美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件编号001-33672

Palisade Bio公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(858) 704-4900

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

非关联公司持有的普通股的总市值根据纳斯达克资本市场报告的登记人普通股在2021年6月30日的收盘价，登记人约为$39.2百万美元。共享每位高管和董事以及可能被视为注册人关联公司的其他人持有的普通股ES已被排除在本次计算之外。为此目的确定附属公司地位不一定是为其他目的而确定。

截至2022年3月16日，注册人拥有18,233,479普通股，每股面值0.01美元，已发行。

以引用方式并入的文件

目录表

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帕RT I

关于以下内容的特别说明前瞻性陈述

本年度报告采用Form 10-K格式，包括“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”，包含《1933年证券法》(经修订)第27A条或《证券法》和《1934年证券交易法》(经修订)第21E条或《交易法》所指的“前瞻性陈述”。这些陈述与未来事件或我们未来的经营或财务表现有关，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、表现或成就与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。其中一些因素以及其他因素在本年度报告的表格10-K中题为“风险因素”的第1A节以及本报告的其他部分得到了更充分的讨论.

前瞻性陈述可能包括但不限于关于以下方面的陈述：

在某些情况下，您可以通过诸如“可能”、“将”、“打算”、“应该”、“可能”、“将”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“项目”、“预测”、“潜在”以及旨在识别前瞻性陈述的类似表达来识别前瞻性陈述。不能保证前瞻性陈述中预期的任何事件都会发生，或者，如果发生了任何事件，它们将对我们的业务、运营结果和财务状况产生什么影响。你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。这些前瞻性陈述中描述的事件的结果受第一部分第1A项风险因素和本年度报告其他部分所述的风险、不确定性、假设和其他因素的影响。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险和不确定因素可能会不时出现，我们无法预测所有可能对本年报所载前瞻性陈述产生影响的风险和不确定因素。这些陈述反映了我们目前对未来事件的看法，是基于假设的，受风险和不确定因素的影响。因此，我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中表达的结果大不相同。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。

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此外，这些前瞻性陈述仅代表我们截至包含适用陈述的文件日期的估计和假设。除非法律要求，我们没有义务更新或修改任何前瞻性陈述，以反映新的信息或未来的事件或发展。因此，您不应该认为随着时间的推移，我们的沉默意味着实际事件如这样的前瞻性陈述。您应阅读本10-K表格年度报告，以及我们之前提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明对上述文件中的所有前瞻性声明进行限定。

风险因素摘要

我们面临许多风险和不确定性，正如本年度报告Form 10-K在“风险因素”标题下更全面地描述的那样。下面总结了其中一些风险和不确定性。下面的摘要并不包含可能对您很重要的所有信息，您应该阅读此摘要以及“风险因素”中包含的对这些风险和不确定性的更详细讨论。

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第一部分

如本年度报告中使用的Form 10-K所示，除非上下文指示或另有要求，本报告中的“Palisade”、“Palisade Bio”、“The Company”、“We”和“Our”或类似名称指的是Palisade Bio，Inc.、特拉华州的一家公司及其子公司。此外，对“Seneca”和“Seneca Biophma，Inc.”的引用在合并完成前提交给注册人。

第1项。公事。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现、开发和商业化创新的口腔疗法，这些疗法针对与保护胃肠道(GI)的粘膜屏障破裂相关的严重疾病。我们的目标是在开发治疗这些疾病的疗法方面成为行业领先者，并改善此类疾病患者的生活。

于2021年4月27日，Seneca Biophma，Inc.(“Seneca”)根据由Seneca、Seneca的全资附属公司Townsgate收购Sub 1，Inc.(“合并附属公司”)及LBS之间于2020年12月16日订立的合并协议及计划的条款，完成其先前宣布的与领先生物科学公司(“LBS”)的合并交易(“合并协议”)，据此Merge Sub与LBS合并并并入LBS，而LBS作为Seneca的全资附属公司继续存在(“合并”)。紧接在合并生效时间之前，LBS与合并子公司合并，LBS继续作为幸存的公司存在。在完成合并的同时，该公司于2021年4月27日对其普通股进行了6股1股的反向股票拆分(“反向股票拆分”)。股东权益以及所附综合财务报表中有关股份和每股金额的所有提法均已追溯调整，以反映所有列报期间的6股1股反向股票拆分。合并后，Seneca立即更名为“Palisade Bio，Inc.”。

我们的方法是基于这样的发现，即肠道上皮屏障的破坏会导致消化酶从胃肠道泄漏，从而破坏组织并促进炎症，导致一系列急性和慢性疾病。

我们专注于开发一系列口服候选产品，用于治疗由蛋白酶(肠酶)通过肠上皮屏障渗漏引起的疾病，包括手术并发症和炎症情况。下图显示了肠道上皮屏障受损导致的蛋白酶泄漏：

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健康与疾病中的肠道屏障

肠粘膜屏障在急性危重医疗条件和繁重的慢性疾病中都起着关键作用。肠道上皮构成肠道的内层，是一种高度调节的半渗透屏障，维持着微妙的平衡。它有助于促进营养吸收，同时也保护粘膜免受恶劣的肠道环境的影响，其内容包括腐蚀性分泌物、侵入性病原体、潜在有害的饮食抗原和蛋白酶。肠上皮需要适当的氧气和血液来维持其完整性，并提供保护，防止可能损害粘膜屏障功能的损害事件。

多种事件可导致肠粘膜屏障的破坏，包括腹部外科手术中切开和机械操作引起的物理损伤、心血管手术期间长期低灌流(低血流量)和血流中断导致的代谢损伤、身体对危及生命的感染的反应导致的病理损害、败血症、感染性休克、多器官功能障碍综合征(MODS)和急性呼吸窘迫综合征，以及慢性炎症性疾病。如果受到损害，粘膜屏障可能会使蛋白酶泄漏到肠道组织中，破坏胃肠道，引发全身广泛的病理。

在心血管手术中，为了修复心脏缺陷，外科医生需要一个不流血、不动的手术区域。为了停止心脏和肺的运动，血液流动通过体外循环泵转移，使血液、氧气和营养物质在全身循环，而心脏和肺保持不动。体外循环泵通过转移肠系膜器官的血液，优先将血液引导到重要器官，如脑、心脏和肺。这种血液的转移会导致长时间低血流量流入肠道，这可能会导致肠道上皮的损害。这启动了一种称为自体消化的疾病的病理机制，消化酶可能会渗入肠壁，最终进入淋巴和循环系统，导致局部组织损伤，引发炎症性级联反应和异常的细胞信号，激活免疫细胞渗透，并导致肠道器官功能障碍。该公司认为，一些接受心血管手术的患者可能会延迟恢复正常的肠道功能，并可能受益于LB1148等有助于加速胃肠道功能恢复的治疗药物。

在胃肠道和腹部手术中，外科医生处理、操纵并经常在肠道上切开，这可能会导致粘膜屏障的瘀伤、损伤和微小撕裂。这种组织创伤和损伤可能会损害器官粘膜，这是限制肠道内消化酶的屏障。这些消化酶的渗漏越过屏障可启动自动消化，并加剧局部组织和器官的损害。因此，手术患者可能会延迟恢复正常的胃肠功能，肠道动力受损(肠梗阻)，并形成肠道疤痕组织(粘连)。这些并发症会延长康复时间，增加再次入院治疗，并造成长期后果，增加疾病负担。与CV患者类似，许多GI手术患者都会延迟恢复正常的肠道功能，该公司相信，LB1148等有助于加速GI功能恢复的治疗性药物可能会受益。

成人术后肠梗阻与肠功能恢复

接受GI或CV手术的患者通常会出现某种程度的GI功能障碍，或GI功能恢复延迟，表现为一过性肠动力停止或术后肠梗阻(POI)。腹部手术后三到五天，肠功能通常会恢复。然而，大约8.5%的腹部手术患者经历了严重的POI，导致肠道功能延迟6天或更长时间。一些手术导致肠梗阻发生率超过20%。

长时间的POI是GI或CV手术的严重并发症，导致发病率增加、住院时间延长和费用增加。患者会经历腹胀和严重的腹痛，并且随着住院时间的延长，可能会增加医院获得性感染的风险。POI的机制可能是多因素的，涉及消化酶、神经系统(特别是自主神经系统和肠道神经系统)、炎症(肥大细胞炎症过程)、激素、神经肽、麻醉和麻醉。

患者在大手术后出院前需要达到的关键里程碑包括肠功能恢复、感染源控制和疼痛控制。目前的抗生素和止痛药可以极大地帮助实现其中的两个里程碑，但仍然需要治疗药物来帮助改善胃肠道功能的恢复。

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术后粘连

腹内粘连是在腹部内部形成的疤痕组织带。纤维带在两个或多个未正常连接的器官和/或表面之间形成，导致表面变得粘连或结合在一起。因此，腹内粘连可能会扭曲、扭曲、拉动或压缩肠道和腹部其他器官，导致症状和并发症，如疼痛、腹胀、肠梗阻或堵塞。

腹部粘连很常见，通常在开腹或腹腔镜术后发生。在开腹手术中，外科医生做一个大的切口来打开腹部或骨盆，而在腹腔镜手术中，外科医生在腹部开一个小口，并插入特殊的工具来观察、移除或修复器官和组织。在这些腹部手术中，粘连可能由各种机制引起。我们认为，由伤口、缝合、手术操作、出血和低灌流引起的损伤可导致消化酶的渗漏。我们认为，从肠道逸出的消化酶可能会对间皮细胞表面造成蛋白水解性损害。身体的反应是长出新的疤痕组织来修复损伤。当新的疤痕组织生长时，它可以用粘连将这些表面连接起来。据估计，在接受腹部或盆腔手术的患者中，高达93%的患者可能会发生术后腹内粘连。

虽然许多腹内粘连的患者没有症状，但很大一部分患者会发展成“粘连病”，一种症状状态，从各种慢性、高度痛苦的症状，甚至危及生命的症状。高达约6%至10%的病例需要后续医疗护理。腹部粘连是导致小肠梗阻的最常见原因，可导致肠道组织死亡、腹膜炎(一种腹膜感染)，在严重情况下可导致死亡。事实上，尽管粘连性肠梗阻是急诊手术的第十大原因，但粘连性肠梗阻是美国急诊手术死亡的首要原因之一。在女性中，腹部和骨盆的腹部粘连会压迫、变形或阻塞生殖系统的某些部分，从而导致不孕。.

我们的主要候选产品LB1148

我们的主要候选治疗药物LB1148是一种具有良好特性的消化酶抑制剂氨甲环酸的口服液配方，旨在抑制消化酶活性，并在肠道应激期间保持肠道完整性，这些应激因素包括流向肠道的血液减少、感染或手术。同行评议的第三方研究出版物表明，消化酶从胃肠道渗漏会增加这些事件后胃肠道和器官功能障碍的发生率。

我们的LB1148产品线如下图所示：

*LB1148在大中华区(不包括台湾)的商业权已外包给Newsoara。

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我们最初正在开发LB1148，供有可能破坏肠粘膜屏障的大手术前的患者使用。正如2020年3月宣布的那样，LB1148在120名需要体外循环的冠状动脉旁路移植和/或心脏瓣膜置换手术患者中的随机、双盲、平行、安慰剂对照的第二阶段临床试验已经完成。患者随机接受LB1148或安慰剂联合手术。试验的主要终点是肠功能恢复的时间。次要终点包括重症监护病房(“ICU”)住院时间、住院时间、器官功能变化、炎症反应和血糖控制。LB1148使心血管手术后肠功能恢复正常的时间缩短了约30%(p

2021年7月20日，我们和我们的共同开发伙伴Newsoara宣布了TOPLINE第二阶段临床试验数据，表明LB1148在促进择期肠切除手术患者的肠功能恢复方面具有统计学意义(p=0.0008)。

试验结果包括：

这项试验的结果预计将在即将召开的以外科为重点的医学会议上公布。我们和Newsoara打算将LB1148推进到关键的3期临床试验，以加速主要手术适应症的肠功能恢复。LB1148已获得FDA的Fast Track称号，用于减少腹部和盆腔手术后的粘连。

据报道，在接受腹部手术的患者中，粘连患病率>90%，这是导致严重并发症的重要原因，如小肠梗阻、不孕症、慢性腹痛、后续手术和其他疾病。2022年3月16日，我们在美国胃肠和内窥镜外科医生学会(SAGS)2022年年会上公布了LBS-IST-POI-101和LBS-POI-201-CN(Profile-CN)研究的汇集分析数据。综合分析的结果显示，在第二次后续手术中，安慰剂组有8/9(89%)的受试者有粘连，而LB1148组有2/8(25%)的受试者有粘连，相对风险降低了72%(p=0.0152)。LB1148组和安慰剂组的平均总粘连评分分别为1.00(8/8)和14.3%(129/9)，相对风险降低93%(p=0.0162)。我们认为，与安慰剂相比，术后腹内粘连发生率的降低以及粘连程度和严重程度的减少为LB1148减少手术后粘连的临床意义提供了初步证据。

我们目前还在进行一项随机、双盲、安慰剂对照、概念验证的LB1148第二阶段临床试验，对象是在美国接受择期肠切除手术的患者。这项试验还将评估接受LB1148治疗的患者是否经历了较少的术后腹内粘连和术后较快的肠功能恢复。

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LB1148含有广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂氨甲环酸 acid (“TXA”),并配制成口服(或肠内)给药的水溶液。除TXA外，获得专利的LB1148配方还含有聚乙二醇、碳水化合物和电解质。LB1148的成分以干粉的形式提供，用于在给药前在水中重建。这种重建可以在药房(由药剂师)或在门诊环境中(由病人)进行。

LB1148的潜力依赖于其作为口服液体组合物的配方，该组合物旨在阻止肠粘膜屏障破坏的下游影响。我们不知道市场上有任何其他批准的含TXA的口服液体组合物适合这种给药。

我们相信，LB1148如果成功开发和批准，可能有能力成为与胃肠道屏障功能障碍相关的广泛急性和慢性疾病的标准护理。

含有TXA活性成分的第三方产品以前的监管历史

LB1148中的有效成分TXA已经在人体临床试验和数万名患者中进行了评估。40多年来经批准的TXA产品的上市后数据也支持这些观察结果。研究和监管机构表明，尽管TXA的应用可能会增加血栓形成和罕见的超敏反应的风险，但总体上可能是安全的和耐受性良好的。TXA是一种非处方药，在包括英国、日本和瑞典在内的多个国家用于治疗月经过多。

减少与术后肠功能延迟恢复相关的急性并发症

来自临床前和临床研究的初步数据提供了科学证据，表明LB1148可以保护粘膜屏障，中和消化酶渗漏，促进手术后肠功能的恢复。

通过潜在地加速肠道功能的恢复，从而减少手术患者的住院时间，我们相信LB1148可能能够改善患者的预后，降低医疗保健成本，并增加提供者的运营利润率。此外，我们认为，这些好处可能延伸到接受胃肠道/腹部和心血管手术的患者，加速肠道恢复和恢复正常喂养，以改善长期结果。

减少术后腹盆腔粘连及相关的远期并发症

来自临床前和临床研究的数据表明，LB1148给药可以预防手术患者术后粘连。术后粘连对患者和医院来说都是昂贵的。术后粘连是女性继发性不孕的头号原因；是最常见的肠梗阻原因，占病例的75%；是紧急手术的第十位最常见的原因。他们也占美国每年约80%的紧急手术死亡和40多万例粘连松解手术。

通过预防或最大限度地减少腹部和盆腔手术患者的粘连，我们相信LB1148可以将众多的医疗并发症降至最低，并减少对额外手术或其他治疗的需求，使患者和提供者都受益。

LB1148的临床研究进展

已完成的临床试验

心血管外科第一阶段，LBS-IST-CVS-101

LBS-IST-CVS-101是一项由研究人员赞助的单盲试验，在台湾台北市进行，由当地伦理委员会监督。这项试验研究了LB1148-Z(一种早期的TXA配方，其无效成分与我们目前的LB1148配方不同)改善心脏直视手术后患者全身炎症反应综合征的可能性。这项临床试验纳入了49名患者。28例患者接受LB1148-Z治疗，17例为对照组。

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这项试验的主要终点是死亡率、发病率(从肝和肾功能评估)、住院和ICU住院时间。虽然差异无统计学意义，但与对照组相比，LB1148-Z治疗组患者平均少住院0.6天，少住ICU 1.0天。统计学意义是分析师确定数据中的结果不能仅凭偶然解释。统计假设检验是分析师做出这一决定的方法。这个测试提供了一个p值，它是观察到与数据中的结果一样极端的结果的概率，假设结果确实是由于偶然。P值为0.05或更低通常被认为具有统计学意义。

这项试验的次要终点是炎症(通过白细胞计数(WBC)进行评估)、心输出量和胰酶活性。LB1148-Z治疗组第2天平均WBC计数为11.2±3.4×109/L，对照组13.6±3.6×109/L(p=0.02)。LB1148组较术后基线的绝对减少程度也显著降低，为1.8±4.9×109/在第2天，而WBC计数(炎症的一个指标)在安慰剂组继续增加2.0±2.9×109/L (p=0.01).

这项试验的安全性评估表明，LB1148-Z似乎在这一敏感的外科人群中耐受性良好。没有LB1148相关的死亡或治疗中断。在这项临床试验中，唯一的患者死亡是在安慰剂组。不良事件(“不良反应”)的发生率在治疗组之间相似；LB1148组为52%，安慰剂组为56%。最常见的不良反应是口渴和腹胀。LB1148治疗组的腹胀发生率(32%)高于安慰剂组(11%)。在实验室测量中，治疗组之间没有统计学上的显著差异。

这项试验的结果表明，LB1148-Z似乎已被耐受，安全性评估显示，与安慰剂组相比，没有显著差异。在监管方面，这些数据可能被用来支持LB1148在手术患者中的安全性，作为最终向FDA提交的NDA的一部分。

心血管外科第二阶段，LBS-IST-CVS-201

LBS-IST-CVS-201是一项第二阶段、单部位、随机、双盲、安慰剂对照、研究人员赞助的临床试验，在台湾台北市的一家心脏中心进行，在当地伦理委员会的监督下，招募了120名患者。本次审判于2019年9月完成。这项试验评估了接受冠状动脉旁路移植和/或心脏瓣膜置换手术的需要体外循环的患者的肠道功能恢复情况。

患者按1：1的比例在两个治疗组之间随机分配：LB1148或安慰剂。每个患者在手术的同时通过NG/OG管注射第一剂，然后在手术后第二天和第三天接受第二次和第三次注射。对患者进行为期30天的随访观察。这项临床试验的主要终点是改善手术后恢复正常的肠道功能。根据从手术结束到术后第一次排便的时间来衡量肠功能恢复正常的时间。次要终点包括ICU住院时间、住院时间、器官功能、炎症反应、血糖控制和死亡率。

总的来说，LB1148的治疗耐受性良好。治疗组之间的AES相似，对受试者人群来说并不是意外的。发起人-调查员认为报告的不良反应或严重不良反应(“SAE”)均与药物有关。除了心源性休克导致安慰剂组一名患者死亡外，几乎所有的SAE都在没有持久后果的情况下消失。

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如下图所示，与安慰剂治疗组相比，LB1148治疗组在恢复正常排便功能的中位数时间上有约30%的显著改善(p

这项试验的主要数据显示，接受LB1148治疗的患者在ICU的平均住院时间比服用安慰剂的患者少1.0天，平均住院时间比服用安慰剂的患者少1.1天。虽然这些差异没有达到统计学意义，因为这项研究没有统计学上的力量这样做，但我们相信它们可能证明了在我们正在进行的和计划中的LB1148外科适应症临床试验中继续纳入和评估住院时间的好处。

GI手术阶段1，LBS-IST-POI-101

LBS-IST-POI-101是一项第一阶段、单站点、开放标签、由研究人员赞助的试验，在美国一家医院招募了11名患者，并对10名患者进行了评估。这项试验评估了LB1148在择期肠切除受试者中的安全性和初步疗效。

患者在肠切除手术前2至12小时接受分次剂量的700毫升LB1148。GI功能(术后放置NG管的必要性，术后呕吐，首次排气时间和排便时间，液体和固体饮食的耐受时间)在每个住院日到出院或第14天(以先到者为准)进行评估。测量住院时间(写出出院命令的时间)，并在第30天进行安全随访。

总的来说，LB1148的治疗耐受性良好。对于患者群体来说，动脉粥样硬化并不是意想不到的。赞助商-调查员认为所报告的不良反应或不良反应均与毒品有关。除了导致安慰剂组患者死亡的心源性休克外，几乎所有的SAE都在没有持久后果的情况下得到缓解。

在这项临床试验中，接受LB1148治疗的患者手术后首次排便的平均时间为2.43天，比第三方临床试验中接受安慰剂治疗的患者的平均时间4.70天短2.27天。®，它招募了类似的选择性肠切除手术患者群体。虽然这是一项只包含一支单臂(LB1148)的开放标签研究，只有少量患者，但在这项临床试验中，患者手术后首次排便的平均时间比用于监管批准Enteregg的关键试验的患者要好。®(肠功能恢复快17小时，住院时间缩短7小时)。

入院时，患者通常根据与预期几何平均住院时间(GMLOS)相关的计费代码入院。GMLOS源自数十万名入境者，正如标题所示，它代表了预期的平均逗留时间。在这项临床试验中，使用LB1148治疗的患者的实际住院时间与预期的GMLOS进行了比较。LB1148治疗的患者在统计学上显著缩短

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住院时间，根据入院时的账单代码与预期住院时间进行比较，如下图所示。

此外，接受LB1148治疗的患者的住院时间平均改善了1.3天，这与之前报道的Enterig临床试验的住院时间改善情况相比是有利的®在0.3天到0.7天之间。

入选的11名患者中有3名接受了后续手术。对于其中两名患者，在后续手术时，患者没有发生腹内粘连。第三名患者的后续手术是在术后14天的紧急情况下由一名没有作为研究人员参与临床试验的外科医生进行的，因此粘连的程度和严重程度没有得到正式评估。虽然没有提供对粘连的官方评估，但手术笔记没有描述手术过程中的任何粘连。

虽然这些只是少数患者的早期数据，但我们相信这些数据可能会支持我们正在进行的第二阶段临床试验，以评估LB1148对肠功能恢复、住院时间和术后腹内粘连的影响。

GI外科阶段2，LBS-POI-201-CN(Profile-CN)

LBS-POI-201-CN是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的概念验证LB1148第二阶段研究，由我们的共同开发伙伴Newsoara在中华人民共和国进行。这项研究评估了120名受试者。受试者被随机分成两组(LB1148或安慰剂)，比例为1：1。受试者按以下分层：(1)手术方法(微创或开腹)，以及(2)是否有计划的造口。受试者接受分次口服剂量的LB1148或安慰剂：手术前6-10小时口服350毫升，手术前2-6小时口服350毫升。根据研究方案，所有部位的围手术期护理均标准化。主要结果是肠功能恢复，测量从手术结束到口服食物耐受性和大便排出的时间(GI-2)。

对于LB1148组，接受LB1148治疗的受试者达到主要肠功能恢复终点的中位时间为2.77天，接受安慰剂治疗的受试者为3.83天。两组之间的中位时间差为25.5小时，即从LB1148组到GI-2事件的中位时间比安慰剂组少25小时(风险比=1.886；p=0.0008)。

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两组之间的差异在第三个四分位数(第75个百分位数)处增加，LB1148(3.4天)显示与安慰剂(4.9天)相比，肠功能恢复时间缩短1.5天。

在这项试验中，LB1148似乎耐受性良好。最常见的不良反应是发热、恶心、低蛋白血症、呕吐、腹胀、便秘、腹痛、腹泻、低血糖、咳痰、咳嗽、低血压和贫血。在LB1148组和安慰剂组之间，不良事件的分布没有显著差异。共有13名受试者发生严重不良事件(SAE)，其中LB1148组5人(7.8%)，安慰剂组8人(12.7%)。在试验中没有发生与药物相关的SAE，也没有发生导致受试者停药或退出试验的不良事件。

对于特别感兴趣的不良反应，LB1148组有3例(4.7%)POI，安慰剂组有2例(3.2%)。LB1148组无一例发生术后并发症，而LB1148组有5例(7.9%)出现术后并发症

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安慰剂组。没有受试者发生静脉血栓事件。总体而言，AEs在各组之间是平衡的，AEs的类型或严重性没有明显的趋势。

综上所述，我们认为这些数据表明LB1148可能会以良好的安全性和耐受性加速GI手术后GI功能的恢复时间。我们相信这些数据为继续进行关键研究以恢复肠功能指征奠定了基础。

LBS-IST-POI-101和LBS-POI-201-CN术后腹内粘连的汇总分析

据报道，在接受腹部手术的患者中，粘连的患病率>90%，这是导致严重并发症的重要因素，如肠梗阻、发病率、后续手术中的经济成本、不孕症和慢性腹痛。传统上，粘连的形成被认为是手术过程中组织扰动区域附近细胞因子、生长因子、细胞黏附分子和其他因素相互作用的结果。最近的证据表明，肠损伤会导致肠粘膜屏障的破坏，从而导致消化酶移位到肠道组织和内脏腔内。这些消化酶对内脏间皮表面造成蛋白分解损伤，触发粘连形成，作为修复受损组织表面的修复过程的一部分。

LBS-IST-POI-101和LBS-POI-201-CN研究评估了LB1148减少腹部手术受试者粘连形成的有效性。LBS-IST-POI-101研究是一项第1阶段、单中心、开放标签的研究，纳入了11名接受胃肠道手术的受试者。LBS-POI-201-CN研究是一项第2阶段的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估LB1148对接受择期肠切除(PROFILE)的受试者胃肠功能恢复的作用。在这两项试验中，对于那些进行了第二次手术的受试者，在第一次手术关闭时和第二次手术开始时对粘连进行了量化。

共有3/11名LBS-IST-POI-101和14/120名LBS-POI-201-CN的受试者接受了第二次手术，评估了粘连的形成。在这两项研究中，研究药物在手术前作为肠道准备的一部分被给予。这两个试验的数据被汇集在一起，比较了服用LB1148或安慰剂的受试者粘连的发生率、程度和严重程度。在第二次手术中，外科医生对粘连进行分级(范围和严重程度)。

综合分析的结果显示，服用安慰剂的受试者中有8/9(89%)有一种或多种粘连。在接受LB1148治疗的受试者中，2/8(25%)的患者在第二次手术中观察到粘连，相对风险降低了72%(P值0.0152)。

LB1148组和安慰剂组二次手术患者的平均粘连程度和严重程度评分分别为1.0(±0.672)和14.3 1.0(±9.19)，程度和严重程度评分降低了93%(P=0.0162)。

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尽管这项分析涵盖了两项研究的少量受试者，但与安慰剂相比，手术后腹部粘连的较低发生率以及粘连程度和严重程度的减少提供了我们认为是LB1148潜在临床减少手术后粘连的初步证据。安慰剂和药物之间的总体手术操作类型是相似的，反映了腹部手术中微创技术的日益增长的趋势。

正在进行的临床试验

GI手术阶段2，LBS-POI-201-US(Profile-US)

LBS-POI-201-US是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照、适应性设计、概念验证的LB1148在接受肠道切除患者中的第二阶段研究。这项研究目前正在美国招募患者，以评估LB1148与安慰剂相比的术前剂量，目的是建立LB1148用于治疗POI和预防择期肠切除患者腹内粘连的有效性、安全性和耐受性的初步证据。最初的研究设计与LBS-POI-201-CN几乎相同，主要终点是肠功能的恢复，测量的时间是从手术结束到口服食物耐受性和大便排出(GI-2)。来自LBS-POI-201-CN的数据显示，LB1148在美国和中国的GI功能恢复时间方面有统计上的显著加快，并且LB1148正在进行关于GI功能恢复的关键研究，美国的Profile-US研究进行了修改，以减少腹内粘连为主要终点。此外，对研究设计进行了修改，以确保充分纳入接受粘连评估的患者，以便为粘连适应症的关键研究的统计设计提供信息。试验中的招募正在进行中，预计有多达200名患者。

所有随机患者被分成两个治疗组(LB1148或安慰剂)，按手术方法(微创技术或开腹手术)1：1分层。所有即将入选的患者预计都将进行有计划的重复腹部手术(吻合口拆除)，预计将参与研究，直到重复腹部手术和腹内粘连评估完成。对于计划中的第二次手术，探索性终点包括医生使用第一次和第二次手术中记录的评估工作表记录的可见腹内粘连的范围和严重程度的值，以及医生对可见的腹内粘连对肠功能和疼痛的临床后果的评估。

患者在手术前2至10小时内分次注射700毫升LB1148(或安慰剂)。主要终点是腹内粘连程度和严重程度较基线的变化。次要终点包括腹内粘连的发生率、达到GI-2的时间、住院时间、达到GI-3的时间(耐受固体食物和首次排气或首次排便的时间)、POI(如果存在)消失的时间，以及在有或没有计划造口的择期肠道手术后，胃肠道功能障碍的一个或多个常见成分的消失或出现的适当时间。

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计划的临床试验-加速腹部手术后胃肠道功能恢复的全球第三阶段，PBI-POI-301

我们未来的临床开发计划包括LB1148的第三阶段临床研究，作为一种治疗方法，以加速接受胃肠道手术的患者的胃肠道功能恢复。在2022年下半年，我们计划启动一项全球第三阶段、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，以评估LB1148在400-600名接受计划中肠道切除的受试者的安全性和有效性。所有受试者将分别在手术前6-10小时和2-6小时口服700毫升LB1148或安慰剂，口服剂量为350毫升。然后，受试者将接受手术。主要目标是比较胃肠道GI-2的时间，定义为从手术结束到手术后上消化道(固体食物耐受性)和下消化道(第一次排便)恢复的时间。次要措施将包括安全性、排便措施和住院时间。这项研究旨在作为一项验证性试验，以提供证据证明LB1148在加速接受腹部手术的受试者的肠功能恢复时间方面是安全有效的。这项研究的人群包括计划通过微创技术或剖腹手术接受计划(非急诊)肠切除的成年患者。这包括为任何选定的适应症而施行小肠、结肠或直肠切除术的任何受试者。排除标准包括可能使受试者面临风险的潜在条件(即禁止使用TXA治疗)，或者包括可能使安全性或有效性分析难以解释的条件。个别受试者的术后随访时间约为术后90天。

LB1148的监管考虑因素

LB1148已被FDA授予快速通道称号，用于减少腹部和盆腔手术后的粘连。此外，LB1148还获得了FDA的Fast Track指定，用于治疗术后胃肠道功能障碍(可能表现为喂养不耐受、肠梗阻、坏死性小肠结肠炎等)。接受先天性心脏病修复手术的儿童患者与肠道低灌注性损伤相关。LB1148最终药物产品含有聚乙二醇3350(“聚乙二醇3350”)。在某些情况下，在不同的国家和不同的监管机构之间，聚乙二醇可能被作为非活性成分、医疗器械或活性成分进行监管。我们认为，LB1148中的聚乙二醇酯被归类为活性成分存在歧义和风险。从我们与包括FDA在内的监管机构关于我们开发LB1148的沟通中，仍然存在以下不确定性：(1)监管机构是否会将LB1148归类为固定组合药物产品，以及(2)例如FDA的固定组合药物产品法规对评估每个活性药物成分对整体治疗效果的单独贡献的后果。如果聚乙二醇被认为是一种有效成分，那么它的处理和任何监管要求可能会因监管机构而异。如果LB1148被认为是固定组合药物产品，那么这可能会影响所需临床试验的设计和总数，以及对非临床研究的额外要求。尽管我们正在进行LB1148作为单一活性成分药物产品的第三阶段试验，但我们可能需要进行额外的试验，这可能包括使用析因设计，以及非临床研究，例如，, FDA(1)得出结论，聚乙二醇是LB1148中的活性成分，(2)不愿提供豁免，不符合其固定组合药物产品法规/要求。重要的是要注意，在胃肠道手术前，大多数患者都要进行机械肠道准备。传统上，肠道准备的标准护理包括聚乙二醇酯。因此，包括临床试验的治疗臂可能是不切实际的，因为它不允许标准的含有聚乙二醇的肠道准备。因此，我们认为在胃肠外科研究中排除使用聚乙二醇作为机械性肠道准备的一部分是不切实际的、不可行的，而且最终是不道德的。

LB1148的临床前研究

血栓素A安全研究

与过去几十年来在人类中的广泛使用一致，LB1148中的有效成分TXA在临床前毒理学研究中显示出广泛的安全裕度。

例如，据报道，在加拿大关于Cyklokapron(TXA的商标名称)的专著中，对TXA的急性毒性进行了多个时间点(24小时、48小时、7天)的分析，在几种动物模型(小鼠、大鼠、兔和狗)上，在静脉注射、腹腔注射(“IP”)、皮下和口服给药之后，对TXA的急性毒性进行了分析。所有研究物种的致死口服剂量均超过5-10g/kg体重，其IVLD50约为1-1.5g/kg体重。

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老鼠，老鼠和狗。在6个亚急性毒性研究中，每天给大鼠(1-5g/kg，连续10周)和狗(100-500 mg/kg，连续4个月)，对狗(20-500 mg/kg，连续1个月，1g/kg，连续3天)和对兔(60-180 mg/kg静脉注射，连续13天)和对大鼠(0-1000 mg/kg，连续2周)口服TXA。剂量相关的呕吐、大便稀疏或腹泻，以及体重增加减少是口服和IP研究中主要的药物诱导结果。

LB1148在POI和腹内粘连动物模型中的应用

许多临床前研究评估了LB1148在治疗POI和腹内粘连方面的使用。总之，我们认为这些临床前研究支持这样的假设，即LB1148可以改善术后GI功能，防止与腔内消化酶泄漏有关的组织损伤，并减少术后粘连。详细描述了评估LB1148的关键支持性研究。

LB1148肠内注射减少术后腹内粘连

这项研究测试了在外科粘连的大鼠模型中，肠内注射LB1148是否优于肠内注射。共20只大鼠(n=10/组)随机分为肠内给药组和LB1148肠内给药组。肠内治疗在腹部手术前两小时口服。这一时机被利用是因为它与MAN手术前的术前口服给药平行。

剖腹手术后，用乳胶手套轻轻摩擦肠道10次，建立乳胶手套诱导的粘连模型。在术后第28天，对术后腹内粘连的数量和严重程度进行量化。每个粘连的严重程度(大小)从0到4分，其中4分是最严重的。

所有动物都康复了，没有任何后果。如下图所示，手术前接受LB1148肠内注射的患者粘连数量显著减少(p

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此外，在手术前接受LB1148肠内注射的那组患者的粘连严重程度(大小)显著降低(p

这些结果表明，在手术诱导的腹部粘连模型中，一次LB1148肠内给药足以减少粘连的数量和严重程度(大小)。

肠内注射LB1148可促进肠功能恢复并减少腹内粘连

胰腺消化酶的泄漏穿过受损的胃肠道粘膜屏障可能会导致局部和远程损伤。这项研究验证了这样一种假设，即如果预防性使用LB1148，肠内给药可以改善胃肠道功能的早期恢复，并减少术后腹内粘连。

16只大鼠(n=8只/组)在模拟人类相同手术的小肠切除吻合术模型前2小时给予LB1148或赋形剂。建立了一厘米长的肠切除和一期吻合。连续5天每天监测口腔摄入量、粪便排出量、用水量和发病率。

所有动物均痊愈出院，除1只用药物治疗的对照组出现吻合口漏、腹膜炎和死亡外，其余均未出现任何后果。根据食物消耗量和肠道恢复(以排泄量衡量，如下图所示)，口服LB1148可显著改善术后胃肠功能。

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此外，口服LB1148显著改善了术后用水量和发病率得分(以活动水平衡量，如下图所示)。

综上所述，这些数据表明，根据食物和水的消耗、排泄量和一般活动的衡量，LB1148术前治疗显示出均匀的和统计上增强的肠功能恢复。值得注意的是，在术后第1天，肠功能和发病率存在差异，这表明肠切除后功能恢复较早。

LB1148给药后粘连数目明显减少(p

综上所述，这些结果表明，LB1148显著促进了这种开放肠道手术模型的早期GI恢复，并显著减少了腹内粘连的数量。

LB1148在肠系膜低灌注动物模型中的应用

许多临床前研究已经评估了肠内注射LB1148对休克/低灌流和缺血模型中粘膜屏障完整性和功能的影响。总的来说，这些临床前研究支持这样的假设，即LB1148可以保护胃肠道免受休克的破坏性后果，包括低灌流引起的休克。这些观察结果强调了LB1148在可能影响粘膜屏障的大手术中的潜在用途。详细描述了评估LB1148的关键支持性研究：

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LB1148减轻大鼠肠低灌注模型的肠损伤

本研究的目的是评价LB1148在大鼠肠低灌流模型中保护粘膜屏障完整性和减少组织损伤的作用。LB1148或对照组在肠低灌流损伤前2小时口服。肠损伤是通过阻断肠系膜上动脉30分钟开始的。在低灌注期后，恢复两小时的灌注，然后进行尸检。对未受损和受损的肠道绒毛的数量和百分比进行量化。

如下图所示，完整绒毛的百分比显著高于对照组(p

LB1148处理的绒毛和对照处理的绒毛具有代表性的组织学显微图像如下：

这些数据表明，LB1148保留了粘膜屏障，减少了失血性休克后绒毛顶端的损伤。

我们正在研究PB101的补充策略，用于治疗与炎症性肠病(“IBD”)相关的半急性发作。PB101是一种重组生物蛋白，是一种广谱的消化酶抑制剂。这种蛋白质在肠道中稳定，对小肠和大肠中的多种蛋白酶具有活性。PB101是一项临床前开发计划，用于诱导经历活跃发作的IBD患者的缓解。我们正在为未来的临床研究开发一种专有的PB101配方，不能预测我们何时可以向FDA提交这一适应症的IND。

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半活动性慢性疾病：炎症性肠病

IBD包括两种主要疾病，克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。这些情况的一个特点是胃肠道的慢性炎症，可能会导致长期的损害。因此，黏膜屏障的完整性丧失在IBD病理中起着核心作用。

CD和UC也有不同的特点。首先，CD可以影响胃肠道的任何部分，尽管它经常发生在小肠(回肠)的末端，而UC发生在大肠(结肠)和直肠。其次，CD中的受损区域出现在健康组织区域旁边的斑块中，但在UC中它们是连续的，通常从直肠开始，并进一步延伸到结肠。第三，CD中的炎症可穿透CD的多层胃肠壁，而UC中的炎症通常仅见于结肠壁的最内层。

IBD的症状因人而异，可能会随着时间的推移而变化。CD和UC最常见的症状是频繁或紧急的大便，腹泻，便血，腹痛，恶心和呕吐，以及体重减轻。IBD是一种慢性疾病，因此大多数患者在一生中都会断断续续地出现症状。几乎没有症状的时期被称为缓解期，可以持续几个月到几年。

出现症状或再次出现症状的时期称为复发或红斑。症状发作可以持续几周到几个月，可能包括最初诊断时出现的相同或不同类型的消化问题。耀斑期间的典型症状包括腹泻、频繁排便、腹痛、恶心和呕吐以及体重减轻。

当前的治疗方法

目前IBD的治疗包括药物治疗和手术治疗。药物旨在减少炎症，一些药物用于治疗炎症，另一些药物用于在症状消失后延长缓解时间。这些药物包括氨基水杨酸酯、皮质类固醇、免疫调节剂、生物药物和抗生素。手术通常是为药物无效(或不再有效)的患者保留的。高达75%的CD患者最终将需要做手术。

CD和UC仍然是慢性炎症性疾病，医学上无法治愈。

蛋白酶活性与IBD

蛋白水解酶在整个胃肠道都能观察到，并受到蛋白分解激活和内源性蛋白水解酶抑制的严格调控。蛋白降解动态平衡的失衡与IBD有关。炎症性肠病患者炎症组织中中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白酶-3、组织蛋白酶G、类胰蛋白酶、糜酶或颗粒酶等免疫细胞来源的蛋白和蛋白表达增加。已知的驱动组织重塑的基质金属蛋白酶在IBD中显著增加。与通过细胞凋亡或自噬不适当地诱导细胞死亡相关的蛋白水解酶在IBD中也参与并上调。在第三方科学出版物中，蛋白水解酶和蛋白水解酶抑制因子基因与IBD有关。7个蛋白水解酶抑制因子基因与CD发病相关，14个蛋白水解酶和4个内源性蛋白水解酶抑制因子基因与UC相关。我们认为，在IBD中观察到的蛋白酶活性的增加可能使合成抑制剂对蛋白酶的抑制成为治疗干预的潜在途径。

我们正在进行选择性蛋白酶抑制剂的评估，包括PB101作为IBD的治疗方法。PB101是一种具有广谱丝氨酸蛋白酶抑制活性的重组生物蛋白，最初是为了减少复杂手术中的出血而开发的。PB101在水溶液中稳定，具有潜在的胃肠道释放和作用。这种蛋白质作为丝氨酸蛋白酶的竞争性抑制物发挥作用，因此可以阻断某些鲁米那酶的作用。它抑制几种丝氨酸蛋白酶，特别是胰蛋白酶、胰凝乳酶、纤溶酶和激肽释放酶。它在酶的活性丝氨酸残基和抑制剂之间形成可逆酶-抑制剂复合体。我们认为，口服给药可能会使胃肠道的管腔内空间暴露于蛋白降解抑制，同时避免潜在的吸收问题，从而将PB101直接输送到需要治疗的部位，即肠道的管腔。

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之前发表的对这种蛋白质的第三方研究强调了许多特性，支持将其作为液体制剂用于治疗IBD(和相关的胃肠道相关疾病)：

来自独立实验室的同行评审发表的数据表明，管腔内蛋白酶抑制可能会改善动物模型的炎症，我们相信PB101可能证明IBD的临床研究有所改善。IBS患者结肠活检的上清液如果在体外用广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂处理，就会失去诱导小鼠内脏超敏反应的能力。此外，腔内丝氨酸蛋白酶抑制可减少应激诱导内脏高敏感性的内脏痛动物模型。此外，丝氨酸蛋白酶抑制剂的治疗逆转了炎症后内脏超敏大鼠对结肠扩张的内脏疼痛反应，并以剂量依赖的方式显著降低内脏超敏反应。

肠上皮完整性的丧失是IBD的关键致病因素。正如最近发表在一篇同行评议的出版物上的那样，第三方研究了PB101化合物在肠道损伤动物模型中保护肠道组织免受蛋白水解性损伤的能力。在大鼠接受肠系膜缺血-再灌注之前，给它们服用这种化合物，在恢复正常循环之前，会阻止一段时间的血液流入肠道。使用肠道损伤的组织病理学评分系统，与对照(未治疗)动物相比，该化合物被证明减轻了肠道损伤。这些结果汇总在下图中：

我们的战略

除了我们最初对大手术引发的胃肠道相关病理的治疗重点之外，我们相信基于蛋白水解酶的疗法有望满足因慢性蛋白水解酶泄漏而导致的一些未得到满足的需求。通过利用我们在蛋白酶介导的疾病和肠道上皮屏障失调方面的专业知识，我们的战略是创建一系列创新的口服疗法组合，针对与打破这一屏障相关的严重疾病。我们战略的主要组成部分是：

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管道开发

许多慢性内分泌和炎症性疾病与慢性蛋白水解酶从胃肠道渗漏有关。我们对胃肠道的蛋白酶生物学有独特的理解，并开发了一种专有的全血检测方法来鉴定不同的蛋白酶的特定活性。同时，我们还获得了合成蛋白酶底物和方法学的独家许可证，用于分析动物样本和人类临床样本，包括与各种疾病和疾病相关的全血样本。总而言之，我们相信这些资产形成了一个平台，用于新药发现和高效的患者选择以及药物开发期间临床反应的测量。

我们已经将循环中的蛋白水解酶活性与心脏病和IBD等特殊病理联系起来。为了加深对这些疾病的了解，我们开发了一种专利检测方法，目前可以识别全血中蛋白水解酶的特定活性。我们相信，这种方法可以大大扩展到鉴定特定的蛋白水解酶。

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检测系统的蛋白水解酶活性对于以下方面很重要：

目标识别：生物标记物分析将使我们能够识别不同患者组血浆样本中特定消化酶驱动的疾病，并使我们能够更好地了解疾病过程。这将有助于改进诊断和发现驱动疾病病理的特定酶。

药物开发：生物标记物分析将使我们能够筛选针对关键消化酶的药物的特异性和有效性，重点是确定修复粘膜屏障和防止蛋白水解酶泄漏的药物。

治疗设计：生物标记物分析将使我们能够识别消化酶泄漏的患者，以便纳入临床研究，以及测量活动的反应和优化治疗剂量/反应。

我们已经为几种蛋白酶创造了荧光电荷改变肽底物，这允许检测特定的蛋白酶活性。底物与样品结合，在底物特定的蛋白酶存在的情况下，底物发生裂解产生带电片段。带电的碎片被标记上荧光分子，碎片在电场中分离。下图测定休克大鼠不同时间点(再灌注0、1、2、3h)淋巴液中胰酶和胰凝乳酶的活性。休克大鼠胰酶活性升高。

我们计划开发一种直接测量全血中蛋白水解酶活性的方法：

我们希望我们的生物标记物分析平台将有助于推动管道努力，以发现和开发影响胃肠道屏障的慢性炎症性疾病的新疗法。正在探索的试点计划如下。

慢性疾病：血糖控制和炎症性自身免疫性疾病计划

加州大学圣地亚哥分校生物工程学教授Geert SchmidSchönbein的实验室发表的多篇同行评议出版物为内分泌和炎症性疾病中异常的蛋白酶活性提供了支持。例如，如下图所示，细胞外蛋白酶活性与与心血管、代谢和其他生理过程有关的受体的切割有关。

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例如，在啮齿类动物中发表的同行评议研究表明，异常的蛋白酶活性可能是糖尿病和胰岛素调节的部分原因。首先，如下图所示，糖尿病大鼠的蛋白水解酶活性水平升高，在给予蛋白水解酶抑制剂后，其活性降低到低于对照组的水平。

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同时，糖尿病大鼠表现出葡萄糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高，在应用蛋白酶抑制剂后，这些水平恢复到正常范围，如下图所示。

第三，在自发性高血压模型中，体外抑制蛋白酶也可以防止胰岛素受体的降解，如下图所示。

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第四，2型糖尿病患者的蛋白水解酶活性升高。用我们专有的蛋白水解酶生物标记物测定血液中的蛋白水解酶活性。下图是对照组、糖尿病前期患者和糖尿病患者血液中的基线蛋白酶活性的快照，显示了随着疾病严重程度的增加，酶活性增加。

这些观察，再加上我们的临床数据，支持了我们的观点，即慢性内分泌和自身免疫性疾病反映了由胃肠道慢性蛋白水解酶泄漏驱动的潜在病理。

制造业

我们不拥有或经营任何制造设施。我们依赖第三方合同制造组织(“CMO”)来制造和供应我们的临床前和临床材料，这些材料将在我们的候选药物开发过程中使用，包括我们的主导药物产品。随着我们的候选产品在开发过程中取得进展，我们预计将与主要供应商和制造商签订长期商业供应协议，以满足和确保我们的生产需求。

为此，我们已经与一家制造公司签订了一项总括服务协议，我们预计该公司将领导我们的药物制造工作，并计划根据该协议签订单独的项目协议，以满足我们未来的药物制造需求。尽管我们依赖CMO，但我们有具有丰富药品制造经验的人员和第三方顾问来监督与我们的CMO的关系。我们还打算识别和认可更多提供原料药和药品生产的制造商。

与新冠肺炎大流行相关的供应链限制已经影响了LB1148制造所需组件的可用性，并且根据大流行或新菌株的持续时间和程度，可能影响LB1148商业扩展所需的组件和生产能力。我们相信，到2022年，我们有足够的供应或供应计划来满足我们的临床和非临床开发需求。然而，根据正在进行的新冠肺炎疫情对当地和全球供应链的持续时间和影响，我们的供应商可能会受到不利影响，这可能会导致我们当前或未来的供应链延迟或中断。

LB1148是一种用于重建的干粉，由先前批准的原料药(氨甲环酸)以及其他成分组成。药品生产是一种相对简单的操作，涉及干性成分的混合。到目前为止，受控稳定性实验表明，该活性成分稳定性高，药物产品保质期长。

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销售及市场推广

我们目前没有任何批准的药物。然而，我们打算在美国以及可能在其他市场建立商业基础设施，我们认为这将是有效支持LB1148商业化所必需的，如果获得批准，以及我们未来开发的任何其他产品，重点是高度治疗的医生和医院。在美国，我们估计心血管和腹部手术总共代表了近700万可寻址的患者，我们相信，根据某些假设，这可能会转化为LB1148的年销售额超过20亿美元。我们相信，我们或许能够利用我们自己的有针对性的专业销售和营销组织，由内部销售人员、内部营销小组和分销支持来满足市场需求。

如果获得批准，我们计划利用各种营销计划来推广LB1148，包括销售促销材料、演讲者计划、期刊广告、行业出版物、医学会议、电子媒体和产品样品。对于LB1148和我们未来可能开发的任何其他产品的商业化非常重要的其他功能，包括对关键客户的管理，如管理型医疗组织、医院和专科药店以及政府账户--在这些账户中，产品的采用和报销需要处方验收。

在美国以外，在我们认为合适的地方，我们可以利用战略合作伙伴、分销商或合同销售人员来扩大LB1148(如果获得批准)和其他产品(如果获得批准)的商业供应。此外，我们相信，我们可能对我们的候选产品寻求的其他迹象可以通过一支小型、专注的销售队伍来解决。我们目前预计，我们不会需要大型制药合作伙伴来将我们的候选产品商业化，尽管我们可能会考虑在某些地区或适应症或其他战略目的上进行合作。我们打算在推进临床和临床前项目的同时，不断评估我们的商业化战略。

竞争

药物开发竞争激烈，并受到快速和重大技术进步的影响。我们的竞争能力将在很大程度上取决于我们完成必要的临床试验和相关的监管批准程序，以及成功营销我们可能成功开发的任何产品的能力。影响我们可能获得市场批准的任何候选产品的商业成功的关键竞争因素包括疗效、安全性、耐受性、给药便利性、价格、覆盖范围和报销。

我们目前和潜在的未来竞争对手是多样化的。有许多公共和私营生物制药公司、大学、政府机构和其他研究机构积极参与产品的研究和开发，这些产品可能与我们的候选产品相似，或面向类似的市场。此外，寻求开发和商业化类似于我们候选产品的产品和疗法的公司数量可能会增加。

关于术后肠功能的改善，我们预计将在药物治疗领域面临来自阿维莫潘的竞争，阿维莫潘是一种品牌产品，Enterig®，由默克公司提供，以及仿制药。Alvimopan是目前唯一被批准的加速肠功能恢复的治疗药物。然而，alvimopan的标签仅限于包括部分肠切除和一期吻合术的手术。其他公司可能正在开发用于术后改善肠道功能的候选产品，如果获准在重叠地区销售，可能会构成未来的竞争。

关于减少或消除术后腹内粘连，据我们所知，目前还没有被批准的治疗方法来治疗或预防术后腹内粘连。据我们所知，临床开发中唯一有潜力的口服疗法是荷兰坦普尔治疗公司正在开发的TTX 333 Evitar？然而，我们面临着来自其他粘连医疗干预措施的普遍竞争，即外科手术和粘连屏障产品。美国批准用于腹部或盆腔手术的粘连屏障产品包括®，和熟练的®。此外，在美国，有几种产品在标签外用于预防粘连，包括EVICEL®，SURGIWRAP®，COSEAL？，并排除？美国以外的粘合屏障产品包括HYALOBARRIER®、SPRAYSHIELD？、PREVADH？和INTERCOAT？这类产品被用作附加物

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干预措施，疗效不同，不容易用于越来越常见的腹腔镜手术。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力(I)获得并维护专有保护，以保护我们当前和未来的候选产品、新发现、产品开发技术、改进和专有技术；(Ii)对我们的商业秘密和机密信息保密；(Iii)维护我们的共同开发协议和知识产权的独家商业权利许可，包括与第三方共同拥有的专利权；(Iv)捍卫和执行我们的专有权利，包括我们的专利；以及(V)在不侵犯有效和可强制执行的专利以及其他第三方专有权利的情况下运营。

除其他方法外，我们寻求通过提交或授权美国和外国专利以及与对我们业务的发展和实施至关重要的技术、发明和改进相关的专利申请来保护我们的专有地位。至于我们开发和计划商业化的候选产品，作为正常的业务过程，我们通常已经或打算申请成分和治疗用途专利，以及针对给药方案和其他预期适应症的专利。我们还根据需要，依靠商标、商业秘密、版权保护、专有技术、持续的技术创新和机密信息来发展和维护我们的专有地位。我们还将在适用和可用的情况下追求数据独占、市场独占和其他监管独占。

无论我们在现有专利系列下寻求的覆盖范围如何，对我们的产品、方法或工艺的更改可能会为竞争对手提供足够的基础来避免侵权索赔，这一风险始终存在。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，法院可以在专利发布后重新解释专利范围。此外，包括美国在内的许多司法管辖区允许第三方在行政诉讼中挑战已颁发的专利，这可能会导致专利主张的进一步缩小甚至取消。此外，我们不能保证将从我们的待决或任何未来申请中授予任何专利，也不能保证任何当前或未来颁发的专利将充分保护我们的知识产权。

虽然我们在现有的专利申请中寻求广泛的覆盖范围，但始终存在这样的风险，即产品或工艺的更改可能会为竞争对手提供足够的基础，以避免侵犯我们的专利主张。此外，如果授予专利，则专利将到期，我们不能保证我们的待决申请或任何未来申请将颁发任何专利，或者任何可能颁发的专利将充分保护我们的产品或候选产品。

个别专利的展期根据专利申请的提交日期或专利颁发日期以及获得专利的国家的专利法律期限而定。通常，在美国，为定期提交的申请颁发的专利的有效期为自最早有效的非临时申请日期起20年。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得因美国专利商标局(“USPTO”)延迟发布专利而导致的期限，以及由于FDA监管审查期限而实际上丢失的部分期限。然而，对于FDA的组成部分，恢复期限不能超过5年，包括恢复期限在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。外国专利的有效期根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是自最早生效的非临时申请日起20年。然而，专利提供的实际保护因产品而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。

我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的专有权。目前尚不确定发布任何第三方专利是否会要求我们改变产品的开发或商业战略(如果获得批准)或工艺，或获得许可证或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化我们未来产品所需的专有权许可，可能会对我们产生不利影响。如果第三方在美国准备并提交专利申请，而这些专利申请也声称拥有我们有权使用的技术，我们可能不得不参与干预或派生。

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LB1148专利组合

目前，我们单独拥有(或共同拥有独家商业权)四个专利系列，其权利要求涉及LB1148成分的组合物，包括蛋白酶抑制剂氨甲环酸，或它们的治疗用途和剂量方案：

第一个家族涉及由LB1148的四种成分组成的组合物及其在治疗休克和其他适应症中的治疗用途。截至2022年3月9日，这一专利系列包括2021年12月22日在欧洲授予的一项最新专利(EP 3122349)，在美国获得的三项已授予专利(包括最近于2021年9月21日授予的11,123,317美元)，在台湾获得的两项已授予专利，在澳大利亚、印度、日本和墨西哥获得的已授予专利，以及在加拿大、韩国和美国正在进行的申请，所有这些都是我们自己拥有的。此外，这个家族还包括一项在中国授予的专利，我们之前将该专利转让给Newsoara，以支持我们与Newsoara的共同开发协议，如下所述。已颁发专利(或任何可能从未决申请中颁发的专利)的预期到期日为2035年，不包括可能对专利期进行的任何调整或延长。

我们与加州大学共同拥有的第二家庭是针对由LB1148的三个(或更少)成分组成的组合物及其在治疗休克和其他适应症方面的治疗用途。根据我们2015年与加州大学签订的许可协议(如“许可协议和合作”一节中所述)，我们拥有该家族的独家商业权。截至2022年3月17日，这一专利系列包括在美国的三项已授权专利，在中国、加拿大和韩国的已授权专利，以及在欧洲和美国的待定申请。已授权专利(或可能从待定申请中颁发的任何专利)的预期到期日为2031年，不包括可能适用的任何专利期限的调整或延长。

第三个家族涵盖了LB1148(或其活性成分氨甲环酸)在某些治疗适应症中的使用，包括POI和粘连，这与我们目前的临床和商业战略相一致。该系列还包括LB1148的具体分剂方案，可适用于当前的疗法。截至2022年3月9日，这一专利系列包括2021年12月21日在美国授予的一项最近的专利(US 11,202,768)，以及在澳大利亚、欧洲、加拿大和香港正在处理的申请，所有这些申请都是我们自己拥有的。此外，该系列还包括最近在中国授予的一项专利(CN 108883086)，该专利于2021年10月26日授予，我们之前转让给Newsoara以支持我们与Newsoara的共同开发协议(如标题为“许可协议和合作”一节中所讨论的)。任何专利(或可能从未决申请中颁发的专利)的预期到期日为2037年，不包括可能适用的任何专利期限的调整或延长。

我们独资拥有的Fourth Family由一项美国专利申请组成，该专利申请涵盖在医院和非医院环境中使用LB1148控制糖尿病患者血糖水平的方法。任何可能从未决申请中颁发的专利的预期到期日为2038年，不包括可能适用的任何专利期限的调整或延长。

许可协议和协作

2015年与加州大学校董会达成的许可协议

2015年8月，LBS与加州大学董事会(“董事会”)签订了许可协议，并于2019年12月进行了修订(“2015 UC许可”)。根据2015年UC许可，我们在某些专利权下拥有独家、可再许可的全球许可，可以制造、使用、销售、提供销售和进口在治疗适应症(包括外科一般用途以及休克、败血症、炎症性疾病和手术后肠梗阻和粘连的治疗)中被许可的酶抑制剂给药领域的专利权利所涵盖的产品和实践方法。我们在某些含有LB1148成分的组合物中使用这些许可的专利权，包括活性成分氨甲环酸。

在执行2015年UC许可证时，LBS一次性支付了3,500美元的许可证发放费，并有义务支付中间四位数美元范围的年度许可证维护费，直到我们在商业上销售许可产品。我们还有义务支付：(I)在达到某些监管里程碑时，支付总额不超过250,000美元的费用；(Ii)在特许产品年净销售额的较低个位数百分比范围内分级支付专利权使用费，但须遵守较低的五位数美元范围内的最低年使用费，并在某些情况下调整专利权使用费百分比。此外，我们有义务将根据2015年UC许可证从我们的分许可人那里获得的非特许权使用费许可收入的一定比例支付给摄政王。

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根据2015年UC许可证，我们必须勤奋地进行许可产品的开发、制造、监管批准和销售，并遵守与许可产品的开发、监管和商业化里程碑相关的多项尽职义务，以及最低六位数美元范围的年度最低支出要求。

2015年统一通信许可证将在2015年统一通信许可证下许可的最长生命期专利权的到期日期较晚的日期到期。如果：(I)我们的重大违规行为在60天内未得到纠正，(Ii)我们提出索赔，声称Regents许可的专利权无效或不可强制执行，或(Iii)我们申请破产，则Regents可能会终止2015年UC许可证。我们还有权在至少90天的书面通知后随时终止2015年的UC许可证。

2020年与加州大学校董会达成的许可协议

2020年4月，LBS与Regents签订了另一份许可协议(简称2020 UC许可协议)。根据2020年UC许可协议，我们在某些专利权下拥有独家、可再许可的全球许可，可以制造、使用、销售、提供销售和进口许可专利权所涵盖的产品和实践方法，这些专利权针对合成电荷改变底物和检测动物和人类临床样本中的蛋白酶活性的方法。根据2020年UC许可证，独家权利包括分析动物样本和人类临床样本(包括动物或人类的微生物样本)，包括检测和测量体液、呼吸和其他来源中的蛋白酶、酶和生物分子，但不包括与血癌、实体肿瘤相关的人类临床样本的分析，以及与肿瘤状况和疾病相关的其他样本。我们预计这些授权的专利权将支持我们的流水线活动，包括那些专注于识别新药靶点和诊断的活动。

在执行2020年UC许可证时，LBS一次性支付了5,000美元的许可证发放费，同意向Regents偿还过去的专利成本，并有义务支付中位数四位数美元范围的年度许可证维护费，直到它在商业上销售许可产品。我们还有义务支付：(I)在实现某些开发、监管和商业里程碑时支付总计约190万美元的费用，以及(Ii)在特许产品年净销售额的低至中个位数百分比范围内的特许权使用费支付，受低五位数美元范围内的最低年特许权使用费范围的限制，并在某些情况下调整特许权使用费百分比。此外，我们有义务向Regents支付根据2020 UC许可证从我们的分许可人那里获得的非特许权使用费许可收入的一定比例。

根据2020年UC许可，我们必须履行与许可产品的开发、监管和商业化里程碑相关的一系列尽职调查义务，以及最低六位数美元范围内的最低年度支出要求。

2020年统一通信许可证将在2020年统一通信许可证下许可的最长寿命专利权的到期日期较晚时到期。如果：(I)我们的重大违规行为没有在60天内得到纠正，(Ii)我们提出索赔，声称Regents许可的专利权无效或不可强制执行，或者(Iii)我们申请破产或破产，则Regents可以终止2020年UC许可证。我们还有权在至少90天的书面通知后随时终止2020年的UC许可证。

2021年与加州大学校董会达成的许可协议

2021年7月，我们与Regents签订了另一项许可协议(“2021年UC许可证”)，以获得2020 UC许可证中排除的癌症相关适应症和用途的独家权利。根据2021年UC许可协议，我们在某些专利权下拥有独家、可再许可的全球许可，现在包括癌症，可以制造、使用、销售、提供销售和进口被许可的专利权所涵盖的产品和实践方法，这些专利权针对合成电荷改变底物和检测动物和人类临床样本中的蛋白酶活性的方法。与2020年UC许可证相结合，我们预计这些获得许可的专利权将进一步加强流水线活动，包括那些专注于识别新药靶点和诊断的活动。

在执行2021年UC许可证时，我们一次性支付10,000美元的许可证发放费，并有义务支付中间四位数美元范围的年度许可证维护费，直到它开始商业销售许可产品。我们还有义务支付：(I)在实现某些开发、监管和商业里程碑时支付总计约190万美元的费用，以及(Ii)支付低至

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特许产品年净销售额的中位数-个位数百分比范围，受最低五位数美元范围内的最低年度特许权使用费限制，并在某些情况下调整特许权使用费百分比。此外，我们有义务向Regents支付我们从2021年UC许可证下的任何分许可证接受者那里获得的非特许权使用费许可收入的一定比例。

根据2021年UC许可，我们必须履行与许可产品的开发、监管和商业化里程碑相关的多项勤勉义务，以及最低六位数美元范围内的最低年度支出要求。

2021年UC许可证将在2021年UC许可证下许可的最长寿命专利权的到期日期较晚的日期到期。如果：(I)我们的重大违规行为没有在60天内得到纠正，(Ii)我们提出索赔，声称Regents许可的专利权无效或不可强制执行，或者(Iii)我们申请破产或破产，则Regents可以终止2021年UC许可证。我们还有权在至少90天的书面通知后随时终止2021年UC许可证。

与Newsoara达成共同开发和分销协议

于2018年2月，吾等与Newsoara订立共同开发及分销协议，Newsoara是与Biolad Medical Technology Limited成立的合资企业，并于2018年11月修订(“共同开发协议”)。根据共同开发协议，吾等根据吾等拥有或控制的若干专利及专有技术授予Newsoara独家共同开发权，以开发、使用、销售、提供销售、进口或以其他方式商业化中华人民共和国(包括香港及澳门地区，但不包括台湾(“地区”)的任何及所有适应症的特许产品(“特许产品”)。授权产品仅包括LB1148。根据共同开发协议，Newsoara有义务最初将我们作为Newsoara在该领土上对特许产品的所有要求的独家供应商。

根据共同开发协议，Newsoara负责达到某些监管里程碑，并被要求与我们分享其生成的与授权产品有关的临床前和临床数据。本公司亦从Newsoara取得(I)Newsoara(“Newsoara Technology”)拥有或控制的若干专利及专有技术项下的独家许可，以制造、制造、使用、销售、要约销售、进口或以其他方式开发许可产品并将其商业化，以及(Ii)Newsoara Technology项下的非独家许可，以在地区内制造、制造、使用、销售、要约销售及进口许可产品，以履行我们在共同开发协议下的若干义务。

考虑到根据共同开发协议授予Newsoara的权利，Newsoara向我们一次性支付了100万美元的预付费用。此外，Newsoara有义务(I)在实现某些监管和商业里程碑时支付总计675万美元的款项，(Ii)在实现监管里程碑时支付每个许可产品的低六位数范围内的款项，以及(Iii)在许可产品年净销售额的中位数至低两位数百分比范围内的分级许可使用费支付，在某些情况下可能会对许可产品的许可使用费百分比进行调整。

共同开发协议将于涵盖领地内特许产品的任何特许专利的最后有效权利要求的最后有效到期日较晚的日期到期。此外，共同开发协议可由任何一方终止(I)由于另一方在书面通知后的一段特定时间内仍未得到纠正的重大违约或与另一方破产相关的事件，(Ii)如果Newsoara挑战或试图干扰任何已许可的专利权，则由我们终止，以及(Iii)由Newsoara在指定的事先书面通知后出于任何原因终止。

商业秘密和保密

在某些情况下，我们依靠商业秘密和其他机密信息来保护我们的非专利技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、合作者、科学顾问、供应商、承包商和其他第三方签订保密和保密协议，来保护我们的商业秘密和专有技术和流程。此外，我们签订了雇佣协议，要求员工将他们在受雇于我们期间开发的任何发明、商业秘密或诀窍转让给我们。

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此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们的商业秘密和其他专有信息可能会被泄露。我们可能对任何违规行为没有足够的补救措施，并可能因此类违规行为而丢失我们的商业秘密和其他专有信息。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的商业秘密、专有技术和发明的权利产生争议。

政府监管和产品审批l

FDA和其他联邦、州和地方以及外国的监管机构，除其他外，对我们正在开发的药物和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行广泛监管。

小分子药物受《食品、药物和化妆品法》(FDCA)的监管，生物制品另外受《公共卫生服务法》(PHSA)的监管，这两种药物都受联邦、州、地方和外国的其他法规和法规的约束。我们与第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。

美国的生物制药法规

FDA在候选药物和生物制品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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临床前和临床发展

在开始候选产品的第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是一般研究计划以及临床前研究和临床试验的方案。IND还包括评估该产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果、化学、制造和控制信息，以及任何支持使用该研究产品的可用人体数据或文献。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个地点的独立机构审查委员会必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。监管当局、机构审查委员会或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其规定的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。

为了生物制药开发的目的，人体临床试验通常在三个连续的阶段进行，这些阶段可能重叠或合并；

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能是批准申请的一个条件。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品特征的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或者对于生物制品，必须开发安全、纯度和效力的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

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在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可以随时以各种理由暂停临床研究，包括发现研究患者或患者暴露在不可接受的健康风险中。同样，如果临床研究不是按照机构审查委员会的要求进行的，或者如果候选生物制品与患者受到意想不到的严重伤害有关，机构审查委员会可以暂停或终止对其机构的临床研究的批准。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。FDA监管产品的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息，这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。

NDA/BLA提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有必需的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为NDA或BLA(视情况而定)的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。申请必须包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。提交申请需要向FDA支付大量的申请使用费，除非适用豁免或豁免。FDA自申请人提交申请之日起有60天的时间发出拒绝提交信函或接受提交申请，表明该申请足够完整，可以进行实质性审查。

一旦NDA或BLA被接受备案，FDA的目标是在接受备案申请后10个月内审查标准申请，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受备案申请后6个月内审查标准申请。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延长了审查过程。FDA审查NDA以确定药物是否对其预期用途安全有效，并审查BLA以确定生物是否安全、纯净和有效。FDA还审查制造、加工、包装或持有产品的设施是否符合旨在确保和保存产品的身份、安全、强度、质量、效力和纯度的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准申请之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA对申请进行评估并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在申请中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会发出完整的回复信，而不首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使申请处于批准状态，包括要求提供更多信息或澄清，其中可能包括可能需要进行更多临床研究。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准申请，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会通过风险评估和缓解策略(“REMS”)批准该申请，以确保该产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在的严重风险，并

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通过管理此类药物的安全使用，使患者能够继续获得这些药物，并可包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。Fast Track计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。Fast Track产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动，一旦提交了保密协议或BLA，该产品可能有资格接受优先审查。Fast Track产品也可能有资格进行滚动审查，在此情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA或BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括Fast Track计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交FDA审批的药物或生物营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果一种产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改进，则有资格优先审查该产品。优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后六个月内对营销申请采取行动。

此外，在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面的安全性和有效性而研究的产品，如果确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点有效，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，则可获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

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审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据这一要求，FDA评估批准的NDA或BLA中确定的每种产品的年度计划费用。生物制药制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守和其他方面的监管遵守。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制药产品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

FDA也不能批准ANDA或505(B)(2)申请，直到橙皮书中列出的品牌参考药物的所有适用非专利排他性到期。例如，一家制药商可能

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在NDA批准新的化学实体或NCE后，获得五年的非专利排他性，该新化学实体或NCE是一种含有FDA在任何其他NDA中未批准的活性部分的药物。“活性部分”被定义为负责药物的生理或药理作用的分子。在五年的排他期内，FDA不能接受(因此也不能批准)任何寻求批准该药物的仿制药版本的ANDA或任何依赖FDA批准的505(B)(2)NDA，前提是如果ANDA申请人也提交了第四款证明，FDA可以接受ANDA在NCE排他期四年后提交。

药物和生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

哈奇-瓦克斯曼修正案和排他性

FDCA的第505节描述了三种类型的营销申请，这些申请可以提交给FDA，以请求新药的上市授权。第505(B)(1)条保密协议是一种包含安全性和有效性调查的完整报告的应用程序。A 505(B)(2)保密协议是一种载有关于安全性和有效性的调查的完整报告的申请，但至少需要批准的部分信息来自不是由申请人或为申请人进行的调查，并且申请人没有从调查的人或为其进行调查的人那里获得转介或使用的权利。这一监管途径使申请人能够部分依赖FDA先前对现有产品的安全性和有效性的发现，或出版的文献，以支持其应用。第505(J)条通过提交简化的新药申请(“ANDA”)，为批准的药品的仿制药建立了简化的审批流程。ANDA规定了具有与先前批准的产品相同的有效成分、剂型、强度、给药途径、标签、性能特征和预期用途的仿制药产品的营销。ANDA被称为“缩写”，因为它们通常不需要包括临床前(动物)和临床(人类)数据来确定安全性和有效性。取而代之的是，仿制药申请者必须通过体外实验，科学地证明他们的产品与创新药物在生物上等效，或以相同的方式发挥作用。, 在体内或其他测试中。仿制药必须在与创新药物相同的时间内提供相同数量的有效成分，并且通常可以由药剂师根据为参考上市药物开出的处方来替代。在通过NDA寻求药物批准时，申请者被要求向FDA列出每一项专利，并声称涵盖了申请者的药物或药物的使用方法。一旦一种药物获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品中公布，通常被称为橙皮书。反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在的竞争对手引用，以支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

在提交ANDA或505(B)(2)NDA后，申请人必须向FDA证明：(I)作为申请标的的药物产品的专利信息尚未提交给FDA；(Ii)该专利已到期；(Iii)该专利到期的日期；或(Iv)该专利无效或不会因制造、使用或销售该申请的药物产品而受到侵犯。通常，ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的专利都已过期之前不能获得批准，除非ANDA或505(B)(2)NDA申请人通过最后一类认证(也称为第四款认证)对上市专利提出质疑。如果申请人没有对所列专利提出质疑，或表明其不寻求批准专利使用方法，则ANDA或505(B)(2)NDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。

联邦和州欺诈和滥用、数据隐私和安全以及透明度法律和法规

除了FDA对药品营销的限制外，联邦和州医疗保健法律法规还限制生物制药行业的商业行为。这些法律可能会影响我们当前和未来的业务运营，包括我们的临床研究活动，以及拟议的销售、营销和教育计划，并约束我们通过其营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排以及与医疗保健提供商和其他方的关系。这些法律包括反回扣和虚假声明法律法规、数据隐私和安全以及透明度法律法规，包括但不限于下述法律。

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美国联邦反回扣法规禁止任何个人或实体在知情的情况下故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购或安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。美国联邦反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护一些常见的活动不被起诉，但例外情况和安全港的范围很窄。涉及薪酬的做法如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查，因为这些做法可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐。几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保健覆盖的业务，则该法规已被违反。

个人或实体不需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。此外，政府可以断言，根据联邦民事虚假索赔法或民事罚款法的目的，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括联邦民事虚假索赔法案，可由个人通过民事举报人和准诉讼强制执行，以及民事罚款法律，禁止任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，向联邦政府提供虚假或欺诈性索赔的材料。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据这些法律，几家制药和其他医疗保健公司被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，希望客户为该产品向联邦计划收费。还有一些公司因推销产品用于未经批准的用途而导致虚假申报而被起诉，因此无法报销。

联邦1996年《健康保险可转移性和责任法案》(HIPAA)制定了额外的联邦刑事法规，其中禁止明知和故意执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或付款做出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。经《健康信息技术促进经济和临床健康法》(“HITECH”)及其各自的实施条例修订的HIPAA对某些类型的个人和实体提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的具体要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于“商业伙伴”，“商业伙伴”被定义为覆盖实体的独立承包商或代理，包括某些医疗保健提供者、医疗信息交换所和健康计划，他们创建、接收、维护或传输与为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务相关的可单独识别的健康信息。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多没有得到HIPAA的先发制人，在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)支付或以其他方式转移价值有关的信息，其他保健专业人员(如医生助理和执业护士)，

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和教学医院，以及适用的制造商和适用的团购组织，每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的CMS所有权和投资权益。

我们还可能受到州法律的约束，州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，州法律要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移、营销支出或药品定价有关的信息，以及州和当地法律要求药品销售代表注册。

由于这些法律的广泛性，以及现有的法定例外情况和监管安全港的范围很窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会面临重大的刑事、民事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、监禁、交还、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、被排除在政府医疗保健计划之外以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、实施公司合规计划、向医疗保健专业人员报告付款或价值转移，以及额外的数据隐私和安全要求。

承保和报销

我们候选产品的未来商业成功，如果获得批准，将在一定程度上取决于第三方付款人，如联邦和州一级的政府付款人计划，包括联邦医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人，为我们的候选产品提供保险并建立足够的补偿水平。第三方付款人通常决定他们将为哪些产品付款，并为这些产品建立报销水平。特别是在美国，没有统一的保险和报销政策。私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险计划为此类产品提供保险和补偿的水平，但也根据他们自己的方法和审批程序，而不是联邦医疗保险的确定。因此，承保范围和报销范围因付款人而异。

在美国、欧盟(“EU”)以及我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人正越来越多地试图限制或监管产品的价格，特别是新产品和创新产品的价格，这往往会导致平均售价低于正常情况下的销售价格。此外，美国对管理医疗保健的日益重视，以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视，将给产品定价、报销和使用带来额外的压力。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品覆盖和报销政策以及总体定价相关的司法裁决和法律法规。

第三方付款人越来越多地对保险范围施加额外要求和限制，并限制产品的报销水平。例如，联邦和州政府以低于平均批发价的不同费率偿还产品。这些限制和限制影响了产品的购买。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。同样，由于我们的某些候选产品是由医生管理的，因此产品本身的单独报销可能会也可能不会。相反，管理医生可能只会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。第三方支付者越来越多地挑战价格，检查产品的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们的候选产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品投保并不意味着

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将批准适当的偿还率。可能无法获得足够的第三方付款人报销，使我们无法实现产品开发投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划下成本的立法提案可能会导致我们的候选产品获得更低的报销，或者将我们的候选产品排除在保险和报销之外。第三方付款人和提供商正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能大幅减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些额外的立法和监管提案，以改变医疗保健系统，如果获得批准，这些提案可能会影响我们销售候选产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，其中包括通过医疗保健制度改革降低医疗成本的重大立法举措，包括限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及加强政府对药品定价的控制。

在过去的几年里，美国政府采取了几项举措来资助和激励某些比较有效性研究，包括根据《患者保护和平价医疗法案》(经《医疗保健和教育协调法案》(统称为《平价医疗法案》)修订的《患者保护和平价医疗法案》创建以患者为中心的结果研究所)。比较有效性研究显示竞争对手产品的益处也有可能对我们候选产品的销售产生不利影响。

平价医疗法案于2010年3月成为法律，极大地改变了医疗保健由第三方支付者融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。在其他可能对我们的业务产生影响的措施中，《平价医疗法案》对任何生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的实体设立了不可扣除的年度费用；新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划；以及根据Medicaid药品返点计划增加制造商必须支付的返点的新公式。此外，《平价医疗法案》延长了制造商的医疗补助回扣责任，扩大了医疗补助计划的资格标准，并扩大了根据《公共卫生服务法》有资格享受折扣的实体。目前，我们不确定《平价医疗法案》将对我们的业务产生多大影响。

自颁布以来，《平价医疗法案》的某些方面受到了司法和国会的挑战，特朗普政府也在努力废除或取代《平价医疗法案》的某些方面。特朗普总统签署了行政命令和其他指令，旨在推迟实施《平价医疗法案》的某些条款，或者以其他方式规避《平价医疗法案》对医疗保险的要求。与此同时，国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分《平价医疗法案》的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但几项影响《平价医疗法案》下某些税收实施的法案已经签署成为法律。《2017年减税和就业法案》(《税法》)包括一项条款，该条款废除了《平价医疗法案》对某些未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任支付，这一规定通常被称为“个人强制医保”。此外，2020年联邦支出计划永久取消，从2020年1月1日起，《平价医疗法案》强制征收的医疗器械税和对高成本雇主赞助的医疗保险征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险公司税。2018年两党预算法案(BBA)等修订了2019年1月1日生效的《平价医疗法案》，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小了大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，即通常所说的“甜甜圈洞”。6月17日, 2021年，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，《平价医疗法案》整体违宪，因为“个人强制令”已被国会废除。因此，《平价医疗法案》将以目前的形式继续有效。在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的参保期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现有政策和规则，其中包括重新审查医疗补助

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示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或《平价医疗法案》为获得医疗保险覆盖造成不必要障碍的政策。《平价医疗法案》有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚这些挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响平价医疗法案。

此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月，经修订的2011年预算控制法签署成为法律，其中除其他外，包括从2013年开始将向提供者支付的医疗保险支付总额削减2%，并在包括BBA和基础设施投资和就业法案在内的后续立法获得通过后，将持续到2031年，除非国会采取进一步行动。然而，新冠肺炎救济立法暂停了从2020年5月1日到2022年3月31日的2%的联邦医疗保险自动减支。根据目前的立法，医疗保险支出的实际减少幅度从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的3%不等。2013年1月，2012年颁布了《美国纳税人救济法》，其中包括减少了对几类提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦层面，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，试图实施政府的几项提议。因此，FDA在2020年9月同时发布了一项最终规则和指导意见，为各州制定和提交来自加拿大的药物进口计划提供了途径。此外，2020年11月20日，CMS发布了一项临时最终规则，实施特朗普总统的最惠国行政命令，该命令将把某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年12月27日公布了一项最终规则，废除了最惠国模式临时最终规则。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日, 美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以为推进这些原则而采取的潜在行政行动。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。目前还不清楚这些或类似的政策举措是否会在未来得到实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其医疗保健计划。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统和公布折扣和标价越来越感兴趣。这些措施可能会减少未来对我们产品的需求，或者给我们的定价带来压力。针对新冠肺炎疫情，政府有可能采取更多行动。

外国监管

为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家/地区关于安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们候选产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们是否获得FDA对一种药物的批准，我们都需要获得外国可比监管机构的必要批准，才能在这些国家开始临床试验或销售该药物。审批过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。

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此外，美国以外的一些国家，包括欧盟成员国、瑞士和英国，也通过了数据保护法律和法规，规定了重大的合规义务。在欧盟，个人健康数据的收集和使用受《一般数据保护条例》(GDPR)的条款监管。GDPR于2018年5月25日生效，废除了之前的指令，并增加了制药公司在处理欧盟受试者个人数据方面的责任和责任。GDPR与欧盟成员国管理个人数据处理的国家立法一起，对处理个人数据的能力施加了严格的义务和限制，包括来自临床试验的健康数据和不良事件报告。特别是，这些义务和限制涉及可能繁重的文件要求，授予个人某些权利，以控制我们如何收集、使用、披露、保留和处理有关他们的信息、向个人提供的信息、将个人数据转移出欧盟、违反安全规定的通知以及个人数据的安全和保密。处理敏感的个人数据，如身体健康状况，可能会增加GDPR下的合规负担，这是外国监管机构积极感兴趣的话题。此外，GDPR还规定了更强有力的监管执法，并对违规公司处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。来自不同欧盟成员国的数据保护当局可能会对GDPR和国家法律做出不同的解释，并提出额外的要求, 这增加了欧盟处理个人数据的复杂性。经常更新或以其他方式修订关于执行和合规做法的指南。

附属公司

我们有两家全资子公司，苏州神经干细胞生物制药有限公司(“苏州”)，根据中华人民共和国法律成立，以及LBS。苏州是由Seneca设立的，目的是赞助2013至2016年间进行的NSI-566临床试验。截至2021年12月31日，苏州的手术有限，唯一的目的是对完成临床试验的一小部分剩余患者进行观察性随访，这是通过聘请顾问来实现的。苏州没有员工，也没有其他业务。我们相信苏州的所有业务NS将于2022年停止。

或有价值权

就在合并完成之前，Seneca发行了Seneca登记在册的股东持有的每股普通股，一项或有价值权利(“CVR”)。每项CVR使该权利的持有人(“CVR持有人”)有权按比例收取其所得款项净额的80%，但须受若干条件(“CVR付款金额”)的规限(“CVR付款金额”)，该金额来自于在紧接合并完成前Seneca拥有、许可或控制的全部或任何部分知识产权(“遗留技术”)的出售或许可，但前提是CVR持有人只有在该等遗留技术的出售或许可发生在该合并的18个月周年(“遗留货币化”)之日或之前才有权收取该CVR付款。此外，根据CVR协议(“CVR协议”)的条款，CVR持有人只有权按比例分享我们在合并完成后48个月期间收到的净收益。如下文所述，我们签订了一项资产转让协议(“ATA”)，以潜在地将One Legacy Technology货币化，据此，被许可方购买了NSI-189许可证的基础资产。我们无法确定我们是否会成功出售或许可任何剩余的Legacy Technology。如果我们无法出售或许可剩余的Legacy Technology，或者CVR支付金额不超过根据CVR协议的条款要求分配的最低金额，CVR持有人可能无法从其CVR中获得任何收益，并且CVR可能会毫无价值地到期。

NSI-189-独家许可和后续购买选项的行使

正如之前披露的那样，2020年12月16日，Seneca独家许可了我们NSI-189资产的某些专利和技术，包括涵盖合成中间体的再许可(“189许可”)，以及2023年12月16日之前的购买选择权(“购买选择权”)。2021年10月22日，Alto NeuroScience同意提前行使189许可证下的购买选择权的条款，并签订了资产转让协议(ATA)。Alto NeuroScience是一家总部位于美国的私营生物制药公司，专注于使用基于人工智能的脑生物标记物治疗包括抑郁症在内的中枢神经系统疾病的精准药物。

在ATA方面，我们收到了40万美元的毛收入。根据CVR协议的条款，如果CVR付款金额少于0.5美元，则不需要向CVR持有人进行分配

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百万美元。根据CVR协议的条款，出售NSI-189资产的净收益，减去任何适用的交易成本和费用，存入CVR托管，用于支付与我们其他传统技术货币化相关的成本和支出，其中可能包括但不限于：财务咨询和咨询费、法律费用，以及与货币化相关的任何其他费用。不能保证NSI-566将被成功货币化，或者CVR持有者将从出售NSI-189资产中获得CVR付款。

NSI-566

我们聘请了一名财务顾问，协助将公司的干细胞疗法NSI-566货币化。截至2022年3月17日，我们没有足够的信息来确定该公司是否会成功销售或许可NSI-566。

人力资本资源

概述

截至2021年12月31日，我们有13名全职员工，没有兼职员工。在这些全职员工中，有4名员工从事研发活动，9名员工从事财务、法律、企业战略和业务发展、人力资源和其他一般行政职能。我们聘请了许多定期顾问来协助我们的监管和临床运作，以及人力资源和信息技术职能。我们没有与员工达成集体谈判协议，也没有经历过任何停工。我们认为我们与员工的关系很好。我们致力于员工的发展，包括绩效管理和导师计划。在2021年合并后，我们保留了大部分遗留的伦敦商学院员工和执行管理团队。

薪酬、福利和职业发展

我们的薪酬计划，包括股权激励计划，旨在通过支持实现我们的主要业务目标，使员工的利益与增长和股东回报的驱动力保持一致。我们的目标是吸引和留住那些才华、专业知识、领导力和贡献有望支持和促进增长并推动长期股东价值的员工。因此，我们提供我们认为在行业内具有竞争力的员工工资，并定期根据行业基准评估我们的薪酬和福利计划的有效性。我们试图通过将薪酬的年度变化与公司整体业绩以及每个人对取得的业绩的贡献联系起来，使员工的利益与股东的利益保持一致。强调公司整体业绩的目的是使员工的财务利益与股东的利益保持一致。我们还致力于提供全面的福利选择，我们的意图是提供福利，让我们的员工及其家人过上更健康、更有保障的生活。所有员工都有资格获得医疗、牙科和视力保险、带薪和无薪假期、团体人寿和人身意外保险，以及选择参加公司的401(K)计划和补充团体人寿和短期残疾保险。

企业信息

注册人最初于2001年在特拉华州注册成立，名称为神经干细胞公司。2019年10月，神经干细胞公司更名为Seneca Biophma，Inc.。2021年4月，我们与LBS达成合并交易，LBS成为Seneca的全资子公司。2021年4月，我们从Seneca Biophma，Inc.更名为Palisade Bio，Inc.。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州卡尔斯巴德，卡尔斯巴德，210Armada Drive，Suite5800，邮编：92008，电话号码是(858704900)，我们的网站地址是www.palisadeBio.com。

我们网站上的信息并未以引用方式并入本10-K表格年度报告或我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的任何其他文件中。我们在我们的网站上或通过我们的网站提供我们根据1934年《证券交易法》(经修订)向美国证券交易委员会提交或提交的某些报告和对这些报告的修正。这些包括我们的年度报告Form 10-K、我们的季度报告

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表格10-Q和我们目前的表格8-K报告，以及对根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修正。在我们以电子方式将信息存档或提供给美国证券交易委员会后，我们在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供这些信息。

第1A项。国际扶轮SK因素。

危险因素

在决定是否购买、持有或出售我们的普通股之前，您应仔细考虑以下描述的风险以及本年度报告中的10-K表格中的其他信息。发生以下任何风险都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景，或导致我们的实际结果与我们在本报告中所作的前瞻性陈述以及我们可能不时做出的前瞻性陈述中包含的结果大不相同。在评估我们的业务时，您应该考虑本年度报告Form 10-K中描述的所有因素以及其他信息，包括我们的综合财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。.

与公司的研究疗法的开发、商业化和监管批准相关的风险

该公司的业务依赖于LB1148的成功临床开发、监管批准和商业化。

该公司业务的成功，包括其未来融资和创造收入的能力，主要取决于LB1148的成功开发、监管批准和商业化。LB1148的临床和商业成功取决于许多因素，包括以下因素：

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如果公司单独或通过其共同开发合作伙伴未能及时或根本实现其中一个或多个因素，其中许多因素超出了公司的控制范围，公司可能会出现重大延误或无法获得监管部门的批准或无法将LB1148商业化。即使获得监管部门的批准，该公司也可能永远无法成功地将LB1148商业化。因此，本公司不能向您保证，如果获得批准，它将能够通过出售LB1148产生足够的收入来继续其业务。

该公司计划开发LB1148的一些初始适应症是没有FDA批准的疗法的适应症。这使得很难预测LB1148在这些适应症中的临床开发时间和成本，以及监管批准路径。

目前还没有FDA批准的治疗方法来减少心脏手术后婴儿正常进食和排便的时间(或预防坏死性小肠结肠炎)。在进入时®被批准用于加快包括部分肠切除和一期吻合术在内的手术后上消化道和下胃肠道的恢复时间，但不能保证有关肠道的监管优先®将适用于其他疗法的批准，这些疗法可能会加速手术后胃肠道的恢复时间。虽然有多种医疗器械被批准用于减少或消除术后腹内粘连，但还没有药物被批准用于减少术后腹内粘连。与其他更知名或经过广泛研究的治疗方法相比，LB1148等候选新产品的监管审批过程可能更昂贵，耗时更长。

该公司的主要候选产品LB1148的开发和商业化战略部分取决于已发表的科学文献和FDA先前关于氨甲环酸安全性和有效性的调查结果。如果该公司不能实施这一战略，它可能会推迟获得监管机构的批准。

哈奇-韦克斯曼法案在美国联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)中增加了第505(B)(2)条。第505(B)(2)条允许提交新药申请，如果批准所需的至少部分信息来自不是由申请人或为申请人进行的调查，并且申请人没有从由或为其进行调查的人那里获得转介或使用的权利。FDA解释了FDCA第505(B)(2)节，以批准NDA为目的，允许申请人部分依赖已发表的文献和/或FDA先前对经批准产品的安全性和有效性的发现。FDA还要求公司进行额外的临床试验或测量，以支持与先前批准的产品的任何偏差，并证明依赖适用的已发表文献或参考产品在科学上是合适的，称为桥接。然后，FDA可以批准参考产品已被批准的所有或部分适应症的新产品候选，以及第505(B)(2)节申请人寻求的任何新适应症，如果此类批准有研究数据支持的话。然而，可能要求标签包括参考产品标签中包括的全部或部分限制、禁忌症、警告或预防或限制使用，包括方框警告，或可能要求额外的限制、禁忌症、警告或预防或限制使用。

该公司目前计划通过505(B)(2)保密协议在美国寻求LB1148的上市批准，并将在提交保密协议之前完成桥接分析。如果FDA不同意该公司关于其依赖FDA先前关于TXA安全性和有效性的发现或已发表的文献是否适当的结论，或者如果该公司无法以其他方式连接到上市药物或已发表的文献以证明其依赖在科学上是适当的，则该公司可能被要求进行额外的临床试验或其他研究以支持其NDA，这可能导致意外的成本和延迟或终止

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LB1148的开发程序。如果公司无法通过505(B)(2)保密协议程序获得LB1148的批准，则可能需要执行成本更高、耗时更长的505(B)(1)批准程序，该程序包括由公司或为公司进行的安全和有效性调查的完整报告。

尽管FDA根据第505(B)(2)条批准了一些产品，但制药公司和其他公司反对FDA对第505(B)(2)条的解释。如果FDA对第505(B)(2)条的解释被成功挑战，FDA可能被要求改变其关于第505(B)(2)条监管审批的政策和做法，这可能会推迟甚至阻止FDA批准公司根据505(B)(2)流程提交的任何保密协议。即使该公司被允许遵循505(B)(2)监管途径获得FDA的批准，它也不能向您保证其候选产品将获得商业化所需的批准。

该公司可能会发现很难招募患者参加其临床试验，这可能会推迟或阻止其候选产品的临床试验。

确定和确定参加该公司候选产品临床试验的受试者是该公司成功的关键。临床试验的时间取决于该公司招募受试者参加的能力，以及完成所需的随访期。患者可能不愿意参加临床试验，因为与生物技术或制药领域有关的不良事件的负面宣传，类似患者群体的竞争性临床试验，现有治疗方法的存在或其他原因。招募患者、进行研究和获得监管机构批准本公司候选产品的时间表可能会被推迟，这可能会导致成本增加、延迟推进其候选产品、延迟测试其候选产品的有效性或完全终止临床试验。

患者登记和试验完成受到许多其他因素的影响，包括：

如果该公司难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，它可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都将对其业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

临床药物开发非常昂贵、耗时和不确定。

该公司候选产品的临床开发非常昂贵、耗时、难以设计和实施，而且结果本身就不确定。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构的商业化批准，而在那些获得批准的产品中，许多没有支付其开发成本。此外，该公司、未来可能与其合作的任何合作伙伴、FDA和

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机构审查委员会(“IRB”)或其他监管机构，包括国家和地方机构以及外国的对应机构，可随时暂停、推迟、要求修改或终止本公司的临床试验。

以前的临床试验结果可能不能预测未来的结果，该公司当前和计划的临床试验结果可能不符合FDA或非美国监管机构的要求。

本年度报告10-K表格中其他部分讨论的LB1148先前的临床前研究和临床试验的结果可能不一定预测未来的临床前研究或临床试验的结果。即使该公司能够根据其目前的开发时间表完成其候选产品的计划临床试验，其先前对其候选产品的临床试验的结果可能不会在这些未来的试验中重复。许多制药和生物科技行业的公司(包括那些拥有比本公司更多的资源和经验的公司)在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇重大挫折，本公司不能确定它不会面临类似的挫折。除其他外，这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现或在临床试验中进行的安全性或有效性观察造成的，包括以前未报告的不良事件。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA的批准。如果该公司未能在其任何候选产品的临床试验中产生积极的结果，其候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景以及其业务和财务前景将受到不利影响。如果公司在其任何候选产品的临床试验中未能产生积极的结果，其候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及公司的业务和财务前景, 会受到不利影响。此外，该公司的候选产品可能不会获得批准，即使它们在第三阶段注册试验中达到了各自的主要终端。FDA或非美国监管机构可能不同意该公司的试验设计或其对临床前研究和临床试验数据的解释。该公司的立场是LB1148只有一种有效成分TXA。LB1148还含有聚乙二醇3350(“聚乙二醇3350”)。在不同的国家和不同的情况下，聚乙二醇可能被作为非活性成分、医疗器械或活性成分进行监管。FDA和其他监管机构在以下方面存在不确定性：(1)监管机构是否会将LB1148归类为固定组合药物产品；(2)例如，FDA的固定组合药物产品法规对评估每个活性药物成分对整体治疗效果的单独贡献的后果。如果聚乙二醇被认为是一种有效成分，那么它的处理和任何监管要求可能会因监管机构而异。如果LB1148被认为是固定组合药物产品，那么这可能会影响所需临床试验的设计和总数，以及对非临床研究的额外要求。即使我们正在进行LB1148作为单一活性成分药物产品的第三阶段试验，我们也可能被要求进行额外的试验，其中可能包括使用析因设计，以及非临床研究，例如，如果FDA(1)得出结论认为聚乙二醇是LB1148中的活性成分，并且(2)不愿提供豁免以满足他们的固定组合药物产品法规/要求。此外, 这些监管机构中的任何一个都可以改变对候选产品的批准要求，即使在审查并提供了关于可能导致FDA或其他监管机构批准的关键临床试验方案的评论或建议后也是如此。此外，这些监管机构中的任何一个也可以批准该公司的候选产品用于比其要求的更少或更有限的适应症，或者可能根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准。

如果LB1148的临床开发成功，该公司打算最终在美国寻求LB1148的监管批准，并可能在其他地区寻求批准。在获得用于任何目标适应症的任何候选产品的商业销售的监管批准之前，该公司必须证明在临床前研究和充分受控的临床研究中收集的大量证据，并就在美国的批准而言，使FDA满意地证明该候选产品用于该目标适应症是安全和有效的。该公司不能向您保证，FDA或非美国监管机构会认为其计划中的临床试验足以作为批准其任何适应症候选产品的基础。FDA和非美国监管机构在评估该公司的临床试验结果以及确定结果是否证明其候选产品安全有效方面拥有广泛的自由裁量权。如果该公司被要求在其之前计划的产品之外对其候选产品进行临床试验

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如果获得批准，该公司将需要大量额外资金，并且不能向您保证任何此类结果试验或其他临床试验的结果将足以获得批准。

该公司的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他意想不到的特性，可能会推迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象，或导致批准后的监管行动。

LB1148可能会在临床开发期间或如果获得批准，在上市后出现不可预见的副作用。不良副作用可能会导致本公司、本公司可能与之合作的任何合作伙伴或监管机构中断、延长、修改、推迟或暂停临床试验，并可能导致标签更具限制性或更窄，或导致FDA或类似外国机构延迟或拒绝监管批准。

临床试验的结果可能会揭示出严重的和不可接受的副作用。在这种情况下，试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的候选产品的进一步开发或拒绝批准。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致产品责任索赔。任何此类事件都可能损害公司的业务、财务状况、经营业绩和前景。

此外，如果公司或其他公司在获得美国或外国监管部门的批准后，发现产品引起的不良副作用或其他以前未知的问题，可能会导致一些潜在的负面后果，这可能会阻止公司或其潜在合作伙伴实现或维持该产品的市场接受度，并可能大幅增加该产品的商业化成本。

该公司未来可能在美国以外的地区对其候选产品进行临床试验，FDA和适用的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。

该公司以及研究人员赞助商已经进行了临床试验，正在进行临床试验，将来可能会选择在美国境外进行一项或多项临床试验。虽然FDA或适用的外国监管机构可能会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的临床试验的数据，但FDA或适用的外国监管机构接受此类研究数据可能会受到某些条件或排除条件的限制。如果外国临床试验的数据打算用作美国上市批准的基础，FDA将不会仅根据外国数据批准申请，除非此类数据适用于美国人口和美国医疗实践；研究由公认能力的临床研究人员进行；并且数据被认为是有效的，无需FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当方式验证数据。许多外国监管机构也有类似的要求。此外，这类外国研究将受进行研究的外国司法管辖区适用的当地法律所规限。不能保证FDA或适用的外国监管机构会接受在美国或适用母国以外进行的试验数据。如果FDA或适用的外国监管机构不接受这些数据，可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误公司业务计划的各个方面。

该公司依赖并预计将继续依赖第三方CRO和其他第三方来进行和监督其临床试验。如果这些第三方不符合本公司的要求或不按要求进行试验，本公司可能无法履行其合同义务，或无法获得监管部门对其候选产品的批准，或将其商业化。

该公司依赖并预计将继续依赖第三方CRO来进行和监督其LB1148临床试验和产品开发的其他方面。该公司还预计将依靠各种医疗机构、临床研究人员和合同实验室按照公司的临床协议和所有适用的法规要求进行试验，包括FDA的法规和良好临床实践(“GCP”)要求，这是一项旨在保护患者权利和健康的国际标准，并界定临床试验赞助商、管理者和监管者的角色，以及管理药品和生物制品的处理、储存、安全和记录保存的州法规。预计这些CRO和其他第三方将在进行这些试验以及随后从以下方面收集和分析数据方面发挥重要作用

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临床试验。该公司预计将在很大程度上依赖这些各方进行其临床试验和临床前研究，并将仅控制其活动的某些方面。公司及其CRO和其他第三方承包商将被要求遵守GCP和良好实验室实践(GLP)要求，这些要求是由FDA和类似的外国监管机构执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查员和试验地点来执行这些GCP和GLP要求。如果公司或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP和GLP要求，或在审计或检查中发现不符合要求，则公司临床试验中产生的临床数据可能被视为不可靠，FDA或其他监管机构可能要求公司在批准公司或公司合作伙伴的营销申请之前进行额外的临床试验。本公司不能保证在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定公司的任何临床或临床前试验是否符合适用的GCP和GLP要求。此外，该公司的临床试验通常必须使用根据cGMP法规生产的产品进行。如果该公司未能遵守这些法规和政策，它可能需要重复进行临床试验，这将延误监管部门的审批过程。

如果公司的任何CRO或临床试验地点因任何原因终止参与其临床试验，则可能无法与替代CRO或临床试验地点达成安排，或以商业合理的条款这样做。此外，如果公司与临床试验地点的关系终止，它可能会失去参与其正在进行的临床试验的患者的后续信息，除非公司能够将这些患者的护理转移到另一个合格的临床试验地点。此外，公司临床试验的主要研究人员可不时担任公司的科学顾问或顾问，并可获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知或实际的利益冲突，在适用的临床试验地点产生的数据的完整性可能会受到FDA的质疑。

即使公司获得LB1148或任何未来候选产品的营销批准，由于不利的定价法规或第三方保险和报销政策，公司也可能无法成功地将其候选产品商业化，这可能会使公司难以盈利地销售其候选产品。

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，可能需要公司向付款人提供支持性的科学、临床和成本效益数据。对于新批准的产品，在获得此类保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着产品在所有情况下都会得到支付，或支付的费率包括成本，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。如果适用，新产品的临时报销水平也可能不足以弥补成本，可能不会成为永久性的。报销率可能会根据产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本产品设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。产品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣、未来任何限制药品价格的法律以及未来限制从产品以低于美国价格销售的国家进口的法律的任何放松来降低。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。第三方付款人在设置报销策略时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保和报销确定之外，也有他们自己的方法和审批流程。

第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：

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该公司不能确保其商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以获得保险和报销，报销水平将是什么。该公司无法迅速从政府资助和私人支付人那里为其开发的任何经批准的产品获得保险和足够的偿还率，这可能会对其经营业绩、其筹集产品商业化所需资金的能力以及其整体财务状况产生重大不利影响。

报销可能会影响公司获得市场批准的任何产品的需求和价格。假设公司通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。为治疗自己的病情而服用处方药的患者及其开处方的医生，通常依赖第三方付款人来报销与这些药物相关的全部或部分费用。患者不太可能使用该公司的产品，除非提供保险并且报销足以支付该公司产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖面和足够的报销对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代产品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新产品。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使公司获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织日益增长的影响力以及额外的法律变化，该公司预计在销售其任何候选产品时都将面临定价压力。总体上，医疗保健成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、医疗器械和外科手术程序以及其他治疗。因此，为新产品的成功商业化设置了越来越高的壁垒。此外，未来任何政府成本控制或其他医疗改革举措的采纳和实施，可能会导致公司可能收到的任何批准产品的价格进一步下降压力。

在美国以外，许多国家要求产品的销售价格在上市前获得批准，定价审查期仅在获得营销或产品许可批准后才开始。为了在其中一些国家获得报销或定价批准，该公司可能需要进行一项临床试验，将其候选产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，公司可能会获得某一候选产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟该产品的商业推出，可能会拖延很长时间，并对该公司在该国家/地区销售该产品所产生的收入(如果有的话)产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍公司收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使这些候选产品获得了市场批准。

即使候选产品获得了监管部门的批准，它也可能无法实现医生和患者广泛采用和使用商业成功所必需的程度。

LB1148的商业成功，如果获得批准，将在很大程度上取决于医生和患者在批准的适应症上是否广泛采用和使用该药物，即使它被证明是有效的，它也可能不会在商业上成功。如果获得批准，医生和患者采用一种产品的程度和比率将取决于许多因素，包括但不限于：

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如果LB1148被批准使用，但未能实现商业成功所需的医生和患者的广泛采用，公司的经营业绩和财务状况将受到不利影响，这可能会推迟、阻止或限制其创收和继续业务的能力。

该公司的候选产品如果获得批准，将面临激烈的竞争，如果它们不能有效竞争，可能会阻碍它们实现重大的市场渗透。

制药业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，专利条款不那么有效，而且非常重视开发更新的、快速上市的专利疗法。许多公司从事保健产品的开发、专利、制造和营销，与该公司正在开发的产品竞争，包括LB1148。该公司将面临来自多个来源的竞争，如制药公司、仿制药公司、生物技术公司、医疗设备公司和学术和研究机构，其中许多公司比公司拥有更多的财务资源、营销能力、销售力量、制造能力、研发能力、监管专业知识、临床试验专业知识、知识产权组合、更多的国际覆盖范围、为候选产品获得专利和监管批准的经验以及其他资源。一些提供竞争产品的公司还拥有广泛的其他产品、庞大的直销队伍以及与公司目标医生的长期客户关系，这可能会阻碍公司的市场渗透努力。

关于该公司的主要候选产品LB1148，作为术后肠道功能改善的指征，该公司预计将在药物治疗领域面临来自阿维莫潘的竞争，该产品作为品牌产品Enteregg上市。®，由默克公司提供，以及仿制药。目前尚无药物疗法可缩短心脏手术后婴儿正常进食和排便时间(或预防坏死性小肠结肠炎)，或减少或消除术后腹内粘连。然而，该公司将面临来自其他医疗干预的一般竞争，即外科手术和粘连屏障产品。美国批准用于腹部或盆腔手术的粘连屏障产品包括SepraFilm、INTERCEED和ADEPT。此外，在美国，有几种产品在标签外用于预防粘连，包括EVICEL、SURGIWRAP、COSEAL和Preclude。美国以外的粘合屏障产品包括HYALOBARRIER、SPRAYSHIELD、PREVADH和INTERCOAT。这类产品被用作辅助干预，具有不同的疗效，并且不容易与越来越常见的腹腔镜手术一起使用。

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Newsoara进行的任何临床试验期间发生的任何不利发展都可能影响该公司获得监管部门批准或将LB1148商业化的能力。

Newsoara有权在中国开发和商业化LB1148，用于恢复肠道功能、减少粘连和败血症。如果Newsoara针对LB1148进行的任何临床试验期间发生严重不良事件，FDA和其他监管机构可能会推迟、限制或拒绝批准LB1148，或者要求公司进行额外的临床试验，作为上市批准的条件，这将增加我们的成本。如果该公司获得FDA对LB1148的批准，并发现与Newsoara进行的临床试验有关的新的严重安全问题，FDA和其他监管机构可能会撤回对该产品的批准，或以其他方式限制该公司营销和销售该公司产品的能力。此外，由于担心此类不良事件，治疗医生可能不太愿意管理该公司的产品，这将限制该公司将LB1148商业化的能力。

与公司业务相关的风险

该公司的经营历史非常有限，从未从产品销售中获得任何收入。

该公司是一家临床阶段的生物制药公司，其经营历史非常有限，这可能会使评估其业务迄今的成功和评估其未来的生存能力变得困难。该公司最初成立于2001年，到目前为止，其业务仅限于业务规划、筹集资金、开发公司的流水线资产和其他研究和开发。该公司尚未证明有能力成功完成任何临床试验，也从未完成任何候选产品的开发，也从未从产品销售或其他方面获得任何收入。因此，该公司没有任何有意义的业务来评估其业务，对其未来成功或生存能力的预测可能不像它有更长的运营历史或成功开发和商业化生物制药产品的历史那么准确。

该公司目前没有获准销售的产品，它可能永远不会获得监管部门的批准，将其任何候选产品商业化。

与其生物制药产品相关的研究、测试、制造、安全监督、疗效、质量控制、记录保存、标签、包装、储存、批准、销售、营销、分销、进口、出口和报告安全以及其他上市后信息，都受到美国和外国FDA和其他监管机构的广泛监管，这些法规因国家而异，并经常被修订。

即使在公司获得美国监管机构对候选产品的批准(如果有)之后，公司仍将受到持续的监管审查和合规义务的约束。例如，对于该公司的候选产品，FDA可能会对该产品可能上市的已批准的指示用途或批准条件施加重大限制。候选产品的批准可能包含对可能昂贵的批准后研究和监测的要求，包括第四阶段临床试验，以监测该产品的安全性和有效性。该公司还将受到FDA的持续义务和持续的监管审查，这些审查涉及本公司候选产品的制造、加工、标签、包装、分销、药物警戒和不良事件报告、储存、广告、促销和记录。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册、继续遵守cGMP要求和FDA的GCP要求和GLP要求，这些要求是FDA对该公司临床和临床前开发中的所有候选产品以及批准后进行的任何临床试验执行的法规和指南，以及继续遵守FDA关于批准产品商业化的法律，包括但不限于FDA的处方药推广办公室(OPDP)对促销活动、欺诈和滥用、产品抽样、科学演讲者参与和活动、处方互动以及与保健从业者的互动。如果候选产品获准在其他国家/地区销售，本公司可能会受到类似或更繁重的(即, 禁止在美国不存在的直接面向消费者的广告。)这些国家的法律和政府监管机构施加的限制和要求。

此外，药品和生物制品制造商及其设施要接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP法规。如果

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公司或监管机构发现产品存在以前未知的问题，如意外严重或频率的不良事件，或制造该产品的制造、加工、分销或储存设施或制造该产品的工艺存在问题，监管机构可能会对该产品或该公司施加限制，包括要求该公司启动产品召回，或要求通知医生或公众，将该产品从市场上召回，或暂停生产。

如果公司、其候选产品或其候选产品的制造设施不符合适用的监管要求，监管机构可以：

FDA和其他适用的政府机构的法规、政策或指导可能会发生变化，可能会颁布新的或额外的法规或政府法规，包括在州和地方各级，这些法规或法规可能会因地理位置不同而不同，可能会阻止或推迟对本公司候选产品的监管批准，或者进一步限制或规范批准后的活动。该公司无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的不利政府法规的可能性、性质或程度。如果公司不能达到并保持监管合规，它可能不被允许将其候选产品商业化，这将对其创造收入和实现或保持盈利的能力产生不利影响。

如果公司不能遵守纳斯达克资本市场适用的持续上市要求或标准，纳斯达克可以将其普通股退市。

如果公司从纳斯达克资本市场退市，或者如果公司无法将上市转移到另一个股票市场，公司公开或私下出售股权证券的能力及其普通股的流动性可能会受到不利影响。为了维持这一上市，它必须满足最低财务和其他持续上市的要求和标准，包括要求维持公司普通股的最低出价为每股1.00美元。

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本公司无法向您保证，未来其证券将符合在纳斯达克上市的持续上市要求。如果纳斯达克将公司普通股摘牌，可能会导致一些负面影响，包括对其普通股价格的不利影响、普通股波动性增加、普通股流动性减少、公司普通股市场报价有限、失去联邦政府对州证券法的优先购买权以及获得融资的难度加大。此外，公司普通股的退市可能会阻止经纪自营商在其普通股中做市，或以其他方式寻求或产生对其普通股的兴趣，可能导致某些卖方分析师失去当前或未来的覆盖范围，并可能根本阻止某些机构和个人投资于公司的证券。退市还可能导致公司的合作者、供应商、供应商和员工失去信心，这可能会损害公司的业务和未来前景。

该公司目前没有营销能力，也没有销售组织。如果公司不能自己或通过第三方建立销售和营销能力，公司将无法成功地将其候选产品商业化，如果获得批准，也无法产生产品收入。

该公司目前没有营销能力，也没有销售组织。要在美国和其他司法管辖区将本公司的候选产品商业化，本公司必须建立其营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或与第三方安排执行这些服务，而本公司可能无法成功做到这一点。虽然公司的员工、顾问、承包商和合作伙伴在医药产品的营销、销售和分销以及涉及外部联盟的业务开发活动方面拥有经验，但由于之前曾在其他公司工作，公司作为一家公司在医药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理销售组织存在重大风险，包括其招聘、留住和激励合格人员的能力，产生足够的销售线索，为销售和营销人员提供充分的培训，以及有效管理分散在各地的销售和营销团队。公司内部销售、营销、分销和定价/报销/准入能力的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。

该公司可能面临产品责任风险，如果对其提出的索赔获得成功，如果该公司对这些索赔的保险覆盖范围不足，则该公司可能会招致重大责任。

由于其候选产品的临床测试，该公司面临产品责任的固有风险或类似的诉讼原因，如果公司将任何产品商业化，将面临更大的风险。即使产品经FDA批准用于商业销售，并在FDA或适用的外国监管机构许可和监管的设施中生产，即使公司遵守有关促销活动的适用法律，这种风险也存在。该公司的产品和候选产品旨在影响重要的身体功能和过程。与本公司候选产品相关的任何副作用、制造缺陷、误用或滥用都可能导致患者受伤，甚至可能死亡。本公司不能保证未来不会面临产品责任诉讼，也不能保证其保险覆盖范围足以覆盖任何此类情况下的责任。

此外，即使该公司的候选产品看起来只是造成了伤害，也可以向该公司提出责任索赔。消费者、医疗保健提供者、制药公司或销售或以其他方式接触其候选产品的其他人，以及在某些情况下，甚至是政府机构，都可能对该公司提出产品责任索赔。如果公司不能成功地针对产品责任或类似索赔为自己辩护，它将招致重大责任、声誉损害以及可能的禁令和惩罚性行动。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

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该公司打算为其临床试验获得产品责任保险。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼或个人诉讼中，大额判决被判。该公司的保险覆盖范围可能不足以覆盖其所有与产品责任相关的费用或损失，也可能不包括其可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵、限制性和狭隘，在未来，公司可能无法以合理的成本、足够的金额或足够的条款维持足够的保险范围，以保护其免受产品责任或其他类似法律行动的损失。如果其任何候选产品获得监管部门的批准，公司将需要增加其产品责任保险，这将是代价高昂的，而且它可能无法以商业合理的条款或根本无法为公司希望推出的所有地区获得增加的产品责任保险。一项成功的产品责任索赔或一系列针对本公司的索赔，如果判决超出其保险范围，可能会减少其现金，并损害其业务、财务状况、经营业绩和未来前景。

我们的股东可能不会收到CVR的任何付款，否则CVR可能会一文不值。此外，CVR的税收待遇也是不确定的。

尽管我们出售了与NSI-189相关的遗留资产，但并未收到足够的收益，需要按照CVR协议的规定将收益分配给我们的CVR持有人。吾等股东就CVR收取任何未来付款或从中获取任何价值的权利将视乎：(I)我们在CVR协议指定的时间段内出售或许可若干遗留知识产权的能力，以及(Ii)就该等知识产权而收取的代价高于吾等根据CVR协议准许保留或扣除的金额。如果我们不能在规定的期限内出售或许可此类知识产权，或者我们收到的对价不超过我们允许保留或扣除的金额，我们将不会根据CVR支付任何款项，CVR将一文不值。合并完成后，我们没有任何合同义务支持传统资产NSI-566的开发。

此外，CVR为本公司的无抵押债务，而CVR项下的所有付款、CVR协议及CVR项下的所有其他债务以及与此相关的任何权利或债权将排在优先付款的权利之后，优先于全额支付本公司所有现有或未来的优先债务。最后，美国联邦政府对CVR的所得税待遇尚不清楚。没有法律权威直接处理美国联邦所得税对CVR收付款的处理，也不能保证国税局不会主张或法院不会维持可能导致CVR持有者遭受不利美国联邦所得税后果的立场。

本公司的员工、独立承包商、主要研究人员、其他临床试验人员、顾问、供应商、CRO以及与本公司可能合作的任何合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

本公司面临其员工、独立承包商、主要研究人员、其他临床试验人员、顾问、供应商、CRO以及与本公司可能合作的任何合作伙伴可能从事欺诈或其他非法活动的风险。这些人的不当行为可能包括故意的、鲁莽的、严重的或疏忽的不当行为或违反法律或法规的未经授权的活动，包括那些要求报告

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向FDA或外国监管机构提供真实、完整和准确的信息；制造标准；联邦、州和外国医疗欺诈和滥用法律以及数据隐私；反腐败法、反回扣和联邦医疗保险/医疗补助规则，或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据、账簿和记录的法律。如果对本公司提起任何此类或类似的诉讼，而本公司未能成功地为自己辩护或维护本公司的权利，这些行动可能会对本公司的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事、行政和惩罚性处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在参与联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、被除名、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、禁令以及削减或停止本公司的运营，任何这些都可能对本公司的业务运营能力和本公司的经营业绩产生不利影响。

该公司可能会面临与其候选产品的标签外使用相关的风险。

FDA严格监管药品的广告和促销，药品只能用于FDA批准的用途，与产品批准的标签一致。尽管医生可能会开出合法的药品用于标签外的用途，但制造商可能不会销售或推广此类用途。任何在美国获得批准的候选产品的广告和推广都将受到FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长办公室、州总检察长、国会议员和公众的严格审查。违规行为，包括宣传本公司的产品用于未经批准或标签外的用途，将受到FDA的执行函、询问和调查以及民事、刑事和/或行政制裁。此外，任何在美国境外获得批准的候选产品的广告和推广都将受到相关外国监管机构的严格审查。

即使该公司的候选产品获得了监管机构的批准，FDA或类似的外国监管机构也可能要求更改标签，或对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。

在美国，根据联邦和州法规，从事不允许的促销本公司候选产品用于标签外用途也可能使其面临虚假索赔诉讼，这可能导致民事、刑事和/或行政处罚以及罚款和协议，如公司诚信协议，这些协议实质上限制了本公司推广或分销其候选产品的方式。如果公司在获得监管机构批准的情况下不合法地推广其产品，公司可能会受到此类诉讼，如果公司未能成功对抗此类诉讼，这些行动可能会对其业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响，甚至导致指派独立的合规监督员对公司的持续运营进行长时间审计。

公司或第三方的临床试验可能无法证明其候选产品的安全性和有效性，或者在其开发过程中可能发现严重的不良或不可接受的副作用，这可能会阻止或推迟上市批准和商业化，增加公司的成本，或者不得不放弃或限制候选产品的开发。

在获得商业销售任何候选产品的市场批准之前，该公司必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验证明，该候选产品在适用适应症中的使用既安全又有效。故障可能发生在测试的任何阶段。临床试验往往无法证明安全性，而且与副作用有关，或者具有意想不到的特征。根据临床测试中看到的安全状况，公司可能需要放弃开发或将开发限制在更有限的用途上，从风险-收益的角度来看，副作用或其他特征不太普遍、不那么严重或更容易耐受。FDA或IRB还可以要求该公司根据安全信息暂停、中断或限制临床试验。这些发现可能会进一步导致监管机构无法为候选产品提供营销授权。许多最初在早期测试中表现出希望并有效的候选药物后来被发现会导致副作用，阻碍候选药物的进一步发展，在极端情况下，副作用直到药物上市后才能看到，导致监管机构在批准后将该药物从市场上移除。

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该公司可能会花费其有限的资源来追求特定的适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的适应症。

由于该公司的财务和管理资源有限，目前只专注于它为其候选产品确定的特定适应症的开发计划。因此，该公司可能放弃或推迟寻求其他适应症的机会，或寻求后来被证明具有更大商业潜力的其他潜在候选产品。该公司的资源分配决定可能导致它无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。该公司在针对特定适应症或未来候选产品的当前和未来研究和开发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果公司没有准确评估候选产品的商业潜力或目标市场，它可能无法获得该候选产品的批准或获得市场接受，其业务和财务业绩将受到损害。

公司可在开发期间或批准后的任何时间选择停止开发或商业化其任何候选产品，或选择不将经批准适应症的候选产品商业化，这将减少或消除其对这些候选产品的潜在投资回报。

公司可随时出于各种原因决定停止其任何候选产品的开发，包括出现使其候选产品过时的新技术、来自竞争对手产品的竞争或更改或未能遵守适用的法规要求。如果公司终止其已投入大量资源的计划，公司将不会从其投资中获得任何回报，并且将错过将这些资源分配到潜在更有成效的用途的机会。

医疗改革措施可能会阻碍或阻止该公司候选产品的商业成功。

经《保健和教育和解法案》(统称为《平价医疗法案》)修订的《患者保护和平价医疗法案》的某些方面受到了行政、司法和国会的质疑。例如，作为2017年12月通过的税改立法的一部分，所谓的“个人强制令”被废除，因此，从2019年开始，对未能维持《法典》第5000A条规定的最低基本覆盖范围的个人的分担责任付款被取消。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，《平价医疗法案》整体违宪，因为“个人强制令”已被国会废除。因此，《平价医疗法案》将以目前的形式继续有效。在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的参保期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或《平价医疗法案》为获得医疗保险造成不必要障碍的政策。《平价医疗法案》有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚这些挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响《平价医疗法案》和该公司的业务。

自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括从2013年4月1日起将向提供商支付的联邦医疗保险总金额减少2%，由于包括基础设施投资和就业法案在内的后续立法修订，除非国会采取额外行动，否则这一规定将一直有效到2031年。然而，冠状病毒援助、救济和经济安全法(CARE法案)和其他SARS-CoV-2救济立法已经暂停了2020年5月1日至2022年3月31日期间2%的医疗保险自动减支。根据目前的立法，医疗保险支出的实际减幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的3%不等。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对公司药品的客户以及公司的财务运营产生重大不利影响。该公司预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，如果获得批准，这可能会导致对其候选产品的需求减少，或者造成额外的定价压力。

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此外，在美国，政府对制造商为其市场产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致了几次国会调查、总统行政命令，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在增加药品和生物制品定价的透明度，降低政府支付者计划下的处方药和生物制品的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。例如，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为《促进美国经济中的竞争》，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的推进这些原则的潜在行政行动。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。目前还不清楚这些或类似的政策举措是否会在未来得到实施。国会正在考虑将药品定价作为其他改革举措的一部分。

也有人呼吁禁止所有直接面向消费者的药品广告，这将限制该公司营销其候选产品的能力。美国是少数几个允许这种广告的司法管辖区，移除这种广告可能会限制营销活动的潜在影响。此外，有可能采取额外的政府行动来应对SARS-CoV-2大流行。

该公司还可能受到更严格的医疗法律、法规和执法的约束，如果不遵守这些法律，可能会对其业务、运营和财务状况产生不利影响。

与欺诈和滥用以及患者权利有关的某些联邦和州医疗保健法律法规现在和将来都适用于本公司的业务。本公司受联邦政府和其或其合作伙伴开展业务所在州的监管。可能影响公司经营能力的医疗法律和法规包括：联邦反回扣法规；联邦民事和刑事虚假索赔法律和民事罚款法律；经《经济和临床健康信息技术法案》修订的联邦1996年《健康保险可携带性和责任法案》；《平价医疗法案》下的联邦医生阳光要求；适用于美国境外活动的《反海外腐败法》；以及与上述许多联邦法律相当的州法律。

由于这些法律的广泛性，以及法定例外和可用安全港的狭窄，本公司的一些业务活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。此外，最近的医疗改革立法加强了这些法律。例如，最近颁布的《平价医疗法案》除其他外，修改了联邦反回扣法规和某些医疗欺诈刑事法规的意图要求。个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图。此外，《平价医疗法》规定，政府可以主张，根据联邦民事虚假申报法的规定，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

实现和维持对这些法律的遵守可能会被证明是代价高昂的。此外，任何针对公司违反这些法律的行动，即使公司成功地对其进行辩护，也可能导致公司产生巨额法律费用，并转移管理层对其业务运营的注意力，并导致声誉损害。如果公司的经营被发现违反了上述任何法律或适用于公司的任何其他政府法律或法规，它可能会受到重大处罚，包括行政、民事和刑事处罚，损害赔偿(包括惩罚性损害赔偿)、罚款、交还、禁止参加联邦和州医疗保健计划、个人监禁或削减或重组其业务，以及禁令，任何这些都可能对公司的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。

该公司无法成功地授权、收购、开发和营销更多的候选产品或经批准的产品，这将削弱其发展业务的能力。

该公司打算授权、收购、开发和营销更多的产品和候选产品。由于该公司的内部研究和开发能力有限，它可能依赖制药公司、学术或政府科学家和其他研究人员向其销售或授权产品或技术。

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这一战略的成功在一定程度上取决于该公司识别和挑选有前景的候选药品和产品、与其现有所有者谈判许可或收购协议以及为这些安排提供资金的能力。

提议、谈判和实施许可或收购候选产品或批准的产品的过程既漫长又复杂。其他公司，包括一些拥有更多财务、营销、销售和其他资源的公司，可能会与公司竞争候选产品和经批准的产品的许可证或收购。该公司的资源有限，无法识别和执行第三方产品、业务和技术的收购或授权，并将其整合到其现有基础设施中。此外，公司可能会将资源投入到从未完成的潜在收购或许可机会上，或者公司可能无法实现此类努力的预期好处。该公司可能无法以其认为可接受或根本不能接受的条款获得其他候选产品的权利。

此外，该公司收购的任何候选产品在商业销售之前可能需要额外的开发工作，包括临床前或临床测试，并获得FDA和适用的外国监管机构的批准。所有候选产品都容易出现典型的药品开发失败风险，包括候选产品可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准。此外，本公司不能保证其收购的任何经批准的产品将以有利可图的方式制造或销售，或获得市场认可。

公司可能寻求利用各种机制来加快其未来可能追求的候选产品的开发或审批，例如快速通道或突破性指定，但此类机制实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程。

LB1148已获得FDA的快速通道指定，用于治疗术后胃肠道功能障碍(可能表现为喂养不耐受、肠梗阻、坏死性小肠结肠炎等)。接受先天性心脏病修复手术的儿童患者与肠道低灌注性损伤相关。此外，公司可能会为其未来可能追求的候选产品寻求快速通道指定、突破性指定或优先审查。例如，如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则药物赞助商可以申请FDA快速通道认证。然而，FDA对这些机制拥有广泛的自由裁量权，即使公司认为某个特定的候选产品有资格加入任何此类机制，它也不能保证FDA会决定批准。即使公司确实获得了快速通道或优先审查资格或寻求加速审批途径，与传统的FDA程序相比，公司可能也不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为某一特定的指定不再得到该公司临床开发计划数据的支持，它可能会撤回该指定。

该公司打算寻求LB1148的突破性指定，用于治疗接受先天性心脏病修复手术的儿童患者术后与肠道低灌流损伤相关的胃肠功能障碍，以及治疗与大手术相关的术后胃肠功能障碍，这些手术有破坏肠道粘膜屏障的风险。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使该公司认为一种候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这种指定。该公司不能确定其对具有突破性治疗指定资格的候选产品的评估是否符合FDA的要求。无论如何，与传统的FDA程序相比，收到针对候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA也可能稍后确定该候选产品不再符合资格条件，或者可能确定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

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与公司对第三方的依赖有关的风险

该公司希望依靠与第三方的合作来成功开发其候选产品并将其商业化。

该公司希望依靠第三方的努力，成功开发公司当前和未来的候选产品并将其商业化。该公司候选产品的临床和商业成功可能取决于与第三方合作伙伴保持成功的关系，这些合作伙伴面临许多重大风险，包括：

该公司完全依赖第三方承包商为其候选产品供应、制造和分销临床药物供应，其中可能包括独家供应商和制造商；如果其任何候选产品获得监管部门的批准，该公司打算依靠第三方进行商业供应、制造和分销；该公司预计将依赖第三方供应、制造和分销任何未来候选产品的临床前、临床和商业供应。

该公司目前没有、也没有计划获得供应、储存、制造或分销临床前、临床或商业数量的药物物质或产品的基础设施或能力。此外，该公司并未订立长期商业供应协议，向其提供该等药物或产品。因此，公司开发其候选产品的能力取决于公司在商业上供应其产品的能力，这在一定程度上取决于公司能否成功地从第三方获得其候选产品中使用的活性药物成分(“原料药”)和其他物质和材料，以及根据法规要求由第三方制造的成品以及足够数量的临床前和临床试验和商业化产品。如果公司未能发展和维持与这些第三方的供应和其他技术关系，它可能无法继续开发或商业化其产品和候选产品。

本公司无法直接控制其合同供应商和制造商是否会维持当前的定价条款，是否愿意继续向本公司供应原料药和成品，或保持足够的产能和能力来满足其需求，包括质量控制、质量保证和合格的人员。该公司依赖于其合同供应商和制造商在生产原料药和成品时日常遵守适用的法律和cGMP。如果任何产品或候选产品或组件的安全或质量因未能遵守适用法律或其他原因而受到损害，本公司可能无法成功将受影响的产品或候选产品商业化或获得监管部门的批准，并可能要求本公司对由此造成的伤害负责。

为了对候选产品进行更大规模的临床试验或后期临床试验，并提供足够的商业数量的最终药物产品及其成分，如果该候选产品获准销售，

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该公司的合同制造商和供应商将需要生产更大数量的药物物质和候选产品，以更具成本效益，在某些情况下，以比目前更高的产量。如果本公司的第三方承包商无法以足够的质量和数量并以商业上合理的价格成功扩大本公司的任何候选产品的生产规模，或者被政府监管机构关闭或临床搁置，并且本公司无法找到一个或多个能够以基本相同的成本以基本相同的数量和质量生产的替代供应商或制造商，并且本公司无法及时成功地转移工艺，则可能会推迟该候选产品的开发和任何最终产品的监管批准或商业推出，或者可能出现供应短缺，这两种情况中的任何一种都可能严重损害其业务。财务状况、经营业绩及前景。

该公司预计在可预见的未来将继续依赖第三方合同供应商和制造商。本公司的供应和制造协议并不保证合同供应商或制造商将提供足以满足其需求的服务。此外，公司第三方制造商或供应商设施或设备的任何损坏或破坏，甚至是由于不可抗力，都可能严重损害公司及时生产其产品和候选产品的能力。本公司对合同制造商和供应商的依赖进一步暴露了他们或有权访问其设施的第三方将获得并可能挪用本公司的商业秘密或其他专有信息的可能性。此外，该公司的某些供应商的制造设施可能位于美国以外。这可能会导致将本公司的产品或候选产品或其组件进口到美国或其他国家/地区时出现困难。

与公司财务运营相关的风险

该公司对其作为持续经营企业的持续经营能力表示了极大的怀疑。

管理层已确定，由于不确定公司运营产生的现金流是否足以支付当前的运营成本，以及公司未来的综合财务报表可能包括关于其作为持续经营企业的能力的类似资格，因此对公司作为持续经营企业的持续经营能力存在很大怀疑。该公司在编制年终和中期财务报表时假定它将继续作为一家持续经营的企业，不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。

如果公司无法支付目前的运营成本，公司将需要寻求额外的融资或修改其运营计划。如果本公司寻求额外融资以资助其未来的业务活动，而投资者或其他融资来源可能不愿意按商业上合理的条款或根本不愿意向本公司提供额外资金，则投资者或其他融资来源可能不愿以商业合理的条款向本公司提供额外资金，而其持续经营能力仍存在重大疑问。

如果不能纠正内部会计控制中的重大缺陷，可能会导致公司合并财务报表中的重大错报。

公司管理层发现其财务报告的内部控制存在重大缺陷。造成这一重大缺陷的原因是在财务结账和报告过程中缺乏控制，包括缺乏职责分工以及关于创建和过帐日记帐分录和账户调节的正式流程和程序的文件和设计。此外，公司管理层发现，在截至2021年6月30日的季度内，对授予的期权的公允价值计算进行的内部控制存在重大缺陷。如果不采取补救措施，或如果本公司发现其内部控制存在进一步的重大弱点，本公司未能建立和维持有效的披露控制和程序以及财务报告的内部控制，可能会导致其合并财务报表出现重大错报，并无法履行其报告和财务义务。

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本公司可能受到自然灾害和其他灾难性事件以及可能扰乱其业务运营的恐怖主义等人为问题的不利影响，其业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护其免受严重灾难的影响。

该公司的总部和主要研究设施位于大圣地亚哥地区，该地区过去曾经历过严重的地震和火灾。如果这些地震、火灾、其他自然灾害、卫生流行病、恐怖主义和类似无法控制的意外事件，包括正在发生的新冠肺炎疫情，使其无法使用其全部或很大一部分总部或研究设施，则公司可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续开展业务。本公司并无灾难恢复或业务持续计划，并可能因本公司内部或第三方服务供应商缺乏或性质有限的灾难恢复及业务持续计划而招致巨额开支，特别是在缺乏地震保险的情况下，可能会对其业务产生重大不利影响。此外，公司供应链中不可或缺的各方都在单一地点运营，增加了它们在自然灾害或其他突发、不可预见和严重不良事件中的脆弱性。如果这样的事件影响其供应链，可能会对该公司进行临床试验的能力、其开发计划和业务产生重大不利影响。

如果我们的信息系统或数据或我们依赖的第三方的信息系统或数据受到或被破坏，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售额的损失；以及其他不利后果。

在我们的正常业务过程中，我们可能会处理如上所述的专有、机密和敏感数据，包括个人数据(如与健康相关的患者数据)、知识产权和商业机密(统称为敏感信息)。我们可能依赖第三方服务提供商和技术来操作关键业务系统，以在各种环境中处理敏感信息，包括但不限于基于云的基础设施、员工电子邮件、CRO和其他功能的第三方提供商。我们监控这些第三方的信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。我们可能与第三方共享或从第三方接收敏感信息。

随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍存在，特别是通过网络攻击、网络入侵、恶意互联网活动以及线上和线下欺诈。这些威胁正变得越来越难以发现并来自各种来源，包括传统的计算机黑客、威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。一些行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们和我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击的高风险，包括可能严重扰乱我们的系统和运营、供应链以及生产、销售和分销我们产品的能力的网络攻击。

我们和我们所依赖的第三方可能会受到各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过网络钓鱼攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级的持续性威胁入侵)、拒绝服务攻击(如填充凭据)、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件漏洞、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产的丢失、广告软件、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障。勒索软件攻击，包括有组织犯罪威胁行为者、民族国家和民族国家支持的行为者，正变得越来越普遍，可能导致我们的业务严重中断、数据和收入损失、声誉损害和资金转移。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。同样，供应链攻击的频率和严重性也有所增加。

此外，新冠肺炎疫情和我们的远程员工对我们的信息技术系统和数据构成了更大的风险，因为我们有更多的员工在家中工作，利用我们办公场所以外的网络连接。

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任何先前确定的或类似的威胁都可能导致安全漏洞或中断。虽然到目前为止，公司尚未经历任何此类安全漏洞或其他中断，但如果发生此类事件，可能会导致未经授权、非法或意外地获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感信息，并导致公司运营中断，包括开发计划和业务运营的重大中断。

我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动(包括我们的临床试验活动)，以试图防止安全漏洞和中断。某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施、行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感信息。虽然我们已经实施了旨在防范安全事件的安全措施，但不能保证这些措施将是有效的。我们未来可能无法检测到我们的信息技术系统中的漏洞，因为这种威胁和技术经常变化，性质往往很复杂，可能要到安全漏洞或破坏发生后才能被检测到。尽管我们努力识别和补救我们的信息技术系统中的漏洞，但我们的努力可能不会成功。此外，我们可能会在制定和部署旨在解决任何此类已确定的漏洞的补救措施方面遇到延误。

适用的数据隐私和安全义务可能要求我们在某些安全漏洞和中断时通知相关利益相关者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。如果我们(或我们依赖的第三方)遭遇安全漏洞或其他破坏，或被认为经历了此类事件，我们可能会遇到不良后果，包括：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感信息(包括个人数据)的限制；诉讼(包括类别索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；我们业务中断(包括数据可用性)；财务损失；以及其他类似损害。特别是，由于本公司赞助临床试验，任何泄露患者数据和身份的漏洞或中断都可能造成重大声誉损害，这可能会影响对本公司的信任以及我们为未来临床试验招募人员的能力。此外，已完成或未来临床试验的临床试验数据的丢失可能会导致公司监管审批工作的延迟，并显著增加其恢复或复制数据的成本。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。此外，我们不能确定我们的保险覆盖范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或此类保险将支付未来的索赔。

如果发生系统故障、网络攻击或网络安全缺陷，公司的业务和运营将受到影响。

尽管实施了安全措施，但公司的内部计算机系统及其当前和未来的CRO以及其他承包商和顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。尽管到目前为止，该公司还没有遭遇任何重大事件，但随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。虽然到目前为止，公司还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致公司运营中断，可能会导致其开发计划和业务运营的重大中断。此外，由于本公司赞助临床试验，任何泄露患者数据和身份导致侵犯隐私的行为都可能导致重大的声誉损害、法律责任以及恢复和修复成本，包括影响对本公司招募未来临床试验人员的信任。例如，已完成或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致该公司的监管审批工作延迟，并显著增加其恢复或复制数据的成本。任何中断或安全漏洞将导致公司数据的丢失或损坏

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如果公司的产品或应用程序或不适当地披露机密或专有信息，公司可能会招致责任，其产品和候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

与公司知识产权相关的风险

本公司可能无法获得、维护或执行涵盖其候选产品和足以防止第三方与本公司竞争的技术的全球专利权或其他知识产权。

该公司在其候选产品方面的成功在一定程度上将取决于它在美国和其他国家获得和保持专利保护、保护其商业秘密和防止第三方侵犯其专有权的能力。该公司保护其候选产品不被第三方未经授权或侵权使用的能力在很大程度上取决于它在世界各地获得和维护有效和可执行的专利的能力。

专利申请过程，也称为专利起诉，既昂贵又耗时，公司及其当前或未来的许可人和被许可人可能无法在所有需要的国家以合理的成本或及时准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。本公司或其现有许可人，或任何未来的许可人或被许可人，也有可能在获得专利保护之前，无法识别在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面。因此，不得以符合其业务最佳利益的方式起诉和强制执行本公司的上述和任何专利和申请。此外，公司的竞争对手可以独立开发同等的知识、方法和诀窍，或发现不构成侵权的公司专利的变通办法。这些结果中的任何一个都可能削弱该公司有效执行其专利专有权的能力，这可能对其业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

由于涉及药品发明的专利的专利性、有效性、可执行性和权利要求范围的相关法律标准，该公司获得、维护和执行专利的能力是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，特别是在不同国家。因此，任何现有专利或本公司可能获得或许可的任何专利的权利可能不涵盖其候选产品，或可能不为本公司的候选产品提供足够的保护，以提供持续的商业优势来对抗竞争产品或工艺，包括品牌、仿制药和非处方药公司的竞争产品或工艺。此外，本公司不能保证任何专利或其他知识产权将从本公司拥有或授权给本公司的任何未决或未来专利或其他类似申请中授予。即使专利或其他知识产权已经发布或将发布，本公司也不能保证这些专利和其他权利的权利主张通过或将由法院通过禁令或其他方式保持有效或可强制执行，也不能保证本公司在本公司可能瞄准的每个具有商业意义的国家或地区为本公司提供任何针对竞争产品的重大保护或对本公司具有商业价值的其他保护。

该公司获得和保持有效和可强制执行的专利的能力取决于其技术与现有技术之间的差异是否允许其技术比现有技术可申请专利。本公司并未拥有涵盖其技术所有最新发展的未获授权专利，亦不能肯定其能否成功获得专利保护(如有)。即使专利确实成功发布，第三方也可能绕过或质疑此类已发布专利或公司拥有或许可的任何其他已发布专利的有效性、可执行性或范围，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。如果公司持有或追求的专利对其候选产品提供的保护的广度或强度受到挑战，它可能会劝阻公司与该公司合作开发或威胁其将其候选产品商业化或融资的能力。

一些外国司法管辖区的法律不像美国那样规定知识产权的范围或期限，许多公司在获得、维护、保护、捍卫、特别是在外国司法管辖区执行此类权利时遇到了巨大的困难。如果本公司在保护其知识产权方面遇到此类困难，或因其他原因无法在外国司法管辖区有效保护其知识产权，其业务前景可能会受到严重损害，尤其是在国际上。

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专有的商业秘密和非专利的专有技术对公司的业务也非常重要。尽管公司已采取措施保护其商业秘密和非专利专有技术，与第三方签订保密协议，并与高级管理人员、董事、员工以及某些顾问和顾问签订知识产权保护协议，但不能保证具有约束力的协议不会被法院违反或执行，不能保证公司对任何违反行为有足够的补救措施，包括禁令和其他衡平法救济，或其商业秘密和非专利专有技术不会被公司或其代理和代表以其他方式泄露，或被公司或其代理和代表无意中披露，或被竞争对手独立发现。如果商业秘密被独立发现，本公司将无法阻止其使用，如果本公司及其代理或代表无意中泄露了商业秘密和/或非专利专有技术，本公司可能不被允许检索这些信息并保持其先前持有的排他性。

该公司可能无法在全球范围内保护其知识产权。

申请、起诉和保护本公司候选产品的专利并不保证独家专利。在某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求有所不同。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律，特别是在授予使用和其他种类的专利以及允许什么样的执行权方面，特别是在民事侵权诉讼中的禁令救济方面。因此，尽管公司在美国拥有有效的专利，但公司可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施其发明，甚至无法阻止第三方推出公司产品的相同版本。竞争对手可以在公司没有获得专利保护的司法管辖区使用公司的技术开发自己的产品或生产复制产品，并进一步可能向公司拥有专利保护但侵权活动执法不足的地区或公司没有专利的地区出口其他侵权产品。这些产品可能与公司的产品竞争，公司的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与药品有关的专利保护，司法和政府系统经常腐败，这可能使公司难以阻止侵犯其专利或以侵犯其专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行其专利权的程序可能会导致巨额成本，并将其努力和注意力从其业务的其他方面转移出去，可能使其全球专利面临被无效或狭义解释的风险，其全球专利申请可能面临无法发放的风险，并可能引发第三方对其提出索赔。本公司可能不会在本公司对本公司提起的任何诉讼或侵权诉讼中获胜，如果本公司是原告，则所判给的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义。如果该公司是被告，它可能被要求发行大量债券，以在其为自己免受侵权诉讼时留在市场上。

此外，欧洲某些国家和某些发展中国家有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能被强制向第三方授予许可权，特别是如果专利权人长期不强制执行或使用其专利的话。在某些情况下，即使在认定专利持有人的专利是有效的情况下，如果法院认为广泛获得专利所涵盖的基本产品符合国家的最佳利益，法院也会强制专利持有人获得强制许可。在这些情况下，法院要求获得强制许可的许可持有人支付的使用费不是按公平市场价值计算的，可能是无关紧要的，从而不影响专利权人的业务。在这些国家，如果公司的专利被侵犯，或者如果公司被迫将其专利的许可授予第三方，则公司的补救措施可能有限，这也可能大幅降低这些专利的价值。这将限制其潜在的收入机会。因此，公司在世界各地执行其知识产权的努力可能不足以从公司拥有或许可的知识产权中获得显著的商业优势，特别是与其在美国执行其知识产权所享有的相比。最后，公司保护和执行其知识产权的能力可能会受到美国和外国知识产权法的意外变化或这些国家不同政府机构政策变化的不利影响，这些机构包括但不限于专利局颁发专利和卫生机构颁发药品批准。最后，许多国家在专利诉讼方面有大量积压，

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在拉丁美洲的一些国家，光是审查一项药物专利申请就可能需要数年甚至数十年的时间，尽管该申请具有可取之处。

获得和维护公司的专利保护取决于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，公司的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费和年金费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利和贸易局(USPTO)和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，无意中的过失可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式加以补救，但在某些情况下，不遵守规则可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，仅仅因为不知道和/或不及时支付起诉费，就可能导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未在规定的期限内支付费用，以及未能以国家要求的格式和风格适当地合法化和提交正式文件。如果公司或其许可人因任何原因未能保持涵盖其候选产品的专利和专利申请，公司的竞争对手可能能够进入市场，这将对公司的业务产生不利影响。

如果该公司未能履行其知识产权许可协议下的义务，它可能会失去对其业务至关重要的许可权。此外，这些协议可能会在合同解释上存在分歧，这可能会缩小其对相关知识产权或技术的权利范围，或增加其对许可人的财务或其他义务。

该公司已就其某些候选产品签订了许可内协议。这些许可协议对公司施加了各种尽职调查、里程碑、特许权使用费、保险和其他义务。如果公司未能履行这些义务，则各自的许可方有权终止许可，在这种情况下，公司可能无法开发或销售受影响的候选产品。失去这类权利可能对其业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

如果该公司被起诉侵犯第三方的知识产权，这类诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻止或推迟其候选产品的开发或商业化。

该公司的商业成功取决于其开发、制造、营销和销售其候选产品和使用其专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。该公司不能保证营销和销售此类候选产品和使用此类技术不会侵犯现有或未来的专利。在与其候选产品相关的领域中，存在大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，其他公司可能声称其候选产品、技术或交付或使用方法侵犯了他们的专利权的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利和其他知识产权涵盖各种药物、生物制品、药物输送系统或其使用方法，以及这些专利中的哪些可能是有效和可强制执行的。因此，由于公司领域在许多国家和地区颁发的专利和提交的专利申请数量众多，因此可能存在第三方声称他们拥有涵盖公司候选产品、技术或方法的专利权的风险。

此外，尽管本公司可能拥有专利，但第三方的专利可能被本公司的候选产品或专有技术侵犯或被指控侵犯。由于在美国的一些专利申请可能在专利颁发之前被保密，因为美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，而且科学文献中的出版物往往落后于实际发现，公司无法确定其他公司没有就其自己和授权内已颁发的专利或其未决申请所涵盖的技术提交专利申请。公司的竞争对手可能已经提交了专利申请，并可能在未来提交专利申请，涵盖公司自己的候选产品或类似于公司技术的技术。任何此类专利申请可能优先于公司自己的和许可内的专利申请或专利，这可能进一步要求公司获得涵盖这些专利的已发布专利的权利

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技术，这可能意味着支付巨额许可费或类似费用。如果另一方就与我们拥有或授权给我们的发明类似的发明提交了美国专利申请，则公司或在许可技术的情况下，许可人可能必须在美国参与干扰程序，以确定发明的优先权。

公司可能面临或可能面临拥有专利或其他知识产权的第三方未来的诉讼，这些第三方声称其候选产品或专有技术侵犯了这些第三方的知识产权，包括根据《哈奇-瓦克斯曼法》第四段或类似于《哈奇-瓦克斯曼法》的其他国家法律提起的诉讼。这些诉讼可能会声称存在这种药物的现有专利权，即使公司没有侵犯这些专利或针对公司的专利最终被确定为无效，这种类型的诉讼也可能代价高昂，并可能对其经营业绩产生不利影响，并转移管理和技术人员的注意力。法院有可能判定该公司侵犯了第三方的专利，并命令该公司停止专利所涵盖的活动。此外，法院可能会命令该公司向另一方支付侵犯对方专利的重大损害赔偿金。

由于本公司依赖于某些第三方许可方和合作伙伴，并将在未来继续这样做，如果其许可方或合作伙伴之一因侵犯第三方知识产权而被起诉，本公司的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到影响，就像本公司被直接起诉一样。除了面临诉讼风险外，公司还同意赔偿某些第三方许可人和合作伙伴因公司专有技术造成的侵权索赔，公司已经或可能与一些许可人和合作伙伴签订成本分摊协议，该协议可能要求公司支付针对这些第三方提起的专利诉讼的部分费用，无论被指控的侵权行为是否由其专有技术造成。在某些情况下，这些成本分摊协议还可能要求公司承担比仅基于其技术承担更大的侵权损害赔偿责任。

上述任何情况的发生都可能对公司的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。

本公司可能被指控其高级管理人员、董事、雇员、顾问或独立承包商错误地使用或向我们披露其前雇主或其前或现在客户的所谓商业秘密。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，该公司的某些员工以前受雇于其他生物技术或制药公司，包括其竞争对手或潜在竞争对手。此外，公司聘请顾问服务来协助我们开发公司的候选产品，其中许多人以前受雇于或可能曾经或正在向其他生物技术或制药公司提供咨询服务，包括公司的竞争对手或潜在竞争对手。公司可能会受到指控，称这些员工和顾问或公司无意或以其他方式错误地使用或披露了其前雇主或其以前或现在的客户的商业秘密或其他专有信息。虽然到目前为止，本公司并不知道有任何此类索赔，但如果发生此类索赔，可能需要提起诉讼来抗辩任何此类索赔。即使该公司成功地对任何此类索赔进行了辩护，任何此类诉讼都可能旷日持久、代价高昂，分散其管理团队的注意力，不被投资者和其他第三方看好，并可能导致不利的结果。

与公司有关的其他风险

该公司未来将需要筹集额外的资金来为其运营提供资金，这些资金可能不会以优惠的条款提供给它，或者根本不会。

该公司将需要大量额外资金来进行昂贵和耗时的临床疗效试验，以寻求监管部门对LB1148和任何其他候选产品的批准。该公司未来的资本需求将取决于一系列因素，包括：未来候选产品的数量和时机；临床前试验和临床试验的进展和结果；

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制造足够的药物供应以完成临床前和临床试验；准备、提交、获取、起诉、维护和执行专利和其他知识产权主张所涉及的成本；以及获得监管批准和有利的报销或处方接受所涉及的时间和成本。筹集额外资本可能代价高昂或难以获得，并可能严重稀释股东的所有权利益或抑制公司实现其业务目标的能力。如果公司通过公开或私人股本发行筹集更多资金，这些证券的条款可能包括清算或其他对其普通股股东权利不利的优惠。此外，如果合并后的公司通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，其股东在公司的所有权权益将被稀释。此外，任何债务融资都可能使公司承担固定支付义务和契约，限制或限制其采取具体行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果公司通过营销和分销安排或与第三方的其他合作、战略联盟或许可安排筹集额外资本，公司可能不得不放弃某些有价值的知识产权或其他权利，以其候选产品、技术、未来收入流或研究计划，或以可能对其不利的条款授予许可证。即使公司获得了足够的资金，也不能保证它将以公司或其股东可以接受的条款提供。

在该公司或其所依赖的第三方拥有重要制造设施、临床试验地点集中或其他业务运营的地区，该公司的业务可能会受到健康大流行或流行病的影响，包括最近的新冠肺炎大流行。新冠肺炎疫情可能会对公司的运营产生实质性影响，包括过去和未来可能对公司加州总部的运营产生重大影响，这取决于全县范围内的全职居家命令、临床试验地点以及制造商、CRO或与公司有业务往来的其他第三方的业务或运营。

该公司的业务可能会在其临床试验地点或其他业务运营集中的地区受到卫生流行病或流行病的影响，并可能对其依赖的第三方制造商和CRO的运营造成重大中断。例如，2019年12月，据报道，一种新的冠状病毒株--SARS-CoV-2在中国武汉浮出水面，这种病毒会导致一种被称为新冠肺炎的疾病。从那时起，新冠肺炎及其变种已经扩展到大多数国家，包括美国和其他许多国家。该公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥县，该公司制造LB1148的许多原材料都是在国外生产的。2020年3月，世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情为大流行，美国政府对美国与其他许多国家之间的旅行实施了限制。此外，美国总统援引斯塔福德法案赋予的权力，宣布新冠肺炎疫情为全国紧急状态。斯塔福德法案是指导联邦紧急灾难应对的立法。同样，加利福尼亚州宣布进入与新冠肺炎传播相关的紧急状态。此外，2020年3月19日，加利福尼亚州宣布全州范围内无限期在家逗留(受某些例外情况限制，以便于授权的必要活动)，以减轻新冠肺炎大流行的影响。由于在家工作的命令，公司对所有员工实施了在家工作的政策。自那以后，居家命令已经过期，目前没有生效。未来的全职订单和在家工作政策的影响可能会对生产率产生负面影响，扰乱业务，并推迟临床计划和时间表，其程度将在一定程度上取决于, 关于限制的长度和严重程度，以及对其在正常过程中开展业务的能力的其他限制。这些以及类似的、可能更严重的运营中断可能会对公司的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。

由于新冠肺炎或其他传染病，隔离、呆在家里和类似的政府命令，或认为可能会发生此类命令、关闭或其他对业务运营的限制，可能会影响美国和其他国家和地区的第三方制造工厂的人员，或者材料的可用性或成本，从而可能扰乱公司的供应链。特别是，该公司用于生产其药品的某些材料的一些供应商位于美国以外的国家，那里有政府实施的隔离措施。虽然许多此类材料可能由不止一家供应商获得，但新冠肺炎疫情引发的限制可能会扰乱公司的供应链，或限制其为其候选产品获得足够材料的能力。

与新冠肺炎大流行相关的供应链限制已经影响了LB1148制造所需组件的可用性，并且根据大流行或新菌株的持续时间和程度，可能

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影响LB1148商业扩展所需的组件和生产能力。T公司的供应商可能会受到不利影响，这可能会导致公司当前或未来的供应链出现延误或中断。

此外，该公司的临床试验可能会受到新冠肺炎疫情的影响。由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序，临床站点的启动和患者登记可能会被推迟。如果隔离中断医疗服务，特别是外科服务，一些患者可能无法或不愿意遵守临床试验方案。同样，公司招聘和留住患者、首席调查人员和现场工作人员(他们作为医疗保健提供者可能已经增加了对新冠肺炎的接触)的能力可能会受到阻碍，这将对临床试验运营产生不利影响。此外，新冠肺炎疫情可能会导致美国食品和药物管理局或其他监管机构的运作中断或延迟，从而可能对该公司计划中的临床试验产生负面影响。

新冠肺炎的传播在全球范围内造成了广泛的影响，可能会对公司的经济产生实质性的影响。尽管新冠肺炎大流行可能带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但它目前正在导致全球金融市场严重混乱。这种干扰如果持续或反复发生，可能会使公司更难获得资本，这可能会在未来对其流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎传播引起的经济衰退或市场调整可能会对公司的业务及其普通股价值产生重大影响。

新冠肺炎在全球范围内的大流行持续快速演变。新冠肺炎大流行或类似的健康大流行或流行病的最终影响高度不确定，可能会发生变化。该公司还不知道对其业务、临床试验、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。这些影响可能会对公司的运营产生实质性影响，公司将继续密切关注新冠肺炎的情况。就新冠肺炎疫情对公司运营造成不利影响的程度而言，它还可能增加本“风险因素”一节中描述的许多其他风险。

该公司的股票价格可能波动很大。

该公司股票的市场价格可能会出现大幅波动。自2021年4月27日合并完成以来，该公司的股价已经出现了大幅波动。从历史上看，生物技术和其他生命科学公司证券的市场价格一直特别不稳定，即使是在每日大幅波动的情况下也是如此。可能导致公司股票市场价格波动的一些因素包括但不限于：

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此外，生物技术行业的股票市场总体上经历了很大的波动，这种波动往往与个别公司或某个行业的经营业绩无关。这些广泛的市场波动也可能对公司股票的交易价格产生不利影响。

过去，在一家公司的证券市场价格出现波动后，股东通常会对这些公司提起集体证券诉讼。如果提起此类诉讼，可能会导致巨额成本以及管理层注意力和资源的转移，这可能会严重损害公司的盈利能力和声誉。此外，这类证券诉讼通常是在公司最近与LBS完成的反向合并或其他类型的并购活动之后发生的。如果提起此类诉讼，可能会对公司的业务产生负面影响。

预计该公司将利用适用于较小报告公司的减少的披露和治理要求，这可能导致其普通股对投资者的吸引力降低。

截至2021年6月30日，也就是公司最近完成的第二财季的最后一个营业日，公司的公开流通股不到2.5亿美元，因此符合美国证券交易委员会规则下的较小报告公司的资格。作为一家规模较小的报告公司，该公司将能够利用降低的披露要求，例如简化高管薪酬披露和降低美国证券交易委员会申报文件中的财务报表披露要求。由于该公司是一家规模较小的报告公司，其提交给美国证券交易委员会的文件中披露的信息减少，可能会使投资者更难分析其运营业绩和财务前景。该公司无法预测，如果依赖这些豁免，投资者是否会发现该公司的普通股吸引力降低。如果一些投资者因此发现其普通股的吸引力降低，其普通股的交易市场可能不那么活跃，其股价可能会更加波动。本公司可以利用适用于较小报告公司的报告豁免，直到该公司不再是较小的报告公司，一旦其公众流通股超过2.5亿美元，该地位将终止。在这种情况下，如果该公司的年收入低于1亿美元，且其上市流通股低于7亿美元，那么该公司仍可能是一家规模较小的报告公司。

该公司预计在可预见的未来不会派发任何股息。

目前的预期是，公司将保留其未来的收益，为其业务的发展和增长提供资金。因此，在可预见的未来，公司股票的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

如果公司未能吸引和留住管理层和其他关键人员，它可能无法成功开发或商业化其候选产品，或以其他方式实施其业务计划。

生物技术行业近年来经历了很高的流失率。该公司在竞争激烈的生物制药行业的竞争力取决于吸引、留住和激励具有科学、医疗、监管、制造和管理技能和经验的高技能和经验人员的能力。该公司将在大圣地亚哥地区开展业务，该地区有许多其他生物制药公司以及许多学术和研究机构，导致对合格人才的激烈竞争。由于生物制药公司之间对有限数量的合格人才的激烈竞争，公司未来可能无法吸引或留住合格的人才。该公司将与之竞争的许多其他生物制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及在该行业的更长历史。公司的竞争对手可能会提供更高的薪酬、更多样化的机会和/或更好的职业发展机会。任何或所有这些竞争因素都可能限制公司继续吸引和留住高素质人才的能力，这可能会对其成功开发和商业化其候选产品以及按照目前的设想发展业务和运营的能力产生负面影响。

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该公司使用NOL结转和某些其他税务属性的能力可能受到限制。

该公司在其历史上遭受了巨大的亏损，预计在不久的将来不会盈利，而且可能永远不会实现盈利。在2018年1月1日之前开始的纳税年度中产生的未使用的美国联邦和州净营业亏损(“NOL”)可结转以抵消未来的应税收入(如果有)，直到此类未使用的NOL到期。根据美国现行的联邦所得税法，在2017年12月31日之后的应税年度产生的美国联邦NOL可以无限期结转，但在2020年12月31日之后的应税年度中，此类美国联邦NOL的扣除额限制在应税收入的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守美国现行的联邦税法。

此外，如果一家公司经历了“所有权变更”，则当前和未来未使用的NOL和其他税收属性都可能受到修订后的1986年《国税法》(以下简称《准则》)第382和383条以及州法律相应条款的限制。所有权变更通常被定义为在三年内其股权所有权按价值累计变化超过50个百分点。如果公司经历了所有权变更，其使用变更前的NOL结转和其他变更前的税收属性来抵消变更后的收入或税款的能力可能是有限的。包括最近完成的合并，t本公司自成立以来已完成数次股权发行，可能已导致所有权变更(如守则第382及383条所界定)，或可能导致未来所有权变更。本公司尚未完成代码第382节和第383节关于所有相关纳税年度的净资产限额和研发抵免结转的分析。

因此，本公司2018年前的NOL结转可能在使用前到期，其2018年及其后产生的NOL结转将受百分比限制，并且本公司使用变更前NOL结转和其他变更前税收属性(如研究税收抵免)抵销变更后收入或税项的能力可能有限。州税法的类似规定也可能适用于限制公司使用累积的州税收属性。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。因此，即使公司实现盈利，它也可能无法使用其全部或主要部分的NOL和其他税收属性，这可能会对未来的现金流产生不利影响。

税法的变化可能会对公司的业务产生不利影响。

美国国税局、美国财政部和其他政府机构不断审查涉及美国联邦、州和地方所得税的规则。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对公司或其普通股持有人产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对公司的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

公司将因遵守影响上市公司的法律法规而产生成本和对管理层的要求。

公司将产生大量的法律、会计和其他费用，包括与上市公司报告要求相关的费用，这些费用是公司在合并前作为一家私人公司没有发生的。该公司还产生与公司治理要求相关的费用，包括萨班斯-奥克斯利法案下的要求，以及美国证券交易委员会和纳斯达克新实施的要求。这些规则和条例预计将增加公司的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，公司的管理团队由合并前的公司高管组成，其中一些人以前没有管理和运营过上市公司。这些高管和其他人员需要投入大量时间来获取有关上市公司运营和遵守适用法律和法规的专业知识。这些规章制度也可能使公司获得董事和高级管理人员责任保险变得困难和昂贵。因此，本公司可能更难吸引和留住合资格的人士加入本公司董事会或担任本公司的行政人员，这可能会对投资者对本公司的信心造成不利影响，并可能导致其业务或股票价格受到影响。

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公司章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使公司的收购变得更加困难，并可能阻止公司股东更换或撤换公司管理层的企图。

公司的公司注册证书和章程中的规定可能会推迟或阻止收购或管理层的变动。此外，由于本公司是在特拉华州注册成立的，它受DGCL第203条的规定管辖，该条款禁止持有超过15%的已发行公司有表决权股票的股东与本公司合并或合并。尽管本公司相信这些条款将通过要求潜在收购者与本公司董事会进行谈判，从而提供获得更高出价的机会，但即使某些股东可能认为要约是有益的，这些条款仍将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止公司股东更换或撤换现有管理层的任何尝试。

如果公司未能保持适当和有效的内部控制，其及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

本公司须遵守《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》和纳斯达克的规则和条例的报告要求。萨班斯-奥克斯利法案要求公司保持有效的披露控制和程序，以及对财务报告的内部控制。根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，公司必须对其财务报告的内部控制进行系统和过程的评估和测试，以使管理层能够在该年度的Form 10-K备案年度报告中报告其财务报告的内部控制的有效性。这就要求该公司承担大量的专业费用和内部成本，以扩大其会计和财务职能，并花费大量的管理努力。公司在及时满足这些报告要求方面可能会遇到困难。

该公司可能会发现其内部财务和会计控制系统和程序中的弱点，可能导致其合并财务报表的重大错报。在合并之前，LBS管理层发现其财务报告的内部控制存在重大缺陷。造成这一重大缺陷的原因是，在LBS的财务结算和报告过程中缺乏控制，包括缺乏职责分工以及围绕创建和过帐日记帐分录和账户对账的正式流程和程序的文件和设计。如果公司不纠正这一重大弱点，或如果公司在内部控制中发现进一步的重大弱点，公司未能建立和维护有效的内部财务和会计控制程序，可能会导致合并财务报表出现重大错报，无法履行其报告和财务义务。

公司对财务报告的内部控制不会防止或发现所有错误和所有欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

如果公司不能遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果公司不能保持适当和有效的内部控制，公司可能无法编制及时和准确的合并财务报表。如果发生这种情况，其普通股的市场价格可能会下跌，该公司可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

我们的董事会拥有广泛的自由裁量权，可以发行额外的证券，这可能会稀释现有股东每股普通股的有形账面净值。

根据公司注册证书，公司有权发行最多300,000,000股普通股和7,000,000股“空白支票”优先股。公司的空白支票优先股赋予董事会广泛的权力来决定投票、分红、转换和其他权利。该公司预计，未来可能需要大量额外资本来继续其计划中的运营。只要公司通过发行股权证券筹集额外资本，其现有股东可能会经历大量

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稀释。公司可在一次或多次交易中以公司不时决定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果公司在一次以上的交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而受到严重稀释。这些出售还可能导致对公司现有股东的实质性稀释，新投资者可能获得高于现有股东的权利。根据公司的股权激励计划和员工购股计划，管理层有权分别向员工、董事和顾问授予股票期权、限制性股票单位和其他基于股权的奖励，并向员工出售普通股。由于行使已发行期权、归属或结算已发行股票奖励或根据员工购股计划购买股票而导致的任何已发行股票数量的增加，都将导致股东经历额外的稀释，这可能导致股价下跌。

一般风险因素

如果股票研究分析师不发表关于公司、其业务或市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，其股价和交易量可能会下降。

该公司普通股的交易市场正在并将受到股票研究分析师发表的关于该公司及其业务的研究和报告的影响。股票研究分析师可能选择不提供该公司普通股的研究报道，这种缺乏研究报道可能会对其普通股的市场价格产生不利影响。如果它确实有股票研究分析师的报道，公司将不会对分析师或他们报告中包含的内容和意见拥有任何控制权。如果一个或多个股票研究分析师下调其股票评级或发布其他不利的评论或研究，公司普通股的价格可能会下降。如果一个或多个股票研究分析师停止对该公司的报道或未能定期发布有关该公司的报告，对该公司普通股的需求可能会减少，这反过来可能导致其股价或交易量下降。

未来大量出售我们的普通股，或可能发生这样的出售，可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

未来在公开市场出售我们普通股的股票，包括行使我们的已发行股票期权时发行的股票，或者市场认为这些出售可能发生，可能会降低我们普通股的市场价格，或使我们难以筹集额外资本。

我们的业务可能会因为维权股东的行动而受到负面影响，这种激进主义可能会影响我们证券的交易价值。

股东可能会不时地进行委托书征集或提前提出股东建议，或以其他方式试图对我们的董事会和管理层施加变化和影响力。与我们的战略方向竞争或冲突或寻求改变董事会组成的激进活动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。委托书竞争将需要我们产生大量的法律和咨询费用、委托书征集费用以及行政和相关成本，并需要我们的董事会和管理层投入大量时间和精力，将他们的注意力从我们的业务战略的追求上转移开来。任何有关我们未来方向和控制权、我们执行我们战略的能力的不确定性，或我们董事会或高级管理团队的组成因代理权竞争而发生的变化，都可能导致我们对业务方向的变化或不稳定的看法，这可能导致失去潜在的商业机会，使我们更难实施我们的战略举措，或限制我们吸引和留住合格人员和业务合作伙伴的能力，任何这些都可能对我们的业务和经营业绩产生不利影响。如果个人最终以特定的议程被选入我们的董事会，可能会对我们有效实施我们的业务战略和为我们的股东创造额外价值的能力产生不利影响。我们可能会选择因代理权争夺战或因代理权争夺战产生的问题而提起诉讼，这将进一步分散我们董事会和管理层的注意力，并要求我们产生重大额外成本。此外, 根据暂时性或投机性的市场看法或其他因素，上述行动可能会导致我们的股票价格大幅波动，这些因素不一定反映我们业务的潜在基本面和前景。

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证券集体诉讼可能会转移我们管理层的注意力，损害我们的业务，并可能使我们承担重大责任。

股票市场不时经历重大的价格和成交量波动，影响了生命科学和生物技术公司股权证券的市场价格。这些广泛的市场波动可能会导致我们普通股的市场价格下跌。过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物技术和生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。即使我们成功地为未来可能提出的索赔辩护，此类诉讼也可能导致巨额成本，可能会分散我们管理层的注意力，并可能导致不利的结果，可能对我们的财务状况和前景产生不利影响。

项目1B。未解决的员工评论。

无

项目2.专业人员佩尔特斯。

该公司根据位于加利福尼亚州卡尔斯巴德的4911平方英尺的不可撤销设施运营租约，为其公司总部租用办公空间。租约于2019年8月1日开始，2022年7月31日到期。本公司有权在初始租约期届满后，按市值租金再续约36个月。

有关我们租赁协议的更多信息，请参阅本报告中包含的合并财务报表附注11。

项目3.法律法律程序。

本公司目前不是任何重大法律程序的一方。本公司可能不时受到在其正常业务活动过程中出现的各种法律程序和索赔的影响。虽然诉讼及索偿的结果不能肯定地预测，但本公司并不相信其为任何索偿或诉讼的一方，而该等索偿或诉讼的结果如对本公司不利，则可合理地预期个别或整体将对其业务产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源转移和其他因素，诉讼可能会对公司产生不利影响。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

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部分第二部分：

项目5.注册人共有股份的市场股权、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

该公司的普通股在纳斯达克资本市场上交易，代码为“PALI”。2022年3月7日，该公司普通股在纳斯达克资本市场上的最新报售价为每股0.85美元。

持有者

截至2022年3月4日，约有193名登记在册的公司普通股持有人，其中不包括以街头名义持有股份的股东，也不包括其股份可能由其他实体信托持有的股东。

股利政策

该公司从未宣布或支付其普通股的现金股息。该公司目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于其业务运营，并预计在可预见的未来不会为其普通股支付任何股息。未来任何宣布派息的决定将由本公司董事会酌情决定，并将取决于(其中包括)本公司的财务状况、经营业绩、资本要求、合同限制、一般业务条件以及董事会可能认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关根据公司股权补偿计划授权发行的证券的信息，请参阅本年度报告第三部分表格10-K中的第12项“某些实益所有者的担保所有权和管理层及相关股东事项”。

近期出售的未注册股权证券

没有。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

项目6.Re上菜了。

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项目7.管理层对FIN的讨论和分析财务状况及经营业绩。

您应该阅读以下对财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注(Form 10-K)。本讨论以及本年度报告Form 10-K的其他部分包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，例如对我们的计划、目标、预期和意图的陈述。我们的实际结果、业绩或成就可能与这些前瞻性陈述中讨论的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于“风险因素”一节中讨论的那些因素。.”

概述

该公司是一家临床阶段的生物制药公司，正在推进口服疗法，以帮助患有术后消化酶损伤引起的急性和慢性胃肠道(GI)并发症的患者。Palisade Bio的创新领先资产LB1148已进入恢复肠道功能指征的第三阶段临床试验，是一种蛋白酶抑制剂，具有帮助恢复肠道功能和减少手术后腹部粘连的潜力。

截至2021年12月31日的一年对公司来说是变革性的一年。今年4月，该公司完成了Seneca和领先的生物科学公司的合并。在这一里程碑之后仅仅几个月，该公司认为是其历史上最重要的临床数据-LB1148的阳性2期临床试验结果。这一数据显示，胃肠道手术后胃肠功能恢复的时间在统计学上显著加快了一天以上。这些积极的发现使该公司决定进行第三阶段的关键临床研究，以恢复手术后的肠道功能。该公司还在继续建设更多的流水线资产，以治疗由流氓消化酶产生的炎症和组织损伤造成的各种健康并发症。

临床与法规概述

2021年7月，该公司发布了阳性的顶级第二阶段临床试验结果，表明LB1148将接受胃肠道手术的患者的肠道功能恢复时间缩短了1.1天。这些数据使该公司能够与FDA保持一致，继续进行LB1148的第三阶段研究，以加速腹部手术患者的肠道功能恢复。

一项合并研究分析表明，LB1148成功地将粘连风险降低了72%，并将粘连的程度和严重程度降低了92%。该公司在美国对LB1148进行的第二阶段GI手术研究已经进行了修改，以提供70名或更多可能进行粘连评估的患者，以进一步为公司预防手术后粘连的开发计划提供信息。

在2021年期间，该公司获得了FDA对LB1148的快速通道认证，用于两个适应症(I)治疗与儿童心血管手术相关的术后胃肠功能障碍，以及(Ii)减少腹部和盆腔手术后的粘连。

财务概述

2021年8月，尤马地区医疗中心又向该公司投资了520万美元。

截至2021年12月31日的年度运营亏损为4,190万美元，其中3,010万美元可归因于与合并相关的正在进行的研发费用。此外，在截至2021年12月31日的一年中，营业亏损、研发费用以及一般和行政费用分别为240万美元和930万美元。截至2021年12月31日的年度，经营活动中使用的现金净额为1,480万美元，其中480万美元的现金使用可归因于运营资产和负债的变化。

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新冠肺炎

新冠肺炎大流行已导致隔离、旅行限制和其他商业和经济中断，并对该公司对其主要候选药物LB1148进行临床试验的能力产生了负面影响。与新冠肺炎大流行相关的供应链限制已经影响了LB1148制造所需组件的可用性，并且根据大流行或新菌株的持续时间和程度，可能影响LB1148商业扩展所需的组件和生产能力。该公司相信，到2022年，它有足够的供应或计划供应来满足其临床和非临床开发需求。然而，根据正在进行的新冠肺炎疫情对当地和全球供应链的持续时间和影响，我们的供应商可能会受到不利影响，这可能会导致我们当前或未来的供应链延迟或中断。疫苗的不断推出和国内新病例的减少趋势推动了对经济复苏的乐观情绪，特别是该公司的业务运营、临床试验地点的可用性和可登记参加LB1148正在进行的临床试验的患者。该公司将继续积极评估疫情对其业务运营和计划的影响，包括但不限于对获得资本、计划和正在进行的临床试验、现金管理及其有关现金的投资政策的影响，以及在医疗和药物开发领域的长期影响。

见第二部分第8项中的注1。为进一步讨论新冠肺炎及其对公司业务运营的影响，本公司将以Form 10-K格式提供本年度报告中的“财务报表及补充数据”。关于与新冠肺炎有关的风险的进一步讨论，见项目1A。本年度报告表格10-K第I部分中的“风险因素”。

财务概述

本文中讨论的与公司在合并结束前的财务状况和经营结果有关的金额代表LBS的经营情况。合并完成后的财务状况和经营结果包括公司及其全资子公司、领先生物科学公司和苏州神经干细胞生物制药有限公司的账目。

收入

该公司在报告的任何时期内都没有从销售其建议的疗法中获得任何收入。

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括该公司主要候选产品LB1148的临床开发成本，其中包括：

该公司的直接研发费用由候选产品跟踪，主要包括外部成本，如根据第三方许可协议支付的费用，以及与其临床前开发、工艺开发、制造、临床开发和监管活动相关的外部顾问、CRO、临床站点、合同制造组织(CMO)和研究实验室的费用。该公司不会将员工成本和与其发现工作、实验室用品和设施相关的成本(包括其他间接成本)分配给特定的候选产品，因为这些成本部署在多个计划中，因此没有单独分类。该公司主要使用内部资源进行研究以及管理其临床前开发、过程开发和临床开发活动。

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2021年第四季度，该公司的现金研发支出约为70万美元。该公司预计2022年研发费用将增加。特别是，随着公司接受新的临床试验地点和新的患者参加其临床试验，公司预计代表公司进行研究和开发活动的调查性临床试验地点的相关成本将会增加。同样，该公司预计与执行临床前和临床试验相关的实验室和供应商费用以及与开发和制造LB1148相关的成本将在2022年增加。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括与薪酬及员工相关的成本及福利、法律、知识产权、咨询、投资者及公共关系、会计及审计服务、保险费用、董事的费用及津贴，以及一般公司开支的专业费用。我们预计2022年全年我们的一般和行政费用将比我们的会计前身伦敦银行2021年的费用继续增加，这是因为我们：(I)产生全年的合并后成本，包括与保持遵守交易所上市和美国证券交易委员会要求相关的额外审计、法律、监管和税务相关服务；董事和高级职员保险费；以及投资者关系成本，(Ii)聘请更多人员支持公司的增长和运营战略，以及(Iii)保护我们的知识产权。2021年第四季度，该公司的现金、一般和行政费用约为260万美元。

持续经营的企业

公司管理层已评估是否存在对公司作为持续经营企业的持续经营能力的重大怀疑，并确定截至本年度报告以Form 10-K格式提交之日存在重大怀疑。这一决定是基于以下因素：(I)公司截至本文件提交之日的可用现金将不足以为其未来12个月的预期运营水平提供资金；(Ii)公司将需要在2022年下半年之前获得更多资金，以继续保持预期的运营水平；以及(Iii)如果公司未能获得所需资本，它将被迫推迟、缩减或取消部分或全部开发活动，甚至可能停止运营。管理层认为，除其他因素外，这些因素使人对本公司在提交本10-K表格年度报告之日以及自综合财务报表发布之日起一年内继续经营的能力产生重大怀疑。

经营成果

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度经营业绩(单位：千)：

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研究和开发费用

研究和开发费用从截至2020年12月31日的年度的310万美元减少到截至2021年12月31日的年度的240万美元，降幅约为70万美元，主要是由于2020年第一季度新冠肺炎疫情爆发导致临床试验活动净减少70万美元，以及为节省合并后的流动资金而减少的研究和开发活动。与2021年相比，新冠肺炎启动前一段时间的后续登记人数增加导致2020年的研发费用更高，因为非必要手术的临床试验活动在2020年下半年几乎停止，一直持续到2021年。该公司于2022年第一季度恢复临床试验。2021年研发工资和与员工相关的费用减少了50万美元，这主要是由于停止临床试验活动导致永久劳动力减少，以及基于份额的薪酬支出减少，但被顾问和合同劳动力增加50万美元以及为准备2022年恢复临床试验而增加的制造和存储成本所抵消。

正在进行的研究和开发

在截至2021年12月31日的一年中，该公司确认了与合并相关的3010万美元的正在进行的研究和开发费用。见第二部分第8项附注3。本年度报告的10-K表格中的“财务报表和补充数据”，以了解有关这项费用的更多详细信息。

一般和行政费用

截至2021年12月31日的年度的一般及行政开支增加310万美元，或50%，由截至2020年12月31日的年度的620万美元增至截至2021年12月31日的年度的930万美元。增加的主要原因是与我们的会计前身LBS相比，与上市公司运营相关的一般和行政费用增加，包括(I)合并以来与监管、合规和治理费用相关的会计和法律费用增加110万美元，(Ii)投资者关系和股东服务成本增加70万美元，(Iii)与上市公司相关的保险成本增加70万美元，(Iv)合并后与Seneca相关业务逐步减少的相关成本40万美元。和(V)净工资和员工相关成本净增加30万美元，这与上市公司后增加的人员需求以及与公司战略和运营计划一致的预期人员需求相吻合。与2020年相比，在截至2021年的一年中，这些增长被基于股票的薪酬支出减少10万美元部分抵消。

其他收入(费用)

其他收入净增加1630万美元，从截至2020年12月31日的支出100万美元增加到截至2021年12月31日的收入1520万美元。该增加主要是由于二零二一年认股权证负债的公允价值减少23,000,000美元，部分原因是本公司与Altium Growth Fund，L.P.(“投资者”)于2021年7月订立的一项协议，根据该协议，投资者同意放弃双方订立的前一份证券购买协议(“豁免协议”)的若干条文，令相关认股权证的公允价值产生3,900,000美元的有利变动。在截至2021年12月31日的一年中，公司购买力平价贷款的免除带来了30万美元的收益，这也是增长的原因之一。

与2020年相比，截至2021年12月31日止年度的其他收入净额增加220万美元，但被以下因素部分抵销：(I)利息开支增加220万美元，主要是由于合并前优先担保债务融资的非现金债务贴现增加，而在合并结束时，这一债务转换为股权时这种债务加速了；(Ii)由于负债分类认股权证的公允价值超过股权收益，发行LBS系列1优先股亏损190万美元；(Iii)期内与发行认股权证相关的成本320万美元，包括作为豁免协议条件而发行认股权证相关的亏损170万美元，以及(Iv)与合并前优先担保债务的贴现相关的发行有担保债务的亏损减少10万美元，从2020年发行的优先担保债务亏损80万美元减少至2021年发行的优先担保债务亏损70万美元。

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流动性与资本资源

财务状况

自公司成立以来，它一直通过出售证券、发行长期债务、行使投资者认股权证、以及较少程度的赠款和研究合同以及将其知识产权授权给第三方来为其运营提供资金。请参阅标题下的该段。持续经营的企业在上面的财务概述部分，用于管理层对公司作为持续经营企业继续经营的能力的评估。

流动资金来源

管理层预计，为了完成临床试验、推出任何可能获得监管机构批准的候选产品并将其商业化，该公司在可预见的未来将出现大量运营亏损。该公司将需要通过股权发行、债务融资、合作和其他类似安排的组合来筹集额外资本。公司筹集额外资本的能力可能会受到一般政治、经济条件或新冠肺炎、新冠肺炎变种或其他流行病死灰复燃的不利影响。如果公司无法获得额外资本，它可能需要削减或大幅减少其业务，这可能会对其业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，根据与投资者达成的一项协议，公司在2022年3月18日之前进行证券首次发售的能力受到限制。

现金流

截至2021年12月31日，该公司拥有1050万美元的现金、现金等价物和限制性现金。下表显示了该公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度现金流量摘要(单位：千)：

经营活动中使用的现金净额

截至2021年12月31日的年度经营活动中使用的现金，反映了经与经营资产和负债变化有关的480万美元现金净流出以及某些非现金项目调整后的2660万美元亏损，这些非现金项目包括：(I)公司Paycheck保护计划贷款(PPP贷款)的宽免收益30万美元，(Ii)分配给与合并无关的权证发行的170万美元成本，(Iii)确认为基于股票的补偿的190万美元支出，(Iv)认股权证负债公平市价变动录得2,300万美元收益，其中390万美元来自豁免协议；(V)发行优先担保债务亏损70万美元；及(Vi)确认租赁开支20万美元。此外，与合并交易有关的非现金支出净额为3570万美元：

在截至2020年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金包括经与经营资产和负债变化有关的240万美元现金净流入调整后的1030万美元亏损、确认为基于股票的薪酬的200万美元非现金支出以及发行优先担保债务的80万美元非现金亏损。

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用于投资活动的现金净额

在截至2021年12月31日的一年中，现金投资活动包括与合并相关的330万美元现金，与2021年用于支付收购相关成本的330万美元现金相抵。在截至2020年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额包括6,000美元的财产和设备采购。

融资活动提供的现金净额

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为2,460万美元，主要产生如下：(1)发行LBS系列1优先股的净收益为1,990万美元；(2)发行普通股和认股权证的净收益为520万美元；(3)发行优先担保债务的收益为130万美元。这些增加被140万美元的债务支付、10万美元的认股权证赎回、20万美元的债务发行成本和10万美元的股票发行成本的支付部分抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的现金主要来自发行普通股和认股权证的120万美元，以及发行债务的80万美元，但债务支付和债务发行成本10万美元部分抵消了这一收入。

未来流动资金和需求

自成立以来，该公司发生了重大的运营亏损和运营现金流为负。到目前为止，该公司还没有能够产生可观的收入，也没有实现经营盈利。于截至2021年12月31日止年度，本公司以手头现金偿还其未偿还无担保本票及关联方票据的未偿还本金及应计利息。此外，于截至2021年12月31日止年度，本公司第一系列优先股股份的两批优先担保本票的未偿还本金及利息均已注销。

截至本文件提交之日，公司的可用现金将不足以为未来12个月的预期运营水平提供资金，公司将需要在2022年下半年之前获得更多资金，以继续保持预期的运营水平。如果该公司无法获得所需的资本，它将被迫推迟、缩减或取消部分或全部开发活动，或者可能停止运营。

截至2021年12月31日，除根据公司总部设施租赁应付的约10万美元和最终保险融资安排应付的约10万美元以及为其正常运营提供资金的现金外，公司在2022年或之后没有其他重大的合同现金承诺。本公司拟于相关保险合约于2022年第二季度续签时订立保险融资安排。本公司并无表外安排。

关键会计政策和估算

公司的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。根据美国公认会计原则编制财务报表时，公司需要做出估计、判断和假设，这些估计、判断和假设会影响截至资产负债表日期的资产和负债的报告金额，以及报告期内的或有资产和负债的披露以及报告的费用金额。本公司的估计乃根据过往经验、已知趋势、事件及其认为在当时情况下属合理的各种其他因素而作出，其结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。在作出估计和判断时，管理层采用关键的会计政策。

本公司编制综合财务报表所采用的重要会计政策，详见第二部分第8项附注2。本年报“财务报表及补充资料”的表格10-K。然而，公司认为以下会计政策对于充分了解和评估我们的财务状况和经营结果是最关键的：

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应计研究与开发费用

根据与CRO、临床站点、制造商、供应商和顾问签订的合同，本公司必须对与开展研究和开发活动有关的应计费用进行估算。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与公司人员和顾问沟通，以确定代表公司提供的服务，以及在公司尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所提供的服务水平和服务产生的相关成本。公司的大多数服务提供商每月向公司开具欠款发票，以支付所提供的服务或在达到合同里程碑时的欠款。本公司根据当时所知的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。

该公司与CRO、临床站点、制造商、供应商和咨询公司签订的合同的财务条款有待商议，不同的合同会有所不同，可能会导致支付流量与此类合同提供的材料或服务的期限不匹配。该公司通过将与其临床试验活动相关的研究和开发费用与公司估计的服务和努力支出的时间相匹配来反映这些费用。本公司根据基础研究的进展情况(以研究的各个方面的时间或相关活动的时间来衡量)来核算研究和开发费用，如研究对象的成功入学和临床研究里程碑的完成。在应计服务费时，本公司估计将提供服务的时间段和每段时间需要花费的努力水平，并进行相应调整。在某些情况下，向公司供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致预付临床费用。

估计应计研究和开发费用的其他例子包括支付给下列人员的费用：

尽管公司预计其估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但如果公司对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，可能会导致公司在任何特定时期报告的金额过高或过低。

基于股票的薪酬

公司向员工和非员工发放基于股票的奖励，通常以股票期权的形式。本公司根据财务会计准则委员会(FASB)会计准则编码(ASC)主题718对其股票奖励进行会计处理，薪酬-股票薪酬，或ASC 718。ASC 718要求向员工支付的所有基于股票的付款，包括授予员工股票期权和修改现有股票期权，都必须在综合经营报表中确认，并根据其公允价值确认全面亏损。该公司的股票奖励仅受基于服务的归属条件的约束。“s”一家已确认的以公允价值为基础的薪酬支出是指授予日按直线基准在奖励的必要服务期(通常为归属期间)内确认的股权奖励的公允价值。该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计股票期权奖励的公允价值，并在发生没收时予以确认。布莱克-斯科尔斯期权定价模型要求使用主观假设，包括(I)无风险利率、(Ii)公司普通股的预期波动率、(Iii)预期奖励期限和(Iv)预期股息收益率。假设的变化可能会对公允价值产生重大影响，并最终影响确认多少基于股票的薪酬支出。这些输入是主观的，通常需要判断才能形成。期权预期期限内的无风险利率是基于零息美国国债的收益率。由于缺乏公开市场交易公司普通股的充分历史，以及缺乏足够的公司特定历史和隐含波动率数据，公司对预期波动率的估计基于一组上市的类似公司的历史波动率。对于这些分析，本公司选择了具有类似特征的公司，包括企业价值、风险概况和在行业中的地位，以及具有足以满足基于股票的奖励的预期寿命的历史股价信息。本公司使用选定公司股份于同一期间的每日收市价计算历史波动数据

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计算了自身股票奖励的预期期限。该公司将继续应用这一程序，直到有足够数量的有关其普通股价格波动的历史信息可用。本公司采用“简化”方法估计其股票期权的预期期限，即预期期限等于期权的归属期限和原始合同期限的平均值。见第二部分第8项附注9。本年度报告的10-K表格中的“财务报表和补充数据”，以获取在应用Black-Scholes期权定价模型以确定我们在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度授予的股票期权的估计公允价值时使用的其他信息和具体假设。截至2021年12月31日的一年，基于股票的薪酬支出总额约为190万美元，截至2020年12月31日的一年，基于股票的薪酬支出约为200万美元。

衍生金融工具

本公司不使用衍生工具来对冲现金流、市场或外汇风险的风险。该公司评估其金融工具，包括认股权证，以确定该等工具是否为衍生工具或包含符合嵌入衍生工具资格的特征。该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型或其他可接受的估值模型，包括蒙特卡洛模拟，对其衍生品进行估值。衍生工具在开始及其后的估值日期进行估值。衍生工具的分类，包括该等工具是否应记录为负债，会在每个报告期结束时重新评估。

本公司审阅债务工具、股权工具及其他融资安排的条款，以确定是否有嵌入衍生工具的特点，包括需要分开处理并作为衍生金融工具单独入账的嵌入转换期权。此外，在发行融资工具方面，公司可向非雇员发行独立期权和认股权证，包括期权或认股权证，以换取所提供的咨询或其他服务。

该公司根据ASC主题815衍生产品和对冲(“ASC 815”)对其普通股认股权证进行会计处理。根据ASC 815的规定，如果普通股认股权证需要现金净额结算或给予持有人现金净额结算的选择权，或其不符合股权分类标准，本公司将普通股权证作为负债入账。如果合同需要实物结算或实物净结算，或者如果公司可以选择实物结算或实物净结算，且认股权证符合归类为股权的要求，则公司将普通股权证作为权益入账。归类为负债的普通股股权证最初按公允价值入账，并于每个资产负债表日按公允价值重新计量，抵销调整记入综合经营报表内权证负债的公允价值变动。见第二部分第8项附注9。本年度报告的10-K表格中的“财务报表和补充数据”，以获取在应用Black-Scholes期权定价模型以确定我们在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度授予的股票期权的估计公允价值时使用的其他信息和具体假设。归类为权益的普通股认股权证最初于授予日按公允价值计量，其后不会重新计量。

见第二部分第8项附注5。请参阅本年报10-K表格的“财务报表及补充数据”，以获取在应用Black-Scholes期权定价模型及蒙特卡罗模拟估值模型以厘定本公司于截至2021年及2020年12月31日止年度发行的负债分类认股权证的估计公允价值时所使用的额外资料及具体假设。截至2021年12月31日及2020年12月31日，本公司负债分类认股权证的公允价值分别为270万美元及180万美元，于截至2021年及2020年12月31日止年度，本公司确认与认股权证公允价值变动相关的收益分别为2,300万美元及少于10万美元。

普通股公允价值

在成为上市公司之前，公司在发行股票期权和计算其估计的基于股票的薪酬费用时，被要求定期估计普通股的公允价值。普通股的公允价值是在独立第三方估值专家的协助下定期确定的。这些估值所依据的假设代表管理层的最佳估计，其中涉及固有的不确定性和管理判断的重要水平的应用。

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作为公司股票期权基础的普通股的公允价值是在每个授予日估计的。公司董事会打算以不低于授予之日普通股每股估计公允价值的每股行权价授予所有认购权。

为了确定公允价值，Palisade考虑了公司普通股的同期估值、公司的业务、财务状况和经营结果，包括影响其运营的相关行业趋势；鉴于当时的市场状况，实现流动性事件(如首次公开募股或出售)的可能性；LBS普通股(合并前)缺乏市场性；可比上市公司的市场表现；以及美国和全球经济和资本市场状况。

最近采用的会计公告

见本报告其他部分所列合并财务报表附注2。

第7A项。量化与高质关于市场风险的披露。

作为一家较小的报告公司，我们不需要提供本项目所要求的信息。

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项目8.财务报表和补充数据。

合并财务报表索引

合并财务报表索引

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独立登记册的报告ED会计师事务所

股东和董事会

Palisade Bio公司

加利福尼亚州圣地亚哥

对财务报表的几点看法

我们审计了Palisade Bio，Inc.(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表、截至该年度的相关综合经营报表、可转换优先股和股东权益(亏损)和现金流量，以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司于2021年12月31日及2020年12月31日的财务状况，以及截至该日止年度的经营业绩及现金流量，符合美国公认的会计原则。

持续经营的不确定性

随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。如财务报表附注1所述，本公司因经营而经常亏损，并出现净资本不足，令人对其持续经营的能力产生重大怀疑。附注1也说明了管理层在这些事项上的计划。财务报表不包括这种不确定性的结果可能导致的任何调整。

意见基础

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期综合财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。传达关键审计事项不会以任何方式改变吾等对综合财务报表的整体意见，而吾等亦不会透过传达下述关键审计事项，就关键审计事项或与其有关的账目或披露提供单独意见。

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复杂金融工具的会计处理

如附注5、6、7及8所述，本公司于年内进行数宗交易，包括发行债务、股权及认股权证。2021年2月，本公司发行了第二批优先担保本票，发行了总计170万美元的优先担保本票和认股权证本金，以收购94,096股普通股(见附注6)。在合并的同时，本公司与一家机构投资者签订了一项证券协议，购买5,303,568股LBS系列1优先股和认股权证，以收购4,995,893股普通股(见附注5和7)。于2021年期间，本公司因豁免协议而修订上述认股权证，以豁免高级担保本票认股权证及2021年5月认股权证的重置拨备(见附注5)。

我们确定了这些融资交易的会计处理，包括对潜在嵌入衍生品的评估和认股权证的分类，这是一项关键的审计事项。适用于这些交易的会计准则的应用，包括对潜在嵌入衍生品的评估，以及相关认股权证的分类是复杂的，因此，将这种准则应用于合同条款是复杂的，需要做出重大判断。由于融资和认股权证条款的性质以及处理这些事项所需的努力，包括所需专门技能和知识的程度，审计这些内容涉及特别复杂的审计师判断。

我们为解决这一关键审计问题而执行的主要程序包括：

/s/ BDO USA，LLP

自2017年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州圣地亚哥

March 17, 2022

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Palisade Bio公司

合并巴拉NCE薄片

(单位为千，不包括每股和每股金额)

附注是这些合并财务报表的组成部分。

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Palisade Bio公司

综合政治家运营技术服务

(单位为千，不包括每股和每股金额)