美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2021

或

委托文件编号：001-39269

奥瑞克制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(650) 388-5600

根据该法第12(B)条登记的证券：

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

根据纳斯达克全球精选市场普通股股票在2021年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一天)的收盘价计算，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为$521.6百万美元。

截至2022年3月16日，注册人的已发行普通股数量为39,434,149.

目录

i

关于FO的特别说明RWARD-Look语句

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。除本Form10-K年度报告中包含的历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们未来的运营结果和财务状况、业务战略、发展计划、计划的临床前研究和临床试验、临床试验的未来结果、预期的研发成本、监管战略、成功的时机和可能性以及未来运营的管理计划和目标的陈述，均属前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“将会”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中有关Form 10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

II

这些前瞻性陈述主要基于我们目前对我们的业务、我们经营的行业以及我们认为可能影响我们的业务、财务状况、经营结果和前景的财务趋势的预期和预测，这些前瞻性陈述不是对未来业绩或发展的保证。这些前瞻性陈述仅在本Form 10-K年度报告发布之日发表，可能会受到题为“风险因素”一节以及本Form 10-K年度报告其他部分所述的一系列风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除非适用法律要求，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件还是其他原因。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本年度报告10-K表格之日向我们提供的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。

三、

第一部分

项目1.BU天真的。

概述

奥瑞克制药公司是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过以下方式改善患者的生活O即将到来的R抗拒In C安赛尔.

肿瘤学药物开发的深刻进步扩大了患者可用的治疗选择，但治疗耐药性和复发继续限制了此类治疗的有效性和临床受益的持续时间。总的来说，我们的创始人和管理团队在识别和描述肿瘤学耐药机制方面拥有数十年的传统，在Ignyta、Medivation、Aragon和Genentech等公司发现和开发了突破性药物。

我们的完全集成的发现和开发团队正在推进一系列创新的临床和发现阶段疗法，旨在通过利用我们在三个特定领域的专业知识来对抗癌症的耐药机制：激素依赖型癌症、精确肿瘤学和关键的肿瘤依赖性。我们的临床阶段产品候选包括：

除了这些临床阶段的候选产品外，我们还在开发多种发现阶段的精准药物，目标是其他标志性的癌症抵抗机制。

癌症耐药性仍然是当今肿瘤学患者、临床医生和研究人员面临的最艰巨的挑战之一。许多生物因素和途径都与耐药性有关，耐药性使肿瘤能够通过绕过治疗的预期作用机制恢复细胞生长和存活。我们的耐药平台专注于三个领域：(1)先天耐药，源于促进肿瘤发生的未解决的致癌驱动因素；(2)获得性耐药，是治疗反应中诱导或丰富的致癌驱动因素的结果；(3)旁路耐药，即对治疗的反应激活补偿信号通路。

我们正在利用我们在激素依赖型癌症、精确肿瘤学和关键肿瘤依赖性方面的专业知识，建立针对多种耐药机制的新型药物组合：

1

我们正在将我们的内部药物发现能力应用于这三个专业领域，以开发针对关键抗癌机制的创新疗法，我们相信这些机制将为患者带来最大的好处，包括通过使现有疗法在更长时间内更有效。

我们的产品组合目前由多个内部发现和授权的计划组成，目标是癌症的关键耐药机制。我们的候选产品如下图所示：

2

我们最先进的发现和研究计划如下图所示：

CD73抑制剂计划：ORIC-533

许多癌症侵占了抗炎的腺苷途径，以躲避免疫系统的检测，从而降低了某些基于化疗和免疫治疗的治疗的有效性。腺苷在肿瘤微环境中的积累与导致肿瘤生长的局部免疫抑制有关。CD73是一种控制细胞外腺苷产生速度的酶，它的过度表达与几种癌症的不良预后有关，包括TNBC、NSCLC、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和前列腺癌等。几家全球制药公司正在开发抗CD73抗体，但由于重大的药物化学挑战，据我们所知，只有一种额外的口服生物利用度CD73抑制剂正在临床开发中。凭借我们的抵抗平台能力，我们的药物化学团队创造了一种既有效又口服生物利用度的差异化化合物。我们的候选产品ORIC-533是一种口服生物利用的CD73小分子抑制剂，与基于抗体的方法和其他小分子CD73抑制剂相比，它在体外表现出更强的腺苷抑制作用。2021年第二季度，美国食品和药物管理局(FDA)批准了ORIC-533的新药研究申请(IND)，我们正在推行多发性骨髓瘤的单药临床开发计划。

脑穿透剂EGFR/HER2计划：ORIC-114

ErbB受体酪氨酸激酶家族参与细胞的关键功能，包括细胞的生长和存活。在多种实体肿瘤中观察到EGFR和HER2外显子20插入突变，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、膀胱癌和其他癌症。在大约2%的NSCLC患者中观察到EGFR外显子20插入突变，这些患者的预后比由其他EGFR突变驱动的NSCLC患者更差。在大约1.5%的NSCLC患者中观察到HER2外显子20插入突变。大约三分之一外显子20插入突变的患者发生脑转移，这是导致预后不良的原因之一。

ORIC-114是一种脑穿透性、口服生物利用型、不可逆转的抑制剂，旨在选择性地针对EGFR和HER2，针对外显子20插入突变具有高效力。与正在开发的针对外显子20突变的某些其他化合物相比，ORIC-114在临床前研究中显示出更大的脑暴露，并在EGFR驱动的颅内肺癌模型中显示出强大的抗肿瘤活性。ORIC-114还在皮下和颅内HER2阳性乳腺癌模型中显示了强大的抗肿瘤活性。2021年第四季度，我们在韩国提交了ORIC-114的CTA，并于2022年第一季度获得批准。我们正在进行一项1b期单剂试验，该试验将招募有EGFR或HER2外显子20改变或HER2扩增的晚期实体肿瘤患者，并将允许接受治疗或未治疗但无症状的中枢神经系统转移患者。

PRC2抑制程序：ORIC-944

PRC2甲基转移酶活性的失调可导致包括前列腺癌、乳腺癌和血液系统恶性肿瘤在内的多种癌症的发生。PrC2由两个药物亚基组成：EED和EZH2。有几家公司正在开发EZH2抑制剂；然而，这些化合物的药理特性导致高剂量在临床上只能实现部分靶向抑制。此外，临床前研究表明，对EZH2抑制剂的耐药性可能是通过EZH1旁路代偿或EZH2获得性突变而产生的。EED的变构抑制影响PRC2的组装、稳定和激活，并且可能比EZH2介导的抑制PRC2有好处。ORIC-944是一种通过EED亚单位抑制PRC2的有效和选择性的变构抑制剂，在临床前研究中对雄激素不敏感和苯扎鲁胺耐药的前列腺癌模型有效。我们在2021年第四季度向FDA提交并批准了ORIC-944的IND，我们正在推行一项治疗难治性前列腺癌的单剂临床开发计划。

3

GR拮抗剂程序：ORIC-101

ORIC-101是一种有效和选择性的GR拮抗剂，具有两种不同的作用机制，正在两个1b期试验中进行评估：(1)Xtandi(苯扎鲁胺)治疗转移性前列腺癌；(2)Abraxane(NaB-Paclitaxel)治疗晚期或转移性实体肿瘤。

2022年3月，基于两个1b期研究的计划中期分析，确定虽然联合方案总体上耐受性良好，但它们没有表现出足够的临床活性来支持进一步的开发，我们宣布决定停止ORIC-101的进一步开发。

其他临床前项目

除了我们的候选产品外，我们还利用我们的抵抗力平台来追求多个发现研究项目，这些项目侧重于我们在激素依赖型癌症、精确肿瘤学和关键肿瘤依赖性方面的专业知识。这些项目突出了我们的药物化学和基于结构的设计专长，因此在很大程度上利用小分子治疗方法来靶向前列腺癌、乳腺癌和肺癌等复发的具有先天、后天或旁路耐药的实体肿瘤的致癌驱动因素。我们最先进的小分子发现研究项目目前处于领先优化阶段。

我们的策略

我们的目标是发现、开发和商业化克服癌症耐药性的创新疗法。我们实现这一目标的业务战略的关键要素包括：

4

癌症耐药性的背景

癌症耐药性仍然是当今肿瘤学患者、临床医生和研究人员面临的最艰巨的挑战之一。许多生物因素和途径都与耐药性有关，耐药性使肿瘤能够通过绕过治疗的预期作用机制恢复细胞生长和存活。此外，癌症中出现的治疗耐药性与治疗类别无关，包括靶向治疗、激素治疗、免疫治疗和化疗。

5

我们的耐药平台专注于三个领域：(1)先天耐药，源于促进肿瘤发生的未解决的致癌驱动因素；(2)获得性耐药，是治疗反应中诱导或丰富的致癌驱动因素的结果；(3)旁路耐药，即对治疗的反应激活补偿信号通路。

主要阻力机制概述和ORIC团队先前的相关经验

6

总体而言，我们的团队花费了数十年的时间来识别和表征耐药性机制，并具有提出新的和改进的疗法的强大传统，这些疗法旨在将耐药性生物学从研究实验室应用到临床，并最终用于有需要的患者。

我们在抗癌中的焦点区域

我们对癌症患者的愿景是，专门针对耐药性的疗法将提供持久的治疗反应，这样实体肿瘤就可以成为一种慢性疾病，患者的生存期以几年而不是几个月来衡量。在更广泛的耐药性领域，我们在激素依赖型癌症、精确肿瘤学和关键的肿瘤依赖性方面拥有专业知识，我们将内部发现和外部业务开发工作集中在这些领域。

激素依赖型癌症

我们的两位创始人索耶斯博士和海曼博士是激素依赖型癌症方面的顶尖专家。他们之前共同创立了两家肿瘤学公司，Aragon和Seragon，开发了分别针对两种核激素受体AR和ER的疗法。在收购了Aragon和Seragon之后，Sawyers博士和Heyman博士创立了ORIC。Aragon的主导产品ErLeda最终被批准用于前列腺癌，Seragon的主导产品正在开发用于乳腺癌的候选药物。

考虑到荷尔蒙驱动的癌症的广泛耐药性，我们相信我们对这一生物学的差异化洞察力是我们未来成功的关键组成部分。我们的计划包括正在开发的前列腺癌候选产品ORIC-944，以及专注于Plk4对TRIM37扩增乳腺癌的合成致命抑制的发现阶段计划。

精确肿瘤学(生物标记物驱动、患者选择的试验)

我们的临床开发团队-包括首席医疗官、临床开发主管和五个核心职能部门的负责人-之前曾与我们在Ignyta的首席执行官合作过，Ignyta是一家肿瘤学公司，开发了一系列精确疗法，包括Rozlytrek，该药现已获得FDA批准，用于两种不同的适应症，用于基因定义的肿瘤、ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌和NTRK阳性的实体肿瘤。Rozlytrek的临床开发主要由该团队推动，依赖于通过伴随诊断进行的生物标记物驱动的患者选择，导致该化合物在首次进入临床约五年后获得批准。

Rozlytrek和Ignyta的经验可以被视为精确肿瘤学的典范，其中生物标记物的识别构成了整个药物发现和开发过程的基础，从早期对靶标生物学的PK和PD调节的理解到临床开发期间适当的患者选择。作为我们战略的一部分，我们由经验丰富的翻译科学家和计算生物学家组成的内部团队利用现有技术以及开发专有分析来为我们的每个项目选择和评估生物标记物。我们寻求通过探索细胞水平的生物学和患者水平的临床结果之间的联系来设计严格和成本效益高的临床计划，以增加成功的可能性。使用基于生物标记物的患者选择旨在更早和更少的患者情况下进行临床概念验证，最终导致较小的关键试验。

我们对癌症耐药机制的精确肿瘤学方法的重视使我们能够开发生物学方法和分析，可用于为我们的开发候选人选择合适的患者，而不是仅依赖有限的临床诊断信息。例如，像许多癌症一样，前列腺癌是一种异质性疾病，具有不同的途径，导致对抗雄激素治疗的潜在耐药机制可能因患者而异，或随着患者的治疗历史而演变。我们打算将精确肿瘤学方法应用于我们整个流水线的推进。

7

关键的肿瘤依赖性

我们的科学团队--由我们的首席科学官、药物发现主管、生物学主管和转化医学主管领导--积累了关于关键致癌驱动因素和途径的深入知识，以确定和验证肿瘤学目标。他们最近在基因泰克合作，在那里他们将20多个肿瘤学发现项目进展到临床开发，迄今已有三个项目获得批准，包括Cotelic、Zelboraf和Polivy。该团队发现肿瘤依赖性是癌症耐药性的关键驱动因素的方法是以生物学为重点和机械驱动的。

肿瘤依赖于不同的生物驱动因素，或关键的肿瘤依赖关系，这可以被利用来开发治疗方法。关键肿瘤依赖性的例子包括致癌驱动因素、代谢依赖性和谱系特异性标记物。已知的最早的肿瘤依赖发生在正常细胞获得启动肿瘤发展的突变之后。在其他细胞类型，如内皮细胞和免疫细胞的存在下，这些早期病变在给定的组织内不断演变，最终产生一个异质的肿瘤生态系统。肿瘤细胞与组织内其他异种细胞类型之间的相互作用给肿瘤细胞提供了生理限制，如有限的氧气或增加的酸度，肿瘤细胞被迫承受这些限制才能生长。这种在选择性压力下进化的概念也适用于晚期肿瘤正在接受治疗干预的背景下--复发的肿瘤被迫适应，以便在治疗的情况下生长。通过这些进化过程，肿瘤细胞可以完全依赖于不同的途径，而这些途径是可以利用来获得治疗收益的关键依赖关系。

我们对关键肿瘤依赖性的理解也导致了CD73的口服生物可用小分子抑制剂ORIC-533的开发，它针对肿瘤依赖的关键代谢途径中的腺苷。许多癌症侵占了抗炎的腺苷途径，以躲避免疫系统的检测，从而降低了某些基于化疗和免疫治疗的治疗的有效性。腺苷在肿瘤微环境中的积累与导致肿瘤生长的局部免疫抑制有关。CD73是一种控制细胞外腺苷产生速度的酶，它的过度表达与几种癌症的不良预后有关，包括TNBC、NSCLC、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和前列腺癌等。除了我们的CD73计划外，我们还在开发多个计划，专注于解决实体肿瘤中的关键依赖关系，这些依赖关系被定义为未解决的先天耐药驱动因素、获得性突变或导致复发的旁路机制。

我们在药物化学和基于结构的设计方面的耐药平台和内部能力使这些耐药机制的药物发现工作成为可能。这一平台与我们的正向和反向翻译专业知识一起，支撑着我们解决癌症耐药性关键驱动因素的努力。

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我们治疗癌症耐药性的管道

我们的产品组合目前由多个内部发现和授权的计划组成，目标是癌症的关键耐药机制。我们的候选产品如下图所示：

我们最先进的发现和研究计划如下图所示：

CD73抑制剂计划：ORIC-533

腺苷和CD73的研究背景

腺苷是一种嘌呤核苷碱基，是由三磷酸腺苷(ATP)衍生的一种细胞外信号分子。腺苷是一种有效的免疫功能抑制物，在炎症和损伤部位的组织中积聚。类似地，在肿瘤的背景下，肿瘤微环境中的腺苷与导致肿瘤生长的局部免疫抑制有关。胞外ATP由CD39酶代谢为AMP，AMP由CD73酶代谢为腺苷。腺苷通过与腺苷受体的相互作用抑制免疫功能。肿瘤环境中的多种细胞类型，包括癌细胞、内皮细胞和免疫细胞，都表达CD73。

在肿瘤学中靶向CD73的理论基础

许多癌症侵占了抗炎的腺苷途径，以躲避免疫系统的检测，从而降低了某些基于化疗和免疫治疗的治疗的有效性。腺苷在肿瘤微环境中的积累与导致肿瘤生长的局部免疫抑制有关。如下图所示，CD73是一种控制细胞外腺苷产生速度的酶，它的过度表达与几种癌症的预后不良有关，包括TNBC、NSCLC、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和前列腺癌等。几家全球制药公司正在开发抗CD73抗体，但由于重大的药物化学挑战，据我们所知，只有一种口服生物利用度的CD73抑制剂正在临床开发中。凭借我们的抵抗平台能力，我们的药物化学团队创造了一种既有效又口服生物利用度的差异化化合物。

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CD73与治疗耐药有关

临床前数据

ORIC-533是一种口服生物可用小分子，能有效和选择性地拮抗CD73的酶功能(

在左上图中，ORIC-533类似物以浓度依赖的方式减少培养的人CD8+T细胞和人H1568癌细胞中腺苷的产生。虽然ORIC-533类似物可以完全阻断免疫细胞和肿瘤细胞产生腺苷，但抗CD73抗体无法达到同样程度的功能抑制。在右上图中，我们的化合物在小鼠中单次口服就可以获得超过体外抑制腺苷产生24小时所需的EC90水平的非结合血浆暴露。

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此外，在持续的CD73抑制剂治疗后，体内CD73抑制显著降低了EMT6小鼠肿瘤中腺苷/AMP的比率。

来源：使用同基因EG7肿瘤模型的ORIC数据，AACR2020年6月摘要10268，发信人LB-115

*: p

在左上图中，每天使用我们的候选产品ORIC-533进行CD73抑制剂治疗，作为口服单一药物，显著损害同基因肿瘤的生长和肿瘤大小。研究结束时对肿瘤的评估，如右图所示，显示肿瘤微环境中腺苷的消耗和T细胞的相应增加。

与临床前研究中的其他CD73抑制剂相比，ORIC-533更有效地抑制T细胞和肿瘤细胞AMP产生的腺苷，并且在NM浓度下能够挽救暴露在高AMP环境中的CD8+T细胞的激活。

来源：ORIC Data，AACR，2020年6月摘要4317，海报1023

*: Bowman et al, 2019. **: WO2019246403A1 Compound 9. ***: WO2019168744A1 Example 2

上图显示了我们进行的一系列临床前实验的结果，这些实验评估了ORIC-533、AB680、Calithera和Eli Lilly化合物的各种特性，我们认为这些特性对于开发有效的CD73抑制剂非常重要。在上面左边的图表中，人PBMC、H1568 NSCLC细胞和人CD8+T细胞用化合物预处理15分钟，然后加入10微米AMP/5微米EHNA 1小时。腺苷在

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用LC-MS/MS对上清液进行定量，纯化的CD73蛋白和化合物在较宽的浓度范围内进行生化结合试验，计算IC50。在右上图中，用四聚体抗CD3/CD28/CD2抗体在无血清培养液中激活人PBMC来源的CD8+T细胞24小时，用CellTraceViolet标记，然后接种到96孔板上。加入不同浓度的化合物和1毫米尔AMP，细胞孵育72-96小时。用流式细胞仪检测T细胞增殖情况。用中尺度发现免疫分析法检测细胞培养上清液中TNFa细胞因子的产生。

2021年第二季度，美国食品和药物管理局(FDA)批准了ORIC-533的新药研究申请(IND)，我们正在推行多发性骨髓瘤的单药临床开发计划。

在2021年第四季度，我们提供了支持ORIC-533治疗多发性骨髓瘤潜力的数据。主要亮点包括：

资料来源：Ray等人。《灰烬海报》(2021)。

在另外的体外研究中，从3名多发性骨髓瘤患者的骨髓中提取的单个核细胞在有或没有ORIC CD73抑制剂的情况下培养，然后用荧光激活细胞分选分析来定量骨髓瘤细胞的死亡率。如右下图所示，在这项体外患者试验中，加入CD73抑制剂平均可诱导约40%的多发性骨髓瘤细胞溶解。多发性骨髓瘤患者的体外试验中的ORIC CD73抑制剂活性与之前报道的多发性骨髓瘤治疗方法(包括来那度胺、Bortezomib和daratumumab)的数据相比是有利的。

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资料来源：Nijhof等人。Clin Cancer Res(2015)和Ray等人。《灰烬海报》(2021)。注：LEN，来那度胺。Dara，Daratumumab。波尔，波特佐米。

脑穿透剂EGFR/HER2计划：ORIC-114

背景

ErbB受体酪氨酸激酶家族参与细胞的关键功能，包括细胞的生长和存活。在多种实体肿瘤中观察到EGFR和HER2外显子20插入突变，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、膀胱癌和其他癌症。在大约2%的NSCLC患者中观察到EGFR外显子20插入突变，这些患者的预后比由其他EGFR突变驱动的NSCLC患者更差。在大约1.5%的NSCLC患者中观察到HER2外显子20插入突变。在非小细胞肺癌之外，估计在0.6%的患者中观察到EGFR和HER2外显子20插入突变。总体而言，这些患病率估计表明，美国非小细胞肺癌的目标人群每年超过7500名患者，外加其他癌症的8500名患者。

除了EGFR和HER2外显子20插入人群，HER2扩增在转移性乳腺癌中常见，在其他恶性肿瘤中也可以观察到，如某些胃肠道肿瘤。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的25%，多达一半的HER2阳性乳腺癌患者在病程中发生脑转移。

高效抑制外显子20突变的EGFR/HER2脑穿透性抑制剂的理论基础

目前，FDA批准的专门治疗带有EGFR或HER2外显子20插入突变的NSCLC的药物对活跃的脑转移瘤患者的益处有限。在非小细胞肺癌中，大约三分之一外显子20插入突变的患者发生脑转移，这导致预后不良。几家公司正在开发EGFR外显子20

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抑制剂；然而，据我们所知，没有一种药物显示出适合于解决脑转移的患者的显著脑暴露，这是一个重要的未得到满足的医疗需求领域。

(1)Robichaux等人的Nat Med(2018年)。EGFR外显子20插入(n=9)和经典EGFR突变(n=129)

与其他EGFR突变相比，EGFR外显子20插入与第一代和第二代EGFR TKI，如erlotinib，gefitinib和afatinib的PFS降低相关。

临床前数据

ORIC-114被设计为一种脑穿透性、口服生物可用、不可逆转的抑制剂，旨在选择性地靶向具有纳摩尔效力的EGFR和HER2，以对抗外显子20插入突变。如下图所示，在一个激酶选择性小组中，ErbB受体酪氨酸激酶是很强的靶点，与对照的临床化合物不同，没有发现ORIC-114的脱靶作用。

所有的动态组选择性筛选都是在468激酶板上进行的，在一项面对面的评估中，使用1um的TAK-788、poziotinib、CLN-081、BDTX-189或ORIC-114。前10%的点击量显示为红色。值得注意的是，ORIC-114没有与活性部位有可能发生共价Cys相互作用的3F家族中的任何一种发生作用。

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在多种非小细胞肺癌EGFR外显子20插入突变模型中，ORIC-114显示了很强的抗肿瘤活性。在下面的例子中，在携带NPH、ASV和INSG变体的模型中，ORIC-114在每天口服一次4毫克/公斤时显示出强大的抗肿瘤活性。

在如下所示的EGFR外显子20插入肺癌模型中进行的头对头体内研究中，ORIC-114显示出比BDTX-189和CLN-081更强的抗肿瘤活性。与BDTX-189和CLN-081相比，ORIC-114在耐受性良好的剂量下每天一次的完全应答率为90%，而BDTX-189没有观察到完全应答率，CLN-081只有两个完全应答率。此外，在CLN-081队列中，25%的动物由于体重显著下降而不得不离开研究。总的来说，这些体内数据表明ORIC-114具有更广泛的治疗指数的潜力。

注：LU0387肺腺癌EGFR ex20ins H773-V774insNPH异种移植模型。N=8~10只/组。CR定义为3.

ORIC-114是为脑穿透而设计的，在活体模型中显示出强大的抗肿瘤活性，在颅内NSCLC EGFR外显子19缺失突变的体内模型中，当口服剂量为2.5 mg/kg qd时，优于口服30 mg/kg的TAK-788

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奥西美替尼10 mg/kg，每日1次。通过量化携带颅内PC9-Luc肿瘤的小鼠的生物发光光子通量来衡量疗效。

ORIC-114差异化的一个关键特征是，它旨在通过多个参数优化大脑暴露，包括泵参与、物理化学性质和大脑中的游离游离分数。总而言之，这些化合物的特性在体内转化为小鼠高达近1的脑与血浆比率，如下图所示，它描绘了游离的部分。重要的是，ORIC-114高脑/血浆比率在1小时和4小时都保持不变。与其他临床化合物相比，ORIC-114游离脑与血浆的比例与被认为是中枢神经系统活性化合物的奥西美替尼相当。相反，ORIC-114的游离脑/血浆比率优于其他外显子20导向的药物，如TAK-788和CLN-081，也优于HER2试剂Tucatinib及其活性代谢物。综上所述，目前解决外显子20突变人群和HER2阳性患者人群脑转移的局限性，为ORIC-114提供了机会。

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脑穿透性抑制HER2扩增的理论基础

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的25%，多达一半的HER2阳性乳腺癌患者在病程中发生脑转移。目前FDA批准的大多数HER2导向疗法在跨越血脑屏障方面并不有效。最近，Tucatinib被批准用于HER2阳性乳腺癌脑转移患者；然而，我们假设Tucatinib的活性可能受到母药及其活性代谢物适度脑暴露的限制。几家公司正在开发HER2抑制剂；然而，据我们所知，没有一家公司显示出适合于解决脑转移的显著脑暴露，这是一个重要的未得到满足的医疗需求领域。

左下图所示的体内结果表明，口服ORIC-114在HER2阳性乳腺癌皮下模型中系统地具有很强的抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制率为111%，两次完全反应。ORIC-114和图卡替尼在这个皮下模型中都显示了回归。然而，在右下图中，在同一个HER2阳性乳腺癌模型中，肿瘤在颅内生长，口服剂量的ORIC-114在这个颅内模型中显示出显著的肿瘤生长抑制，在大脑中的抗肿瘤活性优于图卡替尼。

2021年第四季度，我们在韩国提交了ORIC-114的临床试验申请(CTA)，该申请于2022年第一季度获得批准。

PRC2抑制程序：ORIC-944

背景

PRC2是一种组蛋白甲基转移酶，由三个核心亚基组成：EED、EZH2或EZH1和SUZ12，在基因调控和转录抑制中发挥关键作用，特别是在胚胎发育过程中。PRC2的失调可导致多种癌症的发生，包括前列腺癌、乳腺癌和血液系统恶性肿瘤。EED负责组蛋白结合和PRC2复合体的激活。EED的变构抑制影响PRC2的组装、稳定和激活。

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通过EED靶向PrC2变构抑制的理论基础

PRC2复合体有两个可用药的亚基，EZH2和EED，前者的酶功能是第一代疗法的靶点，后者被ORIC-944等下一代疗法抑制。有几家公司正在开发EZH2抑制剂；然而，这些化合物的药理特性导致每天给药一次以上的大剂量，在临床上只能达到部分靶向抑制。通过EED的变构抑制PRC2与靶向EZH2是不同的，这可能是有益的，原因有很多。首先，临床前研究表明，EED抑制对EZH2中对EZH2抑制剂具有天然抵抗力的突变株具有活性。其次，以类似的方式，EZH2的获得性突变对EED抑制很敏感。第三，用EZH2抑制剂处理的细胞也能够在抵抗力的代偿旁路机制中激活EHZ1，但这些细胞对EED抑制很敏感。

注：EZH1，ZEST同源基因的增强子1。EZH2，ZEST同源基因的增强子2。EED，胚胎外胚层发育。SuZ12，ZEST12，H3K27，组蛋白H3，赖氨酸27。(1)Yu等人。癌症研究(2007)。

临床前数据

ORIC-944是一种有效的、选择性的PRC2变构抑制剂，其作用机制是通过结合EED亚基来实现的。ORIC-944作为单药每天口服一次，在雄激素不敏感和苯扎鲁胺耐药的前列腺癌模型中显着抑制前列腺癌生长，如下图所示。虽然临床前数据的交叉研究比较有局限性和注意事项，但在相同的模型中，ORIC-944的疗效似乎优于EZH2抑制剂.

注：ORIC-944剂量为200 mg/kg，每日1次。苯扎鲁胺用量为30 mg/kg，每日1次。*p

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ORIC-944作为单一疗法和联合疗法的其他临床前研究正在探索中。我们在2021年第四季度向FDA提交并批准了ORIC-944的IND，我们正在实施转移性前列腺癌的单剂临床开发计划。

GR拮抗剂程序：ORIC-101

ORIC-101是一种有效和选择性的GR拮抗剂，具有两种不同的作用机制，正在两个1b期试验中进行评估：(1)Xtandi(苯扎鲁胺)治疗转移性前列腺癌；(2)Abraxane(NaB-Paclitaxel)治疗晚期或转移性实体肿瘤。

2022年3月，基于两个1b期研究的计划中期分析，确定虽然联合方案总体上耐受性良好，但它们没有表现出足够的临床活性来支持进一步的开发，我们宣布决定停止ORIC-101的进一步开发。

其他临床前项目

除了我们的候选产品外，我们还利用我们的抵抗力平台来追求多个发现研究项目，这些项目侧重于我们在激素依赖型癌症、精确肿瘤学和关键肿瘤依赖性方面的专业知识。这些项目突出了我们的药物化学和基于结构的设计专长，因此在很大程度上利用小分子治疗方法来靶向前列腺癌、乳腺癌和肺癌等复发的具有先天、后天或旁路耐药的实体肿瘤的致癌驱动因素。我们最先进的小分子发现研究项目目前处于领先优化阶段。

我们的许可协议

Voronoi许可协议

2020年10月19日，我们与Voronoi签订了Voronoi许可协议，这是一项许可和协作协议。Voronoi许可协议使我们能够访问Voronoi的临床前阶段EGFR和HER2外显子20插入突变计划，包括现在指定为ORIC-114的主要候选产品。根据Voronoi许可协议，Voronoi授予我们在Voronoi的权利下独家、可再许可的许可，该许可针对某些与具有一个或多个外显子20插入突变的EGFR或HER2结合的小分子化合物以及某些相关技术，在每个情况下，在ORIC区域内开发和商业化某些许可化合物和含有任何此类化合物的许可产品，该区域被定义为中华人民共和国、香港、澳门和台湾以外的世界各地。根据Voronoi许可协议，Voronoi有权进行某些双方商定的开发活动。除了Voronoi参与此类开发活动的权利外，我们完全负责ORIC领土内特许产品的开发和商业化。此外，我们有义务使用商业上合理的努力，在ORIC领土的某些主要市场开发和商业化至少一种授权产品。

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根据Voronoi许可协议，我们的财务义务包括预付500万美元现金，以及根据双方于2020年10月19日签订的股票发行协议向Voronoi发行283,259股我们的普通股。根据股票发行协议发行的股票数量是基于每股28.24美元的价格，较我们普通股的30天往绩成交量加权平均交易价格溢价25%。这些股票是根据修订后的证券法第4(A)(2)条以私募方式发行的，供发行人进行不涉及任何公开发行的交易。

根据Voronoi许可协议，Voronoi将负责某些研发成本，最高可达预定的门槛。一旦达到预定的门槛，Voronoi可以选择不参与和资助未来的发展活动。如果Voronoi决定不行使选择退出条款，双方将在大韩民国平分未来的某些研究和开发费用。我们还有义务在完成某些事件后向沃罗诺伊支付里程碑式的款项。在第一个获得许可的产品达到某些开发和监管里程碑时，我们有义务向Voronoi支付最高1.11亿美元。在第一个许可产品达到某些商业里程碑后，我们有义务向Voronoi支付最高2.25亿美元。如果我们追求第二个授权产品，我们可以向Voronoi支付高达2.72亿美元的额外基于成功的里程碑。此外，我们有义务为授权产品在ORIC地区的净销售额支付版税。

除非提前终止，否则Voronoi许可协议将继续有效，直到所有特许权使用费支付义务到期。在Voronoi许可协议到期后，我们将在免版税的基础上保留我们在Voronoi许可的知识产权下的许可。我们和Voronoi可以各自终止Voronoi许可协议，如果另一方严重违反该协议的条款，但须遵守特定的通知和补救条款，或进入破产或破产程序。如果我们在一段特定的时间内停止开发许可产品，Voronoi也可能终止协议。我们还有权通过向Voronoi发出事先通知，无故终止Voronoi许可协议。

如果Voronoi因故终止Voronoi许可协议，或我们无故终止Voronoi许可协议，则我们有义务根据我们的某些专利和专有技术向Voronoi授予非独家许可，并向Voronoi转让我们关于许可化合物和许可产品的某些监管文件。

Mirati许可协议

2020年8月3日，我们与Mirati签订了许可协议(Mirati许可协议)。根据Mirati许可协议，Mirati授予我们全球独家的、可再许可的、免版税的许可，根据Mirati对某些小分子化合物的某些专利和专利应用的权利，这些小分子化合物与PRC2和某些相关的专有技术具有约束力，在每种情况下，我们都可以开发某些许可化合物和含有任何此类化合物的许可产品并将其商业化。根据Mirati许可协议，我们完全负责许可产品的开发和商业化。此外，我们有义务使用商业上合理的努力，在某些主要市场上至少开发一种授权产品并将其商业化。

根据Mirati许可协议，我们的财务义务是根据双方于2020年8月3日签订的股票发行协议预付588,235股我们的普通股。发行的股票数量是基于每股34.00美元的价格，较我们普通股的60天往绩成交量加权平均交易价格溢价10%。这些股票是根据修订后的1933年证券法第4(A)(2)条以私募方式发行的，供发行人进行不涉及任何公开发行的交易。在协议日期之后的18个月期间，Mirati受到某些转让限制，双方同意就股份进行谈判并签订登记权协议。我们没有义务支付米拉蒂里程碑或版税。

除非提前终止，否则Mirati许可协议将继续在每个国家和每个许可产品的基础上有效，直到(A)涵盖该许可产品的许可专利在该国的最后有效主张期满或(B)该许可产品在该国家首次商业销售十年后。在Mirati许可协议到期后，我们将在Mirati授予我们的知识产权下保留我们的许可，免版税。如果另一方严重违反协议条款，或进入破产或破产程序，我们和Mirati可各自终止Mirati许可协议，但须遵守特定的通知和补救条款。如果我们挑战Mirati许可给我们的任何专利权，或者我们在特定时间内停止开发许可产品，Mirati可能会终止协议。我们也有权通过事先通知Mirati来无故终止Mirati许可协议。

如果Mirati终止Mirati许可协议，或我们无故终止Mirati许可协议，则我们有义务向Mirati转让或授予Mirati关于我们针对许可化合物和许可产品的某些专利、诀窍和监管文件的独家许可。

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销售和市场营销

我们打算对我们的候选产品保留重要的开发权和商业权，如果获得营销批准，我们将在美国和其他地区单独或可能与合作伙伴将我们的候选产品商业化。我们目前没有销售、营销或商业产品分销能力。随着我们候选产品的进一步发展，我们打算随着时间的推移为美国以及可能的其他地区建立必要的基础设施和能力。临床数据、可寻址患者群体的规模、所需商业基础设施的规模以及制造需求都可能影响或改变我们的商业化计划。

制造业

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及用于商业生产(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。我们还依赖，并预计将继续依赖第三方来包装、标记、存储和分发我们的研究候选产品，以及我们的商业产品(如果获得营销批准)。我们相信，这一战略使我们不再需要投资于我们自己的制造设施、设备和人员，从而使我们能够保持更高效的基础设施，同时也使我们能够将我们的专业知识和资源集中在我们的候选产品的开发上。

到目前为止，我们已经从单一来源的第三方合同制造商那里获得了我们产品候选的活性药物成分(API)和药物产品。我们正在为我们的每一种候选产品开发我们的供应链，并打算制定框架协议，根据这些协议，第三方合同制造商通常将根据我们的开发需求，逐个项目地向我们提供必要数量的原料药和药品。

当我们通过开发推进我们的候选产品时，我们将考虑是否改变我们对每个候选产品的原料药和药物产品缺乏多余供应的情况，以防止任何潜在的供应中断。

我们通常希望依赖第三方来制造我们可能开发的任何配套诊断程序。

知识产权

我们努力保护和加强对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括获得、维护和捍卫我们的专利权。我们的政策是寻求保护我们的专有地位，方法包括在美国和美国以外的市场提交专利申请并获得已颁发的专利或许可内已颁发的专利和专利申请，这些专利、发明、改进和候选产品对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠与我们的专有技术和产品候选相关的商业秘密和技术诀窍以及持续的创新来发展、加强和保持我们在肿瘤学领域的专有地位。我们还计划依靠数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果有)。我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护对我们的技术、发明、改进和候选产品的专利和其他专有保护；对我们的商业秘密保密；捍卫和执行我们的专有权，包括我们未来可能拥有或许可的任何专利；以及在不侵犯有效和可强制执行的专利和第三方其他专有权利的情况下运营。

我们的专利组合包括与ORIC-533、ORIC-114、ORIC-944和各种其他化合物和程序相关的已颁发专利和未决专利申请。截至2021年12月31日，该投资组合包括5项已颁发的美国专利，22项未决的美国专利申请，3项根据《专利合作条约》(PCT申请)提交的未决国际专利申请，2项在美国以外的各种市场已颁发的专利，以及50多项在美国以外的各种市场的未决专利申请。

截至2021年12月31日，我们涵盖ORIC-533的专利组合包括在美国颁发的专利，以及在美国、欧洲、日本、中国和美国以外其他市场待审的专利申请。已颁发的美国专利涵盖ORIC-533作为物质组合物、药物组合物和相关使用方法，预计将于2040年到期，没有任何因监管延迟而延长专利期的情况。我们与ORIC-533相关的未决专利申请可能颁发的任何专利预计将在2040年至2042年之间到期，而不会进行任何专利期限调整或延长。

截至2021年12月31日，我们从ORIC地区的Voronoi获得独家内部许可的涵盖ORIC-114的专利组合包括在韩国颁发的一项专利，以及在美国、欧洲、日本、中国和美国以外的其他市场正在审理的专利申请。任何可能从与ORIC-114相关的未决专利申请中颁发的专利预计都将在2040年至2042年之间到期，而不会进行任何专利期限调整或延长。

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截至2021年12月31日，我们从Mirati获得独家内部许可的涵盖ORIC-944的专利组合包括在以色列和美国颁发的专利，以及在美国、欧洲、日本、中国和美国以外其他市场正在审批的专利申请。已颁发的美国专利涵盖ORIC-944作为物质组合物、药物组合物和相关使用方法，预计将于2039年到期，没有任何因监管延迟而延长专利期的情况。任何可能从与ORIC-944相关的未决专利申请中颁发的专利预计将在2039年至2042年之间到期，而不会进行任何专利期限调整或延长。

我们还拥有与我们候选产品的开发和商业化相关的大量技术诀窍和商业秘密，包括相关的制造工艺和技术。

对于我们打算在正常业务过程中开发和商业化的候选产品和工艺，我们打算在可能的情况下寻求专利保护，涵盖成分、使用方法、剂量和配方。我们还可以在制造和药物开发过程和技术方面寻求专利保护。

已颁发的专利可以提供不同时期的保护，这取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期和获得专利的国家的专利的法律期限。一般来说，为在美国提交的申请颁发的专利可以提供自最早有效申请日期起20年的排他性权利。此外，在某些情况下，涵盖或声称FDA批准的产品的已发布美国专利的期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期间而实际上丢失的部分期限，这称为专利期限延长。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。美国以外的专利的期限根据外国司法管辖区的法律而有所不同，但通常也是自最早有效申请之日起20年。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。关于肿瘤学领域专利中允许的权利要求范围，美国还没有出现一致的政策。相关专利法及其在美国以外的解释也不确定。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的技术或候选产品的能力，并可能影响此类知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口侵犯我们知识产权的产品的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功地获得和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。我们不能保证将就我们的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请授予专利，也不能确保未来可能授予我们的任何专利在保护我们的产品、使用方法或这些产品的制造方面具有商业用途。

此外，即使我们已颁发的专利也可能不能保证我们在产品商业化方面实践我们的技术的权利。制药和生物技术领域的专利和其他知识产权正在演变，涉及许多风险和不确定因素。例如，第三方可能拥有阻止我们将我们的候选产品商业化和实践我们的专有技术的阻止专利，我们已颁发的专利可能会受到挑战、无效或规避，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力，或者可能会限制我们候选产品的专利保护期。此外，根据任何已颁发的专利授予的权利的范围可能不会为我们提供针对具有类似技术的竞争对手的保护或竞争优势。此外，我们的竞争对手可以独立开发类似的技术，这些技术不在任何已颁发的专利所授予的权利范围之内。出于这些原因，我们可能会在我们的候选产品方面面临竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查所需的时间很长，在任何特定的候选产品可以商业化之前，对该产品的任何专利保护都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而减少了专利提供的商业优势。

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竞争

制药和生物技术行业的特点是技术迅速进步、竞争激烈和对专有产品的高度重视。虽然我们相信我们的技术、高管和科学团队的专业知识、研究、临床能力、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的日益激烈的竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的候选产品可能会与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，都比我们拥有更多的财务资源，在市场上站稳脚跟，在研发、制造、临床前和临床测试方面拥有专业知识，获得监管批准以及报销和营销批准的产品。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。更多的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业潜力可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或者使我们的开发变得更加复杂。影响我们所有项目成功的关键竞争因素可能是有效性、安全性和便利性。

对于我们的口服生物可用小分子CD73抑制剂ORIC-533，我们知道有几家公司正在开发针对这一目标的抗体，包括阿斯利康、百时美施贵宝、诺华与Surface Oncology、Incell Corporation、Corvus PharmPharmticals、InNatural Pharma、Tracon PharmPharmticals与天境生物生物制药公司、阿克苏、赛诺菲、Innoent、Henlius Biotech和Jacobio PharmPharmticals合作。其他公司，如Arcus Biosciences、Antengene和通过收购Peloton治疗公司的默克公司，都有针对这一目标的小分子计划。据我们所知，在癌症患者的积极临床试验中，只有Antengene具有口服可用的小分子CD73抑制剂。

对于ORIC-114，我们知道有两家公司拥有FDA批准的产品，用于携带EGFR外显子20插入突变的患者，包括武田和强生的扬森制药公司。我们还知道有几家公司正在开发针对EGFR或HER2外显子20插入突变的抑制剂，这些公司目前正在进行临床试验，包括Spectrum制药公司、江苏恒瑞医药有限公司、第一三共制药公司、Dizal制药公司、库利南肿瘤学公司、黑钻石治疗公司、拜耳公司、Allist制药公司和Blueprint Medicines公司。此外，西雅图遗传公司有一种FDA批准的产品，用于治疗HER2阳性乳腺癌患者，包括脑转移患者。我们还知道，Dizal制药公司正在开发一种脑渗透抑制剂，目前正在对HER2阳性乳腺癌患者进行临床试验。

对于ORIC-944，我们知道有几家公司正在开发通过抑制EZH2来抑制PRC2的抑制剂，这些公司目前正在进行临床试验，包括EPIPICYME、星座制药(现为Morphosys)、第一三共制药、辉瑞、上海海河制药和江苏恒瑞医药有限公司。据我们所知，只有诺华公司有变构PRC2抑制剂在癌症患者的临床试验中。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局除其他外，对药品和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、推广、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口等方面进行监管。一般来说，在一种新药可以上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交审查并得到监管机构的批准。

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美国药物开发

在美国，FDA根据《食品、药物和化妆品法》(FDCA)对药品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、审批过程或上市后的任何时候，如果申请人不遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、无标题或警告信、产品召回或市场撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还和民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

我们的候选产品被认为是小分子药物，必须通过NDA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。这一过程通常涉及以下内容：

临床前研究与IND/CTA

临床前开发阶段通常包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及支持后续临床试验的动物毒性评估研究。赞助商必须将临床前研究的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。

临床前研究包括对产品化学和配方的实验室评估，以及体外和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗使用的理论基础。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP关于安全/毒理学研究的法规。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能会在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何

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在临床试验可以开始之前，需要解决尚未解决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

在向其他国家的监管机构提交临床试验申请(CTA)时，遵循与IND提交、审查和批准类似的流程。

临床试验

临床开发阶段涉及在合格研究人员的监督下，根据GCP要求向健康志愿者或患者提供研究产品，通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生，其中包括要求所有研究对象就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的情况下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并且就预期的益处而言是合理的。IRB还必须批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果外国临床试验不是在IND下进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据，以支持NDA。对于并非在IND下进行的精心设计和进行的外国临床试验，如果试验是根据21 CFR 312.120(C)(4)所载的《赫尔辛基宣言》中所载的伦理原则进行的(纳入了1989年版的《宣言》)，或者符合进行试验的外国监管机构的法律和法规，如对受试者提供更大的保护，并且符合GCP和GMP要求，并且FDA认为必要的话，能够通过现场检查来验证数据，并且外国的医学实践与美国一致，则FDA通常会接受该试验。

在美国，临床试验通常分三个连续阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段，可能会重叠。

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保密协议审查流程

在临床试验完成后，对数据进行分析，以评估研究产品对于建议的一个或多个指示用途是否安全有效。临床前研究和临床试验的结果随后作为NDA的一部分提交给FDA，以及拟议的标签、化学和制造信息，以确保产品质量和其他相关数据。简而言之，NDA是为一个或多个指定适应症在美国销售该药物的批准请求，并且必须包含药物的安全性和有效性证明。

申请必须包括临床前研究和临床试验的阴性和模糊结果，以及阳性结果。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在药物可以在美国合法销售之前，必须获得FDA对NDA的批准。

根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每份保密协议必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对每一种上市的人类药物征收年度计划费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA在接受提交的所有NDA申请之前对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交申请。FDA必须在收到后60天内决定是否接受NDA备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对新的分子实体NDA的初步审查并回应申请人，以及自指定进行优先审查的新的分子实体NDA的提交日期起6个月。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先NDA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。

在批准NDA之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可能对临床试验的数据进行审计，以确保符合GCP要求。此外，FDA可将新药或药物产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应批准申请以及在什么条件下(如果有)。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。FDA在评估NDA后，将出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，目前的申请将不会获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据、额外的关键阶段3期临床试验和/或其他与临床试验相关的重要且耗时的要求, 临床前研究和/或制造。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。连

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如果提交了这样的数据和信息，FDA可能会决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。

在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在自批准之日起七年内不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理或药品供应问题提供重大贡献的方式显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会获得同一适应症的不同产品或不同适应症的相同产品的批准，但这些产品可以在标签外用于孤立的适应症。如果竞争对手在我们之前获得了FDA定义的相同产品的批准，即我们正在寻求批准的相同适应症，或者如果某个候选产品被确定为包含在竞争对手的产品范围内，则孤立药物排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果我们的一种被指定为孤儿药物的产品获得了上市批准，其适应症范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿药物独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似的要求和好处，但不是相同的。

加快开发和审查计划

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则有资格获得快车道指定。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。赞助商可以在获得NDA批准之前的任何时间要求FDA将该产品指定为快速通道状态，但最好不晚于NDA前与FDA的会议。

任何提交FDA上市的产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。任何治疗严重或危及生命的疾病的产品都有资格接受优先审查，如果获得批准，与现有疗法相比，它将在安全性和有效性方面提供显著改善。

如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它也有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆发病率或死亡率(IMM)更早测量的临床终点的影响，后者合理地可能预测IMM或其他临床益处的影响。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果验证性上市后试验未能验证临床益处或没有证明足够的临床益处来证明与药物相关的风险是合理的，FDA可能会撤回药物批准或要求更改药物的标签适应症。如果FDA得出结论认为，只有在分销或使用受到限制的情况下，才能安全使用被证明有效的药物，它可能会要求进行其认为必要的上市后限制，以确保该产品的安全使用。

此外，如果一种药物单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善，则该药物可能有资格被指定为突破性疗法。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以确保有效的药物开发计划。快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

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审批后要求

新产品获得批准后，制造商和批准的产品将受到FDA的持续监管，其中包括监测和记录保存要求、报告不良事件的要求以及遵守宣传和广告要求，其中包括限制推广用于未经批准的用途或患者群体的药物，即所谓的“标签外推广”，以及对行业赞助的科学和教育活动的限制。尽管医生可能会开出合法的药品用于标签外的用途，但制造商可能不会销售或推广此类用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外，如果药物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA或NDA补充剂的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。

FDA还可能在批准时附加其他条件，包括对REMS的要求，以确保产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品审批可能会因不符合监管标准或在初始营销后出现问题而被撤回。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括意外严重性或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息，实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险，或实施分销限制或REMS计划下的其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

FDA对伴随诊断的规定

一种治疗产品可能依赖于体外伴随诊断，用于选择更有可能对该疗法有反应的患者。如果体外诊断对于治疗产品的安全和有效使用是必不可少的，并且如果制造商希望将该诊断作为辅助诊断来销售或分发，则FDA将要求单独批准或批准该诊断作为治疗产品的辅助诊断。根据FDA的指导，在药物的临床试验中用于做出治疗决定的未经批准或未经批准的伴随诊断设备通常将被视为研究医疗设备，除非它用于该设备已经获得批准或批准的预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免或IDE法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE关于涉及研究性诊断设备的临床研究的规定。根据指南，如果一种诊断设备和一种药物要一起研究以支持它们各自的批准，如果试验同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一临床试验中研究。该指南规定，根据临床试验方案的细节、研究产品和涉及的对象，赞助商可以寻求单独提交IDE(例如，如果药物已获得FDA批准并与其批准的标签一致使用)，或同时提交IND和IDE。

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寻求FDA对体外伴随诊断的批准/批准将需要上市前通知，也称为510(K)批准，或上市前批准，或PMA，或该诊断的从头分类。伴随诊断的审查涉及与FDA设备和放射健康中心的审查协调。

510(K)审批流程

为了获得510(K)批准，需要向FDA提交上市前通知，证明建议的设备基本上相当于先前批准的510(K)设备或1976年5月28日之前已在商业销售中的设备，FDA尚未要求提交PMA申请。FDA的510(K)审批过程可能需要3到12个月的时间，从申请提交并提交给FDA之日起算，但如果FDA要求提供更多信息，以及其他原因，可能需要更长的时间。在某些情况下，FDA可能要求临床数据支持实质上的等效性。在审查上市前通知提交时，FDA可能会要求提供额外的信息，这可能会显著延长审查过程。尽管遵守了所有这些要求，但永远不能保证通关。

在设备获得510(K)许可后，对该设备的任何后续修改，如果可能显著影响其安全性或有效性，或将对其预期用途构成重大变化，将需要新的510(K)许可或需要PMA。此外，FDA可能会对行业要求做出实质性改变，包括哪些设备有资格获得510(K)许可，这可能会对这一过程产生重大影响。

从头分类过程

如果一种新的医疗器械不符合510(K)上市前通知流程，因为无法确定与其实质上等同的谓词器械，则该器械将被自动归类为III类。1997年的《食品和药物管理局现代化法案》为由于缺乏谓词器械而被自动归入III类的低到中等风险医疗器械建立了一条不同的上市途径，称为“自动III类指定的评估请求”，或从头分类过程。这一过程允许其新型设备被自动归类为III类的制造商根据其设备存在低或中等风险而请求将其医疗设备降级为I类或II类，而不需要提交和批准PMA。如果制造商寻求重新归类为II类，制造商必须包括一份特别控制的建议草案，这些特别控制是为医疗器械的安全性和有效性提供合理保证所必需的。如果FDA确定了一种合法上市的适用于510(K)计划的谓词设备，或者确定该设备不是低到中等风险并需要PMA，或者一般控制措施不足以控制风险且无法开发特殊控制措施，则FDA可能会拒绝重新分类申请。

获得FDA的营销授权、从头开始降低分类或批准医疗设备是昂贵和不确定的，可能需要几年时间，通常需要大量的科学和临床数据。

PMA工艺

PMA过程，包括临床和非临床数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。申请人必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，包括有关设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签等。PMA申请须缴交申请费。此外，医疗器械的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明该诊断产生了可重复的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规或QSR，该法规规定了广泛的测试、控制、文档和其他质量保证和GMP要求。

其他美国监管事项

我们目前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人、客户和其他人的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这可能会限制我们研究、销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。可能影响我们运营能力的适用联邦、州和外国医疗保健法律法规包括但不限于：

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定价和返点计划还必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助返点要求以及ACA最近的要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。此外，药品和/或医疗器械产品的分销还须遵守其他要求和条例，包括旨在防止未经授权销售药品和/或医疗器械产品的广泛记录保存、许可、储存和安全要求。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求以及其他适用的消费者安全要求。

如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或监管行动。根据情况的不同，未能满足适用的监管要求可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在参与政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、禁令、请求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。

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美国专利期限恢复和市场排他性

根据FDA批准未来候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据哈奇-瓦克斯曼法案获得有限的专利期延长。《哈奇-瓦克斯曼法案》允许恢复最长五年的专利期，作为在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。专利期恢复期一般为专利申请的生效日期或专利的发布日期(以较晚的为准)与提交保密协议之日之间的时间的一半，加上提交保密协议的日期或专利的发布日期(以较晚的为准)与批准该申请之间的时间，但审查期限应缩短申请人未进行尽职调查的任何时间。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，我们可能会根据临床试验的预期长度和提交相关保密协议所涉及的其他因素，为我们目前拥有或许可的专利申请恢复专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命。

FDCA中的市场排他性条款也可能推迟某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受由另一家公司为该药物的仿制版本提交的简化新药申请(ANDA)或505(B)(2)NDA进行审查，但申请人不拥有或拥有合法的参考批准所需的所有数据的权利。然而，如果申请包含对FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品出版物中列出的一项或多项专利的专利无效或非侵权证明，则可以在四年后提交申请。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性，例如现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的排他性只包括与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，, 提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，这些试验是证明安全性和有效性所必需的，或者是自己产生这些数据的。

欧盟和英国的药品开发

除了美国的法规外，我们还必须获得外国监管机构的必要批准，才能开始在这些国家进行临床研究或销售该产品。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在开始人类临床研究之前提交临床研究申请，很像IND。审批过程因国家而异，时间可能比获得FDA批准所需的时间长或短。管理进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异，可能需要我们进行额外的临床前或临床测试。

欧盟药品审查和批准

欧盟的药品受欧盟委员会在修订后的《欧洲药品指令》(第2001/83/EC号指令)中颁布的全面立法的监管。中央授权的产品也受(EC)第726/2004号条例的监管。这项立法与管理研究的辅助立法一起对所有成员国具有约束力。在英国，与人类药物有关的主要立法文本是1968年的《药品法》和2012年的《人类药物条例》。

欧盟人用药品授权制度提供了几种途径：集中程序、分散程序和互认程序，以及国内的国家路线。中央程序规定授予对所有27个欧洲联盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威等欧洲经济区国家有效的单一营销授权。对于某些类别的研究产品，包括含有用于治疗某些疾病(包括癌症、艾滋病、糖尿病和神经退行性疾病)的新活性物质的人类产品；孤儿医药产品；以及使用生物技术生产的医药产品，集中程序是强制性的。这类药品的上市授权申请必须提交给环境和药品管理局，由人用药品委员会(CHMP)负责对产品进行初步评估。

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权力下放和相互承认程序适用于大多数传统医药产品，并且都以一个或多个成员国承认销售授权的原则为基础。对于希望在欧洲联盟各成员国销售产品的申请者，如果该产品以前没有在任何欧洲联盟成员国获得销售许可，则可采用分散程序。在这一程序中，几个成员国同时提交销售授权申请，其中一个成员国被选为“参考成员国”。在程序结束时，国家营销授权在参考资料中和在有关成员国中得到批准。如果医药产品已在一个成员国获得销售授权，并将在最初获得授权的成员国以外的另一个成员国销售，则互认程序是强制性的。欧洲联盟成员国国家当局授予的任何国家营销授权可用于支持其他成员国相互承认的申请。销售授权申请也可在国家路线下直接提交给成员国的国家主管当局(如果集中路线不是强制性的)。

英国不再是欧盟成员国，但欧盟法律仍适用于北爱尔兰。除了国家程序外，英国、英国(英格兰、苏格兰和威尔士)或北爱尔兰还有许多新的营销授权路线，这些路线大致分为(1)国家路线(即创新的许可和准入程序(ILAP)、国家程序、滚动审查、欧盟委员会决定程序(ECDP)、MR/DC依赖程序和来自北爱尔兰的不受限制的准入)；或(2)国际路线(即在英国、澳大利亚、加拿大、新加坡和/或瑞士销售药物的准入联盟；或用于癌症治疗的奥比斯项目)。申请程序将视所选择的相关程序而定。

所有获得中央授权的营销授权于2021年1月1日自动成为英国(GB)营销授权。虽然有几种方法可以获得上述GB(和北爱尔兰)的营销授权，但EDRCP可用于在集中程序下批准的营销授权。根据这一程序，英国的监管机构MHRA在决定GB营销授权的申请时，可以依靠欧盟委员会关于在2021年1月1日起为期两年的集中程序批准新的营销授权的决定。申请人在提交EDRCP营销授权申请前至少4周向MHRA提交一份EDRCP意向书。在收到中国食品药品监督管理局的积极意见后，提交上市授权申请。

EMA的目标是对经过集中程序的新医药产品的效益/风险概况进行综合评价。这项评估包括显示该产品具有显著的有效性和安全性，以及一个令人满意的上市后风险管理计划。CHMP是EMA负责人类医药产品的专家委员会。CHMP负责对中央授权的营销授权申请进行初步审查，并评估对现有营销授权的修改或扩展(变化)。它还审议药物警戒风险评估委员会关于市场上药品安全性的建议，并在必要时向欧盟委员会建议更改药品的上市授权，或将其暂停上市或退出市场。营销授权应用程序类似于美国的保密协议。所有申请程序都需要在通用技术文件(CTD)中提出申请，其中包括提交有关产品制造和质量的详细信息，以及非临床和临床试验信息。CHMP在药品评价中使用的主要科学原则是基于质量、疗效、安全性和风险管理考虑因素的效益/风险比率。CHMP评估其审查的数据是否符合为GCP、GMP和良好实验室规范(GLP)发布的非物质文化遗产协调良好做法。CHMP还考虑得出产品有效性和安全性的研究是否具有足够的统计能力。

英国的营销授权已提交给MHRA。随着《药品指令》被转化为国内法律，截至2020年12月31日(英国退出欧盟的过渡期结束)的临床疗效、安全性、化学控制和制造标准将被保留。随着北爱尔兰继续适用欧盟法律，英国的药品监管很可能在一段时间内与欧盟密切一致。

介绍了进一步扩大欧洲监管框架的两项最新发展：《伪造药品指令》和《药物警戒指令》。《伪造药品指令》要求医药产品制造商对其供应商的活性物质进行审计，以确保符合GMP。它还为产品制造商引入了一项新的义务，如果他们意识到这些产品可能是伪造的，无论这些产品是通过合法的供应链还是通过非法手段分销的，他们都要通知主管当局(例如ANSM)和营销授权持有人。《药物警戒指令》要求营销授权持有人监测授权产品的安全性，并发现其风险-收益状况的任何变化。已经创建了一个新的泛欧洲临床试验数据信息数据库，该数据库将补充为药物警戒而建立的数据库(关于中央授权的医药产品的(EC)第726/2004号条例)。此外，欧盟委员会实施条例(欧盟)第520/2012号概述了对营销授权持有人、国家主管当局和EMA的实际影响。此外，欧盟委员会关于授权后功效研究的第357/2014号授权条例规定了可能需要进行此类研究的情况。授权后

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在以下情况下，可能需要进行疗效研究：确定了与药品功效有关的某些方面的关切，并且只有在药品上市后才能解决；或者，对疾病的了解、临床方法学或在现实生活条件下对药品的使用情况表明，以前的疗效评价可能需要进行重大修订。英国脱欧将扰乱授权前和授权后的临床试验基础设施的运行。英国关于GMP和药物警戒的规定目前仍与欧盟的要求相似。然而，《伪造药品指令》将不适用于英国，尽管英国可能会实施一项程序，将假药的风险降至最低。

欧盟的临床试验受欧洲理事会关于在进行人用药品临床试验时实施GCP的2001/20/EC指令(临床试验指令)的监管。临床试验指令要求研究药物的赞助商获得CTA，就像美国的IND一样，从要进行临床试验的欧盟成员国的国家主管当局那里获得CTA。申请CTA必须满足保护试验对象的详细要求，包括与同意有关的要求，以及针对因丧失行为能力而无法同意的未成年人和成年人的具体规则。CTA申请必须附有一份研究用药品档案，其中包含理事会指令和成员国相应国家法律规定的佐证信息，并在适用指南中进一步详细说明，包括欧盟委员会通信2010/C 82/01。临床试验只能在道德委员会批准后才能开始。

临床试验的赞助商还必须遵循某些程序，包括通过在EudraCT社区临床试验系统中输入指定的相关信息来获得唯一的EudraCT编号。此外，成员国还要求授权制造和/或进口研究用药品。研究用药品的赞助商必须确保遵守GCP和良好生产规范(GMP)以及与安全报告有关的要求。

2014年4月，欧盟第536/2014号条例(临床试验条例)获得通过，该条例于2022年1月31日生效，废除了现有的欧盟临床试验指令。《临床试验条例》旨在简化临床试验授权和绩效标准的现行规则。例如，将通过单一入口点、欧洲联盟门户和数据库简化申请程序。临床试验条例的实施取决于通过2020年9月开始的独立审计确认临床试验信息系统(CTIS)的全部功能。该系统目前计划于2022年1月上线。新的临床试验门户和数据库将由欧洲医学协会与欧洲委员会和欧洲联盟成员国合作维护。新法规的目标包括在整个欧盟范围内进行试验的一致规则、一致的数据标准和不良事件清单，以及关于授权状态的一致信息。此外，关于在欧盟进行的每项临床试验的进行和结果的信息将公开。

适用于英国临床试验的主要立法是英国2004年《人用药物(临床试验)条例》，该法规将临床试验指令转变为国内法律。因此，与在英国进行临床试验有关的要求和义务目前基本上与欧盟的立场保持一致。CTA将被要求在英国进行临床试验，并获得道德委员会的批准。然而，英国临床试验的赞助商必须在英国或目前仅限于欧盟成员国加上冰岛、列支敦士登和挪威的批准名单上的国家设立，或者指定在上述国家之一设立的法定代表人。临床试验也应在已建立的国际注册机构上注册，如ISRCTN注册机构或ClinicalTrials.gov。英国还要求研究用药品的制造和/或进口必须获得授权。英国和欧盟之间没有关于GMP的相互承认协议，因此在英国生产的药品将受到欧盟GMP放行的影响。

与美国专利术语恢复类似，补充保护证书(SPC)是欧洲专利权的延长，最长可达五年。SPC适用于特定的制药产品，以抵消由于这些产品在获得监管市场批准之前需要进行漫长的测试和临床试验而失去的专利保护。

承保和报销

我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，如政府医疗计划、商业保险和管理的医疗保健组织。与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的不确定性很大。例如，在美国，有关新产品报销的主要决定通常由CMS做出。CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS关于覆盖和报销的决定。然而，对药品的覆盖和报销没有统一的政策。因此，关于我们任何产品的保险范围和报销金额的决定将在逐个付款人的基础上做出。

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越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，这些支付者越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查候选医疗产品的成本效益。在获得新批准的药物的保险和补偿方面，可能会出现特别重大的延误。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单上的特定候选产品，即所谓的处方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证获得承保和足够的补偿。

此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。

此外，在大多数外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

医疗改革

2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)建立了联邦医疗保险D部分计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。虽然所有联邦医疗保险药物计划必须至少提供联邦医疗保险设定的标准承保水平，但D部分处方药计划发起人不需要为所有承保的D部分药物支付费用，每个药物计划可以开发自己的药物处方，确定它将覆盖哪些药物以及覆盖的级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的产品的需求。然而，D部分处方药计划涵盖的我们产品的任何协商价格可能会低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人第三方支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。

美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。例如，ACA极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并继续对美国制药业产生重大影响。ACA包含的条款可能会通过增加医疗补助计划报销的药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理保健计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人进行强制性折扣以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取年费来降低药品的盈利能力。医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并实际上有一项全国性的退税协议，作为各州为制造商向医疗补助患者提供的门诊药物获得联邦匹配资金的条件。ACA对医疗补助药品退税计划做出了几项改变，包括增加制药商的退税责任，将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助退税从制造商平均价格(AMP)的15.1%提高到AMP的23.1%，并增加了一个新的退税计算方法，用于“产品线扩展”。ACA还通过要求制药商为医疗补助管理的医疗保健使用支付退税，并通过扩大有资格享受医疗补助药物福利的潜在人口，扩大了受药品退税影响的医疗补助使用范围。另外, 对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须将折扣扩大到有资格参与340B药品定价计划的实体。给定产品所需的340B折扣是根据制造商报告的AMP和医疗补助返点金额计算的。

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自颁布以来，已经进行了立法和司法努力，以废除、取代或改变部分或全部ACA。例如，2017年12月22日，特朗普总统签署了新的联邦税收立法，通常被称为减税和就业法案(税法)，其中包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制”。此外，2020年联邦支出方案永久取消，从2020年1月1日起生效，ACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了健康保险公司税。2018年两党预算法案(BBA)等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，以弥合大多数联邦医疗保险D部分药物计划的覆盖缺口。2018年12月，CMS发布了一项新的最终规则，允许根据ACA风险调整计划向某些符合ACA资格的健康计划和健康保险发行商进一步收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用来确定此风险调整的方法的诉讼结果。2020年4月27日，美国最高法院推翻了一项联邦巡回裁决，该裁决此前支持国会拒绝提供120亿美元的“风险走廊”资金。2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，ACA法案整体违宪，因为作为税法的一部分，国会已废除了这一“个人强制令”。此外，2019年12月18日, 美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。2021年6月，美国最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战ACA的法律地位，驳回了该案，但没有具体裁决ACA的合宪性。因此，ACA仍然以目前的形式有效。目前尚不清楚拜登政府颁布的这项最高法院裁决、未来的诉讼和医疗保健措施将如何影响ACA的实施、我们的业务、财务状况和运营结果。遵守任何新的法律或逆转根据ACA实施的变化可能会耗费大量时间和成本，从而对我们的业务产生重大不利影响。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括从2013年4月1日起，每个财年向提供者支付的医疗保险总金额减少最多2%，这将一直有效到2030年，但根据各种新冠肺炎救济立法，在2020年5月1日至2022年3月31日期间暂停支付，然后从2022年4月1日至6月30日调整1%，以及从2022年7月1日开始恢复2%的调整，除非国会采取进一步行动。政府可能会针对新冠肺炎疫情采取额外行动，对我们的业务造成实质性的不利影响。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年《美国纳税人救济法》，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些新法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们药品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

此外，政府最近对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。2020年，在特朗普政府的领导下，HHS和CMS在2020年11月和12月发布了最终规则，预计这些规则将影响D部分下药品制造商对计划赞助商的降价，药房福利经理和制造商之间的费用安排，医疗补助药品回扣计划下的制造商价格报告要求，包括影响受药房福利经理累加器计划和与某些基于价值的采购安排相关的最佳价格报告的制造商赞助的患者援助计划的规定。针对HHS的多起诉讼对规则的各个方面提出了挑战。这些诉讼以及本届政府的立法、行政和行政行动对我们和整个制药行业的影响目前尚不清楚。根据2021年1月1日生效的《2021年美国救援计划法案》，将取消制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划的法定上限。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。此外，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，题为《促进美国经济中的竞争, “有多项条款旨在增加处方药的竞争。国会正在考虑一项立法，如果通过，可能会对联邦医疗保险覆盖的处方药的价格产生重大影响，包括限制药品价格上涨，并允许联邦医疗保险就特定药物的药品定价进行谈判。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大大增加我们的合规负担，并使我们在这种情况下承担更大的责任

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一旦我们开始商业化，州法律就会生效。这些措施以及实施的其他医疗改革措施可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗保健成本。这些以及法律或监管框架的任何进一步变化，如果减少了我们的收入或增加了我们的成本，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。政府也有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。政府、保险公司、托管医疗组织和医疗保健服务和医疗产品的其他付款人继续努力控制或降低医疗保健成本和/或实施价格控制，如果获得批准，可能会对我们候选产品的需求以及我们实现或保持盈利的能力产生不利影响。

环境、社会和治理

我们相信，可持续的运营对我们的业务在财务和运营上都是有利的，对我们所在社区的健康至关重要。我们的运营受到联邦、州、地方和外国与环境相关的法律、规则和法规的约束，包括空气排放、废水排放、固体和危险废物管理活动以及我们员工的安全。我们努力采取必要的行动来遵守这些规定。我们寻求最大限度地减少我们在各个地点的资源足迹，重点放在管理浪费、水和能源消耗上。

员工与人力资本

截至2021年12月31日，我们有78名全职员工，其中55人从事研发活动。我们几乎所有的员工都位于加利福尼亚州旧金山南部和加利福尼亚州圣地亚哥。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。此外，我们致力于提供一系列全面的福利，包括医疗、牙科和视力保险、残疾、远程工作灵活性、员工股票购买和人寿保险计划。所有员工还有资格参加根据《国税法》第401(K)节创建的公司赞助的固定缴款计划，该计划规定公司匹配参与员工的部分缴费。

企业信息

我们于2014年8月在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州旧金山南部格兰德大道240 E号2楼，邮编：94080。我们的电话号码是(650)388-5600。我们的网站地址是www.oricpharma.com。网站上包含的信息不会以引用方式并入本10-K表格年度报告或我们提交给美国证券交易委员会的任何其他文件中。

我们可以使用我们的网站(Www.oricpharma.com)、新闻稿、公开电话会议、公共网络广播、Twitter和LinkedIn作为披露重要非公开信息的手段，并遵守FD法规规定的披露义务。我们还在我们的网站上或通过我们的网站提供我们根据1934年证券交易法(修订后的交易法)向美国证券交易委员会提交或提交的某些报告和对这些报告的修正。这些报告包括我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告和Form 8-K的当前报告，以及对根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修订。在我们以电子方式将信息存档或提供给美国证券交易委员会后，我们在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供这些信息。美国证券交易委员会还维持着一个网站，其中包含我们的美国证券交易委员会备案文件。美国证券交易委员会网站的地址是https://www.sec.gov.

我们使用ORIC PharmPharmticals徽标和其他标志作为在美国和其他国家/地区的商标。本定期报告包含对我们的商标和服务标记以及属于其他实体的商标和服务标记的引用。仅为方便起见，本定期报告中提及的商标和商号，包括徽标、插图和其他视觉显示，可能不带有TM符号，但此类提及并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们不打算使用或展示其他实体的商号、商标或服务标志，以暗示与任何其他实体的关系，或由任何其他实体背书或赞助我们。

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第1A项。RISK因子。

风险因素

您应仔细考虑以下描述的风险，以及本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明，以及题为“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”的部分，以及我们在评估业务时提交的其他公开文件中的信息。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。

风险因素摘要

下面总结了使我们的证券投资具有风险或投机性的最重大风险。如果发生或持续存在以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到实质性损害，我们普通股的市场价格可能会大幅下跌：

与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

与监管、法律和其他合规事项有关的风险

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与员工事务和我们的增长管理相关的风险

有关知识产权的风险

与依赖第三方有关的风险

与证券市场和我们普通股所有权有关的风险

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与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

我们的经营历史有限，没有启动或完成任何大规模或关键的临床试验，也没有批准进行商业销售的产品，这可能会使您难以评估我们目前的业务以及成功和生存的可能性。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们于2014年开始运营，没有任何产品获准商业销售，也没有产生任何收入。药物开发是一项高度不确定的工作，涉及很大程度的风险。我们已经为有限数量的候选产品启动了临床试验。到目前为止，我们已将几乎所有资源投入研发活动，包括ORIC-101、ORIC-533、ORIC-114、ORIC-944和我们其他未来候选产品的临床前和临床开发、外部计划的内部许可、业务规划、建立和维护我们的知识产权组合、招聘人员、筹集资金以及为这些业务提供一般和行政支持。

我们还没有证明我们有能力成功地启动和完成任何大规模或关键的临床试验，获得市场批准，制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，与我们拥有更长的运营历史相比，您可能更难准确预测我们成功和生存的可能性。

此外，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险，这些都是临床阶段的生物制药公司在快速发展的领域经常遇到的。我们还可能需要从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。我们尚未显示出有能力成功克服这些风险和困难，或实现这样的过渡。如果我们不能充分应对这些风险和困难，或成功实现这样的转型，我们的业务将受到影响。

自我们成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，我们预计在可预见的未来将继续出现重大的净亏损。

我们自成立以来出现了重大净亏损，迄今尚未从产品销售中产生任何收入，主要通过私募我们的可转换优先股以及在2020年4月的首次公开募股(IPO)和2020年11月的公开募股中出售我们的普通股来为我们的运营提供资金。截至2021年12月31日，我们的净亏损为7870万美元，截至2021年12月31日，我们的累计赤字为2.451亿美元。2021年第二季度，美国食品和药物管理局(FDA)批准了ORIC-533的调查性新药申请(IND)。2021年第四季度，我们在韩国提交了ORIC-114的临床试验申请(CTA)，该申请于2022年第一季度获得批准。我们还在2021年第四季度向FDA提交并批准了ORIC-944的IND。我们的其他项目正处于临床前发现和研究阶段。因此，我们预计将需要几年时间，如果有的话，我们才能拥有商业化的产品并从产品销售中获得收入。即使我们成功地获得了一个或多个候选产品的营销批准并将其商业化，我们预计为了发现、开发和营销更多潜在的产品，我们将继续产生大量的研发和其他费用。

在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们产生的净亏损可能会在每个季度之间波动很大，因此对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的营运资本、我们为候选产品的开发提供资金的能力以及我们实现和保持盈利能力和股票表现的能力产生不利影响。

我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的几个目标的能力。

我们的业务完全依赖于候选产品的成功发现、开发和商业化。我们还没有批准商业销售的产品，预计在未来几年内不会从产品销售中获得任何收入

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几年，如果有的话。我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们的能力，或任何当前或未来合作伙伴实现以下几个目标的能力：

我们可能永远不会成功实现我们的目标，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们维持或进一步研发工作、筹集额外必要资本、发展业务和继续运营的能力。

我们将需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。自成立以来，我们的运营消耗了大量现金，我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们对ORIC-533、ORIC-114和ORIC-944进行临床试验并寻求上市批准和推进我们的产品候选计划的时候。即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与销售、营销、制造和分销活动相关的巨额成本。如果FDA、欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验或临床前研究，我们的费用可能会超出预期。其他意想不到的成本也可能出现。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际资源和资金数量。我们还没有与FDA会面讨论我们的任何候选产品或开发计划，在获得FDA的营销批准之前，我们不被允许营销或推广我们的候选产品。因此，我们将需要获得大量额外资金，以继续我们的行动。

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截至2021年12月31日，我们拥有2.804亿美元的现金、现金等价物和可供出售的投资。 根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金、现金等价物和可供出售的投资将足以为我们到2024年下半年的运营提供资金。我们预计现有现金、现金等价物和可供出售投资将在多长时间内能够继续为我们的运营提供资金，这是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更早使用可用的资本资源。不断变化的情况--其中一些可能超出了我们的控制--可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得进一步的资金，这可能会稀释我们的股东或限制我们的经营活动。我们没有任何承诺的外部资金来源。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资可能导致强制实施债务契约、增加固定付款义务或其他可能影响我们业务的限制。如果我们根据与第三方的战略合作通过预付款或里程碑付款来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

我们未能在需要时或在可接受的条件下筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响，我们可能不得不推迟、缩小范围、暂停或取消我们的一个或多个研究阶段计划、临床试验或未来的商业化努力。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们在很大程度上依赖于ORIC-101的成功，为此，我们最近停止了早期临床试验。我们在很大程度上依赖于我们其他候选产品ORIC-533、ORIC-114和ORIC-944的成功。如果我们不能及时完成一个或多个适应症候选产品的开发、批准和商业化，我们的业务将受到损害。

我们未来的成功取决于我们及时和成功地完成ORIC-101临床试验的能力。然而，我们最近停止了ORIC-101的早期临床试验。我们将把大部分精力和财力转移到ORIC-533、ORIC-114和ORIC-944的研发上。我们未来的成功取决于我们及时和成功地完成临床试验、获得市场批准并成功将ORIC-533、ORIC-114和ORIC-944商业化的能力。

ORIC-533是一种口服生物利用的CD73小分子抑制剂，与基于抗体的方法和其他小分子CD73抑制剂相比，它在体外表现出更强的腺苷抑制作用。在2021年第二季度，FDA批准了IND的ORIC-533，我们已经启动了作为多发性骨髓瘤单一药物的1b期试验。ORIC-114是一种脑穿透性、口服生物利用型、不可逆转的抑制剂，旨在选择性地针对EGFR和HER2，对外显子20突变具有高效的靶向。2021年第四季度，我们在韩国提交了ORIC-114的CTA，并于2022年第一季度获得批准。我们正在进行一项1b期单剂试验，该试验将招募具有EGFR或HER2外显子20改变或HER2扩增的晚期实体肿瘤患者，并将允许接受治疗或未治疗但无症状的中枢神经系统转移患者。ORIC-944是一种通过EED亚单位抑制PRC2的有效和选择性的变构抑制剂，在临床前研究中对雄激素不敏感和苯扎鲁胺耐药的前列腺癌模型有效。我们在2021年第四季度向FDA提交并批准了ORIC-944的IND，我们正在推行前列腺癌的单剂临床开发计划。这些候选产品将需要额外的临床开发、制造能力的扩大、政府监管机构的营销批准、大量投资和重大营销努力，才能从产品销售中产生任何收入。在我们获得FDA和类似的外国监管机构的上市批准之前，我们不被允许营销或推广ORIC-533、ORIC-114、ORIC-944或任何其他候选产品，而且我们可能永远不会获得此类营销批准。

我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：

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我们无法完全控制其中许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面，对我们知识产权的潜在威胁，以及任何未来合作者的制造、营销、分销和销售努力。如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。如果我们的候选产品得不到市场批准，我们可能无法继续运营。

除了ORIC-533、ORIC-114和ORIC-944之外，我们的前景在一定程度上取决于发现、开发和商业化更多的候选产品，这些候选产品可能会在开发中失败或遭遇延迟，从而对其商业生存能力产生不利影响。

我们未来的经营业绩取决于我们成功发现、开发、获得监管部门对候选产品的批准并将其商业化的能力。除了ORIC-533、ORIC-114和ORIC-944之外，我们目前的所有计划都在研究或临床前开发中。候选产品在临床前和/或临床开发的任何阶段都可能意外失败。由于与安全性、有效性、临床执行、不断变化的医疗护理标准和其他不可预测的变量有关的风险，候选产品的历史失败率很高。候选产品的临床前测试或早期临床试验的结果可能不能预测在候选产品的后期临床试验中将获得的结果。

我们可能开发的其他候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

即使我们成功地将候选产品推进到临床开发中，他们的成功也将受到本“风险因素”一节中其他地方描述的所有临床、监管和商业风险的影响。因此，我们不能向您保证，我们将能够发现、开发、获得监管部门的批准、将任何候选产品商业化或产生可观的收入。

FDA、EMA和其他可比的外国监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA、EMA和其他类似外国监管机构的批准是不可预测的，通常需要在临床试验开始后许多年才能获得批准，这取决于许多因素，包括类型、复杂性和

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所涉及的候选产品的新颖性。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前、临床或其他数据。即使我们最终完成了临床测试并获得了我们的候选产品的批准，FDA、EMA和其他类似的外国监管机构可能会批准我们的候选产品，因为它们的适应症或患者人数可能比我们最初要求的更有限，或者可能会施加其他限制产品商业潜力的处方限制或警告。我们还没有为任何候选产品提交或获得监管部门的批准，我们的任何产品候选都可能永远不会获得监管部门的批准。此外，我们候选产品的开发和/或监管审批可能会因我们无法控制的原因而被推迟。

我们候选产品的申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

这一漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们候选产品的临床试验可能不会显示出令FDA、EMA或其他类似外国监管机构满意的安全性和有效性，或产生积极的结果。

在获得FDA、EMA或其他类似外国监管机构批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发和广泛的临床试验，以充分证据证明这些候选产品的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，其最终结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其药物的上市批准。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或我们将候选产品商业化的能力，包括：

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如果我们被要求对我们目前预期的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们不能及时成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅有轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会产生计划外成本，在寻求和获得上市批准时被推迟，如果我们获得此类批准，获得更有限或限制性的上市批准，受到额外的上市后测试要求的约束，或者在获得上市批准后将药物从市场上移除。

我们的候选产品单独使用或与其他批准的产品或正在研究的新药联合使用时，可能会导致严重的不良事件、毒性或其他不良副作用，可能会导致安全状况，可能会阻止监管部门的批准，阻止市场接受，限制其商业潜力或导致重大负面后果。

如果我们的候选产品单独使用或与其他批准的产品或正在研究的新药联合使用时，在临床前研究或临床试验中具有意想不到的特征，则我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或将开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些亚群中，从风险效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或受试者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对受影响候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

例如，在ORIC-101的研究中，患者经历了轻微的不良事件，如疲劳和胃肠道紊乱，所有这些都在不治疗的情况下得到解决。在ORIC-101的临床试验中，与治疗相关的不良事件主要是1级或2级，这些不良事件都可以通过剂量中断来解决。

我们正在进行和计划中的临床试验中的患者未来可能会遭受其他重大不良事件或其他副作用，这些副作用在我们的临床前研究或以前的临床试验中没有观察到。我们的候选产品可能用于安全问题可能受到监管机构特别审查的人群。接受我们候选产品治疗的患者还可能正在接受手术、放射和化疗，这可能会导致与我们的候选产品无关的副作用或不良事件，但仍可能影响我们临床试验的成功。将危重患者纳入我们的临床试验可能会导致死亡或其他不良医疗事件，原因是这些患者可能正在使用其他治疗方法或药物，或者由于这些患者的病情严重。例如，预计在我们的临床试验中登记的一些患者将在我们的临床试验过程中或在参与此类试验后死亡或经历重大临床事件，这在过去曾发生过。

如果在我们当前或未来的任何临床试验中观察到进一步的重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求完全放弃该候选产品的试验或我们的开发工作。我们、FDA、EMA、其他类似的监管机构或IRB可以出于各种原因随时暂停候选产品的临床试验，包括认为此类试验的受试者面临不可接受的健康风险或不良副作用。生物技术行业开发的一些潜在疗法最初在早期试验中显示出治疗前景，但后来被发现会产生副作用，阻碍它们的进一步发展。即使副作用不会阻止候选产品获得或保持上市批准，但由于其与其他疗法相比的耐受性，不良副作用可能会抑制市场接受。任何这些事态的发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的损害。此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，在获得批准后，与以前在临床测试中未见过的此类候选产品相关的毒性也可能会发展，并导致要求进行额外的临床安全试验，在药品标签上添加额外的禁忌症、警告和预防措施，对产品的使用进行重大限制或将产品从市场上召回。我们无法预测我们的候选产品是否会对人体造成毒性，从而排除或导致基于临床前研究或早期临床试验的监管批准被撤销。

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临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，我们的临床试验结果可能不符合FDA、EMA或其他类似外国监管机构的要求。

我们将被要求通过严格控制的临床试验以大量证据证明我们的候选产品在不同人群中使用是安全和有效的，然后我们才能寻求其商业销售的市场批准。临床前研究和早期临床试验的成功并不意味着未来的临床试验将会成功。例如，我们最近停止了我们的ORIC-101临床试验，我们也不知道ORIC-533、ORIC-114或ORIC-944是否会像以前的临床前研究那样在当前或未来的临床前研究或未来的临床试验中发挥作用。尽管通过临床前研究和早期临床试验取得了进展，但后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性和有效性，使FDA、EMA和其他类似的外国监管机构满意。监管机构还可能限制后期试验的范围，直到我们证明了令人满意的安全性，这可能会推迟监管批准，限制我们可能向其推销我们候选产品的患者群体的规模，或者阻止监管批准。

在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性和有效性结果可能存在显著差异，包括试验方案的变化、患者群体的大小和类型的差异、剂量和剂量方案和其他试验方案的差异和遵守以及临床试验参与者的退学率。接受我们候选产品治疗的患者可能还在接受手术、放射和化疗，并可能使用其他批准的产品或研究新药，这些可能会导致与我们的候选产品无关的副作用或不良事件。因此，对特定患者的疗效评估可能会有很大的不同，在临床试验中，不同的患者和不同的地点。这种主观性会增加我们临床试验结果的不确定性，并对其产生不利影响。

我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会证明一致或足够的有效性和安全性，足以获得我们的任何候选产品的上市批准。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时地公开披露我们临床试验的初步、中期或背线数据。这些临时更新是基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验有关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的调查结果和结论可能会发生变化。例如，我们可能会报告某些患者的肿瘤反应，这些反应在当时未经证实，并且在后续评估后最终没有导致确认的治疗反应。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。此外，我们可能只报告某些终端的中期分析，而不是所有终端的中期分析。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据和最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。此外，我们或我们的竞争对手未来额外披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。

此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。您或其他人可能不同意我们确定要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的初步或背线数据与后期、最终或实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得任何候选产品的批准并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

第三方在不同地区调查与我们相同的候选产品的临床试验的不利结果可能会对我们开发该候选产品产生不利影响。

在与我们在不同地区调查相同候选产品的第三方进行的临床试验中，可能会出现疗效不佳、不良事件、不良副作用或其他不良结果。例如，根据Voronoi许可协议，Voronoi保留在Voronoi许可协议规定的一定期限后，在中华人民共和国、香港、澳门和台湾开发和商业化获得许可的相同化合物的权利，包括我们称为ORIC-114的化合物，并在受到某些限制的情况下，与其他公司合作进行此类开发和商业化。我们无法控制Voronoi的临床试验或开发计划，来自Voronoi的不良结果或Voronoi进行的临床试验可能会对我们的ORIC-114的开发甚至ORIC-114作为

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产品候选。我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告Voronoi的不良事件或意想不到的副作用，这可能会命令我们停止进一步开发ORIC-114。

如果我们在临床试验中患者的登记和/或维护方面遇到延迟或困难，我们的监管提交或必要的上市批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法根据FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们的候选产品的临床试验。通常通过生物标记物测试，患者识别和登记是临床试验时间安排的重要因素。我们识别和招募符合条件的患者的能力可能有限，或者可能导致比我们预期的更慢的招募。如果患者识别被证明不成功，我们可能难以招募或维护适合我们产品候选的患者。同样，如果由于大流行的人员或试剂短缺而无法进行任何所需的实验室生物标记物测试，我们候选产品的试验登记人数可能会受到限制或比我们预期的要慢。

由于我们的临床试验站点限制了现场工作人员或由于新冠肺炎疫情而暂时关闭，我们的临床试验站点可能会延迟或限制招募患者参加我们的临床试验并在我们正在进行的临床试验中保留患者。例如，我们知道某些ORIC-101临床试验站点为了应对新冠肺炎大流行而暂时停止或推迟了招募新患者。此外，由于联邦或州政府强加或建议的旅行和物理距离限制，或者患者在大流行期间不愿访问临床试验地点，患者可能无法出于剂量或数据收集目的访问临床试验地点。新冠肺炎大流行导致的这些因素可能会推迟我们的临床试验和监管报告的预期读数。

如果我们的竞争对手正在为与我们的候选产品相同的适应症正在开发的计划进行临床试验，而原本有资格参加我们的临床试验的患者转而参加我们竞争对手的计划的临床试验，则患者登记可能会受到影响。患者登记参加我们当前或未来的临床试验可能会受到其他因素的影响，包括：

我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。在我们的临床试验中延迟登记可能会导致我们候选产品的开发成本增加，并危及我们获得销售候选产品的市场批准的能力。此外，即使我们能够招募足够数量的患者参加我们的临床试验，我们也可能难以在治疗和任何随访期内保持对临床试验的参与。

我们的运营和财务业绩可能会受到美国和世界其他地区新冠肺炎疫情的不利影响。

据报道，2019年12月，新冠肺炎在中国武汉浮出水面，导致中国制造业和旅游严重中断。新冠肺炎现在已经蔓延到其他许多国家，包括美国境内，导致世界卫生组织将新冠肺炎列为流行病。由于受影响地区政府采取的措施，许多商业活动、企业和学校被暂停，作为隔离和其他措施的一部分。

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旨在遏制这一大流行的措施。由于新冠肺炎的持续流行，包括变种的传播，我们可能会遇到可能严重影响我们的业务和临床试验的中断，包括：

我们将继续评估新冠肺炎可能对我们按计划有效开展业务运营的能力的影响，不能保证我们将能够避免新冠肺炎的传播或其后果对我们的业务产生实质性影响，包括对我们业务的中断和整体或我们行业的商业情绪低迷。

我们的主要业务位于旧金山南部和圣地亚哥。由于县和加利福尼亚州的居家订单被取消，我们远程办公的员工部分正在返回我们在这两个地点的实际位置。随着我们的员工开始返回我们的实际地点工作，我们的员工可能会接触到新冠肺炎(包括变种)，我们可能会面临这些员工或监管机构的投诉，称我们没有就新冠肺炎在我们实际地点的传播向员工提供足够的保护，这可能会影响我们的业务、运营结果和声誉。

此外，某些与我们有业务往来的第三方，包括我们的合作者、合同组织、第三方制造商、供应商、临床试验地点、监管机构和其他与我们有业务往来的第三方，也同样在根据新冠肺炎疫情调整其运营并评估其能力。如果这些第三方遭遇减速、关闭或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性和负面影响。例如，由于持续的新冠肺炎疫情，制造供应链可能会出现延误，这可能会推迟或以其他方式影响我们正在或计划中的某些ORIC533、ORIC114或ORIC944研究的材料采购。此外，我们的发现研究计划的某些临床前研究是由CRO或学术机构进行的，其中一些研究在新冠肺炎大流行期间暂时停止或推迟了操作。这种性质的中断可能会对我们临床前计划的时间表产生负面影响。如果新冠肺炎感染死灰复燃，新冠肺炎对医院和临床站点的不成比例的影响很可能会对我们临床试验的招募和保留产生影响。例如，我们知道某些临床试验地点在新冠肺炎大流行期间暂时停止或推迟了招募新患者。此外，我们的某些临床试验站点在收集、接收和分析登记参加我们临床试验的患者的数据时遇到了延误，这是由于这些站点的工作人员有限、患者的现场访问受到限制或暂停，其他一些站点可能会在未来遇到这种情况。, 或者患者在大流行期间不愿访问临床试验地点。我们和我们的CRO也对这类试验的操作进行了一些调整，以努力确保

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在疫情期间，根据FDA于2020年3月18日和一般情况下发布的指导意见，最大限度地减少了患者的监测和安全，并将试验完整性的风险降至最低，未来可能需要做出进一步调整，包括根据FDA最近发布的关于制造、供应链和药品检查的指导意见进行调整；恢复正常的药品生产运营；以及在新冠肺炎突发公共卫生事件期间进行临床试验的最新情况。其中许多调整是新的和未经测试的，可能没有效果，可能会对这些试验的登记、进展和完成以及这些试验的结果产生意想不到的影响。虽然我们目前正在继续我们的临床试验并寻求增加新的临床试验地点，但由于新冠肺炎疫情的影响，我们可能无法成功添加试验地点，可能会遇到患者招募或临床试验进展的延迟，可能需要暂停临床试验，以及可能会遇到其他对我们试验的负面影响。

新冠肺炎在全球范围内的爆发还在继续演变。虽然目前新冠肺炎疫情对我们的业务和财务业绩的影响程度尚不确定，但持续和旷日持久的公共卫生危机，如新冠肺炎疫情，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的负面影响。

就新冠肺炎疫情对我们的业务、财务状况和经营业绩造成不利影响的程度而言，它还可能具有增加这一“风险因素”部分中描述的许多风险的效果。

如果我们无法成功地为我们的候选产品开发任何所需的配套诊断测试，或者在开发此类配套诊断测试时遇到重大延误，或者依赖第三方来开发此类配套诊断测试，我们可能无法充分发挥我们候选产品的商业潜力。

我们正在探索预测性生物标记物，以确定我们临床试验的患者选择，并评估是否需要为我们的任何候选产品进行配套诊断测试。一般来说，FDA预计将分别同时审查和批准治疗及其配套诊断的NDA和上市前批准(PMA)申请，因此诊断批准的任何延迟都可能推迟药物批准。2020年4月13日，FDA发布了关于为特定一组肿瘤治疗产品开发和标签伴随诊断的新指南，包括支持更广泛的标签声明而不是个别治疗产品的建议。我们将继续评估该指南对我们的配套诊断开发和战略的影响。该指南以及FDA和其他监管机构未来的发布可能会影响我们为我们的候选产品开发配套诊断程序，并导致监管审批的延迟。我们可能需要进行额外的研究，以支持更广泛的说法。此外，如果其他批准的诊断药物能够扩大其标签声明，将我们的批准药物产品包括在内，我们可能会被迫放弃任何配套的诊断开发计划，或者我们可能在获得批准后无法有效竞争，这可能会对我们从销售我们的批准产品和我们的业务运营中创造收入的能力产生不利影响。

我们可能会依赖第三方为我们需要此类测试的候选产品设计、开发和制造配套诊断测试。为了取得成功，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。如果我们或此类第三方无法成功开发配套诊断，或在开发过程中遇到延迟，我们可能无法为当前和计划的临床试验招募足够的患者，我们候选产品的开发可能会受到不利影响，或者我们可能无法获得市场批准，我们可能无法实现我们候选产品的全部商业潜力。

我们可能会将我们的计划与其他疗法结合起来，这将使我们面临额外的风险。

我们可能会结合目前批准的一种或多种癌症疗法或正在开发中的疗法来开发我们的计划。患者可能无法忍受我们的候选产品与其他疗法联合使用，或者我们的候选产品与其他疗法联合使用可能会产生意想不到的后果。即使我们的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法联合使用，我们仍将面临以下风险：FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会撤销与我们的任何候选产品联合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。此外，我们的候选产品被批准使用的现有疗法本身也有可能失宠或被降级到更晚的治疗路线上。这可能导致需要为我们的候选产品或我们自己的产品确定其他组合疗法，这些产品将被从市场上撤下或在商业上不太成功。

我们还可能结合FDA、EMA或类似的外国监管机构尚未批准上市的一种或多种其他癌症疗法来评估我们的候选产品。我们将不能将任何候选产品与最终未获得营销批准的任何此类未经批准的癌症疗法结合在一起进行营销和销售。

如果FDA、EMA或其他类似的外国监管机构没有批准或撤销对这些其他疗法的批准，或者如果我们选择结合我们的候选产品进行评估的疗法出现安全性、有效性、商业采用、制造或供应问题，我们可能无法获得我们开发的任何一个或所有候选产品的批准或成功营销。

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此外，如果与我们的候选产品组合使用的疗法或正在开发的疗法的第三方提供商无法生产足够的数量用于临床试验或我们候选产品的商业化，或者如果联合疗法的成本高得令人望而却步，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

我们的资源有限，正在集中精力开发ORIC-533、ORIC-114和ORIC-944，并推进我们的临床前计划。因此，我们可能无法利用最终可能被证明更有利可图的其他适应症或候选产品。

我们目前正在将资源和精力从开发ORIC-101转移到开发ORIC-533、ORIC-114和ORIC-944，并推进我们的临床前计划。因此，由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻求其他适应症或其他可能具有更大商业潜力的候选产品的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在ORIC-533、ORIC-114、ORIC-944和其他临床前计划的当前和未来研发活动上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估ORIC-533、ORIC-114、ORIC-944或我们的任何其他计划的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他战略安排放弃对该候选产品或计划有价值的权利，如果我们保留对该候选产品或计划的独家开发和商业化权利会更有利。

我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手比我们更快地开发和销售技术或产品，或者比我们开发的产品更有效、更安全或更便宜，我们的商业机会将受到负面影响。

生物技术和制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视专利和新产品以及候选产品。

我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们相信，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的条件。此外，我们的产品可能需要与医生在标签外用于治疗我们寻求批准的适应症的药物竞争。这可能会使我们很难用我们的产品取代现有的疗法。

尤其是肿瘤学领域的竞争非常激烈。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司、新兴和初创公司、大学和其他研究机构。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床试验场地、为临床试验招募受试者以及在确定和许可新产品候选方面面临竞争。我们预计每个项目都将面临来自现有产品和正在开发的产品的竞争。对于ORIC-533，我们知道有几家公司正在开发针对这一目标的抗体，包括阿斯利康、百时美施贵宝、诺华与Surface Oncology、Incell Corporation、Corvus PharmPharmticals、InNatural Pharma、Tracon PharmPharmticals与天境生物生物制药公司、Akeso、Symphogen、Innoent、Henlius Biotech和Jacobio PharmPharmticals合作。其他公司，如Arcus Biosciences、Antengene和通过收购Peloton治疗公司的默克公司，都有针对这一目标的小分子计划。据我们所知，在癌症患者的积极临床试验中，只有Antengene具有口服可用的小分子CD73抑制剂。对于ORIC-944，我们知道有几家公司正在开发通过抑制EZH2来抑制PRC2的抑制剂，这些公司目前正在进行临床试验，包括EPIPICYME、星座制药(现为Morphosys)、第一三共制药、辉瑞、上海海河制药和江苏恒瑞医药有限公司。据我们所知，只有诺华公司有变构PRC2抑制剂在癌症患者的临床试验中。用于ORIC-114, 我们知道有两家公司拥有FDA批准的用于EGFR外显子20插入突变患者的产品，包括武田和强生的扬森制药公司。我们还知道有几家公司正在开发针对EGFR或HER2外显子20插入突变的抑制剂，这些公司目前正在进行临床试验，包括Spectrum制药公司、江苏恒瑞医药有限公司、第一三共制药公司、Dizal制药公司、库利南肿瘤学公司、黑钻石治疗公司、拜耳公司、Allist制药公司和Blueprint Medicines公司。此外，西雅图遗传公司有一种FDA批准的产品，用于治疗HER2阳性乳腺癌患者，包括脑转移患者。我们还知道，Dizal制药公司正在开发一种脑渗透抑制剂，目前正在对HER2阳性乳腺癌患者进行临床试验。与我们相比，许多现有和潜在的竞争对手拥有更多的财务、制造、营销、药物开发、技术和人力资源以及商业专业知识。尤其是大型制药和生物技术公司，在临床测试、获得监管批准、招募患者和制造生物技术产品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多，可能也有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌制药和生物技术公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者获得许可，使新化合物能够

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我们开发的过时的候选产品。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排，以及在获得对我们的计划补充或必要的技术方面。由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的批准，或者在我们之前发现、开发和商业化我们领域的产品。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少、更方便、更广泛的标签、更有效的营销、更广泛的报销或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他类似外国监管机构对其产品的营销批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。即使我们开发的候选产品获得了市场批准，如果到那时已经批准了任何竞争产品，它们的定价可能会比竞争对手的产品高出很多，导致竞争力下降。我们的竞争对手开发的技术进步或产品可能会使我们的技术或候选产品过时、缺乏竞争力或不经济。如果我们无法有效竞争，我们从销售我们可能开发的产品中获得收入的机会可能会受到不利影响，如果获得批准的话。

药品的制造是复杂的，我们的第三方制造商可能会在生产或供应链上遇到困难。如果我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验提供足够的候选产品或为患者提供产品的能力，如果获得批准，可能会被推迟或阻止。

制造药物，特别是大量制造药物是复杂的，可能需要使用创新技术。每批经批准的药品都必须经过身份、强度、质量、纯度和效力的彻底测试。制造药品需要专门为此目的设计和验证的设施，以及复杂的质量保证和质量控制程序。制造过程中任何地方的微小偏差，包括灌装、标签、包装、储存和运输以及质量控制和测试，都可能导致批次故障、产品召回或变质。当生产过程发生变化时，我们可能被要求提供临床前和临床数据，显示产品在这种变化前后的可比性、强度、质量、纯度或效力。如果在我们制造商的设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染，这可能会推迟临床试验并对我们的业务造成不利影响。使用生物衍生成分还可能导致危害指控，包括感染或过敏反应，或由于可能的污染而关闭产品设施。此外，我们可能会经历供应链中断或放缓，包括相关的制造、物流、劳动力供应或与我们使用的产品和材料的供应链相关的其他因素。如果我们的第三方制造商由于这些挑战或其他原因而无法生产足够数量的临床试验或商业化产品，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前和临床试验进展到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中经常会发生变化，以努力优化产量和生产批量，最大限度地降低成本，并实现一致的质量和结果。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，并危及我们将候选产品商业化(如果获得批准)和创造收入的能力。

我们的候选产品可能无法在医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他商业成功所必需的人中获得足够的市场接受度。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法在医生、患者、第三方付款人和医学界其他人中获得足够的市场接受度。我们批准的任何候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

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如果我们的任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健付款人和患者的足够程度的接受，我们可能无法从该候选产品产生或获得足够的收入，我们的财务业绩可能会受到负面影响。

我们开发的候选产品的市场机会，如果获得批准，可能仅限于某些较小的患者亚群。

癌症疗法有时被描述为一线、二线或三线，而FDA通常最初只批准针对某一特定用途的新疗法。当癌症被及早发现时，一线治疗，如化疗、激素治疗、手术、放射治疗或这些疗法的组合，有时足以治愈癌症或延长生命，而不是治愈。当先前的治疗无效时，对患者进行二线和三线治疗。我们对ORIC-101的临床试验是对接受过一种或多种先前治疗的患者进行的。不能保证我们开发的候选产品即使获得批准，也会被批准用于一线治疗，而且在获得任何此类批准之前，我们可能不得不进行额外的临床试验，这些试验可能成本高昂、耗时长，而且存在风险。

我们的目标癌症患者数量可能会比预期的要少。此外，我们开发的候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗。当使用生物标记物驱动的识别和/或与疾病进展阶段相关的高度特异性标准时，监管部门的批准可能会将候选产品的市场限制为针对患者群体。

即使我们为任何批准的产品获得了相当大的市场份额，如果潜在的目标人群很少，如果没有获得额外适应症的营销批准，我们可能永远不会实现盈利。

我们可能不会成功地通过收购和许可证内来扩大我们的产品线。

我们相信，获取外部创新和专业知识对我们的成功非常重要；虽然我们计划在评估潜在的许可内和收购机会以进一步扩大我们的产品组合时，利用我们领导团队先前的业务发展经验，但我们可能无法找到合适的许可或收购机会，即使我们这样做，我们也可能无法成功获得此类许可和收购机会。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。由于这些公司的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，它们可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本不能。如果我们不能成功地授权或获得更多的候选产品来扩大我们的产品组合，我们的管道、竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

我们开发的任何候选产品可能会受到不利的第三方承保和报销做法以及定价法规的约束。

第三方付款人，包括政府卫生行政当局、私人健康保险公司、管理性医疗组织和其他第三方付款人，其承保范围和范围以及适当的报销对大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要。我们的任何候选产品获得营销批准的销售将在很大程度上取决于这些候选产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付和报销，无论是在美国还是在国际上。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。承保范围和报销可能会影响我们获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果

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如果我们不提供保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能不会成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的不确定性很大。例如，在美国，有关新产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，该中心是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS关于覆盖和报销的决定。然而，一个第三方付款人决定为某一候选产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该候选产品提供保险。因此，确定覆盖范围的过程往往既耗时又昂贵。这一过程将要求我们为每个第三方付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证将始终如一地应用保险和适当的报销或首先获得足够的报销。

越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，这些支付者越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查候选医疗产品的成本效益。在获得新批准的药物的保险和补偿方面，可能会出现特别重大的延误。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单上的特定候选产品，即所谓的处方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。尽管如此，我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平是多少。

此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。此外，如果任何配套诊断提供商无法获得报销或报销不足，这可能会限制此类配套诊断的可用性，如果获得批准，这将对我们候选产品的处方产生负面影响。

在美国以外，治疗药物的商业化通常受到广泛的政府价格控制和其他市场法规的制约，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等治疗药物的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是欧洲联盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在产品获得上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低得多。其他国家允许公司自行定价，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

如果我们无法为第三方付款人的任何候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，则这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

我们的业务存在产品责任的重大风险，如果我们不能获得足够的保险范围，这种不能承保可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们的业务使我们面临着在治疗疗法的开发、测试、制造和营销过程中固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会推迟或阻止我们开发计划的完成。如果我们成功地营销产品，此类声明可能会导致FDA、EMA或其他监管机构对我们的产品、我们的制造工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查。FDA、EMA或其他监管机构的调查可能会导致召回我们的产品或采取更严重的执法行动，限制这些产品可用于的批准适应症，或暂停或撤回批准。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求减少、对我们声誉的损害、相关诉讼的辩护成本、管理层的时间和资源的分流以及对试验参与者或患者的巨额金钱奖励。我们目前有产品责任保险，我们认为该保险适合我们的开发阶段，如果获得批准，可能需要在营销我们的任何候选产品之前获得更高的水平。我们拥有或可能获得的任何保险都可能不能为潜在的责任提供足够的保险。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。AS

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因此，我们可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔造成的损失，这些损失可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

与监管审批和其他法律合规事项相关的风险

我们可能无法获得美国或外国监管机构的批准，因此可能无法将我们的候选产品商业化。

我们的候选产品正在并将继续受到广泛的政府法规的约束，这些法规涉及药品的研究、测试、开发、制造、安全、功效、批准、记录保存、报告、标签、储存、包装、广告和促销、定价、营销和分销。在新药获准上市之前，必须在美国和许多外国司法管辖区成功完成严格的临床前试验和临床试验，以及广泛的监管批准程序。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。我们不能保证我们可能开发的任何候选产品都会通过所需的临床测试，并获得我们开始销售这些产品所需的监管批准。

我们没有进行、管理或完成大规模或关键的临床试验，也没有管理FDA或任何其他监管机构的监管批准过程。获得FDA和其他监管机构批准所需的时间是不可预测的，需要成功完成广泛的临床试验，这通常需要数年时间，具体取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性。FDA及其外国同行在评估临床试验数据时使用的标准可能会，而且经常会在药物开发过程中发生变化，这使得很难确定地预测它们将如何应用。由于新的政府法规，包括未来的立法或行政行动，或者在药物开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化，我们还可能遇到意想不到的延误或成本增加。

在寻求或获得所需批准方面的任何延误或失败，都将对我们从我们正在开发并正在寻求批准的任何特定候选产品创造收入的能力产生重大和不利的影响。此外，任何上市药物的监管批准可能会受到我们可能营销、推广和宣传该药物或标签或其他限制的批准用途或适应症的重大限制。此外，FDA有权要求风险评估和缓解战略(REMS)计划作为批准NDA的一部分，或在批准后，这可能会对批准的药物的分销或使用施加进一步的要求或限制。这些要求或限制可能包括将处方限制在某些经过专门培训的医生或医疗中心，将治疗限制在符合某些安全使用标准的患者，以及要求接受治疗的患者登记注册。这些限制和限制可能会极大地限制药物的市场规模，并影响第三方付款人的报销。

我们还受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。外国监管审批流程因国家/地区而异，通常包括与上述FDA批准相关的所有风险，以及可归因于满足外国司法管辖区当地法规的风险。此外，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。

FDA、EMA和其他类似的外国监管机构可能不接受在其管辖范围外进行的试验数据。

我们已经在美国进行了临床试验，现在仍然在进行。我们可能会选择在国际上进行更多的临床试验，包括在韩国和澳大利亚进行ORIC-114的1b阶段试验。FDA、EMA或其他类似的外国监管机构接受在其各自管辖范围外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制。如果美国临床试验的数据打算作为在美国以外的外国上市批准的基础，临床试验和批准的标准可能会有所不同。不能保证任何美国或外国监管当局会接受在其适用管辖权之外进行的审判的数据。如果FDA、EMA或任何适用的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的产品候选在适用司法管辖区无法获得商业化批准或许可。

英国退欧和监管框架的不确定性以及英国、欧盟和其他司法管辖区未来的立法可能会导致国际多中心临床试验的执行、通过药物警戒计划监测不良事件、评估新医药产品的益处-风险概况以及确定跨不同司法管辖区的上市授权。监管框架中的不确定性还可能导致活性药物成分和成品的供应和分配以及进出口中断。这种干扰可能会给正在进行的临床试验造成供应困难。对监管框架的破坏、未来监管的不确定性以及现有法规的变化的累积影响可能会增加我们在欧盟和/或英国的产品营销授权和商业化的开发周期，并增加我们的成本。我们无法预测这些变化和未来监管对我们的业务或运营结果的影响。

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在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持对我们的候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准。例如，即使FDA或EMA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销、促销和报销。然而，在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准，可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

获得外国监管批准以及建立和维持对外国监管要求的遵守可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们或任何未来的合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现潜在产品候选产品全部市场潜力的能力将受到损害。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们也将受到重大的上市后监管要求和监督。

我们可能获得的任何候选产品的监管批准都将要求向监管机构提交报告和持续监测，以监控候选产品的安全性和有效性，可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求和监管检查。例如，FDA可能需要REMS才能批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生培训和沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或外国监管机构批准我们的候选产品，我们候选产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验中持续遵守当前的良好制造规范(CGMP)和良好临床实践(GCP)。此外，药品制造商及其设施受到FDA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保符合cGMP法规和标准。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外的严重程度或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可对该产品施加限制。, 制造设施或我们，包括要求从市场上召回或撤回产品或暂停生产。此外，如果不遵守FDA、EMA和其他类似的外国监管要求，我们的公司可能会受到行政或司法制裁，包括：

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此外，FDA对可能对药品进行促销的声明进行了严格监管。特别是，产品不得用于未经FDA批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚。

上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将候选产品商业化的能力，如果获得批准，并产生收入。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不正当地推广这些产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管可能对处方产品(如我们的候选产品)提出的促销主张，如果获得批准的话。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

如果FDA要求我们获得与我们的任何候选产品或一组治疗产品的批准相关的配套诊断测试的批准，而我们没有获得或在获得FDA对诊断测试的批准方面面临延误，我们将无法将候选产品商业化，我们的创收能力将受到实质性损害。

在开发我们潜在的候选产品时，我们可能会开发或与合作者合作，开发或获得配套诊断测试，以识别疾病类别中可能从我们的计划中获得选择性和有意义好处的患者亚组。这样的配套诊断技术将在我们的临床试验以及我们的候选产品商业化过程中使用。为了成功地结合这些配套诊断技术开发候选产品并将其商业化，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。根据FDA的指导，如果FDA确定配套诊断设备对于安全有效地使用新的治疗产品或适应症是必不可少的，如果配套诊断没有在候选产品获得批准的同时获得批准或批准，FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症。到目前为止，FDA要求所有癌症治疗的配套诊断测试都必须获得市场批准。多个外国监管机构也将体外伴随诊断作为医疗设备进行监管，在这些监管框架下，可能会要求进行临床试验，以证明我们目前的诊断和我们可能开发的任何未来诊断的安全性和有效性，我们预计在商业化之前需要单独的监管批准或批准。

批准将伴随诊断作为治疗产品标签的一部分，将治疗产品的使用限制在那些表达某些生物标记物或伴随诊断开发用于检测的特定基因改变的患者。如果FDA、EMA或类似的监管机构要求批准我们的任何候选产品的伴随诊断，无论是在产品候选批准之前或同时批准，我们和/或未来的合作者在开发和获得这些伴随诊断的批准时可能会遇到困难。我们或第三方合作伙伴开发或获得监管机构批准的配套诊断程序的任何延迟或失败，都可能推迟或阻止我们相关候选产品的批准或继续营销。此外，在2020年4月，FDA发布了关于为特定一组肿瘤治疗产品开发和标签伴随诊断的新指南，包括支持更广泛的标签声明而不是个别治疗产品的建议。我们将继续评估该指南对我们的配套诊断开发和战略的影响。该指南以及FDA和其他监管机构未来的发布可能会影响我们为我们的候选产品开发配套诊断程序，并导致监管审批的延迟。我们可能需要进行额外的研究，以支持更广泛的说法。此外，如果其他批准的诊断药物能够扩大其标签声明，将我们的批准药物产品包括在内，我们可能会被迫放弃我们的配套诊断开发计划，或者我们可能在获得批准后无法有效竞争，这可能会对我们从销售我们批准的产品和我们的业务运营中创造收入的能力产生不利影响。另外, 我们可能依赖第三方为我们的候选产品设计、开发和制造可能需要此类测试的配套诊断测试。如果我们达成这样的合作协议，我们将依赖于我们未来的合作者在开发和获得对这些伴随诊断的批准方面的持续合作和努力。在开发和监管审批过程中，可能需要解决相关诊断的选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证等问题。此外，即使来自临床前研究和早期临床试验的数据似乎支持为候选产品开发伴随诊断，在后来的临床试验中产生的数据也可能无法支持伴随诊断的分析和临床验证。我们和我们未来的合作伙伴可能会在开发、获得监管部门批准制造方面遇到困难

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以及将与我们的候选产品本身类似的配套诊断技术商业化，包括获得监管批准或批准、以商业规模和适当的质量标准生产足够数量的产品以及获得市场接受方面的问题。如果我们不能成功地为我们的候选产品开发配套诊断程序，或者延迟开发，我们候选产品的开发可能会受到不利影响，我们的候选产品可能无法获得营销批准，我们可能无法实现任何获得营销批准的候选产品的全部商业潜力。因此，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性的损害。此外，与我们签约的诊断公司可能决定停止销售或制造我们预期用于候选产品的开发和商业化的配套诊断测试，或者我们与该诊断公司的关系可能会终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成安排，以获得替代诊断测试的供应，以用于我们候选产品的开发和商业化，或者以商业合理的条款这样做，这可能会对我们候选产品的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求FDA的快速通道认证。即使我们的一个或多个候选产品获得了Fast Track认证，我们也可能无法获得或保持与Fast Track认证相关的好处。

快速通道指定旨在促进严重疾病治疗的开发和加快审查，并满足未得到满足的医疗需求。具有快速通道指定的项目可能受益于与FDA的早期和频繁沟通、潜在的优先审查以及提交滚动申请以进行监管审查的能力。快速通道指定既适用于候选产品，也适用于正在研究的特定适应症。如果我们的任何候选产品获得了Fast Track认证，但没有继续满足Fast Track认证的标准，或者如果我们的临床试验因意外的不良事件或临床供应问题而被推迟、暂停或终止或临床搁置，我们将不会获得与Fast Track计划相关的好处。此外，指定快速通道不会更改审批标准。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

我们可能无法为我们的候选产品获得孤儿药物指定或获得或维持孤儿药物独家经营权，即使我们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA、EMA或其他类似的外国监管机构批准竞争对手的产品。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数不到20万人，或者在美国，患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以通过在美国的销售收回开发药物的成本。我们的目标适应症可能包括患者人数较多的疾病，也可能包括孤儿适应症。然而，不能保证我们将能够为我们的候选产品获得孤立的称号。

在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得FDA对其具有此类名称的疾病的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物排他性。美国的孤儿药物排他性规定，FDA不得批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下。在欧洲适用的专营期为10年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，从而不再有理由获得市场排他性，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。

即使我们获得了候选产品的孤儿药物指定，我们也可能无法获得或保持该候选产品的孤儿药物排他性。由于与开发药品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得上市批准的产品候选产品，因为我们已经获得了孤儿指定适应症的孤儿药物指定。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们无法确保我们能够生产足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可能会被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，或者具有孤儿排他性的产品的制造商无法维持足够的产品数量，则FDA随后可以针对相同的情况批准具有相同活性部分的相同药物。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给候选产品带来任何优势，也不会使候选产品有权获得优先审查。

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在适当的情况下，我们计划通过使用加速注册途径，获得FDA或类似的外国监管机构的批准。如果我们无法获得这样的批准，我们可能被要求进行超出我们预期的额外的临床前研究或临床试验，这可能会增加获得必要的市场批准的费用，并推迟收到必要的市场批准。即使我们获得了FDA的加速批准，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤销加速批准。

在可能的情况下，我们计划在需求高度未得到满足的地区推行加速发展战略。我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求加速审批途径。根据《联邦食品、药物和化妆品法》中的加速审批条款和FDA的实施条例，FDA可以在确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点或中间临床终点产生影响后，加速批准旨在治疗严重或危及生命的疾病、提供比现有疗法有意义的治疗益处的候选产品。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。如果这样的批准后研究未能证实该药物的临床益处, FDA可能会撤回对该药物的批准。

在寻求加速批准之前，我们将征求FDA的反馈，否则将评估我们寻求和获得此类加速批准的能力。不能保证在我们对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定寻求或提交保密协议以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA随后的反馈之后，我们将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使我们最初决定这样做。此外，如果我们决定提交加速批准或其他快速监管指定(例如，突破性治疗指定)的申请，则不能保证此类提交或申请将被接受，或任何加速的开发、审查或批准将被及时批准，或根本不能保证。FDA或其他类似的外国监管机构也可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的申请之前进行进一步的研究。如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品商业化的时间更长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

我们可能会面临当前法规和未来立法的变化带来的困难。

现有的监管政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。

例如，2010年3月，经2010年医疗保健和教育协调法案(统称为ACA)修订的2010年患者保护和平价医疗法案获得通过，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并继续对美国制药业产生重大影响。自颁布以来，已经进行了立法和司法努力，以废除、取代或改变部分或全部ACA。例如，ACA的不同部分在第五巡回法院和美国最高法院受到法律和宪法挑战。2021年6月，美国最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战ACA的法律地位，驳回了该案，但没有具体裁决ACA的合宪性。目前尚不清楚拜登政府颁布的这项最高法院裁决、未来的诉讼和医疗保健措施将如何影响ACA的实施、我们的业务、财务状况和运营结果。遵守任何新的法律或逆转根据ACA实施的变化可能会耗费大量时间和成本，从而对我们的业务产生重大不利影响。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括从2013年4月1日起，每个财年向提供者支付的医疗保险总额减少至多2%，这将一直有效到2030年，但根据各种新冠肺炎救济立法在2020年5月1日至2022年3月31日期间暂停支付除外，随后从2022年4月1日至6月30日调整1%的支付，并从2022年7月1日开始恢复2%的调整，除非国会采取进一步行动。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年《美国纳税人救济法》，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些

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新法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们药品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

此外，政府最近对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。例如，HHS和CMS在2020年11月和12月发布了最终规则，预计这些规则将影响药品制造商对D部分下的计划赞助商的降价、药房福利经理和制造商之间的费用安排、医疗补助药品回扣计划下的制造商价格报告要求，包括影响受药房福利经理累加器计划约束的制造商赞助的患者援助计划的法规，以及与某些基于价值的采购安排相关的最佳价格报告。针对HHS的多起诉讼对规则的各个方面提出了挑战。根据2021年1月1日生效的《2021年美国救援计划法案》，制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限将被取消。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。此外，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项条款旨在增加处方药的竞争。为了回应这一行政命令, HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则以及国会可以推行的潜在立法政策，以推进这些原则。此外，国会正在考虑立法，如果通过，可能会对医疗保险覆盖的处方药价格产生重大影响，包括限制药品价格上涨。这些立法、行政和行政行动以及拜登政府未来实施的任何医疗措施和机构规则对我们和整个制药业的影响尚不清楚。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。遵守任何新的法律和法规变化都可能是耗时和昂贵的，从而对我们的业务造成实质性的不利影响，并使我们承担更大的责任。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。许多州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们在获得监管部门批准后开始商业化后，根据此类州法律承担更大的责任。 我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗保健成本。这些以及法律或监管框架的任何进一步变化，减少了我们的收入或增加了我们的成本，也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大和不利的影响。

此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act(Right To Trial Act)签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们访问某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务将其产品提供给符合条件的患者。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准产品的价格构成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。政府也有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制生物技术产品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。

此外，欧洲联盟卫生数据的收集和使用受《一般数据保护条例》(GDPR)的管辖，该条例在某些条件下将欧洲联盟数据保护法的地理范围扩大到非欧洲联盟实体，并对公司施加重大义务，并赋予个人新的权利。不遵守GDPR和欧盟成员国适用的国家数据保护法可能会导致高达20,000,000欧元的罚款或上一财政年度全球年营业额的4%(以较高者为准)，以及其他行政处罚。GDPR可能会增加我们在可能处理的个人数据方面的责任和责任，我们可能会被要求

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建立额外的机制，努力遵守GDPR。这可能是繁重的，如果我们遵守GDPR或其他适用的欧盟法律和法规的努力不成功，可能会对我们在欧盟的业务产生不利影响。此外，欧洲法院(ECJ)于2020年宣布欧盟-美国隐私盾牌无效，该法案允许已向隐私盾牌自我认证的公司将个人数据从欧盟转移到美国。如果我们依赖Privacy Shield，我们未来将无法这样做，而欧洲法院的决定可能会对从欧盟向美国转移个人数据施加额外的义务，每一项义务都可能增加我们的成本和义务，并对我们从欧盟向美国有效转移个人数据的能力施加限制。

此外，英国(UK)退出欧盟，通常被称为英国退欧，给英国的数据保护监管带来了不确定性。特别是，尽管英国已经实施了实施和补充GDPR的立法，对违反GDPR的处罚最高可达1750万GB或全球收入的4%，但在英国退欧后的中长期内，英国数据保护法规的各个方面，包括跨境数据传输，仍然不清楚。英国与欧盟的关系可能要求我们为遵守欧盟和英国不同的隐私和数据保护要求而招致巨大的成本和支出。更广泛地说，我们可能会根据GDPR以及适用的欧盟成员国和英国的隐私和数据保护法，因我们采取的任何措施而招致责任、费用、成本和其他运营损失。

最后，州法律和外国法律可能普遍适用于我们维护的信息的隐私和安全，并且可能在很大程度上彼此不同，从而使合规工作复杂化。例如，于2020年1月1日生效的2018年加州消费者隐私法(CCPA)赋予加州居民更大的权利，可以访问和要求删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并获得有关他们的个人信息被如何使用的详细信息。此外，CCPA(A)允许加州总检察长执行，每次违规(即每人)罚款2,500美元或每次故意违规罚款7,500美元，以及(B)授权私人诉讼就某些数据泄露追讨法定损害赔偿。虽然CCPA豁免了1996年《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)监管的某些数据和某些临床试验数据，但CCPA在适用于我们的业务和运营的范围内，可能会增加我们的合规成本，并可能增加我们在收集有关加州居民的其他个人信息方面的潜在责任。另外，加州隐私权法案(CPRA)于2020年11月获得加州选民的批准。CPRA大幅修改了CCPA，这可能需要我们修改我们的做法和政策，并可能进一步增加我们的合规成本和潜在责任。一些观察人士指出，CCPA可能标志着美国更严格隐私立法趋势的开始，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。除了CCPA，许多其他州的立法机构也在考虑类似的法律，这些法律将需要持续的合规努力和投资。例如，2021年3月，弗吉尼亚州颁布了一项消费者数据保护法，将于2023年1月1日生效；科罗拉多州于2021年6月颁布了一项科罗拉多州隐私法，将于2023年7月1日生效，这两项法案都与CCPA、CPRA以及其他州提出的立法相似。遵守有关隐私、数据保护和其他事项的新出现和不断变化的法律和法规要求，可能会导致我们产生成本或要求我们改变业务做法，这可能会损害我们的业务、财务状况以及运营和前景。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)和我们业务可能依赖的其他政府机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，近年来，包括2018年和2019年，美国政府多次关门，美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会等某些监管机构不得不让关键员工休假，停止关键活动。另外，为了应对新冠肺炎突发公共卫生事件，食品药品监督管理局推迟了2020年对外国制造设施的大部分检查和对国内制造设施的例行监督检查。2021年5月，FDA发布了关于制造、供应链以及药品和生物制品检查的最新指南，表明它打算在可能的情况下继续使用其他工具和方法进行批准前检查，并将继续在个案的基础上进行“关键任务”检查，或在可能的情况下，恢复优先的国内检查，如批准前检查和监督检查。如果政府长期停摆，或者如果全球健康或其他担忧继续阻碍FDA或其他监管机构及时进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，在我们作为一家上市公司的运营中，未来政府的关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的运营。

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我们与医疗保健专业人员、临床研究人员、CRO和第三方付款人的关系与我们当前和未来的业务活动相关，可能会受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、透明度法律、政府价格报告以及医疗信息隐私和安全法律的约束，这可能会使我们面临重大损失，其中包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、被排除在政府医疗保健计划之外、声誉损害、行政负担以及利润和未来收益减少。

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥着主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、临床研究人员、CRO、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们用于研究以及营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制可能包括：

确保我们目前和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗保健和数据隐私法律法规的努力将涉及持续的巨额成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的削减或重组。防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。此外，如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

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我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作者、主要调查人员、CRO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括未能遵守FDA法规、向FDA提供准确信息、遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，卫生保健行业的研究、销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。这些方面的不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了行为准则，但并不总是能够识别和阻止这些各方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还和监禁。, 被排除在参与政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们业务的缩减或重组。

如果我们未能遵守其他美国医保法和合规要求，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能对我们的业务产生重大不利影响的成本。

在美国，除FDA外，我们目前和未来与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的活动还受到各种联邦、州和地方当局的监管，这些当局可能包括但不限于CMS、美国卫生与公众服务部的其他部门(如监察长办公室)、美国司法部(DoJ)和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，我们的业务行为，包括我们的临床研究、销售、营销和科学/教育资助计划，可能需要遵守《社会保障法》的反欺诈和滥用条款、虚假申报法、HIPAA透明度要求中的患者数据隐私和安全条款以及经修订的类似州法律(视情况而定)。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗计划可全部或部分报销的任何商品、物品、设施或服务的回报。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。联邦反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。

此外，ACA对联邦反回扣法规下的意图标准进行了修订，使之达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解联邦《反回扣法规》或有违反该法规的具体意图即可实施违规行为。相反，如果薪酬的“一个目的”是为了诱导推荐，那么联邦反回扣法规就会牵涉其中。此外，ACA编纂了判例法，即根据联邦民事虚假索赔法(下文讨论)，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，被确定已向或导致向联邦医疗保健计划提出索赔，而此人知道或应该知道是为了未按索赔提供的医疗或其他项目或服务，或虚假或欺诈性的。

联邦民事虚假申报法禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假付款申请或联邦政府批准的虚假申请，故意制作、使用或导致制作或使用与向联邦政府虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述，或故意做出虚假陈述以不正当地避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。作为一项

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根据2009年《欺诈执法和追回法》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。制药和其他医疗保健公司正在接受调查，或者过去曾根据这些法律被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，并期望客户为该产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司推销产品用于未经批准的用途，从而导致提交虚假声明，因此不能报销。

除其他事项外，HIPAA对明知而故意执行或试图执行计划以虚假或欺诈性借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，以及明知而故意以诡计、计划或装置、重大事实伪造、隐瞒或掩盖，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述，施加刑事及民事责任。与反回扣法规一样，ACA修改了HIPAA下某些医疗欺诈法规的意图标准，使个人或实体不再需要实际了解该法规或具有违反该法规的特定意图即可实施违规。

类似的美国州法律法规，包括州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于涉及由任何第三方付款人报销的医疗项目或服务的索赔，包括我们的商业实践中的私人保险公司。

经HITECH修订的HIPAA及其实施条例对某些类型的个人和实体提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于作为承保实体的独立承包商或代理的商业伙伴，这些承保实体接收或获取与代表承保实体提供服务相关的受保护健康信息。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

此外，ACA范围内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以付款的某些药品、器械、生物和医疗用品制造商每年向CMS报告与向医生和教学医院、或应医生和教学医院请求或代表其指定的实体或个人进行或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。从2022年1月1日起，2021年向覆盖对象支付和转移价值的这种报告义务将扩大到包括医生助理、护士执业人员、临床护士专家、注册注册护士麻醉师和麻醉师助理以及注册护士助产士。

为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求在一个州对药品和生物制品的制造商和批发商进行登记，包括在某些州将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或批发商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。

州和地方法律还要求制药和生物技术公司遵守制药行业的自愿合规指南和美国联邦政府颁布的相关合规指南，建立营销合规计划，限制向医疗保健提供者专业人员和实体和其他潜在转介来源支付款项，向州政府提交与定价和营销有关的定期报告，定期公开披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册现场代表，并禁止药房和其他保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据，以用于销售和营销。并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。

由于这些法律的广度，以及法定例外和可用安全港的狭窄，政府当局可能会得出结论，我们的商业实践不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在参与政府计划(如Medicare和Medicaid)之外、禁令、由个人举报人以政府名义提起的私人诉讼、排除、禁止或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及我们业务的缩减或重组，则需要额外的报告要求和/或监督，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

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如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能对我们的业务产生实质性不利影响的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的成本和开支，但我们可能会因使用危险材料而导致员工受伤，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为因储存或处置危险和易燃材料(包括化学品和生物材料)而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们的业务活动可能受到美国《反海外腐败法》(FCPA)和我们所在其他国家的类似反贿赂和反腐败法律的约束，以及美国和某些外国出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束。遵守这些法律要求可能会限制我们在海外市场竞争的能力，如果我们违反了这些要求，我们将承担责任。

我们的业务活动可能受到《反海外腐败法》以及我们所在国家/地区类似的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。《反海外腐败法》一般禁止公司及其员工和第三方中间人直接或间接向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人提供任何有价值的东西，以影响官方行动或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，医院由政府拥有和运营，根据《反海外腐败法》，医生和其他医院员工将被视为外国官员。最近，美国证券交易委员会和美国司法部增加了针对生物技术和制药公司的《反海外腐败法》执法活动。我们的所有员工、代理或承包商或我们附属公司的所有员工、代理或承包商是否都会遵守所有适用的法律和法规并不确定，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律和法规可能会导致对我们、我们的官员或员工的罚款、刑事制裁、交还以及其他制裁和补救措施，以及禁止开展我们的业务。任何此类违规行为可能包括禁止我们在一个或多个国家提供我们的产品，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际活动、我们吸引和留住员工的能力以及我们的业务和前景, 经营业绩和财务状况。

此外，我们的产品可能受到美国和外国的出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束。政府对我们产品进出口的监管，或我们未能为我们的产品获得任何必要的进出口授权(如果适用)，可能会损害我们的国际销售，并对我们的收入造成不利影响。遵守有关我们产品出口的适用法规要求可能会延迟我们的产品在国际市场上的推出，或者在某些情况下，完全阻止我们的产品出口到一些国家。此外，美国出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人运送某些产品和服务。如果我们不遵守进出口条例和这种经济制裁，可能会受到惩罚，包括罚款和/或剥夺某些出口特权。此外，任何新的出口或进口限制、新的立法或在现有法规的执行或范围内、或在这些法规所针对的国家、个人或产品中改变方法，都可能导致我们的产品被现有或具有国际业务的潜在客户使用的减少，或我们向现有或潜在客户出口我们产品的能力下降。任何对我们产品的使用减少或对我们出口或销售产品能力的限制都可能对我们的业务产生不利影响。

I如果我们不遵守加州法律或纳斯达克有关董事会多元化的规定，我们可能面临经济处罚，并遭受声誉损害。

2018年9月，加利福尼亚州参议院第826号法案签署成为法律。参议院第826号法案一般要求在加利福尼亚州设有主要执行办公室的上市公司的董事会中女性成员的最低人数，这一最低人数取决于董事会的规模。到2019年12月31日，每家在加州设有主要执行办公室的上市公司都被要求在董事会中至少有一名女性。到2021年12月31日，每家在加州设有主要执行办公室的上市公司，如果有至少五名董事，将被要求在董事会中至少有两名女性成员，如果公司有至少六名董事，则董事会中至少有三名女性。

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此外，2020年9月，议会第979号法案签署成为法律。大会第979号法案一般要求，在加利福尼亚州设有主要执行办公室的上市公司的最低董事人数必须来自代表人数不足的社区，这一最低人数取决于董事会的规模。来自代表性不足社区的董事指的是自认为是黑人、非裔美国人、西班牙裔、拉丁裔、亚裔、太平洋岛民、美洲原住民、夏威夷原住民、阿拉斯加原住民、男同性恋、女同性恋者、双性恋者或变性人的董事。到2021年12月31日，每家在加州设有主要执行办公室的上市公司将被要求至少有一家董事来自代表不足的社区。到2022年12月31日，如果上市公司的主要执行办公室设在加利福尼亚州，如果公司有四名以上但不到九名董事，将被要求至少有两名董事来自代表性不足的社区，如果公司有九名或更多董事，则必须至少有三名董事来自代表性不足的社区。这些法律没有为新上市公司提供过渡期。

此外，2020年12月，纳斯达克宣布向美国证券交易委员会提交了一份提案，拟通过新的上市要求推进董事会多元化，提高董事会多元化统计的透明度。2021年8月，美国证券交易委员会批准了纳斯达克的提议，该提议要求某些纳斯达克上市公司每年披露董事自愿自我认同特征的多样性统计数据，并在董事会中至少包括两名多元化董事或公开披露董事会为什么不包括多元化董事。根据这项规定，多元化董事是指那些自我认同为女性、黑人或非裔美国人、西班牙裔或拉丁裔、亚洲人、美国原住民或阿拉斯加原住民、夏威夷原住民或太平洋岛民、两个或两个以上种族或族裔、女同性恋者、男同性恋者、双性恋者、变性人或同性恋社区成员的人。根据纳斯达克全球精选市场上市公司的分阶段披露期限，这一披露要求将要求规则通过后两年，董事有一名多元化董事，规则通过四年后，有两名董事多元化。

我们的董事会目前包括三名女性董事和两名来自代表性不足的社区的董事。根据我们董事会目前的组成，我们符合参议院第826号法案和议会第979号法案的规定。如果不能保持我们董事会所要求的组成，可能会导致违反此类法律。最初违反这两项法律，加州国务卿可能会处以100,000美元的罚款，随后每一次违反都会导致300,000美元的罚款。此外，根据纳斯达克多元化规则，如果我们现在或未来的多元化董事不再担任董事会成员，我们可能会脱离纳斯达克的合规。此外，我们不能保证我们能够招聘、吸引和/或留住合格的董事会成员，并满足加州法律或纳斯达克规则下的性别和多样性要求，这可能会使我们面临经济处罚，并对我们的声誉造成不利影响。

与员工事务相关的风险、管理我们的增长以及与我们的业务相关的其他风险

我们的成功在很大程度上取决于我们吸引和留住高技能高管和员工的能力。

为了取得成功，我们必须招聘、留住、管理和激励合格的临床、科学、技术和管理人员，而我们面临着对经验丰富的人员的激烈竞争。我们高度依赖我们管理层的主要成员以及科学和医疗人员。如果我们不能成功地吸引和留住合格的人才，特别是在管理层，这可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。特别是，如果我们不能及时招聘合适的继任者，失去一名或多名执行干事可能对我们不利。我们未来可能难以吸引和留住有经验的人员，并可能需要花费大量财政资源来招聘和留住员工。

与我们竞争合格人才的许多其他生物技术公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。他们还可能提供更高的薪酬、更多样化的机会和更好的职业发展前景。这些特点中的一些可能比我们所提供的更吸引高素质的应聘者。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们发现、开发和商业化我们候选产品的速度和成功将受到限制，成功发展我们业务的潜力将受到损害。

此外，我们依赖我们的科学创始人以及其他科学和临床顾问和顾问来帮助我们制定我们的研究、开发和临床战略。这些顾问和顾问不是我们的员工，可能对其他实体有承诺，或与其他实体签订咨询或咨询合同，这可能会限制他们对我们的可用性。此外，这些顾问和顾问通常不会与我们签订竞业禁止协议。如果他们为我们所做的工作与他们为其他实体所做的工作之间出现利益冲突，我们可能会失去他们的服务。此外，我们的顾问可能会与其他公司达成协议，帮助这些公司开发可能与我们竞争的产品或技术。特别是，如果我们无法与我们的科学创始人保持咨询关系，或者如果他们为我们的竞争对手提供服务，我们的开发和商业化努力将受到损害，我们的业务将受到严重损害。

如果我们无法建立销售或营销能力，或无法与第三方达成协议来销售或营销我们的候选产品，则我们可能无法成功销售或营销获得监管部门批准的候选产品。

我们目前没有，也从来没有过营销或销售团队。为了将任何候选产品商业化，如果获得批准，我们必须建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或与

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第三方在我们可能被批准销售或营销我们的候选产品的每个地区执行这些服务。我们可能不会成功地完成这些必要的任务。

建立一支具有技术专长和支持分销能力的内部销售或营销团队来将我们的候选产品商业化将是昂贵和耗时的，并且需要我们的高管投入大量精力进行管理。如果我们没有与第三方达成协议，代表我们提供此类服务，我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延迟都可能对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。或者，如果我们选择与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，无论是在全球范围内还是在逐个地区的基础上，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统，我们将被要求与这些第三方就拟议的合作进行谈判并达成协议，这种安排可能被证明比我们自己将产品商业化的利润更低。如果我们不能在需要时以可接受的条款或根本不能达成此类安排，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将我们批准的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

为了成功实施我们的计划和战略，我们需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难。

截至2021年12月31日，我们有78名全职员工，其中55名从事研发。为了成功实施我们的开发和商业化计划和战略，我们预计需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩以及我们成功开发和商业化我们的候选产品的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括临床开发和制造的关键方面。我们不能向您保证，在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或者如果第三方服务提供商提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得我们候选产品的市场批准或以其他方式促进我们的业务。我们不能向您保证，我们将能够管理我们现有的第三方服务提供商，或以经济合理的条件找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能通过雇佣新员工和/或聘用更多第三方服务提供商来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的内部计算机系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问或未来潜在合作伙伴的计算机系统，可能会出现故障或遭遇安全或数据隐私泄露或事件，或对我们的专有或机密数据、员工数据或个人数据进行其他未经授权或不正当的访问、使用或破坏，这可能会导致额外的成本、收入损失、重大负债、对我们品牌的损害，以及我们业务的实质性中断。

尽管我们采取了安全措施来保护存储我们信息的系统，但考虑到它们的大小和复杂性，以及在我们的内部信息技术系统上维护和以其他方式处理的信息量不断增加，以及我们的第三方CRO、其他承包商(包括执行我们的临床试验的地点)和顾问的系统，这些系统可能容易因服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争和电信和电气故障而出现故障或其他损坏或中断，以及我们的员工、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的安全漏洞和事故。或恶意第三方的网络攻击(包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性)，

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这可能危及我们的系统基础设施，或导致我们的数据或代表我们处理或维护的数据或其他资产丢失、销毁、更改、披露或传播，或损坏或未经授权访问。例如，我们收到了钓鱼攻击，公司经历了与新冠肺炎大流行有关的来自第三方的钓鱼和社交工程攻击的增加，远程工作的增加进一步增加了安全威胁。如果任何中断或安全漏洞或事件导致我们的应用程序、代表我们处理或维护的任何其他数据或其他资产的任何丢失、破坏、不可用、更改、披露或传播，或损坏或未经授权的访问，或者如果有人相信或报告发生了这些情况，我们可能会招致责任、财务损害和声誉损害，我们候选产品的开发和商业化可能会被推迟。我们不能向您保证，我们的数据保护努力和我们在信息技术方面的投资，或CRO、顾问或其他第三方的努力或投资，将防止系统发生重大故障或入侵，或已经或将防止其他网络事件，这些事件会导致损失、破坏、不可用、更改或传播，或损坏或未经授权访问代表我们处理或维护的数据或可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响的其他资产。例如，如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的计划发生实质性中断，我们候选产品的开发可能会被推迟。此外, 我们候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的营销审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们内部信息技术系统的重大中断或安全漏洞可能会导致数据(包括商业秘密或其他机密信息、知识产权、专有业务信息和个人信息)的丢失、挪用和/或未经授权访问、使用、披露或传播，或阻止访问，这可能会对我们造成财务、法律、商业和声誉损害。例如，任何此类事件或任何其他安全漏洞或事件导致丢失、损坏或未经授权访问、使用、更改或披露或传播个人信息，包括有关我们临床试验受试者或员工的个人信息，可能会直接损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州违反通知法律和外国同等法律，使我们受到强制性纠正行动，并以其他方式使我们根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任。这可能会导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能会对我们的业务产生不利影响。

与安全漏洞或事件相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，并导致我们产生巨额成本，包括法律费用和补救费用。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制丢失数据的成本。我们预计在检测和预防安全事件的努力中会产生巨大的成本，而且我们可能会面临增加的成本和要求，以便在发生实际或感觉到的安全漏洞时花费大量资源。我们还依赖第三方来生产我们的候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何中断或安全事件导致我们的运营中断或丢失、销毁、更改、损坏或未经授权访问代表我们处理或维护的数据或其他信息，或者不适当地披露或传播任何此类信息，我们可能面临诉讼和政府调查，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们可能会因任何违反某些州、联邦和/或国际隐私和安全法律的行为而受到巨额罚款或处罚。

我们的保单可能不足以补偿我们的系统或第三方系统中存储或以其他方式处理对我们的业务运营或商业发展重要的信息的任何此类中断、故障或安全漏洞或事故所产生的潜在损失。此外，我们未来可能不会以经济上合理的条款获得这种保险，或者根本不能。此外，我们的保险可能不包括针对我们提出的所有索赔，并且在任何情况下都可能有很高的免赔额，而为诉讼辩护，无论其是非曲直，都可能代价高昂，并分散管理层的注意力。

我们的业务很容易受到火灾、地震、停电、电信故障、恐怖活动、流行病和其他我们无法控制的事件的干扰，这些事件可能会损害我们的业务。

我们的工厂位于加利福尼亚州。我们没有对重大洪灾、火灾、地震、断电、恐怖活动、流行病或其他灾难对我们的业务和财务业绩的潜在后果进行系统分析，也没有为这些灾难制定恢复计划。此外，我们没有提供足够的保险来补偿可能发生的业务中断造成的实际损失，我们造成的任何损失或损害都可能损害我们的业务。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的首席财务官和首席业务官被美国证券交易委员会传唤，要求提供与ORIC无关的信息。

我们的首席财务官和首席商务官分别于2020年3月和4月收到美国证券交易委员会以个人身份发出的传票，要求提供与美国证券交易委员会对其他某些公司证券交易的调查有关的文件和信息。2021年8月17日，我们的首席财务官收到美国证券交易委员会的一封信，信中表示美国证券交易委员会已经结束了对他的调查，没有建议采取进一步行动。同一天，美国证券交易委员会对我们的首席商务官提起民事执行诉讼。美国证券交易委员会的民事执法行动可能会耗费我们的首席商务官时间，分散我们的注意力，如果此类行动成功，他可能会被罚款、处罚并实施限制性制裁，这可能会影响他作为我们公司高管的能力。

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我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性来抵消未来应纳税收入的能力可能有限。

由于美国税法的限制，我们的净营业亏损(NOL)结转可能无法抵消未来的应税收入。根据适用的美国联邦税法，我们在2018年1月1日之前的纳税年度产生的NOL只能在20个纳税年度内结转，因此可能到期而未使用。根据经冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE法案)修订的通常称为减税和就业法案(Tax Act)的税收立法，我们在2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的联邦NOL可以无限期结转，但对于2020年12月31日之后开始的纳税年度，2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的联邦NOL的扣除额限制在本年度应税收入的80%。截至2021年12月31日，我们有1.982亿美元的NOL可用结转，其中1.566亿美元未到期。截至2021年12月31日，我们还有大约1.973亿美元的可用加州NOL结转，这些结转将于2034年开始到期，并受使用限制的限制。此外，我们还有联邦和加州研发信贷结转，总额分别为610万美元和390万美元。联邦信用额度将于2034年开始到期，除非以前使用过，而州信用额度不会到期。

此外，根据修订后的1986年《国税法》(Code)第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为公司所有权在三年滚动期间由“5%的股东”累计变更超过50个百分点)，该公司使用变更前的NOL和某些其他变更前的税收属性来抵销变更后的应税收入的能力可能是有限的。类似的规则可能适用于州税法。我们过去可能经历过这样的所有权变化，未来我们可能会因为股票所有权的变化而经历所有权变化，其中一些变化是我们无法控制的。我们还没有进行任何研究来确定所有权的这种变化可能导致的年度限制(如果有的话)。如上所述，我们利用NOL和某些其他税收属性的能力可能会受到“所有权变更”的限制，因此，我们可能无法利用NOL和某些其他税收属性的很大一部分，这可能会对我们的现金流和运营结果产生重大不利影响。

美国联邦所得税改革可能会对我们公司产生实质性的不利影响。

最近的立法通常被称为《税法》，对该法进行了重大修订。经CARE法案修订的税法，除其他外，将公司税率从35%的最高边际税率降至21%的统一税率，限制利息支出的减税，并修改或废除许多企业减税和抵免。我们的财务报表包括在本定期报告的其他部分，反映了基于当前指导的税法的影响。然而，税法某些条款的适用仍然存在不确定性和模糊性，因此，我们在对其进行解释时做出了某些判断和假设。美国财政部和美国国税局(IRS)可能会就如何应用或以其他方式管理税法条款发布进一步指导，这可能与我们目前的解释不同。此外，税法可能会受到潜在的修改和技术修正，其中任何一项都可能实质性地减少或增加立法对我们的某些不利影响。此外，美国当前的政府和国会在不久的将来做出的决定可能会导致公司税增加。例如，本届政府提议提高公司税率，以及其他一些变化。如获通过，这类法例可能会增加我们在未来课税年度所欠的税款，可能会对我们的业务造成负面影响。

与在国际上营销我们的候选产品相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能寻求美国以外的监管机构批准我们的候选产品，因此，我们预计，如果我们获得必要的批准，我们将面临与在外国运营相关的额外风险，包括：

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与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

俄罗斯与乌克兰之间的军事冲突

俄罗斯入侵乌克兰引发了各国的重大经济制裁。这些事件正在加剧动荡的全球经济和金融状况。各国经济、贸易和金融政策的变化可能引发俄罗斯及其盟友和其他受影响国家的报复行动，导致“贸易战”、“网络战”、常规军事冲突升级等不利事件。乌克兰的军事冲突以及随之而来的任何后果可能会导致我们发现研究计划中候选产品和潜在候选产品的第三方制造中使用的某些材料的成本增加或不可用。这些增加的成本可能会对我们的财务状况产生负面影响，任何供应中断都可能阻碍我们的产品开发，并使我们更难为生产我们发现研究计划中的候选产品和潜在候选产品所需的材料找到合理的定价和可靠的来源。

通货膨胀可能会增加我们的成本，从而对我们产生不利影响。

最近，整个美国经济的通货膨胀率都在上升。通货膨胀可能会增加临床试验和研究的成本、我们候选产品的开发、行政管理和其他业务成本，从而对我们产生不利影响。事实上，我们已经经历并将继续经历劳动力价格和其他做生意的成本的上涨。在通货膨胀的环境下，成本增长可能会超出我们的预期，导致我们比预期更快地使用现金和其他流动资产。如果发生这种情况，我们可能需要比预期更早地筹集额外资本，为我们的运营提供资金。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术的能力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们为我们的候选产品、专有技术及其用途获得和维护专利保护和商业秘密保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。我们通常通过在美国和海外提交与我们的候选产品、专有技术及其用途相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些专利对我们的业务非常重要。我们还试图通过从第三方获取或授权相关的已发布专利或待处理的申请来保护我们的专有地位。

未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非并直到此类申请颁发专利，而且仅限于已发布的权利要求涵盖该技术的范围。我们不能保证我们的专利申请或我们许可人的专利申请会导致额外的专利发放，也不能保证已发放的专利将提供足够的保护，使其不受具有类似技术的竞争对手的影响，也不能保证发放的专利不会被第三方侵犯、设计或失效。

即使已颁发的专利后来也可能被认定为无效或不可强制执行，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们和我们的许可人的所有权的保护程度是不确定的。可能只提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。这些不确定性和/或限制可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响，使我们能够妥善保护与我们候选产品相关的知识产权。

尽管截至2021年12月31日，我们在美国拥有与我们的三个候选产品相关的三项专利和两项已授权专利，但我们不能确定我们其他美国待决专利申请、相应的国际专利申请和某些外国领土的专利申请中的权利要求，或我们许可人的权利要求将被美国专利商标局(USPTO)、美国法院或外国专利局和法院视为可申请专利，我们也不能确定如果受到挑战，我们已颁发或许可的专利中的权利要求不会被发现无效或不可执行。

专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们任何潜在的未来合作伙伴将通过获得和保护专利来成功地保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括：

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专利诉讼过程也是昂贵和耗时的，我们和我们的许可人可能无法以合理的成本或及时或在保护可能具有商业优势的所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们或我们的许可方也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法识别我们研发成果的可专利方面。

此外，尽管我们与我们的员工、外部科学合作者、CRO、第三方制造商、顾问、顾问和其他第三方等有权获得我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但其中任何一方都可能违反此类协议，并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。

考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请以及我们许可方的专利申请可能不会导致颁发保护我们候选产品的专利，或有效阻止其他候选竞争产品商业化的专利。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释。即使我们目前或将来拥有的或许可中的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们拥有或许可的任何专利可能会受到第三方的挑战或规避，或者可能会因为第三方的挑战而缩小范围或使其无效。因此，我们不知道我们的候选产品是可保护的，还是仍然受到有效和可执行专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利或我们许可人的专利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利或我们许可人的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们可能会接受第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与反对、派生、撤销、重新审查、授予后审查(PGR)和各方间审查(IPR)，或其他类似的程序，挑战我们拥有的或授权内的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们或我们许可人的专利权的范围，或使其无效或无法执行，允许第三方将我们的候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们的专利或我们许可人的专利可能会受到授权后的挑战程序，例如在外国专利局的反对，挑战我们的发明优先权或关于我们的专利和专利申请以及我们许可人的专利的其他可专利性特征。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们候选产品的专利保护期限。这样的程序还可能导致大量成本，并需要我们的科学家和

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管理，即使最终结果对我们有利。此外，如果我们的专利和专利申请或我们许可方的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和专有权利。然而，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。其他实体可能拥有或获得专利或专有权利，这可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品和未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。在美国国内外，生物制药行业都有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、异议、复审、知识产权诉讼和向美国专利商标局和/或相应的外国专利局提起的PGR诉讼。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。

随着生物制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请在一段时间内是保密的，在相关申请公布之前，我们可能不知道我们的任何候选产品的商业化可能会侵犯第三方专利，我们也不能确定我们或我们的许可人是第一个提交与产品候选或技术相关的专利申请的人。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。也不能保证没有我们知道但我们认为与我们的业务无关的现有技术，尽管如此，这些技术最终可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。此外，第三方可以在未来获得专利并要求

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使用我们的技术侵犯了这些专利。第三方声称的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并可能：

尽管截至本定期报告之日，没有第三方声称我们侵犯了专利，但其他人可能持有专有权利，可能会阻止我们的候选产品上市。

第三方可能会针对我们的任何候选产品提出专利侵权索赔。任何针对我们的专利相关法律诉讼要求损害赔偿，并试图禁止与我们的产品、治疗适应症或方法有关的商业活动，都可能使我们承担重大损害赔偿责任，包括如果我们被确定故意侵权，则赔偿三倍，并要求我们获得制造或营销我们的候选产品的许可证。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜，或者这些专利所需的任何许可是否会以商业合理的条款提供(如果有的话)。此外，即使我们或我们未来的战略合作伙伴能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计我们的候选产品、治疗适应症或过程以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中做出不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化我们的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能造成负面宣传，并可能禁止我们营销或以其他方式将我们的候选产品和技术商业化。

对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地维持复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们未来可能会就第三方专利提起无效诉讼。在法律上断言无效之后，结果是不可预测的。即使解决方案对我们有利，这些法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来充分开展这类程序。其中一些第三方可能比我们更有效地承担这类诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼的启动和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。如果我们在专利诉讼中没有胜诉，第三方可能会针对我们的候选产品提出专利侵权索赔。

我们可能无法通过收购和许可获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

由于我们的开发计划可能需要使用由第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、许可或使用这些第三方专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司的规模、资本可能比我们更具竞争优势

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资源和更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得或维护所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在法庭上受到质疑，我们已颁发的专利或我们许可人的专利可能会被认定为无效或不可执行。

竞争对手可能会侵犯我们的知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的或许可中的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯。如果我们或我们未来的任何潜在合作者对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的候选产品的专利，被告可以反诉我们的专利或我们许可人的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏足够的书面描述、不能实施或明显类型的双重专利。不可执行性主张的理由可能包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述的指控。

第三方也可以向美国专利商标局或海外专利局提出类似的无效索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、PGR、知识产权、派生程序和外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序)。在法律上断言无效和/或不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的许可人和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。也不能保证没有我们所知道的、但我们认为不会影响我们的专利和专利申请或许可人的专利和专利申请中的索赔的有效性或可执行性的现有技术，尽管如此，最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。如果第三方在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，对我们的技术或平台，或我们可能开发的任何候选产品的专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

不早于2022年10月1日，欧洲专利申请将很快拥有在授予专利后成为单一专利的选择权，这将受到单一专利法院(UPC)的管辖。选择单一专利将是欧洲专利实践的重大变化。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了UPC中任何诉讼的不确定性。

此外，如果我们的专利和专利申请或我们许可方的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

此外，由于知识产权诉讼或与我们的知识产权相关的其他法律程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或其他程序中因披露而被泄露。

此外，专利的颁发并不赋予我们实践专利发明的权利。第三方可能拥有阻止我们销售我们自己的专利产品和实践我们自己的专利技术的专利。

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知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。

在任何知识产权诉讼过程中，可能会有提起诉讼的公告以及听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们现有产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

为了确定发明的优先权，派生程序可能是必要的，不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得权利许可。

由第三方发起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对派生诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与此类程序相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系的能力产生实质性的不利影响，这些资金将帮助我们将候选产品推向市场。

最近的专利改革立法可能会增加围绕我们的专利申请或我们许可人的专利申请的起诉以及我们已颁发的专利或我们许可人的专利的执行或保护的不确定性和成本。

2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国于2013年3月过渡到“第一个提交专利申请的发明人”制度，在该制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利，无论所要求的发明是否是第三方首先发明的。因此，在2013年3月之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。此外，我们获得和维护有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术获得专利。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们可能不确定我们或我们的许可人是第一个(1)提交与我们的候选产品相关的专利申请或(2)发明专利或专利申请中所要求的任何发明的公司。

莱希-史密斯法案还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括在专利诉讼期间允许第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后诉讼程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。

由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，《莱希-史密斯法案》及其实施可能会增加围绕起诉我们的专利申请或我们许可人的专利申请以及执行或保护我们已颁发的专利或我们许可人的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

美国专利法或其他国家法律的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们候选产品的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和实施药品专利既昂贵又耗时，而且具有内在的不确定性。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权的价值，并可能增加围绕专利申请的起诉和专利申请的执行或保护的不确定性和成本。我们无法预测在我们的专利、许可人的专利或第三方专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。

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例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、美国联邦法院、USPTO或外国司法管辖区类似机构的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有专利和许可人的专利以及我们未来可能获得或许可的专利的能力。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们还可能受到前雇员或其他第三方对我们的专利或我们的许可人的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会接受来自竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们的候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA批准我们候选产品上市的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利或我们许可方的专利可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(Hatch-Waxman修正案)获得有限专利期限恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。每个FDA批准的产品最多可以延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只有涉及该批准的药品、其使用方法或其制造方法的权利要求方可延长。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期限。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

尽管截至2021年12月31日，我们在美国拥有三项专利，并获得两项授权，涉及我们在美国和其他国家的三项候选产品和未决专利申请，但在世界所有国家提交、起诉和保护专利将是令人望而却步的昂贵，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的候选产品竞争，而我们的专利、许可人的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。许多国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的强制执行，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利或许可人的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们和我们许可人的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的

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我们的专利或我们许可人的专利有被宣布无效或狭义解释的风险，我们的专利申请或我们许可人的专利申请有可能无法颁发，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发、许可或获得的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们已颁发的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、强制执行或保护的不确定性和成本。例如，与俄罗斯入侵乌克兰有关的美国和外国政府行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行动可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在美国和其他俄罗斯认为不友好的国家和地区，在没有同意或补偿的情况下，利用专利权人拥有的发明，这些发明在美国和其他俄罗斯认为不友好的国家拥有公民身份或国籍，在美国和其他国家注册，或在这些国家有主要的商业或盈利活动地点。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守法规和政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们的专利和/或专利申请和许可人的专利和/或专利申请的有效期内，定期维护费、续期费、年费和各种其他政府费用将在USPTO和各个外国专利局的不同时间点支付。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依靠我们的外部专利年金服务在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各外国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们打算使用注册或未注册的商标或商号来品牌和营销我们自己和我们的产品。截至2021年12月31日，我们有一项待处理的美国商标申请。我们的商标申请可能不会导致发布任何商标注册，我们的商标或商号可能会受到挑战、侵权、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

此外，我们依靠保护我们的商业秘密，包括非专利技术诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但我们不能保证所有这些协议都已正式执行，其中任何一方可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法

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为此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，第三方仍可能获得此信息或可能独立获得此信息或类似信息，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果发生任何此类事件，或者如果我们以其他方式失去对我们的商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们不在专利发布前申请专利保护，或者如果我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到威胁。

我们可能会受到指控，称我们或我们的员工错误地使用或泄露了所谓的机密信息或商业秘密。

我们已经并可能在未来签订保密和保密协议，以保护第三方的专有地位，如外部科学合作者、CRO、第三方制造商、顾问、顾问、潜在合作伙伴、共享多公司财产的承租人和其他第三方。如果第三方声称我们或我们的员工无意中或以其他方式违反了协议，并使用或披露了第三方专有的商业秘密或其他信息，我们可能会受到诉讼。鉴于我们在CD73抑制剂计划方面的进展，第三方询问了可能违反保密和保密协议的情况。调查可能会进展到声称我们或我们的员工无意中或以其他方式违反了协议，使用了第三方的商业秘密或其他专有信息。对这类问题的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并从我们的业务中大量转移员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类行动中获胜。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能造成负面宣传，并可能禁止我们营销或以其他方式将我们的候选产品和技术商业化。如果不对任何此类索赔进行抗辩，可能会使我们承担重大的金钱损失责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力，这可能会对我们的业务产生不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队和其他员工的注意力。

对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地承担复杂知识产权诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

在制药行业，除了我们的员工外，我们还聘请顾问帮助我们开发候选产品，这在制药行业很常见。这些顾问中的许多人，以及我们的许多员工，以前曾受雇于其他制药公司，或以前可能曾向其他制药公司提供或目前可能向包括我们的竞争对手或潜在竞争对手在内的其他制药公司提供咨询服务。我们可能会受到以下指控的影响：我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队和其他员工的注意力。

我们开发和商业化我们的技术和候选产品的权利可能在一定程度上受制于其他人授予我们的许可证的条款和条件。

我们已经与第三方签订了许可协议，未来我们可能会与其他公司签订额外的许可协议，以推进我们的研究或允许候选产品商业化。这些许可和其他许可可能不提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发我们的技术和产品或将其商业化的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。

此外，根据任何此类许可协议的条款，我们可能无权控制专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护，这些专利和专利申请涵盖我们从第三方许可的技术。在这种情况下，我们不能确定这些专利和专利申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉、维护、执行和辩护。如果我们的许可人未能起诉、维护、强制执行和保护这些专利，或者失去对这些专利或专利申请的权利，我们获得许可的权利可能是

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减少或取消，我们开发和商业化受此类许可权约束的任何产品的权利可能会受到不利影响。

我们的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方的资金，因此我们的许可方不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权的专利的所有权，他们可能能够将这些专利授权给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得额外的许可证(如果有的话)。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们不能保证不存在针对我们当前技术、制造方法、候选产品或未来方法或产品的第三方专利，这可能会导致禁止我们的制造或未来销售的禁令，或者对于我们未来的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。

如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们现有的许可协议，以及我们预计未来的协议将把各种开发、勤奋、商业化和其他义务强加给我们。我们的某些许可协议还要求我们遵守开发时间表，或做出商业上合理的努力来开发许可产品并将其商业化，以维持许可。

此外，根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

此外，我们向第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业合理的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

尽管我们尽了最大努力，但我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了此类许可协议规定的义务，因此可能终止许可协议，从而丧失我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。如果这些许可终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并销售与我们相同的产品，我们可能被要求停止对某些候选产品的开发和商业化。例如，如果Mirati终止Mirati许可协议，我们可能会被要求停止针对PRC2的许可产品的开发和商业化，并有义务将我们的某些专利、技术诀窍和监管备案文件转让给Mirati或授予Mirati独家许可。同样，如果Voronoi终止Voronoi许可协议，我们可能被要求停止开发和商业化针对带有外显子20插入突变的表皮生长因子受体(EGFR，或ErbB1)和人表皮生长因子受体2(HER2，或ErbB2)的许可产品，我们将有义务批准

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根据我们的某些专利和专有技术向Voronoi授予非独家许可，并将我们的某些监管文件转让给Voronoi。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉可能取决于第三方。

虽然我们通常寻求获得控制专利申请和与我们的候选产品相关的专利的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护的权利，但有时与我们的产品候选相关的专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护活动可能由我们的许可人或合作伙伴控制。如果我们的任何许可人或合作伙伴未能以符合我们业务最佳利益的方式准备、提交、起诉、维护、强制执行和捍卫此类专利和专利申请，包括为我们的候选产品支付所有适用的费用，我们可能会失去我们对这些权利的知识产权或我们对这些权利的排他性，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们有权控制我们向第三方授权的专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护，我们仍可能受到我们的被许可人、我们的许可人及其律师在我们开始控制该等活动之日之前的行为或不作为的不利影响或损害。

通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

虽然我们目前不拥有通过使用美国政府资金产生的已颁发专利或未决专利申请，但我们可能会在未来获得或许可通过使用美国政府资金或赠款产生的知识产权。根据1980年的《贝赫-多尔法案》，美国政府对由政府资助开发的发明拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(1)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(2)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(3)政府必须采取行动满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果美国政府在我们未来的知识产权中行使通过使用美国政府资金或赠款产生的进行权，我们可能会被迫许可或再许可我们开发的知识产权，或者我们以对我们不利的条款许可，并且不能保证我们会因行使此类权利而获得美国政府的补偿。如果授予人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受某些报告要求的约束。, 遵守这一点可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权的所有者或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可可能会在美国进行大量生产，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖第三方进行我们的临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验、研究和研究。

我们没有能力独立进行临床试验。我们目前依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，对我们的候选产品进行当前和计划中的临床试验。第三方在我们的临床试验以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。这些第三方不是我们的员工，除了根据我们与该等第三方的协议向我们提供的补救措施外，我们控制任何该等第三方将投入我们临床试验的资源的数量或时间安排的能力有限。我们为这些服务依赖的第三方可能也与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。这些第三方中的一些人可以随时终止与我们的合同。如果我们需要与第三方达成替代安排，这将延误我们的药物开发活动。

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我们对这些第三方的药物开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守GCP标准、进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可靠和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。EMA还要求我们遵守类似的标准。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验基本上符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据现行cGMP法规生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟上市审批过程。

如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。

我们与第三方签订合同，为临床前研究生产我们的候选产品，并在ORIC-533、ORIC-114和ORIC-944的情况下，生产我们正在进行的临床试验，并预计将继续这样做，以进行更多的临床试验，并最终实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够质量和数量的候选产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前没有基础设施或内部能力来生产我们的候选产品供开发和商业化使用。在我们组织成员的指导下，我们依赖，并将继续依赖第三方制造商生产我们用于临床前研究和临床试验的候选产品。对于我们的每一种候选产品，我们都依赖于单一的第三方制造商，目前我们还没有替代制造商。我们没有长期供应协议，我们以采购订单的方式购买所需的药品，这意味着除了我们不时获得的任何具有约束力的采购订单外，我们的供应商可以随时停止向我们供应或改变其愿意继续向我们供应的条款。如果我们因任何原因而意外失去任何候选产品的供应，无论是由于制造、供应或存储问题或其他原因，我们可能会遇到任何未决或正在进行的研究或临床试验的延迟、中断、暂停或终止，或者需要重新启动或重复。

我们希望继续依赖第三方制造商为我们获得市场批准的任何候选产品提供商业供应。我们可能无法与第三方制造商维持或建立所需的协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们无法完全控制合同制造合作伙伴的制造过程的所有方面，并依赖这些合同制造合作伙伴在生产活性药物成分(原料药)和成品时遵守cGMP规定。到目前为止，我们已经从单一来源的第三方合同制造商那里获得了我们产品候选的原料药和药物产品。我们正在为我们的每一种候选产品开发我们的供应链，并打算制定框架协议，根据这些协议，第三方合同制造商通常将根据我们的开发需求，逐个项目地向我们提供必要数量的原料药和药品。因为我们

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为了通过开发提升我们的候选产品，我们将考虑我们没有为每个候选产品提供多余的原料药和药物产品，以防止任何潜在的供应中断。然而，我们在落实此类框架协议或防范潜在供应中断方面可能不会成功。

第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA、EMA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持其制造设施的上市批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们将需要寻找替代制造设施，并且这些新设施需要在开始生产之前接受FDA、EMA或类似监管机构的检查和批准，这将严重影响我们开发、获得市场批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的候选产品或药物的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们目前和预期的未来对其他候选产品生产的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的营销批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们不时评估各种收购机会和战略合作伙伴关系，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。例如，我们于2020年8月签订了Mirati许可协议，据此，我们向Mirati授予了其变构PRC2抑制剂计划的全球独家开发和商业化权利，并于2020年10月签订了Voronoi许可协议，据此，我们从Voronoi获得了其EGFR和HER2外显子20插入突变计划在全球(中华人民共和国、香港、澳门和台湾除外)的独家开发和商业化权利。任何此类收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

此外，如果我们在未来进行收购或寻求合作，我们可能会发行稀释证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。例如，关于Mirati许可协议，我们向Mirati发行了588,235股我们的普通股，而关于Voronoi许可协议，我们发行了Voronoi 283,259股我们的普通股，每一股都导致我们现有股东的稀释。

如果我们决定建立合作，但不能在商业上合理的条件下建立这些合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的药物开发计划和我们候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。我们可能寻求有选择地形成合作，以扩大我们的能力，潜在地加速研发活动，并为第三方的商业化活动提供支持。这些关系中的任何一个都可能

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要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。

在寻找合适的合作者方面，我们将面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA、EMA或类似的外国监管机构批准的可能性、候选受试产品的潜在市场、制造和向患者提供此类候选产品的成本和复杂性、竞争药物的潜力、有关我们对知识产权的所有权以及行业和市场状况的不确定性的存在。潜在的合作伙伴还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的适应症，以及这种协作是否会比我们与我们的候选产品的协作更具吸引力。此外，我们为候选产品建立协作或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能认为它们没有必要的潜力来证明安全性和有效性。

此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。即使我们成功地达成合作，该合作的条款和条件可能会限制我们与潜在的合作者就某些条款达成未来的协议。

如果我们寻求进行合作，我们可能无法及时、以可接受的条件谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

我们可能会与第三方就候选产品的开发和商业化进行合作。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

如果我们与任何第三方达成任何合作安排，我们很可能会对我们的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。涉及我们的候选产品的协作将给我们带来许多风险，包括：

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与证券市场和我们普通股所有权有关的风险

我们不知道我们的普通股是否会继续保持活跃、流动和有序的交易市场，也不知道我们普通股的市场价格是多少，因此您可能很难出售您持有的我们普通股的股票。

在我们2020年4月首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场。我们普通股的股票最近才开始在纳斯达克交易，但我们不能保证我们的股票将能够维持一个活跃的交易市场。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你希望出售股票的时候或以你认为合理的价格出售股票的能力。缺乏活跃的市场也可能会降低你股票的公平市场价值。此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们达成战略合作或以我们的普通股作为对价收购公司、技术或其他资产的能力。

我们的股票价格波动很大。

我们普通股的交易价格波动很大，受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。股票市场，特别是制药和生物技术公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。

无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。除“风险因素”一节和本定期报告其他部分讨论的因素外，这些因素包括：

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实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本“风险因素”部分中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和不利的影响。

如果证券或行业分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或者如果他们发表关于我们、我们的业务或我们的市场的不利或误导性的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务或我们的市场的研究和报告的影响。我们目前有来自有限数量的证券或行业分析师的研究报道。如果报道我们的任何分析师发布了关于我们、我们的商业模式、我们的知识产权、我们的股票表现或我们的市场的不利或误导性研究或报告，或者如果我们的经营业绩未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。

我们的季度和年度经营业绩未来可能会出现大幅波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。我们可能会不时与其他公司签订许可或合作协议或战略合作伙伴关系，其中包括开发资金以及重要的预付款和里程碑付款和/或特许权使用费，这可能成为我们收入的重要来源。这些预付款和里程碑付款在不同时期可能会有很大差异，任何此类差异都可能导致我们的经营业绩在不同时期之间出现重大波动。

此外，我们根据董事会确定的奖励的公允价值来衡量授予奖励之日给予员工的股票奖励的薪酬成本，并将该成本确认为员工必需服务期内的支出。随着我们用来评估这些奖励的变量随着时间的推移而变化，包括我们的基础股价和股价波动，我们必须承认的费用的大小可能会有很大的变化。

此外，我们的经营业绩可能会因各种其他因素而波动，其中许多因素是我们无法控制的，可能难以预测，包括以下因素：

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这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导，这样的股价下跌也可能发生。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

截至2021年12月31日，我们的高管、董事、5%或以上的普通股持有者及其各自的关联公司实益拥有我们约60%的已发行普通股。这些股东共同行动，或许能够影响需要股东批准的事项。例如，它们可能会影响董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。这类股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。

在符合某些条件的情况下，我们普通股的某些持有者有权要求我们提交关于他们的股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。根据证券法注册这些股票将导致这些股票可以在公开市场上自由交易，但我们的关联公司受到第144条的限制。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。

我们是一家“新兴成长型公司”，我们不能确定降低适用于新兴成长型公司的报告要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act(JOBS法案)所定义的那样。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就打算利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括：

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根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新会计准则或修订会计准则。因此，我们的财务报表可能无法与选择利用自上市公司生效日期起新的或修订的会计声明豁免的新兴成长型公司进行比较。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到以下最早发生的情况发生：(1)本财年的最后一天，我们的年收入超过10.7亿美元；(2)我们符合“大型加速申报公司”资格的日期，非关联公司持有至少7.00亿美元的股权证券；(3)我们在之前三年中发行了超过10亿美元的不可转换债务证券；以及(4)2025年12月31日。

我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

作为一家上市公司，我们的运营成本增加了，我们的管理层在相关的合规倡议上投入了大量时间。此外，如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的，当我们不再是一家“新兴成长型公司”后，这些费用可能会增加得更多。我们须遵守经修订的1934年证券交易法(交易法)、萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和保护法以及美国证券交易委员会和纳斯达克已经通过和即将通过的规则的报告要求。我们的管理层和其他人员需要投入大量时间来实施这些合规计划。此外，我们预计这些规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和成本更高，这将增加我们的运营费用。例如，这些规则和条例使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，我们可能需要产生大量成本来维持足够的保险范围，特别是考虑到最近与保险范围相关的成本增加。我们无法准确预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

此外，作为一家上市公司，我们被要求产生额外的成本和义务，以遵守实施萨班斯-奥克斯利法案第404条的美国证券交易委员会规则。根据这些规则，从我们作为上市公司的Form 10-K的第二份年报开始，我们将被要求对我们对财务报告的内部控制的有效性进行正式评估，一旦我们不再是一家新兴成长型公司，我们可能需要包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告的内部控制的认证报告。为了在规定的时间内遵守第404条的规定，我们将开展一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录我们对财务报告的内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施的设计和有效运行，并实施持续的报告和改进财务报告内部控制的程序。

管理管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施才能满足规则下的详细标准。在测试过程中，我们的管理层可能会发现重大缺陷或缺陷，这些缺陷或缺陷可能无法及时补救，无法在《萨班斯-奥克斯利法案》规定的最后期限内完成。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

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如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到普通股所在证券交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的限制包括这样一个事实，即决策中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格是不稳定的，在过去，经历过股票市场价格波动的公司都会受到证券集体诉讼的影响。这一风险与我们特别相关，因为生物技术公司近年来经历了大幅的股价波动，我们可能会成为未来此类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，对股东的任何回报都将限于其股票价值的任何增值。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的法律和特拉华州法律中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变更，从而压低我们普通股的市场价格。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程包含的条款可能会压低我们普通股的市场价格，因为这些条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们公司股东可能认为有利的管理层变更。除其他外，这些规定包括：

此外，特拉华州一般公司法(DGCL)第203条禁止特拉华州上市公司在交易日期后三年内与有利害关系的股东(通常是与其关联公司拥有或在过去三年内拥有我们15%有表决权股票的人)进行商业合并，除非该商业合并以规定的方式获得批准。

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我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的公司章程或特拉华州法律中任何具有延迟或防止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的我们股本中的股份获得溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将成为我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们修订和重述的附例规定，特拉华州衡平法院(或者，如果衡平法院没有管辖权，则是特拉华州的另一个州法院或特拉华州地区的联邦地区法院)是下列案件的专属法院(该法院认定存在不受该法院管辖权管辖的不可或缺的一方(且不可或缺的一方在作出该裁决后10天内不同意该法院的属人管辖权)的任何索赔除外)，该法院属于该法院以外的法院或法院的专属管辖权，或者该法院对该法院没有主题管辖权的案件除外：

本条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于美国联邦法院对其拥有专属管辖权的任何其他索赔。

我们修订和重述的附例进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。任何个人或实体购买或以其他方式获得我们任何证券的任何权益，应被视为已知悉并同意这些规定。法院是否会强制执行这些规定还存在不确定性，其他公司章程文件中类似选择的法院条款的可执行性在法律程序中受到了质疑。

法院可能会发现这些类型的条款不适用或不可执行，如果法院发现我们修订和重述的法律中的排他性法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决纠纷相关的额外费用，这可能会严重损害我们的业务。

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项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目2.专业人员佩尔特斯。

我们的公司总部位于加利福尼亚州旧金山南部，根据一份2028年5月到期的不可取消租约，我们在那里租赁了33,663平方英尺的办公、研究和实验室空间，并可以选择续签一年。我们还达成了一项协议，将在加利福尼亚州圣地亚哥租赁办公空间和研发空间，直至2025年2月。我们相信，这些现有设施将足以满足我们近期的需要。如有需要，我们相信日后会以商业上合理的条款，提供合适的额外或另类用地。

项目3.法律P玫瑰花絮。

有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的诉讼或其他法律程序。我们目前没有参与任何重大诉讼或法律程序，而我们的管理层认为这些诉讼或法律程序可能会对我们的业务产生重大不利影响。无论结果如何，诉讼都可能因为辩护和和解成本、管理资源分流、负面宣传、声誉损害等因素而对我们产生不利影响。

第四项：地雷安全TY披露。

不适用。

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部分第二部分：

项目5.注册人普通股的市场、相关股东事项和发行R购买股票证券

我们普通股的市场信息

我们的普通股已在纳斯达克全球精选市场公开交易，代码为“ORIC”。从2020年4月24日开始。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。

纪录持有人

截至2021年12月31日，我们的普通股约有39名登记在册的股东。实际的股东人数超过了这一记录持有人的人数，包括作为受益者的股东，但其股票由经纪人和其他被提名者以街头名义持有。

股利政策

自成立以来，我们从未宣布或支付过任何现金股利。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们业务的运营和扩张提供资金，在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来派发现金股息(如有)将由我们的董事会在考虑各种因素后酌情决定，这些因素包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求、当时现有债务工具的要求和合同限制，以及我们董事会认为相关的其他因素。

股票表现图表

就证券交易法第18条而言，本业绩图表不应被视为“征求材料”，也不应被视为已在美国证券交易委员会“存档”，也不应被视为以引用方式纳入我们根据证券法提交的任何文件中，除非我们特别通过引用将这些信息合并在其中，无论该文件中的任何一般合并语言如何。

下图比较了我们普通股的累计股东回报相对于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报。假设在2020年4月24日(我们普通股的第一个交易日，当日收盘价为25.77美元)对我们的普通股和每个指数进行了100美元的投资，并跟踪了其相对表现，直至2021年12月31日。根据适用的美国证券交易委员会规则，所有价值都假定对所有股息进行全额再投资；然而，到目前为止，我们的普通股还没有宣布分红。以下图表所示的股东回报是基于历史结果，并不代表未来的业绩，我们不会对未来的股东回报做出或认可任何预测。

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最近出售的未注册证券

没有。

收益的使用

美国证券交易委员会于2020年4月23日宣布S-1表格注册书(档号：第333-236792和第333-237814号)对本公司普通股首次公开发行生效。我们于2020年4月24日在纳斯达克全球精选市场开始交易。关于我们的首次公开招股，我们以每股16.00美元的公开发行价出售了总计8,625,000股普通股，其中包括根据承销商充分行使其购买额外股份的选择权而出售的1,125,000股。我们IPO的承销商是摩根大通证券公司、花旗全球市场公司、杰富瑞公司和古根海姆证券公司。不包括承销折扣和佣金以及发售费用，该公司从此次发行中获得的总收益为1.38亿美元。本公司并无直接或间接向本公司董事或高级管理人员、持有本公司任何类别股权证券10%或以上的人士或本公司任何联属公司支付或支付发售费用。

美国证券交易委员会于2020年11月12日宣布S-1表格登记声明(编号333-250001和第333-250053号)对我们的后续普通股发行生效。在我们的后续发行中，我们以每股23.00美元的公开发行价出售了总计5796,000股普通股，其中包括根据承销商充分行使其购买额外股份的选择权而出售的756,000股。我们后续发行的承销商是摩根大通证券有限责任公司、花旗全球市场公司、杰富瑞公司、古根海姆证券有限责任公司和奥本海默公司。不包括承销折扣和佣金以及发售费用，该公司从此次发行中获得的总收益为1.333亿美元。本公司并无直接或间接向本公司董事或高级管理人员、持有本公司任何类别股权证券10%或以上的人士或本公司任何联属公司支付或支付发售费用。

根据我们于2020年4月24日和2020年11月13日根据规则424(B)(4)提交给美国证券交易委员会的最终招股说明书中所述，我们公开募股所得资金的计划用途没有实质性变化。我们将收到的资金投资于美国政府的短期和中期计息债务、投资级票据、存单或直接或担保债务。

2020年8月3日，我们根据Mirati许可协议向Mirati发行了588,235股普通股。此次发行没有承销商参与。这些股票是根据证券法第4(A)(2)条以私募方式发行的，供发行人进行不涉及任何公开发行的交易。我们之所以获得注册豁免，部分原因是米拉蒂在我们与米拉蒂于8月3日签订的股票发行协议中所作的陈述。

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2020年。在股票发行协议日期之后的18个月期间，Mirati受到某些转让限制，双方同意就股票进行谈判并签订登记权协议。

2020年10月19日，我们就Voronoi许可协议向Voronoi发行了283,259股普通股。此次发行没有承销商参与。这些股票是根据证券法第4(A)(2)条以私募方式发行的，供发行人进行不涉及任何公开发行的交易。我们依赖这一豁免注册，部分是基于Voronoi在我们与Voronoi于2020年10月19日签订的股票发行协议中所作的陈述。在股票发行协议签订之日起的24个月内，Voronoi受到一定的转让和停顿限制。

2021年5月6日，我们与Jefferies LLC作为我们的销售代理签订了一项“在市场上”(ATM)销售协议，根据该协议，我们可以不时地在谈判交易或被视为ATM发售的交易中提供和出售高达1.5亿美元的普通股。2021年7月8日，我们通过出售ATM机发行的2,597,402股票筹集了5,000万美元的毛收入，参与的基础是从一家医疗保健专业基金收到的主动兴趣。我们以每股19.25美元的收购价出售了这些股票，这比出售时的市场价格有溢价。扣除与自动柜员机发售有关的佣金和其他发售费用后190万美元，我们从这笔交易中获得的净收益为4810万美元。我们目前打算使用出售股票的净收益，连同我们现有的现金、现金等价物和投资，通过预计2023年上半年的数据读出，为继续开发三种候选产品ORIC-533、ORIC-114和ORIC-944提供资金，并为其他研发活动以及营运资金和其他一般公司目的提供资金。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

第六项。[R已保存]

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项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注(Form 10-K)。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，包括标题为“关于前瞻性陈述的特别说明”一节中描述的那些陈述。我们的实际结果和选定活动的时间可能与下面讨论的大不相同。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于以下确定的因素和本报告其他部分“风险因素”部分所列的因素。

概述

奥瑞克制药公司是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过以下方式改善患者的生活O即将到来的 R抗拒In C安赛尔。

我们的完全集成的发现和开发团队正在推进一系列创新的临床和发现阶段疗法，旨在通过利用我们在三个特定领域的专业知识来对抗癌症的耐药机制：激素依赖型癌症、精确肿瘤学和关键的肿瘤依赖性。

我们的临床阶段产品候选包括：

除了这些临床阶段的候选产品外，我们还在开发多种发现阶段的精准药物，目标是其他标志性的癌症抵抗机制。

自2014年成立以来，我们几乎将所有资源都投入到研发活动中，包括GR拮抗剂(ORIC-101)和CD73抑制剂计划以及其他临床前计划、外部计划的内部许可、业务规划、建立和维护我们的知识产权组合、招聘人员、筹集资金以及为这些业务提供一般和行政支持。

自开始运营以来，我们遭受了重大损失。截至2021年12月31日，我们的净亏损为7870万美元，截至2021年12月31日，我们的累计赤字为2.451亿美元。我们的亏损和累计赤字主要来自与研发活动相关的成本，包括许可内的成本，其次是与我们的运营相关的一般和行政成本。我们预计在可预见的未来将产生重大损失，随着我们继续开发ORIC-533、ORIC-114、ORIC-944和任何未来的候选产品，从发现到临床前开发再到临床试验，我们预计这些损失将大幅增加，因为我们正在寻求监管机构对这些候选产品的批准。我们的净亏损可能会在不同时期有很大波动，这取决于我们计划的研究和开发活动的时机和支出。

2020年3月，世界卫生组织宣布新冠肺炎这种新型冠状病毒疫情为全球大流行。为了限制新冠肺炎的传播，各国政府已经采取了各种行动，包括发布呆在家里的命令和物理距离指南。相应地，企业纷纷调整、减少或暂停经营活动。我们的一部分

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劳动力继续在家工作。新冠肺炎疫情造成的中断，包括在家呆在家里的订单和在家工作的政策的影响，已影响到我们的生产力，导致运营费用增加、临床试验操作的某些调整、我们某些临床试验地点暂停招收新患者、以及某些供应链活动以及在我们的临床试验中从患者那里收集和分析数据的延迟，并可能进一步扰乱我们的业务并推迟我们的发展计划和监管时间表，其中部分程度将取决于限制的持续时间和严重程度，以及我们在正常过程中开展业务的能力受到的其他限制。因此，如果新冠肺炎对与我们进行临床试验和其他相关业务活动相关的成本和时间产生更大影响，研发费用以及一般和管理费用可能会有很大差异。

2021年5月6日，我们与Jefferies LLC作为我们的销售代理签订了一项“在市场上”(ATM)销售协议，根据该协议，我们可以不时地在谈判交易或被视为ATM发售的交易中提供和出售高达1.5亿美元的普通股。2021年7月8日，我们通过出售ATM机发行的2,597,402股票筹集了5,000万美元的毛收入，参与的基础是从一家医疗保健专业基金收到的主动兴趣。我们以每股19.25美元的收购价出售了这些股票，这比出售时的市场价格有溢价。扣除与ATM优惠相关的佣金和其他优惠费用后在190万美元中，我们从这笔交易中获得的净收益为48.1美元百万美元。

2020年第三季度和第四季度，我们分别与Mirati和Voronoi签订了许可协议。作为根据Mirati许可协议授予许可的对价，我们于2020年8月向Mirati发行了588,235股普通股。作为根据Voronoi许可协议授予许可的对价，我们于2020年11月一次性支付了500万美元现金，并于2020年10月向Voronoi发行了283,259股普通股。有关这些许可协议和相关股票发行的进一步说明，请参阅Form 10-K年度报告中的“业务-我们的许可协议”和“第8项--财务报表附注”部分。

2020年11月17日，我们完成了普通股的公开发行。与本次发行相关，我们发行和出售了5,796,000股普通股，包括与全面行使承销商购买额外股份选择权相关的756,000股，向公众公布的价格为每股23.00美元，扣除承销折扣和佣金以及预计发售费用前的总收益为1.333亿美元。在扣除承销折扣和佣金以及850万美元的其他发行费用后，我们从这笔交易中获得的净收益约为1.248亿美元。

2020年4月28日，我们完成了普通股的首次公开募股。在首次公开招股方面，我们发行和出售了8,625,000股普通股，包括与全面行使承销商购买额外股份选择权相关的1,125,000股，向公众公布的价格为每股16.00美元，总收益为1.38亿美元。在扣除承销折扣和佣金以及1280万美元的其他发行费用后，我们从IPO中获得的净收益约为1.252亿美元。

经营成果的构成部分

研究和开发费用

研发费用占我们运营费用的很大一部分，主要包括与发现和开发我们的候选产品相关的外部和内部成本。

外部费用包括：

我们还可能在从其他方收购或许可资产时产生正在进行的研究和开发费用。技术收购乃根据取得技术可行性的资产计提开支或资本化，以符合管理层对已支付款项的最终可回收性及未来可供替代用途的潜力的评估。收购的、未来没有替代用途的正在进行的研究和开发成本立即计入费用。

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内部费用包括与员工相关的成本，如工资、相关福利和从事研发职能的员工的非现金股票薪酬支出。

我们在发生研发费用的期间支出研发费用。外部费用是根据我们的服务提供商提供给我们的信息对完成特定任务的进度进行评估或我们对每个报告日期所提供服务水平的估计来确认的。我们按计划、临床或临床前跟踪外部成本。我们不按计划跟踪内部成本，因为这些成本部署在多个计划中，因此不单独分类。

临床开发后期的候选产品通常比早期阶段的产品开发成本更高，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，我们预计，在可预见的未来，随着我们通过临床前研究和临床试验推进我们的候选产品；继续发现和开发更多的候选产品并扩大我们的渠道；维持、扩大、保护和执行我们的知识产权组合；以及招聘更多的人员，我们的研发费用将大幅增加。

我们候选产品的成功开发具有很高的不确定性，我们认为目前不可能准确预测完成任何候选产品的开发并获得监管部门批准所需努力的性质、时间和估计成本。如果我们的候选产品继续进入临床试验，以及进入更大规模和后期的临床试验，我们的费用将大幅增加，并可能变得更加多变。我们也无法预测何时(如果有的话)我们将从我们的候选产品中获得收入来抵消这些费用。我们在当前和未来的临床前和临床开发计划上的支出受到时间和完成成本的许多不确定性的影响。我们候选产品的临床前研究、临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

任何这些因素的结果的任何变化都可能对与我们的候选产品开发相关的成本、时机和生存能力产生重大影响。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金、相关福利和股票报酬费用。一般和行政费用还包括分配的设施、折旧和其他费用，其中包括没有列入研究和开发费用的设施和保险的租金和维护的直接或分配费用，以及法律、专利、咨询、投资者和公共关系、会计和审计服务的专业费用。我们预计，我们的一般和行政费用将大幅增加

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可预见的未来，因为我们增加了员工人数，以支持我们计划的持续研发和我们业务的增长。

其他收入合计

利息收入净额主要由我们的计息货币市场账户和可供出售投资产生的利息收入组成。从历史上看，其他收入包括转租我们在加利福尼亚州旧金山南部的一部分办公空间的租金收入。2020年8月，这个转租到期了，我们当时就回收了这个空间。

经营成果

与截至2019年12月31日的年度相比，关于截至2020年12月31日的年度经营业绩的讨论包含在项目7.管理层对截至2020年12月31日的年度报告中的财务状况和经营结果的讨论和分析，该报告于2021年3月23日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告中。

下表补充了下面的讨论，并总结了我们在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的业务成果(单位：千)：

研究和开发费用

截至2021年12月31日的一年，研发费用为5690万美元，而2020年为3590万美元，增加了2090万美元。这一增长主要是由于与推进ORIC-101、ORIC-533和我们的其他候选产品有关的外部费用增加了1600万美元，以及人员成本增加，包括额外的基于非现金股票的薪酬290万美元。

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的外部和内部成本(单位：千)：

我们预计，在可预见的未来，随着我们的计划进入开发的后期阶段和进行更多的临床试验，我们将继续投资于与开发我们的候选产品相关的研究和开发活动，包括对制造的投资，因此我们的研究和开发费用将大幅增加。

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收购的正在进行的研发费用

2020年8月，我们根据Mirati许可协议从Mirati获得了某些专利、专利应用和专有技术的权利。作为资产权利的对价，我们向Mirati发行了588,235股我们的普通股，根据收购日我们普通股的收盘价，价值约为1300万美元。

2020年10月，我们还根据Voronoi许可协议从Voronoi获得了某些专利申请和专有技术的权利。作为资产权利的对价，我们向Voronoi预付了500万美元的现金，并向Voronoi发行了283,259股公司普通股，根据收购日我们普通股的收盘价，价值约为680万美元。

由于收购时从Mirati和Voronoi获得许可的资产处于早期开发阶段，我们得出结论，该等资产没有其他未来用途，并记录了从Mirati和Voronoi收购的资产权利的价值，分别为1300万美元和1180万美元，用于交易完成时收购的正在进行的研究和开发，导致截至2020年12月31日的年度的总费用为2480万美元。

一般和行政费用

截至2021年12月31日的一年，一般和行政费用为2200万美元，而2020年为1340万美元，增加了860万美元。这一增长主要是由于人员成本增加，包括460万美元的基于非现金股票的额外薪酬，以及与上市公司运营相关的成本增加。

流动性与资本资源

流动资金来源

2021年5月6日，我们与Jefferies LLC签订了一项ATM销售协议，作为我们的销售代理，根据该协议，我们可以不时地在谈判交易或被视为ATM发售的交易中提供和出售高达1.5亿美元的普通股。2021年7月8日，我们通过在ATM发行中出售2,597,402股股票，在扣除佣金和其他发行费用之前筹集了5,000万美元的毛收入，参与的基础是从一家医疗保健专业基金收到的主动利息。我们以每股19.25美元的收购价出售了这些股票，这比出售时的市场价格有溢价。

2020年11月17日，我们完成了普通股的后续发行。在我们的后续发行中，我们以每股23.00美元的价格向公众发行和出售了5,796,000股普通股，扣除承销折扣和佣金以及其他发售费用后，总收益为1.333亿美元。

2020年4月28日，我们完成了IPO。在首次公开招股方面，我们以每股16.00美元的价格向公众发行和出售了8,625,000股普通股，扣除承销折扣和佣金以及其他发售费用后，总收益为1.38亿美元。

在首次公开募股之前，我们的运营资金主要来自出售可转换优先股的收益，净收益总额约为1.781亿美元。

未来的资金需求

到目前为止，我们还没有产生任何收入。我们预计不会产生任何有意义的收入，除非我们获得监管部门对我们的任何候选产品的批准并将其商业化，而我们不知道这将在何时发生，或者是否会发生。我们将继续需要大量的额外资金来开发我们的候选产品，并在可预见的未来为运营提供资金。此外，我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门批准的情况下。此外，我们受制于新药开发中的所有风险事件，我们可能会遇到意外的费用、困难、并发症、延误和其他可能损害我们业务的未知因素。我们的支出将会增加，如果我们：

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我们预计，我们目前的现金、现金等价物和可供出售的投资将足以为我们目前的运营计划提供资金，直至2024年下半年。然而，我们对我们的财务资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与此大不相同。为了完成我们候选产品的开发，并建立我们认为将我们的候选产品商业化所必需的销售、营销和分销基础设施，如果获得批准，我们将需要大量额外资金。在我们能够从候选产品的商业化中产生足够的收入之前，我们可能会寻求通过出售股权、债务融资或其他资本来源来筹集任何必要的额外资本，其中可能包括与第三方的合作、战略合作伙伴关系或营销、分销或许可安排或赠款的收入。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将被或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，包括限制我们的业务和限制我们产生留置权、发行额外债务、支付股息、回购我们的普通股、进行某些投资或从事合并、合并、许可或资产出售交易的能力。如果我们通过与第三方的合作、战略伙伴关系和其他类似安排筹集资金, 我们可能被要求授予开发和营销候选产品的权利，否则我们更愿意自己开发和营销。我们可能无法筹集更多资金，或无法以优惠条件达成此类协议或安排，或者根本无法。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、减少或取消我们的产品开发或未来的商业化努力。

我们对运营资本需求的预测是基于我们目前的运营计划，该计划基于几个可能被证明是不正确的假设，我们可能会比预期更快地使用所有可用的资本资源。由于与候选产品的研究、开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法估计我们营运资金需求的确切金额和时间。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括：

任何这些或其他因素对我们任何候选产品开发结果的改变都可能显著改变与该候选产品开发相关的成本和时间。此外，我们的运营计划未来可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足与该运营计划相关的运营需求和资本要求。

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现金流

下表总结了我们现金的来源和用途(以千为单位)：

经营活动

在截至2021年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额为5950万美元，这主要是由于我们的净亏损7870万美元，被主要由股票薪酬推动的1510万美元的非现金支出所抵消。

于截至2020年12月31日止年度的经营活动中使用的现金净额为4,530万美元，主要原因是我们的净亏损7,370万美元，但被2,640万美元的非现金支出所抵销，其中包括530万美元的股票薪酬、100万美元的折旧及收购中的非现金股票对价1,980万美元，以及营运资金净增加200万美元。

投资活动

在截至2021年12月31日的一年中，投资活动提供的净现金为1.584亿美元，主要归因于投资的销售和到期日，但被购买所抵消。

在截至2020年12月31日的年度内，用于投资活动的现金净额为2.16亿美元，主要归因于购买投资。

融资活动

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为4910万美元，主要归因于我们在2021年7月与自动取款机发售相关的净收益。

在截至2020年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为2.505亿美元，主要归因于我们于2020年4月首次公开募股收到的净收益以及我们于2020年11月进行的后续发行的净收益。

合同义务和承诺

截至2021年12月31日，我们的合同义务和承诺包括我们经营租赁项下的未来付款。有关经营租赁的详情，请参阅我们经审计的财务报表附注11。

此外，我们还在正常业务过程中与CRO、CMO和其他第三方就临床前研究和测试、临床试验和制造服务签订了合同。这些合同不包含任何最低购买承诺，我们可以在事先通知的情况下取消。取消时应支付的款项仅包括所提供服务的付款和截至取消之日为止发生的费用，包括我们服务提供商的不可取消义务。我们已经与某些供应商签订了提供商品和服务的协议，其中包括与CMO的制造服务和与CRO的开发服务。这些协议可包括关于购买义务和终止义务的某些规定，这些规定可能要求为取消已承诺的购买义务或提前终止协议支付款项。取消或终止付款的金额各不相同，取决于取消或终止的时间和协议的具体条款。

在本报告所述期间，我们目前没有，也没有任何美国证券交易委员会规则和条例所界定的表外安排.

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计原则(美国公认会计原则)编制的。根据美国公认会计原则编制这些财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响我们财务中报告的资产、负债、费用和或有资产和负债的披露。

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声明和附注。该等估计及假设乃根据当前事实、历史经验及在当时情况下被认为合理的各种其他因素作出，其结果构成对资产及负债的账面价值作出判断及记录开支的基础。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值大不相同。

虽然我们的重要会计政策在我们经审计的财务报表的附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表所使用的判断和估计最关键。

研究和开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计在此期间发生的研究和开发成本，这会影响到截至每个资产负债表日期与该等成本相关的应计费用和预付余额的金额。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员和服务提供商沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月都会为我们提供的服务或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票。我们根据我们当时所知的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们的应计研究和开发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研究和开发活动相关的服务所产生的成本，但我们尚未收到发票。

研究和开发成本在发生期间计入费用。外部成本主要包括向外部顾问、第三方CRO、CMO、临床试验地点和中心实验室支付与我们的发现和临床前活动、过程开发、制造和临床开发活动相关的费用。外部费用还包括实验室用品以及分配的设施、折旧和其他费用。外部费用是根据我们的服务提供商提供给我们的信息对完成特定任务的进度进行评估或我们对每个报告日期所提供服务水平的估计来确认的。我们按计划、临床或临床前分配外部成本。内部成本主要包括与员工相关的成本，包括从事研发职能的员工的工资、相关福利和基于股票的薪酬支出。我们不按计划分配内部成本，因为这些成本部署在多个计划中，因此不单独分类。

基于股票的薪酬

基于股票的薪酬支出是指员工、高级管理人员、董事和非员工股票期权授予的授予日期的公允价值，根据适用的会计指导进行估计，并在归属期间确认，这大约是奖励所需的服务期。我们会在罚没发生时予以确认。

股票期权的公允价值在授予之日使用Black-Scholes-Merton估值模型进行估计。布莱克-斯科尔斯-默顿期权定价模型需要基于某些高度主观假设的投入。这些假设的变化可能会对股票期权的公允价值产生重大影响，并最终影响我们财务报表中确认的基于股票的薪酬支出金额。这些假设包括：

普通股公允价值-在我们首次公开募股之前，由于我们的普通股没有公开市场，我们普通股的公允价值主要由我们的董事会确定，主要基于第三方估值公司使用期权定价方法(OPM)和OPM与概率加权预期回报方法(PWERM)的混合方法编制的普通股估值，在截至2019年8月的期间内，由于缺乏市场性和潜在的清算事件，PWERM将提供折扣。在我们首次公开募股之后，我们普通股的公允价值是根据授予日的收盘价确定的。

无风险利率-无风险利率假设是基于到期日类似于我们股票期权预期期限的美国国债工具。

预期波动率-使用与预期期限相等的期间的历史波动率来计算预期波动率。鉴于公司股票的交易时间有限，预期波动率是基于公司的历史波动率和一组上市的类似公司的历史波动率。

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预期期限-预期期限代表基于股票的奖励预计突出的时间长度。我们选择使用“简化方法”来估计期权的预期期限，即预期期限等于期权的归属期限和原始合同期限的算术平均值，后者一般为10年。

预期股息收益率-到目前为止，我们没有发放任何股息，预计不会在期权的有效期内发放股息，因此估计股息收益率为零。

这些估值背后的假设代表了我们的最佳估计，其中涉及固有的不确定性和重大判断的应用。因此，如果因素或预期结果发生变化，而我们使用的假设或估计有很大不同，我们的基于股票的薪酬支出可能会有很大不同。

近期发布的会计公告

最近发布的可能影响我们财务状况和经营结果的会计声明的描述在我们经审计的财务报表的附注2中披露。

新兴成长型公司的地位

JOBS法案第107条允许像我们这样的“新兴成长型公司”利用延长的过渡期来遵守适用于上市公司的新的或修订的会计准则。因此，新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择不使用延长过渡期，这一选举是不可撤销的。因此，我们的财务报表可能无法与其他选择利用延长过渡期的新兴成长型公司相比较。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到以下最早发生的情况发生：(1)本财年的最后一天，我们的年收入超过10.7亿美元；(2)我们符合“大型加速申报公司”资格的日期，非关联公司持有至少7.00亿美元的股权证券；(3)我们在之前三年中发行了超过10亿美元的不可转换债务证券；以及(4)2025年12月31日。

第7A项。定量和合格关于市场风险的披露。

利率风险

我们投资活动的主要目标是保持本金和流动性，同时在不显著增加风险的情况下最大化我们获得的收入。为了实现这一目标，我们可以根据我们审计委员会批准的投资政策，投资于货币市场基金、美国国债，以及合同到期日通常不到两年的公司和政府支持企业的高质量可销售债务工具。我们投资的一些金融工具可能会受到市场风险的影响，这意味着现行利率的变化可能会导致这些工具的价值波动。例如，如果我们购买了一种以固定利率发行的证券，而当时的利率后来上升了，那么该证券的价值可能会下降。为了尽量减少这种风险，我们打算维持一个可能包括各种证券的投资组合，包括货币市场基金、政府债务证券、存款证和商业票据，所有这些证券的到期日都不同。截至2021年12月31日，我们拥有2.804亿美元的现金等价物和可供出售的投资，包括计息货币市场基金、存单和美国财政部发行的证券。由于我们的现金等价物和可供出售投资的性质，利率立即变化100个基点不会对其公平市场价值产生实质性影响。

通货膨胀通常通过增加劳动力成本、临床试验成本和制造成本来影响我们。我们不认为通胀、利率变化或汇率波动对我们在本文所述任何时期的经营业绩产生重大影响。

100

项目8.财务报表和补充数据。

财务报表索引

101

独立注册人的报告注册会计师事务所

致股东和董事会
奥瑞克制药公司：

对财务报表的几点看法

我们审计了ORIC制药公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的资产负债表、截至2021年12月31日的三年期间每年的相关运营和全面亏损报表、可转换优先股和股东权益(赤字)和现金流量以及相关附注(统称为财务报表)。我们认为，这些财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三年期间每年的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/ 毕马威会计师事务所

自2018年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州圣地亚哥
March 21, 2022

102

奥瑞克制药公司

余额床单

(单位为千，不包括每股和每股金额)