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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
________________________________________________
表格10-K
________________________________________________
(标记一)
| | | | | |
| x | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2021
或
| | | | | |
| o | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的从到的过渡期过渡报告。 |
委托文件编号：001-38672
________________________________________________
ARVINAS，Inc.
(注册人的确切姓名载于其章程)
________________________________________________
| | | | | |
| 特拉华州 | 47-2566120 |
(述明或其他司法管辖权 公司或组织) | (税务局雇主 识别号码) |
科学园5号 温彻斯特大道395号. 纽黑文, 康涅狄格州 | 06511 |
| (主要执行办公室地址) | (邮政编码) |
注册人的电话号码，包括区号：(203) 535-1456
________________________________________________
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | |
| (每节课的标题) | 交易
符号 | (注册的每间交易所的名称) |
普通股，每股票面价值0.001美元 | ARVN | 纳斯达克全球精选市场有限责任公司 |
根据该法第12(G)条登记的证券：
无
(班级名称)
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是x不是的o
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。 是 o 不是的 x
用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是x不是的o
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是x不是的o
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | | | | |
大型加速文件服务器 | x | | 加速文件管理器 | o |
| 非加速文件服务器 | o | | 规模较小的报告公司 | o |
| | | 新兴成长型公司 | o |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。o
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是的x
截至2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的普通股总市值约为$3,457.3百万，以注册人的普通股在该日的收盘价为基础。截至2022年2月23日，注册人普通股的流通股数量为每股面值0.001美元 53,046,576.
以引用方式并入的文件
本年度报告的第三部分引用了注册人2022年股东年会的最终委托书中的信息，该委托书预计将在注册人截至2021年12月31日的财政年度后120天内提交给证券交易委员会。
目录表
| | | | | | | | |
| | 页面 |
第一部分 | | |
第1项。 | 业务 | 5 |
第1A项。 | 风险因素 | 61 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 103 |
第二项。 | 属性 | 103 |
第三项。 | 法律诉讼 | 103 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 103 |
| | |
第II部 | | |
第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 104 |
第六项。 | [已保留] | 105 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 105 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 119 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | 119 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 119 |
第9A项。 | 控制和程序 | 119 |
项目9B。 | 其他信息 | 123 |
项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 123 |
| | |
第三部分 | | |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 124 |
第11项。 | 高管薪酬 | 124 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 124 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 124 |
第14项。 | 首席会计费及服务 | 124 |
| | |
第四部分 | | |
第15项。 | 展示、财务报表明细表 | 125 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 129 |
前瞻性陈述
这份Form 10-K年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本10-K表格年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来业务、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜在”、“目标”、“将”、“将”、“可能”、“应该”、“继续”以及类似的表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。
本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括有关以下内容的陈述：
•我们目前和未来的ARV-110临床试验的启动、时间、进展和结果，现在命名为巴夫德格鲁胺、ARV-471和ARV-766，包括关于临床试验结果将可用的时期的声明；
•巴伐鲁胺、ARV-471和ARV-766的上市时间和我们获得批准的能力，以及巴夫德古拉胺、ARV-471、ARV-766和我们的其他候选产品满足现有或未来监管标准的能力；
•根据我们的合作，包括我们与辉瑞或辉瑞公司的合作，或在2021年7月达成的ARV-471合作，可能实现里程碑和收到付款；
•我们计划从事其他候选产品的研究和开发；
•我们平台技术的潜在优势和我们的候选产品；
•我们的科学方法和平台技术可能在多大程度上解决广泛的疾病和疾病目标；
•未来销售我们的候选产品可能获得的收入；
•我们的候选产品的市场接受度和临床实用程度；
•我们对候选产品的潜在市场机会的估计；
•我们的销售、营销和分销能力和战略；
•我们有能力建立和维护我们的候选产品的制造安排；
•我们与第三方进行更多合作的能力；
•我们的知识产权地位；
•我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计；
•新冠肺炎对我们业务和运营的影响；
•政府法律法规的影响；以及
•我们的竞争地位。
我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在这份10-K表格年度报告中的警示声明中包含了重要因素，特别是在“风险因素”部分，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响。
您应完整阅读这份Form 10-K年度报告和我们在Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。除非适用法律要求，否则我们不承担任何更新任何前瞻性陈述的义务。
在本Form 10-K年度报告中，除文意另有所指外，“公司”、“阿维纳斯”、“我们”、“我们”和“我们”均指阿维纳斯公司及其合并子公司，或其中任何一个或多个，视上下文需要而定，“我们的董事会”指阿维纳斯公司的董事会。
我们使用Arvinas、Arvinas徽标和其他标志作为在美国和其他国家/地区的商标。这份Form 10-K年度报告包含对我们的商标和服务标记以及属于其他实体的商标和服务标记的引用。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式提及的商标和商号，包括徽标、插图和其他视觉显示，可能在没有®或™符号的情况下出现，但此类引用并不以任何方式表明，我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们不打算使用或展示其他实体的商号、商标或服务标志，以暗示与任何其他实体的关系，或由任何其他实体背书或赞助我们。
风险因素摘要
我们的业务受到许多风险的影响，如果实现这些风险，可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大影响。这些风险在本年度报告的10-K表格中的“风险因素”部分有更全面的讨论。这些风险包括：
•自成立以来，我们遭受了重大损失。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，可能永远不会盈利。我们预计至少在未来几年内会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们的净亏损总额分别为1.91亿美元、1.193亿美元和7030万美元。
•我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发计划或任何未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
•持续的新冠肺炎疫情已经并可能继续影响我们启动和完成临床前研究的能力，推迟我们计划中的临床试验或未来临床试验的启动，扰乱监管活动，扰乱我们的制造和供应链，或对我们的业务和运营产生其他不利影响。我们无法确定新冠肺炎疫情对我们业务的整体影响，它有可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性不利影响。
•我们基于我们的PROTAC技术平台发现和开发候选产品的方法未经验证，这使得我们很难预测开发任何产品的时间、成本和成功开发的可能性。
•我们的经营历史有限，这可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力，而且我们的发展努力还处于早期阶段。我们于2019年启动了我们的候选产品巴夫加卢胺和ARV-471的第一阶段临床试验，并于2021年启动了ARV-766的第一阶段临床试验。巴夫加鲁胺、ARV-471和ARV-766的每一项临床试验仍在进行中。我们所有其他候选产品仍处于临床前开发阶段。
•我们不能确定我们的临床前试验和临床试验的及时完成或结果。临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果，早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。此外，我们不时宣布的临床试验的中期和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。如果我们无法获得或延迟获得所需的监管批准，我们将无法将我们的候选产品商业化，我们的业务将受到实质性损害，我们从产品销售中获得收入的能力将受到实质性损害。
•我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。
•我们的临床前试验和临床试验候选产品依赖于并预计将继续依赖第三方制造机构生产药物物质和成品，我们预计将继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖可能会增加我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
•如果我们无法为我们的技术和产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到损害，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。
第一部分
项目1.业务
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过发现、开发和商业化降低致病蛋白的治疗方法来改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我们使用我们的PROTAC发现引擎，这是我们的专有技术平台，用于设计针对嵌合体的蛋白质分解，或针对PROTAC的蛋白质降解器，旨在利用人体自身的天然蛋白质处理系统选择性地去除致病蛋白质。我们认为，我们的靶向蛋白质降解方法是一种治疗方式，可能比现有方式提供明显的优势，包括传统的小分子疗法和基于基因的药物。我们的小分子PROTAC技术有可能解决广泛的细胞内疾病靶点，包括那些代表高达80%的蛋白质，这些蛋白质目前无法通过现有的小分子疗法解决，通常被称为“不可药物”的靶点。我们正在使用我们的PROTAC发现引擎来构建广泛的候选蛋白质降解产品管道，以针对肿瘤学(包括免疫肿瘤学)、神经科学和其他治疗领域的疾病。我们的三种主要候选产品是巴伐鲁胺、ARV-471和ARV-766。
巴夫地鲁胺(ARV-110)
我们正在开发巴夫加鲁胺，这是一种研究中的口服生物可用PROTAC蛋白降解剂，靶向雄激素受体蛋白(AR)，用于治疗转移性去势耐药前列腺癌(MCRPC)。我们启动了巴夫加鲁胺的1期临床试验，旨在评估巴夫加鲁胺的安全性、耐受性和药代动力学，还包括作为次要终点的抗肿瘤活性的测量，包括前列腺癌进展的公认生物标志物前列腺特异性抗原(PSA)的减少。2019年5月，我们获得了用于治疗mCRPC的巴伐鲁胺的快速通道称号。我们已经完成了第一阶段临床试验的剂量递增。在2020年第四季度，我们启动了巴伐卢胺临床试验的第二阶段单剂扩展部分。2021年第四季度，我们启动了巴伐鲁胺联合阿比特龙治疗男性mCRPC的1b期临床试验。在2022年上半年，我们打算启动与美国食品和药物管理局(FDA)的讨论，讨论在分子定义的mCRPC中使用巴伐他胺加速批准途径的可能性，并最终敲定伴随诊断的合作伙伴关系。2022年下半年，我们计划启动一项关键试验，评估在服用或服用新型激素类药物后进展的mCRPC患者以及具有AR T878X/H875Y肿瘤突变的肿瘤患者的巴伐鲁胺。我们预计，未来的研究将计划探索治疗患有AR依赖肿瘤的早期患者的可能性，这些患者可能受益于巴伐他胺治疗。
ARV-471
我们正在开发ARV-471，一种研究中的口服生物可用PROTAC蛋白降解剂，靶向雌激素受体蛋白或ER，用于治疗局部晚期或转移的ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者。我们启动了ARV-471的一期临床试验，旨在评估ARV-471的安全性、耐受性和药代动力学，其中还包括作为次要终点的抗肿瘤活性的测量。在2020年第四季度，我们启动了联合Ibrance®(Palbociclib)的抗逆转录病毒-471型抗逆转录病毒药物1b期队列扩展。我们已经完成了第一阶段临床试验的剂量递增。在2021年第一季度，我们启动了VERITAC，这是ARV-471临床试验的第二阶段单药扩展队列。2021年7月，我们与辉瑞达成了一项合作协议，根据协议，我们授予辉瑞全球独家开发和商业化ARV-471的权利。2021年12月，我们在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布了1/2期临床试验剂量递增部分的数据。在2022年下半年，我们计划公布VERITAC第二阶段剂量扩展(患者剂量分别为200和500毫克)的数据，并公布与帕博西利进行的1b阶段联合研究的安全性数据。此外，2022年，我们计划在转移性乳腺癌患者中启动ARV-471联合依维莫司的1b期临床试验，启动与细胞周期蛋白依赖性激酶或CDK、抑制剂或其他靶向治疗的1b期联合试验，在新辅助治疗环境下对早期乳腺癌患者启动2期临床试验，在转移性乳腺癌患者中启动两项3期临床试验，作为单一疗法和联合治疗。
ARV-766
我们正在开发ARV-766，一种针对AR的研究性口服生物可用PROTAC蛋白降解剂，用于治疗男性mCRPC。在临床前研究中，ARV-766降解了所有已测试的AR耐药驱动点突变，包括与阿比特龙和其他AR途径疗法治疗相关的突变L702H，在临床前研究中，巴伐鲁胺不会降解该突变。2021年，我们启动了ARV-766的一期临床试验，旨在评估ARV-766的安全性、耐受性和药代动力学，其中还包括作为次要终点的抗肿瘤活性指标，包括降低PSA。在2022年下半年，我们计划公布第一阶段剂量递增数据，并启动一项治疗男性mCRPC的第二阶段扩大试验。
在我们的临床前研究中，巴伐鲁胺、ARV-471和ARV-766中的每一种都证明了有效和选择性的蛋白质降解。我们相信，这些最初的肿瘤学计划的良好临床试验结果可以验证我们的平台作为一种新的治疗模式，无论治疗区域如何，都可以潜在地治疗由细胞内蛋白失调引起的疾病。
我们设计并优化了我们的PROTAC发现引擎，用于发现PROTAC疗法，以解决由异常蛋白质或异常蛋白质表达引起的疾病。我们设计了我们的PROTAC靶向蛋白质降解器，通过泛素蛋白酶体系统(细胞的天然蛋白质处理系统之一)标记要降解的目标蛋白质，然后反复降解额外的目标蛋白质分子。PROTAC Discovery Engine包括先进的筛选功能，包括内部高通量和脱氧核糖核酸(DNA)编码库筛选能力，这些能力是根据整合到PROTAC蛋白质降解器中的需求定制的，并可优化其类药物特性。在选择和识别之后，我们使用包括预测计算建模和特权连接符在内的工具，允许增加效力和选择性的可能性。最后，我们利用我们自己专有的PROTAC特定优化策略(我们称之为Arvinas规则)来创建PROTAC降解物，例如，能够通过多种给药途径(包括口服给药)传递的PROTAC降解物，以及能够穿透血脑屏障的PROTAC靶向蛋白质降解物。
除了我们的临床候选产品外，我们正在通过利用我们的平台来扩大我们的渠道，以潜在地解决目前无法用药的目标。与现有的小分子抑制剂疗法不同，我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂可以使用任何可用的结合部位(包括低亲和力活性结合部位或非功能性结合部位)降解蛋白质，从而为配体带来原本无效的生物效用。虽然一些基于基因的药物也在寻求解决不可用药的目标，但我们的PROTAC靶向蛋白质降解器具有传统小分子疗法的优势，例如广泛的组织分布、多种给药途径(包括口服给药)、成熟的开发途径和相对容易的制造。
我们正在进一步多样化我们的渠道，通过开发新的PROTAC靶向蛋白质降解剂，针对我们认为蛋白质降解为现有治疗方式提供优势的目标。例如，我们正在寻求治疗神经退行性疾病的目标，包括tau病，这是与tau蛋白在大脑中聚集有关的疾病，如阿尔茨海默病。我们已经设计出PROTAC靶向蛋白质降解剂，在临床前研究中，已经成功地实现了血脑屏障的穿透，这是开发具有治疗神经退行性病变靶点的药物的关键一步。我们相信，还有许多其他迹象表明，我们的PROTAC技术可能具有优势。为了实现我们PROTAC技术的全部潜力，我们与辉瑞(或辉瑞)、基因泰克公司和F·霍夫曼-拉罗氏有限公司(统称为基因泰克)以及拜耳股份公司(拜耳)正在进行的战略合作涉及多个治疗领域。
自2013年成立以来，我们一直是使用嵌合小分子定向蛋白质降解领域的领先者。我们已经组建了一支拥有广泛技术诀窍和转化医学专业知识的科学团队，以开发PROTAC靶向蛋白质降解器，其功能以前未在已发表的第三方研究中披露。我们的管理团队借鉴了大型制药和生物技术公司在药物发现和开发的所有阶段获得的丰富经验，以继续推进我们的产品线并扩大我们平台的能力。
我们的战略
我们的目标是发现、开发和商业化治疗方法，以改善癌症、神经疾病和其他严重疾病患者的生活。我们设计了PROTAC蛋白质降解剂，旨在选择性地去除致病蛋白质，我们相信我们的专利PROTAC技术是一种新的治疗方式，具有提供现有疗法的独特优势并解决包括不可药物蛋白质在内的广泛靶点的潜力。我们战略的主要内容是：
•推进我们的领先项目的临床开发，解决众所周知的肿瘤学目标AR和ER。我们的PROTAC平台战略包括初步追求具有良好生物学知识、良好特征的疾病模型和已建立的生物标记物的肿瘤学目标。我们正在进行巴伐鲁胺的第二阶段剂量扩大临床试验，以及巴伐鲁胺联合阿比特龙在男性mCRPC患者中的1b期临床试验；针对局部晚期或转移性ER阳性/hER2阴性的乳腺癌患者，进行抗逆转录病毒471的第二阶段剂量扩大临床试验，以及针对抗逆转录病毒471联合易勃利康(®)的1b期队列扩大试验；以及针对患有mCRPC的男性患者进行抗逆转录病毒766的第一阶段剂量递增临床试验。我们相信，这些最初的肿瘤学计划的良好临床试验结果将验证我们的PROTAC技术和PROTAC发现引擎的更广泛的治疗潜力。
•利用我们的PROTAC发现引擎平台解决无法下药和难以下药的目标。我们正在应用我们的平台来开发与不可药物靶标相关的疾病的治疗方法。我们的平台使我们能够构建PROTAC靶向蛋白质降解器，利用任何可用的结合部位，包括低亲和力活性结合部位或非功能结合部位，通过细胞的自然蛋白质降解过程降解这些蛋白质，为原本不活跃的配体带来生物效用。我们还相信，许多以前的方法不足的“难以下药”的目标，也将提供应用我们的PROTAC发现引擎的机会。
•开发比现有疗法具有明显优势的新疗法，包括基于基因的药物。我们打算解决我们认为蛋白质降解的目标，以及我们的PROTAC靶向蛋白质降解器的可调功能与现有治疗方式相比具有优势。例如，与基于基因的药物不同，我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂具有传统小分子疗法的优势，如广泛的组织分布、多种给药途径(包括口服给药)、成熟的开发途径和相对容易的制造。此外，我们还设计了PROTAC靶向蛋白质降解剂，在临床前研究中成功地实现了血脑屏障的穿透，为我们的PROTAC技术在神经退行性疾病中创造了潜在的机会。我们还认为，还有许多其他迹象表明我们的技术可能具有优势，包括自身免疫、抗感染和炎症条件。
•有选择地协作，以实现我们平台的全部潜力。我们正在使用我们的PROTAC发现引擎来构建广泛的候选产品渠道。我们与辉瑞公司的共同开发/共同商业化合作有可能加速和扩大ARV-471的全球开发和商业化。为了实现我们的PROTAC技术的全部潜力，我们与拜耳、基因泰克和辉瑞正在进行的战略合作涉及多个治疗领域的靶标。除了在人类治疗方面的这些合作外，我们还与拜耳成立了一家名为Oerth Bio LLC或Oerth的合资企业，以推动我们的PROTAC技术在农业应用中的应用。我们计划继续有选择地寻求与具有专业能力或技术诀窍的领先生物制药公司的合作，包括我们保留完全开发权和商业化权利的那些产品的全球开发和商业专业知识和能力。我们相信，这种有选择的合作方式将进一步扩大我们PROTAC技术的治疗范围，并补充和扩大我们的内部开发专业知识。
•继续扩展我们的PROTAC发现引擎的功能和我们的知识产权组合的广度。我们正在投资于我们的研发活动，以扩大我们的PROTAC发现引擎的能力和我们的知识产权组合的广度。这包括：研究可能具有组织特异性或疾病特异性的泛素蛋白酶体系统的关键蛋白--新型E3连接酶；发现新的结合配体；发现口服生物利用型和血脑屏障穿透剂。
PROTAC蛋白质降解器；以及我们PROTAC目标蛋白质降解器设计和优化流程的改进。我们对我们的平台技术拥有全球独家权利，并在美国和其他国家颁发了巴夫德鲁胺和ARV-471的物质组成专利，我们的巴伐利亚胺、ARV-471和ARV-766候选产品在美国和关键国家的物质组成专利申请正在等待中，我们的勘探计划的物质组成专利申请在美国和关键国家正在等待中。我们还拥有使用特定E3连接酶的其他PROTAC目标蛋白质降解器的广泛平台覆盖的专利和正在申请的专利申请。
我们的产品线
我们的平台已经产生了几种有希望的降解产品候选产品，这些产品可能能够针对广泛的器官系统和组织中的疾病。我们和我们的合作者发起了多个治疗领域的计划，目标是开发并向有需要的患者提供改变生活的治疗方法。我们的主要治疗计划汇总在下表中。
ER+/HER2-，雌激素受体+/人表皮生长因子受体2-；mCRPC，耐去势转移性前列腺癌；bcl6，B细胞淋巴瘤6蛋白；KRAS，柯尔斯滕大鼠肉瘤；HPK1，造血祖细胞激酶1；mHTT，突变亨廷顿蛋白。
除了上述项目以及我们与拜耳、基因泰克和辉瑞的早期开发合作外，我们还在多个其他未披露的目标上进行探索性研发工作。
我们的重点是
蛋白质在疾病中的作用
人类细胞产生数以万计的不同蛋白质，整个蛋白质组被称为蛋白质组。蛋白质负责细胞中的许多结构、功能和调节过程。
蛋白质是一种大的、复杂的生物分子，通过一系列步骤，根据DNA(细胞内的遗传“蓝图”)携带的指令而制成。一般来说，DNA序列在一个称为转录的过程中被转化为信使核糖核酸或信使核糖核酸。信使核糖核酸提供模板，规定特定的氨基酸序列在被称为翻译的过程中组装成蛋白质。氨基酸序列决定了生成的蛋白质的构象或三维形状等。蛋白质可以有复杂的形状，在某些情况下，多个氨基酸链折叠在一起，形成最终的形式。蛋白质的最终形式，以及它在细胞内表达的时间、位置和浓度，对蛋白质的预期功能是必不可少的。
在健康细胞中，转录和翻译过程有助于在正确的时间和适量产生正确折叠的蛋白质，以确保正常的细胞健康和功能。这种平衡可以被各种事件和因素破坏，如细胞应激、基因突变和转录或翻译错误，从而导致细胞过度表达、异常产生率、错误折叠或蛋白质突变。当蛋白质过度表达或突变时，可能会导致多种疾病。例如，雄激素受体(一种核激素受体)的过度表达与前列腺癌有关。同样，雌激素受体的过度表达也被认为与乳腺癌有关。在神经退行性疾病中，错误折叠或聚集的蛋白质在大脑中的异常沉积，包括微管相关蛋白tau的神经元内聚集，与阿尔茨海默病有关。最近的基因组学进展继续暗示特定蛋白质在许多疾病状态中的作用。
有多种治疗方法，无论是已经批准的还是正在开发中的，都可以治疗由异常蛋白质或异常蛋白质表达引起的疾病。它们在蛋白质生命周期的不同时间点运行，如下图所示：
小分子抑制剂、基因治疗和基因编辑
传统的小分子试图阻断或抑制错误蛋白质的表达或功能。虽然有许多安全有效的小分子疗法的例子，但其疗效可能受到以下因素的限制：治疗分子与蛋白质上相关结合部位的弱结合或不完全结合，细胞通过产生更多蛋白质来抵消药物抑制作用的能力，靶标的突变，或细胞依赖于替代途径的进化。这些细胞反应通常导致需要更高的剂量水平，这反过来可能带来来自非靶标和毒性效应或耐药性的安全挑战。
基因治疗方法的作用是通过使用病毒载体从编码功能蛋白的外源DNA中引入正常蛋白来增强错误的蛋白。虽然在这一领域取得了可喜的进展，但基本的方法受到交付、表达效率、前处理条件、耐用性和制造挑战的限制，这些挑战限制了基因治疗的实际应用。
基因编辑或基因沉默的方法，如CRISPR/Cas9、RNA干扰和反义，通过纠正或灭活或敲除本来会转录和翻译的基因来表达错误的蛋白质。通过纠正或敲除基因，错误的蛋白质永远不会产生，从而防止其下游的负面影响。在CRISPR/Cas9的案例中，由此产生的基因修饰发生在DNA水平上，并被认为是不可逆转的。虽然在这一领域有可能纠正特定遗传缺陷的已获批准的治疗方法的例子，但基因编辑和基因沉默方法通常面临传递、稳定性、生物分布、特异性和选择性的挑战，此外还有重大的制造障碍。
蛋白质降解
当蛋白质变得陈旧、突变、错误折叠或只是达到了它们的目的时，它们会通过泛素蛋白酶体系统由身体自然降解，在这个系统中，细胞通过将几个小调节蛋白泛素分子附着到要处置的蛋白质上来标记或标记要处置的特定蛋白质。这一过程通常按照以下步骤快速进行：
•E1酶激活泛素，然后将泛素转移到E2酶。
•E3泛素连接酶，或E3连接酶，将泛素从E2酶转移到特定的目标蛋白。
•一旦至少四个泛素的链连接到目标蛋白上，蛋白酶体就会识别多泛素蛋白。
•蛋白酶体将蛋白质分解或降解成其氨基酸成分。
几种治疗方法在蛋白质水平上工作，通过调节泛素蛋白酶体系统来利用细胞的自然蛋白质处理系统来降解和去除蛋白质。可以通过抑制HSP90等伴侣分子来诱导降解，HSP90是已知的促进正确蛋白质折叠的分子，导致标记错误折叠的蛋白质进行降解。然而，到目前为止，HSP90抑制剂在临床上的疗效有限。
一些降解者使用一种方法，导致特定目标蛋白质的构象变化，导致错误折叠的蛋白质，这触发细胞的固有蛋白质降解系统处理错误折叠的蛋白质。尽管这些化合物显示出了有效性，但它们只会导致那些能够进入非天然状态的蛋白质的降解，留下了大量的蛋白质靶标。目前市场上唯一使用这种机制的蛋白质降解剂是乳腺癌治疗药物fulvestrant，它需要肌肉注射，进一步限制了其便利性和药动学特征。
嵌合的小分子使用一种不同的蛋白质降解方法。嵌合小分子不会导致不正确的折叠或抑制促进目标蛋白正确折叠的分子，而是直接招募E3连接酶来标记特定的目标蛋白，向蛋白酶体发出信号来降解目标蛋白。我们的PROTAC目标蛋白质降解器采用这种方法来降解蛋白质。
PROTAC靶向蛋白质降解物--我们的蛋白质降解方法
我们已经设计了我们的PROTAC靶向蛋白质降解器，以利用细胞自然产生的蛋白质处理系统，指导蛋白酶体识别和降解与疾病相关的特定蛋白质。我们的PROTAC靶向蛋白质降解器是具有两个作用末端的嵌合小分子--一个是与目标降解蛋白质结合的配体，另一个是与E3连接酶结合的配体。这两个配体由化学链连接物连接。我们的PROTAC靶向蛋白降解器将目标蛋白和E3连接酶结合在一起，形成一个称为三聚体复合体的三组分，以促进泛素向目标蛋白的转移。一旦四个泛素以链的形式连接到目标蛋白上，蛋白酶体就会识别并降解该蛋白。从三聚体复合体的形成到蛋白酶体降解目标蛋白的整个周期，三聚体复合体可以在几纳秒内发生
在几分钟内发生。在我们的PROTAC靶向蛋白质降解器通过形成三聚体复合体来促进目标蛋白质分子与泛素的标记之后，它可以转移到另一个目标蛋白质分子上再次进行降解过程，在最终被代谢或从细胞中消除之前，可能会完成这个循环数百次。我们将这种循环称为我们的PROTAC目标蛋白质降解者的迭代作用机制。
下图描述了我们的PROTAC诱导的循环，从E3连接酶结合和靶蛋白募集，到三聚体形成和泛素转移，到蛋白酶体降解目标蛋白，再到释放泛素和PROTAC靶向蛋白降解物，以进行进一步的降解循环.
我们的发现平台-PROTAC发现引擎
我们设计并优化了我们的PROTAC发现引擎，用于发现PROTAC靶向蛋白质降解物疗法，以解决蛋白质异常或蛋白质表达异常引起的疾病。PROTAC发现引擎包括先进的筛选功能，包括内部高通量和DNA编码库筛选功能，这些功能是为整合到PROTAC蛋白质降解器并优化其类药物特性而量身定做的。在选择和识别之后，我们使用包括预测计算建模和特权连接符在内的工具，允许增加效力和选择性的可能性。最后，我们利用我们自己的专利Arvinas规则创造了PROTAC降解物，例如，能够通过多种给药途径(包括口服给药)给药，以及能够穿透血脑屏障的PROTAC靶向蛋白质降解物。
我们的PROTAC靶向蛋白质降解器的设计和优化
随着基因组知识的增加和基因组图谱的进步，人们对与疾病有关的蛋白质的理解也同样增加。我们进行了严格的评估过程，以确定蛋白质目标的优先顺序，我们相信，对于这些目标，我们的PROTAC方法可以为患者实现与现有模式不同的临床结果。我们的PROTAC发现引擎基于近20年的经验、技术诀窍和知识产权，包括三个阶段：
连接酶的选择与配基鉴定
•E3知识库-人体有600多种E3连接酶，我们从我们的专有文库中选择E3连接酶的配体，将其整合到我们的PROTAC靶向蛋白质降解器中。我们继续研究在特定组织或疾病中表达的其他E3连接酶，并确定或发现相关的结合配体，以创造新的PROTAC蛋白降解物，招募具有靶向表达模式的E3连接酶，例如肿瘤或中枢神经系统定位的E3连接酶，这可能有助于靶向癌症和神经治疗的发展。我们相信，我们目前使用的各种E3连接酶系列的成功以及我们正在研究的其他E3连接酶的粘合剂为我们提供了竞争优势，因为我们开发了一系列具有不同技术特征的产品。
•高级筛选功能-我们从各种来源选择配体并入我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂。我们选择的靶向降解所需蛋白质或E3连接酶以并入我们的PROTAC靶向蛋白质降解物的配体可能包括(1)从头开始通过高通量筛选、生物物理定向结合方法发现的配体，虚拟或硅片通过我们内部的DNA编码库进行计算机筛选和基于亲和力的HIT识别，这些文库是根据需要定制的，可用于：(1)整合到PROTAC蛋白质降解剂中并优化其类药物性质的配体；(2)已知能结合蛋白质靶点但可能面临我们PROTAC技术可以克服的治疗限制的配体，例如缺乏效力或功能、代谢不稳定或靶外效应。
PROTAC快速设计
•泛素化区域-将目标蛋白和E3连接酶结合在一起形成一个三聚体复合体是必要的，但不足以降解。我们使用结构和生化信息来准确预测目标蛋白质上的哪些赖氨酸残基可以被泛素“标记”，我们设计了PROTAC降解器来利用这一知识。
•视角：阿维纳斯下一代链接器的发展-我们将选定的蛋白质靶向配体和E3连接酶配体与我们的特权化学连接物连接起来。接头选择对于蛋白质降解物的快速鉴定是至关重要的，并且在与PROTAC靶向蛋白质降解物分子结合后，可以为非功能性或非选择性结合配体引入功能和选择性。连接体组合物还可用于调节我们的PROTAC靶向蛋白质降解物的性质，如膜渗透性、水溶解性、代谢稳定性和生物分布。我们从构象特权连接子的专有文库中进行选择，以实现对泛素转移和蛋白质降解至关重要的三聚体复合体的有效形成。
•预测计算建模-我们使用基于三聚体结构的计算建模和设计算法来快速识别有效的降解者。
•蛋白质组学-PROTAC降解器通常比目标弹头更有选择性。我们拥有蛋白质组学能力，使我们能够准确地了解这种特异性，并快速迭代，以优化我们的PROTAC降解器对蛋白质靶标的选择性。
把降解剂变成毒品
•阿维纳斯规则-传统小分子制剂的优化倾向于关注于增加此类分子具有足够的渗透性和溶解性使其具有口服生物利用度的机会的指南。嵌合小分子，包括我们的PROTAC靶向蛋白质降解器，比传统小分子疗法更大，因此传统药物发现中普遍存在的传统优化参数不容易应用。因此，我们已经为我们的PROTAC目标蛋白质降解器开发并应用了我们自己的专有Arvinas规则。通过我们的Arvinas规则，我们使PROTAC成为口服生物可用并能穿过血脑屏障的蛋白质降解物。
•对…的深入了解体内PK/PD与疗效的关系-我们对影响PROTAC在体内的生物分布和目标降解的分子特征的了解，使我们能够创造出具有类似药物性质和活性的PROTAC降解物。我们可以利用这一认识，从目标识别快速推进到PROTAC的优化和开发。
我们的PROTAC靶向蛋白质降解器的主要特性
在我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂的设计、优化和开发中，我们专注于以下关键功能，我们认为这些特性对于成功设计PROTAC靶向蛋白质降解剂疗法至关重要，这些疗法具有跨多个适应症和治疗领域的强大应用潜力：效力、选择性、可利用性和多功能性。我们已经利用这些特性成功地靶向和降解了广泛的蛋白质类别，包括核蛋白、转录因子、表观遗传调节剂、膜蛋白、胞浆蛋白和高分子量神经蛋白聚集体。
效力
我们的PROTAC技术的效力由两个关键特征驱动：我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂的迭代机制，以及将弱粘结剂转化为有效降解剂的能力。
迭代机制
我们的PROTAC靶向蛋白质降解器反复作用，反复诱导蛋白质的泛素化和随后的降解。因此，在PROTAC目标蛋白降解剂浓度远低于典型小分子抑制所需浓度的情况下，可能会观察到蛋白质降解，即使在皮摩尔浓度下也是如此。我们预计，PROTAC靶向蛋白质降解剂的高细胞效力可以提供去除蛋白质的可能性，其水平相当于目前正在探索的基于基因的药物所预期的敲除效果。我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂具有潜在的显著治疗优势，包括低剂量、低药物暴露和实际给药间隔，有可能降低毒性和耐受性风险。
我们的PROTAC靶向蛋白质降解物的迭代机制可能会导致细胞中下游信号更完全和更持久的失活。在肿瘤学中，这转化为改善了对肿瘤细胞生长的抑制，并降低了通过激活替代蛋白进行细胞补偿的可能性，这是与小分子抑制剂相关的常见风险。这使得PROTAC靶向蛋白质降解剂能够在所需的降解诱导药理和不希望的抑制诱导的效果之间的广泛治疗空间中运作。
一旦先前存在的目标蛋白质储存库耗尽，我们的PROTAC靶向蛋白质降解器只需降解新合成的蛋白质即可维持其效果。根据蛋白质的重新合成速度，这可能是通过低组织浓度的PROTAC靶向蛋白质降解剂实现的，这可能会带来安全益处和灵活给药方案的机会。
弱粘结剂成为强有力的降解剂
使用我们的平台和技术，我们能够设计出有效的PROTAC靶向蛋白质降解剂，而不需要与其靶标高度结合强度。这与小分子抑制剂不同，小分子抑制剂需要与目标蛋白质强烈结合，并通过持续占据蛋白质的活性部位来发挥作用。我们的PROTAC靶向蛋白降解剂的效力由许多动力学因素决定：三聚体复合体的形成、快速泛素化、泛素化靶向蛋白酶体的运输以及PROTAC靶向蛋白降解剂的释放进入另一轮迭代降解循环。因此，PROTAC靶向蛋白质降解剂具有低水平的目标蛋白质占有率，可以保持对蛋白质水平的深度和长期抑制，从而产生预期的药理效果。这提供了使用我们的PROTAC技术改变小分子的用途的机会，这些小分子只与其目标弱结合，从而创造出作为PROTAC目标蛋白质降解物的有效降解物。
例如，我们已经发表了一些实验，我们从已知的蛋白激酶抑制剂福维替尼中构建了PROTAC靶向蛋白降解物，福维替尼是一种与蛋白p38α的结合相对较弱的蛋白，p38蛋白与免疫紊乱和心脏病有关。我们构建了一个基于福维替尼的PROTAC靶向蛋白降解物，我们称之为PROTAC1，它恰好进一步削弱了与p38α的结合亲和力。结合亲和力用K来衡量D，或平衡离解常数。在这种情况下，我们观察到PROTAC1与福维替尼的结合亲和力降低了10倍，从1微摩尔，即微米降至11微米。尽管结合亲和力明显较弱，PROTAC1用DC实现了对p38α的有效降解50，导致最大降解率减半的浓度为210纳摩尔，即NM，这意味着其降解能力大约是其结合强度的50倍。下图显示了增加浓度(从左到右)的福维替尼、ProTAC1和灭活(非降解)版本的ProTAC1处理的细胞的蛋白质印迹。随着ProTAC1剂量的增加，蛋白质印迹中p38α蛋白的存在由p38α条带的较浅阴影描述。这表明我们有能力使用弱结合剂来创建有效的PROTAC靶向蛋白质降解剂。根据我们的经验，我们相信，通过更多的药物化学努力，这种弱结合的PROTAC靶向蛋白质降解剂的降解效力可能会进一步提高。
选择性
当配体被掺入PROTAC靶向蛋白质降解物中时，由PROTAC靶向蛋白质降解物引发的三聚体复合体通常会导致配体的选择性增加，这意味着PROTAC靶向蛋白质降解物的降解图谱比单独的配体结合图谱更具选择性。通过最大限度地减少配体与靶外蛋白质的结合并最大限度地提高对目标蛋白质的选择性，我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂可能会减少正常、健康的蛋白质附带降解的可能性，以及不想要的药物效应和毒性。
我们发表了实验，在这些实验中，一个与133个激酶结合的配体在加入PROTAC靶向蛋白质降解器时，只需有限的额外修饰就能降解不到10个蛋白质。左下图描述了通过竞争结合试验测得的福维替尼与133个蛋白激酶的结合。右图描绘了使用基于Foretinib的PROTAC靶向蛋白降解剂处理的细胞，通过质谱分析显示，该降解剂仅降解一小部分细胞蛋白(图的左下象限)。
通过进一步的修改，并根据我们的经验，我们相信有可能将这样的混杂结合物设计成更具选择性的蛋白质降解物，当开始时混杂较少但仍然没有选择性的结合剂时，确定非常选择性的PROTAC靶标蛋白质降解物。
这种选择性允许设计PROTAC靶向蛋白质降解物，只降解突变和不需要的蛋白质，而不降解正常或野生型蛋白质，这些蛋白质可能是健康功能所必需的。例如，我们已经使用PROTAC靶向蛋白降解器证明了异常形式的BRAF蛋白的降解，但不是野生型的。野生型BRAF有助于将化学信号从细胞外传递到细胞核，是调节细胞增殖、分化、迁移和凋亡的途径的一部分。然而，BRAF的突变与许多不同的癌症有关。如下图所示，我们的PROTAC靶向蛋白降解物降解了BRAF突变体，如标记为300 NM的栏中较浅的阴影所描绘的那样，代表了三类BRAF突变的每一类，而不降解野生型BRAF，如蛋白质印迹上所示的每一栏中的不变阴影所示。
1hMito是一种蛋白质，这种特定的PROTAC靶向蛋白质降解剂不是要降解的，而是作为对照包括在内，以确保每个车道的总蛋白质相等。
交付能力和多功能性
我们的PROTAC靶向蛋白降解剂具有通过多种给药途径传递到达目标蛋白的潜力，并且我们的某些PROTAC靶向蛋白降解剂能够穿透血脑屏障。此外，我们针对的E3连接酶的广泛表达以及将弱结合配体转变为有效降解物的可能性使我们的PROTAC技术能够应用于开发与蛋白质相关的疾病的治疗方法，而现有的小分子疗法无法解决这些疾病。
交付能力
我们开发了PROTAC靶向蛋白降解剂，这种降解剂能够通过口服、静脉、皮下和鞘内等途径给药，以及PROTAC靶向蛋白降解剂，能够穿透血脑屏障。我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂的多种给药途径可能提供许多有吸引力的临床剂量选择。例如，与其他治疗方法相比，口服给药可以提供差异化、竞争性和商业优势，例如允许更方便治疗的基于基因的药物。此外，口服给药避免了与静脉或肌肉注射相关的不良事件的风险，例如可能在输液部位发生感染和血栓。
多功能性
我们相信我们的PROTAC靶向蛋白降解物可能在广泛的治疗领域中有潜在的应用，因为我们目前的靶标E3连接酶在各种组织类型中广泛表达。与某些蛋白质结合的配体可能只具有很弱的亲和力。然而，我们相信，我们的PROTAC技术将允许通过这种低亲和力活性结合位点或非功能性结合位点降解蛋白质。我们设计弱结合的PROTAC靶向蛋白降解物的能力，尽管如此，仍能引发靶蛋白的快速泛素化和随后的降解，这有可能扩大针对药物开发的致病蛋白的数量，使其包括不可药物的靶点。我们相信，首次使这些目标可下药代表了我们的PROTAC发现引擎的真正广度和潜力。
我们进行了一项实验，旨在证明非功能结合位点，类似于那些可能存在于被认为不可药物的蛋白质上的结合位点，可以被PROTAC靶向蛋白质降解器用于靶向蛋白质的降解。下图描绘了Abl酪氨酸激酶的结构模型。这种蛋白激酶具有一个被上市的小分子伊马替尼抑制的酶活性部位。Abl激酶在其结构中还有第二个非功能活性部位，称为变构部位，它可以结合不同的小分子，称为GNF-2，尽管它是变构结合的(与相对较弱的KD500 nm)，仅抑制野生型蛋白(C-Abl)，但不抑制bcr-Abl--与慢性粒细胞白血病有关的Abl突变形式。
当GNF-2被转化为PROTAC靶向蛋白降解剂并用于治疗细胞时，BCR-Abl和C-Abl都得到了有效的降解。下图显示了增加我们的PROTAC靶向蛋白降解剂浓度处理的细胞的蛋白质印迹，并显示了每种bcr-Abl和C-Abl蛋白的存在减少(在蛋白质印迹中，bcr/Abl和C-Abl带的阴影较浅)。下游信号，如磷酸化的Stat5(PStat5)的减少所示，随后被抑制。
1微管蛋白是一种GNF-2 PROTAC靶向蛋白降解器不以降解为目标的蛋白质，并作为对照包括在内，以确保每个泳道的总蛋白相等。
PROTAC诱导的降解可能为不可药物的蛋白质提供解决方案，因为只需要结合物，而不是功能抑制剂，就可以促进E3连接酶的招募和降解过程的启动。使用结合位点不可知筛选找到合适的配体的概率增加，因为不需要配体本身的功能。因此，PROTAC靶向蛋白质降解物有可能从选择性不佳的配体、弱亲和力配体或可能没有内在生物活性的配体中产生治疗药物。
我们的节目
巴夫地古胺治疗男性去势耐转移前列腺癌
我们正在开发巴夫加鲁胺，一种口服生物可用，可降解AR的PROTAC靶向蛋白质降解剂，用于治疗男性mCRPC。巴夫地鲁胺在AR过度表达和AR突变的临床前模型中表现出活性，这两种机制都是前列腺癌男性患者对当前标准护理药物产生耐药性的常见机制。我们相信，巴夫加鲁胺的差异化PROTAC药理，包括它的迭代活性，有可能转化为比目前的标准治疗药物显著改善的临床结果。
前列腺癌
在美国，前列腺癌既是男性第二常见的癌症，也是男性癌症死亡的第二大原因。目前的估计是，每九个男人中就有一个会在有生之年被诊断出患有前列腺癌。美国癌症协会估计，到2022年，美国将有超过26.8万例前列腺癌新发病例，约34500人死于前列腺癌。患有mCRPC的男性预后较差，预计从最初进展起的两年内存活率不到两年。
前列腺癌的治疗选择取决于许多不同的因素，包括癌症的阶段。去势抵抗前列腺癌的定义是尽管进行了雄激素剥夺治疗(ADT)，但疾病的进展情况，通常以PSA水平上升为标志。在进行治疗评估时，医生通过几种方式监测疾病负担，包括PSA水平的变化。PSA血水平升高被许多内科医生认为是癌症进展的指标，可能会考虑替代治疗方案。目前治疗去势抵抗前列腺癌的男性患者的标准是，患者最初应该接受ADT和阿比特龙或苯扎鲁胺的联合治疗，阿比特龙通过降低雄激素水平发挥作用，苯扎鲁胺通过阻断雄激素与AR的结合发挥作用。如果尽管使用了这些第二代激素疗法，病情仍在恶化，化疗被认为是下一步的治疗选择。化疗通常被尽可能地推迟，因为可能会出现严重的副作用，包括神经病、恶心、腹泻、精神能力下降和感染风险增加。
雄激素受体仍然是抗去势前列腺癌从局部疾病向转移疾病转变的主要驱动力，40%到60%的患者发生AR基因扩增，70%到87%的患者发生AR基因上游转录调节区的扩增，大约15%的患者发生AR点突变。15%到25%的患者对阿比特龙或苯扎鲁胺都没有反应，绝大多数有反应的患者最终会产生耐药性，导致有限的存活率。在mCRPC的治疗范式中，仍然存在有意义的未得到满足的医疗需求，包括对当前治疗产生抵抗力或对现有治疗产生抵抗力的一组严重服务不足的患者。根据我们的临床前数据，我们相信我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂可以克服这些已知的耐药机制，为患者创造有意义的临床益处。
临床前发展
我们已经进行了一项全面的临床前计划，以研究巴伐鲁胺作为男性mCRPC的潜在治疗方法。
在……里面体外培养在模型中，在前列腺癌研究中通常使用的多个细胞系中，巴夫地鲁胺可降解95%至98%的AR。
巴夫地鲁胺对AR也有很高的选择性。VCaP细胞处理后的蛋白质组学分析体外培养在10 NM的浓度下与巴伐利亚胺作用8小时表明，从测量的近4,000种蛋白质中只有AR被降解。
重要的是，除了AR的降解和选择性外，我们还在临床前研究中观察到巴伐鲁胺有效地抑制前列腺癌细胞生长和降低PSA水平的能力。除了指导治疗决策，在临床试验中，PSA的降低通常是治疗有效性的指标，然而，出于监管批准的目的，它不被视为替代终点。例如，在较低的浓度水平下，巴伐鲁胺在PSA中的降幅与苯扎鲁胺相当。体外培养前列腺癌淋巴组织中PSA合成的抑制研究前列腺细胞是雄激素敏感的前列腺癌细胞，已被设计为过表达AR。
在……里面体内在小鼠模型中，巴夫地高卢胺以统计上显著的方式抑制了AR依赖的肿瘤生长。在来自VCaP细胞系的去势和完整(非去势)异种移植模型中，巴夫地古胺显示出比苯扎鲁胺更好的肿瘤生长抑制作用。
为了评估巴伐他胺治疗苯扎鲁胺耐药癌症的能力，我们进行了体内苯扎鲁胺耐药VCaP异种移植模型中巴伐他胺的研究。这些VCaP肿瘤在去势、苯扎鲁胺治疗的小鼠身上连续繁殖约三年后，获得了对苯扎鲁胺的耐药性。这种耐药性可以在下图中看到，因为服用苯扎鲁胺的小鼠的肿瘤生长速度几乎与只服用药物载体的小鼠的肿瘤生长速度相同-这是一个类似于服用安慰剂的对照。口服巴伐鲁胺显著抑制了这些对苯扎鲁胺耐药的VCaP肿瘤的肿瘤生长，被描述为肿瘤生长抑制，或TGI。
我们还进行了巴伐鲁胺治疗苯扎鲁胺不敏感癌症的临床前研究。我们进行了一次体内使用直接来自患者的肿瘤系进行研究，称为患者来源的异种移植或PDX模型。该模型来源于一名未接受苯扎鲁胺治疗但对苯扎鲁胺不敏感的患者的肿瘤。这种不敏感性可以在下图中看到，因为服用苯扎鲁胺的小鼠的肿瘤生长速度仅比只服用药物载体的小鼠的肿瘤生长速度略慢。相反，口服巴伐他胺显著抑制了这些对苯扎鲁胺不敏感的肿瘤的生长，TGI值达到100%。此外，20天后小鼠血浆中的PSA水平
与仅使用药物载体或苯扎鲁胺的患者相比，巴夫地古鲁胺的剂量显著减少。
我们认为，在上述VCaP和PDX模型中，巴伐鲁胺的活性可能密切反映临床上对苯扎鲁胺的耐药性或不敏感性，并显示出对当前标准护理药物产生耐药性或表现出内在耐药性的患者的治疗潜力。
在不同的VCaP异种移植小鼠模型中，巴夫地古胺也降低了血浆中PSA的水平，与苯扎鲁胺的水平相当，但剂量更低。
我们在大鼠和狗身上进行了研究性新药或IND，使良好的实验室操作规范或GLP毒理学研究，以支持巴夫德古拉胺进入临床开发。这两项研究设计都要求动物每天口服一次，持续28天，然后对高剂量动物进行14天的恢复期。我们相信，这两项研究都提供了比预期治疗剂量高出约五到十倍的有利安全边际。
在老鼠的研究中，雌性动物每公斤40毫克或中剂量MPK，雄性动物120毫克/公斤，没有观察到不良反应水平，或NOAEL。董事研究认为，在雄性高剂量动物身上观察到的所有发现都是可逆的。在所有剂量水平的雄性动物中都观察到了前列腺和精囊的萎缩，我们认为这是由于巴伐鲁胺的药理活性所致。
在狗的研究中，NOAEL是每天10MPK，中等剂量。每天30MPK的大剂量超过了最大耐受量，这一组的剂量在计划完成之前停止，以便收集可逆性数据。董事研究认为，在一些中剂量和高剂量动物中发现的肝功能酶的升高是可逆的，而且没有显微镜下的相关性，因此没有不良影响。此外，在所有剂量水平，包括只接受赋形剂的动物，胃肠道改变，如疏松和异常颜色的粪便被注意到。在所有雄性动物中都注意到了前列腺重量的减少，我们认为这是由于巴伐利亚胺的药理活性所致。
我们的1/2期临床试验
2019年，我们在巴伐卢胺的一期临床试验中启动了剂量。我们的第一阶段试验设计为一项开放标签的巴伐鲁胺在男性mCRPC患者中的剂量递增研究，其疾病为
在之前的至少两种系统疗法中取得了进展，其中一种必须是苯扎鲁胺或阿比特龙。第一阶段试验旨在初步调查巴伐鲁胺的安全性和耐受性。次要终点包括巴夫加鲁胺的药代动力学特征，以及基于PSA水平评估的生化和临床活性的初步评估，以及对可评估病变的放射测量。在可测量的病变中，将使用实体肿瘤反应评估标准(RECIST)来评估巴夫加鲁胺的抗肿瘤效果，RECIST是一套标准化的基于肿瘤缩小的反应评估规则，广泛用于肿瘤学临床试验。我们还将评估疾病负担的探索性标记物，如循环肿瘤细胞计数，作为试验的探索性终点。
在试验期间，确定了巴伐他胺和瑞舒伐他汀之间潜在的药物-药物相互作用。1名接受280 mg巴夫地古胺的患者出现了4级剂量限制性毒性，即天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶升高，即AST/ALT，肝酶升高，继而出现急性肾功能衰竭。第二位患者接受70毫克的巴伐鲁胺治疗，出现3级AST/ALT升高，在清除ROS后消失，患者再次接受巴伐卢胺治疗。后续的探索性发现表明，在两名肝功能检测均升高的患者中，ROS浓度升高，但巴伐他胺浓度并未升高。后续体外培养转运泵研究表明，巴夫地高卢胺抑制乳腺癌耐药泵转运体，而ROS是其底物。在最初的数据支持与ROS的潜在相互作用之后，ROS的伴随使用被排除在外。截至2020年4月20日的数据截止日期，另外6名患者接受了伴随的非ROS他汀类药物治疗，没有发生AST/ALT不良事件。
在2020年的第一季度和第三季度，我们修改了议定书对于我们的第一阶段临床试验，巴伐尔他胺。这些修订包括增加一个第二阶段扩展队列。基于我们对对巴伐洛胺特别敏感的分子定义的晚期人群的观察，我们设计了我们的第二阶段剂量扩展，以在四个特定的亚组中评估巴伐古鲁胺：携带AR T878X和/或H875Y突变但排除其他AR变异的肿瘤患者；具有除T878X、H875Y、L702H和AR-V7以外的野生型AR或AR改变的肿瘤患者；患有AR L702H或AR-V的肿瘤患者；以及生物标记性肿瘤以前不超过一种新型AR指导治疗的患者，如苯扎拉胺或阿比特龙，以及没有接受过化疗的患者。
在2020年第四季度，我们启动了试验的第二阶段扩展部分，每天服用420毫克。
2022年2月，我们宣布了巴伐卢胺的第一期和中期第二期热切数据，数据截止日期为2021年12月20日。我们报道，在28例携带AR T878X/H875Y(T878X=T878A或T878S)突变的肿瘤患者中，巴伐他胺显示PSA水平降低大于或等于50%，或PSA50，占46%。这些结果还表明，在没有携带AR T878X/H875Y突变的肿瘤的患者中，PSA下降和肿瘤消退，这表明有机会在前列腺癌中更广泛地开发巴伐鲁胺。
截至数据截止日期，195名患者参加了1/2期临床试验(71名在1期；124名在2期)。
第一阶段剂量递增试验评估了患有mCRPC和两种或两种以上先前治疗(包括阿比特龙和/或苯扎鲁胺)的患者每天服用巴伐卢胺35-700毫克或210-420毫克。
正在进行的热切研究中的患者分为以下四个亚组之一：携带AR T878X和/或H875Y突变且排除AR L702H突变和AR-V7剪接变体的肿瘤患者；具有除T878X、H875Y、L702H和AR-V7以外的野生型AR或AR突变的肿瘤患者；具有AR L702H突变或AR-V7剪接变体的肿瘤患者(这些突变或AR-V7剪接变体是AR的变体，不会在临床前退化)；以及只有一种新的激素剂或NHA且未接受化疗的生物标记物不可知肿瘤的患者。
热切的第二阶段剂量扩大试验以建议的第二阶段剂量或RP2D开始，每天一次，420毫克。在热切试验中，患者接受了四种先前治疗方案的中位数，其中100%接受至少一种NHA(64%阿比特龙、75%苯扎鲁胺或其他AR抑制剂，39%同时接受阿比特龙和AR抑制剂)，31%接受至少一种化疗方案。
功效衡量标准
在已完成的第一阶段剂量递增试验和正在进行的热切第二阶段剂量扩大试验的中期分析中，我们提出了针对患者的综合疗效测量方法。在生物标志物定义的(“经过更多处理的”)亚组中，我们观察到以下几点：
•在8名携带AR T878X和/或H875Y突变但排除其他AR变异的肿瘤患者中，PSA50=75%；PSA下降超过30%，或PSA30=75%
•在44例具有野生型AR或除T878X、H875Y、L702H或AR-V7以外的AR改变的肿瘤患者中，PSA50=11%；PSA30=20%
•在25例AR L702H或AR-V7的肿瘤患者中，PSA50=4%；PSA30=20%
在生物标记物不可知性(“较少治疗”)亚组中，27例患者既往不超过一次NHA且未接受化疗，PSA50有效率为22%，PSA30有效率为26%。
在接受RP2D或以上治疗且肿瘤存在AR T878X/H875Y突变的生物标记物可评估患者(在所有亚组中，因此与先前的治疗方案或其他突变无关；n=28)，PSA50应答率为46%，PSA30应答率为57%。
在携带AR T878X/H875Y突变的肿瘤的1期和2期试验中，7名可通过RECIST评估的患者中，有两名确认了持久的部分反应。这些患者接受治疗的时间约为9个月(截止数据截止日期)和10个月；治疗时间从8周到44周不等，截至2021年12月20日的数据截止日期，7名患者中有3名继续接受治疗。
在28名AR T878X/H875Y阳性突变患者中，有12名(43%)接受了24周或更长时间的巴伐尔胺治疗，截至数据截止时，有9名患者仍在接受治疗。
在所有亚组中观察到PSA降低和RECIST测量的抗肿瘤活性证据，而不考虑突变状态，包括没有AR T878X/875Y突变的肿瘤。
RECIST反应见于缺乏AR T878X/H875Y突变的肿瘤患者(1例确诊，3例未确诊)。
根据循环肿瘤DNA分析的评估，“较少预处理”亚组(n=27)与ARENTER试验中较预处理、生物标记物定义的亚组具有相似的分子特征。这些相似性既包括AR变异(点突变和AR-V7剪接变异)，也包括经常与不良预后相关的非AR突变(例如，TP53、BRCA1)。27名患者中有6名(22%)的PSA50下降，这一PSA50下降的比率与“更多治疗”亚组的总体观察结果(16%；n=77)相似。在PSA50下降的6名“较少治疗”的患者中，有4名患者的肿瘤带有AR T878X/H875Y突变。
安全性和耐受性
巴伐他胺在RP2D有一个可管理的耐受性概况。在RP2D接受治疗的138名患者中，大多数与治疗相关的不良事件(TRAE)为1/2级，没有4级或更高的TRAE。
在接受RP2D治疗的患者中，10%或更多的患者发生TRAE的情况是恶心(Gr1：30%；Gr2：16%；Gr3：1%)、疲劳(Gr1：23%；Gr2：12%；Gr3：1%)、呕吐(Gr1：20%；Gr2：5%；Gr3：1%)、食欲减退(Gr1：14%；Gr2：11%；Gr3：1%)、腹泻(Gr1：14%；Gr2：4%；Gr3：2%)、秃发(Gr1：13%；Gr2：11%；Gr3：1%)Gr 2：1%；Gr 3：N/A)AST升高(Gr 1：9%；Gr 2：3%；Gr 3：1%)，体重减轻(Gr 1：7%；Gr 2：5%；Gr 3：0%)，贫血(Gr 1：4%；Gr 2：1%；Gr 3：5%)。
RP2D的TRAE导致11名(8%)患者剂量减少，12名(9%)患者停止服药。
在2022年上半年，我们打算启动与FDA的讨论，讨论在分子定义的mCRPC中使用巴夫地高卢胺的加速批准途径的可能性，并敲定伙伴关系进行伴随诊断。2022年下半年，我们计划启动一项关键的试验评估
在服用或服用新型激素类药物后进展的mCRPC患者中，并有携带AR T878X/H875Y肿瘤突变的肿瘤患者使用巴夫地古胺。我们预计，未来的研究将计划探索治疗患有AR依赖肿瘤的早期患者的可能性，这些患者可能受益于巴伐他胺治疗。
ARV-766治疗男性去势耐药转移性前列腺癌
我们正在开发ARV-766来靶向和降解野生型和突变的AR，包括至少一个额外的、与临床相关的AR点突变，L702H点突变，在临床前研究中，巴伐洛胺没有降解该突变。AR配体结合域的L702H点突变会导致糖皮质激素激活AR，并可能导致对标准护理方案的抵抗。最近的研究报道，大约2-9%的mCRPC患者有L702H点突变。我们在2021年启动了一期剂量升级临床试验。在2022年下半年，我们计划公布第一阶段剂量递增数据，并启动一项治疗男性mCRPC的第二阶段扩大试验。
新一代AR降级器
我们正在开发更多的PROTAC靶向蛋白质降解剂，能够降解某些AR剪接变体。我们期望巴夫加鲁胺和ARV-766的1/2期临床试验结果将为雄激素受体剪接变异体7或AR-V7在前列腺癌中的作用提供进一步的数据。巴夫德鲁胺和ARV-766在其配体结合区与全长AR结合。AR-V7是AR的一种截短形式，它缺乏与巴伐尔胺和ARV-766结合所需的配体结合结构域，因此巴伐尔胺和ARV-766不能降解。AR发挥二聚体的作用，这是一个由两个单独的AR蛋白组成的复合体。AR-V7可以与全长AR形成二聚体，这种不完全相同的蛋白质二聚体称为异源二聚体。我们相信，巴夫地格鲁胺和ARV-766通过降解异源二聚体的全长AR组分，可以成功地失活AR-V7定向的信号转导。尽管临床前显示AR-V7和AR形成异源二聚体，但AR-V7和AR是否在患者肿瘤中形成异源二聚体仍不确定。也有可能AR-V7信号仅通过V7-二聚体，而不受巴伐他胺和ARV-766的影响。虽然AR-V7的存在被证明与对苯扎鲁胺和阿比特龙缺乏反应有关，但一项已发表的研究表明，大约40%的AR-V7表达循环肿瘤细胞的患者对苯扎鲁胺表现出PSA反应。鉴于AR-V7在前列腺癌中的潜在作用不断演变，作为巴伐洛胺和ARV-766的后续研究，我们正在探索鉴定和开发一种PROTAC靶向蛋白降解剂，它可以直接降解AR-V7以及其他AR剪接变体。
ARV-471治疗局部晚期或转移的ER阳性/HER2阴性乳腺癌
我们正在开发ARV-471，一种口服生物可用ER降解PROTAC靶向蛋白质降解剂，作为肌肉注射fulvestrant和其他选择性ER降解剂的替代品，并且可能比目前正在开发的其他选择性ER降解剂更有效，用于治疗局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者。与我们的AR计划类似，我们选择了ER降解作为治疗重点，因为有充分的证据证明ER信号是高比例乳腺癌的主要驱动因素。ARV-471在ER阳性的乳腺癌临床前模型中显示出活性。我们正在对ARV-471进行临床研究，将其作为单一药物使用，并与细胞周期蛋白依赖性激酶或CDK、4/6抑制剂如Palbociclib联合使用。我们相信，ARV-471有潜力改善局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者的临床结果，超过目前的治疗标准。
乳腺癌
在美国，乳腺癌是女性第二常见的癌症，也是导致癌症死亡的第二大原因。美国癌症协会估计，到2022年，美国将有大约28.8万名女性被诊断为浸润性乳腺癌。转移性乳腺癌约占新诊断病例的6%。大约80%的新诊断乳腺癌是ER+，随着时间的推移，许多患者对当前的治疗方案产生了抵抗力。
乳腺癌的治疗选择取决于许多不同的因素，包括癌症的分期和癌细胞是否含有激素受体。局部晚期或转移性乳腺癌的患者接受系统治疗，包括激素治疗、化疗和靶向治疗，无论是作为单一药物还是联合治疗。局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者通常接受激素治疗，如他莫昔芬或芳香酶抑制剂，有时结合靶向药物如CDK4/6抑制剂。对于患有侵袭性疾病或疾病继续进展的激素治疗方案的患者，可能会开出化疗处方。化疗通常被尽可能地推迟，因为可能会出现严重的副作用，包括神经病、恶心、腹泻、精神能力下降和感染风险增加。
对于ER阳性/HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，目前的治疗标准是fulvestrant，一种ER降解剂，每月肌肉注射，作为单一药物或与另一种靶向治疗相结合。虽然fulvestrant已经验证了ER降解作为一种治疗干预措施的重要性，但在接受fulvestrant治疗六个月后，与基线水平相比，高达50%的ER仍然存在，这为更有效的ER降解剂提供了机会，例如我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂ARV-471。
临床前发展
我们已经开展了一项全面的临床前计划，以研究ARV-471作为局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者的潜在治疗方法。在我们的临床前研究中，ARV-471是一种比弗维斯特更好的ER降解剂。当ARV-471与CDK4/6抑制剂联合使用时，与FULVESTRANT和相同的联合伙伴相比，也显示出更好的肿瘤生长抑制作用。
在……里面体外培养在模型中，ARV-471已经诱导了通常用于乳腺癌研究的多个细胞系的ER降解。
在……里面体内实验表明，ARV-471对肿瘤生长的抑制作用和降解性优于富维司琼。我们已经使用行业标准的MCF-7异种移植小鼠模型测试了ARV-471的肿瘤生长抑制活性。MCF-7是一种雌激素依赖的ER阳性/HER2阴性细胞系，当植入雌性小鼠的乳房脂肪垫时会形成肿瘤。当每天以10MPK的速度口服ARV-471时，肿瘤生长抑制率非常高，而当每天以30MPK的速度口服28天时，ARV-471的肿瘤缩小幅度超过80%。在这两种剂量下，ARV-471显示出比临床相关剂量的FULVESTRANT更好的活性，即每周两次200MPK，持续两周，然后每周一次，持续两周。
在这项疗效研究中，在给药28天后，从小鼠身上取出MCF-7肿瘤并进行蛋白质印迹，观察口服ARV-471诱导的ER降解水平。与对照肿瘤相比，ARV-471在10MPK时平均使ER降低85%，在30MPK时与对照肿瘤相比平均降低89%。
我们还进行了临床前研究，以在PDX模型中测试ARV-471。这个模型是从一个带有ESR1突变(Y537S)的肿瘤衍生出来的，这种突变是ER的一种突变，发生在接受过标准护理药物(如他莫昔芬)或芳香酶抑制剂(如来曲唑)治疗的患者中，并被认为是这些药物耐药的机制之一。这些研究包括与Fulvestrant的比较。在这项为期28天的剂量研究中，口服ARV-471在10MPK剂量水平上抑制了99%的肿瘤生长，在30MPK剂量水平下抑制了106%，这两个剂量水平都被观察到优于临床相关剂量200MPK的弗维斯特。此外，ARV-471在10MPK和30MPK剂量水平下分别降低了79%和88%的ER，而在200MPK剂量水平下则降低了63%。
我们还进行了ARV-471与Palbociclib的联合研究，Palbociclib是一种CDK4/6抑制剂，与Fulvestrant一起使用时是标准护理。在这些研究中，我们在ER阳性/HER2阴性的MCF-7异种移植模型中用ARV-471实现了显著的肿瘤缩小。如下图所示，在MCF-7移植瘤的28天剂量研究中，每天30mpk的ARV-471与帕博西利联合应用在缩小肿瘤方面优于作为单一药物的帕博西利(每天60mpk)，或者
标准护理组合：帕波西利每日60MPK，富维司坦每日200MPK，每周两次，连续两周，然后每周一次，持续两周。
我们认为，ARV-471还可能与目前使用的其他靶向药物或用于局部晚期或转移性乳腺癌的临床试验(包括PI3K和mTOR抑制剂)一起显示出令人信服的活性，并计划在临床前模型中测试这些组合。
我们用ARV-471在大鼠和狗身上进行了IND-Enabling GLP毒理学研究，以支持ARV-471进入临床开发。这些研究的设计要求动物每天口服一次，持续28天，然后在大鼠研究中以每个剂量水平进行28天的恢复期，而在狗研究中只对高剂量动物进行治疗。
在大鼠研究中，动物每天分别接受0、3、10、30和100MPK剂量的治疗。NOAEL为100MPK，为大剂量。董事研究认为，所有观察到的发现都是可逆的。在3MPK剂量水平及更高剂量下，大鼠的生殖器官有明显的药理活性。在狗的研究中，动物每天接受0(车辆控制)、15、45或90MPK。NOAEL为90MPK，为大剂量。董事研究认为，在高剂量动物身上观察到的所有发现都是可逆的。
我们的1/2期临床试验
2019年8月，我们启动了ARV-471的第一阶段临床试验。这项试验是一项开放标签的剂量递增研究，我们预计将给大约28至36名局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者提供剂量，这些患者至少在之前的两种内分泌治疗方案和CDK4/6抑制剂方面取得了进展。符合条件的患者可能还接受了最多三种先前的细胞毒性化疗方案。该方案规定起始剂量为每天30毫克，口服。
在2020年第一季度和第四季度，我们修改了ARV-471第一阶段临床试验的方案，包括第二阶段扩大队列和ARV471联合Ibrance®(Palbociclib)的1b期队列扩展。
我们的第1/2期临床试验ARV-471的剂量递增部分旨在评估ARV-471在局部晚期或转移性ER+/HER2乳腺癌患者中的安全性、耐受性和药代动力学(PK)，以及作为次要终点的抗肿瘤活性的测量。
2021年12月，我们宣布了截至2021年9月30日数据截止日期的更新数据，该数据来自我们的1/2期临床试验的剂量升级部分。
招生
截至数据截止日期，60名患有局部晚期或转移性ER+/HER2乳腺癌的成年患者在试验的第一阶段剂量递增部分接受治疗，每天的ARV-471总剂量从30毫克到700毫克不等。这组患者接受了大量的预治疗，先前治疗的中位数为四种。所有患者以前都接受过CDK4/6抑制剂的治疗；80%的患者以前接受过富尔维斯特治疗；78%的患者之前接受过化疗。
功效
在47名可评估临床受益(确认完全缓解、部分缓解或稳定的疾病≥，24周)的患者中，临床受益率为40%。截至数据截止日期，14名患者继续接受研究治疗，其中包括两名治疗超过18个月的患者。在38名基线RECIST可测量疾病和至少一名正在治疗的肿瘤评估的患者中，观察到三名确认的部分反应。
安全问题
单药升级组每日总剂量分别为30 mg(n=3)、60 mg(n=3)、120 mg(n=7)、180/200 mg(n=11)、360 mg(n=15)、500 mg(n=17)，700 mg/d(早晨300 mg/晚上400 mg)(n=4)。没有达到最大耐受剂量，也没有观察到剂量限制性毒性或与治疗相关的3级或4级不良事件(TRAE)。在60名患者中，37%有1级TRAE，57%有2级TRAE，最常见的TRAE是恶心(29%)、疲劳(20%)和呕吐(10%)。没有1级或2级TRAE导致ARV-471的停用或剂量减少。4名患者经历了6次可能与ARV-471有关的3级TRAE，包括：持续1天的头痛，单次出现无症状的淀粉酶和脂肪酶升高，恶心和无症状的QT间期延长，以及活检后静脉血栓。静脉血栓患者是唯一因使用Trae而停用ARV-471的3级患者，而恶心程度为3级的患者是唯一因使用Trae而剂量减少(从每天500 mg减少到400 mg)的患者。
ER降解
在来自所有剂量的14名患者的配对活组织检查中，无论ESR1突变状态如何，都观察到高达89%的强劲ER降解。不同剂量水平的中位数和平均内质网降解率分别为67%和64%。
药代动力学
ARV-471显示出与剂量相关的血浆暴露增加，每天的剂量从30毫克增加到500毫克，导致稳态暴露水平超过临床前乳腺癌模型中与肿瘤消退相关的暴露水平。第15天的平均暴露剂量超过了每天60毫克或更多的非临床有效范围。
目前，抗逆转录病毒药物471作为转移性乳腺癌的治疗药物正在进行一项第1阶段剂量递增研究、一项与Ibrance®(Palbociclib)联合进行的1b阶段研究以及一项第2阶段单一治疗剂量扩展研究。在2022年下半年，我们计划公布VERITAC第二阶段剂量扩展(患者剂量分别为200和500毫克)的数据，并公布与帕博西利进行的1b阶段联合研究的安全性数据。此外，2022年，我们计划在转移性乳腺癌患者中启动ARV-471联合依维莫司的1b期临床试验，启动CDK抑制剂或其他靶向治疗的1b期临床试验，在新辅助治疗的早期乳腺癌患者中启动2期临床试验，并在转移性乳腺癌患者中作为单一疗法和联合治疗启动两个3期临床试验。
我们的临床前计划
我们预计到2023年将提交四份IND申请。
其他肿瘤学、免疫肿瘤学和非药物靶点
我们有积极的临床前计划，以评估肿瘤学和免疫肿瘤学中更多已建立的靶点，以及其他目前无法用药的靶点。根据我们的战略，我们逐个目标地评估潜在的探索性计划，以确定我们的PROTAC靶向蛋白质降解器是否提供了一种令人信服的差异化方法，而不是针对特定目标的护理标准或其他现有或潜在的竞争性行动机制。在目前无法用药的靶标的情况下，我们评估我们的PROTAC靶向蛋白质降解物的特征，包括它们通过酶活性位点以外的位点降解蛋白质的潜力，以及仅使用弱结合物启动降解过程的能力，是否为我们提供了降解这些靶标的机会。
我们在肿瘤学和免疫肿瘤学方面的探索和研究活动包括针对B细胞淋巴瘤相关的转录因子B细胞淋巴瘤6蛋白(BCL6)、致癌细胞生长调节因子柯尔斯滕鼠肉瘤(KRAS)、推动肿瘤细胞增殖的致癌转录因子Myc和T细胞激活抑制因子造血祖细胞激酶1(HPK1)的项目。
神经退行性疾病
神经退行性疾病通常是进行性的，会导致大脑中神经元的退化，往往是死亡，导致认知能力下降、功能障碍，最终死亡。这些疾病影响着迅速增长的患者群体，是我们这个时代最大的未得到满足的医疗需求之一。阿尔茨海默氏症和帕金森氏症是神经退行性疾病中最大的患者群体。阿尔茨海默氏症协会估计，到2021年，65岁及以上的美国人有620万阿尔茨海默氏症患者，帕金森基金会估计有近100万美国人患有帕金森氏症。阿尔茨海默病的特点是聚集的tau蛋白逐渐积累，而α-突触核蛋白的聚集被认为是导致帕金森氏症的原因。
到目前为止，针对被认为是这些神经退行性疾病的原因的蛋白质的基于抑制剂的治疗没有显示出临床上有意义的好处。虽然一些现有的产品为阿尔茨海默氏症和帕金森氏症患者提供了症状缓解，但它们具有显著的副作用风险，随着时间的推移，逐渐失去治疗疾病症状的有效性。此外，目前还没有批准的阿尔茨海默氏症或帕金森氏症的疾病修正治疗方法。
PROTAC靶向跨越血脑屏障蛋白降解物的研究
与直接进入中枢神经系统(CNS)的疗法相比，跨越血脑屏障的工程产品在为神经退行性疾病患者开发有效疗法方面是一个非常可取的特征。任何神经退行性疾病的候选产品必须达到其在大脑中的预期目标，暴露水平将提供治疗效果，同时具有可接受的安全概况。
重要的是，我们已经在临床前模型中实现了脑穿透，这是通过非肠道给药PROTAC降解物分子设计的，这些降解物分子专门针对病理性低聚物tau和α-synuclein，分别用于治疗阿尔茨海默病和其他tauopathy病以及Parkinson病和其他突触核病。这些PROTAC降解剂分子在大脑中的浓度足以诱导聚集蛋白的降解，广泛渗透到大脑的不同部位，脑/血浆比率为0.5至5.0，与已批准的具有中枢神经系统活性的疗法相当。
开发PROTAC靶向蛋白质降解剂来降解与神经退行性疾病相关的蛋白质
我们已经进行了临床前研究，以确定我们的PROTAC发现引擎在中枢神经系统治疗神经退行性疾病的潜力，包括神经退行性疾病，其中最大的是
阿尔茨海默氏症。我们已经证明了tau PROTAC蛋白降解物分子可以外周给药，并在小鼠tau病模型中降解致病的tau。
在临床前研究中，我们已经证明了α-突触核蛋白PROTAC降解物可以特异性地降解蛋白质的聚集态。我们已经进行了体外培养在细胞中表达α-突触核蛋白的A53T突变形式的实验，这种突变会导致α-突触核蛋白的聚集和患者的早发性帕金森氏症。我们用靶向PROTAC降解物的α-突触核蛋白在1μM处理这些细胞48小时。
除了tau和α-突触核蛋白项目外，我们的神经科学项目还包括针对突变亨廷顿蛋白(MHTT)的项目，这是亨廷顿病的关键蛋白质靶标。
知识产权
我们的商业成功在一定程度上取决于我们能否确保和维护我们平台蛋白质降解技术的专利和其他专有保护，包括我们的PROTAC目标蛋白质降解器计划、候选产品和与我们业务相关的技术诀窍，保护和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权，对我们的商业秘密保密，以及在不侵犯他人有效和可执行的知识产权的情况下运营。
像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围可以在专利发布后重新解释甚至挑战。因此，我们不能保证我们的任何候选产品将受到可强制执行的专利的保护或继续受到保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。
截至2022年1月31日，我们拥有、共同拥有和许可的专利产业包括29项已授权的美国专利、48项已授权的外国专利和328项待决的专利申请。
PROTAC专利和专利申请
我们的PROTAC专利组合一般分为两类：PROTAC平台专利申请和PROTAC产品候选或蛋白质靶标专利申请。
PROTAC平台
截至2022年1月31日，我们拥有、共同拥有和许可的PROTAC平台专利，包括我们的各种E3泛素连接酶结构，包括两项已颁发的美国专利、21项已授予的外国专利、12项待批的美国专利申请和56项待决的外国专利申请。这项专利涵盖了具有Von Hippel Lindau，或VHL，E3泛素连接酶，Cereblon，或CRBN，E3泛素连接酶，抑制细胞凋亡蛋白，或IAP，E3泛素连接酶，以及人-鼠双分钟同系物，或MDM2，E3泛素连接酶的配体的构建。
我们从耶鲁大学独家授权一系列专利和专利申请，描述物质组成的声明，包括PROTAC目标蛋白质降解物化合物，包括VHL E3泛素连接酶的配体，以及相关使用方法的声明。已在澳大利亚、墨西哥、俄罗斯、韩国和美国获得专利，澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、日本、墨西哥、韩国、俄罗斯和美国的专利申请正在审批中。如果支付了所有适当的维护费，每一项授予的专利都将在2033年到期，而不考虑潜在的专利期限延长。我们还与耶鲁大学共同拥有专利申请，描述了包括PROTAC目标蛋白降解剂化合物的物质组成主张，这些化合物由VHL E3连接酶的配体组成。已在美国获得专利，澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、日本、墨西哥、俄罗斯、韩国和美国的专利申请正在等待中。我们对该专利和这些专利申请的权利受下文所述的《耶鲁许可协议》管辖。
我们拥有三个专利系列和三个正在申请的美国专利，描述了物质组成的权利要求，一般包括CRBN E3泛素连接酶配体，一般是化学连接基团，以及一般与目标蛋白结合的小分子或多肽配体。我们在澳大利亚、中国、欧洲、印度、日本、墨西哥、俄罗斯和韩国拥有授权专利。澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、俄罗斯、韩国和美国的专利申请正在审理中。如果支付了所有适当的维护费，这些家族中授予的每一项专利都将不早于2035年到期，而不考虑潜在的专利期延长。
我们拥有描述物质组成的专利家族，包括由IAP E3泛素连接酶配体组成的PROTAC靶向蛋白质降解剂化合物，以及相关使用方法的权利要求。这一系列的专利申请正在欧洲和美国等待申请。如果获得批准，并支付了所有适当的维护费，这些专利的有效期将在2036年到期，而不考虑潜在的专利期限延长。
我们拥有描述物质组成的专利家族，包括由MDM2 E3泛素连接酶配体组成的PROTAC靶向蛋白质降解剂化合物，以及相关使用方法的权利要求。这一系列的专利申请在欧洲和美国正在审批中，并在澳大利亚获得批准。如果获得批准，并支付了所有适当的维护费，这些专利的有效期将在2036年到期，不考虑潜在的专利期限延长。
PROTAC候选产品
我们的产品或特定于蛋白质的专利申请是为了围绕PROTAC目标蛋白质降解物化合物寻求更有针对性的专利专有权，这些化合物旨在针对特定蛋白质而设计。截至2022年1月31日，我们拥有、共同拥有和授权的PROTAC产品专利组合包括24项美国已授权专利、40项已授权外国专利、58项待定美国专利申请、8项待定专利合作条约(PCT)申请和201项待定外国专利申请。
我们拥有九个描述物质组成的专利系列，包括PROTAC目标蛋白质降解剂化合物，涉及AR和相关的制造方法和治疗癌症的方法。第一个专利系列有三项已颁发的美国专利，五项已授予的外国专利，两项正在申请中的美国专利，以及22项正在申请的外国专利申请，这些申请描述了物质组成、合成中间体和使用方法权利要求，涵盖了巴伐卢胺。假设支付了所有适当的维护费，这一系列中授予的任何专利都将在2037年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第二个专利家族在美国有4项未决申请，6项已授予外国专利，20项未决的外国申请描述了另一种物质组成权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这一系列中授予的任何专利都将在2036年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第三个专利系列有一项未决的美国申请和一项未决的PCT申请，该申请描述了针对使用bavedealutamine治疗癌症的其他方法的权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这一系列中授予的任何专利都将在2040年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第四个专利系列有一项未决的美国申请，一项未决的PCT申请，以及一项未决的外国申请，描述了针对ARV-766的物质组成权利要求。在此家族中授予的任何专利，假设已支付所有适当的维护费, 将于2040年到期，不考虑潜在的专利期延长。第五个专利系列有一项未决的美国申请和一项未决的PCT申请，该申请描述了针对使用巴夫德鲁胺治疗癌症的其他方法的权利要求。假设支付了所有适当的维护费，在这个系列中授予的任何专利都将在2041年到期，而不考虑潜在的专利期限延长。第六个专利系列有一项未决的美国申请，一项未决的PCT申请，以及一项未决的外国申请，描述了与巴伐卢胺的制造方法、结晶和超纯形式以及剂型有关的权利要求。假设支付了所有适当的维护费，在这个系列中授予的任何专利都将在2041年到期，而不考虑潜在的专利期限延长。第七个专利系列有一项待审的美国申请和一项待审的PCT申请，该申请描述了针对具有特定AR突变的患者使用巴夫德鲁胺治疗癌症的方法。假设支付了所有适当的维护费，这一系列中授予的任何专利都将在2041年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第八个专利家族有两项未决的美国申请，描述了使用ARV-766治疗癌症的方法。假设支付了所有适当的维护费，这一系列中授予的任何专利都将在2042年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第九个专利系列有一项未决的美国申请和14项未决的外国申请，描述了替代的基于AR的PROTAC化合物和治疗癌症的方法。任何已授予的专利
在这个家族中，假设支付了所有适当的维护费，将于2038年到期，而不考虑潜在的专利期延长。
我们拥有七个专利家族，描述了物质组成的主张，包括PROTAC目标蛋白降解物化合物，解决ER和相关的癌症治疗方法。第一个专利系列有三项已颁发的美国专利、两项正在申请的美国专利、七项已授予的外国专利和22项正在审理的外国专利申请，这些申请描述了涵盖ARV-471的物质组成和使用方法权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这一系列中授予的任何专利都将在2037年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第二个专利系列有一项未决的美国申请和一项未决的PCT申请，描述了针对使用ARV-471作为单一疗法以及与另一种抗癌剂联合治疗癌症的方法的权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这一系列中授予的任何专利都将在2040年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第三个专利系列有一项未决的美国申请，一项未决的PCT申请，以及两项未决的外国申请，这些申请描述了针对ARV-471晶体形式的权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这一系列中授予的任何专利都将在2041年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第四个专利系列有一项未决的美国申请，一项未决的PCT申请，以及一项未决的外国申请，描述了针对具有特定ER突变的患者使用ARV-471治疗癌症的方法，以及使用ARV-471和其他抗癌药物治疗癌症的方法。假设支付了所有适当的维护费，这一系列中授予的任何专利都将在2041年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第五个专利家族有一项已颁发的美国专利，一项正在申请的美国专利, 以及两项悬而未决的外国申请，描述了替代的基于ER的PROTAC化合物和用于治疗癌症的方法。假设支付了所有适当的维护费，这一系列中授予的任何专利都将在2039年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第六个专利系列有一项已颁发的美国专利，一项正在申请的美国专利，以及14项正在申请的外国申请，这些申请描述了替代的基于内质网的PROTAC化合物和治疗癌症的方法。假设支付了所有适当的维护费，这一系列中授予的任何专利都将在2038年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第七个专利系列有一项未决的美国申请，描述了针对ARV-471制造方法的权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这一系列中授予的任何专利都将在2042年到期，而不考虑潜在的专利期延长。
我们和耶鲁共同拥有七个专利家族，描述了PROTAC靶向蛋白质降解剂化合物的物质组成权利要求，涉及某些发现和其他潜在的蛋白质靶标，以及相关的使用方法。其中每一项的专利申请都在美国悬而未决。此外，其中两个家庭的专利申请正在PCT的国际阶段进行，其中四个家庭的专利申请正在向欧洲专利局申请。我们对这些专利申请的权利受下文所述的《耶鲁许可协议》管辖。
我们与基因泰克共同拥有四项未决的美国专利申请、一项未决的PCT申请和27项针对PROTAC针对特定蛋白质的目标蛋白质降解剂化合物的外国专利申请。我们对这些专利申请的权利受Genentech许可协议的约束，如下所述。
个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期是自提交非临时专利申请的最早日期起20年。在美国，美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物专利期限可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)延长专利期限，作为FDA监管审查过程中专利期限损失的补偿。延展期可以在专利到期后最多五年，但不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。在那些有资格延期的专利中，只有一项专利可以延期。欧洲和某些其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。包括巴夫德鲁胺和ARV-471在内的已颁发的美国专利可能有权延长专利期。如果我们的候选产品获得FDA批准，我们打算申请延长专利期限(如果有)，以延长涵盖经批准的候选产品的专利期限。我们还打算在任何可用的司法管辖区寻求专利期限延长；然而，不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长，以及如果批准，此类延长的长度的评估。
美国还提供专利期限调整，即PTA，根据这一规定，如果美国专利商标局在潜在专利申请的审查过程中造成延误，特定专利的期限将自动延长到20年之后。然而，潜在可用的PTA将因申请人造成的任何程度的延误而减少。
商业秘密
我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续创新来发展和保持我们的竞争优势。我们的政策要求在任何公司拥有的专利申请中被确认为发明者的发明人将权利转让给我们。我们还依赖与员工、顾问和其他顾问签订的保密协议来保护我们的专有信息。我们的政策是要求收到重要机密信息的第三方与我们签订保密协议。
商标
我们拥有PROTAC的美国服务商标注册，用于开发新的小分子药物，旨在降解致病细胞蛋白，用于肿瘤学、免疫学、炎症性疾病和中枢神经系统疾病领域的治疗。我们还拥有小分子产品PROTAC标志的美国商标注册，旨在降解致病细胞蛋白，用于肿瘤学、免疫学、炎症性疾病和中枢神经系统疾病领域的治疗。
我们还拥有美国和中国的ARVINAS服务标志注册，用于药品开发新的小分子，旨在降解致病细胞蛋白，用于肿瘤学、免疫学、炎症性疾病和中枢神经系统疾病领域的治疗。
我们还拥有ARVINAS的美国商标和服务商标注册，以Word和徽标的形式用于药物制剂和药物产品的开发，用于治疗肿瘤学、免疫学、炎症性疾病和中枢神经系统疾病领域的细胞蛋白质。ARVINAS字商标已在澳大利亚、中国和欧盟注册用于药品开发服务，并正在等待在其他几个国家注册。ARVINAS字商标还在澳大利亚、哥伦比亚、欧盟、香港、印度、新加坡、台湾和英国的药品上注册，并正在等待在其他几个国家注册。
我们还拥有美国服务标志注册，用于制药产品的黑白和彩色“降解点”标志，开发新的小分子，旨在降解致病细胞蛋白，用于肿瘤学、免疫学、炎症性疾病和中枢神经系统疾病领域的治疗。
许可证和战略协作
耶鲁大学许可协议
2013年7月，我们与耶鲁大学签订了一项许可协议，根据该协议，耶鲁大学根据特定的知识产权向我们授予了治疗或预防任何人类或动物疾病的独家全球许可，在该许可协议中，一种产品可调节一种或多种目标蛋白质的降解，我们将其称为领域，但受某些例外情况的限制。这些授权的知识产权源于耶鲁大学的克雷格·克鲁斯博士进行的研究。
我们有义务使用商业上合理的努力来实施我们与耶鲁达成的书面计划，该计划列出了与授权产品和我们的融资计划相关的任何研究和开发、测试、政府批准和商业化活动的描述。我们必须每年更新这一计划，以表明该计划迄今的进展情况，以及将特许产品商业化所需的重大活动的时间表。
根据许可协议，我们向耶鲁支付了10万美元的预付款。我们负责向耶鲁大学支付不同数额的年度许可维护费(从低到中的几万美元到中到高的数万美元)，直到首次向第三方销售任何许可产品，这是根据我们在给定年份的版税义务而记入的。截至2021年12月31日，我们已累计支付50万美元给耶鲁大学的许可证维护费。我们被要求向耶鲁大学支付，取决于具体开发和监管里程碑的实现，第一个许可产品的总金额约为300万美元，第二个许可产品的总金额约为150万美元。除前两项外，我们不需要为任何授权产品支付任何里程碑付款。虽然协议仍然有效，但我们需要向耶鲁大学支付某些许可产品在全球范围内的总净销售额的较低个位数的版税，这些版税可能会有所减少。耶鲁大学被保证支付最低版税金额(从20万美元至50万美元)在许可产品首次销售后的每一年产生净销售额。T协议要求我们还必须向耶鲁支付从我们再许可的第一个许可产品的再被许可人那里收到的特定对价的中位数-个位数到中位数-两位数的百分比。我们还负责与许可专利的起诉和维护相关的费用。最后，在某些条件下，我们向耶鲁支付的所有款项(专利费除外)将在我们对耶鲁提出的任何专利挑战悬而未决期间增加两倍。
我们还同意根据我们于2016年7月与耶鲁达成并于2018年4月修订的赞助研究协议，向耶鲁支付PROTAC靶向蛋白质降解剂研究支持。赞助的研究协议于2021年4月到期。根据修订后的赞助研究协议，我们同意在五年内向耶鲁支付总计370万美元，截至2021年12月31日，我们向耶鲁支付的总额约为370万美元。这项研究是在克鲁斯教授的监督和指导下进行的。
许可协议一直有效，直至(A)对于某些产品，即被许可专利的最后权利要求失效之日；以及(B)对于某些产品，在此类产品销售后10年。最后一项从耶鲁获得许可的专利权到期，如果它作为专利发布，并支付所有适当的维护费，目前预计将在2039年到期。我们或耶鲁可以因另一方未治愈的实质性违反某些条款而终止协议，我们可以在六个月前发出通知后方便地终止协议，如果我们未能在到期时付款、未能获得或维持足够的保险范围或未能实现指定的融资或监管里程碑事件，耶鲁可能会终止协议。如果我们资不抵债，协议将自动终止。
基因泰克许可协议
2015年9月，我们与Genentech签订了一份期权和许可协议，重点是基于我们的专有平台技术，发现PROTAC靶向蛋白降解剂，并研究目标蛋白质或靶标，如下所述排除的靶标除外。这一合作于2017年11月通过修订和重新签署的选项、许可和合作协议(我们称为重新签署的Genentech协议)扩大。
合作由一个联合研究委员会和一个联合项目团队管理，每个团队都由我们和基因泰克的代表组成。联合研究委员会和联合项目组的决定是协商一致的，各方有一票。如果联合研究委员会无法达成一致，且双方高管无法解决争端，则基因泰克拥有最终决策权，但受特定限制。
根据重新签署的基因泰克协议，基因泰克有权指定最多10个目标，以利用我们的PROTAC平台技术进行进一步的发现和研究。基因泰克可将PROTAC目标蛋白降解器为实现其作用机制而设计与之结合的任何蛋白质指定为目标，但须满足某些排除条件。基因泰克还有权在我们开始研究该Target之前的任何时间，或在我们开始研究之后的某些情况下，从协作中移除Target，并代之以非排除Target的其他Target。
一旦目标成为合作的对象，我们有义务根据各方就该目标达成的研究计划，勤奋努力地开展研究计划。我们负责为每个目标的研究计划下的活动提供资金，最高金额为研究计划中各方商定的该目标预算中规定的金额。所招致的费用超过
在预算金额内，基因泰克可以选择让我们继续进行Target的工作并向我们报销这样做的费用，也可以选择终止Target的工作。
每个目标的研究计划设想发现和研究工作将分两个阶段进行：第一阶段，我们的目标是确定一种PROTAC目标蛋白降解物，它在体外证明目标蛋白的降解；第二阶段，我们的目标是证明某些体外培养和体内研究和开发活动，但不是完成毒理学研究或其他必要的使IND成为可能的研究。对于每个目标，在第一阶段结束时，基因泰克有机会继续该目标的研究计划或终止该目标的所有活动。在每个阶段结束时，我们有义务向基因泰克提供某些交付成果，包括在阶段2结束时的数据包。基因泰克有权获得针对适用目标的适用PROTAC目标蛋白质降解器的全球独家许可，我们将其称为许可PROTAC。每个此类选项必须在我们将此类许可的PROTAC的数据包交付给基因泰克后的指定时间内执行。一旦基因泰克行使选择权，它有责任付出代价，通过在美国、欧盟和日本的首次商业销售，勤奋努力开发获得许可的PROTAC并将其商业化。
在基因泰克协议的有效期内，我们及其关联公司不得直接或间接针对合作中包含的Target进行任何小分子药理活性制剂的设计、鉴定或发现，包括某些PROTAC靶向蛋白质降解剂，其预期的主要作用机制是通过诱导该Target的蛋白酶体降解。
根据重新签署的Genentech协议的条款，我们在2015年收到了1,100万美元，并在2017年额外收到了3,450万美元的预付款和扩展目标付款。如果基因泰克对所有剩余目标行使选择权，我们有资格获得总计高达2,750万美元的额外扩张目标付款。根据特定开发里程碑的实现，我们还有资格获得每个目标总计4,400万美元的付款；根据特定监管里程碑的实现，我们还有资格获得每个目标总计5,250万美元的付款(假设两个指示获得批准)；以及根据特定销售里程碑的实现，我们有资格获得每个许可PROTAC的总计6,000万美元的付款。如果在达到里程碑时，我们没有有效的专利主张，涵盖许可的PROTAC，则这些里程碑付款可能会减少。我们还有资格在获得许可的PROTAC的净销售额上获得中位数至个位数的版税，这可能会有所减少。
除非提前终止，否则重新签署的基因泰克协议将在任何获得许可的PROTAC的所有版税期满后失效。每个被许可的PROTAC的专利权使用费期限在以下两种情况下以国家/地区为基础到期：(1)涵盖该被许可的PROTAC的最后一个到期的有效专利主张到期，或(2)关于该被许可的PROTAC的第一次商业销售十年后，取决于被许可的PROTAC的销售是否被适用的有效索赔所涵盖。授予基因泰克的最后一项专利权到期，如果它作为专利颁发，并支付所有适当的维护费，目前预计将在2042年到期。我们还可以获得额外专利的权利，包括通过发布到期日期较晚的未决专利申请，或者可以在协议中添加新的许可PROTAC，这些PROTAC受到期日期较晚的额外专利使用费条款的约束，在任何一种情况下，这都可能延长重新签署的Genentech协议的期限。为方便起见，基因泰克有权提前60天提前60天终止重新签署的基因泰克协议。如果另一方有重大违约行为，并且在指定的治愈期限内未得到纠正，则我们或基因泰克可以全部或就特定目标终止本协议。此外，如果发生涉及另一方的特定破产事件，我们或基因泰克均可终止协议。如果Genentech为了方便而终止协议，或者如果我们因Genentech未治愈的重大违约或Genentech的破产而终止协议，我们授予Genentech的所有许可证都将终止(全部或针对特定目标, 根据终止的性质而适用)。如果基因泰克因我们未治愈的实质性违约或我们的破产而终止协议，我们授予基因泰克的所有许可证都将终止(全部或针对特定目标，视终止的性质而定)，但基因泰克有权选择保留其许可证，在这种情况下，基因泰克将不再有义务努力开发和商业化适用的授权PROTAC，其对我们的付款义务将减少。
辉瑞研究合作协议
2017年12月，我们与辉瑞签订了一份研究合作和许可协议，阐明了我们的合作，以识别或优化PROTAC靶向蛋白质降解剂，这些降解剂使用我们的专有平台技术来调解目标的降解，这些技术在协议中确定或随后由辉瑞选择，但受某些排除的限制。我们将该协议称为辉瑞研究合作协议。
根据辉瑞研究合作协议，辉瑞已经指定了一些初始目标。对于每个确定的目标，我们和辉瑞将根据研究计划进行单独的研究计划。辉瑞可以对任何初始的Target候选药物进行替换，这些替换受到对该Target的研究阶段的限制。
我们和辉瑞有义务使用商业上合理的努力来完成研究计划中规定的各自活动，就我们而言，包括在每个阶段结束时提供某些可交付成果的义务。根据研究计划，我们需要提供化合物配方，并进行药代动力学/药效学和药物安全性研究和开发活动，以支持辉瑞进行的筛查和其他与Target有关的活动。在我们提供交付成果后的一段时间内，我们将暂停任何进一步活动的进行，直到辉瑞行使其继续进行的权利。如果辉瑞没有在适用的时间内行使该权利，我们将停止该Target的活动，并且该Target将不再是合作的一部分。各方将自行承担开展此类活动的费用，但我们与辉瑞同意在研究计划之外执行的任何额外工作将由辉瑞支付。
辉瑞有权在收到每个Target的适用交付成果后，在一段指定的时间内行使选择权，获得该Target的全球独家许可。如果辉瑞不行使Target的选择权，则该Target不再受辉瑞研究合作协议的约束。如果辉瑞行使这种选择权，辉瑞将拥有针对该Target的化合物开发和商业化的独家许可证，但须遵守某些尽职义务。
在辉瑞研究合作协议的有效期内，我们及其附属公司不得直接或间接开发或商业化其主要作用机制旨在针对Target的任何药理活性药物，或授予任何许可证、不起诉任何第三方的契诺或其他权利。辉瑞不得开发、制造或商业化类似于或可能与辉瑞研究合作协议涵盖的任何产品、程序、技术或流程相竞争的产品、程序、技术或流程，但受辉瑞使用我们的机密信息或专有技术的权利的某些限制所限。
在截至2018年12月31日的一年中，我们收到了一笔不可退还的预付款和总计2,800万美元的额外付款，以换取使用我们的技术许可证，并根据辉瑞研究合作协议的定义为辉瑞相关研究提供资金。如果辉瑞根据辉瑞研究合作协议为所有目标行使期权，我们有资格获得高达3750万美元的额外不可退还期权付款。我们还有权获得最高2.25亿美元的开发里程碑付款和最高5.5亿美元的基于销售的里程碑付款，用于辉瑞研究合作协议下的所有指定目标，以及PROTAC目标蛋白质降解剂相关产品的净销售额的中高个位数分级特许权使用费。2021年和2020年，我们分别收到了120万美元和440万美元的付款。辉瑞选择了一个额外的目标，并启动了总计350万美元2021年12月，计入2021年12月31日的应收账款。截至2021年12月31日，没有收到基于销售的里程碑付款或特许权使用费。
除非提前终止，否则辉瑞研究合作协议将在其下的所有版税义务到期时失效。根据辉瑞研究合作协议开发的每一种产品的专利权使用费期限将在以下两者中的较晚者为基础：(1)最后到期的有效专利权利要求到期或涵盖该产品中所含化合物的组成，或(2)该产品的首次商业销售后十年。辉瑞有权为方便起见而提前60天终止辉瑞研究合作协议的全部内容或特定目标。如果另一方严重违反协议，并且在指定的治愈期限内未得到纠正，则我们或辉瑞可以全部终止或针对特定目标终止辉瑞研究合作协议。此外，如果发生涉及另一方的特定破产事件，我们或辉瑞均可终止辉瑞研究合作协议。如果辉瑞完全终止协议，或由于我们未治愈的重大违约或我们的破产，辉瑞将保留其针对其已行使选择权的目标的许可证(除非辉瑞另有选择)，但付款义务减少。
拜耳合作协议
2019年6月，我们与拜耳签订了一项合作和许可协议，阐明了我们的合作，以识别或优化PROTAC目标蛋白质降解器，该目标降解器使用我们的专有平台技术来调解目标的降解，这些目标将由拜耳选择，但受某些排除和限制的限制。我们将该协议称为拜耳合作协议。拜耳合作协议于2019年7月生效。
对于确定的目标，我们和拜耳将根据拜耳选择的每个目标量身定做的单独研究计划进行研究计划。拜耳可以根据某些条件并根据该目标的研究阶段，对任何此类初始目标候选进行替换。
我们和拜耳有义务使用商业上合理的努力来完成我们在每个研究计划中规定的各自活动，在我们的情况下，包括在研究计划的特定阶段提供某些交付成果的义务。在合作下成立的联合指导委员会应确定是否已完成与特定目标有关的研究方案。在联合指导委员会没有做出任何此类决定的情况下，除非各方另有书面约定，对于已开始开展研究计划活动的每个目标，如果从2019年7月1日或其任何周年开始的12个月期间没有向该目标分配研究资金，并且我们将每个目标称为研究计划年，则与相关目标有关的研究计划应视为在为该目标分配资金的最后一个研究计划年度结束时完成。拜耳将在研究计划的前四个年度每年向公司支付300万美元的研究资金。如果公司在研究计划下的研究活动的成本超过拜耳在研究计划年度完成所有相关研究计划活动之前为该研究计划年度提供的研究资金，并且公司已履行其向拜耳报告研究计划成本的义务，则公司没有义务在给定的研究计划年度开展进一步的研究计划活动，除非拜耳已书面同意为此类额外活动提供资金。
在拜耳合作协议的有效期内，我们及其关联公司不得直接或间接地设计、识别、发现或开发其主要作用机制旨在抑制或降解拜耳选择或保留的任何Target的任何小分子药理活性制剂，或授予任何许可、契约不起诉人类疾病领域的任何第三方进行此类活动的权利。拜耳不得开发、制造或商业化与拜耳合作协议涵盖的任何产品、程序、技术或流程类似或可能与之竞争的产品、程序、技术或流程，但受拜耳使用Arvinas的机密信息或专有技术的权利的某些限制所限。
根据拜耳合作协议的条款，我们在2019年8月收到了总计1,750万美元的预付款。如上所述，我们有权获得高达1200万美元的额外研究资金支付，但有可能增加。我们还有资格获得最高1.975亿美元的开发里程碑和所有指定目标的基于销售的里程碑最高4.9亿美元。此外，我们有资格在PROTAC目标蛋白质降解剂相关产品的净销售额上获得中位数-个位数到低-两位数的分级版税，这可能会有所减少。
除非提前终止，否则拜耳合作协议将在其项下的所有特许权使用费义务到期时失效。根据拜耳合作协议开发的每一种产品的专利权使用费期限将在以下两种情况中以国家/地区为准：(1)涵盖该产品的制造、使用或销售的最后到期的有效专利主张到期，或(2)该产品的首次商业销售十年后到期。拜耳有权为方便起见而提前60天提前书面通知终止拜耳合作协议的全部内容或特定目标。如果另一方有重大违约行为，且在指定的补救期限内未得到纠正，则本公司或拜耳均可全部终止或针对特定目标终止拜耳合作协议。此外，如果发生涉及另一方的特定破产事件，我们或拜耳均可终止拜耳合作协议。如果拜耳因我们未治愈的重大违约或公司资不抵债而完全终止协议，拜耳可以书面方式选择保留之前确定并交付给拜耳的任何目标的许可证，但须减少付款义务。
拜耳合资企业
2019年6月，我们、拜耳和拜耳作物科学有限公司(BCS)还承诺成立一家合资企业，条件是我们、BCS和一家新成立的特拉华州有限责任公司(Oerth)之间的承诺协议或承诺协议中规定的条款。于2019年7月，于经修订的1976年《哈特-斯科特-罗迪诺反托拉斯改进法》规定的适用等待期届满后，我们完成了组建合资企业的工作，在该合资企业中，我们和BCS各自获得了Oerth的所有权权益，最初相当于所有权权益的50%。OERTH成立的目的是研究、开发和商业化PROTAC靶向蛋白质降解剂或PROTAC产品，用于农业领域的应用。预留了Oerth 15%的所有权权益，用于未来向Oerth的服务提供商授予奖励单位。
为了换取他们在Oerth的所有权权益，我们向Oerth提供了实物知识产权贡献，BCS向Oerth提供了实物知识产权贡献。此外，BCS对Oerth或总现金承诺做出了5600万美元的现金承诺，其中1600万美元是BCS为Oerth提供的与合资企业关闭有关的现金承诺。
我们和BCS在Oerth的所有权权益，以及作为Oerth成员的相应权利和义务，受我们、BCS和Oerth之间修订和重述的有限责任公司协议或LLC协议管辖。Oerth一般由管理委员会或合资公司董事会管理，董事会由四名有表决权的成员组成，其中两名由我们指定，两名由BCS指定。合营公司董事会的决定一般由经理多数票作出，每位经理有一票投票权。若干事项须征得BCS及本公司或其在合营董事会的指定经理双方同意。
我们、Oerth和BCS还签订了一项期权协议，根据该协议，双方将就Oerth在合资企业下研究、开发和商业化的PROTAC产品候选产品可能转让给BCS的某些程序和优先权利达成一致。在某些情况下，BCS将有权与Oerth签订许可证，独家研究、开发、制造、使用适用的PROTAC候选产品并将其商业化，在某些情况下也有最后的匹配权。此外，Oerth被允许接收和考虑主动提供的第三方报价，或寻求第三方报价，以获得适用的PROTAC产品候选产品的独家许可。期权协议阐明合营董事会在考虑和表决任何收购要约时将遵循的程序，以及如何评估任何收购要约的考虑因素。
我们和BCS还签订了单独的服务协议或服务协议。我们和BCS将根据我们和BCS不时达成的协议(如适用)向Oerth提供服务，并在适用的服务协议下将交付的工作声明中阐明。
我们和BCS还分别与Oerth签订了各自的知识产权贡献协议，每个协议都是一份知识产权贡献协议。根据我们与Oerth之间的IP贡献协议或公司IP贡献协议，除了某些非独家许可外，我们还向Oerth授予了独家的、全球范围内的、全额支付、免版税的许可，包括再许可的某些权利，以便在农业领域使用我们的某些PROTAC技术来研究、开发、制造、使用和商业化销售PROTAC产品。
根据BCS和Oerth之间的IP贡献协议或BCS IP贡献协议，除了某些非独家许可外，BCS及其某些关联公司向Oerth授予独家、全球、全额缴足、免版税的许可，包括再许可的某些权利，以使用BCS或其关联公司的某些知识产权，包括结合泛素连接酶复合体的泛素连接酶或部分，以及将泛素连接酶结合到与目标结合的部分上的连接物，以研究、开发、制造、使用、商业化和销售农业领域的PROTAC产品。
公司知识产权贡献协议和BCS知识产权贡献协议还包含Oerth根据Oerth开发的各种形式的知识产权分别授予我们和BCS的非独家的、全球范围的、全额支付的、免版税的许可，以研究、开发、制造、使用农业领域以外的产品并将其商业化，每种情况下都不包括由Oerth的另一方许可的知识产权。
在合营期间，在下文所述的某些有限情况下，在合营期限结束后的一年内，我们、拜耳或我们各自的任何附属公司都不得在农业领域研究、开发、制造、使用或商业化任何PROTAC产品，其主要作用机制是约束和降解任何目标，但早期研究活动和少数股权投资的某些例外情况除外。此外，如果BCS或第三方根据选项协议许可Oerth的PROTAC候选产品，则非许可方或承诺协议的一个或多个缔约方将被禁止开发、商业化或以其他方式利用任何利用PROTAC技术的产品，以在农业领域瞄准与许可候选产品相同的目标。
合资企业的期限将在《承诺协议》终止时终止。经双方书面同意，我们和BCS可以终止承诺协议。我们或BCS均可在另一方违反规定的情况下，或在另一方遭受规定的破产、清盘或类似情况的情况下，终止承诺协议。任何一方也可以按照《承诺协议》的规定，在另一方控制权发生变化时终止合同。任何一方还可以在Oerth耗尽资金的情况下终止承诺协议。
一旦任何一方因另一方特定的“不良行为”违规行为而终止，违约方将在终止后一年内继续遵守上述排他性条款。
在承诺协议终止的情况下，根据公司知识产权贡献协议授权给Oerth的所有权利都将终止，但根据Oerth在终止前签订的许可协议或在某些终止情况下授予BCS以继续研究、开发和商业化已达到现场候选状态的PROTAC产品的任何权利除外。同样，根据BCS IP贡献协议授权给Oerth的所有权利将终止，但根据Oerth在终止前签订的许可协议授权给第三方的任何权利除外。
自终止之日起，Oerth拥有的所有知识产权将由本公司和BCS共同且不可分割地拥有(本公司的权益将被独家许可给BCS，以继续研究、开发和商业化在某些特定终止事件中达到现场候选地位的PROTAC产品)，除非本公司或BCS终止关于特定不良行为人违反另一方的承诺协议，在这种情况下，Oerth拥有的知识产权此后将由非违约方独家拥有。
辉瑞ARV-471合作协议
2021年7月，我们与辉瑞签署了一项合作协议，即ARV-471合作协议，根据该协议，我们授予辉瑞全球独家开发和商业化含有我们专有化合物ARV-471的产品或授权产品的权利。
根据ARV-471合作协议，我们收到了6.5亿美元的预付款，不可退还。此外，根据授权产品的特定监管和基于销售的里程碑，我们有资格获得高达14亿美元的额外或有付款。在或有付款总额中，
4亿美元的监管里程碑与营销审批有关，10亿美元与基于销售的里程碑相关。
除某些例外情况外，我们和辉瑞将平分(50/50)授权产品的所有开发成本(包括进行任何临床试验的成本)。除下文所述的某些地区外，除某些例外情况外，我们还将平分(50/50)所有其他国家/地区授权产品在商业化和医疗事务活动中的损益。
我们将成为营销授权持有者，并在获得营销批准的情况下，在美国进行图书销售，而辉瑞将持有美国以外的营销授权。我们将与辉瑞公司确定世界上哪些地区(如果有)将由一方单独商业化，在这些地区，各方将根据各方将扮演的角色调整其在特许产品所有损益中的份额。
除非ARV-471合作协议根据其条款提前终止，否则当此类许可产品不再在该国家/地区进行商业化或开发用于商业化时，ARV-471合作协议将逐个许可产品和国家/地区到期。为了方便起见，辉瑞可以终止ARV-471合作协议的全部内容，也可以在一定的通知期内逐个地区终止。任何一方都可以因另一方未治愈的重大违约或破产而终止ARV-471合作协议。根据ARV-471合作协议的适用条款，包括因我们未治愈的重大违规行为而终止时向辉瑞支付的某些款项，在ARV-471合作协议终止时生效，我们有权保留特定的许可，以便能够继续开发许可产品。
除特定例外情况外，我们和辉瑞均同意在ARV-471合作协议有效期内，不在全球任何地方直接或间接研究、开发ARV-471合作协议以外的任何竞争产品或将其商业化。
竞争
生物技术和制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视知识产权和专有产品。虽然我们相信我们的技术、专业知识、科学知识和知识产权为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究机构。我们不仅必须与其他专注于蛋白质降解的公司竞争，而且我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。此外，我们的行业的特点是专利数量众多，专利侵权指控频繁。
我们的平台和产品重点是使用我们的小分子PROTAC靶向蛋白质降解剂发现和开发蛋白质降解疗法。其他研究嵌合小分子用于蛋白质降解的公司包括Accutar Biotech公司、C4治疗公司、卡尔根公司、福格霍恩治疗公司、Kymera治疗公司、Nurix治疗公司和Proteovant治疗公司。此外，几家大型制药公司已经公布了在这一领域的临床前或临床投资，包括AbbVie、安进、阿斯利康、勃林格-英格尔海姆公司、百时美施贵宝公司、葛兰素史克、基因泰克公司、诺华国际公司和赛诺菲安万特。自2020年以来，其中一些生物技术和制药公司已经宣布启动靶向蛋白质降解物的临床试验。除了来自其他蛋白质降解疗法的竞争外，我们开发的任何产品也可能面临来自其他类型疗法的竞争，如小分子、抗体或基因疗法。
我们的主要候选产品针对肿瘤适应症。治疗肿瘤学适应症患者的最常见方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗和靶向药物治疗。市场上有多种治疗癌症的药物，包括前列腺癌和乳腺癌。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。目前批准的一些药物疗法是有品牌的，并受专利保护，
而其他的是在通用的基础上提供的。这些批准的药物中有许多是公认的疗法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。总体而言，尽管过去几十年来癌症的治疗取得了长足的进步，目前市场上的治疗方法也为许多患者提供了好处，但这些治疗方法在一定程度上都有一定的疗效和不良事件的发生率，而且没有一种方法能成功地治疗所有患者。因此，癌症的发病率和死亡率仍然很高。
除了目前上市的药物外，还有几种用于治疗肿瘤学适应症的晚期临床候选产品，包括mCRPC和转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌。这些正在开发的产品包括，在转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌的情况下，选择性雌激素受体降解剂，并可能提供目前市场上的治疗方法所不能提供的有效性、安全性、方便性和其他好处。因此，它们可能会对我们获得市场批准的任何候选产品构成重大竞争。
如果我们的任何候选产品被批准用于我们预期进行临床试验的适应症，它们将与上述疗法和目前上市的药物以及潜在的任何正在开发的药物竞争。我们也有可能面临来自其他生物或药物方法以及其他类型疗法的竞争。
我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外, 在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响，这些付款人试图鼓励使用非专利产品。目前市场上有针对我们正在寻求的某些适应症的仿制药，预计未来几年将有更多的仿制药上市。如果我们的候选产品获得批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。
影响我们所有计划成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平和可报销。
商业化计划
我们还没有建立自己的商业组织或分销能力，因为我们的候选产品仍处于临床前和临床开发阶段。除了我们的发现合作协议外，我们保留了所有开发项目的商业化权利。如果我们的任何候选产品获得营销批准，我们将需要制定计划，将它们在美国和其他关键市场商业化。我们目前预计，我们将建立自己的专注、专门的销售和营销组织，以支持我们获得营销批准的候选产品在美国的商业化，这些产品可以利用这种能力进行商业化。我们希望利用与一个或多个第三方的各种类型的合作、联合促销、分销和其他营销安排，将我们的候选产品在美国以外的市场或需要更大规模的销售和营销组织的情况下商业化。
随着候选产品在我们的渠道中取得进展，我们的商业计划可能会改变。特别是，我们的一些研究计划针对的是潜在的更大的适应症。数据、开发计划的规模、目标市场的规模、商业基础设施的规模以及制造需求都可能影响我们在美国、欧洲和世界其他地区的战略。
制造和供应
我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。在我们的临床前研究和开发活动中，我们在药物物质和成品以及化合物的合成方面都依赖并预计将继续依赖第三方合同制造组织或CMO。我们已经聘请第三方制造商供应药物物质以及用于巴伐卢胺、抗逆转录病毒471和抗逆转录病毒766的这些物质的基础材料。我们还委托第三方制造商开发和制造巴伐卢胺、ARV-471和ARV-766的成品药物，我们正在使用这些药物，并计划在我们正在进行的和计划的1/2阶段以及计划的关键临床试验中使用这些药物。我们目前以采购订单的方式从这些制造商那里获得供应，并没有制定长期的供应安排。如果这些制造商中的任何一家因任何原因无法提供给我们，我们相信有许多潜在的替代产品，尽管我们在确定和鉴定此类替代产品时可能会出现一些延误。
我们所有的候选药物都是低分子有机化合物，通常被称为小分子，但比传统的小分子疗法要大。我们之所以选择这些化合物，不仅是因为它们的潜在有效性和安全性，也是因为它们易于合成和合理的商品成本。特别是，我们的主要候选产品是使用可靠的、可重复使用的合成工艺从现成的原料中制造出来的。这种化学物质易于放大，在制造过程中不需要特殊的设备。我们希望继续开发能够在合同制造设施中以成本效益高的方式生产的候选药物。
政府监管和产品审批
除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对生物制药产品的研究、开发、测试、制造、定价、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、销售、报销、审批后监测和报告以及进出口等方面进行广泛监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得上市批准的程序，以及遵守适用的法律和法规以及其他监管机构，都需要花费大量的时间和财力。
美国的药品审批和监管
在美国，药品受《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)以及适用的实施条例和指南的监管。负责发起和管理此类产品的临床开发计划并负责其监管批准的公司、机构或组织通常被称为赞助商。 赞助商在产品开发过程中的任何时候，包括非临床测试、临床测试、批准过程或批准后过程中，如果未能遵守适用的法规要求，可能会导致研究的进行、监管审查和批准和/或行政或司法制裁的延迟。
寻求批准在美国销售和分销新药的赞助商通常必须满意地完成以下每个步骤，然后候选产品才能获得FDA的批准：
•临床前试验，包括实验室试验、动物研究和配方研究，必须按照FDA的良好实验室实践或GLP法规和标准进行；
•在目前的良好制造规范或cGMP条件下，完成赞助商打算用于人体临床试验的药物物质和药物产品的制造，以及所需的分析和稳定性测试；
•设计临床方案，并向FDA提交用于人体临床试验的IND，该方案必须在人体临床试验开始之前生效；
•在启动每个临床试验之前，由代表每个临床地点的独立机构审查委员会或IRB批准；
•根据良好的临床实践或GCP，进行充分和良好控制的人体临床试验，以确定每个建议适应症的候选产品的安全性和有效性；
•为药物产品准备并向FDA提交新药申请，或NDA，其中不仅包括临床试验的结果，还包括候选产品的化学、制造和质量控制的详细信息，以及一个或多个拟议适应症的拟议标签；
•在适当的情况下或在适当的情况下，由FDA咨询委员会对候选产品进行审查；
•令人满意地完成FDA对制造候选产品或其部件的一个或多个制造设施(包括第三方)的检查，以评估是否符合cGMP要求，并确保设施、方法和控制足以保持产品的特性、强度、质量和纯度；
•令人满意地完成FDA对临床试验地点的任何审计，以确保符合GCP和支持NDA的临床数据的完整性；
•支付使用费，并确保FDA批准NDA，以允许销售新药产品；以及
•遵守任何批准后的要求，包括实施风险评估和缓解策略或REMS的潜在要求，以及进行FDA要求的任何批准后研究的潜在要求。
临床前研究
在赞助商开始测试具有潜在治疗价值的候选产品之前，候选产品进入临床前测试阶段，包括体外培养和动物研究，以评估药物的安全性和活性，用于在人类身上进行初步测试，并建立治疗使用的理论基础。临床前测试包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及其他评估候选产品毒性的研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能会在IND提交后继续进行。
IND和IRB流程
IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议标的的候选产品之前，必须获得这种授权。为了支持IND的申请，赞助商必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期，然后才能开始临床试验。这一等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间或之后的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始或重新开始之前解决任何悬而未决的问题。
在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。只要对患者安全有顾虑，且可能是临床、非临床和/或化学方面的新数据、发现或发展的结果，FDA就会强制实施临床搁置。
制造和控制，或CMC。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，不允许特定协议或协议的一部分继续进行，而其他协议可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定是否纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意，即调查可以继续进行。
赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，此类研究必须按照GCP进行，包括独立伦理委员会或IEC的审查和批准，以及受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。
除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。
此外，一些试验由试验赞助商组织的一个由合格专家组成的独立小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会，或称DSMB。该小组根据研究的某些可用数据，授权试验是否可以在指定的检查点进行，只有DSMB可以访问这些数据。如果确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。
扩大获得用于治疗的研究药物的机会
扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究新药产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大获取机会有关的规则和条例旨在改善可能受益于研究治疗的患者获得研究药物的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在个案的基础上获得IND项下的研究药物，用于以下治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用药物的较大人群。
在考虑为治疗一名患者或一组患者而扩大使用研究产品的IND申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在下列所有标准都适用的情况下确定是否适合：患者有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有类似或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且在要治疗的背景或条件下，潜在的风险并不是不合理的；以及将研究药物扩大用于所请求的治疗将不会干扰临床的启动、进行或完成。
可能支持产品上市批准或以其他方式危及产品潜在开发的调查。
赞助商没有义务将其药品提供给更多的人。但是，如果赞助商有关于如何响应扩展访问请求的策略，则必须使该策略可用。这一规定要求药品和生物公司公开他们的政策，扩大个人患者获得用于严重疾病的产品的机会。赞助商必须在2期或3期研究启动较早的时候，或在药物或生物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天内公开提供此类政策。2019年5月，我们获得了用于治疗mCRPC的巴伐鲁胺快速通道称号。
此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，根据FDA扩大准入计划，符合条件的患者可以在不参加临床试验和不需要FDA批准的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药品。
支持NDA的人体临床试验
临床试验涉及在符合GCP要求的情况下，在合格研究人员的监督下向人类受试者提供研究产品候选药物，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面临床试验方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。
人体临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或组合在一起。批准后还可能需要进行额外的研究。
阶段1临床试验最初是在有限的人群中进行的，以测试候选产品的安全性，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、代谢、在健康人或患者中的分布、排泄和药效学。在第一阶段临床试验期间，可以获得有关研究药物产品的药代动力学和药理作用的信息，以便设计控制良好和科学有效的第二阶段临床试验。
第二阶段临床试验通常在有限的患者群体中进行，以确定可能的不良反应和安全风险，评估候选产品对特定靶向适应症的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。赞助商可以进行多个2期临床试验，以便在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前获得信息。2期临床试验得到了很好的控制和密切监测，并在有限的患者群体中进行。
第三阶段如果第二阶段临床试验证明候选产品的一定剂量范围潜在有效，并具有可接受的安全性，则临床试验将继续进行。第三阶段临床试验是在扩大的患者群体中进行的，以进一步评估剂量，提供临床疗效的实质性证据，并在多个地理分散的临床试验地点对扩大和多样化的患者群体进行进一步的安全性测试。一项控制良好、统计稳健的3期临床试验可能旨在提供监管机构将用来决定是否批准以及如果获得批准如何适当标记药物的数据：这样的3期研究被称为“关键”。
一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。此外，如上所述，关键试验是一种临床试验，被认为满足FDA对候选产品安全性和有效性的评估要求，从而可以单独使用或与其他关键或非关键试验一起使用，以支持监管批准。一般来说，关键的试验是
3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在一个未得到满足的医疗需求领域，它们可能是2期试验。
在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的保密协议，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这种批准后的试验通常被称为4期临床试验。这些研究用于从预期治疗组中更多患者的治疗中获得额外经验，并进一步证明根据加速审批条例批准的药物的临床益处。未能在进行4期临床试验方面进行尽职调查可能会导致撤回对产品的批准。
2018年8月，FDA发布了一份题为《扩展队列：用于首个人类临床试验以加快肿瘤学药物和生物制品的开发》的指南草案，其中概述了赞助商如何在肿瘤学产品开发的早期阶段(即第一个人体临床试验)利用适应性试验设计，将传统的三个阶段的试验压缩为一个称为扩展队列试验的连续试验。支持个人扩展队列设计的信息包括在IND应用程序中，并由FDA进行评估。扩大队列试验可能会提高产品开发的效率，减少开发成本和时间。
详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意外的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养表明接触该产品的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，严重疑似不良反应的情况是否出现临床上重要的增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP并确保提交的临床数据的完整性。
最后，临床试验的赞助商被要求在美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共注册中心(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。 特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。根据FDCA的规定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违反行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。
制造业和其他监管要求
在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，尤其是必须开发用于测试最终药物的身份、强度、质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内没有发生不可接受的变质。
具体地说，FDA的规定要求药品必须在特定的经批准的设施中生产，并符合cGMP。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、部件和产品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。参与生产和分销经批准的药品的制造商和其他实体必须向FDA和一些州机构登记其机构，并接受FDA的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他要求。检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。 制造业的变化
经批准的产品的工艺、规格或容器封闭系统受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对赞助商和参与生产批准产品的任何第三方制造商提出报告和文件要求。
儿科研究
根据2003年《儿科研究公平法》或PREA，NDA或其附录必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究或赞助商计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求以及法规要求的其他信息。赞助商、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或赞助商可以随时要求对计划进行修改。
对于打算用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，FDA必须应赞助商的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备，或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期召开会议，与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在不晚于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束前，以及不迟于FDA收到研究计划后九十(90)天之前与赞助商会面。
FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。现在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。它进一步要求FDA公开发布PREA不合规信和赞助商的回应。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于被指定为孤儿的产品，尽管FDA最近已采取措施限制其认为滥用这一法定豁免的行为。
2017年的FDA重新授权法案确立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症适应症。任何公司在该法规颁布三年后提交NDA，如果该药物旨在治疗成人癌症，并针对FDA确定与儿科癌症的生长或进展密切相关的分子靶点，则必须向NDA提交儿科评估。这项研究必须设计成产生关于剂量、安全性和初步疗效的具有临床意义的儿科研究数据，以便为产品的儿科标签提供信息。
审查和批准保密协议
为了获得在美国上市的批准，必须向FDA提交营销申请，该申请必须提供足够的数据，证明拟议药物产品的预期适应症的安全性和有效性。该申请包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定药物产品的安全性和有效性，使FDA满意。
NDA是赞助商正式建议FDA批准一种新产品在美国上市和销售的一个或多个适应症的工具。每一种候选新药都必须获得批准的保密协议，才能在美国商业化。根据联邦法律，
提交大多数NDA需要缴纳申请使用费，2022年联邦财政年度，需要临床数据的申请的使用费为3,117,218美元。获得批准的NDA的赞助商还需要缴纳年度处方药产品计划费用，2022联邦财政年度的费用为369,413美元。其中一些费用有特定的例外和豁免，例如，具有孤儿指定的产品的申请费例外，当计划在特定财政年度内不从事药物生产时，计划费用例外，以及某些小企业的豁免。
在提交保密协议后，FDA在收到申请后60个日历日内对申请进行初步审查，并必须在该时间或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向赞助商发出拒绝提交或RTF决定。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受备案申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。
一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在NDA的审查过程中设定具体的绩效目标。根据该协议，90%的寻求批准新分子实体(NME)的申请将在FDA接受申请之日起10个月内进行审查，90%已被指定为“优先审查”的NME申请将在提交日起6个月内进行审查。对于寻求批准非NME产品的申请，十个月和六个月的审查期从FDA收到申请之日开始。FDA可能会将审查过程和处方药使用费法案(PDUFA)的目标日期再延长三个月，以考虑赞助商提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。
在审查申请时，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括零部件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。根据2017年的FDA重新授权法案，FDA必须实施一项协议，以加快对与某些应用有关的检查报告的回应，包括对短缺产品的申请，或那些批准取决于对检查报告中确定的条件进行补救的申请。
此外，作为批准的条件，FDA可能会要求赞助商开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性以及该产品是否为新的分子实体。
FDA可能会将一种新产品的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
FDA被授权以几种方式加快对申请的审查。根据快速通道计划，候选产品的赞助商可以在IND提交的同时或之后，要求FDA将特定适应症的产品指定为快速通道产品。 如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出满足这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道认证。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。除了其他好处，如能够与FDA有更大的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track申请的部分进行审查，这一过程称为滚动审查。
任何提交FDA上市的候选产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如突破性治疗指定、优先审查和加速批准。
•突破性的治疗指定。要获得突破性治疗计划的资格，候选产品必须用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据必须表明，这些候选产品可能在一个或多个临床显著终点上比现有疗法有显著改善。FDA将努力确保突破性候选治疗产品的赞助商获得关于高效开发计划的深入指导，确保高级管理人员和经验丰富的员工深入参与积极、协作和跨学科的审查和滚动审查。
•优先审查。如果候选产品治疗了严重的疾病，则有资格接受优先审查，如果获得批准，与市场上销售的产品相比，这将是治疗、诊断或预防的安全性或有效性的重大改进。FDA的目标是在6个月内完成对优先审查申请的审查，而不是标准审查的10个月。
•加快审批。被研究的药物产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的药物产品可能会得到加速批准。加速批准意味着，候选产品可以根据充分和良好控制的临床试验，确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响，或者基于对临床终点的影响，而不是存活或不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处，并考虑到病情的严重性、稀有性和流行度以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的候选药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料。
•再生性先进疗法。随着2016年12月通过的《21世纪治疗法》，国会授权FDA加快对被指定为再生性先进疗法的产品的审查和批准。如果产品是一种旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法，并且初步临床证据表明该候选产品有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得此称号。再生性高级治疗指定的好处包括与FDA的早期互动以加快开发和审查，突破性治疗的好处，潜在的优先审查资格，以及基于替代或中间终点的加速批准。
这些加速计划都不会改变审批标准，但它们可能有助于加快候选产品的开发或审批过程。
FDA关于保密协议的决定
在评估了申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA将发布完整的回复信或CRL或批准信。 为了达到这一结论，FDA必须确定该药物是有效的，并且其预期益处大于其对患者的潜在风险。这一“益处-风险”评估是由NDA中有关该产品的安全性和有效性的大量证据提供的。这一评估还受到其他因素的影响，包括：潜在疾病的严重性以及现有疗法在多大程度上满足了患者的医疗需求；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定风险。 与这一评估相关的是，FDA审查小组将把所有个别审查和其他文件汇编成一个“行动包”，成为FDA审查的记录。审查小组然后发布建议，FDA的一名高级官员做出决定。
CRL表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键第三阶段临床试验和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，赞助商将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或酌情给予赞助商额外六个月的延期以做出回应。 FDA已承诺在两个月或六个月内审查针对发布的CRL的重新提交，具体取决于所包括的信息类型。然而，即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。 FDA的立场是，CRL不是最终的机构行动，使该决定受到司法审查。
另一方面，批准信授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。 也就是说，批准将仅限于FDA批准的标签中描述的使用条件(例如，患者人数、适应症)。此外，根据需要解决的具体风险，FDA可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后试验，包括第4阶段临床试验，以进一步评估批准后产品的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括销售和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利产生重大影响。FDA可以根据上市后试验或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。
审批后规例
如果获得了产品上市的监管批准或现有产品的新适应症，赞助商将被要求遵守所有常规的批准后监管要求，以及FDA可能在批准过程中强加的任何批准后要求。赞助商将被要求向FDA报告某些不良反应和制造问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其是否符合现行的法规要求，包括对制造商施加某些程序和文件要求的cGMP法规。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP法规和其他法规要求。
一旦批准，如果没有遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；
•对批准后的临床试验处以罚款、警告信或暂停；
•FDA拒绝批准待决申请或已批准申请的补充剂，或撤回产品批准；
•扣押、扣留产品，或者拒绝允许产品进出口的；
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA对投放市场的处方药产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。除其他事项外，这一规定包括直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动的标准和规定。在药物获得批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。经批准后，药品一般不得用于未经FDA批准的用途，这反映在该产品的处方信息中。在美国，医疗保健专业人员通常被允许为药品标签中没有描述的此类用途开药，即所谓的标签外用途，因为FDA不监管药品的使用。然而，FDA的规定对制造商的沟通施加了严格的限制，禁止推广标签外的使用。在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。
违反《联邦食品、药品和化妆品法》和其他与处方药促销和广告有关的法规，包括《虚假索赔法》，可能会导致调查和执法行动，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。如果一家公司被发现推广非标签用途，它可能会受到FDA、司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的不利公共关系和行政和司法执法的影响。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。
第505(B)(2)条新发展区
大多数新药产品的NDA是基于两项全面的临床研究，这两项研究必须包含拟议使用的拟议新产品的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。然而，根据FDCA第505(B)(2)条，FDA被授权批准一种替代类型的NDA。这种类型的应用允许赞助商在一定程度上依赖FDA之前对类似产品的安全性和有效性的发现，或发表的文献。具体而言，第505(B)(2)条适用于为显示药物是否安全和有效而进行的调查，以及赞助商赖以批准申请的调查“并非由赞助商或为赞助商进行，而赞助商并未从进行调查的人或为其取得参考或使用权”。
因此，第505(B)(2)条授权FDA根据非赞助商开发的安全性和有效性数据批准NDA。根据第505(B)(2)条提交的NDA可能为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途提供了一种替代的、可能更快捷的途径。如果505(B)(2)赞助商能够确定依赖FDA先前的批准在科学上是适当的，则赞助商可以消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品进行更改。然后，FDA可以为所有或部分已批准参考产品的标签适应症以及第505(B)(2)节赞助商寻求的任何新适应症批准新药候选。
仿制药的缩写新药申请
1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会建立了一个简短的监管计划，授权FDA批准被证明含有与FDA先前根据NDAS批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。为了获得仿制药的批准，发起人必须提交一份简短的新药申请，或者
安达，去中情局。ANDA是一份综合文件，其中除其他事项外，还包含与有效药物成分、生物等效性、药品配方、仿制药的规格和稳定性以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序有关的数据和信息。ANDA是“缩写的”，因为它们通常不包括证明安全性和有效性的临床前和临床数据。相反，为了支持这种应用，仿制药制造商可以依赖以前根据保密协议批准的药物产品进行的临床前和临床测试，称为参考上市药物，或RLD。
具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型、药物强度和药物使用条件方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，如果仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则该仿制药在生物上等同于RLD。一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。医生和药剂师认为治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州的法律和许多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性往往导致在处方医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。
根据Hatch-Waxman修正案，FDA可能不会批准ANDA，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA为含有新化学实体的新药提供了为期五年的非专利数据排他性。就本条款而言，新的化学实体或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。这一解释在2021年4月颁布的《确保创新法案》中得到了确认。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在已经授予这种NCE排他性的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款证明，在这种情况下，赞助商可以在原始产品批准后四年提交申请。
FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。如果满足了进行新的临床研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年的NCE排他性不同，三年的排他性裁决并不阻止FDA接受自原始药物产品批准之日起寻求批准该药物的仿制药的ANDA。FDA通常在产品获得批准前不久就数据独占性的授予做出决定。
FDA必须为某些仿制药建立优先审查轨道，要求FDA在八(8)个月内审查橙皮书中列出的三(3)种或更少批准药物、不再受任何专利或监管排他性保护的药物申请，或FDA的药品短缺名单上的药物申请。FDA还被授权加快对“竞争对手仿制药”或仿制药竞争不足的药物的审查，包括在提交申请之前与药品赞助商举行会议或向其提供建议。
Hatch-Waxman专利认证和30个月的逗留
在NDA或其附录获得批准后，NDA赞助商必须向FDA列出每一项专利，并要求该专利涵盖赞助商的产品或批准的产品使用方法。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在橙色书上。FDA对患者名单的管理规定在很大程度上随着2021年1月橙书现代化法案的颁布而成为法律。
当ANDA赞助商向FDA提交申请时，赞助商必须向FDA证明橙色手册中列出的参考产品的任何专利，ANDA赞助商没有寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)条的发起人依赖对已经批准的产品进行的研究，则发起人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA发起人相同。
具体地说，发起人必须就每项专利证明：
•未提交所需专利信息的；
•上市专利已经到期的；
•所列专利尚未到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或
•所列专利无效、不可强制执行或不受新产品侵犯。
新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果发起人没有对所列出的专利提出质疑或表示不寻求批准专利使用方法，则在要求参考产品的所有列出的专利到期之前，该申请将不会被批准(但使用方法专利除外，该专利涉及发起人没有寻求批准的适应症)。
如果ANDA赞助商已向FDA提供了第四款认证，则一旦FDA接受ANDA备案，赞助商还必须向NDA和专利持有人发送第四款认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、专利到期或侵权案件中对ANDA赞助商有利的裁决后30个月。
如果第505(B)(2)条的发起人依赖对已经批准的产品进行的研究，则发起人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA发起人相同。因此，条款505(B)(2)NDA的批准可以被搁置，直到要求引用产品的所有列出的专利已经过期，直到橙皮书中列出的引用产品的任何非专利专有权，例如获得新化学实体的批准的排他性已经过期，并且在第四段认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到较早的30个月，诉讼和解或侵权案件中对条款505(B)(2)赞助人有利的裁决。
儿科排他性
儿科排他性是美国另一种类型的非专利营销排他性，如果获得批准，可以在任何专利或现有的监管排他性(包括孤儿排他性)的期限上额外附加六个月的监管排他性。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。
孤儿药物的指定和排他性
根据《孤儿药品法》，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为“孤儿药物”，这通常意味着它在美国影响的个人少于20万人，或者在没有合理预期的情况下，如果在美国开发和生产用于治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回，则该药物产品可被指定为“孤儿药物”。在提交候选产品的保密协议之前，公司必须寻求孤儿药物指定。如果这一请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿药物指定不会缩短PDUFA监管审查和批准过程的目标日期，尽管它确实传达了某些优势，如税收优惠和免除PDUFA申请费。
如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的特定适应症或用途，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤儿药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一家赞助商对相同疾病的同一药物的上市申请，除非在某些有限的情况下。孤儿排他性并不妨碍同一种罕见疾病或疾病对不同产品的批准，也不会阻止同一产品对不同情况的批准。如果一种被指定为孤儿药物的药物最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。
市场独占期从FDA批准上市申请之日起开始，仅适用于指定用于治疗该产品的疾病或状况。在某些情况下，孤儿药物排他性不会阻止另一种产品的批准，包括如果拥有孤儿药物排他性的公司无法满足市场需求，或者随后的产品被证明在更好的疗效或安全性的基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献。尽管早些时候的一项法院意见认为，孤儿药物法案明确要求FDA承认孤儿药物的排他性，但情况确实如此，无论其临床优势如何。根据总裁·特朗普于2020年12月27日签署的综合性立法，产品必须显示临床优势的要求适用于在2017年FDCA修正案颁布之前获得孤儿药物指定但尚未获得FDA批准的药物产品。
2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。目前尚不清楚FDA将如何执行这一法院裁决。
专利期限的恢复和延长
根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新药产品、其使用方法或制造方法的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期最长恢复五年。涵盖产品的专利的恢复期通常是IND开始临床研究的生效日期和申请提交日期之间的时间的一半，加上申请提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。
医疗保健法和法规
医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、咨询师、第三方付款人和客户的安排受广泛适用的州和联邦欺诈和滥用法律法规(包括反回扣和虚假索赔法律)、患者隐私法律法规以及其他可能限制业务和/或财务安排的医疗保健法律法规的约束。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规进行的限制包括：
•联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人和实体在知情和故意的情况下，直接或间接地以现金或实物形式索取、提供、支付或接受报酬，以诱导或奖励个人转介或购买、订购、租赁、安排或推荐购买、订购或租赁任何商品或服务，或推荐购买、订购或租赁任何商品或服务，这些商品或服务可能全部或部分根据联邦医疗保险和医疗补助计划进行支付；
•联邦民事和刑事虚假申报法，包括《民事虚假申报法》和《民事货币惩罚法》，禁止个人或实体在知情的情况下
向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假或欺诈性的付款要求，或故意制作、使用或导致制作或使用与虚假或欺诈性要求有关的虚假记录或陈述，或逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务；
•1996年的联邦《健康保险可携性和责任法案》，或称HIPAA，制定了额外的联邦刑法，除其他外，禁止故意和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述的计划；
•HIPAA，经《经济和临床卫生信息技术法案》及其颁布的条例修订，包括45 C.F.R.第160和164部分，规定了有关隐私、安全和数据泄露通知的规则；
•《反海外腐败法》，或FCPA，禁止公司及其中间人为了获得或保留业务或以其他方式寻求优惠待遇而向非美国官员支付、提供或承诺不正当的报酬；
•联邦医生透明度要求被称为医生支付阳光法案，根据患者保护和平价医疗法案，经医疗保健教育协调法案或平价医疗法案修订，或ACA，要求联邦医疗保险、医疗补助或国家儿童健康保险计划覆盖的药品、医疗器械、生物和医疗用品的制造商每年向美国卫生与公众服务部内的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与该实体向医生、其他医疗保健提供者和教学医院支付和其他价值转移有关的信息，以及医生持有的所有权和投资利益。其他保健提供者及其直系亲属；和
•类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务。
此外，一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息。此外，一些州和地方法律要求在该司法管辖区注册药品销售代表。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
医药保险覆盖面与医疗改革
在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。FDA和其他政府当局批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的联邦医疗保险和医疗补助等政府健康计划、商业健康保险公司和管理型医疗机构为该产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。
为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。第三方付款人不承保产品的决定可能会降低医生的使用率
该产品获得批准，并对销售、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。
控制医疗费用也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
过去几年里，联邦和州政府提出了多项提案，涉及药品和生物制药产品的定价、限制药品、生物制品和其他医疗产品的覆盖范围和报销范围、政府控制以及美国医疗保健体系的其他改革。
2010年3月，总裁·奥巴马签署了经《医疗和教育负担能力协调法》修订的《患者保护和平价医疗法案》，或统称为《平价医疗法案》。此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案，向提供商支付的医疗保险付款每财年总计减少高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2030年。这些联邦医疗保险自动减支措施已暂停至2022年3月底。从2022年4月到2022年6月，1%的自动减支将生效，此后将恢复2%的全部自动减支。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。
自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着总裁·特朗普于2017年12月22日签署的《2017年减税和就业法案》的颁布，国会废除了《个人强制令》。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为税法的一部分被废除，ACA的剩余条款也无效。美国最高法院于2020年11月10日审理了这起案件，并于2021年6月17日驳回了这起诉讼，因为发现原告没有资格挑战ACA的合宪性。 关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。
特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，2021年1月28日，总裁·拜登撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项命令，联邦机构被指示重新审查：破坏对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA的示威和豁免，可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求；破坏
健康保险市场或其他医疗保险市场；使其更难参加医疗补助和根据ACA登记的政策；以及降低保险或经济援助负担能力的政策，包括对受抚养人的负担能力。
在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。 2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。 这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。
此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前是正在进行的诉讼的主题，但至少有六个州(佛蒙特州、科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已经通过法律，允许从加拿大进口药物，目的是开发SIPs供FDA审查和批准。 此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的避风港，拜登政府也将这些安排的实施推迟到2023年1月1日。
2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。 该命令指示卫生与公众服务部(HHS)在45天内制定一项计划，以打击处方药的过度定价，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。 2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。
在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。 例如，一些州要求药品制造商和药品供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理、批发分销商，披露有关药品定价的信息。 此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。
欧盟对医药产品的审查和批准
为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的众多不同的监管要求。无论是否获得FDA对产品的批准，赞助商都需要获得类似非美国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。审批过程最终因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。然而，具体地说，欧盟(European Union)对医药产品的审批流程与美国大体相同。它需要令人满意的完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品的安全性和有效性的每一个建议的适应症。它还要求向相关主管当局提交营销授权申请，或MAA，并由这些主管部门授予营销授权，然后产品才能在欧盟销售和销售。
临床试验批准
2022年1月31日，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号在欧盟生效，取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在一个以上的欧洲联盟成员国或欧盟成员国进行的临床试验的发起人将只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由EMA监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管当局和公众使用。
新规定没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才可以在特定的研究地点开始临床试验。
与在美国一样，进行某些临床试验的各方必须在欧盟的EudraCT网站上公布临床试验信息：https://eudract.ema.europa.eu..
欧盟的顶级称号
2016年3月，欧洲药品管理局(EMA)发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症通常很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药物计划，或称Prime，旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，人类医药产品委员会(CHMP)或高级治疗委员会(CAT)的专门机构联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会层面对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。
儿科研究
在获得欧盟的营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有亚组的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施。所有销售许可程序的各自要求在(EC)第1901/2006号条例，即所谓的儿科条例中规定。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。EMA的儿科委员会，或PDCO，可能会批准推迟某些药物的开发，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。当不需要或不适合开发儿童药物时，PDCO也可以给予豁免，例如针对只影响老年人口的疾病。在提交MAA或修改现有的营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。
营销授权
要在欧盟监管制度下获得产品的营销授权，赞助商必须根据EMA管理的中央程序或欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序或互认程序)提交MAA。营销授权只能授予在欧盟设立的赞助商。(EC)第1901/2006号条例规定，在欧盟获得营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有亚类的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准(1)特定产品豁免、(2)类别豁免或(3)推迟PIP中包括的一项或多项措施。
中央程序规定由欧洲委员会授予在整个欧洲经济区(即欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威)有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对特定产品，包括通过某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗药品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括用于治疗癌症的产品，必须实行集中程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。在某些其他情况下，应申请人的请求，也可使用集中程序。
在中央程序下，CHMP负责对产品进行初步评估，并负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。根据欧盟的中央程序，如果申请者需要提供补充信息或书面或口头解释来回答CHMP的问题，则评估MAA的最长时限为210天，不包括时钟停顿。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大利益时，CHMP可能会给予加速评价。如果CHMP接受这一请求，210天的时限将减少到150天，但如果CHMP认为不再适合进行加速评估，它可以恢复到中央程序的标准时限。在这一期限结束时，CHMP就是否应该批准与医药产品有关的销售授权提供科学意见。在收到CHMP的最终意见后15个历日内, 欧盟委员会必须准备一份关于销售授权申请的决定草案。该决定草案必须考虑到该意见和欧盟法律的任何相关规定。在就医药产品的集中授权申请作出最后决定之前，欧洲委员会必须与人用药品常设委员会协商。常设委员会由欧盟成员国代表组成，由一名无投票权的欧盟委员会代表担任主席。欧洲议会也有相关的“权利”。欧洲议会的作用是确保欧盟委员会在决定批准或拒绝批准营销授权方面没有越权。
欧盟委员会可能会批准所谓的“特殊情况下的营销授权”。这样的授权是针对赞助商能够证明其
无法提供在正常使用条件下的有效性和安全性的全面数据，因为有关产品的预期用途的适应症非常罕见，无法合理地期望赞助商提供全面的证据，或者在目前的科学知识状态下，无法提供全面的信息，或者收集此类信息将违反公认的医学道德原则。因此，在特殊情况下，可在某些特定义务的约束下批准营销授权，这些义务可能包括：
•赞助商必须在主管当局规定的时间内完成已确定的研究计划，其结果构成重新评估收益/风险概况的基础；
•有关药品只能根据医疗处方供应，在某些情况下只能在严格的医疗监督下使用，可能是在医院，如果是放射性药物，则由授权人员使用；以及
•包装传单和任何医疗信息必须提请医生注意，有关所涉药品的现有细节在某些具体方面尚不充分。
在特殊情况下，上市授权须接受年度审查，以在年度重新评估程序中重新评估风险与收益的平衡。授权的延续与年度重新评估有关，负面评估可能会导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，医药产品的上市授权的续期遵循与“正常”销售授权相同的规则。因此，在特殊情况下的营销授权最初为五年，之后授权将无限期地生效，除非EMA决定安全理由值得再延长一次五年。
欧盟委员会还可以在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前，批准所谓的“有条件营销授权”。如果(I)候选产品的风险-收益平衡为正，(Ii)赞助商很可能能够提供所需的全面临床试验数据，(Iii)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(Iv)相关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险，则可对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药品)授予这种有条件的营销授权。有条件的销售许可可包含销售许可持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改的条件和/或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。
欧盟药品规则明确允许欧盟成员国通过国家立法，禁止或限制销售、供应或使用任何含有、组成或源自特定类型的人类或动物细胞的医疗产品，如胚胎干细胞。虽然我们正在开发的产品不使用胚胎干细胞，但某些欧盟成员国的国家法律可能会禁止或限制我们将产品商业化，即使它们已获得欧盟营销授权。
与集中授权程序不同，分散营销授权程序需要单独向产品销售所在的每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并由其单独批准。这一申请与将通过中央程序提交给环境管理机构进行授权的申请相同。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草稿。由此产生的评估报告将提交给有关欧盟成员国，这些成员国必须在收到评估报告和相关材料后90天内决定是否批准该报告和相关材料。如果有关欧盟成员国出于对公众健康的潜在严重风险的担忧而不能批准评估报告和相关材料，争议内容可提交欧盟委员会，其决定对所有欧盟成员国具有约束力。
相互承认程序的基础同样是欧盟成员国的主管当局接受欧盟其他成员国的主管当局对某一医药产品的销售授权。国家营销授权的持有者可以向欧盟成员国的主管当局提交申请，要求该主管部门承认另一个欧盟成员国的主管当局提供的营销授权。
欧盟的监管数据保护
在欧盟，根据2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包获得批准的创新医药产品有资格获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。第(EC)726/2004号条例对按照集中授权程序授权的药品重复了这一权利。数据排他性防止授权这些创新产品的仿制药的发起人在八年内参考创新者的数据来评估仿制药(删节)申请。在额外的两年市场排他期内，可以提交和授权仿制药营销授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，任何仿制药都不能进入欧盟市场。如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多11年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，从而使创新者获得规定的数据独占期，另一家公司也可以销售该产品的另一版本，前提是该公司获得了基于MAA的营销授权，该MAA具有药物试验、临床前试验和临床试验的完整独立数据包。
授权期和续期
上市授权书的初始有效期原则上为五年。根据欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局对风险-收益平衡的重新评估，营销授权可在五年后续签。为此，上市授权书持有人必须在上市授权书失效前至少六个月，向EMA或主管当局提供关于质量、安全性和有效性的文件的综合版本，包括自授予营销授权书以来引入的所有变化。欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可基于与药物警戒有关的正当理由，决定继续进行为期五年的上市授权期。一旦随后最终续签，上市授权的有效期为无限期。任何授权之后，如果没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权的欧盟成员国的市场上(所谓的日落条款)。
儿科排他性
如果赞助商在所有欧盟成员国获得营销授权，或获得欧盟委员会在集中程序中授予的营销授权，并且针对儿科人群的研究结果包含在产品信息中，即使是否定的，该药物也有资格通过延长补充保护证书(SPC)的期限获得额外六个月的合格专利保护期。
孤儿药物的指定和排他性
通过(EC)第847/2000号条例实施的条例(EC)第141/2000号规定，一种药物可被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗(1)在提出申请时在欧盟影响不超过万分之五的危及生命或长期衰弱的疾病，或(2)在欧盟危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。对于上述任何一种情况，发起人必须证明没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗所涉疾病的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大益处。
一旦获得授权，孤儿药品有权在所有欧盟成员国享有10年的市场排他性，并在开发和监管审查过程中获得一系列其他好处，包括为研究方案提供科学援助，通过覆盖所有成员国的集中营销授权程序进行授权，以及减少或取消注册和营销授权费用。但是，在十年内，经原孤儿药品销售许可证持有人同意，或者原孤儿药品生产商不能供应足够数量的，可以对具有相同孤儿适应症的类似药品批准上市。具有相同孤儿适应症的类似药品也可获准上市，如果该产品比原始孤儿药品更安全、更有效或在临床上更好。此外，如果能够根据现有证据证明最初的孤儿药物具有足够的利润而不足以证明维持市场排他性是合理的，则可将市场排他性期限缩短至6年。
欧盟和其他司法管辖区的专利期延长
欧盟还规定通过补充保护证书(SPC)延长专利期。获得SPC的规则和要求与美国类似。最高专利委员会可以将专利的有效期延长到原定到期日之后的五年，并可以为一种药物提供最多十五年的市场排他性。如果获得儿科专营权，这些期限可以再延长六个月，这将在下文详细描述。尽管SPC在整个欧盟都可以获得，但赞助商必须在各国的基础上申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。
获得营销授权后的监管要求
如果一种医药产品在欧盟获得授权，营销授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：
•必须确保遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则。这些规则可以规定授权后的研究和额外的监测义务。
•授权药品的制造还必须严格遵守适用的欧盟法律、法规和指南，包括第2001/83/EC号指令、第2003/94/EC号指令、(EC)第726/2004号条例和欧盟委员会良好制造规范指南。这些要求包括在生产医药产品和活性药物成分时遵守欧盟cGMP标准，包括在欧盟以外制造活性药物成分以打算将活性药物成分进口到欧盟。
•授权药品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和面向药品处方者和/或普通公众的广告，在欧盟受到严格监管，特别是在修订后的2001/83EC指令下，并受欧盟成员国法律的约束。在整个欧盟，直接面向消费者的处方药广告是被禁止的。
英国脱欧与英国的监管框架
英国于2020年1月31日退出欧盟。欧盟和英国就贸易与合作协议中的新伙伴关系达成协议，该协议于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日生效。该协定主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。此后，欧盟和英国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理。因此，该协定力求最大限度地减少货物贸易壁垒，同时承认，由于联合王国不再是单一市场的一部分，边境检查将不可避免。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监督英国的药品和医疗器械，根据国内法律，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士
北爱尔兰继续受制于《北爱尔兰议定书》下的欧盟规则。MHRA将依靠《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或HMR，作为管理药品的基础。HMR已将在联合王国退出欧盟之前就已存在的管理医药产品的欧盟法律文书主体纳入国内法。
此外，尽管英国2018年数据保护法“实施”并补充了欧盟的“一般数据保护条例”(GDPR)，已于2018年5月23日获得皇家批准，目前在英国生效，但仍不清楚根据GDPR将数据从欧洲经济区(EEA)转移到英国是否仍然合法。贸易与合作协议规定了一个过渡期，从2021年1月1日起，在此期间，英国在处理和转移个人数据方面将被视为欧盟成员国，为期四个月。这可能会再延长两个月。在此之后，英国将成为GDPR下的“第三国”，除非欧盟委员会就向英国转移个人资料作出充分决定。英国已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从联合王国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。
一般资料保障规例
收集、使用、披露、转移或以其他方式处理与欧盟个人有关的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的GDPR管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2,000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。
批准产品的定价决策
在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟成员国可以选择限制其国家健康保险制度提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司固定自己的产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导以限制处方。最近，欧盟许多国家增加了药品要求的折扣金额，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易，即欧盟成员国低价和高价之间的套利, 可以进一步降价。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。
员工与人力资本
截至2021年12月31日，我们约有280名全职员工。在这些全职员工中，大约有Y从事研发活动的员工有220人，其中180人拥有高级学位，和近似值赖斯60从事一般和行政活动。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。
我们认识到，吸引、激励和留住有才华的员工对我们的成功至关重要。我们重视员工的健康和健康。我们的目标是提供创新的项目，提供选择、质量和价值。我们的目标是创造一个公平、包容和赋权的环境，让我们的员工能够在其中成长和提升他们的职业生涯，总体目标是发展、扩大和留住我们的员工队伍，以支持我们目前的渠道和未来的业务目标。我们的成功还取决于我们吸引、吸引和留住不同员工群体的能力。我们努力招聘和留住多元化和充满激情的员工队伍，包括提供具有竞争力的薪酬和福利方案。
我们的人力资本资源目标包括，如适用，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。我们提供全面的福利计划，提供资源帮助员工管理他们的健康、财务和工作外的生活。
可用信息
我们的网站地址是www.arvinas.com。通过我们的网站，我们免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据修订后的1934年《交易法》第13(A)和15(D)节或交易法提交或提交的报告修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交或提交此类报告后，我们将在合理可行的范围内尽快通过我们的网站提供这些报告。我们亦在执行人员、董事及10%股东向我们提供文件副本后，在合理可行的范围内尽快在合理可行的范围内，免费提供我们的行政人员、董事及10%股东根据交易所法案第16条向美国证券交易委员会提交的报告。此外，我们经常使用我们的网站发布有关我们的业务、产品开发计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为“投资者+媒体”的部分中的信息，作为有关我们的信息来源。
我们网站上的信息并未以引用方式并入本Form 10-K年度报告中，因此不应被视为本Form 10-K年度报告的一部分。我们的网站地址包含在本年度报告的Form 10-K中，仅作为非活跃的技术参考。
美国证券交易委员会还建立了一个网站，其中包含报告、代理材料和信息声明等信息，网址为http://www.sec.gov.
第1A项。风险因素。
投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本Form 10-K年度报告中包含的所有其他信息，包括我们的综合财务报表和本Form 10-K年度报告中其他地方的相关附注。如果实际发生以下任何一种风险，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况都可能受到重大影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计至少在未来几年内会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
我们的净亏损总额1.91亿美元截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为1.193亿美元和7030万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为
6.829亿美元。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，主要通过出售我们的股权、我们的合作收益、赠款资金和债务融资来为我们的运营提供资金。我们仍处于候选产品开发的早期阶段，尚未完成任何候选产品的开发。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：
•继续我们的候选产品巴夫德古拉胺(ARV-110)的1/2期临床试验和巴夫德谷酰胺与阿比特龙联合治疗转移性去势抵抗前列腺癌(MCRPC)的1b期临床试验，并在mCRPC患者中启动巴伐鲁胺与标准护理药物联合的一个或多个1b期队列扩展；
•继续我们的候选产品ARV-471的1/2期临床试验和ARV-471与Palboclib联合的1b期临床试验，并启动额外的1b期队列扩大与标准护理药剂的结合，每个扩大用于局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者，并启动早期乳腺癌的机会研究窗口；
•继续我们的候选产品ARV-766在男性mCRPC患者中的第一阶段临床试验，并在2022年启动计划中的第二阶段队列扩大试验；
•应用我们的PROTAC发现引擎将更多候选产品推进到临床前和临床开发中；
•扩展我们的PROTAC发现引擎的功能；
•为任何成功完成临床试验的候选产品寻求市场批准；
•最终建立销售、营销和分销基础设施，并扩大外部制造能力，将我们可能获得市场批准的任何产品商业化；
•扩大、维护和保护我们的知识产权组合；
•雇用更多开发人员，包括临床和监管人员以及科学人员；以及
•增加运营、财务和管理信息系统和人员，以支持我们的研究、产品开发和未来的商业化努力，并支持我们作为上市公司的运营。
如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行试验，或者在为或完成我们的临床试验或任何候选产品的开发建立适当的制造安排方面出现任何延误，我们的费用可能会增加到超出我们预期的水平。
由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将产生的增加费用的时间或金额，或者我们何时能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品多样化，甚至继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。
我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会盈利。
我们于2019年启动了前两个候选产品的临床开发，并于2021年启动了第三个候选产品的临床开发，我们预计还需要很多年(如果有的话)，我们才能拥有准备好商业化的候选产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发、获得营销批准并将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括
完成候选产品的临床前测试和临床试验，发现更多候选产品，与第三方就生产候选产品的临床用品建立安排，获得候选产品的上市批准，以及制造、营销和销售我们可能获得上市批准的任何产品。
如果我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计将产生与任何经批准的候选产品商业化相关的巨额成本。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。
我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究或产品开发计划或未来的商业化努力。
我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是当我们继续我们正在进行的和启动我们计划中的巴伐鲁胺、ARV-471和ARV-766临床试验、推进我们的其他肿瘤学和神经退行性项目并继续研究和开发、启动更多的临床试验以及可能为我们的主导计划和其他候选产品寻求上市批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。作为一家上市公司，我们已经并预计将继续承担与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发计划或任何未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
截至2021年12月31日，我们拥有约15亿美元的现金、现金等价物、限制性现金和有价证券。我们相信，截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物、受限现金和有价证券将使我们能够在2024年后的多个额外年份为我们计划的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•我们正在进行的巴夫德古拉胺、ARV-471和ARV-766临床试验的进展、成本和结果，以及巴夫德古拉胺、ARV-471和ARV-766的任何未来临床开发；
•我们其他候选产品和开发计划的临床前和临床开发的范围、进度、成本和结果；
•我们追求的其他候选产品的数量和开发要求，包括我们的其他肿瘤学和神经退行性研究项目；
•我们与辉瑞，Inc.，Genentech，Inc.和F.Hoffman LaRoche Ltd.(统称为Genentech)和拜耳股份公司(Bayer AG)合作取得的成功；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•未来商业化活动的成本和时间，包括产品制造、市场营销、销售和分销，对于我们获得市场批准的任何候选产品；
•我们获得上市许可的候选产品的商业销售收入(如果有的话)；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；以及
•我们有能力以有利的条件与其他生物技术或制药公司建立额外的合作安排，以开发我们的候选产品或将其商业化。
确定潜在的候选产品以及进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售我们预计在许多年内不会有商业用途的产品，如果根本没有的话。因此，我们将需要获得大量额外资金来实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。
筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
在此之前，如果我们能够从产品销售中获得可观的收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。尽管我们可能会通过与辉瑞、基因泰克和拜耳的合作获得潜在的未来付款，但我们目前没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和股权融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。
如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。
我们有限的经营历史可能会使我们的股东很难评估到目前为止我们业务的成功和评估我们未来的生存能力。
我们于2013年开始运营，到目前为止，我们的运营仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、进行发现和研究活动、提交专利申请、确定潜在的候选产品、进行临床前研究、与第三方就生产我们的候选产品的首批数量建立安排以及进行早期临床试验。2019年，我们启动了候选产品巴伐卢胺的第一阶段临床试验，后来在2019年和2021年，我们分别启动了我们的候选产品ARV-471和ARV-766的第一阶段临床试验。我们所有其他候选产品仍处于临床前开发阶段。我们还没有证明我们有能力成功完成任何临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，如果我们有更长的经营历史，股东对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。
此外，作为一家年轻的企业，我们可能会遇到无法预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们需要在某个时候从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。
我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，股东不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。
正在进行的新冠肺炎大流行已经并可能继续影响我们启动和完成当前或未来的临床前研究或临床试验的能力，扰乱监管活动或对我们的业务和运营产生其他不利影响。此外，这场大流行可能会继续对世界各地的经济造成不利影响，这可能会对我们的业务和运营造成不利影响。
正在进行的新冠肺炎大流行已导致许多政府采取措施，通过隔离、旅行限制、加强边境审查和其他措施来减缓疫情的传播。疫情的爆发和政府采取的应对措施也对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为出现了劳动力短缺；供应链中断；设施和生产暂停；对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降。疫情的未来进展及其对我们业务和业务的影响是不确定的。
我们和我们的合同制造组织(CMO)和合同研究组织(CRO)可能面临中断，这些中断可能会影响我们启动和完成临床前研究或临床试验的能力，包括我们的设施中断或采购对我们的研发活动至关重要的物品，例如，制造我们的候选产品所使用的原材料、我们临床前研究和临床试验的实验室用品或用于临床前试验的动物，在每种情况下，由于应对疫情的持续努力，可能会出现短缺。例如，我们在纽黑文的实验室在2020年3月至5月的部分时间内关闭，这限制了我们可以为早期研究项目进行的生物学工作，并增加了我们对CRO的依赖。我们和我们的CRO和CMO可能面临与我们正在进行的临床试验或未来的临床试验相关的中断，原因包括研究新药(IND)启用研究的延迟、生产中断、获得必要的机构审查委员会或其他必要的现场批准的能力，以及临床试验现场的其他延误，包括与现场人员配备相关的延误。例如，在2020年第一季度，我们中国的一家制造商推迟了生产用于生产抗逆转录病毒-471的药物物质的某些积木。应对新冠肺炎疫情可能会重新分配监管和知识产权方面的资源，从而对我们推进监管审批和保护知识产权的能力产生不利影响。此外，由于旨在限制面对面互动的措施，我们可能会面临监管会议和审批的障碍。
疫情已经对金融市场造成了重大干扰，并可能继续造成这种干扰，这可能会影响我们通过公开募股筹集更多资金的能力，也可能影响我们股票价格和股票交易的波动性。此外，这场大流行可能会对世界各地的经济造成重大影响，这可能会对我们的业务和运营造成不利影响。我们无法确定新冠肺炎疫情对我们业务的整体影响，它有可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
税法的变化可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。经冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案修订的2017年减税和就业法案，通常被称为TCJA，对修订后的1986年美国国内收入法进行了重大修订。除其他事项外，TCJA包含对公司税的重大变化，包括将公司税率从最高边际税率35%降至21%的统一税率，将净利息支出的减税限制在调整后收益的30%(某些小企业除外)，将净运营亏损的减除限制在本年度应纳税所得额的80%，以及消除在2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的净运营亏损结转净额(尽管任何此类净运营亏损可以无限期结转，此类净运营亏损发生在1月1日之前的纳税年度，2021年一般有资格追溯到五年内)，对离岸收入征收一次性减税，无论这些收入是否汇回国内，取消美国对外国收入的征税(受某些重要例外情况的限制)，允许立即扣除某些新投资，而不是随着时间的推移扣除折旧费用，以及修改或废除许多业务扣除和抵免。
除了CARE法案，作为国会应对新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年还颁布了包含税收条款的经济救济立法。的监管指引
TCJA和这样的额外立法正在并将继续进行，这样的指导最终可能会增加或减少这些法律对我们的业务和财务状况的影响。此外，由于2021年美国总统行政当局和参议院控制权的变化，可能会颁布额外的税收立法；任何此类额外的立法都可能对我们的公司产生影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守TCJA和额外的税收立法。
我们可能无法利用我们净营业亏损的很大一部分结转和研发税收抵免结转。
截至2021年12月31日，我们结转的联邦净营业亏损为3.736亿美元，州和地方净运营亏损结转3.469亿美元以及联邦和州研发税收抵免结转分别为1,520万美元和340万美元。如果到期未使用，这些净营业亏损和税收抵免结转将不能用于抵消我们未来的所得税负债。
此外，根据《守则》第382条和州法律的相应规定，如果一家公司在三年内经历了按价值计算的某些股东的股权所有权发生了超过50%的“所有权变更”，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能会受到限制。我们相信，由于2018年7月和2020年12月公司所有权的变更，我们的联邦净营业亏损受到年度限额的限制，这是代码第382节所定义的。尽管有这些限制，我们预计联邦净营业亏损将在未来两年内根据第382条完全可用，受该准则下的任何其他限制的约束。此外，我们未来可能会因为股票所有权的变化而经历所有权变化，其中一些变化可能不在我们的控制范围之内。如果我们确定发生了所有权变更，而我们利用历史净营业亏损和税收抵免结转的能力受到实质性限制，则会有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。
还有一种风险是，由于监管改革，如暂停使用净营业亏损，或其他不可预见的原因，我们现有的净营业亏损可能到期或无法抵消未来的所得税负债。如上所述，税法或其实施或解释的变化可能对我们的业务和财务状况产生不利影响，经CARE法案修订的TCJA包括美国联邦税率的变化以及管理净营业亏损结转的规则，这些变化可能会显著影响我们利用净营业亏损抵消未来应纳税收入的能力。此外，一个州产生的净营业亏损不能用来抵消另一个州产生的收入。出于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用净营业亏损和其他税收属性的一大部分。
与我们的候选产品的发现和开发相关的风险
我们基于我们的PROTAC技术平台发现和开发候选产品的方法未经验证，这使得我们很难预测开发任何产品的时间、成本和成功开发的可能性。
我们的PROTAC技术平台是一个相对较新的技术。我们未来的成功取决于这种新的治疗方法的成功开发。在我们的巴伐洛胺第一阶段临床试验开始之前，还没有使用嵌合小分子方法来降解蛋白质的候选产品，例如我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂，还没有在人体上进行测试。美国或欧洲尚未批准这种类型的候选产品，开发嵌合小分子治疗产品可行性的基础数据既是初步的，也是有限的。我们还没有，也可能不会成功地证明我们的任何候选产品在临床试验中或之后获得上市批准的有效性和安全性。我们还没有完成任何候选产品的临床试验，也还没有完成任何候选产品在人体上的安全性评估。因此，我们目前或未来的任何候选产品的治疗可能会产生我们目前无法预测的不良影响。
由于这些因素，我们更难预测产品候选开发的时间和成本，我们也无法预测我们的PROTAC发现引擎或任何类似或竞争对手的蛋白质降解平台的应用是否会导致任何产品的开发和上市批准。我们未来遇到的任何与我们的PROTAC发现引擎或
我们的任何研究计划都可能导致重大延误或意外成本，或可能阻碍商业上可行的产品的开发。这些因素中的任何一个都可能阻止我们完成临床前研究或我们可能启动的任何临床试验，或者将我们可能及时或有利可图地开发的任何候选产品商业化。
我们的开发工作还处于早期阶段。如果我们无法将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。
我们的开发工作还处于早期阶段。2019年，我们启动了候选产品巴伐卢胺的第一阶段临床试验，后来在2019年和2021年，我们分别启动了我们的候选产品ARV-471和ARV-766的第一阶段临床试验。我们所有其他候选产品仍处于临床前开发阶段。我们从产品销售中获得收入的能力将在很大程度上取决于我们一种或多种候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计这种情况在很多年内都不会发生。我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：
•圆满完成临床前研究；
•成功启动临床试验；
•成功的患者登记和完成临床试验；
•从适用的监管机构获得上市许可的收据和相关条款；
•为我们的候选产品获得并维护专利和商业秘密保护以及法规排他性；
•与第三方制造商安排，或建立制造能力，为我们的候选产品的临床和商业供应；
•建立销售、营销和分销能力，并在获得批准后单独或与他人合作启动我们产品的商业销售；
•如果患者、医疗界和第三方付款人批准了我们的产品，则接受我们的产品；
•获得并维持第三方保险和适当的补偿；
•在获得批准后，保持产品持续可接受的安全状况；以及
•有效地与其他疗法竞争。
如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。
药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生意外成本或遇到延迟。
我们于2019年启动了我们的候选产品巴夫加卢胺和ARV-471的第一阶段临床开发，并于2021年启动了ARV-766的第一阶段临床试验。我们所有其他候选产品都处于临床前开发阶段。对于我们的候选产品来说，失败的风险很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明有效或安全，或者是否会获得上市批准。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。在我们可以开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究，以支持我们在美国计划的IND或在其他司法管辖区的类似应用。我们不能确定我们的临床前试验和研究的及时完成或结果，也不能预测FDA或美国以外的类似监管机构是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前试验和研究的结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。
临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。我们可以
在临床试验期间或临床试验的结果中遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，包括：
•监管机构或机构审查委员会不得授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；
•我们可能会在与预期试验地点就可接受的临床试验合同或临床试验方案达成协议方面遇到延误或无法达成协议；
•我们候选产品的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发计划；
•我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的多，这些临床试验的登记速度可能比我们预期的要慢，或者参与者退出这些临床试验的速度可能比我们预期的要高；
•我们的第三方承包商可能未能及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务，或者根本不遵守；
•由于各种原因，我们可能不得不暂停或终止我们候选产品的临床试验，包括发现参与者暴露在不可接受的健康风险中；
•监管机构或机构审查委员会可能会因各种原因要求我们或我们的调查人员暂停或终止临床试验，包括不符合监管要求；
•我们的候选产品可能有不良副作用或其他意想不到的特征，导致我们或我们的调查人员、监管机构或机构审查委员会暂停或终止试验；
•在我们进行临床试验的国家或周边地区，不可预见的全球不稳定，包括政治不稳定或大流行或传染病爆发(如新冠肺炎大流行)造成的不稳定，可能会推迟我们临床试验的开始或完成时间；
•我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高；以及
•我们的候选产品的供应或质量或对我们的候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足或不充分。
如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：
•延迟获得我们的候选产品的上市批准；
•根本没有获得上市批准；
•获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；
•获得包括重大使用或分销限制或安全警告在内的标签的批准；
•接受额外的上市后测试要求；或
•在获得上市批准后将该产品从市场上撤下。
如果我们在临床前研究或临床试验或在获得上市批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。
此外，癌症治疗有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常最初只批准三线使用的新疗法。当癌症被发现得足够早时，一线疗法，通常是激素疗法、手术、放射疗法或这些疗法的组合，有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当先前的治疗无效时，对患者进行二线和三线治疗。我们目前对巴夫加鲁胺、ARV-471和ARV-766的临床试验是在接受过治疗的患者身上进行的。随后，对于那些被证明是足够有益的产品(如果有的话)，我们预计可能会寻求批准作为一线治疗，但我们开发的任何候选产品，即使获得批准，也可能不会被批准用于一线治疗，在任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。
如果在我们可能开发的任何候选产品的开发过程中发现严重的不良事件、不良副作用或意想不到的特征，我们可能需要放弃或限制这些候选产品的进一步临床开发。
除了我们正在进行的巴伐洛胺、ARV-471和ARV-766的早期临床试验外，我们还没有在人体临床试验中评估任何候选产品。我们无法预测我们可能开发的任何候选产品何时或是否会被证明对人类是安全的。不能保证我们的PROTAC技术不会引起不良的副作用。
任何蛋白质降解产品中的一个潜在风险是，健康的蛋白质或不以降解为目标的蛋白质将被降解，或者目标蛋白质本身的降解可能会导致不良事件、不良副作用或意外特征。在我们正在进行的、计划中的或未来的任何临床研究中，使用我们的PROTAC技术可以降解健康的蛋白质或不以降解为目标的蛋白质。在使用我们的PROTAC技术进行治疗后，还存在延迟不良事件的潜在风险。
如果我们开发的任何候选产品与严重的不良事件或不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或者将其开发限制在不良事件、不良副作用或其他特征不太普遍、不那么严重或从风险收益角度来看更容易接受的特定用途或子群，其中任何一种都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。许多最初在治疗癌症或其他疾病的早期测试中表现出希望的候选产品后来被发现会产生副作用，阻碍候选产品的进一步临床开发，或者限制它们在市场上的竞争力。
早期临床试验和临床前研究的结果可能不能预测未来的结果。临床试验的初步成功可能不代表这些试验完成后或在后期试验中取得的结果。
临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果，早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后所取得的结果。特别是，我们正在进行的早期临床试验的患者数量很少，可能会使这些试验的结果不太能预测后来的临床试验的结果。例如，即使成功，我们的巴夫德古拉胺和ARV-471的1/2期临床试验以及ARV-766的1期临床试验的剂量递增或扩大部分的结果可能无法预测这些候选产品或我们的任何其他候选产品的进一步临床试验的结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。我们目前或未来的临床试验可能最终不会成功，也不会支持我们任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验的候选产品有很高的失败率。制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人鼓舞的结果。我们临床开发中的任何这样的挫折都可能对我们的业务和运营结果造成实质性的损害。
我们不时宣布或公布的临床试验的临时顶线和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。
有时，我们可能会公布临床试验的临时顶线或初步数据。临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。例如，我们在正在进行的巴伐鲁胺和ARV-471的1/2期临床试验中披露的初步安全性、耐受性、药代动力学和疗效数据可能不能代表这些试验完成后获得的全部结果。初步或最重要的数据也要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。
如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的上市批准可能会被推迟或阻止。
如果我们无法根据FDA或美国以外的类似监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。特别是，我们正在为mCRPC男性患者进行巴伐鲁胺的1/2期临床试验，为局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者进行ARV-471的1/2期临床试验，以及为mCRPC男性患者进行ARV-766的1期临床试验。我们无法预测招募患者参加这些适应症试验的难度有多大。因此，我们识别和招募符合条件的患者进行巴伐鲁胺、ARV-471和ARV-766临床试验的能力可能是有限的，或者可能导致比我们预期的更慢的招募。此外，我们的一些竞争对手正在对与我们的候选产品具有相同适应症的候选产品进行临床试验，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。患者入选受到其他因素的影响，包括：
•正在调查的疾病的严重程度；
•有关试验的资格标准；
•接受研究的候选产品的感知风险和收益；
•促进及时登记参加临床试验的努力；
•竞争疗法的可获得性；
•医生的病人转诊做法；
•因手续不便而给患者带来的负担；
•在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；以及
•临床试验地点的近似性和对潜在患者的可用性。
2020年4月，我们宣布，由于新冠肺炎大流行，我们正在进行的巴伐洛胺1/2期临床试验的两个试验地点已公开宣布暂停临床试验的患者登记，包括我们的试验。此外，我们正在进行的ARV-471 1/2期临床试验的一个试验站点暂停了临床试验的患者登记，包括我们的试验。虽然每个试验地点的暂停已经解除，但如果患者受到病毒的影响，或者由于疫情爆发而害怕前往或无法前往我们的临床试验地点，我们在正在进行的和计划中的临床试验中可能会面临招募或留住患者的困难。例如，由于新冠肺炎筛查速度减慢，我们的抗逆转录病毒471试验中的一个队列的登记出现了短暂的延迟。
我们无法招募足够数量的患者参加临床试验，这将导致严重的延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和产品上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。
我们正在开发，并可能继续开发我们的候选产品与其他药物相结合。如果FDA或美国以外的类似监管机构不批准这些其他药物，或撤销他们对此类药物的批准，或者如果我们选择结合我们的候选产品进行评估的药物出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得批准或将我们的产品推向市场。
我们目前正在进行巴夫德古拉胺和ARV-471的临床试验，并打算对巴夫德古拉胺和ARV-471以及可能的其他候选产品与其他疗法相结合进行其他临床试验。例如，在2020年第四季度，我们启动了使用ARV-471治疗局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者的1b期队列扩大，并将其与Palbociclib(一种CDK4/6抑制剂，目前已被批准用于乳腺癌患者的治疗)联合使用；在2021年第四季度，我们启动了巴伐鲁胺与阿比特龙联合治疗mCRPC男性患者的1b阶段临床试验，阿比特龙是一种激素治疗药物，目前获准用于前列腺癌患者的治疗。我们没有开发或获得市场批准，也没有制造或销售任何目前批准的药物，我们正在或可能与巴夫德鲁胺或ARV-471联合研究。如果FDA或美国以外的类似监管机构撤销了对我们确定要开发ARV-471的药物或与之联合使用的药物的批准，我们将无法将巴伐鲁胺或ARV-471与此类被撤销的药物联合销售。
如果这些药物中的任何一种出现安全性或有效性问题，我们可能会遇到重大的监管延迟，FDA或美国以外的类似监管机构可能会要求我们重新设计或终止适用的临床试验。如果我们使用的药物被替换为我们选择的巴伐鲁胺或ARV-471适应症的护理标准，FDA或美国以外的类似监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。此外，如果制造或其他问题导致我们决定与巴伐利亚胺或ARV-471联合使用的药物供应短缺，我们可能无法在目前的时间表上或根本无法完成巴伐利亚胺或ARV-471的临床开发。
即使巴伐鲁胺或ARV-471获得上市批准或商业化，以便与其他现有药物联合使用，我们仍将面临FDA或美国以外的类似监管机构可能撤销对与巴伐利亚胺或ARV-471联合使用的药物的批准，或者这些现有药物可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们开发任何其他候选产品与其他药物或癌症以外的适应症联合使用，我们将面临类似的风险。这可能导致我们自己的产品被从市场上撤下，或者在商业上不那么成功。
我们可能不会成功地发现或发现其他潜在的候选产品。
我们战略的一个关键要素是应用我们的PROTAC发现引擎来解决广泛的靶点和新的治疗领域。我们正在进行的治疗发现活动可能无法成功地确定对治疗癌症或其他疾病有用的候选产品。我们的研究
项目最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：
•在进一步研究后，潜在的候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得上市批准或获得市场接受的药物；或
•潜在的候选产品可能在治疗他们的目标疾病方面无效。
确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在一个最终被证明是不成功的潜在产品候选上。如果我们无法确定适合临床前和临床开发的候选产品，我们将无法在未来时期从产品销售中获得收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格造成不利影响。
我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。
生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专有产品。我们面临并将继续面临来自第三方的竞争，这些第三方使用蛋白质降解、抗体治疗、抑制性核酸、基因编辑或基因治疗开发平台，以及专注于更传统治疗方式的公司，如小分子抑制剂。竞争可能来自多种来源，包括大型制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。
我们知道有几家生物技术公司专注于开发用于蛋白质降解的嵌合小分子，包括Accutar Biotech，Inc.，C4 Treateutics，Inc.，Cullgen Inc.，Foghorn Treateutics，Inc.，Kymera Treateutics，Inc.，Nurix Treateutics，Inc.和Proteovant Treateutics，Inc.此外，几家大型制药公司已经公布了在这一领域的临床前投资，包括AbbVie、安进、阿斯利康、勃林格-英格尔海姆公司、百时美施贵宝公司、葛兰素史克、基因泰克、诺华国际公司和赛诺菲安万特。自2020年以来，其中一些生物技术和制药公司已经宣布启动靶向蛋白质降解物的临床试验。
我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外, 在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响，这些付款人试图鼓励使用非专利产品。目前市场上有针对我们正在寻求的某些适应症的仿制药，预计未来几年将有更多的仿制药上市。如果我们的候选产品获得批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。
与依赖第三方有关的风险
如果我们与辉瑞的合作不成功，我们可能无法利用ARV-471的市场潜力。
2021年7月，我们与辉瑞签署了一项合作协议，即ARV-471合作协议，根据该协议，我们授予辉瑞全球独家开发和商业化含有我们专有化合物ARV-471的产品或授权产品的权利。尽管根据ARV-471合作协议的条款，我们和辉瑞将平分(50/50)授权产品的所有开发成本，包括进行临床试验的成本，但除非有某些例外，否则我们对辉瑞用于授权产品开发或商业化的资源的数量和时间的控制是有限的。我们从ARV-471合作协议中获得收入的能力将在一定程度上取决于辉瑞能否成功履行该协议中分配给它的职能。我们无法预测与辉瑞的合作是否成功，也不能保证这种合作将以最有效的方式或根本不会导致授权产品的开发或商业化。
如果与辉瑞的合作不能成功开发许可产品并将其商业化，或者如果辉瑞终止ARV-471合作协议，我们可能不会收到ARV-471合作协议下基于特定监管和销售里程碑的14亿美元或有付款中的任何一笔。
我们目前依赖于，并预计将继续依赖于与第三方的合作，以研究、开发和商业化我们可能开发的某些候选产品。如果任何这样的合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。
我们目前拥有，并预计在未来寻找更多的第三方合作伙伴，用于我们的一些PROTAC项目的研究、开发和商业化。例如，2015年9月，我们与Genentech签订了研究合作协议，并于2017年11月进行了修订和重述；2017年12月，我们与辉瑞公司签订了研究合作协议；2019年7月，我们与拜耳公司达成了研究合作协议；2021年7月，我们与辉瑞公司达成了开发和商业化合作协议。我们任何其他合作安排的可能合作者包括大中型制药公司和生物技术公司。与第三方的任何此类安排可能会限制我们对我们的合作者用于开发或商业化我们可能寻求与他们开发的任何候选产品的资源的数量和时间的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。
涉及我们的研究计划或我们可能开发的任何候选产品的合作，包括我们与辉瑞、基因泰克和拜耳的合作，给我们带来了以下风险：
•协作者在确定他们将应用于这些协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权。例如，我们与基因泰克的合作由一个联合研究委员会和联合项目团队管理，该团队由我们和基因泰克的代表组成，基因泰克拥有最终决策权。同样，我们与辉瑞和拜耳的研究合作由来自我们和我们的合作伙伴的同等数量的代表组成的联合研究委员会管理，我们的合作伙伴拥有最终决策权。
•协作者不得对我们可能开发的任何候选产品进行开发和商业化，或可能基于临床试验结果、协作者战略重点的变化或可用资金或外部因素(如转移资源或创造竞争优先权的收购或业务合并)选择不继续或续订开发或商业化计划。
•基因泰克、辉瑞和拜耳拥有广泛的权利，可以在独家的基础上选择任何蛋白质降解开发的目标，即使是对我们来说，只要不被我们根据条款排除在外。
并可能选择我们正在考虑但尚未采取足够行动将其排除在合作项下的目标。
•合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供不足的资金，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试。
•如果合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的产品或候选产品竞争的产品。
•拥有一个或多个产品的营销和分销权利的合作者可能不会投入足够的资源来营销和分销这些产品或产品。
•合作者可能无法正确获取、维护、强制执行或保护我们的知识产权或专有权利，或可能以某种方式使用我们的专有信息，从而危及我们的专有信息或使我们的专有信息失效，或使我们面临潜在的诉讼。例如，根据适用的合作安排，辉瑞、基因泰克和拜耳拥有针对特定许可程序强制执行或保护某些知识产权的优先权利，虽然如果协作者不这样做，我们可能有权承担此类知识产权的强制执行和保护，但我们这样做的能力可能会因他们的行为而受到损害。
•合作者和我们之间可能会发生纠纷，导致我们的产品或候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致昂贵的诉讼或仲裁，从而分散管理层的注意力和资源。
•在我们的合作中发现的情况下，我们可能会失去某些有价值的权利，包括如果我们经历了控制权的变更。
•合作可能会终止，如果终止，可能会导致需要额外的资金来进一步开发适用的候选产品或将其商业化。例如，基因泰克、辉瑞和拜耳都可以在规定的通知期内终止其与我们的全部协议或与特定目标有关的协议，在某些情况下可短至60天，或与我们在特定时间段内仍未治愈的重大违约有关。
•协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们现在或未来的合作伙伴参与业务合并，在这种合作下继续追求和强调我们的产品开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止。
如果我们的合作没有导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能不会根据合作获得任何未来的研究资金、里程碑或版税付款。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选产品。此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。所有与产品开发、市场营销相关的风险 本年度报告中以Form 10-K形式描述的审批和商业化适用于我们合作者的活动。
我们未来可能会决定与制药和生物技术公司合作，开发我们可能开发的任何候选产品，并将其商业化。这些关系，或类似的关系，可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻找合适的合作者方面，我们可能面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们达成最终协作协议的能力将取决于我们对协作者的资源和专业知识的评估、拟议协作的条款和条件以及提议的协作者对几个因素的评估。如果我们将权利授权给
我们或我们的合作伙伴可能开发的任何候选产品，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。
我们可能会寻求建立更多的合作。如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。
为了充分发挥我们的PROTAC发现引擎的潜力，并加快其他PROTAC项目的开发，我们计划继续有选择地寻求与具有特殊经验(包括开发和商业专业知识和能力)的领先生物制药公司的合作。我们在吸引合适的合作伙伴以推进我们可能寻求合作的任何候选产品的开发方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或其他监管机构批准的可能性，候选产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点、任何现有合作协议的条款以及一般的行业和市场条件的情况下对这种所有权提出挑战，就可能存在这种不确定性。合作者还可能有机会就类似适应症的其他候选产品或技术进行合作，并将不得不评估这样的合作是否比我们的合作更具吸引力。
协作是复杂且耗时的谈判、记录和执行。此外，大型制药公司之间的整合减少了未来潜在合作者的数量。我们现有的合作协议限制了我们与潜在合作者就某些条款达成未来协议的能力。例如，我们已经向Genentech、辉瑞和拜耳授予了发现、开发和商业化针对某些蛋白质目标的PROTAC靶向蛋白质降解剂的独家权利，在这些协议的条款期间，我们将被限制向其他方授予使用我们的PROTAC技术用于这些靶标的权利。我们达成的任何合作都可能限制我们与其他潜在合作者就特定条款或涵盖类似目标适应症达成未来协议的能力。
我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款或根本无法谈判合作。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场并从产品销售中产生收入，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。
我们依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验。
我们依赖并预计将继续依靠第三方CRO来进行巴伐鲁胺的1/2期临床试验、ARV-471的1/2期临床试验、ARV-766的1期临床试验和任何其他计划中的临床试验，目前还不打算独立进行巴伐鲁胺、ARV-471和ARV-766或我们的其他候选产品的任何临床试验。与这些第三方的协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排，那将推迟我们的产品开发活动。
我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照适用的IND中的一般研究计划和方案进行。此外，FDA要求遵循通常被称为良好临床实践或GCP的标准来进行、记录和报告临床试验结果，以确保
这些数据和报告的结果是可信和准确的，审判参与者的权利、完整性和保密性受到保护。
此外，这些第三方可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。
我们依赖第三方合同制造机构来制造药品物质和成品，以供临床前试验和临床试验的候选产品使用，并预计将继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖可能会增加我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖并预计将继续依赖第三方CMO来生产药物和成品，以及用于制造药物的积木。这种对第三方的依赖可能会增加我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们可能无法与第三方制造商建立协议或以可接受的条件这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：
•依赖第三方进行监管、合规和质量保证；
•第三方可能违反制造协议；
•可能盗用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术；以及
•第三方可能在代价高昂或对我们造成不便的情况下终止或不续签协议。
对于我们的候选产品，我们只有有限的技术转让协议，这些协议不适用于商业供应。我们在采购订单的基础上获得了许多关键材料。因此，我们没有关于我们的候选产品和其他材料的长期承诺安排。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们将需要与第三方建立商业生产协议。
第三方制造商可能无法遵守当前良好的制造实践或cGMP、法规或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。
我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。因此，我们可能无法优先使用这些设施，甚至根本无法使用。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。
我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们的一些制造商位于美国以外，包括总部设在中国和印度的药品原料制造商。由于新冠肺炎疫情的影响，我们制造商的供应中断的风险增加了，而且在2020年第一季度，我们中国的一家制造商推迟了用于生产抗逆转录病毒-471病毒的药物的某些组块的生产。虽然这件事
生产延迟不会延迟我们候选产品的整体临床开发，但我们候选产品的积木、药物物质或药物产品的制造可能会出现其他延迟，这可能会对我们的临床开发产生重大不利影响。
如果我们目前的合同制造商不能按协议履行，我们可能被要求更换这些制造商。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但我们可能会在确定和认证任何此类替代制造商时产生额外成本和延误，或者无法与任何替代制造商达成协议。
我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或产品的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。
与我们的候选产品商业化相关的风险
即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。
如果我们的任何候选产品获得市场批准，它可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前的癌症治疗方法，如化疗和放射治疗，在医学界得到了很好的确立，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能无法从产品销售中获得可观的收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：
•与替代疗法相比的疗效和潜在优势；
•任何副作用的发生率和严重程度，特别是与替代疗法相比；
•我们有能力以具有竞争力的价格出售我们的产品；
•与替代疗法相比，给药的方便性和简易性；
•目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；
•有实力的营销、销售和分销支持；
•提供第三方保险和适当的补偿；
•与其他产品批准有关的任何上市批准的时间；
•患者权益倡导团体的支持；以及
•任何对我们的产品与其他药物一起使用的限制。
如果我们无法建立销售和营销能力，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。
我们没有销售或营销基础设施，也没有生物制药产品的销售、营销或分销经验。为了使我们获得上市批准的任何产品取得商业成功，我们需要建立销售、营销和分销能力，要么是我们自己，要么是通过与第三方的合作或其他安排。
我们目前预计，我们将建立自己的专注、专门的销售和营销组织，以支持我们获得营销批准的候选产品在美国的商业化，这些产品可以利用这种能力进行商业化。建立我们自己的销售和营销能力涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这些努力可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。
可能会阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：
•我们无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售和营销人员；
•销售人员无法接触到医生或说服足够数量的医生开出任何未来的产品；
•缺乏销售人员提供的配套产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及
•与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用。
如果我们无法建立自己的销售和营销能力，并与第三方达成提供这些服务的安排，我们的产品销售收入和我们的盈利能力(如果有的话)可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成安排，以营销和销售我们的候选产品，或者可能无法以我们可以接受的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，这些第三方中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。
即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。
管理新药产品上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家/地区获得候选产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入(如果有的话)产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。
我们成功地将任何候选产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府医疗保健计划、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和足够的补偿。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。政府当局和第三方付款人越来越多地要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们商业化的任何产品都可能无法获得保险和报销，即使有，报销水平也可能不令人满意。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为我们的产品获得并维持足够的报销可能很困难。我们可能被要求进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或相对于其他疗法的报销水平。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。
对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里为我们开发的任何经批准的产品获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。
针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。
我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品有关的固有产品责任风险，如果我们以商业方式销售我们可能开发的任何产品，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：
•对任何候选产品或我们可能开发的产品的需求减少；
•终止临床试验；
•撤销对已批准药品的上市批准、召回、限制批准或“黑箱”警告或禁忌症；
•临床试验参与者的退出；
•相关诉讼的巨额抗辩费用；
•对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
•收入损失；
•损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；
•减少管理层资源以推行业务策略；以及
•无法将我们可能开发的任何产品商业化。
我们目前总共持有1,000万美元的产品责任保险，每个事故的上限为1,000万美元，这可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大临床试验，如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们将需要增加产品责任保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法为我们的技术和产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到损害，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们在美国和其他国家获得和维护专利和其他专利保护的能力，这些保护涉及我们的专有技术和
产品。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的新技术和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。任何向第三方披露或盗用我们的机密专有信息都可能使竞争对手迅速复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。此外，我们拥有、共同拥有或许可的专利申请可能无法在美国或其他国家颁发专利。
专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道，我们是否是第一个在我们拥有、共同拥有或许可的专利或未决专利申请中提出要求的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的发明人。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争对手的技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。
此外，我们可能受到第三方将现有技术提交给美国专利商标局或美国专利商标局的预发行，或者除了干扰程序外，我们还可能参与反对、派生、复审各方间审查、授予后审查或其他授予后程序，挑战我们或我们的许可人的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。
我们拥有、共同拥有和许可的专利产业包括专利申请，其中许多都处于起诉的早期阶段。即使我们拥有、共同拥有和许可的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们拥有、共同拥有或许可的专利。
专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有的、共同拥有的和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致失去独占性或经营自由，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有、共同拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。
专利法或专利法的改变可能会降低我们专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。
专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。美国专利商标局制定了新的法规和程序来管理《莱希-史密斯法案》的管理，与《莱希-史密斯法案》相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交申请的发明人条款，于2013年3月16日生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。此外，对于所有权利要求都有权在2013年3月16日之前获得优先权的申请，可以由第三方发起干扰程序或由美国专利商标局提起诉讼，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。
此外，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，限制了专利权人可以提起专利侵权诉讼的范围，缩小了某些情况下可用的专利保护范围，或在某些情况下削弱了专利所有者的权利，此外，根据专利法，还有其他悬而未决的问题尚未得到法院的决定性解决。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。
根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，并可能削弱我们获得新专利或强制执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。此外，欧洲专利制度在起诉期间允许的修改类型上相对严格，但近年来欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。遵守这些法律法规可能会限制我们未来获得对我们的业务可能重要的新专利的能力。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利、许可人的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能会侵犯我们已颁发的专利、我们许可方的专利或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵、耗时和不可预测的。我们对被认为是侵权者的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们许可人的专利全部或部分无效或不可强制执行，狭隘地解释专利权利要求或以我们的专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。即使我们成功地主张了我们的专利，法院也可能不会判给足以补偿我们损失的补救措施。
我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能无法获得，也可能无法以商业合理的条款获得。
第三方可能持有对我们的产品开发重要或必要的知识产权，包括专利权。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们自己的技术或产品商业化，在这种情况下，我们将被要求获得该第三方的许可。此类知识产权的许可可能无法获得，或可能无法以商业上合理的条款获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
许可和获取第三方知识产权是一种竞争性做法，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能采取我们可能认为必要的许可或获取第三方知识产权的战略。
有吸引力，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们有竞争优势，因为他们更大的规模和现金资源，或者更强的临床开发和商业化能力。我们可能无法成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们的商业成功取决于我们以及我们的合作伙伴开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和制药行业，有相当多的知识产权诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括干扰、复审和各方间审查美国专利商标局的诉讼程序和外国司法管辖区的反对意见和其他类似程序。
我们可能会成为未来与我们的产品和技术有关的知识产权诉讼或诉讼的一方或受到威胁，包括干扰、派生、复审或各方间审查美国专利商标局的诉讼程序。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。可能存在我们目前不知道的第三方专利，即与我们候选药物的使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。
如果我们被有管辖权的法院认定侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发和营销我们的产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化，包括通过法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。
如果我们未能履行我们在当前和未来与第三方的知识产权许可和融资安排中的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。
我们与耶鲁大学签署了一项许可协议，该协议为我们的PROTAC目标蛋白质降解技术提供了基本的知识产权。本许可协议将勤奋、开发和商业化时间表以及里程碑式的付款、特许权使用费、保险和其他义务强加给我们。如果我们未能履行我们的义务，包括实现特定的里程碑事件，耶鲁可能有权终止本许可，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销我们从耶鲁获得许可的知识产权涵盖的任何产品，并可能面临其他处罚。这种情况将对我们的业务前景造成重大不利影响。出于各种目的，我们可能会与第三方签订额外的许可和资金安排，这也可能会对我们施加类似的义务。
终止我们当前或未来的任何许可将减少或取消我们在这些协议下的权利，并可能导致我们不得不谈判条款较差的新协议或恢复协议，或导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。上述任何一项都可能阻止我们将其他候选产品商业化，这可能会对我们的经营业绩和整体财务状况产生实质性的不利影响。
除上述风险外，我们未来许可的知识产权可能包括第三方拥有的知识产权下的再许可，在某些情况下通过多个级别。因此，我们许可人的行为可能会影响我们使用我们的再许可知识产权的权利，即使我们遵守了许可协议下的所有义务。如果我们的许可人或任何上游许可人未能履行他们在协议下的义务，根据这些协议，他们获得了转授给我们的权利，或者如果此类协议被终止或修改，我们开发和商业化我们候选产品的能力可能会受到实质性损害。
此外，我们无权控制对我们所有获得许可和再许可的知识产权的起诉、维护和执行，即使我们拥有这种权利，我们也可能需要我们的许可人和上游许可人的合作，但这可能不会实现。例如，根据耶鲁许可协议，任何专利申请和根据协议颁发的专利仍属于耶鲁大学的财产，耶鲁大学有权选择专利律师。如果我们或我们的许可人不能有效地起诉、维护和执行我们许可和再许可的知识产权，我们的业务可能会受到不利影响。
我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工、顾问、承包商或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。
我们雇用的个人以前曾受雇于大学以及其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们已经从合作者、潜在的被许可方和其他第三方那里收到了机密和专有信息。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即这些员工或我们使用或披露了任何此类员工前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们还可能面临前雇主或其他第三方对我们的专利拥有所有权权益的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。我们可能无法成功地为这些索赔辩护，如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如有价值知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功了，诉讼也可能导致巨额成本和声誉损失，并分散我们管理层和其他员工的注意力。
此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工、顾问和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。此类转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。
知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。
即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利局提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段向美国专利商标局和外国专利局支付。美国专利商标局和外国专利局在专利申请过程中要求遵守一些程序、文件、费用支付和其他要求。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利或专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。
除了为我们的一些候选技术和产品寻求专利外，我们还依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。
如果我们不能根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和外国根据类似的法律获得专利期限的延长，从而有可能延长我们的候选产品的营销排他性期限，我们的业务可能会受到损害。
根据FDA批准我们的候选产品上市的时间、期限和细节，涵盖每种候选产品或其使用的一项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》获得专利期延长。延展期可以在专利到期日之后的五年内延长，但不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。哈奇-瓦克斯曼法案允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利。在我们的候选产品获得监管部门批准后，某些国家/地区也可能会延长类似的专利期限。然而，我们可能不会在美国或任何其他国家/地区获得延长专利期的许可，例如，由于未能在适用的最后期限内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用的要求。此外，政府当局提供的延期期限以及在任何此类延期期间的专利保护范围可能比我们要求的要短。
如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的产品的期限可能会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后更快地获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。
对于某些专利，我们只有有限的地理保护，我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在世界各地为我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。覆盖我们在世界所有国家的候选产品的许可内专利可能同样昂贵得令人望而却步，如果有这样的机会的话。而且，即使在我们开发或商业化我们候选产品的司法管辖区内，授权或备案、起诉和捍卫专利也可能昂贵得令人望而却步或不切实际。竞争对手可以在我们没有获得专利保护或获得许可的专利的司法管辖区使用我们和我们许可方的技术来开发他们自己的产品，并进一步可能向我们和我们的许可方拥有专利保护的地区出口侵权产品，但执法力度不如美国或欧盟。这些产品可能与我们的候选产品竞争，而我们或我们的许可方的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
此外，我们可能会决定放弃国家和地区的专利申请，因为它们仍然悬而未决。每项国家或地区专利的授予程序是一个独立的程序，可能导致相关专利局拒绝申请，而实质上类似的申请由其他机构批准的情况。例如，相对于其他国家，中国对专利性的详细描述要求更高。此外，仿制药制造商或其他竞争对手可能会对我们或我们的许可人专利的范围、有效性或可执行性提出质疑，要求我们或我们的许可人进行复杂、漫长和昂贵的诉讼或其他诉讼。仿制药制造商可以开发、寻求批准并推出我们产品的仿制药版本。同样常见的情况是，根据国家的不同，同一候选产品或技术的专利保护范围可能会有所不同。
一些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧盟的法律或法规，许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫专有权方面遇到了重大困难。此外，某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密或其他形式的知识产权的执行，这可能会使我们难以阻止某些司法管辖区的竞争对手以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。
在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，此外还可能使我们或我们许可人的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能增加我们或我们许可人的专利申请不颁发的风险，或者可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而可能会向敌方支付损害赔偿或其他补救措施，这可能具有重大的商业意义。如果我们胜诉，判给我们的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护我们的知识产权的努力可能不充分，这可能会对我们在所有预期的重要国外市场成功地将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。如果我们或我们的许可人在保护知识产权方面遇到困难，或因其他原因无法有效保护对我们在这些司法管辖区的业务至关重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低，我们可能在这些司法管辖区面临额外的竞争。
在一些司法管辖区，强制许可法迫使专利权人向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫在与我们的业务相关的专利下向第三方授予许可，或者如果我们或我们的许可人被阻止针对第三方执行专利权，我们的竞争地位可能会在这些司法管辖区受到严重损害。
与我们候选产品的监管审批和营销相关的风险以及其他法律合规性问题
FDA的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法为我们的候选产品获得上市批准，我们的业务将受到实质性损害。
获得FDA批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管当局的重大自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们还没有获得任何候选产品的上市批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品都可能永远不会获得营销批准。
我们的候选产品可能会因多种原因而未能获得上市批准，包括以下原因：
•FDA可能不同意我们临床试验的设计或实施；
•我们可能无法向FDA证明候选产品对于其建议的适应症是安全有效的；
•临床试验结果可能不符合FDA批准的统计显著性水平；
•我们可能无法证明候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；
•FDA可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；
•从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持向FDA或其他提交的新药申请或NDA，或在美国获得上市批准；
•FDA可能会发现与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施存在缺陷或无法批准；以及
•FDA的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。
这一漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。FDA在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，并决定何时或是否获得我们任何候选产品的监管批准。即使我们相信从我们候选产品的临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA的批准。
此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选产品，其适应症少于或超过我们要求的范围，可能不批准我们打算对产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。
即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得部分或全部候选产品的商业化审批。如果我们无法获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的候选产品商业化，我们创造收入的能力将受到实质性损害。
我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、存储、批准、
广告、促销、销售和分销、出口和进口都受到美国FDA和其他监管机构以及美国以外的EMA和类似监管机构的全面监管。未能获得候选产品的营销批准将阻止我们将候选产品商业化。我们尚未在美国或任何其他司法管辖区为我们的任何候选产品提交申请或获得营销批准。
作为一家公司，我们在提交和支持获得市场批准所需的申请方面没有经验，预计在这一过程中将依赖第三方临床研究组织或其他第三方顾问或供应商来帮助我们。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业用途。新的抗癌药物通常只适用于对现有治疗没有反应或复发的患者群体。
无论是在美国还是在国外，获得市场批准的过程都是昂贵的，如果获得批准的话，可能需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。
如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得我们候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。
如果未能在外国司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在海外销售，并可能限制我们从产品销售中获得收入的能力。
为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们和任何合作者都必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的上市审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。我们和任何合作者可能不会及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。
在美国以外的许多国家，候选产品也必须获得报销批准，才能在该国销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格，如果获得批准，也需要得到批准。获得非美国监管批准和遵守非美国监管要求可能会给我们和任何合作伙伴带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的候选产品在某些国家/地区推出。此外，如果我们或任何合作者未能获得在美国境外销售我们的候选产品所需的非美国批准，或者如果我们或任何合作者未能遵守适用的非美国监管要求，我们的目标市场将会减少，我们实现我们候选产品全部市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。
此外，由于英国退出欧盟，我们可能面临在英国寻求营销批准的更高风险，通常称为英国退欧。 英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰将继续受欧盟根据北爱尔兰议定书制定的规则的约束。MHRA将依靠《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或HMR，作为管理药品的基础。在联合王国退出欧盟之前就已经存在的管理医药产品的欧洲联盟法律文书主体的国内法中纳入了《HMR》。由于英国脱欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销批准方面的任何延误，都可能迫使我们限制或推迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。
我们预计，在将我们在美国境外获得营销批准的任何候选产品商业化时，我们将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；外汇波动，可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他义务；以及劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性。
美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足，包括政府关门或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。
FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。
另外，为了应对新冠肺炎疫情，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。截至2021年5月26日，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保根据其用户收费性能目标，及时审查正在进行的新冠肺炎大流行期间的医疗产品申请，并进行关键任务的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。然而，FDA可能无法继续保持目前的速度，审查时间表可能会延长，包括需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于持续的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA无法在审查期间完成此类必要的检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会在监管活动中遇到延误。如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的
公事。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查(如果有必要的话)以及我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。
即使我们或任何合作者为我们的候选产品获得了营销批准，对我们产品的批准条款和持续的监管可能会限制我们或他们生产和营销我们的产品的方式，这可能会严重削弱我们创造收入的能力。
一旦批准上市，批准的产品及其制造商和营销商将受到持续的审查和广泛的监管。因此，对于我们或他们获得市场批准的任何候选产品，我们和任何合作者都必须遵守有关广告和促销的要求。与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们和任何合作者将不能推广我们开发的任何产品，用于未经批准的适应症或用途。
此外，经批准产品的制造商及其工厂必须遵守FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们、我们的第三方制造商、任何合作者及其第三方制造商可能会受到FDA的定期突击检查，以监控和确保符合cGMP。
因此，假设我们或任何合作者获得了我们的一个或多个候选产品的营销批准，我们、任何合作者以及我们各自的第三方制造商将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。
如果我们和任何协作者不能遵守审批后的监管要求，我们和任何协作者可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，我们或任何协作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。
我们可能会为我们的候选产品寻求某些指定，包括在美国的突破疗法、快速通道和优先审查指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。
我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求某些指定，以加快FDA的审查和批准。突破性治疗产品被定义为一种产品，旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重疾病，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。
FDA还可以指定一种产品进行快速通道审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。
我们还可能为我们的一个或多个候选产品寻求优先审查指定。如果FDA确定一种候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种不存在适当治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查
指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。
这些指定是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。此外，即使我们收到了指定，与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的此类指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA的最终批准，包括我们在2019年5月收到的用于治疗mCRPC的巴伐鲁胺的快速通道指定。 此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得这些认证，FDA也可以在以后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。
我们或任何协作者获得营销批准的任何候选产品都可能受到上市后限制或退出市场，如果我们或任何协作者未能遵守法规要求，或者如果我们或他们在任何产品获得批准时遇到意想不到的问题，我们或他们可能会受到重大处罚。
我们或任何合作伙伴获得市场批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA、EMA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的cGMP要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施风险评估和缓解战略的要求。新的抗癌药物通常只适用于对现有治疗没有反应或复发的患者群体。如果我们的任何候选产品获得上市批准，附带的标签可能会以这种方式限制我们药物的批准使用，这可能会限制该产品的销售。
FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性，包括采用和实施风险评估和缓解策略。FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监测药品批准后的营销和促销，以确保仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定销售和分销药物。FDA和美国司法部对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们不根据他们批准的适应症营销我们的产品，我们可能会受到标签外营销的执法行动。违反《联邦食品、药品和化妆品法》和其他与处方药促销和广告有关的法规，包括《虚假索赔法》，可能会导致调查和执法行动，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。
此外，后来发现我们的产品或其制造商或制造工艺存在以前未知的副作用或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：
•对此类产品、制造商或制造工艺的限制；
•对产品的标签或营销的限制和警告；
•对产品分销或使用的限制；
•要求进行上市后研究或临床试验；
•警告信或无标题信；
•产品退出市场的；
•拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
•产品召回；
•罚款、返还或返还利润或收入；
•暂停或撤回上市审批；
•破坏与任何潜在合作者的关系；
•不利的新闻报道和对我们声誉的损害；
•拒绝允许我公司产品进出口的；
•产品被扣押；
•禁止令或施加民事或刑事处罚；或
•涉及使用我们产品的患者的诉讼。
此外，经批准产品的制造商及其工厂必须遵守FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合适用于药品制造商的cGMP或适用于医疗器械制造商的质量保证标准，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们，我们未来可能聘请的任何合同制造商，我们的合作者及其合同制造商也将受到其他法规要求的约束，包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、有关向临床医生分发样品的要求、记录保存、昂贵的上市后研究或临床试验和监测产品的安全性或有效性的要求，例如实施风险评估和缓解策略的要求。
类似的限制也适用于我们产品在欧盟的批准。销售许可的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些问题包括：遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则，这些规则可以强制实施授权后研究和额外的监测义务；授权药品的制造，其中授权药品的制造是单独制造商许可证的强制执行人；以及授权药品的营销和推广，这些药品在欧盟受到严格监管，也受欧盟成员国法律的约束。
我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能使我们面临民事、刑事和行政制裁、合同损害、声誉损害以及未来利润和收益的减少。
医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得上市批准的任何药物的推荐和处方中发挥主要作用。我们未来与第三方付款人、医疗保健提供者和医生的安排可能会使我们面临广泛适用的州和联邦欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得上市批准的任何药物的业务或财务安排和关系。这些措施包括：
•《反回扣法案》除其他事项外，禁止个人和实体故意直接或间接地以现金或实物形式索要、提供、支付或接受报酬，以诱导或奖励个人推荐或购买、订购、租赁、安排或推荐购买、订购或租赁任何商品或服务，或推荐购买、订购或租赁任何商品或服务，这些商品或服务可以根据联邦医疗保险或医疗补助等联邦医疗保健计划进行全部或部分付款；
•《虚假申报法》-联邦民事和刑事虚假索赔法，包括《民事虚假索赔法》和《民事货币处罚法》，其中禁止个人或实体故意向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假或欺诈性付款申请，或故意作出、使用或导致制作或使用虚假或欺诈性索赔材料的虚假记录或陈述，或避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务，或故意隐瞒或故意不正当地逃避或减少向联邦政府付款的义务；
•HIPAA-1996年的联邦健康保险可携性和责任法，或HIPAA，它创建了额外的联邦刑法，其中禁止执行一项计划，以
欺诈任何医疗福利计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述，无论付款人是谁(例如，公共或私人)都适用；
•HIPAA和HITECH-HIPAA，经《促进经济和临床健康的卫生信息技术法》及其实施条例修订，对HIPAA所涵盖的实体及其业务伙伴规定了义务，包括强制性合同条款和必要的行政、实物和技术保障措施，以维护个人可识别健康信息的隐私和安全；
•透明度要求-《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)下的联邦医生透明度要求，经医疗保健教育协调法案(ACA)修订，该法案要求Medicare、Medicaid或国家儿童健康保险计划涵盖的药品、医疗器械、生物和医疗用品的制造商每年向美国卫生与公众服务部内的Medicare&Medicaid服务中心(CMS)报告与该实体向医生、其他医疗保健提供者和教学医院支付和其他价值转移有关的信息，以及医生持有的所有权和投资权益。其他保健提供者及其直系亲属；和
•类似的国家、地方和外国法律-类似的州、地方和外国欺诈和滥用法律法规，如州反回扣和虚假索赔法律，可能比类似的联邦法律范围更广，可以适用于涉及医疗保健项目或服务的索赔，而无论付款人是谁，并由许多不同的联邦和州机构以及通过私人诉讼执行。
一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者或营销支出支付和其他价值转移有关的信息。在某些情况下，州法律和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有得到HIPAA的先发制人，从而使合规工作复杂化。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、个人监禁、交还、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助、合同损害、声誉损害、行政负担、利润和未来收益的减少、额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控以及我们业务的削减或重组。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。
欧洲联盟也禁止向医生提供福利或利益，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。向医生提供福利或好处受欧洲联盟成员国的国家反贿赂法管辖。此外，某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议往往必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或个别欧洲联盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧洲联盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。
全世界信息的收集、使用、保护、共享、转让和其他处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们开展业务的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理关于欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，受欧盟一般数据保护条例或GDPR的约束，该条例于2018年5月在欧洲经济区(EEA)的所有成员国生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR增加了我们对在欧洲经济区进行的临床试验的义务，扩大了个人数据的定义，将编码数据包括在内，并要求改变知情同意做法，并向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外，GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据施加了严格的规则，因此加强了对位于欧洲经济区的临床试验地点应适用于将个人数据从这些地点转移到被认为缺乏足够数据保护水平的国家的审查, 比如美国。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不正当收集或使用的个人信息和/或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，罚款最高可达全球收入的4%或2000万欧元，以金额较大者为准，它还授予数据主体和消费者协会对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，以向监管当局提出申诉，寻求司法补救，并就违反GDPR行为造成的损害获得赔偿。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括基因、生物识别或健康数据。
类似的行动在美国要么已经到位，要么正在进行中。有各种各样的数据保护法适用于我们的活动，州和联邦两级的各种执法机构可以根据一般消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会和州总检察长都在积极审查对消费者的隐私和数据安全保护。州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，2020年1月1日生效的加州消费者隐私法(CCPA)正在创造与GDPR类似的风险和义务，尽管CCPA确实豁免了作为临床试验的一部分收集的某些信息，受联邦保护人类受试者政策(共同规则)的约束。其他许多州也在考虑类似的立法。在联邦一级也推出了一系列广泛的立法措施。因此，不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律(包括当前生效的法律和未来的立法)，可能会使我们面临此类法律的罚款和处罚。还有与这些法律和个人数据整体保护相关的消费者集体诉讼的威胁。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。
鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守这些要求是严格和耗时的，需要大量资源，并需要对我们的技术、系统和做法以及处理或传输个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和做法进行审查。GDPR和其他与加强对某些类型的敏感数据的保护相关的法律或法规的变化，例如来自我们临床试验的医疗数据或其他个人信息，可能需要我们改变我们的业务做法并建立额外的合规机制，可能会中断或推迟我们的开发、监管和商业化活动，并增加我们的业务成本，并可能导致政府执法行动、私人诉讼以及针对我们的巨额罚款和处罚，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。同样，不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律可能会使我们面临此类法律规定的罚款和处罚。即使我们不确定是否违反了这些法律，政府
对这些问题的调查通常需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。
当前和未来的法律可能会增加我们和任何合作者获得我们候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。
在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。制药业一直是这些努力的重点，并受到立法倡议的重大影响。现行法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何FDA批准的产品的价格构成额外的下行压力。
在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式。这项立法扩大了老年人和残疾人通过药房购买处方药的医疗保险覆盖范围，并引入了一种基于医生管理的药品平均销售价格的新报销方法。此外，该法规授权限制任何治疗类别所涵盖的药物数量，但某些例外情况除外。降低成本的举措和该法规的其他条款可能会降低我们收到的任何经批准的产品的覆盖范围和价格。虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的报销费率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，MMA导致的任何偿还减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。2010年3月，时任总裁的奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》，该法案经《医疗保健和教育负担能力协调法案》修订，或统称为《平价医疗法案》。此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少高达2%, 该法案于2013年4月生效，并将根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案一直有效到2031年。这些联邦医疗保险自动减支措施已暂停至2022年3月底。从2022年4月到2022年6月，1%的自动减支将生效，此后将恢复2%的全部自动减支。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。
自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年颁布的《就业减税法案》(TCJA)，国会废除了“个人强制要求”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。 此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的基本和不可分割的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，ACA的剩余条款也无效。美国最高法院于2020年11月10日审理了这起案件，并于2021年6月17日驳回了这起诉讼，因为发现原告没有资格挑战ACA的合宪性。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。
特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，2021年1月28日，总裁·拜登撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；使其更难参加联邦医疗补助和ACA的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。该行政命令还指示美国卫生与公众服务部为健康保险市场设立一个特殊的投保期，以应对新冠肺炎疫情。
我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们为任何批准的产品获得的价格和/或医生因管理我们可能推向市场的任何批准的产品而获得的补偿水平的额外下行压力。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们产品的处方或管理频率产生负面影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。因此，这些改革如果生效，可能会对我们可能成功开发并获得市场批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况以及开发或商业化候选产品的能力。
处方药在美国和外国司法管辖区的价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得批准，可能会影响我们药品的价格。
在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。 2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。 这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。
此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前是正在进行的诉讼的主题，但至少有六个州(佛蒙特州、科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已经通过法律，允许从加拿大进口药物，目的是开发SIPs供FDA审查和批准。 此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的避风港，拜登政府也将这些安排的实施推迟到2023年1月1日。
在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，医疗保健组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。
在其他国家，特别是欧洲联盟国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到药品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们药物的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的药品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。
我们必须遵守反腐败法，以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们的运营受到反腐败法律的约束，包括《反海外腐败法》、《反贿赂法》和其他反腐败法律，这些法律适用于我们开展业务和未来可能开展业务的国家。《反海外腐败法》、《反贿赂法》和这些其他法律一般禁止我们、我们的官员、我们的员工和中介机构向政府官员或其他人行贿、受贿或向其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他商业利益。我们未来可能在可能违反《反海外腐败法》或《反贿赂法》的司法管辖区开展业务，我们可能会参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能会使我们承担《反海外腐败法》、《反贿赂法》或当地反腐败法所规定的责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。
我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由美国、英国政府和欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家和人员的经济制裁、海关要求和货币兑换法规，我们统称为贸易管制法。
不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反海外腐败法》、《贿赂法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守《反海外腐败法》、《反贿赂法》和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。美国证券交易委员会(SEC，简称美国证券交易委员会)也可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计条款而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。同样，对美国、英国或其他当局可能违反《反海外腐败法》、《反贿赂法》、其他反腐败法或贸易控制法的任何调查，也可能对我们的声誉、我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能严重损害我们业务的成本。
我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的行动可能涉及使用危险和
易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。虽然我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，但我们不能完全消除这些材料造成的污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。
我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生不利影响。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
与员工事务和管理增长相关的风险
我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。
我们高度依赖我们的管理和科学团队的研究、开发和临床专业知识。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。
招聘和留住合格的科学、临床、制造以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得营销批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。
我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在药品开发、制造、监管事务以及如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：
•识别、招聘、整合、维持和激励更多的员工；
•有效管理我们的内部开发工作，包括临床和FDA对巴伐鲁胺、ARV-471、ARV-766和我们开发的任何候选产品的审查过程，同时遵守我们对承包商和其他第三方的合同义务；以及
•改进我们的业务、财务和管理控制、报告系统和程序。
我们未来的财务业绩以及我们推进巴伐卢胺、ARV-471、ARV-766和我们开发的任何候选产品的开发以及如果获得批准将其商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
我们的内部计算机系统，或任何合作者、承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。
我们的内部计算机系统以及任何合作者、承包商或顾问的计算机系统容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。此类系统还容易受到服务中断或安全漏洞的影响，原因是我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的疏忽或故意行为，或者恶意第三方的网络攻击。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。
虽然我们到目前为止还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，已完成或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的市场审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。
我们的员工、独立承包商、供应商、主要调查人员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易法律。
我们面临员工、独立承包商、供应商、主要调查人员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括：
•故意、鲁莽或疏忽的行为或向我们披露违反FDA或类似外国监管机构规定的未经授权的活动；
•美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规；
•违反与我们普通股交易有关的美国联邦证券法；以及
•未如实报告财务信息或数据。
特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规规范了广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。其他形式的不当行为可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们通过了一项行为准则，并实施了适用于所有员工的其他内部控制措施，但并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼的影响。
因不遵守这些法律或法规而产生的。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。
与我们普通股相关的风险
我们普通股的价格是不稳定的，可能会有很大的波动，这可能导致我们股东的全部或部分投资损失。
我们的股票价格波动很大。股票市场，特别是较小的生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
•竞争产品或技术的成功程度；
•我们的候选产品或竞争对手的临床前研究和临床试验的结果或发展；
•美国和其他国家的法规或法律发展；
•与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的发展或者纠纷；
•关键人员的招聘或离职；
•与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平；
•我们努力发现、开发、获取或许可其他候选技术或产品的结果；
•关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化；
•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•制药和生物技术部门的市场状况；
•一般经济、工业和市场情况；以及
•“风险因素”一节中描述的其他因素。
如果发生上述任何事情，或者如果我们的经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。在过去，在一家公司的证券市场价格出现波动之后，通常会对该公司提起证券集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致我们支付巨额费用来为此类索赔辩护，并转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们的高管、董事和主要股东，如果他们选择共同行动，有能力显著影响或控制提交给股东批准的所有事项。
我们的高管和董事，加上持有我们已发行普通股总数超过5%的股东，实益拥有约占我们股本27%的股份。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够显著影响或控制提交给我们股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择共同行动，他们可能会显著影响或控制
选举董事并批准对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售。所有权控制的这种集中可能：
•推迟、推迟或阻止控制权的变更；
•巩固我们的管理层和董事会；或
•妨碍涉及我们的其他股东可能希望的合并、合并、接管或其他业务合并。
根据特拉华州的法律，我们公司章程文件中的条款可能会使对我们公司的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
公司注册证书和公司章程中的条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：
•规定一个分类的董事会，每年只选出三类董事中的一类；
•经董事会决议后，方可变更本公司授权的董事人数；
•限制股东将董事从董事会中除名的方式；
•规定股东提议的提前通知要求，可在股东会议和董事会提名中采取行动；
•要求股东的行动必须在正式召开的股东大会上进行，并禁止股东在书面同意下采取行动；
•限制谁可以召开股东大会；
•授权我们的董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来制定一种“毒丸”，以稀释潜在敌意收购者的股权，有效地防止未经我们董事会批准的收购；以及
•要求获得我们所有股东有权投票的至少75%的股东的批准，以修改或废除我们章程或章程中的特定条款。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。
我们普通股的活跃交易市场可能无法持续。
我们的普通股于2018年9月27日在纳斯达克全球精选市场开始交易。鉴于我们普通股的交易历史有限，我们股票的活跃交易市场可能无法持续，这可能会给我们普通股的市场价格带来下行压力，从而影响我们股东出售股票的能力。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果没有或很少有证券或行业分析师继续对我们进行报道，我们股票的交易价格可能会受到负面影响。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了负面或误导性的意见，或者如果我们的试验或运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。
如果我们总流通股的很大一部分被出售给市场，即使我们的业务表现良好，我们普通股的市场价格也可能大幅下降。
在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或者市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。在符合特定条件的情况下，我们普通股相当大一部分的持有者有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。
2019年7月，我们向拜耳发行了1,346,313股普通股。2019年10月1日，我们在S-3表格中提交了一份关于转售这些股票的登记声明。
2021年9月，我们以每股101.22美元的价格向辉瑞公司发行了3,457,815股普通股，总收购价约为3.5亿美元。
我们已经登记了目前根据我们的股权补偿计划可能发行的所有普通股。这些股票在发行时可以在公开市场上自由出售，但受适用于关联公司的数量、通知和销售方式的限制。
我们目前拥有美国证券交易委员会全球货架登记表格S-3的档案，允许我们根据一项或多项产品，按销售时确定的价格和条款，不时发售和出售登记的普通股、优先股、债务证券、存托股份、单位和/或认股权证。2019年10月，我们与Piper Sandler&Co.(前Piper Jaffray&Co.)或Piper Sandler签订了股权分销协议或分销协议，根据该协议，我们可以不时通过Piper Sandler提供和出售根据通用货架登记声明根据一种或多种“市场”产品登记的普通股，最高可达1.00亿美元。我们于2021年8月终止了经销协议。截至终止之日，我们在市场上出售了2,593,637股普通股，总净收益为6410万美元。
2021年8月，我们与派珀·桑德勒公司(Piper Sandler&Company)和康托·菲茨杰拉德公司(Cantor Fitzgerald&Co.)作为代理商签订了股权分销协议，根据该协议，我们可以不时通过代理商提供和出售根据通用货架登记声明根据一种或多种“市场”产品登记的普通股，最高可达3.00亿美元。截至年底止年度2021年12月31日，根据本协议，没有发行任何股票。
我们的股东根据我们的通用货架登记声明出售大量普通股或其他证券，包括根据我们的“在市场”发售计划，或以其他方式稀释我们的股东的权益。
作为一家上市公司，我们的运营成本将继续增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。
作为一家上市公司，我们产生了，特别是现在我们不再是一家新兴的成长型公司，我们将进一步产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。2002年的萨班斯-奥克斯利法案，或萨班斯-奥克斯利法案，多德-弗兰克华尔街改革和
《消费者权益保护法》、纳斯达克全球精选市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，这些规章制度使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，这反过来可能会使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条或第404条，我们必须由管理层提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告，从我们最近的年度报告开始。为了在规定的时间内遵守第404条，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场的不利反应，并由于对我们财务报表的可靠性失去信心而限制我们未来进入资本市场的机会。
我们的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院将是我们和我们的股东之间基本上所有争议的独家法庭。我们的公司注册证书进一步规定，美利坚合众国的联邦地区法院是解决根据证券法提出的诉因的任何投诉的唯一和独家论坛。这些法院条款的选择可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或股东发生纠纷时获得有利的司法论坛的能力。
我们的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何衍生诉讼或法律程序的独家论坛，任何声称违反我们的董事、高级管理人员、其他员工或股东对公司或我们股东的受信责任的诉讼，任何根据特拉华州公司法对我们提出的索赔或特拉华州公司法赋予特拉华州衡平法院管辖权的诉讼，或者任何根据我们的公司注册证书或我们的章程产生的或受内部事务原则管辖的诉讼。我们的公司注册证书进一步规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则在法律允许的最大范围内，美利坚合众国的联邦地区法院应是解决根据修订后的1933年证券法或证券法提出的任何申诉的唯一和独家论坛。这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管、其他员工或其他股东发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管、其他员工或其他股东的此类诉讼。或者，如果法院发现我们公司注册证书中的这一条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。这些选择的法院条款都不会影响为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何责任或义务而提起的诉讼, 其管辖权完全由法规赋予美国联邦法院，或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。
由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是我们股东唯一的收益来源。
我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，我们未来可能签订的任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东在可预见的未来唯一的收益来源。
项目1B。未解决的员工评论。
不适用。
项目2.财产
我们大约租用了63,000康涅狄格州纽黑文有一平方英尺的办公和实验室空间，租约将于2024年12月到期。2021年5月，我们签订了一份约160,000平方英尺的办公和实验室空间的租约，将于2024年投入使用。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，并会在需要时提供适当的额外空间。
项目3.法律诉讼
我们目前不是任何实质性法律程序的一方。
第4项矿山安全信息披露
不适用。
第II部
第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。
市场信息
自2018年9月27日以来，我们的普通股已在纳斯达克全球精选市场公开交易，代码为ARVN，与我们的首次公开募股相关。在此之前，我们的普通股没有公开市场。
持有者
AS截至2022年2月23日，约有67名特首持有人我们普通股的D。这一数字不包括其股份由街道上的被提名者持有的实益所有者。
股利政策
我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的将来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。任何未来派发股息的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于各种因素，包括适用的法律、我们的运营结果、财务状况、未来前景、适用的合同限制以及我们董事会认为相关的任何其他因素。投资者不应期望获得现金股利而购买我们的普通股。
最近出售的未注册证券
除下文所述外，在截至2021年12月31日的一年内，我们没有发行任何未根据修订后的1933年证券法或证券法注册的证券。
2021年9月，根据与辉瑞达成的抗逆转录病毒-471合作协议，我们以每股101.22美元的价格向辉瑞出售了3,457,815股普通股，总收购价格为3.5亿美元。这些股票的发行依赖于根据修订后的1933年证券法第4(A)(2)条或证券法第4(A)(2)条对发行人的交易的注册豁免，该交易不涉及证券法第4(A)(2)条所指的任何公开发行。
购买股票证券
在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，吾等并无购买任何注册股本证券。
性能图表
下面显示的业绩图表比较了从2018年9月27日(我们普通股的第一个上市日期)到截至2021年12月31日的季度，我们的普通股与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计股东总回报的季度变化。该图假设在2018年9月27日对我们的普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数投资100美元，并假设任何股息都进行了再投资。所有指标值都按指数中所包括公司的市值进行加权。下图所示的比较基于历史数据。此图中包含的股价表现并不一定预示着未来的股价表现。就修订后的1934年《证券交易法》第18节或《交易法》而言，以下业绩图表和相关信息不应被视为“征集材料”，也不应被视为已向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会“备案”，也不得通过引用将此类信息纳入未来的任何备案文件中
根据《交易法》或《证券法》，除非我们通过引用明确地将其纳入此类申请。
第六项。[已保留]
第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。
以下讨论和分析旨在提供与评估公司财务状况和运营结果相关的重要信息，包括评估来自运营和外部来源的现金流的数量和不确定性，以便投资者从管理层的角度更好地看待公司。你应该阅读以下对财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中以Form 10-K形式出现的相关附注。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，例如“风险因素”一节以及本年度报告Form 10-K的其他部分所阐述的那些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。为便于介绍，下文中对其中一些数字进行了四舍五入。
概述
我们的业务
我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过发现、开发和商业化降低致病蛋白的治疗方法来改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我们使用我们的PROTAC发现引擎，这是一种专有技术平台，用于设计针对嵌合体的蛋白质分解，或针对PROTAC的蛋白质降解器，旨在利用人体自身的天然蛋白质处理系统选择性地去除致病蛋白质。我们认为，我们的靶向蛋白质降解方法是一种治疗方式，可能比现有方式提供明显的优势，包括传统的小分子疗法和基于基因的药物。我们的小分子PROTAC技术有可能解决广泛的细胞内疾病靶点，包括那些代表高达80%的蛋白质目前无法
由现有的小分子疗法解决，通常被称为“不可用药”的靶点。我们正在使用我们的PROTAC发现引擎来构建广泛的候选蛋白质降解产品管道，以针对肿瘤学(包括免疫肿瘤学)、神经科学和其他治疗领域的疾病。我们的三种主要候选产品是巴伐鲁胺、ARV-471和ARV-766。
巴夫地鲁胺
我们正在开发巴夫加鲁胺，这是一种研究中的口服生物可用PROTAC蛋白降解剂，靶向雄激素受体蛋白(AR)，用于治疗转移性去势耐药前列腺癌(MCRPC)。我们启动了巴夫加鲁胺的1期临床试验，旨在评估巴夫加鲁胺的安全性、耐受性和药代动力学，其中还包括作为次要终点的抗肿瘤活性的测量，包括前列腺癌进展的公认生物标志物前列腺特异性抗原(PSA)的减少。2019年5月，我们获得了用于治疗mCRPC的巴伐鲁胺快速通道称号。我们已经完成了第一阶段临床试验的剂量递增。在2020年第四季度，我们启动了巴伐卢胺临床试验的第二阶段单剂扩展部分。在2021年第四季度，我们启动了巴伐鲁胺联合阿比特龙治疗男性mCRPC的1b期临床试验。在2022年上半年，我们打算启动与美国食品和药物管理局(FDA)的讨论，讨论在分子定义的mCRPC中使用巴伐他胺加速批准途径的可能性，并最终敲定伴随诊断的合作伙伴关系。2022年下半年，我们计划启动一项针对AR T878/H875肿瘤突变患者的关键试验。我们预计，未来的研究将计划探索治疗患有AR依赖肿瘤的早期患者的可能性，这些患者可能受益于巴伐他胺治疗。
ARV-471
我们正在开发ARV-471，一种研究中的口服生物可用PROTAC蛋白降解剂，靶向雌激素受体蛋白或ER，用于治疗局部晚期或转移的ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者。我们启动了ARV-471的一期临床试验，旨在评估ARV-471的安全性、耐受性和药代动力学，其中还包括作为次要终点的抗肿瘤活性的测量。在2020年第四季度，我们启动了联合Ibrance®(Palbociclib)的抗逆转录病毒-471型抗逆转录病毒药物1b期队列扩展。我们已经完成了第一阶段临床试验的剂量递增。在2021年第一季度，我们启动了VERITAC，这是ARV-471临床试验的第二阶段单药扩展队列。2021年7月，我们与辉瑞达成了一项合作协议，根据协议，我们授予辉瑞全球独家开发和商业化ARV-471的权利。2021年12月，我们在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布了1/2期临床试验剂量递增部分的数据。在……里面年的下半年2022年，我们计划公布VERITAC第二阶段剂量扩大(患者剂量分别为200和500毫克)的数据，并公布与帕博西利进行的1b阶段联合研究的安全性数据。此外，我们计划在2022年启动一项1b期临床试验，将ARV-471与依维莫司联合用于转移性乳腺癌患者，启动一项1b期联合试验，与细胞周期蛋白依赖性激酶或CDK、抑制剂或其他靶向治疗相结合，在早期乳腺癌患者中启动新辅助治疗的第二阶段临床试验，在转移性乳腺癌患者中启动第三阶段临床试验，作为单一疗法和联合治疗。
ARV-766
我们正在开发ARV-766，一种口服生物可用PROTAC蛋白降解剂，用于治疗男性mCRPC。在临床前研究中，ARV-766降解了所有已测试的AR耐药驱动点突变，包括与阿比特龙和其他AR途径疗法治疗相关的突变L702H，在临床前研究中，巴伐鲁胺不会降解该突变。2021年，我们启动了ARV-766的一期临床试验，旨在评估ARV-766的安全性、耐受性和药代动力学，其中还包括作为次要终点的抗肿瘤活性指标，包括降低PSA。在2022年下半年，我们计划公布第一阶段剂量递增数据，并启动一项治疗男性mCRPC的第二阶段扩大试验。
在我们的临床前研究中，巴夫加鲁胺、ARV-471和ARV-766都显示出有效和选择性的蛋白质降解。我们相信，这些最初的肿瘤学计划的良好临床试验结果将验证我们的平台作为一种新的治疗模式，无论治疗区域如何，都可以潜在地治疗由细胞内蛋白失调引起的疾病。
我们的运营
新冠肺炎疫情的结果是，许多公司的运营和所服务的市场都经历了中断。我们已经采取了一些预防措施，并可能采取其他预防措施，以帮助确保我们员工的福祉，并将业务中断降至最低。我们在2020年3月中旬暂时关闭了我们的实验室，并开始与生物合同研究组织(CRO)合作，但后来又重新开放了我们的实验室。我们的办公室员工正在以混合的方式工作(部分是远程的，部分是面对面的)。我们考虑了新冠肺炎对所用假设和估计的影响，并确定截至2021年12月31日，我们的运营结果和财务状况没有实质性的不利影响。新冠肺炎未来对我们运营的全面影响仍不确定。持续的疫情可能会对我们的财务业绩和业务运营产生实质性的不利影响，包括完成某些临床试验的时间和我们完成某些临床试验的能力，以及推进我们的临床前渠道所需的其他努力。
我们于2013年开始运营。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、进行发现和研究活动、提交专利申请、确定潜在的候选产品、进行临床前研究和临床试验，以及与第三方建立安排，以生产我们的候选产品的第一批。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，主要通过出售我们的股权、我们的合作收益、赠款资金和债务融资来为我们的运营提供资金。截至2021年12月31日，我们通过出售股权工具和行使股票期权筹集了约13亿美元的毛收入，并已收到总计7.74亿美元主要来自协作合作伙伴的付款。
2021年7月，我们与辉瑞或辉瑞签订了一项合作协议，即ARV-471合作协议，根据该协议，我们授予辉瑞全球独家权利，开发和商业化含有我们专有化合物ARV-471的产品，或授权产品。根据ARV-471合作协议，我们收到了6.5亿美元的预付款，不可退还。此外，根据许可产品的特定监管和基于销售的里程碑，我们将有资格获得高达14亿美元的额外或有付款。在或有付款总额中，4亿美元的监管里程碑与营销审批有关，10亿美元与基于销售的里程碑有关。
除某些例外情况外，我们和辉瑞将平分(50/50)授权产品的所有开发成本，包括进行临床试验的成本。除下文所述的某些地区外，除某些例外情况外，我们和辉瑞还将在所有其他国家/地区平分授权产品在商业化和医疗事务活动中的所有损益。
我们将成为在美国的营销授权持有者，并在获得营销批准后，在美国进行图书销售，而辉瑞将持有美国以外的营销授权。我们和辉瑞将确定世界上哪些地区(如果有)将由一方单独商业化，在这些地区，各方将根据各方将扮演的角色调整其在特许产品所有损益中的份额。
此外，在执行ARV-471合作协议时，于2021年7月，我们与辉瑞签订了股票购买协议或辉瑞股票购买协议，以每股101.22美元的价格向辉瑞出售和发行3,457,815股我们的普通股或股票，总购买价为3.5亿美元，或辉瑞股权交易，该交易于2021年9月完成。我们已确定辉瑞股权交易的公平市场价值总计2.46亿美元，并将超出的8540万美元分配给ARV-471合作协议。根据辉瑞股票购买协议的条款，辉瑞已同意在未经我们事先书面批准的情况下，在特定时间段内不出售或转让股票，但指定的例外情况除外。
我们是一家临床阶段的公司。巴夫加鲁胺和ARV-471分别处于1/2期临床试验，ARV-766处于1期临床试验，我们的其他药物发现活动正处于研究和临床前开发阶段。我们能否从产品销售中获得足够的收入以实现盈利，将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.91亿美元、1.193亿美元和7030万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为6.829亿美元.
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们的总运营费用分别为2.42亿美元、1.467亿美元和9450万美元。我们预计，由于以下原因，我们的费用将大幅增加：与巴伐利亚胺、ARV-471和ARV-766的持续和预期临床活动相关的成本；与其他候选产品相关的开发活动；为扩大我们的渠道而在肿瘤学、神经系统和其他疾病领域的研究活动；在研究、临床试验、质量和其他功能领域招聘更多人员；与CMO产生的为我们的临床前和临床研究提供产品的费用增加；以及在我们的临床前开发活动中用于化合物合成的CRO费用；以及包括我们的知识产权组合管理在内的其他相关成本。
我们预计，任何产品的销售都不会在很多年内产生收入，如果有的话。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条款筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研究或产品开发计划或任何未来的商业化努力，或者放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。
财务运营概述
收入
到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们的收入来自研究合作和许可协议。根据每项协议，收入在我们的预期业绩期间按比例确认。我们预计，未来几年的任何收入将主要来自我们目前的合作协议和我们未来可能达成的任何额外合作。到目前为止，我们还没有收到任何合作协议下的基于销售的里程碑付款或版税。
基因泰克许可协议
2015年9月，我们与Genentech，Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(统称为Genentech)签订了一项期权和许可协议，基于我们的专有平台技术，专注于PROTAC靶向蛋白质降解剂的发现和目标蛋白质或靶标的研究，如下所述排除的靶标之外。这一合作于2017年11月通过修订和重新签署的选项、许可和合作协议(我们称为重新签署的Genentech协议)扩大。
根据重新签署的基因泰克协议，基因泰克有权指定最多10个目标，以利用我们的PROTAC平台技术进行进一步的发现和研究。基因泰克可将PROTAC目标蛋白降解器为实现其作用机制而设计绑定的任何蛋白质指定为目标，但须满足某些排除条件。基因泰克还有权在我们开始研究该Target之前的任何时间，或在我们开始研究之后的某些情况下，从协作中移除Target，并代之以非排除Target的其他Target。
在我们与基因泰克签订原始协议时，我们收到了1,100万美元的预付款，而在我们签订重新签署的基因泰克协议时，我们又收到了3,450万美元的预付款和扩展目标付款。如果基因泰克对所有剩余目标行使选择权，我们有资格获得总计高达2,750万美元的额外扩张目标付款。我们还有资格在实现指定的开发里程碑后获得每个目标高达4400万美元的付款；根据特定的监管里程碑的实现，我们有资格获得每个目标高达5250万美元的付款(假设两个适应症获得批准)；以及针对适用目标的每个PROTAC目标蛋白质降解者的高达6000万美元的付款，这取决于特定销售里程碑的实现。如果我们在达到里程碑时没有有效的专利主张，涵盖获得许可的PROTAC目标蛋白降解器，则这些里程碑付款可能会减少。我们还有资格在获得许可的PROTAC目标蛋白质降解器的净销售额上获得中位数至个位数的版税，这可能会有所减少。
辉瑞研究合作协议
2017年12月，我们与辉瑞签订了一份研究合作和许可协议，阐明了我们的合作，以识别或优化PROTAC靶向蛋白质降解剂，这些降解剂使用我们的专有平台技术来调解目标的降解，这些技术在协议中确定或随后由辉瑞选择，但受某些排除的限制。我们将该协议称为辉瑞研究合作协议。
根据辉瑞研究合作协议，辉瑞已经指定了一些初始目标。对于每个确定的目标，我们和辉瑞将根据研究计划进行单独的研究计划。辉瑞可能会替换任何最初的Target候选药物，但这取决于该Target的研究阶段。
在截至2018年12月31日的一年中，我们收到了一笔不可退还的预付款和总计2,800万美元的额外付款，以换取技术许可证的使用，并根据辉瑞研究合作协议的定义为辉瑞相关研究提供资金。如果辉瑞根据辉瑞研究合作协议为所有目标行使期权，我们有资格获得高达3750万美元的额外不可退还期权付款。我们还有权获得最高2.25亿美元的开发里程碑付款和最高5.5亿美元的基于销售的里程碑付款，用于辉瑞研究合作协议下的所有指定目标，以及PROTAC目标蛋白质降解剂相关产品的净销售额的中高个位数分级特许权使用费。在2021年和2020年，我们收到的付款总额为120万美元和440万美元，分别用于额外的目标和服务。
拜耳合作协议
2019年6月，我们与拜耳股份公司或其控股关联公司拜耳签订了合作与许可协议，或拜耳合作协议，阐明了我们的合作，以识别或优化PROTAC目标蛋白降解剂，该目标降解剂使用我们的专有平台技术，由拜耳选择，受某些排除和限制的限制。拜耳合作协议于2019年7月生效。
根据拜耳合作协议，我们和拜耳根据我们和拜耳双方同意的、针对拜耳选择的每个目标量身定做的单独研究计划进行研究计划。拜耳可以根据某些条件并根据该目标的研究阶段，对任何此类初始目标候选进行替换。在拜耳合作协议的有效期内，我们不得直接或间接地设计、识别、发现或开发其主要作用机制旨在抑制或降解拜耳选择或保留的任何Target的任何小分子药理活性制剂，或授予任何许可、契约不起诉人类疾病领域的任何第三方进行此类活动的权利。
根据拜耳合作协议的条款，我们收到了总计1750万美元的预付款，外加150万美元的研究资金支付。拜耳承诺到2022年再为1050万美元的研究资金支付提供资金，其中300万美元是在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度收到的，如果我们的研究活动成本超过分配给Target的研究资金支付，并且满足某些条件，可能会增加。对于所有指定目标，我们还有资格获得最高1.975亿美元的开发里程碑付款和最高4.9亿美元的基于销售的里程碑付款。此外，我们有资格在PROTAC目标蛋白质降解剂相关产品的净销售额上获得中位数-个位数到低-两位数的分级版税，这可能会有所减少。
辉瑞ARV-471合作协议
2021年7月，我们与辉瑞签订了ARV-471合作协议，根据协议，我们授予辉瑞全球独家开发和商业化许可产品的权利。
根据ARV-471合作协议，我们收到了6.5亿美元的预付款，不可退还。此外，根据授权产品的特定监管和基于销售的里程碑，我们有资格获得高达14亿美元的额外或有付款。在或有付款总额中，4亿美元的监管里程碑与营销审批有关，10亿美元与基于销售的里程碑有关。
除某些例外情况外，我们和辉瑞将平分(50/50)授权产品的所有开发成本(包括进行任何临床试验的成本)。除下文所述的某些地区外，除某些例外情况外，我们还将平分(50/50)所有其他国家/地区授权产品在商业化和医疗事务活动中的损益。
我们将成为营销授权持有者，并在获得营销批准的情况下，在美国进行图书销售，而辉瑞将持有美国以外的营销授权。我们将与辉瑞公司确定世界上哪些地区(如果有)将由一方单独商业化，在这些地区，各方将根据各方将扮演的角色调整其在特许产品所有损益中的份额。
除非ARV-471合作协议根据其条款提前终止，否则当此类许可产品不再在该国商业化或开发用于商业化时，ARV-471合作协议将在逐个许可产品和国家/地区的基础上到期。为了方便起见，辉瑞可以终止ARV-471合作协议的全部内容，也可以在一定的通知期内逐个地区终止。任何一方都可以因另一方未治愈的重大违约或破产而终止ARV-471合作协议。根据ARV-471合作协议的适用条款，包括因我们未治愈的重大违规行为而终止时向辉瑞支付的某些款项，在ARV-471合作协议终止时生效，我们有权保留特定的许可，以便能够继续开发许可产品。
除特定例外情况外，我们和辉瑞均同意在ARV-471合作协议有效期内，不在全球任何地方直接或间接研究、开发ARV-471合作协议以外的任何竞争产品或将其商业化。
运营费用
自成立以来，我们的运营费用仅包括研发成本以及一般和行政成本。
研究和开发费用
研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的发现努力和我们的候选产品开发，包括：
•从事研究和开发职能的人员的薪金、福利和其他相关费用，包括基于股票的薪酬费用；
•根据与第三方的协议发生的费用，包括合同研究组织和代表我们进行研究和临床前活动的其他第三方，以及制造我们用于临床前研究和临床试验的候选产品的第三方；
•外部咨询人的费用，包括他们的费用、股票薪酬和相关旅费；
•实验室用品和开发临床前研究和临床试验材料的费用；
•与设施有关的费用，包括设备的直接折旧费用、设施租金和维修费及其他业务费用的分配费用；
•第三方许可费。
我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。
我们通常在整个开发计划中使用我们的员工和基础设施资源，因此，不会逐个计划地跟踪我们所有的内部研发费用。下表汇总了我们AR计划的研发费用，其中包括巴伐鲁胺和ARV-766，ER计划，包括ARV-471，以及所有其他平台和探索性研发费用：
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| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| (百万美元) | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| AR计划开发成本 | $ | 41.8 | | | $ | 24.4 | | | $ | 12.1 | |
| 急诊室项目开发成本 | 30.9 | | | 17.5 | | | 6.2 | |
| 其他研究和开发成本 | 107.7 | | | 66.5 | | | 48.9 | |
| 研发总成本 | $ | 180.4 | | | $ | 108.4 | | | $ | 67.2 | |
研发活动是我们商业模式的核心。我们预计，在可预见的未来，随着我们进行巴伐鲁胺、ARV-471和ARV-766的临床试验，包括我们正在进行的巴伐鲁胺和ARV-471的1/2期临床试验和我们正在进行的ARV-766的第一阶段临床试验，我们的研究和开发费用将继续大幅增加，并继续发现和开发更多的候选产品。自2021年7月22日ARV-471合作协议生效之日起，与辉瑞公司平分与ARV-471相关的研发费用。上表中的ER项目开发成本反映了与辉瑞分担的成本。
我们不能合理地估计或确定巴伐鲁胺、ARV-471和ARV-766或我们可能开发的任何其他候选产品的未来临床试验的持续时间和成本，或者我们是否、何时或在多大程度上将从我们获得上市批准的任何候选产品的商业化和销售中产生收入。我们可能永远不会成功地获得任何候选产品的上市批准。我们候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。这是由于与开发药物有关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：
•圆满完成临床前研究；
•成功启动临床试验；
•成功的患者登记和完成临床试验；
•从适用的监管机构获得上市许可的收据和相关条款；
•为我们的候选产品获得并维护专利和商业秘密保护以及法规排他性；
•与第三方制造商安排，或建立制造能力，为我们的候选产品的临床和商业供应；
•建立销售、营销和分销能力，并在获得批准后单独或与他人合作启动我们产品的商业销售；
•如果患者、医疗界和第三方付款人批准了我们的产品，则接受我们的产品；
•获得并维持第三方保险和适当的补偿；
•在获得批准后，保持产品持续可接受的安全状况；以及
•有效地与其他疗法竞争。
对于候选产品的开发，这些变量中的任何一个的结果的变化可能意味着与该候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们预期的完成候选产品临床开发所需的临床试验，或者如果由于患者登记或其他原因导致我们的临床试验出现重大延误，我们将被要求花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括工资和其他相关费用，包括执行、财务、业务发展和行政职能的人员的股票薪酬。一般和行政费用还包括与知识产权和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；保险费；差旅费用；与设施有关的费用，其中包括直接折旧费用、设施租金和维护分配费用以及其他业务费用。
我们预计，随着我们增加员工人数，以支持与我们的候选产品相关的更多研究和开发活动，未来我们的一般和管理费用将会增加。我们还预计与上市公司相关的费用将增加，包括与遵守纳斯达克和美国证券交易委员会要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本；董事和高管保险成本；以及投资者和公关成本。
利息收入(费用)
利息收入包括从我们的现金、现金等价物、受限现金和有价证券中赚取的利息。与2020年相比，2021年的利息收入下降，主要是由于利率下降，部分被更大的有价证券余额所抵消。利息支出主要包括我们对康涅狄格州的未偿债务支付或应计的利息。
所得税
自2013年成立以来，由于我们不确定能否从这些项目中实现收益，我们没有为任何一年发生的净亏损或我们的联邦或州获得的研发税收抵免记录任何美国联邦或州所得税优惠。截至2021年12月31日，我们结转的联邦净营业亏损为3.736亿美元，分别于2033年到期，州和地方净营业亏损结转3.469亿美元，联邦和州研发税收抵免结转1520万美元和450万美元，分别于2033年和2036年到期。
截至2021年12月31日，我们有四家全资子公司以C-公司的形式组织：Arvinas Operations，Inc.、Arvinas Andregen Receptor，Inc.、Arvinas estgen Receptor，Inc.和Arvinas Winchester，Inc.。在2018年12月31日之前，这些子公司是单独的联邦税收申报机构。净营业亏损结转产生自C公司子公司的申报文件。由于管理层认为，根据我们的盈利历史，收益更有可能无法实现，因此我们已就递延税项资产的全部金额提供估值拨备。
关键会计政策和估算的使用
我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的综合财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认的会计原则编制的。在编制我们的综合财务报表和相关披露时，我们需要作出估计和假设，以影响我们综合财务报表中资产和负债、成本和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。
虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制综合财务报表时使用的判断和估计最关键。
收入确认
我们根据会计准则编纂或ASC，606确认收入，与客户签订合同的收入。 我们的收入来自与制药合作伙伴的研究合作和许可协议。这些协议的条款包含多种商品和服务，其中可能包括(I)许可证、(Ii)研发活动和(Iii)参与联合研发指导委员会。这些协议的条款可能包括不可退还的预付许可或选项费用、研究和开发活动的付款、在实现某些里程碑时的付款，以及根据合作产品销售额支付的特许权使用费。根据ASC 606，我们评估许可协议、研发服务和参与研发指导委员会是否代表单独或合并的绩效义务。我们已经确定，我们现有合同中的这些服务是一项合并的单一履行义务。
研究合作和许可协议通常包括与特定的临床前和临床开发里程碑以及监管里程碑相关的或有里程碑付款。这些里程碑付款代表可变对价，最初没有在交易价格中确认，因为它们完全受ASC 606指导下的约束。我们将继续评估在确认交易价格内与这些付款相关的可变对价之前可能实现的任何金额发生重大逆转的可能性。
在每项安排下，收入在我们的预期业绩期间按比例确认。我们对预期履行履行义务的期限做出最佳估计，包括通过许可协议和研究活动获得技术。鉴于这些协作安排的不确定性，需要作出重大判断，以确定实施期的持续时间。
于截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度，根据个别研究合作及许可协议厘定的综合履约责任所分配的交易价格，于该安排下的估计履约期内或根据吾等对将产生的成本的最佳估计的估计履约期内按直线基准确认为收入。直线基础被认为是某些协议取得进展的最佳衡量标准，在这些协议中，由于合同载有技术、研究和开发服务许可权以及联合委员会的参与，对合并债务的控制转移给了客户，预计总体情况将在履约期内按比例发生。
我们的合同还可能要求在目标成功商业化后支付某些基于销售的里程碑和特许权使用费。根据ASC 606-10-55-65，我们确认基于销售的里程碑和特许权使用费支付的收入，在(I)后续销售发生时，或(Ii)部分或全部基于销售的里程碑或特许权使用费付款的履约义务已得到满足(或部分满足)时。我们预计，如果客户使用该技术产生后续销售，我们将确认这些里程碑和特许权使用费付款。到目前为止，这些以销售为基础的里程碑和特许权使用费付款的收入在任何时期都没有确认。
在满足上述收入确认标准之前收到的金额在随附的综合资产负债表中作为合同负债入账。
研究与开发合同成本和应计项目
作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的适用人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票，但也有一些需要预付款。我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期确认
请与服务提供商核实这些估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：
•与临床开发活动相关的供应商；以及
•与临床前、非临床和人体临床试验相关的CRO和研究站点
我们根据与代表我们供应、实施和管理临床试验的多个CMO和CRO的报价和合同，对收到的服务和花费的努力进行估计，并记录与外部研究和开发相关的费用。这些协议的财务条款有待商议，不同的合同有不同的条款，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务的实际执行时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计费用或预付费用的金额。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。到目前为止，我们对应计研究和开发费用的先前估计没有任何重大调整。
新会计公告
有关新会计准则的资料，请参阅本年度报告中其他表格10-K的综合财务报表附注2。
经营成果
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比较
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| 截至十二月三十一日止的年度， |
| (百万美元) | 2021 | | 2020 | | $Change | | |
| 收入 | $ | 46.7 | | | $ | 21.8 | | | $ | 24.9 | | | |
| 研究和开发费用 | 180.4 | | | 108.4 | | | 72.0 | | | |
| 一般和行政费用 | 61.6 | | | 38.3 | | | 23.3 | | | |
| 其他收入 | 4.3 | | | 5.6 | | | (1.3) | | | |
| | | | | | | |
| 净亏损 | $ | (191.0) | | | $ | (119.3) | | | $ | (71.7) | | | |
收入
截至2021年12月31日的年度收入为4670万美元，而截至2020年12月31日的年度收入为2180万美元。增加了2,490万美元的主要原因是在2021年第三季度达成的ARV-471合作协议的收入为2,560万美元，但由于协作者增加了新的目标延长了该合作协议的收入确认期限，导致收入净减少，部分抵消了这一影响。
研究和开发费用
截至本年度止年度的研究及发展开支2021年12月31日为1.804亿美元，而截至2020年12月31日的财年为1.084亿美元。这7200万美元的增长主要是由于对我们平台和勘探项目的投资4120万美元，以及与我们的AR和ER项目相关的费用分别增加了1740万美元和1340万美元。与我们所有计划相比，支出增加的主要原因是我们所有计划使用的人员和人员成本增加了3020万美元，其中包括与股票薪酬支出有关的1610万美元。随着我们将AR和ER计划扩展到更多的临床试验，临床试验成本和相关药物制造成本增加了3590万美元。根据我们的ARV-471合作协议，ER计划的成本被辉瑞的1340万美元的成本分摊账单所抵消。与我们的平台相关的直接费用和
探索目标增加了1890万美元，这是因为我们在探索和领先优化阶段扩大了蛋白质目标的数量，并在我们的平台发现工作中进行了更多投资。
一般和行政费用
截至该年度的一般和行政费用为6,160万美元2021年12月31日，而截至2020年12月31日的财年为3830万美元。增加2330万美元的主要原因是与人员和设施有关的费用增加1920万美元，其中1030万美元涉及股票薪酬支出，以及420万美元的保险、税收和专业费用。
其他收入
截至该年度的其他收入为430万美元2021年12月31日，而截至2020年12月31日的财年为560万美元。减少130万美元的主要原因是，与上一年同期相比，来自有价证券投资的利息收入减少了170万美元，已实现亏损的同比变化为60万美元，但由于我们满足某些工作标准，免除了相当于当时未偿还贷款余额50%的100万美元债务，部分抵消了这一减少。
经营业绩-截至2020年和2019年12月31日的年度
对截至2020年12月31日的年度与截至2019年12月31日的年度的讨论和分析包含在第二部分第7项“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”的标题“截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度比较”之下，载于我们于2021年3月1日提交给美国证券交易委员会的2020年10-K表格年度报告中，并通过引用并入本10-K表格年度报告中。
流动性与资本资源
流动资金来源
我们目前没有任何批准的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们主要通过出售股权以及合作伙伴的付款、赠款资金和康涅狄格州的贷款来为我们的业务提供资金。截至2021年12月31日，我们从合作伙伴那里收到了总计7.74亿美元的付款，从康涅狄格州获得了赠款资金以及可免除和部分免除的贷款，并通过出售股权和行使股票期权筹集了约13亿美元的毛收入，包括：
•2018年10月：完成首次公开募股，我们发行和出售了总计7,700,482股普通股，扣除费用和费用前的总收益为1.232亿美元；
•2019年7月：向拜耳股份公司出售1,346,313股普通股，总收益为3250万美元；
•2019年11月：完成后续发行，我们发行了5,227,273股普通股，扣除费用和费用前的总收益为1.15亿美元；
•2020年9月至12月：在“市场发售”中出售2,593,637股普通股，扣除费用和费用前的总收益为6,560万美元；
•2020年12月：完成后续发行，我们发行了6,571,428股普通股，扣除费用和费用前的总收益为4.6亿美元；以及
•2021年9月：向辉瑞发行3,457,815股普通股，总收益为3.5亿美元。
2021年5月，我们签订了一份约160,000平方英尺的实验室和办公空间的租约，将于2024年投入使用。关于租约的签订，在我们选择增加房东对租户改善津贴的贡献时，我们开出了450万美元的信用证，
以等额的存单作抵押。一旦入伙，在十年的租期内，基本租金将从每年770万美元到880万美元不等。
2021年7月，我们与辉瑞签订了ARV-471合作协议，根据协议，我们授予辉瑞全球独家开发和商业化许可产品的权利。根据ARV-471合作协议，辉瑞支付了6.5亿美元的预付款，不可退还。
2021年8月，我们与Piper Sandler&Company和Cantor Fitzgerald&Co.作为代理商签订了股权分销协议，根据该协议，我们可以不时通过代理商提供和出售以下产品3.0亿美元 根据一个或多个“市场”产品在通用货架登记声明下登记的普通股。在截至2021年12月31日的年度内，不是股票是根据这一协议发行的。
现金流
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的现金、现金等价物、限制性现金和有价证券总额分别为15亿美元和6.885亿美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的未偿还贷款余额分别为100万美元和200万美元。
下表汇总了本报告所述期间的现金来源和用途：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| (百万美元) | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 经营活动提供(用于)的现金净额 | $ | 559.4 | | | $ | (89.7) | | | $ | (40.6) | |
| 投资活动提供的现金净额(用于) | (1,313.6) | | | 164.3 | | | (93.1) | |
| 融资活动提供的现金净额 | 278.6 | | | 504.6 | | | 139.7 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 | $ | (475.6) | | | $ | 579.2 | | | $ | 6.0 | |
经营活动
截至2021年12月31日的一年，经营活动提供的现金净额总计5.594亿美元，主要原因是与辉瑞的ARV-471合作协议增加了6.955亿美元的递延收入，应计费用和应付账款净增加2790万美元，非现金费用7210万美元，被我们1.91亿美元的净亏损部分抵消，主要与ARV-471合作协议有关的应收账款增加1400万美元，部分与临床试验和药物制造合同有关的预付费用1360万美元。以及为获得与ARV-471合作协议有关的1290万美元合同而支付的款项。非现金费用主要是5710万美元的股票补偿支出、940万美元的债券折扣/溢价净增加以及480万美元的折旧和摊销。
在截至2020年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额总计8970万美元，原因是我们的净亏损1.193亿美元和递延收入减少1330万美元，但被3560万美元的非现金支出和1280万美元的应付账款和应计支出的增加部分抵消。非现金支出包括3020万美元的股票薪酬支出。递延收入减少的主要原因是确认的收入为2,180万美元，但被从协作合作伙伴收到的850万美元付款和应收账款部分抵销。
截至2019年12月31日止年度，经营活动中使用的现金净额总计4,060万美元，原因是我们净亏损7,030万美元，其他应收账款增加400万美元，但被2250万美元的非现金支出以及520万美元的应付账款和应计支出增加以及490万美元的递延收入部分抵消。递延收入增加的主要原因是从协作合作伙伴收到的付款为2,310万美元，但已确认的收入为1,830万美元，部分抵消了这一增长。
投资活动
在截至2021年12月31日的一年中，投资活动中使用的现金净额总计13亿美元，这是由于购买的有价证券超过有价证券的到期日13亿美元，部分原因是作为ARV-471合作协议的一部分收到的资金，以及470万美元的财产和设备购买，但被720万美元的有价证券销售部分抵消。
在截至2020年12月31日的一年中，投资活动提供的现金净额总计为1.643亿美元，这是由于有价证券的净到期日和净销售额超过了1.707亿美元的购买量，被640万美元的房地产和设备购买额所抵消。
截至2019年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额为9,310万美元，原因是超额现金净投资8,680万美元，以及购买财产和设备630万美元。
融资活动
在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额总计2.786亿美元，归因于向辉瑞公司发行普通股的收益2.6亿美元(在将部分收益分配给递延收入后)、费用净额和行使股票期权的收益1860万美元。
在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额总计5.046亿美元，主要归因于我们从公开发售和市场发售中出售普通股的收益4.963亿美元，扣除公开发行的承销商折扣和发售成本2930万美元，以及行使股票期权的收益830万美元。
截至2019年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额总计1.397亿美元，主要归因于出售我们普通股的收益(扣除承销商折扣和发售成本)1.371亿美元和行使股票期权的收益280万美元。我们还偿还了20万美元的债务。
资金需求
自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。我们预计在可预见的未来，随着临床前和临床的推进，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损开发我们的候选产品。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。
具体地说，我们预计，如果我们：
•继续对我们的候选产品进行1/2期临床试验巴伐尔他胺 以及巴伐鲁胺联合阿比特龙治疗转移性去势抵抗前列腺癌的1b期临床试验，以及启动一个或多个额外的1b期临床扩展巴伐尔他胺与标准护理药物联合使用，用于mCRPC男性；
•继续我们的候选产品ARV-471的1/2期临床试验和ARV-471与Palboclib联合的1b期临床试验，并启动额外的1b期队列扩大与标准护理药剂的结合，每个扩大用于局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者，并启动早期乳腺癌的机会研究窗口；
•继续我们的候选产品ARV-766在男性mCRPC患者中的第一阶段临床试验，并在2022年启动计划中的第二阶段队列扩大试验；
•应用我们的PROTAC发现引擎将更多候选产品推进到临床前和临床开发中；
•扩展我们的PROTAC发现引擎的功能；
•为任何成功完成临床试验的候选产品寻求市场批准；
•最终建立销售、营销和分销基础设施，并扩大外部制造能力，将我们可能获得市场批准的任何产品商业化；
•扩大、维护和保护我们的知识产权组合；
•雇用更多开发人员，包括临床和监管人员以及科学人员；以及
•增加运营、财务和管理信息系统和人员，以支持我们的研究、产品开发和未来的商业化努力，并支持我们作为上市公司的运营。
截至2021年12月31日，我们拥有约15亿美元的现金、现金等价物、限制性现金和有价证券。我们相信，截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物、受限现金和有价证券将使我们能够在2024年后的多个额外年份为我们计划的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•我们正在进行的巴夫德古拉胺、ARV-471和ARV-766临床试验的进展、成本和结果，以及巴夫德古拉胺、ARV-471和ARV-766的任何未来临床开发；
•我们其他候选产品和开发计划的临床前和临床开发的范围、进度、成本和结果；
•我们追求的其他候选产品的数量和开发要求，包括我们的其他肿瘤学和神经退行性研究项目；
•我们与辉瑞、基因泰克和拜耳合作的成功；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•未来商业化活动的成本和时间，包括产品制造、市场营销、销售和分销，对于我们获得市场批准的任何候选产品；
•我们获得上市许可的候选产品的商业销售收入(如果有的话)；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；以及
•我们有能力以有利的条件与其他生物技术或制药公司建立额外的合作安排，以开发我们的候选产品或将其商业化。
由于这些预期支出，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。在此之前，如果我们能够从产品销售中获得可观的收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。尽管我们可能会通过与辉瑞、基因泰克和拜耳的合作获得潜在的未来付款，但我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发计划或任何未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的范围内，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。
如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。
借款
2014年1月，我们与康涅狄格州达成了一项援助协议，或称2014年援助协议。根据2014年《援助协议》的条款，我们借了250万美元。如果我们在康涅狄格州以最低年薪维持最低数量的全职工作，那么2014年援助协议下的借款是可以免除的。自2016年3月起，2014年《援助协定》下的全部本金已被免除。虽然2014年援助协议下的借款已被免除，但我们仍须遵守一项持续到2024年1月位于康涅狄格州的契约。如果违反这项公约，我们将被要求偿还原来250万美元的全部资金，外加7.50%的违约金。
2018年6月，我们与康涅狄格州达成了一项额外的援助协议，即2018年援助协议，为实验室和办公空间的扩建和翻新提供资金。根据2018年援助协议的条款，只要资金不超过扩建和翻新总成本的50%，我们有权从康涅狄格州借入最多200万美元。2018年援助协议下的借款年利率为3.25%，自融资日期起计的前60个月需要支付利息。与2018年援助协议相关的利息支出预计在头五年每年为10万美元。此后，贷款开始在120个月内全额摊销，2028年6月到期。2018年援助协议要求我们在康涅狄格州居住到2028年6月，违约罚款为全额偿还200万美元的原始资金，外加收到资金总额7.5%的违约金。
我们于2018年9月根据2018年援助协议全额借入200万美元。如果我们满足某些就业条件，最高可免除100万美元的资金，这些条件在2021年4月得到满足，我们从康涅狄格州获得了100万美元的贷款减免。截至2021年12月31日，根据2018年援助协议，仍有100万美元未偿还。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。
我们在正常的业务过程中面临着市场风险。这些风险主要包括利率敏感性。我们的生息资产包括现金、现金等价物、受限现金和有价证券。从这些资产中获得的利息收入总计在2021年领先190万美元。我们的利息收入对一般利率水平的变化很敏感，主要是美国利率。截至2021年12月31日，我们的现金等价物包括银行存款和货币市场基金，我们的有价证券包括有息证券。这种赚取利息的工具带有一定程度的利率风险。截至2021年12月31日，我们的未偿债务为100万美元，固定年利率为3.25%。
项目8.财务报表和补充数据
我们的财务报表，连同我们独立注册会计师事务所的报告，载于F-1至H F-25of t他的Form 10-K年度报告。
第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。
没有。
第9A项。控制和程序。
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官(分别是我们的首席执行官和首席财务官)的参与下，评估了截至2021年12月31日我们的披露控制程序的有效性。术语“披露控制和程序”
如1934年修订后的《证券交易法》或《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)条规则所定义的，是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会的规则和表格规定的时间内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于旨在确保公司根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息被积累并传达给公司管理层，包括其主要高管和主要财务官，或酌情履行类似职能的人员的控制和程序，以便及时做出关于所需披露的决定。我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，我们的管理层必须在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。根据对我们截至2021年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。
管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层负责建立和维护对公司财务报告的充分内部控制。根据《交易法》颁布的第13a-15(F)或15d-15(F)条规定，对财务报告的内部控制是由公司主要行政人员和主要财务官设计或在其监督下，由公司董事会、管理层和其他人员实施的程序，目的是根据公认的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括下列政策和程序：
•与保存合理、详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录有关；
•提供合理保证，确保按需要记录交易，以便按照普遍接受的会计原则编制财务报表，并确保公司的收支仅按照公司管理层和董事的授权进行；以及
•提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权获得、使用或处置公司资产的行为。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在编制和列报财务报表方面提供合理的保证。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。
我们的管理层评估了截至2021年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层使用了特雷德韦委员会赞助组织委员会(COSO)在《内部控制--综合框架(2013)》中提出的标准。基于这一评估，我们的管理层得出结论，截至2021年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。
独立注册会计师事务所德勤会计师事务所审计了本年度报告中包含的合并财务报表Form 10-K，该公司发布了一份关于截至2021年12月31日财务报告内部控制有效性的证明报告，包括以下内容。
财务报告内部控制的变化
在截至2021年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制(根据交易法第13a-15(F)和15d-15(F)规则的定义)没有发生重大影响或合理地很可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。我们没有经历过由于新冠肺炎疫情对我们财务报告的内部控制造成任何实质性的影响。我们是
持续监测和评估新冠肺炎疫情对我们内部控制的影响，以最大限度地减少对其设计和运营有效性的影响。
独立注册会计师事务所报告
致Arvinas，Inc.股东和董事会。
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，对Arvinas，Inc.及其子公司(“公司”)截至2021年12月31日的财务报告进行了内部控制审计。我们认为，根据COSO发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，截至2021年12月31日，公司在所有重要方面都对财务报告实施了有效的内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2021年12月31日及截至2021年12月31日年度的综合财务报表以及我们2022年2月28日的报告，对该等财务报表表达了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并负责评估财务报告内部控制的有效性，包括在随附的管理层财务报告内部控制年度报告中。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/s/德勤律师事务所
康涅狄格州哈特福德
2022年2月28日
项目9B。其他信息。
没有。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
项目10.董事、行政人员和公司治理
本项目所需信息参考自我们为2022年股东年会准备的委托书中所包含的信息，我们打算根据Form 10-K的一般指示G(3)在与本Form 10-K年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
我们已经通过了适用于我们的高级管理人员的商业行为和道德准则，包括我们的主要行政人员、财务和会计人员以及我们的董事和员工。我们已经在我们的网站www.arvinas.com的“投资者+媒体-公司治理”部分发布了我们的商业行为和道德准则的文本。我们打算在我们的网站上披露根据表格8-K第5.05项的披露要求需要披露的对《商业行为和道德准则》的任何修订或豁免。
第11项.行政人员薪酬
本项目所需信息参考自我们为2022年股东年会准备的委托书中所包含的信息，我们打算根据Form 10-K的一般指示G(3)在与本Form 10-K年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
第12项：某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项。
本项目所需信息参考自我们为2022年股东年会准备的委托书中所包含的信息，我们打算根据Form 10-K的一般指示G(3)在与本Form 10-K年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
第十三条某些关系和相关交易，以及董事的独立性。
本项目所需信息参考自我们为2022年股东年会准备的委托书中所包含的信息，我们打算根据Form 10-K的一般指示G(3)在与本Form 10-K年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
第14项主要会计费用及服务
本项目所需信息参考自我们为2022年股东年会准备的委托书中所包含的信息，我们打算根据Form 10-K的一般指示G(3)在与本Form 10-K年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
第四部分
项目15.物证、财务报表附表
(1)财务报表-以下财务报表作为本年度报告10-K表的一部分提交：
| | | | | |
| 页面 |
独立注册会计师事务所报告 | F-2 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表 | F-5 |
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的综合经营报表和全面亏损报表 | F-6 |
截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度股东权益变动表 | F-7 |
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的合并现金流量表 | F-8 |
合并财务报表附注 | F-9 |
(2)财务报表明细表
所有财务报表附表都被省略，因为它们不适用、不需要或所需资料列于财务报表或其附注中。
(3)展品索引
以下是作为本年度报告10-K表格的一部分而提交的证物清单。
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展品 数 | | 描述 | |
| | | |
| 3.1 | | 重述 注册人注册证书(通过引用注册人2018年10月1日提交给美国证券交易委员会的8-K表格当前报告(文件编号001-38672)的附件3.1并入)。 | |
| | | |
| 3.2 | | 修订和重新修订注册人章程(通过参考2018年10月1日提交给美国证券交易委员会的注册人当前8-K报告(文件编号001-38672)附件3.2并入)。 | |
| | | |
| 4.1 | | 证明普通股股份的股票样本证书(参考2018年8月30日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1表格登记说明书(文件编号333-227112)附件4.1并入). | |
| | | |
| 4.2 | | 注册人与其他当事人之间的登记权协议，日期为2018年9月26日(通过引用2019年3月26日提交给美国证券交易委员会的注册人年度报告10-K表格(文件编号001-38672)的附件4.2并入)。 | |
| | | |
| 4.3 | | 第二次修订和重新签署的注册人，康涅狄格州创新公司和其他各方的看跌期权协议，日期为2018年3月29日(通过参考8月30日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1表格注册声明(文件编号333-2271121)的附件4.3并入。2018年). | |
| | | |
| 4.4 | | 根据《交易法》第12节登记的注册人证券描述(参考2020年3月16日提交给美国证券交易委员会的注册人年度报告10-K表(文件编号001-38672)的附件4.4)。 | |
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| 10.1+ | | 经日期为2015年10月16日的第一修正案、日期为2016年12月22日的第二修正案、日期为2017年9月8日的第三修正案和日期为2018年3月29日的第四修正案修正的激励性股票计划(通过引用附件10.1并入2018年8月30日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1表格登记说明书(第333-227112号文件)中). | |
| | | |
| | | | | | | | | | | |
| 10.2+ | | 激励股计划下的激励股奖励协议格式(参考2018年8月30日提交给美国证券交易委员会的登记人S-1表格登记说明书(文件编号333-227112)附件10.2). | |
| | | |
| 10.3+ | | 激励性股票计划下的限制性股票协议格式(参照2018年9月14日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1/A表格登记说明书(文件编号333-227112)附件10.3). | |
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| 10.4+ | | 2018年股票激励计划(参考2018年9月14日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1/A表格登记说明书(文件编号333-227112)附件10.4并入)。 | |
| | | |
| 10.5+ | | 2018年股票激励计划下的股票期权协议表格(参照2018年9月14日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册说明书(文件编号333-227112)附件10.5并入)。 | |
| | | |
| 10.6+ | | 2018年股票激励计划限制性股票单位协议表格(参考2019年3月26日提交给美国证券交易委员会的注册人年报10-K表格(文件编号001-38672)附件10.6并入)。 | |
| | | |
| 10.7+ | | 2018年员工购股计划(参考2018年9月14日向美国证券交易委员会提交的注册人S-1/A表格登记说明书(文件编号333-227112)附件10.6). | |
| | | |
| 10.8+ | | 董事表格及官员赔偿协议(参考2018年9月14日提交美国证券交易委员会的注册人注册说明书S-1/A(文件编号333-227112)附件10.7并入). | |
| | | |
| 10.9+ | | 登记人与约翰·休斯顿博士于2018年9月13日签订的雇佣协议(通过参考2018年9月14日提交给美国证券交易委员会的登记人S-1/A表格登记声明(文件编号333-227112)附件10.8并入)。 | |
| | | |
| 10.10+ | | 登记人与肖恩·卡西迪的雇佣协议，日期为2018年8月28日(通过参考2018年9月14日提交给美国证券交易委员会的登记人S-1/A表格登记声明(文件编号333-227112)附件10.9并入)。 | |
| | | |
| 10.11+ | | 登记人与伊恩·泰勒博士于2018年8月28日签订的雇佣协议(通过参考2018年9月14日提交给美国证券交易委员会的登记人S-1/A表格登记声明(第333-227112号文件)附件10.10而并入)。 | |
| | | |
| 10.12 | | Arvinas运营公司(前身为Arvinas，Inc.)之间的租赁协议和科学园开发公司，日期为2017年12月31日，经2018年5月23日的《租约第一修正案》和2018年9月4日的《租约第二修正案》修订(通过参考2018年9月14日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册说明书(第333-227112号文件)附件10.12并入)。 | |
| | | |
| 10.13 | | Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)之间租赁的第三修正案和科技园开发公司，日期为2019年3月12日(通过引用注册人于2019年3月15日提交给美国证券交易委员会的8-K表格当前报告(文件编号001-38672)的附件10.1而并入)。 | |
| | | |
| 10.14 | | Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)之间租赁的第四修正案和科技园发展公司，日期为2020年1月31日(参考2020年3月16日提交给美国证券交易委员会的注册人10-K年报(文件编号001-38672)的附件10.14)。 | |
| | | |
| 10.15 | | Arvinas Operations，Inc.和科技园开发公司于2019年11月15日签订的租赁协议(通过引用附件10.15并入于2020年3月16日提交给美国证券交易委员会的注册人10-K年度报告(文件编号001-38672)中)。 | |
| | | |
| 10.16 | | 阿维纳斯运营公司和科学园开发公司之间租赁的第一修正案，日期为2020年2月27日(通过引用附件10.16并入注册人于2020年3月16日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告(文件编号001-38672)中)。 | |
| | | |
| | | | | | | | | | | |
| 10.17† | | 耶鲁大学与Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)于2013年7月5日签订的许可协议，经2014年5月8日的第1号修正案、2014年10月23日的第2号修正案和2015年4月1日的第3号修正案(通过参考2018年9月14日提交给美国证券交易委员会的注册人注册声明S-1/A表格(文件编号333-227112)的附件10.13合并而成)。 | |
| | | |
| 10.18† | | 耶鲁大学与Arvinas运营公司(前身为Arvinas，Inc.)之间的许可协议第4号修正案日期为2019年1月9日(参考注册人于2019年3月26日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告(文件编号001-38672)的附件10.16)。 | |
| | | |
| 10.19 | | 克雷格·克鲁斯与阿维纳斯运营公司(前阿维纳斯公司)于2015年10月16日修订并重新签署的咨询协议，经2018年8月27日第1号修正案修订(通过引用2018年8月30日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1表格注册声明(第333-227112号文件)附件10.14). | |
| | | |
| 10.20† | | 耶鲁大学和阿维纳斯运营公司(前阿维纳斯，Inc.)于2016年7月1日签订的企业赞助研究协议，经2018年4月1日第1号修正案修订(通过引用2018年8月30日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1表格注册声明(第333-227112号文件)第10.15号附件)。 | |
| | | |
| 10.21† | | 修订和重新签署了基因泰克公司、F.Hoffmann-La Roche有限公司和Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)于2017年11月8日签订的许可和期权协议(通过参考2018年9月14日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册声明(文件编号333-227112)的附件10.16并入). | |
| | | |
| 10.22† | | 辉瑞公司和阿维纳斯运营公司(前阿维纳斯公司)之间的研究合作和许可协议，日期为2017年12月22日(通过参考2018年9月14日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册声明(文件编号333-227112)的附件10.17). | |
| | | |
| 10.23† | | 希尔弗斯坦帕金森基金会与大英帝国学院和阿维纳斯运营公司(前阿维纳斯公司)之间的赞助研究协议，日期为2018年3月7日(通过引用附件10.18并入2018年9月14日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册声明(文件编号333-227112))。 | |
| | | |
| 10.24† | | 辉瑞公司和阿维纳斯运营公司(前阿维纳斯公司)于2019年12月9日签订的研究合作和许可协议的第1号修正案(通过引用2020年3月16日提交给美国证券交易委员会的注册人10-K年度报告(文件编号001-38672)的第10.24号附件)。 | |
| | | |
| 10.25† | | 阿维纳斯运营公司和拜耳股份公司于2019年6月3日签署的合作和许可协议(通过引用注册人于2019年8月5日提交给美国证券交易委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-38672)的附件10.3而并入)。 | |
| | | |
| 10.26† | | Arvinas Operations，Inc.，Protag LLC和拜耳作物科学有限公司于2019年6月3日签署的承诺协议(通过引用附件10.2并入2019年8月5日提交给美国证券交易委员会的注册人季度报告Form 10-Q(文件编号001-38672))。 | |
| | | |
| 10.27† | | Arvinas Operations，Inc.与拜耳作物科学有限公司于2019年6月3日签署的期权协议(通过引用附件10.3并入注册人于2019年8月5日提交给美国证券交易委员会的10-Q季度报告(文件编号001-38672)中)。 | |
| | | |
| 10.28† | | Arvinas Operations，Inc.与Protag LLC之间的Arvinas IP贡献协议，日期为2019年7月16日(通过引用附件10.4并入2019年8月5日提交给美国证券交易委员会的注册人10-Q季度报告(文件编号001-38672))。 | |
| | | |
| 10.29† | | 注册人与拜耳股份公司的股票购买协议，日期为2019年6月3日(通过引用附件10.5并入注册人于2019年8月5日提交给美国证券交易委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-38672))。 | |
| | | |
| 10.30† | | 注册人与拜耳股份公司于2019年7月16日签订的《投资者协议》(通过引用附件10.6并入注册人于2019年8月5日提交给美国证券交易委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-38672))。 | |
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| | | | | | | | | | | |
| 10.31† | | 耶鲁大学与Arvinas运营公司(前身为Arvinas，Inc.)之间的许可协议第5号修正案日期为2019年6月3日(参考2019年8月5日提交给美国证券交易委员会的注册人10-Q季度报告(文件编号001-38672)附件10.7)。 | |
| | | |
| 10.32+ | | 注册人与Ronald Peck，M.D.于2019年7月18日签订的雇佣协议(通过引用附件10.1并入注册人于2020年4月28日提交给美国证券交易委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-38672)中)。 | |
| | | |
| 10.33 | | 注册人和派杰公司之间的股权分配协议，日期为2019年10月1日(通过参考2019年10月1日提交给美国证券交易委员会的注册人S-3表格注册说明书附件1.2(文件编号333-234035)合并)。 | |
| | | |
| 10.34 | | Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)之间租赁的第五修正案和科学园开发公司，日期为2021年1月4日(通过引用注册人于2021年3月1日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告(文件编号001-38672)的附件10.34而并入)。 | |
| | | |
| 10.35 | | Arvinas Operations，Inc.(前Arvinas，Inc.)之间租赁的第二修正案和科学园开发公司，日期为2021年1月4日(通过引用注册人于2021年3月1日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告(文件编号001-38672)的附件10.35而并入)。 | |
| | | |
| 10.36 | | 学院街101号有限责任公司和阿维纳斯运营公司之间的租约，日期为2021年5月4日(通过参考2021年8月5日提交给美国证券交易委员会的注册人季度报告10-Q表的附件10.1(文件编号001-36874)合并)。 | |
| | | |
| 10.37† | | 阿维纳斯公司、阿维纳斯运营公司、阿维纳斯雌激素受体公司和辉瑞公司之间的合作协议，日期为2021年7月21日(通过参考注册人于2021年7月22日提交给美国证券交易委员会的8-K表格当前报告(文件编号001-38672)的附件10.1并入) | |
| | | |
| 10.38 | | Arvinas，Inc.和Pfizer，Inc.之间的股票购买协议，日期为2021年7月21日(通过引用附件10.2并入注册人于2021年7月22日提交给美国证券交易委员会的8-K表格当前报告(文件编号001-38672)中)。 | |
| | | |
| 10.39† | | 投资者协议，由Arvinas，Inc.和辉瑞公司签订，日期为2021年7月21日(通过引用注册人于2021年7月22日提交给美国证券交易委员会的8-K表格当前报告的附件10.3(文件编号001-38672)合并)。 | |
| | | |
| 10.40 | | Arvinas，Inc.、Piper Sandler&Co.和Cantor Fitzgerald&Co.之间于2021年8月6日签署的股权分配协议(通过引用注册人于2021年8月6日提交给美国证券交易委员会的8-K表格当前报告(文件编号001-38672)附件1.1并入)。 | |
| | | |
| 21.1* | | 注册人的子公司。 | |
| | | |
| 23.1* | | 经独立注册会计师事务所德勤会计师事务所同意。 | |
| | | |
| 31.1* | | 根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行干事证书。 | |
| | | |
| 31.2* | | 根据依照2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条认证首席财务干事。 | |
| | | |
| 32.1** | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条规定的首席执行官证书。 | |
| | | |
| 32.2** | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席财务官的认证。 | |
| | | |
| 99.1 | | Oerth Bio，LLC截至2020年12月31日的经审计财务报表。 | |
| | | |
| 101.INS* | | 内联XBRL实例文档 | |
| | | |
| 101.SCH* | | 内联XBRL分类扩展架构文档 | |
| | | |
| 101.CAL* | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档 | |
| | | |
| 101.DEF* | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 | |
| | | |
| | | | | | | | | | | |
| 101.LAB* | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 | |
| | | |
| 101.PRE* | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 | |
| | | |
| 104 | | 封面交互日期文件(格式为内联XBRL，包含在附件101中) | |
____________________
*现送交存档。
**随函提供。
根据S-K条例第601(B)(10)(Iv)项，本展品的†部分已被省略。
+管理合同或补偿计划或安排。
项目16.表格10-K摘要
没有。
签名
根据经修订的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，登记人已正式安排由正式授权的下列签署人代表其签署本报告.
| | | | | | | | |
| ARVINAS，Inc. |
| | |
日期：2022年2月28日 | 发信人： | 约翰·休斯顿博士 |
| | 约翰·休斯顿博士 |
| | 总裁与首席执行官 |
根据修订后的1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在下列日期签署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 标题 | | 日期 |
| | | | | |
| 约翰·休斯顿博士 | | 董事首席执行官总裁 | | 2022年2月28日 |
| 约翰·休斯顿博士 | | (首席行政官) | | |
| | | | |
| /s/肖恩·卡西迪 | | 首席财务官 | | 2022年2月28日 |
| 肖恩·卡西迪 | | (首席财务会计官) | | |
| | | | |
| //Timothy Shannon，M.D. | | 董事会主席 | | 2022年2月28日 |
| 蒂莫西·香农医学博士 | | | | |
| | | | |
| /s/琳达·贝恩 | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 琳达·贝恩 | | | | |
| | | | |
| 温迪·迪克森博士 | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 温迪·迪克森博士 | | | | |
| | | | |
| 小爱德华·肯尼迪 | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 小爱德华·肯尼迪 | | | | |
| | | | |
| /s/布拉德利·马格斯 | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 布拉德利·马古斯 | | | | |
| | | | |
| /布里格斯·莫里森，医学博士 | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 布里格斯·莫里森医学博士 | | | | |
| | | | |
| /s/Leslie Norwalk，Esq. | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 莱斯利·诺沃克，Esq. | | | | |
| | | | |
| 利亚姆·拉特克利夫医学博士 | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 利亚姆·拉特克利夫医学博士 | | | | |
| | | | |
| 劳里·斯马尔多·阿尔苏普，医学博士 | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 劳里·斯马尔多·阿尔苏普医学博士 | | | | |
| | | | | |
| 页面 |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID号34) | F-2 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表 | F-5 |
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的综合经营和全面亏损报表 | F-6 |
截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度股东权益变动表 | F-7 |
截至2021年、2020年和2019年12月31日的合并现金流量表 | F-8 |
合并财务报表附注 | F-9 |
独立注册会计师事务所报告
致Arvinas，Inc.股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们审计了Arvinas，Inc.及其子公司(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表、截至2021年12月31日的三个年度的相关综合经营报表和全面亏损、股东权益变动和现金流量以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据下列标准审计了公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制内部控制--综合框架(2013)特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的报告和我们2022年2月28日的报告，对公司财务报告的内部控制表达了无保留意见。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指在对财务报表进行当期审计时产生的事项，该事项已传达或要求传达给审计委员会，并且(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露，(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
预付和应计研究与开发--见合并财务报表附注2
关键审计事项说明
该公司与第三方签订了各种合同进行研究和开发，包括临床研究和合同制造。当这些合同下的账单条款与完成工作的时间不一致时，公司对第三方在此期间发生的成本和截至期末对这些第三方的未偿债务进行估计。包括在期末预付或应计费用余额中的这一期间发生的成本估计基于许多因素，包括公司对与项目状态和里程碑相关的研发计划和临床制造活动的了解、迄今的发票以及合同中的条款。本公司在确定期间发生的成本时作出重大判断和估计，这些成本在每个报告期结束时计入预付或应计费用余额。
我们将与这些类型的研发成本相关的应计和预付费用的计量确定为一项重要的审计事项，因为管理层需要做出判断和估计，以确定每一份合同的状况和进展。所记录的与外部研究和开发有关的费用是根据对所接受的服务和所花费的努力的估计计算的
为代表公司供应、进行和管理临床试验的公司合同制造供应商和合同研究机构报价并签订合同。在执行审计与这些费用有关的预付和应计费用的程序时，评估这种估计需要更大程度的审计努力和高度的审计师判断力。
在审计中如何处理关键的审计事项：
我们与管理层估计发生的费用有关的审计程序包括以下内容：
•测试对预付和应计研发费用的会计控制的有效性，包括公司对第三方进行重大研发活动所发生成本的评估和估计
•在样本基础上，我们通过以下方式测试应计和预付费用余额：
◦检查相关合同，并就合同中的关键条款达成一致，以满足公司迄今发生的估计费用分析；
◦检查第三方供应商给公司的通信，包括状态报告，并将这些信息与公司估计中使用的金额进行比较；
◦与公司内部的临床和制造运营人员会面，以了解项目活动样本的重要研究和开发活动的状况，并将这些信息与公司估计中使用的金额进行比较；
◦将截至2021年12月31日的估计应计余额与年终后收到的发票进行比较，以评估公司估计应计余额的能力。
ARV 471收入协议的会计考虑--请参阅合并财务报表中的附注2和3
关键审计事项说明
该公司确认许可和协作协议的收入，因为它们履行了履行义务并将商品和服务的控制权转移给客户。于2021年，本公司与辉瑞订立新的许可及合作协议(“ARV-471合作协议”)，导致管理层在确定协议的适当会计处理时运用判断，包括：确定大约在同一时间签署的许可及合作协议及股票购买协议是否为合并合同的一部分；确定许可及合作协议中的履约义务，以及它们是否应作为合并或单独的履约义务入账；以及确定分配给许可及合作协议的总交易价格，其中包括股票购买协议项下购买价格超过普通股公允价值的部分。2021年，该公司记录了与ARV-471协作协议有关的总协作收入为2560万美元。
审计该公司与新协议有关的会计结论需要付出更大的努力和高度的审计师判断，包括需要让具有会计专业知识的个人参与收入确认会计，因为评估协议条款可能涉及判断。
在审计中如何处理关键的审计事项：
我们与公司对该协议的会计有关的主要审计程序包括：
•测试对公司评估新协议会计处理程序的控制的有效性。
•我们测试了管理层对完整性的重要术语的识别，包括对安排中不同的绩效义务的识别。
•我们测试和评估了确定的履约义务、用于确定交易价格的估计和假设以及将额外交易价格分配给许可和协作协议的情况等。
•我们测试了管理层对根据股票购买协议发行的普通股的公允价值的计算，包括利用内部公允价值专家协助就一段时间内因合同限制销售而缺乏市场价值的折扣制定独立估计，并与管理层的估计进行比较。
•我们测试了管理层计算收入的数学准确性，包括测试在计算中使用的进度计算的投入。
/s/ 德勤律师事务所
康涅狄格州哈特福德
2022年2月28日
自2016年以来，我们一直担任本公司的审计师。
ARVINAS，Inc.及附属公司
合并资产负债表
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (以百万为单位的美元和股票) | 2021 | | 2020 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 108.3 | | | $ | 588.4 | |
| 受限现金 | 4.5 | | | — | |
| 有价证券 | 1,394.3 | | | 100.2 | |
| 应收账款 | 15.0 | | | 1.0 | |
| 其他应收账款 | 10.7 | | | 7.4 | |
| 预付费用和其他流动资产 | 19.7 | | | 6.1 | |
| 流动资产总额 | 1,552.5 | | | 703.1 | |
| 财产、设备和租赁改进，净额 | 12.7 | | | 12.3 | |
| 经营性租赁使用权资产 | 3.9 | | | 2.0 | |
| 协同合同资产及其他资产 | 12.5 | | | — | |
| 总资产 | $ | 1,581.6 | | | $ | 717.4 | |
| 负债和股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 31.3 | | | $ | 7.1 | |
| 应计费用 | 23.1 | | | 18.9 | |
| 递延收入 | 206.2 | | | 22.2 | |
| 经营租赁负债的当期部分 | 1.1 | | | 1.0 | |
| 流动负债总额 | 261.7 | | | 49.2 | |
| 递延收入 | 534.3 | | | 22.9 | |
| 长期债务 | 1.0 | | | 2.0 | |
| 经营租赁负债 | 2.9 | | | 1.1 | |
| | | |
| 总负债 | 799.9 | | | 75.2 | |
| 承付款和或有事项 | | | |
| 股东权益： | | | |
普通股，$0.001面值，53.0和48.5截至2021年12月31日和2020年12月31日的已发行和已发行股票 | — | | | — | |
| 累计赤字 | (682.9) | | | (491.9) | |
| 额外实收资本 | 1,469.2 | | | 1,133.5 | |
| 累计其他综合(亏损)收入 | (4.6) | | | 0.6 | |
| 股东权益总额 | 781.7 | | | 642.2 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 1,581.6 | | | $ | 717.4 | |
请参阅附注
ARVINAS，Inc.及附属公司
合并经营报表和全面亏损
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (以百万为单位的美元和股票，每股金额除外) | 截至十二月三十一日止的年度： |
| 合并业务报表 | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 收入 | $ | 46.7 | | | $ | 21.8 | | | $ | 43.0 | |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | 180.4 | | | 108.4 | | | 67.2 | |
| 一般和行政 | 61.6 | | | 38.3 | | | 27.3 | |
| 总运营费用 | 242.0 | | | 146.7 | | | 94.5 | |
| 运营亏损 | (195.3) | | | (124.9) | | | (51.5) | |
| 其他收入(费用) | | | | | |
| 其他收入，净额 | 2.5 | | | 2.1 | | | 1.4 | |
| | | | | |
| 利息收入 | 1.9 | | | 3.6 | | | 4.6 | |
| 利息支出 | (0.1) | | | (0.1) | | | (0.1) | |
| 其他收入合计 | 4.3 | | | 5.6 | | | 5.9 | |
| 权益法投资损失 | — | | | — | | | (24.7) | |
| | | | | |
| | | | | |
| 净亏损 | $ | (191.0) | | | $ | (119.3) | | | $ | (70.3) | |
| | | | | |
| | | | | |
| 普通股每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | $ | (3.82) | | | $ | (3.02) | | | $ | (2.13) | |
| 加权平均已发行普通股-基本普通股和稀释普通股 | 50.0 | | | 39.5 | | | 32.9 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (百万美元) | 截至十二月三十一日止的年度： |
| 合并全面损失表 | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 净亏损 | $ | (191.0) | | | $ | (119.3) | | | $ | (70.3) | |
| 其他全面亏损： | | | | | |
| 可供出售证券的未实现(亏损)收益 | (5.2) | | | 0.5 | | | 0.3 | |
| 综合损失 | $ | (196.2) | | | $ | (118.8) | | | $ | (70.0) | |
请参阅附注
ARVINAS公司及其子公司
合并股东权益变动表
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普普通通 | | 累计赤字 | | 其他内容
实收资本 | | 累计
其他
全面
损失 | | 总计
股东的
权益 |
| (以百万为单位的美元和股票) | 股票 | | 金额 | | | | |
2018年12月31日的余额 | 31.2 | | | $ | — | | | $ | (302.3) | | | $ | 439.1 | | | $ | (0.2) | | | $ | 136.6 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | 20.1 | | | — | | | 20.1 | |
普通股发行，扣除承销商折扣和发行成本净额$7.5百万 | 6.6 | | | — | | | — | | | 137.1 | | | — | | | 137.1 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | (70.3) | | | — | | | — | | | (70.3) | |
| 限制性股票归属 | 0.5 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
行使股票期权所得收益 | 0.2 | | | — | | | — | | | 2.8 | | | — | | | 2.8 | |
可供出售证券的未实现收益 | — | | | — | | | — | | | — | | | 0.3 | | | 0.3 | |
2019年12月31日的余额 | 38.5 | | | — | | | (372.6) | | | 599.1 | | | 0.1 | | | 226.6 | |
普通股发行，扣除承销商折扣和发行成本净额$28.1百万 | 6.6 | | | — | | | — | | | 431.9 | | | — | | | 431.9 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | 30.2 | | | — | | | 30.2 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | (119.3) | | | — | | | — | | | (119.3) | |
| 限制性股票归属 | 0.4 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
行使股票期权所得收益 | 0.5 | | | — | | | — | | | 8.2 | | | — | | | 8.2 | |
在市场上发行的普通股，扣除发行成本$1.6百万 | 2.5 | | | — | | | — | | | 64.1 | | | — | | | 64.1 | |
可供出售证券的未实现收益 | — | | | — | | | — | | | — | | | 0.5 | | | 0.5 | |
2020年12月31日余额 | 48.5 | | | — | | | (491.9) | | | 1,133.5 | | | 0.6 | | | 642.2 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | 57.1 | | | — | | | 57.1 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | (191.0) | | | — | | | — | | | (191.0) | |
| 限制性股票归属 | 0.2 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
行使股票期权所得收益 | 0.8 | | | — | | | — | | | 18.7 | | | — | | | 18.7 | |
已发行普通股，扣除发行成本$4.6百万 | 3.5 | | | — | | | — | | | 259.9 | | | — | | | 259.9 | |
可供出售证券的未实现亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (5.2) | | | (5.2) | |
2021年12月31日的余额 | 53.0 | | | $ | — | | | $ | (682.9) | | | $ | 1,469.2 | | | $ | (4.6) | | | $ | 781.7 | |
请参阅附注
阿维纳斯, INC。及附属公司
合并现金流量表
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| (百万美元) | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 经营活动的现金流： | | | | | |
| 净亏损 | $ | (191.0) | | | $ | (119.3) | | | $ | (70.3) | |
对净亏损与经营活动提供(用于)现金净额的调整： | | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 折旧及摊销 | 4.8 | | | 3.2 | | | 1.6 | |
| 债券折价/溢价净增值 | 9.4 | | | 1.7 | | | 0.2 | |
| 免除债务收入 | (1.0) | | | — | | | — | |
| 出售有价证券的损失(收益) | 0.2 | | | (0.4) | | | — | |
| 资产使用权摊销 | 1.2 | | | 0.9 | | | 0.7 | |
| 协作合同资产摊销 | 0.4 | | | — | | | — | |
| 基于股票的薪酬 | 57.1 | | | 30.2 | | | 20.1 | |
| | | | | |
| | | | | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
| 应收账款 | (14.0) | | | (1.0) | | | 2.8 | |
| 其他应收账款 | (3.3) | | | (1.2) | | | (4.0) | |
| 预付费用和其他流动资产 | (13.6) | | | (2.4) | | | (1.1) | |
| 协同合同资产 | (12.9) | | | — | | | — | |
| 应付帐款 | 23.7 | | | 2.0 | | | 1.5 | |
| 应计费用 | 4.2 | | | 10.8 | | | 3.6 | |
| 经营租赁负债 | (1.3) | | | (0.9) | | | (0.6) | |
| 递延收入 | 695.5 | | | (13.3) | | | 4.9 | |
| 经营活动提供(用于)的现金净额 | 559.4 | | | (89.7) | | | (40.6) | |
| 投资活动产生的现金流： | | | | | |
| 购买有价证券 | (1,744.6) | | | (41.2) | | | (256.5) | |
| 有价证券的到期日 | 428.5 | | | 174.1 | | | 169.7 | |
| 出售有价证券 | 7.2 | | | 37.8 | | | — | |
| 购置不动产、设备和租赁改善设施 | (4.7) | | | (6.4) | | | (6.3) | |
| 投资活动提供的现金净额(用于) | (1,313.6) | | | 164.3 | | | (93.1) | |
| 融资活动的现金流： | | | | | |
| 偿还长期债务 | — | | | — | | | (0.2) | |
| | | | | |
| 发行普通股所得款项 | 264.6 | | | 460.0 | | | 137.7 | |
| 普通股发行费用的支付 | (4.6) | | | (27.7) | | | (0.6) | |
| 在市场上出售普通股所得收益 | — | | | 65.6 | | | — | |
| 支付在市场上发行普通股的费用 | — | | | (1.6) | | | — | |
| 行使股票期权所得收益 | 18.6 | | | 8.3 | | | 2.8 | |
| | | | | |
| | | | | |
| 融资活动提供的现金净额 | 278.6 | | | 504.6 | | | 139.7 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 | (475.6) | | | 579.2 | | | 6.0 | |
| 期初现金、现金等价物和限制性现金 | 588.4 | | | 9.2 | | | 3.2 | |
| 期末现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 112.8 | | | $ | 588.4 | | | $ | 9.2 | |
| 补充披露现金流量信息： | | | | | |
期末未支付的购置财产、设备和租赁改进 | $ | 0.5 | | | $ | 0.5 | | | $ | 0.2 | |
| 支付利息的现金 | $ | 0.1 | | | $ | 0.1 | | | $ | 0.1 | |
| | | | | |
请参阅附注
阿维纳斯, INC。及附属公司
合并财务报表附注
1. 业务性质和列报依据
业务性质
Arvinas，Inc.是一家临床阶段的生物制药公司，致力于在发现、开发和商业化降低致病蛋白的治疗方法的整个过程中，改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。Arvinas，Inc.四全资附属公司：Arvinas Operations，Inc.成立于2013年，Arvinas Andregen Receptor，Inc.成立于2015年，Arvinas estgen Receptor，Inc.成立于2016年，Arvinas Winchester，Inc.成立于2018年(统称为“公司”)。
陈述的基础
公司的综合财务报表是按照美国公认的会计原则(“美国公认会计原则”)编制的，其中包括Arvinas公司及其全资子公司的账目。合并后，所有公司间交易均已取消。除采用以下概述的新准则外，本公司编制综合财务报表所采用的会计政策与前几年编制综合财务报表所采用的会计政策相同。
按照美国公认会计原则编制公司的综合财务报表要求管理层作出某些估计和假设，这些估计和假设会影响财务报表和附注中报告的金额和披露。虽然管理层认为编制合并财务报表和附注时使用的估计数和假设是适当的，但实际结果可能与这些估计数不同。最重要的估计是用于确定公司的收入确认、研究和开发费用以及其在合资企业Oerth Bio LLC(“Oerth”)的投资的公允价值。
信用风险及其他风险和不确定因素集中
该公司在早期阶段面临许多与其他生物制药公司类似的风险，包括但不限于：需要获得足够的额外资金、临床前试验或临床试验可能失败、需要为其候选产品获得市场批准、开发新技术的竞争对手、需要成功地将公司的产品商业化并获得市场认可，以及对专有技术的保护。如果该公司不能成功获得监管部门的批准，它将无法从产品销售中获得收入或实现盈利。
到目前为止，该公司没有从产品销售中获得任何收入，主要通过出售股权、合作收益、赠款资金和债务融资来为其运营提供资金。截至2021年12月31日，该公司筹集了约美元1.3出售股权工具和行使股票期权所得的毛收入为10亿美元，共收到#美元774.0主要来自协作合作伙伴的付款为百万美元。该公司拥有现金、现金等价物、限制性现金和有价证券约#美元。1.5截至2021年12月31日。
2. 重要会计政策摘要
现金和现金等价物
本公司将现金和现金等价物归类为银行存款金额和临时投资于各种工具的现金，主要是货币市场账户，在购买时原始到期日为三个月或更短。综合资产负债表中报告的账面金额代表现金及现金等价物的公允价值。
受限现金
限制性现金是指以存单为抵押的信用证，其金额与本公司于2021年5月签订的实验室和办公空间租赁条款所要求的金额相同。
信用风险集中
该公司在金融机构账户中持有的现金有时可能会超过联邦保险的限额。金融机构中的现金余额由联邦存款保险公司(FDIC)承保，最高可达#美元。250,000。现金也可以保存在不受FDIC保险的商业机构。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，100公司收入的%归功于以下三个合作者68%, 17%和15% in 2021, and 37%, 32%和31到2020年。截至2021年12月31日及2020年12月31日止的每个年度，一合作者占了应收账款的全部余额。截至2019年12月31日的年度，57该公司收入的%可归因于向Oerth提供的许可，两名合作者代表19%和16占总收入的%。
有价证券
该公司的有价证券被归类为可供出售的证券，并根据证券的市场报价按其公允价值列账，未实现收益和亏损报告为累计其他综合收益(亏损)，这是股东权益的一个单独组成部分。可供出售证券的已实现收益和亏损计入赚取或发生期间的其他收入。
房地产、设备和租赁改进
财产和设备按成本入账。折旧是在估计使用年限内使用直线方法计算的，其范围为三年对于办公设备而言五年用于实验室设备。不延长资产寿命的维护和维修在发生时直接计入费用。在报废或处置时，成本和相关累计折旧从相关账户中扣除，任何由此产生的收益或亏损均确认为当期收益或亏损的组成部分。租赁改进按成本入账，并按租赁期或资产使用年限较短的时间采用直线法摊销。
长期资产减值准备
当出现潜在减值迹象时，本公司评估长期资产的账面价值。如果未贴现的预期未来现金流量之和少于账面价值，本公司会调整长期资产的账面价值。不是这种减值是在2021年、2020年或2019年期间记录的。
细分市场信息
经营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散信息可供首席运营决策者在评估业绩和分配资源时进行评估。公司通过其首席执行官作为首席运营决策者，将公司的运营和业务管理视为一运营部门。公司的所有有形资产都在美国持有，公司的所有收入都是在美国产生的。
收入确认和递延收入
合同收入
本公司根据会计准则编纂(“ASC”)606确认收入，与客户签订合同的收入。该公司的收入来自与制药合作伙伴的研究合作和许可协议。这些协议的条款包含多种商品和服务，其中可能包括(一)许可证、(二)研发活动和(三)参与联合
研究和开发指导委员会。这些协议的条款可能包括不可退还的预付许可或选项费用、研究和开发活动的付款、在实现某些里程碑时的付款，以及根据合作产品销售额支付的特许权使用费。根据ASC 606，该公司评估许可协议、研究和开发服务以及参与研究和开发指导委员会是否代表单独或合并的业绩义务。该公司已确定，现有合同中的这些服务是一项合并的单一履约义务。
研究合作和许可协议通常包括与特定的临床前和临床开发里程碑以及监管里程碑相关的或有里程碑付款。这些里程碑付款代表可变对价，将使用最可能的金额方法计入交易价格中。该公司确定，最有可能确认的数额为零，没有对其施加任何限制。在确认交易价格内与这些付款相关的可变对价之前，公司将继续评估任何可能实现的金额发生重大逆转的可能性。
收入按各自安排在公司预期业绩期间按比例确认。本公司对本公司预期履行本公司履约义务的期限作出最佳估计，包括通过许可协议和研究活动获得技术。鉴于这些协作安排的不确定性，需要作出重大判断来确定实施期的持续时间。
于截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度，根据个别研究合作及许可协议厘定的综合履约责任所分配的交易价格，于该安排下的估计履约期内或根据本公司将产生的最佳成本估计的估计履约期内以直线方式确认为收入。直线基础被认为是某些协议取得进展的最佳衡量标准，在这些协议中，由于合同载有技术、研究和开发服务许可权以及联合委员会的参与，对合并债务的控制转移给了客户，预计总体情况将在履约期内按比例发生。
该公司的合同还可能要求在目标成功商业化后支付某些基于销售的里程碑和特许权使用费。本公司确认基于销售的里程碑和特许权使用费支付的收入，在a)随后的销售发生时，或b)部分或全部基于销售的里程碑或特许权使用费付款的履约义务已得到满足(或部分满足)时。该公司预计，如果客户通过使用该技术产生后续销售，则确认这些里程碑和特许权使用费支付。到目前为止，这些以销售为基础的里程碑和特许权使用费付款的收入在任何时期都没有确认。
在满足上述收入确认标准之前收到的金额将作为合同负债记录在公司随附的综合资产负债表中。
如果确认的资产的预期摊销期限为一年或更短时间，或者如果资产的金额不重要，则公司将在发生时支付获得和履行合同的直接和增量成本。否则，此类成本将被资本化为协作合同资产，并在每个基本合同的总估计履约期内摊销为一般和行政费用。
该公司还在2019年根据ASC 606确认了向Oerth贡献许可证的收入。请参阅附注10。
权益法投资
根据美国会计准则第323条，本公司对其不拥有控股权的投资进行会计处理。投资--权益法和合资企业。本公司按比例确认其在综合经营表上的“权益法投资损失”投资及全面亏损中所占的损益比例，并对综合资产负债表上的权益法投资作出相应的变动，直至该项投资减少至零.
所得税
Arvinas，Inc.及其全资子公司使用资产负债法核算所得税，如ASC 740所述，所得税会计。根据此方法，递延税项资产及负债按资产及负债的账面值与课税基准之间的暂时性差异及经营亏损结转净额的预期未来税项结果确认，均按现行制定的税率计算。为将递延税项资产减至其估计可变现价值而设立估值拨备。在所有或部分递延税项资产极有可能无法变现的情况下，本公司会提供估值拨备。
管理层已评估与不确定所得税状况有关的ASC 740指导方针的效果，并得出结论，公司没有任何迹象2021年12月31日和2020年12月31日的所得税头寸显著不确定。
基于股权的薪酬
公司根据股票期权和限制性股票授予的授予日期股权奖励的公允价值来衡量员工、董事董事会和咨询公司的股权薪酬。基于股权的补偿支出在奖励的必要服务期内确认，扣除估计的没收。估计的没收金额会根据实际经验定期更新。对于有业绩条件的股权奖励，公司根据其对业绩条件将达到的概率的评估来确认补偿费用。
本公司在其综合经营报表中对基于权益的薪酬支出进行分类的方式与对获奖者的工资和相关成本进行分类或对获奖者的服务付款进行分类的方式相同。
研究和开发费用
研究和开发费用包括(I)与员工相关的费用，包括工资、福利、差旅和基于股票的薪酬费用；(Ii)根据与第三方的安排而发生的外部研究和开发费用，如合同研究组织协议、研究地点和顾问；(Iii)获取、开发和制造临床研究材料的成本；(Iv)与临床前和临床活动和监管操作相关的成本；以及(V)开发知识产权所产生的成本。与研究和开发活动相关的成本在发生时计入费用。
该公司与商业实体、研究人员、大学和其他机构签订咨询、研究和其他协议，以提供商品和服务。这种安排一般可在合理通知和支付所产生的费用后取消。成本是根据使用各自供应商(包括公司的临床站点)提供的信息和数据对完成每个合同下的特定任务的进度进行评估而产生的。这些成本包括与特定项目相关的直接和间接成本，以及支付给代表公司进行某些研究的各种实体的费用。根据向服务提供商付款的时间，公司确认与这些成本相关的预付费用或应计费用。这些应计或预付费用是根据管理层对根据服务协议完成的工作、取得的里程碑和类似合同的经验所作的估计。本公司监控所有这些因素，并相应地调整估计。
公允价值计量
ASC主题820，公允价值计量和披露，要求披露本公司持有的金融工具的公允价值。ASC 825，金融工具定义了公允价值，并为公允价值计量的披露建立了一个三级估值层次结构，以提高公允价值计量的披露要求。估值层次的三个层次定义如下：
第1级-投入基于在活跃市场交易的相同工具的可观察或报价(未调整)。
第2级-投入基于活跃市场中类似工具的报价、不活跃市场中相同或类似工具的报价以及基于模型的估值技术，其所有重要假设均可在市场上观察到，或可由资产或负债的几乎整个期限的可观察市场数据来证实。该公司的二级投资主要包括公司票据和债券以及美国政府和机构证券。
第三级-投入通常是不可观察的，通常反映了管理层对市场参与者在为资产或负债定价时使用的假设的估计。因此，公允价值是使用基于模型的技术来确定的，这些技术包括期权定价模型、贴现现金流模型和类似技术。
在厘定公允价值时，本公司采用估值技术，最大限度地利用可观察到的投入及尽量减少使用不可观察到的投入，并在评估公允价值时考虑交易对手的信用风险。
该公司的有价证券包括公司债券和政府债券，这些债券在每个资产负债表日根据报价调整为公允价值，这被认为是第二级投入。于截至2021年12月31日止年度，采用非经常性公允价值计量以厘定3,457,815根据公司与辉瑞于2021年7月订立的股份购买协议(“辉瑞股份购买协议”)向辉瑞公司(“辉瑞”)发行及出售的普通股(“股份”)，价格为$101.22每股，总收购价最高可达$350.0(“辉瑞股权交易”)，该交易于2021年9月完成。由于合同锁定期间缺乏市场性，公允价值是通过应用折扣来确定的P期到普通股的公开交易价格，这是一级投入，在出售之日。该公司利用被视为3级投入的看跌期权模型，解释了合同禁售期内缺乏市场的原因。请参阅注释4。
每股普通股净亏损
每股普通股基本净亏损的计算方法是用净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数。每股摊薄净亏损以期内已发行普通股的加权平均数计算，如摊薄，则以普通股潜在股数的加权平均数计算。
新会计公告
最近采用的会计公告
自2021年1月1日起，公司采用ASU 2019-12，所得税(主题740)：简化所得税的核算，(“ASU 2019-12”)，通过删除ASC 740中一般原则的某些例外，简化了所得税的会计处理，并澄清和修订了现有的指导方针，以改进一致的应用。ASU 2019-12除其他要求外，要求公司将基于基于所得税和基于资本的税收中较大者的州混合税的影响确认为所得税。采用ASU 2019-12年度对本公司的财务报表没有重大影响，因为本公司因其净营业亏损而不承担国家所得税责任。此外，由于实现相关税收优惠的不确定性，公司没有从这些亏损中记录任何所得税优惠。
3. 研究协作和许可协议
ARV-471协作协议
2021年7月，公司与辉瑞公司签订了一项合作协议(“ARV-471合作协议”)，根据该协议，公司授予辉瑞公司全球独家开发和商业化含有公司专有化合物ARV-471的产品(“许可产品”)的权利。根据ARV-471合作协议，该公司收到了一笔不可退还的预付款#美元650.0百万美元。此外，该公司将有资格获得高达$1.4根据许可产品的特定监管和基于销售的里程碑，支付或有付款10亿美元。中的
或有付款总额(美元)400.0监管里程碑中有100万与营销审批有关，1.010亿美元与基于销售的里程碑有关。
除某些例外情况外，该公司和辉瑞公司将平分许可产品的所有开发成本，包括进行临床试验的成本。除下文所述的某些地区外，除某些例外情况外，双方还将在所有其他国家/地区平分授权产品在商业化和医疗事务活动中的所有损益。
该公司将是在美国的营销授权持有者，并在获得上市批准的情况下，在美国的图书销售，而辉瑞将持有在美国以外的营销授权。双方将确定世界上哪些地区(如果有的话)将由一方单独商业化，在这些地区，双方将根据各方将发挥的作用，调整其在特许产品中的利润和亏损份额。
此外，在执行ARV-471合作协议时，公司与辉瑞公司签订了一份股票购买协议(“辉瑞股票购买协议”)，出售和发行3,457,815公司普通股(“股份”)出售给辉瑞，价格为$101.22每股，总购买价为$350.0百万美元(“辉瑞股权交易”)，减去财务顾问费$4.6100万美元，于2021年9月完成。根据辉瑞股票购买协议的条款，辉瑞已同意在未经公司事先书面批准的情况下，在特定时间段内不出售或转让股票，但指定的例外情况除外。
该公司确定，ARV-471合作协议和与辉瑞同时签订的辉瑞股权交易应作为符合会计准则汇编(ASC)606的合并合同进行评估。与客户签订合同的收入。该公司确定根据辉瑞股权交易出售的股票的公允价值为#美元85.4比协议中约定的合同采购价格低100万英镑。根据ASC 815-40中适用的会计准则，实体自有权益中的合同，公司决定出售股票应按公允价值入账，因此将辉瑞股权交易收到的额外对价分配给ARV-471合作协议，该协议连同不可退还的#美元付款。650.0根据公司对将发生的成本的最佳估计，100万美元将在整个估计业绩期间确认为收入。
作为公司签订ARV-471合作协议的直接结果，公司为获得合同而产生的直接和增量成本支付给一名财务顾问，总额为#美元。12.9百万美元。根据ASC 340，其他资产和递延成本，公司确认的资产为#美元。12.9合并资产负债表中的协作合同资产和其他资产将在ARV-471协作协议下的总估计履约期内作为一般和行政费用摊销。于截至2021年12月31日止年度内，本公司确认0.4百万美元的摊销费用。
拜耳合作协议
于2019年6月，本公司与拜耳股份公司订立合作及许可协议(“拜耳合作协议”)，列明本公司与拜耳股份公司合作，以识别或优化针对嵌合体或ProTac®靶向蛋白质降解体的蛋白质分解，该嵌合体或靶向蛋白质降解体使用本公司专有平台技术调节目标蛋白质(“靶标”)的降解，目标将由拜耳股份公司挑选，但须受若干排除及限制所规限。根据拜耳合作协议的条款，该公司收到了一笔不可退还的预付款#美元17.5百万美元，以换取使用该公司的技术许可证和一美元1.5百万美元用于资助研究活动。拜耳股份公司承诺提供额外的资金10.5到2022年，其中100万美元3.0在截至2021年12月31日和2020年12月31日的每一年中，都收到了100万份。这些付款是在整个估计执行情况期间确认的。
该公司还有资格获得最高$197.5百万美元的发展里程碑付款，最高可达490.0以销售额为基础的所有指定目标的里程碑付款为百万美元。此外，本公司有资格在PROTAC目标蛋白质降解剂相关产品的净销售额上获得中位数-个位数到低-两位数的分级版税，这可能会有所减少。有几个不是截至2021年12月31日收到的基于开发或销售的里程碑付款或特许权使用费。
本公司确定，同时与拜耳股份公司签订的拜耳合作协议和股票购买协议应作为符合ASC 606的合并合同进行评估。与客户签订合同的收入。本公司厘定根据购股协议出售股份的公允价值为#美元2.9比协议中约定的合同采购价格低100万英镑。根据ASC 815-40中适用的会计准则，实体自有权益中的合同，公司决定出售股票应按公允价值入账。因此，公司拨出了额外的$2.9根据拜耳合作协议的股票购买协议所收取的代价，并将该金额加至总交易价格。
辉瑞研究合作协议
于2017年12月，本公司与辉瑞订立研究合作及许可协议(“辉瑞研究合作协议”)。根据辉瑞研究合作协议的条款，该公司收到了一笔不可退还的预付款和某些额外付款，总额为$28.0，以换取使用公司的技术许可，并资助辉瑞研究合作协议中定义的辉瑞相关研究。这些付款是在整个估计执行情况期间确认的。该公司有资格获得最多$37.5如果辉瑞根据辉瑞研究合作协议为所有目标行使其期权，则将支付100万不可退还的期权付款。该公司还有权获得最高$225.0百万美元的发展里程碑付款，最高可达550.0根据辉瑞研究合作协议为所有指定目标支付的基于销售额的里程碑付款，以及基于销售额的分级特许权使用费。2021年和2020年，公司收到的付款总额为$1.2百万和$4.4百万它们分别被确认为整个业绩期间的收入。辉瑞选择了一个额外的目标，并启动了总计$3.5百万在2021年12月，包括在2021年12月31日的应收账款中不是截至2021年12月31日收到的基于销售的里程碑付款或版税。
基因泰克的改进
2017年11月，公司与Genentech，Inc.和F.Hoffman-La Roche Ltd(统称“Genentech”)签订了经修订和重新签署的期权、许可和合作协议(“Genentech修改”)，修订了Genentech于2015年9月签订的前一份协议。根据基因泰克的修改，公司收到了额外的不可退还的预付款#美元34.5百万美元(除$11.0根据2015年的上一份协议收到的100万美元)，用于资助与基因泰克相关的研究，基因泰克有权指定最多十目标。该公司有资格获得最高$27.5如果基因泰克对所有剩余目标行使期权，将获得100万美元的额外扩张目标付款。不可退还的预付款被确认为整个估计业绩期间的收入。
该公司有资格获得最高$44.0发展里程碑付款中的每个目标百万美元，$52.5监管里程碑付款为100万美元，60.0基于销售额的商业里程碑付款以及基于销售额的分级版税。有几个不是截至2021年12月31日收到的开发、监管或商业里程碑付款或特许权使用费。
关于作为递延收入列入合并资产负债表的合同负债的资料如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (百万美元) | 2021 | | 2020 |
| 合同责任 | $ | 740.5 | | | $ | 45.1 | |
| 当期确认的收入来自： | | | |
| 包括在前几期递延收入中的金额 | $ | 18.6 | | | $ | 18.7 | |
截至2021年12月31日的递延收入与2020年相比的变化是由于递延收入总额增加了1美元。742.1百万美元，主要与与辉瑞公司的ARV-471合作协议有关，以及确认各种研究合作和许可协议的收入总计$46.7百万美元。
截至2021年12月31日，分配给未偿还履约债务的交易价格总额为$740.5100万美元，预计将在以下期间确认：
| | | | | |
| (百万美元) | |
| 2022 | $ | 206.2 | |
| 2023 | 232.3 | |
| 2024 | 116.7 | |
| 2025 | 84.0 | |
| 2026 | 53.0 | |
| 此后 | 48.3 | |
| 总计 | $ | 740.5 | |
4. 有价证券和公允价值计量
以下是按公允价值经常性计量的公司资产摘要。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2021年12月31日 |
| (百万美元) | | 估值 层次结构 | | 有效 成熟性 | | 摊销 成本 | | 毛收入 未实现 收益 | | 毛收入 未实现 损失 | | 公平
价值 |
| 公司债券 | | 2级 | | 2022 | | $ | 784.0 | | | $ | 0.0 | | | $ | (0.7) | | | $ | 783.3 | |
| 公司债券 | | 2级 | | 2023 - 2024 | | 582.6 | | | — | | | (3.9) | | | 578.7 | |
| 政府证券 | | 2级 | | 2022 | | 32.4 | | | — | | | (0.1) | | | 32.3 | |
| 总计 | | | | | | $ | 1,399.0 | | | $ | 0.0 | | | $ | (4.7) | | | $ | 1,394.3 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2020年12月31日 |
| (百万美元) | | 估值 层次结构 | | 有效 成熟性 | | 摊销 成本 | | 毛收入 未实现 收益 | | 毛收入 未实现 损失 | | 公平
价值 |
| 公司债券 | | 2级 | | 2021 | | $ | 99.6 | | | $ | 0.6 | | | $ | — | | | $ | 100.2 | |
| 总计 | | | | | | $ | 99.6 | | | $ | 0.6 | | | $ | — | | | $ | 100.2 | |
该公司的有价证券包括公司债券和政府债券，这些债券在每个资产负债表日根据报价调整为公允价值，这被认为是第二级投入。
应收账款、应付账款和应计费用的账面价值接近其由于这些资产和负债的短期性质而产生的公允价值。
非经常性公允价值计量
2021年9月，关于辉瑞股票购买协议，t公司对向辉瑞公司发行的普通股进行估值以公允价值计算。辉瑞的股票购买协议包含在一段时间内(“禁售期”)限制出售或转让的条款。由此产生的公允价值为$264.6由于在合同禁售期内缺乏适销性，对普通股在出售之日的公开交易价格(一级投入)进行折价，从而确定了100万欧元。该公司利用被视为3级投入的看跌期权模型，解释了合同禁售期内缺乏市场的原因。这些期权模型包括公司的历史波动率和基于美国国债利率的无风险利率，作为关键的输入。
5. 物业、设备和租赁改进
财产、设备和租赁权的改进包括以下内容：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (百万美元) | 2021 | | 2020 |
| 实验室设备 | $ | 13.6 | | | $ | 11.1 | |
| 办公设备 | 1.4 | | | 1.2 | |
| 租赁权改进 | 8.4 | | | 6.1 | |
| 房地产、设备和租赁改善合计 | 23.4 | | | 18.4 | |
| 减去：累计折旧 | (10.8) | | | (6.1) | |
| 财产、设备和租赁改进，净额 | $ | 12.7 | | | $ | 12.3 | |
折旧费用合计$4.8百万, $3.2百万美元，以及$1.6截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。
6. 使用权资产和负债
公司在一开始就确定一项安排是否为租约。经营租赁计入综合资产负债表中的经营租赁使用权资产和经营租赁负债。
净收益资产是指在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债是指支付租赁所产生的租赁款项的义务。经营租赁ROU资产及负债于开始日期根据租赁期内租赁付款的现值确认。由于本公司的租约并未提供隐含利率，本公司根据在确定租赁付款现值时的开始日期。递增借款利率范围为3.0% – 5.1%。租赁费用是按直线方式确认的租赁期限。该公司的一些租约包括延长或终止租约的选项。在合理确定公司将行使这些期权时，公司将这些期权计入确认公司的ROU资产和租赁负债。
于2021年5月，本公司签订了一份约160,0002024年将占用的实验室和办公空间为平方英尺。在签署租约时，在公司选择增加业主对租户改善津贴的供款时，公司签发了一份金额为#美元的信用证。4.5100万美元，以等额存单为抵押，于2021年12月31日作为限制性现金列示。一旦入伙，基本租金将从$7.7百万至美元8.8每年超过100万十年租期。
该公司拥有其公司的经营租约办公室和某些设备，到期时间不晚于2024年12月。租约的加权平均剩余期限为三年.
租赁费用的构成如下：
| | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (百万美元) | 2021 | | 2020 | | |
| 经营租赁成本 | $ | 1.4 | | | $ | 1.0 | | | |
与租赁有关的补充现金流量信息如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (百万美元) | 2021 | | 2020 |
为计量租赁负债所包括的金额支付的现金： | | | |
| 来自经营租赁的经营现金流 | $ | 1.2 | | | $ | 0.9 | |
| 补充非现金信息： | | | |
以新的租赁义务换取的使用权资产 | $ | 3.2 | | | $ | 0.6 | |
截至2021年12月31日的经营租赁负债到期日如下：
| | | | | |
| (百万美元) | |
| 2022 | $ | 1.2 | |
| 2023 | 1.5 | |
| 2024 | 1.5 | |
| 租赁付款总额 | 4.2 | |
| 减去：推定利息 | (0.2) | |
| 总计 | $ | 4.0 | |
7. 应计费用
应计费用包括以下内容：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (百万美元) | 2021 | | 2020 |
| 员工开支 | $ | 12.4 | | | $ | 9.0 | |
| 研发费用 | 9.5 | | | 8.1 | |
| 专业费用和其他费用 | 1.2 | | | 1.8 | |
| $ | 23.1 | | | $ | 18.9 | |
8. 长期债务
于2018年6月，本公司与康涅狄格州订立援助协议(“2018援助协议”)，为扩建及翻新实验室及办公场地(“项目”)提供资金。根据2018年援助协议的条款，该公司有权从康涅狄格州借入最多#美元。2.0百万美元，前提是资金不超过50项目总成本的%。2018年9月，该公司借入美元2.0根据2018年援助协议，利息为3.25年利率，第一年须支付利息60从融资之日起数月。此后，贷款将开始全额摊销至一个月。120，在2028年9月。根据2018年援助协议的条款，最高可达1.0如果公司满足协议中规定的某些雇佣条件，则可免除100万美元的资金，该协议于2021年4月举行，因此获得了#美元的贷款减免。1.0来自康涅狄格州的100万美元。如果雇佣条件不符合，公司也可能被要求预付一部分贷款。2018年援助协议要求该公司在2028年6月之前位于康涅狄格州，违约罚款为偿还全部原始资金金额#美元。2.0百万美元外加违约金7.5收到的资金总额的%。
关于2014年与康涅狄格州签订的一项援助协议(“援助协议”)，根据该协议，公司的所有借款都已根据援助协议免除，公司必须在康涅狄格州内办公至2024年1月，违约金为偿还全部原始资金#美元。2.5百万美元外加违约金7.5%.
截至2021年12月31日的长期债务未来最低本金偿付如下：
| | | | | |
| (百万美元) | |
| |
| 2023 | $ | — | |
| 2024 | 0.2 | |
| 2025 | 0.2 | |
| 2026 | 0.2 | |
| 此后 | 0.4 | |
| 总计 | $ | 1.0 | |
在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度内，利息支出总额$0.0, $0.1百万美元和美元0.1分别为100万美元。
9. 权益
普通股
2021年9月，关于辉瑞股票购买协议，该公司发布了3,457,815向辉瑞出售普通股，价格为$101.22每股，这导致总毛收入为$350百万，减去财务顾问费$4.6百万. 这些股票的发行依赖于根据修订后的1933年证券法第4(A)(2)条获得的登记豁免。本公司决定，与辉瑞同时签订的ARV-471合作协议和辉瑞股票购买协议应根据ASC 606与客户的合同收入作为合并合同进行评估，并因此确定根据辉瑞股票购买协议出售的股票的公允价值为$85.4比协议中约定的合同采购价格低100万英镑。根据ASC 815-40中适用的会计准则，实体自有权益中的合同因此，公司决定出售股票应按公允价值记录，因此将收到的额外对价分配给ARV-471合作协议。根据辉瑞股票购买协议的条款，辉瑞已同意在未经公司事先书面批准的情况下，在特定期限内不出售或转让股票，但指定的例外情况除外。
2020年12月，本公司完成了公开发行和出售6,571,428普通股，公开发行价为$70.00每股，这导致总毛收入为#美元460.0扣除承销商折扣、佣金和发售成本前的百万美元28.1百万美元。
2019年11月，本公司完成公开发行并出售5,227,273普通股，公开发行价为$22.00每股。本公司于公开发售股份所得的总收益总额为$115.0扣除费用和费用前的百万美元7.4百万美元。
于2019年6月，本公司与拜耳股份公司订立购股协议，据此，本公司向拜耳股份公司发行及出售股份1,346,313公司普通股(股份)，合同规定的收购价为$32.5百万美元。本公司普通股的价值是根据前一年本公司普通股的平均值计算的60在签署股票购买协议前几天，外加一份十五溢价百分比。
股权分配协议
于2021年8月，本公司与Piper Sandler&Company(“Piper Sandler”)及Cantor Fitzgerald&Co.(“Cantor”)作为代理商订立股权分销协议，根据该协议，本公司可不时透过代理商提供及出售最高达$300.0根据一项或多项“市场销售”产品在通用货架登记声明下登记的普通股的百万股。2021年12月31日, 不是股票是根据这一协议发行的。
于2019年10月，本公司与Piper Sandler订立股权分销协议(“分销协议”)，根据该协议，本公司可不时以“于-
市场上的产品，“根据其选择，总价值高达$100.0通过派珀·桑德勒担任销售代理，持有公司普通股百万股。于截至2020年12月31日止年度内，本公司出售2,593,637普通股股份，为公司带来收益$64.1百万美元，扣除发售成本$1.6百万美元。本公司于2021年8月终止分销协议。
基于股份的薪酬
2018年员工购股计划
本公司于2018年9月通过2018年度员工购股计划(“2018年度员工购股计划”)，2018年员工购股计划的首个认购期由2020年1月1日起计，最初为参与计划的员工提供购买合共311,850公司普通股的股份。根据2018年ESPP的条款，根据2018年ESPP为发行预留的公司普通股数量增加了相当于1公司当时已发行普通股的%，自每年1月1日起生效。截至2021年12月31日，1.5仍有100万股可供购买。于截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度内，本公司发出19,357和11,046根据2018年ESPP，分别为普通股。
激励性股票计划
在2018年3月通过的《公司股票激励计划第四修正案》(以下简称《激励计划》)中，公司被授权发行最多6,199,477奖励单位按照奖励计划执行。一般情况下，奖励单位按管理委员会确定的不低于公允价值授予，其归属期限从一至四年。奖励计划于2018年9月终止。2018年9月，各已发行激励单位按招股价折算为若干股普通股。针对奖励单位发行的某些普通股继续按照适用于此类奖励单位的归属时间表予以归属。截至2021年12月31日，有30,625仍待归属的限制性股份。
2018年股票激励计划
2018年9月，公司董事会通过并经公司股东批准的2018年股票激励计划(“2018年计划”)于本公司首次公开募股S-1表格注册说明书生效后生效。根据2018年计划最初可供发行的普通股数量等于(1)4,067,007普通股股数；加上(2)普通股股数(最多1,277,181股份)；及(3)自截至2019年12月31日止年度起至截至2028年12月31日止年度(包括截至2028年12月31日止年度)起，每年增加1,000股，相等于4,989,593公司普通股的股份，4年初一公司普通股已发行股数的%或公司董事会确定的数额。截至2021年12月31日，2.0根据2018年计划，有100万股可供发行。在未完全行使或全部或部分没收的情况下到期或被终止、交出或注销的受流通股奖励约束的普通股可用于未来授予奖励。
补偿费用
截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度，本公司确认$57.1百万, $30.2百万美元和美元20.1与其股票期权、限制性股票奖励和限制性股票单位相关的股权奖励的薪酬支出总额分别为100万英镑。在2021年12月31日，有$55.9百万预计将在加权平均期间内确认的薪酬支出F约为两年.
股票期权
在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的每个年度内授予的股票期权的公允价值是在授予日使用Black-Scholes期权定价模型在以下假设范围内确定的：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 预期波动率 | 74% - 78% | | 70% - 75% | | 69% - 71% |
| 预期期限(年) | 5.3 - 7.0 | | 5.3 - 7.0 | | 5.5 - 7.0 |
| 无风险利率 | 0.5% - 1.3% | | 0.3% - 1.6% | | 1.4% - 2.7% |
| 预期股息收益率 | 0 | % | | 0 | % | | 0 | % |
| 行权价格 | $66.82 - $100.40 | | $22.70 - $50.00 | | $17.29 - $37.66 |
鉴于本公司的普通股尚未交易足够长的时间，本公司通过利用同行公司波动率和本公司普通股波动率的加权平均来计算其普通股的波动率。用简化的方法计算了期望值。
以下是截至2021年12月31日的2018年计划下的股票期权活动摘要。这些金额包括授予员工、董事和顾问的股票期权。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
(百万美元，
除加权平均行权价外) | | 选项 | | 加权
平均值
行权价格 | | 加权
平均值
剩余
合同
期限(年) | | 集料
内在价值 |
截至2020年12月31日未偿还 | | 4,321,882 | | | $ | 26.35 | | | | | |
| 授与 | | 1,866,659 | | | $ | 79.24 | | | | | |
| 已锻炼 | | (773,476) | | | $ | 22.99 | | | | | |
| 被没收 | | (71,811) | | | $ | 50.72 | | | | | |
截至2021年12月31日的未偿还债务 | | 5,343,254 | | | $ | 44.98 | | | 8.1 | | $ | 200.4 | |
可于2021年12月31日行使 | | 2,289,309 | | | $ | 23.62 | | | 7.2 | | $ | 134.0 | |
截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度内授出的购股权之加权平均授出日期公允价值为$52.85, $27.45及$13.28，分别为。截至二零二一年十二月三十一日、二零二零年及二零一九年十二月三十一日止年度内行使的期权总内在价值为$46.9百万, $19.4百万美元和美元1.9分别为100万美元。由于迄今发生的应税损失尚未实现任何利益，因此没有任何超额税收优惠被记录为融资现金流活动。
2021年12月31日，$55.6百万根据2018年计划授予的与非既得股票期权相关的未确认补偿成本总额预计将在下一年确认两年.
在2021年12月31日，将有艾尔5,066,720库存O已归属或预期归属的2018年计划下的股份。
限制性股票奖
以下是截至2021年12月31日激励计划下的限制性股票奖励活动摘要。这些金额包括授予员工、董事和顾问的限制性股票。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加权
平均补助金
日期
每项公允价值
分享 |
截至2020年12月31日的未归属限制性股票 | | 238,712 | | | $ | 16.00 | |
| 既得 | | (208,087) | | | $ | 16.00 | |
| | | | |
截至2021年12月31日的未归属限制性股票 | | 30,625 | | | $ | 16.00 | |
在2021年12月31日，有29,739激励计划下预计将授予的限制性股票奖励。
限售股单位
截至2021年12月31日的2018年计划下的限制性股票单位活动摘要如下。这些金额包括授予员工的限制性股票单位。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加权
平均补助金
日期
每项公允价值
分享 |
截至2020年12月31日的未归属限制性股票单位 | | 133,049 | | | $ | 20.01 | |
| 已锻炼 | | (44,355) | | | $ | 20.01 | |
| 被没收 | | (387) | | | $ | 19.36 | |
截至2021年12月31日的未归属限制性股票单位 | | 88,307 | | | $ | 20.02 | |
在2021年12月31日，有80,8342018年计划下已归属或预期归属的限制性股票单位。
10. 权益法投资
2019年7月，本公司与拜耳作物科学有限公司(“拜耳LP”)成立了合资企业Oerth，研究、开发和商业化PROTAC目标蛋白质降解剂，用于农业领域的应用。根据合资协议的条款，本公司向Oerth提供了实物知识产权贡献，形式为获得本公司某些专有技术的许可证。拜耳有限责任公司已经赚了一美元56.0对Oerth的现金承诺总额为100万美元，其中16.02019年向Oerth捐赠了100万美元，并提供了实物知识产权捐赠。公司和拜耳有限责任公司各自持有Oerth的所有权权益，最初代表50%的所有权权益。一个15Oerth的%所有权权益保留用于未来向员工和服务提供商授予奖励单位。
根据合资协议，本公司并无义务提供任何额外资金，本公司的所有权权益亦不会因拜耳有限责任公司未来的出资而被摊薄。该公司对Oerth的未来亏损没有风险。Oerth的活动由本公司和拜耳有限责任公司共同控制的管理委员会控制。由于Oerth由本公司和拜耳有限责任公司共同控制，本公司对其50%的利息使用权益会计方法。本公司确定Oerth为可变权益实体，因此，本公司已根据可变权益实体模式评估Oerth的重大活动，并得出结论认为，重大活动主要包括研发活动，由于本公司并无唯一权力指挥该等活动，因此本公司并非主要受益人。
该公司还通过一项单独的协议向Oerth提供有偿的研发服务和行政服务。本公司于截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度所提供的服务并不重要。
该公司确定，它在Oerth获得的用于换取许可证的股权的公允价值总计为#美元。49.4百万美元。Oerth的公允价值是利用基于Oerth预期现金流量的合理估计和假设的贴现现金流量来确定的。
该公司确认的收入为#美元24.7可归因于许可证的100万美元贡献给Oerth，并消除了剩余的$24.7百万美元，相当于公司的50Oerth的%所有权。本公司确定，被冲销的金额代表实体内利润，应递延至Oerth实现。如果Oerth确认与许可证相关的收入，则将确认延期。在此之前，剩余的美元24.7百万美元的收入被无限期递延，并被排除在公司的运营结果之外。确认为收入的数额之所以被视为收入，是因为与组建合资企业相关的技术许可是公司主要持续或核心业务的一部分，正如以前的许可协议所证明的那样。
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度的营运开支和净亏损合共为美元14.3百万，$8.3百万美元和美元49.8分别为100万美元。2019年发生的净亏损包括相当于#美元的研究和开发费用49.4百万美元，代表从Arvinas获得的许可证的公允价值。该公司在Oerth的初始投资为#美元49.4100万美元，代表为换取许可证贡献而收到的股份的公允价值。取消收入的实体内利润部分导致在Oerth的投资余额减少，使其投资的初始账面价值为#美元。24.7百万美元。截至2019年12月31日止年度，本公司录得权益法亏损$24.7基于其所占比例的所有权，将其投资的账面价值减少到零，因此，不是在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，根据投资的账面价值记录了额外亏损。
11. 所得税
该公司拥有不是截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度因营业亏损而产生的所得税支出。由于不确定从这些项目中实现收益，该公司也没有为每个时期发生的净营业亏损记录任何所得税优惠。该公司在所得税前的所有亏损都是在美国产生的。
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，美国联邦法定所得税率与公司有效所得税率的对账如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 联邦法定利率 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 州税 | 16.3 | % | | (0.1) | % | | (0.3) | % |
| 联邦研究税收抵免 | 2.7 | % | | 4.1 | % | | 3.5 | % |
| 股票薪酬 | (1.6) | % | | (1.7) | % | | (2.2) | % |
| 更改估值免税额 | (38.4) | % | | (23.3) | % | | (22.0) | % |
| 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
递延所得税是指为财务和税务报告目的而在不同时期报告的交易的税收影响。在2021年12月31日和2020年12月31日，产生很大一部分递延所得税利益和负债的暂时性差异和结转如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (百万美元) | 2021 | | 2020 |
| 递延所得税资产： | | | |
| 亏损结转 | $ | 97.0 | | | $ | 43.1 | |
| 税收抵免 | 18.8 | | | 10.1 | |
| 股票薪酬 | 15.4 | | | 5.0 | |
| 递延收入 | 10.0 | | | 9.0 | |
| 其他 | 3.3 | | | 0.1 | |
| 递延所得税资产总额 | 144.5 | | | 67.3 | |
| 递延所得税负债： | | | |
| | | |
| 房地产、设备和租赁改进 | (3.6) | | | (2.4) | |
| 其他 | (1.4) | | | — | |
| 递延所得税负债总额 | (5.0) | | | (2.4) | |
| 减去估值免税额 | (139.5) | | | (64.9) | |
| 递延所得税净负债 | $ | — | | | $ | — | |
本公司已就全额递延税项资产提供估值津贴，原因如下：管理层认为，主要根据本公司的亏损历史，收益很可能无法实现。
剩余估价免税额的全部或部分可全额扣减。实际年度是基于对足以利用这些潜在税收优惠的收入的评估。估价免税额增加了$74.6百万及$27.82021年和2020年分别增加净营业亏损结转、税收抵免结转、股票补偿费用和研发税收抵免。
该公司拥有$373.6百万及$205.1截至2021年12月31日和2020年12月31日，联邦净营业亏损分别为100万美元。截至2017年12月31日的联邦净营业亏损在不同日期到期，截止日期为2037以及2018年和未来几年发生的联邦净营业亏损可以无限期结转，但此类结转的扣除额仅限于80使用结转当年公司应纳税所得额的%。该公司拥有$346.9百万和$63.8百万州和地方净营业亏损的结转日期分别为2021年12月31日和2020年12月31日，分别在2041年之前的不同日期到期。该公司拥有$15.2百万及$10.1截至2021年12月31日和2020年12月31日，分别有100万联邦税收抵免结转，这些抵免在不同的日期到期，直到2041。该公司拥有$4.5百万和$2.7百万分别于2021年12月31日和2020年12月31日结转的州税收抵免，在不同日期到期至2036.
在2021年期间，该公司执行了第382条的分析，以确定所有权变更是否出于税务目的。基于这一分析，本公司确定，由于各种股权发行、限制性股票奖励归属和股票期权行使，所有权变更发生在2018年7月31日和2020年12月31日。这些所有权变更导致了第382条对公司在这些日期之前产生的净营业亏损和税收抵免结转的限制。然而，由于第382条限制(包括未使用的第382条限制的结转和已实现的内在收益)的金额超过了这些日期之前产生的公司结转金额，这些限制不会影响公司充分利用这些结转的能力。
本公司遵守美国会计准则第740条的规定，对其不确定的税务状况进行会计处理。美国会计准则第740条规定了在纳税申报单上申报或预期申报的税收优惠是否应记录在财务报表中的问题。根据美国会计准则第740条，公司只有在税务状况较有可能持续的情况下，才可确认来自不确定税务状况的税务优惠。
由税务机关根据该职位的技术价值进行审查。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司拥有不是未确认的税收优惠。
该公司确认与未确认的税收优惠和税费中的惩罚相关的应计利息。该公司拥有不是2021年12月31日和2020年12月31日的利息和罚款的所得税相关应计项目。
该公司被要求在美国联邦和各州提交所得税申报单。由于公司亏损，公司是国家特许经营纳税人N.由于本公司的净营业亏损结转，本公司的联邦和州诉讼时效法规通常在所有纳税年度保持开放，直到其净营业亏损和税收抵免结转在使用前使用或到期。该公司目前没有进行任何联邦或州所得税审查。
在截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度，公司记录了康涅狄格州将提供的预期现金退款的好处，相当于65研发学分的百分比，$1.6百万, $1.8百万美元，以及$1.4由于公司是国家特许经营纳税人，分别计入其他收入、所附综合经营报表的净额和全面亏损。收益来自国家研发税收抵免结转换取现金退款。于二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日，本公司已录得应收账款$3.4百万及$3.2百万美元，分别与应付给公司的研究和开发信用有关。
12. 承付款和或有事项
2013年7月，该公司与耶鲁大学签订了一项独家许可协议，包括授予再许可的权利，以开发蛋白质降解技术。根据许可协议，该公司需要支付总计#美元的最低许可维护使用费。0.1每年100万美元，直到首次向第三方销售任何特许产品，然后是开发蛋白质降解技术的前两个特许产品的基于成功的里程碑，总额约为$3.0第一个获得许可的产品为100万美元，约为$1.5第二个许可产品的使用费为100万美元，某些许可产品的全球总净销售额的低个位数版税，可能会有所减少，最低版税支付范围从#美元到#美元。0.2百万至美元0.5百万美元。
13. 每股净亏损
每股基本亏损和摊薄亏损计算如下：
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (美元和股票(百万美元，每股普通股金额除外) | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 净亏损 | $ | (191.0) | | | $ | (119.3) | | | $ | (70.3) | |
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| 加权平均已发行普通股 -基本的和稀释的 | 50.0 | | | 39.5 | | | 32.9 | |
普通股每股净亏损
-基本的和稀释的 | $ | (3.82) | | | $ | (3.02) | | | $ | (2.13) | |
在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度中，以下证券已被排除在稀释后每股净亏损的计算之外，因为它们的影响将是反稀释的：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (百万股) | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 股票期权 | 2.4 | | | 1.5 | | | 0.3 | |
| 限制性股票奖励 | 0.1 | | | 0.4 | | | 0.9 | |
| 限制性股票单位 | 0.1 | | | 0.1 | | | 0.0 | |
| 2.6 | | | 2.0 | | | 1.2 | |
