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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至的财政年度十二月三十一日，2021

或

佣金文件编号001-38560

Aadi生物科学公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(424) 473-8055

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

根据纳斯达克普通股2021年6月30日的收盘价，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为1美元。60,377,007.

截至2022年3月11日，注册人的已发行普通股数量为20,929,715.

以引用方式并入的文件

目录

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前瞻性陈述

本年度报表10-K表(“年度报告”)包含明示或暗示的前瞻性陈述，这些陈述是根据1933年证券法(经修订)第27A条(“证券法”)和1934年经修订的证券交易法(“交易法”)第21E条的安全港条款作出的，这些陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息而做出的。尽管我们认为这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但这些陈述涉及未来事件或我们未来的运营或财务表现，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。本年度报告中的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

2

前瞻性陈述不是历史事实，而是基于对制药业的业务和未来财务结果以及其他法律、法规和经济发展的当前预期、估计、假设和预测。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“打算”、“应该”、“可能”、“可能”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“项目”、“预测”、“可能”、“可能”、“继续”、“可能”等术语来识别前瞻性陈述，“以及旨在识别前瞻性陈述的类似表述(包括在否定中的使用)，尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。由于许多因素，实际结果可能与这些前瞻性陈述预期的结果大不相同，包括但不限于本年度报告第I部分第1A项风险因素中描述的那些因素。

你不应该过分依赖前瞻性陈述，因为它们涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能会对结果产生重大影响。如果这些风险或不确定性中的一个或多个发生，或者如果我们的基本假设被证明是不正确的，实际事件或结果可能与前瞻性陈述中暗示或预测的大不相同。任何前瞻性声明都不是对未来业绩的保证。您应阅读本年度报告以及我们在本年度报告中引用的、已完整提交或提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的文件，并了解我们未来的实际结果可能与这些前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果存在实质性差异。

本年度报告中的前瞻性陈述代表我们截至本年度报告日期的观点。我们预计随后发生的事件和事态发展将导致我们的观点发生变化。然而，虽然我们可能会选择在未来的某个时候更新这些前瞻性陈述，但我们目前无意这样做，除非适用法律要求这样做。因此，您不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们截至本年度报告日期之后的任何日期的观点。

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第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家生物制药公司，专注于为mTOR途径基因改变的基因定义的癌症开发和商业化精确疗法。我们的主要药物产品FYARRO^TM, (NAB-西罗莫司)是西罗莫司与白蛋白结合的一种形式。西罗莫司是mTOR生物通路的有效抑制剂，激活该通路可促进肿瘤生长，并抑制mTOR下游信号转导。

我们拥有Celgene Corporation的全资子公司Abraxis BioScience，LLC的独家许可，根据该许可，我们获得了开发、制造和商业化FYARRO(以前称为ABI-009)的独家权利。NAB-西罗莫斯，前提是我们已授予EoC Pharma(Hong Kong)Limited在大中华区开发和商业化FYARRO的独家权利。

在本文件中，我们指的是FYARRO，(NAB-西罗莫司，西罗莫司蛋白结合颗粒注射混悬液(白蛋白结合))作为FYARRO用于治疗晚期恶性血管周围上皮样细胞肿瘤(“PEComa”)的商业化背景下，研究用途，我们的临床试验，以及我们与Celgene的许可协议，所有这些都在下文和整个文档中进一步讨论。

2019年11月，我们宣布了AMPECT研究的主要结果，包括该研究达到了总体应答率(ORR)的主要终点，这是通过使用实体肿瘤修改的反应评估标准(RECIST)v1.1进行的盲目独立放射学审查确定的。2021年10月，长期随访的AMPECT研究结果发表在《临床肿瘤学杂志》上。

2021年5月，我们完成了向美国食品和药物管理局(FDA)提交FYARRO的滚动新药申请(NDA)，以批准其治疗晚期恶性PECOMA患者。NDA是基于我们的第二阶段注册指导研究-晚期恶性PECOMA试验(“AMPECT”)的结果，在FYARRO之前，美国没有批准的治疗方法，也从来没有针对这些晚期恶性PECOMA的前瞻性临床试验。FDA于2021年7月接受了NDA，我们于2021年11月22日获准商业化销售。

2022年第一季度，我们在美国推出了FYARRO用于治疗晚期恶性PEComa，并正在评估已知mTOR途径激活的癌症，包括针对激活mTOR途径的特定基因组改变的肿瘤不可知适应症。

在晚期恶性PECOMA中，除FYARRO外，目前还没有FDA批准的治疗方法或药物进行前瞻性临床试验研究。FDA批准后，国家综合癌症网络(“NCCN”)肉瘤小组将FYARRO列为治疗恶性PEComa的唯一首选方案。

我们一直积极参与商业准备工作，以支持美国推出FYARRO，用于治疗晚期恶性PECOMA患者。我们已经建立了一支由营销、市场准入、商业运营和销售组成的跨职能商业团队。我们还建立了商业基础设施和能力，旨在必要时进行扩展，以支持未来的商业发射。商业团队已被聘用，并正在教育美国市场。

除了晚期恶性PECOMA外，基于完成的AMPECT试验和我们的Expanded Access计划的数据，我们还启动了FYARRO在结节性硬化症复合体1和2患者中的注册指导肿瘤不可知性2期研究(“Precision 1”)。TSC1“ & “TSC2“)更改。我们已经完成了与FDA的B型会议，在会上我们讨论了最初的试验设计，Precision 1试验现在已经在美国开放注册。

我们建立了一支在癌症治疗药物的发现、开发和商业化方面拥有丰富经验的管理团队，包括在领先的肿瘤学公司担任高级职位。我们得到了我们的董事会和专业科学顾问的支持，他们贡献了他们对药物发现和开发的深刻理解，以及在建立上市公司和业务发展方面的专业知识。此外，我们的投资者基础包括顶级生命科学投资者。我们相信，我们的团队处于有利地位，能够开发和商业化FYARRO和未来的流水线资产，最终为世界各地的癌症患者带来重大利益。

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我们的战略

我们的目标是发展并将创新药物商业化，以满足癌症患者和其他疾病患者因mTOR途径改变而严重得不到满足的医疗需求。我们战略的主要组成部分包括：

我们已经提供了不同癌症类型患者的FYARRO的初步数据，这些患者在 TSC1 或 TSC2基因作为扩大获取计划的一部分。基于患者的数据TSC1或TSC2从已完成的 AMPECT试验和Expanded Access计划，在2022年第一季度，我们启动了一项注册指导的肿瘤不可知性研究，名为Precision 1，适用于由TSC1或TSC2改装。我们相信，随着时间的推移，这种方法提供了一个显著扩大FYARRO商业潜力的机会。

我们认为有一个重要的 有机会在其他适应症中使用FYARRO作为单一疗法，以及与其他靶向疗法结合使用，特别是在mTOR相邻的信号通路中。这些额外的适应症可能是商业价值的重要驱动因素，我们认为战略合作伙伴关系，特别是在联合疗法方面，可能是开发这些机会并将其商业化的有效手段。虽然我们主要关注癌症，但mTOR通路也与其他适应症相关，我们可能会机会性地研究这些适应症，以扩大FYARRO的应用范围或满足未得到满足的医疗需求。

我们已经在美国建立了将我们的产品商业化的能力。我们已与EoC Pharma Limited合作，在大中华区实现商业化。在美国和中国之外，我们打算有选择地评估与合作伙伴的战略伙伴关系，这些合作伙伴的发展和商业能力与我们自己的互补。

MTOR通路在癌症中的重要性

MTOR是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，是两个下游靶标不重叠的多亚单位复合体的关键成分：mTOR复合体1(“mTORC1”)和mTOR复合体2(“mTORC2”)。MTORC1通过控制细胞合成代谢和分解代谢过程之间的平衡来调节细胞的生长和分裂，并促进细胞周期从G1期进入S期。由于它在细胞分裂所需的合成代谢过程中起着关键作用，大多数癌细胞都通过这样或那样的机制激活了mTORC1。因此，mTORC1在癌细胞中的有效抑制可能会抑制其增殖。MTORC1的激活可能发生在PI3K/AKT或RAS/MEK/ERK通路的下游，或者通过失活mTORC1通路的负调控因子的改变，包括TSC1或TSC2。MTORC1的下游信号节点，特别是S6K和4EBP1，是mTORC1活动的关键驱动因素。S6K的磷酸化减少导致活性降低，而4EBP1的磷酸化减少导致活性增加。西罗莫司(又称雷帕霉素)是一种mTOR的变构抑制剂，它与12 kDa FK506结合蛋白12(FKBP12)结合，该复合体直接强烈地抑制mTORC1。

图1

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目前批准的mTOR抑制剂的适用性受到限制，原因是口服药物(西罗莫司和伊维洛莫斯)吸收不佳和可变，或者从前药到活性药物的转换不稳定(替西罗莫斯)和前用药要求(替西罗莫斯)。这些药物的治疗指数很窄，从标签剂量减少可能会导致疗效下降。与FYARRO的临床前研究比较显示，与口服mTOR抑制剂相比，FYARRO的肿瘤摄取率显著提高，下游mTOR靶向抑制作用更大，对肿瘤生长的抑制作用更强。对这些药物的临床药代动力学进行的文献比较表明，FYARRO的半衰期更长，血药浓度峰值更高，总暴露量更大。FYARRO的给药周期是每周两周，然后休息一周，不需要治疗性监测来确保足够的血液水平。

我们的方法：纳米白蛋白结合(NAB)技术

纳米白蛋白结合技术是由我们的创始人兼首席执行官尼尔·德赛和他在Abraxis Bioscience的前同事创建和开发的。这项技术利用了蛋白质白蛋白，这是一种在人类中发现的水不溶分子(例如各种营养素、维生素和激素)的天然载体。由于体内各种主动和被动的转运过程，白蛋白可以优先积聚在不同的组织中，包括肿瘤、炎症区域或组织重塑区域，即疾病部位。NAB技术利用白蛋白的这些运输特性及其与某些药物分子结合的亲和力来提高这些分子被带到这些疾病部位的效率。这项技术的第一个临床和商业验证是药物Abraxane®，它在美国和世界各地获得批准，用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌和胰腺癌。自2018年以来，Abraxane每年在美国的销售额都超过10亿美元。

我们正在将NAB技术应用于西罗莫司分子，这是一种有效的mTOR途径抑制剂，在很大程度上受到糟糕的药理学特征的阻碍(例如，吸收不良且可变，靶标抑制不完全)。白蛋白在肿瘤中转运的相关性已被广泛研究，已知白蛋白在肿瘤组织中的蓄积是由于肿瘤内毛细血管系统的泄漏、肿瘤淋巴引流的缺陷以及肿瘤血管内皮细胞介导的活跃的小凹介导的转运。此外，白蛋白可以通过内吞作用和巨噬细胞吞噬作用被增殖的肿瘤细胞摄取，然后被溶酶体降解而分解，以支持从头合成蛋白质、能量和肿瘤生长。最终，NAB技术使FYARRO能够利用白蛋白运输途径在肿瘤中高水平积累，并将西罗莫司直接输送到癌细胞，在那里它可以有效地抑制mTOR。白蛋白在肿瘤中的积聚可以通过使用与白蛋白有很高亲和力的伊文斯蓝染料很容易地观察到。在荷瘤动物体内静脉注射白蛋白-伊文思蓝复合体后，该复合体在肿瘤内迅速积聚，并在注射后几个小时内很容易被观察到。同样，当在手术前24-48小时注射到人胶质母细胞瘤患者体内时，荧光标记的白蛋白可以很好地显示

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在荧光灯下手术中的肿瘤，并允许完全切除肿瘤边缘这个大多数患者接受了治疗。

图2-白蛋白积累

FYARRO

FYARRO(NAB-西罗莫司，西罗莫斯蛋白结合颗粒(白蛋白结合)，是西罗莫司(雷帕霉素)与白蛋白结合的一种形式。西罗莫司是mTOR生物通路的有效抑制剂，抑制mTOR下游信号转导，从而促进肿瘤生长。FYARRO以西罗莫司纳米颗粒的形式与人血清白蛋白结合，平均尺寸不到100纳米。艺术家对这些纳米颗粒的印象如下所示。

图3-纳米粒子艺术家印象

口服的mTOR抑制剂吸收差且可变，经常需要治疗药物监测，并且靶向抑制不完全。与已公布的其他mTOR抑制剂的临床数据相比，FYARRO中西罗莫司与人白蛋白的组合在临床剂量下在人体内获得了更高的AUC、Cmax和更长的半衰期，显示了FYARRO与众不同的临床药理学和药代动力学特征。

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图4-FYARRO PK配置文件

与其他mTOR抑制剂相比，这些药理学上的差异可能会导致FYARRO的临床行为出现有利的差异。在携带膀胱癌肿瘤或肝癌肿瘤的动物身上的对比实验中有效地说明了这一点。来自这些荷瘤动物模型的数据显示，在相同剂量下，FYARRO的肿瘤药物水平是其他mTOR抑制剂的数倍，这与更大程度的mTOR靶向抑制相关，这表明抑制S6和4EBP1(mTORC1的下游信号节点，已知在mTOR下游活性以及对mTOR抑制的耐药性中发挥作用)的磷酸化，以及相应的更高的对肿瘤生长的抑制。

我们认为，市场上其他或临床开发中活跃的其他mTOR抑制剂并不具备充分利用mTOR抑制的益处所需的良好药理学特征。我们认为FYARRO的差异化药理学它的外形、高肿瘤积累量和有效抑制mTOR途径中的重要靶点的能力使其成为解决现有mTOR抑制剂的耐药性和次优疗效的良好候选药物。

我们正在研究已知mTOR途径激活的癌症的FYARRO，包括针对激活mTOR途径的特定基因组改变的肿瘤不可知指征。此外，我们正在进行研究，并计划测试FYARRO与其他靶向药物联合使用的安全性和有效性。我们正在进行的研究和规划方面的研究总结如下。

图5-管道

2019年11月，在结缔组织肿瘤学会(“CTOS”)年会上，我们宣布了AMPECT研究的主要结果，包括该研究达到了ORR的主要终点，这是通过使用改进的RECIST v1.1进行的盲法独立中心放射学审查确定的。2021年5月，我们完成了向FDA提交FYARRO的滚动NDA，以批准其治疗晚期恶性PEComa患者。这个

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NDA美国s 基于以下结果：这个AMPECT学习，在为那些有是美国没有FDA批准的治疗方法NitedS状态. FDA于2021年7月接受了NDA，我们也获得了批准用于商业销售 2021年11月22日。

Precision 1是一项肿瘤不可知登记指导的FYARRO第二阶段研究，适用于TSC1和TSC2失活的改变是基于患者的活动性证据TSC1和TSC2停用已完成的AMPECT试验(在2020年CTOS年会上提交)和我们的扩展接入计划(在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上提交)中的变更。Precision 1研究现在在美国开放招生。我们已经完成了与FDA的B型会议，在会上我们与FDA讨论了初步的试验设计。

在FYARRO获得市场授权之前，已经开启了一个扩展访问计划(“EAP”)，以连接到FYARRO的访问，并在FYARRO商业上市后在美国关闭了该计划。EAP适用于美国以外某些国家的晚期恶性PECOMA患者。

此外，我们还有其他正在进行的早期试验，调查FYARRO与各种药物联合使用的剂量发现，包括结直肠癌和肉瘤等肿瘤类型。

FYARRO治疗晚期恶性PECOMa

PECOMA是一种间叶性肿瘤，由组织学和免疫组织化学特异性细胞、血管周围上皮样细胞(PEC)组成。大多数PECOMA在临床上是良性的且不转移，但恶性PECOMA可显示局部侵袭和侵袭性转移扩散。外膜瘤解剖分布广泛，但多见于腹膜后、腹盆部、子宫和胃肠道，以4：1女性为主。恶性PECOMA被归类为极罕见的软组织肉瘤之一，估计在美国每年的发病率约为100-300名患者，尽管正式的流行病学研究尚未进行。

FYARRO是FDA批准的第一种专门治疗恶性PEComa的药物。这种疾病通常使用细胞毒性化疗方案治疗软组织肉瘤，这种方案对恶性PEComa只显示出轻微的好处。PECOMA通常表现出mTORC1激活的证据，至少部分是由于mTORC1基因的功能缺失突变或缺失TSC1或TSC2基因。在一项回顾分析中，使用现有mTOR抑制剂(mTORi、西罗莫司、伊维洛莫斯和替西罗莫斯)治疗恶性PEComa的患者受益于治疗，提示mTORC1抑制可能是治疗恶性PEComa的一种有前途的治疗方法。因此，可用的mTOR抑制剂也可能用于治疗恶性PEComa。

AMPECT，一项关键的FYARRO治疗晚期恶性PECOM2期开放临床试验

AMPECT试验是第一个治疗晚期恶性PECOMA的前瞻性临床试验。转移性或不能手术的局部晚期疾病患者接受FYARRO治疗，剂量为100 mg/m2，在21天周期的第1天和第8天静脉滴注30分钟。这项研究的主要终点是通过独立的放射学审查评估ORR。次要疗效终点包括有效时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。样本量估计假设30名患者的观察ORR为30%，这将排除95%可信区间下限低于14.7%的值。

这项注册试验达到了其主要终点，证明了NAB-西罗莫司在这种没有FDA批准治疗的罕见疾病中的独立评估ORR为39%(95%可信区间：22%，58%)。疾病控制(定义为完全或部分应答(“CR”或“PR”)+稳定疾病≥12周)，71%的患者获得成功。FYARRO(NAB-西罗莫司)随后于2021年11月22日被FDA批准用于治疗晚期恶性PEComa。

67%(8/12)的应答是在基线后的第六周第一次扫描时看到的(中位应答时间1.4个月，95%可信区间：1.3至2.8个月)。在初步分析时(预先定义为所有患者都有机会接受6个月的治疗)，DOR的关键次要终点的中位数尚未达到，12名应答者中有9人仍在接受治疗(DOR范围4.2+，27.7+个月)。在初步分析日期后的1.5年的随访中(即，在最后一次患者开始治疗后的2年)，12名应答者中有7名仍在接受治疗，中位DOR仍未达到，50%的患者超过2.5年(DOR范围5.6，47.2个月)。

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插图6显示目标肿瘤的反应(瀑布图)。 O1例原发于肾脏的PEComa转移至肺部和淋巴结的患者有10个月的PR转变为CR。在起源于子宫(3例)、肾脏(3例)、腹膜后(2例)、盆腔(2例)、肝脏(1例)和小肠(1例)的肿瘤中观察到了与原发部位无关的反应。值得注意的是，43%(3/7)的子宫PECOMA患者有部分反应。在以前接受过化疗的患者中也观察到了3/4的反应

图6-目标损害最大减少的瀑布图，两年随访(Wagner等人，JCO 2021)

*未确认PR的患者被认为SD是最佳反应(试验要求根据RECIST V1.1确认反应)。此外，1例靶肿瘤减少完全缓解的患者由于2年数据截止期未解决的非靶向损害而PR为最佳反应(Wagner等人，JCO 2021)；然而，该患者后来获得了确认的完全缓解(FYARRO描述信息)。

与治疗相关的不良事件(“TRAE”)与其他mTOR抑制剂的报道一致。最常见的血液学事件是贫血和血小板减少，最常见的非血液学事件是粘膜炎、皮疹和疲劳。详情见下文表1。没有4年级和5年级的TRAE。非感染性肺炎6例(18%)，均为低度肺炎(G1/G2)。2/34(6%)患者因不良事件而停用(1例2级贫血和1例1级膀胱炎)。13/34(38%)患者剂量减少，11例患者单次剂量从100 mg/m2减少到75 mg/m2，2例患者两次剂量减少到56 mg/m2。

表1

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2017年12月，我们获得了FYARRO治疗晚期恶性PECOMA患者的孤儿药物编号(ODD)。2018年10月，FDA批准FYARRO用于治疗晚期恶性PECOMA患者的快速通道指定。2018年12月，FDA批准FYARRO用于治疗晚期恶性PEComa患者的突破疗法称号(BTD)。FDA于2021年7月接受了NDA，我们于2021年11月22日获得全面批准。

FYARRO治疗实体瘤中TSC1或TSC2改变

这个TSC1和TSC2基因编码的蛋白质形成一个肿瘤抑制复合体，下调mTORC1的活性。禁用中的更改TSC1或TSC2基因可以导致mTORC1的激活。TSC1或TSC2据报道，在广泛的癌症类型中都有改变。基于SEER癌症统计数据库，以及使用TCGA和cBioPortal数据库对癌症类型进行的突变频率分析，我们认为有相当数量的新患者患有TSC1或TSC2在美国每年停用的改变(见图表，标题为“预计癌症的年度发病率TSC1和TSC2下文“修改”)。虽然没有专门批准的治疗方法TSC1或TSC2在这些改变中，许多病例报告显示这些改变的患者对mTOR抑制有持久的反应。

图7

AMPECT研究中TSC1和TSC2的改变

对接受FYARRO治疗的患者进行了探索性突变分析 晚期恶性PECOMA的AMPECT研究在有可用的突变分析的25名患者中，TSC1或TSC2有14例患者(56%)出现改变。在这一组患者中，TSC1或TSC2改变，有效率为64%(9/14)(图8)。特别是，TSC2突变与对FYARRO的反应(89%的患者)显著相关。

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无花果您好，您好 8 – 蜘蛛图显示了基于突变状态的靶肿瘤测量总和随时间的变化.

TSC1和TSC2在扩展接入计划中的更改

打开了一个扩展的访问计划，以桥接对FYARRO的访问，直到 对晚期恶性PECOMA患者的上市授权；该计划还包括在mTOR途径中具有相关基因突变的各种其他恶性肿瘤的患者。在2021年ASCO年会上公布的初步数据显示了在荷瘤方面的早期结果TSC1或TSC2晚期恶性PEComa以外的组织学患者的失活改变。在接受FYARRO治疗的8名患者中，有7名 患者的反应分析是可评估的，1名患者在第一次扫描前进展。8名患者中有5名(63%，95%可信区间：25%-92%)获得了确认的PR。在服用mTOR抑制剂的患者中，6人中有5人(83%，95%CI：36%-99+%)获得确认PR。数据截止时的应答持续时间从3.1个月到9.7个月以上，5名应答者中有3名继续治疗。图9提供了肿瘤反应的瀑布图。图10显示了每个患者以前的治疗和治疗持续时间。在以下两种情况下均有失活改变的患者TSC1或TSC2取得了肿瘤缩小和临床效益。

图9

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图10

治疗中出现的不良反应(“TEAE”)(30%)包括浮肿、感染、粘膜炎和疼痛(各占71%)、指甲变化和呕吐(各占57%)、高血压和恶心(各占43%)。大多数事件为G1/G2。在2名患者中报告了与治疗相关的严重不良事件(“TESAE”)，包括高血糖和感染(患者4和5)和急性肾损伤(患者7)，可能也与使用造影剂有关。3/8患者(38%)的剂量从100 mg/m2减少到75 mg/m2。

最近发表的一份病例报告总结了一例恶性PEComa患者的结果TSC1在接受mTOR抑制剂依维莫司治疗后进展的患者登记参加扩大准入计划的患者。患者对FYARRO表现出快速和持久的反应。

曾服用mTOR抑制剂的患者的FYARRO

一项特别的电子病历审查提供了临床益处的证据NAB--曾接触过mTOR抑制剂的恶性PEComa患者中，西罗莫司的有效率为25%(有效时间范围为1.3+-25.2+个月，持续3个月)，50%的患者病情稳定为最佳反应。的患者中TSC1或TSC2停用改变的患者中，44%有反应。

FYARRO用于其他适应症

FYARRO目前正在早期的剂量发现研究中进行测试，以确定FYARRO与包括结直肠癌、肉瘤和其他适应症在内的肿瘤类型的各种药物联合使用的适当剂量。我们预计将在2022年下半年报告其中一项或多项联合研究的数据。我们认为，FYARRO在其他适应症中作为单一疗法使用的机会很大，例如，在其他mTOR通路突变中，以及与其他靶向治疗相结合，特别是在mTOR相邻信号通路中。这些额外的迹象可能是商业价值的重要驱动因素，并将在未来进行评估。

临床前概况FYARRO

我们在一系列非临床药理研究中证明了FYARRO的抗肿瘤活性。FYARRO作为一种单一的药物以及与其他治疗药物在广泛的肿瘤类型中联合使用，显示出抗肿瘤活性。作为单一药物，FYARRO显著抑制多种已知mTOR途径激活的人和小鼠肿瘤模型的肿瘤生长，包括结肠癌、乳腺、卵巢、膀胱和肝脏肿瘤异种移植模型，以及黑色素瘤小鼠肿瘤模型。此外，FYARRO与EGFR酪氨酸激酶抑制剂、AKT抑制剂、阿霉素、Hsp90抑制剂、吉西他滨和抗PD1(程序性细胞死亡蛋白1)抗体联合使用时，抗肿瘤活性显著增强。在非临床PK研究中，我们已经表明，FYARRO静脉注射(“IV”)导致显著、迅速和持续的

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西罗莫司在不同器官和肿瘤中的分布。作为单一药物单一疗法并与其他疗法相结合，FYARRO 有很好的耐受性，体重减轻有限。

2019年3月，在美国癌症研究协会年会上，我们提交了临床前数据，描述了FYARRO IV与口服西罗莫司和口服伊波利莫斯相比，在携带UMUC3人膀胱肿瘤异种移植瘤的裸鼠中的肿瘤累积、mTOR靶向抑制和抗肿瘤活性。临床相关剂量为15 mg/kg/周时，FYARRO在肿瘤中的药物积聚较高，对mTOR靶点pS6的抑制作用较强，与每周口服西罗莫司和伊维洛莫斯相比，对肿瘤生长的抑制作用明显增强，生存期延长。

图11

我们还测定了FYARRO与口服雷帕蒙对TSC2缺失的SNU-398人肝癌移植瘤的抗肿瘤活性。在每周15 mg/kg的等量剂量下，FYARRO IV对肿瘤生长的抑制作用显著增强，动物存活时间延长，这与蛋白质印迹法检测到对mTOR下游靶基因pS6K、pS6和p4EBP1的抑制作用更强相关。

图12

综上所述，非临床研究支持FYARRO作为抗癌治疗的临床发展。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求和维护旨在涵盖FYARRO的配方、其使用方法、相关技术和其他对我们的业务重要的发明的专利保护。除了专利保护外，我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面，包括我们制造FYARRO的专有方法。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为FYARRO和其他具有商业重要性的技术、发明和诀窍获得并保持专利和其他专有保护，这些技术、发明和诀窍与我们的

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业务、辩护和执行我们的尤其是知识产权，我们的专利权，保护我们的商业秘密，并在不侵犯他人有效和可执行的知识产权的情况下运营。

像我们这样的生物技术和制药公司的专利状况通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围可以在专利发布后重新解释甚至挑战。因此，我们不能保证FYARRO将受到或继续受到可强制执行的专利的保护。此外，我们持有的任何专利都可能受到第三方的挑战、规避或无效。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

我们独家许可Celgene的10项专利，Celgene根据Celgene对与FYARRO相关的某些专利和专利申请的权利授予我们独家的、可再许可的许可。关于FYARRO，截至2021年12月31日，我们授权了4项已颁发的美国专利，其中包括该产品的物质组成和使用方法声明。第一项颁发的美国专利预计将于2029年到期，其他三项专利预计将分别于2030年、2036年和2036年到期。此外，我们还在欧洲、澳大利亚、北美、南美和亚洲授权了相关专利，这些专利预计将在2022年至2037年之间到期。我们还批准了174个待处理的美国申请和欧洲、澳大利亚、北美、南美、非洲和亚洲的相关待处理申请。此外，我们还批准了两项针对物质组成和与该产品相关的新用途的专利申请，这些申请如果获得批准，预计将于2040年到期。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期是自提交非临时专利申请的最早日期起20年。

在美国，在某些情况下，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为《哈奇-瓦克斯曼法案》)延长专利期限，作为对FDA监管审查过程中专利期限损失的补偿。延展期最长可达五年，但不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。在那些有资格延期的专利中，只有一项专利可以延期，而且只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期。欧洲和某些其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。2022年1月，我们在FYARRO批准的基础上提交了专利期限延长申请。我们还打算在任何可用的司法管辖区寻求专利期限延长，然而，不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的期限的评估。

除了专利保护外，我们还依赖商业秘密保护我们的专有信息，这些信息不受专利保护或我们认为不适合专利保护，例如，包括我们纳米颗粒组合物的制造工艺的某些方面。然而，商业秘密可能很难保护。尽管我们采取措施保护我们的专有信息，包括限制访问我们的场所和我们的机密信息，以及与我们的员工、顾问、顾问和潜在的合作者签订协议，但这些个人可能会违反此类协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法获得足够的补救措施。此外，第三方可以独立开发相同或类似的专有信息，或以其他方式访问我们的专有信息。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密和专有信息。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

商业运营

我们已经建立了一个跨职能的商业组织和基础设施，以支持FYARRO在美国推出针对晚期恶性PEComa的FYARRO，并将继续评估美国以外市场的潜在合作伙伴。2020年12月，我们与EoC Pharma Limited签订了一项许可协议，据此，我们授予EoC Pharma Limited独家权利，在

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大中华区。我们已经聘请了一位经验丰富的人d肿瘤学商业团队包括m市场营销，m市场aCESS，c商业广告o运营和s销售人员对医生进行培训，这些医生是高级治疗的处方医生d恶性的PECOMA。我们的销售团队将得到市场营销、商业运营，以及m市场a访问函数。我们已经组建了一个由专业经销商和专业药店组成的网络来分销FYARRO 在美国的多个护理地点NitedS塔茨。 此外，销售和营销团队将管理与主要客户的关系，如管理型医疗组织、团购组织、医院系统、医生团体网络和政府帐户。至继续发展商业能力和基础设施的发展，我们 正在投资大量的财务和管理资源。

对于未来FYARRO在其他肿瘤学适应症中的批准，我们打算保留FYARRO在美国的商业化权利，并利用我们的FYARRO商业和营销组织，假设我们获得美国监管部门的批准，并考虑是在美国以外的选定市场建立我们自己的商业和营销组织，还是有选择地建立合作伙伴关系，并根据所追求的具体适应症进行适当的补充或修改。因此，我们将考虑与战略合作伙伴建立关系，以扩大正在进行的临床开发和/或开发和商业化或分销许可证，同时为我们的股东保留重大价值。这些伙伴关系可以专注于特定的患者群体和他们的护理人员，关注地区发展，或者关注分销和销售。

竞争

制药和生物技术行业的特点是技术迅速进步、竞争激烈和对专利药物的高度重视。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构，以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选药物都将与现有药物和未来可能上市的新药竞争。我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场涉及癌症和其他罕见遗传疾病中的激酶抑制问题。还有其他公司致力于在癌症和其他疾病的激酶抑制领域开发疗法。这些公司包括大型制药公司和不同规模的生物技术公司的部门。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准药物方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响FYARRO成功的关键竞争因素可能是其疗效、安全性、便利性、价格、伴随诊断的有效性、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

FYARRO在晚期恶性PECOMA中的竞争

在晚期恶性PECOMA中，除FYARRO外，目前还没有FDA批准的治疗方法或药物进行前瞻性临床试验研究。FDA批准后，国家综合癌症网络(“NCCN”)肉瘤小组将FYARRO列为治疗恶性PEComa的唯一首选方案。截至今天，我们不知道有任何其他公司正在寻求FDA批准治疗晚期恶性PEComa的药物。

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肿瘤不可知性TSC1和TSC2失活改变中FYARRO的竞争

对于肿瘤不可知论者TSC1或TSC2停用改变，目前没有FDA批准的药物。如果FYARRO获得上市批准，它可能会在针对mTOR途径的临床试验中面临现有mTOR抑制剂(包括西罗莫司、伊维洛莫斯和替西罗莫斯)或其他候选药物的竞争，例如双mTORC1/2抑制剂或其他下一代mTOR抑制剂。

制造业

我们不拥有或经营，也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖第三方生产FYARRO用于临床前和临床试验，以及我们的商业供应FYARRO。

与Celgene于2019年11月修订并重新签署的FYARRO许可协议，将制造FYARRO的责任移交给我们。FYARRO之前是Celgene通过其第三方制造商美国费森尤斯-卡比为我们制造的。由于许可协议的修订，我们现在直接从美国费森尤斯-卡比获得FYARRO。

到目前为止，我们已经从第三方制造商那里获得了药物物质和药物产品，以支持FYARRO的临床前和临床测试。2022年1月13日，我们与Fresenius Kabi，LLC(“Fresenius Kab”)签订了临床和商业产品的采购订单条款和条件(“Fresenius协议”)i根据协议，Fresenius Kabi将为我们生产FYARRO，我们将在购买订单的基础上从Fresenius Kabi购买FYARRO作为成品药物。根据有效期至2022年12月22日(或双方可能以书面形式商定并目前正在讨论的较晚日期)的费森尤斯协议，我们可以购买FYARRO用于临床或商业目的，在美国和加拿大使用。除了制造，Fresenius Kabi还将为我们的利益执行与FYARRO有关的特定标签、包装和系列化活动。FYARRO的价格将是固定的，取决于费森尤斯·卡比在特定情况下提高定价的能力。我们有义务购买某些最低数量的FYARRO。未能购买这些最低数量将导致我们向Fresenius Kabi支付额外费用。

未来出于所有目的对FYARRO的购买将利用纽约费森尤斯-卡比大岛的临床和商业供应协议，协议有效期至2022年12月。我们在费森尤斯-卡比大岛制造厂为FYARRO建立了经过充分验证的商业制造流程。我们正在与费森尤斯·卡比评估各种选择，以在2022年后创造多余的FYARRO供应。我们已经签订了生产FYARRO的关键原材料的供应协议，如药物物质西罗莫司和人类白蛋白，这些都是药物产品的关键成分。我们目前没有安排多余供应制造FYARRO所用的关键原材料。我们预计将继续评估在合同制造设施以成本效益方式生产FYARRO的各种选择。

如果FYARRO将来需要我们这样做，我们通常希望依赖第三方来制造或开发任何配套的诊断程序.

政府监管

美国的政府当局，包括联邦、州和地方当局，以及其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的药品和生物制品的制造、研究和临床开发、营销、标签和包装、储存、分销、批准后的监测和报告、广告和促销以及进出口等方面进行广泛的监管。此外，一些政府部门还对这类产品的定价进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

美国政府监管

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对我们正在开发的产品的研究、开发、非临床和临床试验、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销以及进出口等方面进行广泛的监管。

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一般来说，在一种新药可以上市之前，必须产生大量的数据，这些数据证明了药物的质量、安全性和有效性。然后，这些数据必须组织成每个监管机构特定的格式，提交给监管机构审查并得到监管机构的批准。

药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的法规要求，可能会受到行政或司法处罚。除其他外，这些制裁可能包括监管当局拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、无标题或警告信、自愿产品召回或从市场上撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

美国药物开发

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(“FDCA”)及其实施条例对药品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。药品在美国合法上市之前，必须获得FDA通过NDA流程的批准。FDA在药品在美国上市之前所需的流程通常包括以下内容：

在美国开始候选产品的临床试验之前，公司必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案。IND还包括评估该产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是根据方案进行的。

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除其他事项外，详细说明研究的目标、将用于监测安全的参数和将评估的有效性标准。一个新的Ind，或一个在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或临床试验不大可能达到其所述目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会可以审查指定检查点的数据和终点，提出建议和/或停止临床试验，如果它确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有证明疗效。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

关键研究是一项临床研究，它充分满足监管机构对候选药物的疗效和安全性的评估要求，从而可以作为批准该药物的主要依据。一般来说，关键研究也是第三阶段研究，但如果试验设计提供了对临床益处的良好控制和可靠评估，特别是在存在未得到满足的医疗需求的情况下，则可能是第二阶段研究。批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可能会强制执行4期临床试验。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年向FDA提交，书面IND安全报告必须提交给FDA和调查人员，以了解严重和意外的不良反应、来自其他临床研究、实验室动物试验或体外试验的任何发现，表明对人类受试者有重大风险的任何临床上重要的可疑不良反应发生率高于方案或研究人员手册中列出的比率。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段试验可能不会在任何指定的期限内成功完成，如果有的话。FDA、IRB或临床试验赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。

我们还可以根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床试验。在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发

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关于药物的化学和物理特性的更多信息，以及根据cGMP的要求最终确定商业批量生产药物的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，除其他事项外，cGMP还要求广泛的程序、实质性和记录保存要求，以确保和保持最终药物产品的长期稳定性和质量。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

治疗严重疾病或病情的研究药物的制造商必须提供其关于评估和回应个别患者获得这种研究药物的请求的政策，例如在其网站上张贴。这一要求适用于研究药物的2期或3期试验首次启动时，或(如果适用)药物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生先进疗法后15天。

我们可能需要制定和实施额外的临床试验政策和程序，以帮助保护受试者免受新冠肺炎病毒的影响。例如，在2020年3月，FDA发布了关于在新冠肺炎大流行期间进行临床试验的指导意见，该指导意见随后进行了更新，其中为受大流行影响的临床试验的赞助商描述了一些考虑因素，包括要求在临床试验报告中包括为管理临床试验而实施的应急措施，以及新冠肺炎大流行导致的临床试验中断等。其他由美国食品药品监督管理局发布的新冠肺炎相关指导文件包括：应对药品生产企业员工新冠肺炎感染的良好制造规范注意事项指南；新冠肺炎突发公共卫生事件期间的制造、供应链以及药品和生物制品检验；新冠肺炎突发公共卫生事件期间药品生产和生物研究监测设施的远程互动评估。由于新冠肺炎突发公共卫生事件导致的FDA运营和政策的变化，包括延迟向赞助商提供监管审查或反馈或批准前检查的延迟，可能会对我们的临床开发计划和监管批准产生实质性影响。

NDA和FDA审查程序

试验完成后，分析试验数据以评估安全性和有效性。临床前研究的结果 然后，作为保密协议的一部分，研究和临床试验将提交给FDA，同时提交药物的拟议标签和将用于确保药物质量的制造工艺和设施的信息、对药物化学进行的分析测试结果，以及其他相关信息。NDA是一份上市药物的批准申请，必须包含充分的药物产品质量、安全性和有效性的证据，这一点得到了广泛的分析、临床前和临床测试的证明。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种药物的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究药物产品对于特定的一个或多个适应症的安全性和有效性，使FDA满意。在药品可以在美国销售之前，必须获得FDA对NDA的批准。

提交保密协议须支付可观的使用费；在某些有限的情况下，可获豁免此类费用。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA审查NDA的目的之一是确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。根据目前生效的PDUFA指南，FDA的目标是自标准NDA提交之日起10个月内让新的分子实体审查并对提交的材料采取行动。这一审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间在申请提交后做出“备案”决定。FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA并不总是满足标准和优先NDA的PDUFA目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。在这种情况下，必须重新提交保密协议和补充信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

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在接受NDA提交以供备案后，FDA审查NDA，以确定建议的药物对于其预期用途是否安全有效，以及该药物是否按照cGMP生产，以确保和保持药物的身份、强度、质量和纯度。FDA可以将提出安全性或有效性难题的新药或候选药物的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，进行审查、评估，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在审查过程中，FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对保密协议的审查和评估既广泛又耗时，可能需要比原计划更长的时间才能完成，以及我们可能得不到及时的批准，如果有的话。

在批准NDA之前，FDA通常会对新药的生产设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP。FDA将不会批准该药物，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保在所要求的规格内一致地生产该药物。此外，在批准NDA之前，FDA还可能对临床试验的数据进行审计，以确保符合GCP要求。在FDA对将生产药品和/或其原料药的应用程序、制造工艺和生产设施进行评估后，它可能会出具批准函或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的关键临床试验，和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要、昂贵和耗时的要求。如果发出了完整的回复函，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，通过请求听证来质疑信中所述的决定，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

不能保证FDA最终会批准药品在美国上市，我们在审查过程中可能会遇到重大困难或成本。如果一种药物获得上市批准，批准可能明显限于特定的疾病、剂量或患者亚组，或者使用适应症可能受到限制，这可能限制该药物的商业价值。此外，FDA可以要求在药品标签中包括某些禁忌症、警告、预防措施或不良事件，或者可以以对拟议标签的其他更改、制定足够的控制和规范、或承诺进行上市后测试或临床试验以及监督批准的药物的效果为条件来批准NDA。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解战略(“REMS”)的NDA，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理与药物相关的已知或潜在的严重风险，并通过管理药物的安全使用使患者能够继续获得此类药物。它可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。

一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA还可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会影响监管批准的时间表或以其他方式影响正在进行的开发计划。

批准或营销方面的任何这些限制都可能限制药品的商业推广、分销、处方或分发。药品审批可能会因不符合监管标准或在最初上市后出现问题而被撤回。

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在……里面十一月2021, 我们 已获得商业销售的批准 FYARRO 从…FDA用于治疗晚期(转移性或局部晚期)PEComas患者。保密协议意见书美国%s基于以下结果我们的AMPECT在晚期恶性PECOMA患者中的第二阶段注册研究，目前美国还没有批准的治疗方法。

FDA加快了开发和审查计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、优先审查、加速 批准和突破性疗法指定，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物的开发和FDA审查程序，并显示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。

FDA有一个快速通道指定计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药产品的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。关于快速通道产品，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑审查NDA的部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何必要的使用费。

任何提交FDA审批的产品，包括具有快速通道指定的产品，也可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。如果产品有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比，在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善，则有资格优先审查该产品。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药申请，以努力促进审查。FDA努力在提交日期后6个月内审查具有优先审查指定的申请，而根据其当前的PDUFA审查目标，审查新分子实体NDA的时间为10个月。

此外，产品可能有资格获得加速审批。用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物产品，在确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，有资格获得加速批准。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期效果，并提交宣传材料供预批准和使用前审查，这可能会对该产品的商业投放时间产生不利影响。此外，该药物可能会受到加速停药程序的影响。

食品和药物管理局安全和创新法案确立了一类被称为“突破性疗法”的药物，这些药物可能有资格获得突破性疗法的指定。赞助商可寻求FDA将一种候选产品指定为“突破性疗法”，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。该指定包括所有快速通道计划功能，以及更密集的FDA互动和指导。突破性治疗指定与加速批准和优先审查是不同的状态，后者也可以在满足相关标准的情况下授予同一药物。如果一种产品被指定为突破性疗法，FDA将努力加快此类药物的开发和审查。

此外，FDA可能会在肿瘤学卓越中心实时肿瘤学审查(RTOR)下审查新药申请，根据FDA的说法，该审查旨在探索更有效的审查过程，以确保患者尽早获得安全有效的治疗，同时保持和提高审查质量。被考虑在RTOR下审查的药物必须有可能证明比现有疗法有实质性的改善，这可能包括以前批准的突破性疗法的药物

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对于相同或其他适应症的名称，并且必须具有易于解释的直截了当的研究设计和终点。RTOR允许FDA在申请人正式提交完整申请之前更早地审查NDA中的大部分数据。对提交前包的分析为FDA和申请者提供了解决数据质量和潜在审查问题的早期机会，并使FDA能够就分析数据的最有效方式提供早期反馈，以适当地解决关键的监管问题。

快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。我们可能会适当地为FYARRO探索其中的一些机会。

上市后要求

新药获得批准后，制药公司和批准的药物将继续受到FDA的监管，除其他事项外，包括建立注册和药品上市、监测和记录保存活动、向适用的监管机构报告药物的不良反应、向监管机构提供最新的安全性和有效性信息、药品抽样和分销要求以及遵守宣传和广告要求，其中包括直接面向消费者的广告标准、对药品批准标签中未描述的用于用途或在患者群体中推广药物的限制、对行业赞助的科学和教育活动的限制，以及对涉及互联网的促销活动的要求。

特别是，FDA对药品的营销、标签、广告和促销进行了密切的监管。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性相关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告，以及潜在的民事和刑事处罚。医生可以根据他们独立的专业医学判断，为产品标签中没有描述的用途以及与我们测试和FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。内科医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止公司从事标签外促销。FDA和其他监管机构还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。对药物或其标签的修改或增强，或生产地点或工艺的更改，往往需要得到FDA和其他监管机构的批准，这可能会收到，也可能不会收到，或者可能会导致漫长的审查过程。

处方药广告受联邦、州和外国法规的约束。在美国，FDA监管处方药促销，包括直接面向消费者的广告。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。任何处方药和药品样品的分销必须遵守美国处方药营销法(“PDMA”)，这是FDCA的一部分。2013年颁布的《药品供应链安全法》(DSCSA)旨在建立一个电子系统，以识别和跟踪在美国分销的某些处方药。DSCSA要求药品制造商、批发商和分销商在10年内承担分阶段和资源密集型的义务，预计将于2023年11月结束。该法律的要求包括对可疑产品进行检疫和迅速调查，以确定其是否为非法产品，并向贸易伙伴和FDA通报任何非法产品。药品制造商及其合作者还被要求在处方药包装上放置唯一的产品标识符。该识别码由国家药品编码、序列号、批号和有效期组成，其形式为可由人和机器读取的二维数据矩阵条形码。

在美国，一旦一种药物获得批准，其生产就受到FDA的全面和持续的监管。FDA的规定要求，根据NDA的批准和cGMP，药物必须在特定的设施中生产。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP法规生产其临床和商业数量的药物。CGMP法规要求

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此外，还规定了以下方面的义务：物品、质量控制和质量保证，以及相应的记录和文件的维护，以及调查和纠正任何与cGMP不符的情况的义务。药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。这些规定还规定了与制造和质量保证活动有关的某些组织、程序和文件要求。使用合同制造商、实验室或包装商的保密协议持有人负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责这些公司的合格供应商。这些公司及其供应商(如果适用)随时接受FDA的检查，发现违规条件，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动中断任何此类设施的运营或由其制造、加工或测试的药品的分销能力。在批准后发现药物的问题可能会导致对药物、制造商或已批准的NDA持有者的限制，其中包括召回或从市场上撤回药物，并可能需要大量资源才能纠正。

FDA还可能要求批准后测试，有时称为第四阶段测试，风险最小化行动计划，以及上市后监督，以监控批准药物的影响或对批准施加可能限制药物分销或使用的条件。发现一种药物以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括不利的宣传、司法或行政执法行动。除其他外，其他潜在后果包括：

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改药物的批准标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施，包括实施REMS或进行上市后研究，以评估新发现的安全问题。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止我们正在开发的药物获得监管部门的批准。

作为批准FYARRO的保密协议的一项条件，我们必须进行某些上市后要求(PMR)和上市后承诺(PMC)。如果我们不遵守PMR和PMC，FDA可能会采取执法行动，其中可能包括发出警告信和评估民事罚款。该产品也可能被视为品牌错误。

孤儿药物名称

FDA可能会授予用于治疗在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病的药物的孤儿药物名称，或者如果在美国影响到超过20万人，则没有合理的期望可以从在美国的销售中收回针对这种疾病或疾病的药物的开发和营销成本。在提交上市批准申请之前，必须申请指定孤儿药物。指定孤儿药物不会在以下方面传达任何优势

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缩短监管审批流程的持续时间。在授予孤儿药物指定后，如果FDA发现指定请求包含对重要事实的不真实陈述、遗漏了所需的重要信息，或者如果FDA随后发现该药物在提交请求时没有资格被指定为孤儿药物，则FDA可以撤销该指定。

在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售同一适应症的同一药物，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。

在欧盟，欧盟委员会在收到欧洲药品管理局(“EMA”)的孤儿药品委员会(“COMP”)的意见后，批准了孤儿药物指定，以促进产品的开发。相关的欧洲立法规定，产品可被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗以下情况：(1)在提出申请时，欧洲联盟内影响不超过万分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病，或(2)在欧洲联盟内威胁生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，如果没有激励措施，该产品在欧洲联盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。对于上述两种情况中的任何一种，申请人还必须证明，没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗所涉疾病的方法，或者，如果存在这种方法，该产品必须与可用于该疾病的产品相比具有显著的益处。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该药物或生物制品的必要投资是合理的，则可被指定为该产品。

在欧盟，孤儿药物指定还使一方有权获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在药物或生物制品获得批准后授予十年的市场排他性。在这一市场排他期内，欧洲药品管理局、欧盟委员会或组成欧盟的27个成员国都不能接受申请，也不能批准“类似医药产品”的相同治疗适应症的营销授权。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。如果在五年后，不再符合孤儿药物指定标准，包括证明该产品足够有利可图而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。

美国专利期限恢复与市场排他性

根据FDA批准我们候选药物的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据哈奇-瓦克斯曼法案获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和该申请获得批准之间的时间。美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

FDCA下的营销排他性条款还可能延误竞争产品的某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的简化新药申请(“ANDA”)或505(B)(2)NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于其他适应症。但是，应用程序可能是

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如果包含创新者保密协议持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或非侵权证明，则在四年后提交。

如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA还为NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)含有原适应症或使用条件的活性物质的药物申请。

这些为期五年和三年的排他性条款不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。

如上所述，孤儿药物的独占性可以提供七年的市场独占期，除非在某些情况下。儿科排他性是美国监管市场排他性的另一种类型。如果授予儿科排他性，将把现有的排他期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的专营权从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的儿科试验的“书面请求”自愿完成儿科试验来授予。

其他美国监管事项

药品批准后的制造、销售、推广和其他活动，除受FDA监管外，还受许多监管机构的监管，包括在美国的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部(HHS)的其他部门、受控物质药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。在美国，销售、营销和科学/教育项目也必须遵守州和联邦的欺诈和滥用法律。定价和返点计划必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助返点要求，以及经2010年《医疗保健和教育调节法》(以下简称ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》中的最新要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供药物，则适用其他法律和要求。任何受控物质的处理必须符合美国《受控物质法》和《受控物质进出口法》。药品必须符合美国《毒物预防包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束。

我们受到许多外国、联邦、州和地方的环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。此外，根据某些美国环境法律和法规，我们对不动产的租赁和运营可能需要承担责任，根据这些法律和法规，处置或安排处置危险物质的不动产和实体的现任或前任所有者或经营者可能被要求严格、连带和个别地承担调查或补救危险物质泄漏造成的污染的费用，即使他们不知道也不对危险物质泄漏负责。

药品的分销受到其他要求和条例的约束，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，旨在防止未经授权销售药品。不遵守监管要求使公司面临可能的法律或监管行动。根据情况不同，不符合适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、自愿召回或扣押药品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。此外，即使一家公司遵守了FDA和其他要求，有关产品安全性或有效性的新信息也可能导致FDA修改或撤回产品批准。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规、法规或对现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品

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标签；。(Iii)召回或停止使用我们的产品；或(4)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的公事。

承保和报销

我们药品的销售将在一定程度上取决于我们的药品将在多大程度上由第三方承保 支付方，如政府健康计划、商业保险公司和管理的医疗保健组织，以及此类第三方支付方为我们的产品提供的报销水平。患者和提供者不太可能使用我们的产品，除非提供保险并且报销足以支付使用我们产品的产品的很大一部分成本。这些第三方付款人越来越多地减少医疗药品和服务的报销。

在美国，没有统一的药品或生物制品保险和报销政策，一个付款人决定为产品提供保险和足够的报销，并不能保证其他付款人也会做出类似的决定。在美国，关于新药报销的主要决定通常由HHS内的一个机构CMS做出，CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人第三方支付者往往在很大程度上遵循联邦医疗保险的覆盖范围和报销限制，但除了联邦医疗保险的确定外，也有自己的方法和审批流程。因此，关于FYARRO的覆盖范围和报销金额的决定将在逐个付款人的基础上做出。因此，承保范围的确定过程可能是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证获得承保和足够的补偿。即使我们获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不足以使我们实现或维持盈利，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。

此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，这些计划包括价格控制、限制报销和仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。减少FYARRO的第三方报销或第三方付款人决定不承保FYARRO可能会减少医生对此类药物的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

医疗补助药品退税计划(“MDRP”)要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并有效地签订国家退税协议，作为各州获得联邦匹配资金的条件，以此作为制造商向医疗补助患者提供的门诊药物的匹配资金。ACA对MDRP进行了几项修改，包括通过提高大多数品牌处方药的平均制造商价格的最低基本医疗补助退税百分比(AMP)来增加制药商的退税责任，并为品牌产品的固体口服剂型的“系列延伸”(即新配方，如缓释制剂)增加了新的退税计算方法，创建了一种计算吸入、输液、滴注、植入或注射药物的退税的新方法，以及通过修改AMP的法定定义可能影响其退税责任。ACA还通过要求制药商为医疗补助管理的医疗保健使用支付退税，并通过扩大有资格享受医疗补助药物福利的潜在人口，扩大了受药品退税影响的医疗补助使用范围。定价和回扣计划还必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助回扣要求。根据2021年美国救援计划法案，2024年1月1日生效的医疗补助药品回扣计划的法定上限将被取消，这些回扣是向州医疗补助计划支付的。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。

2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)建立了联邦医疗保险D部分计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。D部分处方药计划发起人不需要为所有D部分药物支付费用，每个药物计划可以制定自己的药物处方，确定它将涵盖哪些药物以及级别或级别。然而，虽然所有联邦医疗保险药物计划必须至少提供联邦医疗保险设定的标准承保水平，但D部分处方药计划发起人不是

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需要为所有承保的D部分药物支付费用，每个药物计划可以制定自己的药物处方，其中确定它将涵盖哪些药物以及在哪个级别或级别。这些D部分处方药品处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，但不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付部分处方药成本可能会增加对以下药品的需求我们可获得上市批准。然而，任何协商的价格我们的D部分处方药计划涵盖的药品可能会低于价格我们否则可能会获得。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA造成的任何付款减少都可能导致非政府支付者付款的类似减少。

对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须将折扣扩大到有资格参与340B药品定价计划的实体。给定产品所需的340B折扣是根据制造商报告的AMP和医疗补助返点金额计算的。自2010年起，ACA扩大了有资格获得340B折扣定价的实体类型，尽管根据目前的法律状况，除了儿童医院外，这些新获得资格的实体将没有资格获得孤儿药品340B折扣定价。此外，由于340B药品定价是基于AMP和医疗补助返点数据确定的，上述对医疗补助返点公式和AMP定义的修订可能会导致所需的340B折扣增加。此外，可能会提出立法，如果获得通过，将进一步将340B计划扩大到更多的覆盖实体，或者将要求参与的制造商同意为住院环境中使用的药物提供340B的折扣定价。

2009年的《美国复苏和再投资法案》为联邦政府提供了资金，以比较同一疾病不同治疗方法的有效性。这项研究的计划由卫生与公众服务部、医疗研究和质量局和国家卫生研究院于2012年发布，并定期向国会提交研究状况和相关支出的报告。尽管比较有效性研究的结果并不是为了授权公共或私人付款人的保险政策，但尚不清楚如果任何此类药物或它们打算治疗的情况是试验的主题，这项研究将对FYARRO的销售产生什么影响(如果有的话)。也有可能的是，比较有效性研究表明竞争对手的药物有好处，这可能会对我们候选药物的销售产生不利影响。如果第三方付款人不认为我们的药物与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会根据他们的计划将我们的药物作为福利覆盖，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的药物。

近年来，额外的法律导致某些医疗保险提供者的直接或间接报销减少。例如，2011年的《预算控制法案》(Budget Control Act)等，为国会削减开支制定了措施。这些变化包括每个财年向提供者支付的医疗保险总金额削减高达2%，该措施于2013年4月生效，并将一直有效到2031年，但根据各种新冠肺炎救济立法从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付除外，除非国会采取进一步行动。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的3%不等。2012年的《美国纳税人救济法》减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律以及未来的州和联邦医疗改革措施，如下面进一步讨论的，可能会在未来通过，其中任何一项都可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得的任何FYARRO迹象的价格，以获得监管部门的批准，或任何此类候选产品的处方或使用频率。

2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项条款旨在增加处方药的竞争。HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则以及国会可以推行的潜在立法政策，以推进这些原则。虽然尚未敲定实施这些原则的立法或行政行动，但国会正在考虑立法，如果获得通过，可能会对联邦医疗保险覆盖的处方药的价格产生重大影响，包括限制药品价格上涨，并允许联邦医疗保险就某些覆盖的药品的定价进行谈判。这些立法、行政和行政行动以及拜登政府未来实施的任何医疗措施和机构规则对我们和整个制药业的影响尚不清楚。这个

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实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们获得批准的任何候选产品商业化。

如上所述，如果政府和其他第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。我们预计，美国对成本控制措施的日益重视将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的药品的范围，并控制供人使用的药品的价格。成员国可以批准药品的具体价格，也可以对将药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何药品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的药物并不遵循美国的价格结构，通常倾向于大幅降低。

美国医疗改革

ACA对医疗保健行业产生了重大影响。ACA扩大了对未参保者的覆盖范围，同时 同时控制整体医疗成本。在药品方面，除其他事项外，ACA解决了一种新的方法，即针对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物计算制造商在MDRP下的回扣，增加了MDRP下制造商所欠的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到参加Medicaid管理的护理组织的个人，建立了对某些品牌处方药制造商的年费和税收，以及新的Medicare Part D覆盖缺口折扣计划，其中制造商必须同意提供70%(根据2018年两党预算法增加，自2019年1月1日起生效)在承保间隔期内，向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的销售点折扣，作为制造商的门诊药品纳入联邦医疗保险D部分保险的条件。根据2021年美国救援计划法案，自2024年1月1日起，制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限将被取消。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。

ACA要求品牌处方药的制药商向联邦政府支付品牌处方药费用。每一家这样的制造商都被要求根据其品牌处方药销售的美元价值，向法律确定的某些联邦项目按比例支付品牌处方药费用的一部分。ACA还扩大了340B计划，将其他类型的覆盖实体包括在内。联邦法律要求，任何参与医疗补助退税计划的公司也必须参加340B计划，以便联邦资金可用于医疗补助下制造商的药物。340B计划要求参与的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药物的340B“最高价格”的费用。此外，为了有资格根据医疗补助计划用联邦资金支付其产品，并由某些联邦受赠者和机构购买，制造商还必须参加退伍军人事务部联邦供应时间表(FSS)定价计划，该计划由1992年退伍军人医疗法案第603节建立。根据该计划，制造商有义务根据FSS合同提供产品供采购，并向四个联邦机构-退伍军人事务部、国防部、公共卫生服务和海岸警卫队-收取至少比上一财年非联邦平均制造价格低24%的价格。

自ACA颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法和国会的挑战。2021年6月，最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战ACA的法律地位，支持ACA。2021年1月，拜登总统还发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，允许人们通过ACA市场获得医疗保险，并指示某些政府机构审查和重新考虑限制进入ACA市场的现有政策和规则

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医疗保健等。我们无法预测如何未来 诉讼，拜登政府的医疗改革措施，或最终将在联邦或州一级实施的其他法规，或任何未来立法或法规可能对我们的公事。

此外，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。例如，在联邦一级，CMS于2018年9月宣布，将允许Medicare Advantage Plans从2019年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法。此外，CMS发布了一项最终规则，于2019年7月9日生效，该规则要求处方药和生物制品的直接面向消费者的电视广告，可通过或根据联邦医疗保险或医疗补助付款，在广告中包括该药物或生物制品的批发采购成本或标价，如果该药品或生物制品的每月供应或正常疗程的批发价等于或大于35美元。违反这些要求的处方药和生物制品将被列入公开名单。

2020年，在特朗普政府领导下的联邦一级，HHS和CMS发布了各种规则，预计这些规则将影响D部分下从药品制造商到计划赞助商的降价，药房福利经理和制造商之间的费用安排，从加拿大和其他国家进口处方药，医疗补助药品回扣计划下的制造商价格报告要求，包括影响受药房福利经理累加器计划和与某些基于价值的采购安排相关的最佳价格报告影响的制造商赞助的患者援助计划的规定。针对HHS的多起诉讼已经对这些新规则的各个方面提出了挑战。因此，拜登政府和HHS推迟了实施，或者公布了取消特朗普时代的一些政策的规定。本届政府的立法、行政和行政行动对我们和整个生物制药行业的影响尚不清楚。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计未来将采取更多的联邦和州医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健药品和服务支付的金额，进而可能大幅降低某些开发项目的预期价值，降低我们的盈利能力，并可能增加我们的监管负担和运营成本。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成I期临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药物产品，但制造商必须制定内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

其他医疗保健法

对于我们的产品和任何获得监管部门批准并在美国上市的候选产品，我们的 与第三方付款人、医疗保健提供者和客户的直接或间接安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销其获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。我们的员工、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。可能影响我们开展业务能力的联邦和州医疗法律法规包括但不限于：

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这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一些调查、起诉、定罪和和解。政府当局可能会得出这样的结论：我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营，包括我们的为其或在其上开展业务的承包商或代理人我们的被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的相关政府法规，我们可能面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、交还、将药品排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、声誉损害、额外监督和报告义务，如果我们将受到公司诚信协议或类似和解的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及削减或重组我们的运营部。如果任何医生或其他医疗保健提供者或实体与我们预计做生意被发现不符合适用法律，他们可能会受到类似的行动、处罚和制裁，这也可能产生不利影响我们的公事。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。

隐私和数据保护法

我们受涉及数据隐私以及健康相关和其他个人信息保护的法律法规的约束。在某些情况下，联邦、州和外国法律还管理健康信息的隐私和安全。这些数据隐私和安全法律可能在很大程度上不同，而且往往不会被HIPAA先发制人，这可能会使我们开展业务的州或司法管辖区的合规努力复杂化。例如，加州最近颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，根据法律的定义，为加州消费者创造了新的个人隐私权，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多隐私和安全义务。CCPA将要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方法。CCPA于2020年1月1日生效，并于2020年7月1日由加州总检察长强制执行。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护的健康信息有例外情况，但CCPA可能会影响我们的业务活动。加州还通过了《加州隐私权法案》，该法案对在加州开展业务的公司施加了额外的数据保护义务。这些和其他适用的州和外国隐私法，以及未来法规和立法的不确定变化，可能会影响我们的业务战略，增加我们的潜在责任，增加我们的合规成本，并对我们的业务产生不利影响。

欧盟个人健康数据的收集和使用受《数据保护指令》的规定管辖，自2018年5月起，受《一般数据保护条例》(GDPR)的规定管辖。该指令对与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的信息、向主管国家数据保护机构通知数据处理义务以及个人数据的安全和保密提出了几项要求。数据保护指令和GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规则。违反数据保护指令、GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法律的要求可能会导致罚款和其他行政处罚。GDPR在欧盟引入了新的数据保护要求，并对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款。GDPR条例可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和责任，我们可能会被要求建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

外国监管事项

欧洲药物开发

在欧洲，我们未来获得上市授权的任何药品也将受到 广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。与美国类似，欧洲的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。尽管

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欧盟临床试验指令2001/20/EC(“临床试验指令”)试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定共同规则，欧盟成员国以不同的方式调换和应用了临床试验指令的条款。这导致了成员国制度的重大变化。在现行制度下，在启动临床试验之前，必须在每个欧盟成员国批准该试验由两个不同的机构进行：国家主管机构(NCA)和一个或多个道德委员会(ECs)。在目前的制度下，在临床试验期间发生的所有可疑的意外严重不良反应都必须向发生这些反应的成员国的国家药品监督管理局和欧洲共同体报告。

2014年，通过了新的临床试验条例536/2014(“临床试验条例”)，取代了目前的指令。一旦欧盟门户网站和数据库完全发挥作用，临床试验条例将直接适用于所有欧盟成员国(不在国家实施)。临床试验条例的实施取决于通过2020年9月开始的独立审计确认临床试验信息系统的全部功能。该系统于2022年第一季度投入使用。《临床试验条例》旨在简化欧盟临床试验的审批程序。例如，赞助商可以通过欧盟门户网站提交一份临床试验批准申请。作为申请程序的一部分，赞助方将提出一个报告成员国，该成员国将协调对申请的验证和评估。提交报告的成员国应与将进行临床试验的其他成员国(也称为有关成员国)进行协商和协调。如果申请被拒绝，可以修改申请并通过欧盟门户网站重新提交。如果获得批准，赞助商可以在所有相关成员国开始临床试验。但是，有关成员国在有限的情况下可以宣布“选择退出”批准。在这种情况下，临床试验不能在该成员国进行。《临床试验条例》还旨在精简和简化关于安全报告的规则，并引入了更高的透明度要求，例如强制向欧盟数据库提交临床试验结果摘要。

欧洲药品审查和审批

在由27个欧盟成员国组成的欧洲经济区 再加上挪威、冰岛和列支敦士登，医药产品只有在获得欧盟营销授权申请(MAA)的批准后才能商业化。有两种类型的营销授权。第一种是共同体或集中式的欧盟MAA，由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会(“CHMP”)的意见通过集中程序发布，在整个欧洲药品管理局的领土上有效。对于某些类型的药物，如生物技术药物、孤儿药物以及含有用于治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物质的药物，集中程序是强制性的。对于含有欧洲药品管理局尚未授权的新活性物质的药物，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的药物，集中程序是可选的。

由欧洲经济区成员国主管当局颁发的、仅覆盖其各自领土的国家欧盟MAA，可用于不属于集中程序强制范围的药品。如果一种药物已经被授权在欧洲药品管理局的一个成员国上市，则该国家欧盟MAA可以通过相互承认程序在另一个成员国得到承认。如果该药物在申请时尚未在任何成员国获得国家欧盟MAA，它可以通过分散程序在各个成员国同时获得批准。根据分散程序，向寻求欧盟MAA的每个成员国的主管当局提交一份相同的卷宗，申请者选择其中一个作为参考成员国(“RMS”)。药品监督管理局主管当局编写一份评估报告草案、一份药物特性概要草案(“SPC”)和一份标签和包装传单草案，送交其他成员国或有关成员国批准。如果有关成员国基于对公众健康的潜在严重危害，没有对RMS提出的评估、SPC、标签或包装提出异议，则该药物随后在所有成员国，即RMS和有关成员国获得欧盟国家MAA。

根据上述程序，在批准欧盟MAA之前，欧洲药品管理局或欧洲药品管理局成员国的主管当局根据有关药品质量、安全性和有效性的科学标准，对药品的风险-效益平衡进行评估。

欧洲化学实体排他性

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在欧洲，新的化学实体，有时被称为新的活性物质，符合八年的 数据独家经销授权和额外两年的市场独家。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药申请，之后可以提交仿制药营销授权，创新者的数据可能会被引用，但两年内不能获得批准。如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多11年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。

英国脱欧与英国的监管框架

2016年6月23日，英国选民(以下简称英国) 投票赞成脱离欧盟，通常被称为英国退欧。此后，该国于2017年3月29日正式通知欧盟，它打算根据《里斯本条约》第50条退出。英国于2020年1月31日正式脱离欧盟。过渡期从2020年2月1日开始，在此期间欧盟制药法仍然适用于英国，并于2020年12月31日结束。尽管英国不再是欧盟成员国，但欧盟法律仍适用于北爱尔兰。除了国家程序外，英国、英国(英格兰、苏格兰和威尔士)或北爱尔兰还有许多新的营销授权路线可用。与欧盟的立场一样，一家公司只有在获得营销授权后才能开始在英国营销药物。适用于英国临床试验的主要立法是英国2004年《人用药物(临床试验)条例》，该法规将临床试验指令转变为国内法律。因此，与在英国进行临床试验有关的要求和义务目前基本上与欧盟的立场保持一致。目前尚不清楚英国未来的监管制度将如何影响英国对产品、制造商和候选产品的监管。

其他国家/地区

对于美国和欧盟以外的其他国家，管理临床行为的要求 试验、药品批准或上市授权、定价和报销因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须根据GCP要求和适用的法规要求以及起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行，《赫尔辛基宣言》是由世界医学协会制定的涉及人类受试者的医学研究的伦理原则声明，包括关于可识别的人体材料和数据的研究。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。

员工与人力资本

在管理层的领导和指导下，我们通过利用熟练的专家、顾问、合同研究组织和承包商来管理我们的临床运营、制造、研发和其他职能。我们将继续扩大我们的基础设施，以管理我们的运营，包括增加全职员工的商业运营。

截至2021年12月31日，我们有39名全职或兼职员工。在这些员工中，22名员工从事研发活动，17名员工从事一般和行政活动。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为与员工的关系很好。

我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有和更多的员工、顾问和顾问，同时致力于建立一个多样化和充满活力的工作场所。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股权的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

我们的公司信息

我们(前身为“Aerpio制药公司”)这两家公司最初于2007年11月在特拉华州成立，名称为“Zeta Acquisition Corp.II”。在与Aerpio PharmPharmticals，Inc.合并之前，Zeta Acquisition Corp.II是一家根据交易法注册的“空壳”公司，没有具体的

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业务计划或目的，直到该公司于2017年3月通过合并开始经营Aerpio制药公司的业务。2021年8月，我们效应ED反向合并，根据该合并，我们的一家全资子公司合并为Aadi子公司，Inc.(前身为Aadi Bioscience，Inc.)二等兵阿迪”)，二等兵阿迪作为我们的全资子公司生存下来。合并完成后，我们将公司名称从“Aerpio制药公司”改为“Aerpio制药公司”。致Aadi Bioscience，Inc.二等兵阿迪的名字也从“阿迪生物科学公司”改为“阿迪生物科学公司”。致“Aadi子公司，Inc.”

我们的主要行政办公室位于日落大道17383号，套房A250，太平洋帕利塞兹，加利福尼亚州90272。我们在www.aadiBio.com上维护着一个网站，我们定期在网站上发布我们的新闻稿副本以及关于我们的其他信息。我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的文件将在以电子方式提交给美国证券交易委员会或以电子方式提交给美国证券交易委员会后，在合理可行的范围内尽快通过网站免费查阅。我们网站中包含的信息不构成本Form 10-K年度报告或我们提交给美国证券交易委员会的任何其他文件的一部分，除非通过引用特别将其并入本文。此外，我们向美国证券交易委员会提交的文件可通过美国证券交易委员会的互动数据电子申请系统查阅，网址为http://www.sec.gov.我们在任何证券备案文件中作出的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件日期作出的，除非法律要求我们这样做，否则我们不承担或承担任何更新这些陈述或文件的义务。

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第1A项。RISK因子

投资我们的普通股涉及重大风险，其中一些风险如下所述。在评估我们的业务时，投资者应仔细考虑以下风险因素。上述和下文所述的这些风险和不确定性并不是详尽无遗的，也不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。有关受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述的讨论，请参阅本年度报告第2页。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。

与我们的业务相关的重大风险和其他风险摘要

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，在评估我们的业务时，您应该意识到这些风险和不确定性，包括第一部分第1A项中描述的风险和不确定性。本年度报告中的“风险因素”。这些风险包括但不限于以下风险：

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相关风险 为我们的业务、金融 条件与资本 要求

我们是 一则早期的广告 舞台 生物制药 公司， 有一个有限的 运营中 历史， 尚未发起 或已完成 任何大规模的 临床 审判， 只有一种产品 已批准 为 商业广告 销售， 它可以 搞定 困难 为 你要评估一下 我们的 当前 业务 和可能性 成功的秘诀 和生存能力。

我们是 早期商业阶段 生物制药 公司 使用有限的 运营中 历史 您可以在此基础上进行评估 我们的 业务 和前景。 我们只有一种产品，FYARRO， 已批准 为 商业广告 FDA于2021年11月开始销售 截至2021年12月31日还没有产生任何收入，我们继续

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产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。我们尚未证明有能力克服公司在新的和快速的环境中经常遇到的许多风险和不确定因素进化在各个领域，特别是在生物制药领域。 因此，如果我们有成功开发和商业化生物制药产品的历史，对我们未来业绩的任何预测可能都不会那么准确。

到目前为止，我们都致力于 基本上 全 我们的 资源 去研究 和发展 活动, 业务 规划、建立 和维护 我们的 知识分子 财产性 投资组合，为FYARRO的商业化做准备，雇佣 人员， 加薪 资本 并提供一般信息 和行政管理 支持 为 这些 运营部。我们的 第二阶段注册 学习 我们的 药物FYARRO (NAB-西罗莫司) ( “AMPECT试验l”) 为 进阶 (转移性 或在当地 高级) 恶性 血管周围 上皮样 肉瘤 (“PEComa”) 已经完成了。 滚滚而过 新的 药品申请 (一个“ND”A”) 提交 为 我们的领先优势 产品 候选人， FYARRO，已完成 in May 2021, 以及美国 食品和药物管理局 ( “FDA”)2021年7月接受了我们的NDA，并于2021年11月批准FYARRO用于治疗晚期恶性PECOMA。基于 AMPECT 审判 和新兴市场 数据 为 FYARRO在其他 实心 肿瘤 肿瘤不可知论者 块茎状 硬化症 复合体 1 and 2 (“TSC1 & TSC2”) 改建， 以及以下内容 讨论 与 美国食品和药物管理局 我们为我们的肿瘤不可知论者注册了 注册导向 审判 在癌症方面 窝藏 TSC1 &TSC2停用 改建 2022年第一季度。我们的 其他 节目 是 在早期 临床 研究 舞台。

我们还没有 vbl.演示 我们的 能力 为了成功 制造业 商业规模 产品，尽管我们安排了 为 三分之一 聚会 要在我们的 代表，或进行 销售额 和营销活动 必要 为 成功 产品 商业化。 结果, 它 可能 做得更多 困难 为 你要准确地 预测 我们的 可能性 成功的秘诀 和生存能力 比 它 可能 是如果我们有更长的时间 运营中 历史。

此外, 我们可以 遭遇 不可预见的 费用， 困难， 并发症， 延迟 及其他 已知和未知因素 和风险 频繁 经验丰富 通过早期商业阶段 生物制药 公司 在快速发展中 菲尔兹。 我们也 正在转型 给一家公司 能干 的支持 商业广告 活动。 我们还没有 vbl.演示 一种能力 成功地克服 这样的风险 和困难， 或者是为了让 这样的转变。 如果 我们没有足够的资金 地址 这些 风险和困难 或成功 制作 这样的一个过渡， 我们的 业务 将要 受苦吧。

我们已经招致 显着性 净亏损 因为 我们的创始， 而我们 期望 继续 招致重大损失 净亏损 为 可预见的 未来。

我们自成立以来出现了重大的净亏损，到目前为止还没有从产品销售中产生任何收入，主要通过私募我们的可转换优先股、联邦拨款和许可证收益来为我们的运营提供资金。截至2021年12月31日的年度，我们的净亏损为1.101亿美元，截至2020年12月31日的年度，净亏损为350万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.427亿美元，截至2020年12月31日，我们的累计赤字为3260万美元。这些亏损主要来自与收购的合同无形资产有关的7420万美元的非现金减值费用、与研究和开发活动相关的成本、与FYARRO商业化相关的成本以及与我们业务相关的一般和行政成本。我们只有一种产品获准商业销售，截至2021年12月31日还没有产生任何产品收入，我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。因此，我们预计在可预见的未来，由于FYARRO商业化、研究和开发的成本，包括确定和设计其他候选产品以及进行临床前研究和临床试验，以及我们候选产品的监管批准程序，我们将继续产生巨额运营费用。随着我们将FYARRO商业化，继续对我们的候选产品进行临床试验，并寻求扩大我们的渠道，我们预计我们的费用和潜在的损失将大幅增加。我们未来的费用和潜在损失的金额是不确定的。

即使我们成功地将FYARRO用于其批准的PEComa适应症商业化，如果我们成功地获得监管部门对我们未来一个或多个候选产品的批准并将其商业化，我们预计在未来几年和可预见的未来，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们产生的净亏损可能会在每个季度之间波动很大，因此对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们以前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的

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营运资本，我们有能力为FYARRO的商业化，我们的发展其他产品候选，我们实现和保持盈利的能力，以及我们股票的表现。

我们的 能力 产生 收入 并实现 获利能力 在很大程度上取决于 在我们的 能力 要实现几个目标 目标 与.相关的 对于这一发现， 发展 和商业化 我们的 产品 候选人。

我们有一种产品在美国获准商业化，FYARRO，用于治疗晚期恶性PECOMA，于2021年11月获得FDA批准，并于2022年2月在美国商业化推出。我们的 能力 产生实实在在的产品 收入 足量 要实现 获利能力 取决于我们单独或与战略合作伙伴合作获得在外国司法管辖区将FYARRO商业化并成功完成发现所需的监管和营销批准的能力， 发展 并最终 商业化 其他症状或一个或多个 我们的其他当前 和未来 候选产品。 我们并不期待 生成 收入 从… 产品 销售额重要到足以实现盈利在可预见的未来。 我们的 能力 产生未来收入 并实现 获利能力 视情况而定 显着 在我们的 能力， 或任何电流 或未来 合作者的 能力， 要实现 几个 目标、 包括， 但不限于 致：

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我们可以 绝不可能 取得成功 在实现 我们的 目标 而且，即使 我们 做吧，阿美 绝不可能 生成 营收 是 显着性 或大的 足以实现 盈利能力。 如果 我们确实实现了 盈利能力、 我们 可能 不能 维持 或增加 获利能力 每季度一次 或每年 基础。 我们的 失稳 变成 并留下来 利润将会下降 我们的 价值 并且可以 削弱 我们的 能力 维护 或更进一步 我们的 研究 和发展 努力，提高 其他内容 必要 资本， 发展我们的 业务 或继续 我们的 运营 并且可以 原因 下降 在价值中 我们的 常见 股票。

我们会 要求 其他内容 资本 提供资金 我们的 运营部。如果 我们是 无法筹集 这样的资本 什么时候 需要的，或可接受的 条款， 我们 可能 被强迫 为了拖延时间， 减缩 和/或消除 一个或多个 我们的 研究 和药物开发 节目 或未来 商业化 努力。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。自成立以来，我们的业务消耗了大量现金，我们预计与正在进行和计划中的活动相关的费用将会增加，特别是在我们寻求FYARRO更多适应症的监管批准以及FYARRO批准的适应症。如果FDA、欧洲药品管理局(“EMA”)或其他监管机构要求我们在我们目前预期的基础上进行临床试验或临床前研究，或者如果我们的任何临床试验或任何候选产品的开发出现任何延误，我们的费用可能会增加到超出我们目前的预期。其他意想不到的成本也可能出现。此外，即使我们获得监管部门对我们的任何其他候选产品的批准，包括以下额外的适应症FYARRO，我们预计将产生与销售、营销、制造和分销活动以及持续合规活动相关的巨额商业化费用。我们不能合理地估计成功完成开发和商业化所需的实际资源和资金数量FYARRO对于PEComa适应症，或任何其他额外的适应症，如果获得批准，或任何其他候选产品或我们可能开发的其他适应症。在2021年11月获得FDA对FYARRO的监管批准后，我们仅被允许营销或推广PECOMA适应症的FYARRO，而不是为了任何其他迹象，或任何其他产品候选，在美国。此外，我们还将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得大量额外资金，以继续我们的行动。

截至2021年12月31日，我们拥有1.49亿美元的现金和现金等价物。根据我们目前的运营计划，我们相信我们的现金和现金等价物将使我们能够为2024年之前的计划运营费用和资本支出提供资金。我们对我们的现金和现金等价物能够继续为我们的运营提供资金的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们可用的资本资源。不断变化的情况--其中一些可能超出了我们的控制--可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

我们计划使用我们的现金和现金等价物来资助FYARRO对于PEComa适应症，正在进行的和计划的临床试验FYARRO对于其他指示，如TSC1和TSC2用于生产运营，并为我们其他候选产品和开发活动的其他研究提供资金，以及用于营运资本和其他一般公司目的。推进……的发展FYARRO而任何其他候选产品都将需要大量资金。我们现有的现金和现金等价物将不足以资助完成开发所需的所有活动FYARRO.

我们会 是必需的 为了获得 进一步 供资 支持 我们的 继续 运营 穿过 公众 或私募股权 产品， 债务 融资， 第三方 资金， 市场营销 和分配 安排， 与第三方合作 当事人 和许可 安排 或其他 消息来源 或一种组合 其中 接近， 可能会稀释 我们的 股东 或限制 我们的 运营中 活动。 任何其他 筹款 努力 可能 分流 我们的管理层 从… 他们的 日常工作 活动, 它可以 不利的是 影响 我们的 能力 发展 并实现商业化 FYARRO或

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如果获得批准，我们未来可能开发的任何其他候选产品. 足够 其他内容 融资 可能 不可用 给我们足够的钱 或在可接受的 条款， 或在 全。 发送到 程度 那 我们提高了 其他内容 资本 穿过 这个 销售 股权的 或可兑换的 债务 证券， 您的所有权 利息 将要 被稀释， 以及 条款 可能 包括清算 或其他 偏好 那 不利的是 影响 你的权利 作为股东 以及 可能性 这类发行的 可能 原因 这个 市场 价格 我们的 股票 拒绝。 债务融资 可能 结果 在强制执行 在债务契约中， 增额 固定的 付款 义务 或其他 限制 那 可能 影响 这个 品行 我们的生意。 如果 我们提高了 其他内容 资金 穿过 预付款项 付款 或里程碑 付款 根据 到战略协作 第三名 派对， 我们 可能 不得不放弃 有价值的 权利 到了一定程度 我们的 技术 或者我们的产品 候选人， 或授予 执照 按条件 那 是 不太有利 对我们来说， 它可以 有一种材料 不良反应 在我们的 商务， 运营中 结果 和前景。 我们的 能力 筹集资金 其他内容 资金 将要 依赖于金融， 经济上的 及其他 因素， 许多 其中有 超越我们的控制力。 此外, 我们可以 寻求更多 资本 由于有利 市场 条件 或战略上的 注意事项 即使 我们 相信 我们 有足够的 资金 为 我们的 当前 或未来 运营中 计划。

我们的 失稳 筹集资金 资本 在需要的时候 或在可接受的 条款 会有一个负面的 影响 在我们的 金融 条件 还有我们的 能力 追寻 我们的 业务 战略， 我们可能会 必须显著地 延迟，减少 这个 范围 的，暂停 或消除 一个或多个 我们的 研究 或发展 程序， 临床 审判 或未来 商业化 努力。

相关风险 对发现号来说， 发展 和商业化 我们的候选产品

我们是在我们开发工作的早期，只有一种产品完成了开发，并获得了FDA对单一适应症的监管批准，即FYARRO。我们是基本上 依赖于 论成功 的FYARRO. 如果 我们是 无法商业化 FYARRO用于PECOMA的适应症或完全开发，获得批准并商业化为 一个或多个其他 适应症 及时地 举止，我们的 业务 将要 受到伤害。

我们的开发工作还处于早期阶段，只有一种产品已经完成开发并获得FDA的批准，这是我们的主导产品FYARRO。我们的 未来 成功 是 依赖于 在我们的 能力 将FYARRO商业化，并及时 并成功地 获取 监管部门 批核 以了解FYARRO的其他适应症。 我们是 投资 这个 多数 我们所做的努力 和财务 用于将PECOMA适应症的FYARRO商业化的资源 在 研究 和发展 的FYARRO为 多个附加 适应症。 FYARRO(西罗莫司蛋白结合 可注射悬浮液颗粒(白蛋白结合)，a 表格 西罗莫司 与白蛋白结合， 为 这个 治疗 恶性的PEComa也是如此 作为其他人 癌症 类型 使用mTOR 通路改变 在 TSC1 & TSC2 基因 那 是最多的 似然 回应 转到mTor 治疗。

2021年5月，我们完成了滚动保密协议的备案FYARRO向FDA申请批准治疗晚期恶性PECOMA患者，FDA于2021年7月接受了我们的NDA，并于2021年11月批准FYARRO用于晚期恶性PECOMA。我们的NDA是基于我们的AMPECT试验的结果，涉及在美国没有批准治疗的患者。2019年11月，我们宣布 最重要的结果s 从前m 这是e 安培T 审判, 包括g THAt 这是e 螺柱y 实现d 它s Primary 端点t of 目标e 回应e 速率(e “ORR”) as 确定d by 盲人d 独立的t Central 放射学c 瑞维w 使用g 修改d 响应评估n 标准a in 索利d 肿瘤s (“RECIST“). FYARRO威尔l 请求e 附加内容l 诊所l 发展、发展、扩张n of 制造g 功能, 调整器y 批准l来自国外调整器y 权威s in 管辖权It‘他不在美国。 在哪里e我们平面图 to 马克t FYARRO治疗恶性PECOMA和潜在的其他适应症，如果获得批准， 实质l 投资t 一个d 意义重大t 营销g 努力s 赛前e 我们可以n 生成e 一个y 收入s 从前m 产品化t 销售额. 我们 是 不是t 许可证d to 马克t or 促销e 用于非PECOMA适应症的FYARRO, 赛前e我们接收 调整器y 批准l 从前m 这是e fdA 一个d 可比较的e 外国n 调整器y 当局，一个d 我们 体量y 永远不会r 接收e 苏克h 调整器y 批准。

成功之路 的FYARRO将要 依赖于几个 因素， 包括 这个 以下是：

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此外 升级到高级 恶性 PEComa，基于 关于数据 从… 这个 已完成 AMPECT 审判 和我们正在进行的扩展 访问 程序， 我们已经发起了 A注册导向型肿瘤不可知论者第二阶段研究， 精度 1, of FYARRO在病人中TSC1 &TSC2 改装。 我们完成了 A类B类会议 与 林业局 在其中，我们 vbl.讨论，讨论 这个 首字母 试验设计。 Precision 1试验现已在美国开放注册。我们的 产品 发展 费用 可能 增加 如果 我们经历了 耽搁了。 意义重大 审判 延迟 也 可能 缩短 任何时期 在.期间 我们可能会 拥有独家的 正确的 商业化 FYARRO或允许 我们的 竞争对手 带来 产品 推向市场 在此之前 我们有，这会损害 我们的 能力 为了成功 大写 在……上面FYARRO并可 危害 我们的 商务， 行动的结果 和前景。 事件 那 可能 结果 在延迟的情况下 或不成功 完工 的额外临床应用 FYARRO的开发包括， 其中 其他 事情：

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无能为力 由我们来及时 完成 临床 发展 可能 结果 在附加内容中 费用 对我们或损害 我们的能力 产生实实在在的产品 收入 或发展， 监管， 商业化 和销售量 里程碑付款 和版税 论产品 销售。

我们没有完整的 控制 完毕 许多 其中 因素， 包括 一定的 各方面 对临床发展的影响 以及 监管部门 提交 过程， 潜力 威胁 我们的 知识分子 财产性 权利 以及制造业， 市场营销， 分布 和销售量 努力 我们的 当前 或任何未来 合作者。 如果 我们是 不成功 怀着敬意 发送到一个或多个 其中 因素 及时地 风度 或在 全, 我们 可能 体验 重大延误 或是无能为力 为了成功 商业化 多个适应症的FYARRO，这将是实质性的 危害 我们的 公事。 如果 我们没有收到 监管部门 批准 为 FYARRO在其他适应症或用于其他 产品 候选人， 我们可以 不能 为了继续我们的 运营部。

此外 为了FYARRO，我们的 展望 部分依赖于 一旦发现， 发展中 并将更多的 产品 候选人， 它可以 失败 正在开发中 否则就受苦 延迟 那 不利的是 影响 他们的广告 生存能力。

我们未来的经营业绩取决于我们成功发现、开发、获得监管部门对FYARRO以外的候选产品的批准并将其商业化的能力。除FYARRO外，我们目前所有的候选产品都在研究或临床前开发中。在我们的其他候选产品开始临床试验之前，我们需要向FDA或其他司法管辖区的监管机构提交IND或类似的申请。我们可能无法在预期的时间内为我们的候选产品提交未来的IND。例如，在支持IND的研究中，我们可能会遇到制造延迟或其他延迟。此外，我们不能确定提交IND将导致FDA允许进一步的临床试验开始，或者一旦开始，不会出现导致临床试验暂停或终止的问题。此外，即使这些监管机构同意IND中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。这些考虑也适用于我们可能提交的新的临床试验，作为现有IND的修正案或新的IND。任何未能在我们预期的时间线上提交IND或获得我们试验的监管批准的情况都可能阻止我们及时开发我们的候选产品。候选产品在临床前和临床开发的任何阶段都可能出人意料地失败。由于与安全性、有效性、临床执行、不断变化的医疗护理标准和其他不可预测的变量有关的风险，候选产品的历史失败率很高。候选产品的临床前研究或早期临床试验的结果可能不能预测在候选产品的后期临床试验中将获得的结果。

成功之路 属于其他 产品 候选人 我们可以 发展 将要 依赖于许多人 因素， 包括 以下内容：

•生成 足量 临床前 数据 支持 这个 起爆 临床的 试验；

•获得 监管部门 权限 发起 临床 试验；

•签约 与 必要 当事人 进行，进行 临床前 研究 和临床 试验；

•成功 招生 病人 中，以及 完工 临床上的 审判 及时地 依据；

•这个 及时 制造业 足够的 数量 一种产品的 候选人 为 在临床上的应用 试验； 和

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即使 我们成功地 预付款 任何其他 产品 候选人 vt.进入，进入 临床 发展， 他们的 成功将会 成为臣民 致所有人 的 临床上， 监管部门 和商业广告 风险 描述 其他地方 在这件事上 “风险因素”一节。 因此， 我们不能 保证 你就是那个 我们 将要 永远不会 能够 去发现， 发展， 获取 监管部门批准 商业化，商业化 或生成 显着性 收入 从… 任何其他产品 超过FYARRO的晚期恶性PECOMA的候选人。

FYARRO或任何其他 产品 我们未来可能开发的候选人 可能 没有实现 足够 市场 验收 在医生中， 病人，医疗保健 付款人 以及其他人 在医学部 社区 必要 为 商业广告 成功， 这将限制收入 那 我们产生了 从… 我们的 销售。

尽管FYARRO已被批准用于晚期恶性PECOMA，即使 任何其他 产品 我们未来可能开发的候选人 接收 监管部门 批准， 这样的 已批准 产品 候选人 可能 不是收获 足够 市场 验收 其中 医生们， 病人们， 第三方 付款人 以及其他人 在 医学界。 学位 的市场份额 验收 我们中的任何一个人 已批准 产品 候选人 将要 依靠一个数字 因素的影响， 包括， 其中 其他：

即使FYARRO是 被批准为晚期恶性PEComa，可能 永远不会实现 一个足够的 级别 被接受的程度 由医生提供， 医院， 医疗保健 付款人 和病人，和我们可以 未生成 或派生 足量 收入 从那开始 产品 还有我们的 金融 结果 可能 持消极态度 受到了影响。 在此之前 授予 报销审批， 医疗保健 付款人 可能 要求 美国将展示 那 我们的 产品 候选人， 此外 到治疗靶点 适应症， 也 提供 增量式 健康状况 优势 对病人来说。 我们的 努力 去教育 这个 医学界 和第三方 付款人 关于 这个 优势 我们的 产品 候选人 可能 要求 显着性 资源，并可能 绝不可能 一定要成功。

市场 机遇 为 FYARRO和任何其他 产品 候选人 我们未来可能会发展， 如果 批准， 可能 受到限制 到了一定程度 更小的 有耐心的 子集。

癌 治疗 是 有时候 特征化 按行 治疗的重要性 (一线， 第二条线， 三线， 等) 以及 林业局 经常 批准 新疗法 最初 仅限于 一种特殊的 线 或线条 有什么用。当癌症发生时 是 及早发现 够了，第一线 治疗， 比如化疗， 激素 治疗， 手术， 辐射 治疗法 或一种组合 其中， 是 有时候 足够 治愈 这个 癌症 或延长 生活 如果没有 一种解药。FYARRO治疗恶性PECOMa

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已被批准为一线治疗方法。二线疗法 经常 组成 更多 化疗, 辐射， 抗体 毒品， 肿瘤靶向 小的 分子， 或一种组合 这些都是。 第三 线 治疗 可以包括 化疗, 抗体 毒品 而且很小 分子 肿瘤靶向 治疗， 更多 侵入性 表格 外科医生的 和新技术。 我们的 已完成 和计划好的 临床试验 为 FYARRO是 和病人在一起 谁可以 已收到 一个或多个 之前 治疗。 那里 是 不能保证 产品 候选人 那 我们开发， 即使 批准， 将会被批准 为 第一线 或二线治疗，之前 对于任何此类批准，我们可以 必须进行 其他内容 临床 审判 那 可能 代价不菲， 耗时 和主题 去冒险。

数字 病人 谁有这个 癌 我们是 靶向性 可能 转弯 出得更低 比 预期中。我们的 投影 可寻址的 有耐心的 人口 那 可能 效益 从… 治疗 带着我们的 产品 候选人是 基于 在我们的 估计， 它可以 证明 是不正确的。 另外， 这个 潜在 可寻址 患者群体 为 FYARRO和其他 产品 候选人 可能 受到限制 或者可以 不听话 去治疗 带着我们的 产品 候选人。 监管部门 批核 可能 限制 这个 市场 一种产品的 候选人 指向目标 患者群体 当这种生物标志物驱动的时候 识别 和/或 高度 专一 标准 相关 发送到 舞台 关于疾病的 进展 是 被利用了。 如果 我们的任何一位 估计数 证明 不准确地说， 这个 市场 机遇 对于 任何产品 候选人 那 我们 或者我们的 策略性 伙伴 发展 可能 意义重大 减少 并且有一种有害的物质 影响 在我们的 公事。

即使 我们得到了 显着性 市场 分享 为 任何已批准的 产品， 如果 这个 潜力 目标 人口是 小的, 我们可以 绝不可能 实现 获利能力 如果没有 获得 监管部门 批核 为 其他内容 适应症。

任何产品 候选人 我们开发 可能 变成 主题 到不受欢迎 第三方 覆盖率 和报销 实践， 也是 AS定价 规章制度。

可得性 和范围 覆盖范围的 和足够的 报销 由第三方 付款人， 包括政府 健康状况 行政管理 当局， 私人 健康状况 覆盖率 保险公司， 受管 照护 组织 及其他 第三方 付款人 是 基本要素 为 多数 病人 为了能够 负担得起 价格昂贵 治疗。 销售额 FYARRO或任何其他 产品 我们未来可能开发的候选人 那 收纳 监管部门 批核 将要 基本上依赖于， 两个人都在 美联航 国家和国际上， 在 程度 对它的 费用 这类产品的 候选人 将要 被覆盖 并由第三方报销 付款人。 如果 报销 是 不可用， 或者是 可用 仅限于有限的 级别， 我们可以 不能 为了成功 商业化FYARRO或ANY其他 产品 我们未来可能会发展的候选人。 即使 覆盖率 是 前提是， 这个 已批准的报销 金额 可能 不够高，不允许 美国将建立 或维护 定价 足量 要意识到 一个足够的 返回 在我们的 投资。 覆盖范围 和报销 可能 影响 这个 需求 为, 或者价格 FYARRO或任何其他产品的 我们未来可能开发的候选人 为 我们得到了 监管部门 批准。 如果 覆盖率 和报销 都没有空位 或报销 是 可用 仅限于有限的 级别， 我们可以 不成功 商业化FYARRO或任何其他产品 我们未来可能开发的候选人 为 而我们 获取 监管部门 批准。

那里 是 显着性 不确定度 相关 致第三方 付款人 覆盖率 和报销 新批准的产品中， 这将包括FYARRO和任何其他产品 我们未来可能开发的候选人 为 我们可能会 获取 监管部门 批准。 市场接受度 和销售量 FYARRO或任何其他产品 我们未来可能开发的候选人，并获得监管部门的批准 将要 依靠报销 政策 并可 受影响 按医疗保健 改革 措施。 覆盖范围 和足够的 报销 从… 政府部门 医疗保健 医疗保险等计划 和医疗补助 在 美联航 各州， 和商业广告 付款人 是 危急关头 新产品的接受度。 第三方 付款人 决定 哪些药物？ 他们 将要 付帐 并建立 报销 级别。 在美国 各州， 为 举个例子， 本金 决定 关于 报销 为 新产品 是 通常 制造 由The Center提供 为 医疗保险 &医疗补助 服务 (“CMS”), 一家机构 在 这个 美国 部门 的健康状况 和公共服务 (“HHS”). CMS决定 是否 在多大程度上 新产品 将承保 并得到报销 在……下面 医疗保险， 和私密 第三方 付款人 经常 跟随 CMS关于以下方面的决定 覆盖率 和报销 到了一个实质性的 学位。 然而，有一家第三方 付款人的 决心提供 覆盖率 为 一种产品 候选人 不能保证 那 其他 付款人 将要 也 提供 覆盖率 为 该产品 候选人。 结果, 这个 覆盖率 测定法 制程 是 经常 耗时 而且价格不菲。 影响因素 付款人 考虑 在确定 报销 是 基于 关于是否 这个 产品 是： (i) A有盖的 在以下方面受益 这个 健康状况 计划； (Ii) 安全， 有效 在医学上 必要的； (Iii) 恰如其分 为 这个 专一 病人；(Iv) 性价比高； 和(V) 两样 试验性 也不是调查。 这一过程 将要 要求 美国将提供科学依据 和临床 支持 为 这个 使用我们的 产品 每一个 第三方 付款人 另外， 不能保证 覆盖率 和足够的 报销 将要 被应用 始终如一 或获得 在 第一 举个例子。

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越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，这些支付者越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查候选医疗产品的成本效益。在获得FYARRO等新近批准的药物的保险和补偿方面，可能会出现特别重大的延误。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单上的特定候选产品，即所谓的处方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。此外，许多药品制造商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格(“ASP”)和最佳价格。在某些情况下，当这些指标没有准确和及时地提交时，可能会适用处罚。此外，这些药品的价格可能会通过政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣来降低。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。尽管如此，FYARRO或我们未来可能开发的任何其他候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。我们不能确定FYARRO或我们商业化的任何其他产品是否可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平将是什么。

最近，政府对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并通过了联邦和州立法，这些立法旨在提高处方药定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。例如，根据2021年1月1日生效的《美国救援计划法案》(简称《美国救援计划》)，制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限将被取消。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项条款旨在增加处方药的竞争。作为对这一行政命令的回应，HHS发布了一项应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则以及国会可以采取的潜在立法政策，以推进这些原则。此外，国会正在考虑立法，如果通过，可能会对医疗保险覆盖的处方药价格产生重大影响，包括限制药品价格上涨。一些州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，一旦我们开始FYARRO的商业化，或者在获得监管部门的批准后，这些法律可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们面临更大的法律责任, 我们未来可能开发的任何其他候选产品。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将FYARRO或我们未来可能开发的任何其他候选产品商业化。遵守任何新的法律和法规变化都可能是耗时和昂贵的，从而对我们的业务造成实质性的不利影响。

外面 这个 美联航 各州， 这个 商业化 关于治疗学的 是 一般情况下 主题 到广泛的政府部门 价格 控制 及其他 市场 法规， 我们相信 这个 增加 强调 论成本控制 计划 在欧洲、加拿大和其他国家 国家 已经和将会 继续 施压 在 定价和使用 关于治疗学的 例如FYARRO或任何其他产品 如果获得批准，我们未来可能会开发的候选人。 在许多 国家， 特地 这个 国家 欧洲人的 联盟，医学 产品 价格 是 主题 变来变去 价格 控制 机制 作为一部分 关于国民健康的 系统。 在这些 国家， 定价 谈判 与政府合作 当局 可以拿到 相当可观 之后的时间 一种产品 收纳 监管部门 批准。 为了获得 有利的 报销 或定价 批核 在一些国家， 我们可以 是必需的 进行，进行 一家诊所 审判 那 比较 这个 成本效益 FYARRO或任何其他候选产品如果获得批准，我们可能会在未来开发给其他人 可用 治疗。 总体而言, 产品 价格 在……下面 这样的系统 是 基本上 较低 而不是在 美联航 各州。 其他 国家 允许 公司 修复 他们的 自有价格 为 产品 但是监视器 和控制公司 利润。 其他内容 国外 价格 控制 或其他 变化 在定价中 调节 可能 限制 金额 那 我们是 有能力的 收费 为FYARRO或任何其他产品 如果获得批准，我们未来可能会开发的候选人。 因此， 在市场上 外面 这个 美联航 州、州、 报销 为FYARRO或任何其他我们未来可能开发并获得监管部门批准的产品 可能 无法接通电话 或降价 比较 与 美联航 州政府 并可 是不够的 产生 商业上 合理的 收入 和利润。 如果 报销 是 条件 在我们的 完工 的附加内容 临床 审判， 或者如果 定价 是 集 在… 不令人满意 级别， 我们的 运营中 结果可能是 物质上的 不利的是 受影响。

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如果 我们是 无法 建立 或维持 覆盖率 和足够的 报销 对于FYARRO或 任何其他产品 如果获得批准，我们未来可能会开发的候选人 第三方 付款人， 这个 领养 FYARRO或其他人的 产品如果获得批准， 这个 价格 FYARRO或其他人的 产品(如果获得批准) 和销售量 收入来自FYARRO或其他产品(如果获得批准将要 处于不利地位 受影响， 这又反过来， 可能 不利的是 影响 这个 能力 推向市场 或出售 FYARRO或任何其他 产品 我们未来可能开发的候选人， 如果批准的话。 覆盖范围 政策 和第三方 付款人 报销 费率 可能 变化 在… 任何时候都行。 此外， 由于 新冠肺炎 大流行， 百万 个人的 已失去/将失去 要输了 以雇主为基础 保险 覆盖范围，它可能 不利的是 影响 我们的能力 商业化FYARRO或任何其他如果获得批准，我们未来可能开发的候选产品。 它 是 不清楚 什么效果， 如果 任何人，美国人 救援计划将 穿上了 数 已覆盖的 个人。 即使 有利的 覆盖率 和报销 地位 是 已实现 为FYARRO或一个或多个 我们未来可能开发的候选产品 为 我们收到了 监管部门 批准， 不太有利 覆盖率 政策 和报销 费率 可能 将被实施 在 未来。

我们可能无法获得FDA对FYARRO或我们未来可能开发的任何其他候选产品的任何未来NDA的批准。

与FYARRO和我们未来可能开发的任何其他候选产品有关的临床开发、制造、标签、包装、储存、记录保存、广告、促销、出口、进口、营销和分销以及其他可能的活动都受到美国广泛的监管。在我们最近批准FYARRO用于晚期恶性PECOMA的NDA之前，我们尚未提交任何产品的批准申请或获得FDA的批准。

保密协议的批准并不能得到保证，而且审批过程是一个昂贵且不确定的过程，可能需要几年时间。FDA和外国监管实体在审批过程中也有很大的自由裁量权。需要批准的临床前研究和临床试验的数量和类型因候选产品、疾病或候选产品针对的条件以及适用于任何特定候选产品的法规而异。数据可能会受到不同的解释，FDA可能不同意我们的临床数据支持我们的任何候选产品对于拟议的治疗用途是安全和有效的。尽管与临床前研究和临床试验相关的时间和费用很高，但失败可能在任何阶段发生，我们可能会遇到要求我们重复或执行额外的临床前研究或临床试验或生成额外的化学、制造和控制数据，包括药物产品稳定性数据的问题。FDA和类似的外国当局可能会推迟、限制或拒绝批准候选产品，并可能最终批准适应症较窄或标签不利的产品，这将阻碍我们的药物商业化。

审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期，包括在选定市场获得报销和定价批准。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。其他国家的监管审批过程可能包括与FDA审批相关的所有风险，以及目前未预料到的额外风险。一个国家/地区的监管批准不能确保另一个国家/地区的监管批准，但在一个国家/地区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家/地区的监管流程产生负面影响，包括我们的候选产品可能无法在所有要求的适应症上获得批准的风险，以及此类批准可能会受到产品上市所指示用途的限制。

如果未能在国际司法管辖区获得营销批准，FYARRO和我们未来可能开发的任何其他候选产品将无法在海外销售。

为了在欧盟和任何其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们可能不会及时从美国以外的监管机构获得批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，未能在一个司法管辖区获得批准，可能会影响我们在其他地方获得批准的能力。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

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与营销FYARRO和我们未来可能在国际上开发的任何其他候选产品相关的各种风险可能会影响我们的业务。

我们可能会为FYARRO和我们的候选产品寻求美国以外的监管批准，因此，我们预计如果我们获得必要的批准，我们将面临与在外国运营相关的额外风险，包括：

此外，俄罗斯和乌克兰之间的冲突可能会导致全球市场和行业的混乱、不稳定和波动，这可能会对我们的业务产生负面影响。美国政府和我们未来可能在其中开展业务的司法管辖区的其他政府对俄罗斯和俄罗斯的利益实施了严厉的制裁和出口管制，并威胁要实施更多的制裁和控制。这些措施的影响以及俄罗斯可能采取的应对措施目前尚不清楚，它们可能会对我们的业务、供应链、业务合作伙伴或客户产生不利影响。

与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会损害我们实现或保持盈利的能力

临床前研究 研究 和临床 审判 对于FYARRO或我们的任何其他 产品 候选人我们可能会在未来发展可能 不是演示 安全 和功效 令人满意 美国食品和药物管理局的 EMA 或其他 可比 国外 监管部门 当局 或以其他方式产生阳性 结果， 这将防止， 延迟， 或限制 范围 在发展方面， 监管部门 批准和商业化。