tcda-20211231
错误2021财年00015955850.0300978P5DP1Y0.333300015955852021-01-012021-12-3100015955852021-06-30ISO 4217：美元00015955852022-03-25Xbrli：共享00015955852021-12-3100015955852020-12-31ISO 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LoanTracheTwoMember2018-12-310001595585TCDA：TermLoanTracheOneMembersTCDA：TermLoanMembers2018-12-310001595585TCDA：TermLoanTracheThreeMembersTCDA：TermLoanMembers2019-12-310001595585TCDA：TermLoanMembersTCDA：TermLoanTracheFourMember2020-12-310001595585TCDA：TermLoanMembers2021-03-122021-03-120001595585TCDA：TermLoanMembers2021-03-120001595585TCDA：第三次修订贷款期限成员2020-05-190001595585TCDA：第三次修订贷款期限成员TCDA：液化时间成员2020-05-192020-05-190001595585TCDA：第三次修订贷款期限成员美国公认会计原则：衡量投入价格成员2020-05-190001595585TCDA：第三次修订贷款期限成员Us-gaap:MeasurementInputRiskFreeInterestRateMember2020-05-190001595585TCDA：TermLoanMembers2020-12-310001595585Tcda:HerculesCapitalIncAndHerculesTechnologyIIILPMember2020-12-310001595585Tcda:CommonStockWarrantsExpiringMarch2026MemberTCDA：TermLoanMembers2021-12-310001595585TCDA：TermLoanMembersTcda:CommonStockWarrantsExpiringDecember2026Member2021-12-310001595585TCDA：CommonStockWarrantsExpiring2027年5月TCDA：TermLoanMembers2021-12-310001595585TCDA：TermLoanMembers2021-12-310001595585美国-GAAP：老年人注意事项成员TCDA：ThreePointFive零百分比Due2027成员2020-05-220001595585美国-GAAP：老年人注意事项成员TCDA：ThreePointFive零百分比Due2027成员2020-05-222020-05-220001595585美国-GAAP：老年人注意事项成员Us-gaap:DebtInstrumentRedemptionPeriodOneMemberTCDA：ThreePointFive零百分比Due2027成员2020-05-222020-05-22TCDA：一天0001595585美国-GAAP：老年人注意事项成员Us-gaap:DebtInstrumentRedemptionPeriodOneMemberTCDA：ThreePointFive零百分比Due2027成员2020-05-220001595585美国-GAAP：老年人注意事项成员TCDA：ThreePointFive零百分比Due2027成员Us-gaap:DebtInstrumentRedemptionPeriodTwoMember2020-05-222020-05-2200015955852020-05-222020-05-220001595585美国-GAAP：老年人注意事项成员TCDA：ThreePointFive零百分比Due2027成员2021-12-310001595585美国-GAAP：老年人注意事项成员TCDA：ThreePointFive零百分比Due2027成员2020-12-310001595585美国-GAAP：老年人注意事项成员TCDA：ThreePointFive零百分比Due2027成员2021-01-012021-12-310001595585美国-GAAP：老年人注意事项成员TCDA：ThreePointFive零百分比Due2027成员2020-01-012020-12-3100015955852021-11-152021-11-1500015955852021-11-150001595585TCDA：PreFundedWarrantsMembers2021-11-152021-11-150001595585TCDA：PreFundedWarrantsMembers2021-11-150001595585TCDA：PreFundedWarrantsMembers2021-01-012021-12-310001595585TCDA：PreFundedWarrantsMembers2021-12-310001595585美国-美国公认会计准则：普通股成员2021-01-012021-12-310001595585TCDA：公共担保成员2021-01-012021-12-310001595585TCDA：股票选项RSUsAndESPPSharesMember2021-12-310001595585TCDA：股票选项RSUsAndESPPSharesMember2020-12-310001595585TCDA：PreFundedWarrantsMembers2020-12-310001595585TCDA：公共担保成员2021-12-310001595585TCDA：公共担保成员2020-12-310001595585TCDA：A2020上岗计划成员2020-12-310001595585TCDA：A2020上岗计划成员2021-12-310001595585TCDA：2018年度股权激励计划成员2021-12-310001595585TCDA：2018年度股权激励计划成员2021-01-012021-12-310001595585SRT：最小成员数2021-01-012021-12-310001595585SRT：最大成员数2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2018年股权计划成员2021-07-160001595585美国-公认会计准则：员工股票期权成员TCDA：2018年股权计划成员2021-08-160001595585美国-公认会计准则：员工股票期权成员TCDA：StockOptionExchangeProgramMember2021-08-162021-08-160001595585美国-公认会计准则：员工股票期权成员TCDA：StockOptionExchangeProgramMember2021-08-160001595585美国-公认会计准则：员工股票期权成员TCDA：StockOptionExchangeProgramMemberUs-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheOneMember2021-08-162021-08-160001595585美国-公认会计准则：员工股票期权成员TCDA：StockOptionExchangeProgramMemberUs-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheTwoMember2021-08-162021-08-160001595585美国-公认会计准则：员工股票期权成员TCDA：2018年股权计划成员2021-08-162021-08-160001595585美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-08-162021-08-160001595585TCDA：StockOptionExchangeProgramMember2021-01-012021-12-310001595585SRT：董事成员TCDA：2018年度股权激励计划成员美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2018-01-012018-12-310001595585美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2021-01-012021-12-310001595585美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2020-12-310001595585美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2021-12-310001595585美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2021-01-012021-12-310001595585美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2020-01-012020-12-310001595585美国-公认会计准则：员工斯托克成员TcdA：TricidaInc.ESPPM成员2018-06-300001595585美国-公认会计准则：员工斯托克成员TcdA：TricidaInc.ESPPM成员2018-06-012018-06-300001595585美国-公认会计准则：员工斯托克成员TCDA：员工股票购买计划ESPPM成员2018-06-012018-06-300001595585美国-公认会计准则：员工斯托克成员TCDA：员工股票购买计划ESPPM成员2021-06-012021-06-30TcdA：采购期间0001595585美国-公认会计准则：员工斯托克成员TCDA：员工股票购买计划ESPPM成员2019-01-010001595585美国-公认会计准则：员工斯托克成员TcdA：TricidaInc.ESPPM成员2019-01-010001595585美国-公认会计准则：员工斯托克成员TcdA：TricidaInc.ESPPM成员2021-01-012021-12-310001595585美国-公认会计准则：员工斯托克成员TcdA：TricidaInc.ESPPM成员2021-12-310001595585TCDA：2018年度股权激励计划成员美国公认会计准则：绩效共享成员2019-08-012019-08-310001595585TCDA：2018年度股权激励计划成员美国公认会计准则：绩效共享成员2020-09-012020-09-300001595585TCDA：2018年度股权激励计划成员美国公认会计准则：绩效共享成员2021-01-012021-01-310001595585美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2021-01-012021-12-310001595585美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2020-01-012020-12-310001595585美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2021-01-012021-12-310001595585美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2020-01-012020-12-310001595585美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-12-310001595585美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-01-012021-12-310001595585美国-公认会计准则：员工股票期权成员TCDA：StockOptionExchangeProgramMemberUs-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheOneMember2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第三季度重组成员2020-09-182020-09-180001595585TCDA：2020年第三季度重组成员美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第三季度重组成员美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第三季度重组成员2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第三季度重组成员美国-GAAP：员工服务成员2019-12-310001595585US-GAAP：合同终止成员TCDA：2020年第三季度重组成员2019-12-310001595585TCDA：2020年第三季度重组成员2019-12-310001595585TCDA：2020年第三季度重组成员美国-GAAP：员工服务成员2020-01-012020-12-310001595585US-GAAP：合同终止成员TCDA：2020年第三季度重组成员2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第三季度重组成员2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第三季度重组成员美国-GAAP：员工服务成员2020-12-310001595585US-GAAP：合同终止成员TCDA：2020年第三季度重组成员2020-12-310001595585TCDA：2020年第三季度重组成员2020-12-310001595585TCDA：2020年第三季度重组成员美国-GAAP：员工服务成员2021-01-012021-12-310001595585US-GAAP：合同终止成员TCDA：2020年第三季度重组成员2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第三季度重组成员美国-GAAP：员工服务成员2021-12-310001595585US-GAAP：合同终止成员TCDA：2020年第三季度重组成员2021-12-310001595585TCDA：2020年第三季度重组成员2021-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员2020-10-282020-10-280001595585TCDA：2020年第四季度重组成员美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2020-01-012020-12-310001595585美国公认会计准则：应计负债成员2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员美国-GAAP：员工服务成员2019-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员US-GAAP：合同终止成员2019-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员美国-公认会计准则：其他重组成员2019-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员2019-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员美国-GAAP：员工服务成员2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员US-GAAP：合同终止成员2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员美国-公认会计准则：其他重组成员2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员美国-GAAP：员工服务成员2020-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员US-GAAP：合同终止成员2020-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员美国-公认会计准则：其他重组成员2020-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员2020-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员美国-GAAP：员工服务成员2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员US-GAAP：合同终止成员2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员美国-公认会计准则：其他重组成员2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员美国-GAAP：员工服务成员2021-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员US-GAAP：合同终止成员2021-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员美国-公认会计准则：其他重组成员2021-12-310001595585TCDA：2020年第四季度重组成员2021-12-310001595585美国公认会计准则：保修成员2021-01-012021-12-310001595585美国公认会计准则：保修成员2020-01-012020-12-310001595585美国公认会计准则：可转换债务证券成员2021-01-012021-12-310001595585美国公认会计准则：可转换债务证券成员2020-01-012020-12-310001595585美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-01-012021-12-310001595585美国-公认会计准则：员工股票期权成员2020-01-012020-12-310001595585美国公认会计准则：国际收入服务IRSM成员美国-GAAP：国内/地区成员2021-12-310001595585美国-GAAP：国内/地区成员2017-12-310001595585美国-GAAP：国内/地区成员2021-12-310001595585美国公认会计准则：国际收入服务IRSM成员美国-公认会计准则：州和地方法律法规成员2021-12-310001595585美国-公认会计准则：州和地方法律法规成员2021-12-31





美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
表格10-K
(标记一)
☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告
截至本财政年度止12月31日, 2021
或
☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告
关于从到的过渡期
委托文件编号：001-38558
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g1.jpg
TRICIDA公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
特拉华州46-3372526
(注册成立或组织的州或其他司法管辖区)(国际税务局雇主身分证号码)
7000海岸线法院，201号套房
南旧金山, 加利福尼亚94080
(415) 429-7800
(注册人主要执行办公室的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)
根据该法第12(B)条登记的证券：
每节课的标题交易代码注册的每个交易所的名称
普通股，每股票面价值0.001美元TCDA纳斯达克全球精选市场
根据该法第12(G)条登记的证券：无
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是☒
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒不是☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒不是☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
大型加速文件服务器☐加速文件管理器☐非加速文件服务器☒
规模较小的报告公司☒新兴成长型公司☐
如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒
截至2021年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日)，注册人的非关联公司持有的普通股总市值约为$0.110亿美元，基于当日纳斯达克全球精选市场报告的普通股收盘价。已知拥有10%或以上已发行普通股的每个人所持有的普通股已被排除在外，因为这些人可能被视为本公司的联属公司。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。
2022年3月25日，注册人55,397,158普通股，每股面值0.001美元，已发行。






目录
页码
关于前瞻性陈述的说明
1
第一部分
第1项。业务
3
第1A项。风险因素
40
项目1B。未解决的员工意见
92
第二项。属性
92
第三项。法律诉讼
92
第四项。煤矿安全信息披露
92
第二部分
第五项。注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券
93
第六项。[已保留]
95
第7项。管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析
96
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
107
第八项。财务报表
108
第九项。会计与财务信息披露的变更与分歧
135
第9A项。控制和程序
135
项目9B。其他信息
135
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
135
第三部分
第10项。董事、高管与公司治理
136
第11项。高管薪酬
136
第12项。某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项
136
第13项。某些关系和关联方交易
136
第14项。首席会计师费用及服务
136
第四部分
第15项。展品和财务报表附表
137
第16项。表格10-K摘要
140
签名
141







关于前瞻性陈述的说明
这份Form 10-K年度报告包含有关我们的业务、运营和财务业绩和状况的前瞻性陈述，以及我们对业务运营和财务业绩和状况的计划、目标和预期。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。前瞻性陈述一般可以用诸如“目标”、“预期”、“假设”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“到期”、“估计”、“预期”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“计划”、“预测”、“潜在”、“寻求”、“应该”、“目标”、“目标”、“预测”、“潜在”、“寻求”、“应该”、“目标，“Will”、“Will”和其他类似的表达，是对未来事件和未来趋势的预测或指示，或这些术语或其他类似术语的否定。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：
•对我们的费用、资本需求和额外融资需求的估计；
•维维莫尔(也称为TRC101)的前景，我们唯一的研究候选药物，它仍在开发中；
•我们是否有能力在传统审批或加速审批计划下，从美国食品和药物管理局或FDA获得对维拉帕米的新药申请或NDA的批准；
•我们有能力解决FDA在完整回复信中确定的缺陷和上诉拒绝函中提出的问题，这些问题与我们对维维玛的保密协议有关；
•我们对Valor-CKD试验和任何其他非临床或临床研究或试验的完成或提前终止时间的预期；
•我们的肾脏结果临床试验的设计，Valor-CKD(也称为TRCA-303)；
•我们对终点应计、持续时间、完成时间、终点事件的地理分布、正在进行的Valor-CKD试验的结果和结果报告的期望；
•我们正在进行的Valor-CKD试验的结果和结果；
•维拉莫的市场接受度或商业成功(如果获得批准)，以及医生、患者、患者权益团体、医疗保健支付者和医疗界的接受程度；
•我们对维拉莫的竞争、潜在市场规模和患者数量的预期，如果被批准用于商业用途；
•我们对维拉莫的安全性、有效性和临床益处的期望；
•我们有能力获得并保持对维维玛的监管批准，以及维维玛标签上的任何相关要求、限制、限制和/或警告；
•我们的销售、营销或分销能力，以及我们将维维酮商业化的能力，如果我们获得监管部门的批准的话；
•我们目前和未来与第三方就维拉帕米的制造、商业化、包装和分销达成的协议；
•我们对我们的合同制造合作伙伴按我们所需的数量和时间框架生产维拉帕米的能力的期望；
•我们对未来商品成本的预期；
•我们吸引、留住和激励关键人员的能力；
•我们能够建立和维护的知识产权的保护范围，包括维吾尔马；
•与我们的知识产权和第三方知识产权有关的潜在索赔；
1





•我们的知识产权将为韦韦里默提供保护的期限；
•我们有能力建立合作，而不是获得额外的资金；
•流行病和流行病(包括新冠肺炎)、当地或地区性军事行动(包括俄罗斯入侵乌克兰)或自然灾害对医疗保健系统、金融市场和经济的潜在影响，以及对我们业务的潜在影响，特别是对我们正在进行的Valor-CKD试验的影响；以及
•我们的财务表现。
这些前瞻性陈述是基于管理层对我们经营的业务和行业的当前预期、估计、预测和预测，以及管理层的信念和假设，并不是对未来业绩或发展的保证，涉及已知和未知的风险、不确定性以及在某些情况下超出我们控制范围的其他因素。因此，我们在本年度报告10-K表格中的任何或所有前瞻性陈述可能被证明是不准确的。除其他外，可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括第一部分第1A项下所列的因素。“风险因素”和本年度报告10-K表格中的其他部分。我们敦促证券投资者在评估前瞻性陈述时仔细考虑这些因素。这些前瞻性陈述仅代表截至本年度报告发布之日的10-K表格。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。然而，我们证券的投资者应审查我们在本10-K表格年度报告日期后不时向美国证券交易委员会提交的报告中所描述的因素和风险。
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第一部分
项目1.业务
概述
我们的目标是通过治疗代谢性酸中毒来减缓慢性肾脏疾病(CKD)的进展。我们是一家制药公司，专注于我们的研究候选药物维维莫(也称为TRC101)的开发和商业化，这是一种非吸收的口服聚合物，旨在通过结合和去除胃肠道或胃肠道的酸来治疗代谢性酸中毒。
长期以来，糖尿病和高血压一直被认为是慢性肾脏病进展的可改变的危险因素。最近，代谢性酸中毒，一种身体保留了太多酸的严重状况，也被确定为CKD进展的一个关键的可修改的危险因素。目前还没有FDA批准的通过治疗慢性代谢性酸中毒来减缓CKD进展的疗法。我们估计在美国大约有430万CKD患者受到代谢性酸中毒的影响，我们认为通过治疗代谢性酸中毒和CKD患者的代谢性酸中毒来减缓CKD的进展是一个重要的未得到满足的医疗需求和市场机会。
我们目前正在进行一项名为Valor-CKD(也称为TRCA-303)的肾脏结果临床试验，以确定维拉帕米是否减缓了代谢性酸中毒和CKD患者的CKD进展。我们的Valor-CKD试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、事件发生时间试验。VALOR-CKD试验的主要终点被定义为首次发生任何事件的时间，包括肾脏死亡、终末期肾病或终末期肾病，或确认≥估计肾小球滤过率下降40%，也称为DD40.Valor-CKD试验的患者登记工作于2021年底完成，随机选择了1480名受试者。我们目前预计，Valor-CKD试验将通过行政停止提前终止，将于2022年第二季度进行，主要终点事件将继续计入2022年第三季度。Valor-CKD试验的主要结果预计将在2022年第四季度初报告。
酸碱平衡对正常的细胞功能至关重要，肾脏在维持酸碱平衡方面发挥着重要作用，部分原因是通过排泄每天通过正常食物摄取和新陈代谢产生的酸。作为身体用来维持酸碱平衡的多种策略之一，酸负荷是由血清碳酸氢盐缓冲的。在肾功能正常的个体中，血清碳酸氢盐水平维持在22-29mEq/L的正常范围内，当血清碳酸氢盐长期低于22mEq/L时，临床上诊断为代谢性酸中毒。
对滞留酸的协调多器官适应性反应可能会在一段时间内将血清碳酸氢盐维持在正常范围内；然而，这些适应性会产生严重的负面后果，包括骨骼丧失、氮负平衡、肌肉质量和力量丧失，以及进行性肾脏损伤。当血清碳酸氢盐水平降至正常范围以下，并做出代谢性酸中毒的临床诊断时，对酸中毒的防御可能已经导致骨骼、肌肉和肾脏的损害。因此，在CKD患者中，虽然血清碳酸氢盐是代谢性酸中毒的一个容易测量的指标，但它只提供了有关身体缓冲能力的一部分状态的信息，并且可能确实是酸中毒的滞后指标。因此，在血清碳酸氢盐浓度正常的患者中，也有必要认识到正常碳酸氢血症性酸中毒或潜伏性酸中毒。
在国家和国际肾脏疾病治疗指南中都提到了控制CKD患者代谢性酸中毒的重要性，这些指南建议当血清碳酸氢盐降至22mEq/L以下时，改变饮食和口服碱干预，如碳酸氢钠。大多数肾病学家也认识到，治疗代谢性酸中毒可以减缓CKD的进展，改善骨骼和肌肉健康。尽管如此，一些对回顾数据库的分析表明，代谢性酸中毒在很大程度上没有得到治疗。我们认为，这一治疗缺口在很大程度上是由于缺乏FDA批准的代谢性酸中毒的慢性治疗，该疗法可用于广大代谢性酸中毒和CKD患者，包括那些钠敏感型并存患者。我们相信，肾病学家对维维莫的目标产品简介的良好反应，以及通过治疗代谢性酸中毒减缓CKD进展所带来的潜在健康和经济利益，如果获得批准，将为维维莫在美国市场提供一个重要的机会。
维维灵是一种无吸收、低膨胀的球形聚合物微珠，直径约为100微米。它是一种单一的、高相对分子质量的交联多胺分子。Vevermer是专门为结合和去除胃肠道中的盐酸而设计的。胃肠道的酸结合和排出是一种治疗代谢性酸中毒的新方法，而不会引入有害的反离子或金属。韦韦里默高
3





胺含量提供每克聚合物约10mEq的质子结合能力。聚合物的三维结构中内置的尺寸排除使氯与更大的无机和有机阴离子(包括磷酸盐、柠檬酸盐、脂肪酸和胆汁酸)优先结合。这种大小排除机制允许大部分结合容量用于HCI结合。维拉帕米体内高度的交联度限制了胃肠道的肿胀和总体积，目的是促进良好的胃肠道耐受性。在我们的第三阶段临床试验中，维维玛的初始剂量为每天6克，作为2盎司水的悬浮液，提供了大约60mEq的理论质子结合能力。每天代谢过程中的非挥发性酸负荷约为每公斤体重1mEq，或成年人每天50至100mEq。
维维里默是一种内部发现的新化学物质。我们拥有广泛的知识产权，我们相信，在美国至少到2038年，在澳大利亚、中国、欧洲、香港、以色列、日本、墨西哥和俄罗斯，至少到2035年，在韩国和其他某些市场，维拉帕米将提供至少到2034年的专利保护。
我们的战略
我们的战略是开发和商业化维维酮，作为FDA批准的第一种也是唯一一种通过治疗CKD患者的慢性代谢性酸中毒来减缓CKD进展的药物，如果成功，我们将继续研究减缓潜伏性酸中毒和CKD患者CKD进展的机会。我们战略的关键要素是：
•根据维拉莫在减缓代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者CKD进展方面的作用，获得FDA对维维莫的批准。
•提高对慢性肾脏病患者未经治疗的代谢性酸中毒后果的认识，并对肾病学家进行教育。在过去的四年里，我们撰写、共同撰写或赞助了24份同行评议的出版物或演示文稿，重点介绍了维韦里默，以及30本出版物或演示文稿，重点介绍了代谢性酸中毒的严重并发症及其对医疗保健系统的经济负担。我们提供了与代谢性酸中毒的疾病认识和治疗相关的赠款，并为肾病学家和医疗保健提供者主办了一个教育网站，代谢酸中毒Insights.com，提供与代谢性酸中毒相关的资源和信息。
•在美国实现维维玛的商业化。如果维维莫尔获得FDA的批准，我们计划首先在美国将其商业化，部署一支专门的销售队伍，瞄准最专注于治疗慢性肾脏病患者的肾病医生。通过这种方法，我们相信我们可以接触到大约70万名代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者中的大多数，这些患者都是由肾科医生照顾的。此外，我们可能寻求与一个或多个合作伙伴在美国将维维酮商业化，以获得初级保健医生、心脏病专家和/或内分泌学家的机会。
•拓展外向器开发。如果我们在Valor-CKD试验中证明维拉帕米减缓了代谢性酸中毒和CKD患者的CKD进展，我们可能会继续进行更多的临床试验，以评估维拉帕米减缓潜伏性酸中毒和CKD患者的CKD进展的能力。
•与一个或多个合作伙伴在美国以外的地方将维维酮商业化。根据CKD患者代谢性酸中毒的流行情况，我们认为维维酮在美国以外的市场上有很大的商业机会。为了解决这些市场，我们计划寻找一个或多个具有国际销售专业知识的合作伙伴，这些合作伙伴可以在目标市场将维拉帕米商业化。
慢性肾脏疾病和代谢性酸中毒是一个重大的健康危机
CKD概述
慢性肾脏病是一种严重的疾病，其特征是随着时间的推移逐渐丧失基本的肾功能。慢性肾脏病最常见的原因是糖尿病或高血压。在CKD患者中，正常的水和电解质平衡不能再维持，代谢终产物、毒素和药物的排泄受损。此外，某些酶和激素的产生和分泌受到干扰。
根据疾病控制和预防中心(CDC)的数据，美国有3700万人患有CKD，在成年人口中的总患病率约为15%。对于没有终末期肾脏疾病(ESRD)、年费服务(FFS)的CKD受益人，2019年的联邦医疗保险支出总额约为872亿美元，占联邦医疗保险FFS总支出的23%。对于终末期肾病患者，
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2019年与医疗保险相关的总支出为510亿美元。终末期肾病是一种完全的、永久性的肾功能衰竭，需要进行肾透析或肾移植治疗。美国约有809,000人依靠肾脏透析生活，每年约有135,000例新的ESRD病例发生。根据2021年美国肾脏数据系统报告，2019年约有105,000人死于终末期肾病。延缓肾脏疾病的进展，减少进展为肾衰竭的患者数量，在医学上具有重要的必要性。
为了帮助改善肾脏疾病的诊断和治疗，国家肾脏基金会(NKF)将慢性肾脏病分为五个阶段。每一阶段CKD的严重程度由估计的肾小球滤过率或EGFR来确定。CKD前四个阶段的治疗重点是尽可能长时间保存肾功能的方法。终末期肾病是慢性肾脏病的最后阶段，患者通常需要肾脏替代治疗，即透析或肾移植才能存活。
慢性肾脏病的分期
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g2.jpg
代谢性酸中毒概述
长期以来，糖尿病和高血压一直被认为是慢性肾脏病进展的可改变的危险因素。最近，代谢性酸中毒，一种身体积累了太多酸的严重状况，也被确定为CKD进展的一个关键的可修改的危险因素。
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g3.jpg
CKD中的代谢性酸中毒是当过量的酸保留在体内时发生的。酸碱平衡对细胞的正常功能至关重要，因为许多重要的细胞过程、代谢酶和跨膜运输过程对pH高度敏感。肾脏在维持体内的酸碱平衡方面发挥着重要作用，部分原因是通过排泄每天通过饮食摄入和蛋白质、磷脂和核酸的新陈代谢产生的酸。在肾功能正常的人中，肾脏排泄产生的酸，从而保持净酸平衡。作为身体用于酸碱平衡的多种策略之一，酸负荷由血清碳酸氢盐缓冲，其滴定为一氧化碳2和H2O导致其浓度降低。在连续制酸的情况下，为了保持生理pH和正常的血清碳酸氢盐水平，消耗的碳酸氢盐必须由肾脏再生和/或通过产生碳酸氢盐的饮食成分补充。肾脏再生并取代在缓冲正在进行的酸过程中消耗的碳酸氢盐。
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通过排泄添加的酸来生产。酸的排泄是通过两种机制完成的，这两种机制都依赖于正常的肾小管功能：1)尿氨的产生和排泄；2)以可滴定酸(与非氯离子结合的质子)的形式排泄酸。在肾功能正常的人中，酸排泄通常与代谢酸产生相匹配，以维持净酸平衡，血清碳酸氢盐水平维持在22-29mEq/L的正常范围内，当血清碳酸氢盐长期低于22mEq/L时，临床上诊断为代谢性酸中毒。
慢性肾脏病患者可用于排酸的功能肾单位数量减少，导致排酸能力降低。随着肾小球滤过率的逐渐下降，肾脏最终排出的酸少于身体产生的酸，从而导致残酸。积累的酸可以从血浆中隔离到间质液体和细胞内空间，与包括蛋白质、磷酸盐和滴定细胞重碳酸盐在内的细胞缓冲液结合。然而，要保持酸碱平衡，最终需要用酸滴定消耗的碳酸氢盐来替代体内积累的酸。为此，肌肉中的蛋白质被消耗以产生排泄积累的酸所需的铵，并被新陈代谢产生碳酸氢盐，以帮助取代滴定为CO的碳酸氢盐2 和H2O由积聚的酸。持续的肌肉蛋白质分解导致肌肉质量下降，肌肉功能和力量下降。此外，骨碱和矿物质结合和缓冲了酸，导致了它们在这个过程中的消耗，减轻了积酸的不利影响，但会导致骨矿物质含量和骨强度的下降。
肾小管包含多个传感器，可监测细胞内、管腔内和血液pH值以及血液和管腔内碳酸氢盐水平和血液CO2。这些传感器在低血pH(酸血症)环境下的效应器功能会导致H+排泄直接通过肾小管转运蛋白，或间接刺激旁分泌激素，特别是内皮素-1、血管紧张素II和醛固酮，这些激素反过来上调促进酸排出的肾小管转运机制。这些促进酸排泄的机制最初是适应性的，但当这些机制长期参与时，可能会变得不适应，就像产酸的西式饮食提供的慢性酸挑战一样，并可能导致肾功能下降。
虽然这些对代谢性酸中毒的多器官协调适应性反应部分纠正了CKD患者的酸中毒，并可能在一段时间内将血清碳酸氢盐维持在正常范围内，但这些适应性反应有严重的负面后果，包括骨丢失、氮负平衡、肌肉质量和力量丧失，以及进行性肾脏损伤。作为推论，当血清碳酸氢盐水平降到正常范围以下并做出代谢性酸中毒的临床诊断时，对酸中毒的防御可能已经导致了骨骼、肌肉和肾脏的损害。因此，在CKD患者中，虽然血清碳酸氢盐是代谢性酸中毒的一个容易测量的指标，但它只提供了有关身体缓冲能力的一部分状态的信息，并且可能确实是酸中毒的滞后指标。因此，还需要识别和潜在地治疗血清碳酸氢盐浓度正常的患者的潜在性酸中毒。
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在慢性肾脏病患者中，酸(H+)通过多种生物学策略减轻留存
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g4.jpg
代谢性酸中毒的患病率
慢性肾脏病患者代谢性酸中毒的患病率和严重程度随着肾功能的下降而逐渐升高。我们估计代谢性酸中毒的患病率约为1,100万和2期CKD患者的8%，约为1,600万CKD患者的13%，以及约120万CKD患者(非透析患者)的36%，从而导致美国代谢性酸中毒和CKD患者的总患病率约为430万。
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代谢性酸中毒对美国约430万CKD患者构成健康风险
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g5.jpg
临床现状
在国内和国际肾脏疾病治疗指南中都指出了控制慢性肾脏病患者代谢性酸中毒的重要性。NKF的肾脏疾病结果质量倡议(KDOQI)指南和国际肾脏病学会：改善全球结果(KDIGO)的指南建议，CKD患者的血清碳酸氢盐浓度应维持在22mEq/L以上。
我们相信，一些前瞻性的临床研究表明，治疗代谢性酸中毒可以减缓CKD的进展，并且多项回顾性研究为代谢性酸中毒与CKD进展风险之间的关系提供了定性和定量的证据，涉及广泛的基线eGFRs和血清碳酸氢盐水平。
特别是，五项前瞻性试验(Garneata等人，2016年；de Brito-Ashurst等人，2009年；Phisitkul等人，2010年；Dubey等人，2018年；Di Iorio等人，2019年)研究了3至5期CKD和代谢性酸中毒患者，证实了在三种不同干预措施(包括极低蛋白饮食、口服碳酸氢钠和口服柠檬酸钠)增加血清碳酸氢盐后，CKD进展缓慢。血清碳酸氢盐的增加导致了临床结果的改善，包括进展为终末期肾病和/或经历EGFR显著下降的患者减少。此外，Goraya等人2013年和2014年以及Mahajan等人2010年报告的临床试验表明，在高血压肾病2-4期CKD患者中，通过碳酸氢钠或富含水果和蔬菜的低蛋白饮食增加血清碳酸氢盐水平，可以减少肾脏损伤的标志，减缓EGFR的下降。应该指出的是，这些试验是开放式试验，一般不包括糖尿病、心力衰竭、水肿病、高血压失控、肥胖、心血管疾病临床证据和其他疾病的患者。
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与钠敏感型并存有关。因此，这些试验中的患者并不能完全代表代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者的总体情况。据估计，大约90%的晚期CKD患者有钠敏感型并存。
已发表的四项大型回溯性数据库分析显示，较高的血清碳酸氢盐水平与慢性肾脏病进展缓慢之间存在关联，与基线EGFR以及年龄、性别、蛋白尿、高血压和糖尿病等其他因素无关(Dobre等人，2013年；Raphael等人，2011年；Shah等人，2009年；Tangri等人，2011年)。在这四个不同的CKD患者大队列中，分析都表明，血清碳酸氢盐水平低于正常的CKD患者的临床结果(即，
目前，还没有FDA批准的治疗代谢性酸中毒的慢性疗法。肾脏疾病治疗指南建议当血清碳酸氢盐降至22mEq/L以下时治疗代谢性酸中毒，但在缺乏FDA批准的治疗方法的情况下，医生只能建议改变饮食以减轻酸滞留，或者建议未经批准的非处方药补充剂，例如碳酸氢钠，这些补充剂没有经过严格的临床检查，包括安全性、有效性及其与其他药物的相互作用的评估。
对回顾数据库的几项分析表明，尽管代谢性酸中毒很普遍，但在很大程度上没有得到治疗。最近对慢性肾脏病患者代谢性酸中毒的诊断率和治疗率的一项分析表明，它既没有得到充分的诊断，也没有得到充分的治疗。在ASN肾脏周2019年会议上，坦格里博士介绍了来自Symphony Health Solutions集成数据中心的数据分析®，或IDV，它量化了CKD患者代谢性酸中毒的诊断和治疗率。这项来自大约87,000名患者的分析表明，在实验室证实有代谢性酸中毒和慢性肾脏病的患者中，只有21%的患者被诊断为代谢性酸中毒，其中只有15%的患者接受过代谢性酸中毒的治疗。
另外三项分析表明，只有不到10%的代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者使用口服碱性补充剂。对慢性肾功能不全队列研究(Dobre等人，2012年)的数据评估显示，在1,039名慢性肾功能不全和血清碳酸氢盐水平为≤22mEq/L的患者中，只有不到3%，即28名患者接受了口服碱补充剂。一项对加拿大马尼托巴省成年人的回溯性队列研究(Tangri 2022，文件数据)得出结论，3223名CKD患者中，血清碳酸氢盐水平在12-22mEq/L之间的患者中，只有不到8.7%的人接受口服碱补充剂。由于加拿大医疗保健系统在其处方中包括口服碱性补充剂，因此分析包括对口服碱性补充剂的依从性进行评估。数据显示，这些患者中85%的人在两年后停止了口服碱疗。在参加TRCA-301临床试验的代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者中，口服碱性补充剂的使用率不到研究受试者的8.8%(Wesson等人，2019年)。
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代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者的口服碱使用量低
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g6.jpg
我们的初步研究表明，大多数肾病学家了解治疗代谢性酸中毒对延缓肾脏疾病进展的重要性，但对实际治疗率的分析表明，这一认识与实际诊断和治疗之间存在严重差距。我们认为，这一差距是由于缺乏FDA批准的代谢性酸中毒的慢性治疗方法，该方法可用于广大代谢性酸中毒和CKD患者，包括那些钠敏感型并存患者。
口服碱性补充剂使用量低的原因可能是缺乏来自盲法、随机、安慰剂对照临床试验的支持性数据，这些试验证实了这些未经批准的补充剂的有效性和安全性。虽然在精心挑选的患者群体中进行的临床研究表明，口服碱补充剂可以减缓代谢性酸中毒患者的CKD进展，但最近的两项多中心安慰剂对照研究使用了临床上通常使用的碳酸氢钠剂量，即0.5至1.0克，每天三次，两者在活跃组和安慰剂组之间的平均血清碳酸氢盐水平差异很小(两年后差异约为1mEq/L)，也没有显示碳酸氢钠治疗的临床益处(2020年的碳酸氢钠研究小组，Melamed等人，2020)。这些试验中使用的碳酸氢钠剂量可能还不够大，不足以在积极治疗的受试者和安慰剂治疗的受试者中实现血清碳酸氢盐的充分分离。这些剂量的选择可能是出于对钠的有害影响的担忧，特别是在CKD患者群体中，钠与口服碱性补充剂一起服用。每克碳酸氢钠可提供274毫克钠。
大约90%的晚期CKD患者患有钠敏感的并存疾病，如高血压、心血管疾病、心力衰竭或水肿，需要限制钠的饮食。KDIGO指南建议CKD患者每天摄入不到2克的总钠，但根据CDC的数据，美国的平均饮食包括每天约3.4克的钠。已证明，要使血清碳酸氢钠水平增加2至3mEq/L，需要摄入4至6克碳酸氢钠(对于80公斤的患者而言)，这会导致患者的日常摄入量额外增加1.1至1.6克钠(Abramowitz等人，2013年)。
口服补碱对整体健康和福祉的影响也需要进一步评估。首批多中心、随机、双盲、安慰剂对照的口服碳酸氢钠与安慰剂对照试验之一(2020年重碳水化合物研究组)是由英国国家健康研究所(NIHR)委托进行的
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评估口服碳酸氢钠治疗患有慢性肾脏病和轻度代谢性酸中毒的老年人的临床和成本效益的技术评估计划。这项试验招募了300名血清碳酸氢盐浓度为4期或5期慢性肾脏病的非透析患者。
在一些临床试验中观察了碳酸氢钠治疗对胃肠道耐受性、血压和容量状态的影响。例如，在Dubey等人2018年进行的一项随机、安慰剂对照、开放标签的单部位研究中，碳酸氢钠治疗6个月的耐受性不如安慰剂。这项研究评估了更广泛的代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者群体，包括那些钠敏感型并存患者。总体而言，与对照组相比，碳酸氢钠组发生不良事件的受试者显著增加(p=0.01)。口服碳酸氢钠的安全性研究表明，与安慰剂相比，尽管碳酸氢钠组利尿剂的使用量显著增加(p=0.008)，但更多的受试者出现了胃肠道副作用、液体滞留和高血压恶化。
以钠为基础的碱补充剂的使用也可能影响对许多CKD患者的治疗至关重要的其他药物的有效性。特别是，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂，或RAASI，是少数几类已被证明可以减缓CKD进展的药物之一。较高的钠摄入量与RAASI的有效性显著降低有关。Lambers Heerspink及其同事的一项研究(Lambers Heerspink等人，2012年)评估了接受血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)治疗的患者与未接受RAASI治疗的患者在低、中、高水平24小时钠/肌酐比值方面的影响。他们的结论是，与非RAASI治疗相比，ARB治疗的肾脏和心血管保护作用在钠摄入量较大的受试者中减弱，因此在钠摄入量最高的受试者中，治疗对硬肾和心血管结果的影响完全消失。大约70%的CKD患者接受RAASI治疗以控制他们的高血压。
鉴于缺乏一种被证明安全有效的药物来治疗代谢性酸中毒，我们认为，在美国大约430万患有代谢性酸中毒和慢性肾脏病的患者中，对FDA批准的药物用于慢性治疗代谢性酸中毒的医学需求严重不足。
我们的解决方案-维韦里默
维维灵是一种新型的非吸收口服聚合物，旨在将盐酸结合在胃肠道中，并通过粪便排泄将其从体内清除，从而减少体内的总酸量。维维灵以水中混悬剂的形式口服。Vevermer可以去除胃肠道中的酸，而不会产生额外的钠或其他反离子；如果获得批准，Vevermer将允许对代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者进行慢性治疗，包括那些患有常见的钠敏感型共病的患者，如高血压、浮肿和心力衰竭。
维维瑞默目标产品简介
我们针对以下产品系列设计了Veverimer：
•有效治疗代谢性酸中毒：结合和清除足够量的酸，使大多数患者的血清碳酸氢盐水平在临床上有意义地增加。根据我们的肾脏结局临床试验的结果，Valor-CKD，维拉帕米也可能通过治疗代谢性酸中毒来减缓CKD的进展。
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•耐受性良好：根据我们的长期TRCA-301e试验结果，患者报告的胃肠道相关不良事件的发生率与安慰剂相似。这些事件一般都是轻微的，自我限制的，不需要调整维拉帕米的剂量。
•适用于广大患者，包括钠敏感型合并症患者：治疗代谢性酸中毒，无需输送钠或其他反离子。
•与其他药物兼容：允许同时服用常见的CKD药物。维韦里默的独特特性包括为防止系统吸收而设计的颗粒尺寸，以及为HCI提供高选择性的尺寸排斥。
•方便，每日一次口服给药：在我们的TRCA-301/TRCA-301e试验中，受试者自我给药3克、6克或9克悬浮在2盎司水中，每天一次，总体依从性很高。
•室温稳定性：我们预计商业材料在室温下的保质期为24个月，这一点得到了正在进行的登记稳定性研究的数据的支持，这些数据表明，维维玛在室温下至少稳定了36个月。
维维里默作用机制
人体每天通过正常的食物摄取和新陈代谢产生酸。酸的来源包括日常饮食中蛋白质、磷脂和核酸的摄取和代谢。每天代谢过程中的非挥发性酸负荷约为每公斤体重1mEq，或成年人每天50至100mEq。先前对碱补充的研究表明，中和每日产生的酸的40%至80%(20至80mEq)可增加血清碳酸氢盐水平(de Brito-Ashurst等人，2009年；Phisitkul等人，2010年)。
维维灵是一种无吸收、低膨胀的球形聚合物微珠，直径约为100微米。它是一种单一的、高相对分子质量的交联多胺分子。维韦利莫是专门为结合和去除胃肠道中的盐酸而设计的。胃肠道的酸结合和排出是一种治疗代谢性酸中毒的新方法，而不会引入有害的反离子或金属。维韦里默的高胺含量为每克聚合物提供了大约10mEq的质子结合能力。聚合物的三维结构中内置的尺寸排除使氯与更大的无机和有机阴离子(包括磷酸盐、柠檬酸盐、脂肪酸和胆汁酸)优先结合。这种大小排除机制允许大部分结合容量用于HCI结合。维拉帕米体内高度的交联度限制了胃肠道的肿胀和总体积，目的是促进良好的胃肠道耐受性。在我们的第三阶段临床试验中，维维玛的初始剂量为每天6克，作为2盎司水的悬浮液，提供了大约60mEq的理论质子结合能力。
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维拉帕米的作用机理如下：
韦韦里默 行动机制
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g7.jpg
韦韦里默临床开发计划
概述
维维莫开发计划最初是为了根据FDA的加速批准计划获得维维莫的批准而设计的。为此，我们完成的临床试验旨在评估与基线相比血清碳酸氢盐的变化。我们认为血清碳酸氢盐是一个合适的替代终点，因为它合理地有可能预测CKD进展的放缓。作为加速审批计划的一部分，FDA要求我们启动一项验证性上市后试验，以验证和描述维维莫对CKD进展的临床益处。在我们的维维酮开发计划中，安全性和有效性试验包括完成的135个受试者的1/2期试验，TRCA-101；完成的217个受试者的3期临床试验，TRCA-301；完成的196个受试者的3期延伸试验TRCA-301e；以及我们正在进行的肾脏结果试验Valor-CKD。
TRCA-101 1/2期临床试验
2016年，我们完成了TRCA-101，这是一项135名受试者、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的1/2阶段试验。CKD分期为3期或4期，血清碳酸氢盐水平在12至20mEq/L之间的受试者被随机分成两组，分别接受安慰剂或四种不同剂量的维维酮(1.5、3或4.5克，每天两次或6克，每天一次)治疗，为期两周。使用的安慰剂的外观和重量与维拉帕米不同。因此，在每项研究中，研究地点和CRO中与研究药物有关的责任人员在试验中没有其他责任，并被指定为非盲目。在整个试验过程中，调查人员、受试者以及所有其他现场和CRO工作人员都是盲目的。试验的主要目的是评估维维莫的安全性和耐受性，次要目标是评估其疗效。维维里默的耐受性很好。所有完成治疗和治疗的受试者紧急不良事件(TEAE)都是轻度或中度的；没有严重的不良事件。最常见的TEAE是腹泻，维拉帕米治疗的受试者中有20.2%的人报告了腹泻，而安慰剂组的受试者中有12.9%的人报告了腹泻。所有的腹泻病例都是轻微的，自限性的，没有需要治疗的。维维他莫对表明维维莫非靶点效应的血清参数没有明显影响，对生命体征或体重也没有明显影响。在开始治疗的24至72小时内，所有维拉帕米治疗组的血清碳酸氢盐水平在统计学上都有显著的升高。治疗14天后，维拉帕米治疗组的血清碳酸氢盐水平较基线平均升高2.95至3.83mEq/L, 联合维拉帕米组血清碳酸氢盐平均升高3.3mEq/L。所有这些结果都有统计学意义(p值
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两组的平均水平在停药两周后恢复到接近基线水平。这项试验的结果发表在《美国肾病学会临床杂志》(Bushinsky等人，2018年)上。
TRCA-301第三阶段临床试验
2018年，我们完成了TRCA-301，这是一项217名受试者、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段试验。受试者有3b期或4期慢性肾脏病，血清碳酸氢盐水平在12至20mEq/L之间；东欧有190人，美国有27人。受试者按4：3的比例随机接受每日一次的治疗，或每日一次，或每日一次，或服用维维酮或安慰剂。活动组的受试者最初接受6克维维酮的qd剂量，并在试验期间盲目调整剂量(3、6、9克维维酮qd)，试图将血清碳酸氢盐维持在正常范围内。在试验期间，受试者被允许继续服用现有的口服碱剂，前提是剂量保持稳定。这项研究中使用的安慰剂剂量和致盲方案类似于TRCA-101中遵循的方案。
试验的主要终点是，在12周的治疗结束时，血清碳酸氢盐水平至少增加4mEq/L，或达到22至29mEq/L的正常范围。试验的次要终点是12周治疗结束时血清碳酸氢盐与基线的变化。主要和次要终点均达到显著水平(p
维韦里默耐受性良好，每组中超过95%的受试者完成了试验。在试验中有两人死亡，这两人都发生在安慰剂组。两组严重不良事件的发生率均较低且均衡。严重不良事件的类型与研究人群中预期的类型一致，试验调查员、医学监测员或药物安全和药物警戒小组评估没有任何严重不良事件与治疗有关。最常见的与治疗相关的不良事件是轻度到中度的胃肠道疾病，在安慰剂组中有5.4%的受试者发生，在接受维拉帕米治疗的受试者中有12.9%发生。在试验中，与治疗相关的胃肠道不良事件发生在多个受试者中，包括腹泻、腹胀、恶心和便秘。在多个受试者中发生的唯一其他与治疗相关的不良事件是感觉异常(安慰剂组中1.1%的受试者和维维酮治疗组中0.8%的受试者)。维拉莫对表明维拉莫非靶点效应的血清参数没有明显影响。有2名受试者的血清碳酸氢盐水平短暂升高，定义为大于30mEq/L，或0.9%。按照方案规定的剂量算法停用维拉莫尔会导致这些受试者的血清碳酸氢盐正常化。
TRCA-301E延期试验
2019年，我们完成了TRCA-301e，这是为期12周的TRCA-301试验的盲法延长40周。196名受试者(196人；94.2%)(维拉莫尔组114人，安慰剂组82人)选择并有资格从TRCA-301试验继续进入扩展试验。维拉莫尔组111名受试者(111名；97.4%)和安慰剂组74名受试者(90.2%)完成了整个一年的疗程。在TRCA-301e试验中，179名受试者位于东欧，17名位于美国。
TRCA-301e试验的主要终点是对维拉莫的长期安全性进行评估。在维维莫尔组和安慰剂组中，我们观察到类似的紧急治疗不良事件发生率(81.3%比80.2%)，更少的严重不良事件(1.8%比4.9%)，以及更少的导致停药的不良事件(0比1.2%)。此外，在维拉莫尔组(与安慰剂相比)中，停止研究治疗的受试者较少(2.6%比9.8%)，胃肠道不良事件的发生率也较低(21.4%比25.9%)。试验调查员、医学监测人员或药物安全和药物警戒小组没有评估与研究药物有关的严重不良事件。TRCA-301E试验的统计分析计划还规定了在52周的综合治疗期间，首次发生任何事件的时间的安全性分析，包括死于任何原因的死亡、肾脏替代治疗或EGFR值下降50%(合在一起，≥)。与维拉帕米治疗的受试者相比，安慰剂组达到DD50的时间更短(p=0.0224)。
TRCA-301e试验的次要终点评估了维维莫对血清碳酸氢盐水平以及对身体功能的主观和客观指标的影响的持久性。所有的数据都达到了统计学意义。在接受维拉帕米治疗的受试者中，在第12周和第52周，血清碳酸氢盐至少增加4mEq/L或正常化的受试者的比例相似(分别为61%和63%)。类似地，
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维拉帕米治疗的受试者从基线到第12周和第52周的血清碳酸氢盐变化幅度相似(分别为4.6mEq/L和4.7mEq/L)。然而，安慰剂组的相应数值并没有保持稳定，而是从第12周增加到第52周(22%和38%；分别为1.8mEq/L和2.7mEq/L)。身体功能的测量是通过对KDQOL身体功能调查和重复的椅子站立测试的自我报告的反应来评估的。与安慰剂组(-0.7分)相比，维维莫尔组从基线到治疗结束时对KDQOL身体功能调查的自我报告反应的改善明显更大(11.4分)，两组间的差异为12.1分(P
临床药理学研究
维维酮不是系统吸收的；因此，它对药物相互作用或DDiS的潜力仅限于发生在胃肠道的药物相互作用(即，胃pH瞬时升高导致的直接结合或间接影响)。我们评估了在健康受试者体内和体外使用维拉帕米治疗DDIS的可能性。
用16种不同相对分子质量和不同电荷的药物对维维酮进行体外结合实验。对两种药物(速尿、阿司匹林)进行的人体DDI研究显示，维拉帕米在体外与维拉帕米结合最多。用放置在胃腔内的微电极pH探头，在健康受试者体内连续测定维维酮对胃pH的影响。用3种具有pH依赖性的口服药物(达比卡特兰、速尿、华法林)进行人体DDI研究。
维韦里默不与体外测试的任何正电荷、中性或两性离子药物结合。它与三个小的(分子量)结合
在禁食和进食受试者中，维维酮使胃的pH值分别增加了大约3和1.5个pH单位。胃液pH值的升高是短暂的，在禁食和进食条件下，服药后1小时内达到峰值，大约1.5小时和大约3小时后恢复到基线水平。在有无奥美拉唑的情况下，维拉帕米对胃pH的影响相似。弱酸和弱碱口服药物的生物利用度会受到胃液pH值变化的影响。因此，在健康志愿者身上进行的人体DDI研究中，使用了三种具有pH依赖性的药物：速尿(弱酸)、达比卡特兰(弱碱)和华法林(弱酸)，对维拉帕米引起的胃pH暂时性升高的临床相关性进行了评估。这些药物显示暴露于
根据我们的DDI研究结果，我们不认为我们需要推荐与维拉帕米联合给药的剂量分离，无论是由于直接结合作用还是由于pH敏感性。我们认为，建议维维酮的剂量说明不包括其他口服药物的任何剂量分离建议是合理的。然而，如果维维莫被FDA批准使用，处方信息中关于维维莫与其他口服药物联合使用的最终说明将受到FDA的审查和批准。
维韦里默非临床研究
我们进行了体内和体外研究，以评估维拉帕米的作用机制、药理、药代动力学和毒理学。体外和体内药理学研究表明，维拉帕米聚合物具有很强的质子和氯离子结合和滞留能力，从而使盐酸从体内排出。体外研究表明，在模拟胃肠道不同隔室的pH值、转运时间和离子含量的条件下，维拉帕米可以选择性地结合和保留氯。维拉帕米在体外观察到的对氯的显著结合能力和选择性转化为体内的药理效应。维拉帕米的除酸作用导致平均血清碳酸氢盐浓度呈剂量依赖性增加，这在腺嘌呤诱导的肾病和低血清碳酸氢盐的大鼠中观察到。与对照组相比，粪便中氯化物的显著增加表明维拉帕米保留了它的
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通过大鼠胃肠道运输过程中的功能完整性。中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统和胃肠道系统的安全药理学评估没有发现口服剂量在4g/kg(中枢神经系统、呼吸系统)和2g/kg(Gi)的大鼠和2g/kg的狗(心血管)的维拉帕米相关的不良反应。大鼠和狗口服单剂量放射性标记药物后，胃肠道对维拉帕米缺乏吸收。[14 C]-vevermer，与vevermer的物理化学性质一致(不溶于水和有机溶剂，平均粒径为100微米，以及颗粒稳定性)。重复给药，在大鼠身上持续长达26周，在狗身上持续39周的GLP毒理学研究表明，维维玛的毒性很低，耐受性很好。对男性或女性生殖器官无影响，局部GI耐受性良好。在慢性毒性研究中，在大鼠和狗身上没有观察到的不良反应水平，即NOAEL，最高剂量为2g/kg/天；这个剂量是建议的人类最高剂量9g/kg/天的13倍(60公斤患者为0.15g/kg/天)。我们还证实，该聚合物对脂溶维生素的吸收没有影响，如A、D2、D3和E。生殖毒性研究表明，该聚合物对母体生殖功能没有不良影响。在我们重新提交维拉帕米的NDA后，我们准备与FDA讨论怀孕标签语言方面的胚胎胚胎发育和致畸数据。由于维拉帕米的非吸收性质，我们预计这些讨论不会导致预期标签中的怀孕风险声明发生任何变化。在遗传毒性研究中进行评估时，维维酮没有致突变性或致碎性。鉴于维维酮的非吸收特性，我们获得了FDA对生育和早期胚胎发育(第I部分)和围产期/出生后发育(第III部分)生殖毒性和致癌性研究的豁免。
维拉帕米调控途径
我们的监管目标是根据我们的Valor-CKD试验的数据获得FDA对维维莫的批准，我们相信该试验将证明维维玛通过治疗代谢性酸中毒和CKD患者的代谢性酸中毒来减缓CKD的进展。
我们之前于2019年8月通过加速审批计划提交了我们的新药申请，即NDA，基于我们的TRCA-301/TRCA-301e试验数据，显示了维维玛对血清碳酸氢盐替代标记物的治疗效果。2020年8月，我们收到了FDA的完整回复信，即CRL。根据CRL，FDA寻求TRCA-301/TRCA-301E试验以外的其他数据，涉及维维酮对血清碳酸氢盐替代标记物的治疗效果的幅度和持久性，并对所展示的效果大小是否合理地可能预测临床益处表示关注。此外，CRL质疑这种治疗效果是否适用于美国人口和美国的医学实践。FDA还对调查结果的可靠性表示担忧，因为TRCA-301/TRCA-301e试验的结果是由东欧的一个高登记试验地点推动的。
2020年12月，我们提交了一份正式的争议解决请求，或FDRR，要求新药办公室(OND)发现，在TRCA-301/TRCA-301e试验中看到的血清碳酸氢盐变化的幅度合理地可能预测治疗与CKD相关的代谢性酸中毒的临床益处，因此它可以作为加速批准的基础。2021年2月，OND发布了一封上诉驳回信，简称ADL。OND承认，TRCA-301/TRCA-301e试验达到了具有统计学意义的血清碳酸氢盐终点，但结论是，血清碳酸氢盐水平的这些增加的幅度或持续时间不足以确定使用维拉莫治疗将合理地可能提供明显的CKD进展的减少。此外，OND发现，预期的验证性试验Valor-CKD在检测到CKD进展缓慢13%方面力量不足。OND还注意到对充分盲法的担忧，试验结果受到单一地点的强烈影响，TRCA-301/TRCA-301e试验的大多数地点在东欧，那里患者管理方面的差异，包括伴随药物和饮食，可能会影响对维维酮的治疗反应，并引起对是否适用于美国患者群体的担忧。基于CRL和ADL，我们不再认为仅基于血清碳酸氢盐数据寻求对维拉帕米的批准是不现实的，我们将注意力集中在根据Valor-CKD试验的结果数据寻求维拉帕米的批准上。
为了满足传统审批的要求，我们将被要求向FDA提供关于临床疗效和安全性的足够数据，以允许FDA评估维维莫的整体益处-风险关系，并为维维玛的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要至少两个充分和良好控制的3期临床试验来证明候选产品的疗效。我们相信，Valor-CKD试验关于DD40主要终点的积极结果，以及我们之前提交的TRCA-301/TRCA-301e试验数据，可能会使我们的NDA通过传统的审批途径重新提交。
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我们打算在从Valor-CKD试验中获得结果后重新与FDA接触。届时，我们将讨论可能重新提交保密协议的各种选择。FDA是否接受Valor-CKD数据以支持传统的批准将取决于数据的稳健性以及许多其他因素，包括正在进行研究的国家和地区的研究结果的一致性，来自美国或地区的患者的绝对数量和比例，研究结果对美国人口和美国医疗实践的适用性，关于基于单个临床试验的批准与FDA政策的一致性，以及研究结束程序在提供足够完整和可解释的数据方面的充分性，降低关键疗效分析所需数据丢失的风险，并保持试验的完整性。除了Valor-CKD试验提供的数据外，重新提交和批准维拉帕米NDA还可能需要额外的临床数据。
我们正在进行的Valor-CKD肾脏结果试验
Valor-CKD试验的方案是与一个由慢性肾脏疾病进展和代谢性酸中毒领域的国际主要意见领袖组成的指导委员会合作设计的，并得到了FDA的投入。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，受试者为3b期或4期CKD(EGFR为20至40毫升/分钟/1.73毫升2)和代谢性酸中毒(血清碳酸氢盐水平为12至20mEq/L)。Valor-CKD试验的资格标准与我们的TRCA-301试验中使用的标准相似。根据TRCA-301试验的观察结果，我们加强了Valor-CKD试验中的筛查要求，以便能够在基线水平上登记确诊为代谢性酸中毒的受试者。在Valor-CKD试验中，受试者接受维维莫(3、6或9克qd)或安慰剂治疗，并进行滴定以试图将血清碳酸氢盐维持在正常范围(22至29 mEq/L)。这项研究中使用的安慰剂剂量和致盲方案类似于TRCA-101中遵循的方案。
Valor-CKD肾脏结局试验
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g8.jpg
VALOR-CKD试验的主要终点是比较接受维拉帕米治疗的受试者与安慰剂组受试者的首次肾脏事件发生的时间，肾脏事件的定义是确认的≥使表皮生长因子受体、终末期肾病或肾脏死亡减少40%。Valor-CKD试验还包括，作为其前两个次要疗效终点，分别使用KDQOL身体功能调查和重复的椅子站立试验，在治疗一年后评估维维莫与安慰剂对患者报告的和客观的身体功能测量的效果。为了控制家族级错误率，主要和次要终端的统计假设检验将使用网守程序。只有在一级疗效终点具有统计学意义之后，才会对二级疗效终点进行分级测试。如果第一次疗效终点具有统计学意义，则对第二第二次功效终点执行假设检验，依此类推，依次为每个功效终点。尽管不是任何疗效终点的一部分，Valor-CKD试验也将提供有关维拉帕米和安慰剂治疗的受试者血清碳酸氢盐与基线相比的变化的信息。对试验数据的其他分析将包括维维酮对其他CKD进展指标的影响，以及死亡率、住院和心血管结果。此外，实验室结果将测量骨密度和肌肉质量，以及血清碳酸氢盐水平的变化。
Valor-CKD试验旨在对大约1600名受试者进行随机抽样，并在独立的盲目临床终点裁决委员会对511名发生主要终点事件的受试者做出积极裁决后结束，预计将于2024年上半年进行。然而，我们现在预计，我们将根据当前协议中规定的行政停止程序终止Valor-CKD试验。行政停止的确切时间将由我们的财务跑道决定，很可能发生在2022年第二季度。截至2022年3月28日，Valor-CKD试验的平均治疗时间约为24个月，试验累积了217名主要终点事件得到肯定判决的受试者。根据FDA对我们行政停止的反馈，我们在2021年第四季度停止了Valor-CKD试验中更多患者的招募，以使我们能够将资源集中在最大限度地延长目前已登记参加试验的受试者的随访时间上。在Valor-CKD试验中，总共有1480名受试者被随机分组。其中，72%在东欧/中欧站点注册，10%在美国、西欧和加拿大站点注册，9%在拉丁美洲站点注册，9%在亚太地区站点注册。Valor-CKD试验中的一个地点随机选择了76名受试者，占
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随机分组的受试者总数；没有其他站点提供的随机受试者总数超过5%。FDA接受Valor-CKD数据以支持NDA重新提交，包括对进行研究的不同地理区域的维维酮治疗效果的大小和持久性的评估，以及来自非美国国家或地区的数据(将构成试验数据的很大一部分)的可接受性，最终将是一个审查问题。
市场机遇
我们估计，在美国大约有430万名患者患有代谢性酸中毒和慢性肾脏病，其中大约160万名患者正在接受医生的护理。我们最初的目标市场将集中在大约70万名代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者，这些患者正在接受肾病学家的护理。我们已经确定了大约5,000名肾科医生，他们治疗了大约80%的此类患者。考虑到CKD患者的人口结构，这些肾病专家在地理上集中在美国的西海岸、东北部和东南部。
我们对执业肾科医生进行了多项调查，旨在了解他们对治疗代谢性酸中毒和减缓慢性肾脏病进展之间的联系的了解。在我们于2021年进行的最新调查中，在71名接受调查的肾病医生中，86%的人表示他们强烈同意(58%)或同意(28%)代谢性酸中毒是CKD进展的一个独立和可改变的危险因素。
我们还对执业肾科医生进行了多次调查，以量化维维酮的预期市场，如果批准的话。在2021年对71名肾病学家进行的调查中，93%的人表示他们肯定会或很可能会开维维莫，这是基于维拉莫的目标产品概况，其中包括显著减缓慢性肾脏病的进展，预计治疗效果产生0.73的风险比，以及2019年6月发表在《柳叶刀》杂志上的我们的TRCA-301e临床试验结果的物理功能和安全信息。
除了肾科医生市场，我们认为非肾科医生，包括初级保健内科医生、心脏病专家和内分泌科医生，对维拉帕米也有很大的市场机会。我们在2021年对91名非肾科医生进行了一项调查，以获得他们对代谢性酸中毒及其与CKD进展的联系的了解程度，并量化非肾科医生对维拉帕米的预期市场(如果批准)。大约70%的初级保健医生、63%的心脏科医生和57%的内分泌科医生强烈同意或同意代谢性酸中毒是CKD进展的一个独立和可改变的危险因素。此外，71%的非肾病内科医生表示，他们肯定或可能会开维维莫，这是基于维拉莫的目标产品概况，其中包括从统计上显著减少CKD的进展，预测的治疗效果产生估计的风险比0.73，以及2019年6月发表在《柳叶刀》上的我们的TRCA-301e临床试验的改善的身体功能和安全性数据。
我们还通过健康和经济结果分析，评估了通过治疗代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者可以为第三方支付者节省的潜在成本和健康收益。2019年，我们完成了一项针对3至5期慢性肾脏病患者透析前的回顾性健康经济学研究。这项研究评估了51,558名透析前患者的肾脏结果事件和医疗成本，这些患者的3至5期CKD源自电子健康记录，以及来自国家取消识别的电子医疗记录数据集的相应医疗索赔，时间跨度为10年(2007至2017年)。这项分析包括17,350名代谢性酸中毒和CKD患者，以及34,208名血清碳酸氢盐和CKD正常的患者。研究结果表明，在两年的时间里，代谢性酸中毒对健康的影响如下：
•死亡可能性增加3倍：30.9%的代谢性酸中毒和基线CKD患者死亡，而基线时血清碳酸氢盐正常的CKD患者死亡10%；
•进展到肾脏替代疗法(RRT)的可能性是开始透析或肾移植的3.6倍：基线水平的代谢性酸中毒和CKD患者中19.5%进展到RRT，而基线水平血清碳酸氢盐正常的CKD患者中5.5%进展到RRT。
此外，研究结果显示，与血清碳酸氢盐水平正常的患者相比，代谢性酸中毒患者的医疗费用每人每年高出约4万美元。通过这些分析得到的付款人的潜在节省和健康益处与患者的CKD阶段、白蛋白与肌酸比率、性别、年龄、种族、糖尿病、心力衰竭、高血压或Charlson共病评分(共病负担指数)无关。
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在随后对136,067名透析前患者的分析中，我们评估了12年来(2007年至2019年)从≥40%的基线水平下降的EGFR。这项评估包括7,874名代谢性酸中毒和CKD患者，以及128,193名血清碳酸氢盐和CKD正常的患者。 研究结果表明，在两年的时间里，代谢性酸中毒对健康的影响如下：
•进展到一个或多个CKD阶段的可能性增加1.2倍：67%的代谢性酸中毒和基线水平的CKD患者进展为一个或更多阶段的CKD，而基线时血清碳酸氢盐正常的CKD患者的进展为55%。
•≥较基线水平下降40%的可能性增加1.9倍：38%的代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者的≥水平较基线水平下降40%，而血清碳酸氢盐水平正常的慢性肾脏病患者中，这一比例为20%。
由于缺乏FDA批准的治疗慢性代谢性酸中毒的产品，我们不能为这些健康经济学研究建立治疗人群和未治疗人群的模型。因此，我们依赖于评估相似的患者群体，将代谢性酸中毒患者与血清碳酸氢盐水平正常的患者进行对比。
此外，我们还对代表超过2亿美国人生命的医疗保险的第三方支付者进行了多次调查。根据我们的调查，作为FDA批准的第一种也是唯一一种潜在的治疗方法，通过治疗代谢性酸中毒和CKD患者的慢性代谢性酸中毒来减缓肾脏疾病的进展，我们相信大多数第三方付款人将为维维玛提供保险，这可能需要事先授权和/或其他形式的使用管理。我们还计划通过零售和专业药房提供商提供维维酮，以帮助确保适当的医生支持和患者获得治疗。此外，我们评估了我们目标患者群体的医疗保险覆盖组合，我们估计这些患者中的大多数将通过1)Medicaid计划、具有低收入补贴计划的Medicare或退伍军人管理局/国防部计划(通常涵盖患者自付义务较低的处方)或2)商业医疗保险计划(我们通常可以为患者提供自付援助)获得医疗保险。
考虑到FDA批准的用于减缓代谢性酸中毒和CKD患者CKD进展的慢性治疗的高度未得到满足的需求，肾科医生对代谢性酸中毒的治疗可以减缓CKD进展的广泛理解，肾科医生对维维玛的目标产品概况的良好反应，治疗代谢性酸中毒的潜在健康和经济效益，以及我们的调查结果表明，健康保险公司对维维玛的承保持开放态度，我们认为，如果获得批准，维拉莫在美国有很大的机会成为FDA批准的第一种也是唯一一种通过治疗代谢性酸中毒和CKD患者的慢性代谢性酸中毒来减缓CKD进展的治疗方法。
此外，根据慢性肾脏病患者代谢性酸中毒的患病率，我们认为，如果获得批准，维拉帕米在美国以外的地区有很大的市场机会。我们打算寻找一个或多个具有国际销售专业知识的合作伙伴，这些合作伙伴可以获得监管部门的批准，并在目标市场销售维拉帕米。我们预计，在某些市场上，可能需要对维拉莫尔进行更多的临床试验，以获得监管部门的批准和/或确保市场准入。
到目前为止，我们对维维酮市场机会的评估是基于代谢性酸中毒的病理生理学、我们的TRCA-301和TRCA-301e试验的结果以及对代谢性酸中毒潜在的健康和经济影响的回顾分析。当我们从Valor-CKD试验中获得数据后，我们打算继续根据Valor-CKD试验的结果对维维酮的市场机会进行评估。
商业战略和计划
如果获得批准，维维莫商业推出的主要目标市场将是美国的5000名肾科医生，他们照顾着肾科医生看到的70万代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者中的大约80%。然而，我们也相信，如果获得批准，维维玛将有更广泛的商业机会，与治疗包括PCP、内分泌学家和心脏病学家在内的高度集中的CKD患者的非肾脏科医生合作。通过使用一支以肾病医生为重点的销售队伍，可以达到主要目标市场。为了更广泛的商业机会，我们可以寻求与一个或多个合作伙伴在美国将威维玛商业化。我们打算在对我们的Valor-CKD试验的临床试验结果进行评估后，全面评估我们对维维莫的商业机会。
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到目前为止，我们的努力一直集中在疾病认识活动上，旨在交流有关代谢性酸中毒的病理生理学和慢性未经治疗的代谢性酸中毒的有害影响的信息，包括它与CKD进展加速的联系及其对患者感觉和功能的潜在影响。我们还赞助、撰写或共同撰写与疾病相关的出版物，并赞助继续医学教育(CME)课程。
如果获得批准，我们之前还与第三方支付者接洽，为维韦林寻求有利的保险。第三方付款人表示，他们对维维玛覆盖可能性的看法受到维维玛的以下潜在属性的影响：第一次也是唯一一次FDA批准的治疗、疾病修改、安全有效和显著的直接医疗成本节省。当我们从Valor-CKD试验中获得数据时，如果获得批准，我们将与第三方支付者接触，重新评估为维维玛获得有利保险的能力。
在维维莫可能获得批准之前，我们预计将以继续医学教育(CME)、点对点医学教育、疾病教育和其他有关代谢性酸中毒和慢性肾脏病的一般病理生理学的教育倡议的形式，促进医疗疾病状态和医疗对医疗的互动。一些同行评议的出版物也将在适当的论坛上支持我们的教育努力。我们撰写或共同撰写了26本同行评议的出版物，并赞助了30次科学会议演讲，主题包括：
•慢性肾脏病中代谢性酸中毒致肾损害的机制；
•代谢性酸中毒治疗延缓慢性肾脏病进展的临床证据汇编；
•慢性肾脏病代谢性酸中毒治疗效果的荟萃分析；
•与代谢性酸中毒相关的健康经济学和临床结果研究，包括在美国大型社区队列中关于代谢性酸中毒与慢性肾脏病进展、死亡率和心血管疾病之间关系的回顾性队列研究；
•对慢性肾脏病引起的代谢性酸中毒患者使用氯化钠和碳酸氢钠的临床效果的相关数据进行关键评估；
•我们的TRCA-101、TRCA-301和TRCA-301e试验结果；
•TRCA-301e在糖尿病和心力衰竭患者以及老年代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者中的亚组分析结果。
•维拉帕米的作用机制；以及
•维拉帕米的药物相互作用研究结果。
制造业
维拉帕米是一种室温稳定、自由流动的粉末，由直径约100微米的低膨胀聚合物微珠组成。维拉帕米是一种不吸收的聚合物药物，不溶于水和有机溶剂，具有高的盐酸结合力和选择性，并具有极小的溶胀等物理性质。对分离中间体的表征和对每个工艺步骤的仔细控制定义了聚合物的结构。由于维维酮的制造过程从根本上决定了安全性和有效性的关键聚合物属性，因此在放大过程中对该过程进行了仔细的监控和优化。
维韦里默采用两步法生产。这种两步法在第一步中能够制备具有高结合能力的交联型聚合物，并且在第二步中能够进一步交联以获得低溶胀和HCI结合的选择性。
通过不添加赋形剂而将其装入包中，将所得到的维维酮药物物质转化为药物产品。维维酮类药物在室温下储存。正在进行的注册稳定性研究表明，维维玛在室温下至少可以稳定36个月，我们预计稳定性数据将使我们能够在我们的标签上表明，如果获得批准，维维玛在室温下最多可以稳定24个月。
我们与第三方服务提供商签订合同，生产维拉帕米药物物质和维拉帕米药物产品，并提供分析测试服务。我们目前没有制造设施，人员有限，
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制造经验。我们开发了维拉帕米原料药的内部生产工艺，并成功地将其转移给了三家制造商。我们认为，世界上有经验的合同制造商数量有限，能够制造维维酮等聚合药物物质。目前，我们依靠Thermo Fisher Science，Inc.的子公司Patheon奥地利公司或Patheon公司作为我们药品生产的唯一供应商，我们已经使用了两家供应商生产药品。我们于2019年10月与Patheon签订了多年制造和商业供应协议。Patheon已同意制造并向我们供应维拉帕米，以支持我们最初的商业化努力和临床需求。我们最初打算与一家药品供应商和一家药品供应商商业化。我们的业务计划假设，我们将建立一个地区多样化和数量合适的第三方制造商组合，以减少我们未来对单一供应商或地点的药物物质和药物产品的依赖。如果获得监管部门的批准，我们计划继续依靠合同制造商和原材料供应商进行维维酮的商业制造。
我们已经在Patheon验证了维维他莫药物物质的制造工艺，可以批量生产维维莫约700公斤。药品的生产工艺也得到了验证。此外，我们已经生产了足够数量的药物物质，以支持我们正在进行的Valor-CKD试验，直到试验结束，以及如果获得批准，对维维酮的初步预期商业投放需求。然而，目前，如果获得批准，我们将需要进一步增加我们的药物物质制造能力，以满足我们未来对维维酮的预期商业需求。
与小分子药物相比，维拉帕米等聚合物类药物通常需要大量的药物物质。因此，我们将需要更大规模和/或多个制造商或多个地点的药物物质和药物产品，以生产足够数量的维维酮，以满足我们预期的市场需求。我们相信，我们目前的生产工艺可以进行优化，以满足我们预期的商业需求，而不会对关键的维韦尔性质产生影响，包括结合能力、对盐酸的选择性和非吸收。我们使用酸结合、竞争阴离子结合和颗粒大小测量来确认这些性质。我们计划继续开发制造工艺，通过扩大规模、减少加工时间和改善工艺控制来提高年制造能力和降低制造成本。此外，如果获得批准，我们计划继续努力确保第二家药物制造商能够满足对维拉帕米的预测商业需求。
我们的第三方服务提供商、他们的设施以及在我们的临床试验或商业销售中使用的维维酮都必须符合当前的良好制造规范或cGMP。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、部件和包装容器和封口的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收产品有关的要求。制造和测试我们产品的设施必须符合cGMP要求，并在任何产品获得批准和我们可以生产商业产品之前，满足FDA或其他当局的要求。我们的第三方制造商还必须接受FDA和其他权威机构的定期检查，包括用于测试和制造威力莫的程序和操作，以评估是否符合适用的法规。如果不遵守法律和监管要求，制造商将面临可能的法律或监管行动，包括警告信、产品的扣押或召回、禁令、对制造业务施加重大限制或暂停的同意法令，以及民事和刑事处罚。这些行动可能会对维拉帕米的供应产生实质性影响。合同制造商有时会遇到生产产量、质量控制和质量保证方面的困难，以及缺乏合格人员。
知识产权
我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护对我们的候选药物、制造和加工发现以及其他技术的专有保护，在不侵犯他人专有权的情况下运营，并防止其他人侵犯我们的专有权。我们的政策是通过提交与我们的专有技术、发明和改进有关的美国和外国专利申请等方法来保护我们的专有地位，这些专利、发明和改进对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新、商标保护和潜在的许可内机会来发展和维持我们的专有地位。
维维里默是我们利用我们的专有技术发现的。我们已经在美国、某些外国国家和世界知识产权组织提交了几项非临时和临时专利申请，均为我们所有，涉及物质成分、剂量单位形式、治疗方法、医疗用途和制造方法。
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我们的专利组合由我们全资拥有，包括截至2022年3月21日在52个不同国家和地区颁发的229项专利，其中包括3项美国专利(美国第9,205,107 B2，9,925,214 B2和10,934,380 B1专利)，5项美国治疗方法专利(美国第9,993,500 B2，10,391,118 B2，10,363,268 B2，10,369,169 B1和11,266，68B2)，一项已授权的美国制造方法专利(美国专利第11,197,887B2号)，两项已授权的澳大利亚医疗用途专利(AU 2014274817 B2和2019275584 B1)，一项已授权的澳大利亚物质组合物专利(AU 2019219800 B1)，一项已授权的澳大利亚制造方法专利(2015360413 B1)，两项已授权的欧洲医疗用途专利(EP3003327B1和EP3578185B1)，两项授权的欧洲物质组合物专利(EP3287133B1和EP3593808B1)，一项已授权的欧洲制造方法专利(EP3229816B1)，已颁发的中国物质组合物专利(ZL 0032395.1 8 0075741.9)、中国制造方法专利(ZL 2015 8 0075741.9)、墨西哥物质组合物专利(382077)、墨西哥医用组合物专利(MX 364785 B)、墨西哥制造方法专利(377154)、香港医用专利(香港1223288 A1和香港40014989 A1)、组合物(香港1222120 A1、香港1251151 A1和香港400 11585 A1)和制造方法(香港1243952 A1)专利，一项以色列医疗用途专利(IL 242758)、一项以色列制造方法专利(252439)、一项俄罗斯用途(瑞士型)和组合物专利(RU 2728778)、一项俄罗斯制造方法专利(RU 2713416)，以及一项日本医疗用途(JP 6、453、860B2)、物质组合物(JP 6759316 B2和JP6921276 B2)和制造方法(JP6903576 B2)专利。所有这些已颁发的专利预计都将在2034年到期(EP 3 229 816 B1除外, EP 3 593 808 B1、AU 2015360413 B1、CN ZL 2015 8 0075741.9、HK 1243952、HK 40011585、IL 252439、JP 6903576、JP 6921276、MX 377154、MX 382077和RU2713416，这些专利预计将于2035年到期，美国专利第10,934,380 B1号，预计将于2038年到期)，如果支付适当的维护费，不包括因专利期延长而产生的任何额外期限。
此外，在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、韩国、俄罗斯和美国，我们拥有与维维酮相关的其他专利申请(例如，物质组成、剂型、治疗方法、医疗用途和制造方法，如果适用)，这些申请目前正在审理中。其中一些专利申请也在马来西亚、新西兰、新加坡、南非和台湾待审。这些目前悬而未决的专利申请，如果在一个或多个这样的司法管辖区成熟为已颁发的专利，如果支付了适当的维护、续期、年金和其他政府费用，预计将在2034年至2038年之间到期。
对目前颁发的或以后颁发的专利，可以按司法管辖区授予额外的专利期。例如，美国专利的额外专利期可能是由于1984年《哈奇-瓦克斯曼修正案》或《哈奇-瓦克斯曼法案》的专利期延长条款而被授予的。在欧洲联盟成员国，如果获得补充保护证书，最长可提供五年的市场排他性。在日本，在某些情况下，专利的有效期最多可以延长五年。
个别专利的展期根据专利申请的提交日期或专利颁发日期以及获得专利的国家的专利法律期限而定。一般来说，在美国，为定期提交的申请颁发的专利的有效期为20年，自最早的有效申请之日起算。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以弥补美国专利商标局延迟发布专利的一部分，以及由于FDA监管审查期间而实际上失去的一部分期限。然而，对于FDA的组成部分，恢复期限不能超过5年，包括恢复期限在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。外国专利的有效期根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是从最早的有效申请日起20年。专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。
我们还通过与员工、顾问、科学顾问和其他承包商签订保密和发明转让协议，部分保护我们的专有技术和工艺。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的员工、顾问、科学顾问或其他承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会出现有关相关或由此产生的专有技术和发明的权利的纠纷。
我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的所有权。目前还不确定，发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略，改变我们的药物或工艺，获得许可证或停止某些活动。我们违反了任何许可证
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达成协议或未能获得我们开发或商业化未来药物所需的专有权许可证，可能会对我们产生实质性的不利影响。
研究与开发
我们正在开展开发活动，以支持我们对马鞭草的保密协议以及马鞭草商业供应的制造。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们分别产生了1.154亿美元和1.484亿美元的研发费用。
竞争
我们的行业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。我们可能面临来自大型制药和生物技术公司、较小的制药和生物技术公司、专业制药公司、学术机构、政府机构和研究机构等的竞争。
我们的许多竞争对手可能比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。如果竞争对手开发或销售比威力美更有效、更安全或成本更低的产品或其他新技术，或者他们可能比我们更快地获得监管部门的批准，我们的商业机会可能会减少或消失。
我们知道FDA批准的减缓CKD进展的疗法，包括钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂(SGLT2i)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASI)、盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)；然而，FDA还没有批准通过慢性治疗代谢性酸中毒来减缓CKD进展的疗法。我们认为，治疗代谢性酸中毒的特殊需要将排除这些药物与维拉帕米的直接竞争。
对于许多肾病学家来说，治疗慢性肾脏病患者代谢性酸中毒的一线治疗方法是建议改变饮食以减轻胃酸滞留。虽然肾脏疾病治疗指南建议在血清碳酸氢盐水平降至22mEq/L以下时处理代谢性酸中毒，但回顾分析显示，3%至15%的代谢性酸中毒和CKD患者使用口服碱补充，如碳酸氢钠。这些补充剂还没有被FDA批准用于治疗慢性代谢性酸中毒。
我们知道，阿斯利康正在进行一项临床试验，以探索环硅酸锆钠在与慢性肾脏疾病相关的高钾血症和代谢性酸中毒患者中的使用。由于高钾血症通常是一种不能长期治疗的急性疾病，我们不认为偶尔使用降低钾水平的药物会对通过治疗慢性代谢性酸中毒而减缓CKD进展的产品造成严重的竞争威胁。
FDA批准的非专利静脉注射碳酸氢钠溶液用于治疗急性代谢性酸中毒，这种酸中毒可能发生在严重的肾脏疾病、失控的糖尿病和某些其他伴随碳酸氢盐大量损失的疾病中；然而，这些疗法用于短期的医院治疗，并不用于临床实践中治疗慢性代谢性酸中毒。
政府监管
政府管制与产品审批
除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧洲联盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、上市后监测和报告以及进出口等方面进行广泛监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例以及其他监管当局的遵守，都需要花费大量的时间和财力。
FDA审批流程
在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FFDCA)及其实施条例对药品进行监管。这些法律和其他联邦和州的法规和条例，除其他外，
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药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、上市后监测和报告、抽样和进出口。获得监管批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如临床封存、FDA拒绝批准未决的监管申请、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。
FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•根据良好实验室规范或GLP和其他适用法规完成非临床实验室测试、动物研究和配方研究；
•向FDA提交研究用新药申请或IND，该申请必须在美国开始人体临床试验之前生效；
•根据良好临床实践或GCP进行充分和良好控制的人体临床试验，以确定候选产品用于其预期用途的安全性和有效性；
•向FDA提交新产品的保密协议；
•对生产候选药品的一个或多个设施进行FDA检查，以评估是否符合FDA当前的良好制造规范或cGMP，以确保设施、方法和控制足以保持候选药品的特性、强度、质量、纯度和效力；
•FDA可能对非临床和临床试验地点进行检查；
•FDA可能对我们和参与数据生成的供应商进行检查，以支持NDA；以及
•FDA对NDA的审查和批准。
满足FDA上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因候选产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。临床搁置可在IND生命周期内的任何时候发生，并可能影响一项或多项特定试验或根据IND进行的所有试验。
非临床测试包括对候选产品的化学成分、配方和毒性的实验室评估，以及评估候选产品的特性和潜在安全性和有效性的动物研究。非临床试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。非临床试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括关于候选产品的化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，长期的非临床试验，如生殖毒性和致癌性的动物试验，可能会继续进行。在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，向健康的志愿者或受试者服用研究产品。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合GCP，这是一个旨在保护受试者的权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者的角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议。每个涉及在美国受试者身上进行测试的协议和后续的协议修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。
如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验受试者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验受试者的试验方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会或IRB批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。研究赞助商还可以随时以各种理由暂停临床试验，包括确定受试者面临不可接受的健康风险。
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支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，候选产品的最初引入通常是在健康的人体受试者中，并对候选产品进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行试验，以确定候选产品对特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果候选产品在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段试验，以在更多的受试者中获得关于临床有效性和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估候选产品的总体益处-风险关系，并为候选产品的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要至少两个充分和良好控制的3期临床试验来证明候选产品的疗效。在某些情况下，单一的3期临床试验可能就足够了，包括：(1)临床试验是大型多中心临床试验，证明内部一致性，并在统计学上有说服力地发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义的影响，并具有潜在的严重后果，并且在第二次临床试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的，或(2)与其他确认性证据相结合。
在某些情况下，正在临床试验中研究的候选药物可用于个别患者的治疗。根据2016年12月签署成为法律的21世纪治疗法案，针对严重疾病或状况的研究产品的制造商必须提供其关于评估和回应个别患者获得此类研究产品的请求的政策，例如通过在其网站上发布。
在开发新的候选产品期间，赞助商有机会在某些时候寻求FDA的咨询；具体地说，在提交IND之前、第二阶段结束时和提交NDA之前。也可以要求在其他时间举行会议。这些互动可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，并为FDA提供关于下一阶段开发的反馈。赞助商通常利用第二阶段结束时的会议讨论他们的第二阶段临床结果，并提出他们认为将支持新产品候选产品批准的关键第三阶段临床试验计划。
在临床试验的同时，赞助商通常会完成额外的动物安全性研究，还会开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定生产商业批量候选产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，制造商必须开发测试候选产品的质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在其建议的保质期内不会发生不可接受的变质。在完成所需的临床测试后，将准备一份NDA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必须包括所有非临床、临床和其他测试的结果，以及与候选产品的药理、化学、制造和对照相关的数据汇编。准备和提交保密协议的成本是巨大的。大多数NDA的提交还需要缴纳高额的申请使用费，根据批准的NDA申请的申请人还需要缴纳处方药计划的年度费用。这些费用通常每年都会增加。
FDA自收到NDA之日起有60天的时间根据该机构的门槛确定申请是否被接受备案，该机构认为申请足够完整，可以进行实质性审查。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何NDA，并可能确定必要的附加信息。在这种情况下，NDA必须与附加信息一起重新提交，重新提交的申请在FDA接受备案之前也要接受审查。一旦提交了文件，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。如果产品是新的分子实体或NME，则大多数此类候选标准审查产品申请在FDA提交NDA之日起10个月内进行审查，如果产品是新分子实体或NME，则在提交后10个月内审查；如果产品是NME，则大多数优先审查产品候选申请在FDA提交NDA之日起6个月内审查，如果产品是非NME，则在提交后6个月内审查。优先审查可以适用于FDA确定有可能治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，如果获得批准，与现有疗法相比，将在安全性或有效性方面有显著改善。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。
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除其他事项外，FDA审查NDA以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及候选产品是否按照cGMP生产。FDA还可以将新产品候选申请或提出安全性或有效性难题的候选产品申请提交给咨询委员会，该委员会通常是一个小组，其中包括临床医生和其他专家，以进行审查、评估，并就是否应该批准申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。
在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA可以检查生产候选产品的工厂。FDA不会批准候选产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。为了确保符合GCP和cGMP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。
在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会发布一封批准信或完整的回复信，或CRL。CRL通常描述FDA确定的应用程序中的具体缺陷，可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。所确定的缺陷可能是微小的，例如，需要标签改变，或者是重大的，例如，需要额外的临床试验。当FDA发布CRL时，它还必须为申请人提供与审查官员会面的机会，并讨论申请人需要采取哪些进一步步骤才能批准申请。这次会议被称为审查结束会议。如果发放了CRL，申请人有12个月的时间从以下三个选项中选择和实施其中一个：重新提交NDA，解决信函中确定的不足之处；撤回申请；或请求有机会就是否有理由拒绝批准NDA的问题举行听证会。如果申请人在12个月内没有采取任何行动，FDA可能会将其视为申请人要求撤回申请。FDA将批准任何合理的延长重新提交申请的时间的请求。申请人也可以决定在此期间提交正式的争议解决请求或FDRR。
FDRR程序为包括NDA申请者在内的赞助商提供了一种机制，用于对无法与FDA解决的科学和/或医疗纠纷提出上诉。CRL是FDA认为适合正式解决纠纷的监管行动。退伍军人责任规定必须包括足以解释科学和/或医疗纠纷性质的信息，并使作出决定的官员能够确定迅速和有效地解决问题所需的必要步骤。由于对赞助商提出上诉的决定进行的机构内部审查必须基于与做出原始决定所依据的信息相同的信息，FDA在指导中表示，不应将新信息作为FDRR的一部分提交。FDRR程序从最初作出决定的官员提出的复议请求开始，这通常是作为结束审查会议的一部分提出的。一旦复议被拒绝，赞助商可以将其上诉升级到FDA指挥链中的下一个更高的管理层。如果做出决定的官员参与了CRL的决定，申请人可以尝试跳过某一级别的审查。FDA有30天的时间对FDRR做出回应，随后的任何上诉都将启动新的30天时钟。可以通过机构的各种行动重新启动时钟，例如批准申请人的会议请求、发布临时答复或要求澄清信息。
如果或何时，在重新提交NDA时，CRL中确定的缺陷已得到FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。一封批准信授权该药物在美国进行商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。
即使候选产品获得了监管部门的批准，批准也可能明显限于特定的适应症和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA还可以以风险评估和缓解战略或REMS的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。此外，FDA可能会要求进行验证性的上市后试验，有时
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被称为“第四阶段”的临床试验，旨在进一步评估产品的安全性和有效性，以及测试和监督计划，以监控已商业化的经批准产品的安全性。
支持IND或NDA的国外临床研究
FDA可以接受设计良好、进行良好、非IND的外国临床试验作为对IND或NDA的支持，如果它是根据GCP进行的，并且FDA能够在必要时通过现场检查来验证试验数据。希望依赖非IND国外临床试验的赞助商或申请者必须向FDA提交支持信息，以证明该试验符合GCP。
完全基于符合这些标准的外国临床数据的监管申请可能会被批准，前提是外国数据适用于美国人口和美国医疗实践，试验已由具有公认能力的临床研究人员进行，并且数据可能被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的方式验证数据。如果申请不符合这些标准中的任何一项，可能会导致仅根据外国数据不能批准该申请。
临床试验信息的披露
FDA监管产品的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可推迟至审判完成之日后最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。
加速审批计划
根据加速审批规定，FDA可能会加速批准一种产品，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，该产品为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，其基础是确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。通过加速审批计划批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全和有效性法定标准。
然而，通过加速批准计划的批准取决于以下要求：申请人必须进行额外的验证性上市后临床试验，以验证和描述药物的临床益处，其中替代终点与临床益处的关系或观察到的临床终点与最终结果的关系存在不确定性。通常，当验证性临床试验表明该药物提供了临床上有意义的积极治疗效果时，即对患者的感觉、功能或生存方式的影响时，就会验证临床益处。FDA可以要求任何验证性试验在通过加速审批计划提交申请之前启动或实质上正在进行。
橙色图书上市、专利期恢复与营销排他性
橙色图书清单
根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常被称为哈奇·瓦克斯曼修正案)，NDA申请者必须向FDA指明其权利要求涵盖申请人的药物或经批准的药物使用方法的每一项专利。在药物获得批准后，申请人必须及时向FDA更新其专利清单，然后将该药物申请中列出的每一项专利发布在FDA的已批准药物产品中，并进行治疗等效性评估，通常被称为橙皮书。
反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在的仿制药竞争对手引用，以支持批准简化的新药申请，即ANDA。ANDA规定了与参考上市药物具有相同的有效成分、强度、给药途径和剂型，并已被证明与参考上市药物具有生物等效性的药物产品的销售。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者通常不需要包括临床前或临床数据来证明其药物产品的安全性或有效性。取而代之的是，ANDA申请者可以依赖于先前对参考上市药物进行的临床前和临床测试。通过ANDA途径批准的药物通常被称为参考上市药物的“仿制等价物”，通常可以由药剂师根据各州关于药物替代的法律为原始上市药物开出的处方进行替代。
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ANDA申请者必须向FDA证明为橙皮书中列出的参考药物确定的任何专利。具体地说，申请人必须以下列方式之一向每项专利证明：(I)尚未提交所需的专利信息；(Ii)所列专利已到期；(Iii)所列专利尚未到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv)所列专利无效、不可强制执行或不会受到新产品的侵犯。新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。对于要求批准使用方法的专利，在某些情况下，ANDA申请人还可以选择提交一份声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或雕刻出)任何关于专利使用方法的语言，而不是证明列出的使用方法专利，这称为第八节声明。如果申请人没有通过第四段认证对所列专利提出质疑，则ANDA申请将在要求参考产品的所有所列专利到期之前不会被批准。如果ANDA申请人向FDA提供了第四段证明, 一旦FDA接受ANDA备案，申请人还必须向NDA持有者和专利权人发送关于第四款认证的通知(称为通知函)。然后，国家专利局和专利持有人可以对通知函提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到收到通知信、专利到期、法院签署和输入的和解命令或同意法令的日期(声明认证标的专利无效或未被侵犯)或专利案件中有利于ANDA申请人的裁决的较早30个月。
ANDA申请也将在橙皮书中列出的引用产品的任何适用的非专利排他性到期之前不会获得批准。在某些情况下，如果ANDA申请人寻求从ANDA处方信息中省略这种受排他性保护的信息，并且FDA允许，则ANDA申请人可以在某些非专利排他性到期之前获得批准。
专利期恢复
在获得批准后，相关药物专利的所有者可以根据哈奇-瓦克斯曼法案申请最长五年的专利延期。允许的专利期限延长按产品测试阶段(IND和NDA提交之间的时间)和所有审查阶段(NDA提交和批准之间的时间)的一半计算，最长可达五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。续展后的总专利期不得超过十四年，且只有一项专利可以续展。
对于在申请阶段可能到期的专利，专利权人可以请求临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每批准一次临时专利延期，批准后的专利延期将减少一年。美国专利商标局的董事必须确定，正在申请专利延期的专利所涵盖的候选产品很可能获得批准。临时专利延期不适用于尚未提交保密协议的候选产品。
市场排他性
FFDCA中的市场排他性条款也可能推迟某些申请的提交或批准。FFDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准任何其他新的候选产品包含相同的活性部分，则候选产品是一种新的化学实体，该活性部分是负责产品候选物质的作用的分子或离子。在排他期内，FDA不得接受另一家公司为该候选产品的另一个版本提交的ANDA或505(B)(2)NDA进行审查，前提是申请人不拥有或拥有合法的参考批准所需的所有数据的权利。但是，如果申请包含第四款证书，则可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请至关重要，例如现有候选产品的新适应症、剂量或强度，FFDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或已批准NDA的补充剂提供三年的市场排他性。这项为期三年的排他性只涵盖与新的临床研究相关的条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的候选产品的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的NDA的申请者将被要求进行或获得参考所有非临床研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全性和有效性。
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上市后要求
在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，需要接受FDA的进一步审查和批准。此外，在某些情况下，FDA可能会要求测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的效果，在某些情况下，FDA有权根据这些上市后计划的结果，阻止或限制产品的进一步销售。
一旦NDA获得批准，产品将受到某些批准后要求和FDA持续监管的约束，其中包括：
•记录保存要求；
•报告与该产品相关的不良体验；
•向FDA提供最新的安全性和有效性信息；
•治疗性抽样和分配要求；
•通知FDA并获得其对特定生产或标签变更的批准；
•注册和上市要求；以及
•遵守FDA的宣传和广告要求，其中包括，除其他外，直接面向消费者的广告的标准，对产品批准的标签中没有描述的用于或在患者群体中宣传产品的限制，对行业赞助的科学和教育活动的限制，以及对涉及互联网的促销活动的要求。
制造商、其分包商和参与生产批准产品的其他实体必须向FDA和某些州机构注册其工厂，并接受FDA和一些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP(包括数据完整性要求)和其他法律。FDA定期检查制造设施，以评估对正在进行的法规要求的遵守情况，包括cGMP，这些法规对NDA赞助商和第三方制造商及其某些分包商提出了广泛的程序性、实质性和记录保存要求。此外，对制造工艺的更改受到严格监管，根据更改的重要性，可能需要FDA批准才能实施。FDA的法规还将要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对我们和我们的第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。如果一家公司未能遵守法定和监管要求，如果它在初始营销后遇到问题，或者如果后来发现以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品审批、请求产品召回或采取其他司法或行政行动，如警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或其他民事处罚。
一旦批准，如果没有遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现一种产品以前未知的问题可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。
此外，美国的药品制造商必须遵守《药品供应链安全法》的适用条款，并提供和接收产品跟踪信息，维护适当的许可证，确保他们只与其他获得适当许可的实体合作，并制定程序来识别和正确处理可疑和非法产品。
新的法律法规
国会不时起草、提出和通过立法，这些立法可能会显著改变管理FDA监管产品的测试、批准、制造和营销的法定条款。除了新的立法外，FDA的法规和政策经常被该机构修订或解释，其方式可能会对我们的业务和制造商产生重大影响。无法预测是否会颁布进一步的立法变化，或者FDA的法规、指南、政策或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。
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其他美国医保法和合规性要求
在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部的其他部门(如总监察长办公室和卫生资源和服务管理局)、美国司法部或司法部、司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，销售、营销和科学/教育资助计划可能必须遵守联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法案(FCA)、健康保险携带和责任法案(HIPAA)的隐私和安全条款，以及经修订的类似州法律。
除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购、推荐或安排购买、租赁、订购、推荐或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。联邦反回扣法规被解释为适用于治疗产品制造商与处方者、购买者、处方经理以及任何能够购买或推荐该产品的人之间的安排。联邦反回扣法规有一些法定例外和监管避风港，保护一些常见活动不受起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买、订购或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。
此外，联邦《反回扣法令》下的意图标准被《患者保护和平价医疗法案》修订，该法案经2010年《保健和教育和解法案》修订，以达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图即可实施违规行为。此外，PPACA编纂了判例法，即就FCA而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔(下文讨论)。
联邦虚假索赔和民事罚款法，包括FCA，施加了重大处罚，可由普通公民通过民事诉讼强制执行，禁止任何个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性索赔，以向联邦医疗保健计划(包括Medicare和Medicaid)付款或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，向联邦政府提供虚假或欺诈性索赔的材料。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。例如，从历史上看，制药和其他医疗保健公司曾根据这些法律被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，并期望客户为产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司营销产品用于未经批准的、标签外的用途，因此通常是不报销的，从而导致提交虚假声明。
HIPAA制定了额外的联邦刑法，除其他事项外，禁止故意和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，以及明知和故意通过诡计、计划或装置、重大事实或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规一样，PPACA修改了HIPAA下某些医疗欺诈法规的意图标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的特定意图才能实施违规。
此外，许多州都有类似的、通常更具禁止性的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人是谁，都适用。有关这些要求的范围和可能的处罚的更多信息，请参见风险因素-我们可能受到医疗保健法律、法规和执法的约束；我们未能遵守这些法律或法规，或我们可能参与执法活动，可能会对我们的结果产生重大不利影响
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经营状况和财务状况“本年度报告的表格10-K。此外，如果维拉帕米将来可能在外国销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。
我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《经济和临床健康信息技术法》及其实施条例修订后，对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于代表覆盖实体提供服务而接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或覆盖实体的代理。HITECH还创建了四级民事罚款，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，许多州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，往往没有被HIPAA先发制人，可能具有比HIPAA更具禁止性的效果，从而使合规工作复杂化。
我们预计，如果获得批准，维维玛可能有资格享受联邦医疗保险(Medicare)的保险，联邦医疗保险为老年人和残疾人提供医疗福利，并涵盖门诊服务和用品，包括某些医疗上必要的药品，以治疗受益人的健康状况。此外，根据其他政府计划，如医疗补助计划和340B药品定价计划，维维玛可能会得到覆盖和报销。医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效一项全国性退税协议，作为各州获得制造商向医疗补助患者提供的门诊药物的联邦匹配资金的条件。根据340B药品定价计划，制造商必须将折扣扩大到参与该计划的实体。作为参与这些政府计划的要求的一部分，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均制造商价格或AMP和最佳价格。未能向政府提供及时和准确的价格报告会受到惩罚，而正确的回扣法案对故意将涵盖的门诊药物错误分类在医疗补助药物回扣计划下的行为施加了额外的处罚。
此外，PPACA范围内的联邦医生支付阳光法案或阳光法案及其实施条例要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以付款的某些药品、器械、生物和医疗用品制造商每年向CMS报告与向“承保受助人”、或应受保受助人请求或以其名义指定的实体或个人进行或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。该术语涵盖的接受者目前包括美国执业医师、教学医院、医师助理、护士从业人员、临床护理专家、注册护士麻醉师和注册护士-助产士。此外，许多州还管理付款或其他价值转移的报告，其中许多在很大程度上彼此不同，往往没有先发制人，可能会产生比《阳光法案》更令人望而却步的效果，从而使遵守努力进一步复杂化。
为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求在一个州对药品和生物制品的制造商和批发商进行登记，包括在某些州将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或批发商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。
确保与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规是一项代价高昂的努力。如果我们的操作被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法或适用于我们的任何其他当前或未来的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、
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不得参与政府计划，如Medicare和Medicaid、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人“Qui tam”诉讼、拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润和未来收益减少、额外的报告义务和监督(如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控)，以及我们业务的缩减或重组，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。
承保范围、定价和报销
如果获得批准，维维玛的覆盖范围和偿还状况存在重大不确定性。在美国和国外市场，维维酮的销售，如果我们获得监管部门的商业销售批准，将在一定程度上取决于第三方支付者为此类产品提供保险的程度和建立足够的补偿水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、商业健康保险公司和其他组织。政府医疗保健计划(如美国的联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的充分覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。
我们成功地将维维莫商业化的能力还将在一定程度上取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和补偿的程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些治疗费用，并建立报销水平。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对使用治疗性药物的决定：
•在其健康计划下有保障的福利；
•安全、有效和医学上必要的；
•适用于特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是试验性的，也不是调查性的。
我们不能确定是否有维拉帕米的报销，以及如果有保险和报销的话，报销的水平是多少。覆盖范围也可能比FDA或类似的外国监管机构批准的产品适应症更有限。如果获得批准，报销可能会影响对维拉帕米的需求或价格。
第三方付款人除了质疑其安全性和有效性外，还越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益。维拉帕米的报销可能特别困难，因为品牌药物和在医生监督下使用的药物往往价格较高。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明除获得FDA批准所需的费用外，维拉帕米的医疗必要性和成本效益。维维莫尔可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个支付者提供支持维维酮的科学、临床和成本效益数据，以逐个支付者的基础上使用维维酮，而不能保证获得保险和足够的补偿。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。此外, 药品价格可能会通过政府医疗保健计划或私人支付者要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何放宽法律来降低，这些法律目前限制从那些国家进口药品，在这些国家，药品的销售价格可能低于美国。很难预测未来医疗保险覆盖范围和报销政策将如何应用于维拉帕米，而且不同联邦医疗保健计划下的覆盖范围和报销政策并不总是一致的。如果无法获得报销或仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将维拉帕米商业化。
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其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响药品的价格，这些系统为消费者支付的大部分药品成本提供资金。一些法域实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只有在商定了补偿价格后才能有效地销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，以便将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国可允许公司自行确定药品价格，但监测和控制公司利润。医疗成本的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。
如果政府和第三方支付者不能提供足够的保险和补偿，维维玛用于商业销售的适销性可能会受到影响。此外，对管理式医疗的重视、健康维护组织日益增长的影响力以及美国额外的立法变化已经增加了医疗定价的压力，我们预计这种压力将继续增加。医疗费用普遍上涨，特别是处方药、医疗器械和外科手术程序等治疗费用上涨的下行压力变得非常大。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
医疗改革
在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有关于医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后活动，并影响有效销售获得营销批准的候选产品的能力。美国和其他地方的政策制定者和支付者已经做出努力，控制医疗成本，提高质量，并扩大患者获得医疗保健项目和服务的机会。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。
例如，PPACA极大地改变了并继续影响政府支付者和私营保险公司的医疗融资和提供。在PPACA对制药和生物技术行业具有重要意义的条款中，除了上述其他条款外，还有以下条款：
•对生产或进口某些特定品牌处方药和生物制剂的任何实体，根据其在2011年开始的一些政府医疗保健计划中的市场份额，在这些实体之间分摊的不可抵扣的年度费用；
•根据医疗补助药品退税计划，制造商必须支付的法定最低退税金额提高到大多数品牌和仿制药平均制造商价格的23.1%和13.0%，单一来源和创新药物的总退税金额上限为产品平均价格的100.0%；
•联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，其中作为制造商的门诊药物在联邦医疗保险D部分计划下承保的条件，制造商必须同意在其承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70.0%的销售点折扣；
•将制造商的医疗补助退税责任扩大到向参加医疗补助管理保健计划的个人分发的承保药品；
•扩大医疗补助计划的资格标准，其中包括允许各州为更多的个人提供医疗补助，并为收入低于或低于联邦贫困水平138.0的个人增加强制性资格类别，从而潜在地增加制造商的医疗补助回扣责任；
•扩大340B药品折扣计划下有资格享受折扣的实体；
•建立以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究，并为此类研究提供资金；
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•扩大医疗欺诈和滥用法律，包括FCA和反回扣法规，新的政府调查权力，并加强对违规行为的惩罚；
•一种单独的方法，用来计算制造商在医疗补助药品回扣计划下对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物的回扣；
•要求报告与医生和教学医院、医生助理、护士从业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册助产士之间的某些财务安排；
•要求每年报告有关制造商和分销商向医生提供的药品样本的某些信息；
•在CMS建立医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出；以及
•后续生物制品的许可框架。
尽管拜登政府最近表示有意推行加强PPACA的政策，但PPACA的某些方面一直面临法律和司法、国会和政治方面的挑战。尽管国会还没有通过全面的废除立法，但两项影响PPACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律，其中包括从2019年1月1日起废除PPACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制”。尽管两个法院已经裁定，这一废除使个人强制令违宪，但在2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对PPACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决该法律的合宪性。此外，2019年12月20日，特朗普总统签署了2020财年的拨款立法，废除了对某些高成本雇主赞助的保险计划征收的所谓“凯迪拉克”税，从2019年12月31日之后的纳税年度开始；根据市场份额向某些第三方提供商征收的年费，从2020年12月31日之后的历年开始；以及对非豁免医疗器械征收的医疗器械消费税，从2019年12月31日以后的纳税年度开始。未来，PPACA可能会有更多的挑战和修正案。新的立法将提供什么，何时颁布，以及它将对医疗保健的可获得性以及遏制或降低医疗保健成本(包括药品成本)产生什么影响，仍有待观察。
我们预计，如果PPACA基本上维持目前的形式，将继续对我们的覆盖范围和维维玛的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们的业务。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将维拉帕米商业化。这些改革可能会对我们可能成功开发并获得监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。
可能会通过进一步的立法或监管，可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，修订后的《2011年预算控制法》要求自动减少所有项目和服务的医疗保险付款，包括处方药，每个财政年度最高可减少2.0%。这项自动减支从2013年4月1日开始生效，除非国会采取额外行动，否则将一直有效到2031年，但国会为应对冠状病毒大流行而暂停2020年5月1日至2021年3月31日的期间除外。此外，2018年两党预算法等修订了PPACA，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商在保险空白期内向符合条件的受益人提供的销售点折扣从50.0%提高到70.0%，并缩小了大多数联邦医疗保险药物计划的保险缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。
此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法、行政和执法方面的兴趣也越来越大。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦立法和法规，旨在降低药品定价，提高药品定价的透明度，降低医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商赞助的患者支持计划之间的关系，以及改革政府计划报销
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药物的方法论。例如，2021年综合拨款法案包括几项药品价格报告和透明度措施，例如要求某些联邦医疗保险计划开发工具实时显示联邦医疗保险D部分处方药福利信息，并要求团体和医疗保险发行者向卫生与公众服务部部长、劳工部长和财政部长报告药房福利和药品成本信息。此外，2020年12月，CMS发布了一项最终条例，修订了医疗补助药品退税计划。该规则进行了修改，以使现有法规与根据PPACA颁布的法定修正案保持一致，并包括影响与制造商赞助的受PBM累加器计划约束的患者援助计划、某些基于价值的采购安排、产品线扩展和授权仿制药相关的价格报告的条款。此外，2021年7月9日，拜登总统签署了一项促进美国经济竞争的行政命令，其中包括几项解决处方药问题的举措。在其他条款中，行政命令指示卫生与公众服务部部长在45天内向白宫提交一份报告，其中包括一项降低处方药价格的计划，其中包括联邦政府为此类药物支付的价格。作为对行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一项应对高药价的综合计划，其中确定了国会和该机构可以采取的潜在立法政策和行政工具，以使药品价格更负担得起和更公平，改善和促进整个处方药行业的竞争，并促进科学创新。
在州一级，立法机构和机构越来越多地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括对定价、折扣和报销的限制；对某些产品准入和营销的限制；成本披露和透明度措施，要求在产品推出时和价格上涨时详细报告药品定价和营销信息；以及，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购的措施。例如，加利福尼亚州通过了一项立法，要求药品制造商在提价前至少60天通知该州，马里兰州通过了一项立法，成立了一个药品定价审查委员会，该委员会将评估药品成本，并建议为被认为过于昂贵的治疗设定上限或上限。我们无法预测最终可能在联邦或州一级实施的其他改革，也无法预测未来任何立法或法规的影响，因此，我们面临着额外改革可能导致的不确定性及其对我们运营的影响。 此外，实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将维拉帕米商业化，如果获得批准的话。
《反海外腐败法》
《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，要求我们保存准确和公平地反映公司所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护足够的内部会计控制系统。
附加法规
除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。
其他规例
我们还受到许多联邦、州和地方法律的约束，这些法律涉及安全工作条件、制造实践、环境保护、火灾危险控制和危险或潜在危险物质的处置。我们现在或将来遵守这些法律和法规可能会产生巨大的成本。
欧盟/世界其他地区政府监管
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除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验、制造和未来维维酮的任何商业销售、推广和分销。无论我们是否获得FDA的批准才能上市维拉莫，我们都必须在这些国家开始临床试验或产品营销之前获得外国司法管辖区监管机构的必要批准。
即使一种产品获得了FDA的上市批准，大多数外国司法管辖区也要求研究产品接受与临床试验和授权过程相关的国家要求，与美国的要求类似。在临床试验方面，美国以外的一些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，就像IND一样。在欧盟，《临床试验条例》自2022年1月31日起生效，取代和废除了《临床试验指令》。例如，该条例要求，在开始临床试验之前，赞助商必须通过欧盟临床试验信息系统(CTIS)提交有效的授权请求。如果临床试验在几个欧盟成员国进行，申请内容和评估分为两部分。第一部分由提交报告的欧盟成员国集中评估，并包含科学和医药产品文件，报告成员国的评估与其他有关成员国共享。第二部分由每个有关的欧盟成员国进行评估，包含国家和患者层面的文件。只有在相关欧盟成员国通过CTIS授权(可能有条件)之后，临床试验才能在欧盟成员国启动。根据《临床试验条例》，从2022年1月31日起，欧盟/欧洲经济区成员国的国家监管机构必须使用CTI来履行其在评估和监督临床试验方面的法律责任。在过渡期内，适用下列规定：(A)至2023年1月30日, 临床试验赞助商可以使用CTI根据《临床试验条例》申请进行临床试验，也可以选择根据《临床试验指令》申请进行试验；(B)从2023年1月31日起，临床试验赞助商将需要使用CTI申请在欧盟/欧洲经济区启动新的临床试验；以及(C)从2025年1月31日起，根据临床试验指令批准并继续进行的任何试验都需要遵守临床试验法规，并且其赞助商必须在CTI中记录有关这些试验的信息。另外，赞助商必须从相关的、独立的道德委员会获得积极的意见。如果不遵守适用的欧盟要求，公司可能会拒绝申请，并被禁止开始临床试验。在欧盟进行的临床试验(或用于支持欧盟市场授权申请的数据)必须根据适用的法律、GCP和GMP规则、协调人用药品注册技术要求国际会议或ICH指南进行，并符合伦理原则。欧盟成员国主管当局定期进行GCP检查，以核实赞助商遵守适用规则的情况。
赞助商必须记录调查人员向其报告的所有不良事件，并应要求向正在进行临床试验的欧盟成员国提交此类记录。此外，赞助商亦须尽快以电子方式记录和报告怀疑发生的严重不良反应，并每年报告过去一年发生的所有怀疑严重不良反应，以及报告受试者的安全性。还可能要求向相关道德委员会报告疑似意外的严重不良反应。
如果不再满足授权请求中的条件，或者如果欧盟成员国掌握的信息对临床试验的安全性或科学有效性提出质疑，欧盟成员国可以在各自的领土上暂停或撤销临床试验的授权。如果发现与我们的试验相关的安全问题，或者如果我们或我们的潜在合作者未能遵守适用的欧盟法规要求，我们的试验可能会暂停或授权被撤回。欧盟成员国对不遵守临床试验规则和相关要求的行为存在各种处罚，例如在数据保护和隐私方面。如果我们或我们的潜在合作者未能遵守适用的欧盟监管要求，我们还可能面临损害赔偿以及民事和刑事责任。
在英国进行临床试验的要求类似。具体地说，在英国进行临床试验的赞助商必须获得授权。临床试验必须在公共数据库中注册(例如，ISRCTN注册或ClinicalTrials.gov)，赞助商必须获得英国伦理委员会的好评。英国承认2020年12月31日之前通过欧盟程序批准的临床试验的伦理和监管批准，但2021年1月1日之后开始的任何试验必须获得英国授权。不遵守适用要求同样可能导致临床试验授权被暂停或撤销，发起人可能面临民事和刑事责任。
就像在美国一样，任何医药产品都不能进入欧盟和英国市场，除非已经颁发了销售许可。在英国，药品和保健产品监管机构，或
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MHRA根据上市授权申请评估医疗产品的安全性、质量和有效性，如果风险-收益平衡被认为是有利的，则授予授权。在欧盟，可根据某些标准以不同的方式授权医药产品：国家授权程序(即通过欧盟成员国的国家授权程序，随后允许通过互认程序申请)、集中授权程序(即在欧盟一级)或分散授权程序(即对尚未在欧盟授权的产品的授权，可同时在几个欧盟成员国授权)。通过国家程序提交审批的产品必须遵循国家授权程序。通过集中程序提交审批的产品(某些产品和适应症是强制性的；例如，含有治疗艾滋病毒或艾滋病的新活性物质的人类药物、高级治疗药物和孤儿药物，以及某些其他产品和适应症的可选药物)由人用药品委员会(CHMP)进行评估，CHMP是欧洲药品管理局(EMA)内的一个委员会。CHMP除其他外，评估一种药物是否符合必要的质量、安全性和有效性要求，以及它是否具有积极的风险-效益平衡。与互认程序一样，通过分散程序提交供核准的产品必须首先接受一个成员国或参照成员国进行的评估，另一个成员国可予以批准。
不同的欧盟成员国对不遵守欧盟营销授权程序的行为存在不同的惩罚和制裁。此外，对于中央授权产品，如果营销授权持有人未能遵守与授权和药物警戒规则相关的某些义务，欧盟委员会还可以对他们施加经济处罚(侵权行为最高可处以营销授权持有人上一业务年度在欧盟营业额的5%的罚款；在侵权停止之前，每日罚款最高可达营销授权持有人在上一业务年度在欧盟的平均日营业额的2.5%；以及营销授权持有人上一业务年度在欧盟的营业额的0.5%的罚款，例如，不合作或向当局提供误导性信息)。如果我们或我们的潜在合作者未能遵守适用的欧盟或其他外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。类似的规则也适用于英国。
如上所述，如果获得批准，维维玛的承保范围和偿还状况由欧盟成员国的国内法律规定。欧盟成员国的要求可能会有很大差异。在欧盟，不同成员国的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能有效地销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，以便将特定候选药物的成本效益与目前可用的疗法进行比较(所谓的卫生技术评估，或HTA)，以便获得报销或定价批准。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他成员国可能允许公司自行确定产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图控制医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是考虑到欧盟许多国家经历了严重的财政危机和债务危机。医疗成本总体上面临着巨大的下行压力，特别是处方药。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易(低价和高价成员国之间的套利), 可以进一步降价。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。
2021年12月，欧盟通过了关于HTA的2021/2282号条例，或称HTA条例。《HTA条例》将于2025年1月12日起生效。它实际上取代了以国家当局自愿网络为基础的现行制度，新框架涵盖联合临床评估、联合科学咨询、确定新出现的卫生技术以及国家当局的自愿合作。HTA法规旨在为欧盟的卫生技术评估提供一个透明和包容的框架，它将帮助欧盟国家确定新技术的有效性和价值，并决定医疗保险公司或卫生系统的定价和补偿。此外，在欧盟成员国一级，已采取行动颁布关于制药公司和卫生保健专业人员之间付款的透明度法律。
我们受欧洲数据保护法律的约束，包括欧盟一般数据保护条例2016/679，或欧盟GDPR(欧盟成员国实施的)。2018年5月25日生效的欧盟GDPR，
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规定适用于个人数据处理的要求(即识别个人身份的数据或可识别个人身份的数据)，向个人提供各种数据保护权利(例如，删除个人数据的权利)，并对严重违规行为处以潜在的处罚，最高可达全球年营业额的4.0%或2000万欧元，以金额较大者为准。个人(如研究对象)也有权要求赔偿经济或非经济损失(如财产损失)。欧盟GDPR增加了我们在处理个人数据方面的责任和责任，并建立了额外的机制来解决遵守欧盟GDPR的问题。随着欧盟数据保护的立法和监管格局继续发展，必须不断审查GDPR。
此外，在英国退欧过渡期结束后(2020年12月31日)，欧盟GDPR已在英国(如英国GDPR)实施-不遵守该规定可能会导致与欧盟GDPR类似的合规和运营成本，潜在罚款高达1700万GB或全球营业额的4%。英国GDPR与2018年英国数据保护法并驾齐驱，该法案将欧盟GDPR中的某些克减纳入英国法律。
至于欧盟和英国以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，有关进行临床试验、产品发牌、定价和发还费用的规定因国家而异。同样，在所有情况下，临床试验必须根据GCP和适用的法规要求进行。管理临床试验、产品许可、隐私和数据保护、定价和报销的要求和流程也因国家而异。
人力资本资源
截至2021年12月31日，我们有57名全职员工。在我们的员工总数中，有32名员工从事研发、监管事务、临床运营和技术运营，25名员工从事一般和行政职能。我们通过具有竞争力的股权、现金薪酬和福利计划来保持良好的关系并留住员工，这些计划旨在吸引、留住和激励员工。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。
我们在竞争激烈的生物技术和制药行业展开竞争。吸引、留住和培养研发、监管事务、临床运营、技术运营和其他职位的熟练和经验丰富的员工，对我们有效竞争的能力至关重要。我们的人力资本目标包括吸引、留住、激励、发展和整合我们高技能和合格的新员工和现有员工。除了基本薪酬外，我们的福利计划还包括年度和业绩奖金、股票奖励、员工股票购买计划、401(K)计划、医疗和保险福利、健康储蓄和灵活支出账户、探亲假和灵活工作时间安排等。此外，在管理我们的人力资本资源时，我们投资于员工的个人和职业成长，包括员工健康、敬业度、发展和培训。
为了应对新冠肺炎疫情，我们将健康和安全工作的重点放在了保护员工及其家人上。这些变化包括让我们的绝大多数员工在家工作，同时对继续进行关键现场工作的员工实施额外的安全措施，特定于新冠肺炎的医疗福利，加强办公室的清洁程序，提供个人防护设备，在进入建筑物之前强制进行筛查，并根据需要修改工作时间表。
我们的商业行为和道德准则确保我们的商业行为符合高标准的商业道德。我们的商业行为和道德准则是帮助员工识别和报告不道德行为的重要指南，同时保持我们的卓越文化。我们的董事会、管理层和员工都接受了关于我们的商业行为和道德准则的培训。
企业信息
我们于2013年5月22日根据特拉华州法律注册成立，并于2013年8月5日在加利福尼亚州获得资格认证。我们的主要办事处位于加利福尼亚州南旧金山201号套房7000 Shoreline Court。我们的电话号码是(415)429-7800。我们的网站地址是tricida.com。我们网站中的信息或可以通过我们的网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第12(A)或15(D)节提交或提交的对这些报告的修正，在以电子方式提交给美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会后，在合理可行的范围内尽快可在我们的网站上免费获取或通过该等报告免费获取。美国证券交易委员会维护着一个互联网网站，其中包含有关我们在Sec.gov提交的文件的报告、委托书和信息声明以及其他信息。里面的内容
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这些网站中的一部分并未纳入本文件。此外，对这些网站的URL的引用仅用于非活动文本引用。
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第1A项。危险因素
投资我们的普通股涉及很高的风险。您应仔细考虑以下所述的风险，以及本年度报告中10-K表其他部分包含的其他信息，包括第II部分，第7项。“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”和第二部分，第8项。“财务报表”，以及我们提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的其他文件，然后再决定是否投资我们的普通股。下列任何事件或事态发展的发生，都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流和前景产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。
风险因素摘要
投资我们的证券涉及高度风险。你应该仔细考虑第一部分第1A项中讨论的所有风险。在决定投资于我们的证券之前，请注意本年度报告中10-K表格中的“风险因素”，而不仅仅是本“风险因素摘要”中讨论的那些因素。以下是其中一些风险的列表：
•我们的经营历史有限，自成立以来每年都遭受重大亏损，并预计在可预见的未来我们将继续遭受重大亏损。我们只有一种研究候选药物，维维莫(也称为TRC101)，它仍处于临床试验中，没有商业销售。如果我们的肾脏结果试验Valor-CKD(也称为TRCA-303)未能达到其主要终点，Valor-CKD的数据不足以支持重新提交NDA和/或拒绝监管部门对维维玛的批准，可能意味着我们需要完全停止运营。
•我们依赖于维维玛的成功，如果我们无法完成Valor-CKD试验，无法获得监管部门的批准并将维维玛商业化，我们的业务将受到实质性损害。
•我们预计将根据当前议定书中规定的行政停止程序在2022年第二季度终止我们的Valor-CKD试验。行政停止的确切时间将由我们的财务跑道决定。提前停止Valor-CKD试验会增加试验无法达到主要终点的风险。按照现在的计划，为了使Valor-CKD试验在2022年停止时取得成功，与安慰剂相比，维维玛需要证明比继续对511名有主要终点事件的受试者更有效。如果Valor-CKD试验没有达到其主要终点，我们可能需要完全停止业务运营。
•即使Valor-CKD试验达到其主要终点，从试验中获得的数据也可能不足以支持重新提交和/或批准NDA。FDA是否会发现Valor-CKD试验的数据足以支持传统或加速批准将取决于许多因素。
•监管审批流程高度不确定，我们可能无法通过传统审批流程或加速审批计划获得我们的保密协议的批准，这是威力莫商业化所需的。我们可能被要求在Valor-CKD试验之外进行额外的非临床和临床研究和试验，而我们目前没有足够的资源进行这些研究和试验。
•继续拖延获得批准可能会进一步推迟威力莫的商业化，并对我们的创收能力、我们的业务和我们的运营业绩产生不利影响。拒绝监管机构对韦韦里默的批准可能意味着我们需要完全停止运营。
•再加上我们有限的经营历史，以及我们需要大量额外资金来实现我们的目标，很难评估我们未来的生存能力。我们需要大量的额外资金来实现我们的目标，包括可能重新提交维拉帕米的NDA和维维玛的商业化，如果获得批准的话。如果不能在需要时以可接受的条款获得必要的资本，或根本不能获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的临床试验、产品开发、维维酮的商业化努力，或者进一步减少或完全停止我们的业务。我们目前的债务义务使我们面临可能对我们的业务、经营业绩和整体财务状况产生不利影响的风险，并可能导致我们的股东进一步稀释。
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•维拉帕米的目标患者人群的发病率和流行率是基于估计和第三方来源。如果维维莫的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入和实现盈利的能力可能会受到实质性的不利影响。
•如果获得批准，我们没有成功的商业发射维韦里默所需的商业能力。发展这种能力将需要大量额外的资本和财政投资以及征聘关键人员。无法开发这样的商业能力或延迟，可能会对我们的业务产生重大影响。
•我们的业务运营严重依赖第三方来执行对我们的成功至关重要的功能。我们目前完全依赖第三方供应商来制造、包装和标签我们的临床药物供应的维拉帕米药物物质和药物制品，如果获得批准，我们打算完全依赖第三方来制造、包装和标签商业供应的维拉帕米药物物质和药物产品。我们供应商方面的任何中断或性能故障都可能推迟威维莫的开发、潜在的监管批准和商业化。此外，我们已经并将继续依靠第三方，特别是顾问和CRO来进行和完成我们的临床试验，包括我们正在进行的临床试验Valor-CKD。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或在预期的最后期限内完成，我们可能无法获得监管部门的批准或将其商业化，如果获得批准的话。
•流行病或大流行性疾病的爆发，包括新冠肺炎的爆发，当地或地区的军事行动，包括俄罗斯入侵乌克兰，或自然灾害可能会扰乱我们的业务运营，包括我们正在进行的临床试验、Valor-CKD的行为和结果，以及我们的第三方制造商和测试实验室、我们的CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床调查人员、食品和药物管理局或其他监管机构，或其他与我们有业务往来的第三方的业务或运营，这可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。
•如果我们不能吸引和留住高级管理人员和其他关键人员，如果获得批准，我们可能无法成功开发维维莫，进行临床试验并将其商业化。
•我们的股票价格可能波动很大，您可能无法以您支付的价格或高于您支付的价格转售我们的普通股。
与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险
我们的经营历史有限，自成立以来每年都遭受重大亏损，并预计在可预见的未来我们将继续遭受重大亏损。我们只有一种研究候选药物，维维莫(也称为TRC101)，它仍处于临床试验中，没有商业销售。我们未来的生存能力取决于从Valor-CKD试验中获得的数据。如果该试验没有达到其主要终点，或者该试验的数据不足以支持NDA重新提交和/或批准，我们可能需要停止业务运营。再加上我们有限的运营历史，与临床开发和监管审批过程相关的不确定性使我们很难评估我们未来的生存能力。
我们是一家制药公司，专注于我们的研究候选药物维维莫(也称为TRC101)的开发和商业化，这是一种非吸收的口服聚合物，旨在治疗慢性肾脏疾病(CKD)患者的代谢性酸中毒。我们只有有限的经营历史，您可以根据它来评估我们的业务和前景。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.766亿美元和2.648亿美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为8.104亿美元。药品开发是一项高度投机性的工作，需要大量的前期资本支出，并涉及很大程度的风险，包括潜在的候选药物无法证明足够的疗效或可接受的安全性、无法获得监管部门的批准以及无法在商业上可行的风险。我们的经验有限，还没有证明有能力成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定因素，特别是在制药行业。到目前为止，我们主要专注于开发我们的研究候选药物维维莫。到目前为止，我们没有任何产品被批准用于商业销售，也没有从产品销售或其他安排中产生任何收入，在可预见的未来我们也不会。我们继续产生大量的研究和开发以及其他与我们正在进行的
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运营部。我们预计在可预见的未来将继续蒙受亏损，随着我们继续开发和寻求监管部门的批准，为可能的商业化做准备，并继续作为一家上市公司运营，并遵守法律、会计和其他监管要求，这些亏损将会增加。
如果由于缺乏资金或其他原因，包括因为Valor-CKD试验没有达到其主要终点，或者该试验的数据不足以支持NDA重新提交和/或批准，我们筹集额外资本的能力将受到严重影响，我们可能需要完全停止运营。如果我们在上市审批后没有产生足够的收入，我们将无法实现盈利，我们的业务可能会失败。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期保持盈利。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。
此外，我们产生的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。
我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，包括可能重新提交维拉帕米的NDA和维维玛的商业化，如果批准的话。如果不能在需要时以可接受的条款获得必要的资本，或者根本不能获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的临床试验、产品开发、其他操作或维拉莫的商业化努力，或者完全停止运营。
我们目前正在通过临床开发来推进维维莫。截至2021年12月31日，我们的营运资本为1.161亿美元，现金、现金等价物和投资为1.506亿美元。我们相信，在可预见的未来，我们将继续投入大量资源，继续进行临床开发，寻求监管部门的批准，为维维酮的商业化做准备，并开发我们未来可能选择的任何其他候选药物。这些支出将包括与研发、销售和营销、进行非临床和临床研究和试验、获得监管批准以及制造和供应相关的成本。此外，还可能产生其他意想不到的成本，包括终止Valor-CKD试验、从该试验中获取数据以及重新提交维拉莫的保密协议。由于任何临床试验和监管批准过程的结果都高度不确定，我们无法合理估计成功完成维维酮的开发、监管批准过程和商业化所需的实际支出。
我们相信，截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资为1.506亿美元，将使我们能够继续为我们的运营提供资金，直至2023年第一季度。然而，我们现有的现金、现金等价物和投资不太可能足以为我们到2023年第二季度的运营提供资金。我们基于的这些估计可能被证明是错误的，我们可能会比目前预期的更快地使用可用的资本资源，或者需要比目前预期更多的资本来为我们的运营提供资金。此外，由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私人股本或债务融资或其他来源，如战略合作。这种融资可能导致对股东的稀释，强制实施债务契约和偿还义务，或可能影响我们业务的其他限制。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。
我们未来所需拨款的数额和时间，以及我们筹集额外资金的能力，将视乎很多因素而定，包括但不限于：
•Valor-CKD试验实现其主要终点的能力，以及该试验的数据足以支持NDA重新提交和/或批准的能力；
•为我们开发、许可或收购的维维菌素和任何未来候选药物获得监管批准所需的时间和成本；
•我们能够通过传统的审批流程或加速审批计划获得对维拉帕米的批准；
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•与监管审批和重新提交保密协议的延迟相关的成本，以及因此类延迟而增加的融资成本；
•及时进行我们的非临床和临床研究和试验的进度、时间、范围和成本，包括我们正在进行的Valor-CKD试验，或我们可能需要进行的未来潜在的非临床和/或临床研究和试验；
•FDA和/或外国监管机构可能要求我们在批准上市前对维拉莫尔进行额外临床试验的相关成本；
•监管机构可能要求或我们可能选择进行的维维酮上市后研究或临床试验的成本；
•获得维拉帕米商业供应品的成本；
•我们成功地将维维菌素商业化的能力；
•与维维莫相关的制造、销售和营销成本，包括建立我们的销售和营销能力以及医疗事务能力的成本和时机；
•履行我们对供应商和供应商的最低合同义务的成本；
•与优化和扩大我们的维维酮制造工艺和商业供应维维玛相关的时间和成本；
•如果获得批准，销售、特许权使用费和其他收入的数额和时间，包括销售价格和是否有足够的第三方补偿；
•作为一家上市公司的运营成本；
•与可能发生的任何产品召回相关的成本；
•替代性和竞争性产品或治疗的出现、批准、可获得性、感知优势、相对成本、相对安全性和相对有效性；
•未来收购或发现未来候选药物的现金需求(如果有的话)；
•雇用和留住人员的费用；
•对技术和市场发展作出反应所需的时间和成本；
•流行病和流行病的潜在影响，包括新冠肺炎、当地或地区性军事行动(包括俄罗斯入侵乌克兰)，或自然灾害对医疗保健系统、金融市场和经济的潜在影响，特别是对我们业务的潜在影响，包括对患者在Valor-CKD试验中留存的潜在影响，取决于研究方案的遵守情况，或我们的Valor-CKD试验的效力；
•准备、提交、起诉、辩护和执行任何专利权利要求和其他知识产权的费用，包括诉讼费用和此类诉讼的结果；以及
•针对本公司、其管理层和/或其董事会提出的诉讼的辩护费用，包括与股东、集体诉讼和衍生诉讼相关的诉讼费用。
我们不能向您保证，我们将以优惠的条件获得预期的额外融资，或者根本不能。我们未来参与的任何债务融资可能会对我们施加限制我们业务的契约，包括对我们产生留置权或额外债务、支付股息、赎回股票、进行某些投资以及从事某些合并、合并或资产出售交易的能力的限制。虽然我们已经成功地通过发行我们的股权证券和债务融资获得了融资，但我们不能向您保证我们将来能够这样做。如果我们无法筹集更多的资金来资助我们的维维酮的临床开发，如果批准的话，重新提交用于维维玛和商业化的nda，以及其他商业活动，我们可能会被迫大幅推迟、缩减或放弃或终止一项或多项临床开发。
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计划或商业化努力，并削减或停止我们的业务。此外，我们实现盈利或应对竞争压力的能力将受到严重限制。
与我们的业务相关的风险
我们依赖于维维莫的成功，这是我们唯一的研究药物候选者。如果我们不能成功地进行Valor-CKD试验，无法获得监管部门的批准并将维维酮商业化，或者继续在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。提前停止Valor-CKD试验会增加试验无法达到其主要终点或试验数据可能不足以支持NDA重新提交和/或批准的风险。
到目前为止，我们已经将我们所有的努力和财政资源投入到我们唯一的研究药物维维莫的研发和潜在的商业化推出上。我们目前正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照、事件发生时间试验Valor-CKD，以确定维拉帕米是否减缓了代谢性酸中毒和CKD患者的CKD进展。我们的业务和未来的成功取决于我们是否有能力进行成功的Valor-CKD试验，证明与安慰剂相比，维拉帕米延缓了CKD的进展，并获得监管部门的批准并将其商业化。
按照现在的计划，Valor-CKD试验要在2022年停止时取得成功，与安慰剂相比，维维玛需要证明比安慰剂更有效，如果试验继续进行，有主要终点事件的511名受试者。因此，提前停止Valor-CKD试验会增加Valor-CKD试验可能达不到其主要终点和/或从试验中获得的数据可能不足以支持重新提交和/或批准NDA的风险。
即使达到了主要终点，FDA是否会发现Valor-CKD试验的数据足以支持批准，也将取决于数据的稳健性以及许多其他因素，包括正在进行研究的国家和地区的研究结果的一致性，来自美国或地区的患者的绝对数量和比例，以及研究结果对美国人口和美国医疗实践的适用性。在基于单一临床试验的批准方面与FDA政策保持一致，在提供足够完整和可解释的数据、降低关键疗效分析所需数据缺失的风险以及保持试验完整性方面研究结束程序的充分性。除了Valor-CKD试验提供的数据外，重新提交和批准维拉帕米NDA还可能需要额外的临床数据。
即使我们获得监管部门的批准，我们也需要发展一个商业组织，或与第三方合作，将维维玛商业化，建立商业上可行的定价，并从包括政府付款人在内的第三方那里获得承保和足够补偿的批准。如果我们不能成功地将威力莫商业化，我们可能就不能产生足够的收入来继续我们的业务。
我们的近期前景，包括我们为我们的运营提供资金和创造收入的能力，将在很大程度上取决于维维酮在美国的成功开发、监管批准和商业化。尽管我们计划在未来与外国监管机构进行上市审批讨论，但我们尚未开始与FDA以外的任何监管机构进行上市审批谈判，目前我们也不寻求美国以外的监管机构批准维维酮。此外，我们不能向您保证，任何外国监管机构都会批准维拉莫用于营销。
维维莫的临床和商业成功将取决于许多因素，包括以下因素：
•我们成功进行Valor-CKD试验的能力，以及这项试验的结果证明，与安慰剂相比，维维玛对CKD进展的统计显著减缓，以及试验在2022年第二季度初终止时实现的终点事件数量；
•我们有能力证明维维莫的安全性和有效性，使FDA和/或外国监管机构满意；
•及时报告我们正在进行的Valor-CKD试验结果；
•有足够数量的受试者继续参与我们的Valor-CKD试验，以证明试验结果对美国民众的适用性；
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•Valor-CKD试验展示了统计上显著的主要终点结果，从而可以按照统计分析计划执行诸如物理功能终点的次级疗效终点的分级测试；
•除了我们的Valor-CKD试验之外，FDA和/或外国监管机构是否还要求我们在批准维拉帕米上市之前或之后进行额外的临床试验；
•维维莫在我们正在进行的和未来的临床试验中以及在商业使用期间的不良副作用的流行率和严重程度，如果获得批准的话；
•及时收到FDA和/或外国监管机构对维拉帕米的必要监管和上市批准；
•我们有能力通过传统的审批程序或加速审批计划获得维维酮在美国的市场批准，包括我们有能力解决FDA在CRL中发现的任何缺陷或OND在我们FDRR上发布的ADL中发现的问题；
•如果获得FDA和/或外国监管机构的批准，我们成功地将维维酮商业化的能力；
•我们有能力生产临床试验和商业批量的维拉帕米药物物质和药物产品，并开发和维护符合当前良好制造实践或cGMP的商业上可行和有效的制造工艺，其规模足以满足预期需求，并随着时间的推移使我们能够降低制造成本；
•达到并保持遵守适用于维维玛的所有法规要求；
•我们成功地教育医生和患者关于维拉帕米的潜在益处、风险、管理和使用；
•维拉莫被患者和医学界接受为安全有效；
•替代疗法和竞争性疗法的可获得性、感知优势、相对成本、相对安全性和相对有效性；
•我们有能力获得并维持第三方支付者对维维玛的适当补偿水平；
•我们自己或任何未来战略合作伙伴的营销、销售和分销战略和运营的有效性；
•我们有能力继续为我们的知识产权获得保护，并执行我们的知识产权；
•流行病和流行病的影响，如新冠肺炎、当地或地区性军事行动，包括俄罗斯入侵乌克兰，或自然灾害对我们业务的影响，包括对我们的VALOR-CKD试验的潜在影响；以及
•我们有能力避免和防御与我们的专利权和专利侵权索赔有关的第三方专利干扰或专利侵权索赔或类似的诉讼。
其中许多因素都不是我们所能控制的。因此，我们不能向您保证，我们将永远能够通过销售维维玛来创造收入。如果我们不能成功地获得批准或将威力莫商业化，或者在这方面明显拖延，我们的业务将受到实质性的损害。
在传统的FDA审批程序下，我们可能无法获得维维玛的监管批准。
我们目前打算寻求维维酮的传统批准，用于减缓肾脏疾病的进展，并潜在地改善代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者的身体功能。为了获得上市药物产品的传统批准，我们必须向FDA提供临床数据，充分证明维维莫对NDA中所寻求的预期适应症的安全性和有效性。
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FDA通常需要至少两项充分和良好控制的研究来支持NDA的批准。在极少数情况下，单一的3期临床试验可能就足够了，包括：(1)临床试验是大型多中心临床试验，证明内部一致性，并且在统计学上有说服力的发现，表明对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义，并具有潜在的严重后果，并且在第二次临床试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的，或(2)与其他确认性证据相结合。如果Valor-CKD试验达到其主要终点，并且我们决定寻求传统批准，这将基于我们的Valor-CKD试验，由TRCA-301/TRCA-301e试验支持，将为FDA批准维维酮用于减缓代谢性酸中毒和CKD患者的肾脏疾病进展提供足够的证据。然而，FDA有可能不同意这一观点。
我们预计我们将从Valor-CKD试验中获得数据，该试验测量了维拉帕米对代谢性酸中毒和CKD患者身体功能的可能影响。FDA此前通知我们，TRCA-301/TRCA-301e试验的物理功能数据本身是不够的，需要有类似结果的第二次试验的额外数据才能确定疗效。FDA还通知我们，基于患者报告的两项测量--KDQOL身体功能调查和重复椅子站立测试--的数据需要严格的盲法才能支持可靠的结论。此外，我们之前收到了临床结果评估部(DCOA)的反馈，即依赖这些物理功能终点进行批准可能需要进一步验证。Valor-CKD试验中使用的特定物理功能终点之前尚未被FDA接受为监管批准的基础。然而，FDA指出，如果最终通过一项或多项额外的试验，如Valor-CKD试验，关于身体功能的积极数据可能表明维维酮治疗有潜在的有意义的好处-特别是在有身体功能障碍的CKD患者中。
FDA在决定是否批准一种药物方面拥有广泛的自由裁量权，FDA可能会发现Valor-CKD试验的全部或部分数据不充分，原因有几个，包括以下原因：
•对Valor-CKD试验结果的稳健性和可靠性的担忧；
•对Valor-CKD试验数据完整性的担忧；
•担心Valor-CKD试验结果不适用于美国的患者和医疗实践，包括如果结果事件是由东欧受试者的事件驱动的，美国和非美国患者的治疗效果不同，或者美国或类似美国的受试者的事件数量或比例不足；
•担心致盲是否足够严格，以支持物理功能终点结果；以及
•对研究结束程序在提供足够完整和可解释的数据、减少关键疗效分析所需数据缺失的风险以及保持试验完整性方面的充分性表示关切。
如果FDA发现我们的Valor-CKD试验的全部或部分结果不足以批准维维莫，FDA将不会批准我们的NDA。
如果我们决定在美国通过加速审批计划寻求对维维莫的批准，但无法获得批准和/或被要求进行超出我们已经完成或目前正在考虑的研究和试验的其他非临床和临床研究和试验，这可能会增加获得成本，降低获得必要市场批准的可能性和/或推迟获得必要的上市批准的时间。即使我们通过加速审批计划获得FDA的批准，如果验证性试验没有验证临床益处，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤回批准。
如“与政府监管相关的风险”一节所述，加速审批计划是FDA用来使处方药更快地用于治疗严重或危及生命的疾病的几种方法之一。FDA可以加速批准一种严重或危及生命的疾病的产品，该产品在确定该产品对替代终点有合理可能预测临床益处的情况下，或对可在不可逆发病率或死亡率之前测量的临床终点有合理可能预测不可逆发病率或死亡率或其他临床益处的影响的情况下，提供比现有疗法有显著优势的产品。然而，通过加速审批计划进行审批的条件是，申请人必须至少进行一次额外的确认
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上市后临床试验，以验证和描述药物的临床益处，其中不确定替代终点与临床益处的关系，或观察到的临床终点与最终结果的关系。通常，当上市后的临床试验表明该药物提供了具有临床意义的积极治疗效果时，即对患者的感觉、功能或生存方式的影响时，就会验证临床益处。如果这种验证性上市后试验未能确认该药物的临床概况或风险和益处，FDA可能会撤回对该药物的批准。
FDA在通过加速批准计划进行批准方面拥有广泛的自由裁量权，即使我们认为加速批准计划适用于维拉莫，我们也不能向您保证FDA最终会同意。此外，即使我们确实通过加速审批程序获得了审批，我们可能也不会体验到比传统审批流程更快的开发流程、审查或审批。
到目前为止，我们还无法通过加速审批程序获得对维维玛的批准。2018年第四季度，我们启动了Valor-CKD试验，旨在作为一项上市后试验，以确认加速审批计划要求的维维酮的临床益处。然而，在2020年8月，我们收到了FDA的CRL，这与我们对维拉莫的NDA有关。2020年12月，我们向新药办公室(OND)提交了正式的争议解决请求(FDRR)，2021年2月，OND发布了上诉驳回信(ADL)，结论是TRCA-301/TRCA-301e试验中显示的血清碳酸氢盐水平上升的幅度不足以证明使用维拉莫尔治疗CKD进展的合理可能性，以及提出的其他问题。
在2021年第四季度，我们要求并获准与FDA举行一次A型会议，讨论基于缺乏财政资源而提前停止Valor-CKD试验的方法，以按原计划完成研究。与FDA在其对A类会议的初步意见中提供的反馈一致，我们决定，在考虑的备选方案中，根据现有协议因行政原因提前停止Valor-CKD试验可能会在我们的财务跑道上提供最完整和可解释的数据，减少关键疗效分析所需数据丢失的风险，并保持试验的完整性。虽然行政停止的确切时间将由我们的财务跑道决定，但我们预计行政停止可能会在2022年第二季度发生。按照现在的计划，为了使Valor-CKD试验在2022年停止时取得成功，与安慰剂相比，维维玛需要证明比继续对511名有主要终点事件的受试者更有效。因此，提前停止Valor-CKD试验会增加Valor-CKD试验可能达不到其主要终点和/或从试验中获得的数据可能不足以支持重新提交和/或批准NDA的风险。
当Valor-CKD试验在2022年停止时，我们将获得更多关于维拉帕米对血清碳酸氢盐影响的数据。如果Valor-CKD试验的结果表明，与TRCA-301/TRCA-301e试验相比，维拉帕米对血清碳酸氢盐的治疗效果要大得多，那么Valor-CKD试验的数据以及TRCA-301/TRCA-301e试验的结果可能被用来寻求加速批准。然而，不能保证来自Valor-CKD试验的数据将足以支持重新提交保密协议和/或批准维拉莫。例如，FDA可能会发现，证明对血清碳酸氢盐替代终点的影响不太可能合理地预测临床益处。此外，我们预计CRL和ADL中提出的问题需要得到FDA的满意解决，包括血清碳酸氢盐水平上升的幅度和持续时间，以及研究结果对美国人口和美国医疗实践的适用性。我们还认为，基于之前与FDA的讨论，FDA将评估Valor-CKD试验中有关肾脏进展的数据，以评估维维玛治疗对血清碳酸氢盐的影响是否可能在未来的验证性上市后试验中预测临床益处，这将是加速批准计划下的批准要求。除了Valor-CKD试验提供的数据外，重新提交和批准维拉帕米NDA还可能需要额外的临床数据。
如果我们决定寻求加速批准，我们可能需要与FDA进行讨论，以确定所需的验证性上市后试验的适当性质和持续时间，这可能会推迟我们重新提交NDA的时间，并要求我们筹集额外资金。如果我们能够获得维维莫的加速批准，我们仍可能受到严格的上市后要求，包括完成FDA可能要求的其他验证性试验，以验证该产品的临床益处，并在分发之前向FDA提交所有宣传材料。FDA可以出于多种原因寻求撤回批准，包括如果我们没有进行任何必要的上市后试验并进行尽职调查，我们的验证性上市后试验不能确认预期的临床益处，其他证据表明该产品不安全
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或在使用条件下有效，或我们散布被FDA发现为虚假和误导性的促销材料。
获得批准的任何进一步拖延或无法获得批准将推迟或阻止维拉帕米的商业化，并将对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流和前景产生重大不利影响。Valor-CKD未能实现其主要终点、Valor-CKD试验的数据不足以支持重新提交NDA和/或拒绝监管部门对维维菌素的批准可能意味着我们需要完全停止运营。
继续拖延获得监管部门的批准可能会进一步推迟威力莫的商业化，并对我们的创收能力、我们的业务和我们的运营结果产生不利影响，而拒绝批准维维玛可能意味着我们需要停止运营。
如果我们没有成功地获得维维酮商业化的批准，或者在这方面拖延了很长时间，我们的业务将受到实质性的损害，我们可能需要缩减或停止运营。在我们获得FDA的批准之前，我们不被允许在美国销售维维酮。同样，我们不允许在其他国家销售维拉帕米，直到我们获得外国类似监管机构的批准才能上市维拉帕米。
我们目前没有获准销售的药物产品，我们可能永远不会获得上市维维酮的监管批准，无论是通过FDA的传统批准程序还是加速批准计划。如果Valor-CKD试验没有达到其主要终点，或者我们无法解决CRL中发现的缺陷和ADL中发现的令FDA满意的问题，我们将不会获得维维玛的监管批准。
FDA或任何外国监管机构可以出于许多原因进一步推迟、限制或拒绝批准市场维拉帕米，包括：
•我们无法向FDA或适用的外国监管机构证明维拉莫对所要求的适应症是安全有效的；
•我们无法获得FDA的同意，即维维莫适合通过传统批准或FDA的加速批准计划进行批准；
•我们无法从适用的外国监管机构获得同意，即在适用的监管途径下，维维酮是适合批准的；
•FDA或适用的外国监管机构不同意对非临床和临床研究和试验数据的解释；
•我们无法证明当Valor-CKD试验于2022年终止时，终点事件的数量具有统计意义的数据；
•我们有能力证明结果适用于美国人口或医学实践；
•我们无法证明维拉莫的临床和其他益处超过任何安全性或其他可察觉的风险；
•我们无法在Valor-CKD试验中招募足够数量的受试者；
•FDA或适用的外国监管机构对额外的非临床或临床研究或试验的要求；
•FDA或适用的外国监管机构对我们临床试验中使用的试验方案有不同的要求；
•FDA或适用的外国监管机构不批准维维酮的配方、标签和/或规格；
•作为批准的条件，FDA可能要求修改现有的或额外的非临床研究或临床试验，对批准的标签或分发和使用限制进行限制；
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•FDA或适用的外国监管机构未能接受我们与之签订合同的制造工艺或第三方制造商；
•流行病和流行病，如新冠肺炎，当地或地区军事行动，包括俄罗斯入侵乌克兰，或自然灾害可能对食品和药物管理局审查我们保密协议的能力产生的影响；
•流行病和流行病，如新冠肺炎、当地或地区性军事行动(包括俄罗斯入侵乌克兰)或自然灾害可能对我们在Valor-CKD试验中保留足够数量的受试者的能力、对研究方案的遵守情况或我们正在进行的Valor-CKD试验的能力产生的影响；或
•FDA或适用的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。
在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或其他监管部门的批准程序，并已商业化。
即使我们最终完成了临床试验，并获得了我们对维维莫的NDA或外国营销授权的批准，FDA或适用的外国监管机构也可能会根据昂贵的额外临床试验的表现给予批准，批准后可能需要进行额外的临床试验。FDA或适用的外国监管机构只能在批准之前或之后满足某些其他条件的情况下才能批准维维莫。FDA或适用的外国监管机构也可能会批准比我们最初要求的更有限的适应症和/或更窄的患者人数，而FDA或适用的外国监管机构可能不会批准我们认为对于维维莫成功商业化是必要或可取的标签。任何延迟获得或无法获得适用的监管批准都将推迟或阻止维拉帕米的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。
临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，临床开发的任何阶段都可能失败。
临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们的研究候选药物的非临床和临床研究和试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。例如，迄今为止在我们的1/2期试验TRCA-101、3期试验TRCA-301和40周延长试验TRCA-301e中产生的积极结果并不能确保我们正在进行的Valor-CKD试验或其他未来的临床试验将显示类似的结果。尽管在非临床和临床研究和试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选药物可能无法显示出预期的安全性和有效性。尽管在早期的研究和试验中取得了令人振奋的结果，但制药行业的几家公司在高级临床试验中由于缺乏疗效或不良反应而遭受重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。根据否定或不确定的结果，我们或任何潜在的未来合作者可能决定或监管机构可能要求我们进行更多的非临床和临床研究和试验。此外，从试验和研究中获得的数据容易受到不同解读的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解读，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，临床试验必须以确保试验设计和操作的方式进行，以保持双盲、安慰剂对照状态并保持临床试验数据的完整性。此外，我们依靠合同研究组织或CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验和, 虽然我们对他们从事的活动有协议，但我们对他们的实际表现影响有限。即使我们完成了我们的第三阶段试验，TRCA-301/TRCA-301e，即使完成了任何未来的临床试验，结果可能也不足以获得监管部门的批准，无论是通过传统的审批程序还是加速审批计划，在我们预期的时间框架内用于维维酮，或者根本不能。更多的临床试验结果可能会让我们了解维维莫的安全性和有效性，并可能影响正在进行的和未来的临床试验的设计和进行。
制药行业的一些公司在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的非临床或临床研究和试验中取得了令人满意的结果。这些挫折是由临床试验进行期间的非临床发现以及在临床试验中进行的安全性或有效性观察引起的，包括以前未报告的不良事件。非临床试验和早期临床试验的成功并不能确保以后的临床试验也会成功，其他方的临床试验结果可能不能代表我们可能进行的试验的结果。此外，出于同情的使用或
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研究人员发起的研究计划如果实施，可能不会在公司赞助的试验中得到证实，和/或可能对维维莫的上市批准前景产生负面影响。
受试者的登记和保留是进行临床试验的重要因素，它们受到许多因素的影响，包括患者群体的规模和性质、受试者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、竞争性临床试验和临床医生以及受试者对正在研究的药物相对于其他现有疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药或疗法。流行病和流行病的发生，如新冠肺炎、当地或地区性军事行动(包括俄罗斯入侵乌克兰)或自然灾害的发生，可能会对临床试验中登记、维护和收集受试者的安全性和有效性数据的能力产生负面影响。
如果临床试验被我们、进行此类试验的机构的伦理委员会或机构审查委员会或IRBs、用于此类试验的独立数据监测委员会或DMC暂停或终止，或者由FDA或其他监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延误。此类当事人可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照法规要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他法规机构对公司或我们的临床试验场地进行检查的重大发现、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。
此外，在国外进行临床试验会带来额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成。这些风险包括，由于医疗服务或文化习俗的差异，外国医生或注册受试者未能遵守临床协议，以及管理与外国监管计划相关的额外行政负担。此外，FDA可能会认定，在外国受试者身上获得的临床试验结果不代表产品在美国患者身上使用时的安全性和有效性，因此不支持我们在美国的NDA批准。外国当局在接受在其境外进行的临床试验的数据，以供未来在美国以外的市场批准时，可能会有类似的保留意见。FDA发布的CRL质疑TRCA-301/TRCA-301e试验结果是否适用于美国人群和医疗实践，根据从FDA收到的反馈，我们将重点放在我们正在进行的Valor-CKD试验的后期登记活动中，该试验在美国、加拿大和西欧，随后也在其他非东欧地区(即拉丁美洲和亚太地区)。由于我们在这些其他地区进行Valor-CKD审判，审判面临着美国不存在的额外政治和经济风险，如武装冲突和经济禁运或抵制。例如，我们的Valor-CKD试验在乌克兰有16个地点，其中包括试验中随机抽取的大约15%(15%)的患者。俄罗斯联邦从2022年2月开始采取的行动, 在乌克兰和周边地区发生的事故可能会对我们在乌克兰充分开展Valor-CKD临床试验程序和遵守试验方案的能力产生实质性的不利影响，原因包括优先安排医院资源进行临床试验，重新分配或疏散现场工作人员和受试者，或由于政府强制实施宵禁、战争、暴力或其他限制行动或活动的政府行动或事件。我们可能无法访问站点进行监控，也可能无法从受影响的站点获取数据。我们还可能遭遇供应链中断，或者在乌克兰及周边地区获得足够的调查材料的能力受到限制。如果我们对Valor-CKD试验站点和数据的访问因这些风险或其他原因而发生重大中断，可能会对Valor-CKD试验产生重大不利影响。
根据FDA在2021年第四季度收到的A型会议初步意见中的反馈，我们停止了Valor-CKD试验中更多患者的招募。截至2022年3月28日，72%的受试者在东欧网站注册，10%在美国、西欧和加拿大网站注册，其余在拉丁美洲和亚太地区网站注册。
如果我们正在进行的Valor-CKD试验有较大的参与者辍学率或较低的事件发生率，这可能会增加试验完成的时间、费用和风险，并可能影响试验结果。此外，提前停止Valor-CKD试验会带来与研究终止相关的额外风险，也可能影响试验结果。此外，由于登记的受试者经历终点事件所需的时间，当Valor-CKD试验提前停止时，来自美国或美国相似受试者的受试者贡献的终点事件的数量占总事件的百分比可能会小于试验持续到511个事件的情况。当Valor-CKD试验在2022年终止时，来自美国或具有类似美国的受试者的受试者的终点事件的数量可能低于10%。我们不能向你保证FDA
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将接受Valor-CKD数据以支持NDA重新提交或批准，数据的可接受性最终将是一个审查问题。
此外，我们不知道未来的临床试验，如果有的话，是否会按时开始，是否需要重新设计，是否需要按时招募足够数量的受试者，或者是否会如期完成。临床试验可因各种原因而延迟、提前终止或中止，包括延迟或未能：
•如果适用，获得监管部门的批准以开始试验；
•与未来的顾问、CRO、其他第三方合同服务提供商和临床试验地点就可接受的条款达成协议，这些条款可以进行广泛的谈判，不同的CRO、其他第三方合同服务提供商和试验地点的条款可能会有很大差异；
•我们的顾问、CRO、其他第三方合同服务提供商和临床试验站点成功履行合同义务；
•在每个地点获得伦理委员会或IRB的批准；
•在足够数量的合适临床试验地点招募合适的试验受试者，并让这些受试者继续服用研究药物，完成临床试验或返回治疗后跟进；
•确保临床站点遵循试验方案，遵守GCP，并继续参与临床试验；
•解决临床试验过程中出现的任何受试者安全问题；
•确保受试者遵守并完成临床试验方案；
•如果适用，实现足够的终端事件水平；
•启动或增加足够数量的临床试验站点；
•确保试验地点不偏离临床试验方案或退出临床试验；
•确保临床试验设计和操作完整性在适用的情况下保持双盲安慰剂对照状态，并保持临床试验数据的完整性；
•解决与新的或现有的法律或法规的任何冲突；
•生产足够数量的候选药物用于临床试验，并确保临床试验材料及时提供给临床现场；
•充分应对流行病和流行病的影响，如新冠肺炎、当地或区域军事行动，包括俄罗斯入侵乌克兰，以及自然灾害；以及
•用于评估临床试验数据的统计分析计划的充分性和遵从性。
如果我们的唯一研究候选药物维维莫的任何临床试验的开始、完成或终止出现延误，维韦莫的商业前景可能会受到损害，我们从维维莫获得产品收入的能力也将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的维拉帕米的开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素，最终也可能导致维维莫的监管批准被拒绝。
已完成的人体临床试验的结果可能不能代表在获得批准和产品上市后获得的结果。
人体临床试验是非常复杂的工作，进行CKD试验尤其困难，因为这种疾病的严重性质和这些患者经历的共病。如果我们获得FDA对维维莫的批准，在我们获得批准并将其商业化后，可能首先会出现我们之前的临床试验中没有确定的安全性和有效性方面的差异。例如，任何新的上市后不利因素
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事件可能会严重影响我们营销维拉帕米的能力，并可能要求我们对产品标签进行更改，这可能会对我们的商业化努力产生不利影响，召回部分或全部产品，或停止产品的商业化。此外，如果我们能够获得对维维莫的加速批准，并且如果未来的验证性上市后试验未能证实维维莫的临床特征或临床疗效，FDA可能会撤回对维维莫的批准。这些事件中的任何一个都会对我们的业务造成实质性的损害。
我们已经并将继续依靠第三方，特别是CRO来进行和完成我们的临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或在预期的最后期限内完成，我们可能无法获得监管部门的批准或将其商业化，如果获得批准的话。
我们没有能力独立进行临床试验。我们依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室、合作伙伴、顾问和其他第三方，如CRO，进行维维莫的临床试验。我们依赖这些第三方根据GCP和试验方案、统计分析计划和其他试验特定文件(例如，安全管理、临床监测和盲法计划)进行和完成我们的临床试验。这些第三方的责任包括但不限于监测试验地点，确保试验的进行符合国际人用药品技术要求协调理事会(ICH)指南和GCP、知情同意程序、方案规定的要求、安全报告要求、数据收集指南和所有试验特定的盲法程序。
与我们签约执行临床试验的第三方在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。然而，这些第三方不是我们的员工，除了合同责任和义务外，我们控制他们为我们的计划投入的资源的数量或时间安排的能力有限。尽管我们依赖这些第三方根据义务转移进行我们的所有临床试验，但我们仍有责任确保我们的每一项临床试验都按照其方案和统计分析计划进行并分析其数据。此外，FDA和外国监管机构要求我们遵守法规和标准，包括ICH GCP指南和其他适用的GCP指南，用于进行、监测、记录和报告临床试验结果，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验对象充分了解参与临床试验的潜在风险。
此外，临床试验的执行以及随后产生的数据的汇编和分析需要各方之间的协调。为了有效和高效地履行这些职能，这些各方必须相互沟通和协调。此外，这些第三方也可能与其他商业实体有关系，其中一些可能会与我们竞争。这些第三方只需提前30天书面通知即可终止与我们的协议。在某些其他情况下，包括我们的破产，这些协议中的一些协议也可能被这些第三方终止。如果进行我们临床试验的第三方未履行其合同职责或义务、遭遇工作停工、未在预期截止日期前完成工作、终止与我们的协议或需要更换，或者他们获得的临床数据的质量或准确性因故意或无意未能遵守我们的临床试验规程或GCP而受到损害，或由于任何其他原因，我们可能需要与替代第三方达成新的安排，这可能是困难、代价高昂或不可能的，并且我们的临床试验可能会延长、延迟或终止，或者可能需要重复。我们所依赖的第三方可能会接受FDA或其他监管机构关于我们或其他研究或试验的检查。此类检查可能受到流行病和流行病的影响，例如新冠肺炎、当地和地区性军事行动(包括俄罗斯入侵乌克兰)或自然灾害，和/或可能导致食品和药物管理局或其他监管机构不接受第三方提供的数据。
如果发生上述任何一种情况，我们可能无法获得监管部门对维拉莫尔的批准或将其商业化，这将对我们的业务、运营业绩和财务状况产生重大不利影响。
我们完全依赖第三方供应商来制造、包装和标签我们的临床药物供应的维拉帕米药物物质和药物产品，如果获得批准，我们打算依赖第三方来生产、包装和标签商业供应的维拉帕米药物物质和药物产品。
我们目前没有，也不打算获得在临床或商业规模上制造、包装和标记维维酮的基础设施或内部能力。因此，我们与第三方服务提供商签订合同，生产维拉帕米药物物质和药物产品，提供分析测试服务，并将产品包装和贴上cGMPs标签。药品生产、检测和包装设施
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在产品批准之前和之后，接受FDA和外国监管机构的定期检查。
我们不直接控制，也完全依赖我们的合同制造商遵守包括cGMP在内的适用要求，以生产维拉帕米原料药和药物制品。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们规格的材料，或者能够持续或可靠地转换为药品并满足我们第三方供应商的任何其他要求，或者无法遵守FDA或外国监管机构的严格监管要求，我们将无法确保和/或保持维维酮药物和药物产品的充足供应。此外，我们无法直接控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。此外，我们所有的合同制造商都与其他公司合作，为这些公司供应和/或制造材料或产品，这使我们的制造商在生产此类其他材料和产品时面临监管风险。因此，未能达到生产这些材料和产品的监管要求，通常可能会影响我们合同制造商工厂的监管许可。如果我们的合同制造商的设施不符合FDA或类似的外国监管机构的要求，我们可能需要为维拉帕米药物或药物产品寻找替代制造设施，这将对我们的开发、获得监管批准或将维拉帕米商业化的能力产生负面影响(如果获得批准)，并对我们的财务状况产生实质性的不利影响。
我们目前依赖单一第三方供应商生产维拉帕米药物物质和药物产品，维拉帕米药物物质或药物产品的任何供应中断都可能严重损害我们完成开发计划或满足商业需求的能力(如果获得批准)，直到找到新的供应来源(如果有的话)并获得资格。
我们不能确定我们的药品供应商将继续向我们提供足够数量的维拉帕米药品，或者我们的药品制造商将能够生产足够数量的含有该药品的药品，以满足我们预期的规格和质量要求，或者该数量能够以维持可接受的药品利润率所需的价格获得。我们认为，世界上有经验的合同制造商数量有限，能够制造维维酮等聚合药物物质。我们目前对单一供应商的药物物质的依赖以及我们在获得足够的维拉帕米药物物质供应方面可能面临的挑战涉及几个风险，包括对定价、可获得性、质量和交付时间表的有限控制。维拉帕米药物物质或药物产品的任何供应中断都可能严重损害我们完成开发计划或满足商业需求的能力(如果获得批准)，直到找到新的供应来源(如果有)并获得资格。我们可能无法在合理的时间内或在商业上合理的条件下找到足够的替代供应渠道。此外，即使我们能够找到替代的第三方供应商，这些供应商也将受到重大的技术和监管要求的约束。我们供应商的任何表现不佳都可能推迟维维莫的开发和潜在的商业化，包括限制临床试验和监管批准所需的供应，这将对我们的业务产生重大不利影响。
此外，我们目前的药物供应商可能没有能力生产我们认为足以满足预期市场需求或使我们能够实现降低维拉帕米药物制造成本所需的规模经济的维拉帕米药物。我们与目前的药品供应商签订了一项商业供应协议。根据商业供应协议，我们对购买维拉帕米药物物质的长期承诺可能会产生重大的财务义务。我们的商业计划假设我们能够与多家供应商发展供应链，并在维维酮商业化的头几年内大幅降低我们的商品成本，如果获得批准，使我们能够实现与其他聚合物药物公司类似的毛利率。如果我们不能降低维拉帕米药物物质的制造成本，我们的财务业绩将受到影响，我们实现盈利的能力将受到严重威胁。除了我们目前的供应商，我们目前没有任何关于维拉帕米药物物质的商业生产的协议。如果我们的药物物质合同制造商无法采购或我们无法购买生产维拉帕米药物物质所需的足够数量的材料，我们合同制造商生产维维酮的能力可能会受到不利影响。此类供应中断的影响可能包括限制威力莫发挥其市场潜力或及时推出的能力、可能的供应延迟或短缺，或我们从维维玛销售中创造收入的能力受损。
如果我们的合同制造商或供应商的相关业务中断，我们将没有其他手段生产维拉帕米药物和药物产品，直到他们恢复受影响的设施或我们或
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他们采购替代的制造设施。此外，对我们合同制造商或供应商设施或设备的任何损坏或破坏，或新冠肺炎等大流行的影响，都可能极大地削弱我们及时生产维拉帕米的能力。
在进一步优化或扩展我们的药物物质和/或药物产品制造流程方面的任何性能故障或时间延迟，都可能对我们正在进行的Valor-CKD试验的执行产生重大不利影响、延迟或中断，如果获得批准，还可能影响维维酮的商业化。
目前，我们相信我们有足够的药物物质和足够的药物产品制造能力来满足我们正在进行的Valor-CKD试验的预期需求。然而，目前，如果获得批准，将需要进一步增加我们的药物物质制造能力，以满足我们预期的商业需求。与可溶的小有机分子药物相比，不溶的、非吸收的聚合物是以更大的批次生产的，以满足更大的剂量，例如，每个剂量的克量与毫克量甚至微克量，这在放大和工艺控制方面都提出了独特的要求。在进一步优化和扩大我们的药物物质和/或药物产品制造工艺的持续努力中遇到的任何困难，都可能对我们的能力产生重大不利影响或延迟：(I)生产足够数量的维拉帕米药物物质和药物产品，以成功进行我们正在进行的Valor-CKD试验，或(Ii)如果获得批准，拥有足够数量的维维酮药物物质和药物产品，以供应维维酮的商业供应，所有这些都将对我们的业务和我们的前景产生重大不利影响。
如果我们不能为维拉帕米药物产品建立有效的分销流程，如果获得批准，我们的业务可能会受到不利影响。
一旦产品获得上市批准，药品的制造、分销、加工、配方、包装、标签、促销和销售都受到联邦和州机构的广泛监管，这些监管可能会由相关的联邦、州和地方机构做出改变。例如，2013年联邦药品质量和安全法案第二章，即药品供应链安全法案，对药品供应链中制造商、分销商和其他实体的处方药产品分销提出了新的“追踪”要求。DSCSA要求处方药产品上的产品标识符(即序列化)，以便建立一个可互操作的电子处方药系统，以识别和跟踪在美国分销的某些处方药。这些要求(其中一些仍在逐步实施)抢占了国家药物谱系的要求。
我们目前没有向患者分发药品所需的基础设施，而且有可能无法在必要的时间范围内遵守DSCSA的系列化要求。此外，遵守DSCSA或任何未来的联邦或州电子谱系要求可能会增加公司的运营费用，并造成重大的行政负担。
虽然我们已经与第三方物流公司签订了仓储和分销合同，但分销网络将需要与我们的内部团队进行重大协调。未能协调财务系统可能会对我们准确报告产品收入的能力产生负面影响。如果我们不能有效地建立和管理合规的分销流程，那么如果获得批准，威维玛的商业发布和销售将被推迟或严重受损，我们的运营结果可能会受到损害。
即使获得监管部门的批准，它也可能永远不会获得市场认可或商业成功，这在一定程度上将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界的接受程度。
即使我们获得了FDA或其他监管部门的批准，维拉莫也可能无法获得医生、患者、第三方付款人或医学界的市场接受，也可能无法在商业上取得成功。如果获得批准，市场对维拉莫的接受程度取决于一系列因素，包括：
•该产品在临床试验中的疗效；
•任何副作用的流行程度和严重程度以及该产品的总体安全状况；
•批准该产品用于临床的适应症；
•与目前的选择或未来的替代治疗相比，维拉帕米的潜在和感知优势；
•我们的商业组织和分销渠道的有效性；
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•我们与患者权益倡导团体的关系质量；
•第三方保险和补偿的可用性和充分性；
•被医生、诊所的主要经营者和患者接受为安全有效的慢性日常治疗；
•医生开维拉帕米的意愿和患者尝试新疗法的意愿；
•与替代治疗有关的治疗费用，以及患者愿意为维拉帕米付费(如果获得批准)；
•维拉帕米给药相对方便和容易；
•流行病，如新冠肺炎，对医生处方习惯和患者处方履行和服药依从性的影响；以及
•产品的可获得性和我们满足市场需求的能力，包括为长期日常治疗提供可靠的供应。
如果我们的研究候选药物获得监管部门的批准，如果它未能获得市场接受或商业成功，将对我们的运营结果产生不利影响。
维拉帕米的目标患者人群的发病率和流行率是基于估计和第三方来源。如果维维莫的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入和实现盈利的能力可能会受到实质性的不利影响。
我们定期根据各种第三方来源和内部产生的分析，对目标患者人群的发病率和流行率进行估计。这些估计可能不准确，或者基于不准确的数据。例如，除其他事项外，维拉莫的总市场机会将取决于医学界和患者对维拉莫的接受程度、药品定价和报销情况。潜在市场的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受维拉莫的治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
如果获得批准，维韦里默可能会面临激烈的竞争，而我们未能有效竞争可能会阻碍我们实现重大的市场渗透。
医药市场竞争激烈，充满活力，其特点是快速和实质性的技术发展和产品创新。竞争的风险对我们来说特别重要，因为维维莫是我们唯一的研究药物候选者。如果不能有效地与治疗慢性肾脏病患者的现有选择或新产品竞争，将严重损害我们的业务、财务状况和我们的运营结果。特别是，维拉莫尔可能无法有效地与未经批准的提高血清碳酸氢盐水平的选择、已批准用于治疗CKD的现有药物或竞争对手可能开发的其他新药进行竞争。
我们不知道FDA批准了任何治疗代谢性酸中毒的慢性疗法，我们预计维维酮将与未经批准的提高血清碳酸氢盐水平的选择竞争，包括口服碱补充剂，如碳酸氢钠、柠檬酸钠或柠檬酸钾。然而，我们知道，阿斯利康正在进行一项临床试验，以探索环硅酸锆钠在高钾血症、代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者中的应用。
此外，如果维维酮被批准用于减缓CKD进展，我们可能面临来自钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂(SGLT2I)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASI)、盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)或用于治疗CKD患者的其他产品的潜在竞争。
我们的维维酮开发计划可以作为一个模板，让快速追随者开发出与之竞争的候选药物。我们的竞争对手可能在财务、制造、营销、研究和药品方面拥有更大的实力
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比我们更多的发展资源。尤其是大型制药公司，可能在非临床和临床试验以及获得药品监管批准方面拥有广泛的专业知识。此外，学术机构、政府机构和其他进行研究的公共和私人组织可以就具有潜在竞争力的产品或技术寻求专利保护。这些组织还可能与我们的竞争对手建立独家协作或许可关系。
我们目前没有商业能力。如果我们无法建立有效的商业能力，或者如果我们无法与第三方达成协议将维拉帕米商业化，我们可能无法有效地产生产品收入。
我们目前没有商业能力。为了将维拉帕米商业化，如果获得批准，我们必须建立营销和销售能力，或者与第三方安排提供这些服务，但我们可能无法成功做到这一点。如果VEVERIMER获得FDA的批准，我们计划通过部署专门的客户经理来最初在美国将其商业化，他们将瞄准最专注于治疗慢性肾脏病患者的肾病医生。建立必要的销售、营销和分销能力将是昂贵和耗时的，需要我们的领导团队投入大量精力进行管理。我们在销售、市场营销或分销能力发展方面的任何失败或延误都将对我们产品的商业化产生不利影响。对具有医药产品销售和营销经验的人才的竞争非常激烈，我们不能向您保证我们能够组建并保留一支有效的团队。此外，我们可以选择在全球范围内或在逐个地区的基础上与第三方就维拉帕米的商业化进行合作。如果我们不能以可接受的条款或根本不能达成这样的安排，我们可能无法成功地将青蒿素商业化，如果它获得监管部门的批准，或者任何这样的商业化可能会遇到延迟或限制。
我们自己或通过第三方在国外经营可能会面临额外的风险，包括：
•国外不同的监管要求；
•关税、贸易壁垒、价格和外汇管制等监管要求的意外变化；
•经济疲软，包括通货膨胀或特别是外国经济体和市场的政治不稳定；
•在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；
•外国税，包括预扣工资税；
•外汇波动，这可能导致经营费用增加和收入减少，以及在另一国开展业务所附带的其他义务；
•海外业务人员配备和管理困难；
•在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；
•根据1977年《反海外腐败法》或类似的外国反腐败法律法规可能承担的责任；
•挑战执行我们的合同和知识产权，特别是在那些不像美国那样尊重和保护知识产权的外国；
•因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件而造成的生产短缺；以及
•地缘政治行动造成的商业中断，包括战争和恐怖主义，或健康危机。
我们的临床开发计划可能不会揭示服用维拉莫的患者可能经历的所有可能的不良事件。临床发展计划中接受维拉帕米治疗的受试者数量和平均暴露时间可能不足以检测不良事件或机会。
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结果，只有在更多的患者和更长的时间内使用维拉帕米才能检测到这一点。
从本质上讲，临床试验利用的是潜在患者群体的样本。然而，由于受试者数量和暴露时间有限，我们不能完全保证维拉莫没有严重或严重的副作用，而且只有在接触候选药物的患者数量明显增加的情况下，才可能发现任何此类副作用。如果获得批准，正在进行的和未来的临床试验，以及从同情性使用或研究人员发起的研究计划或商业使用的维维酮收到的报告，可能会确定安全问题。
尽管我们在我们的试验中监测了受试者的某些安全问题，而且到目前为止我们的临床试验中还没有看到重大安全问题的证据，但服用维拉莫的患者可能会出现不良反应。在TRCA-101和TRCA-301/TRCA-301e联合试验中，服用维拉帕米的患者比服用安慰剂的患者所经历的最常见的不良反应是轻度至中度腹泻和腹胀。FDA可能会要求提供有关此类问题的更多数据。此外，慢性肾脏病患者经常出现严重和频繁的合并症，并正在接受其他药物的治疗。尽管体外研究和人类药物-药物相互作用或DDI，迄今已有的研究表明，维拉帕米不与CKD患者常用的药物相互作用，但如果未来发生显著的DDIS，维拉帕米可能不再与用于治疗CKD患者的一些药物相容。如果在维维玛上市后发生或发现安全问题，FDA可能会要求我们修改维维玛的标签，召回维维玛，甚至撤回对维维玛的批准。
FDA可能不同意我们的临床开发计划提供的数据的数量和质量已经充分说明了维维莫的安全性。
用于在非生命威胁条件下长期使用的新药的NDA安全数据库通常包括至少1,500人，至少有100名患者接触该药物至少一年(行业指南ICH-E1：评估临床安全性的人群暴露程度：用于长期治疗非危及生命的疾病的药物)。在2019年8月提交我们的保密协议时，维韦林安全数据库比指南建议的要小得多。鉴于迄今为止观察到的维维莫的毒理学研究结果和临床安全性概况，以及该药物的非吸收性质，我们相信我们提议的安全性数据库足以让FDA提交维维莫NDA并根据加速批准计划进行审查，FDA确实这样做了。2020年8月，我们收到了FDA颁发的与我们的维拉帕米的非专利药品相关的CRL。根据CRL，如果公司重新提交维维莫的保密协议，它应该包括21 CFR 314.50(D)(5)(Vi)(B)中描述的安全性更新，包括所有可用维维莫的非临床和临床研究/试验的最新数据。
我们的研究候选药物维维莫尔可能会导致不良副作用或具有其他特性，如果获得批准，可能会推迟或阻止其监管批准，降低处方标签的商业吸引力，或导致监管批准后的重大负面后果。
维拉莫的临床研究可能揭示出不良和目前未知的副作用的高和不可接受的发生率和严重程度。不良副作用可能会导致我们、DMC、监管机构或伦理委员会/IRB中断、延迟、暂停或(暂时)暂停临床研究，对患者的临床研究登记产生不利影响，导致EMA或英国药品和保健产品监管机构(MHRA)对我们的营销授权申请持负面看法，或导致FDA、欧盟委员会、MHRA或其他主管监管机构延迟、拒绝或撤回监管批准。不良副作用还可能导致监管机构强制要求在批准前进行额外的临床测试、批准后进行上市后测试、实施风险最小化措施或对产品进行更严格的处方标签/适应症，这反过来可能限制医生和消费者对该产品的市场接受度。
与药物相关的副作用可能导致潜在的产品责任索赔，特别是如果它们没有包括在临床试验的同意书中，包括在同情使用或研究人员发起的研究计划下进行的试验，或者没有包括在任何FDA批准的标签的警告中。我们目前承保临床试验中使用的产品责任保险的总金额为2,000万美元；然而，如果责任和法律成本超过门槛限制，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营结果、业务和财务状况以及商业声誉产生不利影响。此外，无论功过或最终
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结果，产品责任索赔可能会导致我们的商业声誉受损，临床试验参与者退出，相关诉讼导致的成本增加，管理层对我们主要业务的注意力分散，监管机构或其他政府实体发起调查，向患者或其他索赔人提供金钱赔偿，无法将维拉帕米商业化，以及如果获准上市，对我们产品的需求减少。
此外，如果维韦林获得监管部门的批准，而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用或意想不到的不良事件，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括但不限于：
•要求在处方标签上附加警告；
•撤销监管部门的批准；
•风险评估和缓解战略计划的要求，其中可能包括概述此类副作用风险的药物指南，以分发给患者，医疗保健提供者的沟通计划和/或确保安全使用的其他要素；
•诉讼以及可能对患者造成的伤害承担责任；以及
•对我们的声誉造成不利影响。
这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对威力莫的接受程度，并可能严重损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。
如果我们不能吸引和留住高级管理人员和其他关键人员，我们可能无法成功开发维拉莫、制造药材和药物产品、进行临床试验、获得监管批准并使维拉莫商业化。
我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励高素质人才的能力。特别是，我们高度依赖我们经验丰富的高级管理人员和其他关键人员。这些人失去服务或我们无法吸引和留住更多合格的人员可能会推迟或阻止我们产品的成功开发、我们计划的临床试验的完成或维维莫的商业化。虽然我们已经与我们的高级管理团队签订了雇佣协议，但这些协议并没有规定固定的服务期限。我们的任何员工都可以随时离开我们的工作岗位，无论事先通知与否。因此，延长批准威力莫的时间可能会影响我们吸引和留住合格高级管理人员和其他关键人员的能力。
尽管我们在吸引和留住合格员工方面历史上没有遇到过独特的困难，但我们未来可能会遇到这样的问题。例如，生物技术和制药领域对合格人才的竞争非常激烈，因为拥有我们行业所需技能和经验的个人数量有限。此外，维维莫审批的长期拖延可能会影响我们吸引和留住合格人员的能力。如果我们扩大我们的临床开发和商业活动，我们将需要招聘更多的人员。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住优质人才，甚至根本无法吸引和留住人才。此外，如果我们从竞争对手那里雇佣人员，我们可能会受到指控，称他们被不正当地索要，或他们泄露了专有或其他机密信息，或他们的前雇主拥有他们的研究成果。
我们可以雇佣兼职员工或聘请顾问。因此，我们的某些员工、高级管理人员、董事或顾问可能不会将所有时间都投入到我们的业务中，并可能不时地担任其他公司的员工、高级管理人员、董事和顾问。
我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。
我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的欺诈或其他非法或不适当活动的风险。我们已经通过了商业行为和道德准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或未管理的风险或损失
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或保护我们免受因不当行为或其他未能遵守适用法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。
我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的不当行为可能包括故意未能遵守FDA或国际法规、向FDA或其他国际监管机构提供准确信息、未遵守临床试验标准、未遵守生产标准、未遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规、未及时、完整和准确地报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排受到广泛的法律法规的约束，旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用或不适当的做法。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。第三方的不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息或伪造临床试验数据。
如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润和未来收益的减少以及我们业务的削减或重组，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。
如果我们寻求并获得批准在美国以外的地方将维维酮商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果维维莫被批准在美国境外商业化，我们可能会与第三方达成协议，在美国以外的地方销售维维莫。我们预计，与建立这些国际业务关系相关的额外风险包括：
•国外对药品审批的监管要求不同；
•不同的美国和外国药品进出口规则；
•减少国外对知识产权的保护；
•关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；
•不同的报销制度，不同的竞争性药物用于治疗代谢性酸中毒；
•经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济体和市场的政治不稳定；
•在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；
•外国税，包括预扣工资税；
•外汇波动，这可能导致经营费用增加和收入减少，以及在另一国开展业务所附带的其他义务；
•在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；
•因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件而造成的生产短缺；
•这些分销商进行的开发工作可能导致的责任；以及
•地缘政治行动导致的业务中断，包括战争和恐怖主义、自然灾害或国家、地区或全球医疗危机。
我们的债务义务使我们面临可能对我们的业务、经营业绩和整体财务状况产生不利影响的风险，并可能导致我们的股东进一步稀释。
我们发行了本金总额为2.0亿美元、2027年到期的3.50%可转换优先债券或可转换优先债券，据此，我们每半年支付一次拖欠利息，年利率为3.50%。
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可转换优先票据将于2027年5月15日到期，除非提前回购、赎回或转换，并且在2024年5月20日之前不可赎回。我们偿还债务的能力取决于我们未来创造现金的能力。我们预计，在可预见的未来，随着我们为运营和资本支出提供资金，现金流将为负。我们预计，我们将需要获得额外资金，以便在到期时偿还这些债务。我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。如果这笔额外的资金涉及出售股权证券或额外的可转换证券，将导致发行我们股本的额外股份，这将导致我们的股东被稀释。不能保证我们将有能力在到期时偿还这些债务。
这一债务水平可能会对我们的业务或运营产生不利影响。例如，它可以：
•限制我们在规划维维莫的开发、临床试验、批准和营销方面的灵活性；
•与杠杆率低于我们的任何竞争对手相比，我们处于竞争劣势；
•增加我们在一般和特定行业不利经济状况下的脆弱性；以及
•限制我们获得额外资金的能力。
与我们的可转换优先票据有关的交易可能会稀释我们股东的所有权利益。
转换我们的部分或全部已发行的可转换优先票据将稀释现有股东的所有权权益，因为我们在转换任何此类可转换优先票据时交付股票。如果可转换优先债券根据管理可转换优先债券的契约条款变得可转换，并且如果持有人随后选择转换可转换优先债券，我们可能被要求向他们交付相当数量的普通股。转换后可发行的普通股在公开市场上的任何销售都可能对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。此外，可转换优先债券的存在可能鼓励市场参与者卖空，因为可转换优先债券的转换可以用来满足空头头寸。此外，预期将这些可转换优先票据转换为我们普通股的股票可能会压低我们普通股的价格。
可转换优先票据的条件转换功能如果被触发，可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。
一旦可转换优先票据的条件转换功能被触发，可转换优先票据的持有人将有权在指定期间内的任何时间根据其选择转换可转换优先票据。如果一个或多个持有人选择转换他们的可转换优先票据，除非我们选择通过只交付普通股来履行我们的转换义务(除了支付现金而不是交付任何零碎的股份)，我们将被要求通过支付现金来偿还部分或全部转换义务，这可能对我们的流动性产生不利影响。此外，即使持有人不选择转换他们的可转换优先票据，根据适用的会计规则，我们可能需要将可转换优先票据的全部或部分未偿还本金重新归类为流动负债而不是长期负债，这将导致我们的营运资本净额大幅减少。
作为一家上市公司，我们将继续产生巨大的成本，我们的管理层将继续投入大量时间来实施新的合规举措。我们可能不遵守适用于上市公司的规则，包括2002年《萨班斯-奥克斯利法案》的第404条，这可能导致制裁或其他惩罚，从而损害我们的业务。
作为一家上市公司，我们将继续产生大量的法律、会计和其他费用，包括根据修订后的1934年《证券交易法》或《交易法》以及有关公司治理实践的法规规定的上市公司报告义务产生的成本。纳斯达克全球精选市场的上市要求要求我们满足与董事独立性、分发年度和中期报告、股东大会、批准和投票、征求委托书、利益冲突和行为准则相关的某些公司治理要求。我们的管理层和其他人员致力于并将需要继续投入大量时间来确保我们遵守所有这些要求。此外，报告要求、规则和条例增加了我们的法律和财务合规成本，并将
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继续让一些活动更耗时、更昂贵。我们为履行这些义务而做出的任何改变，可能都不足以让我们及时履行作为一家上市公司的义务，或者根本不足以。这些报告要求、规则和规定，加上与上市公司相关的潜在诉讼风险增加，也可能使我们更难吸引和留住合格人员在我们的董事会或董事会委员会任职，或担任执行董事，或以可接受的条款获得某些类型的保险，包括董事和高级管理人员保险。此外，最近提起的证券和股东诉讼(见第二部分，第8项，附注7。“承诺和或有事项”的描述)将需要我们招致法律费用来辩护，并可能导致管理时间直接用于诉讼。
此外，我们还为公司使用了企业资源规划(ERP)系统。企业资源规划系统旨在结合和简化我们的财务、会计、人力资源、销售和营销以及其他职能的管理，使我们能够更有效地管理业务和跟踪业绩。我们的企业资源规划系统正在进行的流程改进可能会导致巨大的成本。使用ERP系统的任何中断或困难都可能对我们的控制产生不利影响，并损害我们的业务，包括我们预测或销售和收回应收账款的能力。此外，这种干扰或困难可能导致意想不到的成本和转移管理层的注意力。
此外，萨班斯-奥克斯利法案要求我们对财务报告和披露控制和程序保持有效的内部控制。特别是，根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404(A)节的要求，我们必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够报告我们财务报告内部控制的有效性。我们目前不受《萨班斯-奥克斯利法案》第404(B)条的合规要求的约束；然而，在未来，我们可能会受到这些要求的约束，这将导致我们产生大量费用，并花费大量的管理努力来遵守该法案。我们目前只有有限的内部审计能力，并利用外部公司提供内部审计服务。如果我们受制于第404(B)条的要求，我们可能需要聘请更多具有适当上市公司经验和技术会计知识的会计和财务人员。如果我们未能遵守第404条的要求，或者如果我们发现或我们的独立注册会计师事务所发现我们的财务报告内部控制存在被认为是实质性弱点的缺陷，我们的股票可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。
我们未来可能达成的任何合作安排都可能不会成功，这可能会对我们开发和商业化维拉帕米的能力产生不利影响。
我们可能会寻求与一家或多家成熟的生物技术、制药或专业制药公司建立合作或类似的协议，以支持在美国以外的维维酮的开发、监管批准和商业化，我们可能会寻求类似的安排在美国开发或商业化维维莫。与在美国和国际上与领先的制药或生物技术公司达成选择性合作安排相比，我们可能会选择性地加入这些安排，这取决于为我们保留商业化权利的好处。如果我们决定签订合作协议，我们将在寻找合适的合作者方面面临激烈的竞争。此外，协作安排很复杂，谈判、记录和实施都很耗时。如果我们选择这样的安排，我们建立和实施合作或其他替代安排的努力可能不会成功。我们可能建立的任何合作或其他安排的条款可能对我们不利。
我们未来进行的任何合作都可能不会成功。我们合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作者通常在确定他们将应用于这些协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权。
合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致开发进程的延误或适用候选药物的商业化，在某些情况下，还会终止合作安排。如果双方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。
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与制药或生物技术公司及其他第三方的合作常常被另一方终止或终止。如果我们签订任何合作协议，任何此类终止或到期都将对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的商业声誉。
如果我们从事收购，我们将招致各种成本，我们可能永远无法实现此类收购的预期好处。
尽管我们目前没有这样做的意图，但我们可能会尝试收购我们认为与我们的业务战略匹配的业务、技术、服务、产品或候选产品。如果我们真的进行任何收购，将收购的业务、技术、服务、产品或候选产品整合到我们的业务中的过程可能会导致不可预见的运营困难和支出，包括转移资源和管理层对我们核心业务的关注。此外，我们可能无法留住我们收购的公司的关键高管和员工，这可能会降低收购的价值或产生额外的整合成本。未来的收购可能会导致更多股权证券的发行，从而稀释现有股东的所有权。未来的收购还可能导致债务、或有负债或与其他无形资产相关的费用摊销，其中任何一项都可能对我们的经营业绩产生不利影响。此外，我们可能无法实现任何收购的预期好处。
我们的业务涉及使用危险材料，我们和我们的第三方制造商和供应商必须遵守环境法律和法规，这可能是昂贵的，并限制了我们的业务方式。
我们的研发活动以及我们的第三方制造商和供应商的活动涉及对危险材料的受控储存、使用和处置，包括维维酮和其他危险化合物的成分。我们以及我们的制造商和供应商必须遵守有关这些危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置的法律法规。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物储存在我们和我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们无法消除污染风险，这可能导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，环境破坏导致昂贵的清理，以及根据管理这些材料和指定废物的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规承担责任。尽管我们相信我们和我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序大体上符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，这种责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会限制我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。我们目前不承保生物或危险废物保险。
不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。最近的全球金融危机造成了资本和信贷市场的极端波动和混乱。严重或长期的经济低迷，如最近的全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力下降(如果有的话)。经济疲软或下滑，以及关税或贸易壁垒的意外变化，也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断或价格上涨。它还可能损害我们吸引和留住协作合作伙伴或客户的能力。此外，汇率波动可能会影响我们在美国以外的市场成功营销和销售维拉帕米的能力。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前或未来的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。
我们或我们所依赖的第三方可能受到地震、火灾、其他自然灾害或气候变化的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
我们的公司总部和其他设施位于旧金山湾区，该地区过去曾经历过严重的地震。我们不投保地震险。地震、火灾或其他自然现象
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灾难可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。
如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们的企业财务系统或制造资源计划和企业质量系统，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
此外，我们供应链中不可或缺的各方可能在单一地点运营，增加了它们在自然灾害或其他突发、不可预见和严重不良事件中的脆弱性。如果这样的事件影响到我们的供应链，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
气候变化对一般经济条件，特别是药品制造和分销的长期影响尚不清楚，能源供应、需求或可用能源的变化以及与能源生产和交付相关的监管和其他成本可能会影响我们或我们合作伙伴运营业务所需的商品和服务(包括自然资源)的可用性或成本。
流行病或大流行性疾病的爆发，包括新冠肺炎大流行，可能会扰乱我们的业务或运营，包括影响我们保留足够数量的试验对象和VALOR-CKD登记对象遵守方案的能力。此外，此类事件还可能影响我们的第三方制造商和测试实验室、我们的CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床调查人员、FDA或与我们开展业务的其他第三方的业务或运营，这可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。
流行病或大流行性疾病的爆发，包括新冠肺炎大流行，可能会严重扰乱我们的业务或我们所依赖的第三方(包括我们的单一第三方合同制造商、我们的CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床调查人员以及美国食品和药物管理局)的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。虽然新冠肺炎对我们业务和运营的潜在影响存在重大不确定性，但感染可能会变得更加普遍，旅行限制可能会恶化。
我们与我们的调查人员、顾问、CRO和其他合同服务提供商一起，定期评估新冠肺炎疫情对Valor-CKD试验受试者留存率、受试者对研究方案的遵从性以及正在进行的Valor-CKD试验的效力的潜在影响。目前，安全监测活动、终点事件的裁决以及临床试验用品的提供都没有受到新冠肺炎的实质性影响。Valor-CKD的全因死亡率年化高于我们在设计试验时的估计，部分原因是新冠肺炎大流行。我们估计这项研究的年化研究中止率为5%，包括死亡、失去随访的受试者和那些撤回同意继续参与和被跟踪的人；目前，年化研究中止率约为7.8%。此外，新冠肺炎疫情可能会影响受试者的总体感觉和功能，这可能会影响他们对试验中使用的主观身体功能测量的反应。如果目前的趋势继续下去，未来可能会对试验产生负面影响，包括但不限于患者留住、受试者遵守研究方案以及由于新冠肺炎的影响而通电。
随着新冠肺炎继续快速传播，甚至在其传播速度放缓后，我们可能会经历各种暂时和/或永久性的中断，这些中断可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响，包括：
•FDA和类似的外国监管机构的运作中断或延迟，这可能会影响批准时间表，包括FDA试验现场访问的延迟或困难；
•对我们的第三方制造商或他们的服务、原材料或设备供应商的任何影响都可能推迟临床或商业用途的药物物质或药物产品的供应；
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•我们的维拉帕米供应链中的延迟和其他中断，可能会影响我们维维拉莫的商业推出和销售；
•受试者因感染新冠肺炎而退出我们正在进行的VALOR-CKD试验或停止研究药物治疗、因潜在接触新冠肺炎ꓼ而被迫隔离或总体上不遵守临床试验方案的比率增加
•我们供应链中的延迟和其他中断可能会影响我们的临床站点接收进行正在进行的Valor-CKD试验所需的用品和材料；
•作为对新冠肺炎爆发的反应的一部分，当地法规的变化可能需要我们改变进行中的Valor-CKD试验的方式，这可能会导致试验的意外成本、延迟或中止；
•由于联邦、州或外国政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制，或临床试验受试者访问、数据收集和其他试验程序中断，导致Valor-CKD关键临床试验活动中断，如现场监测，这些情况可能会影响研究方案的遵从性，并影响我们临床试验数据的完整性；
•参加我们正在进行的Valor-CKD试验的参与者在试验进行期间获取新冠肺炎的风险，这可能会影响试验结果、试验中收集的数据的可靠性、阻碍对试验结果的解释或以其他方式影响试验的科学价值或医学相关性，包括但不限于增加死亡或其他不良事件的数量；
•我们正在进行的Valor-CKD试验因参与者在试验进行期间收购新冠肺炎而提前停止的风险，这可能会影响试验结果；
•参与我们正在进行的Valor-CKD试验并获得新冠肺炎的参与者可能退出试验或死亡，这可能会削弱我们积累所需数量的主要终点事件的能力；
•将医疗资源从临床试验的进行中转移出去，包括转移作为我们正在进行的Valor-CKD试验的试验场地的医疗设施和支持试验进行的医务人员；
•我们普通股价格的波动造成以可接受的条件筹集资金的困难；以及
•员工资源的限制，否则将专注于进行我们正在进行的Valor-CKD试验和潜在的后续NDA重新提交，包括由于员工或他们的家人生病，员工希望避免与大量人群接触，越来越依赖在家工作或公共交通中断。
我们的临床试验地点，包括在乌克兰，可能会受到当地和地区的经济、政治和社会条件的影响，包括战争，以及政府的政策和行动，其中任何一项都可能对我们在这些司法管辖区进行临床试验的能力产生实质性的不利影响。
俄罗斯联邦最近在乌克兰和周边地区采取的行动破坏了该地区的稳定，并可能对我们在乌克兰充分执行Valor-CKD临床试验程序和保持试验方案遵守的能力产生实质性的不利影响，原因是医院资源优先于临床试验，现场工作人员和受试者的重新分配或疏散，或者是政府强制实施的宵禁、战争、暴力或其他限制行动的政府行动或事件的结果。如果冲突阻碍了患者的行动或中断了医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。我们可能无法访问受俄罗斯入侵乌克兰造成的经济、政治或社会混乱影响的地区的监测地点，而且我们可能无法从受影响的地点获得数据。我们还可能遭遇供应链中断或在受这些行动影响的地区获得足够调查材料的能力受到限制。如果我们对Valor-CKD试验站点和数据的访问因这些风险或其他原因而发生重大中断，可能会对Valor-CKD试验产生重大不利影响。FDA在乌克兰或其他受干扰地区进行审批前检查的能力也可能受到不利影响。此外，俄罗斯入侵乌克兰导致欧盟、美国和英国等国采取全面制裁，限制与俄罗斯和俄罗斯人以及乌克兰某些地区的广泛贸易和金融交易，
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包括实施更严格的出口管制，禁止与俄罗斯主要银行和信贷机构进行交易，以及禁止与乌克兰的顿涅茨克和卢甘斯克地区进行贸易。这些制裁还可能延伸到白俄罗斯等俄罗斯盟友，这些国家也拥有Valor-CKD的基地。如果我们不能克服在这些风险和影响在受影响地区运营的公司的其他因素方面遇到的挑战，我们的业务运营和未来前景可能会受到重大不利影响。
我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或出现安全漏洞，这可能会危及敏感数据，并导致我们的药物开发计划或其他运营影响的实质性中断。
尽管我们实施了技术、行政和组织安全措施，但我们和我们的CRO以及其他承包商和顾问定期防御、缓解和应对数据安全事件、网络安全攻击或其他IT业务连续性风险，我们的系统和数据容易受到软件漏洞、计算机病毒、网络攻击、数据丢失、勒索软件、网络钓鱼攻击、工业间谍、其他未经授权的访问、技术或人为错误、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的损害。我们的网络安全治理流程可能无法充分预测或管理与我们的运营相关的所有网络风险。我们的信息安全流程可能无法充分补救可能影响我们的IT系统或数据的漏洞。我们的防御和网络安全应对努力可能不足以减轻重大数据安全事件或网络攻击的影响。此类事件可能会导致我们的运营中断，并导致我们的药物开发计划受到实质性破坏。例如，我们的研究候选药物的已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据受到损害、损坏、丢失或被盗，可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。某些个人和实体可能试图渗透我们的网络、托管我们网站的系统或我们的其他网络和系统，并可能以其他方式试图盗用我们的专有或机密信息。我们或我们的CRO、承包商、顾问和其他第三方服务提供商的备份和冗余系统可能不足或可能出现故障。任何破坏或安全漏洞都会导致妥协、腐败, 如果我们的数据或应用程序丢失或被盗或受到其他损害，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会在补救事件、遵守监管要求以及针对索赔或监管调查进行辩护方面招致责任和重大成本。我们可能需要花费大量资源来应对、遏制、缓解网络安全漏洞、漏洞利用或其他事件，以及针对我们的信息安全不合理或以其他方式违反适用法律或合同义务的指控进行辩护。这类事件还可能对我们的竞争地位产生不利影响，我们的声誉可能会受到损害，我们的研究候选药物的进一步开发可能会被推迟。
我们受制于不断变化的隐私和数据保护法，包括《健康信息可携带性和责任法案》、欧盟GDPR和英国GDPR(统称为GDPR)，以及美国各州的隐私和网络安全法律，包括加州消费者保护法(CCPA)。如果我们未能保护个人信息或遵守现有或未来的数据保护法规，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到重大不利影响。
美国有许多州和联邦法律法规管理个人信息的收集、传播、使用、隐私、机密性、网络安全、可用性、完整性和其他处理。HIPAA建立了一套国家隐私和网络安全标准，以保护受保护的健康信息(如HIPAA中所定义的)或PHI，由健康计划、医疗信息交换中心和某些医疗保健提供者(称为覆盖实体)以及与此类覆盖实体签订服务合同的商业伙伴进行保护。HIPAA要求所涵盖的实体和业务伙伴，如我们，制定和维护有关保护、使用和披露电子PHI的政策，包括采取行政、物理和技术保障措施来保护此类信息，以及在发生数据泄露时的某些通知要求。
此外，我们还必须遵守美国各州的隐私法，包括2020年1月1日生效的《加州消费者隐私法》。除其他事项外，CCPA要求覆盖的公司向加州消费者提供有关收集和销售个人信息的披露，并赋予这些消费者某些合格的隐私权，包括选择退出某些个人信息销售的权利。虽然CCPA包括受HIPAA保护的数据或在某些研究背景下的某些豁免，但该法律涵盖了我们可能处理的广泛数据。CCPA允许实施由加州总检察长执行的民事处罚，并为消费者提供了在发生违规行为时的私人诉权。对CCPA的解释可能会随着监管指导而继续演变，CCPA将通过2020年11月全民公投通过的加州隐私权法案进行进一步修订，并将
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将于2023年1月生效。同样，我们正在关注全国几个州新数据法律的发展，包括新的弗吉尼亚州消费者数据保护法和科罗拉多州隐私法，这两项法案都将于2023年生效，以及联邦隐私立法使HIPAA现代化的可能性，或制定类似加州或欧洲的全面数据保护立法。我们还无法预测新的和不断发展的隐私法对我们的业务或运营的影响，这些发展可能要求我们修改我们的数据处理实践和政策，并产生大量成本和支出以努力遵守。
由于我们在欧洲的临床试验活动，我们还受欧洲数据保护法的约束，包括GDPR(在欧洲经济区或EEA和英国或英国实施的GDPR)。GDPR规定了适用于处理个人数据(即识别个人身份的数据或可识别个人身份的数据)的严格要求，为个人提供了各种数据保护权利(例如，删除个人数据的权利)，并对严重违规行为处以潜在的处罚，最高可达全球年营业额的4.0%或2000万欧元/GB 1750万欧元，以较大者为准。个人(如研究对象)也有权要求赔偿经济或非经济损失(如财产损失)。在某些情况下，不遵守GDPR或行使GDPR下的个人权利，可能会限制我们获取和/或使用所收集的关于研究对象的临床试验数据的能力。GDPR对我们的个人数据处理施加了额外的责任和法律责任。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。GDPR还禁止将个人数据从欧洲经济区/英国转移到欧洲经济区/英国以外的国家，除非向欧盟委员会/英国政府(如适用)认为有足够的数据隐私法的国家进行转移，或者数据转移机制已经到位。其中一个这样的数据传输机制是欧盟-美国隐私盾牌，我们获得了促进非人力资源数据传输的认证。然而，2020年7月，欧洲联盟法院，或CJEUSchrems II宣布欧盟-美国隐私盾牌对于个人数据的国际转移是无效的。CJEU支持标准合约条款作为转移个人资料的法律机制的有效性，但依赖标准合约条款的公司将需要进行转让私隐影响评估，其中包括评估受援国有关获取个人资料的法律，并考虑是否需要实施在标准合同条款下提供的额外隐私保护的补充措施，以确保与欧洲经济区提供的数据保护水平基本相同。欧盟委员会最近还发布了新的欧盟SCCS，更加符合GDPR和Schrems II因此，该决定包含了更繁琐的规定。所有在2021年9月27日之后签订的需要新的欧盟SCCS的新合同都需要纳入新的欧盟SCCS，而在2021年9月27日之前签订的现有合同则需要在2022年底之前过渡到新的欧盟SCCS。反过来，CJEU的调查结果和新的欧盟SCCS的出版将对跨境数据流动产生重大影响，并可能导致遵约成本。自英国脱欧以来，新的欧盟SCCS并不自动适用于英国，英国信息专员办公室最近向英国议会提交了：(I)其国际数据传输协议，以取代旧的向英国以外转移的标准合同条款；以及(Ii)新的欧盟SCCS的“英国附录”，该附录修改了这些条款的相关条款，以适用于英国。如果英国议会没有提出反对意见，英国国际数据传输协议和英国附录将于2022年3月21日生效--尽管英国信息专员办公室表示，这些文件“立即生效”，尽管它们要到2022年3月21日才正式生效。
此外，美国、欧洲和其他地方对消费者、健康相关和数据保护法律的解释和适用往往是不确定的、相互矛盾的，而且不断变化。这些法律的解释和适用有可能与我们的做法不符。如果是这样的话，这可能会导致政府施加罚款或命令，要求我们改变做法，这可能会对我们的业务产生不利影响。
未能满足投资者和利益相关者对环境、社会和公司治理或ESG问题的期望，可能会损害我们的声誉。
某些投资者、客户、消费者、员工和其他利益相关者越来越关注ESG问题。此外，公众利益和对上市公司ESG实践的立法审查也在不断增加。如果我们的ESG实践未能满足投资者、客户、消费者、员工或其他利益相关者在环境管理、董事会和员工多样性、人力资本管理、公司治理和透明度等领域不断变化的期望和标准，我们的声誉可能会受到负面影响，这可能会对我们的业务或财务状况产生实质性的不利影响。
与政府监管相关的风险
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监管部门的审批过程非常不确定，我们可能无法获得维维莫商业化所需的批准。
药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、进口、出口、定价和报销营销和分销都受到美国和其他国家FDA和其他监管机构的广泛监管，这些监管规定因国家而异。在我们获得FDA批准我们的保密协议之前，我们和任何未来的合作伙伴都不允许在美国销售维维酮。我们在世界上任何地方都没有获得维拉帕米的市场批准。获得监管部门对我们保密协议的批准，无论是通过传统的审批程序还是加速审批程序，都可能是一个漫长、昂贵和不确定的过程。此外，如果不遵守FDA和其他适用的美国和外国法规要求，我们可能会受到行政或司法制裁或其他行动，包括：
•警告信或无标题信件；
•民事和刑事处罚；
•禁制令；
•撤销对产品的监管批准；
•产品被扣押或扣留；
•产品召回；
•全部或部分停产；
•拒绝批准待批准的新发展区或已批准的新发展区的补充，或外国的同等监管措施。
在获得批准将候选药物在美国或国外商业化之前，我们或我们的合作者必须通过严格控制的临床试验提供大量证据，并让FDA或其他外国监管机构满意地证明，这些候选药物对于其预期用途是安全有效的。FDA批准所需的非临床和临床研究和试验的数量取决于候选药物、候选药物所针对的疾病或情况以及适用于任何特定候选药物的法规。
NDA或NDA补充的传统和加速监管审批途径都不能得到保证，而且审批过程成本高昂，可能需要几年时间。FDA在审批过程中也有很大的自由裁量权，我们可能会遇到FDA的问题，需要我们花费更多的时间和资源，推迟或阻止我们的研究候选药物的批准。例如，FDA可能要求我们在批准之前或上市后对维维酮进行额外的研究或试验，例如额外的药物-药物相互作用研究或安全性或有效性研究或试验，或者它可能会反对我们临床开发计划的元素，如我们目前从美国临床试验中登记的受试者数量。尽管耗费了大量的时间和费用，但失败可能发生在任何阶段。FDA可以出于许多原因推迟、限制或拒绝批准候选药物，包括但不限于以下原因：
•候选药物可能不被认为是安全或有效的；
•FDA可能不会批准我们的试验设计和分析计划；
•FDA可能不会发现来自非临床和临床研究和试验的数据足够；
•FDA或其他监管机构的临床检查可能会导致不可接受的结果，这可能会对维维莫的批准产生负面影响；
•FDA可能不接受或认为不接受第三方制造商的工艺或设施；或
•FDA可能会改变其批准政策或采用新的法规。
如果维维玛未能在临床试验中证明安全性和有效性，或者没有获得监管部门的批准，我们的业务和运营结果将受到实质性和不利的损害。此外，如果FDA要求我们
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进行额外的临床试验，在我们的标签中对维拉莫进行限制，推迟对维维玛的上市批准或限制维维玛的使用，我们的业务和运营结果可能会受到损害。
提前停止Valor-CKD试验会增加试验无法达到主要终点的风险。即使Valor-CKD试验达到其主要终点，从试验中获得的数据也可能不足以支持重新提交和/或批准NDA。
Valor-CKD试验最初设计用于随机选择大约1600名受试者，并在试验涉及511名主要终点事件为阳性的受试者后于2024年左右终止。在2021年第四季度，我们要求并获准与FDA举行一次A型会议，讨论基于缺乏财政资源而提前停止Valor-CKD试验的方法，以按原计划完成研究。与FDA在其对A类会议的初步意见中提供的反馈一致，我们决定，在考虑的备选方案中，根据现有方案在2022年因行政原因提前停止Valor-CKD试验可能会在我们的财务跑道上提供最完整和可解释的数据，减少关键疗效分析所需数据丢失的风险，并保持试验的完整性。虽然行政停止的确切时间将由我们的财务跑道决定，但我们预计行政停止可能会在2022年第二季度发生。
按照现在的计划，Valor-CKD试验要在2022年停止时取得成功，与安慰剂相比，维维玛需要证明比安慰剂更有效，如果试验继续进行，有主要终点事件的511名受试者。因此，提前停止Valor-CKD试验会增加Valor-CKD试验可能达不到其主要终点和/或从试验中获得的数据可能不足以支持重新提交和/或批准NDA的风险。
我们正在进行并可能在未来进行我们的研究候选药物维韦林在美国以外的临床试验，FDA可能不接受此类试验的数据。
尽管FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，以支持维拉莫的安全性和有效性声明，但这要受到某些条件的限制。例如，这类外国临床试验应按照GCP进行，包括由独立的伦理委员会审查和批准，并获得临床试验受试者的知情同意。国外的临床数据也应该适用于美国人口和美国的医疗实践，这可能会受到临床条件或研究人群差异等因素的影响。
我们进行了TRCA-101和TRCA-301/TRCA-301e试验，并正在进行Valor-CKD试验，大多数人在美国境外登记，未来可能会在美国以外对我们的研究候选药物进行临床试验。在TRCA-301试验中，190名试验对象位于东欧，27名试验对象位于美国。在TRCA-301e试验中，179名试验对象位于东欧，17名试验对象位于美国。FDA发布的CRL质疑TRCA-301/TRCA-301e试验结果对美国人口和医学实践的适用性。在Valor-CKD试验中，目前72%的试验对象位于东欧。当Valor-CKD试验在2022年终止时，来自美国或具有类似美国的受试者的受试者的终点事件的数量可能低于10%。在Valor-CKD试验中，我们有一个站点随机选择了76名受试者，占随机受试者总数的5.1%；所有其他站点提供的随机试验受试者总数不到5%。FDA可能不会发现这样的外国临床数据适用于美国患者或美国的医学实践，因为患者管理方面的差异，包括饮食和伴随药物，可能会对维拉帕米的治疗效果产生影响。根据从FDA收到的反馈，在2020年11月，我们选择在美国、加拿大和西欧集中进行Valor-CKD试验的登记活动；然而，我们随后也在拉丁美洲和亚太地区重新启动了登记对象。根据FDA在2021年第四季度收到的A类会议初步意见中的反馈, 我们停止了Valor-CKD试验中更多患者的招募。尽管我们专注于东欧以外的地理区域进行登记，但FDA可能无法保证我们的Valor-CKD试验的结果与美国人口或医学实践相关。在这种情况下，我们可能被要求在美国进行一项或多项额外的临床试验，这将是昂贵和耗时的，可能会对我们执行商业计划的能力产生实质性的不利影响。
即使我们获得监管部门对维维玛的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果获得批准，维维玛可能会受到标签和其他限制和市场的限制
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如果我们不遵守监管要求或遇到意想不到的威力莫问题，我们可能会受到处罚。
即使一种药物获得了FDA和/或外国监管机构的批准，监管机构仍可能对产品的指示用途或营销施加重大限制，或施加各种持续的要求。此外，任何涉及药物安全问题的新立法，以及涉及临床试验中患者安全、患者权利和数据完整性问题的新立法，都可能导致延迟或增加成本，以确保遵守。此外，如果一种药物通过FDA的加速批准计划获得批准，它将受到上市后的特殊要求，包括完成上市后临床试验以验证该产品的临床益处，以及在分发之前向FDA提交所有宣传材料。FDA可以出于多种原因寻求撤回批准，包括如果我们没有进行任何必要的尽职调查的上市后试验、上市后试验不能确认预期的临床益处、其他证据表明产品在使用条件下不安全或不有效，或者我们传播被FDA发现为虚假和误导性的宣传材料。
如果VEVERIMER获得批准，它可能需要遵守正在进行的上市后临床研究和试验、标签、包装、储存、广告、宣传、抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息的法规要求，包括美国的联邦和州要求。此外，制造商、制造商的设施和测试实验室必须符合FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP。因此，我们、我们的合同制造商和测试实验室都要接受持续的审查和定期检查，以评估cGMP的遵守情况。此外，我们，我们的合同制造商和测试实验室将被要求遵守FDA的药物警戒或PV要求和FDA的PV检查。因此，我们必须以勤奋的方式进行上市后试验，我们和其他合作伙伴必须继续在法规遵从性的所有领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。我们还将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，并遵守有关维维酮的广告和促销要求。与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签上的信息一致。因此，我们可能不会将维维莫用于未经FDA批准的适应症或用途。
如果维维玛通过加速审批计划获得批准，但我们未能进行所需的上市后试验，或此类上市后试验未能确认维维莫的临床特征或风险和益处，FDA可能会撤回批准。如果监管机构发现维拉帕米存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或产品生产设施的问题，或不同意产品的促销、营销或标签，监管机构可能会对该产品或我们施加限制，包括要求将该产品从市场上撤出。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法当局可以：
•发出警告信或无标题信件；
•施加民事或者刑事处罚的；
•暂停监管审批；
•暂停我们正在进行的任何临床试验；
•拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
•对我们的业务施加限制，包括关闭我们的合同制造商的工厂；或
•扣押或扣留产品或要求召回产品。
政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能严重影响我们的商业化能力和从威力莫获得收入的能力。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。此外，如果我们不能从销售维维玛中获得收入，我们实现盈利的潜力将会减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。
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监管要求和政策可能会发生变化，可能会制定额外的政府法规，我们也可能被要求遵守。我们无法预测美国或其他国家未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或任何未来的协作合作伙伴不能保持合规性，我们或此类协作合作伙伴(如果适用)可能面临政府强制执行行动，我们的业务将受到影响。
我们正在寻求监管部门的批准，将维拉帕米用于减缓代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者的肾脏疾病进展。除非我们寻求监管部门对额外或替代适应症的批准，否则我们将被禁止销售用于其他适应症的维拉帕米。
我们正在寻求FDA的批准，将维拉帕米用于减缓代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者的肾脏疾病进展。除非我们寻求监管部门对额外或替代适应症的批准，否则我们不能确定什么适应症和标签语言将被批准用于维拉莫，如果获得批准。
FDA严格监管关于处方药的促销声明，维维酮不得用于未经FDA批准的用途，如其批准的标签所反映的那样。根据适用的法规，禁止推广FDA批准的标签中未反映的用途，称为“标签外”营销。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。
我们正在寻求监管部门批准在美国销售维拉帕米。如果我们想要扩大我们可能销售维拉帕米的地域，我们将需要获得额外的监管批准。
我们正在寻求美国监管部门对维维玛的批准。在未来，我们可能会尝试开发并寻求监管部门的批准，以在美国以外的地方推广和商业化维拉帕米。为了获得此类批准，我们可能需要进行额外的临床试验或研究来支持我们的申请，这将是耗时和昂贵的，并可能产生不会导致监管批准的结果。此外，我们将不得不花费大量的时间和资源来建立商业基础设施或寻求必要的合作安排，以在美国以外的地方推广和商业化维拉莫尔。如果我们没有在外国司法管辖区获得维维菌素的监管批准，我们在美国以外扩展业务的能力将受到严重限制。
如果我们不能在外国司法管辖区获得威立玛的监管批准，我们将无法在国际上销售我们的产品。
批准程序因国家而异，可能涉及额外的非临床和临床测试，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。在一个国家进行的临床试验的数据可能不会被其他国家的监管机构接受，或者监管机构可能会要求在不同的地区或亚人群进行更多的临床试验，以支持上市批准申请。FDA的批准并不确保其他国家监管机构的批准，一个或多个外国监管机构的批准并不确保其他国家的监管机构或FDA的批准。然而，在一个国家未能或拖延获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。为了在欧洲经济区(EEA)和许多其他外国司法管辖区销售任何产品，需要单独的监管批准。在欧洲经济区，医药产品只有在获得欧盟委员会或欧洲经济区成员国主管监管机构的营销授权后才能商业化。在授予销售许可之前，主管机构根据关于产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。同样，在英国营销任何产品都需要MHRA授予的营销授权。外国监管机构的审批过程可能包括与获得FDA批准相关的所有风险。我们可能无法申请或及时获得监管部门的批准，即使我们提交了申请，我们也可能得不到在任何市场上将维维酮商业化所需的批准。如果我们没有获得外国司法管辖区对维韦拉莫的监管批准, 我们在美国以外拓展业务的能力将受到严重限制。
如果我们未能遵守或被发现未能遵守FDA和其他与推广维拉帕米用于未经批准的用途相关的法律和法规，我们可能会受到刑事处罚、巨额罚款或其他制裁和损害赔偿。
与推广未经批准用途的产品有关的法规很复杂，并受到FDA和其他政府机构的实质性解释。如果我们获得市场批准，
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尽管如此，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给患者开出这种药物。我们打算实施合规和培训计划，以确保我们的销售和营销实践符合适用的法律和法规。尽管有这些计划，FDA或其他政府机构可能会声称或发现我们的做法构成了禁止推广维拉帕米用于未经批准的用途。我们也不能确定我们的员工或签约代理是否会遵守公司政策和适用的法规，以推广产品用于未经批准的用途。
在过去的几年里，许多制药和生物技术公司一直是各种联邦和州监管、调查、检察和行政实体调查和调查的目标，这些实体涉及促销未经批准的产品用途和其他销售行为，包括司法部和各种美国检察官办公室、卫生与公众服务部监察长办公室、FDA、联邦贸易委员会和各个州总检察长办公室。这些调查指控违反了各种联邦和州法律和法规，包括声称违反了反垄断法、违反了FFDCA、联邦民事虚假申报法或FCA、处方药营销法、联邦刑事反回扣法规，以及与推广未经批准的用途和政府报销(例如，Medicare和/或Medicaid)有关的其他涉嫌违规行为。其中许多调查起源于《边境禁区》下的“Qui Tam”行动。根据FCA，任何个人都可以代表政府提出索赔，声称个人或实体向政府提交了虚假索赔，或导致虚假索赔被提交政府要求付款。提起Qui Tam诉讼的人有权从任何赔偿或和解中分得一杯羹。Qui Tam诉讼通常也被称为“告密者诉讼”，通常是由现任或前任雇员提起的。在Qui Tam诉讼中，政府必须决定是否干预和起诉此案。如果它拒绝，个人可以单独起诉。
如果FDA或任何其他政府机构对我们发起执法行动，或者如果我们是Qui Tam诉讼的对象，并且确定我们违反了与促进产品用于未经批准的用途有关的禁令或其他适用禁令，我们可能会受到巨额民事或刑事罚款或损害赔偿和其他制裁，如同意法令和公司诚信协议，根据这些制裁，我们的活动将受到持续的审查和监督，以确保遵守适用的法律和法规。个人也可能被监禁，我们可能被排除在联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划之外，这意味着我们的产品可能不会得到联邦医疗保健计划的报销，参与联邦医疗保健计划的其他实体也不能与我们签订合同。任何此类排除、罚款、裁决或其他制裁都将对我们的收入、业务、财务前景和声誉产生不利影响。
如果获得批准，维拉莫可能会导致或促成我们必须向监管机构报告的不良医疗事件，如果我们不这样做，我们可能会受到制裁，这将对我们的业务造成实质性损害。
在TRCA-101和TRCA-301/TRCA-301e联合试验中，服用维拉帕米的患者比服用安慰剂的患者所经历的最常见的不良反应是轻度至中度腹泻和腹胀。如果我们成功地将维维莫商业化，FDA和大多数外国监管机构的法规要求，如果产品可能导致或促成了这些不良事件，我们必须报告有关不良医疗事件的某些信息。我们报告义务的时间将由我们意识到不良事件以及事件的性质的日期触发。我们可能无法在规定的时间范围内报告我们意识到的不良事件。我们也可能没有意识到我们已经意识到了可报告的不良事件，特别是如果它没有作为不良事件报告给我们，或者如果它是一个意外的不良事件，或者是及时从维维酮的使用中移除的。如果我们未能履行报告义务，FDA或外国监管机构可能会采取行动，包括刑事起诉、民事罚款和没收我们的产品。
如果第三方制造商不遵守制造法规，我们的财务业绩和财务状况将受到不利影响。
作为NDA批准的一部分，在维拉帕米的商业分销之前，合同制造商可能会接受FDA或外国监管机构对其制造设施、工艺和质量体系的接受程度检查。此外，药品生产设施在产品批准之前和之后都要接受FDA和外国监管机构的定期检查。由于制药产品和候选产品生产过程的复杂性，任何潜在的第三方制造商可能无法继续以经济高效的方式通过或最初通过联邦、州或国际监管机构的检查。
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如果与我们签约的第三方制造商不能遵守制造法规，威力莫可能不会获得批准，或者我们可能会被罚款、意外的合规费用、召回或扣押我们的产品、完全或部分暂停生产和/或执法行动，包括禁令，以及刑事或民事起诉。这些可能的制裁将对我们的财务业绩和财务状况产生不利影响。
由于全球健康担忧(包括新冠肺炎疫情)而导致的食品药品监督管理局和其他政府机构的中断，可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，或以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本获得批准或商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力、法律、法规和政策变化，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品和药物管理局于2020年3月10日宣布，打算将对外国制造设施和产品的大部分检查推迟到2020年4月。2020年3月18日，FDA宣布打算暂时推迟对国内制造设施的常规监督检查，并对临床试验的进行提供了指导。2020年7月，在开发了新冠肺炎咨询评级体系(新冠肺炎咨询级)后，FDA优先恢复了部分国内检查。2021年5月，美国食品和药物管理局发布了一份题为“食品和药物管理局监督监督弹性路线图”的报告，概述了该机构在新冠肺炎大流行期间的检查活动及其走向更一致的操作状态的详细计划，包括与未来这项工作相关的美国食品和药物管理局的优先事项；该计划于2021年11月更新，以反映美国食品和药物管理局过渡期活动的最新情况。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻止FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动, 这可能会严重影响FDA和其他机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们可能受到医疗法律、法规和执法的约束；我们未能遵守这些法律或法规，或者我们可能参与执法活动，可能会对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。
虽然我们目前在市场上没有任何产品，但我们受到各种监管要求的约束，包括医疗保健法律和监管要求以及美国联邦和州政府以及我们或我们签约的第三方开展业务的国家/地区的外国政府的强制执行。即使我们无法转介患者，也不会向Medicare、Medicaid或其他政府或商业第三方付款人收费，但联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规可能适用于我们的业务。影响我们当前和未来运营的医疗监管法律包括：
•联邦反回扣法规是一项刑法，其中禁止任何人直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索要、收受、提供或支付报酬，以诱导或奖励推荐、购买、订购或安排或推荐购买、订购或推荐可由联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)全部或部分支付的任何物品或服务。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。患者保护和平价医疗法案，或PPACA，除其他外，修改了联邦反回扣法规的意图要求，因此个人或实体不需要实际了解这一法规或违反它的具体意图。联邦反回扣法规被解释为一方面适用于药品制造商与个人之间的安排，如处方者、患者、购买者和处方经理。违反联邦反回扣法规的定罪将导致刑事罚款，并要求强制排除参加联邦医疗保健计划。尽管联邦反回扣法规有许多法定例外和监管安全港，保护某些常见的行业做法不受起诉，但
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例外和安全港是狭义的，如果安排不能完全满足可用例外或安全港的所有要素，则可能受到审查或处罚。
•联邦民事和刑事虚假申报法和民事罚款法，如FCA，施加了重大处罚，可由普通公民通过民事诉讼强制执行，禁止个人或实体在知情的情况下向政府提交或导致向政府提交虚假或欺诈性索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假或欺诈性索赔的虚假记录或报表，以避免、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务。FCA的责任在医疗保健行业具有潜在的重大意义，因为该法规规定，对于2015年11月2日之后发生的违规行为，2021年12月13日之后评估的每一项虚假索赔或陈述，将受到三倍的损害赔偿和11,803美元至23,607美元的强制性罚款。例如，除其他事项外，制药公司因涉嫌药品标签外促销、据称在提交给政府用于政府价格报告目的的定价信息中隐瞒价格优惠(例如，根据医疗补助药品回扣计划)、据称向客户免费提供产品并期望客户为产品向联邦医疗保健计划收费而受到FCA的调查和/或起诉。此外，政府可以断言，就FCA而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。由于2009年《欺诈执法和追回法》的修改, 索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。即使制造商没有直接向政府支付人提交索赔，但如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，根据FCA，制造商仍可能被追究责任。根据联邦刑事虚假索赔法案，刑事起诉也是可能的，该法案类似于联邦民事虚假索赔法案，对向联邦政府提出或提出虚假、虚构或欺诈性索赔施加刑事责任；
•经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)及其实施条例(或统称为HIPAA)修订的1996年《联邦健康保险可携带性和责任法案》，对受法律约束的实体，如为其提供涉及个人可识别健康信息的服务的健康计划、医疗保健信息交换所和医疗保健提供者及其各自的业务伙伴，规定了隐私、安全和违规报告义务。HITECH还创建了民事罚款等级，修改了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向美国联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用；
•根据HIPAA联邦医疗欺诈刑事法规，故意和故意执行或试图执行与提供或支付医疗福利、物品或服务有关的计划或诡计，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有、或在其保管或控制下的任何金钱或财产，均属犯罪；
•美国和欧洲的报告要求详细说明了与医疗保健提供者和医疗保健组织的互动和付款，例如美国联邦医生支付阳光法案或阳光法案，其中要求根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划报销的药品、设备、生物制品和医疗用品的“适用制造商”每年向卫生与公众服务部、医疗保险和医疗补助服务中心报告与支付和其他价值转移相关的信息。“承保受助人”一词包括美国执业医师、教学医院、医师助理、护士从业者、临床护士专科医生、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册助产士。此外，美国几个州和地方已经制定了立法，要求制药公司建立营销合规计划，提交定期报告，和/或定期披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动。未能提交所需信息可能会导致民事罚款。一些欧洲国家已经通过了类似于《阳光法案》的法律，在某些情况下甚至适用于正在进行临床试验但尚未获得上市批准的公司；
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•州和外国法律，要求制药公司实施合规计划，遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府、外国政府或政府机构颁布的相关合规指南，或跟踪和报告向医生和其他医疗保健提供者提供的礼物、补偿和其他报酬，以及最近通过的几项州法律，要求向州机构和/或商业购买者披露超过相关法规确定的特定水平的价格上涨；以及
•州法律等同于上述每一项联邦法律，例如可适用于包括商业保险公司在内的任何第三方付款人报销的物品或服务的联邦《反回扣条例》和FCA，以及在某些情况下管理健康信息或个人身份信息的隐私和安全的州法律，包括管理与健康有关的信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的州健康信息隐私和数据泄露通知法，其中许多法律在重大方面相互不同，而且往往不是HIPAA先发制人的，因此需要额外的合规努力。
此外，在美国境外批准维维酮并将其商业化，也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国对等法律的约束。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，成本可能会很高。不断变化的执法环境，以及建立和维护强大且可扩展的系统以符合具有不同合规性和/或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。
此外，如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到惩罚，包括民事、行政和刑事处罚、损害和罚款；我们业务的削减或重组；合同损害；返还；声誉损害；根据公司诚信协议或类似协议解决对不遵守这些法律的指控而承担的额外监督和报告义务；被排除在联邦和州医疗保健计划之外；以及个人监禁，如果获得批准，任何这些都可能对我们销售维拉帕米的能力产生不利影响，并对我们的财务业绩产生不利影响。我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为许多法律没有得到适用的监管机构或法院的充分解释，而且它们的条款可能会有多种解释。
美国的立法或监管改革可能会使我们更难获得监管部门对威力莫的批准或批准，并在获得批准或批准后生产、营销和分销我们的产品。
国会不时会起草和提交立法，这些立法可能会显著改变管理受监管产品的监管许可或批准、制造和营销或其报销的法定条款。此外，FDA经常修订或重新解释FDA的法规和指南，其方式可能会对我们的业务和我们的产品产生重大影响。任何新的规定或对现有规定的修订或重新解释可能会增加维拉帕米的费用或延长审查时间。我们无法确定法规、法规、法律解释或政策的变化，以及如果颁布、颁布或采用，可能会对我们未来的业务产生什么影响。除其他事项外，此类变化可能需要： 
•在获得批准之前要进行更多的临床试验；
•改变制造方法；
•召回、更换或停产维维酮；以及
•额外的记录保存。
其中每一项都可能需要大量的时间和成本，并可能对我们的业务和财务业绩造成实质性的损害。此外，延迟收到或未能获得监管部门的批准或批准将损害我们的业务、财务状况和运营结果。
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此外，美国和一些外国司法管辖区已经颁布或正在考虑一些立法和监管建议，以改变医疗保健系统，如果获得批准，可能会影响我们销售产品的能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大准入。
在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到包括PPACA在内的重大立法倡议的重大影响。PPACA包含的条款可能会降低产品的盈利能力，例如，增加销售给Medicaid计划的产品的回扣，将Medicaid返点扩大到Medicaid管理的医疗计划，对某些Medicare D部分受益人强制折扣，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取年费。由于行政、立法、监管和行政方面的发展，PPACA的框架继续演变，这些发展对法律提出了挑战，并造成了法律上的不确定性，可能会影响韦韦里默的盈利能力。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但两项影响PPACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律，其中包括从2019年1月1日起废除PPACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制”。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州最近提出的司法挑战，理由是，如果没有个人授权，整个PPACA是违宪的。最高法院驳回了这起诉讼，但没有就各州合宪性论点的是非曲直做出裁决。
自2019年1月1日起，2018年两党预算法进一步修订了作为PPACA一部分实施的社会保障法的部分内容，将参加保险缺口折扣计划的制药制造商必须在D部分福利的保险缺口阶段(通常称为“甜甜圈洞”)向符合条件的联邦医疗保险D部分受益人提供的销售点折扣从50%提高到70%，并将大多数联邦医疗保险D部分计划中保险缺口中的标准受益人成本分担从30%减少到25%。2019年12月20日签署成为法律的2020年进一步综合拨款法案，从2019年12月31日之后的纳税年度开始，完全废除了对某些高成本雇主赞助的保险计划征收的所谓“凯迪拉克”税；从2021年日历年开始，根据市场份额向某些医疗保险提供者征收年费；以及对非豁免医疗器械征收医疗器械消费税，从2019年12月31日以后销售。2021年3月11日，国会颁布了2021年美国救援计划法案，其中包括PPACA对药品制造商在医疗补助药品退税计划下的退税责任上限的日落规定。根据PPACA，制造商的回扣责任上限为涵盖的门诊药物平均制造商价格的100%。自2024年1月1日起，制造商的医疗补助药品返点计划返点责任将不再有上限, 潜在地导致制造商在医疗补助药品回扣计划中支付的回扣比其在销售某些承保门诊药物时获得的回扣更多。美国救援计划法案还暂时增加了对根据PPACA有资格获得2021年和2022年补贴的个人的保费税收抵免援助，并取消了400%的联邦贫困水平限制，否则适用于有资格获得保费税收抵免的目的。未来，可能会对PPACA提出更多挑战和/或修正案。任何新的立法将提供什么，何时或是否将被颁布，以及它将对包括药品在内的医疗保健项目和服务的可获得性和成本产生什么影响，仍有待观察.
此外，自PPACA颁布以来，还通过了其他立法修改。这些变化包括2011年的预算控制法案，该法案除其他外，导致从2013年4月开始的每个财年向提供者支付的医疗保险总额减少高达2%，由于随后的立法，将持续到2031年，但由于冠状病毒大流行，从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付除外，除非国会采取额外行动。此外，2012年的《美国纳税人救济法》除其他变化外，减少了对几类提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。未来的立法变化可能会导致联邦医疗保险和其他政府医疗保健计划报销的进一步减少，和/或以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或任何此类候选产品的处方或使用频率。
最近，处方药的成本在美国联邦和州两级都引起了相当大的讨论。虽然几项拟议的改革措施将需要国会通过立法才能生效，但拜登政府已表示支持药品定价立法和控制处方药成本的行政措施。例如，2021年7月9日，拜登总统发表了一项
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促进美国经济竞争的行政命令，其中包括几项解决处方药问题的举措。在其他条款中，行政命令规定，拜登政府将“支持积极的立法改革，以降低处方药，包括允许医疗保险谈判药品价格，通过实施通胀上限，以及通过其他相关改革。”作为对行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一项应对高药价的综合计划，其中确定了国会和该机构可以采取的潜在立法政策和行政工具，以使药品价格更负担得起和更公平，改善和促进整个处方药行业的竞争，并促进科学创新。美国国会最近也进行了几次调查，提出并通过了联邦和州法案，这些法案旨在降低药品价格，提高药品定价的透明度，审查定价与制造商赞助的患者支持计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。例如，2021年的综合拨款法案包括几项药品价格报告和透明度措施，例如要求某些联邦医疗保险计划开发工具来实时显示联邦医疗保险D部分处方药福利信息，以及要求团体和医疗保险发行者向卫生与公众服务部部长、劳工部长和财政部长报告药房福利和药品成本的信息。
在州一级，立法机构和机构越来越多地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括对定价、折扣和报销的限制；对某些产品准入和销售的限制；成本披露和透明度措施，要求在产品推出时和价格上涨时详细报告药品定价和销售信息；在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购的措施。例如，加利福尼亚州、俄勒冈州和华盛顿州已经通过立法，要求药品制造商在提价前至少60天通知该州，马里兰州通过立法，成立处方药负担能力委员会，该委员会将评估药品成本，并建议为被认为过于昂贵的治疗设定上限或上限。我们无法预测最终可能在联邦或州一级实施的其他改革，也无法预测未来任何立法或法规的影响，因此，我们面临着额外改革可能导致的不确定性及其对我们运营的影响。此外，实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将威立雅和/或我们未来可能获得监管批准的产品商业化。
在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能有效地销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，以便将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得报销或定价批准。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以核准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接管制制度。其他成员国可能允许公司自行确定产品价格，但监测和控制处方量，并可能向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧洲联盟的许多国家增加了药品所需的折扣金额，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧洲联盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价和补偿谈判进一步复杂化，这些谈判可能会在获得补偿价格后继续进行。各成员国使用的参考定价，以及平行贸易，即, 在低价和高价成员国之间进行套利，可以进一步降低价格。不能保证对药品实行价格管制或补偿限制的任何国家将允许对已获得整个欧洲联盟或各自成员国的销售授权的任何产品作出有利的补偿和定价安排。
此外，最近不同会员国有一种趋势，除其他外，用药房生产的仿制品取代高价药品(特别是治疗罕见疾病的药品)，特别是在大学医院的药房，即所谓的药物组合物。从理论上讲，药物组合物是为指定的患者提供的产品而保留的。然而，这一原则越来越多地被搁置或绕过，通过收集使用某种药物治疗的患者的处方，以便通过
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药物组合物。因此，特定疾病的药物治疗市场被垄断，因此，获得销售授权的药品的有效销售受到威胁。
如果我们不能获得并维持第三方支付者对维拉帕米的足够覆盖和补偿水平，销售将受到不利影响。
虽然我们预计患有代谢性酸中毒和CKD的患者需要长期治疗，但我们预计大多数患者将依赖第三方付款人(如Medicare、Medicaid或私人健康保险公司)支付的保险和报销来支付此类治疗费用。如果没有第三方支付者的覆盖和补偿，维维玛就不会有商业上可行的市场。此外，即使我们获得了第三方付款人的承保和维维玛的报销，如果承保和报销的水平低于我们的预期，或者如果报销需要严格的事前授权或其他形式的使用管理，我们的收入和毛利率将受到不利影响。
从政府或其他第三方支付方获得产品的承保范围和报销可能是一个昂贵且耗时的过程，可能需要我们向支付方提供支持我们的产品使用的科学、临床和成本效益数据。我们不能确定是否以及何时我们将获得保险，以允许我们在获得批准的情况下向我们的目标市场销售维维酮。即使我们确实获得了保险，第三方付款人也会定期审查，并可能质疑我们产品的保险范围，并对我们产品的收费提出质疑。第三方付款人的报销费率因付款人、保险计划和其他因素而异。美国医疗保健行业目前的一个趋势是控制成本。大型公共和私人支付者、管理医疗组织、团体采购组织和类似组织正在对有关特定治疗的使用和补偿水平的决定施加越来越大的影响。包括联邦医疗保险在内的此类第三方支付者正在质疑医疗产品和服务的覆盖范围，并对其收费提出挑战，许多第三方支付者限制了新批准的医疗保健产品的承保范围或报销范围。
此外，对于新批准的产品，在获得此类保险和补偿方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着产品在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、知识产权、制造以及销售和分销费用。
新产品的临时报销水平(如果适用)也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会根据产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本产品设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。产品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人支付者要求的强制性折扣或回扣、未来任何限制药品价格的法律以及未来限制从产品以低于美国价格销售的国家进口的法律的任何放松来降低。
第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品的使用是否符合以下条件的确定：
•在其健康计划下有保障的福利；
•安全、有效和医学上必要的；
•适用于特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是试验性的，也不是调查性的。
我们不能确定维维玛是否有保险和报销，如果有保险和报销，报销水平是多少。我们无法迅速从政府资助和私人支付者那里为我们开发的任何经批准的产品获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。
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如果获得批准，报销可能会影响对维拉帕米的需求和价格。假设我们通过第三方支付者为维拉帕米获得保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。尽管我们可能能够为一些拥有商业医疗保险的患者提供自付援助，但一些商业健康保险计划限制了这种援助如何计入患者的免赔额和其他费用分担要求。为治疗自己的病情而开处方药的患者和开处方的医生，通常依赖第三方付款人来报销与这些药物相关的全部或部分费用。患者不太可能使用维维莫，除非提供保险，并且报销足以支付维维莫的全部或很大一部分费用。因此，覆盖面和足够的报销对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代产品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新产品。
我们预计，由于管理医疗保健的趋势、健康维护组织越来越大的影响力以及最近的立法提案，我们将面临与销售我们的研究候选药物有关的定价压力。总体上，医疗保健成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、医疗器械和外科手术程序以及其他治疗。因此，为新产品的成功商业化设置了越来越高的壁垒。此外，任何未来政府成本控制或其他医疗改革举措的采纳和实施，如果获得批准，可能会导致我们可能收到的维维菌素价格进一步下降的压力。
这些成本控制举措可能会降低我们可能为维维玛制定的价格，这可能会导致产品收入低于预期。如果获得批准，维维玛的定价、覆盖范围和报销必须足以支持商业基础设施。如果维维玛的价格下降，或者如果政府和其他第三方付款人没有提供足够的保险和补偿水平，我们的收入和盈利前景将受到影响。国际市场的补偿制度因国家和区域的不同而有很大差异，必须逐个国家获得补偿批准。
在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和市场监管，我们认为，欧洲、加拿大、中国和其他国家对成本控制举措的日益重视，将给维拉帕米的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医药产品，但监测和控制公司利润。如果获得批准，外国额外的价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够对马鞭草收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，维拉帕米的报销可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为而面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。
我们遵守出口管制和进口法律及法规，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法、美国联邦法典第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会在美国境外聘请第三方进行临床试验，在进入商业化阶段后在国外销售维拉帕米，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。俄罗斯入侵乌克兰已导致欧盟、美国和英国等国采取全面制裁，限制与俄罗斯和俄罗斯人以及乌克兰某些地区的广泛贸易和金融交易，包括实施更严格的出口管制，禁止与俄罗斯主要银行和
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禁止与乌克兰的顿涅茨克和卢甘斯克地区进行贸易。这些制裁还可能延伸到白俄罗斯等俄罗斯盟友，这些国家也拥有Valor-CKD的基地。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。
有关知识产权的风险
我们可能会受到指控侵犯第三方专利或专有权利的索赔，和/或寻求使我们的专利无效的索赔，这将是昂贵、耗时的，如果成功地对我们提出主张，将推迟或阻止威力莫的开发和商业化。
我们的成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售维拉帕米的能力(如果获得批准)，以及使用我们的专有技术而不被指控或实际侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权的能力。在制药和生物技术行业，已经有许多诉讼和其他程序主张专利和其他知识产权。我们不能向您保证，威力莫不会侵犯现有或未来的第三方专利。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，因此可能会有我们不知道的正在等待的申请，这些申请可能会导致已发布的专利，我们可能会通过商业化维拉莫来侵犯这些专利。也可能有我们知道的已颁发的专利或未决的专利申请，但我们认为这些专利与维拉帕米无关，最终可能被发现因维拉帕米的制造、销售或使用而受到侵犯。此外，我们可能面临非执业实体的索赔，这些实体没有相关的产品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。此外，vevermer的结构复杂，很难对所有潜在的相关第三方专利进行彻底的搜索和审查。我们可能不知道一项或多项已颁发的专利会因制造、销售或使用维拉帕米而受到侵犯。
我们未来可能会受到第三方对我们或我们的合作者的索赔，这将导致我们产生巨额费用，如果胜诉，可能会导致我们支付大量损害赔偿，包括如果我们被发现故意侵犯第三方的专利，则支付三倍的损害赔偿金和律师费。此外，由于可能出现重大损害赔偿，而这不一定是可预测的，因此即使是毫无根据的索赔也会导致巨额和解，这并不少见。我们可能被要求赔偿未来的合作者不受此类索赔的影响。如果对我们或我们的合作者提起专利侵权诉讼，我们或他们可能会被迫停止或推迟作为诉讼标的的产品或候选产品的研究、开发、制造或销售。由于专利侵权索赔，或为了避免潜在索赔，我们或我们的合作者可能选择寻求或被要求寻求第三方的许可，并很可能被要求支付许可费或版税，或两者兼而有之。这些许可证可能不以可接受的条款提供，或者根本不提供。即使我们或我们的合作者能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这将使我们的竞争对手能够访问相同的知识产权。最终，如果由于实际或威胁的专利侵权索赔，我们或我们的合作者无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将产品商业化，或被迫重新设计产品，或停止我们业务运营的某些方面。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，提起诉讼也可能是昂贵和耗时的，并会转移管理层对我们核心业务的注意力。更有甚者, 一些索赔人可能拥有比我们多得多的资源，并可能比我们能够在更大程度上和更长时间内承受复杂的知识产权诉讼费用。这些事件中的任何一件都可能严重损害我们的业务。
除了针对我们的侵权索赔外，如果第三方在美国准备并提交了也声称与我们的技术相似或相同的专利申请，我们可能必须参与美国专利商标局或USPTO的干扰或派生程序，以确定哪一方有权获得争议发明的专利。最近，由于被称为专利改革的美国法律的变化，新的程序包括各方间已经实施了审查和赠款后审查。这一改革增加了未来挑战我们专利的可能性。我们还可能在欧洲专利局或其他司法管辖区的类似机构就我们与韦韦里默和我们的技术的知识产权进行类似的反对诉讼。由于专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的研究候选药物相关的专利申请的公司。
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我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权，或我们许可方的专利、商标、版权或其他知识产权。为了打击侵权、挪用、未经授权的使用或其他违规行为，我们可能会被要求提出法律索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。在某些情况下，可能很难或不可能发现第三方对我们知识产权的侵犯或挪用，即使是与已发布的专利主张有关的侵权行为也是如此，而要证明任何此类侵权行为可能更加困难。
我们可能无法单独或与我们的被许可人或任何未来的许可人一起防止侵犯、挪用或其他侵犯我们知识产权的行为，特别是在法律可能不如美国充分保护这些权利的国家。我们对被认为是侵权者的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方利用所主张的争议标的。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利不包括此类技术为理由，裁定我们无权阻止对方利用其技术。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造、使用、进口和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况造成不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。
在任何侵权、挪用或其他知识产权诉讼中，我们获得的任何金钱损害赔偿可能没有商业价值。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。
如果我们与马鞭草相关的知识产权不充分，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。
我们依靠专利、商业秘密保护、雇佣和保密协议的组合来保护与维拉莫相关的知识产权。任何向第三方披露或盗用我们的机密或专有信息都可能使竞争对手迅速复制或超越我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。
生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有或许可的专利申请可能无法在美国或外国颁发专利，即使颁发了专利，这些专利也可能无法有效地保护韦韦里默，有效阻止竞争对手和第三方将竞争产品商业化，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到专利从此类申请中颁发。此外，审查过程可能要求我们缩小未决专利申请的权利要求，这可能会限制如果这些申请发布，可能获得的专利保护范围。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。例如，欧洲专利局授予的专利可在授权公布后九个月内遭到任何人的反对。其他法域也有类似的程序，在一些法域，第三方甚至在授予专利之前就可以向专利局提出有效性问题。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。例如，第三方可能开发一种具有竞争力的产品，该产品提供类似于维拉帕米的治疗效果，但其成分完全不同，不属于我们的专利保护范围。如果…的广度或强度
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如果我们所持有或追求的有关维拉帕米的专利和专利申请所提供的保护被成功挑战，那么我们将维维玛商业化的能力可能会受到负面影响，我们可能会面临意想不到的竞争，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以在专利保护下销售维拉帕米的时间将会缩短。
即使在法律提供保护的情况下，也可能需要昂贵和耗时的诉讼来强制执行和确定我们所有权的范围，而且这种诉讼的结果将是不确定的。如果我们或我们未来的合作者之一要对第三方提起法律诉讼，以强制执行一项涵盖维拉莫的专利，被告可以反诉我们的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性，例如，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告胜诉，对我们与韦韦莫相关的知识产权的无效和/或不可执行性的法律主张，我们将失去至少部分，甚至全部，韦韦莫的专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利不涵盖该技术为理由，裁定我们无权阻止对方利用其技术。此外，我们的竞争对手可以反驳说，我们侵犯了他们的知识产权, 我们的一些竞争对手拥有比我们大得多的知识产权组合。
我们还依赖商业秘密保护、雇佣和保密协议来保护可能无法申请专利的专有技术、难以获得和/或执行专利的过程，以及我们产品开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。尽管我们要求我们的所有员工将他们的发明转让给我们，并努力与我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方执行保密协议，但我们不能确定我们已经与可能帮助开发我们的知识产权或访问我们的专有信息的所有各方执行了此类协议，我们也不能确保我们的协议不会被违反。与我们签署此类协议的任何一方都可能违反该协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该第三方或他们向其传递此类技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争。我们不能保证我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，也不能保证竞争对手或第三方(如合同制造商)不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上相同的信息和技术。例如, 我们和我们的第三方供应商不断改进和改进制造工艺，其中某些方面是复杂和独特的，我们可能会在新的或现有的工艺中遇到困难。我们对合同制造商的依赖使我们面临这样的可能性，即他们或有权访问其设施的第三方将获得并可能侵占我们的商业秘密或其他专有信息。
此外，一些外国的法律对专有权的保护程度或方式与美国的法律不同。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。如果我们无法阻止向第三方披露与我们的技术相关的知识产权，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。
美国专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的研究候选药物维维莫尔的能力。
美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请起诉和执行或辩护的不确定性和成本
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颁发专利。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》或《美国发明法》，美国过渡到第一发明人申请专利制度，即假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论所要求的发明是否是第三方最先发明的。在2013年3月之后向美国专利商标局提交专利申请的第三方，但在我们之前，可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。由于在美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或在发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(I)提交与威维他有关的任何专利申请或(Ii)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中要求的任何标的。
美国发明法还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查)攻击专利有效性的额外程序，各方间审查和派生程序。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们拥有或许可的专利申请的起诉以及我们拥有或许可的已发行专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
美国专利商标局和各种外国专利机构要求遵守一些程序、文件、费用支付等规定，以维持专利申请和已颁发的专利。不遵守这些要求可能导致专利或专利申请被放弃或失效，导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。
我们正在为在美国和其他地方使用的维维菌素的商业商标申请注册商标，如果不能获得这样的注册，可能会对我们的业务造成不利影响。
我们正在为韦韦林在美国和其他地方的商业商标名申请注册商标。在商标注册过程中，我们的商标申请可能会被驳回。尽管我们有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方可以反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标或就商标侵权提起诉讼。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。此外，我们计划在美国与我们的研究候选药物一起使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们提出的任何专有产品名称，审批可能会被推迟，或者我们可能需要花费大量额外资源来努力
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根据适用的商标法确定合适的替代名称，不侵犯第三方的现有权利，并为FDA所接受。
我们可能无法在世界各地强制执行我们的知识产权。
一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的法律。例如，在某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求可能不同，我们可能无法获得包含充分涵盖或保护维维酮或任何未来候选药物的权利的已颁发专利。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生命科学有关的专利和知识产权保护。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。
在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望在其市场营销的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的技术，或在我们没有知识产权的其他司法管辖区内销售或进口使用我们的技术制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，也可以向我们拥有专利保护的地区出口侵权产品，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的研究候选药物竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。此外，美国和外国法律和法院的法律裁决的变化可能会影响我们为我们的技术获得和执行足够的知识产权保护的能力。
我们可能会被指控我们或我们的员工、顾问、承包商或顾问侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。
我们的许多员工以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的知识产权和其他专有信息、诀窍或商业机密，但我们或这些员工可能会受到有关我们或这些员工使用或披露此类知识产权或其他专有信息的指控。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。
此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。如果我们无法获得此类转让、此类转让不包含自动执行的知识产权转让或此类转让被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或他们可能对我们提出的索赔进行抗辩，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的管理层和科学人员的注意力。
专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在研究候选药物维维莫上的竞争地位。
专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。各种扩展可以
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但专利的有效期及其所提供的保护是有限的。即使获得了维拉帕米的专利，一旦专利有效期届满，我们也可能面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到我们的研究候选药物维维莫的开发、测试和监管审查所需的时间，保护维维莫的专利可能在维维莫商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。
知识产权不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。
一旦授予，专利可以继续接受反对、干扰、重新审查、授权后审查、各方间在准予或授予之后的一段时间内，在法院或专利局或类似程序中进行审查、废止或派生诉讼，在此期间第三方可对此类授予提出异议。在这种可能会持续很长一段时间的诉讼过程中，专利权人可能被迫限制被攻击的允许或准予权利要求的范围，或者可能完全失去允许或准予的权利要求。此外，我们的知识产权未来提供的保护程度是不确定的，因为即使被授予知识产权也有局限性，可能不足以保护我们的业务。以下示例是说明性的：
•其他公司可能能够制造类似于威马的产品，但这些产品不在我们专利权的权利要求范围内；
•第三方的专利可能会对我们的业务产生不利影响；
•我们或我们的许可人或任何未来的战略合作伙伴可能不是第一个构思或减少实践我们拥有或独家许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的公司；
•我们或我们的许可方或任何未来的战略合作伙伴可能不是第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请的公司；
•其他人可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权；
•我们正在处理的专利申请有可能不会产生已颁发的专利；
•由于第三方的法律挑战，包括我们的竞争对手、公共利益团体或从事卖空活动的投资公司，我们可能拥有或在未来独家许可的已发布专利可能不会为我们提供任何竞争优势，或者可能被认定为无效或不可执行；
•我们的竞争对手可能会在美国和其他国家进行研究和开发活动，为某些研究和开发活动提供免受专利侵权指控的避风港，以及在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•使用我们的研究候选药物或技术为我们进行制造或测试的第三方可以在没有获得适当许可的情况下使用他人的知识产权；
•我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；以及
•他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。
一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
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与我们普通股相关的风险
我们的股票价格可能波动很大，您可能无法以您支付的价格或高于您支付的价格转售我们的普通股。
我们普通股的交易价格一直并可能继续高度波动，并因应各种因素而受到广泛波动，其中一些因素是我们无法控制的。这些因素包括： 
•FDA宣布与我们的保密协议相关的CRL；
•与我们与FDA的A类会议相关的公告；
•与FDA的FDRR相关的公告；
•OND宣布与我们的FDRR有关的ADL；
•宣布监管部门批准维维酮，或使用维维酮的特定标签适应症或患者群体，或监管审查过程中的变化或拖延；
•我们或我们的竞争对手宣布治疗创新或新产品；
•监管机构对我们的临床试验、制造供应链或销售和营销活动采取的不利行动；
•关于终止我们的临床试验Valor-CKD的公告；
•未在早期停药的中期分析发生后停止我们的临床试验；
•关于终止我们的Valor-CKD试验结果数据的公告；
•服用维拉莫司的患者群体所经历的不良事件，无论是否与我们的研究候选药物有关；
•适用于韦韦利马的法律或法规的变化或发展；
•现行税收法律、条约、法规的变更或者解释、实施，或者制定、通过新的税收法律、法规、政策；
•我们与任何制造商或供应商关系的任何不利变化；
•我们的测试和临床试验的成功；
•我们扩大和优化制造流程的努力取得了成功；
•我们获得或许可或发现更多候选药物(如果有的话)的努力是否成功；
•我们可能涉及的任何侵犯知识产权的行为；
•关于我们的竞争对手或整个制药行业的公告；
•实现预期的产品销售和盈利能力；
•制造、供应或分销短缺；
•经营业绩的实际或预期波动；
•改变证券分析师的财务估计或建议；
•关于股东或其他诉讼的公告；
•本公司普通股成交量；
•我们、我们的高管和董事或我们的股东未来出售我们的普通股；
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•总体经济和市场状况以及美国股票市场的整体波动；以及
•我们的任何关键科学或管理人员的损失。
在FDA宣布这封缺陷信后，我们的股价大幅下跌。在我们于2020年10月下旬宣布结束审查A类会议的结果后，出现了进一步的下降。
2021年1月6日，美国加利福尼亚州北区地区法院对该公司及其首席执行官兼首席财务官提起证券集体诉讼，Pardi诉Tricida，Inc.等人，21-cv-00076(“证券集体诉讼”)。2021年4月，法院任命杰弗里·菲奥雷为首席原告，Block&Leviton LLP为首席原告律师。2021年6月，首席原告提交了一份经修订的起诉书，指控在2018年6月28日至2021年2月25日期间，公司及其高级管理人员违反了联邦证券法，包括根据1934年证券交易法第10(B)和20(A)条及其颁布的第10b-5条，涉嫌公开失实陈述和/或遗漏有关公司对威立莫的保密协议以及FDA批准维维玛的可能性和时机的重大事实。修改后的起诉书对该公司及其首席执行官提出了索赔。2021年7月，被告提出动议，要求驳回修改后的起诉书。被告动议的听证会原定于2021年12月举行，但法院取消了听证会日期，动议将在没有任何口头辩论的情况下根据各方提交的案情摘要进行裁决。2021年12月，原负责此案的法官被确认为第九巡回上诉法院法官，2022年1月，此案被重新分配给美国地区法院法官小海伍德·S·乔里安。证券集体诉讼中没有具体说明损害赔偿金额。
2021年2月15日，由Tricida，Inc.作为名义被告并代表Tricida，Inc.在特拉华州地区对公司董事及其首席执行官兼首席财务官提起衍生品诉讼，Ricks诉Alpern等人，案件编号1：21-cv-000205(“Ricks衍生品案”)。RICKS衍生品案件基于证券集体诉讼的指控，并声称，通过允许本公司和高级管理人员作出证券集体诉讼中争议的据称虚假和误导性陈述，被告违反了他们的受托责任，浪费了公司资产。此外，起诉书还声称，这些高级官员违反了1934年《证券交易法》第10(B)和21D条。RICKS衍生品案件中没有具体说明损害赔偿金额。
2021年4月8日，第二次派生诉讼在特拉华州地区提起，由Tricida，Inc.作为名义被告对公司董事及其首席执行官兼首席财务官古德曼诉Klaerner等人提起，案件编号1：21-cv-00510(“古德曼派生案件”)。与Ricks衍生品案一样，Goodman衍生品案基于证券集体诉讼的指控，并声称通过允许本公司和高级管理人员作出证券集体诉讼中争议的据称虚假和误导性陈述，被告违反了他们的受托责任。此外，起诉书还声称，这些高级官员违反了1934年《证券交易法》第10(B)和21D条。古德曼衍生品案中没有具体说明损害赔偿金额。
2021年5月27日，特拉华州地区提起第三次派生诉讼，由Tricida，Inc.作为名义被告对公司董事及其首席执行官兼首席财务官Verica v.Veitinger等人提起诉讼，案件编号1：21-cv-00759(“Verica派生案件”，与Goodman派生案件和Ricks派生案件统称为“派生案件”)。与Goodman衍生品案和Ricks衍生品案一样，Verica衍生品案基于证券集体诉讼的指控，并声称通过允许本公司和高级管理人员作出证券集体诉讼中争议的据称虚假和误导性陈述，被告违反了他们的受托责任。此外，起诉书还提出了违反1934年《证券交易法》第14(A)和20(A)条以及不当得利和浪费公司资产的索赔。Verica衍生品案件中没有具体说明损害赔偿金额。
根据特拉华州地区法院的命令，衍生案件已合并，并任命了首席原告律师。根据双方达成的协议，特拉华州法院于2021年10月12日发布了一项命令，搁置了合并的衍生品案件，等待证券集体诉讼中提交的任何驳回动议的最终解决。合并后的衍生品投诉尚未提交。对证券集体诉讼和衍生品案件的辩护可能会导致我们产生大量成本，并可能转移管理层的注意力。
总的来说，股票市场，特别是制药和生物技术股票市场，历来都经历过极端的波动，这种波动可能与发行人的经营业绩无关。
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这种波动可能会在未来继续下去，并可能影响我们的普通股价格。新冠肺炎的蔓延在全球范围内造成了广泛的影响，也可能对我们的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但它已经严重扰乱了全球金融市场，并可能限制我们获得资本的能力，这可能会在未来对我们的流动性产生负面影响。新冠肺炎的传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。此外，俄罗斯入侵乌克兰已导致欧盟、美国和英国等国采取全面制裁，限制与俄罗斯和俄罗斯人以及乌克兰某些地区的广泛贸易和金融交易，包括实施更严格的出口管制，禁止与俄罗斯主要银行和信贷机构的交易，以及禁止与乌克兰顿涅茨克和卢甘斯克地区的贸易，这造成了更大的市场波动。这些广泛的市场波动可能会对我们普通股的交易价格或流动性产生不利影响。过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者有时会对发行人提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起这样的诉讼，我们可能会产生巨额诉讼辩护费用，我们管理层的注意力将从我们的业务运营中转移，这可能会严重损害我们的财务状况。诉讼中任何不利的裁决也可能使我们承担重大责任。
如果证券或行业分析师没有或不继续发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的业务发表了不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场正在并将受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果目前跟踪我们的任何分析师提出了问题，或者如果我们获得了额外的覆盖范围和任何新的分析师问题，对我们、我们的业务模式、我们的知识产权或我们的股票表现提出了不利或误导性的意见，或者如果我们的临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。
如果我们在未来的融资中出售我们普通股的股份或可为我们的普通股行使的认股权证，或者我们为我们的普通股行使已发行的认股权证，股东可能会立即经历稀释，因此我们的股票价格可能会下跌。
我们可能会不时以低于我们普通股当前交易价格的价格发行额外的普通股。因此，我们的股东在购买以这种折扣价出售的普通股的任何股份时，将立即经历稀释。此外，当机会出现时，我们可能会在未来进行融资或类似的安排，包括发行债务证券、优先股或普通股。如果我们发行普通股或可转换为普通股的证券，我们的普通股股东将经历额外的稀释，因此，我们的股票价格可能会下跌。
2021年11月15日，我们完成了一项注册直接股权融资，据此，我们出售了总计4,666,667股普通股、购买最多2,333,333股普通股的预融资权证和购买最多7,000,000股普通股的普通权证。每股普通股和随附的普通权证以及每份预融资的认股权证和随附的普通权证一起出售，合并发行价为6美元。由于随后行使未偿还认股权证，你的投资可能会大幅稀释。
在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。
我们的普通股可以随时在公开市场上出售，但必须遵守下文所述的某些限制。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。如果在我们首次公开募股之前持有我们普通股股票的股东在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。
截至2021年12月31日，我们总共有55,363,461股流通股。此外，根据我们的2018年股权激励计划、2018年计划、我们的员工购股计划或2020年激励计划，受未偿还期权约束或为未来发行预留的普通股股票将有资格在各种归属时间表、锁定条款允许的范围内在公开市场上出售。
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《证券法》下的协议和规则144和规则701。根据2018年计划为发行预留的普通股数量将在每个财年的第一天自动增加，增幅为该财年第一天已发行普通股数量的4%、我们普通股的3,200,000股或由我们的董事会决定的较小金额。
根据ESPP为发行预留的普通股数量将在每个会计年度的第一个交易日自动增加，增量为该会计年度第一天已发行普通股数量的1%、我们普通股的80万股或由我们的董事会决定的较小金额。除非我们的董事会每年选择不增加可供未来授予的股票数量，否则我们的股东可能会经历额外的稀释。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。
截至2021年12月31日，除约1870万股受交易限制的普通股外，我们所有已发行的普通股都可以在公开市场上自由交易。我们普通股的这些股票的持有人可以要求我们提交关于他们股票的登记声明，或者将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。根据《证券法》登记这些股份将导致这些股份在《证券法》下不受限制地自由交易，但附属公司持有的股份除外，如《证券法》第144条所界定。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。
我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。
截至2021年12月31日，我们的高管、董事、5.0%或以上股本的持有者及其各自的关联公司实益拥有我们已发行有表决权股票的约64.5%。
因此，这些股东有能力通过这种所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。
我们章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。
我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的公司章程中包含的条款可能会大幅降低我们的股票价值，使其成为潜在的收购对象，或延迟或阻止未经我们董事会同意的控制权变更或管理层变更。我们宪章文件中的规定包括以下内容：
•一个三年交错任期的分类董事会，这可能会推迟股东改变大多数董事会成员的能力；
•在董事选举中没有累积投票权，这限制了小股东选举董事候选人的能力；
•董事会有权推选一名董事填补因董事会扩大或董事辞职、死亡或解职而导致股东无法填补董事会空缺的空缺，除非董事会通过决议决定任何此类空缺应由股东的赞成票填补；
•禁止无故罢免董事；
•我们的董事会有能力授权发行优先股，并确定这些股票的价格和其他条款，包括优先股和投票权，无需股东批准，这可能被用来显著稀释敌意收购方的所有权；
•董事会在未经股东批准的情况下修改公司章程的能力；
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•在董事选举中有权投票的股份必须获得至少66 2⁄3%股份的批准，才能通过、修订或废除我们附例的某些条款，或废除我们修订和重述的公司注册证书中关于董事选举和罢免的条款；
•禁止股东通过书面同意采取行动，迫使股东在年度会议或股东特别会议上采取行动；
•要求股东特别会议只能由董事会主席、首席执行官、总裁或董事会召开，这可能会推迟我们的股东强制考虑提案或采取行动的能力，包括罢免董事；以及
•股东必须遵守的预先通知程序，以提名我们的董事会候选人或在股东大会上提出要采取行动的事项，这可能会阻止或阻止潜在的收购者进行委托代理选举收购者自己的董事名单，或以其他方式试图获得对我们的控制权。
此外，即使我们收到一些股东可能认为有益的要约，这些条款也将适用。
我们还必须遵守特拉华州《公司法》第203条中的反收购条款。根据DGCL第203条，一般情况下，公司不得与其股本15.0%或以上的任何持有人进行业务合并，除非持有人已持有该股本满三年，或除其他例外情况外，董事会已批准该交易。
此外，管理我们的可转换优先票据的契约中的某些条款可能会使第三方更难或更昂贵地收购我们。例如，契约要求我们在持有人选择时，在发生根本变化时回购可转换优先票据以换取现金，并在某些情况下，提高与彻底根本变化有关的持有人转换其可转换优先票据的转换率。收购我们可能会触发要求我们回购可转换优先票据或提高转换率的要求，这可能会使第三方收购我们的成本更高。该契约亦禁止吾等进行合并或收购，除非(其中包括)尚存实体根据可转换优先票据及契约承担吾等的责任。契约中的这些条款和其他条款可能会阻止或阻止第三方收购我们，即使收购可能对可转换优先票据的持有人或我们的股东有利。
我们董事和高级管理人员的赔偿要求可能会减少我们的可用资金，以满足成功的第三方对我们的索赔，并可能减少我们的可用资金。
我们修订和重述的公司注册证书规定，我们将在特拉华州法律允许的最大程度上赔偿我们的董事和高级管理人员。
此外，在DGCL第145条的允许下，我们的修订和重述的公司注册证书在紧接我们的IPO完成之前生效，以及我们与我们的董事和高级管理人员签订的赔偿协议规定：
•我们将在特拉华州法律允许的最大范围内，对以这些身份为我们服务或应我们的要求为其他商业企业服务的董事和高级管理人员进行赔偿。特拉华州法律规定，如果该人本着善意行事，且该人合理地相信符合或不反对注册人的最大利益，并且就任何刑事诉讼而言，没有合理理由相信该人的行为是非法的，则公司可以对该人进行赔偿。
•在适用法律允许的情况下，我们可以酌情对员工和代理人进行赔偿。
•我们被要求向我们的董事和高级管理人员预支与诉讼辩护相关的费用，但如果最终确定该人没有资格获得赔偿，该等董事或高级管理人员应承诺偿还预付款。
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•根据我们修订和重述的法律，我们将没有义务就某人对我们或我们的其他受赔人提起的诉讼对该人进行赔偿，除非是我们董事会授权的诉讼或为执行赔偿权利而提起的诉讼。
•我们修订和重述的章程所赋予的权利并不是排他性的，我们被授权与我们的董事、高级管理人员、员工和代理人签订赔偿协议，并获得保险以赔偿这些人。
•我们可能不会追溯修订和重述的公司注册证书条款，以减少我们对董事和高级管理人员的赔偿义务。
我们修订和重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程将特拉华州衡平法院指定为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们或我们的现任或前任董事、高级管理人员或员工的纠纷。
本公司经修订及重述的公司注册证书规定，除有限的例外情况外，特拉华州衡平法院是代表吾等提起的任何衍生诉讼或法律程序、任何声称违反吾等任何现任或前任董事、高级职员或其他雇员对吾等或吾等股东的受信责任的诉讼、任何根据DGCL、吾等经修订及重述的公司注册证书或本公司经修订及重述的章程而产生的针对吾等或吾等任何董事、高级职员或其他雇员的申索的唯一及独家法院，以及任何针对吾等或吾等任何董事的诉讼。受内部事务原则管辖的高级管理人员或其他雇员，或DGCL第115条所定义的任何其他主张“内部公司索赔”的行为。我们修订和重述的公司注册证书进一步规定，美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的诉讼理由的任何投诉的唯一和独家论坛。任何人士或实体购买或以其他方式取得本公司股本股份的任何权益，应被视为已知悉并同意本公司经修订及重述的公司注册证书及上述经修订及重述的公司细则的规定。这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的现任或前任董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的现任或前任董事、高管和员工的此类诉讼。或者，如果法院认为我们修订和重述的证书和我们的修订和重述的法律中的这些条款不适用于或不能强制执行，, 如果出现一种或多种特定类型的诉讼或法律程序，我们可能会因在其他司法管辖区解决此类问题而产生额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能需要向因控制权变更而被解雇的高管支付遣散费，这可能会损害我们的财务状况或业绩。
我们的某些高管是遣散费安排的当事人，这些安排包含控制权和遣散费条款的变更，规定在与公司控制权变更相关的雇佣终止的情况下，为遣散费和其他福利支付现金，并加快股票期权的授予。期权的加速授予可能导致我们现有股东的股权被稀释，并损害我们普通股的市场价格。支付这些遣散费可能会损害我们的财务状况和业绩。此外，这些潜在的遣散费可能会阻碍或阻止第三方寻求与我们的业务合并。
我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价格升值。
在可预见的未来，我们目前不打算为我们的普通股支付任何现金股息。我们目前打算将未来的收益(如果有的话)用于投资，为我们的增长提供资金。因此，在可预见的未来，你不太可能从你的普通股上获得任何股息。由于我们不打算支付股息，您是否有能力从您的投资中获得回报，将取决于我们普通股未来的市场价值是否会升值。不能保证我们的普通股会升值，甚至维持持有者购买时的价格。
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我们利用净营业亏损减少纳税义务的能力可能是有限的。
在我们的历史上，我们遭受了巨大的损失。我们利用净营业亏损结转的能力受制于1986年修订的《国税法》第382节或该法典的规定。第382条一般限制使用“所有权变更”后的净营业亏损结转。如果我们已经经历或将来经历了根据第382条的目的而发生的“所有权变更”，我们利用净营业亏损结转的能力可能受到年度限制。一般来说，所有权变更是指在三年期间，持有我们总股本价值5.0%或以上的个人或团体累计出售或收购我们的股票超过50.0%所引发的所有权变更。2020年，公司执行了从成立到2020年6月30日的第382条分析，并得出结论，公司可能经历了多次所有权变更。年度限制可能限制了公司利用特定年度的净营业亏损和应税收入用于联邦和州政府目的的能力，然而，剩余的净营业亏损和信贷将在未来几年到期前在各自的结转期内获得。此外，我们不能保证我们未来不会进行所有权变更，也不能保证我们的净运营亏损将可用。因此，与净营业亏损不受限制地减少联邦所得税相比，我们可以更早和/或更大数额地纳税。
如上所述，在“与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险”一节中，我们预计在可预见的未来，我们将继续蒙受损失。我们利用未来任何净营业亏损的能力也可能受到2017年颁布的立法的限制，该立法通常被称为减税和就业法案，或税法。根据税法，我们在任何应纳税年度被允许扣除的2017年后净营业亏损金额限制在该年度应纳税所得额的80.0%，在该年度，应纳税所得额的确定不考虑净营业亏损扣除本身。此外，税法通常取消了将任何净营业亏损结转到以前纳税年度的能力，同时允许2017年后未使用的净营业亏损无限期结转。最近的立法对2020年前发生的损失改善了其中一些限制，但由于我们缺乏应税收入，我们的损失继续结转到2020年后。由于税法的这些变化，或根据税法第382条未来可能的所有权变更，我们可能无法通过使用我们的净运营亏损实现税收优惠，无论我们是否在未来几年实现盈利。
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项目1B。未解决的员工意见
没有。
项目2.财产
我们的主要办事处位于加利福尼亚州旧金山南部。我们根据2027年8月31日到期的运营租约租赁了46,074平方英尺的办公和实验室空间，并有权根据某些条件将租约再延长36个月。我们相信，我们现有的设施和其他可用的物业将足以满足我们在可预见的未来的需求。
项目3.法律程序
关于法律程序的讨论，请阅读第二部分第8项附注7“或有事项”标题下的资料。“承付款和或有事项”列于本年度报告所载的10-K表格中的财务报表，该表格以引用的方式并入本项目。
项目4.矿山安全披露
不适用。
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第二部分
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
普通股
我们的普通股，每股面值0.001美元，于2018年6月28日在纳斯达克全球精选市场开始交易，交易代码为TCDA。
截至2022年3月25日，我们普通股的登记股东有216人。某些股份是以“街道”名义持有的，因此，该等股份的实益拥有人的数目并不为人所知或包括在上述数字内。
分红
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们打算保留收益，用于我们的业务运营和扩张。未来是否派发股息，将由本公司董事会或其任何授权委员会自行决定。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
有关根据我们的股权补偿计划授权发行的证券的信息将包括在我们的最终委托书中，该委托书将与我们的2022年股东年会相关，并通过引用并入本文。
股权证券的未登记销售
2020年7月17日，Hercules和Hercules Technology III，L.P.行使认股权证，分别购买公司于2018年2月28日和2018年12月28日发行的普通股的85,533股和21,383股，行使价为每股9.35美元。在一次净结算交易中，公司共向Hercules和Hercules Technology III，L.P.发行了68,816股普通股。这些交易没有承销商参与，交易不受1933年《证券法》(经修订)的登记要求的约束，因为根据经修订的1933年《证券法》第4(A)(2)条，该交易不涉及公开发行。
股票证券的回购
没有。
股票表现图表
下图假设在2018年6月28日，也就是我们的股票在场外交易的第一个日期，对我们的普通股以及纳斯达克综合指数(^IXIC)和纳斯达克生物技术指数(^NBI)的股票进行了100美元的初始投资。所有业绩都假设股息进行再投资(如果有的话)。历史股东回报并不一定代表未来任何时期的预期业绩。
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https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g9.jpg
普通股首次公开发行募集资金的使用
2018年7月2日，我们完成了13,455,000股普通股的销售，其中包括承销商在首次公开募股(IPO)中以每股19.00美元的IPO价格向公众额外配售1,755,000股普通股。本次首次公开发售股份的发售，是根据2018年6月4日向美国证券交易委员会备案并随后修订并于2018年6月27日宣布生效的S-1表格(第333-225420号文件)以及于2018年6月27日向美国证券交易委员会备案并于2018年6月27日生效的S-1MEF表格登记声明根据证券法登记的。此次发行的承销商是高盛公司、摩根大通证券公司和考恩公司。
在扣除承保折扣和佣金1790万美元后，我们获得了约2.377亿美元的净收益。本公司并无直接或间接向本公司任何董事或高级管理人员(或其联系人)或拥有本公司任何类别股权证券百分之十或以上的人士或任何其他联属公司支付发售费用。
我们根据我们的投资政策将收到的资金进行了投资。这些付款都不是直接或间接支付给我们的任何董事或高级管理人员(或他们的联系人)、拥有我们普通股10%或以上的人或任何其他关联公司。正如我们根据证券法第424(B)条于2018年6月29日提交给美国证券交易委员会的最终招股说明书中所述，我们仍然预计将首次公开募股所得款项净额用于支持我们的活动，用于维维玛的保密协议提交和批准过程(也称为TRC101)、与维维玛相关的制造活动、进行安全延期试验TRCA-301E和我们的肾脏结果试验VALOR-CKD(也称为TRCA-303)、与维拉莫相关的商业费用、根据我们2027年到期的3.50%可转换优先票据到期的利息支付，其余用于营运资金和一般公司用途。
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第六项。[已保留]


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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们的财务报表和本年度报告(Form 10-K)中其他部分包含的相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们证券的投资者应审阅第一部分第1A项。“风险因素”，用于讨论可能导致我们的实际结果与以下讨论和分析中的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素。
概述
我们的目标是减缓代谢性酸中毒和慢性肾脏病患者慢性肾脏病(CKD)的进展。我们是一家制药公司，专注于我们的研究候选药物维维莫(也称为TRC101)的开发和商业化，这是一种非吸收的口服聚合物，旨在通过结合和去除胃肠道中的酸来治疗代谢性酸中毒和减缓CKD进展。代谢性酸中毒是一种严重的疾病，通常由慢性肾脏病引起，并被认为加速了肾脏的恶化。它还会导致骨质流失、肌肉萎缩和身体功能受损。慢性肾脏病患者的代谢性酸中毒通常是一种慢性疾病，因此需要长期治疗以减轻其有害后果。
我们目前正在进行一项名为Valor-CKD(也称为TRCA-303)的肾脏结果临床试验，以确定维拉帕米是否减缓了代谢性酸中毒和CKD患者的CKD进展。我们的Valor-CKD试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、事件发生时间试验。VALOR-CKD试验的主要终点是首次发生任何事件的时间，包括肾脏死亡、终末期肾病或终末期肾病，或确认≥估计肾小球滤过率下降40%，也称为DD40.Valor-CKD试验是一项多国试验，目前正在全球200多个地点进行。Valor-CKD试验的患者登记工作于2021年底完成，随机选择了1480名受试者。我们目前预计，Valor-CKD试验将通过行政停止提前终止，将于2022年第二季度进行，主要终点事件将继续计入2022年第三季度。Valor-CKD试验的主要结果预计将在2022年第四季度初报告。
目前还没有得到美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗方法，可以通过纠正CKD患者的慢性代谢性酸中毒来减缓肾脏疾病的进展。我们估计，在美国，代谢性酸中毒影响了大约430万CKD患者，我们认为，减缓代谢性酸中毒和CKD患者的CKD进展是一个重大的未得到满足的医疗需求和市场机会。此外，考虑到在临床诊断为代谢性酸中毒(血清碳酸氢盐低于22mEq/L)之前，CKD患者可能会发生酸滞留，我们认为可能有可能探索一条维拉帕米的开发途径，通过更多的数据，可以将市场机会扩大到代谢性酸中毒以外的CKD患者和正常碳酸氢盐性酸中毒或潜伏性酸中毒患者，他们也可能受益于帮助脱酸的治疗。
维维灵是一种无吸收、低膨胀的球形聚合物微珠，直径约为100微米。它是一种单一的、高相对分子质量的交联多胺分子。维拉帕米的大小阻碍了胃肠道的全身吸收。维拉帕米体内高度的交联度限制了胃肠道的肿胀和总体积，目的是促进良好的胃肠道耐受性。维拉帕米的高胺含量提供了大约10mEq/克聚合物的质子结合能力。聚合物的三维结构中内置的尺寸排除使氯与更大的无机和有机阴离子(包括磷酸盐、柠檬酸盐、脂肪酸和胆汁酸)优先结合。这种大小排除机制允许大部分结合能力用于盐酸结合。
维维里默是一种内部发现的新化学物质。我们拥有广泛的知识产权，我们相信，在美国至少到2038年，在澳大利亚、欧洲、香港、以色列、日本、墨西哥和俄罗斯，至少到2035年，在韩国和其他某些市场，维拉莫尔都能为其提供专利保护。
Vevermer药物制造是由Patheon奥地利GmbH&Co KG或Patheon在奥地利林茨的工厂为我们进行的。目前，我们相信我们有足够的药物物质和足够的药物产品制造能力，以满足我们正在进行的Valor-CKD试验的预期需求，直至试验结束。我们与Patheon和我们的药物产品PCI Pharma Services保持定期沟通
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此外，据我们所知，这些地点并没有因新冠肺炎影响维维酮药材和药物制品的生产而造成业务中断。目前，除在乌克兰以外，我们还没有在维维拉莫的分销网络中遇到任何实质性的中断，包括提供原材料、运输药物物质和药品以及向试验参与者提供临床试验用品。
我们没有获准上市的产品，也没有从产品销售或其他安排中获得任何收入。从2013年成立到2021年12月31日，我们主要通过出售1.524亿美元的可转换优先股，2018年7月2日首次公开募股(IPO)的净收益2.377亿美元，2019年4月8日承销的公开募股的净收益2.179亿美元，2027年5月22日到期的本金总额3.50%的可转换优先债券或2027年5月22日到期的可转换优先债券的本金总额3.50%的净收益1.933亿美元，为我们的运营提供资金。2021年11月15日，我们的注册直接股权融资净收益为4,150万美元，扣除2018年2月28日与Hercules Capital Inc.签订的贷款和担保协议或定期贷款项下的290万美元费用后，净借款为7,210万美元。自2013年成立以来，我们每年都出现亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.766亿美元和2.648亿美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为8.104亿美元。我们几乎所有的运营亏损都是由于通过开发活动推进维拉莫尔而产生的费用，以及与商业化前活动和行政职能相关的一般和行政成本。我们的业务运营以及我们的业务合作伙伴、供应商、政府监管机构和其他第三方的业务运营可能会受到全球或地区性事件的影响，例如持续的新冠肺炎疫情和俄罗斯入侵乌克兰。目前，新冠肺炎尚未对我们当前的财力或前景产生实质性影响。我们的Valor-CKD试验在乌克兰有16个地点, 其中包括试验中随机抽取的大约15%的患者。从2022年2月开始，俄罗斯联邦在乌克兰和周边地区采取的行动可能会对我们在乌克兰充分执行Valor-CKD临床试验程序并保持试验方案遵守的能力产生重大不利影响，原因是医院资源优先于临床试验，现场工作人员和受试者的重新分配或疏散，或者由于政府强制实施的宵禁、战争、暴力或其他政府行动或限制行动的事件。我们可能无法访问站点进行监控，也可能无法从受影响的站点获取数据。我们还可能遭遇供应链中断，或者在乌克兰及周边地区获得足够的调查材料的能力受到限制。如果我们对Valor-CKD试验站点和数据的访问因这些风险或其他原因而发生重大中断，可能会对Valor-CKD试验和我们的财务状况产生重大不利影响。
我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计我们的费用将继续与我们正在进行的活动有关，因为我们：
•进行维拉莫尔的临床研究，包括正在进行的Valor-CKD试验；
•继续优化生产工艺，生产药物物质和药物产品，以支持正在进行的Valor-CKD试验和商业推出(如果获得批准)；
•加大研发力度；
•创建额外的基础设施来支持我们的产品开发；
•寻求监管部门对维维玛的批准，包括重新提交维维玛保密协议所需的任何活动；
•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；以及
•维护运营、财务和管理信息系统，以支持持续运营，包括作为上市公司运营。
在我们成功完成开发并获得监管部门对威立莫的批准之前，我们预计不会从产品销售中获得任何收入。如果我们获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。因此，我们将寻求通过之前股票发行和可转换优先票据发行的可用现金，以及在必要时，通过额外的公共或私人股本或债务融资来为我们的运营提供资金
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或其他来源。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。如果我们不能在需要时筹集资金或达成其他安排，将对我们的财务状况和发展维拉莫尔的能力产生负面影响。我们认为，我们现有的现金、现金等价物和投资不太可能足以为我们到2023年第二季度的运营提供资金。
我们运营结果的组成部分
研发费用
研究和开发费用主要包括与开发维维莫有关的成本，包括从事研究和开发职能的人员的工资、奖金、福利、差旅和其他相关成本，包括基于股票的薪酬支出；根据与CRO、调查地点和进行我们的非临床和临床研究的顾问达成的协议而发生的费用；制造工艺优化和制造用于商业和临床用途的药物物质以及支持正在进行的Valor-CKD试验的药物产品的成本；向从事维维莫开发的顾问支付的费用，包括基于股票的薪酬、差旅和其他费用；与遵守质量和法规要求有关的成本；与研发设施相关的费用，包括直接费用和已分配费用，以及其他相关成本。当研发费用与我们的研发工作相关且没有其他未来用途时，研发费用将计入发生的运营费用。在收到将用于研究和开发的货物或服务之前支付的款项，在收到货物或服务之前予以资本化。
到目前为止，我们所有的研究和开发费用都是与威立莫有关的。我们预计，在可预见的未来，随着我们优化制造工艺并通过临床开发(包括我们正在进行的Valor-CKD试验)推进维拉莫，我们的研发费用将会增加。进行必要的临床研究以获得监管批准的过程是昂贵和耗时的，维拉莫的成功开发也非常不确定。因此，我们无法确定我们研发项目的持续时间和完成成本，也无法确定如果获得批准，我们将在何时以及在多大程度上从维维酮的商业化和销售中获得收入。因此，我们无法肯定地估计我们将在继续开发维维玛方面所产生的成本。开发的成功程度、时间表和成本可能与预期大不相同。我们可能永远不会成功地获得监管部门对维韦拉莫的批准。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括薪金、奖金、福利、旅费、股票补偿费用以及财务和行政职能人员与设施有关的费用。一般和行政费用还包括法律、专利、咨询、会计和审计服务的专业费用、商业前准备、医疗事务费用和可能推出威力莫的招聘服务以及其他相关费用。
重组成本
2020年9月10日，董事会薪酬委员会批准了Tricida，Inc.2020年裁员福利计划，或2020年重组计划。2020年9月18日，我们根据2020年重组计划实施了重组，即2020年第三季度重组，以精简组织并保留资本，其中包括裁员约21.5%和其他成本削减。在截至2020年12月31日的年度经营报表和全面亏损报表中，重组成本分别计入一般和行政费用以及研发费用240万美元和30万美元。
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2020年10月25日，我们的董事会批准了我们的重组计划，并于2020年10月28日，我们实施了2020年重组计划下的重组，即2020年第四季度重组，以降低运营成本，并在2020年10月完成与FDA的A类会议后，更好地使我们的员工队伍与业务需求保持一致。2020年第四季度的重组导致我们裁员约60.0%，其中包括一次性解雇遣散费和其他与员工相关的成本，以及包括合同终止成本和资本化软件加速折旧在内的退出成本。在截至2020年12月31日的年度营运及全面亏损报表中，重组成本分别计入一般及行政开支及研发开支1,020万美元及90万美元。截至2021年12月31日，在应计费用和其他流动负债中记录的10万美元重组成本与预计将在2022年上半年支付的固定服务合同成本有关。
与重组活动相关的费用在适当情况下作为研究和开发费用以及一般和行政费用的一部分计入营业费用。
经营成果
下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果。
截至十二月三十一日止的年度，2021 vs. 2020
(单位：千)20212020$%
运营费用：
研发$115,364 $148,417 $(33,053)(22)%
一般事务和行政事务37,590 102,983 (65,393)(63)%
总运营费用152,954 251,400 (98,446)(39)%
运营亏损(152,954)(251,400)98,446 (39)%
其他收入(费用)，净额114 5,016 (4,902)(98)%
利息支出(17,602)(18,407)805 (4)%
提前清偿定期贷款损失(6,124)— (6,124)不适用
净亏损$(176,566)$(264,791)$88,225 (33)%
N/M=没有意义
研发费用
下表列出了我们在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内的研发费用。
截至十二月三十一日止的年度，2021 vs. 2020
(单位：千)20212020$%
临床开发成本$88,700 $119,027 $(30,327)(25)%
人事及相关费用12,318 15,270 (2,952)(19)%
基于股票的薪酬费用10,763 10,966 (203)(2)%
其他研究和开发成本3,583 3,154 429 14 %
研究与开发费用总额$115,364 $148,417 $(33,053)(22)%
与截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度研发支出减少了3310万美元。减少的原因是与我们的维拉莫临床开发计划相关的活动，导致与我们的制造流程优化相关的临床开发成本减少了3030万美元，与我们的Valor-CKD试验相关的药物制造成本减少了3030万美元；与2020年第三季度重组和2020年第四季度重组后的裁员相关的人员和相关成本减少了300万美元，但被奖金支出的增加部分抵消了；与2019年8月授予的绩效奖励和2020年完全授予的奖励相关的股票薪酬支出减少了20万美元，但被2021年1月授予的年度奖励部分抵消；其他研究和开发费用因设施相关费用增加40万美元而被部分抵消。
一般和行政费用
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下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的一般和行政费用。
截至十二月三十一日止的年度，2021 vs. 2020
(单位：千)20212020$%
人事及相关费用$9,571 $35,587 $(26,016)(73)%
基于股票的薪酬费用15,119 17,332 (2,213)(13)%
其他一般和行政费用12,900 50,064 (37,164)(74)%
一般和管理费用合计$37,590 $102,983 $(65,393)(63)%
与截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度一般及行政开支减少6,540万美元。减少的原因是与我们的韦韦默临床开发计划相关的商业化前和相关行政活动减少，导致人员和相关成本减少2600万美元，原因是2020年第三季度重组和2020年第四季度重组后裁员，但奖金支出增加部分抵消了这一减少；与2019年8月授予的裁员和绩效奖励相关的股票薪酬支出减少220万美元，但被2021年1月授予的年度奖励相关的更高成本部分抵消；其他一般和行政费用减少3720万美元，主要用于商业化前活动、医务活动、征聘、法律和培训费用。
营业外收入(费用)
下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的营业外收入(费用)。
截至十二月三十一日止的年度，2021 vs. 2020
(单位：千)20212020$%
其他收入(费用)，净额$114 $5,016 $(4,902)(98)%
利息支出(17,602)(18,407)805 (4)%
提前清偿定期贷款损失(6,124)— (6,124)不适用
N/M=没有意义
与截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度的其他收入(支出)净额减少490万美元，原因是投资利息收入减少、复合衍生负债的变化以及与上年的汇兑收益相比本年度已实现的汇兑损失。由于偿还了2021年3月的定期贷款，截至2021年12月31日的年度的利息支出比截至2020年12月31日的年度减少了80万美元，部分被2020年5月发行的可转换优先票据的全年利息支出所抵消。提前清偿定期贷款的损失于2021年3月于偿还定期贷款时确认。
流动性与资本资源
流动资金来源
从2013年成立到2021年12月31日，我们主要通过出售1.524亿美元的可转换优先股、2018年7月2日IPO的净收益2.377亿美元、2019年4月8日承销的公开发行的净收益2.179亿美元、2020年5月22日发行可转换优先票据的净收益1.933亿美元、2021年11月15日注册的直接股权融资的净收益4150万美元以及定期贷款项下的净借款7210万美元来为我们的运营提供资金。截至2021年12月31日，我们拥有现金、现金等价物以及短期和长期投资1.506亿美元。
大力士贷款和担保协议
2018年2月28日，我们与Hercules签订了定期贷款。随着时间的推移，我们借了7500万美元的定期贷款。2021年3月12日，我们根据定期贷款向Hercules偿还了7500万美元的未偿还本金和830万美元的费用。在截至2021年12月31日的一年中，我们确认了提前清偿债务的亏损610万美元。
可转换优先票据
100





2020年5月22日，我们发行了本金总额为3.50%的2027年到期的可转换优先票据，或可转换优先票据，根据截至2020年5月22日的契约，或我们与作为受托人的美国银行全国协会或受托人之间的契约。吾等根据经修订的1933年证券法第4(A)(2)条或证券法第4(A)(2)条的豁免规定，向初始购买者出售可转换优先票据，以便由初始购买者根据证券法第144A条规定的豁免注册转售予合资格的机构买家(定义见证券法)。此次发行包括初始购买者全额行使其购买额外2500万美元可转换优先票据本金总额的选择权。扣除承销折扣和佣金以及约670万美元的其他发行成本后，此次发行的净收益为1.933亿美元。
我们的可转换优先票据是优先无担保债务，从2020年11月15日开始，每半年支付一次利息，于每年的5月15日和11月15日支付一次。可转换优先票据将于2027年5月15日到期，除非提前回购、赎回或转换，并且在2024年5月20日之前不可赎回。我们可以在2024年5月20日或之后，以及在紧接到期日之前的第40个预定交易日或之前，以我们的选择权赎回全部或任何部分可转换优先票据，如果我们普通股的最后报告销售价格在至少20个交易日(无论是否连续)内至少是当时有效的转换价格的130%，包括紧接我们发出赎回通知的前一个交易日，在截至以下日期的任何连续30个交易日内，紧接吾等发出赎回通知日期前一个交易日，赎回价格相等于将赎回的可转换优先票据本金的100%，另加赎回日(但不包括赎回日)的应计及未付利息。我们不需要为可转换优先票据提供资金，也不会为其提供偿债基金。
可转换优先票据可根据我们的选择转换为现金、普通股或普通股的现金和股票的组合，初始转换率为每1,000美元可转换优先票据本金30.0978股我们的普通股，这相当于我们普通股的初始转换价格约为每股33.23美元。转换率会根据契约中所述的某些事件进行惯常调整。我们目前的意图是通过合并结算来结算转换，这涉及以现金偿还本金部分，以及转换价值超过其普通股本金金额的任何部分。截至2021年12月31日，“IF-转换价值”不超过可转换优先票据的剩余本金金额。
持有者在紧接2027年2月15日前一个营业日的交易结束前，只有在下列情况下，才可以选择转换其可转换优先票据：
•在2020年9月30日结束的日历季度之后开始的任何财政季度内，如果在截至上一个日历季度的最后一个交易日(包括前一个日历季度的最后一个交易日)的连续30个交易日内，我们普通股的最后一次报告销售价格大于或等于每个适用交易日转换价格的130%，则我们的普通股至少有20个交易日(无论是否连续)；
•在紧接任何连续十个交易日期间或测算期之后的连续五个营业日期间，可转换优先票据的每1,000美元本金的交易价格低于测算期内最后报告的普通股销售价格和每个该等交易日的转换率的98%，这是根据票据持有人按照契约中描述的某些程序提出的要求确定的；
•在发生某些公司事件或分配我们的普通股时，如本契约所述；
•在我们发出赎回通知后；或
•自2027年2月15日起(包括该日)的任何时间，直至紧接到期日前一个交易日的交易结束为止。
如果我们如契约所述进行根本性改变，在某些条件下，持有人可能会要求我们以现金方式回购其全部或部分可转换优先票据。基本变动回购价格相当于将回购的可转换优先票据本金的100%，加上截至基本变动回购日(但不包括)的应计和未付利息。此外，以下是
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于到期日或本公司发出赎回通知前发生的若干公司事项，在某些情况下，如持有人选择就该等公司事项或赎回通知(视属何情况而定)转换其可转换优先票据，吾等将提高转换率。
可转换优先票据为吾等的优先无抵押债务，对本公司任何债务的偿付权明显排在可转换优先票据之后；与吾等的任何不具如此从属地位的无担保债务的偿付权相同；在偿付权利上实际上从属于吾等的任何有担保债务(如有)，以担保该等债务的资产价值为限；以及在结构上从属于吾等未来附属公司的所有债务及其他负债(包括贸易应付账款)。
契约载有与可转换优先票据有关的惯常违约事件，并规定在某些违约事件发生及持续时，受托人及受托人应可转换优先票据本金金额至少25%的持有人的要求，宣布可转换优先票据的所有本金及应计及未付利息(如有)均为到期及应付。如发生涉及本公司或一家重要附属公司的某些破产、无力偿债或重组事件，可转换优先票据的所有本金及应计及未付利息将自动到期及应付。
注册直接股权融资
2021年11月15日，我们与多名投资者和我们的一名高管签订了一项证券购买协议，即注册直接股权融资，以私募方式发行了4,666,667股普通股和2,333,333份预融资权证，合并发行价为每股6.00美元。预先出资的认股权证可立即行使，名义行使价为0.001美元。注册直接股权融资还包括发行认股权证，以11.00美元的行使价购买700万股普通股，这些认股权证可在2022年5月15日或之后行使。扣除50万美元的发行成本后，净收益约为4150万美元。
预融资权证的到期日为：(I)2026年11月15日，(Ii)预融资权证全部行使之日，(Iii)紧接基本交易完成之日。共同认股权证自2022年5月15日起至到期日止，到期日为：(A)发行之日三周年，(B)紧接某些基本交易结束前，或(C)发生某些事件后五个工作日，包括(I)向美国食品及药物管理局(FDA)提交维维酮新药申请，或(Ii)在发布报道Valor-CKD试验初步分析结果的新闻稿后六周，(Aa)完成普通股融资，以不低于每股13.50美元的发行价获得不少于7500万美元的总收益，或(Bb)我们普通股的成交量加权平均股价超过每股15.00美元，并满足某些多日交易量要求。
资金需求
自2013年成立以来，我们的运营产生了亏损和负现金流，预计在可预见的未来我们将继续出现净亏损。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为8.104亿美元。根据截至2021年12月31日的现金、现金等价物和投资，我们相信我们有足够的资本继续为我们的运营提供资金，直到2023年第一季度。然而，我们现有的现金、现金等价物和投资可能不足以为我们在2023年第二季度的运营提供资金，因为我们预计未来在进行研发和进行商业化前活动方面将产生更多亏损，并认识到我们将需要筹集额外资本来全面实施我们的业务计划。
这样的未来资本需求很难预测，并将取决于许多因素，包括：
•我们正在进行的Valor-CKD试验的进展、结果和结果；
•终止我们的Valor-CKD审判的影响；
•重新提交我们的NDA的成本和时间，如有必要，我们成功地解决了FDA在CRL中发现的不足之处，以及ADL中提出的与我们的维维菌素的NDA相关的问题；
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•我们有能力在传统审批或加速审批计划下从FDA获得对维拉帕米的NDA批准(如果有的话)；
•FDA在NDA审查过程中对我们的设施以及我们的合同制造商和临床试验地点的设施进行例行检查期间的发现，以及我们迅速和充分处理任何此类发现的能力；
•如果我们获得监管部门的批准，从维维玛的商业销售中获得的收入；
•我们有能力维护和执行我们的知识产权，并为任何与知识产权有关的索赔辩护；
•扩大和优化制造威力莫工艺的成本、时间和成功，以及我们在2019年10月4日与Patheon签订的制造和商业供应协议下的最低和最高承诺，该协议可能会不时修订；
•如果我们获得监管部门的批准，而不是商业化的合作伙伴，未来维维玛商业化活动的成本、时机和成功程度，包括产品制造、营销、销售和分销；
•履行我们对供应商和供应商的最低合同义务的成本；以及
•我们在多大程度上收购或许可其他产品和技术。
在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略合作伙伴关系和许可安排的组合来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将被或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。如果我们通过与第三方的合作、战略合作或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对Vevermer、相关知识产权、我们的其他技术、未来收入流或研究计划的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。
然而，不能保证我们将成功地获得足够为我们的业务提供资金的额外资金，或以我们可以接受的条件获得额外资金。如果我们筹集额外资金的努力不成功，我们可能会被要求大幅减少运营费用和延迟，缩小或取消我们的一些开发计划或未来的商业化努力，将知识产权转让给我们的研究候选药物并出售无担保资产，完全停止运营或以上各项的组合，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和/或我们及时或完全为预定义务提供资金的能力产生重大不利影响。
现金流
下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的净现金流量活动。
 截至十二月三十一日止的年度，
(单位：千)20212020
提供的现金净额(用于)：
经营活动$(140,056)$(231,187)
投资活动64,218 140,277 
融资活动(40,906)210,193 
现金及现金等价物净增(减)$(116,744)$119,283 
用于经营活动的现金
在截至2021年12月31日的年度内，用于经营活动的现金为1.401亿美元，其中包括1.766亿美元的净亏损，经4260万美元的非现金费用和610万美元的经营资产和负债中使用的现金变动调整后。非现金费用主要包括2,590万美元的基于股票的薪酬、940万美元的定期贷款和可转换优先票据的增加、610万美元的定期贷款提前清偿损失、60万美元的非现金经营租赁费用、
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投资的溢价和折扣增加50万美元，折旧和摊销40万美元，但被20万美元复合衍生负债的变化部分抵消。业务资产和负债中使用的现金发生变化的主要原因是应计费用和其他流动负债减少1210万美元，预付费用和其他资产增加50万美元，但应付账款增加650万美元部分抵消了这一变化。
在截至2020年12月31日的年度内，经营活动中使用的现金为2.312亿美元，其中净亏损2.648亿美元，经3820万美元的非现金费用和460万美元的运营资产和负债中使用的现金变化调整后。非现金费用主要包括2830万美元的股票补偿，830万美元的定期贷款和可转换优先票据的增加，90万美元的折旧和摊销，80万美元的非现金经营租赁成本和70万美元的非现金重组成本，但被80万美元的复合衍生负债的变化部分抵消。我们营业资产和负债中使用的现金的变化主要是由于应计费用和其他流动负债减少240万美元，以及应付账款减少240万美元，但被预付费用和其他资产减少20万美元部分抵消。
投资活动提供的现金
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，投资活动提供的净现金分别为6420万美元和1.403亿美元。在截至2021年12月31日的一年中，投资活动提供的现金净额主要来自2.447亿美元的投资到期收益，但被1.803亿美元的投资购买和10万美元的房地产和设备购买部分抵消。在截至2020年12月31日的年度内，投资活动提供的现金净额主要是由于投资到期日为4.296亿美元，出售投资所得为4170万美元，但因购买投资3.294亿美元以及购买物业和设备160万美元而部分抵销。
由融资活动提供(用于)的现金
截至2021年12月31日的年度，用于融资活动的现金净额为4,090万美元。在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为2.102亿美元。在截至2021年12月31日的一年中，用于融资活动的现金净额主要是由于为提前清偿8330万美元定期贷款而支付的现金，但被4160万美元的股权发行净收益和80万美元的股权激励计划下的普通股发行收益部分抵消。在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额主要来自发行可转换优先票据的净收益1.933亿美元，扣除发行成本的定期贷款资金净额1500万美元，以及根据股权激励计划发行普通股的收益200万美元。
合同义务
我们有与制造和服务合同、可转换优先票据、租赁义务和其他研究和开发活动相关的合同义务。我们还在正常业务过程中与CRO、合同开发和制造组织以及其他服务提供商和供应商签订其他合同。这些合同一般规定在短时间内终止，是可撤销的合同。
根据截至2021年12月31日的现金、现金等价物和投资，我们相信我们有足够的资本继续履行我们的合同义务，直到2023年第一季度。然而，我们现有的现金、现金等价物和投资可能不足以履行到2023年第二季度的合同义务，因为我们预计未来在进行研发活动和进行商业化前活动时会产生更多亏损，并认识到我们将需要筹集额外资本来全面实施我们的业务计划。
关键会计政策与重大判断和估计
我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认的会计原则编制的。在编制这些财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露以及报告期内已报告的费用。我们对这些项目进行监测和分析，以了解事实和情况的变化，这些估计可能在未来发生重大变化。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对
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资产和负债的账面价值，从其他来源看不出来。估计数的变化反映在已知期间的报告结果中。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值大不相同。
而我们的重要会计政策在附注2中有更全面的描述。“重要会计政策摘要”我们认为，以下与(I)研发费用和(Ii)基于股票的薪酬有关的会计政策涉及在编制财务报表时使用的重大判断和估计。
研究和开发费用
研究和开发成本在发生时计入费用。将用于或提供用于未来研发活动的商品或服务的不可退还的预付款被记录为预付费用，并在交付相关商品或提供相关服务时确认为支出。
作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研发费用。这一过程包括审查合同和定购单，与内部人员和外部服务提供商沟通，以确定代表我们提供的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所提供的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月为我们提供的服务开出欠款发票。我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。
我们根据与多家研究机构签订的合同、代表我们进行和管理临床试验的合同研究机构以及代表我们管理药品生产的合同生产组织，根据我们对收到的服务和付出的努力的估计，来估计与临床试验相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，并可能导致付款不均衡和费用确认。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务绩效的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计项目。此外，所有已确定的额外费用均由外部第三方服务提供商承担。
我们对所执行服务的状态和时间相对于所执行服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的估计值发生变化。到目前为止，我们的估计和实际发生的金额之间没有实质性的差异。然而，由于这些估计的性质，我们不能向您保证，当我们了解到有关我们的临床研究或其他研究活动的状态或进行的更多信息时，我们不会在未来对我们的估计进行更改。
我们在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。随着实际成本的了解，我们调整了应计项目。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。我们的应计部分依赖于从其临床和非临床研究以及其他第三方供应商提供的信息中及时和准确地收到报告。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，我们的应计估计开支与实际临床试验及制造开支并无重大差异。然而，用于估计应计费用的假设的变化，包括但不限于登记的患者数量、患者登记的比率、实际提供的服务、制造的药物物质和/或药品的数量以及相关成本可能与我们的估计不同，从而导致对未来期间的研发费用进行调整。这些估计的变化导致我们的应计项目发生重大变化，可能会对其财务状况和运营结果产生重大影响。
基于股票的薪酬
基于股票的薪酬支出是指在奖励的必要服务期(通常是授权期)内以直线方式或通过对有业绩条件的奖励使用加速归因法确认的奖励授予日期的公允价值。对于根据我们的员工股票购买计划购买的股票期权和股票，我们估计授予日期的公允价值，以及由此产生的基于股票的薪酬
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费用，使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型。对于限制性股票单位，授予日期的公允价值是我们的普通股在授予日在纳斯达克全球精选市场上报告的收盘价。
布莱克-斯科尔斯期权定价模型要求推导和使用主观假设来确定股票期权奖励的估计公允价值。这些假设包括：
•预期期限-我们的结论是，我们的股票期权行使历史没有提供一个合理的基础来估计预期期限，因此我们使用简化方法来估计股票期权授予的预期期限。在这种方法下，加权平均预期期限被假定为期权的归属期限和合同期限的平均值。
•预期波动率-从2019年第四财季开始，使用我们普通股的加权平均历史波动率和一组具有代表性的可比上市生物制药公司普通股在与股票期权授予的预期期限相等的期间的历史波动率来估计预期波动率。在2019年第四财季之前，由于我们的普通股没有重大的交易历史，预期波动率是根据可比上市生物制药公司在与股票期权授予的预期期限相同的期间内的平均波动率来估计的。可比较的公司是根据它们相似的规模、生命周期或专业领域的阶段来选择的。我们将继续使用可比较的公司信息，直到我们普通股的历史波动性足以衡量未来期权授予的预期波动性。
•无风险利率-无风险利率基于授予时有效的美国财政部零息债券，期限与预期奖励期限相对应。
•股息率-我们没有为我们的普通股支付股息，也不预期在可预见的未来支付股息，因此我们使用的预期股息率为零。
除布莱克-斯科尔斯假设外，我们还根据对实际罚没的分析，在计算与股票期权和RSU相关的基于股票的薪酬时包括估计的罚没率。我们根据每个报告期的实际没收经验、对员工离职行为的分析和其他因素来评估罚没率的充分性，当我们发现实际没收与我们的估计有重大差异时，我们会在该报告期对基于股票的薪酬支出进行累计调整。
有业绩条件的股票期权的股票补偿费用，在实现业绩目标被认为是可能的情况下，使用加速归因法，在实现业绩目标所需的估计服务期内确认。在估计服务期限时，我们对实现这些基于性能的目标的概率和时间做出主观假设。
近期会计公告
关于最近的会计声明的详情，见附注2。本年度报告以Form 10-K的形式对本公司的财务报表进行了“重要会计政策摘要”。
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第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
利率风险
我们通过可供出售的投资面临与利率变化相关的市场风险，我们在一个或多个金融机构持有超过联邦保险限额的大量现金。我们投资活动的主要目标是保存资本，为我们的运营提供资金。我们的投资包括商业票据、美国国债和政府机构证券以及公司债务证券。原始到期日超过三个月的债务证券被指定为可供出售，并按公允价值报告。
我们的可供出售投资受到利率风险的影响，如果市场利率上升，可能会贬值。假设上述期间利率相对变动10%，不会对我们的财务报表产生实质性影响。我们通过维持最大平均期限指导方针来管理投资组合中的利率风险。此外，根据我们的投资政策，所有购买的证券的最低短期评级为A1(穆迪)或P1(标准普尔)或同等评级。如果没有短期评级，购买的证券必须具有不低于A3/A-或相当于A3/A的长期评级。截至2021年12月31日，我们93%的投资组合在一年或更短时间内到期，符合我们的投资政策，因此我们认为我们的投资组合没有重大的利率风险敞口。
外汇风险
我们的大部分交易都是以美元进行的。然而，我们确实与CRO和代工组织进行了某些交易，这些交易以美元以外的货币计价，主要是欧元，因此我们受到外汇风险的影响。美元对欧元的价值波动，或其他非美元计价的交易，会影响与有限数量的非临床和临床活动相关的报告费用、资产和负债金额。我们不从事任何对冲活动，以减少我们对汇率波动的潜在风险敞口。上述期间假设的10%的外汇汇率变动不会对我们的财务报表产生实质性影响。
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项目8.财务报表
TRICIDA公司
财务报表索引
页码
独立注册会计师事务所报告(PCAOB I.D.42)
109
资产负债表
111
经营性报表和全面亏损
112
股东权益表
113
现金流量表
114
财务报表附注
115

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独立注册会计师事务所报告

致Tricida，Inc.的股东和董事会：
对财务报表的几点看法
我们审计了Tricida，Inc.(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的资产负债表，以及截至那时止年度的相关运营和全面亏损、股东权益和现金流量表，以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至那时止年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
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应计临床和非临床研究费用
有关事项的描述
在2021年，该公司产生了1.154亿美元的研究和开发费用，截至2021年12月31日，临床和非临床研究费用累计为470万美元。正如财务报表附注2所述，公司正在进行的研究和开发活动的很大一部分是由包括临床研究机构(CRO)在内的第三方服务提供商进行的。 支付给CRO的外部费用是根据根据已签署的协定完成的实际工作估计数计提和支出的。本公司通过与内部人员和服务组织就服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的商定费用进行讨论和其他通信，估计这些服务组织尚未开具发票的服务的成本。

审计管理层对累积的临床和非临床研究成本的核算尤其具有挑战性，因为评估依赖于临床人员和第三方服务提供商之间交换的大量数据和输入，例如激活的站点数量、登记的患者数量、患者就诊数量，这些数据在电子表格和其他最终用户计算程序中进行跟踪。

此外，由于与临床相关的开发活动持续时间较长，从第三方收到发票的时间也很长，因此，确定所产生的服务的应计费用需要管理层的判断。在确定为每个项目进行的具体任务的完成进度时，在收到与某些活动有关的资料方面出现任何延误，都可能增加在确定应计费用的截止点和确定费用完成度时对项目完成所适用的不准确假设的风险。
我们是如何在审计中解决这个问题的
为了测试应计的临床和非临床研究费用，我们的审计程序包括测试管理层分析中使用的基本输入的准确性和完整性，以确定发生的成本。我们通过了解重要项目的条款和时间表、测试临床和非临床研究费用的样本、评估管理层对完成的工作和产生的成本的估计以及获得对应计计算的关键输入的外部确认来评估第三方产生的估计服务，例如，对于合同样本，迄今发生的服务和收到的供应商发票。此外，我们检查了资产负债表日期后从第三方收到的发票，并进行了回顾分析，以评估临床和非临床研究应计项目的完整性。

/s/ 安永律师事务所

自2017年以来，我们一直担任本公司的审计师。
加州圣何塞
March 29, 2022

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TRICIDA公司
资产负债表
(单位为千，不包括每股和每股金额)
2021年12月31日2020年12月31日
资产
流动资产：
现金和现金等价物$21,113 $137,857 
短期投资119,419 171,670 
预付费用和其他流动资产5,004 4,488 
流动资产总额145,536 314,015 
长期投资10,043 22,757 
财产和设备，净值769 1,112 
经营性租赁使用权资产12,158 13,801 
总资产$168,506 $351,685 
负债与股东权益
流动负债：
应付帐款$10,023 $3,508 
流动经营租赁负债2,736 2,079 
应计费用和其他流动负债16,721 28,671 
流动负债总额29,480 34,258 
定期贷款，净额— 76,638 
可转换高级票据，净额127,512 118,670 
非流动经营租赁负债11,296 13,046 
其他长期负债— 202 
总负债168,288 242,814 
承付款和或有事项(附注7)
股东权益：
优先股，$0.001票面价值；40,000,000授权股份，不是截至2021年12月31日和2020年12月31日已发行或已发行的股票。
— — 
普通股，$0.001票面价值；400,000,000截至2021年12月31日和2020年12月31日授权的股票；55,363,461和50,210,779截至2021年12月31日和2020年12月31日已发行和已发行的股票。
55 50 
额外实收资本810,618 742,555 
累计其他综合收益(亏损)(91)64 
累计赤字(810,364)(633,798)
股东权益总额218 108,871 
总负债和股东权益$168,506 $351,685 
见财务报表附注
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TRICIDA公司
经营报表和全面亏损
((以千计，不包括每股和每股金额)
截至十二月三十一日止的年度，
20212020
运营费用：
研发$115,364 $148,417 
一般事务和行政事务37,590 102,983 
总运营费用152,954 251,400 
运营亏损(152,954)(251,400)
其他收入(费用)，净额114 5,016 
利息支出(17,602)(18,407)
提前清偿定期贷款损失(6,124)— 
净亏损(176,566)(264,791)
其他全面收益(亏损)：
可供出售投资的未实现净收益(亏损)，税后净额(155)(129)
全面损失总额$(176,721)$(264,920)
每股基本和稀释后净亏损$(3.44)$(5.29)
加权-流通股、基本股和稀释股的平均数51,280,697 50,027,735 
见财务报表附注。

112





TRICIDA公司
股东权益表
(单位为千，不包括份额)
股东权益
 普通股额外实收资本累计其他综合收益(亏损)累计赤字股东权益总额
股票金额
2019年12月31日的余额49,763,176 $50 $632,647 $193 $(369,007)$263,883 
可转换优先票据的权益部分，扣除承销商折扣和发行成本— — 79,498 — — 79,498 
在行使与定期贷款有关的认股权证时发行普通股68,816 — — — — — 
发行与定期贷款有关的认股权证— — 112 — — 112 
根据股权激励计划发行普通股378,787 — 2,000 — — 2,000 
基于股票的薪酬— — 28,298 — — 28,298 
可供出售投资未实现净收益(亏损)，税后净额— — — (129)— (129)
净亏损— — — — (264,791)(264,791)
2020年12月31日余额50,210,779 50 742,555 64 (633,798)108,871 
与登记直接股权融资相关的普通股和认股权证的发行，扣除发行成本4,666,667 5 41,544 — — 41,549 
根据股权激励计划发行普通股486,015 — 835 — — 835 
与股权奖励的股份净额结算相关的预扣税款— — (198)— — (198)
基于股票的薪酬— — 25,882 — — 25,882 
可供出售投资未实现净收益(亏损)— — — (155)— (155)
净亏损— — — — (176,566)(176,566)
2021年12月31日的余额55,363,461 $55 $810,618 $(91)$(810,364)$218 
见财务报表附注。
113





TRICIDA公司
现金流量表
(单位：千)
截至十二月三十一日止的年度，
20212020
经营活动：
净亏损$(176,566)$(264,791)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整：
折旧及摊销442 897 
非现金重组成本— 679 
非现金经营租赁成本550 845 
摊销保费和增加投资折扣，净额493 1 
定期贷款和可转换优先票据的增值9,365 8,258 
提前清偿定期贷款损失6,124 — 
基于股票的薪酬25,882 28,298 
复合衍生法律责任的变动(202)(775)
出售投资的已实现收益— (34)
其他非现金项目(29)— 
经营性资产和负债变动情况：
预付费用和其他资产(497)233 
应付帐款6,516 (2,387)
应计费用和其他负债(12,134)(2,411)
用于经营活动的现金净额(140,056)(231,187)
投资活动：
购买投资(180,342)(329,441)
投资到期所得收益244,659 429,606 
出售投资所得收益— 41,717 
购置财产和设备(99)(1,605)
投资活动提供的现金净额64,218 140,277 
融资活动：
股票发行收益，扣除发行成本41,582 — 
根据股权激励计划发行普通股所得款项835 2,017 
可转换优先票据收益，净额— 193,285 
偿还租赁改善性贷款(38)(80)
为提前清偿定期贷款而支付的现金(83,285)— 
定期贷款收益，净额— 14,971 
融资活动提供(用于)的现金净额(40,906)210,193 
现金及现金等价物净增(减)(116,744)119,283 
年初现金及现金等价物137,857 18,574 
年终现金及现金等价物$21,113 $137,857 
补充披露
支付利息的现金$8,774 $9,084 
非现金投资和融资活动的补充披露
以租赁义务换取的使用权资产$— $5,820 
已发生但未支付的递延股权发行成本$33 $— 
支付与股权奖励净额结算相关的税款，但未汇出$198 $— 
与定期贷款相关的权证和复合衍生负债$— $112 
见财务报表附注。
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TRICIDA公司
财务报表附注
注1。陈述的组织和基础
组织-Tricida，Inc.或本公司于2013年5月22日在特拉华州注册成立。该公司专注于其研究候选药物维维莫(也称为TRC101)的开发和商业化，这是一种非吸收的口服聚合物，旨在治疗慢性肾脏病患者的代谢性酸中毒和慢性肾脏病(CKD)进展。
资金需求-该公司遭受了营业亏损，预计这种年度亏损将在未来几年继续下去。该公司的最终成功取决于其维维菌素的研发和商业化活动的结果，预计未来将因此而招致更多亏损。截至2021年12月31日，该公司主要依靠股权发行和债务融资所得资金为其运营提供资金。
本公司自2013年成立以来已出现营运亏损及负现金流，管理层预期本公司在可预见的未来将继续录得净亏损。截至2021年12月31日，该公司的累计亏损为$810.4百万美元。根据公司截至2021年12月31日的现金、现金等价物和投资，管理层认为，公司将有足够的资本继续为其运营提供资金，直至2023年第一季度。然而，现有的现金、现金等价物和投资可能不足以为公司2023年第二季度的运营提供资金，因为管理层预计未来在进行研究和开发以及进行商业化前活动时将产生更多亏损，并认识到公司将需要筹集额外资本来全面实施其业务计划。如果不能以适当的水平、以合理的条款或在合理的时间框架内获得此类融资，该公司将需要重新评估其运营计划，并可能被要求大幅减少运营费用，推迟、缩小或取消其一些开发计划或未来的商业化努力，将知识产权转让给其研究候选药物并出售无担保资产，或以上任何一种情况的组合，其中任何一项都可能对其业务、运营结果、财务状况和/或其及时或根本为预定义务提供资金的能力产生重大不利影响。
注2.重要会计政策摘要
陈述的基础-所附财务报表是根据美国公认会计原则(美国公认会计原则)编制的。
预算的使用-按照美国公认会计原则编制财务报表时，公司需要做出影响财务报表和附注中报告金额的估计和假设。实际结果可能与这些估计不同。
现金和现金等价物-所有在购买之日到期日为三个月或以下的高流动性投资均被归类为现金等价物。对现金和现金等价物没有限制。
投资和信贷损失-该公司的投资包括美国国债和政府机构证券、商业票据和公司债务证券。所有于购入日到期日超过三个月且于报告日到期日不足一年的投资均列为短期投资，而于报告日到期日为一年或以上的投资则列为长期投资。该公司已在所附财务报表中将其投资归类为可供出售。可供出售投资按公允价值列账，未实现收益和亏损作为累计其他综合收益(亏损)的组成部分列报。出售所有这类证券的已实现收益和损失在其他收入(费用)净额中列报，并使用特定的确认方法计算。
该公司主要通过其可供出售的投资而面临信贷损失。该公司将多余的现金投资于具有高信用评级的有价证券，这些证券被归类为公允价值等级的第一级和第二级。该公司在任何时候的投资组合包括对美国国债和美国政府机构证券、应税和免税市政债券、公司票据和债券、商业票据、非美国政府机构证券和货币市场基金的投资，并被归类为可供出售。该公司评估其可供出售的投资是否在每次报告时减值
115





句号。评估可供出售债务证券的未实现损失，以确定可归因于信用因素的损失。任何归因于信贷因素的未实现亏损都计入收益。截至2021年12月31日，本公司尚未确认与可供出售投资相关的预期信贷损失准备，因为本公司尚未发现任何可归因于信用因素的这些投资的未实现亏损。
信用风险及其他风险和不确定因素集中-可能使公司面临集中信用风险的金融工具，主要包括现金、现金等价物、短期和长期投资。本公司在联邦保险金融机构的存款超过联邦保险限额。管理层认为，这些金融机构的财务状况良好，因此，对这些金融机构而言，信用风险最小。如果持有本公司现金、现金等价物、短期和长期投资的金融机构以及证券发行人在资产负债表上记录的程度违约，本公司将面临信用风险。
该公司依赖第三方制造商为其计划中的研究和开发活动提供产品，并为韦韦里默的商业推出做准备。特别是，该公司依赖并预计将继续依赖少数制造商向其供应与这些计划相关的活性药物成分和药物产品的要求。这些项目可能会受到活性药物成分和配方药物供应严重中断的不利影响。
财产和设备-财产和设备按成本减去累计折旧和摊销。折旧是用直线折旧法确定的，折旧的估计使用年限分别为三年。租赁收益的摊销采用直线法，以租赁期或其估计可用经济年限中较短者为准。
长期资产减值准备-长期资产包括财产和设备。当事件和情况表明资产可能减值时，本公司评估用于运营的长期资产的潜在减值损失。如发生该等事件或情况变化，本公司会将长期资产的账面值与长期资产预期产生的估计未来未贴现现金流进行比较。如果估计的未贴现现金流量总额少于长期资产的账面价值，则计入减值费用，减值费用按资产账面价值超过资产公允价值的金额计算。长期资产的公允价值是根据长期资产预期产生的估计贴现现金流确定的。本公司确认减值亏损为#美元。0.7在截至2020年12月31日的一年中，请参阅附注10。“重组”，以了解更多细节。有几个不是截至2021年12月31日止年度确认的减值亏损。
研发费用-研究开发费用计入发生期间的经营报表和综合亏损。研发费用主要包括我们研发职能中的人员和顾问的工资和相关成本，包括基于股票的薪酬支出；支付给临床顾问、临床试验地点和供应商(包括CRO)的费用；与商业化前制造活动相关的成本(包括支付给CMO和其他供应商和顾问的费用)；与监管活动相关的成本；与实验室用品和服务相关的费用和折旧；以及其他分配的与设施相关的费用和管理费用。未来收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将延期并资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。
该公司记录了研究、非临床和临床研究以及制造开发的估计成本的应计费用，这些成本是研究和开发费用的重要组成部分。该公司正在进行的研究和开发活动的很大一部分是由第三方服务提供商进行的，包括临床研究组织(CRO)和合同制造组织(CMO)。该公司与CRO的合同一般包括直通费，如监管费用、调查员费用、差旅费用和其他杂项成本，包括运输和印刷费。这些合同的财务条款有待协商，这些条款因合同而异，可能导致付款流量与根据该等合同向本公司提供材料或服务的期限不匹配。本公司根据与这些第三方达成的协议，根据各自协议完成的实际工作估计数，应计所产生的成本。本公司通过审查合同以及随后与内部人员和外部服务提供商就服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的商定费用进行讨论，确定估计成本。
116






租契-公司确定一项安排在开始时是否包含租赁。就本公司为承租人的安排而言，经营租赁包括于其资产负债表上的经营租赁使用权资产、流动经营租赁负债及非流动经营租赁负债。本公司目前没有任何融资租赁。
经营租赁ROU资产及经营租赁负债按开始日期租赁期内未来最低租赁付款的现值确认。净收益资产还包括在租赁开始日或之前产生的任何初始直接成本和支付的任何租赁付款，减去收到的租赁奖励。由于本公司的租约一般不提供隐含利率，因此本公司采用基于开始日期所得资料的递增借款利率来厘定租赁负债。增量借款利率在租约修改后重新评估。经营租赁ROU资产还包括任何初始直接成本和减去任何租赁激励措施产生的预付租赁付款。租赁条款可包括在公司合理确定将行使选择权时延长或终止租约的选择权。租赁费用在租赁期内以直线法确认。
基于股票的薪酬-基于股票的薪酬支出是指在授予日期以直线方式确认的奖励的公允价值，或通过对员工必需的服务期(通常是归属期间)内的业绩条件奖励使用加速归属方法确认的奖励的公允价值。布莱克-斯科尔斯期权定价模型用于计算股票期权奖励和根据员工股票购买计划(ESPP)购买的股票的授予日期公允价值。对于限制性股票单位，授予日期的公允价值是授予日纳斯达克全球精选市场报告的公司普通股的收盘价。由于股票薪酬支出是对最终预期授予的奖励的估计，因此减去了对未来没收的估计。没收在发放时估计，如果实际没收与估计不同，如有必要，在随后的期间进行修订。在业绩条件被认为有可能实现时，按业绩奖励的薪酬支出在估计服务期间内使用加速归因法进行记录。
该公司根据布莱克-斯科尔斯期权定价模型确定的股票期权奖励的估计公允价值，记录了用股票期权奖励支付的非雇员服务的费用。对非雇员的股票薪酬的计量以前由于期权的授予而受到重新计量。截至2018年7月1日，公司采用ASU 2018-07、对非员工股份支付会计的改进，它不再对非员工奖励进行重新衡量。这笔费用是在接受服务期间确认的。
所得税-本公司采用负债法核算所得税，递延税项资产和负债账户余额根据资产和负债的财务报告和纳税基础之间的差异确定，并使用制定的税率和当差异预期逆转时生效的法律来衡量。当部分或全部递延税项资产极有可能无法变现时，本公司会提供估值拨备。
该公司使用福利确认模型对所得税或有事项进行会计处理。如果它认为一个税务头寸在审计后更有可能持续下去，只根据该头寸的技术价值，它就会确认这一好处。本公司通过确定在结算时变现的可能性大于50%的金额来衡量收益，并假设税务状况已由完全了解所有相关信息的适当税务机关进行审查。该公司的政策是将与少缴所得税有关的利息和罚款确认为所得税费用或福利的组成部分。到目前为止，还没有就未确认的税收优惠收取利息或罚款。
综合损失--综合亏损由净亏损和其他综合收益(亏损)组成。其他全面收益(亏损)包括不包括在净亏损中的股东权益变动，主要是公司可供出售投资的未实现收益或亏损。股东权益的这些变化反映在扣除税收的净值中。
每股净亏损-每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均股数，不考虑普通股等价物。每股摊薄净亏损与每股基本净亏损相同，因为考虑到每个呈列期间的净亏损，潜在摊薄证券的影响是反摊薄的。
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细分市场报告-为了评估业绩和做出经营决策，公司将其运营作为一个单一的运营部门进行管理。该公司的所有资产都保留在美国。
近期会计公告
2020年8月，FASB发布了ASU第2020-06号，债务--带有转换的债务和其他期权(分主题470-20)和衍生工具和对冲--实体自身权益的合同(分主题815-40)，or ASU 2020-06. ASU 2020-06简化了可转换债务工具和可转换优先股的会计处理，删除了会计准则编纂，或ASC，470-20，债务-债务转换和其他选项或ASC 470-20，要求实体将受益转换特征和现金转换特征以股权形式核算，与托管可转换债券或优先股分开。此外，修正案还修订了衍生品会计的例外范围ASC 815-40，衍生工具和套期保值--实体自有权益合同，对于独立的金融工具和嵌入的特征，既以发行人自己的股票为索引，又按股东权益分类，删除了股权分类所需的某些标准。这些修订预计将导致更多符合股权分类资格的独立金融工具(因此不计入衍生品)，以及较少需要从主合同中分离会计的嵌入特征。本公司将采用ASU 2020-06，自2022年1月1日起生效，采用修改后的追溯方法。一旦采用，公司预计可转换优先票据将作为按摊余成本计量的单一负债进行会计处理，由于与股权部分相关的剩余债务折价不再确认，预期非现金利息支出将减少。
采用ASU 2020-06的预期累积影响将于2022年1月1日反映在公司的资产负债表中如下。
以千计2021年12月31日的余额亚利桑那州立大学2020-06年度采用情况的累积影响2022年1月1日的余额
负债
可转换高级票据，净额$127,512 $67,158 $194,670 
股东权益
额外实收资本810,618 (79,498)731,120 
累计赤字(810,364)12,340 (798,024)
注3.金融工具的公允价值计量和公允价值
公司金融资产和负债的公允价值是根据FASB的ASC主题820中建立的公允价值层次来确定的。公允价值计量和披露，或主题820。主题820将公允价值定义为在计量日期市场参与者之间的有序交易中为资产或负债在本金或最有利的市场上转移负债而收到的交换价格或支付的交换价格(退出价格)。主题820的公允价值层次要求一个实体在计量公允价值时最大限度地利用可观察到的投入，并将这些投入分为三个级别：
1级-可观察到的投入，如活跃市场的报价；
2级-除活跃市场的报价外，可直接或间接观察到的投入，如类似资产或负债的报价；非活跃市场的报价；或可观察到的或可由可观察到的市场数据证实的其他投入，其实质上是该工具预期寿命的全部期限；以及
3级-无法观察到的投入，其中市场数据很少或根本没有，这要求报告实体制定自己的假设。
我们的金融工具主要包括现金和现金等价物、短期和长期投资、应付帐款、与Hercules Capital Inc.或Hercules签订的贷款和担保协议或定期贷款，以及可转换优先票据。
现金、现金等价物和投资在公司的资产负债表上按其各自的公允价值报告。如果在活跃的市场上有报价，证券被归类为1级。公司将货币市场基金和美国国债归类为1级。当报价市场价格不是
118





若可供特定证券使用，则本公司使用相同或类似工具在非活跃市场的报价及基于模型的估值技术(市场上所有重大投入均可在市场上观察到或可由资产大体上整个期间的可观察市场数据所证实)来估计公允价值。在适用的情况下，这些模型预测未来现金流，并使用从各种第三方数据提供商获得的基于市场的可观察投入，将未来金额贴现为现值，包括但不限于基准收益率、报告的交易和经纪/交易商报价。在适用的情况下，市场法利用类似或相同资产的市场交易的价格和信息。该公司将美国政府机构证券、商业票据、公司债务证券和资产支持证券归类为2级。公司的短期和长期投资归类为可供出售。
下表列出了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的金融资产价值，这些资产是根据按重大投资类别划分的三级公允价值等级按经常性基础重新计量的。
2021年12月31日
报告为：
(单位：千)摊销成本未实现收益总额未实现亏损总额公允价值现金和现金等价物短期投资长期投资
现金$2,965 $— $— $2,965 $2,965 $— $— 
1级：
货币市场基金18,148 — — 18,148 18,148 — — 
美国国债8,028 — (11)8,017 — — 8,017 
小计26,176 — (11)26,165 18,148 — 8,017 
第2级：
美国政府机构证券10,000 — — 10,000 — 10,000 — 
商业票据107,397 20 (4)107,413 — 107,413 — 
公司债务证券4,036 — (4)4,032 — 2,006 2,026 
小计121,433 20 (8)121,445 — 119,419 2,026 
按公允价值计量的总资产
$150,574 $20 $(19)$150,575 $21,113 $119,419 $10,043 
2020年12月31日
报告为：
(单位：千)摊销成本未实现收益总额未实现亏损总额公允价值现金和现金等价物短期投资长期投资
现金$2,011 $— $— $2,011 $2,011 $— $— 
1级：
货币市场基金25,862 — — 25,862 25,862 — — 
美国国债8,157 1 (1)8,157 — 8,157 — 
小计34,019 1 (1)34,019 25,862 8,157 — 
第2级：
美国政府机构证券64,370 15 (3)64,382 — 41,625 22,757 
商业票据159,183 16 (6)159,193 97,989 61,204 — 
公司债务证券72,546 134 (1)72,679 11,995 60,684 — 
小计296,099 165 (10)296,254 109,984 163,513 22,757 
按公允价值计量的总资产$332,129 $166 $(11)$332,284 $137,857 $171,670 $22,757 
与公司现金、现金等价物和可供出售投资有关的利息收入包括在其他收入(费用)中，净额约为#美元。0.5百万美元和美元4.4截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为100万美元。
119






下表汇总了公司截至2021年12月31日的可供出售投资(不包括货币市场基金)的到期日。
2021年12月31日
(单位：千)摊销成本公允价值
不到一年就成熟了$119,404 $119,419 
一到两年后成熟10,057 10,043 
总计$129,461 $129,462 
下表列出了与Hercules Capital Inc.或Hercules Capital Inc.的贷款和担保协议(或定期贷款)相关的复合衍生工具负债的对账，该负债使用截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的3级不可观察投入，按公允价值经常性计量。使用的关键估值假设是贴现率和发生某些事件的可能性。随着定期贷款于2021年3月12日提前清偿，本公司解除了与定期贷款相关的复合衍生负债。
截至十二月三十一日止的年度，
(单位：千)20212020
年初公允价值$202 $977 
公允价值变动— (775)
定期贷款终止时复合衍生法律责任的消灭(202)— 
年终公允价值$— $202 
可转换优先票据的估计公允价值为$113.8截至2021年12月31日，使用级别3投入衡量的百万美元。使用的关键估值假设包括以下贴现率20.0%和波动率91.0%.
注4.租契
公司租赁46,074根据2027年8月到期的租约，在旧金山南部拥有一平方英尺的办公和实验室空间，有权将租约延长一年36受某些条件限制的月份。
运营租赁费用为$2.7百万美元和美元2.2截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为100万美元。可变租赁成本为$0.6百万美元和美元0.7截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为100万美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的营运现金流包括2.2百万美元和美元1.3运营租赁的现金支付分别为100万美元。
下表列出了公司经营租赁负债的到期日分析，显示了截至2021年12月31日的租赁支付总额。
(单位：千)2021年12月31日
2022$2,847 
20232,933 
20243,020 
20253,111 
20263,204 
2027年及其后2,179 
租赁付款总额17,294 
减去：推定利息(3,262)
经营租赁负债总额$14,032 
经营租赁负债以剩余租赁期内剩余租赁付款的净现值为基础。在确定租赁付款的现值时，该公司使用其递增借款利率。用于确定经营租赁负债的加权平均增量借款利率
120





曾经是7.4截至2021年12月31日和2020年12月31日。公司的加权平均剩余租赁期为5.7年和6.7分别截至2021年12月31日和2020年12月31日。
注5.其他资产负债表组成部分
财产和设备，净额
下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日的财产和设备净额。
(单位：千)2021年12月31日2020年12月31日
家具和固定装置$315 $274 
计算机和实验室设备3,284 3,277 
租赁权改进1,691 1,786 
5,290 5,337 
减去：累计折旧和摊销(4,521)(4,225)
财产和设备合计(净额)$769 $1,112 
折旧和摊销费用约为#美元。0.4百万美元和美元0.9截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为100万美元。
应计费用和其他流动负债
下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日应计费用和其他流动负债的构成部分。
(单位：千)2021年12月31日2020年12月31日
应计临床和非临床研究费用$4,650 $3,846 
应计合同制造4,704 15,511 
应计补偿5,821 2,231 
应计利息895 1,434 
应计重组101 4,856 
应计专业费用及其他550 793 
应计费用和其他流动负债总额$16,721 $28,671 
注6.借款
定期贷款
2018年2月28日，公司与大力士签订定期贷款。2018年，美元40.0100万美元的资金来自定期贷款的第一批和第二批。2019年，美元20.0100万美元的资金来自定期贷款的第三批。2020年，定期贷款的第四期资金为#美元。15.0百万美元。
2021年3月12日，公司偿还了未偿还的本金#美元75.0百万元及费用$8.3根据定期贷款向大力神支付100万美元。公司确认了提前清偿债务的损失#美元。6.1百万美元。
认股权证
在定期贷款的同时，该公司向Hercules发行了认股权证，以购买其普通股。
关于2020年5月19日的第四批融资，本公司发行了Hercules和Hercules Technology III，L.P.认股权证，以购买总计6,270其普通股的行使价为$。23.92每股。普通股认股权证以公允价值约#美元计入股东权益。0.12020年5月19日，100万人。普通权证的公允价值是使用期权定价模型在以下假设下确定的：7.0年，波动率69.9%，无风险率
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0.5%和股票价格基于纳斯达克全球精选市场报告的公司普通股2020年5月19日的收盘价。
在2020年，行使认股权证以购买106,916公司普通股，行使价为$9.35每股。总计68,816该公司普通股以净结算交易的形式发行。
下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日与定期贷款相关的未偿还认股权证。
行权价格十二月三十一日，
2021		十二月三十一日，
2020
普通股认股权证-2026年3月到期$23.92 16,72116,721
普通股认股权证-2026年12月到期23.92 8,3618,361
普通股认股权证-2027年5月到期23.92 6,2706,270
与定期贷款相关的未偿还普通股认股权证31,35231,352
嵌入衍生工具和其他债务发行成本
该公司确定，某些贷款特征是内嵌的衍生品，需要进行分流和单独核算。这些嵌入衍生品被捆绑在一起，作为单一的复合嵌入衍生品，然后分成两部分，与主合同分开核算。本公司记录了一项要求按公允价值列账的复合衍生负债。
随着定期贷款于2021年3月12日提前清偿，本公司解除了与定期贷款相关的复合衍生负债。
可转换优先票据
2020年5月22日，公司发行了美元200.0本金总额为百万美元3.502027年到期的可转换优先票据，或可转换优先票据，根据截至2020年5月22日的契约，或公司与作为受托人的美国银行全国协会或受托人之间的契约。本公司根据经修订的1933年证券法第4(A)(2)条或证券法第4(A)(2)条的豁免规定，向初始购买者出售可转换优先票据，由初始购买者根据证券法第144A条规定的豁免注册转售给合资格的机构买家(定义见证券法)。此次发行包括初始购买者全额行使其额外购买#美元的选择权。25.0百万可转换优先票据的本金总额。此次发行的净收益为$193.3在扣除承销折扣和佣金以及其他发行成本约为6.7百万美元。
可转换优先票据是公司的优先无担保债务，从2020年11月15日开始，每半年支付一次利息，于每年的5月15日和11月15日支付一次。可转换优先票据将于2027年5月15日到期，除非提前回购、赎回或转换，并且在2024年5月20日之前不可赎回。公司可选择于2024年5月20日或之后及之前以现金赎回全部或任何部分可转换优先票据40在紧接到期日之前的预定交易日，如果公司普通股的最后一次报告销售价格至少130当时有效的转换价格的%，至少20交易日(不论是否连续)，包括紧接本公司发出赎回通知日期前一个交易日，30截至紧接本公司发出赎回通知日期前一个交易日止的连续交易日，赎回价格相等于100将赎回的可转换优先票据本金的%，加上赎回日(但不包括赎回日)的应计和未付利息。本公司并无为可转换优先票据提供偿债基金，亦无规定须提供偿债基金。
可转换优先债券可根据公司的选择转换为现金、公司普通股或现金和普通股的组合，初始转换率为每1,000美元可转换优先债券本金30.0978股公司普通股，相当于初始转换价格约为$1,00033.23每股公司普通股。转换率会根据契约中所述的某些事件进行惯常调整。本公司目前的意向是以合并结算的方式结算换股，这涉及
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以现金偿还本金部分以及转换价值超过其普通股本金金额的任何剩余部分。截至2021年12月31日，“IF-转换价值”不超过可转换优先票据的剩余本金金额。
持有者在紧接2027年2月15日前一个营业日的交易结束前，只有在下列情况下，才可以选择转换其可转换优先票据：
•在2020年9月30日结束的日历季度之后开始的任何财政季度内，如果公司普通股的最后一次报告销售价格至少20在以下期间内的交易日(不论是否连续)30在上一个日历季度的最后一个交易日结束并包括在内的连续交易日大于或等于130每个适用交易日转换价格的百分比；
•在此期间五紧接以下任何一项的连续营业日期间十连续交易日期间，或可转换优先票据的本金每1,000美元的交易价，由票据持有人按照契约所述的若干程序提出要求后厘定，在该期间内每个交易日的交易价格低于98公司普通股最近一次报告销售价格的乘积的百分比和每个该交易日的换算率；
•在发生某些公司事件或公司普通股分配时，如契约所述；
•公司发出赎回通知后；或
•自2027年2月15日起(包括该日)的任何时间，直至紧接到期日前一个交易日的交易结束为止。
如果公司如契约中所述发生根本性变化，在某些条件下，持有人可要求公司以现金方式回购其全部或部分可转换优先票据。基本变动的回购价格等于100将回购的可转换优先票据本金的%，加上截至(但不包括)基本变动回购日期的应计和未付利息。此外，在到期日之前或公司发出赎回通知之前发生的某些公司事件发生后，本公司将在某些情况下提高与该等公司事件或赎回通知相关而选择转换其可转换优先票据的持有人的转换率。
可转换优先票据为本公司的优先无抵押债务，其偿付权优先于本公司的任何债务，而该等债务的偿付权明确地从属于可转换优先票据；与本公司的任何不具如此从属地位的无抵押债务的偿付权相等；在偿付权方面实际上从属于本公司任何有担保的债务(如有)，以担保该等债务的资产价值为限；以及在结构上从属于本公司未来附属公司的所有债务及其他负债(包括贸易应付账款)。
契约载有与可转换优先票据有关的惯常违约事件，并规定在某些违约事件发生及持续时，受托人可应至少25可转换优先票据本金的%应宣布可转换优先票据的所有本金及应计及未付利息(如有)均为到期及应付。如果发生涉及本公司或一家重要附属公司的某些破产、资不抵债或重组事件，可转换优先票据的所有本金以及应计和未付利息将自动到期并支付。
发行时，可转换优先票据分为负债部分和权益部分，并分别入账。负债部分的账面金额计算为#美元。117.7通过计量不具有相关可转换特征的类似债务工具的公允价值，达到100万欧元。代表转换选择权的权益部分的账面金额是通过从可转换优先票据的面值中减去负债部分的公允价值来确定的。权益部分的账面金额计算为#美元。82.3百万美元，并计入额外的实收资本。只要权益部分继续满足权益分类的条件，就不会重新计量。将所得款项分配入股本部分，导致摊销为利息的可转换优先票据的债务折价
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实际利率为13.5的可转换优先票据的有效期限超过%7年，使用有效利息法。
承销商折扣和发行成本为$6.7根据分配给债务和权益部分的收益比例，将100万美元分配给负债和权益部分。分配给负债部分的承销商折扣和发行成本为#美元。4.0按实际利息法于可换股优先票据期限内摊销为利息开支。股票部分的承销商折扣和发行成本为$2.71,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000欧元，从额外实缴资本的权益部分中扣除。
下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日的可转换优先票据的负债和权益部分的账面金额。
(单位：千)十二月三十一日，
2021		十二月三十一日，
2020
负债构成：
本金$200,000 $200,000 
未摊销折价权益部分(68,926)(77,503)
未摊销承销商折扣和发行成本(3,562)(3,827)
账面净额$127,512 $118,670 
股本部分，扣除承销商折扣和发行成本$79,498 $79,498 
下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度与可转换优先票据相关的利息支出。
截至十二月三十一日止的年度，
(单位：千)20212020
合同利息支出$7,000 $4,258 
债务贴现摊销8,577 4,757 
摊销承销商折扣和发行成本265 126 
利息支出总额$15,842 $9,141 
注7.承付款和或有事项
2019年10月4日，公司与奥地利Patheon GmbH&Co KG或Patheon签订了一份多年制造和商业供应协议，该协议经2021年3月30日第1号修正案和2021年8月26日第2号修正案修订，统称为供应协议，根据该协议，Patheon同意制造和供应维拉莫尔，以支持公司的商业化努力。Patheon还同意制造和供应维拉莫，以支持该公司的药物开发和临床试验活动。根据供应协议，该公司有责任购买某些原料药。该公司和Patheon也是主开发/验证服务和临床/发射供应协议(MDA)的缔约方，根据该协议，Patheon同意制造和供应维维酮。以前受MDA管辖的某些制造活动现在受供应协议的约束，而MDA下的其他正在进行的制造活动将继续受MDA管辖，直到该等活动完成为止。
供应协议可由任何一方在另一方未治愈的重大违约后终止，如果另一方破产或面临破产程序，或与持续12个月以上的不可抗力事件有关。此外，在发生某些监管事件或行动时，本公司可终止供应协议，这些事件或行动包括：(I)如果本公司在指定日期前没有获得对vevermer的监管批准，或(Ii)如果本公司终止其vevermer的商业化或未能在指定日期之前推出vevermer。该公司购买维维玛的义务受到最低和最高年度承诺的限制，在某些情况下，最低承诺可能会适度减少。Patheon已同意根据供应协议进行设施改进，并将成为购买的设备和设施改进的独家所有者。Patheon可以在没有被制造韦韦里默占据的情况下制造其他经过设施改进的产品。根据供应协议，该公司已同意向Patheon偿还不超过特定金额的工厂改装费用。这些付款将在FDA批准维维莫之前用于研究和开发。
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自2021年12月31日起，该公司从其制造服务合同中承担合同义务。购买义务包括我们与Patheon签订的制造和商业供应协议下不可取消的购买承诺。这些金额是基于预测，其中可能包括对我们未来市场需求、数量折扣和制造效率的估计。
(单位：千)总计20222023 - 20242025 - 2026此后
制造和服务合同$562,768 $14,838 $125,735 $112,586 $309,609 
或有事件
2021年1月6日，美国加利福尼亚州北区地区法院对该公司及其首席执行官兼首席财务官提起证券集体诉讼，Pardi诉Tricida，Inc.等人，21-cv-00076(“证券集体诉讼”)。2021年4月，法院任命杰弗里·菲奥雷为首席原告，Block&Leviton LLP为首席原告律师。2021年6月，首席原告提交了一份经修订的起诉书，指控在2018年6月28日至2021年2月25日期间，公司及其高级管理人员违反了联邦证券法，包括根据1934年证券交易法第10(B)和20(A)条及其颁布的第10b-5条，涉嫌公开失实陈述和/或遗漏有关公司对威立莫的保密协议以及FDA批准维维玛的可能性和时机的重大事实。修改后的起诉书对该公司及其首席执行官提出了索赔。2021年7月，被告提出动议，要求驳回修改后的起诉书。被告动议的听证会原定于2021年12月举行，但法院取消了听证会日期，动议将在没有任何口头辩论的情况下根据各方提交的案情摘要进行裁决。2021年12月，原负责此案的法官被确认为第九巡回上诉法院法官，2022年1月，此案被重新分配给美国地区法院法官小海伍德·S·乔里安。证券集体诉讼中没有具体说明损害赔偿金额。
2021年2月15日，由Tricida，Inc.作为名义被告并代表Tricida，Inc.在特拉华州地区对公司董事及其首席执行官兼首席财务官提起衍生品诉讼，Ricks诉Alpern等人，案件编号1：21-cv-000205(“Ricks衍生品案”)。RICKS衍生品案件基于证券集体诉讼的指控，并声称，通过允许本公司和高级管理人员作出证券集体诉讼中争议的据称虚假和误导性陈述，被告违反了他们的受托责任，浪费了公司资产。此外，起诉书还声称，这些高级官员违反了1934年《证券交易法》第10(B)和21D条。RICKS衍生品案件中没有具体说明损害赔偿金额。
2021年4月8日，第二次派生诉讼在特拉华州地区提起，由Tricida，Inc.作为名义被告对公司董事及其首席执行官兼首席财务官古德曼诉Klaerner等人提起，案件编号1：21-cv-00510(“古德曼派生案件”)。与Ricks衍生品案一样，Goodman衍生品案基于证券集体诉讼的指控，并声称通过允许本公司和高级管理人员作出证券集体诉讼中争议的据称虚假和误导性陈述，被告违反了他们的受托责任。此外，起诉书还声称，这些高级官员违反了1934年《证券交易法》第10(B)和21D条。古德曼衍生品案中没有具体说明损害赔偿金额。
2021年5月27日，特拉华州地区提起第三次派生诉讼，由Tricida，Inc.作为名义被告对公司董事及其首席执行官兼首席财务官Verica v.Veitinger等人提起诉讼，案件编号1：21-cv-00759(“Verica派生案件”，与Goodman派生案件和Ricks派生案件统称为“派生案件”)。与Goodman衍生品案和Ricks衍生品案一样，Verica衍生品案基于证券集体诉讼的指控，并声称通过允许本公司和高级管理人员作出证券集体诉讼中争议的据称虚假和误导性陈述，被告违反了他们的受托责任。此外，起诉书还提出了违反1934年《证券交易法》第14(A)和20(A)条以及不当得利和浪费公司资产的索赔。Verica衍生品案件中没有具体说明损害赔偿金额。
根据特拉华州地区法院的命令，衍生案件已合并，并任命了首席原告律师。根据双方达成的协议，特拉华州法院于2021年10月12日发布了一项命令，搁置了合并的衍生品案件，等待证券集体诉讼中提交的任何驳回动议的最终解决。合并后的衍生品投诉尚未提交。
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截至2021年12月31日，公司已不由于不可能发生损失，因此在与证券集体诉讼和衍生工具案件有关的财务报表中计提了或有损失。
本公司不认为上述任何索赔所产生的任何最终责任将对其经营业绩、财务状况或流动资金产生重大不利影响。然而，该公司不能对这些索赔的最终结果作出任何保证，这些索赔的解决可能对任何特定时期的经营业绩具有重大影响。此外，虽然本公司并无知悉其他重大法律程序，但本公司可能会参与在正常业务过程中提出的各种索偿及投诉。
担保和弥偿
公司因某些事件或事件赔偿每位董事和高级管理人员，但受某些限制的限制，而董事是应公司的要求以特拉华州法律允许的身份以及根据公司的公司注册证书和章程提供服务的。赔偿期的期限与董事可以因该董事的作为或不作为而引起的任何诉讼的期限相同。未来潜在赔偿的最高金额不限；不过，本公司目前持有董事责任保险。这种保险允许转移与公司风险敞口相关的风险，并可能使公司能够收回未来支付的任何金额的一部分。本公司认为，这些赔偿义务的公允价值是最低的。因此，在列报的任何期间，它都没有确认与这些债务有关的任何负债。
注8.股东权益
于二零二一年十一月十五日，本公司与数名投资者及本公司一名高级职员订立证券购买协议，或注册直接股权融资，据此，本公司同意以私募方式向投资者发行及出售合共(I)4,666,667本公司普通股股份，连同认股权证或普通权证，最多可购买4,666,667普通股，每股普通权证可行使一普通股股份，价格为$11.00，及(Ii)2,333,333预融资权证，或预融资权证，连同普通权证，购买最多2,333,333普通股，名义行权价为$0.001。每股普通股和随附普通权证以及每份预融资权证和随附普通权证一起出售，合并发行价为#美元。6.00.
预先出资认股权证可立即行使，并可随时行使，直至所有预先出资认股权证全部行使为止。预融资权证的到期日为：(I)2026年11月15日，(Ii)预融资权证全部行使之日，(Iii)紧接基本交易完成之日。共同认股权证自2022年5月15日起至到期日止，到期日为：(A)发行日期三周年、(B)紧接若干基本交易结束前或(C)五在以下事件的书面通知后的工作日内，包括(I)该公司向美国食品和药物管理局(FDA)提交了用于维拉莫尔的新药申请，或(Ii)在报道Valor-CKD试验初步分析结果的新闻稿发布六周后，(Aa)完成普通股融资，产生不少于$75.0总收益百万美元，发行价不低于$13.50每股，或(Bb)公司普通股成交量加权平均股价大于$15.00具有一定的多日交易量要求的每股。
登记直接股权融资的净收益约为#美元。41.5百万美元，扣除发售成本$0.5百万美元。公司一名高管参与注册直接股权融资并购买166,667普通股和普通股166,667普通权证的条款与其他投资者相同。
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截至2021年12月31日和2020年12月31日，为未来发行预留的普通股包括以下内容。
2021年12月31日2020年12月31日
已发行和未偿还的股票期权和RSU10,889,603 8,120,435 
授权未来发行的股票期权、RSU和ESPP股票8,308,937 4,053,582 
授权未来发行的预付资助权证2,333,333 — 
授权未来发行的普通权证7,000,000 — 
总计28,531,873 12,174,017 
注9.基于股票的薪酬
股权激励计划
2013年，公司通过了一项股权薪酬计划，即2013年股权激励计划，或2013年计划，面向符合条件的员工、高级管理人员、董事、顾问和顾问。《2013年计划》规定授予激励性和非法定股票期权。2018年6月，公司董事会和股东批准了2018年股权激励计划，即2018年计划。根据2013计划授予的奖励所涵盖的任何普通股，如果在2018年6月22日之后因到期、没收或注销而终止，则被添加到2018年计划储备中，并且根据2013计划可供未来发行的股票被取消。2020年，公司董事会批准了一项计划，最多发行5,000,000公司普通股，或2020年激励计划，作为聘用关键人员的激励。截至2021年12月31日，不是普通股已根据2020年激励计划发行。
根据2018年计划，可供发行的普通股初始数量为4,000,000。除非我们的董事会另有规定，否则自2019年1月1日起持续至2018年计划期满，根据2018计划可供发行的普通股总数将于每年1月1日自动增加(I)3,200,000普通股股份，(二)4前一年12月31日已发行和已发行普通股总数的百分比和(3)董事会决定的金额。根据2018年计划，任何被没收或到期的股票都将被重新加入可供发行的股票中。截至2021年12月31日止年度，2018年计划预留供发行的普通股股数增加2,008,431股份。截至2021年12月31日，1,329,921根据2018年计划，普通股可用于未来发行股票期权、限制性股票和其他基于股票的奖励。
股票期权协议的条款，包括归属要求，由董事会决定，但须符合计划的规定。一般来说，公司授予的股票期权在一段时间内授予一至四年了并在他们被授予最高可达10自授予之日起数年。根据公司2013年计划和2018年计划，期权的期限将在以下两项中最早的一项时到期：1)因原因终止连续服务；2)三个月因原因、死亡或伤残以外的原因终止连续服务；3)12在因残疾而终止连续服务数月后；4)18如果雇员在连续服务期间死亡，在雇员死亡后几个月内；5)补助金通知书上的到期日；或6)补助金发放日十周年的前一天。股票期权的行权价格必须至少等于授予之日公司普通股的收盘价。
2013年计划规定了提前行使，股票期权持有人可以在授予之前行使其股票期权。根据2018年计划，可能允许在逐个授予的基础上提前行使股票期权。因提前行使期权而发行的普通股，可由本公司根据本公司的期权按原来的行权价回购，直至股票期权的归属日期为止。截至2021年12月31日和2020年，不是该公司普通股的股份可进行回购。
股票期权交易计划
2021年7月16日，该公司开始向其员工(不包括高管)提出要约，以符合条件的股票期权换取修改条款的替代股票期权，即交换要约。根据交换要约，公司向根据2018年计划持有未偿还股票期权的员工提供等于或大于美元的行权价20.00每股，或合格期权，有机会投标每个合格期权，以换取修改条款的新替代股票期权，或新期权。
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交换要约于2021年8月12日到期。根据交换要约，员工选择交换未偿还股票期权，以购买总计1,419,182可供购买的新期权普通股621,406普通股。新期权的行权价为$3.88每股，这是公司普通股在授予日期2021年8月16日的每股收盘价。结果,797,776普通股股票恢复到2018年计划储备，并可以根据2018年计划未来发行。为换取既得期权而授予的每个新期权将全部归属于一年制新选项授予日期之后的周年纪念日。每授予一个新的期权以换取未归属的期权，将把三分之一授予一年制新选项授予日期后的周年日，并在剩余时间内按月支付等额分期付款两年制句号。每个新选项的最长期限为七年了并被授予2018年计划下的非限制性股票期权。
出于会计目的，股票期权的交换被视为一种修改。1美元的增量支出0.3新期权的百万美元是使用Black-Scholes期权定价模型计算的，并将在新的服务期内确认。截至2021年8月16日修改日期，交换期权上剩余的未摊销费用将在最初必要的服务期剩余时间内继续确认。
下表汇总了截至2021年12月31日的2013年计划和2018年计划下的股票期权活动。
 股票加权的-
平均值
锻炼
价格
加权的-
平均值
剩余
合同
术语
(年)
集料
固有的
价值
(千人)
2020年12月31日余额8,030,415 $19.25 7.1$10,137 
授与4,792,580 6.71
因交换要约而授予621,406 3.88
已锻炼(282,628)1.31
被没收或取消(951,406)25.82
由于交换优惠而取消(1,419,182)30.25
2021年12月31日的余额10,791,185 11.247.7$30,694 
已归属，预计将于2021年12月31日归属10,225,651 11.317.8$29,529 
可于2021年12月31日行使4,919,378 16.286.6$14,372 
于截至2018年12月31日止年度，本公司开始根据2018年度计划向董事发行限制性股票单位。授予董事的奖励授予一年制授权日的周年纪念日或在授权日之后举行的公司下一次年度股东大会的日期。在截至2020年12月31日的年度内，公司向某些员工授予RSU作为留任奖励，并于2021年12月31日授予该员工。2021年归属的RSU是净份额结算，因此公司扣留了价值相当于员工应缴纳的适用所得税和其他就业税的股份，并将现金汇至适当的税务机关。该公司扣留了21于截至2021年12月31日止年度，以本公司收市价厘定的股份单位于归属日期的价值为基准，持有千股股份。
下表汇总了截至2021年12月31日的2018年计划下的RSU活动。
 股票加权的-
平均值
授予日期
公允价值
2020年12月31日的未归属余额90,020 $16.88 
授与108,012 5.17
既得(96,614)16.13
没收(3,000)11.71
截至2021年12月31日的未归属余额98,418 4.92
截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止年度内归属的RSU总归属日期公允价值为0.7百万美元和美元0.4分别为100万美元。
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员工购股计划
2018年6月，公司董事会和股东批准了Tricida Inc.ESPP。ESPP允许符合条件的员工拥有最多15.0扣留并用于购买普通股的合格薪酬的%，最高限额为$25,000在一个日历年度内购买的价值不超过2,500发行期间的股份，两者以较少者为准。发行期由以下内容组成六个月购买期间，具有在发行期开始时回顾我们的股票价格的功能。合资格的员工可在要约期结束时购买本公司的普通股，85公司普通股于发行期首日及最后一天在纳斯达克全球精选市场收市价中较低收市价的百分比。2021年6月，公司董事会薪酬委员会批准了对ESPP的修改，包括将要约期限从六个月至24几个月内四六个月各申购期内，将申购日期由各历年6月30日及12月31日分别调整至5月31日及11月30日，并将各申购期内可供申购的最高股份数目增加至10,000.
根据ESPP可供发行的普通股的初始数量为800,000。除非公司董事会另有规定，自2019年1月1日起，根据ESPP可供出售的最高股票数量将在ESPP期间每个历年1月的第一个交易日自动增加，金额相当于(I)1.0上一历年12月31日已发行和已发行股票总数的百分比，(Ii)800,000股份或(Iii)由董事会决定的数额。
截至2021年12月31日止年度，根据ESPP预留供发行的普通股股份数目增加了502,107股份。该公司发行了128,214ESPP项下的股票，相当于约$0.5截至2021年12月31日的一年中，员工缴费为100万美元。截至2021年12月31日，有1,979,016根据ESPP，普通股可供未来发行。
表演奖
2019年8月，公司授予594,0002018年计划下的股票期权，以业绩为基础的里程碑，分级授予结束18月份。2020年9月，公司授予868,5002018年计划下的股票期权，在实现基于业绩的目标所需的估计服务期内授予基于业绩的里程碑。2021年1月，公司授予1,541,1022018年计划下的股票期权，在实现基于业绩的目标所需的估计服务期内授予基于业绩的里程碑。绩效奖励的薪酬支出在绩效条件被认为可能达到时的估计服务期间记录。
股票期权估值假设
由于确认的基于股票的补偿是基于最终预期授予的期权，因此估计没收的费用已减少。该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定股票期权在授予之日的估计公允价值。布莱克-斯科尔斯模型要求输入主观假设，包括预期期限、预期波动率、无风险收益率、预期股息率和授予日标的普通股的估计公允价值。
预期期限：期权的预期期限代表股票期权预计将保持未偿还状态的平均期间。由于本公司没有足够的历史资料来对未来的行权模式和归属后的雇佣终止行为形成合理的预期，因此授予的期权的预期期限是根据加权平均归属期限和合同期限之间的平均中点得出的，也称为简化方法。
预期波动率：从2019年第四财季开始，预期波动率使用我们普通股的加权平均历史波动率和一组具有代表性的可比上市公司的普通股在与股票期权授予的预期期限相等的期间的历史波动率来估计。在2019年第四财季之前，由于本公司没有足够的普通股交易历史，预期波动率是基于可比上市公司普通股的历史波动率。该公司选择了具有可比特征的公司，包括企业价值、风险概况、在行业中的地位，以及其历史股价信息足以满足公司基于股票的奖励的预期寿命。
129





无风险利率：无风险利率以截至授予日的美国国债收益率为基础，其条款与期权的预期期限相称。
预期股息：预期股息假设是基于公司在可预见的未来不派发股息的预期。
截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度授出的购股权的公允价值是根据以下假设计算的。
 截至十二月三十一日止的年度，
 20212020
无风险利率0.6 %0.8 %
预期波动率76.5 %68.6 %
预期期限(以年为单位)5.45.8
预期股息— %— %
下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度已授予的每股股票期权的加权平均公允价值和行使的股票期权的总内在价值。
截至十二月三十一日止的年度，
(以千为单位，每股除外)20212020
已授予的股票期权-加权平均授予日期每股公允价值
$4.32 $16.21 
行使的股票期权--内在价值1,565 7,405 
基于股票的薪酬
下表列出了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营报表和全面亏损中报告的基于股票的补偿费用。
 截至十二月三十一日止的年度，
(单位：千)20212020
研发$10,763 $10,966 
一般事务和行政事务15,119 17,332 
总计$25,882 $28,298 
截至2021年12月31日，大约有39.8与股票期权相关的未确认股票薪酬百万美元，公司预计将在加权平均期间确认2.1好几年了。截至2021年12月31日，大约有0.2与RSU相关的未确认的基于股票的薪酬，公司预计将在加权平均期间确认0.4好几年了。
注10.重组
2020年第三季度结构调整
2020年8月，该公司收到了FDA关于其对维维菌素的NDA的完整回复信(CRL)。由于维维玛的监管审批和商业化延迟，董事会薪酬委员会于2020年9月10日批准了Tricida，Inc.2020年裁员福利计划，或2020年重组计划。2020年9月18日，公司根据2020年重组计划实施重组，即2020年第三季度重组，以精简组织和保留资本，包括取消约21.5截至2020年9月18日的公司员工总数的1%，以及其他成本削减。重组成本为5美元2.4百万美元和美元0.3于截至2020年12月31日止年度的营运及全面亏损报表中，分别计入一般及行政开支及研发开支百万元。
130





以下是截至2021年12月31日和2020年12月31日与2020年第三季度重组相关的应计重组成本摘要。
(单位：千)遣散费和福利费用合同终止费用总计
2020年1月1日的余额$— $— $— 
收费2,524 136 2,660 
已支付的现金(2,456)(137)(2,593)
非现金和其他调整(6)1 (5)
2020年12月31日余额62 — 62 
非现金和其他调整(62)— (62)
2021年12月31日的余额$— $— $— 
2020年第四季度结构调整
2020年10月25日，公司董事会批准，并于2020年10月28日，公司根据2020年重组计划实施重组，即2020年第四季度重组，以降低运营成本，并在2020年10月完成与FDA的A类会议后，更好地使员工队伍与业务需求保持一致。2020年第四季度的重组导致消除了大约60.0包括一次性解雇遣散费和其他与员工相关的成本，以及包括合同终止成本和资本化软件加速折旧在内的离职成本。重组成本为5美元10.2百万美元和美元0.9于截至2020年12月31日止年度的营运及全面亏损报表中，分别计入一般及行政开支及研发开支百万元。重组成本为5美元0.1截至2021年12月31日，与预计将在2022年上半年支付的固定服务合同费用有关的应计费用和其他流动负债记录的百万美元。
以下是截至2021年12月31日和2020年12月31日与2020年第四季度重组相关的应计重组成本摘要。
(单位：千)遣散费和福利费用合同终止费用其他相关成本总计
2020年1月1日的余额$— $— $— $— 
收费7,338 3,077 679 11,094 
已支付的现金(3,555)(2,032)— (5,587)
非现金和其他调整— (34)(679)(713)
2020年12月31日余额3,783 1,011 — 4,794 
已支付的现金(4,013)(847)— (4,860)
非现金和其他调整230 (63)— 167 
2021年12月31日的余额$— $101 $— $101 
131





注11.每股净亏损
下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度普通股股东应占每股基本和摊薄净亏损的计算方法。
 截至十二月三十一日止的年度，
(单位为千，不包括每股和每股金额)20212020
分子：
净亏损$(176,566)$(264,791)
分母：
加权平均已发行普通股51,280,697 50,030,053 
减去：可回购的加权平均股票— (2,318)
每股基本和摊薄净亏损的加权平均使用股数
51,280,697 50,027,735 
每股基本和稀释后净亏损$(3.44)$(5.29)
由于本公司在呈报的所有期间都处于亏损状态，每股基本净亏损与所有期间的稀释后每股净亏损相同，因为纳入所有潜在的已发行普通股将具有反摊薄作用。
以下加权平均已发行普通股等价物不包括在本报告所述期间普通股股东应占每股摊薄净亏损的计算中，因为计入它们将具有反摊薄作用。
 十二月三十一日，
 20212020
购买普通股的认股权证(不包括已发行的加权平均普通股所包括的预融资权证)7,031,352 31,352 
可转换优先票据的假设转换6,019,560 6,019,560 
已发行和未偿还的期权和RSU10,889,603 8,120,435 
总计23,940,515 14,171,347 
注12.所得税
《公司》做到了不是T记录截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度所得税拨备或福利。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司递延税金净资产的重要组成部分如下所示。
 十二月三十一日，
(单位：千)20212020
递延税项资产
净营业亏损结转$161,847 $131,116 
研发学分15,425 13,307 
资本化资产210 286 
应计项目和准备金1,028 1,463 
经营租赁负债2,955 3,183 
基于股票的薪酬11,155 8,861 
递延税项总资产192,620 158,216 
递延税项负债
可转换优先票据基差(14,512)(16,310)
经营性租赁使用权资产(2,560)(2,904)
递延税项负债总额(17,072)(19,214)
递延税项净资产总额175,548 139,002 
减去：估值免税额(175,548)(139,002)
递延税项净资产$— $— 
132





当递延税项资产很可能不会变现时，就会建立估值拨备。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司的估值津贴为$175.5百万美元和美元139.0分别为100万美元。估值免税额增加#美元。36.5在截至2021年12月31日的一年中，2021年估值拨备增加的主要原因是增加了2021年净营业亏损结转。
以下是截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度美国联邦收入法定税率和公司实际税率之间的对账。
 截至十二月三十一日止的年度，
 20212020
美国联邦法定利率21.0 %21.0 %
基于股票的薪酬(1.3)(0.2)
更改为估价免税额(20.7)(22.5)
研发学分1.2 1.6 
其他(0.2)0.1 
实际税率— %— %
2020年3月27日，为应对新冠肺炎大流行，美国颁布了《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》(简称《CARE法案》)。CARE法案针对企业的税收减免措施包括五年净营业亏损结转、暂停从2017年12月31日之后的纳税年度产生的净营业亏损中扣除80%的应纳税所得额的年度扣除限制、改变利息扣除额度、加快替代最低税收抵免退款、工资税减免，以及允许对合格的改善物业进行加速扣除的技术更正。该公司预计CARE法案的规定不会对其未来的财务报表产生重大影响。
截至2021年12月31日，该公司约有740.9联邦净营业亏损中的100万美元可供未来使用。2018年1月1日之前发生的联邦净运营亏损约为89.1100万美元从2033年开始到期，而2017年12月31日之后发生的联邦净运营亏损约为651.8100万人有一个不确定的结转期，受年度限制。联邦研究学分约为$14.5可供未来使用的100万辆将于2033年到期。
截至2021年12月31日，该公司还拥有约300万美元89.6从2033年开始到期的可供未来使用的州净运营亏损100万美元，州研究抵免约为6.2没有保质期的100万份。
结转的净营业亏损和结转的研发信用的使用可能受到年度限制，原因是所有权变更限制可能已经发生或未来可能发生，如1986年国内税法(经修订)第382和383节以及类似的国家规定所要求的那样。一般来说，所有权变更是指在三年期间，持有我们总股本价值5.0%或以上的个人或团体累计出售或收购公司股票超过50.0%所引发的所有权变更。如本公司自成立以来任何时间发生所有权变更，则营运亏损净额或研究信贷结转的使用将受守则第382条所订的年度限制。这一限制是通过首先将所有权变更时公司股票的价值乘以适用的长期免税税率确定的，然后可以根据需要进行额外的调整。任何限制都可能导致使用前净营业亏损或研究信贷结转的一部分到期。2020年第四季度，公司完成了第382条所有权变更分析，以评估自公司成立至2020年6月30日期间是否发生了任何所有权变更，并得出结论，公司在此期间可能经历了多次所有权变更。年度限制可能限制了公司利用特定年度的净营业亏损和应税收入用于联邦和州政府的能力，然而，剩余的净营业亏损和抵扣将在未来几年到期前在各自的结转期内获得。截至2021年12月31日, 该公司估计不会发生新的所有权变动，因为自2020年6月30日以来没有发生重大的股权发行。然而，如果公司在此期间经历了所有权变更，则在结转期届满之前，公司使用所有变更前净营业结转和其他税务属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入或税项的能力可能会受到限制。
133





ASC主题740-10规定了一个全面的模型，用于在财务报表中确认、计量、列报和披露已经或预期在纳税申报单上采取的任何不确定的纳税头寸。截至2021年12月31日和2020年12月31日，该公司的未确认税收优惠为4.2百万美元和美元3.7分别为100万美元。未确认的税收优惠金额预计在未来12个月内不会发生重大变化。除估值津贴外，任何数额均不会影响持续经营的实际税率。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度未确认税收优惠活动总额如下。
 截至十二月三十一日止的年度，
(单位：千)20212020
年初未确认税收优惠总额$3,685 $2,543 
增加与上一年度有关的税务职位— 21 
与上一年度税收拨备有关的减少额(38)— 
与本年度相关的税务职位的增加593 1,121 
年终未确认税收优惠总额$4,240 $3,685 
本公司的政策是在必要时将与所得税相关的罚款和利息支出作为所得税支出的组成部分。管理层决定不是自2021年12月31日起，利息和罚款需要应计。
该公司向联邦税务机关以及美国各州税务机关提交所得税申报单。本公司2013至2021年的纳税年度将自任何净营业亏损或税收抵免使用之日起分别开放三年和四年供联邦和州当局审查。本公司目前不受任何机构的所得税审查。
134





项目9.会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
信息披露控制和程序的评估
本公司拥有披露控制和程序，旨在确保根据交易所法案要求在公司报告中披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并积累这些信息并酌情传达给管理层，包括公司首席执行官和首席财务官，以便及时做出有关需要披露的决定。
公司管理层在我们的首席执行官和首席财务官的监督下，在首席财务官的参与下，对截至2021年12月31日交易所法案第13a-15(E)和15d-15(E)条规定的披露控制和程序的有效性进行了评估。根据评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，公司的披露控制和程序自2021年12月31日起有效。
管理层财务报告内部控制年度报告
公司管理层负责按照《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条的规定，建立和维护对财务报告的充分内部控制。公司对财务报告的内部控制旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计原则编制外部财务报表提供合理保证。本公司对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：(I)关于保存合理详细、准确和公平地反映本公司资产的交易和处置的记录；(Ii)提供合理保证，以记录必要的交易，以便根据公认会计准则编制财务报表，并且本公司的收入和支出仅根据本公司管理层和董事的授权进行；以及(Iii)就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置本公司资产提供合理保证。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
在首席执行官和首席财务官的监督下，我们的管理层评估了截至2021年12月31日公司财务报告内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层使用了特雷德韦委员会赞助组织委员会(COSO)发布的《内部控制--综合框架(2013年框架)》中规定的标准。基于这一评估，我们的管理层得出结论，公司对财务报告的内部控制自2021年12月31日起有效。
财务报告内部控制的变化
在截至2021年12月31日的三个月内，我们对财务报告的内部控制(根据《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)规则的定义)没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
项目9B。其他信息
没有。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
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第三部分
项目10.董事、高管和公司治理
本项目所要求的有关我们的董事和公司治理的信息通过参考我们委托书中标题为“一般”和“公司治理”的部分所载的信息并入。本项目所要求的有关我们高管的信息通过参考我们委托书中题为“高管薪酬”一节中的信息而并入。本条款所要求的有关我们第16条报告合规性和商业行为及道德准则的信息，通过参考我们委托书中题为“某些受益所有人和管理层的担保所有权”一节中的信息而纳入。
项目11.高管薪酬
本项目所要求的有关高管薪酬的信息通过参考我们委托书中标题为“高管薪酬”和“董事薪酬”的章节中的信息而纳入。
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项
本条款所要求的有关某些实益所有人和管理层的担保所有权的信息通过参考我们委托书中题为“某些实益所有人和管理层的担保所有权”一节中的信息而纳入。
项目13.某些关系和关联交易与董事独立性
本项目所要求的有关高管薪酬的信息通过参考我们委托书中标题为“某些关系和相关人员交易”和“公司治理”部分中的信息并入。
项目14.首席会计师费用和服务
本项目所要求的有关主要会计师费用及服务的资料以参考吾等委托书“主要会计师费用及服务”一节所载资料的方式并入。
136





第四部分
项目15.证物和财务报表附表
(a)
(一)财务报表
作为本报告一部分提交的财务报表载于本年度报告表格10-K第二部分第8项。
(2)财务报表附表
由于所要求的资料不适用，或该等资料载于本年度报告第二部分第8项所载的财务报表及有关附注内，故略去财务报表附表。
(B)展品

展品索引
展品编号展品说明
3.1
修订和重新发布了现行有效的注册人注册证书(通过引用附件3.1并入2020年6月16日提交的当前8-K表格报告的附件3.1)。
3.2
目前有效的注册人章程(通过参考2018年7月2日提交的当前8-K表格报告的附件3.2纳入)。
4.1
修订及重订注册人及其若干股东于2017年11月7日订立并经修订的投资者权益协议(以参考2018年6月4日提交的S-1表格(333-225420)的登记声明附件4.1并入)。
4.2
注册人及其若干股东于2018年2月28日修订及重新订立的投资者权益协议第1号修正案(于2018年6月4日提交的S-1表格S-1(333-225420)登记声明附件4.2并入)。
4.3
注册人普通股证书样本(参考2018年6月25日提交的S-1表格(333-225420)第2号修正案)注册声明第4.3条)。
4.4
购买公司普通股的认股权证协议，日期为2019年3月27日(通过参考2019年3月28日提交的当前报告8-K表的附件4.1并入)。
4.5
购买公司普通股的认股权证协议，日期为2019年3月27日(通过参考2019年3月28日提交的当前报告8-K表的附件4.2并入)。
4.6
购买公司普通股的认股权证协议，日期为2019年12月13日(通过参考2020年3月2日提交的Form 10-K年度报告的附件4.9并入)。
4.7
购买公司普通股的认股权证协议，日期为2020年5月19日(通过引用2020年5月19日提交的8-K表格当前报告的附件10.2并入)。
4.8
购买公司普通股的认股权证协议，日期为2020年5月19日(通过引用2020年5月19日提交的8-K表格当前报告的附件10.3并入)。
4.9
Tricida，Inc.和美国银行全国协会之间的契约，日期为2020年5月22日，包括2027年到期的3.50%可转换优先票据的形式(通过引用附件4.1并入2020年5月22日提交的当前8-K表格报告中)。
4.10
公司普通股说明，面值0.001美元(通过参考2021年2月26日提交的Form 10-K年度报告的附件4.13并入)。
137





4.11
截至2021年11月12日的证券购买协议表格，由Tricida，Inc.和其中所列的购买者之间签署(通过参考2021年11月15日提交的当前报告的8-K表格的附件10.1并入)。
4.12
普通股认购权证表格(通过引用附件4.1并入2021年11月15日提交的当前报告的表格8-K)。
4.13
预筹资金购买认股权证表格(通过引用附件4.2并入2021年11月15日提交的当前8-K表格报告)。
10.1^
注册人与其每一名董事和高级管理人员之间的赔偿协议表格(通过参考2018年6月25日提交的S-1表格(333-225420)第2号修正案附件10.1并入)。
10.2^
2018年股权激励计划(参考2018年6月25日提交的S-1表格(333-225420)第2号修正案)登记声明的附件10.3。
10.3^
董事限售股奖励协议(年度授予)表格(参照2018年6月25日提交的S-1表格登记声明(333-225420)第2号修正案附件10.4并入)。
10.4^
董事股票期权协议表格(年度授予)(参考2018年6月25日提交的S-1表格登记声明(333-225420)第2号修正案附件10.5并入)。
10.5^
员工购股计划(于2020年6月11日修订及重述)(于2020年8月6日提交的10-Q表格季度报告的附件10.4并入)。
10.6
登记人与ARE-San Francisco第17号有限责任公司于2014年4月4日签订的租赁协议(通过参考2018年6月4日提交的S-1表格(333-225420)登记声明附件10.8并入)。
10.7
注册人和ARE之间的租赁第一修正案，日期为2017年8月2日-旧金山第17号有限责任公司(通过引用2018年6月4日提交的表格S-1(333-225420)登记声明的附件10.9合并)。
10.8
注册人和ARE之间的第二次租赁修正案，日期为2017年11月7日-旧金山第17号有限责任公司(通过引用附件99.1合并到2019年8月19日提交的当前报告的8-K表中)。
10.9
注册人和ARE之间的第三次租赁修正案，日期为2019年8月14日-旧金山第17号有限责任公司(通过参考2019年8月19日提交的当前报告8-K表的附件10.1并入)。
10.10*
注册人和ARE之间的第四次租赁修正案，日期为2020年12月14日-旧金山第17号有限责任公司(通过引用2021年2月26日提交的Form 10-K年度报告的附件10.17合并)。
10.11+
主要开发/验证服务和临床/发射供应协议(通过参考2018年6月4日提交的S-1表格(333-225420)注册声明的附件10.10并入)。
10.12†*
与奥地利Patheon GmbH&Co KG的制造和商业供应协议，日期为2019年10月4日(通过参考2020年3月2日提交的Form 10-K年度报告的附件10.15并入)。
10.13†
2021年3月30日与奥地利Patheon GmbH&Co KG签订的制造和商业供应协议的第1号修正案(通过参考2021年5月7日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1而并入)。
10.14†
2021年8月26日与奥地利Patheon GmbH&Co KG签署的制造和商业供应协议第2号修正案。(参考于2021年11月8日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1)
10.15^
Tricida，Inc.年度奖励计划(通过引用附件10.1并入2019年2月22日提交的当前8-K表格报告中)。
10.16^
Tricida，Inc.高管离职福利计划表格，经修订(通过引用附件10.1并入2020年2月28日提交的当前报告的表格8-K)。
138





10.17^
Tricida，Inc.高管留任协议模板(引用于2020年11月9日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1)。
10.18^
Tricida，Inc.2020年诱导计划(通过参考2021年1月8日提交的S-8表格注册声明的附件4.3并入)。
10.19^
Tricida，Inc.高管留任协议模板修正案(通过参考2021年11月8日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.2并入)。
23.1*
独立注册会计师事务所同意。
24.1*
授权书(包括在签名页上)。
31.1*
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的《交易法》第13a-14(A)或15d-14(A)条规定的首席执行官认证。
31.2*
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的《交易法》第13a-14(A)或15d-14(A)条对首席财务官的认证。
32.1**
根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官和首席财务官的认证。
101.INS*XBRL实例分类。
101.SCH*XBRL分类扩展架构文档。
101.CAL*XBRL分类扩展计算链接库文档。
101.DEF*XBRL分类扩展定义Linkbase文档。
101.LAB*XBRL分类扩展标签Linkbase文档。
101.PRE*XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。
104*本年度报告封面的XBRL内联在附件101中的Form 10-K上。
*现提交本局。
**随信提供。
^
管理合同及薪酬计划和安排。
+对于本展品的特定部分，已给予保密处理，这些部分将被省略，并已单独提交给美国证券交易委员会。
†本展品的某些部分((表示为“[***]“)根据S-K条例第601(B)(10)(四)项被省略，因为它们不是实质性的，如果公开披露可能会对登记人造成竞争损害。

139





项目16.表格10-K摘要
没有。
140





签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。
TRICIDA公司

日期：March 29, 2022
TRICIDA公司
由以下人员提供：/s/Gerrit Klaerner
姓名：格利特·克拉纳，博士
职务：首席执行官兼总裁

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签名和授权书
以下签名的每一人均以此等身份共同及个别组成及委任格利特·克拉纳及杰弗里·M·帕克为其真正合法的事实代理人及代理人，并有充分权力以其名义、职位及代理身份，以任何及所有身分签署本10-K表格年度报告的任何及所有修订，并将该表格连同其所有证物及其他相关文件提交证券交易委员会，授予上述代理律师和代理人充分的权力和权力，以作出和执行在该场所内和周围进行的每一项必需或必要的行为和事情，特此批准和确认上述代理律师和代理人，或其替代者或其替代者可以合法地作出或导致作出的所有行为和事情。
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。
签名日期
/s/Gerrit Klaerner
首席执行官，
总裁和董事
(首席行政主任)		March 29, 2022
格利特·克拉纳博士。
杰弗里·M·帕克
首席运营官、首席财务官兼执行副总裁
(首席财务官)
March 29, 2022
杰弗里·M·帕克
/s/安妮·吉山
财务副总裁
和首席会计官
(首席会计主任)		March 29, 2022
吉山安妮
/s/克劳斯·维廷格董事会主席March 29, 2022
克劳斯·维廷格，医学博士，工商管理硕士。
/s/Robert J.Alpern董事March 29, 2022
罗伯特·J·阿尔珀恩，医学博士
/s/大卫·博尼塔董事March 29, 2022
大卫·博尼塔医学博士
/s/Sandra I.Coufal董事March 29, 2022
桑德拉·I·库法尔医学博士
/s/凯瑟琳·福尔伯格董事March 29, 2022
凯瑟琳·福尔伯格
/s/David Hirsch董事March 29, 2022
大卫·赫希，医学博士，博士。

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