美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件编号001-39219

革命药品公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(650) 481-6801

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒

截至2021年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日)，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为$1,956根据纳斯达克全球精选市场2021年6月30日报道的注册人普通股的收盘价，为每股31.74美元。

注册人截至纳斯达克全球精选市场已发行普通股数量 2022年2月23日是74,188,971.

以引用方式并入的文件

目录表

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关于前瞻性陈述的特别说明

这份Form 10-K年度报告包含有关我们的业务、运营和财务业绩和状况的前瞻性陈述，以及我们对业务、运营和财务业绩和状况的计划、目标和预期。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过诸如“目标”、“预期”、“假设”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“到期”、“估计”、“预期”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“计划”、“预测”、“潜在”、“定位”、“寻求”、“应该”等术语来识别前瞻性陈述，“Target”、“Will”、“Will”和其他类似的表达，是对未来事件和未来趋势的预测或指示，或这些术语或其他类似术语的否定。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

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这些前瞻性陈述主要基于管理层对我们经营的业务和行业的当前预期、估计、预测和预测，以及管理层的信念和假设，并不是对未来业绩或发展的保证，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他在某些情况下超出我们控制范围的因素。这些前瞻性陈述仅在本Form 10-K年度报告发布之日发表，可能会受到题为“风险因素”一节以及本Form 10-K年度报告其他部分所述的一系列风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除适用法律另有要求外，在我们以Form 10-K形式分发本年度报告之前，无论是否有任何新信息、未来事件或其他原因，我们都不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。

投资者和其他人应注意，我们可能会通过我们的投资者关系网站(https://ir.revmed.com)，证券交易委员会(美国证券交易委员会)文件、网络广播、新闻稿和电话会议)向投资者宣布重要的商业和金融信息。我们使用这些媒体，包括我们的网站，与我们的成员和公众就我们的公司、我们的产品和其他问题进行交流。我们提供的信息可能被视为重要信息。因此，我们鼓励投资者和其他对我们公司感兴趣的人查看我们在网站上提供的信息。

与我们的业务相关的重大风险摘要

影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：

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上述风险因素摘要应与下文题为“风险因素”一节中的完整风险因素文本以及本10-K表格年度报告中列出的其他信息(包括我们的合并财务报表和相关附注)以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件一起阅读。以上概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。其他我们不确切知道或我们目前认为无关紧要的风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景产生重大不利影响。

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标准杆T I

项目1.公共汽车纯净。

概述

我们是一家临床阶段的精确肿瘤学公司，专注于开发靶向治疗，以抑制RAS成瘾癌症的前沿靶点。我们拥有复杂的基于结构的药物发现能力，这些能力建立在深度化学生物学和癌症药理学知识以及创新的专有技术基础上，这些技术能够创造出针对非传统结合位点量身定做的小分子。我们对癌症的遗传驱动因素和适应性耐药机制的理解，再加上强大的药物发现和药物化学能力，引导我们建立了一条针对RAS途径和相关途径中关键信号节点的深层管道。这种紧密结合的方法支撑了我们探索基于机制的给药范例和路径内组合的临床战略，以优化癌症患者的治疗。

我们的研究和开发流水线包括直接与RAS变体结合的RAS(ON)抑制剂，我们称之为RAS(ON)抑制剂，以及靶向RAS途径或相关通路中的关键节点的RAS伴生抑制剂，我们称为RAS伴生抑制剂。我们的RAS伴随抑制剂(如SHP2、mTORC1和SOS1抑制剂)主要用于涉及一种或多种治疗药物的联合治疗策略，其中可能包括我们的RAS(ON)抑制剂。我们的长期目标是根据分子肿瘤的特点，代表患者将精选的RAS伴随抑制剂与RAS(ON)抑制剂联合使用。

RAS(ON)抑制剂

我们的RAS(ON)抑制剂基于我们专有的三复合体技术平台，该平台实现了一种高度差异化的方法来抑制活性的、GTP结合的RAS形式，我们称之为RAS(ON)。我们正在开发一系列化合物，我们认为这些化合物是第一个也是唯一一个使用这种作用机制的RAS(ON)抑制剂。我们目前有四种RAS(On)抑制剂处于临床前开发的IND使能阶段：RMC-6236，我们的多种RAS变体的抑制剂，我们称之为RAS多个(ON)，RMC-6291，我们针对KRAS的抑制剂G12C(ON)，RMC-9805，我们针对KRAS的抑制剂G12D(ON)和我们针对KRAS的抑制剂RMC-8839G13C(打开)。我们目前计划在2022年上半年提交RMC-6236的新药研究申请(IND)，并在2023年提供该化合物的一流单剂活性的证据。我们目前计划在2022年上半年提交RMC-6291的IND，并在2023年提供该化合物优异活性的初步证据。我们目前计划在2023年上半年提交RMC-9805的IND，并在2023年下半年提交RMC-8839的IND。除了目前正在开发的化合物外，我们还专注于开发更多的突变选择性抑制剂。

RAS Companion抑制剂

RMC-4630

我们的RAS伴随抑制剂RMC-4630被设计为一种有效的和选择性的SHP2抑制剂，SHP2是RAS信号通路中的一个中心节点。我们正在与赛诺菲合作，在一项多队列的1/2期临床计划中评估RMC-4630。

我们关于RMC-4630的最优先假设是，它可以为使用RAS抑制剂治疗的RAS成瘾肿瘤患者提供额外的临床益处。以下是RMC-4630与RAS抑制剂联合使用的正在进行或计划中的临床研究清单：

安进公司目前正在与安进公司的KRAS联合进行一项活跃的1b阶段研究，评估RMC-4630G12C(OFF)安进公司CodeBreaK 101C研究中的Sotorasib。

作为CodeBreaK 101C研究的补充，我们正在赞助RMC-4630-03，这是RMC-4630与sotorasib联合用于携带KRAS的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的另一项全球2期研究G12C先前标准治疗失败且之前未接受RAS抑制剂治疗的突变患者。RMC-4630-03中的首例患者

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已经服用了药物，注册正在进行中。我们根据与赛诺菲的全球合作伙伴关系赞助RMC-4630-03研究，并与安进公司合作进行试验，安进公司根据一项临床合作和供应协议在全球范围内供应索托拉西布。我们预计在2022年下半年完成RMC-4630-03的登记，在2022年下半年提供RMC-4630作为RMC-4630-03研究的RAS伴随抑制剂的临床益处的初步证据，并在2023年提供该化合物临床益处的更多证据。

赛诺菲计划根据我们2018年与安万特公司(赛诺菲的附属公司)的合作研发和商业化协议(赛诺菲协议)以及赛诺菲和米拉蒂之间的临床试验合作和供应协议赞助一项联合研究，以评估RMC-4630(也称为SAR442720)与米拉蒂的KRAS的结合G12C(关)抑制剂，阿达格西布。

还有几项正在进行的或计划中的RMC-4630临床研究，不涉及与RAS抑制剂的组合，下面的“管道”部分列出和更详细地讨论了这些研究：

RMC-5552

我们的RAS伴随抑制剂RMC-5552被设计为肿瘤中过度激活的mTORC1信号的选择性抑制剂。我们正在第一阶段研究(RMC-5552-01)中首先评估RMC-5552作为单一疗法，并计划评估RMC-5552与RAS抑制剂联合用于携带RAS突变和mTOR信号通路共存突变的癌症患者。

2022年1月，我们报告了RMC-5552-01研究中正在进行的剂量递增部分的初步发现，包括初步证据表明，具有与过度活跃的mTORC1信号相关的突变的晚期肿瘤具有临床活性。截至2022年1月7日，每周接受6毫克治疗的4名可评估疗效的患者都经历了疾病控制，其中1名患者被确认为部分应答，较基线下降了63%，另外3名患者病情稳定。我们目前预计在2023年为这种化合物提供更多单一试剂活性的证据。

RMC-5845

我们的RAS伴侣抑制剂RMC-5845针对SOS1，这是一种在细胞内将RAS(关闭)转换为RAS(开启)的关键蛋白。RMC-5845旨在为某些基因定义的肿瘤选择联合疗法。根据该公司的临床前开发，该化合物已准备好用于制备IND。我们继续评估在我们投资组合中的其他资产的背景下推进RMC-5845进入临床开发的科学基础。

我们的战略

我们的目标是开发新的靶向疗法，以智胜RAS成瘾癌症，造福于患者。RAS蛋白导致了30%的人类癌症(Prior等人，癌症研究2020年)，而且很大程度上没有靶向治疗。KRASG12C突变已被临床验证为治疗靶点，有强有力的证据表明，RAS蛋白家族中的许多其他致癌突变也是引人注目的癌症靶点。我们的RAS(ON)抑制剂系列旨在拥有一流的临床前特征和/或一流的潜力，专为靶向RAS癌症突变而设计，这些突变共同构成了RAS成瘾癌症的绝大多数。

来自正在开发的第一代KRAS的数据G12C抑制剂已经清楚地表明，选择性靶向RAS癌症驱动因素通常不足以提供深入和持久的临床益处，因为RAS癌症也得到其他细胞蛋白的支持和维持，我们称之为RAS合作靶点和途径。我们认为，通过开发RAS(ON)抑制剂来抑制主要的RAS驱动因素，开发RAS(ON)抑制剂来抑制协同蛋白，使我们的治疗策略与这种生物协同性相匹配是很重要的。我们期望这两种药物可以结合在一起形成最佳的治疗方案。

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能够提供最大的临床益处。为了开发这些治疗RAS癌症的最佳疗法，我们计划采取以下策略：

RAS(ON)抑制剂

• 建立三重复合体抑制RAS(ON)作为一流的治疗方法。有数十种RAS变异体被认为是癌症的分子驱动因素。我们正在开发一种小分子产品组合，旨在针对多种致癌形式的RAS(ON)，这些RAS(ON)源自我们专有的三复合体技术平台。我们认为，靶向抑制致癌的RAS(ON)变体代表了一种高度差异化的方法，用于治疗大量具有不同RAS突变的患者，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和其他癌症。

最初，我们打算将我们最初的两个RAS(ON)开发候选推进到临床开发：RMC-6236，多种RAS(ON)变体的RAS选择性抑制剂和RMC-6291，KRAS的突变选择性抑制剂G12C(打开)。我们还在进行针对KRAS的抑制剂RMC-9805的IND使能研究G12D(ON)和我们针对KRAS的抑制剂RMC-8839G13C(打开)。我们可能会将我们的RAS(ON)开发候选药物作为单一疗法和/或与其他药物和研究新药联合使用进行评估，特别是我们的RAS伴侣抑制剂和免疫疗法。

• 针对更多前沿目标部署我们的创新引擎。在开发我们的RAS(ON)候选药物的同时，我们还专注于对包括KRAS在内的更多靶标的突变选择性三复合体抑制剂进行优化G12R、KRASG12V、KRASG13D和RASQ61X。虽然RMC-6236已经在具有不同突变的RAS突变癌症模型中显示出临床前活性，但这些靶点突变选择性抑制剂的发现和开发可能有助于使一些携带这些RAS突变的癌症患者获得最大的临床益处。

RAS Companion抑制剂

• 建立我们专有的SHP2抑制剂RMC-4630，作为治疗RAS依赖肿瘤的靶向治疗组合的骨干。RMC-4630是SHP2的变构抑制剂，SHP2是致癌RAS信号通路中的一个汇聚节点。我们正在评估RMC-4630作为单一疗法和联合疗法的骨干，旨在通过对抗依赖SHP2的耐药途径来最大限度地发挥临床效益。未来，我们可能会通过评估RMC-4630与某些RAS(ON)抑制剂(可能包括RMC-6291或RMC-6236)的组合来利用我们的RAS(ON)和RAS伴随抑制剂的互补产品线。

• 通过精确肿瘤学展示我们针对mTORC1/4EBP1(RMC-5552)的RAS Companion抑制剂的临床有效性。RMC-5552被设计为一种有效的、选择性的mTORC1/4EBP1抑制剂，我们正在进行一项第一阶段计划的评估。在最初的临床试验中，我们计划测试RMC-5552作为单一疗法，用于携带与mTORC1信号过度激活有关的基因型的癌症患者，以及作为RAS抑制剂的联合伙伴，用于携带一个或多个RAS突变和mTOR信号通路中共存突变的癌症患者。

公司

• 通过继续执行协同和创造价值的交易，最大限度地提高我们计划的全球价值。我们拥有组织能力和资源，使我们能够继续完成创造价值的交易，例如我们与赛诺菲在SHP2上的合作，以及我们对Warp Drive的收购。在未来，我们可能会进行其他合作，我们认为有机会加快我们候选产品的开发和商业化，同时允许我们在主要市场保留有意义的权利。我们还可能寻求收购或许可与我们的药物发现和开发工作协同的候选产品或技术。

• 保持我们对病人不懈承诺的文化.随着我们业务的发展，我们将继续应用变革性科学为治疗选择有限的癌症患者开发新的靶向疗法。为了实现这一目标，我们打算继续建设我们的合格人员团队，他们与我们一样，致力于合作和科学严谨地开发新的治疗方法，以智胜癌症并改善患者的生活。

我们的机会：RAS成瘾癌症患者的多种未得到满足的需求

美国RAS突变流行病学研究进展

在美国，RAS蛋白的变异约占所有人类癌症的30%，其中许多是致命的。三种不同RAS亚型(KRAS、NRAS和HRAS)的不同致癌RAS变异导致了不同的人类癌症。下面的图1汇总了美国每年诊断出的估计的RAS成瘾癌症，根据肿瘤遗传学将其组织成方便的小组。基于这些数据，我们认为，仅在美国，估计每年就有23万名新诊断的癌症患者可能被RAS抑制剂解决。

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图1.

(1)HRASX=所有HRAS突变体；NRASQ61XX=H、K、L、R、P；RAS小波变换 = NF1左上角、RASWTAMP，BRAF阿森纳和PTPN11静音；KRASX X=G12A、G12R、G12S和A146T；KRASQ61XX=H、K、L；RASG12C包括KRASG12C和NRASG12C.

(2)使用Foundation Medicine Insights 2020年8月的肿瘤突变频率计算，并使用ACS的癌症发病率调整为估计的患者数量癌症的事实和数据2020年。包括12种主要类型：非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、肾癌、胃食道癌、头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌和胆道癌、急性髓系白血病以及导致死亡的晚期黑色素瘤、膀胱癌和子宫/子宫内膜癌。

(3)估计全球RAS基因突变癌症的年发病率为每年340万。普赖尔等人，癌症研究2020.

我们的创新引擎

我们已经建立了一个创新引擎，使我们能够为难以捉摸的高价值前沿癌症靶点发现和开发新的靶向疗法，特别关注臭名昭著的生长和生存途径中一系列连贯的疾病靶点。这款引擎以我们专有的三重复合体平台为中心，由三个互补的支柱支撑：

-深度化学生物学和癌症药理学知识，包括分析和专有工具化合物，以确定癌细胞中“前沿”RAS和mTOR途径靶点和相关信号通路的关键脆弱性；

基于复杂结构的药物发现能力，包括已证实的进入复杂化学空间的途径，以创建针对难以捉摸的癌症靶点上的非传统结合位点的候选药物；以及

Astute精准医学方法，包括患者选择和创新的单一药物和联合药物方案，将我们的临床前洞察力转化为RAS成瘾癌症患者的临床益处。

我们的三合一平台

我们的专利三络合物技术使我们能够通过诱导新的可药物口袋来发现缺乏内在药物结合位点的目标的小分子抑制剂。这是通过小分子驱动在靶蛋白、小分子和广泛表达的胞浆蛋白(例如FKPB12或亲环素A)之间形成高亲和力的三元复合体(三元复合体)来实现的。该平台技术是我们RAS(On)抑制剂计划的基础。在这种背景下，三元复合体的形成对RAS(ON)靶标的抑制作用是通过空间封闭RAS(ON)与其下游效应分子(如RAF)结合的位置来实现的，RAF是传播致癌信号所必需的。因此，与RAS(ON)靶标形成的三重复合体破坏了RAS效应器的结合，并终止了致癌信号。我们的RAS(ON)三元复合抑制剂，灵感来自天然产物，是“超越规则5”的化合物。

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管道

我们的销售渠道概述如下：

RAS(ON)抑制剂

概述

我们的RAS(ON)抑制剂基于我们专有的三复合体技术平台，该平台实现了一种高度差异化的方法来抑制活性的、GTP结合形式的RAS或RAS(ON)。我们正在开发一系列化合物，我们认为这些化合物是第一个也是唯一一个使用这种作用机制的RAS(ON)抑制剂。我们的RAS(ON)抑制剂产品组合包括四种处于临床前开发IND使能阶段的化合物：RMC-6236(RAS多个)、RMC-6291(KRASG12C)、RMC-9805(KRASG12D)和RMC-8839(KRASG13C)。所有这四种抑制物都推动了肿瘤的退化。体内在目标基因的临床前模型中。我们认为，RAS(On)的直接抑制剂将抑制细胞的生长和存活，并且不太容易受到公认的RAS(Off)抑制剂的适应性耐药机制的影响。我们计划单独评估我们的RAS(ON)抑制剂，并与其他药物和研究候选药物，特别是途径内药物联合进行评估。

我们相信，定制的RAS(ON)抑制剂将有助于以最佳方式为RAS驱动的癌症提供多样化的服务。我们相信，在某些情况下，患者可能会从我们的RAS的广泛活动中体验到最大的临床益处多个(开)抑制剂，RMC-6236，如果获得批准。在其他治疗中，使用突变选择性RAS(ON)抑制剂，如RMC-6291(KRASG12C)、RMC-9805(KRASG12D)或RMC-8839(KRASG13C)可能是最优的。与这篇论文一致，我们正在寻找更多的RAS突变体选择性抑制剂G12R、KRASG12V、KRASG13D和RASQ61X。这一战略是我们更广泛使命的一部分，即通过将最佳RAS(ON)抑制剂与最佳RAS伴生抑制剂相结合，为RAS突变癌症患者开发最佳治疗方案。

RMC-6236

RMC-6236，我们的RAS多个(On)抑制剂开发候选者，正处于临床前开发的IND使能阶段。RMC-6236被设计为一种一流的、有效的口服RAS选择性三重复合体抑制剂，可抑制多种RAS(ON)变体，包括所有三个主要热点位置G12、G13和Q61的癌症驱动因素。RMC-6236抑制所有典型的RAS家族成员，抑制突变的癌症驱动因素，并协同野生型RAS蛋白。

在一系列体内肿瘤异种移植研究，RMC-6236对携带KRAS的肺癌、胰腺癌和结直肠癌具有高度活性G12X驱动因素突变(KRASG12D、KRASG12V、KRASG12R或KRASG12C；图2)。在癌症类型中，RMC-6236推动了肿瘤的深度消退，包括完全应答，并建立了支持进入临床开发的临床前应答率。

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图2.RMC-6236非常活跃体内使用KRAS建立跨肿瘤模型G12X司机。

活体内RMC-6236对KRAS细胞生长影响的表征G12X癌症。RMC-6236按25 mg/kg，po，qd。N=3-10个/组。 NSCLC=非小细胞肺癌；PDAC=胰腺导管腺癌；CRC=结直肠癌。根据mRECIST分配的答复(由Gao等人修改奈特·梅德。2015年)。ORR=客观有效率；DCR=疾病控制率。

我们认为，RMC-6236的临床前结果表明，该候选产品具有治疗包括KRAS在内的一系列RAS变异的癌症患者的潜力G12X突变。而第一代KRASG12C抑制剂提供了强有力的临床验证，证明RAS是癌症的驱动因素，即携带KRAS的癌症患者G12D、KRASG12V，或KRASG12R突变仍然缺乏有针对性的治疗选择。总体而言，KRASG12X在美国，每年有137,000名新患者被发现突变，这表明在RMC-6236表现出强大的临床前活性的癌症类型中，主要的医疗需求尚未得到满足。

在RMC-6236的初步临床开发中，我们计划针对KRAS进行开发G12X肿瘤，主要集中在非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌。

RMC-6291

RMC-6291是一种一流的、有效的、口服的、选择性的KRAS三元复合抑制剂G12C(打开)。它被设计为显示出抑制RAS信号通路和KRAS生长的亚纳摩尔效力G12C-携带癌细胞，经设计对KRAS具有高度选择性G12C超过野生型RAS和其他细胞目标。RMC-6291旨在与第一代KRAS区分开来G12C(关)阻滞剂，隔离KRASG12C(OFF)形式，通过其直接抑制KRAS的潜在机制G12C(在)表格上。我们认为，直接抑制ON形式具有重要的生物学优势，包括更快地终止RAS信号，以及面对已知的耐药机制更有力地抑制。

而KRASG12C(OFF)抑制剂已经验证了靶点，并改变了携带KRAS的癌症患者的治疗格局G12C，仍有大量未得到满足的医疗需求。在NSCLC，KRASG12C(OFF)抑制剂单药应答率不到50%，绝大多数患者有望在一年内取得治疗进展。我们相信RMC-6291有潜力改进KRASG12C(关)抑制器类。在一系列体内肿瘤异种移植研究，RMC-6291优于具有代表性的KRAS药物阿达格西布G12C(关)抑制剂，适用于25种型号的KRASG12CNSCLC(图3)。在这组实验中，我们观察到RMC-6291驱动响应的速度、深度和/或持续时间增加的例子(图4)。

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图3.RMC-6291在使用KRAS的小鼠临床试验中获得了优异的结果G12CNSCLC模型。

活体内RMC-6291对KRAS细胞生长影响的表征G12CNSCLC模型。RMC-6291和Adagrasib的剂量大约为摩尔等量(RMC-6291大约是Adagrasib的两倍)。RMC-6291按200 mg/kg，po，qd。阿达格西布100 mg/kg，po，qd。N=3-10个/组。 非小细胞肺癌=非小细胞肺癌。根据mRECIST分配的答复(由Gao等人修改奈特·梅德。2015年)。ORR=客观有效率；DCR=疾病控制率。

图4.在使用KRAS的小鼠临床试验中，RMC-6291促进了反应速度、深度和持续时间的增加G12CNSCLC模型。

活体内RMC-6291对KRAS细胞生长影响的表征G12CNSCLC模型。RMC-6291和Adagrasib的剂量大约为摩尔等量(RMC-6291大约是Adagrasib的两倍)。RMC-6291按200 mg/kg，po，qd。阿达格西布100 mg/kg，po，qd。PDX型号：(A)LUN055；(B)LXFA-983；(C)CTG-0828N=3-10个/组。 非小细胞肺癌=非小细胞肺癌。

在RMC-6291的初步临床开发中，我们计划进行针对KRAS的同类最佳活动G12C肿瘤，主要集中在非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌。

RMC-9805

RMC-9805是一种一流的、有效的、口服的、选择性的KRAS三元复合抑制剂G12D(打开)。它具有抑制RAS信号通路和抑制KRAS生长的低纳摩尔效力G12D-携带癌细胞，并被设计为共价灭活KRASG12D用于不可逆转的抑制。据我们所知，在临床前研究中，RMC-9805是第一个共价修饰天冬氨酸残基的候选药物。

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具体地说，观察到RMC-9805共价修饰KRASG12D以高度选择性的方式，实现对RAS信号通路的深度和持久的抑制体内KRAS异种移植模型的建立G12D胰腺癌和结直肠癌(图5)。

图5.RMC-9805驱动对KRAS的选择性、共价和持续抑制G12D和KRAS模型中的肿瘤消退G12D癌症。

RMC-9805对KRAS模型作用的临床前特征G12D癌症。RMC-9805按100 mg/kg，po，qd。N=10个/组(右上)，6个/组(右下)；PDAC=胰腺导管腺癌；CRC=结直肠癌。

RMC-8839

RMC-8839是一种一流的、有效的、口服的、选择性的KRAS三元复合抑制剂G13C(打开)。它被设计为具有抑制RAS信号通路和KRAS生长的皮摩尔效力G13C-携带癌细胞，并被设计为共价灭活KRASG13C用于不可逆转的抑制。

在临床前研究中，观察到RMC-8839可共价修饰KRASG13C以高度选择性的方式，实现对RAS信号通路的深度和持久的抑制体内KRAS异种移植模型的建立G13CNSCLC(图6)。

图6.RMC-8839驱动对KRAS的选择性、共价和持续抑制G13C和KRAS模型中的肿瘤消退G13C癌症。

RMC-8839对KRAS模型作用的临床前特征G13C癌症。RMC-8839按100 mg/kg，po，qd。N=5/组；非小细胞肺癌=非小细胞肺癌。

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RAS Companion抑制剂

概述

我们的RAS伴侣抑制剂旨在抑制维持RAS成瘾癌症的合作靶点和途径。我们的每一种RAS伴随抑制剂，当与RAS抑制剂联合使用时，可能会对RAS癌症信号提供更深、更持久的抑制，帮助最大限度地提高RAS癌症患者的临床益处。RMC-4630是我们最先进的RAS伴随抑制剂，旨在成为SHP2的一种有效和选择性的抑制剂，并通过抑制协同作用的RAS途径信号来抑制对RAS抑制的耐药性。我们正在与赛诺菲合作，在一项多队列的1/2期临床计划中评估RMC-4630。RMC-5552被设计为mTORC1/4EBP1的有效和选择性抑制剂，并通过抑制协同作用的mTORC1通路信号来抑制对RAS抑制的抗性。RMC-5552正在接受第一阶段剂量升级计划的临床评估。我们正在研究的SOS1抑制剂RMC-5845旨在通过抑制协同作用的RAS途径信号来抑制对RAS抑制的抗性。RMC-5552正在接受第一阶段剂量升级计划的临床评估。RMC-5845是我们的有效和选择性的SOS1抑制剂，旨在通过抑制协同作用的RAS途径信号来抑制对RAS抑制的抗性。

RMC-4630

我们的RAS伴随抑制剂RMC-4630被设计为一种有效的和选择性的SHP2抑制剂，SHP2是RAS信号通路中的一个中心节点。在我们的单一治疗剂量递增研究(RMC-4630-01)中，我们观察到RMC-4630是一种临床上活跃的SHP2抑制剂，具有广泛的抗肿瘤作用，包括在一例携带KRAS的非小细胞肺癌患者中证实部分反应。G12C携带NF1基因的子宫癌患者的突变和完全应答左上角突变。本研究中观察到的RMC-4630的抗肿瘤活性是通过独特的间歇剂量范例(每周200 mg D1D2)实现的，旨在最大化剂量强度而不损害安全性和耐受性。因此，与RMC 4630的高度选择性相一致，在RMC-4630-01研究中观察到的所有剂量限制毒性都与靶点SHP2抑制有关。在RMC-4630-01研究的扩大队列中，我们继续在RP2DS评估RMC-4630单一疗法，包括患有NF1的妇科肿瘤患者左上角突变，以及代表更广泛的组织类型和RAS途径基因类型的小的安全/耐受性队列。

我们关于RMC-4630的最优先假设是，作为RAS伴随抑制剂，它可以为接受RAS抑制剂治疗的RAS成瘾肿瘤患者提供额外的临床益处。以下是RMC-4630与RAS抑制剂联合使用的正在进行或计划中的临床研究清单：

以下是RMC-4630正在进行的或计划中的临床研究清单，这些研究不涉及与RAS抑制剂的组合：

赛诺菲正在进行一项全球1/2期研究，结合PD-1抑制剂培美珠单抗(Keytruda®)对RMC-4630进行评估。赛诺菲已经选择了一种RP2DS用于第二阶段的扩大，评估这种组合作为肿瘤表达PD-L1的NSCLC患者的一线治疗正在进行中。

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胰腺癌集体(Lustgarten Foundation和Stand Up to Cancer之间的战略合作伙伴关系)已向荷兰癌症研究所(NKI)提供资金，用于其在胰腺癌患者中联合使用我们的SHP2抑制剂RMC-4630和研究中的ERK抑制剂(LY3214996)的研究。我们计划提供RMC-4630来支持这项由研究人员赞助的研究。

此外，RMC-4630-02是对RMC-4630的剥夺1b/2期研究，其中包括一个ARM研究RMC-4630与MEK抑制剂cobimetinib的组合，以及一个ARM评估RMC-4630与EGFR抑制剂osimertinib(Tagrisso®)的组合。虽然我们将观察和支持参与研究的患者，但不会招募额外的患者，研究已被剥夺。

根据我们与赛诺菲在SHP2抑制剂计划(包括RMC-4630)上的合作，我们在美国拥有50%的利润份额和共同促销权，并有资格从美国以外的净销售额中获得版税。赛诺菲负责偿还我们为RMC-4630支付的几乎所有研究费用和所有开发费用。

RMC-5552

我们的RAS伴随抑制剂RMC-5552被设计为肿瘤中过度激活的mTORC1信号的选择性抑制剂。我们正在评估RMC-5552作为第一阶段临床计划中的单一疗法，并计划将其与RAS抑制剂联合研究，用于携带RAS突变和mTOR信号通路共存突变的癌症患者。到目前为止，RMC-5552在每周6毫克以上的剂量下耐受性良好，初步评估表明，粘膜炎是较高剂量下的剂量限制性毒性，我们认为这是一种靶向生物效应。我们已经观察到了临床活动的初步证据，在可耐受的剂量下，包括在一名携带mTOR途径突变的头颈癌患者中确认部分反应(图7)。

图7.每周接受6 mg静脉注射的可评估疗效患者的最佳肿瘤变化#.

#初步评估表明，粘膜炎是主要的剂量限制性毒性。每周6 mg耐受性良好。剂量在6毫克以上的进一步登记正在进行中，以确定RP2DS；*患者接受了12毫克的一剂，随后是每周6毫克的剂量。截至2022年07月1日的数据。

MTORC1是包括癌细胞在内的细胞内新陈代谢、生长和增殖的关键调节因子。MTORC1的异常激活，以及随后的肿瘤抑制基因4EBP1的失活，是癌细胞经常利用的一种机制，以获得比正常细胞更好的生长和增殖优势。 RMC-5552的设计目的是选择性地深度抑制mTORC1，从而防止4EBP1的磷酸化和失活，4EBP1是mTOR信号通路的下游蛋白，通常会抑制某些癌基因的表达，如C-MYC。RMC-5552已被证明与KRAS具有结合活性G12CKRAS临床前模型中的抑制剂G12C肺癌和结肠癌，这表明RMC-5552可能是我们RAS Companion抑制剂组合中有意义和合理的补充。

RMC-5845

RMC-5845是我们的有效和选择性的SOS1抑制剂，旨在通过抑制协同作用的RAS途径信号来抑制对RAS抑制的抗性。根据该公司的临床前研究，该化合物已准备好用于制备IND

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发展。我们继续评估在我们投资组合中的其他资产的背景下推进RMC-5845进入临床开发的科学基础。

商业计划

我们打算对我们的候选产品保留重要的开发和商业化权利，如果获得营销批准，我们将在美国和其他地区单独或可能与合作伙伴将我们的候选产品商业化。我们最先进的候选产品RMC-4630是与赛诺菲进行全球合作的主题。除非联合商业化委员会委托给我们，赛诺菲对SHP2抑制剂在世界上用于任何用途的商业化的所有方面拥有唯一的权利和责任，费用由赛诺菲承担，但我们有权选择在美国共同推广SHP2抑制剂。在美国，我们将与赛诺菲平分适用于SHP2抑制剂产品商业化的利润和损失。赛诺菲负责为商业供应制造SHP2抑制剂，预计将通过代表合作伙伴的联合商业化委员会领导商业化努力。我们目前没有销售、营销或商业产品分销能力。随着我们候选产品的进一步发展，我们打算随着时间的推移为美国以及可能的其他地区建立必要的基础设施和能力。临床数据、可寻址患者群体的规模、商业基础设施和制造需求的规模，以及我们管道的状况，都可能影响或改变我们的商业化计划。

与赛诺菲的合作协议

2018年6月，我们与安万特公司(赛诺菲的附属公司)签订了赛诺菲协议，研究和开发SHP2抑制剂，包括RMC-4630，用于任何适应症。赛诺菲协议于2018年12月被分配给赛诺菲的子公司Genzyme Corporation。出于本讨论的目的，我们将Genzyme公司称为赛诺菲。根据赛诺菲协议，我们在赛诺菲的某些专利和技术下授予赛诺菲全球独家、可再许可(在某些情况下须经我们同意)的许可，以研究、开发、制造、使用、销售、提供销售、进口和以其他方式商业化SHP2抑制剂，包括RMC-4630，用于任何和所有用途，前提是我们行使赛诺菲协议下的权利和履行赛诺菲协议下的义务。此类独家授权给赛诺菲的知识产权包括我们在任何独资或共同拥有的发明下的权益，这些发明是根据赛诺菲协议开发SHP2抑制剂候选产品而开展的活动产生的。

根据赛诺菲协议，根据目前批准的到2022年的开发计划，我们对RMC-4630的早期临床开发负有主要责任。2022年以后的发展计划和预算将由一个联合研发委员会决定，赛诺菲在某些例外情况下拥有最终决策权。赛诺菲负责偿还我们在批准的发展计划下开展活动的所有内部和外部成本和开支，但与赛诺菲协议中指定为RevMed研究的成本和开支有关的成本和开支除外，我们将承担所有成本和开支，以及计划中的RMC-4630-03研究，我们同意赛诺菲将补偿我们50%的成本和开支。如果赛诺菲使用RevMed研究或RMC-4630-03研究的数据来支持上市批准申请，我们为任何RevMed研究和我们在RMC-4630-03合作研究中的50%份额承担的未报销费用将由赛诺菲根据赛诺菲协议的条款通过购买付款进行未来的报销。目前没有正在进行的RevMed研究。

根据目前批准的到2022年的开发计划，我们负责为第一阶段和非注册第二阶段临床试验制造SHP2抑制剂，而赛诺菲负责为所有其他临床试验和商业供应制造SHP2抑制剂。赛诺菲拥有执行赛诺菲协议下所有监管活动的唯一权利和责任，但由我们进行或以其他方式根据我们的IND进行的某些试验除外，包括我们目前评估RMC-4630的临床试验。一旦我们完成了根据开发计划分配给我们的候选产品的所有临床试验，该候选产品的所有监管批准都将自动分配给赛诺菲。

根据目前批准的到2021年的研究计划，我们还主要负责对SHP2抑制剂进行临床前研究。双方目前预计在2022年的研究计划下不会有更多的合作临床前研究。赛诺菲有责任偿还我们在批准的研究计划下开展活动所发生的所有内部和外部成本和开支，但2019年和2020年批准的研究计划下的内部和外部研究费用和费用除外，赛诺菲有义务偿还我们此类费用的80%。根据2019年和2020年的研究计划，我们承担了所有内部和外部研究成本的20%。赛诺菲有责任补偿我们根据2021年研究计划产生的所有内部和外部成本和开支。

除非联合商业化委员会委托给我们，赛诺菲还拥有SHP2抑制剂在世界上商业化的所有方面的唯一权利和责任，用于任何用途，费用由赛诺菲承担，但我们有权选择在美国共同推广SHP2抑制剂。赛诺菲有义务使用商业上合理的努力来寻求上市批准

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在某些主要市场国家至少有一种SHP2抑制剂候选产品。赛诺菲同意向我们提供，我们同意通过联合委员会向赛诺菲提供研究、开发和商业化的最新情况。

在赛诺菲协议的有效期内，我们不得单独或与任何附属公司或第三方合作，就赛诺菲协议以外的任何含有SHP2抑制剂的产品进行某些研究活动，或将其开发或商业化。

根据赛诺菲协议，我们于2018年7月从赛诺菲收到了5000万美元的预付款。在实现特定的开发和监管里程碑后，赛诺菲将有义务向我们支付总计高达5.2亿美元的款项，其中包括在实现特定的开发里程碑时支付最高2.35亿美元，在实现某些营销批准里程碑时支付最高2.85亿美元。在美国，我们将根据双方将根据赛诺菲协议中商定的关键条款进行谈判的损益分摊协议，与赛诺菲平分适用于SHP2抑制剂产品商业化的利润和亏损。在逐个产品的基础上，赛诺菲还将被要求为每种产品在美国以外的年度净销售额支付分级版税，范围从较高的个位数到十几岁左右的百分比。特许权使用费支付可在赛诺菲协议中规定的特定条件下减少。除某些例外情况外，特许权使用费将按产品和国家/地区支付，直至赛诺菲协议下授予赛诺菲的专利中包含的涵盖该产品在该国的所有有效权利要求到期，以及该产品在该国的监管排他性到期为止。

赛诺菲拥有提交、起诉和维护根据赛诺菲协议获得的任何专利的独家和专有权，以及执行与SHP2抑制剂产品相关的此类专利的侵权或抗辩权利。

除非提前终止，否则赛诺菲协议将继续有效，直到赛诺菲的所有里程碑和特许权使用费支付义务和损益份额协议到期之日晚些时候。赛诺菲协议期满后，根据该协议授予赛诺菲的许可证将成为全额缴足、免版税、永久和不可撤销的许可证。赛诺菲可以在特定时间段内事先通知我们后，出于任何原因或重大安全考虑，完全终止或逐个国家或逐个产品终止赛诺菲协议。赛诺菲可能会在我们变更控制权后，在事先通知的情况下，完全终止赛诺菲协议。如果另一方无争议的实质性违约没有在规定的时间内得到纠正，或在收到另一方破产相关事件的通知后立即终止，任何一方都可以终止赛诺菲协议。如果赛诺菲在没有开始SHP2抑制剂候选产品的注册临床试验的情况下开发了一项与之竞争的计划，并且受到某些其他条件的限制，我们可能会在一定的年限后终止赛诺菲协议。如果赛诺菲停止SHP2抑制剂候选产品的某些关键活动超过一段指定时间，我们也可以随时终止赛诺菲协议，前提是这种关键活动的终止不是由于某些特定因素，并且受其他某些条件的限制。在任何产品或国家/地区的赛诺菲协议终止后，赛诺菲对该产品或国家/地区的所有许可将自动终止，并且所有权利一般将归还给我们。如果赛诺菲协议因赛诺菲的重大违约或破产而被我们以外的人全部或就某一产品终止, 我们可能需要根据恢复产品的发展和监管状况，向全球恢复产品的净销售额支付赛诺菲版税，最高可达个位数的中位数百分比，在每种情况下，均可根据赛诺菲协议的条款进行扣减。

制造业

我们依赖并将继续依赖我们的合同制造组织，即CMO，用于药物物质和药物产品。目前，我们所有的制造都外包给了老牌的第三方制造商。我们已经与CMO签订了为我们的临床试验和IND开发研究生产药物物质和药物产品的合同，并计划与这些或其他制造商签订额外的合同，以增加供应。

我们的外包制造方法依赖CMO首先开发符合当前良好制造规范或cGMP的制造工艺，然后生产用于临床前和临床研究的材料。我们与CMOS的协议可能要求他们开发和鉴定上下游工艺，开发药品生产工艺，验证(在某些情况下开发)用于测试和释放以及稳定性测试的合适分析方法，生产用于临床前试验的药物物质，生产符合cGMP的药物物质，或生产符合cGMP的药物产品。我们在根据这些协议开始活动之前对CMO进行审计，并监测业务，以确保遵守双方商定的流程描述和cGMP规定。

竞争

生物技术和制药行业以及肿瘤学行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，知识产权保护有力。虽然我们相信我们的发现计划、技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自主要制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构等的竞争。

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我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与目前批准的疗法和未来可能推出的新疗法展开竞争。影响我们与其他疗法有效竞争的关键产品功能包括我们产品的有效性、安全性和便利性，以及任何补充诊断和/或伴随诊断的易用性和有效性。

有大量的公司开发或营销癌症的治疗方法，包括许多主要的制药和生物技术公司。这些治疗包括小分子药物产品、生物制剂、基于细胞的治疗和传统化疗。还有几个针对SHP2的项目正在开发中，包括由诺华制药、雅可比奥制药有限公司(授权给艾伯维公司)、Relay Treateutics，Inc.(授权给罗氏)、Erasca，Inc.、Navire Pharma，Inc.、InnoCare Pharma Ltd.和Genhouse Bio Co.Ltd.运营的那些临床项目。

有几个RAS途径突变计划，包括那些针对KRAS的计划G12C和KRASG12D突变，包括针对KRAS的临床计划G12C(关闭)由安进公司、米拉蒂治疗公司、罗氏公司、雅各比奥制药有限公司、贝塔制药有限公司、诺华制药公司、InvensBio公司、礼来公司、Innocare制药有限公司、Innoent Biologics公司和Genhoouse Bio有限公司进行。其他针对突变RAS的临床计划也正在进行中，包括默克公司/Moderna治疗公司、勃林格英格尔海姆公司、中外制药公司和吉利德科学公司，以及其他处于早期阶段的公司，如Frontier Medicines公司。此外，学术研究部门以及公共和私人研究机构可能正在对可能被证明具有竞争力的化合物进行研究。

政府和其他第三方付款人提供的保险和报销也将显著影响我们产品的定价和竞争力。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

与我们相比，我们可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们的能力以及我们的合作者是否有能力获得和维护与我们业务相关的技术、程序和专有知识的专有保护，捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权，保护我们的商业秘密的机密性，并在不侵犯他人有效和可执行的知识产权的情况下运营。我们努力建立、维护和执行保护我们商业利益的知识产权。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，包括美国，专利期通常是自提交非临时专利申请的最早日期起20年，假设该专利没有因共同拥有的专利或命名为共同发明人的专利而被最终放弃，或因在联合研究协议范围内开展的活动而被取消资格的非共同拥有的专利。在美国，专利期限也有资格因美国专利商标局(USPTO)内部的延迟而进行专利期限调整。此外，对于涵盖FDA批准的药物的专利，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》可能允许专利期限在专利到期后延长至多五年。虽然这种专利期限的延长与药物接受监管审查的时间长短有关，但专利期限延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，每种批准的药物只能延长一项专利，并且只能延长那些涉及批准的药物产品、其使用方法或制造方法的权利要求。欧洲和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的产品获得FDA的批准，我们预计将为这些产品的专利申请延长专利期限。我们计划寻求对我们在任何司法管辖区可能被授予的任何已发布专利进行任何可用的专利期延长；但是，不能保证适用当局, 包括美国食品和药物管理局，将同意我们对是否应批准此类延期的评估，以及如果批准，此类延期的期限。

我们还依靠与我们的计划相关的商业秘密、技术诀窍和机密信息来发展和维护我们的专有地位，并寻求保护和维护此类项目的机密性，以保护我们的业务中不受专利保护或我们目前认为不适合专利保护的方面。例如，我们的商业秘密包括某些特定于计划的合成、制造方案、配方、生物标志物、患者选择策略以及我们

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专有的三元复合技术平台。我们的政策是要求我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系之前签署保密协议，并要求员工、承包商和顾问与我们签订发明转让协议。这些协议一般规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。在适用的情况下，协议规定，个人作为发明人贡献的所有发明都将转让给我们，并因此成为我们的财产。然而，不能保证这些协议将自动执行或以其他方式为我们的商业秘密或其他专有信息提供有意义的保护或足够的补救措施，包括在未经授权使用或披露此类信息的情况下。此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保商业秘密和机密资料的完整性和保密性。虽然我们对我们为保护和保存我们的商业秘密而采取的措施有信心，但此类措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。有关知识产权相关风险的更多信息，请参阅“风险因素-与知识产权相关的风险”。

我们针对特定计划的专利组合

我们的专利组合针对小分子、平台方法和相关技术。我们通过在美国和其他国家适当地提交和起诉专利申请，为候选产品、开发计划和相关替代方案寻求专利保护。

我们拥有和共同拥有与我们的SHP2开发计划相关的专利和专利申请。我们与该计划相关的专利组合包括对几个专利家族的所有权或共同所有权，其中包括单独或与某些其他治疗剂联合使用我们的临床候选药物RMC-4630的物质成分或方法的申请。单一的共同拥有的专利家族是与加州大学旧金山分校或加州大学旧金山分校共同拥有的。已颁发的专利，以及从这些专利申请颁发的任何专利，名义到期日从2037年到2040年不等，不考虑任何适用的专利期限调整或延长。根据赛诺菲协议，除了单一的加州大学旧金山分校共同拥有的家庭之外，所有家庭都独家授权给我们的SHP2合作者赛诺菲。

我们拥有或独家许可与我们的mTORC1开发计划相关的专利和专利申请。我们与该计划相关的专利组合包括对几个专利系列的所有权或独家许可权利，其中包括单独或与某些其他治疗剂结合使用我们的开发候选药物RMC-5552的物质成分或方法的申请。单一的独家许可专利系列是从加州大学旧金山分校获得许可的。已颁发的专利，以及从这些专利申请颁发的任何专利，名义到期日从2035年到2041年不等，不考虑任何适用的专利期限调整或延长。

我们拥有与我们的SOS1开发计划相关的专利申请。我们与该计划相关的专利组合包括几个专利家族的所有权，这些专利家族包括单独或与某些其他治疗剂联合使用我们的开发候选药物RMC-5845的物质成分或方法的申请。从这些专利申请中颁发的专利最早名义到期日为2040年，不考虑任何适用的专利期限调整或延长。

我们拥有与我们的RAS三元复合抑制剂和相关平台技术相关的专利和专利申请。我们与该计划相关的专利组合包括对几个专利家族的所有权，这些专利家族包括单独或与某些其他治疗剂一起使用我们的开发候选药物RMC-6291和RMC-6236的物质组成或方法，或与我们的三重复合体方法抑制RAS有关的方面。已颁发专利的名义到期日从2031年(来自Warp Drive Bio产品组合的专利)到2041年(来自公司产品组合的专利)不等，不包括任何适用的专利期限调整或延长。

政府监管

FDA和联邦、州和地方各级以及外国的其他监管机构对产品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、营销和促销、分销、批准后的监测和报告、抽样和进出口等方面进行了广泛的监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

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美国药品监管条例

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。任何未经批准的新药在美国上市之前，都需要FDA的批准。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。不遵守适用的FDA或其他要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，如FDA临床封存、拒绝批准待决申请、撤回批准、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

完成广泛的临床前实验室测试和动物研究，其中所有佐证的安全性和毒性研究都是根据适用的法规进行的，包括FDA的良好实验室规范或GLP法规；

在需要时，按照FDA现行的良好生产规范或cGMP规定生产临床药品；

向FDA提交研究新药申请或IND，该申请必须在人类临床研究开始之前生效，并且必须每年更新或在发生重大变化时更新；

*在启动临床研究之前，得到代表每个临床地点的独立机构审查委员会或IRB的批准；

根据良好临床实践或GCP法规进行充分和受控的人体临床试验，以确定每个拟议适应症的候选产品的安全性和有效性；

在所有关键试验完成后，准备并向食品和药物管理局提交一份新的分析报告；

-FDA在收到保密协议后60天内决定提交复审申请；

如果适用，令人满意地完成FDA咨询委员会的审查；

令人满意地完成FDA对生产该产品的制造设施的批准前检查，以评估对cGMP法规的遵从性，并对选定的临床调查地点进行评估，以评估对GCP的遵从性；

向用户支付FDA审查NDA的费用；以及

FDA审查和批准NDA，以允许该产品在美国针对其特定标签用途进行商业营销。

临床前和临床研究

临床前和临床测试和批准过程可能需要数年时间，如果有的话，获得批准所需的实际时间可能会因正在治疗的产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括实验室(体外)对产品化学、配方和毒性的评估，以及动物(体内)研究，以评估产品的特性和潜在的安全性和有效性。进行提供安全和毒理学信息的临床前试验必须符合联邦法规和要求，包括GLP。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制(CMC)的信息以及任何可用人体数据或文献来支持该产品在人体上的使用。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在临床试验开始之前生效。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。

IND提交的文件的中心焦点是人体研究的总体调查计划和方案。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND将在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床研究提出了担忧或问题。在这种情况下，IND可能被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床研究开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。

对于使用研究药物进行的每一次连续临床试验，必须向现有的IND提交单独的新方案，以及随后对研究计划的任何更改。赞助商还必须遵守持续的报告要求，包括提交与使用研究药物有关的任何严重不良经历的IND安全报告或

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临床前研究的结果表明对人类受试者有重大风险，以及IND关于根据IND进行的调查进展的年度报告。

临床研究涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究用新药，其中包括要求所有研究受试者提供参与每项临床研究的知情同意。临床研究是根据协议进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准。作为IND的一部分，每项临床研究的方案和任何后续的方案修正案必须提交给FDA。此外，还必须获得每个临床研究站点的IRB的批准，然后才能在该站点启动研究，并且IRB必须监测该研究直到完成。临床试验的赞助商通常必须向公共注册机构注册并报告正在进行的临床研究和临床研究结果，包括由美国国立卫生研究院，ClinicalTrials.gov维护的网站。

人体临床试验通常分为三到四个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。

第一阶段。该药物最初被引入健康的人体受试者或有目标疾病或状况的患者。这些研究旨在评估该药物在人体内的安全性、剂量耐受性、新陈代谢和药理作用，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。在一些治疗严重或危及生命的疾病(如癌症)的产品中，特别是当产品可能因其固有毒性而无法合乎道德地给健康志愿者服用时，最初的人体试验通常在患者身上进行。

第二阶段。该药物用于有限的患者群体，以评估耐受性和最佳剂量，确定可能的不良副作用和安全风险，并初步评估疗效。在开始第三阶段试验之前，可以进行多个第二阶段试验，以获得额外的数据。

第三阶段。该药物用于扩大的患者群体，通常在地理上分散的临床研究地点，以产生足够的数据来对剂量、临床有效性和安全性进行统计评估，建立研究产品的总体效益-风险关系，并为产品批准提供足够的基础。

在某些情况下，FDA可能会以赞助商同意在批准后进行额外的临床研究为条件批准候选产品的NDA。在其他情况下，赞助商可以在获得批准后自愿进行额外的临床研究，以获得更多关于该药物的信息。此类批准后研究通常被称为4期临床研究。

FDA、IRB或临床研究赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床研究，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。赞助商还可以根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床研究。

在临床试验的同时，公司可能会完成更多的体内研究，并开发关于候选产品特征的更多信息。公司还必须最终确定按照cGMP要求以商业适用数量制造产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的产品批次，尤其是必须使用经过验证的方法来对照规格测试产品，以确认其特性、强度、质量和纯度。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和批准流程

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，临床前研究和其他非临床研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将以保密协议的形式提交给FDA，请求批准将产品用于一个或多个适应症的市场。提交保密协议需要向FDA支付大量的应用程序使用费，除非适用豁免或豁免。

保密协议必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床研究，旨在测试一种产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。

FDA在接受申请之前，会对所有提交的NDA进行审查。FDA在收到保密协议后有60天的时间来确定申请是否会被接受备案，这是根据该机构的门槛确定的，即申请足够完整，以

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允许进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须与额外的信息一起重新提交，并需要支付额外的使用费。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。根据适用的处方药使用者费用法案，或PDUFA，绩效目标，FDA努力在10至12个月内审查接受标准审查的申请，并在6至8个月内审查优先审查的申请，这取决于药物是否为新的分子实体。

FDA可将新药或药物产品的申请提交给咨询委员会，以审查、评估和建议是否应批准申请以及在何种条件下批准。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保相关研究数据是按照GCP要求获得的。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA对NDA进行评估并对制造设施进行检查后，它可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常列出了提交中的不足之处，可能需要大量额外的测试或信息，包括额外的临床试验或与临床试验相关的其他重要和耗时的要求，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA也可能最终决定申请不符合批准的监管标准。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，作为NDA批准的条件之一，FDA可能需要一项风险评估和缓解战略(REMS)计划，以帮助确保药物的好处大于其风险。如果FDA在审查申请期间确定REMS计划是必要的，药品赞助商必须在批准时同意REMS计划。REMS计划可能需要包括各种元素，如药物指南或患者包装插页，教育医疗保健提供者药物风险的沟通计划，或确保安全使用的其他元素，如限制谁可以开或分配药物，仅在特定情况下分配，特殊监测和使用患者登记簿。此外，所有REMS计划都必须包括一个时间表，以便在实施后定期评估战略。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。

此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监督，以监测药物的安全性和有效性，FDA有权根据这些上市后计划的结果阻止或限制产品的进一步销售。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。此外，对已批准申请中确立的条件的更改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，可能需要提交新的NDA或NDA附录并获得FDA的批准，然后才能实施这些更改。新适应症的NDA补充剂通常需要类似于支持原始批准的临床数据，FDA在审查补充剂时使用的程序与审查原始申请时使用的程序类似。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会影响监管批准的时间表或以其他方式影响正在进行的开发计划。

加快开发和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了许多快速开发和审查计划，我们可能会为我们当前或未来的产品寻求一个或多个这些计划。

如果新药产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并显示出满足该疾病或病症未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动，一旦提交了保密协议，该产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，FDA可能会考虑

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在提交完整的申请之前滚动审查NDA的章节，如果赞助商提供了提交NDA章节的时间表，FDA同意接受NDA的章节，并确定该时间表是可接受的，赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何必要的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

在提交了产品的保密协议后，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，保密协议可能有资格优先审查。与市场上销售的产品相比，如果产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改进，则有资格获得优先审查。根据药物是否含有新的分子实体，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后6至8个月内对上市申请采取行动，而标准审查的时间为10至12个月。

此外，在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面的安全性和有效性而研究的产品，如果确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点有效，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，则可获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。例如，如果赞助商未能及时进行验证性试验，或者如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，FDA可以撤回对加速批准下批准的药物或适应症的批准。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的科学或医学标准或支持批准所需的证据质量，尽管它们可能会加快开发或审查过程。即使一种产品符合一个或多个这些计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。

孤儿药物名称

我们打算酌情就某些肿瘤学适应症对我们的一个或多个候选产品进行孤儿药物指定，如果获得批准，有可能获得我们产品的孤儿药物排他性。

根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物授予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内销售相同疾病或状况的相同药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。如果竞争对手获得了FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，导致相同的疾病或状况，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除申请使用者的费用。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来在美国失去独家营销权，

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确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求。

儿科信息与儿科排他性

根据《儿科研究公平法》(PREA)，某些NDA和某些NDA补充剂必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。食品和药物管理局安全和创新法案(FDASIA)修订了FDCA，要求计划提交包括新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物营销申请的赞助商在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划，如果没有这样的会议，则在第三阶段或第二/3阶段研究开始之前尽可能早地提交。IPSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就IPSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的IPSP的修正案。

一种药物产品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

审批后要求

一旦NDA获得批准，产品将受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与药品上市和注册、记录保存、定期报告、产品抽样和分销、不良事件报告和广告、营销和促销有关的要求。药品只能按照批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。虽然医生可以开出非标签用途的处方，但制造商只能根据批准的标签的规定对批准的适应症进行宣传。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的使用费要求，根据这一要求，FDA对批准的NDA中确定的每种产品进行年度计划费用评估。此外，质量控制、药品制造、包装和标签程序在获得批准后必须继续符合cGMP。药品制造商和他们的某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。在FDA的注册要求实体接受FDA和这些州机构的定期未经宣布和宣布的检查，在此期间，FDA检查制造设施，以评估对cGMP要求和其他法律的遵守情况。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。如果没有遵守监管要求，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回对该产品的批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回该产品或召回产品；

罚款、警告或未命名的信件或暂停临床研究；

FDA拒绝批准悬而未决的申请或对已批准申请的补充，或暂停或撤销现有产品批准；

产品被扣押或扣留，或FDA拒绝允许产品进出口的；

强制修改宣传材料和标签，并发布更正信息；

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发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿或包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；或

禁止令或施加民事或刑事处罚。

我们还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告相关的要求，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或在患者群体中推广产品，称为“标签外使用”，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。

如果FDA发现包括相关药物信息在内的科学数据认为合适，FDA还可能要求进行批准后研究和临床试验。此类研究的目的将是评估与药物有关的已知严重风险或严重风险的信号，或在现有数据表明可能存在严重风险时确定意外的严重风险。FDA还可能要求更改标签，如果它意识到新的安全信息，它认为应该包括在药物的标签中。

在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果不遵守适用的法规要求，申请人或制造商可能会受到不良宣传、警告信、改正广告和潜在的民事和刑事处罚。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、临床封存、警告或无名信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医生的沟通、取缔、恢复原状、返还利润或民事或刑事处罚。

国际监管

除了美国的法规外，如果我们寻求在其他司法管辖区营销我们的候选产品，我们可能会受到有关我们产品的开发、审批、商业销售和分销的各种外国法规的约束。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国可比监管机构的必要批准，才能在这些国家开始临床试验或销售该产品。审批过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的审查期，时间可能比获得FDA批准所需的时间长或短。除其他事项外，管理临床试验、产品许可、定价和报销等方面的要求因国家而异。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会被罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉。

其他医保法

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于美国联邦和州反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、消费者欺诈、定价报告和透明度法律法规以及美国以外司法管辖区的类似外国法律。

例如，联邦反回扣法规禁止个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式提供、支付、索要或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。个人或实体不需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。

联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括《民事虚假索赔法案》，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用对虚假或欺诈性索赔具有重要意义的虚假记录或陈述。此外，政府可以主张，根据民事虚假索赔法的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

1996年的联邦健康保险可携带性和责任法，或HIPAA，制定了额外的联邦民事和刑事法规，其中禁止故意和故意执行骗取任何医疗福利计划的计划。与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解根据HIPAA实施的医疗欺诈法规或违反该法规的具体意图，即可实施违规。

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联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些非医生从业者(医生助理、护士从业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师、麻醉学助理和注册助产士)和教学医院、适用的制造商和适用的团购组织支付或以其他方式转移价值有关的信息，并每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的投资权益。

类似的州和地方法律和法规也可能限制制药行业的商业做法，例如州反回扣和虚假索赔法，这些法律可能适用于商业做法，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)或由患者自己报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付的款项；要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告，或要求跟踪提供给医生、其他医疗保健提供者和实体的礼物和其他薪酬及价值项目的州法律和法规；以及要求药品销售代表注册的州和地方法律。

违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能会受到惩罚，包括但不限于民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、额外的报告义务、缩减或重组业务、被排除在政府医疗保健计划之外和个人监禁。

数据隐私和安全法律

制药公司可能受到许多联邦、州和外国法律、法规的约束，这些法规管理着与健康有关的信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律和法规，都规范着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，某些外国法律管理个人数据的隐私和安全，包括与健康相关的数据。例如，欧洲联盟(EU)一般数据保护条例(GDPR)对处理欧洲经济区内个人的个人数据提出了严格的要求。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被处以高达2000万欧元或不合规公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。此外，从2021年1月1日起，公司必须遵守GDPR和英国(UK)GDPR，后者与修订后的英国2018年数据保护法一起，在英国国内法中保留了GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，即最高可达2000万欧元(1750万英镑)或全球营业额的4%的罚款。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

承保和报销

任何药品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对此类产品的承保程度，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对此类产品的报销水平。任何新批准的产品的覆盖范围和报销状态都存在重大不确定性。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。一个第三方付款人决定承保某一特定产品，并不能确保其他付款人也会为该产品提供承保。因此，承保范围确定过程可能需要制造商为产品的使用单独向每个付款人提供科学和临床支持，这可能是一个耗时的过程，无法保证承保范围和足够的补偿将得到始终如一的应用或首先获得足够的补偿。

此外，第三方付款人越来越多地减少对药品和服务的报销。美国政府和州立法机构继续实施成本控制计划，包括价格控制、对保险和报销的限制以及对仿制药替代的要求。第三方付款人除了质疑药品的安全性和有效性外，还越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性和审查药品的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。

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在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。药品可能面临来自外国低价产品的竞争，这些产品对药品实施价格管制，还可能与进口的外国产品竞争。此外，不能保证一种产品在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，不能保证第三方付款人认为具有成本效益的产品，不能保证即使有保险也能确定适当的报销水平，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对制造商销售产品的能力产生不利影响。

医疗改革

在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革。2010年3月，经《医疗保健和教育和解法案》(或统称《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》签署成为法律，极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。ACA包含一些条款，包括那些管理联邦医疗保健计划的注册、报销调整以及欺诈和滥用变化的条款。此外，ACA将品牌药物制造商应支付的医疗补助回扣的最低水平从15.1%提高到23.1%；要求对医疗补助管理保健组织支付的药品收取回扣；对向特定联邦政府计划销售某些“品牌处方药”的制药制造商或进口商征收不可扣除的年费；扩大了医疗补助计划的资格标准；创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；并在CMS建立了一个医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法变化，包括每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少2%，以及向几种类型的医疗保险提供者支付的费用减少，这些变化将一直有效到2030年，但在没有国会额外行动的情况下，从2020年5月1日到2022年3月31日暂停支付除外。此外，政府最近对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了旨在提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划药品报销方法的立法。美国个别州也越来越积极地执行旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，还包括鼓励从其他国家进口和批量采购的机制。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统和公布折扣和标价越来越感兴趣。

员工与人力资本资源

截至2021年12月31日，我们拥有188名全职员工，其中82名拥有医学博士学位。在我们的员工队伍中，截至2021年12月31日，有154名员工从事研发工作。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本目标包括实现招聘目标，深化我们的肿瘤学和上市公司专业知识，整合新员工，以及留住、激励和发展我们现有的员工。我们提供有竞争力的薪酬和福利计划，包括有竞争力的工资、激励计划、股权奖励和员工股票购买计划、医疗保健和保险福利。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事，并协调

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这些人和我们股东的人一样。我们定期审查我们的薪酬做法，以支持我们的员工，包括评估创新的健康和健康计划，以继续响应员工的需求。

我们致力于创造一个鼓励和支持不同观点的环境。这一承诺被铭记为我们公司的核心价值观之一(包容和公平)，并在我们为新员工举行的文化整合会议期间，以及通过我们培育的非正式文化冠军网络，为每一名员工带来活力。截至2021年12月31日，我们60%的员工自认为是女性。

我们同样致力于员工的发展，我们的企业核心价值观之一(共同出众)体现了这一承诺。我们为员工提供针对职业的培训和资源，并通过公司赞助的计划支持发展机会，包括学习、指导和指导机会。我们定期举办全公司会议，我们的员工在会上讨论与公司倡议和科学突破相关的想法，并表彰彼此的贡献。

我们员工的健康和安全是重中之重。2020年，为了应对新冠肺炎疫情，我们制定了一套全面的计划，建立了明确和标准化的新冠肺炎政策、安全协议和面向所有员工的更新。我们继续根据需要监控和调整这一计划，以最好地服务于我们员工和业务的需求。我们的计划包括为许多员工的远程工作提供便利，同时为继续进行关键现场工作的员工实施额外的安全措施，包括安全筛查和现场新冠肺炎测试。

企业信息

我们成立于2014年10月，是特拉华州的一家公司。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州雷德伍德市萨吉诺大道700号，邮编：94063，电话号码是(650481-6801)。

我们的网站地址是Www.revmed.com。我们在我们的网站上或通过我们的网站提供我们根据1934年证券交易法(修订后的证券交易法)或交易法向美国证券交易委员会提交或提交的某些报告和对这些报告的修正。这些报告包括我们关于Form 10-K的年度报告、我们关于Form 10-Q的季度报告以及我们目前关于Form 8-K的报告，以及对根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修正。在我们以电子方式将信息存档或提供给美国证券交易委员会后，我们在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供这些信息。对我们网站地址的引用并不构成通过引用并入网站上的信息，网站上包含的信息也不是本文件或我们向美国证券交易委员会备案或提供的任何其他文件的一部分。美国证券交易委员会在全球网站上设有一个网站，其中包含有关我们在www.sec.gov提交的文件的报告、委托书和信息声明以及其他信息。

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第1A项。风险因素。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定是否投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下所述的风险，以及这份Form 10-K年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、竞争地位、财务状况、经营结果、现金流和前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。新冠肺炎大流行以及由此导致的全球商业和经济环境恶化，正在并将加剧以下许多风险和不确定性以及通过引用纳入本文的文件中包含的风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。

与新冠肺炎疫情相关的风险

新冠肺炎大流行，或其他流行病和大流行性疾病，或政府或其他应对措施，可能会严重扰乱我们的业务。

流行病、大流行或传染性疾病的爆发，如最近的SARS-CoV-2病毒或导致2019年冠状病毒病的冠状病毒(新冠肺炎)，或历史上的埃博拉病毒、中东呼吸综合征、严重急性呼吸综合征或H1N1病毒，可能会严重扰乱我们的业务。这些疫情带来的风险是，我们或我们的员工、承包商、供应商和其他合作伙伴可能会因为疾病在这些群体中的传播，或由于政府当局可能要求或强制实施的限制，而无限期地阻止我们开展业务活动。业务中断可能包括我们旅行能力的中断或限制，以及我们的全部或部分设施以及我们的合作伙伴、临床试验地点、服务提供商、供应商或合同制造商的设施暂时关闭。随着新冠肺炎疫情的演变和蔓延，无论是在美国还是在世界各地，我们继续积极监测新冠肺炎正在对我们的业务产生的影响。疫情和政府当局采取的措施可能会扰乱和推迟我们正在进行的临床试验、我们的临床前活动、我们用于临床前试验和临床试验的候选产品的药物物质和成品的制造或运输，并以其他方式严重扰乱我们的业务。

由于新冠肺炎疫情的影响，我们公司办公室所在的加利福尼亚州以及我们办公室或员工居住的许多县已经发布命令，要求所有居民留在家里，除非是必要的活动，并对商业活动的范围和行为施加了限制。我们已经采取措施确保我们患者和员工的安全，同时努力确保我们的业务运营的可持续性，因为这种前所未有的情况继续发展。因此，我们实施了要求或允许我们的许多员工远程工作的政策。其中一些政策可能会无限期地持续下去，并可能因应与大流行有关的事态发展和相关的政府应对措施而变得更加严格。我们继续评估新冠肺炎对医疗保健系统的影响，并与支持我们临床研究的医疗保健提供者合作，以降低患者的风险，同时考虑监管、制度和政府的指导和政策。

我们临床研究的临床试验地点可能会受到新冠肺炎疫情的影响，原因是医院资源优先用于新冠肺炎疫情，旅行、隔离或政府施加的其他限制，以及无法访问地点进行启动以及患者监测和登记。因此，患者筛查、新患者登记、监测和数据收集可能会受到影响或延迟。我们知道，我们的RMC-4630临床研究中涉及的几个临床站点暂时停止或推迟招募新患者，如果合适，可以豁免，这些或其他临床站点未来可能会受到类似的影响。这些进展可能会推迟我们的临床试验时间表。我们的临床试验目前允许患者在研究期间接种新冠肺炎疫苗。我们的候选疫苗对新冠肺炎疫苗的安全性和有效性的潜在影响，以及新冠肺炎疫苗对我们候选疫苗的安全性和有效性的潜在影响目前尚不清楚，但负面影响可能会对我们的临床试验产生负面影响。

虽然我们目前还不知道新冠肺炎疫情对我们当前或潜在候选产品的供应链有任何实质性影响，但我们用来供应候选产品材料或其他制造产品所需材料的一些第三方制造商以及我们可能利用的合同研究机构可能会受到新冠肺炎的影响，如果他们遇到持续中断，例如暂时关闭或暂停服务，我们可能会在推进临床试验方面遇到延误。此外，病毒的传播可能会影响主要政府机构的运作，如美国食品和药物管理局(FDA)，这可能会推迟我们候选产品的开发。传染病的传播，包括新冠肺炎，也可能导致我们的供应商无法及时或根本不能交付零部件或原材料。此类事件可能会导致一段时间的业务中断，导致运营减少，或者医生和医疗提供者可能不愿参与我们的临床试验。

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此外，流行病、大流行或传染性疾病在人类中的重大爆发，如全球新冠肺炎大流行，可能会导致广泛的健康危机，并对许多国家的经济和金融市场造成不利影响，导致经济下滑，可能会影响对我们当前或未来产品的需求。

虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但持续的大流行可能会导致全球金融市场严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎传播引发的经济衰退或市场回调可能会对我们普通股的价值产生实质性影响。

与我们有限的经营历史、财务状况和额外资本需求有关的风险

我们是一家临床阶段的精密肿瘤学公司，运营历史有限，没有任何产品获准商业销售。自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计至少在未来几年将出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利，再加上我们有限的运营历史，使得评估我们未来的生存能力变得困难。

生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们是一家临床阶段的精确肿瘤学公司，我们只有有限的运营历史，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们目前没有任何产品被批准用于商业销售，没有从产品销售中产生任何收入，自2014年10月成立以来每年都出现亏损。此外，我们作为一家公司的经验有限，尚未证明有能力成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定因素，特别是在生物制药行业。

自成立以来，我们发生了重大的净亏损。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.871亿美元、1.082亿美元和4770万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为4.526亿美元。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售普通股和优先股的收益，以及根据我们与赛诺菲关联公司Genzyme Corporation的合作协议(赛诺菲协议)收到的预付款和研发成本补偿。到目前为止，我们已将几乎所有的资源用于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、收购和发现开发计划、保护知识产权以及为我们的计划开展发现、研究和开发活动。我们还没有证明我们有能力成功完成任何临床试验，包括关键的临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。我们的候选产品将需要大量额外的开发时间和资源，然后我们才能申请或获得监管部门的批准，如果获得批准，我们将开始从产品销售中获得收入。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。

我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会盈利。

我们从产品销售中获得收入并实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功完成开发并获得将我们的开发计划商业化所需的监管批准的能力。我们预计未来几年不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们、赛诺菲和任何潜在的未来合作伙伴在以下方面的成功：

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即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何经批准的候选产品商业化相关的巨额成本。如果FDA、欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验或研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，这些资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。如果不能在需要时获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。自成立以来，我们投入了大量的精力和财力用于我们最初的临床前和临床候选产品的研究和开发活动。

临床前研究和临床试验以及其他研究和开发活动将需要大量资金才能完成。截至2021年12月31日，我们拥有5.771亿美元的现金、现金等价物和有价证券。2020年2月，我们在完成首次公开募股(IPO)时筹集了2.507亿美元，扣除承销折扣和佣金以及发行费用。2020年7月，我们在完成后续公开募股后筹集了1.678亿美元，扣除承销折扣和佣金以及发售费用。2021年2月，我们在完成后续公开募股后筹集了2.811亿美元，扣除承销折扣和佣金以及发售费用。我们预计将继续花费大量资金来继续我们当前和未来项目的临床前和临床开发。如果我们能够为我们开发的候选产品获得营销批准，我们将需要大量额外的现金来推出我们的候选产品并将其商业化，前提是这些产品的推出和商业化不是赛诺菲或我们未来可能与之签约的其他合作伙伴的责任。此外，还可能产生其他意想不到的成本。由于我们目前、计划和未来可能进行的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际数量。

我们未来需要拨款的时间和数额，视乎很多因素而定，包括：

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除了赛诺菲在SHP2抑制剂方面的合作，包括RMC-4630，我们没有任何承诺的外部资金来源或其他支持我们的开发努力。我们希望通过公共或私人股本发行、债务融资、信贷或贷款安排、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排的组合来满足我们的现金需求。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。

在我们需要的时候，在我们可以接受的条件下，或者根本就没有额外的资金可用。如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能需要：

我们的经营业绩可能会大幅波动，这将使我们未来的业绩难以预测，并可能导致我们的业绩低于预期。

我们的季度和年度经营业绩可能会大幅波动，这将使我们难以预测未来的业绩。这些波动可能是由多种因素引起的，其中许多因素是我们无法控制的，可能难以预测，包括：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。

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这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开公布的收入或运营指导，这样的股价下跌也可能发生。

与产品开发和监管流程相关的风险

我们的开发工作还处于早期阶段。我们的业务有赖于我们当前和未来候选产品的成功开发。如果我们无法通过临床试验推进我们当前或未来的候选产品，无法获得营销批准，并最终将我们开发的任何候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们的开发工作还处于早期阶段。只有我们的某些候选产品正在进行临床试验评估，而我们的其他项目处于临床前阶段。我们投入了几乎所有的努力和财政资源来确定治疗癌症的靶点和小分子的临床前开发。我们业务的成功，包括我们未来为公司融资和从产品中创造收入的能力，我们预计这在几年内都不会发生，如果有的话，将在很大程度上取决于我们开发的候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们目前的候选产品以及我们未来开发的任何候选产品都将需要更多的临床前和临床前开发，临床前和制造活动的管理，在美国和其他市场的营销批准，向定价和报销当局证明有效性，为临床开发和商业生产获得足够的制造供应，建立商业组织，以及大量投资和重大营销工作，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。

我们之前没有向FDA提交过新药申请(NDA)，也没有向类似的外国监管机构提交过任何候选产品的类似批准文件。NDA或其他相关监管申报文件必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品对每个期望的适应症都是安全有效的。保密协议或其他相关的监管文件还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息。我们不能确定我们目前或未来的候选产品是否会在临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。此外，即使他们在临床试验中取得成功，我们的候选产品或任何未来的候选产品也可能得不到监管部门的批准。如果我们当前或未来的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。即使我们成功地获得了监管部门的批准来销售候选产品，我们的收入也将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准并拥有商业权的地区的市场规模，以及竞争产品的可用性，是否有足够的第三方报销和医生的采用。

我们计划寻求监管部门的批准，将我们的候选产品在美国和选定的外国进行商业化。虽然其他国家的监管批准范围大致相似，但为了在其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守这些国家在安全性和有效性方面的众多和不同的监管要求。其他国家也有自己的法规，其中包括临床试验和商业销售，以及药品的定价和分销，我们可能需要花费大量资源来获得监管批准，并遵守这些司法管辖区正在进行的法规。

我们当前和未来候选产品的成功将取决于以下几个因素：

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如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们开发的候选产品商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。如果我们开发的任何候选产品都没有获得营销批准，我们可能无法继续运营。

临床前发展是不确定的。我们的临床前计划可能会延迟或永远不会进入临床试验，这将对我们及时获得监管批准或将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响，这将对我们的业务产生不利影响。

为了获得FDA或类似外国当局的批准，我们必须证明新的小分子产品在人体上的安全性和有效性。为了满足这些要求，我们将必须进行充分和良好控制的临床试验。在我们可以开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前研究，以支持我们在美国计划的IND。我们有两个候选产品在临床开发中，其余的项目都在临床前研究或开发中。我们不能确定我们的临床前研究的及时完成或结果，也不能预测FDA或外国当局是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前研究的结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。因此，我们不能确保我们能够在我们预期的时间线上提交IND或类似的申请，如果真的可以的话，我们也不能确保IND或类似申请的提交将导致FDA或其他监管机构允许开始更多的临床试验。

进行临床前试验是一个漫长、耗时和昂贵的过程。时间长度可以根据程序的类型、复杂性和新颖性而有很大的不同，并且每个程序通常可以是几年或更长时间。与我们直接进行临床前研究的项目相关的延迟可能会导致我们产生额外的运营费用。此外，我们可能会受到延误的影响 或者决定停止与某些项目的研究相关的开发，而这些项目是赛诺菲或我们未来的潜在合作伙伴的责任，而我们无法控制这些合作伙伴。候选产品的临床前研究和临床试验的开始和完成速度可能会因许多因素而延迟，例如：

此外，即使我们的临床前计划真的开始临床试验，我们的开发努力也可能不会成功，我们进行的或第三方代表我们进行的临床试验可能无法证明足够的安全性或有效性，无法为我们开发的任何候选产品获得必要的监管批准。即使我们从临床前研究或初步临床试验中获得了积极的结果，我们也可能不会在未来的试验中取得同样的成功。

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我们的一些项目专注于发现和发展“超越5规则”的小分子。与传统的小分子药物相比，这种分子可能与更长的开发时间和更高的成本有关。与传统的小分子相比，我们的“Beyond Rule of 5”候选产品的开发和/或制造可能需要更长的时间，并且我们可能无法为某些给药途径制定“Beyond Rule of 5”候选药物。

我们征集了各种技术和能力，使我们能够通过化学手段获得目标蛋白质上具有挑战性的位点，而这些位点通常无法使用传统的小分子药物发现方法获得。对于每个目标，我们考虑目标的特定结构、物理化学、功能和动态特性，并采用似乎最有可能产生可行的开发候选者的一种或多种方法。5规则是用于药物开发的一套标准，用于确定化合物是否具有某些物理化学性质，使其有可能成为人体内的口服活性药物。在某些情况下，我们发现和开发的化合物是传统的小分子(即小于500道尔顿)，其性质通常满足传统制药的“规则5”标准，而在其他情况下，它们更大(即超过500道尔顿)“超出规则5”(BRo5)化合物不满足这些标准。例如，我们的mTORC1计划和我们的RAS(On)抑制剂每个都包括对BRo5化合物的追求。

BRo5化合物已经被许多制药公司成功地开发出来。BRo5化合物的例子包括天然产物和半合成衍生物、肽类化合物、大环和降解剂。然而，分子量较大的小分子药物往往不能制成口服吸收药物，还经常面临溶解度、效力、生物利用度和稳定性等方面的挑战。此外，许多常用的预测和其他药物开发工具都是专门为传统的小分子药物规则5而不是BRo5分子设计的，这增加了BRo5化合物开发的难度和不确定性。

由于其规模和复杂性，我们BRo5化合物的药物开发可能比传统的“规则5”化合物的药物开发速度慢和/或成本更高，从而导致项目延迟、成本增加或无法在商业合理的时间框架内获得监管批准(如果有的话)。我们的竞争对手在我们正在开发BRo5化合物的领域开发传统小分子可能会比我们更早获得监管部门的批准并进入市场。即使我们成功地从BRo5化合物中生产出经批准的药物，它也可能比市场上竞争的产品更不方便，具有更高的等级和/或更频繁的副作用，或者制造和配方更昂贵。BRo5小分子的发现和发展可能会给我们带来风险，例如：

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与我们研究和开发BRo5小分子相关的这些和其他风险可能会导致开发延迟、开发成本增加和/或无法开发任何BRo5小分子获得批准。因此，如果我们的竞争对手能够使用传统小分子针对与我们的候选产品相同的适应症，他们可能会比我们更快、更具成本效益地开发产品。特别是，竞争对手可能会开发和商业化一种与我们可能开发的RAS(ON)抑制剂候选产品竞争的产品，因为我们在这一领域的一些竞争对手正在追求针对其他形式的RAS(OFF)的传统小分子，并且比我们目前的开发进展更远。

FDA、EMA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法为我们的候选产品获得监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA、EMA和类似外国当局的批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，我们当前或未来的候选产品可能永远也不会获得监管批准。

我们当前和未来的候选产品可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

这一漫长的审批过程以及临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们开发的任何候选产品推向市场。FDA、EMA和其他类似的外国当局在审批过程中拥有很大的自由裁量权，并决定我们开发的任何候选产品何时或是否获得监管批准。即使我们相信从我们候选产品的未来临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA、EMA或任何其他监管机构的批准。

此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选产品的适应症少于或超过我们要求的范围，可能不批准我们希望为产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准标签不包括候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

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此外，我们之前没有向FDA提交过保密协议，也没有向EMA提交过营销授权申请(MAA)。我们不能确定我们的任何项目都会在临床试验中取得成功，或者获得监管部门的批准。此外，我们开发的候选产品即使在临床试验中成功，也可能得不到监管部门的批准。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

临床产品开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成当前和未来候选产品的开发和商业化方面遇到延迟，或者最终无法完成。

为了获得将我们的任何候选产品商业化所需的监管批准，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验来证明我们的产品对人体是安全或有效的。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中随时可能发生失败，我们未来的临床试验结果可能不会成功。

我们可能会在完成临床试验或临床前研究以及启动或完成其他临床试验方面遇到延误。我们还可能在临床试验期间遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们开发的候选产品商业化的能力，包括：

如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs或伦理委员会、用于此类试验的数据安全监测委员会(DSMB)或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延迟。此类主管部门可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用产品有益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素，最终也可能导致我们的候选产品被拒绝上市批准。

如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。临床试验延迟还可能使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，或者缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的时间，并削弱我们将候选产品商业化的能力。

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我们的临床试验站点可能会受到新冠肺炎疫情的影响，原因是医院资源优先用于新冠肺炎疫情，政府实施的旅行或检疫限制，以及无法访问站点进行启动以及患者监控和登记。因此，患者筛查、新患者登记、监测和数据收集可能会受到影响或延迟。我们知道，我们临床研究中涉及的几个临床站点暂时停止或推迟招募新患者，如果合适，可以豁免，这些或其他临床站点未来可能会受到类似的影响。

这些进展可能会推迟我们的临床试验时间表。我们的临床试验目前允许患者在研究期间接种新冠肺炎疫苗。我们的候选疫苗对新冠肺炎疫苗的安全性和有效性的潜在影响，以及新冠肺炎疫苗对我们候选疫苗的安全性和有效性的潜在影响目前尚不清楚，但负面影响可能会对我们的临床试验产生负面影响。

我们的一些第三方制造商可能会受到新冠肺炎的影响，如果他们遇到中断，例如暂时关闭或暂停服务，我们可能会遇到延迟推进这些试验的情况。

上述许多因素导致或导致临床试验的开始或完成延迟，最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管部门批准，或导致我们候选产品的开发提前停止。

从历史上看，直接抑制任何RAS蛋白都是具有挑战性的，因为缺乏可处理的或“可用药”的结合口袋，而且我们还不知道在临床开发中有任何成功地针对任何RAS(ON)蛋白的计划。鉴于这种方法未经证实，它可能不会成功。

从历史上看，直接抑制任何RAS蛋白都是具有挑战性的，因为缺乏易于处理或“可下药”的结合口袋。我们的三元复合体技术使我们能够设计出多种突变的RAS(ON)蛋白的有效的细胞活性抑制剂。据我们所知，在临床开发中，没有任何项目成功地针对任何RAS(ON)蛋白。我们不能确定我们的方法将导致单独或与其他疗法结合开发出可批准的或可销售的产品。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的结果。

临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果，我们开始的任何早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性。例如，从历史上看，靶向治疗容易受到癌细胞耐药突变的影响，这种突变有助于逃避抗肿瘤反应。如果使用我们的候选产品治疗的患者出现这种耐药性突变，与这些候选产品相关的临床益处可能会受到影响。

我们不能保证我们目前或未来的任何临床试验最终都会成功，也不能保证我们的任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验的药物有很高的失败率。制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奋的结果。即使我们的临床试验完成了，结果也可能不足以获得监管部门对任何产品的批准。

我们临床试验的临时、“背线”和初步数据可能与最终数据有很大不同。

我们可能会不时地披露临床试验的中期数据。例如，我们已经报告了作为单一药物的RMC-4550的中期第一阶段临床数据和作为单一药物的RMC-4630的中期第一阶段临床数据。在每种情况下，这一临时数据都包括有限的患者数量和接触研究药物的时间。临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和现有患者的更多数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。我们的临床试验计划正在进行中，最终结果可能与我们报告的任何中期数据中反映的结果有很大不同。

我们还可能不时公开披露我们的临床试验的初步或“背线”数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对与特定试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同临床试验的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些背线结果合格。背线数据也会保留

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受制于可能导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同的审计和核实程序。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的整体价值。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是大量信息的摘要，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的背线数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害。

如果我们在临床试验中招募患者遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到不利影响。

根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。患者的登记取决于许多因素，包括：

此外，我们的临床试验将与批准的疗法竞争，包括sotorasib，以及在相同治疗领域(寻求评估具有相同突变的癌细胞的患者，特别是患有KRAS的患者)候选产品的其他临床试验。G12C突变，包括赛诺菲计划将RMC-4630与阿达格西布联合使用的研究)作为我们当前和未来潜在的产品候选。这种竞争以及与已获批准的治疗方法(包括sotorasib)的竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们试验的患者可能会转而选择 使用经批准的疗法进行治疗方案，或参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可在这些地点进行临床试验的患者数量。此外，由于我们当前和潜在的未来候选产品可能与更常用的癌症治疗方法背道而驰，潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用传统疗法，如化疗，而不是招募患者参加我们正在进行的或任何未来的临床试验。

我们临床研究的临床试验地点可能会受到新冠肺炎疫情的影响，原因是医院资源优先用于新冠肺炎疫情，政府实施的旅行或检疫限制，以及无法访问地点进行启动以及患者监测和登记。因此，患者筛查、新患者登记、监测和数据收集可能会受到影响或延迟。我们知道，我们的RMC-4630临床研究中涉及的几个临床站点暂时停止或推迟招募新患者，如果合适，可以豁免，这些或其他临床站点未来可能会受到类似的影响。这些进展可能会推迟我们的临床试验时间表。我们的一些第三方制造商，我们用来提供候选产品的材料或制造进行临床试验的产品所需的其他材料

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我们可能使用的合同研究机构可能会受到新冠肺炎的影响，如果他们遇到中断，例如暂时关闭或暂停服务，我们可能会在推进这些试验方面遇到延误。

患者登记的延迟可能会导致成本增加或可能影响临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进我们开发的候选产品的能力产生不利影响。

我们目前或未来的候选产品单独使用或与其他批准的产品或研究新药联合使用时，可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会推迟或停止其临床开发，阻止其上市批准，限制其商业潜力或导致重大负面后果。

可能会发生不良或临床无法控制的副作用，并导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝上市批准。我们的试验结果可能揭示出副作用或意想不到的特征的高度和不可接受的严重性和流行率。

例如，我们在2020年发布的RMC-4630-01和RMC-4630-02试验的安全性数据既包括严重不良事件(SAE)，也包括其他不良事件(AEs)。

尽管我们目前和未来的候选产品将在可能的范围内以及在适用的情况下，在与监管机构讨论的条件下进行安全测试，但并非所有药物的不良反应都可以预测或预期。不可预见的副作用可能出现在临床开发过程中，或者，如果此类副作用更为罕见，则可能发生在我们的产品获得监管机构批准并已上市后，导致更多患者暴露。到目前为止，我们还没有证明我们的候选产品对人体是安全的，我们也不能预测正在进行的或未来的临床试验是否会这样做。

此外，我们的某些候选产品目前正在并可能在未来与批准的或实验性的疗法共同实施，例如RMC-4630与安进的KRAS的组合G12C(关)抑制剂sotorasib，默克的PD-1抑制剂pembrolizumab，Mirati的KRASG12C(OFF)抑制剂Adagrasib或礼来公司的研究ERK抑制剂LY3214996，这是荷兰癌症研究所潜在研究人员赞助的试验的主题。这些组合可能会有额外的副作用，包括那些可能导致我们停止研究的副作用。将我们的候选产品与其他疗法结合使用所产生的不确定性可能会使在未来的临床试验中准确预测副作用变得困难。

如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

上述任何事件都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)。此外，如果我们的一个或多个候选产品被证明是不安全的，我们的整个技术平台和流水线可能会受到影响。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们或我们现有的或未来的任何潜在合作伙伴获得我们开发的任何候选产品的商业化审批。

我们可能开发的任何当前或未来的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售、

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和分销，受到FDA和美国其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。如果不能获得候选产品的营销批准，我们将无法在指定的司法管辖区将候选产品商业化。我们尚未获得任何司法管辖区监管机构批准销售任何候选产品，我们目前或未来的候选产品可能永远也不会获得监管部门的批准。我们没有提交和支持获得营销批准所需的申请的经验，预计将依赖第三方CRO或监管顾问来帮助我们完成这一过程。要获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们开发的任何候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。

在美国和国外获得市场批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，可能需要很多年，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何当前或未来候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害。

在一个司法管辖区获得和保持我们当前和未来候选产品的营销批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们当前和未来候选产品的营销批准。

在一个司法管辖区获得和维持我们当前和未来候选产品的上市审批并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持上市审批，而在一个司法管辖区未能或延迟获得上市审批可能会对其他司法管辖区的营销审批流程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管当局接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们可能为我们的产品收取的价格也有待批准。

我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国市场批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

肿瘤学或生物制药行业的不良事件可能会损害公众对我们当前或未来候选产品的看法，并对我们的业务产生负面影响。

我们产品的商业成功在一定程度上将取决于公众对靶向癌症疗法的接受程度。虽然许多靶向癌症疗法已经获得监管部门的批准并正在商业化，但我们针对携带致癌突变(包括致癌RAS(On)途径突变)的癌细胞的方法是新颖的，未经证实。我们候选产品的临床试验或上市后活动中的不良事件，或其他开发类似产品的临床试验中的不良事件，或与已批准的靶向治疗相关的不良事件，特别是那些针对致癌RAS途径突变的药物，包括sotorasib和adagrasib以及由此产生的宣传，以及未来可能发生的任何其他肿瘤学领域的不良事件，都可能导致对我们可能开发的任何产品的需求减少。如果公众的看法受到癌症使用的说法的影响

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疗法是不安全的，无论是我们的疗法还是我们竞争对手的疗法，我们的产品都可能不被普通公众或医学界接受。

肿瘤学或生物制药行业未来的不良事件也可能导致政府更严格的监管，更严格的标签要求，以及我们产品测试或批准方面的潜在监管延迟。任何更严格的审查都可能推迟或增加我们开发的候选产品获得市场批准的成本。

即使我们获得了候选产品的上市批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或遇到意想不到的产品问题(如果获得批准)，我们可能会受到惩罚。

我们对任何当前或未来候选产品获得的任何营销批准，可能会受到对该产品可能上市的已批准指示用途或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试和监督要求，以监控该候选产品的安全性和有效性。FDA还可能要求将REMS作为批准任何候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的额外要素的要求，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准了候选产品，候选产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册以及继续遵守现行的良好做法

批准后进行的任何临床试验的生产规范(CGMP)和良好临床规范(GCP)。后来发现任何已批准的候选对象存在以前未知的问题，包括意外严重性或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致：

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，政府可能会颁布额外的法规，阻止、限制或推迟产品的上市批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准。

即使当前或未来的候选产品获得了市场批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

如果我们开发的任何当前或未来的候选产品获得了市场批准，无论是作为单一药物还是与其他疗法联合使用，它可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人足够的市场接受度，从而成为可行的产品。例如，目前批准的免疫疗法，以及其他癌症治疗方法，如化疗和放射治疗，在医学界都很成熟，医生可能会继续依赖这些疗法。任何候选产品如果被批准用于商业销售，市场的接受程度将取决于许多因素，包括：

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我们开发的任何当前或未来候选产品的市场机会，如果获得批准，可能仅限于那些不符合现有疗法的资格或先前疗法失败的患者，而且可能很小。

癌症疗法有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常最初只批准三线使用的新疗法。当癌症被发现得足够早时，一线治疗--通常是化疗、激素治疗、手术、放射治疗或这些方法的组合--有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当先前的治疗无效时，对患者进行二线和三线治疗。我们预计最初将寻求批准我们开发的任何候选产品，作为对接受过一种或多种先前治疗的患者的治疗。随后，对于那些被证明是足够有益的产品，如果有的话，我们预计将寻求批准作为一线治疗，但不能保证我们开发的候选产品即使获得批准，也会被批准用于一线治疗，并且在任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。

患有我们目标癌症的患者数量，包括那些具有必要突变的患者，可能会比预期的要低。此外，如果获得批准，我们当前计划或未来产品候选的潜在可寻址患者群体可能是有限的。即使我们为任何候选产品获得了相当大的市场份额，如果获得批准，如果潜在的目标人群很少，如果不获得额外适应症的营销批准，包括用作一线或二线治疗，我们可能永远不会取得商业成功。

我们目前正在开发，并可能在未来开发我们的候选产品与其他疗法相结合，这将使我们面临额外的风险。

我们正在结合安进的KRAS开发RMC-4630G12C(关)抑制剂sotorasib，Mirati‘s KRASG12C(OFF)抑制剂Adagrasib和默克的PD-1抑制剂pembrolizumab，并可能在未来开发RMC-4630和其他候选产品，与一种或多种经批准的癌症疗法相结合。即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将面临FDA或美国以外的类似监管机构可能撤销与我们的候选产品组合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们开发任何候选产品与其他药物或癌症以外的适应症联合使用，我们将面临类似的风险。这可能导致我们自己的产品被从市场上撤下，或者在商业上不那么成功。

我们 或者，我们的合作者还可以结合FDA或类似监管机构尚未批准在美国境外上市的一种或多种其他癌症疗法，或未经批准剂量和/或时间表的已批准癌症疗法，和/或未经批准适应症的已批准癌症疗法，对我们当前或未来的候选产品进行评估。例如，我们计划向赛诺菲提供RMC-4630，以支持他们与阿达格西布联合使用RMC-4630的评估，并计划向荷兰癌症研究所提供RMC-4630与礼来公司ERK抑制剂LY3214996联合使用的评估。我们将不能营销和销售我们与任何此类癌症疗法结合开发的任何候选产品，在最终未获得营销批准的现有批准标签之外。

如果FDA或美国以外的类似监管机构不批准我们选择与之联合评估的药物或我们开发的任何候选产品或撤销他们对这些药物的批准，或者如果这些药物出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得批准或销售或我们开发的任何候选产品。

此外，根据赛诺菲协议的条款，赛诺菲主要控制我们SHP2抑制剂(包括RMC-4630)的研发活动，并可能在哪些其他疗法应与RMC-4630一起进行评估的问题上与我们意见不一。由于任何此类分歧，我们与首选组合产品组合的试验可能会被推迟或阻止。

我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手开发和销售比我们开发的候选产品更有效、更安全或更便宜的产品，我们的商业机会将受到负面影响。

生命科学行业竞争激烈。我们目前正在开发的疗法，如果获得批准，将与现有的或正在开发的其他产品和疗法竞争。我们未来可能开发的产品也可能面临

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来自其他产品和疗法的竞争，其中一些我们目前可能还没有意识到。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司、大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、制造、营销、产品开发、技术和人力资源。尤其是大型制药公司，在临床测试、获得市场批准、招募患者和制造药品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多，可能也有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌制药公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能使我们开发的候选产品过时的新化合物。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护和/或营销批准，或者在我们之前发现、开发和商业化我们领域的产品。

有大量的公司开发或营销癌症的治疗方法，包括许多主要的制药和生物技术公司。这些治疗包括小分子药物产品、生物制剂、基于细胞的治疗和传统化疗。规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手。此外，学术研究部门以及公共和私人研究机构可能正在对可能被证明具有竞争力的化合物进行研究。

还有几个针对SHP2的项目正在开发中，包括由诺华制药运营的那些临床项目，雅可比奥制药有限公司(授权给艾伯维公司)，Relay Treateutics Inc.(授权给罗氏)，Erasca，Inc.，Navire Pharma，Inc.，Innocare Pharma Ltd.，和Genhouse Bio Co.Ltd.。还有几个RAS途径突变项目，包括针对KRAS的项目G12C和KRASG12D突变，包括针对KRAS的临床计划G12C(关闭)由安进公司、米拉蒂治疗公司、罗氏公司、雅各比奥制药有限公司、贝塔制药有限公司、诺华制药公司、InvensBio公司、礼来公司、Innocare制药有限公司、Innoventt生物公司和根豪斯生物有限公司进行的其他针对突变RAS的临床计划，包括默克公司/Moderna治疗公司、勃林格英格尔海姆公司、中外制药公司和吉利德科学公司等其他处于早期阶段的公司，如Frontier Medicines公司也可能被证明是重要的竞争对手。此外，学术研究部门以及公共和私人研究机构可能正在对可能被证明具有竞争力的化合物进行研究。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、影响更少或更不严重、更方便、更广泛的标签、更有效的营销、得到报销或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地为他们的产品获得FDA、EMA或其他营销批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。即使我们开发的候选产品获得了市场批准，如果到那时已经批准了任何竞争产品，它们的定价可能会比竞争对手的产品高出很多，导致竞争力下降。

第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。此外，生物制药行业的特点是技术变化迅速。如果我们不能保持在技术变革的前沿，我们可能就无法有效地竞争。技术进步或竞争对手开发的产品可能会使我们的候选产品过时、竞争力下降或不经济。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规或第三方保险和报销政策的约束，这将损害我们的业务。

管理新产品上市审批、定价和报销的规定因国家而异。一些国家要求产品的销售价格在上市前获得批准。在许多国家，定价审查期从批准上市后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家/地区获得候选产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们候选产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售候选产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。

我们成功地将任何候选产品商业化的能力，无论是作为单一药物还是联合疗法，也将部分取决于这些产品候选和相关治疗的覆盖范围和报销范围

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政府当局、私营健康保险公司和其他组织。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。

目前很难预测政府当局和第三方付款人将就我们计划的覆盖范围和报销做出什么决定。

新批准的药物在获得保险和报销方面可能会出现重大延误，因为这一过程既耗时又昂贵，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准药物的目的更有限。此外，美国的第三方付款人对药品的承保和报销没有统一的政策要求，这可能会导致药品的承保和报销因付款人而异。此外，有资格获得补偿并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定产品的覆盖范围和报销金额并要求替代仿制药和/或生物仿制药来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对药品的定价提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都有保险，如果有保险，也不能确定报销水平。这些第三方付款人除了检查药品的安全性和有效性外，还在审查其成本效益。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

我们可能无法选择或利用最具科学、临床和商业前景或有利可图的突变RAS(On)靶点。

我们只有有限的技术、管理和财政资源来确定我们的哪些先导生成阶段的RAS(ON)抑制剂应该进一步进入临床前开发、初步临床试验、后期临床开发和潜在的商业化。从我们已经完成临床前开发的领先优化阶段的RAS(ON)抑制剂中，我们选择了针对KRAS的抑制剂RMC-6291G12C(ON)，RMC-6236，我们的多种RAS变体的抑制剂，我们称之为RAS多个(ON)，RMC-9805，我们针对KRAS的抑制剂G12D(ON)和我们针对KRAS的抑制剂RMC-8839G13C(开)用于启用IND的临床前开发。在选择这些或其他开发候选者时，我们可能会做出错误的决定。我们决定将我们的研发、管理和财务资源分配给特定的开发候选者或治疗领域，可能不会导致可行的商业产品的开发，并可能从更好的机会中转移资源。同样，我们推迟或终止开发计划的决定也可能是不正确的，并可能导致我们错过预期的宝贵机会。

我们可能无法成功识别或发现其他候选产品，也可能无法利用可能带来更大商业机会或成功可能性更大的计划或候选产品。

我们业务的成功取决于我们识别、开发和商业化产品的能力。确定候选新产品的研究计划需要大量的技术、财力和人力资源，我们可能会因为各种原因而无法确定潜在的候选产品。

此外，由于除了赛诺菲在SHP2和RMC-4630上提供的资源之外，我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻求某些计划或候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的迹象的机会。然而，这一候选产品的发展最终可能被证明不成功或不如我们正在筹备的另一项计划成功，我们可能会选择在不那么激进的基础上进行这一计划。我们对候选产品潜在市场的估计可能不准确，我们在当前和未来研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可能会通过合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。例如，我们向赛诺菲授权了有关RMC-4630的全球开发和商业化权利，并将仅获得

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里程碑付款、美国损益的平均份额以及每种产品在美国以外的年度净销售额的特许权使用费。或者，我们可以将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域中，达成合作安排会更有利。

如果发生这些事件中的任何一种，我们可能会被迫放弃或推迟针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发出可能成功的候选产品。

我们可能需要使用现有的商业诊断测试，或为我们当前或未来的一些候选产品开发新的互补性诊断和/或新的配套诊断，或进行合作或建立合作伙伴关系。如果我们或我们未来的合作伙伴无法成功开发这些配套诊断程序或互补诊断程序，或在开发过程中遇到重大延误，我们可能无法充分发挥我们未来候选产品的商业潜力。

作为我们产品开发战略的关键要素之一，我们寻求识别可能从我们当前或未来的候选产品中获得有意义好处的癌症患者群体。因为预测性生物标记物可能被用来为我们的项目和我们当前或未来的候选产品识别合适的患者，我们相信我们的成功可能部分取决于我们使用现有诊断测试的能力(如Foundation Medicine的FoundationOne®CDX)，或与合作伙伴合作开发新的互补诊断和/或新的伴随诊断。

如果需要开发新的测试，我们在诊断方面的开发经验很少。因此，我们希望依靠未来的合作伙伴开发适当的诊断方法，以与我们当前或未来的候选产品配对。我们可能无法成功地为我们的程序和我们当前或未来的候选产品开发配套诊断程序。

补充诊断和/或伴随诊断作为医疗设备受到FDA和美国以外类似监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管批准或许可。如果我们、我们的合作伙伴或我们聘请来协助我们的任何第三方无法成功地为我们的候选产品和任何未来候选产品开发补充诊断程序和/或配套诊断程序，或在开发过程中遇到延迟：

我们可能为当前或未来的候选产品寻求快速通道或突破性治疗指定，但可能失败。如果我们成功了，这些计划可能不会带来更快的开发或监管审查过程，也不能保证我们会批准任何候选产品。我们还可能寻求加速批准我们的一个或多个候选产品，但FDA或外国监管机构可能不同意我们已满足此类批准的要求。

如果一种产品是用于治疗严重或危及生命的疾病，而临床前或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则产品赞助商可以申请快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，所以即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，FDA可能会得出不同的结论并不授予它。即使我们确实获得了快速通道认证，与传统的FDA程序相比，我们可能也不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤销该指定。

我们还可能为我们开发的任何候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。与快速通道指定一样，突破性治疗指定也在FDA的自由裁量权范围内。因此，即使我们认为我们开发的候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到针对候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们开发的候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后可能会决定该药物不再符合资格条件，并撤销该指定。

被FDA指定为快速通道产品或突破性疗法的药物，如果对合理地可能预测临床益处的替代终点或可以测量的临床终点有影响，也有资格获得加速批准。

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在不可逆转的发病率或死亡率之前，考虑到病情的严重性、罕见性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，这有可能合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。此外，FDA要求加速审批产品的促销材料一旦获得批准，就必须事先获得批准。

我们不能保证FDA会同意我们的任何候选产品都符合加速批准的标准，这将要求我们在寻求FDA批准之前进行额外的临床测试。即使我们的任何候选产品通过这一途径获得批准，该产品也可能无法通过批准后所需的验证性临床试验，我们可能被要求将该产品从市场上移除或以对其营销产生不利影响的方式修改产品标签。

我们可能寻求在美国以外寻找候选产品的司法管辖区的流程与上述突破性指定和快速通道流程类似，如果我们希望进入这些市场，我们将面临与美国类似的风险和挑战。

我们可能会为我们开发的候选产品寻求孤儿药物指定，并且我们可能不成功或可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

作为我们商业战略的一部分，我们可能会为我们开发的候选产品寻求孤儿药物称号。包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物，或者在欧洲将其指定为孤儿药品。根据《孤儿药品法》，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数不到20万人，或者在美国，患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以通过在美国的销售收回开发药物的成本。在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。

同样，在欧洲，欧盟委员会在收到EMA孤儿药品委员会对孤儿药品指定申请的意见后，会批准孤儿药品指定。指定孤儿药物产品的目的是促进药物的开发，这些药物旨在诊断、预防或治疗欧洲每10,000人中不超过5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，并且没有授权对其进行令人满意的诊断、预防或治疗(否则该产品将对受影响的人产生重大好处)。此外，被指定用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的药物，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧洲的销售不太可能足以证明开发该药物的必要投资是合理的。在欧洲，孤儿药物指定使缔约方有权获得一系列激励措施，例如专门针对指定孤儿药物的方案援助和科学建议，并根据赞助商的地位可能降低费用。

一般而言，如果具有孤儿药物名称的药物随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，该药物有权在一段时间内获得市场排他期，这使得EMA或FDA在该时间段内不能批准针对同一疾病或状况的同一药物的另一上市申请，除非在有限的情况下。适用期限在美国为七年，在欧洲为十年。如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。

我们可能无法为我们的候选产品获得孤儿药物称号。此外，即使我们获得了候选产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的疗法可能会被批准用于相同的疾病。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后一种药物在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准同样的药物用于相同的疾病或状况。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。虽然我们可能会为我们当前和任何未来的候选产品寻求适用适应症的孤立药物指定，但我们可能永远不会获得这样的指定。即使我们确实收到了这样的称号，也不能保证我们会享受到这些称号的好处。

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如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制任何经批准的产品的商业化。

由于候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何候选产品在临床测试、制造、营销或销售过程中导致或被认为造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制任何经批准的产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。

无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们单独或与合作伙伴开发的产品的商业化。

保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险，以应付可能出现的任何责任(如果有的话)。我们的保险单包含各种免责条款，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与赛诺菲或任何未来的合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，此类赔偿也是有限的，如果出现任何索赔，可能无法获得或无法获得足够的赔偿。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月通过了《平价医疗法案》(ACA)，该法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA增加了制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到在医疗补助管理的医疗机构登记的个人，建立了对某些品牌处方药制造商的年费和税收，并创建了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意在其覆盖间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则。目前尚不清楚国会颁布或拜登政府实施的医疗改革措施(如果有的话)将如何影响我们的业务。

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自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法》除其他外，包括将向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额每财年削减2%。这些削减于2013年4月1日生效，由于随后对法规进行的立法修订，这些削减将一直有效到2030年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日的临时暂停除外。此外，2013年1月，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少对几类提供者的医疗保险支付。

此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们开发的任何候选产品的需求减少，或补充诊断或伴随诊断，或额外的定价压力。

此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。

此外，FDA可能会以可能对我们的业务产生重大影响的方式对FDA的法规和指南进行修订或重新解释。任何新的法规或指南，或对现有法规或指南的修订或重新解释，都可能对我们的候选产品施加额外的成本或延长FDA的审查时间。我们无法确定法规、法规、政策或解释的变化在何时以及如果发布、实施或采用，可能会如何影响我们未来的业务。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA和其他政府关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月宣布打算推迟对外国制造设施和产品的大部分检查，并于2020年3月18日暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。随后，在2020年7月，FDA恢复了对国内制造设施的某些现场检查，遵守基于风险的优先顺序制度。委员会利用这一基于风险的评估系统，协助确定何时何地进行优先国内检查是最安全的。此外，2021年4月，FDA发布了一份指导文件，其中描述了其对某些药物制造设施和临床研究场所等设施进行自愿远程互动评估的计划。根据本指南，在FDA根据任务需要和旅行限制确定远程评估是合适的情况下，FDA可以要求进行这种远程交互评估。2021年5月，FDA概述了一项详细的计划，以实现国内设施更一致的运营状态，并将继续保持这一水平，截至2021年9月。最近，美国食品和药物管理局继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工和所监管公司的安全，以适应不断演变的新冠肺炎疫情。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会在监管活动中遇到延误。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构照常开展业务或进行检查、审查或其他监管活动, 这可能会显著影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性影响。

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我们必须遵守严格的隐私法、信息安全政策以及有关使用、处理和传输个人信息的合同义务。

全球数据保护格局正在迅速演变，我们正在或可能受到许多州、联邦和外国法律、要求和法规的约束，这些法律、要求和法规管理着个人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我们可能收集的与美国和国外临床试验相关的信息。在可预见的未来，实施标准和执法实践可能仍然不确定，我们还不能确定未来的法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们的业务产生的影响。这种变化可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力，需要在我们的合同中接受更繁重的义务，导致我们承担责任或向我们施加额外成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，而且未来可能会增加。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或法规、我们的内部政策和程序或管理我们处理个人信息的合同，可能会导致负面宣传、政府调查和执法行动、第三方索赔和我们的声誉受损，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

随着我们的运营和业务增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律和法规的约束或影响，并面临监管机构更严格的审查或关注。在美国，HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全、传输和违规报告等方面实施了某些标准。我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)那里获取健康信息。根据事实和情况，如果我们违反HIPAA，我们可能会受到重大处罚。

此外，各州实施了某些数据隐私和安全法律法规，对与健康有关的个人信息和其他个人信息的使用和披露提出了限制性要求。加州颁布了加州消费者隐私法(CCPA)，该法案为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理某些个人数据的实体的隐私和安全义务。CCPA于2020年1月1日生效，并于2020年7月1日由加州总检察长强制执行。此外，加州选民在2020年11月3日的选举中通过了加州隐私权法案(CPRA)。CPRA将大幅修改CCPA，并将对涵盖的企业施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。CPRA还创建了一个新的国家机构，该机构将被授予实施和执行CCPA和CPRA的权力。大部分规定将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。弗吉尼亚州和科罗拉多州通过了类似的法律，其他州和联邦政府也提出了类似的法律，这反映了美国倾向于更严格的隐私立法的趋势。这类法律的颁布可能会有相互冲突的要求，从而使合规具有挑战性。如果我们受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响，因未能遵守这些法律的要求而承担的任何责任可能会对我们的财务状况产生不利影响。

州法律和法规不一定会被联邦法律和法规先发制人，例如HIPAA，特别是如果一个州比联邦法律为个人提供更大的保护。在州法律更具保护性的地方，我们必须遵守更严格的规定。除了对违规者施加罚款和惩罚外，其中一些州法律还向认为自己的个人信息被滥用的个人提供了私人诉讼权利。联邦和州法律的相互作用可能会受到法院和政府机构的不同解释，给我们以及我们接收、使用和共享的数据带来复杂的合规问题，可能会使我们面临额外的费用、不利的宣传和责任。与收集、存储、处理和转移个人信息和个人数据有关的法律要求继续发展，可能导致更严格的公众监督和不断升级的执法、制裁和合规成本。

在欧盟和欧洲经济区(EEA)，个人数据的收集和使用受GDPR管辖。GDPR对个人数据的控制器和处理器提出了严格的要求。GDPR还对将个人数据从欧盟和欧洲经济区转移到美国和其他第三国实施了严格的规则。2020年7月，欧洲联盟法院(CJEU)限制了组织如何合法地将个人数据从欧盟/欧洲经济区转移到美国，方法是为了国际转移而使隐私盾牌无效，并对标准合同条款的使用施加进一步限制。 欧盟委员会于2021年6月发布了修订后的SCCs，以说明CJEU的决定和欧洲数据保护委员会提出的建议。自2021年9月27日起，修订后的SCC必须用于相关的新数据传输；现有的标准合同条款安排必须在2022年12月27日之前迁移到修订后的条款。新的SCC只适用于将个人数据转移到欧洲经济区以外的地区，而不适用于英国；英国信息专员办公室于2021年8月就其修订后的数据转移机制草案启动了公众咨询，并将其提案提交议会，英国SCC预计将于2022年3月生效，有两年的宽限期。关于经修订的条款是否可用于所有类型的数据传输，尤其是它们是否可用于向受GDPR约束的非欧洲经济区实体进行数据传输，存在一些不确定性。此外，2020年9月，瑞士联邦数据保护和

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信息专员发表意见称，它认为瑞士-美国隐私盾牌不再足以将个人数据从瑞士转移到美国。这些发展可能会导致欧洲的数据保护监管机构对从欧洲到美国的个人数据传输应用不同的标准，并要求对其进行特别核实。如果我们从事此类转移，包括通过第三方供应商，如果我们无法实施保障措施以确保我们的转移是合法的，或者如果我们依赖的任何保障措施无效，我们将面临更多的诉讼、监管行动、罚款和禁止数据处理的禁令。如果我们因为没有合法机制而无法从事此类转让，我们的产品和服务的功能或有效性可能会降低，我们的营销努力、计划和活动可能会受到不利影响。此外，GDPR规定，欧盟和欧洲经济区成员国可以制定自己的进一步法律和法规，限制对个人数据的处理，包括生物识别或健康数据。

GDPR适用于治外法权，我们可能会受到GDPR的约束，因为我们的数据处理活动涉及位于欧洲经济区的个人数据，例如与任何欧洲经济区临床试验有关的个人数据。GDPR法规可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。这可能是繁重的，可能会中断或推迟我们的开发活动。

欧洲经济区以外的其他司法管辖区也同样引入或加强隐私和数据安全法律、规则和法规，这可能会增加我们的合规成本和与不合规相关的风险。我们不能保证我们或我们的供应商可能遵守所有适用的国际法规，无论这些法规是现在执行的还是在演变中执行的。例如，我们的隐私和网络安全政策可能不足以保护我们收集的任何个人信息，或者可能不符合适用的法律，在这种情况下，我们可能会受到监管执法行动、诉讼或声誉损害的影响。如果我们或我们的供应商未能遵守GDPR和欧盟或欧洲经济区成员国适用的国家数据保护法，或者如果监管机构断言我们未能遵守这些法律，可能会导致监管执法行动，这可能导致高达20,000,000欧元的罚款或上一财年全球年营业额的4%(以较高者为准)，以及其他行政处罚。此外，从2021年1月1日开始，公司必须同时遵守GDPR和英国GDPR，这两项法律与2018年英国数据保护法一起，在英国国家法律中保留了GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，即最高可达1750万英镑的罚款或全球营业额的4%。欧盟委员会通过了一项有利于英国的充分性决定，允许数据从欧盟成员国转移到英国，而不需要额外的保障措施。然而，英国的充足率决定将于2025年6月自动失效，除非欧盟委员会重新评估并更新/延长该决定，并在此期间继续接受欧盟委员会的审查。英国和欧盟在数据保护法某些方面的关系仍不明朗, 目前尚不清楚英国的数据保护法律和法规将在中长期内如何发展，以及进出英国的数据传输将如何长期受到监管。这些变化可能会导致额外的成本，并增加我们的总体风险敞口。根据适用的欧盟和欧洲经济区成员国和英国的GDPR和隐私法，我们可能会因采取任何措施遵守这些法律而招致责任、费用、成本和其他运营损失。

遵守美国和国际数据保护法律和法规可能会导致我们产生巨额成本，或要求我们以不利于我们业务的方式改变我们的业务做法和合规程序。对违反这些法律的处罚各不相同，可能会很严重。此外，遵守这些不同的法律可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们在某些司法管辖区运营的能力。此外，我们依赖第三方供应商代表我们收集、处理和存储数据，我们不能保证这些供应商遵守所有适用的数据保护法律和法规。我们或我们的供应商不遵守美国和国际数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和负面宣传。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传。

如果发生计算机系统故障、网络攻击或网络安全缺陷，我们的业务和运营可能会受到影响，这可能会对我们的业绩产生重大影响。

我们接收、生成和存储大量且数量不断增加的敏感信息，例如健康信息、保险信息和其他可能可识别个人身份的信息。我们面临许多与保护这些关键信息相关的风险，包括失去访问权限的风险、不适当的使用或披露、不适当的修改，以及我们无法充分监控、审计和修改我们对关键信息的控制的风险。这种风险延伸到我们用来管理这些敏感数据的第三方供应商。

尽管采取了安全措施，我们的信息技术系统，以及与我们有关系的第三方的信息技术系统，仍然容易受到计算机病毒和恶意软件(例如，勒索软件)、未经授权的访问、自然灾害和人为灾难、恐怖主义、战争、电信和电力故障、外部或内部违规行为的攻击和破坏。

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各方，以及人为错误(例如，社会工程、网络钓鱼)。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且是由动机和专长各异的复杂、有组织的团体和个人实施的。此外，由于用于未经授权访问或破坏或扰乱系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标发动攻击时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。即使被发现，我们也可能无法充分调查或补救事件或违规行为，因为攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及移除或混淆法医证据的工具和技术。由于新冠肺炎大流行，我们还可能面临更多的网络安全风险，因为我们对互联网技术的依赖，以及我们和我们的服务提供商正在(并可能继续)远程工作的员工数量，这可能为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。白宫、美国证券交易委员会和其他监管机构也加大了对企业网络安全漏洞和风险的关注。

我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事件。虽然我们认为到目前为止我们没有经历过任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们或我们的关键第三方的运营中断，可能会导致我们的研发计划、我们的运营以及最终我们的财务业绩延迟和/或实质性中断。例如，已完成、正在进行或计划中的试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致数据或应用程序的丢失或损坏，或个人、机密或专有信息的不当披露，我们可能会因我们候选产品的开发延迟和/或声誉损害、诉讼、监管调查和执法、罚款和处罚，或合规和系统补救成本增加而招致责任。

与依赖第三方有关的风险

我们依赖于与赛诺菲合作开发RMC-4630，并可能依赖赛诺菲开发未来任何其他SHP2抑制剂候选产品并将其商业化。在某些情况下，赛诺菲可能会为了方便而单方面终止合作，这将对我们的业务产生实质性和不利的影响。

2018年6月，我们与赛诺菲达成了一项合作研究、开发和商业化协议(赛诺菲协议)，专注于将SHP2抑制剂作为癌症治疗药物和潜在的其他适应症进行研究、开发和商业化。赛诺菲主要根据赛诺菲协议的条款控制研发活动，而我们对这些活动缺乏控制，包括对RMC-4630的控制，可能会导致候选产品的开发和商业化出现延误或其他困难，这可能会阻止及时完成预期的保密协议申请。由于赛诺菲协议下的责任分配，我们完全依赖赛诺菲来实现RMC-4630项目的成功。与赛诺菲的任何纠纷都可能导致RMC-4630或其他SHP2抑制剂候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，并可能导致代价高昂的诉讼，转移管理层的注意力和资源，使其不再用于我们的日常活动。例如，我们计划结合其他疗法评估RMC-4630(可能包括我们流水线中的候选产品)，而赛诺菲可能不同意我们关于哪些其他疗法应该与RMC-4630结合进行评估的意见。由于这一分歧，我们与首选组合产品组合的试验可能会推迟或阻止完成。

此外，赛诺菲可以终止赛诺菲协议(包括为了方便)，如果赛诺菲终止赛诺菲协议，我们将无法获得该协议下的任何研发资金、里程碑付款、利润份额付款、特许权使用费和其他福利。终止赛诺菲协议可能需要我们寻求额外的资金，以避免延迟、缩小或暂停我们的一个或多个研发计划或临床试验。此外，赛诺菲终止赛诺菲协议的任何决定都可能对公众对RMC-4630或赛诺菲协议涵盖的所有SHP2计划的看法产生负面影响。我们不能对赛诺菲合作的成功提供任何保证。有关赛诺菲协议的更多信息，请参阅“与赛诺菲的商业合作协议”。

除了我们与赛诺菲的合作外，我们未来可能会依赖于与其他第三方的合作来开发我们的候选产品并将其商业化。如果我们的合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

在未来，我们可能会结成或寻求其他战略联盟、合资企业或合作，或与第三方达成额外的许可安排，我们相信这些安排将补充或加强我们关于我们开发的候选产品的开发和商业化努力。

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涉及我们当前和未来候选产品的合作，包括我们与赛诺菲和安进的合作，可能会给我们带来以下风险：

因此，如果我们签订额外的合作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的知识产权、产品或业务，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的业务相结合，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。与我们开发的任何候选产品相关的任何新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们候选产品的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

我们可能会寻求建立更多的合作，如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们候选产品和开发计划的进步，以及我们当前和未来候选产品的潜在商业化，将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们的一些项目，我们可能会决定与其他制药和生物技术公司在开发和潜在商业化方面进行合作。这些关系中的任何一种都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。

我们在寻找合适的战略伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们是否就其他合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对一些因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、我们的临床试验的进展情况、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的是非曲直以及一般的行业和市场条件的情况下对我们的所有权提出挑战，则可能存在这种不确定性。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。此外，我们为未来的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为

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合作努力处于开发阶段还为时过早，第三方可能不认为它们具有证明安全性和有效性的必要潜力。

根据现有的合作协议，我们也可能会受到限制，不能与潜在的合作伙伴就某些条款签订未来协议。例如，根据赛诺菲协议，我们已根据我们的知识产权向赛诺菲授予SHP2抑制剂的全球独家权利，在协议期限内，我们将被限制向其他各方授予类似权利。这种排他性可能会限制我们与未来的合作者进行合作的能力。

此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

如果我们与我们的合作者或战略合作伙伴之间出现冲突，这些各方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。

如果我们的企业或学术合作伙伴或战略合作伙伴与我们之间出现冲突，对方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。赛诺菲、安进或未来的合作伙伴或战略合作伙伴可以单独或与其他公司合作开发相关领域的产品，这些产品与这些合作的主题产品或潜在产品具有竞争力。无论是由协作者或战略合作伙伴开发的竞争产品，还是由协作者或战略合作伙伴拥有权利的竞争产品，都可能导致合作伙伴撤回对我们的候选产品的支持。我们目前或未来的合作伙伴或战略合作伙伴可能会阻止我们与其竞争对手进行合作，无法及时获得监管批准，过早终止与我们的协议，或无法为产品的开发和商业化投入足够的资源。这些进展中的任何一个都可能损害我们的产品开发努力。

我们依赖第三方为我们开发的候选产品进行正在进行的和计划中的临床试验。如果这些第三方不能成功地履行合同职责、遵守法规要求或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得我们开发的候选产品的市场批准或将其商业化。

我们没有能力独立进行临床试验。我们依赖医疗机构、临床研究人员、CRO、合同实验室和包括协作合作伙伴在内的其他第三方为我们的候选产品进行或以其他方式支持正在进行或计划中的临床试验。我们在很大程度上依赖这些缔约方进行临床试验，并仅控制其活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会解除我们的监管责任。对于我们临床试验期间的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到无标题的警告信或执法行动，其中可能包括最高达刑事起诉的民事处罚。

我们和第三方必须遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规和要求，包括GCP，以确保数据和结果具有科学可信度和准确性，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险并保护他们的权利。这些规定由FDA、欧洲药品管理局成员国的主管当局和类似的外国监管机构对临床开发中的任何药物执行。FDA通过对临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点的定期检查来执行GCP要求。如果我们或第三方未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。在检查后，FDA可能会确定我们当前或未来的任何临床试验不符合GCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的候选产品进行。我们的失败或第三方未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟上市审批过程，并可能使我们受到执法行动的影响。我们还被要求在特定的时间范围内在政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上注册某些正在进行的临床试验，并提供某些信息，包括与试验方案相关的信息。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

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虽然我们打算为我们的候选产品设计临床试验，或在其他方赞助试验时参与设计，但涉及我们候选产品的临床试验由第三方进行全部或部分。例如，安进公司正在进行1b阶段试验，评估RMC-4630和KRAS的组合G12C安进公司的CodeBreaK 101C研究中的(OFF)抑制剂sotorasib，赛诺菲公司正在进行1/2期试验，评估RMC-4630和默克公司的PD-1抑制剂Pembrolizumab的组合，以及RMC-4630和Mirati治疗公司的KRAS的1/2期研究G12C(关)抑制剂，阿达格西布。此外，2020年3月，胰腺癌集体(Lustgarten基金会和Stand Up to癌症的战略合作伙伴关系)宣布，它已向荷兰癌症研究所提供资金，用于其在胰腺癌患者中联合使用RMC-4630和研究用ERK抑制剂(LY3214996)的研究。我们计划提供RMC-4630来支持这项由研究人员赞助的研究。因此，我们临床开发的许多重要方面，包括它们的行为和时机，将不在我们的直接控制之下。与完全依靠我们自己的工作人员相比，我们对第三方进行未来临床试验的依赖也将导致对通过临床试验开发的数据管理的直接控制减少。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。外部各方可以：

这些因素可能会对第三方进行临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。如果CRO没有以令人满意的方式进行临床试验，违反他们对我们的义务或未能遵守监管要求，我们候选产品的开发、营销批准和商业化可能会延迟，我们可能无法获得营销批准并将我们的候选产品商业化，或者我们的开发计划可能受到实质性和不可逆转的损害。如果我们无法依赖CRO收集的临床数据，我们可能需要重复、延长或增加我们进行的任何临床试验的规模，这可能会显著推迟商业化，并需要显著增加支出。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法以商业上合理的条款与替代CRO达成安排，或者根本无法达成安排。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或在预期的截止日期前完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因而受到影响，则此类CRO相关的任何临床试验都可能被延长、推迟或终止，并且我们可能无法为我们的候选产品获得营销批准或成功将其商业化。

我们临床研究的临床试验地点可能会受到新冠肺炎疫情的影响，原因是医院资源优先用于新冠肺炎疫情，政府实施的旅行或检疫限制，以及无法访问地点进行启动以及患者监测和登记。因此，患者筛查、新患者登记、监测和数据收集可能会受到影响或延迟。我们知道，我们临床研究中涉及的几个临床站点暂时停止或推迟招募新患者，如果合适，可以豁免，这些或其他临床站点未来可能会受到类似的影响。这些进展可能会推迟我们的临床试验时间表。我们的一些第三方制造商可能会受到新冠肺炎的影响，如果他们遇到中断，例如暂时关闭或暂停服务，我们可能会遇到延迟推进这些试验的情况。

我们依赖第三方生产临床前和临床药物供应，我们打算依赖第三方生产任何经批准的产品的商业供应，这增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的这些候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们不拥有或运营用于生产我们正在开发或在我们的开发计划中评估的候选产品的临床前、临床或商业用品的制造设施。我们在药物制造方面的经验有限，缺乏资源和能力来在临床前、临床或商业规模上生产我们的任何候选产品。我们依赖第三方供应我们的临床前和临床药物供应(包括关键的起始和中间材料)，我们的战略是将我们所有候选产品和产品的生产外包给包括赛诺菲在内的第三方。

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为了对候选产品进行临床试验，我们需要有可能大量生产这些产品。我们的第三方制造商可能无法以及时或具有成本效益的方式，或根本不能成功地提高我们的任何临床药物供应(包括关键的起始和中间材料)的生产能力。此外，在扩展活动期间和任何其他时间都可能出现质量问题。例如，有关我们候选产品稳定性的持续数据可能会缩短我们候选产品的有效期，导致临床试验材料供应短缺，并可能导致临床试验延迟。如果这些第三方制造商无法以足够的质量和数量成功扩大我们候选产品的生产规模，则候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或不可行，候选产品的监管批准或商业发布可能会推迟或无法获得。

我们使用新的第三方制造商会增加我们的候选产品(以及该等候选产品的关键起始和中间材料)生产延迟或供应不足的风险，因为我们将制造技术转让给这些制造商，并且随着他们获得制造我们的候选产品(以及该等候选产品的关键起始和中间材料)的经验。

即使第三方制造商在制造我们的候选产品(或该等候选产品的关键起始和中间材料)方面获得了丰富的经验，或者即使我们认为我们已成功优化了制造流程，也不能保证该制造商将及时或随着时间的推移连续生产足够数量的我们的候选产品(或该候选产品的关键起始和中间材料)，或者根本不能保证。

如果我们需要改变第三方使用的制造工艺，我们可能会被延误。此外，如果我们更改批准的制造工艺，如果FDA或类似的外国当局需要在使用新的制造工艺之前对其进行审查，那么我们可能会被推迟。

我们目前没有与第三方制造商就长期商业供应达成任何协议。在未来，我们可能无法与第三方制造商就我们开发的任何候选产品的商业供应达成协议，或者可能无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商建立和维持安排，依赖第三方制造商也会带来风险，包括：

第三方制造商可能无法遵守cGMP要求或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的要求，可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和/或刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应造成重大不利影响。

我们未来的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。在cGMP要求下运营的制造商数量有限，特别是为了开发单克隆抗体，而且可能有能力为我们制造。

如果我们受雇为我们的临床前试验和临床试验提供任何材料或生产产品的第三方因任何原因而停止这样做，我们可能会在确定和鉴定替代供应商或制造商的同时，在推进这些测试和试验方面遇到延误，并且我们可能无法以对我们有利的条款获得替代供应。此外，如果我们不能获得足够的候选产品或用于制造它们的物质的供应，我们将更难开发我们的候选产品并有效地竞争。

我们的一些第三方制造商可能受到新冠肺炎的影响，如果他们遇到中断，例如暂时关闭或暂停服务，我们可能会遇到推进这些试验的延迟。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品(或这些候选产品的关键起始和中间材料)可能会对我们未来的利润率以及我们开发候选产品和将任何及时和具有竞争力的营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

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我们未来与美国和其他地方的客户和第三方付款人的关系可能直接或间接受到适用的反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、透明度、健康信息隐私和安全以及其他医疗保健法律和法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入的减少。

美国和其他地区的医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的协议可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案(FCA)，这些法律和法规可能会限制我们销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。可能影响我们的运营能力的适用的联邦、州和外国医疗保健法律和法规包括：

由于上述法律的广泛性，以及这些法律下的法定例外情况和监管安全港的范围狭窄，我们的一些商业活动可能会受到其中一项或多项法律的挑战。

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这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法，以及对政府当局的调查做出回应，这可能会耗费时间和资源，并可能分散管理层对业务的注意力。

如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划之外、合同损害和对我们业务的削减或限制，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，则我们可能会受到额外的报告义务和监督，其中任何一项都可能损害我们的业务运营能力和财务业绩。此外，如果我们预期与之开展业务的医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。此外，我们在美国以外开发的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

有关知识产权的风险

如果我们和我们的合作者无法为我们的候选产品和技术获得并保持足够的专利和其他知识产权保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，而我们可能无法在我们的市场上有效竞争或成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化。

我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的合作者获得、维护、强制执行和保护与我们的候选产品和技术有关的专利和其他知识产权的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人知识产权的情况下运营我们的业务的能力。如果我们和我们的合作者无法为我们的候选产品或我们可能确定的候选产品获得并保持足够的知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手和其他第三方可能会开发和商业化与我们相似或相同的候选产品，我们成功将我们(和我们的合作者)可能追求的候选产品商业化的能力可能会受到损害。我们的临床和临床前项目的专利覆盖范围有限，我们不能保证我们当前或未来的任何专利申请都会产生已颁发的专利，或者任何已颁发的专利将为我们提供任何竞争优势。未能获得此类专利可能会对我们和赛诺菲开发和商业化SHP2抑制剂产品(包括RMC-4630)的能力，以及我们根据赛诺菲协议从赛诺菲获得里程碑、特许权使用费或其他付款的能力，或我们开发或商业化我们的任何其他候选产品或技术的能力产生重大不利影响。

我们寻求通过在美国和海外提交与我们当前的候选产品和我们可能确定的候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。获取、维护、保护和执行药品专利是昂贵、耗时和复杂的，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请，或维护、执行和许可任何可能从此类专利申请中发布的专利。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们可能无权控制专利申请的准备、提交、起诉和维护，或维护授予第三方或从第三方获得许可的专利的权利。

尽管我们与我们的员工、合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方等可以访问我们研发成果的保密或可专利方面的各方签订了保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，我们可能不知道可能与我们的候选产品相关的所有第三方知识产权。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，在某些情况下根本不发表。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个提出我们的专利或未决专利申请中所声称的发明的，还是第一个为此类发明申请专利保护的。

制药公司的专利地位通常是高度不确定的，涉及复杂的法律、技术和事实问题，近年来在世界各地一直是许多辩论和诉讼的主题。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利，反之亦然。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。专利中要求保护的标的物

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专利发布前可以大幅减少申请，专利发布后可以重新解释其范围。因此，我们的待决和未来的专利申请可能不会导致在相关司法管辖区颁发专利，从而保护我们的候选产品全部或部分，或者有效地阻止其他竞争候选产品商业化，而且即使我们的专利申请在相关司法管辖区作为专利颁发，它们也不会以能够为我们的候选产品或技术提供任何有意义的保护、防止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式颁发。此外，我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代的候选产品或技术来规避我们的专利。

专利的颁发并不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的决定性因素，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们可能会将现有技术提交给美国专利商标局(USPTO)进行第三方预发行，或参与反对、派生、撤销、重新审查、各方间审查、授权后审查或挑战我们的专利权或他人专利权的干预程序，或在美国专利商标局或适用的外国机构挑战发明优先权或其他可专利性特征的其他程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会导致失去排他性或经营自由，专利主张被全部或部分缩小、无效或无法执行，或者我们候选产品的专利保护范围或期限受到限制，所有这些都可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的候选产品或技术与我们直接竞争的能力，而不向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品，或者可能对我们筹集继续我们的研究计划或临床试验所需的资金的能力产生实质性的不利影响。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司在相当长的时间内或根本不将与我们类似或相同的产品或技术商业化。此外，我们拥有或许可的一些专利和专利申请是，而且未来可能是与第三方共同拥有的。如果我们无法获得任何此类共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要任何此类共同所有人的合作，以便向第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

我们已经与第三方签订了许可协议。如果我们或第三方未能履行我们向第三方许可知识产权或从第三方许可知识产权的协议中的义务，或者这些协议被终止，或者我们与许可人或被许可人的业务关系中断，竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。

除了我们拥有或共同拥有的专利和其他知识产权外，我们已经许可，并可能在未来向其他方或从其他方许可专利和其他知识产权。许可可能不会为我们提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发我们的产品和技术或将其商业化的所有地区使用适用知识产权和技术的独家权利。因此，我们可能无法阻止竞争对手开发有竞争力的产品或技术并将其商业化。

此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，也无权维护、捍卫和强制执行我们授权给第三方或从第三方获得的专利，我们可能不得不依赖我们的合作伙伴来履行这些责任。例如，2018年6月，我们签署了赛诺菲协议，其中我们将我们的SHP2抑制剂计划的全球权利，包括RMC-4630独家授权给赛诺菲。尽管我们拥有审查和评论专利起诉决定的权利，但赛诺菲保留最终的决策控制权，以及根据赛诺菲协议获得许可的SHP2抑制剂产品相关专利的唯一和独家权利，以强制侵犯或抗辩。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式准备、提交、起诉、维护、强制执行和维护任何此类许可的专利和申请。如果我们当前或未来的许可人、被许可人或合作者未能准备、提交、起诉、维护、强制执行和捍卫许可专利和其他知识产权，这些权利可能会减少或取消，我们开发和商业化作为此类许可权利标的的任何产品候选产品或技术的权利可能会受到不利影响。此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到索赔，即我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。

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如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，许可方可能有权终止许可。如果这些协议终止，基础专利不能提供预期的排他性，或者我们与许可方的业务关系中断，我们可能会失去对我们的业务很重要的知识产权，或者我们的候选产品被阻止开发和商业化，竞争对手可以自由地寻求监管部门的批准，并将与我们完全相同的产品推向市场。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利也可能导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，或者阻碍、延迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何额外的许可证(如果有的话)。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上可能都不可行。

此外，导致我们拥有和许可的某些专利权利和技术的研究部分由美国联邦或州政府提供资金。因此，政府可能对这些专利权和技术拥有某些权利，包括进行权。当用政府资金开发新技术时，政府通常会获得产生的任何专利的某些权利，包括授权政府将发明用于非商业目的的非独家许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息或允许第三方使用我们许可的技术。如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为必须采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则政府可以行使其游行权利。此外，我们对此类发明的权利可能会受到在美国制造包含此类发明的产品的某些要求的约束。上述任何一项都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题，知识产权许可协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。我们与我们的许可合作伙伴之间可能会在受许可协议约束的知识产权方面产生争议，包括：

任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

此外，如果我们的许可人或被许可人未能遵守许可条款，如果许可人或被许可人未能阻止第三方的侵权行为，或者如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可执行，我们的业务、竞争地位、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。有关我们的许可协议的更多信息，请参阅“与赛诺菲的业务协作协议”。

如果我们无法以商业上合理的条款或根本不能从第三方获得许可证，我们的业务可能会受到损害。

我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。第三方知识产权的许可是一个竞争领域，更多老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为

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竞争对手可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们无法许可所需的技术，或者如果我们被迫以不利的条款许可这项技术，我们的业务可能会受到实质性损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或者就我们的销售而言，我们有义务支付版税或其他形式的赔偿。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会使我们受到侵权索赔，或对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们或我们的许可人的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别出与我们候选产品在任何司法管辖区的商业化相关或必要的、在美国和国外的每一项第三方专利和未决专利申请。例如，在2000年11月29日之前提交的美国专利申请和在该日期之后提交的某些美国专利申请，在专利发布之前不会在美国境外提交，这些申请将保持保密。美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，最早的申请日期通常被称为优先权日期。因此，涉及我们候选产品的专利申请可能是在我们不知情的情况下由第三方提交的。此外，在受到某些限制的情况下，已经公布的待定专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的候选产品或我们候选产品的使用。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的, 这可能会对我们营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的候选产品不受第三方专利的保护，或者可能会错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。

如果我们不能识别和正确解释相关专利，我们可能会受到侵权索赔。我们不能保证我们能够成功解决或以其他方式解决任何侵权索赔。如果我们在任何这些纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿金(这可能是重大的)外，我们可能会被暂时或永久禁止将我们的任何被认为是侵权的候选产品商业化。如果可能的话，我们还可能被迫重新设计候选产品，这样我们就不再侵犯第三方的知识产权。任何这些事件，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够投入到我们的业务中。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦候选产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争药物的竞争，包括仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司在相当长的时间内或根本不将与我们相似或相同的候选产品商业化。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、持续时间和条件，我们拥有或授权的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼修正案》)以及欧盟和某些其他国家/地区的类似立法获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许涵盖经批准产品的专利最多延长五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。然而，如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。每个批准的产品只能延长一项专利，展期不能从批准之日起延长总专利期超过14年，只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求才能延长。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们可以对适用的候选产品行使专利权的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得市场竞争产品的批准。因此，我们的收入

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从适用的产品中可以减少。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品。

此外，还有关于专利的详细规则和要求，这些专利可能会提交给FDA，以列入已批准的具有治疗等效性评价的药物产品(橙色手册)。我们可能无法获得涵盖我们的候选产品的专利，这些候选产品包含一项或多项满足橙皮书中上市要求的权利要求。即使我们提交了一项专利在橙皮书中上市，FDA可能会拒绝列出该专利，或者仿制药制造商可能会对上市提出质疑。如果我们的候选产品之一获得批准，并且该候选产品的专利没有列在橙色手册中，仿制药制造商不必提前通知我们向FDA提交的任何简短的新药申请，以获得销售该候选产品的仿制版本的许可。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界所有国家对我们的候选产品申请、起诉、维护、辩护和强制执行专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国的法律和执法做法对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，也可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法能力没有美国那么强。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度不支持专利、商业秘密和其他知识产权的执行或保护，这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或在总体上违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品的营销。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。

许多外国国家，包括一些欧盟国家、印度、日本和中国，都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可以在特定情况下被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，如果专利被侵犯，或者如果我们被迫向第三方授予许可，我们可能只能获得有限的补救措施，这可能会大幅降低适用专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

在制药行业获得和执行专利本身就是不确定的，部分原因是专利法的持续变化。例如，在美国，根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规及其解释可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们和我们的许可人或合作者获得新专利或强制执行现有或未来专利的能力。例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。因此，关于我们和我们的许可人或合作者未来获得专利的能力的不确定性增加，以及一旦获得专利价值的不确定性增加。

专利改革立法可能会增加围绕起诉我们和我们的许可人或合作者的专利申请，以及执行或保护我们或我们的许可人或合作者发布的专利的不确定性和成本。例如，假设满足其他可专利性要求，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(The Leahy-Smith Act)，美国过渡到第一个发明人提交申请的制度，在这种制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个

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提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否最先发明了所要求保护的发明。Leahy-Smith法案还包括一些重大变化，这些变化影响了专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及通过美国专利商标局管理的授权后程序质疑专利有效性的额外程序，包括授权后审查，各方间审查和派生程序。美国专利商标局制定了管理《莱希-史密斯法案》的法规和程序，以及与《莱希-史密斯法案》相关的专利法的许多实质性变化，特别是第一个从发明人到申请的条款。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕起诉我们或我们的许可人的专利申请以及执行或保护我们或我们的许可人发布的专利的不确定性和成本。同样，对其他国家专利法的法定或司法修改可能会增加围绕专利申请的起诉和已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果我们不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在专利有效期内，需要分几个阶段向美国专利商标局和外国专利代理机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他费用。在某些情况下，我们依赖我们的许可方和合作者来支付这些费用。美国专利商标局和外国各专利机构还要求在专利申请和起诉过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似要求。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括未能在规定的时限内对正式通信作出答复、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。虽然在某些情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请不可撤销地放弃或失效，从而导致相关法域专利权的部分或全部丧失。如果我们或我们的许可方或合作者未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的，而涉及我们的技术和候选产品的已颁发专利如果受到挑战，可能会被发现无效或无法执行。

竞争对手和其他第三方可能会侵犯或以其他方式侵犯我们发布的专利或其他知识产权，或我们许可人的专利或其他知识产权。此外，我们的专利或我们许可人的专利可能会卷入发明权或优先权纠纷。我们未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到专利从此类申请中颁发。为了对抗侵权或其他未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们执行专利权的能力还取决于我们检测侵权行为的能力。可能很难检测到不宣传与其产品和服务相关的组件或方法的侵权者。此外，可能很难或不可能获得竞争对手或潜在竞争对手的产品或服务侵权的证据。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利，或者我们的专利无效或不可强制执行。在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项专利全部或部分无效或不可执行，狭隘地解释该专利的权利要求或以我们的专利不涵盖该技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼程序中的不利结果可能会使我们拥有或授权的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。我们可能会发现，对某些第三方强制执行我们的知识产权是不切实际或不受欢迎的。

如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的候选产品或我们未来的候选产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、无法实施或书面描述不足。不可执行性主张的理由可能是与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述。第三方也可以向美国专利商标局或同等的外国机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。可能的程序包括重新审查，拨款后审查，各方间审查程序、干预程序、派生程序和外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序)。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的技术或我们可能开发的任何候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有我们和专利审查员在此期间没有意识到的无效的先前技术

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起诉。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，对无效或不可强制执行的专利所涵盖的适用产品候选或技术的专利保护。

由第三方挑起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到实质性的损害。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

我们的一些竞争对手比我们更大，拥有更多的资源。因此，他们可能比我们更有效地承担复杂的专利诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致巨额成本和管理资源的转移，这可能会损害我们的业务。此外，与诉讼相关的不确定性可能会影响我们筹集必要资金以继续我们的临床试验、继续我们的内部研究计划或获得所需技术或其他候选产品的许可的能力。也可能会公布听证结果、动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会导致我们普通股的股价下跌。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生负面影响。

我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和其他专有权利的能力。在制药业，有相当多的知识产权诉讼。

我们可能会参与或威胁未来与我们的候选产品及其制造和我们的其他技术有关的知识产权诉讼或诉讼，包括重新审查、干扰、授权后审查、各方间在美国专利商标局或同等异物面前的审查或派生程序。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量的美国和外国颁发的专利以及由第三方拥有的未决专利申请。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不管其是非曲直。

即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据，也不能保证法院会在侵权、有效性、可执行性或优先权问题上做出有利于我们的裁决。有管辖权的法院可能裁定针对我们主张的第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将我们可能开发的任何候选产品以及所主张的第三方专利涵盖的任何其他候选产品或技术进行商业化的能力产生实质性的不利影响。为了在联邦法院成功挑战美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，需要我们就美国专利权利要求的无效提出明确和令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的权利要求无效。如果我们被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知识产权，并且我们未能成功地证明这些权利是无效的或不可强制执行的，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以便继续开发和营销我们的产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化，包括通过法院命令。侵权行为的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止部分业务运营。如果对我们提出的侵权索赔成功，我们可能不得不支付大量损害赔偿金。, 包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费和其他费用、重新设计我们的侵权候选产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

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我们可能会受到第三方的索赔，这些索赔声称我们或我们的员工侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权，或者要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的许多员工以前受雇于其他生物技术或制药公司，我们的顾问和顾问可能会在我们之外的其他生物技术或制药公司工作。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会被指控使用或披露了这些个人的任何前雇主或客户的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们还可能受到以下索赔的影响：我们为保护员工、顾问和顾问的发明而提交的专利和应用程序，即使是与我们的一个或多个候选产品相关的专利和应用程序，也合法地归他们的前雇主或同时雇主所有。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。

如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地起诉或抗辩这些索赔，诉讼也可能导致巨额成本，推迟我们候选产品的开发，并分散管理层的注意力。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。

我们或我们的许可人可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利、商业秘密或其他知识产权中拥有权益的索赔。例如，我们或我们的许可方可能因参与开发我们的候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生发明权纠纷。虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工和承包商签署协议，将该知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。我们和他们的转让协议可能不是自动执行的，或者可能被违反，可能需要提起诉讼，以对抗这些和其他挑战库存或我们或我们的许可人对我们拥有的或许可内的专利、商业秘密或其他知识产权的所有权的索赔。如果我们或我们的许可方未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的候选产品非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

我们依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息(包括与Warp Drive相关的非专利专有技术)，并保持我们的竞争地位。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方签订了这些协议。尽管我们做出了努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。未经授权的各方还可能试图复制或反向工程我们认为是专有的产品的某些方面。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有信息而采取的步骤是否有效。

我们还试图通过维护我们的房地的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全来维护我们机密专有信息的完整性和机密性，但这些安全措施可能会被破坏。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，我们

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需要在我们感兴趣的市场中的潜在合作者或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方，例如分销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。我们执行或保护与商标、商业名称、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能是无效的，并可能导致大量成本和资源转移。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

与员工事务和管理我们的增长相关的风险

我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引、激励和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的商业战略。

我们高度依赖我们的高管团队成员。它们中的任何一个失去服务，都可能对我们目标的实现产生不利影响。我们的任何高管都可以随时离职，因为我们所有的员工都是“随意”的员工。目前，我们没有为任何一名员工投保“关键人物”保险。失去一名或多名关键人员的服务可能会阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。

为我们的业务招聘和留住合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，对我们的成功至关重要。对技术人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。鉴于众多制药和生物技术公司以及学术机构对技术人才的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才。此外，未能在临床前研究、临床试验或上市批准申请中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去某些高管、关键员工、顾问或顾问的服务，可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。

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我们目前没有销售组织。如果我们不能通过自己或通过第三方建立销售能力，我们可能无法有效地营销和销售任何产品(如果获得批准)，或产生产品收入。

我们目前没有营销或销售组织。为了将任何产品在美国和外国司法管辖区商业化，如果获得批准，我们必须建立我们的营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排提供这些服务，而我们这样做可能不会成功。在我们的任何候选产品获得监管部门批准之前，我们希望建立一个拥有技术专业知识和支持分销能力的销售组织，将每个候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的。我们之前在医药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理销售组织存在重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们可以选择与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。如果我们不能以可接受的条款或根本不能达成这样的安排，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。

我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2021年12月31日，我们拥有188名全职员工，其中154名从事研发。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，以及我们作为一家上市公司的运营，我们预计需要更多的管理、研发、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩以及我们推进我们开发的任何候选产品的开发并在获得批准后将其商业化的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理任何未来增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖于某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括市场审批、临床管理和制造的几乎所有方面。我们不能向您保证，在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得任何当前或未来候选产品的营销批准，或以其他方式推进我们的业务。我们不能向您保证，我们能够以经济合理的条件管理我们现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们开发的任何候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们过去从事并可能在未来从事战略交易；这些交易可能会影响我们的流动性，稀释我们现有的股东，增加我们的费用，并在重点和精力上对我们的管理层构成重大挑战，或者被证明不成功。

我们可能会不时考虑战略性交易，例如收购公司、购买资产以及知识产权、产品或技术的对外许可或内部许可。例如，2018年10月，我们收购了Warp Drive Bio的全部流通股，后者成为我们的直接全资子公司。

我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。任何未来的交易

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可能导致我们的股权证券(包括我们的普通股)的潜在稀释发行，或产生债务、或有负债、摊销费用或收购的正在进行的研发费用，其中任何一项都可能影响我们的财务状况、流动性和运营结果。未来的收购可能还需要我们获得额外的融资，这些融资可能不会以优惠的条款提供，或者根本不会。这些交易可能永远不会成功，可能需要大量的时间和管理层的注意。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，而且可能是一项复杂、风险和成本高昂的努力，我们可能永远无法实现收购的全部好处。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的成本和开支，但我们可能会因使用危险材料而导致员工受伤，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、疾病爆发或其他自然灾害的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们的公司总部和其他设施位于旧金山湾区，旧金山湾区过去经历了严重的地震和野火。我们不投保地震险。地震、野火或其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

如果发生自然灾害、停电、疾病爆发或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏了关键基础设施，如我们的企业财务系统或制造资源计划和企业质量系统，或者以其他方式中断了运营，我们可能很难，在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。例如，由于新冠肺炎大流行，我们的行动目前受到限制，这一点载于题为“新冠肺炎大流行，或者其他流行病和大流行性疾病，或者政府或其他应对它们的行动，可能会严重扰乱我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，我们临床前活动和供应链中使用的不可或缺的各方同样容易受到自然灾害、疾病爆发或其他突发、不可预见和严重不良事件的影响。如果这样的事件影响到我们的临床前活动或供应链，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们未来的CRO和其他承包商和顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒和未经授权访问的破坏。虽然据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何此类重大系统故障或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断。例如，已完成或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的市场审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方生产我们的候选产品并进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们未来候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

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我们的员工、独立承包商、供应商、主要调查人员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、独立承包商、供应商、主要调查人员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或向我们披露违反FDA或类似外国监管机构规定的未经授权的活动，包括要求向此类机构报告真实、完整和准确信息的法律；美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规；或要求准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果有人对我们采取这样的行动, 如果我们没有成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行为可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、金钱罚款、可能被排除在参加联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害以及削减我们的业务。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的价格波动很大，这可能会给投资者带来巨大损失。

我们的股票价格波动很大。总的来说，股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。新冠肺炎大流行、各国政府为应对这一大流行而采取的行动以及相关的经济影响加剧了这种波动，特别是在涉及像我们这样的生物制药公司的股票时。

我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

我们普通股的活跃和流动性市场可能无法持续。

我们的普通股目前在纳斯达克全球精选市场上市，代码为“RVMD”。我们普通股的价格可能会有所不同，我们普通股的活跃和流动性市场可能无法持续。缺乏活跃的市场可能会损害你的股票的价值，你在你想要出售的时候出售你的股票的能力，以及你可能获得的

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股份。不活跃的市场也可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，以及我们以普通股为对价收购其他公司、产品或技术的能力。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

在可预见的未来，我们目前不打算为我们的普通股支付任何现金股息。我们目前打算将未来的收益(如果有的话)用于投资，为我们的增长提供资金。因此，在可预见的未来，股东不太可能从他们的普通股中获得任何股息。由于我们不打算支付股息，股东从他们的投资中获得回报的能力将取决于我们普通股未来的市场价值的任何增值。不能保证我们的普通股会升值，甚至维持持有者购买时的价格。

我们的高管、董事及其附属公司对我们公司有重大影响，这将限制您影响公司事务的能力，并可能推迟或阻止公司控制权的变化。

截至2021年12月31日，我们的高管、董事及其关联公司总共实益拥有我们已发行普通股的约17%。因此，如果这些股东一起行动，他们将能够影响我们的管理和事务，以及提交给我们股东批准的事项的结果，包括董事的选举和我们所有或几乎所有资产的任何出售、合并、合并或出售。此外，这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响：

有关我们的高级管理人员、董事及其关联公司对我们已发行普通股的所有权的更多信息，请参阅本年度报告10-K表格中的“某些受益所有者的担保所有权以及管理层和相关股东事项”。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的普通股，我们普通股的市场价格可能会下降。

截至2021年12月31日，根据我们的股权激励计划，在各种归属时间表、锁定协议和证券法第144条和第701条的规定允许的范围内，根据我们的股权激励计划，1400万股普通股有资格在公开市场出售，这些普通股要么受未偿还期权的限制，要么根据我们的股权激励计划为未来发行而保留。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。

此外，截至2021年12月31日，持有约900万股我们普通股的持有者有权根据《证券法》登记他们的股份。根据证券法登记这些股票将导致这些股票可以自由交易，不受证券法的限制，附属公司购买的股票除外。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力受到“所有权变更”的限制，可能会进一步受到限制。

根据修订后的1986年《国内税法》(以下简称《税法》)第382和383条以及州法律的相应规定，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为在三年的滚动期间内其股权所有权变动超过50个百分点(按价值计算))，该公司利用变动前净营业亏损结转和其他变动前税收属性抵销变动后收入的能力可能是有限的。我们在过去经历了所有权的变化，未来我们可能会因为我们的公开发行或股票所有权的其他变化(其中一些不在我们的控制之下)而经历所有权的变化。由于所有权的变更，我们的联邦和州净营业亏损结转的使用受到了限制，如果我们经历了额外的所有权变更，可能会进一步限制。

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我们章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会在未经董事会同意的情况下推迟或阻止控制权的变更或管理层的变更。这些规定包括：

我们还须遵守《特拉华州公司法》第203条所载的反收购条款。根据第203条，一般情况下，公司不得与持有其股本15%或以上的任何股东进行商业合并，除非持有该股本的股东已持有该股票三年，或除其他例外情况外，董事会已批准该交易。

我们董事和高级管理人员的赔偿要求可能会减少我们的可用资金，以满足成功的第三方对我们的索赔，并可能减少我们的可用资金。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定，我们将在特拉华州法律允许的最大程度上对我们的董事和高级管理人员进行赔偿。

此外，在特拉华州公司法第145条的允许下，我们与董事和高级管理人员签订的修订和重述的章程以及我们的赔偿协议规定：

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我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的法律规定，我们与股东之间的某些纠纷在特拉华州衡平法院有一个独家法庭，这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法法庭的能力。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的公司章程规定，特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何州法律派生诉讼或诉讼、任何声称违反受托责任的诉讼、任何根据特拉华州一般公司法对我们提出索赔的诉讼、任何解释、适用、强制执行或确定我们修订和重述的公司注册证书或我们修订和重述的公司章程的有效性的诉讼、或任何声称对我们提出受内部事务原则管辖的索赔的诉讼的独家论坛；但专属法院的规定不适用于为强制执行《交易法》规定的任何责任或义务或联邦法院具有专属管辖权的任何其他索赔而提起的诉讼；并进一步规定，如果且仅当特拉华州衡平法院因缺乏标的物管辖权而驳回任何此类诉讼时，此类诉讼可向特拉华州的另一州或联邦法院提起。我们修订和重述的附例还规定，美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的一项或多项诉因的任何投诉的独家论坛。这一规定旨在使我们受益，并可能由我们、我们的高级职员和董事执行, 任何发行的承销商及任何其他专业人士或实体，其专业授权该人士或实体所作的陈述，并已编制或证明作为发行基础的文件的任何部分。在我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的法律中，没有任何内容阻止根据《交易法》主张索赔的股东在符合适用法律的情况下向州或联邦法院提出此类索赔。

我们相信，这些规定可能会使我们受益，因为这些规定使总理和法官在适用特拉华州法律和联邦证券法方面更加一致，特别是在解决公司纠纷方面经验丰富，与其他法院相比，在更快的时间表上有效管理案件，以及保护免受多法院诉讼的负担。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员、其他员工或股东发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止与此类索赔有关的诉讼，尽管我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和条例的遵守。此外，在其他公司的公司注册证书中选择类似的地点条款的可执行性在法律程序中受到了质疑，法院可能会认为这些类型的条款不适用或不可执行。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的法律中选择的法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

一般风险因素

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们技术的权利。

到目前为止，我们主要通过出售优先股和普通股以及与赛诺菲合作收到的预付款和研发费用报销来为我们的运营提供资金。我们将被要求在未来寻求额外的资金，并可能通过公共或私人股本发行、债务融资、信贷或贷款安排、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排的组合来做到这一点。如果我们通过营销和分销安排或与第三方的其他合作、战略联盟或许可安排来筹集额外资本，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、技术、未来收入流或研究计划的某些有价值的权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们通过发行股权证券筹集额外资金，我们的股东可能会受到稀释，任何融资条款都可能对我们股东的权利产生不利影响。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可以要求并可能被授予权利

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优于现有股东。债务融资如果可行，很可能涉及限制我们未来开展业务活动的灵活性的限制性契约，如果发生破产，债务持有人将在我们的股权证券持有人获得任何分配我们的公司资产之前得到偿还。试图获得更多资金也可能使我们的管理层从日常活动中分流出来，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规统称为贸易法，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致大量刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，我们在美国以外的活动将及时增加。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，我们可能要为我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。如上所述，我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力，包括损害我们筹集必要资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方许可必要的技术或进行开发合作以帮助我们将候选产品商业化(如果获得批准)的能力。

作为一家上市公司，我们的运营成本显著增加，我们的管理层将大量时间投入到新的合规倡议上。我们可能不遵守适用于上市公司的规则，包括2002年《萨班斯-奥克斯利法案》的第404条，这可能导致制裁或其他惩罚，从而损害我们的业务。

作为一家上市公司，我们产生了大量的法律、会计和其他费用，包括根据修订后的1934年《证券交易法》(《交易法》)和有关公司治理实践的规定，上市公司报告义务产生的成本。纳斯达克全球精选市场的上市要求和美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的规则要求我们满足与董事独立性、提交年度和中期报告、股东会议、批准和投票、征集委托书、利益冲突和行为准则相关的某些公司治理要求。我们的管理层和其他人员投入了大量时间来确保我们遵守所有这些要求。此外，报告要求、规则和条例将增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。我们为履行这些义务而做出的任何改变，可能都不足以让我们及时履行作为一家上市公司的义务，或者根本不足以。这些报告要求、规则和规定，再加上与上市公司相关的潜在诉讼风险增加，也可能使我们更难吸引和留住合格人员在我们的董事会或董事会委员会任职，或担任高管，或以可接受的条款获得某些类型的保险，包括董事和高级管理人员保险。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。

作为一家上市公司，我们必须遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条(第404条)和美国证券交易委员会的相关规则，这些规则一般要求我们的管理层和独立注册会计师事务所报告我们财务报告内部控制的有效性。

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为了提供这些规则所要求的报告，我们必须对我们的内部控制进行审查和测试。在我们的审查和测试过程中，在我们必须提供所需的报告之前，我们可能会发现缺陷并无法进行补救。此外，如果我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，我们可能无法及时发现错误，我们的财务报表可能会出现重大错报。我们或我们的独立注册会计师事务所可能无法持续地得出我们对财务报告具有有效的内部控制的结论，这可能会损害我们的经营业绩，导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，并导致我们股票的交易价格下跌。此外，作为一家上市公司，根据交易法，我们必须及时准确地向美国证券交易委员会提交季度和年度报告。为了准确及时地报告我们的运营结果和财务报表，我们将依赖第三方供应商及时准确地向我们提供其成本通知。任何未能准确和及时报告我们的财务业绩的行为都可能导致制裁、诉讼、我们的股票从纳斯达克全球精选市场退市或其他对我们的业务造成实质性损害的不良后果。

随着时间的推移，新兴成长型公司被允许实施其中的许多要求，但自2021年12月31日起，我们不再是新兴成长型公司，预计将因此产生额外的合规相关费用。

如果我们在未来的融资中出售普通股，股东可能会立即经历稀释，因此，我们的股票价格可能会下跌。

我们可能会不时以低于我们普通股当前交易价格的价格发行额外的普通股。因此，我们的股东在购买以这种折扣价出售的普通股的任何股份时，将立即经历稀释。此外，当机会出现时，我们可能会在未来进行融资或类似的安排，包括发行债务证券、优先股或普通股。例如，2021年11月10日，我们与Cowen and Company，LLC(Cowen)签订了一项销售协议，通过Cowen将担任我们销售代理的市场股权发行计划，不时出售普通股，总销售收入高达2.5亿美元。如果我们发行普通股或可转换为普通股的证券，我们的普通股股东将经历额外的稀释，因此，我们的股票价格可能会下跌。

如果证券分析师不继续发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果很少有分析师发表关于我们的研究或报告，我们股票的交易价格可能会下跌。如果跟踪我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

如果我们未能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报告的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们的管理层必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性。自2021年12月31日起，我们不再是新兴的成长型公司，我们的独立注册会计师事务所被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。

未来，我们对财务报告的内部控制可能会出现实质性的弱点。任何未能对财务报告实施和维持内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、经营成果或现金流的能力。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制存在重大弱点，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

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项目2.专业人员佩尔特斯。

我们的公司总部位于加利福尼亚州的雷德伍德城，我们在那里租赁并占用了大约102,000平方英尺的办公和实验室空间。我们的红木城租约将于2033年11月到期，我们可以选择将租期延长至2043年11月。

我们还在马萨诸塞州剑桥市租赁了约22,000平方英尺的办公和实验室空间。我们剑桥租约的当前期限将于2023年2月到期，根据某些条件，我们可以选择将租期延长至2028年2月。我们已将该办公室和实验室转租给Casma治疗公司。目前的转租期限将于2023年2月到期。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们在可预见的未来的需求。为了满足我们未来的业务需求，我们可能会租赁额外的或替代的空间，我们相信未来将以商业合理的条款提供合适的额外或替代空间。

项目3.法律法律程序。

有时，我们可能会卷入诉讼或其他法律程序。我们目前没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的诉讼或法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源转移和其他因素，诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

第四项：地雷安全TY披露。

不适用。

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第II部

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

普通股市场价格

我们的普通股自2020年2月13日起在纳斯达克全球精选市场挂牌上市，交易代码为RVMD。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。

2022年2月23日，有50名普通股持有者登记在册。我们认为实际的股东人数超过了这一记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来任何与股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的经营结果、财务状况、资本要求、合同限制、业务前景和董事会可能认为相关的其他因素。

股票表现曲线图

就交易法第18节而言，本图表并非“征求材料”或被视为“已在美国证券交易委员会存档”，或以其他方式受到该节下的责任约束，且不应被视为已通过引用被纳入革命医药公司根据1933年证券法(修订本)或证券法提交的任何文件中，无论该文件是在本文件日期之前或之后作出的，且不论此等文件中的任何一般合并语言如何。

下图比较了我们普通股的累计股东回报相对于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报。假设在2020年2月13日(我们普通股的第一个交易日)对我们的普通股和每个指数进行了100美元的投资，并跟踪其相对表现到2021年12月31日。根据美国证券交易委员会适用的规则，所有价值都假定对所有股息进行全额再投资，但到目前为止，我们的普通股还没有宣布股息。以下图表所示的股东回报是基于历史结果，并不一定代表未来的业绩，我们不会对未来的股东回报做出或认可任何预测。

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最近出售的未登记证券

没有。

我们公开发行普通股所得款项的使用

于二0二0年二月，本公司于S-1表格(第333-235968号文件)中有关本公司普通股首次公开发售的登记声明生效。IPO于2020年2月18日结束，当时我们发行了16,100,000股普通股(包括承销商全面行使其购买额外2,100,000股普通股的选择权)，公开发行价为每股17.00美元。在扣除承销折扣和佣金1,920万美元以及估计发售相关开支380万美元后，我们从IPO中获得约2.507亿美元的净收益。与IPO相关的任何费用均未支付给董事、高级管理人员、拥有10%或以上任何类别股权证券的人士或我们的关联公司。J.P.Morgan Securities LLC，Cowen and Company，LLC，SVB Leerink LLC和Guggenheim Securities，LLC担任此次发行的联合簿记管理人。

根据规则424(B)(4)，我们于2020年2月13日提交给美国证券交易委员会的最终招股说明书中描述的首次公开募股所得资金的计划用途没有重大变化。我们将收到的资金投资于由政府债券、公司债券和商业票据组成的有息投资级证券。

发行人购买股票证券

没有。

项目6.Re上菜了。

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项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

你应该阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及综合财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注(Form 10-K)。除了历史财务信息外，这一讨论还包含基于当前预期的前瞻性陈述，涉及风险和不确定性。由于许多因素，包括本报告“风险因素”部分列出的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家临床阶段的精确肿瘤学公司，专注于开发靶向治疗，以抑制RAS成瘾癌症的前沿靶点。我们拥有复杂的基于结构的药物发现能力，这些能力建立在深度化学生物学和癌症药理学知识以及创新的专有技术基础上，这些技术能够创造出针对非传统结合位点量身定做的小分子。我们对癌症的遗传驱动因素和适应性耐药机制的理解，再加上强大的药物发现和药物化学能力，引导我们建立了一条针对RAS途径和相关途径中关键信号节点的深层管道。这种紧密结合的方法支撑了我们探索基于机制的给药范例和路径内组合的临床战略，以优化癌症患者的治疗。

我们的研究和开发流水线包括直接与RAS变体结合的RAS(ON)抑制剂，我们称之为RAS(ON)抑制剂，以及靶向RAS途径或相关通路中的关键节点的RAS伴生抑制剂，我们称为RAS伴生抑制剂。我们的RAS伴随抑制剂(如SHP2、mTORC1和SOS1抑制剂)主要用于涉及一种或多种治疗药物的联合治疗策略，其中可能包括我们的RAS(ON)抑制剂。我们的长期目标是根据分子肿瘤的特点，代表患者将精选的RAS伴随抑制剂与RAS(ON)抑制剂联合使用。

RAS(ON)抑制剂

我们的RAS(ON)抑制剂基于我们专有的三复合体技术平台，该平台实现了一种高度差异化的方法来抑制活性的、GTP结合的RAS形式，我们称之为RAS(ON)。我们正在开发一系列化合物，我们认为这些化合物是第一个也是唯一一个使用这种作用机制的RAS(ON)抑制剂。我们目前有四种RAS(On)抑制剂处于临床前开发的IND使能阶段：RMC-6236，我们的多种RAS变体的抑制剂，我们称之为RAS多个(ON)，RMC-6291，我们针对KRAS的抑制剂G12C(ON)，RMC-9805，我们针对KRAS的抑制剂G12D(ON)和我们针对KRAS的抑制剂RMC-8839G13C(打开)。我们目前计划在2022年上半年提交RMC-6236的IND，并在2023年提供该化合物的一流单剂活性的证据。我们目前计划在2022年上半年提交RMC-6291的IND，并在2023年提供该化合物优异活性的初步证据。我们目前计划在2023年上半年提交RMC-9805的IND，并在2023年下半年提交RMC-8839的IND。除了目前正在开发的化合物外，我们还专注于开发更多的突变选择性抑制剂。

RAS Companion抑制剂

RMC-4630

我们的RAS伴随抑制剂RMC-4630被设计为一种有效的和选择性的SHP2抑制剂，SHP2是RAS信号通路中的一个中心节点。我们正在与赛诺菲合作，在一项多队列的1/2期临床计划中评估RMC-4630。

我们关于RMC-4630的最优先假设是，它可以为使用RAS抑制剂治疗的RAS成瘾肿瘤患者提供额外的临床益处。以下是RMC-4630与RAS抑制剂联合使用的正在进行或计划中的临床研究清单：

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安进公司目前正在与安进公司的KRAS联合进行一项活跃的1b阶段研究，评估RMC-4630G12C(OFF)安进公司CodeBreaK 101C研究中的Sotorasib。
 

作为CodeBreaK 101C研究的补充，我们正在赞助RMC-4630-03，这是RMC-4630与sotorasib联合用于携带KRAS的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的另一项全球2期研究G12C先前标准治疗失败且之前未接受RAS抑制剂治疗的突变患者。RMC-4630-03中的第一名患者已经服药，登记工作正在进行中。我们根据与赛诺菲的全球合作伙伴关系赞助RMC-4630-03研究，并与安进公司合作进行试验，安进公司根据一项临床合作和供应协议在全球范围内供应索托拉西布。我们预计在2022年下半年完成RMC-4630-03的登记，在2022年下半年提供RMC-4630作为RMC-4630-03研究的RAS伴随抑制剂的临床益处的初步证据，并在2023年提供该化合物临床益处的更多证据。

赛诺菲计划根据我们2018年与安万特公司(赛诺菲的附属公司)的合作研发和商业化协议(赛诺菲协议)以及赛诺菲和米拉蒂之间的临床试验合作和供应协议赞助一项联合研究，以评估RMC-4630(也称为SAR442720)与米拉蒂的KRAS的结合G12C(关)抑制剂，阿达格西布。
 

还有几项正在进行或计划中的RMC-4630临床研究不涉及与RAS抑制剂的组合：

RMC-5552

我们的RAS伴随抑制剂RMC-5552被设计为肿瘤中过度激活的mTORC1信号的选择性抑制剂。我们正在第一阶段研究(RMC-5552-01)中首先评估RMC-5552作为单一疗法，并计划评估RMC-5552与RAS抑制剂联合用于携带RAS突变和mTOR信号通路共存突变的癌症患者。

2022年1月，我们报告了RMC-5552-01研究中正在进行的剂量递增部分的初步发现，包括初步证据表明，具有与过度活跃的mTORC1信号相关的突变的晚期肿瘤具有临床活性。截至2022年1月7日，每周接受6毫克治疗的4名可评估疗效的患者都经历了疾病控制，其中1名患者被确认为部分应答，较基线下降了63%，另外3名患者病情稳定。我们目前预计在2023年为这种化合物提供更多单一试剂活性的证据。

RMC-5845

我们的RAS伴侣抑制剂RMC-5845针对SOS1，这是一种在细胞内将RAS(关闭)转换为RAS(开启)的关键蛋白。RMC-5845旨在为某些基因定义的肿瘤选择联合疗法。根据该公司的临床前开发，该化合物已准备好用于制备IND。我们继续评估在我们投资组合中的其他资产的背景下推进RMC-5845进入临床开发的科学基础。

与赛诺菲的合作协议

2018年6月，我们与安万特公司(赛诺菲的附属公司)签订了赛诺菲协议，研究和开发SHP2抑制剂，包括RMC-4630，用于任何适应症。赛诺菲协议于2018年12月被分配给赛诺菲的子公司Genzyme Corporation。出于本讨论的目的，我们将Genzyme公司称为赛诺菲。根据赛诺菲协议，我们在赛诺菲的某些专利和技术下授予赛诺菲全球独家、可再许可(在某些情况下须经我们同意)的许可，以研究、开发、制造、使用、销售、提供销售、进口和以其他方式商业化SHP2抑制剂，包括RMC-4630，用于任何和所有用途，前提是我们行使赛诺菲协议下的权利和履行赛诺菲协议下的义务。此类独家授权给赛诺菲的知识产权包括我们在任何独资或共同拥有的发明下的权益，这些发明是根据赛诺菲协议开发SHP2抑制剂候选产品而开展的活动产生的。

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根据赛诺菲协议，根据目前批准的到2022年的开发计划，我们对RMC-4630的早期临床开发负有主要责任。2022年以后的发展计划和预算将由一个联合研发委员会决定，赛诺菲在某些例外情况下拥有最终决策权。赛诺菲负责偿还我们在批准的发展计划下开展活动的所有内部和外部成本和开支，但与赛诺菲协议中指定为RevMed研究的成本和开支有关的成本和开支除外，我们将承担所有成本和开支，以及计划中的RMC-4630-03研究，我们同意赛诺菲将补偿我们50%的成本和开支。如果赛诺菲使用RevMed研究或RMC-4630-03研究的数据来支持上市批准申请，我们为任何RevMed研究和我们在RMC-4630-03合作研究中的50%份额承担的未报销费用将由赛诺菲根据赛诺菲协议的条款通过购买付款进行未来的报销。目前没有正在进行的RevMed研究。

根据目前批准的到2022年的开发计划，我们负责为第一阶段和非注册第二阶段临床试验制造SHP2抑制剂，而赛诺菲负责为所有其他临床试验和商业供应制造SHP2抑制剂。赛诺菲拥有执行赛诺菲协议下所有监管活动的唯一权利和责任，但由我们进行或以其他方式根据我们的IND进行的某些试验除外，包括我们目前评估RMC-4630的临床试验。一旦我们完成了根据开发计划分配给我们的候选产品的所有临床试验，该候选产品的所有监管批准都将自动分配给赛诺菲。

根据目前批准的到2021年的研究计划，我们还主要负责对SHP2抑制剂进行临床前研究。双方目前预计在2022年的研究计划下不会有更多的合作临床前研究。赛诺菲有责任偿还我们在批准的研究计划下开展活动所发生的所有内部和外部成本和开支，但2019年和2020年批准的研究计划下的内部和外部研究费用和费用除外，赛诺菲有义务偿还我们此类费用的80%。根据2019年和2020年的研究计划，我们承担了所有内部和外部研究成本的20%。赛诺菲有责任补偿我们根据2021年研究计划产生的所有内部和外部成本和开支。

除非联合商业化委员会委托给我们，赛诺菲还拥有SHP2抑制剂在世界上商业化的所有方面的唯一权利和责任，用于任何用途，费用由赛诺菲承担，但我们有权选择在美国共同推广SHP2抑制剂。赛诺菲有义务使用商业上合理的努力，在某些主要市场国家寻求至少一种SHP2抑制剂产品的上市批准。赛诺菲同意向我们提供，我们同意通过联合委员会向赛诺菲提供研究、开发和商业化的最新情况。

在赛诺菲协议的有效期内，我们不得单独或与任何附属公司或第三方合作，就赛诺菲协议以外的任何含有SHP2抑制剂的产品进行某些研究活动，或将其开发或商业化。

根据赛诺菲协议，我们于2018年7月从赛诺菲收到了5000万美元的预付款。在实现特定的开发和监管里程碑后，赛诺菲将有义务向我们支付总计高达5.2亿美元的款项，其中包括在实现特定的开发里程碑时支付最高2.35亿美元，在实现某些营销批准里程碑时支付最高2.85亿美元。在美国，我们将根据双方将根据赛诺菲协议中商定的关键条款进行谈判的损益分摊协议，与赛诺菲平分适用于SHP2抑制剂产品商业化的利润和亏损。在逐个产品的基础上，赛诺菲还将被要求为每种产品在美国以外的年度净销售额支付分级版税，范围从较高的个位数到十几岁左右的百分比。特许权使用费支付可在赛诺菲协议中规定的特定条件下减少。除某些例外情况外，特许权使用费将按产品和国家/地区支付，直至赛诺菲协议下授予赛诺菲的专利中包含的涵盖该产品在该国的所有有效权利要求到期，以及该产品在该国的监管排他性到期为止。

赛诺菲拥有提交、起诉和维护根据赛诺菲协议获得的任何专利的独家和专有权，以及执行与SHP2抑制剂产品相关的此类专利的侵权或抗辩权利。

除非提前终止，否则赛诺菲协议将继续有效，直到赛诺菲的所有里程碑和特许权使用费支付义务和损益份额协议到期之日晚些时候。赛诺菲协议期满后，根据该协议授予赛诺菲的许可证将成为全额缴足、免版税、永久和不可撤销的许可证。赛诺菲可以在特定时间段内事先通知我们后，出于任何原因或重大安全考虑，完全终止或逐个国家或逐个产品终止赛诺菲协议。赛诺菲可能会在我们变更控制权后，在事先通知的情况下，完全终止赛诺菲协议。如果另一方无争议的实质性违约没有在规定的时间内得到纠正，或在收到另一方破产相关事件的通知后立即终止，任何一方都可以终止赛诺菲协议。如果赛诺菲在没有开始SHP2抑制剂候选产品的注册临床试验的情况下开发了一项与之竞争的计划，并且受到某些其他条件的限制，我们可能会在一定的年限后终止赛诺菲协议。我们也可能

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如果赛诺菲停止SHP2抑制剂候选产品的某些关键活动超过特定时间段，则随时终止赛诺菲协议，前提是此类关键活动的终止不是某些特定因素的结果，并且受某些其他条件的限制。在任何产品或国家/地区的赛诺菲协议终止后，赛诺菲对该产品或国家/地区的所有许可将自动终止，并且所有权利一般将归还给我们。如果赛诺菲协议因赛诺菲的实质性违约或资不抵债而被我们以外的人全部终止或就某一产品终止，我们可能需要根据该等恢复产品的发展和监管状况，就恢复产品的全球净销售额支付赛诺菲特许权使用费，最高可达个位数的中位数百分比，在每种情况下，均可根据赛诺菲协议的条款进行扣减。

截至2021年12月31日，我们已从赛诺菲收到总计1.548亿美元，包括预付款和研发费用报销。
 

财务运营概述

协作收入

协作收入包括赛诺菲协议下我们SHP2计划的收入。我们于2018年6月签署了赛诺菲协议。我们在2018年7月收到了赛诺菲5000万美元的预付款，获得了研发服务的报销，并有权获得未来潜在的开发和监管里程碑。

有关收入确认政策的更多信息，请参阅本年度报告表格10-K第II部分第8项所载“合并财务报表附注”中的“重要会计政策摘要”。

研发费用

我们在很大程度上依赖第三方进行临床前研究、临床试验和制造。我们根据对所提供服务的估计来估计研究和开发费用，并依赖第三方承包商和供应商为我们提供及时和准确的服务费用估计，以帮助我们进行这些估计。研发费用主要包括开发我们的候选产品所产生的成本，以及通过我们的发现平台识别化合物的相关成本，其中包括：

我们在发生研发费用的期间支出所有研发费用。某些开发活动的成本是根据使用我们的供应商、合作者和第三方服务提供商提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。将在未来期间收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将递延并作为预付资产入账。预付金额随后在相关货物交付或提供服务时计入费用。

赛诺菲有责任偿还我们在批准的发展计划下开展活动的所有内部和外部成本和开支，RMC-4630-03研究和任何未来RevMed研究的50%除外。此外，赛诺菲有责任偿还我们在批准的RMC-4630研究计划下执行活动所发生的所有内部和外部成本和开支，但2019年和2020年批准的研究计划下的内部和外部研究费用和开支除外，赛诺菲有义务补偿我们此类费用的80%。根据2019年和2020年的研究计划，我们承担了所有内部和外部研究成本的20%。赛诺菲负责偿还我们根据2021年研究计划产生的所有内部和外部成本和开支。赛诺菲的这些报销被记录为协作收入。

我们预计，在可预见的未来，随着我们继续投资于发现和开发候选产品，并将候选产品推进到开发的后期阶段，我们的研发费用将会增加，这可能包括进行更大规模的临床试验。进行必要的研发和临床试验以寻求监管机构对候选产品的批准的过程既昂贵又耗时，我们候选产品的成功开发也非常不确定。AS

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因此，我们无法确定我们的研发项目或临床试验的持续时间和完成成本，也无法确定我们是否会从任何候选产品的商业化和销售中获得收入以及在多大程度上产生收入。

一般和行政费用

一般费用和行政费用主要包括与人事有关的费用、咨询人和专业服务费用，包括法律、审计、会计和人力资源服务、保险、分配的设施和信息技术费用，以及其他未列为研究和开发费用的一般业务费用。与人事有关的费用包括薪金、福利和股票薪酬。设施费用包括租金、水电费和设施维护费用。我们预计，在可预见的未来，由于预期的员工人数增加以及作为上市公司运营的结果，我们的一般和行政费用将增加，包括与遵守美国证券交易委员会、纳斯达克全球精选市场规则和法规相关的费用、额外的保险费、投资者关系活动以及其他行政和专业服务。

利息收入

利息收入主要包括从现金等价物和有价证券上赚取的利息。

利息支出

利息支出主要包括与我们的融资租赁有关的利息和其他未偿债务的利息。

从所得税中受益

所得税收益涉及与收购Warp Drive相关的递延税项负债的净变化，这是由于有效国家税率的变化和我们的估值免税额的变化造成的。

行动的结果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较

协作收入

协作收入，包括赛诺菲协议下的收入。2021年8月，我们与赛诺菲达成了一项书面协议，将RMC-4630-03纳入RMC-4630的开发计划，RMC-4630-02停止招收新患者。作为这些发展计划调整的结果，我们修改了对会计交易价格的估计和我们的百分比

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根据与赛诺菲的协议完成，这导致了累积的追赶调整这导致截至2021年12月31日的年度协作收入减少了850万美元。

与2020年同期相比，在截至2021年12月31日的一年中，协作收入减少了1360万美元，降幅为32%。减少的主要原因是累计追赶调整和报销制造成本降低。

研发费用

在截至2021年12月31日的一年中，研发费用比2020年同期增加了5470万美元，增幅为41%。在截至2021年12月31日的年度内，研发费用的增加主要是由于我们的临床前研究组合的第三方成本增加了3450万美元，这主要是由于化学合同研究组织、材料采购和制造成本的增加；工资和其他与员工相关的费用增加了920万美元，原因是支持我们的研发计划的员工人数增加了；股票薪酬增加了700万美元；设施和其他分配的费用增加了540万美元，这是由于与增加的员工人数相关的租金、公用事业和信息技术费用的增加。

一般和行政费用

在截至2021年12月31日的一年中，与2020年同期相比，一般和行政费用增加了900万美元，或42%。在截至2021年12月31日的一年中，一般和行政费用的增加主要是由于基于股票的薪酬费用增加了480万美元；由于增加了员工人数，工资和其他与员工相关的费用增加了230万美元；以及保险增加了80万美元。

利息收入

由于利率下降，截至2021年12月31日的一年，利息收入与2020年同期相比减少了130万美元。

利息支出

截至2021年12月31日和2020年12月31日的两年，利息支出都不到10万美元。

从所得税中受益

所得税收益在截至2021年12月31日的年度为零，在截至2020年12月31日的年度为40万美元，与收购Warp Drive产生的估值津贴净变化有关。

2020年3月27日，由于冠状病毒大流行，美国颁布了《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》，或称《CARE法案》，其中包括许多所得税条款。其中一些税务规定预计在颁布日期之前的几年内具有追溯力。我们已经评估了目前的立法，目前预计CARE法案不会对其财务报表产生实质性影响。

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截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比较