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____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
________________________

表格20-F
________________________
(标记一)
o
根据1934年《证券交易法》第12(B)或(G)条所作的登记声明

或

x



根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

for the fiscal year ended (十二月三十一日) 2021

或

o
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

由_至_的过渡期

或

o
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的空壳公司报告

需要本空壳公司报告的事件日期_
委托文件编号：001-39777
________________________

NANOBIOTIX S.A.
(注册人的确切姓名载于其章程)
_________________________

法国
(注册成立或组织的司法管辖权)

Nanobiotix公司
瓦提尼街60号
75012巴黎, 法国
(主要行政办公室地址)

Bart van Rhijn先生
首席财务官
Nanobiotix公司
瓦提尼街60号
75012巴黎, 法国
电话：+33(0)1 40 26 04 70, Fax: +33 (0)1 40 26 04 44
(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码及地址)

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券：

每节课的标题
交易符号
注册的每个交易所的名称
美国存托股票，每股相当于一股普通股，面值为每股0.03欧元NBTX纳斯达克股市有限责任公司
普通股，每股面值0.03欧元*
*
纳斯达克股市有限责任公司*


*不供交易，但仅与美国存托股份的注册有关。




根据该法第12(G)条登记或将登记的证券。

无

根据该法第15(D)条规定有报告义务的证券。

无
________________________


说明截至年度报告所涉期间结束时发行人的每一类资本或普通股的流通股数量。

普通股，每股面值0.03欧元：34,825,872截至2021年12月31日

________________________


如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

如果本报告是年度报告或过渡报告，请用复选标记表示注册人是否不需要根据1934年证券交易法第13或15(D)节提交报告。是的，☐不是 ☒

注-勾选上述复选框不会解除根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交报告的任何注册人在这些条款下的义务。

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申请者”、“加速申请者”和“新兴成长型公司”的定义。

Large accelerated filer ☐ 加速文件管理器         ☒
非加速申报☐新兴成长型公司☒        


如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守†根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

†“新的或修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

用复选标记表示注册人是否已提交报告并证明其管理层对
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404(B)条对财务报告进行内部控制的有效性(15
美国法典第7262(B)条)，由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所提供。☐

用复选标记表示注册人在编制本文件所包括的财务报表时使用了哪种会计基础：

美国公认会计准则☐
国际财务报告准则由国际会计准则委员会☒发布

其他☐

如果在回答前一个问题时勾选了“其他”，用勾号表示登记人选择遵循哪个财务报表项目：项目17☐项目18☐

如果这是一份年度报告，请用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒

(仅适用于过去五年参与破产程序的发行人)用复选标记表示注册人是否在根据法院确认的计划分发证券后，提交了1934年证券交易法第12、13或15(D)条要求提交的所有文件和报告。Yes☐No☐
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页面
引言
1
关于前瞻性陈述的特别说明
2
第一部分
4
第1项。
董事、高级管理人员和顾问的身份
4
第二项。
优惠统计数据和预期时间表
4
第三项。
关键信息
4
第四项。
关于公司的信息
37
项目4a。
未解决的员工意见
89
第五项。
经营与财务回顾与展望
89
第六项。
董事、高级管理人员和员工
103
第7项。
大股东和关联方交易
125
第八项。
财务信息
127
第九项。
报价和挂牌
128
第10项。
附加信息
129
第11项。
关于市场风险的定量和定性披露
139
第12项。
除股权证券外的其他证券说明
140
第二部分
143
第13项。
违约、拖欠股息和拖欠股息
143
第14项。
对担保持有人权利和收益使用的实质性修改
143
第15项。
控制和程序
143
第16项。
已保留
144
项目16A。
审计委员会财务专家
144
项目16B。
道德守则
144
项目16C。
首席会计师费用及服务
145
项目16D。
对审计委员会的上市标准的豁免
145
项目16E。
发行人及关联购买人购买股权证券
145
项目16F。
更改注册人的认证会计师
145
项目16G。
公司治理
146
第16H项。
煤矿安全信息披露
146
项目16I。
关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
146
第三部分
147
第17项。
财务报表
147
第18项。
财务报表
147
项目19.
陈列品
147
合并财务报表索引










目录
引言
除另有说明或文意另有所指外，本年度报告中提及的“我们”、“Nanobiotix”、“公司”或“集团”均指Nanobiotix S.A.及其合并子公司。

我们被注册为一个匿名者协会2003年3月4日。我们是在巴黎酒店登记的。商业登记处和法国兴业银行登记处电话号码为447521600 00034。我们的主要执行办事处位于法国巴黎75012号Rue de Wattignies 60号，我们的电话号码是+33 1 40 26 04 70。我们在美国的加工服务代理是我们的美国子公司Nanobiotix Corporation，地址为02139马萨诸塞州剑桥市百老汇210号。

我们的普通股，每股面值0.03欧元(“普通股”)于2012年10月在巴黎泛欧交易所的受监管市场开始交易。我们的美国存托股票，每股相当于一股普通股，于2020年12月11日开始在纳斯达克全球精选市场交易。在本年报中，提及美国存托股份指的是美国存托股份或由美国存托凭证代表的普通股，视情况而定。

我们维护着一个网站：http://www.nanobiotix.com/en/。对本公司网站的引用仅为非活跃的文本参考，本年度报告中引用的本公司网站或任何其他网站中包含的信息或可通过本网站或任何其他网站访问的信息不属于本年度报告的一部分。

本公司经审核综合财务报表乃根据国际会计准则委员会(“IASB”)发布的“国际财务报告准则”(“IFRS”)编制。本公司经审核的综合财务报表以欧元列报，除非另有说明，本年度报告所列所有金额均以欧元列报。本年度报告中提及的“美元”、“美元”和“美元”均指美元，所有提及的“欧元”和“欧元”均指欧元。

商标和服务标记

我们拥有各种商标注册和申请，以及未注册的商标和服务商标。本年度报告中出现的“Nanobiotix”、“NBTX”(包括但不限于指NBTXR3)、Nanobiotix标识以及Nanobiotix S.A.的其他商标或服务标志均为Nanobiotix S.A.或其子公司的财产。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标、服务标记和商号未使用®和™符号列出，但此类引用不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律最大程度地主张其权利的任何指示。本年度报告中出现的所有其他商标、商号和服务标志均为其各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标和商号，以暗示我们与任何其他公司有任何关系，或由任何其他公司背书或赞助。





























1

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关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告包含适用的联邦证券法所指的“前瞻性陈述”，包括1995年的“私人证券诉讼改革法”。本年度报告中包含的除当前和历史事实和条件之外的所有陈述，包括有关我们未来经营结果和财务状况、业务战略、计划和我们未来经营目标的陈述，均为前瞻性陈述。在本年度报告中使用的“预期”、“相信”、“可以”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“旨在”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“目标”、“应当”、“应该”、“将会”或这些及类似表述的否定表达均为前瞻性表述。此类陈述会受到风险和不确定因素的影响，由于各种因素，包括但不限于“3D项”中确定的那些因素，实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大相径庭。本年度报告中的“风险因素”。这些风险和不确定性包括与以下因素有关的因素：

•我们成功开发NBTXR3并将其商业化的能力；
•我们有能力通过开发和商业化NBTXR3来扩大我们的产品线，用于更多的适应症，包括与化疗或I-O治疗相结合；

•我们有能力与在研发、临床前试验、临床试验、制造和营销方面拥有更多财力和专业知识的机构竞争；

•完成适用的上市前监管要求和/或我们保持对我们的产品和候选产品的监管批准和认证的能力，以及我们候选产品(包括NBTXR3)的市场接受率和程度；

•美国、欧盟和其他国家的监管动态；

•新冠肺炎疫情对我们的业务运营以及临床开发时间表和计划的影响；

•我们临床前研究和临床试验的启动、时间、进展和结果，包括我们与MD Anderson合作进行的那些试验；

•我们临床试验完成的预期时间表，包括我们成功地为我们的候选产品进行、监督和监督临床试验的能力，以及第三方合作者的能力；

•我们有能力获得原材料资源，并维护和运营我们的设施来生产我们的候选产品；

•在成功完成适用的上市前法规要求后，我们有能力制造、营销和分销我们的产品，特别是NBTXR3；

•我们实现NBTXR3商业化目标的能力；

•我们有能力以有吸引力的条件进行有效的合作，并根据现有和未来的合作协议成功解决争端；

•我们为我们的业务获得资金的能力；

•我们吸引和留住关键管理人员和其他合格人员的能力；

•我们的全球业务和对全球市场的敞口；

•我们有能力保护和维护我们的知识产权、制造诀窍和专有技术，以及我们有能力在不侵犯第三方知识产权和专有技术的情况下运营我们的业务；

•我们有能力有效地部署我们全球发售的收益(如本文所定义)；

•上市股权证券的未来收入、费用、资本支出、资本要求和业绩；

•我们作为外国私人发行人和新兴成长型公司的地位，以及与维持这些地位相关的披露要求的降低；以及

•其他风险和不确定因素，包括“项目3D”中所列的风险和不确定性。风险因素。
2

目录
由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但这些信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，告诫投资者不要过度依赖这些陈述。

您应阅读本年度报告以及我们在本年度报告中引用的文件，这些文件已作为附件完整存档，并应了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

市场、行业和其他数据
除非另有说明，否则本年度报告中包含的有关我们所在行业和市场的信息，包括我们的总体预期和市场地位、市场机会和市场规模估计，均基于独立行业分析师、第三方消息来源和管理层估计的信息。管理层估计来自独立行业分析师和第三方来源发布的公开信息，以及我们内部研究的数据，并基于我们基于该等数据以及我们对该等行业和市场的了解而做出的假设，我们认为这些假设是合理的。此外，虽然吾等相信本年报所载的市场机会信息大致可靠，并基于合理假设，但该等数据涉及风险及不确定因素，并可能会因各种因素而有所变动，包括在“项目3D”中讨论的因素。风险因素。




























3

目录
第一部分

项目1.董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用。

项目2.报价统计数据和预期时间表

不适用。

项目3.关键信息

A.[已保留]

B.资本化和负债

不适用。

C.提出和使用收益的理由

不适用。

D.风险因素

我们的业务和行业面临重大风险。贵公司应审慎考虑下述风险及不确定因素，以及本年度报告内的所有其他资料，包括经审核的综合财务报表及相关附注。本年度报告还包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。请参阅“关于前瞻性陈述的特别说明”。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景都可能受到重大不利影响。

关键风险摘要

•与我们的业务相关的风险
◦我们的运营历史主要集中在研究和开发以及推进NBTXR3的临床试验计划，这使得我们很难评估未来的前景。
◦自成立以来，我们没有产生大量收入，并出现了严重的运营亏损。虽然我们未来的净亏损金额将部分取决于我们未来的运营费用金额和我们获得资金的能力，但我们预计在可预见的未来我们将继续遭受重大亏损。
◦由于我们正在进行和正在考虑的每一项临床试验都涉及NBTXR3，我们在很大程度上依赖于这一领先候选产品的成功开发和商业化。
◦在我们的发现、开发和商业化活动中，我们面临着来自竞争对手的激烈竞争，这些竞争对手可能比我们拥有更多的资源。
◦新冠肺炎疫情和由此导致的全球经济状况恶化对我们的业务、财务状况和经营业绩造成的不利影响程度将取决于未来的事态发展，而这些事态发展很难预测。
◦我们将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条款或根本无法获得，而某些融资工具--如EIB贷款的融资合同(如本文定义的)--可能会对我们的业务运营施加某些限制。

•与我们的候选产品开发相关的风险
◦我们的候选产品必须经过耗时和昂贵的临床试验，其结果不可预测，失败的风险很高，并且在各种情况下都容易受到额外成本、延误、暂停和终止的影响。
◦我们依赖第三方帮助我们发现、开发、商业化和制造我们的候选产品，与这些第三方或他们的活动相关的问题可能会导致额外的成本和延误，并阻碍我们的研究、开发和商业化前景。
◦在与第三方就我们的候选产品的开发和商业化达成协作协议时，我们可能无法找到合适的协作合作伙伴，而且一旦确定了协作合作伙伴，我们对商业化合作伙伴对我们候选产品的关注就会受到限制。


4

目录
•为我们的候选产品获得监管批准或认证的相关风险
◦我们的业务受到严格、复杂和不断发展的监管框架的管理，包括严格的临床试验监管、上市前监管要求、定价、报销和成本控制监管，以及对批准产品的严格持续监管。这一监管框架导致了巨大的合规成本，使我们候选产品的开发和批准变得耗时且不可预测，并可能降低我们候选产品的最终经济价值和前景。
◦FDA指定的快速通道或突破性疗法可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得监管批准的可能性。

•与我们的候选产品的生产和制造相关的风险
◦由于我们依赖第三方提供生产我们的临床试验候选产品所需的各种材料，因此失去关键供应商、原材料不可用或制造过程中断可能会增加生产成本或导致我们产品开发的延迟。
◦我们和我们的分包商的制造设施受到重要的政府法规和批准的制约，任何合规失败都可能导致商业销售或临床试验产品供应的重大延误，可能导致临床试验的终止或搁置，或者可能延误或阻止我们产品的营销申请或批准或完成上市前认证程序(视情况而定)。

•与我们的候选产品商业化相关的风险
◦即使我们成功地完成了某些候选产品的临床试验，这些候选产品也可能因为各种原因而无法商业化或取得商业成功，包括缺乏医学界的接受、实施上市后监管限制、与上市后监管要求相关的成本和负担，或者监管批准后我们产品出现意想不到的问题。
◦如果我们无法为我们的候选产品建立销售、营销和分销能力，如果这些候选产品获得批准或适当的CE标志，我们可能无法成功地将其商业化。

•与人力资本管理相关的风险
◦我们在管理我们的发展和扩张方面可能会遇到困难，包括与我们作为一家美国上市公司吸引和留住执行管理层和监事会成员的能力相关的挑战。
◦如果我们失去了我们所依赖的关键管理人员，或者如果我们无法吸引和留住其他合格的人员，我们的业务可能会受到损害。
◦我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括违反适用的监管标准和要求或从事内幕交易，这可能会严重损害我们的业务。

•与运营合规性和风险管理相关的风险
◦我们在业务中使用危险化学品，任何与不当处理、储存或处置这些材料有关的索赔都可能既耗时又昂贵。
◦产品责任索赔的风险是治疗产品的开发和商业化所固有的，产品责任或其他诉讼可能会转移管理和财务资源，导致大量负债，并降低我们候选产品的商业潜力。
◦我们受到广泛的医疗法律法规的影响，这些法律法规影响我们的研究和拟议的候选产品的销售、营销和教育计划，这些计划成功地完成了适用的上市前监管要求，可能需要大量的合规努力。任何监管合规失误都可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。

•有关知识产权的风险
◦由于我们的商业成功在一定程度上取决于获得和维护我们和许可人的知识产权的专有权，如果我们不能为我们的产品、候选产品、工艺和技术获得保护，或者没有充分保护我们的知识产权，我们的竞争能力可能会下降。
◦我们的竞争地位可能会因各种因素而受到不利影响，包括对专利和专利申请中涉及的复杂法律和事实问题的潜在不利确定，或者我们在获得知识产权保护的一个或多个司法管辖区的专利寿命不够长。
5

目录
◦由于在全球范围内寻求知识产权保护的成本高昂，我们在某些司法管辖区的知识产权保护可能不如美国那么强大，这可能会对我们的竞争地位造成不利影响。
◦第三方可能主张我们开发的或以其他方式视为我们自己的发明的所有权或商业权，或声称我们的员工或顾问错误地使用或泄露机密信息或挪用商业秘密。
◦与侵犯或挪用我们的知识产权或他人的知识产权有关的纠纷可能会耗时且代价高昂，不利的结果可能会损害我们的业务。

•与我们普通股和美国存托凭证所有权相关的风险
◦我们目前不打算为我们的证券支付股息，根据法国法律，我们未来这样做的能力可能会受到限制。
◦美国存托凭证持有人将不会直接持有我们的普通股，并可能在转让其美国存托凭证及相关普通股的若干投票权及提存权方面受到限制，以及他们行使优先认购权或收取股份股息的能力受到限制。
◦我们是一家新兴的成长型公司，我们不确定适用于我们的降低披露要求是否会降低我们的美国存托凭证对投资者的吸引力。
◦美国存托凭证持有人可能无权就根据存款协议提出的索赔进行陪审团审判，这可能会导致在任何此类诉讼中对原告不利的结果。

•与我们的非美国公司身份相关的风险
◦受法国公司法管辖的公司的股东权利在实质上不同于在美国注册成立的公司的股东权利。
◦作为一家外国私人发行人，我们免除了美国证券法和纳斯达克公司治理标准下的一系列规则。我们预计将在某些公司治理事项上遵循某些母国做法，这些做法提供的保护可能比我们完全遵守纳斯达克要求时提供的保护要少。
◦我们的章程和法国公司法包含可能会推迟或阻止收购企图的条款。
◦如果我们决定在任何纳税年度成为PFIC，可能会给美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果。
◦我们的国际业务可能面临外汇风险、美国联邦所得税风险和其他风险，随着业务的不断扩大，我们对这些风险的敞口将会增加。

与我们的业务相关的风险

我们的经营历史使我们很难评估我们的未来前景。

我们的运营历史主要集中在我们的主要候选产品NBTXR3的研究和开发以及临床试验计划的进展上。我们战略的一个关键要素是使用和扩展我们的专利技术，以继续开发我们的创新候选产品，旨在提高放射治疗的疗效，并通过临床开发来改进这些候选产品，用于治疗各种癌症，包括STS、头颈癌、肝癌、前列腺癌和直肠癌。我们候选产品背后的纳米技术，特别是使用纳米辐射增强剂作为癌症治疗方法，是新颖的。

虽然在2019年4月，我们成功完成了在NBTXR3设备上贴上CE标志的适用合格评估程序，用于治疗当地先进的STS，使产品能够在欧盟(“欧盟”)进行商业化，以实现此类适应症，但我们尚未将产品商业化，也未从销售任何经批准的产品中产生任何收入，我们最终可能无法从经批准的产品的商业化中获得大量收入。

我们已经并将继续遇到不断增长的公司在新的和快速发展的领域经常遇到的风险和困难，特别是在我们寻求利用纳米技术为肿瘤学中未得到满足的治疗需求提供解决方案的时候。因此，预测我们未来的经营结果或业务前景的能力比我们在市场上拥有一系列经批准的产品的能力更有限。

我们可能无法完全实施或执行我们的商业战略，或在我们预期的时间范围内全部或部分实现我们增长战略的预期好处。您应该考虑到我们作为一家主要专注于临床试验开发和进步的成长型公司所面临的风险和困难，来考虑我们的业务和前景。




6

目录
我们已经蒙受了重大损失，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受重大损失。

自成立以来，我们没有产生大量收入，并出现了严重的运营亏损。到目前为止，我们有限的收入和其他收入主要来自根据我们与PharmaEngine的许可和合作协议支付的款项，该协议于2021年3月终止(见项目4B。业务概述-我们的合作协议“了解更多详细信息)，以及研究税收抵免。到目前为止，我们还没有从产品销售或版税中获得收入，除非我们的候选产品在监管部门批准后成功商业化，否则我们预计不会从产品销售或版税中获得可观的收入。我们蒙受了净亏损截至2021年12月31日的年度为4700万欧元。我们未来净亏损的数额将部分取决于我们未来运营费用的数额和产生这些费用的速度，以及我们通过商业化活动、通过股权或债务融资或通过研究赠款或合作伙伴关系获得资金的能力。截至2021年12月31日，我们的亏损主要是由于致力于开发我们的纳米技术以及我们的临床和临床前项目的支出。我们预计，在可预见的未来，我们将继续招致巨额费用和损失。我们预计此类费用和资本要求将大幅增加，因为我们：

•继续我们目前正在进行的临床前和临床计划；
•扩大我们目前临床试验的范围，并开始新的临床试验，以研究我们纳米技术在肿瘤学上的新应用；
•扩大我们的制造能力以生产我们的候选产品，并保持符合适用的制造法规要求；
•为成功完成临床试验的我们的候选产品寻求监管和营销批准，或启动必要的符合性评估程序；
•建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能成功完成适用的上市前监管要求的任何产品商业化；
•推进我们的研究和开发努力，其中可能包括获得新技术、产品或许可证；
•维护、保护和扩大我们的知识产权组合；以及
•吸引新的和留住现有的技术人员。

我们产生的净亏损可能会逐年大幅波动，因此，对我们的经营业绩进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指标。在任何一个或多个特定时期，我们的经营业绩可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能导致我们的普通股和美国存托凭证价格下跌。

我们严重依赖NBTXR3的成功开发和商业化。

我们的业务和未来的成功在很大程度上取决于我们开发和商业化我们的主要候选产品NBTXR3的能力，这些产品适用于有吸引力的市场机会的适应症，并满足其营销和销售的必要监管要求。我们用于治疗不同癌症适应症的NBTXR3的开发计划处于不同的阶段。由于我们正在进行和计划中的每一项试验都涉及NBTXR3，如果这些临床前或临床试验中的一项揭示了安全性和/或疗效问题，我们纳米技术平台本身的有效性可能会受到质疑，这可能需要额外的时间和研发投资来尝试补救已确定的问题。NBTXR3的每个应用程序的开发随后可能会受到影响，可能会对我们的业务前景、财务状况和预期增长产生重大负面影响。

尽管我们成功完成了用于治疗局部晚期STS的NBTXR3设备的CE标志的适用符合性评估程序，使该产品能够在欧盟实现此类适应症的商业化，但NBTXR3仍处于其他适应症的临床开发阶段，我们不能确定NBTXR3是否会获得监管部门的批准或成功完成任何其他癌症适应症的必要符合性评估程序(视情况而定)，或成功商业化，即使我们成功满足了适用的上市前监管要求。NBTXR3开发或商业化的任何失败或延迟都可能对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们面临竞争，我们的竞争对手可能比我们拥有更多的财务、技术和其他资源，这可能会导致其他人在我们之前或比我们更成功地发现、开发、获得批准或商业化产品。

癌症治疗方法的发展受制于快速的技术变革。许多公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构都在开发针对我们所针对的相同疾病的医疗产品、设备和其他疗法，在某些情况下，包括针对我们所针对的相同患者群体。某些公司正在开发治疗方法，以提高肿瘤对辐射和其他能源的敏感性。像我们一样，这些公司也在追求各种技术，这些技术涉及从内部摧毁肿瘤细胞的物质，而不会对周围的健康组织造成额外的损害。我们开发和商业化的任何候选产品都可能与现有疗法以及未来可能出现的新疗法竞争，包括作用模式类似NBTXR3的疗法。
7

目录
我们的许多竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、临床前测试、临床试验、制造和营销方面可能比我们拥有更多的财务资源和专业知识。未来的合作和并购可能会导致资源进一步集中在数量较少的竞争对手中。这些竞争对手还在招聘和留住合格的研发和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与较成熟公司的合作安排。

如果NBTXR3和我们开发的任何其他候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。我们还必须保护我们在开发候选产品时使用的专有技术。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的任何产品都更有效或表现出更有利的安全状况，我们的商业机会可能会减少。同样，如果我们未能针对侵犯我们的专利或许可人专利的第三方成功保护或执行我们的知识产权，或者如果竞争对手绕过我们的专利主张或我们许可人的专利主张进行设计，以生产超出我们或我们许可人专利范围的有竞争力的产品、候选产品、工艺和技术，我们的商业机会可能会减少。我们的竞争对手也可能比我们更快地成功完成适用于其产品的上市前监管要求。

新冠肺炎疫情和由此导致的全球经济状况恶化对我们的业务、财务状况和经营业绩造成的不利影响程度将取决于未来的事态发展，而这些事态发展很难预测。

2019年12月，一种新的冠状病毒株--新冠肺炎(SARS-CoV-2)出现，该毒株被鉴定为导致2019年冠状病毒病的原因。从那时起，SARS-CoV-2和由此产生的疾病新冠肺炎已经蔓延到许多国家，包括我们计划进行或正在进行临床试验的每个国家。

由于新冠肺炎大流行，政府当局已经并正在继续实施许多迅速演变的措施来试图控制病毒，例如旅行禁令和限制、限制集会、隔离、就地避难命令和关闭企业。为了应对新冠肺炎疫情，并根据政府命令，我们还调整了我们的业务做法，并实施了积极主动的措施来保护员工的健康和安全，包括限制员工差旅，要求非实验室员工安排远程工作，在我们的设施内实施社会距离和加强卫生措施，以及取消参加面对面活动和会议。我们所依赖的许多供应商和服务提供商也做出了类似的修改。目前还不能确定这些措施是否足以缓解新冠肺炎大流行带来的风险，或其影响和破坏。

由于新冠肺炎大流行，我们已经并预计将继续经历业务中断和不利影响，包括某些临床试验活动的延误。虽然新冠肺炎疫情对我们业务的最终影响在现阶段无法确定，但新冠肺炎疫情的运营和功能影响可能是实质性的，包括：

•我们的临床试验活动的中断、中断或延迟，无论是由我们进行的还是与我们的合作伙伴(如MD Anderson)合作进行的，尤其是由于招募患者的延迟或困难、隔离的挑战、站点关闭、供应链中断、通常分配给这些临床试验的人力或物质资源的限制或重新分配、数据收集、监测和/或处理的中断、与医生的接触更有限、临床试验所需的用品和材料的接收延迟或短缺，或者地方当局强加或建议的旅行限制；
•因应对新冠肺炎疫情而采取的措施导致当地法规发生变化，这可能需要我们修改临床试验的条件，可能会导致无法预见的成本或试验中断；
•延迟从监管机构获得启动我们预期的临床试验所需的批准，以及在与地方当局或其他重要组织和第三方合作伙伴进行必要互动方面的延迟；
•整体业务生产率下降，包括我们的研发活动中断，原因是与远程工作安排有关的挑战以及远程工作的员工可用的资源有限；或
•由于资本市场混乱、潜在商业伙伴的流动性受限以及全球和区域经济普遍受到干扰，在及时或以可接受的条件获得融资机会方面面临挑战。

虽然我们临床试验的招募和监测工作因大流行而放缓，但基于目前的情况，我们预计，在大流行之前正在进行的头颈癌和免疫肿瘤学(I-O)临床试验数据的接收和报告通常将根据已经招募的患者数量按计划进行。我们预计，由于新冠肺炎大流行的中断，方案制定和审查进程以及尚未进行的试验的登记可能会
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延迟的或进展比最初预期的更慢的。此外，考虑到招聘障碍，我们预计，即使在获得监管部门批准后，启动这些试验也会出现延误。

新冠肺炎最终对我们业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，也无法预测，包括但不限于疫情的严重性、持续时间和地理传播、潜在的死灰复燃事件和出现更多变异毒株、现有疫苗的有效性(包括针对新冠肺炎的新变种)和有效分布，以及为控制病毒和应对其影响而采取的全球、国家和地区行动。新冠肺炎引起的中断后恢复正常业务运营可能会因新冠肺炎对我们或我们的供应商和第三方服务提供商的挥之不去的影响而延迟或受到限制。即使在新冠肺炎疫情消退后，我们也可能经历新冠肺炎疫情对全球经济造成的实质性和不利影响。

新冠肺炎的影响还可能加剧本年度报告中讨论的其他风险，其中任何一项都可能对我们产生实质性影响。这种情况正在迅速变化，可能会出现我们目前不知道的其他影响。

由于我们的资源和资金有限，我们决定优先开发某些候选产品或我们正在开发的候选产品的某些适应症，这可能会对我们的业务前景产生不利影响。

因为我们只有有限的资源和资本来资助我们的运营，我们必须决定追求哪些候选产品以及分配给每个产品的资源量。此外，对于正在开发的候选产品，如NBTXR3，我们必须决定我们打算针对哪些适应症开发用于治疗的候选产品。因此，我们目前主要专注于NBTXR3的开发，特别是用于治疗局部晚期头颈癌患者，同时也评估其他适应症和建立一个
强大的免疫肿瘤学计划。我们关于将研究、协作、管理和财政资源分配给特定的候选产品、肿瘤适应症或治疗领域的决定可能不会导致可行的商业产品的开发，并可能将资源从其他更有希望的机会上转移出去。同样，我们在某些产品开发项目上推迟、终止或与第三方合作的潜在决定也可能被证明不是最佳的，并可能导致我们错失宝贵的机会。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会在保留独家开发权和商业化权利对我们更有利的情况下，通过合作、许可或其他安排向该候选产品放弃宝贵的权利。如果我们对候选产品的市场潜力做出了错误的判断，或者误读了癌症治疗领域的趋势，我们的业务前景可能会受到损害。

我们将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他业务。

开发我们的候选产品的过程是昂贵、漫长和有风险的。我们预计，随着我们继续通过临床开发计划开发NBTXR3，并寻找新的候选产品进行开发，我们的研究和开发费用将大幅增加。此外，由于我们在NBTXR3方面的商业化努力不断增加，以及作为一家美国上市公司的运营成本，我们的销售、一般和管理费用在未来几年将大幅增加。

截至2021年12月31日，我们拥有8390万欧元的现金和现金等价物。我们相信，我们的现金和现金等价物将足以为我们的运营提供资金，直至2023年第二季度。然而，为了继续我们正在进行的研发工作，寻求监管部门的批准和认证，并推进我们的商业化努力，我们将需要大量的额外资金。此外，我们的运营计划，包括我们的候选产品开发计划，可能会因许多我们目前未知的因素而发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私人股本或债务融资、政府或其他第三方资金、营销和分销安排以及其他战略联盟和许可安排，或这些方法的组合。

在我们通过出售额外股本或可转换证券筹集额外资本的情况下，我们普通股和美国存托凭证的持有者将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。债务融资如果可行，将导致固定支付债务增加，我们的运营现金流的一部分(如果有的话)将专门用于支付此类债务的本金和利息。此外，债务融资可能涉及一些协议，其中包括对经营施加限制的限制性契约，例如对产生额外债务、进行某些资本支出或宣布股息的限制。在我们通过与研发合作伙伴的安排或其他方式筹集额外资金的范围内，我们可能被要求放弃一些我们的技术、候选产品或收入来源，以不利的条款许可我们的技术或候选产品，或以其他方式同意对我们不利的条款。任何额外的筹款努力都可能转移我们管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。

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此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。即使我们认为我们有足够的资金用于目前或未来的运营计划，如果市场状况有利或根据特定的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。

如果我们不能及时获得资金，我们的增长前景可能会受到影响，我们的普通股和美国存托凭证的价格可能会下降，我们可能需要采取以下措施：

•推迟或减少我们的临床前和临床试验的数量或范围，或完全取消它们；
•将我们的技术许可授予协作合作伙伴或第三方；或
•签订新的合作协议的条件比我们在不同情况下能够获得的条件要差。

管理EIB贷款的财务合同中的契约对我们的业务运营施加了限制。

管理我们从欧洲投资银行(EIB)贷款的金融合同(“EIB贷款”)包含对我们业务运营施加限制的契约。例如，在未经欧洲投资银行批准的情况下，财务合同中的限制限制了我们和我们的子公司的能力，其中包括：

•在正常交易之外处置我们的业务或资产的任何部分；
•重组或大幅改变我们的业务性质；
•进行某些合并或合并交易；
•处置我们在重要子公司中的股份；
•寻求收购或投资；
•产生总计超过100万欧元的任何债务；
•就债务或其他义务提供担保；
•从事某些套期保值活动；
•为我们的资产提供担保；
•派发股息或回购我们的股份；以及
•损害我们的知识产权。

由于这些公约和限制，我们在经营业务方面受到限制。尽管财务合同中的限制包含几个例外和分拆，EIB可能会放弃这些限制，但由于这些限制，我们可能无法筹集更多资金或寻求我们认为对我们的业务目标有利的新商机。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们的候选产品必须经过既耗时又昂贵的临床试验，其结果不可预测，而且失败的风险很高。如果我们候选产品的临床试验不能令人满意地证明安全性和有效性，我们可能会在完成这些候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成。

为了获得必要的监管批准并成功完成必要的符合性评估程序(如果适用)，我们为我们的候选产品开展临床前和临床计划，最终目标是营销治疗解决方案，以改变使用放射治疗的癌症治疗。我们的主要候选产品NBTXR3目前正在全球总共8个临床试验中接受评估，作为各种癌症适应症的潜在治疗方法。2019年1月，我们宣布与MD Anderson合作，将在美国进行多项临床试验，招募约340名患者，以评估几种癌症类型的NBTXR3。由于我们正在进行NBTXR3在多个癌症适应症的临床试验，一项或多项试验的不利结果可能会使试验中相对于其他癌症适应症的安全性或有效性受到质疑，并可能破坏我们纳米技术平台的有效性。

此外，临床前试验和临床试验是漫长、昂贵和不可预测的过程，可能会遇到广泛的延误。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。例如，一位参与了我们的临床试验的患者在评估晚期癌症患者的NBTXR3时，在观察治疗反应之前就死于癌症。尽管这一死亡被确定与治疗无关，但这种挫折可能会导致我们的临床试验延迟。可能需要几年时间才能完成将候选产品商业化所需的临床前测试和临床开发，并且在任何阶段都可能出现延误或失败。临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准和认证(如果适用)，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。一次或多次试验的不利结果将是我们的产品候选人和我们的重大挫折。由于我们的财力有限，一项或多项试验的不利结果可能要求我们推迟、缩小或取消一项或多项产品开发计划，这可能对我们的业务和财务状况以及我们的普通股或美国存托凭证的价值产生重大不利影响。



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在临床测试和试验方面，我们面临一些风险，包括：

•候选产品无效、劣于现有批准的治疗方法、毒性不可接受或具有不可接受的副作用(无论是直接的还是长期的)；
•患者可能会死亡或遭受其他不良反应，原因可能与正在测试的候选产品有关，也可能与之无关；
•对长期耐受性的扩展研究可能会使我们的产品失效；
•结果可能不能证实早期检测或试验的阳性结果；
•负责审查我们的测试和试验的独立数据监测委员会可以确定任何特定试验或试验设计中的潜在缺陷，或建议不对其进行改进或调整；以及
•结果可能不符合FDA或其他监管机构为确定我们候选产品的安全性和有效性而要求的统计显着水平。

临床前研究的结果不一定能预测临床成功，更大规模和后期的临床试验可能不会产生与早期临床试验相同的结果。到目前为止，NBTXR3在某些肿瘤学适应症的临床试验已经产生了有利的数据；然而，我们在未来的临床试验中可能会有不同的登记标准，而某些临床试验只产生了初步数据。因此，我们可能不会观察到与我们之前的临床试验或初步数据中类似的结果。通常，制药、生物制药和纳米医药公司开发的候选产品在临床前研究或早期临床试验中显示出有希望的结果，但随后在后来的临床试验中遭遇重大挫折或失败。此外，潜在产品的临床试验通常表明，继续为这些候选产品进行开发是不可能或不现实的。

我们不能保证我们目前或未来的产品开发工作将会成功，或在我们预期的时间范围内完成。如果我们不能成功地完成临床前和临床开发，我们将无法寻求所需的市场授权来营销和销售我们的候选产品并产生收入。即使我们确实成功地完成了临床试验，这些结果也不一定预测在向FDA提交营销申请或启动必要的符合性评估程序之前可能需要的额外试验的结果。尽管欧洲、美国和其他国家有大量正在开发的药物和医疗器械，但只有一小部分导致提交上市申请或启动合格评定程序，更少的药物和医疗器械被批准商业化，只有少数在监管部门批准或成功完成合格评定程序后获得医生和消费者的广泛接受。如果我们的临床试验被大幅推迟或未能证明我们的候选产品在开发中的安全性和有效性，我们可能无法成功完成适用于这些候选产品的上市前监管要求，我们的业务和财务状况将受到实质性损害。

我们临床试验的延迟、暂停和终止可能会导致我们的成本增加，并推迟或阻碍我们创造收入的能力。

人体临床试验非常昂贵、耗时，而且很难设计、实施和完成。我们候选产品的临床试验的开始可能会因各种原因而推迟，包括：

•表现出足够的临床前安全性和有效性，以获得开始临床试验的监管批准；
•验证测试方法，以支持候选产品的质量测试；
•生产足够数量的进行临床试验所需的候选产品；
•获得机构审查委员会的批准，以便在预期的临床试验地点进行临床试验；
•确定剂量和临床试验设计；以及
•患者登记，这是许多因素的函数，包括患者群体的规模、方案的性质、患者离临床试验地点的距离、相关肿瘤学适应症的有效治疗的可用性以及临床试验的资格标准。

我们候选产品的临床试验可能会因多种因素而延迟、暂停或终止，包括：

•临床试验期间候选产品缺乏疗效；
•与候选产品或其配方有关的不良事件、安全问题或副作用；
•需要修改临床试验设计或方案的临床试验期间发生的意外事件；
•无法筹集足够数额的额外资金，以继续资助临床试验或开发计划；
•需要对临床试验进行排序和优先排序，而不是同时进行，以节省资源；
•我们无法参与与我们候选产品的开发和商业化相关的合作；
•未按照法规要求或临床试验规程进行临床试验；
•我们无法制造或从第三方获得足够数量的候选产品，以用于临床前研究和临床试验，或生产该等产品所需的原材料；
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•政府或监管机构的拖延以及监管要求或政策的变化以及监管机构的指导，包括临床试验范围或设计的强制变更或对临床试验结果补充信息的请求；
•患者登记延迟，可用于临床试验的患者数量和类型的变化，以及患者在临床试验中的保留率低于预期；
•患者在治疗后未能保持联系，导致患者监测和数据收集困难；
•通知机构、FDA和其他监管机构对我们数据的不同解释；以及
•需要确定替代临床试验地点，以取代最初指定在俄罗斯和乌克兰激活的地点，鉴于俄罗斯于2022年2月开始入侵乌克兰，这些地点已被暂停。

这些因素中的许多因素最终也可能导致我们的营销申请被拒绝或无法完成适用于NBTXR3或我们其他候选产品的上市前监管要求。如果我们在临床试验中遇到延迟、暂停或终止，相关候选产品的商业前景将受到损害，我们产生产品收入的能力将被推迟，或者这些收入可能会减少或无法实现。

我们依赖第三方协助我们的发现和开发活动，制造我们候选产品中使用的纳米颗粒，并进行临床试验和数据收集和分析，这可能会阻碍我们的产品开发前景，或者导致成本和延迟，阻碍我们成功地将我们的候选产品商业化。

我们目前，并预计将继续依靠与公立和私营研究机构的合作，包括医院、诊所和癌症治疗中心，来开展我们的一些开发活动。如果我们无法与这些机构进行研究合作，或者如果这些机构中的任何一个无法与我们有效合作，作为合作一部分的我们候选产品的研究、开发或营销可能会被推迟或取消。如果合作协议终止或我们无法在可接受的条件下续签协议，我们的发现和开发活动也可能被推迟。

此外，我们依靠我们内部开发的生产方法来制造纳米颗粒。虽然我们已就我们的生产方法的应用对我们的第三方制造商进行了培训(并试图通过实施监控系统等来保持质量控制)，但我们不控制这些第三方制造商实施我们的生产方法。此外，我们不能保证这些第三方制造商在实施我们的生产方法时将遵守所有必要的安全协议。使用该生产方法生产纳米颗粒的任何中断，包括由于实施该方法造成的伤害或安全问题，都可能严重影响我们的产品开发努力。

我们依靠或可能依靠医疗机构、临床研究人员和合同合作者进行临床试验并进行数据收集和分析。例如，根据我们的主要合作协议，两项NBTXR3临床试验目前由MD Anderson运营，根据MD Anderson合作协议的条款，MD Anderson预计将作为我们预期作为合作的一部分推出的其余几项临床试验的赞助商。

在以下情况下，我们依赖第三方进行的临床试验可能会延迟、暂停或终止：

•第三方没有为我们的活动投入足够的时间或精力，或未能成功履行其合同义务或未能履行监管义务或预期的最后期限；
•我们替换第三方；或
•由于第三方未能遵守临床方案、监管要求或其他原因，第三方获得的数据的质量或准确性会受到影响。

我们依赖一些第三方进行临床试验以及数据收集和分析。第三方性能故障可能会增加我们的开发成本，推迟我们获得监管部门批准或成功完成上市前认证程序的能力，并推迟或阻止我们候选产品的商业化。此外，我们的第三方协议通常包含限制第三方责任的条款，因此我们可能无法获得与第三方履约失败相关的任何损失的全额赔偿。最终，我们仍有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行，我们对第三方的依赖不会免除我们的这一责任。虽然我们认为，在许多情况下，有其他来源可以提供这些服务，但如果我们寻求这种替代来源，我们可能无法达成替代安排，而不会招致延误或额外费用。此外，如果第三方违约、破产或关闭，或与第三方发生纠纷，我们可能无法以商业上可接受的条款与另一第三方达成新协议。




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我们已经并可能在未来与第三方就我们的候选产品的开发和商业化达成合作协议，这可能会影响我们的创收能力。

我们的产品开发能力有限，可能会寻求与第三方合作，以开发我们的候选产品并进行潜在的商业化。如果我们寻求与第三方就预期的开发计划进行合作，我们可能无法找到合适的合作者，也可能无法以商业上合理的条款或根本无法达成协议。即使我们成功地为我们的候选产品的开发和商业化找到了合作者，例如我们现有的协作安排，我们对我们的合作者可能致力于我们候选产品的开发或商业化的数量和时间的控制也是有限的。

这些合作带来了许多风险，包括以下风险：

•协作者可能没有足够的资源，或由于预算限制、人力资源不足或战略重点改变等内部限制而决定不投入必要的资源；
•合作者可能认为我们的知识产权无效或不可执行，或者产品候选侵犯了他人的知识产权；
•合作者可以对其根据适用的合作进行开发和商业化活动的责任提出异议，包括支付相关费用或任何收入的分配；
•合作者可以决定追求在协作安排之外开发的竞争产品；
•合作者可能无法获得或认为无法获得必要的监管批准或认证；或
•合作者可能会推迟我们候选产品的开发或商业化，以支持开发或商业化另一方的候选产品。

因此，协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。

我们在寻找合作者方面也面临着竞争。如果我们无法获得新的协作来实现合作者的目标并满足我们的期望，我们可能无法推进我们的候选产品，也可能不会产生有意义的收入。

如果当前或未来的协作合作伙伴不履行其义务，这可能会导致合作伙伴赞助的临床试验的延迟或中断，减少收入潜力，并可能引发诉讼。

我们的合作协议以及我们未来可能签订的协议通常要求我们的合作伙伴根据共同批准的开发计划，在商业上合理的努力，针对某些适应症和特定地区推进我们的候选产品的开发和/或潜在商业化。此类合作协议通常包括争议解决程序，允许我们和我们的合作伙伴在某些情况下终止合作，包括在任何未治愈的重大违反协议的情况下。如果任何合作伙伴未能履行其在合作协议下的义务，可能会导致临床试验活动延迟或由我们的合作伙伴发起和进行的临床试验中断，这可能会限制我们能够有效开发和商业化我们的候选产品的地域。

提前终止任何协作协议都可能导致额外成本和潜在收入机会的损失。例如，2021年3月，由于在亚太地区开发NBTXR3的许多问题上存在分歧，我们和PharmaEngine共同同意终止我们在2012年8月签订的许可和合作协议。虽然我们将保留NBTXR3在亚太地区的开发和商业化的所有权利，但根据终止与发布协议，我们同意在与合作结束相关的各种行政步骤完成后向PharmaEngine支付总额高达500万美元的预付款，在全球任何司法管辖区第二次监管机构批准NBTXR3用于任何适应症时向PharmaEngine支付750万美元的未来付款，以及向PharmaEngine支付自NBTXR3在亚太地区相应的第一个销售日期开始的10年内的低个位数特许权使用费。此外，单方面提前终止任何合作协议可能会导致知识产权纠纷、产生的费用责任或与未来收入有关的权利，这可能导致仲裁、诉讼或其他纠纷解决机制。涉及合作伙伴的纠纷或诉讼可能会使我们很难以商业上可接受的条款与另一第三方达成新协议。








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为我们的候选产品获得监管批准或认证的相关风险

我们的业务受到严格、复杂和不断发展的监管框架的管理。

癌症治疗解决方案的开发和商业化受到严格、复杂和不断变化的全球监管环境的制约。监管机构，包括美国的FDA，已经对在营销和销售之前证明产品的安全性和有效性所需的数据的数量和类型提出了严格的要求。此外，在初步批准或认证后，任何获准商业化的产品都会定期根据患者的风险/益处比率进行重新评估。延迟发现在开发和临床试验期间未发现的问题或潜在问题可能会导致限制销售、暂停或从市场上撤回产品，并增加诉讼风险。鉴于广泛的全球监管增加了获得和维护必要的营销授权的成本，以及成功完成必要的合格评估程序的成本，对于治疗肿瘤解决方案，因此可能限制新产品的经济价值，因此该领域和我们的候选产品的增长前景已经降低。

此外，我们候选产品的临床研究必须事先提交给进行研究的国家的相关监管机构。例如，在美国，一旦FDA通知申请人研究可能继续进行，临床研究就可以继续进行，或者如果FDA没有搁置提交，则在30天后进行临床研究。来自这样的监管机构对我们的任何临床开发计划的负面意见可能会暂停或终止此类计划。此外，根据正在进行的报告要求，在临床试验期间向监管机构提供的信息，特别是关于发生不良副作用的信息，监管机构可以决定过早暂停或终止临床试验。

NBTXR3在欧盟被归类为“III类医疗器械”，在美国被列为“药物”。由欧盟成员国、美国FDA和其他司法管辖区的类似监管机构指定的独立认证机构(“通知机构”)必须在适用的情况下批准或证明新药或高风险医疗器械候选者符合要求，然后才能在这些司法管辖区将其商业化、营销、推广或销售。我们必须向这些监管机构提供临床前研究和临床试验的数据，证明我们的候选产品对于特定的适应症是安全有效的，然后才能批准或认证用于商业销售。我们必须提供数据，以确保物质和产品的强度、质量和纯度。我们还必须向监管当局保证，临床批次的特征和性能将在商业批次中一致复制。

欧盟成员国的主管当局可以重新考虑将NBTXR3归类为欧盟的医疗器械，并决定将其重新归类为“药物”。如果我们的候选产品在欧盟被归类为药物，他们的临床开发将受到不同的监管框架的约束。因此，开发和商业化过程将比预期的时间更长，成本更高。为了最大限度地减少潜在的候选产品重新分类的影响，我们正在设计我们的临床开发计划，以产生我们认为将构成强有力的科学基础的临床证据，而不考虑分类。

如果我们的候选产品未经相关政府部门批准上市，或者我们未能完成其他适用的上市前监管要求，我们将无法将其商业化。

截至本年度报告之日，我们主要专注于欧盟和美国的开发和计划中的商业化努力。虽然我们在2019年完成了NBTXR3 CE标志的监管程序，从而使该产品能够在27个欧盟国家商业化，用于治疗当地先进的STS，但我们现在正优先在美国和欧盟开发用于治疗头颈部癌症的NBTXR3。我们不能向您保证NBTXR3或我们未来的任何候选产品将获得FDA或任何其他监管机构的批准，或将成功完成欧盟的符合性评估程序。我们2019年4月的Hensify CE标志®不保证其他NBTXR3候选产品将成功完成类似的监管程序。即使我们在美国或欧盟等主要市场成功完成了对我们的任何候选产品适用的上市前监管要求，由于审批程序不同或其他原因，我们可能永远无法在其他主要市场获得批准或将我们的产品商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

几个因素将决定我们是否获得FDA批准或我们是否在欧盟成功完成合格评估程序，包括但不限于：

•我们有能力继续开发目前处于初步临床阶段的候选产品，并将目前处于临床前开发阶段的产品转移到临床阶段或从一个临床阶段转移到下一个临床阶段；
•我们的能力，或签约第三方的能力，成功完成设定的最后期限所需的临床试验，并利用最初计划的人力、技术和财政资源。

如果我们没有成功地完成目标司法管辖区内适用当局或机构为我们的候选产品制定的适用的上市前监管要求，我们将无法将这些候选产品商业化。
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政府对定价和报销的限制，以及其他医疗保健支付或成本控制举措，可能会对我们产生收入的能力产生负面影响，即使我们成功地完成了适用的上市前监管要求来营销产品。

我们成功地将任何产品商业化的能力还将在一定程度上取决于第三方付款人为这些产品和相关治疗提供保险和足够补偿的程度，包括政府卫生行政部门、私人健康保险公司、健康维护组织和其他组织。第三方付款人确定他们将覆盖哪些治疗并建立报销水平。假设我们通过第三方付款人为特定产品获得保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同付款。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险并且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本以及与使用我们产品相关的治疗费用。因此，覆盖面和足够的报销对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。

第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，例如通过限制特定治疗的覆盖范围和报销金额。第三方付款人越来越多地要求医疗保健公司向他们提供预定的价目表价格折扣，作为覆盖范围的条件，正在采用各种技术来利用竞争类产品的更大折扣，并正在挑战治疗产品的价格。此外，在美国，如果商业价格的涨幅超过消费者物价指数-Urban，联邦计划将以强制性额外回扣和/或折扣的形式对药品制造商施加惩罚，这些回扣和/或折扣可能会影响我们提高商业价格的能力。此外，在美国的第三方付款人中，对药品的保险和报销没有统一的政策要求。因此，药品的覆盖范围和报销范围可能因付款人和产品的不同而有很大不同。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的或首先获得的。

第三方付款人控制或降低医疗保健成本的持续努力可能会对我们的商业化前景产生负面影响，包括：

•如果获得批准，我们有能力为我们的产品设定一个我们认为是公平的价格；
•我们有能力获得并保持医学界和患者的市场接受度；
•我们创造收入和实现盈利的能力；以及
•资金的可得性。

我们不能确保我们可能商业化的任何潜在产品候选产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平将是什么。承保范围和报销可能会影响我们成功满足适用的上市前法规要求的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们成功满足适用的上市前法规要求的任何候选产品商业化。

在美国，经《医疗保健和教育协调法案》(统称为《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》已经并将继续对医疗保健的提供和支付产生重大影响。ACA的各种条款旨在扩大医疗补助资格，补贴保险费，为企业提供医疗福利提供激励，禁止因先前存在的疾病而拒绝承保，建立健康保险交易所，并为医学研究提供额外支持。具体地说，在治疗产品方面，ACA扩大和增加了医疗补助计划覆盖的药品的行业回扣，并对联邦医疗保险处方药福利的覆盖要求进行了更改。

自《公约》颁布以来，《公约》的某些方面面临多重挑战，《公约》的执行和影响仍存在相当大的不确定性。例如，2017年底颁布了税制改革立法，从2019年开始取消个人强制--这是对没有维持强制医疗保险覆盖范围的个人的税收惩罚。

除了对ACA进行进一步的法律审查外，美国联邦和州政府还在继续关注医疗保险、医疗保健和药品的成本，尽管未来的政策或任何变化的时间尚不清楚，这给该行业带来了重大风险。在联邦一级，2018年两党预算法(BBA)等立法修订了ACA，自2019年1月1日起生效，以缩小大多数联邦医疗保险药物计划中的覆盖缺口，并在2019年将制药制造商必须将处方药成本折扣的百分比从50%提高到70%。

此外，2011年的《预算控制法案》和2012年的《美国纳税人救济法》(简称ATRA)都制定了强制削减某些医疗服务提供者的医疗保险付款的规定。我们无法预测ACA或其他联邦和州改革努力的任何变化的最终内容、时间或影响，以及
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不能保证任何此类医疗改革不会对我们未来的业务和财务业绩产生不利影响。

此外，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。联邦监管改革旨在通过阶梯疗法等利用管理工具降低根据Medicare和Medicare Advantage计划提供的药物的成本，并通过禁止药房合同中的恶作剧条款提高此类药物的价格透明度，于2020年1月1日生效。自2017年以来，多个州颁布了立法，甚至更多的州考虑了拟议的立法，该立法将要求价格透明并报告某些制造商信息。这一趋势预计将继续下去，预计将在定价透明度、营销、获得药品和其他与定价有关的措施方面立法。

2020年11月，美国卫生与公众服务部监察长办公室敲定了对美国联邦反回扣法规折扣安全港的拟议修改，目的是降低消费者的药品成本，其中将影响制造商向Medicare Part D计划和与这些组织合作的药房福利经理支付的折扣。根据《行政程序法》，该规则被质疑为武断和反复无常。作为回应，政府同意推迟生效日期，并对上届政府通过的规则进行评估。在此期间，现状已得到恢复。除此之外，控制药品成本的新立法和/或行政措施以及其他举措可能会损害我们推销任何候选产品和创造收入的能力。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准和更低的报销，并对我们收到的任何经批准的候选产品的价格构成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。此外，关键的私营支付者组织进一步巩固了美国市场。例如，CVS-Aetna和Cigna-ESI的合并突出了包括PBM在内的综合支付者安排的作用，这会影响产品准入和可负担性。这种市场整合可能会进一步影响未来的市场定价(三个PBM现在覆盖超过75%的市场，从而在商业和Medicare Part D计划方面具有巨大的谈判能力)。政府和商业付款人都在积极寻求和实施旨在降低计划级净成本的成本控制工具。此外，预计美国国会将在两党的支持下继续关注药品定价。预计州和联邦机构将进一步关注立法工作。可能实施进一步的定价做法审查和相关的成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。此外，我们无法预测未来可能会采取什么医疗改革举措。

在一些外国国家，治疗产品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。此外，在一些国外市场，治疗产品的定价受到政府的控制，在某些情况下可能无法获得报销。治疗产品的定价要求因国家而异。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的治疗产品的范围，并控制供人使用的治疗产品的价格。成员国可以批准治疗产品的具体价格，可以拒绝按制造商确定的价格报销产品，也可以转而对将治疗产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对治疗产品实行价格控制或报销限制的国家/地区会允许对NBTXR3或我们可能获得批准的任何其他候选产品进行有利的报销和定价安排。

从历史上看，在欧盟推出的治疗产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

价格控制的范围和性质因国家而异，但共同的主题包括：参考定价、系统降价、配方、数量限制、患者共同支付限制和通用替代。在美国和国际上，我们认为各级政府的定价压力，包括第三方对定价做法的审查，将继续并可能增加，这可能会使我们很难以我们或我们可能选择合作的任何第三方可以接受的价格销售我们未来可能获得批准的潜在候选产品。









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即使我们成功地完成了适用的候选产品商业化的上市前监管要求，对我们产品的批准或认证条款以及持续的监管可能会限制我们如何营销我们的产品，这可能会严重削弱我们创造收入的能力。

即使我们成功地完成了候选产品商业化的适用上市前监管要求，由此产生的批准或认证可能会附带限制产品市场的条件，或使产品相对于替代疗法处于竞争劣势。例如，监管批准可能会限制我们可以销售一种产品的指定用途或可能使用该产品的患者群体。

这些限制可能会使产品更难有效地进行营销。因此，假设我们成功地完成了适用于任何候选产品商业化的上市前监管要求，我们将继续在监管合规的所有领域花费时间、金钱和精力。

FDA的快速通道指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得监管批准的可能性。

2020年2月，FDA批准使用或不使用西妥昔单抗的放射疗法激活的NBTXR3被指定为快速通道，用于治疗不符合铂类化疗条件的局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者。如果一种产品用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该产品显示出解决该疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则产品赞助商可以申请FDA快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号。尽管我们已经获得了NBTXR3的快速通道认证，但与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤回该指定。许多获得快速通道认证的产品都未能获得FDA的批准。

FDA指定的突破性疗法，即使被授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得监管批准的可能性。

我们目前没有为我们的任何候选产品指定突破疗法，但可能会在未来寻求它。突破性疗法被定义为一种产品，旨在单独或与一种或多种其他产品组合，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，FDA和赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的开发路径。

FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们认为，在完成早期临床试验后，我们的一种候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，并决定不授予该称号。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破疗法的条件，FDA稍后也可能决定这些候选产品不再符合资格条件。

与我们的候选产品的生产和制造相关的风险

我们可能无法获得制造我们的候选产品所需的原材料和其他组件。

我们依赖第三方提供各种材料，这些材料是生产我们临床试验候选产品所必需的。见“项目4B。业务概述--制造业。“尽管我们已经就生产纳米粒子所使用的原材料的供应达成了协议，但供应可能随时减少或中断。在这种情况下，我们可能找不到其他供应商，以可接受的成本提供适当数量的可接受材料。如果我们失去主要供应商，或材料供应减少或中断，或在某些地区发生影响采矿或矿物开采的重大或国际危机时，我们可能无法继续以及时和具有竞争力的方式开发、制造和销售我们的候选产品或产品。此外，这些材料要经过严格的制造工艺和严格的测试。延迟完成和验证这些材料的设施和制造工艺可能会对我们以经济高效和及时的方式完成试验和产品商业化的能力产生不利影响。如果我们在这些材料、化学品或其他必要产品的供应方面遇到困难，或者如果我们无法维持我们的供应协议或在未来建立新的供应协议，或者由于上述任何一项而导致生产成本增加，我们的产品开发和业务前景可能会受到严重影响。

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2017年11月，我们开设了一家新工厂，以扩大我们的制造能力，提高NBTXR3的产能，以满足我们的临床试验需求，并为潜在的商业化做准备。这个新设施位于法国巴黎郊外的Villejuif生物园，这是一个科学研究和创新中心。我们预计，该工厂将在适当的时候扩大我们的生产能力，目标是为我们正在进行的临床试验和我们的初步商业阶段生产NBTXR3。然而，我们还没有生产出如此规模的大剂量NBTXR3，而且可能永远不会成功地开发出足以满足我们临床试验需求的制造能力。此外，与第三方制造商相比，我们可能获得制造我们的候选产品所需的原材料和其他组件的机会更有限，后者可能与供应商建立了更多的关系，比我们拥有更多的财务资源，和/或有能力利用采购规模来更有效地为原材料定价。我们的制造设施可能会受到成本超支、意外延误、设备故障、劳动力短缺、自然灾害、电力故障、监管问题和许多其他因素的影响，这些因素可能会阻止我们实现制造战略的预期好处，并对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的制造设施以及我们的分包商的制造设施都受到政府的严格监管和批准。如果我们或我们的第三方制造商未能遵守这些规定或维持这些批准，我们的业务将受到实质性损害。

我们将用于临床试验的NBTXR3的生产合同授予高精度制造合作伙伴。此外，2017年，我们在法国巴黎郊外开设了一家内部研究和创新中心，从而扩大了自己的制造能力。我们和我们的第三方制造商受到欧盟成员国国家主管部门、FDA和其他监管机构的持续监管和定期检查，以确保适用的现行良好制造规范(“cGMP”)和国际标准组织(“ISO”)的合规性。任何未能遵守并记录我们或他们遵守cGMP法规或其他法规要求的行为，可能会导致产品在商业销售或临床试验中的供应出现重大延误，可能导致临床试验终止或搁置，或者可能延误或阻止我们产品的上市申请或批准或完成上市前认证程序(视情况而定)。
不遵守适用法规也可能导致FDA或其他适用监管机构采取或导致采取各种行动，包括：

•处以罚款等民事处罚的；
•强制实施同意法令或禁令；
•要求我们暂停或暂停我们的一项或多项临床试验；
•暂停或者撤销监管部门的批准或者认证；
•拖延或拒绝批准待决申请或已批准申请的补充申请的；
•要求我们暂停生产活动或产品销售、进口或出口；
•要求我们与医生、医院和其他利益相关者就涉及我们产品的实际或潜在的安全性、有效性和其他问题进行沟通；
•下令、要求召回、扣押产品的；
•施加经营限制；以及
•寻求刑事起诉。

上述任何行为都可能损害我们的声誉、业务、财务状况或经营业绩。此外，我们的主要供应商可能没有继续遵守所有适用的法规要求，这可能导致我们无法及时生产我们的产品并达到所需的数量(如果有的话)。此外，在考虑在美国、欧盟或其他地方销售任何产品之前，我们的供应商必须通过适用监管机构的审计。我们依赖于我们供应商的合作和通过此类审核的能力，而审核和任何审核补救措施都可能代价高昂。如果我们或我们的任何供应商未能通过此类审核，将影响我们在美国、欧盟或其他地方将我们的候选产品商业化的能力。

与我们的候选产品商业化相关的风险

我们的产品在商业上的成功不能得到保证。

到目前为止，我们有权获得CE标志，因此只能将我们的一个候选产品Hensify商业化®，NBTXR3的商标名称，用于治疗局部晚期STS。这并不意味着我们的任何其他候选产品将获得商业化或Hensify的批准®将获得在任何其他司法管辖区进行商业化的批准。此外，尽管我们获得了Hensify的批准®即使我们获得了将我们的任何候选产品在欧盟、美国或其他地方商业化的额外批准，我们也需要获得医疗界、护理处方商和第三方付款人的批准，才能实现商业成功。尽管我们已经成功地完成了允许我们将Hensify商业化的所有监管步骤®在欧盟，我们还没有进行任何商业化活动。在评估了研究102和NANORAY-312的结果之后，我们打算进行一次战略审查，并确定我们认为最适合进行商业化的地方，包括我们关于Hensify的商业化战略®.

即使医学界接受一种产品的指定用途是安全有效的，但如果我们无法证明，根据经验、临床数据、副作用特征和其他因素，我们的产品比任何替代治疗方法更可取，医生可能会选择限制该产品的使用。我们不能
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预测成功完成适用的上市前监管要求的任何候选产品的市场接受度，这将取决于许多因素，包括但不限于：

•护理处方人员对该产品的治疗益处的认知；
•可能发生意想不到的或有害的副作用；
•该产品在目前的护理/治疗过程中是否易于整合；
•与现有或替代疗法相比，该产品的优点和缺点；
•医生对患者正确有效地使用我们的产品的能力；
•与该产品有关的第三方付款人(包括政府付款人)的治疗费用、承保范围和补偿政策；
•我们有能力教育医学界有关产品的安全性和有效性；
•在肿瘤学领域得到医学界的支持；以及
•为同一肿瘤学适应症开发一种或多种竞争产品，包括作用模式类似于NBTXR3的疗法。

即使我们的产品能够改善目前的治疗反应，由于上述一个或多个因素导致的市场渗透率不佳，也可能对我们的业务前景产生负面影响。其他直接或间接与我们的产品竞争的产品解决方案也可能阻碍我们的开发努力或使我们的产品过时。同样，如果一种癌症治疗方法被证明比放射治疗更有效，或者如果取代放射治疗，我们的业务将受到不利影响。尽管我们尽了最大努力，但我们不能保证我们候选产品的临床开发将成功地完成适用的上市前法规要求，或者即使我们确实满足了这些要求，我们的产品也将被市场接受并获得商业成功。

即使我们成功地完成了我们的候选产品的临床试验，这些候选产品也可能因为其他原因而无法成功商业化。

即使我们成功地完成了我们的一个或多个候选产品的临床试验，并满足了相关的法规要求，这些候选产品也可能因为其他原因而无法商业化，包括：

•未获得将其作为药品或医疗器械销售所需的监管许可；
•受制于他人享有的所有权；
•未经监管部门批准生产本公司产品的；
•难以实现商业规模的生产或成本高昂；
•有不良副作用，使其使用不那么可取；
•未能有效地与竞争者商业化的产品或治疗方法竞争；
•未能证明我们产品的长期收益超过其风险；
•改变我们整体发展的优先次序；或
•转变我们的商业化战略，基于我们的观点，即市场不再支持特定候选产品或特定适应症的商业化。

我们获得商业化授权的任何候选产品都可能受到上市后限制或退出市场，如果我们未能遵守监管要求或在获得批准后遇到意想不到的产品问题，我们可能会受到重大处罚。

我们成功地完成了适用的商品化上市前监管要求的任何候选产品，例如用于在欧盟治疗当地先进的STS的NBTXR3的CE标记，以及此类产品的制造流程、批准后研究和措施、标签和促销活动等，都将受到通知机构和欧盟成员国国家主管部门、FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使我们成功地完成了适用的候选产品上市前监管要求，所产生的批准或认证(如果适用)可能会受到该产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括FDA要求实施风险评估和缓解战略，以确保药物产品的好处大于其风险。

FDA和其他监管机构还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性，如长期观察性研究。FDA和包括美国司法部在内的其他美国机构密切监管和监督治疗产品的批准后营销和促销活动，以确保仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定制造、营销和分销治疗产品。欧盟成员国和FDA的国家主管部门对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们不将我们的任何候选产品的营销限制在其批准的适应症上，我们可能会受到标签外营销的警告或执法行动。同样，在完成适用的上市前监管要求之前，我们不能推广我们的产品。违反了
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美国联邦食品、药物和化妆品法案以及其他相关法规可能导致对违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。

如果我们无法为我们的候选产品建立销售、营销和分销能力，无论是内部基础设施还是与商业合作伙伴的安排，如果这些候选产品获得批准或适当的CE标志，我们可能无法成功将其商业化。

我们目前没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销药品或医疗器械产品的经验。我们目前正在优先考虑在美国和欧盟开发用于治疗头颈部癌症的NBTXR3，同时也在评估NBTXR3在
治疗各种其他适应症，并建立一个强有力的免疫肿瘤学计划。在我们寻求与获得批准的候选产品相关的商业销售时，我们将不得不迅速将一些资源和注意力转移到营销和发展销售队伍上，无论是在内部还是与战略合作伙伴协调。我们可以与合作伙伴就我们的某些产品未来的营销需求达成协议，同时也可以针对其他产品实施我们自己的销售和营销组织。这些合作伙伴可能无法实现我们与他们签订的协议中规定的目标(例如，包括与产品商业化时间、销售额以及里程碑和特许权使用费的支付有关的目标)。建立我们自己的销售、营销和分销能力涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：

•我们无法招聘、培训、管理、激励和留住足够数量的有效销售和营销人员；
•没有足够数量的医生采用任何未来的产品作为治疗的一部分；以及
•与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用。

如果我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，并与第三方达成协议来提供这些服务，我们的收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们销售、营销和分销我们自己开发的任何产品。

与人力资本管理相关的风险

我们将需要发展和扩大我们的公司，我们可能会在管理这种发展和扩张方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2021年12月31日，我们拥有100名全职员工，我们预计将增加员工数量，扩大业务范围和地点。为了管理我们预期的开发、扩张和产生的额外费用，包括我们候选产品的开发和潜在的商业化，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。我们的管理团队成员可能需要将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，并将大量时间投入到管理这些开发活动上。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作上的错误，失去商业机会，失去员工，并降低剩余员工的生产率。我们业务的实际扩张可能会导致巨大的成本，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发我们的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们预期的发展和扩张，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理公司未来发展和扩张的能力。

我们依赖关键管理人员和吸引和留住其他人才，如果我们失去了关键管理人员或无法吸引和留住其他人才，我们的业务可能会受到损害。

我们的成功在很大程度上取决于我们管理团队某些成员的技术技能和持续服务，特别是我们的执行董事会主席Laurent Levy博士。失去我们管理团队中任何一名成员的服务都可能对我们产生实质性的不利影响。

我们的成功还将取决于我们是否有能力吸引和留住更多合格的管理、监管、技术以及销售和营销高管和人员。如果不能吸引、整合、激励和留住更多的技术和合格人员，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们与许多公司争夺这样的人才，包括规模更大、更成熟、拥有更多
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比我们拥有的更多的财政资源。此外，如果我们的候选产品开发不成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。不能保证我们会成功地吸引或留住这些人员，如果不这样做，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

作为一家上市公司，需要大量的资源和管理层的关注，并可能影响我们吸引和留住执行管理层和合格监事会成员的能力。

作为美国和法国的一家上市公司，我们产生了巨额的法律、会计和其他合规费用。在美国，我们须遵守《交易所法案》，包括其中的报告要求、2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》或《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革与消费者保护法》、某些纳斯达克的公司治理要求以及其他适用的证券法律、规则和法规。遵守这些法律、规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，使一些活动更加困难、耗时或成本更高，并增加对我们系统和资源的需求，特别是在我们不再是一家新兴成长型公司之后。
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们的管理层必须提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告，并且在未来，我们将被要求提供一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告的内部控制的证明报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括这份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。当我们的独立注册会计师事务所被要求对我们的财务报告进行内部控制评估时，遵守第404条的成本将大幅增加，管理层的注意力可能会转移到其他业务上，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。我们未来可能需要雇佣更多员工或聘请外部顾问来遵守这些要求，这将进一步增加我们的成本和支出。如果我们不能在规定的时间框架内执行第404条的要求，我们可能会受到包括美国证券交易委员会和纳斯达克在内的监管机构的制裁或调查。此外，如果我们无法断定我们对财务报告的内部控制是有效的，我们可能会失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心，我们的美国存托凭证的市场价格可能会下跌，我们可能会受到监管机构的制裁或调查。未能实施或维持上市公司所需的有效内部控制制度，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。此外, 加强法律和监管制度以及提高与上市公司的公司治理和披露有关的标准，导致法律和财务合规成本增加，并使一些活动更加耗时。

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括违反适用的监管标准和要求或从事内幕交易，这可能会严重损害我们的业务。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守法律要求或CMS、欧盟成员国国家主管当局、FDA和其他政府监管机构的要求，向适用的政府当局提供准确的信息，遵守美国和国外的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。员工不当行为还可能涉及不当使用(包括交易)在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。

我们已经通过了《商业行为和道德规范》，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督(如果受公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及削减我们的业务)，任何这些都可能严重扰乱我们的运营。









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与运营合规性和风险管理相关的风险

我们在业务中使用危险化学品。任何与不当处理、储存或处置这些材料有关的索赔都可能既耗时又昂贵。

我们的研究和开发过程涉及危险材料(特别是放射性物质)的受控储存、处理、使用和加工，包括毒素和化学制剂。我们不能消除意外污染或排放以及这些材料造成的任何伤害的风险。我们可能会因使用或第三方使用这些材料而造成的任何伤害或污染而被起诉，并且我们的责任可能超过任何保险覆盖范围和我们的总资产。欧盟和美国联邦、州、地方或其他外国法律和法规管理这些危险材料和指定废物产品的使用、制造、储存、处理和处置，以及向环境中排放污染物以及人类健康和安全问题。遵守环境法律法规可能代价高昂，并可能损害我们的研究和开发努力。如果我们不遵守这些要求，我们可能会招致巨额成本，包括民事或刑事罚款和处罚、清理费用或控制设备的资本支出，或实现和保持合规所需的运营变更。

此外，我们无法预测新的或修订的环境法律或法规对我们业务的影响，或现有和未来法律法规的解释和执行方式的任何变化。

产品责任和其他诉讼可能会转移我们的资源，导致大量责任，并降低我们候选产品的商业潜力。

我们可能因产品责任索赔而被起诉的风险是治疗产品的开发和商业化所固有的。我们开发的产品的副作用、制造缺陷或不当的医生管理可能会导致患者病情恶化、受伤甚至死亡。例如，我们的责任可能会被参与临床试验的患者追究，因为使用我们的产品会产生意想不到的副作用。一旦产品成功地完成了适用的上市前监管要求并进行了商业化，产品责任诉讼的可能性就会增加。患者、医生、监管机构、制药公司和任何其他使用或营销我们产品的第三方可能会对我们提起刑事或民事诉讼。这些行动可能包括我们的协作合作伙伴、潜在的被许可方和分包商的行为导致的索赔，而我们对这些行为几乎无法控制。这些诉讼可能会转移我们的管理层执行我们的业务战略的注意力，而且辩护的成本可能会很高。此外，如果我们在任何这些诉讼中被要求承担责任，我们可能会招致重大责任，并可能被迫限制或放弃受影响产品的进一步商业化。在未来的法律诉讼中，任何此类不利结果也可能损害我们的市场声誉，进而可能对我们成功地将产品商业化的能力产生不利影响。

我们将我们临床试验的产品责任保险范围维持在我们认为适合我们临床试验的水平。然而，我们的保险覆盖范围可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，在未来，我们可能无法以可接受的成本获得或维持足够的保险范围，或以其他方式针对我们或我们的合作伙伴、被许可人或分包商提出的潜在产品或其他法律或行政责任索赔提供保护，这些索赔可能会阻止或阻止我们的任何候选产品的商业生产和销售，这些产品符合适用的上市前法规要求。

我们受到医疗法律和法规的约束，这可能需要做出大量的合规努力，并可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少等处罚。

如果我们的产品获得批准和适当的CE标志，医疗保健提供者、医生和其他人将在建议中发挥主要作用，并将我们的产品纳入治疗制度。我们在美国的业务运营，以及我们与临床研究人员、医疗保健提供者、顾问、第三方付款人和患者的安排，使我们面临广泛适用的联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗保健法律。这些法律可能会影响我们成功完成适用的上市前监管要求的产品候选产品的研究、拟议的销售、营销和教育计划等。适用的美国联邦、州和外国医疗保健法律法规的限制包括但不限于以下内容：

•美国联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体故意索取、提供、收受或提供报酬，包括直接或间接以现金或实物形式的任何回扣、贿赂或回扣，以诱使或奖励个人推荐或购买、租赁、订购或推荐任何物品、物品、设施或服务，而这些物品、物品、设施或服务的付款可根据联邦医疗保险和医疗补助计划进行；
•美国联邦民事和刑事虚假申报法和民事罚款法，包括《民事虚假申报法》，可由个人通过民事举报人或法定诉讼强制执行，其中禁止个人或实体在知情的情况下提出或导致提交虚假或欺诈性的付款索赔，或通过虚假陈述来避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务；
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•1996年美国联邦《健康保险可转移性和责任法案》(“HIPAA”)，它制定了额外的联邦刑法，其中除其他外，禁止执行或企图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或明知并自愿地伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述；
•经《健康信息技术促进经济和临床健康法》及其实施条例修订的《健康信息技术促进经济和临床健康法》，其中对受保实体，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换机构，及其商业伙伴、代表受保实体履行涉及可单独识别的健康信息的职能或活动的个人和实体，包括强制性合同条款，在保护可单独识别的健康信息的隐私、安全和传输方面提出了某些要求；
•与保护个人数据有关的法律和法规，特别是2016年4月27日的(EU)2016/679号条例或一般数据保护条例(“GDPR”)，对涉及处理“个人数据”(即与已识别或可识别的自然人有关的任何信息)的活动提出了严格的要求，以及任何国家实施法。例如，GDPR要求以下非详尽的要求：数据处理活动必须有法律依据，数据当事人必须被告知其个人数据处理的特点，必须实施适当的安全措施，必须正式确定与数据处理者的合同关系并将个人数据转移到欧盟以外的地区并按照数据保护规则进行，数据控制者必须持有和维护最新的数据处理活动记录，数据隐私影响评估必须在某些情况下进行，并且必须通知违反个人数据的行为。2019年，外部专家代表我们进行了GDPR差距分析，我们正在执行建议我们采取的最关键行动；
•作为ACA的一部分颁布的《医生支付阳光法案》下的美国联邦透明度要求，要求可根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划支付的承保药品、设备、生物制品和医疗用品的适用制造商跟踪并每年向CMS支付和向医生和教学医院提供的其他价值转移，以及医生或其直系亲属持有的某些所有权和投资权益进行报告；以及
•类似的州或外国法律和法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于任何第三方付款人报销的物品或服务，包括商业保险公司，适用于制造商的州营销和/或透明度法律，其范围可能比联邦要求更广泛，要求生物制药公司遵守生物制药行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律，要求药品销售代表注册的州和地方法律，以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，它们中的许多在很大程度上彼此不同，可能不会产生与HIPAA相同的效果，从而使遵约工作复杂化。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，成本可能会很高。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及我们的业务削减)，任何这些都可能严重扰乱我们的运营。如果我们预期与之开展业务的医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。



















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有关知识产权的风险

如果我们不充分保护我们的知识产权，我们的竞争能力可能会下降。

我们的商业成功在一定程度上取决于获得和维护我们和我们许可方的知识产权的专有权，以及成功地保护这些权利免受第三方的挑战。我们只能在有效和可强制执行的专利或有效保护的商业秘密涵盖的范围内，保护我们的产品、候选产品、工艺和技术不被第三方未经授权使用。由于许多因素，我们是否有能力为我们的产品、候选产品、工艺和技术获得专利保护是不确定的，包括：

•我们或我们的许可人可能不是第一个发明我们或他们的未决专利申请或已颁发专利所涵盖的技术的公司；
•我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提交涉及我们的产品、候选产品、工艺或技术的专利申请的，因为在美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后的一段时间内是保密的；
•其他公司可以独立开发相同、相似或替代的产品、候选产品、工艺和技术；
•我们的专利申请或我们许可人的专利申请中的披露可能不足以满足可专利性的法定要求；
•我们的任何或全部未决专利申请或我们许可人的未决专利申请可能不会产生已颁发的专利；
•我们或我们的许可人可能不会在可能最终为我们提供重要商机的国家或司法管辖区寻求或获得专利保护；
•向我们或我们的许可人颁发的任何专利可能不提供商业上可行的产品、候选产品、工艺和技术的基础，可能不提供任何竞争优势，或可能被第三方成功挑战，这可能导致我们的专利主张或我们许可人的专利主张被缩小、无效或无法执行；
•我们或我们的许可方的产品、候选产品、工艺和技术可能不能申请专利；
•其他人可能会围绕我们的专利主张或许可人的专利主张进行设计，以生产超出我们专利或许可人专利范围的有竞争力的产品、候选产品、工艺和技术；
•其他人可能会确定现有技术或其他依据，以挑战我们或我们的许可人的专利并最终使其无效，或以其他方式使其不可强制执行；以及
•我们的员工可以要求他们帮助开发的发明的知识产权，或要求与之相关的报酬。

即使我们拥有或获得了涵盖我们的产品、候选产品、工艺和技术的专利，我们仍然可能因为他人的专利权而被禁止制造、使用和销售我们的产品、候选产品、工艺和技术。其他公司可能已经提交了专利申请，未来也可能提交，涉及与我们相似或相同的产品、候选产品、工艺或技术。在我们正在开发产品的癌症治疗领域，存在着许多美国和外国颁发的专利以及其他公司拥有的未决专利申请。

如果获得批准，这些可能会对我们开发和商业化我们的候选产品或销售我们的产品的能力产生实质性影响。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在我们目前未知的未决申请，这些申请可能会导致我们的产品、候选产品、工艺或技术可能会侵犯已颁发的专利。这些专利申请可能优先于我们或我们的许可人提交的专利申请。在法国，专利申请只在其优先日期后18个月才公布。在美国，一些专利申请直到专利本身被授予后才会公布。

获得和维护一个专利组合需要大量的费用和资源。部分费用包括定期维护费、续期费用、年金费用、在专利和/或申请的有效期内的几个阶段中到期的各种其他政府费用，以及与在专利申请过程中遵守许多程序规定相关的成本。我们或我们的许可人可能会也可能不会选择追求或维持对特定发明的保护。此外，在某些情况下，不支付某些款项或不遵守专利过程中的某些要求，可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。如果我们选择放弃专利保护，或者故意或无意地允许专利申请或专利失效，我们的竞争地位可能会受到影响。

执行我们专利权的法律行动可能代价高昂，并可能涉及大量管理时间的转移。此外，这些法律行动可能不会成功，还可能导致我们的专利无效或发现它们无法执行。我们可能会也可能不会选择对那些侵犯我们专利或未经授权使用专利的公司提起诉讼或采取其他行动，因为监控这些活动需要相关的费用和时间。如果我们不能成功地保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位可能会受到影响，这可能会损害我们的运营结果。

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除了专利保护外，由于我们在使用纳米技术开发疗法的高科技领域开展业务，我们在一定程度上依赖商业秘密保护，以保护我们的专有技术和工艺。然而，商业秘密很难保护。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。我们不能保证我们的商业秘密和其他专有和机密信息不会被泄露，也不能保证竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密。我们与我们的员工、顾问、外部合作者、赞助研究人员和其他顾问签订保密协议。这些协议一般要求对方保密，不向第三方披露在与我们的关系过程中由一方开发或由我们向一方透露的所有机密信息。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。这些协议还一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。但是，这些协议可能会被违反或被视为不可执行，并且可能无法有效地将知识产权转让给我们。特别是，此类各方可能会与第三方签订其他协议，而我们将无法控制此类合同关系及其如何保护我们的机密信息。

除了合同措施外，我们还试图使用物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。此类措施可能无法为我们的专有信息提供足够的保护。例如，我们的安全措施可能无法阻止拥有授权访问权限的员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，而我们针对此类不当行为可用的追索权可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意保护商业机密。

此外，我们的专有信息可能由其他人以阻止我们进行法律追索的方式独立开发。

如果我们的任何机密或专有信息，包括我们的商业秘密，被披露或挪用，或者如果任何此类信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。

专利和专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题，如果对我们不利，可能会对我们的竞争地位产生负面影响。

开发肿瘤学治疗解决方案的公司，包括制药和纳米医学公司以及我们业务领域的其他行为者，其专利地位可能具有高度的不确定性，通常涉及复杂的科学、法律和事实分析。特别是，在涉及治疗组合物的一些专利中允许的权利要求的解释和广度可能是不确定的和难以确定的，并且往往受到与专利组合物和相关专利权利要求有关的事实和情况的重大影响。美国专利商标局(USPTO)和外国专利局的标准有时是不确定的，未来可能会发生变化。因此，不能确切地预测专利的发放和范围。专利一旦颁发，可能会受到挑战、宣布无效、缩小范围或规避。美国专利和专利申请也可能受到干扰程序，美国专利可能受到复审程序、授权后审查各方间审查，或美国专利商标局的其他行政诉讼。外国专利也可能在相应的外国专利局受到反对或类似的诉讼。对我们的专利和专利申请或我们许可人的专利和专利申请的挑战，如果成功，可能会导致我们的专利申请或我们许可人的专利申请被拒绝，或其范围丢失或缩小。此外，这种干扰、复审、拨款后审查、各方间审查、异议诉讼和其他行政诉讼可能代价高昂，并涉及大量管理时间的分流。因此，我们的任何专利或我们许可人的专利下的权利可能不能为我们提供针对竞争产品或工艺的足够保护，任何此类专利和专利申请的任何损失、拒绝或范围的缩小可能会对我们的业务产生重大不利影响。

此外，即使没有受到挑战，我们的专利和专利申请或我们许可人的专利和专利申请也可能不能充分保护我们的候选产品、工艺或技术，或阻止其他人设计他们的产品或技术以避免被我们的专利声明或我们许可人的专利声明所涵盖。如果我们拥有或许可的专利对我们的产品、候选产品、工艺或技术提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选产品、工艺和技术，并可能威胁到我们成功将其商业化的能力。此外，对于权利要求在2013年3月16日之前享有优先权日期的美国专利申请，可以由第三方发起干预程序或由美国专利商标局提起诉讼，以确定谁最先发明了此类专利权利要求所涵盖的任何主题。

此外，美国和其他国家/地区专利法的变化或对专利法的不同解释可能会允许其他人使用我们的发现，或开发和商业化我们的产品、候选产品、工艺和技术，而无需向我们提供任何通知或赔偿，或者可能限制我们或我们的许可人能够获得的专利保护范围。一些国家的法律不保护知识产权
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美国法律和这些国家可能缺乏足够的规则和程序来保护我们的知识产权。

如果我们或我们的许可方未能获得并保持对我们的产品、候选产品、流程和技术的专利保护和商业秘密保护，我们可能会失去我们的竞争优势，我们面临的竞争将会增加，潜在地会减少收入，并对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们专利的生命期可能不足以有效地保护我们的产品和业务。

专利的寿命是有限的。根据专利申请的提交日期、专利颁发日期以及专利在获得专利的国家的法定期限，个别专利期限的延长时间各不相同。在美国，一项专利的自然失效时间通常是其首次有效申请日期后的20年。此外，虽然在美国颁发专利时，由于USPTO造成的某些延迟，专利的寿命可以延长，但由于专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟，这种增加可以减少或消除。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、在特定国家是否有法律补救办法以及专利的有效性和可执行性。如果我们或我们的许可方没有足够的专利期来保护我们的产品、流程和技术，我们的业务和运营结果将受到不利影响。

如果我们没有根据哈奇-瓦克斯曼修正案和类似的非美国立法获得保护，以延长涵盖我们每个候选产品的专利期限，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA批准我们的候选产品上市的时间、期限和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许涵盖经批准产品的专利最多延长五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。然而，如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们可以对该产品行使专利权的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得批准，进入竞争产品市场。因此，我们来自适用产品的收入可能会减少，可能会大幅减少。

我们不会寻求在世界各地的所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也可能无法充分执行我们的知识产权。

在世界所有国家和司法管辖区申请、起诉和捍卫我们的产品、候选产品、工艺和技术的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛，假设这些权利是在美国获得的。竞争对手可以在我们或我们的许可人没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步可能向我们或我们的许可人拥有专利保护但执行我们或我们的许可人专利权的能力不如美国的地区出口其他侵权产品。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止这种竞争。即使我们在特定司法管辖区申请并获得已颁发的专利，我们的专利主张或其他知识产权也可能不能有效或不足以阻止第三方进行竞争。

此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。必须在逐个国家的基础上寻求专利保护，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们和我们的许可人可能会选择不在某些国家寻求专利保护，我们将不会在这些国家享受专利保护的好处。此外，一些国家，特别是发展中国家的法律制度不赞成执行专利和其他知识产权保护，特别是与新的治疗产品或技术有关的专利和其他知识产权保护，各国对可专利性的要求不同程度地不同，一些国家的法律没有像美国联邦和州法律那样保护包括商业秘密在内的知识产权。因此，在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。这些问题可能会使我们难以阻止对我们其他知识产权的侵犯、挪用或其他侵犯。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。在这些国家/地区，如果专利被侵犯，或者如果我们或我们的许可人被迫向第三方授予许可，我们和我们的许可人可能会获得有限的补救措施，这可能会大幅降低这些专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。

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因此，我们和我们的许可人在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得显著的商业优势。同样，如果我们的商业秘密在外国司法管辖区被泄露，世界各地的竞争对手可能会获得我们的专有信息，而我们可能没有令人满意的追索权。这样的披露可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。

此外，在外国司法管辖区强制执行我们许可人和我们的专利权和其他知识产权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们或我们许可人的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们或我们许可人的专利申请面临无法发放的风险，并可能引发第三方对我们或我们的许可人提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，向我们提供的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义，而我们可能被勒令向此类第三方支付的损害赔偿和其他补救措施可能是重大的。此外，美国和外国法律和法院的法律裁决的变化可能会影响我们为我们的技术和知识产权的执法获得足够保护的能力。

因此，我们的许可人和我们在世界各地执行我们知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

第三方可以主张对我们开发的或以其他方式视为我们自己的发明的所有权或商业权。

第三方未来可能会对我们或我们许可人的知识产权的发明权或所有权提出质疑。我们与合作者签订了书面协议，规定了我们合作产生的知识产权的所有权。这些协议规定，我们必须与这些合作者就我们的合作者的联合发明或由合作结果产生的发明进行某些商业权利的谈判。在某些情况下，可能没有足够的书面规定来明确处理合作可能产生的知识产权解决问题。如果我们不能成功地就我们在需要时使用第三方合作者的材料而产生的发明进行足够的所有权和商业权利谈判，或者如果在通过合作开发的知识产权方面出现其他纠纷，我们可能会限制我们充分利用这些发明的市场潜力的能力。此外，我们可能面临第三方的索赔，即我们与员工、承包商或顾问之间的协议无效，或与先前或相互竞争的转让合同义务相冲突，这可能导致与我们已经开发或将开发的知识产权有关的所有权纠纷，并可能干扰我们获取此类发明的全部商业价值的能力。解决所有权纠纷可能需要诉讼，如果我们不成功，我们可能被禁止使用某些知识产权和相关产品、候选产品、工艺和技术，或者可能失去我们在该知识产权上的权利。这两种结果都可能对我们的业务产生不利影响。

第三方可能声称我们的员工或顾问错误地使用或泄露了机密信息或挪用了商业秘密。

我们目前雇用，未来也可能雇用以前受雇于大学或其他生物技术、制药或纳米医药公司的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意或以其他方式使用或披露了前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，或损害我们的声誉。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

与侵犯或挪用我们的知识产权或他人的知识产权有关的纠纷可能会耗时且代价高昂，不利的结果可能会损害我们的业务。

在药品和医疗器械开发领域，存在涉及专利和其他知识产权的重大诉讼。虽然我们目前没有受到任何悬而未决的知识产权诉讼的影响，也不知道有任何此类威胁诉讼，但我们未来可能会面临第三方基于我们的产品、候选产品、工艺、技术或活动侵犯他人知识产权的指控而提起的诉讼。

如果我们的开发活动被发现侵犯了任何此类专利，我们可能不得不支付巨额损害赔偿金或寻求此类专利的许可。专利权人可以阻止我们使用专利药物或组合物。此外，我们可能需要诉诸诉讼来强制执行向我们颁发的专利，保护我们的商业秘密，或确定第三方专有权的范围和有效性。如果我们发起或威胁专利侵权诉讼，这种行为可能会引发第三方对我们或我们的许可人提出索赔，或者可能使我们的专利面临被
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被狭隘地解释或解释为无效的。有时，我们可能会在一个或多个与我们开展的活动类似的领域聘请科学人员或顾问，这些人员或顾问曾受雇于其他公司。我们或这些个人可能会因为先前的从属关系而受到商业秘密被挪用或其他类似索赔的指控。如果我们卷入诉讼，可能会消耗我们很大一部分管理和财务资源，无论我们是赢是输。我们可能负担不起诉讼费用。任何不利的裁决或对不利裁决的看法都可能对我们的现金状况产生负面影响。任何针对我们或我们的合作者的法律行动都可能导致：

•如果我们被发现故意侵犯一方的专利权，则支付损害赔偿金，可能是三倍的损害赔偿金；
•可能有效阻止我们进一步开发、商业化和销售产品的禁令或其他公平救济；或
•我们或我们的合作者必须达成可能无法以商业上可接受的条款获得的许可安排(如果有的话)。

这些结果中的任何一个都可能损害我们的现金状况和财务状况，以及我们开发和商业化我们的候选产品的能力。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称和商标，我们需要这些名称和商标在我们感兴趣的市场上建立潜在合作伙伴或客户的知名度。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

与我们普通股和美国存托凭证所有权相关的风险

无论我们的经营业绩如何，我们股权证券的市场价格可能会波动，也可能会下降。

我们美国存托凭证的交易价格可能会有很大波动。我们的美国存托凭证的交易价格取决于许多因素，包括本“项目3D”中描述的因素。风险因素“，其中许多是我们无法控制的。对我们普通股或美国存托凭证的市场价格和需求的这种波动可能会发生，与我们的实际经营业绩无关，这可能会限制或阻止持有人随时出售其证券，并可能在其他方面对我们普通股或美国存托凭证的流动性产生负面影响。此外，制药、生物技术和纳米医药公司尤其经历了极端的价格和数量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。

我们目前不打算为我们的证券支付股息。此外，法国法律可能会限制我们能够分配的股息金额。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息，目前也不打算在可预见的未来这样做。我们目前打算将未来的收益(如果有的话)用于投资，为我们的增长提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的持有人不太可能从该等普通股或美国存托凭证中获得任何股息，而投资普通股或美国存托凭证的成功将取决于其未来的价值是否升值。因此，投资者可能需要在价格升值后出售其持有的全部或部分普通股或美国存托凭证，这可能永远不会发生，这是实现其投资未来收益的唯一途径。不能保证普通股或美国存托凭证的价值会升值，甚至维持我们股东购买它们时的价格。寻求现金股利的投资者不应购买我们的美国存托凭证或普通股。

此外，根据法国法律，我们是否有足够的利润支付股息，是根据我们按照法国适用的会计准则编制和提交的法定财务报表来确定的。此外，根据法国法律，支付股息可能会让我们缴纳额外的税款。见“项目10B。有关我们宣布和支付股息的能力限制的进一步详细信息，请参阅《组织章程大纲和章程细则》。因此，与总部不在法国的公司相比，我们在宣布股息方面的能力可能会受到更多限制。

此外，汇率波动可能会影响我们能够分配的欧元金额，以及我们宣布并以欧元支付的现金股息或其他分配支付时，我们股东收到的美元金额。这些因素可能会损害美国存托凭证的价值。





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现有股东未来出售普通股或美国存托凭证可能会压低我们美国存托凭证和普通股的市场价格。

我们认为，可能需要额外的资本来继续我们计划的业务，包括进行我们计划的临床试验、制造和商业化努力、扩大研究和开发活动以及与上市公司运营相关的成本。我们出售更多普通股或美国存托凭证，或认为这些出售可能发生，可能会导致我们美国存托凭证的市场价格下跌。

如果我们的现有股东出售或表示有意出售大量普通股或美国存托凭证，我们的美国存托凭证和普通股的交易价格可能会大幅下降。此外，这种二次出售可能会削弱我们通过出售额外股权证券筹集资金的能力。

截至2021年12月31日，我们有34,825,872股普通股已发行。我们关联公司持有的流通股，包括我们的监事会成员和执行董事会成员，可以根据证券法第144条的要求公开出售，包括该规则的出售数量和方式要求。非关联公司持有的所有未偿还美国存托凭证可不受限制地转售。

我们美国存托凭证的持有者可能无法行使对其美国存托凭证相关普通股的投票权。

美国存托凭证持有人只能根据存款协议的规定，而非作为直接股东，对美国存托凭证所代表的普通股行使投票权。存管协议规定，在收到吾等普通股持有人任何会议的通知后，托管银行将指定一个记录日期，以确定有权就行使投票权发出指令的美国存托股份持有人。在及时收到我方的通知后，如果我方提出要求，托管机构应在记录日期向持有人分发(1)我方发出的会议通知或征求同意或委托书，以及(2)关于持有人发出指示的方式的声明。

美国存托凭证持有人可指示其美国存托凭证托管人对其美国存托凭证的普通股进行投票。否则，美国存托凭证的持有者将不能行使投票权，除非他们撤回其持有的美国存托凭证相关的普通股。然而，美国存托凭证的持有者可能不会提前足够早地知道会议的情况，从而无法撤回这些普通股。如果我们要求持有美国存托凭证的人，寄存人将在我们及时通知后，通知他或她即将进行的投票，并安排将我们的投票材料递送给他或她。我们不能向任何美国存托凭证持有人保证他或她将及时收到投票材料，以确保他或她可以指示托管机构投票他或她的普通股或撤回他或她的普通股以便其投票。如果存托机构没有及时收到美国存托凭证持有人的投票指示，它可以委托我们指定的一名人士对其美国存托凭证相关的普通股进行投票。此外，保管人及其代理人对未能执行表决指示或执行表决指示的方式不负责任。这意味着美国存托凭证持有人可能无法行使投票权，如果其美国存托凭证相关普通股没有按照他或她的要求投票，他或她可能无能为力。

美国存托凭证持有人将不会直接持有我们的普通股。

美国存托凭证持有人不会被视为我们的股东之一，也不会拥有直接的股东权利。法国法律管辖我们的股东权利。托管银行将通过托管人或托管人的指定人，成为美国存托凭证持有人所持有的美国存托凭证相关普通股的持有人。美国存托凭证持有人将拥有美国存托股份持有者权利。除其他事项外，美国存托股份的持股人权利并未规定双重投票权，否则以股东名义持有的普通股持有者持有至少两年的普通股就可以获得双重投票权。我们、美国存托凭证的托管人、美国存托凭证持有人以及所有其他直接或间接持有美国存托凭证的人士之间的存托协议规定了美国存托股份持有人的权利，以及我们和托管银行的权利和义务。

作为美国存托凭证持有人参与任何未来优先认购权或选择收取股份股息的权利可能受到限制，这可能导致美国存托凭证持有人的持股被摊薄。

根据法国法律，如果我们发行额外的证券以换取现金，现有股东将按比例享有对这些证券的优先认购权，除非他们在我们的股东特别会议上(以三分之二多数票)或由每位股东单独放弃这些权利。但是，我们在美国的美国存托股份持有者将无权行使或出售此类权利，除非我们根据证券法登记与权利相关的权利和证券，或者我们可以豁免登记要求。此外，存款协议规定，除非向美国存托股份持有人分销权利和任何相关证券已根据证券法登记或根据证券法豁免登记，否则托管银行将不向美国存托凭证持有人提供权利。此外，如果我们向普通股持有人提供现金或股票股息的选择权，根据存款协议，托管人可能要求我们提供令人满意的保证，即向美国存托凭证持有人提供要约不要求在向美国存托凭证持有人提供选择权之前根据证券法登记任何证券。我们没有义务就任何此类权利或证券提交登记声明，或努力使该登记声明宣布生效。此外，我们可能无法根据证券法建立注册豁免。因此，美国存托股份持有人可能无法参与我们的配股或选择以股票形式收取股息，并且他们所持股份可能会被稀释。此外，如果托管人是
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无法出售未行使或未分发的权利，或如果出售不合法或合理可行，将允许权利失效，在这种情况下，我们的美国存托凭证持有人将不会获得这些权利的价值。

在美国，美国存托凭证持有人在转让其存托凭证和撤回相关普通股方面可能会受到限制。

美国存托凭证(ADR)证明的美国存托凭证(ADS)可以在存托机构的账簿上转让。但是，保管人在其认为与履行职责有关的情况下，可随时或不时关闭其账簿。当我们的账簿或托管人的账簿关闭时，或者如果我们或托管人认为出于法律、政府或政府机构的任何要求、或根据存款协议的任何规定，或者出于任何其他原因，或者出于任何其他原因，受制于美国存托凭证持有人注销其美国存托凭证并撤回相关普通股的权利，托管人可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让。美国存托凭证的注销和相关普通股的撤回可能会出现暂时的延迟，因为托管机构已经关闭了转让账簿，或者我们已经关闭了转让账簿，普通股转让被阻止，以允许在股东大会上投票，或者我们正在支付普通股的股息。此外，美国存托凭证持有人在欠下手续费、税项及类似费用的款项，以及为遵守适用于美国存托凭证或提取普通股或其他存款证券的任何法律或政府规定而有必要禁止提款时，可能无法注销其美国存托凭证及提取相关普通股。

我们是一家新兴的成长型公司，我们不确定适用于我们的降低披露要求是否会降低我们的美国存托凭证对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。作为一家新兴成长型公司，我们打算利用适用于其他非“新兴成长型公司”的上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括但不限于，不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条的审计师认证要求，以及豁免就高管薪酬和股东批准之前未获批准的任何金降落伞付款进行非约束性咨询投票的要求。

我们无法预测投资者是否会因为我们依赖这些豁免而觉得我们的美国存托凭证吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的美国存托凭证吸引力下降，我们的美国存托凭证的交易市场可能会变得不那么活跃，我们的美国存托凭证的价格可能会更加波动。我们打算利用这些报告豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)本财年的最后一天，我们的年度总收入达到或超过10.7亿美元；(Ii)2025年12月31日；(Iii)我们在之前三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券；(Iv)根据美国证券交易委员会规则，我们被视为大型加速申报公司之日。一旦我们不再是一家新兴的成长型公司，我们可能会继续利用我们作为外国私人发行人提供的便利，只要我们有资格这样做。

我们此前发现，我们对财务报告的内部控制存在重大弱点。我们可能会在未来发现更多重大弱点，或未能维持有效的财务报告内部控制系统，因此，投资者对我们的信心以及我们普通股的价值可能会受到重大不利影响。

作为美国的一家上市公司，我们被要求建立和维护对财务报告的内部控制。根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404(A)节的规定，我们必须提交一份由管理层提交的报告，该报告在我们的Form 20-F年度报告中评估我们截至年底的财务报告内部控制，从2021年12月31日的初次报告开始，该报告包含在本年度报告中。

在我们发布截至2021年6月30日及截至6月30日的六个月的中期财务报表之前，发现了一个缺陷，这构成了我们对财务报告的内部控制的一个重大弱点。重大缺陷是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。本公司于截至2021年6月30日及截至2021年6月30日止六个月的中期财务报表于刊发前已作出重大调整，原因是对若干合约的评估及相关会计的控制欠缺。发现的不足之处与确认与我们一项临床试验的某些合同研究组织签订的新合同相关的费用的时间安排有关。具体地说，我们支付的预付款被记录为期间的费用，而不是预付费用(这反过来不适当地增加了研发费用)。因此，我们在中期财务报表的报告方面披露了一个重大缺陷。这一重大缺陷并未导致我们先前报告的任何经审计的综合财务报表或披露的信息出现重大调整或重述。

在截至2021年12月31日的年度内，我们纠正了上文指出的财务报告内部控制的重大弱点。在管理层的监督和审计委员会的监督下，在管理层的监督和审计委员会的监督下，公司增加了内部控制人员，加强了参与财务报告内部控制的员工的必要技能，实施了更健全的数据收集系统，并改进了报告程序，包括
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在合同执行时进行详细的会计分析，然后聘请独立专家对某些内部控制职能进行现代化改造和执行。

如果我们不能维持一个有效的财务报告内部控制系统，我们的财务报告的可靠性、投资者对我们的信心以及我们普通股的价值可能会受到实质性的不利影响。此外，我们可能会在未来发现其他控制缺陷，我们不能向您保证，我们在未来一段时间内不会出现实质性弱点。

美国存托凭证持有人可能无权就根据存款协议提出的索赔进行陪审团审判，这可能会导致在任何此类诉讼中对原告不利的结果。

管理代表我们普通股的美国存托凭证的存托协议规定，在法律允许的最大范围内，美国存托股份持有人，包括在二级市场收购美国存托凭证的持有人，放弃就因我们的股票、美国存托凭证或存款协议而产生或与之产生或相关的针对我们或托管人的任何索赔，包括根据美国联邦证券法提出的任何索赔，接受陪审团审判的权利。

如果我们或保管人反对基于放弃的陪审团审判要求，法院将根据适用的州和联邦法律，根据案件的事实和情况确定放弃是否可强制执行。据我们所知，合同纠纷前陪审团对根据联邦证券法提出的索赔的审判豁免的可执行性尚未得到美国最高法院的最终裁决。然而，我们认为，合同纠纷前陪审团审判豁免条款一般可由纽约市的联邦或州法院执行，包括根据管辖存款协议的纽约州法律，该法院对存款协议下产生的事项拥有非排他性管辖权。在决定是否执行合同中的争议前陪审团审判豁免条款时，法院通常会考虑一方当事人是否在知情、明智和自愿的情况下放弃了接受陪审团审判的权利。我们认为，存款协议和美国存托凭证就是这种情况。建议我们的美国存托凭证持有人在购买美国存托凭证之前，就陪审团豁免条款咨询法律顾问，从而达成存款协议。

如果我们的美国存托凭证持有人或任何其他美国存托凭证实益拥有人就存款协议或美国存托凭证项下产生的事项，包括根据联邦证券法提出的索赔，向吾等或托管银行提出索偿，他们可能无权就该等索偿要求进行陪审团审讯，这可能会限制及阻止针对吾等及托管银行的诉讼。如果根据存款协议对我们或我们双方提起诉讼，只能由适用的初审法院的法官或法官审理，这将根据不同的民事程序进行，并可能导致与陪审团审判不同的结果，包括在任何此类诉讼中可能对原告不利的结果。

然而，如果这一陪审团审判豁免条款不被适用法律允许，诉讼可以根据陪审团审判的存款协议的条款进行。存款协议或美国存托凭证的任何条件、规定或规定，均不构成美国存托凭证的任何持有人或实益拥有人或我们或托管机构放弃遵守美国联邦证券法及其颁布的规则和条例。

与我们的非美国公司身份相关的风险

受法国公司法管辖的公司的股东权利在实质上不同于在美国注册成立的公司的股东权利。

我们是一家法国有限责任公司。我们的公司事务受我们的章程和管理在法国注册的公司的法律管辖。我们执行董事会和监事会成员的股东权利和责任在许多方面与受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东的权利和义务不同。例如，在履行其职责时，法国法律要求我们的执行董事会和监事会考虑我们公司、其股东、员工和其他利益相关者的利益，而不仅仅是我们的股东和/或债权人的利益。其中一些股东的利益可能与我们的股东或美国存托凭证持有人的利益不同，或者不同于这些股东或股东的利益。

此外，根据法国法律，除非公司章程另有规定，否则在受监管市场(如巴黎泛欧交易所的受监管市场，我们的普通股在该市场上市)上市的公司的每股普通股，如以同一股东的名义登记至少两年，将自动享有双重投票权。我们的章程目前并不排除这种双重投票权。见“项目6C--董事会做法--公司治理做法”和“项目10B。组织章程大纲及章程细则。“以美国存托凭证形式持有的普通股不具备双重投票权。

美国投资者可能很难对我们的公司、监事会和高级管理人员以及本年度报告中提到的专家执行民事责任。

本年度报告中点名的某些执行董事会、监事会和高级管理层成员以及某些专家为非美国居民，并且我们的全部或大部分资产以及此等人士的资产位于美国境外。因此，根据美国证券法的民事责任条款，可能无法在美国向此等人士或我们送达诉讼程序，或执行在美国法院获得的针对他们或我们的判决。此外，可能很难断言美国
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证券法对最初在美国境外提起的诉讼的索赔。外国法院可能会拒绝审理美国证券法的索赔，因为外国法院可能不是提起此类索赔的最合适场所。即使外国法院同意审理索赔，它也可以确定适用于该索赔的是外国法院所在司法管辖区的法律，而不是美国法律。此外，如果认定美国法律适用，则必须证明适用的美国法律的内容是事实，这可能是一个耗时和昂贵的过程，而且某些程序事项仍将由外国法院所在司法管辖区的法律管辖。特别是，对于法国法院是否会根据这些民事责任条款在美国法院的原始诉讼或判决中承认和执行美国证券法下的某些民事责任，存在一些疑问。此外，在美国或其他地方提起的诉讼中，惩罚性赔偿的裁决在法国可能无法执行。根据美国证券法做出的金钱损害赔偿裁决，如果不是为了赔偿索赔人遭受的损失或损害，而是为了惩罚被告，则将被视为惩罚性裁决。法国法律规定，如果一名或一群股东本身未能提起法律诉讼，则可以提起法律诉讼，向公司董事寻求赔偿，以维护公司的利益。如果是这样的话，法院判给公司的任何损害赔偿都会支付给公司，而与这种诉讼有关的任何法律费用可能会由相关股东或股东团体承担。

任何判决在法国的可执行性将取决于案件的具体事实以及当时生效的法律和条约。美国和法国目前没有一项条约规定承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外)。

我们的章程和法国公司法包含可能会推迟或阻止收购企图的条款。

我们的章程和法国公司法中包含的条款可能会使第三方更难收购我们，即使这样做可能对我们的股东有利。此外，法国法律和我们的附例规定了各种程序和其他要求，这可能会使股东更难采取某些公司行动。这些规定包括：

•法国法律的条款允许上市公司90%的股本或投票权的所有者在向所有股东提出收购要约后迫使少数股东退出，仅适用于在欧盟成员国或欧洲经济区协定缔约国上市的公司，包括法国主要证券交易所，因此仅当我们继续在法国两地上市时才适用；
•将我公司合并为在欧盟注册成立的公司(即，在法国法律范围内，我们的公司将以股票换股票，之后我们的公司将在不清算为收购实体的情况下解散，我们的股东将成为收购实体的股东)需要得到我们的执行董事会的批准，以及出席相关会议的股东所投的三分之二多数票，代表股东或通过邮寄投票；
•将本公司合并为一家在欧盟以外注册成立的公司需要得到我们股东的一致同意；
•根据法国法律，现金合并被视为股票购买，需要得到参与的每个股东的同意；
•我们的股东已经并可能在未来授予我们的执行董事会广泛的授权，以增加我们的股本或向我们的股东、公众或合格投资者发行额外的普通股或其他证券(例如认股权证)，包括作为对我们的股票发起收购要约后可能的辩护；
•我们的股东在我们发行任何额外的股份或证券时，拥有与他们在本公司的持股比例成比例的优先认购权，无论是现在还是将来，给予新股换取现金或现金债务抵销的权利，这些权利只能由我们股东的特别股东大会(以三分之二多数票)放弃，或由每名股东以个人名义放弃；
•我们的监事会有权任命新的成员来填补因成员辞职或死亡而产生的空缺，但这需要在下一次股东大会上得到股东的批准，这使得股东不能独占我们监事会的空缺；
•本公司执行董事会成员由本公司监事会任命，可由本公司监事会或股东大会罢免；
•我们的监事会只能由监事会主席、副会长、任何两名共同行事的成员召集，或在有理由的要求下(如连续两个月以上没有召开董事会会议)，由(1)至少占我们监事会成员总数三分之一的成员或(2)执行董事会成员召集；
•我们的监事会只有在至少半数成员亲自出席或通过视频会议或电话会议出席的情况下才能定期举行会议，以便识别成员并确保他们有效参与监事会的决定；
•如果法律允许的话，我们的普通股是无记名的还是无记名的，取决于股东的选择；
•根据法国法律，(A)任何非法国公民，(B)任何不在法国居住的法国公民，(C)任何非法国实体或(D)由上述人士或实体控制的任何法国实体，出于统计目的，必须在某些外国直接投资(包括购买我们的美国存托凭证)的日期后20个工作日内向法国银行(Bank De France)提交一份声明。在……里面
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特别是，如果超过15,000,000欧元的投资导致收购我们至少10%的股本或投票权或超过10%的门槛，则需要提交此类申请。见“项目10B。组织章程大纲及章程细则；“
•根据法国法律，对受与某些战略产业有关的法国法律管辖的任何实体的某些投资(如生物技术的研究和开发以及与公共卫生有关的活动)以及非法国人或非法国居民或由非法国或非法国居民控制的个人或实体开展的活动，须事先获得经济部的批准；见“项目10B”。组织章程大纲及章程细则；“
•有理由或无理由地罢免监事会成员，必须获得出席股东大会、委托书代表的股东投票或在有关的普通股东大会上以邮寄方式表决的至少过半数的批准；
•对监事会成员的提名或在股东大会上提出要采取行动的事项都需要事先通知，但可以在任何股东大会上提出罢免和更换监事会成员的投票，而无需事先通知；
•根据法国法律，我们的章程，包括与我们监事会成员的数量和监事会成员的选举和罢免有关的部分，只能通过出席会议的股东代表三分之二多数票通过的决议或通过邮寄在会议上投票的方式进行修改；
•在超过某些所有权门槛的情况下，相关股东应作出若干披露，并可施加某些义务；见“项目10B”。组织章程大纲及章程细则；“及
•股份转让应遵守适用的内幕交易规则和法规，特别是2014年4月16日的《市场滥用指令和法规》。

我们的业务可能面临汇兑风险。

我们产生了一些支出，未来可能会以欧元以外的货币获得收入。特别是，随着我们扩大业务并继续在美国进行临床试验，我们将继续产生以美元计算的费用。因此，我们可能面临外币兑换风险，因为我们的经营业绩和现金流将受到外币汇率波动的影响。我们目前不从事对冲交易，以防范特定外币与欧元之间未来汇率的不确定性。

因此，例如，欧元对美元的升值可能会对我们的收入和收益增长产生负面影响，因为美元的收入和收益(如果有的话)会以贬值的价值换算成欧元。我们无法预测外币波动的影响，未来外币波动可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。我们的美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场以美元报价，而我们的普通股在巴黎泛欧交易所受监管的市场以欧元交易。我们的财务报表是以欧元编制的。因此，欧元与美元汇率的波动也将影响我们的普通股和美国存托凭证的价值。

我们的国际业务涉及额外的风险，随着业务的不断扩大，我们对这些风险的敞口将会增加。

我们在多个司法管辖区开展业务，并打算继续扩大我们的全球业务。到目前为止，我们的开发和计划商业化工作主要集中在欧盟和美国，在较小程度上也集中在亚洲。国际行动受制于开展国际行动所在司法管辖区的法律、政治、法规和社会要求以及经济条件。国际业务固有的风险包括但不限于：

•货币兑换限制或成本以及汇率波动；
•暴露于当地或区域经济或政治不稳定、战争或其他武装冲突，如2022年2月开始的俄罗斯入侵乌克兰，以及其他威胁或实际的恐怖主义行为和一般安全关切；
•遵守与反腐败、反垄断或竞争、经济制裁、数据内容、数据保护和隐私、就业和劳动法以及健康和安全有关的各种法律和法规要求；
•由于复杂性、距离、时区、语言和文化差异的增加，在吸引和留住某些国际市场的合格雇员以及管理人员配置和业务方面存在困难；
•在不同的法律制度中执行协议、判决和仲裁裁决的困难；以及
•无法获得、维护或执行我们的知识产权。

我们相信，作为一家全球企业，我们的整体成功取决于我们在不同的法律、法规、经济、社会和政治情况和条件下取得成功的能力。我们可能无法在我们未来可能开展业务或业务的每个司法管辖区制定和实施有效的政策和战略。

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作为一家外国私人发行人，我们不受美国证券法规定的许多规则的约束，而且与美国公司相比，我们被允许向美国证券交易委员会提交的信息更少。这可能会限制美国存托凭证和普通股持有人可获得的信息。

根据美国证券交易委员会的规则和规定，我们是一家外国私人发行人，因此，我们不受适用于在美国境内组织的上市公司的所有披露要求的约束。例如，我们不受《交易法》规定的某些规则的约束，这些规则规范与征集代理、同意或授权相关的披露义务和程序要求，适用于根据《交易法》注册的证券，包括《交易法》第14条下的美国委托书规则。此外，我们的执行董事会成员和监事会成员在购买和销售我们的证券时，不受《交易法》第16节的报告和“短期”利润回收条款以及相关规则的约束。此外，虽然我们目前就我们在巴黎泛欧交易所受监管市场的上市提交年度和半年度备案文件，并预计每年向美国证券交易委员会提交财务报告并向美国证券交易委员会提供半年度财务信息，但我们将不像美国上市公司那样频繁或及时地向美国证券交易委员会提交定期报告和财务报表，也将不被要求根据交易法提交10-Q表格的季度报告或当前的8-K表格报告。因此，与我们不是外国私人发行人相比，关于我们公司的公开信息将会更少。

作为一家外国私人发行人，我们被允许并希望在与纳斯达克的公司治理标准显著不同的公司治理问题上遵循某些母国做法。这些做法给股东提供的保护，可能比我们完全遵守纳斯达克公司治理标准时得到的保护要少。

作为在纳斯达克全球精选市场上市的外国私人发行人，我们将遵守纳斯达克的公司治理标准。然而，纳斯达克规则规定，只要通知纳斯达克有意利用此类豁免，外国私人发行人就可以遵循本国的公司治理实践，而不是纳斯达克的公司治理标准。法国(我们的祖国)的某些公司治理做法可能与纳斯达克的公司治理标准有很大不同。除本年度报告所述外，我们目前打算在法国法律下尽可能遵守纳斯达克的公司治理上市标准。然而，我们可能会选择改变这种做法，以在未来遵循更多的法国母国做法。

由于为外国私人发行人提供了便利，我们的股东获得的保护可能会低于纳斯达克适用于美国国内发行人的公司治理标准。关于我们的公司治理做法的概述，请参阅“项目6C。董事会惯例--公司治理惯例。

我们未来可能会失去外国私人发行人的地位，这可能会导致大量的额外成本和支出。

虽然我们目前符合外国私人发行人的资格，但外国私人发行人地位的确定是在发行人最近完成的第二财季的最后一个营业日做出的，因此，下一次对我们的确定将在2022年6月30日做出。在未来，如果我们在相关确定日期未能满足维持外国私人发行人地位所需的要求，我们将失去外国私人发行人身份。例如，如果我们50%以上的证券由美国居民持有，我们执行董事会或监事会成员中超过50%是美国居民或公民，我们可能会失去外国私人发行人的身份。截至2021年12月31日，我们约19%的已发行普通股由美国居民持有。

根据美国证券法，我们作为美国国内发行人的监管和合规成本可能远远高于我们作为外国私人发行人的成本。如果我们不是外国私人发行人，我们将被要求向美国证券交易委员会提交美国国内发行人表格的定期报告和登记说明，这些表格在某些方面比外国私人发行人可用的表格更详细和广泛。根据目前的美国证券交易委员会规则，我们将被要求根据美国公认会计准则而不是国际财务报告准则编制财务报表，并修改我们的某些政策，以符合与美国国内发行人相关的公司治理做法。这样将我们的财务报表转换为美国公认会计原则将涉及大量的时间和成本。此外，我们可能无法依赖美国证券交易所向外国私人发行人提供的某些公司治理要求的豁免，例如“第6项.董事、高级管理人员和员工-C.董事会实践-公司治理实践”中描述的豁免，以及豁免与征集委托书相关的程序要求。









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尽管并非没有疑问，但我们不认为我们在截至2021年12月31日的纳税年度内是美国联邦所得税中的“被动型外国投资公司”(“PFIC”)。然而，我们还不知道在截至2022年12月31日的纳税年度或在随后的纳税年度，我们是否会成为PFIC。如果我们在任何课税年度被确定为PFIC，可能会给美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果(如本年度报告题为“10E项”的部分所定义)。税收--美国联邦所得税的重要考虑因素“)。

一家非美国公司在任何纳税年度将被视为PFIC，条件是(1)该公司该年度总收入的至少75%是被动收入，或(2)其资产价值的至少50%(基于该年度资产的季度价值平均值)可归因于产生或为产生被动收入而持有的资产。

为此，被动收入一般包括股息、利息、租金、特许权使用费、商品和证券交易收益，以及产生被动收入的资产收益。在确定一家外国公司是否为私人投资公司时，它直接或间接拥有至少25%的权益(按价值计算)的每一家公司的收入和资产的比例都被考虑在内。尽管并非没有疑问，但我们不相信我们在截至2021年12月31日的纳税年度是PFIC。然而，我们还不知道在截至2022年12月31日的纳税年度或在随后的纳税年度，我们是否会成为PFIC。对PFIC地位的确定是具体事实的，必须在每个课税年度单独确定我们是否为PFIC(在每个这样的纳税年度结束后)。我们作为PFIC的地位取决于我们的收入构成(包括在PFIC收入测试中，某些可退还的研究税收抵免的报销是否构成总收入)以及我们资产的构成和价值。我们的资产价值可能在很大程度上参考美国存托凭证和我们的普通股的市值来确定，这些市值可能会大幅波动。我们作为PFIC的地位也可能在一定程度上取决于我们在美国发行的现金收益(以及其他筹资活动的现金收益)在我们业务中的使用速度。

如果我们是美国持有者持有美国存托凭证的任何课税年度的PFIC，美国持有者可能会受到不利的税务后果的影响，包括(1)将处置收益的全部或部分视为普通收入，(2)对此类收益和某些股息征收利息费用，以及(3)遵守某些报告要求。强烈敦促每个美国持有者就这些问题和任何可能的选举咨询其税务顾问，以减轻此类税收后果。见“项目10e.税收--美国联邦所得税的重要考虑因素。

根据法国外国投资管制制度，对我们证券的投资可能需要事先获得政府授权。

根据《法国货币和金融法》的规定，任何非法国公民、任何不在法国居住的法国公民、任何非法国实体或由上述个人或实体控制的任何法国实体的任何投资，将导致相关投资者(A)获得在法国注册的实体的控制权，(B)获得在法国注册的实体的全部或部分业务，或(C)对于直接或间接、单独或一致跨越在法国注册的实体的25%投票权门槛的非欧盟或非欧洲经济区投资者，在每一种情况下，在某些战略行业开展活动，如保护公众健康所必需的活动，以及与生物技术有关的研究和开发活动，即我们经营的行业，都必须事先获得法国经济部的授权，这种授权可能以某些承诺为条件。

在新冠肺炎大流行的背景下，该法令(Décret)2020年7月22日第2020 892号，经该法令修正(Décret)2020年9月28日第2020-1729号法令和2021年12月22日第2021-1758号法令为非欧洲对上市公司的投资设立了新的10%的投票权门槛，而上述某些活动的门槛为25%。

2020年11月5日，法国经济部通知我们，我们的活动受上述外国投资管制制度的约束。因此，任何符合上述标准的投资者愿意收购我们的全部或部分业务，其效果是超过法国货币和金融法规规定的适用股本门槛，在收购我们的普通股或美国存托凭证之前，必须事先申请政府授权。

我们不能保证该投资者将在适当的时候获得必要的授权。授权也可以在阻止潜在买家的条件下授予。对我们证券的投资如果存在这样的条件，可能会对我们筹集发展所需资金的能力产生负面影响。此外，不遵守此类措施可能会对投资者造成重大后果(包括被视为无效的投资)。这些措施还可能推迟或阻止收购企图，我们无法预测这些措施是否会导致我们的美国存托凭证或普通股的市场价格更低或更波动。

关于法国外国投资管制制度的更多细节，见“项目10B。组织章程大纲及章程细则。“


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一般风险因素

我们必须对财务报告保持有效的内部控制，如果我们无法做到这一点，我们的财务报告的准确性和及时性可能会受到不利影响，这可能会损害我们的业务，降低投资者的信心，并压低我们证券的市场价格。

我们必须对财务报告保持有效的内部控制，以便准确和及时地报告我们的经营结果和财务状况。此外，作为一家美国上市公司，萨班斯-奥克斯利法案要求我们在每个财年结束时评估我们的披露控制和程序的有效性，以及我们对财务报告的内部控制的有效性。根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404(A)条，我们必须提交管理层关于财务报告内部控制的年度报告，从截至2021年12月31日的年度报告开始。根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们的管理层要评估对财务报告的内部控制，必须达到的标准规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。这些严格的标准要求我们的审计和财务委员会得到建议，并定期更新管理层对财务报告内部控制的审查。

我们遵守第404条的适用条款，要求我们在实施额外的公司治理实践和遵守报告要求时，产生大量会计费用，并在与合规相关的问题上花费大量管理层关注和时间。此外，我们的独立注册会计师事务所将被要求从我们不再是新兴成长型公司之日起的年度报告开始，证明我们对财务报告的内部控制的有效性，这可能会延长到2025年12月31日。

如果我们未能为会计和财务职能配备足够的人员，或对财务报告保持足够的内部控制，以满足萨班斯-奥克斯利法案的要求，我们的业务和声誉可能会受到损害。此外，如果我们不能及时遵守第404条的适用要求，我们可能会受到包括美国证券交易委员会和纳斯达克在内的监管机构的制裁或调查。此外，如果我们无法得出结论认为我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们对财务报告的内部控制发现了被认为是实质性弱点的缺陷，我们可能会对投资者对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的美国存托凭证的市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会、纳斯达克或其他监管机构的制裁或调查。未能实施或维持上市公司所需的有效内部控制制度，也可能限制我们进入资本市场。如果发生上述任何一种情况，也需要额外的财政和管理资源。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方分包商或顾问的系统，可能会出现故障或出现安全漏洞，这可能会导致我们的运营严重中断。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的第三方的计算机系统很容易受到计算机病毒、恶意软件、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、组织内部人员或能够访问组织内部系统的人员的破坏。如果发生这样的事件并导致我们的系统中断，可能会导致我们的运营发生实质性中断。例如，我们候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批、认证和商业化工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制丢失数据的成本。此外，系统冗余可能无效或不足，我们的灾难恢复规划可能不足以涵盖所有可能发生的情况。如果任何中断或安全漏洞导致与我们的技术或候选产品相关的数据或应用程序或其他数据或应用程序的丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，损害我们的声誉，并可能推迟我们候选产品的进一步开发。此外，我们可能没有足够的保险范围来补偿与此类事件相关的任何损失。

第三方使用社交媒体可能会对我们的声誉造成实质性的负面影响。

社交媒体平台和类似设备的使用明显增加，包括网络博客(博客)、社交媒体网站和其他形式的基于互联网的通信，使个人能够接触到广大感兴趣的受众。医学界和护理处方医生可能会重视与我们的产品或候选产品有关的任何此类随时可用的信息，并可以根据这些信息采取行动，而无需进一步调查、验证，也不考虑其准确性。社交媒体平台和设备会立即发布订阅者和参与者发布的内容，通常不会对发布内容的准确性进行过滤或检查。

传播信息的机会，包括不准确的信息，几乎是无限的。有关或影响我们的信息，包括有关我们的产品、候选产品或专有纳米技术的信息，可由第三方随时在此类平台和设备上发布。张贴的信息可能不准确，对我们不利，并可能损害我们的业务或声誉。伤害可能是直接的，而没有给我们提供补救或纠正的机会。此外，这种不准确的信息可能需要我们参与防御性的媒体宣传活动，这可能会转移我们管理层的注意力或导致我们的
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费用。此类平台还可能被用于传播商业秘密信息或泄露其他有价值的公司资产，任何这些都可能损害我们的业务。
我们未来可能会收购业务或产品，或者结成战略联盟，但我们可能没有意识到这些收购的好处。

我们可能决定收购公司或技术，使我们能够获得或使我们能够获得新的治疗方案、新的研究项目或新的地理区域，或使我们能够表现出与现有业务的协同效应。如果此类收购在未来变得必要或具有吸引力，我们可能无法确定适当的目标或在令人满意的条件下进行收购，特别是在令人满意的价格条件下。此外，我们可能无法以优惠的条款获得这些收购的融资，这可能需要我们使用本可分配给其他用途(包括现有业务活动)的现有现金资源为这些收购提供资金。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们可能会在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新产品时遇到许多困难，这些新产品会推迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。我们不能向我们普通股和美国存托凭证的持有者保证，在任何此类收购之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。

项目4.关于公司的信息

A.公司的历史和发展

我们的法律和商业名称是Nanobiotix S.A.。我们是作为一个匿名者协会根据法兰西共和国2003年3月4日的法律，为期99年。我们是在巴黎酒店登记的。商业登记处和法国兴业银行登记处电话号码是447 521 600。我们的主要执行办事处位于法国巴黎75012号Rue de Wattignies 60号，我们的电话号码是+33 1 40 26 04 70。我们在美国的过程服务代理是我们的美国子公司Nanobiotix Corporation，位于马萨诸塞州剑桥市百老汇210号，邮编：02139。我们的普通股于2012年10月在巴黎泛欧交易所受监管的市场开始交易。我们的美国存托凭证于2020年12月11日在纳斯达克全球精选市场开始交易。

我们成立于2003年，是纽约州立大学布法罗分校的一个分支。Nanobiotix的团队成员，包括我们的创始人Laurent Levy，拥有近20年开发Nanobiotix技术的经验，我们相信我们是纳米医学领域的先驱和领导者。我们已经建立了一支综合的、多学科的团队，结合了物理、生物和医学方面的专业知识。我们的公司总部和制造设施位于法国巴黎，在纽约、纽约和马萨诸塞州剑桥市设有美国分公司。

截至2019年12月31日、2020年和2021年12月31日的年度，我们的资本支出和无形资产增加总额分别为90万欧元、80万欧元和160万欧元。这些支出主要包括生产线的实施和办事处的扩建。我们预计，随着我们继续推进研发计划和扩大业务，我们的资本支出在短期内将绝对值增加。我们预计2022年的资本支出将来自我们手头的现金和现金等价物。这些资本支出主要将在法国进行，我们的研发设施目前位于法国。

美国证券交易委员会维护一个互联网网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息http://www.sec.gov。我们还维护着一个网站：http://www.nanobiotix.com/en/。对本公司网站的引用仅为非活跃的文本参考，本年度报告中引用的本公司网站或任何其他网站中包含的信息或可通过本网站或任何其他网站访问的信息不属于本年度报告的一部分。

B.业务概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发一流的候选产品，使用我们的专利纳米技术通过提高放射治疗的疗效来改变癌症治疗。

我们的主要候选产品NBTXR3是一种功能化的晶态氧化汞纳米颗粒的水悬浮液，专为直接注射到恶性肿瘤中而设计，可通过放射治疗(RT)激活。当暴露在电离辐射下时，NBTXR3放大了辐射的局部肿瘤内杀伤效应，也可能启动适应性免疫反应，创造长期的抗癌记忆。NBTXR3旨在增强放射治疗的整体疗效，而不会对周围健康组织产生额外的副作用。鉴于其作用的物理机制，我们认为NBTXR3可以被开发为一种肿瘤不可知的治疗方法，针对所有接受放射治疗和跨治疗组合的实体肿瘤，包括免疫检查点抑制剂。

放射治疗，也称为放射治疗，涉及使用X射线或其他高能粒子或射线来杀死肿瘤中的癌细胞。它是最常见的癌症治疗方法之一，无论是作为一种独立的治疗方法还是在
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与手术、化疗或生物疗法相结合。在可以接受放射治疗的发达国家，大约60%的癌症患者将至少接受一次放射治疗，要么单独接受放射治疗，要么作为更复杂的治疗方案的一部分。尽管如此，这些患者中的许多人仍然死于癌症的发展，原因之一是他们无法接受足够高的辐射剂量来完全摧毁他们的肿瘤，而不会对周围健康组织造成不可接受的损害。我们认为，通过缓解这些限制，NBTXR3可能会提高癌症患者的生存率和生活质量。

我们的开创性方法使用纳米物理来带来摧毁癌细胞的物理行动模式。与传统的化疗或生物制剂不同，NBTXR3具有广泛适用的作用机制，我们相信这种机制有可能与放射治疗一起用于治疗所有实体肿瘤类型。这种纳米粒子具有很高的电子密度，这使得含有NBTXR3的肿瘤比单独被癌细胞吸收的能量更多。这种受控的能量集中会导致更大的局部癌细胞破坏。当停止暴露在辐射中时，纳米颗粒返回到它们的不活跃、惰性状态。然而，改善物理细胞破坏的后续效果可能允许在微环境中更多地暴露肿瘤抗原。临床前数据和我们正在进行的临床研究的早期数据都表明，由放射治疗激活的NBTXR3可能允许启动免疫系统。这种启动效应，如果通过进一步的临床测试得到证实，可能是由于激活了被称为多效性生物通路的复杂因果机制，以及增加了抗原的暴露，从而激活了患者自身的免疫细胞，以摧毁体内的癌细胞。我们相信，NBTXR3的新的作用机制和效果，当被激活时，对肿瘤微环境可以实现更好的局部控制，并可能潜在地增强对肿瘤的系统控制。

我们相信，NBTXR3的作用模式可以改善所有实体肿瘤患者的预后，这些实体肿瘤可以单独接受放射治疗，也可以与其他治疗药物联合治疗。这些患者群体代表着NBTXR3的巨大市场机会。此外，我们相信NBTXR3可以为癌症患者带来新的机会，这些癌症患者目前由于肿瘤附近组织的辐射敏感性或其他特征而无法进行放射治疗。我们已经宣布的三个最先进的临床试验结果呈阳性的适应症是本地晚期STS(我们已经可以在欧盟合法地将NBTXR3商业化)、本地晚期头颈癌(FDA已批准对不符合条件接受铂类化疗的老年患者的治疗快速通道称号，以及我们全球III期临床试验的患者人数)和肝癌。

我们在欧盟完成了治疗四肢和躯干局部晚期STS患者的随机对照II/III期临床试验，从而为NBTXR3实现了一个重要的概念验证里程碑。我们的第二阶段/第三阶段临床试验达到了主要终点，显示接受NBTXR3加放射治疗的STS患者实现病理完全缓解的人数大约是接受放射治疗的患者的两倍，这被定义为肿瘤中剩余的可存活癌细胞少于5%。这一差异在统计上具有重大意义，并成为获得在欧盟合法商业化该产品的权利的基础。2019年4月，我们完成了NBTXR3 CE标志的监管程序，从而使该产品能够在27个欧盟国家商业化，用于治疗当地晚期肢体和胸壁STS。我们目前正在准备进行第401号研究(MS01_1)，这是一项注册后试验，将继续评估NBTXR3的安全性和有效性。NBTXR3现已获准在欧盟以HENSIFY®品牌用于治疗当地晚期STS的商业销售，并为患者提供使用该产品的机会。

我们目前正在优先在美国和欧盟开发NBTXR3，用于治疗不符合化疗条件的局部晚期头颈癌患者，我们认为这为NBTXR3提供了一个重要的机会，因为这些癌症的发病率很高，而且这类患者的医疗需求尚未得到满足。超过一半的局部晚期头颈部癌症包括大的原发肿瘤，这些肿瘤可能会侵犯底层结构，扩散到区域淋巴结，或者两者兼而有之。此外，在无法接受化疗的局部晚期头颈癌患者中，约有50%的患者在放疗开始后12个月内死于癌症。此外，由于局部晚期头颈癌的治疗通常需要积极、协调的措施，老年患者亚群通常面临有限的治疗选择。因此，我们认为NBTXR3可能对这一患者群体具有显著的好处，具有延长生存和提高生活质量的潜力。

2018年，我们完成了研究102升级的初始剂量升级阶段，这是我们在患有局部晚期头颈癌的老年患者中进行的第一阶段临床试验，这些患者不符合化疗条件或对西妥昔单抗耐药，西妥昔单抗通常只接受放射治疗。在研究102升级中，根据实体肿瘤的反应评估标准RECIST 1.1，接受NBTXR3加放射治疗的16名可评估患者中有9人获得了完全反应。RECIST 1.1是一套已公布的规则，定义了癌症患者的肿瘤在治疗过程中是改善、保持不变还是恶化。在接受放射治疗和两种最高剂量的NBTXR3的7名患者中，在截止日期12个月时仍活着的7名患者中，有5名患者在治疗后24个月仍活着。在这项试验中接受NBTXR3治疗的患者也没有经历过任何与治疗相关的严重不良事件。基于这些令人鼓舞的结果，我们开始了研究102扩展，这是一项第一阶段的扩展研究，以获得更多的初步疗效数据。
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我们在2021年10月举行的美国放射肿瘤学会(ASTRO)2021年年会上公布了研究102扩展的最新临床结果，显示可评估人群(n=41)的中位总生存期(MOS)为18.1个月，中位无进展生存期(MPFS)为10.6个月，截止日期为2021年9月3日。研究人员评估的应答率与先前报道的剂量递增和剂量扩展研究结果保持一致，显示最佳观察目标(注射)病变ORR为85.4%，最佳观察目标病变CRR为63.4%，中位数为9.5个月。这些最佳观察到的靶病变反应率包括一名患者，该研究的首席调查员将其记录为未经证实的完全反应。NBTXR3给药仍然可行，耐受性良好。共有8例患者观察到8例与NBTXR3相关的3-4级AEs，占所有AEs的1.3%。在这些与NBTXR3相关的不良反应中，观察到5种不良反应，包括吞咽困难、脓毒症、软组织坏死、口腔炎和肿瘤出血。有一例患者死于败血症，研究者认为这可能与NBTXR3、放射治疗和癌症有关。见“-我们的临床计划-局部晚期头颈部癌症-剂量扩大结果。”对截至2022年2月22日扩展研究102截止日期的数据的回顾显示，可评估患者(n=44)的中位总生存期(MOS)为23个月，表明与2021年ASTRO会议上公布的分析相比持续改善，并与研究102的剂量递增阶段报告的数据一致。.

我们正在进行NANORAY-312，这是一项针对不符合铂类化疗条件的老年鳞癌患者的全球第三阶段临床试验。NANORAY-312的第一个临床站点于2021年第四季度在欧洲激活，第一个患者于2022年1月被随机分配。我们预计，通过我们的合作伙伴LianBio，美国和亚洲网站的激活和注册将于2022年开始。

除了我们的核心NBTXR3开发计划外，我们还在实施一项强有力的开发计划，研究放射激活的NBTXR3与免疫检查点抑制剂在几种实体肿瘤适应症中的联合使用。近年来，免疫肿瘤学治疗的潜力受到了极大的关注，尤其是检查点抑制剂。检查点抑制剂是一种免疫疗法，其功能是阻止阻止免疫系统攻击癌细胞的蛋白质。在这样做的过程中，它们使患者的T细胞能够识别原本免疫攻击看不见的癌细胞。然而，许多肿瘤对检查点抑制反应很小或没有反应(这些肿瘤被称为“冷”瘤)。我们的临床前和早期临床结果表明，NBTXR3加放射治疗可以启动免疫反应，从而使原本较冷的肿瘤更容易被患者的免疫系统识别(使它们成为“热肿瘤”)，因此对I-O治疗(如检查点抑制剂)可能更敏感。

作为我们检查点抑制剂组合开发计划的一部分，我们正在进行1100号研究，即NBTXR3与抗PD-1检查点抑制剂nivolumab(Opdivo)或pembrolizumab(Keytruda)联合用于LRR或R/M HNSCC患者或符合抗PD-1治疗条件的任何原发癌的肺或肝转移患者的I期篮子试验。我们在2021年10月的ASTRO年会上公布了1100号研究的最新临床结果。我们认为，这些早期结果表明，NBTXR3有可能增加对免疫检查点抑制剂有反应的患者的比例，我们已经开始与监管机构就这种免疫疗法组合的潜在注册途径进行初步讨论。在2022年初，我们修改了研究1100方案，在三个队列中增加了一个扩展阶段，包括两个专注于R/M HNSCC患者的队列，这些患者要么天真地接受抗PD-(L)-1治疗，要么抵抗先前的抗PD-(L)-1治疗，并将其他符合条件的抗PD-(L)-1耐药的晚期癌症患者合并到第三个队列中。有关更多详细信息，请参阅“业务-我们的临床计划-HNSCC、肺转移或肝转移”。作为我们与MD Anderson临床合作的一部分，我们计划评估NBTXR3与各种检查点抑制剂(抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4)在几种适应症患者中的联合应用，这些适应症包括无法手术的局部晚期头颈癌、R/M HNSCC、晚期实体瘤以及转移性肺癌或肝癌。

截至2021年12月31日，NBTXR3已用于约300名患者。鉴于Nanobiotix的重点领域，并与NBTXR3的可扩展潜力进行平衡，我们与大型和知名合作伙伴实施了一项战略合作战略，以扩大候选产品的开发，同时也扩大了我们的优先开发途径，如下面标题“-NBTXR3开发管道”中所讨论的那样。2018年，我们与MD Anderson达成了广泛、全面的临床研究合作，在美国赞助了几项I期和II期研究，以评估肿瘤类型和治疗组合中的NBTXR3，预计这些临床试验总共将招募约340名患者。这一合作下的五项临床试验--一项针对局部晚期或边缘可切除胰腺癌患者的第一阶段研究、一项针对食道癌患者的第一阶段研究、一项针对非小细胞肺癌患者的第一阶段研究、以及两项针对头颈癌合并抗PD-1的第二阶段研究--已经开始招募。2021年5月，我们与LianBio签署了一项合作协议，在包括中国大陆、台湾和韩国在内的亚洲主要国家开发NBTXR3并将其商业化，根据协议，LianBio承诺为NBTXR3的最多五个全球注册研究项目的招生做出贡献。

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我们成立于2003年，是纽约州立大学布法罗分校的一个分支。Nanobiotix的团队成员，包括我们的创始人Laurent Levy，拥有近20年开发Nanobiotix技术的经验，我们相信Nanobiotix将是纳米医学领域的先驱和领导者。我们已经建立了一支综合的、多学科的团队，结合了物理、生物和医学方面的专业知识。我们相信，其在纳米技术方面的独特专业知识将为其利益相关者提供机会，以扩大其产品线，并推动其候选产品的开发，无论是它自己还是与第三方合作。我们的公司总部和制造设施位于法国巴黎，在纽约、纽约和马萨诸塞州剑桥市设有美国分公司。

NBTXR3开发管道
凭借近二十年的技术开发经验，以及我们与MD Anderson的广泛合作，我们拥有强大的开发流水线。下面的图表突出了正在进行和计划中的临床试验组合，包括Nanobiotix与MD Anderson合作的那些。Nanobiotix目前正在与MD Anderson进行讨论，以确定剩余试验的适应症。有关Nanobiotix最先进的临床试验的更多细节在“业务-我们的临床计划”一节中提供。
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1760854/000162828022008842/nbx-20211231_g1.jpg
*NANORAY-312是一种全球第三阶段临床试验，适用于不符合以铂为基础的(顺铂)化疗的局部晚期头颈癌老年患者，目前正在欧洲和美国启动，最初是作为第三阶段试验。我们于2021年第四季度在欧洲启动了NANORAY-312的第一个临床站点，第一个患者于2022年1月被随机分配。我们预计美国将于2022年开始在美国和亚洲的网站(通过LianBio)激活和注册。对于NANORAY-312的评估，FDA已经接受了研究102升级的可用数据。用于治疗局部晚期头颈癌的NBTXR3于2020年2月获得FDA的Fast Track称号。
†联博已获得NBTXR3在亚洲主要国家的开发权和商业化经营权。此外，由我们以前的合作者PharmaEngine进行的某些NBTXR3临床试验目前正在亚洲进行，即将结束或终止。有关更多详细信息，请参阅“业务-我们的协作协议-PharmaEngine”。
*由前合伙人PharmaEngine发起的第一/第二阶段研究。在终止许可和合作协议的同时，PharmaEngine将根据良好的临床实践指南提前终止和逐步结束这项临床试验。当所有登记的患者都达到“研究结束”，并且PharmaEngine发布最终研究报告时，试验将被视为完成。

以上流水图以及本年度报告中讨论的预期临床里程碑受新冠肺炎大流行对Nanobiotix业务的潜在影响的影响，可能会因此推迟。新冠肺炎疫情导致了数据审查和研究登记的一些延误。尽管有这些拖延，Nanobiotix的整体开发计划仍在继续，优先考虑头颈部癌症和免疫肿瘤学。新冠肺炎疫情并未对我们的流动性和/或资金来源产生负面影响。有关我们已经受到以及可能受到新冠肺炎影响的更多信息，请参见标题为“风险因素”的部分。










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我们的战略

Nanobiotix的目标是成为生物技术行业的领先者，以NBTXR3和放射治疗的系统组合为基础，在实体肿瘤的治疗中单独或进一步与免疫疗法或化疗相结合。这一战略的主要内容包括：

•完成NBTXR3的开发，并满足欧盟和美国对NBTXR3的适用监管要求，用于治疗局部晚期头颈癌。基于第102号研究升级的令人鼓舞的结果，Nanobiotix正在进行第102号研究的扩展，以收集额外的初步疗效数据。102扩展研究的最新临床结果在2021年10月的ASTRO年会上公布，在可评估人群(n=41)中，MOS为18.1个月，MPFS为10.6个月。截至2021年9月3日的数据截止点，102扩展研究中有41名可评估的患者。经调查者评估，有效率与先前报道的剂量递增和剂量扩展研究结果一致，显示最佳观察目标(注射)病变ORR为85.4%，最佳观察目标病变CRR为63.4%，中位随访9.5个月。这些最佳观察到的靶病变反应率包括一名患者，该研究的首席调查员将其记录为未经证实的完全反应。NBTXR3给药仍然可行，耐受性良好。共有8例患者观察到8例与NBTXR3相关的3-4级AEs，占所有AEs的1.3%。与NBTXR3相关的不良反应有吞咽困难、脓毒症、软组织坏死、口腔炎和肿瘤出血等5种。在SAE中，有一例死于脓毒症，研究人员评估这可能与NBTXR3、放射治疗和癌症有关。见“商业-我们的临床计划-局部晚期头颈部癌症-剂量扩展结果。”对截至2022年2月22日扩展研究102截止日期的数据的回顾显示，可评估的患者(n=44)的中位总生存期(MOS)为23个月，表明与ASTRO 21上公布的分析相比持续改善，并与研究102的剂量递增阶段报告的数据一致。. 我们启动了NANORAY-312，这是一项针对不符合铂类化疗条件的局部晚期头颈部鳞状细胞癌老年患者的全球第三阶段临床试验，于2022年1月随机安排第一名患者。在美国，被归类为药物的NBTXR3于2020年2月获得FDA的快速通道称号，用于治疗当地晚期头颈癌，Nanobiotix认为这种药物可以加快临床开发。Nanobiotix预计将有大约500名患者参加这项全球第三阶段试验，其中包括LianBio公司将招募的多达100名患者。最初的读数将基于事件驱动的无进展存活率(PFS)，最终的读数将基于总体存活率(OS)。无效性分析预计在第一个患者随机后大约18个月进行，而PFS优势的中期分析预计在第一个患者随机后大约30个月进行。最终分析将报告PFS和OS。

•建立NBTXR3作为免疫检查点抑制剂的补充产品。Nanobiotix正在进行，并将继续进一步开发一项全球I-O开发计划，以探索NBTXR3作为免疫检查点抑制剂在几种实体肿瘤适应症中的补充使用。在临床前研究中，由放射治疗激活的NBTXR3与免疫检查点抑制剂相结合，显示出将检查点抑制物无反应者转变为反应者的潜力，提供更好的局部和系统控制，并提高存活率。Nanobiotix正在进行1100号研究，这是一项NBTXR3与抗PD-1检查点抑制剂联合治疗LRR或R/M HNSCC患者或任何符合抗PD-1治疗条件的原发癌症肺或肝转移患者的I期篮子试验。最新的临床结果来自正在进行的研究1100，在2021年10月的应科院年会上公布。Nanobiotix认为，这些最新的结果表明，NBTXR3可以使这些患者受益，有可能增加对免疫检查点抑制剂有反应的患者的比例，并且已经开始与监管机构就这种免疫疗法组合的潜在注册途径进行讨论。在2022年初，我们修改了研究1100方案，在三个队列中增加了一个扩展阶段，包括两个专注于R/M HNSCC患者的队列，这些患者要么天真地接受抗PD-(L)-1治疗，要么抵抗先前的抗PD-(L)-1治疗，并将其他符合条件的抗PD-(L)-1耐药的晚期癌症患者合并到第三个队列中。有关更多详细信息，请参阅“业务-我们的临床计划-HNSCC、肺转移或肝转移”。此外，根据与MD Anderson的合作，Nanobiotix计划评估NBTXR3与各种检查点抑制剂(抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4)在几种癌症适应症中的联合应用。

•扩大NBTXR3作为实体瘤适应症治疗的机会。Nanobiotix认为，NBTXR3的物理作用模式可以使其广泛适用于多种实体肿瘤适应症。除了头颈癌和STS，Nanobiotix还打算继续开发和追求NBTXR3作为其他适应症，并已经收集了欧盟肝癌、美国前列腺癌和台湾直肠癌的临床试验数据。2018年12月，Nanobiotix与MD Anderson达成合作，作为其中的一部分，Nanobiotix打算在美国进行多项临床试验，以评估NBTXR3加放射治疗，无论是单独还是与免疫疗法或化疗进一步结合，针对几种癌症类型。如果Nanobiotix能够在其当前和计划的临床试验中证明NBTXR3对实体肿瘤癌症的适用性，Nanobiotix相信它将能够将NBTXR3的可寻址患者人数增加到
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包括很大一部分接受放射治疗作为实体瘤癌症治疗一部分的患者。

•完成NBTXR3在欧盟治疗当地晚期STS的批准后试验。在2019年4月我们的II/III期临床试验取得积极结果后，NBTXR3成为第一个具有CE标志的放射增强剂，使其能够以亨西菲®的品牌名称商业化用于治疗当地晚期的STS。Nanobiotix目前正在准备一项上市后研究(MS01_01-也称为研究401)，以继续评估在该人群中的急性和长期安全性、可行性和有效性。

•建立有效的临床开发计划，并为NBTXR3建立全球商业基础设施。Nanobiotix已经在美国和欧盟进行了涉及多个治疗领域的临床试验，有400多名医生参与其中。此外，Nanobiotix的全球医学联络团队还与美国和欧洲主要市场的许多医生、医院、诊所和癌症治疗中心进行了密切的咨询，以更好地了解他们作为临床医生和机构的需求，并相应地定制NBTXR3。Nanobiotix计划集中我们的NBTXR3在欧洲和美国的商业化和营销努力，但需要获得卫生监管机构等机构的任何营销授权。Nanobiotix已与LianBio就NBTXR3在亚洲主要国家的开发和潜在商业化达成协议。Nanobiotix保留NBTXR3在所有其他地区的开发和商业化权利，并可以独立或通过合作协议在其他特定地区开发和商业化NBTXR3。

当前癌症治疗的选择和局限性

一般来说，有四种常用的癌症治疗方法：手术、放射治疗、化疗和靶向治疗，其中药物针对肿瘤组织的特定分子。这些疗法可以单独使用，也可以相互结合使用。

外科手术仍然是根治早期发现的实体癌的主要方法。手术的目的不仅是从体内切除肿瘤，还包括周围的健康组织环(称为手术切缘)，以确保所有的癌细胞都被移除。根据患者的健康或癌症的特点，手术可能不是一个可行的选择。例如，当患者的癌症已经扩散或转移时，单靠手术可能不足以切除癌症。如果手术是一种选择，通常会在手术前结合放射治疗或化疗，以努力缩小肿瘤的大小，以便更容易切除边缘干净的肿瘤，或者在手术后努力消除残留的癌细胞。

放射治疗是对电离辐射的管理，电离辐射是高能粒子或射线，如X射线、伽马射线、电子束或质子，通过阻止癌细胞的生长、分裂和繁殖来摧毁或损害癌细胞。放射治疗按特定剂量在几天到几周的时间内进行。通常情况下，患者每天接受的剂量只有一小部分。放射治疗的持续时间和剂量取决于针对癌症适应症的护理标准。

放射治疗通常用灰度计(‘GY’)，这是一种电离辐射剂量的单位，一GY代表每公斤吸收一焦耳的能量。在可以接受放射治疗的发达国家，大约60%的癌症患者将至少接受一次放射治疗，要么单独接受放射治疗，要么作为更复杂的治疗方案的一部分。

全球放射治疗市场的主要增长动力是技术进步和相关的放射治疗设备和程序的日益采用。提高放射治疗的准确性和精确度可以提高放射治疗的疗效，减少副作用和对周围健康组织的损害，这导致医学界更多地采用这些技术，并在癌症患者中更广泛地使用这些技术。由于大剂量放射治疗可以以更精确的方式提供，它可以用于靶向以前无法接触到的肿瘤，如脑瘤，从而向更多的患者群体打开放射治疗市场。此外，需要低剂量辐射来摧毁癌细胞的新技术现在可以用于那些以前可能被认为对高剂量辐射过于脆弱的患者。
尽管有这些技术的进步，放射治疗在癌症治疗中的使用越来越多，但它的使用仍然有很大的局限性。虽然放射治疗是一种局部方法，但它往往会对周围的健康组织造成损害，而且对已经扩散或转移的癌症可能不是有效的治疗方法。因此，医生可能会决定暂停放射治疗，因为足够大的剂量足以杀死肿瘤细胞，会对周围的健康组织造成不可接受的损害，并造成其他毒副作用。

此外，I-O治疗方法已成为癌症治疗的一种选择。I-O治疗方法是一种相对较新的抗癌方法，它不直接针对肿瘤，而是旨在刺激和激活患者自身的免疫系统，使其能够识别癌细胞并摧毁它们。I-O处理
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在治疗多种癌症方面显示出广泛的疗效，其中包括白血病、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、消化系统癌、妇科癌症和肾癌。然而，并不是所有的患者都能从输液疗法中受益。当病人的肿瘤是“冷的”时，I-O疗法可能无效，这意味着癌症要么没有被患者的免疫系统识别，要么没有引起足够强的反应。挑战仍然是寻找新的方法将冷肿瘤转变为热肿瘤-一种对I-O治疗方法有反应的方法。

NBTXR3：应对放射治疗和I-O的挑战

我们设计了NBTXR3，以解决放射治疗固有的局限性，无论是单独使用还是与其他治疗方法结合使用：

•NBTXR3通过放大癌细胞内辐射剂量的肿瘤内杀伤效应，旨在使辐射剂量具有更高的疗效。
•通过定位肿瘤内的辐射剂量，NBTXR3旨在增强放射治疗的疗效，而不会对周围的健康组织造成额外的毒性。

关于I-O治疗抗癌的方法，我们的临床前和早期临床结果表明，NBTXR3加放射治疗可能启动免疫反应，从而使原本寒冷的肿瘤更容易被患者的免疫系统识别，因此对I-O治疗(如检查点抑制剂)可能更敏感。

我们的NBTXR3技术

我们正在探索纳米技术为肿瘤学中未得到满足的治疗需求提供解决方案的潜力。我们的开创性方法使用纳米物理来带来一种从内部摧毁癌细胞的物理行动模式。当与放射治疗结合使用时，我们的NBTXR3纳米粒子增加了对所照射辐射的吸收，从而放大并集中了恶性肿瘤内的局部剂量，而不会对周围健康组织造成增量损害。在放大放射效果的过程中，我们相信我们的NBTXR3技术提高了患者的放射治疗效益-风险比。

通过放射治疗可以在细胞中沉积的能量是细胞吸收辐射能力的函数，这取决于所使用的能量的数量和形式以及接收分子的电子密度。电池主要由水组成，水的电子密度很低。我们的纳米颗粒平均直径约50纳米，在标准放射治疗前直接注射到恶性肿瘤中，并可以通过内吞作用进入细胞内，发挥放射增强剂的作用。这种惰性纳米颗粒的无机核心是结晶的氧化氢，具有很高的电子密度。当暴露在辐射中时，纳米粒子的高电子密度使癌细胞能够吸收比肿瘤中的水分子吸收的更多的能量。纳米粒子的高电子密度对于它们与辐射的有效相互作用是必不可少的，同时它们的物理和化学特性不会对周围的健康组织造成增量损害。

下图是注射纳米颗粒后的肿瘤横切面的透射电子显微镜照片。

细胞质中聚集的50 nm纳米颗粒

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NBTXR3是一种局部治疗癌症的新方法，我们相信它为放射治疗的基本限制提供了解决方案-由于周围健康组织的辐射耐受性低，无法提供足够数量的辐射来根除肿瘤。
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下图显示了NBTXR3纳米粒子注入癌细胞周围吸收的辐射剂量的典型增加。

NBTXR3纳米粒子增强辐射效应
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NBTXR3纳米粒的作用机制

在放射治疗期间，辐射和目标细胞分子之间的相互作用使原子电离，使电子脱离原子的轨道。这些电子在与周围分子的多次相互作用中消耗能量，产生自由基，这些自由基是细胞中高度活跃的电离分子。这些自由基主要负责放射治疗的有效性，导致DNA损伤，最终导致细胞死亡。

NBTXR3纳米粒子的作用模式可分为四个阶段：

阶段1：活动/不活动原则
我们的纳米粒子是惰性的，这意味着它们在没有电离辐射的情况下不会产生任何效果。当被辐射激活时，会发生许多现象。首先，辐射被纳米粒子的氧化氢核吸收。因为纳米粒子的核心具有比水高得多的电子密度，所以它可以比没有纳米粒子簇的肿瘤细胞吸收更多的能量。更大的能量吸收会产生更多的电子，最终会产生更多的自由基.

阶段2：细胞损伤
在能量吸收过程中产生的电子在癌细胞中扩散，并在与周围分子的多次相互作用中耗散能量，从而产生自由基。自由基是高度活性的，往往会破坏它们与之相互作用的分子的共价键，如DNA、RNA和蛋白质。具体地说，它们造成严重的和不可修复的DNA损伤，主要是电离辐射对细胞的致命影响。因此，自由基增加了局部癌细胞的破坏。

阶段3：单元格中的后续操作
自由基的破坏作用被辐射激活的纳米颗粒放大并定位，在肿瘤内产生受控的能量集中。电离辐射可以重复地施加到纳米颗粒上，因为它们在每次暴露于辐射后都会返回到不活跃的惰性状态。单次注射我们的纳米粒子的肿瘤可以接受多个疗程的放射治疗。

阶段4：免疫激活
在我们的临床前研究和早期临床数据中，也观察到使用辐射激活纳米颗粒的治疗可以触发由于免疫系统激活导致的免疫原性细胞死亡而导致的转移细胞的破坏。基于这些观察，我们认为我们的纳米颗粒可能会启动人体的免疫反应，使肿瘤更容易被患者的免疫系统识别。在下面的插图中，NBTXR3纳米粒子簇被注入细胞中，当被放射激活时，由于高能量吸收而导致癌细胞的破坏。这种破坏可能包括结构损伤、DNA损伤、细胞应激、免疫原性细胞死亡(与免疫系统有关的一种特殊形式的细胞死亡)和cGAS-STING途径激活(一种免疫传感机制)。这会导致细胞的直接死亡和树突状细胞的激活。一旦被激活，树突状细胞就会触发额外的免疫系统激活，包括
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激活免疫系统中的淋巴细胞或白细胞，包括T细胞，如CD4(调节性T细胞)和CD8(细胞毒性T细胞)。淋巴细胞的这种激活具有“启动”免疫系统的作用，从而能够更好地识别和杀死癌细胞。
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NBTXR3概述

NBTXR3是一种无菌水悬浮液，由晶态氧化汞纳米颗粒组成，在放疗前通过单一图像引导的局部注射直接注射到肿瘤中。在我们的临床试验中，NBTXR3的注射剂量是基于基线肿瘤体积的百分比，并在不同适应症的临床试验的初始阶段确定的。NBTXR3纳米粒子具有带负电荷的表面涂层，这使得它们能够与肿瘤表面相互作用，并在肿瘤细胞内积聚。NBTXR3旨在使靶向肿瘤更具可操作性或帮助完全摧毁它。

NBTXR3可以很容易地纳入目前放射治疗的护理标准。提供放射治疗的医院和医疗设施不需要任何新设备，也不需要在新技术上进行大量资本投资，以治疗NBTXR3患者。

我们目前正在优先在美国和欧盟开发NBTXR3用于治疗头颈癌，尽管我们也在研究或已经研究了一系列适应症的NBTXR3，包括局部晚期软组织肉瘤、原发和继发性肝癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌和非小细胞肺癌。我们相信NBTXR3有潜力治疗所有可以使用放射治疗的实体肿瘤。我们还观察到，由放射治疗激活的NBTXR3可以调节抗肿瘤免疫反应，支持将其用作原位癌症疫苗的理论基础，可能与I-O治疗相结合。关于我们的I-O开发计划，NBTXR3与免疫肿瘤治疗相结合的最初癌症适应症--尤其是检查点抑制剂组合--是头颈部癌症(包括复发/转移性头颈部鳞状细胞癌)以及任何符合抗PD-1治疗条件的原发癌症的肺和肝转移。

对于某些癌症适应症，NBTXR3可以与凝胶结合，创建一种新的配方，我们称之为NBTXR3-Gel，用于手术切除肿瘤后直接应用于肿瘤腔内。NBTXR3-Gel的潜在癌症适应症包括某些类型的乳腺癌、可手术肺癌、脊椎转移和腹膜后STS。









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我们的临床项目

NBTXR3已经在全球不同癌症患者群体中进行了几项临床试验，目前正在进行评估。

2018年12月，我们与MD Anderson达成了大规模的NBTXR3临床综合合作。这项合作预计将支持NBTXR3用于治疗几种癌症类型的多项临床试验，包括头颈癌、胰腺癌、肺癌和食道癌，预计将涉及大约340名患者。我们与MD Anderson合作进行的第一项针对局部晚期或边缘可切除胰腺癌患者的临床试验于2020年9月对第一名患者进行了药物治疗，而针对食道癌患者的第二项临床试验于2021年1月对第一名患者进行了药物治疗。这项合作下的第三项非小细胞肺癌临床试验于2021年2月启动，该试验适用于再次照射。不能手术的LRR HNSCC(I-O方案)和R/M HNSCC(I-O方案)的第四和第五临床试验分别于2021年3月和2021年4月启动。R/M HNSCC临床试验于2021年7月给第一名患者配药。这五项临床试验中的每一项都是开放的，并招募了患者，尽管其中两项试验的招募和招募速度因新冠肺炎大流行而慢于计划。计划中的第六项临床试验，针对有肺或肝转移的晚期实体肿瘤，正处于监管审查过程的早期阶段，与MD Anderson共同开发其他临床试验正在进行中。有关合作条款的更多详细信息，请参阅“业务-我们的协作协议-其他协作-与MD Anderson的NBTXR3临床协作”。

2021年5月，我们与LianBio签订了独家许可和合作协议，在亚洲主要地区-中国大陆、澳门、香港、泰国、台湾、韩国和新加坡-开发NBTXR3并将其商业化。LianBio已经承诺在NANORAY-312中招募该地区的患者，以及我们打算进行的跨适应症和治疗组合的另外四项注册研究。

2012年8月，我们与PharmaEngine就NBTXR3在亚太地区的开发和商业化达成了独家许可和合作协议。2021年3月，我们和PharmaEngine共同同意终止协议。PharmaEngine在亚洲进行了三项NBTXR3临床试验，我们预计2022年将有数据可用。
有关更多详细信息，请参阅“我们的协作协议”。

请参阅标题为“NBTXR3开发管道以上是我们正在进行的和计划中的临床试验，包括我们的主要合作伙伴MD Anderson正在进行和正在考虑的临床试验.

局部晚期软组织肉瘤

背景和机遇

软组织肉瘤是一种罕见的癌症，发生在不同类型的软组织中，包括肌肉、关节结构、脂肪、神经和血管。虽然STS可以在任何解剖部位发生，但大约60%的病例发生在四肢(手臂和腿)。美国癌症协会估计，2020年，美国约有13,130名STS患者被诊断为STS，约有5,350名STS患者死于这种癌症。在欧盟，每年有超过23,000名患者被诊断为性传播疾病。国家癌症研究所估计，STS患者的五年存活率约为65%。晚期转移性STS患者的中位总生存期估计为18-19个月。放射治疗后再手术是欧洲非转移性晚期、可切除的四肢STS患者的典型治疗方案的一部分。

实现肿瘤的局部控制对于提高存活率和减少截肢的需要至关重要。患有局部晚期STS的患者是高危患者，几乎没有能够实现局部控制的治疗选择。因此，需要创新的治疗方法来提高癌细胞的杀伤力和手术切除的可行性。当NBTXR3被放射激活时，旨在通过摧毁更多的肿瘤细胞和使肿瘤更容易接受手术切除来增强放射的疗效，从而改善患者的预后.

第二阶段/第三阶段试验设计

根据我们的第一阶段试验的积极结果如下所述，我们开始了欧盟注册的第二阶段/第三阶段试验(研究301)，我们也称为Act.In.Sarc试验，以衡量在局部晚期STS患者中，手术前通过放射治疗激活的NBTXR3与单独接受放射治疗相比的抗肿瘤活性。Act.In.Sarc试验在全球30多个地点进行，其中包括欧洲的23个地点和亚太地区的7个地点。第二阶段/第三阶段临床试验于2018年在亚洲以外地区完成，亚太地区第三阶段试验由PharmaEngine于2021年上半年完成。

在Act.In.Sarc试验过程中，总共180名四肢或躯干壁局部晚期STS的成年患者按1：1的比例被随机分成两组：(I)单次肿瘤内注射推荐剂量的NBTXR3(占肿瘤体积的10%)，然后进行5周的放射治疗(
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“NBTXR3臂“)，或(Ii)单纯放射治疗五周(”控制臂“)。在这两个病例中，放射治疗之后都进行了肿瘤的手术切除。在招募参加试验的180名患者中，176名患者在意向治疗全面分析中分析了主要终点；3名患者被错误诊断为STS，1名患者被发现不符合术前放射治疗的条件。

II/III期试验的主要终点是外照射治疗激活的NBTXR3瘤内注射的病理完全应答率增加。EBRT“)，与单纯的EBRT相比。根据欧洲癌症研究和治疗组织的指南，主要终点由一个中央病理学家小组进行评估，他们对治疗臂失明。次要终点是评估放疗激活的NBTXR3的安全性，并比较肿瘤手术率和R0切缘(即切除后在广泛接受的切缘内无法在显微镜下看到残留的癌细胞)、肿瘤坏死/梗死的百分比、肢体截肢率和RECIST 1.1测量的肿瘤反应.

结果

病理完全应答率

这项试验达到了其主要终点，NBTXR3组16.1%的患者病理完全缓解(定义为肿瘤中剩余可存活癌细胞的比例低于5%)，而对照组患者的这一比例为7.9%。差异有统计学意义，p值为0.0448。P值或概率值，在年报中的数字中被引用为“p”，是指当假设基线结果为真时(例如，接受NBTXR3加放射治疗的患者和接受单独放射治疗的患者的反应相同)，发现观察到的或更极端的结果的可能性(例如，接受NBTXR3加放射治疗的患者的反应与接受单独接受放射治疗的患者的反应有显著差异)。P值小于或等于0.05通常被认为具有统计学意义，这意味着一个人会接受观察到的结果作为不接受基线结果的合理证据。

此外，在组织学级别较高(即，更具侵袭性的疾病)的患者亚组中，试验中的大多数患者，NBTXR3组患者的病理完全反应(17.1%)是对照组患者(3.9%)的四倍。下面的图表显示了基于他们是否被认为患有1级或2/3级肿瘤的患者在每一组中的百分比。在试验的每一组中，其余的患者都患有级别未知的肿瘤。


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NBTXR3组的患者更有可能出现病理反应(不限于完全反应)。在NBTXR3组患者中，病理完全缓解(定义为肿瘤中残留的活癌细胞不到7%)和病理反应中残留的癌细胞不超过10%的比例分别为24.7%和34.6%，而对照组分别为14.8%和19.8%.

R0切除边缘

试验的主要次要终点，即R0切缘的肿瘤手术率也得到了满足。NBTXR3组中有77%的患者观察到了R0切除切缘，而对照组中这一比例为64%。这一差异具有统计学意义，p值为0.0424。

肿瘤坏死/梗死
基于组织学分析，我们观察到NBTXR3组患者肿瘤坏死/梗死的平均百分比为28.8%，而对照组患者的平均肿瘤坏死/梗死率为19.2%，这一差异也具有统计学意义，p值为0.014。

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NBTXR3和控制臂的安全配置相似
NBTXR3组和对照组的安全性相似，包括术后伤口并发症的发生率。NBTXR3不会损害患者接受计划剂量放射治疗(下表中的“RT”)的能力。在NBTXR3组，7.9%的患者发生了3-4级的急性免疫反应，这些反应是可控的，持续时间较短。此外，NBTXR3在患者中表现出良好的局部耐受性，并且对放射治疗相关不良反应的严重程度或发生率没有任何影响。下表汇总了作为试验的一部分收集的选定的同期安全信息，该试验是与NBTXR3的CE标志的监管过程相关的提交日期。


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试验结果于2018年10月在欧洲医学肿瘤学学会(ESMO)2018年大会和美国放射肿瘤学学会第60届年会上公布，随后于2019年7月在线发表在同行评议期刊《柳叶刀肿瘤学》上。

基于这些试验结果，我们于2019年4月完成了NBTXR3CE标志的监管程序，从而使该产品能够在欧盟27个国家以HENSIFY®的品牌实现商业化，用于治疗当地晚期的四肢和躯干壁STS。

目前正在对患者进行长期随访，以评估12个月和24个月的局部/远程复发时间和本地/远程复发率。在ASCO 2021年年会上，我们报道了在Act.In.Sarc试验中接受治疗的患者使用NBTXR3的长期安全性。通过几种患者和医生报告的方法进行评估，长期安全性评估没有发现NBTXR3对患者生活质量或长期发病率的任何负面影响。

鉴于我们目前的发展重点，我们目前不打算在其他司法管辖区将NBTXR3商业化，用于治疗四肢和躯干壁局部晚期的STS。我们目前正在准备一项注册后试验(研究401(MS01_1))，将继续评估
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Hensify®，并仍然为患者提供使用该产品的机会。根据与监管机构就规划的方案和新冠肺炎大流行对临床开发时间表的影响进行讨论的预期时间，预计将于2023年在欧洲启动第401号研究(MS01_1)。

Act.in.Sarc试验遵循了我们最初的第一阶段试验的积极结果，我们进行这项试验是为了评估在四肢局部晚期STS患者中，通过肿瘤内注射(由外部放射激活)增加NBTXR3剂量的耐受性和可行性。在这项剂量递增研究的过程中，我们分析了法国两个地点的22名患者，在第一次放射治疗之前，他们在肿瘤内单次注射NBTXR3。

第一阶段试验设计

I期试验的主要终点是评价NBTXR3瘤内注射的可行性和NBTXR3的早期剂量限制毒性和耐受性。次要终点是评估肿瘤对放疗激活的NBTXR3的反应，通过破坏恶性细胞来测量，通过医学成像评估对放疗激活的NBTXR3的应答率，并描述NBTXR3在体内的分布。

结果

I期试验的初步数据证实了NBTXR3在肿瘤内的长期生物利用度，并且没有泄漏到周围健康组织。我们观察了纳米粒子在放疗后5周内在肿瘤内的持久性，证实了局部注射NBTXR3的可行性和单次注射的临床相关性。一次注射足以在所有组织学类型和大小的肉瘤中实现肿瘤内的长期滞留。在推荐剂量为10%时，没有观察到三级或四级不良事件。最初的数据确定了我们NBTXR3治疗方法的可行性。因此，我们扩大了试验的目标患者人群，在2013年修改了研究方案，将躯干壁肉瘤患者包括在内。

最终的I期试验结果是阳性的--平均而言，我们观察到在已知的不同肉瘤亚型中，治疗后肿瘤大小缩小了40%，平均病理反应为73%，包括未分化肉瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤。发热、腹痛、注射部位反应和术后伤口并发症4个严重不良事件被认为与NBTXR3有关，2个严重不良事件注射部位疼痛和感觉减退被认为与注射有关。所有参与试验的患者都接受了肿瘤的完全扩大手术切除，这是治疗目标。完全切除肿瘤是最理想的，因为它影响局部复发率，并改善预后和生存率。下图描绘了试验中一名有代表性的患者在治疗五周后肿瘤缩小的情况。

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局部晚期头颈癌

背景和机遇

头颈部鳞状细胞癌占头颈部癌症的95%以上，包括口腔癌、舌癌和口咽癌，部分喉癌、喉癌和下咽癌。这些结构对人类吞咽、进食、呼吸和说话的能力起着至关重要的作用。美国癌症协会估计，2020年，美国约有53,260名患者将被诊断为口腔或口咽癌，约有10,750名患者将死于癌症。根据世界卫生组织国际癌症研究机构下属的全球癌症观察组织2018年的估计，全球每年约有89万名患者被诊断患有头颈癌。口腔和口咽癌患者的五年生存率约为65%。这些癌症是一个重大的公共卫生问题。

在美国和欧盟，以顺铂为基础的化疗结合相应的最终放射治疗是局部晚期头颈癌的标准治疗方法，这些癌症不能切除或拒绝手术。然而，对于不能忍受的年老或虚弱的患者来说，这通常不是一个选择
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放化疗中固有的物理应变。西妥昔单抗联合放射治疗是化疗的替代疗法，但其疗效在老年患者中还不是很确定。据估计，这些患者约占头颈部癌症患者的25%。在2020年多学科头颈癌研讨会上公布的数据显示，接受放射治疗或联合西妥昔单抗治疗的老年患者的中位无症状生存时间为7.3个月。只接受放射治疗的局部晚期肿瘤的老年患者通常OS预期有限(根据我们对与头颈癌相关的科学文献的回顾和分组分析，确诊后12个月的中位数)，通常生活质量较差，因为他们的治疗选择有限，医疗需求高度未得到满足，而且在现有临床试验中的代表性很低。

下表总结了某些已发表的科学文献中的数据，这些文献涉及评估放射治疗与已确定的化疗相结合的头颈部临床试验：
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缩写：HPV(人乳头瘤病毒)；OPSCC(口咽鳞状细胞癌)；ECOG(标准化衡量标准，从5到0，衡量患者照顾自己、进行日常活动和参与体能的能力；得分越低，意味着患者功能更好)；KPS(标准化衡量，从0到100，衡量患者照顾自己、进行日常活动和从事体能的能力；得分越高，意味着患者功能更好)。

这份历史文献只是为了说明现有的标准治疗方法--化疗结合同期放射治疗--为局部晚期头颈癌患者提供的市场机会。由于这类研究的独特设计适用于特定的患者群体，因此不可能与我们的任何临床试验进行比较，也不应从这一背景数据中得出任何结论。


第三阶段注册试验设计(“NANORAY-312”)

2020年2月，我们向FDA提交了NANORAY-312方案供审查，该方案针对不符合铂(顺铂)化疗条件的局部晚期头颈癌老年患者进行全球III期临床试验。这项研究正在进行中。NANORAY-312的第一个临床站点于2021年第四季度在欧洲激活，第一个患者于2022年1月随机分组。我们预计美国网站和亚洲网站(通过LianBio的活动)将于2022年开始激活和注册。

这项临床试验将是一项对照随机(1：1)双臂全球登记试验，包括不符合以铂为基础的(顺铂)化疗放射疗法的老年头颈癌患者。对照组的患者将接受最终的放射治疗，而治疗组的患者将接受由最终的放射治疗激活的NBTXR3。根据研究人员的选择，西妥昔单抗在两个手臂上的添加都是允许的。这项试验预计将在全球150多个地点进行，大约500名患者将被随机抽查。

研究的主要终点是PFS，关键的次要终点是操作系统。这项研究旨在证明NBTXR3在PFS和OS上的优势，PFS的统计功率为89%，OS的统计功率为80%(PFS和OS的风险比分别至少为0.692和0.75)。计划进行一项中期分析，旨在证明包含NBTXR3的ARM在PFS和OS上的控制优势。此外，总体应答率、安全性和生活质量将作为次要终点进行评估。

无效性分析预计在第一个患者随机后大约18个月进行，PFS优势的中期分析预计在第一个患者随机后大约30个月进行，最终分析大约在48个月进行。如果在计划的中期分析中发现有临床意义的PFS改善，且没有观察到有害的OS影响，则随后将提交一份申请，要求美国加速批准NBTXR3用于该适应症(≥6个月PFS差异)。预计控制组的中位PFS为9个月，中位OS为12个月，NBTXR3组的预期阳性危险比(NBTXR3/对照)为0.75。危险比率是衡量一组特定事件在一段时间内相对于另一组发生的风险。例如，危险比为0.75表示与对照组相比，治疗组的死亡风险降低了四分之一。

NANORAY-312将利用四个分层因素：(I)研究人员的选择(是否添加西妥昔单抗)，(Ii)人乳头瘤病毒状态(人乳头瘤病毒阳性口咽部与其他)，(Iii)修正的查尔森共病指数，或筛查时的MCCI评分(2至3对≥4)和(Iv)地区(北美和西欧与世界其他地区)。

查尔森共病指数(CCI)衡量疾病负担并预测各种疾病的死亡率。CCI包含19种医疗条件，每种情况都根据其对死亡率的影响进行加权。MCCI进一步将患者的年龄作为额外的评分信息整合到CCI中。

2020年2月，我们获得了FDA对NBTXR3在该患者群体中的快速跟踪指定。快速通道指定是一个旨在促进制定和加快对严重疾病和有可能满足未满足的医疗需求的治疗进行审查的程序。









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第一阶段(“研究102升级”)和第一阶段扩展(“研究102扩展”)试验设计

我们正在进行NBTXR3的I期临床试验，通过调强放射治疗激活局部晚期口腔或口咽鳞状细胞癌患者，这些患者不符合顺铂(治疗晚期头颈部癌症的一线化疗药物)的条件，或对西妥昔单抗(一种用于头颈部癌症靶向治疗的单抗)无效。建议的第二阶段剂量(“RP2D”)已在102号研究升级中确定。我们正在RP2D进行剂量扩大部分的试验。102号研究的扩展正在欧洲的20个地点进行。在第102项研究中，剂量逐步增加，19名患者接受NBTXR3注射，然后根据标准医学惯例，从NBTXR3注射后1至5天开始进行调强放射治疗(共70GY，或每天2GY，每周5天，共7周)。

研究102升级的主要终点是评估NBTXR3的安全性并确定放射治疗激活的NBTXR3的推荐II阶段剂量，而研究102扩大的主要终点是确认推荐剂量是安全的，并通过根据RECIST 1.1通过成像观察原发肿瘤的客观应答率和完全应答率来获得疗效的初步证据。

两个阶段的次要终点是评价NBTXR3的安全性和耐受性，评价NBTXR3的总缓解率和完全缓解率(基于RECIST1.1)，评价局部和全身PFS，评价NBTXR3瘤内注射局部给药的可行性，以及肿瘤内注射NBTXR3的体内动力学特征。

根据RECIST 1.1标准，(I)完全反应或CR，指的是所有靶病变的消失，(Ii)部分反应，或PR，指的是至少30%的靶病变的减少，(Iii)总体反应，或OR，指的是CR和PR加在一起，(Iv)进展性疾病，或PD，指的是至少20%的靶病变或出现一个或多个新的病变，(V)稳定型疾病，或SD，指的是缺乏足够的缩小来有资格进行PR，但也缺乏足够的增加来符合PD的资格，以及(Vi)未确认的反应指的是仍需在随后的时间点进行确认性扫描的靶区。
剂量递增结果
第一阶段升级。我们最初在2020年2月的多学科头颈癌研讨会上公布了102号研究升级的初步疗效和安全性结果。到2020年4月，已经进行了额外的患者随访。NBTXR3在试验中耐受性良好，推荐剂量相当于肿瘤体积的22%。初步结果包括没有观察到与NBTXR3有关的严重副作用或严重不良事件，以及在所有剂量水平(5%、10%、15%和22%)注射的可行性，没有泄漏到周围健康组织。

下面的图表描述了试验中一名有代表性的患者在治疗后随着时间的推移肿瘤缩小。治疗结束后，肿瘤继续缩小，患者在7个月后完全缓解。

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根据RECIST 1.1的数据，截至2020年4月，在接受预期剂量的NBTXR3和放射治疗的16名可评估患者中，有9名(56%)的注射皮损完全缓解。16例患者中有5例完全缓解(包括未注射的皮损)，占31%，客观有效率为11例，占68%。在接受两个最大剂量NBTXR3加放射治疗的7名患者中，在截止日期12个月时仍活着的7名患者中，有5名患者在治疗后24个月仍活着。在接受最高剂量水平(治疗剂量10%、15%和22%)的13名可评估患者中，9名患者(69%)实现了注射损伤的完全反应。对接受治疗的患者的随访仍在进行中。我们对初步结果感到鼓舞，我们相信NBTXR3有潜力延长晚期癌症患者的生存时间，提高生活质量。下图显示了
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截至2020年4月底，在不同NBTXR3剂量水平下接受治疗的19名患者的随访数据，包括每个患者的癌症类型、肿瘤级别、年龄和人类乳头瘤病毒状态。
102号研究升级局部晚期头颈部癌症试验中的患者随访
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下面的图表显示了16名可评估患者中每个人从基线开始观察到的最佳反应。
患者在研究中的最佳反应102升级局部晚期头颈部癌症试验


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剂量扩展结果

第一阶段扩建。

截至2022年1月，56名患者在扩大队列中接受治疗，其中44名患者被确认为可评估的，另有一名患者正在进行中，但尚未评估。因此，患者应计完成，招募结束。正在进行这项研究的患者将在治疗完成后至少12个月内接受安全性、反应性、PFS和OS的随访。

正在进行的102号研究扩展的最新疗效和安全性结果已在2021年10月举行的应科院年会上公布。截至2021年9月3日截止日期，54名患者接受了NBTXR3治疗，41名患者可评价为客观的肿瘤反应。扩展队列使用来自研究102升级的最高剂量水平(22%)，以便潜在地加强来自初始升级阶段的初步疗效数据。在研究102中，根据接受了至少80%的预期NBTXR3肿瘤内剂量、至少60Gy放射治疗以及在基线和治疗后至少一次评估目标病变所需的成像来确定可评估性。在可评估的患者群体中，中位总生存期为18.1个月，中位无进展生存期为10.6个月。在观察最好的完全缓解的21名患者中，6名患者死于非肿瘤原因，仅1名死于疾病进展。截止日(平均随访16.1个月)未达到中位总生存期。研究人员评估的应答率与先前报道的剂量递增和剂量扩展研究结果保持一致，显示根据RECIST 1.1的原发肿瘤客观应答率为85.4%(41名患者中有35名)，包括26名原发肿瘤完全反应(63.4%)和9名原发肿瘤部分反应(22.0%)。其余6例患者均为原发肿瘤稳定型疾病。一名患者，在下面的图表中被确认为患有稳定的疾病(用双星号标记)，由首席调查员在电子病例报告表(ECRF)上记录为已对注射的病变实现未经证实的完全反应, 我们将该患者纳入63.4%的原发肿瘤完全缓解率和85.4%的原发肿瘤客观缓解率。由于许多患者处于早期随访阶段，完全应答率有可能随着时间的推移而提高，如剂量递增部分所示。截至2021年9月3日，NBTXR3治疗后的中位随访时间为9.5个月。

根据MCCI的一项评估，102扩展研究中的患者人口比全球老年头颈癌人口面临更高的过早死亡风险。

在头颈癌中，与更广泛的人群相比，MCCI≥4与更高的死亡风险相关。
在这项研究中，102名扩展的“所有患者接受治疗”的人群(54名患者，包括13名不可评估的患者)的MOS为14.1个月，中位PFS为9.4个月。在“所有接受治疗的患者”人群中，63%的患者，以及包括在生存分析中的13名不可评估的患者中，有9名患者的MCCI评分为4或更高-MCCI评分与早期死亡风险(定义为开始治疗后180天内死亡)相关，这是文献(Zumsteg ZS等人)报告的LA-HNSCC总体人群中高MCCI患病率的两到三倍。癌症2017；123：1345-53)。在13名无法评估的患者中，两名仍在等待评估，在剩下的11名患者中，有7名过早死亡(在开始治疗后180天内)。相比之下，在可评估的患者中，截至2021年9月3日的截止日期，可达到的MOS为18.1个月，这表明所有接受治疗的患者中观察到的MOS可能与不可评估的患者数量较多以及在这一亚组中观察到的较高的MCCI评分有关，这可能反映出与较低的MCCI评分相比，早期死亡的风险更高。

在HPV阴性的口咽头颈部癌可评价患者中，靶区有效率为100%(12/12)，其中完全缓解8例(66.7%)，部分缓解4例(33.3%)。在由HPV阳性的口咽头颈部癌患者组成的亚组中，根据研究者的评估，目标病变的客观缓解率为100%(10/10例)，其中9例完全缓解(90%)，1例部分缓解。

最终结果可能与2021年10月应科院年会上报告的结果不同。

下面的图表显示了截至2021年9月3日，41名可评估患者中每个人从基线开始的最佳观察到的目标病变反应。






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患者通过RECIST 1.1最佳观察到的目标病变反应，根据研究102扩展局部晚期头颈癌试验的调查者评估(可评估人群：41人)
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下面的图表显示了截至2021年9月3日，“所有接受治疗的患者”人群中41名可评估患者和54名患者的存活率。
102扩展局部晚期头颈癌试验中的Kaplan Meier生存曲线

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102扩展局部晚期头颈癌试验中的Kaplan Meier无进展生存曲线

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NBTXR3在研究102扩展中持续耐受性良好。共观察到5例与NBTXR3相关的SAE：1例4级肿瘤出血(也与放射治疗有关)，1例3级口腔炎(也与放射治疗有关)，1例3级软组织坏死(也与放射治疗有关)，1例4级吞咽困难(也与放射治疗有关)和1例4级脓毒症(也与放射治疗和疾病有关)。在SAE中，有一例死于脓毒症，研究人员评估这可能与NBTXR3、放射治疗和癌症有关。
下图中列出了高级工程师和高级工程师。

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对截至2022年2月22日扩展研究102截止日期的数据的回顾显示，可评估的患者(n=44)的中位总生存期(MOS)为23个月，表明与ASTRO 21上公布的分析相比持续改善，并与研究102的剂量递增阶段报告的数据一致。.



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免疫肿瘤学(I-O)计划试验

近年来，随着第一批检查点抑制剂抗CTLA4(Ipilimumab)和抗PD(L)1(如pembrolizumab、nivolumab、duvalumab或atezolizumab)的批准，I-O治疗用于治疗癌症患者的可能性受到了极大的关注。检查点抑制剂是一种免疫疗法，其功能是阻止阻止免疫系统攻击癌细胞的蛋白质。在这样做的过程中，它们使T细胞能够识别原本免疫攻击看不见的癌细胞。然而，许多癌症，通常被称为“冷”瘤，对检查点抑制反应很小或没有反应。

癌症免疫治疗正成为多种癌症的主要治疗模式。虽然免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂的使用取得了临床上的成功，但大多数癌症患者对I-O治疗存在抵抗。事实上，已发表的科学数据显示，只有15%-20%的非小细胞肺癌患者和13%-22%的头颈部鳞状细胞癌患者对免疫检查点抑制剂有反应。

最近，人们对使用各种疗法结合I-O来提高癌症有效率的可能性产生了极大的兴趣。下面的数字显示了与评估I-O联合或单独治疗I-O幼稚和I-O无反应患者头颈癌的临床试验相关的非穷尽科学文献精选的数据。

HNSCC试验中较基线的最佳百分比变化展望
(文献数据)

PD-1无响应者(“NR”)试验


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PD-1幼稚试验


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上述历史数据调查仅用于说明现有I-O治疗方法在头颈部癌症患者中的现有应用所带来的市场机遇，无论是联合应用还是单独应用，这些患者要么是天真的，要么是无反应的。由于这类研究的独特设计适用于特定的患者群体，因此不可能与我们的任何临床试验进行比较，也不应从这一背景数据中得出任何结论。

支持I-O治疗方法的基本原理

我们相信，由放射治疗激活的NBTXR3与免疫检查点抑制剂联合使用，有可能通过将检查点抑制物无应答者转变为应答者来释放I-O治疗的潜力，并正在多个环境中进行探索。

我们的临床前和早期临床试验结果表明，NBTXR3增强的放射治疗可以启动免疫反应，从而使其他寒冷的肿瘤更容易被患者的免疫系统识别，因此对I-O治疗(如检查点抑制剂)更敏感。这种效应也被称为使“冷的”肿瘤变成“热的”。

在临床前实验中，我们观察到放射治疗激活的NBTXR3在体外比单纯放射治疗杀死更多的癌细胞，导致更多的肿瘤相关抗原的释放。此外，在对不同人类癌细胞株进行的体外实验中，我们观察到放射激活的NBTXR3增强了免疫原性细胞死亡标记的表达，并激活了cGAS-STING途径(免疫系统的一个组成部分，检测肿瘤衍生的DNA并产生内在的抗肿瘤免疫)。这些结果表明，放射激活的NBTXR3可以调节癌细胞的免疫原性。

我们还观察到NBTXR3在体内被放射激活后产生的非局部性效应，即减少受照射区域外的转移负担。这种异常效应依赖于放射治疗激活的NBTXR3在治疗和未治疗的肿瘤中诱导的CD8+T细胞淋巴细胞浸润(T淋巴细胞，用于杀死恶性肿瘤细胞)的增加。

在我们的II/III期局部高级STS临床试验中，基于免疫组织化学分析，我们观察到，与单纯放疗相比，放疗激活的NBTXR3增加了肿瘤中CD8+T细胞的密度，也降低了FOXP3+(抑制免疫反应的调节性T细胞)，而巨噬细胞数量保持相对稳定。

2021年3月，我们的合作者MD Anderson的研究人员在美国癌症研究协会(AACR)放射科学和医学虚拟特别会议的海报演示中分享了临床前数据。这项研究在体内抗PD-1小鼠模型(344SQR)中检测了放射治疗联合抗PD-1以及TIGIT和LAG3抑制剂激活的NBTXR3。结果表明，NBTXR3+放射治疗+抗PD-1+抗LAG3+抗TIGIT联合治疗(联合治疗)可显著促进CD8+T细胞的增殖活性，改善肿瘤的局部和远处控制，提高生存率。这种联合疗法的抗肿瘤效果在很大程度上依赖于CD4+和CD8+T细胞。数据显示，治愈的小鼠保持了明显高于对照组的记忆CD4+和CD8+T细胞的百分比，以及更强的抗肿瘤免疫活性，并且联合治疗组的治愈小鼠对肿瘤细胞的再次注射具有免疫力。此外，在这项临床前研究中，联合疗法增强了照射和未照射(非内窥镜)肿瘤的抗肿瘤反应。

综上所述，这些数据表明，放射激活的NBTXR3可能能够调节抗肿瘤免疫反应，并将肿瘤转化为原位疫苗，这促使了我们I-O计划的初步发展。

I-O的发展

我们正在进行并继续进一步开发一项全球I-O开发计划，以探索NBTXR3作为免疫检查点抑制剂在几种实体肿瘤适应症中的补充使用。

研究1100是NBTXR3与抗PD-1检查点抑制剂联合用于R/M HNSCC患者或符合抗PD-1治疗条件的任何原发癌的肺或肝转移患者的I期篮子试验。2022年初向FDA提交了一项临床研究方案修正案，纳入三个扩展队列，每个队列最多35名患者，以评估联合应用于先前PD-(L)1治疗失败的R/M HNSCC患者(队列1)、PD-1初治(以前从未接受过I-O治疗)的R/M HNSCC患者(队列2)或对先前PD-(L)1治疗耐药的选定实体瘤(非HNSCC队列3)患者的安全性和有效性。

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此外，根据我们与MD Anderson的合作，我们计划将NBTXR3与各种其他检查点抑制剂(抗PD-1或抗PD-L1)结合在几个癌症适应症中进行评估。目前有三个临床试验被考虑作为我们在MD Anderson合作下的I-O计划的一部分。前两项试验目前正在招募患者，NBTXR3再照射联合培溴利珠单抗治疗无法手术、局部复发或第二原发HNSCC的II期试验，以及NBTXR3联合Pembrolizumab治疗PD-L1表达受限或PD-1阻断无效的复发/转移性HNSCC患者的II期试验。第三个是NBTXR3联合抗PD-1或PD-L1+/-RADS™治疗晚期实体肿瘤和肺或肝转移患者的随机I/II期试验，目前正处于方案开发阶段。我们正在进行并继续进一步开发一项全球I-O开发计划，以探索NBTXR3作为免疫检查点抑制剂在几种实体肿瘤适应症中的补充使用。
I-O计划--HNSCC、肺转移或肝转移

第一阶段篮子试验设计(“研究1100”)

我们启动了一项I期前瞻性、多中心、开放标签、非随机临床试验，评估由放射治疗联合抗PD-1检查点抑制剂(nivolumab或pembrolizumab)激活的NBTXR3的安全性和有效性。试验分两个连续阶段进行：先是剂量增加，然后是剂量扩大。试验的剂量递增部分包括三个患者群体：

•局部复发(LRR)或复发和转移性(R/M)头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者，接受头颈部(HN)野照射，但抗PD-1治疗幼稚或对抗PD-1治疗无效(“HNSCC队列”)，
•有资格接受抗PD-1治疗的任何原发癌的肺转移患者(“肺队列”)或
•符合抗PD-1治疗条件的任何原发癌的肝转移患者。

试验的剂量扩大部分有以下治疗队列，这些治疗是在2022年初通过一项议定书修正案引入的：

•局部区域复发和/或转移性HNSCC，且对先前的抗PD-1/L1治疗耐受，且至少有一个病变位于HN区域、肺或肝脏，适合瘤内注射和放疗。

•局部区域复发和/或转移性HNSCC单纯接受抗PD-1/L1治疗，并有资格接受抗PD-1治疗，至少有一个位于HN区域、肺或肝脏的病变适合瘤内注射和放疗。

•原发于非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、宫颈癌或TNBC的原发肿瘤的肺、肝或软组织转移，对先前的抗PD-1治疗耐药且符合抗PD-1治疗条件，且至少有一个位于软组织、肺或肝脏的病变可经肿瘤内注射和照射。

这项试验的主要目标是确定建议的NBTXR3第二阶段剂量，该剂量由放射治疗与抗PD-1药物联合激活。这项试验正在进行中，在美国多达20个地点进行；我们打算招募大约141名可评估的患者参加试验。

剂量递增阶段基于经典的3+3设计，这意味着至少有三名患者将在初始剂量水平接受治疗，在没有任何剂量限制性毒性发生的情况下，治疗升级到下一水平，以确定将NBTXR3注射到肿瘤中的合适剂量。NBTXR3剂量将增加，但抗PD-1抗体剂量将保持不变。

主要和次要终点将确定放射激活NBTXR3的推荐第二阶段剂量，并评估安全性和有效性，而探索性终点将进一步表征治疗诱导的基因表达，包括丰富的细胞因子活性和适应性免疫反应和T细胞受体信号通路的标记。

结果

我们在2021年10月举行的2021年ASTRO年会上公布了正在进行的1100项研究的最新临床结果。截至2021年9月3日截止日期，21名患者接受了NBTXR3和/或放射治疗，其中16名患者的肿瘤反应可评估。5名患者无法评估(两名患者在没有接受治疗后扫描的情况下死亡，一名患者没有接受基线后扫描，两名患者没有接受至少80%的NBTXR3)。

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最新的结果表明，NBTXR3给药在目前参加1100研究的所有患者中都是可行的，耐受性良好。截至截止日期，观察到6例SAE，其中4例与NBTXR3或注射程序有关，包括面部瘫痪、淋巴细胞计数减少、体重减轻、高血糖、肺炎和软组织坏死。在肺转移队列中，未报告注射和/或NBTXR3相关的3级或以上的不良反应，33%的剂量水平报告了3级或以上的注射和/或NBTXR3相关的不良反应。肺转移组和肝转移组均未发现注射和/或NBTXR3相关的SAE和死亡病例。在HNSCC队列中，有一名患者在注射NBTXR3约2个月后死于肺炎，与抗PD-1有关，可能与NBTXR3有关。

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不考虑既往抗PD-1暴露(即I-O Naive和I-O无反应者)，在靶区(注射和未注射)，最佳客观缓解率为56%，最佳疾病控制率(CR、PR或SD患者)为94%。最佳客观总有效率为50%，最佳总疾病控制率为81%。这一初步数据表明，在接受NBTXR3联合放射治疗和抗PD-1抗体治疗的患者中，无论肿瘤来源如何，抗PD-1药物失效患者和抗PD-1药物失效患者的局部和全身反应之间存在相关性。以下图表列出了目前纳入研究1100的16名可评估患者的最佳观察反应细节：

基于RECIST 1.1的最佳观察目标病变反应

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注：由于可评估性定义的改变，以前被纳入疗效总体的患者B现在被排除在外。这位患者尽管接受了较小剂量的NBTXR3治疗，但在所有靶点皮损和RECIST 1.1总体评估中，部分反应的客观反应都是最佳的。

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此外，对于三名先前表现出抗PD-1耐药性的患者，观察到了潜在的非内窥镜效应。具体地说，在两名高度进展性疾病(治疗后6个月内服用抗PD-1的PD)的患者(I和L)中观察到了疾病控制的改善，这两名患者在非靶标、非放射损伤上取得了稳定疾病的最佳观察反应。在1例患者(C)中观察到耐药逆转，患者在非靶点、非照射的病变中获得了最佳的完全反应。此外，1例IV期HNSCC肝转移患者(G)表现出延迟和确认的反应，并随着时间的推移而加深，最佳观察到的完全反应，提示潜在的长期免疫反应。

虽然对这三名患者(I、L和C)的观察可能表明NBTXR3与抗PD-1检查点抑制剂联合使用可能会引起非内窥镜效应，或者在患者G的情况下，诱导全身免疫反应，并支持对这种潜在反应的进一步评估，考虑到纳入的患者数量较少，并且由于I-O幼稚和I-O无反应患者的某些局部病变由于靠近目标治疗区域而可能接受低剂量辐射，这些数据不应被解释为任何结果的统计上有意义的证据。

下面的图表显示了研究1100在“所有接受治疗的患者”人群中的初步反应数据，其中包括21名患者，其中包括5名不可评估的患者。



































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基于RECIST 1.1的每个调查员的所有目标病变反应评估
(所有患者：n=21)

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虽然研究1100的数据是初步的，而且是基于一小部分患者群体，但我们相信这些结果表明，通过放射治疗激活NBTXR3有可能通过增加对免疫检查点抑制剂有反应的患者的比例来改善患者的治疗结果。研究1100中的征聘工作仍在进行中。

关于包括在“所有接受治疗的患者”人群中的14名抗PD-1无反应者，下表提供了关于(I)先前抗PD-1 IO治疗和注射NBTXR3之间所经过的时间，以及(Ii)注射NBTXR3与最后一次存活状态、最后一次就诊日期或死亡日期之间所经过的时间(视情况而定)：

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对于这一无反应者群体，包括对抗PD-1有初级抵抗和继发性抵抗的患者，包括研究1100前接受抗PD-1治疗和研究1100登记后的中位存活时间为17.02个月。

肝癌

背景和机遇

根据世界卫生组织的数据，肝癌目前是世界上第四大最常见的癌症死亡原因，据估计，2020年已造成超过830,180人死亡。美国癌症协会估计，到2021年，美国将有42230人被诊断出患有肝癌，30230名患者将死于这种疾病。在欧洲，估计每年有4.7万名患者死于肝癌。局限性肝癌患者的五年存活率约为31%；一旦肿瘤扩散到其他器官或组织，存活率下降到约3%。

有两种类型的肝癌，一种是最常见的肝癌--肝细胞癌，另一种是继发性肝癌，即当癌症从身体其他部位扩散到肝脏时发生的肝转移。对于患有肝癌或肝转移的患者，手术切除通常不是一种选择。此外，由于患有肝癌或肝转移的患者通常有潜在的肝功能障碍和伴随的恶性肿瘤，局部和全身治疗方案的数量很少，具有显著的局限性。立体定向全身放射治疗(“SBRT”)是一种高精度的放射治疗，以高能量剂量分数的形式提供，是一种流行的替代疗法，已被证明可以改善这些患者的预后，因为第三方临床试验已经观察到更高剂量的辐射与提高存活率之间存在直接关联。然而，由于对周围组织的潜在毒性和保护肝功能的需要，SBRT的剂量是有限的。下面描述的我们的临床试验评估了NBTXR3在需要替代治疗的肝癌患者中的应用，当时标准治疗方案要么不能使用，要么不存在。通过增加给药的SBRT剂量在肿瘤内部的吸收，而不会对周围的健康组织造成额外的损害，
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并导致更有效的肿瘤破坏，我们相信NBTXR3可以改善这一患者群体的预后。

第一/第二阶段试验设计(“研究103”)

我们完成了I/II期临床试验的第一阶段，以评估SBRT激活的NBTXR3在肝癌中的应用。第一阶段试验在欧盟的六个地点进行。在临床试验的剂量递增阶段，我们招募了23名患者，分为两个亚组：原发性肝癌(HCC)患者和继发性肝癌(肝转移)患者。

第一阶段试验的终点是确定NBTXR3的推荐剂量，并评估抗肿瘤活性的早期迹象。在试验的这一部分，患者接受单次皮损内注射NBTXR3，剂量增加，每个病例都由SBRT激活。

结果

关于第103号研究第一阶段的最终数据于2020年10月在美国放射肿瘤学会(ASTRO)年会上公布，并于2021年1月在胃肠道癌症研讨会(ASCO-GI)年会上公布。

研究103第一阶段的结果表明，在五个测试剂量水平(10%、15%、22%、33%和42%)的每一个水平下注射都是可行的，没有泄漏到周围的健康组织。1例胆管狭窄的SAE被认为与NBTXR3有关，没有观察到剂量限制性毒性。推荐的第二阶段剂量(RP2D)被设定为42%。在11例可评价疗效的患者中，早期数据显示可评价的肝细胞癌患者的靶病变客观有效率为90.9%，可评价的肝转移患者的靶病变客观有效率为71.4%。

对于肝细胞癌患者，初步结果显示，在11名可评估的患者中，10名至少部分缓解，11名患者中有5名(45.5%)达到完全缓解。

参加第103项研究的总共11名肝细胞癌患者的详细情况如下：

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在转移性环境中，在评估疗效的7名患者中，5名患者部分缓解，2名患者病情稳定。

我们相信，这些结果表明，在预后极差的适应症中，有可能解决未得到满足的医疗需求。虽然这些数据是初步的，但它进一步支持了NBTXR3在多种实体肿瘤适应症中的潜在可转移性。

将在发射NANORAY-312之后对这一适应症的进一步发展，包括研究103之后的下一步步骤进行评估。


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胰腺癌(MD Anderson担任这项试验的赞助商)
背景和机遇

胰腺癌是一种罕见的致命疾病。在全球范围内，2020年有495,773例新病例。鉴于R0切除手术(即，在宏观上完全切除肿瘤，显微手术切缘为阴性)仍然是长期生存的唯一希望，临床试验已经研究了各种新辅助策略--患者在手术前接受抗癌药物或放射治疗--以增加符合手术条件的人口，同时也提高了R0切除率。根据美国癌症协会的数据，所有阶段的胰腺癌加在一起，五年相对存活率为10%。

为了支持新辅助治疗的理论基础，一项回顾分析显示，接受手术的胰腺导管腺癌(“PDAC”)患者的OS几乎翻了一番，这至少部分归因于新辅助干预后符合手术条件的交界性可切除胰腺癌(“BRPC”)患者的比例增加。重要的是，也有一些局部晚期胰腺癌(“LAPC”)患者根据他们的治疗反应考虑进行手术切除。鉴于PDAC的预后较差，能够增加符合手术条件的BRPC和LAPC患者比例的治疗方案可以改善这一需求未得到满足的人群的生存结果。
第一阶段试验设计

这项试验是一项开放式、单臂、前瞻性的第一阶段研究，由两部分组成：(I)剂量递增以确定RP2D和(Ii)RP2D的扩展。

患者群体将包括患有BRPC或LAPC的成年人(年龄18岁)，他们在筛查时放射学上没有转移，在试验登记前接受了两到六个月的化疗，并且以前没有接受过胰腺癌的放射治疗或手术。登记的参与者人数将根据建立RP2D所需的最高人数确定。最多24名受试者将被录取，包括最多12名具有LAPC的受试者用于剂量发现部分。另外12门具有LAPC或BRPC的科目将被录取参加RP2D扩展。在这项试验中，第一名患者于2020年9月接受了剂量治疗。这项研究的目标是确定剂量限制性毒性的发生率，最大耐受量，并将导致发现RP2D。 

肺癌(MD Anderson担任这项试验的赞助商)
背景和机遇

根据世界卫生组织的数据，肺癌目前是世界上最常见的癌症死亡原因，据估计，2020年已造成超过170万人死亡。根据美国癌症协会的数据，2021年，美国估计将有大约235,760例新诊断的肺癌病例。据估计，2021年美国将有大约131,880人死于肺癌。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，占所有肺癌诊断的84%。各期NSCLC的五年相对生存率均为25%。
第一阶段试验设计(“Study 2020-0123”)

这项试验是一项开放标签的双队列前瞻性第一阶段研究，由两部分组成：(I)放射治疗安全导入，以及由放射治疗剂量发现激活的NBTXR3，以确定RP2D，以及(Ii)具有毒性监测的RP2D扩展。

患者群体将包括不能手术的成人(18岁)，下呼吸道再狭窄非小细胞肺癌IA至IIIC期，筛查时放射学无转移，以前接受过明确的放射治疗。登记的参与者人数将根据建立RP2D所需的最高人数确定。队列1将使用类似于3+3设计的方法在10名患者中评估调强放射治疗(“IMRT”)单一治疗的安全性。如果15次45Gy被认为是安全的，队列2将测试由调强放疗激活的NBTXR3方案。或者，如果15次45Gy射线被认为有过度毒性，30Gy10次剂量方案将与队列2中的NBTXR3联合使用。最多24名受试者将进入队列2，其中最多12名受试者参与剂量发现部分。NBTXR3 RP2D扩展将招收12个额外的科目。

我们的NBTXR3与MD Anderson联合用于接受再次放射治疗的肺癌患者的I期临床试验已经开始招募。计划招生期限最长为三年。拟探索的剂量水平分别为基线肿瘤体积的22%和33%。
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食道癌(MD Anderson担任这项试验的赞助商)
背景和机遇

根据世界卫生组织的数据，食道癌目前是世界上第六大最常见的癌症死亡原因，据估计，2020年已导致544,076人死亡。美国癌症协会估计，2021年，美国将有大约19,260例新诊断的食道癌病例，约15,530例死于食道癌。大约20%的食道癌患者在确诊后至少存活五年。
第一阶段试验设计(“Study 2020-0122”)

这项试验是一项开放标签的单臂前瞻性第一阶段研究，由两部分组成：(I)DOS-升级以确定放射治疗与化疗同时激活的NBTXR3的RP2D，以及(Ii)在RP2D扩大并进行毒性监测。

患者群体将包括成人(年龄>18岁)，患有II-III期食管腺癌，在筛查时治疗幼稚且放射学上无转移。招募的参与者数量将根据建立放射治疗激活的NBTXR3的RP2D所需的最大数量来确定。最多24名受试者将被录取，其中最多12名受试者为剂量发现部分。RP2D扩展还将招收12门额外的科目。

招生工作已经开始，计划招生期限为24个月。在这项试验中，第一名患者于2021年1月接受了剂量治疗。这项研究的目的是确定剂量限制毒性、最大耐受量和Rp2d。 

前列腺癌
背景和机遇

前列腺癌是美国第二大癌症死亡原因，也是美国男性第二常见的癌症形式。美国癌症协会估计，2021年，美国将有大约248,530人被诊断出患有前列腺癌，大约34,130名患者将死于这种疾病。在全球范围内，2020年约有140万新病例。对于局部和区域性前列腺癌，患者预后良好，但对于已经扩散到身体其他部位的前列腺癌，五年存活率约为31%。

实现局部控制是前列腺癌治疗的关键，以防止疾病的复发和随后的扩散。前列腺癌患者通常接受两种形式的放射治疗-EBRT或近距离放射治疗联合EBRT。第三方临床数据显示，放射治疗，特别是放射剂量的增加，显著改善了前列腺癌的局部控制，减少了复发和转移。
第一阶段/第二阶段试验设计(“研究104”)

我们启动了NBTXR3的I/II期临床试验，以评估NBTXR3治疗前列腺癌所致肿瘤的安全性和有效性。研究招募了104名中高风险前列腺癌患者，他们有资格在美国的一个地点接受两种放射治疗标准中的一种。其中一组评估了NBTXR3与EBRT联合作为强度调制放射治疗。第二组评估NBTXR3结合近距离放射治疗和EBRT。

这项试验在第一阶段对5名患者使用NBTXR3，这些患者没有报告SAE。

I期剂量递增试验的主要终点是确定由EBRT或由近距离放射治疗加EBRT激活的NBTXR3的安全性、推荐剂量和早期剂量限制毒性，并评估抗肿瘤活性的早期迹象。次要终点为评价NBTXR3的剂量毒性和耐受性，评价NBTXR3的完全应答率，评价局部和一般的PFS时间和OS率，评价NBTXR3瘤内注射局部给药的可行性，评价NBTXR3经调强放疗激活前的生化失效情况。

我们已经决定停止这项试验，因为我们主要专注于推进NBTXR3的开发，用于治疗局部晚期头颈癌。然而，我们继续在NBTXR3治疗实体肿瘤的整体开发计划的背景下评估前列腺癌。
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PharmaEngine试验

2012年8月，我们与PharmaEngine就NBTXR3在亚太地区的开发和商业化达成了独家许可和合作协议。2021年3月，鉴于在亚太地区开发NBTXR3的若干问题上存在分歧，我们与PharmaEngine共同同意终止该协议。PharmaEngine在亚洲进行的三项NBTXR3临床试验(包括Act.in.Sarc试验的某些亚太地区地点)已经结束或终止，根据我们于2021年3月与PharmaEngine签订的终止和发布协议的条款，我们保留在亚太地区开发和商业化NBTXR3的所有权利(有关更多信息，请参阅下面的“-我们的合作协议-PharmaEngine”)。

放射治疗加化疗治疗头颈部肿瘤

试行设计(“PEP503-HN-1002”)

除了我们计划进行的NBTXR3治疗头颈部癌症的第三阶段和正在进行的第一阶段临床试验外，PharmaEngine还一直在为接受放射治疗和顺铂治疗的头颈部癌症患者进行NBTXR3的I/II阶段临床试验。本研究的主要目的是确定NBTXR3的最佳剂量，并评价NBTXR3瘤内注射联合放化疗的初步安全性和有效性。这项试验目前正在台湾进行，并在第一阶段剂量递增部分招募患者，预计将治疗多达42名患者。PharmaEngine已经实施了这项临床试验的提前终止和逐步结束，最终将根据良好的临床实践指南发布最终研究报告。

直肠癌

试行设计(“PEP503-RC-1001”)

PharmaEngine公司一直在进行一项开放标签的I/II期临床试验，将NBTXR3与放射治疗和化疗相结合，用于治疗无法切除的直肠癌患者。主要和次要终点是评估NBTXR3在不能切除的直肠癌患者中的安全性，确定剂量限制毒性，评估推荐剂量，并通过评估NBTXR3瘤内注射和外照射激活的应答率来评估其抗肿瘤活性。这项试验是在台湾的一个地点进行的，预计将治疗多达42名患者。PharmaEngine将实施这项临床试验的提前终止和逐步结束，当所有登记的患者都已达到“研究结束”时，试验将被视为完成，并且PharmaEngine将根据良好的临床实践指南发布最终研究报告。

结果

PharmaEngine在2021年1月举行的美国临床肿瘤学学会胃肠癌研讨会上公布了PEP503-RC-1001研究的第一批临床结果。NBTXR3联合CCRT瘤内注射是可行的，候选产品在所有剂量水平下耐受性良好，在研究中没有观察到与NBTXR3相关的不良反应或SAE。观察到与注射程序相关的一种剂量限制性毒性(尿路感染合并脓毒症)。最常见的不良反应是腹泻(约45%)、白细胞减少(约40%)和皮炎(约25%)；然而，所有这些都是一级或二级。

研究中超过70%的患者在CCRT后表现出客观的肿瘤反应。约90%的患者接受了全直肠系膜切除(手术)，17.6%的患者病理完全缓解(PCR)。在研究中接受手术的患者中，50%的患者肿瘤消退良好(根据改良的Ryan方案，肿瘤消退为0级或1级)。RP2D是为正在进行的第二阶段试验建立的，占肿瘤体积的22%。














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我们的NBTXR3-Gel临床前计划

我们正在开发NBTXR3凝胶，NBTXR3凝胶配方，用于在肿瘤消融或切除手术后伤口闭合前直接应用于肿瘤腔内。如下图所示，NBTXR3-Gel旨在为术后放射治疗(辅助治疗)准备手术部位，以破坏手术中未去除的残留癌细胞。

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这种独特的候选产品具有双重目标：有效摧毁手术后残留的癌细胞，并通过定位放射来增强肿瘤腔放射。

我们正在探索的NBTXR3-Gel的初步癌症适应症包括某些类型的乳腺癌、可手术肺癌、脊椎转移和腹膜后STS。

临床前数据发布

2021年7月，Nanobiotix和MD Anderson在《国际放射肿瘤学、生物学、物理学杂志》(Red Journal)上发表了一项小鼠模型研究的临床前研究结果，该模型研究了NBTXR3+放射治疗+抗PD-1的三联疗法。这些临床前数据表明，在抗PD1敏感和抗PD1耐药的午餐癌模型中，三联用药显著延缓了照射和未照射肿瘤的生长，支持进一步探索NBTXR3作为治疗原发和转移性肺癌的治疗选择，以及将照射肿瘤转化为“自我疫苗”的可能性。

2021年11月，我们在2021年癌症免疫治疗学会(SITC)2021年年会上公布了临床前数据，该数据表明，在本研究中，放射激活的NBTXR3增加了CD8+T细胞的渗透，调节了T细胞受体(TCR)谱系，并显著调节了治疗后肿瘤细胞的免疫表位。综上所述，这些变化支持进一步评估放射激活的NBTXR3触发比单独放射治疗更强大的免疫启动的潜力，以及进一步评估CD8+反应和潜在的异常效应。





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库拉迪姆平台

除了NBTXR3，Nanobiotix还在评估其他几个潜在的纳米医学开发项目。
2019年7月，Nanobiotix成立了一家全资子公司Curadigm SAS，其使命是利用Nanobiotix的专业知识和肿瘤学以外的知识，通过提高药物的生物利用度，同时减少意外的非靶向反应，特别是肝脏毒性，来扩大多个治疗类别的治疗益处。

对于今天的大多数疗法来说，只有一小部分药物是有效的。注射后，剂量在血液中通过患者的循环系统。当一小部分到达目标组织时，其余的要么从体内清除，要么积聚在肝脏或脾等器官中--可能会产生毒性影响。

利用我们在纳米技术方面的深厚专业知识，Curadigm正在开发一种名为Nanoprimer的纳米颗粒，为身体的治疗提供基础。Nanoprimer基于Nanobiotix公司发明的专利技术，并转让给Curadigm进行开发和潜在的商业化。在推荐的治疗前静脉注射，纳米核苷具有特定的物理化学性质，使其能够瞬间占据负责治疗清除的肝细胞，并旨在防止快速清除，从而提高血液生物利用度和随后治疗药物在目标组织中的积累。结果，治疗治疗的更大部分在靶组织中仍然可用，从而增加了治疗作用。

Nanobiotix认为，Curadigm技术可以通过提高当前剂量的治疗药物的疗效或降低必要的剂量来降低毒性和成本，并允许新的治疗方法和药物设计的新方法，从而对整个医疗系统产生广泛的影响。评估Curadigm概念的临床前活体数据是将纳米聚合物与不同的治疗药物家族(如小分子和核酸)结合在一起产生的，并已发表在科学期刊上。

由于Nanoprimer是一种候选的组合产品，不会改变或修改与其配对的疗法，我们预计Curadigm将继续寻求跨药物类别的合作伙伴关系，特别是与基于核酸的疗法。为了支持其平台的发展，Curadigm可能寻求各种融资机会，包括但不限于伙伴关系和合作安排、许可机会和/或不时向第三方投资者出售Curadigm证券。

Curadigm与赛诺菲的合作

2021年1月，一个涉及Curadigm的Nanoprimer技术的研究项目因其显著改善基因治疗开发的潜力而被选入赛诺菲信息技术奖计划。Curadigm与赛诺菲达成了一项合作协议，预计将包括直接资助和科学交流。该项目的目标是为Nanoprimer建立概念验证，作为一种组合产品，可以改善赛诺菲的基因治疗候选产品的治疗结果。

制造业

我们将NBTXR3的生产外包给高精度制造合作伙伴。我们与这些合同制造组织签订的合同一般规定，制造合作伙伴不得转让其权利或将所涵盖的任何服务分包。。制造伙伴必须按照国际专业标准履行其义务，包括国际协调理事会发布的《良好制造规范指南》。

2017年11月，我们开设了一家工厂，以扩大我们的制造能力，提高NBTXR3的产能，以满足我们的临床试验需求，并为潜在的商业化做准备。该设施位于法国巴黎郊外的Villejuif BioPark，这是一个科学研究和创新中心。我们预计，该设施将在适当的时候扩大我们的生产能力，目标是为我们正在进行的临床试验和我们的初步商业阶段生产NBTXR3。此外，我们设计了我们的制造流程，以及时实施进一步建立内部额外的生产线。

商业化

我们还没有在美国或欧盟开发商业基础设施，我们正在确定我们的商业化战略。我们打算通过建立我们自己的商业能力以及评估合作机会，在LianBio将NBTXR3商业化的国家之外建立一个全球商业基础设施。

我们相信，如果我们的商业基础设施建立起来，将以医生社区为目标，他们是诊断和治疗NBTXR3正在开发的患者群体的关键专家。我们
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可能会与选定地理区域的第三方就我们的任何候选产品签订额外的开发和商业化协议，这些候选产品成功地完成了适用的上市前监管要求，以优化销售。

竞争

癌症治疗方法的发展受制于快速的技术变革。许多公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构都在开发针对我们所针对的相同疾病的医疗产品、设备和其他疗法，在某些情况下，包括针对我们所针对的相同患者群体。

大约60%的癌症患者在治疗过程中的某个时候会接受放射治疗。目前放射治疗的研究主要集中在(1)增加肿瘤对辐射的敏感性的方法和(2)保护健康组织免受辐射的方法。此外，许多研究人员认为，放射治疗可以增强人体的免疫反应，从而使以前不容易感染的肿瘤容易受到疫苗的影响。

正在开发提高肿瘤对辐射和其他能源敏感性的治疗方法的公司包括MagForce AG、默克公司、NH TherAguix公司、Nanospectra Biosciences，Inc.、Rimo治疗和协调制药公司。像我们一样，这些公司正在研究各种技术，涉及将一种物质输送到肿瘤中，这种物质可以在不对周围健康组织造成额外损害的情况下摧毁肿瘤细胞。我们或他们开发和商业化的任何候选产品都可能与现有疗法以及未来可能出现的新疗法竞争，包括作用模式类似NBTXR3的疗法。

我们的许多竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、临床前测试、临床试验、制造和营销方面可能比我们拥有更多的财务资源和专业知识。未来的合作和并购可能会导致资源进一步集中在数量较少的竞争对手中。这些竞争对手还在招聘和留住合格的研发和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与较成熟公司的合作安排。

如果NBTXR3和我们开发的任何其他候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。我们还必须保护我们在开发候选产品时使用的专有技术。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的任何产品都更有效或表现出更有利的安全状况，我们的商业机会可能会减少。我们的竞争对手也可能比我们更快地成功完成适用于其产品的上市前监管要求。

知识产权

我们是肿瘤学相关纳米技术的创新者。我们依靠美国和其他司法管辖区的专利、商标、版权和商业秘密法律来保护我们的知识产权。没有任何一项专利或商标对我们的整体业务具有实质性影响。

我们通过寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发还是从第三方获得许可，力求保护和加强我们的专有技术、候选产品、发明和改进，这些技术、产品和改进对我们的业务发展具有商业重要性。我们还将寻求依靠通过孤儿药物指定、数据排他性、市场排他性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。

为了实现这一目标，我们将战略重点放在识别和授权关键专利上，这些专利可以提供保护，并成为增强我们的知识产权和技术基础的最佳平台。我们的技术和候选产品受到全球超过23个专利家族的400多项已发布或正在申请的专利和专利申请的保护。我们拥有通过NBTXR3技术通过电离辐射激活的纳米颗粒的概念、产品和用途以及在纳米医学中的新应用方面的关键专利和专利申请。

以下是我们以自己的名义获得的材料专利和专利申请：

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技术专利家族的数量每个专利系列的到期日颁发专利的国家
纳米X射线技术(1)
132025澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆(1个国家)、欧洲(7个国家)、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、南非、香港
2031美国(允许在美国续签)
†
2029澳大利亚、巴西、加拿大、中国、阿尔及利亚、欧亚大陆(9个国家)、欧洲(34个国家)、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、摩洛哥、墨西哥、新西兰、南非、澳门、香港、新加坡
2031美国，**
2030澳大利亚、加拿大、中国、欧亚大陆(1个国家)、欧洲(22个国家)、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、美国、新加坡、南非、香港、巴西**
2032中国、欧洲(7个国家)、日本
2035美国
2032澳大利亚、加拿大、中国、欧亚大陆(1个国家)、欧洲(13个国家)、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、新加坡、乌克兰、南非**
2035美国
††2034澳大利亚、中国、欧洲(36个国家)、印度尼西亚、日本、墨西哥、新西兰、以色列、乌克兰、美国、欧亚大陆(1个国家)、香港、南非、新加坡、韩国**
2034澳大利亚、加拿大、中国、欧洲(25个国家)、印度尼西亚、以色列、日本、墨西哥、新西兰、新加坡、南非、香港、韩国、欧亚大陆(1个国家)、乌克兰**
2034日本、美国、欧洲
(在7个国家/地区验证)
2034美国、日本、**
†††
2036以色列、澳大利亚、美国、乌克兰、**
2041**
2041**
其他技术102034

2035		澳大利亚、加拿大、欧亚大陆(正在进行验证)、以色列、印度、印度尼西亚、墨西哥、韩国、日本、新西兰、乌克兰、新加坡、南非，**、#
美国
2035
2036		欧洲(23个国家)、日本、
美国，#
2035日本、欧洲(在23个国家/地区有效)，**，#
2035日本、美国、**、#

2035澳大利亚、印度、日本、墨西哥、新西兰、乌克兰、美国、新加坡，即将在以色列获得批准，**、#
2037美国，**，美国提交的分区申请
2037美国，**
2037美国、欧亚大陆(1个国家)、**
2038**
2038**
2041**
(1)除其他外，纳米X射线技术包括三种候选产品，每种产品都基于同一个Hf氧化物核心。这三种候选产品的目标都是通过增强肿瘤细胞内的放射治疗效果来帮助接受放射治疗的患者，而不增加对周围健康组织的剂量。这三种候选产品的纳米颗粒涂层或配方的组成不同，它们是为三种不同的给药模式开发的，以涵盖大多数肿瘤学应用。纳米X射线产品组合中最先进的候选产品是可注射NBTXR3，也是我们目前开发和商业化的重点。

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目录
#Curadigm拥有的专利家族。
*这一到期年不考虑我们的一些专利在美国、欧洲和其他国家可以获得的补充专利保护。尚未授予的美国专利的到期日可能会受到专利期限的调整。
**在至少一个国家/司法管辖区待决的专利申请。
†专利系列，涵盖NBTXR3中使用的特定组成(即物质组成)。这一专利系列涵盖了具有特定密度的金属氧化物纳米颗粒的注射使用，以杀死包括癌细胞在内的肿瘤细胞。这一专利系列涵盖了有效剂量的NBTXR3在肿瘤学中的注射使用。
††专利系列，涵盖注射用NBTXR3中使用的特定组合物(即物质的组合物)。这一专利系列涵盖了具有特定密度的金属氧化物纳米颗粒的注射使用，以杀死肿瘤细胞和缩小肿瘤，其中一定数量的电子被传递到目标肿瘤。这一专利系列涵盖了有效剂量的NBTXR3在肿瘤学中的注射使用。
†††专利系列，涵盖NBTXR3中使用的特定组成(即物质组成)。这一专利系列涵盖了NBTXR3作为用于诱导免疫反应的治疗性疫苗的注射用途，包括它在免疫肿瘤学中的用途以及它与其他检查点抑制剂的组合。

除了专利保护外，我们的“Nanobiotix”名称和Nanobiotix徽标在许多国家和地区都有商标保护。我们在全球拥有300多项与我们的产品、候选产品、工艺和技术相关的商标注册和申请。商标注册期一般为十年，可以续展。我们预计，随着我们开发新产品、候选产品、工艺和技术，我们未来将申请更多专利和商标注册。

我们还依靠商业秘密来发展和维护我们的专有地位，并保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们寻求保护我们的专有技术，部分是通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和其他可以访问我们专有信息的人签订保密协议来实现的。然而，我们不能保证这些协议将为任何违规行为提供有意义的保护或足够的补救措施，也不能保证我们的商业秘密不会被我们的竞争对手知晓或独立发现。

我们的合作协议

我们签订了合作协议，以使我们能够优化我们的资源，加快产品开发，潜在地创造收入，并保持在欧洲以外的有限风险敞口。

德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心

2018年12月21日，我们与MD Anderson达成战略合作协议，该协议于2020年1月修订并重述，随后于2021年6月修订。根据MD Anderson合作协议，我们和MD Anderson建立了大规模、全面的NBTXR3临床合作，以提高某些类型癌症的放射治疗效果。这项合作最初预计将支持MD Anderson作为赞助商与NBTXR3一起进行的多项临床试验，用于治疗几种癌症类型。我们预计在这些临床试验中招募大约340名患者。

当事人的义务

根据MD Anderson合作协议，MD Anderson将为每次试验提供所有必要的人员、设备、用品、设施和资源，我们将提供一批NBTXR3用于试验。此外，我们还承诺在合作期间为临床试验提供约1100万美元的资金。我们在协作开始时支付了第一笔100万美元，并于2020年2月3日支付了第二笔100万美元。在合作过程中，根据在相关期间登记的患者每半年处理一次额外付款，余额在最后一名患者登记参加所有研究时支付。

我们还被要求在以下情况下支付额外的一次性里程碑付款：(I)FDA对NBTXR3的第一次监管批准，以及(Ii)特定数量的患者在美国参加临床试验的日期。里程碑式的付款每年增加220万至1640万美元。因此，根据必备条件得到满足的时间，如果在2030年前条件没有得到满足，我们可能被要求支付高达1640万美元的里程碑付款。

每项临床试验的方案、时间表、监测、终止和替换将由MD Anderson和我们双方达成一致，MD Anderson已授予我们与临床试验相关的某些审计和信息权。



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知识产权

我们已经向MD Anderson授予了关于NBTXR3的非独家许可，用于进行MD Anderson合作协议管辖的临床试验。我们将是包含NBTXR3或与NBTXR3相关的任何提法的试验中的任何和所有发明或发现的任何权利、所有权或其他权益的独家所有者(尽管我们已同意授予MD Anderson将任何此类发明用于学术或非营利性研究目的的非独家、永久、不可撤销的许可)。在试验过程中作出的其他发明和发现将是发明人Nanobiotix或MD Anderson的财产，视情况而定。如果MD Anderson获得任何此类其他发明或发现的所有权，他们已同意授予我们非独家的、免版税的许可，以及在指定的时间段内谈判独家、有版税的许可的独家选择权。此外，我们和MD Anderson将共同拥有与试验相关的数据和临床结果，MD Anderson仅将此类数据用于学术或非营利性研究目的。MD Anderson拥有发布和/或公开合作试验的数据和结果的第一权利。

期限和终止

MD Anderson合作协议将一直有效，直到五年后或临床试验结束。任何一方在收到违约通知后30天内，如果另一方的实质性违约没有按照协议的条款得到纠正，则可以终止协议。如果由于与NBTXR3或临床试验程序相关的健康/安全问题，或者如果双方不能就首席研究员的指定达成一致，或者如果首席研究员不接受试验方案的条款，任何一方也可以终止临床试验，如果实质性违反了另一方的义务。终止MD Anderson合作协议不影响正在进行的临床试验的进行(前述句子中描述的终止特定试验除外)。在必要的监管批准被撤回或被拒绝的情况下，临床试验自动终止。
联众生物

于2021年5月11日，我们与香港公司LianBio Oncology Limited订立战略许可、开发及商业化协议(“LianBio协议”)，以便在亚洲主要地区-中国内地、澳门、香港、泰国、台湾、韩国及新加坡(统称“地区”)开发及商业化NBTXR3，这是一种肿瘤学领域由放射治疗激活的产品。我们已经向LianBio授予了独家的、承担特许权使用费的许可，其中包括LianBio在某些条件下向其附属公司和/或参与NBTXR3开发的第三方分包商授予再许可的权利。

当事人的义务

根据LianBio协议，LianBio独家负责NBTXR3在整个地区的开发和商业化，但我们将结束的特定正在进行的试验除外。我们负责NBTXR3的制造，并将成为联博的NBTXR3的独家供应商。

根据LianBio协议，LianBio将必须在我们评估NBTXR3用于局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者(NANORAY-312)的全球第三阶段注册研究以及其他四个指定的跨适应症和治疗组合的全球注册试验中，招募全球患者总数的特定百分比。对于NANORAY-312，根据我们目前在全球范围内的登记预期，LianBio预计将招募大约100名患者。如果LianBio未能履行其参加这些试验的承诺，LianBio将负责支付我们因此而产生的某些增量成本。否则，LianBio将为该地区的所有开发和商业化费用提供资金，我们将为所有其他地区的所有开发和商业化费用提供资金。

对于为支持NBTXR3的开发和批准而进行的所有非注册试验(即I期或II期试验)，我们和LianBio已同意相互提供访问所有临床疗效和安全性数据的权利。对于额外的注册试验，我们和LianBio已同意相互提供访问所有临床安全数据的权利，并提供许可和参考疗效数据的权利，但须遵守某些费用分担和/或登记承诺。

根据LianBio协议，LianBio对该地区的商业化拥有独家控制权，并负责该商业化的所有成本和开支。LianBio或其联属公司和/或分许可证接受者独自负责所有通信、向监管机构提交的文件以及寻求监管机构批准以获得与NBTXR3相关的在该地区的所有营销授权。

作为签订LianBio协议的对价，我们于2021年6月从LianBio收到了2000万美元的不可退还预付款。

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我们还有资格获得总计高达2.2亿美元的潜在或有、开发和商业化里程碑付款。我们还将有资格获得基于该领土NBTXR3净销售额的分级、低两位数的版税，但须根据登记激励和各国之间的惯例竞争和与知识产权相关的触发因素进行下调。版税将按产品和国家/地区支付，直至(I)涵盖NBTXR3的许可专利的最后一个到期有效权利要求到期，(Ii)NBTXR3的法规排他性到期，或(Iii)NBTXR3首次商业销售十周年。在特定国家的特许权使用费期限到期后，LianBio将在该国家获得永久的、免特许权使用费的、可再许可的许可证。

责任

根据LianBio协议，合作在联合指导委员会的监督下实施，该委员会将包括每一方同等数量的代表，包括LianBio和我们各自的一名高级领导层成员，并将定期举行会议，以提供监督和促进LianBio和我们之间的信息共享。如果联合指导委员会的代表之间发生纠纷，应将问题升级到联博和我们的适当高级官员。如果该等高级职员不能在设定的时间框架内就手头的事项达成协议，LianBio和吾等已同意，在不影响LianBio协议所载任何合同义务的情况下，其中一方将拥有对某些特定事项的最终决策权。

根据LianBio协议，LianBio将根据LianBio的地区特定计划进行特定地区的开发和监管计划以及在该地区的商业化，这些计划将定期更新和联合指导委员会审查。

我们保留起诉、维护和辩护我们在领土内所有许可专利的第一权利，费用由我们承担。如果我们选择不在领土内起诉或维护任何此类专利，或不在领土内为专利辩护，我们已同意通知LianBio，LianBio有权但没有义务自费进行此类起诉、维护或辩护。LianBio有权在区域内自费行使我们的知识产权以对抗侵权行为，除非我们在区域内外针对此类侵权行为强制执行此类知识产权。如果LianBio选择不执行我们的知识产权在该地区的侵权行为，它已同意通知我们，我们将有权执行此类知识产权，费用由我们承担。

我们和LianBio已同意根据LianBio协议，对与我们各自的业绩相关披露的商业秘密和机密或专有信息履行惯例保密义务，但惯例例外情况除外。我们和LianBio已同意就与我们在LianBio协议下各自义务有关的索赔相互提供惯例赔偿。LianBio已同意在LianBio协议期限内维持一份习惯责任保险单。

LianBio已承诺根据LianBio协议开展并确保其所有联属公司、再被许可人和分包商根据LianBio协议开展业务，并在某些开发活动适用的范围内遵守FDA和欧盟的医疗器械要求。

知识产权

我们和LianBio保留各自原有知识产权的所有权。与NBTXR3有关的其他发明和发现，是在履行LianBio协议下的义务过程中由我们或LianBio单独作出的，将属于各自的发明人。如果与NBTXR3相关的发明或发现是由LianBio和我们共同完成的，则该发明和任何相关专利将由LianBio和我们共同拥有。提交、起诉和强制执行这种共同拥有的专利的权利将通过联合指导委员会通过相互同意来确定。
终端

除非提前终止，否则只要LianBio协议下的特许权使用费需要支付，LianBio协议将一直有效。如果另一方存在未治愈的重大违约行为，则任何一方都可以提前终止LianBio协议。在任何情况下，如果LianBio基于我们的重大违约而拥有终止权，LianBio可以选择继续LianBio协议，但所有里程碑和特许权使用费支付将向下减少百分比。

任何一方也可以因另一方发生某些破产或破产事件而终止协议。LianBio可能会在变更我们的控制权后终止协议，但须遵守指定的通知期。在与LianBio控制权变更相关的某些情况下，我们可能会终止协议。如果发生以下情况，我们也可以终止LianBio协议
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LianBio或其附属公司对我们专利的有效性或可执行性提出或加入任何挑战，但某些有限的例外情况除外。

LianBio协议的终止将终止该协议项下的所有权利、许可和再许可，但在某些情况下，受我们与再许可人就潜在的直接许可进行真诚谈判的协议的限制。

制药引擎

2012年8月，我们与台湾公司PharmaEngine签订了一项许可和合作协议，在亚太地区的几个国家开发和商业化NBTXR3(代号为PEP503)。根据这项协议，PharmaEngine负责NBTXR3在亚太地区的开发(非临床和临床研究)和营销。作为回报，PharmaEngine被要求根据NBTXR3的开发和商业化里程碑的成就向我们付款。我们在签署协议时收到了100万美元的预付款，截至2020年12月31日，我们分两次中期付款收到了200万美元。

2021年3月，鉴于在亚太地区开发NBTXR3的若干问题上存在分歧，我们与PharmaEngine共同同意终止该协议。因此，2021年3月4日，我们和PharmaEngine签订了终止和释放协议。根据终止协议，我们将保留NBTXR3在亚太地区的开发和商业化的所有权利。我们已同意向PharmaEngine支付总计高达1250万美元的解约金。在宣布我们与LianBio在亚太地区的合作之后，PharmaEngine有资格获得并从我们那里收到了250万美元的付款。在截至2021年6月30日的六个月中，PharmaEngine还从我们那里获得了400万美元，用于完成与结束合作相关的各种行政步骤。

PharmaEngine将有资格从我们那里获得额外100万美元的行政费，以及在世界任何司法管辖区第二次监管机构批准含有NBTXR3的产品的任何适应症时额外支付500万美元。PharmaEngine有权从我们那里获得基于NBTXR3在亚太地区的净销售额的低至个位数百分比的分级特许权使用费，为期10年，从该地区相应的第一个销售日期开始。

作为终止协议的一部分，PharmaEngine已将NBTXR3在亚太地区的开发、制造、商业化和开发的权利，以及PharmaEngine或其附属公司名下的所有开发数据、监管材料和所有监管批准重新转让给我们。因此，PharmaEngine在亚洲进行的NBTXR3临床试验即将结束或终止。

我们和PharmaEngine还同意共同释放针对另一方及其各自附属公司的所有索赔。

我们的研究协议

我们已经与法国和国外的许多医院、诊所和癌症治疗中心建立了战略合作关系。这些协议规定，我们可以就我们的合作者的联合发明或由我们的合作者从合作结果中产生的发明与此类合作者谈判某些商业权利。

根据这些合作的临床前研究协议，我们保留对任何由我们单独做出的发明的独家所有权。任何完全由研究机构作出的发明将归相关研究机构所有，但可选择获得独家许可，该许可将免费用于研究目的，并为商业活动收取版税。我们和一家研究机构共同做出的发明将是共同拥有的。截至2021年12月31日，这些计划下的发明尚未单独由研究机构或由我们和研究机构联合进行。

我们已经与世界领先的癌症研究机构之一、法国最大的癌症中心Gustave Roussy研究所达成协议，进行NBTXR3的放射生物学研究和临床前开发。根据协议，我们在Gustave Roussy研究所的放射生物学实验室进行研究，以评估由电离辐射激活的纳米颗粒的抗肿瘤活性。我们维护我们研究产品的所有权利；然而，古斯塔夫·鲁西研究所可以免费使用这些结果，仅用于其自己的学术研究目的。

我们还与德克萨斯州休斯敦的德克萨斯大学MD安德森癌症中心合作，结合NBTXR3和免疫检查点抑制剂，对肺癌进行免疫治疗临床前研究。这
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研究合作有别于我们与MD Anderson的临床试验合作，旨在使我们能够使用由放射治疗激活的NBTXR3加上抗PD-1 nivolumab(鼠版Opdivo)或其他免疫检查点抑制剂，如抗CTLA-4、抗TIGIT和抗LAG3来生成临床前数据。

政府监管、产品审批和认证

美国的联邦、州和地方政府当局、欧洲联盟和其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录、推广、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。NBTXR3和我们开发的任何其他候选治疗药物在美国合法上市之前必须得到FDA的批准，并且必须在通知机构完成合格评估程序后才能在欧盟合法上市。此外，在欧洲联盟，该集团受数据保护规则的约束。最后，专家组的活动可能被视为敏感活动，从而进入法国外国投资管制制度的范围。

美国的监管

美国药物开发进程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案及其实施条例对药品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州和地方法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、审批过程或审批后的任何时候，如果申请人不遵守适用的美国要求，可能会受到行政和/或司法制裁。FDA的制裁可能包括，拒绝批准待定申请，撤回批准，临床暂停，警告信，产品召回或从市场上撤回，产品扣押，完全或部分暂停生产或分销，禁令，罚款，拒绝政府合同，恢复原状，返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。
FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

•根据适用法规，包括良好实验室规范(“GLP”)，完成广泛的临床前实验室测试、临床前动物研究和配方研究；
•向FDA提交IND，该IND必须在人体临床试验开始之前生效；
•根据适用的法规，包括现行的良好临床实践(“GCP”)法规，执行充分和受控的人体临床试验，以确定候选药物的安全性和有效性；
•向FDA提交新药产品的新药申请(NDA)；
•FDA在收到保密协议后60天内决定接受提交的保密协议提交，然后开始对申请进行实质性审查；
•FDA满意地完成了对生产药物的一个或多个制造设施的检查，以评估符合cGMP规定的情况，以确保设施、方法和控制足以保持药物的特性、强度、质量和纯度；
•FDA可能对产生支持NDA的数据的临床前和/或临床试验地点进行审计；以及
•FDA在美国进行任何商业营销或销售该药物之前，必须对NDA进行审查和批准。

在测试任何对人体具有潜在治疗价值的化合物之前，候选药物都要经过临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选药物的潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。作为IND的一部分，数据赞助商必须将临床前试验的结果与制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA。IND是FDA授权给人类使用研究药物产品的请求。IND提交的文件的中心焦点是总体调查计划和人体研究方案。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并在30天内将IND置于临床搁置状态或发布更早的通知
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临床试验可以继续进行。在临床搁置的情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对候选药物实施临床搁置。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现导致我们或FDA暂停或终止此类试验的问题。

临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的情况下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由一个独立的机构评审委员会进行评审和批准(“IRB“)、在将进行临床试验的每个机构或为其提供服务。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及相对于预期利益是否合理等问题。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

•第一阶段。该药物最初被引入健康的人体受试者，并进行安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢、分布和排泄以及与增加剂量相关的副作用的测试，如果可能的话，以获得有效性的早期证据。在一些针对严重或危及生命的疾病的产品的情况下，特别是当产品可能因其固有毒性而无法合乎道德地给健康志愿者服用时，最初的人体测试通常在患者身上进行。
•第二阶段。该药物在有限的患者群体中进行评估，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病或状况的疗效，并确定剂量耐受性、最佳剂量和剂量计划。
•第三阶段。临床试验是为了在地理分散的临床试验地点扩大患者群体中进一步评估剂量、临床疗效和安全性。这些临床试验旨在确定产品的总体效益/风险比，并为产品批准提供充分的基础。通常，FDA需要两个充分和控制良好的第三阶段临床试验才能批准NDA。第三阶段临床试验通常涉及数百至数千名参与者。

批准后研究或第四阶段临床试验可能在最初的上市批准后进行。这些研究用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可能会强制执行第四阶段研究。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，书面的IND安全报告必须提交给FDA和调查人员，以发现严重和意想不到的不良事件或实验室动物试验中发现的任何对人类受试者有重大风险的情况。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能无法在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对研究中某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。我们还可以根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床试验。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，除其他外，还必须包括用于测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的已开发方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内没有发生不可接受的变质。




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FDA审查和批准程序

产品开发、临床前研究和临床试验的结果，以及对制造工艺、对药物化学进行的分析测试、拟议的标签和其他相关信息的描述，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。申请必须包括临床前和临床试验的阴性或模糊结果以及阳性结果。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究药物产品的安全性和有效性，使FDA满意。提交保密协议须支付可观的使用费；在某些有限的情况下，可获豁免此类费用。

此外，根据《儿科研究公平法》(“PREA”)，保密协议或补充协议必须包含数据，以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。然而，如果一种产品只有一个适应症被指定为孤儿，任何应用程序可能仍然需要进行儿科评估，才能将相同的产品用于非孤儿适应症。

FDA在接受提交的每一份保密协议提交之前，都会审查其完整性，并可能要求提供更多信息，而不是接受保密协议提交。FDA必须在收到后60天内做出接受或拒绝提交保密协议的决定。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据FDA根据《处方药用户自由法案》(PDUFA)达成的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对标准NDA的初步审查并回应申请人，从60天的提交日期起有6个月的时间完成优先NDA的提交日期。FDA并不总是满足标准和优先NDA的PDUFA目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。

FDA审查每个NDA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。对于新药产品或提出安全性或有效性难题的药物产品，FDA可决定成立一个咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以提供独立的咨询意见，这将有助于该机构的监管决策质量，并增强产品审查过程的可信度，包括关于是否应批准申请以及在何种条件下的建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP要求。

在FDA对申请、制造工艺和制造设施进行评估后，它可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。一封完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的关键第三阶段临床试验，和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要和耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会明显限于特定的疾病、患者人数和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可以要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施，或者可以将对拟议标签的其他更改、制定足够的控制和规范或承诺进行一项或多项上市后研究或临床试验作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行第四阶段测试，其中包括旨在进一步评估药物安全性和有效性的临床试验，并可能要求测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。FDA还可以确定风险评估和
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缓解战略(“REMS”)对于确保药物的安全使用是必要的。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS，FDA将不会批准没有批准的REMS。根据FDA对药物风险的评估，REMS可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分销要求、患者登记和其他风险最小化工具。在批准具有REMS的NDA后，赞助商负责按照REMS销售该药物，并必须定期向FDA提交REMS评估。

审批后要求

我们获得FDA批准的任何药物产品都必须受到FDA的持续监管，其中包括记录保存要求、产品不良反应的报告、向FDA提供最新的安全和疗效信息、产品抽样和分销要求以及遵守FDA的宣传和广告要求，其中包括，除其他要求外，直接面向消费者的广告标准、限制推广药品用于或在患者群体中推广未在药品批准标签中描述的药物(称为“非标签使用”)、限制行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的宣传活动的要求。尽管医生可能会开出合法的药品用于标签外用途，但制造商可能不会销售或推广这种标签外用途。

此外，质量控制和制造程序必须在获得批准后继续符合适用的制造要求。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP法规生产我们的产品的临床和商业数量。CGMP规定，除其他事项外，还要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件维护，并有义务调查和纠正任何与cGMP不符的情况。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其遵守cGMP和其他法律的情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能导致对产品、制造商或经批准的保密协议持有人的限制，除其他外，包括召回或从市场上撤回该产品。此外，对制造工艺的更改受到严格监管，根据更改的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能实施。批准产品的其他类型的变化，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要FDA进一步审查和批准。

FDA还可能要求第四阶段的测试和监督，以监测批准的产品的影响，或在批准上设置可能限制该产品分销或使用的条件。发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的警告信、强制更正广告或通讯以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施，如REMS。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

承保和报销

制药商是否有能力成功地将任何经批准的药品商业化，在一定程度上取决于第三方付款人，包括政府卫生行政当局、私营健康保险公司、卫生保健组织和其他组织，为该药品和相关治疗提供的保险和适当补偿的程度。第三方付款人决定他们将覆盖哪些药物产品和治疗，并建立报销水平。假设第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。患者不太可能使用药物产品或同意使用药物产品进行治疗，除非提供保险并且报销足以支付药物产品和相关治疗的全部或很大一部分费用。因此，覆盖面和足够的报销对新药产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。

第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，例如通过限制药品和相关治疗的覆盖范围和报销金额。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。此外，在美国的第三方付款人中，对药品的保险和报销没有统一的政策要求。

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因此，药品的覆盖范围和报销范围可能因付款人和产品的不同而有很大不同。因此，承保范围的确定过程往往是一个耗时和昂贵的过程，需要制药商分别向每个付款人提供使用其药品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和适当的补偿将得到始终如一的应用或首先获得补偿。

医保法

如果获得批准，医疗保健提供者、医生和其他人将在建议中发挥主要作用，并将药物产品纳入治疗制度。一家制药制造商在美国的业务运营及其与临床调查人员、医疗保健提供者、顾问、第三方付款人和患者的安排使其面临广泛适用的联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗保健法律。这些法律可能会对获得上市批准的产品候选人的研究、拟议的销售、营销和教育计划等产生影响。适用的美国联邦、州和外国医疗保健法律法规的限制包括但不限于以下内容：

•美国联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体在知情和故意的情况下索取、提供、收受或提供报酬，包括直接或间接以现金或实物形式的任何回扣、贿赂或回扣，以诱使或奖励个人推荐或购买、租赁、订购或推荐任何物品、货物、设施或服务，而这些物品、物品、设施或服务的付款可根据联邦医疗保险和医疗补助计划进行；

•美国联邦民事和刑事虚假申报法和民事罚款法，包括《民事虚假申报法》，可由个人通过民事举报人或法定诉讼强制执行，其中禁止个人或实体在知情的情况下提出或导致提交虚假或欺诈性的付款索赔，或通过虚假陈述来避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务；

•HIPAA，它制定了额外的联邦刑法，其中除其他外，禁止执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或故意并自愿伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述；

•经《健康信息技术促进经济和临床健康法》及其实施条例修订的《健康信息技术促进经济和临床健康法》，其中对受保实体，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所，及其商业伙伴、代表受保实体履行涉及个人可识别健康信息的职能或活动的个人和实体，包括强制性合同条款，在保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面提出了某些要求；

•作为ACA的一部分颁布的《医生支付阳光法案》下的美国联邦透明度要求，要求可根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划支付的承保药品、设备、生物制品和医疗用品的适用制造商跟踪并每年向CMS支付和向医生和教学医院提供的其他价值转移，以及医生或其直系亲属持有的某些所有权和投资权益进行报告；以及

•类似的州或外国法律和法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于任何第三方付款人报销的物品或服务，包括商业保险公司，适用于制造商的州营销和/或透明度法律，其范围可能比联邦要求更广泛，要求生物制药公司遵守生物制药行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律，要求药品销售代表注册的州和地方法律，以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，它们中的许多在很大程度上彼此不同，可能不会产生与HIPAA相同的效果，从而使遵约工作复杂化。

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规是代价高昂的。政府当局可能会得出结论，认为商业行为不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果一家制药商的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于它的政府法规，它可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在政府资助的医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少)，以及业务缩减。

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医疗改革

在美国，ACA正在显著影响医疗保健的提供和支付。ACA的各种条款旨在扩大医疗补助资格，补贴保险费，为企业提供医疗福利提供激励，禁止因先前存在的疾病而拒绝承保，建立健康保险交易所，并为医学研究提供额外支持。具体地说，在治疗产品方面，ACA扩大和增加了医疗补助计划覆盖的药品的行业回扣，并对联邦医疗保险处方药福利的覆盖要求进行了更改。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了司法和立法方面的挑战，行政部门为废除或取代ACA的某些方面所做的努力也是如此。最近，行政部门试图通过行政命令支持ACA。

虽然国会还没有通过全面的废除立法，但两项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。减税和就业法案包括一项条款，该条款从2019年1月1日起废除了ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人施加的基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制医保”。2020年进一步综合拨款法案于2019年12月19日签署成为法律，废除了ACA规定的某些费用，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收的所谓“凯迪拉克”税、医疗器械消费税，以及从2021年起对某些医疗保险提供商根据市场份额征收的年费。除其他外，BBA修改了ACA，自2019年1月1日起生效，将参加Medicare Part D的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数Medicare药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。2018年7月，CMS发布了一项最终规则，允许根据ACA风险调整计划向某些ACA合格的健康计划和健康保险发行商进一步收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用来确定这种风险调整的方法的诉讼结果。

此外，2011年的《预算控制法》和ATRA都规定，除其他事项外，强制削减对某些提供者的医疗保险付款。

我们无法预测ACA或其他联邦和州改革努力的任何变化的最终内容、时间或影响，也不能保证任何此类医疗改革不会对我们未来的业务和财务业绩产生不利影响。

此外，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成I期临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

欧盟的监管

在欧盟，保健品通常被视为医药产品或医疗器械。适用于每种类型产品的售前要求差别很大。

对于一些被称为“边缘产品”的产品，“医疗器械”和“医疗产品”的定义之间的界限有时可能会变得模糊，或难以界定。为了确定产品是否构成医疗器械或医疗产品，必须考虑许多因素，包括关于产品功能的声明、对人体的作用方式以及产品的主要预期目的。分类决策是在国家层面上对个别产品做出的。尽管这些决定基于欧盟各国统一的若干原则，旨在统一欧盟成员国的产品分类方法，但这些原则有可能在个案的基础上被不同地解释，因此，一种产品可能在一个成员国被归类为医疗产品，在另一个成员国被归类为医疗器械。我们的产品NBTXR3被归类为医疗器械，得到了相关欧盟通知机构实施的合格评定程序的支持，该程序导致了欧盟合格声明的起草，以及爱尔兰和西班牙国家主管当局分别于2009年和2011年发布的意见。如果其他欧盟成员国的国家当局不同意这种分类，而将我们的产品归类为医药产品，我们的产品将
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应遵守不同的监管框架，特别是严格的上市前授权要求，这些要求与适用于医疗器械的合格评定程序有很大不同。

一个不断演变的监管框架

2021年5月26日，经过四年的过渡期，《医疗器械条例》((EU)2017/745号条例)全面适用，并对以前适用于医疗器械的监管制度(特别包括第93/42/EEC号指令，简称《MDD》)进行了重大修改。

根据MDR的过渡性规定，在2021年5月26日之前，医疗器械CE标识的基础认证程序可由制造商选择按照MDR或MDD进行。如果制造商选择根据MDD执行认证-就像我们针对治疗STS的NBTXR3产品所做的那样-相关证书的有效期至2024年5月25日(适用于2017年5月25日之前颁发的证书)或2024年5月26日(适用于2017年5月25日或之后颁发的证书)。这些证书适用的医疗器械只有在继续符合MDD并且不会对这些器械的设计或预期用途带来重大变化的情况下，才能在欧洲经济区销售。此外，经MDD认证的设备制造商必须遵守MDR的多项要求，例如与上市后监督和警觉有关的要求，他们最迟只能在2025年5月26日之前销售此类设备。在该日期之后，在欧洲经济区销售的所有设备都必须完全符合MDR。

根据MDR，所有含有纳米材料或由纳米材料组成的设备，如果它们具有高或中等的内部暴露潜力，则被归类为III类。MDR对这类III类设备引入了更高的临床数据要求。特别是，制造商通常被要求进行新的临床调查，但某些例外情况除外。我们不能保证我们正在对我们的候选产品进行的试验，包括我们的主要候选产品NBTXR3，将被视为MDR下的“足够”。

MDR还加强了对可植入III类设备的通知机构进行的符合性评估的审查。对于这类设备，MDR要求，作为合格评估程序的一部分，相关通知机构的临床评估评估报告应提交给欧盟委员会，由一个专家小组审查。此类设备的符合性评估还需接受一个审查机制，该机制可能涉及欧洲经济区、欧盟委员会和医疗设备协调小组的主管当局。然而，MDR第54条第(2)款规定了需要进行临床评估会诊程序的某些例外情况。

此外，根据MDR，第三类设备制造商必须遵守一项新的年度安全报告要求，称为定期安全更新报告(PSUR)，旨在收集制造商的上市后监测计划所收集的上市后监测数据的分析结果和结论。

预期还会有更多的指导意见和立法，进一步规定千年发展目标下的适用要求和义务。我们正在评估MDR以及相关法案和指导对我们业务的影响。由于这些新的监管要求，欧盟的符合性评估程序可能会出现延误。

CE标志要求

作为医疗器械制造商，在欧盟，根据MDR，我们的产品必须贴上CE标志，才能在欧盟成员国销售我们的产品。CE标志是表示符合适用法规要求的标志。

欧盟的医疗器械根据其固有风险被分为四个不同的类别(I、IIa、IIb和III)。MDR包括了关于医疗器械分类的具体规则。

欧盟发展进程

对于NBTXR3等III类设备和植入式设备，除例外情况外，有必要进行临床调查，以证明产品符合适用的法规要求，包括安全性和性能方面的要求。

任何临床调查都必须符合所有相关的法律、道德和法规要求。

临床调查必须考虑到收集临床数据的科学原则，并按照良好临床实践的原则进行。这意味着，例如，所有研究对象必须事先知情同意才能参与任何临床研究。
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临床调查只有在有关国家主管当局批准并且有关伦理委员会没有对其发表否定意见的情况下才能进行。

MDR明确要求，在某些条件下，记录严重不良事件、设备缺陷和相关更新，并通知正在进行临床调查的欧盟成员国的所有主管当局。无论调查结果如何，终止临床调查也必须通知这些当局，并在其之后提交临床调查报告。

MDR规定了从与医疗器械有关的临床调查中收集数据所需的条件。

这些要求包括关于知情同意和保护弱势群体(如18岁以下的人、孕妇和残疾人)的规则。

临床调查的进行受欧盟成员国国家法律的约束。例如，在法国，有关于保护病人的具体规则(例如，包括关于同意和保险的规则)。

跟踪

MDR引入了设备及其制造商、进口商和授权代表的注册制度，并允许欧盟成员国如果愿意，也可以维持或引入分销商的注册义务。此外，为了能够识别并确保整个供应链中设备的可追溯性，MDR需要建立唯一的设备识别(UDI)系统。

通知机构和合格评定程序

为了证明符合适用的法规要求，医疗器械制造商必须遵循合格性评估程序，该程序因医疗器械的类型及其风险分类而异。除某些I类设备外，合格评定程序通常需要经认证进行合格评定的独立组织的干预，该独立组织被称为“通知机构”。根据我们为我们的产品选择遵循的合格评定程序，通知机构审核和检查应用于我们产品的设计、制造和最终检验的技术文件和质量体系。如果我们成功地完成了适用的程序，通知机构将签发合格证书。该证书使制造商有权在其医疗器械上贴上CE标志，在此之前，制造商还准备并签署了“欧盟符合性声明”，表明该产品符合适用的法规要求。合格证书的有效期最长为五年，如果申请，可延长不超过五年的期限。虽然我们已经成功地完成了用于治疗STS的NBTXR3产品的适用监管程序，但我们不能保证我们所有的候选产品都将同样成功。

如果我们实质性地修改我们的设备，我们可能需要扩大或重新执行作为修改后的产品CE标志的基础的认证。可暂停或撤回合格证书，例如，被通知机构发现未满足相关监管要求，且制造商未在被通知机构规定的时限内采取适当的纠正措施。对于我们未来可能开发的任何新产品，情况可能也是如此。

《千年发展报告》加强了关于指定、组织和监督通知机构的规则。这些机构必须在整个欧盟范围内达到同样的高质量标准，并长期拥有执行其任务所需的足够的行政、技术和科学人员。通知机构必须对制造商的厂房进行检查，其中一些是未经宣布的。对于某些装置，包括III类可植入装置，通知机构必须向欧盟委员会提交其临床评估评估报告，欧盟委员会必须将其提交给一个独立的专家小组，但根据MDR第54(2)条豁免的产品除外。

后市场警觉

一旦获得CE标志并投放到EEA市场，医疗器械就会受到警示要求。根据这些要求，制造商必须向主管当局报告事故，并被要求采取适当的“现场安全纠正措施”，以防止或减少与市场上提供的设备相关的严重事故的风险。此类行动还必须通过现场安全通知传达给用户。制造商同样必须通过趋势报告的方式报告某些事件在统计上显著增加的频率。

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除了制造商关于严重事件和事件趋势的报告义务外，MDR还为欧盟成员国引入了一项义务，鼓励并使医疗保健专业人员、用户和患者能够在国家一级报告可疑事件。

定价和报销

我们产品在欧洲经济区的销售将在很大程度上受到我们与每个欧洲经济区成员国国家当局(如政府社会保障基金)进行的定价和补偿谈判的结果的影响。这些第三方付款人越来越多地限制医疗产品和服务的覆盖范围和报销。此外，欧洲经济区各国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制报销和要求用更便宜的产品替代。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们产品的第三方报销减少或报销谈判的负面结果一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

营销、广告和透明度

在欧盟，医疗器械的营销和广告受到欧盟和国家一级的法律和自愿自律规则的约束，包括严格禁止误导性和不公平的医疗器械广告。此外，根据欧盟范围的自愿自律规则，医疗器械制造商与医疗保健专业人员和医疗保健组织之间的互动-尤其包括任何价值转移-不能被滥用来通过不当或不正当的优势影响购买决定，以及(B)不能取决于任何特定产品的销售交易、使用或推荐。根据有关的具体司法管辖区，可能会适用其他要求。

最后，国家立法和/或自律行为守则规定了增加透明度的要求。根据这些要求，保健品制造商可以被要求公开披露他们向医疗保健专业人员和医疗保健组织提供的任何价值转移(无论是实物还是现金)。

由于上述要求，医疗器械制造商必须加强对其促销活动以及与医疗保健专业人员和组织的其他互动的监测。任何违反适用规则的行为都可能导致严重的制裁，包括刑事、民事或行政制裁，具体取决于受影响的司法管辖区。

数据保护规则

2016/679号条例被称为一般数据保护条例，或GDPR，以及欧盟成员国的国家立法，适用于位于欧盟的公司收集和处理个人数据，包括与健康相关的信息，或在某些情况下，由位于欧盟以外的公司收集和处理位于欧盟的个人信息。

这些法律对个人数据的处理规定了严格的义务，包括与健康有关的信息，特别是在收集、使用、披露和转让方面。

此外，在某些国家，特别是法国，进行临床试验须遵守经修订的1978年1月6日第78-17号《信息技术、数据文件和公民自由法》的具体规定，特别是关于卫生部门个人数据处理的第九章。除其他外，这些规定要求按照法国数据保护局(“CNIL”)采用的“标准方法”提交合规承诺，如果不遵守，则获得CNIL的具体授权。

最常见的标准方法如下：

•2018年5月3日关于核准在卫生领域研究中处理个人数据的标准方法的第2018-154号决定，该方法不需要有关人员的明确同意(方法MR-003)；

•2018年5月3日第2018-153号决定，关于核准在临床试验领域研究范围内进行的个人数据处理的标准方法，这需要征得有关人员的明确同意(标准方法MR-001)；

在某些特定情况下，处理健康个人数据的实体可能必须遵守《法国公共卫生法》第L1111-8条，该条款对托管服务提供商施加了某些认证。
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法国的外国投资管制制度

过去几年，法国政府加强了对外国投资的管制制度。因此，截至本年度报告日期，任何投资：

i.(A)任何非法国公民，(B)任何在法国财政上不居住的法国公民，(C)任何非法国实体或(D)由上述个人或实体之一控制的任何法国实体；
二、这将导致相关投资者(A)获得在法国注册的实体的控制权，(B)获得在法国注册的实体的全部或部分业务，或(C)直接或间接、单独或联合跨越在法国注册的实体的25%投票权门槛的非欧盟或非欧洲经济区投资者；以及
三、在法国注册的实体在某些战略行业(敏感部门或敏感活动)中开展活动，涉及(A)可能损害国防利益、参与行使官方权力或可能损害公共政策和公共安全的活动(包括武器、军民两用物品、IT系统、密码学、数据捕获设备、赌博、毒剂或数据存储)，(B)与基本基础设施、货物或服务(包括能源、水、交通、空间、电信、公共卫生、农产品或媒体)有关的活动，以及(C)与关键技术(包括生物技术、网络安全、人工智能、机器人、添加剂制造、半导体、量子技术或能源存储(…)或两用物品，须事先获得法国经济部的授权，这一授权可能以某些承诺为条件。

此外，在当前新冠肺炎大流行的背景下，经2020年12月28日第2020-1729号法令和2021年12月22日第2021-1758号法令修订的2020年7月22日第2020 892号法令为下列非欧洲投资设立了新的10%的投票权门槛：(I)投资于受法国法律管辖的实体，以及(Ii)其股票获准在受监管的市场交易，以及上述某些活动的门槛为25%。

2020年11月5日，法国经济部通知我们，我们的活动受上述外国投资管制制度的约束。因此，符合上述标准的对我公司的投资须事先获得法国经济部的批准。

快车道程序适用于任何超过10%门槛的非欧洲投资者，他们必须通知经济部长，然后经济部长将有10天的时间决定是否应该对交易进行进一步审查。

如果一项需要法国经济部长事先授权的投资在未经批准的情况下完成，法国经济部长可指示相关投资者(I)提交授权请求，(Ii)自费恢复以前的情况，或(Iii)修改投资。

未经授权的，有关投资视为无效。相关投资者可能被判负刑事责任，并可能被处以不超过以下金额中较大金额的罚款：(I)相关投资额的两倍，(Ii)目标公司税前年营业额的10%，或(Iii)500万欧元(对公司而言)或100万欧元(对自然人而言)。

亚洲的监管

我们拥有在亚太地区开发和商业化NBTXR3的权利。我们预计，NBTXR3在亚太地区的开发和商业化(如果有的话)最初将针对台湾、中国和日本。

台湾

在台湾，出于监管目的，NBTXR3已被初步归类为药物。

台湾药品开发进程

根据《药剂法》，中央政府层面的主管机关是台湾卫生福利部。卫生部下属的台湾食品药品监督管理局(“TFDA”)负责药品(包括药品和医疗器械)的管理、检验和测试。计划向台湾进口药品或在台湾生产药品的公司必须事先获得卫生部的药品许可许可证，并遵守台湾其他适用的法律法规。在台湾销售药品也受适用的法律和法规的约束。台湾地区的药品开发和营销过程主要包括
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临床前试验、临床试验、制造和上市后监测。上述过程受到TFDA的审查和/或批准，如IND、批准(在开始人体临床试验之前必须得到TFDA的批准)和NDA批准。此外，根据药品监督管理局的规定，除卫生部另有声明外，用于药品生产的工厂设施、设备、组织和人员、生产、质量控制、储存、物流、客户投诉的处理以及其他需要遵守的事项应符合《药品生产规范》的规定；只有在卫生部完成检查并获得批准并获得药品制造许可证后，才能开始生产。药品上市后仍受适用法规的约束，例如，在上市后监测方面，《药品经营条例》规定的新药的制造商或进口商应在安全监测期内收集国内外可获得的药品使用的安全信息；除了按照药品严重不良反应报告规定的规定进行报告外，制造商或进口商还应在规定的时间内定期向卫生部提交最新的安全报告。

中华人民共和国

在中华人民共和国(不包括香港、澳门和台湾)，尚未就NBTXR3是否会被归类为药物或医疗器械进行监管的决定。

如果NBTXR3被归类为药物，则其开发和商业化需要获得市场批准。需要从符合中国法律要求的临床前实验室测试和研究中获得大量数据，以支持国家医疗产品管理局(“NMPA”)批准新药产品进行临床试验。如果临床试验充分证明该产品是安全有效的，美国国家药品监督管理局将批准该产品上市。与美国和欧盟类似，获得此类上市批准的过程很漫长，尽管中国政府最近努力缩短了所需的时间，并简化了这一过程。在获得上市批准后，上市批准持有人必须进行上市后批准研究，以密切监测产品的使用情况，以便向国家药品监督管理局报告其已证明的安全性和有效性。此外，上市批准持有人必须密切监测任何不良事件或产品质量问题，并向国家药品监督管理局披露任何此类事件或问题，以及可能向其他政府机构和公众披露。境外机构必须指定境内代理机构协助其在中国境内申请上市许可，批准持有人及其境内代理机构对上述义务承担连带责任。

如果NBTXR3被归类为医疗器械，则需要进行临床评估以证明其安全性和有效性，以便继续进行记录或注册。临床评估可以是临床试验或对临床文献和材料的分析，具体取决于产品特点、临床风险、现有临床数据和其他信息。如果它被进一步归类为I类医疗设备(风险级别较低)，则在NMPA进行记录就足够了，不需要批准。如果它被归类为II级或III级医疗器械(具有中等或高风险级别)，则需要向美国国家药品监督管理局注册。创新医疗器械可能会被优先审批，以缩短获得市场批准的时间。境外备案/注册持有人将其产品进口到中国，必须指定国内代理人协助其在中国申请器械备案/注册，持有人和境内代理人将对医疗器械全生命周期的安全性和有效性承担连带责任，包括质量管理、上市后研究和风险管理、不良事件监测和再评估、产品召回制度和中国法律规定的其他义务。

日本

在日本，NBTXR3被归类为药物。

卫生、劳工和福利部(“卫生部”)根据“药品和医疗器械法”(“PMD法”)及其实施条例管理药品和医疗器械。卫生部将部分监督授权给药品和医疗器械局(“PMDA”)，这是一个独立的行政机构。为了在日本销售一种药物或高度受控的医疗器械，必须事先获得销售许可。计划向日本进口药品或医疗器械的外国公司必须通过单独的程序在厚生劳动省注册。获得上市授权的过程包括临床前测试、临床试验和对药品监督管理局的上市授权申请进行合规审查。在获得上市许可后，药品和医疗器械将继续受到《PMD法案》的监管。例如，一种新药要接受卫生部的定期复审，上市许可持有人必须在规定的复审期间继续收集临床数据。此外，营销授权持有人在获悉有关其产品的有效性和安全性的新信息时，必须向卫生部报告，包括不良事件的发生。




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C.组织结构

Nanobiotix S.A.是一家匿名者协会根据法兰西共和国的法律组织。

下图显示了我们截至2021年12月31日的组织结构：

子公司名称组织的司法管辖权Nanobiotix S.A.持有的所有权和投票权
纳米生物科技公司。特拉华州100%(直接持有)
Nanobiotix德国有限公司德国100%(直接持有)
Nanobiotix西班牙SLU西班牙100%(直接持有)
库拉迪姆公司法国100%(直接持有)
库拉迪姆公司特拉华州100%(通过Curadigm S.A.S.间接持有)

Nanobiotix在瑞士洛桑也有一家瑞士分公司。

D.财产、厂房和设备

我们的公司总部位于法国巴黎，在那里我们租用了大约2622平方米的办公空间。我们巴黎总部的租约将持续到2027年6月30日。我们的总部位于巴黎12区60 rue Wattignies，我们于2017年7月1日签署了为期10年的租约和一项修正案，根据该修正案，我们租赁了额外的空间，追溯到2019年1月1日。

我们约1,195平方米的制造工厂位于法国巴黎郊外的Villejuif BioPark，这是一个科学研究和创新中心。该设施的租约于2017年7月1日开始，租期为9年，2029年6月30日到期。该工厂于2017年11月开业，扩大了我们的潜在产能，旨在为我们目前和正在考虑的临床试验和初步商业阶段生产NBTXR3。我们设计了我们的制造流程，以及时实施进一步建立内部额外的生产线。

我们还在纽约租用办公空间，并为我们在马萨诸塞州剑桥市的全资美国子公司Nanobiotix Corp.租用办公空间，每种情况下都是按月计算。

除了在美国和德国的车辆租赁合同外，我们对我们的外国子公司没有任何租赁承诺。

我们相信我们现有的设施足以满足我们的短期需求，我们相信未来将按商业合理的条件提供合适的额外或替代写字楼和制造空间。

项目4a。未解决的员工意见

不适用。

项目5.业务和财务审查及展望

除另有说明或文意另有所指外，本经营与财务回顾及展望中提及的“Nanobiotix”或“公司”均指Nanobiotix S.A.及其合并子公司。所有提到的“美元”、“美元”和“美元”都是指美元，所有提到的“欧元”和“欧元”都是指欧元。

阁下应阅读以下有关本公司营运及财务回顾及展望的讨论，以及本年度报告其他部分所载经审核综合财务报表及其相关附注。除历史信息外，以下讨论和分析包含前瞻性陈述，反映我们当前的计划、估计、预期和信念，涉及风险和不确定因素。由于各种因素，我们的实际结果和事件的时间可能与前瞻性陈述中预期的大不相同。可能导致或导致这些差异的因素包括但不限于本年度报告中下文和其他部分讨论的因素，特别是在题为“风险因素”和“关于前瞻性陈述的特别说明”的章节中。





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财务概述

以下精选的截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度综合经营数据报表，以及截至2021年12月31日和2020年12月31日的精选综合财务状况数据报表，摘自本年度报告中其他部分包括的经审计的综合财务报表。我们的经审计综合财务报表是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的。

以下各期间及截至所示日期的综合财务数据是有保留的，应结合本年度报告F-1页开始的综合财务报表及相关附注，以及本年度报告其他部分标题为“营运及财务回顾及展望”的章节一并阅读。

我们之前任何时期的历史业绩并不一定表明我们的业绩在任何未来时期都是预期的。

截至12月31日止年度，
(单位：千欧元)202120202019
合并运营数据报表：
收入10 50 68 
其他收入2,637 2,462 2,473 
总收入和其他收入2,647 2,512 2,541 
研发费用(30,378)(24,330)(30,411)
销售、一般和行政费用(19,434)(14,611)(18,909)
其他营业收入和费用(5,414)— — 
总运营费用(55,226)(38,941)(49,320)
营业收入(亏损)(52,579)(36,428)(46,779)
财政收入6,360 201 837 
财务费用(780)2,646 (4,970)
财务收入(亏损)5,580 2,847 (4,133)
所得税(5)(9)(3)
当期净亏损(47,003)(33,590)(50,915)
每股基本亏损(欧元/股)(1.35)(1.38)(2.35)
每股摊薄亏损(欧元/股)(1.35)(1.38)(2.35)


截至12月31日，
(单位：千欧元)20212020
综合财务状况数据表：
现金和现金等价物83,921 119,151 
总资产101,769 134,030 
股东权益总额26,790 70,468 
非流动负债总额38,134 44,522 
流动负债总额36,845 19,041 

运营概述

我们是一家临床阶段生物技术公司，专注于开发一流的候选产品，使用我们的专利纳米技术通过提高放射治疗的疗效来改变癌症治疗。

我们的主要候选产品NBTXR3是一种功能化的晶态氧化汞纳米颗粒的水悬浮液，专为直接注射到恶性肿瘤中而设计，可通过放射治疗(RT)激活。当暴露在电离辐射下时，NBTXR3放大了辐射的局部肿瘤内杀伤效应，也可能启动适应性免疫反应，创造长期的抗癌记忆。NBTXR3旨在增强放射治疗的整体疗效，而不会对周围健康组织产生额外的副作用。鉴于其作用的物理机制，我们相信NBTXR3可以被开发为一种肿瘤不可知的治疗方法
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针对所有接受放射治疗的实体肿瘤和各种治疗组合，包括免疫检查点抑制剂。

放射治疗，也称为放射治疗，涉及使用X射线或其他高能粒子或射线来杀死肿瘤中的癌细胞。它是最常见的癌症治疗方法之一，无论是作为一种单独的治疗方法，还是与手术、化疗或生物疗法相结合。在可以接受放射治疗的发达国家，大约60%的癌症患者将至少接受一次放射治疗，要么单独接受放射治疗，要么作为更复杂的治疗方案的一部分。尽管如此，这些患者中的许多人仍然死于癌症的发展，原因之一是他们无法接受足够高的辐射剂量来完全摧毁他们的肿瘤，而不会对周围健康组织造成不可接受的损害。我们认为，通过缓解这些限制，NBTXR3可能会提高癌症患者的生存率和生活质量。

我们的开创性方法使用纳米物理来带来摧毁癌细胞的物理行动模式。与传统的化疗或生物制剂不同，NBTXR3具有广泛适用的作用机制，我们相信这种机制有可能与放射治疗一起用于治疗所有实体肿瘤类型。这种纳米粒子具有很高的电子密度，这使得含有NBTXR3的肿瘤比单独被癌细胞吸收的能量更多。这种受控的能量集中会导致更大的局部癌细胞破坏。当停止暴露在辐射中时，纳米颗粒返回到它们的不活跃、惰性状态。然而，改善物理细胞破坏的后续效果可能允许在微环境中更多地暴露肿瘤抗原。临床前数据和我们正在进行的临床研究的早期数据都表明，由放射治疗激活的NBTXR3可能允许启动免疫系统。这种启动效应，如果通过进一步的临床测试得到证实，可能是由于激活了被称为多效性生物通路的复杂因果机制，以及增加了抗原的暴露，从而激活了患者自身的免疫细胞，以摧毁体内的癌细胞。我们相信，NBTXR3的新的作用机制和效果，当被激活时，对肿瘤微环境可以实现更好的局部控制，并可能潜在地增强对肿瘤的系统控制。

截至2021年12月31日，NBTXR3已用于约300名患者。鉴于我们的重点领域，并根据NBTXR3的可扩展潜力进行权衡，我们与大型知名合作伙伴实施了一项战略协作战略，以在优先开发路径的同时扩展候选产品的开发，这在下面的标题“-NBTXR3开发管道”中进行了讨论。2018年，我们与MD Anderson达成了广泛、全面的临床研究合作，在美国赞助了几项I期和II期研究，以评估肿瘤类型和治疗组合中的NBTXR3，预计这些临床试验总共将招募约340名患者。这一合作下的五项临床试验--一项针对局部晚期或边缘可切除胰腺癌患者的第一阶段研究、一项针对食道癌患者的第一阶段研究、一项针对非小细胞肺癌患者的第一阶段研究、以及两项针对头颈癌合并抗PD-1的第二阶段研究--已经开始招募。2021年5月，我们与LianBio签订了一项合作协议，在包括中国大陆、台湾和韩国在内的亚洲主要国家开发NBTXR3并将其商业化，根据协议，LianBio承诺为NBTXR3的五个全球注册研究项目的招生做出贡献。

我们成立于2003年，是纽约州立大学布法罗分校的一个分支。Nanobiotix的团队成员，包括我们的创始人Laurent Levy，拥有近20年开发Nanobiotix技术的经验，我们相信我们是纳米医学领域的先驱和领导者。我们已经建立了一支综合的、多学科的团队，结合了物理、生物和医学方面的专业知识。我们相信，我们在纳米技术方面的独特专业知识将为我们提供机会，以扩大我们的产品线，并推动我们的候选产品的开发，无论是我们自己还是与第三方合作。我们的公司总部和制造设施位于法国巴黎，在纽约、纽约和马萨诸塞州剑桥市设有美国分公司。

截至2021年12月31日，我们拥有8390万欧元的现金和现金等价物。有关更多信息，请参阅下面的“-流动性和资本资源”。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们拥有De 极小
收入。到目前为止，我们还没有从产品销售或版税中获得大量收入，除非我们的候选产品获得营销批准并成功商业化，否则我们预计不会从产品销售或版税中获得大量收入。从历史上看，我们通过发行新股、退还研究税收抵免、政府机构授予的有条件预付款和赠款以及不时的银行贷款来为我们的运营和增长提供资金。从2003年成立至2021年12月31日，我们以外部筹资、贷款和可偿还预付款的形式获得了超过3.244亿欧元的融资。有关更多信息，请参阅下面的“--流动性和资本资源”。








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自成立以来，我们每年都录得运营亏损，主要是由于我们努力推进NBTXR3开发计划而产生的研究和开发费用。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为4700万欧元、3360万欧元和5090万欧元。我们的净亏损可能会每年大幅波动，这取决于我们临床试验的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的费用和资本需求将大幅增加，因为我们：

•推进我们正在进行的NBTXR3临床试验；
•启动和进行NBTXR3的额外计划临床试验；
•继续研究和开发NBTXR3的其他候选产品或其他应用；
•为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准；
•扩大我们的制造能力，以支持推出更多的临床试验和我们的候选产品的商业化，如果获得批准；
•如果获得批准，为我们的候选产品商业化建立销售和营销基础设施；
•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
•增聘临床、质量控制和科学人员；以及
•增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和商业化努力的人员。

在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，我们预计将通过现有的流动资金为这些费用和我们的经营活动提供资金。如果我们无法根据预期的时间框架和预期的金额从产品销售中获得收入，或者如果我们需要额外的资本来为我们的经营活动提供资金，我们将需要通过发行股票、通过其他股权或债务融资或通过与其他公司的合作或合作来筹集额外的资本。我们可能无法筹集更多资金或在需要时以有利的条件达成此类安排，或者根本无法这样做，这将对我们的财务状况产生负面影响，并可能迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的开发计划或商业化努力，或者授予他人开发或营销我们原本更愿意开发和营销的候选产品的权利。如果不能获得足够的资金，我们可能会部分或全部停止运营。

尽管很难预测未来的流动性需求，但我们预计，截至2021年12月31日，我们现有的现金和现金等价物将足以为我们目前的业务提供资金，直至2023年第二季度。然而，这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更早使用我们的资本资源。无论如何，我们将需要额外的资金来开展临床前和临床活动，获得监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。我们成功过渡到盈利的能力将取决于实现足以支持我们成本结构的收入水平。我们不能向您保证，我们将永远盈利或从经营活动中产生正现金流。

出于会计目的，我们在单一的运营部门运营。经审计的综合财务报表是根据国际会计准则理事会(“IASB”)发布的“国际会计准则”(“IAS”)以及国际财务报告准则解释委员会(“IFRS-IC”)和标准解释委员会(“SIC”)发布的解释编制的，自2021年1月1日起强制执行。经审计的综合财务报表也符合欧盟采用的国际财务报告准则。

新冠肺炎更新

正如之前报道的那样，在实施健康和安全措施的同时，我们继续推进我们的研发计划。随着我们继续积极推进我们的临床项目，我们与我们的主要研究人员和临床站点保持密切联系，并正在评估新冠肺炎对我们临床试验的预期开发时间表和成本的影响。

鉴于新冠肺炎疫情的严重性和持续时间，医疗保健提供者和医院对应对新冠肺炎的关注，并与美国食品和药物管理局于2020年3月18日发布的最新临床试验行业指南一致，我们在招募患者以及收集我们的试验和临床前研究结果方面遇到了延迟。此外，进行患者随访的能力预计将受到新冠肺炎大流行的影响。

新冠肺炎疫情延迟的确切时间和对我们的业务、临床前研究、临床
目前尚不清楚试验和制造设施，我们正在监测大流行的持续快速演变。对我们业务的整体影响将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性和难以预测的特点。见第II部分，项目3D。本年度报告的“风险因素”。




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财务运营概述

收入和其他收入

收入

我们在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度内的有限收入主要来自我们代表PharmaEngine产生的与开发支持相关的外部合同研究组织成本的扣缴，这是我们与PharmaEngine达成的许可和合作协议的一部分。2021年3月，我们达成了一项终止和释放协议，根据该协议，我们和PharmaEngine同意停止合作。

其他收入

我们的其他收入包括来自政府机构的拨款和补贴，以及可退还的研究税收抵免。

赠款和补贴

自我们成立以来，我们已经从法国政府和法国公共当局获得了各种赠款和其他援助，包括通过Bpifrance(前身为OSEO创新)。这些资金旨在为我们的运营或特定项目提供资金。赠款和补贴在收入中确认，因为发生了相应的费用，与收到的现金流无关。

研究税收抵免

法国税务当局给予研究税收抵免(经济合作与发展组织)，以鼓励它们进行技术和科学研究。在法国(或自2005年1月1日起，欧盟或欧洲经济区中与法国签署了包含行政援助条款的税收条约的其他国家或地区)，证明其产生的研究支出符合要求的公司将获得税收抵免，该抵免可用于支付发生支出的财年及其之后三个财年的应缴所得税。如果在三年期末应缴税款不足以支付全部抵免税款，法国税务当局将以现金形式向公司偿还差额。

研究税收抵免的主要特点如下：

•研究税收抵免导致税务机关的现金流入，通过抵消公司税的支付或通过直接向我们支付剩余未使用的部分；
•我们的所得税责任不限制研究税收抵免的金额，因为不缴纳任何所得税的公司可以要求直接现金支付研究税收抵免；以及
•研究税收抵免不包括在所得税的确定中。

我们为每个财政年度发生的研究费用申请研究税收抵免，并确认同一财政年度的报销金额。我们的结论是，研究税收抵免符合国际会计准则第20号《政府补助金的会计处理和政府援助的披露》中对政府补助金的定义，因此，在我们的综合经营报表中，它被归类为营业收入中的“其他收入”。

运营费用

我们的运营费用主要用于研发和销售、一般和行政目的，大部分在法国。

研究和开发费用

研发活动是我们业务的核心。自成立以来，我们的大部分资源都分配给了研发。这些费用包括：

•分包、协作和顾问费用，主要包括第三方承包商的费用，例如进行我们的非临床研究和临床试验的合同研究组织；
•研发职能部门员工的与员工相关的成本；
•与NBTXR3的临床前研究和临床试验有关的费用；
•生产NBTXR3以支持临床开发的制造成本；
•若干知识产权费用；
•与监管事务有关的费用；以及
•与实施我们的质量保证体系有关的费用。

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临床开发后期的候选产品通常比早期阶段的产品开发成本更高，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们推进NBTXR3的临床开发，我们的研发费用将继续增加。

我们不能确定我们候选产品当前或计划未来临床试验的持续时间和完成成本，也不能确定我们是否、何时或在多大程度上将从任何获得监管部门批准的候选产品的商业化和销售中获得收入。对于任何特定的候选产品，我们可能无法获得监管部门的批准。我们候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

•我们正在进行和计划中的临床前研究、临床试验和其他研究和开发活动的范围、进度和费用；
•临床试验和早期结果；
•监管批准的条款和时间；
•提交专利申请、维护和执行专利和其他知识产权以及对抗第三方提出的索赔或侵权行为的费用；以及
•将NBTXR3或我们未来可能开发的任何其他候选产品推向市场、商业化并获得市场接受的能力。

在NBTXR3或我们开发的任何其他候选产品的开发方面，这些变量中的任何一个的结果的变化可能意味着与NBTXR3或此类其他候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他类似的监管机构要求我们进行临床前研究和临床试验，而不是我们目前预计的完成临床开发所需的研究和临床试验，或者如果我们在任何临床试验的登记方面遇到重大延误，我们可能需要在临床开发上花费大量额外的财政资源和时间。

销售、一般和行政(SG&A)费用

SG&A费用主要包括行政工资成本、与巴黎总部有关的间接成本以及会计、法律、人力资源、通信和市场准入活动等成本。

我们预计，随着我们增加员工人数，以支持我们研发活动的预期增长和NBTXR3的潜在商业化，未来我们的SG&A费用将会增加。我们还预计，在首次公开募股后，与在美国上市相关的费用将增加
2020年12月公开发行，包括与保持遵守纳斯达克上市和美国证券交易委员会要求相关的审计、法律、监管和税务相关服务的成本，董事和高管保险保费，以及投资者关系成本。特别是，我们将需要产生额外的会计费用，以符合美国2002年的萨班斯-奥克斯利法案，该法案将要求我们测试我们对财务报告的内部控制的有效性。

其他营业收入(亏损)

其他营业收入(损失)涉及根据双方签署的终止和释放协议向PharmaEngine支付总计650万美元(按付款日的汇率折算为540万欧元)。

财务净收入(亏损)

净财务收入(亏损)主要包括短期银行存款的利息收入、主要是欧洲投资银行贷款的利息成本、汇兑损益以及自2019年1月1日以来与应用IFRS 16有关的租赁利息成本。有关IFRS 16租赁负债的更多细节，请参阅我们的经审计综合财务报表附注12。














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关键会计政策和估算

根据《国际财务报告准则》编制我们的财务报表时使用的一些会计方法和政策是基于我们管理层复杂和主观的评估，或基于过去经验的估计和基于相关情况被认为现实和合理的假设。如果情况发生变化，我们的资产、负债和股东权益以及我们的亏损的实际价值可能与从这些估计得出的价值不同，并且这些变化对所采用的假设产生影响。我们相信在编制财务报表时最重要的管理层判断和假设如下。有关详情，请参阅本公司合并财务报表附注。以下每项内容均由
在此引用：

•收入确认--与PharmaEngine的许可和协作协议(见附注4.1和15)
•股份支付(见附注3.2及17)
•临床试验应计费用(见附注3.2和13.1)
•金融负债的公允价值--欧洲投资银行贷款和相关特许权使用费协议(见附注4.2和12)。

A.经营业绩

我们有一个运营部门，那就是使用专有技术的候选产品的研发
改变癌症治疗的纳米技术。

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度的经营业绩：
截至12月31日止年度，
(单位：千欧元)202120202019
收入和其他收入
收入10 50 68 
其他收入2,637 2,462 2,473 
总收入和其他收入2,647 2,512 2,541 
研发费用(30,378)(24,330)(30,411)
销售、一般和行政费用(19,434)(14,611)(18,909)
其他营业收入和费用(5,414)— — 
总运营费用(55,226)(38,941)(49,320)
营业收入(亏损)(52,579)(36,428)(46,779)
财政收入6,360 201 837 
财务费用(780)2,646 (4,970)
财务收入(亏损)5,580 2,847 (4,133)
所得税(5)(9)(3)
当期净亏损(47,003)(33,590)(50,915)



















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收入和其他收入

收入和其他收入增加了13.5万欧元，即5%，从截至2020年12月31日的年度的250万欧元增加到截至2021年12月31日的年度的260万欧元。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的几年中，收入和其他收入稳定在250万欧元。

我们收入和其他收入的构成如下表所示：

截至12月31日止年度，
(单位：千欧元)202120202019
服务5 50 40 
其他销售5 — 28 
总收入10 50 68 
研究税收抵免2,490 1,927 2,437 
补贴126 526 20 
其他21 10 17 
其他收入合计2,637 2,462 2,473 
总收入和其他收入2,647 2,512 2,541 

收入

我们在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度内的所有收入都来自作为我们许可和合作协议的一部分向PharmaEngine提供的开发支持的外部合同研究组织成本的退款。

其他收入

在截至2021年12月31日的年度和截至2020年12月31日的年度内，其他收入保持相对稳定。研究税收抵免增加了56.3万欧元，从截至2020年12月31日的一年的190万欧元增加到截至2021年12月31日的一年的250万欧元，这主要是由于符合条件的支出的增加。
补贴减少了40万欧元，从截至2020年12月31日的一年的52.6万欧元减少到截至2021年12月31日的一年的12.6万欧元，主要是因为法国政府提供了31.2万欧元的补贴，这是2020年“部分失业措施”的一部分(见下文)。

在截至2020年12月31日的一年中，其他收入的减少主要是由于法国政府提供的部分失业措施的一部分，这是一项国家计划，允许面临新冠肺炎疫情带来的经济挑战的公司从法国政府获得特定员工净工资的约84%。这些补贴发放给了我们和我们的子公司Curadigm，总额为31.2万欧元。补贴还包括Deep Tech基金(定义如下)，其中18.7万欧元在截至2020年12月31日的年度被确认为其他收入。

从2019年到2020年，补贴增加了50.6万欧元，截至2020年12月31日的一年，补贴总额达到52.6万欧元。

研究和开发费用

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度研发费用摘要如下：
截至12月31日止年度，
(单位：千欧元)202120202019
采购、分包和其他费用(19,562)(12,734)(16,804)
工资成本(包括按股份支付)(9,605)(10,306)(11,980)
折旧、摊销和拨备费用(1,211)(1,290)(1,627)
研发费用总额(30,378)(24,330)(30,411)




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与研究和开发活动有关的支出总额增加了610万欧元，增幅为25.0%，从截至2020年12月31日的年度的2430万欧元增加到截至2021年12月31日的年度的3040万欧元。净增加的主要原因是：

•与2020年同期相比，采购、分包和其他费用增加了680万欧元，截至2021年12月31日的年度增加了54%。这反映了临床开发活动的增加，特别是我们的临床试验NANORAY-312；以及
•工资成本减少了70万欧元，降幅为6.8%，这主要是由于结构和研发人员的地点发生了变化。截至2021年12月31日，我们的员工队伍包括75名研发人员，而截至2020年12月31日，我们的员工总数为66人；以及
•折旧、摊销和拨备费用减少7.9万欧元，主要原因是采用了国际财务报告准则第16号。

与研发活动有关的支出总额减少了610万欧元，即20.0%，从截至2019年12月31日的年度的3040万欧元减少到截至2020年12月31日的年度的2430万欧元。净减幅主要是由于：

•与2019年同期相比，采购、分包和其他费用减少了410万欧元，截至2020年12月31日的年度减少了24%。这反映了该公司在新冠肺炎疫情期间努力在保持临床试验开发的同时降低成本；
•工资成本减少170万欧元或14.4%，这主要是由于截至2020年12月31日的年度与2019年同期相比减少了15名研发人员。截至2020年12月31日，我们的员工队伍包括66名研发人员，而截至2019年12月31日，研发人员总数为81人；以及
•折旧、摊销和拨备费用减少33.7万欧元，主要是由于与截至2020年12月31日的年度争议准备金有关的14.5万欧元付款，2019年同期为16.4万欧元。

销售、一般和行政(“SG&A”)费用

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度SG&A费用摘要如下：

截至12月31日止年度，
(单位：千欧元)202120202019
采购、费用和其他费用(9,638)(6,482)(9,435)
工资成本(包括按股份支付)(9,379)(7,789)(9,205)
折旧、摊销和拨备费用(417)(340)(270)
SG&A费用合计(19,434)(14,611)(18,909)

我们的SG&A费用增加了480万欧元，即33.0%，从截至2020年12月31日的1,460万欧元增加到截至2021年12月31日的1,940万欧元。这主要是因为：

•采购、费用和其他费用增加310万欧元或48.7%。这种差异反映了两个主要影响，首先是与合伙协议有关的法律费用，以及作为美国上市公司的咨询费、法律和合规费用。第二个主要影响涉及招聘费用；以及
•由于SG&A员工(更多在美国的员工)的组合和地点变化，工资成本增加了160万欧元或20.4%。截至2021年12月31日，我们雇佣了25名SG&A员工，而截至2020年12月31日，我们雇佣了24名SG&A员工。

折旧、摊销和拨备费用从2020年的34万欧元增加到2021年的41.7万欧元，主要是由于Villejuif租约的延长。

我们的SG&A费用减少了430万欧元，即22.7%，从截至2019年12月31日的1,890万欧元减少到截至2020年12月31日的1,460万欧元。这主要是因为：

•采购、费用和其他费用减少300万欧元或31.3%，这是因为我们努力降低一般和行政成本，以应对新冠肺炎疫情；以及
•由于SG&A人员减少，工资成本减少140万欧元或15.4%。截至2020年12月31日，我们雇佣了24名SG&A员工，而截至2019年12月31日，我们雇佣了29名SG&A员工。

折旧、摊销和拨备费用从2019年的27万欧元增加到2020年的34万欧元，主要是由于巴黎的设施租赁(Oberkampf路和Fauburg Saint Antoine路)的额外摊销。

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营业收入(亏损)

我们的营业亏损增加了1620万欧元，即44.3%，从截至2020年12月31日的年度的3650万欧元增加到截至2021年12月31日的年度的5260万欧元。这一增长主要是由于我们在我们的临床试验开发优先事项(312研究)上所做的努力，以及根据与PharmaEngine签订的终止和释放协议而支出的540万欧元。

截至2021年12月31日，我们的员工总数为100人，比2020年同期的90人多了10个职位。

我们的营业亏损减少了1,040万欧元，或22.1%，从截至2019年12月31日的年度的4,680万欧元减少到截至2020年12月31日的年度的3,640万欧元。这一减少主要是由于我们在新冠肺炎疫情期间努力减少SGA费用，以及其他收入和研发费用的变化。

截至2020年12月31日，我们的员工总数为90人，比2019年同期的110人少了20个职位。

财务净收入(亏损)
净财务收入增加了270万欧元，从截至2020年12月31日的收入280万欧元增加到截至2021年12月31日的收入560万欧元。这一增长主要归因于我们全球发售的总收益带来的外汇收益增加，其中包括我们在美元银行账户中的美国首次公开募股。

净财务收入增加了700万欧元，从截至2019年12月31日的年度亏损410万欧元变为截至2020年12月31日的收入280万欧元。这一增长主要是由于我们更新了截至2020年12月31日的年度的EIB估计贷款特许权使用费，导致利息成本减少了480万欧元，而截至2019年12月31日的年度的利息支出为440万欧元，但部分被外汇损失增加150万欧元所抵消。汇兑损失的增加主要是由于我们从全球发行的总收益中保留了1.133亿美元，其中包括我们在美国的首次公开募股(IPO)在美元银行账户中的保留。(截至2020年12月31日为7200万欧元)，以及与关闭银行账户相关的影响。

B.流动资金和资本资源

引言

自成立以来，我们一直产生负运营现金流。从历史上看，我们通过以下方式为运营和增长提供资金：
•普通股的发行和出售，主要包括2012年10月我们在巴黎泛欧交易所市场首次公开募股的净收益1,210万欧元，2019年4月私募增资的净收益2,810万欧元，2020年7月私募增资的净收益1,880万欧元，以及我们2020年12月全球首次公开募股的净收益1.133亿美元(截至2020年12月10日的9,350万欧元)，包括我们的美国首次公开募股。

•政府实体发放的贷款、有条件垫款和赠款，包括：
◦我们的EIB融资合同和特许权使用费协议于2018年7月由EIB授予，我们从中提取了(I)第一批1,600万欧元(到期时单期偿还)，在2018年10月满足必要的单据标准后，以及(Ii)第二批1,400万欧元(在两年宽限期后每半年偿还一次本金和利息)，在达到必要的业绩标准(对涵盖医疗器械的法国通知机构GMED对NBTXR3治疗STS的第三阶段临床收益/风险比率的积极评估)后，于2019年3月提取以及在我们的局部晚期头颈癌临床试验中成功确定推荐的NBTXR3剂量)。
◦2013年通过法国战略产业创新计划从Bpifrance获得了210万欧元的可偿还预付款，2016年9月从Bpifrance获得了200万欧元的无息创新贷款，以及2020年6月作为Bpifrance深度技术计划的一部分授予了100万欧元的非稀释融资协议，以支持库拉迪姆的Nanoprimer技术。
◦根据2020年6月与法国汇丰银行达成的500万欧元PGE协议(“HSBC PGE贷款”)和2020年7月与Bpifrance达成的500万欧元PGE协议(“Bpifrance PGE贷款”)，总计1000万欧元的国家担保贷款(“Prét garanti Par l‘Etat”或“PGE”)。



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我们主要融资协议的条款

欧洲投资银行融资合同和使用费协议

2018年7月，我们与EIB签订了融资合同和特许权使用费协议。EIB贷款由三个可能的付款部分组成，每个部分都可以在没有违约或预付款事件的情况下提取，取决于我们达到指定的单据和/或业绩标准，并做出惯常的陈述和担保。

如上所述，我们在2018年10月提取了第一批资金，并在2019年3月提取了第二批资金。EIB贷款的条款规定，如果我们在2021年7月26日之前满足适用的业绩标准，将获得最终1000万欧元的第三批贷款。第三批款项的支付取决于两个条件：(I)获得NBTXR3的CE标志，并实现NBTXR3治疗局部晚期头颈癌的关键III期临床试验的主要终点；(Ii)我们筹集新的股权融资，这是通过我们2019年4月的增资实现的。满足必要业绩标准的最后期限最初为2020年7月26日，现已延长，以提供多一年的时间来满足业绩条件并提取第三次付款。如果提取，第三次付款将在一年宽限期后每半年分期偿还，直至付款后五年。由于截至2021年7月31日尚未满足条件，本公司将不会要求EIB贷款的最后一批。

在到期还款(或提前还款)之前，第一批应按每年6%的利率计息，并将该利息资本化并计入未偿还本金。连同必要的本金分期付款，第二次付款的利息(按5%的固定利率)，如果支付，第三次付款(按4%的固定利率)，在适用的宽限期后，每半年支付一次。每一次付款的最后还款应在付款之日起五年内到期。任何逾期款项的利息按适用利率加2%或EURIBOR加2%中较高者的年利率计算。

我们可以全部或部分偿还任何部分，连同应计利息，提前30天通知，但须支付惯常的预付款费用。EIB可能要求我们预付EIB贷款项下与某些事件相关的所有未偿还金额，包括NBTXR3开发计划预期成本的大幅降低、某些非EIB融资的预付款、某些控制权变更事件、Laurent Levy博士不再担任我们的首席执行官或停止持有指定数量的股票、或某些与我们的NBTXR3开发计划相关的资产处置，在每种情况下，均需支付惯常的预付款费用。

EIB还可能要求立即偿还与我们或我们的子公司有关的任何违约事件，包括未能支付根据EIB贷款到期的任何金额、确定任何先前作出的陈述或担保中的重大缺陷、涉及加速或取消至少相当于100,000欧元的金额或依据EIB的任何其他贷款的任何交叉违约、某些破产或资不抵债事件、发生任何重大不利变化，或未能遵守财务合同下20个工作日内未治愈的任何其他条款。

如果需要，预付费按预付金额的百分比计算，该百分比随着时间的推移而下降。

EIB贷款的条款对我们和我们的子公司施加了可能影响我们业务运营的限制，其中包括：(I)在正常交易之外处置我们的业务或资产的任何部分，(Ii)重组或对我们的业务性质进行任何重大改变，(Iii)进行某些合并或合并交易，(Iv)处置我们在重要子公司的股份，(V)进行收购或投资，(Vi)产生任何总计超过100万欧元的债务，(Vii)就债务或其他义务提供担保，(Viii)从事某些对冲活动，(Ix)为我们的资产提供担保，(X)支付股息或回购我们的股票，或(Xi)损害我们的知识产权。根据这些限制，我们获得了EIB对HSBC PGE贷款(定义如下)和Bpifrance PGE贷款的同意，这两项贷款的总债务为1,000万欧元。

我们的任何子公司，其总收入、总资产或EBITDA至少占我们综合总收入、总资产或EBITDA的5%，都必须根据EIB贷款为我们的借款提供担保。

根据特许权使用费协议，我们还承诺向欧洲投资银行支付特许权使用费，从2021年1月1日开始，为期六年，并在2022年至2027年期间，每年6月30日就上一年支付特许权使用费。应支付的特许权使用费金额是根据较低的个位数特许权使用费费率计算的，根据我们的年销售额提取和索引的批次数量而有所不同。
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目录
如果我们选择提前支付EIB贷款的一部分，EIB要求提前支付与违约事件或财务合同下的其他预付款事件相关的EIB贷款，或者在EIB贷款到期后发生控制权变更事件，EIB有权要求支付以下金额中的最高者：(I)由独立专家确定的所有未来特许权使用费的净现值，(Ii)EIB实现20%的内部贷款回报率所需的金额，以及(Iii)3,500万欧元。任何逾期款项的利息按相当于2%的年利率累加。

PGE贷款

汇丰PGE贷款90%由法国政府担保，最初期限为12个月，期间不计息。在初始期限结束时，我们(1)支付了相当于500万欧元本金的0.25%的担保费，(2)选择在五年内摊销贷款本金，在此期间，HSBC PGE贷款的头两年将按0.50%的年利率计息，第三年、第四年和第五年的摊销年利率将为1%。HSBC PGE贷款必须在发生惯常违约事件时偿还。

Bpifrance PGE贷款期限为六年，由法国政府担保90%。Bpifrance PGE贷款在头12个月期间没有利息，但在这12个月期间和随后的5年内，年利率为2.25%，包括每年1.61%的国家担保费。Bpifrance PGE贷款的本金和利息将从2021年10月31日至2026年7月26日分20个季度偿还。Bpifrance PGE贷款必须在发生惯常违约事件时偿还。

预付款和贷款

除非我们无法将NBTXR3商业化，否则我们已承诺按照以下时间表偿还战略产业创新计划下的210万欧元预付款：不迟于2022年12月31日偿还30万欧元，不迟于2023年12月31日偿还50万欧元，不迟于2024年12月31日偿还80万欧元，剩余余额不迟于2025年12月31日偿还。

我们承诺从2018年9月开始，分16个季度偿还200万欧元的创新无息贷款，每期12.5万欧元。相应地，我们在2018年偿还了30万欧元，在2019年偿还了50万欧元。由于新冠肺炎的原因，Bpifrance允许我们推迟两个季度的付款，否则将于2020年到期，这两笔款项将在最初的报销期限结束时到期，不收取费用或罚款。

根据Bpifrance的Deep Tech计划(“Deep Tech Grant”)，Curadigm签署了100万欧元的融资协议，支持Curadigm开发Nanoprimer技术，其中包括(I)50万欧元的有条件预付款，其中第一笔35万欧元的资金是在签署时提供的，其余的资金将应我们的要求在与纳米药物疗法相关的项目完成后提供资金，以及(Ii)50万欧元的赠款，其中第一笔35万欧元的资金是在签署时提供的，其余的资金将应我们的要求在与纳米药物疗法相关的项目完成后提供资金。Curadigm在2020年6月收到了(I)50万欧元有条件预付款中的35万欧元，以及(Ii)50万欧元赠款中的35万欧元，其中18.7万欧元在截至2020年12月31日的年度内被确认为收入。融资的有条件预付款部分从2023年3月31日开始，持续到2027年12月31日，每季度偿还一次。

现金流的历史变化

下表汇总了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的现金流入和流出情况：

截至12月31日止年度，
(单位：千欧元)202120202019
经营活动产生(用于)的现金流量净额(29,872)(27,538)(41,169)
来自(用于)投资活动的净现金流量(242)(112)(1,459)
融资活动的现金流量净额(5,180)111,769 41,489 
汇率变动对现金的影响64 (63)29 
现金及现金等价物净增(减)(35,230)84,056 (1,109)







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来自经营活动/用于经营活动的现金流

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们在经营活动中使用的净现金流分别为2990万欧元和2750万欧元。

截至2021年12月31日的年度来自经营活动的净现金流量主要归因于：
•营运资金变动1,150万欧元，主要包括反映临床开发活动增加的运营费用，特别是由于我们为不符合铂(顺铂)化疗条件的老年头颈癌患者(NANORAY-312)推出了全球第三阶段临床试验。

这些资金被以下项目部分抵消：

•1,650万欧元与LianBio的预付款有关；以及
•490万欧元递延收入的影响与金融负债贴现效应有关。

投资活动产生的/用于投资活动的现金流

截至2021年12月31日的年度，我们用于投资活动的净现金流为24.2万欧元，而截至2020年12月31日的年度为11.2万欧元。13万欧元的增长是固定资产收购的结果。

融资活动产生的/用于融资活动的现金流

截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们融资活动的净现金流分别为520万欧元和1.118亿欧元。减少1.169亿欧元的主要原因是，在扣除承销佣金和发行费用后，我们在2020年12月在美国首次公开发行的净收益为8290万欧元，以及2020年7月因私募普通股增资而收到的总收益2000万欧元。

我们的可偿还垫款和贷款的账面价值和活动如下：

(单位：千欧元)BPIFRANCE预付款无息贷款欧洲投资银行贷款Curadigm Bpifrance前进汇丰银行
“PGE”		Bpifrance
“PGE”		总计
截至2020年1月1日2,165 1,210 34,746 — — — 38,121 
已收到本金— — — 350 5,000 5,000 10,350 
贴现和增值的影响19 14 (1,736)(65)14 34 (1,720)
累计固定利息费用应计项目32 — 1,731 — 7 10 1,780 
累计可变利息费用应计项目— — (4,789)— — — (4,789)
还款— (250)(700)— — — (950)
截至2020年12月31日2,216 974 29,251 285 5,020 5,044 42,790 
已收到本金— — — — 17 (14)3 
贴现和增值的影响17 19 (5,817)16 26 120 (5,619)
累计固定利息费用应计项目32 — 1,758 — (33)(112)1,645 
累计可变利息费用应计项目— — 4,214 — — — 4,214 
还款— (500)(3,033)— — — (3,533)
截至2021年12月31日2,266 493 26,374 300 5,030 5,038 39,501 






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租赁负债

吾等自2019年1月1日起采用国际财务报告准则第16号租约，采用“经修订追溯法”，并就余下租约的贴现租赁付款金额记录使用权资产及租赁负债。初步确认的租赁负债金额为560万欧元，不影响与截至2019年1月1日的未偿还租赁相关的未来现金支付。在截至2021年12月31日的一年中，净租赁负债自2019年12月31日以来增加了10万欧元，达到650万欧元。有关租赁负债的详情，请参阅本公司合并财务报表附注12.2。

流动资金协议

与法国证券市场的惯例一致，我们于2012年与法国投资公司Gilbert Dupont签订了一项流动性协议，该协议授权Gilbert Dupont在巴黎泛欧交易所受监管的市场上进行我们股票的市场买卖，以向交易市场提供流动性，该协议已于2018年11月30日修订。于截至2020年12月31日止年度及截至2021年12月31日止年度，吾等并无向流动资金账户注入任何现金或额外普通股。流动资金账户中持有的现金和普通股价值在我们的综合财务状况表中归类为其他非流动金融资产。截至2021年12月31日，共有15,456股普通股和9.7万欧元被分配到吉尔伯特·杜邦的流动性账户。截至2020年12月31日，共有12,970股普通股和47,000欧元，而截至2019年12月31日，15,723股普通股和147,000欧元被分配到Gilbert Dupont的流动性账户。流动性协议的有效期为一年，除非任何一方另行终止。

营运资本要求

尽管很难预测未来的流动性需求，但我们预计我们现有的现金和现金等价物将足以为我们目前的业务提供资金，直至2023年第二季度。然而，这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更早使用我们的资本资源。无论如何，我们将需要额外的资金来开展临床前和临床活动，获得监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。

在我们能够从我们的候选产品中产生足够的收入之前，我们预计将通过股票发行、债务融资、研究税收抵免和其他政府补贴以及第三方合作下的潜在里程碑付款来为我们的运营活动提供资金。在合理的条件下，可能无法获得额外的资本，如果有的话。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发或商业化。如果我们通过发行额外的债务或股权证券筹集额外资金，可能会导致对我们现有股东的稀释，增加固定支付义务，并且这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利。如果我们产生债务，我们可能会受到限制我们的业务并可能损害我们的竞争力的契约的约束，例如我们产生额外债务的能力受到限制，我们获得、销售或许可知识产权的能力受到限制，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们目前及未来的拨款需求，将视乎多项因素而定，包括：

•我们临床试验的规模、进度、时间和完成情况；
•我们确定并决定开发的潜在新产品候选数量；
•提交专利申请、维护和实施专利或对第三方提出的权利要求或侵权行为进行抗辩的费用；
•为我们的候选产品获得监管批准所涉及的时间和成本，以及由于监管要求的变化或与这些候选产品相关的不利结果而可能遇到的任何延误；
•与NBTXR3和任何其他当前或未来候选产品的预期商业化有关的销售和营销活动，以及建立有效的销售和营销组织所涉及的成本；
•我们可以直接或以里程碑或特许权使用费的形式从我们现有或未来的合作伙伴关系或合作协议中获得的收入(如果有)；以及
•新冠肺炎大流行的严重性、持续时间和影响，可能会继续对我们的业务和临床试验产生不利影响。







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目录
资本支出

截至12月31日止年度，
(单位：千欧元)202120202019
软件和其他无形资产的增长5 11 353 
物业、厂房和设备的增加228 96 1,091 
资本支出增加总额233 107 1,444 

在截至2021年12月的一年中，我们的资本支出主要包括7.3万欧元的技术设备采购和5.3万欧元的新办公室和IT设备。

截至2020年12月底止年度，我们的资本开支主要包括与购置技术设备有关的42,000欧元，以及37,000欧元的新办公室及IT设备。

截至2019年12月止年度，我们的资本开支主要包括与实施新人力资源软件有关的292,000欧元及与改善我们新办公设施有关的815,000欧元。

C.研发、专利和许可证

我们的研发团队利用我们深厚的专业知识为我们的业务增长做出贡献。在
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们在研发方面的支出分别为3040万欧元、2430万欧元和3040万欧元。有关我们的研究和开发活动的讨论，请参阅“项目4B--业务概述”和“项目5A--经营业绩”。

D.趋势信息

关于趋势的讨论，见“项目4B。业务概览“，”项目5A--经营业绩“和”项目5B--流动性和资本资源“。除上述章节所披露者外，吾等并不知悉自2021年12月31日以来有任何趋势、不确定因素、需求、承诺或事件合理地可能对本公司的收入、收入、盈利能力、流动资金或资本资源产生重大不利影响，或导致所披露的财务信息不一定指示未来的经营结果或财务状况。

E.关键会计估计数

不适用。

项目6.董事、高级管理人员和雇员

A.董事和高级管理人员

公司治理

我们有一个双层的企业管治体系，由一个执行董事会(导演)，负责管理本公司及监事会(全国监督委员会)，负责监督执行董事会。

执行董事会和监事会成员

下表列出了有关我们的执行董事会成员和监事会成员的信息。我们监事会成员和执行董事会成员的地址是60，rue de Wattignies，75012，Paris，France。

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目录
名字年龄职位
执行董事会成员：
Laurent Levy博士，博士。50
执行董事会主席兼联合创始人(首席执行干事)
Bart Van Rhijn先生49
首席财务官(首席财务官)
安妮-朱丽叶·赫曼特女士47首席人事官
监事会成员：
加里·菲利普斯博士56主席
安妮-玛丽·格拉芬女士60女副主席
医学博士阿兰·赫雷拉。71会员
恩诺·斯皮尔纳先生52会员
克里斯托夫·杜阿特先生57观察者

以下是我们执行董事会成员的商业经验的简要总结。

Laurent Levy博士，博士。是Nanobiotix的联合创始人，自2003年3月以来一直担任我们的执行董事会主席。2004年5月27日，他首次被任命为公司执行董事会主席。他在与纳米技术相关的科学和技术方面拥有丰富的经验，他在这个领域已经工作了10多年。他在生物技术和纳米技术前沿的研究导致了一些具体应用的开发，如纳米X射线，这可能会打开一种治疗癌症的新方法。在2000年至2003年加入Nanobiotix之前，他曾担任Altran Technologies的顾问，并与赛诺菲、格尔贝和罗地亚等公司以及早期生物技术公司合作开发纳米技术的应用。他自2017年3月起担任ValBiotis S.A.(Euronext Paris：ALVAL)监事会主席，自2014年6月起担任纳米医疗翻译咨询委员会创始成员，并于2012年12月至2019年6月担任欧洲纳米医疗技术平台执行委员会副主席。他是超过35种国际科学出版物和通讯的作者，申请了几项专利，并经常就使用纳米颗粒抗击癌症的主题发表演讲，包括在最近的TEDxParis活动上。他拥有巴黎Pierre和Marie Curie大学(巴黎第六大学Pierre et Marie Curie)的物理化学博士学位，以及巴黎工业物理和化学高等教育机构(CEA)的凝聚态物理高级研究和文凭(DEA)。巴黎高等工业学院--巴黎工业学院)，之后在位于美国布法罗的纽约州立大学激光、光子学和生物光子学研究所从事博士后研究。
Bart Van Rhijn先生自2021年6月以来一直担任我们的首席财务官和执行董事会成员。Van Rhijn先生在2018年9月至2021年5月期间在Servier PharmPharmticals LLC(“Servier US”)担任首席财务官近3年后加盟Nanobiotix。在加入Servier US之前，他在2015年5月至2018年8月期间担任Galderma美国处方药业务财务主管。Van Rhijn先生还在欧洲和北美的其他知名机构担任过领导职务，包括飞利浦，他曾在飞利浦担任税务主管、董事并购高级主管和财务主管等职位。在此之前，Van Rhijn先生曾在1997年至1999年期间担任普华永道会计师事务所的税务顾问。Van Rhijn先生在咨询、技术和生命科学行业拥有23年的经验，包括在全球财务管理方面的丰富经验，
业务发展和药品商业化。Van Rhijn先生在荷兰莱顿大学获得民法和税法硕士学位，并以优异成绩从Babson‘s Olin管理学院获得工商管理硕士学位，并从管理账户学会获得注册管理会计师(CMA)证书。此外，范·里恩是波士顿一家医疗保健初创公司的顾问委员会成员，一家新兴技术基金的风险合伙人，以及一家播客托管和制作初创公司的联合创始人。

安妮-朱丽叶·赫曼特女士自2019年4月以来一直担任我们的首席人事官，并自2019年7月以来担任执行董事会成员。Hermant女士在AXA的不同实体获得了14年以上的人才管理和开发经验，AXA是一家从事全球保险、投资管理和其他金融服务的跨国公司。2016年9月至2019年4月，她在AXA Partners工作，担任人才、发展、文化和企业责任全球主管。在加入AXA Partners之前，Hermant女士曾担任AXA集团的首席学习官，并在2007年至2011年期间担任AXA研究基金的创始人和负责人，该基金由AXA集团创建，旨在支持与了解人类社会面临的风险相关的所有领域的前沿科学。赫曼特拥有法国文学学院的法国文学博士学位，并在巴黎政治学院学习政治学。

2021年6月1日，Bart Van Rhijn先生接替Philippe Mauberna先生担任公司首席财务官和执行董事会成员。莫伯纳于2021年5月31日卸任。

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以下是我们监事会成员和观察员的业务经验的简要总结。
加里·菲利普博士s自2021年5月以来一直担任我们监事会主席。菲利普斯博士在制药和医疗保健行业拥有20多年的经验，领导着商业运营、临床医学、商业战略和开发职能。菲利普斯博士是美国奥体医疗公司的总裁兼首席执行官。在2018年加入OrPhoMed之前，菲利普斯博士曾在Mallinckrodt制药公司工作，自2013年以来一直在那里担任执行副总裁兼首席战略官。在此之前，他是世界经济论坛全球健康与医疗保健产业负责人，曾担任利洁时北美公司(现为InDior)总裁，并兼任博士伦美国外科和制药部总裁和全球制药部主管。此外，菲利普斯博士还曾在默克塞罗诺、诺华和惠氏担任过高管职务。菲利普斯博士在宾夕法尼亚大学文理学院以优异成绩获得生物化学学士学位，在宾夕法尼亚大学沃顿商学院获得MBA学位，在宾夕法尼亚大学医学院以Alpha Omega Alpha优异成绩获得医学博士学位。菲利普斯博士持有有效的行医执照，并在美国海军担任普通医学临床医生/军官，在海军担任少校时光荣退役。

安妮-玛丽·格拉芬女士自2013年以来一直担任监事会成员，自2017年以来担任任命和薪酬委员会主席，自2017年7月以来担任监事会副主席。她在生命科学和制药公司拥有20多年的经验。她自2013年以来一直担任Valneva SE(南特，FR-维也纳，AT)的非执行董事会成员，自2015年以来担任Sartorius Stedim Biotech SA(Aubagne，FR-Goëttingen，Ger)的非执行董事会成员。格拉芬女士在制定市场准入战略和推动生物技术公司发展方面拥有专业知识。自2011年以来，她一直担任制药行业的顾问，在创新和初创企业领域开发了许多举措，为生物技术和医药科技初创企业与主要的欧盟风险投资公司和投资者牵线搭桥。此前，她是疫苗领域的欧洲领先者赛诺菲巴斯德MSD的副总裁，并担任执行委员会成员。在加入赛诺菲巴斯德MSD之前，她曾在中华民国担任过五年的国际品牌经理。格拉芬女士毕业于巴黎ESSEC商学院。

医学博士阿兰·赫雷拉。自2013年以来一直担任监事会成员。Herrera博士在制药业拥有超过25年的经验，尤其专注于肿瘤学、药物开发和营销。埃雷拉博士目前在他创办的一家肿瘤学咨询公司Alain Oncolgie Consulting工作。在此之前，埃雷拉博士曾担任制药引擎欧洲公司董事公司企业发展主管和赛诺菲-安万特公司肿瘤学业务主管长达10年之久。他还在2007-2008年间担任全球肿瘤学业务战略和发展副总裁，并在1998-2007年间担任全球肿瘤学特许经营负责人。在赛诺菲-安万特工作期间，他为奥沙利铂(Eloxatin)的全球注册做出了贡献®)和Rasburicase(Fasturtec®/Elitek®)，以及多西他赛(Taxotere)的胃部和头颈部适应症®)。在加入赛诺菲-安万特之前，他曾担任CHIRON治疗欧洲公司董事长，在皮埃尔·法布雷肿瘤学实验室管理董事，并在罗杰·贝隆(罗恩·普伦茨)担任肿瘤学平台负责人。自1991年以来，埃雷拉博士一直在安托万·贝克莱尔医院担任血液科顾问。

恩诺·斯皮尔纳先生自2014年以来一直担任监事会成员和审计委员会主席。他在生命科学行业拥有20年的经验，目前担任德国生物科技公司Evotec SE的首席财务官和管理委员会成员。2013年3月至2016年6月，他担任4SC AG的管理委员会主席、首席执行官和首席财务官。2005年9月至2013年3月，他担任4SC AG的首席财务官。斯皮尔纳以慕尼黑生物技术风险基金BioM AG的财务主管兼管理合伙人的身份开始了他在生命科学行业的职业生涯。他还管理董事的两家投资组合公司，ACTIPAC生物系统有限公司和慕尼黑创新生物材料有限公司。在进入生命科学领域之前，他从事过媒体和营销行业。斯皮尔纳先生在德国班贝格大学获得考夫曼双学位(商学硕士)。
克里斯托夫·杜阿特先生担任监事会观察员，并有权以无表决权的身份出席监事会的所有会议。杜阿特曾在2011年至2017年和2006年至2009年担任监事会成员，当时他是主要投资者。他目前是Medincell(MEDCL，Euronext)的首席执行官，这是一家专门从事药物输送技术的制药公司。杜阿特于2001年至2009年在风险投资公司Matignon Investment&Gpose工作，在那里他投资了多家公司，并共同创立了Matignon Technologies II，这是欧洲最大的医疗技术基金之一。杜阿特也是波士顿咨询集团的校友。他毕业于法国工科大学巴黎矿业学院，并拥有美国工程学硕士学位。和MBA学位(加拿大)。

家庭关系

我们的任何执行董事会成员或监事会成员之间都没有家族关系。





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多样性

下表提供了截至本年度报告日期的有关监事会的某些信息。

监事会多样性矩阵
主要执行机构所在国家/地区：法国
外国私人发行商是
母国法律禁止披露不是
董事和董事会观察员总数5

女性男性非二进制没有透露性别
第一部分：性别认同
董事1400
第二部分：人口统计背景
在母国管辖范围内任职人数不足的个人0000
LGBTQ+
0000
没有透露人口统计背景0000

我们继续奉行体现我们对公司各级多元化和平等的承诺的政策。截至本年度报告之日，监事会和执行局中都有妇女代表，占我们员工总数的67%。

B.补偿

监事会和执行董事会成员的薪酬

在截至2021年12月31日的一年里，我们支付给现任执行董事会成员和监事会成员的总薪酬和实物福利(包括基于股票的薪酬)为6846376欧元。在截至2021年12月31日的一年中，为提供养老金、退休或类似福利而预留或应计的总金额为18,025欧元。

根据适用于在巴黎泛欧交易所受监管市场上市的公司的“薪酬发言权”制度，监事会或执行董事会任何成员在财政年度支付的薪酬(无论是固定薪酬、浮动薪酬或特殊薪酬)须经下一次普通股东大会批准。以下详述的截至2021年12月31日止年度的所有浮动或特别薪酬的支付须经将举行的年度合并股东大会批准，以批准截至2021年12月31日止年度的财务报表。

执行董事会薪酬

下表列出了执行董事会成员在截至2021年12月31日的一年中在执行董事会任职所赚取的薪酬信息。

名字固定薪酬(欧元)奖金(欧元)免费股票(欧元)股票期权(欧元)所有其他薪酬(欧元)总计(欧元)
Laurent Levy博士，博士。
380,000(1)
155,040(3)
2,417,400(4)
763,920(5)
18,025(6)
3,734,385
安妮-朱丽叶·赫曼特女士
210,000(2)
77,543(3)
1,208,700(7)
254,640(8)
—1,750,883
菲利普·莫伯纳先生(9)
101,641(10)
25,874(3)
0(11)
—
255,000(12)
382,515
Bart Van Rhijn先生
195,715(13)
73,170(3)
—
458,400(14)
—727,285
(1)监事会确定的他的公司职位(执行董事会主席)的报酬。
(2)根据雇佣协议获得的补偿。
(3)反映因达到指定的个人标准(占所述奖金的30%)而获得的薪酬，以及全公司范围内的绩效标准(占所述奖金的50%)以及监事会对个人领导素质的评估(占其余20%)(加在一起，即“战略目标”)。执行董事会每年提出战略目标，由任命和薪酬委员会审查，并最终由监事会批准。浮动薪酬的支付将在年度合并股东大会上获得批准，以批准截至2021年12月31日的年度财务报表。
(4)反映截至2021年12月31日的年度内授予的180,000股免费股票的估值。
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(5)反映截至2021年12月31日的年度内授予的180,000份股票期权的估值。
(6) 反映了在Garantie Social Chef et Dirigeants d‘Enterprise购买失业保险单所支付的保费价值。
(7) 反映截至2021年12月31日的年度内授予的90,000股免费股票的估值。
(8)反映截至2021年12月31日的年度内授予的60,000份股票期权的估值。
(9)莫伯纳先生于2021年5月31日辞去首席财务官和执行董事会成员一职，当时范·里恩先生被任命担任这些职务。关于Van Rhijn先生补偿的更多信息，见下文“--与Bart Van Rhijn的雇佣协议”。
(10)根据一份涵盖Mauberna先生担任公司雇员的六个月的雇佣协议获得的补偿。
(11)反映截至2021年12月31日的年度内授予的1股自由股的估值。
(12)本公司与Mauberna先生共同同意于2021年6月30日终止他的雇佣协议，并于2021年5月19日签订了终止协议，其条款于2021年4月6日获得监事会批准，根据该协议，他有权获得255,000欧元的特别赔偿。
(13)折算成欧元的金额。根据一份涵盖Van Rhijn先生担任执行局成员的七个月的雇用协议获得的补偿。
(14) 反映在截至2021年12月31日的年度内授予的120,000份股票期权的估值，该期权在Mauberna先生离开本公司时失效。
监事会薪酬

监事会的费用总额由股东周年股东大会决定。然后，监事会以简单多数票将这一总额的全部或部分(由监事会酌情决定)分配给其部分或全部成员。此外，监事会可根据具体情况向个别成员发放特别和临时任务的特别补偿(例外情况)。监事会还可以授权报销合理的旅费和住宿费，以及其成员为公司利益而发生的其他费用。此外，监事会成员可以选择在市场条件下认购认股权证，其发行价将在认股权证发行之日根据其特点确定，如有必要，将在独立专家的协助下确定。我们雇用的监事会成员作为高级管理人员或雇员获得单独的薪酬。

监事会成员和观察员(如有)有权在股东大会上确定的全球年度金额范围内获得补偿。2021年4月28日召开的股东大会将2021财政年度及随后每个财政年度的补偿总额定为最高260,000欧元，直至公司股东在普通股东大会上作出相反决定。

监事会根据下列原则(在股东大会规定的限额范围内)确定授予每位成员和观察员的金额：
(1)可向监事会主席提供不超过63,000欧元的款项；
(2)可向监事会每位成员(不包括主席，但包括观察员，如有)支付不超过35,000欧元的金额；
(3)可向任用和补偿委员会主席追加不超过7,000欧元的补助金；
(4)可向审计委员会主席追加不超过15,000欧元的补助金。

监事会的每一名成员和观察员(如果有)必须出席监事会和监事会委员会所有会议的80%，才能获得这一补偿。

此外，监事会成员和观察员(如果有的话)可以因监事会委派给他们的特殊任务而获得补偿，这将是股东大会表决的受监管协议的主题。这种补偿的数额将由监事会根据委托给有关成员或观察员的具体任务的性质酌情确定。

此外，在提交费用报告时，每次实际出勤都会报销旅费。

最后，监事会成员可以选择在市场条件下认购认股权证，认购权证的发行价将在认股权证发行之日根据其特点确定，如有必要，将在独立专家的协助下确定。

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下表列出了我们监事会成员和监事会观察员在截至2021年12月31日的年度内在我们监事会任职所赚取的薪酬信息。

名字赚取的费用(欧元)股权激励(欧元)总计(欧元)
劳伦特·康多明先生(1)
26,250
44,303(2)
70,553
加里·菲利普斯博士(3)
36,750—36,750
安妮-玛丽·格拉芬女士42,000—42,000
医学博士阿兰·赫雷拉。35,000—35,000
恩诺·斯皮尔纳先生50,000—50,000
克里斯托夫·杜阿特先生35,000—35,000
(1)Laurent Condomine先生于2021年5月25日从监事会退休，当时Gary Phillips博士被任命为监事会成员并当选为监事会主席。赚取的费用包括Laurent Condomine先生担任监事会成员期间的费用。
(2)反映截至2021年12月31日止年度内授予的14,431份认股权证(BSA)的估值，其中指明Laurent Condomine先生就该等认股权证向本公司支付的总金额为42,571.45欧元。
(3)赚取的费用包括加里·菲利普斯博士担任监事会成员期间的费用。

失业保险

我们购买了公务员失业保险(就业保障制度-GSC2019年、2020年和2021年财政年度的年度费用分别为17,757欧元、18,025欧元和18,025欧元。

遣散费

2004年5月27日和2013年7月2日，我们的监事会批准了支付给我们执行董事会主席Laurent Levy博士的遣散费条款。条款规定，在下列任何一种情况下，利维博士有权获得遣散费：

(I)因严重疏忽或故意行为不当以外的任何理由(法国判例法所界定的“faute lourde”)解职或不再续任执行委员会成员；或

(2)因职责和责任大幅减少或补偿(包括固定补偿、实物福利、可变补偿或遣散费)大幅减少或未经同意将工作场所转移到另一个国家而发生控制权变更(《法国商法典》第L.233-3条所指的)后六个月内辞职。

在这种情况下，如果适用，利维博士有权获得不超过他离职前一年收到的年度总补偿(固定和可变)的遣散费。

遣散费的支付取决于“平均达成率”的计算，“平均达成率”是根据具体的业绩目标计算的，用于计算受款人在离职前三年内收到的可变薪酬。如果平均达标率低于50%，则不支付遣散费，如果平均达标率落在50%至100%之间，则全额支付遣散费。任何此类付款应包括法律赔偿，但不包括根据任何竞业禁止安排应支付的赔偿，但须受某些限制。

然而，应支付的遣散费，连同根据任何竞业禁止协议单独到期的补偿，不得超过受款人在辞职、解聘或不续任执行董事会成员的年度期间收到的年度总补偿额的两倍。

如果在辞职、解雇或不再续任执行董事会成员后，利维博士成为一名雇员，并且他的职责、责任或补偿没有减少，也没有要求他在任何情况下未经同意将工作场所转移到另一个国家，则不会支付遣散费。








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与Bart Van Rhijn的雇佣协议

我们已经与我们的首席财务官兼执行董事会成员Bart Van Rhijn先生签订了一项雇佣协议，从2021年6月1日起生效。根据雇佣协议，Van Rhijn先生有权获得38万美元的年基本工资和最高可达年度基本工资的50%的浮动薪酬，具体取决于具体业绩目标的实现情况。该协议规定在终止雇佣后有12个月的竞业禁止期限。Van Rhijn有权在竞业禁止期间获得相当于其年度基本工资的80%的薪酬和浮动薪酬。此外，协议规定了在协议期限内的排他性承诺，以及在协议期限内和之后的任何时间的保密承诺。本雇佣协议可由Van Rhijn先生在两周通知期内终止，也可由我们在事先通知或不事先通知的情况下终止。

与安妮-朱丽叶·赫曼特签订的雇佣协议

2019年4月1日，我们签订了永久雇佣协议(《国际贸易协定》)与我们的首席人事官兼执行董事会成员Anne-Juliette Hermant女士。Hermant女士有权在2019年获得18万欧元的年度基本工资，2020年获得20万欧元，2021年获得21万欧元，并根据具体业绩目标的实现情况，获得最高可达年度基本工资50%的浮动薪酬。该协议规定在终止雇佣后有12个月的竞业禁止期限。Hermant女士有权在非竞争期间获得每月补偿，这是她在我们服务的最后一个月的月薪总额的三分之二。此外，该协议规定了在协议期限内的排他性承诺，以及在协议期限内和之后10年的保密承诺。本雇佣协议可由Hermant女士和我们双方根据法规和适用于该员工的集体劳动协议所规定的条件终止，并须提前三个月通知。

与Philippe Mauberna签订雇佣协议和终止协议

2013年5月23日，我们签订了永久雇佣协议(《国际贸易协定》)，于2019年4月25日修订，我们的前首席财务官兼执行董事会成员Philippe Mauberna先生。根据雇佣协议，Mauberna先生有权在2018年获得22万欧元的年度基本工资，并根据具体业绩目标的实现情况，获得最高可达年度基本工资50%的浮动薪酬。2021年，Mauberna先生有权获得242,000欧元的年度基本工资和最高可达年度基本工资的50%的浮动薪酬，具体数额取决于具体业绩目标的实现情况。

莫伯纳从2021年6月1日起辞去首席财务长和执行董事会成员的职务。关于他的离职，Mauberna先生与本公司于2021年5月19日签订了终止协议，该协议的条款于2021年4月6日获得监事会批准。根据这项协议，Philippe Mauberna特别有权获得255,000欧元的特别赔偿。他还应保留其2021年浮动薪酬的福利(按比例计算)，但须视实现执行局规定的业绩目标而定。此外，执行董事会决定从2021年6月30日起取消Philippe Mauberna持有的所有激励工具的行使或最终收购所受的继续服务条件，尽管他在集团内的职位已终止，并加快了他持有的OSA 2020的归属，使Philippe Mauberna能够行使所有这些条件。为避免对公司股价造成负面影响，Philippe Mauberna同意限制出售其股份。最终，从2021年6月30日起，Philippe Mauberna从他的竞业禁止协议中解脱出来。

法律责任的限制

根据法国法律，我们附例中限制董事和高级管理人员责任的条款是无效的。然而，法国法律允许Sociétés匿名者就其任何董事或高级职员因涉及第三方诉讼而招致的民事责任订立合约及维持责任保险，但该等董事及高级职员必须秉承诚信，并以公司董事或高级职员的身分行事。根据法国法律，无论是直接由公司还是通过责任保险，刑事责任都不能得到赔偿。这些规则适用于执行委员会和监事会成员。

我们预计将为我们的监事会成员和执行董事会成员维持惯例责任保险，包括证券法下的责任保险。我们认为，为了吸引合格的监事会和执行董事会成员，这一保险范围是必要的。








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股权激励

我们相信，我们授予奖励的能力是一种宝贵和必要的薪酬工具，使我们能够吸引和留住担任重大责任职位的最佳可用人员，为员工提供额外的激励，并促进我们业务的成功。出于法国公司法和税收方面的考虑，我们历来向我们的监事会成员、执行董事会成员、高管、员工和其他服务提供商授予(并可能在未来继续授予)以下股权激励工具：

•创办人认股权证(企业经营之本或BSPCE)，仅授予我们的员工和执行董事会成员。我们不能再发行这些票据；
•认股权证(诉讼的义务或BSA)，仅授予非雇员监事会成员和服务提供商，既没有资格获得创始人认股权证，也没有资格获得股票期权；
•限制性股票单位(诉讼是免费的或免费股票或AGA)，通常授予我们的员工和公司高管(包括执行董事会成员)以及我们子公司的员工和公司高管；以及
•股票期权(Options de souscription et/ou d‘achat d’Actions或OSA)，通常授予我们子公司的员工。

我们执行董事会授予这些股权激励工具的权力以及根据这些工具授权授予的总金额必须由出席、代表或以授权方式在相关特别股东大会上投票的股东持有的三分之二多数票批准。一旦我们的股东批准，我们的执行董事会可以在监事会的事先批准下，授予最长18个月的认股权证(BSA)，以及最长38个月的免费股票(相当于法国的限制性股票单位)和股票期权，每种情况下都从适用的股东批准之日起计算。我们执行董事会授予股权激励的权力只有在特别股东大会上才能延长或增加。因此，我们通常要求我们的股东在每次年度股东大会上批准新的股权激励工具池。然而，尽管有任何股东授权，但根据适用法律，我们不再有资格发行创办人认股权证(BSPCE)。

截至2021年12月31日，创办人认股权证、认股权证、员工股票期权和免费股尚未发行，允许以加权平均行权价(如有)发行或购买总计3,006,532股普通股(假设这些工具的归属条件得到满足)。每股普通股11.47欧元。

创办人认股权证(BSPCE)

从历史上看，我们曾向某些员工发行创办人认股权证。然而，尽管有任何股东授权，根据适用的法律，我们不能再因为不再符合这样做的标准而发行创始人认股权证。

创办人认股权证只授予我们的员工，他们是法国税务居民，因为他们为法国税务居民提供了优惠的税收和社会保障待遇。创办人认股权证也可以授予我们在创办人认股权证授予时具有雇员纳税地位的公司高管。与股票期权类似，创办人认股权证让持有人有权按执行董事会厘定的每股行使价行使认股权证，并至少相等于授出日普通股的公平市价。

行政管理

我们的股东，或根据我们的股东授予的授权，我们的执行董事会在事先得到监事会批准的情况下决定创始人认股权证的接受者、授予日期、将授予的创始人认股权证的数量和行使价、行使创始人认股权证时可发行的股份数量以及创始人认股权证的某些其他条款和条件，包括可行使的期限和归属时间表。如上所述，我们不再有资格发行任何进一步的创办人认股权证。

对创始人认股权证池的规模没有法律限制。创办人认股权证不可转让，不得以遗嘱或继承法或分派法以外的任何方式出售、质押、转让、质押、转让或处置，在创办人认股权证持有人在世期间，只能由雇员认股权证持有人行使。

术语

每个创办人认股权证的有效期为自执行董事会授予之日起10年。任何创始人的认股权证在此日期前没有行使，都将自动失效。此外，除非执行董事会和监事会另有决定，否则创办人认股权证可由其持有人或受让人在(I)持有人死亡或残疾或(Ii)持有人终止受雇或终止在集团内担任公司职位起计六个月内行使，否则创办人认股权证将失效。

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作为例外，执行董事会决定取消执行董事会前成员Bernd Muehlenweg先生和Philippe Mauberna先生以及我们的其他三名员工继续行使某些创始人认股权证的服务条件，尽管他们的雇佣协议或公司办公室终止了。执行董事会还决定，在适用的情况下，取消对Muehlenweg先生行使某些创办人认股权证的履约条件。

控制权的变化

创办人认股权证的条款通常规定，除非我们的监事会和执行董事会另有决定，否则如果合并为另一家公司，或由一个或多个股东单独或联合行动将本公司出售给一个或多个第三方，导致控制权发生变化(“流动资金事件”)，则持有人将加快行使已发行的创办人认股权证的权利，以便所有该等股份可在紧接相关流动资金事件完成之前有效行使。于相关流动资金活动完成当日或之前，任何创办人认股权证因任何理由未予行使，将自动失效。

截至2021年12月31日，我们发行的以下类型的创业权证尚未偿还：

格兰特
BSPCE 2012-2
(1)
BSPCE 08-2013
(1)
BSPCE 09-2014
(1)
BSPCE 2015-01
(1)
BSPCE 2015-03
(1)
BSPCE 2016
(1)
BSPCE
2016
性能
(2)
BSPCE
2017
普通
(1)
BSPCE
2017
(1)
股东大会日期May 4, 2012June 28, 2013June 18, 2014June 18, 2014June 18, 2014June 25, 2015June 25, 2015June 23, 2016June 23, 2016
授予日期2012年12月18日2013年8月28日2014年9月16日2015年2月10日June 10, 20152016年2月2日2016年2月2日2017年1月7日2017年1月7日
BSPCE授权总数500,000500,000450,000450,000450,000450,000450,000450,000450,000
获得英国公民教育证书的总人数100,00050,00097,20071,65053,050126,400129,250117,65080,000
实施BSPCE的开始日期2012年12月18日2013年8月28日2015年9月16日2016年2月10日June 10, 20162017年2月2日2016年2月2日2018年1月8日2017年1月7日
BSPCE到期日(3)
2022年12月18日2023年8月28日2024年9月16日2025年2月10日June 10, 20252026年2月2日2026年2月2日2027年1月7日2027年1月7日
按BSPCE计算的行权价格€6.63€5.92€18.68€18.57€20.28€14.46€14.46€15.93€15.93
截至2021年12月31日的认购股数—————333———
截至2021年12月31日失效或取消的BSPCE总数——11,0503,20022,70025,50028,97618,150—
截至2021年12月31日未偿还的BSPCE总数100,00050,00086,15068,45030,350100,567100,27499,50080,000
截至2021年12月31日可供认购的股票总数100,00050,00086,15068,45030,350100,56738,17099,50080,000
可发行的最大总股数100,00050,00086,15068,45030,350100,567100,27499,50080,000
(1)所有这些BSPCE都可以行使。
(2)BSPCE 2016--绩效可自授予之日起行使，但须满足下列目标：
•如果接受治疗的患者数量至少等于200人，可以行使高达15%的BSPCE，
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•如果接受治疗的患者数量至少等于300人，可以额外行使15%的BSPCE，
•如果接受治疗的患者人数至少等于400人，可以额外行使30%的BSPCE，以及
•如果接受治疗的患者人数至少等于500人，则可以行使余额，即BSPCE的40%。截至2021年12月31日，BSPCE 2016-绩效可以行使的30%，具体规定，2019年7月23日，执行董事会决定取消Bernd Muehlenweg先生11,500 BSPCE 2016-绩效行使的绩效条件。因此，Bernd Muehlenweg先生的所有BSPCE 2016-业绩都可以行使。
(3)另见“-创办人权证(BSPCE)-期限”和“-创办人权证(BSPCE)-控制权变更”。

认股权证(BSA)

认股权证通常由我们的执行董事会授予第三方服务提供商和监事会成员，他们既没有资格获得创始人的认股权证，也没有资格获得股票期权。与股票期权类似，认股权证使持有人有权按我们执行董事会决定的每股行使价行使相关既有股份的认股权证，该行使价旨在反映授予日普通股的公平市值。除上述行使价格外，认购权证的认购价由执行董事会决定，以反映授权日适用认股权证的公平市价。

行政管理

本公司股东或根据本公司股东授予的授权，经监事会事先批准，本公司执行董事会决定认股权证的收受人、授出日期、将授出认股权证的数目及行使价、行使认股权证时可发行的股份数目及认股权证的若干其他条款及条件，包括可行使认股权证的期限及归属时间表。

对权证池的规模没有法律限制。

术语

授予的认股权证有效期至2015年6月25日(含)，以及自2018年7月27日起授予的认股权证的有效期为自执行局授予之日起10年。

2017年1月7日(2022年1月7日到期)和2018年3月6日授予的权证期限为自授予之日起五年。

此外，除非我们的监事会和执行董事会另有决定，否则于2017年1月7日(2022年1月7日到期)授予的认股权证必须在(I)持有人死亡或残疾或(I)持有人在该10年期间终止受雇于本公司或我们的任何附属公司后六个月内行使，否则BSA将失效。

控制权的变化

2015年2月10日授予的权证和2017年1月7日起授予的权证的条款规定，除非我们的监事会和执行董事会另有决定，否则在发生流动性事件时，任何持有人行使未偿还权证的权利将被加速，以便所有此类权证可以在紧接相关流动性事件完成之前有效行使，但如果适用，权证持有人仍可继续服务。任何于相关流动资金活动完成日期或之前因任何理由未行使的认股权证，将于该日期后自动失效。

2015年6月25日授予的认股权证的条款规定，如果控制权发生变化(即通过合并、股份或资产转让、股本操作或清算)，其持有人有权行使其所有认股权证。














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截至2021年12月31日，我们发行的以下类型的权证尚未偿还：

格兰特
BSA 04-2012
(1)
BSA 2013
(1)
BSA 2014
(1)
BSA 2015-1
(2)
BSA 2015-2(a)
(3)
BSA 2015-2(b)
(3)
BSA 2016-普通()
BSA 2016-业绩 ()
BSA 2016-02
()
股东大会日期May 4, 2012May 4, 2012June 18, 2014June 18, 2014June 18, 2014June 25, 2015June 25, 2015June 25, 2015June 23, 2016
授予日期May 4, 2012April 10, 20132014年9月16日2015年2月10日June 25, 2015June 25, 20152016年2月2日2016年2月2日2016年11月3日
授权的BSA总数200,000200,000100,000100,000100,000100,000100,000100,000100,000
获批的BSA总数52,50010,00014,00026,00064,0006,00018,10318,1058,000
行使BSA的开始日期2013年10月23日April 30, 20142014年9月16日2015年2月10日June 25, 2015June 25, 20152016年2月2日2016年2月2日2016年11月3日
BSA到期日(15)
May 4, 2022April 10, 20232024年9月16日2025年2月10日June 25, 2025June 25, 20202021年2月2日2021年2月2日2021年11月3日
每笔BSA的行权价格€6.00€6.37€17.67€17.67€19.54€19.54€13.74€13.74€15.01
截至2021年12月31日的认购股数22,500————————
截至2021年12月31日被没收或取消的BSA总数—4,0004,0005,000—6,00018,10318,1058,000
截至2021年12月31日尚未完成的BSA总数30,0006,00010,00021,00064,000————
截至2021年12月31日可供认购的股票总数30,0006,000———————
可发行的最大总股数30,0006,00010,00021,00064,000————

格兰特
BSA 2017
(2)
BSA 2018
(4)
BSA 2018-01
(4)
BSA 2018-02
(4)
BSA 2019-1
(2)
BSA 2020
(2)
BSA 2021(a)
(5)
BSA 2021(b)
(6)
股东大会日期June 23, 2016June 14, 2017June 14, 2017May 23, 2018May 23, 2018April 11, 20192020年11月30日2020年11月30日
授予日期2017年1月7日March 6, 2018March 6, 2018July 27, 2018March 29, 2019March 17, 2020April 20, 2021April 20, 2021
授权的BSA总数100,000116,000116,000140,000140,000500,000650,000650,000
获批的BSA总数18,00018,00010,0005,82018,00018,00048,10330,000
行使BSA的开始日期2017年1月7日March 6, 2018March 6, 2018July 27, 2018March 29, 2019March 17, 2020April 20, 2021April 20, 2021
BSA到期日(15)
2022年1月7日March 6, 2023March 6, 2023July 27, 2028March 29, 2029March 17, 2030April 20, 2031April 20, 2031
每笔BSA的行权价格€15.76€13.55€13.55€16.10€11.66€6.59€13.47€13.64
截至2021年12月31日的认购股数————————
截至2021年12月31日被没收或取消的BSA总数——————33,672—
截至2021年12月31日尚未完成的BSA总数18,00018,00010,0005,82018,00018,00014,43130,000
截至2021年12月31日可供认购的股票总数————————
可发行的最大总股数18,00018,00010,0005,82018,00018,00014,43130,000
(1) 所有BSA均可行使，但在行使BSA当日，有关持有人(如监事会成员)已出席于行使认股权证前期间或(视属何情况而定)持有人不再为本集团成员当日举行的监事会会议中最少75%的会议。
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目录
(2) 所有BSA均可行使，但条件是：(I)在行使BSA当日，有关持有人(如属监事会成员)已出席在行使认股权证之前或持有人不再为本集团成员(视属何情况而定)期间举行的至少75%的监事会会议；(Ii)Nanobiotix股份的市值应至少等于40欧元。
(3) 所有BSA都可以行使，条件是在行使BSA的当天，Nanobiotix股票的市值至少应等于50欧元。
(4) 所有BSA都可以行使，但在行使BSA的当天，Nanobiotix股票的市值至少应等于40欧元。
(5) 所有未行使的BSA均可行使，但条件是：(I)在行使BSA的当天，(I)有关持有人已出席在行使认股权证前12个月期间或持有人不再是本集团成员之日(视属何情况而定)期间举行的监事会会议中至少75%的会议，及(Ii)已确定1100研究登记的三个患者队列中两个的建议剂量，以界定免疫肿瘤学发展计划的下一步骤，规定(I)经监事会事先批准，执行董事会，应承认满足该条件；及(Ii)在控制权发生变化时，该条件应自动放弃。
(6)经监事会事先批准，可行使所有BSA，但须满足执行董事会认可的履约条件。
(7)另见“权证(BSA)-期限”和“-权证(BSA)-控制权变更”。

股票期权(OSA)

我们已经根据我们的股票期权向我们的员工和我们子公司的员工授予了股票期权
计划。我们目前有两个计划，即我们的执行董事会于2021年2月9日通过并在2021年4月28日举行的年度合并股东大会上批准的2020年股票期权计划(“2020计划”)和2021年执行董事会于2021年6月21日通过并将在下一次年度合并股东大会上提交给我们的股东批准的2021年股票期权计划(“2021年计划”)。我们的执行董事会此前还通过了2019年股票期权计划、2019年LLY计划、2018年股票期权计划、2017年股票期权计划和2016年股票期权计划(统称为原计划，与2020年计划和2021年计划一起，称为股票期权计划)。

股票期权可以授予我们或我们子公司雇用的任何个人。股票期权也可以授予我们执行董事会的成员。激励股票期权不得授予持有我们股本10%或更多的人。

根据法国法律，在行使已发行股票期权时，可发行的最大股票数量不得超过截至授予日在非稀释基础上已发行股本的三分之一。股票期权可以根据2020年计划和2021年计划授予，直到2024年。

行政管理

我们的执行董事会有权管理和解释股票期权计划。在符合购股权计划的条款及条件下，本公司执行董事会经监事会事先批准，决定认购人、授出日期、行使价、相关普通股数目及购股权条款及条件，包括其可行使期及其归属时间表。我们的执行董事会不需要授予股票期权，授予和行使条款对每个参与者都是相同的。根据股票期权计划授予的每个股票期权的期限一般为自授予日期起计10年。

我们的执行董事会有权修订和修改我们的股票期权计划下的未偿还股票期权，包括有权延长期权终止后的行权期，但必须得到持有该等期权的期权持有人的书面同意，如果该等修订或修改损害了期权持有人的权利。

员工股票期权

股票期权计划规定授予1986年经修订的国内税法(下称“守则”)第422节所指的激励性股票期权，以及非法定股票期权。

这些员工股票期权是根据执行董事会通过的员工股票期权协议授予的。执行董事会根据适用的股票期权计划的条款和条件决定员工股票期权的行权价，前提是员工股票期权的行权价一般不能低于授予日我们普通股的每股公允市值。根据股票期权计划授予的员工股票期权按执行董事会指定的比率授予。

根据法国法律，我们的监事会决定，我们的执行董事会成员必须继续持有他们在行使股票期权时获得的至少10%的股份，直到他们各自的任期结束。

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目录
股票期权不得转让(继承除外)，不得以任何方式出售、质押、转让、质押、转让或处置，除非通过遗嘱或继承法或分配法，在期权持有人在世期间，只能由期权持有人行使。

术语

每名员工股票期权的期限为授予之日起10年，如果期权持有人在10年内死亡或残疾，则自死亡或残疾之日起6个月。

除非授予通知中指定了更长的期限或执行董事会以其他方式解决了这一问题，否则在受权人死亡、残疾或终止连续受雇于我们之后的六个月内，受权人或其受让人仍可行使员工股票期权。在“激励性股票期权”的情况下(该术语在股票期权计划中定义)，这一期限不能超过期权接受者终止连续雇用后的三个月。

在例外情况下，根据LLY 2019计划授予的股票期权不受任何连续雇用条件的约束，如果期权持有人在行权期间和在期权持有人死亡或残疾后六个月死亡或残疾，这些股票期权也不会失效。此外，执行董事会决定取消我们的两名雇员和执行董事会前成员Philippe Mauberna先生的继续服务条件，尽管他们的雇佣协议已经终止，但行使股票期权仍须遵守这一条件。执行董事会还决定将离职员工的既得股票期权的行权期延长两年。此外，执行董事会决定自2021年6月30日起加速授予Philippe Mauberna先生持有的OSA 2020，使他能够在离开本公司的情况下行使所有这些权利。

控制权的变化

根据购股权计划，在发生流动资金事件时，受任何该等计划管限的受权人行使其雇员购股权的权利将会加快(如适用，须受某一股价的规限)，以便受购人可在紧接流动资金事件完成前行使所有既得及未获授雇员购股权。任何在流动资金活动完成时或之前因任何原因没有行使的员工股票期权将自动失效。

美国对激励性股票期权的税收限制

于授出时厘定的根据激励性股票期权可发行的普通股的公平市价总额不得超过100,000美元，而该等普通股可由购股权持有人于任何历年根据我们的所有股票期权计划首次行使。超过这一限制的员工股票期权或其部分通常将被视为非法定股票期权。任何于授出时拥有或被视为拥有相当于吾等或本公司任何联属公司总投票权10%以上股份的人士，不得获授予任何激励性股票期权，除非(1)行使价至少为受授出授出日受员工购股权规限的股份公平市值的110%，及(2)奖励股票期权的有效期不超过授出日期起计五年。

截至2021年12月31日，我们发行的以下类型的股票期权都是未偿还的：

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目录
格兰特
OSA 2016-1业绩
(1)
OSA 2016-2
(2)
OSA 2017普通版
(3)
OSA 2018
(4)
OSA 2019-1
(5)
OSA LLY 2019
(6)
股东大会日期June 25, 2015June 23, 2016June 23, 2016June 14, 2017May 23, 2018April 11, 2019
授予日期2016年2月2日2016年11月3日2017年1月7日March 6, 2018March 29, 20192019年10月24日
已授权的股票期权总数450,000450,000450,000526,800648,000500,000
已授予的股票期权总数6,4004,0003,50062,00037,500500,000
股票期权行使的起始日2017年2月2日2017年11月3日2018年1月8日March 7, 2019March 30, 20212019年10月24日
股票期权到期日(8)
2026年2月2日2026年11月3日2027年1月7日March 6, 2028March 29, 20292029年10月24日
行权价每股股票期权€13.05€14.26€14.97€12.87€11.08€6.41
截至2021年12月31日的认购股数——————
截至2021年12月31日失效或取消的股票期权总数6,000—3,00010,0009,250—
截至2021年12月31日的未偿还股票期权总数4004,00050052,00028,250500,000
截至2021年12月31日可供认购的最大股数1204,00050052,00019,165—
可发行的最大总股数4004,00050052,00028,250500,000


格兰特
OSA 2020
(7)
OSA 2021-04普通
(8)
OSA 2021-04年度表现
(9)
OSA 2021-06年度表现(10)
OSA 2021-06普通
(11)
股东大会日期April 11, 20192020年11月30日2020年11月30日2020年11月30日April 28, 2021
授予日期March 11, 2020April 20, 2021April 20, 2021June 21, 2021June 21, 2021
已授权的股票期权总数500,000850,0001,000,0001,000,000850,000
已授予的股票期权总数407,972143,200428,00060,00060,000
股票期权行使的起始日March 11, 2021April 20, 2022April 20, 2022June 21, 2022June 21, 2022
股票期权到期日(12)
March 11, 2030April 20, 2031April 20, 2031June 21, 2031June 21, 2031
行权价每股股票期权€6.25€13.74€13.74€12.99€12.99
截至2021年12月31日的认购股数—————
截至2021年12月31日失效或取消的股票期权总数20,51650,00030,000——
截至2021年12月31日的未偿还股票期权总数387,45693,200398,00060,00060,000
截至2021年12月31日可供认购的最大股数122,738————
可发行的最大总股数387,45693,200398,00060,00060,000
(1) OSA 2016-1绩效可自授予之日起行使，但须满足以下目标：
•如果接受治疗的患者数量至少等于200人，则可以行使高达15%的OSA，
•如果接受治疗的患者数量至少等于300人，则可以额外行使15%的OSA，
•如果接受治疗的患者人数至少等于400人，可以额外行使30%的OSA，以及
•如果接受治疗的患者人数至少等于500人，则可以行使余额，即OSA的40%。截至2021年12月31日，可以行使OSA 2016-1业绩的30%，即120个OSA 2016-1业绩。
(2) 所有OSA 2016-2都可以行使。
(3)所有OSA 2017普通股均可行使。
(4)所有2018年的OSA都可以行使。
(5) OSA 2019-1可按如下方式行使：
•从2021年3月30日起，达到OSA 2019-1的三分之二；以及
•余额，即自2022年3月30日起的OSA 2019-1的三分之一，每增加一次，受继续使用条件的限制。
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目录
(6)OSA LLY 2019可在以下条件下行使：
•当巴黎泛欧交易所受监管市场的股票市值达到24欧元时，可以行使2019年OSA LLY 10%的股份；
•当巴黎泛欧交易所受监管市场的股票市值达到30欧元时，可以额外行使2019年OSA LLY的10%；
•当巴黎泛欧交易所受监管市场的股票市值达到40欧元时，可以额外行使2019年OSA LLY的40%；
•余额，即2019年OSA LLY的40%，可在巴黎泛欧交易所受监管市场的股票市值达到60欧元时行使；以及
•现明确指出，在发生流动性事件时，有关本公司在巴黎泛欧交易所受监管市场的股价的表现条件将自动豁免。
(7) OSA 2020可按如下方式行使：
•从2021年3月11日起，最高可达OSA 2020的三分之一；
•从2022年3月11日起，增加OSA 2020的三分之一；以及
•余额，即自2023年3月11日起的OSA 2020的三分之一，每增加一次，受继续使用条件的限制。
授予执行董事会成员和我们的一名员工的OSA 2020的行使也取决于2020年1100研究取得积极成果。经监事会批准，执行董事会于2021年3月17日承认对这一业绩条件的满意。作为例外，执行董事会于2021年4月6日决定加快授予执行董事会前成员菲利普·毛伯纳2020年60,000美元的OSA，自2021年6月30日起生效，使他能够行使所有这些权利。
(8)OSA 2021-04普通版可按如下方式行使：
·自2022年4月20日起，最高可达OSA 2021-04普通标准的三分之一；
·从2023年4月20日起，将OSA 2021-04普通服务增加三分之一；以及
·余额，即自2024年4月20日起的OSA 2021-04普通服务的三分之一，每增加一次，受继续使用条件的限制。此外，授予执行委员会成员的OSA 2021-04普通剂量的行使还有待于确定研究1100中登记的三个患者队列中的两个的建议剂量，以便能够在2022年4月20日之前确定免疫肿瘤学发展计划的下一阶段。经监事会批准，执行董事会应确认对该履约条件的满意程度。
(9)OSA 2021-04可在下列条件下执行：
·当巴黎泛欧交易所受监管市场的Nanobiotix股票市值达到24欧元时，可以行使OSA 2021-04业绩的10%；
·当在巴黎泛欧交易所受监管的市场上Nanobiotix股票的市值达到30欧元时，可以额外行使OSA 2021-04业绩的10%；
·当在巴黎泛欧交易所受监管的市场上Nanobiotix股票的市值达到40欧元时，可以额外行使OSA 2021-04业绩的40%；
·当在巴黎泛欧交易所受监管的市场上Nanobiotix股票的市值达到60欧元时，可以额外行使OSA 2021-04业绩的40%；现规定：(I)在可行使的该等OSA 2021-04表现当中，并受每项持续服务条件的规限，其持有人只可行使(X)自2022年4月20日起该等OSA 2021-04表现的10%，(Y)自2023年4月20日起该等OSA 2021-04表现的额外30%，及(Z)余额，即自2024年4月20日起该等OSA 2021-04表现的60%，及(Ii)如控制权发生变更，该等额外归属条件将自动免除。此外，授予执行委员会成员的OSA 2021-04绩效的行使取决于对研究1100中登记的三个患者队列中的两个的推荐剂量的确定，以便能够在2022年4月20日之前确定免疫肿瘤学发展计划的下一阶段。
经监事会批准，执行董事会应确认对该履约条件的满意程度。
(10)OSA 2021-06可在下列条件下执行：
·当巴黎泛欧交易所受监管市场的Nanobiotix股票市值达到24欧元时，可以行使OSA 2021-06业绩的10%；
·当在巴黎泛欧交易所受监管的市场上Nanobiotix股票的市值达到30欧元时，可以额外行使OSA 2021-06业绩的10%；
·当巴黎泛欧交易所受监管市场的Nanobiotix股票市值达到40欧元时，可以额外行使OSA 2021-06业绩的40%；以及
·当Nanobiotix股票在巴黎泛欧交易所受监管的市场上的市值达到60欧元时，可以额外行使OSA 2021-06业绩的40%，其中规定：(I)在可以行使的此类OSA 2021-06业绩中，根据每一继续服务条件，其持有人只能行使(X)自2022年6月21日起此类OSA 2021-06业绩的最多10%，(Y)自2023年6月21日起此类OSA 2021-06业绩的额外30%，以及(Z)余额，即，自2024年6月21日起该等OSA 2021-06年度业绩的60%及(Ii)如控制权发生变更，该等额外归属条件将自动放弃。OSA 2021-06绩效的行使还取决于
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目录
1100研究中登记的三个患者队列中的两个的推荐剂量，以便能够在2022年6月21日之前确定免疫肿瘤学发展计划的下一阶段。经监事会批准，执行董事会应确认对该履约条件的满意程度。
(11)OSA 2021-06普通版可按如下方式行使：
·自2022年6月21日起，最高可达OSA 2021-06普通标准的三分之一；
·从2023年6月21日起，将OSA 2021-06普通服务增加三分之一；以及
·余额，即自2024年6月21日起的OSA 2021-06普通服务的三分之一，每增加一次，受继续使用条件的限制。OSA 2021-06普通版的锻炼还需要确定研究1100中三个患者队列中两个的推荐剂量，以便能够在2022年6月21日之前确定免疫肿瘤学下一阶段的开发计划。经监事会批准，执行董事会应确认对该履约条件的满意程度。
(12)另请参阅“股票期权(OSA)术语”和“-股票期权(OSA)-控制权变更”。

免费股票(AGA)

我们已根据我们的免费股份计划(“AGA计划”)向我们的员工、我们子公司的员工和我们的执行董事会成员授予免费股票。

根据雇佣合同的条款和条件，我们或任何关联公司可以将免费股票授予任何受雇于我们的个人。我们的执行董事会成员也可以获得免费股份。然而，不得向持有超过本公司股本10%的受益人或因此而持有本公司股本超过10%的受益人授予任何免费股份。

行政管理

我们的执行董事会有权管理和解释AGA计划。在遵守AGA计划的条款及条件下，吾等执行董事会在事先获监事会批准下决定收受人、授出日期、将予授出的免费股份数目及免费股份的条款及条件，包括其收购期限(自授出日期起受益人有权免费收购股份，但目前并未持有任何股份的期间)及(视属何情况而定)股东厘定的限额内的持有期(股份已发行及最终收购及发行时开始，但不得转让的期间)。

我们的执行董事会有权修改我们AGA计划下的未决裁决，如果这种修改对受益人不利，则必须征得受益人的同意，包括有权在受雇终止后的采购期内解除受益人的继续服务条件，关于继续服务条件，另见“-归属”段。

归属

根据AGA计划授予的免费股份将在我们执行董事会设定的收购期结束时最终收购。在收购期结束时，受益人将是股份的所有者。但在本公司执行董事会规定的持股期内(如有)，不得出售、转让或质押股份。根据《法国商法》第L.225-197-1条的规定，购置期和持有期之和必须至少为两年。

除非我们的监事会和执行委员会另有决定，否则2019年3月23日授予的AGA 2019-1、2020年3月11日授予的AGA 2020和2021年4月20日授予的AGA 2021将在购置期内继续使用(即AGA 2019-1，法国税务居民至2021年3月29日，外国税务居民至2022年3月29日 2020年至2022年3月11日和AGA 2021年至2023年4月20日)，其中规定，如果不能继续服务，受益人将最终和不可撤销地失去获得相关AGA 2019-1或AGA 2020或AGA 2021的权利。

根据AGA计划，执行董事会决定为我们的三名员工和前执行董事会成员Philippe Mauberna先生解除最终收购他们的AGA 2019-1(视情况而定)所受的继续服务条件，尽管他们的雇佣协议终止了。

除非我们的监事会和执行董事会另有决定，如果受益人在收购期结束前残疾或死亡，相关的免费股份应明确地分别在残疾之日或受益人在继承框架内提出分配请求的日期获得，只要该请求是在死亡之日起六个月内提出的。



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目录
控制权的变化

在发生流动性事件时，除非执行和监事会另有决定，否则应完全和明确地收购所有免费股份：

1.对于法国税务居民，(I)如果流动资金事件发生在授予的一周年日之前或当天，则在该周年日，以及(Ii)如果控制权的变更发生在授予的一周年之后，则在流动资金事件完成之日，规定在这两种情况下，相关的自由股份将受到持有期限的限制，直至授予的两周年。
2.对于外国税务居民，如果流动资金事件发生在授予的两周年之前，在授予的一周年时，规定相关的免费股票将受自其收购之日起一年的持有期的限制。

截至2021年12月31日，我们已发行的以下类型的免费股为流通股：

格兰特阿加
2018-1		阿加
2018-2		阿加
2019-1		阿加
2020		阿加
2021
股东大会日期June 14, 2017May 23, 2018May 23, 2018April 11, 20192020年11月30日
授予日期March 6, 2018July 27, 2018March 29, 2019March 11, 2020April 20, 2021
授权的免费股份总数526,800648,000648,000650,000850,000
已授予的免费股份总数396,2506,000438,25050,000362,515
收购日期(收购期限结束)(6)
(1)(2)
July 27, 2020
(3)
March 11, 2022(6)
April 20, 2023
持有期的期限(6)
(1)
1年
(3)
1年1年
截至2021年12月31日收购的股份数量340,5836,000369,250——
截至2021年12月31日失效或取消的免费股票总数55,667—69,000—2,003
截至2021年12月31日的已发行自由股总数———50,000360,512
可以创建的最大共享总数———50,000360,512
(1)授予法国税务居民的AGA 2018-1肯定是在2020年3月6日获得的，现在受一年的持有期限制，截止日期为2021年3月6日。授予外国税务居民的AGA 2018-1肯定是在2021年3月6日获得的，不受任何持有期的限制。因此，截至年度报告日期，所有AGA 2018-1都已被最终收购并可自由转让。
(2)授予执行董事会成员的AGA 2018-1的最终收购取决于头颈部适应症临床和战略目标的实现，执行董事会和监事会于2019年3月15日记录了完成情况。2019年7月23日，执行董事会决定，授予Bernd Muehlenweg先生的AGA 2018-1年度的三分之二，即28,333个AGA 2018-1年度将于2020年3月6日最终收购。其余部分，即14,167个AGA 2018-1，取决于2020年3月6日之前签订的临床试验供应合同。由于未满足这一性能条件，这些14,167个AGA 2018-1于2020年3月6日失效。
(3)授予法国税务居民的AGA 2019-1肯定是在2021年3月29日获得的，然后受到一年的持有期的限制，截至2022年3月29日。授予外国税务居民的AGA 2019-1肯定是在2022年3月29日获得的，不会受到任何持有期的限制。然而，外国税务居民持有的AGA 2019-1已经失效，因为受益人在其收购期结束前离开了公司。授予我们执行董事会成员的AGA 2019-1的收购必须在2019年6月30日之前获得CE标志。执行董事会于2020年4月27日确认了对这一业绩条件的满意，并于2020年4月6日事先获得监事会的批准。
(4)获得授予Hermant女士的AGA 2020是以2020年在研究1100中取得积极结果为条件的。2021年3月17日，经监事会事先批准，执行董事会确认了对这一业绩条件的满意。AGA 2020于2022年3月11日最终获得，目前有一年的持有期，至2023年3月11日结束。
(5)授予执行委员会成员的AGA 2021是以确定参加研究1100的三个患者队列中的两个的推荐剂量为条件的，以便在2022年4月20日之前确定免疫肿瘤学开发计划的下一步。这一条件的满足必须在2023年4月20日之前得到执行董事会的认可，并事先得到监事会的批准。此外，AGA 2021将有一年的持有期，从两年采购期结束时开始，即从2023年4月20日开始。
(6)另请参阅“-自由股份(AGA)-归属”和“-自由股份(AGA)-控制权变更”。




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目录
C.董事会惯例

董事会结构

我们的双层董事会结构由一个执行董事会和一个监事会组成。每个董事会的角色和功能以及它们之间的互动如下所述。

执行局

我们由一个受监事会控制的执行董事会管理。执行委员会成员确定我们业务活动的大致路线，并确保其实施。在不损害明确赋予股东大会的权力的情况下，以及在我们的附例允许的范围内，执行董事会处理与我们的业务运作有关的所有事务。执行董事会被赋予最广泛的权力，可以在任何情况下代表我们采取行动，在我们的公司宗旨范围内，并受赋予股东大会和监事会的权力的约束。

我们的执行董事会必须由两到七名成员组成。根据我们的附例，执行董事会的全部成员由监事会任命，任期四年，可由监事会连任。执行董事会成员可在普通股东大会上被解职，也可由监事会解职。在年度会议之间出现空缺的情况下，监事会必须在两个月内任命一名临时成员来填补空缺，或者必须改变执行董事会成员的数量。

我们目前有三名执行董事会成员。下表列出了执行局成员的姓名、他们最初被任命为执行局成员的年份及其本届任期的届满日期。

名字当前位置首次委任的年份本期限届满年份
Laurent Levy博士，博士。主席20042024
Bart Van Rhijn先生会员20212024
安妮-朱丽叶·赫曼特女士会员20192024

监事会

监事会成员对执行董事会的管理行使控制权。监事会根据其成员于2019年3月18日通过的单独章程运作。

监事会打算每年审查我们年度股东大会的投票结果。

根据法国法律，我们的监事会必须由3至18名成员组成。在这个范围内，成员的数量由我们的股东决定。此外，巴黎泛欧交易所的性别平等规则要求每个性别的成员数量不少于40%。然而，如果董事会由八名或更少的成员组成，一种性别的成员人数不能超过另一种性别成员的人数超过两名。

任何违反这些限制的任命均属无效。此外，在任何此类违规行为得到纠正之前，将暂停向任何董事会成员支付费用。

我们的监事会成员经选举和连任，并可在股东大会上以股东的简单多数票罢免，无论是否有理由。根据我们的章程，我们的监事会成员由选举产生，任期六年。根据法国法律，我们的章程还规定，任何因成员死亡或辞职而导致的监事会空缺，只要有至少三名成员剩余，可由当时在任的成员以多数票填补，前提是自该成员死亡或辞职后没有召开过股东大会。被挑选或被任命填补空缺的成员由监事会选举，任期至被取代成员的当前任期的剩余任期。这一任命必须在下一次股东大会上获得批准。如果监事会因空缺而由不到三名成员组成，根据法国法律，其余成员应立即召开股东大会，选举一名或几名新成员，以便至少有三名成员在监事会任职。此外，任何违反上述性别平等规则的任命，如果在任命后六个月内没有得到补救，将是无效的。

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我们目前有四名监事会成员和一名观察员。下表列出了监事会成员和观察员的姓名、他们最初被任命为监事会成员或观察员的年份及其本届任期的届满日期。

名字当前位置首次委任的年份本期限届满年份
加里·菲利普斯博士主席20212023
安妮-玛丽·格拉芬女士女副主席20132024
医学博士阿兰·赫雷拉。会员20132024
恩诺·斯皮尔纳先生会员20142026
克里斯托夫·杜阿特先生(1)
观察者20172023
(1)Christophe Douat先生曾在2011至2017年间担任监事会成员。自2017年以来，Christophe Douat先生一直担任观察员，并有权以列席身份出席监事会的所有会议。

监事会成员独立性

作为一家外国私人发行人，根据纳斯达克的上市要求和规则，我们的监事会不需要有独立成员，除了我们的审计委员会。我们的监事会已经对其成员的独立性进行了审查，并考虑了是否有任何成员与我们有实质性的关系，可能会影响他或她在履行职责时行使独立判断的能力。根据每位监事会成员所要求及提供的有关该成员的背景、工作及关系(包括家庭关系)的资料，本监事会决定其所有成员均符合纳斯达克适用规则所界定的“独立董事”资格，以及交易法第10A-3条预期的独立性要求。在作出这些决定时，我们的监事会考虑了每名成员目前和以前与我们公司的关系，以及我们的监事会认为与确定他们的独立性相关的所有其他事实和情况，包括每名成员及其关联实体(如果有)对我们普通股的实益所有权。

此外，MiddleNext公司治理守则是一份参考治理守则，于2021年9月修订，由MiddleNext发布，专门为中小型公司量身定做。法国的上市公司必须遵守一般公司法的公司治理条款，也可以参考参考治理准则的建议，例如MiddleNext公司治理准则。提及参考治理守则的法国公司必须披露其治理做法是否偏离了该参考守则所载的建议。MiddleNext公司治理守则列出了以下五项标准，可用于评估监事会成员的独立性，其特点是没有任何可能影响成员判断独立性的重大财务、合同或家庭关系。每位监事会成员：

•不能是我们或我们的任何附属公司的受薪员工或公司高管，也不能在过去五年内担任过这样的职位；
•不得与我们或我们的任何附属公司(例如，客户、供应商、竞争对手、提供商、债权人或银行家)有重要的业务关系，并且在过去两年内不得有这种关系；
•不得是参考股东或持有相当数量的投票权；
•不得与我们的任何公司高管或参考股东有密切的关系或家庭关系；以及
•在过去的六年里肯定不是我们的审计师。

我们的监事会相信，根据MiddleNext公司治理准则的独立性标准，其所有成员都是独立的。

监事会在风险监督中的作用

我们的监事会负责监督我们的风险管理活动，并已授权审计委员会协助我们的监事会完成这项任务。审计委员会还监督我们的披露控制和程序制度以及财务报告的内部控制，并审查或有金融负债。此外，审计委员会审查并与管理层讨论有关我们企业风险管理活动的所有报告，包括管理层对我们的主要风险敞口的评估，以及为监测和管理这些敞口而采取的步骤。

虽然我们的监事会监督我们的风险管理，但我们的执行董事会负责我们的日常风险管理流程。我们的监事会希望我们的执行董事会在每一项业务决策中考虑风险和风险管理，并积极制定和监督风险管理战略和
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日常活动的流程。我们认为，这种责任分工是应对我们面临的风险的最有效办法。
公司治理实践

作为一个法国人匿名者协会我们在巴黎泛欧交易所受监管的市场上市，根据法国法律，我们必须遵守各种公司治理要求。此外，作为在纳斯达克全球精选市场上市的境外私募发行人，我们受制于纳斯达克公司治理上市标准。然而，除了某些例外，“纳斯达克”上市标准允许外国私人发行人遵循本国的公司治理实践，而非“纳斯达克”规则。法国的某些公司治理实践可能与纳斯达克公司治理上市标准有很大不同。例如，法国的公司法或我们的附例都不要求(I)我们的大多数董事是独立的，(Ii)我们的薪酬委员会只包括独立董事，或(Iii)我们的独立董事定期召开只有独立董事出席的会议。除下文所述外，我们目前打算根据法国法律尽可能遵守纳斯达克的企业管治上市标准。然而，我们可能会选择改变这种做法，以在未来效仿母国的做法。

即使作为一家外国私人发行人，我们也必须遵守《交易法》有关审计委员会组成和职责的第10A-3条。规则10A-3规定，审计委员会必须对我们的审计师的提名、薪酬和选择负有直接责任，并对审计师履行职责、管理投诉和选择顾问拥有控制权。根据规则10A-3，如果外国私人发行人母国的法律要求任何此类事项必须得到董事会成员或公司股东的批准，则审计委员会在此类事项上的责任或权力可能是咨询性质的。

根据法国法律，审计委员会可能只有咨询作用，我们法定审计师的任命，特别是必须在我们的年度股东大会上得到我们股东的批准。因此，根据规则10A-3，我们的审计委员会对上述职责只有咨询作用。根据法国法律，一个审计委员会只能有两名成员，而纳斯达克上市标准要求一个审计委员会由三名成员组成。根据法国法律，我们的审计委员会目前只有两名成员。一名观察员目前以无表决权身份出席审计委员会。

法国法律不要求我们的独立董事定期举行只有独立董事出席的会议。在这方面，我们目前沿用母国的做法，不过，如果独立董事决定在这类执行会议上开会，他们可能会这样做。

此外，纳斯达克规则要求，上市公司必须明确任何股本持有人会议的法定人数至少为该公司普通股有表决权股票流通股的33.3%。我们遵循的是法国的做法，而不是遵守这条纳斯达克规则。根据法国法律，我们的附例规定，首次召开股东大会时，出席或代表出席的股东必须持有至少(1)20%的有权投票的股份(如属普通股东大会)或(2)持有至少25%的有权投票的股份(如属任何其他特别股东大会)，方可有效审议。如果没有达到法国法律规定的法定人数，会议将休会。根据法国法律，当普通股东大会或股东通过资本化准备金、利润或股票溢价就增资进行投票的特别股东大会重新召开时，没有法定人数要求，但重新召开的大会只能审议休会会议议程上的问题。当任何其他特别股东大会重新召开时，根据法国法律，法定人数为有权投票的股份的20%。如果在要求法定人数的复会上未达到法定人数，则会议最多可休会两个月。见本年度报告题为“项目10B”的章节。组织章程大纲及章程细则。“

此外，纳斯达克的规定要求，上市公司必须有一个完全由独立董事组成的薪酬委员会，董事的被提名人必须完全由独立董事选出。我们目前遵守这一纳斯达克规则，但未来可能会选择遵循法国本国的做法。

最后，纳斯达克规则规定，当计划或其他股权薪酬安排确立或大幅修订时，需要得到股东的批准。根据法国法律，作为一般事项，我们的股东必须决定任何股权的发行。

然而，我们遵循我们的法国母国做法，要求我们的股东将他们发行激励性股权的权力委托给我们的执行董事会，并定义任何股权薪酬计划或安排的最终条款。我们可能会不时要求股东批准股权补偿安排，以获得优惠的税务待遇或其他优惠。此外，根据法国法律，我们的执行董事会必须事先获得我们股东的批准，才能建立或修改超出授权权限的计划或安排。


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监事会委员会

我们的监事会设立了一个审计委员会和一个任命和薪酬委员会，每个委员会都根据单独的章程运作。

根据法国法律，我们监事会的委员会只有咨询作用，只能向我们的监事会提出建议。因此，我们的监事会在考虑相关董事会委员会的不具约束力的建议后作出决定。

监事会正在仔细监测有关公司社会和环境责任问题的趋势和发展，并打算评估监事会在这些问题上对公司的监督。

审计委员会

我们的审计委员会监督与会计和财务信息的处理和控制有关的问题。为此，它确保了我们内部控制的质量以及向股东和金融市场提供的信息的可靠性。

我们监事会专门指派给审计委员会的职责包括但不限于：

•监测财务报告流程；
•监测内部控制和风险管理系统的有效性；
•监督法定审计师的年度和综合账目的法律审计；
•就股东任命的法定审计师的遴选、薪酬的确定以及确保其独立性提出建议；
•就选择除我们的法定审计师以外的任何会计师事务所从事非审计服务提出建议；
•审查我们的程序，以接收、保留和处理我们收到的关于会计、内部会计控制或审计事项的投诉，以及我们的员工就有问题的会计或审计事项提出的保密、匿名提交的投诉；以及
•就上述所有方面向监事会提供一般建议和建议。

审计委员会可以与我们执行委员会的任何成员会面或协商，并可以对可能与其履行职责有关的任何事项进行内部或外部尽职审查，只要事先通知我们的监事会和我们的执行委员会主席。特别是，我们的审计委员会有权约谈参与编制或控制我们财务报表的人员，包括我们的首席财务官和负责我们财务部门重要领域的人员。

我们的审计委员会应由至少两名来自监事会的成员组成，并由监事会在与我们的任命和薪酬委员会协商后任命。根据纳斯达克的上市规则和交易所法案第10A-3条以及中交所公司治理守则确立的标准，会员应是独立的。至少有一名成员应具备特定的财务和会计技能。
此外，根据法国法律，一个审计委员会只能有两名成员，而纳斯达克要求一个三人审计委员会。根据法国法律，我们的审计委员会目前有两名成员。

目前，我们的审计委员会由两名成员组成：Enno Spillner先生(主席兼独立成员)和Gary Phillips博士(独立成员)，以及一名观察员Christophe Douat先生，他以列席会议的身份出席。我们的监事会认定，斯皮尔纳先生是美国证券交易委员会规章制度所定义的“审计委员会财务专家”，而且根据纳斯达克上市规则，每位成员都具备财务经验丰富的资格。

我们的审计委员会在2021年召开了五次会议。劳伦特·康多明先生于2020年在审计委员会任职，直至2021年5月25日退休。











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委任及补偿委员会

我们的任命和薪酬委员会就我们的执行和监事会的组成和薪酬政策向我们的执行和监事会成员提供建议和建议，并准备任何相关的报告供我们提供。

我们的聘任和薪酬委员会的主要职责包括但不限于：

•就执行委员会、监事会和监事会委员会的组成提出建议；
•每年评估独立性，并根据纳斯达克的上市规则、交易所法案第10A-3条以及MiddleNext公司治理准则中规定的标准，向我们的监事会提交一份可能符合独立成员资格的成员名单；
•制定高管继任计划，协助监事会遴选和评估执行董事和监事会成员；
•审查管理层就给予公司非执行主管的薪酬所建议的主要目标，包括在免费股票和股票期权计划下的目标；
•审查股权激励计划，包括免费股票计划和股票期权或股票购买期权、养恤金和应急计划以及非执行干事的实物福利；
•就以下事项向我们的监事会提出建议：
◦执行局成员的报酬、养恤金和应急计划、实物福利和其他各种金钱权利，包括解雇。委员会考虑到战略、目标、结果和一般市场惯例，就执行董事会成员的薪酬数额和结构提出建议，以及
◦免费股票和股票期权计划，以及任何类似的股权激励工具，特别是分配给执行董事会成员，
•向我们的监事会提出关于监事会成员薪酬的建议，包括基于股权的薪酬和费用报销，并考虑到公司的目标和目的以及监事会成员的表现；
•编写和提交监事会章程(Règlement Inérieur)规定的报告；
•提出我们监事会可能要求的有关薪酬的任何其他建议；以及
•就上述所有方面向监事会提供一般建议和建议。

我们的聘任和薪酬委员会应由至少两名监事会成员组成并由监事会任命。目前，我们的任命和补偿委员会由三名成员组成：安妮-玛丽·格拉芬女士(主席)、阿兰·埃雷拉博士和加里·菲利普斯博士。

我们的聘任和薪酬委员会在2021年召开了四次会议。劳伦特·康多明先生于2020年任职于任命和薪酬委员会，直至2021年5月25日退休。

商业行为和道德准则

我们已经通过了适用于我们及其子公司、员工、执行董事会成员和监事会成员的商业行为和道德准则(“行为准则”)。《行为准则》可在我们的网站上查阅，网址为Www.nanobiotix.com。我们的监事会负责监督《行为准则》，并需要批准员工、执行董事会和监事会成员对《行为准则》的任何豁免。我们预计对《行为准则》的任何修订或对其要求的任何豁免都将在我们的网站上披露。

D.员工

截至2021年12月31日，我们拥有100名全职员工。在我们的全职员工中，74人从事研发，37人拥有医学、药学或科学博士学位。

截至2021年12月31日，我们84名员工位于欧洲，16名员工位于美国。我们的所有员工都不受集体谈判协议的约束。

我们认为我们与员工的关系很好。

E.股份所有权

有关我们监事会和执行董事会成员的股份所有权的信息，请参阅“项目6B.补偿”和“项目7A”。大股东。
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项目7.大股东和关联方交易

A.主要股东

下表列出了截至2022年4月8日我们普通股的实益所有权信息：

•我们所知的实益拥有我们已发行普通股的5%以上的每一个人或一组关联人；
•我们的每位监事会成员和执行董事会成员；以及
•我们所有的监事会成员和执行董事会成员作为一个小组。

根据美国证券交易委员会规则确定实益权属。这些规则通常将证券的实益所有权归于对这些证券拥有单独或共享投票权或投资权的人，并包括可以在2022年4月8日起60天内获得的普通股。表中显示的所有权百分比信息基于截至2022年4月8日的34,875,872股已发行普通股。在计算某人实益拥有的普通股数量和该人的所有权百分比时，我们认为已发行普通股受该人持有的创办人认股权证、认股权证和股票期权的限制，可以立即行使或在2022年4月8日起60天内行使(我们假设没有归属已发行的自由股份)。然而，为了计算任何其他人的所有权百分比，我们并未将这些股票视为已发行股票。

除下表脚注另有说明外，吾等相信，根据向吾等提供的资料，下表所列人士对其实益拥有的所有股份拥有独家投票权及投资权，并受适用的社区财产法所规限。该信息不一定表明实益所有权用于任何其他目的，包括证券法第13(D)和13(G)条的目的。

下表中的信息基于我们向我们提供的信息或我们从法国股东提交的公开文件中确定的信息。除下表另有说明外，监事会成员、执行董事会成员及指定实益拥有人的地址由Nanobiotix S.A.，60，rue de Wattignies，75012，Paris，France托管。

实益拥有人姓名或名称实益拥有的普通股
数%
5%的股东
与Invus Public Equities，L.P.有关联的实体(1)
3,069,034 8.8
Caisse des Dépôts et寄售(2)
1,921,722 5.5
贝利·吉福德公司(3)
1,809,326 5.2
阿米尔盖斯(4)
1,750,624 5
监事会和执行董事会成员：
Laurent Levy，博士。(5)
1,142,260 3.28
安妮-朱丽叶·赫曼特(6)
81,000 [*]
巴特·范·里恩— [*]
阿兰·埃雷拉医学博士— [*]
克里斯托夫·杜阿特(7)
22,500 [*]
安妮-玛丽·格拉芬— [*]
加里·菲利普斯— [*]
埃诺·斯皮尔纳— [*]
全体监事会和执行局成员(8人)(8)
1,245,760 3.45
*代表实益拥有权少于1%。
(1)包括2,069,034股普通股和1,000,000股美国存托凭证。与Invus Public Equities，L.P.(“Invus”)有关联的实体实益拥有的金额。与INVUS有关联的实体实益拥有的金额是根据此类实体于2022年2月11日提交给美国证券交易委员会的附表13G修正案报告的。INVUS附属实体的注册办事处是列克星敦大道750号，30层，New York，NY 10022。
(2) 由1921,722股普通股组成
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(3)包括409,836股普通股和1,400,000股美国存托凭证。贝利·吉福德公司实益拥有的金额是根据美国证券交易委员会的附表13G修正案于2022年1月26日由贝利·吉福德公司报告的。贝利·吉福德公司的地址是爱丁堡EH1 3AN格林赛德街1号卡尔顿广场。
(4) 由1,750,624股普通股组成
(5)由936,310股普通股及205,950股可于行使创办人认股权证及购股权后发行的普通股组成。
(6)包括45,000股普通股及36,000股可于行使创办人认股权证及购股权后发行的普通股。
(7) 由22,500股可在行使认股权证时发行的普通股组成。
(8) 包括981,010股普通股及264,450股可于行使创办人认股权证及购股权后发行的普通股。

截至2021年12月31日，我们估计分别约有19%的已发行普通股在美国持有。

B.关联方交易

监事会的政策是，为了减少任何实际或被认为存在利益冲突的风险，只要有关联方监事会成员有潜在利害关系的事项提交监事会审议，该成员应回避参加关于该事项的任何讨论和表决。

与我们的董事和行政人员达成的协议

董事和高管薪酬

见“项目6B。董事和高管的薪酬“，了解有关董事和高管的薪酬的信息。

股权奖

自2022年1月1日以来，我们没有向某些董事和高管授予股权奖励。
见“项目7A。大股东“，以获取有关向我们的某些高管发放股权奖励的信息。

关联人交易政策

我们通过了一项关联方交易政策，阐述了我们对关联方交易的识别、审查、审议和批准或批准的程序。仅就我们的政策而言，关联方交易的定义是(1)交易、安排或关系(或任何一系列类似的交易、安排或关系)，其中我们和任何关联方正在、曾经或将会参与，或以其他方式拥有直接或间接利益，涉及的金额超过120,000美元，或(2)法国法律下的任何协议或类似交易，属于法国商法典第L.225-86条的范围。就本政策而言，关联方是指持有我们任何类别有投票权证券超过5%(5%)的任何执行董事会成员、监事会成员或实益拥有人，包括他们各自的直系亲属以及由该等人士拥有或控制的任何实体。

根据政策，关联方交易必须由相关关联方向我们报告。如果一项交易已被确认为关联方交易，包括最初完成时不是关联方交易的任何交易，或者在完成之前最初未被识别为关联方交易的任何交易，我们的管理层必须向我们的监事会提交关于关联方交易的信息，以供审查、审议和批准或批准。某些交易可以提交给审计委员会，审计委员会可以就交易是否为关联方交易向监事会提出建议；无论如何，关联方交易都将提交我们的监事会审查、审议和批准或批准。陈述必须包括描述重要事实、关联方在交易中的直接和间接利益、交易给我们带来的好处，以及交易的条款是否与提供给或来自无关第三方或一般员工的条款相媲美。根据该政策，我们将从我们的执行董事会和监事会的每一位成员以及在可行的情况下从主要股东那里收集我们认为合理必要的信息，以使我们能够识别任何现有的或潜在的关联方交易并执行该政策的条款。

关于批准与关联方的交易，我们遵守法国法律。特别是根据第L.225-86条及以后的规定。根据《法国商法》，我们的执行董事会每年都会向我们的监事会通报法国法律下的任何协议或类似交易，这些协议或交易属于上一财年签订的《法国商法》第L.225-86条的范围。我们的监事会将审查这些协议的目的和财务状况，并确认或拒绝将其归类为当前协议，即与当前业务有关的协议，并在正常条件下签订。在……里面
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根据《法国商法典》第L.225-88-2条，我们将不迟于相关交易完成之日在我们的网站上披露与任何关联方交易有关的信息。
此外，我们还通过了《商业行为和道德准则》政策。根据这一政策，我们的员工和我们的监事会和执行董事会成员有明确的责任披露任何合理地可能导致利益冲突的交易或关系。

在考虑关联方交易时，我们的监事会将考虑现有的相关事实和情况，包括但不限于：

•给我们带来的好处和预期的好处；
•另类交易的机会成本；
•关联方利益的重要性和性质；
•关联方的实际或表面利益冲突；以及
•可提供给无关第三方或一般提供给员工或来自员工的条款。

该政策要求，在决定是否批准、批准或拒绝关联方交易时，我们的监事会必须根据已知情况，考虑交易是否符合我们和我们股东的最佳利益，这是我们监事会善意行使其酌情权所确定的。

上述所有交易都是在通过书面关联方交易政策之前进行的，但在法国法律要求的范围内并符合法国法律的范围内，都得到了我们监事会的批准。

C.专家和律师的利益

不适用。

项目8.财务信息

A.合并报表和其他财务信息

合并财务报表

我们经审计的综合财务报表附于本年度报告末尾，从F-1页开始，并构成本年度报告的一部分。

法律诉讼

我们可能会不时涉及各种索偿，以及与我们的业务有关的索偿的法律程序。我们目前没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

股利分配

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们预计在可预见的未来不会为我们的股权证券支付现金股息，并打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们业务的运营和扩展。

根据法国法律和我们的章程的要求，股息只能从我们的可分配利润加上我们的可用准备金中持有的任何金额中分配，这是我们的法定和法定准备金以及重估盈余以外的准备金。本年度报告标题为“项目8A。综合报表和其他财务信息--红利分配“提供了有关我们宣布和支付红利的能力限制的更多细节。根据存款协议的规定，股息分配(如果有的话)将以欧元进行，并根据美国存托凭证兑换成美元。

批准派发股息。根据法国法律，我们的执行董事会可以就Nanobiotix S.A.的法定财务报表提出股息和/或准备金分配，供股东在年度股东大会上批准。

根据我们执行董事会的建议，我们的股东可以决定将任何可分配利润的全部或部分分配给特别或一般储备，作为留存收益结转到下一财年，或作为股息分配给股东。然而，如果由于这样的分配，我们的净资产低于或将低于根据法国法律不得分配给股东的股本加上法定准备金的金额，则不能分配股息。我们的股本数额
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加上我们可能无法分配的法律和其他准备金的金额，在2021年12月31日相当于110万美元。此外，截至2021年12月31日，法定累计赤字为2.84亿欧元。

我们的执行董事会可以在财政年度结束后但在相关财政年度的财务报表批准之前分配中期股息，如果在该财政年度建立并经审计师审查的中期资产负债表反映我们自上一财政年度结束以来赚取了可分配利润，在确认必要的折旧和拨备并扣除法律或章程规定的先前亏损(如果有的话)和将分配给准备金的金额后，并包括任何留存收益。中期股息的数额不得超过如此界定的利润数额。

分配股息。股息按照股东的持股比例分配给股东。就中期股息而言，将于本公司执行董事会在批准中期股息分配的会议期间设定的日期向股东进行分配。实际股息支付日期由股东在普通股东大会上决定，如果股东没有这样的决定，则由我们的执行董事会决定。在实际支付日期持有股票的股东有权获得股息。
股息可以现金支付，如果股东大会决定，也可以以实物形式支付，但所有股东必须获得以现金形式支付的相同性质的全部资产。我们的附例规定，在股东大会以普通决议作出决定的情况下，每名股东均可选择以现金或股份收取股息。

B.重大变化

没有。

项目9.报价和清单

A.优惠和上市详情

自2020年12月11日起，我们的美国存托凭证已在纳斯达克全球精选市场上市，代码为“NBTX”。在此之前，没有公开的美国存托凭证交易市场。自2012年10月以来，我们的普通股一直在巴黎泛欧交易所受监管的市场上交易，交易代码为“NANO”。在此之前，我们的美国存托凭证或普通股没有公开交易市场。在之前的三年里，没有发生过重大的停牌事件。

B.配送计划

不适用。

C.市场

有关我们的美国存托凭证和普通股上市的证券交易所和受监管市场的信息，请参阅“第9A项”。报价和挂牌细节。

D.出售股东

不适用。

E.稀释

不适用。

F.发行债券的费用

不适用。













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项目10.补充信息

A.股本

不适用。

B.组织备忘录和章程

2022年2月4日的招股说明书是我们的F-3表格注册说明书(第333-262545号文件)的一部分，于2022年2月16日由美国证券交易委员会宣布生效，招股说明书的标题为“股本说明-影响我们普通股的附则和法国法律的关键条款”、“股本说明-公司法中的差异”和“影响一家法国公司股东的限制”，以供参考。

上市

我们的美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场上市，代码为“NBTX”，我们的普通股在巴黎泛欧交易所的监管市场上市，代码为“NANO”。

转会代理和注册处

我们美国存托凭证的转让代理和登记机构为花旗银行，N.A.我们普通股的转让代理和登记机构为中投证券。

C.材料合同

有关我们在本年度报告提交日期前两年内签订的材料合同的其他信息，请参阅“项目4B”。本年度报告的“业务概览”及“7B项关联方交易”。

D.外汇管制

根据法国现行的外汇管制规定，我们可以向外国居民汇款的现金金额没有限制。然而，有关外汇管制的法律和法规确实要求，法国居民向非居民支付的所有资金或转账，如股息支付，都必须由经认可的中间人处理。法国所有注册银行和几乎所有信贷机构都是经认可的中介机构。

E.征税

美国联邦所得税的重要考虑因素

以下是对拥有和处置美国存托凭证的重大美国联邦所得税后果的讨论。本摘要不涉及美国联邦非所得税法律的任何方面，如美国联邦遗产税和赠与税法律，或州、当地或非美国税法，也不旨在全面描述可能与特定持有者相关的所有美国税收考虑因素。

只有当您出于美国联邦所得税目的(通常是为了投资)而将美国存托凭证作为资本资产持有时，本讨论才适用于您。如果您是受特殊税收规则约束的特殊类别持有人的成员，则本节不适用于您，包括：

•经纪人；
•证券、商品、外币交易商；
•选择采用按市值计价的证券交易者所持证券的会计方法；
•银行或其他金融机构；
•免税组织或者政府组织；
•一家保险公司；
•受监管的投资公司或房地产投资信托基金；
•美国侨民、前美国公民或前美国长期居民；
•共同基金；
•个人退休账户或其他递延纳税账户；
•对替代性最低税额负有责任的持有人；
•根据投票权或价值实际或建设性地拥有我们股票(包括美国存托凭证所代表的股票)10%或更多的持有者；
•合伙企业或其他以美国联邦所得税为目的的直通实体；
•持有美国存托凭证，作为美国联邦所得税目的的跨境、套期保值、推定出售、转换或其他综合交易的一部分；或
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•功能货币不是美元的美国持有者(定义如下)。

本节依据的是1986年修订后的《国内税法》(以下简称《税法》)、根据《税法》颁布的现行和拟议的所得税条例、立法历史及其司法和行政解释，所有这些都截至本年度报告的日期。所有上述内容随时可能更改，任何更改都可能具有追溯力，并可能影响本次讨论的准确性。此外，在适用和解释下文提及的被动外国投资公司规则的某些方面时，需要发布在许多情况下尚未颁布并可能具有追溯力的条例。不能保证这些法规中的任何一条将被制定或颁布，如果是的话，它们将采取什么形式，或者它们可能对这次讨论产生的影响。这一讨论对美国国税局或法院没有约束力。美国国税局已经或将不会就本文讨论的立场和问题寻求任何裁决，也不能保证美国国税局或法院不会对投资美国存托凭证的美国联邦所得税后果采取不同的立场，也不能保证任何此类立场不会持续下去。
您应咨询您自己的税务顾问，了解在您的特定情况下拥有和处置ADS所产生的美国联邦、州、地方和非美国税收后果。

如果您是美国存托凭证的实益所有人，或因美国联邦所得税的目的而被视为：

•美国公民或美国居民；
•根据美国、其任何州或哥伦比亚特区的法律成立或组织的公司(或被视为美国联邦所得税目的公司的其他实体)；
•其收入应缴纳美国联邦所得税的遗产，无论其来源如何；或
•如果(1)美国法院可以对信托的管理进行主要监督，并且一名或多名美国人被授权控制该信托的所有实质性决定，或(2)根据适用的美国财政部法规，有效的选择被视为美国人，以缴纳美国联邦所得税。

此外，这种讨论仅限于美国和法国之间的所得税条约中不是法国居民的持有者。

如果合伙企业(包括在美国联邦所得税方面被视为合伙企业的任何实体)是美国存托凭证的实益所有人，合伙企业中合伙人在美国的纳税待遇一般将取决于合伙人的地位和合伙企业的活动。作为合伙企业的美国存托凭证持有人和此类合伙企业的合伙人应就购买、拥有和处置美国存托凭证的美国联邦所得税后果咨询其自己的税务顾问。

“非美国持有者”是指美国存托凭证的实益所有人，该持有者既不是美国持有者，也不是美国联邦所得税的合伙企业。

一般来说，出于美国联邦所得税的目的，美国存托凭证的持有者应被视为持有美国存托凭证代表的普通股。因此，在普通股交换美国存托凭证或美国存托凭证交换普通股时，将不会确认任何损益。美国财政部表示担心，美国存托股份持有人和美国存托股份基础证券发行商之间的所有权链中的中介机构可能正在采取与为美国存托凭证持有人申请外国税收抵免不一致的行动。因此，如下所述，如果有外国税收的可信度，可能会受到美国存托股份持有者和公司之间所有权链中的中间人采取的行动的影响。

PFIC注意事项

该守则就美国人收到的与PFIC的股票(包括由美国存托凭证代表的普通股)的股票(包括美国存托凭证所代表的普通股)的质押、销售、交换和其他处置而收到的某些分配，规定了特别规则。在任何一个纳税年度，非美国公司将被视为PFIC，条件是：(1)至少75%的总收入是“被动收入”，或(2)在该纳税年度内，至少有50%的总资产(基于每个季度末确定的资产的公平市场价值的平均值)是“被动资产”，这通常意味着它们产生被动收入或为产生被动收入而持有。为此，被动收入一般包括股息、利息、租金、特许权使用费、商品和证券交易收益，以及产生被动收入的资产收益。在确定一家外国公司是否为私人投资公司时，它直接或间接拥有至少25%的权益(按价值计算)的每一家公司的收入和资产的比例都被考虑在内。

尽管并非没有疑问，但我们不相信我们在截至2021年12月31日的纳税年度是PFIC。目前可能不能保证我们在截至2022年12月31日的纳税年度或随后的纳税年度的PFIC地位。我们的PFIC地位必须每年确定，因此可能会发生变化。因为这项决定是每年在每个课税年度结束时作出的，并取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的，包括我们收入的数额和性质(包括是否
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某些可退还的研究税收抵免的报销将构成毛收入(就PFIC收入测试而言)，以及我们资产的市场估值和我们现金余额的支出时间表，并且由于PFIC规则的某些方面不完全确定，因此不能保证我们不是PFIC，我们不是或不会成为PFIC，或者美国国税局会同意我们关于PFIC地位的结论。如果我们在您持有美国存托凭证的任何课税年度内都不是PFIC，那么在“税务-重要的美国联邦所得税考虑”部分之外的其余讨论部分可能与您相关。美国持有者应就PFIC规则的适用性咨询他们的税务顾问。

在我们有资格成为美国上市公司的任何课税年度内持有美国存托凭证的美国持有者，必须遵守关于以下事项的特别税务规则：(A)出售、交换或以其他方式处置美国存托凭证所获得的任何收益，以及(B)公司向持有者的任何“超额分配”，除非持有者选择将美国存托凭证视为“合格选举基金”(QEF)或做出“按市值计价”的选择，每项选择如下所述。“超额分配”是指与美国存托凭证相关的分配超过此前三年期间此类分配的年平均值的125%的部分，如果较短，则超过美国持有者持有其美国存托凭证的期限。在美国持有期内的任何时候，出售、交换或以其他方式处置作为PFIC的公司的美国存托凭证的超额分配和收益按比例分配到美国持有期的每一天。分配给发生处置的应纳税年度的金额和分配给股东持有期内在第一个纳税年度第一天之前的任何期间的金额，将作为处置应纳税年度所得的普通收入(而不是资本利得)纳税。在美国持有期内分配给其他纳税年度的金额不包括在处置当年的总收入中，但应适用适用于个人或公司的每一年的最高普通所得税税率，并将对由此产生的应归属于每一年的税款征收一般适用于所得税不足的利息费用。对于分配到处置年度或“超额分配”年度之前年度的税款，不能用这些年度的任何净营业亏损来抵消。, 出售美国存托凭证实现的收益(但不是亏损)不能被视为资本，即使美国持有者将此类美国存托凭证作为资本资产持有。

如果在美国持有人持有美国存托凭证的任何课税年度内，我们是PFIC，则在该持有人持有美国存托凭证的随后所有年度，我们通常将继续被视为PFIC，即使我们不再满足上述被动收入或被动资产测试，除非美国持有人通过做出“视为出售”的选择来终止这种被视为PFIC的地位。如果做出这样的选择，美国持有者将被视为在我们是PFIC的最后一个纳税年度的最后一天以其公平市场价值出售了美国存托凭证，而从该被视为出售的任何收益将受上述超额分配规则的约束。在推定出售选择后，已作出推定出售选择的美国存托凭证将不会被视为个人私募股权投资公司的股份，除非我们随后成为私募股权投资公司。

如果我们是或成为PFIC，如果美国持有人使QEF选举从持有人持有期的第一个纳税年度开始生效，而我们被视为该持有人的PFIC，则可以避免超额分配规则。就PFIC进行QEF选举的美国持有人必须在收入中按比例将其在PFIC的普通收益和净资本利得中按比例计入普通收入和资本利得，但须另行选择推迟缴纳税款，推迟缴纳税款需要支付利息费用。
一般来说，美国持有人在QEF选举开始的一年内，通过在及时提交(考虑任何延期)的美国联邦所得税申报单上附上一份完整的IRS Form 8621，即可进行QEF选举。在某些情况下，美国持有者可能能够进行有追溯力的QEF选举。优质教育基金选举只有在征得美国国税局同意后才能撤销。为了让美国持有者进行有效的QEF选举，非美国公司必须每年向持有者提供或提供某些信息。目前，我们尚未决定是否会向美国持有人提供进行有效的优质教育基金选举所需的资料，我们目前亦不承诺提供该等资料。

作为选择QEF的另一种选择，如果美国存托凭证满足某些最低交易要求，则美国持有者可以就其美国存托凭证进行“按市值计价”的选择，如下所述。如果美国持有人就其持有(或被视为持有)一家公司的美国存托凭证(ADS)的第一个课税年度进行了有效的按市值计价选择，并且该公司被确定为PFIC，则该持有者一般不受上述关于其ADS的PFIC规则的约束。取而代之的是，做出按市值计价选择的美国持有者将被要求在每年的收入中计入相当于持有者在纳税年度结束时所拥有的美国存托凭证的公平市场价值超过持有者在美国存托凭证中调整后的纳税基础的金额。美国持有者在美国存托凭证中的调整税基超出美国存托凭证在纳税年度结束时的公平市场价值的部分，将有权扣除；但条件是，扣除的范围将限于美国持有者在之前纳税年度的选择中所包括的美国存托凭证按市值计价的任何净收益。美国存托凭证中的美国持有者的基准将进行调整，以反映根据选举计入或扣除的金额。根据按市值计价的选举计入收入的金额，以及出售、交换或以其他方式处置美国存托凭证的收益，将被视为普通收入。任何按市值计价的亏损的可扣除部分，以及出售、交换或以其他方式处置美国存托凭证的亏损，只要不超过以前计入收益的按市值计价的净收益，将被视为普通亏损。如果美国持有者进行了有效的按市值计价的选举, 在我们是PFIC的一年中，我们进行的任何分配通常都将遵守下文“股息税”中讨论的规则，但适用于合格股息收入的较低税率将不适用。如果当美国持有者按市值计价的选举生效时，我们不是PFIC，美国持有者在出售我们的美国存托凭证时实现的收益或损失将是
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资本收益或损失，并按下文“-美国存托凭证的销售、交换或其他处置的征税”中所述的方式征税。

按市值计价的选择适用于作出选择的课税年度及随后的所有课税年度，除非美国存托凭证停止符合适用的交易要求(如下所述)或美国国税局同意撤销该选择。超额分配规则通常不适用于按市值计价选举生效的应税年度的美国持有者。如果我们是美国持有者拥有美国存托凭证的任何一年的PFIC，但在做出按市值计价的选择之前，上述利息收费规则将适用于在作出选择的当年确认的任何按市值计价的收益。

只有当美国存托凭证被认为对这些目的而言是“可销售的”时，才能进行按价值计价的选举。如果美国存托凭证定期在在美国证券交易委员会注册的国家证券交易所(如纳斯达克全球精选市场)进行交易，或者在美国以外的交易所或市场进行交易，而美国国税局认为该交易所或市场的规则足以确保市场价格代表合法和合理的公平市场价值，则美国存托凭证是可以交易的。为此目的，美国存托凭证将被视为在任何日历年进行定期交易，在此期间，每个日历季内至少有15天的美国存托凭证交易量超过最低限度。任何以满足这一要求为主要目的的行业都将被忽略。每个美国持有者都应该问问自己的税务顾问，按市值计价的选举是可行的还是可取的。

如果我们是美国持有者持有美国存托凭证的任何一年的PFIC，该美国持有者通常必须每年提交一份IRS表格8621。美国持有人还必须提供美国财政部可能要求的其他信息，如果美国持有人(1)从PFIC收到某些直接或间接分配，(2)确认直接或间接处置ADS的收益，或(3)做出某些选择(包括QEF选举或按市值计价的选举)应在IRS Form 8621上报告。

如果我们是PFIC，那么根据归属规则，我们的美国存托凭证的美国持有人将被视为拥有我们子公司的比例股份，如果有的话。我们的一个或多个子公司有可能成为或将成为PFIC。这项决定每年在每个课税年度结束时作出，并视乎多项因素而定，其中一些因素并非我们所能控制，包括附属公司收入的数额及性质，以及附属公司资产的估值及性质。如果我们是PFIC，并且我们的子公司是PFIC，假设美国持有人没有从该子公司获得美国持有人就此类子公司进行QEF选择所需的信息，如果我们从以下方面获得分配或处置我们的全部或部分权益，或者美国持有人被视为以其他方式处置了以下公司的权益，则美国持有人通常将被视为拥有此类较低级别PFIC的部分股份，并可能产生递延税金和利息费用的责任，较低级别的PFIC，即使美国持有人尚未直接收到这些分配或处置的收益。我们不能保证我们会及时了解任何此类较低级别的PFIC的状况，也不能保证我们会促使较低级别的PFIC提供所需的信息，以便美国持有人就较低级别的PFIC进行和维持QEF选举。此外，对于这种较低级别的PFIC，通常不会进行按市值计价的选举，因此，如果您就我们的美国存托凭证进行按市值计价的选举, 对于已经通过按市值计价的调整间接考虑了其价值的较低级别的私人投资公司的收入，你可以遵守公共投资委员会的规则。建议美国持有者就较低级别的PFIC提出的税收问题咨询他们的税务顾问。

我们敦促美国持有者就我们作为PFIC的地位咨询他们的税务顾问，如果我们被视为PFIC，请咨询他们关于PFIC规则的影响和报告要求，以及就我们的ADS进行QEF选举或按市值计价选举的可行性和可用性。

股息的课税

美国持有者。根据上文“-PFIC考虑事项”项下所述的PFIC规则，如果您是美国持有者，您必须在您的总收入中包括与ADS有关的任何现金或财产分配(某些按比例分配的ADS除外)的总金额，只要分配是从我们为美国联邦所得税目的而确定的当前或累计收入和利润中支付的。美国持股人必须在实际或推定收到股息时将股息作为普通收入计入。超过为美国联邦所得税目的确定的当期和累计收益和利润的分配，将在您在美国存托凭证中的基础范围内被视为免税资本返还，此后将被视为出售或交换该等美国存托凭证的资本收益。尽管如此，我们不打算维持为美国联邦所得税目的而确定的我们的收入和利润的计算。因此，出于美国信息报告的目的，分配一般将作为红利收入报告。这些股息将没有资格享受通常允许美国公司就从其他美国公司收到的股息进行的股息扣除。

根据上文“-PFIC考虑”项下所述的PFIC规则，非美国公司支付的股息一般将按适用于非公司纳税人长期资本利得的优惠税率征税，条件是：(A)该非美国公司有资格享受某些美国条约的好处，或该非美国公司支付的股息涉及在美国现有证券市场上容易交易的股票
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(B)收取股息的美国持有人是个人、财产或信托基金，(C)支付股息的美国持有人在“除股息日”前60天开始的121天期间内持有至少61天的股票，以及(D)在股息发生当年或紧接前一年，我们不是私人投资公司。如果不满足前一段的要求，非美国公司支付给美国持有者的股息，包括个人、遗产或信托的美国持有者，一般将按普通所得税税率(而不是适用于长期资本利得的优惠税率)征税。正如上面在“-PFIC考虑因素”中所讨论的，目前还不知道我们是否会在2021年12月31日之后的纳税年度成为PFIC。股息规则很复杂，每个美国持有者都应该就股息规则咨询自己的税务顾问。

股息数额将包括该公司就法国税收预扣的任何金额。根据适用的限制，其中一些限制因美国持有者的情况而异，并受制于上述关于美国财政部表达的担忧的讨论，以不超过条约规定的税率从美国存托凭证的股息中预扣的法国所得税将抵扣美国持有者的美国联邦所得税责任。

收到的股息通常是来自非美国来源的收入，这可能与计算您的美国外国税收抵免限额有关。此类非美国来源的收入通常为“被动类别收入”，或在某些情况下为“一般类别收入”或“外国分支机构”收入，在计算允许您获得的外国税收抵免时，这些收入将与其他类型的收入分开处理。有关外国税收抵免的规则很复杂，涉及到根据美国持有者的特定情况适用规则。您应该咨询您自己的税务顾问，以确定拥有美国存托凭证对外国税收抵免的影响。

非美国持有者。如果您是非美国持有者，支付给您的股息一般不需要缴纳美国所得税，除非股息与您在美国境内进行的贸易或业务“有效相关”，并且股息可归因于您在美国维持的永久机构(或对于个人，是固定的营业地点)，如果适用的所得税条约要求以此为条件，以净收益为基础对您进行美国税收。在这种情况下，您通常将以与美国持有者相同的方式征税(以下所述的联邦医疗保险税除外)。如果您是非美国公司的持有者，在某些情况下，如果您有资格享受规定较低税率的所得税条约的好处，“有效关联”股息可能需要缴纳30%或更低税率的额外“分支机构利得税”。

出售、交换或以其他方式处置美国存托凭证的课税

美国持有者。根据上文“-PFIC注意事项”项下所述的PFIC规则，如果您是美国持有者，并且您出售、交换或以其他方式处置您的美国存托凭证，则您一般会就美国联邦所得税的目的确认资本利得或亏损，其价值等于该等美国存托凭证的变现金额与您的纳税基础之间的差额。如果您持有美国存托凭证超过一年，在出售、交换或以其他方式处置美国存托凭证时确认的收益或损失一般将是长期资本收益。作为个人的美国持有者(以及某些信托基金和遗产)的长期资本收益通常按优惠税率征税。就外国税收抵免限制而言，损益通常是来自美国境内的收入或损失，除非可归因于美国境外的办事处或其他固定营业地点，并且满足某些其他条件。你扣除资本损失的能力是有限制的。正如上面在“-PFIC考虑因素”中所讨论的，目前还不知道我们是否会在2021年12月31日之后的纳税年度成为PFIC。

非美国持有者。如果您是非美国持有者，您将不需要为出售、交换或以其他方式处置您的美国存托凭证所确认的收益缴纳美国联邦所得税，除非：

•收益与您在美国进行的贸易或业务“有效相关”，收益可归因于您在美国维持的一个常设机构(或对个人而言，一个固定的营业地点)，如果适用的所得税条约要求将其作为按净收入基础对您进行美国纳税的条件；或
•您是个人，在该销售、交换或其他处置的纳税年度内，您在美国居住183天或以上，且满足某些其他条件。

在第一种情况下，非美国持有者将按照与美国持有者相同的方式征税(以下所述的联邦医疗保险税除外)。在第二种情况下，非美国持有者将被征收美国联邦所得税，税率为非美国持有者在美国获得的资本收益超过该非美国持有者在美国来源的资本损失的金额的30%。

如果您是非美国公司的持有者，在某些情况下，您确认的“有效关联”收益可能还需要缴纳30%税率的额外“分支机构利得税”，或者如果您有资格享受规定较低税率的所得税条约的好处，则缴纳较低的税率。



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医疗保险税

某些属于个人、遗产或信托基金的美国持有者必须为其全部或部分“净投资收入”支付3.8%的联邦医疗保险附加税，其中包括出售或其他应纳税处置的美国存托凭证的股息和资本收益，但受某些限制和例外情况的限制。潜在投资者应咨询他们自己的税务顾问，了解这项附加税对他们拥有和处置美国存托凭证的影响(如果有)。

关于外国金融资产的信息

U持有“特定外国金融资产”(可能包括美国存托凭证)、总价值超过50,000美元的个人(在法规规定的范围内，还包括某些实体)的美国持有者通常被要求提交美国国税局表格8938，其中包含有关此类资产的信息。根据情况，可能会适用更高的门槛金额。指定的外国金融资产包括由外国金融机构开立的任何金融账户，以及下列任何一项，但前提是它们不在金融机构开立的账户中：(I)由非美国人发行的股票和证券，(Ii)具有非美国发行人或交易对手的金融工具和投资合同，以及(Iii)在非美国实体中的权益。如果美国持有者受到这一信息报告制度的约束，未能及时提交IRS表格8938可能会使美国持有者受到处罚。除了这些要求外，美国持有者还可能被要求每年向美国财政部提交FinCEN报告114(外国银行和金融账户报告)。我们鼓励潜在投资者就上述及其他可能适用于其收购美国存托凭证的申报要求咨询其本身的税务顾问。

备份扣缴和信息报告

一般来说，信息报告要求将适用于在美国境内向非公司美国持有人分发我们的美国存托凭证，以及非公司美国持有人向或通过经纪商的美国办事处出售、交换、赎回或以其他方式处置美国存托凭证的收益。在美国境外进行的付款(以及在办公室进行的销售或其他处置)在有限的情况下将受到信息报告的影响。

此外，美国持有者可能需要对出售、交换或以其他方式处置美国存托凭证的股息和收益进行后备扣缴。如果美国境内的美国存托凭证持有人未能提供其正确的纳税人识别码或未能遵守适用的备用预提要求，美国境内的支付代理人将被要求按适用的法定税率(目前为24%)扣缴向美国持有者(豁免备用扣缴并适当证明其豁免的美国持有人除外)支付的任何股息和在美国境内处置美国存托凭证的收益。被要求确定其豁免身份的美国持有者通常必须提供一份正确填写的美国国税局W-9表格。

备用预扣不是附加税。作为备用预扣的预扣金额可能会计入美国持有者的美国联邦所得税义务。美国持有者通常可以通过及时向美国国税局提交适当的退款申请并提供任何根据备用扣缴规则扣留的金额来获得退款必填信息。建议美国持有者就美国信息报告规则适用于他们的特定情况咨询他们自己的税务顾问。

非美国持有者通常可以在适用的美国国税局表格W-8BEN或W-8BEN-E上向付款人提供其非美国身份的证明，从而消除信息报告和备用扣缴的要求。你应该咨询你自己的税务顾问关于免收备用预扣的资格和获得免税的程序。

上文并不旨在全面分析与美国存托凭证的所有权及处置有关的潜在税务考虑因素。潜在投资者应就适用于他们的有关美国存托凭证所有权和处置的特殊税务考虑事项咨询他们自己的税务顾问，包括美国联邦、州和地方所得税法或非所得税法、非美国税法的适用性，以及适用税法和任何未决或拟议的法律或法规的任何变化。














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重要的法国所得税考虑因素

以下描述了购买、拥有和处置美国存托凭证对美国持有者造成的重大法国所得税后果(在本节中定义如下)，除非另有说明，否则本讨论是我们的法国税务律师Jones Day的意见，只要它涉及法国税法和有关这些事项的法律结论。

本讨论并不旨在全面分析或列出收购、拥有或出售本公司美国存托凭证对任何特定投资者的所有潜在税务影响，亦不讨论因一般适用规则而产生或投资者普遍认为已知悉的税务考虑事项。以下所有内容可能会更改。此类变更可追溯适用，并可能影响下文所述的后果。
2011年，法国推出了一套全面的新税收规则，适用于由外国信托公司持有或由外国信托公司持有的法国资产。这些规则除其他事项外，规定将信托资产纳入财产授予人的净资产，以适用法国房地产财富税，对法国信托持有的法国资产适用法国赠与税和遗产税，对尚未缴纳法国房地产财富税的外国信托基金的法国资产征收资本特别税，并规定若干法国纳税申报和披露义务。以下讨论不涉及适用于以信托形式持有的证券(包括美国存托凭证)的法国税收后果。如果证券是以信托形式持有的，则敦促设保人、受托人和受益人就购买、拥有和处置证券的具体税务后果咨询其各自的税务顾问。

下文所述的法国所得税和财产税后果的描述，是根据1995年12月30日生效的1994年8月31日《美利坚合众国政府和法兰西共和国政府关于对所得税和资本税避免双重征税和防止逃税的公约》(经任何后续议定书，包括2009年1月13日议定书修订)，以及自本条约之日起生效的法国税务机关颁布的税务准则。

在讨论法国所得税后果时，术语“美国持有者”是指美国存托凭证的实益所有人，即(1)为美国联邦所得税目的的美国公民或居民的个人，(2)在美国、其任何州或哥伦比亚特区或根据美国法律设立或组织的美国国内公司或某些其他实体，或(3)以其他方式就美国存托凭证缴纳美国联邦所得税净额税。

如果合伙企业(或在美国联邦所得税方面被视为合伙企业的任何其他实体)持有美国存托凭证，合伙人的纳税待遇通常将取决于合伙人的地位和合伙企业的活动。如果美国持有者是持有美国存托凭证的合伙企业的合伙人，则敦促该持有者就收购、拥有和处置美国存托凭证的具体税务后果咨询其自己的税务顾问。

本讨论仅适用于将我们的美国存托凭证作为资本资产、以美元为其功能货币、根据《条约》中的“利益限制”条款有权享受《条约》福利、其对美国存托凭证的所有权与法国的常设机构或固定基地没有有效联系的投资者。某些美国持有者(包括但不限于美国侨民、合伙企业或其他为美国联邦所得税目的归类为合伙企业的实体、银行、保险公司、受监管的投资公司、免税组织、金融机构、缴纳替代性最低税的个人、根据员工股票期权的行使或以其他方式作为补偿而获得美国存托凭证的人、(直接、间接或通过归属)拥有我们5%或以上有表决权的股票或5%或以上已发行股本的人、证券或货币交易商，出于美国联邦所得税的目的而选择将其证券按市价计价的人，以及在合成证券、跨境或转换交易中持有美国存托凭证头寸的人)可能受到下文未讨论的特殊规则的约束。

我们敦促美国持有者根据他们的特殊情况，特别是关于“利益限制”条款的规定，就购买、拥有和处置美国存托凭证的税收后果咨询他们自己的税务顾问。

遗产税和赠与税

一般而言，由于美利坚合众国政府和法兰西共和国政府于1978年11月24日签署的《关于遗产税、继承税和赠与税的避免双重征税和防止逃税的公约》(经2004年12月8日的议定书修订)，以赠与或因美国持有者死亡而转让的美国存托凭证分别应缴纳法国赠与税或继承税。除非赠与人或转让人在赠与时或去世时以法国为住所，或者美国存托凭证是通过在法国的常设机构或固定基地用于或持有用于开展业务的。



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金融交易税

根据《法国税法》第235条之三(国际进口代码)，或联邦贸易委员会，购买法国公司发行的某些证券，包括美国存托凭证，在欧盟的受监管市场或AMF正式承认的外国受监管市场(在每种情况下，均符合法国货币和金融法或FMFC的含义)上市，在法国须对金融交易税或FTT征收0.3%的税，前提是发行人截至上一纳税年度12月1日的市值超过10亿欧元。

法国税务机关每年公布一份《法国税法》第235条之三ZD所指的截至上一纳税年度12月1日市值超过10亿欧元的法国相关公司名单。截至2021年12月1日，我们的市值没有超过10亿欧元。

因此，美国存托凭证目前不在金融交易税的范围内。然而，如果我们的市值超过10亿欧元，购买我们的美国存托凭证可能会受到FTT的影响

登记税

在FTT不适用的情况下，(1)转让在FMFC所指的受监管或有组织市场上市的法国公司发行的股票，如有书面声明(Acte在法国或在法国境外签立)，而(2)法国公司发行的股份如非在FMFC所指的受监管或有组织市场上市，则即使有书面声明，仍须按0.1%的税率征收无上限登记税(Acte).

由于Nanobiotix的普通股在巴黎泛欧交易所的受监管市场上市，该市场是FMFC意义上的有组织市场，其转让应按0.1%的税率缴纳无上限登记税，前提是存在书面协议(Acte).

尽管法国税务当局在这方面既没有判例法，也没有官方指导方针，但美国存托凭证的转让不应被征收上述0.1%的登记税。

财产税

法国财产税(《财富》杂志)已被2018年财政法案废除(意向书财务倾注2018年)日期为2017年12月30日。它过去只适用于个人，一般不适用于根据该条约的规定由美国居民持有的美国存托凭证，只要该美国持有者直接或间接拥有发行人的金融权不超过25%，并且美国存托凭证不构成在法国的常设机构或固定基地的商业财产的一部分。

自2018年1月1日起，代之以新的房地产财富税(Impôt Sur la Fortune Immobilière)，仅适用于通过一个或多个法人实体直接或间接拥有法国房地产资产或权利且其应税净资产至少为1 300 000欧元的个人。

法国房地产财富税仅适用于美国持有者，前提是该公司持有的房地产资产未被分配给其经营活动，相当于代表这些资产的金融权价值的一小部分，一般不应适用于符合条件的美国持有者持有的证券，只要该美国持有者直接或间接拥有发行人金融权的比例不超过25%。

股息的课税

法国公司支付给非法国居民的股息通常按法人或其他法人的25%或个人的12.8%的税率缴纳法国预扣税。如《联邦贸易委员会》第238-0A条所述清单所列，法国公司在不合作的国家或地区支付的股息，除《联邦贸易委员会》第238-0A条第2款之二所述的股息外，一般将按75%的税率缴纳法国预扣税。

但是，符合条件的美国持有者，除按12.8%的税率缴纳法国预扣税的个人外，根据《条约》的规定有权享受《条约》福利的美国居民，将不需要缴纳25%或75%的预扣税，但可以按降低的税率(如下所述)缴纳预扣税。

根据该条约，向符合条件的美国持有者支付股息的法国预扣税税率一般降至15%，如果该美国持有者是一家公司，并直接或间接拥有至少10%的股本，则向符合条件的美国持有者支付股息的税率一般降至15%，如果符合条件的美国持有者是根据条约的条款定义的美国居民，且其对美国存托凭证的所有权与该美国持有者在法国的常设机构或固定基地没有有效联系
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目录
美国持有人可要求法国税务当局退还超过条约税率15%或5%(如果有的话)的扣缴金额。

根据《条约》的规定，对于不是个人而是美国居民的美国持有者来说，获得《条约》福利的资格要求很复杂，包括《条约》“利益限制”条款中所包含的降低5%或15%的预扣税率，2009年1月13日的议定书对这些要求进行了某些技术性修改。建议美国持有者根据自己的特殊情况咨询自己的税务顾问，了解他们是否有资格享受条约福利。

如果我们支付股息，支付给符合条件的美国持有者的股息可以立即降低5%或15%的税率，条件是：

•该持有人通过填写并向保管人提供条约表格(表格5000和5001)，在付款日期前确定其是条约规定的美国居民；或
•在美国管理美国持有人证券账户的存托机构或其他金融机构将向法国支付代理人提供一份列出有关美国持有人及其美国存托凭证的某些信息的文件和一份证书，由法国支付代理人填写表格5000和5001(如上所述)，并提供一份证书，由该文件中管理美国持有人证券账户的金融机构对文件中提供的信息的准确性承担全部责任。

否则，支付给作为法人或其他法人实体的美国持有者的股息，如果在股息支付日期之前没有提交5000和5001表格，将按25%的税率缴纳法国预扣税，对于在非合作国家或地区(如联邦贸易委员会第238-0A条所述清单中列出的，但联邦贸易委员会第238-0A条第2条之二所述除外)的任何美国持有人支付股息或75%(除非公司证明在该国家或地区支付股息的目的和效果既不是为了逃税或避税，也不是为了允许美国持有人位于这种国家或地区)，然后在以后将股息减少到5%或15%，但该持有人须在派发股息年度后的第二个历年的12月31日前妥为填写表格5000及5001，并向法国税务当局提交表格5000及5001。

某些符合条件的养老基金和某些其他免税实体与其他美国持有人一样，遵守相同的一般申报要求，只是他们可能必须提供额外的文件，证明他们有权享受这些福利。

表格5000和5001连同适当的说明将由托管机构提供给在托管机构登记的所有美国持有者。托管人将安排向法国税务机关提交由美国存托凭证的美国持有者正确填写和执行的所有此类表格，并在足够的时间内退还给托管人，以便在分发之前可以向法国税务机关备案，以便立即获得降低的预扣税率。否则，托管人必须按适用的25%或75%的全额税率预扣税款。在这种情况下，美国持有者可以要求法国税务当局退还多缴的预扣税。由于根据法国国内法适用于作为个人的美国持有者的预扣税率不超过条约规定的上限(即15%)，因此应适用12.8%的税率，而不适用条约规定的任何减免。

在某些特定条件的约束下，在收到股息的会计年度处于税收损失状况的美国公司持有者可能有权享受延期制度并获得预扣税款退款。此外，在某些条件下，美国公司持有人可以按净额(即扣除费用后)计算预扣税，并获得部分预扣税退还。

销售税或其他产权处置

原则上，根据法国税法，美国持有者不应因我们出售、交换、回购或赎回美国存托凭证而获得的任何资本收益缴纳任何法国税，只要该美国持有者就法国税务而言不是法国税务居民，并且持有的股息权不超过我们股息权的25%，即社会保障制度“在过去五年中的任何时候，无论是直接或间接的，对于个人，单独或与亲属在一起(作为例外，在联邦贸易委员会第238-0A条所述清单所列的不合作国家或地区成立或注册的美国持有者，但联邦贸易委员会第238-0A条第2条之二第2°之二提到的除外)，应对任何此类资本收益在法国征收75%的预扣税，无论其持有的股息权有多小)。

根据《条约》，就《条约》而言是美国居民并有权享受《条约》利益的美国持有者，将不会因我们出售、交换、回购或赎回美国存托凭证而获得的任何此类资本收益(赎回收益除外，在某些情况下可能根据法国国内税法或行政准则被部分或全部定性为股息)缴纳法国税，除非该等美国存托凭证是美国持有者在法国拥有的常设机构或固定基地的商业财产的一部分。建议通过美国合伙企业持有美国存托凭证的美国持有者根据自己的特殊情况咨询他们自己的税务顾问，了解他们在法国的税收待遇以及他们是否有资格享受条约福利。就条约而言不是美国居民或无权享受条约福利的美国持有者(和
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目录
这两种情况都不是联邦贸易委员会第238-0A条所指清单中所列非合作国家或地区的居民、成立或注册的公司，而不是联邦贸易委员会第238-0A条第2条之二所述的国家或地区)，并且持有我们超过25%的股息权，即社会保障制度在过去五年中的任何时候，无论是直接或间接的，以及与个人有关的，单独或与亲属在法国将被征收标准公司所得税(税率为25%)，如果该美国持有人是法人，或12.8%，如果该美国持有人是个人。

对于持有超过25%的股息权并可能需要缴纳法国资本利得税的非法国居民实体，2021年7月19日修订的2021年财务法案(2021年7月20日公布)修改了联邦贸易委员会第244条之二B的条款，以符合欧盟(EU)法律，因为法国法院最近裁定，这些条款以前不符合欧洲原则，因此不能被法国税务机关用作法国对外国股东征税的基础(CE，2020年10月14日，421524，AVM International和CAA Versailles，2020年10月20日，N°18VE03012，STérina Capital Fund I LP)。修订后的《2021年财政法案》规定了一种退税机制，允许符合条件的非法国居民公司投资者申请退还非居民法国资本利得税，只要该税超过了如果它是法国居民就会承担的法国企业所得税金额。这种退税机制适用于下列国家的实体：(I)欧盟成员国或欧洲经济区(EEA)成员国，但与法国缔结了包括打击税务欺诈和逃税的行政援助条款的税收条约的非合作国家或地区(FTC第238-0A条所指的国家或地区)或(Ii)一国，不合作的国家或领土除外，该国家或领土与法国缔结了一项税务条约，该条约载有一项关于交换旨在打击税务欺诈和逃税的信息的行政协助条款(“条约国”)，但条件是转让人没有有效地参与其股份被处置或赎回的实体的管理或控制。此外, 经修订的《财政法案》规定，在某些条件下，在欧盟/欧洲经济区成员国或条约成员国设立的特定集体投资基金不属于上述非居民资本利得税的征收范围。上述最近的修订将适用于2021年6月30日起实现的股份处置和赎回以及分配，但须符合联邦贸易委员会第244之二B条的规定。

特殊规则适用于在多个国家居住的美国持有者。

以上讨论是对投资我们美国存托凭证的重大法国税收后果的总结，并基于截至本协议之日生效的法律和相关解释，所有这些法律和解释都可能发生变化，可能具有追溯力。它不包括对潜在投资者可能重要的所有税务事项。各潜在投资者应根据投资者本身的情况，就投资美国存托凭证对其造成的税务后果咨询其本身的税务顾问。

F.股息和支付代理人

不适用。

G.专家的发言

不适用。

H.展出的文件

我们必须遵守适用于外国私人发行人的《交易法》的信息报告要求，并根据这些要求向美国证券交易委员会提交报告。这些报告可在下述地点免费查阅。作为一家外国私人发行人，我们不受《交易法》有关委托书的提供和内容的规定的约束，我们的监事会成员和执行董事会成员以及主要股东也不受《交易法》第16条所载的报告和短期周转利润回收条款的约束。此外，根据交易法，我们不需要像根据交易法注册证券的美国公司那样频繁或及时地向美国证券交易委员会提交定期报告和财务报表。然而，我们向美国证券交易委员会提交了一份包含已审查和报告的财务报表的年报，并由一家独立注册会计师事务所表达了意见，我们还以美国证券交易委员会的6-K表格为封面，向美国证券交易委员会提交了季度中期综合财务数据。

我们维护着一个公司网站：Www.nanobiotix.com。我们打算在向美国证券交易委员会提交年度报告后，立即在我们的网站上发布我们的年度报告。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不构成本年度报告的一部分。我们在本年度报告中包括我们的网站地址，仅作为不活跃的文本参考。

美国证券交易委员会维护一个网站(http://www.sec.gov))，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、代理和信息声明以及有关注册人的其他信息，例如纳米生物制剂。
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目录
关于本年度报告中提到的Nanobiotix的任何合同或其他文件，这些引用不一定是完整的，您应该参考本年度报告所附或并入的证据，以获取实际合同或文件的副本。

一、附属信息

不适用。

项目11.关于市场风险的定量和定性披露

外币兑换风险

我们使用欧元作为我们的功能货币，我们的大部分业务都以欧元计价。在我们发展的这个阶段，由于我们在正常业务过程中对欧元区以外的交易的敞口较低，我们面临的外汇风险微乎其微。

截至本年度报告日期，我们尚未使用套期保值来保护我们的业务免受汇率波动的影响。然而，在使用欧元以外货币的司法管辖区，商业活动大幅增加，可能会导致更大的货币风险敞口。截至2021年12月31日，由于首次公开募股的美元收益，我们记录了630万欧元的外汇收益(见我们合并财务报表的附注14和18)。截至2020年12月31日，我们记录了170万欧元的汇兑损失(见我们合并财务报表的附注14和18)。这一影响首先是因为将纳斯达克首次公开募股的1.133亿美元毛收入保留在美元银行账户中。扣除交易费用后，扣除相关交易费用后，这一数额共计8,400万欧元。截至2020年12月31日，我们首次公开募股的收益在我们的活期账户上仍以美元持有，总额为7200万欧元，将用于支付以美元开具发票的服务。外汇风险增加的剩余因素是一次性Neuflize账户的关闭。虽然这些汇兑损失的部分原因与一次性事件有关，但我们目前正在更新对2021年这一风险的评估(见我们的合并财务报表附注14)。

利率风险

我们的利率风险敞口主要与我们的现金等价物和投资证券有关，这些证券包括货币市场共同基金(SICAVs)。截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物为8390万欧元，而截至2020年12月31日，我们的现金和现金等价物为1.1915亿欧元，每个日期的金额都包括银行账户和短期存款。利率的变化对这些投资赚取的利息和产生的现金流有直接影响；然而，利息收入的历史波动并不大。

2018年7月，我们就EIB贷款达成了一项协议，根据该协议，我们可以借入高达4000万欧元的贷款，分为三笔付款，其中两笔截至2019年12月31日收到。根据贷款协议应支付的利率是根据适用的支付部分确定的固定利率：第一批、第二批和第三批分别为6%(到期支付)、5%(每半年支付一次)和4%(每半年支付一次)。我们还承诺，根据与EIB贷款相关的特许权使用费协议，从2021年1月1日开始的六年内，我们将以特许权使用费的形式支付额外利息，根据已提取的批次数量并根据我们的年销售额编制索引。任何此类特许权使用费都应在此类销售后的次年6月30日之前到期。如果提前偿还贷款，或在偿还贷款后发生控制权变更，欧洲投资银行有权要求支付相当于独立专家确定的特许权使用费净现值的金额，金额不低于3500万欧元。由于任何此类特许权使用费的浮动费率将不取决于金融市场的表现，而是取决于我们的表现，因此我们对利率和市场风险的敞口被认为是低的。

2020年6月18日，库拉迪姆执行了Deep Tech基金。深创的资金并未对我们的利率风险产生实质性影响。

2020年6月22日，本公司与法国汇丰银行签订了500万欧元的PGE贷款(“HSBC PGE贷款”)。汇丰PGE贷款并未对我们的利率风险产生实质性影响。

2020年7月20日，该公司与Bpifrance签订了500万欧元的PGE(“Bpifrance PGE贷款”)。Bpifrance PGE贷款对我们的利率风险没有实质性影响。

在正常的业务过程中，我们可能会订立合约安排，以减低利率风险。然而，我们不认为当前利率10%的变化会对我们的综合财务报表产生重大影响。



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目录
流动性风险

鉴于本公司于2021年12月31日持有的现金及现金等价物(见附注9)，本公司并不认为其面临短期流动资金风险。
信用风险

信贷风险来自现金及现金等价物、衍生工具及存放于银行及其他金融机构的存款，以及客户信贷风险，尤其是未付应收账款及交易承诺。

鉴于有关金融机构的质量，与现金和现金等价物以及当前金融工具有关的信用风险并不重要。

客户信用风险有限，部分原因是截至2021年12月31日的贸易应收账款较低，部分原因是其客户对其他应收账款的高信用评级。

第12项.股权证券以外的证券的说明

A.债务证券

不适用。

B.认股权证和权利

不适用。

C.其他证券

不适用。

D.美国存托股份

花旗银行，北卡罗来纳州，作为我们的美国存托凭证，登记和交付美国存托凭证。每一股美国存托股份相当于一股普通股，存放于花旗欧洲公司，作为托管机构的托管人。花旗欧洲公司位于纽约格林威治街388号，邮编：NY 10013。每一美国存托股份还将代表托管机构可能持有的与该托管设施有关的任何其他证券、现金或其他财产。托管美国存托凭证的公司信托办公室位于纽约格林威治街388号，邮编：10013。

吾等、托管人和美国存托股份持有人之间的存款协议规定了美国存托股份持有人的权利以及托管人的权利和义务。纽约州法律管辖存款协议和美国存托凭证。本协议的副本作为本年度报告的证物，作为参考并入。

有关本公司美国存托凭证的其他资料，请参阅本年报附件2.3“证券说明”。

费用及收费

作为美国存托股份的持有者，根据存款协议的条款，您将被要求支付以下费用：

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服务费用
发行美国存托凭证(例如，在存放普通股时发行美国存托股份、美国存托股份与普通股之比发生变化或任何其他原因)，不包括因根据股票股息或其他免费股票分配分配普通股或行使购买额外美国存托凭证的权利而发行美国存托股份的情况
每美国存托股份最高5美分
发行美国存托凭证(例如，在存放普通股时发行美国存托股份、美国存托股份与普通股之比发生变化或任何其他原因)，不包括因根据股票股息或其他免费股票分配分配普通股或行使购买额外美国存托凭证的权利而发行美国存托股份的情况
取消每美国存托股份最高5美分
发行美国存托凭证(例如，在存放普通股时发行美国存托股份、美国存托股份与普通股之比发生变化或任何其他原因)，不包括因根据股票股息或其他免费股票分配分配普通股或行使购买额外美国存托凭证的权利而发行美国存托股份的情况
每持有美国存托股份最高5美分
发行美国存托凭证(例如，在存放普通股时发行美国存托股份、美国存托股份与普通股之比发生变化或任何其他原因)，不包括因根据股票股息或其他免费股票分配分配普通股或行使购买额外美国存托凭证的权利而发行美国存托股份的情况
每持有美国存托股份最高5美分
发行美国存托凭证(例如，在交存普通股时、美国存托股份与普通股之比发生变化或任何其他原因时发行美国存托股份)，不包括由于根据股票股息或其他免费股票分配分配普通股或由于行使购买额外美国存托凭证以购买额外美国存托凭证的权利而发行美国存托股份
每持有美国存托股份最高5美分
发行美国存托凭证(例如，在存放普通股时发行美国存托股份、美国存托股份与普通股之比发生变化或任何其他原因)，不包括因根据股票股息或其他免费股票分配分配普通股或行使购买额外美国存托凭证的权利而发行美国存托股份的情况
在开户银行建立的适用记录日期持有的美国存托股份，最高5美分
发行美国存托凭证(例如，在交存普通股时、美国存托股份与普通股之比发生变化或任何其他原因时发行美国存托股份)，不包括由于根据股票股息或其他免费股票分配分配普通股或由于行使购买额外美国存托凭证以购买额外美国存托凭证的权利而发行美国存托股份
每笔美国存托股份转账最高5美分
发行美国存托凭证(例如，在存放普通股时发行美国存托股份、美国存托股份与普通股之比发生变化或任何其他原因)，不包括因根据股票股息或其他免费股票分配分配普通股或行使购买额外美国存托凭证的权利而发行美国存托股份的情况
折算后的美国存托股份最高5美分

作为美国存托股份的持有者，您还需要负责支付某些费用，例如：

•税收(包括适用的利息和罚款)和其他政府收费；
•普通股在股份登记册上登记时可不时收取的登记费，并适用于普通股在存入和提取时分别以托管人、托管人或任何代名人的名义转让；
•某些电报、电传和传真的传输和交付费用；
•托管和(或)转换服务提供者与外币兑换有关的手续费、费用、利差、税费和其他费用，这些费用、费用、利差、税费和其他费用将从外币中扣除；
•在这种兑换过程中和/或代表美国存托凭证持有人和实益所有人遵守货币兑换管制或其他政府要求而产生的任何合理和惯常的自付费用；以及
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•保管人、托管人或任何被指定人因交付或交付寄存财产而发生的费用、费用和开支。

美国存托股份就(1)因发行美国存托凭证而缴存普通股及(2)交回美国存托凭证以注销及提取普通股而应付的手续费及收费，向获交付美国存托凭证的人(如属美国存托股份发行)及交付美国存托股份的人(如属美国存托股份注销)收取。如果美国存托凭证是由存托凭证发行给存托凭证或通过存托凭证提交给存托凭证的，美国存托股份的发行和注销手续费可从通过存托凭证进行的分配中扣除，并可向收到美国存托凭证的直接受托凭证参与者或代表受益所有人交出美国存托凭证要求注销的直接受托凭证参与者(视情况而定)收取，并将由直接受托凭证参与者根据当时有效的直接受惠所有人的程序和惯例计入适用的受惠所有人的账户。美国存托股份与分销有关的费用和收费以及美国存托股份服务费自适用的美国存托股份记录日期起向持有者收取。在分发现金的情况下，适用的美国存托股份手续费和手续费从分发的资金中扣除。如果是(1)非现金的分发和(2)美国存托股份服务费，截至美国存托股份记录日期的持有者将被开出美国存托股份费用和收费的发票，该美国存托股份费用和收费可以从向美国存托凭证持有者进行的分发中扣除。对于通过DTC持有的美国存托凭证，非现金派发的美国存托股份手续费和美国存托股份手续费可从通过DTC进行的分发中扣除，并可按照DTC规定的程序和做法向DTC参与者收取，DTC参与者进而向其持有ADS的受益者收取此类美国存托股份费用和手续费。

如果拒绝支付托管费用，托管机构可以根据托管协议的条款，在收到付款之前拒绝所请求的服务，或者可以从向美国存托股份持有人进行的任何分配中抵销托管费用的金额。

您可能被要求支付的费用和收费可能会随着时间的推移而变化，并且可能会由我们和托管机构改变。您将收到有关此类更改的事先通知。托管人可以根据吾等和托管人不时商定的条款和条件，通过提供与ADR项目相关的部分美国存托股份费用或其他方式，补偿吾等因ADR项目而产生的某些费用。




























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目录
第二部分

项目13.违约、股息拖欠和拖欠

不适用。

项目14.对担保持有人的权利和收益的使用作出实质性修改

首次公开募股

于2020年12月15日，我们在美国首次公开发售(“美国发售”)中发售了7,300,000股新普通股，包括5,445,000股美国存托凭证，每股相当于一股普通股，名义价值0.03欧元，价格为每股美国存托股份13.5美元，同时向某些投资者发售美国境外某些司法管辖区的普通股1,855,000股(“欧洲发售”，与美国发售一起称为“全球发售”)，相应发行价为每股普通股11.14欧元，总收益总额为9,860万美元。2020年12月18日，由于承销商行使了购买额外股份的选择权，我们以每股美国存托股份13.50美元的公开发行价额外出售了1,095,000股美国存托凭证，从而产生了额外的毛收入1,480万美元。我们产生了总计790万美元的承保折扣和500万美元的费用，导致我们的净收益为1.004亿美元。全球发售的净收益已经使用，并预计将继续使用，正如2020年12月11日提交给美国证券交易委员会的最终招股说明书中所述。没有直接或间接向我们的任何执行或监事会成员或他们的联系人、拥有我们任何类别股权证券10%或以上的人或我们的任何关联公司支付任何款项。此次发售于2020年12月10日开始，在登记声明中登记的所有证券全部出售之前并未终止。Jefferies LLC担任全球发售的全球协调人和联合簿记管理人，Evercore Group、L.L.C.和UBS Securities LLC担任美国发售的联合簿记管理人。吉尔伯特·杜邦担任了欧洲股票发行的经理。

项目15.控制和程序

披露控制和程序

我们的管理层在执行董事会主席(首席执行官)和首席财务官(首席财务官)的参与下，评估了截至本年度报告20-F表格所涉期间结束时，我们的披露控制和程序的有效性，这些控制和程序在《交易所法》下的规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义。

基于上述，我们的执行局主席(首席执行官)和首席财务官(首席财务官)得出的结论是，截至2021年12月31日，我们的披露控制和程序是有效的，并确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到积累并传达给我们的管理层，包括我们的执行局主席(首席执行官)和首席财务官(首席财务官)，以便及时做出关于需要披露的决定，并在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内记录、处理、汇总和报告。

管理层财务报告内部控制年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》下的规则13a-15(F)中定义。我们的管理层在执行董事会主席(首席执行官)和首席财务官(首席财务官)的参与下，评估了截至2021年12月31日财务报告内部控制的有效性。我们管理层的评估是基于特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制综合框架》或《2013年框架》中的框架。

基于这一评估，我们的管理层得出结论，截至2021年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的，可以根据公认的会计原则，为我们财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述，只能对财务报告的可靠性和财务报表的编制提供合理的保证。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。


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目录
对财务报告控制的变化

我们已对财务报告的内部控制进行了某些更改，以准备将我们的第一份第404条报告纳入本年度报告。

此外，在我们发布截至2021年6月30日及截至6月30日的6个月的中期财务报表之前，发现了一个缺陷，这构成了我们对财务报告的内部控制的重大弱点。重大弱点与确认与新股相关的费用的时间安排有关
我们的一项临床试验与某些合同研究机构签订了合同。

在截至2021年12月31日的年度内，我们在管理层的监督和审计委员会的监督下，纠正了上文指出的财务报告内部控制的重大弱点，如下所述：

•该公司增加了内部控制人员，聘用了一名在部署、维护和持续监测萨班斯-奥克斯利法案第404条控制方面具有丰富专业知识的员工，并加强了参与财务报告内部控制的员工的适用技能。
·该公司实施了更强大的数据收集系统，包括对购买到付款流程进行通报，要求抽样客户确认应收账款，并通过依赖管理层确定的关键报告来加强数据完整性控制。
·在执行合同时，公司执行一个流程，在此流程中进行更详细的会计分析，公司会计人员创建一份详尽的清单，列出在协议有效期内对财务账户产生影响的所有合同义务。
·该公司聘请了一家独立的第三方专业公司来履行某些内部审计职能并使其现代化。基于该公司的专业知识和行业知识，它在公司的整个内部控制周期中提供持续的流程改进。
我们已经测试和评估了这些新的和修订的流程和内部控制的实施情况，以确定它们的设计和运行是否有效，以提供合理的保证，防止或发现我们财务报表中的重大错误，并得出结论，我们对财务报告的内部控制自2021年12月31日起有效。
.
除上文所述外，于截至2021年12月31日止三个月内，与交易所法案规则13a-15(D)及15d-15(D)所要求的评估有关，我们对财务报告的内部控制并无重大影响，或合理地可能会对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

项目16.保留

不适用。

项目16A。审计委员会财务专家

目前，我们的审计委员会由两名成员组成：Enno Spillner先生(主席)和Gary Phillips先生，以及一名观察员Christophe Douat先生，他以列席会议的身份出席。我们的监事会认定，斯皮尔纳先生是美国证券交易委员会规章制度所定义的“审计委员会财务专家”，而且根据纳斯达克上市规则，每位成员都具备财务经验丰富的资格。斯皮尔纳先生、菲利普斯先生和杜阿特先生是独立的，因为该词是根据交易所法案下的规则10A-3和纳斯达克股票市场的上市标准来定义的。

项目16B。道德准则

我们通过了一项适用于我们及其子公司、员工、执行董事会成员和监事会成员的行为准则。《行为准则》可在我们的网站上查阅，网址为Www.nanobiotix.com。我们的监事会负责监督《行为准则》，并需要批准员工、执行董事会和监事会成员对《行为准则》的任何豁免。我们预计对《行为准则》的任何修订或对其要求的任何豁免都将在我们的网站上披露。






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目录
项目16C。首席会计师费用及服务

安永会计师事务所(Ernst&Young et Autres，简称安永)是我们2020年和2021年的独立注册会计师事务所。在这两个会计年度，我们的会计师向我们收取了以下专业服务费用：

截至十二月三十一日止的年度：
(单位：千欧元)20212020
审计费655 1,264 
审计相关费用100 — 
税费— — 
所有其他费用— — 
总计755 1,264 

“审计费用”是指为审计本公司年度财务报表而收取的费用总额。这一类别还包括通常由独立会计师提供的服务，例如同意、协助和审查提交给美国证券交易委员会的文件。 在2020年和2021年，“审计费”还包括与我们的首次公开募股相关的专业服务费用。

“审计相关费用”是指与审计业绩合理相关且不在审计费用项下报告的保证和相关服务的总费用。

“税费”是指总会计师就税务遵从、税务建议及税务筹划相关服务所提供的专业服务所收取的费用总额。

“所有其他费用”涉及与我们的全球产品注册声明相关的服务。

审计和非审计服务预先审批政策

审计委员会有责任任命、确定独立注册会计师事务所的薪酬并监督其工作。由于认识到这一责任，审计委员会通过了一项政策，对我们的独立注册会计师事务所提供的所有审计和允许的非审计服务进行预先批准，以确保提供该等服务不会损害独立注册会计师事务所独立于我们和我们的管理层的独立性。除非我们的独立注册会计师事务所提供的一种服务已获得审计委员会的一般预先批准，否则它需要得到审计委员会的具体预先批准。任何超出预先核准的费用水平的拟议服务的付款，都需要得到审计委员会的具体预先批准。我们的独立注册会计师事务所在2021年提供的所有审计和非审计服务都是由审计委员会预先批准的。

根据其预先核准政策，审计委员会可将其预先核准服务的权力授权给审计委员会主席。主席批准预先核准的决定必须在下次预定的审计委员会会议上提交给全体审计委员会。审计委员会不得将其预先批准服务的责任委托给管理层。

审计委员会已审议上述安永会计师事务所提供的非审计服务，并认为这些服务符合保持安永会计师事务所作为我们独立注册会计师事务所的独立性。

项目16D。豁免审计委员会遵守上市标准

不适用。

项目16E。发行人及关联购买人购买股权证券

不适用。

项目16F。更改注册人的认证会计师

不适用。





145

目录
项目16G。公司治理

作为一个法国人匿名者协会我们在巴黎泛欧交易所受监管的市场上市，根据法国法律，我们必须遵守各种公司治理要求。此外，作为在纳斯达克全球精选市场上市的境外私募发行人，我们将遵守纳斯达克公司治理上市标准。然而，除了某些例外，“纳斯达克”上市标准允许外国私人发行人遵循本国的公司治理实践，而非“纳斯达克”规则。法国的某些公司治理实践可能与纳斯达克公司治理上市标准有很大不同。例如，法国的公司法或我们的附例都不要求(I)我们的大多数董事是独立的，(Ii)我们的薪酬委员会只包括独立董事，或(Iii)我们的独立董事定期召开只有独立董事出席的会议。除下文所述外，我们目前打算根据法国法律尽可能遵守纳斯达克的企业管治上市标准。然而，我们可能会选择改变这种做法，以在未来效仿母国的做法。

即使作为一家外国私人发行人，我们也必须遵守《交易法》有关审计委员会组成和职责的第10A-3条。规则10A-3规定，审计委员会必须对我们的审计师的提名、薪酬和选择负有直接责任，并对审计师履行职责、管理投诉和选择顾问拥有控制权。根据规则10A-3，如果外国私人发行人母国的法律要求任何此类事项必须得到董事会成员或公司股东的批准，则审计委员会在此类事项上的责任或权力可能是咨询性质的。

根据法国法律，审计委员会可能只有咨询作用，我们法定审计师的任命，特别是必须在我们的年度股东大会上得到我们股东的批准。因此，根据规则10A-3，我们的审计委员会将只在上述职责方面发挥咨询作用。根据法国法律，一个审计委员会只能有两名成员，而纳斯达克上市标准要求一个审计委员会由三名成员组成。根据法国法律，我们目前打算在我们的审计委员会中只有两名成员。法国法律不要求我们的独立董事定期举行只有独立董事出席的会议。我们打算在这方面遵循母国的做法，不过，如果独立董事决定在这种执行会议上开会，他们可能会这样做。

此外，纳斯达克规则要求，上市公司必须明确任何股本持有人会议的法定人数至少为该公司普通股有表决权股票流通股的33.3%。我们遵循的是法国的做法，而不是遵守这条纳斯达克规则。根据法国法律，我们的附例规定，首次召开股东大会时，出席或代表出席的股东必须持有至少(1)20%的有权投票的股份(如属普通股东大会)或(2)持有至少25%的有权投票的股份(如属任何其他特别股东大会)，方可有效审议。如果没有达到法国法律规定的法定人数，会议将休会。根据法国法律，当普通股东大会或股东通过资本化准备金、利润或股票溢价就增资进行投票的特别股东大会重新召开时，没有法定人数要求，但重新召开的大会只能审议休会会议议程上的问题。当任何其他特别股东大会重新召开时，根据法国法律，法定人数为有权投票的股份的20%。如果在要求法定人数的复会上未达到法定人数，则会议最多可休会两个月。此外，纳斯达克的规定要求，上市公司必须有一个完全由独立董事组成的薪酬委员会，董事的被提名人必须完全由独立董事选出。我们目前遵守这一纳斯达克规则，但未来可能会选择遵循法国本国的做法。

最后，纳斯达克规则规定，当计划或其他股权薪酬安排确立或大幅修订时，需要得到股东的批准。根据法国法律，作为一般事项，我们的股东必须决定任何股权的发行。然而，我们打算遵循我们的法国母国做法，要求我们的股东将发行激励性股权的权力委托给我们的执行董事会，并定义任何股权薪酬计划或安排的最终条款。我们可能会不时要求股东批准股权补偿安排，以获得优惠的税务待遇或其他优惠。此外，根据法国法律，我们的执行董事会必须事先获得我们股东的批准，才能建立或修改超出授权权限的计划或安排。

第16H项。煤矿安全信息披露

不适用。

项目16I。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露

不适用。


146

目录
第三部分

项目17.财务报表

见本年度报告的F-1至F-64页。

项目18.财务报表

不适用。

项目19.展品

展品索引

以下证物作为本年度报告的一部分存档：
展品展品编号说明附表/表格文件号展品文件日期
1.1*
附例(雕像)注册人姓名(英文译本)
6-K001-397774.12022年2月4日
2.1*
由Nanobiotix S.A.和Citibank，N.A.作为存托机构，以及美国存托股份的持有人和实益所有人之间签订的存托协议，日期为2020年12月15日
F-3333-2625454.22022年2月4日
2.2*
美国存托凭证格式(附于附件2.1)
F-1333-250707包括在4.2中2020年11月20日
2.3
根据《交易法》第12条登记的证券说明
随函存档
4.1†^*
欧洲投资银行与Nanobiotix S.A.签订的财务合同，日期为2018年7月26日(“欧洲投资银行财务合同”)
F-1333-25070710.32020年11月20日
4.2*
欧洲投资银行和Nanobiotix S.A.之间的欧洲投资银行金融合同修正案，日期为2020年7月20日
F-1333-25070710.42020年11月20日
4.3†^*
特许权使用费协议，由欧洲投资银行和Nanobiotix S.A.签署，日期为2018年7月26日
F-1333-25070710.52020年11月20日
4.4†^*
修订和重新签署了德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心和Nanobiotix S.A.之间的战略合作协议，日期为2020年1月23日
F-1333-25070710.62020年11月20日
4.4.1†^
由德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心和Nanobiotix S.A.修订和重新签署的战略合作协议的第1号修正案，日期为2021年6月4日
随函存档
4.5†
Nanobiotix S.A.和LianBio Oncology Limited签署的许可、开发和商业化协议，日期为2021年5月11日
随函存档
4.6
汇丰法国银行与Nanobiotix S.A.之间的汇丰法国银行贷款摘要，日期为2020年6月22日
随函存档
4.7
截至2020年7月10日的Bpifrance由Bpifrance金融公司和Nanobiotix S.A.提供以及之间的Bpifrance贷款摘要
随函存档
4.8*
BSA计划摘要
F-1333-25070710.72020年11月20日
4.9*#
BSPCE计划摘要
F-1333-25070710.82020年11月20日
4.10*#
2016股票期权计划
F-1333-25070710.92020年11月20日
4.11*#
2016-2年度股票期权计划
F-1333-25070710.102020年11月20日
4.12*#
2017年股票期权计划
F-1333-25070710.112020年11月20日
4.13*#
2018年股票期权计划
F-1333-25070710.122020年11月20日
4.14*#
2019年股票期权计划
F-1333-25070710.132020年11月20日
147

目录
4.15*#
Lly 2019年股票期权计划
F-1333-25070710.142020年11月20日
4.16*#
免费股计划摘要
F-1333-25070710.152020年11月20日
4.17*#
2020年股票期权计划
20-F/A001-397774.16April 8, 2021
4.18*#
BSA计划摘要
20-F/A001-397774.17April 8, 2021
4.19*#
免费股计划摘要
20-F/A001-397774.18April 8, 2021
4.20#
2021年股票期权计划
S-8333-25723999.2June 21, 2021
8.1*
注册人的子公司名单
F-1333-25070721.12020年11月20日
12.1
首席执行干事根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条的证明
随函存档
12.2
首席财务官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条的证明
随函存档
13.1
首席执行干事根据《美国法典》第18编第1350条的规定，根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的证明
随函存档
13.2
首席财务官根据《美国法典》第18编第1350条的规定，根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的证明
随函存档
15.1
安永等人的同意
随函存档
101以下材料摘自Nanobiotix S.A.的报告
格式为iXBRL(内联可扩展)的Form 20-F
商业报告语言)：(一)
综合财务状况，(二)下列报表
合并业务，(三)下列报表
合并全面亏损，(四)报表
合并股东权益变动情况，(五)
合并现金流量表和(六)		随函存档
104封面交互数据文件(格式为内联
XBRL并包含在附件101中)		随函存档

*指之前提交给美国证券交易委员会的文件。
本展品的†部分已根据S-K规则第601(B)(10)项进行了编辑。遗漏的信息不是实质性的，如果公开披露，很可能会对注册人造成竞争损害。
根据S-K规则第601(A)(5)项，某些证物和附表已被省略。登记人特此承诺，应美国证券交易委员会的要求，将补充提供任何遗漏的展览或时间表的副本。
#表示管理合同或任何补偿计划、合同或安排。
























148

目录
合并财务报表索引


截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度合并财务报表：页面
独立注册会计师事务所报告-PCAOB ID：1704
F-1
截至2021年和2020年12月31日的综合财务状况表
F-2
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的综合业务报表
F-3
截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度的综合全面亏损表
F-4
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度股东权益综合变动表
F-5
截至2021年、2020年和2019年12月31日的合并现金流量表
F-6
截至2021年12月31日和2020年12月31日以及截至2021年、2020年和2019年12月31日终了年度的已审计合并财务报表附注
F-7









































目录
独立注册会计师事务所报告

致Nanobiotix S.A.监事会和股东，

对财务报表的几点看法

本公司已审计所附Nanobiotix S.A.(“贵公司”)截至2021年12月31日及2020年12月31日的综合财务状况表，以及截至2021年12月31日止三个年度内各年度的综合营运、全面亏损、股东权益及现金流量变动相关报表及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在各重大方面公平地反映了本公司于2021年12月31日及2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日止三个年度内各年度的综合业务结果及现金流量，符合国际会计准则委员会(“IFRS”)颁布的国际财务报告准则及欧盟认可的国际财务报告准则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/ 安永会计师事务所

自2012年以来，我们一直担任本公司的审计师。

巴黎--法国拉德芳斯

April 8, 2022





















F-1

目录
综合财务状况表
(金额以千欧元为单位)

截至12月31日，
备注20212020
资产
非流动资产
无形资产54 21 
财产、厂房和设备68,186 8,256 
非流动金融资产7519 505 
非流动资产总额8,709 8,782 
流动资产
贸易应收账款8.1— 62 
其他流动资产8.29,139 6,035 
现金和现金等价物983,921 119,151 
流动资产总额93,060 125,248 
总资产101,769 134,030 

截至12月31日，
备注20212020
负债和股东权益
股东权益
股本10.11,045 1,033 
与股本有关的溢价10.1255,767 255,735 
累计其他综合收益643 555 
国库股(202)(196)
储备(183,459)(153,069)
当期净亏损(47,003)(33,590)
股东权益总额26,790 70,468 
非流动负债
非现行拨备11.2318 414 
非流动金融负债1237,816 44,107 
非流动负债总额38,134 44,522 
流动负债
现行条文11.1110 40 
流动财务负债128,204 4,872 
贸易应付款项及其他应付款项13.16,482 7,106 
其他流动负债13.25,531 7,022 
递延收入和合同负债13.316,518 — 
流动负债总额36,845 19,041 
总负债和股东权益101,769 134,030 

附注是这些经审计的综合财务报表的组成部分。




F-2

目录
合并经营报表
(以千欧元为单位，每股数字除外)

截至12月31日止年度，
备注202120202019
收入和其他收入
收入1510 50 68 
其他收入152,637 2,462 2,473 
总收入和其他收入2,647 2,512 2,541 
研发费用16.1(30,378)(24,330)(30,411)
销售、一般和行政费用16.2(19,434)(14,611)(18,909)
其他营业收入和费用16.5(5,414)— — 
总运营费用(55,226)(38,941)(49,320)
营业收入(亏损)(52,579)(36,428)(46,779)
财政收入186,360 201 837 
财务费用18(780)2,646 (4,970)
财务收入(亏损)5,580 2,847 (4,133)
所得税19(5)(9)(3)
当期净亏损(47,003)(33,590)(50,915)
每股基本亏损(欧元/股)21(1.35)(1.38)(2.35)
每股摊薄亏损(欧元/股)21(1.35)(1.38)(2.35)

附注是这些经审计的综合财务报表的组成部分。




































F-3

目录
合并全面损失表
(金额以千欧元为单位)

截至12月31日止年度，
备注2021
2020
2019
当期净亏损(47,003)(33,590)(50,915)
退休金债务的精算损益(国际会计准则第19号)11.1182 (4)88 
税收影响— — — 
不会随后重新分类为收益或亏损的其他全面亏损182 (4)88 
货币换算调整(94)125 (36)
税收影响— — — 
可随后重新分类为收益或亏损的其他全面收益(94)125 (36)
全面损失总额(46,915)(33,469)(50,863)

附注是这些经审计的综合财务报表的组成部分。































F-4

目录
股东权益合并变动表
(金额以千欧元为单位，不包括股票数量)

股本
普通股
备注数量
股票
金额
保险费
相关内容
股本
累计
其他
全面
收入(亏损)
财务处
股票
储备
净亏损
对于
期间
总计
股东的
股权
截至2019年1月1日
19,633,373 589 122,799 381 (124)(79,057)(30,345)14,243 
当期净亏损— — — — — — (50,915)(50,915)
货币换算调整— — — (36)— — — (36)
精算损益(国际会计准则第19号)11.2— — — 88 — — — 88 
全面损失总额— — — 52 — — (50,915)(50,863)
前期损失分摊— — — — — (30,345)30,345 — 
增资，净额2,566,666 77 28,002 — — — — 28,079 
BSPCE练习215,000 6 1,300 — — — — 1,306 
认购权证10.3— — 8 — — 13 — 21 
基于股份的支付17— — — — — 4,320 — 4,320 
国库股— — — — (45)— — (45)
美国首次公开募股成本抵消10.1— — 1,030 — — — — 1,030 
截至2019年12月31日22,415,039 672 153,139 433 (169)(105,070)(50,915)(1,908)
当期净亏损— — — — — — (33,590)(33,590)
货币换算调整— — — 125 — — — 125 
精算损益(国际会计准则第19号)11.2— — — (4)— — — (4)
全面损失总额— — — 121 — — (33,590)(33,469)
前期损失分摊— — — — — (50,915)50,915 — 
增资，净额12,017,083 361 102,591 — — (10)— 102,942 
认购权证10.3— — 5 — — — — 5 
基于股份的支付17— — — — — 2,924 — 2,924 
国库股— — — — (27)— — (27)
截至2020年12月31日34,432,122 1,033 255,735 555 (196)(153,070)(33,590)70,468 
当期净亏损— — — — (47,003)(47,003)
货币换算调整— — — (94)— — — (94)
精算损益(国际会计准则第19号)11.2— — — 182 — — — 182 
全面损失总额— — — 88 — — (47,003)(46,915)
前期损失分摊— — — — — (33,590)33,590 — 
增资，净额393,750 12 — — — (12)— — 
认购权证10.3— 32 — — 11 — 43 
基于股份的支付17— — — — — 3,201 — 3,201 
国库股— — — — (6)— — (6)
截至2021年12月31日34,825,872 1,045 255,767 643 (202)(183,460)(47,003)26,790 
附注是这些经审计的综合财务报表的组成部分。

F-5

目录
合并现金流量表
(金额以千欧元为单位)
截至12月31日止年度，
备注202120202019
经营活动中使用的现金流量  
当期净亏损(47,003)(33,590)(50,915)
冲销其他非现金、营业外收入和费用
折旧及摊销16.41,560 1,754 1,767 
条文152 (48)164 
与股份支付相关的费用173,201 2,924 4,320 
净负债成本2,224 2,115 1,940 
处置损失— — 45 
美国2018年首次公开募股(IPO)成本逆转— — 201 
金融负债贴现效应对递延收益的影响(1,554)(6,463)2,833 
不影响现金的其他收费8 7 (5)
营运中使用的现金流量、税前和营运资本变动(41,412)(33,300)(39,647)
(增加)/减少贸易应收账款8.162 (51)(85)
应收研究税抵免减少
8.21,927 5,688 — 
其他应收款增加8.2(5,034)(721)(4,640)
增加/(减少)贸易和其他应付款项13.1(281)(995)2,057 
其他流动负债增加/(减少)13.2(1,652)1,840 1,146 
递延收入和合同负债增加13.316,518 — — 
营运资金变动情况11,540 5,762 (1,522)
用于经营活动的现金流量净额(29,872)(27,538)(41,169)
来自(用于)投资活动的现金流
无形资产的收购5(5)(11)(353)
购置不动产、厂房和设备6(228)(96)(1,091)
非流动金融资产的增加7(9)(4)(16)
来自(用于)投资活动的净现金流量(242)(112)(1,459)
融资活动产生的现金流
增资10.1— 113,650 29,517 
认购权证10.143 5 1,327 
交易成本10.1(349)(10,359)(1,438)
贷款和有条件垫款的增加12— 10,350 14,000 
还贷还款12(2,833)(250)(500)
支付租赁债务
12(909)(928)(1,067)
支付的利息12(1,132)(700)(350)
融资活动的现金流量净额(5,180)111,769 41,489 
汇率变动对现金的影响64 (63)29 
现金及现金等价物净增(减)(35,230)84,056 (1,109)
期初现金及现金等价物净额119,151 35,094 36,203 
期末现金及现金等价物净额983,921 119,151 35,094 
附注是这些经审计的综合财务报表的组成部分。
F-6

目录
截至2021年12月31日和2020年12月31日及终了年度经审计综合财务报表附注 DECEMBER 31, 2021, 2020 AND 2019

注1。公司信息

公司的介绍

Nanobiotix S.A.成立于2003年，是从布法罗的纽约州立大学(SUNY)剥离出来的。Nanobiotix S.A.(及其子公司“本公司”)总部设在法国巴黎。

该公司是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发一流的候选产品，使用专利纳米技术来改变癌症治疗以及放射治疗的效用和疗效。它的主要候选产品NBTXR3是直径约50纳米(50亿分之一米)的功能化晶体金属纳米颗粒的水悬浮液，设计用于直接注射到恶性肿瘤中。当暴露在电离辐射下时，NBTXR3放大了该辐射的局部、肿瘤内杀伤效应。NBTXR3旨在增强放射治疗的整体疗效，而不会对周围健康组织产生额外的副作用。

除了该公司的核心NBTXR3开发计划外，该公司还在实施一项开发计划，探索在几种实体肿瘤适应症中将放射激活的NBTXR3与免疫检查点抑制剂结合使用。

该公司在巴黎泛欧交易所监管市场(股票代码“NANO”；股票代码：FR0011341205，彭博社代码：NANO：FP)和纳斯达克全球精选市场(股票代码“NBTX”)上市。

那个时期的重大事件

Nanobiotix和PharmaEngine共同同意终止合作

2021年3月，鉴于在亚太地区开发NBTXR3的若干问题上存在分歧，Nanobiotix和PharmaEngine共同同意终止于2012年8月签订的许可和合作协议。因此，在2021年3月4日，Nanobiotix和PharmaEngine签订了一项终止和释放协议(终止协议“)。根据终止协议，Nanobiotix保留了NBTXR3在亚太地区的开发和商业化的所有权利。Nanobiotix同意向PharmaEngine支付总计高达美元的解约金12.5总计百万美元，如下所述。

PharmaEngine有资格获得并于2021年3月获得$2.5在宣布Nanobiotix与LianBio在亚太地区进行合作后，公司支付了100万美元。2021年5月，PharmaEngine获得了额外的美元4.0在完成与结束合作有关的各种行政步骤的同时，还支付了100万美元。

PharmaEngine将有资格获得额外的$1.0100万美元的行政费和最后一笔额外的$5.0在第二次监管机构批准含有NBTXR3的产品时，在世界任何司法管辖区获得任何适应症。PharmaEngine有权根据NBTXR3在亚太地区的净销售额获得低至个位数的分级许可使用费10年期从区域内相应的第一个销售日期开始的期间。截至2021年12月31日，这些未来付款没有应计，因为触发事件尚未发生。

作为终止协议的一部分，PharmaEngine重新转让了Nanobiotix在亚太地区开发、制造、商业化和开发NBTXR3的权利，以及PharmaEngine或其附属公司名下的所有开发数据、管理材料和所有管理批准。因此，PharmaEngine在亚洲进行的NBTXR3临床试验即将结束或终止。

Nanobiotix和PharmaEngine还同意共同释放针对另一方及其各自附属公司的所有索赔。








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Nanobiotix与LianBio合作，在中国和其他亚洲市场开发NBTXR3并将其商业化，用于几种肿瘤学适应症并结合几种抗癌疗法

2021年5月，Nanobiotix与生物技术公司LianBio建立了合作伙伴关系，LianBio致力于为中国和亚洲主要市场的患者提供改变范式的药物，以开发Nanobiotix的主要候选产品NBTXR3，并将其推向大中华区(中国大陆、香港、台湾和澳门)、韩国、新加坡和泰国。

LianBio将在亚太地区合作开发NBTXR3，并为患者登记在五未来几种肿瘤类型和治疗组合的全球注册研究，包括免疫治疗。LianBio还将支持将头颈部癌症全球第三阶段注册研究扩展到大中华区，并在多个肿瘤适应症和治疗组合上进行长期战略调整。

根据协议条款，该公司收到了一美元20百万美元的预付款，并有权获得总额高达$220潜在的或有、开发和商业化里程碑付款为百万美元。该公司还将有资格获得基于NBTXR3在许可地区的净销售额的分级、低两位数的版税。LianBio将为合作地区的所有开发和商业化费用提供资金，公司将继续为所有其他地区的所有开发和商业化费用提供资金。

Nanobiotix公司宣布任命加里·菲利普斯博士为监事会主席

2021年5月，加里·菲利普斯博士被任命为本公司监事会主席。监事会“)。菲利普斯博士接替了劳伦特·康多明，后者在领导了11年后从监事会退休。

Nanobiotix宣布任命Bart Van Rhijn为公司首席财务官和执行董事会成员，以支持其国际扩张

2021年6月1日，本公司宣布任命MBA Bart Van Rhijn为本公司首席财务官兼执行董事会成员。执行局“)。Van Rhijn先生在全球财务管理、业务开发和药品商业化方面拥有久经考验的能力，该公司正准备按计划推出其针对NBR3治疗头颈癌的第二次临床注册研究(NANORAY-312)，继续开发免疫疗法，并计划在实体肿瘤类型和治疗组合中进行扩展。他接替了菲利普·莫伯纳，后者在为公司服务8年后辞去了首席财务官和执行董事会成员的职务。



























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注2.一般信息、合规声明和陈述依据

总则

截至2021年12月31日及2020年12月31日的综合财务状况表及截至2021年、2021年、2020年及2019年12月31日止年度的综合经营表、综合全面亏损表、综合股东权益变动表及综合现金流量表乃在管理层监督下编制，并于2022年3月30日经本公司执行董事会(“执行董事会”)批准及本公司监事会(“监事会”)审核。

除非另有说明，合并财务报表中列报的所有金额均以数千欧元列报。一些数字经过了四舍五入。因此，有些表格中的合计可能不是构成项目的确切总和。

根据国际财务报告准则(‘IFRS’)编制综合财务报表时，需要使用影响财务报表中披露的金额和信息的估计和假设(更多信息见附注3.2)。

除按公允价值计量的金融资产和负债外，综合财务报表均采用历史成本计量基础编制。
综合财务报表是以持续经营为基础编制的。执行董事会认为采用持续经营假设是合适的，因为该公司的历史亏损是由于其正在开发的产品的创新性质造成的，这需要跨越几年的研究和开发阶段。有现金和欧元的现金等价物83,921截至2021年12月31日，千欧元119,151千截至2020年12月31日，本公司相信其有足够资源在综合财务报表公布后继续经营至少12个月。

遵从性声明和提交依据

综合财务报表是根据国际会计准则理事会(“IASB”)发布的“国际会计准则”(“IAS”)以及国际财务报告准则解释委员会(“IFRS-IC”)和标准解释委员会(“SIC”)发布的解释编制的，自2021年12月31日起强制执行。合并财务报表也符合欧洲联盟通过的《国际财务报告准则》。

这些可以在欧盟委员会的网站上找到：
Https://ec.europa.eu/info/law/international-accounting-standards-regulation-ec-no-1606-2002

用于编制截至2021年12月31日的财政年度合并财务报表的会计原则与上一年使用的会计原则相同，但下列准则需要在2021年采用。

新的或修订的标准和解释的应用

本公司通过了以下标准、修正案和解释，这些标准、修正案和解释在2021年1月1日或之后的一段时间内强制适用：

•修正 与利率基准改革有关的《国际会计准则第39号》、《国际财务报告准则第9号》、《国际财务报告准则第7号》和《国际财务报告准则第16号--第二阶段》；以及
•国际财务报告准则第16号修正案-新冠肺炎 相关的租金优惠。

这些准则的应用对本公司的综合财务报表没有影响。

公司早期采用的新的或修订的标准和解释的应用

本公司选择在截至2021年12月31日的年度内不采用尚未强制实施的新标准、修订和解释。








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公司尚未采用的新的或修订的标准和解释的应用

在截至2021年12月31日的年度内，尚未强制适用以下新标准、修正案和解释：

•IFRS 17-保险合同及相关修订。预计不会对财务报表产生影响。
•《国际会计准则》第1号修正案-流动负债或非流动负债的分类、重大会计政策的披露以及实务报表2“重大事项”的更新。预计不会对财务报表产生重大影响。
•对《国际会计准则第37号》的修正案-繁重的合同-履行合同的成本。预计不会对财务报表产生重大影响。
•《国际财务报告准则》第3号修正案-概念框架。预计不会对财务报表产生重大影响。
•《国际会计准则》第8号修正案-会计估计的定义。预计不会对财务报表产生重大影响。
•《国际会计准则》第16号修正案-不动产、厂房和设备：预期用途前的收益。预计不会对财务报表产生重大影响。



















































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注3.合并原则和方法

3.1合并基础

会计政策

根据国际财务报告准则第10号-合并财务报表，当一个实体被公司控制时，它被合并。公司对所有子公司的财务和经营政策拥有决策权，并持有每个子公司50%以上的投票权。因此，本公司各附属公司自本公司取得控制权之日起已全面合并。自公司不再行使控制权之日起，子公司将被解除合并。

所有公司内部余额、交易、因公司内部交易而产生的未实现损益和所有公司内部股息将全部冲销。

本公司子公司的会计方法与本公司的会计方法一致。

合并财务报表以欧元列报，欧元是母公司Nanobiotix S.A.的报告货币和本位币。合并境外子公司的合并本位币不是欧元的，其财务状况表项目按财务状况表日的关闭汇率折算为欧元，经营表、全面损益表和现金流量表项目按列报期间的平均汇率折算为欧元，但由于适用期间汇率大幅波动而不能适用的情况除外。合并财务报表中用于转换美国子公司财务报表的美元对欧元汇率为#美元。1.1326截至2021年12月31日，平均为1.1835截至2021年12月31日的年度(资料来源：法国银行)1.2271及$1.1413, for 2020 and $1.1234及$1.1196分别为2019年。由此产生的货币换算调整作为累计货币换算调整计入其他全面收益(亏损)。

合并实体

截至2021年12月31日，公司涉及一母实体“Nanobiotix S.A.”和五全资子公司：

•Nanobiotix公司，2014年9月在美国特拉华州注册成立；
•Nanobiotix德国有限公司，2017年10月在德国注册成立；
•Nanobiotix西班牙公司，2017年12月在西班牙注册成立；
•Curadigm S.A.S.，于2019年7月3日注册成立，位于法国；以及
•Curadigm Corp.是Curadigm S.A.S.的全资子公司，于2020年1月7日在特拉华州注册成立，总部设在马萨诸塞州波士顿。

截至2021年12月31日及截至2021年12月31日的综合财务报表包括这些子公司自成立之日起的运营情况。

因此，截至2020年12月31日止年度的综合财务报表包括上述各附属公司自注册之日起的营运情况。
截至2019年12月31日及截至2019年12月31日的年度合并财务报表包括这些子公司自注册之日起的运营情况，不包括成立于2020年的Curadigm Corp。

3.2判断、估计和假设的使用

根据“国际财务报告准则”编制合并财务报表时，需要使用影响财务报表中披露的数额和信息的估计和假设。管理层使用的估计和判断是基于历史信息和其他因素，包括对未来事件的预期，认为在这种情况下是合理的。如果这些估计所依据的情况发生变化，则可对其进行修订。因此，在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值大不相同。受使用估计数影响的主要项目是基于股份的付款、递延税项资产、临床试验应计项目、收入确认和金融工具的公允价值。

股份支付的计量

该公司根据精算模型衡量授予员工、监事会成员和顾问的股票期权(OSA)、创办人认股权证(BSPCE)、认股权证(BSA)和免费股(AGA)的公允价值。这些精算模型要求公司根据赠款的特点使用某些计算假设(例如：、归属条款)和市场数据(例如：，预期股价波动)(见附注17)。

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递延税项资产

递延税项确认为公司财务报表中资产和负债的税基和会计基础之间的差异所产生的暂时性差异。主要的暂时性差异与可以结转或向后结转的税收损失有关，具体取决于司法管辖区。制定的税率用于计量递延税金(见附注19)。

递延税项资产只有在未来利润可能足以吸收可结转或向后结转的亏损的情况下才在账目中入账。考虑到其发展阶段不允许作出被认为足够可靠的收入预测，本公司并未在综合财务状况表中确认与税项亏损结转有关的递延税项资产。

临床试验应计费用

临床试验费用，虽然还没有全额结算，但对每项研究进行了估计，并相应地确认了应计提拨备。有关截至2021年12月31日和2020年12月31日的临床试验应计费用的信息，请参见附注13.1。

收入确认

为了根据与LianBio的合同确定收入的金额和时间，公司需要使用重大判断，主要是关于确定公司的业绩义务和确定向LianBio提供的支持服务的满意时间。

有关公司关于其额外收入来源的会计政策的更多细节，请参见附注15。

金融资产和负债的公允价值

欧洲投资银行授予贷款的公允价值计量要求公司评估在2021年1月1日开始的特许权使用费计算期间根据贷款协议应支付的额外利息(“特许权使用费”，由与欧洲投资银行的特许权使用费协议定义)。在此期间到期的特许权使用费将根据已提取的批次数量确定和计算，并将与公司的年度销售额挂钩。为了衡量EIB贷款的公允价值，该公司预测其在特许权使用费期间预计产生的销售额，并考虑产品的市场发布日期、每个市场的增长和渗透率等运营假设。(有关这笔贷款和适用的会计处理的详细情况，见附注4.2和12)。
































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注4.重大交易


4.1联众生物

2021年5月，Nanobiotix宣布与LianBio Oncology Limited建立合作伙伴关系，LianBio Oncology Limited是一家生物技术公司，致力于为中国和亚洲主要市场的患者带来改变范式的药物，在大中华区(中国大陆、香港、台湾和澳门)、韩国、新加坡和泰国开发NBTXR3并将其商业化。

LianBio将在亚太地区合作开发NBTXR3，并为患者登记在五未来几种肿瘤类型和治疗组合的全球注册研究。LianBio还将支持将头颈部癌症全球第三阶段注册研究扩展到大中华区，同时支持多个肿瘤适应症和治疗组合的长期战略对接。

截至2021年12月31日，不退还预付款$20本公司于签署LianBio协议时已收取百万元。该公司有权获得总额高达$220潜在的或有、开发和商业化里程碑付款为百万美元。Nanobiotix还将有资格获得基于NBTXR3在许可地区的净销售额的分级、低两位数的版税。

有关这一新合作伙伴关系的详细信息，请参阅附注15收入和其他收入。

4.2 PharmaEngine

于二零一二年八月，本公司与生物制药公司PharmaEngine订立独家许可及合作协议(经二零一四年修订，即“许可及合作协议”)，PharmaEngine是一家专门开发亚洲癌症治疗新药的生物制药公司。根据许可与合作协议的条款，PharmaEngine将获得进一步开发NBTXR3的独家权利，以获得监管部门的批准，利用公司开发活动产生的数据，并在整个亚太地区的多个国家和地区将NBTXR3商业化。根据同一协议，PharmaEngine负责在整个合同地区开发(非临床和临床研究)NBTXR3并将其商业化，并向公司支付某些开发和最低商业里程碑付款。许可和协作协议的主要条款包括：

•授予PharmaEngine独家永久许可，有权对公司的技术进行再许可，以便在合同范围内利用或让NBTXR3在与NBTXR3的开发有关的情况下开发和使用公司的商标(除其他外，包括开发、获得和维持监管部门的批准、商业化、分销、促销和营销)；
•公司承诺向PharmaEngine提供在合同范围内开发和商业化NBTXR3所需和有用的专有技术，该专有技术是指通过向PharmaEngine提供电子数据平台访问而获得的任何实验结果和临床前、临床和非临床试验数据；以及
•该公司承诺向PharmaEngine供应或已经向PharmaEngine供应PharmaEngine所需的所有数量的NBTXR3，并在获得监管部门批准后用于临床试验和随后的商业化。

作为回报，PharmaEngine承诺使用商业上合理的努力在合同范围内开发NBTXR3，费用由PharmaEngine承担。

根据许可与合作协议，公司已收到和/或有权收到：

•A $1.0合同签署时预付款100万英镑，2012年全额收到；
•在实现开发里程碑时付款，包括产品开发的关键阶段、第一次提交监管批准、以及合同领域的第一次监管批准；
•根据规定的销售门槛，在实现商业里程碑时付款；
•根据亚太地区的产品净销售额计算的高达两位数的版税；以及
•供应NBTXR3的付款。

潜在的开发和商业里程碑付款，包括迄今支付的付款，总额高达#美元56百万美元。







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该公司和PharmaEngine在2014年10月修改了协议，作为协议的一部分，PharmaEngine同意：

•加入公司在亚太地区发起的治疗软组织肉瘤的NBTXR3全球关键临床试验，各方承诺分享临床试验结果，以增加试验人群，加速增长和价值创造；
•支付第一个发展里程碑($1公司于2014年收到)，并按公司在招募临床试验中的患者群体方面的贡献按比例分摊向公司收取的外部临床研究组织费用；以及
•支付发展里程碑($1本公司于二零一六年收到百万元人民币)，与启动关键研究的第一阶段第二期有关。

截至2020年12月31日，3.0自签署许可和合作协议以来，已收到100万份。根据该协议，只有在PharmaEngine提交NBTXR3在他们所在地区的商业化授权后，才能支付协议下一个潜在的里程碑付款。

2020年11月，Nanobiotix通知PharmaEngine严重违反了许可和合作协议的条款。虽然Nanobiotix和PharmaEngine都相信NBTXR3有可能改善癌症患者的治疗结果，但双方在亚太地区的最佳发展战略上存在分歧。因此，在双方讨论后，Nanobiotix和PharmaEngine共同同意停止合作。这项终止许可和合作协议的协议代表着在有关NBTXR3在亚太地区的开发的一些问题上的悬而未决的分歧的完全解决。有关适用于许可与协作协议的会计政策的其他详细信息，请参阅附注15。

2021年3月，该公司和PharmaEngine共同同意终止许可和合作协议。

截至2021年12月31日，公司累计支付金额为$6.5根据双方签署的终止协议，向PharmaEngine支付100万美元。PharmaEngine将获得额外的付款$1在公司收到某些临床研究报告和$5在全球任何司法管辖区第二次监管机构批准NBTXR3以供任何指示时，即可获得100万美元。该公司还同意就NBTXR3在亚太地区的销售向PharmaEngine支付较低的个位数特许权使用费10年期自该地区首次销售之日起计算的期间。这些未来的付款没有应计，因为触发事件尚未发生。

4.3与欧洲投资银行(“EIB”)的融资协议

2018年7月，该公司与欧洲投资银行签署了一项非摊薄融资协议，借款最高可达欧元40为其在各种治疗适应症上与NBTXR3相关的研究、开发和创新活动提供资金，但须达到一套商定的业绩标准。这笔融资分为三部分：

•第一批欧元16百万美元，于2018年10月收到，受6%固定利率，最迟将在2023年全额偿还；
•第二批欧元14百万，于2019年3月收到，受5%固定利率，从2021年开始偿还，一直持续到2024年；以及，
•最后一批欧元10百万美元，受4%固定利率，在一段时间后全额偿还五年，它开始于一年获得它的机会。本公司尚未达到申请这部分资金的标准。最初计划于2020年7月26日申请第三批资金的最后期限被推迟了12截至2021年7月31日的几个月。由于截至2021年7月31日尚未满足条件，本公司将不会要求EIB贷款的最后一批。

关于本融资协议，本公司还与EIB签订了一项特许权使用费协议，根据该协议，本公司在六年制从2021年1月1日开始的特许权使用费计算期，向欧洲投资银行支付特许权使用费(在计算期内的前一年的每年6月30日)。应支付的特许权使用费金额是根据较低的个位数特许权使用费费率计算的，根据已提取的批次数量而有所不同，并根据公司的年销售额编制索引。

欧元142019年3月收到的100万第二次付款是在达到下列标准的基础上支付的：

•在使用NBTXR3的I期临床试验结束后，确定治疗头颈部癌症的推荐剂量为肿瘤体积的22%；以及
•由负责医疗器械的法国通知机构GMED委托的临床专家在软组织肉瘤的II/III期临床试验中对NBTXR3的临床益处/风险比进行了积极评价。
F-14

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关于提前还款或偿还贷款后控制权变更的情况下可能到期的特许权使用费的讨论，见附注22。

4.4与德克萨斯大学MD安德森癌症中心的合作协议

2019年1月，该公司与世界著名的癌症患者研究、教育、预防和护理中心德克萨斯大学MD安德森癌症中心宣布达成大规模研究合作。

该合作将支持多个新的I/II期临床试验，涉及约340使用Nanobiotix的产品NBTXR3治疗多种癌症类型的患者--包括头颈癌、胰腺癌、胸癌、肺癌、胃肠道癌和泌尿生殖系癌。

作为此次合作资金的一部分，Nanobiotix承诺支付大约$11在合作期间用于这些临床试验，并获得了最初的$1.0在合作开始时支付100万美元，并支付第二美元1.02020年2月3日支付百万美元。额外的付款是在六个月以下患者参加，余额在最后一名患者参加所有研究时支付。

Nanobiotix还可能被要求在以下情况下支付额外的一次性里程碑付款：(I)获得美国食品和药物管理局的第一次监管批准，以及(Ii)特定数量的患者参加临床试验的日期。里程碑式的付款按年增加，从$2.2百万至美元16.4百万美元。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司确认预付费用为欧元1.0百万欧元和欧元1.6分别为百万美元。在合作过程中，费用将根据相关期间登记的病人在合并手术报表中记录。

有关其他流动资产的进一步详情，请参阅附注8.2。








































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注5.无形资产

会计政策

按照《国际会计准则》第38条-无形资产，无形资产按其购置成本入账。

研发成本

研究费用在发生期间记入费用。根据《国际会计准则》第38条-无形资产只有在满足以下标准的情况下，开发成本才能作为无形资产资本化：

•完成无形资产的开发，使其能够使用或者出售，在技术上是可行的；
•公司拟完成无形资产的开发并使用或出售；
•公司有使用或出售无形资产的能力；
•该无形资产有可能产生未来的经济效益；
•有足够的技术、财政和其他资源来完成无形资产的开发；以及
•本公司能够可靠地计量与无形资产开发有关的支出。

本公司认为，由于与批准其候选产品商业化的监管批准有关的风险和不确定性，只有在获得产品商业化所需的批准后，才能证明完成其开发项目的技术可行性。因此，根据国际会计准则第38号，本公司已确认其于2021年及之前期间发生的所有研发成本为开支。

专利

本公司因提交专利申请而产生的成本，在取得相关专利前确认为开支，并与研究及发展成本的处理一致。一旦从有关部门获得专利，其相关专利成本将在专利保护期内按直线摊销。根据《国际会计准则》第36条，这些专利的使用期限每年都会重新评估。

软件

获取软件许可证的成本根据获取和实施与许可证相关的软件所发生的成本确认为资产。这些成本在许可证的有效期内以直线方式摊销。

无形资产可收回金额

具有一定使用年限的无形资产在发生表明资产可能减值的事件或情况变化时进行减值测试。减值测试涉及将无形资产的账面价值与其可收回金额进行比较。一项资产的可收回金额为(I)其公允价值减去出售成本及(Ii)其使用价值两者中较高者。如果任何资产的可收回金额低于其账面金额，则确认减值损失以将账面金额减少至可收回金额。




















F-16

目录
无形资产明细

无形资产的变动细目如下：

(单位：千欧元)截至2021年1月1日增加减少
转接
货币
翻译		截至2021年12月31日
专利65 — — — — 65 
软件651 5 — — — 657 
正在进行的无形资产— — — — — — 
无形资产账面总值717 5 — — — 722 
专利(65)— — — — (65)
软件(630)(22)— — — (652)
无形资产累计折旧(1)
(695)(22)— — — (717)
无形资产账面净值21 (17)— — — 4 
(1)该期间的费用详见附注16.4折旧、摊销和拨备费用。
(单位：千欧元)截至2020年1月1日增加减少
转接
货币
翻译		截至2020年12月31日
专利65 — — — — 65 
软件584 11 (5)61 — 651 
正在进行的无形资产61 — — (61)— — 
无形资产账面总值710 11 (5)— — 717 
专利(65)— — — — (65)
软件(483)(152)5 (0)(0)(630)
无形资产累计折旧 (1)
(548)(152)5 — — (695)
无形资产账面净值163 (141)— (0)(0)21 
(1)该期间的费用详见附注16.4折旧、摊销和拨备费用。
























F-17

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注6.财产、厂房和设备

会计政策

财产、厂房和设备按其购置成本入账。按照公司管理层的预期，对资产进行必要的重大翻新和改进，使其恢复使用状态，并将其资本化。维修、保养和其他翻新工程的费用在发生时计入费用。

物业、厂房及设备按相关资产的估计使用年限按直线折旧。

使用的折旧期如下：

•建筑工程的一般固定装置和配件：5至10年数；
•技术装置、设备和工业工装：3至10数年；以及
•办公和IT设备及家具：1至10好几年了。

财产、厂房和设备的可追回金额

当发生事件或环境变化显示资产可能减值时，具有确定使用年限的财产、厂房及设备将进行减值测试。减值损失确认为资产的账面价值超过其可收回金额。资产的可收回金额等于(I)其公允价值减去出售成本和(Ii)其使用价值两者中的较高者。

财产、厂房和设备的详细信息

物业、厂房和设备的变动情况如下：

(单位：千欧元)截至2021年1月1日增加减少
转接
货币
翻译		截至2021年12月31日
固定附着物、装置及装置3,313 5 — — — 3,318 
使用权--建筑物7,171 1,362 (139)— — 8,393 
技术装备2,061 73 — 1 — 2,135 
办公室和IT设备988 53 (35)— 4 1,010 
运输设备31 — — — 3 33 
使用权--运输设备65 — (38)— 1 28 
正在进行的有形资产1 97 — (0)— 98 
有形资产预付款— — — (0)— — 
有形资产账面总值13,630 1,590 (212)— 8 15,017 
固定附着物、装置及装置(1,320)(320)— — — (1,641)
使用权--建筑物(1,739)(901)30 — — (2,610)
技术装备(1,466)(178)— — — (1,644)
办公室和IT设备(783)(124)34 — (3)(875)
运输设备(31)— — — (3)(33)
使用权--运输设备(36)(12)20 — (1)(28)
有形资产累计折旧(1)
(5,374)(1,534)84 — (6)(6,831)
有形资产账面净值8,256 56 (129)— 3 8,186 

In 2021, the €1,362使用权增加千人--建筑物主要用于延长Villejuif租约#年。4按欧元计算的年份1,390千元减去约欧元25上千与租金指数化有关的影响。

欧元139使用权--建筑物的1000个减少与法国巴黎圣安托万郊区的租赁合同终止有关。
F-18

目录
(单位：千欧元)截至2020年1月1日增加减少
其他
运动
转接(&T)。
货币
翻译		截至2020年12月31日
固定附着物、装置及装置3,297 16 — — — 3,313 
使用权--建筑物6,766 418 (14)— — 7,171 
技术装备2,019 42 — — — 2,061 
办公室和IT设备957 37 (1)— (4)988 
运输设备34 — — — (3)31 
使用权--运输设备115 — (41)(5)(4)65 
正在进行的有形资产11 1 — (11)— 1 
有形资产预付款— — — — — — 
有形资产账面总值13,197 515 (57)(15)(11)13,630 
固定附着物、装置及装置(1,001)(320)— — — (1,320)
使用权--建筑物(829)(911)— 2 — (1,739)
技术装备(1,272)(194)— — — (1,466)
办公室和IT设备(629)(157)1 — 2 (783)
运输设备(34)— — 1 3 (31)
使用权--运输设备(45)(35)42 — 1 (36)
有形资产累计折旧(1)
(3,811)(1,616)43 4 6 (5,374)
有形资产账面净值9,386 (1,101)(14)(12)(4)8,256 
(1)该期间的费用详见附注16.4折旧、摊销和拨备费用。

In 2020, the €418使用权千年增长--建筑物主要涉及：

•二新的租赁合同：法国巴黎Oberkampf街的一份合同，价值欧元1551000欧元，另一家在法国巴黎圣安托万街，欧元140上千个，
•Curadigm SAS为欧元终止了一份租赁合同43千人；
•为Villejuif设施增加一个停车场，供欧元使用30上千个，并且
•根据国家统计和经济研究所(INSEE)欧元指数对Wattignies和Villejuif租约进行年度租金调整的影响35 and €15分别是上千个。






















F-19

目录
注7.非流动金融资产

会计政策

非流动金融资产按照IFRS 9确认和计量-金融工具。
没有任何非流动金融资产通过其他全面收益(OCI)按公允价值估计。

根据国际财务报告准则第9号-金融工具根据金融资产的性质和管理意图，将金融资产分为三类：

•按公允价值计提损益的金融资产；
•通过其他综合收益按公允价值计算的金融资产；以及
•按摊销成本计算的金融资产。

所有以常规方式购买和出售的金融资产均在结算日确认。

按公允价值计提损益的金融资产

这一类别包括有价证券、现金和现金等价物。它们代表为交易目的而持有的金融资产，即公司收购并将在短期内出售的资产。它们按公允价值计量，公允价值变动在综合经营报表中确认为财务收入或费用(视情况而定)。

按摊销成本计算的金融资产

这一类别包括其他金融资产(非流动)、贸易应收款(流动)和其他应收款及相关账户(流动)。其他金融资产(非流动)包括预付款、保证金和向第三方提供的担保，以及定期存款和限制性现金，这些不被视为现金等价物。

它们是非衍生金融资产，具有未在活跃市场上市的固定或可确定付款。除按IFRS 15定义的交易价格初步确认的贸易应收账款外，它们按公允价值加可直接归因于收购或发行金融资产的交易成本确认。

在初始确认后，当满足下列两个条件时，这些金融资产按实际利率法按摊销成本计量：

•金融资产是按照其目标是持有金融资产以收取合同现金流的商业模式持有的；以及
•金融资产的合同条款在特定日期产生现金流，即仅支付本金和未偿还本金的利息。

损益在取消确认、合同现金流修改和/或减值时记入综合业务表。

IFRS 9 – 金融工具要求一个实体在每个财务状况报表日期按摊销成本确认一项金融资产预期信贷损失的损失准备。预期信贷损失的损失准备金金额为：(I)12个月预期信贷损失或(Ii)全寿命预期信贷损失。如果自最初确认该金融工具以来信用风险显著增加，则适用后者。在适用的情况下，根据编制财务报表时可获得的信息，考虑到可能发生的收集困难，应按具体情况确认减值。

有争议的应收账款在有确凿证据表明不可能收回时予以核销，并解除现有的信用损失准备。

金融资产和负债受到监控，以确定是否有任何减值迹象。根据国际财务报告准则第9号，减值模式是基于对金融资产存续期内预期信贷损失的会计处理。如果根据历史和预期数据确定的金融资产的信用风险自最初入账以来显著增加，则该金融资产即为减值。亏损将影响计入营业报表的净收益(亏损)。







F-20

目录
非流动金融资产明细

非流动金融资产变动细目如下：
(单位：千欧元)
流动性
合同-
现金账户(1)
其他
作为抵押品的长期投资		安防
已支付的押金		总计
截至2019年12月31日的账面净值131 — 399 529 
加法— — 9 9 
减少(27)— (5)(31)
货币换算调整— — (2)(2)
截至2020年12月31日的账面净值105 — 401 505 
加法— — 9 9 
减少(6)— — (6)
转接— — 8 8 
货币换算调整— — 3 3 
截至2021年12月31日的账面净值98 — 421 519 
(1)见附注10.2库藏股

2021年，非流动金融资产增加欧元14与2020年相比，增加了1000人。2020年，非流动金融资产减少了1欧元24与2019年相比增加了1000个。2021年，支付的保证金增加了欧元201000欧元，主要是因为1欧元9与美国马萨诸塞州剑桥市Nanobiotix公司总部的新租赁合同有关的1000英镑押金。

流动资金合同--现金账户的减少对应于库存股交易，而库存股交易的对应项在股东权益变动表的“库存股”项下记为资本。




































F-21

目录
注8.应收贸易账款和其他流动资产

应收贸易账款及其他流动资产的会计政策载于附注7。

8.1 贸易应收账款

2020年，贸易应收账款主要与向PharmaEngine开具的发票有关，与根据经修订的许可与合作协议(有关许可与合作协议的更多细节，请参阅附注4)下分摊的外部临床研究组织成本的扣费有关。本协议于2021年3月31日终止，相关应收账款已结清。
截至12月31日，
(单位：千欧元)
20212020
贸易应收账款— 62 
贸易应收账款— 62 
应收贸易账款细分如下：

截至12月31日，
(单位：千欧元)20212020
在3个月或更短的时间内到期— 62 
到期时间为3至6个月— — 
到期时间为6至12个月— — 
在超过12个月后到期— — 
贸易应收账款— 62 

8.2其他流动资产

其他流动资产细分如下：
截至12月31日，
(单位：千欧元)20212020
研究应收税额抵免2,490 1,927 
增值税应收账款1,058 971 
预付费用2,213 2,217 
其他应收账款3,378 920 
其他流动资产9,139 6,035 

截至2021年12月31日，预付费费用主要涉及：

•与MD Anderson协议有关的研究协议(见附注4.4-与德克萨斯大学MD安德森癌症中心的合作协议) 对于欧元1.0百万美元，以及
•与董事和高级职员有关的欧元保险0.6百万美元。

截至2020年12月31日，预付费用主要用于MD Anderson协议相关的研究协议(见附注4.4-与德克萨斯大学MD安德森癌症中心的合作协议) 对于欧元1.6百万美元。

其他应收款主要包括向供应商支付的预付款，金额为欧元。3,043截至2021年12月31日，千欧元805截至2020年12月31日，1000人。这笔预付款主要与2021年结合启动312研究签署的新ICON合同有关。

研究税收抵免

本公司从法国税务机关获得研究税收抵免(Crédit d‘impôt Recherche，或“CIR”)。有关CIR研究税收抵免的更多详细信息，请参见附注15。

2021年的研究税收抵免为欧元2.5百万欧元(欧元2.3百万美元，用于Nanobiotix S.A.和欧元2181000欧元)，而2020年的金额为欧元1.9百万欧元(欧元1.9百万美元，用于Nanobiotix S.A.和欧元69Curadigm SAS为1000美元)。
F-22

目录
2020年研究税收抵免由本公司于2021年11月收取，而2019年研究税收抵免于2020年7月收取。

研究税收抵免应收账款的变化细分如下：

(单位：千欧元)
截至2019年12月31日的应收账款5,688 
退还2018年研究税收抵免-Nanobiotix SA(3,251)
退还2019年研究税收抵免-Nanobiotix SA(2,374)
退还2019年研究税收抵免-Curadigm SAS(64)
2020年研究税收抵免-Nanobiotix SA1,858 
2020年研究税收抵免-Curadigm SAS69 
截至2020年12月31日的应收账款1,927 
2020年研究税收抵免退款-Nanobiotix SA(1,858)
退还2020年研究税收抵免-Curadigm SAS(69)
2021年研究税收抵免-Nanobiotix SA2,272 
2021年研究税收抵免-Curadigm SAS218 
截至2021年12月31日的应收账款2,490 












































F-23

目录
注9.现金和现金等价物

会计政策

持有现金等价物是为了满足短期现金承诺，而不是为了投资或其他原因。它们很容易转换成已知数量的现金，并受到微小的价值变化风险的影响。现金和现金等价物包括立即可用的流动资产和定期存款。

现金等价物按摊余成本计量。

现金及现金等价物明细

现金和现金等价物细分如下：
(单位：千欧元)截至2021年12月31日截至2020年12月31日
现金和银行账户83,921 119,151 
现金和现金等价物净额83,921 119,151 
截至2021年12月31日，现金和银行账户减少了欧元35,230千元与2020年12月31日相比，主要是由于：
•2021年6月LianBio不可退还的预付款欧元16.5百万(美元)20.0百万)；
•向PharmaEngine支付的总额为欧元5.4根据PharmaEngine终止协议，2021年将达到100万美元；
•与欧洲投资银行欧元贷款有关的债务偿还3.0百万欧元和Bpifrance欧元贷款0.5百万美元；以及
•经营活动中使用的其他现金流量。






































F-24

目录
注10.股本

10.1已发行资本

会计政策

普通股按股东权益分类。可直接归属于发行新股或期权的股权交易成本在股东权益中确认为从发行所得款项中扣除。

股本交易详情

(以千股或数股为单位)交易性质股本与股本有关的溢价股份数量
2019年12月31日672 153,139 22,415,039 
March 6, 2020增资9 0316,083 
June 24, 2020认购2020只认股权证— 1 — 
June 26, 2020认购2020只认股权证— 1 — 
June 29, 2020认购2020只认股权证— 2 — 
June 30, 2020认购2020只认股权证— 1 — 
July 27, 2020增资— — 6,000 
July 28, 2020私募增资99 20,030 3,300,000 
July 28, 2020私募资本增加交易成本— (1,387)— 
2020年12月16日
美国首次公开募股首次公开募股欧元-纳斯达克(欧元11.14)
56 20,609 1,855,000 
2020年12月16日
美国首次公开募股首次公开募股交易$-纳斯达克(美元13.50)
163 60,494 5,445,000 
2020年12月18日
美国首次公开募股绿鞋$-纳斯达克($13.50)
33 12,165 1,095,000 
2020年12月18日美国首次公开募股的成本— (9,322)— 
2020年12月31日1,033 255,735 34,432,122 
March 31, 2021增资AGA 2018-11 — 24,500 
March 31, 2021增资AGA 2019-111 — 369,250 
April 20, 2021权证归属— (11)— 
May 31, 2021认股权证认购(BSA 2021)— 43 — 
2021年12月31日1,045 255,767 34,825,872 

截至2021年12月31日，股本为欧元1,044,776.16分为34,825,872以普通股全额支付，每股面值为欧元0.03，与2020年欧元的股本相比1,032,963.66分为34,432,122以普通股全额支付，每股面值为欧元0.03和欧元2019年的股本672,451.17分为22,415,039以普通股全额支付，每股面值为欧元0.03.

2021年，股本的增加是最终收购与AGA 2018-1和AGA 2019-1计划相关的免费认股权证所固有的。

2020年，股本的增加主要与2020年12月结束的美国首次公开募股有关。在全球发售中，共有8,395,000普通股发行情况如下：

•5,445,000美国存托凭证形式的普通股在美国以#美元的价格发行。13.50每个美国存托股份；
•1,855,000普通股是在美国以外的某些司法管辖区以欧元向某些投资者同时发行的11.14每股普通股；以及
•全球发行的承销商充分行使了购买选择权。1,095,000额外的美国存托凭证，以相同的公开发行价$13.50每个美国存托股份。

截至2020年12月31日，欧元10.7已记录了百万欧元的交易成本9.3其中100万美元与美国首次公开募股有关，并被确认为与股本相关的溢价的减少。截至2020年12月31日，这些交易成本几乎全额支付。剩下的欧元3492021年支付了1000美元。
F-25

目录
10.2国库股

2021年12月31日，公司召开15,456流动性合同下的库存股与12,970截至2020年12月31日的国库股。本流动资金合约符合法国金融市场管理局(“AMF”)的一般规定及市场惯例，AMF是本公司于二零一二年在法国首次公开招股后订立的。这些股份从《国际财务报告准则》权益中扣除，金额为欧元。202千和欧元196截至2021年12月31日和2020年12月31日分别为1000人。

10.3创办人认股权证、认股权证、股票期权及免费股份

会计政策

按股份支付的会计政策载于附注17。

创办人认股权证、认股权证、股票期权及免费股份的变更详情

截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司已实施以下类型的股权计划：创始人认股权证(BSPCE)计划、认股权证(BSA)计划、股票期权(OSA)计划和自由股(AGA)计划。

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的这些计划中的活动。

创办人认股权证(BSPCE)
类型格兰特
日期		锻炼
价格
(单位：欧元)		杰出的
1月1日，
2021		已发布已锻炼没收杰出的
在12月
31, 2021		数量
股票
可发行
BSPCE 2012-2 2012年12月18日6.63100,000 — — — 100,000 100,000
BSPCE 08-2013 2013年8月28日5.9250,000 — — — 50,000 50,000
BSPCE 09-20142014年9月16日18.6886,150 — — — 86,150 86,150
BSPCE 2015-12015年2月10日18.5768,450 — — — 68,450 68,450
BSPCE 2015-3June 10, 201520.2830,700 — — (350)30,350 30,350
BSPCE 20162016年2月2日14.46202,617 — — (1,776)200,841 200,841
BSPCE 20172017年1月7日15.93180,850 — — (1,350)179,500 179,500
总计718,767 — — (3,476)715,291 715,291

类型格兰特
日期		锻炼
价格
(单位：欧元)		杰出的
1月1日，
2020		已发布已锻炼没收杰出的
在12月
31, 2020		数量
股票
可发行
BSPCE 2012-22012年12月18日6.63100,000 — — — 100,000 100,000
BSPCE 08-20132013年8月28日5.9250,000 — — — 50,000 50,000
BSPCE 09-20142014年9月16日18.6892,100 — — (5,950)86,150 86,150
BSPCE 2015-12015年2月10日18.5770,950 — — (2,500)68,450 68,450
BSPCE 2015-3June 10, 201520.2838,400 — — (7,700)30,700 30,700
BSPCE 20162016年2月2日14.46212,969 — — (10,352)202,617 202,617
BSPCE 20172017年1月7日15.93187,166 — — (6,316)180,850 180,850
总计751,585 — — (32,818)718,767 718,767

F-26

目录
作为例外，执行局决定取消三前雇员和二前执行局成员、继续任职条件，以及在适用于前执行局成员的情况下，某些BSPCE的行使须遵守的业绩条件，尽管其雇用协议和/或公司办公室终止。

按股份支付对收入的影响详见附注17。

截至2021年12月31日，重新评估了2016年BSPCE、BSA和OSA业绩计划满足业绩条件的可能性。其结果是，没有一种新的票据可以发行。

认股权证图则((BSA)
类型授予日期锻炼
价格
(单位：欧元)		杰出的
2021年1月1日		已发布已锻炼没收杰出的
在12月
31, 2021		数量
可发行股份
BSA 04-12May 4, 20126.0030,000 — — — 30,000 30,000 
BSA 2013April 10, 20136.376,000 — — — 6,000 6,000 
BSA 20142014年9月16日17.6710,000 — — — 10,000 10,000 
BSA 2015-12015年2月10日17.6721,000 — — — 21,000 21,000 
BSA 2015-2(a)June 25, 201519.5464,000 — — — 64,000 64,000 
BSA 2015-2(b)June 25, 201519.54— — — — — — 
BSA 20162016年2月2日13.7436,208 — — (36,208)— — 
BSA 2016-22016年11月3日15.018,000 — — (8,000)— — 
BSA 20172017年1月7日15.7618,000 — — — 18,000 18,000 
BSA 2018-1March 6, 201813.5528,000 — — — 28,000 28,000 
BSA 2018-2July 27, 201816.1025,820 — — — 5,820 5,820 
BSA 2019-1March 29, 201911.6618,000 — — — 18,000 18,000 
BSA 2020March 17, 20206.5918,000 — — — 18,000 18,000 
BSA 2021 (a)April 21, 202113.47— 48,103 — (33,672)14,431 14,431 
BSA 2021 (b)April 21, 202113.64— 30,000 — — 30,000 30,000 
总计263,028 78,103 — (77,880)263,251 263,251 
F-27

目录
类型授予日期锻炼
价格
(单位：欧元)		杰出的
2020年1月1日		已发布已锻炼没收杰出的
在12月
31, 2020		数量
可发行股份
BSA 04-12May 4, 20126.0030,000 — — — 30,000 30,000 
BSA 2013April 10, 20136.376,000 — — — 6,000 6,000 
BSA 20142014年9月16日17.6710,000 — — — 10,000 10,000 
BSA 2015-12015年2月10日17.6721,000 — — — 21,000 21,000 
BSA 2015-2(a)June 25, 201519.5464,000 — — — 64,000 64,000 
BSA 2015-2(b)June 25, 201519.546,000 — — (6,000)— — 
BSA 20162016年2月2日13.7436,208 — — — 36,208 36,208 
BSA 2016-22016年11月3日15.018,000 — — — 8,000 8,000 
BSA 20172017年1月7日15.7618,000 — — — 18,000 18,000 
BSA 2018-1March 6, 201813.5528,000 — — — 28,000 28,000 
BSA 2018-2July 27, 201816.1025,820 — — — 5,820 5,820 
BSA 2019-1March 29, 201911.66018,000 — — — 18,000 18,000 
BSA 2020March 17, 20206.59— 18,000 — — 18,000 18,000 
总计251,028 18,000 — (6,000)263,028 263,028 
在2021年4月20日的会议上，执行董事会根据2020年11月30日举行的公司股东大会授予的授权，批准48,103向监事会成员和观察员发出的认股权证，每份认股权证持有人均有权认购一普通股，每股面值为欧元0.03以欧元的价格13.47(包括股票溢价)。指定的认股权证包括18,103为取代某些2016年普通权证而发行的权证，这些权证于2021年2月2日失效。认购期自执行局会议之日起至2021年9月30日止(首尾两日包括在内)。截至2021年12月31日，14,431认股权证已获其受益人认购。

认股权证可在下列期间随时行使10年期期限，但须满足下列条件：

•有关受益人认购其认股权证；
•有关持有人至少已出席75年内召开的监事会会议的百分比12个月在认股权证行使前或持有人不再是集团成员之日；及
•建议使用的剂量二走出了三已经确定了参加研究1100的患者队列，以便确定免疫肿瘤学发展计划的下一步步骤。

具体规定：(I)经监事会事先批准，执行局应承认满足这一条件，以及(Ii)如果控制权发生变化，应自动放弃这一条件。

在同一次会议上，执行局根据上述授权行事，还批准30,000认股权证授予本公司顾问，每份认股权证持有人均有权认购一普通股，每股面值为欧元0.03以欧元的价格13.64(包括股票溢价)在10年期期限以(I)该顾问签署认股权证及(Ii)该顾问草拟化学、制造、控制(CMC)风险评估报告为准。相应的认购期已确定为从执行局会议日期至2021年7月20日(首尾两天包括在内)。截至2021年12月31日，不是认股权证已获受益人认购。此外，截至2021年12月31日，该报告尚未编写。因此，认股权证尚未授予。


F-28

目录
在2020年3月17日的会议上，执行董事会根据2019年4月11日年度股东大会第三十四次决议授予的授权，并经监事会于2020年3月13日批准，批准18,000发给监事会成员的认股权证，每个认股权证的持有人都有权认购一定数量的普通股，面值为欧元0.03，以欧元的价格6.59。持有人于2020年9月30日认购期结束前认购认股权证。
股票期权计划(OSA)
类型授予日期锻炼
价格
(单位：欧元)		杰出的
2021年1月1日		已发布已锻炼没收杰出的
在12月
31, 2021		数量
可发行股份
OSA 2016-12016年2月2日13.05400 — — — 400 400 
OSA 2016-22016年11月3日14.264,000 — — — 4,000 4,000 
OSA 20172017年1月7日14.97500 — — — 500 500 
OSA 2018March 6, 201812.8752,000 — — — 52,000 52,000 
OSA 2019-1March 29, 201911.0828,750 — — (500)28,250 28,250 
OSA LLY 20192019年10月24日6.41500,000 — — — 500,000 500,000 
OSA 2020March 11, 20206.25400,709 — — (13,253)387,456 387,456 
OSA 2021-04April 20, 202113.74— 571,200 — (80,000)491,200 491,200 
OSA 2021-06June 21, 202112.99— 120,000 — — 120,000 120,000 
总计986,359 691,200 — (93,753)1,583,806 1,583,806 

类型授予日期锻炼
价格
(单位：欧元)		杰出的
1月1日，
 2020		已发布已锻炼没收杰出的
在12月
31, 2020		数量
股票
可发行
OSA 2016-12016年2月2日13.05400 — — — 400 400 
OSA 2016-22016年11月3日14.264,000 — — — 4,000 4,000 
OSA 20172017年1月7日14.97500 — — — 500 500 
OSA 2018March 6, 201812.8754,000 — — (2,000)52,000 52,000 
OSA 2019-1March 29, 201911.0830,250 — — (1,500)28,750 28,750 
OSA LLY 20192019年10月24日6.41500,000 — — — 500,000 500,000 
OSA 2020March 11, 20206.25— 407,972 — (7,263)400,709 400,709 
总计589,150 407,972 — (10,763)986,359 986,359 

在2021年4月20日的会议上，执行董事会根据2020年11月30日举行的公司股东大会授予本集团某些员工和执行董事会成员的授权行事571,200股票期权(包括143,200股票期权和428,000业绩股票期权)，每个期权赋予其持有人认购权一普通股，每股面值为欧元0.03以欧元的价格13.74(包括股票溢价)。该等股票期权受执行董事会于2021年2月9日通过并经本公司于2021年4月28日召开的年度股东大会批准的2020年股票期权计划(“2020股票期权计划”)管辖。





F-29

目录
普通股票期权可按下列方式行使：

•自2022年4月20日起最多持有三分之一的普通股票期权；
•从2023年4月20日起增加三分之一的普通股票期权，
•余额，即2024年4月20日起的普通股票期权的三分之一，每增加一次，受持续服务条件的限制，而且在任何情况下，
•不迟于10在授予之日后数年，已明确规定，截至本年末仍未行使的股票期权10年期这段时间将被法律没收。

绩效股票期权可以在下列情况下行使：

•10当公司股票在巴黎泛欧交易所监管市场的市场价格达到欧元时，可以行使%的股票期权24.00,
•一项额外的10当公司股票在巴黎泛欧交易所监管市场的市场价格达到欧元时，可以行使%的股票期权30.00,
•一项额外的40当公司股票在巴黎泛欧交易所监管市场的市场价格达到欧元时，可以行使%的股票期权40.00,
•一项额外的40当公司股票在巴黎泛欧交易所监管市场的市场价格达到欧元时，可以行使%的股票期权60.00，及
•最迟在内部10授予之日的年度，规定在本年末尚未行使的股票期权10年期这段时间将被法律没收。

其中规定：(1)在可行使的业绩股票期权中，在每增加一次继续服务的条件下，其持有人最多只能行使(X)10自2022年4月20日起，此类履约股票期权的百分比，(Y)额外30从2023年4月20日起，该等绩效股票期权的百分比，以及(Z)余额，即60从2024年4月20日起，此类履约股票期权的百分比，以及(Ii)如果控制权发生变化，此类额外的归属条件将自动放弃。

根据上述行权日程表可行使的普通和绩效股票期权的数量将始终四舍五入为最接近的整数。

在2021年6月21日的会议上，执行董事会根据2020年11月30日举行的股东大会授予的授权，批准了60,000在Bart Van Rhijn先生进入公司并被任命为执行董事会成员后，向他提供普通股票期权。此类股票期权受2020年股票期权计划管辖。根据公司于2021年4月28日举行的年度股东大会的授权，公司还决定通过2021年股票期权计划，并授予Bart Van Rhijn先生60,000受此类计划约束的绩效股票期权。每一个这样的人120,000股票期权(无论是普通期权还是业绩期权)赋予持有者认购的权利一普通股，每股面值为欧元0.03以欧元的价格12.99(包括股票溢价)。

运动员的锻炼条件143,200普通股票期权和428,000上述于2021年4月20日授予的履约股票期权在作必要的变通后适用于60,000普通股票期权和60,000此外，根据法国法规，上述股票期权(无论是普通期权还是业绩期权)的行使，一旦授予执行局成员，就必须附加一项业绩条件：确定建议的年度剂量二的三参加NBTXR3-1100临床研究的患者队列，以便能够确定免疫肿瘤学下一阶段的开发计划。

在2020年3月11日的会议上，执行董事会通过了2019年股票期权计划，并根据日期为2019年4月11日的年度股东大会第三十二次决议授予的授权，批准了407,972股票期权(“OSA 2020”)，300,000致执行局成员和阿兰·多斯蒂先生及其余107,972根据该2019年股票期权计划，向公司员工提供。每个OSA 2020都使其持有者有权订阅一面值为欧元的公司普通股0.03，行权价为欧元6.25(包括发行溢价)。

OSA 2020可按如下方式行使：

•从2021年3月11日起，最高可达OSA 2020的三分之一；
•从2022年3月11日起，增加OSA 2020的三分之一；以及
•余额，即自2023年3月11日起的OSA 2020的三分之一，每增加一次，受继续使用条件的限制。

此外，执行局还决定，授予执行局成员和阿兰·多斯蒂先生的《2020年行动计划》的行使也将取决于2020年1100研究报告能否取得积极成果。
F-30

目录
经监事会批准，执行局于2021年3月17日确认对这一业绩条件感到满意。

作为例外，执行局决定于#年取消OSA 2020的继续服务条件。二以及从2021年6月30日起加速授予OSA 2020一
这些前执行董事会成员中的一员，使他能够在他离开本公司的情况下行使所有这些成员的权力。

免费股票计划(AGA)
类型授予日期锻炼
价格
(单位：欧元)		杰出的
1月1日，
2021		已发布最终收购没收杰出的
在12月
31, 2021		数量
可行使的股份
AGA 2018-1March 6, 2018不适用。24,500 — (24,500)— — — 
AGA 2018-2July 27, 2018不适用。— — — — — — 
AGA 2019-1March 29, 2019不适用。372,000 — (369,250)(2,750)— — 
AGA 2020March 11, 2020不适用。50,000 — — — 50,000 50,000 
AGA 2021April 20, 2021不适用。— 362,515 — (2,003)360,512 360,512 
总计446,500 362,515 (393,750)(4,753)410,512 410,512 
类型授予日期锻炼
价格
(单位：欧元)		截至1月1日未偿还，
2020		已发布最终收购没收杰出的
在12月
31, 2020		数量
股票
可操练
AGA 2018-1March 6, 2018不适用。355,250 — (316,083)(14,667)24,500 24,500 
AGA 2018-2July 27, 2018不适用。6,000 — (6,000)— — — 
AGA 2019-1March 29, 2019不适用。385,000 — — (13,000)372,000 372,000 
AGA 2020March 11, 2020不适用。— 50,000 — — 50,000 50,000 
总计746,250 50,000 (322,083)(27,667)446,500 446,500 

在2021年4月20日的会议上，执行董事会根据2020年11月30日公司股东大会的授权，批准362,515每股面值为欧元的免费股票0.03致本集团某些雇员及执行董事会成员。这类免费股份将受到一年制持有期从两年制采购期，即从2023年4月20日开始。此类免费股票受执行董事会于2021年2月9日通过的2020年免费股票计划的管辖。

此外，授予执行局成员的免费股份的最终归属以确定#年的建议剂量为条件。二走出了三参加NBTXR3-1100临床研究的患者队列，以确定免疫肿瘤学发展计划的下一步。

在2020年3月11日的会议上，执行董事会根据日期为2019年4月11日的年度股东大会第三十三次决议的授权，批准50,000面值为欧元的免费股票(AGA 2020)0.03致执行局成员安妮-朱丽叶·赫曼特女士。

除了以下详述的收购和持有条件外，授予Hermant女士的AGA 2020收购须以2020年研究1100取得积极结果为条件。经监事会批准，执行局于2021年3月17日确认对这一业绩条件感到满意。

自由股份归属条件

对于法国税务居民来说，AGA 2020和AGA 2021必须遵守两年制采购期和a一年制持有期，对于外国税务居民，三年制采购期。本公司授予的免费股份将根据执行董事会的规定在收购期结束时最终收购。在该期限结束时，受益人为股份的所有人。但是，在(执行董事会规定的)持有期内，不得出售、转让或质押股份。
F-31

目录
除非本公司监事会及执行董事会另有决定，AGA 2020及AGA 2021于收购期间(即AGA 2020至2022年3月11日及2021岁至2023年4月20日)须继续服务，并明确指出，如未能继续服务，受益人将最终及不可撤销地丧失其收购相关AGA 2020或AGA 2021的权利。

除非公司监事会和执行董事会另有决定，在收购期结束前受益人伤残或死亡的情况下，有关的免费股份应分别在伤残之日或受益人在继承框架内提出分配请求之日获得，条件是该请求是在六个月从死亡之日算起。

在2021年3月17日的会议上，执行局确认最终收购了24,5002018年3月6日在以下情况下授予的免费股票三年制收购期，从而确认欧元的相关股本增加735.

在2021年4月1日的会议上，执行局确认最终收购了369,2502019年3月29日授予的免费股票两年制收购期，从而确认欧元的相关股本增加11,077.50.

在2020年9月22日的一次会议上，执行局确认最终收购了6,0002018年7月27日在以下情况下授予的免费股票两年制收购期，从而确认欧元的相关股本增加180.

根据免费股的条款，执行董事会决定取消，七公司雇员和一名前执行董事会成员，即使他们的雇佣协议或公司办公室终止，最终获得他们的免费股份仍受继续服务条件的限制。附注17讨论了按股份支付对收入的影响。截至2021年12月31日，与创办人认股权证、认股权证和绩效股票期权的估计归属相关的假设已更新(见附注17)。







































F-32

目录
注11.条文

会计政策

或有事项及收费拨备

或有事项和费用拨备反映了公司在正常业务活动中可能面临的到期日期和金额不确定的各种纠纷和风险所产生的债务。

当公司因过去的事件而有当前的债务(法律或推定)时，如果可能需要流出体现经济利益的资源来清偿债务，并且可以对债务的金额做出可靠的估计，则确认拨备。

经费中记录的数额是清偿债务所需资源流出的最佳估计数，如有需要，可在年底予以贴现。

关于退休义务的准备金

公司员工享受法国法律规定的退休福利：

•公司在退休时支付给员工的一次性退休福利(定义福利计划)；以及
•由社会保障机构支付的养老金福利，由雇主和雇员缴费(国家确定缴费计划)提供资金。

根据固定福利计划应支付的退休福利的成本是使用预计贷方单位成本法估算的。

根据这一方法，退休费用记录在收入中，以便在雇员的职业生涯中均匀分配。与非既得利益有关的过去服务成本在计划修订或削减发生时确认为支出(已给予福利的增加)或收入(已给予福利的减少)。精算损益在权益项下的其他全面收益(损失)中直接全额确认。

退休福利债务以未来估计付款的现值计量，参照到期日与该计划估计的到期日相当的高质量公司债券的市场收益率。该公司利用专家对该计划进行年度评估。本公司对固定缴款计划的支付在与其相关的每个期间确认为费用。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司更新了计算一次性退休福利计划的参数，以考虑到最近的变化。薪金增加率、工作人员更替率和贴现率均已更新(有关所用假设的进一步详情，请参阅附注11.2)。
(单位：千欧元)截至2021年1月1日增加
减少
截至2021年12月31日
一次性退休福利414 — (97)318 
非现行拨备414 — (97)318 
有关争议的条文40 54 —94 
关于收费的条文— 16 —16 
现行条文40 70 —110 
拨备总额454 70 (97)428 

F-33

目录
(单位：千欧元)截至2020年1月1日增加
减少(1)
截至2020年12月31日
一次性退休福利331 83 —414 
非现行拨备331 83 —414 
有关争议的条文— 40 —40 
关于收费的条文164 — (164)— 
现行条文164 40 (164)40 
拨备总额495 123 (164)454 
(1)见合并现金流量表和附注16.4，说明这些减少的性质

11.1现行规定

争议拨备包括正在进行的雇员争议。2021年至2020年期间欧元的增长54千和欧元401000起分别是由于各自年份发生的一起新的员工纠纷。

2020年，欧元收费条款的逆转1641000份与2019年员工离职后的离职费用有关。

11.2非经常准备金

对退休福利的承诺
截至12月31日，
(单位：千欧元)20212020
截至期初的拨备414 331 
服务成本84 76 
利息/贴现成本1 3 
该期间的费用85 79 
与经验有关的得失(133)(61)
与人口假设变化相关的收益或损失(5)3 
与财务假设变化相关的收益或损失(43)62 
在其他全面收益中确认的精算损益(182)4 
截至期末的拨备318 414 


用来衡量一次性退休福利的假设如下：
测量日期2021年12月31日2020年12月31日
退休假设
管理：年龄66
非管理层：年龄64
管理：年龄66
非管理层：年龄64
社保缴费率42.01 %44 %
贴现率0.98 %0.33 %
死亡率表监管表
INSEE 2015 -2017		监管表
INSEE 2014 -2016
加薪幅度(含通胀)
高管：3%
非执行董事：2.5%
高管：3%
非执行董事：2.5%
员工流动率
恒定平均速率5.86%
恒定平均速率5.86%
持续时间20年份17年份

授予公司员工的权利在《制药业集体协议》(医药产品的制造和销售)中有所规定。

工作人员更替率是根据2015-2019年期间的历史平均值确定的。
F-34

目录
对贴现率和工资增长的敏感度如下：

贴现率0.73%0.98%1.23%
截至2021年12月31日的固定福利义务
(单位：千欧元)		333318303

该公司预计不会为五下一年。



























































F-35

目录
注12.金融负债

会计政策

该公司以赠款、有条件垫款和无息贷款的形式获得援助。

根据《国际财务报告准则》，不需要支付年度利息的可偿还预付款被视为无息贷款。按历史成本计算的预付款金额与按本公司平均借款利率贴现的预付款之间的差额被视为政府赠款。这些赠款将在它们资助的项目的预计持续时间内延期。

有条件垫款的长期(一年以上)部分在非流动金融负债中确认，短期部分在流动金融负债中确认。

当有合理保证公司将遵守不偿还的条件时，不可偿还的有条件贷款被视为政府赠款。否则，它们将被归类为负债。

为抵销已发生的开支或亏损而提供的政府拨款，或作为对本公司的即时财务援助而不涉及未来相关成本的拨款，在拨款期间的收入中确认。

财务负债按照国际财务报告准则第9号确认和计量-金融工具。金融负债，包括贸易和其他应付款项，按摊销成本计价。

按摊销成本计算的财务负债

贷款和其他金融负债按照国际财务报告准则第9号--金融工具确认和计量。

它们按摊销成本确认，该成本在IFRS第9号中被定义为金融资产或负债的初始价值，扣除本金偿还后，按实际利率法计算的累计摊销增加或减少。

直接归属于收购或发行金融负债的交易成本从金融负债中扣除。然后使用实际利率在负债存续期内按精算基础摊销成本，即准确地将估计的未来现金流量折现到财务负债的账面净值以确定其摊销成本的比率。































F-36

目录
财务负债明细
截至12月31日，
(单位：千欧元)20212020
租赁负债--短期1,126 1,197 
可偿还公众宣传局贷款垫款-短期800 500 
前列腺素E*1,086 141 
欧洲投资银行贷款-短期5,192 3,033 
流动金融负债总额8,204 4,872 
租赁负债--长期5,393 4,991 
可偿还公众宣传局贷款预付款-长期2,259 2,975 
前列腺素E*8,982 9,922 
EIB贷款-长期贷款21,182 26,218 
非流动金融负债总额37,816 44,107 
财务负债总额46,020 48,979 
(*)“PGE”或法语中的“Préts garantis par l‘Etat”是国家担保贷款。


汇兑条件垫款

本公司从公共投资银行(前身为OSEO创新)收取应偿还预付款。其中一些预付款是免息的，如果在技术和/或商业上取得成功，可以全额偿还。2018年，本公司获悉，应偿还预付款的最初偿还日期推迟到#年。18月份。
其他的进步正在产生影响1.56%的利息。待偿还的金额与迄今收到的金额欧元相对应。2.1百万美元，利息金额增加(见附注12.1)。

2020年6月，Curadigm SAS获得了一欧元500从比弗兰斯获得的千欧元有条件预付款350在签字之日收到了数千欧元，而库拉迪姆公司原计划最迟在2022年3月1日工作结束时收到剩余金额，但库拉迪姆公司要求延长工作期限至比皮夫兰斯，因为新冠肺炎的结果--如果比皮夫兰斯批准--可能导致剩余欧元的收款150一千个。截至2021年12月31日，这项工作尚未完成，因此，余额尚未支付。

欧洲投资银行贷款

2018年7月，该公司从欧洲投资银行获得了一笔固定利率贷款。这笔贷款可能达到最高额度欧元40百万美元，分成三一批一批。第一批，名义价值为欧元162018年10月收到，将于2023年全额偿还。与本期相关的累计固定利率利息将同时支付。第二批，名义价值为欧元142019年3月收到100万美元，将在2021年至2024年期间偿还。与这第二批债券相关的累计固定利率利息将与到期本金一起每年支付两次。

第三批符合特定条件(NBTXR3应获得欧盟委员会商标，并达到用于头颈部癌症治疗的第三阶段Pivot的主要性能标准)，该公司尚未提出要求。最初计划于2020年7月26日申请第三批资金的最后期限被推迟了。12截至2021年7月31日的几个月。 由于截至2021年7月31日尚未满足条件，该公司将无法申请EIB贷款的最后一批。

根据贷款条款，本公司还必须在六年制从2021年1月1日开始的特许权使用费计算期间，以特许权使用费的形式支付额外利息(在计算期间内的前一年的每年6月30日)，根据已提取并按年销售额编制索引的批次数计算(见附注4.2)。最初，该公司根据其对未来年度销售额的预测计算未来估计的特许权使用费，这一估计金额包括在贷款的摊销成本中。当本公司修订对估计特许权使用费的预测时，负债的账面价值随后根据经修订的未来特许权使用费估计调整，该估计按原来的实际利率贴现。对负债账面价值的相关影响记为财务收入或费用(视情况而定)。由于新冠肺炎导致临床试验延迟以及相关销售发展计划的修订，销售预测被更新，导致应计特许权使用费的估计发生变化(有关此次销售预测更新的影响详情，请参阅我们的综合财务报表附注12)。10%
F-37

目录
预计未来净销售额的增加将导致截至2021年12月31日记录的EIB贷款估值发生实质性变化。

PGE贷款

该公司于2020年6月宣布，已获得汇丰银行和Bpifrance对欧元融资的批准5每笔以国家担保贷款的形式(“Préts garantis par l‘Etat”，在法国称为“PGE”)；欧元5于二零二零年六月收到汇丰银行的PGE贷款(“HSBC PGE贷款”)。这笔贷款是按摊销成本登记的，最低限额为12几个月，并允许公司推迟偿还这笔款项12月贷款者1至5好几年了。公司使用此选项，报销日期延迟了1今年，将于2022年9月开始。实际利率为0.31%.

2020年7月10日，本公司进入第二个欧元5用Bpifrance提供的百万PGE贷款(“Bpifrance PGE贷款”)。Bpifrance PGE贷款有一个六年制期限和IS90%由法国政府担保。Bpifrance PGE贷款第一次不计入任何利息12个月但是，在此之后12个月期间及其后的5几年来，利率是2.25年利率，包括每年的国家担保费1.61年利率。Bpifrance PGE贷款的本金和利息将在#年偿还20从2021年10月31日到2026年7月26日按季度分期付款。

12.1有条件垫款、银行贷款以及政府和公共当局贷款

下表按政府和公共当局的有条件垫款和贷款的类型显示了财务状况表上确认的负债的详细情况。

来自政府和公共当局的有条件垫款和贷款
(单位：千欧元)BPIFRANCE预付款无息贷款欧洲投资银行贷款Curadigm Bpifrance前进总计
截至2020年1月1日2,165 1,210 34,746 — 38,121 
已收到本金— — — 350 350 
贴现和增值的影响19 14 (1,736)(65)(1,769)
累计固定利息费用应计项目32 — 1,731 — 1,763 
累计可变利息费用应计项目— — (4,789)— (4,789)
还款— (250)(700)— (950)
截至2020年12月31日2,216 974 29,251 285 32,727 
已收到本金— — — — — 
贴现和增值的影响17 19 (5,817)16 (5,765)
累计固定利息费用应计项目32 — 1,758 — 1,790 
累计可变利息费用应计项目— — 4,214 — 4,214 
还款— (500)(3,033)— (3,533)
截至2021年12月31日2,266 493 26,374 300 29,433 
欧元的贴现和增值的影响5.82021年的600万美元涉及与可变薪酬有关的“追赶法”对欧洲投资银行贷款中与未来收入预期挂钩的特许权使用费部分的影响。当本公司修订对估计特许权使用费的预测时，负债的账面价值随后根据经修订的未来特许权使用费估计调整，该估计按原来的实际利率贴现。对负债账面价值的相关影响记为财务收入或费用(视情况而定)。追赶影响的其余部分显示在浮动利息未来付款行上。

预计未来支付的特许权使用费，最初估计为欧元17.2截至2020年12月31日，已更新为欧元3.4截至2021年12月31日。





F-38

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银行贷款
(单位：千欧元)
汇丰银行
“PGE” (1)
Bpifrance
“PGE” (1)
总计
截至2020年1月1日— — — 
已收到本金5,000 5,000 10,000 
贴现和增值的影响14 34 47 
累计固定利息费用应计项目(2)
7 10 17 
截至2020年12月31日5,020 5,044 10,064 
已收到本金17 (14)3 
贴现和增值的影响26 120 146 
累计固定利息费用应计项目(3)
(33)(112)(145)
截至2021年12月31日5,030 5,038 10,068 
(1)“PGE”或法语中的“Préts garantis par l‘Etat”是国家担保贷款。
(2)2020年应计固定利息指的是0.25汇丰PGE贷款本金的%和担保费0.25在固定利率为1.36对于Bpifrance PGE贷款，分别为%。
(3)2021年应计固定利息指的是0.25汇丰PGE贷款本金的%和担保费0.25在固定利率为1.36对于Bpifrance PGE贷款，分别为%。

12.2租赁负债

下表显示了所披露期间财务状况报表上确认的租赁负债变化的详细情况：
(单位：千欧元)租赁负债
截至2020年1月1日6,405 
新租赁合同521 
新租赁合同贴现的影响(94)
固定利息支出333 
租约的偿还(928)
提前终止租赁合同(49)
截至2020年12月31日6,188 
婚约1,476 
贴现和增值的影响(110)
累计固定利息费用应计项目288 
租约的偿还(1,195)
提前终止租赁合同(128)
截至2021年12月31日6,519 



















F-39

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12.3金融负债的到期日

按面值偿还垫款贷款及租赁负债(包括固定利率利息)的到期日如下：
截至2021年12月31日
(单位：千欧元)不到1年在1和1之间
3年		在3至3点之间
5年
多过
5年
Bpifrance300 1,300 808 — 
无息贷款500 — — — 
Curadigm免息Bpifrance预付款— 200 150 — 
汇丰“PGE”(1)
661 2,572 1,904 — 
Bpifrance“PGE” (1)
425 2,662 2,237 — 
欧洲投资银行固定利率贷款5,192 28,762 — — 
租赁负债1,126 2,252 2,247 1,714 
总计8,204 37,747 7,346 1,714 
(1)“本公司将退还二“PGE”或(“Prèts Garantis Par l‘Etat”或国家担保贷款)结束5几年后延期1(最后一次偿还是在2026年)，原因见下文。

长期债务债务涉及可偿还垫款的固定利率利息和应付本金、无息Bpifrance贷款、欧洲投资银行贷款、PGE贷款和租赁负债。这些金额不包括折扣影响，但只反映了截至2021年12月31日这些合同下的承诺金额。

上表所列欧洲投资银行贷款的未偿还余额为欧元。33.9截至2021年12月31日，百万欧元，包括欧元7.0在贷款期限内支付的固定利率利息总额的百万欧元，其中欧元1.8截至2021年12月31日，累计收入为100万美元。上表中的余额不包括欧元。3.4百万美元的估计浮动利率，基于本公司预计于年内产生的综合预测销售额六年制自2021年1月1日起生效(见附注3.2、4.3及12.1)。

2021年4月7日，公司收到汇丰银行对其债务重组请求的批准。汇丰PGE贷款的偿还速度将与Bpifrance贷款的偿还速度相同，从2022年9月开始。































F-40

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注13.应付贸易款项和其他流动负债

13.1贸易和其他应付款

会计政策

贸易和其他应付账款的会计政策在附注12“金融负债”中说明。

应计费用

考虑到研究或临床试验产生治疗费用的时间与该等费用开具发票的时间之间的时间差，本公司估计应计入每个报告日期的财务报表中的应计费用金额。

根据与进行试验的临床研究中心签署的合同，考虑到每个患者的治疗时间和注射日期，估计了患者的治疗成本。每项研究的估计总额已减去截止日期收到的发票金额。

贸易和其他应付款明细
截至12月31日，
(单位：千欧元)20212020
应计费用--临床试验1,486 1,532 
应付贸易账款及其他应计项目4,996 5,574 
贸易和其他应付款项总额6,482 7,106 
贸易应付账款不打折，因为一年以上没有一笔款项到期。
其他贸易应付款包括欧元447截至2021年12月31日，与ICON合同相关的数千笔费用尚未支付。

13.2 其他流动负债
截至12月31日，
(单位：千欧元)20212020
纳税义务258 283 
工资税和其他工资负债4,820 6,248 
其他应付款453 491 
其他流动负债5,531 7,022 
工资税和其他工资税主要包括工资税，即按免费股份、应计奖金、休假天数和相关社会费用支付的雇主费用。

工资税和其他工资负债减少了欧元1.4百万欧元6.2截至2020年12月31日4.8截至2021年12月31日，由于与免费股票和奖金相关的应计社会费用减少，收入为100万美元。

13.3 递延收入和合同负债
截至12月31日，
(单位：千欧元)20212020
递延收入和合同负债16,518 — 
递延收入和合同负债16,518 — 

截至2021年12月31日的递延收入和合同负债的变化包括与LianBio合同有关的合同负债，金额为欧元16.5按国际财务报告准则第15号入账，详情见附注15收入及其他收入。





F-41

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注14.财务状况和对收入的影响表所列金融工具

会计政策

财务状况及对收入的影响表所载金融工具的会计政策载于附注7“非流动金融资产”、附注8“应收贸易账款及其他流动资产”、附注9“现金及现金等价物”及附注12“金融负债”。

财务状况和对收入的影响报表所列金融工具的详细情况
截至2021年12月31日
(单位：千欧元)账面价值在
的声明
财务状况		金融资产
按公允价值列账
通过利润或
损失		资产和负债
摊销提列
成本
公允价值(1)
非流动金融资产
非流动金融资产519 97 421 519 
贸易应收账款— — — — 
现金和现金等价物83,921 — 83,921 83,921 
总资产84,440 97 84,343 84,440 
金融负债
非流动金融负债38,733 — 38,733 38,733 
流动财务负债7,288 — 7,288 7,288 
贸易应付款项及其他应付款项6,482 — 6,482 6,482 
总负债52,503 — 52,503 52,503 
(1)流动负债和非流动负债的公允价值包括国际财务报告准则第13号公允价值分类中按摊余成本记录的贷款、应付预付款和欧洲投资银行贷款，这些贷款是使用不可观察的“3级”投入进行评估的。
截至2020年12月31日
(单位：千欧元)财务状况表的账面价值按公允价值计入损益的金融资产按摊余成本列账的资产和负债
公允价值(1)
非流动金融资产
非流动金融资产505 104 401 505 
贸易应收账款62 — 62 62 
现金和现金等价物119,151 — 119,151 119,151 
总资产119,717 104 119,613 119,717 
金融负债
非流动金融负债44,107 — 44,107 44,107 
流动财务负债4,872 — 4,872 4,872 
贸易应付款项及其他应付款项7,106 — 7,106 7,106 
总负债56,085 — 56,085 56,085 
(1)流动负债和非流动负债的公允价值包括贷款、应偿还的Bpifrance垫款、欧洲投资银行贷款以及汇丰和Bpifrance国家担保贷款，按国际财务报告准则第13号公允价值分类中的摊余成本使用不可观察的“3级”投入进行评估。

金融风险管理

本公司持有的主要金融工具分为现金和现金等价物。管理这些工具的目的是使公司能够为其业务活动提供资金。公司的政策是不将金融工具用于投机目的。它不使用衍生品金融工具。

公司面临的主要财务风险是流动性风险、外币兑换风险、利率风险和信用风险。
F-42

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流动性风险

鉴于本公司于2021年12月31日持有的现金及现金等价物(见附注9)，本公司并不认为其面临短期流动资金风险。

外币兑换风险

Nanobiotix S.A.的功能货币是欧元。外汇风险的敞口几乎全部来自Nanobiotix S.A.与其美国子公司之间的集团内交易(其功能货币是美元)，以及与欧元区以外客户和供应商的贸易关系。

在其发展的现阶段，该公司不会使用套期保值来保护其业务免受汇率波动的影响。然而，其在欧元区以外的业务活动大幅增加，可能会导致更大的外汇兑换风险敞口。如果发生这种情况，公司可能会对这些风险实施适当的对冲政策。

下表显示了欧元兑美元汇率上升或下降10%的影响，这是根据截至2021年12月31日和2020年12月31日该公司美国子公司的出资和贷款金额计算得出的。
截至2021年12月31日止的年度
影响净收入权益
(单位：千欧元)增加减少量增加减少量
美元/欧元汇率45 (45)87 (87)
总计45 (45)87 (87)


截至2020年12月31日止年度
影响净收入权益
(单位：千欧元)增加减少量增加减少量
美元/欧元汇率5 (5)124 (124)
总计5 (5)124 (124)

信用风险

信贷风险来自现金及现金等价物、衍生工具及存放于银行及其他金融机构的存款，以及客户信贷风险，尤其是未付应收账款及交易承诺。

鉴于有关金融机构的质量，与现金和现金等价物以及当前金融工具有关的信用风险并不重要。客户信用风险有限，部分原因是截至2021年12月31日的贸易应收账款较低，部分原因是其客户对其他应收账款的高信用评级。

利率风险

该公司的利率风险敞口主要涉及现金等价物和投资证券，其中包括货币市场共同基金(SICAVs)。利率的变化对这些投资赚取的利息和产生的现金流有直接影响。

公允价值

在活跃市场交易的金融工具的公允价值以报告日的市场价格为基础。本公司所持金融资产的市价为计量日在市场上的买入价。

应收账款和流动负债的账面价值假设为接近其公允价值。






F-43

目录
注15.收入和其他收入

会计政策

收入

收入按照国际财务报告准则第15号确认。

根据IFRS 15，当公司通过向客户转让一种不同的商品或服务(或一组不同的商品和/或服务)来履行履行义务时，即当客户获得这些商品或服务的控制权时，收入即被确认。当客户获得对资产(或服务)的控制权时，资产即被转移。

鉴于治疗研究和开发机会广泛，除了公司打算用自己的科学和财政资源研究和开发的领域外，公司已经并预计将在已经产生或将产生收入的某些特定领域与第三方签订许可和合作协议。

因此，已经并将逐一分析每一份协议，以确定该安排是否包含对另一方的履约义务，如果有，则确定这些履约义务的性质，以便根据IFRS 15原则确定公司已从或有权从另一方收到的金额的适当会计处理例如：:

•公司为创造或增强由客户控制的知识产权而提供的开发服务，其收入在提供服务时随着时间的推移而确认；
•转让公司现有知识产权的控制权，该知识产权的收入在转让时已确认；
•许可证：
◦如果许可证被评估为在整个许可期内访问公司知识产权的权利，收入将在许可期内确认；或
◦如果许可是使用公司现有知识产权的权利(就形式和功能而言)，则当另一方能够使用许可并从中受益时，确认收入；或
•转移对交付产品的控制权后确认收入的产品供应。

在达到相关里程碑或进行销售之前，不会确认来自成功里程碑或基于销售的特许权使用费的或有收入。

适用于与PharmaEngine的许可和协作协议

根据许可和合作协议，公司和PharmaEngine的权利被明确确定，财务条款也在合同中定义。该合同具有商业实质(该公司的现金流已受到合同条款的影响)，该公司已经收取，并有权收取未来的对价，以换取转让给PharmaEngine的货物和服务。

该公司在上文附注4所述的许可和合作协议中确定了三项履约义务：

•公司专利和专有技术使用权的使用许可；
•公司向PharmaEngine提供的支持，直到在PharmaEngine的领域内获得第一次监管批准为止，公司认为这是一系列不同的信息和经验访问时期，随着时间的推移而得到满足；以及
•向PharmaEngine供应NBTXR3。

一笔$的预付款1.02012年，当许可证转让给PharmaEngine时，100万被完全确认为收入。

发展里程碑构成了随着时间推移而得到确认的可变支付。由于里程碑付款时间被定义为反映双方随着时间的努力，并被修订以反映合同开发计划的所有变化，本公司得出结论，可变付款条款反映其为履行与每个开发阶段相关的履约义务所做的努力，并且由于极有可能的可收回性要求，任何与许可证有关的此类对价部分都不会影响确认的时间。在此基础上，第一笔里程碑式的付款为$1100万美元(在签署第一修正案后，允许PharmaEngine受益于该公司软组织肉瘤适应症的临床研究结果)和第二笔里程碑式的付款$12014年和2016年分别收到和认可了亚洲软组织肉瘤研究中第一例患者注射NBTXR3)。下一个里程碑将是
F-44

目录
在第一次申请监管机构批准在PharmaEngine的地区销售NBTXR3之后收到的，截至2021年12月31日尚未提交。

特许权使用费是在市场条件下考虑的，一旦发生后续销售，将完全确认。

2021年3月，该公司和PharmaEngine共同同意终止许可和合作协议。见附注4重大交易。

IFRS 15在与LianBio的许可和合作协议中的应用

根据公司与LianBio之间的许可和合作协议第8.5条，LianBio拥有在其领土上开发和营销活动的最终决定权。因此，根据《国际财务报告准则》第11条，该协议不符合伙伴关系的要求，这需要双方共同控制和一致批准战略决定。该协议属于国际财务报告准则第15号的范围。

我们根据IFRS 15确定了合同的单独履约义务。该协议包括对LianBio的以下义务：

•在公司知识产权下开发和销售特许产品的独家许可；
•有权积极参与全球第三阶段注册试验，以获得在中国上市的批准；
•如果关键试验是由该公司在另一个国家/地区发起的，则有权获得许可证，并有权从研究和监管备案和批准中参考疗效数据；
•如果第一阶段和第二阶段试验是由公司发起的，则有权获得获取与该临床试验有关的所有临床数据和监管文件的权利和许可证；以及
•向本公司购买许可证下的产品的要求。

从技术上讲，LianBio或第三方不能使用向LianBio披露并提供给LianBio的公司专有技术来生产授权产品。公司必须提供额外的专有技术数据和信息，以使第三方能够生产许可产品。只有在本公司控制权变更后的任何时间，本公司未能提供至少80LianBio在给定日历年对授权产品的预测需求的百分比。许可证不能分开，因为LianBio不能单独从许可证中受益(即没有公司提供的持续制造服务)。在此基础上，我们得出的结论是，许可证和制造服务并不是分开的。

由于许可证不是单独的，与临床试验相关的任何服务不能作为本公司向LianBio提供的单独服务进行分析，因为LianBio不能仅从临床试验中受益。

LianBio拥有在其领土内购买和销售特许产品的独家权利，但没有强制执行的义务进行购买。

因此，该协议只包含一项履约义务：制造和由Nanobiotix向LianBio供应许可产品。

作为授予LianBio购买和销售特许产品的独家权利的代价，公司于2021年6月15日收到一笔不可退还的预付款$20百万美元，最高可获得$220在实现某些开发和商业化里程碑后，潜在的额外付款为100万美元。开发里程碑事件指的是LianBio为将许可产品注册为药物并在全球头颈部注册研究中招募患者所做的努力183个月，并收到授权产品在该地区的销售授权，以便在该领域有任何迹象。一旦特许产品在该地区的总净销售额达到分级金额，本公司有权获得销售里程碑付款。

在授予这种权利时，不会确认任何收入。预付款和里程碑付款被视为未来可交付成果的预付款。因此，在授权产品首次销售之前，不会确认任何收入。根据IFRS第15条第106段，在收到LianBio的预付款后，公司应确认预付款范围内的合同负债。公司在转让特许产品时，应取消确认这一合同责任(并确认收入)。

预付款和里程碑付款必须分配给授权产品的销售。要确定如何将预付款分配给授权产品的销售，将需要做出重大判断。

Nanobiotix还将有资格获得基于NBTXR3在许可地区的净销售额的分级、低两位数的版税。确认这些收入的方法也尚未确定。




F-45

目录
赠款

由于其在纳米医学方面的创新方法，自成立以来，该公司从法国政府和法国公共当局获得了各种赠款和其他援助。这些资金旨在为其运营或具体招聘提供资金。赠款在收入中确认，因为发生了相应的费用，与收到的现金流无关。

研究税收抵免

法国税务当局给予研究税收抵免(经济合作与发展组织，或“CIR”)，以鼓励它们进行技术和科学研究。证明他们的研究支出符合规定标准的公司(在法国的研究支出，或者自2005年1月1日以来，欧洲共同体或欧洲经济区中与法国签署了包含行政援助条款的税收条约的其他国家)将获得税收抵免，理论上，该抵免可以用发生费用的财政年度的利润所应缴纳的所得税来补偿，并且如下三年。信贷中任何未使用的部分都将由法国财政部退还。如果本公司能够获得中小企业资格，在法国被称为“PME”，它可以要求立即退还剩余的税收抵免，而不适用三年制句号)。

该公司自成立以来一直享受研究税收抵免。这些数额在发生相应费用或费用的会计年度确认为“其他收入”。与资本化费用有关的部分从财务状况表上的资本化费用数额和这些费用在经营报表上的摊销费用中扣除。

收入和其他收入明细

下表汇总了截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度公司每类收入和其他收入。
截至12月31日止年度，
(单位：千欧元)202120202019
服务5 50 40 
其他销售5 — 28 
总收入10 50 68 
研究税收抵免2,490 1,927 2,437 
补贴126 526 20 
其他21 10 17 
其他收入合计2,637 2,462 2,473 
总收入和其他收入2,647 2,512 2,541 
该公司的收入为欧元102021年千欧元，欧元502020年为1000欧元，欧元682019年的1,000,000美元主要来自对与本公司向PharmaEngine提供的开发支持相关的分摊外部临床研究组织成本的扣缴，这是本公司许可与合作协议2014年修正案的一部分。

1002021年、2020年和2019年确认的收入中有4%来自与PharmaEngine的安排(见附注4.1)。

2020年，公司除研究税收抵免外的其他收入主要来自法国国家欧元的补贴312“部分失业措施”是一项国家计划，允许在“新冠肺炎”危机期间面临经济挑战的公司从法国政府获得大约1000欧元。84特定员工净工资的%，以及欧元350库拉迪姆收到与Bpifrance Deep Tech基金有关的千欧元187其中1000美元被确认为截至2020年12月31日的年度收入。










F-46

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注16.运营费用

会计政策

根据IFRS 16准则计入实际权宜之计并由本公司使用的租赁(低价值资产和短期租赁)在营业费用中确认。在合同期限内，为这些租赁支付的款项在扣除任何激励措施后按直线计算(见附注22)。

研究和开发费用的会计政策见附注5。

16.1 研发费用
截至12月31日止年度，
(单位：千欧元)202120202019
采购、分包和其他费用(19,562)(12,734)(16,804)
工资成本(包括按股份支付)(9,605)(10,306)(11,980)
折旧、摊销和拨备费用(1)
(1,211)(1,290)(1,627)
研发费用总额(30,378)(24,330)(30,411)
(1)见附注16.4折旧、摊销和拨备费用

采购、分包和其他费用增加了欧元6.9百万美元，或54截至2021年12月31日止年度与2020年同期比较这反映了临床开发活动的增加，特别是我们为不符合铂(顺铂)化疗条件的老年头颈癌患者(NANORAY-312)启动了全球第三阶段临床试验。

工资成本下降了1欧元774千人，或8截至2021年12月31日止年度与2020年同期比较这一差异主要是由于我们的研发人员的组合和地点发生了变化。

截至2021年12月31日，公司员工总数为75研发人员，包括9在截至2021年12月31日的年度内增设职位。

截至2020年12月31日，公司员工总数达到66研发人员，包括减少十五在截至2020年12月31日的年度内设立的职位及81研发人员，包括2在截至2019年12月31日的年度内增设职位。

按份额支付(不包括雇主缴费)对研究和开发费用的影响达欧元677与欧元相比，2021年为1000欧元6292020年为1000欧元，欧元9022019年将达到1000人。


16.2 销售、一般和行政(SG&A)费用
截至12月31日止年度，
(单位：千欧元)202120202019
采购、费用和其他费用(9,638)(6,482)(9,435)
工资成本(包括按股份支付)(9,379)(7,789)(9,205)
折旧、摊销和拨备费用(1)
(417)(340)(270)
SG&A费用合计(19,434)(14,611)(18,909)
(1)见附注16.4折旧、摊销和拨备费用

2021年，采购、费用和其他费用增加了欧元3,156千人，或49截至2021年12月31日止年度与2020年同期比较这一变化反映了二主要影响，首先是与合伙协议相关的法律费用，以及由于成为美国上市公司而产生的咨询费、法律和合规费用。第二个主要影响涉及征聘费用。

2020年，工资、薪金和工资成本合计为欧元15.1百万欧元与欧元相比16.82019年将达到100万。这主要是因为在此期间，由于新冠病毒19大流行，工作人员减少，而且在受益人行使其免费股份的权利后，一项关于雇主缴费的规定被撤销。

该等费用及其他开支的增加被截至2019年12月31日止年度应用国际财务报告准则第16号后租金开支的减少部分抵销。
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目录
工资成本增加了欧元1.6百万或212021年，主要是由于SG&A职能部门员工的组合和地点变化(更多美国员工)，以及与前首席财务官Philippe Mauberna离职相关的一次性遣散费。

截至2021年12月31日，公司员工总数为25SG&A员工的职能与公司员工人数的比较24在截至2020年12月31日的年度内，SG&A部门的员工和一家公司的员工总数为29SG&A职能中的员工，包括6在截至2019年12月31日的年度内增设职位。

基于股份的支付(不包括雇主的缴费)对SG&A费用的影响达到欧元2.52021年为100万欧元，而不是欧元2.32020年为100万欧元，欧元3.42019年将达到100万。

16.3 工资成本
截至12月31日止年度，
(单位：千欧元)202120202019
工资和薪金(11,391)(11,141)(11,876)
工资税(4,308)(3,953)(4,913)
基于股份的支付(3,201)(2,924)(4,320)
退休福利义务(84)(76)(76)
工资总额成本(18,984)(18,094)(21,185)
平均员工人数96 97 112 
期末编制100 90 110 
截至2021年12月31日，公司员工总数为100员工数量，与902020年12月31日及110截至2019年12月31日。

2021年，工资、薪金和工资成本合计为欧元15.7百万欧元与欧元相比15.1到2020年将达到100万。这主要是由于10在截至2021年12月31日的年度内增设职位。

2020年，工资、薪金和工资成本合计为欧元15.1百万欧元与欧元相比16.82019年将达到100万。这主要是因为在此期间，由于新冠病毒19大流行，工作人员减少，而且在受益人行使其免费股份的权利后，一项关于雇主缴费的规定被撤销。

2019年，工资、薪金和工资税加起来达到了欧元16.8由于本公司于截至2019年12月31日止年度的增长及员工人数的相关增加，加上其薪酬政策的影响。

根据国际财务报告准则第2号股份支付法，经营报表中确认的股份支付额反映了本公司基于股份的薪酬计划在会计年度内与权利归属相关的费用。以股份为基础的支付费用为欧元。3.2截至2021年12月31日的年度为百万欧元，而欧元2.9截至2020年12月31日的百万欧元4.3截至2019年12月31日(见附注17)。


16.4折旧、摊销和拨备费用

按职能分列的折旧、摊销和拨备费用明细如下：
截至2021年12月31日止的年度
(单位：千欧元)研发SG&A总计
无形资产摊销费用(34)(10)(45)
有形资产摊销费用(1,109)(406)(1,515)
关于收费的条文(68)— (68)
折旧、摊销和拨备费用总额(1,211)(416)(1,628)

F-48

目录
 截至2020年12月31日止年度
(单位：千欧元)研发SG&A总计
无形资产摊销费用(152)(23)(176)
有形资产摊销费用(1,250)(329)(1,579)
争议条款的使用145 — 145 
关于收费的条文— (40)(40)
关于争议的规定的撤销— 19 19 
折旧、摊销和拨备费用总额(1,257)(373)(1,630)

截至2019年12月31日止年度
(单位：千欧元)研发SG&A总计
无形资产摊销费用(289)(3)(292)
物业、厂房和设备折旧费用(1,208)(270)(1,478)
收费拨备的运用— 55 55 
关于收费的条文(112)(52)(164)
折旧、摊销和拨备费用总额(1,609)(270)(1,879)


16.5 其他营业收入和费用

截至2021年12月31日止的年度
(单位：千欧元)20212020
合同终止赔偿(PharmaEngine)(5,414)— 
其他营业收入和费用合计
(5,414)— 

该公司已累计支付了#美元。6.5百万欧元(欧元5.4根据双方签署的终止和解除协议，向PharmaEngine支付按付款日汇率折算的百万美元)。参见注释4.2 PharmaEngine。





























F-49

目录
注17.基于股份的支付

会计政策

该公司自成立以来采取了多项补偿计划。截至2021年12月31日，公司拥有九(9)杰出创办人认股权证计划，十二(12)尚未完成的认股权证计划，九(9)股票期权计划及二(2)流通股计划。

这些以股份为基础的薪酬计划以股权工具结算。

本公司已适用国际财务报告准则2-股份支付适用于自2006年以来授予员工的所有股权工具。

如IFRS 2所要求的-股份支付于归属期间，以权益工具形式支付的薪酬成本确认为开支，并相应增加与权益工具有关的权利归属期间的股东权益。

授予员工的权益工具的公允价值采用布莱克-斯科尔斯或蒙特卡洛模型计量，如下所述。

股份支付的详细情况

公司已向公司高级管理人员、员工、监事会成员和顾问授予股票期权(期权诉讼)、认股权证(Bons de souscription d‘Actions)、创办人认股权证(Bons de souscription de Parts de créateur d’Enterprise，‘BSPCE’)和免费股份(归属‘诉讼’，‘AGA’)。在某些情况下，期权和认股权证的行使受履约条件的限制。该公司没有法律或合同义务以现金支付期权。

截至2021年12月31日，未偿还期权和认股权证的数量及其主要特征如下：

创办人认股权证

2021年前创始人的认股权证计划
BSPCE 2012-2BSPCE
08-2013		BSPCE
09-2014		BSPCE
2015-1		BSPCE
2015-03
标的资产的类型新股新股新股新股新股
创办人认股权证获批数目100,00050,00097,20071,65053,050
股东决议批准该计划的日期05/04/201206/28/201306/18/201406/18/201406/18/2014
授予日期12/18/201208/28/201309/16/201402/10/201506/10/2015
合同到期日12/18/202208/28/202309/16/202402/10/202506/10/2025
授权价— — — — — 
行权价格€6.63 €5.92 €18.68 €18.57 €20.28 
截至2021年12月31日的创办人认股权证数量100,00050,00086,15068,45030,350
已行使创办人认股权证的数目—————
包括创办人于期内行使的认股权证—————
创办人认股权证失效或注销的数目——11,0503,20022,700
包括于期内失效或注销的创办人认股权证————350

F-50

目录
2021年前创始人的认股权证计划
BSPCE
2016普通		BSPCE
2016年业绩		BSPCE
2017普通		BSPCE
2017
标的资产的类型新股新股新股新股
创办人认股权证获批数目126,400129,250117,65080,000
股东决议批准该计划的日期06/25/201506/25/201506/23/201606/23/2016
授予日期02/02/201602/02/201601/07/201701/07/2017
合同到期日02/02/202602/02/202601/08/202701/07/2027
授权价— — — — 
行权价格€14.46 €14.46 €15.93 €15.93 
截至2021年12月31日的创办人认股权证数量100,567100,27499,50080,000
已行使创办人认股权证的数目333———
包括创办人于期内行使的认股权证————
创办人认股权证失效或注销的数目25,50028,97618,150—
包括于期内失效或注销的创办人认股权证3501,4261,350—

认股权证
2021年前的认股权证计划
BSA 04-2012BSA
2013		BSA
2014		BSA
2015-1		BSA
2015-2 (a)		BSA
2015-2 (b)		BSA
2016普通
认股权证的类型新股新股新股新股新股新股新股
已批出的认股权证数目52,500 10,000 14,000 26,000 64,000 6,000 18,103 
股东决议批准该计划的日期05/04/201205/04/201206/18/201406/18/201406/18/201406/25/201506/25/2015
授予日期05/04/201204/10/201309/16/201402/10/201506/25/201506/25/201502/02/2016
合同到期日05/04/202204/10/202309/16/202402/10/202506/25/202506/25/202002/02/2021
授权价€0.60 €2.50 €4.87 €4.87 €5.00 €2.80 €1.67 
行权价格€6.00 €6.37 €17.67 €17.67 €19.54 €19.54 €13.74 
截至2021年12月31日的认股权证数量30,000 6,000 10,000 21,000 64,000 — — 
已行使的认股权证数目22,500 — — — — — — 
包括在该期间行使的认股权证— — — — — — — 
失效或取消的认股权证数目— 4,000 4,000 5,000 — 6,000 18,103 
包括期内失效或注销的认股权证— — — — — — 18,103 

2021年前的认股权证计划
BSA
2016年业绩		BSA
2016-2		BSA
2017		BSA
2018-1		BSA
2018-2		BSA
2019-1		BSA
2020
认股权证的类型新股新股新股新股新股新股新股
已批出的认股权证数目18,1058,00018,00028,0005,82018,00018,000
股东决议批准该计划的日期06/25/201506/23/201606/23/201606/14/201705/23/201805/23/201804/11/2019
授予日期02/02/201611/03/201601/07/201703/06/201807/27/201803/29/201903/17/2020
合同到期日02/02/202111/03/202101/07/202203/06/202307/27/202803/29/202903/17/2030
授权价€1.67 €2.03 €2.26 €1.62 €2.36 €1.15 €0.29 
行权价格€13.74 €15.01 €15.76 €13.55 €16.102 €11.66 €6.59 
截至2021年12月31日的认股权证数量——18,00028,0005,82018,00018,000
已行使的认股权证数目———————
包括在该期间行使的认股权证———————
失效或取消的认股权证数目18,1058,000—————
包括期内失效或注销的认股权证18,1058,000—————
F-51

目录
2021年认股权证
BSA 2021 (a)BSA 2021 (b)
认股权证的类型新股新股
已批出的认股权证数目48,10330,000
股东决议批准该计划的日期11/30/202011/30/2020
授予日期04/20/202104/20/2021
合同到期日04/20/203104/20/2031
授权价€2.95 €0.68 
截至行权价的权证数目€13.47 €13.64 
截至2021年12月31日的认股权证数量14,43130,000
已行使的认股权证数目——
包括在该期间行使的认股权证——
失效或取消的认股权证数目33,672—
包括期内失效或注销的认股权证33,672—
股票期权
2021年前的股票期权计划
OSA
2016-1年度业绩		OSA
2016-2		OSA
2017普通		OSA
2018		OSA
2019-1		OSA
LLY 2019		OSA
2020
标的资产的类型新股新股新股新股新股新股新股
授予的期权数量6,400 4,000 3,500 62,000 37,500 500,000 407,972 
股东决议批准该计划的日期06/25/201506/23/201606/23/201606/14/201705/23/201804/11/201904/11/2019
授予日期02/02/201611/03/201601/07/201703/06/201803/29/201910/24/201903/11/2020
合同到期日02/02/202611/03/202601/07/202703/06/202803/29/202910/24/202903/11/2030
授权价— — — — — — — 
行权价格€13.05 €14.26 €14.97 €12.87 €11.08 €6.41 €6.25 
截至2021年12月31日的选项数量400 4,000 500 52,000 28,250 500,000 387,456 
已行使的选项数量— — — — — — — 
截至包括在该期间内行使的期权的期权数目— — — — — — — 
期权失效或取消的数量6,000 — 3,000 10,000 9,250 — 13,253 
包括期内失效或取消的期权— — — — 500 — 13,253 
2021年股票期权计划
OSA 2021-04OSA 2021-06
标的资产的类型新股新股
授予的期权数量571,200120,000
股东决议批准该计划的日期11/30/202004/28/2021
授予日期04/20/202106/21/2021
合同到期日04/20/203106/21/2031
授权价— — 
行权价格€13.74 €12.99 
截至2021年12月31日的选项数量491,200120,000
已行使的选项数量——
截至包括在该期间内行使的期权的期权数目——
期权失效或取消的数量80,000—
包括期内失效或取消的期权80,000—
F-52

目录
免费股
2021年前的免费股计划尚未归属
2021年免费股计划
阿加
2018-1		阿加
2018-2		阿加
2019-1		阿加
2020		阿加
2021
标的资产的类型新股新股新股新股新股
已授予的免费股数396,2506,000438,25050,000362,515
股东决议批准该计划的日期06/14/201705/23/201805/23/201804/11/201911/30/2020
授予日期03/06/201807/27/201803/29/201903/11/202004/20/2021
授权价— — — — — 
行权价格— — — — — 
截至2021年12月31日的免费股数———50,000360,512
行使的自由股数340,5836,000369,250——
包括期内行使的免费股份24,500—369,250——
失效或取消的免费股数55,667—69,000—2,003
包括期内失效或注销的免费股份——2,750—2,003

BSPCEBSAOSA阿加总计
截至2021年12月31日的已发行基础股份总数715,291263,2511,583,806410,5122,972,860

BSPCEBSAOSA阿加总计
截至2020年12月31日的已发行基础股份总数718,767263,028986,359446,5002,414,654

BSPCEBSAOSA阿加总计
截至2019年12月31日已发行的标的股份总数751,585251,028589,150746,2502,338,013

用于估计股票期权、认股权证和自由股公允价值的计量方法如下：

•授予日的股价与行权价相等，但BSA 2014年的行权价设定为欧元40，考虑到两个市场的平均股价20授权日的前几天及公司的预期发展前景；
•无风险费率是根据工具的平均寿命确定的；以及
•波动率是根据授予日生物技术部门上市公司的样本确定的，期限与认股权证或期权的有效期相同。

对所有计划的执行情况进行了如下评估：

•分析与市场无关的业绩条件，以确定认股权证和期权的可能行使日期，并根据这些条件得到满足的可能性相应地记录费用；以及
•与市场相关的履约条件直接计入工具的公允价值计算。

除2012-1年度创办人认股权证外，认股权证和期权的公允价值均采用Black-Scholes模型计量。

2012-1年度创办人认股权证的公允价值乃采用蒙特卡罗估值模型厘定，以考虑行使条件，而行使条件取决于与预期股票市场上市价格比较的已实现收益。

截至2021年12月31日，重新评估了2016年BSPCE、BSA和OSA业绩计划满足业绩条件的可能性。其结果是，没有一种新的票据可以发行。
F-53

目录
BSPCE
股票价格
(在
(欧元)
行权价格
(单位：欧元)
波动率
成熟性(单位：年)
无风险利率产率
的价值
初步计划
(单位：千
欧元)
截至该年度的开支
2021
(单位：千
欧元)
截至该年度的开支
2020
(单位：千
欧元)
截至该年度的开支
2019
(单位：千
欧元)
BSPCE 2012-15.26 5.26 41 %
3.49
0.20 %0.00 %307 — — — 
BSPCE 2012-26.65 6.63 
44.3% - 47.6%
 5 - 7.30
0.84% - 1.22%
0.00 %288 — — — 
BSPCE 04-20136.30 6.30 56 %50.90 %0.00 %167 — — — 
BSPCE 08-20136.30 5.92 256 %70.90 %0.00 %152 — — — 
BSPCE 09-201418.68 18.68 58 %
 5.5/6/6.5
0.64 %0.00 %932 — — — 
BSPCE 2015-118.57 18.57 
58% - 62% - 61%
5.5/6/6.5
0.39 %0.00 %50 — — — 
BSPCE 2015-218.57 18.57 
58% - 62% - 61%
5.5/6/6.5
0.39 %0.00 %650 — — — 
BSPCE 2015-320.28 20.28 
61% - 62% - 61%
5.5/6/6.5
0.56 %0.00 %483 — — — 
BSPCE 2016普通14.46 14.46 
59% - 62% - 60%
5.5/6/6.5
0.32 %0.00 %1,080 — — 10 
BSPCE 2016年业绩14.46 14.46 59 %50.19 %0.00 %1,212 32 99 79 
BSPCE 2017普通15.93 15.93 
58% - 61% - 59%
5.5/6/6.5
0.23 %0.00 %1,000 0 8 86 
BSPCE 2017年业绩15.93 15.93 59 %50.11 %0.00 %622 — — — 
BSPCE 201715.93 15.93 59 %50.11 %0.00 %627 — — — 
BSPCE 2017项目15.9315.9359 %50.11 %0.00 %94 — — — 
BSPCE总数不适用。不适用。不适用。不适用。不适用。不适用。不适用。32 107 175 

F-54

目录
BSA
股票价格
(在
(欧元)
行权价格
(在
(欧元)
波动率
成熟性(单位：年)
无风险利率产率
的价值
初步计划
(在
数千人
欧元)
截至该年度的开支
2021
(在
数千人
欧元)
截至该年度的开支
2020
(在
数千人
欧元)
截至该年度的开支
2019
(在
数千人
欧元)
BSA 20126.00 6.00 49 %100.96 %0.00 %183 — — — 
BSA 20136.30 6.37 156 %60.90 %0.00 %1 — — — 
BSA 201418.68 17.67 57 %50.41 %0.00 %— — — — 
BSA 2015-117.67 17.67 58 %5
0.26% - 0.27%
0.00 %63 — — — 
BSA 2015-217.67 19.54 
58%-58%-57%-58%
5/5.1/5.3/5.4
0.39 %0.00 %16 — — — 
BSA 2015-319.54 19.54 
58% - 60%
4.6 – 9.6
0.25% - 0.91%
0.00 %284 — — — 
BSA 2016o-113.74 13.74 57 %2.40.00 %0.00 %37 — — — 
BSA 2016p-113.74 13.74 57 %2.40.00 %0.00 %143 — — (41)
BSA 2016-215.01 15.01 57 %2.40.00 %0.00 %— — — — 
BSA 2017o-115.76 15.76 33 %2.40.00 %0.00 %— — — — 
BSA 2018-113.55 13.55 38 %4.8
0.7% - 0.1%
0.00 %2 — — — 
BSA 2018-216.102 16.102 38 %4.8
0.7% - 0.1%
0.00 %1 — — — 
BSA 2019-111.66 11.66 37 %
9.8/9.9
0.16% - 0.50%
0.00 %24 — — 24 
BSA 2020— 6.5938 %10-0.13%/
-0.07%		0.00 %19 — 19 — 
BSA 2021 (a)13.47 13.4739.10 %100.27 %0.00 %44 44 — — 
BSA 2021 (b)不适用。13.64不适用。100.27 %0.00 %— — — — 
总BSA不适用。不适用。不适用。不适用。不适用。不适用。不适用。44 19 (16)



F-55

目录
OSA
股票价格
(在
(欧元)
行权价格
(在
(欧元)
波动率
成熟性(单位：年)
无风险利率产率
的价值
初步计划
(在
数千人
欧元)
截至该年度的开支
2021
(在
数千人
欧元)
截至该年度的开支
2020
(在
数千人
欧元)
截至该年度的开支
2019
(在
数千人
欧元)
OSA 2016普通版13.05 13.05 
59% - 62% - 60%
 5.5 / 6 /6.5
0.32 %0.00 %117 — — — 
OSA 2016年业绩13.05 13.05 59 %50.19 %0.00 %69 — — — 
OSA 2016-214.26 14.26 
58% - 62% - 59%
 5.5 / 6 /6.5
0.04 %0.00 %27 — — 3 
OSA 2017普通版15.93 14.97 
58% - 61% - 59%
5.5 / 6 /6.5
0.23 %0.00 %31 — — 1 
OSA 2017年业绩15.93 14.97 59 %50.11 %0.00 %35 — — — 
OSA 201812.87 12.87 35 %
5.5 / 6 /6.5
0.00 %0.00 %252 — 7 66 
OSA 2019-111.08 11.08 
38.1% / 37.4%
6 /6.5
0.103% / 0.149%
0.00 %140 17 49 38 
OSA 2019-26.41 6.41 37 %100.40 %0.00 %252 — — 436 
OSA 20206.25 6.25 38 %100.31 %0.00 %939 329 453 — 
OSA 2021-04 O13.60 13.74 
38.9% - 37.8% - 38.3%
 5.5 / 6 /6.5
-0.38%/ -0.33%/ -0.28%0.00 %684 188 — — 
OSA 2021-04 P13.60 13.74 39.10 %100.03 %0.00 %1,816 131 — 
OSA 2021-06 O12.20 12.99 
39.2% / 37.9% / 38.1%
 5.5 / 6 /6.5
-0.35 %/ -0.3 %/ -0.26 %0.00 %246 79 — — 
OSA 2021-06 P12.20 12.99 39.10 %100.13 %0.00 %212 16 — 
总OSA不适用。不适用。不适用。不适用。不适用。不适用。不适用。760 509 543 











F-56

目录
阿加
股票价格
(在
(欧元)
行权价格
(在
(欧元)
波动率
成熟性(单位：年)
无风险利率产率
的价值
初步计划
(在
数千人
欧元)
截至该年度的开支
2021
(在
数千人
欧元)
截至该年度的开支
2020
(在
数千人
欧元)
截至该年度的开支
2019
(在
数千人
欧元)
AGA 2018-112.87 0.00 不适用。不适用。0.00 %0.00 %4,951 16 268 2,052 
AGA 2018-212.87 0.00 不适用。不适用。0.00 %0.00 %75 — 21 37 
AGA 2019-110.90 0.00 不适用。不适用。
0.19% / 0.141%
0.00 %4,776 422 1,884 1,529 
AGA 20205.90 0.00 不适用。不适用。-0.74%/-0.69%0.00 %287 144 116 — 
AGA 202113.60 0.00 不适用。不适用。-0.63%/ -0.59%0.00 %4,869 1,784 — — 
总AGA不适用。不适用。不适用。不适用。不适用。不适用。不适用。2,366 2,289 3,618 



(单位：千欧元)BSPCEBSAOSA阿加总计
截至2021年12月31日的年度开支32447602,3663,202

(单位：千欧元)BSPCEBSAOSA阿加总计
截至2020年12月31日的年度开支107195092,2892,924

(单位：千欧元)BSPCEBSAOSA阿加总计
截至2019年12月31日的年度开支175(16)5433,6184,320





















F-57

目录
注18.财务净收益(亏损)
截至12月31日止年度，
(单位：千欧元)202120202019
现金及现金等价物收入— — 105 
外汇收益6,347 104 599 
其他财务收入13 97 133 
财政总收入6,360 201 837 
利息成本
(383)4,676 (4,434)
国际财务报告准则第16号相关利益(288)(333)(359)
汇兑损失(109)(1,697)(176)
财务费用总额(780)2,646 (4,970)
财务净收益(亏损)5,580 2,847 (4,133)

截至2021年12月31日的年度，利息成本为负净额欧元383数千欧元，主要是由于欧洲投资银行的贷款利息和贴现影响(见附注12.1有条件垫款、银行贷款以及来自政府和公共当局的贷款)，净收入为欧元4.22021年由于EIB特许权使用费销售重新预测追赶效应和债务成本的增加而产生的百万欧元被欧元抵消1.8EIB固定利息成本的百万影响。

截至2020年12月31日的年度，利息成本为正净额欧元4.7100万欧元，主要是由于欧洲投资银行的贷款利息和贴现影响(见附注12.1有条件垫款、银行贷款以及政府和公共当局的贷款)，净收入为欧元4.82020年，由于EIB特许权使用费销售重新预测追赶效应和债务成本的增加，被欧元抵消1.7EIB固定利息成本的百万影响。

2021年，该公司的外汇收益总额为欧元6.3百万美元。 这一影响主要来自本公司与汇丰银行美元账户相关的外汇收益。

2020年，该公司汇兑损失总额为欧元1.7百万美元。 这一影响最初是由于保留了#美元。113.3从全球发行的总收益中提取100万美元，存入美元银行账户。





























F-58

目录
注19.所得税

会计政策

本公司及其附属公司须在其各自司法管辖区缴纳所得税。

递延税项按全额拨备方式确认，采用负债法处理财务报表中资产和负债的计税基础与会计基础之间的所有临时差异。

主要的暂时性差异与结转的税收损失有关。报告日的现行所得税税率用于确定递延税金。主要因税项亏损结转而产生的递延税项资产，只有在未来可能有足够的应课税收入抵销结转税项亏损或暂时性差额的情况下才予以确认。管理层使用其最佳判断来确定这样的概率。鉴于本公司目前的发展阶段及其短期盈利前景，本公司无法对未来收益作出足够可靠的预测，因此，递延税项资产并未确认并仅在同一应纳税实体的递延税项负债范围内进行抵销。

所得税明细

截至2021年12月31日，根据适用的法律，本公司拥有欧元284与欧元相比，法国的常青树税收损失达100万欧元235百万欧元和欧元184.3截至2020年12月31日和2019年12月31日，法国常青树税收损失分别为100万欧元。在截至2018年12月31日或之后的财年，在法国使用的税收损失结转上限为100万欧元，外加超过这一上限的利润部分的50%。

本公司美国实体累计结转的税项亏损合共为$3.4截至2021年12月31日，百万美元4.4截至2020年12月31日，4.8截至2019年12月31日，美国有100万人。2018年1月1日前产生的税损结转到期20年后产生的；在该日期之后产生的有无限期结转。在美国结转的税收损失符合2017年《减税和就业法案》(TCJA)更新的联邦和各州净营业亏损(NOL)规则。

下表对公司的理论税费和实际税费进行了核对：

截至12月31日止年度，
(单位：千欧元)202120202019
净亏损(47,003)(33,590)(50,915)
有效税费5 9 3 
经常性税前亏损(47,058)(33,581)(50,912)
理论税率(法国法定税率)26.50 %28.00 %31.00 %
理论税(利)费(12,470)(9,403)(15,782)
股份支付848 819 1,339 
其他暂时性差异117 (6)(1)
其他免税项目(644)(540)(736)
未确认的税务损失12,154 9,138 15,177 
有效税费5 9 3 
实际税率0.00 %0.00 %0.00 %

累计未确认递延税项净资产为欧元75.42021年为100万欧元，其中包括欧元14.0与欧元相比，2021年净营业亏损结转百万欧元60.22020年达到100万欧元，包括欧元59.62020年净营业亏损结转百万欧元51.02019年为百万欧元，其中包括欧元49.62019年净营业亏损的100万美元结转。

本公司递延税率为25.8% in 2021, 26.5% in 2020, and 25.492019年，基于未来几年制定的税率下调。








F-59

目录
注20。细分市场报告

根据国际财务报告准则第8号-运营细分市场按经营部门分类的报告源于公司活动的内部组织；它反映了管理层的观点，并基于首席运营决策者(公司首席执行官以及执行董事会和监事会主席)为分配资源和评估业绩而使用的内部报告。该公司在一个单一的经营部门运营：利用物理学原理改变癌症治疗的候选产品的研究和开发。已实现的资产、负债和营业亏损主要位于法国。

2021年、2020年及2019年的收入主要来自分摊的外部临床研究组织成本，与本公司向PharmaEngine提供的开发支持有关，这是Nanobiotix S.A.作为本公司在亚洲的许可和合作协议的一部分(见附注15)。出于地域分析的目的，管理层根据许可证的交付地点或提供服务的地点分配收入。












































F-60

目录
注21.每股亏损

会计政策

每股亏损的计算方法为应收本公司股东的净亏损除以期内已发行普通股的加权平均数。

每股摊薄亏损的计算方法是将计算结果除以流通中普通股的加权平均数，再乘以所有可能稀释的普通股。摊薄潜在普通股特别包括股份认购权证、购股权证及方正认购权证，详见附注17。

摊薄的定义是每股收益的减少或每股亏损的增加。当行使已发行购股权及认股权证减少每股亏损时，该等购股权及认股权证被视为反摊薄性质，不计入每股亏损。
截至12月31日止年度，
202120202019
该期间的净亏损(单位：千欧元)(47,063)(33,590)(50,915)
加权平均股数34,733,418 24,385,827 21,631,514 
每股基本亏损(欧元)(1.35)(1.38)(2.35)
每股摊薄亏损(欧元)(1.35)(1.38)(2.35)
提供递延获取资本的工具被认为是反摊薄的，因为它们导致每股亏损的减少。因此，每股摊薄亏损与每股基本亏损等同于所有已发行但未授予的股权工具，代表截至2021年12月31日，3,006,532潜在的额外普通股，一直被认为是反稀释的。






































F-61

目录
注22。承付款

22.1根据与欧洲投资银行的贷款协议承担的义务

如果提前偿还EIB贷款，或在偿还贷款后发生控制权变更，应支付的特许权使用费金额将等于独立专家确定的特许权使用费净现值，该金额不低于欧元35.0百万美元。

EIB财务合同包含对公司业务运营施加限制的契诺，但没有要求公司遵守的财务契诺。

在某些情况下，包括任何重大不利变化、公司控制权变更或如果执行董事会主席Laurent Levy博士不再任职，公司可能被要求支付注销费用。如果Laurent Levy博士不再持有一定数量的股票或不再担任高级职员，欧洲投资银行可能会要求提前偿还贷款。

22.2《国际财务报告准则》第16号豁免部分租赁协议条款下的义务

本公司与实际权宜之计下的租赁(与低价值资产和短期租赁有关的租赁)有关的义务如下：

•一短期租赁Nanobiotix Corp.的一间办公室，年租金为欧元140千人；以及
•与Nanobiotix S.A.打印机的低价值资产相关的租赁，年租金约为欧元10一千个。

22.3与MD Anderson协议有关的义务

2019年1月，该公司与世界著名的癌症患者研究、教育、预防和护理中心德克萨斯大学MD安德森癌症中心宣布达成大规模研究合作。

该合作将支持多个新的I/II期临床试验，涉及约340使用Nanobiotix的一流制剂NBTXR3治疗多种癌症类型的患者--包括头颈癌、胰腺癌、胸癌、肺癌、胃肠道癌和泌尿生殖道癌。

作为此次合作资金的一部分，Nanobiotix承诺支付大约$11在合作期间用于这些临床试验，并获得了最初的$1.0在合作开始时支付100万美元，并支付第二美元1.02020年2月3日支付百万美元。额外的付款将在6在患者登记之后的几个月内，费用根据相关期间登记的患者在合作过程中的合并手术报表中记录，余额在最终患者登记参加所有研究时支付。Nanobiotix还可能被要求在以下情况下支付额外的一次性里程碑付款：(I)获得美国食品和药物管理局的第一次监管批准，以及(Ii)特定数量的患者参加临床试验的日期。里程碑式的付款按年增加，从$2.2百万至美元16.4百万美元。金额将根据FDA注册之日登记参加临床试验的患者确定。这一数字每年都在增加，在1美元之间变动。2.2百万美元(如果在2020年支付)和美元16.4百万美元(如果在2030年支付)。

截至2021年12月31日，欧元1.8自合作和欧元开始以来，已经开具了100万张发票1.0仍有100万美元用于预付费用。如果NBTXR3在FDA首次成功注册，还将获得额外付款。

22.4与终止PharmaEngine协议有关的义务

2021年3月，公司和PharmaEngine共同同意终止于2012年8月签订的许可和合作协议。

在截至2021年12月31日的年度内，本公司支付了6.5百万美元给PharmaEngine(欧元5.4根据双方签署的终止协议，按付款日的汇率折算)。PharmaEngine有资格获得额外的$1在公司收到临床研究报告和$5在世界上任何司法管辖区第二次监管机构批准NBTXR3时，以及任何迹象。该公司还同意就NBTXR3在亚太地区的销售向PharmaEngine支付较低的个位数特许权使用费10-自该地区首次销售之日起计的一年期间。




F-62

目录
注23.关联方

关键管理人员薪酬

以下所列发给执行局和监事会成员的报酬已在所示期间的费用中确认：
截至12月31日止年度，
(单位：千欧元)202120202019
薪金、工资和福利1,245 1,073 1,306 
基于股份的支付2,018 1,723 2,066 
监事会的费用375 70 70 
对关联方的全部赔偿3,638 2,866 3,442 

用于衡量以股份为基础的付款的方法载于附注17。








































F-63

目录
注24.后续事件

会计政策

综合财务状况表和综合业务表只要对财务状况表结算日列报的金额有重大影响，就会在财务报表核准印发前针对结账后事件进行调整。如果他们不这样做，他们就会被披露。

后续活动的详细情况

俄乌战争引发的思考

俄罗斯于2022年2月发动了对乌克兰的入侵，这除了造成人道主义担忧外，还可能以推迟临床试验的形式影响医疗保健生态系统。最初在俄罗斯和乌克兰为NANORAY-312临床试验指定的临床试验地点在这种冲突发生时没有积极开放，因此没有招募患者。虽然公司正在确定后备方案，并积极开展以位于其他国家/地区的地点取代此类地点的工作，但目前不可能排除这项临床试验活动的任何延迟，即使在本年度报告发布之日尚未发现任何重大延迟。

股本增资

2022年3月11日，该公司的股本名义上增加了欧元1,500，通过发行50,000面值为欧元的新普通股0.03每一项，从欧元增加公司股本1,044,776.16 to €1,046,276.16，作为最终收购50,000AGA 2020。执行董事会于2022年3月11日确认了这一收购。









































F-64

目录
签名


注册人特此证明，它符合提交20-F表格的所有要求，并已正式安排并授权以下签署人代表其签署本年度报告。

NANOBIOTIX S.A.
/s/劳伦特征费
由以下人员提供：Laurent Levy，博士。
标题：执行董事会主席


日期：2022年4月8日