美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格10-K

截至本财政年度止 十二月三十一日，2021

或

由_至_的过渡期

佣金文件编号001-38811

TCR2治疗公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

100宾尼 街道，710号套房

剑桥, 马萨诸塞州 02142

(主要行政办公室地址)

(617) 949-5200

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

勾选表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐ 不是☒

截至2021年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值：美元492,524,243

截至2022年3月18日，有38,546,345注册人的普通股，每股面值0.0001美元，已发行。

TCR2治疗公司。

目录

与我们的业务相关的重大风险和其他风险摘要

我们的业务受到许多重大和其他风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这些风险和不确定性。这些风险在“第1A项--风险因素”中有更全面的描述，包括但不限于以下内容：

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关于前瞻性陈述的特别说明

本TCR表格10-K年报2Treateutics Inc.(以下简称“公司”、“我们”、“我们”和“我们”)包含或包含符合联邦证券法定义的前瞻性陈述。任何与历史或当前事实或事项无关的陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“潜在”、“继续”等术语或这些术语或其他类似术语的负面意义来识别前瞻性陈述。前瞻性陈述以Form 10-K的形式出现在本年度报告的多个位置，包括但不限于以下陈述：

尽管我们认为这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但这些陈述涉及我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、管理目标和预期的市场增长，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、活动水平、业绩或成就大不相同。恳请阁下仔细审阅本公司就该等风险及其他可能影响本公司业务及经营业绩的因素所作的披露。风险因素“在本年度报告的10-K表格中。告诫您不要过度依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅在本文件发表之日发表。公司不打算也没有义务更新任何前瞻性信息，以反映本文件发布之日之后的事件或情况，或反映意外事件的发生，除非法律要求这样做。

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部分 I

除上下文另有要求或另有说明外，术语“TCR”2、“TCRR”、“We”、“Us”、“Our”、“Our Company”、“The Company”和“Our Business”均指TCR2 治疗公司及其合并的子公司。

项目1.B有用性

概述

我们是一家临床阶段的细胞治疗公司，通过使用我们专有的、一流的TCR融合构建T细胞(TRUC-T细胞)来驱动T细胞受体(TCR)，为患有实体瘤的癌症患者开发一系列新型T细胞疗法。我们的TRUC-T细胞旨在克服当前细胞治疗模式的局限性，通过利用独立于人类白细胞抗原(HLA)的整个TCR信号复合体来特异性识别和杀死癌细胞，我们认为人类白细胞抗原(HLA)对于T细胞治疗在实体瘤患者中有效至关重要。

我们针对表达间硫蛋白的实体瘤的主要Truc-T细胞是Gavocabagene autleucel(Gavo-cel，以前的TC-210)。我们正在进行Gavo-cel治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、恶性胸膜/腹膜间皮瘤或胆管癌患者的1/2期临床试验。我们估计，在我们的临床试验中探索的四种适应症中，Gavo-cel的患者人数仅在美国就高达8.1万人。

我们的下一个最先进的项目是TC-510，这是我们第一个针对表达间硫蛋白的实体瘤的增强型TRUC-T细胞，它结合了PD-1：CD28嵌合开关受体。在TC-510的临床前研究中，我们观察到Gavo-cel的功能改善，包括信号增强、增殖增加、减少耗竭和改善体内对PD-L1高表达肿瘤的疗效。基于这些临床前研究，我们相信我们可以改进Gavo-cel在特定恶性实体肿瘤微环境中的疗效，并有可能扩展到新的实体肿瘤适应症。该公司宣布在2022年第一季度向FDA提交了一种研究用新药(IND)。我们预计将在2022年下半年报告至少一个TC-510阶段1/2临床试验的第一阶段剂量升级队列的初步安全性、有效性和转换数据

除了我们的领先临床计划外，我们还通过利用我们的多功能平台来扩大我们的渠道，以应对细胞治疗的一些主要挑战，例如敌对和免疫抑制的肿瘤微环境。这些措施包括

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Tc-510，我们的Truc-T细胞共表达PD-1：CD28嵌合开关受体，将抑制性PD-1信号转化为正向共刺激；TC-520，我们的Truc-T细胞共表达IL-15途径，以提高T细胞持久性；双靶向Truc-T细胞，以对抗肿瘤异质性；以及其他附件，以对抗肿瘤微环境。我们还在寻找新的靶点，如CD70、GPC3和Nectin-4，我们相信Truc-T细胞在这些靶点上比现有的治疗方式更具优势。我们继续推进我们的同种异体或现成的Truc-T细胞方法，以简化制造，降低治疗成本，并改善患者的接触。2022年1月，我们宣布与Arbor BioTechnologies达成战略研究合作和非独家许可协议，重点是进一步开发同种异体Truc-T细胞疗法。

我们预计，2022年我们新出现的TRUC流水线的进一步更新将包括提交针对新抗原和增强的自体TRUC-T细胞的新的临床前数据，2022年我们的领先同种异体TRUC-T细胞候选的临床前数据，以及2022年选择铅同种异体TRUC-T细胞候选数据。

我们的战略

我们的目标是用Truc-T细胞疗法治愈某些癌症。我们打算通过建立一家完全集成的癌症细胞治疗公司来改变患者的生活，该公司提供第一种通过激活完整的TCR而起作用的不依赖于人类白细胞抗原的T细胞疗法。我们战略的主要组成部分是：

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我们的管道

我们的领先计划和多种开发方法突显了我们平台的多功能性。我们已经建立了一个广泛的渠道，拥有专注于实体肿瘤的资产。我们的候选产品如下图所示。

我们的方法利用完整的T细胞受体

TcR是体内最复杂的受体之一，由识别抗原的异源二聚体(TcRα和TcRβ链)与特定的多肽-MHC配体结合，并与一系列信号亚基结合，统称为CD3：CD3γ，CD3δ，以及CD3ε和CD3ζ的两个亚基。TCR的六个不同的受体亚基对其在T细胞中非常广泛和复杂的信号活动的贡献和相互作用尚不完全清楚，但我们相信所有的亚基在调节和调节TCR下游的激活信号方面都起着重要的作用。总之，6个不同的CD3亚基包含10个基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，TCR内ITAM的多样性调节信号的效力，从而调节TCR连接后T细胞的激活强度。除ITAM外，CD3γ、CD3δ、CD3ε和CD3ζ胞内结构域中的其他独特基序对TCR复合体的动态平衡、负反馈调节、信号传递和功能起着至关重要的作用。与仅利用六个TCR亚单位中的一个(CD3TCRs)作为独立受体工作的CAR-T不同，TSRs完全整合到ζ复合体中，因此具有利用TCRs的全部信号能力和利用其内在调节机制的潜力。

我们的新型T细胞受体融合构建(TRUC)平台

我们正在率先开发一种新颖的、变革性的T细胞工程平台，基于它的设计以及我们的临床前和临床研究，我们相信它有潜力解决CAR-T细胞和TCR-T细胞的缺点，与这些现有的方法有根本的不同。二十多年的研究表明，每个TCR亚基对T细胞的激活和调节都有不同的贡献，而TCR亚基的总和是最佳激活和控制T细胞功能所必需的。我们认为，为了充分发挥T细胞抗癌的潜力，需要参与整个TCR信号复合体。

我们的T细胞工程方法依赖于天然的TCR元件来产生治疗性T细胞，其功能独立于人类白细胞抗原的限制。为此，我们将癌症抗原识别结构域(即基于抗体的结合蛋白)直接融合到TCR的一个亚单位上，并使用慢病毒载体将Truc结构的遗传信息转移到患者自己的T细胞中。这

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然后，修饰的亚基自然整合到天然的TCR复合体中，创造出一种工程化的T细胞，它配备了一种新的“归巢装置”，可以检测和接触癌细胞表面的特定抗原。在抗原结合后，这些T细胞利用整个TCR产生高度有效的抗癌T细胞反应。我们将与我们的TCR融合构建物一起构建的T细胞称为TRUC-T细胞。在实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的临床前研究中，我们观察到与我们针对相同癌症抗原而设计的CAR-T细胞相比，具有更强的抗肿瘤活性、更长的持久性和更少的细胞因子释放。我们的发现表明，TRANS通过完整的TCR传递的信号可以有效地激活T细胞，同时避免像CARS那样过度激活和过度产生细胞因子。我们相信，对于癌症患者来说，这些特性可以转化为更持久的反应，并可能减少不良事件。

下图描述了天然的人类白细胞抗原限制性TCR复合体与非依赖于人类白细胞抗原的TRUC TCR。

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我们的平台使TRUC-T细胞的设计具有许多潜在的优势，如下表所述：

我们的目标是通过增强T细胞进入肿瘤的运输、肿瘤抗原靶向、抵抗肿瘤微环境的能力、持久的T细胞持久性和受控的抗肿瘤反应来提高T细胞治疗的有效性和安全性。在我们的临床前研究中，与CAR-T细胞相比，TRUC-T细胞在这些关键特征中的每一个都表现出了改善，包括我们用相同的结合剂设计的那些细胞。重要的是，在我们的Gavo-cel第一阶段剂量升级中，我们已经在所有三种治疗适应症中为患者证明了概念和益处。

我们使用我们的Truc-T细胞平台来靶向许多不同的癌症抗原。我们的核心形式，我们以单一的癌症抗原为靶点，被称为单T细胞。我们的单基因T细胞候选产品在我们的临床前研究中显示出了良好的抗肿瘤活性和持久性。

我们正在扩展我们的核心格式，推出一系列下一代增强功能，可能会进一步改善临床结果。这些可分为四大类：

Gavo-cel：我们的靶向Mesothelin阳性实体瘤的Lead Mono Truc-T细胞

我们最先进的Truc-T细胞候选产品是Gavo-cel，它针对的是间皮蛋白阳性的实体瘤。间皮蛋白是一种细胞表面蛋白，其表达主要局限于胸膜、心包和腹膜的间皮细胞层，但在任何重要器官中均未见表达。虽然它在正常组织中的表达很低，但在许多实体肿瘤中都有高表达。在我们的1/2期临床试验中，我们打算治疗的癌症类型包括非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌。仅在美国，这些癌症的患者人数就高达8.1万人。此外，我们估计在6个额外的适应症中有潜在的扩展机会，这些适应症过度表达间皮质素，代表了多达163,000名患者。

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在我们的1/2期临床试验中，在剂量递增方面，Gavo-cel显示出一致的临床益处，除一名患者外，所有患者都经历了肿瘤消退，导致81%的DCR。根据RECISTv1.1标准，4名患者已获得PR(ORR 25%)，其中包括3名间皮瘤患者和首例卵巢癌患者，该患者首次通过静脉注射作为单一药物的基因工程细胞疗法获得PR。2021年12月，SRT宣布推荐的第二阶段剂量(RP2D)为1x108Cells/m2 在淋巴枯竭之后。

2021年10月，我们宣布与百时美施贵宝达成临床试验合作协议，评估Gavo-cel与Opdivo的联合®(Nivolumab)和伊尔沃伊®(Ipilimumab)在我们计划的第二阶段临床试验中治疗难治性间皮蛋白表达实体瘤。我们已经收到了FDA的孤儿药物指定，用于Gavo-cel治疗间皮瘤和胆管癌，我们计划申请FDA对Gavo-cel的快速通道指定。我们预计在2022年上半年提交扩展和完整的第一阶段数据集，在2022年上半年启动第二阶段扩展队列，并在2022年下半年提供正在进行的Gavo-cel 1/2阶段临床试验的至少一个第二阶段扩展队列的初步更新。

加沃塞尔合龙结构的设计

用于产生Gavo-cel的构建物由人源化的单域抗体组成，该抗体与细胞表面的间硫蛋白特异性结合。这个结合域通过灵活的连接子与人CD3TURC亚单位连接，形成靶向ε的TURC结构，如下所示。我们使用慢病毒载体将TruC结构的遗传信息转移到患者自己的T细胞中。一旦进入T细胞，TruC蛋白被表达并整合到内源性TCR中，随后重新编程的TCR被转运到细胞表面。在那里，它重定向Truc-T细胞以识别间鞘蛋白阳性的肿瘤细胞，并激活它们以消除间鞘蛋白阳性肿瘤。我们相信，Gavo-cel独特的接触和驱动T细胞的方式及其人源化的结合结构域可以改善患者的临床结果。下图说明了Gavo-cel的设计。

加沃塞尔的市场机遇

在多种癌症中，包括约76%的恶性胸膜间皮瘤(最常见的间皮瘤)、58%的卵巢癌和31%的非小细胞肺癌等多种癌症的细胞表面都有间硫蛋白的过度表达。下图显示了肿瘤表面表达间硫蛋白的癌症患者的比例，因此是Gavo-cel治疗的潜在候选者。

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NSCLC背景

非小细胞肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，约占所有癌症死亡人数的18%。据估计，235,760 美国每年都有新病例，估计有62,600例(27%)细胞表面表达间硫蛋白。

转移性非小细胞肺癌患者预后较差，中位生存期约为26个月，五年生存率约为16%至32%。虽然检查点抑制剂的最新进展显示了有希望的结果，但大多数接受这些药物治疗的患者并没有获得长期的好处。值得注意的是，对于在检查点抑制剂治疗后无反应或复发的患者，没有标准的护理可用，这是非小细胞肺癌市场的一个细分市场，预计随着免疫检查点抑制剂在一线和二线环境中的使用增加，该市场的规模将会扩大。

卵巢癌背景

上皮性卵巢癌约占所有卵巢恶性肿瘤的90%。大致21,000据估计，2021年美国有12,400名患者被诊断为卵巢癌，细胞表面表达间硫蛋白。

在过去的20年里，紫杉烷和铂类药物组合一直是卵巢癌治疗的支柱，尽管对晚期卵巢癌患者的有效率非常低(低于15%)。大多数在铂类再治疗后进展的患者有三种批准的PARP抑制剂可供选择，从而扩大了治疗选择。复发、复发的卵巢癌仍然无法治愈，据估计13,770仅在美国，2021年就有人死于卵巢癌。

恶性胸膜/腹膜间皮瘤背景

恶性间皮瘤是一种罕见的侵袭性恶性肿瘤，起源于肺(胸膜)、腹部(腹膜)、心脏(心包)或睾丸周围腔内的间皮细胞。恶性胸膜间皮瘤或恶性腹膜间皮瘤患者有资格参加我们的Gavocel 1/2期临床试验。

恶性胸膜间皮瘤是间皮瘤最常见的形式，估计占病例的84%。石棉暴露导致了大约80%的恶性胸膜间皮瘤病例。据估计，2,600 美国每年新增的恶性间皮瘤病例中，估计有1800例细胞表面表达间皮间皮蛋白。

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恶性胸膜间皮瘤患者的有效治疗选择非常有限。2020年10月，FDA批准Opdivo(Nivolumab)与Yerway(Ipilimumab)联合用于成人恶性胸膜间皮瘤的一线治疗，这些患者无法通过手术切除。这是16年来批准的第一个治疗间皮瘤的药物方案，也是FDA批准的第二个治疗间皮瘤的系统疗法。在第二行，推荐的护理标准是化疗，包括铂盐和抗叶酸。不幸的是，当全身化疗联合或不联合抗血管生成药物或靶向治疗时，恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为17%至40%，中位总生存期为12至19个月。恶性间皮瘤导致大约2,500美国每年的死亡人数。

恶性腹膜间皮瘤是第二种最常见的间皮瘤，估计占病例的10%。虽然恶性腹膜间皮瘤比恶性胸膜间皮瘤较少被研究，但类似的铂和抗叶酸联合全身化疗方案经常被使用。恶性腹膜间皮瘤患者预后较差35%的患者在确诊后存活超过两年。

胆管细胞癌背景

胆管癌是一种由起源于胆管的突变的上皮细胞组成的癌症。据估计，8,000美国每年新发的胆管细胞癌病例中，约有50%的细胞表面表达间硫蛋白。大多数胆管细胞癌患者表现为晚期疾病，对于这种疾病，可用的标准护理化疗(吉西他滨和顺铂)使中位总生存期不到一年。2020年，FDA批准培美加替尼用于治疗无法切除的局部晚期或转移性胆管癌，并进行成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)融合或其他重排，但这种治疗只针对10%-16%的患者。包括检查点抑制剂和其他产品在内的多种产品正在进行临床试验，但胆管癌仍然是一个未得到满足的医疗需求。胆管癌导致死亡7,000 仅在美国每年的死亡人数。

2021年，我们获得了FDA的孤儿药物名称，用于Gavo-cel治疗胆管癌细胞。此外，我们计划申请FDA快速通道、FDA突破性治疗和额外的孤儿药物指定，以及适用的加速批准。

间皮蛋白阳性肿瘤的Gavo-cel 1/2期试验

我们已经启动了Gavocel的1/2期临床试验，用于间硫蛋白阳性的非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌。鉴于恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌的高度未得到满足的需求和有限的治疗选择，我们的目标是从FDA获得Gavo-cel在这些适应症中的快速通道指定，我们相信这将提供基于第二阶段临床试验数据的加速许可的潜力。

我们的1/2期临床试验由两部分组成：

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临床表现

2021年9月17日，我们宣布了正在进行的Gavo-cel 1/2期实体肿瘤临床试验1期部分的积极中期数据。截至2021年6月30日的数据截止日期，在进行剂量递增研究的第一批16名可评估患者中，根据RECIST 1.1标准记录了4例PR。此外，根据研究人员的评估，我们的第一位转移性胆管癌患者接受Gavo-cel治疗也实现了PR。Gavo-cel的剂量水平为5(DL5)(5x108/m2 在淋巴衰竭之后)。

报告了两种剂量限制性毒性(DLT)：在DL1，一个3级肺炎通过支持措施缓解，允许继续剂量递增；在DL5，在该剂量水平治疗的所有3名患者中，1个5级支气管肺泡出血伴随严重CRS的发展。在DL5的DLT后，1名患者在3x10接受了Gavo-cel8/m2在淋巴滤除后，使用分次剂量方法完善RP2D的识别，另一名患者在DL3(1x10)接受治疗8/m2 在淋巴衰竭之后)。在这两个病例中，Gavo-cel耐受性良好，仅有1级非血液毒性的报道。从那时起，又有5名患者接受了3x10的治疗8/m2淋巴枯竭后，随后在2021年12月下旬，SRT宣布DL3为RP2D。

该研究第一阶段的主要目标是确定Gavo-cel在肿瘤过度表达间硫蛋白的患者中的安全性，并确定RP2D。次要目标包括ORR和DCR。探查目标包括评估Gavocel的扩张、肿瘤浸润性和持久性。

试验进行、基线特征和Gavo-cel剂量总结:

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使用Gavo-cel治疗的第一批17名患者的主要临床表现：

TC-510: 我们的第一个以PD-1：CD28嵌合开关受体为靶向的间质蛋白阳性实体瘤增强的Truc-T细胞

我们还在开发TC-510，一种以间充质蛋白为靶点的Truc-T细胞，它共表达PD-1：CD28嵌合开关受体，在敌对的肿瘤微环境中提供局部共刺激信号。在我们对TC-510的临床前研究中，PD-1：CD28开关受体的共同表达增强了TCR下游信号，增加了增殖，减少了疲劳，并改善了体内对PD-L1高表达肿瘤的疗效。基于这些研究，我们相信TC-510可以在富含PD-L1的恶性实体肿瘤微环境中改善Gavo-cel的疗效，并有可能扩展到新的实体肿瘤适应症。该公司宣布在2022年第一季度向FDA提交了IND。我们预计将在2022年下半年报告至少一个TC-510阶段1/2临床试验的第一阶段剂量升级队列的初步安全性、有效性和翻译数据。

TC-510的设计

TC-510细胞表达两种转基因：一种是TC-210中使用的介孔蛋白特异的TruC结构，另一种是嵌合的PD-1：CD28开关受体。这两种蛋白质都是由单一的基因结构编码的。如TC-210所述，通过灵活的连接子将与间硫蛋白特异结合的人源化单域抗体与人CD3ε亚单位捆绑在一起，形成靶向间硫蛋白的TRUC构建体，如下所示。PD-1：CD28开关受体是通过融合CD28的胞内信号域和PD-1的胞外区而构建的。我们使用慢病毒载体将转基因的遗传信息转移到患者自己的T细胞中。一旦进入T细胞，Truc蛋白就被表达并整合到内源性TCR中。在那里，它重定向Truc-T细胞以识别间皮蛋白阳性的肿瘤细胞，并消除间鞘蛋白阳性的肿瘤。PD-1：CD28开关受体共表达于细胞表面，与肿瘤微环境中表达的PD-L1结合，从而共同激活Truc-T细胞。我们相信，TC-510通过提供T细胞的局部共刺激来接触T细胞并为其提供动力的独特方式减少了Truc细胞的耗竭，并提高了持久性，从而提高了患者的临床结果。下图说明了TC-510的设计。

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我们的TC-510临床前数据摘要

我们的临床前数据支持我们的假设，即与Gavo-cel相比，TC-510可能具有强大的抗肿瘤活性并提高患者的临床疗效，从而允许扩展到Gavo-cel最初癌症目标之外的其他实体肿瘤适应症。TC-510在临床前模型中显示出功能改进，在这些模型中，我们比较了TC-510与Gavo-cel和Gavo-cel以及突变失活的开关CD28信号域的T细胞信号、细胞因子产生和抗肿瘤活性，以消除开关受体的共刺激功能，我们使用与TC-510相同的间硫蛋白结合剂设计了该受体。在TC-510的临床前研究中，我们观察到了以下结果：

TC-510更有效地清除MSTO小鼠模型中PD-L1高表达的肿瘤

在MSTO-M/PDL1模型中，我们比较了TC-510、Gavo-cel和Gavo-cel与突变失活的Switch的CD28信号域的抗肿瘤活性，以消除Switch受体的共刺激功能。为了使肿瘤模型更具挑战性，治疗前允许肿瘤生长到较大尺寸。在这些条件下，小鼠接受相同数量的未经修饰的T细胞、TC-510、Gavo-cel或Gavo-cel，这些T细胞含有突变失活的PD-1：CD28开关受体的CD28信号域，每种情况下都带有相同的间硫蛋白结合域。如下所示，Gavo-cel和带有CD28突变开关的Gavo-cel治疗未能控制肿瘤生长，而TC-510在所有治疗动物中都实现了肿瘤的深度消退，进一步证实了CD28信号对TC-510功能的重要性。

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通过一系列下一代增强功能扩展我们的核心Truc-T cell平台

我们已经开发了一个新颖的、变革性的平台来解决现有T细胞疗法的局限性。我们的TRUC-T细胞平台旨在向更广泛的实体肿瘤患者群体提供首批非依赖于人类白细胞抗原的TCR-T细胞疗法。我们的方法是将癌症抗原识别结构域直接融合到TCR的一个亚单位上，TCR亚单位完全整合到自然复合体中。这具有激活整个TCR的效果，以产生更强大的、但受控的T细胞对癌症的反应。

我们专注于持续创新，通过内部研究以及与T细胞免疫学、细胞治疗、基因编辑和过程开发领域的领先学术实验室和行业合作伙伴的合作，扩大我们的平台。这些创新主要分为三大类：

增强

我们正在开发进一步对抗免疫抑制的实体肿瘤微环境的增强药物，包括设计用于阻断被称为PD-1/PD-L1途径的关键癌症防御的机制。我们的先导增强型TRUC是TC-510，我们的中间蛋白靶向共表达PD-1：CD28开关受体的TRUC-T细胞。这种开关受体作为一种细胞内源性机制来克服PD-L1/PD-L2介导的免疫抑制。在我们的临床前研究中，在反复的抗原刺激下，共表达Switch受体可以增强TCR信号，阻止PD-L1介导的功能性T细胞抑制，显著促进增殖，并增加生长和效应细胞因子的产生。我们预计将在2022年上半年提交针对TC-510计划的IND申请。

我们的下一个最先进的增强型TRUC是TC-520，我们的抗杀菌剂CD70靶向共表达IL-15增强的TRUC-T细胞。在我们的临床前研究中，我们已经证明，IL-15的增强可以进一步提高我们的CD70靶向Truc-T细胞的临床前疗效，这是因为IL-15有效地改善了扩张性、持久性和持久性。此外，我们还开发了针对两种抗原的双重结构，以对抗实体瘤中的异质性和抗原逃逸。

同种异体Truc-T细胞

我们正在评估现成的Truc-T细胞的专利设计，旨在让患者更快地获得Truc-T细胞疗法，并降低成本。在我们的临床前研究中，我们已经证明，利用我们的Truc平台和使用CRISPR内切酶可以产生全功能的Truc-T细胞，这些细胞缺乏同种异体反应，激活标志物上调，分泌细胞因子，并以抗原特异性的方式杀死肿瘤细胞。2022年1月，我们宣布与Arbor BioTechnologies达成战略研究合作和非独家许可协议，以利用他们专有的CRISPR基因编辑技术。这项合作的重点是进一步开发一套明确的同种异体Truc-T细胞疗法。我们预计将在2022年公布我们的同种异体TUC计划的临床前数据，并选择一名领先的同种异体候选患者。

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新靶点

由于Truc平台的潜在多功能性，我们相信我们有能力靶向许多不同的癌症抗原。我们专注于新靶点的发现和验证，以扩大Truc-T细胞在实体瘤中的覆盖范围。我们计划在2022年报告针对新抗原和增强的Truc-T细胞的临床前数据。

TRUC-T细胞的制造和交付给患者

TRUC-T细胞的生产和交付

制造细胞和基因疗法的过程非常复杂，例如truc-T细胞。如下图所示，我们的TRUC-T细胞的产生始于在治疗中心采集患者的白细胞，称为白细胞分离。血细胞被运往中央制造设施，在那里进行进一步加工。随着样本T细胞的浓缩，它们被激活，导致它们分裂。在下一步，使用病毒载体将编码truc结构的遗传信息运送到T细胞中。在TCR的组装过程中，TruC结构被整合到天然的TCR复合体中并运输到细胞表面。现在重新编程的Truc-T细胞被进一步刺激以复制和产生足够数量的细胞，以对最初收集细胞的患者进行治疗剂量。

我们使用下一代细胞处理平台，执行细胞样本加载、细胞清洗、基于密度的细胞分离、磁分离、细胞培养和最终产品配方。这是一个半自动和功能封闭的系统，我们相信它将使我们能够扩大Truc-T细胞制造的规模，并克服与当前工艺相关的限制。

Truc-T单元制造战略

我们在工艺开发和制造方面投入了大量资源，以优化我们候选产品的可靠性，并降低制造成本和静脉到静脉的时间。这项投资将确保我们的制造和交付流程将对我们正在开发的所有候选产品具有实用性。

基因修饰的自体T细胞疗法，如TRUC-T细胞的产生涉及几个完整和复杂的步骤，包括通过白细胞分离收集T细胞，冷冻保存，在cGMP条件下制造转移载体，离体TRUC-T细胞的选择、激活、转导和扩增，最终导致将TRUC-T细胞输注到患者体内。与病毒和细胞制造过程相关的技术、后勤和监管挑战是巨大的。我们计划通过实施自动化技术和开发旨在降低商品成本的可扩展工艺来简化制造过程。

我们已经采取了两个关键步骤，以简化我们的制造过程。首先，我们的TRUC-T细胞是通过半自动和功能封闭的系统(CliniMACS Prodigy)制造的，该系统提供了一个通用平台，将用于我们流水线中所有候选产品的开发。这种制造流程经济、可靠、可扩展，可以在整个临床生命周期和监管审批过程中支持候选产品的快速开发。该系统占地面积小，使我们能够在相同的最小控制空间内以并行单元制造多个产品，从而降低运营成本。其次，进入制造过程的输入白细胞分离材料以及最终的Truc-T细胞都是冷冻保存的产品，这简化了交付给患者的物流，并降低了产品交付失败的风险。整个静脉到静脉制造过程都配备了安全卫士，旨在确保产品在整个生产生命周期中的身份和完整性。

我们已经签订了制造协议，供应GMP-S质粒，以产生由第三方制造的病毒载体。病毒载体是通过与各种CDMO达成协议来制造的。我们将我们的T细胞制造过程外包，如果获得许可，我们可能会签订额外的协议，以增加未来临床试验和商业化的能力。由于我们的起始材料被冻结，我们预计未来的协议将能够基于对定期生产运行的滚动预测，我们预计这将最大限度地减少由于损失预订费而造成的任何成本超支。根据我们的临床试验结果，我们可能会选择发展自己的制造能力。

作为我们制造战略的一部分，我们计划在继续我们现有的临床试验和开始更多的临床试验的同时扩大我们的产能，并计划进一步扩大产能，预计我们的任何TRUC-T细胞候选产品都将获得批准。

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根据我们与CDMO的现有协议，我们估计我们有潜力获得每年最多生产约100种年度治疗的能力，我们相信这将足以进行我们最初计划的临床试验。我们正在增加制造能力，以支持我们的候选产品进行更大规模的临床试验。

2020年11月，我们与ElevateBio，LLC签订了合同，利用位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的世界级细胞和基因治疗制造工厂ElevateBio Basecamp的广泛技术能力。ElevateBio Basecamp是一个致力于细胞和基因治疗研究和开发、工艺开发和cGMP制造运营的创新中心，使用旨在快速开发单一和多产品细胞和基因治疗、再生医学和免疫治疗的最先进设施。Basecamp的合作伙伴关系使我们能够在我们位于马萨诸塞州剑桥市的美国总部附近使用我们自己的设备，并在美国建立额外的制造能力和技术能力，并将在确定建议的第二阶段剂量后支持Gavo-cel第一阶段/第二阶段临床试验的第二阶段扩展部分。此外，我们打算将我们从ElevateBio学到的知识应用到我们自己未来的商业制造中。

2021年3月，我们与ARE签署了一份长期、完整的建筑租约，在马里兰州罗克维尔建立了一个现有的85,000平方英尺的最先进的细胞疗法制造工厂，该工厂已准备好扩建cGMP。该工厂将作为我们卓越的制造中心，并将通过使用半自动和功能封闭的系统来支持Gavo-cel的临床和商业生产，该系统每年可治疗数千名癌症患者，旨在提供cGMP制造，同时优化我们细胞治疗产品的可靠性，同时降低制造成本和静脉对静脉的时间。该工厂预计将支持我们的商业规模生产时间表，预计将于2023年投产，灵活的布局将使Gavo-cel和其他新兴细胞疗法的生产成为可能。

我们相信，我们的制造平台可以在满足GMP要求的同时，以最少的基础设施进行扩展，这将促进标准集中式制造设施的设计和建设。然而，在更远的将来，我们预计该系统将适用于在更接近或处于护理地点的受控非机密环境中进行制造，例如在区域中心或医院，从而产生分散的制造模式。我们预计，这种分散的模式将需要最少的基础设施，由需要最少技术培训的运营商领导，缩短静脉到静脉的时间，并降低成本。

知识产权

知识产权是我们业务的基本组成部分，在我们的领域至关重要。我们积极寻求保护我们认为对我们的业务非常重要的知识产权和专有技术，包括为我们的候选产品和工艺寻求、维护、强制执行和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还可以依赖通过孤儿药物指定、数据排他性、市场排他性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。

Truc-T细胞平台最初是由我们的科学创始人Patrick Baeuerle博士构思和开发的。披露Truc-T细胞平台的优先专利申请于2015年5月提交。我们的进一步工作涵盖了广泛的TRUC概念，已在随后的专利申请中进行了描述。

自2015年以来，我们提交的其他专利申请至少包括以下额外的技术创新和产品相关权利要求：

我们的战略是在美国和外国司法管辖区提出各种广泛的索赔，以提供多层次的专利保护，包括：

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我们拥有或许可的许多专利申请，包括我们的商标申请，仍处于起诉的早期阶段，除截至2022年3月1日的9项已颁发的美国专利和12项已颁发的外国专利外，尚未提出任何索赔。对我们拥有的许多专利申请的审查尚未开始，因为它们要么是临时申请，要么是没有审查的专利合作条约(PCT)申请。我们需要在适用的法定期限之前决定是否以及在哪里为这些临时和PCT申请中披露的发明寻求保护，我们的申请只会在我们选择寻求保护的司法管辖区进行审查，我们只有在我们选择寻求保护的司法管辖区才有机会尝试获得专利。我们正在一系列具有商业重要性的地区寻求保护，包括(但不限于)北美、欧洲和亚洲的国家。截至2022年3月1日，我们的专利组合包括9项已颁发的美国专利，至少24项未决的美国临时或非临时专利申请，至少12项未决的专利合作条约(PCT)国际申请，12项已颁发的外国专利，以及至少120项未决的外国专利申请，这些申请是我们拥有或许可的专利申请。这些专利申请的权利要求针对我们的候选产品和研究计划的各个方面，包括物质的组成、使用方法和过程。这些拥有和授权的专利和专利申请如果发布，预计将在2036年至2043年的不同日期到期，每种情况下都不会考虑任何可能的专利期调整或延长。

截至2022年3月1日，我们的专利组合包括多项专利和针对Gavo-cel的权利要求的专利申请，包括物质的组成、制造方法、制造前体或其用途，其中(I)六项已颁发的美国专利，至少七项未决的美国临时或美国非临时专利申请，至少一项未决的PCT国际申请，10项已颁发的外国专利，以及至少41项我们拥有的未决的外国专利申请，以及(Ii)一项美国专利，至少一项未决的美国非临时专利申请，以及至少12项悬而未决的外国专利申请，我们拥有鱼叉治疗公司(Harpoon)的非独家许可。这些拥有和授权的专利和专利申请如果发布，预计将在2036年至2042年的不同日期到期，每种情况下都不会考虑任何可能的专利期调整或延长。

截至2022年3月1日，我们的专利组合包括多项专利和针对TC-510的权利要求的专利申请，包括物质的组成、制造方法、制造前体或其用途，其中(I)有四项已颁发的美国专利，至少两项未决的美国临时或美国非临时专利申请，六项已颁发的外国专利，以及至少25项我们拥有的未决的外国专利申请；(Ii)一项美国专利，至少一项未决的美国非临时专利申请，以及至少12项我们拥有Harpoon Treateutics，Inc.(Harpoon)的非独家许可的未决外国专利申请，以及(Iii)一项美国专利，至少一项未决的美国非临时专利申请，以及至少四项未决的外国专利申请的非独家许可，我们拥有Klinikum der University Setät München的Stefan Endres博士和Sebastian Kobold博士的独家许可(PD-1 Switch许可)。根据PD-1交换机许可证，我们拥有全球独家、免版税、可再许可的许可证，可以研究、开发、制造、使用、销售、商业化或以其他方式开发包含PD-1胞外域和胞内CD28共刺激结构域的产品(PD-1交换机)。我们将PD-1交换机集成到TC-510中。作为PD-1交换机许可证的对价，我们发行了发明者股权，并渴望获得某些技术访问费以及专利和开发里程碑付款。这些拥有和授权的专利和专利申请如果发布，预计将在2036年至2038年的不同日期到期，每种情况下都不会考虑任何可能的专利期调整或延长。

我们的商标组合目前包含TCR2、TRUC和我们在美国的徽标的已发布商标。

协作和许可证

鱼叉许可证

2017年6月，我们与Harpoon签订了许可证(Harpoon许可证)，授予我们永久的、不可撤销的、全球范围的、非独家的、免版税的、可再许可的许可证，以研究、开发、制造、使用、销售、商业化或以其他方式开发基于Harpoon的MSLN多肽结合蛋白(MSLN Binder)的产品。我们已将MSLN活页夹合并到Gavo-cel中。

作为对鱼叉许可证的考虑，我们向鱼叉授予了永久的、不可撤销的、全球范围的、非独家的、免版税的、可再许可的许可证，以研究、开发、制造、使用、销售、商业化或以其他方式开发基于我们开发的某些结合蛋白的产品(外部许可绑定器)。我们不会将外部许可的活页夹纳入我们的任何候选产品中。

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根据鱼叉许可证，我们保留外部许可活页夹的所有权，并拥有我们对MSLN活页夹的任何改进以及我们的任何结合了MSLN活页夹的产品候选。同样，Harpoon保留MSLN活页夹的所有权，并拥有其对外部许可活页夹的任何改进以及其包含外部许可活页夹的任何产品。每一方都负责起诉和维护其所拥有的专利权。

鱼叉许可证在MSLN活页夹和外部许可活页夹的所有专利到期后有效，任何一方在收到通知后60天内仍未治愈的重大违规行为，或在另一方破产的情况下，均可终止该许可证。

竞争

我们相信，我们的新型Truc-T细胞平台、其设计灵活性、超越CAR-T细胞和TCR-T细胞疗法的卓越性能、新出现的增强功能以及我们对细胞免疫疗法的了解，应该能够使我们成功地开发出新型和高效的癌症治疗方法。然而，我们可能会面临来自拥有更多财力的大型生物技术和制药公司的激烈和日益激烈的竞争，这些公司也在开发免疫肿瘤疗法(包括细胞疗法)和更传统的癌症治疗方法。此外，学术机构、政府机构、公共和私人研究机构以及初创或规模较小的公司也可能具有竞争力。

肿瘤学领域的市场机遇促成了葛兰素史克(葛兰素史克)/Adaptimmune治疗公司(Adaptimmune)、扬森生物技术公司(Janssen)/南京联想制药有限公司(联想)、蓝鸟生物公司(Bluebird)/Regeneron制药公司(Regeneron)和Bluebird/Gritstone肿瘤学公司的多项合作。以及在专注于细胞癌治疗的公司中进行的重大收购(Gilead Sciences，Inc.(Gilead)/Kite Pharma Inc.(Kite)、Bristol Myers Squibb Co(BMS)/Celgene Corporation(Celgene)/Juno Treateutics，Inc.(Juno)、武田制药有限公司(Takeda)/Gammadelta Treateutics Limited(Gammadelta))。如果像我们预期的那样，这种趋势继续下去，我们可能会看到技术专长和人力资本的进一步整合。这可能为我们提供合作机会，但也可能使我们在获得互补技术或产品以及招聘和留住合格的科学和管理人员方面更具挑战性。此外，这场竞争可能会影响我们为临床试验及时招募临床试验地点和患者的能力。拥有更大财务灵活性和全球影响力的较大公司可能能够获得监管部门的批准，并在我们之前获得广泛的市场认可，这可能会影响我们的商业推出，并可能使我们的产品过时或失去竞争力。

我们正在开发我们的主要候选产品之一Gavo-cel，与免疫检查点抑制剂相结合用于治疗非小细胞肺癌。其他人正在评估这些免疫检查点抑制剂与CAR-T细胞和TCR-T细胞相结合的方法，以提高实体瘤的治疗效果。因此，我们可能会经历这种类型的联合免疫疗法的重大直接竞争。如果单独或联合使用其他免疫疗法显示出显著的疗效改善，我们未来还可能面临来自其他免疫疗法的激烈竞争。开发更有效的小分子、基于抗体的方法、癌症疫苗、溶瘤病毒和其他产品可能会导致它们被优先用作一线或二线治疗，这将减少我们的候选产品的机会。

尽管我们已经开发了独特的方法来解决CAR-T细胞和TCR-T细胞的局限性，但随着新的更有效的癌症治疗方法进入市场和技术的进一步进步，我们预计将面临日益激烈的竞争。我们预计，市场对我们开发和商业化的任何治疗方法的采用将取决于疗效、安全性、交付、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

我们预计，如果竞争对手开发和商业化比我们可能商业化的任何产品更有效、更安全(副作用更少或更少)、更方便、更便宜或报销更好的产品，我们向监管许可提出的产品的商业机会将减少或消除。我们与规模更大、资金更雄厚的公司竞争，这些公司可能会比我们更快地获得监管部门对其产品的批准。这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前，为产品或特定的指示建立强大的市场地位。

我们针对表达间硫蛋白的实体瘤的候选产品的竞争

许多实体肿瘤过度表达间硫蛋白，而胸膜、腹膜和心包内的间皮细胞低表达，导致了许多不同的间硫蛋白靶向药物在1/2期试验中被测试。这些方法包括新的抗体疗法，如未结合的单抗、抗体-药物结合物、双特异性抗体以及疫苗。安进、拜耳股份公司、百时美施贵宝公司、F.Hoffmann-La Roche有限公司、Harpoon Treateutics，Inc.、MorPhotek，Inc.、Selecta Biosciences，Inc.和Novimmune SA等正在寻求基于抗体的方法。到目前为止，基于抗体的药物开发受到免疫原性、肿瘤质量差等因素的限制。

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与治疗相关的渗透性和剂量限制毒性。Adaptimmune Treateutics PLC、Atara BioTreateutics，Inc.、Carisma Treateutics Inc.、Gracell Biotech Inc.、Kiroic Biophma Inc.、传奇生物、纪念斯隆·凯特琳癌症中心、国立卫生研究院临床中心、Maxcell，Inc.、Refuge BioTechnologies Inc.、武田制药有限公司、Tmunity Treateutics，Inc.以及几家中国学术机构正在发展 抗间皮质素细胞疗法。

政府管制与产品许可

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对生物制药产品的研究、开发、测试、制造、定价、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口等进行广泛监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得上市批准的程序，以及遵守适用的法律和法规以及其他监管机构，都需要花费大量的时间和财力。

美国对生物制品的许可和监管

在美国，生物制品，如我们的主要候选产品，根据公共卫生服务法(PHSA)获得FDA的营销许可，并根据联邦食品、药物和化妆品法(FDCA)以及其他联邦、州和地方法规进行监管。除其他事项外，FDCA和PHSA及其相应的法规还对涉及生物制品的检测、制造、安全、效力、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销活动进行管理。在生物制品可以在美国境内销售之前，FDA必须获得许可。在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)监管细胞治疗产品。

如果申请人未能在产品开发过程中的任何时间遵守适用的法规要求，包括非临床测试、临床测试、审批过程或审批后流程，可能会导致研究的进行、监管审查和批准、和/或行政或司法制裁的延迟。这些制裁可能包括但不限于FDA拒绝允许申请人继续进行临床试验、拒绝批准未决的申请、吊销或吊销执照、撤回批准、警告信、不良宣传、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款，以及由FDA或司法部(DoJ)或其他政府实体(包括国家机构)提起的民事或刑事调查和处罚。

寻求在美国市场销售和分销新生物的申请者通常必须满意地完成以下每个步骤，然后候选产品才能获得FDA的许可。

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临床前研究和探索性新药应用

在申请者开始测试具有潜在治疗价值的候选产品之前，候选产品进入临床前测试。临床前试验包括对产品的化学成分、配方和稳定性进行实验室评估，以及评估候选产品的毒性等其他研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准。临床前试验的结果与生产信息和分析数据一起提交给FDA，作为IND的一部分。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能会在IND提交后继续进行。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。在州际运输和管理任何不属于批准的BLA标的的候选产品之前，必须获得这种授权。为了支持IND申请，申请者必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期，然后才能开始临床试验。这一等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间或之后的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，不允许特定协议或协议的一部分继续进行，而其他协议可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定是否纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意，即调查可以继续进行。

赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行外国临床试验。当在IND下进行外国临床试验时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果国外临床试验不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准或许可申请的支持。特别是，这种研究必须按照GCP进行，包括由独立的伦理委员会(IEC)审查和批准，并征得受试者的知情同意。最终规则中的GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准，如果FDA认为有必要，FDA必须能够通过现场检查来验证数据。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。

除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由试验赞助商组织的一个由合格专家组成的独立小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会(DSMB)。该小组根据只有该小组维护的对来自研究的可用数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。如果确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。

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有关临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给NIH，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。

关于基因治疗临床试验的附加规定

除了上面讨论的法规外，还有一些额外的标准适用于涉及使用基因疗法的临床试验。FDA已经发布了关于基因疗法的各种指导文件，其中概述了FDA在上述每个开发阶段将考虑的其他因素，其中包括：对基因疗法进行适当的临床前评估；应包括在IND中的CMC信息；正确设计测试以衡量支持IND或BLA的产品效力；以及在暴露于研究性基因疗法的受试者中观察此类影响风险较高时的延迟不良反应的措施。此外，FDA通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年，包括至少5年的年度检查，然后通过亲自或通过问卷进行10年的年度询问，尽管FDA最近建议更新其关于服用人类基因治疗产品后的长期随访指南。

NIH和FDA有一个可公开访问的数据库--基因修饰临床研究信息系统，其中包括基因治疗试验的信息，并作为一个电子工具，促进报告和分析这些试验的不良事件。

支持血乳酸的人体临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的情况下，在合格研究人员的监督下向人类受试者提供研究产品候选药物，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面临床试验方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或组合在一起。在获得许可后，可能还需要进行其他研究。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的BLA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这种批准后的试验通常被称为4期临床试验。这些研究被用来从预期治疗组中更多的患者的治疗中获得额外的经验，并进一步证明在加速批准法规下获得许可的生物制品的临床益处。未能在进行4期临床试验方面进行尽职调查可能会导致撤回对产品的批准。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意外的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养表明接触该产品的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，在严重疑似不良反应的情况下出现任何临床上重要的增加。

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第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

临床试验有时需要向FDA提交研究设备豁免或IDE的申请。当被要求时，IDE应用程序必须有适当的数据支持，例如动物和实验室测试结果，表明在人体上测试该设备是安全的，并且研究方案是科学合理的。IDE应用程序必须事先得到FDA的批准，除非该产品被认为是非重大风险设备，并符合更简短的IDE要求。一旦IDE申请在临床试验地点获得FDA和适当的机构审查委员会(IRBs)的批准，并获得参与临床试验的患者的知情同意，就可以开始对重大风险设备的临床试验。

审查和批准BLA

为了获得在美国上市生物制品的批准，必须向FDA提交营销申请，该申请必须提供足够的数据，证明建议的生物制品的安全性、纯度和效力是其预期的适应症。该申请包括从相关的临床前和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或不明确的结果以及阳性结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定生物制品的安全性、纯度和效力，使FDA满意。

BLA是一种工具，申请者通过它正式建议FDA许可一种新产品在美国营销和销售，以获得一个或多个适应症。每一种新的生物制品候选产品都必须是批准的BLA的主题，才能在美国商业化。根据联邦法律，大多数BLAS的提交需要缴纳一笔可观的应用程序使用费。获得批准的BLA的赞助商还需缴纳年度计划费。其中一些费用可以获得某些例外和豁免，例如，具有孤儿指定的产品的申请费例外，以及某些小企业的豁免。

在提交BLA后，FDA通常在收到申请后60个日历日内对申请进行初步审查，并争取在74个日历日之前通知赞助商这是FDA收到呈件后第二天，申请是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受备案申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在BLAS的审查过程中设定具体的绩效目标。根据该协议，90%的BLA原件将在60天提交日期后的10个月内进行审查，而90%已被指定为“优先审查”的原始BLA将在60天提交日期后的6个月内进行审查。FDA可以将审查过程和处方药使用费法案的目标日期再延长三个月，以考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。

在批准申请之前，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与BLA提交相关的所有设施，包括部件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。

此外，作为批准的条件，FDA可能会要求申请者开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性以及该产品是否为新的分子实体。

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FDA可能会将一种新产品的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

快车道、突破性治疗、优先审查和再生医学先进治疗命名

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划被称为快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和再生医学先进治疗指定。

具体地说，FDA可以指定一种产品进行快速审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品表明有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后部分提交时才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

其次，如果一种产品打算单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会对突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指定一个跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果该产品治疗严重疾病，如果获得许可，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA根据具体情况确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可以通过以下证据来说明：疾病治疗的有效性增加，限制治疗的产物反应的消除或大幅减少，有记录的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及在新的亚群中的安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将整体注意力和资源引导到对此类应用的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

如果一种产品是一种旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法，并且初步临床证据表明该产品有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则该产品可被指定为再生医学高级疗法。再生医学高级治疗指定的好处包括与FDA的早期互动以加快开发和审查，突破性治疗的好处，潜在的优先审查资格，以及基于替代或中间终点的加速批准。

加速审批途径

FDA可能会加速批准一种严重或危及生命的疾病的产品，该产品为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，这是基于确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。当产品对中间临床终点的影响可以比对不可逆发病率或死亡率(IMM)的影响更早地被测量，并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响时，FDA也可以批准加速批准这种情况，同时考虑到这种情况的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全和有效性法定标准。

为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。

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替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的效果。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础，则此类终点通常可以支持加速审批，前提是有基础得出结论，治疗效果合理地可能预测产品的最终临床益处。

加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要延长时间来衡量产品的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。因此，加速审批的好处在于，对于具有临床或生存终点的试验，可能会更快地获得基于替代终点的批准，而不是像优先审查那样，从FDA审批时间表的任何明确缩短中获得批准。

加速批准的途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。因此，在此基础上获得许可的候选产品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA启动快速程序，撤回对该产品的批准。所有根据加速法规获得许可的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

美国食品和药物管理局关于BLA的决定

根据FDA对申请的评估和附带的信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会发出批准函或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些不足之处在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合许可的监管标准。

如果FDA许可一种新产品，它可能会限制该产品的许可适应症。该机构还可能要求测试和监督计划，以在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、卫生保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可以包括但不限于关于处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和专利登记处的使用。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在获得许可后，许可产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

发牌后规例

如果获得了产品营销的监管许可或现有产品的新适应症，赞助商将被要求遵守所有常规的许可后监管要求，以及FDA可能在许可过程中实施的任何许可后要求。赞助商将被要求向FDA报告某些不良反应和制造问题，提供最新的安全性和效力信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其是否符合现行的法规要求，包括对制造商施加某些程序和文件要求的cGMP法规。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP法规和其他法规要求。

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产品还可能需要正式批次发布，这意味着制造商在产品发布之前，必须对产品的每一批产品进行某些测试。如果产品需要正式发布，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。此外，FDA可能还会对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后才会放行这些批次进行分销。最后，FDA将进行与药品的安全性、纯度、效力和有效性有关的实验室研究。

一旦获得许可，如果没有保持遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回许可。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订许可标签以添加新的安全信息；强制进行上市后研究或临床试验以评估安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的处方药产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。除其他事项外，这一规定包括直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动的标准和规定。在药物获得许可之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。在获得许可后，药品通常不能用于未经FDA许可的用途，这反映在该产品的处方信息中。在美国，医疗保健专业人员通常被允许为药品标签中没有描述的此类用途开药，即所谓的标签外用途，因为FDA不监管药品的使用。然而，FDA的规定对制造商的沟通施加了严格的限制，禁止推广标签外的使用。在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。

如果一家公司被发现促进了标签外的使用，它可能会受到FDA、司法部或卫生与公众服务部(HHS)监察长办公室以及州当局的不利公关和行政和司法执法。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)及其实施条例以及《药品供应链安全法》(DSCSA)的约束，后者在联邦一级规范处方药样品的分销和追踪，并为各州对分销商的监管设定了最低标准。PDMA及其实施条例和州法律限制处方药产品样品的分销，DSCA要求确保分销中的责任，并识别假冒和其他非法产品并将其从市场上清除。

儿科研究和排他性

根据《儿科研究平等法》，含有新活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药路线的生物制品的BLA或其补充剂必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究或申请人计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求以及法规要求的其他信息。然后，申请人、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可随时要求对计划进行修改。

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对于打算用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品，FDA必须应申请人的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期召开会议，与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在不晚于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束前以及不迟于FDA收到研究计划后九十(90)天与赞助商会面。

FDA可以主动或应申请人的要求，批准将部分或全部儿科数据的提交推迟到产品获得成人使用许可后，或完全或部分免除儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的其他要求和程序载于《联邦延期审查法》。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。

2017年的FDA重新授权法案确立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症适应症。任何公司在该法规颁布三年后提交BLA，如果该生物用于治疗成人癌症，并针对FDA确定与儿科癌症的生长或进展密切相关的分子靶点，则必须向BLA提交儿科评估。这项研究必须设计成产生关于剂量、安全性和初步效力的具有临床意义的儿科研究数据，以便为产品的儿科标签提供信息。如上所述的延期和豁免也可用。

儿科排他性是美国另一种非专利营销排他性，如果获得批准，将规定在任何现有的监管排他性条款(包括非专利和孤儿排他性)的条款上附加额外的六个月的营销保护。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能许可另一项申请的监管期限。

孤儿药物名称和排他性

根据《孤儿药品法》，如果一种生物制品打算用于治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为“孤儿药物”，这通常意味着它在美国影响不到20万人，或者在没有合理预期的情况下，如果没有合理的预期，在美国开发和生产用于治疗疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交候选产品的BLA之前，公司必须寻求孤儿药物名称。如果这一请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿药物指定不会缩短PDUFA监管审查和许可过程的目标日期，尽管它确实传达了某些优势，如税收优惠和免除PDUFA申请费。

如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的特定适应症或用途，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤立药物排他性是指，除非在某些有限的情况下，FDA可能在七年内不得许可另一家赞助商针对同一种药物提出的上市申请。孤儿排他性并不妨碍不同产品对相同罕见疾病或疾病的许可，也不阻碍同一产品对不同条件的许可。如果一种被指定为孤儿药物的生物最终获得了上市许可，其适应症的范围比其孤儿药物申请中指定的适应症更广泛，则它可能无权获得排他性。

在某些情况下，孤儿药物独占性不会阻止另一种产品的许可，包括如果具有相同生物的相同疾病的后续产品被证明在更大的效力、纯度或安全性的基础上在临床上优于许可产品，或对患者护理做出重大贡献，或者如果具有孤儿药物独占性的公司无法满足市场需求。尽管早些时候的一项法院意见认为，孤儿药物法案明确要求FDA承认孤儿的排他性，但情况确实如此，无论其临床优势如何。

生物仿制药与排他性

2010年3月23日签署成为法律的2010年患者保护和平价医疗法案，包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)。BPCIA建立了一项监管计划，授权FDA许可生物仿制药和可互换的生物仿制药。FDA已经批准了几种生物相似产品在美国使用。FDA已经发布了几份指导文件，概述了生物仿制药的审查和许可方法。FDA预计将在短期内提出并最终确定进一步的指导意见。

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根据BPCIA，制造商可以提交“生物相似”或“可与”先前许可的生物制品或“参考产品”互换的生物制品的许可证申请。为了让FDA许可生物相似产品，它必须发现，除其他事项外，该产品与参考产品“高度相似”，尽管在临床非活性成分方面存在微小差异，并且参考产品和建议的生物相似产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。对于FDA许可生物相似产品与参考产品互换，该机构必须发现该生物相似产品可以预期产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后切换生物和参考生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物的效力降低的风险。

根据BPCIA，生物相似或可互换生物制品的申请必须在参考产品获得许可之日起四年后才能提交给FDA。FDA不得许可生物相似或可互换的生物制品，直到该参考产品获得许可之日起12年。即使一种产品被认为是有资格获得独家专利的参考产品，如果FDA为该产品颁发了完整的BLA，其中包含赞助商自己的临床前数据和来自充分且受控良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本。BPCIA还为获得许可的可互换产品的生物仿制药设立了某些专有期。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

专利期限的恢复和延长

根据哈奇-瓦克斯曼法案，要求一种新生物制品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期最多恢复五年。涵盖产品的专利的复原期通常是IND的生效日期和营销申请(如BLA)提交日期之间的时间的一半，加上营销申请提交日期和最终许可日期之间的时间。专利期恢复不能用来延长专利的剩余期限，从产品许可之日起总共超过14年。只有一项适用于许可产品的专利有资格延期，延期申请必须在有关专利到期前和相关营销申请获得批准后60天内提交。一项涵盖多个申请许可的产品的专利只能在其中一个许可的情况下延期。美国专利商标局与FDA协商，审查并许可任何专利期延长或恢复的申请。

医疗保健法律法规

卫生保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得营销许可的生物制品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假申报法、患者隐私法律和法规以及其他可能限制业务和/或财务安排的医疗保健法律和法规的约束。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规进行的限制包括：

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一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出有关的信息。此外，某些州和地方法律要求药品销售代表注册。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

医药保险覆盖面与医疗改革

在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。产品的覆盖范围和报销状况存在重大不确定性。因此，即使候选产品获得许可，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的政府健康计划，如Medicare和Medicaid，商业健康保险公司和管理型医疗保健组织，为该产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得许可后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在许可清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有许可产品。

为了确保任何可能被许可销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似营销许可证所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。一旦产品获得许可，第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用率，并对销售、运营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将获得足够的报销率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。

控制医疗费用也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制一家公司从销售任何特许产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使获得了有利的承保范围和报销状态

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或未来可能会实施更多公司或其合作者获得营销许可证、不太优惠的覆盖政策和报销费率的产品。

过去几年里，联邦和州政府提出了多项提案，涉及药品和生物制药产品的定价、限制药品、生物制品和其他医疗产品的覆盖范围和报销范围、政府控制以及美国医疗保健体系的其他改革。2010年3月，ACA颁布，其中包括的措施显著改变了政府和私营保险公司的医疗融资。除其他外，ACA对制药和生物技术行业具有重要意义的条款如下：

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改：

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这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管许可的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，并改革政府计划对药品的报销方法。

这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及任何许可产品的价格和/或医生因管理任何许可产品而获得的补偿水平的额外下行压力。降低报销水平可能会对产品的价格或开出或管理产品的频率产生负面影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修正案。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

此外，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。一旦获得许可，这些措施可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

欧盟对医药产品的审查和批准

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的众多不同的监管要求。无论是否获得FDA对产品的许可，申请者都需要获得类似非美国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始临床试验或产品营销。具体地说，欧盟对医药产品的批准程序通常遵循与美国相同的路线，尽管在美国批准一种医药产品并不能保证同一产品在欧盟获得批准，无论是在完全或在与美国批准相同的时间范围内。它需要令人满意的完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品的安全性和有效性的每一个建议的适应症。它还要求向相关主管当局提交营销授权申请(MAA)，并由这些主管部门授予营销授权，然后该产品才能在欧盟销售和销售。

临床试验批准

临床试验指令2001/20/EC、关于GCP的指令2005/28/EC以及欧盟个别成员国的相关国家实施条款管理着欧盟临床试验审批制度。根据这一制度，申请者必须事先获得欧盟成员国临床试验所在国家主管当局的批准

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指挥。此外，只有在主管伦理委员会对临床试验发表了赞成的意见后，申请人才能在特定的研究地点开始临床试验。除其他文件外，临床试验申请必须附带有2001/20/EC号指令、2005/28/EC号指令以及相关的欧盟成员国实施国家规定和适用的指导文件所规定的支持信息的研究用药品档案(通用技术文件)。

2014年4月，通过了新的《临床试验条例》(欧盟)第536/2014号(《临床试验条例》)。该条例于2014年6月16日发布，但预计最早要到2020年底才会生效。预计《临床试验条例》将在通过独立审计确认临床试验信息系统(CTIS)的完整功能后适用，CTIS是法规预见的临床试验的欧盟中央门户和数据库。该规定在欧盟委员会发布这一确认通知六个月后生效。临床试验条例将直接适用于所有欧盟成员国--这意味着不需要国家实施立法--它将取代和废除当前的临床试验指令2001/20/EC以及为实施该指令而制定的任何国家立法。在欧盟进行的所有临床试验将继续受临床试验指令和国家执行立法的管理，直到新的临床试验条例生效。正在进行的临床试验将在多大程度上受到临床试验规例的监管，将取决于临床试验规例何时适用，以及个别临床试验的持续时间。在《临床试验条例》生效前提出的临床试验申请，在《临床试验条例》适用后的最长三年内，将继续受《临床试验指令》的管辖, 在《临床试验规例》生效后一年内提出的临床试验申请也将适用，即临床试验赞助商选择在三年过渡期结束前受旧制度管辖的试验。如一项临床试验自《临床试验规例》适用之日起计持续超过3年，则《临床试验规例》届时将开始适用于该临床试验。

新的临床试验条例旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。该条例的主要特点包括：通过单一入口点--“欧盟门户和数据库”--简化申请程序；为申请准备和提交一套单一文件，以及简化临床试验赞助商的报告程序；以及统一临床试验申请评估程序，该程序分为两部分。第一部分由指定的报告成员国进行评估，其评估报告被提交给赞助商和已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国(所谓的有关成员国)的所有其他主管当局审查。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关会员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。

欧盟的顶级称号

EMA现在提供了一项计划，旨在加强与EMA的早期对话和EMA的监管支持，以刺激创新、优化发展并加快对优先药物(“Prime”)的评估。它的目的是建立在EMA提供的科学建议计划和加速评估程序的基础上。该计划是自愿的，必须满足资格标准才能获得Prime的资格。

Prime计划对正在开发中的药品开放，申请人打算通过集中程序申请初步上市授权申请。符合条件的产品必须针对未得到满足的医疗需求的情况(欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有，新药将带来重大的治疗优势)，并且必须展示通过引入新方法或疗法或改进现有方法来满足未得到满足的医疗需求的潜力。申请者通常处于开发的探索性临床试验阶段，并将在患者中获得初步临床证据，以证明该药物前景光明的活性及其在很大程度上解决未得到满足的医疗需求的潜力。在特殊情况下，如果相关模型中令人信服的非临床数据提供了有希望的活动的早期证据，并且第一个人体研究表明有足够的暴露于所需的药物治疗效果和耐受性，则学术部门或中小企业(中小型企业)的申请者可以在开发的较早阶段提交资格申请。

如果为Prime方案选择了药品，则EMA：

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被选入Prime计划的药品预计也将受益于EMA在申请上市授权时的加速评估程序。在研发过程中，如果一种药物不再符合资格标准，可撤销Prime计划下的资助。

营销授权

要在欧盟监管制度下获得产品的营销授权，申请人必须提交MAA，要么是根据EMA管理的中央程序，要么是欧盟成员国主管部门管理的程序之一(分散程序、国家程序或相互认可程序)。营销授权只能授予在欧盟设立的申请人。(EC)第1901/2006号条例规定，在获得欧盟上市授权之前，申请人必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有亚类的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准针对特定产品的豁免、类别豁免或推迟实施PIP中包括的一项或多项措施。

中央程序规定由欧洲委员会授予在整个欧洲经济区(由欧洲联盟27个成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成)有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对特定产品，包括某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、抗癌药物和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括用于治疗癌症的产品，必须实行集中程序。对于那些不强制使用集中程序的产品，申请人可以选择使用集中程序，条件是该产品含有用于治疗其他疾病的新活性物质，或者申请人可以证明该产品构成了一项重大的治疗、科学或技术创新，对此采用集中程序符合欧洲联盟一级患者的利益。我们预计，对于我们正在开发的候选产品，集中化程序将是强制性的。

在中央程序下，人用药品委员会(简称“CHMP”)负责评估药物是否符合所要求的质量、安全性和有效性要求，以及产品是否具有积极的益处/风险概况。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。根据欧盟的中央程序，评估MAA的最长时限是自收到有效MAA之日起210天，不包括申请人在回答CHMP问题时提供补充信息或书面或口头解释的时间。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过210天。

在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大意义时，CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这样的请求，210天的评估时限将减少到150天(不包括时钟停顿)，但如果CHMP确定不再适合进行加速评估，它可能会恢复到集中程序的标准时限。在这一期限结束时，CHMP就是否应该批准与医药产品有关的销售授权提供科学意见。在收到CHMP的最终意见后15个历日内，欧盟委员会必须准备一份关于上市授权申请的决定草案。该决定草案必须考虑到该意见和欧盟法律的任何相关规定。在就医药产品的集中授权申请作出最终决定之前，欧盟委员会必须咨询人用药品常设委员会。常设委员会由欧盟成员国代表组成，由一名无投票权的欧盟委员会代表担任主席。欧洲议会也有一项相关的“权利”。欧洲议会的作用是确保欧盟委员会在决定批准或拒绝批准营销授权方面没有越权。

欧盟委员会可能会批准所谓的“特殊情况下的营销授权”。此类授权适用于申请人能够证明其在正常使用条件下无法提供有关疗效和安全性的全面数据的产品，因为有关产品的适应症非常罕见，无法合理地期望申请人提供全面的证据，或者在目前的科学知识状态下无法提供全面的信息，或者收集此类信息将违反公认的医学道德原则。因此，在特殊情况下，可在某些特定义务的约束下批准营销授权，这些义务可能包括：

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在特殊情况下，上市授权须接受年度审查，以在年度重新评估程序中重新评估风险与收益的平衡。授权的延续与年度重新评估有关，负面评估可能会导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，医药产品的上市授权的续期遵循与“正常”销售授权相同的规则。因此，在特殊情况下的营销授权最初为五年，之后授权将无限期地生效，除非EMA决定安全理由值得再延长一次五年。

欧盟委员会还可以在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前，批准所谓的“有条件营销授权”。如果(I)候选产品的风险-效益平衡是积极的，(Ii)申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据，(Iii)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(Iv)相关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险，则可以对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药物)授予这种有条件的营销授权。有条件的销售许可可包含销售许可持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果收益-风险平衡保持为正，并在评估了附加或修改条件和/或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

欧盟药品规则明确允许欧盟成员国通过国家立法，禁止或限制销售、供应或使用任何含有、组成或源自特定类型的人类或动物细胞的医疗产品，如胚胎干细胞。虽然我们正在开发的候选产品不使用胚胎干细胞，但某些欧盟成员国的国家法律可能会禁止或限制我们将候选产品商业化，即使它们已获得欧盟营销授权。

与集中授权程序不同，分散营销授权程序需要单独向产品销售所在的每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并由其单独批准。这一申请与将通过中央程序提交给环境管理机构进行授权的申请相同。欧盟参考成员国在收到有效申请后70天内编写评估草案和相关材料草案。由此产生的评估报告将提交给有关欧盟成员国，这些成员国然后寻求在50天内就评估报告和相关材料达成共识(尽管如果要求提供更多信息，这段时间内可能会停顿，而这种停顿将延长这一时间段)。如果在这一阶段获得批准，申请将进入有关成员国一级的赠款程序。如果有关成员国在最初的120天期限内没有达成协商一致意见，申请将进入下一个评估期。如果在进一步评估期结束时，有关欧盟成员国因担心可能严重危害公众健康而不能批准评估报告和相关材料，争议内容可提交欧盟委员会，该委员会的决定对所有欧盟成员国具有约束力。

相互承认程序的基础同样是欧盟成员国的主管当局接受欧盟其他成员国的主管当局对某一医药产品的销售授权。国家营销授权的持有者可以向欧盟成员国的主管当局提交申请，要求该主管部门承认另一个欧盟成员国的主管当局提供的营销授权。

欧盟的监管数据保护

在欧盟，根据2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包获得批准的创新医药产品有资格获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。(EC)第726/2004号条例重复了根据集中授权程序授权的医药产品的权利。数据独占性阻止了这些创新产品的仿制药授权申请者

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参考创新者的数据来评估通用(简化)应用程序，为期八年。在额外的两年市场排他期内，可以提交和授权仿制药营销授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，任何仿制药都不能进入欧盟市场。如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多11年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，从而创新者获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司拥有药物试验、非临床试验和临床试验的完整独立数据包，该公司也可以销售该产品的另一个版本。

授权期和续期

上市授权书的初始有效期原则上为五年。根据欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局对风险-收益平衡的重新评估，营销授权可在五年后续签。为此，营销授权持有人必须在营销授权失效前至少九个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的合并版本，包括自授予营销授权以来引入的所有变化。

欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可基于与药物警戒有关的正当理由，决定继续进行为期五年的上市授权期。一旦随后最终续签，上市授权的有效期为无限期。任何授权之后，如果没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权的欧盟成员国的市场上(所谓的日落条款)。

孤儿药物的指定和排他性

通过(EC)第847/2000号条例实施的条例(EC)第141/2000号规定，一种药物可被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗(1)在提出申请时在欧盟影响不超过万分之五的危及生命或长期衰弱的疾病，或(2)在欧盟危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。对于上述两种情况中的任何一种，申请人还必须证明没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗所涉疾病的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大好处。

一旦获得授权，孤儿药品有权在所有欧盟成员国享有10年的市场排他性，并在开发和监管审查过程中获得一系列其他好处，包括为研究方案提供科学援助，通过覆盖所有成员国的集中营销授权程序进行授权，以及减少或取消注册和营销授权费用。在这一市场排他期内，欧洲药品管理局、欧盟委员会或成员国都不能接受申请，也不能批准“类似药品”的相同治疗适应症的销售授权。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。但是，在十年内，经原孤儿药品销售许可证持有人同意，或者原孤儿药品生产商不能供应足够数量的，可以对具有相同孤儿适应症的类似药品批准上市。具有相同孤儿适应症的类似药品也可获准上市，如果该产品比原始孤儿药品更安全、更有效或在临床上更好。此外，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，则市场排他期可缩短至六年，因为例如该产品的利润足够高，不足以证明市场排他性是合理的。

获得营销授权后的监管要求

如果一种医药产品在欧盟获得授权，营销授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

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批准产品的定价决策

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以核准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接管制制度。其他成员国允许公司确定自己的产品价格，但监测和控制处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家增加了药品要求的折扣金额，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。各成员国使用的参考定价，以及低价和高价成员国之间的平行贸易或套利, 可以进一步降价。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

人力资本

在TCR2，激情是我们的首要身份。它是我们是谁和我们雇佣的人的核心。我们的员工对治愈癌症的可能性充满热情，这是我们最重要的资产，也是我们成功的关键。我们尊重员工，培养创新和支持员工的文化，并不断投资于他们的成长和发展。

截至2022年3月1日，我们拥有137名全职员工，其中32名员工拥有博士或医学博士学位，118名员工从事研发活动。我们的员工人数在2021年增长了31%。

多样性和包容性

TCR2致力于多样性、包容性和归属感的文化。这一承诺反映在我们的企业目标中，并支撑着我们的社会、文化和慈善倡议。我们专注于多样化的招聘战略，并与开发和提供多样化人才的外部组织合作。2021年，我们77%的新员工来自代表性较低的类别(定义为女性、少数民族、LGBTQ+、残疾人和退伍军人)。截至2022年3月1日，公司约58%的员工是女性，46%的公司管理人员是女性。2021年，59%的晋升是女性。截至2022年3月1日，少数族裔约占公司员工总数的34%，其中担任管理职务的员工中有24%是少数族裔。2021年，41%的晋升是种族和少数民族。

我们积极的、员工主导的文化委员会专注于庆祝和支持我们的包容性社区。活动、教育和宣传活动鼓励员工积极倾听和开放而充满激情的对话，并加强我们所有人在优先考虑多样性、包容性和归属感方面发挥的作用。鼓励所有员工参与文化委员会，并参加定期节目。

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留住、培训和发展

员工的发展、吸引和留住是TCR成功的关键因素2并被反映出来 在我们的公司目标中。我们培养学习文化，为各级员工提供正式和非正式的培训和发展机会。这些计划包括Insights Discovery®培训，提供的定制课程旨在与我们的五项核心能力相匹配：团队合作、情商、技术专长、领导力和结果导向。我们特别注意确保我们的管理人员接受过良好的培训。经理人课程包括每月一次的主题会议，以及为期3个月的经理人基本课程。我们积极从内部提拔，并继续用强大和经验丰富的管理人才填充我们的团队。

我们通过例行员工调查来衡量敬业度，并通过每月全公司会议、每周与TCR的办公时间保持沟通渠道畅通2人员团队，和经理一对一。总流失率在2021年下降了17%(从22%下降到18%)。

薪酬和福利

吸引和留住关键人才的一个重要部分是具有竞争力的薪酬和福利。为了确保我们的薪酬和福利计划具有竞争力，我们聘请全国公认的外部薪酬和福利咨询公司独立评估我们计划的有效性，并与行业内同行进行比较。我们的绩效薪酬理念旨在激励和奖励员工，同时实现公司的短期和长期战略目标。作为健全的绩效管理流程的一部分，我们将根据员工的成就和他们如何展示我们的核心能力来对员工进行评估。年度加薪和奖励奖金以业绩为基础，包括个人和公司业绩因素。

为了鼓励我们的员工像所有者一样思考，分享公司的成功，所有员工都被授予股票期权，某些员工被授予限制性股票单位，所有员工都可以选择参与我们的员工股票购买计划。所有全职员工都有资格获得医疗保险、带薪和无薪假期，包括带薪育儿假、与雇主缴费匹配的退休计划、人寿和残疾/事故保险、停车或通勤援助、家属护理账户、提供心理健康、健康支持、法律和财务健康资源的员工援助计划，以及获得免费和方便的新冠肺炎测试。

我们通过我们的明星表彰计划以及在我们内部新闻馈送、员工活动和员工会议(现在是虚拟的)上发布的荣誉来庆祝成功。

社会责任

在TCR²，我们非常积极地回馈当地和患者社区。TCR²关怀是员工于2017年发起的一项倡议，旨在以与我们治疗癌症的企业目标相关的方式回馈我们的社区。筹款和志愿者计划支持与癌症相关的慈善机构，以及那些参与教育儿童和年轻人科学知识的机构，特别是那些来自服务不足的社区的机构。

我们的公司信息

我们于2015年5月29日根据特拉华州的法律以TCR的名义注册成立2，Inc.于2016年11月更名为TCR2我们的主要执行办公室位于宾尼街100Binney Street，Suite710，Cambridge，MA 02142，我们的电话号码是(617)9495200。我们的网站地址是www.tcr2.com。我们的网站和网站上包含的或可以通过网站访问的信息不会被视为通过引用并入本Form 10-K年度报告，也不会被视为Form 10-K年度报告的一部分。

我们是一家“新兴成长型公司”，在2012年的创业法案中被定义为“新兴成长型公司”。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到：(I)财政年度的最后一天(A)IPO完成五周年后，(B)我们的年度总收入至少为10.7亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这意味着截至前一年6月30日，我们由非关联公司持有的普通股的市值超过7.0亿美元，以及(Ii)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券。

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可用信息

我们的网址是www.tcr2.com。我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告，包括证物、委托书和信息声明，以及根据1934年证券交易法(经修订)或交易法第13(A)、14和15(D)条提交或提交的报告的修正案，在我们以电子方式向美国证券交易委员会存档或向美国证券交易委员会提供此类材料后，均可在合理可行的范围内尽快通过我们网站的“投资者”部分免费获取。我们网站上的信息不是本Form 10-K年度报告或我们任何其他证券备案文件的一部分，除非通过引用特别将其并入本文。此外，我们向美国证券交易委员会提交的文件可通过美国证券交易委员会的互动数据电子申请系统查阅，网址为www.sec.gov。我们在任何证券备案文件中作出的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件日期作出的，除非法律要求我们这样做，否则我们不承担或承担任何更新这些陈述或文件的义务。

我们的行为准则、企业管治指引以及我们的审计委员会、薪酬委员会和提名及企业管治委员会的章程可在我们的网站www.tcr2.com上查阅。

第1A项。国际扶轮SK因素

除本表格10年报所载的其他资料外，亦应仔细考虑下列风险因素‑K以及我们提交给美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会的其他文件，以评估公司和我们的业务。投资我们的普通股涉及很高的风险。如果实际发生以下任何风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果都可能受到重大不利影响。以下描述的风险并非详尽无遗，也不是公司面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定因素也可能影响我们的业务、前景、财务状况和经营结果。

与我们的候选产品开发相关的风险

与临床开发相关的风险

我们基于Truc-T细胞平台发现和开发候选产品的方法代表了癌症治疗的新方法，这给我们带来了巨大的挑战.

我们未来的成功取决于我们候选产品的成功开发，该产品使用完整的T细胞受体(TCR)复合体靶向实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤，而不需要人类白细胞抗原(HLA)匹配。基于我们创新的Truc-T cell平台推进我们的候选产品给我们带来了巨大的挑战，包括：

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在开发我们的候选产品时，我们没有在Truc结构的设计和制造Truc-T细胞的方法中详尽地探索不同的选择。我们可能会发现，随着未来设计或工艺的改变，我们现有的TRUC-T细胞和制造工艺可能会得到大幅改进，这就需要开发新的或更多的TRUC结构，并进一步进行临床测试，并推迟我们首批产品的商业发布。例如：

我们的开发工作还处于早期阶段。我们的大多数候选产品仍处于临床前开发阶段。如果我们无法通过临床开发推进我们的候选产品，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们的开发工作还处于早期阶段。我们的大多数候选产品仍处于临床前开发阶段，我们最先进的候选产品Gavo-cel正在进行1/2期临床试验。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计产品收入在很多年内都不会出现。我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。

作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限。

作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限。我们对Gavo-cel的1/2期临床试验于2019年开始。由于这种有限的经验和其他因素，我们不能确定我们计划和正在进行的临床前研究是否会按时完成，或者我们计划和正在进行的临床试验是否会开始、招募足够的患者、产生预期时间表的数据或在预期时间表上完成(如果有的话)。大规模临床试验需要大量额外的财务和管理资源，并依赖第三方临床研究人员、合同研究组织(CRO)和顾问。依靠第三方临床研究人员，CRO和顾问可能会迫使我们遇到我们无法控制的延误。

临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能不能预测未来的临床试验结果。如果我们的临床前研究和临床试验不够充分

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为了支持监管部门批准我们的任何候选产品，我们可能会在完成或最终无法完成此类候选产品的开发过程中产生额外成本或遇到延迟。

我们不能确定我们的临床前研究和临床试验结果是否足以支持监管部门批准我们的候选产品。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。人体临床试验费用昂贵，难以设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。失败或延迟可能在临床试验过程中的任何时候发生。

由于各种因素，包括新冠肺炎在我们临床站点的影响，我们可能会在获得FDA的授权以启动未来INDS下的临床试验、完成对我们候选产品的持续临床研究以及启动我们计划的临床前研究和临床试验方面遇到延误。此外，我们不能确保我们的候选产品的临床前研究或临床试验将按时开始，不需要重新设计，按时招收足够数量的受试者，或按时完成。临床试验可能会因各种原因而延迟或终止，包括与以下各项有关的延迟或失败：

例如，在2019年2月，我们收到了FDA设备和放射健康中心(CDRH)提交研究设备豁免(IDE)申请的请求，该申请涉及我们使用商业可获得的体外诊断试验来筛选肿瘤中间皮质素的表达。CDRH随后确定我们不需要提交IDE申请，但这样的要求或FDA其他意想不到的请求可能会导致我们临床试验的未来延迟。在临床前研究和临床试验期间，或由于临床前研究和临床试验，我们可能会遇到许多不利或不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力，包括：

如果我们被要求对我们目前考虑的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为中等阳性，或者如果存在安全问题，我们的业务和结果

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运营可能会受到不利影响，我们可能会产生显著的额外成本。此外，治疗复发或难治性癌症患者以及治疗我们的候选产品可能导致的潜在副作用的成本可能会很高。因此，我们的临床试验成本可能会显著高于更传统的治疗技术或候选药物产品。

如果临床试验被我们、进行此类临床试验的机构的IRBs、用于此类临床试验的数据安全监测委员会(DSMB)或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床试验规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明候选产品带来的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。

如果我们的候选产品的任何临床前研究或临床试验延迟完成或终止，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中创造收入的能力将被推迟或根本无法实现。此外，完成我们的临床前研究或临床试验的任何延误都可能增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。如果我们的一个或多个候选产品通常被证明无效、不安全或在商业上不可行，我们的整个管道和Truc-T cell平台将几乎没有价值(如果有的话)，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的业务高度依赖于我们的主要候选产品Gavo-cel的临床试验，我们必须完成启用IND的研究和临床测试，然后才能寻求监管部门的批准，并开始将我们的任何候选产品商业化。我们不能确定我们是否能够完成正在进行的临床试验，启动未来计划的临床试验，或将我们的候选产品推进到额外的试验，或成功开发我们的任何候选产品，或获得监管部门的批准，或成功地将我们的任何候选产品商业化。

我们的业务在很大程度上依赖于我们完成主要候选产品的临床开发和非临床研究的能力，Gavo-cel，和我们的其他候选产品，并获得监管部门的批准，并成功地将这些和任何未来的候选产品商业化。不能保证我们的任何候选产品将继续进行临床前或临床开发或获得监管部门的批准。为任何候选产品获得上市批准的过程都非常漫长和有风险，我们将面临巨大的挑战，以便按计划或如果有的话，获得营销批准。

不能保证在目前的临床前研究、我们的Gavo-cel 1/2期临床试验或我们计划的临床试验中获得的结果将足以获得监管部门的批准或此类候选产品的营销授权。FDA可能最终决定临床试验的设计、数量和类型、研究的患者数量或我们临床试验的结果Gavo-cel，即使是积极的，也不足以在各自的目标适应症中获得监管批准。随着我们扩大和优化我们的候选产品生产流程，生产流程的变化也可能会推迟开发或要求我们进行额外的临床试验或非临床研究，或者可能导致与早期工艺不同的结果。我们可能无法在预期的时间内启动或完成临床试验，也无法宣布临床试验的结果。在我们的临床试验中，我们可能会遇到比预期更慢的患者登记和随机化。这种类型的延误可能会导致审判的完成和结果公布的延误。还可能出现临床站点启动慢于预期、数据分析延迟或出现问题，以及可能需要额外的分析或数据，或需要招募更多患者参加我们的任何临床试验。我们也可能会遇到因试验中意外的不良事件或任何试验进行中的其他意外障碍或问题而引起的延误。我们主要候选产品开发的负面结果也可能影响我们获得其他候选产品的监管批准的能力，无论是完全还是在预期的时间范围内，因为尽管其他候选产品可能针对不同的适应症，但我们所有候选产品的基础技术平台、制造流程和开发流程都是相同的。因此，任何一个计划的失败都可能影响获得监管部门批准继续或进行其他候选产品的临床计划的能力。

此外，由于我们的财力和人力资源有限，并将重点放在我们的主要候选产品的开发上，我们可能会放弃或推迟追求其他未来候选产品的机会，这些候选产品后来被证明具有更大的商业潜力，或者可能需要将资源转移到其他计划。例如，在2021年10月，我为了与我们对实体肿瘤的流水线优先顺序保持一致，我们取消了TC-110的开发，这是一项第一阶段临床试验的候选产品。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场

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机会或限制我们能够追求的机会。我们在当前和未来的研发计划以及其他特定适应症的未来候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的未来候选产品。 如果我们没有准确评估特定未来候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排向这些未来候选产品放弃宝贵的权利，而在这种情况下，我们保留这些未来候选产品的独家开发权和商业化权利会更有利。

我们的临床前研究和临床试验可能无法充分证明我们的任何候选产品的安全性和有效性，这将阻碍或推迟开发、监管批准和商业化。

在我们的候选产品(包括Gavo-cel)的商业销售获得监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验证明，我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。我们可能无法证明这种药物的有效性和安全性Gavo-cel或我们的任何其他候选产品或任何未来的候选产品在临床开发的每个阶段，或者我们可能会遇到监管提交所需的任何非临床研究的问题。临床前研究或早期临床试验中的成功可能不会在正在进行的或未来的临床试验中重复或观察到，这些试验涉及TRICS或其他候选产品。我们候选产品在任何阶段的临床试验或非临床研究结果可能不支持进一步开发，或者可能不足以获得监管部门的批准。

在我们的1/2期临床试验的1期剂量递增部分，Gavo-cel总体上耐受性良好，直到剂量水平(DL)5为止，不良事件情况可控，没有患者经历靶向和肿瘤外毒性。观察到两种剂量限制毒性(DLT)：1例DL1的3级肺炎经抗细胞因子治疗缓解，1例DL5的5级支气管肺泡出血。此外，在DL5接受治疗的所有三名患者都经历了≥3级CRS，导致5x108Cells/m2在淋巴耗竭被安全审查小组(SRT)宣布为最大耐受剂量(MTD)后。虽然我们在1/2期临床试验中的数据是阳性的，安全性可控，但这些结果可能不会在当前正在进行的临床试验或未来临床试验中治疗的未来患者队列中重复或观察到，也可能不能预测后期临床试验的结果。

药物开发过程，包括临床前和临床试验，可能需要很多年才能完成，并可能包括上市后研究和监测，这将需要大量资源支出。药物开发过程的结果本质上是不确定的。在美国大量正在开发的药物中，只有一小部分能成功完成FDA的监管批准程序，并将商业化。失败可能在临床前研究和临床试验过程中的任何时候发生，而且由于我们的候选产品处于开发的早期阶段，失败的风险很高，我们可能永远不会成功开发适销对路的产品。我们候选产品的临床试验，以及我们候选产品的制造和营销，都将受到美国和其他国家和地区众多政府机构的广泛和严格的审查和监管，我们打算在这些国家测试任何候选产品，如果获得批准，将推向市场。因此，即使我们在需要时拥有必要的财政资源来继续为我们的开发努力提供资金，我们也不能向您保证，我们的任何候选产品将在美国或美国以外的任何国家成功开发或商业化。即使我们获得了任何其他候选产品的批准，我们也可能永远无法成功地将产品商业化，也无法满足我们在收入或利润方面的预期。

我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。通过临床前研究和临床试验的候选产品失败通常会导致极高的流失率。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，原因是缺乏效力或效力、效力或效力的持久性不足或不可接受的安全问题，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果。大多数开始临床前研究和临床试验的候选产品从未被批准为产品。

我们可能进行的任何临床前研究或临床试验可能无法证明获得监管部门批准将我们的候选产品推向市场所需的安全性和有效性。如果我们正在进行的或未来的临床前研究和临床试验的结果对于我们候选产品的安全性和有效性没有定论，如果我们没有达到具有统计和临床意义的临床终点，或者如果我们的候选产品存在相关的安全问题，我们可能会阻止或推迟获得此类候选产品的上市批准。由于许多因素，同一候选产品的不同临床前研究和临床试验之间的安全性和有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守以及临床试验参与者的退学率。此外，我们的临床前研究将我们的产品候选与嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞进行了比较，使用的是CAR-T细胞

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而不是目前FDA批准的CAR-T细胞疗法。尽管我们相信，根据我们在这些临床前研究中观察到的结果，我们的候选产品有潜力改善目前批准的CAR-T细胞疗法的安全性和有效性，但这些结果可能无法预测我们未来的临床前研究和临床试验的结果，包括任何可能将我们的候选产品与FDA批准的CAR-T细胞进行比较的临床前研究和临床试验。

由于我们计划在Gavo-cel的1/2期临床试验中给药的患者数量很少，因此，一旦完成，这项临床试验的结果可能不如更大规模的临床试验结果可靠，这可能会阻碍我们获得监管部门批准的努力。

我们计划在Gavo-cel的临床试验中治疗的患者数量很少，一旦完成，这项临床试验的结果可能不如大型临床试验的结果可靠。例如，在我们的Gavo-cel 1/2期临床试验的1期部分，我们计划评估Gavo-cel的安全性，并建立推荐的2期剂量。在第二阶段，我们打算治疗大约50名非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌患者。具有较小样本量的临床试验的初步结果，如我们的Gavo-cel的1/2期临床试验，可能会受到与进行小型临床试验相关的各种偏差的不成比例的影响，例如较小的样本量可能无法准确描述更广泛的患者群体的特征，这限制了在更广泛的社区推广结果的能力，从而使临床试验结果的可靠性低于具有更多患者的临床试验。因此，这些候选产品在未来的临床试验中是否会取得统计上的显著效果可能不那么确定。如果我们进行Gavo-cel的任何未来临床试验，我们可能无法获得统计上显著的结果或基于我们在最初的1/2期临床试验中观察到的结果而预期的相同水平的统计意义(如果有的话)。

我们可能无法在我们预期的时间内提交IND或IND修正案来开始额外的临床试验，即使我们能够，FDA也可能不允许我们继续进行。

我们可能无法在预期的时间线上提交IND。例如，在支持IND的研究中，我们可能会遇到制造延迟或其他延迟。此外，我们不能确定提交IND将导致FDA允许进一步的临床试验开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止临床试验的问题。此外，即使这些监管机构同意IND中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。这些考虑也适用于我们可能提交的新的临床试验，作为现有IND的修正案。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

我们可能会由于各种原因在临床试验中招募患者时遇到困难，包括正在进行的新冠肺炎大流行已经或可能造成的影响。根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他因素外，还取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在临床试验中，直到临床试验结束。患者的登记取决于许多因素，包括：

我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的临床试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手之一进行的临床试验。此外，由于生物技术行业不良事件的负面宣传或其他原因，患者可能不愿参与我们的研究。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的候选产品与更常用的癌症治疗方法不同，潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用传统的

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治疗，如化疗和造血干细胞移植，而不是招募患者参加任何未来的临床试验。此外，由于我们的一些临床试验是针对复发/难治性癌症的患者，患者通常处于疾病的晚期，可能会经历独立于我们的候选产品的疾病进展，使得他们在临床试验中不可评估，并需要额外的患者登记。

延迟完成患者登记可能会导致成本增加，或者可能影响我们正在进行和计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些临床试验的完成或开始，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止其临床开发、阻止其监管批准、要求扩大试验规模、限制其商业潜力或导致严重的负面后果。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或包括IRBs在内的监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或其他类似外国监管机构的监管批准。此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于受试者数量和暴露时间有限，我们的候选产品罕见而严重的副作用可能只有在接触该药物的患者数量显著增加的情况下才会被发现。由于我们为临床试验计划的剂量递增设计，不良副作用也可能导致我们临床试验的规模扩大，从而增加我们临床试验的预期成本和时间表。此外，我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和普遍性，这可能源于我们的候选产品，也可能是由于临床试验受试者所患的疾病。我在我们的1/2期临床试验的1期剂量递增部分，Gavo-cel总体上耐受性良好，在DL5之前不良事件情况可控，没有患者经历靶向和肿瘤外毒性。观察到两例DLT：1例DL1的3级肺炎经抗细胞因子治疗缓解，1例DL5的5级支气管肺泡出血。此外，在DL5接受治疗的所有三名患者都经历了≥3级CRS，导致5x108Cells/m2在淋巴衰竭被SRT宣布为MTD之后。虽然我们在1/2期临床试验中的数据是阳性的，安全性可控，但这些结果可能不会在当前正在进行的临床试验或未来临床试验中治疗的未来患者队列中重复或观察到，也可能不能预测后期临床试验的结果。

在Truc-T细胞治疗后可能会发生自身免疫。TRUC-T细胞是从患者外周血中分离出来的T细胞中产生的。从理论上讲，这一过程可能会扩大患者自身的T细胞，这种T细胞具有自身反应性，或者可能识别健康细胞，重新输注可能会引发自身免疫反应，导致正常组织受损，甚至可能死亡。由患者自然产生的抗体和工程T细胞之间的相互作用引发的自身免疫反应是我们使用Truc-T细胞平台开发的候选产品的理论安全风险。如果患者自身产生的抗体针对正常组织细胞表面表达的目标(自身抗体)，则工程T细胞将被指示攻击这些相同的组织，可能导致非肿瘤效应。无论患者是否患有活动性自身免疫性疾病，这些自身抗体都可能存在。在我们的临床测试中，我们计划采取措施将这种情况发生的可能性降至最低，例如将有严重自身免疫性疾病病史的患者排除在我们的试验之外。然而，不能保证我们未来不会观察到自身免疫反应，也不能保证如果我们观察到了，我们将能够实施干预措施来应对风险。

免疫原性是患者的免疫系统与自身免疫环境外的外来蛋白质之间的反应，是我们使用Truc-T细胞平台开发的候选产品的额外理论安全风险。患者的免疫系统可能会将Truc-T细胞上的truc结构识别为外来蛋白并与其对抗，可能使其无效，甚至引发过敏/类过敏反应或其他不良副作用。像Truc-T细胞这样的新疗法的免疫原性潜力很难预测。我们不能保证我们将来不会观察到免疫原性反应，也不能保证如果我们观察到了免疫原性反应，我们就能够实施干预措施来应对风险。

如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的毒性，我们可以暂停或终止我们的临床试验，或者FDA或类似的外国监管机构，或者当地监管机构，如IRBs，可以命令我们停止临床试验。国家卫生主管部门，如FDA，也可以拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用，因为T细胞疗法引起的毒性通常不会出现在普通患者群体和医务人员中。我们预计必须培训使用我们的候选产品的医务人员，以了解我们计划的临床试验和任何候选产品商业化(如果获得许可)时候选产品的副作用情况。在认识或管理我们产品的潜在副作用方面培训不足

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候选人可能会导致患者死亡。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们的候选产品可能针对表达目标抗原的健康细胞，从而导致潜在的致命不良影响。

我们的候选产品针对的是在健康细胞上也表达的特定抗原。例如，我们的主要候选产品Gavo-cel针对的是间皮瘤、卵巢癌和非小细胞肺癌以及胸膜、心包和腹膜中的健康细胞中常见的间皮蛋白抗原。我们的候选产品可能针对健康细胞，导致严重的和潜在的致命不良影响。在我们的Gavo-cel 1/2期临床试验中，我们使用剂量递增模型来密切监测Gavo-cel对重要器官的影响和其他潜在的副作用。尽管我们打算在临床前研究和临床试验中密切监测我们的候选产品的副作用，但我们不能保证产品不会针对并杀死健康细胞。

我们的候选产品可能会与体内的其他多肽或蛋白质序列发生严重的、可能致命的交叉反应。

我们的候选产品可以识别并结合与其设计结合的目标抗原无关的多肽。如果这种多肽在正常组织中表达，我们的候选产品可能会靶向并杀死患者的正常组织，导致严重的和潜在的致命不良反应。检测到任何交叉反应可能会停止或推迟任何基于TRUC-T细胞的候选产品正在进行的临床试验，并阻止或推迟监管部门的批准。Truc-T细胞结合域与相关蛋白的未知交叉反应也可能发生。我们还开发了一种临床前筛选程序来确定TRUC-T细胞结合的交叉反应。任何影响患者安全的交叉反应都可能对我们推动我们的候选产品进入临床试验或进入市场批准和商业化的能力产生实质性影响。

我们的候选产品依赖于使用蛋白质结合域或粘合剂来靶向特定的癌症，我们可能会开发或可能由第三方开发。我们以商业合理的条款开发、合作或获得这些粘合剂的能力，限制了我们将我们的候选产品应用于更广泛的潜在靶向癌症的能力。

Truc-T细胞疗法需要使用抗原特异性蛋白结合域或结合剂，它引导Truc-T细胞并与肿瘤表面的抗原结合，以靶向特定类型的癌症。我们开发和商业化候选产品的能力将取决于我们以商业上合理的条款为此类粘合剂开发或合作伙伴用于临床试验的能力，以及此类粘合剂用于商业化产品的可用性(如果获得许可)。例如，我们拥有鱼叉治疗公司(Harpoon Treateutics，Inc.)为Gavo-cel构建的Truc结构中包含的Mesothelin粘合剂的非独家许可证。然而，我们不能确定我们的鱼叉许可证或未来潜在的合作是否会为我们提供稳定的粘合剂供应，我们可以利用这些粘合剂与Truc结构结合来开发未来的候选产品。如果我们无法以商业合理的条款进行此类合作，或无法实现任何此类合作的好处，我们可能仅限于使用我们能够独立开发的抗体片段，这可能会限制我们的候选产品靶向和杀死癌细胞的能力。

未能达成成功的合作或开发我们自己的粘合剂可能会推迟我们的开发时间表，增加我们的成本，并危及我们将未来的候选产品开发为商业上可行的药物的能力，这可能会导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。

将我们的truc-T细胞候选产品与其他经批准的疗法联合使用或使用新构建物增强我们的truc-T细胞可能会增加严重不良事件的风险，包括细胞因子释放综合征和其他毒性。可能会中断、推迟或停止我们的临床试验.

我们相信，联合管理和/或增强我们的TRUC-T细胞候选产品可能会带来更好的疗效、耐用性和患者结果。然而，强化和联合用药可能会增加严重副作用的发生，如细胞因子释放综合征(CRS)。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或包括IRBs在内的监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或其他类似外国监管机构的监管批准。

我们计划在我们计划的1/2期临床试验的第二阶段中，评估Gavo-cel与检查点抑制剂Opdivo®(Nivolumab)和Yerway®(Ipilimumab)的联合使用，Opdivo®(Nivolumab)是一种抗PD-1检查点抑制剂，Yerway®(Ipilimumab)是一种抗CTLA-4检查点抑制剂。Nivolumab和ipilimumab是FDA批准的治疗方法，但每种都有自己的风险和副作用。提供这些服务

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与Gavo-cel联合治疗可能会提高Gavo-cel的疗效，但也可能增加Gavo-cel、nivolumab或ipilimumab的不良副作用。

我们的第一个增强型TRUC-T细胞是TC-510，这是一种针对表达间硫蛋白的实体瘤的TRUC-T细胞，它整合了PD-1：CD28嵌合开关受体(PD-1开关)。PD-1开关旨在将对癌细胞PD-1信号的抑制转化为共刺激CD28信号，导致细胞活性增加，而不是被敌对的肿瘤微环境抑制。根据我们的临床前研究，我们相信TC-510独特的T细胞结合和供电方式可以改善T细胞的功能和持久性，并为患者带来更好的临床结果。然而，T细胞功能增强也可能导致更大的严重副作用风险。在我们的1/2期临床试验的1期部分中，我们观察到Gavo-cel的不良反应，包括几名发展为3级或更高CRS的患者和1名5级支气管肺泡出血患者。TC-510可能会有更大的触发CRS和其他不良副作用的风险，它类似于Gavo-cel加上PD-1开关。

我们在确定或发现其他候选产品的努力可能不会成功。

我们业务的成功主要取决于我们识别、开发和商业化基于我们的Truc-T cell平台的产品的能力。由于多种原因，我们的研究计划可能无法确定其他可用于临床开发的潜在产品。我们可能无法成功识别潜在的候选产品，或者我们的潜在候选产品可能被证明具有有害的副作用，或者可能具有可能使产品无法销售或不太可能获得上市批准的其他特征。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃研究、开发或商业化的努力，转而从事一个或多个计划，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。

与制造业相关的风险

制造和管理我们的候选产品很复杂，我们可能会在生产中遇到困难，特别是在工艺开发或扩大我们的制造能力方面。如果我们遇到这样的困难，我们为临床试验或商业目的提供Truc-T细胞的能力可能会被推迟或停止。

制造和管理我们的候选产品的过程是复杂的，并且受到严格的监管。我们候选产品的制造涉及复杂的过程，包括制造包含用于我们的Truc结构的遗传信息的慢病毒递送载体，以及制造包含用于最终产品候选的Truc结构的T细胞。更具体地说，我们候选产品的制造包括从患者身上采集白细胞，从白细胞中分离某些T细胞，通过称为转导的过程将患者T细胞与我们的慢病毒输送载体结合，扩大转换的T细胞以获得所需剂量，并最终将修改后的T细胞注入患者体内。由于这一过程涉及的复杂性，我们的制造和供应成本可能比更传统的制造过程更高，制造过程更不可靠，更难复制。此外，能够采集患者细胞以用于生产我们的候选产品以及其他自体细胞治疗产品和候选产品的设施数量有限。随着自体细胞治疗产品和候选产品数量的增加，能够采集患者细胞的设备数量有限可能会导致我们候选产品的生产和管理延迟，和/或要求我们在临床计划中优先考虑，可能导致临床试验延迟。

我们依赖第三方生产我们的慢病毒载体和我们的候选产品。这些第三方制造商可能会将他们自己的专利工艺整合到我们的慢病毒载体和候选产品制造工艺中。我们对第三方专有流程的控制和监督有限，第三方可以在未经我们同意或知情的情况下选择修改其流程。这些修改可能会对我们的制造产生负面影响，包括需要额外生产运行或更换制造商的产品丢失或故障，这两种情况都可能显著增加我们候选产品的成本并显著推迟生产。此外，这些第三方的制造能力可能有限，当我们与第三方制造商生产时，我们对生产方法、人员配备和产品质量的控制较少。在这两种情况下，这都可能导致计划的生产运行延迟，由于运行失败而需要重新制造，并限制我们根据需要生产慢病毒载体和我们的候选产品的能力，导致IND申报、临床试验和非临床研究的延迟。

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由于物流问题，我们的制造过程现在和将来都容易受到产品损失或失败的影响，包括与患者白细胞差异相关的制造问题、制造过程中的中断、污染、设备或试剂故障、电源故障、供应商错误以及患者特征的变异性。例如，2018年7月，在为我们的Gavo-cel 1/2期临床试验生产病毒的生产运行过程中发生电源故障，导致我们放弃了该运行，并导致支持我们向Gavo-cel提交IND文件所需的病毒制造过程延迟了一个月，从而导致IND文件本身的延迟。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果由于任何原因，我们丢失了患者的白细胞，或者此类材料受到污染，或者处理步骤在任何时候失败，该患者的TRUC-T细胞的制造过程将需要重新启动，由此产生的延迟可能会对该患者的预后产生不利影响。如果在我们的候选产品中或在制造或管理我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，则此类制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。

随着我们的候选产品通过临床前研究和临床试验朝着潜在的许可和商业化方向发展，预计制造和管理过程的各个方面将被改变，以努力优化过程和结果。我们已经确定了对我们的制造和管理流程的一些改进，但这些变化可能无法达到预期目标，并可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果。此外，此类更改可能需要对监管申请进行修改，这可能会进一步推迟我们的任何候选产品可以使用修改后的制造工艺的时间框架。

开发商业上可行的工艺是一项困难且不确定的任务，与扩展到高级临床试验或商业化所需的水平相关的风险包括成本增加、工艺扩展的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、批次一致性以及试剂或原材料的及时可用性。此外，对我们生产工艺的更改还可能需要FDA的进一步审查和批准，从而导致我们的临床试验延迟。竞争对手在商业环境下可靠地生产T细胞疗法一直存在困难。如果我们在生产符合批准规格的候选产品时遇到类似的挑战，这可能会限制我们候选产品的使用，以及我们在获得批准后收到这些候选产品付款的能力。我们最终可能无法将与我们的候选产品相关的费用降低到使我们能够实现有利可图的投资回报的水平。

我们没有自己的临床规模生产设施，目前我们的慢病毒载体和TRUC-T细胞候选产品依赖于有限数量的制造商。尽管关闭了我们在英国史蒂夫尼奇的制造工厂，但我们正在增加制造能力，以支持我们的候选产品进行更大规模的临床试验，包括与更多的第三方制造商、我们与Elevate Bio的合作伙伴关系以及我们在马里兰州罗克维尔的制造业务。我们计划继续追求更多的制造能力，以满足患者对我们的候选产品的需求。这些第三方制造提供商可能无法提供足够的资源或一致的能力来满足我们的临床试验或商业需求。

我们依赖第三方来生产我们临床试验的候选产品。

我们依赖第三方生产我们的慢病毒载体和我们的候选产品。我们目前没有可用作我们候选产品或慢病毒载体的临床规模制造设施，我们预计将依赖外部供应商来满足这些制造需求。我们为我们的候选产品增加了第三方制造能力与ElevateBio合作。这一合作关系为我们保留了两个自己的GMP制造套件，拥有我们自己的设备，并在ElevateBio Basecamp配备了ElevateBio的员工。ElevateBio Basecamp是一家位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的14万平方英尺的世界级细胞和基因治疗制造工厂。然而，这些额外的能力可能不足以支持我们的临床试验，我们自己的员工将不会控制和运营设施。为了减少第三方制造商的风险，我们还在为我们的候选产品开发我们自己的受控和运营的制造设施在我们位于马里兰州罗克维尔的85,000平方英尺的制造工厂。Basecamp的合作伙伴关系使我们能够在美国建立更多的近期制造能力和技术能力，而位于马里兰州罗克维尔的工厂一旦投入运营，将支持我们候选产品的临床和商业生产。然而，我们仍然依赖第三方制造商来满足我们的临床试验需求。我们还没有促使任何候选产品进行商业规模的制造或加工，并且可能无法为我们的任何候选产品这样做。我们计划在努力优化制造工艺的同时做出改变。例如，我们可能会从研究级材料切换到商业级材料，或者被要求切换到商业级材料，以便获得监管部门对我们的候选产品的批准。我们不能确定即使是过程中的微小变化也会导致安全有效的治疗方法，并获得商业销售许可。

我们的合同制造商用于生产我们的候选产品的设施必须在FDA或其他外国监管机构检查后，作为我们BLA的一部分获得FDA或其他外国监管机构的批准。我们没有

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控制并完全依赖我们的合同制造合作伙伴的制造过程，以符合FDA或其他监管机构对我们候选产品的制造的cGMP和任何其他监管要求。我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构发现这些设施存在缺陷或不批准这些设施来生产我们的候选产品，或者如果它发现缺陷或在未来撤回任何批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力。此外，这些第三方的制造能力可能有限，当与第三方制造商生产时，我们对生产方法、人员配备和产品质量的控制较少。在这两种情况下，这都可能导致计划的生产运行延迟，由于运行失败而需要重新制造，并限制我们根据需要生产慢病毒载体和我们的候选产品的能力，导致IND申报、临床试验和非临床研究的延迟。

我们计划建立自己的制造设施和基础设施，以替代或补充依赖第三方生产我们的候选产品和使用第三方制造套件，这将是昂贵、耗时的，而且可能不会成功。

我们正在利用ElevateBio的第三方制造能力增加我们的大型临床试验的能力。我们还计划在我们位于马里兰州罗克维尔的85,000平方英尺的工厂建立自己的商业制造设施，用于生产我们的候选产品。利用我们自己的公司运营的制造设施来增加产能，应该会减少我们对第三方供应商制造Truc-T电池的依赖，并确保我们能够有效地管理我们的供应链、质量、制造成本和其他相关的生产领域。我们预计，与ElevateBio的合作将显著提高我们的总制造能力。

我们在马里兰州罗克维尔建立自己的商业制造设施将是一个昂贵和耗时的过程，将需要大量额外资本来资助，我们预计它不会在短期内投入运营。作为一家公司，我们没有建立、建造或管理制造设施或制造套件的经验，而且可能永远不会成功地开发我们自己的制造套件、制造设施或制造能力。我们将需要雇佣更多的人员来管理我们的运营和设施，并开发必要的基础设施，以继续我们的候选产品的研发和最终商业化(如果获得批准)。如果我们未能招聘到所需的人员并总体上有效地管理我们的增长，或者未能选择正确的地点，我们候选产品的开发和生产可能会被削减或推迟。即使我们成功地建立了制造套件或制造设施，我们的制造能力也可能受到成本超支、意外延误、设备故障、劳动力短缺、自然灾害、电力故障和许多其他因素的影响，这些因素可能会阻止我们实现制造战略的预期好处，并对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，FDA、欧洲药品管理局(EMA)和其他外国监管机构可能会要求我们在任何时候提交任何批次的许可产品的样本，以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在相关机构授权发布之前不得分发大量产品。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批量故障或产品召回。批量失败或产品召回可能会导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们制造过程中的问题可能会限制我们满足市场对产品需求的能力。我们在美国建立自己的商业制造设施将导致我们的运营受到FDA的审查和监督，FDA可能会反对我们使用我们的制造设施。我们必须首先获得FDA的批准，然后才能生产我们的候选产品，这可能永远不会获得。即使获得许可，我们也将受到FDA和相应州机构的持续定期突击检查，以确保严格遵守cGMP和其他政府法规。我们的候选产品制造许可证将接受持续的监管审查。

我们还可能遇到雇用和留住操作我们的制造流程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员的问题，这可能会导致生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。

我们的制造工艺或设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的制药公司和学术研究机构)的吸引力较低的合作伙伴，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。

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我们可能很难验证我们的制造过程，因为我们从越来越多样化的患者群体中为我们的临床试验制造Truc-T细胞。

在我们制造工艺的发展过程中，我们的Truc-T细胞从一个批次到另一个批次以及从供体到供体都表现出了一致性。然而，我们的样本量很小，起始材料来自健康的捐赠者。一旦我们有了处理从患者群体中提取的白细胞的经验，我们可能会遇到无法预见的困难，因为从不健康的捐赠者那里开始处理材料，包括从不健康的患者身上采集白细胞所固有的挑战。

尽管我们相信我们目前的制造工艺可以扩展到商业化，但由于产品起始材料的异质性，我们在验证我们的工艺时可能会遇到挑战。然而，我们预计，在临床试验的早期阶段，我们将能够调整我们的过程，以考虑到这些差异，从而产生更稳健的过程。我们不能保证与起始材料的异质性有关的任何其他问题不会影响我们将候选产品商业化生产的能力。

用于制造Truc-T细胞的病毒载体可能会错误地修改患者T细胞的遗传物质，可能会引发新的癌症或其他不良事件。

我们的TRUC-T细胞是通过使用病毒载体将编码TRUC结构的遗传信息插入到患者的T细胞中来制造的。然后，Truc结构被整合到天然的TCR复合体中，并被输送到患者T细胞的表面。由于病毒载体修改了T细胞的遗传信息，理论上存在这样的风险，即修改会发生在T细胞遗传密码的错误位置，导致与载体相关的插入癌发生，并导致T细胞癌变。如果癌症T细胞随后被注射给具有truc-T细胞的患者，癌症T细胞可能会引发患者新的癌症的发展。我们使用慢病毒载体将遗传信息插入T细胞，我们认为与其他类型的病毒载体相比，T细胞插入肿瘤的风险较低。然而，插入致癌的风险仍然是基因治疗的一个令人担忧的问题，我们不能保证它不会出现在我们正在进行或计划中的任何临床前研究或临床试验中。由于遗传物质或用于携带遗传物质的载体的其他组成部分的持续生物活性，接触基因治疗产品后还存在发生延迟不良事件的潜在风险。FDA表示，慢病毒载体具有可能导致延迟不良事件的高风险的特征。如果发生任何此类不良事件，我们的临床前研究或临床试验的进一步进展可能会停止或推迟，这将对我们的业务和运营产生重大不利影响。

与商业化相关的风险

我们候选产品的市场机会可能相对较小，因为它将仅限于那些没有资格接受或未能通过先前治疗的患者，而且我们对目标患者群体流行率的估计可能不准确。

癌症疗法有时被划分为一线、二线或三线，而FDA通常最初只批准针对某一特定用途的新疗法。当癌症被发现得足够早时，一线治疗有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当一线治疗证明不成功时，通常是化疗、抗体药物、肿瘤靶向小分子、激素治疗、放射治疗、手术或这些疗法的组合，二线治疗可能会被实施。二线治疗通常包括更多的化疗、放射、抗体药物、肿瘤靶向小分子或这些药物的组合。三线疗法可以包括某些癌症的造血干细胞移植、化疗、抗体药物和小分子肿瘤靶向治疗、更具侵入性的手术形式和新技术。我们预计最初将寻求批准我们的候选产品，在大多数情况下至少作为二线或三线治疗，用于复发或难治性转移癌患者。随后，对于那些我们认为被证明足够安全和有益的候选产品(如果有的话)，我们预计将寻求批准作为二线疗法和潜在的一线疗法，但不能保证我们的候选产品，即使作为第二、第三或随后的治疗线获得许可，也会获得早期治疗线的许可，并且在获得任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。因此，我们的候选产品的潜在可寻址患者群体可能非常有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗。

我们对我们目标癌症患者数量的预测，以及能够接受特定治疗路线并有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些癌症患者的子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的治疗方法可能会改变我们正在瞄准的癌症的估计发病率或流行率。因此，即使我们的候选产品被批准用于第二或第三线治疗，有资格使用我们的候选产品进行治疗的患者数量可能会比预期的要少得多。

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我们面临着激烈的竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物制药行业的特点是竞争激烈，创新迅速。我们的竞争对手也许能够开发出其他能够达到类似或更好效果的产品或药物。我们的潜在竞争对手包括比我们拥有更多资源的大型生物技术和制药公司、学术机构、政府机构、公共和私人研究机构以及初创或较小的公司。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员、经验丰富的营销和制造组织以及完善的销售队伍。此外，许多竞争对手积极寻求专利保护和许可安排，以期为使用他们开发的技术收取使用费。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，都可能成功地开发、收购或独家授权比我们的候选产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低的药物或生物产品，或者可能开发我们开发技术和产品所需的专有技术或获得专利保护。我们相信，将影响我们候选产品的开发和商业成功的关键竞争因素是安全性、效力、纯度、耐受性、可靠性、使用便利性、价格和报销。

肿瘤学领域的市场机遇促成了葛兰素史克(葛兰素史克)/Adaptimmune治疗公司(Adaptimmune)、扬森生物技术公司(Janssen)/南京联想制药有限公司(联想)、蓝鸟生物公司(Bluebird)/Regeneron制药公司(Regeneron)和Bluebird/Gritstone肿瘤学公司的多项合作。以及在专注于细胞癌治疗的公司中进行的重大收购(Gilead Sciences，Inc.(Gilead)/Kite Pharma Inc.(Kite)、Bristol Myers Squibb Co(BMS)/Celgene Corporation(Celgene)/Juno Treateutics，Inc.(Juno)、武田制药有限公司(Takeda)/Gammadelta Treateutics Limited(Gammadelta))。如果像我们预期的那样，这种趋势继续下去，我们可能会看到技术专长和人力资本的进一步整合。这可能为我们提供合作机会，但也可能使我们在获得互补技术或产品以及招聘和留住合格的科学和管理人员方面更具挑战性。此外，这场竞争可能会影响我们为临床试验及时招募临床试验地点和患者的能力。拥有更大财务灵活性和全球影响力的较大公司可能能够获得监管部门的批准，并在我们之前获得广泛的市场认可，这可能会影响我们的商业推出，并可能使我们的产品过时或失去竞争力。即使我们获得了监管机构对我们候选产品的批准，我们竞争对手的产品的供应和价格也可能限制我们对我们候选产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从现有的治疗方法转向我们的候选产品，我们可能无法实施我们的商业计划。, 或者如果医生改用其他新药或生物产品，或选择保留我们的产品供在有限的情况下使用。有关我们的竞争对手的更多信息，请参阅“商业竞争”。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，这些产品也可能无法获得医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界其他人的市场接受。

使用工程T细胞作为潜在的癌症治疗是最近的发展，可能不会被医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界的其他人广泛接受。影响我们的候选产品是否被市场接受的因素有很多，包括：

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此外，尽管我们没有使用胚胎干细胞或复制能力载体，但由于围绕此类技术的治疗使用存在伦理和社会争议而产生的负面宣传，以及使用这些技术的任何临床试验的副作用报告，或者此类临床试验未能证明这些疗法安全有效，可能会限制市场对我们候选产品的接受。如果我们的候选产品获得许可，但无法获得医生、患者、医院、癌症治疗中心或医学界其他人的市场认可，我们将无法产生可观的收入。

此外，尽管我们的候选产品在某些方面与其他工程TCR-T细胞和CAR-T细胞方法不同，但在涉及工程TCR、CAR-T或其他T细胞产品的其他临床试验中，或者我们使用许可的工程TCR-T细胞或CAR-T细胞产品时，即使最终不是由于我们的产品或候选产品，也可能导致政府监管增加，不利的公众认知和宣传，我们候选产品测试或许可过程中可能的监管延迟，对获得许可的候选产品更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。

即使我们的产品获得市场认可，如果推出了比我们的产品更受欢迎、更具成本效益或使我们的产品过时的新产品或技术，我们可能无法随着时间的推移保持市场接受度。

与我们对第三方的依赖有关的风险

与我们产品开发相关的第三方风险

我们计划依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方不能正确和成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化。

我们计划利用和依赖独立的研究人员和合作者，如医疗机构、CRO、CMO和战略合作伙伴，根据与我们达成的协议进行我们的临床前研究和临床试验。我们预计将不得不与CRO、试验点和CMO谈判预算和合同，这可能会导致我们的开发时间表延迟并增加成本。在我们的临床试验过程中，我们将严重依赖这些第三方，我们只控制他们活动的某些方面。因此，与完全依靠我们自己的工作人员相比，我们对这些临床试验的进行、时间和完成以及通过临床试验开发的数据的管理将没有那么直接的控制。然而，我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的协议、法律和法规要求以及科学标准进行，并且我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和这些第三方必须遵守良好临床实践(GCP)，这是FDA和类似的外国监管机构在临床开发中对候选产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP法规，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，这些监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外, 我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的生物制品，包括CGTP法规，并且将需要大量的测试患者。我们或这些第三方未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。此外，如果其中任何第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。

进行我们临床试验的任何第三方不是、也不会是我们的员工，并且，除了我们与该等第三方达成的协议提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床和非临床候选产品上。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期的最后期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性受到损害

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由于未能遵守我们的临床方案或监管要求或其他原因，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功地将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

更换或增加第三方来进行我们的临床试验涉及大量成本，需要大量的管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。

如果或直到我们开发自己的制造设施，我们预计将依赖于使用第三方GMP设施或第三方的制造套件来生产我们的候选产品。如果我们无法使用第三方制造套件，或者第三方制造商无法向我们提供足够数量的候选产品或无法以可接受的质量或价格提供产品，我们的业务可能会受到损害。

我们目前没有任何可用作临床规模制造和加工设施的设施，目前必须依赖外部供应商来制造和加工我们的候选产品，这是并将需要根据患者的情况进行的。尽管我们计划在马里兰州的罗克维尔建立自己的制造工厂，但我们也将继续依赖Miltenyi和ElevateBio等第三方提供我们的部分制造能力，而且无论如何，我们可能永远不会成功地发展我们自己的制造设施。我们对有限数量的第三方制造商的预期依赖使我们面临以下风险：

这些风险中的每一个都可能延迟或阻止我们的临床试验完成或FDA批准我们的任何候选产品，导致更高的成本或对我们候选产品的商业化产生不利影响。此外，在交付给患者之前，我们将依赖第三方对我们的候选产品进行某些规格测试。如果这些测试做得不恰当，测试数据不可靠，患者可能会面临严重伤害的风险，FDA可能会对我们公司施加重大限制，直到缺陷得到补救。

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生物药物产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。生物制品制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大或缩小规模、验证生产过程和确保制造过程的高可靠性(包括没有污染)方面。这些问题包括物流和运输，生产成本和产量方面的困难，质量控制，包括产品的稳定性，产品测试，操作员错误和合格人员的可用性，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。此外，如果在我们的候选产品供应或制造设施中发现污染物，这些制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。我们不能向您保证将来不会发生与我们的候选产品制造有关的任何稳定性故障或其他问题。

我们可能无法管理收集患者材料并将其运送到生产现场并将候选产品运回患者的物流。物流和发货延迟以及由我们、我们的供应商或其他我们无法控制的因素引起的问题，如天气，可能会阻止或延误向患者交付候选产品。此外，我们必须在患者材料移动到制造设施、通过制造过程并返回患者的过程中，保持与患者材料相关的复杂身份链和监护链。未能维持身份链和监护链可能会导致患者死亡、产品丢失或监管行动。

我们的制造工艺需要遵守FDA关于此类工艺的质量和可靠性的规定。任何不遵守相关法规的行为都可能导致我们临床计划的延迟或终止，以及任何监管批准的暂停或撤回。

为了在我们自己的工厂或在第三方的工厂商业化生产我们的产品，我们需要遵守FDA的cGMP法规和指南，包括cGTP。我们在实现质量控制和质量保证方面可能会遇到困难，可能会出现人才短缺的情况。我们将接受FDA和类似的外国监管机构的检查，以确认是否符合适用的监管要求。任何未能遵守cGMP、CGTP或其他法规要求，或由于我们的设施或第三方的设施或运营未能遵守法规要求或通过任何监管机构检查而导致我们的TRUC-T细胞的制造、填充、包装或存储过程中出现的延迟、中断或其他问题，都可能严重损害我们开发和商业化我们的TRUC-T细胞计划的能力，包括导致我们的TRUC-T细胞用于临床试验的可用性显著延迟，或者临床试验的终止或暂停，或延迟或阻止提交或批准我们的Truc-T细胞候选产品的营销申请。严重的不遵守也可能导致施加制裁，包括警告或无标题信件、罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能为我们的Truc-T cell候选产品授予上市批准、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能损害我们的声誉和业务。

如果我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研究和开发活动涉及我们的第三方制造商对潜在危险物质的控制使用，包括化学和生物材料。我们的制造商受美国联邦、州和地方法律法规的约束，管理医疗和危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置。尽管我们相信制造商使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们不能完全消除医疗或危险材料造成的污染或伤害的风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。我们不为医疗或危险材料引起的责任投保。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

与第三方协议相关的风险

我们已经并可能在未来寻求合作或战略联盟，或在未来达成额外的许可安排，而我们可能没有意识到此类合作、联盟或许可安排的好处。

我们已经并可能在未来建立或寻求战略联盟，建立合资企业或合作，或与第三方达成额外的许可安排，我们相信这将补充或扩大我们的开发和商业化

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关于我们的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品的努力。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性并获得市场批准的必要潜力。

此外，涉及我们的候选产品的协作可能会面临许多风险，其中可能包括：

因此，如果我们签订额外的协作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的候选产品，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。与我们的候选产品相关的新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们的候选产品在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

我们的候选产品依赖于特殊原材料的可用性，这些原材料可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。

我们的候选产品需要许多特殊原材料，其中一些是由资源和经验有限的小公司制造的，无法支持商业产品。此外，这些供应商通常支持以血液为基础的医院业务，一般没有能力支持生物制药公司根据cGMP生产的商业产品。供应商可能装备不足，无法支持我们的需求，特别是在非常规情况下，如FDA检查或医疗危机，如广泛的污染。我们也没有与这些供应商中的许多人签订合同，可能无法以可接受的条件或根本不能与他们签订合同。因此，我们可能会在接收支持临床或商业生产的关键原材料方面遇到延误。

此外，我们的一些原材料目前可以从单一供应商，或少数供应商获得。我们目前在Gavo-cel的Truc-T细胞制造过程中使用的细胞培养液和冷冻保存缓冲液的类型都只能从一家供应商那里获得。此外，我们在当前制造过程中使用的细胞处理设备和管材只能从单一供应商处获得。我们也使用某些生物材料，包括某些激活抗体，可以从多个供应商获得，但每个版本的表现可能不同，需要我们对其进行表征，如果我们更换供应商，还可能修改我们的一些方案。我们不能确定这些供应商是否会留在

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这些材料不会被我们的竞争对手或对继续生产这些材料用于我们的预期目的不感兴趣的其他公司购买。因此，如果我们不再能够接触到这些供应商，我们的临床或商业生产可能会出现延误，这可能会损害我们的业务或运营结果。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

与运营历史相关的风险

我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的免疫治疗公司，运营历史有限。我们于2015年5月开始运营，到目前为止，我们的运营仅限于组织和配备我们公司的人员、业务规划、筹集资金、进行发现和研究活动、提交专利申请、确定潜在的候选产品、进行临床前研究、与第三方就生产我们的候选产品和组件材料的首批数量建立安排，以及启动和进行我们的第一次临床试验。我们有一种候选产品处于1/2期临床试验中，我们的其他候选产品仍处于临床前开发阶段。我们还没有证明我们有能力成功地进行或完成任何临床试验，获得市场批准，制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，你对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。

此外，作为一家年轻的企业，我们可能会遇到无法预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们需要在某个时候从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

自成立以来，我们遭受了重大亏损，我们预计未来几年将出现亏损，未来可能无法实现或维持收入或盈利能力。

对生物制药产品开发的投资是一项高度投机性的工作，需要大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的效果或可接受的安全状况，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们仍处于候选产品开发的早期阶段。到目前为止，我们还没有获得商业销售许可的产品，也没有从产品销售中获得任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。我们主要通过私募我们的优先股、我们的首次公开募股和随后的公开募股来为我们的业务融资。

自2015年5月成立以来，我们在每个时期都发生了重大净亏损。截至2021年12月31日的一年中，我们发生了9980万美元的净亏损。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为3.495亿美元。我们预计在可预见的未来将继续蒙受重大损失，如果我们：

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将产生的增加费用的时间或金额，或者我们何时能够实现盈利。即使我们成功地将我们的一个或多个候选产品商业化，我们也将继续进行大量的研究和

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开发、寻求监管机构批准和营销其他候选产品的开发和其他支出。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们没有从我们的候选产品中获得任何收入，而且可能永远不会盈利。

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。到目前为止，我们还没有从任何候选产品中获得任何收入。我们预计，除非或直到我们成功完成临床开发并获得监管部门的批准，然后成功将我们的至少一种候选产品商业化，否则我们不会产生显著的收入。除Gavo-cel外，我们所有的候选产品都处于临床前开发阶段，需要更多的临床前研究、临床开发、监管审查和批准、大量投资、获得足够的商业制造能力和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。Gavo-cel是我们最先进的针对间硫蛋白阳性实体瘤的Mono-Truc-T细胞候选产品，目前处于1/2期临床试验的早期阶段，需要额外的监管审查和批准、大量投资、获得足够的商业制造能力和重大的营销努力，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。我们的许多TRUC-T细胞候选产品都处于早期临床前阶段。我们正处于Gavo-cel临床试验的早期阶段，我们还没有对我们的任何其他候选产品进行人体试验，因此，随着我们的候选产品进入临床阶段，我们面临着重大的翻译风险。我们的创收能力取决于多个因素，包括但不限于：

上面列出的许多因素都是我们无法控制的，可能会导致我们遭遇重大延误，或者阻止我们获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化。即使我们能够将我们的候选产品商业化，我们也可能不会在产生产品销售后不久实现盈利，如果有的话。如果我们无法通过销售我们的候选产品或任何未来的候选产品来产生足够的收入，我们可能无法在没有持续资金的情况下继续运营。

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与筹集额外资本相关的风险

如果我们不能获得额外的资金，我们可能无法继续我们的研究和产品开发计划。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续花费大量资金(包括我们普通股公开发行的净收益)来继续我们候选产品的临床开发，包括我们的Gavo-cel 1/2期临床试验，以及我们其他候选产品正在进行的和计划中的IND使能研究。如果获得许可，我们将需要大量额外资金才能推出我们的候选产品并将其商业化。

2019年2月，我们完成了首次公开募股(IPO)，筹集了约8,630万美元的毛收入，其中包括行使承销商的超额配售选择权。2020年7月31日，我们完成了股票发行，筹集了大约1.426亿美元的毛收入。2021年1月22日，我们完成了股票发行，筹集了1.4亿美元的毛收入。截至12月2021年3月31日，我们拥有约2.56亿美元的现金、现金等价物和短期投资。我们现有的现金、现金等价物和短期投资可能不足以为我们计划进行的所有努力提供资金。

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和投资，包括我们从首次公开募股和二次发行中获得的净收益，将足以为我们到2023年的运营提供资金。然而，我们的这一估计是基于可能被证明是错误的假设。此外，不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的要快得多，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要花费比当前预期更多的钱。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的研究和发展计划。我们可能会被要求在比其他情况更可取的更早阶段为我们的候选产品寻找合作伙伴，或者以比其他方式更不利的条款为我们的候选产品寻找合作伙伴，或者以不利的条款放弃或许可我们对我们的候选产品的权利，否则我们将寻求自己的开发或商业化。

上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们可能会通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。出现债务将导致固定支付义务增加，并可能涉及某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

与以下项目相关的风险当前公司流行的新型冠状病毒(新冠肺炎)

目前新型冠状病毒或新冠肺炎的爆发已经并可能继续造成美国、地区和全球经济的严重中断，并可能严重损害我们的发展努力，增加我们的成本和支出，并对我们的业务、财务状况和运营业绩产生实质性的不利影响。

公共卫生大流行或疫情可能会对我们的业务产生不利影响。2019年12月，一种新型冠状病毒株(新冠肺炎)在中国湖北省武汉市出现，此后已传播到其他几个国家，包括美国和欧洲国家，全球报告了感染和死亡情况。到目前为止，正在进行的新冠肺炎大流行已经对美国和全球经济造成了广泛的破坏，并造成了金融市场的显著波动和负面压力。疫情的全球影响正在不断演变，特别是鉴于新冠肺炎的新变种，随着发现更多病例，包括美国在内的许多国家已采取措施，实施隔离、限制旅行和强制关闭企业。某些州和城市，包括我们或与我们接触的第三方开展业务的地方，也作出了反应，制定了隔离措施、旅行限制、“庇护所就地”规则、对可能继续经营的企业类型的限制和/或对可能继续的建筑项目类型的限制。

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持续的新冠肺炎大流行对我们的业务、财务状况和运营结果的影响程度将取决于未来的发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法充满信心地预测，包括疫情的范围、严重性和持续时间，为控制疫情或减轻其影响而采取的行动，以及剑桥社区或我们的合作伙伴和临床站点所在地区当前限制的任何放松的影响，以及疫情和遏制措施的直接和间接经济影响等。这种情况的快速发展和流动性排除了对新冠肺炎大流行的全面不利影响的任何预测。然而，新冠肺炎疫情可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，它已经并可能继续产生加剧本年度报告中描述的许多风险的影响，包括但不限于以下风险。

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与我们的知识产权有关的风险

与保护知识产权有关的风险

如果我们无法为我们开发的任何产品和我们的技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，以及我们将可能开发的任何候选产品商业化的能力，我们的技术可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力，这些专利涉及我们的候选产品、它们各自的成分、配方、联合疗法、用于制造它们的方法以及对我们的业务至关重要的治疗和开发方法。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。为了保护我们的专有地位，我们在美国和海外提交了与我们的业务重要的新产品候选相关的专利申请；我们未来还可能许可或购买其他公司提交的专利申请。如果我们不能确保或保持对我们的技术以及我们开发的任何专有产品和技术的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

我们不能保证我们的任何专利，或我们任何成熟为已发行专利的未决专利申请将包括足以保护我们当前和未来候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。此外，就我们未来许可知识产权的程度而言，我们不能向您保证这些许可将继续有效。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。

生命科学公司的专利地位可能是不确定的，涉及复杂的事实和法律问题。在美国，还没有出现一致的政策来管理细胞治疗领域允许的索赔范围。美国以外司法管辖区的专利保护范围也是不确定的。在我们寻求专利保护的任何司法管辖区，专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、维护和执行我们的知识产权的能力；更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值，包括缩小我们的专利和我们可能许可的任何专利的范围。

专利起诉过程复杂、昂贵、耗时，而且在不同司法管辖区之间不一致。我们可能无法以商业上合理的成本或及时地提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利权。此外，我们可能不会在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们可能无法及时确定我们的研究和开发工作中重要的可申请专利的方面，以获得适当的或任何专利保护。虽然我们与能够访问我们研发工作的机密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，例如，包括我们的员工、公司合作者、外部学术科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，科学和学术文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们是第一个就我们的专利或未决专利申请中要求的发明申请专利保护的公司。

专利的颁发或授予在发明性、范围、有效性或可执行性方面并非无可辩驳，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。可能有一些我们不知道的现有技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。在未来，我们可能会受到第三方对现有技术的发行前提交或反对、派生、撤销、重新审查、授予后和各方间美国专利商标局(USPTO)或其他机构对我们的专利权或其他人的专利权提出质疑的审查、干扰程序和其他类似程序

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外国专利局。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或者使我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外，我们拥有和授权的一些专利和专利申请是，而且未来可能是与第三方共同拥有的。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们保护与我们的技术相关的知识产权的专有性质的努力不够，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

总的来说，生物技术和制药公司，尤其是我们，在一个以快速发展的技术和积极保护知识产权为特征的拥挤的竞争空间中竞争。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。

我们依靠专利、保密协议、商业秘密保护和许可协议的组合来保护与我们的技术相关的知识产权。任何向第三方披露或盗用我们的机密专有信息都可能使竞争对手迅速复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。我们或任何未来的合作伙伴、合作者或被许可人可能无法识别在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面，否则就太晚了，无法获得专利保护。因此，我们可能会错过加强我们专利地位的潜在机会。

我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或在未来可能出现形式上的缺陷，例如，在适当的优先权权利要求、清单、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们或我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或取消。如果我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人在起诉、维护或执行任何专利权方面与我们不完全合作或不同意，则此类专利权可能会受到损害。如果我们的专利或专利申请在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，此类专利可能无效和/或不可强制执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可强制执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

目前，我们的专利和专利申请针对的是我们的Truc-T细胞及其配套技术。我们寻求或计划通过在美国和其他国家适当提交和起诉专利申请，为我们的Truc-T cell平台和候选产品寻求专利保护。我们的专利申请针对我们的候选产品和研究计划的各个方面，包括物质的组成、使用方法和过程。这些专利申请如果发布，预计将在2036年至2041年的不同日期到期，每种情况下都不会考虑任何可能的专利期限调整或延长。

我们预计将酌情在美国和其他国家提交更多的专利申请。然而，我们不能预测：

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此外，我们不能确定我们的待决专利申请中涉及我们候选产品的成分的权利要求将被美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利，或者我们已颁发的任何专利中的权利要求将被美国或外国法院视为可申请专利。

生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们的候选产品或其在美国或其他国家/地区的使用。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。如果我们持有的专利申请对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选产品，并威胁到我们将其商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选产品相关的专利申请的公司。

最近或未来的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。2013年3月，根据最近颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act，简称《美国发明法》)，美国从“先发明”转变为“先申请”制度。在“先提交文件”制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地作出了该发明。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大变化，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并建立新的授权后审查制度。这些变化的影响目前尚不清楚，因为美国专利商标局最近才制定了与《美国发明法》相关的新法规和程序，而专利法的许多实质性变化，包括“首先提交申请”的条款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未处理这些条款中的许多条款，该法案和本文讨论的关于特定专利的新条例的适用性尚未确定，需要审查。然而，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

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如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还寻求依靠商业秘密保护、保密协议和许可协议来保护不可申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。例如，我们产品的重要元素，包括样品制备、制造方法、细胞培养条件、计算生物算法以及相关过程和软件，都基于未公开披露的未获专利的商业秘密。尽管我们要求我们的所有员工将他们的发明转让给我们，并要求我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方签订保密协议，但我们不能确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上相同的信息和技术。此外，一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不同。如果我们无法阻止未经授权向第三方披露我们的知识产权，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

美国以外的法院有时不太愿意保护商业秘密。如果我们选择诉诸法庭来阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生巨额费用。即使我们胜诉，这些诉讼也可能会消耗我们的时间和其他资源。例如，我们产品的重要元素，包括样品制备、制造方法、细胞培养条件、计算生物算法以及相关过程和软件，都基于未公开披露的未获专利的商业秘密。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。

因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在与我方的关系过程中，向有关个人或实体披露的所有与我方业务或财务有关的机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。就员工而言，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息的所有发明都是我们的专有财产。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止第三方盗用我们的专有技术。我们还制定了政策并进行了培训，为我们在保护商业秘密方面的期望提供指导，并就最佳做法提供建议。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的商标中建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们的商标依赖于注册和普通法保护。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局对我们商标注册的反对行动。虽然我们将有机会对这些反对意见作出回应，但我们可能无法克服这些反对意见。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请和/或寻求注销注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的

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商标可能不会在这样的诉讼中存活下来。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

与第三方知识产权相关的风险

我们依赖从第三方授权的知识产权，终止这些授权中的任何一项都可能导致重大权利的损失，这将损害我们的业务。

我们依赖于专利、专有技术和专有技术，既有我们自己的，也有别人授权的。例如，我们拥有从Harpoon为Gavo-cel构建的Truc结构中并入的Mesothelin粘合剂的非独家许可证。如果我们严重违反与Harpoon的协议，并且未能在60天内纠正此违规行为，则Harpoon有权终止我们的执照。如果与Harpoon的许可证终止，我们将需要合作购买另一种夹层粘合剂或独立开发我们自己的夹层粘合剂。此外，我们不能阻止Harpoon将我们在Gavo-cel中使用的Mesothelin粘合剂授权给第三方。如果Harpoon将Mesothelin Binder授权给另一家免疫肿瘤学公司，该公司可能会开发出与Gavo-cel竞争的产品。

我们目前是材料许可或协作协议的缔约方，未来也是如此。这些协议通常规定了许多义务，如勤勉义务和付款义务。这些许可证的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害我们将候选产品商业化的能力。这些许可证确实如此，未来的许可证可能包括对我们施加义务和限制的条款。这可能会推迟或以其他方式负面影响我们可能希望达成的交易。

根据许可协议，我们与许可人之间可能还会发生知识产权纠纷，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

我们通常还面临与我们许可的知识产权保护有关的所有风险，正如我们对我们拥有的知识产权的保护一样，如下所述。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

如果我们未能履行我们与第三方的专利许可义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。

我们是与Harpoon签署的许可协议的一方，根据该协议，我们对关键专利和专利申请进行许可，以用于我们的一个或多个候选产品。现有的许可证对我们施加了各种勤勉、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们不履行这些义务，Harpoon可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法开发或销售此类许可知识产权所涵盖的产品。

我们依赖我们的某些许可人提交和起诉专利申请，维护专利，并以其他方式保护我们许可的知识产权不受他们的影响，并可能在未来继续这样做。我们对这些活动或可能与我们的许可内知识产权相关的任何其他知识产权的控制有限。例如，我们不能确定这些许可人的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。我们对许可人对知识产权第三方侵权者提起侵权诉讼的方式有有限的控制，或对授权给我们的某些知识产权进行辩护。任何许可人的侵权诉讼或辩护活动都有可能不如我们自己进行的那样激烈。

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第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的产品发现和开发工作。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。在生物技术和制药业中，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括在美国专利商标局进行的干扰、复审和授权后审查程序，或在外国司法管辖区的反对和其他类似程序。我们可能面临或受到拥有专利或其他知识产权的第三方的未来诉讼的威胁，这些第三方声称我们的候选产品和/或专有技术侵犯了他们的知识产权。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或它们的使用或制造方法。因此，由于在我们的领域中颁发的专利和提交的专利申请数量众多，第三方可能会声称他们拥有包含我们候选产品、技术或方法的专利权。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。一般来说，在美国进行临床前和临床试验以及其他开发活动不被视为侵权行为。如果Gavo-cel或其他候选产品获得了FDA的许可，第三方可能会通过对我们提起专利侵权诉讼来寻求强制执行其专利。虽然我们不相信任何可能会对我们候选产品的商业化产生实质性不利影响的声明(如果获得许可)是有效和可执行的，但我们可能对此看法不正确，或者我们可能无法在诉讼中证明这一点。在这方面，在美国依法颁发的专利享有有效性推定，只有“清晰和令人信服的”证据才能推翻这一推定，这是一种更高的证明标准。可能已授予第三方专利，但我们目前并不知道这些专利对与使用或制造我们的候选产品相关的成分、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。专利申请可能需要很多年的时间才能发布。可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。此外，我们可能无法识别相关专利，或错误地得出专利无效、不可强制执行、用尽或未被我们的活动侵犯的结论。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的候选产品的制造过程、制造过程中使用或形成的结构或分子，或任何最终产品本身, 任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得了许可证，或者直到这些专利到期或最终被确定为无效或不可执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法或患者选择方法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得了许可证，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本不能，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或推迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。即使我们获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要或可能选择从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发流程中的产品组件和流程的必要权利。

目前，我们通过来自第三方的许可以及我们拥有或将拥有的与Gavo-cel和某些其他候选产品相关的专利申请，拥有某些知识产权的权利。因为其他候选产品可能需要

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使用第三方持有的专有权，我们业务的增长很可能在一定程度上取决于我们获得、许可或使用这些专有权的能力。此外，虽然我们拥有针对某些Truc结构的专利权，但我们可能无法获得广泛的Truc-T细胞或工程TCR-T细胞结构的知识产权。

我们的候选产品可能还需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。同样，高效生产或交付我们的候选产品也可能需要特定的成分或方法，这些权利可能由第三方拥有。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用这种第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代方法，这可能会导致额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发这种可能不可行的替代方法。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。此外，将与我们的候选产品一起使用的特定抗体可能会受到其他公司的知识产权保护。

此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以就合作所产生的机构在技术上的任何权利进行谈判。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会向其他人提供知识产权，可能会阻止我们继续执行我们的计划。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发此类项目，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能采取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。

与知识产权诉讼相关的风险

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或我们许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

由第三方发起或由美国专利商标局提起的授权后程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的专利或专利申请有关的发明的有效性或优先权。不利的结果可能导致我们当前专利权的丧失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得许可权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。诉讼或赠款后诉讼程序可能导致不利于我们利益的决定，即使我们成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止盗用我们的商业秘密或机密信息，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券

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分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

与知识产权法有关的风险

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

我们的一些专利申请已经被允许，或者未来可能被允许。我们不能确定允许的专利申请将成为已颁发的专利。可能存在导致撤回对专利申请的许可的事件。例如，在专利申请被允许之后，但在发布之前，可能与专利性相关的材料可能会被识别出来。在这种情况下，申请人可以从津贴中撤回申请，以便美国专利商标局考虑到新的材料来审查申请。鉴于新的材料，我们不能确定美国专利商标局是否会重新允许该申请。此外，任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果在法庭或美国专利商标局提出质疑，涉及我们候选产品的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行。

如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利(如果适用)是无效和/或不可执行的。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉是司空见惯的，第三方可以根据许多理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查，各方间审查、拨款后审查和在外国司法管辖区的同等程序(如反对程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效和/或不可强制执行的法律主张获胜，或者如果我们以其他方式无法充分保护我们的权利，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品商业化或获得许可的能力产生实质性的不利影响。

美国和外国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国继续适应从2012年开始生效的范围广泛的专利改革立法。此外，美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如，在这种情况下阿索克。分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.美国最高法院裁定，对DNA分子的某些主张不能申请专利。虽然我们不相信我们拥有或许可的任何专利会因为这一决定而被认定为无效，但我们无法预测法院、国会或USPTO未来的裁决可能会如何影响我们的专利价值。同样，其他司法管辖区专利法的任何不利变化都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。管理其他司法管辖区专利的法律和法规的变化同样可能对我们获得和有效执行我们的专利权的能力产生不利影响。

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我们的外国知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

我们的某些关键专利家族已经在美国提交了申请，然而，我们在美国以外的知识产权不那么强大，尤其是，我们可能无法在美国以外的地方对TRUC-T细胞平台进行仿制药覆盖。在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。我们的大多数专利组合都处于非常早期的阶段。我们将需要在适用的最后期限之前决定是否以及在哪些司法管辖区为我们投资组合中的各种发明寻求保护。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们通常与员工、顾问和承包商签订保密和知识产权转让协议。这些协议一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权转让给我们。此外，在某些情况下，我们可能无法就这种所有权进行谈判。关于知识产权所有权或发明权的争端也可能在其他情况下发生，例如合作和赞助研究。如果我们面临一场挑战我们在专利或其他知识产权上或对其权利的纠纷，这样的纠纷可能代价高昂且耗时。如果我们失败了，我们可能会失去我们认为属于自己的宝贵的知识产权权利。

围绕领养细胞疗法的知识产权格局是拥挤的，第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生实质性的不利影响。我们知道，在这一领域中的某些第三方专利和第三方专利申请，如果作为专利发布，可能会被断言包含我们的技术。

我们可能会受到有关我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或披露第三方机密信息的索赔。

我们已从第三方收到机密和专有信息。此外，我们还雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的个人。我们可能会被指我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了这些第三方或我们员工的前雇主、我们的顾问或承包商的现任或前任客户或客户的机密信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。如果我们不成功，我们可能会失去获得或独家获得宝贵知识产权的机会。

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如果我们或我们的员工错误地使用或披露了竞争对手的所谓商业秘密，或违反了与竞争对手的竞业禁止或竞业禁止协议，我们可能会受到损害赔偿。

我们的许多员工之前曾受雇于其他制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手，在某些情况下，直到最近。我们可能会受到这样的指控，即我们或我们的员工无意中或以其他方式使用或泄露了这些前雇主或竞争对手的商业秘密或其他专有信息。此外，我们已经并可能在未来受到索赔，即我们导致一名员工违反了他或她的竞业禁止或竞业禁止协议的条款。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些索赔的辩护失败，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。任何诉讼或其威胁都可能对我们雇用员工的能力产生不利影响。关键人员或他们的工作产品的流失可能会阻碍或阻止我们将候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

如果我们当前或未来的任何候选产品没有获得专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA对我们当前或未来候选产品的上市批准的时间、持续时间和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

与政府监管相关的风险

与监管审批相关的风险

FDA的监管审批过程既漫长又耗时，我们可能会在临床开发和我们候选产品的监管审批方面遇到重大延误。

我们以前没有向FDA提交过生物制品许可证申请(BLA)，也没有向类似的外国监管机构提交过类似的许可证申请。BLA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定每个所需适应症的候选产品的安全性、纯度和效力。BLA还必须包括有关产品制造控制的重要信息。我们预计，我们候选产品的新颖性将在获得监管部门批准方面带来进一步的挑战。因此，我们候选产品的监管审批过程可能是不确定的、复杂的、昂贵的和漫长的，并且可能无法获得许可。

我们还可能因为各种原因而延迟完成计划中的临床试验，包括与以下方面相关的延迟：

如果医生在招募患者参加我们候选产品的临床试验而不是开出已经确立了安全性和有效性的现有治疗方案时，遇到未解决的伦理问题，我们也可能会遇到延误。此外，

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临床试验可能由我们、进行此类试验的机构的IRBs、此类试验的数据监测委员会、FDA或其他监管机构因多种原因而暂停或终止，这些因素包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良反应、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们遇到任何候选产品的临床试验终止或延迟完成的情况，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

要获得监管批准，还需要提交有关生物制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。FDA或类似的外国监管机构可能会发现缺陷或无法批准我们的制造工艺或设施，无论是由我们还是我们的商业制造组织(CMO)运营。此外，如果我们在未来对我们的候选产品进行生产更改，我们可能需要进行额外的临床前研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本连接起来。

许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素可能最终导致我们的候选产品被拒绝监管部门的批准。

即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用，如果我们没有遵守监管要求或我们的候选产品出现了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们为我们的候选产品获得的任何监管批准都将要求进行监控，以监控候选产品的安全性和有效性。FDA还可能要求风险评估和缓解战略或REMS计划，以许可我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们候选产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在获得许可后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP、cGTP和良好临床实践(GCP)。制造商和制造商的工厂必须遵守FDA和类似监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和适用的产品跟踪和追踪要求。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致除其他事项外：

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

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根据适用的监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准。拒绝或推迟任何此类批准将推迟我们候选产品的商业化，并对我们创造收入的潜力、我们的业务和我们的运营结果产生不利影响。

在美国和其他国家，生物产品的研究、测试、制造、标签、许可、销售、营销和分销都受到FDA和其他监管机构的广泛监管，这些监管规定因国家而异。我们不允许在美国或任何其他国家或地区销售我们的候选产品，直到它们获得这些司法管辖区适用监管机构的必要许可。

FDA或任何外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝对我们的候选产品进行许可，包括：

这些因素中的任何一个，其中许多都是我们无法控制的，都可能导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。在大量正在开发的生物制品中，只有一小部分成功地完成了FDA或其他监管部门的审批程序，并已商业化。即使我们最终完成临床测试并获得FDA或适用的外国监管机构对我们的任何候选产品的许可，FDA或适用的外国监管机构也可以根据许可后可能需要的昂贵的额外临床试验的表现来授予许可。FDA或适用的外国监管机构也可能许可我们的候选产品具有比我们最初要求的更有限的适应症或更窄的患者人数，并且FDA或适用的外国监管机构可能不会许可我们的候选产品带有我们认为对于此类候选产品的成功商业化是必要或可取的标签。

此外，即使试验成功完成，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，我们不能保证FDA或类似的外国监管机构会像我们一样解释结果，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要进行更多临床试验。如果临床试验的结果不能令FDA或类似的外国监管机构满意，以支持营销申请，我们候选产品的批准可能会大大推迟，或者我们可能需要花费大量额外资源来进行额外的临床试验，以支持我们候选产品的潜在批准。

在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将推迟或阻止我们的候选产品商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

与营销我们的候选产品相关的各种风险，如果获得批准，可能会在国际上对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们计划寻求美国以外的监管机构批准我们的候选产品，因此，我们预计，如果我们获得必要的批准，我们将面临与在外国运营相关的额外风险，包括：

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这些风险以及与国际业务相关的其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

我们已经在某些适应症中获得了Gavo-cel的孤儿药物称号，未来我们可能会为我们未来的一些其他候选产品寻求孤儿药物称号。我们可能无法获得这样的未来指定或维持与我们获得的孤儿药物指定相关的好处，包括市场排他性，这可能会导致我们的收入减少(如果有的话)。

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿，这种疾病或疾病的定义是，在美国，患者人数低于20万人，或在美国患者人数超过20万人的疾病或疾病，如果没有合理的预期，在美国开发和提供该药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物的美国销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果被指定为孤儿药物的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的特定有效成分的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括BLA，在七年内销售相同适应症的同一生物药物，除非在有限的情况下，如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物独占权的持有人没有证明它可以保证足够数量的孤儿药物的供应，以满足患有该药物的疾病或状况的患者的需求。因此，即使我们的一个候选产品获得了孤儿独家专利，FDA仍然可以批准其他含有不同有效成分的药物用于治疗相同的适应症或疾病。此外，如果我们无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿排他性。

我们获得了FDA指定的治疗间皮瘤和胆管癌的孤儿药物Gavo-cel。我们可能会在更多的孤儿适应症中为我们未来的一些或所有其他候选产品寻求孤儿药物名称，在这些适应症中，这些产品的使用有医学上可信的基础。即使当我们获得孤儿药物指定时，如果我们寻求获得比孤儿指定适应症更广泛的适应症的许可，那么在美国的独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去独家营销权。此外，尽管我们打算为其他候选产品寻求孤儿药物称号，但我们可能永远不会收到这样的称号。

FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

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FDA指定的突破性疗法，即使被授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们计划为Gavo-cel寻求突破性疗法称号，并可能为我们未来的一些或所有候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种药物或生物制剂，旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物或生物制剂可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的生物制品也可能有资格获得其他快速批准计划，包括加速批准。

FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据非快速FDA审查程序考虑许可的候选产品相比，收到针对候选产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或许可，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件。因此，即使我们打算为Gavo-cel和我们未来治疗各种癌症的部分或全部候选产品寻求突破性疗法称号，也不能保证我们将获得突破性疗法称号。

FDA的快速通道指定，即使授予Gavo-cel或任何其他未来的候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，药物赞助商可以向FDA申请特定适应症的快速通道指定。我们计划为Gavo-cel寻求快速通道认证，并可能为我们未来的某些候选产品寻求快速通道认证，但不能保证FDA会将这一地位授予我们建议的任何候选产品。根据FDA提供的政策和程序，Fast Track开发产品的赞助商提交的营销申请可能有资格获得优先审查，但Fast Track的指定并不保证任何此类资格或FDA的最终上市批准。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道认证，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得这种认证，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了Fast Track认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或许可，而且获得Fast Track认证并不能保证FDA的最终批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。此外，FDA可以随时撤销任何Fast Track的指定。

FDA的加速批准，即使批准Gavo-cel或任何其他未来的候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们计划寻求Gavo-cel的批准，并可能使用FDA的加速批准途径寻求未来候选产品的批准。如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它可能有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以早于不可逆转的发病率或死亡率(IMM)测量的临床终点的影响，IMM合理地可能预测IMM或其他临床益处的影响。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物或生物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。此外，对于正在考虑加速审批的产品，FDA通常要求，除非该机构另行通知，预先批准宣传材料，这可能会对产品的商业推出时间产生不利影响。即使我们确实获得了加速批准，我们也可能不会经历更快的开发或监管审查或批准过程，并且获得加速批准并不能保证最终获得FDA的批准。

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美国和国外对细胞疗法产品的监管要求经常发生变化，未来可能会继续变化，这可能会对我们及时完成临床试验和将我们的候选产品商业化的能力产生负面影响。

美国和国外对细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。FDA在其生物制品评估和研究中心内设立了组织和高级治疗办公室，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会等，为这一审查提供建议。最近，美国国立卫生研究院提议修改其监督基因治疗研究的指南，包括删除某些治疗的方案注册和报告要求，以及取消重组DNA咨询委员会对人类基因转移研究的审查和报告要求。

我们的候选产品在某些细分市场的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能使我们很难在获得许可的情况下销售我们的候选产品，从而实现盈利。

在国内外市场，如果获得许可，我们候选产品的成功销售将取决于第三方付款人是否提供足够的保险和报销。此外，由于我们的候选产品代表了治疗癌症的新方法，我们无法准确估计我们候选产品的潜在收入。见标题为“企业-政府监管--药品保险覆盖和医疗改革.”

为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。

政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括但不限于第三方付款人对产品使用情况的确定：

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持我们产品使用的科学、临床和成本效益数据。即使我们获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不足以使我们实现或维持盈利，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。患者不太可能使用我们的候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们候选产品的很大一部分成本。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品分别向每个付款人提供科学和临床支持，而不能保证获得承保和足够的补偿。

我们打算寻求批准在美国和选定的外国司法管辖区销售我们的候选产品。如果我们在一个或多个外国司法管辖区为我们的候选产品获得许可，我们将受到这些司法管辖区的规章制度的约束。在一些外国，特别是欧洲联盟(EU)的国家，生物制品的定价受到政府的管制。在这些国家，在获得候选产品的市场批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，市场对我们候选产品的接受和销售将在很大程度上取决于我们候选产品是否有足够的承保范围和第三方付款人的报销，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。

第三方支付者，无论是国内的还是国外的，或者政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统发生了许多立法和监管变化，可能会影响我们销售产品的盈利能力。

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在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。一旦获得许可，这些措施可能会减少对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

最近的医疗改革立法以及医疗行业和医疗支出的其他变化对我们的影响目前尚不清楚，可能会对我们的商业模式产生不利影响。

我们的收入前景可能会受到美国和海外医疗支出和政策变化的影响。我们在一个高度受监管的行业运营，与医疗保健可用性、医疗保健产品和服务的交付或支付方式相关的新法律、法规或司法裁决，或对现有法律、法规或决定的新解释，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生负面影响。请参阅标题为：“企业-政府监管--药品保险覆盖和医疗保健改革.”

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。例如，2021年7月9日，拜登总统发布了一项行政命令，指示FDA除其他事项外，继续澄清和完善生物仿制药的批准框架，包括生物制品的互换性标准，促进生物相似和可互换产品的开发和批准，澄清与BLAS审查和提交相关的现有要求和程序，并确定和解决任何阻碍生物相似竞争的努力。我们无法预测未来可能采取的举措，包括废除、取代或对ACA进行重大修订。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

由于资金短缺或全球健康担忧导致的食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的中断，可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，在我们作为一家上市公司的运营中，未来的政府关门可能会

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影响我们进入公开市场和获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

自2020年3月国内外检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力优先恢复常规监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来，FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。目前的旅行限制和其他不确定因素继续影响国内和国外的监督行动，尚不清楚何时能恢复标准业务水平。FDA正在继续完成关键任务工作，确定其他更高级别的检查需求的优先顺序(例如，原因检查)，并使用基于风险的方法进行监督检查，以评估公共卫生。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA没有确定远程交互评估是足够的，则FDA已表示，它通常打算根据情况对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到可以完成检查。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于FDA无法完成对其申请的必要检查，多家公司宣布收到了完整的休息函。此外，截至2021年5月26日，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保根据其用户付费性能目标，及时审查正在进行的新冠肺炎大流行期间的医疗产品申请，并进行关键的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。然而，FDA可能无法继续目前的步伐，审批时限可能会延长, 包括需要批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于持续的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA无法在审查期内完成此类要求的检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对正在进行的新冠肺炎大流行，并可能会在监管活动中遇到延误。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

管理新药产品上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家/地区获得候选产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入(如果有的话)产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。

我们成功地将任何候选产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府医疗保健计划、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和足够的补偿。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人

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试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。政府当局和第三方付款人越来越多地要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们商业化的任何产品都可能无法获得保险和报销，即使有，报销水平也可能不令人满意。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为我们的产品获得并维持足够的报销可能很困难。我们可能被要求进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或相对于其他疗法的报销水平。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里为我们开发的任何经批准的产品获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

国际上与政府监管有关的风险

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批和许可程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

与员工事务和管理增长相关的风险

与员工事务相关的风险

我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。

我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的管理层、科学和医疗人员，包括首席执行官和总裁、首席财务官、首席科学官、首席医疗官、首席技术官、首席业务和战略官以及首席人员

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警官。失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及无法找到合适的替代者，可能会导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。

我们在马萨诸塞州剑桥市的工厂开展业务。该地区是许多其他生物制药公司以及许多学术和研究机构的总部。我们市场对技术人员的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力，甚至根本不能。美国移民和工作授权法律法规的变化，包括那些限制科学和专业人才流动的法律法规，可能会受到政治力量和经济活动水平的重大影响。如果移民或签证法律法规的立法或行政变更损害了我们的招聘流程和目标或涉及非美国公民的项目，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

为了鼓励有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了股票期权和随着时间推移授予的限制性股票单位。随着时间的推移，股票期权和限制性股票单位对员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，在任何时候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。虽然我们与我们的关键员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作，无论是否通知。我们的成功还取决于我们能否继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商进行员工欺诈或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为：未能遵守FDA和其他类似外国监管机构的规定，向FDA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息，遵守我们制定的制造标准，遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律，或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律和法规下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律和法规相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要研究人员和研究患者的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律和法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户激励计划和其他业务安排。见标题为“企业-政府监管-医疗保健法和监管.”

生物技术和生物制药产品的分销须遵守其他要求和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售生物技术和生物制药产品。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对其业务其他方面的注意力。

我们已经采纳了商业行为和道德规范，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的行动被发现

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如果我们违反这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罚款、损害赔偿、罚款、返还、减少利润和未来收入、个人监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控、声誉损害，以及我们可能被要求缩减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

不断变化的合规环境，以及建立和维护强大且可扩展的系统以符合具有不同合规和/或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。

欧盟也禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。向医生提供福利或优势受欧盟成员国国家反贿赂法律的管辖，例如英国《2010年反贿赂法》或《反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理与欧盟个人有关的个人数据，包括个人健康数据，受欧盟一般数据保护条例(GDPR)的约束，该条例于2018年5月25日生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR将是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。如果获得批准，这一和其他有关数据跨境流动的未来发展可能会增加在某些市场交付我们产品的成本和复杂性，并可能导致政府执法行动、诉讼, 罚款和处罚或负面宣传，这可能会对我们的声誉和业务产生不利影响。

与发展我们的组织相关的风险

我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2022年3月1日，我们拥有137名全职员工。随着我们的开发和商业化计划和战略的发展，我们预计需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员，以及更多的设施来扩大我们的业务。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

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目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖于某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括监管批准、临床试验管理和制造的几乎所有方面。不能保证在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问，或找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能保证。

此外，我们预计我们的业务运营将会增长，这将需要增加新的实验室和/或办公空间。这种未来的增长可能会给我们的组织、行政和运营基础设施带来压力，包括实验室运营和质量控制。我们不能保证我们将能够管理我们设施和运营的扩张，或者我们的系统、程序或控制将足以支持我们扩大的设施和运营。也不能保证我们将能够建造、收购或签订租赁设施的协议，以支持我们的增长。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，或者我们不能有效地建造新的设施来适应这种扩展，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此，我们可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们目前没有营销和销售组织，也没有营销产品的经验。如果我们无法建立营销和销售能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，如果获得许可，我们可能无法产生产品收入。

我们目前没有销售、营销或分销能力，也没有营销产品的经验。我们打算建立一个内部营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。

如果我们无法或决定不建立内部销售、营销和分销能力，如果获得许可，我们将寻求关于我们产品的销售和营销的合作安排。然而，我们不能保证我们能够建立或维持这样的合作安排，或者如果我们能够做到这一点，他们将拥有有效的销售队伍。我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这可能不会成功。我们可能很少或根本无法控制这些第三方的营销和销售活动，我们的产品销售收入可能会低于我们自己将候选产品商业化的收入。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。

不能保证我们能够发展内部销售和分销能力，或与第三方合作伙伴建立或保持关系，以便在美国或海外将任何产品商业化。

与我们普通股相关的风险

与我们普通股交易中的波动相关的风险

我们的股价一直在波动，而且很可能会继续波动。涉及我们公司或我们管理团队成员的证券集体诉讼或其他诉讼也可能对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。

我们普通股的交易价格可能会非常不稳定。一般的股票市场，特别是规模较小的制药和生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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此外，整个股市，特别是纳斯达克全球精选市场和生物制药公司，都经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。如果我们普通股的市场价格不超过您的购买价格，您在我们的投资可能无法实现任何回报，可能会损失部分或全部投资。在过去，证券集体诉讼经常是在公司证券的市场价格出现波动后对公司提起的。如果提起此类诉讼，可能会导致巨额费用和管理层的注意力和资源转移，这将损害我们的业务、经营业绩或财务状况。

我们普通股的活跃、流动和有序的交易市场可能无法持续。

2019年2月，我们完成了首次公开募股，我们的普通股开始在纳斯达克全球精选市场交易。在我们首次公开募股之前，我们的普通股没有公开交易市场。尽管我们完成了首次公开募股，我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市交易，但活跃的股票交易市场可能无法持续。如果我们普通股的活跃市场不能持续下去，我们的股东可能很难在不压低股票市价的情况下出售他们的股票，或者按照或高于他们购买股票的价格出售他们的股票，或者在他们想出售的时候出售他们的股票。我们普通股的任何不活跃的交易市场也可能削弱我们通过出售普通股来筹集资金以继续为我们的运营提供资金的能力，并可能削弱我们达成战略合作伙伴关系或通过以我们的普通股作为对价收购公司或产品的能力。

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我们的现有股东在公开市场上出售大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。截至2021年12月31日，我们共有38,496,484股普通股流通股。此外，根据我们的2018年计划、2018年员工购股计划和2022年激励计划，根据我们的2018年计划、2018年员工股票购买计划和2022年激励计划，受未偿还期权限制或为未来发行而预留的普通股股票，将有资格在各种归属时间表、规则144和1933年证券法(经修订的证券法)下的规则701的规定允许的范围内在公开市场上出售。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

持有本公司普通股7,421,847股的股东有权根据《证券法》登记他们的股份。根据《证券法》登记这些股份将导致这些股份在《证券法》下不受限制地自由交易，但附属公司持有的股份除外，如《证券法》第144条所界定。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。

与我们作为“新兴成长型公司”和较小报告公司的地位相关的风险

我们是一家新兴成长型公司，我们不能确定降低适用于新兴成长型公司的报告要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家新兴的成长型公司，正如2012年4月颁布的JumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)所定义的那样。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不被要求遵守修订后的2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404节的审计师认证要求，减少在我们的年度报告、我们的其他定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬举行非约束性咨询投票的要求，以及免除股东批准任何先前未获批准的金降落伞付款的要求。在IPO后，我们可能会在长达五年的时间里成为一家新兴的成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)财政年度的最后一天(A)在我们的IPO结束五周年之后，(B)我们的年度总收入至少为10.7亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这要求我们由非关联公司持有的普通股的市值在之前的6月30日超过7亿美元，以及(2)我们在之前的三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择利用这一豁免来遵守新的或修订的会计准则，因此，我们将不会受到与其他非新兴成长型公司的公众公司相同的新或修订的会计准则的约束。

即使我们不再有资格成为一家新兴成长型公司，我们仍有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及减少在我们的年度报告、其他定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

我们是一家“较小的报告公司”，适用于较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据交易法第12b-2条，我们被认为是一家“较小的报告公司”。因此，我们有权依赖某些减少的披露要求，例如豁免提供选定的财务数据和高管薪酬信息。由于我们是一家规模较小的报告公司，这些豁免和在我们提交给美国证券交易委员会的文件中披露的减少也意味着我们的审计师不需要审查我们对财务报告的内部控制，可能会使投资者更难分析我们的运营结果和财务前景。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的普通股价格可能会更加波动。我们会

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如果我们的年收入为1亿美元或更多，则保持较小的报告公司地位，直到我们的公开流通股超过2.5亿美元，或者如果我们的年收入低于1亿美元，直到我们的公开流通股超过7亿美元。

与内部人控制相关的风险

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大影响。

截至2022年3月7日，我们的高管、董事和5%的股东实益拥有我们约38%的有表决权股票。因此，这些股东将有能力通过这种所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。

与上市公司运营相关的风险

作为一家上市公司，我们的运营成本大幅增加，我们的管理层将大量时间投入到新的合规倡议上。

作为一家上市公司，我们已经并将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。我们必须遵守修订后的1934年证券交易法的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交关于我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，萨班斯-奥克斯利法案以及美国证券交易委员会和纳斯达克全球精选市场后来为实施萨班斯-奥克斯利法案的条款而通过的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，2010年7月颁布了《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》(《多德-弗兰克法案》)。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，例如“薪酬话语权”和代理访问。最近的立法允许新兴成长型公司在更长的时间内实施其中许多要求，从IPO定价起最长可达五年。我们正在利用这项立法，但不能保证我们不会被要求比预算或计划更早地执行这些要求，从而产生意想不到的费用。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。

适用于上市公司的规则和条例大幅增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本增加了我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。例如，我们预计这些规则和条例将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，并且我们可能被要求产生大量成本来维持相同或类似的保险范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、我们的董事会委员会或担任高管。

与我们的宪章和附例有关的风险

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会推迟或阻止我们公司的控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变更。其中一些规定包括：

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此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。这些反收购条款以及我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的公司章程中的其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得我们董事会的控制权，或者发起当时的董事会反对的行动，还可能推迟或阻碍涉及我们公司的合并、收购要约或代理权竞争。这些规定还可能阻止代理权竞争，并使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。

任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们修订后的章程指定某些法院作为我们股东可能发起的某些诉讼的独家论坛，这可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们的纠纷的能力。

我们经修订的附例规定，除非吾等以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院是州法律索赔的唯一和独家法院，涉及(I)代表吾等提起的任何派生诉讼或法律程序，(Ii)任何声称我们的任何董事、高级管理人员和雇员违反对吾等或我们的股东的受托责任的诉讼，(Iii)根据《特拉华州公司法》、我们修订和重述的公司注册证书或我们的修订和重述的附例(包括解释、有效性或可执行性)或(Iv)主张受内部事务原则管辖的索赔的任何诉讼(特拉华论坛条款)。特拉华州论坛条款将不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼因由。此外，我们修订和重述的附例将进一步规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法(联邦法院条款)提出的任何申诉的唯一和独家论坛。此外，我们修订和重述的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们普通股股份权益的个人或实体被视为已注意到并同意特拉华论坛条款和联邦论坛条款；然而，如果股东不能也不会被视为放弃了我们对美国联邦证券法及其规则和法规的遵守。

我们认识到，我们修订和重述的章程中的特拉华论坛条款和联邦论坛条款可能会给股东在寻求任何此类索赔时带来额外的诉讼成本。此外，我们修订和重述的章程中的论坛选择条款可能会限制我们的股东在论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，根据特拉华州法律，旨在要求根据证券法提出索赔的联邦法院选择条款在表面上是有效的，但其他法院是否会执行我们的联邦论坛条款仍存在不确定性。如果联邦论坛的条款被发现不可执行，我们可能会产生与解决此类问题相关的额外费用。联邦论坛的条款还可能对声称该条款不可执行或无效的股东施加额外的诉讼费用。特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，这些判决可能或多或少对我们的股东有利。

84

与税务和会计有关的风险

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

根据修订后的1986年《国税法》第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为在三年期间其股权所有权变化超过50%(按价值计算))，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后应纳税所得额的能力可能会受到限制。由于我们最近的私募和过去三年发生的其他交易，我们可能已经经历了，也可能经历了“所有权变更”。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化。截至2021年12月31日，我们有大约2.189亿美元和2.176亿美元的累计净营业亏损可用于减少联邦和州的应税收入，其中2.148亿美元的联邦净营业亏损将无限期结转，其余的联邦和州亏损将于2035年到期。此外，我们还有810万美元和310万美元的累计联邦和州税收抵免结转，可用于降低联邦和州所得税，这两项税收将分别于2035年和2031年开始到期。如守则第382及383节所界定，我们的净营业亏损结转及税项抵免结转可能会因某些所有权变更而受到限制。这限制了这些税收属性可用于抵销未来应纳税所得额或纳税义务的年度金额。年度限额的金额是根据我们在所有权变更之前的价值确定的。随后的所有权变更可能会影响未来几年的限制。根据减税和就业法案，联邦净运营亏损是在12月31日之后产生的, 2017年不会到期。

如果我们不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们的经营业绩和我们经营业务的能力可能会受到损害。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据修订后的《2002年萨班斯-奥克斯利法案》第404条或《萨班斯-奥克斯利法案》进行的任何测试，或我们独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，都可能揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是实质性的弱点，或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的更改，或者发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。

我们将被要求每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层将被要求每年评估这些控制的有效性。然而，只要我们是2012年4月颁布的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act下的“新兴成长型公司”，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据萨班斯-奥克斯利法案第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。我们可能会在长达五年的时间里成为一家“新兴成长型公司”。对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层的评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制存在未被发现的重大缺陷，可能会导致财务报表重述，并要求我们产生补救费用。

一般风险因素

我们不打算为我们的普通股支付股息，所以任何回报都将限制在我们股票的价值上。

我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金股息。此外，我们可能会签订协议，禁止我们在未经缔约双方事先书面同意的情况下支付现金股息，或订立其他条款，禁止或限制我们的普通股可能宣布或支付的股息数额。因此，对股东的任何回报都将仅限于其股票的升值，而这可能永远不会发生。

不稳定的全球市场、经济和政治状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

正如广泛报道的那样，全球信贷和金融市场在过去几年里经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升和经济稳定的不确定性。不能保证进一步

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信贷和金融市场以及全球经济和政治状况不会恶化。 我们的总体业务战略可能会受到未来任何经济低迷、政治动荡、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。例如，俄罗斯和乌克兰之间目前的军事冲突可能会扰乱或以其他方式对我们的行动以及我们所依赖的第三方的行动产生不利影响。美国、欧盟或俄罗斯等国可能发起的相关制裁、出口管制或其他行动(例如，潜在的网络攻击、能源流动中断等)，可能对我们的业务和/或我们的供应链、我们的CRO、CMO和与我们有业务往来的其他第三方产生不利影响。

如果当前的股票和信贷市场恶化或没有改善，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法挺过经济困难时期，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

2019年2月，我们在IPO中筹集了总计约7710万美元的现金净收益。2020年7月31日，我们以每股15.50美元的公开发行价完成了920万股股票的出售。我们从此次发行中筹集了约1.336亿美元的现金净收益。2021年1月22日，我们完成了以每股30.50美元的公开发行价出售约460万股普通股。我们从此次发行中筹集了约1.313亿美元的现金净收益。 截至2021年12月31日，我们拥有2.566亿美元的现金、现金等价物和短期投资。虽然我们不知道自2021年12月31日以来我们的现金等价物和短期投资的公允价值有任何下调、重大损失或其他重大恶化，但不能保证全球信贷和金融市场的恶化不会对我们目前的现金等价物组合或我们实现融资目标的能力产生负面影响。此外，我们的股价可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和整体经济低迷。

税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。我们敦促投资者就税法的潜在变化对投资我们普通股的影响咨询他们的法律和税务顾问。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们候选产品的开发计划受到实质性破坏。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的CRO以及其他承包商和顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害以及电信和电气故障的破坏。网络攻击、拒绝服务攻击、勒索软件攻击、商业电子邮件泄露、计算机恶意软件、病毒和社会工程(包括网络钓鱼)在我们的行业以及许多其他行业中很普遍。此外，我们可能会遇到攻击、系统不可用、未经授权访问系统或数据或因员工盗窃或滥用而泄露信息、拒绝服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的参与者以及高级持续威胁入侵。旨在获取个人、敏感或机密数据的电子安全攻击正在不断演变，此类攻击的复杂性也在不断增长。用于破坏或未经授权访问我们存储数据或通过其传输数据的平台、系统、网络或物理设施的技术经常发生变化，我们可能无法实施足够的预防措施或在发生安全漏洞时阻止它们。尽管我们做出了努力，但我们未来可能会成为第三方网络攻击的目标，这些第三方寻求未经授权访问我们的数据，或扰乱我们的运营或开展业务的能力。虽然到目前为止，我们还没有经历过任何此类重大系统故障或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断。例如, 已完成或未来的临床前研究和临床试验的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方生产我们的候选产品并进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

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业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务，以及我们的CRO、CMO和其他承包商和顾问的业务，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医学流行病或流行病以及其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要为这些情况提供自我保险。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依赖第三方制造商来生产和加工我们的候选产品，以患者为基础。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

由于我们的候选产品进行有计划的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床测试、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

未能以可接受的成本获得或保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，可能会阻止或阻碍我们单独或与公司合作伙伴开发的产品的商业化。虽然我们有临床试验保险，但我们的保单也有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。证券和行业分析师目前不会，也可能永远不会发表对我们公司的研究。如果没有证券或行业分析师开始报道我们的公司，我们股票的交易价格可能会受到负面影响。在证券或行业分析师发起报道的情况下，如果一名或多名跟踪我们的分析师下调了我们的股票评级，或发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

项目1B。未解决教育署职员评论

不适用。

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项目2.新闻歌剧。

截至2021年12月31日的材料办公地点清单。

我们相信，我们的办公室和实验室空间足以满足我们在可预见的未来的需求。

项目3.法律诉讼程序

在正常业务过程中，我们可能会不时受到法律程序和索赔的影响。我们目前不知道有任何此类诉讼或索赔会对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响，无论是个别还是整体。

项目4.地雷安全信息披露

不适用。

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部分第二部分：

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

关于我们普通股交易的某些信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上交易代码为TCRR，自2019年2月14日起公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

我们普通股持有者

截至2022年3月18日，约有14名普通股持有者登记在册。这一数字不包括以“被提名人”或“街道”名义持有股票的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留未来的任何收益，为我们业务的发展和扩张提供资金，因此我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付现金股息。未来是否派发股息将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的运营结果、财务状况、资本要求、合同限制和董事会认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

表格10-K第5项所要求的有关股权薪酬计划的资料在此并入本年度报告第三部分第12项。

最近出售的未登记证券

没有。

发行人购买股票证券

没有。

项目6.保留

不适用。

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项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩

以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告10-K表格末尾的综合财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格“风险因素”一节所阐述的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家临床阶段的细胞治疗公司，通过使用我们专有的、一流的TCR融合构建T细胞(TRUC-T细胞)来驱动T细胞受体(TCR)，为患有实体瘤的癌症患者开发一系列新型T细胞疗法。我们的TRUC-T细胞旨在克服当前细胞治疗模式的局限性，通过利用独立于人类白细胞抗原(HLA)的整个TCR信号复合体来特异性识别和杀死癌细胞，我们认为人类白细胞抗原(HLA)对于T细胞治疗在实体瘤患者中有效至关重要。

我们针对表达间硫蛋白的实体瘤的主要Truc-T细胞是Gavocabagene autleucel(Gavo-cel，以前的TC-210)。我们正在进行Gavo-cel治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、恶性胸膜/腹膜间皮瘤或胆管癌患者的1/2期临床试验。我们估计，在我们的临床试验中探索的四种适应症中，Gavo-cel的患者人数仅在美国就高达8.1万人。

我们的下一个最先进的项目是TC-510，这是我们第一个针对表达间硫蛋白的实体瘤的增强型TRUC-T细胞，它结合了PD-1：CD28嵌合开关受体。在TC-510的临床前研究中，我们观察到Gavo-cel的功能改善，包括信号增强、增殖增加、减少耗竭和改善体内对PD-L1高表达肿瘤的疗效。基于这些临床前研究，我们相信我们可以改进Gavo-cel在特定恶性实体肿瘤微环境中的疗效，并有可能扩展到新的实体肿瘤适应症。我们预计将在2022年上半年提交TC-510的IND，并在2022年下半年提交第一阶段剂量升级的初步安全性、有效性和翻译数据。

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除了我们的领先临床计划外，我们还通过利用我们的多功能平台来扩大我们的渠道，以应对细胞治疗的一些主要挑战，例如敌对和免疫抑制的肿瘤微环境。这些增强药物包括：TC-510，我们的TRUC-T细胞共表达PD-1：CD28嵌合开关受体，将抑制性PD-1信号转化为正向共刺激信号；TC-520，我们的TRUC-T细胞共表达IL-15途径，以提高T细胞的持久性；双靶向TRUC-T细胞，以对抗肿瘤异质性；以及其他附件，以对抗肿瘤微环境。我们还在寻找新的靶点，如CD70、GPC3和Nectin-4，我们相信Truc-T细胞在这些靶点上比现有的治疗方式更具优势。我们继续推进我们的同种异体或现成的Truc-T细胞方法，以简化制造，降低治疗成本，并改善患者的接触。2022年1月，我们宣布与Arbor BioTechnologies达成战略研究合作和非独家许可协议，重点是进一步开发同种异体Truc-T细胞疗法。

我们预计，2022年我们新出现的TRUC流水线的进一步更新将包括提交针对新抗原和增强的自体TRUC-T细胞的新的临床前数据，2022年我们的领先同种异体TRUC-T细胞候选的临床前数据，以及2022年选择铅同种异体TRUC-T细胞候选数据。

我们在工艺开发和制造方面投入了大量资源，以优化我们候选产品的可靠性，并降低制造成本和静脉到静脉的时间。这项投资将确保我们的制造和交付流程将对我们正在开发的所有候选产品具有实用性。

2020年11月，我们与ElevateBio，LLC签订了合同，利用ElevateBio Basecamp的广泛技术能力。Basecamp的合作伙伴关系使我们能够在我们位于马萨诸塞州剑桥市的美国总部附近使用我们自己的设备，并在美国建立额外的制造能力和技术能力，并将在确定RP2D后支持Gavo-cel 1/2阶段临床试验的第二阶段扩展部分。2021年11月，我们宣布扩大我们在ElevateBio的cGMP生产，增加了第二个洁净室。

2021年3月，我们与ARE签署了一份长期、完整的建筑租约，在马里兰州罗克维尔建立了一个现有的85,000平方英尺的最先进的细胞治疗制造工厂，该工厂已准备好扩建cGMP。该工厂预计将支持我们的商业规模生产时间表，预计2023年投产，灵活的布局将使Gavo-cel和其他新兴细胞疗法的生产在我们的流水线中。

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为3.495亿美元。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的费用和资本需求将大幅增加，特别是如果我们：

除非我们成功完成临床开发并获得监管部门对我们候选产品的批准，否则我们不会从产品销售中获得收入。如果我们对我们的任何候选产品获得监管部门的批准，而没有达成商业化合作伙伴关系，我们预计将产生与发展我们的内部商业化能力以支持产品销售、营销和分销相关的巨额费用。此外，如果我们收购并建立我们自己的商业制造设施，这将是一个昂贵和耗时的过程，以及我们作为一家上市公司的运营，我们预计将产生巨额费用。

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。当需要时，我们可能无法筹集额外资金或达成此类其他协议或安排

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优惠的条件，或者根本不是。如果我们不能在需要的时候筹集资金或达成这样的协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发和商业化。

新冠肺炎大流行的影响

自2019年12月爆发名为SARS-CoV-2(严重急性呼吸道综合征2)或冠状病毒(新冠肺炎)的新型病毒株以来，我们一直在密切关注新冠肺炎疫情及其对我们业务的实际和潜在影响，并已采取重要措施帮助确保员工及其家人的安全，减少新冠肺炎在我们社区的传播，同时平衡我们进行临床试验的承诺。我们已经实施了严格的安全措施，以遵守针对正在进行的新冠肺炎大流行而制定的适用的联邦、州和地方指南。随着新冠肺炎的进展，我们也与我们的合作伙伴和临床站点保持着高效的沟通。我们在保持业务连续性的同时采取了这些预防措施，以便我们能够继续推进我们的计划。新冠肺炎对全球医疗体系产生了重大影响，包括临床试验的进行，因为医疗机构将治疗新冠肺炎患者放在首位。我们继续密切关注持续的新冠肺炎疫情对我们的运营以及正在进行的临床和临床前开发的不利影响。

正在进行的新冠肺炎大流行对我们的Gavo-cel和TC-510的开发时间表的影响，以及对我们临床试验生产能力的影响尚不确定。我们相信，截至本年度报告之日，我们已经能够缓解新冠肺炎大流行对我们正在进行的临床项目的一些影响，然而，我们受到了影响。

正在进行的新冠肺炎大流行对我们的行业、医疗系统、临床试验以及我们当前和未来的运营和财务状况的未来影响将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测，包括大流行的范围、严重性和持续时间，为控制大流行或减轻其影响而采取的行动，以及剑桥社区或我们的合作伙伴和临床站点所在地区当前限制的任何放松的影响，以及大流行和遏制措施的直接和间接经济影响等。见“第1A项。风险因素“，用于讨论新冠肺炎对我们的业务、运营结果和财务状况的潜在不利影响。

美国制造业的整合

2021年第四季度，我们开始努力整合我们在美国的制造业务。根据这一计划，我们于2021年底关闭了位于英国史蒂夫尼奇的制造工厂。此外，2022年2月，我们签署了一项协议，扩大了我们与ElevateBio的合作伙伴关系，合作在马萨诸塞州沃尔瑟姆市的ElevateBio Basecamp建立第二个GMP制造套件，直至2023年12月。

我们运营结果的组成部分

运营费用

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的药物发现努力和我们的候选产品开发，其中包括：

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们为将来收到的用于研究和开发活动的商品或服务支付的任何不可退还的预付款都记录为预付费用。预付金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。

处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们希望我们的研究和

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近期和未来，由于我们计划的临床前和临床开发和制造活动，开发费用将大幅增加。目前，我们无法合理估计或知道完成我们任何候选产品的临床前和临床开发所需努力的性质、时间和成本。我们候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。这是由于与产品开发和商业化相关的许多风险和不确定因素，包括：

与我们的任何候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个的结果发生变化，都可能显著改变与该候选产品开发相关的成本和时间。我们的任何候选产品都可能永远无法获得监管部门的批准。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务、法律和行政职能人员的薪金和相关费用，包括基于股票的薪酬。一般和行政费用还包括与设施有关的直接和分摊费用以及法律、专利、咨询、投资者和公共关系、会计和审计服务的专业费用。我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们还预计，我们将产生更多与上市公司运营相关的会计、审计、法律、监管、合规、董事和高管保险成本，以及投资者和公关费用。

利息收入，净额

从我们的现金等价物和投资余额中赚取的利息，扣除投资费用。

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所得税费用

所得税支出是由我们投资组合的投资收入和我们英国业务的利润率产生的，我们在2021年第四季度开始逐步减少利润率。

合并业务报表

(单位：千)

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较

研究和开发费用

截至2021年12月31日的一年，研究和开发费用为7720万美元，而截至2020年12月31日的一年为5200万美元。下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度研发费用。

(单位：千)

随着我们扩大研究和开发努力，所有领域的支出都增加了。在截至2021年12月31日的一年中，研究和开发费用增加了2530万美元，这主要是由于员工人数的大幅增加导致人员费用增加了1120万美元。随着我们扩大实验室和制造空间，截至2021年12月31日的一年，分配的设施成本比截至2020年12月31日的一年增加了860万美元。截至2021年12月31日的一年，我们的临床试验计划费用比截至2020年12月31日的一年增加了120万美元。我们的Gavo-cel试验取得了进展。与截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度平台开发支出增加了280万美元，其他研发支出增加了140万美元，这是因为我们增加了与我们的平台、新计划和增强功能相关的研究活动。截至2021年12月31日的年度的其他支出包括与关闭英国制造业务相关的370万美元重组成本，但因商业纠纷而与供应商达成的200万美元和解协议部分抵消了这一成本。

一般和行政费用

截至2021年12月31日的一年，一般和行政费用为2250万美元，而截至2020年12月31日的一年为1670万美元。一般和行政费用的增加主要是由于我们增加了员工人数，导致人员成本增加了260万美元，以及基于股票的薪酬支出增加。与知识产权相关的法律费用和其他法律费用增加了80万美元。由于我们扩大了截至2021年12月31日的年度的规模和活动，与截至2020年12月31日的年度相比，一般和行政费用项下的其他成本增加了230万美元。

94

利息收入，净额

截至2021年12月31日的一年，净利息收入为20万美元，而截至2020年12月31日的一年为170万美元。与截至2020年12月31日的年度相比，利息收入净额出现差异是由于影响经济的宏观经济因素导致2021年我们投资余额的利率大幅下降。

流动性与资本资源

自我们成立以来，我们发生了净亏损，运营产生了负现金流，并通过出售股票的收益为我们的运营提供了资金。2020年和2021年，我们分别通过出售股票筹集了1.336亿美元和1.313亿美元。自成立以来，我们从出售股票中获得了5.413亿美元的毛收入。截至2021年12月31日，我们拥有2.566亿美元的现金、现金等价物和投资。

现金流

下表汇总了我们在所列每个期间的现金来源和用途：

(单位：千)