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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
____________
表格10-K
____________
(标记一)
☒根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告
截至的财政年度12月31日, 2021
或
☐根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的过渡报告
For the transition period from to .
委托文件编号：000-26727
____________
BioMarin制药公司.
(注册人的确切姓名载于其章程)
特拉华州68-0397820
(述明或其他司法管辖权
公司或组织)		(税务局雇主
识别号码)
林达罗街770号圣拉斐尔加利福尼亚94901
(主要行政办公室地址)(邮政编码)
(415) 506-6700
(注册人电话号码，包括区号)
根据该法第12(B)条登记的证券：
每节课的标题交易代码注册的每个交易所的名称
普通股，面值$.001BMRN纳斯达克全球精选市场
根据该法第12(G)条登记的证券：
无
____________
根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是  ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是☐    不是  ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是  ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
大型加速文件服务器☒加速文件管理器☐
非加速文件服务器☐规模较小的报告公司☐
新兴成长型公司☐
如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。是☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是☐ No ☒
截至2021年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为$。8.410亿美元，基于纳斯达克全球精选市场上报告的这一日期的收盘价。
截至2022年2月22日，注册人拥有184,032,162 普通股，面值0.001美元，已发行。
引用成立为法团的文件：注册人将在截至2021年12月31日的财政年度结束后120天内向委员会提交的注册人2022年股东年会的最终委托书的具体部分，通过引用并入本年度报告的第三部分Form 10-K下。

1

生物马林制药公司。
2021年Form 10-K年度报告
目录
第一部分
第1项。
业务
6
第1A项。
风险因素
27
1B项。
未解决的员工意见
55
第二项。
属性
55
第三项。
法律诉讼
55
第四项。
煤矿安全信息披露
55
第II部
第五项。
注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场
56
第六项。
[已保留]
57
第7项。
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析
58
第7A项。
关于市场风险的定量和定性披露
72
第八项。
财务报表和补充数据
73
第九项。
会计与财务信息披露的变更与分歧
73
第9A项。
控制和程序
73
第9B项。
其他信息
74
项目9C。
关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
74
第三部分
第10项。
董事、高管与公司治理
75
第11项。
高管薪酬
75
第12项。
某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜
75
第13项。
特定关系和关联交易与董事独立性
75
第14项。
首席会计费及服务
75
第IV部
第15项。
展品、财务报表明细表
76
第16项。
表格10-K摘要
80
签名
81

2

除非上下文另有说明，否则本年度报告中提及的“BioMarin”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是BioMarin制药公司及其全资子公司(在适当情况下)。
生物马林®、布伦努拉(Brineura)®、Kuvan®、Naglazyme®，Palynziq®和Vimizim®是我们的注册商标。沃克佐戈™是我们的商标。阿杜拉齐姆®是BioMarin/Genzyme LLC的注册商标。本报告中出现的所有其他品牌和服务标志、商标和其他商标名均为其各自所有者的财产。
前瞻性陈述
这份Form 10-K年度报告包含证券法定义的“前瞻性陈述”。这些陈述中的许多都可以通过使用诸如“相信”、“预期”、“打算”、“预期”、“计划”、“可能”、“将”、“可能”、“将”、“项目”、“继续”、“估计”、“潜在”、“机会”等术语或这些术语和其他类似表述的否定版本来识别。你不应该过分依赖这些类型的前瞻性陈述，它们只说明了它们作出之日的情况。这些前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设，基于管理层目前掌握的信息，应该与我们未来可能发布的任何书面或口头前瞻性陈述以及我们已经和可能做出的其他警示声明联系起来考虑。我们的实际结果或经验可能与前瞻性陈述大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括本年度报告(Form 10-K)第I部分的“风险因素”部分第1A项中讨论的因素，以及本年度报告(Form 10-K)中其他地方提供的信息。在做出投资决定之前，你应该仔细考虑这些信息。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险时有出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，也不能评估任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设, 本年度报告(Form 10-K)中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。
除法律另有要求外，我们不承担任何义务在本年度报告以10-K表格提交后公开发布对这些前瞻性陈述的任何修订，以反映后来的事件或情况或意外事件的发生。
风险因素摘要
以下是可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流或股票价格产生不利影响的主要风险的摘要。下面列出的风险以及我们面临的其他风险的讨论在本10-K年度报告第I部分第1A项的“风险因素”一节中进行了讨论。
业务和运营风险
•新冠肺炎疫情可能会继续对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。
•由于我们产品的目标患者人数很少，我们必须获得可观的市场份额，并保持较高的每位患者价格，才能实现并保持盈利能力。
•如果我们不能获得并保持第三方付款人对我们产品的足够的承保和补偿水平，我们的产品的销售将受到不利影响，或者我们的产品可能没有商业上可行的市场。
•如果我们在产品销售方面不能成功竞争，我们可能无法产生足够的销售额来收回与产品计划开发相关的费用，或者无法证明继续营销产品的合理性，我们的收入可能会受到不利影响。
•疾病治疗方法的改变可能会减少对我们产品的需求，并对收入产生不利影响。
•如果我们不能开发新产品和候选产品，或者在收购、合资、许可或其他合作机会方面不能成功竞争，我们继续扩大产品线的能力以及我们的增长和发展将受到损害。
•仿制药制造商销售Kuvan的仿制药已经并将继续对我们的收入造成不利影响，并可能导致Kuvan收入以比预期更快的速度下降。
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•如果我们不能在我们宣布和预期的时间内实现预期的发展目标，我们候选产品的商业化可能会推迟，我们管理层的可信度可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。
监管风险
•如果我们未能获得监管部门的批准将我们的候选产品进行商业营销和销售，或者如果我们候选产品的审批被推迟，我们将无法从销售这些候选产品中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。
•我们已经获得监管批准或将来获得批准的任何产品，都将受到或将受到食品和药物管理局、欧洲药品管理局和其他可比国际监管机构持续广泛的监管要求的约束，如果我们未能遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚，我们将无法从此类产品的销售中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。
•要获得监管部门的批准才能将我们的产品推向市场，需要进行临床前研究和昂贵而漫长的临床试验，研究和试验的结果非常不确定。同样，临床试验的初步、初步或中期数据应谨慎考虑，因为最终数据可能与初步、初步或中期数据有很大不同，特别是在获得更多患者数据的情况下。
•政府价格管制或价格监管的其他变化可能会限制我们当前和未来产品的收费水平，这将对我们的收入和运营结果产生不利影响。
•政府医疗改革可能会增加我们的成本，并对我们的收入和运营结果产生不利影响。
与Valoctocogene Roxparvovec相关的风险
•我们的valoctocogene roxparvovec计划基于基因治疗方法，作为一项新技术，与我们其他更传统的药物开发计划相比，它带来了额外的开发和治疗风险。
•与我们其他更传统的产品相比，我们的基因治疗产品候选valoctocogene roxparvovec如果获得批准，可能会在候选产品的定价、覆盖范围以及报销和验收方面带来额外的问题。
财务和融资风险
•如果我们继续遭受经营亏损，或无法在比预期更长的时间内保持正现金流，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。
制造风险
•如果我们不遵守生产法规，我们的财务业绩和财务状况将受到不利影响。
•如果我们不能成功地开发和维护我们的候选产品的制造流程，以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法支持临床试验或被迫终止计划，或者如果我们不能以可接受的成本生产足够数量的产品，
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我们可能无法满足商业需求、失去潜在收入、利润率下降或被迫终止计划。
•供应中断可能会扰乱我们的库存水平以及我们的产品和候选产品的可用性，并导致延迟获得监管机构对我们候选产品的批准，或者通过减少我们的收入来损害我们的业务。
与国际业务相关的风险
•我们在美国以外的地区进行了大量的销售和运营，这使我们面临额外的业务风险，这些风险可能会对我们的收入和运营结果产生不利影响。
•我们很大一部分国际销售是基于特殊访问计划的，对这些计划的更改可能会对我们在这些国家的产品销售和收入产生不利影响。
知识产权风险
•如果我们不能保护我们的知识产权，我们可能就不能有效地竞争，也不能保住我们的市场份额。
•竞争对手和其他第三方可能已经开发了知识产权，如果获得批准，这些知识产权可能会限制我们的产品和候选产品的营销和商业化能力。
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目录
第一部分
项目1.业务
概述
BioMarin制药公司(BioMarin，We，Us or Our)是一家全球性生物技术公司，为患有严重和危及生命的罕见疾病和医疗条件的人开发和销售创新疗法。我们选择代表重大未得到满足的医疗需求的疾病和条件的候选产品，对生物学有很好的了解，并提供机会率先推向市场或提供比现有产品更大的好处。
我们的产品组合包括七种商业产品和多种临床和临床前候选产品，用于治疗各种疾病。我们继续投资于我们的临床和临床前产品线，在我们的科学、制造和技术专长领域投入大量资源用于研发计划和业务发展机会。
最新发展动态
2021年，尽管受到新型冠状病毒病(新冠肺炎)大流行的影响，我们还是实现了超过18亿美元的总收入，同时在我们的产品开发管道中取得了重要进展。自2021年初以来，我们的主要业务发展包括在美国(美国)、欧盟(EU)和巴西监管部门批准Voxzogo用于治疗患有软骨发育不全的儿童，我们发布了Valoctocogene roxparvovec用于治疗成人严重血友病A的第三阶段研究的两年阳性数据，以及欧洲药品管理局(EMA)批准了我们重新提交Valoctocogene的上市授权申请(MAA)美国食品和药物管理局(FDA)暂停了我们的BMN 307治疗成人苯丙酮尿症(PKU)的1/2期研究，并要求提供更多非临床研究的数据。我们计划在BMN 307计划可用时沟通下一步。有关这些最新发展的进一步讨论，请参阅本年度报告的表格10-K第I部分第1项中的以下披露内容。
商业产品
我们的商业产品摘要如下：
商业产品指示2021年产品净收入
BioMarin销售的产品：
维米津(Elosulfase Alpha)
MPS (1)伊娃
$623.1 
纳格拉酶(半乳糖苷酶)
MPS 六、
$380.4 
库文(盐酸腐胺蝶呤)
北大
$285.8 
Palynziq(pegvaliase-pqpz)北大$237.5 
油菜籽(Cerliponase Alfa)
CLN2 (2)
$128.0 
伏克佐戈(伏沙利肽)软骨发育不全$5.9 
非BioMarin销售的产品：
Aldurazyme(丙二酸酶)(3)
MPS I$122.8 
(1)粘多糖病
(2)神经性蜡样脂褐素沉积症2型
(3)由赛诺菲(前身为赛诺菲Genzyme)销售
维米齐姆
Vimizim是一种酶替代疗法，用于治疗MPS IVA，一种溶酶体储存障碍。MPS IVA是一种以N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶(GALNS)活性不足为特征的疾病，导致某些被称为糖胺聚糖(GAG)的复杂碳水化合物(如硫酸角蛋白和硫酸软骨素)过度溶酶体储存。这种过度的储存会导致全身骨骼发育不良、身材矮小和关节异常，从而限制活动和耐力。胸部畸形会损害呼吸功能，颈部关节松动会导致脊柱不稳定，并可能导致脊髓受压。其他症状可能包括听力丧失、角膜混浊和心脏病。最初的症状通常在生命的头五年变得明显。这种疾病在很大程度上限制了患者的生命质量和生命长度。我们
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已经确认了全球超过2,000名MPS IVA患者，并估计全球MPS IV A患者总数可能多达3,000人。
Vimizim获准在美国、欧盟和其他国际市场营销。
Naglazyme
Naglazyme是N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶(芳基硫酸酯酶B)的一种重组形式，适用于MPS VI患者。MPS VI是一种威胁生命的衰弱遗传病，目前还没有其他药物治疗，它是由芳基硫酸酯酶B缺乏引起的，芳基硫酸酯酶B通常是GAG分解所必需的。患有MPS VI的患者通常会逐渐恶化，并经历由于体内组织中碳水化合物残留物的积聚而导致的多种严重和虚弱的症状。这些症状包括：生长抑制、脊髓受压、肝脾肿大、关节畸形和活动范围缩小、骨骼畸形、心血管功能受损、上呼吸道阻塞、肺功能减退、频繁的耳朵和肺部感染、听力和视力受损、睡眠呼吸暂停、身体不适和耐力下降。
Naglazyme获准在美国、欧盟和其他国际市场营销。
库万
Kuvan是6R-BH4的专利合成口服形式，6R-BH4是苯丙氨酸羟化酶(PAH)的天然酶辅助因子，适用于PKU患者。Kuvan是治疗PKU的第一种药物，PKU是一种遗传性代谢性疾病，在发达国家至少有5万名40岁以下的确诊患者受到影响。我们相信，大约30%到50%的PKU患者可以从Kuvan的治疗中受益。PKU是由苯丙氨酸(Phe)代谢所需的酶PAH活性不足引起的。苯丙氨酸是一种必需氨基酸，存在于所有含蛋白质的食物中。如果PAH没有足够的数量或活性，Phe会在血液中积累到异常高的水平，导致各种严重的神经系统并发症，包括严重的精神发育迟滞和脑损伤、精神疾病、癫痫发作和其他认知问题。由于20世纪60年代和70年代初实施的新生儿筛查工作，发达国家几乎所有40岁以下的北京大学患者在出生时就被诊断出来。目前，PKU可以通过限制Phe的饮食来管理，辅以营养替代产品，如配方奶粉和特殊制作的食品；然而，大多数患者很难坚持严格的饮食，达到达到充分控制血液Phe水平所需的程度。
Kuvan获准在美国、欧盟和其他国际市场(不包括日本)销售。在某些国际市场，Kuvan也被批准用于治疗原发性BH4缺乏症，或仅被批准用于治疗原发性BH4缺乏症，这是一种与北京大学不同的疾病。
Kuvan的仿制版本在世界各地的几个国家和地区都有，包括在美国的多个仿制版本。我们还意识到，制造商正在几个司法管辖区挑战我们与Kuvan相关的专利组合，KUVAN的一个仿制版本已经获得了EMA的批准，尽管它还没有商业化。有关Kuvan的仿制药在美国和国际市场构成的风险的讨论，请参阅本年度报告第I部分，表格10-K第1A项中的“风险因素”。
帕伦齐克
Palynziq是一种聚乙二醇化的重组苯丙氨酸解氨酶，通过皮下注射降低血液中苯丙氨酸浓度。Palynziq是我们批准的第二种治疗北大的药物。Palynziq被批准在美国上市，用于现有管理下血液苯丙氨酸浓度不受控制大于600微mol/L的PKU成年患者。Palynziq还被批准在欧盟和澳大利亚为16岁及以上的患者销售，这些患者的血液苯丙氨酸控制不充分(血液苯丙氨酸浓度超过600微mol/L)，尽管之前有可用的治疗方案。
Palynziq只能通过Palynziq风险评估和缓解策略(REMS)计划在美国上市，该计划是FDA要求的，以降低使用该产品时的过敏反应风险。我们的REMS计划的重要要求包括：
•处方医生必须通过注册参加REMS计划并完成培训而获得认证；
•处方医生必须使用Palynziq开可自动注射的肾上腺素；
•药房必须通过REMS计划的认证，并且必须只向被授权接受Palynziq的患者配发Palynziq；
•患者必须注册参加REMS计划，并接受认证处方医生关于过敏反应风险的教育，以确保他们了解使用Palynziq治疗的风险和益处；以及
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•在服用Palynziq期间，患者必须随时准备好可自动注射的肾上腺素。
请参阅本年度报告第I部分第1A项表格10-K中的“风险因素”，以了解REMS计划所带来的风险。
布伦努拉(Brineura)
Brineura是一种重组人三肽基肽酶1(TPP1)，用于治疗巴顿病的一种形式的CLN2患者。CLN2是一种不治之症，进展迅速，通常会导致患者在10-12岁前死亡。患者最初是健康的，但在大约三岁时开始下降。我们估计全世界存在多达1200至1600个病例。Brineura是第一个被批准减缓CLN2病儿童行走障碍进展的疗法，也是欧盟首批通过加速审查程序的疗法之一。
Brineura通过脑室内输液(ICV)给药，并打算与注射器或其他递送系统等递送装置结合使用。有关组合产品的更多信息，请参阅本年报10-K表格中的“政府法规-产品营销和促销法规-组合产品”。
Brineura已获准在美国(3岁及以上)、欧盟(从出生起的所有年龄段)和其他国际市场销售。
沃克佐戈
Voxzogo(以前称为伏沙利肽)是一种每日注射一次的C型利钠肽(CNP)类似物，用于治疗软骨发育不全，软骨发育不全是人类最常见的不成比例矮小形式。在软骨发育不全患者中，由于成纤维细胞生长因子受体3基因(FGFR3)功能突变的获得，软骨内骨生长受到负调控，软骨内骨生长是骨组织形成的重要过程。Voxzogo作为FGFR3下游信号通路的正向调节因子，促进软骨内骨生长。
Voxzogo于2021年8月和2021年11月分别获准在欧盟和巴西上市，这两种情况下都有两岁及以上的患者使用开放生长板。2021年11月，FDA加速批准Voxzogo在美国用于5岁及以上的开放式生长板患者。FDA向我们发放了一张与Voxzogo加速批准相关的罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)，该凭证赋予了随后的药物申请优先审查的权利，否则这些药物申请将没有资格获得优先审查。PRV计划旨在鼓励开发治疗罕见儿科疾病的新药和生物制品。2022年2月9日，我们宣布，我们达成了一项最终协议，出售我们获得的与Voxzogo加速批准一次性支付1.1亿美元相关的PRV。这笔交易仍需遵守惯常的成交条件，包括反垄断审查。Voxzogo于2021年9月在欧盟和美国分别于2021年9月和12月上市，预计2022年第一季度在巴西上市。
我们继续研究Voxzogo治疗软骨发育不全儿童的安全性和有效性。2022年2月23日，我们宣布了Voxzogo治疗5岁以下患有软骨发育不全的婴幼儿的第二阶段随机、双盲、安慰剂对照临床试验的结果。52周时，与安慰剂相比，52周时服用Voxzogo的结果在身高(根据年龄和性别调整)和年化增长速度方面倾向于服用Voxzogo，而在整个研究人群中，比例没有恶化。安全性概况与第三阶段研究中年龄较大的儿童和产品标签人群大体一致。严重不良事件(SAE)在安慰剂组(18%)高于接受Voxzogo治疗的儿童(7%)。所有的SAE，包括治疗组中婴儿猝死综合征的致命事件，被研究调查人员认为与治疗无关。据报道，在治疗组中，睡眠呼吸暂停事件略有增加，严重程度为轻度或中度，不需要停止治疗。当睡眠研究和磁共振成像数据可用时，将对这些事件进行全面评估。我们打算启动与监管卫生当局的讨论，讨论下一步努力扩大这一年轻群体获得Voxzogo治疗的机会。此外，我们目前正在招募患者参加我们的第二阶段随机开放临床试验，Voxzogo用于患有危及生命的枕大孔受压的婴儿和幼儿，这些儿童需要接受颈髓减压手术的风险增加。
此外，由华盛顿特区的国家儿童医院赞助的一项由研究人员发起的研究目前正在招募患者，该研究旨在调查具有特定遗传形式的矮小儿童的Voxzogo。
阿杜拉齐姆
Aldurazyme是一种高度纯化的蛋白质，它被设计成与人类α-L-艾杜糖醛酸酶的自然形式相同，α-L-艾杜糖醛酸酶是一种溶酶体酶，通常需要分解GAG。MPS I是一种进行性和致衰性遗传性疾病，目前尚无其他药物治疗，其原因是α-L-艾杜糖醛酸酶缺乏。患有MPS I的患者通常会逐渐恶化，并经历多种严重和衰弱的症状，这些症状是由于体内所有组织中碳水化合物残留物的积聚造成的。这些症状包括：生长抑制，智力发育迟缓和倒退(病情严重)，肝脾肿大，关节畸形和缩小。
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其主要症状包括运动范围受损、心血管功能受损、上呼吸道阻塞、肺功能下降、耳部和肺部感染频繁、听力和视力受损、睡眠呼吸暂停、身体不适和耐力下降。
我们通过与赛诺菲的合作开发了Aldurazyme。根据我们与赛诺菲的合作协议，我们负责制造Aldurazyme并将其供应给赛诺菲。根据销售量的不同，赛诺菲将按Aldurazyme的全球净销售额支付39.5%至50%不等的款项。赛诺菲和我们是BioMarin/Genzyme LLC的成员，这是一家各占50%股份的有限责任公司(BioMarin/Genzyme LLC)，该公司：(1)持有与Aldurazyme和其他合作产品相关的知识产权，并向我们和赛诺菲免费许可所有此类知识产权，使我们能够根据与BioMarin/Genzyme LLC相关的协议行使我们的权利和履行我们的义务，以及(2)从事相互选择和
Aldurazyme被批准在美国、欧盟和其他国际市场营销。
临床发展计划
我们的临床开发计划摘要如下：
临床发展计划
目标
指示
舞台
丙戊酸可可基因罗沙帕韦甲型重度血友病临床3期
BMN 307北大
临床1/2期
BMN 255原发性高草酸尿
临床1/2期
Valoctocogene Roxparvovec
Valoctocogene roxparvovec是一种腺相关病毒(AAV5)载体药物开发候选者，旨在恢复严重血友病A患者的凝血因子VIII血浆浓度。血友病A，也称为凝血因子VIII缺乏症或经典血友病，是一种由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的遗传性疾病。根据世界血友病联合会严重程度血友病A的排名，第VIII因子活性水平的正常范围在50%至150%之间，以血液中正常因子活性的百分比表示，轻度血友病A的第VIII因子活性水平的范围在5%至40%之间，中度血友病A的第VIII因子活性水平的范围在1%至5%之间，而重度血友病的第VIII因子活性水平的范围小于1%。患有血友病A的人不能有效地形成血块，轻微受伤就有出血过多的风险，有可能危及他们的生命。患有严重血友病的人经常自发出血到肌肉或关节。
2021年7月21日，我们宣布了我们之前报道的Valoctocogene roxparvovec用于治疗成人严重血友病A的开放标签第1/2期研究结果的更新。6e13Vg/kg的5年更新和4e13Vg/kg队列的4年更新显示了valoctocogene roxparvovec的持续治疗益处。两个队列中的所有参与者自从接受了单剂量的丙戊酸基因罗沙帕韦克治疗后，一直没有接受第八因子预防性治疗。此外，两组患者的累积平均年化出血率(ABR)均为1或更低，且低于治疗前基线水平。
2022年1月9日，我们宣布了为期两年的valoccogene roxparvovec用于治疗成人严重血友病A的全球第三阶段研究的TOPLINE结果，2022年2月4日，我们宣布了为期两年的分析的更多细节。所有134名研究参与者都接受了单剂量的valoctocogene roxparvovec治疗，并进行了至少24个月的随访。在一项非干预性前瞻性基线观察研究中，112名参与者参加了一项预先指定的组，在服用丙戊酸基因罗沙帕韦克(翻转人群)后，中位随访时间为110周，年出血率(ABR)显著降低4.1次/年(p值
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除了上述正在进行的valoctocogene roxparvovec的1/2期和3期研究外，我们还有其他多项关于valoctocogene roxparvovec的临床研究正在进行中。我们最近完成了一项3b期、单臂、开放标签研究，目的是评估valoctocogene roxparvovec 6e13 vg/kg剂量与预防性皮质类固醇治疗严重血友病a患者的疗效和安全性。我们正在进行一项1/2期研究，剂量为6e13 kg/vg的valoccogene roxparvovec，目标是给大约10名参与者注射预先存在的aAV5抗体，以及另一项1期研究。
总体而言，valoctocogene roxparvovec仍然具有良好的安全性，在1/2期和3期研究中，所有剂量的参与者总体上都能很好地耐受。没有参与者开发出因子VIII、恶性肿瘤或血栓栓塞事件的抑制剂。在所有研究中，与valoctocogene roxparvovec相关的最常见的不良反应发生在早期，包括短暂的输液相关反应和肝酶轻度到中度升高，没有长期的临床后遗症。在第三阶段研究的第二年，没有新的安全信号出现，也没有报告与治疗相关的SAE。大多数患者在第一年停止使用任何皮质类固醇(CS)，在第二年逐渐停止使用CS的其余患者中没有与CS相关的严重不良事件。
2020年2月20日，我们宣布fda接受我们的valoctocogene roxparvovec用于治疗成人严重血友病a的BLA优先审查。2020年8月18日，fda向我们的valoccogene roxparvovec治疗成人严重血友病a的bla发出了一封完整的回复信(Crl)。在CRL中，fda提出了一项新的要求，要求提供我们正在进行的第三阶段研究中所有研究参与者的两年随访安全性和有效性数据。我们计划与FDA会面，讨论重新提交我们的BLA，包括要求的两年数据分析。BLA重新提交的目标是在2022年第二季度。如果FDA认为我们的重新提交是对CRL的完全回应，我们预计重新提交之后FDA将进行为期6个月的审查程序。
EMA于2021年7月15日批准了我们重新提交的营销授权申请(MAA)。2021年5月，EMA批准了我们的加速评估请求。加速评估可能会缩短EMA人用药品委员会(CHMP)和高级治疗委员会(CAT)审查高级治疗药物产品(ATMP)的MAA的时间框架，尽管最初指定用于加速评估的申请可能会由于各种原因在审查期间恢复到标准程序。批准加速评估的决定不会影响CHMP和CAT关于是否应该批准上市授权的最终意见。MAA提交的文件包括参加第三代8-1研究的134名受试者的安全性和有效性数据，所有这些受试者在使用valoccogene roxparvovec治疗后都接受了至少一年的随访，以及在正在进行的第1/2阶段剂量递增研究中，分别从6e13 Vg/kg和4e13 Vg/kg剂量队列进行了4年和3年的随访。我们最近还向EMA提交了我们的2年期3期数据。CHMP和CAT的意见预计将在2022年上半年提出，如果获得批准，该产品可能于2022年第二季度在欧盟推出。
Valoctocogene roxparvovec拥有FDA和EMA的孤儿药物称号。Valoctocogene roxparvovec也已被EMA接受为优先药物(Prime)计划。此外，FDA还授予valoccogene roxparvovec再生医学高级疗法(RMAT)称号和突破性疗法称号，旨在加快针对严重或危及生命的疾病和条件的药物的开发。
BMN 307
BMN 307是一种AAV5介导的基因疗法，旨在使PKU患者的血液Phe浓度水平正常化。我们测试了广泛的载体构建和组合，以优化载体并提高效价，使所选载体的效价提高了10倍。用BMN307治疗经过验证的PKU小鼠模型中的小鼠，结果显示Phe终生正常化，神经递质水平正常化。我们打算对BMN 307进行评估，以确定治疗的安全性，以及单剂BMN 307是否可以恢复PKU患者的自然Phe代谢，使血浆Phe水平正常化，并使其能够正常饮食。2020年1月13日，我们宣布FDA和英国药品和保健品监管机构(MHRA)分别获得IND资格和批准我们用于治疗PKU的BMN 307的临床试验申请(CTA)。2020年9月24日，我们宣布，我们已经给BMN 307的全球PHEarless 1/2阶段研究的第一名参与者注射了药物。2021年2月25日，我们宣布，基于鼓励降低PHE和在接受最低剂量治疗的研究参与者中观察到的安全信号，我们计划在BMN 307的PHEarless 1/2阶段研究中增加剂量。2021年9月，FDA暂停了我们的PHEarless研究。这一暂停是基于一个模型的临床前研究结果，该模型旨在了解BMN 307活性在携带两个生殖系突变的小鼠中的持久性，其中一个导致小鼠免疫缺陷。在63只接受治疗的动物中, 在最高剂量组(2e14Vg/kg)注射BMN307的7只动物中，有6只在给药52周后在肝脏尸检中发现肿瘤，证据表明AAV载体的部分整合到基因组中。24周时，所有小鼠均未见损伤。正在评估这些发现的临床意义，以确保安全和适当地使用BMN 307。到目前为止，我们还没有从我们的研究或科学文献中看到任何证据表明这些发现可以翻译给人类、小鼠以外的物种或其他基因治疗载体。这项耐久性研究是我们进行的多项临床前研究之一，并不是为了测试安全性而设计的。然而，当整合位点分析结果可用时，我们立即通知了FDA。FDA在接到通知后不久就启动了临床搁置，我们在得知FDA的决定后的下一个工作日之前宣布了搁置。2022年2月，FDA
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要求从更多的非临床研究中获得数据，以评估对人类研究参与者的理论致癌风险，这预计需要几个季度的时间。如果可用，我们将就该计划的下一步进行沟通。
BMN 307拥有FDA的孤儿药物称号和FDA的EMA和Fast Track称号。
BMN 255
BMN 255是一种小分子疗法，旨在治疗原发性高草酸尿症1型，这是慢性肾脏疾病的一个子集。BMN 255的IND是活跃的，我们正在为受试者提供剂量选择，预计在2022年下半年进行高级研究。我们相信，有效的口服生物利用型小分子药物，如BMN 255，可能能够显著减轻某些慢性肾脏疾病患者的疾病和治疗负担。

制造业
我们在位于加利福尼亚州诺瓦托的生产工厂为Aldurazyme、Naglazyme、Palynziq和Voxzogo生产活性药物成分(API)。我们在爱尔兰科克香巴利的制造工厂为Brineura和Vimizim生产原料药。这些设施已经过检查，并证明符合当前的良好制造规范(CGMP)，令FDA、欧盟委员会(EC)和其他国家的卫生机构满意。
我们与第三方签订了生产Kuvan原料药的合同。我们所有的产品制造(包括瓶子、注射器、片剂和粉末)和大多数包装作业都是由合同制造商完成的。我们希望继续与外部服务提供商签订合同，提供某些制造服务，包括药品、药品和我们产品的包装业务。我们的所有设施和任何第三方制造商的设施都将接受定期检查，以确认是否符合适用法律，并必须通过检查，然后我们才能生产用于商业销售的药品。第三方制造商的设施要接受定期检查，以确认是否符合适用法律，并且必须通过cGMP认证。我们相信，我们目前与第三方制造商和供应商达成的协议提供了充足的运营能力，以支持对这些产品的预期临床和商业需求。在某些情况下，制造过程的某些方面只有一家经批准的合同制造商。在这种情况下，我们试图通过供应协议、维持安全库存和其他适当的策略来防止供应中断。
2017年7月，我们启用了位于加利福尼亚州诺瓦托的商业规模基因治疗制造设施，在那里我们进行了valoctocogene roxparvovec和BMN 307的cGMP生产，以支持临床开发活动和预期的商业需求。该设施有可能生产多种基因治疗产品，以满足全球商业需求，具体取决于剂量和生产组合。该设施持有GMP证书，其生产工艺已根据国际协调会议制定，以便于在全球范围内向卫生当局注册供人使用的药品的技术要求。
原料
生产我们的产品和候选产品所需的原材料和供应品在某些情况下可从一个供应商处获得，在另一些情况下可从多个供应商处获得。在原材料只能通过一家供应商获得的情况下，该供应商可以是唯一来源(我们唯一认可的供应来源)，也可以是单一来源(除其他来源外，我们唯一认可的供应来源)。我们已采取政策，试图在可行的范围内尽量减少我们的原材料供应风险，包括维持更高的原材料库存水平，并实施多种原材料采购战略，特别是关键原材料的采购战略。虽然到目前为止，我们在从供应商那里获得原材料方面没有遇到任何重大延误，但我们不能保证未来我们不会面临其中一家或多家供应商的短缺。
销售及市场推广
我们已经建立了一个商业组织，包括一支销售队伍，直接在美国、欧洲、南美和某些其他重要市场为我们的产品线提供支持。对于其他选定的市场，我们已经与其他公司签署了协议，作为我们所有产品的分销商，但Aldurazyme除外。这些协议中的大多数通常授予分销商在该地区销售产品的权利，并有义务确保商业销售或指定患者销售获得所有必要的监管批准。目前正在评估更多市场，未来可能会签署更多协议。
赛诺菲拥有在全球分销、营销和销售Aldurazyme的独家权利，并被要求独家向我们购买其要求。
在美国，我们的产品(不包括alduazyme)通过我们的商业团队销售，包括销售代表和支持人员，他们推广我们的产品，直接销售给适合每个人的专科医生。
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产品。在美国以外，我们的销售代表和支持人员负责销售我们的产品(Aldurazyme除外)。我们相信，随着2022年的温和变化，我们的销售队伍规模将合适，能够有效地接触到我们产品直接营销市场的目标客户。任何未来产品的推出，如果获得批准，很可能需要扩大我们的商业组织，包括我们的销售队伍，在美国和国际市场。
我们利用第三方物流公司来储存和分销我们的产品。此外，我们还使用第三方供应商，如广告公司、市场研究公司以及市场营销和其他销售支持相关服务的供应商来协助我们的商业活动。
顾客
我们的Brineura、Kuvan、Naglazyme、Palynziq、Vimizim和Voxzogo客户包括有限数量的专业药店和终端用户，如医院和非美国政府机构。我们还将Brineura、Kuvan、Naglazyme、Palynziq、Vimizim和Voxzogo销售给我们的授权分销商和全球某些较大的药品批发商，这些批发商充当我们和最终用户之间的中间商，通常不会大量储存我们的产品。然而，在某些国家，政府对Naglazyme和Vimizim下了大笔定期订单。这些订单的时间可能不一致，并可能导致我们的收入在每个季度之间产生重大差异。Palynziq目前根据REMS计划通过有限数量的认证专业药店在美国分销。2021年期间，我们44%的净产品收入(不包括Aldurazyme)来自三个客户。赛诺菲是Aldurazyme的唯一客户，负责向第三方营销和销售Aldurazyme。
竞争
生物制药行业发展迅速，竞争激烈。在行业内，有许多上市和私营公司，包括制药公司和生物技术公司，它们已经或可能很快启动项目，以获得我们的产品和候选产品旨在治疗的相同适应症。此外，大学和非营利性研究机构可能在同一疾病领域有早期和临床研究项目。我们的竞争对手可能比我们更有优势，因为我们拥有更多的财政或科学资源，更低的劳动力和其他成本，或者因为更多的员工和更强大的组织结构。我们的竞争对手在药品制造、临床前和临床研发、监管事务、营销、销售和分销方面拥有丰富的经验。他们追求广泛的专利组合和其他知识产权，以保护他们正在开发的产品。他们的产品可能会因为一个或多个因素而超过我们，包括临床前和临床开发的更快进展、更低的制造成本、更高的安全性和有效性、更低的定价、更强的专利保护以及更好的营销、销售和分销能力。在这种情况下，我们的产品和候选产品如果获得批准，可能无法获得显著的市场份额，因此，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。
除了Kuvan(面临仿制药竞争，如下所述)，我们的产品目前在美国或欧盟市场上没有经过批准的直接竞争对手；然而，其他公司正处于新产品和仿制药的开发阶段。我们的产品和候选产品有来自正在开发的产品的潜在竞争，这些产品要么使用与我们的计划相似的技术，要么使用不同的治疗策略。以下是我们产品和候选产品的一些未来可能的主要竞争对手的摘要，但下面的信息可能不包括所有潜在的竞争对手。
商业产品
Alduazyme，Naglazyme和Vimizim
在粘多糖病领域，几家公司正在研究使用小分子、基因疗法和其他新技术进行治疗。用于治疗MPS I的Aldurazyme有来自ArmaGen公司、JCR制药有限公司、Orchard治疗公司、Regenxbio公司的临床阶段候选产品的潜在竞争，以及包括Immusoft公司的一种候选产品在内的早期候选产品的潜在竞争。用于治疗MPS VI的Naglazyme有来自Invenva S.A.的临床阶段候选产品和其他早期潜在候选产品的潜在竞争。Vimizim用于治疗MPS IVA，在早期阶段有来自雅诗阁制药公司(Esteve PharmPharmticals，S.A.)和其他潜在候选公司的临床前候选产品的潜在竞争。
布伦努拉(Brineura)
用于治疗CLN2的Brineura有来自Regenxbio公司和罗氏集团的临床前候选产品的潜在竞争。
库万和帕林齐克
目前在美国或欧盟市场上还没有其他批准的非仿制药用于治疗PKU。但是，Kuvan的通用版本在世界各地的几个国家/地区都有，其中包括
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我们还意识到，制造商正在几个司法管辖区挑战我们与Kuvan相关的专利组合，Kuvan的一个仿制版本已经获得EMA的批准，尽管它还没有商业化。有关Kuvan的仿制药在美国和国际市场构成的风险的讨论，请参阅本年度报告第I部分，表格10-K第1A项中的“风险因素”。Kuvan和Palynziq还面临来自Homology Medicines公司、雀巢健康科学公司、PTC治疗公司和Synlogic公司的临床阶段候选产品的潜在竞争，以及来自Codexis公司、Generation Bio公司、Jnana治疗公司、LogicBio治疗公司、Moderna治疗公司、桑加莫治疗公司和SOM创新生物技术公司的早期候选产品的潜在竞争如本Form 10-K年度报告中的“竞争-候选产品-BMN 307”中所述。
沃克佐戈
用于治疗软骨发育不全的Voxzogo可能会面临来自Ascendis Pharma A/S公司、辉瑞公司和QED治疗公司(BridgeBio Pharma公司的子公司)正在开发的临床阶段产品的竞争。以及来自包括Astellas Pharma Inc.在内的其他公司的临床前候选产品。
临床发展计划
丙戊酸可可基因罗沙帕韦
Valoctocogene roxparvovec是一种治疗严重血友病A的候选基因治疗产品，它面临着来自罗氏集团销售的一种新型双特异性抗体、市面上销售的重组第VIII因子替代疗法以及临床阶段计划的潜在竞争，包括拜耳股份公司、辉瑞公司、罗氏集团、Sangamo治疗公司、武田制药有限公司正在开发的候选基因治疗产品以及其他公司的候选临床前产品，包括Freeline治疗有限公司和uniqure公司。赛诺菲公司和赛诺菲公司正在开发临床上治疗血友病A的新型非因子替代产品候选产品。
BMN 255
BMN 255是治疗原发性高草酸尿1型(慢性肾脏疾病的一种子集)的候选小分子产品，具有来自Alnylam制药公司的上市产品、Allena制药公司、BridgeBio制药公司、Dicerna制药公司(Novo Nordisk A/S的子公司)的潜在竞争对手。以及来自其他公司的临床前候选产品，包括Amarna治疗公司和Chinook治疗公司。
BMN 307
BMN307是治疗PKU的候选基因疗法产品，它面临着来自PTC治疗公司、Homology Medicines公司、雀巢健康科学公司、Synlogic公司的临床阶段候选产品的潜在竞争，以及早期候选产品的潜在竞争，包括Generation Bio Co.、LogicBio治疗公司、Moderna治疗公司、Sangamo治疗公司和SOM创新生物技术公司的候选产品。
专利、专有权与监管排他性
我们的成功有赖于支持我们未来收入来源的知识产权组合，并为我们的竞争对手设置障碍。我们正在通过以下方式维持和建立我们的专利组合：提交新的专利申请；起诉现有的申请；以及许可和获得新的专利和专利申请。此外，我们寻求通过一系列积极的法律机制(包括注册、转让、保密协议、材料转让协议、研究合作和许可)来保护我们对专有技术、商业秘密和商标的所有权。
美国专利和大多数外国专利一般自最早申请之日起20年内有效。在1995年6月8日之前申请的美国专利，如果晚于20年的话，有效期可以到发证之日起17年。在某些情况下，专利期限可能会延长，以弥补在监管审查所要求的治疗药物期间丢失的部分期限，或者，在美国，由于美国专利商标局(USPTO)在起诉申请方面的拖延，专利期限可能会被延长，以弥补在监管审查过程中丢失的部分期限，对于美国来说，这是因为美国专利商标局(USPTO)在起诉申请方面的拖延。在美国，根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(俗称《哈奇-瓦克斯曼法案》)，涵盖FDA批准的药物的专利有资格延长专利期(最长5年，但从产品批准之日起不超过14年)，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。外国专利的期限和展期根据当地法律的不同而有所不同。在欧盟，补充保护证书(SPC)可用于将专利期延长至最多五年，以补偿监管审查期间失去的专利保护。虽然所有欧盟成员国都必须提供SPC，但SPC必须在每个国家的基础上申请和批准。有限的例外适用于最高人民法院授予的保护。
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下表按地区、一般主题(包括成分、治疗方法和批准用途、生产和提纯方法、药物成分和临床配方)和最新有效期列出了我们除Aldurazyme以外的产品的未完成专利和最重要的专利申请。关于Aldurazyme，我们的最后一项专利已于2020年11月到期。具有相同或更早到期日的一项或多项专利可能属于相同的一般主题，并未在下表中单独列出。我们继续在美国和其他地区寻求更多专利和专利期限延长，涵盖我们产品的各个方面，如果发布，专利专有权可能会延长到下表所列的到期日之后。
产品领土
专利号
一般题材
专利到期
布伦努拉(Brineura)美国8,029,781治疗方法
July 3, 2023(1)
9,044,473脑脊液给药治疗方法2032年2月18日
10,279,015配方；试剂盒May 5, 2036
欧盟1,673,104药物成分2024年8月30日
16793229.2(2)
制剂May 5, 2036
库万欧盟
3138566(2)
用于每日一次给药方案的治疗2024年11月7日
2545939; 用于每日饭后治疗一次。April 11, 2028
3461503
用于餐后治疗
April 11, 2028
Naglazyme美国6,866,844组合物；处理方法；生产；提纯2022年11月7日
7,713,709抗体检测July 20, 2028
欧盟1565209; 2327414组合物；药物组合物；用于治疗酶缺乏症2023年11月7日
帕伦齐克美国7,534,595组合物；处理方法
August 16, 2027 / May 24, 2032(3)
10,221,408提纯2031年2月3日
9,557,340抗体检测试验July 30, 2029
欧盟2,152,868组合物；药物组合物
May 23, 2028 / May 23, 2033(4)
2531209; 3025728配制；提纯2031年2月3日
维米齐姆(7)
美国8128925组合物；处理方法April 10, 2030
8765437提纯；配制；处理方法2032年1月10日
欧盟2,245,145组合物；用于治疗April 30, 2029
2,595,650提纯；组合物；用于治疗；制剂July 22, 2031
沃克佐戈美国8,198,242成分、治疗方法
June 11, 2030(5)
9,907,834制剂2036年8月1日
10,646,550临床治疗方法2036年8月1日
欧盟2,432,489成分、治疗方法
May 20, 2030(6)
(1)根据已批予的专利期延长(PTE)。
(2)专利申请。
(3)我们为这项专利申请了专利专利权，如果获得批准，专利有效期将延长到2032年5月24日。
(4)我们为这项专利申请了SPC，到目前为止，我们已经在某些欧洲国家收到了将专利有效期延长至2033年5月23日的SPC，这些国家包括奥地利、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、爱沙尼亚、法国、希腊、匈牙利、爱尔兰、冰岛、意大利、拉脱维亚、立陶宛、卢森堡、马耳他、荷兰、挪威、西班牙、斯洛文尼亚和瑞典。
(5)我们为这项专利申请了专利专利权，如果获得批准，专利有效期将延长到2035年5月20日。
(6)我们为这项专利申请了SPC，如果获得批准，专利有效期将延长到2035年5月30日。
(7)我们申请了SPC这项专利，到目前为止，我们已经收到了SPC，以延长某些欧洲国家的专利有效期，包括奥地利、保加利亚、塞普拉斯、捷克、丹麦、爱沙尼亚、芬兰、法国、希腊、
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冰岛、爱尔兰、意大利、拉脱维亚、立陶宛、卢森堡、荷兰、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、瑞士，至2029年4月30日。

除专利保护外，我们的某些产品在下列日期之前在美国和欧盟享有监管排他性：
商业产品
美国
孤儿
药效
排他性
期满 (1)
美联航
州政府
生物学
排他性
期满(2)
欧洲人
友联市
孤儿药
排他性
期满(1)
布伦努拉(Brineura)202420292027
帕伦齐克202520302029
维米齐姆过期20262024
沃克佐戈待定不适用2031
(1)请参阅本年报表格10-K内的“政府规例-其他规例-指定孤儿药物”以作进一步讨论。
(2)参见“政府法规-其他法规-美国生物制品的排他性”。在这份表格10-K的年度报告中供进一步讨论。
关于我们的临床候选产品，我们相信我们拥有必要的知识产权，可以让我们承担这些候选产品的开发。我们的某些候选产品所在的治疗领域是学术组织和第三方多年来广泛研究和开发的主题，如果我们在这些治疗领域的一个或多个候选产品成功获得监管批准并随后商业化，他们可能会控制专利或其他知识产权，这些专利或其他知识产权可能会对我们不利。我们不断评估其他人在这些领域的知识产权，以确定其他人是否可能对我们提出侵权索赔。如果我们确定第三方拥有可能影响我们自由销售化合物的能力的知识产权，我们在确定如何最好地为任何此类候选产品的商业化做准备时会考虑一些因素。在做出此决定时，除其他事项外，我们还会考虑我们候选产品的开发阶段、我们和我们的外部法律顾问是否相信他人的知识产权有效、我们是否侵犯他人的知识产权、是否以商业合理的条款获得许可、我们是否会寻求挑战他人的知识产权、以及如果我们被发现侵犯他人的知识产权，我们是否会寻求挑战他人的知识产权以及由此产生的不利后果的可能性和责任。
政府监管
美国、欧洲国家和其他国家政府当局的监管是我们产品开发、制造、商业化、定价和报销的重要因素。我们的行业受到联邦、州、地方和非美国的严格监管。我们的产品需要得到FDA、欧盟委员会(根据EMA发布的科学意见)和其他国家相应机构的批准才能上市。不遵守适用的美国和外国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准待决的NDA或BLAS、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停或撤销营销、生产或分销授权、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。
美国和欧盟的审批流程
满足FDA和欧盟的上市前审批要求通常需要多年时间，实际需要的时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。美国和欧盟的药品开发通常包括临床前实验室和动物试验，向相关监管机构提交申请(例如，美国的IND或欧盟的CTA)，该申请必须在临床试验开始之前生效，以及充分和受控的人体临床试验，以确定药物对于寻求上市批准的每个适应症的安全性和有效性。2022年1月31日，欧盟第536/2014号法规(CTR)在欧盟全面适用。CTR建立了一个集中的申请程序，由将进行审判的成员国的一个国家主管部门(NCA)牵头审查申请的某些方面，而其他NCA的参与程度低于根据第2001/20/EC(CTD)号指令建立的前一个制度。CTD确实在欧盟推出了第一套关于临床试验的协调规则，但导致了不同国家制度的拼凑。通过CTR的目的是为了在整个欧盟引入一套更统一的临床试验授权规则。这种授权仍然涉及要进行试验的每个欧盟成员国的国家监管当局和道德委员会。不过，有关程序现已简化，以便更迅速、更无缝地授权和部署在一个以上欧盟成员国进行的多中心试验。更多
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具体地说，CTR允许主办方依赖一份提交CTA的文件，而不管审判在多少个成员国进行，并基于一份统一的申请。此外，根据CTR，监管审批的截止日期被缩短，以期加快授权过程。CTR还建立了一个欧盟门户网站，该门户网站将作为提交与临床试验相关的数据和信息的单一入口点。在过渡期内，CTD将继续与CTR并行适用。
临床前试验包括实验室评估和动物研究，以评估该产品的特性和潜在的药理、药代动力学和毒性。临床前试验的实施必须符合FDA和/或欧盟以及国家法规和要求，包括良好的实验室操作规范(GLP)。作为IND或CTA的一部分，临床前试验的结果以及其他信息(包括有关产品化学、制造和控制的信息以及拟议的临床试验方案)由适用的管理机构进行审查。在IND或CTA提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，如生殖毒性和致癌性的动物试验。在CTA或IND获得批准，或在等待一段时间后生效，以及适用的机构审查委员会(IRBs)或道德委员会满意地完成适当的审查之前，我们不能在相关司法管辖区启动临床试验。
临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，给健康志愿者或患者使用正在研究的新药。临床试验必须符合适用的法规、良好的临床实践(GCP)以及详细说明试验目标和用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准的协议。每个涉及对患者进行检测的协议和后续的协议修正案必须作为IND的一部分提交给FDA，并作为新的CTA的一部分提交给欧盟的相关监管机构。
监管机构认为临床试验未按适用要求进行或者对临床试验患者构成不可接受的风险的，可以随时责令暂停或者永久停止临床试验，或者给予其他处罚。IRB/道德委员会还可要求因未能遵守IRB/道德委员会的要求而暂时或永久停止现场的临床试验，或施加其他条件。为支持NDA、BLAS或MAA获得上市批准而部署的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。通常，我们进行如下三个阶段的人体临床测试计划：
•第一阶段--在将该药物首次引入健康的人体受试者或患者之前，对该药物进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下评估有效性的早期证据。
•第二阶段--通常是在有限的患者群体中进行试验，以确定药物对特定适应症的有效性、剂量耐受性和最佳剂量，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性。
•第三阶段--通常在地理上分散的临床试验地点，在较大数量的患者中获得有关临床疗效和安全性的额外信息。
在完成所需的临床测试后，将准备一份申请并提交给适用的监管机构。在产品开始销售之前，申请必须得到适用的监管机构的批准。在欧洲经济区(即欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威)，有两种类型的营销授权(MA)，即：(I)“联盟”MA，由欧盟根据EMA的人用药品委员会的积极意见，通过所谓的“集中程序”颁发，并产生在整个欧洲经济区有效的单一营销授权；和(Ii)“国家MA”，由主管的NCA颁发，仅涵盖范围。对于某些类型的产品，如：(I)源自某些生物技术过程的医药产品，(Ii)指定的孤儿医药产品，(Iii)含有用于治疗某些疾病的新活性物质的医药产品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他自身免疫功能障碍、病毒性疾病等，是强制性的；以及(Iv)高级治疗医药产品(如基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物)。NDA、BLA或MAA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编，以及建议的标签等。在美国，除非FDA批准豁免，否则每个NDA或BLA在提交时都要缴纳巨额使用费。同样，在欧盟，提交MAA需要支付费用。, 只有在有限的情况下才能获得豁免。FDA和EMA最初审查了申请门槛，确定其足够完整，可以进行实质性审查。监管机构可以要求提供补充信息，但不受理备案或验证申请。一旦提交被接受，适用的机构就开始进行深入审查。对于FDA来说，标准审查申请的审查期通常是额外的10个月，而对于药物的优先审查，即FDA认为解决了重大未得到满足的需求并与现有疗法相比有显著改善的药物，审查期通常是额外的6个月。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑在审查期间提交的新信息或关于提交中已提供的信息的澄清。FDA还可以将新产品的申请或出现安全性或有效性难题的产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，进行审查、评估，并就申请是否应被批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。在FDA评估之后
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在NDA/BLA中提供的信息，它会签发一封批准信或一封完整的回复信。一封完整的回复信概述了提交中的不足之处，可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些不足之处已经解决，并且NDA/BLA已经重新提交，FDA将重新启动审查。如果它对这些缺陷已经解决感到满意，FDA将签发一封批准信。
在欧盟的中央程序下，环境评估机构对MAA进行评估的最长期限为210天。这不包括所谓的计时停顿，在此期间，申请人须提供额外的书面或口头资料，以回应CHMP提出的问题。在审查期结束时，CHMP向欧共体提供意见。如果意见是有利的，欧盟委员会可以通过批准销售授权的决定。如有负面意见，公司可以自收到负面意见之日起15日内要求对申请进行复审。然后，该公司有60天的时间向CHMP提供要求重新检查的详细理由。在提供这些信息的60天内，CHMP必须重新审查其意见。欧盟委员会几乎在所有情况下都遵循CHMP的建议。在特殊情况下，CHMP可能会在不超过150天的时间内对MAA进行加速审查。这通常是从公共健康的角度，特别是从治疗创新的角度来看，该产品具有重大意义的时候。
在审查期内，FDA和/或欧洲当局通常可以检查一个或多个临床场所和/或赞助商，以确保符合GCP规定，也可以同样检查一个或多个生产药物的设施，以确保符合cGMPs规定。FDA和欧盟委员会都不会批准该产品，除非依从性令人满意，并且申请中包含的数据提供了大量证据，证明该药物在所研究的适应症中是安全有效的。
快速审批指定和加速审批
FDA被要求促进用于治疗严重或危及生命的疾病的药物的开发和加快审查，这些药物没有有效的治疗方法，并且显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。根据FDA的快速通道计划，候选新药的赞助商可以在候选药物的IND提交的同时或之后，要求FDA将特定适应症的候选药物指定为快速通道药物。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选药物是否有资格获得快速通道指定。
除了其他好处，如使用替代终点的能力和与FDA的更大互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track药物的NDA或BLA部分的审查。如果申请人提供并且FDA批准了提交剩余信息的时间表，并且申请人支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查申请的时间段目标直到NDA或BLA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤销该指定。
根据快速通道计划和FDA的加速审批条例，FDA可以批准一种治疗严重或危及生命的疾病的药物，该药物比现有治疗提供有意义的治疗益处，其依据是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏，临床终点可能合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。在临床试验中，替代终点是对疾病或状况的实验室或临床体征的测量，替代对患者感觉、功能或生存情况的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究或通过上市后研究确认临床益处，将允许FDA加速将该药物撤出市场。所有根据加速法规批准的候选药物的宣传材料都要经过FDA的事先审查。
突破性治疗指定
FDA还被要求加快开发和审查申请批准的药物，这些药物旨在治疗严重或危及生命的疾病或条件，如果初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的情况。根据突破性疗法计划，新药候选药物的赞助商可以要求FDA在候选药物IND提交的同时或之后，将特定适应症的候选药物指定为突破性疗法。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选药物是否有资格获得突破性治疗指定。
自适应途径
急诊室有一种适应性路径方法，允许患者在高度医疗需求的情况下及早和渐进地获得药物。为了实现这一目标，设想了几种方法，包括例如识别患有严重疾病的小规模人群，在这些人群中，药物的效益-风险平衡可能是有利的，或者更多地利用现实世界的数据
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在适当的情况下支持临床试验数据。自适应路径概念主要适用于医疗需求高的地区的治疗，这些地区很难通过传统途径收集数据，而且大型临床试验将不必要地暴露出不太可能从药物中受益的患者。这一方法建立在现有欧盟法律框架内已经到位的监管程序的基础上。这些包括：科学建议；同情使用；有条件MA；患者登记和其他药物警戒工具，允许收集现实生活中的数据，并为每种药物制定风险管理计划。
如果产品在市场上立即上市的好处被认为超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险，那么在提交全面的临床数据之前，可能会批准有条件的MA。在紧急情况下，在没有提供全面的临床前或药物数据的情况下，也可以批准此类医药产品的MA。根据这一程序，一旦有足够的数据证明药物的益处大于风险，授权后的保障和控制措施到位，就可以授予MA。这一程序还可以与开发有前景的药物期间对数据的滚动审查相结合，以进一步加快其评估速度。有条件的MA通常要履行每年审查一次的义务。其中包括完成正在进行的研究或进行新研究的义务，以确认风险-收益平衡是有利的。有条件的MA有效期为一年，可以续签。
Prime计划
EMA启动了Prime监管计划，以加强对针对未得到满足的医疗需求的疗法开发的支持。该倡议的重点是那些可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势，或者使没有治疗选择的患者受益的药物。这些疗法被认为是欧盟内部的优先药物。通过Prime，EMA为药物开发人员提供早期、主动和强化的支持，以优化有关治疗益处和风险的可靠数据的生成，并加快对药物应用的评估。

规范产品营销和促销
上市批准授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的特定处方信息。作为NDA或BLA批准的一个条件，FDA可能要求REMS，以帮助确保药物的好处大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素，如针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测和患者登记簿的使用。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在初步营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。类似的规则也适用于美国以外的地区。例如，在欧盟批准的产品可能需要遵守授权后要求，例如执行授权后功效研究(PAES)或授权后安全研究(PASS)的义务，作为MA的条件，或其他风险最小化措施(RMM)，例如教育计划或受控访问计划，这些要求有时可能因欧盟成员国而异。

关于制造标准的规定
FDA和世界各地的其他监管机构在批准产品上市之前，对产品制造和测试中使用的设备、设施、实验室和工艺进行监管和检查。如果在获得FDA和其他机构(如欧盟)的批准后，我们对制造设备、地点或工艺进行了重大更改，则可能需要额外的监管审查和批准。我们还必须遵守美国食品药品监督管理局(FDA)和其他监管机构通过其设施检查计划执行的cGMP规定和产品具体规定。FDA和世界各地的其他监管机构在获得初步批准后，会定期对我们的设备、设施、实验室和流程进行复查。

组合产品
FDA将组合产品定义为由两个或两个以上受监管成分组成的产品(例如，生物和/或药物和设备)。生物制品/药物和设备各有自己的法规要求，组合产品可能有额外的要求。例如，在欧盟，如果打算给药的设备与该医药产品一起销售，形成一个单一的整体产品，该单一整体产品专门用于给定的组合，并且不能重复使用，则该单一整体产品被作为医疗产品进行监管。此外，欧盟医疗器械立法为医疗器械制定的相关一般安全和性能要求也适用于此类组合产品的器械部件。我们的一些产品符合组合产品的资格，并受适用框架的监管，我们预计我们的一些候选流水线产品也将在该框架下接受评估，以获得监管部门的批准。
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审批后法规要求
在获得批准后，FDA和世界各地的监管机构将对产品实施某些批准后的要求。例如，FDA和欧洲当局密切监管批准产品的批准后营销和促销，包括针对直接面向消费者的广告(在欧盟禁止使用我们的产品等处方药)、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。此外，如果一家公司通过加速批准途径获得了产品的原始批准，该公司通常将被要求进行上市后的验证性试验，以验证和描述支持完全批准的临床益处。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能会导致产品的上市批准被撤回。
经批准的产品只能根据经批准的适应症和经批准的标签的规定进行销售。更改已批准申请中规定的某些条件，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，可能需要提交FDA或欧盟委员会(视情况而定)并获得其批准，然后才能实施更改。新适应症的NDA/BLA或MAA补充剂通常需要与原始申请相似的临床数据，审查NDA/BLA或MAA补充剂的程序和行动与审查NDA/BLA和MAA类似。
上市批准后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA或EC/EMA还可能要求上市后测试(称为第4阶段测试)、风险评估和缓解策略以及监督，以监控批准产品的影响或对可能限制产品分销或使用的批准施加条件。此外，质量控制以及制造、包装和标签程序必须在获得批准后继续符合cGMP。药品和生物制品制造商及其某些分包商受到FDA、EMA/NCA的定期突击检查，在此期间，检查员审计制造设施，以评估cGMP的遵守情况。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在最初的营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。此外，美国的处方药制造商必须遵守“药品供应链安全法案”的适用条款，提供和接收产品跟踪信息，保持适当的许可证，确保他们只与其他获得适当许可的实体合作，并制定程序来识别和正确处理可疑和非法产品。同样，在欧盟，已经引入了严格的规则来打击药品造假，并确保药品贸易受到严格的控制。确保这一点所需的措施包括：在药品的外包装上设置唯一的识别符和防篡改装置，对有效药物成分的进口实行严格的规定，以及对批发商的记录保存要求。

美国和欧盟以外的审批法规
对于在美国和欧盟以外的市场营销，我们的产品必须遵守非美国监管机构对我们产品的人体临床测试和营销审批的要求。这些要求因司法管辖区而异，可能与美国和欧盟的要求不同，可能需要我们执行额外的临床前或临床测试。获得必要批准所需的时间可能比FDA或EC批准的时间长或短。在美国以外的许多国家，第三方付款人(包括政府付款人和私人保险计划)提供的定价、承保范围和报销也需要批准。

其他规例
生物制品在美国的独家经营权
2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)是2010年患者保护和平价医疗法案的一部分，该法案经2010年医疗保健和教育协调法案(修订后的PPACA)修订后，为被证明与FDA许可的参考生物制品“生物相似”或“可互换”的生物制品开辟了一条简短的审批途径。生物相似性足以参考先前FDA许可的产品，要求在使用条件、给药途径、剂型和强度方面没有差异，生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。如果没有美国卫生与公众服务部部长的豁免，生物相似性必须通过分析研究、动物研究和至少一项临床研究来证明。为了达到更高的互换性标准，赞助商必须证明，生物相似产品可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次使用的产品，在参考产品和生物相似产品之间切换的风险不大于维持患者服用参考产品的风险。第一个生物相似产品于2015年根据BPCIA获得批准，第一个可互换产品于2021年获得批准。与生物制品较大且往往更为复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造过程。, 对实施构成了重大障碍，FDA仍在评估这些障碍。参考生物被授予12年的专有权，从参考产品首次获得许可之日起算，自参考产品获得许可之日起4年内不得提交生物类似物的申请。根据简化的批准路径提交的被确定为可与参考产品互换的第一个生物产品具有针对互换性的发现的排他性。
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对于具有相同使用条件的其他生物制品，在(I)第一个可互换生物相似物首次商业化销售一年后，(Ii)如果没有专利挑战，第一个可互换生物相似物获得批准后18个月，(Iii)以第一个可互换生物相似物申请人为胜诉对象的参考生物制剂专利诉讼解决后18个月，或(Iv)在42个月内专利诉讼正在进行的情况下，第一个可互换生物相似物的申请获得批准后42个月。
欧盟的数据排他性和市场排他性
欧盟为所有含有新活性物质(NAS)的产品提供市场和数据独占性的机会，这些产品已获得MA(如化学、生物或放射性药物，此前未在欧盟授权为医用产品)。这些产品获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。数据专有期防止仿制药或生物相似申请者在欧盟申请仿制药或生物相似MA时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。市场排他期阻止成功的仿制药或生物相似申请者将其产品在欧盟商业化，直到参考产品在欧盟获得最初MA的十年后。如果在十年的前八年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，那么整个十年的市场专营期最多可以延长到十一年。在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有的疗法相比可以带来显著的临床益处。
孤儿药物名称
孤儿药物指定是由FDA和欧盟委员会授予用于治疗罕见疾病或疾病的药物，在美国，孤儿药物的定义是在美国的流行率低于20万人。在欧盟，如果赞助商能够证明：该药物旨在诊断、预防或治疗(1)危及生命或慢性衰弱的疾病，相当于大约25万人或更少的人，或(2)危及生命的疾病，他们认为，如果没有孤儿身份带来的激励措施，该药品在欧盟的销售不可能产生足够的回报来证明必要的投资是合理的，这是一种严重的虚弱或严重和慢性的疾病，而且如果没有孤儿身份带来的激励措施，该医药产品在欧盟的销售不太可能产生足够的回报。对于这两个标准中的任何一个，申请人必须证明没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗相关疾病的方法，或者，如果存在这种方法，该医药产品将对受该疾病影响的人有重大好处。孤儿药物指定必须在提交上市申请之前申请，而且在欧盟，它必须保持到授予MA的时候。如果在为该产品授予MA时确定该产品不再符合孤儿标准，那么在欧盟确实失去了孤儿称号。
孤儿药物指定不会缩短监管审查和批准过程。然而，如果一种孤儿药物后来获得了其指定的适应症的批准，相关监管机构可能不会批准任何其他针对同一适应症上市的申请，除非在非常有限的情况下，在美国为7年，在欧盟为10年(根据第1901/2006号法规，对于符合商定的儿科研究计划(PIP)的药物，可延长至12年)，此外，在开发和监管审查过程中，欧盟还提供一系列其他好处，包括研究方案的科学援助，通过覆盖所有成员国的集中营销授权程序进行授权，并减少或取消注册和营销授权费。在美国，孤儿药物指定的好处包括对某些研究的税收抵免，以及免除NDA/BLA申请使用费。在某些情况下，孤儿药品独家营销权可能会丧失，例如，如果指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药品。在欧盟，如果原始孤儿医药产品的MA持有人同意，或者如果原始孤儿医药产品的MA持有人不能提供足够的数量，在监管专营期内，可以向具有相同孤儿适应症的类似医药产品授予MA。如果第二个申请人能够证明其医药产品比原来的孤儿医药产品更安全、更有效或在临床上更好，也可以向具有相同孤儿适应症的类似医药产品授予MA。此外，在下列情况下，市场专营期可以缩短至六年, 在第五年结束时，可以根据现有证据证明，不再满足将其指定为孤儿药物的标准，例如，如果最初的孤儿药物已经变得足够有利可图，不足以证明维持市场排他性是合理的。
医疗改革
美国联邦和州政府继续提出并通过旨在监管医疗行业的立法，包括寻求直接或间接监管药品定价的立法。有关更多信息，请参见第1A项。风险因素“政府医疗改革可能会增加我们的成本，并对我们的收入和运营结果产生不利影响。”
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其他监管要求
除了FDA对药品营销的限制外，近年来还应用了其他几种州和联邦法律来限制制药行业的某些商业和营销行为。这些法律包括反回扣、虚假声明、患者数据隐私和安全以及透明度法规。
联邦反回扣法令禁止在知情和故意的情况下提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗计划可报销的任何医疗项目或服务的回报。PPACA修改了联邦反回扣和某些其他刑事医疗欺诈法规的意图要求，使个人或实体不再需要实际了解这些法规或违反这些法规的具体意图即可实施违规。这项法规被解释为适用于药剂制造商与处方者、购买者和处方管理人之间的安排。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护某些常见活动免受起诉或其他监管制裁，但例外情况和安全港的范围很窄，涉及旨在诱使开处方、购买或推荐的薪酬的做法如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。
联邦虚假索赔法律禁止任何人在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或在知情的情况下做出虚假陈述或导致虚假索赔得到支付。PPACA修订了法规，以便政府可以断言，根据虚假索赔法的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。最近，几家制药和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，罪名是涉嫌抬高药价，它们向定价服务机构报告，定价服务机构反过来被政府用来设定医疗保险和医疗补助报销费率，以及涉嫌向客户免费提供产品，预期客户会为产品向联邦计划收费。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假声明法。
1996年的联邦健康保险可携性和责任法(HIPAA)规定，除其他外，执行欺诈任何医疗福利计划的计划或做出与医疗事务有关的虚假陈述，都要承担刑事和民事责任。经“健康信息技术促进经济和临床健康法”及其实施条例修订的HIPAA还对某些类型的个人和实体规定了保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面的义务，包括强制性合同条款。
联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、医生助理、某些类型的高级执业护士和教学医院以及适用的制造商和适用的团购组织支付或以其他方式转移价值有关的信息，每年向CMS所有权和团购组织报告
大多数州也有类似于联邦反回扣法令和虚假申报法的法规或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何都适用。现在有几个州要求制药公司报告与药品营销和促销有关的费用，并报告向这些州的个别医生支付的礼物和付款，而其他州则禁止各种其他与营销相关的活动。其他州要求提交或披露某些定价信息。还有一些州要求公布与临床研究及其结果相关的信息。此外，包括加利福尼亚州、康涅狄格州、内华达州和马萨诸塞州在内的州要求制药公司实施合规计划或营销代码。目前，还有几个州正在考虑类似的提案。遵守这些法律既困难又耗时，不遵守这些州法律的公司将面临民事处罚。根据这些联邦和州法律，制裁可能包括重大处罚，包括行政和刑事制裁、民事罚款、损害赔偿、罚款、交还、将公司排除在联邦医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务、刑事罚款、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、缩减运营和监禁。
我们所受的美国《反海外腐败法》(FCPA)禁止公司和个人从事某些活动，以获取或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向任何非美国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。英国等其他国家也有类似的法律，限制向公共和私人当事人支付不正当款项。许多国家都有法律禁止在各自的国家内进行这些类型的支付。例如，在欧盟，统一规则禁止向卫生保健专业人员(HCP)赠送礼物、金钱好处或实物福利，除非这些礼物、金钱好处或实物福利不昂贵，并且与医学或药剂业有关。同样，严格的规则也适用于促销活动中的招待。根据这些规则，已经出台了一系列行业指导方针，有时还引入了在个别欧盟成员国实施的国家法律，以打击向HCP支付不当款项或其他价值转移，以及一般可能具有广泛促销性质的诱因。从历史上看，制药公司一直是《反海外腐败法》(FCPA)和其他反腐败及类似措施的目标
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调查以及媒体的广泛关注，有时会给这些公司带来巨额罚款、形象和其他成本。
定价和报销
由于使用我们产品的患者疗程昂贵，我们产品的销售在很大程度上取决于第三方付款人(包括政府付款人和私人保险计划)提供的保险和报销的可用性和范围。政府可能会监管我们产品的获取、价格或报销水平，以控制成本或影响我们产品的使用水平，而私营保险公司可能会受到政府报销方法的影响。
第三方付款人仔细审查并越来越多地质疑药品价格，检查他们的医疗必要性，审查他们的成本效益。私营公司的报销费率根据第三方付款人、保险计划和其他因素而有所不同。一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。此外，确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设定产品价格或确定该付款人将为该产品支付的报销费率的过程分开。为我们的产品获得保险和足够的补偿可能特别困难，因为在医生监督下使用的药物往往价格较高。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们无法维持足够高的价格水平，从而从产品开发投资中获得足够的收入。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计这将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们或我们的协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。
在美国以外，我们的产品由不同的付款人支付，政府是主要的付款来源。欧盟和许多其他地区的报销必须在国家/地区的基础上进行谈判，在许多国家，在定价和/或报销获得批准之前，该产品不能商业化推出。在许多国家，政府密切监管药品定价和报销，在决定一种产品是否会得到报销以及如果是的话，支付多少钱方面往往有很大的自由裁量权。与政府当局谈判价格可能会推迟我们产品的商业化。许多国家的支付者使用各种成本控制措施，包括参考其他国家的价格，并利用这些参考价格来制定自己的价格，强制降价和回扣。这种国际拼凑的价格管制导致各国的价格不同，我们的产品从价格较低的市场进行了一些跨境贸易。即使在谈判价格之后，随着时间的推移，各国也经常要求或要求对价格和其他让步进行调整。
美国上市药品的政府定价和报销计划。
医疗补助、340亿美元药品定价计划和医疗保险
联邦法律要求，作为根据联邦医疗补助(Medicaid)和联邦医疗保险(Medicare)B部分让其产品获得联邦补偿的条件，制药制造商必须为其承保门诊药物的所有单位向州医疗补助计划支付回扣，这些药物分发给联邦医疗补助受益人，并由州医疗补助计划根据服务收费安排或通过管理医疗组织支付。这一联邦要求是通过制造商和卫生与公众服务部部长之间的医疗补助药品回扣协议来实现的。CMS管理医疗补助药品回扣协议，其中规定，制药商将每季度向每个州的医疗补助机构支付回扣，并按月和季度报告某些价格信息。回扣是基于制造商向CMS报告的承保门诊药物的价格。对于非创新者产品，通常是根据ANDA销售的仿制药，退税金额是本季度平均制造商价格(AMP)的13%。AMP是(1)由零售社区药店直接支付给制造商的价格和(2)由批发商支付给零售社区药店的药品价格的加权平均值。对于创新者产品(即在NDA或BLAS下销售的药品)，返点金额为该季度AMP的23.1%或该AMP与该季度最优价格之间的差额。最好的价格实质上是非政府实体可以获得的最低价格。创新者产品还可能需要额外返点，其依据是产品在给定季度的AMP超过通胀调整后的基线AMP的金额(如果有的话)，对于大多数药物来说，AMP是上市后第一个完整季度的AMP。自2017年以来, 非创新者产品也会受到额外的退税。到目前为止，药品的回扣金额一直被限制在AMP的100%；然而，从2024年1月1日起，这一上限将被取消，这意味着制造商可以为一单位药品支付高于制造商收到的药品平均价格的回扣金额。
参与医疗补助药品退税计划的条款规定，有义务在必要时纠正前几个季度报告的价格。任何此类修正都可能导致额外或较少的返点责任，具体取决于修正的方向。除了追溯回扣，如果制造商被发现故意向政府提交虚假信息，联邦法律还规定了对未能提供所需信息、迟交所需信息和虚假信息的民事罚款。
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制造商还必须参加名为340B药品定价计划的联邦计划，以便联邦资金可用于支付医疗补助和联邦医疗保险B部分项下制造商的药物。根据该计划，参与计划的制造商同意向某些安全网医疗保健提供者收取不超过其承保门诊药物的既定折扣价。折扣价的确定公式由法规定义，并基于上文讨论的医疗补助药品返点计划下计算的AMP和单位返点金额。制造商被要求每季度向卫生资源和服务管理局(HRSA)报告定价信息。HRSA还发布了关于计算最高价格的规定，以及对每一次明知和故意向340B覆盖实体收取过高费用的情况施加民事罚款的规定。
联邦法律还要求制造商每季度向CMS报告有关根据联邦医疗保险B部分单独报销的药物定价的数据。这些通常是药物，如注射产品，“意外”给医生服务，通常不是自行给药。制造商提交的定价信息是向医生和供应商报销联邦医疗保险B部分涵盖的药品的基础。与联邦医疗补助药品返点计划一样，联邦法律规定对未能提供所需信息、迟交所需信息和虚假信息的医生和供应商进行民事罚款。
联邦医疗保险D部分为老年人和残疾人提供处方药福利。联邦医疗保险D部分受益人在其承保范围(初始承保限额和灾难性承保开始点之间)有一个缺口，即联邦医疗保险不覆盖其处方药费用，称为承保缺口。然而，从2020年开始，联邦医疗保险D部分受益人在达到初始承保限额后支付25%的药品费用-与达到该限额之前他们负责的百分比相同-从而缩小承保差距。缩小覆盖差距的成本由创新者公司和政府通过补贴承担。每家根据NDAS或BLAS批准的药品制造商都必须签订联邦医疗保险D部分承保缺口折扣协议，并为在承保缺口内分发给联邦医疗保险受益人的药品提供70%的折扣，以便其药品由联邦医疗保险D部分报销。
美国联邦合同和定价要求
制造商还被要求将其承保药物(通常是根据NDAS或BLAS批准的药物)提供给一般事务管理局(General Services Administration)联邦供应时间表(FSS)的授权用户。该法律还要求制造商为退伍军人事务部、国防部、海岸警卫队和公共卫生服务(包括印度卫生服务)购买其承保药品提供大幅折扣的FSS合同定价，以便获得联邦资金，用于根据某些联邦计划报销或购买制造商的药品。这四家联邦机构承保药品的FSS定价不得超过联邦最高价格(FCP)，该价格至少比前一年的非联邦制造商平均价格(Non-FAMP)低24%。非FAMP是销售给批发商或其他中间商的承保药品的平均价格，扣除任何降价。
制造商报告的非FAMP、FCPS或FSS合同价格的准确性可能会受到政府的审计。在政府对不准确的补救措施中，有一种是根据这些不准确向四个指定的联邦机构补偿任何多收的费用。如果制造商被发现故意报告虚假价格，除了政府可以采取的其他惩罚措施外，法律还规定对每件不正确的产品处以巨额民事罚款。最后，制造商必须在FSS合同提案中披露等于或低于建议的FSS价格的所有商业定价，在授予FSS合同后，制造商必须根据FSS合同降价条款的条款，监督某些商业降价，并将相应的降价扩大到政府。对于未能正确披露商业定价和/或延长FSS合同降价，政府可采取的补救措施包括补偿因此类遗漏可能导致的任何FSS多收费用。
临床试验信息的披露
FDA监管产品(包括药品和生物制品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。在某些情况下，这些试验结果的披露可能会在试验结束后最多推迟两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。在欧盟，要求公开披露开发数据，特别是临床试验数据的趋势越来越大。这些数据传统上被视为机密商业信息(CCI)；然而，根据欧盟采取的政策，提交给MAAS EMA的临床研究数据，包括临床前数据和患者水平数据，可能需要公开披露。欧盟新的临床试验立法CTR证实了这一点，根据CTR，临床试验申请和所有相关文件被上传并存储在由EMA管理的临床试验信息系统(CTIS)中。CTR确认了透明度原则，规定除非根据一系列有限的例外情况证明保密是正当的，否则储存在这类系统中的信息是可以公开获取的。这些例外--因此--将在欧盟进行狭义解释，包括对CCI的保护，特别是通过考虑适用产品的市场准入机构的地位；然而，这些例外包括对CCI的保护，特别是通过考虑适用产品的MA的地位；, 在当局得出结论认为披露信息符合压倒一切的公众利益的情况下，CCI被推翻。欧洲联盟法院的判例法也
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确认对为支持MAA而提供给EMA的包含临床和临床前数据的文件没有普遍的机密性推定。
儿科适应症
在美国，根据2007年“儿科研究公平法”(PREA)，NDA或BLAS或NDA或BLAS的补充剂必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该药物对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规或法规另有要求，否则PREA不适用于已被授予孤儿药物指定的适应症的任何药物。“儿童最佳药品法”(BPCA)为NDA的赞助商提供了额外的6个月的市场独占期，即所有形式的含有活性部分的药物的所有未到期专利或非专利专有权，如果赞助商在规定的时间内提交FDA根据BPCA特别要求的儿科研究结果。BPCIA为BLAS的赞助商提供额外6个月的延长，如果符合BPCA的条件，所有形式的含有活性部分的生物制剂的所有未到期的非专利市场独占权。
在欧盟，开发新医药产品的公司必须同意EMA的PIP，并必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非EMA应申请人的请求批准延期或豁免(例如，因为相关疾病或状况只发生在成人中)。当MA持有者打算为已经获得授权的医药产品增加新的适应症、药物形式或给药途径时，PIP要求也适用。产品的MAA必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果，除非适用豁免或已批准延期，在这种情况下，儿科临床试验必须在晚些时候完成。一旦按照PIP进行了所有商定的研究和措施，产品就有资格根据补充保护证书(如果在批准时有效)获得6个月的保护延长，或者对于孤儿医药产品，有资格将孤儿市场专有权延长两年。这项儿科奖励是根据特定条件发放的。这些条件包括申请人证明已遵守PIP中包含的所有措施，产品特性摘要以及包装传单(如果适用)反映了符合该PIP进行的研究结果，以及该产品在所有成员国获得授权。在儿科人群中进行研究的奖励可以授予，而不管按照商定的PIP产生的信息未能导致儿科适应症的授权的事实。
私隐及保安法例
我们在全球范围内受到有关隐私和数据保护的各种法律法规的约束。这些法律法规涉及个人数据的收集、存储、处理、使用、披露、传输和安全。有关隐私和数据保护的立法和监管环境正在不断演变和发展，因为这些问题在全球各国受到越来越多的关注。例如，我们受2018年5月25日生效的欧盟一般数据保护条例GDPR的约束。GDPR要求只为GDPR或当地法律规定的特定、明确和合法的目的收集个人数据，然后只能以与这些目的一致的方式处理这些数据。所收集和处理的个人数据必须充分、相关且与收集和处理的目的相关，必须安全保存，不得转移到欧洲经济区以外(除非采取了某些措施以确保足够的保护水平)，并且不得保留超过收集目的所需的时间。GDPR还要求处理个人数据的公司实施适当的技术措施，以确保最适当的安全水平，这可能取决于不同的因素，如处理的个人数据的类别、最新水平、实施成本和处理的性质、范围、背景和目的，以及自然人权利和自由的可能性和严重性不同的风险。此外，GDPR要求处理个人数据的公司采取一定的组织措施，以确保它们有足够的记录、政策、安全、培训和治理框架，以确保数据主体的权利得到保护。, 包括根据需要响应来自数据对象的投诉和请求。举例来说，“个人资料披露条例”要求我们向资料当事人作出更详细的披露、要求我们披露处理个人资料的法律依据、规定在何种条件下才可取得有效的处理同意、规定在大规模处理敏感个人资料(即健康资料)时须委任一名资料保护主任、在整个欧洲经济区强制规定违反资料通知，以及在与服务供应商或合作伙伴订立合约时施加额外责任。此外，如果公司处理、控制或以其他方式使用“特殊类别”的个人数据(包括患者的健康或医疗信息、基因信息和生物特征信息)，则适用更严格的规则，进一步限制公司在法律上获准处理这些数据的情况和方式。
我们还必须遵守于2020年1月1日生效的2018年加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act)。我们开展业务的其他司法管辖区也制定或提出了类似的法律和/或法规。不遵守这些法律可能会导致重大处罚，根据GDPR，罚款最高可达2000万欧元或上一财政年度全球年营业额的4%，以金额较高者为准。

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人力资本
截至2021年12月31日，我们在全球拥有3045名全职员工，其中1336名在运营，692名在研发，516名在销售和营销，501名在管理。截至2021年12月31日，在3045名全职员工中，2105名员工在美国和加拿大，940名员工在其他非美国国家，其中756名在欧洲和中东，120名在拉丁美洲，64名在亚太地区。我们还利用临时工来填补短期职位，以满足我们的业务和制造业需求。自从新冠肺炎疫情爆发以来，我们的全球员工中有很大一部分是远程工作的，最近一些员工自愿回到我们的办公室。我们在美国和爱尔兰的部分员工继续在现场工作，为制造和实验室运营提供支持。
多样性、公平性和包容性
在BioMarin，偏见、种族主义和不宽容是不可接受的。我们致力于组织各个方面的多样性、公平性和包容性(DEI)，包括招聘、晋升和发展实践。截至2021年12月31日，少数族裔占我们在美国员工的45%。在全球范围内，我们50%的劳动力是女性，我们在董事及以上级别的职位中有46%是由女性担任的。我们致力于继续努力确保包括领导层在内的所有职位的多样性。
我们将坚定不移地致力于培育一个体现平等和包容的社区，并致力于让每个员工都感受到倾听、尊重和重视。这一承诺是一种文化价值观，我们相信，吸收和鼓励来自不同背景和经验的员工的不同观点有助于我们更好地实现我们的业务目标和目的。2020年，我们成立了DEI员工咨询委员会，帮助我们定义DEI路线图，并确保在我们如何建设最具包容性的环境时，考虑到不同年龄、任期、性别、性取向、种族、民族、级别和地点的员工的观点。我们还继续支持和增加我们的员工资源组的数量，这些组为代表不足的组的员工建立社区。
我们很荣幸能被公认为首选公司。2022年1月，我们连续第二年被人权运动(Human Rights Campaign)评为女同性恋者、男同性恋者、双性恋者、变性人和同性恋者(LGBTQ)平等的最佳工作场所，公司平等指数得分100%，这是美国衡量与LGBTQ工作场所平等相关的公司政策和做法的最重要的基准调查和报告之一。
薪酬、福利和福利
我们提供有竞争力的薪酬和福利，以吸引和留住优秀人才，并支持员工的整体福利。我们的总奖励薪酬方案包括具有市场竞争力的工资、赚取奖金或销售佣金的潜力、股权、医疗福利、退休储蓄计划、带薪休假和探亲假、健身和健康计划、免费流感疫苗接种以及员工援助计划和其他精神健康服务。
为了应对新冠肺炎疫情，我们制定了全面的全球计划，为所有员工建立了明确和标准化的新冠肺炎政策、安全协议和通信。我们实施了重大变革，我们认为这些变革最符合我们的员工和我们所在的社区的利益。这些措施包括让我们的大多数员工在家工作，同时为继续进行关键现场工作的员工和最近自愿回到我们办公室的员工实施额外的安全措施。我们还制定了一项政策，限制员工进行国内和国际非必要旅行。作为应对新冠肺炎疫情带来的变化的一部分，我们建立了额外的员工支持计划，以支持向远程工作的过渡，并为在职父母提供财务支持和休假。此外，还制定了政策和计划来帮助支持我们的员工，包括安全筛查、现场新冠肺炎测试，以及为那些因通勤成本上升、健身设施关闭、个人购买用品和设备以及增加育儿需求而产生额外费用的员工提供财务支持。
我们认为，人们应该根据自己工作的价值获得报酬，而不考虑种族、民族、性别或其他受保护的特征。为此，我们将薪酬与市场数据以及员工的经验、职能和绩效进行基准比较并捆绑在一起。我们定期审查我们的劳动力薪酬做法，并努力争取公平。具体地说，我们与独立的第三方专家合作，定期进行详细的薪酬公平评估，以确定性别和种族/民族是否对整个组织的薪酬水平产生重大影响。此薪酬公平性分析是根据员工的总薪酬进行的，包括基本工资、奖金和股本。如果我们发现整个组织中存在任何薪酬差距，我们通常会进行调整以缩小这些差距。我们的经理们还接受了如何识别和防止招聘、绩效管理和薪酬决策中的歧视的培训。
专业成长与发展
我们帮助员工发展技能和能力，以支持BioMarin的成长和创新。我们不断投资于员工的职业发展，并为他们提供广泛的发展机会，包括面对面的、虚拟的和自我指导的学习、指导、移动培训和外部发展。我们为我们的员工提供特定于职业的服务
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除了我们的学费报销计划外，还可以通过公司赞助的项目提供培训、资源和支持发展机会。我们还为我们的高潜力员工提供各种领导力培训和管理课程。
患者和社区联系
我们正在努力支持我们在世界各地的当地社区，通过开发项目来激励和丰富我们的患者群体以及我们生活和工作的地区。我们通过各种外展和项目积极接触代表性不足的人群。我们与位于旧金山湾区的非营利性组织Biotech Partners合作，致力于帮助生物技术领域代表性不足的学生通过课堂教学和带薪实习获得经验。此外，我们还与健康职业连接(Health Career Connection)建立了合作关系，该组织是一家全国性非营利性组织，通过为来自代表性不足和资源匮乏社区的有前途的本科生提供带薪实习计划、健康公平学者计划和校友职业发展计划，培养下一代多元化、变革性的健康、公平和种族正义领袖。通过我们的稀有学者计划，我们每年向患有罕见疾病的学生颁发奖学金。
其他信息
我们于1996年10月在特拉华州注册成立。我们的主要执行办事处位于加利福尼亚州圣拉斐尔林达罗街770号，邮编：94901，电话号码是(415506700)。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、委托书、当前的Form 8-K报告以及根据1934年“证券交易法”(经修订)第13(A)或15(D)条提交或提交的那些报告的修订版，在以电子方式提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)后，在合理可行的范围内尽快可在www.BMRN.com免费下载。这些报道和其他信息可以通过美国证券交易委员会的网站www.sec.gov获得。我们网站中包含的信息不是本报告或我们向美国证券交易委员会提交的任何其他报告的一部分。
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第1A项。风险因素
一个投资于我们的证券涉及高度风险。我们所处的行业充满活力，瞬息万变，其中包含许多风险和不确定性。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。其他风险和不确定性，包括我们目前认为不是实质性的风险和不确定性，可能会影响我们的业务。如果以下讨论的任何风险实际发生，我们的业务、财务状况、经营业绩或现金流可能会受到重大不利影响。这可能会导致我们证券的价值下降，您可能会损失全部或部分投资。

业务和运营风险
新冠肺炎疫情可能会继续对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。
新冠肺炎疫情已导致旅行限制、隔离、“在家工作”和“就地避难”命令，并导致世界各地的某些企业长时间关闭，包括我们开展业务的许多国家。我们的全球收入来源主要是需求中断，如错过患者输液和新患者延迟开始治疗，我们的整体业务运营受到新冠肺炎大流行的影响，我们预计2022年大流行将继续对我们的财务业绩和业务产生不利影响。新冠肺炎大流行(或任何未来的大流行)对我们业务和运营的各个方面(包括收入、费用、储备和津贴、制造、临床试验和研发成本)以及这些影响的持续时间的持续影响是高度不确定和难以预测的。
新冠肺炎大流行已经并可能继续对我们的产品开发计划产生不利影响，包括临床前研究和临床试验操作。我们一直、也可能继续无法按最初计划启动或继续进行临床试验，原因是医院资源针对大流行的优先顺序、由于医疗服务提供者和工作人员被转用于治疗新冠肺炎患者或他们更多地接触新冠肺炎而难以招聘和留住他们、患者可能不愿登记或继续参加试验因为担心在现场接触新冠肺炎，或者由于隔离或旅行限制阻碍患者流动或以其他方式中断医疗服务导致患者无法遵守临床试验方案。例如，由于新冠肺炎相关并发症，我们经历了某些临床试验的延迟，不得不重新评估这些试验的预期时间表。此外，我们依赖独立的临床研究人员、合同研究组织(CRO)和其他第三方服务提供商来帮助我们管理、监控和以其他方式执行我们的临床前研究和临床试验，而大流行已经影响到我们的计划，可能会继续影响他们为我们的项目投入足够的时间和资源或前往现场为我们开展工作的能力。此外，新冠肺炎疫情已经并可能继续推迟必要的监管检查以及与监管机构就我们的候选产品进行的其他互动，这可能会推迟对我们监管提交的审查或批准。
新冠肺炎已经并可能继续影响我们采购材料和用品的能力，并可能对我们制造和分销候选产品和产品的能力产生不利影响。这场大流行已经并可能继续导致我们所依赖的第三方原材料和用品供应商的业务减少，或者以其他方式限制我们获得生产我们的疗法所需的足够材料和用品的能力。我们的制造设施和我们合同制造商的制造设施都位于受新冠肺炎疫情影响的地区，这可能会导致我们生产候选产品和产品的能力延迟或中断。如果我们或我们供应链或分销链中的任何第三方受到新冠肺炎疫情的不利影响，包括因要求关闭、人员短缺、生产放缓和交付系统中断等原因，我们的运营可能会中断，从而限制我们生产和分销用于临床试验和研发运营的产品以及用于商业销售的产品的能力。
我们的商业运营也一直受到并可能继续受到新冠肺炎疫情的不利影响。我们的许多产品都是在诊所或医院和/或由医疗保健专业人员通过输液给药的。治疗新冠肺炎患者已经成为许多医疗机构和工作人员的首要任务，因此我们的一些患者已经并可能继续很难接受我们的输液疗法。尽管我们正在与我们的患者社区和医疗保健提供者合作，在必要时寻找替代安排，例如在家中提供输液，但患者错过的我们产品剂量的收入以及新患者延迟开始治疗造成的收入损失将永远无法弥补。此外，一些患者可能会选择跳过输液，因为他们不想冒着接触新冠肺炎的风险，让医疗保健提供者在医疗机构或家里进行治疗。这场流行病还阻碍了我们寻找新患者并开始治疗这些患者的能力，它限制了我们的销售人员向经销商、医院、诊所、医生和药店推销我们产品的能力，这可能会对我们的收入和运营结果产生不利影响。此外，新冠肺炎疫情可能会对我们的员工和与我们有业务往来的公司的员工产生不利影响，从而扰乱我们的业务运营。对于工作不需要在现场工作的员工，我们已经实施了在家工作的政策。我们和与我们有业务往来的公司对在家工作的人员的更多依赖可能会对生产力产生负面影响，增加网络安全风险，造成数据可访问性问题，增加通信中断的风险, 或以其他方式扰乱或延误正常业务运营。对于工作需要在现场的员工，我们已采取预防措施以避免新冠肺炎在员工中传播，但我们不能保证我们的员工不会面临可能对我们的运营产生不利影响的疫情。
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虽然新冠肺炎大流行的长期经济影响和持续时间可能很难预测，但大流行已经并可能继续导致全球金融市场严重混乱，这可能会降低我们获得资本的能力，并可能对我们的流动性以及普通股和可转换票据市场的流动性和稳定性产生负面影响。此外，新冠肺炎疫情导致的经济衰退、进一步的市场调整或萧条可能会对我们的业务以及我们的普通股和可转换票据的价值产生实质性的不利影响。
就新冠肺炎疫情继续对我们的业务和财务业绩产生不利影响而言，它可能还会增加本风险因素一节中描述的许多其他风险，例如与我们在美国以外进行大量销售和运营有关的风险、受到外汇汇率变化的影响、我们的巨额债务、我们需要产生足够的现金流来偿还债务和为我们的运营提供资金、我们遵守规范我们债务的协议中包含的公约的能力以及我们股价的波动。
由于我们产品的目标患者人数很少，我们必须获得可观的市场份额，并保持较高的每位患者价格，才能实现并保持盈利能力。
我们的所有产品都是针对患者人数较少的疾病。因此，我们的人均价格必须相对较高，才能收回我们的开发和制造成本，实现并保持盈利。特别是对于Brineura、Naglazyme和Vimizim，我们必须在全球范围内营销，以实现该产品的重大市场渗透率。此外，由于每种疾病人群中的潜在患者数量较少，找到开始治疗的患者以实现该产品的显著市场渗透率是很重要的，我们还需要能够在较长一段时间内维持这些患者接受治疗。由于我们产品的预期治疗成本，我们可能无法以足够高的价格维持或获得足够的市场份额，以证明我们的产品开发努力和制造费用是合理的。
如果我们不能获得并保持第三方付款人对我们产品的足够的承保和补偿水平，我们的产品的销售将受到不利影响，或者我们的产品可能没有商业上可行的市场。
使用我们产品的患者疗程很贵。我们预计患者需要在更长的时间内接受治疗，一些产品需要在患者的整个生命周期内进行治疗。我们预计，大多数患者家属将没有能力自己支付这种治疗费用。如果没有第三方付款人的承保和报销，我们的产品就没有商业上可行的市场。此外，即使有一个商业上可行的市场，如果报销水平低于我们的预期，我们的收入和毛利率也会受到不利影响。
第三方付款人，如政府或私人医疗保险公司，会仔细审查并越来越多地挑战药品价格。私营公司的报销费率根据第三方付款人、保险计划和其他因素而有所不同。为我们的产品获得保险和足够的补偿可能特别困难，因为在医生监督下使用的药物往往价格较高。国际市场的报销制度因国家和地区的不同而有很大差异，必须逐个国家获得报销批准。
政府当局和其他第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，例如通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供预定的标价折扣，作为覆盖范围的条件，正在使用限制性处方和首选药品清单，以在竞争类产品中利用更大的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，美国的第三方付款人对药品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，不同的付款人对药品的承保和报销可能有很大不同。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别为每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将得到始终如一的应用或首先获得足够的补偿。
我们不能确定我们商业化的任何产品是否可以获得保险和报销，或者我们已经商业化的任何产品是否可以继续获得保险和报销，如果可以报销，报销的级别是多少。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。承保范围和报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化，或继续营销任何已经商业化的产品。
在欧盟(EU)和许多其他地区，报销必须在国家/地区的基础上进行谈判，在许多国家，在定价和/或报销获得批准之前，该产品不能商业化推出。每个国家完成谈判进程的时间都非常不确定，在一些国家，我们预计会超过12个月。即使在谈判达成价格之后，随着时间的推移，各国也经常要求或要求降低价格和其他让步。
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对于我们未来的产品，在我们准备好销售产品并实际谈判费率之前，我们不知道报销费率是多少。如果我们的产品不能获得足够高的报销率，它们可能在商业上不可行，或者我们未来的收入和毛利率可能会受到不利影响。
如果我们在产品销售方面不能成功竞争，我们可能无法产生足够的销售额来收回与产品计划开发相关的费用，或者无法证明继续营销产品的合理性，我们的收入可能会受到不利影响。
我们的竞争对手可能会开发、制造和销售比我们更有效或更便宜的产品。他们也可能比我们更快地获得监管部门对其产品的批准(包括那些具有孤儿药物名称的产品，这可能会阻止我们完全营销我们的产品)或在我们之前将其产品商业化。至于valoctocogene roxparvovec，如果候选产品获得批准，我们将面临一个高度发达和竞争激烈的血友病A治疗市场。当我们将valoctocogene roxparvovec商业化时，如果获得批准，我们可能会面临来自大型制药公司的激烈竞争，这些公司拥有广泛的资源，并在血友病A社区建立了良好的关系。如果我们不能成功竞争，我们的收入将受到不利影响，我们可能无法产生足够的销售额来收回与产品计划开发相关的费用，也无法证明继续营销产品是合理的。
疾病治疗方法的改变可能会减少对我们产品的需求，并对收入产生不利影响。
即使我们的候选产品获得批准，如果医生选择的疗程不包括我们的产品，这一决定也会减少对我们产品的需求，并对收入产生不利影响。例如，如果基因疗法被广泛应用于遗传病的治疗，酶替代疗法，如Aldurazyme，Naglazyme和Vimizim在MPS疾病中的使用可能会大大减少。此外，如果我们获得监管部门对valoctocogene roxparvovec的批准，valoccogene roxparvovec的商业成功在一定程度上仍将取决于医生、患者和基因治疗产品的医疗付款人是否普遍接受，特别是我们的候选产品，因为这是医学上必要的、具有成本效益的和安全的。治疗方法的改变可能是因为引进了其他公司的产品，或开发了新的技术或手术程序，这些技术或手术程序可能不会与我们的公司直接竞争，但会改变医生决定治疗某种疾病的方式。
如果我们不能开发新产品和候选产品，或者在收购、合资、许可或其他合作机会方面不能成功竞争，我们继续扩大产品线的能力以及我们的增长和发展将受到损害。
我们未来的增长和发展在一定程度上取决于我们从研发活动中成功开发新产品的能力。生物制药产品的开发是非常昂贵和耗时的，并且涉及到很大程度的风险。研究和开发计划的结果，特别是创新生物制药的结果，本质上是不确定的，可能不会导致任何产品的商业化。
我们的竞争对手与我们竞争，以吸引组织进行收购、合资、许可安排或其他合作。到目前为止，我们的几个以前和现在的产品计划是通过收购获得的，我们以前和现在的几个产品计划是通过许可或合作安排开发的，例如Aldurazyme、Kuvan和Naglazyme。这些合作包括向学术研究机构授权专有技术，以及与学术研究机构建立其他关系。我们未来的成功将在一定程度上取决于我们是否有能力发现更多的机会，并成功地就这些机会达成合作或收购协议。如果我们的竞争对手成功地与学术研究机构达成合作安排或许可协议，我们将被排除在追求这些具体机会的门外。因为这些机会都是独一无二的，我们可能找不到替代品。几家制药和生物技术公司已经在遗传病领域站稳脚跟。这些公司已经开始了许多药物开发项目，其中一些可能针对我们也瞄准的疾病，并已经与学术研究机构达成合作和许可安排，减少了可用的机会池。
大学、公立和私立研究机构也与我们竞争。虽然这些组织主要有教育或基础研究的目标，但他们可能会开发专有技术，并获得我们可能需要的专利，以开发我们的候选产品。我们将尝试许可这项专有技术(如果有)。我们可能无法以可接受的条款获得这些许可证(如果有的话)。如果我们不能在收购、合资和其他合作机会方面成功竞争，我们开发新产品和继续扩大产品线的能力可能会受到限制。
仿制药制造商销售Kuvan的仿制药已经并将继续对我们的收入造成不利影响，并可能导致Kuvan收入以比预期更快的速度下降。
Kuvan的仿制版本在全球多个国家/地区销售，包括美国的多个仿制版本。这种仿制药竞争已经并将继续对我们来自Kuvan的收入产生不利影响，我们不能
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准确预测Kuvan在这些国家的收入下降速度。我们还意识到，制造商正在几个司法管辖区挑战我们与Kuvan相关的专利组合，Kuvan的一种仿制药已经获得欧洲药品管理局(EMA)的批准，尽管它还没有商业化。如果这些专利挑战成功，或者如果制造商选择提供Kuvan的仿制版本，尽管我们现有专利，我们的收入可能会比预期下降得更快。
如果我们不能在我们宣布和预期的时间内实现预期的发展目标，我们候选产品的商业化可能会推迟，我们管理层的可信度可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。
出于规划的目的，我们估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间，这些目标有时被称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成科学研究和临床试验，以及提交监管文件。我们会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都基于各种假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大的不同，在许多情况下，原因超出了我们的控制。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，我们产品的商业化可能会延迟，我们管理层的信誉可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。
我们过去曾订立发牌安排，将来亦可能订立发牌安排，但我们未必能体会到发牌安排所带来的好处。
我们过去曾与第三者订立发牌安排，将来亦可能会这样做。我们可能无法获得证明特定许可合理的财务或战略利益，或者我们可能无法实现此类许可安排的好处。此外，发牌安排将各种努力、里程碑和专营权费以及其他义务强加于我们。如果我们未能履行当前或未来任何许可证项下的义务，我们的许可方可能有权终止这些许可协议，这可能会损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。此外，我们许可协议的对手方过去和将来可能会声称我们违反了许可协议，这可能会导致诉讼或其他纠纷，分散管理层对我们业务的注意力，并要求我们花费资源，还可能不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的许可。任何此类情况都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。
监管风险
如果我们未能获得监管部门的批准将我们的候选产品进行商业营销和销售，或者如果我们候选产品的审批被推迟，我们将无法从销售这些候选产品中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。
我们必须获得监管部门的批准，才能将我们的候选产品推向市场并进行销售。例如，在美国，我们打算商业化的每一种候选产品都必须获得食品和药物管理局(FDA)的批准，在欧盟，我们必须根据EMA人用药品委员会的意见，获得欧盟委员会(EC)的批准。FDA和EC的审批过程通常既漫长又昂贵，而且审批从来都不确定。为了获得监管部门的批准，我们必须首先通过临床前研究和临床试验证明我们的候选产品对于目标适应症是安全有效的。临床前研究和临床开发是漫长、昂贵和不确定的过程。临床试验的完成可能需要几年时间，在开发的任何阶段都可能失败。所需的时间长度根据候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途而有很大不同。临床前试验或临床试验的中期结果不一定能预测最终结果，早期临床试验中可接受的结果可能不会在以后的临床试验中重复。因此，不能保证我们的任何候选产品都会获得监管部门的批准。此外，不能保证一个监管机构批准我们的一个候选产品就意味着其他机构也会批准同一个候选产品。同样，监管机构可能会批准一种候选产品，其适应症比要求的要少或少。此外，监管部门可能不会批准我们的候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。
与我们与FDA和EMA的互动相比，我们与美国和欧盟以外的监管机构的互动较少。批准程序因国家而异，可能涉及额外的临床测试，获得批准所需的时间可能与获得FDA或EC批准所需的时间不同。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。FDA或EC的批准不能确保其他国家监管机构的批准，一个或多个非美国监管机构的批准不能确保其他非美国国家的监管机构或FDA或EC的批准。然而，在一个国家未能或延迟获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。非美国监管审批流程可能包括与获得FDA或EC批准相关的所有风险。我们可能不会及时获得非美国监管部门的批准(如果有的话)。我们可能无法申请监管批准，即使我们提交了申请，我们也可能无法获得在任何市场将我们的候选产品商业化所需的批准。
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我们还依赖独立的第三方CRO来提交我们在美国以外的一些营销申请，虽然我们对委派给CRO的活动保持密切监督，但CRO为我们提供的服务的重要方面不在我们的直接控制范围之内。如果我们未能充分管理我们的CRO，如果CRO选择将我们项目的工作优先于其他项目，或者如果我们与CRO的关系出现任何争议或中断，我们的申请可能会延迟提交。
尽管FDA和EMA有促进加快开发和加速审批过程的计划，但根据立法目标或法规规定的时间表可能会出现实质性延误。因此，即使我们的任何申请获得了促进加速开发和加速审批流程的指定，这些指定可能不会比根据常规程序考虑批准的产品候选更快地审查或批准我们的候选产品，而且在任何情况下都不能保证监管机构最终批准我们的候选产品。此外，FDA、EMA和其他类似的国际监管机构对药品的审批程序拥有相当大的自由裁量权。这些监管机构可能不同意我们已经证明了批准所需的产品安全和有效性水平，并可能需要更多数据。如果我们的候选产品未能获得监管部门的批准，我们将无法营销和销售这些候选产品，这将对我们的业务和财务状况产生负面影响。
我们可能会遇到特定于基因治疗的挑战，这些挑战会导致重大延误或意想不到的成本，或者无法解决。虽然许多公司目前正在通过临床试验推进候选基因治疗产品，但到目前为止，FDA只批准了极少数基于载体的基因治疗产品。此外，在美国以外获得批准的基因治疗产品很少，因此，很难确定我们的基因治疗产品候选产品在任何司法管辖区获得监管批准需要多长时间或花费多少钱。基因和细胞治疗产品的监管要求仍在发展中，未来可能会继续变化。例如，在2020年10月，据报道，美国食品和药物管理局负责审查基因疗法营销申请的生物制剂评估与研究中心的董事表示，美国食品和药物管理局将以不同的方式评估基因疗法治疗没有其他可用的疗法的疾病和有多种批准疗法的疾病在疗效持久性方面的重要性。此外，2021年9月，FDA召开了细胞、组织和基因治疗咨询委员会(CTGTAC)，讨论腺相关病毒(AAV)载体用于基因治疗的毒性风险，并寻求CTGTAC对基于AAV载体的产品设计和质量、临床前研究和临床试验背景下评估和降低风险的策略的见解。Valoctocogene roxparvovec和BMN 307是基于AAV载体的候选产物。
监管机构及其颁布的新要求和指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外或更大规模的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选治疗方案的批准和商业化，或者导致重大的批准后研究、限制或限制。例如，2020年8月18日，FDA向我们的BLA发布了一封关于valoccogene roxparvovec用于治疗成人严重血友病A的完整回复信(CRL)。在CRL中，FDA提出了一项新的要求，要求提供我们正在进行的valoctocogene roxparvovec第三阶段研究中所有研究参与者的两年随访安全性和有效性数据。2022年1月，我们公布了要求进行的为期两年的第三阶段研究的数据分析结果。我们计划与FDA会面，讨论重新提交我们的BLA，包括这项为期两年的数据分析。BLA重新提交的目标是在2022年第二季度。如果FDA认为我们的重新提交是对CRL的完全回应，我们预计重新提交之后FDA将进行为期6个月的审查程序。关于BMN 307,2021年9月，FDA暂停了我们的PHEarless研究。这一暂停是基于一个模型的临床前研究结果，该模型旨在了解BMN 307活性在携带两个生殖系突变的小鼠中的持久性，其中一个导致小鼠免疫缺陷。在63只接受治疗的动物中，以最高剂量组(2e14 Vg/kg)注射BMN 307的7只动物中，有6只在给药52周后在肝脏尸检中发现肿瘤，证据表明AAV载体的部分整合到基因组中。24周时，所有小鼠均未见损伤。正在评估这些发现的临床意义，以确保安全和适当地使用BMN 307。到目前为止, 我们没有从我们的研究或科学文献中看到任何证据表明这些发现可以翻译给人类、小鼠以外的物种或其他基因治疗载体。这项耐久性研究是我们进行的多项临床前研究之一，并不是为了测试安全性而设计的。然而，当整合位点分析结果可用时，我们立即通知了FDA。FDA在接到通知后不久就启动了临床搁置，我们在得知FDA的决定后的下一个工作日之前宣布了搁置。2022年2月，FDA要求从额外的非临床研究中获得数据，以评估对人类研究参与者的理论致癌风险，这预计需要几个季度的时间。如果可用，我们将就该计划的下一步进行沟通。持续拖延或未能获得将我们的候选基因治疗产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本可能会对我们的业务和财务状况产生负面影响。即使我们确实获得了监管部门的批准，未来出现的对基因治疗的伦理、社会和法律担忧也可能导致额外的法规限制或禁止销售我们的产品。
此外，我们的一些候选产品旨在与医疗设备结合使用，例如注射器或其他输送系统或伴随诊断。这类产品在美国和欧盟可能被监管为“组合产品”，通常被定义为由两个或两个以上监管类别(例如，药物/设备、设备/生物、药物/生物)的成分组成的产品。在美国，组合产品的每个成分都符合FDA对该类型成分的要求，无论是新药、生物还是设备。为了促进组合产品的上市前审查，FDA指定其一个中心根据FDA对组合产品的主要作用模式的确定，对整个产品的上市前审查和监管拥有主要管辖权。一种产品是一种组合产品还是两种单独受监管的产品，由FDA根据具体情况-
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案例依据。在欧盟，如果用于给药的设备与该药品一起销售时，其构成的单一整体产品仅供特定组合使用且不可重复使用，则该单一整体产品将作为医疗产品进行监管。此外，欧盟医疗器械立法为医疗器械制定的相关一般安全和性能要求也适用于此类组合产品的器械部件。如果设备未获得和/或保持其自身的监管批准或许可，我们打算与单独受监管的设备一起使用的候选产品，或我们可能寻求与此类设备一起使用的产品的扩展迹象，可能不会获得批准或在获得批准时可能会被大幅延迟。如果药物或生物制品和设备是在单一申请下寻求批准的，审查过程的复杂性增加可能会推迟批准。FDA的审查程序和标准并不是很成熟的领域，这也可能导致审批过程的延误。此外，由于这些设备是由独立的第三方公司提供的，我们依赖这些第三方公司的持续合作和努力来获得监管批准，并保持自己的监管合规性。如果第三方公司未能协助审批过程或维持自身的法规遵从性，可能会延迟或阻止我们的候选产品获得批准，或限制我们在产品获得批准后销售该产品的能力。
在我们的产品和候选产品的开发和监管审批过程中，我们不时与FDA、EMA和其他类似的国际监管机构就我们的开发计划进行讨论，包括讨论审批的监管要求。作为这些讨论的一部分，我们有时在设计我们的临床项目时向全球不同的监管机构寻求建议，但我们并不总是遵循这样的指导。这增加了不利监管行动的机会，但我们总是试图提供适当的科学证据来支持批准。此外，有时不同的监管机构会提供不同或相互冲突的建议。虽然我们试图协调从多个监管机构收到的建议，但这样做并不总是可行的。此外，当协调会显著延迟临床试验数据或其他方面不合适时，我们可以选择不协调相互冲突的建议。如果我们不能有效和高效地解决和遵守FDA、EMA和其他类似国际监管机构的询问和要求，我们候选产品的审批可能会延迟，其价值可能会降低。
我们已经获得监管批准或将来获得批准的任何产品，都将受到或将受到FDA、EMA和其他类似国际监管机构持续广泛的监管要求的约束，如果我们未能遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚，我们将无法从销售此类产品中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。
Alduazyme、Brineura、Kuvan、Naglazyme和Vimizim已获得监管部门的批准，可以在美国、欧盟和某些其他国家进行商业营销；Palynziq已获得监管部门的批准，可以在美国、欧盟和澳大利亚进行商业营销. Voxzogo已经获得监管部门的批准，可以在美国、欧盟和巴西进行商业销售。我们已经获得监管批准或将来获得监管批准的任何产品，以及此类产品的制造流程和实践、批准后的临床研究、产品标签、广告和促销活动，都必须受到FDA、EMA和其他类似国际监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造有关的现行良好制造规范(CGMP)要求、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护、进出口要求和记录保存。
我们的产品受到持续监管要求的一个例子是Palynziq风险评估和缓解策略(REMS)计划。在美国，Palynziq只能通过REMS计划获得，这是FDA要求的，以降低使用该产品时出现过敏反应的风险。我们的REMS计划的重要要求包括：
•处方医生必须通过注册参加REMS计划并完成培训而获得认证；
•处方医生必须使用Palynziq开可自动注射的肾上腺素；
•药房必须通过REMS计划的认证，并且必须只向被授权接受Palynziq的患者配发Palynziq；
•患者必须注册参加REMS计划，并接受认证处方医生关于过敏反应风险的教育，以确保他们了解使用Palynziq治疗的风险和益处；以及
•在服用Palynziq期间，患者必须随时准备好可自动注射的肾上腺素。
如果处方医生、药房或患者未能注册参加我们的REMS计划，或未能成功完成并遵守其要求，可能会导致FDA采取监管行动或导致Palynziq的销量下降。我们REMS计划下的限制和要求，以及这些限制和要求在未来可能发生的变化，使我们面临更多的风险和不确定性，任何这些都可能损害我们的业务。对REMS计划的要求可能会对药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。我们无法预测FDA是否会要求、寻求或最终要求修改Palynziq REMS计划，或对Palynziq REMS计划施加额外要求，或者FDA是否会允许对Palynziq REMS计划进行我们认为合理的修改。FDA要求或拒绝的任何修改都可能使其
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我们难以或昂贵地在美国分销Palynziq，损害Palynziq的安全状况，中断Palynziq患者的连续性护理和/或负面影响Palynziq的销售。
此外，与处方药(包括生物制品)有关的宣传信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息保持一致。特别是，产品不得用于未经FDA或EC批准的用途，如该产品批准的标签中所反映的那样。虽然FDA和其他类似的国际监管机构不规范医生在独立的医疗判断中做出的药物治疗选择，但他们确实限制了公司或其销售人员就未获市场许可的产品的标签外用途进行的促销沟通。FDA和其他国家主管部门或国际监管机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能受到重大民事、刑事和行政处罚。因此，我们将不能推广我们开发的任何产品用于未经批准的适应症或用途。此外，在欧盟，禁止向普通公众推广处方药，因此我们仅限于向医疗保健专业人员推广我们的产品。
此外，如果我们的其中一个候选产品通过加速审批途径获得FDA的原始批准，我们将被要求进行上市后的确认性试验，以验证和描述支持完全批准的临床益处。不成功的上市后研究或未能尽职完成这样的研究可能会导致FDA撤回对候选产品的上市批准。例如，基于年化增长速度的改善，Voxzogo在美国获得了加速批准。这一适应症的持续批准可能取决于验证性研究中对临床益处的验证和描述。为了满足这一上市后的要求，我们打算使用我们正在进行的开放标签延伸研究，与现有的自然历史进行比较。此外，FDA和欧盟委员会经常要求进行上市后的测试和监督，以监测产品的效果。FDA、EMA和其他类似的国际监管机构可能会以完成此类上市后临床研究为条件批准我们的候选产品。这些上市后的研究可能表明，一种产品会导致不良的副作用，或者可能会给患者带来风险。
在我们的任何产品、制造商或制造过程中发现以前未知的问题，或未能遵守法规要求后，可能会采取以下行动：
•对我们进行临床试验的能力的限制，包括正在进行或计划中的试验的全部或部分临床搁置；
•对产品制造工艺的限制；
•对产品销售的限制；
•对产品分销的限制；
•进行上市后临床试验的要求；
•无标题、警告信或者其他不良宣传的；
•产品退出市场的；
•拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
•产品召回；
•拒绝允许我公司产品进出口的；
•产品查获；
•罚款、返还或者返还利润或者收入；
•禁制令；或
•施加民事或刑事处罚。
如果采取这样的监管行动，我们的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。此外，如果FDA、EMA或任何其他类似的国际监管机构撤回对产品的批准，我们将无法从相关司法管辖区的产品销售中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。因此，我们继续在所有合规领域投入大量时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控、上市后研究和质量控制。
要获得监管部门的批准才能将我们的产品推向市场，需要进行临床前研究和昂贵而漫长的临床试验，研究和试验的结果非常不确定。同样，来自以下数据的初步、初始或中期数据
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临床试验应该慎重考虑，因为最终数据可能与初步、初始或中期数据有很大不同，特别是在获得更多患者数据的情况下。
作为药物开发过程的一部分，我们必须自费在实验室进行临床前研究，包括动物研究，以及每个候选产品的人体临床试验。监管部门要求的临床前研究和临床试验的数量取决于候选产品、开发药物所针对的疾病或情况以及适用于特定药物的法规。一般来说，针对影响更大患者群体、不那么严重或可用替代策略治疗的疾病或状况的新药必须通过更多的临床前和临床试验和/或登记人数较高的临床试验进行验证。对于我们的早期候选产品，我们可能需要使用不同剂量和配方进行多项临床前研究，然后才能开始临床试验，这可能会导致我们的开发时间表延迟。此外，即使我们在临床前研究中获得了有利的结果，在人类身上的结果也可能会有很大的不同。在我们进行临床前研究后，我们必须证明我们的候选产品在目标人类患者中使用是安全有效的，才能获得监管部门的商业销售批准。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果，中期分析的有利数据也不能确保试验的最终结果是有利的。我们不时地发布或报告我们临床试验的初步、初步或中期数据。初步, 我们临床试验的初始或中期数据可能不能代表试验的最终结果，并且可能会随着患者登记的继续和/或更多患者数据的出现而面临一个或多个临床结果可能发生实质性变化的风险。在这方面，这些数据可能会显示出临床受益的初步证据，但随着对患者的持续跟踪和更多患者数据的获得，存在任何治疗效果对患者不持久和/或随着时间的推移而减弱或完全停止的风险。初步、初始或中期数据也仍须遵守审计和核实程序，这可能会导致最终数据与这些初步、初始或中期数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应仔细考虑初步、初步或中期数据。
尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，或者尽管在中期分析方面有了有利的数据，但候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性特征。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或不良安全性状况。此外，如上所述，我们并不总是遵循监管机构的建议或遵守他们关于我们临床项目设计的所有要求。在这些情况下，我们可能会选择与监管机构的建议不一致的开发计划，这可能会限制我们进行临床试验的司法管辖区，和/或对我们在不遵循监管建议的司法管辖区获得批准的能力产生不利影响。
不利或不确定的临床结果可能会阻止我们获得监管部门对我们候选产品的批准。可能导致我们临床试验延迟或终止的其他因素包括：
•病人登记缓慢或不足；
•在临床地点缓慢招募和完成必要的机构审批；
•预算限制或令人望而却步的高临床试验费用；
•证明疗效所需的治疗时间较长；
•候选产品供应不足；
•接受治疗的患者的不良医疗事件或副作用，包括免疫反应；
•被测试产品候选者缺乏有效性；
•是否有竞争性疗法可用于治疗与我们的候选产品相同的适应症；
•监管部门要求进行额外的临床试验或临床前研究；
•“良好临床操作规范”(GCP)标准的偏差；以及
•我们与临床试验合作伙伴(包括CRO、临床实验室、临床站点和主要研究人员)之间的关系发生争议或中断。
此外，我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与向FDA或其他监管机构报告的此类服务相关的补偿。如果FDA或其他监管机构得出结论认为我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突，FDA或其他监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点生成的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。
管理临床试验的规则与美国类似，适用于欧盟。自2022年1月31日起，一项新的临床试验条例(CTR)在欧盟全面生效。通过CTR的目的是为了在整个欧盟引入一套更统一的临床试验授权规则。有关程序现已简化，以利便
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更快、更无缝地授权和部署在多个欧盟成员国进行的多中心试验。然而，这样的授权仍然涉及每个欧盟成员国的国家监管机构和道德委员会，这些国家将进行试验。在过渡期内，CTD将继续与CTR并行适用。这意味着欧盟的临床试验目前可以按照每个欧盟成员国在国家法律中执行的CTD或CTR(如果适用)的要求以及适用的良好临床实践标准进行。
政府价格管制或价格监管的其他变化可能会限制我们当前和未来产品的收费水平，这将对我们的收入和运营结果产生不利影响。
我们预计，在我们销售产品的所有市场，保险和报销可能会受到越来越多的限制。医疗成本不断攀升，导致医疗行业降低成本的压力加大。特别是，制药公司的药品定价最近受到了越来越多的审查，并继续在美国和国外受到激烈的政治和公众辩论。政府和私人第三方付款人已经提出了医疗改革和降低成本的建议。美国已经提出了许多联邦和州政府关于控制医疗成本(包括药物治疗成本)的提案。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出了一些法案和立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。此外，国会和行政部门都表示，他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在一些国际市场，政府控制定价，这可能会影响药品的盈利能力。目前有关医疗保健的政府法规和未来可能的立法可能会影响第三方付款人医疗的承保范围和报销，这可能会使我们的产品在商业上不可行，或者可能对我们未来的收入和毛利率产生不利影响。
国际业务通常也受到广泛的价格和市场监管，有许多建议采取额外的成本控制措施，包括直接或间接实施额外的价格控制或强制性降价或降低我们知识产权组合的价值的建议。作为这些成本控制措施的一部分，一些国家已经实施并继续提出收入上限，以限制我们产品的年销售量。其中一些上限明显低于某些国家的实际需求，如果收入上限的趋势持续下去，我们未来的收入和毛利率可能会受到不利影响。例如，在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响医疗产品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。欧盟成员国可以自由限制其国家健康保险制度提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只有在政府同意报销价格后才能销售。欧盟成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。其他欧盟成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗费用特别是处方药的总体下行压力, 已经变得非常激烈。医药产品可能面临来自国外低价产品的竞争，这些产品对医药产品实施价格管制，也可能与进口的外国产品竞争。此外，不能保证一种产品在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，不能保证第三方付款人认为该产品具有成本效益，不能保证即使承保范围可用，也能确定足够的报销水平，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对我们的业务产生不利影响。
我们无法预测我们的业务可能在多大程度上受到这些或其他潜在的未来立法或监管发展的影响。然而，未来的价格控制或其他定价法规的变化或与我们的产品定价或药品定价相关的负面宣传通常可能会限制我们目前和未来的产品或销售额的收费，这将对我们的收入和运营结果产生不利影响。
政府医疗改革可能会增加我们的成本，并对我们的收入和运营结果产生不利影响。
我们的行业受到严格监管，法律的变化可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生不利影响。在美国，已经并将继续有许多立法举措来控制医疗成本。例如，经2010年医疗保健和教育协调法案(统称为PPACA)修订的2010年患者保护和平价医疗法案(Patient Protection And Affordable Care Act)是一项全面措施，旨在扩大美国国内的医疗保险覆盖范围，主要是通过强制雇主和个人参加医疗保险以及扩大医疗补助计划。法律的几个条款影响了我们，增加了我们的某些成本。自颁布以来，PPACA的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战。尽管到目前为止，PPACA总体上得到了支持，但尚不清楚对该法律的持续挑战可能会如何影响PPACA和我们的业务。此外，自PPACA制定以来，还通过了其他立法修改。其中一些变化导致了医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。
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我们预计，PPACA以及美国或国外未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们的客户可能获得的产品报销带来额外的下行压力。最近，世界各国政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查。
在美国，最近有几次国会调查，提出并颁布了联邦和州立法，以及行政行动，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下的药品成本，以及改革政府对药品的计划报销方法。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。此外，美国各州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、价格披露和报告要求、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。此外，政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。
同样，在许多欧盟成员国，立法者和其他政策制定者继续提出和实施医疗成本控制措施，以应对欧盟对医疗成本的日益关注。其中某些变化可能会对我们的产品和任何经批准的候选产品的价格或政府和私人第三方付款人为这些产品提供的报销金额施加限制，可能会增加制药公司的税收义务，或者可能会促进对我们的产品引入仿制药竞争。此外，越来越多的欧盟成员国和其他非美国国家利用在其他国家制定的医药产品价格作为“参考价格”，以帮助确定本国境内的产品价格。如果我们的一种产品在参考价格国家大幅降价，可能会影响该产品在其他国家的价格。因此，我们产品在一些国家的价格下降趋势可能会导致其他地区出现类似的下降趋势，这将对我们的收入和经营业绩产生重大不利影响。此外，为了让我们的产品在一些国家获得报销，我们可能需要进行临床试验，将我们产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。
法律规定的对政府和私人第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。
如果我们不能获得或维持我们某些产品的孤儿药物独家经营权，我们的竞争对手可能会获得批准，销售同样的药物来治疗同样的疾病，我们的收入将会减少。
作为我们商业战略的一部分，我们已经并可能在未来开发一些可能符合FDA和欧盟孤儿药物指定资格的药物。根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种产品指定为孤儿药物，如果该产品旨在治疗一种罕见的疾病或情况，在美国，这种疾病或情况的定义是患者人数少于20万人。在欧盟，根据孤儿条例，如果赞助商能够证明：(1)该药物旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，在提出申请时，该疾病在欧盟的影响不超过每10,000人中有5人，或者，(2)，则可以指定该产品为孤儿药物：(1)该药物旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，在提出申请时，该疾病的影响不超过每10,000名欧盟人中就有5人受到影响，或者，(2)他说，这种药物在欧盟严重虚弱或严重和慢性疾病，如果没有孤儿身份带来的激励，在欧盟销售这种药物不太可能产生足够的回报来证明必要的投资是合理的。在这两种情况下，申请者必须证明没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗相关疾病的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大益处。
在美国，首次获得FDA批准用于治疗某种罕见疾病的指定孤儿药物的公司，将获得在七年内使用该药物治疗所述疾病的市场独家经营权。如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物，则孤儿药物独家营销权可能会丧失。此外，如果第二种药物被发现在临床上优于第一种药物，FDA可能会在孤儿药物排他期内批准另一种药物。在欧盟，给予十年的市场专营期(对于符合根据第1901/2006号条例商定的儿科调查计划(PIP)的孤儿药物，可延长至12年)，在此期间，相同适应症的类似药物不能投放市场。在以下情况下，具有相同孤儿适应症的类似医药产品也可获得MA批准：(I)申请人能够证明第二种医药产品虽然与已获授权的孤儿医药产品相似，但比已获授权的孤儿医药产品更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)第一种孤儿医药产品的MA持有人给予其同意；或(Iii)如果该孤儿医药产品的MA持有人不能供应足够的数量。此外，如果在第五年结束时，可以根据现有证据证明不再符合指定为孤儿药物的标准，例如，如果最初的孤儿药物已变得足够有利可图，不足以证明维持市场独占性是合理的，则市场专营期可缩短至6年。因为这个范围
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而且我们的一些产品的专利保护范围是有限的，孤儿药指定对我们那些符合孤儿药指定资格的产品来说尤其重要。对于符合条件的产品，我们计划根据《孤儿药品法》和/或《孤儿条例》(视情况而定)规定的专营期来维持竞争地位。如果我们没有为我们没有广泛专利保护的产品获得孤儿药物独家经营权，我们的竞争对手可能会销售同样的药物来治疗同样的疾病，我们的收入将会减少。
即使我们已经为我们的某些候选产品获得了孤儿药物指定，即使我们为未来的候选产品获得了孤儿药物指定，但由于与开发生物制药产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得任何特定孤儿药物的上市批准的公司，这意味着我们可能无法获得孤儿药物独家经营权，而且在竞争对手产品的孤儿药物排他期到期之前，我们也可能被阻止批准某些产品候选药物。此外，对于某些生物制剂和基因疗法，可能存在一些不确定性，即用于治疗相同罕见疾病或疾病的候选产品之间的相似性如何影响这些候选产品的孤儿药物排他性。对于生物制品和基因疗法，FDA将根据产品的主要分子结构特征来确定一种药物是同一种药物还是不同的药物。对于基因治疗产品，FDA在指南中表示，它一般打算将某些关键特征，如基因治疗产品中使用的转基因和载体，作为主要的分子结构特征。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能被批准用于相同的条件，而同一药物可能被批准用于不同的条件，并有可能在孤儿适应症的标签外使用。即使在孤儿药物获得批准并被授予孤儿药物排他性之后, 如果FDA得出结论认为后一种药物更安全或更有效，或者对患者护理有重大贡献，FDA随后可以批准同样的药物用于相同的疾病。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。
我们可能会面临来自生物仿制药的竞争，这些生物仿制药是通过一条简短的监管途径获得批准的。
我们的Aldurazyme、Brineura、Naglazyme、Palynziq和Vimizim产品受FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案和公共卫生服务法案(PHS法案)作为生物制品进行监管。生物制品在美国上市前需要提交BLA和FDA的批准。2009年的生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)根据PHS法案创建了一条监管途径，对被证明与FDA批准的生物制品“生物相似”或“可互换”的生物制品进行简短的批准。欧盟的生物相似产品也有类似的简化MA工艺。特别是，生物仿制药的MAS申请者必须通过与参考生物药物的全面可比性研究来证明：(A)尽管所有生物药物都具有天然的变异性，但其生物药物与参考药物高度相似；以及(B)在安全性、质量和疗效方面，生物相似药物和参考药物之间没有临床上有意义的差异。
在美国，为了达到互换性标准，赞助商必须证明生物相似产品可以预期产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次使用的产品，在参考产品和生物相似产品之间切换的风险不大于维持患者服用参考产品的风险。BPCIA规定参考产品的专有期为12年。在欧盟，含有新活性物质的医药产品受益于八年的数据独占期(在此期间，涉及该产品数据的生物相似申请可能不被监管当局接受)，以及另外两年的市场排他性(在此期间，此类生物相似产品不得投放市场)。如果在头八年内批准了一种新的治疗适应症，与现有疗法相比具有显著的临床益处，那么两年的期限可能会延长到三年。我们的产品根据美国的BLAS或欧盟的营销授权申请(MAA)获得批准，以及我们未来可能获得批准的候选产品，可以作为生物相似营销应用的参考产品。
FDA、EMA、其他类似的国际监管机构和其他政府机构的资金变化或政府关门可能会阻碍这些机构聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
政府机构资金水平的变化可能会影响它们聘用和留住关键人员的能力，以及它们履行支持我们业务的正常职能的能力。例如，FDA或EMA为我们的候选产品及时审查和批准IND或MAA的能力可能会因缺乏资源和合格人员而受到阻碍。此外，我们业务所依赖的其他政府机构的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治预算过程的制约，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。
政府关门也可能影响政府机构正常运作和支持我们运作的能力。例如，美国联邦政府自1980年以来多次关门，包括从2018年12月22日开始的35天。在关闭期间，某些监管机构，如FDA，不得不让关键人员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
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与Valoctocogene Roxparvovec相关的风险
我们的valoctocogene roxparvovec计划基于基因治疗方法，作为一项新技术，与我们其他更传统的药物开发计划相比，它带来了额外的开发和治疗风险。
除了本风险因素一节中列出的与开发更传统的药物相关的风险外，还有与我们的候选产品valoctocogene roxparvovec等基因治疗产品相关的额外的、独特的开发和治疗风险。基因治疗的目标是能够通过注射含有非缺陷基因拷贝的治疗性遗传物质来纠正先天遗传缺陷。基因拷贝被设计成永久驻留在患者体内，使患者能够产生健康人通常会产生的必要蛋白质或核糖核酸(RNA)分子。然而，新的基因拷贝会产生太少或太多所需的蛋白质或RNA，这是有风险的。虽然像我们的候选产品valoctocogene roxparvovec这样的基因治疗产品的使用意在纠正先天遗传缺陷至少几年，但存在治疗效果不持久的风险，所需蛋白质或RNA的生产将比预期更快地减少或完全停止。如果治疗效果显著下降或完全停止，还不确定再治疗是否可能或是否有效。此外，由于基因治疗是不可逆转的，在控制副作用方面可能会有挑战，特别是那些由潜在的所需蛋白质过度生产造成的副作用。不良反应不能通过停止给药来逆转或缓解，我们可能不得不开发额外的临床安全程序。此外，由于新的基因拷贝被设计成永久驻留在患者体内，它们有可能扰乱其他正常的生物分子和过程，包括其他健康基因。, 而且，我们可能要在临床试验完成很久之后才能知道这些副作用的性质和程度。
与我们其他更传统的产品相比，我们的基因治疗产品候选valoctocogene roxparvovec如果获得批准，可能会在候选产品的定价、覆盖范围以及报销和验收方面带来额外的问题。
除了本风险因素一节中列出的与更多传统药物商业化相关的风险外，还有其他独特的商业风险与基因治疗产品(如我们的候选产品valoctocogene roxparvovec)相关。由于基因治疗的相对新颖性，以及一次性给药提供延长疗程治疗的潜力，如果获得批准，我们将面临Valoctocogene roxparvovec的定价、覆盖范围和报销方面的不确定性。为了收回我们的研究和开发成本，并在有利可图的基础上将这种一次性治疗商业化，我们预计单次服用valoccogene roxparvovec的成本将很高。因此，我们预计政府和其他第三方付款人的覆盖和补偿将是绝大多数患者能够负担得起valoctocogene roxparvovec的关键。因此，valoctocogene roxparvovec的销售，如果获得批准，将在很大程度上取决于国内和国际上，其成本将在多大程度上由第三方付款人支付。即使提供了保险，第三方付款人批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们从开发valoctocogene roxparvovec的投资中获得足够的收入。
我们还面临着基因疗法是否会被公众或医学界接受的不确定性。即使我们获得监管部门对valoctocogene roxparvovec的批准，valoctocogene roxparvovec的商业成功在一定程度上也将取决于医生、患者和基因治疗产品的第三方付款人，特别是我们的候选产品在医学上的必要性、成本效益和安全性。特别是，我们的成功将取决于医生开出我们的候选产品，而不是他们已经熟悉的现有疗法，这些疗法可能有更多的临床数据可用。此外，医生和患者可能会推迟接受valoctocogene roxparvovec，直到候选产品上市一段时间。负面的舆论或更严格的政府法规可能会对我们的业务和财务状况产生负面影响，并可能推迟或损害缬草可可基因roxparvovec的成功商业化和需求。
我们已经为valoctocogene roxparvovec的主要临床试验实施了数据访问计划，这限制了我们管理层对这些试验中新出现的关键疗效数据的审查。如果不能获得这些正在进行的数据，管理层就没有能力根据这些新出现的数据调整试验，这可能会对这些试验的最终结果产生不利影响。
为了保持我们的主要valoctocogene roxparvovec临床试验的科学完整性，并使我们能够在我们认为对投资者有意义的时间间隔内只报告数据，我们实施了与这些正在进行的开放标签试验相关的数据访问计划，旨在显著反映盲目试验。根据这些计划，我们通常不能访问正在出现的关键终点数据，但某些特定的数据点由监控和管理试验的一小群医务人员进行审核，然后仅在必要的程度上允许他们履行监控职责。当我们披露并公开讨论其中一项试验的先前数据时，此类讨论并不包括监测试验的人员正在收集和审查的任何当前出现的数据，因此，这些先前的数据可能与仅对这些人员可用的较新数据有很大不同。此外，由于我们的管理层无法访问任何正在进行的关键疗效数据，也没有能力根据这些新出现的数据调整试验，因此数据访问计划可能会对试验的最终结果产生不利影响。
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财务和融资风险
如果我们继续遭受经营亏损，或无法在比预期更长的时间内保持正现金流，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。
自1997年3月开始运营以来，我们一直在进行大量的研发和资本投资，自成立以来，除了2008年、2010年和2020年，我们每年都处于净亏损状态。我们未来的盈利能力和现金流取决于我们产品的营销和销售、我们候选产品获得监管机构的批准、我们单独或与他人合作成功制造和营销任何产品的能力、我们在开发计划上的支出、未来任何可能的业务发展交易的影响以及本风险因素部分列出的其他风险。我们未来亏损的程度以及盈利和正现金流的时间都非常不确定。如果我们无法盈利或无法持续保持盈利能力和正现金流，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。
如果我们无法获得运营所需的资金，我们的财务结果和财务状况将受到不利影响，我们将不得不推迟或终止部分或全部产品开发计划。
截至2021年12月31日，我们拥有总计15亿美元的现金、现金等价物和投资，以及11亿美元的债务(未贴现)，其中包括2024年到期的0.599%优先次级可转换票据(2024年票据)和2027年到期的1.25%优先次级可转换票据(2027年票据)。2024年债券及2027年债券(统称债券)如不兑换，须分别于2024年8月及2027年5月到期时以现金偿还。我们不但需要现金支付期内到期的债券利息，如果不转换债券，我们亦需要现金偿还债券本金。
2016年1月，我们终止了与阿瑞斯贸易公司(Merck Serono)的许可和商业化协议。根据与Kuvan有关的终止和过渡协议以及与Palynziq有关的终止协议，如果实现销售和开发里程碑，我们有义务向Merck Serono支付某些款项。剩余的里程碑付款可能包括最高6000万欧元的现金，如果Kuvan和Palynziq的未来销售里程碑得以实现的话。
我们可能需要额外的资金来偿还票据、未来的里程碑付款和我们未来的运营，包括我们目前正在开发的产品和候选产品的商业化、临床前研究和临床试验，以及潜在的许可证和收购。由于各种因素，包括我们的财务状况、我们产品计划的状况以及金融市场的总体状况，我们可能无法筹集额外的融资。如果我们不能筹集到任何必要的额外资金，我们可能不得不推迟或终止部分或全部产品开发计划，我们的财务状况和经营业绩将受到不利影响。
我们预计，在可预见的未来，我们将继续为我们的运营投入大量资金。我们需要多少资金，视乎很多因素而定，包括：
•我们成功营销和销售产品的能力；
•开发商业制造流程(包括质量体系)以及建立或获得制造能力所需的时间和成本，以及我们的临床前研究和临床试验(包括研究和材料制造)的进展和成功；
•我们临床前研究和临床试验的时间、数量、规模和范围；
•获得监管部门批准所需的时间和成本以及监管部门可能要求的上市后研究成本；
•我们开展的研究项目的进展情况；
•我们可能在与第三方达成的协议下实现开发和商业里程碑，例如与默克塞罗诺终止协议下的Kuvan和Palynziq里程碑；
•对我们现有的协作、许可和其他商业关系或我们可能建立的任何新的协作、许可和其他商业关系进行的任何更改或新的发展；
•赛诺菲(前身为赛诺菲Genzyme)继续成功地将Aldurazyme商业化的能力；以及
•未来我们的可转换债券是否会转换为普通股。
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此外，我们的固定费用，如租金、许可证费、利息费用和其他合同承诺都很可观，而且未来可能会增加。这些固定费用可能会增加，因为我们可能会：
•额外的许可证和合作协议；
•产品制造的额外合同；以及
•额外的融资安排或安排。
如果我们无法满足我们的流动性要求，我们将需要从股权或债务证券、贷款或合作协议中筹集额外资金。出售额外的股权和/或股权挂钩证券将导致我们股东的股权进一步稀释。此外，可能无法以我们满意的金额或条款获得额外融资，甚至根本不能。这可能会导致我们的研究延迟、减少或终止，这可能会损害我们的业务。
我们承担了巨额债务，这可能会降低我们的业务灵活性，降低我们获得资本的机会，和/或增加我们的借款成本，这可能会对我们的运营和财务业绩产生不利影响。
截至2021年12月31日，我们有11亿美元(未贴现)的债务本金，包括2024年债券的4.95亿美元(未贴现)本金和2027年债券的6.0亿美元(未贴现)本金。2018年10月，我们还与作为行政代理的美国银行(Bank of America，N.A.)、作为信用证发行人的Swingline贷款人和贷款人(纽约州花旗银行(Citibank)，以及作为联席牵头安排人和联合簿记管理人的美林(Merrill Lynch)、皮尔斯，芬纳和史密斯公司(Citibank，Fenner&Smith Inc.)、花旗银行(Citibank，N.A.)和富国银行证券有限责任公司(Wells Fargo Securities，LLC)各自签订了一项无担保信贷协议(2018年信贷安排)，提供高达2亿美元的循环贷款承诺。2021年5月，我们修订了2018年信贷协议，其中包括将循环信贷安排的到期日从2021年10月18日延长至2024年5月28日。我们的债务可能：
•限制我们为营运资金、资本支出、收购或其他一般业务目的而借入额外资金的能力；
•限制我们使用现金流或为未来营运资金、资本支出、收购或其他一般业务目的获得额外融资的能力；
•要求我们使用运营现金流的很大一部分来偿还债务；
•限制我们计划或应对商业和行业变化的灵活性；
•使我们与杠杆率较低的竞争对手相比处于竞争劣势；以及
•增加我们在不利经济和行业环境影响下的脆弱性。
此外，2018年信贷安排包含(我们未来可能产生的任何债务可能包含)金融和其他限制性契约，这些契约限制了我们运营业务、筹集资本或支付其他债务的能力。如果我们不遵守这些公约，或未能在到期时偿还我们的债务，我们便会在该笔债务下违约，而这又可能导致该笔债务和我们的其他债务立即全数偿还。如果我们在2018年信贷安排下违约，其下的未偿还借款可能立即到期并支付，2018年信贷安排贷款人可以拒绝允许在该安排下额外借款，或者这可能导致我们目前或未来债务管理协议(包括管理票据的契约)下的违约。如果我们在任何票据下违约，该等票据可能立即到期和应付，并可能导致其他票据和/或2018年信贷安排下的违约。
此外，我们对债务进行再融资的能力将取决于当时的资本市场和我们的财务状况。
我们的未偿还债务主要包括2024年债券和2027年债券，如果不转换，这两种债券将分别在2024年8月和2027年5月到期时以现金偿还。虽然我们可以寻求额外的第三方融资，以支付债券到期时以现金支付的任何款项，但我们不能肯定这些第三方融资是否会以商业上合理的条款提供(如果有的话)。
此外，我们还可能根据2018年信贷安排借入高达2.0亿美元的循环贷款，这些贷款将被要求在2024年5月28日到期时以现金偿还。
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制造风险
如果我们不遵守生产法规，我们的财务业绩和财务状况将受到不利影响。
在我们开始产品的商业化生产之前，监管部门必须批准营销申请，以确定我们运营的制造设施或我们的合同制造商是否通过了监管机构可以接受的监管检查和制造流程。此外，在产品批准前后，我们的药品生产设施持续接受FDA以及其他类似的欧盟和其他国际监管机构的定期和突击检查，以监督和确保遵守cGMP和其他法规。我们在美国的制造工厂已获得FDA和欧盟委员会的批准，用于生产Palynziq，并已获得FDA、EC和其他国家的卫生机构的批准，用于生产Aldurazyme、Brineura、Naglazyme、Vimizim和Voxzogo。 我们位于爱尔兰科克香巴利的制造工厂已获得FDA、欧盟委员会和其他国家卫生机构的批准，可用于生产Vimizim和Brineura。此外，我们的第三方制造商与我们的产品生产有关的设施也已经通过了各监管部门的检查和批准。虽然我们不参与合同制造商的日常运营，但我们最终有责任确保我们的产品按照cGMP规定生产。
由于用于制造我们的产品和候选产品的流程非常复杂，我们可能无法继续以经济高效的方式通过或最初通过联邦或国际监管检查。出于同样的原因，我们产品的任何潜在第三方制造商或我们的候选产品可能无法以经济高效的方式遵守cGMP法规，并且可能无法最初或继续通过联邦或国际监管检查。
如果我们或与我们签约的第三方制造商不能遵守制造法规，我们可能会延迟批准我们的候选产品、警告或无标题信件、罚款、意外的合规费用、召回或扣押我们的产品、完全或部分暂停生产和/或执法行动(包括禁令)，以及刑事或民事起诉。这些可能的制裁将对我们的财务业绩和财务状况产生不利影响。
如果我们不能成功地开发和维护我们的候选产品的制造流程，从而以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法支持临床试验或被迫终止计划，或者如果我们无法以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法满足商业需求、失去潜在收入、利润率下降或被迫终止计划。
由于生产我们的候选产品和产品的复杂性，我们可能无法生产足够数量的产品。我们无法以可接受的成本生产足够的候选产品，可能会导致开发计划的延迟或终止。就我们的商业组合而言，我们可能无法用商业上可行的工艺或足够大的规模来成功地生产我们的产品，以支持他们各自的商业市场或以可接受的利润率制造我们的产品。
商业上可行的制造工艺的开发通常很难实现，而且通常非常昂贵，并且可能需要较长的时间。制造流程(包括制造单元生产线)、设备或设施(包括将生产从我们的一家工厂转移到另一家工厂或第三方工厂，或从第三方工厂转移到我们的一家工厂)可能需要我们完成临床试验，才能获得监管机构对任何制造修改的批准。
关于valoctocogene roxparvovec，基因治疗产品相对新颖和复杂，只有在少数情况下才能以足以进行关键试验和商业化的规模生产。很少有制药合同制造商专门生产基因治疗产品，而那些专门生产基因治疗产品的公司仍在为大规模生产开发合适的工艺和设施。我们投入了大量资金建设自己的商业基因治疗制造设施，如果我们的基因治疗计划不成功，这些设施可能会受到严重损害。随着我们开发、寻求优化和运营valoctocogene roxparvovec制造工艺，我们可能会面临技术和科学挑战、可观的资本成本，以及招聘和聘用有经验的合格人员的潜在困难。在临床或商业生产活动期间，也可能会出现意想不到的技术或操作问题。因此，我们可能会遇到生产延误，使我们无法及时完成临床研究(如果有的话)，或者使valoctocogene roxparvovec在有利可图的基础上商业化(如果有利可图)。
此外，我们可能需要通过其他类型的分析和功能测试来证明在制造变更后生产的生物制品与实施变更前生产的生物制品之间的产品可比性，或者可能需要完成其他临床研究。如果我们以未经证实的流程签订制造服务合同，我们的承包商将受到同样的不确定性、高标准和监管控制，因此，如果需要进一步开发流程，可能会遇到困难。
即使是一个发达的制造工艺也会遇到困难。制造过程中可能会出现各种问题，包括人为错误、机械故障、原材料和细胞库问题、
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内部信息技术系统，以及其他不能总是预防或预见的事件。与化学合成相比，许多过程包括生物系统，这增加了显著的复杂性。我们预计，与生物技术行业的预期一致，某些生产批次将不能生产出符合我们质量控制放行验收标准的产品。到目前为止，我们所有产品计划的历史失败率都在我们的预期之内，这是基于行业标准的。如果故障率大幅增加，我们可能会遇到成本增加、收入损失、客户关系受损、调查原因的时间和费用，以及其他批次或产品的类似损失(视原因而定)。如果在产品投放市场之前没有发现问题，还可能产生召回和产品责任成本。
为了在我们的时间和成本参数内生产产品，我们必须继续在我们预期的成功率和产量预期内生产产品。由于我们生产过程的复杂性，我们可能很难或不可能确定任何特定批次故障的原因，我们必须及时采取有效的纠正措施来应对任何故障。
目前，我们每种商业产品的制造部分都依赖于第三方。如果这些制造商不愿意或不能履行合同义务，或满足合同义务以外或超出合同义务的需求，我们可能根本无法满足对这些产品的需求或销售这些产品，我们可能会损失潜在的收入。此外，在预定或最佳时间是否有合适的合同制造能力也不确定。
此外，我们的制造流程要求我们遵守多项联邦、州和地方法律和法规，管理使用、生成、制造、储存、搬运和处置危险材料和由其产生的废物。我们在遵守这些法律法规的过程中会产生巨大的成本。
供应中断可能会扰乱我们的库存水平以及我们的产品和候选产品的可用性，并导致延迟获得监管机构对我们候选产品的批准，或者通过减少我们的收入来损害我们的业务。
我们依赖关键原材料的单一来源供应商和数量有限的制造设施来生产我们的成品和候选产品。许多因素可能导致我们的产品和候选产品的供应或制造中断，包括：
•合同制造商的生产时间、日程安排和优先顺序，或者合同制造商违反我们的协议；
•劳动中断；
•我们制造资源的变化；
•装运的时间和交付；
•我们未能及时找到并获得所需的替换供应商和制造商；以及
•影响原材料成本和可获得性的条件。
如果我们的一家供应商或制造商未能或拒绝及时或根本不向我们提供必要的原材料、成品或候选产品，则需要花费大量时间和费用才能获得新供应商或制造商的资格。我们可能无法以可接受的条件和合理的价格从新供应商或制造商那里获得活性成分或成品，或者根本不能。
成品供应的任何中断都可能阻碍我们分销成品以满足商业需求的能力，并对我们的财务业绩和财务状况产生不利影响。
对于我们的候选产品，进行临床试验需要生产产品，成功的注册批次需要申请批准才能将候选产品投入商业市场和销售。延迟获取临床材料或注册批次可能会对我们的临床试验产生不利影响，并延误我们候选产品的监管审批。
如果我们与赛诺菲的制造、营销和销售协议终止，我们可能会被阻止继续将Aldurazyme商业化，否则我们成功将Aldurazyme商业化的能力将被推迟或削弱。
任何一方都可以出于特定原因终止赛诺菲与我们之间与Aldurazyme有关的制造、营销和销售协议(MMS协议)，包括如果另一方严重违反了MMS协议，经历了MMS协议中定义的控制权变更，或者已宣布破产并也违反了MMS协议，则任何一方都可以终止与Aldurazyme相关的制造、营销和销售协议(MMS协议
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彩信协议。虽然我们目前没有违反彩信协议，但未来任何一方都有可能违反彩信协议。任何一方也可以在提前一年书面通知后，以任何理由终止彩信协议。
如果彩信协议因违约而终止，违约方将把其在BioMarin/Genzyme LLC的权益转让给非违约方，非违约方将为违约方在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC的权益支付指定的买断金额。如果我们是违规方，我们将失去获得Aldurazyme以及相关知识产权和监管批准的权利。如果彩信协议无故终止，非终止方将有权以特定的买断金额买断终止方在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC中的权益，可行使一年的选择权。如果不行使这种选择权，Aldurazyme的所有权利将被出售，BioMarin/Genzyme LLC将被解散。如果在非终止方如上所述未行使收购选择权的情况下终止收购选择权，Aldurazyme的所有权利和所有权将出售给出价最高的竞买人，收益将根据我们在BioMarin/Genzyme LLC的百分比权益在赛诺菲和我们之间平分。
如果彩信协议的任何一方因另一方宣布破产而终止，终止方将有义务买断另一方的股份，并将独家获得Aldurazyme的所有权利。如果彩信协议因另一方发生控制权变更而被另一方终止，终止方应通知另一方，即受要约人，其有意以终止方自行设定的规定金额收购受要约人在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC中的权益。然后，受要约人必须要么接受这一要约，要么同意以相同的条件购买终止方在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC中的权益。买断对方的股份的一方将拥有Aldurazyme的全球独家权利。我们与赛诺菲之间修订和重新签署的合作协议将在彩信协议终止的生效日期自动终止，并且不得独立于彩信协议而终止。
如果我们有义务或选择买断赛诺菲在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC的权益，从而获得Aldurazyme的独家权利，我们可能没有足够的资金这样做，我们可能无法获得融资。如果我们不能买断赛诺菲的权益，我们可能会违反协议，并可能失去对Aldurazyme的权利以及相关知识产权和监管批准的任何索赔。这样，我们实际上就被禁止开发和商业化Aldurazyme。如果发生这种情况，不仅我们的产品收入会减少，我们的股价也会下跌。
与国际业务相关的风险
我们在美国以外进行了大量的销售和运营，这使我们面临着额外的业务风险，这些风险可能会对我们的收入和运营结果产生不利影响。
Aldurazyme、Brineura、Kuvan、Naglazyme、Palynziq和Vimizim的很大一部分销售额来自美国以外的国家。同样，我们预计Voxzogo的很大一部分销售额将来自美国以外的国家。我们在加拿大以及几个欧洲、中东、亚洲和拉丁美洲国家都有业务。我们希望在未来继续扩大我们的国际业务。国际业务本身就使我们面临许多风险和不确定因素，包括：
•管理国际业务所固有的复杂性和成本增加；
•不同的监管和合规要求，以及这些要求的变化可能会限制我们制造、营销和销售产品的能力；
•政治和经济不稳定；
•美国以外的一些国家对知识产权的保护力度减弱；
•贸易保护措施和进出口许可要求；
•国际业务人员配备和管理困难；
•不同的劳动法规和商业惯例；
•税法修改或解释可能产生的负面后果；
•国际医疗报销政策和计划的变化；
•金融风险，如较长的付款周期，难以收回应收账款，受外币汇率波动的影响，以及非美国政府实施的潜在货币管制；
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•监管和合规风险，与保持准确信息和控制销售、分销商和服务提供商的活动有关，这些活动可能属于《反海外腐败法》(FCPA)的管辖范围；以及
•与数据保护以及商业和个人信息的隐私和安全相关的全球法律法规发展迅速。
这些因素中的任何一个，无论是单独的还是作为一个整体，都可能对我们的业务和经营结果产生实质性的不利影响。
随着我们继续扩大现有的国际业务，我们可能会遇到新的风险。例如，当我们专注于在新的地理区域建立我们的国际销售和分销网络时，我们必须继续发展与合格的当地分销商和贸易公司的关系。如果我们不能成功地发展和维护这些关系，我们可能就无法在这些地理区域实现销售增长。这些或其他类似风险可能会对我们的收入和盈利能力产生不利影响。
我们很大一部分国际销售是基于特殊访问计划的，对这些计划的更改可能会对我们在这些国家的产品销售和收入产生不利影响。
我们的Brineura、Naglazyme和Vimizim的国际销售的很大一部分是通过在我们不需要获得监管批准的市场上的早期准入、特别准入或“指定患者销售”计划实现的，我们预计Voxzogo的国际销售的很大一部分也将通过这些计划实现。这些计划的具体内容因国家而异。一般来说，启动此类计划必须获得特别批准，在某些情况下，必须为每个患者获得特别批准。批准通常需要申请或诉讼，并附有医疗需要的证据。
这些计划在一些国家没有明确定义，可能会在要求、资金水平、未得到满足的医疗需求和我们产品治疗的疾病分类方面发生变化。对这些计划的任何更改都可能对我们在这些国家/地区销售产品的能力产生不利影响，并推迟销售。如果这些项目不是由各自的政府资助的，可能没有足够的资金来支付所有患者的费用。此外，各国政府已经并可能继续采取非官方措施来限制购买我们的产品，包括最初拒绝为购买者提供保险、推迟订单、要求额外的国内测试以及拒绝或花费过长的时间批准通关。任何此类行动都可能严重延迟或减少我们从这些国家获得的收入。
如果没有特殊的准入计划，我们将需要寻求完全的产品批准或官方报销，才能在某些司法管辖区进行商业营销和销售我们的产品。这可能是一个昂贵和耗时的过程，并可能使我们的产品受到额外的价格控制。由于一些国家的患者数量太少，寻求、获得并保持全额产品批准或官方报销在经济上可能是不可行的，因此在这些国家的销售额将永久减少或取消。由于所有这些原因，如果我们目前使用的特殊访问计划被取消或限制，我们的收入可能会受到不利影响。
美国的出口管制和经济制裁可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。此外，遵守这些监管要求可能会增加我们的成本，并对我们销售产品和从客户那里收取现金的能力产生负面影响。
我们的产品受美国出口管制法律法规的约束，包括美国出口管理条例和由美国财政部外国资产管制办公室(OFAC)执行的各种经济和贸易制裁条例。我们的产品和解决方案的出口必须符合这些法律法规。改变这些法律和法规，或改变这些法律所针对的国家、政府、个人或活动，可能会导致我们产品的使用量减少，或者阻碍我们向现有或潜在客户出口或销售我们的产品的能力，这可能会对我们的运营业绩、财务状况或战略目标产生不利影响。如果我们不遵守这些法律法规，我们可能会受到重大的民事或刑事处罚，包括可能失去出口或进口特权和罚款。
我们依靠OFAC的通用许可证来销售我们的药品，最终供伊朗的医院和诊所最终用户使用。使用OFAC通用许可证要求我们在销售的产品、最终用户限制和付款要求方面遵守严格的条件。尽管我们相信我们一直遵守通用许可证要求，但不能保证通用许可证不会被撤销，通用许可证将来会续签，或者我们会继续遵守通用许可证。违反OFAC通用许可证可能导致巨额罚款、制裁、民事或刑事处罚、竞争或声誉损害、诉讼或监管行动以及其他可能对我们的运营结果、财务状况或战略目标产生不利影响的后果。
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此外，美国的出口管制和经济制裁可能会使在某些国家运营变得更加困难和昂贵。例如，我们可能找不到分销商或金融机构愿意以符合成本效益的方式促进我们产品的销售和从此类销售中收取现金(如果有的话)。
不遵守适用的反腐败法律可能会导致罚款、刑事处罚，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
我们必须遵守我们所在司法管辖区的反腐败和反贿赂法律，包括美国的《反海外腐败法》和我们开展业务的其他国家的其他类似法律。我们在一些国家开展业务，这些国家以腐败著称，腐败行为的风险增加。我们还定期与许多国家的政府监管机构互动，包括那些被认为腐败风险较高的国家，以确保获得监管部门的批准，生产和分销我们的产品。我们所受的反腐败和反贿赂法律一般禁止公司及其中间人出于影响官方决策或获得或保留业务和/或其他利益的目的，向非美国政府官员或其他人员支付不当款项。这些法律还要求我们制作和保存准确和公平地反映我们交易的账簿和记录，并设计和维持一个适当的内部会计控制系统。作为我们业务的一部分，我们与国有企业打交道，根据适用的反腐败法律，这些企业的员工和代表可能被视为非美国政府官员。
虽然我们已采取旨在确保我们、我们的员工和第三方代理遵守此类法律的政策和程序，但不能保证此类政策或程序在任何时候都有效，或保护我们不因员工、合作伙伴和其他第三方对我们的业务采取的行动而根据这些或其他法律承担责任。如果我们不遵守反腐败法律和其他管理与政府实体和/或官员开展业务的法律(包括当地法律)，我们可能会受到刑事和民事处罚以及其他补救措施，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和前景。对任何实际或涉嫌违反与我们相关的法律或政策的调查可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和前景。
此外，对公司赞助的患者援助计划的审查也得到了加强，包括保险费和共同支付援助计划，以及对提供此类援助的第三方独立慈善机构的捐款。政府还加强了对报销支持服务、临床教育计划和宣传演讲者计划的审查。如果我们、我们的第三方代理或捐赠接受者被认为在这些领域中的任何一个方面没有遵守法律、法规或政府指导，我们可能会受到刑事或民事制裁。我们竞争对手的任何类似违规行为也可能对我们的行业声誉造成负面影响，并加强对我们的业务和产品的审查。
我们的国际业务带来了货币风险，这可能会对我们的经营业绩和净利润产生不利影响。
我们很大一部分收入和收益，以及我们可观的国际净资产，都受到外汇汇率变化的影响，而且这一比例还在不断增长。由于我们使用多种外币，包括欧元、巴西雷亚尔、英镑、加元和其他几种货币，这些货币相对于美元的汇率变化将影响我们的收入和支出。如果美元对另一种货币走弱，假设所有其他变量保持不变，我们的收入将增加，对收益产生积极影响，我们的总体支出将增加，对收益产生负面影响。相反，如果美元对另一种货币走强，假设所有其他变量保持不变，我们的收入将减少，对收益产生负面影响，我们的总体支出将减少，对收益产生积极影响。此外，由于我们的财务报表是以美元报告的，美元与其他货币之间货币汇率的变化已经并将继续对我们的经营业绩产生影响。因此，外汇汇率的重大变化可能会影响我们的业绩和我们的财务指引。
我们实施货币套期保值，旨在减少我们对某些外币汇率变化的风险敞口。然而，我们的对冲策略可能不会成功，我们任何未对冲的外汇敞口都将继续受到市场波动的影响。这些风险可能会对我们的业务、财务状况和经营结果造成实质性的不利影响，并可能导致我们普通股的市值下降。
我们面临着来自美国以外政府所有或赞助客户的信用风险，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。
由于政府资助和报销做法的原因，我们向美国以外不同国家的政府拥有或支持的客户销售产品的付款受到严重延误。这已经并可能继续导致未付天数的销售增加，因为我们有应收账款的平均未付天数。如果这些政府的报销做法发生重大变化，或者如果政府资金变得不可用，我们可能无法从这些客户那里收回欠我们的金额，我们的运营结果将受到不利影响。
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知识产权风险
如果我们不能保护我们的知识产权，我们可能就不能有效地竞争，也不能保住我们的市场份额。
在适当的情况下，我们会为我们技术的某些方面寻求专利保护。我们正在开发的一些产品可能没有专利保护。如果我们必须花费大量的时间和金钱来保护或实施我们的专利，围绕其他人拥有的专利或许可进行设计，可能需要支付高额费用、专利或其他由其他人拥有的专有权利，我们的业务和财务前景可能会受到损害。
生物制药产品的专利地位是复杂和不确定的。我们的一些产品和候选产品的专利保护范围和程度特别不确定，因为我们的一些候选产品的关键信息已经在公共领域存在了多年。动物和/或人类版本的Aldurazyme、Naglazyme和我们的许多候选产品的组成和基因序列已经公布，并被认为是在公共领域。6R-BH4(Kuvan的活性成分)的化学结构也已公布。这些信息的公布可能会阻止我们获得或实施与我们的产品和候选产品相关的专利，包括但不限于物质组成专利，这些专利通常被认为提供了最强有力的专利保护。
我们拥有或拥有与我们的产品相关的授权专利和专利申请。然而，这些专利和专利申请并不能确保我们的知识产权得到保护，原因有很多，包括但不限于：
•对于未决的专利申请，除非实际发布，否则无法确定这些申请的保护价值。我们不知道我们的专利申请是否会导致专利颁发。
•专利的有效期是有限的，而且会过期。
•实施专利是昂贵的，可能会占用我们管理的大量时间。管理层将在产品开发上花费更少的时间和资源，这可能会增加我们的运营费用，并推迟产品计划。
•专利的接收可能不会提供太多的实际保护(如果有的话)。例如，如果我们获得了一项专利，范围很窄，那么竞争对手就更容易设计出不侵犯我们专利的产品。
•2011年的莱希-史密斯美国发明法(Leahy-Smith America Invents Act)改革了美国的某些专利法，可能会带来额外的不确定性。这些重大变化包括从“先发明”制度转变为“先申请”制度，以及实施新的程序，允许竞争对手在授予专利后在美国专利商标局挑战我们的专利。
我们的商业秘密是否得到了充分的保护也是不清楚的。我们的现任和前任员工、顾问或承包商可能无意或故意向竞争对手泄露商业秘密。就像专利诉讼一样，强制要求他人非法获取和使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的，需要大量资源，而且结果不可预测。此外，美国以外的法院有时不太愿意保护商业秘密。此外，我们的竞争对手可能会独立开发同等的知识、方法和诀窍，在这种情况下，我们将无法针对这些竞争对手执行我们的商业秘密权。
在欧盟，传统上被视为机密商业信息的提交给位于马斯的EMA的临床试验数据现在需要公开披露。根据我们审查和编辑少数机密商业信息的能力，欧盟的政策已经并将继续导致EMA公开披露我们最近完成的和未来MAA提交的某些临床研究报告、临床试验数据摘要和临床概述。公开披露开发数据的举措可能会在许多方面对我们的业务产生不利影响，例如，导致我们产品开发的保密方法被披露，阻止我们获得创新的知识产权保护，要求我们分配大量资源以防止其他公司侵犯我们的知识产权，根据适用的数据隐私法规处理来自临床试验的健康数据甚至增加复杂性，以及使竞争对手能够使用我们的数据来获得对其产品的批准。
竞争对手可能会以各种方式干扰我们的专利程序。竞争对手可能声称他们在我们之前发明了要求保护的发明，或者他们在我们之前提交了要求保护的发明的专利申请。竞争对手也可能声称我们侵犯了他们的专利，因此我们不能实践我们的技术。例如，竞争对手也可以通过向专利审查员或法庭证明发明不是原创的、不是新颖的或显而易见的来争夺我们的专利。在诉讼中，竞争对手可能会因为一些原因而声称我们颁发的专利无效或不可强制执行。
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如果法院同意，我们就不能强制执行该专利。此外，尽管我们提交了专利或专利申请，仿制药制造商仍可以使用诉讼和监管手段来获得对我们产品的仿制药版本的批准。
如果我们不能保护我们的知识产权，第三方可能会开发与之竞争的产品，这可能会对我们的收入和财务业绩造成总体上的不利影响。
竞争对手和其他第三方可能已经开发了知识产权，如果获得批准，这些知识产权可能会限制我们的产品和候选产品的营销和商业化能力。
和我们一样，竞争对手也在不断地为他们的技术寻求知识产权保护。我们的几个开发项目，如valoctocogene roxparvovec，专注于治疗领域，这些领域多年来一直是第三方广泛研究和开发的主题。由于我们技术领域的知识产权数量，我们不能肯定我们没有侵犯竞争对手的知识产权，或者我们不会侵犯未来授予或创造的竞争对手的知识产权。例如，如果专利持有者认为我们的产品侵犯了其专利，即使我们的技术获得了专利保护，专利持有者也可能起诉我们。如果其他人指控我们侵犯了它的知识产权，我们将面临一系列问题，包括：
•为诉讼辩护需要大量的行政资源，而且可能非常昂贵。
•如果法院裁定我们的产品侵犯了竞争对手的知识产权，我们可能不得不支付巨额赔偿金。
•关于专利，法院除了要求我们支付大量损害赔偿金外，还可能禁止我们制造、销售、提供销售、进口或使用我们的产品，除非专利持有人将专利授权给我们。专利持有者不需要授予我们许可证。如果许可可用，则可能无法以商业合理的条款获得许可。例如，我们可能不得不为我们的专利和专利申请支付巨额版税或授予交叉许可。
•我们可能需要重新设计我们的产品，这样才不会侵犯他人的知识产权。
•重新设计我们的产品，使其不侵犯竞争对手的知识产权可能是不可能的，或者可能需要大量的资金和时间。
我们也可以支持和合作政府机构、医院、大学或其他教育机构进行的研究。这些研究合作伙伴可能不愿意授予我们从这些合作中获得的技术或产品的任何独家权利。
如果我们没有获得所需的许可或权利，当我们试图围绕其他专利进行设计时，我们可能会在产品开发工作中遇到延误，或者可能会被禁止制造、使用、进口、提供销售或销售需要这些许可或权利的产品。在与其他各方合作开发的技术或产品的权利方面也存在争议的风险。如果我们不能解决此类纠纷并获得所需的许可证或权利，我们可能无法开发或营销我们的产品。
与我国证券所有权相关的风险
我们的股票价格一直在波动，未来也可能是波动的，对我们股票的投资可能会遭受价值下降。
我们的股票价格一直不稳定，将来也可能不稳定。我们的估值和股价可能与当前或历史收益、资产价值、账面价值或许多其他基于传统股票价值衡量标准的标准没有任何有意义的关系。我们普通股的市场价格将因以下因素而波动：
•产品销售额和产品盈利能力；
•制造、供应或分销我们的候选产品和商业产品；
•我们的候选产品在监管过程中的进展，以及我们成功将任何获得监管批准的此类产品商业化的能力；
•我们或我们的竞争对手的临床试验结果、技术创新或新产品的公告；
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•与我们与上述风险因素部分所述两家制药公司的和解相关的库文片剂和粉剂的仿制药竞争，或来自未来竞争对手的潜在仿制药竞争；
•在美国和非美国国家影响我们的候选产品、我们的产品或竞争对手的候选产品和产品的政府监管行动；
•有关专利或专有权利的发展或争议；
•新兴成长型和制药市场部门的一般市场状况和波动；
•美国或国外的经济状况；
•对我们或制药行业的负面宣传；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•我们或本行业其他人经历的网络安全事件；
•美国、欧盟或世界其他地区的广泛市场波动；
•我们经营业绩的实际或预期波动，包括某些国家的政府对我们产品的大笔定期订单的时间安排；
•证券分析师变更公司评估或者财务估计；
•收购产品、业务或其他资产；
•我们、我们的主要股东或我们的管理层或董事会成员出售我们的股票。
此外，股票市场最近经历了极端的价格和成交量波动，已经并将继续影响许多公司的股权证券的市场价格。在某些情况下，这些波动与这些公司的经营业绩无关或不成比例。过去，经历过股票市场价格波动的公司都会受到证券集体诉讼的影响。例如，在2020年9月，在宣布提供有关valoctocogene roxparvovec的监管最新情况后，我们的股价大幅下跌，我们和我们的某些官员在一起可能的集体诉讼中被起诉，指控他们违反了联邦证券法，据称做出了重大虚假或误导性的陈述。此外，在2021年10月，在宣布提供有关BMN 307的监管更新后，我们的股价下跌后，我们和我们的某些现任和前任官员被起诉，指控他们涉嫌做出重大虚假或误导性陈述，违反了联邦证券法。我们将来也可能成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额成本，并将我们管理层的时间和注意力从其他业务上转移出来，这可能会损害我们的业务。
此外，即使我们的业务运营良好，我们的股票价格也可能受到我们无法控制的因素的实质性不利影响，例如全球金融市场的混乱或经济中生物技术部门的负面趋势。
转换债券将稀释现有股东(包括以前转换债券的股东)的所有权权益，或者可能压低我们普通股的价格。
部分或全部债券的转换将稀释现有股东的所有权权益。在这种转换后可发行的普通股在公开市场上的任何销售都可能对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。此外，票据的存在可能会鼓励市场参与者卖空，因为票据的转换可以用来满足空头头寸，或者票据预期转换为我们普通股的股票可能会压低我们普通股的价格。
我们章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利。
我们在特拉华州注册成立。特拉华州法律和我们目前有效的宪章文件中的某些反收购条款可能会使我们控制权的变更变得更加困难，即使控制权的变更对股东有利。我们的反收购条款包括我们重述的公司注册证书以及修订和重述的法律中的条款，规定股东大会只能由我们的董事长、独立董事的主要负责人或大多数股东召集。
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股东不得在书面同意下采取行动，并要求希望提名任何人进入我们的董事会或就将在我们的股东会议上进行的业务提出任何建议的股东必须在任何此类会议召开前的特定时间内以适当的形式提交给我们的秘书，并要求股东在任何此类会议之前以适当的形式向我们的秘书提交任何意向提名任何人进入我们的董事会或就将在我们的股东会议上进行的业务提出任何建议的股东。此外，我们的董事会有权发行优先股，并决定这些股票的条款，而不需要我们的股东采取任何进一步的行动。我们普通股持有人的权利受制于任何可能发行的优先股持有人的权利。优先股的发行可能会使第三方更难获得我们已发行的大部分有表决权的股票。特拉华州法律还禁止公司与持有其股本15%或以上的任何持有者进行商业合并，除非持有者持有该股票满三年，除非除其他可能性外，我们的董事会批准了这项交易。我们的董事会可能会利用这些规定来防止我们的管理和控制发生变化。此外，根据特拉华州适用的法律，我们的董事会未来可能会采取额外的反收购措施。
债券的基本变动回购功能可能会延迟或阻止其他有益的尝试接管我们。
债券的条款规定，一旦发生重大变化，我们必须回购债券。接管吾等将触发适用票据的各自持有人要求吾等回购该等票据的选择权。这可能会延迟或阻止对我们的收购，否则会对我们的股东或债券投资者有利。
我们修订和重述的法律将特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院指定为裁决某些纠纷的独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。
我们修订和重述的附例规定，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法提起下列诉讼或程序的唯一和独家法庭：
•代表我们提出的任何派生索赔或诉讼理由；
•因违反董事、高管或其他员工对我们或我们的股东所承担的受托责任而提出的任何索赔或诉讼理由；
•根据特拉华州公司法、我们重述的公司证书或我们修订和重述的公司章程的任何条款对我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工提出的任何索赔或诉讼理由；寻求解释、应用、强制执行或确定我们重述的公司证书或我们的修订和重述的公司章程的有效性的任何索赔或诉讼理由；
•特拉华州公司法赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何索赔或诉因；以及
•针对我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工的受内部事务原则管辖的任何索赔或诉讼理由。
这一排他性论坛条款不适用于为执行1933年证券法(修订后的证券法)、交易法或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔而提起的诉讼。此外，我们修订和重述的章程规定，美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的诉讼理由的任何投诉的独家论坛。
虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在排他性法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们期望大力维护我们修订和重述的章程中的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决此类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。
这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现我们的任何一项独家法庭条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决争端而产生进一步的重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。本公司经修订及重述的附例进一步规定，任何人士或实体如取得本公司股本股份的任何权益，将被视为已知悉并同意该等条文的规定。
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一般风险因素
我们依靠我们的关键人员以及我们吸引和留住合格员工的能力。
我们未来的增长和成功在很大程度上将取决于我们继续吸引、留住、管理和激励员工的能力。失去相当一部分员工或任何高级管理人员的服务，或无法聘用或留住合格的人员，都可能对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。
由于我们业务的专业性，我们在很大程度上依赖于我们吸引和留住合格的科学、技术和管理人才的能力。特别是，如果我们没有足够的继任计划，或者如果我们不能及时招聘合适的继任者，那么失去一名或多名高级行政人员可能对我们不利。虽然我们的高级行政人员是与我们签订雇佣协议的一方，但这些协议并不保证他们将来会继续受雇于我们。此外，在很多情况下，这些协议并没有限制我们的高级行政人员在终止聘用后与我们竞争的能力。
医药领域对合格人才的争夺十分激烈，可供招聘的合格潜在员工数量有限。这种竞争在新冠肺炎大流行期间变得更加激烈，我们最近经历了员工流动率的增加，就像美国其他许多雇主在“大辞职”期间一样。由于人才竞争激烈，我们可能无法继续吸引和留住业务发展所需的合格人才，也无法招聘到合适的接班人。如果我们招聘和留住员工的努力不成功，我们的业务可能会受到损害。
我们的成功取决于我们管理发展的能力。
我们目前正在开发或可能在未来获得许可或收购的候选产品可能是针对的患者群体，这些患者群体比我们目前的任何目标患者群体都要大得多。为了继续开发和营销这些产品，如果获得批准，我们将需要大幅扩大我们的业务。为了有效地管理扩张，我们需要继续发展和改进我们的研发能力、制造和质量能力、销售和营销能力、财务和行政系统以及全球业务的标准流程。我们的员工、财务资源、系统、程序或控制可能不足以支持我们的运营，并可能增加我们面临的监管和腐败风险，我们的管理层可能无法成功管理未来的市场机会或我们与客户和其他第三方的关系。
颁布的新税法或法规或对我们或我们的客户不利的解释、修改或适用的现有税法法规可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
新的税收法律或法规可能会在任何时候颁布，而现有的税收法律或法规可能会以对我们或我们的客户不利的方式进行解释、修改或应用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。例如，2017年颁布的非正式名称为减税和就业法案(TCJA)的立法，并于2020年经冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE Act)修订，对美国税法进行了许多重大修改，包括改变公司税率，适用某些税收抵免(包括根据孤儿药物法案减少税收抵免)，费用的扣除，净营业亏损和其他递延税收资产的利用，以及对非美国收益的征税。美国国税局(Internal Revenue Service)和其他税务机关未来关于TCJA、CARE法案或其他现有或未来法律的指导可能会影响我们，现有法律的某些方面可能会在当前或未来的美国总统政府、国会或其他政府当局提出或实施的未来立法中被废除或修改。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守TCJA、CARE法案或任何新颁布的税收立法。TCJA、CARE法案或未来立法下的变化的影响可能会增加我们未来在美国的税收支出，并可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
此外，非美国司法管辖区的税法可能会发生变化，包括由于经济合作与发展组织(OECD)实施的税基侵蚀和利润转移(BEPS)项目，或经合组织或欧盟牵头的其他倡议。经合组织代表着包括美国和我们开展业务的其他国家在内的成员国联盟，提出了几项建议，旨在解决避税问题，并确保利润在产生利润的经济活动和创造价值的地方征税。经合组织还在研究通常被称为“BEPS 2.0”的提案，如果实施，将从根本上改变国际税收体系。各国采取的这些变化可能会增加税收的不确定性，并可能对我们的所得税拨备、经营业绩和现金流产生不利影响。不同国家的税务当局意见相左的情况并不少见，例如，除其他事项外，在转让定价中适用公平标准的方式，或在知识产权估值方面。如果税务机关成功挑战我们的转让价格，认为它没有反映公平交易，他们可能会要求我们调整转让价格，从而重新分配我们的收入，以反映这些修订后的转让价格，从而导致更高的纳税义务。此外，如果收入重新分配的一个国家不同意重新分配，该国家和收入分配到的另一个国家都可能对相同的收入征税，有可能导致双重征税。如果税务机关将收入分配给更高的税收管辖区，
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对我们的收入进行双重征税或评估利息和罚款，会增加我们的综合纳税义务，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。
如果我们被发现违反了医保法或隐私和数据保护法，我们可能会被要求支付罚款，接受监管机构或政府实体的审查，或者被暂停参与政府医疗保健计划，这可能会对我们的业务、声誉、财务状况和运营结果产生不利影响。
我们受到美国和国际上各种医疗法律法规的约束，包括反回扣法、虚假申报法、数据隐私和安全法，以及与确保合规性相关的法律。在美国，联邦反回扣法规规定，任何个人或实体，包括制药公司，故意直接或间接提供、索取、支付或接受任何报酬，以换取或诱使推荐业务，包括购买、订购或开出特定药物的处方，这是非法的，这些报酬可能是根据联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)等联邦医疗计划支付的。根据联邦反回扣法规和相关法规，如果某些安排符合法定例外或监管安全港，则被视为不违反联邦反回扣法规。然而，例外和避风港的范围很窄，涉及薪酬而不是为了诱导处方、购买或推荐的做法，如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合安全港保护免受反回扣责任的所有标准，尽管我们寻求遵守这些安全港。许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律，其中一些法律适用于转介患者接受任何来源报销的医疗服务，而不仅仅是政府支付者。
联邦和州虚假索赔法律，包括民事虚假索赔法案和民事金融处罚法，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意做出或导致做出虚假声明以支付虚假索赔，或故意做出、使用或导致制作或使用虚假记录或声明，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假声明法。
根据1996年“健康保险携带和责任法案”(HIPAA)，除其他事项外，我们还被禁止明知和故意执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人付款人)的计划，或明知而故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或支付做出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。
此外，最近的医疗改革立法加强了美国的这些法律。例如，PPACA等修订了联邦反回扣法规和医疗欺诈刑事法规的意图要求。个人或实体不再需要对这些法规有实际了解，也不再需要有违反这些法规的具体意图才能实施违规。此外，PPACA规定，政府可以断言，根据民事虚假索赔法案的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
经“健康信息技术促进经济和临床健康法”及其实施条例修订的HIPAA还对某些类型的个人和实体规定了保护个人可识别健康信息的隐私、完整性、可用性、安全性和传输方面的义务，包括强制性合同条款。许多州和非美国的法律也管理健康信息的隐私和安全。它们通常在很大程度上不同，并且通常不会被HIPAA抢先，从而使遵从性工作复杂化。全球数据保护格局正在迅速演变，在可预见的未来，实施标准和执法实践可能仍不确定。在美国，加利福尼亚州最近颁布了加州消费者隐私法案(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效。CCPA赋予加州消费者更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择退出某些个人信息销售，并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。当2020年加州隐私权法案(CPRA)全面生效时，CCPA将于2023年1月1日大幅扩大。除其他事项外，CPRA将赋予消费者限制使用被视为敏感信息的能力，提高对涉及16岁以下消费者的违规行为的最高处罚，扩大个人的私人诉讼权利，并建立加州隐私保护局(California Privacy Protection Agency)，以实施和执行新法律，并处以行政罚款。除了加利福尼亚州，美国其他州最近也通过了消费者数据保护和隐私法, 美国未来可能会有更多的州这样做。CCPA、CPRA和其他州的类似法律及其解释和执行的方面仍然不确定。这些法律的潜在影响是深远的，可能需要我们修改我们的数据处理做法和政策，并为遵守这些法律而招致大量成本和开支。为了遵守这些或其他类似的法律、法规、对现有法律和法规的修订或重新解释，以及与隐私、数据保护、数据传输、数据本地化或信息安全相关的合同或其他义务，我们可能需要对我们的服务进行更改，以使我们或我们的客户能够满足新的法律要求、产生巨额运营成本、修改我们的数据实践和政策，并限制我们的业务运营。如果我们实际或被认为未能遵守这些法律、法规或其他义务，可能会导致巨额罚款、处罚、监管调查、诉讼、巨额补救费用、声誉受损或其他责任。
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目录
欧洲法规2016/679，被称为一般数据保护条例(GDPR)，以及欧洲经济区成员国的补充法规，适用于欧洲经济区内的公司处理位于欧洲经济区的个人数据，包括与健康相关的信息，或者在某些情况下，由欧洲经济区以外的公司处理。这些法律对收集、记录、存储、披露、使用和传输个人数据(包括与健康有关的信息)的能力施加了严格的义务。这些要求包括：(I)在某些情况下，取得与个人资料有关的个人的知情同意；(Ii)向个人提供有关如何使用其个人资料的资料；(Iii)确保个人资料的安全和保密；(Iv)有义务通知监管当局和受影响的个人有关违反个人资料的情况；(V)广泛的内部私隐管治义务；以及(Vi)尊重个人在个人资料方面的权利(例如查阅、更正和删除其资料的权利)。瑞士也采取了类似的限制措施。
GDPR和其他欧洲数据保护法一般限制将个人信息从欧洲(包括欧洲经济区和瑞士)转移到美国和大多数其他国家，除非转移各方已经实施了具体的保障措施来保护转移的个人信息。允许美国公司从欧洲经济区进口个人信息的主要保障措施之一是欧盟的标准合同条款(SCC)。然而，欧盟法院(CJEU)发布了一项裁决，质疑SCC是否可以合法地用于将个人信息从欧洲转移到美国或大多数其他国家。目前，我们从欧洲向美国和其他“第三国”传输个人信息所依赖的SCC，几乎没有可行的替代方案。在上述CJEU判决之后，2021年6月4日公布了新的SCC集。在2021年9月27日之前加入旧SCC的实体将能够在截至2022年12月27日的过渡期内依赖它们。最重要的是，SCC的使用不再自动确保遵守GDPR。取而代之的是，公司仍然需要对每次传输进行数据传输影响评估，这增加了合规性负担。
违反GDPR的潜在罚款可能高达2000万欧元或全球年收入的4%。GDPR增加了我们在处理个人数据方面的责任和责任，并增加了我们的合规成本。
美国和某些非美国国家也通过了大量影响合规性的新法律和法规，这可能需要我们修改我们与医疗从业者的业务做法。例如，在美国，PPACA通过医生支付阳光法案，要求某些药品、生物制品和医疗用品制造商收集并向CMS报告向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)和教学医院支付或转移价值的信息，以及这些医生及其直系亲属在上一历年持有的投资和所有权权益。此外，最近有一种趋势，即国家加大了对支付给医生的费用的监管力度。某些州和/或地方司法管辖区要求实施合规计划、遵守总监察长合规计划指南(Office Of Inspector General Compliance Program For PharmPharmics Manufacturing)和美国制药研究与制造商(PhRMA)关于与医疗保健专业人员互动的准则、注册药品销售代表和/或跟踪和报告礼品、医生的薪酬和其他报酬、营销支出和药品定价。同样，在许多非美国国家，人们越来越关注制药公司和医疗从业者之间的关系。最近颁布的非美国立法规定了对支付给这些专业人员的付款、礼物和福利的报告义务；然而, 颁布此类法律的实施条例仍然悬而未决，法院和政府机构对此有不同的解释。不断变化的监管环境，以及实施符合多个司法管辖区不同合规和/或报告要求的系统的需要，增加了维持合规的成本，并增加了我们可能违反一项或多项要求并受到罚款或制裁的可能性。
由于上述医疗保健、隐私和数据保护法律的广泛性，可用的法定和监管例外情况和安全港的范围很窄，以及执法机构在执行这些法律时更加关注，我们的业务活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们被发现违反了这些法律中的任何一项，我们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括损害赔偿、罚款、交还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，削减我们的业务，以及禁止、暂停或排除参与政府医疗保健计划，任何这些都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
如果对我们提起的产品责任诉讼成功，我们可能会招致重大责任。
我们面临着人类药品测试、制造和营销过程中固有的潜在产品责任风险。我们目前为我们产品的商业销售和候选产品的临床试验提供产品责任诉讼保险。制药公司必须根据对潜在责任的估计，在保险成本和覆盖水平之间取得平衡。从历史上看，与药品产品责任诉讼相关的潜在责任一直是不可预测的。尽管我们相信我们目前的保险是对我们潜在责任的合理估计，并代表着保险水平与保险成本相比在商业上的合理平衡，但我们可能会受到与我们的临床试验和我们的产品的商业使用相关的索赔。
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目录
我们的保险覆盖范围可能不够充分，如果对我们提起任何产品责任诉讼，我们可能无法避免重大责任。如果我们的产品责任索赔成功，超出了我们获得的任何保险覆盖范围的限制，我们可能会招致巨额费用，这将对我们的收益产生不利影响，并需要承诺投入原本可能用于产品计划开发和商业化的资本资源。
我们在很大程度上依赖信息技术系统，该技术的任何故障、不足、中断或安全漏洞，包括任何网络安全事件，都可能损害我们有效运营业务的能力，并对我们的业务、声誉、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
我们在很大程度上依赖我们的信息技术系统来有效地管理和维护我们的运营、库存和内部报告，制造产品并将产品发运给客户，并及时向客户开具发票。基础设施的任何故障、不足或中断，或技术的安全疏忽(无论是有意还是无意的)，包括网络安全事件或攻击，都可能损害我们有效运营业务的能力。我们管理和维护运营、库存和内部报告、生产和发货给客户并及时开具发票的能力在很大程度上取决于我们的企业资源规划、生产管理和其他信息系统。我们的技术系统，包括我们的云技术，在数量和复杂性上继续增加，这使得它们可能容易受到故障、网络攻击和其他中断的影响。与实施新的或升级的技术系统或维护或充分支持现有系统相关的潜在问题和中断可能会扰乱或降低我们的运营效率，并使我们面临更大的安全漏洞风险。网络安全事件，包括网络钓鱼攻击、盗用或泄露机密或专有信息或破坏企业IT系统的企图，正变得越来越频繁和复杂。过去曾发生过导致我们的企业资源规划系统、生产管理或其他系统无法有效运行或与其他系统集成的网络安全事件，或这些系统的安全漏洞或其他未经授权的访问或不可用，并可能影响我们未来管理和维护我们的运营、库存和内部报告的能力。, 并导致产品交付延迟，降低了我们的运营效率。
作为我们业务的一部分，我们收集、存储和传输大量机密信息、专有数据、知识产权和个人数据。在我们的技术系统中处理和存储的信息和数据，以及我们的研究合作者、CRO、合同制造商、供应商、分销商或我们赖以运营业务的其他第三方的信息和数据，可能容易丢失、损坏、拒绝服务、未经授权访问或挪用。数据安全漏洞可能是我们的员工或承包商未经授权或无意的活动(或缺乏活动)或恶意软件、黑客攻击、商业电子邮件泄露、网络钓鱼、勒索软件或第三方指挥的其他网络攻击造成的。我们经营业务所依赖的第三方已经并可能继续经历网络安全事件。虽然我们已经采取措施保护存储在我们的技术系统和我们所依赖的第三方的信息和数据，但我们的努力可能不会成功。
我们已经并可能继续经历网络安全事件。尽管据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何重大事件或中断，但如果发生此类事件，可能会导致我们的开发计划和商业运营受到重大干扰，包括由于我们的商业秘密、个人数据或其他专有或敏感信息的丢失、腐败或未经授权泄露。此外，这些网络安全事件可能导致我们的员工、临床试验患者和其他人的个人信息(包括敏感个人信息)被公开泄露，并导致索要赎金或其他形式的勒索。此类攻击的复杂程度不断提高，由动机广泛(包括工业间谍活动)和专业知识广泛的团体和个人发起，包括有组织犯罪团体、“黑客活动家”、民族国家和其他人。此外，我们调查和缓解网络安全事件的成本可能会很高。例如，临床试验数据的丢失可能会导致我们的产品开发或监管审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。任何导致未经授权访问、使用或披露个人数据的安全漏洞可能要求我们根据隐私和安全法律法规或其他义务通知个人、政府机构、信用报告机构或其他各方。这样的安全妥协可能会损害我们的声誉，削弱人们对我们信息安全措施的信心，并导致监管审查。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或系统丢失或损坏，或不适当地披露机密、专有或个人信息，我们可能面临丢失的风险。, 执行措施、处罚、罚款、赔偿要求、诉讼和潜在的民事或刑事责任，这些都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
如果自然灾害、恐怖分子或犯罪活动或其他不可预见的事件对我们的设施或我们的第三方制造商和供应商的设施造成重大损害，或严重扰乱我们或我们的第三方制造商和供应商的运营，我们可能无法满足对我们产品的需求，并损失潜在收入，利润率下降，或被迫终止计划。
地震或其他灾难性灾难的发生可能会损坏我们的设施和设备，或我们的第三方制造商或单一来源供应商的设施和设备，这可能会严重削弱我们或我们的第三方制造商生产我们的产品和候选产品的能力。我们的Galli Drive工厂位于加利福尼亚州诺瓦托，目前是我们唯一的Aldurazyme、Naglazyme、Voxzogo和Palynziq制造工厂，是两家制造工厂之一
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目录
Brineura和Vimizim的设施。我们的基因治疗制造工厂也位于加利福尼亚州的诺瓦托，它是我们目前唯一的制造工厂，用于支持valoctocogene roxparvovec的临床开发活动以及valoctocogene roxparvovec的预期商业需求(如果获得批准)。这些设施位于旧金山湾区，靠近已知的地震断裂带，容易受到地震的重大破坏。我们，与我们签订合同的第三方制造商和我们的原材料单一来源供应商，包括我们的许多关键原材料，也容易受到其他类型灾难的破坏，包括火灾、爆炸、洪水和类似事件。如果发生任何灾难，或任何恐怖分子或犯罪活动对我们的设施或我们的第三方制造商和供应商的设施造成重大损害，我们制造产品或制造产品的能力可能会严重或完全受损，我们的商业化努力和收入可能会受到严重损害。
此外，其他不可预见的事件，如停电，可能会严重扰乱我们或我们第三方制造商和供应商的运营，这可能导致我们产品制造的重大延误，并对我们的商业运营和收入产生不利影响。我们的许多设施所在的旧金山湾区的电力公司太平洋燃气电力公司(Pacific Gas And Electric Company)在2019年秋季开始大范围停电，以避免和遏制因电线倒塌或设备故障而在大风事件中引发的野火。虽然我们没有经历过这些停电对我们的设施造成的损害或对我们的运营造成的实质性中断，但持续的停电，特别是如果停电持续或频繁，可能会影响我们未来的业务。我们承保的保险、我们维持的库存以及我们的风险缓解计划可能不足以弥补灾难或其他业务中断造成的损失。
我们的业务受到宏观经济形势的影响。
各种宏观经济因素可能会对我们的业务以及我们的经营业绩和财务状况产生不利影响，包括通胀、利率和外币汇率的变化以及整体经济状况和不确定性，包括全球金融市场当前和未来状况造成的不确定性。例如，如果通胀或其他因素大幅增加了我们的业务成本，由于政府向医疗保健提供者报销我们的产品的过程，将价格上涨转嫁给我们的客户可能是不可行的。利率、信贷市场的流动性和资本市场的波动性也可能影响我们投资的价值，以及我们为运营提供资金而清算投资的能力。我们购买或达成各种金融工具和交易，包括对商业票据的投资，向公司、机构和政府提供信贷，以及套期保值合同。如果这些工具的任何发行人或交易对手违约，可能会大幅降低交易价值，并对我们的现金流产生不利影响。
我们在面临经济动荡和疲软的国家销售我们的产品。尽管我们历来向这些国家的客户收取应收账款，但当地经济和货币的持续疲软或进一步恶化可能会导致这些国家的客户无法支付我们的产品。此外，如果其中一个或多个国家无法购买我们的产品，我们的收入将受到不利影响。
利率和进入信贷市场的能力也可能对我们的客户/经销商购买、支付和有效分销我们的产品的能力产生不利影响。同样，这些宏观经济因素可能会影响我们的合同制造商、独家或单一来源供应商继续经营或以其他方式制造或供应产品的能力。如果他们中的任何一个不能继续经营下去，可能会影响我们制造产品的能力。

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1B项。未解决的员工意见
没有。

项目2.属性
下表包含截至2021年12月31日我们重要的自有和租赁物业的信息：
位置
近似值
平方英尺
使用
租赁
期满
日期
圣拉斐尔工厂，加利福尼亚州圣拉斐尔407,300 公司总部、实验室和办公室拥有
财产性
在加利福尼亚州诺瓦托的几家工厂293,300 临床和商业制造、实验室和办公室拥有
财产性
加利福尼亚州诺瓦托的几个租赁设施164,000 办公室和仓库2023
香巴利设施，爱尔兰科克260,700 制造、实验室和办公室拥有
财产性
我们预计，在可预见的未来，这些物业，加上我们在不同国家的其他较小的租赁办公设施，将足以满足我们的运营。

项目3.法律诉讼
2020年9月25日，我们、我们的首席执行官、我们的全球研发总裁和我们的首席财务官在加利福尼亚州北区的美国地区法院被提起所谓的股东集体诉讼，指控我们违反了修订后的1934年证券交易法(Exchange Act)第10(B)和20(A)条的规定。起诉书称，我们对valoccogene roxparvovec的临床试验和生物制品许可证申请(BLA)做出了重大虚假或误导性陈述，据称未能披露该公司的1/2期和3期临床研究之间的差异限制了1/2期研究支持valoccogene roxparvovec的效果持久性的能力，因此，可以预见，在没有额外数据的情况下，FDA不会批准BLA。起诉书要求数额不详的损害赔偿、判决前和判决后的利息、律师费、专家费和其他费用。首席原告于2021年2月提交了一份修改后的起诉书，撤销了我们的首席财务官作为被告的身份，并声称该公司在FDA对我们的valoccogene roxparvovec的BLA审查进展方面误导了投资者。2021年4月22日，我们采取行动驳回了修改后的申诉。2022年1月6日，法院驳回了我们的驳回动议。我们于2022年2月15日回复了修改后的投诉。我们认为这些指控没有道理，我们打算为这一行动进行有力的辩护。
2021年10月22日，美国加州北区地区法院对我们、我们的首席执行官、我们的现任和前任首席财务官以及我们的全球研发总裁提起了据称的证券集体诉讼，指控他们违反了交易所法案第10(B)和20(A)条的规定。起诉书声称，我们对BMN 307做出了重大虚假或误导性的陈述，据称未能披露有关BMN 307的安全概况的信息，并据称夸大了BMN 307的临床和商业前景。起诉书要求数额不详的损害赔偿、判决前和判决后的利息、律师费、专家费和其他费用。法院于2022年1月10日任命了首席原告和首席律师。主要原告提交修改后申诉的最后期限是2022年3月25日。我们认为这些指控没有道理，我们打算为这一行动进行有力的辩护。

项目4.矿山安全信息披露
不适用。

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目录
第II部
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场挂牌上市，代码为“BMRN”。
我们从未为我们的普通股支付过任何现金股息，我们预计在可预见的未来也不会支付现金股息。
最近出售的未注册证券
在截至2021年12月31日的一年中，我们没有出售任何未注册的证券，这些证券之前没有在Form 10-Q的季度报告或当前的Form 8-K报告中披露。
发行人购买股票证券
没有。
持有者
截至2022年2月22日，共有38名登记在册的持有者，持有184,032,162股我们普通股的流通股。

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目录
性能图表
以下内容不被视为向美国证券交易委员会“备案”，也不会以引用方式并入我们根据1933年“证券法”(经修订)提交的任何文件中，无论该文件是在本文件日期之前还是之后提交的，也不管该文件中是否有任何通过引用语言进行的一般合并。
下图显示了在假设期初投资100.00美元和股息再投资(如果有的话)的情况下，投资于BIOMARIN普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的价值。我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，是纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的成份股。图表中显示的比较是基于历史数据，我们需要注意的是，图表中显示的股价表现并不代表、也不打算预测我们股票的潜在未来表现。
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1048477/000104847722000012/bmrn-20211231_g1.jpg

*2016年12月31日投资于股票或指数的100美元，包括股息再投资
201620172018201920202021
BioMarin制药公司$100.00 $107.64 $102.79 $102.06 $105.85 $106.65 
纳斯达克综合指数$100.00 $129.64 $125.96 $172.17 $249.51 $304.85 
纳斯达克生物技术$100.00 $121.63 $110.85 $138.69 $175.33 $175.37 

第六项。[已保留]

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下管理层对财务状况和经营结果(MD&A)的讨论和分析旨在帮助读者了解我们的经营结果和财务状况。MD&A是对我们的经审计综合财务报表、综合财务报表附注以及本Form 10-K年度报告中包含的其他披露(包括本Form 10-K年度报告第I部分第1A项中的“风险因素”项下的披露)的补充，应与其一并阅读。我们特别鼓励您审查与冠状病毒大流行影响相关的风险因素，“新冠肺炎大流行可能会继续对我们的业务、运营业绩和财务状况造成实质性的不利影响。”这些风险和不确定因素可能导致实际结果与本报告所载或过去结果和趋势暗示的前瞻性陈述中预测的结果大不相同。前瞻性陈述是试图预测或预期我们的业务、财务状况或经营结果的未来发展的陈述。请参阅本年度报告开头的Form 10-K中标题为“前瞻性陈述”的部分。与本报告中的所有声明一样，这些声明仅在本年度报告的Form 10-K中陈述(除非另有说明)，除非法律另有要求，否则我们没有义务根据未来的发展更新或修改这些声明。我们的合并财务报表是根据美国(美国)会计准则是公认会计原则(GAAP)，并以美元表示。
概述
我们是一家全球性生物技术公司，为患有严重和危及生命的罕见疾病和医疗条件的人开发和商业化创新疗法。我们选择代表重大未得到满足的医疗需求的疾病和条件的候选产品，对生物学有很好的了解，并提供机会率先推向市场或提供比现有产品更大的好处。
我们的产品组合包括七种商业产品和多种临床和临床前候选产品，用于治疗各种疾病。以下是截至2021年12月31日我们的商用产品摘要：
商业产品指示
维米津(Elosulfase Alpha)
MPS IVA(1)
纳格拉酶(半乳糖苷酶)
MPS VI (2)
库文(盐酸腐胺蝶呤)
北大(3)
Palynziq(pegvaliase-pqpz)
北大 (4)
油菜籽(Cerliponase Alfa)
CLN2 (5)
伏克佐戈(伏沙利肽)软骨发育不全
Aldurazyme(丙二酸酶)
MPS I (6)
(1)治疗黏多糖病IV型A型
(2)治疗粘多糖症VI
(3)治疗苯丙酮尿症
(4)适用于成年PKU患者
(5)治疗晚期婴儿神经性蜡样脂褐素沉积症2型
(6)治疗粘多糖病I
以下是截至2021年12月31日我们正在进行的临床开发计划摘要：
临床发展计划目标
指示		舞台
丙戊酸可可基因罗沙帕韦甲型重度血友病临床3期
BMN 307北大临床1/2期
BMN 255原发性高草酸尿临床1/2期

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目录

管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
2021年金融亮点
我们运营结果的主要组成部分包括：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
总收入$1,846.3 $1,860.5 $1,704.0 
销售成本$470.5 $524.3 $359.5 
研发(R&D)费用$628.8 $628.1 $715.0 
销售、一般和行政(SG&A)费用$759.4 $737.7 $680.9 
出售非金融资产的收益$— $(59.5)$(25.0)
享受所得税优惠$(11.3)$(901.4)$(71.0)
净收益(亏损)$(64.1)$859.1 $(23.8)
请参阅下面的“运营结果”，以讨论我们所展示的各个时期的结果。
与新冠肺炎大流行相关的不确定性
新冠肺炎大流行继续影响着世界各地的经济和商业。我们的全球收入来源主要是需求中断的形式，如错过患者输液和新患者延迟治疗开始，在截至2021年12月31日和2020年12月31日的几年中，我们的整体业务运营受到新冠肺炎的影响，我们预计2022年的财务业绩将继续受到影响。这种影响的程度和持续时间仍然不确定，也很难预测，特别是在病毒变种继续传播的情况下。我们正在积极监测和管理我们的反应，并评估对我们的经营结果和财务状况以及我们业务的发展的实际和潜在影响，这可能会进一步影响下文所述的发展、趋势和预期。请看与新冠肺炎疫情影响相关的风险因素，“新冠肺炎疫情可能会继续对我们的业务、运营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。”在本年度报告表格10-K第I部分第1A项的“风险因素”中描述。
业务发展
2021年期间，我们继续增长我们的商业业务，并推进我们的产品候选流水线。我们相信，我们的内部研究计划、收购和合作伙伴关系的结合将使我们能够继续为患有严重和危及生命的罕见疾病和医疗条件的人开发创新疗法并将其商业化。以下是主要业务发展的摘要：
继续重视研究和开发
后期监管投资组合
◦Voxzogo：2021年8月，欧盟委员会批准Voxzogo用于治疗两岁及以上儿童。2021年11月，巴西和美国也获得了监管部门的批准，允许5岁及以上的儿童使用开放的生长板。推出工作正在积极进行，市场准入和报销进展如期进行。2021年底，有七个活跃的市场为Voxzogo的销售做出了贡献。
Voxzogo在日本和澳大利亚的营销授权审查正在进行中，这些国家可能会在2022年获得批准。
2022年2月，我们宣布了2期随机、双盲、安慰剂对照的Voxzogo研究的最新进展，该研究针对5岁以下患有软骨发育不全的婴幼儿。52周时，与安慰剂相比，52周时服用Voxzogo的结果在身高(根据年龄和性别调整)和年化增长速度方面倾向于服用Voxzogo，而在整个研究人群中，比例没有恶化。安全性概况与第三阶段研究中年龄较大的儿童和产品标签人群大体一致。我们打算启动与监管卫生当局的讨论，讨论下一步努力扩大这一年轻群体获得Voxzogo治疗的机会。
•Valoctocogene roxparvovec：欧洲药品管理局(EMA)批准了我们的valoctocogene roxparvovec营销授权申请(MAA)，从而在2022年第二季度成立了预期的人用药品意见委员会。我们向EMA提供了第8-1代研究的两年随访安全性和有效性数据。
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目录

管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
根据第8-1代研究的两年随访安全性和有效性数据的有利结果，我们的目标是在2022年第二季度重新提交valoctocogene roxparvovec的生物制品许可证申请(BLA)。如果重新提交符合食品和药物管理局(FDA)对2020年8月收到的完整回复信的回应，我们预计FDA将在重新提交之后进行为期6个月的审查程序。
选择早期开发组合
◦PKU的候选BMN 307基因治疗产品：2021年9月，FDA暂停了PHEarless的临床应用，这是一项评估BMN 307的1/2期研究，这是一种针对成年PKU的AAV5-苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因疗法。这一暂停是基于一个模型的临床前研究结果，该模型旨在了解BMN 307活性在携带两个生殖系突变的小鼠中的持久性，其中一个导致小鼠免疫缺陷。这项耐久性研究是我们进行的多项临床前研究之一，并不是为了测试安全性而设计的。然而，当整合位点分析结果可用时，我们立即通知了FDA。FDA在接到通知后不久就开始了临床搁置，我们在通知FDA后的下一个工作日之前宣布了这一搁置。2022年2月，FDA要求从额外的非临床研究中获得数据，以评估人类研究参与者的理论致癌风险，这预计需要几个季度的时间。如果可用，我们将就该计划的下一步进行沟通。
•BMN 255用于治疗原发性高草酸尿1型，这是慢性肾脏疾病的一个子集：BMN 255的研究新药申请(IND)正在进行中，我们正在为受试者提供剂量选择，预计将于2022年下半年进行高级研究。我们相信，有效的口服生物利用型小分子药物(如BMN 255)的可获得性可能能够显著减轻某些慢性肾脏疾病患者的疾病和治疗负担。
2022年展望
我们预计，我们的产品线投资和不断扩大的商业基础设施将使我们能够执行2022年的运营目标。2022年，我们将继续专注于我们的关键运营目标，包括继续推进我们的产品线和继续在全球范围内扩张我们的商业产品。从研发的角度来看，我们希望继续投资于我们正在进行的各种临床研究，这些研究既支持我们的商业产品，也支持我们的研究和早期开发管道。我们希望推进我们对新候选产品的晚期和早期临床研究，包括如上所述重新提交valoctocogene roxparvovec的血乳酸。从商业角度来看，我们希望继续支持我们的全球业务发展，包括支持Voxzogo的商业化和与valoctocogene roxparvovec有关的商业化预售活动。
我们预计，由于2020年10月失去市场独家经营权，Kuvan在美国的收入将继续大幅下降。我们预料到并准备好应对这种独家经营权的丧失和市场份额的减少，以及对我们的收入和经营结果的不利影响。我们预计，与我们新的和其他现有的商业产品相比，我们的净产品收入将会增长。我们继续监测可能影响我们实现目标能力的宏观经济环境条件，例如新冠肺炎疫情对我们业务方方面面的持续影响、报销和付款人格局的变化、某些关键市场(特别是欧洲和拉丁美洲)经济状况的变化、市场竞争和仿制药竞争对手的推出、国际政府定价压力以及外汇汇率的潜在波动。我们将根据需要调整我们的业务流程，试图减轻我们业务面临的这些风险。
关键会计估计
在根据美国公认会计原则和美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)颁布的规则和法规编制我们的合并财务报表时，我们会做出可能对我们的净收益/亏损产生重大影响并影响某些资产、负债、收入和费用的报告金额以及相关披露的假设、判断和估计。在持续的基础上，我们评估我们的估计，并与我们董事会的审计委员会讨论我们的关键会计政策和估计。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值大不相同。从历史上看，我们与关键会计政策相关的假设、判断和估计与实际结果没有实质性差异。
正在发生的新冠肺炎疫情可能会在多大程度上继续直接或间接影响我们的业务、运营结果和财务状况，包括收入、费用、储备和津贴、制造、临床试验以及研发成本，这将取决于目前仍然高度不确定的未来发展。
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管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
特别是在病毒变种继续传播的情况下。随着事件的不断发展和更多信息的获得，我们的估计可能在未来一段时间内发生重大变化。
我们的重要会计政策在本年度报告(Form 10-K)中随附的合并财务报表附注1中进行了说明。我们相信下面的关键会计政策反映了我们编制合并财务报表时使用的最重要的判断和估计。
收入确认及相关免税额
净产品收入– 当客户获得对承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，其金额反映了我们预期用这些商品或服务换取的对价。 对于Aldurazyme的收入，赛诺菲(以前称为赛诺菲Genzyme)根据销售额支付39.5%至50%不等的付款，销售额包括在我们的综合运营报表中的产品净收入中。我们承认我们对产品发布和控制权移交给赛诺菲时预计将获得的全部收入的最佳估计。我们根据赛诺菲通过产品销售时支付的估计可变对价记录Aldurazyme产品净收入。预计将从赛诺菲收到的估计可变对价与实际收到的付款之间的差异不会很大。如果实际结果与我们的估计不同，我们将进行调整，这将影响这些差异已知期间的净产品收入和收益。
总销售额对净销售额的调整– 除了给私人付款人的折扣和其他相关费用外，我们还记录了向政府付款人提供的估计强制性和补充性折扣后的产品销售净额。回扣、现金折扣和总代理商费用占我们毛净扣减的大部分，并记录在相关销售发生的同一时期。 回扣包括支付给医疗补助、其他政府项目、某些管理型医疗服务提供者的金额，以及外国政府的回扣。回扣、品牌自付援助计划、现金折扣和总代理商费用是根据合同安排或法定义务估算的，可能会因产品和付款人而异。估算需要 对我们历史经验的评价， 客户组合， 当前的合同和法定义务、特定的已知市场事件和趋势以及行业数据。 我们评估客户组合以估计哪些销售将受到这些收入稀释项目的影响，并考虑对政府计划指导方针进行更改，这将影响实际返点和/或我们对哪些销售有资格享受此类返点的估计。
我们根据实际历史经验、当前的合同和法律要求、特定的已知市场事件和趋势以及预测的客户购买和支付模式，每季度更新我们的估计和假设，并记录对我们储备的任何必要调整，以反映当前信息。我们相信，考虑到事实和情况，我们用来估计免税额的方法是合理和适当的。然而，实际结果可能与我们的估计大不相同。
下表汇总了我们所有毛净销售额调整的合并活动和期末余额：
年初余额本期准备金
销售额		付款年终余额
截至2021年12月31日的年度$104.4 $252.9 $(271.7)$85.6 
截至2020年12月31日的年度$114.4 $239.9 $(249.9)$104.4 
截至2019年12月31日的年度$80.7 $198.1 $(164.4)$114.4 
在监管部门批准之前生产的库存
当候选产品的未来商业化被认为是可能的，并且管理层认为与最终监管批准相关的重大不确定性已显著减少，并且我们预计未来将实现经济效益时，我们将在监管批准之前利用投放前或资格预审的制造成本。对于在准备推出产品时资本化的库存，管理层根据当时可获得的信息考虑多个因素，包括候选产品在药物开发和监管审批过程中的当前状态、相关关键临床试验的结果、在提交监管申请之前与相关监管机构开会的结果、历史经验以及批准过程中的潜在障碍，如产品安全性或有效性，以及商业化和市场趋势。
在将成本或可变现净值中的较低者应用于投放前库存时，我们根据我们的可比商业产品估计一系列可能的商业价格，并考虑候选产品迄今所有审批前生产的稳定性数据，以确定资本化的投放前生产成本是否有足够的预期保质期。如果监管当局随后在最终决定之前提出了额外要求，从而延长了预期的监管审批时间，导致产品在修订需求预测之前到期，就像
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管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
2020年第三季度，有了valoctocogene roxparvovec，上市前的库存成本被计入销售成本。如果营销申请最终被适用的监管机构拒绝，并且发布前库存无法出售用于商业用途，则发布前库存成本将计入研发费用。截至2021年12月31日，我们的合并资产负债表上没有发布前库存成本。
所得税
我们在我们运营的每个税收管辖区计算和计提所得税。我们的综合资产负债表反映的是递延税项净资产和负债，这些资产和负债是用制定的税率来衡量的。递延税项净资产主要反映税收抵免的税收优惠，以及某些收入和费用项目的账面确认和税务确认之间的时间差异(扣除估值津贴)。当所有或部分递延税项资产极有可能无法变现时，我们会为可能无法变现的金额设立估值拨备。我们利用财务预测来支持我们的递延税金净资产，其中包含对未来业务的重大假设和估计。如果这些假设有很大不同，可能会对我们实现递延税项资产的能力产生实质性影响。我们的估价免税额的变化将导致税费的变化。
当我们认为某些税收头寸在受到挑战时不太可能持续下去时，我们就会为这些头寸建立负债或减少资产。每个季度，我们都会对这些不确定的税收状况进行评估，并根据不断变化的事实和情况调整相关的税收资产和负债。
我们在美国和包括爱尔兰在内的各个外国司法管辖区都要缴纳所得税。由于经济和政治条件的原因，各国都在积极考虑修改现行税法。我们无法预测可能对我们的运营结果产生重大不利影响的潜在立法变化的形式或时间。管理层不知道任何可能对我们的合并财务报表产生重大影响的潜在变化。如需进一步讨论，请参阅随附的合并财务报表附注15。
近期会计公告
有关最近的会计声明以及我们对这些声明对我们的经营结果和财务状况的影响(如果有的话)的预期，请参阅随附的合并财务报表附注1。
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管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
经营成果
净收益(亏损)
净收益(亏损)包括以下内容：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
总收入
$1,846.3 $1,860.5 $1,704.0 $(14.2)$156.5 
销售成本
470.5 524.3 359.5 (53.8)164.8 
研发费用
628.8 628.1 715.0 0.7 (86.9)
SG&A费用
759.4 737.7 680.9 21.7 56.8 
无形资产摊销和或有对价
69.9 66.7 74.1 3.2 (7.4)
出售非金融资产的收益
— (59.5)(25.0)59.5 (34.5)
其他收入(费用)，净额7.0 (5.5)5.7 12.5 (11.2)
享受所得税优惠(11.3)(901.4)(71.0)890.1 (830.4)
净收益(亏损)
$(64.1)$859.1 $(23.8)$(923.2)$882.9 
2021年与2020年相比
与2020年相比，截至2021年12月31日的年度净亏损增加的主要原因如下：
•公司所得税减少8.901亿美元，主要是因为完成了对爱尔兰子公司的部分知识产权转让，该子公司是我们的前美国地区总部所在地，我们拥有大量的制造和商业业务，以便更好地将知识产权所有权与业务运营方式相结合，从而在2020年第三季度根据转让的知识产权的公允价值获得8.351亿美元的税收优惠，这是因为我们已经完成了对部分知识产权的实体内转让，我们拥有大量的制造和商业运营业务，这使得我们在2020年第三季度获得了8.351亿美元的税收优惠，这是因为我们在美国以外的地区总部所在的爱尔兰子公司完成了部分知识产权转让。2021年没有类似的交易；以及
•由于2020年剥离和出售Firdapse业务，出售非金融资产的收益减少5950万美元。2021年没有类似的交易；部分抵消了
•毛利润增加，主要是由于在2020年第三季度收到监管机构要求提供更多数据延长预期监管批准时间表后，没有与上市前valoctocogene roxparvovec库存储备相关的8120万美元库存费用。
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管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
净产品收入
净产品收入包括以下内容：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
按产品划分的净产品收入：
维米齐姆$623.1 $544.4 $544.3 $78.7 $0.1 
Naglazyme380.4 391.3 374.3 (10.9)17.0 
库万285.8 457.7 463.4 (171.9)(5.7)
帕伦齐克237.5 171.0 86.9 66.5 84.1 
布伦努拉(Brineura)128.0 110.2 72.0 17.8 38.2 
沃克佐戈5.9 — — 5.9 — 
Firdapse— 1.2 22.3 (1.2)(21.1)
公司销售的产品净收入总额$1,660.7 $1,675.8 $1,563.2 $(15.1)$112.6 
赛诺菲营销的Aldurazyme净产品收入122.8 130.1 97.8 (7.3)32.3 
产品净收入总额$1,783.5 $1,805.9 $1,661.0 $(22.4)$144.9 
2021年与2020年相比
与2020年相比，截至2021年12月31日的一年的净产品收入下降的主要原因如下：
•Kuvan：减少的主要原因是仿制药竞争，这是2020年10月在美国失去独家经营权的结果。我们预料到并准备好应对这种独家经营权的丧失和市场份额的减少，以及对我们的收入和经营结果的不利影响。我们预计，未来我们的市场份额和收入将继续受到不利影响。
•Naglazyme：下降的主要原因是来自拉丁美洲和中东的订单时间安排，部分被欧洲销售额的增加所抵消；
•Alduazyme：这一下降归因于与2021年相比，2020年赛诺菲的产品完成量增加；部分抵消了
•Palynziq：这一增长主要归因于更多患者在美国实现维持剂量和新患者在美国开始治疗带来的收入；
•Brineura：这一增长主要归因于欧洲和北美开始治疗的新患者；以及
•Voxzogo：增长是由于2021年的商业发射，此前欧盟和美国分别在2021年第三季度和第四季度获得了监管部门的批准。
在某些国家，政府对Naglazyme和Vimizim下了大笔定期订单。我们预计，这些大型政府订单的时间将继续不一致，这可能会导致我们的收入在不同时期之间出现重大差异。我们预计新冠肺炎大流行将对2022年产品净收入产生持续影响，因为我们的许多产品都是在诊所或医院通过输液和/或由医疗保健专业人员管理的。尽管我们继续与我们的患者社区和医疗保健提供者合作，在必要时寻找替代安排，例如在家中提供输液，但患者错过的我们产品剂量的收入以及新患者延迟开始治疗所损失的收入将永远得不到补偿。
有关更多信息，请参阅本年度报告(Form 10-K)第I部分第1A项中的风险因素“仿制药制造商销售Kuvan的仿制药可能对我们的收入和经营业绩产生不利影响”和“新冠肺炎疫情可能继续对我们的业务、经营业绩和财务状况产生实质性不利影响”。
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管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
我们面临外币汇率变动的风险敞口，主要是欧元。我们使用远期外汇合约来对冲一定比例的外汇风险。下表显示了我们以美元和外币计价的净产品收入：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
以美元计价的销售额$961.1 $1,063.2 $932.6 $(102.1)$130.6 
以外币计价的销售额822.4 742.7 728.4 79.7 14.3 
产品净收入总额$1,783.5 $1,805.9 $1,661.0 $(22.4)$144.9 
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
外币汇率对以美元以外货币计价的产品销售的有利(不利)影响$2.3 $(23.3)$(24.8)$25.6 $1.5 
相对于美元，2021年的有利影响主要是由欧元和英镑走强推动的；部分抵消了巴西和阿根廷等拉美市场货币的疲软。
有关与我们产品净收入相关的货币汇率风险的信息，请参阅本年度报告(Form 10-K)第II部分第7A项中的“关于市场风险的定量和定性披露”。
特许权使用费和其他收入
特许权使用费和其他收入包括从第三方销售的产品净销售中赚取的特许权使用费、预付许可费、被许可人或分被许可人实现的里程碑以及与我们设施中的租户相关的租金收入。
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
特许权使用费和其他收入$62.8 $54.6 $43.0 $8.2 $11.6 
与2020年相比，2021年特许权使用费和其他收入的增长主要是由于他们在2021年第一季度实现了监管里程碑，以及随后批准产品的第三方净销售赚取的特许权使用费，从第三方收到的许可付款。
我们预计未来将继续从第三方赚取版税。
销售成本和毛利率
销售成本包括原材料、人员和设施以及与生产我们的商业产品相关的其他成本。这些成本包括生产材料、我们制造设施的生产成本、第三方制造成本以及内部和外部最终配方和包装成本。销售成本还包括根据我们产品的销售向第三方支付的特许权使用费和存货估价准备金的费用。
下表汇总了我们的销售成本和毛利率:
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
总收入$1,846.3 $1,860.5 $1,704.0 $(14.2)$156.5 
销售成本$470.5 $524.3 $359.5 $(53.8)$164.8 
毛利率74.5 %71.8 %78.9 %2.7 %(7.1)%
与2020年相比，2021年的销售成本有所下降，主要是因为在2020年第三季度收到监管机构要求提供更多数据以延长预期的监管批准时间表后，没有支付8720万美元的上市前valoctocogene roxparvovec库存费用。与2020年相比，2021年的毛利率有所增长
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管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
主要是由于2020年第三季度上市前的valoctocogene roxparvovec库存费用，但由于低利润率产品的销售较高，产品组合的不利影响部分抵消了这一影响。
我们预计未来12个月的毛利率将在75%至77%之间。
研究与开发
研发费用包括与候选产品的研究和开发相关的成本，以及与我们批准的产品相关的上市后研究承诺。研发费用主要包括临床前和临床研究、与生产临床产品相关的人员和原材料成本、质量控制和保证、其他研发活动、设施和监管成本。
我们通过确定预期将在给定时期内进行的研发活动，然后根据科学数据、成功开发的可能性、市场潜力、可用的人力和资本资源以及其他类似的考虑因素，来管理我们的研发费用。我们不断审查我们的产品线和候选产品的开发状况，并在必要时在我们认为最能支持我们业务未来增长的研发组合之间重新分配资源。
我们不断评估与投产前或资格预审制造活动相关的成本的可回收性，并在确定可回收性极高从而预期未来收入的情况下，将与这些活动相关的成本资本化。当监管机构的批准和候选产品未来收入的可能性不太确定时，相关的制造成本将作为研发费用支出。截至2021年12月31日，我们没有任何启动前或资格预审制造活动资本化。有关我们的存货的更多信息，请参阅上文“关键会计估计--监管部门批准之前产生的存货”，以及随附的合并财务报表附注5。
研发费用由以下部分组成：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
研究和早期开发$190.9 $156.4 $75.0 $34.5 $81.4 
沃克佐戈129.3 130.8 120.9 (1.5)9.9 
丙戊酸可可基因罗沙帕韦115.1 116.2 192.8 (1.1)(76.6)
其他批准的产品108.5 133.7 175.8 (25.2)(42.1)
BMN 30760.9 72.6 89.2 (11.7)(16.6)
BMN 2558.7 8.6 4.4 0.1 4.2 
其他15.4 9.8 56.9 5.6 (47.1)
研发费用总额$628.8 $628.1 $715.0 $0.7 $(86.9)
2021年与2020年相比
研发费用相对持平，但包括以下抵消部分：
•研究和早期开发项目支出增加，原因是临床前活动增加，以及第三方在2021年第三季度实现了1000万美元的开发里程碑；部分抵消了
•与批准的产品相关的临床活动减少，因为各种长期的上市后研究已经完成，
•较低的BMN 307计划费用主要是由于减少了临床制造活动，因为2021年没有临床产品生产。
我们预计，与2021年相比，未来一段时间的研发费用将会增加，这主要是因为我们在继续发展后期计划的同时，增加了用于我们的研究和早期开发计划的临床前活动的支出。
销售、一般和行政
销售和营销(S&M)费用主要包括我们销售组、品牌营销、患者支持组的员工相关费用，以及与我们的候选产品相关的商业化前费用。一般和
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管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
行政(G&A)费用主要包括公司支持和其他行政费用，包括与员工相关的费用。
SG&A费用包括以下费用：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
S&M费用$405.1 $403.4 $382.2 $1.7 $21.2 
并购费用354.3 334.3 298.7 20.0 35.6 
SG&A费用合计$759.4 $737.7 $680.9 $21.7 $56.8 
按产品分类的S&M费用如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
北大产品(Kuvan和Palynziq)$124.6 $127.5 $137.2 $(2.9)$(9.7)
MPS产品(Alduazyme、Naglazyme和Vimizim)102.9 108.1 119.2 (5.2)(11.1)
沃克佐戈75.1 34.5 13.3 40.6 21.2 
丙戊酸可可基因罗沙帕韦54.0 87.3 50.3 (33.3)37.0 
布伦努拉(Brineura)36.2 37.8 45.4 (1.6)(7.6)
其他12.3 8.2 16.8 4.1 (8.6)
S&M费用总额$405.1 $403.4 $382.2 $1.7 $21.2 
2021年与2020年相比
S&M费用的增加主要是由于与Voxzogo相关的商业前活动增加，但被valoctocogene roxparvovec活动的减少部分抵消，这是因为在2020年第三季度收到要求提供更多数据的监管回应后，潜在批准的预期时间表发生了变化，以及与我们的MPS产品相关的活动减少。
G&A费用的增加主要是由于与维持我们的valoccogene roxparvovec制造能力相关的工厂闲置时间以及与员工相关的费用增加所致。
我们预计，由于准备推出新产品和支持我们的全球业务发展，SG&A费用在未来一段时间内将会增加。
无形资产摊销与或有对价和非金融资产出售收益
无形资产摊销和出售非金融资产的或有对价和收益列报期间的变化如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
无形资产摊销
$61.9 $62.2 $53.5 $(0.3)$8.7 
或有对价(损益)公允价值变动
8.0 4.5 20.6 3.5 (16.1)
无形资产摊销总额和或有对价
$69.9 $66.7 $74.1 $3.2 $(7.4)
出售非金融资产的收益
$— $59.5 $25.0 $(59.5)$34.5 
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管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
2021年与2020年相比
或有对价的公允价值：与2020年相比，或有对价公允价值2021年的变化是由于实现与我们的北京大学产品相关的销售里程碑的估计概率发生了变化。
无形资产摊销：与2020年相比，2021年的变化相对持平。
出售非金融资产的收益：2021年与2020年相比有所下降，原因是确认了2020年与剥离和出售Firdapse业务有关的5950万美元收益。有关更多信息，请参阅我们随附的合并财务报表附注3。
利息收入
我们将现金等价物和投资投资于美国政府证券和其他高信用质量的债务证券，以限制违约和市场风险。
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
利息收入$10.5 $16.6 $22.7 $(6.1)$(6.1)
与2020年相比，2021年期间利息收入下降的主要原因是利率降低。
我们预计未来12个月的利息收入将会更高，这是因为预期我们的现金等价物和投资的利率和收益会更高。
利息支出
我们的利息支出主要来自我们的可转换债务。列报期间的利息支出如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
利息支出$15.3 $29.3 $23.5 $(14.0)$5.8 
与2020年相比，2021年利息支出减少的主要原因是我们1.50%的高级次级可转换票据到期，这些票据于2020年10月到期并结算。
我们预计未来12个月利息支出不会大幅波动。有关我们债务的更多信息，请参阅随附的合并财务报表附注10。
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管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
其他收入，净额
所列各期间的其他收入净额如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
其他收入，净额$11.8 $7.1 $6.4 $4.7 $0.7 
与2020年同期相比，2021年的其他收入净额有所增加，主要是因为收到的保险收益超过了2021年第三季度发生的直接成本，部分被赠款收入的减少和我们递延补偿计划中持有的资产的公允价值所抵消。
享受所得税优惠
本报告所列期间的所得税收益如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2021202020192021 vs. 20202020 vs. 2019
享受所得税优惠$(11.3)$(901.4)$(71.0)$890.1 $(830.4)
与2020年同期相比，2021年所得税的收益有所下降，主要是因为2020年实体内将某些知识产权转让给了一家爱尔兰子公司，而2021年没有类似的交易。我们在2021年和2020年从所得税中获得的好处包括州、联邦和外国的当期税收支出，这些支出被与股票期权行使相关的税收优惠以及联邦孤儿药物抵免、联邦研发抵免和加州研发抵免的递延税收优惠所抵消。截至2021年12月31日的一年，所得税带来的好处进一步受到2021年第四季度许可协议重新谈判的影响。由于重新谈判的协议，我们荷兰子公司的特许权使用费预测在协议的剩余合同期限内有所下降。这些特许权使用费是我们荷兰实体的唯一收入来源。修订的特许权使用费预测要求增加净营业亏损递延税项资产的估值津贴，这些资产预计不再能够变现。有关更多信息，请参阅我们随附的合并财务报表附注15。
2020年与2019年的运营结果比较
有关2020年与2019年相比的经营结果的讨论，请参阅我们截至2020年12月31日的年度报告Form 10-K中的项目7“管理层对经营结果和财务状况的讨论和分析”。
财务状况、流动性与资本来源
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资如下：
20212020
现金和现金等价物$587.3 $649.2 
短期投资426.6 416.2 
长期投资507.8 285.5 
现金、现金等价物和投资总额$1,521.7 $1,350.9 
我们相信，除了现金、现金等价物和投资外，我们的商业产品销售产生的现金将足以满足我们未来12个月的流动性需求。我们相信，我们将通过经营活动的现金流、可用现金和投资余额以及可用循环贷款余额来满足较长期的预期未来现金需求和债务。如果我们无法满足我们的流动性要求，我们将需要从股权或债务证券、贷款或合作协议中筹集额外资金。例如，我们可能需要额外的融资来偿还我们的可转换债务，未来的里程碑付款和我们未来的运营，包括我们的产品和目前正在开发的候选产品的商业化，临床前研究和临床试验，以及潜在的许可证和收购。我们的资金选择的时间和组合可能会根据许多因素而变化，包括我们选择在我们的开发计划上花费多少，潜在的许可证和收购补充
69
目录

管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
如果我们选择以现金支付全部或部分可转换债务，我们可以选择购买技术、产品和公司。我们筹集额外资本的能力也可能受到全球经济状况潜在恶化以及美国和全球金融市场最近因持续的新冠肺炎疫情而中断和波动的不利影响。
我们注意到，当前宏观经济环境的状况可能会影响我们实现目标的能力。我们在面临经济动荡和疲软的国家销售我们的产品。虽然我们历来向这些国家的客户收取应收账款，但当地经济和货币的持续疲软或进一步恶化，以及持续的新冠肺炎大流行影响的不利影响，可能会导致这些国家的客户无法支付我们的产品。我们将继续监测这些情况，并将酌情尝试调整我们的业务流程，以减轻我们业务面临的宏观经济风险。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的每一年，我们的现金流如下：
202120202021 vs. 2020
经营活动提供的净现金$304.5 $85.4 $219.1 
用于投资活动的净现金$(366.3)$(53.6)$(312.7)
融资活动提供的现金净额$— $181.1 $(181.1)
与2020年相比，2021年经营活动提供的净现金增加，主要归因于我们从客户和被许可人收到现金的时间、向供应商付款的时间以及退税收入。
与2020年相比，2021年用于投资活动的现金净额增加，主要原因是可供出售债务证券的净购买量增加，以及2020年第一季度剥离Firdapse并将其出售给第三方获得的6720万美元收益没有出现，部分被房地产、厂房和设备购买量下降所抵消。
与2020年相比，融资活动于2021年提供的现金净额减少，主要是由于没有2020年到期的1.25%高级附属可转换票据(2027年票据)的净收益，以及我们的股权激励计划下奖励的行使减少。
融资和信贷安排

截至2021年12月31日，我们总计11亿美元(未贴现)的可转换债务将由于每半年支付一次现金利息以及偿还本金(如果不转换)而影响我们的流动性。截至2021年12月31日，我们的负债包括2027年到期的债券和2024年到期的0.599的优先可转换票据(2024年债券以及连同2027年债券一起的债券)，如果不转换，这两项债券将分别在2024年8月和2027年5月到期时以现金偿还。
我们的2020年期票据于2020年10月15日到期，以约3.75亿美元的现金结算。由于我们的股价未超过换股价格94.15美元(按25天平均期计算)，因此并无发行与结算有关的股份，而与发行2020年债券同时订立的上限催缴交易并未触发。
2018年10月，我们签订了一项高达2.0亿美元的无担保循环信贷安排，其中包括一项信用证子安排和一项Swingline贷款子安排。信贷安排旨在为持续的营运资金需求提供资金，并用于其他一般公司目的。2021年5月，我们修订了信贷安排协议，将到期日从2021年10月19日延长至2024年5月28日等变化。修订后的信贷安排包含金融契约，包括最高杠杆率和最低利息覆盖率。截至2021年12月31日，没有未偿还的款项到期，也没有信贷安排的任何使用，我们遵守了所有契约。
有关我们的可转换债务和信贷安排的更多讨论，请参阅我们随附的合并财务报表的附注10。
现金的其他物质来源
2022年2月，我们达成了一项协议，出售我们从FDA收到的与美国批准Voxzogo有关的罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)。作为交换，我们将获得1.1亿美元的一次性付款。如需进一步讨论，请参阅随附的合并财务报表附注19。
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目录

管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
材料现金需求
资金承诺
我们对候选产品的研究和早期开发以及对现有商业产品的持续开发的投资对我们的经营业绩有重大影响。自成立以来，截至2021年12月31日，我们某些关键项目的研发费用如下：
自计划以来
开始
丙戊酸可可基因罗沙帕韦$825.1 
沃克佐戈$700.0 
BMN 307$240.8 
BMN 255$25.9 
其他批准的产品$2,373.2 
我们无法确切估计完成任何产品开发计划的成本。我们可能需要或选择在目前的长期计划之上增加开支，以实现我们的长期目标。这可能会增加我们的资本需求，包括：与我们的产品商业化相关的成本和额外的临床试验；为我们的候选产品进行的商业产品;临床前研究和临床试验的投资；;潜在许可证以及其他补充技术、产品和公司;;和一般企业用途的收购。此外，我们无法准确估计完成任何产品开发计划的时间，也无法准确估计我们预计何时能从任何产品开发计划中获得现金净流入。有关我们无法估计该等资料的原因，请参阅本年报第I部分第1A项表格10-K的“风险因素”。
购租义务
截至2021年12月31日，我们的债务约为1.333亿美元，所有这些债务都是短期的，主要与在正常业务过程中达成的公司采购承诺有关，以采购活性药物成分、某些库存相关项目和某些第三方研发服务、生产服务和设施建设服务。
截至2021年12月31日，我们有5,150万美元的租赁付款义务，其中1,260万美元应在未来12个月内支付。有关租赁负债的详情，请参阅随附的合并财务报表附注9。
或有债务
截至2021年12月31日，我们的综合资产负债表上有6,340万美元与收购相关的或有对价，其中4,820万美元是短期的。
截至2021年12月31日，我们必须支付被认为合理可能的或有付款，如果在未来某些日期之前实现某些开发、监管和商业销售里程碑，可能会招致总计约7.885亿美元的损失。其中，如果满足某些意外情况，我们可能会在2022年支付3770万美元。有关或有债务的更多讨论，请参阅所附合并财务报表的附注18。
未确认的税收优惠
截至2021年12月31日，我们对未确认税收优惠的负债为2.051亿美元。由于它们的性质，我们无法合理估计未来付款的时间。有关所得税的全面讨论，请参阅随附的合并财务报表附注15。

71
目录
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
我们面临着外币汇率、利率和信贷风险变化可能导致的市场风险。为了降低某些风险，作为我们风险管理计划的一部分，我们进行外币衍生品对冲交易，遵循投资指导方针，并监控未偿还的应收贸易账款。
外币汇率风险
我们的业务包括在美国和爱尔兰的制造活动和在美国以及美国以外的地区(包括欧洲、拉丁美洲和亚太地区)的销售活动。因此，我们的财务业绩可能会受到一些因素的重大影响，例如正在进行的全球新冠肺炎疫情的影响、外币汇率的变化或我们销售产品的国外市场疲软的经济状况。我们的经营业绩受到美元与各种外币(主要是欧元)之间外币汇率变化的影响。当美元对这些货币走强时，以各自外币进行的销售的相对价值就会下降。相反，当美元对这些货币走弱时，这种销售的相对价值就会增加。总体而言，我们是外币的净接受者，因此，我们受益于美元走弱，而美元相对于我们进行重大交易的外币来说，则受到美元走强的不利影响。
2021年，我们约46%的产品净销售额以外币计价，21%的运营费用(不包括销售成本)以外币计价。为了部分缓解货币汇率变化对我们外币销售和运营费用净现金流的影响，我们可能会签订外币远期合约(远期合约)。我们还使用远期合约对冲某些货币资产和负债，主要是那些以欧元计价的资产和负债，这减少了但不能消除我们在交易记录日期和现金收集或支付日期之间受到货币波动的风险。一般来说，这些合约的市场风险会被被套期保值交易的相应收益和损失所抵消。
我们不会使用衍生金融工具进行投机交易，亦不会对冲外币汇率风险，以完全抵销外币汇率变动的影响。这些远期合约的交易对手是信誉良好的跨国商业银行，这将交易对手违约的风险降至最低。我们定期审查我们的套期保值计划，作为审查的一部分，我们可能会对该计划进行修改。
截至2021年12月31日，我们有未平仓远期合约，净名义金额为6.396亿美元。截至2021年12月31日，假设外币汇率相对于美元汇率出现10%的不利变动，将导致在这一天这些合同剩余期限内收到的价值减少约6260万美元，如果实现，将对合同剩余期限内的收益产生负面影响。估计公允价值变动是通过衡量假设汇率变动对未平仓远期合约的影响来确定的。本分析并未考虑外币汇率假设变动对这些外币敏感工具被指定抵销的预测交易的影响。我们使用这种方法来量化这类工具的市场风险受到假设的影响，实际影响可能会有很大不同。
根据我们截至2021年12月31日的整体外币风险敞口，我们认为美元汇率近期10%的波动可能导致我们的净外币资产和负债(不包括我们的投资和未平仓远期合约)的公允价值可能发生约910万美元的变化。我们预计将继续进行可能受到汇率变化影响的以外币为基础的交易。
利率市场风险
我们因利率变化而面临的市场风险主要与我们的投资组合有关，其中包括我们的现金等价物和可销售的债务证券。根据政策，我们将投资放在评级较高的信用发行商，并限制任何一家发行商的信用敞口。正如我们的投资政策所述，我们寻求通过限制违约风险和市场风险来提高我们投资基金的安全性和保值可能性。
我们通过投资于高信用质量的证券，并将我们的投资组合定位为对任何投资发行人或担保人的信用评级大幅下降做出适当反应，从而降低违约风险。该投资组合只包括二级或转售市场活跃的有价证券，以确保投资组合的流动性。
2024年债券的未偿还金额为4.95亿美元(未贴现)，2027年债券的未偿还金额为6.0亿美元(未贴现)。这些票据的利率是固定的，因此它们不会让我们面临与利率上升相关的风险。截至2021年12月31日，我们可转换债券的公允价值为11亿美元。
截至2021年12月31日，我们的投资组合不包括对面临经济波动和疲软的国家有重大敞口的任何投资。尽管本质上不具预测性，但我们认为，假设的100个基点的门槛反映了利率可能在短期内发生合理的变化。根据我们截至2021年12月31日的投资组合和利率，我们认为利率上升100个基点可能会导致潜在的公平损失。
72
目录
我们的投资组合价值约为840万美元。利率的变化可能会影响我们投资组合的公允价值。然而，我们不会在我们的综合经营报表中确认此类损益，除非投资被出售，或者我们确定投资的公允价值下降到成本基础以下是由于信贷损失，如果有的话，这些信贷损失报告在其他收入中，通过信贷损失拨备在当期净额中反映。
下表汇总了截至2021年12月31日我们的创息投资的预期到期日和平均利率(单位：百万美元)：
预期到期日
20222023202420252026此后总计
可供出售的债务证券$427.6 $362.9 $134.1 $9.3 $— $1.5 $935.4 
平均利率0.4 %0.7 %0.9 %0.8 %— %1.1 %0.6 %
交易对手信用风险
我们的金融工具，包括衍生品，受到交易对手信用风险的影响，我们认为这是整体公允价值计量的一部分。我们的金融风险管理政策通过要求与最低信用评级为A-或标准普尔(Standard&Poor‘s)、穆迪(Moody’s)或惠誉(Fitch)等同的机构进行交易，限制了衍生品交易。此外，我们的投资政策限制投资于某些类型的债务和货币市场工具，这些工具主要由具有投资级信用评级的机构发行，并按资产类别和发行人限制期限和集中度。

项目8.财务报表和补充数据
本项目要求提交的资料见本年度报告表格10-K第IV部分第15项下的“证物，财务报表明细表”。.

项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。

第9A项。控制和程序
信息披露控制和程序的评估
在我们管理层(包括我们的首席执行官和首席财务官)的监督和参与下，对截至本报告所述期间结束时我们的披露控制和程序(如交易法第13a-15(E)和15d-15(E)条所定义)的有效性进行了评估。根据评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2021年12月31日，我们的披露控制和程序是有效的。
管理层关于财务报告内部控制的年度报告
我们的管理层负责建立和维护适当的财务报告内部控制结构和程序。在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层(包括首席执行官和首席财务官)的监督和参与下，我们的管理层评估了截至2021年12月31日，根据《交易法》第13a-15(F)条规则对财务报告进行的内部控制的有效性。我们管理层的评估是基于特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会(COSO)内部控制-综合框架(2013)提出的标准。
根据COSO标准，我们的管理层得出结论，截至2021年12月31日，我们对财务报告的内部控制在合理的保证水平上是有效的。
73
目录
我们的独立注册会计师事务所毕马威会计师事务所(KPMG LLP)已经审计了本年度报告(Form 10-K)中包含的财务报表，并发布了一份关于财务报告内部控制有效性的报告。毕马威会计师事务所的报告以表格10-K的形式并入本年度报告的第8项。
财务报告内部控制的变化
在我们最近完成的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生变化，这一术语在外汇法案下的规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义，这些变化已经或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。我们继续使用特雷德韦委员会(COSO)2013年内部控制框架赞助组织委员会。我们相信，我们维持有效内部控制环境的能力没有受到新冠肺炎疫情的影响。我们正在持续监测和评估新冠肺炎的内部控制情况，以最大限度地减少对内部控制设计和运营有效性的影响。
控制措施的效力范围
我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计准则编制外部财务报表提供合理保证的过程。我们对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：
•与保存合理详细、准确和公平地反映我们对我们资产的交易和处置的记录有关；
•提供合理的保证，保证交易被记录为必要的，以便根据公认会计原则编制财务报表，并且我们的收入和支出仅根据我们的管理层和董事会的授权进行；以及
•提供合理保证，防止或及时发现可能对我们的财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

第9B项。其他信息
没有。

项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
74
目录
第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
本项目所要求的有关我们的董事、高管和公司治理的信息通过参考我们2022年年度股东大会的委托书中“董事选举”和“高管”的部分纳入本节。

项目11.高管薪酬
本项目要求的有关高管薪酬的信息通过参考我们2022年年度股东大会的委托书中“高管薪酬”一节纳入本节。

项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项
本项目所要求的有关我们实益所有人的担保所有权、管理层和相关股东事项的信息通过参考我们2022年年度股东大会委托书中题为“某些实益所有者和管理层的担保所有权”的章节纳入本节。
本项目所要求的有关根据我们的股权补偿计划授权发行的证券的信息，通过参考我们2022年股东年会委托书中“股权补偿计划信息”一节纳入本节。

第十三项：某些关系和关联交易，以及董事独立性
本项目要求提供的有关某些关系、关联交易和董事独立性的信息，通过参考我们2022年年度股东大会委托书中“其他董事会治理信息-与关联人、发起人和某些控制人的交易”、“其他董事会治理信息-审查、批准和批准与关联方的交易”和“董事独立性”部分纳入本节。

项目14.首席会计师费用和服务
本项目要求的有关我们的主要会计师费用和服务的信息通过参考我们2022年年度股东大会委托书中题为“独立注册会计师事务所”的部分并入本节。

75
目录
第IV部
项目15.证物、财务报表明细表
页面
展品索引
77
财务报表
独立注册会计师事务所报告(毕马威LLP，加利福尼亚州旧金山，审计师事务所ID：185)
84
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并财务报表，以及截至2021年12月31日的三年的合并财务报表：
合并资产负债表
87
合并业务报表
88
综合全面收益表(损益表)
89
合并股东权益变动表
90
合并现金流量表
91
合并财务报表附注
92

76
目录
展品索引
展品编号描述
2.1
修订并重新签署了日期为2015年12月23日的BioMarin制药公司与阿瑞斯贸易公司之间的终止和过渡协议，该协议于2016年1月7日作为公司当前的8-K表格报告(文件号：000-26727)的附件2.1提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。根据保密要求，本展品的部分内容(用星号表示)已被省略。遗漏的部分已单独提交给美国证券交易委员会。
2.2
BIOMARIN制药公司和阿瑞斯贸易公司于2015年10月1日签署的终止和过渡协议，此前于2016年1月7日提交给美国证券交易委员会，作为公司当前的8-K表格报告(文件号：000-26727)的附件2.3，该文件通过引用并入本文。根据保密要求，本展品的部分内容(用星号表示)已被省略。遗漏的部分已单独提交给美国证券交易委员会。
2.3
生物马林制药公司和阿瑞斯贸易公司之间的终止和过渡协议修订和重新生效的第一修正案，日期为2016年12月12日，生效日期为2015年12月23日，该协议于2017年2月27日作为公司10-K年度报告(文件号：000-26727)的附件2.6提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。根据保密要求，本展品的部分内容(用星号表示)已被省略。遗漏的部分已单独提交给美国证券交易委员会。
3.1
重述的生物马林制药公司注册证书，此前于2017年6月12日作为公司当前8-K报表(文件号：000-26727)的附件3.2提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。
3.2
修订和重新修订了生物马林制药公司的章程，此前于2020年12月18日提交给美国证券交易委员会，作为该公司当前报告的8-K表格(文件号：000-26727)的附件3.1，该表格通过引用并入本文。
4.1
本公司与作为受托人的全国协会威尔明顿信托公司于2017年8月11日签署的基础契约，此前于2017年8月11日提交给美国证券交易委员会，作为本公司当前的Form 8-K报告(文件号：000-26727)的附件4.1，该文件通过引用并入本文。
4.2
第一补充契约，日期为2017年8月11日，由本公司和全美协会威尔明顿信托公司作为受托人(包括2024年到期的0.599高级次级可转换票据的表格)，此前于2017年8月11日作为本公司当前8-K报表(文件号：000-26727)的附件4.2提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。
4.3
作为受托人的BioMarin制药公司和美国银行全国协会之间日期为2020年5月14日的契约，包括代表BioMarin制药公司2027年到期的1.25%高级从属可转换票据的全球票据形式，作为该契约的附件A，此前于2020年5月14日作为该公司目前的8-K报表(文件No.000-26727)的附件4.1提交给美国证券交易委员会，该报告并入本文作为参考。
4.4
股本说明书“已于2020年2月27日作为公司年报10-K表(档案号：000-26727)的附件4.6提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。
10.1†
董事及高级管理人员赔偿协议表“已于2016年12月19日作为公司当前8-K表(档案号：000-26727)的附件10.1向美国证券交易委员会提交，本文将其并入作为参考。
10.2†
BioMarin制药公司修订并重述了经2019年4月12日修订和重述的2006年员工股票购买计划，该计划于2019年8月2日作为公司10-Q季度报告(文件编号000-26727)的附件10.2提交给美国证券交易委员会，该计划通过引用并入本文。
10.3†
2006年5月2日通过并于2015年4月16日修订并重述的2006年股票激励计划，该计划于2015年6月15日作为公司当前的8-K报表(文件号：000-26727)的附件10.1提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。
10.4†
BIOMARIN制药公司2006年股票激励计划关于限制性股票单位的协议表，此前于2013年5月16日作为公司当前报告的8-K表(文件号：000-26727)的附件10.1提交给美国证券交易委员会，该文件通过引用并入本文。
10.5†
BIOMARIN制药公司2006年股票激励计划关于限制性股票单位的协议修订表，此前于2016年12月9日作为公司当前的8-K报表(文件号：000-26727)的附件10.1提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。
77
目录
10.6†
于2005年12月1日通过并于2009年1月1日修订并重述，并于2013年12月19日及2014年10月7日进一步修订及重述的BioMarin Pharmtics Inc.非限制性递延补偿计划，于2014年10月14日提交美国证券交易委员会，作为本公司当前的8-K报表(文件号：000-26727)的附件10.2，通过引用并入本文。
10.7†
与让-雅克·比纳梅的修订和重新签署的雇佣协议于2016年12月13日生效，此前于2016年12月19日提交给美国证券交易委员会，作为公司当前报告8-K表(文件号：000-26727)的附件10.2，该报告通过引用并入本文。
10.8
生物马林制药公司与第一三得利制药有限公司于2004年7月30日签订的许可协议，经日期为2004年11月19日的许可协议第1号修正案修订后，于2005年3月16日作为公司年度报告10-K表格(文件编号：000-26727)的附件10.25提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。美国证券交易委员会已对本次展览的某些部分给予保密待遇。遗漏的部分已单独提交给美国证券交易委员会。
10.9
公司与健赞公司签订的经营协议，此前于1999年7月6日作为公司S-1表格注册说明书第2号修正案(第333-77701号文件)的第10.30号附件提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。
10.10
截至2008年1月1日，由BioMarin制药公司、Genzyme公司和BioMarin/Genzyme有限责任公司之间签订的制造、营销和销售协议，该协议于2008年2月28日作为公司10-K年度报告(文件No.000-26727)的第10.30号附件提交给美国证券交易委员会，该报告通过引用并入本文。美国证券交易委员会已对本次展览的某些部分给予保密待遇。遗漏的部分已单独提交给美国证券交易委员会。
10.11
修订和重新签署的合作协议日期为2008年1月1日，由BioMarin制药公司、Genzyme公司和BioMarin/Genzyme有限责任公司之间的合作协议于2008年2月28日作为公司10-K年度报告(文件No.000-26727)的附件10.31提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。美国证券交易委员会已对本次展览的某些部分给予保密待遇。遗漏的部分已单独提交给美国证券交易委员会。
10.12
由BioMarin制药公司、Genzyme公司、BioMarin Genetics Inc.和BioMarin/Genzyme有限责任公司于2008年2月28日提交美国证券交易委员会的成员协议，日期为2008年1月1日，作为公司10-K年度报告(文件No.000-26727)的附件10.32，该报告通过引用并入本文。美国证券交易委员会已对本次展览的某些部分给予保密待遇。遗漏的部分已单独提交给美国证券交易委员会。
10.13†
BIOMARIN制药公司2012年诱导计划于2012年5月8日通过，此前于2012年5月9日作为公司当前报告8-K表(文件号：000-26727)的附件10.2提交给美国证券交易委员会，该报告通过引用并入本文。
10.14†
2006年BioMarin制药公司股票激励计划的股票期权协议格式。已于2012年8月2日作为公司10-Q季度报告(文件号：000-26727)的附件10.11向美国证券交易委员会提交的财务报告(文件编号：000-26727)，已于2012年8月2日提交给美国证券交易委员会，并通过引用并入本文。
10.15†
公司2012年激励计划股票期权协议表，此前于2012年8月2日作为公司10-Q季报(文件号：000-26727)的附件10.13向美国证券交易委员会提交，将其并入本文作为参考。
10.16
2013年12月17日，BioMarin制药公司通过其全资子公司加州企业中心收购有限责任公司、SR企业中心一期有限责任公司和SR企业中心二期公司为圣拉斐尔企业中心签订了采购销售合同和联合托管指示，这些合同于2014年2月26日作为公司10-K年度报告(文件编号000-26727)的第10.68号文件提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。
10.17†
2014年12月17日通过的BioMarin制药公司2014年激励计划，之前于2014年12月23日作为公司当前报告8-K表(文件号：000-26727)的附件10.1提交给美国证券交易委员会，该报告通过引用并入本文。
10.18†
BIOMARIN制药公司2014年激励计划股票期权协议表，此前于2015年3月2日作为公司年报10-K表(文件号：000-26727)的附件10.60提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。
10.19†
BIOMARIN制药公司2014年激励计划限售股协议表，此前于2015年3月2日作为公司年报10-K表(文件号：000-26727)的附件10.61提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。
10.20†
本公司高级管理人员(本公司首席执行官除外)修订及重订聘用协议书表格已于2015年6月15日提交美国证券交易委员会，作为本公司目前的8-K表格(档案编号000-26727)的附件10.2，该表格并入本文以供参考。
10.21
生物马林制药公司、默克公司、雷迪博士实验室公司和雷迪博士实验室有限公司之间的和解和许可协议，日期为2015年9月14日，此前于2015年11月2日提交给美国证券交易委员会，作为公司10-Q季度报告(文件号：000-26727)的附件10.2，该协议通过引用并入本文。美国证券交易委员会已对本次展览的某些部分给予保密待遇。遗漏的部分已单独提交给美国证券交易委员会。
78
目录
10.22
BioMarin制药公司、默克公司和PAR制药公司之间的和解和许可协议，日期为2017年4月12日，此前于2017年11月13日提交给美国证券交易委员会，作为公司的10-Q/A季度报告修正案第1号(文件号：000-26727)的附件10.1，该协议通过引用并入本文。美国证券交易委员会已对本次展览的某些部分给予保密待遇。遗漏的部分已单独提交给美国证券交易委员会。
10.23†
BIOMARIN制药公司2006年股票激励计划限制性股票奖励协议表，此前于2017年2月27日作为公司年报10-K表(文件号：000-26727)的附件10.50提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。
10.24†
2017年4月10日通过并于2021年4月5日修订的BioMarin制药公司2017年股权激励计划，此前于2022年2月17日作为公司S-8表格注册声明(文件编号333-262824)的附件99.1提交给美国证券交易委员会，该表格通过引用并入本文。
10.25†
BIOMARIN制药公司2017年股权激励计划股票期权协议表，此前于2017年6月12日作为公司当前报告的8-K表(文件号：000-26727)的附件10.2提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。
10.26†
BIOMARIN制药公司2017年股权激励计划的限制性股票单位协议表，此前于2017年6月12日作为公司当前的8-K报表(文件号：000-26727)的附件10.3提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。
10.27†
BIOMARIN制药公司2017年股权激励计划限制性股票奖励协议表，此前于2017年6月12日作为公司当前的8-K报表(文件号：000-26727)的附件10.4提交给美国证券交易委员会，通过引用并入本文。
10.28†
BIOMARIN制药公司独立董事薪酬摘要，此前于2019年11月4日作为公司10-Q季度报告(文件号：000-26727)的附件10.1提交给美国证券交易委员会，该文件通过引用并入本文。
10.29
由BioMarin制药公司(借款人)、美国银行(行政代理、摆动额度贷款人和贷款人)、花旗银行(出借人)和贷款人(日期为2018年10月19日)及其贷款方签订的信贷协议，日期为2018年10月19日，此前于2019年2月28日提交给美国证券交易委员会，作为公司10-K年度报告(文件No.000-26727)的附件10.48，本文通过引用将其并入本文。
10.30
2021年5月28日由BioMarin制药公司(借款人)、美国银行(行政代理、摆动额度贷款人和贷款人)、花旗银行(出借人)及其贷款方签订的信贷协议第一修正案(日期为2021年5月28日)，此前于2021年7月30日向美国证券交易委员会提交，作为公司的10-Q季度报告(文件号：000-26727)的附件10.1，该文件并入本文以供参考。
10.31
2019年6月4日通过的修订和重订的BioMarin制药公司非限定延期补偿计划的第一修正案，先前于2019年8月2日提交给美国证券交易委员会，作为公司的10-Q季度报告(文件号：000-26727)的附件10.1，该文件通过引用并入本文。
10.32*†
2021年10月5日通过的修订和重新修订的BioMarin制药公司非限定延期补偿计划的第二修正案。
21.1*
BioMarin制药公司的子公司。
23.1*
获得BioMarin制药公司的独立注册公共会计师事务所毕马威会计师事务所的同意。
24.1*
授权书(包括在本报告的签名页中)
31.1*
根据修订后的1934年证券交易法第13a-14(A)/15d-14(A)条认证首席执行官。
31.2*
根据经修订的1934年证券交易法第13a-14(A)/15d-14(A)条认证首席财务官。
32.1*
根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官和首席财务官的认证。本证书随本报告一起提供，除2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)所要求的范围外，不得视为根据修订后的《1934年证券交易法》第18节的规定提交。
101.INSXBRL实例文档-实例文档不会显示在交互式数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。
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79
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104
公司截至2021年12月31日的Form 10-K季度报告中封面的XBRL标签嵌入在内联XBRL文档中。
*随函存档
†管理合同或补偿计划或安排

本报告附件101为XBRL(可扩展商业报告语言)格式的文件：(I)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表，(Ii)截至2021年、2020年和2019年12月31日的合并经营报表，(Iii)截至2021年、2020年和2019年12月31日的合并全面收益(亏损)表，(Iv)截至2019年12月31日的合并股东权益表(六)合并财务报表附注。

项目16.表格10-K总结
没有。
80
目录
签名
根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签名者代表其签署本报告。
生物马林制药公司。
日期：2022年2月25日由以下人员提供：/S/布莱恩·R·穆勒
布莱恩·R·穆勒
财务执行副总裁兼首席财务官

81
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附件24.1
授权书
以下签名的每个人构成并任命Jean-Jacques Bienaimé和Brian R.Mueller，他或她的事实律师，以任何和所有身份代表他或她签署对表格10-K报告的任何修正案，并将其连同证物和与此相关的其他文件提交给证券交易委员会，特此批准和确认每一名上述事实上的律师或其一名或多名替代律师均可签署任何修正案，并将其连同证物和其他相关文件提交给证券交易委员会，在此批准并确认每一名上述事实上律师或其一名或多名替代律师均可签署任何修正案，并将其连同证物及其他相关文件提交证券交易委员会，特此批准并确认每一名上述事实上律师或其一名或多名替代律师均可这样做。
根据1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员代表注册人在指定日期以注册人身份签署：
签名标题日期
/S/让-雅克·比纳伊姆董事长兼首席执行官
(首席行政主任)		2022年2月25日
让-雅克·比纳梅
/S/布莱恩·R·穆勒
财务执行副总裁兼首席财务官
(首席财务官 和首席会计官)
2022年2月25日
布莱恩·R·穆勒
/S/Mark J.Ales董事2022年2月25日
马克·J·阿莱斯
/S/伊丽莎白·麦基·安德森董事2022年2月25日
伊丽莎白·麦基·安德森
/S/Willard H.Dere，M.D.董事2022年2月25日
威拉德·H·迪尔医学博士
/S/Elaine J.Heron董事2022年2月25日
伊莱恩·J·海伦
/S/MAYKIN HO董事2022年2月25日
何超琼(Maykin Ho)
/S/罗伯特·J·洪巴赫董事2022年2月25日
罗伯特·J·洪巴赫
/S/V.布莱恩·劳利斯(Bryan Lawlis)董事2022年2月25日
V·布莱恩·劳利斯(V.Bryan Lawlis)
/S/理查德·A·迈耶(Richard A.Meier)领先独立董事2022年2月25日
理查德·A·迈尔(Richard A.Meier)
/S/David Pyott董事2022年2月25日
大卫·皮特
/S/Dennis J.Slamon董事2022年2月25日
丹尼斯·J·斯莱蒙

82
目录
生物马林制药公司。
合并财务报表索引
页
独立注册会计师事务所报告
84
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并财务报表，以及截至2021年12月31日的三年的合并财务报表：
合并资产负债表
87
合并业务报表
88
综合全面收益表(损益表)
89
股东权益合并报表
90
合并现金流量表
91
合并财务报表附注
92

83
目录
独立注册会计师事务所报告

致股东和董事会
BioMarin制药公司：
对合并财务报表的几点看法
我们审计了所附的BioMarin制药公司及其子公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的综合资产负债表、截至2021年12月31日的三年期间每年的相关综合经营表、全面收益(亏损)、股东权益和现金流量，以及相关的附注(统称为综合财务报表)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三年期间每年的运营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制，其依据是内部控制-综合框架(2013)特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的报告和我们2022年2月25日的报告对公司财务报告内部控制的有效性发表了无保留意见。
意见基础
这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些合并财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期综合财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变吾等对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。
与Alduazyme产品销售相关的可变对价的评估
如综合财务报表附注1和12所述，在截至2021年12月31日的一年中，公司确认了1.23亿美元的Aldurazyme净产品收入。根据与赛诺菲的协议，根据赛诺菲的销售量，该公司将获得赛诺菲全球Aldurazyme净销售额的39.5%至50%不等的付款。该公司根据赛诺菲出售Aldurazyme预计有权获得的金额来估计这一可变对价。该公司在履行产品性能义务时确认这笔收入，即当产品运往赛诺菲并且所有要求的质量控制证书齐全时。
我们将与Aldurazyme净产品收入相关的可变对价的评估确定为一项重要的审计事项。评估赛诺菲预计销售量和每瓶平均价格的关键假设涉及高度主观的审计师判断，因为现有支持证据的性质仅限于与这些假设相关的历史销售和价格数据。这些关键假设的变化可能会对Aldurazyme的净产品收入产生重大影响。
以下是我们为解决这一关键审计问题而执行的主要程序。我们对设计进行了评估，并测试了与公司确认Aldurazyme产品净收入流程相关的某些内部控制的运行效果。这包括对赛诺菲销售量和用于估计变量的每瓶平均价格的预测进行控制
84
目录
独立注册会计师事务所报告
考虑一下。我们通过将赛诺菲销售的每瓶产品的实际销售量和价格与历史估计的销售量和价格进行比较，评估了该公司估计可变对价的能力。我们还将该公司对赛诺菲未来销售量和每瓶平均价格的当期预测与赛诺菲的历史销售量和每瓶价格进行了比较。我们进行了敏感性分析，以评估这些关键假设的变化对公司可变对价估计的影响。
/s/ 毕马威会计师事务所
自2002年以来，我们一直担任本公司的审计师。
加州旧金山
2022年2月25日

85
目录
独立注册会计师事务所报告


致股东和董事会
BioMarin制药公司：
财务报告内部控制之我见
我们根据以下标准对BioMarin制药公司及其子公司(本公司)截至2021年12月31日的财务报告内部控制进行了审计内部控制-综合框架(2013)由特雷德韦委员会赞助组织委员会发布。我们认为，截至2021年12月31日，本公司在所有重要方面都保持了对财务报告的有效内部控制，其依据是内部控制-综合框架(2013)由特雷德韦委员会赞助组织委员会发布。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的综合资产负债表，截至2021年12月31日的三年期间各年度的相关综合经营报表、综合收益(亏损)、股东权益和现金流量，以及相关附注(统称为综合财务报表)，我们于2022年2月25日的报告对该等综合财务报表表达了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并负责评估财务报告内部控制的有效性，包括在随附的管理层财务报告内部控制年度报告中。我们的责任是根据我们的审计对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都保持了有效。我们对财务报告内部控制的审计包括了解财务报告内部控制，评估存在重大缺陷的风险，以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括在这种情况下执行我们认为必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及其局限性
公司对财务报告的内部控制是一个过程，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，保证交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收支只有按照公司管理层和董事的授权才能进行；(2)提供合理的保证，以便于根据公认的会计原则编制财务报表，以及公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(2)提供合理的保证，以记录必要的交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并确保公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)对可能对财务报表产生重大影响的擅自收购、使用、处置公司资产的行为的预防或及时发现提供合理保证。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/s/毕马威会计师事务所
加州旧金山
2022年2月25日
86
目录

生物马林制药公司。
合并资产负债表
2021年12月31日和2020年12月31日
(单位为数千美元，不包括每股和每股金额)
十二月三十一日，
2021		十二月三十一日，
2020
资产
流动资产：
现金和现金等价物$587,276 $649,158 
短期投资426,599 416,228 
应收账款净额373,399 448,351 
库存776,669 698,548 
其他流动资产110,442 129,934 
流动资产总额2,274,385 2,342,219 
非流动资产：
长期投资507,793 285,473 
财产、厂房和设备、净值1,035,461 1,032,471 
无形资产净额388,652 417,271 
商誉196,199 196,199 
递延税项资产1,449,075 1,432,150 
其他资产151,760 142,237 
总资产$6,003,325 $5,848,020 
负债和股东权益
流动负债：
应付账款和应计负债$491,590 $492,548 
短期或有对价48,232 — 
流动负债总额539,822 492,548 
非流动负债：
长期可转换债，净额1,079,077 1,075,145 
长期或有对价15,167 60,130 
其他长期负债98,519 114,195 
总负债1,732,585 1,742,018 
股东权益：
普通股，$0.001面值：500,000,000授权股份；
   183,912,514和181,740,999分别发行和发行的股票
184 182 
额外实收资本5,191,502 4,993,407 
非合格递延薪酬计划(NQDC)持有的公司普通股(9,689)(9,839)
累计其他综合收益(亏损)14,432 (16,139)
累计赤字(925,689)(861,609)
股东权益总额4,270,740 4,106,002 
总负债和股东权益$6,003,325 $5,848,020 
附注是这些综合财务报表的组成部分。
87
目录
生物马林制药公司。
合并业务报表
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度
(单位为数千美元，每股金额除外)
202120202019
收入：
产品净收入$1,783,498 $1,805,861 $1,661,043 
特许权使用费和其他收入62,777 54,594 43,005 
总收入1,846,275 1,860,455 1,704,048 
运营费用：
销售成本470,515 524,272 359,466 
研发628,793 628,116 715,007 
销售、一般和行政759,375 737,669 680,924 
无形资产摊销和或有对价69,933 66,658 74,108 
出售非金融资产的收益— (59,495)(25,000)
总运营费用1,928,616 1,897,220 1,804,505 
运营亏损(82,341)(36,765)(100,457)
利息收入10,482 16,610 22,748 
利息支出(15,337)(29,309)(23,460)
其他收入，净额11,846 7,142 6,358 
所得税前亏损(75,350)(42,322)(94,811)
享受所得税优惠(11,270)(901,422)(70,963)
净收益(亏损)$(64,080)$859,100 $(23,848)
每股基本净收益(亏损)$(0.35)$4.75 $(0.13)
稀释后每股净收益(亏损)$(0.35)$4.53 $(0.13)
加权平均已发行普通股，基本股182,852 180,804 179,039 
加权平均已发行普通股，稀释后182,852 191,678 179,039 
附注是这些综合财务报表的组成部分。
88
目录
生物马林制药公司。
综合全面收益表(损益表)
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度
(单位：千美元)
202120202019
净收益(亏损)$(64,080)$859,100 $(23,848)
其他全面收益(亏损)：
可供出售的债务证券：
期内产生的未实现持有收益(亏损)，净额
对税收的影响为$1,596, $(227) and $(1,640)。
(5,262)749 5,482 
减去：重新分类为净收益(亏损)，扣除税收影响
   $0, $(127)及$0，分别为。
— 425 — 
未实现持有收益(亏损)净变化，税后净额(5,262)324 5,482 
现金流对冲：
期内产生的未实现持有收益(亏损)，扣除税收影响净额#美元0所有提交的期间。
34,379 (23,462)25,266 
减去：重新分类为净收益(亏损)，扣除税收影响净额#美元0所有提交的期间。
(1,454)13,180 15,853 
未实现持有收益(亏损)净变化，税后净额35,833 (36,642)9,413 
其他— 15 (2)
其他综合收益(亏损)，税后净额30,571 (36,303)14,893 
综合收益(亏损)$(33,509)$822,797 $(8,955)
附注是这些综合财务报表的组成部分。


89
目录
生物马林制药公司。
合并股东权益报表
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度
(以千美元为单位，以千股为单位)
202120202019
普通股股份，期初余额181,741 179,838 178,253 
根据股权激励计划发行股票2,172 2,421 1,585 
普通股回购— (518)— 
普通股股份，期末余额183,913 181,741 179,838 
股东权益总额、期初余额$4,106,002 $3,122,381 $2,967,940 
普通股：
期初余额182 180 178 
股权激励计划下的发行(扣除税收)2 2 2 
期末余额184 182 180 
额外实收资本：
期初余额4,993,407 4,832,707 4,669,926 
股权激励计划下的发行(扣除税收)3,389 27,275 (11,071)
基于股票的薪酬194,856 183,547 163,891 
普通股回购— (50,000)— 
NQDC持有的普通股(150)(122)(692)
NQDC计划变更对会计的影响— — 10,653 
期末余额5,191,502 4,993,407 4,832,707 
库存股：
期初余额— — — 
购买库存股— (50,000)— 
库存股报废— 50,000 — 
期末余额— — — 
NQDC持有的公司普通股：
期初余额(9,839)(9,961)(13,301)
NQDC持有的普通股150 122 692 
NQDC计划变更对会计的影响— — 2,648 
期末余额(9,689)(9,839)(9,961)
累计其他综合收益(亏损)：
期初余额(16,139)20,164 5,271 
其他综合收益(亏损)30,571 (36,303)14,893 
期末余额14,432 (16,139)20,164 
累计赤字：
期初余额(861,609)(1,720,709)(1,694,134)
会计原则变更的影响— — (2,727)
净收益(亏损)(64,080)859,100 (23,848)
期末余额(925,689)(861,609)(1,720,709)
股东权益总额、期末余额$4,270,740 $4,106,002 $3,122,381 

附注是这些综合财务报表的组成部分。
90
目录
生物马林制药公司。
合并现金流量表
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度
(单位：千美元)
202120202019
经营活动的现金流：
净收益(亏损)$(64,080)$859,100 $(23,848)
对净收益(亏损)与经营活动中使用的现金净额进行调整：
折旧及摊销108,039 105,172 105,300 
非现金利息支出4,146 16,511 13,960 
投资溢价摊销(折价增加)5,155 567 (2,000)
基于股票的薪酬费用197,263 189,711 159,865 
出售非金融资产的收益— (59,495)(25,000)
库存准备金，扣除股票薪酬后的净额— 75,609 — 
递延所得税(15,608)(888,907)(82,760)
未实现汇兑损失(收益)(1,810)8,011 1,025 
或有对价公允价值的非现金变动8,026 4,500 5,205 
其他(2,629)(997)(2,393)
营业资产和负债变动情况：
应收账款净额65,574 (59,035)(37,852)
库存(35,060)(61,151)(107,554)
其他流动资产29,760 18,312 (27,008)
其他资产(6,593)(28,647)(8,895)
应付账款和应计负债15,689 (87,025)77,089 
其他长期负债(3,336)(6,871)3,128 
经营活动提供的净现金304,536 85,365 48,262 
投资活动的现金流：
购置物业、厂房及设备(95,578)(114,312)(145,026)
投资的到期日和销售691,049 555,834 740,211 
购买可供出售的债务证券(937,143)(529,663)(632,023)
出售非金融资产所得收益— 67,159 25,000 
购买无形资产(23,647)(23,207)(18,380)
可转换票据投资— (8,709)— 
其他(994)(723)(808)
用于投资活动的净现金(366,313)(53,621)(31,026)
融资活动的现金流：
根据股权激励计划行使奖励的收益49,194 71,913 31,611 
与股权奖励的净股份结算相关的已支付税款(45,805)(44,638)(42,680)
普通股回购— (50,000)— 
可转换高级次级票据发行所得款项，净额— 585,752 — 
偿还可转换债务— (374,991)— 
支付或有代价— — (58,518)
融资租赁本金偿还(3,039)(6,918)(5,087)
其他(398)— — 
融资活动提供(用于)的现金净额(48)181,118 (74,674)
汇率变动对现金的影响(57)(1,150)902 
现金及现金等价物净增(减)(61,882)211,712 (56,536)
现金和现金等价物：
期初649,158 437,446 493,982 
期末$587,276 $649,158 $437,446 
补充现金流披露：
支付利息的现金，扣除计入固定资产的利息后的净额$10,395 $12,178 $8,552 
缴纳所得税的现金$18,153 $8,977 $9,726 
非现金投资和融资活动的补充现金流量披露：
与固定资产有关的应付帐款和应计负债增加(减少)
$(4,749)$(5,184)$7,589 
与无形资产相关的应收账款和应计负债增加(减少)$9,428 $(292)$4,247 
T附注是这些合并财务报表不可分割的一部分。
91
目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)


(1) 业务概述和重要会计政策
业务性质
BioMarin制药公司(本公司或BioMarin)是一家全球性生物技术公司，为患有严重和危及生命的罕见疾病和医疗条件的人开发和销售创新疗法。该公司挑选代表重大未得到满足的医疗需求、对生物学有深入了解并有机会率先推向市场或提供比现有产品显著优势的疾病和条件的候选产品。该公司的投资组合包括七商业产品和多种临床和临床前候选产品，用于治疗各种疾病。Voxzogo(前身为Vosoritie)已获准在欧盟(EU)和美国(U.S.)上市。分别是2021年8月27日和2021年11月19日。
陈述的基础
这些综合财务报表是根据美国公认会计原则(美国公认会计原则)和美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)关于Form 10-K年度报告的规则和规定编制的，其中包括BioMarin及其全资子公司的账目。所有的公司间交易都已被取消。管理层对公司截至提交10-K表格年度报告之日的活动进行了评估，并得出结论，除本综合财务报表附注19中披露的交易外，在资产负债表日期之后、提交本10-K表格年度报告之前没有发生后续事件或交易。
预算的使用
美国公认会计原则要求管理层做出影响公司综合财务报表和附带披露中报告的金额的估计和假设。虽然这些估计是基于管理层对当前事件和公司未来可能采取的行动的最佳了解，但实际结果可能与这些估计不同。合并财务报表反映了管理层认为公平列报结果所必需的所有正常、经常性的调整。新冠肺炎疫情可能在多大程度上继续直接或间接影响该公司的业务、运营结果和财务状况，包括收入、开支、储备和津贴、制造、临床试验以及研发成本，这将取决于目前仍不确定的未来发展，特别是在病毒变种继续传播的情况下。随着事件的不断发展和获得更多信息，该公司的估计在未来可能会发生重大变化。
重大会计政策
现金和现金等价物
该公司将购买日原始到期日为3个月或更短的高流动性、可随时转换为现金的投资视为现金等价物。
有价证券和非有价证券
2020年1月1日，公司通过了财务会计准则委员会(FASB)会计准则更新(ASU)第2016-13号。金融工具.信用损失：金融工具信用损失的测量(ASU 2016-13)，经修正，采用修改后的追溯法。采用这一标准对公司的财务报表没有影响。
有价证券
该公司在购买时确定其债务和股权证券投资的适当分类，并在每个报告期重新评估此类指定。该公司根据每种工具的基本合同到期日及其在当前业务中的可获得性，将购买时原始到期日超过3个月的债务和股权证券归类为短期或长期投资。
所有的有价证券都被归类为可供出售的证券。可供出售债务证券按公允市场价值计量和记录，未实现损益计入公司综合资产负债表的累计其他全面收益(AOCI)，但公允价值低于成本基础的任何下降除外。
92
目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
信贷损失，如果有的话，在其他收入中报告，通过信贷损失准备金在当期实现净额。在每个报告期内，在各个安全级别进行减损评估。当一项投资的公允价值低于其在资产负债表日的成本时，将确定减值是否与信贷损失有关，如果是，减值损失将在等于该投资在该日的摊余成本与公允价值之间差额的收益中确认。
非流通股证券
如果公允价值易于确定，公司按公允市场价值记录权益证券投资(权益方法投资除外)。无法轻易厘定公允价值的权益证券，按同一发行人相同或相似投资的有序交易中可见价格变动而调整的成本减去减值(如有)的计量替代方案入账。对股权证券的投资记录在公司综合资产负债表的其他资产中。未实现的收益和损失在其他收入，净额中报告。该公司定期审查其非上市股本证券的减值指标。
库存
商业库存
公司以成本和可变现净值中的较低者对库存进行估值，并采用平均成本法确定库存成本。该公司每季度分析其库存水平是否陈旧，如果需要，如果库存的成本基础超过其预期的可变现净值，或库存数量超过预期需求，公司会将库存调整为可变现净值。如果公司确定成本超过其可变现净值，由此产生的调整在综合经营报表中确认为销售成本。
在监管部门批准之前生产的库存
当认为候选产品未来可能实现商业化，且管理层认为与最终监管批准相关的重大不确定性已显著减少，公司预计未来将实现经济效益时，本公司将在监管批准之前对投产前或资格预审制造成本进行资本化。对于在准备推出产品时资本化的库存，根据当时可获得的信息考虑了许多因素，包括候选产品在药物开发和监管批准过程中的当前状态、相关关键临床试验的结果、在提交监管申请之前与相关监管机构开会的结果、历史经验以及批准过程中的潜在障碍，如产品安全性或有效性，以及商业化和市场趋势。如果监管机构随后在其最终决定之前提出了额外要求，从而延长了预期的监管审批时间，导致产品在修订需求预测之前到期，则投放前的库存成本将计入销售成本。如果营销申请最终被适用的监管机构拒绝，且投放前库存不能用于商业用途，则投放前库存成本将计入研发(R&D)。
物业、厂房和设备
物业、厂房和设备按历史成本扣除累计折旧后列报。折旧按相关估计使用年限采用直线法计算，如下表所示。重大的增加和改进被资本化，而维修和维护则在发生时计入费用。房产、厂房和设备的折旧包括在综合报表中酌情计入销售、研发和销售(SG&A)的一般和行政成本
93
目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
运营报表。为未来无其他用途的特定研发项目购置的财产和设备在发生时计入研发费用，并计入综合经营报表。
租赁权的改进资产寿命或租赁期较短
建筑和改善
20至50年份
制造和实验室设备
5至15年份
计算机硬件和软件
3至7年份
办公家具和设备5年份
土地改良
10至20年份
土地不适用
在建工程不适用
租契
公司在合同开始时确定一项安排是否为租赁。对于公司为承租人的租赁，ROU资产代表公司在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债代表租赁付款义务。净收益资产及租赁负债于租赁开始日根据租赁期内未来租赁付款的现值确认。本公司根据相关租赁安排开始之日可获得的信息，使用其递增借款利率来确定租赁付款的现值。ROU资产还包括任何预付租赁付款和收到的任何租赁奖励。计算ROU资产和相关租赁负债的租赁期包括在合理确定公司将行使选择权时延长或终止租赁的选择权。本公司的租赁协议一般不包含任何重大可变租赁付款、剩余价值担保或限制性契约。
经营租赁的租赁费用按直线法在租赁期内确认为营业费用，而融资租赁的费用采用加速利息法确认为折旧费用和利息费用。当一项安排需要支付租赁和非租赁组成部分时，本公司选择将租赁和非租赁组成部分分开核算。租期为12个月或以下的租赁费用以直线方式确认，不计入确认的ROU资产和租赁负债。
商誉与无形资产
当总对价超过收购资产的公允价值时，本公司在企业合并中记录商誉。使用年限不确定的无形资产与购买的正在进行的研发(IPR&D)项目相关，并按其于收购日各自的公允价值计量。与知识产权研发项目相关的无形资产被认为是无限期的--在相关研发工作完成或放弃之前。如果开发完成(通常发生在获得监管部门批准将产品投放市场的情况下)，则相关资产被视为有限寿命，并使用基于其在该时间点各自的估计使用寿命的直线法进行摊销。这些无形资产的摊销包括在合并经营报表的无形资产摊销和或有对价中。
损伤
本公司于第四季度每年评估商誉及无限期无形资产的减值，或根据显示账面值可能无法收回的事件或情况变化而更频繁地评估减值。
商誉是通过比较公司报告单位的公允价值及其账面金额来评估减值的。如果报告单位的账面价值超过其公允价值，将计入相当于差额的减值损失。
寿命不定的无形资产首先通过进行定性评估来评估减值。如果定性评估显示一项无限期无形资产的公允价值很可能低于其账面价值，则本公司将进行量化评估并计入减值损失。非实质性减损费用在合并经营报表中计入无形资产摊销和或有对价。
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目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
长期资产减值
该公司的长期资产包括不动产、厂房和设备、租赁的ROU资产和有限寿命的无形资产。如果有减值迹象，本公司将通过将资产或资产组的使用及其最终处置预期产生的估计未贴现未来现金流量与资产或资产组的账面金额进行比较来测试可恢复性。资产或资产组的账面价值超过其估计公允价值的任何部分均确认为减值损失。与非实质性物业、厂房或设备相关的减值费用计入折旧费用，并在合并经营报表的SG&A中列示。与非实质性有限寿命无形资产相关的减值费用在合并经营报表中计入无形资产摊销和或有对价。
收入确认
当其客户获得承诺的货物或服务的控制权时，公司确认收入，数额反映了公司预期用这些货物或服务换取的对价。为了确定ASC主题606范围内的安排的收入确认，公司执行以下五个步骤：
(i)合同中承诺的货物或者服务的标识；
(Ii)确定承诺的货物或服务是否为履行义务，包括它们在合同范围内是否不同；
(Iii)交易价格的计量，包括可变对价的约束；
(Iv)根据估计销售价格将交易价格分配给履约义务；以及
(v)当(或作为)公司履行每项业绩义务时确认收入。履约义务是合同中承诺将独特的商品或服务转让给客户的承诺，是记账单位。
净产品收入
在美国，除了Palynziq和Aldurazyme之外，该公司的商业产品通常销售给专业药店或医院等作为零售商的终端用户。Palynziq通过Palynziq风险评估和缓解策略(REMS)下的某些认证专业药店在美国分销，Aldurazyme由赛诺菲(前身为赛诺菲Genzyme)在全球销售。在美国以外，该公司的商业产品销售给其授权分销商，或直接卖给政府采购商或医院，它们充当最终用户。产品销售收入在客户获得对公司产品的控制权时确认，这发生在某个时间点，通常是在发货给客户时。向客户收取并汇给政府当局的金额，主要包括与在外国司法管辖区的产品销售相关的增值税，在公司的综合经营报表中按净额列报，因为向客户开具的税款不包括在产品净收入中。
对于Aldurazyme的收入，公司收到的付款范围为39.5%至50赛诺菲全球Aldurazyme净销售额的百分比取决于销售额，销售额包括在公司合并运营报表上的净产品收入中。该公司确认，当该产品发布并将控制权移交给赛诺菲时，它预计将获得的收入是最高的。该公司根据赛诺菲通过产品销售时应支付的估计可变对价记录Aldurazyme产品净收入。最终收到的实际对价金额可能与公司的估计不同。预计将从赛诺菲收到的估计可变对价与实际收到的付款之间的差异不会很大。如果实际结果与公司的估计不同，公司将进行调整，这将影响这些差异已知期间的净产品收入和收益。
收入储备
产品销售收入按净销售价格(交易价)记录，净销售价格包括对已建立储备的可变对价的估计，这些可变对价来自公司与其客户(如专科药店、医院、授权分销商和政府采购商)之间的合同中提供的政府回扣、销售返还和其他激励措施。该等准备金乃根据已赚取或将于相关销售中申索的金额而厘定，并分类为应收账款(如应付予客户)或流动负债(如应付予客户以外的一方)的减值。在适当的情况下，这些估计考虑了一系列可能的结果，这些结果是对相关因素进行概率加权的，例如公司的历史经验、当前的合同和法律要求、特定的已知市场事件和趋势、行业数据以及预测的客户购买和支付模式。总体而言，这些准备金反映了该公司根据合同条款对其有权获得的对价金额的最佳估计。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制
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目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
只有在确认的累计收入金额在未来期间很可能不会发生重大逆转的情况下，才包括在净销售额中。最终收到的实际对价金额可能与本公司的估计不同，但本公司预计不会有任何重大差异。如果未来的实际结果与公司的估计不同，公司将调整其估计，这将影响产品净收入和在这些差异已知期间的收益。
政府退税：本公司在记录产品收入时，将根据医疗补助和其他政府计划支付的回扣准备金记录为收入减少。该公司的储备计算需要估计，包括对客户组合的估计，以确定哪些销售将受到回扣，以及此类回扣的金额。该公司按季度更新其估计和假设，并记录对其储备的任何必要调整。
销售退货：本公司在记录产品销售时，如果适用，将产品退货折扣记录为收入减少。在决定是否需要对产品退货给予补贴时，考虑了几个因素，包括基于产品的孤儿药物状态、患者人数、客户的有限退货权利以及公司在退货方面的历史经验的产品的市场排他性。由于公司商业产品的定价、患者数量的限制和客户退货权利的限制，大多数客户和零售商的库存都是有限的。该公司依靠历史回报率来估算退货准备金。基于这些因素，以及该公司到目前为止还没有经历过显著的产品退货的事实，退货津贴并不重要。
其他激励措施：其他激励措施包括支付给公司分销商的费用和及时付款的折扣。该公司还为在美国使用符合条件的BioMarin产品的符合条件的商业保险患者提供品牌共同支付援助计划。品牌自付援助计划帮助那些拥有合格BioMarin产品承保范围的商业保险患者，其目的是将每个参与的患者在购买价格中所承担的经济责任降低到指定的援助金额。该公司将支付给分销商的费用、现金折扣和根据品牌特定的共同付费援助计划为每位患者支付的金额记录为收入的减少。
特许权使用费和其他收入
版税：对于包括收取基于销售的特许权使用费的安排，包括基于许可被视为与特许权使用费相关的主要项目的销售水平的里程碑付款，公司将在(A)相关销售发生时或(B)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已履行(或部分履行)时确认收入。
知识产权许可证: 如果本公司的知识产权许可被确定为有别于协议中确定的其他履行义务，当许可转让给客户且客户能够使用许可并从中受益时，公司确认分配给许可的不可退还的预付费用的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，该公司使用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定衡量进展的适当方法，以便确认来自不可退还的预付费用的收入。该公司在每个报告期都会评估进度衡量标准，如有必要，还会调整绩效衡量标准和相关收入确认。
里程碑付款：在包括开发、监管或商业里程碑付款的每项安排开始时，该公司评估是否有可能实现里程碑，并使用最可能的金额方法估计交易价格中包括的金额。如果收入很可能不会发生重大逆转，相关里程碑(如公司提交的监管文件)的价值将包括在交易价格中。不在公司控制范围内的里程碑付款，例如监管机构的批准，或特定事件的实现取决于第三方的开发活动，在收到这些批准或发生特定事件之前，不被认为是有可能实现的。收入从履行履约义务的履行中确认，金额为应向客户支付的金额。
研究与开发
研发费用一般在发生时计入费用。这些费用包括由第三方提供的合同研发服务、临床前和临床研究、与生产临床产品相关的原材料成本、质量控制和保证、其他研发活动、设施和监管成本，以及与研发相关的人员成本，包括工资、福利和基于股票的薪酬。向第三方支付与许可知识产权相关的预付款和里程碑付款，这样做
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合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
未来没有替代用途或未达到技术可行性的，在获得监管部门批准之前计入费用。
每股普通股净收益(亏损)
每股基本净收益(亏损)的计算方法是将净收益(亏损)除以期内已发行普通股的加权平均份额。每股摊薄净收益(亏损)反映了如果证券或其他发行普通股的合同被行使或转换为普通股时可能发生的摊薄；然而，如果其影响是反摊薄的，潜在的普通股等值股票将被排除在外。
基于股票的薪酬
公司有股权激励计划，根据股权激励计划，可以向员工授予各种类型的股权奖励。基于股票的补偿费用在必要的服务期(通常是获得全部归属所需的归属期)内按直线原则确认，并在综合经营报表中(视情况分类为销售、研发或SG&A成本)分类为销售成本、研发成本或SG&A成本(视情况而定)。本公司对发生的没收行为进行核算。
限售股单位
具有服务归属条件的限制性股票单位(RSU)和具有履约条件的RSU的公允价值被确定为授予日公司相关普通股的公允市场价值。以服务为基础的归属的RSU的股票补偿费用在归属限制失效期间确认。具有业绩条件的RSU的股票补偿费用从公司确定有可能达到业绩条件的期间开始确认。定期评估与实现与具有绩效条件的RSU相关的绩效目标相关的管理层期望，以确定是否预期授予此类赠款。在市况下，RSU的公允价值采用蒙特卡罗估值模型，利用从本公司和参考同业集团成员的预期波动率得出的预期波动率进行估计。相关的基于股票的补偿从授予之日开始以直线方式确认，无论是否满足市场条件，除非没有提供所需的服务。
股票期权和购买权
根据公司的员工股票购买计划(ESPP)，每个股票期权奖励和购买权的公允价值在授予之日使用Black-Scholes估值模型和以下假设进行估计：预期期限、预期波动性、无风险利率和预期股息率。股息率反映本公司自成立以来并未派发任何现金股息，在可预见的将来亦不打算派发任何现金股息。股票期权的预期期限是基于观察到的历史行权模式。在估计股票期权的有效期时，该公司确定了两个具有明显不同历史行使模式的员工群体：执行和非执行。与非执行员工相比，高管员工群体持有股票期权的时间更长。ESPP的预期购买权期限基于要约期的每一部分，即四分成多个部分。二十四岁-月期。
使用期权定价模型确定基于股票的支付奖励的公允价值受公司股票价格的影响，并可能使用关于许多复杂和主观变量的假设。
所得税
该公司在其经营的每个税收管辖区计算并计提所得税。以制定税率计量的递延税项资产和负债，根据资产和负债的税基和财务报表基础之间的暂时性差异在未来的税务后果中确认。估值拨备将递延税项资产减少到更有可能变现的金额。当公司认为某些税收状况在受到挑战时不太可能维持时，公司将为不确定的税收状况建立负债或减少资产。每个季度，公司都会评估这些不确定的税收状况，并根据不断变化的事实和情况调整相关的税收资产和负债。
该公司使用财务预测来支持其递延税金净资产，其中包含对未来业务的重大假设和估计。如果这些假设大不相同，可能会对该公司实现其递延税项资产的能力产生重大影响。在每期结束时，公司将重新评估实现其递延税收优惠的能力。如果本公司极有可能无法实现递延税项优惠，则可能需要针对全部或部分递延税项资产设立估值扣除，这将导致计入税项支出。
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合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
外币
本公司及其子公司的功能货币已确定为美元。以外币计价的资产和负债按货币资产的期末汇率重新计量。以外币计价的非货币性资产和负债按历史汇率重新计量。重新计量产生的外币交易损益在SG&A合并经营报表中确认。
衍生工具和套期保值活动
本公司使用外币兑换远期合约(远期合约)来对冲因外币汇率潜在变化而产生的某些经营风险。这样的风险敞口是因为该公司的部分预测收入和运营费用是以美元以外的货币(主要是欧元)计价的。该公司将其中某些远期合约指定为套期保值工具，并签订被视为经济套期保值但未被指定为套期保值工具的远期合约。无论是指定的还是非指定的，这些远期合约都可以防止因产品收入、特许权使用费收入、运营费用以及以美元以外的货币指定的资产或负债头寸而导致的预测外币现金流价值下降。要接受套期保值会计处理，现金流套期保值必须非常有效地抵消被套期保值交易预期未来现金流的变化。本公司并不持有或发行衍生工具作交易或投机用途。
本公司在其衍生工具上面临交易对手信用风险。本公司已建立并维持严格的交易对手信用准则，并与投资级或更高级别的金融机构签订对冲协议，以最大限度地减少本公司面临潜在违约的风险。根据这些协议，本公司不需要质押抵押品。
本公司将其衍生工具在其综合资产负债表上作为资产或负债入账，并按公允价值计量，该公允价值是使用当前汇率和利率估计的，并考虑了交易对手或本公司(如适用)目前的信誉。对于被指定为对冲工具的衍生品，符合资格的衍生工具的公允价值的全部变动均记录在AOCI中，而AOCI中递延的金额将重新分类为报告被对冲项目的收益影响的同一项目中的收益。未被指定为套期保值工具的衍生工具通过综合经营报表中SG&A的收益调整为公允价值。
金融工具的公允价值
本公司对财务报表中按公允价值确认或披露的所有金融资产和负债及非金融资产和负债采用公允价值会计。本公司将公允价值定义为在计量日出售资产或在市场参与者之间有序交易中转移负债所支付的价格。在厘定须按公允价值记录的资产及负债的公允价值计量时，本公司会考虑本公司将进行交易的主要或最有利市场，以及市场参与者将用来为资产或负债定价的基于市场的风险计量或假设，例如估值技术所固有的风险、转让限制及信贷风险。在估计公允价值时，根据资产或负债的性质和复杂性，公司可以使用以下技术：
•收益法，以未来净现金流的现值为基础
•市场法，基于涉及相同或可比资产或负债的市场交易的市场价格和其他信息。
公司的公允价值方法取决于以下类型的投入：
•活跃市场中相同资产或负债的报价(第1级投入)
•活跃市场中类似资产或负债的报价，或不活跃的相同或类似资产或负债的报价，或直接或间接可观察到的报价过程以外的输入，或主要通过相关性或其他方式从可观察到的市场数据得出或证实的输入(第2级输入)
•反映估计和假设的不可观察的输入(级别3输入)
该公司的二级工具使用第三方定价来源进行估值。定价服务采用行业标准估值模型，包括收入和基于市场的方法，对于这些模型，所有重要的投入都可以直接或间接地观察到，以估计公允价值。这些信息包括相同或类似证券的报告交易和经纪商/交易商报价、发行人信用利差、基准证券、基于历史数据和其他可观察信息的预付款/违约预测。本公司通过了解所使用的模型来验证其第三方定价服务提供的价格。
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目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
从其他定价来源获取市场价值，分析某些情况下的定价数据，确认那些在活跃市场交易的证券。
该公司的3级金融资产和负债包括收购的无形资产和因业务收购而产生的或有对价。收购的有限寿命和无限寿命无形资产的估计公允价值和或有对价是通过应用基于概率的收益法来计量的，该方法利用截至收购日期的适当贴现率。管理层用来估计或有对价公允价值的关键假设包括估计的概率、估计达到里程碑的时间以及假设的贴现期和折现率。或有对价公允价值的变化可能由一项或多项投入的变化引起，包括监管批准的估计概率、可能实现里程碑的假设时间的变化以及假设贴现期和利率的变化。或有对价在经常性基础上重新计量，由于关键假设的修订而导致的公允价值变化记录在无形资产摊销和公司综合经营报表的或有对价中。
有关这些金融工具性质的进一步信息，请参阅本合并财务报表附注2、7、8、10和17。
段信息
该公司目前在一该部门的重点是为患有严重和危及生命的罕见疾病和医疗条件的人开发创新疗法并将其商业化。单一的管理团队向首席运营决策者汇报，首席运营决策者全面管理整个业务。所有产品都包含在一由于本公司的大部分产品具有相似的经济和其他特征，包括产品的性质和生产流程、客户类型、分销方式和监管环境，因此本公司的大部分产品都属于经营细分市场。该公司不是由市场组织的，而是作为一个企业进行管理和运营。该公司不经营任何单独的业务线或与其产品相关的单独的业务实体。因此，除收入、销售成本和某些其他运营费用外，公司不积累有关单独产品的离散财务信息。
近期会计公告
于2021年期间，本公司并无采纳新的会计声明，或财务会计准则委员会并无发布本公司认为对本公司有重大或潜在意义的新会计声明。

99
目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(2) 金融工具
下表显示了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日按重要投资类别分列的现金、现金等价物和可供出售证券：
2021年12月31日
摊销成本毛收入
未实现
收益		毛收入
未实现
损失		聚合交易会
价值		现金和现金等价物
短期
有价证券(1)
长期的
有价证券(2)
1级：
现金
$301,177 $— $— $301,177 $301,177 $— $— 
第2级：
货币市场工具
285,099 — — 285,099 285,099 — — 
公司债务证券
584,000 386 (2,086)582,300 — 200,304 381,996 
美国政府机构证券
224,774 182 (325)224,631 — 146,421 78,210 
商业票据68,384 — — 68,384 1,000 67,384 — 
资产支持证券56,936 10 (95)56,851 — 9,451 47,400 
外国和其他国家
3,097 141 (12)3,226 — 3,039 187 
小计
1,222,290 719 (2,518)1,220,491 286,099 426,599 507,793 
总计
$1,523,467 $719 $(2,518)$1,521,668 $587,276 $426,599 $507,793 

2020年12月31日
摊销成本毛收入
未实现
收益		毛收入
未实现
损失		聚合交易会
价值		现金和现金等价物
短期
有价证券(1)
长期的
有价证券(2)
1级：
现金
$370,325 $— $— $370,325 $370,325 $— $— 
第2级：
货币市场工具
264,833 — — 264,833 264,833 — — 
公司债务证券
413,137 3,261 (8)416,390 — 220,551 195,839 
美国政府机构证券
265,298 1,555 (1)266,852 14,000 192,488 60,364 
资产支持证券31,659 85 (2)31,742 — 3,189 28,553 
外国和其他国家
549 168 — 717 — — 717 
小计
975,476 5,069 (11)980,534 278,833 416,228 285,473 
总计
$1,345,801 $5,069 $(11)$1,350,859 $649,158 $416,228 $285,473 
(1)公司的短期有价证券将于一年或者更少。
(2)公司的长期有价证券在一和五年.
截至2021年12月31日，该公司有能力和意图持有所有处于未实现亏损状态的投资，直到到期。本公司在厘定公允价值较账面值下跌与信贷损失无关时，已考虑其持有该等证券直至摊销成本基础收回为止的意图及能力、公允价值低于摊余成本基础的程度、与证券所属行业及地理位置、付款结构及历史特别相关的条件，以及评级(如有)的变动。
该公司在非流通股本证券上有某些投资，这些投资使用不可观察到的估值投入计量，并在非经常性基础上重新计量，这些投资统称为战略性投资。截至2021年12月31日
100
目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
2020年，公司战略投资的公允价值为$16.5百万美元和$10.5分别为百万美元。这些投资记录在公司综合资产负债表的其他资产中。
有关公司公允价值计量的进一步讨论，请参阅本合并财务报表附注1。
(3) 商誉和无形资产
商誉的账面价值变动如下：
十二月三十一日，
20212020
期初余额$196,199 $197,039 
处置— (840)
期末账面价值$196,199 $196,199 
2020年1月，公司完成了将公司治疗Lambert-Eaton肌无力综合征的商用产品Firdapse的全球权利出售给第三方，以换取一次性现金支付#美元。67.2百万，外加剩余的版税。根据协议条款，公司同意在交易完成后向第三方买家提供某些过渡服务，例如客户销售和支持，期限最长为12个月。在2020年第一季度，公司确认税前净收益为$59.5与出售Firdapse知识产权(IP)和现有库存有关的100万美元。作为出售Firdapse的结果，该公司在2020年第一季度确认了一美元0.8百万美元减记为商誉，并处置了$32.2百万美元无形资产，包括相关累计摊销#美元31.6百万美元。
本公司于截至2021年12月31日止年度进行商誉减值年度评估，不是商誉减值费用已入账。
无形资产净值包括：
十二月三十一日，
20212020
有限寿命无形资产$677,350 $644,087 
累计摊销(288,698)(226,816)
账面净值$388,652 $417,271 
在2021年第四季度，该公司的资本为6.0在FDA批准Voxzogo之后，公司合并资产负债表中作为有限寿命无形资产的百万Voxzogo监管批准里程碑付款。
下表汇总了截至2021年12月31日公司有限寿命无形资产的账面价值和预计剩余寿命：
净余额平均剩余寿命
获得的知识产权$295,299 6.0年份
技术转让74,055 
不适用(1)
回购的特许权使用费12,937 1.9年份
许可证付款6,203 8.7年份
其他158 1.4年份
总计$388,652 
(1)技术转让无形资产尚未投入使用。
101
目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
截至2021年12月31日，不包括尚未投入使用的技术转让资产，与公司有限寿命无形资产相关的未来摊销费用估计如下：
财年金额
2022$62,606 
202361,978 
202455,702 
202536,426 
202636,426 
此后61,459 
$314,597 
在2019年，公司收到了$25.0这是由于第三方实现了与以前出售的无形资产相关的开发和监管里程碑以及商业销售里程碑，本公司在综合经营报表中将出售非金融资产的收益记录为出售非金融资产的收益。
(4) 财产、厂房和设备
不动产、厂房和设备净额由以下部分组成：
十二月三十一日，
20212020
建筑和改善$774,923 $761,560 
制造和实验室设备444,182 414,439 
计算机硬件和软件201,382 189,740 
土地90,418 90,418 
租赁权的改进55,279 55,134 
家具和设备42,976 40,223 
土地改良10,132 7,412 
在建工程136,743 109,140 
1,756,035 1,668,066 
累计折旧(720,574)(635,595)
财产、厂房和设备合计，净额$1,035,461 $1,032,471 
折旧费用，扣除计入存货的金额净额为#美元。46.1百万，$43.0百万美元和$51.8截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。
(5) 盘存
库存包括以下内容：
十二月三十一日，
20212020
原料$80,269 $76,673 
在制品415,261 308,286 
成品281,139 313,589 
总库存$776,669 $698,548 
2020年第三季度，该公司出人意料地分别收到了美国食品和药物管理局(FDA)的完整回复信和欧洲药品管理局(EMA)的联合评估报告，这两份报告都表明，该公司针对valoctocogene roxparvovec的监管申请不能以目前的形式获得批准，并要求提供正在进行的第三阶段研究的额外安全性和有效性数据。该公司评估了对目前未知的第三阶段数据的新要求的影响，并确定发布前库存的价值不再
102
目录表
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合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
由于预期的监管审批延迟而可收回。因此，公司将投放前的库存调整为零，其可变现净值，截至2020年12月31日。该公司记录了$24.3百万美元和$87.2在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，销售成本为100万美元。该公司拥有不是截至2021年12月31日的投放前库存余额。
有关公司在监管部门批准之前生产的存货政策的更多信息，请参阅本合并财务报表的附注1。
(6) 补充资产负债表信息
应付账款和应计负债包括以下内容：
十二月三十一日，
20212020
应计薪酬费用$204,446 $165,023 
应付账款和应计营业费用193,003 191,429 
应付应计回扣47,987 65,526 
应计应付特许权使用费15,215 17,155 
租赁负债10,464 11,754 
递延收入6,956 152 
远期外币兑换合约6,263 17,798 
应缴增值税1,935 9,562 
应计所得税1,213 9,661 
其他4,108 4,488 
应付账款和应计负债总额$491,590 $492,548 
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，估计的重大应计回扣和现金折扣准备金前滚如下：
余额为
起头
期间的
本期销售额拨备付款
余额为
结束
期间
截至2021年12月31日的年度：
应计回扣$65,526 $116,691 $(134,230)$47,987 
现金折扣准备金$1,716 $16,003 $(15,706)$2,013 
截至2020年12月31日的年度：
应计回扣$57,163 $113,165 $(104,802)$65,526 
现金折扣准备金$1,889 $17,191 $(17,364)$1,716 
截至2019年12月31日的年度：
应计回扣$43,116 $91,748 $(77,701)$57,163 
现金折扣准备金$1,197 $15,335 $(14,643)$1,889 
(7) 公允价值计量
本公司根据本合并财务报表附注1所述政策，按公允价值计量某些金融资产和负债。
下表列出了这些合并财务报表中未在其他地方披露的金融资产和负债的公允价值层次分类，这些资产和负债是在2021年和2020年12月31日的经常性基础上重新计量的。除本合并财务报表附注10披露的公司固定利率可转换债务外，
103
目录表
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合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
是不是截至2021年12月31日和2020年12月31日，使用活跃市场对相同资产(一级)的报价重新计量的金融资产或负债。

截至2021年12月31日的公允价值计量
重要的其他人
可观测
输入量
(2级)		意义重大
看不见的
输入量
(3级)		总计
资产：
其他流动资产：
NQDC计划资产$2,043 $— $2,043 
其他资产：
NQDC计划资产23,929 — 23,929 
限制性投资(1)
2,940 — 2,940 
其他资产总额26,869 — 26,869 
总资产$28,912 $— $28,912 
负债：
流动负债：
NQDC计划责任$2,043 $— $2,043 
或有对价— 48,232 48,232 
流动负债总额2,043 48,232 50,275 
其他长期负债：
NQDC计划责任23,929 — 23,929 
或有对价— 15,167 15,167 
其他长期负债总额23,929 15,167 39,096 
总负债$25,972 $63,399 $89,371 
    
截至2020年12月31日的公允价值计量
重要的其他人
可观测
输入量
(2级)		意义重大
看不见的
输入量
(3级)		总计
资产：
其他流动资产：
NQDC计划资产$2,415 $— $2,415 
其他资产：
NQDC计划资产19,962 — 19,962 
限制性投资 (1)
4,487 — 4,487 
其他资产总额24,449 — 24,449 
总资产$26,864 $— $26,864 
负债：
流动负债：
NQDC计划责任$2,415 $— $2,415 
其他长期负债：
NQDC计划责任19,962 — 19,962 
或有对价— 60,130 60,130 
其他长期负债总额19,962 60,130 80,092 
总负债$22,377 $60,130 $82,507 
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合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(1)截至2021年12月31日和2020年12月31日的限制性投资确保了公司根据某些商业协议获得的不可撤销备用信用证。
在本报告所述期间，不同级别之间没有转移。
按公允价值使用第3级投入计量的负债包括或有对价。下表显示了或有对价的前滚。
截至2020年12月31日的或有对价$60,130 
或有对价的公允价值变动8,026 
欧元计价或有对价的外汇重新计量(4,757)
截至2021年12月31日的或有对价$63,399 

(8) 衍生工具与套期保值策略
公司指定为套期保值工具的远期合约到期日已到2好几年了。公司的远期合约被认为是经济套期保值，但未被指定为套期保值工具，其到期日最长可达3月份。
下表汇总了截至报告所述期间该公司未偿还衍生品的总名义金额。
远期外汇合约2021年12月31日2020年12月31日
指定为对冲工具的衍生工具：
卖$740,667 $782,327 
购买$183,256 $189,540 
未被指定为对冲工具的衍生工具：
卖$113,257 $98,343 
购买$31,068 $12,277 











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合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
按公允价值等级分类的公司衍生产品的公允价值账面金额如下：
资产负债表位置2021年12月31日2020年12月31日
指定为对冲工具的衍生工具：
资产衍生工具-级别2(1)
其他流动资产$17,357 $6,268 
其他资产4,991 3,148 
小计$22,348 $9,416 
负债衍生工具-2级 (1)
应付账款和应计负债$5,487 $17,551 
其他长期负债1,378 11,020 
小计$6,865 $28,571 
未被指定为对冲工具的衍生工具：
资产衍生工具-级别2 (1)
其他流动资产$427 $84 
负债衍生工具-2级 (1)
应付账款和应计负债$776 $247 
衍生品资产总额$22,775 $9,500 
衍生工具负债总额$7,641 $28,818 
(1)有关本公司公允价值计量的更多信息，请参阅本合并财务报表附注1。
下表汇总了该公司衍生品的损益对本报告所述时期的综合经营报表的影响。
截至十二月三十一日止的年度，
20212020
被指定为现金流对冲工具的衍生品现金流套期保值损益
重新分类为收益		现金流套期保值损益
重新分类为收益
报告的净产品收入$1,783,498 $196 $1,805,861 $18,122 
报告的运营费用$1,928,616 $(1,650)$1,897,220 $(4,942)
未被指定为对冲工具的衍生工具在收益中确认的损益在收益中确认的损益
运营费用$1,548 $115 
截至2021年12月31日，公司预计将未实现亏损重新分类为$12.2由于预测的收入和运营费用交易发生在未来12个月，AOCI将从AOCI转至收益。有关AOCI余额的更多讨论，请参见这些合并财务报表的附注11。
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(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(9) 租契
下表列出了本报告所列期间公司的净资产和租赁负债。
十二月三十一日，
租赁分类分类20212020
资产：
运营中其他资产$38,198 $46,014 
融资其他资产8,220 11,095 
总ROU资产$46,418 $57,109 
负债：
当前：
运营中应付账款和应计负债$8,198 $8,889 
融资应付账款和应计负债2,266 2,865 
非当前：
运营中其他长期负债31,882 40,483 
融资其他长期负债1,960 4,006 
租赁总负债$44,306 $56,243 
截至2021年12月31日的财年租赁负债到期日如下：
租赁负债到期日运营中融资总计
2022$10,193 $2,427 $12,620 
20238,493 1,869 10,362 
20246,490 85 6,575 
20255,802 41 5,843 
20264,304 11 4,315 
此后11,811 — 11,811 
租赁付款总额47,093 4,433 51,526 
减去：利息(7,013)(207)(7,220)
租赁负债现值$40,080 $4,226 $44,306 
与本公司租赁项下所列期间付款相关的租赁费用如下：
截至十二月三十一日止的年度，
租赁费分类20212020
运营中(1)
运营费用$13,962 $12,841 
融资：
摊销运营费用3,339 3,271 
利息支出运营费用283448
总租赁成本$17,584 $16,560 
(1)包括短期租赁和可变租赁成本，这两项在列报期间均不重要。
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(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
下表包括用于计算公司租赁负债现值的加权平均剩余租赁期限和加权平均贴现率：
截至十二月三十一日止的年度，
其他信息20212020
加权平均剩余租期(年)：
经营租约6.26.8
融资租赁1.92.6
加权平均贴现率：
经营租约5.0 %4.9 %
融资租赁5.1 %5.2 %
截至2021年12月31日，不租约预计将开始，这将为公司创造重要的权利和义务。
截至十二月三十一日止的年度，
补充现金流信息20212020
为计量租赁负债所包括的金额支付的现金：
经营活动中使用的现金：
经营租约$10,664 $10,536 
融资租赁$283 $450 
用于融资活动的现金：
融资租赁$3,039 $6,918 
以租赁义务换取的净收益资产：
经营租约$760 $4,779 
融资租赁$462 $3,941 

(10) 债务
可转换票据
截至2021年12月31日，该公司拥有不同到期日的未偿还固定利率票据，未贴现本金总额为1美元。1.1亿元(统称为“票据”)。该批债券为优先附属可转换债券，以及
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(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
利息每半年拖欠一次。下表汇总了有关该公司可转换债券的信息： 
十二月三十一日，
20212020
1.252027年5月到期的高级次级可转换票据百分比(2027年票据)
$600,000 $600,000 
扣除递延发售成本的未摊销折价净额(10,971)(12,995)
2027年票据，净额589,029 587,005 
0.5992024年8月到期的高级次级可转换票据百分比(2024年票据)
495,000 495,000 
扣除递延发售成本的未摊销折价净额(4,952)(6,860)
2024年票据，净额490,048 488,140 
可转换债务总额(净额)$1,079,077 $1,075,145 
固定利率可转换债券的公允价值 (1):
2027年票据
$625,122 $627,090 
2024年笔记
521,082 530,714 
固定利率可转换债券公允价值总额$1,146,204 $1,157,804 
(1)该公司的固定利率可转换债券的公允价值以公开市场交易为基础，在公允价值等级中被归类为第一级。有关公允价值计量的额外讨论，请参阅本合并财务报表附注1。
该公司可转换债务的利息支出包括以下内容：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
息票利息支出$10,465 $12,350 $4,907 
增加可转换票据的贴现3,339 14,682 15,917 
债务发行成本摊销593 1,829 2,031 
可转换债务利息支出总额$14,397 $28,861 $22,855 
2027年票据
2020年5月，该公司发行了$600.0到期日期为2027年5月15日的高级附属无担保可转换票据本金总额为100万美元。2027年发行的债券按面值向公众发行，利率为1.25每年的百分比。利息每半年支付一次，从2020年11月15日开始，每半年支付一次现金欠款，分别于每年的5月15日和11月15日支付。根据持有者的选择，2027年的票据可以转换为公司普通股的股票。2027年债券的初始兑换率为7.27432027年发行的债券，本金每1,000股，换算价约为1,000美元137.47每股，在一定条件下可能会进行调整。在某些公司交易之后，在某些情况下，对于选择转换与这些公司交易相关的2027年债券的持有者，公司将增加一些公司普通股的转换率。只要转换的2027年债券的金额是1,000美元本金的整数倍，持有人就可以转换少于所有该持有人的2027年债券。此次发行的净收益为#美元。585.8百万美元。有关发行2027年债券，本公司较2027年债券录得折让$。13.5100万美元，这笔钱将在2027年债券的有效期内增加并记录为额外的利息支出。
2027年债券是优先附属无担保债务，其级别为(I)优先于公司所有现有和未来优先债务的优先偿付权，(Ii)与公司现有和未来的优先次级债务同等的偿付权，(Iii)优先于公司现有和未来的债务，后者在偿付权上明确从属于票据，(Vi)实际上从属于公司现有和未来的有担保债务，范围如下：(I)优先受偿权：(I)优先于公司现有和未来所有优先债务的优先偿付权，(Ii)与公司现有和未来的优先次级债务同等优先，(Iii)优先于公司现有和未来的债务，其偿付权明确从属于票据的偿还权，(Vi)实际上从属于公司现有和未来的有担保债务，范围如下
109
目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
及未来的负债及其他负债，包括应付贸易款项，以及(如本公司并非该等负债的持有人)本公司附属公司的优先股权益(如有)。如管理2027年票据的契约所界定，一旦发生“根本性改变”，持有人可要求本公司回购持有人的全部或部分2027年票据，以换取现金。100正在购买的2027年债券本金的%，另加任何应计及未付利息。
2027年债券的发售和出售以及2027年债券转换后可发行的公司普通股的股票尚未根据证券法或任何州证券法注册，2027年债券仅向证券法第144A条规定的合格机构买家提供。
2024年笔记
2017年8月，该公司发行了$495.0本金总额为100万美元，到期日为2024年8月1日的高级次级可转换票据。2024年发行的钞票于98面值的%，按下列利率计息0.599每年的百分比。利息每半年支付一次，从2018年2月1日开始，每半年支付一次现金欠款，时间为每年2月1日和8月1日。根据持有者的选择，2024年的票据可以转换为公司普通股的股票。2024年债券的初始兑换率为8.0212每股$1股1,0002024年债券的本金金额，换算价约为$124.67每股，在一定条件下可能会进行调整。在某些公司交易之后，在某些情况下，对于选择转换与这些公司交易相关的2024年债券的持有者，公司将增加一些公司普通股的额外股票的转换率。只要转换的2024年纸币的金额是$的整数倍，持有人就可以转换少于所有该持有人的2024年纸币。1,000本金金额。此次发行的净收益为#美元。481.7百万美元。有关发行2024年债券，本公司较2024年债券录得折让$。9.9100万美元，这笔钱将在2024年债券的有效期内增加并记录为额外的利息支出。
2024年债券是高级从属无担保债务，其级别为(I)优先于公司现有和未来的任何优先债务的优先偿还权，(Ii)与公司现有和未来的任何优先次级债务相等，(Iii)优先于明确从属于2024年债券的任何公司现有和未来债务，以及(Iv)实际上从属于公司的任何现有和未来的债务，以及(Iv)实际上从属于公司的任何现有和未来的债务，(Iii)优先于明确从属于2024年债券的任何现有和未来的债务，以及(Iv)实际上从属于公司的任何现有和未来的优先债务，(Iii)优先于明确从属于2024年债券的任何现有和未来债务的优先偿付权，以及(Iv)实际上从属于公司的任何现有和未来的优先债务在保证该债务的抵押品的价值范围内，在结构上从属于所有现有和未来的债务和其他负债，包括贸易应付账款，以及(如果本公司不是该等债务的持有人)本公司附属公司的优先股(如有)。如管理2024年票据的契约所界定，一旦发生“根本性改变”，持有人可要求本公司回购持有人的全部或部分2024年票据，以换取现金。100正在购买的2024年债券本金的%，另加任何应计和未支付的利息。
有关转换公司可转换债务对每股普通股净收益(亏损)的影响的进一步讨论，请参阅这些合并财务报表的附注16。
循环信贷安排
2018年10月，本公司签订了一项最高可达$的无担保循环信贷安排200.0100万美元，其中包括一项信用证子安排和一项Swingline贷款子安排。信贷安排旨在为持续的营运资金需求提供资金，并用于其他一般公司目的。2021年5月，本公司就信贷安排签订了一项修订协议，将到期日从2021年10月19日延长至2024年5月28日，以及其他变化。修订后的信贷安排包含金融契约，包括最高杠杆率和最低利息覆盖率。截至2021年12月31日，有不是在信贷安排及本公司及其若干作为担保人的附属公司项下的未偿还金额均符合所有契诺。
110
目录表
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合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(11) 累计其他综合收益(亏损)
下表汇总了AOCI各组成部分的累计余额变化，包括本期其他全面收益(亏损)和AOCI外的重新分类。
现金流量套期保值的未实现收益(亏损)可供出售债务证券的未实现收益(亏损)其他总计
截至2018年12月31日的AOCI余额$7,201 $(1,917)$(13)$5,271 
以前的其他综合收益(亏损)
重新分类		25,266 7,122 (2)32,386 
减去：从AOCI重新分类的损益15,853 — — 15,853 
税收效应— (1,640)— (1,640)
当期其他综合收益(亏损)净额9,413 5,482 (2)14,893 
2019年12月31日的澳元余额$16,614 $3,565 $(15)$20,164 
以前的其他综合收益(亏损)
重新分类		(23,462)976 15 (22,471)
减去：从AOCI重新分类的损益13,180 552 — 13,732 
税收效应— (100)— (100)
当期其他综合收益(亏损)净额(36,642)324 15 (36,303)
2020年12月31日的AOCI余额$(20,028)$3,889 $— $(16,139)
以前的其他综合收益(亏损)
重新分类		34,379 (6,858)— 27,521 
减去：从AOCI重新分类的损益(1,454)— — (1,454)
税收效应— 1,596 — 1,596 
当期其他综合收益(亏损)净额35,833 (5,262)— 30,571 
2021年12月31日的AOCI余额$15,805 $(1,373)$— $14,432 
111
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合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(12) 收入、信贷集中度和地理信息
下表显示了总收入，并按产品分解了净产品收入。
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
按产品划分的净产品收入：
维米齐姆$623,145 $544,257 $544,345 
Naglazyme380,449 391,298 374,334 
库万285,776 457,736 463,353 
帕伦齐克237,474 170,983 86,857 
布伦努拉(Brineura)128,034 110,192 71,997 
沃克佐戈5,855 — — 
Firdapse— 1,288 22,348 
公司销售的产品净收入总额1,660,733 1,675,754 1,563,234 
赛诺菲营销的Aldurazyme净产品收入122,765 130,107 97,809 
产品净收入总额1,783,498 1,805,861 1,661,043 
特许权使用费和其他收入62,777 54,594 43,005 
总收入$1,846,275 $1,860,455 $1,704,048 
公司认为净产品收入超过的地区存在收入集中风险10合并净产品收入的%。如果公司在各自地区的销售遇到困难，公司的产品净收入集中在以下地区可能会对公司的收入和经营结果产生重大不利影响。下表按地理区域对产品净收入总额进行了分类，这是基于患者所在位置的公司直接销售的商业产品(赛诺菲在全球独家销售的Aldurazyme除外)。
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
美国$657,700 $756,863 $669,171 
欧洲558,952 498,725 485,596 
拉丁美洲191,151 205,862 218,792 
世界其他地区252,930 214,304 189,675 
公司销售的产品净收入总额
1,660,733 1,675,754 1,563,234 
赛诺菲营销的Aldurazyme净产品收入
122,765 130,107 97,809 
产品净收入总额$1,783,498 $1,805,861 $1,661,043 
下表说明了在本报告所述期间，归属于公司最大客户的公司净产品总收入占公司总净产品收入的百分比。
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
客户A18 %16 %17 %
客户B14 %15 %13 %
客户C10 %12 %11 %
总计42 %43 %41 %
在合并的基础上，两个客户占了28%和16分别占公司2021年12月31日应收账款余额的%，而2020年12月31日，当时有两个客户24%和22分别为应收账款余额的%。截至2021年12月31日和2020年12月31日，赛诺菲的应收账款余额包括#美元。67.9百万美元和$72.1应向本公司支付的未开单应收账款分别为百万美元
112
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合并财务报表附注(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
当产品通过赛诺菲销售时。公司不需要客户提供抵押品，但会定期对客户的财务状况进行信用评估，并在某些情况下要求提前还款。
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的一年中，该公司的全球收入来源和业务运营受到新冠肺炎疫情的影响，主要形式是需求中断，如错过患者输液和新患者延迟开始治疗，公司预计新冠肺炎事件将继续影响其2022年的财务业绩。这种影响的程度和持续时间仍然不确定，也很难预测，特别是在病毒变种继续传播的情况下。该公司正在积极监测和管理其反应，评估对其经营结果和财务状况以及业务发展的实际和潜在影响，这可能会进一步影响发展、趋势和预期。
本公司注意到，当前宏观经济环境的状况可能会影响本公司实现其目标的能力。该公司在面临经济动荡和疲软的国家销售其产品。尽管公司历来向某些国家的客户收取应收账款，但当地经济和货币的持续疲软或进一步恶化以及持续的新冠肺炎疫情的影响可能会导致这些国家的客户延迟付款或无法支付公司的产品。本公司相信，根据其对该等国家的具体业务环境的分析及对该等国家的每个相关账户的收款预期，与该等国家有关的坏账拨备(如有)是足够的。该公司将继续监测这些情况，并将酌情尝试调整其业务流程，以减轻其业务面临的宏观经济风险。
下表按地理区域汇总了由净资产、厂房设备和ROU资产组成的长期资产。
十二月三十一日，
20212020
按地理位置划分的长期资产：
美国$763,847 $771,286 
爱尔兰304,748 300,555 
世界其他地区13,284 17,739 
长期资产总额$1,081,879 $1,089,580 
(13) 股权薪酬计划和基于股票的薪酬
股权补偿计划
股权补偿计划下的可用股票
截至2021年12月31日，总计约有44.5根据本公司的股票计划，授权未来发行的未发行股份为100万股，其中主要包括根据2017年股权激励计划(2017 EIP)和ESPP可发行的股票。根据2017年EIP，根据修订和重订的2006年股票激励计划(2006年股票激励计划)和2017年股权激励计划发行和发行的股票，到期或被没收的股票一般可根据2017年股权激励计划进行未来发行。2006年股票激励计划不会授予额外奖励；但是，根据2006年股票激励计划，有既得奖励和非既得奖励未予支付。公司的股票薪酬计划由公司董事会(董事会)或其指定的委员会管理，董事会负责挑选获奖者，并确定每项奖励的股份数量以及奖励的条款、条件、业绩衡量标准和其他规定。有关股权奖励估值的讨论，请参阅本合并财务报表附注1。
2017股权激励计划
2017年股权激励计划规定奖励RSU和股票期权以及其他形式的股权薪酬。授予员工的股票期权奖励通常在四年制悬崖期12在授予日期后几个月，然后每月。股票期权奖励的合同期限一般为10从授予之日起数年。授予员工的RSU通常每年以直线方式授予四年制授权日之后的期间。PRSU通常授予
113
目录表
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合并财务报表附注
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)

vbl.超过.三-以悬崖为基础的年限三年在授予日期之后。截至2021年12月31日，大约29.6根据2017年股权激励计划，授权并为未来发行预留了100万股。
员工购股计划
ESPP最初于2006年6月获得批准，取代了公司之前的计划，最近一次修订是在2019年6月。根据BioMarin的ESPP，符合特定就业资格的员工有资格参与，并可以每半年在既定日期(每个购买日期)通过工资扣减(以较低者为准)购买股票85在要约期开始时或在要约期的每个购买日，股票公允市值的%。每个服务期的跨度最长可达两年。ESPP允许符合条件的员工通过工资扣除购买普通股，最高可达10合格薪酬的%，每年最高限额为$25,000。ESPP旨在符合美国国税法第423条规定的“员工股票购买计划”的资格。截至2021年12月31日止年度，本公司发行0.3ESPP项下的百万股。截至2021年12月31日，大约7.0百万股获得授权，3.1根据ESPP为未来发行预留的100万股。
董事基金董事会
在公司某一年的年度股东大会上，每一位连任的独立董事公司都将获得一笔价值$400,000，其中要授予的RSU数量根据三个月期公司普通股在纳斯达克全球精选市场的往绩平均收盘价。为董事服务不到一年的学生，每年可获得的补助金按比例分配给日历年中最近的一个季度。受年度奖励的RSU将在一年期于授出日期的周年日，以各自的董事在该归属日期前向本公司提供服务为限。当选或委任后，新的独立董事将按与年度奖励相同的条款获得RSU赠款，金额和归属比例为该新独立董事将在本公司下一次年度股东大会之前任职的最近一个季度。
基于股票的薪酬
包括在公司综合经营报表中的所有基于股票的补偿安排的基于股票的补偿费用如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
销售成本$22,357 $26,246 $16,146 
研发67,196 61,942 56,649 
销售、一般和行政107,710 101,523 87,070 
基于股票的薪酬总费用$197,263 $189,711 $159,865 
基于股票的薪酬为$20.0百万，$20.1百万美元和$20.3截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，100万美元分别资本化为库存。资本化的股票补偿在销售相关产品时在销售成本中确认。
114
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合并财务报表附注
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)

限售股单位
以服务为基础的归属条件下的限制性股票单位奖励
以下是截至2021年12月31日的年度计划中与具有基于服务的归属条件的RSU相关的活动摘要：
股票加权
平均值
授予日期
公允价值
截至2020年12月31日的非既有单位4,173,124 $83.41 
授与2,338,270 $78.46 
既得(1,499,408)$85.74 
没收(574,474)$80.57 
截至2021年12月31日的非既有单位4,437,512 $80.38 
于截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度内授出的加权平均授出日每股RSU公平价值为$78.46, $77.13及$91.28，分别为。在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度内，归属和释放的限制性股票的总内在价值为$117.2百万，$109.9百万美元和$101.0分别为百万美元。
截至2021年12月31日，与基于服务的归属条件的未归属RSU相关的未确认补偿成本总额为$250.6预计将在加权平均期间确认100万美元2.6好几年了。
基于业绩归属条件的限制性股票单位奖励
收入PRSU：尽管在截至2021年12月31日或2020年12月31日的年度内，没有授予具有基于收入表现的归属条件的PRSU，但在前几个时期授予的奖励取决于年度收入目标的实现情况，以及赚取的RSU在三年制服务期。可以赚取的股票数量在50%和200基本营业收入单位的百分比，取决于各自年度净产品收入的百分比，不包括可归因于Aldurazyme的净收入，并使用相对于目标实现的固定外币汇率确定，门槛实现水平为75目标的百分比和最高实现水平为125目标的%。
以下是截至2021年12月31日的年度公司股权计划下与收入PRSU相关的活动摘要：
股票加权平均授予日期公允价值
截至2020年12月31日的非既有单位99,351 $90.31 
授与— $— 
既得(68,773)$88.44 
没收— $— 
截至2021年12月31日的非既有单位30,578 $94.53 
截至2019年12月31日止年度内，已批出的收入PRSU的加权平均批出日期公允价值为$94.53。截至2021年12月31日，未确认的补偿费用总额为0.4与收入PRSU相关的百万美元预计将在加权平均期间确认，加权平均期约为三个月.
115
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合并财务报表附注
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)

其他PRSU: 以下是在截至2021年12月31日的年度中，基于公司股权计划下的其他业绩目标，与具有归属条件的RSU相关的活动摘要：
股票
加权
平均值
授予日期
公允价值
截至2020年12月31日的非既有单位220,665 $83.83 
授与234,120 $78.09 
既得(8,310)$116.83 
没收(40,004)$61.09 
截至2021年12月31日的非既有单位406,471 $70.82 
截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度，其他PRSU的加权平均授权日公允价值为#美元。78.09, $84.17和$81.00，分别为。
未归属的其他PRSU包括以实现三年非公认会计准则收入目标为条件的归属赠款和以实现三年战略目标为条件的归属赠款。获奖的PRSU(如果有的话)可按比例授予三年制服务期。该公司根据其目前的长期财务计划、候选产品开发流水线和计划中的监管活动对这些目标进行了评估，并确定从授予的季度开始的会计目的而言，有可能实现每一项赠款目标。可赚取的股票数量范围在50%和200基本RSU的百分比。
未归属的其他PRSU中还包括根据某些监管里程碑的实现而授予的奖励，其中一些在会计上被认为截至2021年12月31日还不可能归属。因此，截至2021年12月31日，未确认的赔偿费用总额为$10.9与被视为相当可能归属的裁决有关的百万元，以及$10.6与尚未被认为可能归属的裁决有关的100万美元。截至2021年12月31日，被认为可能归属的奖励确认费用的预期加权平均期间为1.7好几年了。
具有市场化归属条件的限制性股票单位奖励
薪酬委员会和董事会可以授予某些高管具有基于市场的归属条件(基本TSR-RSU)的RSU。这些基本TSR-RSU(如果有的话)在三年制只有在取得了相对于纳斯达克生物科技指数比较公司的一定总股东回报的情况下，我们才会在服务期内提供服务。可赚取的股票数量范围在零百分比和200具有上限实现级别的基本TSR-RSU的百分比100当公司的TSR高于基准TSR-RSU时，基本TSR-RSU的百分比50这个百分位数，但在绝对基础上是负数。
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合并财务报表附注
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)

以下是截至2021年12月31日的年度公司股权计划中与具有市场归属条件的RSU相关的活动摘要：
股票
加权
平均值
授予日期
公允价值
截至2020年12月31日的非既有单位220,990 $127.23 
授与141,610 $117.52 
既得— $— 
没收(11,740)$114.94 
截至2021年12月31日的非既有单位350,860 $123.73 
用于确定在本报告所述期间授予的TSR-RSU的授予日期公允价值和假设的授予日期公允价值如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
授予日期公允价值$117.52
$112.12 – $217.65
$143.92
预期波动率
24.7% – 161.7%
21.3% – 159.9%
21.7% – 155.6%
股息率0.0%0.0%0.0%
预期期限2.8年份
2.5 – 2.8年份
2.8年份
无风险利率
0.3%
0.2 – 0.4%
2.4%
截至2021年12月31日，未确认的补偿费用总额为14.9与基本TSR-RSU相关的100万个预计将在#年的加权平均期间确认1.9好几年了。
股票期权和购买权
股票期权
下表汇总了公司股票期权计划在截至2021年12月31日的一年中的活动。表中列出的所有股票期权授予的行权价格均不低于授予日相关普通股的公允价值：
股票
加权
平均值
锻炼
价格
加权
平均值
剩余
年数
集料
固有的
价值(1)
截至2020年12月31日的未偿还期权6,829,437 $73.19 $119,607 
授与665,610 $78.33 
练习(892,890)$34.99 
过期并被没收(152,465)$82.26 
截至2021年12月31日的未偿还期权6,449,692 $78.79 4.8$80,857 
截至2021年12月31日的未归属期权1,287,835 $79.82 8.6$12,334 
可于2021年12月31日行使5,161,857 $78.54 3.8$68,523 
(1)未偿还期权的总内在价值是根据相关奖励的行使价格与截至各自年度最后一个交易日的公司普通股在纳斯达克全球精选市场的报价之间的差额计算的。未偿还和可行使期权的总内在价值包括行权价低于$#的期权。88.35，公司普通股2021年12月31日在纳斯达克全球精选市场的收盘价。
117
目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)

截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度授予的每股股票期权之加权平均公允价值为$31.61, $27.47及$36.84，分别为。截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度内行使的期权总内在价值为40.7百万，$71.9百万美元和$32.5百万美元，分别于期权行使日期确定。在行使期权后，公司将从其授权的股票中发行新的普通股。
用于估算在本报告所述期间授予的股票期权的每股公允价值的假设如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
预期波动率
39.4 – 41.6%
36.5 – 42.2%
37.1 – 37.4%
股息率0.0%0.0%0.0%
预期期限
4.7 – 6.0年份
4.6 – 5.9年份
4.6 – 5.8年份
无风险利率
0.7 – 1.3%
0.3 – 1.7%
2.2 – 3.0%
截至2021年12月31日，与未归属股票期权相关的未确认补偿成本总额为$31.3预计将在加权平均期间确认100万美元2.5好几年了。 截至2021年12月31日止年度，行使股票期权的税项开支净额为$0.5百万美元。
股票购买权
用于估计根据股票特别提款权授予的股票购买权的每股公允价值的假设如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
预期波动率
23.7 – 69.2%
30.6 – 69.2%
27.7% – 35.0%
股息率0.00%0.00%0.00%
预期期限
0.5 – 2.0年份
0.5 – 2.0年份
0.5 – 2.0年份
无风险利率
0.04% – 2.4%
0.1 – 2.8%
1.2 – 2.8%
截至2021年12月31日，根据ESPP，与未归属股票购买权相关的未确认补偿成本总额为$17.0预计将在加权平均期间确认100万美元1.4好几年了。
(14) 其他员工福利
401(K)计划
该公司为符合条件的美国员工发起BioMarin退休储蓄计划(401(K)计划)。公司支付401(K)计划的直接费用并匹配100每名参与雇员的合资格供款的百分比，最高可达以下两者中较小者的最高比例6雇员年度补偿或年度法定供款限额的%。该公司的相应出资立即授予，约为#美元。31.6百万，$26.4百万美元和$28.5截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。
延期薪酬计划
本公司维持NQDC，根据该规定，符合条件的董事和关键员工可以推迟支付薪酬。NQDC禁止公司股票延期的多样化。NQDC发行和持有的公司股票与库存股的会计核算类似，因为雇主股票的公允价值是在授予日确定的，股票在限制性股票归属时发行给NQDC。相应的递延补偿义务被归类为权益，在收益中确认的NQDC持有的公司股票的公允价值没有变化。NQDC持有的其他捐款是保密的
118
目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注-(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
作为交易证券，以公允价值记录的相应递延补偿义务被归类为负债，这些非BioMarin投资的公允价值随后的变化在发生期间的收益中确认。
有关NQDC资产和负债的公允价值和列报的更多讨论，请参见本合并财务报表的附注10。
(15) 所得税
所得税收益是以所得税前亏损为基础的，如下所示：
截至十二月三十一日止的年度
202120202019
美国来源$(259,258)$(162,939)$(182,112)
非美国来源183,908 120,617 87,301 
所得税前亏损$(75,350)$(42,322)$(94,811)
所得税收益的美国和外国部分如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
当期所得税费用拨备(受益于)：
联邦制$(2,038)$(14,758)$5,127 
州和地方1,339 1,201 1,331 
外国5,037 1,042 5,339 
4,338 (12,515)11,797 
递延所得税拨备(受益于)：
联邦制(29,895)(45,038)(58,311)
州和地方(1,230)(5,321)(5,394)
外国15,517 (838,548)(19,055)
(15,608)(888,907)(82,760)
享受所得税优惠$(11,270)$(901,422)$(70,963)
于2020年第三季度，本公司完成了若干知识产权的实体内转让，从一家全资拥有的外国子公司(巴哈马税务居民)转让给其爱尔兰全资子公司。这些权利被出售给该公司的爱尔兰子公司，该子公司是该公司前美国地区总部所在地，拥有重要的制造和商业业务，以更好地使知识产权所有权与业务运营方式保持一致。实体内转移在2020年没有在包括美国在内的任何司法管辖区产生应税收益，因为出于美国税收的目的，这笔交易被忽视了。2011年，该公司提交了一份选举，将爱尔兰子公司视为美国所得税方面的一个被忽视的实体。这项交易提高了转让知识产权的税基，公司的爱尔兰子公司在转让知识产权的账面和税基差额中确认了递延税项资产。因此，该公司确认了一项递延税项资产#美元。835.1根据转让的知识产权的公允价值，在其合并财务报表中计入百万美元及相关税收优惠。转让的知识产权的公允价值是利用收益法确定的，这种方法取决于对具体产品收入的预测，以及对每种产品的终端价值的计入或排除。
与这些转让的知识产权摊销有关的税收减免将在未来得到确认，根据爱尔兰税法，任何未为税收目的而扣除的摊销将无限期结转。公司预计能够实现本次交易产生的递延税项资产，截至2021年12月31日和2020年12月31日尚未计入估值津贴。
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目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注-(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
以下是法定联邦所得税优惠与公司实际税率的对账：
十二月三十一日，
202120202019
联邦法定所得税优惠$(15,824)$(8,888)$(19,911)
州税和地方税509 (3,264)(2,784)
孤儿药品和一般商业信贷(29,363)(44,114)(43,124)
股票补偿费用7,859 (1,101)239 
或有对价的公允价值变动— — (1,804)
应缴纳美国税的外国收入16,878 6,266 (52)
国外税率差异(1) (2)
(16,971)(16,238)(30,639)
第162(M)条限制6,304 9,571 8,294 
预留税款15,530 2,166 12,123 
实体内资产转移(3,920)(852,338)— 
CARE法案结转索赔— (2,201)— 
估值免税额/递延收益6,821 6,876 7,827 
其他907 1,843 (1,132)
有效所得税优惠$(11,270)$(901,422)$(70,963)
(1)在截至2021年12月31日的一年中，外国税率差异包括实际税率低于美国法定税率的外国当地税收支出，并包括针对公司荷兰子公司部分递延税项资产确认估值免税额$9.3百万美元。
(2)截至2019年12月31日止年度，外国税率差额包括实际税率低于美国法定税率的外国本地税项开支，并由本公司荷兰子公司递延税项资产的估值免税额利益抵销。29.6百万美元。
该公司递延税金净资产的重要组成部分如下：
十二月三十一日，
20212020
递延税项净资产：
净营业亏损结转$25,936 $30,718 
税收抵免结转563,022 532,394 
应计费用、准备金和预付款项72,759 66,889 
无形资产875,311 873,575 
基于股票的薪酬50,910 47,011 
租赁负债7,422 8,991 
库存25,169 32,012 
其他1,943 454 
估值免税额(109,176)(93,075)
递延税项资产总额1,513,296 1,498,969 
合资企业基差(1,665)(1,164)
获得性无形资产(1,250)(1,364)
递延收入— (1,517)
ROU资产(6,808)(8,280)
财产、厂房和设备(54,498)(54,682)
递延税项负债总额(64,221)(67,007)
递延税项净资产$1,449,075 $1,431,962 
提供估值免税额是为了根据对正面和负面证据的评估(包括对实现未来可扣除金额所需的未来应纳税收入的估计)，将公司递延税项资产的金额降至更有可能变现的金额。在每个阶段结束时，公司将重新评估实现以下目标的能力
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目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注-(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
它的递延税收优惠。如果本公司极有可能无法实现递延税项优惠，则可能需要针对全部或部分递延税项资产设立估值扣除，这将导致计入税项支出。
2021年第四季度，该公司重新谈判了一项许可协议，导致其荷兰子公司的特许权使用费预测较低。经修订的特许权使用费预测要求为预计不再可变现的净营业亏损递延税项资产设立估值津贴。由于公司预计国家研发信贷不会使用，2021年估值津贴也有所增加。
截至2021年12月31日，公司有以下净营业亏损和税收抵免结转，如果不加以利用，将到期如下：
类型金额年
联邦净营业亏损结转$4,147  2030-2033
联邦研发和孤儿药物信贷结转$592,710  2024-2041
国家净营业亏损结转$230,500  2023-2041
荷兰净营业亏损结转$48,903 不定
不包括在上表中的是$137.3数以百万计的州研究信贷结转将无限期结转。
由于IRC第382条和类似的州规定的所有权变更限制，该公司的净营业亏损和信贷可能受到年度限制。年度限额可能导致净营业亏损和税收抵免在使用前到期。被收购实体的税务属性存在限制，然而，本公司认为这些限制不会对净营业亏损或税收抵免的利用产生实质性影响。
对税务权益的财务报表确认取决于该权益经适用税务机关审计后更有可能是可持续的，而不是不可持续的。如果达到这一门槛，则以最终结算时实现的可能性大于50%的最大金额衡量和确认税收优惠。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度未确认税收优惠的期初和期末金额对账如下：
十二月三十一日，
20212020
期初余额$182,564 $168,748 
基于与本年度相关的纳税状况的增加
23,499 16,481 
(删除)增加前几年的纳税状况(786)(2,527)
诉讼时效失效(182)(138)
期末余额$205,095 $182,564 
截至2021年12月31日的未确认税收优惠余额中包括$196.7如果确认，将影响实际税率的100万美元。公司对与未确认的所得税优惠相关的利息和罚款进行分类的政策是将此类项目计入所得税支出。截至2021年12月31日，应计利息和罚款总额并不显著。该公司相信，在未来12个月内，其以前未确认的税收优惠将不会有任何实质性的减少。
该公司在美国、爱尔兰和各种外国司法管辖区提交所得税申报单。美国和外国司法管辖区的诉讼时效从三至五年。不过，2014年及之前产生的结转税种属性，经税务机关审核后仍有可能进行调整。
美国所得税和外国预扣税没有在财务报告金额超过外国子公司投资的纳税基础上确认，这些投资在期限上基本上是永久性的。这一超额总额约为#美元。16.3截至2021年12月31日，将有100万美元用于无限期再投资；此类海外收益没有规定递延所得税。
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(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(16) 每股普通股净收益(亏损)
可能发行的普通股包括行使已发行员工股票期权奖励时可发行的股票、根据公司特别提款权计划可发行的普通股、未归属的RSU、NQDC持有的公司普通股以及与公司可转换债务相关的普通股或有发行。
下表为普通股(千股)基本收益和摊薄收益(亏损)的计算方法：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
分子：
净收益(亏损)，基本$(64,080)$859,100 $(23,848)
新增：可转换票据利息— 8,313 — 
摊薄后净收益(亏损)$(64,080)$867,413 $(23,848)
分母：
加权平均已发行普通股，基本股182,852 180,804 179,039 
稀释证券的影响：
购买普通股的期权— 1,543 — 
根据2027年发行的票据可发行的普通股— 2,874 — 
根据2024年发行的票据可发行的普通股— 3,970 — 
未归属的RSU— 1,938 — 
ESPP购买可能发行的普通股— 353 — 
NQDC持有的公司普通股— 196 — 
加权平均已发行普通股，稀释后182,852 191,678 179,039 
基本每股普通股净收益(亏损)$(0.35)$4.75 $(0.13)
稀释后每股普通股净收益(亏损)$(0.35)$4.53 $(0.13)
除了包括在上表中的股本工具外，下表还列出了普通股的潜在股票，由于它们是反稀释的(以千为单位)，因此不包括在计算每股普通股的基本和稀释收益(亏损)中：
截至十二月三十一日止的年度，
202120202019
购买普通股的期权6,450 5,287 7,264 
根据2027年债券发行的普通股4,365 — — 
根据2024年债券发行的普通股3,970 — 3,970 
根据2020年债券发行的普通股— — 3,983 
未归属的RSU5,225 2,235 3,956 
ESPP购买可能发行的普通股594 314 587 
NQDC持有的公司普通股181 — 205 
潜在可发行股票总数20,785 7,836 19,965 
这个1.502020年10月15日到期的高级次级可转换票据(2020年票据)以现金结算，金额约为$375.0百万美元。由于本公司于2019年12月31日的收盘价不超过换股价格$，故稀释后每股净收益(亏损)不包括与2020年票据有关的上限赎回交易的潜在影响。94.152020年债券的每股收益。没有与2024年债券或2027年债券相关的类似上限看涨交易。有关公司可转换债务的信息，请参阅本合并财务报表附注10。

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合并财务报表附注-(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(17) 许可和协作协议
2019年10月，本公司与第三方签订了一项全球独家许可协议，用于治疗Sanfilippo综合征B型的研究用酶替代疗法tralesinidase alfa(以前称为BMN 250)。考虑到这一点，本公司收到了一笔预付款#美元。3.0百万，少数15在被许可方中拥有%的股权，如果被许可方达到某些开发、监管和销售里程碑，有权获得转氨酶Alfa净销售额的特许权使用费和里程碑付款。
该公司评估了第三方被许可方的设计和目的，并确定它是一个可变利益实体(VIE)，因为风险股权不足以支持被许可方的运营。本公司的结论是，它不是VIE的主要受益者，因为本公司没有权力指导VIE的活动，而这些活动对其业绩有最大的影响。本公司将少数股权投资按成本核算，减去减值(如果有的话)，并根据可观察到的价格变化进行调整，因为它对持牌人的运营没有重大影响。截至2021年12月31日，除了向被许可人提供特定的过渡服务外，该公司没有参与VIE的运营。因此，该公司的亏损风险仅限于股权投资的价值#美元。12.6截至2021年12月31日，包括在公司综合资产负债表上的其他资产中的100万美元。
2017年7月，该公司与Sarepta Treeutics(Sarepta)签署了一项许可协议，向Sarepta提供了ExONDYS 51和所有未来跳过外显子产品的公司Duchenne肌营养不良症(DMD)专利权的全球独家权利。根据许可协议，Sarepta向公司支付特许权使用费，并可能向公司支付第51、45、53号外显子以及可能的其他跳过外显子的产品的某些里程碑式的付款。在2021年第四季度，本公司和Sarepta修改了许可协议，其中包括使许可在未来的日期成为共同独家的，并降低未来的特许权使用费。
2015年10月1日，本公司与战神贸易公司(Merck Serono)订立协议，根据该协议，本公司向Merck Serono收购Kuvan和Palynziq的所有全球权利(日本Kuvan除外)。此前，该公司在美国和加拿大拥有Kuvan的独家经营权，在美国和日本拥有Palynziq的独家经营权。根据A&R Kuvan协议，如果达到未来的销售里程碑，公司有义务向Merck Serono支付最高不超过欧元的费用60.0百万美元，以现金计算，估计价值为#美元。68.1以截至2021年12月31日的现行汇率计算，为100万美元。根据Pegvaliase协议，该公司向默克Serono支付了欧元125.0当Palynziq开发里程碑实现时，该公司获得了100万美元的现金。
2012年10月，该公司向Catalyst Pharmtics Partners，Inc.(CATALYST)授予北美开发和营销Firdapse的权利。Firdapse是该公司用于治疗Lambert-Eaton肌无力综合症的前商业产品。作为对Firdapse北美使用权的交换，从2019年第一季度开始，该公司将获得7%至10占Firdapse北美产品净销售额的%。2020年1月，该公司完成了将Firdapse的全球权利出售给第三方的交易。该公司保留从Catalyst收取特许权使用费的权利。有关Firdapse出售的更多信息，请参见这些合并财务报表的附注3。
2007年9月，该公司向Asubio Pharma Co.，Ltd(第一三共的子公司)授予Kuvan新药申请中包含的数据和知识产权的独家权利。该公司根据该产品在日本的净销售额收取特许权使用费。
该公司与其他各种实体进行研发合作。这些条款规定了公司对研发的赞助，还可能规定独家承担专利权使用费的知识产权许可或合作项下知识产权开发许可的第一次谈判权。通常情况下，经书面通知后，任何一方均可终止这些协议。
(18) 承诺和或有事项
或有事件
本公司不时涉及其正常业务过程中出现的法律诉讼。通过诉讼或其他方式解决问题的过程本质上是不确定的，这些问题的不利解决可能会对公司、其经营业绩、财务状况或现金流产生不利影响。本公司的一般做法是在提供与法律事务有关的服务时支付律师费，并在损失可能和合理估计时应计责任。
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目录表
生物马林制药公司。
合并财务报表附注-(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
或有付款
截至2021年12月31日，公司须支付被认为合理可行的或有付款$788.5百万美元，包括$389.0与2021年第四季度从第三方获得许可的早期开发计划相关的百万美元和225.0与2020年第二季度从第三方获得许可的早期开发项目相关的100万美元。
其他承诺
该公司利用大学和其他机构的专家和实验室进行某些研发活动。这些金额在提供服务时计入研发费用。在正常业务过程中，公司作出各种公司采购承诺，主要是采购活性药物成分、某些库存相关项目以及某些第三方研发服务、生产服务和设施建设服务。截至2021年12月31日，此类承诺估计约为$133.3百万美元，所有这些都是短期的。该公司还获得了技术许可，要求其在未来销售时支付特许权使用费，但须满足一定的年度最低要求。
(19) 后续事件
2022年2月9日，该公司签订了一项协议，出售其从FDA收到的与美国批准Voxzogo有关的罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)。作为对PRV的交换，该公司将获得#美元的一次性付款。110.0百万美元。这笔交易仍需遵守惯常的成交条件，包括反垄断审查。出售PRV的收益将在公司的综合经营报表中确认为出售非金融资产的收益。
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