美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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表格10-K

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对于财政年度告一段落12月31日, 2021

或

的过渡期_____至_____

委托文件编号：000-29959

木薯 科学， Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

7801德克萨斯州首府骇维金属加工, 260套房, 奥斯汀, TX 78731

(512) 501-2444

(注册人主要执行办公室的地址，包括邮政编码)和

电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是þ不是¨

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是¨不是þ

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是þ不是¨

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是þ不是¨.

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。(勾选一项)：

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。¨

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估(15 USC。7262(B))，由编制或出具审计报告的注册会计师事务所提供。þ

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是¨不是þ

非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为#美元。3.22021年6月30日，注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，参考纳斯达克资本市场报告的最后销售价格85.44亿美元计算。注册人的普通股在2022年2月24日的流通股数量为每股面值0.001美元。40,016,792.

以引用方式并入的文件

注册人2022年年度股东大会委托书的一部分(“委托书”)，将在注册人注册后120天内提交给美国证券交易委员会’截至2021年12月31日的财政年度，通过引用本年度报告的Form 10-K第III部分并入。

木薯科学公司

表格10-K

索引

签名

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第一部分

前瞻性陈述

本年度报告以Form 10-K和通过引用并入的文件包含符合1995年《私人证券改革法》的前瞻性陈述。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。我们打算让这些声明受到由此创造的避风港的保护。前瞻性陈述涉及预期、信念、预测、未来计划和战略、预期事件或趋势以及与非历史事实有关的类似表述。在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“应该”、“将”和“将”等术语或这些术语或其他类似术语的否定来识别前瞻性陈述。

前瞻性陈述基于我们对我们未来业绩的信念、假设和预期，并考虑到我们目前掌握的所有信息。前瞻性陈述涉及风险和不确定性，我们的实际结果和事件的时间可能与前瞻性陈述中讨论的结果大不相同。此类前瞻性陈述和我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，您在投资我们公司之前应该考虑这些风险和不确定因素。这些风险在“风险因素”一节中有更详细的描述。因此，您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。此类前瞻性陈述的例子包括但不限于关于以下方面的陈述：

我们希望在我们正在进行的第三阶段研究中登记的阿尔茨海默病患者的数量，完成我们研究的参保率和时间长度，患者登记的地理区域，以及预期的阿尔茨海默病患者使用Simufilam的安全性或治疗益处;

我们依赖第三方承包商进行临床试验并为我们的第三阶段临床计划大规模供应药物，或他们有能力按时或按预算这样做；

与完全完成的随机对照研究设计的疗效结果相比，我们的长期开放研究的中期分析中观察到的认知分数改善的解释存在局限性；

在我们的阿尔茨海默病试验中，临床量表评估认知或健康的能力；

关于我们的SIMUFILAM开放标签研究的任何未来中期分析的公告或计划，以及我们这样做的估计时间表；

我们可能或预期对我们正在进行的阿尔茨海默病患者西莫菲仑研究的任何设计进行的任何重大改变；

我们有能力启动、实施或分析针对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的候选产品的额外临床和非临床研究；

对我们早期临床研究的结果的解释，例如第一阶段和第二阶段研究；

我们的计划是进一步发展SavaDx，我们基于血液的研究性诊断，并评估SavaDx的非抗体方法；

我们有能力或意愿将西莫菲仑的治疗适应症扩大到阿尔茨海默病之外

我们候选产品的安全性、有效性或潜在的治疗益处；

保护的效用，或我们知识产权的充分性；

我们的潜在竞争对手或竞争产品；

预期未来的收入和资本来源以及不断增加的现金需求；

我们使用临床研究组织(CRO)对我们的主要候选产品进行临床研究；

对商业秘密、技术创新、许可协议和某些业务职能外包的期望；

我们的费用增加或财务或经营业绩的波动；

我们的经营亏损、预期的经营和资本支出以及法律费用；

关于根据股权补偿奖励向员工发行普通股的预期，扣除就业税后；

发展和维护我们的内部信息系统和基础设施；

我们需要雇用更多的人员，以及我们吸引和留住这些人员的能力；

美国和我们开展业务的其他司法管辖区的现有法规和法规发展；

我们计划扩大我们的业务和实体设施的规模和范围；

我们现有资源是否足以继续为我们的业务提供资金；

我们对费用、资本需求和额外融资需求的估计的准确性；

我们披露股票薪酬时使用的假设和估计；

未决或未来诉讼或其他法律程序和索赔的费用、时间和结果，包括美国政府的调查;

针对我们或我们的合作者的指控可能引起的诉讼、索赔或其他不确定因素；以及

2019年首次发现的新型冠状病毒新冠肺炎对我们运营和财务状况的影响。

药物开发和商业化涉及很高的风险，只有少数研究和开发计划导致监管部门批准并随后将产品商业化。我们早期临床试验的临床结果可能不代表完整的结果或后期或更大规模临床试验的结果，也不能确保监管部门的批准。您不应过度依赖这些声明或我们提供或发布的任何科学数据。

我们不能向您保证，我们将实现我们预期或预期的结果或事态发展，或者即使实质上实现了，也不能保证它们将以我们预期的方式导致后果或影响我们或我们的运营。本年度报告中的Form 10-K中包含的前瞻性陈述仅在本报告发布之日作出。除非法律要求，否则我们不承担因新信息、未来事件或其他原因而公开更新或修改任何前瞻性陈述的义务。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。

我们在神经变性方面的研究项目得益于国家科学和财政委员会的长期科学和资金支持研究所卫生部(NIH)。本年度报告的内容完全由我们负责，不一定代表NIH的任何官方观点。

Item 1. 业务

概述

卡萨瓦科学公司是一家临床阶段的生物技术公司，总部设在德克萨斯州奥斯汀。我们的使命是检测和治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。我们的新科学是基于稳定--但不是去除--大脑中的一种关键蛋白质。

在过去的10年里，我们将最先进的技术与神经生物学的新见解相结合，为阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病开发了新的解决方案。我们的战略是利用我们独特的科学/临床平台为治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病.

我们目前有两个生物制药正在开发的资产：

我们的主要候选治疗产品SIMUFIAM是一种治疗阿尔茨海默病的新方法；

我们的领先研究诊断产品候选产品SavaDx是一种从小样本血液中检测阿尔茨海默病存在的新方法。

我们治疗阿尔茨海默病的科学方法寻求同时抑制两者都有神经退行性变和神经炎症。我们相信，我们改善大脑多种重要功能的能力代表了解决阿尔茨海默氏症的一种新的、不同的和关键的方法。

我们的主要候选治疗产品Simufilam是一种专利小分子(口服)药物。Simufilam针对的是阿尔茨海默病患者大脑中一种名为细丝A(Flna)的蛋白质的改变形式。已发表的研究表明，改变形式的FLNA会导致神经元功能障碍、神经元变性和神经炎症。

我们认为西莫非兰通过将改变的FLNA恢复到其天然的、健康的构象来改善大脑健康，从而抵消改变的FLNA的下游毒性效应。我们已经产生并发表了使用Simufiam改善大脑健康的实验和临床证据。重要的是西穆菲拉姆并不依赖于清除大脑中的淀粉样蛋白。%s由于西莫非仑具有独特的作用机制，我们认为其潜在的治疗效果可能与其他旨在治疗神经退行性变的候选治疗药物相加或协同。

Simufilam已经在疾病的动物模型中证明了多种治疗效果，包括使神经传递正常化，减少神经炎症，抑制神经退行性变，恢复记忆和认知。

2a期研究

2019年，我们在美国完成了一项小型、首例住院、临床概念验证、开放标签的SIMUFILAM 2a阶段研究，并得到了国家老龄问题研究所(NIA)，NIH的一个部门。西莫非仑治疗28天后，阿尔茨海默病病理、神经变性和神经炎症的某些关键生物标志物显著改善(p. 所有患者的脑脊液(CSF)和血浆中都有生物标志物效应。

第二期乙研究

2020年9月，我们宣布决赛西莫菲仑治疗阿尔茨海默病的2b期研究结果。在这项由美国国立卫生研究院资助的临床研究中，阿尔茨海默病病人 西莫非仑50 mg和100 mg每日2次治疗28天，差异有统计学意义(P疾病病理、神经退行性变和神经炎症，与 阿尔茨海默氏症服用安慰剂的患者.此外，阿尔茨海默病病人 在情景记忆和空间工作记忆的验证测试中，Simufiam的治疗显示出改善， 与服用安慰剂的患者进行比较。认知能力的改善与P-tau181水平的下降密切相关，P-tau181是一种生物标记物，表明阿尔茨海默病患者的大脑发生了变化。

开放标签学习策略

我们正在进行的开放标签研究的大部分价值在于获得数据来支持Simufilam在患者中的长期安全性。

与完全完成的大型随机对照临床试验的安全性和有效性数据相比，开放标签研究的临床数据具有局限性。然而，我们认为，在进行大规模、昂贵的3期临床试验计划之前进行一项开放标签研究是有逻辑的。首先，这是一种证明药物安全性的标准临床方法。其次，我们认为，如果一种治疗阿尔茨海默氏症的实验性药物在精心设计的长期开放标签研究中没有显示出治疗益处，那么该药物就不可能在第三阶段临床测试中成功。相反，在开放标签研究中鼓励治疗效果并不能证明药物的安全性或有效性，在第三阶段计划中，鼓励治疗效果也不能预测临床成功。

我们相信，一项精心设计的、长期的、开放标签的研究是一项审慎风险管理的练习。临床结果可以作为一种工具，在进行大规模、昂贵的第三阶段临床测试计划之前，帮助告知和管理药物开发的内在风险和不确定性。

我们还认为，在我们的开放标签研究中使用中期分析是一种合理的方法，可以为正在进行、待定或未来的临床研究的设计提供信息。一个中期分析是一种初步的科学询问形式，在研究结束前、患者登记完成之前和进行数据验证程序之前评估临床数据，以确保最终的临床数据集是有效和准确的. 我们不时宣布或公布的开放标签临床试验的临时、“一线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终临床数据集发生实质性变化。

开放标签研究结果

2020年3月，我们发起了这是一项长期的开放式研究，旨在评估我们的主要候选药物Simufilam在阿尔茨海默病患者中的应用。这项研究的部分资金来自美国国立卫生研究院(NIH)的研究拨款。这项研究旨在监测Simufilam 100 mg的长期安全性和耐受性，每天两次，疗程12或

再过几个月。另一个研究目标是测量认知和生物标记物的变化。这项研究使用了Adas-Cog测量认知变化和神经精神病学问卷(NPI)以评估痴呆症相关行为。这两种量表都是阿尔茨海默病试验的标准临床工具。

2021年9月，这项开放式研究达到了最终目标，招募了大约200名患有轻中度阿尔茨海默病的受试者。到目前为止，药物是安全的，耐受性良好。

开放标签研究方案有预先指定的中期分析，包括6个月、9个月和12个月的认知测量。

6个月中期分析。2021年2月，我们宣布了我们使用Simufilam进行的开放标签研究的预先计划的中期分析的主要结果. 这项中期分析总结了前50名完成至少6个月药物治疗的患者的临床数据。患者的认知和行为评分在六个月的西莫非仑治疗后有所改善，没有安全问题。治疗6个月后，患者的ADAS-Cog11认知评分提高了1.6分，从基线到第6个月平均提高了10%。在这些患者中，Simufilam还改善了与痴呆症相关的行为，如焦虑、妄想和激越，在神经精神病学问卷(NPI)上提高了1.3分，从基线到第6个月平均改善了29%。

9个月中期分析。 2021年7月，我们宣布了我们使用Simufilam进行的开放标签研究的第二次预先计划的中期分析的主要结果。这项中期分析总结了第一个月的临床数据 50名患者已完成至少9个月的药物治疗。 患者的认知和行为评分在9个月的西莫菲仑治疗后有所改善，没有安全问题。九个月的%s伊莫菲仑治疗改进型c在ADAS-Cog11上的认知分数提高了3.0分，从基线到第9个月平均提高了18%(pSimufilam改进型9个月时66%的患者ADAS-Cog评分。另有22%的患者在9个月后下降的程度低于科学文献中的报告。认知结果显示，西莫非仑的治疗效果是广泛的(图1)。

12个月中期分析。 2021年9月，我们宣布了对我们的SIMUFILAM开放标签研究进行的第三次预先计划的中期分析的主要结果。这项中期分析总结了第一个月的临床数据 50名完成至少12个月药物治疗的患者。 经过12个月的西莫菲仑治疗后，患者的认知和行为评分都有所改善，没有安全问题。十二个月的%s伊莫菲仑治疗改进型c从基线到12个月，ADAS-Cog11的认知分数提高了3.2分(p68%)的研究对象在12个月时ADAS-Cog有所改善；这些研究对象平均提高6.8分(S.D.±3.8)。另外20%的研究对象在12个月时在ADAS-Cog上下降了不到5分；这些研究对象平均下降了2.5分(S.D.±1.3)。

在2022年，我们可能会进行一项或多项临时随着开放标签研究的进展进行中期分析。

图1.9个月时ADAS-Cog(N=50)中个别患者的变化

中期分析总结了前50名患者的临床数据，这些患者完成了6个月、9个月和12个月的开放标签治疗。在第6、9和12个月，每个50名患者队列的认知基线值将不相同，因为一些研究参与者可能会在中期分析和中途退学之间退出开放标签研究，因此每个中期分析收集完成每个特定时间点的前50名患者的数据。

图2。ADAS-Cog(N=50)在6、9和12个月中期分析中的变化

历史上认知衰退的速度-阿尔茨海默氏症是一种进行性疾病。认知力总是会随着时间的推移而下降。历史对照表明，在轻中度阿尔茨海默病患者中，在科学文献报道的随机对照试验中，服用安慰剂的研究对象在12个月的ADAS-Cog上的认知能力平均下降5.5分¹。作为经济衰退的一个例子早些时候在2020年，我们的竞争对手之一Biogen，Inc.报告称，在两个阶段3的随机对照试验研究中，服用安慰剂的研究对象的ADAS-Cog在18个月内下降了5.2个百分点，这些研究对象使用的是他们的专利药物aducanumab².

¹ 阿尔茨海默病的疾病进展Meta分析模型(Ito等人，辉瑞全球研究)，阿尔茨海默氏症和痴呆症6(2010)39-53

² 出现并参与Topline结果(2020)，可在线获取。

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阿尔茨海默氏症通常伴有行为障碍，如焦虑、烦躁或妄想。这种疾病可能会随着时间的推移而出现和消失，但随着疾病的进展，它们通常会出现或变得更加频繁。在神经精神病量表(NPI)上，Simufilam在12个月时减少了痴呆症相关行为，NPI是一种用于衡量痴呆症相关行为变化的临床工具。

在基线时，34%的研究对象没有神经精神症状。

在6个月时，38%的研究对象没有神经精神症状。

在9个月时，超过50%的研究对象没有神经精神症状。

在12个月时，超过50%的研究对象没有神经精神症状。

生物标志物分析。生物标志物是客观的生物学数据。目前还没有已知的安慰剂效应。这项研究的一个关键目标是测量患者在使用西莫非仑开放标签治疗6个月和12个月之前和之后的生物标志物水平的变化。

2021年7月，我们宣布了开放标签研究中的积极生物标记物数据。 使用西莫菲仑进行6个月的开放标签治疗25例患者脑脊液生物标志物的显著改善患有轻至中度阿尔茨海默病. 生物标记物数据从25名开放式研究参与者的脑脊液(CSF)中收集，他们同意在基线和治疗6个月后再次接受腰椎穿刺术。脑脊液生物分析是由纽约城市大学(CUNY).

脑脊液(CSF)疾病病理生物标志物t-tau和p-tau181分别下降了38%和18%(均p分别(两者p(两者都有pt-测试。图3.

阿尔茨海默病病理的核心标志是总tau(T-tau)、磷酸化tau(P-tau181)和淀粉样β42(Aβ₄₂)。在阿尔茨海默氏症中，tau水平升高，Aβ₄₂是低的。

T-tau下降38%(p

P-tau181下降18%(p

脑脊液Aβ₄₂增长84%(p
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脑脊液中神经颗粒素(Ng)和神经丝轻链(NFL)两种蛋白质水平升高表明神经变性。

NG下降72%(p

NFL下降55%(p
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标志物YKL-40水平升高表明神经炎症。

YKL-40下降44%(p
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STREM2是小胶质细胞诱导的神经炎症的生物标记物，最近因其在阿尔茨海默氏症和额颞叶痴呆中的作用而引起了研究人员的大量关注。

STREM2下降65%(p

HMGB1蛋白是一种与损伤相关的蛋白质，有时被称为“危险分子”，因为它会引发额外的神经炎症和神经元的损失。

HMGB1下降53%(p

图3.6个月时脑脊液生物标记物显著下降

2022年，我们希望在大约25名研究参与者中测量脑脊液生物标记物，这些参与者完成了12个月的开放标签Simufilam治疗。

认知维持研究(CMS)

2021年5月，我们启动了一项认知维持研究(CMS)。这是一项对轻至中度阿尔茨海默病患者进行的双盲、随机、安慰剂对照研究。研究对象被随机(1：1)服用西莫非仑或安慰剂，为期六个月。要加入CMS，患者必须事先完成12个月或更长时间的Simufilam开放标签治疗。CMS旨在评估Simufiam对继续药物治疗的阿尔茨海默病患者与停止药物治疗的患者的认知和健康结果的影响。图4。

CMS的目标招生人数约为100门或更多。截至2022年2月，已有60多名受试者参加了CMS，其中35人完成了研究。

图4.认知维护研究设计

第二阶段结束(EOP2)与FDA的会议

2021年1月，我们与美国食品和药物管理局(FDA)举行了Simufilam第二阶段末(EOP2)会议。这次EOP2会议的目的是就治疗阿尔茨海默病痴呆症的关键阶段3计划的关键要素达成普遍一致。食品和药物管理局的与会者包括董事临床科学副中心和新药办公室高级顾问罗伯特·坦普尔医学博士，董事神经科学办公室医学博士比利·邓恩，董事神经内科医学博士埃里克·巴斯廷斯和其他人。

2021年2月，我们宣布成功完成我们的EOP2会议。官方会议纪要证实，我们和FDA在Simufilam第三阶段临床计划的关键要素上是一致的。FDA同意，已完成的第二阶段计划，以及正在进行的明确定义的第三阶段临床计划，足以证明西莫非兰治疗阿尔茨海默病的临床疗效。也有人同意使用单独的临床量表来评估认知(ADAS-COG¹)和功能(ADCS-ADL²)是适当的共同主要疗效终点。一种结合认知和功能的临床量表，如iADRS³，是次要疗效终点。

¹Adas-Cog=阿尔茨海默病评估量表-认知分量表，一种认知测量

²ADDC-ADL=阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动，健康功能的衡量标准

³IADRS=综合阿尔茨海默病评定量表，是认知和健康功能的综合衡量标准

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特别议定书评估

2021年8月，我们宣布已与FDA在一项特别协议评估(SPA)下就两项第三阶段研究达成协议。这些SPA协议文件表明，FDA已经审查并同意了我们用于治疗阿尔茨海默病患者的Simufilam第三阶段研究方案的关键设计特征。

SPA协议表明FDA同意总体方案设计的特定关键要素(例如，进入标准、剂量选择、终点等)的充分性和可接受性。这些因素对于确保我们计划的治疗阿尔茨海默病的Simufilam的第三阶段研究可以被认为是充分和受控的研究，以支持未来的监管提交和营销应用，是至关重要的。

SPA下的第一个临床研究方案名为“A阶段3，随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、52周研究，评估一剂Simufilam在轻中度阿尔茨海默病患者中的安全性和有效性。”

SPA下的第二项临床研究方案名为“A阶段3，随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、76周研究，评估两种剂量的Simufilam在轻中度阿尔茨海默病患者中的安全性和有效性。”

第三阶段药品供应

2021年3月，我们宣布我们已经与Evonik Industries AG达成了Simufilam的药品供应协议。根据协议，Evonik将向我们提供大规模、临床级数量的Simufiam。Evonik是世界上最大的药物配料合同开发和制造组织之一。其他供应商提供辅料、成品剂型(即西莫非仑片剂)、药品包装、包装标签和第三阶段药品供应供应链中的其他关键步骤。

第三阶段临床计划概述

第三阶段计划包括两项大型、双盲、随机、安慰剂对照的西莫非仑治疗轻中度阿尔茨海默病痴呆症患者的研究。图5.2021年，FDA批准了每项研究的特殊方案评估(SPA)。2021年6月，我们宣布选择Premier Research International作为我们的临床研究组织(CRO)，以帮助实施治疗阿尔茨海默病的Simufilam第三阶段临床计划。

图5。

重新思考-ALZ和重新聚焦-ALZ

2021年10月6日和2021年11月18日，我们宣布启动我们的两项第三阶段研究分别为SIMUFILAM.

第一阶段研究名为ReThink-ALZ，旨在评估口服西莫非仑100 mg在52周内增强认知、减缓认知和功能衰退的安全性和有效性。次要目标包括评估西莫非仑对神经精神症状和照顾者负担的影响。这项随机、双盲、安慰剂对照研究计划在美国和加拿大招募大约750名轻到中度阿尔茨海默病患者，最终在海外招募。

REThink-ALZ第三阶段研究的细节包括：

大约750名患有轻中度阿尔茨海默病的受试者将被纳入研究对象。

受试者被随机(1：1)分成两组，每日两次服用西莫非仑100 mg或安慰剂。

受试者接受为期12个月的治疗。

共同的主要疗效终点是ADAS-Cog¹、认知量表和ADCS-ADL²，一种功能量表；两者都是阿尔茨海默病试验的标准临床工具。

次要疗效终点是iADRS³，这是阿尔茨海默病试验的标准临床工具，结合了ADAS-Cog和ADCS-ADL的认知和功能评分。

其他次要终点包括疾病和NPI的血浆生物标志物⁴，一种评估痴呆症相关行为的存在和严重程度的临床工具。

2021年11月18日，我们宣布启动一项第二阶段3研究，称为重新聚焦-ALZ，旨在评估76周口服西莫非仑100 mg和50 mg的安全性和有效性。这项随机、双盲、安慰剂对照的研究计划在美国和加拿大招募大约1000名轻到中度阿尔茨海默病患者，最终在海外招募。

ReFocus-ALZ第三阶段研究的细节包括：

大约1000名患有轻度到中度阿尔茨海默病的受试者将被纳入研究对象。

受试者被随机(1：1：1)分为西莫非仑100 mg、50 mg或安慰剂两次。

受试者接受为期76周的治疗。

共同的主要疗效终点是ADAS-Cog¹、认知量表和ADCS-ADL²，一种功能量表；两者都是阿尔茨海默病试验中广泛使用的临床工具。

次要疗效终点是iADRS³，这是阿尔茨海默病试验中广泛使用的临床工具，它结合了ADAS-Cog和ADCS-ADL的认知和功能评分。

其他次要终点包括脑脊液、血浆和疾病和NPI的成像生物标记物⁴，一种评估痴呆症相关行为的存在和严重程度的临床工具。

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¹Adas-Cog=阿尔茨海默病评估量表-认知分量表，一种认知测量

²ADDC-ADL=阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动，健康功能的衡量标准

³IADRS=综合阿尔茨海默病评定量表，是认知和健康功能的综合衡量标准

⁴神经精神病量表(NPI)

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SavaDx

我们的研究产品候选产品SavaDx是一项早期计划，专注于从一小部分血液样本中检测阿尔茨海默病的存在。出于业务、技术和人员原因，我们继续优先开发我们的新药候选药物Simufilam，而不是我们的新诊断候选药物SavaDx。

SavaDx的调控途径最终可能包括正式的分析性验证研究和临床研究，这些研究支持各种健康和疾病患者群体的敏感性、特异性和其他变量的证据。我们还没有进行过这样的研究，预计2022年也不会进行这样的研究。

SavaDx目前被设计为一种基于抗体的改变细丝素A(FLNA)的检测系统。2022年，我们计划评估一种不使用抗体检测FLNA的新方法。

关于阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，影响认知、功能和行为。截至2021年，全球约有5500万痴呆症患者，根据外部消息来源，预计到2050年，这一数字将增加到1.39亿。根据慈善组织阿尔茨海默病国际组织的数据，全球每年因痴呆症付出的代价超过1万亿美元。如果发生这种情况，阿尔茨海默氏症可能会对国家经济造成重大的经济损失。

我们的科学方法是不同的

在过去的十年里，我们开发了一种新的、有前途的科学方法来治疗和诊断神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。重要的是，我们并不寻求清除大脑中的淀粉样蛋白。相反，我们寻求稳定大脑中一种具有许多下游影响的关键蛋白质。

我们的科学方法是通过靶向一种名为Flna的改变形式的支架蛋白来治疗神经退行性变。通过多年的基础研究，我们和我们的学术合作者确定FLNA是阿尔茨海默病大脑中一种结构改变的蛋白质。我们已经证明，改变形式的FLNA在阿尔茨海默病患者的大脑中普遍存在，在健康对照组的大脑中检测不到。

利用分子生物化学、生物信息学和成像方面的科学见解和先进技术，我们已经阐明了这种蛋白质功能障碍。通过这项工作，我们产生了实验证据，表明改变的FLNA在阿尔茨海默病中起着关键作用。我们设计了一系列高亲和力的小分子来靶向这种结构改变的蛋白质，并恢复其正常的形状和功能。这个小分子家族，包括我们的主要治疗候选药物Simufilam，是我们内部设计的，并由我们的学术合作者表征。

我们的主要候选治疗产品Simufilam是一种具有新作用机制的小分子(口服)药物。Simufilam的靶标是改变的FLNA，这是我们寻求稳定的大脑蛋白质。重要的是，由于西莫非仑具有独特的作用机制，我们认为其潜在的治疗效果可能是与其他旨在治疗神经变性的候选治疗药物相加或协同作用的。

鉴于生物制药行业具有挑战性的记录在阿尔茨海默氏症的研究中，我们认为迫切需要考虑更新和更具创新性的方法来抗击这种疾病。我们相信我们的科学方法可能会扩大可能的范围治疗治疗这种复杂疾病的方法。

我们的科学是基于稳定大脑中的一种关键蛋白质

蛋白质对细胞的功能至关重要，因为它们几乎参与了每一个生物过程。如果蛋白质功能受损，其健康后果可能是毁灭性的。医学上的技术进步和生活方式的改善正在延长我们的寿命。但随着年龄的增长，基因突变和其他因素共同对健康细胞不利，导致蛋白质发生变化。有时，细胞可以去除改变后的蛋白质。然而，当疾病改变了大脑的形态和功能时危急关头蛋白质，多个下游过程受损。在许多临床情况下，蛋白质结构发生改变，损害细胞、组织和器官的正常功能，从而导致疾病。相反，将改变的蛋白质恢复到健康状态--称为蛋白质平衡--是临床医学中被广泛接受的治疗策略。

100多年来，科学家们将各种神经退行性疾病归因于蛋白质的错误折叠并使其病理性。在阿尔茨海默病中，某些蛋白质，如淀粉样蛋白和tau蛋白，会失去正常的形状和功能。这种错误折叠的蛋白质可以分解或聚集成团块，并在大脑中形成斑块或缠结。神经元突触的破坏，神经细胞的加速死亡，以及大脑支持细胞的功能障碍，都被广泛认为是蛋白质错误折叠的直接后果。

Flna是一种支架蛋白，在大脑中含量很高。一个健康的支架蛋白将多种蛋白质聚集在一起，协调它们之间的相互作用。然而，在阿尔茨海默病患者的大脑中发现了一种改变形式的Flna蛋白。我们的实验证据表明，改变的FLNA蛋白通过扰乱神经元的正常功能，导致神经退化和脑部炎症，从而导致阿尔茨海默病。我们的候选产品Simufilam旨在对抗大脑中改变的和有毒的Flna形式，从而恢复这种关键蛋白质的正常功能。我们的新科学是基于稳定--但不是去除--大脑中的一种关键蛋白质。

一药多效

我们的主要候选治疗药物Simufilam与改变后的FLNA结合，具有非常高的(Femtomolal)亲和力。这种药物效应恢复了FLNA的正常形状和关键大脑受体的正常功能，包括：α-7烟碱型乙酰胆碱受体；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体；以及胰岛素受体。这些受体在脑细胞存活、认知和记忆中起着关键作用。

在动物模型中，西莫非仑治疗导致大脑健康显著改善，例如减少淀粉样蛋白和tau沉积，改善受体信号转导，改善学习和记忆。此外，西莫非仑还有另一个有益的治疗效果，即显著减少大脑中的炎性细胞因子。在疾病的动物模型中，西莫非仑治疗显著降低了IL-6的水平，并将肿瘤坏死因子-α和IL-1β的水平分别抑制了86%和80%，表明了强大的抗神经炎作用。

通过恢复多个受体的功能并发挥强大的抗炎作用，我们相信我们的方法有可能减缓患者神经变性的进展。因此，我们设计了Simufilam来减缓甚至潜在地逆转脑细胞的退化。

我们的科学发表在多个同行评议的期刊上。此外，我们的研究还得到了美国国立卫生研究院多项研究拨款的支持。每一笔赠款都是经过深入的同行-评议由该领域的外部专家小组对我们的科学和技术价值方法进行评估。来自NIH的强有力的长期支持使我们能够将我们的两种神经变性候选产品Simufilam和SavaDx推进到临床开发中。

目前市场上销售的药物疗法阿尔茨海默病的治疗效果有限

目前还没有治疗阿尔茨海默病的治疗疾病的药物疗法。自2003年以来，FDA就没有批准过任何治疗阿尔茨海默病的新药，但在2021年6月，阿杜卡努单抗获得了FDA的上市批准，用于使用加速批准途径治疗阿尔茨海默氏病，“基于该药物对替代终点的影响，该终点合理地可能预测患者的临床益处，并需要进行批准后试验，以验证该药物提供预期的临床益处。”¹阿杜卡努单抗一直被关于该药物是否对患者有效的争议所困扰。阿杜卡努单抗是大型生物制药公司Biogen，Inc.的专利药物。

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¹ 参见：FDA批准加速批准阿尔茨海默氏症药物，2021年6月7日，Https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-alzheimers-drug

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目前市场上销售的药物疗法仅专注于治疗症状，主要用于轻至中度阿尔茨海默病患者。在诊断时，患者开始服用一类名为胆碱酯酶抑制剂的药物。阿尔茨海默病的大脑有一种叫做乙酰胆碱的神经递质水平很低。C荷林酯酶抑制剂防止发生酶在大脑中，被称为乙酰胆碱酯酶，不能分解乙酰胆碱。目前市场上销售的胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐(由卫材株式会社和辉瑞公司销售，名称为Aricept^®)、利瓦斯明(诺华制药以爱克斯隆销售^®)和加兰他明(由Janssen制药公司以Razadyne的名称销售^®)。胆碱酯酶抑制剂可能会让一些患者受益几个月，之后靶向的大脑受体就会脱敏，药物就会失去效力。据我们所知，没有一种治疗阿尔茨海默氏症的药物能够在几个月后稳定患者的认知，更不用说改善认知了。

Simufilam是我们治疗阿尔茨海默病的候选专利药物。

我们已经产生并发表了通过使用我们的主要候选治疗产品Simufilam恢复改变的FLNA来改善大脑健康的实验证据。Simufilam是一种专利小分子(口服)药物，代表了治疗神经退行性变的一种全新的科学方法。已发表的研究表明，Simufilam针对的是一种名为Flna的改变形式的蛋白质，这种蛋白质无处不在在阿尔茨海默氏症的大脑中。改变的FLNA会导致神经元功能障碍、神经元变性和神经炎症。我们相信，我们的主要候选药物Simufilam可以通过将改变的FLNA恢复到其天然的、健康的构象来改善大脑健康，从而对抗改变的FLNA的下游毒性效应。重要的是西穆菲拉姆并不依赖于清除大脑中的淀粉样蛋白。以下是有关以下内容的其他详细信息西穆菲拉姆的药物开发计划。

IND向FDA提交

在过去的十年里，我们成功地进行了基础研究、体外研究和临床前研究，以支持向FDA提交Simufilam的研究性新药(IND)，包括围绕安全药理学、毒理学、遗传毒性和生物分析方法的必要研究。2017年，我们向FDA提交了Simufilam的IND申请。

临床西莫非仑在1期临床研究中的安全性

在FDA于2017年接受我们的IND后，我们调查了西莫非仑在健康人群中的安全性、剂量和药代动力学人类志愿者。我们的第一个人类第一阶段研究的设计是基于监管反馈、临床和科学基础以及之前进行的临床前研究的观察。和在体外研究中。

在第一阶段的研究中，在美国的一个地点对24名健康的人类志愿者进行了Simufilam的安全性、耐受性和药代动力学评估。研究对象单次口服50、100或200毫克的西莫非仑。所有受试者对药物的耐受性良好。重要的是，西莫非兰没有显示与治疗相关的不良反应，也没有剂量限制的安全发现。药代动力学测量表明，西莫非仑这种小分子药物吸收迅速。在50到200毫克的全剂量范围内观察到剂量比例。

PTI-125平均血药浓度(ng/mL)0 500 100 1500 0 4 8 12 16 g 200 mg时间(

考虑到在第一阶段研究中健康成年人中没有任何可观察到的剂量限制效应，一个强有力的科学基础，以及多个经过同行评审的出版物和研究拨款，我们相信这项计划为开发Simufilam治疗阿尔茨海默病提供了有利的原则证明。

2a期临床研究

2019年，我们完成了Simufilam的首个住院患者的临床概念验证研究在美国，我们的阶段 2a 是一种西莫菲仑的开放标签、多中心、安全性和药动学研究。13(13)名年龄在50-85岁的轻中度阿尔茨海默病患者每天两次口服100毫克西莫非仑，为期28天。阿尔茨海默病的诊断是通过简易智力状态检查≥16和≤24和ac脑脊液T-tau/Aβ₄₂ Ratio≥为0.30.对安全性进行评估通过心电图、临床实验室、不良事件监测和体检。在开始给药前和连续给药28天后从患者身上提取脑脊液。然后对脑脊液样本进行阿尔茨海默病病理生物标志物(T-tau，P-tau，Aβ)的分析₄₂)；神经退行性变(神经营养因子、神经颗粒素)；神经炎症(YKL-40、IL-6、IL-1β和肿瘤坏死因子α)。一个咨询 生物统计学家进行了一次独立的 对数据集的分析。

我们2a期研究的一个关键目标是测量脑内脑脊液生物标志物的水平。。这项研究的主要结果包括(图6):

总牛磺酸(T-tau)下降20%(p

磷酸化tau(P-tau)下降34%(p

神经退行性变的标志物神经丝轻链(NFL)减少了22%(p

神经颗粒素，认知功能下降的标志，下降了32%(p

作为小胶质细胞活化指标的神经炎性标志物YKL-40下降了9%(p

前炎性白介素6(IL-6)下降14%(P

前炎性白细胞介素1β(IL-1β)下降11%(p

促炎性肿瘤坏死因子α下降5%(p

脑脊液中P-tau与A的比值β₄₂，一个被广泛接受的阿尔茨海默病的生化值，在所有患者中都有改善(p

图6：在一项2a期研究中，Simufilam治疗降低了阿尔茨海默氏症患者的脑脊液生物标记物水平。

神经颗粒素*NFL*T-tau+P-tau181*YKL40*IL-6*IL-1β*肿瘤坏死因子α+ -32% -22% -20% -34% -9% -14% -11% -5%

图6.用酶联免疫吸附试验测量的脑脊液生物标记物与基线的百分比变化。阿尔茨海默病患者的8个脑脊液生物标记物在西莫菲仑治疗后显著降低。*第t将第28天与服药前基线进行比较。

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与10多年的基础研究和临床前数据一致，我们认为我们的2a期研究显示了Simufiam的作用机制和药物靶标结合的临床证据，包括：

提高脑脊液、血浆和淋巴细胞中阿尔茨海默病生物标志物的排卵；

脑脊液、血浆和淋巴细胞中生物标记物改善的一致性；

大幅削减(p

有证据表明，每个患者对西莫非仑都有生物标志物反应；

有证据表明，西莫菲兰逆转了淋巴细胞中改变的细丝蛋白A的形状；

有证据表明，西莫非仑降低了淋巴细胞中与α7烟碱受体结合的淀粉样蛋白水平；

药物靶点-改变的细丝素A-作为淀粉样β蛋白与神经炎症和tau病理之间的促进蛋白的早期临床验证。

在这项2a阶段的小型研究中，没有对认知和功能进行评估。然而，独立研究表明，脑脊液中高水平的P-tau和总tau/Aβ₄₂这一比例与在广泛的记忆和注意力测试中表现较差有关。相反，我们认为降低一组脑脊液疾病的生物标志物可能会让患者受益。

2b期临床研究

2020年3月，我们宣布完成一项西莫菲仑的双盲、随机、安慰剂对照、多中心临床研究。64名轻至中度阿尔茨海默病患者，年龄50-85岁，随机(1：1：1)服用100 mg或50 mg西莫非仑或匹配的安慰剂。每天治疗两次，共28天。九个美国研究网站招募了患者。临床诊断经简易脑脊液≥16和≤26及脑脊液T-tau/Aβ证实₄₂Ratio≥为0.28.安全性通过心电图、临床实验室、不良事件监测和体格检查进行评估。 这项研究主要由美国国立卫生研究院授予的研究经费资助。

2b期临床研究旨在评估西莫非仑对阿尔茨海默病生物标记物的安全性、耐受性和药物效果。主要终点是从基线到第28天阿尔茨海默病的生物标记物的改善。在开始给药前和连续给药28天后从患者身上提取脑脊液。然后对脑脊液样本进行阿尔茨海默病病理生物标志物(T-tau，P-tau，Aβ)的分析₄₂)；神经变性(NFL、神经颗粒素)；以及神经炎症(YKL-40、IL-6、STREM2、HMGB1)和BBB完整性(免疫球蛋白、白蛋白)。一个咨询 生物统计学家进行了一次独立的 对数据集的分析。

2020年5月，我们宣布，一家我们之前没有工作经验的外部实验室对我们2b期研究的脑脊液样本进行了生物分析。这一初始生物分析的数据集显示出异常高的变异性和其他问题。总体而言，我们认为来自初始生物分析的数据可以被解释为异常和极不可能的。由于其有效性受到质疑，我们认为最初的生物分析没有任何有用的目的。备份的脑脊液样本随后被送往纽约城市大学(CUNY)进行生物分析。所有的生物分析都是在盲目条件下进行的，以消除任何偏倚的可能性。



2020年9月，我们报告了最终阳性的2b期临床研究结果。在这项研究中，药物是安全的，耐受性良好。西莫菲拉姆与对照组比较差异有统计学意义(P

据我们所知，没有一种候选药物能够减少阿尔茨海默病患者的整个疾病生物标志物。出于这个原因，我们在2a期和2b期研究中产生的临床数据可能无法直接与我们的竞争对手产生的结果相比较。

关键的生物标志物结果包括以下内容(所有p值与安慰剂相比)(图7)：

阿尔茨海默病病理的核心标志是总tau(T-tau)、磷酸化tau(P-tau181)和淀粉样β42(Aβ₄₂)。在阿尔茨海默病患者中，tau和p-tau水平升高，Aβ₄₂是低的。

oT-tau下降15%(p

oT-tau下降18%(p

oP-tau下降8%(p

oP-tau下降11%(p

oAβ₄₂增长17%(p

oAβ₄₂增长14%(p

脑脊液中神经颗粒素(Ng)和神经细丝轻链(NFL)两种蛋白质水平升高表明神经变性。

oNG下降36%(p

oNG下降43%(p

oNFL下降28%(p

oNFL下降34%(p

前炎性白介素6(IL-6)是对组织应激和损伤的反应。

oIL-6下降10%(p

oIL-6下降11%(p

神经炎性标志物水平升高YKL-40说明小胶质细胞激活了。

oYKL-40下降10%(p

oYKL-40下降12%(p

STREM2是一种神经炎症生物标记物，最近引起了研究人员的大量关注 因为它在阿尔茨海默氏症和额颞部痴呆中扮演的角色。

oSTREM2下降43%(p 对于50毫克药物组的患者。

oSTREM2 下降46%(P 入院的病人100 mg组。

西莫非仑可显著降低脑脊液中HMGB1的水平。

oHMGB1下降33%(p

oHMGB1下降32%(p

Simufilam显著改善血脑屏障(BBB)的完整性。

o脑脊液免疫球蛋白下降30%(p

o脑脊液免疫球蛋白下降30%(p

o脑脊液白蛋白下降15%(p

o脑脊液白蛋白下降28%(p

Simufiam改善白蛋白比率，这是血脑屏障(BBB)通透性的测试：

o临床上可以通过比较脑脊液和血浆中的白蛋白水平来评估血脑屏障的通透性。白蛋白比率是血脑屏障通透性的测试，因为白蛋白不是在脑脊液中合成的。因此，脑脊液中的白蛋白必然通过血脑屏障来自血浆。在痴呆症和其他各种疾病的患者中，白蛋白比率经常升高。

o在2b期研究中，服用安慰剂的阿尔茨海默病患者的白蛋白比率没有变化。在28天内，接受50毫克和100毫克西莫非仑治疗的患者的白蛋白比率分别提高了约5和7个百分点。

治疗组白蛋白比率的变化

图7。 在一项2b期研究中，Simufilam改善了阿尔茨海默病患者的脑脊液生物标记物水平。

%将基线更改为第28天-55%-45%-35%-25%-15%-5%5%15%25%A42 T-tau P-tau181 NFL YKL-40 IL-6 sTREM2 HMGB1白蛋白IgG安慰剂50 mg 100 mg+p

图8。研究响应率，定义为服用西莫非仑的研究参与者在生物标志物方面表现出改善的比例。

对脑脊液生物市场有反应的患者百分比Tau/p-Tau生物标记物98%神经炎症生物标记物98%神经变性生物标记物98%血脑屏障完整性生物标记物95%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%

这项研究的另一个目标是测量药物对认知的影响。 患者在基线时进行测试，并在第28天再次测试。情景记忆和空间工作记忆的变化在CanAB上进行了评估，这是一组经过验证的基于计算机的测试。CANTAB旨在测量认知技能，而不考虑受试者的语言技能、速度、性别或教育程度。

由于研究规模的限制(N=64)，在记忆改善方面只观察到方向性趋势。图9所示的最终数据分析排除了我们后来了解到的三名患者，他们的血浆中没有检测到西莫非仑水平，以及两名患者，他们没有达到预期剂量的25%或更多。此外，错误最多和最少的离群值受试者(根据基线分数截止点)被从情节记忆的最终分析中删除(图9)：

与服用安慰剂的患者相比，两组药物治疗28天后的阿尔茨海默氏症患者在情景记忆和空间记忆测试中显示出方向性的改善。

服用50毫克药物的阿尔茨海默病患者的情景记忆改善了-5.7分(得分越低越好)，而服用安慰剂的患者为-1.5分。

服用100毫克药物的阿尔茨海默病患者的情景记忆改善了-4.5分(得分越低越好)，而服用安慰剂的患者为-1.5分。

服用50毫克药物的阿尔茨海默病患者的空间记忆改善了-2.31分(得分越低越好)，而服用安慰剂的患者空间记忆改善为-0.4分。

服用100毫克药物的阿尔茨海默病患者的空间记忆改善了-3.35分(得分越低越好)，而服用安慰剂的患者空间记忆改善为-0.4分。

认知能力的改善与脑脊液中P-tau181的降低密切相关(统计R=0.5)，后者是一种生物标记物，当升高时，会导致大脑的纠缠。与安慰剂相比，Simufilam使ptau-181的大脑水平降低了8-11%。

图9。情景记忆和空间工作记忆的改进

Change in Errors Baseline to Day 28 -6.0 -5.0 -4.0 -3.0 -2.0 -1.0 0.0 Placebo -1.5 50 mg -5.7 100 mg -4.5 37% Effect Size 2% Effect Size -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 Placebo -0.41 50 mg -1.65 100 mg -3.33

SavaDx

我们的研究性诊断产品候选产品名为SavaDx，是一项早期计划，专注于从基于血液的小样本中检测阿尔茨海默病的存在。出于业务、技术和人员原因，我们继续优先开发我们的新药候选药物Simufilam，而不是我们的新诊断候选药物SavaDx。

SavaDx的调控途径最终可能包括正式的分析验证研究和临床研究，支持各种健康和疾病患者群体的敏感性、特异性和其他变量的证据。我们还没有进行过这样的研究，预计2022年也不会进行这样的研究。

SavaDx目前被设计为一种基于抗体的改变细丝素A(FLNA)的检测系统。2022年，我们计划评估一种不使用抗体检测FLNA的新方法。

在过去的十年里，我们发现FLNA的改变是阿尔茨海默病患者脑病理的一个标志性特征。我们相信SavaDx可能会揭示这种疾病的早期痕迹，甚至可能在记忆力丧失等疾病症状明显出现之前。

诊断测试通常测量一个或多个生物标记物，这些生物标记物是疾病的生物学指标。需要对疾病的生物学有深入的了解，才能确定和制定诊断方法。有效的诊断具有一定的基线特征，可以发挥作用，并对临床实践有用。它必须检测患者的疾病，反之，不检测健康受试者的疾病；它最好是定量的，给出一些疾病严重程度或阶段的指示。总体而言，选择性地检测疾病指标的能力对于提供诊断信息(即，检测疾病)或预后信息(即，预测疾病或其未来进程)是有用的。

目前，诊断阿尔茨海默病最确定的方法是通过死后尸检，这并不是特别有帮助。要检测的方法阿尔茨海默病在其病程中可以是昂贵的、侵略性的、主观的、有风险的或不舒服的。重要的是，由于当前的费用和侵入性测试,大多数人直到表现出明显的认知能力下降时才会接受测试。

目前诊断阿尔茨海默病的方法包括测量淀粉样蛋白β(具体地说，β₄₂)、脑脊液或血浆中总tau(T-tau)或磷酸化tau(P-tau)水平；结构性神经成像技术，包括磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)；脑淀粉样蛋白(AMYVID)的正电子发射断层扫描(PET)成像^®)；以及一连串的认知测试。通常，需要一种以上检测的组合才能提供有效的诊断。当这些测试和技术一起使用时，所有的数据对于检测阿尔茨海默病来说都是敏感和特异的。然而，在实践中，这种测试和技术只有在出现明显的记忆力受损症状后才会使用。

我们认为，阿尔茨海默病的血液诊断测试是非常有必要的。一种快速、简单、廉价的测试可能会在许多方面让医学界受益。好处可能包括，当生活方式的改变和潜在的治疗方法可能产生最大影响时，更早确认阿尔茨海默病的存在，或者相反，在这样的早期阶段排除阿尔茨海默病的存在。其他潜在好处包括将阿尔茨海默病与其他导致痴呆的原因区分开来；帮助确定阿尔茨海默病的不同阶段；选择合适的患者并将其纳入候选实验产品的临床研究；以及更好地将患者的具体诊断与有针对性的治疗相结合。

人们普遍认为，在阿尔茨海默病中，大脑的病理变化至少在临床之前10-15年就发生了症状出现。这些“症状前”的变化包括大脑中某些错误折叠或受损的蛋白质的沉积。我们的长期目标使用SavaDx是找出某人的身份阿尔茨海默病，潜在的远在临床症状出现之前。及早发现可能是任何干预措施在为时已晚之前停止--或者至少减缓--脑损伤的关键。重要的是，在出现明显症状之前，可以对潜在的阿尔茨海默病进行非侵入性筛查，作为一种一般的健康筛查，而不仅仅是在有家族病史的风险患者或已经表现出认知障碍的患者中。一旦找到了治疗疾病的方法，及早发现很可能是至关重要的。及早发现和治疗可能也是确定这样一种改善疾病的治疗方法的关键，因为许多人认为阿尔茨海默病临床研究失败的一个原因是，治疗在疾病过程中通常开始得太晚，无法产生任何影响。

此外，w随着时间的推移进行重复测量，SavaDx可能会提供认知能力下降或疾病进展的可能性。即使SavaDx没有为阿尔茨海默病，我们认为这可能是重要的合并来自SavaDx的数据纳入神经退行性变的整体诊断框架，以及尤其是阿尔茨海默病。就像任何疾病的诊断一样，一些人可能在临床症状出现之前很久就接受了一种检测阿尔茨海默病的方法，而另一些人可能更愿意不知道--至少在找到治疗方法之前是这样.

诊断开发计划。

诊断开发在许多重要方面不同于药物开发。因此，诊断开发需要在规划、研究设计和研究执行方面有很大的不同。

诊断开发与药物开发的一些不同之处包括：

我们可能需要在更广泛的监管途径中进行选择，以批准SavaDx，这取决于诸如预期用途和用户、试验类型和复杂性以及在患者护理决策中的作用等因素；

药物研究通常主要涉及FDA内部的一个办公室，但SavaDx的监管途径可能需要我们考虑多个联邦或州监管机构和办公室的政策；

与药物计划不同，SavaDx的统计分析不关注疗效和安全终点。相反，SavaDx的研究终点将侧重于敏感性(真阳性)、特异性(真阴性)、阳性预测值(已知阳性病例正确阳性诊断的百分比)和阴性预测值(已知阴性病例正确阴性诊断的百分比)。

SavaDx是一种研究诊断产品候选产品，尚未经过FDA的审查。临床测试包括在有限的范围内收集血液样本，以使用抗体测试和验证SavaDx。我们测试这类样本的能力取决于多种因素，其中许多因素是我们无法控制的。例如，最佳样品采集取决于样品退化的风险、保存样品的储存要求、样品储存的成本以及实际与预测的化验验证时间。

在过去的五年中，我们使用SavaDx进行了早期验证测试。在对测试样本的三项盲法研究中，SavaDx检测到阿尔茨海默氏症患者和正常健康对照受试者(N=232个测试样本)之间的差距超过10倍。在这三项概念验证研究中，SavaDx显示了近100%的准确性和特异性。这三项研究使用了一种由外部供应商制造的研究级抗体。

对SavaDx进行的第四项盲法研究未能产生有意义的诊断数据。我们认为，第四项研究使用了来自外部供应商的有缺陷的研究抗体。商业上可获得的研究抗体可能存在某些技术缺陷，如不正确的验证、批次之间的显著差异或存储不一致，其中任何一种都可能危及研究和实验的结果。出于这些原因，并且为了提高质量、可靠性和可用性的一致性，我们已尝试开发和验证专有的，适用于SavaDx的专用单抗系统。这一努力仍在进行中。

2021年7月，我们宣布了SavaDx的阳性临床数据，该数据用于测量阿尔茨海默病患者在西莫菲仑治疗前后血浆细丝蛋白A的变化水平。在一项由美国国立卫生研究院(NIH)赞助的2b期随机对照试验中，西莫非仑显著降低了治疗28天的阿尔茨海默病患者的血浆细丝蛋白A水平。在这些患者中，p-tau181的血浆水平也显著下降。

围绕诊断方法的知识产权法律制度高度复杂和不确定。在美国，专利法院一直在努力定义现代诊断专利资格的明确方式。一般而言，涉及血液检测结果与患者健康之间的相关性的简单过程不符合专利要求，因为这种过程包含“自然规律”。然而，不同法院的不同结果，包括联邦巡回法院、地区法院和专利审判和上诉委员会的裁决，继续为确定诊断方法专利权利要求的资格创造了一个有时含糊或相互冲突的法律框架。因此，我们不能确定SavaDx如何适应美国当前的法律框架，以获得有效的专利主张。此外，诊断方法的索赔可能很难执行。

我们目前在美国没有与SavaDx相关的专利，我们认为SavaDx在美国可能受到商业秘密、技术诀窍和其他专有权利技术的保护。

将我们的科学扩展到其他适应症。

众所周知，蛋白质错误折叠发生在各种各样的生物过程和疾病中。我们可能会利用我们在神经退行性变方面的科学见解，以及生物化学、生物信息学和成像方面的先进工具来扩展我们的科学

对其他疾病的影响。新的适应症和新药开发方法可能会补充我们最初对阿尔茨海默病的关注。

临床前项目总是有远见的，有时是创新的，而且往往具有很高的生物医学潜力。然而，根据定义，这类项目是探索性的，风险很大。此外，大多数临床前项目由于科学或其他原因而失败，无论这些项目投入了多少精力或资源。出于这些原因，我们一般不打算披露我们的临床前计划，直到它们成为我们候选产品管道的关键。

我们拥有我们的神经退行性变计划的全球权利。

我们在美国和其他国家拥有知识产权，包括专利、专利申请、技术、商业秘密和专有技术。保护我们拥有或许可的专利、外观设计、商标和其他专有权利对我们的成功和竞争地位至关重要。我们认为全面保护我们的专利和其他知识产权具有实质性价值，并采取行动保护这些权利不受侵犯。

我们寻求通过提交和起诉美国和外国专利和专利等方法来保护我们的技术应用关于我们的技术和产品及其用途。我们专利战略的重点是保护和维护我们的神经退行性变项目技术的知识产权。

Simufilam和SavaDx都是在内部发现和设计的，我们的学术合作者在大约2008年至今的研究活动中对它们进行了表征。我们拥有这些药物资产和相关技术的全球独家权利，对任何第三方都没有特许权使用费义务。我们关于Simufilam和将Simufilam用于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的专利保护目前将持续到2033年，其中包括6项已颁发的专利和相关的专利申请。此外，我们还拥有西莫非兰的专利保护，用于治疗某些癌症，一直持续到2034年。我们目前在美国没有与SavaDx相关的专利，我们认为SavaDx在美国可能受到商业秘密、技术诀窍和其他专有权利技术的保护。

我们的开发团队

我们的产品开发团队由经验丰富的专业人士领导，他们在药物发现和开发方面拥有成熟的创新记录，并拥有丰富的商业专业知识。

我们的创始人兼首席执行官Remi Barbier拥有超过25年的生物制药行业经验，并领导团队负责开创几项药物创新，包括滥用威慑药物；多种止痛药的临床开发；癌症的创新抗体计划；以及神经科学以及其他治疗领域。在创立木薯科学公司之前，他担任过领导职务，并是四家生命科学公司的创始人或联合创始人，其中三家现在已经上市或被收购。

我们的首席医疗官，医学博士纳达夫·弗里德曼博士，曾获得美国食品和药物管理局的八项药物批准，并曾担任美国第一制药公司的首席执行官和强生生物技术研究中心的负责人。

我们的首席临床开发官James Kupiec医学博士曾两次获得FDA的药物批准，并曾担任Pfizer，Inc.帕金森氏病全球临床副总裁兼神经科学研究部门临床负责人，还曾在赛诺菲和Ciba-Geigy制药公司担任领导职务。

神经科学博士、高级副总裁林赛·伯恩斯在Neurex(被Elan PharmPharmticals收购)和Abgenix(被安进收购)工作期间，致力于神经科学和其他治疗领域的几个候选产品的开发。

Michael Zamloot，技术运营高级副总裁，拥有四次FDA药物批准，并曾在Boehringer Mannheim(被罗氏诊断公司收购)、Athena NeuroScience(被Elan制药公司收购)和Ciba-Geigy(被诺华收购)的药品运营和供应链管理方面工作过。

Michael Marsman，制药D，监管事务高级副总裁，之前曾在Impax实验室、Millennium PharmPharmticals和Syntex担任高级职位，在那里他共同负责几种备受瞩目的药物的监管批准。他之前还在我们公司领导了近十年的监管事务，直到2019年。

乔治(本)桑顿博士，技术高级副总裁，曾领导强生的研发团队，并在GeneMedicine和Apovia等生物技术初创公司将基础科学转化为临床环境。

我们的管理层团队得到了该领域领先专家的科学顾问的进一步支持，并与我们一样致力于推进新的治疗方法神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏症。

我们的战略

我们的目标是开发候选产品来诊断和治疗神经退行性变，如阿尔茨海默病。我们实现这一使命的业务战略的关键要素包括：

打造一家精干的公司，狭隘地专注于开发治疗阿尔茨海默病和其他神经变性领域的创新产品；

通过竞争性研究拨款验证我们独特的科学方法，并在同行评议的期刊上发表我们的科学数据；

应用我们的开发能力，通过临床概念验证研究和其他方面推进我们的候选产品；

利用我们的专业知识和经验，继续专注于发现新的适应症和候选产品，并通过实验证据和该领域的领先专家进行验证；以及

继续外判临床前研究、临床研究和配方开发活动，以便更有效地调配资源

我们还与学术界和其他合作伙伴合作进行基础研究和开发。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我们的研发支出分别为2,480万美元和310万美元。这些数额是扣除从NIH收到的重大补偿后的净额。看见“项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析了解有关我们的研究和开发活动的更多细节。

竞争

药物发现和开发行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，市场竞争力强。强调在专有产品上。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品，如Simufilam或SavaDx，都可能与现有疗法和未来可能推出的新疗法竞争。

从历史上看，制药业曾试图通过开发阻止合成或删除或者解聚，β淀粉样蛋白，以及最近大脑中另一种名为tau的蛋白质。从本质上讲，流行的学说认为淀粉样蛋白(或tau)必须从大脑中清除出去。这种被称为淀粉样假说的科学方法已经在我们的竞争对手的晚期临床研究中反复测试，使用的是各种抗体骨架、表位、靶标构象、生物标记物和疾病的不同阶段。虽然这种方法可能仍然有效，但到目前为止，淀粉样蛋白假说未能在阿尔茨海默病患者中产生明确的治疗益处。阿尔茨海默病研究的最新竞争者专注于调节大脑中具有抗炎或其他特性的蛋白质，这种方法被称为免疫疗法。

相比之下，我们的科学方法寻求同时改善神经退行性变和神经炎症。我们认为，改善大脑的多种重要功能是解决阿尔茨海默病的一种新的、不同的和关键的方法。

不管科学方法如何，认知和功能的改善仍然是FDA批准治疗阿尔茨海默病新药的关键标准，这是一个障碍，到目前为止，还没有候选药物获得明确和令人信服的临床数据在近二十年里.

我们的竞争对手可能拥有更多的财政资源，在市场上站稳脚跟，在研究和专业知识方面发展、制造、临床前和临床试验、获得监管批准以及报销和营销批准的产品。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和技术人员方面与我们竞争

技术为临床研究建立临床研究场地和患者登记，以及获取或开发与我们的计划互补或必要的技术。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果获得批准，影响Simufilam以及我们开发的用于治疗神经退行性疾病的任何其他候选产品成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平、患者和医生的接受度以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。我们的商业机会可能是减缩如果我们的竞争对手开发和商业化更有效、更少或更不严重的产品，我们就会被淘汰效果，比我们可能开发的任何产品都更方便或更便宜。

我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA对其产品的批准。例如，2021年6月，大型生物制药公司Biogen，Inc.获得了FDA的批准，使用加速批准途径将aducanumab(人类单抗)用于治疗阿尔茨海默病。阿杜卡努单抗的安全性和有效性是复杂的，也是有争议的。自2021年获批以来，由于成本高、缺乏广泛报销等原因，阿杜卡努单抗的临床应用有限。我们还知道，大型生物制药公司礼来公司已经宣布，它计划在2022年向FDA请愿，要求加快批准其用于拟议治疗阿尔茨海默病的单抗候选药物donanemab。

近年来，我们观察到世界各地都在加紧努力，旨在开发基于血液的技术来检测和监测阿尔茨海默病。影响SavaDx成功的关键竞争因素，以及任何其他候选产品我们如果获得批准，开发用于诊断神经变性的药物很可能是其准确性的衡量标准，例如特异性和敏感性，以及它们的便利性、患者接受度、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。我们在诊断领域的竞争对手是制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。尽管加大了研究力度，但由于缺乏重复性，以及如何将学术发现转化为临床应用的道路不明确，该领域普遍受到阻碍。

除了基于血液的技术来检测阿尔茨海默氏症，竞争对手正在研究使用新型示踪剂和成像技术来绘制神经退化的过程。2012年，FDA批准了AMYVID^®(礼来制药)，这是一种用于淀粉样斑块脑成像的放射性诊断剂。阿米维德可以排除阿尔茨海默氏症，但不能证实它的存在。也就是说，阴性扫描意味着斑块很少或根本不存在；然而，阳性扫描扫描并不一定表明患有阿尔茨海默氏症。此外，AMYVID不能用于阿尔茨海默病的分期，因为一些人在淀粉样斑块形成后需要数年时间才能表现出认知能力下降，而另一些人则在几个月内迅速发展为晚期阿尔茨海默病。自2012年获得批准以来，由于成本高、缺乏广泛的报销和需要专门的培训，AMYVID的临床使用量不大。

制造业

我们不拥有或租赁任何制造设施。我们将配方、制造和相关活动外包给第三方。在可预见的未来，我们将继续依赖第三方对我们的候选产品进行一定的质量控制和保证测试、运输或储存。

我们目前依靠一个非附属合同开发和制造组织(CDMO)来制造Simufilam，并预计将继续这样做。

我们相信，我们的生产战略正在按计划进行，以确保第三阶段计划有足够的药物供应，包括药物物质(即活性成分)和药物产品(即口服片剂)。2021年3月，我们与Evonik Corporation签订了一项协议，为Simufiam提供大规模、临床级的药物物质。其目标是确保全球药品供应链的完整性，符合FDA的标准。

我们相信，我们药品的原材料可以很容易地从可靠的来源获得。到目前为止，我们经历了新冠肺炎对药品供应链造成的最小程度的中断，但这种情况随时可能改变。

我们的供应商必须遵守现行良好制造规范(CGMP)由FDA和其他政府机构执行。我们的供应商接受监管机构的突击检查，包括FDA的批准前检查，以

确保他们严格遵守政府法规和标准。我们的供应商如果我们的药品不符合政府法规和标准，可能会被迫停止生产、储存、运输或测试我们的药品。

我们无法控制我们的供应商是否遵守或不遵守影响我们药物 产品。我们不能控制我们的供应商的决定，这些决定影响他们继续以可接受的条件供应我们的能力或意愿，或者根本不能。

政府监管

我们的业务在美国和加拿大受到不同程度的政府控制和监管。我们试图在我们的运营行为中遵守所有法律要求，并采用我们认为在我们运营的情况下是审慎的商业做法。美国联邦、州和地方各级以及加拿大和其他国家的政府当局，除其他外，对研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、晋升、广告、分销、批准后监测和报告、营销和药品进出口以及诊断性产品。通常，在新药或诊断药物可以上市之前，必须获得大量数据，证明其质量、安全性、有效性和/或特异性，组织成每个监管机构特定的格式，提交审查并由每个监管机构批准。

美国药物开发

在美国，FDA根据《食品、药物和化妆品法》(FDCA)对药品进行监管。药物和诊断也受到其他联邦、州和地方法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、审批过程或上市后的任何时候，如果申请人不遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床暂停、无标题或警告信、产品召回或市场撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还和民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

候选产品必须获得FDA的批准，才能在美国商业化。药品审批流程通常涉及以下几个方面：

按照适用法规完成广泛的临床前研究，包括按照良好的实验室做法进行的研究；

向FDA提交IND，该IND必须在人类临床研究开始之前生效；

在启动每项研究之前，由独立的机构审查委员会(IRB)或伦理委员会批准；

根据适用的IND法规、良好临床操作规范(CGCP)、要求和其他临床试验相关法规进行充分和受控的人体临床研究，以确定研究产品对每个建议适应症的安全性和有效性；

向FDA提交保密协议；

FDA在收到保密协议后60天内决定接受申请复审；

令人满意地完成FDA对将生产药物的一个或多个制造设施的批准前检查，以评估符合cGMP的要求，以确保设施、方法和控制足以保持药物的特性、强度、质量和纯度；

FDA对临床前研究和/或临床研究站点的潜在审计，这些站点产生了支持NDA的数据；

在药物在美国进行任何商业营销或销售之前，FDA对NDA的审查和批准，包括考虑FDA任何咨询委员会的意见；以及

遵守任何审批后要求，包括进行审批后研究的潜在要求。

支持NDA所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。这个临床前临床测试和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定未来任何候选产品的任何批准都将及时获得批准，或者根本不能。

临床前研究和IND

临床前开发阶段通常包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及支持后续临床试验的动物毒性评估研究。作为赞助商，我们必须将临床前研究的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人类临床研究开始之前生效。

临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估，以及 体外培养和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗使用的理由。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括CGCP关于安全/毒理学研究的规定。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。一些长期的临床前测试，如长期毒性测试、生殖不良事件和致癌性的动物测试，可能会在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对该计划的任何方面提出了担忧或问题。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床研究开始之前解决任何悬而未决的问题。

临床研究

这个临床开发阶段涉及在合格研究人员的监督下，根据CGCP要求向健康志愿者或患者提供研究产品，通常是不受研究赞助商雇用或在研究赞助商控制下的医生，其中包括要求所有研究对象就其参与任何临床试验提供知情同意。临床研究是根据协议进行的，其中包括详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修正都必须提交给FDA。此外，每项临床研究必须由进行临床研究的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床研究的个人所面对的风险减至最低，并且就预期的益处而言是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床研究受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床研究直到完成。也有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和已完成的临床研究结果的要求。

A 赞助商希望在美国境外进行临床研究的人可以(但不需要)获得FDA的授权，以IND的名义进行临床研究。如果国外的临床研究不是在IND下进行的，赞助商可以向FDA提交临床研究的数据，以支持NDA。如果研究是根据CGCP要求进行的，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证数据，FDA可以接受不是在IND下进行的精心设计和良好进行的外国临床研究。我们于2021年在加拿大推出了临床网站，并计划未来在美国和加拿大以外进行更多的临床研究。

在美国，临床研究通常分三个阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段，可能会重叠。

第一阶段临床研究通常涉及少数健康志愿者或受疾病影响的患者，他们最初接触单剂，然后接触多剂候选产品。这些临床研究的主要目的是评估候选药物的新陈代谢、药理作用、耐受性和安全性。

第二阶段临床研究涉及对受疾病影响的患者进行研究，以确定产生预期益处所需的适当剂量。同时，收集安全性和进一步的药代动力学和药效学信息，识别可能的不良反应和安全风险，并可能观察到初步的疗效评估。

第三阶段临床研究通常涉及多个地点的许多患者，旨在提供必要的数据，以证明该产品对其预期用途的有效性，其使用安全性，并建立该产品的总体益处/风险关系，并为产品批准提供充分的基础。这些研究可能包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的持续时间经常被延长，以模拟产品在营销期间的实际使用。

批准后研究，有时被称为4期临床研究，可能在最初的市场批准之后进行。这些研究是使用从预期的治疗适应症患者的治疗中获得更多的经验。在某些情况下，FDA可能会强制执行4期临床研究，作为批准NDA的条件。

除其他信息外，详细说明临床研究结果的进展报告必须至少每年提交给FDA。成文安全报告和严重和意想不到的不良事件的调查人员，或任何其他表明暴露在药物中的人有重大风险的发现，必须提交给FDA。

第一阶段、第二阶段和第三阶段临床研究可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床研究，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床研究不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物是在其机构进行的，IRB可以暂停或终止对该临床研究的批准有会对患者造成意想不到的严重伤害。此外，一些临床研究由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行。在临床研究的同时，公司通常会完成额外的动物研究，必须开发关于药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的产品批次，除其他外，公司必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明我们的候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

保密协议审查流程

在临床研究完成后，对数据进行分析，以评估研究产品对于建议的一个或多个指示用途是否安全有效。临床前研究和临床研究的结果随后提交给FDA，作为一个NDA，以及建议的标签、化学和制造信息，以确保产品质量和其他相关数据。简而言之，NDA是对一种或多种特定适应症的药物上市的批准请求，必须包含药物纯度和效力的安全性和有效性证明。应用可能包括临床前研究和临床研究的阴性和模棱两可的结果，以及阳性结果。数据可能来自公司赞助的临床研究，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自几个替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在药物可以在美国上市之前，必须获得FDA对NDA的批准。

根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每份保密协议必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据FDA的2022财年收费时间表，截至2022年9月30日，需要临床数据的应用程序(如NDA)的使用费约为310万美元。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA在接受提交的所有NDA申请之前对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交申请。FDA必须在收到后60天内决定是否接受NDA备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据FDA根据PDUFA商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对新的分子实体NDA的初步审查并回应申请人，以及自指定用于优先审查的新的分子实体NDA的提交日期起6个月。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先NDA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。

在批准NDA之前，FDA可以对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施完全符合cGMP要求，并足以确保

在所要求的规格范围内一致地生产产品。FDA还可能审计临床研究的数据，以确保符合CGCP要求。此外，FDA可以将提出安全性或有效性难题的新产品候选申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下(如果有)。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床研究数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对保密协议进行评估后，将签发批准信或完整的回复信(CRL)。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL表明FDA对该申请的审查已经完成，该申请不能以目前的形式获得批准。CRL通常描述FDA确定的NDA中的具体缺陷。CRL可能需要额外的临床数据、额外的关键阶段3期临床试验和/或与临床研究、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发放了CRL，申请人可以重新提交NDA，解决CRL中发现的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定NDA不符合批准标准。从临床研究获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

广告与促销

Fda和其他联邦监管机构密切监管药品的营销和推广，特别是通过直接-至-消费者广告、有关未经批准的用途的传播、行业-赞助科教活动，互联网宣传活动。在获得FDA批准之前，我们的候选产品都不能进行商业推广。经批准后，产品促销只能包括那些与FDA批准的标签一致的与安全性和有效性有关的声明。医疗保健提供者被允许开“休息期”的药物-标签“用途--即没有得到FDA批准的用途，因此没有在药物标签中描述--因为FDA不管理药品的实践。然而，FDA的规定对制造商关于OFF的沟通施加了严格的限制-标签用途。如果不遵守FDA在这一领域的适用要求和限制，我们可能会受到FDA、美国司法部、卫生与公众服务监察长办公室以及州当局的不利宣传和执法行动。这可能会使我们受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制我们宣传或分销候选产品的方式的协议。

邮政-审批要求

候选产品在获得监管部门批准后，通常会受到FDA的普遍和持续的监管，包括除其他外，与药品上市和注册、记录保存、定期报告、产品抽样和分销、不良事件报告和广告、营销和促销限制有关的要求。

FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求-市场测试，也就是所谓的第四阶段测试，或FDA可能会在批准时附加条件，限制产品的分销或使用。此外，质量控制、药品制造、包装和标签程序在获得批准后必须继续符合cGMP。药品制造商及其某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。注册可能导致FDA或这些州机构进行定期宣布或未宣布的检查，在此期间，该机构检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在初始营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。此外，还可采取其他监管行动，除其他外，包括发出警告信、扣押产品、禁制令、对生产作业进行重大限制或暂停的同意法令、拒绝批准待决申请或已批准申请的补充申请、民事处罚和刑事起诉。

FDA可能会要求-批准临床研究，以帮助确保批准药物的持续安全性或有效性。FDA还可能要求更改标签，如果它意识到新的安全信息，它认为应该包括在药物的标签中。

《舱口》-瓦克斯曼修正案

橙色图书清单

在通过保密协议为我们的候选产品寻求批准时，我们将被要求向FDA列出其索赔盖上药品。一旦获得监管部门的批准，该药物申请中列出的每一项专利都将在FDA批准的带有治疗等效性评估的药物产品中公布，通常被称为“橙皮书”。反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在的仿制药竞争对手引用，以支持批准缩写的NDA或ANDA。ANDA规定销售的药物产品具有与所列药物相同强度和剂型的相同活性成分，并已通过生物等效性测试证明在治疗上与所列药物相同。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者无需进行临床前或临床测试或提交结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为上市药物的“仿制等价物”，通常可以由药剂师根据为原始上市药物开出的处方进行替代。

ANDA申请者被要求就FDA橙皮书中列出的批准产品的任何专利向FDA提供某些证明。具体地说，申请人必须证明：(I)所要求的专利信息尚未提交；(Ii)所列专利已到期；(Iii)所列专利尚未到期，但将于特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv)所列专利无效或不会受到新产品的侵犯。ANDA申请人也可以选择提交第VIII条声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或雕刻)任何关于专利方法的语言-的-使用而不是进行与所列方法相关的认证-的-使用专利。如果申请人没有挑战所列专利，ANDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。如果ANDA申请人已向FDA提供了第四款证明，申请人一旦FDA接受ANDA备案，还必须向NDA和专利持有人发送关于第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，会自动阻止FDA在30天前批准ANDA月份、专利到期、诉讼和解或者侵权案件中有利于ANDA申请人的决定。ANDA申请也不会获得批准，直到任何适用的非-橙色手册中列出的引用产品的专利独占权已过期。

临床研究信息的披露

FDA临床研究赞助商-包括药品在内的受监管产品需要注册和披露某些临床研究信息。与产品、患者群体、调查阶段、临床研究地点和研究人员以及临床研究的其他方面相关的信息随后作为注册的一部分公开。赞助商也有义务在完成后发布关于其临床研究结果的某些信息。这些研究结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

其他监管要求

我们可能受到联邦、州和地方环境法律法规的约束，包括《环境保护法》和《清洁空气法》。尽管我们相信我们处理和处置受控材料的安全程序符合州和联邦法规规定的标准，但这些材料可能会发生意外污染或伤害。如果发生这种情况，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资源范围。

我们还可能受到其他联邦、州和地方法律的监管，包括《职业安全与健康法》、国家对技术转让的限制以及进出口和海关法规。我们运营所依据的监管框架的任何部分都可能发生变化，这种变化可能会对我们目前和预期的运营产生负面影响。不遵守这些要求可能会导致监管批准、召回、禁令或民事或刑事制裁等暂停。

第三-甲方付款人承保和报销

我们候选产品的商业成功，如果获得批准，将在一定程度上取决于第三方的承保范围和足够的补偿-联邦、州和私人各级的政党支付者。第三-政党付款人包括政府项目，如联邦医疗保险或医疗补助、私人保险计划和管理保健计划。这三分之一-如果政党付款人确定我们的候选产品在医学上不合适或不必要，他们可以拒绝为我们的候选产品提供全部或部分保险或报销。此外，第三方付款人试图通过使用公式和其他成本限制覆盖范围来控制成本-遏制机制和特定程序或药物治疗的报销金额。

大约三分之一-党的支付者也需要预先-在批准新的或创新的设备或药物疗法的覆盖范围后，他们将向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。虽然我们无法预测是否有任何拟议的成本-如果未来将采取或以其他方式实施遏制措施，这些要求或任何宣布或采用此类建议可能会对我们获得足够价格以供我们批准的候选产品盈利运营的能力产生重大不利影响。

人力资本

我们的人力资本资源管理方法始于我们的使命，即检测和治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。我们的行业存在于复杂的监管环境中。我们行业的独特需求，以及经营一家专注于创新药物的发现、开发、制造和商业化的企业所面临的挑战，需要受过高等教育和/或具有丰富行业经验的人才。此外，对于某些关键功能，我们需要特定的科学专业知识来监督和执行生物制药产品的研发活动和复杂的制造要求。

我们认为，我们招聘、留住和激励员工的能力对我们的成功至关重要。我们是一个机会均等的雇主，我们从根本上致力于创造和维护一个尊重和尊重员工的工作环境。与雇用、晋升、补偿、福利和解雇有关的所有人力资源政策、做法和行动都是按照平等就业机会的原则管理的，这意味着，这些政策、做法和行动是以个人技能、知识、能力、工作表现和其他合法标准为基础的，而不考虑种族、肤色、宗教、性别、性取向、性别表达或身份、族裔、民族血统、血统、年龄、智力或身体残疾、遗传信息、任何退伍军人身份、任何军事身份或兵役申请、或适用法律保护的任何其他类别的成员资格。通过专注于员工留任和敬业度，我们还提高了支持我们的临床试验、流水线、业务和运营的能力，并保护了我们股东的长期利益。我们的成功还取决于我们吸引、吸引和留住不同员工群体的能力。

我们的基本工资计划旨在根据管理层和工作人员的角色贡献价值对他们进行补偿，这考虑到了履行每个职位所需的技能、知识和能力，以及为工作带来的经验。我们还提供现金奖励计划，以奖励我们的管理团队和员工，以实现公司范围内的目标，这些目标旨在推动我们战略优先事项的各个方面，以支持和推进我们整个公司的战略。根据我们的长期激励计划，我们的管理团队和员工有资格获得股权奖励，该计划旨在使这些员工的经验与我们股东的经验保持一致。

我们的福利计划通常也是广泛的，促进健康和整体福祉，并强调为退休储蓄。所有管理团队和正式工作人员都有资格参加相同的核心保健、福利和退休储蓄计划。其他员工福利包括医疗计划、牙科计划、假期和病假工资计划、灵活的支出账户、人寿保险和意外保险以及短期和长期残疾福利。

我们的薪酬委员会对我们的高管薪酬计划、政策和计划进行监督。

截至2021年12月31日，我们有24名全职员工。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们还聘请了大量的顾问，按定金、按日或按小时提供服务。

“新冠肺炎”对我国企业的影响

在新冠肺炎疫情期间，我们的首要任务是保护我们员工和合作伙伴的健康、福祉和安全，同时仍然专注于我们业务的关键驱动因素。尽管有了新冠肺炎，我们相信通过Simufilam，我们可能会走上实现2022年主要战略目标的轨道。我们总体上没有经历过整个药品制造业务或材料供应的重大中断。由于大流行对失业、就业和其他因素的影响，我们在某些研究临床研究地点经历了一些中断。我们广泛的技术顾问、科学顾问和服务提供商将继续提供及时的服务。我们采用了灵活的商业做法，如远程工作安排和临时旅行限制，以确保我们在履行公共卫生责任的同时继续安全和谨慎地运营。我们认识到，这一流行病在国民经济中造成了动态和不确定的局面。我们继续密切关注最新信息，以便及时做出知情的商业决策，并就大流行对我们业务的潜在影响进行公开披露。然而，大流行的范围是史无前例的，目前无法合理估计其对我们行动的长期影响。

出版物更正

勘误或更正是对已发表的文本的更正，通常是作品或作者的错误，在校对中没有发现。此类错误一般不会影响数据结论。我们在已出版的作品中注意到以下更正。

2021年7月，我们将SavaDx的临床数据放在一个标题为检测阿尔茨海默病的新型血浆生物标志物SavaDx证实了Simufilam的作用机制” 在科罗拉多州丹佛市举行的阿尔茨海默氏症协会国际会议(AAIC)上。出版更正：AAIC数据和数据分析是正确的，但公司于2021年9月披露了打样中未发现的视觉错误。此错误不会影响数据结论。

2017年，我们在《老化的神经生物学》杂志上发表了一篇文章，题为《PTI-125结合并逆转细丝素A的改变构象以减少阿尔茨海默病的发病机制》(55卷，2017年7月，第99-114页)。发布更正：图12包含一张显示12个控制带的图像。应显示13条。数据分析基于所有13条对照条带。本出版物中的其他人为错误已被注意到，并预计将被更正和发布。这些错误不会影响数据结论。

2012年，我们在神经科学杂志发表了一篇文章，题为“通过靶向丝蛋白A的小分子降低淀粉样蛋白相关阿尔茨海默病的发病机制”(JNeurosci 2012；32：9773-9784)。出版物更正：文章的图8B中显示了一个重复的面板。这一错误不会影响数据结论，预计出版商将打印更正。

向FDA提交的公民请愿书

2021年8月至11月，不同的第三方向FDA提交了四份关于我们阿尔茨海默病研究计划的公民请愿书。

2021年8月，一名代表匿名客户的律师向FDA提交了一份公民请愿书，要求立即停止我们的主要候选药物Simufilam的临床开发。这位律师随后在一份新闻稿中披露，他的客户是“卖空者”，即从我们的股价下跌中获利的投资者。FDA没有停止Simufiam的临床开发。2022年2月，FDA驳回了这份公民请愿书及其四种补充剂。

2021年9月，代表卖空者客户的同一律师提交了一份公民请愿书，要求FDA立即撤销之前为我们的Simufilam第三阶段临床计划授予的特别协议评估(SPA)。FDA没有撤销我们的水疗中心。2022年2月，FDA驳回了这份公民请愿书及其附录。

2021年10月，一位我们以前不认识的人向FDA提交了一份公民请愿书，要求林业局[批准]Simufilam和立即启动4期试验，以进一步进行疗效和安全性评估，最重要的是满足现代科学的最大需求之一“FDA还没有对这份公民请愿书做出裁决。

2021年11月，一位我们以前不认识的学术内科医生向FDA提交了一份公民请愿书，要求加速批准Simufilam用于美利坚合众国最重要的医疗需求“FDA还没有对这份公民请愿书做出裁决。

不能保证FDA将在任何时间范围内批准、拒绝、驳回、推迟或以其他方式对这些或任何其他公民请愿书或补充物采取行动。

企业信息

我们于1998年5月注册为特拉华州公司，名称为疼痛治疗公司。2019年3月，我们将公司名称改为木薯科学公司。我们的主要办事处位于德克萨斯州骇维金属加工首府，Suite260，德克萨斯州奥斯汀，德克萨斯州，78731。我们的电话号码是512-501-2444。我们的网站地址是www.CasavaScience。本公司网站所载资料并非本Form 10-K年报的一部分，本Form 10-K年报所载本公司网站地址仅供参考。

我们使用Cassava Sciences、Cassava Sciences徽标、Artwork和其他标志作为在美国和其他国家的商标。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商号，包括徽标、插图和其他视觉显示，可能在没有^®或商标符号，但此类引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商品名称的权利。我们不打算使用或展示其他实体的商号、商标或服务标志，以暗示与任何其他实体的关系，或由任何其他实体背书或赞助我们。

我们根据1934年证券交易法第13(A)或15(D)节的规定，以电子方式向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交我们的10-K年度报告、10-Q季度报告和8-K当前报告。美国证券交易委员会拥有一个互联网网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。该网站的地址为http://www.sec.gov.

您可以在我们的网站上免费获取我们提交给美国证券交易委员会的年度报告10-K表、季度报告10-Q表和当前报告8-K表以及这些报告的修正案http://www.cassavasciences.com，请致电512-501-2450联系我们的公司办公室或发送电子邮件至邮箱：ir@Casavasciences.com.

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第1A项。     风险因素

风险影响因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。您应仔细考虑以下所述的风险，以及本年度报告中包含的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关附注，以及标题为“管理层的讨论和分析”的章节金融在决定是否投资于我们的普通股之前。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险的主要因素的摘要。其他内容风险和我们目前不知道的或我们目前认为无关紧要的不确定性也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

自2017年以来，我们将相当大一部分研发努力集中在阿尔茨海默病的治疗上，这是一个失败率很高的研究领域。此外，我们的候选产品基于新的科学方法和新技术，这使得很难预测候选产品开发的时间和成本以及成功的可能性。

我们在很大程度上依赖于SIMUFIAM的成功，这是我们的候选产品，仍在开发中。如果这一候选产品得不到监管部门的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到损害。

我们在针对阿尔茨海默氏症的业务中的运营历史有限，也没有商业销售的产品批准历史，这可能会使我们难以评估目前的业务并预测我们未来的成功和生存能力。

我们不能保证我们的任何候选产品都会获得监管部门的批准，这在它们可以商业化之前是必要的。

不能保证使用Simufilam的较小的1期和2期临床试验或开放标签研究的结果将在我们的大型3期研究中重现，这些研究需要证明安全性和有效性，才有可能获得监管部门的批准。

我们可能会在临床研究中遇到很大的延误，或者可能无法在我们预期的时间线上进行或完成我们的临床研究，如果有的话。

如果医生和患者不接受和使用我们的药物，我们将无法实现足够的产品收入，我们的业务将受到影响。

与政府监管和其他法律合规事项有关的风险

我们的财务状况和经营业绩可能会受到法律程序、政府调查或指控和其他索赔的不利结果的不利影响。

如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到实质性损害。

我们营销和推广候选产品的能力将受到FDA批准的标签的决定和限制。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

如果我们不遵守适用于我们业务的复杂的联邦、州、当地和外国法律和法规，我们可能会遭受严重的后果，可能会对我们的经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

政府机构可能会制定和公布可能限制我们候选产品使用的使用指南。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们开发的任何候选产品获得并保持足够的专利保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将我们开发的任何候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

围绕诊断方法的美国知识产权是一个复杂、不断发展的法律领域，我们在美国可能无法获得针对我们的研究诊断产品候选产品SavaDx的有效专利主张。

如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，涉及我们的候选产品和其他技术的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期限延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到实质性的损害。

与我们的业务和运营相关的风险

我们的声誉和业务可能会受到指控的不利影响，无论其是非曲直。

我们能否在不出现任何重大中断的情况下继续运营，在一定程度上将取决于我们通过产品供应链采购原材料和临床用品的能力。

新冠肺炎病毒及其相关突变或变种在全球范围内的爆发可能会对我们的业务运营和我们进行临床研究的能力产生实质性的不利影响。

我们依赖第三方为我们的候选产品提供和制造材料，存在这样的风险，即我们将无法获得足够质量或数量的此类材料或候选产品，或者我们无法以可接受的成本获得此类供应，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们希望扩大我们组织的规模和能力，包括访问新的物理设施，我们可能会在有效管理这种增长方面遇到困难。

我们公司总部的所有权和向第三方租赁物业都受到许多风险和不确定因素的影响。

我们的内部计算机系统或我们依赖的第三方使用的计算机系统可能会出现故障或遭受其他故障、网络攻击或信息安全漏洞，这些可能会危及此类系统和数据的机密性、完整性和可用性，导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断，导致机密、财务或专有信息的风险披露，并影响我们的声誉。

我们的业务涉及环境风险，可能会导致我们承担责任。

业务中断和缺乏适当水平的商业保险可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

社交媒体平台带来了风险和挑战。

风险相关对财务状况和资本要求的要求

我们自我们成立以来，我们在每个时期都发生了重大的净亏损，并预计在可预见的未来我们将继续出现净亏损。

我们在使用任何融资交易的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，并且可能不会有效地使用它们。小莉。

我们没有产品收入，也可能永远不会实现基于产品收入的收入或盈利。

与我们普通股所有权相关的风险

我们做了O不知道我们的普通股是否会继续形成足够的市场，或者我们的普通股的市场价格将是多少，因此，投资者可能很难出售我们的普通股。

我们普通股的市场价格历来波动很大，我们预计它将继续波动，这可能会导致购买我们股票的投资者遭受重大损失。

如果我们不能保持有效的内部控制，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会阻止或推迟现任管理层的撤职或控制权的变更。

变化我们的所有权可能会限制我们利用净营业亏损结转的能力。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

自2017年以来，我们将相当大一部分研发努力集中在阿尔茨海默病的治疗上，这是一个失败率很高的研究领域。此外，我们的候选产品基于新的科学方法和新技术，这使得很难预测候选产品开发的时间和成本以及成功的可能性。

自2017年以来，我们将相当大一部分研发工作集中在治疗阿尔茨海默病的实验方法上。生物制药公司之前为阿尔茨海默病开发新疗法的努力，临床成功非常有限。自2003年以来，阿尔茨海默病的几项大型3期临床研究已经完成，但还没有候选药物显示出明显的安全性和临床疗效。目前还没有FDA批准的疾病修正疗法可用于阿尔茨海默病患者。尽管到目前为止存在这些重大挑战，但我们寻求通过解决阿尔茨海默病的神经退行性变和神经炎症成分来改善大脑健康。我们治疗阿尔茨海默病的主要候选药物是基于一种稳定-但不是去除-大脑中一种关键蛋白质的新方法。我们不能确定我们的新技术将导致一种可批准的或可销售的产品。此外，由于FDA评估我们的主要候选药物的比较器有限，我们可能会经历比预期更长的监管审查过程，并增加开发成本。

我们在很大程度上依赖于SIMUFIAM的成功，这是我们的候选产品，仍在开发中。如果这个候选产品没有获得监管部门的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务可能会受到损害。

自成立以来，我们一直没有成功地获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们可能永远也不会这样做。近年来，我们投入了大量的精力和财力来发展Simufilam和SavaDx，在较小程度上，分别用于治疗和检测阿尔茨海默病。我们未来的成功在很大程度上取决于我们成功完成临床开发并获得监管部门对Simufilam的批准的能力，而这可能永远不会发生。我们预计，今后几年我们的大部分努力和支出将致力于Simufilam和SavaDx(程度较小)。这将需要更多的临床开发、临床和制造活动的管理、一个或多个国家司法管辖区的监管批准，以及获得商业规模的制造供应。我们需要大量的投资和大量的努力，才能从任何商业销售中获得任何收入。我们不能肯定我们将能够成功完成这些活动中的任何一项。

我们有我们的业务针对阿尔茨海默氏症的运营历史有限，没有商业销售的产品批准历史，这可能会使我们难以评估当前的业务并预测我们未来的成功和生存能力。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。在……里面我们的业务目标阿尔茨海默病。自1998年开始运营以来，我们没有任何候选产品被批准用于商业销售，也没有从产品销售中获得任何收入。药物开发是一项高度不确定的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们还没有完成一项涉及阿尔茨海默病的关键临床研究，获得了任何产品应聘者，或从事成功的产品商业化所必需的销售和营销活动。作为一家没有产品收入的公司，我们长期的运营历史使我们对未来成功和生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。

我们将继续遇到临床期生物制药公司在快速发展中经常遇到的风险和困难进化菲尔兹。我们还没有表现出成功克服这些风险和困难的能力。如果我们不能成功地解决这些风险和困难，我们的业务、经营结果和财务状况将受到实质性的影响。

我们不能保证我们的任何候选产品都会获得监管部门的批准，这在它们可以商业化之前是必要的。

到目前为止，我们已经投入了大量的精力和财力来识别、获取知识产权并开发我们的神经变性项目，包括对我们的候选产品Simufilam和SavaDx进行临床前和临床研究，并为这些操作提供一般和行政支持。我们未来的成功取决于我们成功开发、获得监管机构批准，然后成功将我们的候选产品商业化的能力，我们可能会因为许多原因而无法做到这一点，包括以下原因： 

我们的候选产品可能无法成功完成临床前研究或临床研究；

在进一步的研究中，候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明其不太可能有效或不符合适用的监管标准；

我们的竞争对手开发的产品可能会使我们的候选产品过时或吸引力降低；

我们开发的候选产品可能没有得到足够的知识产权保护；

我们开发的候选产品可能会受到第三方专利或其他知识产权或专有权的挑战；

我们候选产品的市场可能会发生变化，因此候选产品的持续开发不再合理或不再具有商业吸引力；

我们的候选产品可能不能以可接受的成本进行商业批量生产，或者根本不能；

如果候选产品获得监管机构的批准，我们可能无法建立销售和营销能力，或无法成功营销该获批准的候选产品，以获得市场认可；以及

如果适用，候选产品可能不会被患者、医学界或第三方付款人接受为安全、有效或有用的产品。

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。

我们可能不会成功地进一步开发我们的候选产品。在获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。SavaDx正处于开发的早期阶段。我们的后期候选产品Simufilam将需要大量额外的临床开发、临床前、临床和制造活动的管理、监管批准、充足的制造供应、商业组织和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。

我们从来没有完成过神经退行性变的产品开发计划。此外，我们不能确定我们的任何候选产品将在临床研究中取得成功。我们未来可能会将候选产品推进到临床研究中，并在完成之前终止此类研究。

如果我们的任何候选产品成功完成临床研究，我们可能会寻求监管部门的批准，在美国、日本、加拿大、英国或欧盟以及我们认为有可行商业机会的其他国家销售我们的候选产品。我们可能永远不会获得监管部门的批准，可以在任何地方销售任何候选产品，即使这些候选产品成功完成了临床研究，这将对我们的生存能力产生不利影响。为了在美国以外的国家获得监管批准，我们需要遵守这些国家和地区在安全性、有效性、制造和控制、临床研究、商业销售、定价和分销等方面的众多不同的监管要求。即使我们成功地在一个司法管辖区获得批准，我们也不能确保我们将在任何其他司法管辖区获得批准。如果我们的候选产品无法在多个司法管辖区获得批准，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到负面影响。

即使我们获得监管部门的批准，将我们的任何候选产品推向市场，无论是用于治疗或诊断神经退行性疾病或其他疾病，我们也不能保证任何此类候选产品将成功商业化、被市场广泛接受或比其他商业替代产品更有效。

对生物制药产品开发的投资涉及重大风险，即任何候选产品都无法证明足够的有效性或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们不能保证我们将能够成功地将我们的任何候选产品推进到开发过程中，或者，如果获得批准，我们的任何候选产品将成功商业化。

不能保证使用Simufilam的较小的1期和2期临床试验或开放标签研究的结果将在我们的大型3期研究中重现，这些研究需要证明安全性和有效性，才有可能获得监管部门的批准。

我们对Simufilam进行的1期、2期和开放标签安全性研究的结果可能不能预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但Simufilam可能无法在以后的临床试验中显示出预期的安全性和有效性。生物制药行业的许多公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏疗效或不良反应。此外，基于第一阶段和第二阶段临床研究分析数据和开放标签结果的结论在大型、控制良好的随机临床试验中实施时可能不会重现。即使我们的Simufilam临床试验按计划完成，我们也不能确定他们的结果将支持足够的安全性和有效性，以获得监管部门的批准。

我们可能会在临床研究中遇到很大的延误，或者可能无法在我们预期的时间线上进行或完成我们的临床研究，如果有的话。

临床测试既昂贵又耗时，而且存在不确定性。我们不能保证任何临床研究将按计划进行，按计划招募患者，或按计划完成。此外，即使在我们的研究开始后，也可能会出现安全或其他问题，可能会暂停或终止此类临床研究。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段，我们未来的临床研究可能不会成功。可能妨碍成功或及时启动或完成临床研究的事件包括：

不能产生足够的临床前、毒理学或其他体内或体外数据来支持临床研究的开始或继续；

延迟确认目标参与、患者选择或用于临床前和临床候选产品开发的其他相关生物标记物；

延迟与监管机构就研究设计达成共识；

延迟与预期和临床研究地点就可接受的条款达成协议，其条款可以进行广泛的谈判，并且可能在不同的临床研究地点之间存在显著差异；

在确定和招募合适的临床研究人员方面出现延误；

延迟获得每个临床研究地点所需的IRB批准；

给临床研究参与者带来不合理风险的新安全发现；

对我们的临床研究机构(CRO)、临床研究操作或研究地点的检查结果为阴性；或

发现调查方案或计划不足以实现其所述目标；

延迟确定、招募和招募合适的患者参与我们的临床研究，以及因患者退出临床研究或未能回来进行治疗后随访而造成的延迟；

因疫病或大流行导致的延误，如新冠肺炎；

难以与患者团体和调查人员合作；

我们的CRO或其他第三方，或我们未能遵守临床研究要求；

不符合FDA或任何其他监管机构的良好临床实践守则(GCP)要求，或其他国家/地区的其他监管指南；

与候选产品相关的不良事件的发生，被认为超过了其潜在的好处；

需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化；

临床开发计划所依据的护理标准的变化，这可能需要新的或额外的研究；

我们候选产品的临床研究成本比我们预期的要高；

对我们的候选产品进行的临床研究产生否定或不确定的结果，这可能导致我们决定或监管机构要求我们进行额外的临床研究或放弃产品开发计划；以及

延迟生产、测试、发布、验证或进口/出口足够稳定数量的我们用于临床研究的候选产品，或无法执行上述任何操作。

任何无法成功启动或完成临床研究的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能会被要求或选择进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。临床研究延迟还可能缩短我们的产品拥有专利保护的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

我们未来可能会将候选产品推进到临床研究中，并在完成之前终止此类研究，这可能会对我们的业务产生不利影响。

延迟完成我们候选产品的任何临床研究将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批过程，并延迟，或可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，许多导致或导致临床研究延迟开始或完成的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

FDA或其他监管机构可能会暂停我们的临床研究，我们的业务将受到影响。

临床暂停是FDA或其他监管机构发布的暂停正在进行的临床试验的命令，通常是由于我们的研究或候选药物新发现的缺陷。例如，我们知道，2022年，FDA对来自两家竞争对手Cortexzyme Inc.和Denali Treateutics Inc.的阿尔茨海默病候选药物实施了临床搁置。实施临床搁置的理由复杂、可变，而且有点武断。如果FDA对我们实施临床搁置，则不能招募新的受试者，并且可能会将已经在研究中的受试者从我们的候选药物中删除，除非FDA为了患者安全而特别允许进行治疗。如果我们收到临床暂缓令，FDA将要求我们解决所提到的不足之处，并提交详细的书面答复。临床搁置可能需要我们在数月内花费大量资源来解决FDA担忧的根本原因。我们可能无法找到并成功解决这些根本原因，这可能会对我们的业务产生不利影响。我们的反应可能不足以解除这种临床搁置，或者我们可能不同意FDA对缺陷的评估。如果我们临床搁置一年或更长时间，FDA可能会考虑我们的西莫非兰IND进入非激活状态，这可能会导致西莫非兰临床计划的终止。TO如果我们未能成功解除FDA的临床控制，我们的运营和业务结果将受到实质性的不利影响。

如果医生和患者不接受和使用我们的药物，我们将无法实现足够的产品收入，我们的业务将受到影响。

即使FDA批准了我们的药物，医生和患者也可能不接受和使用它们。我们的药物是否被接受和使用将取决于许多因素，包括：

药品何时投放市场及相关竞争；

经批准的标签索赔；

医疗界成员，包括医生，对我们药物的安全性和有效性的看法；

医生对我们候选产品的成本效益的看法；

已发表的研究表明，与竞争产品相比，我们的药物具有成本效益；

我们的产品是否可以从政府或医疗保健支付者那里获得补偿；

我们和其他被许可方和分销商的营销和分销努力的有效性。

由于我们预计在可预见的未来，我们几乎所有的收入都将依赖于我们目前的主要候选产品产生的销售额，因此这些药物中的任何一种未能获得市场接受将损害我们的业务，并可能要求我们寻求额外的融资。

我们在开发神经退行性变候选产品方面可能不会成功。

我们的神经变性候选产品仍在开发中，还需要几年时间才能开发出来，必须经过广泛的临床和科学验证。 连如果我们通过临床和科学验证成功开发了我们的任何候选产品，我们可能无法开发出一种药物或诊断方法，以：

及时或完全符合适用的监管标准；

成功地与其他技术和测试竞争；

避免侵犯他人的财产权；

由第三方付款人充分报销；

能够以商业水平或以合理的成本进行；或

可以成功地推向市场。

在一定程度上，我们在开发神经退行性变候选新产品方面不成功，我们的运营和业务结果将受到实质性的不利影响。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据集发生重大变化。

有时，我们可能会公布临床试验的中期、“顶线”或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据或“顶线”数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据大不相同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅波动。

我们目前没有内部能力来制造或商业化我们的候选产品我们依赖第三方商业药物制造商提供临床药物供应。如果我们无法发展自己的制造、销售、营销和分销能力，或者如果我们没有成功地以有利的条款与第三方签订这些服务的合同，或者根本没有，我们的产品收入可能会受到不利影响。

我们依赖于各种第三方来制造、填充、贴标签、存储、测试和运输我们的候选产品。我们计划继续外包配方、制造和相关活动。这些供应商必须遵守FDA和其他政府机构执行的cGMP法规，并接受持续的定期突击检查，包括FDA和相应州和外国政府机构的审批前检查，以确保严格遵守cGMP和其他标准。这些制造商可能会因不遵守联邦、州或地方法规而被禁止生产、制造、灌装、贴标签、储存、测试和运输我们的候选产品。我们无法控制我们的供应商是否遵守这些法规和标准，我们也不能控制我们的供应商的决定，这些决定影响他们继续以可接受的条件供应我们的能力或意愿，或者根本不能。

过去曾与这些第三方中的一些人就履行某些条件和义务发生过争端。不能保证今后不会再次发生此类争端，这可能会导致协议终止。如果协议终止，我们将无法将我们的候选产品商业化，直到确定了另一家制造商，并与该制造商签订了制造协议。我们可能无法以商业上合理的条款取代商业供应商，或者根本不能。更换我们的任何商业供应商都将是昂贵和耗时的。如果我们的任何供应商未能按预期表现，可能会在很长一段时间内推迟或阻止我们候选产品的商业化或潜在的监管批准，导致短缺、成本超支或其他问题，并将对我们的业务造成实质性损害。

我们目前没有销售、营销或分销能力。我们还没有为我们的任何候选产品制定商业战略。为了将我们的产品商业化，如果FDA批准了任何产品，我们将不得不在内部开发这种能力，或者与能够为我们提供这些服务的第三方合作。

如果我们决定自己将我们的任何药物商业化，我们可能无法

聘用和保留必要的有经验的人员；

以具有成本效益的方式建立能够成功推出新药的销售、营销和分销业务；

获得足够数量的医生为我们开出产品的处方；或

产生足够的产品收入。

此外，我们自己建立这样的业务将需要时间和大量的费用。如果我们的商业运作缺乏配套产品，我们可能无法以具成本效益的方式与有更多产品可供销售的竞争对手竞争。如果我们聘请第三方协作者进行任何商业运营，我们未来的收入可能在很大程度上取决于这些协作者的表现。

如果我们决定与第三方达成新的联合推广或其他许可安排，我们可能无法找到可接受的合作者，因为潜在合作者的数量有限，而且因为其他人对类似联盟的竞争。即使我们能够确定一个或多个可接受的新合作者，我们也可能无法以有利的条件达成任何合作安排，或者根本无法达成任何合作安排。

此外，由于我们候选产品的市场性质，我们可能有必要将我们所有或基本上所有候选产品授权给单个合作伙伴，从而失去了我们将这些其他产品独立商业化的机会。如果我们达成任何这样的新合作安排，我们的收入可能会低于我们自己营销和销售产品的收入。

此外，我们获得的任何收入都将取决于我们的合作者的努力，而由于缺乏关注或资源承诺、管理层更替、战略重点的改变、业务合并或其他我们无法控制的因素，这些努力可能不够充分。根据我们的合作条款，我们针对表现不佳的合作者所采取的补救措施可能是有限的。如果我们终止关系，可能很难或不可能以可接受的条件找到替代合作者，或者根本不可能。

差一点每一次药品审批的尝试阿尔茨海默氏症的治疗失败了。

尽管美国国立卫生研究院和生物制药行业在研究项目上投入了数十亿美元，以开发阿尔茨海默病的新疗法，FDA尚未批准任何治疗阿尔茨海默氏症的新药疾病自2003年以来，但在2021年6月除外，Aducanumab(Biogen，Inc.)获得了FDA的批准，用于使用加速批准路径治疗阿尔茨海默病。自2003年以来，许多新的类型和类别的药物被开发和试验用于治疗阿尔茨海默病，包括单抗、伽马分泌酶调节剂和抑制剂、β位点淀粉样前体蛋白裂解酶抑制剂、晚期糖基化终产物受体(RAGE)抑制剂、烟碱部分激动剂和变构调节剂、5-羟色胺受体(5HT6)拮抗剂等。几乎所有这些科学项目都在临床测试中失败了。

我们在其他适应症上扩展我们的技术或候选产品的努力可能不会成功。

我们的药物开发战略是对我们的阿尔茨海默病候选产品进行临床测试并寻求监管部门的批准，这是我们的主要适应症。我们可以将我们的研究努力扩展到这个主要适应症之外，并基于与主要适应症的遗传、生物或机制重叠而进入临床医学的其他领域。为我们的候选产品进行更多适应症的临床研究将需要大量的技术、财政和人力资源，并且容易出现药物开发失败的固有风险。即使我们的阿尔茨海默病候选产品获得批准，我们也不能保证我们在扩大我们的技术或我们的候选产品在更多适应症方面的努力是否成功。

如果我们不能成功地识别和开发更多的候选产品，我们的商业机会将仅限于阿尔茨海默病或其他神经退行性变。

确定、开发、获得监管批准和商业化更多的候选产品需要大量的专业知识和资金，而且容易出现药物开发固有的失败风险。我们不能保证我们能够成功识别或获得其他候选产品，在开发过程中推进任何其他候选产品，或汇集足够的资源来识别、获取或开发其他候选产品。如果我们不能成功地识别、获得、开发和商业化更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。

我们的小型临床研究的安全性和耐受性的早期迹象可能不能预测后来的研究结果。

SIMUFILAM的一期临床试验结果显示，24名健康受试者在单次递增剂量试验中服用50-200毫克的西莫非仑具有安全性、耐受性和药代动力学。然而，这是一项旨在评估西莫非兰在健康受试者中的初步安全特征的小规模“人类首例”第一阶段研究，这项研究不是为了评估患者使用西莫非兰的安全性、耐受性和有效性。还需要进行更多的大型、控制良好的多剂量研究，以评估Simufilam治疗包括阿尔茨海默病在内的任何适应症患者的安全性、耐受性和有效性。不能保证未来的这类研究将证明西莫非仑的安全性、耐受性或有效性。

使用西莫非仑的第二阶段临床试验旨在评估西莫非仑在患者中的安全性。我们的第二阶段计划不是为了评估患者服用西莫非仑的大规模或长期安全性、耐受性和有效性。还需要进行更多的大型、控制良好的多剂量研究，以评估Simufilam治疗包括阿尔茨海默病在内的任何适应症患者的安全性、耐受性和有效性。不能保证未来的这类研究将证明西莫非仑的安全性、耐受性或有效性。如果Simufilam未能在未来的任何临床研究中显示出安全性、耐受性或有效性，将严重损害我们的业务。

我们从未获得FDA对诊断测试的批准，我们可能无法及时或根本无法获得这种批准。

我们正在开发一种基于血液的阿尔茨海默病诊断测试，名为SavaDx，在商业化之前需要FDA的批准。我们的诊断产品候选、营销、销售和开发活动以及制造过程都受到FDA根据FDCA、外国类似机构以及其他监管机构和管理机构的广泛和严格的监管。根据FDCA，诊断必须

在美国上市前获得FDA的批准或批准。新产品从FDA或外国类似机构获得上市批准或许可的过程可能：

需要很长一段时间；

需要花费大量的资源；

包括严格的临床前测试，以及加强上市后监测；

要求对产品进行更改；以及

导致对产品的指定用途的限制。

如果我们不能有效地与科学和商业竞争对手竞争，我们可能无法成功地开发出我们的阿尔茨海默病诊断测试。

临床实验室检测领域竞争激烈。已开发的诊断测试的特点是技术变化迅速。我们在美国和国外的竞争对手不计其数，其中包括大型诊断公司、参考实验室、分子诊断公司、大学和其他研究机构。我们的大多数潜在竞争对手拥有比我们大得多的财政、技术、营销和其他资源，这可能使这些竞争对手能够在我们之前发现重要的生物标记并确定它们的功能。如果我们不发现蛋白质或生物标记物并确定其功能，根据这些发现开发诊断、制药和临床服务，获得所需的监管和其他批准，并在竞争对手之前推出这些测试及其相关服务，我们可能会受到不利影响。我们还预计在我们可能开发或商业化的任何诊断测试方面都会遇到激烈的竞争。那些在我们之前将新的诊断测试推向市场的公司可能会在营销和商业化测试方面获得显著的竞争优势。我们可能无法成功开发额外的诊断测试，并且我们可能无法获得或执行涵盖这些测试的专利(如果有)，这些测试提供了保护我们的竞争对手的保护。此外，我们的竞争对手可能会成功开发出绕过我们的技术或测试的诊断测试。更有甚者, 我们的竞争对手可能会成功地开发出比我们开发的技术或测试更有效或成本更低的技术或测试，或者使我们的技术或测试更具竞争力或过时。我们预计，随着这些领域的技术进步和广为人知，以及知识产权法的变化对我们的知识产权地位构成挑战，我们所涉及的领域的竞争将会加剧。

我们将需要开发我们自己的专有抗体或找到不涉及抗体的替代方法来推进我们的SavaDx和我们的诊断程序。

SavaDx目前依赖于商业上可获得的抗体的使用，这种抗体是可以识别并结合预期蛋白质的复杂分子。商业上可用的抗体存在某些技术缺陷，如不正确的验证、批次之间的显著差异或存储不一致，任何这些都可能危及我们的研究和实验。由于抗体表现不佳可能会严重耗费时间和资源，我们试图开发和验证我们自己的、适合用于SavaDx的抗体。这个开发我们自己的抗体的复杂性引发了许多具有挑战性的技术问题，我们不能确定我们是否能够成功完成这些活动中的任何一项，在这种情况下，我们的程序可能会受到损害。我们还在评估一种不涉及抗体的检测阿尔茨海默病的替代方法。这个这种替代办法的复杂性也引起了许多具有挑战性的技术问题。我们不能确定我们是否能够成功地完成阿尔茨海默病检测系统的开发，该系统是否涉及抗体。

我们将很大一部分研究和开发努力集中在阿尔茨海默病的治疗和检测上，这是一个失败率很高的研究领域。此外，我们的候选产品基于新的科学方法和新技术，这使得很难预测候选产品开发的时间和成本。

我们几乎所有的研究和开发努力都集中在解决神经退行性疾病上，例如阿尔茨海默病。总的来说，生物制药公司在神经退行性疾病领域的努力在药物开发方面经历了许多失败和有限的成功。我们未来的成功高度依赖于我们治疗阿尔茨海默病的候选产品的成功开发。我们用于治疗阿尔茨海默病的候选产品的开发和商业化(如果获得批准)给我们带来了许多挑战，包括获得FDA和其他监管机构的监管批准，这些监管机构只有有限的先例可供依赖。我们不能确定我们的方法将产生安全有效、可扩展或有利可图的令人满意的治疗产品。

我们在阿尔茨海默病患者中使用Simufilam进行的第二阶段临床研究通常不是为了显示接受安慰剂治疗的患者和接受药物治疗的患者在认知或其他健康功能方面的统计意义上的差异。

临床研究数据通常用统计概率(p值)来分析，以解决临床观察是否与治疗效果、随机效果或其他因素有关的问题。这反过来需要一项临床研究，以纳入足够大的样本患者群体，以推断适当的统计分析。根据设计，我们使用Simufilam的第二阶段临床研究通常不包括足够大的患者群体，以产生关于认知或其他健康功能测量的统计概率。这一特征可能会使投资者难以正确解释在使用Simufilam的那些第二阶段研究中的临床观察是重要的还是有意义的。相反，我们的临床研究可能会产生统计上有意义的数据(即p

我们可能会遇到在临床研究中招募患者的困难，因此我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

根据他们的方案及时完成临床研究，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够的患者留在研究中，直到研究结束。由于各种原因，我们可能会在临床研究中遇到患者登记的困难，包括：

患者群体中疾病的大小和严重程度；

协议中定义的患者资格标准，包括生物标记物驱动的识别和/或某些与疾病进展阶段相关的高度特异性标准，这可能会在更大程度上限制符合我们临床研究条件的患者群体，而不是没有生物标记物驱动的患者资格标准的竞争临床研究；

分析试验的主要终点所需的研究总体规模；

我们的学习方案的设计；

我们有能力招聘具有适当能力和经验的临床研究调查员；

类似疗法的竞争性临床研究或针对符合我们的患者资格标准的患者群体；

临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用的治疗方法和候选产品的潜在优势和副作用的看法；

我们获得和维护患者同意的能力；

医生转诊病人的做法不受我们的控制；

我们在治疗期间和治疗后充分监测患者及其照顾者的能力；以及

参加临床研究的患者出于任何原因无法完成此类研究的风险。

我们的临床研究可能无法证明我们的候选产品的安全性和有效性的实质性证据，这将阻止、推迟或限制监管批准和商业化的范围。

在我们的任何候选产品获得监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前实验和临床研究证明，我们的候选产品对于目标人群的使用既安全又有效。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床研究过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究结果可能不能预测早期或后期临床研究的结果，我们候选产品的早期临床研究结果可能不能预测后期临床研究的结果。在一组患者或疾病适应症中的临床研究结果可能不能预测在另一组患者或疾病适应症中获得的结果。在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床研究之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的研究程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案的变化和对剂量方案的遵守，以及其他临床研究方案和临床研究参与者的退学率。

开放标签延伸研究也可能大大延长临床研究的时间和成本。尽管在临床前研究和初步临床研究中取得了进展，但临床研究后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。生物制药行业的许多公司由于缺乏疗效或不可接受的安全性问题，在高级临床研究中遭受了重大挫折，尽管在早期的研究中取得了良好的结果。在神经退行性疾病中尤其如此，从历史上看，这些疾病的失败率高于许多其他疾病领域。大多数开始临床研究的候选产品从未获得监管机构的商业化批准。

我们在设计神经退行性变的临床研究方面经验有限，可能无法设计和执行临床研究来支持上市批准。我们不能确定我们目前的临床研究或任何其他未来的临床研究是否会成功。此外，在我们的目标适应症的任何一项临床研究中观察到的任何安全问题都可能限制我们的产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

此外，即使这样的临床研究成功完成，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要进行更多研究。如果研究结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源，进行额外的研究，以支持我们候选产品的潜在批准。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，此类批准的条款可能会限制我们候选产品的范围和用途，这也可能限制其商业潜力。

如果我们的候选药物在批准之前或之后导致或导致死亡或严重伤害，我们将受到医疗报告法规的约束，这可能导致自愿纠正行动或机构执法行动。

我们治疗阿尔茨海默病的候选药物针对的是处于认知衰退状态的虚弱的老年患者。根据FDA的医疗报告规定，我们必须向FDA报告我们的候选药物已经或可能导致或促成了死亡或严重伤害的信息。任何涉及我们药物的严重不良事件都可能导致FDA未来采取行动，如检查、执法行动或警告，或者在更严重的情况下，完全关闭我们的临床计划。在我们正在进行的临床试验中，我们根据适用的国家和地方法规向FDA报告不良事件。应对任何严重不良事件所需的任何纠正措施，无论是自愿还是非自愿的，无论是上市前还是上市后，都需要我们投入时间和资金，分散管理层对业务运营的注意力，并可能损害我们的声誉和财务业绩。

如果获得批准，Simufilam和SavaDx的市场机会可能比我们预期的要小。

如果我们的临床开发计划成功，我们预计将寻求监管部门批准Simufilam和SavaDx用于阿尔茨海默病患者。我们对阿尔茨海默病患者数量的预测是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种外部来源，包括科学文献、患者基础和市场研究，可能被证明是不正确的。实际的患者人数可能会低于预期。此外，我们当前计划或未来产品候选的潜在患者群体可能是有限的。即使我们为任何候选产品获得了相当大的市场份额，如果获得批准，如果潜在目标人群少于预期，如果没有获得额外适应症的营销批准，我们可能永远不会实现盈利。

在技术和科学快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，更多的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更安全、更先进或更有效的疗法，这些都可能损害我们的业务运营。

药物发现和开发竞争激烈。此外，神经退行性疾病领域的特点是激烈和日益激烈的竞争，以及对知识产权的强烈重视。我们可能会在未来寻求开发或商业化的任何候选产品方面面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

除了生物遗传和礼来公司，几家大型制药和生物技术公司目前正在开发治疗神经退行性疾病的产品，包括阿尔茨海默病。许多现有或潜在的竞争对手，无论是单独或与其战略合作伙伴一起，在研发、制造、临床前测试、进行临床研究、获得监管批准和营销批准的产品方面都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。

如果其他竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。此外，目前批准的产品可能被发现应用于治疗神经退行性疾病的适应症，这可能使此类产品相对于我们的任何候选产品具有显著优势。Biogen以外的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。例如，大型制药公司礼来公司宣布，它计划向FDA请愿，要求加快批准其候选的单抗药物donanemab，用于拟议的阿尔茨海默病治疗。此外，我们的竞争对手开发的产品或技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能开发的任何竞争对手的候选产品。

此外，我们可能面临与我们的竞争对手的产品相关的专利的范围、所有权、有效性和/或可执行性的诉讼或其他诉讼，我们的竞争对手可能会声称我们的产品侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。

与政府监管和其他法律合规事项有关的风险

我们的财务状况和经营业绩可能会受到法律程序、政府调查或指控和其他索赔的不利结果的不利影响。

我们受到在正常业务过程中出现的各种索赔、法律程序和政府调查的影响，这些索赔、法律程序和政府调查尚未完全解决，未来可能会出现新的问题。

我们目前正在管理美国政府的调查，以及联邦和州法律下的民事索赔，这些调查与我们对SIMUFILAM的研究和开发的披露有关和/或因披露而引起。未来可能会出现新的索赔或查询。无论特定索赔和调查的是非曲直，为诉讼辩护或回应政府调查都是昂贵、耗时的，对我们的运营造成干扰，并分散了管理层的注意力。认识到这些考虑，我们可以达成协议或其他安排来解决这些问题和解决这些挑战。不能保证能够以可接受的条件获得此类协议，或者不会发生诉讼。

法律程序、学术调查或政府调查的结果本质上是不确定的。如果对我们不利的一个或多个此类问题得到解决，我们的财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。此外，这样的结果可能导致重大的补偿性、惩罚性或三倍的金钱损害、收入或利润的返还、针对我们的公司补救措施或禁令救济，所有这些都可能对我们的财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

虽然我们对某些类型的索赔保持保险范围，但这种保险范围可能不足以涵盖可能出现的所有损失或所有类型的索赔。

未来针对我们的额外诉讼可能会耗费大量资金和时间进行辩护。

创新药物开发非常容易引起诉讼，我们可能会不时受到在正常业务过程中或根据政府或监管执法活动而出现的额外法律程序、索赔和指控的影响。无论是非曲直，任何针对我们的诉讼，无论是单独的还是整体的，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或现金流产生实质性的不利影响。此外，我们后来成为当事方的任何诉讼都可能导致大量成本，并分散管理层的注意力、时间和资源，这

可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和现金流。我们的保单可能不涵盖此类索赔，可能无法提供足够的款项来支付解决一项或多项此类索赔的所有费用，并且可能无法继续以我们可以接受的条款提供服务。特别是，如果索赔超出了我们与第三方合作伙伴签订的赔偿协议的范围，或者我们的第三方合作伙伴没有按要求遵守赔偿协议，或者赔偿责任超过了任何适用的赔偿限额或可用的保险范围，任何索赔都可能导致我们承担潜在的责任。对我们提出的未投保或投保不足的索赔可能会导致意想不到的成本，并可能对我们的财务状况、运营结果、现金流或声誉产生重大不利影响。

如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床研究开始后多年，并取决于许多因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。我们还没有获得任何候选产品的监管批准，包括我们针对阿尔茨海默氏症的候选产品，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品候选都可能永远不会获得监管批准。

我们候选产品的申请可能由于许多原因而无法在初始或后续指示中获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：

FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床研究的设计、实施或结果；

FDA或类似的外国监管机构可能会确定我们的候选产品不安全有效、只有适度有效或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或阻止或限制商业用途；

临床计划中研究的人群可能不够广泛或具有代表性，不足以确保我们寻求批准的全部人群的有效性和安全性；

我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明，与护理标准相比，候选产品的风险/收益比率是可接受的；

FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床研究数据的解释；

从我们候选产品的临床研究中收集的数据可能不足以支持提交新药申请(NDA)或其他提交，或获得美国或其他地方的监管批准；

FDA或类似的外国监管机构可能无法批准我们与其签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺、测试程序和规格或设施；以及

FDA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。

这一漫长的审批过程，以及临床研究结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和增长前景。

我们营销和推广候选产品的能力将受到FDA批准的标签的决定和限制。

我们候选产品的商业成功将取决于我们是否有能力获得FDA批准的描述其特征的标签。如果我们未能获得FDA对包含此类信息的产品标签的批准，我们将无法宣传和推广我们候选产品的关键功能，以便将它们与其他类似产品区分开来。这会降低我们的产品在市场上的竞争力。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和疏忽的行为，未能：

遵守FDA和其他类似外国监管机构的法律；

向FDA和其他类似的外国监管机构提供真实、完整和准确的信息；

遵守我们制定的制造标准；

遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律；或

准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。

受法律约束的活动还涉及不正当使用在招募患者进行临床研究的过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。此外，并不总是能够识别和阻止员工和第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

如果我们不遵守适用于我们业务的复杂的联邦、州、当地和外国法律和法规，我们可能会遭受严重的后果，可能会对我们的经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

我们的业务受到广泛的联邦、州、地方和外国法律法规的约束，所有这些都可能发生变化。这些法律法规目前除其他外包括：

1988年的临床实验室改进修正案(CLIA)是美国联邦监管标准，适用于在美国对人类进行的所有临床实验室测试，要求实验室获得联邦政府的认证和州许可证法；

食品和药物管理局的法律法规；

《健康保险可携带性和责任法》(HIPAA)，规定了关于受保护健康信息的隐私和安全的全面联邦标准，以及对使用某些标准化电子交易的要求，包括对违规者的处罚、州总检察长的执法权力和违反通知的要求；

管理检测和保护检测结果隐私的州法律，以及保护健康信息和个人数据的隐私和安全的州法律，并要求向受影响的个人和州监管机构报告违规行为；

联邦反回扣法，或《反回扣法令》，禁止直接或间接故意提供、支付、招揽、接受或提供报酬，以换取或诱使个人推荐，或提供、安排或推荐可由联邦医疗保健计划全部或部分报销的项目或服务；

联邦虚假索赔法案(FCA)，规定任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性付款索赔的人或实体承担责任；

联邦民事货币处罚法，除其他事项外，禁止向联邦医疗保险或州医疗保健计划受益人提供或转移报酬，如果此人知道或应该知道这可能会影响受益人对联邦医疗保险或州医疗保健计划可报销服务的特定提供者、从业者或提供者的选择，除非有例外情况；

其他联邦和州欺诈和滥用法律，如反回扣法、禁止自我推荐和虚假索赔法案，这些法律可能扩展到可由任何第三方付款人，包括私人保险公司偿还的服务；

联邦医生支付阳光法案，要求制造商跟踪并向联邦政府报告向医生和教学医院支付的某些款项和其他价值转移，以及医生及其直系亲属持有的所有权或投资权益；

联邦《2014年医疗保险保护法》(PAMA)第216条，要求适用的实验室每三年(在某些情况下每年)及时准确地报告私人支付者数据；

实施报告和其他合规相关要求的州法律；以及

类似的外国法律法规将适用于我们在未来可能选择在其中运营的外国。

政府机构可能会制定和公布可能限制我们候选产品使用的使用指南。

政府机构、专业和医学会以及其他团体可能会制定适用于我们的候选产品的使用指南。这些指南可以解决诸如用法和剂量等因素。此类指南的应用可能会限制我们候选产品的临床应用或商业吸引力。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止其临床开发、阻止其监管批准、限制其商业潜力或导致严重的负面后果。

在进行临床试验期间，研究参与者向医生报告他们健康的变化，包括疾病、伤害和不适。通常，不可能确定我们的候选产品是否导致了这些情况。监管机构可能会得出不同的结论，并可能要求我们暂停临床试验或要求额外的测试来确认这些确定，如果它们发生了。此外，我们还没有完成Simufilam的长期安全性研究，以确定该候选产品对人类是否安全。Simufilam引起的不良事件或其他不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或暂停临床研究，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构的监管批准延迟或被拒绝。与药物相关的副作用可能会影响患者的招募，入选患者完成研究的能力，和/或导致潜在的索赔。

我们的保险单可能不够充分，有可能使我们面临无法挽回的风险。

虽然我们维持产品责任保险范围，但这种保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，每次我们开始临床试验，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们都需要增加我们的保险覆盖范围。保险的可获得性、承保条款和定价继续随着市场状况的变化而变化。我们努力为我们确定的可保风险获得适当的保险范围；但是，我们可能无法正确预测或量化可保风险，我们可能无法获得适当的保险范围，并且保险公司可能无法做出回应，因为我们打算承保可能发生的可保险事件。与传统公司保险几乎所有领域相关的保险市场状况迅速变化，可能导致更高的保费成本、更高的保单免赔额和更低的承保限额。对于某些风险，由于成本或可获得性的原因，我们可能没有或没有保险覆盖范围。

根据我们的某些开发和商业化协议，我们被要求维持产品责任保险。我们可能不能以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会对我们的运营、业务和声誉产生不利影响。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔可能会导致我们的商业声誉受损、临床研究参与者退出、相关诉讼造成的成本、管理层对我们主要业务的注意力分散、监管机构发起调查、患者或其他索赔人获得巨额金钱奖励、无法将我们的候选产品商业化，以及如果获准用于商业销售，对我们候选产品的需求减少。

如果我们的候选产品获得监管机构的批准，我们和我们的合作者将受到持续的FDA义务和持续的监管审查，例如持续的安全报告要求，我们和我们的合作者也可能主题额外的FDA上市后义务或新法规，所有这些都可能导致巨额费用，并限制我们和我们的合作者将我们的潜在药物商业化的能力。

我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到该药物可能上市的指定用途的限制，或者包含可能代价高昂的上市后后续研究的要求。此外,

如果FDA批准我们的任何候选产品，该药物的标签、包装、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存将受到广泛的监管要求。随后发现该药物以前未知的问题，包括但不限于预料不到的严重或频率的不良事件，或发现以前在临床前研究或临床研究中观察到的被认为轻微的不良事件实际上构成了更严重的问题，可能导致该药物的营销受到限制，并可能包括将该药物从市场上召回。

FDA的政策可能会改变，政府可能会颁布额外的法规，阻止或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的不利政府监管的可能性、性质或程度。如果我们不能保持监管合规，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉。任何这些事件都可能阻止我们营销我们的产品，我们的业务可能会受到影响。

颁布和未来的立法可能会增加我们将候选产品商业化的难度和成本，并可能降低我们能够为候选产品获得的价格。

有关医疗保健系统的法律和法规变化以及未来的变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，或者影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。

在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改善和现代化法案》(《联邦医疗保险现代化法案》)建立了联邦医疗保险D部分计划，并授权限制该计划下任何治疗类别所涵盖的药物数量。联邦医疗保险现代化法案，包括其降低成本的举措，可能会限制我们获得批准的任何产品的覆盖范围和报销率。私人支付者在设置自己的报销费率时可能会遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，从而导致私人支付者的支付限制类似。

经《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》，或统称为《平价医疗法案》，除其他外，对生产或进口品牌候选处方药的公司征收高额年费。它还包含大量条款，旨在拓宽医疗保险的获取渠道，减少或限制医疗支出的增长，加强针对医疗欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求，并实施额外的医疗政策改革，任何这些改革都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。许多条款尚未生效或最近才生效，但《平价医疗法案》可能会给药品定价带来下行压力，特别是在联邦医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。

平价医疗法案以及已经采取和可能在未来采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的保险标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会损害我们创造收入、实现盈利或产品商业化的能力。

《平价医疗法案》是一项高度复杂的立法，而且还在继续演变。我们不了解也不能理解或预测《平价医疗法案》对我们的业务或我们的药品的全部影响和潜在影响。

我们与客户和付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用、透明度和其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗计划之外、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入减少。

医疗保健提供者、医生和付款人在推荐和处方我们可能获得市场批准的任何候选产品时扮演着主要角色。我们未来与付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们可能获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。即使我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收费，但与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。适用的联邦、州和外国医疗法律法规的限制可能会影响我们的运营能力并使我们暴露在风险领域，包括：

联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止故意直接或间接以现金或实物形式索要、提供、接受或提供报酬，以诱使或奖励个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)支付。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为；

FCA对故意向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假或欺诈性的付款要求或通过虚假陈述以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务的个人或实体施加刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或刑事诉讼。此外，政府可以断言，就《反回扣法》而言，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品和服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；

HIPAA，它对执行欺诈任何医疗福利计划的计划或做出与医疗保健事项有关的虚假陈述施加刑事和民事责任。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要对法规有实际了解，即可欺诈任何医疗福利计划或违反该计划的具体意图，即可实施违规行为；

经2009年《卫生信息技术促进经济和临床卫生法》及其实施条例修订的《HIPAA》，其中还规定，在保护个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输方面，某些涉及使用或披露个人可识别的健康信息的服务，包括强制性合同条款，对某些受覆盖的实体医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所及其业务伙伴施加义务；

联邦法律要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者进行的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权或投资权益，包括根据联邦公开支付计划，通常被称为阳光法案，以及其他监管营销活动的州和外国法律；以及

上述法律的州和外国对应法律，包括州反回扣和虚假索赔法，它可能适用于销售或营销安排和涉及由包括私营保险公司在内的非政府付款人偿还的医疗项目或服务的索赔；州法律，要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者支付费用；以及管理某些情况下健康信息的隐私和安全的州和外国法律，其中许多法律在重大方面相互不同，而且HIPAA往往没有先发制人，从而使合规工作复杂化。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。尽管如此，政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及削减或重组我们的运营。

联邦法院最近的一项裁决可能会要求对十多年来的临床数据提出新的重大披露要求，这可能会导致昂贵或负担沉重的披露。

联邦法院的一项裁决可能要求所有临床研究赞助商向联邦政府报告价值十年的先前豁免的临床研究数据，以便在ClinicalTrials.gov上发布。2020年2月，美国纽约南区地区法院宣布NIH法规的先前解释无效，该法规免除了2007至2017年间进行的许多临床研究对《食品和药物管理局修正案法》要求的报告要求。如果这项法院裁决在没有上诉的情况下生效，或者如果它在上诉中得到维持，它可能会要求我们向联邦政府提交大量旧的临床数据。在许多情况下，我们是生成此类临床数据的责任方，但由于我们在2019年从止痛药开发的战略转移，这些先前的数据对我们来说可能很难或不可行。我们可能不再控制或访问以前的临床数据，而我们可能在未来被法律要求向NIH报告。此外，目前尚不清楚这种新的披露要求是否适用于不活跃、失败或放弃的药物开发项目。由于这些不确定性，政府最近的裁决可能会让我们陷入冲突的境地，或者不符合新的披露要求。我们目前不能也无法理解或预测这一法院裁决对我们业务的全部影响和潜在影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们开发的任何候选产品获得并保持足够的专利保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将我们开发的任何候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力，这些保护涉及我们的专利候选产品和我们可能开发的其他技术。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的核心计划和候选产品以及对我们业务重要的其他技术相关的专利申请来保护我们的专有地位。鉴于我们的候选产品处于早期或临床开发阶段，我们在候选产品的某些方面的知识产权组合也处于早期阶段。例如，我们已经或打算就我们的技术和核心产品候选方面提交专利申请；然而，不能保证任何此类专利申请将作为授权专利颁发。此外，在某些情况下，我们只就我们的技术和产品候选的某些方面提交了临时专利申请，并且这些临时专利申请中的每一项都没有资格成为已颁发的专利，直到我们在适用的临时专利申请提交之日起12个月内提交了非临时专利申请。任何未能在此时间内提交非临时专利申请的行为都可能导致我们失去对相关临时专利申请中披露的发明进行专利保护的能力。

此外，在某些情况下，我们可能无法获得与我们的核心程序和候选产品以及其他对我们的业务重要的技术相关的组合的已发布索赔，而可能需要提交专利申请，其中包含保护此类核心程序、候选产品和其他技术的使用方法和/或制造方法。不能保证任何这类专利申请将作为授权专利颁发，即使他们确实颁发了专利申请，这些专利主张也可能不足以阻止第三方，如我们的竞争对手，使用我们的技术。任何未能获得或保持与我们的核心计划和候选产品相关的专利保护都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。

围绕诊断方法的美国知识产权是一个复杂、不断发展的法律领域，我们在美国可能无法获得针对我们的研究诊断产品候选产品SavaDx的有效专利主张。

围绕诊断方法的知识产权法律制度非常复杂，仍然不确定，而且还在继续发展。在美国，专利法院一直在努力定义现代诊断专利资格的明确方式。美国最高法院的判例法解释在以下领域留下了某些重要的科学进步诊断学如果没有有效的专利主张。2012年，最高法院裁定，一个涉及血液检测结果与患者健康之间相关性的简单过程不符合专利要求，因为这种过程包含“自然规律”。从那时起，不同法院的不同结果，包括联邦巡回法院、地区法院和专利审判和上诉委员会的裁决，继续创造了一个有时含糊或相互冲突的法律框架，以确定诊断方法专利权利主张的资格。因此，我们无法确定SavaDx如何适应当前的美国法律框架

有效的专利主张。我们目前没有SavaDx在美国的专利或专利申请，我们认为它可能只在美国受到商业秘密、技术诀窍和其他专有权利技术的保护。此外，诊断方法的索赔可能很难执行。要在受保护的诊断中发生专利侵权，专利方法通常必须由一个人整体实施，或者由多个当事人在单一各方的控制或指导下实施。因此，即使为SavaDx发布了有效的专利主张，执行潜在的侵权主张也可能是不切实际的、不可能的，甚至是不可取的。

如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，涉及我们的候选产品和其他技术的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行。

如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品或其他技术的专利，被告可以反诉该专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方可以向美国或国外的行政机构提出质疑我们专利的有效性或可执行性的索赔，即使在诉讼范围外也是如此。这种机制包括重新审查、赠款后审查、各方间 审查程序、干预程序、派生程序和外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序)。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的候选产品或其他技术。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们或我们的许可合作伙伴和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果第三方赢得了无效或不可强制执行的法律主张，我们将失去对我们的候选产品或其他技术的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期限延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(Hatch-Waxman Act)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限延长最多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。在某些外国国家和地区，例如在欧洲，根据补充专利证书，也可以获得类似的延长，作为对在监管审查过程中失去的专利期的补偿。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法在美国和/或其他国家和地区获得延期许可。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到实质性损害。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选产品和其他技术申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。我们认为商业秘密和技术诀窍是我们知识产权的主要来源之一。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们希望随着时间的推移，我们的商业秘密和技术诀窍将通过独立开发、发表描述方法的期刊文章以及人员从学术职位转移到行业科学职位在行业内传播。

我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、CDMO、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，并培训我们的员工不要将前雇主的专有信息或技术带到我们或他们的工作中，并在前员工离职时提醒他们保密义务。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。尽管我们做出了努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。

如果我们的任何专利申请没有在任何司法管辖区作为专利颁发，我们可能无法有效竞争。

专利法或其在美国和其他国家/地区的解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们关于候选产品的专利的范围。关于我们与我们的候选产品相关的知识产权，我们无法预测我们目前正在申请的专利申请是否将在任何特定司法管辖区作为专利颁发，或者任何已颁发专利的权利主张是否将提供足够的保护，使其免受竞争对手或其他第三方的攻击。

专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维持或执行所有必要或可取的专利申请。我们也有可能无法及时确定我们的研发成果中的可申请专利的方面，从而无法获得专利保护。尽管我们与我们的员工、外部科学合作者、CRO、CDMO、顾问、顾问和其他第三方等能够访问我们研发成果的机密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，我们获得和保持有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明获得专利。此外，科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的任何专利或未决专利申请中要求保护的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的公司。

如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的技术和候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的候选产品或其他技术的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化的专利。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释。即使我们目前或未来拥有的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们拥有权利的任何专利都可能被第三方挑战、缩小范围、规避或无效。因此，我们不知道候选产品或其他技术是否会受到有效和可执行专利的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过在

非侵权方式，可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们可能受到第三方向美国专利商标局(USPTO)提交现有技术的发行前提交，或参与反对、派生、撤销、重新审查、授权后和各方间 审查、干扰程序或其他挑战我们专利权的类似程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小此类专利权的范围，或使其无效或无法执行，允许第三方将我们的候选产品或其他技术商业化，并在不向我们付款的情况下直接与我们竞争，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们可能不得不参与美国专利商标局宣布的干涉程序，以确定发明的优先权，或在授予专利后的挑战程序中，例如在外国专利局的反对意见中，就我们的专利和专利申请挑战我们的发明优先权或其他可专利性特征。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的候选产品和其他技术的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。如果我们在任何此类诉讼或其他优先权或发明权纠纷中败诉，我们可能被要求从第三方获得并维护许可证，包括参与任何此类干扰诉讼或其他优先权或发货权纠纷的各方。此类许可可能不按商业合理条款提供，或者根本不提供，或者可能是非排他性的。如果我们无法获得和维持这样的许可证，我们可能需要停止开发、制造, 以及我们可能开发的一个或多个候选产品的商业化。失去排他性或缩小我们拥有和许可的专利主张可能会限制我们阻止其他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。

在世界各地对我们的候选产品和其他技术申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。

因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，而且还可以向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度没有美国那么强。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们拥有或许可的专利和申请的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府专利和申请费用将支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。美国专利商标局和各种非美国政府机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉和已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(《美国发明法》)，美国过渡到第一发明人到申请制，在这种制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。在2013年3月之后向美国专利商标局提交专利申请的第三方，但在我们之前，可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。由于美国和大多数其他国家的专利申请在申请后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(I)提交与我们的候选产品或其他技术有关的专利申请或(Ii)发明我们的专利或专利申请中要求的任何发明的公司。

美国发明法还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查)攻击专利有效性的额外程序，各方间 审查和派生程序。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

此外，企业在药品研发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院的各种裁决缩小了某些情况下的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。

我们可能会受到前雇员、科学合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利、商业秘密或其他知识产权的利益的指控。例如，我们可能有库存

争议源于参与开发我们的候选产品或其他技术的员工、顾问或其他人之间的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战我们的专利、商业秘密或其他知识产权的库存或所有权的索赔。如果任何此类索赔的辩护失败，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如对我们的产品候选产品和其他技术至关重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景产生重大不利影响。

我们可能无法成功获得我们的候选产品或其他技术的必要权利。

许多在神经变性治疗领域与我们竞争的制药公司、生物技术公司和学术机构可能已经申请了专利，并可能提交可能与我们的业务相关的专利申请。为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能会发现从这些第三方知识产权所有者那里获得此类专利的许可是必要的或谨慎的。我们还可能需要来自第三方的某些技术许可证，才能与未来的候选产品一起使用。此外，对于我们与第三方共同拥有的任何专利，我们可能希望获得该共同所有人对该等专利的利益的许可。但是，我们可能无法获得此类许可证或以其他方式从第三方获得我们认为对我们未来的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关程序或候选产品的开发, 这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们可能会受到这样的指控，即我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业秘密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权，这可能会阻碍或推迟我们候选产品的开发。

开发神经退行性疾病的创新领域竞争激烈，充满活力。由于包括我们和我们的竞争对手在内的几家公司正在进行重点研究和开发，该领域的知识产权格局正在变化，未来可能仍然不确定。此外，目前还没有利用我们底层科学技术的产品进入市场。因此，未来可能会有与知识产权相关的重大诉讼，以及与我们和其他第三方、知识产权和专有权利有关的诉讼。

我们的许多员工、顾问和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手和潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到这样的指控，即我们或这些个人使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们开发的任何候选产品的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方专利和其他知识产权的情况下使用我们的专有技术的能力。在生物技术和制药业中，有大量涉及专利和其他知识产权的复杂诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括在美国专利商标局的干扰、派生和复审程序，或在外国司法管辖区的反对和其他类似程序。我们可能会成为此类行动的一方，或在未来受到此类行动的威胁，无论其是非曲直。如上所述，最近，由于被称为专利改革的美国法律的变化，新的程序包括各方间已经实施了审查和赠款后审查。如上所述，这一改革增加了未来挑战我们专利的可能性的不确定性。

在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量的美国和外国颁发的专利以及由第三方拥有的未决专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品和其他技术可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。尽管我们相信我们没有侵犯任何第三方的专利或其他知识产权，但我们不能向您保证我们的候选产品和我们已经开发、正在开发或未来可能开发的其他技术不会侵犯第三方拥有的现有或未来专利。我们可能不知道已经颁发的专利至第三方，比如我们正在开发候选产品的领域的竞争对手，谁可能会断言侵犯其可能持有的专利对于我们当前或未来的候选产品或其他技术，包括对涵盖我们候选产品或其他技术的成分、配方、制造方法或使用或处理方法的索赔。我们知道由第三方拥有的专利，但我们认为这些专利与我们的候选产品或其他技术无关，也有可能被我们的候选产品或其他技术侵犯。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品或其他技术可能会侵犯已颁发的专利。

参与诉讼以对抗第三方指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的专利或其他知识产权是非常昂贵的，特别是对我们这样规模的公司来说，而且很耗时。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担诉讼或行政诉讼的费用，因为我们有更多的财政资源。专利诉讼和其他诉讼也可能会占用大量的管理时间。发起和继续针对我们的专利诉讼或其他诉讼所产生的不确定性可能会削弱我们在市场上的竞争能力。上述任何情况的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们的专利或我们许可合作伙伴的专利，或者我们可能被要求对侵权索赔进行抗辩。此外，我们的专利或我们许可合作伙伴的专利也可能卷入库存、优先权或有效性纠纷。反击或抗辩此类指控可能既昂贵又耗时。在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有利益的专利无效或不可强制执行，另一方对我们专利技术的使用属于专利侵权的安全港，或者可以以我们的专利不包括相关技术为由拒绝阻止另一方使用有争议的技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

其他人可能能够制造与我们的候选产品相似的产品，或者使用类似的技术，但这些产品不在我们可能拥有的专利权利要求的范围内；

我们可能不是第一个做出我们现在或将来拥有的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的公司；

我们可能不是第一个提交专利申请的人，这些申请涵盖了我们的某些发明；

其他人可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们拥有的知识产权；

我们目前或未来正在处理的专利申请有可能不会产生已颁发的专利；

我们拥有权利的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行，包括由于我们的竞争对手或其他第三方的法律挑战；

我们的竞争对手或其他第三方可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；

我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；

他人的专利可能会损害我们的业务；以及

为了保护某些商业秘密或专有技术，我们可能选择不申请专利，而第三方随后可能会提交涵盖这些知识产权的专利。

如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

与我们的业务和运营相关的风险

我们的声誉和业务可能会受到指控的不利影响，无论其是非曲直。

我们相信，我们的声誉对我们业务的成功做出了重大贡献。我们还相信，保持和提高我们的声誉对我们的许多核心业务至关重要，例如进行研究、与外部供应商合作、聘用合格的员工、董事会成员或科学合作者、为未来的业务筹集资金，或与潜在的行业和政府合作者合作。维持和提高我们的声誉将在很大程度上取决于我们开发创新药物产品、继续产生可信的科学数据和适当回应批评我们的能力，而这可能不会成功。

我们的声誉可能会受到发布的虚假陈述的损害，这些虚假陈述可能是事实，或者是代表我们证券价格下跌的投资者(“卖空者”)做出的敌对行动或由他们支付的敌对行动。此类指控和声明可能会在我们无法控制的互联网论坛(如社交媒体)上发布，并可能被发表了我们的研究的科学或技术期刊的编辑采用，从而可能导致期刊撤回或表达关切。无论是非曲直，指控和虚假陈述可能会迅速传播，并侵蚀人们对我们声誉的信心。维护和提高我们的声誉可能需要我们在法律行动或其他活动上进行大量投资，这些投资可能是昂贵、耗时和不成功的。如果我们不能成功地维护我们的声誉，或者如果我们在这一努力中产生了过高的费用，我们的业务、运营、未来前景、现金流和财务状况可能会受到不利影响。

我们能否在不出现任何重大中断的情况下继续运营，在一定程度上将取决于我们通过产品供应链采购原材料和临床用品的能力。

到目前为止，新冠肺炎的广泛爆发总体上没有对我们获得原材料和临床用品的能力造成重大影响。然而，我们普遍意识到，在某些市场上，一些一般性的供应链中断主要是由于员工流动的限制，在北美，则是由于劳动力短缺、供应链中断和运输限制。此外，大流行的持续时间和范围存在不确定性，新的

病毒的突变或变异、阳性病例死灰复燃的可能性、实施或强制实施治疗和疫苗的速度以及政府应对大流行的行动可能会对我们的行动造成意想不到的干扰。此外，o我们进行临床试验的能力需要使用大量关键的辅助用品。临床辅助用品是一般消耗品或一次性产品，如样本采集管、乳胶手套、仪器和其他在医学或临床研究环境中常规使用的产品。我们依赖全球独立供应商为我们或我们的临床合作者提供辅助用品。全球辅助用品供应链中的任何中断、缺口或短缺都可能增加我们供应链管理的成本或复杂性，并推迟我们第三阶段临床计划的完成。

我们无法合理地预测我们整个产品供应链的中断、缺口或短缺。在长期中断的情况下，可能会对我们的业务、临床运营、未来前景、现金流和财务状况产生实质性的不利影响。如果我们不能及时获得关键的原材料和临床用品，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

新冠肺炎病毒及其相关突变或变种在全球范围内的爆发可能会对我们的业务运营和我们进行临床研究的能力产生实质性的不利影响。

新冠肺炎的大范围爆发已被世界卫生组织宣布为“国际关注的突发公共卫生事件”；美国的总裁已宣布为全国紧急状态；我们所在的几个州已宣布为重大灾难。这前无古人疾病的传播可能会通过导致一段时间的业务中断来影响我们的运营，包括我们的临床研究活动可能中断或停止，以及我们的产品和候选产品供应的延迟或中断，或者我们的员工由于疾病、隔离或休假要求而无法继续正常工作，或者我们可能因新冠肺炎引起的损失索赔而受到法律诉讼和诉讼。作为一家员工数量有限的小公司，疾病的影响可能会对我们的运营造成不成比例的损害。此外，我们的商业保险可能不会为与新冠肺炎或任何其他疾病相关的经济损失或索赔提供保险。

新冠肺炎带来了许多前所未有的挑战。因此，我们目前无法准确评估或预测围绕新冠肺炎对我们业务运营的范围和严重性的所有当前和潜在的不确定性。不能保证新冠肺炎不会对我们未来的业绩产生实质性的不利影响。例如，新冠肺炎的持续传播可能会对我们的临床研究业务产生不利影响，包括我们招募和留住患者以及作为医疗保健提供者的主要调查人员和现场工作人员的能力，如果他们所在的地区发生疫情，他们可能会增加对新冠肺炎的接触。新冠肺炎还可能对我们的制造业务产生负面影响，这可能导致延误或我们的候选产品供应中断。在疾病暴发期间，更多的员工远程工作，可能会使我们面临与网络安全和网络责任相关的更大风险。我们的研究参与者、供应商、员工、供应商或其他人可能会声称他们因我们的疏忽而生病。此外，FDA可能会有放缓的潜在影响，这可能会导致监管通信的延迟，这是我们在临床研究中维持或推进我们的候选产品所必需的。此外，新冠肺炎的爆发可能会对我们的能力产生不利影响，这些能力包括：根据联邦证券法例行并及时提交我们的义务；在年度科学会议和专业会议上提交新数据；通过面对面会议与机构投资者接触；在第三阶段疗效计划中推进Simufilam；在我们的临床研究中增加国际成分；根据需要获得额外的融资；参与合作讨论或开展业务成功所需的其他活动。

新冠肺炎大流行可能在多大程度上影响我们在研发和临床试验方面的业务，将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法自信地预测，例如疾病的最终地理传播、疫苗分发、病毒变异、疫情爆发的持续时间、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或商业中断，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。随着新冠肺炎疫情继续在全球蔓延，我们可能会遇到研发和临床试验方面的业务受到严重影响的情况，包括：

•在我们的临床试验中，在招募患者或维持预定的研究访问方面出现延误或困难；

•临床站点启动的延迟或困难，包括在招聘临床站点调查员和临床站点工作人员方面的困难；

•由于行业员工的准入受到限制，对临床测试所需的互动产生了负面影响；

•在虚拟环境中提供与我们的第三阶段计划相关的临床研究教育方面的挑战，以及对临床医生和提供者旅行的限制；

•转移医疗资源、临床工作人员、医生和神经病学方面的高级实践提供者，包括作为我们临床试验地点的临床地点，远离我们的临床试验的进行；

•由于联邦或州政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制，中断了关键的临床试验活动，如临床试验场地监测；

•员工资源方面的限制，否则将专注于我们在研发或临床试验方面的业务开展，包括由于我们的员工或他们的家人生病、某些员工的育儿责任增加、我们的员工希望避免与大量人群密切接触或接触，或者由于政府强制实施居家命令或类似的工作限制；

•延迟获得当地监管部门的批准，以启动我们计划的临床试验；

•临床地点延迟收到进行临床试验所需的用品和材料；

•国内或全球运输中断，可能影响临床试验材料的运输；

•作为应对新冠肺炎大流行的一部分，法规的变化可能需要我们改变进行临床试验的方式，这可能会导致意想不到的成本，或者完全停止临床试验；

•由于雇员资源有限或政府雇员被迫休假，与地方和联邦监管机构(包括FDA)、道德委员会和其他重要机构和承包商的必要互动和预期时间表出现延误；以及

•FDA拒绝接受美国以外受影响地区的临床试验数据。

如果我们或与我们合作的任何第三方遇到与新冠肺炎相关的关闭或其他业务中断，我们有能力品行按照目前计划的方式和时间表，我们的业务可能会受到实质性的负面影响，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们对单一来源供应商的药物物质和药物产品的依赖可能会对我们生产候选产品的能力产生实质性的不利影响，并大幅增加我们的成本。

我们依赖单一来源供应商提供对我们的主要候选产品Simufilam的制造至关重要的材料。这种依赖使我们面临与我们可能无法获得足够的所需材料供应有关的风险。如果我们不能及时获得足够的SIMUFILAM供应，或者如果它们的成本大幅增加，我们的经营业绩可能会受到重大不利影响。

此外，如果我们需要为Simufilam寻找替代供应商，可能会导致生产和交货延迟，这可能会导致我们临床试验的延迟，并对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

FDA和其他政府机构的资金变化可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止我们的候选产品被及时开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

我们依赖FDA协助开发我们的候选产品。FDA审查和批准新药产品的能力可能会受到我们控制之外的各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓我们的候选产品接受必要的政府机构审查和/或潜在批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果FDA的时机

如果新产品的审批被推迟，我们药物开发计划的估计时间可能会被推迟，这将大幅增加药物开发成本，并损害我们的运营或业务。

我们依赖第三方为我们的候选产品提供和制造材料，存在这样的风险，即我们将无法获得足够质量或数量的此类材料或候选产品，或者我们无法以可接受的成本获得此类供应，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们没有任何生产设施。我们目前所有用于临床前研究和临床研究的材料的生产都依赖于CDMO，并预计将继续这样做，用于临床前研究、临床研究和我们可能开发的任何候选产品的商业供应。我们目前已经与几家CDMO建立了合作关系，以制造我们的候选产品。我们可能无法与CDMO建立任何进一步的协议，也无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖CDMO也会带来额外的风险，包括：

第三方可能违反制造协议；

第三方可能在代价高昂或给我们带来不便的时间终止或不续订协议；

在法规遵从性、质量保证、安全性、药物警戒和相关报告方面依赖第三方；以及

不能及时生产所需的数量并达到质量标准。

第三方制造商可能无法遵守美国境外的cGMP法规或类似的法规要求。我们或我们的CDMO未能遵守适用的法规可能会导致我们的研究在临床上受阻，对我们施加的制裁包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回审批、扣押或召回候选产品或候选产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能对我们候选产品的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景。

我们可能开发的任何候选产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们现有的或未来的第三方制造商的任何性能故障都可能推迟临床开发或营销批准。如果我们现有合同制造商中的任何一家不能按约定履行合同，我们可能会被要求更换该制造商，并可能在确定和鉴定任何此类替代产品时产生额外成本和延迟。此外，确保和保留与合同制造商的产能可能会导致巨大的成本。

我们还依赖第三方提供生产我们的候选产品所需的原材料，我们预计将继续依赖第三方制造商为我们获得上市批准的任何候选产品提供商业供应。我们目前和预期未来依赖他人生产我们可能开发的任何候选产品，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的药物商业化的能力产生不利影响。

我们的员工、主要调查人员、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、主要调查人员、顾问和供应商的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意失误、鲁莽和/或疏忽的行为或未经授权的活动，违反(I)FDA和其他监管机构的法律和法规，包括要求向该等机构报告真实、完整和准确信息的法律，(Ii)制造标准，(Iii)联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及美国和国外的其他医疗保健法律法规，以及(Iv)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。特别是，生物技术和保健行业的临床和商业安排受到旨在制定的广泛法律法规的约束。防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规限制或禁止广泛的财务安排、激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及

不正当使用个人可识别信息，包括但不限于在进行临床试验时获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中制造欺诈性数据，或非法挪用药品，可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。

此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在参与政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害以及我们业务的削减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

我们希望扩大我们组织的规模和能力，包括访问新的物理设施，我们可能会在有效管理这种增长方面遇到困难。

随着我们发展计划和战略的发展，我们预计将增加大量额外的管理、运营、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

识别、招聘、整合、留住和激励更多的员工；

执行2022年迁至新公司总部的计划；

增加员工人数；

有效管理我们的内部开发工作，包括对我们当前和未来候选产品的临床和FDA审查过程，同时遵守我们对承包商和其他第三方的合同义务；

扩大我们的业务、财务和管理控制、报告系统和程序；以及

管理日益增加的运营和管理复杂性。

我们未来的财务业绩以及我们继续开发我们的候选产品并在获得批准后将其商业化的能力，将部分取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为了管理这些增长活动，我们的管理层可能还不得不将过多的注意力从日常活动中转移出来。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务。不能保证这些独立组织、顾问和顾问的服务在需要时会继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床研究可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式促进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发我们的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们公司总部的所有权和物业租赁受到许多风险和不确定因素的影响。

2021年8月，我们以全现金收购了德克萨斯州奥斯汀的一座办公楼，我们预计该办公楼将长期作为我们的公司总部。这处房产的所有权由奥斯汀创新园有限责任公司持有，该公司是一家德克萨斯州的有限责任公司，由木薯科学公司全资拥有。这笔收购需要大量的前期现金投资，并可能需要我们未来进一步投入资源。我们已经承担或与独立第三方就我们的办公综合体的部分部分作出出租人承诺，并将在未来继续这样做。商业物业所有权和

相关租赁活动受许多因素影响，这些因素构成重大财务风险和不确定因素，包括租户违约或租户未支付租赁义务。宏观经济或其他我们无法控制的因素可能会对我们所在地的租赁办公空间的需求产生不利影响，或者可能导致我们公司总部的市场价值下降。如果我们不能以优惠的价格租赁空置的办公空间，或者如果我们在这一努力中产生了过高的费用，或者产生了过多的租赁改善或物业拥有费用，我们的业务、运营、未来前景、现金流和财务状况可能会受到不利影响。

我们的内部计算机系统或我们依赖的第三方使用的计算机系统可能会出现故障或遭受其他故障、网络攻击或信息安全漏洞，这些可能会危及此类系统和数据的机密性、完整性和可用性，导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断，导致机密、财务或专有信息的风险披露，并影响我们的声誉。

在我们的正常业务过程中，我们收集和存储敏感数据，包括受法律保护的患者健康信息、员工的个人身份信息、知识产权和专有业务信息。我们使用现场系统管理和维护我们的应用程序和数据。这些应用程序和数据包含各种业务关键信息，包括研发信息、商业信息以及商业和金融信息。尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们当前或未来的临床研究组织(CRO)的计算机系统以及其他承包商和顾问可能容易受到计算机病毒和未经授权访问的破坏。随着网络威胁格局的演变，这些攻击在频率、复杂性和强度上都在增长，并且越来越难以检测。此类攻击可能包括使用按键记录器或其他有害和致命的恶意软件，包括勒索软件或其他拒绝服务，并可以通过恶意网站、使用社会工程和/或其他手段进行部署。如果发生故障、网络攻击或其他信息安全漏洞，并导致我们的运营中断，可能会导致机密信息被挪用，包括我们的知识产权或财务信息，并对我们的开发计划和业务运营造成实质性中断。例如，已完成的、正在进行的或未来的临床研究中的临床研究数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，, 我们依赖我们的第三方研究机构合作者来研究和开发我们的候选产品，并依靠其他第三方来制造我们的候选产品并进行临床研究，而与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或系统丢失或损坏，或不适当地披露机密、财务或专有信息，包括与我们人员相关的数据，我们可能会招致机密、财务或专有信息的责任或风险披露，并且我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。不能保证我们和我们的业务对手方能够成功地检测、防止或完全恢复系统或数据，避免可能对我们的业务和运营产生不利影响和/或导致关键或敏感数据丢失的所有故障、服务中断、攻击或系统漏洞，这可能会对我们造成财务、法律、业务或声誉损害。

我们的业务涉及环境风险，可能会导致我们承担责任。

在我们的研究和开发活动中，我们以及我们的合作者和供应商必须遵守联邦、州和当地的法律、规则、法规和政策，这些法律、法规和政策涉及某些材料、生物标本、化学品和废物的使用、生产、制造、储存、空气排放、污水排放、处理和处置。尽管我们相信我们在所有重大方面都遵守这些适用的法律、法规和政策，并且没有被要求纠正任何重大不符合规定，但我们未来可能会因遵守环境、健康和安全法规而产生巨额成本。尽管我们相信我们处理和处置受控材料的安全程序符合州和联邦法规规定的标准，但这些材料可能会发生意外污染或伤害。如果发生这种情况，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资源范围。

业务中断和缺乏适当水平的商业保险可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务以及我们的第三方研究机构合作者、CRO、CDMO、供应商和其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、疾病流行或大流行的影响，例如2019年首次发现的新型冠状病毒新冠肺炎，以及其他自然灾害或人为灾难或业务中断，我们对此负有部分责任

或者完全没有保险。此外，我们依赖我们的第三方研究机构合作者对我们的候选产品进行研究和开发，他们可能会受到政府关闭或撤回资金的影响。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依靠第三方制造商来生产和加工我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。

我们的日常运营位于德克萨斯州奥斯汀的一个办公设施内。公司、开发或研究设施的损坏或长时间中断可能会导致我们停止或推迟部分或全部候选产品的开发。在这种情况下，我们的保险可能无法承保损失，我们的业务可能会因这种延误和中断而受到严重损害。

社交媒体平台带来了风险和挑战。

随着社交媒体的持续扩张，它也给我们带来了新的挑战。在媒体平台上不当或未经授权使用我们的机密信息可能会导致品牌受损或信息泄露，这将为我们带来法律或监管问题。此外，社交媒体网站上关于我们或我们的候选产品的负面、不适当或不准确的帖子或评论可能会迅速和不可逆转地损害我们的声誉、品牌形象和商誉。此外，我们的员工或其他人通过媒体渠道意外或故意泄露非公开的敏感信息可能会导致信息丢失，或者可能会给我们带来法律或监管问题。

我们预计将依赖第三方进行我们的研究和某些方面的研究，而这些第三方的表现可能不令人满意，这可能会延误或损害我们的学习、研究和测试。

我们在很大程度上依赖并预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们的研究、临床前测试和临床研究的某些方面。这些第三方中的任何一方都可能终止与我们的合同关系，或无法履行其合同义务。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们仍有责任确保我们的所有临床研究都按照试验的总体研究计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床研究结果的良好临床实践(GCP)规范，以确保数据和报告的结果是可信、可重复和准确的，并保护研究参与者的权利、完整性和机密性。我们还被要求登记正在进行的临床研究，并在一定的时间范围内将完成的临床研究的结果发布在政府赞助的数据库中。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

如果我们的第三方供应商没有按照法规要求或我们规定的协议成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行研究，我们将无法获得或可能延迟获得我们可能开发的任何候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延迟我们的候选产品成功商业化的努力。例如，我们的一家供应商在其研究设施中未能完全遵守某些良好实验室规范(GLP)，这要求我们在不同的研究地点重复进行实验室研究。

我们还依赖其他第三方为我们的临床研究贴标签、储存和分发药品供应。我们分销商的任何业绩失误，包括任何药品供应的发货，都可能推迟我们可能开发的任何候选产品的临床开发或营销批准，或将我们的候选产品商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们没有任何制造设施，我们依赖第三方商业药物制造商临床毒品供应。

我们没有任何制造设施。我们计划继续外包配方、制造和相关活动。我们依赖数量有限的第三方供应商来制定、制造、灌装、贴标签、运输或储存我们所有的候选产品。这些供应商必须遵守当前cGMPFDA和其他政府执行的法规

机构，并接受持续的定期突击检查，包括fda和相应的州和外国政府机构的批准前检查，以确保严格遵守cGMP以及其他政府法规和相应的国外标准。这些制造商随后可能会因不遵守联邦、州或地方法规而被禁止生产、储存、运输或测试我们的药品。我们无法控制我们的供应商是否遵守这些法规和标准。我们不能控制我们的供应商的决定，这些决定影响他们继续以可接受的条件供应我们的能力或意愿，或者根本不能。我们可能无法以商业上合理的条款取代商业供应商，或者根本不能。更换我们的任何商业供应商都将是昂贵和耗时的。如果我们的任何供应商未能按预期执行，可能会延迟或阻止我们候选产品的商业化，或导致短缺、成本超支或其他问题，并将对我们的业务造成实质性损害。

我们是一家员工人数有限的小公司。我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引、激励和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。

我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争的能力取决于我们吸引、激励和留住高素质管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的管理层，特别是我们的总裁兼首席执行官雷米·巴比尔和我们的科学技术人员。失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问提供的服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会导致我们候选产品的开发延迟，并损害我们的业务。

对技术人才的竞争非常激烈，流失率可能很高，这可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力，甚至根本不能。我们预计，我们可能需要在德克萨斯州奥斯汀从我们所在地区以外的地区招聘人才，这样做可能既昂贵又困难。

为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了随时间推移授予的股权或现金奖金计划。这些随着时间推移授予的股权奖励或现金红利计划对员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，随时可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。虽然我们与我们的关键员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作，无论是否通知。如果我们不能以可接受的条件吸引和激励高素质的员工，或者根本不能，这可能会导致我们的业务和运营业绩受到影响。

如果我们无法吸引和留住关键人员，我们可能需要停止我们的业务。

我们致力于开发早期技术，并将在可预见的未来继续这样做。与大型组织不同，我们依靠极少数高技能和受欢迎的员工来继续推进我们的开发阶段技术。我们关键员工贡献的知识和技能可能是不可替代的，失去一名关键员工可能会对我们的业务造成重大的财务、运营和科学方面的负面影响。例如，我们从NIH获得的研究补助金在一定程度上取决于某些关键员工的持续参与，他们被称为首席研究员。失去首席调查员可能会导致NIH失去一项或多项研究资助，这将对我们继续进行、结束或资助我们的阿尔茨海默病研究计划的能力产生重大不利影响。同样，旨在保护我们的开发阶段技术的知识产权仍在发展中，它的发展仍然高度依赖于拥有特定专业知识的少数员工。失去一名关键员工可能会危及我们现有的或待处理的知识产权，或者可能会阻止我们获取扩大我们的知识产权组合所需的技术信息和知识。此外，我们认为，失去关键员工的参与可能造成的不利影响，不能用任何特定的保险政策来补偿，例如“关键人物”或“商业人寿保险”。如果我们不能成功留住关键员工，我们的业务和财务状况将受到影响，我们可能需要停止运营。

如果我们目前的研究合作者或科学顾问终止与我们的关系或与竞争对手发展关系，我们继续业务运营的能力可能会受到不利影响。

我们与学术和其他机构的独立研究合作者建立了关系，这些合作者应我们的要求进行研究。这些研究合作者不是我们的员工。因此，我们对他们的活动的控制有限，

除非我们的协作协议另有要求，否则他们只能将有限的时间用于我们的活动。我们发现与人类疾病有关的药物和生物标记物以及验证诊断测试并将其商业化的能力，将部分取决于这些合作的持续。如果这些协作中的任何一个被终止，我们可能无法进入其他可接受的协作。此外，我们现有的合作可能不会成功。我们的研究合作者和科学顾问可能与其他商业实体有关系，其中一些可能会与我们竞争。我们的研究合作者和科学顾问签署协议，对我们的专有信息和应我们的要求进行的研究结果保密。然而，我们可能无法对我们的技术和与所有合作相关的其他机密信息保密。我们的机密信息的传播可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的业务可能会受到政治事件、战争、恐怖主义、业务中断和其他地缘政治事件以及我们无法控制的不确定性的影响。

战争、恐怖主义、地缘政治不确定性和其他业务中断可能会对我们在全球或地区范围内进行的临床研究造成损害、中断或取消，这可能会对我们的业务、临床地点或与我们有业务往来的供应商产生实质性的不利影响。此类事件还可能减少患者登记参加我们临床研究的需求，或者使我们难以或不可能向我们的临床研究地点提供产品和服务。此外，领土入侵可能导致对我们这样远离冲突地区的科技公司进行网络安全攻击。如果由于地缘政治事件导致业务中断时间延长，我们可能会蒙受重大损失，需要大量的恢复时间并经历巨额支出才能恢复我们的业务或临床运营。我们在俄罗斯或乌克兰没有业务，但我们不知道也不能知道这些地区目前正在实时展开的地缘政治不确定性是否会升级，导致广泛的经济和安全状况或医疗用品配给，这可能会限制我们在美国以外进行临床试验的能力，或对我们的业务造成实质性影响。此外，我们的保险单通常包含某种形式的战争免责条款，我们不知道如果发生据称是由地缘政治不确定性造成的损失，我们的保险公司可能会如何应对。

风险相关对财务状况和资本要求的要求

自我们成立以来，我们在每个时期都发生了重大的净亏损，并预计在可预见的未来我们将继续遭受净亏损。

自成立以来，我们在每个报告期都发生了净亏损，包括截至2021年12月31日的年度净亏损3240万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为2.073亿美元。

我们在候选产品的研发活动上投入了大量的财政资源。我们预计在几年内不会从产品销售中产生收入，如果有的话。我们未来的净亏损额将部分取决于级别我们未来的支出和收入。此外，我们的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指标。

我们期望在可预见的未来，继续产生巨额费用和更高的运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们： 

继续我们的研究和发现活动；

通过临床前和临床开发提升我们当前和未来的候选产品；

为我们的候选产品发起并进行额外的临床前、临床或其他研究；

与我们的CDMO合作，为我们的候选产品扩大制造工艺；

为我们的候选产品寻求监管批准和营销授权；

获取、维护、保护、捍卫和执行我们的知识产权组合；

吸引、聘用和留住人才；

提供额外的内部基础设施，以支持我们持续的研发运营和未来任何计划的商业化努力；

遇到任何延误或遇到与我们的运营相关的其他问题；以及

符合上市公司的要求和要求。

我们的前辈损失预计未来的亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。在任何一个季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌。

我们有广泛的自由裁量权来使用净收益我们的任何融资交易并且可能不能有效地使用它们。

我们在运用我们的融资交易的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，投资者将没有机会评估净收益是否得到适当的使用。我们可以用与预期用途有很大不同的方式使用发行所得的净收益，不会改善我们的运营结果，也不会提高我们普通股的价值。如果我们不能有效地利用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在使用之前，我们可能会将融资交易的净收益以不产生收入或贬值的方式进行投资。

我们没有产品收入，也可能永远不会实现基于产品收入的收入或盈利。

我们没有获准商业销售的产品。为了从我们的候选产品的销售中获得重要或足够大的收入以实现盈利，我们必须单独或与第三方合作，成功地开发、获得监管部门批准的、制造和营销具有重大商业价值的候选产品。这是一项重要的努力，很少有处于早期阶段的生物制药公司能够成功实现。我们创造收入和实现盈利的能力取决于许多因素，包括：

完成我们的候选产品的研究、临床前和临床开发；

为我们成功完成临床开发的候选产品获得监管批准和营销授权；

为我们的候选产品开发可持续和可扩展的制造流程，并与第三方建立和维护商业上可行的供应关系，这些第三方可以提供足够的产品和服务来支持我们候选产品的临床活动和商业需求；

确定、评估、获取和/或开发新的候选产品；

在我们可能加入的任何合作、许可或其他安排中谈判有利条件；

应对任何相互竞争的技术和市场发展；

维护、保护、扩大和执行我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和专有技术；以及

吸引、聘用和留住合格人才。

由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测我们支出的时间或金额，也无法预测我们何时能够产生任何有意义的收入，或者实现或保持盈利。此外，如果FDA或外国监管机构要求我们在我们目前预期的研究之外进行研究，或者如果我们的任何临床研究或任何候选产品的开发出现任何延误，我们的费用可能会增加到超出我们目前的预期。

我们可能需要额外的资金来为我们的运营提供资金，并完成我们候选产品的开发。如果不能以可接受的条款或根本不能获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的商业化努力、产品开发或其他运营。

自成立以来，我们的业务一直需要大量现金，我们预计在可预见的未来，我们的支出将大幅增加。到目前为止，我们主要通过出售股权证券、研究资助和从之前的第三方合作中收到的付款来为我们的运营提供资金。开发我们的候选产品并进行治疗神经退行性疾病(包括阿尔茨海默病)的临床研究将需要大量资金。我们还将需要大量资金来将任何经批准的产品商业化。

截至2021年12月31日，我们拥有2.334亿美元的现金和现金等价物。根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金和现金等价物将足以为我们预计的至少未来12个月的运营提供资金。我们预计现有的现金和现金等价物将在多长时间内为我们的运营提供资金

是基于可能被证明是不准确的假设，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。此外，不断变化的环境可能会导致我们增加支出的速度大大快于我们目前的预期，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要比目前预期的更多的钱。如果我们选择以比目前预期更快的速度扩张，我们可能需要比预期更快地筹集额外资金。

我们可能需要额外的资金来进一步开发我们的候选产品。在我们需要的时候，或者在我们可以接受的条件下，或者根本就没有额外的资本。我们没有确定的额外资金来源。如果我们不能及时获得足够的资本，我们可能被要求大幅推迟、限制、减少或终止我们的研发计划或候选产品的商业化(如果获得批准)，或者无法继续或扩大我们的业务，或以其他方式利用我们的商机，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大影响，并导致我们的普通股价格下跌。

在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与制药合作伙伴的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。

全球信贷和金融市场状况可能会对我们的现金等价物组合的价值和我们实现融资目标的能力产生负面影响。

我们的现金和现金等价物通常在购买时原始到期日为90天或更短的高流动性投资中保持。尽管截至本文件提交之日，我们并不知道自2021年12月31日以来我们的现金等价物的公允价值有任何下调、重大损失或其他重大恶化，但不能保证全球信贷和金融市场状况的恶化不会对我们目前的现金等价物组合或我们实现融资目标的能力产生负面影响。

与我们普通股所有权相关的风险

我们不知道我们的普通股是否会继续形成足够的市场，也不知道我们普通股的市场价格将是多少，因此，投资者可能很难出售我们普通股的股票。

如果我们普通股的市场不能持续，我们普通股的股票可能很难以有吸引力的价格出售，或者根本就很难出售。我们无法预测我们普通股的交易价格。有可能在未来的一个或多个时期，我们的运营结果和我们产品线的进展可能不符合公开市场分析师和投资者的预期，因此，由于这些和其他因素，我们的普通股价格可能会下降。

我们普通股的市场价格历来波动很大，我们预计它将继续波动，这可能会导致购买我们股票的投资者遭受重大损失。

例如，在本年度报告10-K表格提交日期之前的12个月里，我们普通股的收盘价从32.15美元的低点波动到135.30美元的高点。可能导致我们普通股市场价格波动的一些因素包括：

现有或新的有竞争力的产品或技术的成功；

我们目前的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品的临床研究的时间和结果；

我们的任何产品开发和研究计划失败或中断；

竞争对手候选产品的临床前研究、临床研究或监管批准的结果，或竞争对手新研究项目或候选产品的公告；

美国和其他国家的法规或法律发展；

与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的开发或者纠纷；

关键人员的招聘或离职；

与我们可能开发的任何研究计划、临床开发计划或候选产品相关的费用水平；

我们努力开发更多候选产品或产品的结果；

关于财务结果或发展时间表的估计的实际或预期变化；

宣布或预期将作出额外的融资努力；

我们、我们的内部人或其他股东出售我们的普通股；

我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；

证券分析师的估计或建议(如果有)的变化，涵盖我们的股票；

制药和生物技术部门的市场状况；

一般经济、行业和市场状况；以及

证券诉讼，不论是非曲直。

近年来，股票市场纳斯达克以及初创公司和制药和生物技术公司的市场经历了重大的价格和成交量波动，这些波动往往与股票正在经历这些价格和成交量波动的公司的经营业绩变化无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能严重影响我们普通股的市场价格。在一家公司的证券市场价格出现这种波动之后，经常会对该公司提起证券集体诉讼。由于我们股价的潜在波动性，我们现在是，未来也可能成为证券诉讼的目标。证券诉讼可能导致巨额成本，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移开。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者我们成为负面宣传的对象，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们不能控制这些分析师。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了对我们公司或股票不准确或不利的评估，我们的股票价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止报道我们的公司，或未能定期发布有关我们公司的报告，我们的股票可能会在市场上失去知名度，这可能会导致我们的股价下跌。此外，如果我们成为负面宣传的对象，无论是来自分析师、学术、社交媒体、行业团体还是普通或财经媒体，我们的股价都可能下跌。

自2021年12月31日起，我们不再符合“较小申报公司”的资格，而适用于较小申报公司的减少披露要求亦不再适用于我们的 截至2022年3月31日的三个月季度报告，这将增加我们的成本和对管理的要求。

由于我们截至2021年6月30日的公开流通股(非关联公司持有的普通股的市值)，我们于2021年12月31日成为一家大型加速申报公司，因此不再有资格成为《交易法》所定义的“较小的报告公司”。然而，在我们截至2022年3月31日的三个月季度报告之前，我们不需要反映我们规模较小的报告公司状态的变化。

作为一家较小的报告公司，我们可以选择利用适用于其他上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括但不限于，在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务，以及根据《交易法》第14A条与某些“薪酬话语权”规则相关的豁免，包括要求就被任命的高管薪酬、此类投票的频率以及与被任命的高管就基于或与收购、合并或类似交易有关的薪酬的安排进行不具约束力的咨询投票。

一般风险因素

如果我们不能保持有效的内部控制，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。

作为一家上市公司，根据修订后的1934年证券交易法(交易法)，我们必须履行报告和其他义务，包括SOX第404(A)条的要求，这要求管理层对我们财务报告内部控制的有效性进行年度评估。《萨班斯-奥克斯利法案》(以下简称《萨班斯-奥克斯利法案》)第404(B)条还要求我们的独立审计师证明并报告：我国财务报告内部控制的有效性.

管理管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施才能满足规则下的详细标准。在测试过程中，我们的管理层可能会发现重大缺陷或缺陷，而这些缺陷或缺陷可能无法及时补救，无法在SOX规定的最后期限内完成。这些报告和其他义务对我们的管理、行政和业务资源，包括会计资源，提出了极大的要求。

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在根据美国公认的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制合并财务报表提供合理保证的过程。任何未能保持有效内部控制的情况，或者如果我们的独立注册会计师事务所不能证明我们对财务报告的内部控制的有效性，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会阻止或推迟现任管理层的撤职或控制权的变更。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的公司章程和特拉华州法律中的反收购条款可能会阻止或推迟我们的股东罢免或更换管理层、参与代理权竞争和实现控制权变更的尝试。我们宪章文件的规定包括：

一个分类董事会，我们董事会中的三个级别的董事(“董事会”)每年只选出一位；

取消董事选举中的累积投票权；

预先通知股东提名和提议的程序；

董事会有能力在没有股东批准的情况下修改我们的章程；以及

董事会有能力根据董事会可能决定的条款和条件以及权利、特权和优惠，在没有股东批准的情况下发行最多10,000,000股优先股。

此外，作为一家特拉华州公司，我们受特拉华州法律的约束，包括特拉华州公司法第203条。一般而言，第203条禁止特拉华州公司在股东成为利益股东之日起三年内与任何有利害关系的股东进行任何业务合并，除非符合第203条规定的某些具体要求。

这些规定单独或联合起来，可能会对现任管理层的变动、代理权竞争或控制权变动产生威慑或拖延作用。

我们修订和重述的章程规定，美利坚合众国联邦地区法院应是解决根据1933年证券法提出的任何申诉的独家论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们修订和重述的附例规定，美利坚合众国联邦地区法院应是解决根据1933年证券法提出的诉因的任何投诉的独家论坛。

虽然特拉华州法院已确定这种选择的法院条款具有事实效力，但股东仍可寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们希望大力主张我们修订和重述的章程中的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍此类诉讼。此外，在其他公司的公司注册证书或章程中选择类似的地点条款的可执行性在法律程序中受到了质疑，法院可能会认为这些类型的条款不适用或不可执行。如果法院发现我们修订和重述的章程中包含的专属论坛条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决此类诉讼而产生更多重大额外费用，所有这些都可能损害我们的业务。

我们所有权的变化可能会限制我们利用净营业亏损结转的能力。

截至2021年12月31日，我们结转的联邦净营业亏损总额约为1.18亿美元，将于2029年到期。根据修订后的1986年《国内税法》第382条，我们所有权的变化可能会限制我们每年可用于抵消我们未来应纳税所得额的净营业亏损结转金额。这一限制一般适用于我们公司在三年滚动期间内所有权累计变化超过50%的情况。任何此类限制都可能显著降低我们利用净营业亏损结转和税收抵免结转的能力。任何此类限制，无论是由于过去的发行、我们现有股东出售我们的普通股，还是我们未来额外出售我们的普通股，都可能对我们未来几年的经营业绩产生重大不利影响。我们尚未完成评估第382条规定的所有权变更是否已经发生的研究，或自我们成立以来是否发生了多次所有权变更的研究，也不打算这样做，因为与此类研究相关的重大成本和复杂性。

我们可能会出售额外的股权或债务证券来为我们的运营提供资金，并为我们的普通股持有可行使的未偿还证券，这可能会导致我们的股东被稀释，并对我们的业务施加限制。

为了筹集额外资本以支持我们的运营，我们可能会出售我们普通股的额外股份或其他可转换为我们普通股或可交换为我们普通股的证券，这可能会导致稀释我们的股东。

我们不能向您保证，我们将能够以等于或高于投资者在先前发行时支付的每股价格出售任何其他发行的股票或其他证券，并且未来购买我们的股票或其他证券的投资者可能拥有高于现有股东的权利。在未来的交易中，我们出售额外普通股或可转换为或可交换为我们普通股的证券的每股价格可能高于或低于先前发行的每股价格。您还可能在2021年12月31日行使未偿还股票期权以加权平均价每股11.56美元购买2,663,727股我们的普通股，以及未来根据我们的2018年综合激励计划授权发行最多152,188股补偿性股权奖励和根据我们的员工股票购买计划最多可能出售58,017股股票时稀释。

项目1B。     未解决的员工意见

没有。

Item 2. 属性

根据德克萨斯州奥斯汀的一份2024年4月30日到期的不可撤销运营租约，我们租赁了约6,000平方英尺的办公空间。我们也在德克萨斯州奥斯汀额外租赁3600平方英尺的办公空间，该空间将于2022年4月30日到期。

2021年8月4日，我们完成了在德克萨斯州奥斯汀购买一栋两栋办公楼的交易，该办公楼将作为我们未来的公司总部。卖家是与我们没有关联的第三方。这处物业旨在满足我们在未来几年预期的业务增长和扩张。维护、实物设施、租赁、物业管理和其他与财产所有权相关的关键职责正被外包给专业房地产

经理们。该房产的购买价格为2200万美元，包括结案费用，资金来自手头的现金。办公综合体的面积约为9万平方英尺。在收购时和2021年12月31日，该物业有59%是租赁的。该公司计划在2022年占据该物业约25%的面积。

Item 3. 法律诉讼

我们可能会不时卷入诉讼或其他法律程序和索赔，包括向FDA提交的美国政府调查、调查和公民请愿书。这些诉讼的结果本质上是不确定的。无论结果如何，由于辩护和和解费用、管理资源转移和其他因素，法律程序可能会对我们产生不利影响。目前，无法评估他们可能的结果，也不能评估结果对我们是否重要。并无资料显示于综合财务报表日期可能已发生或可合理估计亏损，因此，综合财务报表内并无就该等事项计入应计项目。

政府调查

某些政府机构要求我们向他们提供公司信息和文件。我们一直在合作，并将继续与政府当局合作。没有任何政府机构通知我们任何一方发生了任何不当行为。我们无法预测任何这些正在进行的事情的结果或影响，包括政府机构是否可能对我们或其他人采取执法行动。

FDA公民请愿书

2021年8月，一名代表匿名客户的律师向FDA提交了一份公民请愿书。这份公民请愿书要求FDA专员立即停止Simufilam的临床开发，Simufilam是我们治疗阿尔茨海默病的候选药物。律师随后透露，他的客户是卖空者，即从我们股价下跌中获利的投资者。2021年9月，同一律师提交了另一份公民请愿书，要求FDA专员立即撤销之前为我们的Simufilam第三阶段临床计划授予的特别协议评估(SPA)。FDA没有停止SIMUFILAM的临床开发，也没有取消我们的SPA。

2022年2月，FDA拒绝了公民请愿及其补充剂。截至2022年2月23日，FDA的否认信可在以下位置找到：Https://www.regulations.gov/document/FDA-2021-P-0930-0228.

2021年10月，一份公民请愿书 是由一个我们不认识的人提交给FDA的。这公民请愿请求林业局“…批准Simufiam并立即启动4期试验，以进一步进行有效性、安全性评估，最关键的是，满足现代医学的最大需求之一.”FDA没有就这份公民请愿书与我们接触。

2021年11月，一位我们以前不认识的学术内科医生向FDA提交了一份公民请愿书，要求加速批准Simufilam用于美利坚合众国最重要的医疗需求“FDA还没有对这份公民请愿书做出裁决。

不能保证FDA将在任何时间范围内批准、拒绝、驳回、推迟或以其他方式对这些或任何其他公民请愿书或补充物采取行动。

证券集体诉讼与股东派生诉讼

在2021年8月27日至10月26日期间，四起可能的集体诉讼被提起，指控我们和某些被点名的官员违反了联邦证券法。这些申诉基于提交给FDA的两份公民请愿书中所载的指控，并声称被告关于Simufilam的各种陈述被认为是实质性的虚假和误导性的。随后，FDA拒绝了这两份公民请愿书。这些诉讼是在美国德克萨斯州西区地区法院提起的。在2020年9月14日至2021年8月27日期间，这些投诉代表据称购买我们证券的一类买家寻求未指明的补偿性损害赔偿和其他救济。我们预计，这些案件将合并，并将任命一名首席原告和首席律师，此后将提出合并的经修正的申诉。我们认为这些诉讼主张是没有根据的，并打算对这些诉讼进行有力的辩护。我们无法估计与这些诉讼相关的可能损失或损失范围(如果有的话)。

2021年11月4日，美国德克萨斯州西区地区法院提起了据称代表公司的相关股东派生诉讼，根据美国证券法和州受托责任法，对某些被点名的高管和公司董事会成员提出了索赔。这一申诉依赖于提交给FDA的两份公民请愿书中提出的指控。随后被FDA驳回的两份公民请愿书声称，除其他事项外，个别被告使公司面临未指明的损害赔偿和证券法责任，导致公司做出重大虚假和误导性陈述，违反了美国证券法，并违反了他们对公司的受托责任。除其他事项外，衍生品案件寻求代表公司追讨因个别被告被指控的不当行为而产生的未指明的补偿性损害赔偿。虽然衍生品案件的原告并不针对本公司寻求救济，但我们对个别被告负有一定的赔偿义务。自2021年11月4日以来，又提起了三起股东衍生品诉讼，指控实质上类似的索赔，其中两起在美国德克萨斯州西区地区法院，一起在德克萨斯州法院(特拉维斯县地区法院)。州法院的诉讼已被搁置，等待证券集体诉讼中驳回的动议得到解决。这三起联邦法院诉讼的当事人已经提交了一项动议，要求合并并搁置证券集体诉讼中的驳回动议，但法院尚未对此做出裁决。我们无法估计与这些诉讼相关的可能损失或损失范围(如果有的话)。

第四项。     煤矿安全信息披露

不适用。

第II部

第五项。    注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券

注册人普通股的市价、分红及相关股东事宜

我们的普通股报价是在纳斯达克，在符号“Sava”下

截至2022年2月23日，我们普通股的登记持有人约有30人。实际的股东人数超过了这一记录持有人的人数，包括作为受益者的股东，但其股票由经纪人和其他被提名者以街头名义持有。

股利政策

我们目前预计将保留未来收益，用于我们的业务运营和扩张，尽管我们在2012年12月进行了特别非股息分配(普通股每股0.75美元，总计3400万美元)和2010年12月(普通股每股2.00美元，总计8,570万美元)，但我们尚未支付，也不预期在可预见的未来支付任何现金股息。

第六项。    [已保留]

‎

第7项。    管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析

本讨论和分析 我们的财务状况和经营结果应与我们的合并财务报表和附注一起阅读，这些附注包括在本年度报告的其他地方的Form 10-K。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，例如基于我们管理层的信念对我们的计划、目标、预期和意图的陈述。经营业绩不一定代表未来期间可能出现的结果。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于在本年度报告10-K表格的“风险因素”部分讨论的那些因素。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，总部设在德克萨斯州奥斯汀。我们的使命是检测和治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。我们的新科学是基于稳定--但不是去除--大脑中的一种关键蛋白质。

在过去的10年里，我们将最先进的技术与神经生物学的新见解相结合，为阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病开发了新的解决方案。我们的战略是利用我们独特的科学/临床平台为治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病.

我们目前有两个生物制药正在开发的资产：

我们的主要候选治疗产品SIMUFIAM是一种治疗阿尔茨海默病的新方法；

我们的领先研究诊断产品候选产品SavaDx是一种从小样本血液中检测阿尔茨海默病存在的新方法。

我们治疗阿尔茨海默病的科学方法寻求同时抑制两者都有神经退行性变和神经炎症。我们相信，我们改善大脑多种重要功能的能力代表了解决阿尔茨海默氏症的一种新的、不同的和关键的方法。

我们的主要候选治疗产品Simufilam是一种专利小分子(口服)药物。Simufilam针对的是阿尔茨海默病患者大脑中一种名为细丝A(Flna)的蛋白质的改变形式。已发表的研究表明，改变形式的FLNA会导致神经元功能障碍、神经元变性和神经炎症。

我们认为西莫非兰通过将改变的FLNA恢复到其天然的、健康的构象来改善大脑健康，从而抵消改变的FLNA的下游毒性效应。我们已经产生并发表了使用Simufiam改善大脑健康的实验和临床证据。重要的是西穆菲拉姆并不依赖于清除大脑中的淀粉样蛋白。%s由于西莫非仑具有独特的作用机制，我们认为其潜在的治疗效果可能与其他旨在治疗神经退行性变的候选治疗药物相加或协同。

2021年10月6日和2021年11月18日，我们宣布启动我们的两项第三阶段研究分别为SIMUFILAM.

第一阶段研究名为ReThink-ALZ，旨在评估口服西莫非仑100 mg在52周内增强认知、减缓认知和功能衰退的安全性和有效性。次要目标包括评估西莫非仑对神经精神症状和照顾者负担的影响。这项随机、双盲、安慰剂对照研究计划在美国和加拿大招募大约750名轻到中度阿尔茨海默病患者，最终在海外招募。

这个第二阶段3研究，称为重新聚焦-ALZ，IS旨在评估76周口服西莫非仑100 mg和50 mg的安全性和有效性。这项随机、双盲、安慰剂对照的研究计划在美国和加拿大招募大约1000名轻到中度阿尔茨海默病患者，最终在海外招募。

我们的研究性诊断产品候选产品名为SavaDx，是一个早期项目，专注于从一小部分血液样本中检测阿尔茨海默病的存在。T他的目标是让阿尔茨海默氏症的检测变得像验血一样简单。

财务概述

我们还没有从产品销售中获得任何收入。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为2.073亿美元。这些损失主要是由于与研究和开发活动有关的费用、工资和其他与人员有关的费用以及一般公司费用造成的。研究和开发活动包括临床前和临床研究以及与我们的候选产品相关的临床用品的成本。薪金和其他与人事有关的费用包括与给予雇员和非雇员的期权和其他股权奖励相关的基于股票的报酬。我们的经营结果可能会因临床前活动的时间安排、我们候选产品的临床研究注册率以及我们对临床用品的需求而在不同时期之间有很大波动。

我们相信，我们在2021年12月31日的现金和现金等价物将使我们能够为至少未来12个月的运营费用提供资金。此外，我们未来可能会寻求通过更多的公共或私人股本或债务融资或其他来源为我们的业务提供资金。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。如果我们无法获得融资或实现盈利，相关的流动性缺乏将对我们的运营和未来前景产生实质性的不利影响，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的主要候选药物Simufilam的开发和商业化，或者推迟我们扩大产品线的努力。

我们预计在未来几年将继续在我们的业务中使用大量现金资源。我们未来对运营活动和资本支出的现金需求可能会大幅增加，因为我们：

继续我们正在进行的SIMUFIAM第三阶段计划；

生产大型西姆菲拉姆耗材；

为我们的候选产品进行其他临床前和临床研究；

为我们的候选产品寻求监管部门的批准；

开发、制定、制造和商业化我们的候选产品；

实施更多的内部系统和开发新的基础设施；

获取或许可其他产品或技术，或扩大我们技术的使用；

维护、捍卫和扩大我们的知识产权范围；以及

雇佣更多的人员。

产品收入将取决于我们获得监管部门批准并成功营销我们的候选产品的能力。如果我们的开发工作获得了监管机构的批准并成功地将我们的候选产品商业化，我们预计将通过直接销售我们的药物和/或如果我们将我们的药物许可给未来的合作伙伴，从获得许可费和销售许可产品的版税中获得收入。我们通过内部和协作计划相结合的方式进行我们的研究和开发计划。我们的很大一部分产品开发工作依赖于与大学、某些合作者、CDMO、CRO和临床研究网站的安排。

经营成果的构成部分

运营费用

研究和开发费用

我们几乎所有的研究和开发努力都集中在神经学领域的研究和开发上。下表按类别汇总了用于研究和开发工作的费用(单位：千)：

研究和开发费用包括补偿、承包商费用和用品以及分摊的共同成本。承包者的费用和用品一般包括临床研究和临床前研究的费用以及配方和制造活动的费用。其他共同成本包括分摊设施等共同成本。在截至2021年和2020年12月31日的几年里，我们分别从美国国立卫生研究院获得了390万美元和420万美元的研究拨款。这些报销被记录为我们研发费用的减少。

我们的技术已经应用于我们的某些候选产品组合。数据、技术诀窍、人员、临床结果、研究结果以及与我们任何一个候选产品的研究和开发相关的其他事项也与我们其他候选产品的开发相关。因此，由于前述规定的交叉应用，分配给特定候选产品的成本可能不一定反映该候选产品研发的实际成本。

估计我们候选产品的临床开发完成日期和完成开发的成本将是高度投机性、主观性和潜在的误导性。医药产品的研究、开发和商业化需要大量的时间。仅开发一种新药的临床研究部分通常需要几年时间。我们预计未来几年我们的研究和开发费用将大幅增加，因为我们寻求在临床开发过程中推进我们的候选产品，并有可能寻求监管部门对SIMUFILAM的批准。在接下来的几年里，我们预计我们的临床前、临床和合同制造费用将比我们迄今产生的费用显著增加。我们预计将根据我们对当前研发活动获得的数据的审查，重新评估我们未来的研发计划。我们未来研发活动的成本和进度是联系在一起的，可能会发生变化.

关键会计估计

根据美国公认会计原则编制我们的合并财务报表时，我们需要做出影响合并财务报表和附注中报告的资产、负债、收入、费用和利息收入金额的估计和假设。我们持续评估我们的评估，包括与协议和研究合作相关的评估。我们根据过往经验及我们认为在当时情况下属合理的各种其他假设作出估计，其结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。我们合并财务报表中的以下项目需要进行重大估计和判断：

研究合同和应计项目。我们已经与研究机构和其他第三方供应商签订了各种研发合同。相关付款在发生时计入研究和开发费用。我们记录估计的正在进行的研究成本的应计项目。在评估应计负债的充分性时，我们分析研究的进展情况，包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期结束时的应计结余时，会作出重大判断和估计。实际结果可能与我们的估计不同。我们以往的应计项目估计与实际成本并无重大差异。

法律和其他或有事项。该公司面临与Simufilam有关的诉讼、索赔、指控和调查。该公司认为这些指控是没有根据的，并打算积极抗辩这些诉讼。本公司无法估计与这些诉讼相关的可能损失或损失范围(如果有的话)。然而，诉讼受到内在不确定性的影响，可能会出现不利的裁决。如果出现不利的裁决，可能会对裁决发生期间或未来期间的运营结果、现金流或财务状况造成重大不利影响。有关或有事项的进一步资料，请参阅合并财务报表附注12。

2020年现金激励奖金计划。我2020年，我们制定了2020年现金激励奖金计划(以下简称计划)，以激励计划参与者。本计划下的奖励被记为ASC 718下的责任奖励，“以股票为基础的薪酬”。每个潜在计划奖励的公允价值将在授予日期确定后确定，并将在每个报告期重新计量。当绩效条件被认为可能满足时，与计划相关的薪酬费用将在每个计划奖励的预期实现期间确认。

该计划旨在通过创建“风险”现金奖金计划来促进公司的长期成功，该计划将与我们的市值显著增加同步地向计划参与者提供额外的现金补偿。该计划被认为是“有风险的”，因为计划参与者不会获得现金红利，除非我们的市值大幅增加，并且(1)我们完成了一项构成出售公司或其资产所有权的合并或收购交易(合并交易)或(2)董事会的薪酬委员会(薪酬委员会)确定公司手头有足够的现金来支付(每一项都是“业绩条件”)，这两种情况都不可能发生。由于这些要求固有的自由裁量权和不确定性，我们得出的结论是，截至2021年12月31日，尚未出现计划授予日期。截至2021年12月31日，根据该计划，没有授权或向参与者支付任何实际现金。

基于股票的薪酬。我们确认所有股票期权和其他基于股票的奖励的公允价值的非现金支出。本文采用Black-Scholes期权定价模型计算股票期权的公允价值，分别采用单一期权奖励法和直线归因法。在确定布莱克-斯科尔斯期权估值模型的投入时，会做出重要的判断和估计。有关基于股票的薪酬的重大假设，请参阅我们的合并财务报表附注7。

近期会计公告

请参阅注释2。 主要会计政策摘要，载于本年度报告(Form 10-K)第二部分第8项综合财务报表附注，以全面描述近期的会计声明，包括预期采用日期及估计对财务状况及经营结果的影响，并入本文以供参考。

经营成果

研发费用

研究和开发费用主要包括与我们的候选产品相关的药物开发工作成本，包括：

临床研究，

临床前测试，

临床用品及相关配方和设计费用；以及

薪酬和其他与人员有关的费用。

研发费用从2020年的310万美元增加到2021年的2480万美元，增幅为713%。这一增长主要是由于与生产临床试验用品和启动使用SIMUFILAM的第三阶段临床计划有关的成本、正在进行的使用SIMUFILAM的开放标签研究和认知维持研究的成本以及与前一年相比增加的人事费用。研发支出还包括2021年基于股票的薪酬支出130万美元，而2020年为50万美元。

2021年，我们从NIH的研究拨款中获得了390万美元的报销，这是作为研发费用的减少记录下来的，而2020年的报销金额为420万美元。

我们预计研发费用将会增加 在未来，当我们生产药品供应并继续使用Simufilam进行我们的第三阶段临床计划时。

一般和行政费用

一般费用和行政费用包括人事费用、已分配费用和外部专业服务的其他费用，包括法律、人力资源、审计和会计服务。人员成本包括工资、奖金、福利和股票薪酬。分配的费用主要由现有设施成本组成。作为上市公司，我们会产生保险、审计、投资者关系、SOX合规以及其他行政和专业服务费用，包括与遵守美国证券交易委员会和纳斯达克规章制度相关的费用。一般和行政费用从2020年的370万美元增加到2021年的810万美元。115%的增长主要是由于法律费用、人员成本和保险费用比上一年有所增加。此外，还包括2021年的费用折旧和摊销500,000美元对于得克萨斯州奥斯汀的两栋办公楼综合体，于2021年第三季度购买。

我们预计，在可预见的未来，与2021年相比，2022年的一般和行政费用将会增加，这主要是由于预计与正在进行的证券集体诉讼和衍生品诉讼、政府调查以及更高的法律和专业费用有关的更高费用运营成本，如合规成本以及折旧和摊销.

出售财产和设备的收益

当时没有销售额截至2021年12月31日止年度的物业及设备成本。

于截至二零二零年十二月三十一日止年度内，吾等将过剩制造设备售予一间非关联第三方，所得款项合共360,000美元。财产和设备的原始成本为892,000美元，累计折旧为878,000美元，导致在截至2020年12月31日的年度内出售财产和设备的收益为346,000美元。

利息收入

2021年，利息和其他收入净额为4.9万美元，而2020年为11.2万美元。利息收入的减少是由于利率下降，与上一时期相比，这抵消了现金余额增加带来的额外利息。

其他收入，净额

我们将与将我们拥有的建筑物中的办公空间租赁给第三方相关的活动记录为其他收入净额，因为租赁不是公司运营的核心。其他收入净额为43.4万美元在.期间截至2021年12月31日的年度。没有其他收入，净额，在.期间截至2020年12月31日的一年，我们于2021年8月收购了这座由两栋建筑组成的办公大楼。

流动性与资本资源

自成立以来，我们主要通过公开和非公开发行股票、根据合作协议收到的付款以及从我们的现金和现金等价物余额中赚取的利息来为我们的运营提供资金。我们打算继续利用我们的资本资源为研发活动、资本支出、营运资本要求和其他一般企业用途提供资金。截至2021年12月31日，现金和现金等价物总计2.334亿美元。

2021年注册直销产品

2021年2月12日，我们完成了普通股发行，据此，某些投资者以每股49.00美元的价格购买了4,081,633股普通股。扣除发售费用后，此次发售的净收益约为1.897亿美元。

2020年后续公开发行

2020年11月13日，我们完成了9,375,000股普通股的承销公开发行，价格为每股8.00美元。在扣除承销折扣和发行费用后，我们从此次发行中获得了约7030万美元的净收益。

普通股认股权证

2018年8月，我们在发行我们的普通股的同时，发行认股权证，购买最多910万股普通股。

于2021年，我们根据认股权证行使60万股股份所得收益为70万美元。于2020年内，我们根据认股权证行使400万股股份所得收益为490万美元。

在2021年演习之后，没有未执行的逮捕令。

在市场(ATM)发行普通股

2020年3月27日，我们建立了市场发售计划(ATM)，根据美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)于2020年5月5日宣布生效的搁置登记声明，不时出售总发行价高达1亿美元的普通股。我们有义务支付出售普通股所得毛收入的3.0%作为佣金。我们没有义务在此次发行中出售任何股份。



在截至2021年12月31日和2020年12月31日的几年里，ATM下没有普通股销售。

美国国立卫生研究院研究补助金奖

我们的研究已经得到了美国国立卫生研究院多项研究拨款的支持。来自NIH的强有力的长期支持使我们能够推动我们的两个主要候选产品Simufilam和SavaDx进入临床开发。

2021年5月，我们从NIH获得了高达270万美元的新研究拨款，用于支持SIMUFILAM第三阶段计划的临床准备活动。2020年4月，我们从美国国立卫生研究院获得了高达250万美元的研究拨款。2020年3月，我们从美国国立卫生研究院获得了高达374,000美元的补充研究经费。这些非稀释性研究拨款旨在加强我们治疗阿尔茨海默病的研究药物Simufilam的临床计划。我们所有的NIH研究资助都是在报销的基础上支付的，需要基于里程碑的技术进步。

2020年现金激励奖金计划义务

2020年8月，董事会批准了2020年现金激励奖金计划(《计划》)。该计划旨在通过创建“风险”现金奖金计划来促进公司的长期成功，该计划将在公司市值显著增加的同时，向计划参与者提供额外的现金补偿。该计划被认为是“有风险的”，因为计划参与者不会获得现金红利，除非公司的市值大幅增加，并满足计划中规定的某些其他条件。具体地说，计划参与者将不会获得任何现金红利，除非(1)公司完成了构成出售公司或其资产所有权的合并或收购交易(合并交易)，或(2)薪酬委员会根据计划的定义确定公司手头有足够的现金。如果发生合并交易，计划参与者将获得所有赚取的现金奖金。

在2020年8月该计划开始时，该公司的市值，包括所有未偿还的股票期权，为8940万美元。如果公司连续20个交易日的市值超过50亿美元，并且满足上述支付条件，则所有计划里程碑都将被视为实现，在这种情况下，现金奖金总额将从最低1.391亿美元到假设的最高3.223亿美元不等。

根据公司市值在2020年达到One Plan里程碑的基础上，截至2021年12月31日，公司对计划参与者的潜在财务义务总计730万美元。没有向任何计划参与者支付实际现金奖金，因为公司尚未满足根据该计划支付金额所需的所有条件。在截至2021年12月31日的年度内，公司市值大幅增长。这些增长触发了11个额外计划里程碑的实现。总的来说，这些里程碑的实现可能会引发公司对计划参与者的潜在义务，范围从最低9370万美元到假设的

最高限额为2.25亿美元，具体数额由薪酬委员会确定，并视今后对业绩条件的满意程度而定。

截至2021年12月31日，或截至本年度报告10-K表格的提交日期，未根据该计划授权或向参与者支付任何实际现金。

现金的使用

在截至2021年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金净额为3020万美元，主要原因是报告的净亏损3240万美元以及预付资产和其他资产增加1100万美元，但部分被应付账款增加620万美元、应计发展支出210万美元、应计薪酬和福利180万美元、其他流动负债70万美元和基于股票的薪酬支出180万美元所抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额为540万美元，主要原因是报告的630万美元的净亏损和30万美元的财产和设备销售收益，但被100万美元的股票薪酬支出和30万美元的运营资产和负债变化部分抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额为2220万美元，主要用于购买德克萨斯州奥斯汀的一栋两栋大楼的办公楼，该办公楼将作为我们未来的公司总部。

在截至2020年12月31日的年度内，投资活动提供的现金净额为出售财产和设备所得收益的360,000美元。

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为1.923亿美元，其中包括2021年2月我们登记直接发售普通股的1.898亿美元，行使股票期权的180万美元，以及行使普通股认股权证的70万美元。

融资活动提供的现金净额截至2020年12月31日止年度内为7,540万美元，包括我们于2020年11月公开发售普通股所得的7,030万美元、行使普通股认股权证所得的490万美元及行使股票期权所得的30万美元。

我们的递延税项资产的变现取决于未来的收益(如果有的话)。我们不确定未来盈利的时机和金额。因此，我们用估值津贴来抵消这些递延税项净资产。

根据德克萨斯州奥斯汀的一份2024年4月到期的不可撤销运营租约，我们租赁了约6,000平方英尺的办公空间。我们也在德克萨斯州奥斯汀额外租赁3600平方英尺的办公空间，该空间将于2022年4月30日到期。未来的租赁付款如下(以千为单位)：

截至2021年12月31日，我们的累计赤字为2.073亿美元。我们预计未来我们的现金需求将会很大。我们未来现金需求的数额和时间将取决于监管机构和市场对我们候选产品的接受程度，以及我们投入到研究和开发、配方、制造、商业化和支持我们产品的资源。我们认为，我们目前的资源应该足以为我们的业务提供至少未来12个月的资金。我们未来可能会通过公共或私人融资寻求额外的资金，如果这种资金是可用的，并且是我们可以接受的条件。

如果我们通过发行债务融资或股权证券来筹集额外资金，我们的股东将受到稀释。我们未来参与的任何债务融资可能会对我们施加限制我们业务的额外契约，包括对我们产生留置权或额外债务、支付股息、回购我们的普通股、进行某些投资以及从事某些合并、合并或资产出售交易的能力的限制。我们筹集的任何债务融资或额外股本可能包含对我们或我们的股东不利的条款。如果我们无法筹集到额外的资金

当需要时，我们可能被要求推迟、减少或终止我们的部分或全部开发计划和临床试验。我们还可能被要求出售或许可他人在某些地区向我们的候选药物或我们希望开发和商业化自己的适应症提供权利。

第7A项。    关于市场风险的定量和定性披露

根据S-K条例第305(E)项，不需要第7A项所要求的信息。

第八项。    已整合财务报表和补充数据

合并财务报表索引

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独立注册会计师事务所报告

致木薯科学公司的股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们已经审计了所附的木薯科学公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的综合资产负债表、截至2021年12月31日期间各年度的相关综合经营报表、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的两个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013框架)中确立的标准，对公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制进行了审计。 我们2022年2月28日的报告对此发表了毫无保留的意见。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指在对财务报表进行当期审计时产生的、已传达或要求传达给审计委员会的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。

/S/安永律师事务所

自2002年以来，我们一直担任该公司的审计师。

德克萨斯州奥斯汀

2022年2月28日
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