evlo-20211231错误2021财年0001694665P6MP1YP1Y00016946652021-01-012021-12-3100016946652021-06-30ISO 4217：美元00016946652022-03-21Xbrli：共享00016946652021-12-3100016946652020-12-31ISO 4217：美元Xbrli：共享00016946652020-01-012020-12-310001694665美国-美国公认会计准则：普通股成员2019-12-310001694665US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2019-12-310001694665美国-公认会计准则：保留预付款成员2019-12-3100016946652019-12-310001694665美国-美国公认会计准则：普通股成员2020-01-012020-12-310001694665US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2020-01-012020-12-310001694665美国-公认会计准则：保留预付款成员2020-01-012020-12-310001694665美国-美国公认会计准则：普通股成员2020-12-310001694665US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2020-12-310001694665美国-公认会计准则：保留预付款成员2020-12-310001694665美国-美国公认会计准则：普通股成员2021-01-012021-12-310001694665US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-01-012021-12-310001694665美国-公认会计准则：保留预付款成员2021-01-012021-12-310001694665美国-美国公认会计准则：普通股成员2021-12-310001694665US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-12-310001694665美国-公认会计准则：保留预付款成员2021-12-310001694665EVLO：注册声明成员2019-06-0300016946652021-08-232021-08-2300016946652019-06-032019-06-030001694665EVLO：AtTheMarketMember2019-06-030001694665EVLO：AtTheMarketMember2020-01-012020-12-310001694665EVLO：AtTheMarketMemberSRT：最小成员数2020-12-310001694665EVLO：AtTheMarketMemberSRT：最大成员数2020-12-310001694665EVLO：AtTheMarketMember2021-01-012021-12-310001694665EVLO：AtTheMarketMemberSRT：最小成员数2021-01-310001694665EVLO：AtTheMarketMemberSRT：最大成员数2021-01-310001694665EVLO：PublicStockOfferingMember2021-02-022021-02-020001694665EVLO：PublicStockOfferingMember2021-02-020001694665美国公认会计准则：超额分配选项成员2021-02-022021-02-020001694665US-GAAP：PrivatePlacementMembers2021-02-022021-02-020001694665US-GAAP：PrivatePlacementMembers2021-02-020001694665EVLO：注册声明成员2021-08-230001694665Us-gaap:PrepaidExpensesAndOtherCurrentAssetsMember2020-12-310001694665美国公认会计准则：其他资产成员2020-12-310001694665美国公认会计准则：其他资产成员2021-12-310001694665US-GAAP：ComputerEquipmentMembersSRT：最小成员数2021-01-012021-12-310001694665US-GAAP：ComputerEquipmentMembersSRT：最大成员数2021-01-012021-12-310001694665EVLO：计算机和软件成员2021-01-012021-12-310001694665美国-GAAP：家具和固定设备成员2021-01-012021-12-310001694665EVLO：ResearchAndLabEquipmentOldMemberSRT：最小成员数2021-01-012021-12-310001694665SRT：最大成员数EVLO：ResearchAndLabEquipmentNewMember2021-01-012021-12-31EvLO：细分市场0001694665EVLO：MeddisCompanyLimitedMemberUs-gaap:CollaborativeArrangementTransactionWithPartyToCollaborativeArrangementMember2021-03-172021-03-170001694665EVLO：MeddisCompanyLimitedMemberUs-gaap:CollaborativeArrangementTransactionWithPartyToCollaborativeArrangementMember2021-12-31Xbrli：纯00016946652018-01-31Utr：SQFT0001694665美国公认会计准则：MoneyMarketFundsMembers2021-12-310001694665美国公认会计准则：MoneyMarketFundsMembers美国-公认会计准则：公允价值输入级别1成员2021-12-310001694665美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员美国公认会计准则：MoneyMarketFundsMembers2021-12-310001694665美国公认会计准则：MoneyMarketFundsMembers美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员2021-12-310001694665美国-公认会计准则：公允价值输入级别1成员2021-12-310001694665美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2021-12-310001694665美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员2021-12-310001694665美国公认会计准则：MoneyMarketFundsMembers2020-12-310001694665美国公认会计准则：MoneyMarketFundsMembers美国-公认会计准则：公允价值输入级别1成员2020-12-310001694665美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员美国公认会计准则：MoneyMarketFundsMembers2020-12-310001694665美国公认会计准则：MoneyMarketFundsMembers美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员2020-12-310001694665美国-公认会计准则：公允价值输入级别1成员2020-12-310001694665美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2020-12-310001694665美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员2020-12-310001694665美国-GAAP：设备成员2021-12-310001694665美国-GAAP：设备成员2020-12-310001694665美国-公认会计准则：租赁改进成员2021-12-310001694665美国-公认会计准则：租赁改进成员2020-12-310001694665美国-GAAP：家具和固定设备成员2021-12-310001694665美国-GAAP：家具和固定设备成员2020-12-310001694665EVLO：计算机和软件成员2021-12-310001694665EVLO：计算机和软件成员2020-12-310001694665美国-GAAP：OfficeEquipmentMembers2021-12-310001694665美国-GAAP：OfficeEquipmentMembers2020-12-310001694665美国-美国公认会计准则：建设正在进行成员2021-12-310001694665美国-美国公认会计准则：建设正在进行成员2020-12-310001694665EVLO：A2019CreditFacilityMemberUS-GAAP：LineOfCreditMember2019-07-190001694665EVLO：A2019CreditFacilityMemberEVLO：SecurityAndLoanGonementTranscheOneMemberUS-GAAP：LineOfCreditMember2019-07-190001694665EVLO：A2019CreditFacilityMemberUS-GAAP：LineOfCreditMemberEVLO：安全和贷款协议传输两个成员2019-07-190001694665EVLO：A2019CreditFacilityMemberUS-GAAP：LineOfCreditMemberEvlo:SecurityAndLoanAgreementTrancheThreeMember2019-07-190001694665EVLO：A2019CreditFacilityMemberUS-GAAP：LineOfCreditMemberEvlo:SecurityAndLoanAgreementTrancheThreeMember2021-06-160001694665Evlo:SecurityAndLoanAgreementTrancheFourMemberEVLO：A2019CreditFacilityMemberUS-GAAP：LineOfCreditMember2021-06-160001694665US-GAAP：LineOfCreditMemberEVLO：AmendedCreditFacilityMember2021-06-160001694665EVLO：A2019CreditFacilityMemberUS-GAAP：LineOfCreditMember美国-公认会计准则：优质费率成员2019-07-192019-07-190001694665EVLO：A2019CreditFacilityMemberUS-GAAP：LineOfCreditMember2019-07-192019-07-1900016946652019-07-192019-07-190001694665US-GAAP：LineOfCreditMemberEVLO：AmendedCreditFacilityMember2019-07-190001694665Us-gaap:EstimateOfFairValueFairValueDisclosureMember2021-12-310001694665美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国公认会计原则：衡量投入价格成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2021-12-310001694665美国-公认会计准则：衡量投入贴现率成员美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2021-12-310001694665美国-GAAP：MeasurementInputSharePriceMember美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2021-12-310001694665Us-gaap:MeasurementInputRiskFreeInterestRateMember美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2021-12-310001694665美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员US-GAAP：测量输入预期术语成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2021-12-310001694665美国-公认会计准则：公允价值投入级别3成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Us-gaap:MeasurementInputExpectedDividendRateMember2021-12-310001694665US-GAAP：LineOfCreditMemberEVLO：AmendedCreditFacilityMember2021-01-012021-12-310001694665US-GAAP：LineOfCreditMember2021-12-310001694665EVLO：A2019CreditFacilityMember2021-01-012021-12-310001694665EVLO：A2019CreditFacilityMember2020-01-012020-12-310001694665EVLO：MayoClinicMember2017-08-062017-08-060001694665EVLO：MayoClinicMemberSRT：最大成员数2017-08-062017-08-060001694665EVLO：MayoClinicMember2021-12-312021-12-310001694665EVLO：MayoClinicMember2021-12-310001694665EVLO：芝加哥大学成员SRT：最大成员数2016-03-102016-03-100001694665EVLO：芝加哥大学成员2016-03-102016-03-100001694665EVLO：芝加哥大学成员2021-12-312021-12-310001694665EVLO：芝加哥大学成员2021-12-310001694665美国-公认会计准则：协作性安排成员EVLO：SaccoS.r.l.成员2019-07-012019-07-310001694665美国-公认会计准则：协作性安排成员EVLO：SaccoS.r.l.成员2019-07-31ISO4217：欧元0001694665美国-公认会计准则：协作性安排成员EVLO：SaccoS.r.l.成员2021-01-012021-12-310001694665EVLO：注册声明成员2019-06-032019-06-030001694665EVLO：AtTheMarketMemberSRT：最小成员数2021-12-310001694665EVLO：AtTheMarketMemberSRT：最大成员数2021-12-310001694665Evlo:TwoThousandAndTwentyOneStockInducementPlanMember2021-05-270001694665Evlo:TwoThousandAndTwentyOneStockInducementPlanMember美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-05-272021-05-270001694665Evlo:TwoThousandAndTwentyOneStockInducementPlanMember美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-12-312021-12-310001694665美国-GAAP：受限股票单位RSU成员Evlo:TwoThousandAndTwentyOneStockInducementPlanMember2021-12-312021-12-310001694665Evlo:TwoThousandAndTwentyOneStockInducementPlanMember2021-12-310001694665Evlo:TwoThousandAndEighteenStockIncentivePlanMember2018-05-080001694665Evlo:TwoThousandAndEighteenStockIncentivePlanMember2018-05-082018-05-080001694665Evlo:TwoThousandAndEighteenStockIncentivePlanMember美国公认会计准则：次要事件成员2022-01-012022-01-010001694665Evlo:TwoThousandAndEighteenStockIncentivePlanMember2021-01-012021-01-010001694665Evlo:TwoThousandAndEighteenStockIncentivePlanMember2019-01-012019-01-010001694665Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeMember美国-公认会计准则：员工股票期权成员Evlo:TwoThousandAndEighteenStockIncentivePlanMember2018-05-082018-05-080001694665美国-公认会计准则：员工股票期权成员Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementNonemployeeMemberSRT：最小成员数Evlo:TwoThousandAndEighteenStockIncentivePlanMember2018-05-082018-05-080001694665美国-公认会计准则：员工股票期权成员Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementNonemployeeMemberSRT：最大成员数Evlo:TwoThousandAndEighteenStockIncentivePlanMember2018-05-082018-05-080001694665美国-公认会计准则：员工股票期权成员SRT：最大成员数Evlo:TwoThousandAndEighteenStockIncentivePlanMember2018-05-082018-05-080001694665Evlo:TwoThousandAndEighteenStockIncentivePlanMember2021-01-012021-12-310001694665Evlo:TwoThousandAndEighteenStockIncentivePlanMember2021-12-310001694665Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeMember美国-公认会计准则：员工股票期权成员Evlo:TwoThousandAndFifteenStockIncentivePlanMember2015-01-012015-12-310001694665美国-公认会计准则：员工股票期权成员Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementNonemployeeMemberSRT：最小成员数Evlo:TwoThousandAndFifteenStockIncentivePlanMember2015-01-012015-12-310001694665美国-公认会计准则：员工股票期权成员Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementNonemployeeMemberSRT：最大成员数Evlo:TwoThousandAndFifteenStockIncentivePlanMember2015-01-012015-12-310001694665美国-公认会计准则：员工股票期权成员SRT：最大成员数Evlo:TwoThousandAndFifteenStockIncentivePlanMember2015-01-012015-12-310001694665Evlo:TwoThousandAndFifteenStockIncentivePlanMember2015-12-310001694665Evlo:TwoThousandAndFifteenStockIncentivePlanMember2015-01-012021-12-310001694665美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2021-01-012021-12-310001694665美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2020-01-012020-12-310001694665美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2021-01-012021-12-310001694665美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2020-01-012020-12-310001694665Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeMember美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-01-012021-12-310001694665Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeMember美国-公认会计准则：员工股票期权成员2020-01-012020-12-310001694665美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-01-012021-12-310001694665美国-公认会计准则：员工股票期权成员Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementNonemployeeMember2021-01-012021-12-310001694665美国-公认会计准则：员工股票期权成员Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementNonemployeeMember2020-01-012020-12-310001694665美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-12-310001694665美国-GAAP：受限股票单位RSU成员Us-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheOneMember2021-01-012021-12-310001694665美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2020-12-310001694665美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2021-01-012021-12-310001694665美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2021-12-310001694665EVLO：A2018EmployeeStockPurche ePlanMember美国-公认会计准则：员工斯托克成员2018-05-082018-05-080001694665EVLO：A2018EmployeeStockPurche ePlanMember美国-公认会计准则：员工斯托克成员美国公认会计准则：次要事件成员2022-01-012022-01-010001694665EVLO：A2018EmployeeStockPurche ePlanMember美国-公认会计准则：员工斯托克成员2021-01-012021-12-310001694665EVLO：A2018EmployeeStockPurche ePlanMember美国-公认会计准则：员工斯托克成员2020-01-012020-12-310001694665美国-GAAP：国内/地区成员2021-12-310001694665美国-公认会计准则：州和地方法律法规成员2021-12-310001694665EVLO：UnvestedCommonStockMember2021-01-012021-12-310001694665EVLO：UnvestedCommonStockMember2020-01-012020-12-310001694665美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-01-012021-12-310001694665美国-公认会计准则：员工股票期权成员2020-01-012020-12-310001694665美国公认会计准则：保修成员2021-01-012021-12-310001694665美国公认会计准则：保修成员2020-01-012020-12-310001694665美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2021-01-012021-12-310001694665美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2020-01-012020-12-310001694665美国公认会计准则：可转换债务证券成员2021-01-012021-12-310001694665美国公认会计准则：可转换债务证券成员2020-01-012020-12-310001694665美国-公认会计准则：员工斯托克成员2021-01-012021-12-310001694665美国-公认会计准则：员工斯托克成员2020-01-012020-12-310001694665EVLO：Weatherden Ltd.成员2021-01-012021-12-310001694665EVLO：Weatherden Ltd.成员2020-01-012020-12-310001694665EVLO：咨询协议成员董事会成员：董事会主席2021-04-092021-04-090001694665EVLO：咨询协议成员董事会成员：董事会主席2019-09-162019-09-16埃夫洛：分期付款0001694665EVLO：咨询协议成员董事会成员：董事会主席2020-10-150001694665EVLO：咨询协议成员董事会成员：董事会主席2020-10-152020-10-150001694665EVLO：咨询协议成员董事会成员：董事会主席2020-10-112020-10-110001694665美国-GAAP：受限股票单位RSU成员董事会成员：董事会主席2021-06-300001694665EVLO：咨询协议成员美国-GAAP：受限股票单位RSU成员董事会成员：董事会主席2019-07-012021-06-300001694665EVLO：咨询协议成员美国-GAAP：受限股票单位RSU成员董事会成员：董事会主席2021-12-312021-12-310001694665国家：美国2021-01-012021-12-310001694665国家：美国2020-01-012020-12-31 美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
表格10-K
截至本财政年度止12月31日, 2021
或 | | | | | |
| ☐ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
的过渡期 至
Evelo生物科学公司
| | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉华州 | | 2834 | | 46-5594527 |
(述明或其他司法管辖权
公司或组织) | | (主要标准工业
分类代码编号) | | (税务局雇主
识别号码) |
纪念大道620号,
剑桥, 马萨诸塞州02139
(617) 577-0300
(注册人主要执行办公室的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号) 根据该法第12(B)条登记的证券： | | | | | | | | |
| 每节课的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股票面价值0.001美元 | EVLO | 纳斯达克全球精选市场 |
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒
如果注册人不需要根据证券法第13或15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合备案要求。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☐ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服务器 | ☒ | | 规模较小的报告公司 | ☒ |
| | | 新兴成长型公司 | ☒ |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒
非关联公司持有的注册人有投票权和无投票权普通股的总市值约为#美元。413.7根据注册人普通股在2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日的收盘价计算。这一计算不包括登记人持有的由现任高管、董事和股东持有的普通股，登记人认为这些股份是登记人的关联公司。确定附属公司地位并不是出于其他目的。
截至2022年3月21日，有53,643,263注册人已发行普通股的股份。
以引用方式并入的文件
登记人打算在登记人截至2021年12月31日的财政年度后120天内根据第14A条向证券交易委员会提交的2022年股东年会的最终委托书的部分内容，通过引用并入本年度报告的第三部分Form 10-K。
目录 | | | | | | | | |
| | 页面 |
关于前瞻性陈述的特别说明 | i |
| 第一部分 | |
| 第1项。 | 业务 | 1 |
| 第1A项。 | 风险因素 | 34 |
| 项目1B。 | 未解决的员工意见 | 82 |
| 第二项。 | 属性 | 82 |
| 第三项。 | 法律诉讼 | 82 |
| 第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 82 |
| 第二部分 | |
| 第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 82 |
| 第六项。 | 已保留 | 83 |
| 第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 83 |
| 第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 103 |
| 第八项。 | 财务报表和补充数据 | 103 |
| 第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 103 |
| 第9A项。 | 控制和程序 | 103 |
| 项目9B。 | 其他信息 | 105 |
| 项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 105 |
| 第三部分 | |
| 第10项 | 董事、高管与公司治理 | 105 |
| 第11项。 | 高管薪酬 | 105 |
| 第12项。 | 某些实益所有人的担保所有权以及管理层和有关股东的事项 | 105 |
| 第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 106 |
| 第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 107 |
| 第四部分 | |
| 第15项。 | 展品和财务报表附表 | 107 |
| 第16项。 | 表格10-K摘要 | 109 |
| 签名 | 110 |
关于前瞻性陈述的特别说明
这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述，包括修订后的1933年证券法第27A条(“证券法”)和修订后的1934年证券交易法(“交易法”)第21E节的含义。就本年度报告10-K表格而言，除历史事实陈述外的所有陈述均为“前瞻性陈述”。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。
在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“目标”、“预测”、“计划”、“计划”、“预期”、“应该”、“将”、“将”或这些术语的否定或复数或其他类似的表达方式来识别前瞻性陈述。
前瞻性陈述可能包括但不限于关于以下方面的陈述：
•我们作为一家处于发展阶段的公司的地位以及我们对未来亏损的预期；
•我们继续经营下去的能力、我们未来的资本需求以及我们需要筹集更多资金；
•我们对费用的估计，包括研发成本、未来收入和预期的未来资本需求；
•我们未来的经营业绩、财务状况、经营战略和预期产品；
•我们建立候选产品渠道以及开发和商业化药物的能力；
•我们开发治疗干预措施的能力；
•未来运营和预期产品的未来结果的管理计划和目标；
•我们有能力招募患者和志愿者参加临床试验，及时和成功地完成这些试验，并获得必要的监管批准；
•临床试验和产品候选批准的时间和计划；
•我们正在进行和计划中的临床试验的时间、进度、数据的接收和发布，以及这些候选药物用于治疗各种适应症的可能性；
•我们有能力建立自己的制造设施并接收或生产足够数量的我们的候选产品；
•我们对候选产品的潜在安全性、有效性或临床实用性的期望；
•新冠肺炎疫情对我们的运营，包括我们的临床前研究和临床试验的影响，以及我们业务的连续性；
•我们保护和执行知识产权的能力；
•联邦、州和外国监管要求，包括美国食品和药物管理局(FDA)对我们候选产品的监管；
•监管备案和批准的可能性；
•我们有能力获得和留住关键高管，吸引和留住合格人才；
•与战略协作有关的活动及其预期收益；
•我们成功管理我们增长的能力；以及
•与我们的竞争对手和我们的行业相关的发展。
可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括，除其他外，“综合风险因素”和第一部分第1A项所列的因素。“风险因素”，以及本年度报告10-K表格中其他地方所述的原因。本Form 10-K年度报告中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件的当前看法，仅在本Form 10-K年度报告发表之日发表，并受这些和其他风险、不确定性和假设的影响。鉴于这些不确定性，您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们的信息可能不完整或有限，我们不能保证未来的结果。此外，我们在一个不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。
这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务以及某些药品和消费品的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模、它们的预计增长率和某些医疗条件的发生率的数据。基于估计、预测、预测或类似方法的信息固有地受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息所反映的事件和情况大不相同。除非另有明文规定，否则我们从报告、研究调查、研究和由第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据，我们没有从第三方独立核实这些数据。
消息来源。在某些情况下，我们没有明确提及这些数据的来源。
在这份Form 10-K年度报告中，除非另有说明或上下文另有要求，否则提及的“Evelo”、“我们”和类似的引用是指Evelo Biosciences，Inc.和我们的全资子公司。这份Form 10-K年度报告还包含对我们的商标和属于其他实体的商标的引用。仅为方便起见，所提及的商标和商号，包括徽标、艺术品和其他视觉显示，可以不带®或TM符号出现，但此类引用并不意味着它们各自的所有者不会根据适用法律最大程度地主张他们对这些商标和商品的权利。我们无意使用或展示其他公司的商号或商标，以暗示与任何其他公司建立关系，或由任何其他公司背书或赞助我们。
汇总风险因素
我们的业务面临许多风险和不确定性，包括第一部分第1A项所述的风险和不确定性。本年度报告表格10-K中的“风险因素”。在投资我们的普通股时，您应该仔细考虑这些风险和不确定性。影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：
•我们是一家处于发展阶段的公司，自成立以来已经蒙受了重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。此外，我们有限的经营历史可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。
•我们已经确定了一些条件和事件，这些情况和事件使人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。我们将需要额外的资金，以完成我们的候选产品的开发和商业化，如果我们的产品获得批准。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们将被迫推迟、减少或停止我们的产品开发计划或商业化努力。
•我们的候选产品基于SINTAX™，即小肠轴，这是一种未经验证的治疗干预方法。
•我们依赖于我们的研究产品候选者的成功。如果候选研究产品没有成功完成临床开发或获得监管部门的批准，我们的业务可能会受到损害。
•监管审批过程漫长、昂贵且不确定，根据美国和/或国际上适用的监管要求，我们可能无法为我们的候选产品获得监管批准。拒绝或推迟任何此类批准将推迟我们候选产品的商业化，并对我们的创收能力、我们的业务和我们的运营结果产生不利影响。
•我们依赖并将继续依赖第三方为我们的候选产品进行临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验。
•我们没有自己的制造能力，依赖并将继续依赖第三方生产我们候选产品的临床用品和商业用品(如果获得批准)。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
•如果我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，或者无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，那么如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化，我们可能无法产生任何收入。
•我们候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立的保险范围、足够的报销水平和定价政策。如果我们的候选产品未能获得或维持覆盖范围并获得足够的报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
•我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化药物。
•我们的候选产品可能会导致不良的副作用或具有其他可能延迟或防止
他们的监管批准，导致我们暂停或停止临床试验，限制批准的标签的商业形象，或导致上市批准后的重大负面后果(如果有)。
•如果我们无法充分保护我们的专有技术，或无法获得和保持足以保护我们的候选产品的已颁发专利，其他公司可能会更直接地与我们竞争，这将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。
•新冠肺炎疫情已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床前研究和临床试验、运营结果和财务状况。
第一部分
项目1.业务
概述
Evelo生物科学公司正在发现和开发一种新的口服研究药物，旨在作用于小肠细胞，在整个身体产生治疗效果。小肠中的靶细胞在调节人类免疫、代谢和神经系统方面起着核心作用。我们将这种生物学称为小肠轴，或SINTAX™。我们搭建了一个发现和开发针对小肠轴的新型口服药物的平台。通过利用小肠轴，我们有可能通过有效、安全、方便和负担得起的药物来改变医疗保健，从而治疗疾病的所有阶段，并在全球范围内治疗患者。
我们的首批候选产品是口服药物制剂，由自然产生的特定单一微生物菌株或微生物胞外囊泡制成。在临床前模型中，我们的候选产品参与了小肠中的免疫细胞，并推动了系统生物学的变化，而没有观察到任何系统性暴露。我们在临床试验和临床前研究中观察到，我们的方法通过作用于小肠轴而导致全身调节免疫反应。我们最先进的候选产品EDP1815正在开发中，用于治疗炎症性疾病。其他正在开发的候选产品包括用于治疗炎症性疾病的EDP1867和EDP2939。
口服SINTAX药物由于其潜在的优于当前疗法的特点，有可能满足疾病所有阶段的患者需求：
•在临床前模型中，我们的候选产品已经通过了多种临床相关和经过验证的生物途径。通过同时作用于多个途径，我们相信我们的候选产品可能会以目前的单靶点或双靶点疗法无法实现的方式影响疾病。
•我们的数据表明，我们的炎症性疾病候选产品有可能解决引起炎症的疾病，同时保留免疫力，这是一个重大的潜在好处。抗炎治疗通常会导致显著的免疫抑制。
•截至2022年3月11日，EDP1815已经在大约480名人类受试者中使用，到目前为止，在临床试验中总体耐受性良好。EDP1815和我们的其他候选产品来自自然发生的、特定的人类细菌单一共生菌株，到目前为止还没有在临床试验中显示出系统性接触，并且被观察到在肠道没有定植的情况下从体内清除。
•我们的候选产品是口服药物，大多数患者更喜欢口服药物，而不是注射生物制剂和繁琐的局部药物应用。
•我们为EDP1815开发了强大的制造工艺，允许大规模生产，并有可能以负担得起的价格在全球范围内以室温稳定的价格分销EDP1815。
•我们相信，我们发现和开发的SINTAX口服药物具有比其他产品类别更有效的潜力，如细胞治疗、单抗和小分子。我们相信，我们的候选产品将不需要像传统药物发现那样需要冗长的目标验证和化合物发现要求。反过来，我们相信SINTAX药物为成功实现我们的使命提供了一条明确的途径，即治疗全球所有疾病阶段的患者。
我们的战略
我们的目标是创建和开发一类新的疗法，通过靶向SINTAX，有可能改变一系列疾病的治疗。
我们战略的关键要素：
•发掘SINTAX的全部潜力，创建一个扩展和多样化的产品组合.我们相信，针对SINTAX的治疗适用于广泛的疾病领域，我们致力于寻找我们的平台有潜力改变其治疗方法的机会。我们最初的重点是炎症性疾病和肿瘤学。我们打算扩展到其他疾病领域，如自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、神经炎症和变性、过敏、神经行为、心血管疾病和新陈代谢疾病。我们还看到了早期疾病拦截和干预的潜力，以及影响炎症驱动衰老的能力。
•开发一流的治疗方法，以改善疾病不同阶段的结果.我们打算开发一流的口服疗法，并探索SINTAX药物在所有疾病严重程度的潜力，包括对轻度和中度疾病的患者。我们打算追求我们认为的SINTAX药物的固有优势，使其能够在疾病的所有阶段使用。
•推进和扩大我们的SINTAX医学平台。我们计划继续投资于我们的平台，该平台集成了微生物学、免疫学和计算生物学的能力。我们打算扩大我们微生物文库的多样性，并增强我们专有的体外和体内检测，以优化对我们未来候选产品的选择。我们的制造工艺旨在确保我们的候选产品的质量和可扩展性。我们计划继续投资于SINTAX药物的工艺开发、制造和配方的新方法。未来，我们打算投资于商业规模的制造。我们计划利用我们集成能力的效率来加速候选产品的临床开发。
•扩大我们的知识产权以保护我们的平台和候选产品。我们拥有我们的技术的独家权利，包括与我们的一些候选产品相关的已颁发的物质组成和使用方法专利。我们打算为我们的科学创新寻求专利保护，并在美国和其他地区维护强大而广泛的专利和商业秘密。
•携手实现SINTAX药物的潜力。我们打算继续寻求与学术团体、生物技术和制药公司的合作，以实现我们广泛平台的价值，并以及时和具有成本效益的方式扩大我们的开发活动和疾病领域的范围。我们计划自己和合作伙伴在多个地区将产品商业化。
免疫系统与免疫治疗在疾病中的应用
免疫学与现代免疫疗法
免疫系统由许多不同类型的细胞组成，它们作为一个协调系统一起工作，不断扫描、识别和响应人类和微生物的信号。免疫细胞，包括不同类型的T细胞，通过淋巴系统在全身循环，寻找疾病或感染的迹象。当这种免疫监视正常运行时，免疫细胞识别并摧毁病原体和癌细胞。然而，当免疫系统反应过度时，可能会导致牛皮癣、类风湿性关节炎、特应性皮炎、哮喘、炎症性肠病和多发性硬化症等疾病。相反，免疫系统反应不足可能导致各种类型的癌症和感染不受控制地发展。
我们对免疫系统如何影响广泛疾病的理解的进步导致了免疫疗法的发展，免疫疗法是减少、抑制、诱导或放大特定免疫反应的药物。针对炎症性疾病和肿瘤学的基于抗体的免疫疗法从根本上改变了患者的治疗格局。例如，抗肿瘤坏死因子α抗体被广泛用于治疗许多中重度炎症性疾病。2020年，全球最畅销的20种药物中有3种是抗肿瘤坏死因子α抗体，仅HUMIRA一项就产生了204亿美元的全球年净销售额。在肿瘤学中，检查点抑制抗体，包括针对程序性细胞死亡蛋白/配体1或PD-1/PD-L1的抗体
途径，阻断肿瘤抑制免疫反应的能力。它们已经改善了许多癌症的治疗方法，预计到2025年，这一类别的年净销售额将达到300亿美元的峰值。虽然现有的免疫疗法在治疗炎症性疾病和肿瘤学方面取得了成功，但对患者的需求仍然很大，尚未得到满足。
免疫治疗出现了广阔的新机遇
直到最近，免疫治疗方法在很大程度上忽略了人体自然进化的常规免疫过程之一及其相关的免疫器官-肠道，特别是小肠。通过小肠的免疫调节有可能通过作用于多种自然进化和临床相关的途径来解决当前免疫疗法的某些局限性。我们认为这种新的方法具有优势，包括潜在地将不良事件降至最低，提高患者的便利性，并同时针对多个免疫途径。我们相信，一类具有这些属性的新型疗法在治疗广泛的免疫介导性疾病方面具有变革的潜力。此外，我们认为这种方法还可以扩大免疫疗法的使用，用于治疗早期疾病患者。
SINTAX是人类生物学和免疫学的中心
小肠是免疫系统中最大的部分。特定类型的免疫细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，驻留在小肠组织中。他们对小肠内部的特定内容物进行采样，这被称为肠腔。这些免疫细胞然后迁移到淋巴结，在那里它们调节其他重要的免疫细胞，包括T细胞。这些有条件的T细胞然后通过淋巴系统在全身传播，从而影响疾病。我们相信，SINTAX在口服产品后，提供了一个在全身进行免疫调节的机会，这些产品在物理上仍然局限于肠道的管腔和淋巴组织。通过SINTAX进行免疫调节可能代表着一个被低估的机会，可以在全身范围内推动与治疗相关的免疫反应。
SINTAX、微生物和微生物胞外小泡
人类肠道中的微生物是与人类免疫系统共同进化的单细胞有机体。许多人类免疫细胞被编程感知并对它们在小肠中接触的微生物做出反应。粘膜免疫学研究表明，小肠中的微生物相互作用可以推动SINTAX的活性。
微生物和小肠中的免疫细胞之间直接相互作用的多种机制已经被证明。我们认为，小肠淋巴组织中的树突状细胞和巨噬细胞是免疫调节微生物的关键靶细胞。小肠有很大的表面积和薄而弥漫的粘液层，这使得微生物和免疫细胞之间可以密切接触。树突状细胞是一种特殊类型的免疫细胞，它检查人体组织，检测抗原并将其呈递给T细胞。巨噬细胞可根据其体内环境的调节而呈现多种功能形式，对抗炎和抗肿瘤免疫都很重要。免疫细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，可以通过小肠衬里上皮细胞之间的连接延伸突起。这些突起直接接触并采样小肠腔中的微生物内容物。这些免疫细胞然后迁移到肠系膜淋巴结，在那里它们与T细胞接触。树突状细胞和巨噬细胞通过接触肠道中的微生物来调节肠系膜淋巴结内的T细胞，并根据微生物的特定菌株将它们推向炎症或免疫调节表型。有条件的T细胞继续通过淋巴系统通过身体移动到身体的其他部位，在那里它们可能在局部组织中发挥作用，调节免疫反应。
我们的几位学术合作者探索了免疫细胞和肠道中单一微生物菌株之间相互作用的功能后果。梅奥诊所的Veena Taneja博士和Joseph Murray医学博士表明，一种口服的菌株粗毛普雷沃特氏菌类风湿性关节炎、多发性硬化症、I型糖尿病和乳糜泻小鼠模型的免疫调节功能。在免疫肿瘤学领域，芝加哥大学的Thomas Gajeski医学博士和他的团队进行了一项实验，在实验中，一种单一菌株的口服双歧杆菌在小鼠黑色素瘤模型中具有与抗PD-L1抗体相同的活性和相加活性。我们相信这些和学术文献中的其他例子支持我们的理论，即单一菌株的微生物可以作用于SINTAX，以抑制或激活全身的免疫反应。我们到目前为止的临床数据也支持这一理论。
作为我们平台的延伸，我们正在评估微生物胞外囊泡(“EVS”)作为针对SINTAX的下一波候选产品。EV是一种脂蛋白纳米颗粒，由多种细胞类型自然分泌，包括某些细菌细胞。EVS是宿主-微生物交流的核心组成部分，包含驱动单个菌株微生物活动的药理活性结构基序。我们相信，电动汽车通过其较小的尺寸和扩散特性，有可能实现更强的SINTAX激活和治疗效果。
SINTAX药物--潜在的新型口腔生物药物
我们公司是为了发现和开发作用于SINTAX的疗法而成立的。我们的目标是根据我们对小肠在调节全身免疫活动中的中心作用以及微生物作为SINTAX关键调节器的同样重要的作用的观察，开发治疗方法。
我们已经开发了分离、选择和开发特定微生物的工具，这些微生物在历史上一直难以识别、分离和培养。这从微生物分离延伸到了制造。我们已经开发了专有的见解和工具，以增强我们规模化生产微生物药物成分的能力。这使我们能够提供潜在的治疗剂量的适当配方的菌株。
我们正在开发SINTAX药物--完整的、灭活的微生物和微生物EVS--通过下调或上调免疫反应，使小肠中的细胞参与进来，并推动系统生物学的变化
用于治疗疾病。SINTAX药物是口服特定微生物菌株或来自特定微生物菌株的EV的药物组合物。
我们相信SINTAX候选药物的主要特点和优势是：
•单一菌株。我们的候选产品是由单一微生物菌株产生的药物组合物，或由我们选择的单一微生物菌株产生的EV，因为它们具有特定的免疫调节特性。我们广泛地描述了我们的候选产品获得所需免疫调节效果的能力。
•口服制剂。我们打算将我们最初的候选产品以口服形式提供，旨在定向释放到小肠内的特定区域。与静脉输注、皮下注射和局部给药相比，患者通常更喜欢口服给药，如果获得批准，我们相信这将促进我们的SINTAX药物的采用。
•有限的系统性暴露。在临床前研究中，我们观察到我们的候选产品有有限的全身暴露，它们在24到48小时内从肠道中清除，有益的活动不需要定植。我们认为，这些因素表明SINTAX药物可能具有有限的全身性非靶标副作用。到目前为止，我们的临床数据支持这种潜力。
•对多个临床相关和有效的途径的作用。我们的临床前数据表明，SINTAX药物可能同时作用于多个临床相关和经过验证的生物途径。我们打算治疗的疾病是多因素的，我们相信我们潜在的治疗方法将比单一靶点治疗更有优势。此外，我们的数据表明，SINTAX药物在消除炎症的同时保留免疫力，与通常会导致显著免疫抑制的其他抗炎疗法相比，这是一个重大的潜在好处。
鉴于这些预期的特点，我们认为SINTAX药物与抗体、细胞疗法和小分子等其他免疫疗法相比可能具有一些优势。
SINTAX医药平台
我们已经开发了一个综合平台，旨在识别能够通过作用于SINTAX的单个微生物菌株来调节免疫系统，当SINTAX以药理活性剂量和适当的配方给药时。我们利用我们平台的工艺开发和配方能力来开发选定的微生物和电动汽车作为候选产品。
我们专有的SINTAX平台由以下四个关键领域组成：
候选发现.我们已经组装了一个各种微生物菌株的专有文库。为了从微生物和人类免疫系统的共同进化中受益，我们的图书馆中持续积累的菌株来自人类粘膜和小肠来源。我们还通过有选择的许可协议和与学术合作伙伴的合作来增加我们的图书馆。 我们平台内的专有工具旨在识别和表征选定的微生物，使用在体外，在体内和离体化验。专有权体外培养检测模拟微生物和人类免疫细胞之间的相互作用，使我们能够在相关的实验系统中评估每个微生物菌株的免疫活性。我们的体外培养化验可以筛选数百种微生物，每个菌株产生150多个数据点，包括促炎和抗炎细胞因子和趋化因子的水平。这有助于我们的综合选择过程，以确定在相关动物模型中进行测试的候选对象。
产品形态. 我们在临床前研究中观察到的SINTAX药物的活性是由小肠中免疫细胞的参与和修饰驱动的。这一活动并不依赖于植入(或定植)，因为我们观察到我们的SINTAX药物通过肠道，而不是分布在身体周围或在肠道内植入。此外，这种临床前活性被观察到与我们SINTAX药物的复制能力无关。根据这一观察，我们认为SINTAX药物的活性可能是由小肠中的免疫细胞识别微生物或EV表面的结构基序驱动的。我们的候选选择过程可能包括对我们的全微生物候选进行额外的制造步骤，以将它们开发为不可复制的候选产品，如EDP1867。我们还在开发全微生物候选产品的简化形式，例如以电动汽车的形式，以SINTAX为目标。临床前研究表明，这种方法可能会进一步提高效力和活性，我们预计EDP2939的临床开发将于2022年启动，EDP2939是EV的候选产品。
制剂.在我们的第一次临床试验中，候选产品被制成含有冻干粉的胶囊，用于在小肠中靶向释放。我们继续探索与配方有关的效力和剂量，并开发了提高EDP1815浓度的制造工艺。此外，我们还开发了一种EDP1815浓度更高的片剂配方，也是为了在小肠中靶向释放。我们致力于继续投资于配方开发，以提高我们候选产品的效力和交付能力，并增强他们瞄准SINTAX并对其采取行动的能力。
工艺开发和制造。工艺开发和制造是将SINTAX药物转化为疗法的关键。我们在实验室和试点规模开发方面的专业知识和投资使我们能够缓解临床规模生产SINTAX药物所固有的挑战。
过程开发被整合到我们的研究活动中，将发现和下游开发结合起来。我们相信，在菌种选择、发酵、EV纯化、配方和药理的整个过程中，我们已经实现了对质量、身份、纯度和效力的控制，产量很高。重要的是，我们相信我们的制造工艺使我们能够以冻干粉的形式生产具有药理活性的药物物质，适合根据当前的良好制造规范(“cGMP”)、良好的制造规范(“GMP”)和其他类似的国外法规进行生产。对于我们的每一种候选临床产品，我们都在相关的临床前小鼠模型中观察了冻干粉和压片形式的治疗活性，对于EDP1815，我们在使用冻干粉胶囊的临床试验中观察到了治疗活性。
与其他生物疗法相比，我们能够在相对较短的时间内生产SINTAX药物，我们相信这可能会加快我们进入临床的速度。此外，我们相信，我们可能能够以成本效益的方式生产SINTAX药物。
产品开发战略和产品组合
我们正在推进SINTAX药物，以潜在地治疗一系列免疫介导性疾病，最初的重点是炎症性疾病。我们希望我们的候选产品的初步临床试验能够提供有关安全性、耐受性、药效学反应和免疫反应生物标记物的信息，这些信息适用于不同病理和疾病部位的多种适应症。这可能允许扩展到更多的临床适应症范围，使我们能够获得更广泛的临床价值。
除了我们在炎症性疾病领域的第一波候选产品外，我们还将继续投资于发现新的候选产品，以建立一条跨越多种疾病(包括神经炎症)的深层管道，以利用我们平台的广阔潜力。我们还打算进行机会性合作，以扩大适应症并加快项目的开发，在这些项目中，合作者可以为我们的平台贡献更多针对疾病的专业知识。
除了基于完整和灭活微生物(包括EDP1815和EDP1867)的候选产品外，我们还继续推进口服电动汽车的开发。EVS是一些细菌自然产生的脂蛋白纳米颗粒。电动汽车有可能通过其小尺寸驱动增加目标参与度，因为它们约为1,000这是整个微生物的体积。我们已经提名了两种EV临床候选药物EDP2939和EDP1908，分别用于治疗炎症性疾病和癌症，并预计在2022年启动EDP2939的首个人类临床试验。
我们正在进行的和计划中的针对我们当前候选产品的临床试验如下所示。
炎症性疾病投资组合
我们有三个炎症性疾病的候选药物正在开发中。EDP1815是一种全微生物候选产品，于2021年完成了治疗牛皮癣的第二阶段试验，目前正处于治疗特应性皮炎的第二阶段试验。此外，我们将EDP1867，一种灭活的全微生物候选产品，推进到2021年针对特应性皮炎患者的1b期研究。EDP2939是我们第一个基于电动汽车的候选产品，我们预计该产品候选产品将于2022年启动临床开发。
EDP1815
EDP1815是一种正在开发的用于治疗炎症性疾病的调查性口腔生物学。它是一种单一的病毒株粗毛普雷沃特氏菌，因其特定的药理作用而被选中。
银屑病和特应性皮炎
银屑病的2期临床试验
2021年9月，我们宣布了EDP1815治疗牛皮癣的第二阶段试验的阳性数据。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围不等的第二阶段试验旨在评估EDP1815肠溶胶囊制剂在轻、中度牛皮癣成人患者中的三种剂量。试验包括治疗阶段(A部分)和停药后随访阶段(B部分)。在试验的A部分，249名患者按1：1：1的比例随机分为三个平行队列：1个胶囊、4个胶囊或10个胶囊。然后在开始给药之前，他们以2：1的比例随机与活性药物或安慰剂进行比较。试验药物每天服用一次，持续16周，并在治疗完成后对患者进行4周的随访至20周。
严重程度指数(“PASI”)评分通过基线和应答率的平均变化进行评估。主要终点是16周时治疗和安慰剂之间的PASI评分的平均百分比变化。次要终点包括在第16周的时间点(“PASI-50”反应)的PASI较基线改善至少50%的研究患者的比例，以及其他临床疾病指标，如医生全球评估(“PGA”)、身体表面积(“BSA”)、PGA×BSA、牛皮癣症状清单(“PSI”)和皮肤病生活质量指数(“DLQI”)。
主要终点，即治疗组和安慰剂组在第16周的PASI评分较基线的平均百分比变化的差异，被预先指定为贝叶斯分析。贝叶斯方法提供了EDP1815优于安慰剂的概率估计。16周的主要终点给出了EDP1815在预先指定的分析和队列中优于安慰剂的概率，范围在80%到90%之间。
响应者终点分析评估了16周时PASI-50(一个有意义的临床反应)或更大程度降低的患者的比例。如下图所示，在接受EDP1815治疗的三个队列中，25%至32%的患者在16周时达到或更大程度的PASI-50或更大程度的下降，而服用安慰剂的患者中这一比例为12%。在队列1和队列2中，这种应答率的差异具有统计学意义(p
*pPASI-16周的50个回答。具有统计学意义的p值(
此外，服用EDP1815的几名患者在16周时达到了PASI-75或更好的反应。对于PASI-50或更好的患者，患者报告的结果如DLQI和PSI持续改善，如下图所示。
积极队列中的应答者在多个次要终端上表现出改善。“应答者”被定义为达到PASI-50或以上的活跃患者。
在第二阶段试验的A部分(治疗阶段)中观察到EDP1815耐受性良好。安全性数据与安慰剂相当。被归类为“胃肠道”的不良反应(“不良反应”)在试验组和安慰剂组之间具有可比性，腹泻、腹痛、恶心或呕吐的发生率没有显著差异。未发生与药物有关的严重不良反应。
在第二阶段试验的A部分中，所有患者都可以选择进入试验的B部分(延长的随访阶段，停止治疗)。B部分的目的是评估治疗反应的持久性和停药后反弹的发生率(例如，PASI评分增加到基线的125%或以上，或在3个月内出现新的脓疱性红皮病型银屑病)。B部分的患者在24周和28周的随访中进行评估。只有在第16周达到PASI-50或以上的患者才在第40周接受评估。在B部分期间，患者不被允许开始其他银屑病治疗或试验。
2022年2月，我们公布了牛皮癣2期试验B部分的数据，其中包括持久和更深入的临床反应。在A部分接受EDP1815治疗的83名患者进入B部分。在这83名患者中，有33名患者在A部分的第16周时PASI-50或更高，在B部分结束时，30名患者中有18名患者的PASI-50或更高。在30名患者中，10名患者在A部分结束时达到PASI-75或以上，5名患者在B部分结束时保持PASI-75或更高。这些持久的结果是在此期间没有使用任何新的牛皮癣药物。在83例患者中，19例在A部分结束时皮肤达到透明(PGA 0)或接近透明(PGA 1)，其中9例在B部分结束时仍保持PGA 0/1。
在A部分结束时达到PASI-50并进入B部分的30名患者中，10名在16周时A部分已达到PASI-75反应。在其余20名患者中，9名在治疗后期间达到PASI-75或更高反应。这些数据与持久性数据相结合，表明更长的剂量可能会导致一些患者的反应进一步加深。
在第二阶段试验的B部分中，没有与药物有关的不良事件，另外还发现在停止服药后没有出现红斑或反弹(这在其他治疗牛皮癣的方法中经常出现)。
2022年2月，我们还公布了牛皮癣第二阶段试验A部分的免疫生物标记物分析结果。我们之前曾报道过EDP1815在轻中度牛皮癣的1b期试验中炎性细胞因子的减少，这些数据在2期牛皮癣试验中重复，具有很高的统计学意义。
96名患者在基线和服用EDP1815或安慰剂16周后采集血样。下图显示了促炎细胞因子白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)和肿瘤坏死因子(TNF)的变化。每个竖线表示从0到离体在基线和患者第16周样本之间刺激细胞因子的产生。对每个样本使用三种不同的刺激，所有三种刺激的结果在图中一起显示，给出了图中所示的总计N(样本)数字。
与安慰剂相比，使用EDP1815的治疗导致细胞因子的释放显著减少：IL-6(p=0.0003)、IL-8(p=0.0007)和肿瘤坏死因子(p=0.0037)。观察到的EDP1815的影响可以从每种细胞因子分布左侧减少的细胞因子产生的深尾清楚地看到，这在安慰剂组中是不存在的。与右侧的安慰剂相比，情况没有恶化，导致EDP1815和安慰剂之间总体上存在显著差异。
此外，活动性皮损的皮肤活检取自试验中的一部分患者。在接受EDP1815治疗的患者中，有6名患者在第16周时从基线开始至少达到了PASI-50反应，并进行了配对活检。对活检组织的RNAseq分析显示，从基线到第16周，与银屑病相关的细胞因子白介素23(IL-23)、白介素12b(IL-12b)和白介素17(IL-17)的转录水平在这些皮损中降低。下图显示了基线和第16周皮肤中细胞因子表达水平的中位数和四分位数范围以及个别值。这些数据表明EDP1815通过调节多种促炎细胞因子而减轻皮肤炎症。
我们相信这些数据支持SINTAX的生物学和一种新的潜在药物类别的开发，这种药物旨在局部作用于小肠，影响全身炎症。在2期试验中，没有观察到EDP1815在肠道外的分布。
基于这些数据，我们目前打算在完成与卫生当局的会议后，将EDP1815用于牛皮癣的登记试验。
EDP1815在银屑病中的儿科调查计划
2022年2月，根据欧洲议会和理事会的(EC)第1901/2006号法规，欧洲药品管理局(EMA)同意了我们针对EDP1815治疗牛皮癣的儿科调查计划(PIP)。EMA协议允许Evelo将12-17岁的患者纳入第三阶段试验，在提交成人营销授权申请(MAA)后，对2-5岁和6-11岁的患者进行单一临床试验，并开发适合2-11岁患者服用的儿科配方。此外，EMA确认EDP1815不需要进行青少年毒性研究，并批准我们免除对2岁以下患者进行EDP1815研究。
特应性皮炎的1b期和2期临床试验
2021年，我们报告了EDP1815 1b期随机、安慰剂对照、剂量递增安全性和耐受性试验中两组轻度和中度特应性皮炎患者的初步临床数据。主要终点是安全性和耐受性。在第一个读数中，我们报告了一组轻度和中度特应性皮炎患者(n=24)的阳性临床数据，随机2：1接受EDP1815胶囊(8.0x10)治疗11细胞总数)或安慰剂治疗56天。在我们的牛皮癣二期试验中，EDP1815的浓度与其中一个剂量相同。在特应性皮炎患者的第一阶段1b试验队列中，EDP1815耐受性良好，没有中度或重度与治疗相关的不良事件，也没有严重的不良事件。次要终点包括一系列特应性皮炎临床疗效的既定指标，如湿疹面积和严重程度指数(EASI)、研究人员的全球评估次数身体表面积(IGA*BSA)和特应性皮炎评分(SCORAD)。
表1 | | | | | |
| 临床测量 | EDP1815与安慰剂在第56天的治疗差异百分比变化* |
| EASI | 52% (p=0.062) |
| IGA*BSA | 65% (p=0.022) |
| SCORAD | 35% (p=0.068) |
*最小二乘与基线的平均百分比变化。请注意，1b期试验没有能力检测疗效终点的统计显著结果：所提供的P值是仅用于说明目的的标称值。 |
初步数据显示，与安慰剂相比，所有三个临床评分：EASI、IGA*BSA和SCORAD的百分比变化比基线有了持续的改善。2022年1月，结合锁定1b期试验的数据库，我们进一步分析了这些初步数据和方法，用于报告上述1b期试验中特应性皮炎患者的第一个队列的SCORAD结果。在审查过程中，我们确定最初对SCORAD值的计算不正确，并重新计算了SCORAD值。正确的SCORAD值显示在上面的表1中。SCORAD的p值变化不会改变我们先前的信念，即与安慰剂相比，SCORAD次要终点的百分比变化显示出持续的改善。此外，接受EDP1815治疗的16名患者中有7名(44%)在第70天时EASI评分(“EASI-50”反应)比基线改善了50%，而安慰剂组为0%，这表明对EDP1815有反应的患者持续改善。除了医生报告的临床结果外，还评估了患者报告的结果。使用EDP1815治疗后，DLQI和以患者为导向的湿疹指标(“PEMP”)均有临床意义的改善。这些患者报告的结果捕捉到了这种疾病对患者的重要影响，包括瘙痒和睡眠领域，在试验中，服用EDP1815的患者这两个领域都有改善。与安慰剂相比，在第56天，治疗组瘙痒的所有五项指标在瘙痒-数字评定量表(“瘙痒-NRS”)、SCORAD、POEM和DLQI中都显示出更大的改善。我们相信，这些结果提供了进一步的证据，表明调节SINTAX具有在不需要全身暴露的情况下推动显著临床益处的潜力。
我们报道了在1b期试验中的第二个队列的数据，24名中度特应性皮炎患者按2：1的比例随机分配，其中16名患者接受了更高的每胶囊浓度EDP1815(6.4x10)配方11总细胞数)，8人在8周内每天接受一次匹配的安慰剂。主要目的是评估EDP1815每胶囊浓度较高的制剂在服药8周后的安全性和耐受性。第二个目标是评估中度特应性皮炎患者的临床改善情况。所有患者在第一天之前至少连续七天每天使用两次润肤剂，并在整个试验过程中继续使用背景润肤剂两次。在第二个队列中，EDP1815被证明耐受性良好，在8周的剂量中没有中度或严重强度的与治疗相关的不良事件，也没有严重的不良事件。与安慰剂相比，EASI在第15天的平均百分比变化最初有所改善；然而，在服药期的剩余时间里，人群平均变化有所下降，并且在服药期结束时与安慰剂没有总体差异。鉴于在1b期试验中观察到的两个队列之间的临床疗效差异，我们正在评估在我们的第二阶段特应性皮炎试验中使用两种制造工艺生产的EDP1815的临床效果。
2022年2月，我们开始在EDP1815治疗特应性皮炎的第二阶段试验中给患者剂量。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的第二阶段试验的主要目标是显示EDP1815服药16周优于安慰剂。这项试验将招募轻度、中度和重度特应性皮炎患者，并将评估使用两种不同制造工艺生产的EDP1815药物物质。主要终点将是在第16周达到EASI-50反应的患者的百分比。次要终点将包括几个医生报告的结果，如IGA和BSA，以及患者报告的结果，如DLQI、使用每日瘙痒-NRS的瘙痒和POTE。患者将被随机分成三个队列中的一个。每个队列将包括大约100名患者，按3：1的比例随机分配(75名服用EDP1815，25名服用安慰剂)，总共300名患者。队列1将探索1.6x10的每日剂量11EDP1815或匹配的安慰剂的总细胞数作为两个胶囊每天一次给药。第二组和第三组将探索每天6.4x10的剂量11EDP1815或相匹配的安慰剂的细胞总数分别为每天一次两粒或每天两次一粒。不同剂量的药物(1.6x1011总单元格和6.4 x 1011总电池)由两种不同的制造工艺制备。所有患者在完成16周的剂量后，都将有机会参加开放标签延长试验。参加开放标签延长试验的患者将再接受EDP1815治疗36周。预计2023年上半年将公布16周给药的TOPLINE结果。
新冠肺炎
2022年3月，EDP1815治疗住院新冠肺炎患者的TACY-E临床试验独立数据监测委员会召开会议，对数据进行了预定的审查。EDP1815臂未发现不良信号。然而，我们得出的结论是，新冠肺炎大流行的渐进温和使得EDP1815不太可能取得成果。不会再招募更多的患者。试验将在所有数据完成后进行报告。TACY-E临床试验是由剑桥大学医院NHS基金会信托基金赞助的2/3期随机试验。这项试验是在调查某些实验性疗法在新冠肺炎早期住院患者中预防和治疗危及生命的并发症的安全性和有效性。此前在2021年，由于招募问题，我们关闭了一项规模较小的美国第二阶段试验，评估EDP1815治疗新诊断新冠肺炎住院患者的安全性和有效性。
闪烁照相研究
我们继续评估EDP1815，以确保药物物质在小肠内的最佳给药。作为交付优化过程的一部分，我们正在利用伽马闪烁成像来评估交付特性。一项正在进行的在健康人体志愿者中进行的第一阶段单中心临床试验正在通过伽马闪烁成像技术评估EDP1815胶囊的释放特性。2022年3月，第一阶段试验的结果显示，具有改善释放特性的胶囊能够将EDP1815输送到小肠更高的位置。在被研究的17名人类志愿者中，有15人(或88%)显示EDP1815在空肠释放，空肠是小肠的上部。同时，临床前数据表明，EDP1815在小肠中释放的越高，观察到的效果越大。我们目前打算在即将进行的一项或多项合适的临床试验中对该胶囊的患者进行评估。
我们目前打算评估EDP1815在其他炎症性疾病适应症中的作用。潜在的适应症包括牛皮癣关节炎、哮喘、过敏、中轴性脊柱炎和类风湿性关节炎。
EDP1867
EDP1867是一种研究中的、非活的药物制剂，它是一种单一菌株的微小韦洛氏菌从人类捐赠者的回肠中分离出来。它是通过制造过程中的伽马辐射使其成为非活的，我们认为这使得它无法在肠道中定居或持续存在，这是SINTAX药物的一个核心设计特征。EDP1867目前处于临床开发阶段，我们相信它具有治疗广泛的炎症性和神经炎性疾病的潜力。
在临床前研究中，EDP1867解决了多种途径的炎症。这种观察到的活动提示了EDP1867发展的一些可能的迹象，包括Th2依赖的炎症，它是特应性皮炎、哮喘和常年性鼻炎等特应性疾病的基础。
此外，在2021年10月，我们在欧洲多发性硬化症治疗和研究委员会(ECTRIMS)上提交了EDP1867的进一步临床前数据。在相关的临床前研究中，EDP1867在复发-缓解性自身免疫性脑脊髓炎(“EAE”)小鼠的神经炎症模型中进行了测试。与安慰剂相比，预防性或治疗性每日口服EDP1867治疗可降低疾病的严重程度，表现为平均最高评分降低和复发率降低。组织病理学分析显示，EDP1867治疗减少了脊髓的炎症和脱髓鞘。小肠组织的转录图谱证实，EDP1867上调了淋巴细胞途径中化解炎症的基因，以及与肠道稳态相关的基因。我们认为这些数据支持EDP1867用于治疗神经炎症性疾病的开发。
我们于2021年2月在健康志愿者和中度特应性皮炎患者中启动了EDP1867的第一个1b期临床试验，预计在2022年第二季度报告中期数据。
EDP2939
EDP2939是一种正在开发的用于治疗炎症性疾病的口腔EV生物制剂。2021年5月，我们在美国免疫学家协会会议上公布了EDP2939的临床前数据。在临床前作用机制研究中，用EDP2939、EDP2939联合不同的阻断抗体或安慰剂治疗对锁孔帽状血凝素发生迟发型超敏反应的小鼠。这些数据表明，EDP2939的药理活性可能需要TLR2受体和IL-10受体信号的刺激，以及淋巴细胞从体循环到肠道淋巴组织的归巢。在体外，EDP2939诱导依赖于TLR2的IL-10的释放。荧光生物分布分析表明，EDP2939在胃肠道外未检测到。在这些临床前研究中，我们也没有观察到任何明显的不良反应、安全性或耐受性问题。我们认为，这些数据表明，使用EDP2939治疗可以导致炎症的广泛消退和免疫稳态的建立。EDP2939是我们在炎症计划中提名的第一个EV候选产品。我们预计在2022年启动临床开发，并预计2023年下半年将有一组牛皮癣患者的数据。
炎症临床前和临床数据
我们炎症计划中的每一种候选产品都证明了在临床前测试中同时影响多个途径和相关细胞因子的潜力，这表明它们可能比单独的细胞因子导向疗法具有更广泛的适用性。具体地说，候选产品在Th1、Th2和Th17临床前炎症模型中展示了有效性。EDP1815试验的临床和生物标记物数据表明，这种临床前活动适用于人类，生物标记物数据表明，Th1驱动的炎症、特应性皮炎(Th2驱动的炎症)和牛皮癣(Th17驱动的炎症)中的活动。重要的是，EDP1815 1b期和2期临床试验对牛皮癣患者的临床前实验和人类生物标记物数据表明，SINTAX药物是消炎药物，而不是免疫抑制药物。
炎症发展战略
我们选择牛皮癣和特应性皮炎(最常见的湿疹类型)作为首次人类研究的适应症，这是基于我们的临床前数据、大量患者群体中未得到满足的需求、获取患者组织进行生物标记物分析的便利性以及临床数据读出的速度。轻、中度疾病患者占患者总数的80%至90%，据估计，美国患者人数超过2500万。我们认为这些患者没有得到目前的治疗，包括局部类固醇，这些治疗要么不能充分控制炎症，长期使用不安全，要么不方便和
应用繁琐，导致依从性差，在实际环境中降低了有效性。大多数新的治疗方法，包括针对IL-17、IL-23或IL4RA的新一代牛皮癣生物制剂，两种促炎细胞因子和一种细胞因子受体，仅被批准用于中到重度疾病的患者。即使在中度和重度情况下，绝大多数符合条件的患者也不接受生物制剂。 许多患者对昂贵的可注射抗体疗法或全身免疫抑制剂的毒性问题和监测要求感到不舒服。在疾病严重程度的范围内，特别是对中线、生物前期患者来说，对一种安全和耐受性良好的口服药物的需求很大，这种药物可以解决导致牛皮癣和特应性皮炎的系统性炎症。
如果我们的候选产品在临床试验中表现出类似安慰剂的安全性和耐受性，并减少不良反应，他们可能会打开一个比目前由生物制剂治疗的市场更大的市场。我们还打算扩大我们的研究范围，以治疗中度和重度炎症患者，这可能会进一步扩大这一市场机会。
在临床前小鼠模型中，我们的炎症性疾病候选产品以与当前标准护理疗法相同或更好的活性减少了全身炎症。我们认为，这一观察结果可能会转化为各种炎症性疾病的广泛活动。我们已经在不同的小鼠模型中产生了临床前数据，这些模型由不同的免疫机制驱动，表明单一的SINTAX药物可能会影响多条免疫途径。
Th1和Th17驱动的炎症与银屑病、关节炎症性疾病和神经炎症有关，而Th2驱动的炎症在特应性和过敏性疾病中发挥更大的作用。在目前的细胞因子导向疗法中，药物针对特定的细胞因子来影响其中的一个或多个途径。例如，Th1驱动的炎症可以通过抑制TnFa或IL-6来控制，Th17驱动的炎症可以通过IL-17或IL-23抑制来控制，Th-2驱动的炎症可以通过IL-4或IL-13抑制来控制。在临床前研究中，EDP1815同时调节这些炎症通路中的每一个。
肿瘤学投资组合
我们正在开发治疗多种癌症的SINTAX药物。
EDP1908
2020年12月，我们宣布EDP1908为我们在肿瘤学领域的主要候选产品，此前我们在2020年11月的癌症免疫治疗学会会议上展示了临床前数据。临床前数据显示，口服EDP1908，一种EV，与母体微生物或抗PD-1治疗相比，导致了更好的肿瘤生长控制，观察到了剂量依赖的肿瘤生长减少。
临床前数据表明，EDP1908通过不同的免疫机制发挥活性，而不是检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制剂)所针对的免疫机制。研究表明，检查点抑制可以防止肿瘤引起的免疫系统下调。在临床前模型中，我们观察到EDP1908刺激对肿瘤的免疫反应上调。在临床前小鼠模型中，口服EDP1908可通过不同的免疫机制产生强大的、剂量依赖的抗肿瘤活性，优于抗PD-1的活性。这种效果至少与文献报道的瘤内注射免疫刺激剂的效果相当。
我们相信，EDP1908，以及可能的其他EV候选产品，都有可能扩大癌症免疫疗法的基础，并增强目前的护理标准疗法。EDP1908对同基因小鼠的治疗表明，对先天免疫和获得性免疫有多种潜在影响，包括激活IFNG阳性的溶细胞性和辅助性淋巴细胞、树突状细胞以及肿瘤微环境中干扰素伽马诱导蛋白10(IP-10)的水平。荧光生物分布分析表明，EDP1908在胃肠道外未检测到。这些数据表明，EDP1908在肠道内的宿主免疫细胞上激活了局部免疫，并在肿瘤微环境中触发了远端免疫反应，没有明显的不良安全性或耐受性问题。我们相信，与全身或肿瘤内给药相比，口服EDP1908有可能提供更好的安全性，以及与现有疗法结合的更广泛的潜力。
制造业
我们已经开发了制造具有药理活性的完整微生物和电动汽车的专有方法，这些方法可扩展并可转移到GMP制造设施。微生物的分离、培养和提纯的方式类似于制药。整个微生物和EV制造过程产生粉末状的药物物质，使我们的产品适合口服，例如胶囊、片剂或粉末状。此外，我们相信我们已经建立了可靠的分析方法来评估我们候选产品的身份、强度和纯度。我们预计，这些受控的制造工艺和分析方法将使我们能够以一致的质量生产和释放符合GMP标准的批次药品。
我们的内部制造能力包括生产非GMP材料体外培养和体内候选产品的临床前评估。我们目前使用第三方合同制造组织(“CMO”)来生产用于临床研究的药物物质和药物产品。我们的内部人员拥有GMP制造经验，以确保高效的技术转让，并监督我们的CMO进行的开发和制造活动。我们目前与我们的一家CMO签订了一项合同安排，要求我们在2022年、2023年和2024年每年至少花费150万欧元。我们与CMOS的协议包括保密和知识产权条款，以保护我们对SINTAX候选药物的专有权利。
我们希望我们的CMO能够满足我们的临床研究所要求的制造要求和药物供应需求。在某些情况下，我们从CMO那里预留了资源，用于开发和制造我们近期临床计划的候选产品。我们相信，这些关系对于确保为临床开发提供可靠、高质量的药物是不可或缺的。
虽然我们目前对商业制造能力没有需求，但我们打算在适当的时候评估内部能力建设和与CMO签订合同。考虑到EDP1815的商业供应需求，我们已经与有能力迅速扩大EDP1815生产规模的CMO建立了合作关系。
工艺开发和制造对整个微生物和电动汽车候选产品的开发至关重要。我们相信，我们的内部专业知识和外部合作伙伴关系使我们能够应对与整个微生物和电动汽车制造相关的独特挑战。其中一些主要挑战包括：新微生物领域的现有技术有限，许多共生微生物要求严格的厌氧生长条件，以及影响下游加工的温度和氧气敏感性。
我们生产具有药理活性的SINTAX药物的专有方法解决了这三个挑战。许多人类共生体是严格意义上的厌氧菌，没有发育的先例。共生微生物的工艺开发需要在微生物学和厌氧发酵方面有很强的技术专长。我们正在开创严格的厌氧生物处理技术，可以快速开发强大的制造工艺。我们继续在发酵和配方的各种参数上优化工艺。
我们的生产流程包括药品生产和药品生产。我们在药物制造业务的所有方面都建立了专业知识，包括细胞库、发酵、细胞分离和冷冻干燥。我们还拥有与药品制造相关的先进知识，我们的药品在长期储存条件下表现出了稳定性。我们将继续推进新的配方技术，以在未来的试验中增强递送和活性。
销售及市场推广
鉴于我们的候选产品和平台目前的发展阶段，我们还没有建立一个强大的商业组织。我们打算在全球和多个疾病领域将我们的产品商业化。我们打算通过有选择地建立自己的销售和营销团队，以及与第三方合作或合作来做到这一点。2021年，我们聘请了一名全职首席商务官，并开始了商业前活动。
知识产权
我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专有技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们广泛平台和个别候选产品的专利。争取获得国内外专利保护，争取对具有商业价值的新发明及时提出专利申请。我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。
我们计划通过提交针对药物成分、治疗方法、制造方法、分析方法以及从我们正在进行的候选产品开发中创建或确定的患者选择方法以及基于我们专有平台的发现的专利申请，继续扩大我们的知识产权。我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们可能获得的任何专利，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可执行的专利和专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术和持续的技术创新来发展和保持我们的专有地位，并在未来可能依赖或利用许可内机会。
像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利中要求的覆盖范围在专利颁发后可能会在法院受到质疑。此外，许多司法管辖区允许第三方在行政诉讼中挑战已颁发的专利，这可能导致专利权利要求的缩小甚至取消。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否将在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者根本不能预测任何专利申请的权利主张(如果它们发布)是否将涵盖我们的候选产品，或者任何已发布专利的权利主张是否将提供足够的保护以抵御竞争对手或以其他方式提供任何竞争优势，或者如果在法庭或行政诉讼中受到质疑，是否被确定为无效或不可执行。
由于美国和其他某些司法管辖区的专利申请被保密18个月甚至更长时间，而且科学或专利文献中发现的公布往往落后于实际发现和专利申请申请，我们无法确定未决专利申请所涵盖的发明的优先级。因此，我们可能不是第一个发明我们的一些专利申请中披露的主题的公司，也不是第一个提交涉及此类主题的专利申请的公司，我们可能不得不参与美国专利商标局(USPTO)宣布的干扰诉讼或派生诉讼，以确定发明的优先权。
专利组合
我们的专利组合包括在美国和美国以外的特定司法管辖区处于不同起诉阶段的专利申请。截至2022年3月16日，我们的专利组合包括16项已颁发的美国专利、1项欧洲专利、1项新加坡专利、1项南非专利和67项专利系列，其中包括成分、使用方法、配方、分析方法和制造工艺权利要求，以及三个设计专利系列。在我们的产品组合中，11项美国专利由我们所有，5项专利由梅奥诊所医学教育和研究基金会(Mayo Clinic Foundation For Medical Education And Research)独家授权，该基金会是梅奥诊所(Mayo Clinic)的附属机构。欧洲专利归我们所有，新加坡和南非的专利由芝加哥大学独家授权。在我们的产品组合中，65个专利家族由我们拥有，一个是芝加哥大学独家授权给我们的，另一个是梅奥诊所独家授权给我们的。
专利组合包括以下专利和申请：
•作为专利发布的申请预计将于2038年至2042年到期的配方平台。
•作为专利发布的申请预计将于2041年到期的制造平台。
•作为专利发布的申请预计将于2038年至2042年到期的医疗模式平台。
•作为专利发布的申请预计将于2042年到期的分析方法。
•炎症投资组合：
▪EDP1815，包括5项由梅奥诊所授权的美国专利，涵盖成分和使用方法(梅奥诊所的专利预计将于2030年到期)，以及我们拥有的针对成分、使用方法、配方和制造工艺的12个专利系列。任何声称优先于我们拥有的这些申请作为专利发布的申请预计将于2040年至2043年到期；
▪EDP1867，由我们拥有的七个专利家族组成，涉及成分、使用方法和配方。任何声称优先于这些申请而作为专利发出的申请，预计将在2039年、2041年和2042年到期；以及
▪EDP2939，由我们拥有的针对组合物和使用方法的四个专利家族组成。任何声称优先于这些申请的专利申请预计将在2038年、2042年和2043年到期。
•肿瘤学产品组合：
▪EDP1908，由我们拥有的针对成分和使用方法的三个专利家族组成。任何声称优先于这些申请的专利申请预计将于2041年和2042年到期。
▪由芝加哥大学独家授权的口腔肿瘤学平台，包括23项正在申请中的申请，一项在新加坡获得的专利，一项在南非获得的专利。这一系列的专利预计将于2036年到期。
专利期
美国专利的基本期限是自该专利要求优先权的最早提交的非临时专利申请的申请日起20年。美国专利的期限可以通过专利期限调整来延长，这将补偿专利所有者在美国专利商标局的行政延迟。在某些情况下，美国专利的期限会因终止免责声明而缩短，从而将其期限缩短到即将到期的专利的期限。
根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称哈奇-瓦克斯曼法案)，美国专利的期限可能有资格延长专利期限，以说明至少在授予专利后药物处于开发和监管审查阶段的一些时间。对于FDA批准是活性成分第一次获准上市的药物，《哈奇-瓦克斯曼法案》允许延长一项美国专利的有效期，该专利包括至少一项权利要求，涵盖此类FDA批准的药物的成分、FDA批准的使用该药物的治疗方法和/或FDA批准的药物的制造方法。延长的专利期限不能超过专利未延长期满后的五年或自FDA批准药物之日起的十四年，并且一项专利不能延长一次以上或一种以上的产品。在延期期间，如果被批准，专有权的范围仅限于经批准的用于经批准的用途的产品。包括欧洲和日本在内的一些外国司法管辖区也有类似的专利期限延长条款，允许延长涵盖经适用的外国监管机构批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的候选产品获得FDA批准，我们预计将在适当的情况下申请延长涵盖这些候选产品、其使用方法和/或制造方法的专利期限。
商业秘密
除了专利，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。我们通常依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和合作者建立保密协议和知识产权分配协议来保护商业秘密和专有技术。这些协议规定，在个人或实体与我们的关系过程中开发或公布的所有机密信息，在关系期间和之后必须保密。这些协议还规定，为我们履行的工作或与我们的业务有关的所有发明，以及在受雇或转让期间构思或完成的所有发明，应为我们的专有财产。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止我们的专有信息被第三方盗用。
许可证和制造协议
我们是几个许可协议的缔约方，根据这些协议，我们许可专利、专利申请和其他知识产权。许可的知识产权包括物质的组成和使用克隆微生物的方法。在某些情况下，许可证涵盖微生物菌株形式的物理材料。某些勤奋和财务义务与这些协议捆绑在一起。此外，我们是承诺的资源和排他性制造协议的一方。我们认为以下协议对我们的业务具有重要意义。
芝加哥大学许可协议
2016年3月，我们与芝加哥大学达成了独家许可协议。这项协议为我们提供了独家的、全球范围内的、可再授权的与微生物治疗癌症的管理相关的专利权。根据这项协议，我们可以制造、制造、使用、进口、销售、提供销售和销售与Checkpoint抑制剂相结合的治疗癌症的微生物产品。这些专利权涵盖了许多微生物属。此外，我们拥有非独家的全球许可，可以使用芝加哥大学向我们披露的技术信息来开发和商业化F结合检查点抑制剂治疗癌症的微生物产品。根据这项协议，我们必须使用商业上合理的努力来开发和销售授权产品。商业上合理的努力可以通过在特定日期实现特定里程碑来证明。
根据许可协议的条款，我们向芝加哥大学支付了一笔不到50万美元的预付费用，并被要求每年支付较低的五位数许可维护费，可抵免该年所欠的版税。此外，在实现特定里程碑时，我们可能欠芝加哥大学未来里程碑付款总计约6,090万美元，其中绝大多数与特定监管和商业里程碑相关。
芝加哥大学有权以国家和产品为基础，从属于许可专利权的产品的年净销售额中获得较低的个位数百分比版税。版税百分比取决于年净销售额，以及产品是否包含在有效的专利主张、未发布的技术信息或已发布的技术信息中。我们对芝加哥大学的有效索赔专利使用费义务将在(A)涵盖该产品的最后一个到期有效索赔到期，或(B)专利权涵盖的产品的监管排他性到期时失效。技术信息版税义务将在(A)自适用产品首次商业销售起15年，或(B)实质上类似的产品上市时终止，以较早者为准。
根据许可协议，我们有权将被许可的权利再许可给第三方，前提是再许可协议与原始许可的条款一致，并且我们让任何再被许可人遵守。如果我们在这些专利权下输入从属许可，我们需要向芝加哥大学支付我们从属许可收入的一定比例。芝加哥大学有权根据进入从属许可时许可产品的开发阶段，获得从属许可收入的百分比，比例在中低档。
芝加哥大学保持着对其专利权的专利起诉、辩护和维护的控制权。我们负责报销芝加哥大学的专利费。如果我们停止支付专利诉讼费用，我们的专利权将终止并恢复到芝加哥大学。我们有第一权利，但没有义务，控制任何授权后的程序，并在起诉或防止第三方侵犯专利权时采取行动。
芝加哥大学授予的许可受美国政府在专利权方面的任何保留权利以及芝加哥大学将专利权用于非商业研究目的的保留权利的约束。许可协议将以国家/地区和产品为基础在(A)最后一个终止许可专利的到期日或(B)自许可产品首次商业销售起的十几岁左右的一段时间内到期，以较晚者为准。在到期日之前，我们可以书面通知芝加哥大学终止许可证。在到期日之前，如果我们未能在收到拖欠付款的书面通知后30天内付款，如果我们违反了协议的任何重大义务，并且没有在30天内纠正违约行为，如果我们破产或资不抵债，或者如果我们被解散或清算，芝加哥大学可能会终止协议的全部或部分。如果我们不能证明我们在满足勤奋里程碑方面做出了商业上合理的努力，芝加哥大学也可能终止执照。
与梅奥诊所签订的许可协议
2017年8月，我们与梅奥诊所达成了一项协议，授权使用知识产权和一种微生物菌株。经修订的这项协议为我们提供了独家的、全球范围的、可再许可的专利权，这些专利权与使用特定物种的微生物治疗自身免疫性和炎症性疾病的物质成分和方法有关。除了专利权，这项修订后的协议还包括梅奥诊所从人类小肠样本中分离出的一种免疫调节微生物菌株的独家、全球范围内可再许可的许可证。根据许可的专利权和/或使用许可的微生物菌株，我们可以制造、制造、使用、出售、销售和进口含有特定物种微生物的产品来治疗自身免疫性和炎症性疾病。此外，我们拥有非独家的全球许可，可以使用梅奥诊所向我们披露的与含有特定物种微生物的产品的开发和商业化相关的技术，以治疗自身免疫性和炎症性疾病。获得许可的专利包括多项已颁发的美国专利。发布的权利要求涵盖含有特定物种微生物的组合物以及使用这些组合物治疗自身免疫性和炎症性疾病的方法。EDP1815是我们炎症计划的主要候选药物之一，它包含一种从梅奥诊所获得许可的微生物菌株，并受到这些专利权的保护。根据这项协议，我们必须使用商业上合理的努力，将授权产品推向市场。
为了获得许可证，我们向梅奥诊所支付了总计不到30万美元的预付款。从生效日期的两周年开始，我们欠梅奥诊所每年的许可证维护费，从低到中五位数。年度许可证维护费计入特定年份的里程碑和特许权使用费。梅奥诊所有权获得未来的临床、批准和销售里程碑。此外，我们已同意在实现特定的开发、监管和商业里程碑时向Mayo Clinic未来的里程碑付款，总额最高为5910万美元。
梅奥诊所有权从属于特许专利权或含有特许微生物菌株的产品的年净销售额中获得较低的个位数百分比版税，这些产品是按国家和产品分类的。特许权使用费百分比取决于年净销售额，以及该产品是否包含有效的专利主张或含有许可的微生物菌株。含有许可微生物菌株的产品的特许权使用费将仅在许可产品不在有效索赔范围内的国家/地区支付。我们对梅奥诊所的有效索赔版税义务将在涵盖该产品的最后一个有效索赔到期时终止。对含有许可微生物菌株的产品的版税义务将自许可产品首次商业销售起15年期满。
根据许可协议，我们有权通过多个层次将许可的专利权和许可的微生物菌株再许可给第三方，前提是再许可协议的条款与原始许可的条款基本相同，并且我们对再许可接受者的表现负责。我们必须获得梅奥诊所的许可，才能授予任何全额、免版税或独家转授许可证。我们对梅奥诊所没有与转授许可相关的财务义务。
梅奥诊所有责任准备、提交、起诉或放弃其专利权。我们可能会事先向梅奥诊所提供意见和建议，我们有责任偿还梅奥诊所过去和未来的专利费用。如果我们停止支付专利准备、申请或起诉的费用，我们的专利权将终止并恢复到梅奥诊所。我们有第一权利，但没有义务，控制任何授权后的程序，并在起诉或防止第三方侵犯专利权时采取行动。
梅奥诊所授予的许可证受美国政府在专利权上的任何保留权利以及梅奥诊所将专利权和许可的微生物菌株用于非商业研究目的(不包括人类使用)的保留权利的约束。专利权许可将在最后一项许可专利到期之日起按国家和产品逐一到期。梅奥诊所微生物菌株的许可证将在首次商业销售含有许可微生物菌株的产品后15年到期。在到期日之前，如果我们未能在收到拖欠付款的书面通知的三十天内付款，如果我们违反了协议的任何重大义务，并且在三十天内没有纠正此类违约行为，如果我们破产或资不抵债，或者如果我们或任何分被许可人直接或间接对梅奥诊所提起诉讼，梅奥诊所可能会终止许可证。在我们的许可提前终止后，任何没有实质性违反协议的再被许可人将有权保留其对专利权和微生物菌株的再许可。我们无权在到期日之前终止协议。
萨科合作协议
2019年7月，我们与萨科S.r.l签订了合作协议。(“萨科”)，我们的一家代工组织的附属公司。根据该协议，萨科已同意其及其附属公司将为我们并代表我们在全球独家制造和供应用于口服或口服药物产品的单一菌株非转基因微生物，为期五年。SACO及其附属公司不得为自己或其他方制造和供应用于口服或口服的单一菌株、非转基因微生物或用于药品的口服，但为先前存在的客户提供的预先存在的产品除外。根据协议条款，我们同意在排他期内向萨科支付六位数的年费。
本协议将在排他期内继续有效，并可在以下情况下由我们终止：(I)如果独立第三方代表在审计后得出结论认为SACO或其关联公司没有遵守协议的排他性条款，则我们可以书面通知SACO；(Ii)如果制造关系已经连续六个月处于不活动状态，并且在接下来的六个月内没有计划执行服务或计划供应产品，则在书面通知SACO时，或(Iii)如果发生 另一方实质性违反协议，在20个工作日内仍未治愈，或 另一方无力偿债。
Cambrex主服务协议
2020年12月，我们与Halo Pharmtics，Inc.d/b/a Cambrex Whippany(“Cambrex”)签订了开发和临床专家服务协议。根据协议，Cambrex已同意为我们提供制造工艺开发、制造、包装、相关分析和存储服务，这是双方不时在工作订单中相互商定的。根据协议条款，我们同意向Cambrex支付服务费，并补偿Cambrex购买辅料、部件、消耗品、原材料、包装和Cambrex履行服务所需的其他物品，这是双方在工作订单中商定的。我们将向Cambrex提供活性药物成分，使其能够提供服务。
应我们的要求，或在协议到期或终止时，Cambrex同意自费向我们提供技术援助，以实施Cambrex根据向我们的协议开发的制造流程的技术转让，以及向我们或我们指定的第三方转让相关的分析测试方法。
除非提前终止，否则本协议将在(I)生效之日起五年或(Ii)所有工单到期或终止后六个月(以后者为准)失效。我们可以在事先书面通知Cambrex的60天或5个工作日内随时终止协议或任何工作订单。此外，任何一方都可以因未治愈的重大违约或如果另一方破产或资不抵债而终止。
该协议包含Evelo的惯常陈述、担保和契诺，Evelo和Cambrex的赔偿义务，以及双方的其他义务。
2022年2月，我们修改了协议，规定Cambrex的附属公司可以根据协议条款提供服务。
协作
Meddist Company Limited
2021年3月，我们宣布与Meddist Company Limited(“ALJ”)达成战略合作，在中东、土耳其和非洲开发和商业化我们的主要候选炎症产品EDP1815，该公司专注于加快获得负担得起的现代医疗服务，同时满足世界各地发展中市场未得到满足的医疗需求。
我们和ALJ将共同努力，解决发展中世界人口增长最快和经济增长最快的国家在获得医疗保健方面的显著差距。预计到2030年，非洲人口将达到17亿，到2050年将达到25亿。
根据协议条款，我们收到了ALJ的预付款。我们将主要负责EDP1815在全球的开发和制造，而ALJ将主要负责商定地区的开发、法规提交和商业化活动。ALJ和我们将参与50：50的利润分享安排。有关与ALJ的商业化和许可协议的更多信息，请参阅本年度报告Form 10-K中的合并财务报表附注，包括附注3。
竞争
生物技术和制药行业的特点是快速增长和专利候选疗法的动态格局。虽然我们相信我们的单克隆微生物平台和候选者，再加上我们的资源和行业专业知识，使我们在该领域拥有竞争优势，但我们面临着来自各种机构的竞争，包括拥有更多资源的较大制药公司。专业生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私营机构也是具有竞争力的产品和技术的潜在来源。
在炎症性疾病和肿瘤学领域，随着新疗法的批准和先进技术的出现，我们预计竞争将会加剧。我们的许多竞争对手，无论是单独或与战略合作伙伴合作，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。在我们正在寻求的适应症中，竞争对手可能也有更多的开发、获得批准和营销新疗法的经验。这些因素可能会使我们的竞争对手在招聘和留住合格人员、完成临床开发以及将其产品商业化方面比我们更具优势。那些能够比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准的竞争对手，也可能建立更强大的市场地位，减少我们的商业机会。影响我们有效竞争能力的关键考虑因素包括我们产品的有效性、安全性、易用性以及定价和报销。
在自身免疫性或炎症性疾病方面，我们可能会受到各种各样的竞争对手的挑战。在更晚、更严重的疾病阶段，大多数竞争将来自营销或开发可注射生物制品和新型小分子疗法的公司，如艾伯维公司、强生、辉瑞、诺华国际公司、赛诺菲公司、百时美施贵宝和安进。潜在的竞争作用机制包括肿瘤坏死因子、IL-4、IL-17、IL-23、JAK、TYK2和PDE4抑制剂。生物制剂的新给药，特别是通过口服给药，以及生物仿制药的进入，也将增加治疗领域内的竞争。在更轻微的疾病领域，我们可能面临来自营销或开发用于炎症性皮肤病的小分子局部制剂的公司的竞争，包括辉瑞、Arcutis BioTreateutics Inc.和Roivant Sciences Ltd.。
免疫肿瘤学领域存在着激烈的竞争，我们正在开发候选产品。尽管我们的SINTAX医学方法与免疫肿瘤学中的大多数其他现有或研究中的治疗方法是独一无二的，但我们将需要在我们的开发重点所在的适应症内与所有当前或即将获得的治疗方法竞争。尽管存在广泛的潜在竞争机制，但也将评估这些药物与SINTAX药物之间可能的协同作用。
我们的竞争对手已有或正在评估的主要免疫疗法类别包括：
•检查点抑制药：Agenus Inc.、阿斯利康、百时美施贵宝、F.Hoffmann-La Roche A.G.、默克、辉瑞、Regeneron制药公司；以及
•细胞疗法：百时美施贵宝、吉利德科学公司和诺华国际公司。
政府监管
美国的政府管制
FDA和其他联邦、州和地方以及外国的监管机构，除其他外，对我们正在开发的药物和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行广泛监管。我们将与我们的合同制造商一起，被要求满足我们希望为我们的候选产品进行研究或寻求批准的国家监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。获得监管部门批准的过程
确保随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例，需要花费大量的时间和财政资源。
在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》及其实施条例和其他法律对药品和生物制品进行监管，就生物制品而言，包括《公共卫生服务法》。我们的候选产品作为生物制品受到FDA的监管。生物制品在美国上市之前，需要提交生物制品许可证申请(BLA)和许可证，这构成了FDA的批准。
FDA在我们的候选生物产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•根据FDA的良好实验室规范(“GLP”)要求完成临床前实验室测试和动物研究；
•向FDA提交研究用新药申请(“IND”)，该申请必须在美国临床试验开始前生效；
•在临床试验开始前，每个临床地点的机构审查委员会(“IRB”)或伦理委员会的批准；
•根据FDA的良好临床实践(GCP)要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定每个拟议适应症的候选产品的安全性、纯度和效力；
•在所有关键试验完成后，准备并向FDA提交一份BLA；
•如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；
•FDA在收到BLA后60天内决定提交复审申请；
•令人满意地完成FDA对生产候选产品的一个或多个制造设施的检查，以评估对cGMP法规的遵从性，并确保设施、方法和控制足以保持生物制品的持续安全性、纯度和效力，并确保选定的临床研究地点足以评估对GCP的遵从性；以及
•在产品的任何商业营销、销售或发货之前，FDA对BLA进行审查和批准。
临床前和临床试验
一旦确定了要开发的候选产品，它就进入了临床前测试阶段。临床前研究包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及评估动物毒性的研究，如果适用，必须按照GLP要求进行。临床前研究的结果以及生产信息和分析数据作为IND的一部分提交给FDA。IND是FDA授权对人类进行研究的新药的请求。IND提交的中心焦点是临床试验的总体研究计划和方案。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对临床试验的进行提出担忧或问题，包括担心人类研究对象将面临不合理的健康风险，并强制临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。提交IND可能导致FDA不允许临床试验开始或不允许临床试验按照IND中最初指定的条款开始。
在产品开发期间进行的每个后续临床试验也必须单独提交给现有的IND，并且FDA必须在每个临床试验开始之前以不反对的方式明确或隐含地给予许可。 除其他信息外，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，书面IND安全报告必须提交给FDA和调查人员，以了解严重和意外的可疑不良事件、其他临床试验或动物或体外试验的结果表明对人类受试者有重大风险，以及严重可疑不良反应的发生率比方案或研究人员手册中列出的发生率有任何临床上重要的增加。
临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用候选产品， 其中包括要求所有研究对象提供他们参与任何临床试验的知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标以及用于监测安全性和评估有效性的参数和标准的方案下进行的。每个方案都必须作为IND的一部分提交给FDA。建议参与临床试验的每个研究人员地点的独立IRB还必须审查和批准临床试验及其知情同意书，然后才能在该地点开始，并且IRB必须监督临床试验，直到完成为止。FDA、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者暴露在不可接受的健康风险中 或者，这项试验不太可能达到其宣布的目标。一些临床试验还包括由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该委员会被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。
为了获得BLA批准，临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能会重叠，也可能会合并。
•阶段1-研究产品最初引入健康的人体受试者或患有目标疾病或状况的患者。这些试验通常旨在测试研究产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和分布，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。
•第二阶段-研究产品用于特定疾病或状况的有限患者群体，以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划，并确定可能的不良副作用和安全风险。在开始更大规模和更昂贵的3期临床试验之前，可以进行多个2期临床试验以获得信息。
•第三阶段-研究产品用于扩大的患者群体，以进一步评估剂量，提供临床疗效的统计上有意义的证据，并进一步测试安全性，通常在多个地理分散的临床试验地点进行。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/益处比率，并为产品批准和医生标签提供充分的基础。
在某些情况下，FDA可能会以赞助商同意进行额外的临床试验来进一步评估BLA批准后的生物安全性和有效性为条件批准BLA。这种批准后的临床试验通常被称为4期临床试验。 在临床试验的同时，生物技术公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于生物的化学和物理特征的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产生物的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，制造商必须开发测试最终生物产品的特性、强度、质量和纯度的方法等。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
BLA提交和FDA审查
假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，临床前研究和临床试验的结果以及其他详细信息，包括广泛的生产信息和生物成分的信息，将以BLA的形式提交给FDA，请求批准将生物制剂用于一个或多个指定的适应症。BLA必须包括从临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试该产品使用的安全性和有效性的临床研究，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。提交BLA需要支付可观的使用费，除非获得豁免，而且获得批准的BLA的赞助商还需要缴纳年度计划费。提交给
在FDA收到申请的60天内，对FDA的管理完整性和可审查性进行审查。如果BLA被发现是完整的，FDA将提交BLA，从而触发对申请的全面实质性审查。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA。
根据《处方药使用费法案》，一旦BLA被接受备案，FDA的目标是在标准审查的60天备案日期后10个月内审查BLAS，或指定为优先审查的BLAS的6个月内审查BLAS，但FDA要求提供更多信息或澄清的整体时间框架可能会延长。FDA审查BLA以确定生物制品是否安全、纯净和有效，以及制造生物制品的一个或多个设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否应该批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。
在批准BLA之前，FDA将检查生产生物制品的一个或多个设施，除非符合cGMP要求，否则不会发放产品许可证。FDA还可以检查进行临床试验的地点，以评估它们是否符合GCP要求，除非对这些要求的遵守情况令人满意，否则不会向生物制剂发放许可证。
在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可能会发出批准函或完整的回复信(CRL)。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但FDA确定支持申请的数据不足以支持批准的情况下，FDA可以在不首先进行必要的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议标签的情况下发布CRL。在发布CRL时，FDA可以建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。
如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准BLA和风险评估和缓解战略(“REMS”)，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种实施的安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在的严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。
加快发展和审查计划
FDA维持着几个旨在促进和加快新药和生物制品的开发和审查的计划，以满足在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面未得到满足的医疗需求。
例如，如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道指定增加了临床前和临床开发期间赞助商与FDA会面的机会，此外，一旦提交营销申请，FDA还有可能进行滚动审查，这意味着FDA可以在赞助商提交完整的申请之前审查部分营销申请，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。
此外，如果产品候选用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，候选产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果，则候选产品可能有资格获得突破性疗法指定。突破性治疗指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一阶段就开始了对高效开发计划的密集指导，以及FDA对加快开发的组织承诺，包括在适当的情况下让高级经理和经验丰富的审查人员参与跨学科审查。
任何提交FDA审批的候选产品，包括具有快速通道或突破疗法称号的候选产品，也可能有资格参加旨在加快审查过程的FDA其他计划，包括优先审查指定和加速审批。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且如果获得批准，将在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面提供显著的安全性或有效性，则BLA有资格接受优先审查。
此外，就其在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性而研究的候选产品，如果能够被证明对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对临床终点的影响可以比对不可逆转的发病率或死亡率的影响更早地测量，并且考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，则可能获得加速批准。 作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。如果赞助商未能进行所需的上市后临床试验，或者此类试验未能验证预期的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到快速退出程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。
快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和加速批准不会改变批准的标准，但可能会加快开发或审查过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。
孤儿药物的指定和排他性
根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿，这种疾病或疾病的定义是，在美国患者人数少于20万人，或在美国患者人数超过20万人，并且没有合理预期在美国开发和提供药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。
如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了FDA对其具有此类名称的疾病的特定活性成分的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品排他性，
这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内针对相同的疾病或条件销售相同的生物药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性的持有人没有证明它可以确保足够数量的孤儿药物的供应，以满足患有指定药物的疾病或条件的患者的需求。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请使用费。
指定的孤儿药物如果被批准用于比其被指定为孤儿的疾病或情况更广泛的用途，可能不会获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二个申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。
审批后要求
在美国制造或分销的许可生物制品受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。此外，还有持续的、每年一次的处方药产品计划使用费。
根据FDA批准生产或分销的任何生物制品仍受FDA的持续监管，包括记录保存要求和与产品相关的不良反应报告。制造商及其分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守正在进行的监管要求，包括cGMP，这些要求对BLA赞助商及其合同制造商施加了某些程序和文件要求。不遵守法律和法规要求的制造商可能面临法律或法规行动，例如警告信、暂停生产、产品扣押、禁令、民事处罚或刑事起诉。
后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签，以添加新的安全信息，要求上市后研究或临床试验，以评估新的安全风险，或根据REMS实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；
•罚款、警告函、无标题函或暂停批准后的临床试验；
•FDA拒绝批准已批准的申请或对已批准的申请进行补充，或暂停或撤销产品批准；
•扣押、扣押产品，或者拒不允许产品进出口的；
•强制修改宣传材料和标签，并发布更正信息；
•发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿和包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；或
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA密切监管生物制品的批准后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动的标准和法规。一家公司只能提出那些与安全性和有效性有关的声明，并得到FDA的批准。医生可能会开出合法获得的生物制品，用于产品标签中没有描述的用途，以及不同于我们测试并经
美国食品和药物管理局。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和刑事处罚。
生物仿制药与监管排他性
作为2010年颁布的《患者保护和平价医疗法案》的一部分，经2010年《医疗保健和教育协调法案》(统称《ACA》)修订，《生物制品价格竞争和创新法案》(下称《生物制品价格竞争和创新法》)为批准生物相似和可互换的生物制品建立了一条简化的途径。简化的监管途径为FDA提供了法律授权，根据它们与现有品牌产品(称为参考产品)的相似性，审查和批准生物相似生物制品，包括可能将生物相似物指定为可与品牌产品互换。
生物相似性要求生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床试验来证明。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。
根据BPCIA，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物药物产品的传统仿制药替代的方式取代参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。此外，《BPCIA》规定的排他期只针对通过简化途径寻求批准的第三方，但不会阻止第三方通过传统的批准途径寻求批准。
此外，生物制品还可以在美国获得儿科市场排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的专营权从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类试验的“书面请求”自愿完成儿科临床试验来授予。
美国以外的政府监管
要在美国境外销售任何产品，我们需要遵守其他国家众多不同的监管要求，其中包括临床试验、营销授权、制造、商业销售和药品和生物制品的分销。
无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，在这些国家开始临床试验或销售候选产品之前，我们都必须获得外国监管机构的必要批准。指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。不遵守适用的外国监管要求可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、扣押产品、经营限制和刑事起诉等处罚。
非临床研究和临床试验
与美国类似，欧洲联盟(“欧盟”)的非临床和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。
进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床研究必须遵循欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室操作规范(GLP)的原则。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行计划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件规定了一套规则和标准
临床研究。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。
在欧盟，医疗产品的临床试验必须符合欧盟和国家法规、国际协调会议(“ICH”)关于良好临床实践的指南(“GCP”)以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则。如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定一个欧盟实体作为其法定代表人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟国家，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。
欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(CTR)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。与指令不同，CTR直接适用于所有欧盟成员国，而不需要成员国进一步将其实施为国家法律。CTR通过临床试验信息系统显著协调了整个欧盟临床试验的评估和监督过程，该系统包含一个集中的欧盟门户和数据库。
虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(“CTA”)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一个集中的程序，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。
CTR包含三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。对于在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》进行CTA的临床试验，《临床试验指令》将在过渡期的基础上继续适用三年。此外，赞助商仍然可以选择在2023年1月31日之前根据临床试验指令或CTR提交CTA，如果获得授权，这些CTA将在2025年1月31日之前受临床试验指令管辖。到那时，所有正在进行的审判都将受制于《禁止酷刑公约》的规定。
临床试验中使用的药品必须按照GMP生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。
营销授权
为了将我们未来的候选产品在欧盟和其他许多外国司法管辖区推向市场，我们必须获得单独的监管批准。更具体地说，在欧盟，候选医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。根据欧盟监管制度，要获得监管机构对候选产品(包括研究用生物制品)的批准，我们必须提交MAA。这一过程取决于医药产品的性质等。MA有两种类型：
•“集中式MA”由欧盟委员会以欧洲药品管理局人用药品委员会(“CHMP”)为基础，通过集中式程序颁发，并在整个欧盟范围内有效。对于某些类型的候选医药产品，如：(I)来自生物技术过程的医药产品；(Ii)基因疗法、体细胞疗法和组织工程产品等高级疗法医药产品(“ATMP”)；(Iii)含有用于治疗某些疾病的新活性物质的医药产品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫功能障碍和病毒性疾病；以及(Iv)指定的孤儿药物。对于不属于这些类别的药物，只要相关药物含有尚未获得欧盟授权的新活性物质，是重大的治疗、科学或技术创新，或者如果其授权将有利于欧盟的公共健康，申请人可以选择通过集中程序提交申请。根据中央程序，环境影响评估的最长时间框架为210天，不包括时钟停顿，当
申请人应提供额外的书面或口头信息，以回答CHMP提出的问题。CHMP可在特殊情况下批准加速评估，特别是从治疗创新的角度来看，当预计一种医药产品具有重大公共卫生利益时。根据加速评估程序对重大影响评估进行评估的时限为150天，不包括时钟停顿。针对未得到满足的医疗需求并有望对公众健康有重大影响的创新产品可能有资格获得一些快速开发和审查计划，如Prime计划，该计划提供类似于美国突破性治疗指定的激励措施。Prime是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。它的基础是增加与开发有希望的药物的公司的互动和早期对话，以优化他们的产品开发计划，并加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快MAA评估。重要的是，CHMP的专职联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会级别对产品的更多了解。最初的会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。
•“国家MA”由欧盟成员国的主管当局颁发，仅覆盖其各自的领土，不属于集中程序的强制范围的产品候选可以使用。如果一种产品已被授权在欧盟成员国销售，则该国家MA可以通过互认程序在另一成员国获得承认。如果该产品在申请时没有在任何成员国获得国家MA，它可以通过分散的程序在各个成员国同时获得批准。根据分权程序，向寻求MA的每个成员国的主管当局提交一份相同的卷宗，申请者选择其中一个作为参考成员国。
MA的初始期限为五年。在这五年后，授权可在重新评估风险-收益平衡的基础上无限期续期。
数据和营销排他性
在欧盟，授权上市的新产品(即参考产品)通常在获得MA后获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据专有期将防止仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。市场排他期阻止成功的仿制药或生物相似申请者在欧盟将其产品商业化，直到参考产品在欧盟首次获得MA起十年后。如果在十年的前八年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，那么整个十年的市场专营期可以延长到最多十一年，这些新的治疗适应症在授权之前的科学评估中被认为与现有的疗法相比可以带来显著的临床益处。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据排他性。
同样在欧盟，对生物仿制药，即与参考药品相似但不符合仿制药定义的生物医药产品，有一个特殊的制度，例如因为原材料或制造工艺的差异。对于这类产品，必须提供适当的临床前或临床试验的结果，EMA的指南详细说明了为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。对于复杂的生物制品，如基因或细胞疗法药物产品，没有这样的指导方针，因此这些产品的生物仿制药目前不太可能在欧盟获得批准。然而，EMA的指导意见指出，未来将根据当时获得的科学知识和监管经验来考虑这些建议。
孤儿医药产品
欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。在欧盟，符合以下条件的药品可被指定为孤儿：(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)当提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(B)该产品没有好处
来自孤儿身份的产品不会在欧盟产生足够的回报，不足以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟上市，或者如果存在这种方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。
在欧盟，被指定为孤儿产品的申请可以在提交MA申请之前的任何时间提出。被指定为孤儿的医药产品使一方当事人有权获得财政奖励，如减少或免除费用和获得集中程序。一旦获得批准，孤儿药品有权获得批准的治疗适应症的十年市场排他性。在这十年的孤儿市场专营期内，不接受MAA，也不允许相同适应症的类似医药产品授予MA。对于也符合商定的儿科调查计划的孤儿药品，市场排他期延长两年。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
如果在第五年结束时确定产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，或者如果疾病的流行率超过了门槛，则十年的市场排他性可以减少到六年。此外，在下列情况下，可在任何时间就同一适应症的类似产品批准MA：(I)第二申请人能够证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)申请人同意第二次申请孤儿药品；或(Iii)申请人不能供应足够的孤儿药品。
儿科发展
在欧盟，新医疗产品的MAA必须包括在儿科人群中进行的试验结果，这符合与EMA的儿科委员会(“PDCO”)商定的PIP。PIP规定了生成数据以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症的时间和建议的措施。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适合提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。一旦在所有成员国获得MA并将研究结果包括在产品信息中，即使在否定的情况下，该产品也有资格获得为期六个月的补充保护证书延期(如果在批准时有效)，或者对于孤儿药物产品，批准将孤儿市场独家经营权延长两年。
审批后要求
与美国类似，MA持有者和医药产品制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或成员国主管监管机构的全面监管。MA的持有人必须建立和维持药物警戒系统，并任命一名个人合格的药物警戒人员，负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应和提交定期安全更新报告(“PSURs”)。
所有新的MAA必须包括风险管理计划(RMP)，描述我们将实施的风险管理系统，并记录预防或最小化与产品相关的风险的措施。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。
医药产品的广告和促销也受到有关医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然对医药广告和促销的一般要求
产品是根据欧盟指令建立的，细节由每个成员国的法规管理，每个国家可能会有所不同。
上述欧盟规则普遍适用于由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(“EEA”)。
不遵守欧盟和成员国适用于临床试验的进行、生产批准、医药产品的并购和此类产品的营销的法律，在授予并购之前和之后，医药产品的制造、法定医疗保险、贿赂和反腐败，或其他适用的法规要求，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或批准MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停执照、罚款和刑事处罚，其中任何一项都可能对我们的业务造成损害。
英国脱欧与英国的监管框架
英国于2020年1月31日离开欧盟，之后根据《欧盟-英国退出协定》的条款，现行的欧盟医药产品立法在过渡期内继续适用于英国。过渡期于2020年12月31日结束，保持了进入欧盟单一市场和欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协议的准入。过渡期为英国和欧盟谈判未来伙伴关系框架提供了时间，该框架随后在贸易与合作协议(TCA)中具体化，并于2021年1月1日生效。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括对药品生产设施的GMP检查和发布的GMP文件的相互承认，但并未预见英国和欧盟的药品法规将大规模相互承认。
通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，欧盟CTR等新立法将不适用。英国政府通过了一项新的《2021年药品和医疗器械法》，该法案将授权给国务大臣或一个适当的机构，以修订或补充医疗产品和医疗器械领域的现有法规。这使得今后可以通过二次立法的方式引入新的规则，目的是在解决人类药物、临床试验和医疗器械领域的监管差距和未来变化方面允许灵活性。
自2021年1月1日起，药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)是英国独立的药品和医疗器械监管机构。作为北爱尔兰议定书的结果，北爱尔兰将适用不同于英格兰、威尔士和苏格兰的规则，包括大不列颠(GB)。总的来说，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管制度，但其国家主管机构仍将是MHRA。MHRA发布了一份指导意见，说明在2020年12月31日英国退欧过渡期结束后，英国药品监管制度的各个方面将如何在英国和北爱尔兰运作。该指南包括临床试验、进口、出口和药物警戒，并与在英国参与药物研究、开发或商业化的任何企业相关。新的指导方针通过《人类药物规例(修正案等)》生效。《2019年(欧盟退出)条例》(《退出条例》)。
MHRA已经对国家许可程序进行了改变，例如优先获得将使患者受益的新药的程序，包括150天评估和滚动审查程序。所有针对中央授权产品的现有欧盟MA将于2021年1月1日自动转换或取消为英国MA，仅在GB有效，免费，除非MA持有人选择退出。为了使用集中程序获得在整个欧洲经济区有效的并购，必须在欧洲经济区设立公司。因此，在英国退欧后，在英国成立的公司不能再使用欧盟集中化程序，而是欧洲经济区实体必须持有任何集中式MA。为了获得英国MA将产品在英国商业化，申请者必须在英国建立，并且必须遵循英国国家授权程序之一或英国退欧后剩余的国际合作程序之一。MHRA在确定GB授权的申请时，可以依赖欧盟委员会关于批准新的(集中程序)MA的决定；或者使用MHRA的分散或相互承认程序，使在欧盟成员国(或冰岛、列支敦士登和挪威)批准的MA能够以GB授予。
其他医保法
制药商受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于，美国联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、消费者欺诈、定价报告、与向医生和其他医疗保健提供者进行的付款和其他价值转移有关的透明度法律和法规，以及美国以外司法管辖区的类似州和外国法律。违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能会导致处罚，包括但不限于，重大行政、民事和刑事处罚、损害、罚款、额外报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，缩减或重组业务，被排除在政府医疗保健计划之外，并被监禁。
承保和报销
对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家/地区的市场，我们获得监管机构批准进行商业销售的任何产品的销售将部分取决于第三方付款人和政府提供保险的程度，并为此类产品建立足够的报销水平。
在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与确定产品价格或确定第三方付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。
其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。
如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所增加，我们预计将继续增加医疗定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
医疗改革
在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革。ACA极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。例如，ACA将品牌药品制造商应支付的医疗补助回扣的最低水平从15.1%提高到
23.1%；要求对医疗补助管理的医疗机构支付的药物收取回扣；对向指定的联邦政府计划销售某些“品牌处方药”的制药商或进口商征收不可扣除的年费；实施新的方法，对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药物回扣计划下的回扣；扩大医疗补助计划的资格标准；创建一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；并在CMS建立了一个医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了对ACA的司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。
自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法变化，包括每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，这将一直有效到2030年，但从2020年5月1日到2022年3月31日暂停支付，以及从2022年4月1日到2022年6月30日减少1%，没有国会的额外行动。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。
此外，政府最近对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了旨在提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划药品报销方法的立法。 此外，美国个别州也越来越积极地实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还包括鼓励从其他国家进口和批量采购的机制。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统和公布折扣和标价越来越感兴趣。
数据隐私和安全法律
许多州、联邦和外国的法律、法规和标准规定了与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、访问、保密和安全，并且现在或将来可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律和法规，都规范着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，某些外国法律管理个人数据的隐私和安全，包括与健康相关的数据。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。
研究与开发
我们已将相当大一部分资源用于开发我们的候选产品。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，我们的研发开支分别为8,360万美元及6,960万美元。我们预计，到2022年，随着我们继续通过临床开发推进我们的候选产品，我们的运营费用中有很大一部分将继续与研究和开发有关。
员工
截至2022年3月14日，我们有122名全职员工，其中43人拥有医学或博士学位。在这些全职员工中，有86人从事研发工作。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。
公司和其他信息
我们于2014年5月在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市纪念大道620号，邮编：02139，电话号码是(61757700300)。我们的网站地址是Www.evelobio.com。本公司网站所载或可透过本公司网站取得的资料并非本10-K表格年度报告的一部分，而本10-K表格年度报告所载本公司网站地址仅为非正式文本参考。
我们向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交或以电子方式提交我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告、委托书和其他信息。我们的美国证券交易委员会备案文件可通过互联网在美国证券交易委员会的网站上获得，网址为http://www.sec.gov。我们在我们的网站上提供Www.evelobio.com，在“投资者”项下，在向美国证券交易委员会提交或提交这些报告后，在合理可行的范围内尽快免费提供这些报告的副本。
第1A项。风险因素。
投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定是否投资我们的普通股之前，您应仔细考虑下列风险以及本年度报告Form 10-K中的其他信息，包括我们的综合财务报表和相关说明以及“管理层对经营结果和财务状况的讨论和分析”。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们是一家处于发展阶段的公司，自成立以来已经蒙受了重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.222亿美元和9370万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为4.147亿美元。如下所述，我们已经确定了一些条件和事件，这些情况和事件令人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。截至2021年12月31日，我们通过普通股股权发行、优先股私募以及贷款和担保协议借款为我们的运营提供资金。我们投入了几乎所有的财政资源和努力来开发我们的平台，确定潜在的候选产品，并进行临床前和临床试验。我们正在开发我们的候选产品的早期阶段，我们还没有完成任何候选产品的开发。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：
•寻求对我们的候选产品进行更多和更大规模的临床试验；
•寻求增强我们的平台，并发现和开发更多的候选产品；
•为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准；
•寻求建立销售、营销和分销基础设施，并扩大制造能力，将我们可能获得监管批准的任何产品商业化；
•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；以及
•增加临床、科学、运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和潜在的未来商业化努力的人员，以及支持我们作为上市公司的运营。
此外，我们预计，如果我们遇到任何延误或遇到上述任何问题，包括但不限于失败的研究、复杂的结果、安全问题或其他监管挑战，我们的费用将大幅增加。
为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们候选产品的临床前测试和临床试验，发现更多候选产品，获得这些候选产品的监管批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。我们只是处于这些活动中的大多数的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。
由于与医药产品和生物产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果FDA或其他监管机构要求我们在目前预期之外进行临床前研究或临床试验，或者如果在完成我们的临床前研究或临床试验或我们的任何候选产品的开发方面出现任何延误，我们的费用可能会增加，收入可能会进一步推迟。
即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现盈利并保持盈利，将降低我们的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品多样化，甚至继续运营的能力。
我们将需要额外的资金，以完成我们的候选产品的开发和商业化，如果我们的产品获得批准。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或停止我们的产品开发计划或商业化努力。
我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们进行临床试验、建设制造能力和扩展到其他治疗领域的时候。
我们预计，截至2021年12月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2022年第三季度的计划运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•任何正在进行的和未来的临床试验的进展和结果；
•我们的候选产品的临床用品的制造成本，包括EDP1815、EDP1867、EDP2939和EDP1908；
•任何其他未来候选产品的临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、进度、结果和成本；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•未来商业化活动的成本和时间，包括制造、营销、销售和分销，对于我们获得市场批准的任何候选产品；
•我们获得上市许可的候选产品的商业销售收入(如果有的话)；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；
•竞争的技术和市场发展的影响；以及
•我们收购或投资于企业、产品和技术的程度，包括为候选产品达成许可或合作安排。
任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。此外，新冠肺炎疫情或其他因素导致的市场波动也可能对我们获得资本的能力产生不利影响，因为
在需要的时候。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，而我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外股本，包括我们先前已发行或未来可能发行的认股权证所约束的任何股份，或出售可转换证券，将稀释我们所有股东的权益。发生额外债务可能会导致固定支付义务增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们也可能被要求通过与合作者或其他人的安排寻求资金，而不是在其他情况下是可取的，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或候选产品的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、经营业绩和前景产生重大不利影响。
如果我们不能及时获得资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研究或产品开发计划，或任何候选产品的商业化，或停止我们的运营。此外，我们可能无法根据我们的知识产权许可协议支付里程碑和使用费，或根据我们与合同研究组织(“CRO”)和学术研究合作者的协议支付其他款项，或无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。
我们有限的经营历史可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。
自2014年成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到确定和开发我们的候选产品、建立我们的知识产权组合、工艺开发和制造职能、规划我们的业务、筹集资金以及为这些业务提供一般和行政支持。我们所有的候选产品都处于临床或临床前开发阶段。我们尚未证明我们有能力成功完成第三阶段或其他关键临床试验、获得监管部门批准将产品商业化、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。此外，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。
因此，如果我们有更长的运营历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。
我们已经确定了一些条件和事件，这些情况和事件使人对我们继续经营的能力产生了极大的怀疑.
如果我们无法获得额外的资金来支持我们目前的运营计划，我们将被迫推迟或缩小我们的开发计划的范围，降低我们的研发成本和/或限制或停止我们的运营。我们已经确定了一些条件和事件，这些情况和事件使人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。截至2021年12月31日，我们拥有6840万美元的现金和现金等价物。根据我们的可用现金资源，我们认为我们手头没有足够的现金和现金等价物来支持目前的运营，至少从本年度报告10-K表格中的财务报表发布之日起一年内。这种情况使人对我们是否有能力在截至2021年12月31日的年度财务报表发布之日起至少一年内继续经营下去产生很大的怀疑。然而，我们的财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。我们将需要筹集更多资金，为我们未来的运营提供资金，并继续作为一家持续经营的企业。我们不能保证我们将能够以可接受的条件获得额外的资金，如果可以的话。在我们通过未来的股权发行筹集额外资本的程度上，普通股股东的所有权权益将被稀释，这可能是严重的稀释。然而，我们不能保证我们将能够获得任何或足够的额外资金，或者如果有的话，这些资金将以我们满意的条件获得。如果我们无法获得任何或足够的额外资金，不能保证我们将能够继续经营下去，我们将被迫推迟、减少或停止我们的产品开发计划或商业化努力。
我们贷款和担保协议的条款限制了我们的运营和财务灵活性。如果我们通过债务融资筹集额外资本，任何新债务的条款可能会进一步限制我们运营业务的能力。
我们于2019年7月19日与K2 Health Ventures(“K2HV”)签订的4,500万美元贷款及抵押协议(于2021年6月16日前修订的“2019信贷安排”)以一项涵盖我们几乎所有个人财产(不包括知识产权)的留置权作抵押。在完成第一批融资的同时，我们偿还了之前与太平洋西部银行签订的贷款和担保协议下未偿还的全部1,500万美元贷款余额。
于2021年6月16日(“经修订信贷安排生效日期”)，吾等进一步修订2019年信贷安排(经修订为“经修订信贷安排”)，据此(I)现有1,500万美元的第三批承诺额被取代，并由我们于2021年6月16日提取的新的1,500万美元第四批承诺额取代，(Ii)K2HV可将最多500万美元的贷款未偿还本金(定义见经修订信贷安排)转换为我们的普通股，(Iii)只收息期限延长至2023年2月28日，对于2023年3月1日的首次摊销付款，(Iv)包括一项选择，以30个月还款期为基础调整摊销时间表，并在贷款最终付款或预付款后，我们必须支付相当于我们在2021年12月22日选择的贷款原始本金总额4.8%的最终付款，以及(V)在我们选择的时候，我们可以提前偿还贷款，如果这种提前付款不晚于修订的信贷安排生效日期的18个月周年，则需要支付预付金额的2%的预付款费用。如果预付款发生在修订信贷安排生效日期的18个月之后但在到期日之前，则为预付金额的1%。经修订的信贷安排的所有其他条款和条件保持不变，并且完全有效。
截至2021年12月31日，修订信贷安排下的未偿还本金余额为4500万美元。经修订的信贷安排包含适用于本公司及其附属公司的惯常陈述、保证、正面及负面契诺及违约事件。
如果我们在修订的信贷安排下违约，K2HV可能会加速我们的所有偿还义务，并行使修订的信贷安排和适用法律下他们的所有权利和补救措施，这可能需要我们重新谈判我们的协议，条款对我们不太有利，或者立即停止运营。此外，如果我们被清算，贷款人获得偿还的权利将优先于我们普通股持有人从清算中获得任何收益的权利。K2HV可在发生任何事件时宣布违约，包括他们认为是重大不利影响或修订信贷安排所界定的控制权变更、付款违约或违反契诺，从而要求我们立即偿还贷款或试图通过谈判或诉讼撤销违约声明。K2HV宣布违约将严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们普通股的价格下跌。如果我们筹集任何额外的债务融资，这些额外债务的条款可能会进一步限制我们的运营和财务灵活性。
与我们候选产品的发现、开发和监管审批相关的风险
我们的开发工作还处于早期阶段，利用我们的平台建立候选产品渠道和开发适销对路的药物的努力可能不会成功。
我们正在利用我们的技术平台来利用小肠轴，最初的重点是开发免疫学的治疗方法，特别是炎症性疾病，以及肿瘤学。虽然我们相信到目前为止我们的临床前研究和临床试验已经在一定程度上验证了我们的平台，但我们正处于开发的早期阶段，我们的平台还没有、也可能永远不会产生可批准或可销售的产品。我们正在开发这些候选产品和其他候选产品，我们打算将其用于治疗更广泛的免疫性疾病、呼吸系统疾病、神经炎症和变性、肝病、I型糖尿病、食物过敏、神经行为、心血管疾病和代谢性疾病。我们可能会在将我们的技术应用于这些其他领域时遇到问题，我们的新产品候选产品可能无法展示出与我们最初的产品候选产品类似的治疗疾病的能力。即使我们成功地确定了更多的候选产品，它们也可能不适合临床开发，因为我们无法生产更复杂的口服生物制品、有限的疗效、不可接受的安全性特征或其他表明它们不太可能获得市场批准并获得市场认可的产品。我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：
•完成临床前研究和临床试验，结果呈阳性；
•收到相关监管部门的上市批准；
•为我们的候选产品获得并维护专利和商业秘密保护以及法规排他性；
•与CMO进行安排，或建立我们自己的商业制造能力；
•如果获得批准，无论是单独还是与他人合作，都可以启动我们产品的商业销售；
•在整个开发过程中酌情进行新的合作，从临床前研究到商业化；
•如果患者、医疗界和第三方付款人批准了我们的产品，则接受我们的产品；
•有效地与其他疗法竞争；
•获得并维持第三方支付者(包括政府支付者)对我们产品的承保和适当补偿(如果获得批准)；
•保护我们在知识产权组合中的权利；
•在不侵犯或侵犯第三方有效和可强制执行的专利或其他知识产权的情况下运营；
•在获得批准后，保持产品可接受的安全状况；以及
•维护和发展一个由科学家和商人组成的组织，他们可以开发我们的产品和技术并将其商业化。
如果我们不基于我们的技术方法成功地开发候选产品并将其商业化，我们将无法在未来时期获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格产生不利影响。
我们的候选产品旨在作用于小肠细胞，在有限的全身暴露下产生全身治疗效果。小肠和身体其他部分之间的这种生物相互作用可能不会像我们在老鼠身上观察到的那样在人类身上发挥作用，我们的药物可能也不会重现我们在临床前数据中看到的全身效应。
我们相信，我们的候选产品，包括EDP1815、EDP1867、EDP2939和EDP1908，具有通过与小肠细胞相互作用来调节全身反应的潜力。为了获得足够的暴露，剂量可能需要一种不方便的剂量方案。即使有一个成功的配方和适当的给药方案来实现我们的微生物在小肠中的适当暴露，我们也可能在疾病部位得不到足够的甚至任何活动。这可能是因为我们对小肠机制的理解并不像我们认为的那样在人类身上起作用。尽管有强有力的学术文献支持这一概念和我们在小鼠临床前研究中的观察结果，但这些原理以及使用来自单一微生物菌株的药物制剂来调节免疫系统和其他系统的能力尚未在人类身上得到证实。
我们的候选产品是一种未经证实的治疗干预方法。
我们所有的候选产品都是基于SINTAX的目标。我们还没有，据我们所知，也没有任何其他公司获得监管部门对基于这种方法的口服治疗的批准。我们不能确定我们的方法将导致可批准或可销售的产品的开发。此外，我们的候选产品可能在不同的适应症中具有不同的安全性和有效性。最后，FDA或其他监管机构可能在评估基于单一微生物菌株的产品的安全性和有效性方面缺乏经验，这可能会导致监管审查过程比预期的更长，增加我们预期的开发成本，并推迟或阻止我们候选产品的商业化。
我们的平台依赖于生物材料的第三方来扩大我们的微生物库。
我们的平台依赖于生物材料的第三方，包括含有细菌的人体样本，以扩大我们的微生物库。一些生物材料并不总是符合我们的期望或要求，这些生物材料供应的任何中断都可能对我们的业务和建立我们的候选产品管道的能力造成实质性的不利影响。例如，如果供应的任何生物材料受到污染，我们将无法使用这些生物材料。虽然我们有质量控制程序和筛选程序，但生物材料很容易受到破坏和污染。如果我们或任何第三方供应商对这些材料储存不当，可能会要求我们销毁部分或全部原材料或产品。
即使我们的候选产品不会导致偏离目标的不良事件，也可能存在与我们候选产品的基本药理相关的免疫毒性。
我们的候选产品包括EDP1815、EDP1867、EDP2939和EDP1908，旨在通过调节免疫系统来工作。虽然我们在临床前和临床研究中观察到了有限的全身暴露，但我们旨在诱导的药理免疫效应是系统性的。服用我们的候选产品进行的全身免疫调节可能会导致患者的免疫毒性，这可能会导致我们或监管机构推迟、限制或暂停临床开发。其他免疫调节剂也显示出免疫毒性。这包括免疫抑制剂，如HUMIRA或Remicade，它们显示感染风险增加，在极少数情况下会患某些类型的血癌。在免疫激活剂的情况下，如伊尔沃伊，已经在一些患者中观察到诱导不利的自身免疫事件。一个计划中的免疫毒性可能会导致监管机构将这些不良事件视为我们候选产品的类别效应，这可能会影响我们潜在候选产品流水线的开发时机。即使不良事件是可控的，药物的概况可能会限制或减少接受我们治疗的患者的可能数量。
我们的候选产品可能会导致不良的副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或导致上市批准后的重大负面后果(如果有)的特性。
我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。例如，我们的一些候选产品可能包含活的生物材料，这些材料可能在人类身上仍然有效，这会带来导致患者感染的风险。一些感染可能需要用抗生素治疗以消除细菌。我们所有的候选产品都经过了抗生素敏感性筛查，但如果抗生素治疗不消除活的生物材料，我们的菌株可能会出现抗药性版本。这些事件虽然不太可能，但可能会导致我们的临床开发延迟和/或可能提高我们整个候选产品类别的监管标准。在服用我们的候选产品的感染风险很高的情况下，这可能会导致治疗的益处风险概况在市场上是非竞争性的，并可能导致候选产品的开发中断。
此外，来自我们候选产品的感染可能是罕见的，在我们的临床试验中也不经常观察到。然而，在更大的上市后授权试验中，数据可能表明感染风险虽然很小，但确实存在。如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的副作用，我们、FDA或类似的外国监管机构、我们进行临床试验的机构的IRBs，或者数据安全监控器可以暂停或终止我们的临床试验，或者FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的产品候选用于任何或所有目标适应症。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。我们预计必须培训使用我们候选产品的医务人员，以了解我们的临床试验和任何候选产品商业化时的副作用概况。在识别或管理我们的候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会导致患者受伤或死亡。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可以撤回对该产品的批准；
•我们可能会被要求召回一种产品或改变给患者服用该产品的方式；
•可对特定产品的销售或该产品或其任何组成部分的制造工艺施加额外限制；
•我们可能被要求进行上市后研究或临床试验；
•监管机构可能会要求添加标签说明，例如“黑匣子”警告或禁忌症；
•我们可能被要求实施风险评估和缓解策略，或创建药物指南，概述此类副作用的风险，以便分发给患者或类似的风险管理措施；
•我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；
•产品的竞争力可能会下降；以及
•我们的声誉可能会受损。
上述任何事件都可能阻止我们实现或维持市场对特定候选产品的接受程度(如果获得批准)，并导致我们损失大量收入，这将对我们的运营和业务业绩产生重大不利影响。
拥有微生物组产品或不同微生物产品的公司可能会产生负面的临床数据，这将对公众对我们的候选产品的看法产生不利影响，并可能对监管机构对我们潜在产品的批准或需求产生负面影响。
我们的候选产品是共生微生物的药物组合物。虽然我们认为我们的方法与微生物组疗法不同，但使用微生物组疗法的临床试验的负面数据(例如：(例如，粪便移植)和其他微生物疗法可能会对人们对微生物产品治疗用途的看法产生负面影响。这可能会对我们招募患者参加临床试验的能力产生负面影响。我们潜在产品的临床和商业成功将在一定程度上取决于公众和临床社区对治疗微生物使用的接受程度。此外，我们的成功取决于医生开出的处方，以及他们的患者愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们可能开发的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并且可能获得更多的临床数据。
我们的临床前研究或临床试验或我们的竞争对手或学术研究人员使用治疗性微生物的不良事件，即使最终不能归因于我们的候选产品，由此产生的宣传可能会导致政府监管增加，不利的公众认知，我们股票价格的波动，潜在产品候选测试或批准的潜在监管延迟，对获得批准的候选产品的更严格的标签要求，以及对任何此类产品的需求减少。
我们的主细胞库的灾难性损失可能会显著削弱我们生产候选产品的能力。
我们的候选产品要求我们从主细胞库(“MCB”)生产我们的微生物菌株。我们的MCB有可能发生灾难性的故障或毁灭。这可能使我们无法继续生产特定的候选产品或产品。重建和重新认证我们的MCB是可能的，但并不确定，这可能会危及我们向客户供应用于临床前研究或临床试验的候选产品或任何产品(如果获得批准)。
临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或遇到延迟。
我们所有的候选产品目前都处于临床或临床前开发阶段。我们无法预测我们的任何候选产品何时或是否会在人体上证明有效和安全，或者是否会获得监管部门的批准，而且在产品开发过程中失败的风险很高。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。失败的临床试验可能发生在测试的任何阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。例如，在我们的某些临床试验中，正在研究的药物产品被装在胶囊中，在小肠内靶向释放。这种制剂以前还没有经过临床测试，我们也不能给小鼠灌服胶囊，使其在小肠内靶向释放。我们正在进行的临床试验将是该配方的第一次测试，我们不能向您保证该配方的结果将与我们临床前研究的观察结果一致。制药和生物技术行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于不良的安全性或缺乏有效性，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。
候选产品的早期临床试验的结果可能无法预测在后续受试者或该候选产品的后续人体临床试验中将获得的结果。不能保证任何试验最终会成功或支持任何特定候选产品的进一步临床进步。
此外，我们不能确定FDA或类似的外国监管机构要求我们进行的临床试验的类型和数量，然后我们才能成功获得批准，在美国被称为生物制品许可证，以销售我们的任何候选产品。要求我们对某一候选产品进行比我们预期更多的临床试验，可能会导致我们产生巨大的开发成本，推迟或阻止我们产品的商业化，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。
在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，包括：
•监管机构、IRBs或道德委员会不得授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；
•我们可能会在与预期试验地点就可接受的临床试验合同或临床试验方案达成协议方面遇到延误或无法达成协议；
•我们候选产品的临床试验可能会显示不良副作用或产生负面或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发计划；
•我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的多，参加这些临床试验的人数可能比我们预期的少或慢，或者患者退出这些临床试验的比率可能高于我们的预期；
•我们的CRO、CMO和其他第三方承包商可能无法及时或根本不遵守法规要求或履行对我们的合同义务；
•我们可能不得不，或者监管机构或IRBs可能要求，我们或我们的调查人员因各种原因暂停或终止我们候选产品的临床试验，包括不符合监管要求或发现患者暴露在不可接受的健康风险中；
•我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高；
•我们的候选产品的供应或质量或对我们的候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足或不充分；
•监管机构可能会修改批准我们的候选产品的要求，或者这些要求可能与我们预期的不同；以及
•对于任何未来合作者管理的试验，我们的合作者可能面临上述任何问题，并可能以他们认为对他们有利但可能对我们不利的方式进行临床试验。
如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：
•延迟获得我们的候选产品的上市批准；
•失去任何未来合作者的支持，要求我们承担更多开发某些微生物菌株的负担；
•根本没有获得上市批准；
•在一些国家获得上市批准，而在另一些国家则没有；
•获得批准的适应症或患者群体并不像我们打算或希望的那样广泛；
•获得包括重大使用或分销限制或安全警告在内的标签的批准；
•接受额外的上市后测试要求；或
•在获得上市批准后将该产品从市场上撤下。
此外，新冠肺炎大流行造成的中断可能会增加我们在启动、招募、进行或完成计划中的和正在进行的临床试验时遇到此类困难或延迟的可能性。
如果临床试验由我们、进行此类试验的机构的IRBs、此类试验的数据安全监测委员会或道德委员会或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类主管部门可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物的益处，或政府法规或行政行为的变化。例如，2021年9月，FDA将EDP1815的2期特应性皮炎试验的IND置于临床搁置状态，并要求我们修改我们的方案，以考虑到需要停止目前特应性皮炎药物的患者的风险、收集安全数据的方式，以及定义的研究暂停标准。FDA随后解除了临床限制。
此外，在国外进行临床试验，就像我们过去为我们的候选产品所做的那样，并可能继续这样做，带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。
如果我们在临床测试或获得市场批准方面遇到延误，我们的产品开发成本将会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床前或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并损害我们的业务和运营结果。
此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟CTR于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，
于2022年1月31日生效。虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，但CTR引入了一个集中的程序，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。CTR需要三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。对于在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》进行CTA的临床试验，《临床试验指令》将在过渡期的基础上继续适用三年。此外，赞助商仍然可以选择在2023年1月31日之前根据临床试验指令或CTR提交CTA，如果获得授权，这些CTA将在2025年1月31日之前受临床试验指令管辖。到那时，所有正在进行的审判都将受制于《禁止酷刑公约》的规定。我们和我们的第三方服务提供商(如CRO)遵守CTR要求可能会影响我们的发展计划。
目前尚不清楚英国将在多大程度上寻求将其法规与欧盟接轨。英国关于临床试验的监管框架源自现有的欧盟立法(通过次级立法落实到英国法律中)。2022年1月17日，MHRA就重新制定英国临床试验立法启动了为期8周的咨询。咨询于2022年3月14日结束，旨在简化临床试验审批，促进创新，提高临床试验透明度，提高风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。磋商的结果将受到密切关注，并将决定英国是选择与监管保持一致，还是背离监管以保持监管灵活性。英国决定不将其法规与欧盟将采用的新方法紧密结合，可能会影响在英国进行临床试验的成本，和/或使我们的候选产品更难根据在英国进行的临床试验在欧盟寻求营销授权。
如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。
如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。
如果我们无法按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。例如，我们正在开发某些候选产品，如EDP1815和EDP1867，用于治疗包括牛皮癣和特应性皮炎在内的炎症性疾病。对于任何给定的适应症，可以进行临床试验的患者数量有限。
患者入选还受到其他因素的影响，包括：
•正在调查的疾病的严重程度；
•有关试验的病人资格准则；
•被研究的产品候选产品的感知风险和收益；
•正在调查的疾病的其他治疗方法的可用性；
•存在相互竞争的临床试验；
•促进及时登记参加临床试验的努力；
•我们为进行临床试验支付的费用；
•医生的病人转诊做法；
•在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；以及
•临床试验地点的近似性和对潜在患者的可用性。
我们无法招募足够数量的患者或志愿者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。
新冠肺炎疫情已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床前研究和临床试验以及财务状况。
2020年，一种名为新冠肺炎的新型冠状病毒被宣布为大流行，并在世界各地蔓延，包括美国、欧洲和亚洲。由于劳动力短缺，供应链中断，设施和生产中断，对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降，大流行和政府采取的应对措施已经并将继续对企业和商业产生重大影响。为了应对新冠肺炎的蔓延，我们已经并将继续采用几种灵活的商业做法，包括远程办公和实验室的交错轮班，以在继续业务运营的同时保护我们的员工。此外，由于新冠肺炎大流行，我们正在进行的临床试验招收新患者和保留现有患者已经并将继续受到影响，这主要是由于患者参与率较低。由于新冠肺炎大流行，我们可能会继续经历中断并面临新的中断，这些中断可能会严重影响我们的业务、临床前研究和临床试验以及财务，包括：
•延迟获得当地监管部门的批准，以启动我们计划的临床试验；
•延迟或难以招募患者参加我们的临床试验；
•临床站点启动的延迟或困难，包括在招聘临床站点调查员和临床站点工作人员方面的困难；
•临床站点接收进行临床试验所需的用品和材料的延迟，包括可能影响临床试验材料运输的全球运输中断；
•作为应对新冠肺炎大流行的一部分，当地法规的变化可能需要我们改变进行临床试验的方式，这可能会导致意想不到的成本，或者完全停止此类临床试验；
•将医疗资源从临床试验的进行中转移出来，包括将作为我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员转移到其他地方；
•由于政府、雇主和其他方面强加或建议的旅行限制或临床试验受试者访问和研究程序中断(如被视为非必要活动的皮肤活组织检查)，可能影响受试者数据和临床试验终点的完整性，导致关键临床试验活动中断，如临床试验场地数据监测；
•参加我们临床试验的患者在临床试验进行期间感染新冠肺炎的风险，这可能会影响临床试验的结果，包括增加观察到的不良事件的数量；
•FDA和类似监管机构的运作中断或延迟，这可能会影响审查和批准时间表；
•由于人员短缺、生产减速或停工以及交付系统中断，从我们的CMO接收我们候选产品的供应中断或延迟；
•员工资源的限制，否则将专注于进行我们的临床前研究和临床试验，包括因为员工或他们的家人生病或员工希望避免与大群人接触；
•FDA或类似的外国监管机构拒绝接受受影响地区的临床试验数据；
•长期远程工作安排的影响，例如增加的网络安全风险和对业务连续性计划的压力；以及
•因证券市场中断和不确定因素导致的证券发行延迟或困难。
新冠肺炎大流行还在继续演变。疫情对我们的业务、临床前研究和临床试验的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展高度不确定，也无法有把握地预测，例如疾病及其变种的最终地理传播和严重程度、大流行的持续时间、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或商业中断，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。虽然新冠肺炎大流行带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但大流行已经并可能继续导致全球金融市场严重混乱，降低了我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎疫情引发的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务造成实质性影响。
我们已经并可能继续在美国以外的地点对我们的候选产品进行临床试验，FDA可能不接受在外国地点进行的试验数据。
我们已经并可能继续在美国以外的地方为我们的候选产品进行临床试验。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非：(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并根据GCP要求进行了良好的操作，并且FDA能够通过现场检查(如果认为必要)来验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据, 这将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的当前或未来的候选产品在适用的司法管辖区得不到商业化批准，或者根本得不到批准。
我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“背线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。
我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果及相关发现和结论可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线或初步结果可能与相同试验的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。例如，我们之前披露了1b期临床试验的某些SCORAD数据，在进一步审查和分析后，需要在后续披露中进行修改。因此，在最终数据可用并得到充分分析之前，应谨慎看待背线和其他初步数据。
我们还可能不时地披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。背线、初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。
此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。
如果我们不能获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的候选产品商业化或无法像预期的那样尽快实现，我们的创收能力将受到严重损害。
我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到美国FDA和其他监管机构、欧盟和欧盟成员国的立法机构以及美国以外的其他监管机构的全面监管和要求。在任何司法管辖区未能获得候选产品的营销批准将阻止我们在该司法管辖区将候选产品商业化，并可能影响我们在其他司法管辖区的商业化计划。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构那里获得销售我们的任何候选产品的批准。我们在提交和支持获得上市批准所需的申请方面的经验有限，预计将在这一过程中依赖第三方来协助我们。
为了获得上市批准，需要向监管机构提交关于每个治疗适应症的广泛的临床前和临床数据和支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性，以使监管机构满意。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业用途。
无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都很昂贵，可能需要很多年。获得上市批准所需的临床数据的范围和数量在不同的司法管辖区可能会有很大不同，而且可能很难预测特定的监管机构是否需要比赞助商进行的临床试验更多或不同的临床试验，特别是对于我们的候选产品等新产品。FDA或其他外国监管机构可能会因多种原因而推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，包括：我们无法证明我们候选产品的临床益处大于任何安全性或其他感知风险；监管机构不同意对非临床或临床研究数据的解释；监管机构要求我们进行额外的临床前研究和临床试验；开发期间营销批准政策的变化；额外法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查程序的变化；或监管机构未能批准我们与之签约的制造工艺或第三方制造商。监管部门在审批过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝接受有缺陷的营销申请。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。在研发中的大量药物, 只有一小部分人成功地完成了FDA或其他监管部门的批准程序，并已商业化。
此外，我们的候选产品可能不会获得上市批准，即使它们在临床试验中达到了指定的终点。临床数据往往容易受到不同解释的影响，许多公司认为他们的产品在临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA或适用的外国监管机构对其产品的批准。FDA或外国监管机构可以
不同意我们的试验设计和我们对非临床和临床研究数据的解释。在审查任何关键试验的数据后，FDA或适用的外国监管机构可以要求赞助商对数据进行额外的分析，如果它认为数据不令人满意，可以建议赞助商推迟提交营销申请。
即使我们最终完成了临床测试，并获得了对我们候选产品的BLA或国外营销授权的批准，FDA或适用的外国监管机构也可能会根据批准后可能需要的昂贵的额外临床试验的表现而给予批准。FDA或适用的外国监管机构也可能批准我们的产品具有比我们最初要求的更有限的适应症和/或更窄的患者人数，并且FDA或适用的外国监管机构可能不批准我们认为对于我们的产品成功商业化是必要或可取的标签。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将推迟或阻止我们的候选产品商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。
SINTAX药物的开发及其与小肠细胞的相互作用是一个新兴领域，FDA或其他监管机构或机构可能会在未来发布法规或新政策来影响我们的候选产品。
如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得我们候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
由于我们的财务和管理资源有限，我们打算专注于开发我们认为最有可能在监管批准和商业化方面取得成功的多个初始适应症的候选产品。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和产品开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排将宝贵的权利让给该候选产品，在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。
FDA的快速通道指定实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。
我们可能会为我们的一些候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物或生物用于治疗严重或危及生命的疾病，而非临床或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，药物或生物赞助商可以申请FDA快速通道指定。快速通道指定提供了在临床前和临床开发期间与FDA举行赞助商会议的更多机会，以及在提交营销申请后进行滚动审查的可能性。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道认证，与传统的FDA程序相比，我们可能也不会经历更快的开发过程、审查或批准。快车道指定并不能保证FDA的最终批准。如果FDA认为我们的产品开发计划中的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤回该指定。此外，在美国以外的司法管辖区寻求加快监管审批途径方面也存在类似的考虑和担忧。
FDA为我们的候选产品指定的突破性疗法可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们可能会为我们的候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物或生物疗法，初步临床证据表明，该药物或生物疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径。被FDA指定为突破性疗法的药物可以获得快速通道计划的所有功能，包括有资格滚动审查BLA提交。
指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。无论如何，与传统的FDA程序相比，收到针对候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的资格，FDA稍后也可能决定这些产品不再符合资格条件，并撤销该称号。此外，在美国以外的司法管辖区寻求加快监管审批途径方面也存在类似的考虑和担忧。
由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA和类似的外国监管机构审查和/或批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法定、监管和政策的变化、FDA和类似的外国监管机构雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA和类似的外国监管机构履行常规职能的能力的事件。因此，FDA和可比外国监管机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构(如EMA)在迁至阿姆斯特丹后发生的中断以及由此产生的人员变动，也可能会减缓新药和生物制品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。
另外，为应对新冠肺炎疫情，2020年3月，美国食品药品监督管理局宣布打算推迟对外国制造设施的大部分检查，2020年3月18日，美国食品药品监督管理局暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。随后，在2020年7月，FDA恢复了对国内制造设施的某些现场检查，遵守基于风险的优先顺序制度。FDA利用这一基于风险的评估系统来帮助确定何时何地进行优先国内检查是最安全的。此外，2021年4月15日，FDA发布了一份指导文件，其中描述了其对某些药物制造设施和临床研究场所等设施进行自愿远程互动评估的计划。根据指导意见，如果FDA根据任务需要和旅行限制确定远程评估是合适的，则FDA可以要求进行此类远程交互评估。2021年5月，FDA概述了迈向更一致的检查操作状态的详细计划，2021年7月，FDA恢复了国内设施的标准检查操作，并将继续保持这一操作水平，截至2021年9月。最近，美国食品和药物管理局继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工和受监管公司的安全，以适应不断演变的新冠肺炎疫情。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构也采取了类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻止FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动, 这可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
与我们对第三方和制造业的依赖相关的风险
我们依赖，并预计将继续依赖第三方进行我们的临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验。
我们依赖，并预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构、临床研究人员和潜在的制药合作伙伴，来进行和管理我们的临床试验。
我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们仍有责任确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体研究计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的监管标准，通常被称为良好临床实践，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保患者的权利、安全和福利得到保护。其他国家的监管机构也对临床试验有要求，我们必须遵守这些要求。在某些情况下，我们还可能被要求登记正在进行的临床试验，并将已完成的临床试验的结果发布在政府赞助的数据库中，例如ClinicalTrials.gov，或指定时间范围内的类似外来数据库。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方未成功履行其合同职责、未在预期截止日期前完成工作、工作中断、终止与我们的协议或需要更换、或未按照监管要求或我们声明的规程进行临床试验，则我们可能需要与替代第三方签订新的协议，这可能是困难、昂贵或不可能的，并且我们的临床试验可能会延长、延迟或终止，或可能需要重复。如果发生上述任何一种情况，我们可能无法获得或延迟获得我们候选产品的营销批准，并且可能无法或可能延迟我们将候选产品成功商业化的努力。
我们还希望依赖其他第三方来存储和分销我们的临床试验所需的药物产品。我们经销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们产品的商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。
我们依赖第三方生产我们的候选产品，以进行临床前和临床测试，并预计在可预见的未来将继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们将没有足够数量的候选产品或这些数量可能无法以可接受的成本提供的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及用于商业生产(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。
依赖第三方生产我们的候选产品增加了我们无法及时或根本没有足够数量的候选产品的风险，或者这些数量的产品将以可接受的成本或质量供应，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们可能无法以可接受的条款或根本无法与第三方制造商达成协议。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：
•第三方制造商未能遵守监管要求并保持质量保证；
•第三方制造商违反制造协议的；
•没有按照我们的规格制造我们的产品；
•没有按照我们的计划生产我们的产品，或者根本没有；
•挪用或披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术；以及
•第三方制造商终止或不续签协议的情况下，对我们来说代价高昂或不便。
第三方制造商可能无法遵守美国以外的cGMP法规或类似的监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。我们赖以生产我们候选产品的一些合同制造商从未生产过FDA批准的治疗药物。如果我们的合同制造商不能遵守cGMP或类似的国外法规，或者FDA或外国监管机构在审批前检查时没有批准他们的工厂，我们的候选产品可能不会获得批准或可能延迟获得批准。此外，在cGMP或类似的外国法规下运营的制造商数量有限，可能有能力生产我们的产品。因此，我们的候选产品以及我们可能开发的任何未来候选产品都可能与其他产品竞争制造设施。任何未能获得这些有限制造设施的机会都可能严重影响我们候选产品的临床开发、营销批准和商业化。
我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前并没有为药物物质和药物制品提供多余的临床供应品的安排。如果我们目前的合同制造商不能按协议履行，我们可能被要求更换这些制造商，我们可能无法及时或根本无法更换他们。我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或产品可能会延迟、阻止或损害我们的开发和商业化努力。此外，由于新冠肺炎疫情，第三方制造商可能会受到影响，这可能会扰乱他们的活动，因此，我们可能在候选产品的制造方面面临困难和延误，这可能会对我们的临床前和临床开发活动产生负面影响。
我们没有商业规模制造我们的候选产品的经验，如果我们决定建立自己的制造设施，我们不能向您保证，我们能够以使我们的候选产品在商业上可行所需的成本或数量，按照规定制造我们的候选产品。
我们可以为我们的候选产品建立一个生产设施，以便进行商业规模的生产。我们没有商业规模制造我们的候选产品的经验。我们目前打算通过扩大现有设施或建设更多设施来部分发展我们的制造能力。这项活动将需要大量额外资金，我们将需要雇用和培训大量合格的员工来为这些设施配备工作人员。我们可能无法开发商业规模的制造设施，足以生产额外的后期临床试验或商业用途的材料。
药品生产中使用的设备和设施受到监管机构的严格资格要求，包括对设施、设备、系统、工艺和分析的验证。如果我们能满足要求，我们在进行验证临床试验时可能会受到长时间的延误和费用的影响。
与我们的候选产品商业化相关的风险和其他法律合规性问题
即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医生、患者、医院、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。
如果我们的任何候选产品获得市场批准，它可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前牛皮癣的治疗包括使用医学界公认的类固醇和生物制品，
而医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果我们的候选产品获得批准，但没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。我们批准的候选产品的市场接受度(如果有的话)将取决于多个因素，包括：
•与替代疗法相比，它们的疗效、安全性和其他潜在优势；
•我们的产品被批准用于哪些临床适应症；
•我们有能力以具有竞争力的价格出售这些产品；
•与替代疗法相比，它们的方便性和易服性；
•目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；
•有实力的营销和分销支持；
•为我们的候选产品提供第三方保险和足够的报销；
•其副作用的流行率和严重程度以及它们的总体安全性；
•对我们的产品与其他药物一起使用的任何限制；
•我们的产品与患者正在服用的其他药物的相互作用；以及
•某些类型的患者无法服用我们的产品。
我们目前没有销售组织。如果我们无法建立有效的销售、营销和分销能力，或者无法与具有这些能力的第三方达成协议，那么如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。
我们没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销我们的候选产品的经验。为了使我们获得上市批准的任何产品在商业上取得成功，我们将需要建立一个销售和营销组织，或者与第三方安排履行销售和营销职能，但我们这样做可能不会成功。
未来，我们希望建立一个有重点的销售和营销基础设施，以便在我们的候选产品获得批准后，在美国或其他地方营销或推广我们的候选产品。建立我们自己的销售、营销和分销能力涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。
可能会阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：
•我们无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售和营销人员；
•销售人员无法接触或教育医生了解我们产品的益处；
•缺乏销售人员提供的互补产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；
•与建立一个独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用；以及
•无法从第三方付款人和政府机构获得足够的保险和补偿。
在美国以外，我们可能依赖第三方来销售、营销和分销我们的候选产品。我们可能无法成功地与此类第三方达成安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。此外，如果我们依赖第三方来实现这些功能，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发的任何产品的营销、销售和分销。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。
我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化竞争产品。
新药和生物产品的开发和商业化竞争激烈，其特点是快速和实质性的技术发展和产品创新。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的候选产品也将面临竞争，包括来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。我们知道，许多大型制药和生物技术公司，包括艾伯维公司、Agenus Inc.、阿斯利康、百时美施贵宝、F.Hoffmann-La Roche A.G.、吉利德科学公司、Incell公司、强生、默克、诺华国际公司、辉瑞公司和Regeneron制药公司，以及一些规模较小的早期公司，正在为我们的目标疾病适应症开发产品，在某些情况下包括基于微生物的疗法。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些可能是基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究机构。
与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司和组织拥有更多的财务资源，在市场上站稳脚跟，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准以及报销和营销批准的产品方面拥有专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。
这些第三方在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会推迟我们获得FDA或其他监管机构的批准来营销我们的候选产品，并导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，特别是对于任何开发微生物疗法的竞争对手来说，这可能会符合我们相同的监管批准要求。有关更多信息，请参阅“风险因素-我们打算寻求批准的候选产品，因为生物产品可能比预期更早面临竞争，这可能会推迟我们营销候选产品的时间。”此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响，这些付款人试图鼓励使用仿制药或生物相似产品。
即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规或第三方保险和报销政策的约束，其中任何一项都可能损害我们的业务。
我们能否成功地将任何候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和补偿的程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并影响报销水平。
为我们的产品获得并维持足够的报销可能很困难。我们不能确定我们是否以及何时能够获得第三方付款人对我们的产品的保险和足够的报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对药品的定价提出挑战。此外，私营健康保险公司的报销费率根据保险公司、保险计划和其他因素而有所不同。我们还可能被要求进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或相对于其他疗法的报销水平。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化，这些产品的销售所产生的版税也可能受到不利影响。
新批准的药物在获得报销方面可能会有很大的延误，覆盖范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着一种药物将在所有情况下获得支付，或者支付的费率将涵盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里为我们开发的任何经批准的产品获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。
管理新药产品上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格得到批准，然后才能报销。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药的定价仍然受到政府的持续控制，包括可能的降价，即使在初步批准之后也是如此。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。不能保证我们的候选产品，如果它们被批准在美国或其他国家销售，就特定的适应症而言，会被认为是医学上必要的或具有成本效益的，也不能保证我们的候选产品将获得保险或足够的报销水平。
针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。
我们面临着与在临床试验中测试我们的候选产品有关的固有产品责任风险，如果我们将我们开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：
•监管调查、产品召回或撤回，或标签、营销或促销限制；
•对任何候选产品或我们可能开发的产品的需求减少；
•损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；
•临床试验患者的撤退；
•相关诉讼的巨额抗辩费用；
•对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
•收入损失；
•减少管理层资源以推行业务策略；以及
•无法将我们可能开发的任何产品商业化。
我们目前的产品责任保险范围和我们未来购买的任何产品责任保险范围可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大我们的临床试验或如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。
我们打算寻求批准的生物制品候选产品可能会比预期的更早面临竞争，这可能会推迟我们营销候选产品的时间。
即使我们成功地获得了监管部门的批准，比我们的竞争对手更快地将候选产品商业化，我们也可能面临来自生物仿制药的竞争。《生物制品价格竞争与创新法》(BPCIA)为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。
我们认为，根据BLA被批准为生物制品的任何我们的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这一排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的产品候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性规定，也是诉讼的主题。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。
在欧盟，欧盟委员会根据过去几年发布的一套关于生物相似批准的一般和特定产品类别的指导方针，批准了生物仿制药的营销授权。在欧盟，在获得营销授权后，新的创新产品通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止欧盟监管机构参考创新者的数据来评估生物相似应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交生物相似的营销授权，并可以参考创新者的数据，但在参考产品在欧盟首次获得授权后10年内，任何生物相似产品都不能上市。如果在10年的前8年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新的治疗适应症的批准，并且与现有的治疗方法相比，这些新的治疗适应症带来了显著的临床益处，那么整个10年的市场独占期可以延长到最多11年。此外，公司可能会在其他国家开发生物仿制药，与我们的产品竞争。如果竞争对手能够获得参照我们产品的生物仿制药的营销批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。
如果不能在国际司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在海外销售。
为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的候选产品，我们或我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。在国外获得批准所需的时间可能与获得FDA或其他适用监管机构批准所需的时间有很大不同。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。这个
美国以外的监管批准程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或我们的合作者可能无法及时获得美国境外监管机构对我们的候选产品的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一个国家未能或拖延获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。
此外，欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议，目前正在对欧盟药品立法进行全面审查。关于修订若干与医药产品有关的立法文书的提案(可能会修订监管排他性期限、快速通道的资格等)。预计将在2022年底之前被欧盟委员会通过。拟议的修订一旦获得欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过(预计在2024年底之前不会)，从长远来看可能会对制药业产生重大影响。
我们获得上市批准的任何候选产品都可能受到上市后限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。
我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、cGMP和与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的类似要求，关于向医生分发样本和保存记录的要求。我们和我们的合同制造商还将接受持续审查和定期检查，以评估是否符合cGMP和类似要求。因此，我们和与我们合作的其他人必须继续在所有监管合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。
即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对该产品可能上市的指定用途的限制或特定批准条件的限制，包括实施风险评估和缓解战略的要求，其中可能包括对药物指南、沟通计划或受限分销系统的要求。如果我们的任何候选产品获得上市批准，附带的标签可能会限制我们药物的批准使用，这可能会限制该产品的销售。
FDA和外国监管机构还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测我们批准的产品的安全性或有效性。FDA和外国监管机构密切监管药品和生物制品的批准后营销和推广，以确保它们只针对批准的适应症和根据批准的标签的规定进行销售。FDA和外国监管机构对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们在他们批准的适应症之外销售我们的产品，我们可能会受到标签外营销的执法行动。违反FDA或外国监管机构关于推广处方药的限制也可能导致调查，指控违反联邦、州、地方或外国医疗保健欺诈和滥用法律以及消费者保护法。
此外，如果监管机构或我们后来发现我们的产品存在以前未知的问题，例如意想不到的严重或频率的不良事件、制造商或制造工艺的问题，或未能遵守监管要求，监管机构可能会对产品或我们施加限制，包括要求将产品从市场上召回。任何不遵守适用法规要求的行为都可能产生各种有问题的结果，包括：
•涉及患者服用我们产品的诉讼；
•对此类产品、制造商或制造工艺的限制；
•对产品的标签或营销的限制；
•对产品分销或使用的限制；
•要求进行上市后研究或临床试验；
•警告信；
•从市场上召回产品；
•暂停或终止正在进行的临床试验；
•拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
•产品召回；
•罚款、返还或返还利润或收入；
•暂停或撤回上市审批；
•破坏与潜在合作者的关系；
•不利的新闻报道和对我们声誉的损害；
•拒绝允许我公司产品进出口的；
•产品被扣押或扣留；
•禁令；或
•施加民事或刑事处罚。
不遵守欧盟关于安全监测或药物警戒的类似要求也可能导致重大经济处罚。同样，不遵守美国和外国关于为儿科人群开发产品和保护个人健康信息的监管要求也可能导致重大处罚和制裁。
政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。此外，FDA和外国监管机构的法规、政策或指导可能会发生变化，可能会颁布新的或额外的法规或政府法规，以阻止或推迟对我们候选产品的监管批准，或者进一步限制或规范批准后的活动。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁，或者如果监管批准被扣留或撤回，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。
我们与客户、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗计划之外、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少。
医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们可能获得市场批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们未来与第三方付款人、医生和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦、州和外国医疗保健法律和法规的限制包括：
•除其他事项外，联邦《反回扣条例》禁止任何人故意或故意索要、提供、接受或提供报酬，直接或间接地以现金或实物形式，以诱导或奖励，或作为回报，转介个人购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保健计划，如联邦医疗保险和医疗补助计划支付；个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为；
•虚假索赔和民事金钱惩罚法，包括联邦《虚假索赔法》，除其他外，对故意向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假或欺诈性付款索赔的个人或实体施加刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或虚假诉讼，故意制作、使用或导致制作或使用与虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或报表，或故意或做出虚假报表以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，政府可以断言，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔，根据联邦《虚假索赔法》构成虚假或欺诈性索赔；
•1996年的联邦《健康保险可转移性和责任法》规定，实施欺诈任何医疗福利计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述的计划，应承担刑事和民事责任；与联邦《反回扣法规》类似，个人或实体不需要实际了解这些法规或违反这些法规的具体意图即可实施违规行为；
•联邦医生支付阳光法案要求适用的承保药品制造商报告向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些非医生从业者(医生助理、护士从业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师、麻醉师助理和注册助产士)和教学医院的付款和其他价值转移，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。制造商必须在每个历年的第90天前向政府提交报告；以及
•类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于我们的商业实践，包括但不限于：研究、分销、销售或营销安排，以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔。州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与以下方面有关的信息：向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值、定价信息或营销支出。
我们被发现违反这些法律法规的风险增加了，因为其中许多法律法规没有得到监管部门或法院的充分解释，其条款可以有多种解释。任何针对我们违反这些法律和法规的行为，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护一个强大的系统以符合具有不同合规和报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司违反一项或多项要求的可能性。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律中的任何一项或任何其他可能适用于我们的政府法律法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及削减或重组我们的业务。
最近颁布的和未来的立法可能会增加我们为候选产品获得上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。
在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。
在美国，《患者保护和平价医疗法案》(ACA)旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。
在ACA的条款中，对我们的潜在产品候选产品非常重要的条款如下：
•建立一条批准低成本生物仿制药与我们正在开发的生物制品竞争的新途径；
•制造或进口指定品牌处方药和生物制剂的任何实体每年应支付的不可抵扣的费用；
•根据医疗补助药品回扣计划，提高制造商必须支付的法定最低回扣；
•一项新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意在谈判价格的基础上提供70%的销售点折扣；
•延长制造商的医疗补助退税责任；
•扩大医疗补助计划的资格标准；
•扩大公共卫生服务药品定价方案下有资格享受折扣的实体；
•每年报告制造商和分销商向医生提供的药品样本的新要求；以及
•一个新的以患者为中心的结果研究所，负责监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则。目前尚不清楚国会颁布或拜登政府实施的医疗改革措施(如果有的话)将如何影响我们的业务。
此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，除其他事项外，2011年《预算控制法》包括将向医疗保险提供者支付的医疗保险付款每财年总计减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于随后的立法修订，该法案将一直有效到2030年，除非采取额外的国会行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂停支付，从2022年4月1日到2022年6月30日减少1%。2013年1月2日，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少了向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，2021年3月，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，其中取消了药品制造商医疗补助药品退税计划退税责任的法定上限，自2024年1月1日起生效。根据作为ACA一部分颁布的现行法律，制药商的医疗补助药品回扣
对于承保的门诊药物，计划回扣责任上限为制造商平均价格的100%。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得的价格。
我们预计，未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致联邦医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们收到的任何批准产品的价格进一步下降的压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化，如果获得批准。
此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查。美国个别州越来越积极地执行旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露以及透明度措施。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。如果获得批准，这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。
已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。
如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。
我们可能受到英国《2010年反贿赂法》(以下简称《反贿赂法》)、美国1977年修订的《反海外腐败法》(以下简称《反海外腐败法》)和其他反腐败法律的约束，以及出口管制法律、进口和海关法律、贸易和经济制裁法律以及其他规范我们业务的法律的约束。
我们的业务可能受制于反腐败法，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》、《美国联邦法典》第18编第201节所载的美国国内贿赂法规、《美国旅行法》以及适用于我们开展业务的国家/地区的其他反腐败法律。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他法律一般禁止我们、我们的员工和我们的中介机构直接或间接地授权、承诺、提供或提供不正当或被禁止的款项或任何其他有价值的东西，以获得或保留业务或获得一些其他业务优势。根据《反贿赂法》，我们还可能因未能阻止与我们有关联的人犯下贿赂罪行而承担责任。我们和我们的合作伙伴可能在可能违反《反贿赂法》或《反海外腐败法》的高风险司法管辖区开展业务，我们可能参与与第三方的合作或关系，这些第三方的腐败或非法活动可能使我们根据《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法承担责任，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。
我们亦可能不时受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由美国、英国或其他地方的政府和欧盟或其他地方的当局执行的法规，包括适用的出口管制法规、对某些国家和个人的经济制裁和禁运、反洗钱法律、进口和海关要求以及货币兑换法规，统称为贸易管制法律。
不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们
如果我们不遵守《反海外腐败法》、《反海外腐败法》和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。同样，对英国、美国或其他当局可能违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法或贸易控制法的任何调查，也可能对我们的声誉、我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们可能受到与外国投资和某些技术出口相关的各种法律的约束，如果我们不遵守这些法律或不充分监督我们的供应商和其他与我们有业务往来的人的合规性，我们可能会受到巨额罚款、处罚和禁令，对我们的业务成功可能会产生实质性的不利影响。
我们可能会受到美国法律的约束，这些法律监管外国对美国企业的投资，以及外国人士获得在美国开发和生产的技术。这些法律包括经2018年《外国投资风险审查现代化法案》修订的1950年《国防生产法案》第721条，以及由美国外国投资委员会执行的《联邦贸易法》第31编第800和801部分的修订规定，以及2018年《出口管制改革法案》，该法案的实施部分是通过商务部的规则制定，对尚未完全确定的“新兴和基础技术”施加新的出口管制限制。应用这些法律，包括通过正在制定的法规实施这些法律，可能会以各种方式对我们的业务产生负面影响，包括：限制我们进入资本和市场的机会；限制我们可能寻求的合作；监管我们的产品、服务和技术从美国和海外的出口；增加我们获得所需授权和确保合规所需的成本和时间；以及威胁对违规行为处以罚款和其他处罚。
美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。
在一些国家，特别是欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得保险和补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价，以及低价和高价成员国之间的平行分配或套利，可以进一步降低价格。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得保险和报销，或者在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。
我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。
虽然我们维持工人补偿保险，以支付我们因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能不足以覆盖所有潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法充分保护我们的专有技术，或无法获得和维护足以保护我们的候选产品的已颁发专利，其他公司可能会更直接地与我们竞争，这将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利和其他知识产权保护的能力，涉及我们的专有技术和产品。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的新技术和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。
专利诉讼过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本、及时或在所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或将来可能出现形式上的缺陷，例如，在适当的优先权主张、发明权、权利要求范围或专利期限调整方面。如果我们的专利或专利申请的形式或准备过程中存在重大缺陷，该等专利或申请可能无效且无法强制执行。此外，我们的竞争对手可以自主开发同等的知识、方法和诀窍。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止来自第三方的竞争的能力，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。
根据我们目前和未来与第三方的许可协议，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。我们还可能需要许可人的合作来执行任何许可的专利权，而这种合作可能不会提供或可能存在缺陷。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。
尽管我们有许多专利申请正在申请中，但我们不能保证我们的任何待决专利申请将成熟为已颁发的专利，如果他们成熟，该等专利或我们现有的专利将包括范围足以保护我们的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。例如，我们正在对某些细菌种群的组成提出索赔。发布的任何权利要求均可为此类组合物和/或其使用提供保险。然而，这种声明不会阻止第三方将不包括未决申请、潜在申请或已经或可能发布的专利中所要求的细菌种群的替代组合物商业化。不能保证任何这样的替代组成都不会同样有效。这些因素和其他因素可能会为我们的竞争对手提供机会，如果他们发布专利的话，他们可以围绕我们的专利进行设计。
此外，其他各方已经或可能开发可能与我们的方法相关或与我们的方法竞争的技术，并且可能已经或可能已经提交专利申请，并可能已经或可能已经收到可能与我们的专利申请重叠或冲突的专利，无论是通过要求类似的方法还是通过要求可能主导我们专利地位的标的。此外，美国专利商标局(“USPTO”)和其他司法管辖区用于授予专利的标准并不总是可预测地或统一地应用，并且可以改变。同样，在美国和其他司法管辖区，包括我们的生物技术发明在内的生物技术发明将获得的最终保护程度仍然不确定，并取决于专利局、法院和立法者决定的保护范围。
科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道我们是否是第一个在任何已发布的专利或未决的专利申请中要求保护的发明，或者我们是否第一个为这些发明申请专利保护。
发明，我们也不知道那些我们可以授权专利的人是第一个提出发明要求的人，还是第一个提出申请的人。由于这些和其他原因，我们专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值受到一定程度的不确定性。我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争对手的技术和产品商业化。美国和其他国家专利法和/或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。
我们可能受制于第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与派生、重新审查、各方间审查、事前重新审查、授予后审查或挑战我们的专利权或其他人专利权的干预程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。例如，2021年2月，欧洲专利局通知我们，第三方对我们获得的一项专利提出了反对通知。2021年7月，我们对反对通知提出了答复。争议中的专利与我们目前的候选产品无关。
对主题技术保护的任何限制都可能阻碍我们开发和商业化适用的候选产品的能力。
此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。此外，干预程序中的不利决定可能导致第三方获得我们寻求的专利权，这反过来可能会影响我们开发、营销或以其他方式将我们的候选产品商业化的能力。我们专利的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都受到一定程度的不确定性。
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。由于涉及生物技术和制药发明的专利的可专利性、有效性、可执行性和权利要求范围的法律标准，我们获得、维护和执行专利的能力是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。即使专利颁发了，其有效性、发明性、所有权或可执行性也不是决定性的。因此，任何现有专利或我们可能获得或许可的任何专利下的权利可能不涵盖我们的候选产品，或者可能不能为我们的候选产品提供足够的保护，使我们能够在竞争产品或工艺(包括品牌和仿制药公司的竞争产品或工艺)的竞争中获得商业优势。
未来对我们所有权的保护程度是不确定的，我们不能确保：
•我们的任何未决专利申请，如果发布，将包括具有足够的范围来保护我们的候选产品或任何其他产品或候选产品的权利要求；
•我们的任何未决专利申请都将作为专利颁发；
•如果获得批准，我们将能够在相关专利到期之前成功地将我们的候选产品商业化；
•我们是第一个使任何现有专利和待定专利申请所涵盖的发明；
•我们是这些发明的第一批专利申请者；
•其他公司将不会开发不侵犯我们的专利或围绕我们的专利进行设计的类似或替代技术；
•其他人不会使用预先存在的技术来有效地与我们竞争；
•我们的任何专利，如果被颁发，最终将被发现是有效的和可执行的；
•第三方不会在我们不寻求和获得专利保护的司法管辖区与我们竞争；
•我们将能够以合理的条款获得和/或维护必要的或有用的许可证；
•授予我们的任何专利都将为我们商业上可行的产品提供独家市场的基础，将为我们提供任何竞争优势，或不会受到第三方的挑战；
•我们将开发其他可单独申请专利的专有技术或产品候选；或
•我们的商业活动或产品不会侵犯他人的专利或专有权利。
任何旨在强制执行或捍卫我们专利权的诉讼，即使我们胜诉，也可能代价高昂且耗时，并将转移我们管理层和关键人员对我们业务运营的注意力。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，即使我们获胜，获得的损害赔偿或其他补救措施也可能没有商业意义。即使我们成功了，国内或国外的诉讼，或美国专利商标局或外国专利局的诉讼，也可能导致巨额成本，并分散我们管理层的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人或潜在合作者一起防止我们的专有权被挪用，特别是在法律可能不像美国那样充分保护此类权利的国家。此外，由于知识产权诉讼或其他诉讼程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或其他诉讼程序中因披露而被泄露。此外，在这类诉讼或诉讼过程中，可以公开宣布听证结果、动议或其他临时程序或事态发展，或公开查阅相关文件。如果投资者认为这些结果是负面的，我们普通股的市场价格可能会受到严重损害。
如果我们未能履行我们在协议中的义务，我们可能会根据这些协议从第三方获得知识产权许可，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的权利。
我们已经签订了对我们的业务非常重要的知识产权许可协议，未来可能还会被要求签订这些协议。这些许可协议可能会对我们施加各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费和其他义务。例如，我们已经与芝加哥大学和梅奥诊所签订了独家许可协议，根据该协议，我们必须努力从事与许可产品有关的各种开发和商业化活动，并必须满足特定的里程碑和版税支付义务。如果我们未能履行我们与许可方协议下的任何义务，我们可能会全部或部分终止许可协议，或增加对许可方的财务义务，在这种情况下，我们开发或商业化许可协议所涵盖产品的能力将受到损害。此外，我们可能需要在目前和未来的许可协议中对我们产品的临床开发、销售和营销的许多方面进行外包和依赖第三方。这些第三方的延迟或失败可能会对我们与许可方的许可协议的延续产生不利影响。
此外，根据许可协议，可能会出现有关知识产权的纠纷，包括：
•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；以及
•我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些义务。
如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。
我们从芝加哥大学和梅奥诊所获得许可的知识产权是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，使我们不得不在报告要求方面花费资源，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。
我们已经从芝加哥大学和梅奥诊所获得了某些知识产权的许可。这些协议表明，授权给我们的权利受制于美国政府的义务和权利，包括1980年贝赫-多尔法案中规定的那些义务和权利。因此，美国政府可能对我们当前或未来基于许可知识产权的疗法中体现的知识产权拥有某些权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，前提是：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动以满足联邦法规对公众使用的要求，也称为“游行权利”。虽然美国政府很少使用这种进行权，据我们所知，这种进行权从未成功行使过，但美国政府行使这种进行权可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景。如果美国政府行使这种进行权，我们可能会获得美国政府认为合理的补偿，这可能低于我们在公开市场上能够获得的补偿。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。
此外，美国政府要求，任何包含通过使用美国政府资金产生的任何发明的疗法都必须在美国大量生产。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可证，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国治疗制造商就此类知识产权涵盖的治疗药物签订合同的能力。
如果我们不能保护我们的商业秘密和专有技术的机密性，我们的业务和竞争地位就会受到损害。
除了为我们的一些候选技术和产品寻求专利外，我们还依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还寻求与我们的员工、顾问和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。我们的商业秘密也可能被第三方通过其他方式获取，例如破坏我们的物理或计算机安全系统。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们的通信者使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。
美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。 美国的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的《Leahy-Smith America发明法》(“Leahy-Smith Act”)，可能会增加这些不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。此外，《莱希-史密斯法案》还将美国的专利制度转变为一种先申请的制度。第一次备案的规定于2013年3月16日生效。Leahy-Smith法案及其实施可能会使我们的发明更难获得专利保护，并增加围绕我们的专利申请的起诉以及我们已发布的专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、运营结果和财务状况。
此外，美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利权人的权利。美国最高法院、其他联邦法院、美国国会或美国专利商标局可能会不时改变可专利性的标准，任何此类变化都可能对我们的业务产生负面影响。 此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们为我们的专有技术获得专利保护的能力，或者我们执行我们专有技术的能力。
近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。例如，在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.，最高法院认为，声称分离的基因组DNA不能申请专利，但声称互补的DNA或cDNA分子，不是基因组序列，可能有资格申请专利，因为它们不是天然产品。该决定对其他孤立天然产品专利的影响尚不确定。 我们目前的候选产品包括天然产品。因此，这一决定及其法院和美国专利商标局的解释可能会影响我们专利组合的起诉、辩护和执行。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。
欧洲计划中的统一专利法院可能尤其会给我们保护和执行我们的专利权以对抗欧洲竞争对手的能力带来不确定性。虽然这个新法院的实施将为整个欧洲的专利执法提供更多确定性和效率，但它也将为我们的竞争对手提供一个新的论坛，用于集中撤销我们的欧洲专利。我们将需要几年时间才能了解将被承认的专利权的范围以及该法院将提供的专利补救措施的力度。我们将有权在最高法院的头七年选择将我们的专利排除在该系统之外，但这样做可能会阻止我们实现新的统一法院的好处。
除了关于我们获得未来专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的这些和其他决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式改变或解释，从而削弱我们获得新专利或执行未来可能向我们颁发的任何专利的能力。此外，这些事件可能会对我们在美国专利商标局或法院的程序中可能发布的任何专利进行辩护的能力产生不利影响。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们的商业成功取决于我们以及我们的合作伙伴开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和制药行业，有相当多的知识产权诉讼。虽然没有针对我们提起此类诉讼，我们也没有被任何法院裁定侵犯了第三方的知识产权，但我们不能保证我们的技术、产品或产品的使用不侵犯第三方专利。
在美国和其他地方，我们正在开发候选产品的领域中，许多专利和待处理的申请都由第三方拥有。我们也有可能未能确定相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些申请，在专利发布之前将不会在美国境外提交，但仍将保密。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定可能与我们的产品候选和技术相关的所有第三方专利权，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或可能识别潜在利益的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能提出与我们的技术相关的索赔的可能性。此外，我们可能不知道当前或未来候选产品的制造、销售或使用将侵犯一个或多个已颁发的专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。此外，已公布的未决专利申请可以在受到某些限制的情况下，在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的产品或我们产品的使用。我们知道有几个未决的专利申请包含一项或多项权利要求，如果这些权利要求以其原始形式或目前正在进行的形式发布，可以被解释为涵盖我们的一些候选产品或技术。
生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。其他方可能会声称，我们的候选产品或对我们技术的使用侵犯了他们持有的专利主张或其他知识产权，或者我们未经授权使用了他们的专有技术。我们可能会成为未来与我们的产品和技术有关的知识产权对抗诉讼或诉讼的一方或受到威胁，包括向美国专利商标局和其他国家/地区的类似机构提起的干扰或派生诉讼。第三方可能会根据现有的知识产权和未来可能授予的知识产权向我们提出侵权索赔。如果我们要在法庭上挑战已颁发的美国专利的有效性，例如与我们的一些候选产品或使用方法具有潜在相关性的已颁发的美国专利，我们将需要克服附加于每一项美国专利的合法推定。这意味着，为了胜诉，我们必须就专利权利要求的无效性提出明确和令人信服的证据。不能保证法院会在侵权或有效性问题上做出有利于我们的裁决。
专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果尚不确定。如果我们被发现或认为有可能被发现存在侵犯第三方知识产权的风险，我们可能会被要求或可能选择从该第三方获得许可证，以继续开发和营销我们的产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本不能获得任何此类许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化，包括通过法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。
即使我们在保护我们的知识产权的诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额成本，并转移管理层在提起这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可，为侵权行为辩护，或者在法庭上挑战专利的有效性，或者重新设计我们的产品。专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源来使这些行动取得成功。此外，知识产权诉讼或索赔可能迫使我们执行以下一项或多项操作：
•停止开发、销售或以其他方式商业化我们的候选产品；
•为过去使用所主张的知识产权支付巨额损害赔偿金；
•从所主张的知识产权的持有者那里获得许可，该许可可能无法以合理的条款获得，如果有的话；以及
•在商标索赔的情况下，重新设计或重新命名我们的部分或所有候选产品或其他品牌，以避免侵犯第三方的知识产权，这可能是不可能的，即使可能，也可能是昂贵和耗时的。
这些风险中的任何一项都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。
涵盖我们候选产品的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行，或者如果在法庭上受到质疑，可能会被狭隘地解释。
竞争对手可能会侵犯我们的知识产权，包括我们的专利或我们许可方的专利。因此，我们可能会被要求提出侵权索赔，以阻止第三方侵权或未经授权的使用。这可能是昂贵的，特别是对我们这样规模的公司来说，而且很耗时。如果我们对第三方提起法律诉讼以强制执行一项涵盖我们的候选产品的专利，如果并且当该专利被颁发时，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效和/或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。有效性质疑的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施，或未能要求专利合格标的。不可执行性主张的理由包括与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒相关信息或作出误导性陈述的指控。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、赠款后审查和外国司法管辖区的同等程序，例如反对程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品或竞争产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性，例如，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效和/或不可强制执行的法律主张胜诉, 我们将失去至少部分，甚至全部，对我们的候选产品的专利保护。此外，即使没有被认定为无效或不可执行，我们专利的权利要求也可以被狭隘地解释，或者以不包括所涉及的被指控的侵权技术的方式来解释。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
任何已颁发专利的定期维持费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构，在某些司法管辖区，还应在专利申请悬而未决期间支付。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。
我们的政策是签订保密和知识产权转让协议，包括与我们的员工、顾问、承包商和顾问签订协议。这些协议一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权分配给我们。例如，即使我们与学术顾问签订了咨询协议，根据该协议，该学术顾问被要求转让与向我们提供服务相关的任何发明，但该学术顾问可能无权将此类发明转让给我们，因为这可能与他或她将所有此类知识产权转让给其雇用机构的义务相冲突。
诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。
我们的许多员工以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们还可以聘请同时受雇于大学或其他组织或为其他实体提供服务的顾问和顾问。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即我们或我们的员工、顾问或顾问使用或披露了任何此类当事人的前任或现任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息，或违反了与另一方的协议。虽然到目前为止，我们并不知道有任何这类索偿个案，但如果出现这类索偿个案，可能需要进行诉讼以抗辩任何这类索偿个案。
此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工、顾问、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。我们和他们的转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。同样，我们可能会受到以下索赔的约束：员工、顾问或顾问为我们执行的工作与此人对第三方(如雇主)的义务相冲突，因此第三方对为我们执行的工作产生的知识产权拥有所有权利益。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。虽然到目前为止，我们并不知道有任何这类索偿个案，但如果出现这类索偿个案，可能需要进行诉讼以抗辩任何这类索偿个案。
如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被判定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场中的潜在合作者或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商品名称建立名称认可，那么我们可能就不能
有效的竞争可能会对我们的业务造成不利影响。我们执行或保护与商标、商号、域名或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。
我们不会寻求在世界各地的所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也可能无法充分执行我们的知识产权。
在世界各地的所有国家和司法管辖区为候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛，假设权利是在美国获得的，并假设权利是在美国以外追求的。在个别外国司法管辖区寻求专利保护的法定截止日期是以我们每项专利申请的优先日期为基础的。对于我们产品组合中的一些专利系列，包括可能为我们的主要候选产品提供覆盖的系列，相关的法定截止日期尚未到期。因此，对于我们认为为我们的主要候选产品提供保护的每一个专利系列，我们将需要决定是否以及在美国以外的哪里寻求保护。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，即使我们选择在美国以外寻求专利权，我们也可能无法获得相关权利要求和/或我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。
竞争对手可以在我们没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
即使我们在特定司法管辖区申请并获得已颁发的专利，我们的专利主张或其他知识产权也可能不能有效或不足以阻止第三方进行竞争。
一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物技术有关的专利和其他知识产权保护。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利(如果获得)或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。
如果我们获得并执行我们的专利以阻止侵权活动的能力不足，第三方可能会与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。因此，我们在世界各地的知识产权可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
与员工事务和管理增长相关的风险以及与我们业务相关的其他风险
我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。
我们高度依赖我们的总裁兼首席执行官巴尔克里山(辛巴)吉尔，以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员。虽然我们已经与我们的高管签订了协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。
招聘和留住合格的科学、临床、制造以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准和将产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。
我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在产品开发、法规事务、临床事务和制造领域，如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
与国际化经营相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们目前的国际业务有限，但如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们的业务战略将纳入潜在的国际扩张。在国际上开展业务涉及许多风险，包括但不限于：
•多项相互冲突和不断变化的法律法规，如隐私法规、税法、进出口限制、就业法、监管要求和其他政府批准、许可和许可证；
•我们未能获得并保持在不同国家使用我们产品的监管批准；
•其他可能相关的第三方专利权；
•在获得保护和执行我们的知识产权方面的复杂性和困难；
•在人员配置和管理海外业务方面遇到困难；
•与管理多个付款人报销制度、政府付款人或患者自付系统相关的复杂性；
•我们打入国际市场的能力有限；
•金融风险，例如较长的付款周期、难以收回应收账款、本地和地区性金融危机对我们产品的需求和付款的影响以及受外币汇率波动的影响；
•自然灾害、政治和经济不稳定，包括战争、恐怖主义和政治动乱(例如俄罗斯和乌克兰之间不断发展的冲突)、疾病爆发(例如新冠肺炎大流行)、抵制、削减贸易和其他商业限制；
•某些费用，除其他外，包括旅费、翻译和保险费；以及
•与保持准确信息和对销售和活动的控制有关的监管和合规风险，这些销售和活动可能属于美国《反海外腐败法》、其账簿和记录条款、或其反贿赂条款或其他反贿赂和反腐败法律的权限范围。
这些因素中的任何一个都可能严重损害我们未来的国际扩张和运营，从而损害我们的运营结果。
英国退出欧盟可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响。
英国于2020年1月31日离开欧盟，之后根据欧盟-英国退出协议的条款，现有的欧盟立法在过渡期内继续适用于英国。过渡期于2020年12月31日结束，保持了进入欧盟单一市场和欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协议的准入。过渡期为英国和欧盟谈判未来伙伴关系框架提供了时间，该框架随后在2021年1月1日生效的贸易与合作协议(TCA)中具体化。
这些事态发展，或认为可能发生的任何相关事态发展，已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场的稳定产生重大不利影响，并可能显著减少全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。这些因素中的任何一个都可能抑制经济活动，限制我们获得资本，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响，并降低普通股价格。
英国退欧的长期影响将取决于TCA以及英国和欧盟之间任何其他相关协议的实施和应用。通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，新的立法将不适用。英国政府通过了一项新的《2021年药品和医疗器械法案》，该法案将授权给国务大臣或一个适当的机构，以修订或补充医疗器械领域的现有法规。这使得将来可以通过次级立法的方式引入新的规则，目的是在解决监管差距方面允许灵活性。随着时间的推移，国家法律可能会被修改，因此英国的监管框架将与欧盟的监管框架背道而驰。自2021年1月1日起，MHRA是英国独立的药品和医疗器械监管机构。作为北爱尔兰议定书的结果，北爱尔兰适用的规则将与英格兰、威尔士和苏格兰以及大不列颠的规则不同。总的来说，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管制度，但其国家主管机构仍将是MHRA。
退出后联合王国与其他国家之间新的或经修改的安排的不确定性可能会对联合王国与欧盟成员国和美国之间的人员、货物、信息或数据的流动产生实质性的不利影响，包括中断或延误原产于欧盟的货物进口到联合王国，以及从来自那里的货物出口到联合王国。例如，在欧盟为我们制造的药物可能会中断或延迟运往联合王国，从而阻止或延迟在联合王国制造药物产品。同样，将药品从联合王国运往美国或欧盟可能是
中断或延迟，从而阻止或延迟将药品运送到临床现场。这种情况可能会阻碍我们进行当前和计划中的临床试验的能力，并对我们的业务产生不利影响。
如果发生信息技术和其他系统故障、安全漏洞或未经授权访问我们的系统，我们的业务和运营可能会受到影响。
我们收集和维护开展业务所需的数字形式的信息，我们越来越依赖信息技术系统和基础设施来运营我们的业务。在我们的正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量的机密信息，包括知识产权、专有业务信息和个人信息。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性。
尽管实施了安全措施，我们的信息技术系统以及我们当前和未来的合作伙伴、服务提供商、承包商和顾问的信息技术系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、恶意软件(例如勒索软件)、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、网络攻击或网络入侵、网络钓鱼攻击和其他社会工程计划、员工盗窃或滥用、人为错误、欺诈、拒绝或降低服务攻击，以及组织内部人员或有权访问我们内部系统的人员未经授权访问的其他安全漏洞的攻击和破坏。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。此外，我们的系统还保护重要的机密数据，包括参与临床试验的患者的个人数据。由于新冠肺炎的流行，我们可能还会面临更多的网络安全风险，因为我们更多地依赖互联网技术和我们的远程工作员工数量，这可能会为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标启动时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。即使确认了身份, 由于攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及移除或混淆法医证据的工具和技术，我们可能无法充分调查或补救事件或违规行为。
我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事件的影响。虽然我们认为到目前为止，我们没有经历过任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们运营中断，可能会对我们的产品开发计划和业务运营造成实质性中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方来制造我们的候选产品并进行临床试验，我们还将我们的信息技术基础设施的元素外包出去。与我们的第三方服务提供商和供应商的计算机系统相关的类似事件可能会使我们容易受到服务中断和未经授权访问我们的机密或专有信息的影响，并可能招致责任和声誉损害。虽然到目前为止并不重要，而且我们采取了严格的预防措施，但我们过去曾经历过，未来可能也会经历过我们的第三方服务提供商无意中披露信息的情况。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的业务发生实质性中断。此外，联邦、州和国际法律和条例可能使我们面临监管当局的执法行动和调查。, 如果我们的信息技术安全努力失败，可能会导致监管处罚、罚款和重大法律责任。我们还可能面临损失或诉讼的风险和潜在的责任，这可能会对我们的业务、运营结果或财务状况和前景产生实质性的不利影响。
我们依赖一组基于云的软件服务，并通过互联网访问这些服务，以获得我们的大部分计算、存储、带宽和其他服务。对我们使用基于云的服务的任何中断或干扰都将对我们的运营产生负面影响，并可能严重损害我们的业务。
我们使用几个分布式计算基础设施平台进行业务运营，或通常所说的“云”计算服务，我们通过互联网访问这些服务。目前由现有供应商提供的云服务向另一家云提供商的任何过渡都将难以实施，并将导致我们招致大量的时间和费用。有鉴于此，任何对我们使用这些云计算服务的重大干扰或干扰都将对我们的运营产生负面影响，我们的业务将受到严重损害。如果我们的员工或合作伙伴无法访问我们的云计算服务或在此过程中遇到困难，我们可能会遇到业务中断。我们的云计算供应商提供的服务级别，包括保护我们的机密信息和与我们共享的第三方机密信息的能力，也可能会影响我们对公司的看法，并可能严重损害我们的业务和声誉，并为我们造成责任。如果我们使用的云计算服务定期或长时间出现服务中断或其他类似问题，我们的业务可能会受到严重损害。
此外，云计算服务可能会采取超出我们控制范围的行动，严重损害我们的业务，包括：
•停止或限制我们对其平台的访问；
•增加定价条款；
•终止或寻求完全终止我们的合同关系；
•与我们的一个或多个竞争对手建立更有利的关系；或
•以影响我们经营业务和运营能力的方式修改或解释其服务条款或其他政策。
我们的云计算服务提供商拥有广泛的自由裁量权，可以更改和解释他们对我们的服务条款和其他政策，而这些行为可能对我们不利。我们的云计算服务提供商也可能改变我们在平台上处理数据的方式。如果云计算服务提供商做出对我们不利的更改或解释，我们的业务可能会受到严重损害。
我们保护与我们共享的信息的努力可能会由于第三方的操作、软件错误或其他技术故障、员工错误或渎职或其他因素而失败。此外，第三方可能试图欺诈性地诱使员工或用户披露信息，以访问我们的数据或委托给我们的第三方数据。如果发生这些事件中的任何一种，我们或第三方的信息可能会被不正当地访问或披露。一些合作伙伴或合作者可能会将我们与他们共享的信息存储在他们自己的计算系统中。如果这些第三方未能实施充分的数据安全实践或未能遵守我们的政策，我们的数据可能会被不正当地访问或披露。即使这些第三方采取了所有这些步骤，他们的网络仍可能遭到入侵，这可能会危及我们的数据。
任何未经授权访问或不当使用我们的信息的事件，或违反我们政策的事件，都可能损害我们的声誉和品牌，并削弱我们的竞争地位。此外，受影响的各方或政府当局可能会就这些事件对我们采取法律或监管行动，这可能会导致我们招致巨额费用和责任，或者导致命令或同意法令迫使我们修改我们的业务做法。对我们隐私做法的担忧，无论是实际的还是毫无根据的，都可能损害我们的声誉和品牌，并阻止用户、广告商和合作伙伴使用我们的产品和服务。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务。
实际或预期未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生不利影响。
世界各国关于网络安全、隐私和数据保护的立法正在迅速扩大，并创造了一个复杂的合规环境。我们受到许多联邦、州和外国法律和法规的约束，包括与隐私、公开权、数据保护、内容监管、未成年人保护和消费者保护相关的法律和法规。在美国，经2009年《经济和临床健康信息技术法案》修订的HIPAA及其颁布的法规(统称为HIPAA)，除其他事项外，还规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和违规报告有关的某些标准。大多数医疗保健提供者，包括我们从其获取患者健康信息的研究机构，都受到HIPAA颁布的隐私和安全法规的约束。虽然我们不相信我们目前是HIPAA下的涵盖实体或商业伙伴，因此不受HIPAA直接监管，但任何人都可以根据HIPAA的刑事条款直接或根据协助教唆或共谋原则被起诉。因此，根据事实和情况，如果我们在知情的情况下从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到个人可识别的健康信息，而该医疗保健提供者或研究机构未满足HIPAA关于披露个人可识别的健康信息的要求，则我们可能面临重大刑事处罚。
美国某些州也通过了类似的隐私和安全法律法规，管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的隐私、处理和保护。这些法律和法规将受到不同法院和其他政府当局的解释，从而为我们以及我们未来的客户和战略合作伙伴带来潜在的复杂合规问题。例如，加州颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效。CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理某些个人信息的实体的隐私和安全义务。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。此外，加州最近颁布了《加州隐私权法案》(“CPRA”)。CPRA大幅修订了CCPA，并将对在加州开展业务的涵盖公司施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对高风险数据的新审计要求，以及选择退出某些敏感数据的使用。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。弗吉尼亚州和科罗拉多州通过了类似的法律，其他州和联邦政府也提出了类似的法律，这反映了美国倾向于更严格的隐私立法的趋势。
我们也正在或可能会受到外国司法管辖区迅速演变的数据保护法律、规则和法规的约束。举例来说，于2018年5月生效的《一般资料保障规例》(下称《一般资料保障规例》)对处理欧洲经济区内个人资料施加严格的资料保护要求。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被处以高达2000万欧元或不合规公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。在其他要求中，GDPR禁止将个人数据从欧洲经济区转移到美国和其他司法管辖区，除非建立了数据转移机制，否则欧盟委员会不承认这些司法管辖区有“足够的”数据保护法。在2020年7月，欧洲联盟法院(下称“欧盟法院”)限制组织如何合法地将个人资料从欧洲经济区转移到美国，方法是为了国际转移而使欧盟-美国隐私保护盾失效，并对标准合同条款的使用施加进一步限制。欧盟委员会于2021年6月4日发布了修订后的欧洲经济区数据传输SCC。自2021年9月27日起，修订的条款必须用于相关的新数据传输；现有的SCC安排必须在2022年12月27日之前迁移到修订的条款。新的SCC只适用于将个人数据转移到欧洲经济区以外的地区，而不适用于联合王国；联合王国信息专员办公室于2021年8月就其修订后的数据转移机制草案启动了公众咨询，并将其提案提交议会, 英国的SCCS预计将于2022年3月生效，有两年的宽限期。我们须在有关的时限内，就有关的现有合约及某些额外合约和安排，实施经修订的管制计划大纲。关于经修订的条款是否可用于所有类型的数据传输，尤其是它们是否可用于向受GDPR约束的非欧洲经济区实体进行数据传输，存在一些不确定性。这些最近的事态发展可能需要我们审查和修改我们向美国/在美国进行和/或接收个人数据转移的法律机制。随着监管部门发布关于个人数据的进一步指导
如果我们使用出口机制，包括无法使用标准合同条款，和/或开始采取执法行动，我们可能会遭受额外的成本、投诉和/或监管调查或罚款，和/或如果我们无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人数据，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或我们相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。
与此相关的是，随着联合王国退出欧洲经济区和欧盟，以及从2021年1月1日起过渡期结束，公司必须同时遵守纳入联合王国国家法律的GDPR和GDPR，后者有权分别处以最高1750万英镑或全球营业额4%的罚款，金额以较大者为准。英国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚，也不清楚联合王国的数据保护法律和法规在中长期将如何发展。2021年6月28日，欧盟委员会通过了一项有利于英国的充分性决定，允许数据从欧盟成员国转移到英国，而不需要额外的保障措施。然而，联合王国的适足性决定将于2025年6月自动失效，除非欧盟委员会延长或延长该决定，并在此期间继续接受委员会的审查。
尽管我们努力遵守适用的法律、法规和标准、我们的合同义务和其他法律义务，但这些要求正在演变，可能会在不同的司法管辖区以不一致的方式修改、解释和应用，并可能与彼此或我们必须遵守的其他法律义务相冲突。我们或我们的员工、代表、承包商、顾问、合作者或其他第三方未能或被认为未能遵守此类要求或充分解决隐私和安全问题，即使没有根据，也可能导致我们的额外成本和责任，损害我们的声誉，并对我们的业务和运营结果产生不利影响。
收购或合资企业可能会扰乱我们的业务，导致我们的股东股权稀释，并以其他方式损害我们的业务。
我们可以收购其他业务、产品或技术，以及寻求战略联盟、合资企业、技术许可或投资于互补业务。我们在完成这类交易方面的经验有限。这些交易中的任何一项都可能对我们的财务状况和经营业绩产生重大影响，并使我们面临许多风险，包括：
•由于此类交易，我们与未来客户或当前或未来分销商或供应商的关系中断；
•与被收购公司有关的意外负债；
•难以将收购的人员、技术和运营整合到我们现有的业务中；
•将管理时间和重点从运营我们的业务转移到收购整合挑战；
•增加我们的费用，减少我们可用于运营和其他用途的现金；
•与收购业务有关的可能注销或减值费用；以及
•无法为任何其他候选产品培养销售队伍。
除上述风险外，外国收购还涉及独特的风险，包括与跨不同文化和语言的业务整合有关的风险、货币风险以及与特定国家相关的特定经济、政治和监管风险。
此外，任何收购的预期好处可能都不会实现。未来的收购或处置可能导致我们股权证券的潜在稀释发行，债务、或有负债或摊销费用或商誉的冲销，任何这些都可能损害我们的财务状况。我们无法预测未来合资或收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。
与我们普通股相关的风险
我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的购买者带来重大损失，因此我们可能会受到证券集体诉讼的影响。
我们的股票价格可能会波动。股票市场，特别是较小的生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以或高于你购买普通股的价格出售你的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
•有竞争力的产品或技术的成功；
•相对于竞争对手，我们增长率的实际或预期变化；
•我们的候选产品或我们的竞争对手的临床试验结果；
•与未来任何合作相关的发展；
•美国和其他国家的法规或法律发展；
•监管机构对我们的临床前研究或临床试验、制造或销售和营销活动采取的不利行动；
•我们与第三方承包商或制造商关系的任何不利变化；
•开发新的候选产品，以迎合我们的市场，并可能降低我们现有的候选产品的吸引力；
•医生、医院或医疗保健提供者做法的改变，可能会降低我们的产品候选者的用处；
•我们、我们的合作者或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作、合资企业、合作或资本承诺；
•与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的发展或者纠纷；
•关键人员的招聘或离职；
•与我们的任何候选产品或产品开发计划相关的费用水平；
•未能达到或超过投资界或我们向公众提供的财务估计和预测；
•关于我们业务的新闻报道或其他负面宣传，无论是否属实；
•我们努力发现、开发、获取或许可其他候选产品或产品的结果；
•关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化；
•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•制药和生物技术部门的市场状况；
•投机炒作、做空我股，以及“挤空”等交易现象；
•一般经济、工业和市场情况；以及
•“风险因素”一节中描述的其他因素。
这些因素中的任何一个都可能导致我们普通股的交易量和交易价格发生巨大而突然的变化。过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。
如果我们的高管、董事和主要股东选择共同行动，他们有能力控制或显著影响提交给股东批准的所有事项。
根据截至2021年12月31日的已发行普通股数量，持有我们已发行普通股5%以上的我们的高管、董事和股东及其各自的关联公司总共持有约70%的已发行有表决权股票。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够控制或显著影响提交给我们股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择共同行动，他们将控制或显著影响董事的选举以及对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售的批准。他们也可能有与你不同的利益，可能会以你不同意的方式投票，可能会对你的利益不利。这种集中的所有权控制可能会延迟、推迟或阻止我们公司控制权的变更，可能会剥夺我们的股东在出售我们公司的过程中获得普通股溢价的机会，并可能最终影响我们普通股的市场价格。
我们总流通股的很大一部分有资格在市场上出售，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务表现良好。
在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或者市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。此外，截至2021年12月31日，持有约1,840万股我们普通股的持有人有权在符合特定条件的情况下，要求我们提交其股票的登记声明，或将其股票包括在我们为自己或其他股东(包括与旗舰先锋有关联的实体)提交的登记声明中，直到该等股份可以根据证券法第144条不受限制地出售，或直到权利根据我们与该等持有人之间的投资者权利协议的条款终止为止。我们还登记了，并打算继续登记我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。一旦我们登记了这些股票，它们就可以在发行时在公开市场上自由出售，但受到适用于附属公司的数量限制。
我们在使用现金储备方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们。
我们的管理层拥有广泛的自由裁量权来使用我们的现金储备，并可以在不改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的情况下使用我们的现金储备。如果我们的管理层未能有效地使用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在它们使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的现金储备。
我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
我们是“新兴成长型公司”，这一术语在2012年的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)中使用，并且可能一直是一家新兴成长型公司，直到(1)财政年度的最后一天(A)我们的普通股首次公开募股完成五周年之后，或2023年12月31日，(B)我们的年总收入至少10.7亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这意味着截至前一年6月30日，我们非关联公司持有的已发行普通股的市值超过7亿美元，以及(2)我们发行超过1.0美元的日期
在前三年期间的不可转换债务为10亿美元。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：
•除任何规定的未经审计的中期财务报表外，只允许提供两年的已审计财务报表，并相应减少“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的披露；
•在评估本公司财务报告内部控制时，未被要求遵守审计师的认证要求；
•未被要求遵守上市公司会计监督委员会可能通过的关于强制轮换审计公司的任何要求或提供有关审计和财务报表的补充信息的审计师报告的补充；
•减少有关高管薪酬的披露义务；以及
•免除对高管薪酬进行不具约束力的咨询投票的要求，以及股东批准之前未批准的任何金降落伞支付的要求。
此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这使得新兴成长型公司可以推迟采用这些会计准则，直到它们本来适用于私营公司。我们选择利用这一延长的过渡期。
我们也是一家较小的报告公司，在确定我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个营业日超过2.5亿美元，我们在最近结束的财年的年收入超过1亿美元，非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个营业日超过7亿美元后，我们仍将是一家规模较小的报告公司。与新兴成长型公司类似，规模较小的申报公司能够提供简化的高管薪酬披露，豁免遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条(“第404条”)的审计师认证要求，并具有某些其他减少的披露义务，包括(其中包括)仅要求提供两年的经审计财务报表，以及不需要提供选定的财务数据、补充财务信息或风险因素。
我们已选择利用某些减少的报告义务，并可能在未来利用这些或其他义务。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会下降或更加波动。
我们重述的公司注册证书以及修订和重述的法律中的条款可能会使收购我们的公司变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
我们重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他事项外，这些规定包括规定：
•一个三年交错任期的分类董事会，这可能会推迟股东改变我们董事会多数成员的能力；
•在董事选举中没有累积投票权，这限制了小股东选举董事候选人的能力；
•董事会有权选举一名董事来填补因董事会扩大或董事辞职、死亡或解职而产生的空缺，从而阻止股东填补我们董事会的空缺；
•我们的董事会有能力授权发行优先股，并在没有股东批准的情况下决定这些股票的条款，包括优先股和投票权，这可能被用来显著稀释敌意收购者的所有权；
•董事会在未经股东批准的情况下修改公司章程的能力；
•在董事选举中有权投票的至少三分之二股份的持有者批准通过、修改或废除我们的附例或废除我们重述的公司注册证书中关于董事选举和罢免的条款；
•禁止股东通过书面同意采取行动，迫使股东在年度会议或股东特别会议上采取行动；
•规定股东特别会议只能由董事会主席、首席执行官、总裁或董事会召开，这可能会延误我们的股东强制考虑提案或采取行动，包括罢免董事的能力；以及
•股东必须遵守的预先通知程序，以便向我们的董事会提名候选人或在股东大会上提出要采取行动的事项，这可能会阻止或阻止潜在收购者进行委托代理选举收购者自己的董事名单，或以其他方式试图获得对我们的控制权。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。
我们重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院将是我们与股东之间基本上所有纠纷的独家法院，我们的章程指定美国联邦地区法院为根据证券法提起的诉讼的独家法院，这可能会限制我们的股东获得有利的司法法院处理与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工的纠纷的能力。
我们重述的公司注册证书规定，除非吾等以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院将是大多数法律诉讼的唯一和独家法院，涉及代表吾等提起的任何派生诉讼或诉讼、任何声称任何董事高管、雇员或股东违反对吾等或我们股东的受托责任的诉讼、任何声称根据特拉华州一般公司法任何条款产生的索赔的诉讼、或任何主张受内部事务原则管辖的索赔的诉讼。此外，我们的附例规定，美国联邦地区法院是根据证券法提出诉讼理由的任何投诉的唯一论坛。我们相信，这些规定使我们受益，因为它们提高了在解决公司纠纷方面特别有经验的总理对特拉华州法律的应用的一致性，以及在适用的情况下，联邦法官对证券法的应用，与其他法院相比，在更快的时间表上高效地管理案件，并保护我们免受多法院诉讼的负担。该条款可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于纠纷的索赔的能力，并可能产生阻止诉讼的效果，包括针对我们董事和高级管理人员的诉讼。在其他公司的公司注册证书和章程中选择类似的法院条款的可执行性已在法律程序中受到质疑，并且有可能在针对我们的任何适用诉讼中, 法院可能会发现，我们重述的公司注册证书或章程中所包含的法院条款的选择在此类诉讼中不适用或不可执行。如果法院发现我们重述的公司注册证书或章程中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。
由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。
我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的运营和扩张提供资金。因此，您不应依赖对我们普通股的投资作为未来任何股息收入的来源。
我们的董事会在是否分配股息方面有很大的自由裁量权。即使我们的董事会决定宣布和支付股息，未来股息的时间、金额和形式(如果有的话)将取决于我们未来的经营业绩和现金流、我们的资本要求和盈余、我们的财务状况、合同限制和董事会认为相关的其他因素。因此，您对我们普通股的投资回报可能完全取决于我们普通股未来的任何资本增值。不能保证我们的普通股会升值，甚至不能保证您购买我们普通股时的价格不变。
我们使用净营业亏损和研发税收抵免来抵消未来应纳税所得额或纳税义务的能力可能会受到一定的限制。
截至2021年12月31日，我们的联邦和州净运营亏损分别约为1.897亿美元和1.871亿美元。联邦NOL包括4990万美元，将在不同日期到期到2036年，还有1.397亿美元，将无限期结转。我们使用此类联邦NOL来抵销应纳税所得额的能力仅限于2020年12月31日后开始的应纳税年度应纳税所得额的80%。我们州的NOL将在不同的日期到期，直到2041年。截至2021年12月31日，我们拥有的联邦和州研发税收抵免分别为720万美元和330万美元，这些抵免将在2041年之前的不同日期到期。这些NOL和税收抵免结转的一部分可能到期，未使用，不能分别抵消未来的应税收入或所得税负债。此外，一般而言，根据经修订的1986年《国内税法》(下称《税法》)第382和383条，公司“所有权变更”后，其利用变更前的NOL或税收抵免来抵销未来应纳税所得额或纳税义务的能力受到限制。就这些目的而言，所有权变更通常发生在一个或多个股东或持有公司至少5%股份的股东集团在规定的测试期内其所有权比其最低所有权百分比增加50个百分点以上的情况下。我们现有的NOL或税收抵免可能会受到以前所有权变更所产生的限制。此外，未来我们股票所有权的变化，其中许多不是我们所能控制的, 可能导致根据《守则》第382和383条的所有权变更。根据州法律，我们的州NOL或税收抵免也可能受到限制或损害。我们利用NOL或税收抵免的能力还取决于我们是否具有盈利能力，以及产生联邦和州应纳税所得额和所得税负债。自我们成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，因此，我们不知道我们是否或何时将产生利用我们的NOL或税收抵免所需的联邦或州应纳税所得额或所得税负债。因此，我们可能无法利用我们的NOL或税收抵免的实质性部分。此外，由于某些联邦NOL用于抵消应税收入的80%限制，我们可能需要缴纳联邦所得税，即使我们有其他可供使用的联邦NOL。
一般风险因素
作为一家上市公司，我们已经并预计将继续增加成本，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。
作为一家上市公司，我们已经并预计将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。当我们不再是一家新兴的成长型公司和/或一家较小的报告公司后，这些费用将会更高，因为我们不再是一家新兴的成长型公司和/或一家规模较小的报告公司，2002年的萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球精选市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司施加了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员需要投入大量时间来实施这些合规计划。
此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规章制度可能会使我们更难维护董事和高级管理人员责任保险，从而使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。
我们不能预测或估计我们可能产生的额外成本的金额或此类成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。
根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的规定，我们必须由管理层提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的认证报告。为了在规定的时间内遵守第404条，我们正在进行一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场的不利反应，因为我们对合并财务报表的可靠性失去了信心。
我们未能保持对财务报告和披露控制和程序的有效控制，可能会导致我们的财务报表错误，我们无法履行我们的报告义务，降低投资者信心，并对我们的股票价格产生不利影响。
作为一家上市公司，我们必须对财务报告保持有效的披露控制和程序以及内部控制，并报告此类内部控制中的任何重大弱点。重大缺陷是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。2021年10月，我们发现了一个重大弱点，即在向美国证券交易委员会提交审查和批准的文件之前，对发布审查和批准的文件的最终批准确认流程不足。这一重大弱点没有导致任何财务报表修改，我们之前披露的财务业绩也没有变化。此外，在编制截至2021年12月31日的财政年度的Form 10-K年度报告中，我们发现了与审查某些财务交易以及准备和审查账目对账有关的另一个重大弱点，这方面的工作没有使用足够的精确度和准确性。并无发现与财务报告内部控制的这一重大缺陷有关的重大财务报表错误陈述。我们为解决实质性弱点而采取的补救努力需要完成，并在足够长的时间内有效运作，然后我们才能认为这种实质性弱点已得到充分补救。关于这些重大弱点和我们的补救努力的更多信息，见第二部分，项目9A“控制和程序”。
若吾等发现其他重大弱点或个别或共同构成重大缺陷或重大弱点的不足之处，或倘若我们为补救任何已确定的重大弱点而实施的额外控制及流程证明不足，则本公司准确记录、处理及报告财务信息的能力，以及因此在所需时间期限内编制财务报表的能力，可能会受到不利影响，而我们可能无法保证在根据交易所法案提交或提交的报告中须披露的信息经累积及传达予管理层，以及在美国证券交易委员会的规则及表格所指定的期限内记录、处理、汇总及报告。
此外，披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作得多么好，都只能为实现控制系统的目标提供合理的保证，而不是绝对的保证。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。
因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。
发现其他缺陷可能会导致违反适用的证券法、证券交易所上市要求和我们所受的协议，使我们受到诉讼和调查，对投资者对我们财务报表的信心产生负面影响，并对我们的股票价格和阻碍我们进入资本市场的能力造成不利影响。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的业务发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场将受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了负面或误导性的意见，或者如果我们的临床前研究或临床试验和/或运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。
项目1B。未解决的员工意见
没有。
项目2.财产
我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市，根据2025年9月到期的转租协议，我们目前在那里租赁了40,765平方英尺的办公和实验室空间。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，并会在需要时提供合适的空间。
项目3.法律诉讼
在我们的业务过程中，我们可能会不时涉及索赔和诉讼程序。任何此类索赔或诉讼的结果，无论是非曲直，本质上都是不确定的。我们不会受到任何实质性法律程序的约束。
2021年2月12日，欧洲专利局发布了一份关于我们持有的欧洲专利EP 3223834的反对通知书。2021年7月，我们提交了对反对通知的答复。2022年1月，欧洲专利局发布了初步意见和口头诉讼传票。最终书面意见的截止日期是2022年7月，口头程序的日期是2022年9月。我们目前正在评估就这一问题向我们提供的各种选择。争议中的专利与我们目前的任何候选产品无关，收到这份通信和/或任何后续程序预计不会影响我们目前的任何开发计划。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
第二部分
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
市场信息
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“EVLO”。
纪录持有人
截至2022年3月11日，我们的普通股约有28名登记持有者。某些股份是以“街道”名义持有的，因此，该等股份的实益拥有人的数目并不为人所知或包括在上述数字内。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。
股利政策
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前打算保留未来的收益，为我们业务的发展和增长提供资金。我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来是否派发股息将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时的条件，包括我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。
股权证券的未登记销售
除了我们于2021年2月2日和2021年6月17日提交给美国证券交易委员会的当前Form 8-K报告中披露的信息外，在截至2021年12月31日的年度内，没有销售未注册的股权证券。
第六项。[已保留]
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告Form 10-K中其他部分包含的合并财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析以及本年度报告Form 10-K的其他部分包含基于当前信念、计划和预期的前瞻性陈述，这些陈述涉及风险、不确定性和假设，例如关于我们的计划、目标、预期、意图和预测的陈述。由于几个重要因素，我们的实际结果和选定事件的时间可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同，这些因素包括但不限于“概要风险因素”和第一部分第1A项“风险因素”以及本年度报告10-K表其他部分所述的那些因素。您应仔细阅读本年度报告中Form 10-K的“风险因素”部分，以了解可能导致实际结果与我们的前瞻性陈述大不相同的重要因素。另请参阅题为“关于前瞻性陈述的特别说明”的一节。 关于截至2020年12月31日的年度与截至2019年12月31日的年度的讨论，以及对我们2019财年的讨论，特别是对我们2019年财政年度的讨论，已在我们于2021年3月9日提交给美国证券交易委员会的截至2020年12月31日的10-K表格年度报告中进行了报告，标题为“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”。
概述
我们正在发现和开发一类新的口服研究药物，旨在作用于小肠细胞，在整个身体产生治疗效果。小肠中的靶细胞在调节人类免疫、代谢和神经系统方面起着核心作用。我们将这种生物学称为小肠轴，或SINTAX™。我们搭建了一个发现和开发针对小肠轴的新型口服药物的平台。通过利用小肠轴，我们有可能通过有效、安全、方便和负担得起的药物来改变医疗保健，从而治疗疾病的所有阶段，并在全球范围内治疗患者。
我们的首批候选产品是口服药物制剂，由自然产生的特定单一微生物菌株或微生物胞外囊泡制成。在临床前模型中，我们的候选产品参与了小肠中的免疫细胞，并推动了系统生物学的变化，而没有观察到任何系统性暴露。我们在临床试验和临床前研究中观察到，我们的方法通过作用于小肠轴而导致全身调节免疫反应。我们最先进的候选产品EDP1815正在开发中，用于治疗炎症性疾病。其他正在开发的候选产品包括用于治疗炎症性疾病的EDP1867和EDP2939。
临床方案
我们正在推进SINTAX药物，以潜在地治疗一系列免疫介导性疾病，最初的重点是炎症性疾病和肿瘤学。我们平台的效率在相对较短的时间内使我们能够将多种候选产品推进到一系列疾病的临床试验中。
EDP1815--炎症性疾病的全微生物候选
EDP1815是一种正在开发的用于治疗炎症性疾病的调查性口腔生物学。它是一种单一的病毒株粗毛普雷沃特氏菌，因其特定的药理作用而被选中。
银屑病和特应性皮炎
银屑病的2期临床试验
2021年9月，我们宣布了EDP1815治疗牛皮癣的第二阶段试验的阳性数据。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围不等的第二阶段试验旨在评估EDP1815肠溶胶囊制剂在轻、中度牛皮癣成人患者中的三种剂量。试验包括治疗阶段(A部分)和停药后随访阶段(B部分)。在试验的A部分，249名患者按1：1：1的比例随机分为三个平行队列：1个胶囊、4个胶囊或10个胶囊。然后在开始给药之前，他们以2：1的比例随机与活性药物或安慰剂进行比较。试验药物每天服用一次，持续16周，患者在治疗完成后随访4周至20周。PASI评分根据基线和应答率的平均变化进行评估。主要终点是16周时治疗和安慰剂之间的PASI评分的平均百分比变化。次级终点包括研究患者在第16周的时间点从基线至少达到PASI-50反应的比例，以及其他临床疾病测量指标，如PGA、BSA、PGA×BSA、PSI和DLQI。
主要终点，即治疗组和安慰剂组在第16周的PASI评分较基线的平均百分比变化的差异，被预先指定为贝叶斯分析。贝叶斯方法提供了EDP1815优于安慰剂的概率估计。16周的主要终点给出了EDP1815在预先指定的分析和队列中优于安慰剂的概率，范围在80%到90%之间。
响应者终点分析评估了16周时PASI-50(一个有意义的临床反应)或更大程度降低的患者的比例。如下图所示，在接受EDP1815治疗的三个队列中，25%至32%的患者在16周时达到或更大程度的PASI-50或更大程度的下降，而服用安慰剂的患者中这一比例为12%。在队列1和队列2中，这种应答率的差异具有统计学意义(p
*pPASI-16周的50个回答。具有统计学意义的p值(
此外，服用EDP1815的几名患者在16周时达到了PASI-75或更好的反应。对于PASI-50或更好的患者，患者报告的结果如DLQI和PSI持续改善，如下图所示。
积极队列中的应答者在多个次要终端上表现出改善。“应答者”被定义为达到PASI-50或以上的活跃患者。
在第二阶段试验的A部分(治疗阶段)中观察到EDP1815耐受性良好。安全性数据与安慰剂相当。在主动组和安慰剂组中，被归类为“胃肠道”的不良反应发生率与安慰剂组相当，腹泻、腹痛、恶心或呕吐的发生率没有显著差异。未发生与药物有关的严重不良反应。
在第二阶段试验的A部分中，所有患者都可以选择进入试验的B部分(延长的随访阶段，停止治疗)。B部分的目的是评估治疗反应的持久性和停药后反弹的发生率(例如，PASI评分增加到基线的125%或以上，或在3个月内出现新的脓疱性红皮病型银屑病)。B部分的患者在24周和28周的随访中进行评估。只有在第16周达到PASI-50或以上的患者才在第40周接受评估。在B部分期间，患者不被允许开始其他银屑病治疗或试验。
2022年2月，我们公布了牛皮癣2期试验B部分的数据，其中包括持久和更深入的临床反应。在A部分接受EDP1815治疗的83名患者进入B部分。在这83名患者中，有33名患者在A部分的第16周时PASI-50或更高，在B部分结束时，30名患者中有18名患者的PASI-50或更高。在30名患者中，10名患者在A部分结束时达到PASI-75或以上，5名患者在B部分结束时保持PASI-75或更高。这些持久的结果是在此期间没有使用任何新的牛皮癣药物。在83例患者中，19例在A部分结束时皮肤达到透明(PGA 0)或接近透明(PGA 1)，其中9例在B部分结束时仍保持PGA 0/1。
在A部分结束时达到PASI-50并进入B部分的30名患者中，10名在16周时A部分已达到PASI-75反应。在其余20名患者中，9名在治疗后期间达到PASI-75或更高反应。这些数据与持久性数据相结合，表明更长的剂量可能会导致一些患者的反应进一步加深。
在第二阶段试验的B部分中，没有与药物有关的不良事件，另外还发现在停止服药后没有出现红斑或反弹(这在其他治疗牛皮癣的方法中经常出现)。
2022年2月，我们还公布了牛皮癣第二阶段试验A部分的免疫生物标记物分析结果。我们之前曾报道过EDP1815在轻中度牛皮癣的1b期试验中炎性细胞因子的减少，这些数据在2期牛皮癣试验中重复，具有很高的统计学意义。
96名患者在基线和服用EDP1815或安慰剂16周后采集血样。下图显示了促炎细胞因子白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)和肿瘤坏死因子(TNF)的变化。每个竖线表示从0到离体在基线和患者第16周样本之间刺激细胞因子的产生。对每个样本使用三种不同的刺激，所有三种刺激的结果在图中一起显示，给出了图中所示的总计N(样本)数字。
与安慰剂相比，使用EDP1815的治疗导致细胞因子的释放显著减少：IL-6(p=0.0003)、IL-8(p=0.0007)和肿瘤坏死因子(p=0.0037)。观察到的EDP1815的影响可以从每种细胞因子分布左侧减少的细胞因子产生的深尾清楚地看到，这在安慰剂组中是不存在的。与右侧的安慰剂相比，情况没有恶化，导致EDP1815和安慰剂之间总体上存在显著差异。
此外，活动性皮损的皮肤活检取自试验中的一部分患者。在接受EDP1815治疗的患者中，有6名患者在第16周时从基线开始至少达到了PASI-50反应，并进行了配对活检。对活检组织的RNAseq分析显示，从基线到第16周，与银屑病相关的细胞因子白介素23(IL-23)、白介素12b(IL-12b)和白介素17(IL-17)的转录水平在这些皮损中降低。下图显示了基线和第16周皮肤中细胞因子表达水平的中位数和四分位数范围以及个别值。这些数据表明EDP1815通过调节多种促炎细胞因子而减轻皮肤炎症。
我们相信这些数据支持SINTAX的生物学和一种新的潜在药物类别的开发，这种药物旨在局部作用于小肠，影响全身炎症。在2期试验中，没有观察到EDP1815在肠道外的分布。
基于这些数据，我们目前打算在完成与卫生当局的会议后，将EDP1815用于牛皮癣的登记试验。
EDP1815在银屑病中的儿科调查计划
2022年2月，根据欧洲议会和理事会的(EC)第1901/2006号法规，EMA同意我们的EDP1815治疗牛皮癣的PIP。EMA协议允许Evelo将12-17岁的患者纳入第三阶段试验，在成人MAA提交后对2-5岁和6-11岁的患者进行单一临床试验，并开发适合2-11岁患者服用的儿科配方。此外，EMA确认EDP1815不需要进行青少年毒性研究，并批准我们免除对2岁以下患者进行EDP1815研究。
特应性皮炎的1b期和2期临床试验
2021年，我们报告了EDP1815 1b期随机、安慰剂对照、剂量递增安全性和耐受性试验中两组轻度和中度特应性皮炎患者的初步临床数据。主要终点是安全性和耐受性。在第一个读数中，我们报告了一组轻度和中度特应性皮炎患者(n=24)的阳性临床数据，随机2：1接受EDP1815胶囊(8.0x10)治疗11细胞总数)或安慰剂治疗56天。在我们的牛皮癣二期试验中，EDP1815的浓度与其中一个剂量相同。在特应性皮炎患者的第一阶段1b试验队列中，EDP1815耐受性良好，没有中度或重度与治疗相关的不良事件，也没有严重的不良事件。次要终点包括一系列已建立的特应性皮炎临床疗效的标记物，如EASI、IGA*BSA和SCORAD评分。
表1 | | | | | |
| 临床测量 | EDP1815与安慰剂在第56天的治疗差异百分比变化* |
| EASI | 52% (p=0.062) |
| IGA*BSA | 65% (p=0.022) |
| SCORAD | 35% (p=0.068) |
*最小二乘与基线的平均百分比变化。请注意，1b期试验没有能力检测疗效终点的统计显著结果：所提供的P值是仅用于说明目的的标称值。 |
初步数据显示，与安慰剂相比，所有三个临床评分：EASI、IGA*BSA和SCORAD的百分比变化比基线有了持续的改善。2022年1月，结合锁定1b期试验的数据库，我们进一步分析了这些初步数据和方法，用于报告上述1b期试验中特应性皮炎患者的第一个队列的SCORAD结果。在审查过程中，我们确定最初对SCORAD值的计算不正确，并重新计算了SCORAD值。正确的SCORAD值显示在上面的表1中。SCORAD的p值变化不会改变我们先前的信念，即与安慰剂相比，SCORAD次要终点的百分比变化显示出持续的改善。此外，在接受EDP1815治疗的16名患者中，有7名(44%)在70天前取得了EASI-50反应，而安慰剂组的这一比例为0%，显示那些对EDP1815有反应的患者持续改善。除了医生报告的临床结果外，还评估了患者报告的结果。使用EDP1815治疗后，DLQI和PENG均有临床意义的改善。这些患者报告的结果捕捉到了这种疾病对患者的重要影响，包括瘙痒和睡眠领域，在试验中，服用EDP1815的患者这两个领域都有改善。瘙痒-NRS、SCORAD、POPE和DLQI中的所有五项瘙痒指标在第56天显示，与安慰剂相比，治疗组有更大的改善。我们相信，这些结果提供了进一步的证据，表明调节SINTAX具有在不需要全身暴露的情况下推动显著临床益处的潜力。
我们报道了在1b期试验中的第二个队列的数据，24名中度特应性皮炎患者按2：1的比例随机分配，其中16名患者接受了更高的每胶囊浓度EDP1815(6.4x10)配方11总细胞数)，8人在8周内每天接受一次匹配的安慰剂。主要目的是评估EDP1815每胶囊浓度较高的制剂在服药8周后的安全性和耐受性。第二个目标是评估中度特应性皮炎患者的临床改善情况。
所有患者在第一天之前至少连续七天每天使用两次润肤剂，并在整个试验过程中继续使用背景润肤剂两次。在第二个队列中，EDP1815被证明耐受性良好，在8周的剂量中没有中度或严重强度的与治疗相关的不良事件，也没有严重的不良事件。与安慰剂相比，EASI在第15天的平均百分比变化最初有所改善；然而，在服药期的剩余时间里，人群平均变化有所下降，并且在服药期结束时与安慰剂没有总体差异。鉴于在1b期试验中观察到的两个队列之间的临床疗效差异，我们正在评估在我们的第二阶段特应性皮炎试验中使用两种制造工艺生产的EDP1815的临床效果。
2022年2月，我们开始在EDP1815治疗特应性皮炎的第二阶段试验中给患者剂量。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的第二阶段试验的主要目标是显示EDP1815服药16周优于安慰剂。这项试验将招募轻度、中度和重度特应性皮炎患者，并将评估使用两种不同制造工艺生产的EDP1815药物物质。主要终点将是在第16周达到EASI-50反应的患者的百分比。次要终点将包括几个医生报告的结果，如IGA和BSA，以及患者报告的结果，如DLQI、使用每日瘙痒-NRS的瘙痒和POTE。患者将被随机分成三个队列中的一个。每个队列将包括大约100名患者，按3：1的比例随机分配(75名服用EDP1815，25名服用安慰剂)，总共300名患者。队列1将探索1.6x10的每日剂量11EDP1815或匹配的安慰剂的总细胞数作为两个胶囊每天一次给药。第二组和第三组将探索每天6.4x10的剂量11EDP1815或相匹配的安慰剂的细胞总数分别为每天一次两粒或每天两次一粒。不同剂量的药物(1.6x1011总单元格和6.4 x 1011总电池)由两种不同的制造工艺制备。所有患者在完成16周的剂量后，都将有机会参加开放标签延长试验。参加开放标签延长试验的患者将再接受EDP1815治疗36周。预计2023年上半年将公布16周给药的TOPLINE结果。
新冠肺炎
2022年3月，EDP1815治疗住院新冠肺炎患者的TACY-E临床试验独立数据监测委员会召开会议，对数据进行了预定的审查。EDP1815臂未发现不良信号。然而，我们得出的结论是，新冠肺炎大流行的渐进温和使得EDP1815不太可能取得成果。不会再招募更多的患者。试验将在所有数据完成后进行报告。TACY-E临床试验是由剑桥大学医院NHS基金会信托基金赞助的2/3期随机试验。这项试验是在调查某些实验性疗法在新冠肺炎早期住院患者中预防和治疗危及生命的并发症的安全性和有效性。此前在2021年，由于招募问题，我们关闭了一项规模较小的美国第二阶段试验，评估EDP1815治疗新诊断新冠肺炎住院患者的安全性和有效性。
闪烁照相研究
我们继续评估EDP1815，以确保药物物质在小肠内的最佳给药。作为交付优化过程的一部分，我们正在利用伽马闪烁成像来评估交付特性。一项正在进行的在健康人体志愿者中进行的第一阶段单中心临床试验正在通过伽马闪烁成像技术评估EDP1815胶囊的释放特性。2022年3月，第一阶段试验的结果显示，具有改善释放特性的胶囊能够将EDP1815输送到小肠更高的位置。在被研究的17名人类志愿者中，有15人(或88%)显示EDP1815在空肠释放，空肠是小肠的上部。同时，临床前数据表明，EDP1815在小肠中释放的越高，观察到的效果越大。我们目前打算在即将进行的一项或多项合适的临床试验中对该胶囊的患者进行评估。
我们目前打算评估EDP1815在其他炎症性疾病适应症中的作用。潜在的适应症包括牛皮癣关节炎、哮喘、过敏、中轴性脊柱炎和类风湿性关节炎。
EDP1867--炎症性疾病的全微生物候选
EDP1867是一种研究中的、非活的药物制剂，它是一种单一菌株的微小韦洛氏菌从人类捐赠者的回肠中分离出来。它是通过制造过程中的伽马辐射使其成为非活的，我们认为这使得它无法在肠道中定居或持续存在，这是SINTAX药物的一个核心设计特征。EDP1867目前处于临床开发阶段，我们相信它具有治疗广泛的炎症性和神经炎性疾病的潜力。
在临床前研究中，EDP1867解决了多种途径的炎症。这种观察到的活动提示了EDP1867发展的一些可能的迹象，包括Th2依赖的炎症，它是特应性皮炎、哮喘和常年性鼻炎等特应性疾病的基础。
此外，在2021年10月，我们在ECTRIMS上公布了EDP1867的进一步临床前数据。在相关的临床前研究中，EDP1867在复发-缓解性自身免疫性脑脊髓炎小鼠神经炎模型中进行了测试。与安慰剂相比，预防性或治疗性每日口服EDP1867治疗可降低疾病的严重程度，表现为平均最高评分降低和复发率降低。组织病理学分析显示，EDP1867治疗减少了脊髓的炎症和脱髓鞘。小肠组织的转录图谱证实，EDP1867上调了淋巴细胞途径中化解炎症的基因，以及与肠道稳态相关的基因。我们认为这些数据支持EDP1867用于治疗神经炎症性疾病的开发。
我们于2021年2月在健康志愿者和中度特应性皮炎患者中启动了EDP1867的第一个1b期临床试验，预计在2022年第二季度报告中期数据。
EDP2939-炎症性疾病的EV候选
EDP2939是一种正在开发的用于治疗炎症性疾病的口腔EV生物制剂。2021年5月，我们在美国免疫学家协会会议上公布了EDP2939的临床前数据。在临床前作用机制研究中，用EDP2939、EDP2939联合不同的阻断抗体或安慰剂治疗对锁孔帽状血凝素发生迟发型超敏反应的小鼠。这些数据表明，EDP2939的药理活性可能需要TLR2受体和IL-10受体信号的刺激，以及淋巴细胞从体循环到肠道淋巴组织的归巢。在体外，EDP2939诱导依赖于TLR2的IL-10的释放。荧光生物分布分析表明，EDP2939在胃肠道外未检测到。在这些临床前研究中，我们也没有观察到任何明显的不良反应、安全性或耐受性问题。我们认为，这些数据表明，使用EDP2939治疗可以导致炎症的广泛消退和免疫稳态的建立。EDP2939是我们在炎症计划中提名的第一个EV候选产品。我们预计在2022年启动临床开发，并预计2023年下半年将有一组牛皮癣患者的数据。
EDP1908--肿瘤学EV候选者
2020年12月，我们宣布EDP1908为我们在肿瘤学领域的主要候选产品，此前我们在2020年11月的癌症免疫治疗学会会议上展示了临床前数据。临床前数据显示，口服EDP1908，一种EV，与母体微生物或抗PD-1治疗相比，导致了更好的肿瘤生长控制，观察到了剂量依赖的肿瘤生长减少。
协作
2021年3月，我们宣布与ALJ公司达成战略合作，在中东、土耳其和非洲开发和商业化我们的领先炎症候选产品EDP1815，ALJ公司专注于加快获得负担得起的现代医疗服务，同时满足世界各地发展中市场未得到满足的医疗需求。
我们和ALJ将共同努力，解决发展中世界人口增长最快和经济增长最快的国家在获得医疗保健方面的显著差距。预计到2030年，非洲人口将达到17亿，到2050年将达到25亿。
根据协议条款，我们收到了ALJ的预付款。我们将主要负责EDP1815在全球的开发和制造，而ALJ将主要负责商定地区的开发、法规提交和商业化活动。ALJ和我们将参与50：50的利润分享安排。有关与ALJ的商业化和许可协议的更多信息，请参阅本年度报告Form 10-K中的合并财务报表附注，包括附注3。
融资
我们于2014年注册成立并开始运营。自我们成立以来，我们投入了几乎所有的资源来开发我们的临床和临床前候选人，建立我们的知识产权组合和过程开发和制造功能，业务规划，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。到目前为止，我们的运营资金主要来自向我们的股权投资者出售普通股和可转换优先股的收益，以及根据与金融机构的贷款和担保协议进行的借款。
截至2021年12月31日，我们通过发行普通股、可转换优先股以及根据我们的贷款和担保协议借款获得了4.348亿美元的总收益。
2019年7月19日，我们与K2HV签订了2019年信贷安排，提供高达4500万美元的潜在债务融资，分三批提供。截至2020年12月31日，我们已经从前两批贷款中提取了3000万美元的收益。第三批1500万美元于2021年1月到期。
于2021年6月16日，即经修订信贷安排生效日期，吾等与K2HV订立经修订信贷安排，据此(I)现有1,500万美元的第三批承诺额被取代，并由我们于2021年6月16日提取的新的1,500万美元第四批承诺额取代，(Ii)K2HV可将最多500万美元的贷款(定义见经修订信贷安排)的未偿还本金转换为我们的普通股股份，(Iii)只加息期限延长至2023年2月28日，第一次摊销付款于2023年3月1日支付。(Iv)包括以30个月还款期为基础调整摊销时间表的选择，以及在贷款最终支付或预付时，我们必须支付相当于我们在2021年12月22日选择的贷款原始本金总额4.8%的最终付款，以及(V)在我们选择时，我们可以预付贷款，如果预付款不迟于修订信贷安排生效日期的18个月周年，则预付金额的2%。如果预付款发生在修订信贷安排生效日期的18个月之后但在到期日之前，则为预付金额的1%。关于经修订的信贷安排，我们向K2HV的联属公司K2 HealthVentures Equity Trust LLC发行了认股权证，按每股13.30美元的行使价购买最多139,770股我们的普通股(“认股权证”)。见“-流动性和资本资源-债务融资”。经修订的信贷安排的所有其他条款和条件保持不变，并且完全有效。
2020年6月，在扣除承销折扣、佣金和我们应支付的其他发售费用后，我们以每股3.75美元的公开发行价出售了13,800,000股普通股，总收益为5,180万美元，净收益为4,840万美元。
截至2020年12月31日止年度，根据本公司于2019年6月与考恩公司订立的销售协议(“2019年销售协议”)，吾等根据先前提交予美国证券交易委员会的S-3表格登记声明，以“按市价”发售普通股1,232,131股，发行价介乎每股4.25至11.15美元，总收益680万美元，扣除佣金及其他发售费用后净收益660万美元。于截至2019年12月31日止年度，根据2019年销售协议，吾等发行139,734股按同一注册声明出售的“按市价”发售的普通股，发行价介乎每股12.54美元至13.17美元，总收益为180万美元，净收益为170万美元，扣除佣金及其他发售费用后。
2021年2月2日，我们以每股15.00美元的公开发行价在承销的公开发行中出售了517.5万股普通股，包括承销商行使购买67.5万股以弥补超额配售的选择权，在扣除承销折扣和佣金后，产生了7760万美元的毛收入和7300万美元的净收益，不包括我们应支付的其他发售费用。
2021年1月28日，我们与ALJ Health Care&Life Science Company Limited(“ALJ Health Care”)签订了一项股票购买协议，根据协议，ALJ Health Care于2021年2月2日以私募方式以每股15.00美元的价格购买了我们750万美元的普通股。这50万股的出售没有根据证券法进行登记。
2021年8月23日，我们向美国证券交易委员会提交了一份S-3表格(文件编号333-259005)(简称“2021年搁板”)的登记声明，涉及登记总额不超过2亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或上述各种单位的组合，自2021年8月30日生效之日起计最长三年。
我们是一家处于发展阶段的公司，没有产生任何收入。我们所有的候选产品都处于早期临床或临床前开发阶段。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。自我们成立以来，我们发生了重大的运营亏损，我们继续产生重大的研发和其他与我们持续运营相关的费用。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.222亿美元和9370万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为4.147亿美元。在可预见的未来，我们预计不会从任何产品的销售中获得收入，如果有的话。
我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们：
•继续进行EDP1815和EDP1867的临床试验；
•启动更多临床试验，包括EDP1815和EDP2939；
•启动或推进其他候选产品的临床开发；
•对潜在的候选产品进行研究并继续进行临床前开发；
•对制造能力进行战略投资，包括潜在地规划和建设我们自己的制造设施；
•保持我们现有的知识产权组合，并机会性地获得互补的知识产权；
•增加研发员工和与员工相关的支出，包括工资、福利、差旅和股票薪酬支出；以及
•寻求获得监管部门对我们的候选产品的批准。
此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。
因此，我们将需要额外的资金来支持我们的持续运营。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过公共或私募股权或债务融资或其他来源来为我们的运营提供资金，其中可能包括与第三方的合作。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。我们无法在需要时筹集资金，这将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。我们将需要创造可观的收入来实现盈利，而且我们可能永远不会做到这一点。
由于与药物开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够从产品销售中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。
截至2021年12月31日，我们的主要流动性来源是现金和现金等价物，总计6840万美元。我们预计，截至2021年12月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2022年第三季度的计划运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可能会比目前预期的更早使用我们可用的资本资源。根据我们目前的运营计划，我们认为我们手头没有足够的现金和现金等价物来支持目前的运营，至少自本年度报告Form 10-K中的财务报表发布之日起一年。为了在这一点之后为我们的运营提供资金，我们将需要筹集额外的资本。我们不能保证我们将能够以可接受的条件获得额外的资金，如果可以的话。由于在获得额外资金方面的不确定性，以及截至2021年12月31日的现金和现金等值资源不足，我们的结论是，在提交本年度报告Form 10-K之日后的一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。见“流动性和资本资源”。
新冠肺炎的影响
2020年3月11日，世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情为大流行。疫情的爆发导致世界各国政府实施了严格的措施来帮助控制病毒的传播，包括隔离、“避难所”和“待在家里”的命令、旅行限制、企业关闭和缩减以及学校关闭。
新冠肺炎疫情已经并预计将在很长一段时间内对我们的运营和供应链产生负面影响。我们能否在不产生任何重大负面影响的情况下继续运营，在一定程度上将取决于我们保护员工和供应链的能力。我们努力遵循政府和卫生当局的建议行动，通过为在我们实验室工作的员工采取特别措施来保护我们的员工，例如错开工作班次和灵活的工作时间，以及办公室员工的远程办公。我们继续与我们的CMO合作，以最大限度地减少对我们候选产品的预定生产批量运行的延误和中断，并确保符合产品规格。
新冠肺炎大流行已经并将继续影响我们正在进行的临床试验中招募新患者以及保留现有患者，这主要是由于患者参与率较低。大流行可能会继续影响新的和现有的临床试验中患者的登记和保留。我们继续按照临床研究地点的当地和国家指导方针招募个人。我们正与我们的CRO和临床站点保持密切联系，提供支持和指导，以确保患者在临床试验中的安全。我们已经确定了我们的药物供应业务的优先顺序，以确保目前参加我们临床试验的患者的重新供应。
新冠肺炎大流行对我们的业务和财务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测，例如大流行病的持续时间、美国、英国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或商业中断，以及美国、英国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。风险因素-新冠肺炎疫情已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床前研究、临床试验和财务状况。本年度报告表格10-K第I部分第1A项。
财务运营概述
收入
我们自成立以来没有产生任何收入，也不希望在不久的将来从产品销售中产生任何收入，如果有的话。正如我们的经审核综合财务报表附注3所述，我们已达成一项合作协议，在履行协议中确定的履约义务后，将确认750万美元的收入。如果我们为当前候选产品或未来可能开发的其他候选产品所做的开发工作取得成功并获得市场批准，或者如果我们与第三方签订了合作或许可协议，我们未来可能会从产品销售或此类合作或许可协议的付款组合中获得收入。
运营费用
自成立以来，我们的运营费用主要包括研究和开发活动以及一般和行政成本。
研究和开发费用
研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的发现努力和我们的候选产品开发，其中包括：
•根据与第三方的协议发生的费用，包括研究地点、外部实验室和CRO，代表我们进行研究、临床前活动和临床试验
•生产用于我们临床前活动和任何当前或未来临床试验的药物物质和药物产品的CMO所产生的制造工艺开发成本以及技术转让和其他费用；
•我们研发职能部门人员的工资、福利和其他相关成本，包括基于股票的薪酬支出；
•获取用于研究和开发的技术的费用；
•外部咨询人的费用，包括他们的费用、股票薪酬和相关旅费；
•实验室供应以及获取、开发和制造临床前和临床试验材料的费用；
•与遵守法规要求有关的成本；以及
•与设施有关的费用，包括直接折旧成本、设施租金和维护的分配费用以及其他运营成本。
我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们根据供应商和临床研究站点提供给我们的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。这些活动的付款是基于个别协议的条款，这些条款可能与发生的成本模式不同，并在我们的合并财务报表中作为预付或应计研究和开发费用反映。未来用于研究和开发活动的货物或服务的预付款不予退还，即使研究和开发在未来没有其他用途，也要延期并将其资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。
自成立以来，我们的主要研发重点一直是建立一个平台，使我们能够在了解肠道-身体网络的基础上开发药物，展示潜在的临床实用价值，并开发第一套临床资产。我们的平台和项目费用主要包括成本，如临床前研究、工艺开发研究、临床和临床前制造活动成本、临床开发成本、许可费用以及某些间接成本、设施和办公室相关费用的分配。我们没有分配人员成本，其中包括工资、酌情奖金和基于股票的薪酬成本，因为这些成本单独归类为研究和开发人员成本。
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续对包括EDP1815和EDP1867在内的候选产品进行正在进行的临床试验，启动包括EDP2939在内的其他候选产品的更多临床试验，继续发现和开发更多的候选产品，聘请更多的研发人员，建立制造能力，并扩展到更多的治疗领域，我们的研发费用将继续增加。
目前，我们无法合理估计或知道完成我们的任何候选产品的开发并获得监管部门批准所需努力的性质、时间和估计成本。我们也无法预测何时(如果有的话)将从我们候选产品的销售或许可中开始大量现金净流入。这是由于与药物开发有关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：
•我们有能力增加和留住关键的研发人员；
•我们有能力成功开发我们的候选产品，获得监管部门的批准，然后成功地将其商业化；
•我们成功地参加并完成了临床试验；
•与开发我们当前候选产品和/或我们在内部确定或通过合作获得的任何其他候选产品相关的成本；
•我们发现、开发和利用生物标记物的能力，以展示目标参与、途径参与和对我们候选产品的疾病进展的影响；
•我们有能力通过支持IND的毒理学研究来建立适当的安全概况；
•如果我们的候选产品获得批准，我们有能力与CMO和其他实体就临床试验供应和未来的商业供应建立和维护协议；
•任何合作、许可或其他安排的条款和时间，包括根据其支付任何里程碑付款的条款和时间；
•如果获得批准，我们有能力为我们的候选产品获得和维护专利、商业秘密和其他知识产权保护和监管排他性；
•我们收到了来自相关监管机构的上市批准；
•如果获得批准，我们有能力将产品商业化，无论是单独还是与他人合作；以及
•产品候选产品在获得批准后的持续可接受的安全概况。
与我们的任何候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个的变化都将显著改变与该候选产品的开发相关的成本、时机和生存能力。我们预计，至少在未来几年内，随着我们继续实施我们的业务战略，推进我们目前的计划，扩大我们的研发努力，为成功完成临床试验的任何候选产品寻求监管批准，确定和开发更多的候选产品，并产生与招聘更多人员支持我们的研发工作相关的费用，我们的研发费用将至少增加。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括执行、财务、商业前、公司和业务发展以及行政职能人员的工资和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。一般和行政费用还包括与专利和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和行政咨询服务的专业费用；保险费；行政差旅费用；与设施有关的费用，其中包括直接折旧成本、设施租金和维护分配费用以及其他运营成本。
我们预计，随着我们增加员工人数，以支持我们研发活动的预期增长和我们候选产品的潜在商业化，未来我们的一般和管理费用将会增加。我们还预计与上市公司相关的费用将继续增加，包括与遵守交易所上市和美国证券交易委员会要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本增加，董事和高管保险成本，以及投资者和公关成本。
利息支出，净额
利息支出，净额主要包括我们的贷款和担保协议项下借款的规定利率的利息支出、递延融资成本的摊销以及与贷款和担保协议相关的债务折扣的增加相关的利息支出，被我们的现金、现金等价物和短期投资赚取的利息所抵消。
债务清偿损失
截至2021年12月31日止年度的债务清偿亏损反映了新债务的重新收购成本与现有债务的账面金额之间的差额，其中包括为以每股13.30美元的价格购买我们的普通股而发行的认股权证的公允价值和贷款人费用。这是一项非现金项目。
其他收入，净额
在截至2021年12月31日的一年中，其他收入净额主要由与我们在英国的业务有关的政府拨款组成，部分被外币损失所抵消。
所得税
所得税支出主要与我们英国子公司的税费支出有关。
自2014年成立以来，由于我们不确定能否从这些项目中实现收益，我们没有记录任何针对我们每年发生的净亏损或我们赚取的研发税收抵免的美国联邦或州所得税优惠。
经营成果
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比较
下表汇总了截至2021年12月31日的年度经营业绩 和2020年(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 增加/
(减少) |
| 2021 | | 2020 | |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | $ | 83,643 | | | $ | 69,616 | | | $ | 14,027 | |
| 一般和行政 | 31,753 | | | 22,270 | | | 9,483 | |
| 总运营费用 | 115,396 | | | 91,886 | | | 23,510 | |
| 运营亏损 | (115,396) | | | (91,886) | | | (23,510) | |
| 其他(费用)收入： | | | | | |
| 利息支出，净额 | (3,612) | | | (2,109) | | | (1,503) | |
| 债务清偿损失 | (3,226) | | | — | | | (3,226) | |
| 其他收入，净额 | 486 | | | 738 | | | (252) | |
| 其他费用，净额 | (6,352) | | | (1,371) | | | (4,981) | |
| 所得税前净亏损 | (121,748) | | | (93,257) | | | (28,491) | |
| 所得税费用 | (428) | | | (409) | | | (19) | |
| 净亏损 | $ | (122,176) | | | $ | (93,666) | | | $ | (28,510) | |
研发费用(以千为单位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 增加/
(减少) |
| 2021 | | 2020 | |
| 平台费用 | $ | 13,412 | | | $ | 11,487 | | | $ | 1,925 | |
| 炎症计划 | 37,394 | | | 30,467 | | | 6,927 | |
| 肿瘤学项目 | 2,803 | | | 5,487 | | | (2,684) | |
| 研发人员成本(包括基于股票的薪酬) | 30,034 | | | 22,175 | | | 7,859 | |
| 研发费用总额 | $ | 83,643 | | | $ | 69,616 | | | $ | 14,027 | |
截至2021年12月31日的一年，研发费用为8360万美元，而截至2020年12月31日的一年为6960万美元。1,400万美元的增长是由于支持临床计划活动增加的临床开发和技术运营员工人数的增加而导致的790万美元的人员成本增加。此外，我们确认EDP1815、EDP1867和EDP2939的临床试验进展增加了690万美元的炎症计划成本，但部分被EDP1815第二阶段牛皮癣计划的临床完成和EDP1066的关闭所抵消。最后，我们的平台费用增加了190万美元，以支持我们的早期和临床前候选人。这些增长被我们肿瘤学项目270万美元的减少部分抵消，这主要与EDP1503临床试验的结束有关。总体而言，我们预计在可预见的未来，随着我们继续推进我们的候选产品的临床试验，包括EDP1815和EDP1867，启动新的临床试验，扩展到其他治疗领域，我们的研发费用将继续增加
为更多候选产品进行发现和开发工作；聘请更多研发人员；并寻求提高制造能力。
一般和行政费用(千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 增加/
(减少) |
| 2021 | | 2020 | |
| 一般人事费和行政人事费(包括股票薪酬) | $ | 19,611 | | | $ | 12,261 | | | $ | 7,350 | |
| 专业费用 | 6,714 | | | 5,513 | | | 1,201 | |
| 设施成本、办公费用和其他 | 5,428 | | | 4,496 | | | 932 | |
| 一般和行政费用总额 | $ | 31,753 | | | $ | 22,270 | | | $ | 9,483 | |
截至2021年12月31日的一年，一般和行政费用为3180万美元，而截至2020年12月31日的一年为2230万美元。950万美元的增长主要是由于我们的一般、行政和商业前员工人数增加了740万美元，额外的咨询和专业费用为120万美元，以及与返回办公室相关的保险、差旅和其他成本90万美元。
其他费用，净额
截至2021年12月31日的一年，其他费用净额为640万美元，而截至2020年12月31日的一年为140万美元。支出增加500万美元的主要原因是债务清偿亏损320万美元、经修订的信贷安排本金债务余额增加导致利息支出净额增加150万美元、现金和现金等价物余额减少带来的利息收入减少以及外币兑换收益减少。
净亏损
截至2021年12月31日的年度净亏损为1.222亿美元，而截至2020年12月31日的年度净亏损为9370万美元。2 850万美元的额外损失主要是由于研发及一般和行政费用增加、债务清偿损失、净利息支出增加以及外汇兑换收益减少所致。
流动性与资本资源
到目前为止，我们的运营资金主要来自发行普通股的收益，以及之前向我们的股权投资者出售可转换优先股的收益，以及根据贷款和担保协议进行的借款。从我们成立到2021年12月31日，我们从这类交易中获得了4.348亿美元的毛收入，其中包括通过债务安排借入的4500万美元。截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物为6840万美元，累计赤字为4.147亿美元。我们预计，截至2021年12月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2022年第三季度的计划运营费用和资本支出需求提供资金。
我们评估是否有一些情况和事件(综合考虑)令人对我们能否在经审核的综合财务报表发出之日起一年内继续经营下去产生重大怀疑。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们分别产生了约1.222亿美元和9370万美元的净亏损。自成立以来，我们遭受了亏损，产生了负运营现金流，并预计至少在未来几年内我们将继续亏损。向盈利的过渡取决于我们的产品和候选产品的成功开发、批准和商业化，以及实现足以支持我们成本结构的收入水平。根据我们目前的运营计划，我们认为，我们在2021年12月31日的现金和现金等价物将不足以在提交本年度报告Form 10-K之后的至少12个月内为运营和资本支出提供资金，我们将需要获得额外的资金。在此之前，如果我们能够从产品销售中获得收入，我们打算寻求战略合作伙伴关系、许可安排和合作，并通过我们现有的融资来源获得额外资金，其中可能包括额外的普通股公开发行和私人债务或股权融资。不能保证我们将成功地进行任何此类伙伴关系、许可安排或合作，也不能保证任何此类融资将以我们可以接受的条款获得(如果有的话)。如果我们无法以我们可以接受的条件或足够的金额筹集额外资本，我们将不得不大幅推迟、缩减或停止我们的研究和
开发计划、未来的商业化努力或运营。我们对我们为运营提供资金的能力的信念是基于受风险和不确定性影响的估计。如果实际结果与我们的估计不同，我们可能需要寻求额外的资金，如果有的话，可能会比预期的更早或更不可取的条件。
于2019年6月3日，吾等向美国证券交易委员会提交了S-3表格(文件编号333-231911)(“搁置”)的登记声明，根据该注册声明，吾等可不时发售普通股、优先股、债务证券、权证及/或上述各项的任何组合单位，总金额最高可达2亿美元，自2019年6月6日生效之日起计为期三年。同时，我们还与作为销售代理的Cowen and Company，LLC签订了一项销售协议，规定我们不时在货架下的“市场”(ATM)产品中发售、发行和销售总计高达5,000万美元的普通股。在截至2021年12月31日的一年中，我们在自动取款机下发行了139,734股普通股，发行价在每股12.54美元至13.17美元之间，总收益为180万美元，净收益为170万美元，扣除佣金和其他发行费用。截至2021年12月31日，ATM机下仍有4140万美元的普通股可供出售。
2021年8月23日，我们向美国证券交易委员会提交了2021年搁置登记文件，涉及登记总金额不超过2亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或它们的任何组合单位，自2021年8月30日生效之日起计最长三年。
2021年2月2日，我们以每股15.00美元的公开发行价包销了5,175,000股普通股，其中包括承销商行使认购权购买675,000股普通股以弥补超额配售，产生的毛收入为7,760万美元，承销折扣和佣金净收益为7,300万美元，不包括我们应支付的某些其他发行费用。
2021年1月28日，我们与ALJ Health Care签订了股票购买协议，根据协议，ALJ Health Care于2021年2月2日以私募方式以每股15.00美元的收购价购买了我们750万美元的普通股。出售的股票没有根据证券法登记。
我们目前与我们的一家CMO签订了一项合同安排，要求我们在2022年、2023年和2024年每年至少花费150万欧元。
我们预计2022年的资本支出约为520万美元。
债务融资
2019年7月19日，我们与K2HV签订了2019年信贷安排，提供高达4500万美元的潜在债务融资，分三批提供。截至2020年12月31日，我们已经从前两批贷款中提取了3000万美元的收益。第三批1500万美元于2021年1月到期。
于2021年6月16日，即经修订信贷安排生效日期，吾等与K2HV订立经修订信贷安排，据此：(I)现有1,500万美元的第三批承诺额已被取代，并由我们于2021年6月16日提取的新的1,500万美元第四批承诺额取代；(Ii)K2HV可将贷款(定义见经修订信贷安排)的未偿还本金中最多500万美元转换为我们的普通股股份；(Iii)只计息期延长至2023年2月28日，首期摊销付款于2023年3月1日支付。(Iv)包括以30个月还款期为基础调整摊销时间表的选择，以及在贷款最终支付或预付时，我们必须支付相当于我们在2021年12月22日选择的贷款原始本金总额4.8%的最终付款，以及(V)在我们选择时，我们可以预付贷款，如果预付款不迟于修订信贷安排生效日期的18个月周年，则预付金额的2%。如果预付款发生在修订信贷安排生效日期的18个月之后但在到期日之前，则为预付金额的1%。关于经修订的信贷安排，我们向K2HV的一家联属公司发出认股权证，以购买最多139,770股我们的普通股。经修订的信贷安排的所有其他条款和条件保持不变，并且完全有效。
许可证和制造协议
见第一部分，第1项。“许可和制造协议”，了解有关我们的许可和制造协议的其他信息。
现金流
下表汇总了所列每个期间的现金来源和用途(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 用于经营活动的现金 | $ | (96,725) | | | $ | (73,063) | |
| 用于投资活动的现金 | (1,481) | | | (1,315) | |
| 融资活动提供的现金 | 97,540 | | | 65,465 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净减少 | $ | (666) | | | $ | (8,913) | |
经营活动
截至2021年12月31日的年度，用于经营活动的现金净额为9670万美元。我们的净亏损1.222亿美元包括以下更重要的非现金费用：1580万美元的基于股票的薪酬支出；320万美元的债务清偿损失；220万美元的折旧费用；以及180万美元的租赁费用。营业资产和负债净减少210万美元。
在截至2020年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额为7,310万美元，主要是因为我们的净亏损为9,370万美元。非现金费用主要包括：850万美元的基于股票的补偿费用；200万美元的折旧费用；以及200万美元的租赁费用。营业资产和负债净减少780万美元。
投资活动
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额分别为150万美元和130万美元，这主要是由于购买了资本设备。
融资活动
在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为9750万美元，主要是由于发行普通股的收益为8180万美元，根据修订的信贷安排发行长期债务的收益为1480万美元，以及与行使期权相关的发行普通股的收益为100万美元。
截至2020年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为6,550万美元，主要来自发行普通股的收益总计5,500万美元，根据我们的2019年信贷安排发行长期债务的收益总计1,000万美元，以及与行使期权相关的普通股发行的收益总计50万美元。
资金需求
自成立以来，我们因运营而蒙受了亏损和累积的负现金流。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为4.147亿美元。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续蒙受重大损失。我们预计我们的研发以及一般和行政费用将继续增加。因此，我们将需要额外的资本来为我们的运营提供资金，我们可以通过出售股权、债务融资或其他来源(包括潜在的合作)来筹集资金。
我们预计，与我们正在进行的开发活动相关的费用将大幅增加，这些活动涉及启动临床研究和其他候选单抗微生物产品的临床前工作，这些产品仍在开发中，以及我们的后续疗法和其他计划。此外，我们预计与增加人员和作为上市公司运营相关的额外成本。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：
•继续我们的临床试验，包括EDP1815和EDP1867；
•推进其他候选产品的临床开发；
•对潜在的候选产品进行研究并继续进行临床前开发；
•对制造能力进行战略投资，包括潜在地规划和建设商业制造设施；
•保持我们现有的知识产权组合，并机会性地获得互补的知识产权；
•寻求获得监管部门对我们的候选产品的批准；
•潜在地建立销售、营销和分销基础设施，并扩大制造能力，将我们可能获得监管批准的任何产品商业化；
•增加临床、科学、运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和未来潜在的商业化努力以及支持我们作为上市公司的运营的人员；以及
•遇到上述任何情况的任何延误或遇到任何问题，包括但不限于失败的研究或试验、复杂的结果、安全问题或其他监管或人员挑战。
截至2021年12月31日，我们的主要流动性来源是现金和现金等价物，总计6840万美元。我们预计，截至2021年12月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2022年第三季度的计划运营费用和资本支出需求提供资金。根据我们目前的运营计划，我们认为，我们在2021年12月31日的现金和现金等价物将不足以在提交本年度报告Form 10-K之后的至少12个月内为运营和资本支出提供资金，我们将需要获得额外的资金。我们对我们的财政资源将在多长时间内足以支持我们的业务的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能会因多种因素而有所不同。我们的预测是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更早使用我们可用的资本资源。由于在获得额外资金方面的不确定性，以及截至2021年12月31日的现金和现金等值资源不足，我们的结论是，在提交本年度报告Form 10-K之日后的一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。
由于与我们的候选产品(包括EDP1815和EDP1867)、任何其他候选产品或任何后续计划的开发相关的许多风险和不确定性，以及我们可能在多大程度上与第三方建立进一步的合作伙伴关系、合作或许可安排来开发这些候选产品，我们无法估计与完成我们候选产品的研究和开发相关的增加的资本支出和运营费用。我们未来对技术平台或其他计划的资本要求将取决于许多因素，包括：
•我们的临床试验的进展和结果，包括EDP1815和EDP1867；
•我们的候选产品的临床用品的制造成本；
•任何其他潜在候选产品的临床前开发的范围、进度、结果和成本，包括实验室测试和研究；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•未来商业化活动的成本和时间，包括制造、营销、销售和分销，对于我们获得市场批准的任何候选产品；
•我们获得上市许可的候选产品的商业销售收入(如果有的话)；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；
•竞争的技术和市场发展的影响；以及
•我们收购或投资企业、产品和技术的程度，包括为候选产品达成许可或合作安排，尽管我们目前没有额外的承诺或协议来完成对企业的任何此类收购或投资。
确定潜在的候选产品以及进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们可能永远不会生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自我们预计多年内不会有商业用途的产品的销售。因此，我们将需要获得大量额外资金来实现我们的业务目标。
在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优惠。额外的债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息，并可能要求或涉及发行认股权证，这可能会稀释现有股东的所有权权益。我们与K2HV的修订信贷安排的条款禁止我们在未经他们同意的情况下就我们的股权证券支付股息。如果我们缺乏足够的资本来扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，我们的业务、财务状况和经营业绩将受到重大不利影响。
如果我们通过与第三方的合作、伙伴关系、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能被要求推迟、限制或终止我们的产品开发计划或任何未来的商业化努力，或者授予我们本来更愿意自己开发和营销的第三方开发和营销候选产品的权利。
关键会计政策和估算的使用
我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，该报表是根据美国公认会计原则或GAAP编制的。在编制我们的综合财务报表和相关披露时，我们需要做出影响资产、负债、收入、成本和支出以及相关披露报告金额的估计和假设。我们相信下述会计政策所涉及的估计和假设可能对我们的综合财务报表有最大的潜在影响，因此，我们认为这些是我们的关键会计政策。我们使用历史经验、已知趋势和事件以及各种其他被认为在当时情况下是合理的因素来持续评估我们的估计和假设，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设和条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。
应计研究与开发费用
作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商都按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票，但有些服务提供商需要预付款项。我们根据我们当时所知的事实和情况，在我们的合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：
•与代表我们执行研究服务相关的CRO，包括但不限于临床试验和临床前研究；
•与临床试验和临床前研究有关的研究地点和其他提供者；
•与发现、临床前和临床开发活动相关的其他研究和开发服务提供商，如学术机构和实验室服务提供商；以及
•与临床用品的产品制造、开发和分销相关的供应商。
我们与临床试验和临床前研究相关的费用是根据我们与多个CRO、研究地点、实验室和代表我们进行和管理这些研究的其他提供商的报价和合同对收到的服务和花费的努力进行估计的。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的费用可能会超过所提供的服务水平，从而导致预付临床费用。其中一些合同下的付款取决于一些因素，如患者的成功登记和里程碑的完成。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段、病人登记人数、启用的地点数目，以及在每段期间所需的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整预付费用的应计金额或金额。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。到目前为止，我们还没有对我们先前对应计研究和开发费用的估计进行任何重大调整。
基于股票的薪酬
我们根据授予日的公允价值衡量授予员工和董事的股票期权和其他基于股票的奖励，并确认该等奖励在必要服务期(通常是相应奖励的归属期间)内的相应补偿支出。一般来说，我们只发行基于服务的归属条件的股票期权和限制性股票奖励，并使用直线法记录这些奖励的费用，并根据没收发生期间的归属前没收进行调整。我们根据授予日授予顾问和非雇员的股票奖励的公允价值来衡量这些奖励。补偿费用是在这种顾问和非雇员提供服务直至完成期间确认的。
正如我们的合并财务报表附注2(重要会计政策)在本年度报告Form 10-K中“新会计公告--本期采用”的标题下所讨论的，我们于2020年1月1日通过了ASU编号2018-07，基于股票的薪酬：对非员工股份支付会计的改进(主题718)。因此，我们现在对非员工奖励的会计核算与员工奖励的会计核算大体一致。从2020年1月1日开始，非员工奖励的衡量日期为授予日期，奖励的公允价值不会有任何后续变化。
我们使用Black-Scholes期权定价模型来估计每个股票期权授予的公允价值。使用这一模型需要我们对普通股的波动性、我们股票期权的预期期限、接近我们股票期权预期期限的一段时间的无风险利率以及我们的预期股息收益率做出假设。在2018年5月之前，我们是一家私人持股公司，运营历史有限，没有公司特定的历史和隐含波动率信息，因此，我们根据一组上市同行公司的历史波动率来估计我们的预期波动率。我们预计将继续这样做，直到我们拥有关于我们交易的股票价格波动的足够历史数据。我们使用美国证券交易委员会员工会计公告第107号规定的简化方法，股份支付，以计算授予员工和董事的期权的预期期限。我们根据授予顾问和非雇员的期权的合同期限确定期权的预期期限。我们通过参考授予奖励时生效的美国国债收益率曲线来确定无风险利率，时间段大致等于奖励的预期期限。预期股息收益率是基于我们从未支付过现金股息，也不期望在可预见的未来支付任何现金股息的事实。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
我们是一家较小的报告公司，根据交易法第12b-2条的定义，我们不需要提供这些信息。
项目8.财务报表和补充数据
我们的综合财务报表连同我们的独立注册会计师事务所的报告，从F-1页开始，以表格10-K的形式出现在本年度报告中，并通过引用并入本项目8。
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
对控制和程序有效性的限制
在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，要求管理层在评估可能的控制和程序相对于其成本的好处时作出判断。
管理层对我们的披露控制和程序的评估
我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官的参与下，在本10-K表格年度报告所涵盖的期间结束时，评估了我们的披露控制和程序的有效性，如交易法13a-15(E)和15d-15(E)所定义的。《交易法》规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的术语“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息被累积并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于要求披露的决定。如下所述，我们发现财务报告的内部控制存在重大缺陷。仅由于这一重大弱点，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2021年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下并不有效。
管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，如《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条所定义。在我们首席执行官和首席财务官的监督下，我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制框架-综合框架(2013年框架)，对截至2021年12月31日的财务报告内部控制有效性进行了评估。
重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。
在编制截至2021年12月31日及截至本年度的财务报表时，我们发现财务报告内部控制的运作存在重大弱点。具体地说，对某些财务交易的审查以及账户对账的编制和审查没有使用足够的精确度和准确性。这一重大弱点造成了一种合理的可能性，即我们的年度或中期合并财务报表的重大错报可能无法及时防止或发现。并无发现与财务报告内部控制的这一重大缺陷有关的重大财务报表错误陈述。
我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，已经评估了截至2021年12月31日我们的披露控制和程序(如交易法下的规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义的)的有效性。进行这项评估是为了确定我们的披露控制和程序是否有效，以提供合理的保证，确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累并传达给管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官(视情况而定)，以便及时就要求披露做出决定，并有效地提供合理保证，确保在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内记录、处理、汇总和报告此类信息。由于上述控制缺陷和我们的评估，首席执行官和首席财务官得出结论，截至2021年12月31日，我们的披露控制和程序没有生效。
财务报告内部控制重大缺陷的弥补
我们发现截至2021年12月31日和截至2021年12月31日的年度的财务报表编制方面存在重大缺陷，原因是具备适当水平的会计知识、经验或培训的资源不足。我们的管理层在首席执行官和首席财务官的监督下，通过并正在实施一项计划，以补救重大弱点，并已采取并将继续采取我们相信将解决重大弱点的根本原因的措施。这些行动主要包括雇用更多具有技术会计和财务报告经验的会计和财务人员，以及在财务报表结算过程中加强我们的内部审查程序。在准备本Form 10-K年度报告期间，我们的管理层实施了一些额外的实质性和分析性审查程序，旨在确保我们在定期报告中需要披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。
注册会计师事务所认证报告
这份10-K表格年度报告不包括我们注册会计师事务所的认证报告，因为就业法案为“新兴成长型公司”设立了一项豁免。
财务报告内部控制的变化
正如我们之前在截至2021年9月30日的季度报告Form 10-Q/A中披露的那样，我们发现了一个重大弱点，即在向美国证券交易委员会提交文件之前，没有足够的流程来确认对发布审查和批准的文件的最终批准。美国证券交易委员会要求登记人在提交Form 10-Q季度报告之前，必须聘请独立会计师审核登记人的中期财务信息。在我们的独立注册会计师事务所最终签字之前，我们无意中提交了截至2021年9月30日的季度报告Form 10-Q。实质性的疲软没有导致任何财务报表的修改，我们之前披露的财务业绩也没有变化。
在发现个人控制缺陷后，我们立即采取行动，纠正导致重大缺陷的缺陷，并改进对我们的公共报告活动的有效控制的设计和操作。补救活动包括扩大对我们财务报表审批流程的管理监督，并增加流程控制。根据这些程序，我们认为，截至2021年12月31日，之前报告的这一实质性弱点已得到补救。
除了上述为解决之前报告的重大缺陷而采取的补救措施外，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，如交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)所定义，这些变化发生在我们最近一个会计季度，对我们的财务报告内部控制产生了重大影响或合理地可能产生重大影响。
项目9B。其他信息
2022年3月22日，Evelo Biosciences，Inc.现任董事会成员David P.Perry宣布，在2022年6月9日召开的股东年会上，他将不再竞选连任董事会成员。佩里之所以做出这一决定，是因为他希望把更多时间花在其他职业责任上。
2022年3月22日，现任董事会主席大卫·R·爱泼斯坦宣布，他打算从2022年6月30日起辞去该职位。由于预计爱泼斯坦先生将辞去董事会主席一职，董事会于2022年3月22日一致批准任命现任董事会成员阿拉达尔齐勋爵教授为董事会主席，自2022年7月1日起生效。爱泼斯坦先生将在达尔齐勋爵被任命为董事会主席的生效日期后继续担任董事会成员。
2022年3月22日，董事会批准了经修订和重述的伊维洛生物科学公司非员工董事薪酬计划(修订后的非员工薪酬计划)，自2022年4月1日起生效。现将NED赔偿计划的副本作为附件10.5存档。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
本项目所要求的信息将列于我们在截至2021年12月31日的财政年度的120天内提交给美国证券交易委员会的2022年年度股东大会委托书的“提案1：董事选举”、“高管人员”和“公司治理”部分，并通过引用纳入本Form 10-K年度报告中。
项目11.高管薪酬
本项目所需资料将于截至2021年12月31日的财政年度起120天内呈交美国证券交易委员会的美国证券交易委员会2022年度股东委托书中“高管薪酬”及“美国证券交易委员会薪酬”两节列出，并以参考方式并入本年报。
项目12.某些实益所有人的证券所有权和管理层及有关股东事项
除以下所列信息外，本项目所要求的信息将在截至2021年12月31日的财政年度起120天内提交给美国证券交易委员会的我们2022年年度股东委托书的“股权”一节中列出，并以参考方式并入本年度报告中。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
下表提供了截至2021年12月31日，我们可能根据以下条款发行的普通股的信息：(1)Evelo Bioscicis.Inc.2015年股票激励计划(“2015计划”)；(2)Evelo Bioscicis.Inc.2018年激励奖励计划(“2018年计划”)；(3)Evelo Bioscicis.Inc.2021年就业激励奖励计划(“激励奖励计划”)；以及(4)Evelo Bioscicis.Inc.2018年员工股票购买计划(“ESPP”)。有关未经证券持有人批准而采用的每项股权补偿计划的其他信息，请参阅本年度报告10-K表格中综合财务报表附注12。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 行使未偿还期权、认股权证和权利时将发行的证券数量 | | 未偿还期权、权证和权利的加权平均行权价 | | 根据股权补偿计划未来可供发行的证券数量(不包括(A)栏所反映的证券) |
| 计划类别： | | (a) | | (b) | | (c) |
| 股东批准的股权补偿计划 | | | | | | | |
| 2015 Plan (1) | | 2,988,682 | | | $ | 3.98 | | | — | | |
| 2018 Plan (2) | | 6,240,164 | | (3) | $ | 11.28 | | | 289,393 | | |
| 奖励计划(6) | | 804,545 | | (6) | $ | 14.79 | | | 445,455 | | |
| ESPP(4) | | — | | | $ | — | | | 736,096 | | (5) |
| 未经股东批准的股权薪酬计划 | | — | | | $ | — | | | — | | |
| 总计 | | 10,033,391 | | | $ | 9.32 | | | 1,470,944 | | |
(1)于2018年5月首次公开发售本公司普通股股份(“首次公开招股”)，本公司采纳了2018年计划，未来不会根据2015年计划作出授予或奖励。因此，先前在2015年计划下保留的113,006种证券已被排除在上表之外。
(2)根据2018年计划的条款，根据2018年计划可供发行的普通股数量自每年1月1日起自动增加，直至并包括2028年1月1日，数额等于(A)上一历年最后一天已发行普通股总数的4%和(B)董事会决定的较少普通股数量中的较小者。
(3)包括根据2018年计划购买股票的5,924,500个未偿还期权和2018年计划下的315,664个限制性股票单位(RSU)。RSU没有行权价，也不包括在上文提到的未偿还期权的加权平均行权价中。
(4)根据ESPP的条款，根据ESPP可发行的普通股数量将在每年1月1日自动增加，直至2028年1月1日(包括2028年1月1日)，增加的金额相当于(A)上一历年最后一天已发行普通股总数的1%和(Ii)董事会决定的较小数量的普通股。董事会决定，对于2022年1月1日的增加，根据ESPP保留的股票数量将增加535,765股。
(5)包括根据ESPP可供发行的736,096股，其中36,329股于2022年1月31日发行。
(6)2021年5月27日，本公司董事会根据《纳斯达克有限责任公司上市规则》(以下简称《规则》)第5635(C)(4)条的规定，在未经股东批准的情况下通过了《激励奖励计划》。根据规则5635(C)(4)，激励奖励计划下的现金和股权奖励只能发放给以前不是我们董事会成员的新聘用员工，或者我们作为对该员工进入我们的工作的实质性激励而在一段时间内重新聘用的员工。根据奖励计划，我们预留了总计1,250,000股普通股供发行。我们将继续根据2018年计划的条款颁发奖项。804545个未完成奖励包括奖励计划下的4545个限制性股票单位(RSU)。RSU没有行权价，也不包括在上文提到的未偿还期权的加权平均行权价中。
第13项：某些关系和关联交易，以及董事独立性
本项目所需资料将于截至2021年12月31日的财政年度起120天内呈交美国证券交易委员会的2022年股东周年大会委托书的“公司管治”及“与关联人的若干交易”两节中列出，并以参考方式并入本年报。
项目14.首席会计师费用和服务
本项目所需资料将列于本公司于截至2021年12月31日的财政年度起120天内呈交美国证券交易委员会的2022年度股东委托书中题为“第2号建议批准委任独立注册会计师事务所”一节，并以参考方式并入本10-K表格年报内。
第四部分
项目15.证物和财务报表附表
(A)(1)财务报表。
对第15项这一部分的答复载于本文件第8项下。
(A)(2)财务报表附表。
所有附表都被省略，因为它们不是必需的，或者因为合并财务报表或附注中提供了所需的资料。
(A)(3)展品。 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式并入 |
展品
数 | | 展品说明 | | 表格 | | 档案
不是的。 | | 展品 | | 归档
日期 | | 已归档
特此声明 |
| 3.1 | | Evelo Biosciences，Inc.重述注册证书。 | | 8-K | | 001-38473 | | 3.1 | | 5/11/18 | | |
| 3.2 | | 修订和重新制定Evelo生物科学公司的章程。 | | 8-K | | 001-38473 | | 3.2 | | 5/11/18 | | |
| 4.1 | | 第四次修订和重新签署投资者权利协议，日期为2018年2月9日，由Evelo Biosciences，Inc.和其中提到的投资者签署 | | S-1/A | | 333-224278 | | 4.1 | | 4/30/18 | | |
| 4.2 | | 证明普通股股份的股票证书样本 | | S-1/A | | 333-224278 | | 4.2 | | 4/30/18 | | |
| 4.3 | | 股本说明 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.3 | | 2/14/2020 | | |
| 4.4 | | Evelo生物科学公司向K2 HealthVentures Equity Trust LLC发行的普通股购买权证，日期为2021年6月16日
| | 8-K | | 001-38473 | | 4.1 | | 6/17/2021 | | |
| 10.1# | | 经修订的2015年股票激励计划及其下的联合王国分计划和协议格式 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.1 | | 4/30/18 | | |
| 10.2# | | 2018年奖励计划，以及英国的子计划和奖励形式 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.2 | | 4/30/18 | | |
| 10.3# | | 经修订的2018年员工购股计划 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.3 | | 2/14/2020 | | |
| 10.4# | | Evelo Biosciences，Inc.2021年就业激励奖励计划和英国子计划及其奖励协议的形式 | | S-8 | | 333-256662 | | 99.1 | | 6/1/21 | | |
| 10.5# | | 经修订的伊维洛生物科学公司非员工董事薪酬计划，自2022年4月1日起生效 | | | | | | | | | | * |
| 10.6# | | 经修订的行政人员离职计划 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.5 | | 2/14/2020 | | |
| 10.7# | | 董事及高级人员的弥偿协议格式 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.6 | | 4/30/18 | | |
| 10.8 | | Evelo生物科学公司和Bio-Rad实验室公司之间的转租协议，日期为2017年12月27日 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.8 | | 4/30/18 | | |
| 10.9# | | Evelo Biosciences(UK)Limited与Duncan McHale，M.B.B.S.，Ph.D.之间的雇佣条款和条件，自2019年5月1日起生效 | | 8-K | | 001-38473 | | 10.1 | | 4/25/19 | | |
| 10.10# | | Evelo Biosciences，Inc.和巴尔克里山(辛巴)Gill博士之间的邀请函，日期为2015年6月25日，于2018年4月26日修订 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.11 | | 4/30/18 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.11# | | Evelo Biosciences(UK)Limited和Mark Bodmer签订的雇用Mark Bodmer的协议，日期为2021年12月31日 | | 8-K | | 001-38473 | | 10.1 | | 1/4/22 | | |
| 10.12# | | Evelo Biosciences，Inc.和David R.Epstein之间的信函协议，日期为2019年9月16日，经修订 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.2 | | 10/30/20 | | |
| 10.13# | | 2021年4月9日对Evelo Biosciences，Inc.和David R.Epstein之间的信函协议的修正案 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.3 | | 4/29/21 | | |
| 10.14# | | Evelo Biosciences，Inc.和David R.Epstein之间的咨询协议，日期为2019年9月16日，经修订 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.3 | | 10/30/20 | | |
| 10.15# | | Evelo Biosciences，Inc.与David R.Epstein于2021年4月9日签署的咨询协议的第2号修正案 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.2 | | 4/29/21 | | |
| 10.16 | | Evelo Biosciences，Inc.和Weatherden Ltd之间的主服务协议，日期为2018年9月1日 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.12 | | 2/15/19 | | |
| 10.17†† | | 梅奥医学教育和研究基金会与Evelo Biosciences，Inc.之间的专利许可协议，日期为2017年8月6日，于2018年1月19日修订，并于2021年11月15日进一步修订 | | | | | | | | | | * |
| 10.18† | | 芝加哥大学免疫肿瘤学技术与Evelo Biosciences，Inc.之间的独家许可协议，日期为2016年3月10日 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.15 | | 4/30/18 | | |
| 10.19†† | | Evelo Biosciences，Inc.与萨科公司的合作协议。日期：2019年7月9日 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.4 | | 8/6/19 | | |
10.20†† | | Evelo Biosciences，Inc.和Halo Pharmtics，Inc.d/b/a Cambrex Whippany于2020年12月17日签署的开发和临床专家服务协议 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.17 | | 3/9/21 | | |
| 10.21 | | 2022年2月8日，Evelo Biosciences，Inc.和Halo Pharmtics，Inc.d/b/a Cambrex Whippany之间的临床主服务协议第1号修正案 | | | | | | | | | | * |
| 10.22†† | | Evelo Biosciences，Inc.和Meddist Company Limited之间于2021年3月17日签订的商业化和许可协议 | | 8-K | | 001-38473 | | 1.1 | | 3/23/21 | | |
| 10.23 | | Evelo Biosciences，Inc.及其其他借款方、贷款方K2 HealthVentures LLC作为此类贷款方的行政代理以及Ankura Trust Company，LLC作为此类贷款方的抵押品代理签订的贷款和担保协议，日期为2019年7月19日，经修订 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.3 | | 8/6/19 | | |
10.24 | | 贷款和安全协议的第二修正案，日期为2020年5月15日，由贷款人Evelo Biosciences，Inc.和K2 HealthVentures LLC作为此类贷款人的行政代理。 | | 8-K | | 001-38473 | | 10.1 | | 5/18/20 | | |
10.25 | | 对截至2020年7月8日的贷款和安全协议的第三次修订，由Evelo Biosciences，Inc.、贷款人一方Evelo Biosciences Inc.和K2 HealthVentures LLC作为此类贷款人的行政代理 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.2 | | 7/31/20 | | |
| 10.26 | | Evelo Biosciences，Inc.及其其他借款方、贷款方K2 HealthVentures LLC作为此类贷款方的行政代理，以及Ankura Trust Company，LLC作为此类贷款方的抵押品代理之间的贷款和担保协议第四修正案，日期为2021年6月16日，经修订 | | 8-K | | 001-38473 | | 10.1 | | 6/17/21 | | |
| 21.1 | | Evelo生物科学公司的子公司。 | | 10-K | | 001-38473 | | 21.1 | | 2/14/2020 | | |
| 23.1 | | 安永律师事务所同意 | | | | | | | | | | * |
| 31.1 | | 依照依照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行官证书 | | | | | | | | | | * |
| 31.2 | | 根据依照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条对首席财务官的证明 | | | | | | | | | | * |
| 32.1 | | 依据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条对主要行政官员的证明 | | | | | | | | | | ** |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 32.2 | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条对首席财务官的证明 | | | | | | | | | | ** |
| 101.INS | | 内联XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中，因为其XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中 | | | | | | | | | | * |
| 101.SCH | | 内联XBRL分类扩展架构文档 | | | | | | | | | | * |
| 101.CAL | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档 | | | | | | | | | | * |
| 101.DEF | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 | | | | | | | | | | * |
| 101.LAB | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 | | | | | | | | | | * |
| 101.PRE | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 | | | | | | | | | | * |
| 104 | | 封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含在附件101中) | | | | | | | | | | * |
| | | | | |
| * | 随函存档 |
| ** | 随信提供 |
| # | 指管理合同或补偿计划。 |
| † | 根据保密要求，本展品的部分内容(用星号表示)已被省略。 |
| †† | 根据S-K条例第601(B)(10)(Iv)项，本展品的某些部分(用星号表示)已被省略 |
作为本年度报告10-K表格证物提交的某些协议包含协议各方相互作出的陈述和保证。这些陈述和保证完全是为了此类协议的其他各方的利益而作出的，可能受到已向此类协议的其他各方披露的某些信息的限制，这些信息可能没有反映在此类协议中。此外，如果这些陈述和保证中所载的陈述被证明是不正确的，而不是作为实际的事实陈述，则这些陈述和保证可能是一种在各方之间分配风险的方式。因此，不能依赖任何这样的陈述和保证来描述事实的实际状态。此外，自签署此类协议之日起，有关任何此类陈述和保证的标的的信息可能已发生变化。
(B)财务报表附表。未列明的附表已被省略，因为其中要求列出的资料不适用，或已在经审计的综合财务报表或附注中显示。
项目16.表格10-K摘要
不适用。
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。
| | | | | | | | | | | |
| EVELO生物科学公司 |
| 日期：2022年3月24日 | 由以下人员提供： | | /s/巴尔克里山(辛巴)吉尔博士 |
| | | 巴尔克里山(辛巴)Gill博士 |
| | | 总裁兼首席执行官 |
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 | | 日期 |
| | | | |
| /s/巴尔克里山(辛巴)吉尔 | | 总裁兼首席执行官兼董事
(首席行政主任) | | March 24, 2022 |
| 巴尔克里山(辛巴)Gill博士 | | | | |
| | | | |
| /s/卢卡·斯加沃 | | 首席财务官
(首席财务官) | | March 24, 2022 |
| 卢卡·斯加沃 | | | | |
| | | | |
| /s/Stephen J.Carriere | | 副总裁兼首席会计官
(首席会计主任) | | March 24, 2022 |
| 史蒂芬·J·卡里埃 | | | | |
| | | | |
| /s/大卫·R·爱泼斯坦 | | 董事会主席 | | March 24, 2022 |
| 大卫·R·爱泼斯坦 | | | | |
| | | | |
| /s/胡安安德烈斯 | | 董事 | | March 24, 2022 |
| 胡安·安德烈斯 | | | | |
| | | | |
| /s/Ara Darzi | | 董事 | | March 24, 2022 |
| 阿拉·达尔齐勋爵 | | | | |
| | | | |
| /约翰·A·霍内克 | | 董事 | | March 24, 2022 |
| 约翰·A·霍内克医学博士 | | | | |
| | | | |
| /s/朱莉·麦克休 | | 董事 | | March 24, 2022 |
| 朱莉·麦克休 | | | | |
| | | | |
| /s/Iain McInnes | | 董事 | | March 24, 2022 |
| 伊恩·麦金尼斯 | | | | |
| | | | |
| /s/Theodose Melas-Kyriazi | | 董事 | | March 24, 2022 |
| Theodose Melas-Kyriazi | | | | |
| | | | |
| /s/David P.Perry | | 董事 | | March 24, 2022 |
| 大卫·P·佩里 | | | | |
EVELO生物科学公司
合并财务报表索引 | | | | | |
| 页面 |
独立注册会计师事务所报告 (PCAOB ID：42) | F-2 |
合并资产负债表 | F-3 |
合并业务报表 | F-4 |
股东权益合并报表 | F-5 |
合并现金流量表 | F-6 |
合并财务报表附注 | F-7 |
独立注册会计师事务所报告
致Evelo生物科学公司的股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们审计了Evelo Biosciences，Inc.(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表、截至2021年12月31日的两个年度的相关综合经营报表、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的两个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
公司作为一家持续经营企业继续经营的能力
随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。如财务报表附注1所述，本公司因经营而经常性亏损，财务资源有限，并表示对本公司作为持续经营企业的持续经营能力存有很大疑问。附注1还说明了管理层对事件和条件的评估以及管理层关于这些事项的计划。合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/s/ 安永律师事务所
自2017年以来，我们一直担任本公司的审计师。
波士顿，马萨诸塞州
March 24, 2022
Evelo生物科学公司
合并资产负债表
(以千为单位，每股和每股金额除外) | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 68,441 | | | $ | 68,857 | |
| 预付费用和其他流动资产 | 2,585 | | | 2,123 | |
| 流动资产总额 | 71,026 | | | 70,980 | |
| 财产和设备，净值 | 6,622 | | | 7,478 | |
| 使用权--资产经营租赁 | 8,910 | | | 10,757 | |
| 其他资产 | 1,313 | | | 1,424 | |
| 总资产 | $ | 87,871 | | | $ | 90,639 | |
| 负债和股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 1,601 | | | $ | 1,442 | |
| 应计费用 | 13,068 | | | 16,254 | |
| 经营租赁负债，本期部分 | 1,951 | | | 1,674 | |
| 其他流动负债 | 742 | | | 463 | |
| 流动负债总额 | 17,362 | | | 19,833 | |
| 非流动负债： | | | |
| 长期债务 | 46,557 | | | 30,048 | |
| 经营租赁负债，扣除当期部分 | 7,785 | | | 9,989 | |
| 递延收入 | 7,500 | | | — | |
| 其他非流动负债 | — | | | 284 | |
| 总负债 | 79,204 | | | 60,154 | |
| 承付款和或有事项(附注10) | | | |
| 股东权益： | | | |
优先股，$0.001票面价值；10,000,000授权股份；不是分别于2021年12月31日及2020年12月31日发行及发行的股份 | — | | | — | |
普通股，$0.001票面价值；200,000,000授权股份；53,576,454和47,488,505已发行及已发行股份53,576,454和47,470,119分别于2021年12月31日和2020年12月31日发行的股票 | 54 | | | 47 | |
| 额外实收资本 | 423,308 | | | 322,957 | |
| 累计赤字 | (414,695) | | | (292,519) | |
| 股东权益总额 | 8,667 | | | 30,485 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 87,871 | | | $ | 90,639 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Evelo生物科学公司
合并业务报表
(单位为千，不包括每股和每股金额) | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 运营费用： | | | |
| 研发 | $ | 83,643 | | | $ | 69,616 | |
| 一般和行政 | 31,753 | | | 22,270 | |
| 总运营费用 | 115,396 | | | 91,886 | |
| 运营亏损 | (115,396) | | | (91,886) | |
| 其他(费用)收入： | | | |
| 利息支出，净额 | (3,612) | | | (2,109) | |
| 债务清偿损失 | (3,226) | | | — | |
| 其他收入，净额 | 486 | | | 738 | |
| 其他费用，净额 | (6,352) | | | (1,371) | |
| 所得税前亏损 | (121,748) | | | (93,257) | |
| 所得税费用 | (428) | | | (409) | |
| 净亏损 | $ | (122,176) | | | $ | (93,666) | |
| | | |
| 普通股股东应占每股基本亏损和稀释后每股净亏损 | $ | (2.31) | | | $ | (2.37) | |
| 已发行普通股、基本普通股和稀释普通股的加权平均数 | 52,910,982 | | | 39,479,197 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Evelo生物科学公司
股东权益合并报表
(单位为千，不包括份额) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 额外实收资本 | | 累计赤字 | | 总计 |
| 股票 | | 金额 | | | |
| 余额-余额-2020年1月1日 | 32,170,605 | | | $ | 32 | | | $ | 259,018 | | | $ | (198,853) | | | $ | 60,197 | |
| 普通股发行，净额 | 15,032,131 | | | 15 | | | 54,979 | | | — | | | 54,994 | |
| 受限制普通股的归属 | 43,267 | | | — | | | 21 | | | — | | | 21 | |
| 根据ESPP发行普通股 | 28.603 | | | — | | | 92 | | | — | | | 92 | |
| 股票期权的行使 | 195.513 | | | — | | | 379 | | | — | | | 379 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 8,468 | | | — | | | 8,468 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | (93,666) | | | (93,666) | |
| 余额-2020年12月31日 | 47,470,119 | | | $ | 47 | | | $ | 322,957 | | | $ | (292,519) | | | $ | 30,485 | |
| 普通股发行，净额 | 5,814,734 | | | 6 | | | 81,745 | | | — | | | 81,751 | |
| 根据ESPP发行普通股 | 46,358 | | | — | | | 237 | | | — | | | 237 | |
| 受限制普通股的归属 | 111,440 | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 股票期权的行使 | 133,803 | | | 1 | | | 773 | | | — | | | 774 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 15,846 | | | — | | | 15,846 | |
| 发行普通股认股权证 | — | | | — | | | 1,750 | | | — | | | 1,750 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | (122,176) | | | (122,176) | |
| 余额-余额-2021年12月31日 | 53,576,454 | | | $ | 54 | | | $ | 423,308 | | | $ | (414,695) | | | $ | 8,667 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Evelo生物科学公司
合并现金流量表
(单位：千) | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 经营活动 | | | | |
| 净亏损 | | $ | (122,176) | | | $ | (93,666) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | | |
| 基于股票的薪酬费用 | | 15,846 | | | 8,468 | |
| 折旧费用 | | 2,216 | | | 2,026 | |
| 非现金利息支出 | | 255 | | | 374 | |
| 非现金租赁费用 | | 1,847 | | | 1,976 | |
| 债务清偿损失 | | 3,226 | | | — | |
| 出售固定资产收益 | | (7) | | | (6) | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | |
| 预付费用和其他流动资产 | | (622) | | | 1,503 | |
| 应付帐款 | | 159 | | | 837 | |
| 应计费用和其他流动负债 | | (2,758) | | | 7,438 | |
| 经营租赁负债 | | (1,927) | | | (2,218) | |
| 递延收入 | | 7,500 | | | — | |
| 其他负债 | | (284) | | | 205 | |
| 用于经营活动的现金净额 | | (96,725) | | | (73,063) | |
| 投资活动 | | | | |
| 购置财产和设备 | | (1,519) | | | (1,321) | |
| 出售固定资产所得款项 | | 38 | | | 6 | |
| 用于投资活动的现金净额 | | (1,481) | | | (1,315) | |
| 融资活动 | | | | |
| 发行普通股所得收益，扣除发行成本 | | 81,751 | | | 54,994 | |
| 根据员工购股计划发行普通股和行使股票期权所得款项 | | 1,011 | | | 471 | |
| 发行长期债券所得收益，扣除发行成本 | | 14,778 | | | 10,000 | |
| 融资活动提供的现金净额 | | 97,540 | | | 65,465 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增加 | | (666) | | | (8,913) | |
| 现金、现金等价物和限制性现金--期初 | | 70,420 | | | 79,333 | |
| 现金、现金等价物和受限现金--期末 | | $ | 69,754 | | | $ | 70,420 | |
| 补充披露现金流量信息 | | | | |
| 支付利息的现金 | | $ | 3,378 | | | $ | 2,172 | |
| 缴纳税款的现金 | | $ | 25 | | | $ | 20 | |
| 非现金投融资活动 | | | | |
| 应付账款和应计费用中的递延融资和公开募集成本 | | $ | — | | | $ | 111 | |
| 应付账款和应计费用中的财产和设备增加 | | $ | 29 | | | $ | 178 | |
| 发行普通股认股权证 | | $ | 1,750 | | | $ | — | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
1. 陈述的组织和基础
Evelo Biosciences，Inc.(“Evelo”，“WE”，“Our”Us“或”The Company“)是一家生物技术公司，于2014年5月6日在特拉华州注册成立。我们正在发现和开发一种新型口服研究药物，旨在作用于小肠细胞，在整个身体产生治疗效果。我们正在推进这些研究药物，旨在治疗广泛的免疫介导性疾病，最初的重点是炎症性疾病和肿瘤学。我们的总部位于马萨诸塞州剑桥市。
自成立以来，我们将几乎所有的努力都投入到研发和筹集资金上。到目前为止，我们还没有产生任何与我们的主要业务目的相关的产品或许可收入。我们面临着许多与其他处于发展阶段的公司类似的风险，包括对关键个人的依赖、开发商业上可行的产品的需要、来自其他公司的竞争，其中许多公司规模更大、资本更充足，以及需要获得足够的额外融资来为我们的产品开发提供资金。
到目前为止，我们主要用发行普通股的收益以及之前向股权投资者出售可转换优先股和债务融资的收益为业务提供资金。
于2019年6月3日，我们向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交了一份S-3表格(文件编号333-231911)(“2019年搁置”)的登记声明，涉及登记普通股、优先股、债务证券、权证和/或其任何组合的单位，总金额高达$200.0百万美元，期限最长为三年自2019年6月6日生效之日起。
我们还与作为销售代理的Cowen and Company，LLC同时签订了销售协议(ATM)，规定我们提供、发行和销售总额高达$50.0我们的普通股中有数百万股不时在2019年货架下的“市场”产品中出售。在截至2020年12月31日的年度内，我们出售了1,232,131自动柜员机下的普通股，发行价在$4.25至$11.15每股总收益为$6.8百万美元，净收益为$6.6百万美元，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后。对于截至2021年12月31日的年度，我们发布了139,734自动柜员机下的额外普通股，发行价在$12.54及$13.17每股总收益为$1.8百万美元，净收益为$1.7百万美元，扣除佣金和其他发售费用。
2021年2月2日，我们出售了5,175,000我们的普通股在承销的公开发行中的股份，公开发行价为$15.00每股，包括承销商行使其购买选择权675,000超额配售的股票，产生的毛收入为$77.6承保折扣和佣金后的百万美元和净收益72.7百万美元，扣除承销折扣和佣金以及我们支付的其他发售费用后。
于2021年1月28日，我们与ALJ Health Care&Life Science Company Limited(“ALJ Health Care”)订立股份购买协议，根据该协议，于2021年2月2日，ALJ Health Care购买了$7.5百万股我们的普通股以私募方式出售，收购价为$15.00每股，相当于我们普通股如上所述向公众出售时的每股公开发行价。这类股票的出售没有根据证券法进行登记。
于2021年8月23日，我们向美国证券交易委员会提交了一份S-3表格(档案号333-259005)的登记声明(“2021年搁置书”)，涉及登记普通股、优先股、债务证券、权证和/或其任何组合单位，总金额高达$200百万美元，期限最长为三年自2021年8月30日生效之日起生效。
我们自成立以来就出现了运营亏损，预计在可预见的未来，此类亏损和负运营现金流将继续下去。截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物为68.4百万美元，累计赤字为$414.7百万美元。
根据财务会计准则委员会(FASB)会计准则更新(ASU)2014-15年度，关于实体作为持续经营企业的能力的不确定性的披露(子主题205-40)，我们评估了是否存在总体上考虑的条件和事件，使我们在经审计的合并财务报告的日期后一年内继续作为持续经营企业的能力产生重大怀疑
发表声明。向盈利的过渡取决于我们的产品和候选产品的成功开发、批准和商业化，以及实现足以支持我们成本结构的收入水平。根据我们目前的运营计划，我们认为，我们在2021年12月31日的现金和现金等价物将不足以在提交本年度报告Form 10-K之后的至少12个月内为运营和资本支出提供资金，我们将需要获得额外的资金。我们打算通过现有的融资来源获得更多资金，这些融资来源可能包括额外的普通股公开发行、私人债务或股权融资，和/或寻求战略伙伴关系、许可安排或合作。我们为运营提供资金的能力是基于受风险和不确定性影响的估计。如果实际结果与我们的估计不同，我们可能需要比预期更早地寻求额外资金。我们不能保证我们将能够以可接受的条件获得额外的资金，如果可以的话。如果我们无法获得足够的资金，我们将被要求推迟、缩减或停止我们的开发努力，限制活动和/或降低研发成本，这将对我们的业务前景产生不利影响。由于在获得额外资金方面存在不确定性，以及截至2021年12月31日现金和现金等价物资源不足，我们的结论是，在经审计的合并财务报表发布之日起一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。
随附的综合财务报表乃以持续经营为基础编制，考虑在正常业务过程中变现资产及清偿负债。合并财务报表不包括与记录的资产数额的可回收性和分类有关的任何调整，也不包括这种不确定性可能导致的负债数额和分类的任何调整。
2. 重大会计政策
预算的使用
按照美国公认会计原则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响合并财务报表和附注中报告的金额。这些合并财务报表中反映的重大估计和假设包括但不限于研发费用的应计和股票奖励的估值。我们的估计是基于历史经验和我们认为在当时情况下合理的其他特定市场或其他相关假设。实际结果可能与这些估计不同。
合并原则
合并财务报表包括我们业务和我们全资拥有、控制的子公司的账目。所有公司间交易和余额都已在合并中冲销。
后续活动注意事项
我们考虑在资产负债表日期之后但在综合财务报表发布之前发生的事件或交易，以便为某些估计提供额外证据或确定需要额外披露的事项。后续活动已按要求进行了评估。我们已经评估了所有后续事件，并确定没有重大的已确认或未确认的后续事件需要披露。
新兴成长型公司的地位
我们是2012年JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)中定义的“新兴成长型公司”，我们可能会利用降低的报告要求，否则这些要求适用于上市公司。我们可能会利用这些豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。《就业法案》第107条规定，新兴成长型公司可以利用《就业法案》规定的延长过渡期实施新的或经修订的会计准则。我们选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，因此，由于这次选举，我们的综合财务报表可能无法与遵守上市公司生效日期的公司相媲美。我们可以利用这些豁免，直到我们IPO五周年后本财年的最后一天，或者更早的时间，以至于我们不再是一家新兴的成长型公司。如果我们的年收入超过10.7亿美元，非关联公司持有的股票市值超过7000万美元(并且一直是上市公司)，我们将不再是一家新兴成长型公司
至少12个月，并提交了一份10-K表格的年度报告)，或在三年内发行了超过10亿美元的不可转换债务证券。
信用风险和表外风险的集中度
可能使我们面临集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物。我们将现金和现金等价物主要存放在经认可的金融机构的两个托管账户中。这类存款已经并将继续超过联邦保险的限额。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们没有外汇合约、期权合约或其他境外对冲安排等表外风险。
我们面临着许多与其他早期生物制药公司类似的风险，包括但不限于：需要获得足够的额外资金，当前或未来的临床前测试或临床试验可能失败，我们依赖第三方进行临床试验，需要为我们的候选产品获得监管和营销批准，竞争对手正在开发新的技术创新，需要成功地将我们的候选产品商业化并获得市场接受，我们有权根据授予我们的许可的条款和条件开发和商业化我们的候选产品，保护专有技术，支付里程碑、特许权使用费或根据任何许可或合作协议到期的其他付款的能力，以及确保和维持适当的制造安排的必要性。如果我们没有成功地将我们的任何候选产品商业化、授权或合作，我们将无法产生产品收入或实现盈利。
综合损失
综合亏损包括一段期间内因交易和其他权益以及非所有者来源产生的情况而产生的净亏损和权益变动。我们的净损失等于所有提交期间的综合损失。
现金、现金等价物和限制性现金
现金等价物由流动性高的投资组成，这些投资很容易转换为原始到期日为3个月或更短的现金。现金和现金等价物包括银行持有的现金和货币市场基金持有的金额。我们的受限现金包括与我们总部办公室和实验室场所的租赁相关的存款要求，以及与我们的信用卡设施相关的存款要求。截至2021年12月31日，我们没有当前受限的现金余额。截至2020年12月31日，我们拥有0.3在预付费用中记录的当前受限现金余额为100万美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们拥有非流动受限现金$1.3100万美元，列入合并资产负债表中的其他资产。以下是综合现金流量表上列报的截至2021年12月31日和2020年12月31日的现金、现金等价物和限制性现金与我们相关的综合资产负债表账户的对账(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 现金和现金等价物： | | | |
| 现金 | $ | 1,452 | | | $ | 4,487 | |
| 货币市场基金 | 66,989 | | | 64,370 | |
| 现金和现金等价物合计 | 68,441 | | | 68,857 | |
| 受限现金 | 1,313 | | | 1,563 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 69,754 | | | $ | 70,420 | |
金融工具的公允价值
ASC 820, 公允价值计量(“ASC 820”)，为按公允价值计量的工具建立公允价值等级，区分基于市场数据的假设(可观察到的投入)和我们自己的假设(不可观察到的投入)。可观察到的投入是市场参与者根据从独立于我们的来源获得的市场数据为资产或负债定价时使用的投入。不可观察的投入是反映我们对市场参与者在为资产或负债定价时将使用的投入的假设，并基于在该情况下可获得的最佳信息而形成的投入。
ASC 820将公允价值确定为交换价格或退出价格，代表在市场参与者之间有序交易中出售资产或转移负债所收到的金额。作为在公允价值计量中考虑市场参与者假设的基础，ASC 820建立了一个三级公允价值层次结构，该层次结构区分了以下各项：
•第1级投入是相同资产或负债在活跃市场上的报价(未经调整)；
•第2级投入是指第1级内的报价以外的、可直接或间接观察到的资产或负债的投入；
•第三级投入是不可观察的投入，反映了我们自己对市场参与者在为资产或负债定价时将使用的假设的假设。
在某种程度上，估值是基于在市场上较难观察到或无法观察到的模型或投入，公允价值的确定需要更多的判断。因此，我们在确定公允价值时的判断程度最大的是分类为第3级的工具。公允价值层次中的金融工具的水平是基于对公允价值计量有重要意义的任何投入中的最低水平。
一个实体可以选择在指定的选举日期以公允价值计量许多金融工具和某些其他项目。已选择公允价值期权的项目的后续未实现收益和亏损将在收益中报告。我们没有选择按公允价值计量任何额外的金融工具或其他项目。
财产和设备
财产和设备包括计算机硬件和软件、家具和固定装置、办公设备、研究和实验室设备以及按成本入账的租赁改进。用于研究和开发活动的实验室设备只有在未来有替代用途时才会被资本化。这些金额在资产的估计使用年限内使用直线折旧。尚未投入使用的购进资产计入在建工程，不计入折旧费用。一旦投入使用，它们就会被重新归类到适当的资产类别。
估计可用寿命摘要如下：
| | | | | | | | |
| 分类 | | 预计使用寿命 |
| 计算机硬件 | | 3 - 5年份 |
| 计算机软件 | | 3年份 |
| 家具和固定装置 | | 7年份 |
| 研究和实验室设备(旧/新) | | 3 - 5年份 |
| 租赁权改进 | | 资产年限或剩余租赁年限中较短的一个 |
维修和维护费用在发生时计入费用。
长期资产减值准备
当事件或环境变化显示可能发生潜在减值时，我们会定期评估财产及设备的减值情况。如该等事件或情况发生变化，吾等会将长期资产的账面值与长期资产预期产生的估计未来未贴现现金流量作比较。如果估计的未贴现现金流量总额少于长期资产的账面价值，则计入减值费用，减值费用按资产账面价值超过资产公允价值的金额计算。长期资产的公允价值是根据长期资产预期产生的估计贴现现金流确定的。于本报告年度内，吾等并无记录任何重大减值费用。
所得税
对于财务报表账面金额与资产及负债计税基础之间的暂时性差异所产生的预期未来税务后果，以及使用预期在差异逆转的年度内生效的制定税率的亏损和贷记结转，我们记录递延税项资产和负债。提供估值免税额，以将递延税项净资产减少至更有可能
意识到了。我们会在审核后决定是否更有可能维持一个税务状况。如果不是更有可能持仓，则不会确认可归因于该持仓的任何好处。对于任何符合更有可能确认阈值的税务头寸，将确认的税收优惠计算为在或有事项解决后实现的可能性超过50%的最大金额。作为所得税拨备的一部分，我们考虑了与不确定的税收状况相关的利息和罚款。
协作协议
我们分析我们的合作安排，以评估它们是否在ASC 808，合作安排(“ASC 808”)的范围内，以确定此类安排是否涉及双方进行的联合经营活动，这些各方都是活动的积极参与者，并面临取决于此类活动的商业成功的重大风险和回报。如果安排在ASC 808的范围内，我们评估我们和我们的合作伙伴之间的安排的各个方面是否在其他会计文献的范围内，包括ASC 606。如果得出结论认为该安排的部分或全部方面代表与客户的交易，我们将在ASC 606的范围内说明该安排的这些方面。
ASC 808为协作安排中的交易的呈现和披露提供了指南，但它不提供确认或衡量指南。因此，如果我们得出交易对手方不是客户或不在ASC 606范围内的结论，我们认为其他会计文献中的指导意见，包括ASC 606中的指导意见，适用于或类推地说明该交易。我们安排下的交易分类是根据安排的性质和合同条款以及参与者的业务性质来确定的。
收入确认
为了确定我们确定在ASC 606范围内的安排应确认的适当收入金额，我们执行以下步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)在履行每项履约义务时确认收入。ASC 606要求对以下事项作出重大判断、估计和结果的改变，但不限于：(I)交易价格的确定，包括可变对价的估计，(Ii)交易价格的分配，包括估计销售价格的确定，以及(Iii)确认模式，包括应用比例业绩作为服务相关承诺进展的衡量标准，以及对供应相关承诺应用时间点确认。
我们协议中承诺的商品或服务可能包括我们的知识产权或研发服务的许可权。我们还可能在合同中有可选的附加项目，这些项目被认为是营销报价，如果客户选择了该选项，则这些项目将作为与客户的单独合同入账，除非该选项提供了在没有签订合同的情况下不会提供的实质性权利。履约义务是在合同中承诺的将一种独特的商品或服务转移给客户的义务。在下列情况下，承诺的货物或服务被认为是不同的：(I)客户可以单独或与其他现成的资源一起从货物或服务中受益，或(Ii)承诺的货物或服务可与合同中的其他承诺分开识别。在评估承诺的商品或服务是否独特时，我们会考虑相关知识产权的发展阶段、客户自行开发知识产权的能力或所需专业知识是否现成等因素。
交易价格可能包括固定付款，通常是在合同开始时到期的预付款，或其他类型的可变对价，以支付我们的服务和材料的形式，以及在实现指定事件时应支付的里程碑付款。当客户确认授权产品的净销售额时，我们有权获得的其他付款包括分级版税。我们认为，只要履约债务的付款时间和控制权转移之间存在重大差异，其安排内就存在任何重要的筹资部分。在作出这一决定时，我们考虑是否存在实质性的商业目的，以支持支付结构，而不是提供显著的融资好处。我们根据交易价格来衡量交易价格，该交易价格是根据它预期有权获得的对价金额来换取将承诺的商品和/或服务转让给客户的。我们使用期望值方法或最可能金额法来估计可变对价金额，这取决于哪种方法有望更好地预测我们有权获得的对价金额。
可变对价金额计入交易价格，只要与可变对价相关的不确定性随后得到解决时，确认的累计收入很可能不会发生重大逆转。对于包括开发或监管里程碑付款的安排，我们评估相关事件是否被视为可能实现，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。在触发事件发生之前，不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，例如那些依赖于收到监管部门批准的付款，不被视为有可能实现。在每个报告期结束时，我们重新评估每个里程碑的实现概率和任何相关限制，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整均按累积追赶原则入账，这将影响调整期间的收入和净亏损。对于包括以销售为基础的特许权使用费的安排，包括基于实现一定水平的产品销售的里程碑付款，其中许可证被视为与付款相关的唯一或主要项目，我们将在以下较晚的情况下确认收入：(I)当相关销售发生时，或(Ii)部分或全部付款所分配的履约义务已经履行(或部分履行)时。可选商品和(或)服务的对价不包括在合同开始时的交易价格中。
对于有多个履约义务的安排，我们通常根据相对独立的销售价格为每个履约义务分配交易价格。我们根据适用的市场条件和相关的特定实体因素，包括与客户谈判协议时考虑的因素和估计的研发成本，制定需要判断的假设，以确定每项履约义务的独立销售价格。然而，在某些情况下，如果可变对价的条款与履行义务的履行情况有关，并且分配的金额与我们为履行履行义务预期收到的金额一致，我们可以将可变对价全部分配给一项或多项履约义务。
我们根据在履行义务时或在履行义务时通过向客户转让承诺的货物或服务来履行履行义务时分配给每个履行义务的交易价格的金额来确认收入。对于在某一时间点得到履行的履约义务，我们在将商品和/或服务的控制权转移给客户时确认收入。对于长期履行的履约义务，我们通过使用单一的衡量进度的方法衡量完全履行履约义务的进展来确认收入，该方法描述了将相关商品和/或服务的控制权转移给客户的业绩。对于包含我们知识产权许可的安排，该安排被确定为有别于安排中确定的其他履行义务，当许可转让给被许可人并且被许可人能够使用许可并从中受益时，我们确认分配给许可的金额的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认收入而衡量进展的适当方法。在确定一项安排所需的努力程度和我们在一项安排下预期完成履行义务的期限时，需要作出重大的管理判断。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。任何此类调整均按累积追赶原则入账，这将影响调整期间的收入和净亏损。
合同责任
当合同负债已收到付款但尚未履行相关履约义务时，我们在合并资产负债表上记录合同负债，归类为递延收入。如果与客户的合同提前终止，任何合同责任将在我们根据协议履行所有义务的期间确认。
研发成本
研究和开发成本在发生的期间内支出。研发费用包括内部和外部成本，如与我们的候选产品开发相关的工资、咨询和制造成本。某些开发活动的成本，如临床试验和制造开发活动，是根据对完成特定任务的进度进行评估的基础上确认的，这些评估使用的数据包括患者登记、临床站点激活以及供应商向我们提供的有关其实际成本或花费的工作水平的信息。这些活动的付款以个别安排的条款为基础，可能有别于已产生的成本模式，并在经审核的综合资产负债表中作为预付或应计研究及发展费用反映。
未来收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将延期并资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。
我们拥有并可能继续从第三方获得开发和商业化候选新产品的权利。获得许可证、产品或权利的预付款，以及未来的任何里程碑付款，都将立即确认为研发费用，前提是这些权利未来在其他研究和开发项目中没有其他用途。在监管部门批准后为知识产权支付的任何里程碑式的付款，或未来有替代用途的付款，都将资本化和摊销。
基于股票的薪酬
我们根据授予日期和发放奖励的公允价值记录授予员工和董事的股权奖励的股票薪酬。费用在必要的服务期内，也就是归属期间，以直线方式入账。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定期权的公允价值。使用期权定价模型在授予日确定期权的公允价值受我们的普通股价格以及其他一些假设的影响。我们会在罚没发生时进行记录。
我们根据所收代价的公允价值或已发行的权益工具(以较可靠的可计量者为准)，与非雇员作出以股票为基础的薪酬安排。非员工奖励的衡量日期通常是非员工所需服务的完成日期。非雇员奖励的基于股票的薪酬成本在提供服务时确认，这通常是直线基础上的归属期间。
细分市场
我们有一运营部门。我们的首席运营决策者兼首席执行官以综合的方式管理我们的运营，以分配资源。
每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均股数，不考虑普通股等价物。每股摊薄净亏损是通过根据当期已发行普通股等价物的稀释效应调整加权平均已发行股份来计算的。就适用于普通股股东的稀释每股净亏损计算股票期权而言，来自员工购股计划(“ESPP”)的普通股和未归属的限制性股票被视为普通股等价物，但不包括在适用于普通股股东的稀释每股净亏损的计算中，因为它们的影响将是反稀释的；因此，适用于普通股股东的基本和稀释后每股净亏损在所有列报期间都是相同的
最近采用的会计公告
所得税
2019年12月，FASB发布了ASU第2019-12号，所得税(主题740)：简化所得税会计。新准则于2021年1月1日对我们生效，其中包括几项条款，通过删除第740主题中一般原则的某些例外并提高财务报表使用者的一致性和清晰度，简化了所得税的会计处理。我们于2021年1月1日通过了ASU编号2019-12，并得出结论，采用编号2019-12不会对我们审计的合并财务报表产生实质性影响。
截至2021年12月31日发布和未采用的会计公告
金融工具--信贷损失
2016年6月，FASB发布了ASU第2016-13号，《金融工具--信贷损失(专题326)--金融工具信用损失的计量》，随后经ASU第2018-19号、ASU第2019-04号、ASU第2019-05号、ASU第2019-10号、ASU第2019-11号和ASU第2020-03号修订(“ASU 2016-13”)。ASU 2016-13的条款对减值模型进行了修改，以使用预期损失方法取代当前使用的已发生损失方法，并要求考虑更广泛的合理和可支持的信息来提供信贷损失估计。ASU 2016-13于2023年1月1日对我们生效，允许提前采用。我们目前正在评估这一标准可能对我们的财务状况和运营结果产生的潜在影响，以及我们采用这一标准的时机。
具有转换和其他选项的债务
2020年8月5日，财务会计准则委员会发布了ASU第2020-06号文件，其中包括债务转换和其他期权(次级主题470-20)和实体自有权益衍生工具和对冲合同(次级主题815-40)：实体自有权益中可转换工具和合同的会计处理(“ASU-2020-06”)，简化了某些具有负债和权益性质的金融工具的会计处理，包括可转换工具和实体自有权益合同。ASU 2020-06取消了ASC 470-20中的有益转换和现金转换会计模型，这些模型需要将嵌入式转换功能与可转换工具分开核算。因此，在采纳ASU的指导意见后，实体将不会在此类债务中单独在股权中提出嵌入的转换特征。此外，指导意见简化了对发行人自身股权中的合同是否可以归类为股权，或者嵌入的特征是否有资格适用于衍生品范围例外的评估。该指南在2022年生效，并允许所有实体在2020年12月15日之后的财年提前采用ASU 2020-06。我们目前正在评估这一新指引对合并财务报表和相关披露的影响。
2020年10月，FASB发布了ASU第2020-10号，编撰改进。修正案通过在编纂的披露部分提供所有与披露有关的指导意见，改进了编纂工作。在此之前，各种披露要求或选择在财务报表的正面或作为财务报表的附注列报，并未包括在编纂的适当披露部分中。编撰改进还包括对编撰的各种其他微小修订，这些修订预计不会对目前的会计做法产生重大影响。修正案在2020年12月15日之后的年度期间生效，并允许提前通过。我们目前正在评估这一新指引对我们的合并财务报表和相关披露的影响。
3. ALJ商业化和许可协议
2021年3月17日，我们与Meddist Company Limited(“ALJ”)签订了一项商业化和许可协议(“ALJ协议”)。根据ALJ协议，吾等向ALJ授予我们的候选产品EDP1815(连同下文所述的任何替代或第二产品，以下简称“产品”)独家、不可转让、可再许可的许可证，仅限于(I)进行与我们商定的开发计划中分配给ALJ的产品相关的开发活动，(Ii)在符合某些条件和要求的情况下，在世界各地进行与用于人体的所有治疗用途的产品(以下简称“领域”)有关的制造活动，以及(Iii)在非洲、中东和土耳其的所有国家将该领域的产品商业化。不包括某些受限制的国家(“地区”)。如果我们在收到EDP1815在美国、英国、法国、德国、西班牙、意大利、中国或日本(每一个都是“主要市场”)商业化所需的监管批准之前停止开发EDP1815，则ALJ将有权指定我们的另一候选产品作为EDP1815的替代品或终止ALJ协议，但须受某些条件和要求的限制(“替换权”)。此外，对于第一个两年根据某些条件和要求，ALJ可以选择与我们协商添加第二个候选产品，额外的许可费不超过$7.5百万美元(“第二产品选项”)。
考虑到我们根据ALJ协议授予的权利，ALJ有义务向我们一次性支付不可退还的预付款#美元。7.5百万美元。双方还将平分领土内所有产品未来的营业利润和亏损(50：50)，以及某些开发、监管和商业化成本。我们的结论是，向ALJ交付许可证应根据ASC 606进行核算。领土内的开发、管理和商业化活动将根据ASC 808入账。
我们的结论是，向ALJ提供许可证是唯一的履行义务，因为ALJ在转让许可证控制权后，可以从许可证中受益，而不需要安排下的其他活动。具体地说，领土内的开发、监管和商业化活动不需要专门技能，以便法律界人士可以从我们以外的第三方获得这些服务。替换权利被认为是许可证的一个属性，它有效地为ALJ提供了初始许可证的返回权，直到我们获得监管部门的批准，或者如果我们在获得EDP1815或主要市场的替换产品批准之前停止开发。第二个产品选项不被视为履行义务，因为第二个产品的定价不会为客户提供相对于地理区域许可证通常提供的折扣范围递增的折扣。
到目前为止，我们还没有根据ALJ协议确认任何收入，因为我们还没有完成协议中的任何履行义务。截至2021年12月31日，我们已记录了$7.5递延收入1百万美元，在随附的经审计综合资产负债表中列为非流动负债，因为履约义务预计不会在未来12个月内完成。
我们预计，根据成本分摊或利润和亏损分摊安排支付的款项将按照ASC 808的指导原则在经营报表中分类。到目前为止，我们没有收到或支付任何费用分摊或损益付款。
4. 租契
于2018年1月，我们订立经营性分租安排，租赁约40,7652018年2月至2025年9月，我们位于马萨诸塞州坎布里奇市纪念大道620号的办公和研究开发空间为02139平方英尺。我们为办公室和实验室保留了一份额外的独立运营租约，该租约于2020年5月到期。租约需要保证金，我们主要遇到的是一家金融机构的信用证，该机构以存款现金作为担保。
于2018年6月，吾等与第三方订立一项分租安排，以租赁于2020年4月到期的经营租约所限的空间。根据这项协议收到的最低租金付款总额为#美元。0.2截至二零二零年十二月三十一日止年度的百万元，相当于本公司应付房东的最低付款。
我们记录的租金费用为#美元。3.0百万美元和美元2.9截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为100万美元。曾经有过不是截至2021年12月31日的年度的分租租金收入和截至2020年12月31日的年度的租金支出净额为#美元。0.3百万美元的分租收入。分租租金收入包括租金支付、税项及营运开支。
截至2021年12月31日的未来最低租赁承诺总额如下(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| | 金额 | |
| 2022 | | 2,809 | | |
| 2023 | | 3,154 | | |
| 2024 | | 3,249 | | |
| 2025 | | 2,492 | | |
| 租赁付款总额 | | 11,704 | | |
| 扣除计入的利息 | | (1,968) | | |
| 总计 | | $ | 9,736 | | |
| | | |
| 其他信息： | | | |
| 用于经营租赁的经营现金流 | | $ | 2,980 | | |
| 加权平均剩余租赁年限(年) | | 3.75 | |
| 加权平均贴现率 | | 9.50 | | % |
5. 公允价值计量
下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日按公允价值计量的我们的金融资产和负债的信息(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 描述 | | 2021年12月31日 | |
(1级) | |
(2级) | |
(3级) |
| 资产： | | | | | | | | |
| 包括在现金和现金等价物内的货币市场基金 | | $ | 66,989 | | | $ | 66,989 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 总计 | | $ | 66,989 | | | $ | 66,989 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 描述 | | 2020年12月31日 | |
(1级) | |
(2级) | |
(3级) |
| 资产： | | | | | | | | |
| 包括在现金和现金等价物内的货币市场基金 | | $ | 64,370 | | | $ | 64,370 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 总计 | | $ | 64,370 | | | $ | 64,370 | | | $ | — | | | $ | — | |
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的现金等价物已按交易价格进行初始估值，随后利用第三方定价服务进行估值。我们通过了解使用的模型并从其他定价来源获取市场价值来验证我们的第三方定价服务提供的价格。
6. 财产和设备，净额
财产和设备由以下部分组成(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 财产和设备： | | | |
| 实验室设备 | $ | 9,689 | | | $ | 8,831 | |
| 租赁权改进 | 2,157 | | | 2,157 | |
| 家具和固定装置 | 809 | | | 822 | |
| 计算机和软件 | 259 | | | 230 | |
| 办公设备 | 21 | | | 3 | |
| 在建工程 | 1,321 | | | 1,078 | |
| 财产和设备 | 14,256 | | | 13,121 | |
| 减去：累计折旧 | (7,634) | | | (5,643) | |
| 财产和设备，净值 | $ | 6,622 | | | $ | 7,478 | |
我们认出了$2.2百万美元和美元2.0截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度折旧费用分别为百万美元。
7. 应计费用
应计费用包括以下各项(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 应计外部研发费用 | $ | 4,895 | | | $ | 9,394 | |
| 应计工资及相关费用 | 6,412 | | | 5,620 | |
| 应计专业费用 | 1,013 | | | 604 | |
| 应计其他 | 748 | | | 636 | |
| 应计费用总额 | $ | 13,068 | | | $ | 16,254 | |
| | | |
8. 贷款和担保协议
于2019年7月19日，吾等与K2 HealthVentures LLC及其他公司(统称“K2HV”)订立贷款及担保协议，该协议其后经修订(于2019年6月16日前修订)，据此K2HV同意发放本金总额最高达$45.0百万美元可供我们使用三一批一批。首批款项为#元。20.02019年7月19日完成交易时，获得了100万美元的资金。第二批金额为$10.02020年7月14日，100万美元被提取。第三批资金的可获得性15.02021年1月15日到期的100万美元。2021年6月16日(经修订的信贷安排生效日期)，双方进一步修订了2019年信贷安排(经修订的信贷安排)，以取代和取代现有的#美元。15.0百万美元的第三批承诺和新的美元15.0第四批承诺，我们在2021年6月16日提取。关于经修订的信贷安排，我们向K2HV的联属公司K2 HealthVentures Equity Trust LLC发出认股权证，以购买最多139,770我们普通股的股票，行使价为$13.30根据经修订信贷安排，K2HV拥有可随时行使的选择权，最高可转换为$5.0百万已发行本金转换为我们普通股的股份，转换价格为$13.30根据我们控制范围内的常规每股调整(“转换选择权”)。
未偿还贷款余额的利息将按浮动年利率累加，年利率等于(I)中较大者8.65%及(Ii)最优惠利率加3.15%。我们被要求在2023年2月28日之前按月支付贷款的利息。在只有利息的时期之后，我们被要求每月支付相等的本金加利息，直到贷款于2024年8月1日到期。我们有权选择提前偿还全部贷款，但需支付以下费用2预付金额的%，如果预付款发生在18个月经修订的信贷安排生效日期的周年但在到期日之前，1预付金额的%。 根据经修订信贷安排，吾等选择调整还款时间表(“经修订还款时间表”)，以便自2023年3月1日起，我们将按名义上的30个月还款期，按月连续平均支付本金、应计利息及未付利息。根据修改后的还款时间表，贷款到期日仍为2024年8月1日。 任何未偿还的本金和未付利息在到期时到期。在贷款的最终付款或预付款后，我们将支付相当于4.8借款本金总额的%。我们产生了与建立2019年信贷安排相关的费用，以及与修订后的信贷安排相关的费用#0.4百万美元和美元0.3分别为100万美元。
经修订信贷安排下的借款以我们的几乎所有个人财产(不包括知识产权)作抵押，并质押我们在附属公司的股权，但须受有关外国附属公司的某些限制所限。经修订的信贷安排载有惯常的陈述、保证及契诺，并包括惯常的违约事件，包括拖欠款项、违反契诺、控制权变更及发生重大不利影响。我们已确定重大不良事件条款下主观加速的风险微乎其微，因此将未偿还本金的长期部分归入非流动负债。当违约事件发生并持续时，附加的违约利率5年利率可适用于未偿还贷款余额，行政代理、抵押品代理和贷款人可宣布所有立即到期和应付的未偿债务，并根据修订的信贷安排和适用法律行使其所有权利和补救措施。截至2021年12月31日，我们遵守了修订后的信贷安排下的所有契约。
我们的结论是，为了会计目的，经修订的信贷安排导致债务清偿，因为经修订的债务的条款被认为与修订前的债务条款有很大不同。2021年6月16日和我们根据这一天进行的选举。因此，经修订的信贷安排按其估计公允价值#美元入账。46.6百万美元，这是使用贴现现金流模型和二项格子模型的组合确定的。我们使用了以下不可观察到的重大投入(3级投入)来确定截至修订日期的债务估计公允价值：
上述任何一项投入的显著增加(减少)都可能导致公允价值计量显著降低或升高。
认股权证被视为独立的金融工具，因为它在法律上是可分离的，并可独立于债务义务行使。我们评估了认股权证的条款和条件，并得出结论，它符合被归类为股权的标准。因此，我们将认股权证计入发行日的额外实收资本，其公允价值为$1.8百万美元。我们利用布莱克-斯科尔斯估值法确定认股权证的公允价值，该方法采用了以下假设：
| | | | | |
| 标的普通股公允价值 | $ | 16.13 | |
| 行权价格 | $ | 13.30 | |
| 无风险利率 | 1.56 | % |
| 预期波动率 | 70.00 | % |
| 预期期限(年) | 10.0 |
| 预期股息收益率 | — | % |
我们因清偿现有债务而录得亏损#美元。3.2这相当于新债务的重新收购成本(包括认股权证的公允价值和贷款人费用)与现有债务的账面金额之间的差额。(I)债务账面金额与(Ii)债务面值与到期应付的最后付款金额之间的差额将按实际利率法摊销为利息支出。
截至2021年12月31日，我们有以下最低未来总贷款还款额(以千为单位)：
| | | | | | | | |
| 截至12月31日的12个月期间， | | 金额 |
| 2022 | | $ | 3,947 | |
| 2023 | | 17,404 | |
| 2024 | | 34,770 | |
| | |
| 最低付款总额 | | 56,121 | |
| 减去利息和贴现金额 | | (9,564) | |
| 债务总额 | | $ | 46,557 | |
利息支出大约是$3.7百万截至2021年12月31日的年度及2.6在截至2020年12月31日的一年中，
9. 许可内协议
梅奥医学教育和研究基金会
2016年6月10日，我们与梅奥诊所的附属机构梅奥医学教育和研究基金会签订了研究和许可协议(2016梅奥许可协议)。根据2016年梅奥许可协议，梅奥诊所有权参与在我们公开发行之前发行的优先股和于2016年发行并于2018年行使的权证的发行和销售方面的某些参与权利。
2017年8月6日，我们与梅奥诊所签订了许可协议，随后进行了修订(修订后的《2017年梅奥许可协议》)。根据2017年梅奥许可协议，梅奥诊所授予我们(I)梅奥诊所对某些知识产权和微生物菌株的独家、全球、可再许可的许可，以及(Ii)对某些相关技术的非独家、全球、可再许可的许可，在每种情况下，我们都可以开发和商业化某些微生物菌株和含有任何此类菌株的许可产品。作为对价，我们支付了不可退还的预付费用$0.3百万美元，并将支付每年的许可证维护费。不可退还的前期费用全额用于研发费用。年度维护费将在协议期限内按发生的费用计入。在实现某些开发、监管和商业里程碑时，我们可能欠Mayo Clinic里程碑付款，最高可达$59.1总计百万美元，以及以较低的个位数百分比计算的特许产品净销售额的版税。截至2021年12月31日，我们迄今已产生的里程碑式付款总额约为$0.3根据该协议，不是目前有多笔款项到期。
芝加哥大学
2016年3月10日，我们与芝加哥大学签订了专利许可协议(《2016芝加哥大学协议》)。根据2016年的芝加哥大学协议，芝加哥大学授予我们(I)与治疗癌症的微生物管理相关的某些专利权的独家、收取使用费和可再许可的许可，以及(Ii)非独家的、收取使用费的、可再许可的许可，以获取与Checkpoint抑制剂相结合的治疗癌症的微生物产品的开发和商业化所需的技术信息。作为对价，我们支付了不到$的不可退还的预付款0.5百万美元，并将支付每年的许可证维护费。2016年，不可退还的预付费用全额用于研发费用。年度维护费将在协议期限内按发生的费用计入。我们可能欠芝加哥大学里程碑付款，总额约为$60.9在实现某些开发、监管和商业里程碑以及特许产品净销售额的特许权使用费从低到高个位数百分比的情况下，可获得600万美元的使用费。截至2021年12月31日，我们迄今已产生的里程碑式付款总额约为$0.4根据该协议，不是目前有多笔款项到期。
10. 承付款和或有事项
与萨科S.r.l的合作协议
2019年7月，我们与萨科公司达成了一项协议。(“萨科”)，我们现有的合同制造组织之一的附属公司，根据该合同，萨科将为我们制造和供应单一菌株的非转基因微生物，用于口服或口服，在一段时期内专供我们使用的药品中的单一菌株，非转基因微生物。五年。如果制造服务的提供已经或计划在一段时间内处于非活动状态，SACO可以终止本协议六连续几个月。我们已经同意向萨科支付总计欧元3.0百万欧元0.6每年百万美元，在排他性时期。我们到目前为止每年产生的排他性费用总计约为欧元1.8百万美元，截至目前没有任何金额到期截至2021年12月31日的一年。我们目前与萨科的一家附属公司有一项额外的制造合同安排，这将要求我们总共花费最低金额为欧元1.52022年、2023年和2024年分别为每年100万美元。
诉讼及其他法律程序
我们可能会定期受到与正在进行的业务活动相关的法律程序和索赔，包括与我们关注的研究领域中已颁发或未决的专利有关的索赔或纠纷。我们不是任何重大诉讼的一方，也没有为任何诉讼责任设立应急准备金。
2021年2月12日，欧洲专利局发布了一份关于我们持有的欧洲专利EP 3223834的反对通知书。我们目前正在评估我们现有的备选方案，并就这一问题决定下一步行动。争议中的专利与我们目前的任何候选产品无关，收到这份通信和/或任何后续程序预计不会影响我们目前的任何开发计划。
11. 股东权益
普通股
2019年6月3日，我们向美国证券交易委员会提交了2019年搁置登记，涉及登记普通股、优先股、债务证券、权证和/或其任何组合单位，总金额高达$200.0百万美元，期限最长为三年自提交申请之日起生效。我们还同时加入了自动取款机，规定我们发行、发行和销售的总额最高可达$50.0我们的普通股中有数百万股不时在2019年货架下的“市场”产品中出售。对于截至2021年12月31日的年度，我们发布了139,734自动柜员机下的普通股，发行价在$12.54及$13.17每股收益净额为$1.7百万美元，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后。在截至2020年12月31日的年度内，我们出售了1,232,131自动柜员机下的普通股，发行价在$4.25至$11.15每股总收益为$6.8百万美元，净收益为$6.6百万美元，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后。
2021年2月2日，我们出售了5,175,000我们的普通股在承销的公开发行中的股份，公开发行价为$15.00每股，包括承销商行使其购买选择权675,000超额配售的股票，产生的毛收入为$77.6百万美元，净收益为$72.7万，在扣除承销折扣、佣金和我们支付的其他发售费用后。
2021年1月28日，我们与ALJ Health Care签订了股票购买协议，根据协议，ALJ Health Care于2021年2月2日购买了$7.5百万股我们的普通股以私募方式出售，收购价为$15.00每股，相当于我们普通股如上所述向公众出售时的每股公开发行价。这类股票的出售没有根据证券法进行登记。
关于加入经修订信贷安排，吾等向K2HV的联属公司K2 HealthVentures Equity Trust LLC发出认股权证，以购买最多139,770我们普通股的股票，行使价为$13.30每股，须按惯例作出每股调整。该认股权证可即时行使，并于2031年6月16日届满，惟在某些情况下，该认股权证可因涉及吾等的若干收购交易的完成而终止及提早失效。认股权证规定，认股权证持有人可选择在认股权证到期前的任何时间以净“无现金”方式行使认股权证。这个
与任何无现金行使有关的我们普通股的一股的公平市场价值应为我们普通股在国家认可的证券交易所、交易商间报价系统或场外交易市场的收盘价或最后销售价格，我们的普通股在紧接持有者选择以无现金方式行使认股权证之日的前一个工作日进行交易。此外，根据经修订的信贷安排，K2HV有权在任何时间行使最高可达$5.0百万已发行本金转换为我们普通股的股份，转换价格为$13.30每股，须按惯例作出每股调整。
2021年8月23日，我们向美国证券交易委员会提交了2021年搁置登记，涉及登记普通股、优先股、债务证券、权证和/或其任何组合单位，总金额最高可达$200.0百万美元，期限最长为三年自2021年8月30日生效之日起生效。
12. 基于股票的薪酬
2021年激励计划
2021年5月27日，本公司董事会根据《纳斯达克股票市场有限责任公司上市规则》(以下简称《规则》)第5635(C)(4)条的规定，在未经股东批准的情况下，通过了Evelo Biosciences，Inc.2021年就业奖励计划(以下简称《激励奖励计划》)。根据规则5635(C)(4)，激励奖励计划下的现金和股权奖励只能发放给以前不是我们董事会成员的新聘用员工，或者我们作为对该员工进入我们的工作的实质性激励而在一段时间内重新聘用的员工。一个集合1,250,000根据奖励计划，我们的普通股已预留供发行。我们将继续根据2018年激励奖励计划(“2018计划”)的条款颁发奖项。
根据奖励计划授予的股票期权的行权价格将不低于授予日我们普通股的公平市场价值。其他奖励条款，包括归属要求，由我们的董事会决定，并受制于奖励计划的规定。授予员工的股票期权通常授予四年制期限，但可以授予不同的归属条款。某些选项可规定在控制权发生变化时加速归属。根据激励奖励计划授予的股票期权到期时间不超过10自授予之日起数年。截至2021年12月31日，股票期权奖励最多涵盖800,000我们的普通股已根据激励奖励计划发行，其中没有一股被行使或注销。截至2021年12月31日，限制性股票单位(RSU)奖励最多涵盖4,545我们普通股的股票已根据激励奖励计划授予，其中任何一股均未归属或被没收。截至2021年12月31日，445,455根据激励奖励计划，普通股可用于未来的授予。
2018年激励奖励计划
我们的董事会于2018年4月18日通过了2018年计划，我们的股东批准了该计划，该计划于2018年5月8日生效，根据该计划，我们可以向员工、高管、董事、顾问和顾问授予现金和股权激励奖励。在2018年计划生效后，我们停止了2015年股票激励计划(经修订，即“2015计划”)下的拨款。2018年计划最初允许我们向1,344,692普通股加上在2015计划生效日期后未充分行使或没收的情况下到期、失效或终止或被兑换成现金、交出、回购、注销的普通股数量，但须受2015年计划奖励的限制。自2019年起至2028年止(包括2028年)的每一年，根据2018年计划可授予奖励的股份数目将于1月1日自动增加相当于以下较少者的普通股数目4上一历年最后一天已发行普通股的百分比或我们董事会确定的股票数量。因此，在2022年1月1日、2021年和2019年1月1日，根据2018年计划授权发行的股票数量增加了2,143,058分享,1,898,805共享，以及1,286,824分别为股票。2015年计划继续管理根据该计划授予的未决裁决的条款和条件。
根据2018年计划授予的股票期权的行权价将不低于授予日我们普通股的公平市场价值。包括归属要求在内的其他奖励条款由董事会决定，并受2018年计划的规定约束。授予员工的股票期权通常授予四年制期限，但可以授予不同的归属条款。某些选项提供了在控制权发生变化时加速归属的规定。授予非雇员顾问的奖励通常在一段时间内每月授予一至四年了。根据2018年计划授予的股票期权不会到期
多过10自授予之日起数年。截至2021年12月31日，股票期权奖励最多涵盖7,078,131我们的普通股已根据2018年计划发行，其中43,247已经被行使过，而且1,110,384都被取消了。截至2021年12月31日，289,393根据2018年计划，普通股可用于未来的授予。
2015年股票激励计划
在2018年计划获批之前，我们根据2015计划授予了股权奖励，该计划最初规定向我们的员工、高级管理人员、董事、顾问和顾问授予激励性股票期权、非限制性股票期权、限制性股票奖励或RSA以及其他基于股票的奖励。
根据2015年计划订立的股权奖励协议的条款，包括归属要求，由董事会决定，并受2015年计划的规定所规限。授予员工的股票期权通常授予四年制期限，但可以授予不同的归属条款。有限数量的奖励包含基于业绩的归属标准，对于被视为可能归属的该等奖励，我们在通过任何估计剩余归属期间作出该等决定的期间内记录费用。某些选项提供了在控制权发生变化时加速归属的规定。授予非雇员顾问的奖励通常在一段时间内每月授予一至四年了。根据2015计划发行的股票期权到期时间不超过10自授予之日起数年。自2018年计划生效以来，我们停止了2015年计划的奖励。
根据2015年计划，我们被授权授予总计高达5,417,044普通股。截至2021年12月31日，5,758,518根据2015年计划授予了期权和其他股权奖励，其中1,471,337已经被行使了，1,298,507已被取消并且18,468已于2021年12月31日回购。总计113,006截至2018年5月8日，之前根据2015年计划保留的尚未行使或以其他方式有待行使奖励的股份不再获得授权。
基于股票的薪酬费用
我们经审计的综合经营报表中包括的基于股票的薪酬费用如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | | 2021 | | 2020 |
| 一般和行政 | | $ | 7,842 | | | $ | 3,981 | |
| 研发 | | 8,004 | | | 4,487 | |
| 基于股票的薪酬总支出 | | $ | 15,846 | | | $ | 8,468 | |
股票期权
我们的股票期权活动和相关信息摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加权的-
平均值
行权价格 | | 加权平均-剩余合同寿命(年) | | 合计内在价值(1)(千) |
| 2020年12月31日未偿还期权 | | 6,610,662 | | | $ | 6.55 | | | | | |
| 授与 | | 3,501,949 | | | 14.58 | | | | | |
| 已锻炼 | | (133,803) | | | 5.65 | | | | | |
| 取消 | | (265,626) | | | 11.14 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未偿还期权 | | 9,713,182 | | | $ | 9.32 | | | 7.29 | | $ | 10,409 | |
| 自2021年12月31日起可行使 | | 5,048,264 | | | $ | 6.67 | | | 6.21 | | $ | 9,720 | |
| 可行使之日可行使之日，并预计将于2021年12月31日之日起行使 | | 9,713,182 | | | $ | 9.32 | | | 7.29 | | $ | 10,409 | |
(1)期权的总内在价值是指在期末行使价格低于普通股公允价值的股票期权的行权价与本公司普通股公允价值之间的差额。
我们有4,664,918截至2021年12月31日，截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度内已授出的未归属股票期权之加权平均公允价值为$。10.82及$4.14，分别为。截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止年度内，已行使期权的内在价值合计为0.9百万美元和美元0.9分别为100万美元。
在利用布莱克-斯科尔斯期权定价模型确定授予员工或非员工的股票期权授予日期的公允价值时，我们使用了以下加权平均值或假设范围：
员工期权授予
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | | 2020 | |
| 无风险利率 | 0.77 | % | | 1.11 | % |
| 预期寿命(年) | 6.02 | | | 6.05 | |
| 波动率 | 90.21 | % | | 79.60 | % |
| 预期股息率 | 0.00 | % | | 0.00 | % |
预期期限：预期期限是指授予的期权预期未偿还的期限，采用简化方法(根据归属日期和合同期限结束之间的中间点)确定。预期寿命适用于股票期权授予组作为一个整体，因为我们预计我们的员工群体中不会有实质性不同的行使或归属后终止行为。
预期波动率：我们使用了生物技术和制药行业内可比上市公司的平均历史股价波动率，由于我们的普通股没有足够的交易历史，这些公司被认为代表了未来的股价趋势。
无风险利率：我们根据截至授予日类似到期日的美国国债的恒定到期率计算期权预期期限内的无风险利率。
预期股息：我们尚未支付，也不预期在不久的将来支付任何股息。因此，预期股息收益率为零.
非员工期权授予
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | | 2020 | |
| 无风险利率 | 0.98 | | % | | 0.38 | % |
| 预期寿命(年) | 5.74 | | | 5.21 | |
| 波动率 | 90.87 | % | | 78.90 | % |
| 预期股息率 | 0.00 | % | | 0.00 | % |
我们根据授予非雇员的期权的剩余合同期限估计授予的期权的预期寿命。
截至2021年12月31日，与未归属股票期权相关的未确认基于股票的薪酬支出总额为$36.5百万美元。这笔金额预计将在加权平均期间确认2.62好几年了。
限售股单位
根据2018年计划和2021年激励计划，我们发行限制性股票单位(RSU)。通常，每个RSU奖都授予以下内容25在授予之日的一周年时，以及此后每月或在以后的三年内每年。
限制性股票单位(“RSU”)活动和相关信息摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加权的-
平均值
授予日期公允价值 |
| 2020年12月31日的未归属余额 | | 284,000 | | | $ | 4.41 | |
| 授与 | | 172,450 | | | 15.50 | |
| 既得 | | (93,054) | | | 7.37 | |
| 没收 | | (43,187) | | | 7.98 | |
截至2021年12月31日的未归属余额 | | 320,209 | | | $ | 9.04 | |
与RSU相关的基于股票的薪酬支出为$1.1在截至2021年12月31日的一年中，
2018年员工购股计划
我们的董事会于2018年4月18日通过了2018年员工购股计划，并得到了股东的批准，该计划于2018年5月8日生效。总计336,356普通股最初是根据ESPP预留供发行的。此外，根据ESPP可能发行的普通股数量将在每个日历年的第一天自动增加，从2020年开始，到2028年止(包括2028年)，数额等于(I)1在适用的上一历年的最后一天，我们的普通股已发行股票数量的百分比，以及(Ii)由我们的董事会决定的金额。我们的董事会根据ESPP批准了从2020年2月1日开始的首次公开募股期限。因此，在2022年1月1日，根据ESPP授权发行的股票数量增加了535,765股份。
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度已确认的与ESPP有关的补偿支出为#美元0.2百万美元和美元0.1分别为100万美元。总共有46,358在截至2021年12月31日的年度内，根据ESPP购买的股份。有几个28,603在截至2020年12月31日的年度内，根据ESPP购买的股份。
13. 所得税
我们记录了一笔#美元的税金拨备0.4百万美元和美元0.4截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为100万美元。由于所发生的亏损和需要对递延税项净资产进行全额估值准备，我们没有记录本报告所列期间的税收优惠。2021年12月31日和2020年12月31日期间记录的税费主要涉及我们英国子公司的当期税费和本年度马萨诸塞州证券公司的税费。按美国联邦法定税率计算的所得税支出与已记录的拨备之间的差异主要是由于我们为递延税项净资产提供的估值拨备。在本报告所述期间，我们的所得税前亏损主要产生于美国，少量收入来自我们在英国的子公司。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
美国联邦法定税率 | 21.0 | % | | 21.0 | % |
扣除联邦福利后的州税 | 6.5 | % | | 6.8 | % |
不可扣除的股票薪酬 | (0.7) | % | | (1.0) | % |
其他不可扣除的费用 | (0.5) | % | | (0.4) | % |
学分 | 1.8 | % | | 1.8 | % |
更改估值免税额 | (28.50) | % | | (28.6) | % |
总计 | (0.4) | % | | (0.4) | % |
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 递延税项资产： | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 51,653 | | | $ | 36,256 | |
| 研发学分 | 9,879 | | | 7,092 | |
| 资本化的研发、专利和启动成本 | 47,511 | | | 34,452 | |
| 应计费用 | 1,219 | | | 1,370 | |
| 基于股票的薪酬 | 6,262 | | | 3,443 | |
| 经营租赁负债 | 2,660 | | | 3,186 | |
| 使用权--资产经营租赁 | (2,434) | | | (2,939) | |
| 折旧 | (78) | | | (208) | |
| 其他 | 729 | | | — | |
| 减值准备前的递延税项资产 | 117,401 | | | 82,652 | |
| 估值免税额 | (117,401) | | | (82,652) | |
| 递延税项净资产 | $ | — | | | $ | — | |
截至2021年12月31日，我们大约有189.7百万美元和美元187.1美国联邦和州的净营业亏损(NOL)分别为100万美元。美国联邦NOL包括$49.9到2036年在不同日期到期的100万美元，以及139.7无限期结转的百万美元。该州的NOL将在不同的日期到期，直到2041年。截至2021年12月31日，我们拥有美国联邦和州研究信用额度为$7.2百万美元和美元3.3分别为100万美元，在2041年之前的不同日期到期。
未来税收优惠的实现取决于许多因素，包括我们在净营业亏损结转期内产生应纳税收入的能力。根据美国国税法的规定，我们所有权的某些重大变化，包括出售我们的业务或因出售股权而导致所有权的重大变化，限制了，甚至可能在未来限制每年可用于抵消未来应纳税收入的净营业亏损金额。我们还没有完成所有权变更的分析。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化，其中一些可能是我们无法控制的。因此，我们使用变更前的NOL来抵消美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。此外，在州一级，可能会有暂停使用NOL或
否则就会受到限制，这可能会加速或永久增加国家应缴税款。税改后产生的所有联邦NOL将有无限期，不受进位条款的约束，并限于80占任何一年收入的%。
我们对影响我们实现递延税项资产能力的正面和负面证据进行了评估。考虑到我们自成立以来累计净亏损的历史，以及我们自成立以来没有将任何产品商业化或从产品销售中产生任何收入，我们得出的结论是，我们更有可能无法实现递延税项资产的好处。因此，分别针对截至2021年12月31日和2020年12月31日的递延税项净资产设立了全额估值备抵。估值免税额增加#美元。34.72021年的主要原因是净运营亏损和研发信贷增加。我们在每个报告期重新评估正面和负面证据。
截至2021年12月31日和2020年，我们有不是分别是未确认的税收优惠。与未确认的税收优惠相关的利息和惩罚性费用(如果有的话)将被归类为所得税费用。我们预计在未来12个月内，我们不确定的税务状况不会有任何重大变化。
14. 每股净亏损
每股普通股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行的加权平均普通股，不考虑普通股等价物。每股摊薄净亏损是通过根据当期已发行普通股等价物的稀释效应调整加权平均已发行股份来计算的。就适用于普通股股东的每股摊薄净亏损计算股票期权而言，来自ESPP的普通股和未归属的限制性股票以及根据修订信贷安排行使认股权证及转换选择权被视为普通股等价物，但不包括在适用于普通股股东的每股摊薄净亏损的计算中，因为其影响将是反摊薄的；因此，适用于普通股股东的基本每股摊薄净亏损在所有呈报期间均相同。
下表列出了已被排除在稀释加权平均流通股计算之外的证券，因为它们将是反稀释的：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 提前行使期权所得的未归属普通股 | — | | | 18,386 | |
| 购买普通股的股票期权 | 9,713,182 | | | 6,610,662 | |
| 搜查令 | 139,770 | | | — | |
| RSU | 320,209 | | | 284,000 | |
| 转换选项 | 375,940 | | | — | |
| 来自ESPP的普通股 | 13,152 | | | 24,508 | |
| 总计 | 10,562,253 | | | 6,937,556 | |
15. 关联方交易
根据2017至2018年间签订的协议，我们从Weatherden Ltd.(“Weatherden”)获得临床咨询服务。我们的首席医疗官邓肯·麦克黑尔是Weatherden的部分所有者。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们支付了0.3百万美元和美元0.6根据韦瑟登的服务供应协议，分别向其提供百万美元。
我们与董事会主席David Epstein签订了一项咨询协议(“咨询协议”)，自2019年9月16日起生效，根据该协议，Epstein先生向我们提供战略咨询和其他咨询服务。咨询协议分别于2020年10月15日和2021年4月9日进行了修改，现在的期限定于2022年6月30日结束，除非爱泼斯坦先生或我们在30提前几天通知，或24如果发生违约，非违约方应提前数小时发出通知。根据咨询协议的条款，2019年9月16日，爱泼斯坦先生获得了购买75,000我们普通股的股票，奖励归属于36等额的每月分期付款，但须视乎其于适用归属日期根据咨询协议继续向吾等提供的咨询服务而定。根据2020年10月15日修订的咨询协议，爱泼斯坦先生还有权获得(I)年度股权
在咨询协议生效日期的每一周年，以购买我们普通股的期权的形式给予奖励，该普通股的总授予日期公平市场价值约等于$0.2百万美元，由董事会根据惯常的期权定价方法酌情确定，授予12于授出日期后每月支付等额分期付款，但须视乎其于适用归属日期根据咨询协议继续向吾等提供的咨询服务而定；及(Ii)每年现金咨询费总额为$0.3他的咨询服务费是一百万美元。如果咨询协议续订的期限少于一年、相应年度股权奖励的总授予日、相应年度股权奖励的公允价值以及由此产生的根据该年度股权奖励可购买的普通股数量以及归属时间表应根据续期期限的长短按比例进行调整。2020年10月11日，在爱泼斯坦先生开始为我们提供咨询服务的第二年之际，他以购买期权的形式获得了年度股权奖励。44,743我们普通股的股票，奖励归属于九等额的每月分期付款，但须视乎彼于适用归属日期根据咨询协议继续向吾等提供的咨询服务而定。根据于2021年4月9日修订并于2021年6月30日生效的咨询协议，爱泼斯坦先生有权获得合计授予日期公允价值约为$0.5百万美元，由我们的董事会根据10天我们的普通股在纳斯达克全球精选市场的往绩平均收盘价，作为他为我们提供咨询服务的唯一补偿。限制性股票单位将归属于12于2021年6月30日后按月支付大致相等的分期付款，限制股单位将于2022年6月30日全数归属，但须受其于适用归属日期根据咨询协议继续向吾等提供咨询服务的规限。所有上述期权和限制性股票单位，在当时未偿还的范围内，将在我公司控制权发生变化时加速归属。
16. 确定缴费计划
我们根据某些退休福利计划提供福利。我们最重要的固定缴款计划是在美国，它是通过第三方管理员管理的。根据美国的固定缴款计划，员工可以选择推迟到85.0他们每年薪酬的%(受联邦税法规定的最高限额限制)，我们匹配此类员工缴费的一部分。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的相应捐款支出总额为0.3百万美元和美元0.3分别为100万美元。
17. 后续事件
不适用。
