状况或现金流产生不利影响。本公司的总经理
18
目录表
BioMarin制药公司。
未经审计的简明合并财务报表附注
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
惯例是在提供与法律事务有关的服务时支付律师费，并在损失可能和合理估计时应计责任。
或有付款
截至2022年3月31日，本公司须支付被认为合理可行的或有付款$788.5百万美元，包括$389.0与2021年第四季度从第三方获得许可的早期开发计划有关的100万美元和225.0与2020年第二季度从第三方获得许可的早期开发项目有关的100万美元。
其他承诺
该公司利用大学和其他机构的专家和实验室进行某些研发活动。这些金额在提供服务时计入研发费用。在正常业务过程中，本公司作出各种确定的采购承诺，主要是为了采购活性药物成分、某些与库存相关的物品以及某些第三方研发服务、生产服务和设施建设服务。截至2022年3月31日，此类承诺估计约为5美元117.5百万美元，所有这些都是短期的。该公司还获得了技术许可，要求在未来的销售中支付特许权使用费，但须满足某些年度最低要求。

19
目录表
项目2.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析
以下关于我们财务状况和经营结果的讨论应与我们的简明综合财务报表及其相关附注一起阅读，这些报表包括在本Form 10-Q季度报告中。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。在回顾下面的讨论时，您应该牢记可能影响我们业务的重大风险和不确定性。特别是，我们鼓励您审查与冠状病毒大流行影响相关的风险因素，“新冠肺炎大流行可能继续对我们的业务、运营业绩和财务状况产生实质性不利影响。”在本季度报告表格10-Q的第II部分第1A项中的“风险因素”中描述了其他风险因素。这些风险和不确定因素可能导致实际结果与本报告所载或过去结果和趋势所暗示的前瞻性陈述中预测的结果大不相同。前瞻性陈述是试图预测或预期我们的业务、财务状况或经营结果的未来发展的陈述。见本季度报告10-Q表开头标题为“前瞻性陈述”的部分。与本报告中的所有声明一样，这些声明仅针对本季度报告中的Form 10-Q发表(除非另有说明)，除非法律另有要求，否则我们不承担根据未来发展更新或修改这些声明的义务。我们的简明合并财务报表是根据美国(美国)一般公认会计原则(美国公认会计原则)，并以美元列报。

20
目录表
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(单位：百万，除非另有披露)
概述
我们是一家全球性的生物技术公司，为患有严重疾病的患者开发和商业化创新疗法。
以及危及生命的罕见疾病和医疗状况。我们为代表疾病和状况的产品选择候选产品
重大的未得到满足的医疗需求，对生物学有充分的了解，并提供了成为第一个进入市场的机会或提供
与现有产品相比，具有显著优势。
我们的产品组合包括七种商业疗法和多种临床和临床前候选产品。截至2022年3月31日，我们的商业产品摘要如下：
商业产品指示
BioMarin销售的产品：
Vimizim(elosulfaseα)
MPS IVA(1)
纳格拉酶(半乳糖苷酶)
MPS VI (2)
KUVAN(二盐酸腐胺蝶呤)
北大(3)
Palynziq(pegvaliase-pqpz)
北大 (4)
油菜籽(Cerliponase Alfa)
CLN 2 (5)
Voxzogo(Vosoritide)软骨发育不全
非BioMarin销售的产品：
阿杜拉西酶(丙二酸酶)
MPS I (6)
(1)治疗粘多糖病IV型A型
(2)治疗粘多糖症VI
(3)治疗苯丙酮尿症
(4)适用于成年PKU患者
(5)治疗晚期婴幼儿神经元型蜡样脂褐素沉积症
(6)治疗粘多糖症I

截至2022年3月31日，我们正在进行的临床开发计划摘要如下：
临床发展计划目标
指示		舞台
丙氧胆碱基因罗沙帕韦严重血友病A临床3期
BMN 307 (1)
北大临床1/2期
BMN 255原发性高草酸尿症临床1/2期
BMN 331遗传性血管性水肿临床1/2期
(1)FDA在2021年9月进行了临床搁置，并在2022年2月要求提供更多非临床研究的数据。我们将在可用的情况下沟通该计划的下一步。
21
目录表
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(单位：百万，除非另有披露)
财务亮点
我们运营结果的主要组成部分包括：
截至三个月
三月三十一号，
20222021
总收入$519.4 $486.0 
销售成本$117.0 $120.2 
研发(R&D)费用$160.8 $148.7 
销售、一般和行政(SG&A)费用$194.6 $174.3 
出售非金融资产所得净额$(108.0)$— 
所得税拨备$13.4 $5.9 
净收入$120.8 $17.4 
请参阅下面的“运营结果”，以讨论我们在本报告所述期间的结果。
与新冠肺炎大流行相关的不确定性
新冠肺炎大流行继续影响世界各地的经济和商业。在截至2022年3月31日和2021年3月31日的三个月里，我们的全球收入来源主要是需求中断的形式，如未达到预期的患者输液和新患者的延迟治疗开始，我们的整体业务运营受到了新冠肺炎的影响，我们预计2022年的财务业绩将继续受到影响。这种影响的程度和持续时间仍然不确定，也很难预测，特别是在病毒变种继续传播的情况下。我们正在积极监测和管理我们的反应，并评估对我们的经营结果和财务状况以及我们业务的发展的实际和潜在影响，这可能会进一步影响下文所述的发展、趋势和预期。见与冠状病毒大流行影响相关的风险因素，“新冠肺炎大流行可能继续对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性不利影响。”有关新冠肺炎大流行影响的更多详细信息，请参阅本季度报告第二部分第1A项中的“风险因素”。
业务发展
2022年期间，我们继续发展我们的商业业务，并推进了我们的候选产品线。我们相信，我们的内部研究计划、收购和合作伙伴关系的结合将使我们能够继续为患有严重和危及生命的罕见疾病和医疗条件的人开发创新疗法并将其商业化。以下是主要业务发展的摘要：
继续重视研究和开发
后期监管投资组合
▪Voxzogo：Voxzogo的全球推出正在积极进行，市场准入和报销情况如预期的那样取得进展。自2021年12月以来，我们看到世界各地接受商业性Voxzogo治疗的儿童人数和促进Voxzogo销售的活跃市场数量都有所增加。
日本和澳大利亚正在对Voxzogo的营销授权进行审查，这些国家可能会在2022年批准。
在本季度，我们提供了有关Voxzogo在五岁以下患有软骨发育不全的婴幼儿中的第二阶段随机、双盲、安慰剂对照研究的最新情况。在52周的结果中，与安慰剂相比，Voxzogo在身高Z分数和年化增长速度方面倾向于支持Voxzogo，并且在整个研究人群中的比例没有恶化。我们打算启动与监管卫生当局的讨论，讨论下一步努力扩大这一年轻群体获得Voxzogo治疗的机会。我们希望在2022年年中的一次科学会议上分享这项研究的结果。
◦Valoctocogene roxparvovec：欧洲药品管理局(EMA)继续审查我们对valoctocogene roxparvovec的营销授权申请(MAA)，我们预计2022年年中将出现供人使用的药品委员会的意见。我们向EMA提供了来自第8-1代研究的两年随访安全性和有效性数据。
根据来自第8-1代研究的两年随访安全性和有效性数据的有利结果，我们的目标是在2022年6月重新提交丙戊酸基因roxparvovec的血乳酸，随后预期6个月
22
目录表
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(单位：百万，除非另有披露)
FDA的审查程序。提交前与FDA的互动定于2022年第二季度晚些时候讨论我们的BLA重新提交努力。
在2022年第一季度，我们宣布，在五年多前的第二阶段研究中，一名接受valoctocogene roxparvovec治疗的受试者报告了2021年末的唾液腺肿块。据调查人员报道，这一事件与valoctocogene roxparvovec无关。受试者被成功治疗，我们对含有肿块的组织样本进行了基因组分析。2022年4月27日，我们宣布，完成的分析结果显示，健康组织和含有肿瘤的组织之间的整合模式相似，没有证据表明载体整合对唾液腺质量有影响。这些数据将作为我们正在进行的MAA审查的一部分提供给EMA，并包括在BLA的重新提交中。
选择早期开发产品组合
▪BMN 255用于原发性高草酸尿症1型，这是慢性肾脏疾病的一个子集：我们已经完成了首个人类研究的单次递增剂量组，并正在分析结果。我们相信，像BMN 255这样有效的口服生物利用型小分子的可获得性可能能够显著减少某些慢性肾脏疾病患者的疾病和治疗负担。
▪遗传性血管性水肿(HAE)的候选BMN 331基因治疗产品：在2022年第一季度，我们宣布开始给1/2期HAERMONY研究中的患者剂量，以评估BMN 331，这是一种针对HAE患者的研究性AAV5介导的基因治疗。FDA于2021年授予BMN 331孤儿疾病称号。

关键会计估计
在根据美国公认会计原则和美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)颁布的规则和法规编制我们的简明合并财务报表时，我们会做出一些假设、判断和估计，这些假设、判断和估计可能会对我们的净收益/亏损产生重大影响，并影响某些资产、负债、收入和支出的报告金额以及相关披露。我们会持续评估我们的估计，并与我们董事会的审计委员会讨论我们的关键会计估计。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值大不相同。从历史上看，相对于我们的关键会计估计，我们的假设、判断和估计与实际结果没有实质性差异。
正在进行的新冠肺炎大流行可能在多大程度上继续直接或间接影响我们的业务、运营结果和财务状况，包括收入、费用、储备和津贴、制造、临床试验和研发成本，将取决于目前仍然高度不确定的未来发展，特别是在病毒变异继续传播的情况下。随着事件的不断发展和更多信息的获得，我们的估计可能在未来一段时间内发生重大变化。
在截至2022年3月31日的三个月内，与我们于2022年2月25日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告中披露的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中披露的信息相比，我们的关键会计估计没有重大变化。
近期会计公告
有关近期会计声明的说明，以及我们对这些声明对我们的经营结果和财务状况的影响的预期，请参阅随附的简明综合财务报表附注1。

23
目录表
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
经营成果
净产品收入
净产品收入包括以下内容：
截至三个月
三月三十一号，
20222021变化
按产品划分的净产品收入：
维米齐姆$183.0 $158.4 $24.6 
纳格拉酶128.0 107.3 20.7 
库万59.3 70.8 (11.5)
帕伦齐克54.9 54.0 0.9 
布列尼乌拉36.2 27.3 8.9 
沃克索戈19.7 — 19.7 
BioMarin销售的产品净收入总额$481.1 $417.8 $63.3 
赛诺菲销售的Alduazyme净产品收入24.4 50.0 (25.6)
产品净收入总额$505.5 $467.8 $37.7 
净产品收入包括我们批准的产品产生的收入。在美国，除了Palynziq和Alduazyme之外，我们的商业产品通常销售给专业药店或最终用户，如医院，它们充当零售商的角色。Palynziq通过Palynziq风险评估和缓解策略(REMS)计划下的某些经过认证的专业药店在美国分销，Alduazyme由赛诺菲在全球销售。在美国以外，我们的商业产品销售给授权分销商或直接销售给作为最终用户的政府采购商或医院。在某些国家，政府会定期为我们的产品下大笔订单。这些政府大额订单的时间可能不一致，可能会导致我们的收入在每个季度之间产生巨大的差异。
与2021年相比，截至2022年3月31日的三个月的净产品收入增长主要归因于以下几个方面：
•Vimizim和Naglazyme：较高的产品销售额主要归因于中东和欧洲的新患者开始治疗和订购的时间；
•Voxzogo：2021年第三季度和第四季度EMA和FDA监管批准后，由于欧洲和美国的新患者开始治疗，Voxzogo实现了商业销售；
•Brineura：较高的销售额主要是由于欧洲新患者开始治疗；部分抵消了
•Alduazyme：由于向赛诺菲批量产品交付的时间安排，产品收入较低；以及
•Kuvan：销售额下降主要是由于2020年10月在美国失去独家经营权导致的仿制药竞争。我们预料到并准备好应对这种独家经营权的丧失和市场份额的减少，以及对我们的收入和经营结果的不利影响。我们预计，由于失去在美国的独家经营权和盐酸腐胺市场的收缩，未来我们的市场份额和收入将继续受到不利影响。
在某些国家，政府会定期为我们的产品下大笔订单。我们预计，这些大型政府订单的时间将继续不一致，这可能会导致我们的收入在不同时期之间出现重大差异。我们预计新冠肺炎大流行将对2022年剩余时间的产品净收入产生持续影响，因为我们的许多产品都是在诊所或医院通过输液和/或由医疗保健专业人员进行管理的。尽管我们继续与我们的患者社区和医疗保健提供者合作，在必要的情况下寻找替代安排，例如在家中提供输液，但患者未能达到预期的我们产品剂量的收入以及新患者延迟开始治疗所损失的收入将永远无法弥补。
有关我们面临的风险的更多信息，请参阅本季度报告第二部分第1A项中的风险因素“仿制药制造商销售Kuvan的仿制药已经并将继续对我们的收入产生不利影响，并可能导致Kuvan收入以比预期更快的速度下降”，以及“新冠肺炎疫情可能继续对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响”。
24
目录表
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
我们面临外币汇率变动的风险敞口，主要是欧元。我们使用外汇远期合约来对冲一定比例的外汇敞口。下表显示了我们以美元和外币计价的净产品收入：
截至三个月
三月三十一号，
20222021变化
以美元计价的销售额$259.3 $255.4 $3.9 
以外币计价的销售额246.2 212.4 33.8 
产品净收入总额$505.5 $467.8 $37.7 
截至三个月
三月三十一号，
20222021变化
外币汇率对以美元以外货币计价的产品销售的不利影响$(9.0)$(3.4)$(5.6)
与2021年相比，截至2022年3月31日的三个月的不利影响主要是由于与欧元和土耳其里拉相关的美元以及某些拉丁美洲市场的货币相对疲软。
特许权使用费和其他收入
特许权使用费和其他收入包括从第三方销售的产品净销售额中赚取的特许权使用费、预付许可费、被许可人或分被许可人实现的里程碑以及与我们设施中的租户相关的租金收入。
截至三个月
三月三十一号，
20222021变化
特许权使用费和其他收入$13.8 $18.3 $(4.5)
与2021年相比，截至2022年3月31日的三个月的特许权使用费和其他收入减少的主要原因是，由于第三方在2021年第一季度实现了监管里程碑，没有从第三方收到许可付款；第三方净销售赚取的特许权使用费增加部分抵消了这一影响。
我们预计未来将继续从第三方获得版税。
销售成本和毛利率
销售成本包括原材料、人员和设施以及与生产我们的商业产品相关的其他成本。这些成本包括生产材料、我们制造设施的生产成本、第三方制造成本以及内部和外部最终配方和包装成本。销售成本还包括根据我们产品的销售向第三方支付的特许权使用费和库存估值储备费用。
下表汇总了我们的销售成本和毛利：
截至三个月
三月三十一号，
20222021变化
总收入$519.4 $486.0 $33.4 
销售成本$117.0 $120.2 $(3.2)
毛利率77.5 %75.3 %2.2 %
与2021年相比，截至2022年3月31日的三个月的销售成本有所下降，这主要是由于Alduazyme的销售量下降以及Palynziq单位制造成本的下降；部分抵消了Vimizim和Palynziq销售量的增加
25
目录表
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
Naglazyme。毛利率增加的主要原因是投资组合中利润率较高的产品销售量较高、库存储备较低以及单位Palynziq制造成本的改善。
我们预计未来12个月的毛利率将在大约75%至77%之间。
研究与开发
研发费用包括与候选产品的研究和开发相关的成本，以及与我们批准的产品相关的上市后研究承诺。研发费用主要包括临床前和临床研究、与生产临床产品相关的人员和原材料成本、质量控制和保证、其他研发活动、设施和监管成本。
我们通过确定我们预计将在给定时期内进行的研发活动来管理我们的研发费用，然后根据科学数据、成功开发的可能性、市场潜力、可用的人力和资本资源以及其他类似的考虑因素来确定工作的优先顺序。我们不断审查我们的产品线和候选产品的开发状况，并在必要时在我们认为最能支持我们业务未来增长的研发组合之间重新分配资源。
我们不断评估与投产前或资格预审制造活动相关的成本的可回收性，并在确定极有可能收回并因此预期未来收入的情况下，将与该等活动相关的成本资本化。当监管机构的批准和候选产品未来收入的可能性不太确定时，相关的制造成本将作为研发费用支出。截至2022年3月31日，我们有1,130万美元的valoctocogene roxparvovec制造相关成本作为上市前库存。有关我们的存货的更多信息，请参阅我们随附的合并财务报表附注3。
研发费用由以下部分组成：
截至三个月
三月三十一号，
20222021变化
研究和早期开发$49.0 $29.8 $19.2 
丙氧胆碱基因罗沙帕韦30.7 25.8 4.9 
沃克索戈29.1 36.3 (7.2)
其他经批准的产品28.3 26.0 2.3 
BMN 30712.7 15.4 (2.7)
BMN 3317.0 9.6 (2.6)
BMN 2552.2 1.8 0.4 
其他1.8 4.0 (2.2)
研发费用总额$160.8 $148.7 $12.1 
与2021年相比，截至2022年3月31日的三个月的研发费用增加主要包括：
•由于临床前活动的增加和计划中的IND申报的IND支持研究，在研究和早期开发计划上的支出增加；以及
•与持续开发丙戊酸基因罗沙帕韦克有关的临床试验活动增加；部分抵消
•2021年下半年欧盟和美国监管机构批准后，由于制造成本资本化增加，Voxzogo相关费用减少。
我们预计未来研发费用将增加，这主要是因为我们的研究和早期开发计划的活动增加，同时我们继续发展我们的后期计划。
销售、一般和行政
销售和营销(S&M)费用主要包括与我们的销售团队、品牌营销、患者支持团队的员工相关的费用，以及与我们的候选产品相关的商业化前费用。一般和
26
目录表
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
行政(G&A)费用主要包括公司支持和其他行政费用，包括与员工相关的费用。
SG&A费用包括以下费用：
截至三个月
三月三十一号，
20222021变化
S&M费用$104.9 $94.2 $10.7 
并购费用89.7 80.1 9.6 
SG&A费用合计$194.6 $174.3 $20.3 

按产品划分的S&M费用如下：
截至三个月
三月三十一号，
20222021变化
北大产品(Kuvan和Palynziq)$29.1 $30.8 $(1.7)
MPS产品(Alduazyme、Naglazyme和Vimizim)27.1 24.4 2.7 
沃克索戈22.1 16.5 5.6 
丙氧胆碱基因罗沙帕韦15.7 12.2 3.5 
布列尼乌拉7.7 8.1 (0.4)
其他3.2 2.2 1.0 
S&M费用总额$104.9 $94.2 $10.7 
与2021年3月31日相比，截至2022年3月31日的三个月的S&M费用增加，主要是因为在2021年下半年欧盟和美国监管机构批准后，支持Voxzogo商业发射的活动增加，以及valoctocogene roxparvovec商业发射准备活动增加。
G&A费用的增加主要是由于与维护我们的基因治疗制造设施相关的闲置工厂时间增加以及与员工相关的费用增加所致。
我们预计，由于准备推出新产品和支持我们的全球业务发展，未来一段时间的SG&A费用将会增加。
27
目录表
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
无形资产摊销及或有对价和非金融资产出售收益净额
无形资产摊销、或有对价和非金融资产出售收益列报期间的净额变化如下：
截至三个月
三月三十一号，
20222021变化
或有对价的公允价值变动$2.0 $2.3 $(0.3)
无形资产摊销15.6 15.4 0.2 
无形资产摊销和或有对价总额$17.6 $17.7 $(0.1)
出售非金融资产所得净额$108.0 $— $108.0 
或有对价的公允价值-与2021年相比，截至2022年3月31日的三个月或有对价的公允价值有所增加，这是由于实现与我们的北大产品相关的销售里程碑的估计概率发生了变化。
无形资产摊销-截至2022年3月31日的三个月的支出与2021年持平。
出售非金融资产收益，净额-截至2022年3月31日的三个月与2021年相比有所增加，这是由于我们在2022年第一季度销售了我们收到的与FDA在2021年批准Voxzogo有关的优先审查凭证(PRV)。作为对PRV的交换，我们获得了1.1亿美元的一次性付款，这笔款项被确认为出售无形资产的收益(扣除经纪人费用)。
利息收入
我们将现金等价物和投资投资于美国政府证券和其他高信用质量的债务证券，以限制违约和市场风险。
截至三个月
三月三十一号，
20222021变化
利息收入$1.8 $2.4 $(0.6)
与2021年相比，截至2022年3月31日的三个月的利息收入减少，主要是由于利率下降。我们预计未来12个月的利息收入将会更高，这是因为预期我们的现金等价物和投资的利率和收益会更高。
利息支出
我们的利息支出主要来自我们的可转换债务。列报各期间的利息支出如下：
截至三个月
三月三十一号，
20222021变化
利息支出$3.8 $3.8 $— 
截至2022年3月31日的三个月的利息支出与2021年持平。我们预计未来12个月的利息支出不会大幅波动。有关我们债务的更多信息，请参阅所附简明综合财务报表的附注6。
28
目录表
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
其他费用，净额
本报告所列期间的其他费用净额如下：
截至三个月
三月三十一号，
20222021变化
其他费用，净额$(1.2)$(0.5)$(0.7)
与2021年相比，截至2022年3月31日的三个月的其他费用净额增加，主要是由于我们的递延补偿计划中持有的资产的公允价值损失。
所得税拨备
下表汇总了我们的所得税支出：
截至三个月
三月三十一号，
20222021变化
所得税拨备$13.4 $5.9 $7.5 
与2021年相比，截至2022年3月31日的三个月的所得税支出增加，主要是由于2022年第一季度确认的销售PRV的增加收入的税收。

财务状况、流动性与资本来源
截至2022年3月31日和2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资如下：
March 31, 20222021年12月31日变化
现金和现金等价物$605.4 $587.3 $18.1 
短期投资450.8 426.6 24.2 
长期投资462.8 507.8 (45.0)
现金、现金等价物和投资$1,519.0 $1,521.7 $(2.7)
我们相信，销售我们的商业产品所产生的现金，加上我们的现金、现金等价物和投资，将足以满足我们至少未来12个月的流动性需求。我们相信，我们将通过经营活动的现金流、可用现金和投资余额以及可用循环贷款余额来满足较长期的预期未来现金需求和债务。如果我们无法满足我们的流动性要求，我们将需要从股权或债务证券、贷款或合作协议中筹集额外资金。例如，我们可能需要额外的融资来偿还我们的可转换债务，未来的里程碑付款和我们未来的运营，包括我们的产品和目前正在开发的候选产品的商业化，临床前研究和临床试验，以及潜在的许可证和收购。我们的融资选择的时机和组合可能会根据许多因素而变化，包括我们选择在我们的开发项目上花费多少，潜在的许可证和收购补充技术、产品和公司，或者我们是否以现金结算我们的可转换债务。我们筹集额外资本的能力也可能受到全球经济状况潜在恶化以及美国和全球金融市场最近因持续的新冠肺炎疫情而中断和波动的不利影响。
我们注意到，当前宏观经济环境的状况可能会影响我们实现目标的能力。我们在面临经济动荡和疲软的国家销售我们的产品。尽管我们历来从这些国家的客户那里收取应收账款，但当地经济和货币的持续疲软或进一步恶化以及持续的新冠肺炎大流行的影响的不利影响可能会导致这些国家的客户无法支付我们的
29
目录表
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
产品。我们将继续监测这些情况，并将酌情尝试调整我们的业务流程，以减轻我们业务面临的宏观经济风险。
我们的现金流摘要如下：
截至3月31日的三个月，
20222021变化
经营活动提供的现金净额(用于)$(45.4)$113.5 $(158.9)
投资活动提供(用于)的现金净额$87.8 $(70.8)$158.6 
用于融资活动的现金净额$(25.3)$(24.4)$(0.9)
与2021年3月31日相比，在截至2022年3月31日的三个月中，经营活动提供的净现金减少，这主要是由于我们从客户收到现金的时间安排，2021年第一季度收到的联邦结转索赔没有退税，以及与员工薪酬相关的付款增加。
与2021年3月31日相比，在截至2022年3月31日的三个月中，投资活动提供的净现金增加，主要是由于2022年第一季度出售PRV的收益和可供出售债务证券的净购买量减少。
截至2022年3月31日的三个月，融资活动提供的净现金与2021年3月31日相比相对持平。
融资和信贷安排
截至2022年3月31日，我们总计11亿美元(未贴现)的可转换债务将由于每半年支付一次现金利息以及偿还本金(如果不转换)而影响我们的流动性。截至2022年3月31日，我们的债务包括2024年到期的0.599的优先次级可转换票据和2027年到期的1.25%的优先次级可转换票据，如果不转换，这些票据将分别在2024年8月和2027年5月到期时以现金偿还。有关我们的可转换债务的更多信息，请参阅我们附带的简明合并财务报表附注6和附注10-债务至我们截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K。
2018年10月，我们签订了一项高达2亿美元的无担保循环信贷安排和一项Swingline贷款子安排。信贷安排旨在为持续的营运资金需求和其他一般公司目的提供资金。2021年5月，我们修改了信贷安排协议，将到期日从2021年10月19日延长至2024年5月28日，以及其他变化。修订后的信贷安排包含金融契约，包括最高杠杆率和最低利息覆盖率。截至2022年3月31日，信贷安排下没有未偿还的金额，我们和我们作为担保人的某些子公司遵守了所有契约。
现金的其他物质来源
2022年第一季度，我们收到了一笔1.1亿美元的一次性付款，用于出售与美国批准Voxzogo相关的PRV。有关进一步讨论，请参阅随附的简明合并财务报表附注3。
30
目录表
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
材料现金需求
资金承诺
我们对候选产品的研究和早期开发以及对现有商业产品的持续开发的投资对我们的经营业绩有重大影响。自成立以来，截至2022年3月31日，我们商用产品和某些候选产品的研发费用如下：
自程序启动以来
丙氧胆碱基因罗沙帕韦$855.8 
沃克索戈$729.1 
BMN 307$253.5 
BMN 331$87.1 
BMN 255$28.1 
其他经批准的产品$2,401.5 
我们不能确定地估计完成我们的任何产品开发计划的成本。我们可能需要或选择在目前的长期计划之上增加我们的支出，以实现我们的长期目标。这可能会增加我们的资本要求，包括：与我们的产品商业化相关的成本和额外的临床试验；对我们的商业产品制造的投资；为我们的候选产品进行的临床前研究和临床试验；;潜在许可证以及其他补充技术、产品和公司;以及一般企业用途的收购。此外，我们无法准确估计完成我们的任何产品开发计划的时间，或者我们预计何时从我们的任何产品开发计划中获得现金净流入。关于我们无法估计此类信息的原因的讨论，请参阅本季度报告第II部分第1A项的表格10-Q中的“风险因素”。
购买义务
截至2022年3月31日，我们有约1.175亿美元的债务，所有这些债务都是短期的，主要与在正常业务过程中达成的公司购买承诺有关，以采购活性药物成分、某些库存相关物品和某些第三方研发服务、生产服务和设施建设服务。
或有对价
截至2022年3月31日，我们的简明综合资产负债表上有6400万美元与收购相关的或有对价，所有这些都是以欧元计价的短期资产。其中，我们预计将在2022年第二季度向默克Serono支付3000万欧元的现金，这与我们在2022年第一季度实现Palynziq销售里程碑有关。有关我们对默克Serono的义务与2016年安排相关的其他信息，请参阅我们截至2021年12月31日的Form 10-K年度报告的附注17。
其他义务
截至2022年3月31日，我们的租赁、或有债务和未确认的税收优惠与我们截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K第II部分第7项“财务状况、流动性和资本资源”中讨论的内容没有实质性变化。
31
目录表
项目3.关于市场风险的定量和定性披露
截至2022年3月31日止三个月内，我们的市场风险与截至2021年12月31日的Form 10-K年报第II部分第7A项所讨论的风险并无重大差异。

项目4.控制和程序
(A)控制和程序
在我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官的监督和参与下，对我们的披露控制和程序(如1934年证券交易法(修订后的交易法)规则13a-15(E)和15d-15(E)所界定的)的有效性进行了评估，截至本报告所述期间结束。
根据评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2022年3月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。
在设计和评估我们的披露控制和程序时，我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，我们的管理层必须在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。因此，我们的披露控制和程序旨在提供合理的、而不是绝对的保证，确保我们的披露控制系统的目标得以实现。
(B)财务报告内部控制的变化
在我们最近完成的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生变化，这一术语在《交易法》下的规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义，这些变化已经或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。我们继续使用特雷德韦委员会(COSO)2013年内部控制框架赞助组织委员会。
32
目录表
第二部分：其他信息
项目1.法律诉讼
2020年9月25日，我们、我们的首席执行官、我们的全球研发总裁和我们的首席财务官在加利福尼亚州北区的美国地区法院被提起据称是股东集体诉讼，指控我们违反了修订后的1934年证券交易法(交易法)第10(B)和20(A)条。起诉书称，我们对valoccogene roxparvovec的临床试验和生物制品许可证申请(BLA)做出了重大虚假或误导性陈述，据称未能披露公司的1/2期临床研究和3期临床研究之间的差异限制了Valoctocogene roxparvovec的疗效持久性，因此，可以预见，在没有额外数据的情况下，食品和药物管理局(FDA)不会批准BLA。起诉书要求数额不详的损害赔偿、判决前和判决后的利息、律师费、专家费和其他费用。首席原告于2021年2月提交了一份修改后的起诉书，撤销了我们的首席财务官作为被告的身份，并声称该公司在FDA对我们的valoctocogene roxparvovec的BLA审查进展方面误导了投资者。2021年4月22日，我们采取行动驳回了修改后的申诉。2022年1月6日，法院驳回了我们的驳回动议。我们于2022年2月15日答复了修改后的申诉。我们认为这些指控没有根据，我们打算为这一行动进行有力的辩护。
2021年10月22日，美国加州北区地区法院对我们、我们的首席执行官、我们的现任和前任首席财务官以及我们的全球研发总裁提起了据称的证券集体诉讼，指控他们违反了《交易法》第10(B)和20(A)条。起诉书称，我们对BMN 307做出了重大虚假或误导性的陈述，据称未能披露有关BMN 307的安全概况的信息，并据称夸大了BMN 307的临床和商业前景。起诉书要求数额不详的损害赔偿、判决前和判决后的利息、律师费、专家费和其他费用。法院于2022年1月10日任命了首席原告和首席律师。主要原告于2022年3月25日提交了修改后的起诉书。我们认为这些指控没有根据，我们打算为这一行动进行有力的辩护。

Item 1A. 风险因素
对…的投资我们的证券涉及高度风险性。我们在一个充满活力和快速变化的行业中运营，其中包含许多风险和不确定性。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。其他风险和不确定性，包括我们目前认为不是重大的风险和不确定性，可能会损害我们的业务。如果以下讨论的任何风险实际发生，我们的业务、财务状况、经营业绩或现金流可能会受到重大不利影响。这可能会导致我们证券的价值下降，您可能会损失您的全部或部分投资。
我们已经用星号(*)标记了以下风险因素，其中包括我们截至2021年12月31日的10-K表格年度报告中包含的风险因素的实质性变化或更新，该年度报告于2022年2月25日提交给美国证券交易委员会。
业务和运营风险
*新冠肺炎疫情可能继续对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性不利影响。
新冠肺炎疫情已导致旅行限制、隔离、“在家工作”和“就地避难”命令，并导致世界各地的某些企业长时间关闭，包括我们开展业务的许多国家。我们的全球收入来源主要是需求中断的形式，如不及预期预期的患者输液和新患者延迟开始治疗，以及我们的整体业务运营受到新冠肺炎疫情的影响，我们预计2022年疫情将继续对我们的财务业绩和整体业务造成不利影响。新冠肺炎大流行(或任何未来的大流行)对我们业务和运营的方方面面的持续和未来影响，包括收入、费用、储备和津贴、制造、临床试验和研发成本，以及这些影响的持续时间，都是高度不确定和难以预测的。
新冠肺炎大流行已经并可能继续对我们的产品开发计划产生不利影响，包括临床前研究和临床试验操作。我们一直无法，也可能继续无法在某些国家和地区按最初计划启动或继续进行临床试验，原因是医院资源针对大流行的优先顺序，由于医疗保健提供者和工作人员被转用于治疗新冠肺炎患者或他们更多地接触新冠肺炎而难以招聘和留住他们，患者可能不愿登记或继续参加试验，因为担心在现场接触新冠肺炎，或者由于隔离或旅行限制阻碍患者流动或以其他方式中断医疗服务，患者无法遵守临床试验方案。例如，由于新冠肺炎相关并发症，我们经历了某些临床试验的延迟，不得不重新评估这些试验的预期时间表。此外，我们依赖独立的临床研究人员、合同研究组织(CRO)和其他第三方服务提供商提供帮助
33
目录表
我们在管理、监测和以其他方式开展我们的临床前研究和临床试验方面所发挥的作用，以及疫情的影响，可能会继续影响他们为我们的项目投入足够的时间和资源或前往现场为我们开展工作的能力。此外，新冠肺炎疫情已经并可能继续推迟必要的监管检查以及与监管机构就我们的候选产品进行的其他互动，这可能会推迟对我们监管提交文件的审查或批准。
新冠肺炎已经并可能继续影响我们获取材料和用品的能力，并可能对我们制造和分销候选产品和产品的能力产生不利影响。大流行已经并可能继续导致我们所依赖的第三方原材料和用品供应商的业务减少，或者以其他方式限制我们获得生产我们的疗法所需的足够材料和用品的能力。我们的制造工厂和我们合同制造商的制造设施都位于受新冠肺炎疫情影响的地区，这可能会导致我们生产候选产品和产品的能力延迟或中断。如果我们或我们供应链或分销链中的任何第三方受到新冠肺炎疫情的不利影响，包括由于所需的关闭、人员短缺、生产放缓和交付系统中断等原因，我们的运营可能会中断，从而限制我们生产和分销用于临床试验和研发运营的产品以及用于商业销售的产品的能力。
我们的商业运营也受到了新冠肺炎疫情的不利影响，而且可能会继续受到影响。我们的许多产品都是在诊所或医院和/或由医疗保健专业人员通过输液给药的。治疗新冠肺炎患者已经成为许多医疗机构和工作人员的首要任务，因此我们的一些患者已经并可能继续难以接受我们的输液疗法。尽管我们正在与患者社区和医疗保健提供者合作，在必要时寻找替代安排，例如在家中提供输液，但我们产品剂量符合不及预期患者预期的收入以及新患者延迟开始治疗所损失的收入将永远无法弥补。此外，一些患者可能会选择跳过输液，因为他们不想冒着接触新冠肺炎的风险，让医疗保健提供者在医疗机构或家中进行治疗。疫情还阻碍了我们寻找新患者并开始治疗这些患者的能力，它限制了我们的销售团队向经销商、医院、诊所、医生和药店推广我们产品的能力，这可能会对我们的收入和运营结果产生不利影响。
此外，新冠肺炎疫情可能会对我们的员工和与我们有业务往来的公司的员工产生不利影响，从而扰乱我们的业务运营。最近，我们为我们的大多数员工实施了现场和远程混合工作的政策，这些员工在新冠肺炎疫情爆发的头两年里一直处于完全远程状态，他们的工作不需要他们在现场。我们和与我们有业务往来的公司继续依赖完全或部分远程工作的人员可能会对生产力产生负面影响，增加网络安全风险，造成数据可访问性问题，增加通信中断的风险，或以其他方式扰乱或延误正常业务运营。对于工作需要现场的员工，我们已采取预防措施以避免新冠肺炎在员工中传播，但我们不能保证员工不会面临可能对我们的运营产生不利影响的疫情。
虽然新冠肺炎大流行的长期经济影响和持续时间可能很难预测，但大流行已经并可能继续导致全球金融市场严重混乱，这可能会降低我们获得资本的能力，并可能对我们的流动性以及普通股和可转换票据市场的流动性和稳定性产生负面影响。此外，新冠肺炎疫情导致的经济衰退、进一步的市场回调或萧条可能会对我们的业务以及我们的普通股和可转换票据的价值产生实质性的不利影响。
在新冠肺炎疫情继续对我们的业务和财务业绩产生负面影响的情况下，它可能还会加剧本风险因素一节中描述的许多其他风险，例如与我们在美国以外进行大量销售和运营相关的风险、对外汇汇率变化的风险敞口、我们的巨额债务、产生足够现金流来偿还债务和为我们的业务提供资金支持的需要、我们遵守管理我们债务的协议中包含的公约的能力以及我们股票价格的波动。
由于我们产品的目标患者人数很少，我们必须获得可观的市场份额，并为我们的产品保持较高的每位患者价格，以实现并保持盈利能力。
我们的所有产品都是针对患者人数较少的疾病。因此，我们的人均价格必须相对较高，才能收回我们的开发和制造成本，实现并保持盈利。尤其是Brineura、Naglazyme和Vimizim，我们必须在全球范围内营销，以实现该产品的显著市场渗透率。此外，由于每种疾病人群中的潜在患者数量较少，找到开始治疗的患者以实现该产品的显著市场渗透率非常重要，而且我们还需要能够使这些患者在较长一段时间内继续接受治疗。由于我们产品的预期治疗成本，我们可能无法以足够高的价格维持或获得足够的市场份额，以证明我们的产品开发努力和制造费用是合理的。
34
目录表
如果我们不能获得并保持第三方付款人对我们产品的足够的承保和补偿水平，我们的产品的销售将受到不利影响，或者我们的产品可能没有商业上可行的市场。
使用我们产品的患者的疗程很贵。我们预计患者需要在更长的时间内接受治疗，并在患者的整个生命周期内对某些产品进行治疗。我们预计，大多数患者家属将没有能力自己支付这种治疗费用。如果没有第三方付款人的覆盖和补偿，我们的产品就不会有商业上可行的市场。此外，即使有一个商业上可行的市场，如果报销水平低于我们的预期，我们的收入和毛利率也将受到不利影响。
第三方付款人，如政府或私人医疗保险公司，会仔细审查并越来越多地挑战药品价格。私营公司的报销费率因第三方付款人、保险计划和其他因素而异。为我们的产品获得保险和足够的补偿可能特别困难，因为在医生监督下给药的价格往往较高。国际市场的补偿制度因国家和区域的不同而有很大差异，必须逐个国家获得补偿批准。
政府当局和其他第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，例如通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额。第三方支付者越来越多地要求制药公司向他们提供预定的标价折扣，作为覆盖范围的条件，正在使用限制性处方和首选药品清单，以在竞争类产品中利用更大的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，在美国的第三方支付方中，对于药品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，不同支付方的药品承保和报销可能有很大差异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的或首先获得的。
我们不能确定我们商业化的任何产品是否可以获得保险和报销，或者我们已经商业化的任何产品是否将继续提供保险和报销，如果可以报销，报销水平将是什么。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。承保范围和报销可能会影响我们获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能不会成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化，或继续营销任何已经商业化的产品。
在欧洲联盟(EU)和许多其他地区，报销必须在国家/地区的基础上进行谈判，在许多国家，在定价和/或报销获得批准之前，该产品不能商业化推出。在每个国家完成谈判进程的时间都非常不确定，在一些国家，我们预计将超过12个月。即使在谈判达成价格之后，随着时间的推移，各国也经常要求或要求降低价格和其他让步。
对于我们未来的产品，在我们准备好销售产品并实际谈判费率之前，我们不知道报销率是多少。如果我们的产品无法获得足够高的报销率，它们可能在商业上不可行，或者我们未来的收入和毛利率可能受到不利影响。
如果我们在产品销售方面未能成功竞争，我们可能无法产生足够的销售额来收回与产品计划开发相关的费用，也无法证明继续营销产品的合理性，我们的收入可能会受到不利影响。
我们的竞争对手可能会开发、制造和销售比我们更有效或更便宜的产品。他们还可能比我们更快地获得监管部门对其产品的批准(包括那些具有孤儿药物名称的产品，这可能会阻止我们完全营销我们的产品)或在我们之前将其产品商业化。至于valoctocogene roxparvovec，如果候选产品获得批准，我们将面临一个高度发达和竞争激烈的血友病A治疗市场。随着我们将valoctocogene roxparvovec商业化，如果获得批准，我们可能会面临来自大型制药公司的激烈竞争，这些公司拥有广泛的资源，并在血友病A社区建立了关系。如果我们不能成功竞争，我们的收入将受到不利影响，我们可能无法产生足够的销售额来收回与产品计划开发相关的费用，或证明继续营销产品是合理的。
35
目录表
疾病治疗方法的改变可能会减少对我们产品的需求，并对收入产生不利影响。
即使我们的候选产品获得批准，如果医生选择的疗程不包括我们的产品，这一决定也会减少对我们产品的需求，并对收入产生不利影响。例如，如果基因疗法被广泛用于治疗遗传性疾病，酶替代疗法，如阿杜拉西米、奈格拉酶和维米津在MPS疾病中的使用可能会大大减少。此外，如果我们获得对valoctocogene roxparvovec的监管批准，valoctocogene roxparvovec的商业成功仍将在一定程度上取决于医生、患者和基因治疗产品的医疗付款人是否普遍接受，特别是我们的候选产品，作为医学上必要的、具有成本效益和安全性的产品。治疗方法的改变可能是因为引进了其他公司的产品或开发了新技术或外科手术程序，这些技术或手术程序可能不会与我们的公司直接竞争，但会改变医生决定治疗某种疾病的方式。
如果我们不能开发新产品和候选产品，或在收购、合资企业、许可证或其他合作机会方面竞争成功，我们继续扩大产品线以及我们增长和发展的能力将受到损害。
我们未来的增长和发展在一定程度上取决于我们从研发活动中成功开发新产品的能力。生物制药产品的开发是非常昂贵和耗时的，涉及到很大程度的风险。研究和开发计划的结果，特别是创新生物制药的结果，本质上是不确定的，可能不会导致任何产品的商业化。
我们的竞争对手与我们竞争，以吸引组织进行收购、合资、许可安排或其他合作。到目前为止，我们的几个以前和现在的产品计划是通过收购获得的，我们以前和现在的几个产品计划是通过许可或合作安排开发的，例如Alduazyme、Kuvan和Naglazyme。这些合作包括从学术研究机构获得专利技术许可，以及与学术研究机构建立其他关系。我们未来的成功将在一定程度上取决于我们是否有能力发现更多的机会，并成功地就这些机会达成合作或收购协议。如果我们的竞争对手成功地与学术研究机构达成合作安排或许可协议，我们将被排除在追求这些特定机会的门外。因为每个机会都是独一无二的，我们可能找不到替代品。几家制药和生物技术公司已经在遗传病领域站稳了脚跟。这些公司已经开始了许多药物开发项目，其中一些可能针对我们也瞄准的疾病，并已经与学术研究机构达成合作和许可安排，减少了可用的机会池。
大学、公共和私人研究机构也与我们竞争。虽然这些组织主要有教育或基础研究目标，但他们可能会开发专有技术，并获得我们可能需要的专利，以开发我们的候选产品。我们将尝试许可这项专有技术，如果可以的话。我们可能无法以可接受的条款获得这些许可证(如果有的话)。如果我们不能在收购、合资和其他合作机会方面成功竞争，我们开发新产品和继续扩大产品线的能力可能会受到限制。
仿制药制造商销售Kuvan的仿制药已经并将继续对我们的收入产生不利影响，并可能导致Kuvan收入下降的速度快于预期。
Kuvan的仿制药在世界各地的几个国家和地区销售，包括美国的多种仿制药。这种仿制药竞争已经并将继续对Kuvan的收入产生不利影响，我们无法准确预测Kuvan在这些国家的收入下降的速度。我们还意识到，制造商正在几个司法管辖区挑战我们与Kuvan相关的专利组合，Kuvan的一个仿制药版本已经获得欧洲药品管理局(EMA)的批准，尽管它还没有商业化。如果这些专利挑战成功，或者如果制造商选择提供Kuvan的仿制版本，尽管我们现有专利，我们的收入可能会比预期下降得更快。
如果我们没有在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们候选产品的商业化可能会被推迟，我们管理层的可信度可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。
出于计划的目的，我们估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成科学研究和临床试验，以及提交监管文件。我们不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都是基于各种假设的。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在许多情况下，原因超出了我们的控制。如果我们不这样做
36
目录表
如果达到公开宣布的这些里程碑，我们产品的商业化可能会推迟，我们管理层的信誉可能会受到不利影响，因此，我们的股票价格可能会下跌。
我们过去有，将来可能会订立发牌安排，但我们可能没有体会到发牌安排的好处。
我们过去曾与第三者订立发牌安排，将来亦可能会这样做。我们可能无法获得证明特定许可合理的财务或战略利益，或者我们可能无法实现此类许可安排的好处。此外，许可安排将各种努力、里程碑和特许权使用费支付以及其他义务强加于我们。如果我们未能履行任何当前或未来许可证下的义务，我们的许可人可能有权终止这些许可证协议，这可能会损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。此外，我们许可协议的交易对手过去和将来可能会声称我们违反了许可协议，这可能会导致诉讼或其他纠纷，分散管理层对我们业务的注意力，并要求我们花费资源，以及可能不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的许可。任何此类情况都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
监管风险
如果我们未能获得监管部门对我们候选产品的商业营销和销售批准，或者如果我们候选产品的审批被推迟，我们将无法从销售这些候选产品中获得收入，我们产生正现金流的潜力将减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将增加。
我们必须获得监管部门的批准，才能营销和销售我们的候选产品。例如，在美国，我们打算商业化的每一种候选产品都必须获得食品和药物管理局(FDA)的批准，在欧盟，我们必须根据EMA人用药品委员会的意见获得欧盟委员会(EC)的批准。FDA和EC的批准过程通常既漫长又昂贵，而且批准从来都不确定。为了获得监管部门的批准，我们必须首先通过临床前研究和临床试验证明我们的候选产品对于目标适应症是安全和有效的。临床前研究和临床开发是漫长、昂贵和不确定的过程。临床试验的完成可能需要几年时间，在开发的任何阶段都可能失败。所需的时间长短根据候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途而有很大不同。临床前试验或临床试验的中期结果不一定预测最终结果，早期临床试验中可接受的结果可能不会在后来的临床试验中重复。因此，我们不能保证我们的任何候选产品都会获得监管部门的批准。此外，不能保证一个监管机构批准我们的一个候选产品就意味着其他机构也会批准同一个候选产品。同样，监管机构可能批准的候选产品的适应症比要求的更少或更有限。此外，监管机构可能不会批准对我们的候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。
与我们与FDA和EMA的互动相比，我们与美国和欧盟以外的监管机构的互动较少。批准程序因国家而异，可能涉及额外的临床测试，获得批准所需的时间可能不同于获得FDA或EC批准所需的时间。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。FDA或EC的批准不能确保获得其他国家/地区监管机构的批准，一个或多个非美国监管机构的批准不能确保获得其他非美国国家/地区的监管机构或FDA或EC的批准。然而，在一个国家未能或拖延获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。非美国监管审批过程可能包括与获得FDA或EC批准相关的所有风险。我们可能不会及时获得非美国监管部门的批准，如果有的话。我们可能无法申请监管批准，即使我们提交了申请，我们也可能无法获得在任何市场将我们的候选产品商业化所需的批准。
我们还依赖独立的第三方CRO来提交我们在美国以外的一些营销申请，虽然我们对委托给CRO的活动保持密切监督，但CRO为我们提供的服务的重要方面不在我们的直接控制范围之内。如果我们未能充分管理我们的CRO，如果CRO选择将我们项目的工作优先于其他项目，或者如果我们与CRO的关系出现任何争议或中断，我们的申请可能会被推迟。
尽管FDA和EMA有促进加快开发和加速审批过程的计划，但根据立法目标或法规规定的时间表可能会出现实质性延误。因此，即使我们的任何申请获得了促进加速开发和加速审批流程的指定，这些指定也可能不会比根据常规程序考虑批准的产品候选更快地审查或批准我们的候选产品，而且无论如何，也不能保证监管机构最终批准我们的候选产品。此外，FDA、EMA和其他类似的国际监管机构对药品的审批程序拥有相当大的自由裁量权。这些监管机构可能不同意我们已经证明了批准所需的产品安全和有效性水平，并可能需要额外的
37
目录表
数据。如果我们的候选产品未能获得监管部门的批准，我们将无法营销和销售这些候选产品，这将对我们的业务和财务状况产生负面影响。
我们可能会遇到特定于基因治疗的挑战，导致重大延误或意外成本，或者无法解决。尽管许多公司目前正在通过临床试验推进候选基因治疗产品，但到目前为止，FDA只批准了极少数基于载体的基因治疗产品。此外，在美国以外获得批准的基因治疗产品很少。因此，很难确定我们的基因治疗产品候选产品在任何司法管辖区获得监管批准需要多长时间或花费多少钱。对基因和细胞治疗产品的监管要求仍在发展中，未来可能会继续变化。例如，在2020年10月，据报道，美国食品和药物管理局负责审查基因疗法营销申请的生物制剂评估与研究中心的董事表示，美国食品和药物管理局将以不同的方式评估基因疗法对没有其他可用疗法的疾病和有多个批准疗法的疾病进行疗效持久性的重要性。此外，2021年9月，FDA召开了细胞、组织和基因治疗咨询委员会(CTGTAC)，讨论用于基因治疗的腺相关病毒(AAV)载体的毒性风险，并寻求CTGTAC对基于AAV载体的产品设计和质量、临床前研究和临床试验背景下评估和降低风险的策略的见解。Valoctocogene roxparvovec和BMN 307是基于AAV载体的候选产品。
监管机构及其颁布的新要求和指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外或更大规模的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选治疗方案的批准和商业化，或者导致重大的批准后研究、限制或限制。例如，2020年8月18日，FDA向我们的BLA发布了一封关于valoccogene roxparvovec用于治疗成人严重血友病A的完整回复信(CRL)。在CRL中，FDA提出了一项新的要求，要求提供我们正在进行的valoctocogene roxparvovec第三阶段研究中所有研究参与者的两年随访安全性和有效性数据。2022年1月，我们宣布了我们第三阶段研究所要求的两年数据分析结果。我们计划与FDA会面，讨论重新提交我们的BLA，包括这项为期两年的数据分析。BLA的重新提交计划于2022年第二季度完成。如果FDA认为我们的重新提交是对CRL的完整回应，我们预计重新提交之后将由FDA进行为期六个月的审查程序。关于BMN 307,2021年9月，FDA暂停了我们的PHEarless研究。这一暂停是基于一个模型的临床前研究结果，该模型旨在了解BMN 307活性在携带两个生殖系突变的小鼠中的持久性，其中一个导致小鼠免疫缺陷。在63只接受治疗的动物中，以最高剂量组(2e14 Vg/kg)注射BMN 307的7只动物中，有6只在给药52周后在肝脏尸检中发现肿瘤，证据表明AAV载体的部分整合到基因组中。24周时，所有小鼠均未见损伤。正在评估这些发现的临床意义，以确保安全和适当地使用BMN 307。到目前为止, 我们没有从我们的研究或科学文献中看到任何证据表明这些发现可以翻译给人类、小鼠以外的物种或其他基因治疗载体。耐久性研究是我们进行的多项临床前研究之一，并不是为了测试安全性而设计的。然而，当整合部位分析结果可用时，我们立即通知了FDA。FDA在接到通知后不久就启动了临床搁置，我们在得知FDA的决定后的下一个工作日之前宣布了搁置。2022年2月，FDA要求从更多的非临床研究中获得数据，以评估对人类研究参与者的理论致癌风险，这预计需要几个季度的时间。我们将在可用的情况下沟通该计划的下一步。继续拖延或未能获得将我们的候选基因治疗产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本可能会对我们的业务和财务状况产生负面影响。即使我们确实获得了监管部门的批准，未来出现的对基因治疗的伦理、社会和法律担忧也可能导致额外的法规限制或禁止我们产品的销售。
此外，我们的一些候选产品旨在与医疗设备结合使用，如注射器或其他输送系统或伴随诊断。这类产品在美国和欧盟可能被监管为“组合产品”，通常被定义为由两个或两个以上监管类别(例如，药物/设备、设备/生物、药物/生物)的成分组成的产品。在美国，组合产品的每个成分都受到FDA对该类型成分的要求，无论是新药、生物或设备。为了促进组合产品的上市前审查，FDA指定其一个中心根据FDA对组合产品的主要作用模式的确定，对整个产品的上市前审查和监管拥有主要管辖权。一种产品是一种组合产品还是两种单独受监管的产品，由FDA根据具体情况进行确定。在欧盟，如果打算给药的设备与该医药产品一起销售，形成一个单一的整体产品，该单一整体产品专门用于给定的组合，并且不能重复使用，则该单一整体产品被作为医疗产品进行监管。此外，欧盟医疗器械立法为医疗器械制定的相关一般安全和性能要求适用于此类组合产品的器械部件。我们的候选产品旨在与单独受监管的设备一起使用，或者扩大了我们可能会寻求与此类设备一起使用的产品的迹象, 如果设备没有获得和/或保持其自身的监管批准或许可，则可能不会获得批准或在获得批准时可能会大大延迟。如果药物或生物制品和装置是在单一申请下寻求批准的，审查过程的复杂性增加可能会推迟批准。FDA的审查程序和标准并不是很成熟的领域，这也可能导致批准过程的延误。此外，由于这些设备是由独立的第三方公司提供的，我们依赖于这些第三方公司的持续合作和努力，以获得监管批准并保持自己的监管合规性。第三方公司未能协助审批过程或维持自身的法规遵从性，可能会延迟或阻止我们的候选产品获得批准，或限制我们在产品获得批准后销售该产品的能力。
38
目录表
在我们的产品和候选产品的开发和监管审批过程中，我们不时与FDA、EMA和其他类似的国际监管机构就我们的开发计划进行讨论，包括讨论批准的监管要求。作为这些讨论的一部分，我们有时在设计我们的临床项目时向全球不同的监管机构寻求建议，但我们并不总是遵循这样的指导。这增加了不利监管行动的机会，但我们总是试图提供适当的科学证据来支持批准。此外，有时不同的监管机构提供不同或相互冲突的建议。虽然我们试图协调从多个监管机构收到的建议，但这样做并不总是可行的。此外，当协调会显著延迟临床试验数据或以其他方式不适当时，我们可以选择不协调相互冲突的建议。如果我们不能有效和高效地解决和遵守FDA、EMA和其他类似国际监管机构的询问和要求，我们候选产品的批准可能会推迟，其价值可能会降低。
我们已经获得监管批准或将来获得批准的任何产品，都将受到或将受到FDA、EMA和其他类似国际监管机构持续广泛的监管要求的约束，如果我们未能遵守监管要求或如果我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚，我们将无法从销售此类产品中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。
Alduazyme、Brineura、Kuvan、Naglazyme和Vimizim已获得监管部门的批准，可在美国、欧盟和其他某些国家/地区进行商业营销和销售；Palynziq已获得监管部门的批准，可在美国、欧盟和澳大利亚进行商业营销. Voxzogo已获得监管部门的批准，可以在美国、欧盟和巴西进行商业销售。我们已获得监管批准或将来获得监管批准的任何产品，以及此类产品的制造工艺和实践、批准后的临床研究、产品标签、广告和促销活动，都必须受到FDA、EMA和其他类似国际监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造有关的现行良好制造规范(CGMP)要求、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护、进出口要求和记录保存。
我们的产品受到持续监管要求的一个例子是Palynziq风险评估和缓解策略(REMS)计划。在美国，Palynziq只能通过REMS计划获得，这是FDA要求的，以减少使用该产品时出现过敏反应的风险。我们的REMS计划的显著要求包括：
•处方医生必须通过注册参加REMS计划并完成培训而获得认证；
•处方医生必须用Palynziq开可自动注射的肾上腺素；
•药房必须通过REMS计划的认证，并且必须只向授权接受Palynziq的患者分发Palynziq；
•患者必须参加REMS计划，并由认证的处方医生进行关于过敏反应风险的教育，以确保他们了解使用Palynziq治疗的风险和好处；以及
•在服用Palynziq期间，患者必须随时准备好可自动注射的肾上腺素。
如果处方医生、药房或患者未能登记参加我们的REMS计划，或未能成功完成并遵守其要求，可能会导致FDA采取监管行动或导致Palynziq的销量下降。我们REMS计划下的限制和要求，以及这些限制和要求未来可能的变化，使我们面临更多的风险和不确定因素，任何这些都可能损害我们的业务。对REMS计划的要求可能会对药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。我们无法预测FDA是否会要求、试图要求或最终要求对Palynziq REMS计划进行修改或提出额外要求，也无法预测FDA是否会允许对Palynziq REMS计划进行我们认为合理的修改。FDA要求或拒绝的任何修改都可能使我们在美国销售Palynziq变得更加困难或昂贵，损害Palynziq的安全状况，扰乱Palynziq患者的护理连续性和/或负面影响Palynziq的销售。
此外，与处方药(包括生物制品)有关的宣传信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息保持一致。特别是，产品不得用于未经FDA或EC批准的用途，如产品批准的标签所反映的那样。尽管FDA和其他类似的国际监管机构不规范医生在独立的医疗判断中做出的药物治疗选择，但他们确实限制了来自公司或其销售人员的促销信息，涉及尚未发放营销许可的产品的标签外用途。FDA和其他国家主管部门或国际监管机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能受到重大民事、刑事和行政处罚。因此，我们将不能推广任何我们开发的用于未经批准的适应症或用途的产品。此外，在欧盟，禁止向普通公众推广处方药，因此我们仅限于向医疗保健专业人员推广我们的产品。
39
目录表
此外，如果FDA对我们的候选产品之一通过加速批准途径获得原始批准，我们将被要求进行上市后确认性试验，以验证和描述支持完全批准的临床益处。不成功的上市后研究或未能尽职完成此类研究可能会导致FDA撤回对候选产品的上市批准。例如，基于年化增长速度的改善，Voxzogo在美国获得了加速批准。这一适应症的持续批准可能取决于验证性研究中对临床益处的验证和描述。为了满足这一上市后的要求，我们打算使用我们正在进行的开放标签延伸研究，与现有的自然历史相比较。此外，FDA和欧盟委员会经常要求进行上市后测试和监督，以监测产品的效果。FDA、EMA和其他类似的国际监管机构可能会以完成此类上市后临床研究为条件批准我们的候选产品。这些上市后的研究可能表明，一种产品会引起不良的副作用，或者可能会给患者带来风险。
在我们的任何产品、制造商或制造过程中发现以前未知的问题，或未能遵守法规要求后，可能会采取以下行动：
•对我们进行临床试验的能力的限制，包括正在进行或计划中的试验的全部或部分临床搁置；
•对产品制造工艺的限制；
•对产品营销的限制；
•对产品分销的限制；
•进行上市后临床试验的要求；
•无标题或警告信或其他不良宣传；
•产品退出市场的；
•拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
•产品召回；
•拒绝允许我公司产品进出口的；
•产品被扣押；
•罚款、返还或返还利润或收入；
•禁令；或
•施加民事或刑事处罚。
如果采取这样的监管行动，我们的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。此外，如果FDA、EMA或任何其他类似的国际监管机构撤回对某一产品的批准，我们将无法在相关司法管辖区从该产品的销售中获得收入，我们产生正现金流的潜力将减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将增加。因此，我们继续在所有监管合规领域投入大量时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控、上市后研究和质量控制。
要获得监管部门的批准才能将我们的产品推向市场，需要进行临床前研究和昂贵而漫长的临床试验，而研究和试验的结果非常不确定。同样，临床试验的初步、初始或中期数据应谨慎考虑，因为最终数据可能与初步、初始或中期数据有很大不同，特别是在获得更多患者数据的情况下。
作为药物开发过程的一部分，我们必须自费在实验室进行临床前研究，包括动物研究，以及每个候选产品的人体临床试验。监管部门要求的临床前研究和临床试验的数量取决于候选产品、药物开发所针对的疾病或情况以及适用于特定药物的法规。一般来说，针对影响更大患者群体、不那么严重或可用替代策略治疗的疾病或疾病的新药必须通过更多的临床前和临床试验和/或登记人数较高的临床试验进行验证。对于我们的早期候选产品，我们可能需要使用各种剂量和配方进行多项临床前研究，然后才能开始临床试验，这可能会导致我们的开发时间表被推迟。此外，即使我们在临床前研究中获得了有利的结果，在人类身上的结果可能会有很大不同。在我们进行临床前研究后，我们必须证明我们的候选产品用于目标人类患者是安全有效的，才能获得监管部门的商业销售批准。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果，中期分析的有利数据也不能确保试验的最终结果是有利的。我们不时地发布或报告我们临床试验的初步、初步或中期数据。初步, 我们临床试验的初始或中期数据可能不能指示试验的最终结果，并且
40
目录表
受制于一个或多个临床结果可能随着患者登记的继续和/或更多患者数据的可用而发生实质性变化的风险。在这方面，这些数据可能显示出临床受益的初步证据，但随着对患者的持续跟踪和更多患者数据的获得，存在任何治疗效果对患者不持久和/或随着时间的推移而减弱或完全停止的风险。初步数据、初始数据或临时数据仍须遵守审计和核查程序，这可能导致最终数据与这些初步数据、初始数据或临时数据大相径庭。因此，在获得最终数据之前，应仔细考虑初步数据、初始数据或临时数据。
尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，或者尽管在中期分析方面有了有利的数据，但候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏疗效或不良反应。此外，如上所述，我们并不总是遵循监管机构的建议或遵守他们关于我们临床计划设计的所有要求。在这种情况下，我们可能会选择与监管机构的建议不一致的开发计划，这可能会限制我们进行临床试验的司法管辖区，和/或对我们在不遵循监管建议的司法管辖区获得批准的能力产生不利影响。
不利或不确定的临床结果可能会阻止我们获得监管部门对我们候选产品的批准。可能导致我们临床试验延迟或终止的其他因素包括：
•患者登记缓慢或不足；
•在临床站点缓慢招聘和完成必要的机构批准；
•预算限制或令人望而却步的临床试验费用；
•需要较长的治疗时间才能证明有效；
•缺乏足够的候选产品供应；
•接受治疗的患者的不良医疗事件或副作用，包括免疫反应；
•被测试的候选产品缺乏有效性；
•与我们的候选产品具有相同适应症的竞争性疗法的可用性；
•监管机构要求进行额外的临床试验或临床前研究；
•《良好临床实践标准》(GCP)的偏差；以及
•与我们的临床试验合作伙伴，包括CRO、临床实验室、临床站点和主要研究人员的关系发生纠纷或中断。
此外，我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并因此类服务向FDA或其他监管机构报告而获得补偿。如果FDA或其他监管机构得出结论，认为我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突，FDA或其他监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点生成的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。
管理临床试验的规则与美国类似，适用于欧盟。自2022年1月31日起，新的临床试验条例(CTR)在欧盟生效。通过CTR的目的是为了在整个欧盟引入一套更统一的临床试验授权规则。相关程序现已简化，以便利更快、更无缝地授权和部署在一个以上欧盟成员国进行的多中心审判。然而，这种授权仍然涉及要进行试验的每个欧盟成员国的国家监管当局和道德委员会。在过渡期内，CTD将继续与CTR并行适用。这意味着欧盟的临床试验目前可以按照每个欧盟成员国在国家法律中执行的CTD的要求或CTR(如果适用)以及适用的良好临床实践标准进行。
政府价格管制或定价监管的其他变化可能会限制我们当前和未来产品的收费金额，这将对我们的收入和运营结果产生不利影响。
我们预计，在我们销售产品的所有市场，保险和报销可能会受到越来越多的限制。医疗成本不断攀升，导致医疗行业面临更大的降低成本压力。特别是，制药公司的药品定价最近受到了越来越多的审查，并继续在美国和国外受到激烈的政治和公众辩论。政府和私人第三方支付者已经提出了医疗改革和降低成本的建议。美国已经提出了许多联邦和州政府控制医疗成本的提案，包括药物治疗的成本。具体地说，最近美国国会进行了几次调查，提出了一些法案和立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。
41
目录表
此外，国会和行政部门都表示，他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在一些国际市场，政府控制定价，这可能会影响药品的盈利能力。目前有关医疗保健的政府法规和未来可能的立法可能会影响第三方付款人的医疗保险和报销，这可能会使我们的产品在商业上不可行，或者可能对我们未来的收入和毛利率产生不利影响。
国际业务也普遍受到广泛的价格和市场监管，许多建议采取额外的成本控制措施，包括直接或间接实施额外的价格控制或强制性降价或降低我们知识产权组合的价值的建议。作为这些成本控制措施的一部分，一些国家已经实施并继续提出收入上限，以限制我们产品的年销售量。其中一些上限明显低于某些国家的实际需求，如果收入上限的趋势继续下去，我们未来的收入和毛利率可能会受到不利影响。例如，在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响医疗产品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。欧盟成员国可以自由地限制其国家健康保险制度提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只有在政府同意报销价格后才能销售。欧盟成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。其他欧盟成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗费用特别是处方药的总体下行压力, 已经变得非常激烈。药品可能面临来自外国低价产品的竞争，这些产品对药品实施价格管制，还可能与进口的外国产品竞争。此外，不能保证一种产品在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，不能被第三方付款人认为具有成本效益，不能保证即使承保范围可用，也会建立足够的报销水平，或者第三方付款人的报销政策不会对我们的业务产生不利影响。
我们无法预测我们的业务可能在多大程度上受到这些或其他潜在的未来立法或监管发展的影响。然而，未来的价格控制或其他定价法规的变化或与我们的产品定价或药品定价相关的负面宣传通常可能会限制我们当前和未来的产品或我们的销售量所能收取的金额，这将对我们的收入和运营结果产生不利影响。
政府医疗改革可能会增加我们的成本，并对我们的收入和运营结果产生不利影响。
我们的行业受到严格监管，法律的变化可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生不利影响。在美国，已经并将继续有许多立法举措来控制医疗成本。例如，经2010年医疗保健和教育协调法案(统称为PPACA)修订的2010年患者保护和平价医疗法案是一项全面措施，旨在扩大美国境内的医疗保险覆盖范围，主要是通过强制雇主和个人参加医疗保险以及扩大医疗补助计划。法律的几个条款影响了我们，增加了我们的某些成本。自颁布以来，PPACA的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战。尽管到目前为止，PPACA总体上得到了支持，但尚不清楚对该法律的持续挑战可能会如何影响PPACA和我们的业务。此外，自PPACA颁布以来，还通过了其他立法修改。其中一些变化导致了联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。
我们预计，PPACA以及美国或国外未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们的客户可能获得的产品报销带来额外的下行压力。最近，世界各国政府对制造商为其销售产品定价的方式进行了更严格的审查。
在美国，最近有几次国会调查，提出并通过了联邦和州立法，以及行政行动，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，以及改革政府对药品的计划报销方法。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。此外，美国各州也越来越多地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、价格披露和报告要求、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。此外，政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。
42
目录表
同样，在许多欧盟成员国，立法者和其他政策制定者继续提出和实施医疗成本控制措施，以应对欧盟对医疗成本的日益关注。其中某些变化可能会对我们能够对我们的产品和任何经批准的候选产品收取的价格施加限制，或者限制政府和私人第三方付款人为这些产品提供的报销金额，可能会增加制药公司的税收义务，或者可能会促进对我们的产品引入仿制药竞争。此外，越来越多的欧盟成员国和其他非美国国家使用在其他国家制定的医药产品价格作为“参考价格”，以帮助确定本国境内的产品价格。如果我们某一产品在参考价格国家的价格大幅下降，可能会影响该产品在其他国家的价格。因此，我们产品在一些国家的价格下降趋势可能会导致其他国家的类似下降趋势，这将对我们的收入和运营结果产生重大不利影响。此外，为了在一些国家为我们的产品获得报销，我们可能需要进行临床试验，将我们产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。
法律规定的对政府和私人第三方支付者支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。
如果我们未能获得或维持我们某些产品的孤儿药物独家经营权，我们的竞争对手可能会获得批准，销售相同的药物来治疗相同的疾病，我们的收入将会减少。
作为我们业务战略的一部分，我们已经开发了一些可能符合FDA和欧盟孤儿药物指定资格的药物，未来可能还会开发这些药物。根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种产品指定为孤儿药物，如果该产品旨在治疗一种罕见的疾病或状况，在美国定义为患者人数少于20万人。在欧盟，根据孤儿条例，如果赞助商能够证明：(1)该药物旨在诊断、预防或治疗威胁生命或慢性衰弱的疾病，在提出申请时，该药物在欧盟影响不超过10,000人中的5%，或者，(2)该药物旨在诊断、预防或治疗危及生命的疾病，则该产品可被指定为孤儿药物。他说，这种药物在欧盟存在严重的衰弱或严重的慢性疾病，如果没有孤儿身份带来的激励，在欧盟销售这种药物就不太可能产生足够的回报来证明必要的投资是合理的。在这两种情况下，申请者必须证明没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗相关疾病的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人有重大好处。
在美国，首次获得FDA批准用于治疗某种罕见疾病的指定孤儿药物的公司，将获得在七年内使用该药物治疗所述疾病的市场排他性。如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物，则可能会失去孤儿药物的独家营销权。此外，如果第二种药物被发现在临床上优于第一种药物，FDA可能会在孤儿药物排他期内批准另一种药物。在欧盟，给予十年的市场专营期(对于符合第1901/2006号条例规定的商定儿科调查计划的孤儿药物，可延长至12年)，在此期间，相同适应症的类似药物不能投放市场。在以下情况下，也可向具有相同孤儿适应症的类似医药产品授予MA：(I)申请人可以证明第二种医药产品虽然与已获授权的孤儿医药产品相似，但比已获授权的孤儿医药产品更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)第一种孤儿医药产品的MA持有人同意其同意；或(Iii)如果该孤儿医药产品的MA持有人无法供应足够的数量。此外，如果在第五年结束时，可以根据现有证据证明不再满足指定为孤儿药物的标准，例如，如果最初的孤儿药物已经变得足够有利可图，不足以证明维持市场排他性是合理的，则市场专营期可缩短至六年。因为我们的一些产品的专利保护的范围和范围是有限的, 孤儿药物指定对于我们有资格获得孤儿药物指定的产品来说尤其重要。对于符合条件的产品，我们计划根据《孤儿药品法》和/或《孤儿条例》(视情况而定)规定的专营期来维持竞争地位。如果我们没有为我们没有广泛专利保护的产品获得孤儿药物独家经营权，我们的竞争对手可能会销售相同的药物来治疗相同的疾病，我们的收入将会减少。
即使我们已经为我们的某些候选产品获得了孤儿药物称号，即使我们为未来的候选产品获得了孤儿药物称号，但由于与开发生物制药产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得任何特定孤儿药物批准的公司，这意味着我们可能无法获得孤儿药物独家经营权，而且在竞争对手产品的孤儿药物排他期到期之前，我们也可能被阻止批准某些产品候选药物。此外，对于某些生物制品和基因疗法，可能存在一些不确定性，即用于治疗相同罕见疾病或疾病的候选产品之间的相似性可能会如何影响这些候选产品的孤儿药物排他性。对于生物制品和基因疗法，FDA将根据产品的主要分子结构特征来确定一种药物是同一种药物还是不同的药物。对于基因治疗产品，FDA在指南中表示，它一般打算将某些关键特征，如基因治疗产品中使用的转基因和载体作为主要的分子结构特征。此外，即使我们获得了
43
目录表
孤儿药物排他性对于一种产品，这种排他性可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的情况，而同一药物可以被批准用于不同的情况，并可能在标签外用于孤儿适应症。即使在一种孤儿药物获得批准并获得孤儿药物排他性之后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全或更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准同样的药物治疗相同的疾病。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会使药物在监管审查或批准过程中具有任何优势。
我们可能会面临来自生物仿制药的竞争，这些生物仿制药是通过一条简短的监管途径获得批准的。
我们的Alduazyme、Brineura、Naglazyme、Palynziq和Vimizim产品受FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法案》和《公共卫生服务法》(PHS法案)作为生物制品进行监管。生物制品在美国上市前需要提交BLA和FDA的批准。2009年的生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)根据PHS法案创建了一条监管途径，对被证明与FDA批准的生物制品“生物相似”或“可互换”的生物制品进行简短的批准。欧盟的生物相似产品也有类似的简化MA工艺。特别是，生物仿制药的MAS申请者必须通过与参考生物药物的全面可比性研究来证明：a)他们的生物药物与参考药物高度相似，尽管所有生物药物固有的自然变异；以及b)在安全性、质量和疗效方面，生物相似药物和参考药物之间没有临床上有意义的差异。
在美国，为了满足互换性标准，赞助商必须证明生物相似产品可以产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次使用的产品，在参考产品和生物相似产品之间切换的风险不大于维持患者服用参考产品的风险。BPCIA规定参考产品的专有期为12年。在欧盟，含有新活性物质的医药产品受益于八年的数据排他性，在此期间，涉及该产品数据的生物相似申请可能不被监管当局接受，以及另外两年的市场排他性，在此期间，此类生物类似产品不得投放市场。如果在头八年内批准了一种新的治疗适应症，与现有疗法相比具有显著的临床益处，则两年的期限可延长至三年。我们的产品根据美国的BLAS或欧盟的营销授权申请(MAA)获得批准，以及我们未来可能获得批准的候选产品，可以作为生物相似营销应用的参考产品。
FDA、EMA、其他类似的国际监管机构和其他政府机构的资金变化或政府关门可能会阻碍这些机构聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
政府机构资金水平的变化可能会影响它们聘用和留住关键人员以及履行支持我们业务的正常职能的能力。例如，FDA或EMA为我们的候选产品及时审查和批准IND或MAA的能力可能会因缺乏资源和合格人员而受到阻碍。此外，我们的业务所依赖的其他政府机构的资金，包括为研究和发展活动提供资金的机构，也受到政治预算程序的制约，而政治预算程序本身就是不稳定和不可预测的。
政府停摆也可能影响政府机构正常运作和支持我们运作的能力。例如，美国联邦政府自1980年以来多次关门，包括从2018年12月22日开始的35天。在关闭期间，某些监管机构，如FDA，不得不让关键人员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
Valoctocogene Roxparvovec相关风险
我们的valoctocogene roxparvovec计划基于基因治疗方法，作为一项新技术，与我们其他更传统的药物开发计划相比，这带来了额外的开发和治疗风险。
除了风险因素一节中列出的与开发更传统的药物相关的风险外，还有与我们的候选产品valoctocogene roxparvovec等基因治疗产品相关的额外、独特的开发和治疗风险。基因治疗的目标是能够通过注射含有非缺陷基因拷贝的治疗性遗传物质来纠正先天遗传缺陷。基因拷贝被设计为永久驻留在患者体内，使患者能够产生健康人通常会产生的必要蛋白质或核糖核酸(RNA)分子。然而，有一个风险是，新的基因拷贝将产生太少或太多的所需蛋白质或RNA。尽管像我们的候选产品valoctocogene roxparvovec这样的基因治疗产品的使用意在纠正至少几年的先天遗传缺陷，但存在治疗效果不持久的风险，所需蛋白质或RNA的产生将比预期更快地减少或完全停止。如果治疗性的
44
目录表
效果显著降低或完全停止时，重新调整是否可能或是否有效尚不确定。此外，由于基因治疗是不可逆转的，在管理副作用方面可能存在挑战，特别是由潜在的所需蛋白质过度生产造成的副作用。不良反应不能通过停止给药来逆转或缓解，我们可能不得不开发额外的临床安全程序。此外，由于新的基因拷贝被设计为永久驻留在患者体内，它们有可能扰乱其他正常的生物分子和过程，包括其他健康基因，而且我们可能要在临床试验完成很长时间后才能了解这些副作用的性质和程度。
与我们其他更传统的产品相比，我们的基因治疗产品候选valoctocogene roxparvovec如果获得批准，可能会在候选产品的定价、覆盖范围以及报销和接受度方面带来额外的问题。
除了本风险因素一节中列出的与更多传统药物商业化相关的风险外，还有与我们的候选产品valoctocogene roxparvovec等基因治疗产品相关的额外的、独特的商业风险。由于基因治疗的相对新颖性和一次性提供延长疗程治疗的可能性，我们面临着关于valoccogene roxparvovec的定价、覆盖范围和报销的不确定性，如果获得批准的话。为了收回我们的研究和开发成本，并在有利可图的基础上将这种一次性治疗商业化，我们预计单次使用valoctocogene roxparvovec的成本将很高。因此，我们预计，政府和其他第三方支付者的覆盖和补偿将是绝大多数患者能够负担得起罗沙帕韦克的关键。因此，valoctocogene roxparvovec的销售如果获得批准，将在很大程度上取决于第三方付款人支付其费用的程度，无论是在国内还是在国际上。即使提供了保险，第三方付款人批准的报销金额也可能不足以让我们从开发valoctocogene roxparvovec的投资中获得足够的收入。
我们还面临着基因疗法是否会被公众或医学界接受的不确定性。即使我们获得监管部门对valoctocogene roxparvovec的批准，valoctocogene roxparvovec的商业成功在一定程度上也将取决于医生、患者和基因治疗产品的第三方付款人是否普遍接受，尤其是我们的候选产品，是否具有医疗必要性、成本效益和安全性。特别是，我们的成功将取决于医生开出我们的候选产品，而不是他们已经熟悉的、可能有更多临床数据的现有治疗方法。此外，医生和患者可能会推迟接受valoctocogene roxparvovec，直到候选产品上市一段时间。负面舆论或更严格的政府法规可能会对我们的业务和财务状况产生负面影响，并可能推迟或损害valoctocogene roxparvovec的成功商业化和需求。
我们已经为我们的主要临床试验实施了数据访问计划，这限制了我们的管理层对这些试验中新出现的关键疗效数据的审查。如果不能获得这些正在进行的数据，管理层就没有能力根据这些新出现的数据调整试验，这可能会对这些试验的最终结果产生不利影响。
为了保持我们的主要valoctocogene roxparvovec临床试验的科学完整性，并使我们能够在我们认为对投资者有意义的间隔内只报告数据，我们实施了与这些正在进行的开放标签试验相关的数据访问计划，旨在显著反映盲目试验。根据这些计划，我们一般不能访问关键终点的正在出现的数据，但某些特定的数据点由监测和管理试验的医务人员小组审查，然后仅在必要的程度上允许他们履行监测责任。当我们披露和公开讨论其中一项试验的先前数据时，这种讨论不包括监测试验的人员正在收集和审查的任何当前出现的数据，因此，这些先前数据可能与仅对这些人员可用的较新数据有很大不同。此外，由于我们的管理层无法访问任何正在进行的关键疗效数据，也没有能力根据这些新出现的数据调整试验，因此数据访问计划可能会对试验的最终结果产生不利影响。
财务和融资风险
如果我们继续遭受经营亏损，或无法在比预期更长的时间内保持正现金流，我们可能无法继续在计划水平上运营，并被迫减少运营。
自1997年3月开始运营以来，我们一直在进行大量的研发和资本投资，自成立以来，除了2008、2010和2020年外，我们每年都处于净亏损状态。我们未来的盈利能力和现金流取决于我们产品的营销和销售、我们候选产品的监管批准、我们单独或与他人合作成功制造和营销任何产品的能力、我们在开发计划上的支出、未来任何可能的业务发展交易的影响以及本风险因素部分列出的其他风险。我们未来亏损的程度以及盈利和正现金流的时间都非常不确定。如果我们无法盈利或无法持续保持盈利能力和正现金流，那么我们可能无法继续在计划水平上运营，并被迫减少运营。
45
目录表
*如果我们无法获得为我们的运营提供资金所需的资金，我们的财务结果和财务状况将受到不利影响，我们将不得不推迟或终止部分或全部产品开发计划。
截至2022年3月31日，我们的现金、现金等价物和投资总额为15.2亿美元，债务债务为11亿美元(未贴现)，其中包括2024年到期的0.599%优先次级可转换票据(2024年票据)和2027年到期的1.25%优先次级可转换票据(2027年票据)。2024年发行的债券及2027年发行的债券(统称为债券)如未予转换，将分别于2024年8月及2027年5月到期时以现金偿还。我们不仅需要现金支付债券在年期内到期的持续利息，如果不转换债券，我们还需要偿还债券的本金。
2016年1月，我们终止了与Ares Trading，S.A.(Merck Serono)的许可和商业化协议。根据与Kuvan有关的终止和过渡协议以及与Palynziq有关的终止协议，如果实现销售和开发里程碑，我们有义务向Merck Serono支付某些款项。剩余的里程碑付款可能包括最高6000万欧元的现金，如果Kuvan和Palynziq的未来销售里程碑得以实现的话。
我们可能需要额外的资金来偿还票据、未来的里程碑付款和我们未来的运营，包括我们目前正在开发的产品和候选产品的商业化、临床前研究和临床试验，以及潜在的许可证和收购。我们可能由于各种因素而无法筹集额外资金，包括我们的财务状况、我们产品计划的状况以及金融市场的总体状况。如果我们不能筹集到任何必要的额外资金，我们可能不得不推迟或终止部分或全部产品开发计划，我们的财务状况和经营业绩将受到不利影响。
我们预计，在可预见的未来，我们将继续为我们的运营花费大量资本。我们需要多少资金取决于许多因素，包括：
•我们成功营销和销售我们产品的能力；
•开发商业制造流程所需的时间和成本，包括质量体系，以及建立或获得制造能力所需的时间和成本，以及我们临床前研究和临床试验(包括研究和材料制造)的进展和成功；
•我们临床前研究和临床试验的时间、数量、规模和范围；
•获得监管部门批准所需的时间和成本，以及监管部门可能要求的上市后研究成本；
•我们开展的研究项目的进展情况；
•我们可能在与第三方达成的协议下实现开发和商业里程碑，例如与默克塞罗诺终止协议下的Kuvan和Palynziq里程碑；
•对我们现有的协作、许可和其他商业关系或我们可能建立的任何新的协作、许可和其他商业关系进行的任何更改或新的发展；
•赛诺菲(前身为赛诺菲Genzyme)继续成功地将Alduazyme商业化的能力；以及
•未来我们的可转换债券是否会转换为普通股。
此外，我们的固定费用，如租金、许可证费、利息费用和其他合同承诺都是可观的，未来可能会增加。这些固定费用可能会增加，因为我们可能会进入：
•额外的许可证和合作协议；
•产品制造的额外合同；以及
•额外的融资安排或安排。
如果我们无法满足我们的流动性要求，我们将需要从股权或债务证券、贷款或合作协议中筹集额外资金。出售额外的股本和/或与股本挂钩的证券将导致我们的股东的进一步稀释。此外，可能无法以我们满意的金额或条款获得额外融资，甚至根本不能。这可能会导致我们的研究延迟、减少或终止，这可能会损害我们的业务。
46
目录表
*我们背负了巨额债务，这可能会降低我们的业务灵活性，获得资本的机会，和/或增加我们的借贷成本，这可能会对我们的运营和财务业绩产生不利影响。
截至2022年3月31日，我们的债务本金为11亿美元(未贴现)，其中包括2024年债券的债务本金4.95亿美元(未贴现)和2027年债券的本金6.0亿美元(未贴现)。于2018年10月，吾等亦与美国银行(行政代理)、Swingline贷款人及贷款人花旗银行(北卡罗来纳州)订立无抵押信贷协议(2018年信贷协议)，作为信用证发行人，以及美林、皮尔斯、芬纳及史密斯合伙公司、花旗银行及富国证券有限责任公司各为联席牵头安排人及联席账簿管理人，提供高达2亿美元的循环贷款承诺(2018年信贷安排)。2021年5月，我们修订了2018年信贷安排，其中包括将2018年信贷安排的到期日从2021年10月18日延长至2024年5月28日。我们的债务可能：
•限制我们为营运资金、资本支出、收购或其他一般业务目的而借入额外资金的能力；
•限制我们使用现金流或为未来营运资本、资本支出、收购或其他一般业务目的获得额外融资的能力；
•要求我们使用业务现金流的很大一部分来偿还债务；
•限制我们计划或应对商业和行业变化的灵活性；
•使我们与杠杆率较低的竞争对手相比处于竞争劣势；以及
•增加我们在不利经济和行业状况影响下的脆弱性。
此外，2018年信贷安排包含，以及我们未来可能产生的任何债务可能包含的金融和其他限制性契诺，这些契约限制了我们运营业务、筹集资本或支付其他债务的能力。如果我们未能遵守这些公约，或未能在到期时偿还我们的债务，我们便会在该债务下违约，而这又可能导致该笔债务及我们的其他债务立即全数偿还。如果我们在2018年信贷安排下违约，其下的未偿还借款可能立即到期并支付，2018年信贷安排贷款人可以拒绝允许在该安排下额外借款，或者这可能导致我们根据管理我们当前或未来债务的协议违约，包括管理票据的契约。如果我们在任何一系列票据下违约，该系列票据可能立即到期和应付，并可能导致其他系列票据和/或2018年信贷安排违约。
此外，我们对债务进行再融资的能力将取决于资本市场和我们目前的财务状况。
我们的未偿还债务主要包括2024年债券和2027年债券，如果不转换，将分别需要在2024年8月和2027年5月到期时以现金偿还。虽然我们可以寻求额外的第三方融资，以支付债券到期时以现金支付的任何金额，但我们不能确保此类第三方融资将以商业上合理的条款提供，如果有的话。
此外，我们还可以根据2018年信贷安排借入高达2.0亿美元的循环贷款，这些贷款将被要求在2024年5月28日到期时以现金偿还。
制造风险
如果我们不遵守制造法规，我们的财务业绩和财务状况将受到不利影响。
在我们开始产品的商业化生产之前，监管部门必须批准营销申请，以确定我们运营的制造设施或我们的合同制造商已通过监管机构可接受的监管检查和制造工艺。此外，在产品批准之前和之后，我们的药品生产设施将持续接受FDA以及其他类似的欧盟和其他国际监管机构的定期和突击检查，以监督和确保遵守cGMP和其他法规。我们在美国的制造工厂已获得FDA和欧盟委员会的批准，用于生产Palynziq，并已获得FDA、EC和其他国家的卫生机构的批准，用于生产Alduazyme、Brineura、Naglazyme、Vimizim和Voxzogo。 我们位于爱尔兰科克香巴利的制造厂已获得FDA、欧盟委员会和其他国家卫生机构的批准，可以生产Vimizim和Brineura。此外，我们的第三方制造商与我们的产品制造有关的设施也已经通过了各监管部门的检查和批准。虽然
47
目录表
我们不参与合同制造商的日常运营，我们最终负责确保我们的产品按照cGMP规定生产。
由于用于制造我们的产品和候选产品的流程非常复杂，我们可能无法继续以经济高效的方式通过或最初通过联邦或国际监管检查。出于同样的原因，我们产品的任何潜在第三方制造商或我们的候选产品可能无法以经济高效的方式遵守cGMP法规，并且可能无法最初或继续通过联邦或国际监管检查。
如果我们或与我们有合同的第三方制造商不能遵守制造法规，我们可能会延迟批准我们的候选产品、警告或未命名的信件、罚款、意外的合规费用、召回或扣押我们的产品、完全或部分暂停生产和/或执法行动，包括禁令，以及刑事或民事起诉。这些可能的制裁将对我们的财务业绩和财务状况产生不利影响。
如果我们不能成功地为我们的候选产品开发和维护制造流程，以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法支持临床试验或被迫终止计划，或者如果我们无法以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法满足商业需求，失去潜在收入，利润率下降或被迫终止计划。
由于生产我们的候选产品和产品的复杂性，我们可能无法生产足够的数量。我们无法以可接受的成本生产足够的候选产品，可能会导致开发计划的延迟或终止。就我们的商业组合而言，我们可能无法用商业上可行的工艺或足够大的规模成功地制造我们的产品，以支持他们各自的商业市场或以可接受的利润率。
开发商业上可行的制造工艺通常很难实现，而且往往非常昂贵，可能需要较长的时间。制造流程(包括制造单元生产线)、设备或设施(包括将生产从我们的一家工厂转移到另一家工厂或第三方工厂，或从第三方工厂转移到我们的一家工厂)可能需要我们完成临床试验，才能获得监管机构对任何制造修改的批准。
关于valoctocogene roxparvovec，基因治疗产品相对新颖和复杂，只有在少数情况下才能以足以进行关键试验和商业化的规模生产。很少有制药合同制造商专门生产基因治疗产品，而那些专门生产基因治疗产品的公司仍在为大规模生产开发适当的工艺和设施。我们投入了大量资金建设自己的商业基因治疗制造设施，如果我们的基因治疗计划不成功，可能会受到重大损害。随着我们开发、寻求优化和运营valoctocogene roxparvovec制造工艺，我们可能会面临技术和科学挑战、可观的资本成本，以及招聘和聘用有经验的合格人员的潜在困难。在临床或商业生产活动期间，也可能会出现意想不到的技术或操作问题。因此，我们可能会遇到生产延误，使我们无法及时完成临床研究，或者无法将valoctocogene roxparvovec商业化，如果有利可图的话。
此外，我们可能需要通过其他类型的分析和功能测试来证明在生产变更后生产的生物制品与实施变更前生产的生物制品之间的产品可比性，或者可能需要完成其他临床研究。如果我们以未经证实的流程签订制造服务合同，我们的承包商将受到同样的不确定性、高标准和监管控制，因此，如果需要进一步开发流程，可能会遇到困难。
即使是一个发达的制造工艺也会遇到困难。在制造过程中可能会因为各种原因而出现问题，包括人为错误、机械故障、原材料和细胞库问题、内部信息技术系统故障以及其他不能总是预防或预料到的事件。与化学合成相比，许多过程包括生物系统，这增加了显著的复杂性。我们预计，与生物技术行业的预期一致，某些生产批次将不能生产出符合我们质量控制放行验收标准的产品。到目前为止，我们所有产品计划的历史失败率都在我们的预期之内，这是基于行业标准的。如果故障率大幅增加，我们可能会遇到成本增加、收入损失、客户关系受损、调查原因的时间和费用，以及其他批次或产品的类似损失(视原因而定)。如果在产品投放市场之前没有发现问题，还可能产生召回和产品责任成本。
为了在我们的时间和成本参数内生产产品，我们必须继续在我们的预期成功率和产量预期内生产产品。由于我们制造工艺的复杂性，我们可能很难或不可能确定任何特定批次不合格的原因，我们必须及时采取有效的纠正措施来应对任何不合格。
48
目录表
目前，我们每一种商业产品的生产都依赖于第三方。如果这些制造商不愿意或无法履行其合同义务或满足合同义务以外或超出合同义务的需求，我们可能根本无法满足对这些产品的需求或销售这些产品，我们可能会损失潜在的收入。此外，在预定时间或最佳时间是否有合适的合同制造能力也不确定。
此外，我们的制造流程要求我们遵守联邦、州和地方的各种法律和法规，管理使用、产生、制造、储存、搬运和处置危险材料和由其产生的废物。我们在遵守这些法律法规的过程中会产生巨大的成本。
供应中断可能会扰乱我们的库存水平以及我们的产品和候选产品的可用性，并导致延迟获得监管机构对我们候选产品的批准，或者通过减少我们的收入来损害我们的业务。
我们依赖于关键原材料的单一来源供应商和有限数量的制造设施来生产我们的成品和候选产品。许多因素可能导致我们的产品和候选产品的供应或制造中断，包括：
•合同制造商的生产时间、调度和优先顺序或合同制造商违反我们的协议；
•劳动中断；
•我们用于制造的来源的变化；
•装运的时间和交付；
•我们未能及时找到和获得所需的替代供应商和制造商；以及
•影响原材料成本和可获得性的条件。
如果我们的一家供应商或制造商未能或拒绝及时或根本不向我们提供必要的原材料或成品或候选产品，则需要花费大量时间和费用才能获得新供应商或制造商的资格。我们可能无法以可接受的条件和合理的价格从新供应商或制造商那里获得活性成分或成品，或者根本不能。
成品供应的任何中断都可能阻碍我们分销成品以满足商业需求的能力，并对我们的财务业绩和财务状况产生不利影响。
对于我们的候选产品，进行临床试验需要生产产品，成功的注册批次需要申请批准才能将候选产品投入商业市场和销售。延迟获取临床材料或注册批次可能会对我们的临床试验产生不利影响，并推迟监管部门对我们候选产品的批准。
如果我们与赛诺菲的制造、营销和销售协议终止，我们可能会被阻止继续将Alduazyme商业化，否则我们成功将Alduazyme商业化的能力将被推迟或削弱。
任何一方均可因特定原因终止赛诺菲与我们之间与Alduazyme有关的制造、营销和销售协议(MMS协议)，包括如果另一方严重违反了MMS协议，或经历了MMS协议中定义的控制权变更，或已宣布破产，也违反了MMS协议。虽然我们目前没有违反彩信协议，但未来任何一方都有可能违反彩信协议。任何一方也可在提前一年书面通知后，以任何理由终止彩信协议。
如果彩信协议因违约而终止，违约方将把其在BioMarin/Genzyme LLC的权益转让给非违约方，非违约方将为违约方在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC的权益支付指定的买断金额。如果我们是违规方，我们将失去获得Alduazyme以及相关知识产权和监管批准的权利。如果彩信协议被无故终止，非终止方将有权以特定的买断金额买断终止方在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC中的权益，选择权可行使一年。如果不行使这种选择权，Alduazyme的所有权利将被出售，BioMarin/Genzyme LLC将被解散。如果在非终止方如上所述没有行使收购选择权的情况下终止收购选择权，Alduazyme的所有权利和所有权将出售给出价最高的竞买人，收益将根据我们在BioMarin/Genzyme LLC的百分比权益在赛诺菲和我们之间平分。
49
目录表
如果彩信协议的任何一方因另一方宣布破产而终止，终止方将有义务买断另一方的股份，并将独家获得Alduazyme的所有权利。如果彩信协议因另一方发生控制权变更而被另一方终止，终止方应通知另一方，即受要约人，其打算以终止方自行设定的规定金额，买断受要约人在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC的权益。然后，受要约人必须要么接受这一要约，要么同意按照相同的条款购买终止方在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC的权益。买断对方的股份的一方将拥有Alduazyme的全球独家权利。我们与赛诺菲之间修订和重新签署的合作协议将在彩信协议终止的生效日期自动终止，并且不得独立于彩信协议而终止。
如果我们有义务或有权买断赛诺菲在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC的权益，从而获得Alduazyme的独家权利，我们可能没有足够的资金这样做，我们可能无法获得融资。如果我们未能买断赛诺菲的权益，我们可能会被控违反协议，并可能失去对Alduazyme以及相关知识产权和监管批准的任何权利主张。然后，我们实际上将被禁止开发和商业化Alduazyme。如果发生这种情况，不仅我们的产品收入会减少，我们的股价也会下跌。
与国际业务相关的风险
*我们在美国以外进行了大量的销售和运营，这使我们面临额外的业务风险，这些风险可能会对我们的收入和运营结果产生不利影响。
Alduazyme、Brineura、Kuvan、Naglazyme、Palynziq和Vimizim的很大一部分销售额来自美国以外的国家。同样，我们预计Voxzogo的很大一部分销售额将来自美国以外的国家。我们在加拿大以及几个欧洲、中东、亚洲和拉丁美洲国家都有业务。我们预计未来将继续扩大我们的国际业务。国际业务本身就使我们面临一些风险和不确定因素，包括：
•管理国际业务所固有的复杂性和成本增加；
•多样化的监管和合规要求，以及这些要求的变化可能会限制我们制造、营销和销售产品的能力；
•政治和经济不稳定，如俄罗斯入侵乌克兰造成的不稳定；
•美国以外的一些国家对知识产权的保护力度减弱；
•贸易保护措施和进出口许可要求；
•人员配置和管理国际业务的困难；
•不同的劳动法规和商业惯例；
•税法变更或解释可能产生的负面后果；
•国际医疗报销政策和方案的变化；
•金融风险，如较长的付款周期，难以收回应收账款，受外币汇率波动的影响，以及非美国政府可能实施的货币管制；
•监管和合规风险，涉及保持准确的信息和对销售、分销商和服务提供商活动的控制，这些活动可能属于《反海外腐败法》(《反海外腐败法》)的范围；以及
•与数据保护以及商业和个人信息的隐私和安全有关的全球法律和法规迅速演变。
这些因素中的任何一个，无论是单独的还是作为一个整体，都可能对我们的业务和经营结果产生重大不利影响。例如，俄罗斯对乌克兰的入侵以及对乌克兰基础设施和医疗体系的相关影响，严重影响了我们向乌克兰患者提供治疗的能力。美国和其他国家为回应俄罗斯对乌克兰的攻击而对其实施的制裁，以及俄罗斯发布的相关反制裁措施，使我们很难在俄罗斯开展业务，并可能对我们向俄罗斯客户销售产品和/或收取应收账款的能力产生实质性的不利影响。
50
目录表
随着我们继续扩大现有的国际业务，我们可能会遇到新的风险。例如，当我们专注于在新的地理区域建立我们的国际销售和分销网络时，我们必须继续发展与合格的当地分销商和贸易公司的关系。如果我们不能成功地发展和维护这些关系，我们可能就无法在这些地理区域实现销售增长。这些或其他类似风险可能会对我们的收入和盈利能力产生不利影响。
我们很大一部分国际销售是基于特殊访问计划进行的，这些计划的变化可能会对我们在这些国家/地区的产品销售和收入产生不利影响。
我们的Brineura、Naglazyme和Vimizim的国际销售的很大一部分是通过在我们不需要获得监管批准的市场上的早期访问、特殊访问或“指定患者销售”计划实现的，我们预计Voxzogo的国际销售的很大一部分也将通过此类计划实现。这些计划的具体内容因国家而异。一般来说，启动此类计划必须获得特别批准，在某些情况下，必须为每个患者获得特别批准。批准通常需要申请或诉讼，并附有医疗需要的证据。
这些计划在一些国家没有明确定义，可能会在要求、资金水平、未满足的医疗需求和我们产品治疗的疾病分类方面发生变化。这些计划的任何变化都可能对我们在这些国家和地区销售产品的能力造成不利影响，并推迟销售。如果这些项目不是由各自的政府资助的，可能就没有足够的资金来支付所有患者的费用。此外，各国政府已经并可能继续采取非官方措施来限制购买我们的产品，包括最初拒绝为购买者提供保险、推迟订单、要求进行更多的国内测试以及拒绝或花费过长的时间批准通关。任何此类行动都可能实质性地推迟或减少我们从这些国家获得的收入。
如果没有特殊的准入计划，我们将需要寻求完全的产品批准或官方报销，才能在某些司法管辖区进行商业营销和销售我们的产品。这可能是一个昂贵和耗时的过程，并可能使我们的产品受到额外的价格控制。由于一些国家的患者数量太少，寻求、获得并保持完整的产品批准或官方补偿在经济上可能是不可行的，因此在这些国家的销售将永久减少或取消。由于所有这些原因，如果我们目前使用的特殊访问计划被取消或限制，我们的收入可能会受到不利影响。
*美国的出口管制和经济制裁可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。此外，遵守此类监管要求可能会增加我们的成本，并对我们销售产品和从客户那里收取现金的能力产生负面影响。
我们的产品受美国出口管制法律和法规的约束，包括美国出口管理条例和由美国财政部外国资产管制办公室(OFAC)执行的各种经济和贸易制裁条例。我们的产品和解决方案的出口必须符合这些法律法规。改变这些法律和法规，或改变这些法律所针对的国家、政府、个人或活动，可能会导致对我们产品的使用减少，或阻碍我们向现有或潜在客户出口或销售我们的产品的能力，这可能会对我们的运营业绩、财务状况或战略目标产生不利影响。例如，美国为回应俄罗斯入侵乌克兰而对其实施的制裁，使我们很难在俄罗斯开展业务，并可能对我们销售产品和/或从俄罗斯客户那里收取应收账款的能力产生实质性的不利影响。此外，如果我们不遵守这些法律和法规，我们可能会受到重大的民事或刑事处罚，包括可能失去出口或进口特权和罚款。
我们依赖OFAC的通用许可证来销售我们的药品，最终供伊朗的医院和诊所最终用户使用。使用OFAC通用许可证要求我们在销售的产品、终端用户限制和付款要求方面遵守严格的条件。尽管我们相信我们一直遵守通用许可证的要求，但不能保证通用许可证不会被撤销，通用许可证将来会续签，或者我们会继续遵守通用许可证。违反OFAC通用许可证可能会导致巨额罚款、制裁、民事或刑事处罚、竞争或声誉损害、诉讼或监管行动以及其他可能对我们的运营结果、财务状况或战略目标产生不利影响的后果。
此外，美国的出口管制和经济制裁可能会使在某些国家开展业务变得更加困难和昂贵。例如，我们可能找不到分销商或金融机构愿意以成本效益的方式促进我们产品的销售和从此类销售中收取现金(如果有的话)。
不遵守适用的反腐败法律可能会导致罚款、刑事处罚，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
我们必须遵守我们所在司法管辖区的反腐败和反贿赂法律，包括美国的《反海外腐败法》和我们开展业务的其他国家的其他类似法律。我们在许多国家开展业务，这些国家
51
目录表
被认为以腐败著称，并造成腐败行为风险增加。我们还定期与许多国家的政府监管机构互动，包括那些被认为腐败风险较高的国家，以确保获得监管部门的批准，生产和分销我们的产品。我们所受的反腐败和反贿赂法律一般禁止公司及其中间人出于影响官方决策或获得或保留业务和/或其他利益的目的，向非美国政府官员或其他人支付不当款项。这些法律还要求我们制作和保存准确和公平地反映我们交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。作为我们业务的一部分，我们与国有企业打交道，根据适用的反腐败法律，这些企业的员工和代表可能被视为非美国政府官员。
尽管我们采取了旨在确保我们、我们的员工和第三方代理遵守此类法律的政策和程序，但不能保证此类政策或程序在任何时候都有效，或保护我们不因员工、合作伙伴和其他第三方对我们的业务采取的行动而根据这些或其他法律承担责任。如果我们不遵守反腐败法律和其他管理与政府实体和/或官员开展业务的法律(包括当地法律)，我们可能会受到刑事和民事处罚以及其他补救措施，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和前景。对任何实际或涉嫌违反与我们相关的法律或政策的调查可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和前景。
此外，对公司赞助的患者援助计划的审查也得到了加强，包括保险费和共同支付援助计划，以及对提供此类援助的第三方独立慈善机构的捐款。政府还加强了对报销支持服务、临床教育计划和宣传演讲者计划的审查。如果我们、我们的第三方代理或捐赠接受者被认为在这些领域中的任何一个方面没有遵守法律、法规或政府指导，我们可能会受到刑事或民事制裁。我们竞争对手的任何类似违规行为也可能对我们的行业声誉造成负面影响，并加强对我们的业务和产品的审查。
我们的国际业务带来了货币风险，这可能会对我们的经营业绩和净利润产生不利影响。
我们很大一部分收入和收益，以及我们可观的国际净资产，都受到外汇汇率变化的影响，而且还在不断增长。由于我们使用多种外币，包括欧元、巴西雷亚尔、英镑、加元和其他几种货币，这些货币相对于美元的汇率变化将影响我们的收入和支出。如果美元对另一种货币走弱，假设所有其他变量保持不变，我们的收入将增加，对收益产生积极影响，我们的总体支出将增加，对收益产生负面影响。相反，如果美元对另一种货币走强，假设所有其他变量保持不变，我们的收入将减少，对收益产生负面影响，我们的总体支出将减少，对收益产生积极影响。此外，由于我们的财务报表是以美元报告的，美元与其他货币之间的货币汇率变化已经并将继续对我们的经营业绩产生影响。因此，汇率的重大变化可能会影响我们的业绩和我们的财务指引。
我们实施货币对冲，旨在减少我们对某些外币汇率变化的风险敞口。然而，我们的对冲策略可能不会成功，我们任何未对冲的外汇敞口都将继续受到市场波动的影响。这些风险可能会对我们的业务、财务状况和经营结果造成实质性的不利影响，并可能导致我们普通股的市值下降。
我们面临着来自美国以外政府拥有或赞助的客户的信用风险，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。
由于政府资助和报销做法的原因，我们向美国以外不同国家/地区的政府拥有或支持的客户销售的产品受到严重的付款延迟。这已经并可能继续导致未付天数的销售增加，因为我们有未付应收账款的平均时间长度。如果这些政府的报销做法发生重大变化，或者如果政府资金变得不可用，我们可能无法从这些客户那里收取应付给我们的金额，我们的运营结果将受到不利影响。
知识产权风险
如果我们不能保护我们的知识产权，我们可能就不能有效地竞争或保持我们的市场份额。
在适当的情况下，我们为我们技术的某些方面寻求专利保护。我们正在开发的一些产品可能无法获得专利保护。如果我们必须花费大量的时间和金钱来保护或执行我们的
52
目录表
专利，围绕他人持有的专利或许可进行设计，可能会收取高额费用，专利或其他由他人持有的专有权利，我们的业务和财务前景可能会受到损害。
生物制药产品的专利地位是复杂和不确定的。我们的一些产品和候选产品的专利保护范围和程度尤其不确定，因为我们一些候选产品的关键信息多年来一直存在于公共领域。Alduazyme、Naglazyme和我们的许多候选产品的动物和/或人类版本的组成和基因序列已经公布，并被认为是在公共领域。6R-BH4(Kuvan的有效成分)的化学结构也已公布。发布这些信息可能会阻止我们获得或执行与我们的产品和候选产品相关的专利，包括但不限于物质组成专利，这些专利通常被认为提供了最强有力的专利保护。
我们拥有或拥有与我们的产品相关的授权专利和专利申请。然而，这些专利和专利申请并不能确保我们的知识产权得到保护，原因有很多，包括但不限于：
•对于未决的专利申请，除非实际发布，否则无法确定这些申请的保护价值。我们不知道我们的专利申请是否会导致颁发专利。
•专利的有效期是有限的，而且会过期。
•实施专利是昂贵的，可能会占用我们管理的大量时间。管理层将在产品开发上花费更少的时间和资源，这可能会增加我们的运营费用，并推迟产品计划。
•专利的接收可能不会提供太多的实际保护，如果有的话。例如，如果我们获得了一项范围较窄的专利，那么竞争对手就更容易设计出不侵犯我们专利的产品。
•2011年的《莱希-史密斯美国发明法》对美国的某些专利法进行了改革，这可能会带来额外的不确定性。这些重大变化包括从“先发明”制度转变为“先申请”制度，以及实施新的程序，允许竞争对手在授予专利后在美国专利商标局挑战我们的专利。
目前也不清楚我们的商业秘密是否得到了足够的保护。我们的现任和前任员工、顾问或承包商可能无意或故意向竞争对手泄露商业机密。就像专利诉讼一样，强制执行其他人非法获取和使用我们的商业秘密的主张是昂贵和耗时的，需要大量资源，并且结果不可预测。此外，美国以外的法院有时不太愿意保护商业机密。此外，我们的竞争对手可能会独立开发同等的知识、方法和诀窍，在这种情况下，我们将无法针对这些竞争对手执行我们的商业秘密权。
在欧盟，提交给位于马斯的EMA的临床试验数据传统上被视为机密商业信息，现在需要公开披露。根据我们审查和编辑机密商业信息的狭窄子集的能力，欧盟的政策已经并将继续导致EMA公开披露我们最近完成的和未来MAA提交的某些临床研究报告、临床试验数据摘要和临床概述。公开披露开发数据的举措可能会在许多方面对我们的业务产生不利影响，例如，导致我们产品开发的保密方法被披露，阻止我们为创新获得知识产权保护，要求我们分配大量资源以防止其他公司侵犯我们的知识产权，根据适用的数据隐私法规处理来自临床试验的健康数据甚至增加复杂性，以及使竞争对手能够使用我们的数据来获得对其产品的批准。
竞争对手可能会以各种方式干扰我们的专利程序。竞争对手可能会声称他们在我们之前发明了要求保护的发明，或者他们在我们之前提交了要求保护的发明的专利申请。竞争对手也可能声称我们侵犯了他们的专利，因此我们不能实践我们的技术。例如，竞争对手也可以通过向专利审查员或法庭证明发明不是原创、不是新颖的或显而易见的来争夺我们的专利。在诉讼中，竞争对手可能会因为一些原因而声称我们颁发的专利无效或不可强制执行。如果法院同意，我们将无法强制执行该专利。此外，尽管我们提交了专利或专利申请，仿制药制造商仍可使用诉讼和监管手段获得对我们产品的仿制药版本的批准。
如果我们无法保护我们的知识产权，第三方可能会开发与之竞争的产品，这可能会对我们的收入和财务业绩造成总体上的不利影响。
53
目录表
竞争对手和其他第三方可能开发了知识产权，如果获得批准，可能会限制我们的产品和候选产品的营销和商业化能力。
与我们类似，竞争对手也不断地为他们的技术寻求知识产权保护。我们的几个开发项目，如valoctocogene roxparvovec，专注于治疗领域，这些领域多年来一直是第三方广泛研究和开发的主题。由于我们技术领域的知识产权数量，我们不能确定我们没有侵犯竞争对手的知识产权，或者我们不会侵犯未来授予或创造的竞争对手的知识产权。例如，如果专利持有者认为我们的产品侵犯了他的专利，即使我们的技术获得了专利保护，专利持有者也可能起诉我们。如果其他人指控我们侵犯了它的知识产权，我们将面临一系列问题，包括：
•为诉讼辩护需要大量的行政资源，而且可能非常昂贵。
•如果法院裁定我们的产品侵犯了竞争对手的知识产权，我们可能不得不支付巨额损害赔偿金。
•关于专利，除了要求我们支付大量损害赔偿外，法院还可以禁止我们制造、销售、提供销售、进口或使用我们的产品，除非专利持有者将专利授权给我们。专利持有者不需要授予我们许可证。如果许可证可用，则可能无法以商业合理的条款获得许可证。例如，我们可能不得不为我们的专利和专利申请支付大量的版税或授予交叉许可。
•我们可能需要重新设计我们的产品，这样它才不会侵犯他人的知识产权。
•重新设计我们的产品以使其不侵犯竞争对手的知识产权可能是不可能的，或者可能需要大量的资金和时间。
我们也可以支持和合作政府组织、医院、大学或其他教育机构进行的研究。这些研究合作伙伴可能不愿意授予我们从这些合作中获得的技术或产品的任何独家权利。
如果我们没有获得所需的许可或权利，当我们试图围绕其他专利进行设计时，我们可能会在产品开发工作中遇到延误，或者可能会被禁止制造、使用、进口、提供销售或销售需要这些许可或权利的产品。还存在在与其他当事方合作开发的技术或产品的权利方面可能出现争端的风险。如果我们不能解决此类纠纷并获得我们所需的许可证或权利，我们可能就无法开发或营销我们的产品。
与我们证券所有权相关的风险
我们的股票价格一直在波动，未来也可能是波动的，投资我们的股票可能会遭受价值下降。
我们的股票价格一直不稳定，未来也可能不稳定。我们的估值和股价可能与当前或历史收益、资产价值、账面价值或许多其他基于传统股票价值衡量标准的标准没有重大关系。我们普通股的市场价格将因以下因素而波动：
•产品销售额和产品盈利能力；
•制造、供应或分销我们的候选产品和商业产品；
•我们的候选产品在监管过程中的进展，以及我们成功将任何获得监管批准的此类产品商业化的能力；
•我们或我们的竞争对手的临床试验结果、技术创新或新产品的公告；
•与我们与上述风险因素部分所述的两家制药公司达成和解相关的对Kuvan片剂和粉剂的仿制药竞争，或来自未来竞争对手的潜在仿制药竞争；
•影响我们的候选产品、我们的产品或竞争对手的候选产品以及美国和非美国国家的产品的政府监管行动；
54
目录表
•有关专利或专有权利的发展或争议；
•新兴增长和医药市场部门的一般市场状况和波动；
•美国或国外的经济状况；
•对我们或制药行业的负面宣传；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•我们或我们行业中的其他人经历的网络安全事件；
•美国、欧盟或世界其他地区的广泛市场波动；
•我们经营业绩的实际或预期波动，包括某些国家的政府对我们产品的大笔定期订单的时间安排；
•证券分析师对公司评估或财务估计的变更；
•收购产品、业务或其他资产；以及
•我们、我们的主要股东或我们的管理层或董事会成员出售我们的股票。
此外，股票市场最近经历了极端的价格和成交量波动，已经并将继续影响许多公司的股权证券的市场价格。在某些情况下，这些波动与这些公司的经营业绩无关或不成比例。过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。例如，在2020年9月，在宣布提供有关valoctocogene roxparvovec的监管最新情况后，我们的股价大幅下跌，我们和我们的某些官员在一起可能的集体诉讼中被起诉，指控他们违反了联邦证券法，据称做出了重大虚假或误导性的陈述。此外，在2021年10月，在宣布提供有关BMN 307的最新监管情况后，我们的股价下跌后，我们和我们的某些现任和前任官员被指控违反联邦证券法，涉嫌做出重大虚假或误导性陈述而被起诉。我们未来也可能成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额成本，并将我们管理层的时间和注意力从其他业务上转移出来，这可能会损害我们的业务。
此外，即使我们的业务运行良好，我们的股票价格也可能受到我们无法控制的因素的实质性不利影响，例如全球金融市场的混乱或经济中生物技术部门的负面趋势。
转换债券将稀释现有股东的所有权权益，包括以前转换债券的股东，或者可能压低我们普通股的价格。
部分或全部债券的转换将稀释现有股东的所有权权益。在这种转换后可发行的普通股在公开市场上的任何销售都可能对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。此外，票据的存在可能会鼓励市场参与者卖空，因为票据的转换可以用来满足空头头寸，或者票据预期转换为我们普通股的股票可能会压低我们普通股的价格。
我们章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利。
我们在特拉华州注册成立。特拉华州法律和我们目前有效的宪章文件中的某些反收购条款可能会使改变对我们的控制权变得更加困难，即使控制权的改变对股东有利。我们的反收购条款包括在我们重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的条款，规定股东会议只能由我们的董事长、独立首席董事或我们的董事会多数成员召开，股东不得通过书面同意采取行动，并要求希望提名任何人进入我们的董事会或希望在我们的股东会议上就将要进行的业务提出任何建议的股东必须在任何此类会议之前的特定时间段内以适当的格式提交给我们的秘书。此外，我们的董事会有权发行优先股并决定这些股票的条款，而不需要我们的股东采取任何进一步的行动。我们普通股持有人的权利受制于任何可能发行的优先股持有人的权利。优先股的发行可能会使第三方更难获得我们已发行的有投票权股票的大部分。特拉华州的法律还禁止公司从事
55
目录表
与持有其股本15%或以上的任何持有者进行业务合并，直至持有者持有该股本满三年，除非除其他可能性外，我们的董事会批准了该交易。我们的董事会可能会使用这些条款来防止我们的管理和控制发生变化。此外，根据特拉华州适用的法律，我们的董事会未来可能会采取额外的反收购措施。
债券的基本变动回购功能可能会延迟或阻止其他有益的尝试接管我们。
债券的条款规定，一旦发生根本变化，我们必须回购债券。接管吾等将触发适用票据持有人要求吾等回购该等票据的选择权。这可能会延迟或阻止对我们的收购，否则将有利于我们的股东或债券投资者。
我们修订和重述的法律将特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院指定为裁决某些纠纷的独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。
我们修订和重述的附例规定，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法提起下列诉讼或程序的唯一和独家场所：
•代表我们提出的任何派生索赔或诉讼理由；
•任何董事、高级职员或其他雇员对我们或我们的股东负有的受托责任的任何索赔或诉讼理由；
•根据特拉华州公司法、我们重述的公司注册证书或我们修订和重述的公司章程的任何条款对我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工提出的任何索赔或诉讼理由；寻求解释、应用、强制执行或确定我们重述的公司注册证书或我们修订和重述的公司章程的有效性的任何索赔或诉讼理由；
•特拉华州公司法赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何索赔或诉因；以及
•针对我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工的受内部事务原则管辖的任何索赔或诉讼理由。
这一排他性法庭条款不适用于为执行1933年证券法(修订后的证券法)、交易法或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔而提起的诉讼。此外，我们修订和重述的章程规定，美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的诉讼理由的任何投诉的独家论坛。
虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们希望大力主张我们修订和重述的章程中的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。
这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现我们的任何一项独家法庭条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决争端而产生进一步的重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。本公司经修订及重述的附例进一步规定，任何人士或实体收购本公司股本股份的任何权益，将被视为已知悉并同意该等条文的规定。
一般风险因素
我们依靠我们的关键人员以及我们吸引和留住合格员工的能力。
我们未来的增长和成功在很大程度上将取决于我们继续吸引、留住、管理和激励员工的能力。失去相当一部分员工或任何高级管理人员的服务，或无法聘用或留住合格的人员，可能会对我们执行业务计划的能力造成不利影响，并损害我们的经营业绩。
56
目录表
由于我们业务的专业性，我们在很大程度上依赖于我们吸引和留住合格的科学、技术和管理人员的能力。特别是，如果我们没有足够的继任计划，或者如果我们不能及时招聘合适的继任者，那么失去一名或多名高级管理人员可能对我们不利。虽然我们的高级管理人员是与我们签订的雇佣协议的一方，但这些协议并不保证他们将来会继续受雇于我们。此外，在很多情况下，这些协议并不限制我们的高级行政人员在终止聘用后与我们竞争的能力。
医药领域人才竞争激烈，可供招聘的合格潜在员工数量有限。这种竞争在新冠肺炎大流行期间变得更加激烈，我们最近经历了员工流动率的增加，就像美国的许多其他雇主一样，在“大辞职”期间。由于人才竞争激烈，我们可能无法继续吸引和留住业务发展所需的合格人才，也无法招聘到合适的接班人。如果我们的招聘和留住努力不成功，我们的业务可能会受到损害。
我们的成功取决于我们管理自身增长的能力。
我们目前正在开发或可能在未来获得许可或收购的候选产品可能是针对的患者群体，这些患者群体比我们目前的目标患者群体要大得多。为了继续开发和营销这些产品，如果获得批准，我们将需要大幅扩大我们的业务。为了有效地管理扩张，我们需要继续发展和改进我们的研发能力、制造和质量能力、销售和营销能力、财务和行政系统以及全球业务的标准流程。我们的员工、财务资源、系统、程序或控制可能不足以支持我们的运营，并可能增加我们面临的监管和腐败风险，我们的管理层可能无法成功管理未来的市场机会或我们与客户和其他第三方的关系。
*颁布的新税收法律或法规或对我们或我们的客户不利的解释、修改或应用的现有税收法律和法规可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
新的税收法律或法规可能随时颁布，而现有的税收法律或法规可能会以对我们或我们的客户不利的方式进行解释、修改或应用，从而可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。例如，2017年颁布的非正式名称为《减税和就业法案》(TCJA)的立法，于2020年经冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案修订，对美国税法进行了许多重大修改，包括公司税率的变化，某些税收抵免的适用(包括根据《孤儿药物法案》减少税收抵免)，费用的扣除，净营业亏损和其他递延税收资产的利用，以及对非美国收益的征税。美国国税局和其他税务机关未来关于TCJA、CARE法案或其他现有或未来法律的指导可能会影响我们，现有法律的某些方面可能会在当前或未来的美国总统政府、国会或其他政府当局提出或实施的未来立法中被废除或修改。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守TCJA、CARE法案或任何新颁布的税收立法。TCJA、CARE法案或未来立法下的变化的影响可能会增加我们未来在美国的税收支出，并可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
此外，非美国司法管辖区的税法可能会发生变化，包括由经济合作与发展组织(OECD)领导的税基侵蚀和利润转移(BEPS)项目，以及OECD或EC领导的其他倡议。例如，代表包括美国和我们开展业务的其他国家在内的成员国联盟的经合组织正在协调2023年将采用的规则的实施，目的是应对经济数字化带来的税收挑战，特别是在联系和利润分配以及全球最低税收方面。任何此类规则的实施都将从根本上改变国际税收制度。各国采取的这些变化可能会增加税收的不确定性，并可能对我们的所得税拨备、经营业绩和现金流产生不利影响。不同国家的税务当局意见相左的情况并不少见，例如，除其他事项外，在转让定价中适用公平标准的方式，或在知识产权估值方面。如果税务机关成功挑战我们的转让价格，认为它不反映公平交易，他们可能会要求我们调整转让价格，从而重新分配我们的收入，以反映这些修订后的转让价格，从而导致更高的纳税义务。此外，如果收入重新分配的一国不同意重新分配，该国和收入分配到的另一个国家都可能对相同的收入征税，有可能导致双重征税。如果税务机关将收入分配给更高的税收管辖区，对我们的收入进行双重征税或评估利息和罚款, 这将增加我们的综合纳税义务，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流产生不利影响。
如果我们被发现违反了医保法或隐私和数据保护法，我们可能会被要求支付罚款，受到监管机构或政府实体的审查，或者被暂停参与
57
目录表
政府医疗保健计划，这可能会对我们的业务、声誉、财务状况和运营结果产生不利影响。
我们受到美国和国际上各种医疗法律和法规的约束，包括反回扣法律、虚假声明法律、数据隐私和安全法律以及与确保合规相关的法律。在美国，联邦反回扣法规规定，任何个人或实体，包括制药公司，故意直接或间接提供、索要、支付或接受任何报酬，以换取或诱使推荐业务，包括购买、订购或开出特定药物的处方，这是非法的，而这些业务可能是根据联邦医疗保险和医疗补助计划支付的。根据联邦反回扣法规和相关法规，如果某些安排符合法定例外或监管安全港，则被视为不违反联邦反回扣法规。然而，例外和避风港的范围很窄，涉及薪酬而不是为了诱导处方、购买或推荐的做法，如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合安全港保护免受反回扣责任的所有标准，尽管我们寻求遵守这些安全港。许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律，其中一些法律适用于转介患者接受任何来源报销的医疗服务，而不仅仅是政府支付者。
联邦和州虚假索赔法律，包括民事虚假索赔法案和民事金融处罚法，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意做出或导致做出虚假陈述以支付虚假索赔，或故意做出、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。
根据1996年《健康保险可转移性和责任法案》(HIPAA)，除其他事项外，我们还被禁止明知和故意执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人付款人)的计划，或明知而故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或付款做出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。
此外，最近的医疗改革立法加强了美国的这些法律。例如，PPACA等修订了联邦反回扣法规和医疗欺诈刑事法规的意图要求。个人或实体不再需要实际了解这些法规或违反这些法规的具体意图即可实施违规。此外，PPACA规定，政府可以主张，根据民事虚假索赔法案的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
经《健康信息技术促进经济和临床健康法》及其实施条例修订的HIPAA还对某些类型的个人和实体规定了保护个人可识别健康信息的隐私、完整性、可用性、安全性和传输方面的义务，包括强制性合同条款。许多州和非美国的法律也对健康信息的隐私和安全进行管理。它们往往在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。全球数据保护格局正在迅速演变，在可预见的未来，实施标准和执法做法可能仍然不确定。在美国，加利福尼亚州最近颁布了加州消费者隐私法案(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效。CCPA赋予加州消费者更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择退出某些个人信息销售，并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。2023年1月1日，当2020年加州隐私权法案(CPRA)全面生效时，CCPA将大幅扩大。除其他事项外，CPRA将赋予消费者限制使用被视为敏感信息的能力，提高对涉及16岁以下消费者的违规行为的最高处罚，扩大个人的私人诉讼权利，并建立加州隐私保护局，以实施和执行新法律并处以行政罚款。除了加利福尼亚州，美国其他州最近也通过了消费者数据保护和隐私法, 未来，美国可能会有更多的州这样做。CCPA、CPRA和其他州的类似法律及其解释和执行的方面仍然不确定。这些法律的潜在影响是深远的，可能需要我们修改我们的数据处理做法和政策，并为遵守这些法律而产生巨大的成本和开支。为了遵守这些或其他类似的法律、法规、对现有法律和法规的修订或重新解释，以及与隐私、数据保护、数据传输、数据本地化或信息安全相关的合同或其他义务，我们可能需要对我们的服务进行更改，以使我们或我们的客户能够满足新的法律要求、产生巨额运营成本、修改我们的数据实践和政策，并限制我们的业务运营。如果我们实际或被认为未能遵守这些法律、法规或其他义务，可能会导致巨额罚款、处罚、监管调查、诉讼、巨额补救费用、我们的声誉受损或其他责任。
欧洲法规2016/679，称为一般数据保护条例(GDPR)，以及欧洲经济区成员国的补充法规，适用于位于欧洲经济区的公司处理位于欧洲经济区的个人数据，包括与健康有关的信息，或在某些情况下，由位于欧洲经济区以外的公司处理。这些法律对收集、记录、存储、披露、使用和传输个人数据，包括与健康有关的信息的能力施加了严格的义务。这些要求包括：(1)在某些情况下，获得知情的
58
目录表
(Ii)向个人提供的有关个人资料如何被使用的资料，(Iii)确保个人资料的安全和保密，(Iv)向监管当局及受影响的个人通报违反个人资料的情况的义务，(V)广泛的内部私隐管治义务，以及(Vi)尊重个人与其个人资料有关的权利(例如，查阅、更正及删除其资料的权利)的义务。瑞士也采取了类似的限制措施。
GDPR和其他欧洲数据保护法一般限制将个人信息从欧洲经济区和瑞士转移到美国和大多数其他国家，除非转移各方已经实施了保护转移的个人信息的具体保障措施。允许美国公司从欧洲经济区进口个人信息的主要保障措施之一是欧盟的标准合同条款(SCC)。然而，欧盟法院(CJEU)发布了一项裁决，质疑SCC是否可以合法地用于将个人信息从欧洲转移到美国或大多数其他国家。目前，几乎没有可行的SCC替代方案，我们依赖SCC将个人信息从欧洲传输到美国和其他“第三国”。在上述CJEU判决后，2021年6月4日公布了新的SCC集。在2021年9月27日之前加入旧SCC的实体将能够在截至2022年12月27日的过渡期内依赖这些实体。最重要的是，SCC的使用不再自动确保遵守GDPR。取而代之的是，公司仍然需要对每次传输进行数据传输影响评估，这增加了合规负担。
违反GDPR的潜在罚款可能高达2000万欧元或全球年收入的4%。GDPR增加了我们在处理个人数据方面的责任和责任，并增加了我们的合规成本。
美国和某些非美国国家也通过了大量影响合规性的新法律和法规，这可能要求我们修改我们与医疗从业者的业务做法。例如，在美国，PPACA通过医生支付阳光法案，要求某些药品、生物制品和医疗用品制造商收集并向CMS报告向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)和教学医院支付或转移价值的信息，以及这些医生及其直系亲属在上一个日历年度持有的投资和所有权权益。此外，最近有一种趋势，即国家对支付给医生的费用进行更多的监管。某些州和/或地方司法管辖区要求实施合规计划，遵守药品制造商监察长合规计划指南和美国药品研究和制造商(PhRMA)关于与医疗保健专业人员互动的准则，注册药品销售代表和/或跟踪和报告礼物、医生的薪酬和其他报酬、营销支出和药品定价。同样，在许多非美国国家，人们越来越关注制药公司和医疗从业者之间的关系。最近颁布的非美国立法规定了向这些专业人员支付、赠送礼物和福利的报告义务；然而, 颁布此类法律的实施条例仍然悬而未决，法院和政府机构对此有不同的解释。不断变化的监管环境以及实施系统以符合具有不同合规和/或报告要求的多个司法管辖区的需要增加了维持合规的成本，以及我们可能违反一项或多项要求并受到罚款或制裁的可能性。
由于上述医疗保健、隐私和数据保护法律的广泛性，可用的法定和监管例外情况和安全港狭窄，以及执法机构在执行此类法律时更加关注，我们的业务活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们被发现违反了这些法律中的任何一项，我们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括损害赔偿、罚款、交还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，削减我们的业务，以及禁止、暂停或排除参与政府医疗保健计划，任何这些都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
如果针对我们的产品责任诉讼成功，我们可能会招致重大责任。
我们面临着人类药物测试、制造和营销过程中固有的潜在产品责任风险。我们目前为我们产品的商业销售和候选产品的临床试验提供产品责任诉讼保险。制药公司必须根据对潜在责任的估计，在保险成本和保险水平之间取得平衡。从历史上看，与药品产品责任诉讼相关的潜在责任一直是不可预测的。尽管我们相信我们目前的保险是对我们潜在责任的合理估计，并代表着保险水平与保险成本之间的商业合理平衡，但我们可能会受到与我们的临床试验和我们的产品和候选产品的商业使用相关的索赔，我们的保险覆盖范围可能不够充分，如果对我们提起任何产品责任诉讼，我们可能无法避免重大责任。如果我们是成功的产品责任索赔的对象，并且超出了我们获得的任何保险范围的限制，我们可能会招致大量费用，这将对我们的收益产生不利影响，并要求
59
目录表
承诺资本资源，否则可能可用于我们产品计划的开发和商业化。
我们严重依赖信息技术系统，该技术的任何故障、不足、中断或安全漏洞，包括任何网络安全事件，都可能损害我们有效运营业务的能力，并对我们的业务、声誉、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
我们在很大程度上依赖我们的信息技术系统来有效地管理和维护我们的运营、库存和内部报告，制造产品并向客户发货，并及时为它们开具发票。基础设施的任何故障、不足或中断，或技术的安全失误(无论是有意或无意的)，包括网络安全事件或攻击，都可能损害我们有效运营业务的能力。我们管理和维护我们的运营、库存和内部报告、制造我们的产品并向客户发货并及时开具发票的能力在很大程度上取决于我们的企业资源规划、生产管理和其他信息系统。我们的技术系统，包括我们的云技术，在数量和复杂性上继续增加，使它们可能容易受到故障、网络攻击和其他中断。与实施新的或升级的技术系统或维护或充分支持现有系统有关的潜在问题和中断可能扰乱或降低我们的业务效率，并使我们面临更大的安全漏洞风险。网络安全事件，包括网络钓鱼攻击和盗用或泄露机密或专有信息或破坏企业IT系统的企图，正变得越来越频繁和复杂。过去曾发生网络安全事故，导致我们的企业资源规划系统、生产管理或其他系统无法有效运行或与其他系统集成，或这些系统的安全漏洞或其他未经授权的访问或不可用，并可能影响我们未来管理和维护我们的运营、库存和内部报告的能力, 并导致延迟产品交付和降低我们的运营效率。
作为我们业务的一部分，我们收集、存储和传输大量机密信息、专有数据、知识产权和个人数据。在我们的技术系统中处理和存储的信息和数据，以及我们的研究合作者、CRO、合同制造商、供应商、分销商或我们赖以运营业务的其他第三方的信息和数据，可能容易受到丢失、损坏、拒绝服务、未经授权访问或挪用的影响。数据安全漏洞可能是我们的员工或承包商未经授权或无意的活动(或缺乏活动)或恶意软件、黑客攻击、商业电子邮件泄露、网络钓鱼、勒索软件或第三方指示的其他网络攻击造成的。我们赖以运营业务的第三方已经并可能继续经历网络安全事件。虽然我们已采取措施保护我们的技术系统和我们所依赖的第三方的信息和数据，但我们的努力可能不会成功。
我们已经并可能继续经历网络安全事件。尽管据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何重大事件或中断，但如果发生此类事件，可能会导致我们的开发计划和商业运营发生重大中断，包括由于我们的商业秘密、个人数据或其他专有或敏感信息的丢失、腐败或未经授权披露。此外，这些网络安全事件可能导致我们的员工、临床试验患者和其他人的个人信息(包括敏感个人信息)被公开泄露，并导致索要赎金或其他形式的勒索。这类攻击的复杂程度越来越高，是具有广泛动机(包括工业间谍活动)和专业知识的团体和个人实施的，包括有组织犯罪团体、“黑客活动家”、民族国家和其他人。此外，我们调查和缓解网络安全事件的成本可能会很高。例如，临床试验数据的丢失可能会导致我们的产品开发或监管审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。任何导致未经授权访问、使用或披露个人数据的安全漏洞可能要求我们根据隐私和安全法律法规或其他义务通知个人、政府当局、信用报告机构或其他各方。这样的安全妥协可能会损害我们的声誉，侵蚀人们对我们信息安全措施的信心，并导致监管审查。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或系统丢失或损坏，或不适当地披露机密、专有或个人信息，我们可能会面临损失的风险。, 执行措施、处罚、罚款、赔偿要求、诉讼和潜在的民事或刑事责任，这些都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
如果自然灾害、恐怖分子或犯罪活动或其他不可预见的事件对我们的设施或我们的第三方制造商和供应商的设施造成重大损害，或严重扰乱我们或我们的第三方制造商和供应商的运营，我们可能无法满足对我们产品的需求，并损失潜在收入，利润下降，或被迫终止计划。
地震或其他灾难性灾难的发生可能会损坏我们的设施和设备，或我们的第三方制造商或单一来源供应商的设施和设备，这可能会严重损害我们或我们的第三方制造商制造我们的产品和候选产品的能力。我们的Gali Drive工厂位于加利福尼亚州诺瓦托，目前是我们唯一的Alduazyme、Naglazyme、Voxzogo和Palynziq制造工厂，也是Brineura和Vimizim的两个制造工厂之一。我们的基因治疗制造工厂也位于加利福尼亚州的Novato，它是我们目前唯一支持valoctocogene roxparvovec临床开发活动和预期的
60
目录表
如果获得批准，对valoctocogene roxparvovec的商业需求。这些设施位于旧金山湾区，靠近已知的地震断裂带，容易受到地震的重大破坏。我们，与我们签订合同的第三方制造商和我们的原材料单一来源供应商，包括我们的许多关键原材料，也容易受到其他类型灾难的损害，包括火灾、爆炸、洪水和类似事件。如果发生任何灾难，或任何恐怖主义或犯罪活动对我们的设施或我们第三方制造商和供应商的设施造成重大损害，我们制造产品或制造产品的能力可能会严重或完全受损，我们的商业化努力和收入可能会严重受损。
此外，其他不可预见的事件，如停电，可能会严重扰乱我们或我们第三方制造商和供应商的运营，这可能导致我们产品制造的重大延误，并对我们的商业运营和收入产生不利影响。我们的许多设施所在的旧金山湾区的电力公司太平洋燃气电力公司，在2019年秋季开始大范围停电，以避免和遏制因电线倒塌或设备故障而在大风事件中引发的野火。虽然我们没有经历过这些停电对我们的设施造成的损害或我们的运营造成的实质性中断，但持续的停电，特别是如果持续或频繁的停电，可能会影响我们未来的业务。我们承保的保险、我们维持的库存和我们的风险缓解计划可能不足以弥补我们因灾难或其他业务中断而造成的损失。
我们的业务受到宏观经济状况的影响。
各种宏观经济因素可能会对我们的业务以及我们的经营结果和财务状况产生不利影响，包括通胀、利率和外币汇率的变化以及整体经济状况和不确定性，包括全球金融市场当前和未来状况造成的不确定性。例如，如果通胀或其他因素显著增加了我们的业务成本，由于政府向医疗保健提供者报销我们的产品的过程，将价格上涨转嫁给我们的客户可能不可行。利率、信贷市场的流动性和资本市场的波动性也可能影响我们投资的价值和我们为运营提供资金而清算投资的能力。我们购买或达成各种金融工具和交易，包括对商业票据的投资、向企业、机构和政府提供信贷以及对冲合同。如果这些工具的任何发行人或交易对手违约，可能会大幅降低交易价值，并对我们的现金流产生不利影响。
我们在面临经济动荡和疲软的国家销售我们的产品。尽管我们历来从这些国家的客户那里收取应收账款，但当地经济和货币的持续疲软或进一步恶化可能会导致这些国家的客户无法支付我们的产品。此外，如果其中一个或多个国家无法购买我们的产品，我们的收入将受到不利影响。
利率和进入信贷市场的能力也可能对我们的客户/经销商购买、支付和有效分销我们的产品的能力产生不利影响。同样，这些宏观经济因素可能会影响我们的合同制造商、独家或单一来源供应商继续经营或以其他方式制造或供应产品的能力。如果他们中的任何一个不能继续经营下去，可能会影响我们制造产品的能力。

第二项股权证券的未经登记的销售和收益的使用
没有。

项目3.高级证券违约
没有。

项目4.矿山安全信息披露
不适用。

项目5.其他信息
没有。

61
目录表
项目6.展品
展品编号描述
2.1
修订和重新签署了日期为2015年12月23日的BioMarin制药公司和Ares Trading S.A.之间的终止和过渡协议，该协议于2016年1月7日作为公司当前报告8-K表(文件号：000-26727)的附件2.1提交给美国证券交易委员会，该协议通过引用并入本文。根据保密要求，本展品的部分内容(用星号表示)已被省略。遗漏的部分已单独提交给美国证券交易委员会。
2.2
BioMarin Pharmtics Inc.和Ares Trading S.A.于2015年10月1日签署的终止和过渡协议，于2016年1月7日提交给美国证券交易委员会，作为公司当前报告8-K表(文件号：000-26727)的附件2.3，该协议通过引用并入本文。根据保密要求，本展品的部分内容(用星号表示)已被省略。遗漏的部分已单独提交给美国证券交易委员会。
2.3
生物马林制药公司和阿瑞斯贸易公司之间于2015年12月23日生效的修订和重新签署的终止和过渡协议的第一修正案，日期为2016年12月12日，该协议于2017年2月27日作为公司10-K年报(文件编号000-26727)的附件2.6提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。根据保密要求，本展品的部分内容(用星号表示)已被省略。遗漏的部分已单独提交给美国证券交易委员会。
3.1
重述的BioMarin制药公司注册证书，此前于2017年6月12日作为公司当前报告8-K表(文件号：000-26727)的附件3.2提交给美国证券交易委员会，该文件通过引用并入本文。
3.2
修订和重新定义的《BioMarin制药公司章程》，此前于2020年12月18日作为公司当前报告的8-K表格(文件号：000-26727)的附件3.1提交给美国证券交易委员会，该表格通过引用并入本文。
10.1*
礼来公司、BioMarin制药公司和BioMarin国际有限公司之间的资产购买协议，日期为2022年2月8日。此展品的某些部分已被省略，因为它们不是材料，也不是注册人视为私人或机密的类型
31.1*
根据经修订的1934年《证券交易法》第13a-14(A)/15d-14(A)条颁发首席执行官证书。
31.2*
根据经修订的1934年《证券交易法》第13a-14(A)/15d-14(A)条对首席财务官进行认证。
32.1*+
根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官和首席财务官的认证。本证书随本报告一起提供，除2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》所要求的范围外，不得视为根据修订后的《1934年证券交易法》第18节的规定提交。
101.INSXBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。
101.SCH*内联XBRL分类扩展架构文档
101.CAL*内联XBRL分类扩展计算文档
101.DEF*内联XBRL分类扩展定义Linkbase
101.LAB*内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档
101.PRE*内联XBRL分类扩展演示文稿链接文档
104
公司截至2022年3月31日的季度报告Form 10-Q中封面的XBRL标签嵌入在内联XBRL文档中。
*随函存档
+根据《美国法典》第18编第1350节，按照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节的规定，将本季度报告附在附件32.1所附的10-Q表格中，且不应被视为由
62
目录表
注册人为1934年证券交易法(修订)第18节的目的，不得通过引用的方式纳入注册人根据1933年证券法(修订)提交的任何文件，无论此类文件中包含的任何一般注册语言如何。
本报告附件101为XBRL(可扩展商业报告语言)格式的文件：
(I)截至2022年3月31日和2021年12月31日的简明综合资产负债表，(Ii)截至2022年3月31日和2021年3月31日的三个月的简明综合全面收益表，(Iii)截至2022年和2021年3月31日的三个月的简明股东权益表，(Iv)截至2022年和2021年3月31日的三个月的简明综合现金流量表，以及(V)简明综合财务报表附注。
63
目录表
签名
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的签署人代表其签署。
BioMarin制药公司。
日期：2022年4月29日通过/S/布莱恩·R·穆勒
布莱恩·R·穆勒
财务执行副总裁兼首席财务官
(首席财务官和
首席会计官)

64