目录表

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区20549

​

表格10-K

​

​

截至本财政年度止12月31日, 2021

​

或

​

​

关于从到的过渡期

​

委托文件编号：001-36294

​

UnQure N.V.

(注册人的确切姓名载于其章程)

​

这个荷兰

(注册成立或组织的司法管辖权)

​

帕舒维韦格25,

1105 BP阿姆斯特丹、、荷兰

(主要行政办公室地址)(邮政编码)

​

+31-20-240-6000

(注册人的电话号码，包括区号)

​

根据该法第12(B)条登记的证券：

​

​

根据该法第12(G)条登记的证券：无

​

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒不是☐

​

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒

​

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ⌧不是◻

​

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

​

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

​

​

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

​

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。 ☒

​

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是☐不是⌧

​

截至2021年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为$1,418.3百万，基于截至2021年6月30日纳斯达克全球精选市场报告的收盘价。

​

截至2022年2月23日，注册人拥有46,456,984普通股，面值0.05欧元，已发行。

​

通过引用并入的文件如下：

​

注册人关于其2022年年度股东大会的最终委托书将不迟于2022年4月30日提交给美国证券交易委员会，并将与2022年股东年会相关的部分交付给股东，本文以引用的方式并入本年度报告的第三部分Form 10-K。

​

​

​

目录表

目录

​

​

​

​

目录表

关于前瞻性陈述的特别警示通知

​

这份Form 10-K年度报告包含联邦证券法定义的“前瞻性陈述”。前瞻性陈述基于我们目前对未来事件的预期，其中许多陈述可以使用诸如“相信”、“预期”、“预期”、“计划”、“可能”、“将”、“项目”、“继续”、“估计”、“潜在”、“机会”等术语来识别。这些前瞻性声明包括但不限于与新冠肺炎冠状病毒疫情有关的声明、我们的合作和许可协议、我们对竞争优势和我们制造设施能力的信念、 我们的现金通道、临床试验的进展、我们的知识产权组合以及监管行动对我们监管提交时间表的影响，可以在本年度报告10-K表格的第I部分，第1项“业务”，第1部分，第1A项“风险因素”，第II部分，第7项“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及其他章节中找到。

​

前瞻性陈述仅是基于管理层当前观点和假设的预测，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与预测或暗示的结果大不相同。据我们所知，可能对我们的业务、运营、行业、财务状况或未来财务表现产生重大不利影响的最重要因素包括在第I部分第1A项“风险因素”中讨论的因素，在第II部分第7项“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及本10-K表格其他部分讨论的因素，以及在我们不时提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他文件或出现此类前瞻性表述的文件中可能指出的其他因素。在做出投资决定之前，你应该仔细考虑这些信息。

您不应过分依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅反映了它们作出之日的情况。我们的实际结果或经验可能与前瞻性陈述中预期的和历史结果大不相同，这是因为本年度报告中以Form 10-K格式描述的风险和不确定性，包括在“第一部分，第1A项”中描述的风险和不确定性。“风险因素”，以及我们可能认为无关紧要或目前没有预料到的其他因素。这些警示性声明应与我们未来可能做出的任何书面或口头前瞻性声明一起考虑，或者可能向美国证券交易委员会提交或提供。我们没有义务在以10-K表格形式提交本年度报告后公开发布对这些前瞻性陈述的任何修订，以反映后来发生的事件或情况或反映意外事件的发生。可归因于我们的所有前瞻性陈述都明确地受到这些警告性声明的限制。

此外，关于我们的所有前瞻性陈述，我们要求1995年私人证券诉讼改革法中包含的前瞻性陈述的安全港的保护。

​

目录表

汇总风险因素

以下是与投资我们普通股相关的主要风险摘要：

目录表

​

​

​

目录表

第一部分

​

除文意另有所指外，本报告中提及的“uniQure”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”以及类似名称均指uniQure N.V.和我们的子公司。

​

项目1.业务

​

概述

​

我们是基因治疗领域的领先者，寻求为患有罕见和其他破坏性疾病的患者提供具有潜在疗效的单一治疗。我们正在推进创新基因疗法的重点流水线，包括治疗血友病B的候选产品，该产品将于2021年5月6日生效，我们根据CSL Behring协议(定义如下)授权CSL Behring治疗亨廷顿病。我们相信，我们的技术平台和制造能力为我们提供了独特的竞争优势，包括降低开发风险、成本和上市时间的潜力。我们在我们自己的设施中生产基于腺相关病毒(“AAV”)的基因疗法，采用专有的、商业规模的、当前良好的制造规范(“cGMP”)兼容的制造工艺。我们相信，我们位于马萨诸塞州列克星敦的工厂是世界上最多功能的基因治疗制造工厂之一。

关键事件

​

收购Corlive Treateutics

​

于2021年6月21日，我们订立股份及购买协议(“SPA”)，收购私人持股的法国基因治疗公司Corlive Treateutics SAS(“Corlive”)的全部已发行普通股(“Corlive交易”)。于2021年7月30日(“收购日期”)完成Corlive交易后，吾等以4490万欧元(于收购日期为5330万美元)收购Corlive已发行普通股的97.7%。根据SPA的合约要求，吾等于最低持股期届满后于2022年2月9日收购剩余已发行普通股(“强制赎回股份”)。截至收购日，我们记录了一笔与这些强制赎回股份相关的负债，金额为70万欧元(90万美元)。我们用手头的现金为Corlive的交易提供了资金。

​

自2019年11月成立以来，Corlieve从两家法国研究机构获得了某些专利的独家许可，这两家机构继续与Corlieve和我们合作。Corlive还获得了RegenxBioInc.(“Regenxbio”)的独家许可，可以使用AAV9传递任何影响人类谷氨酸肌力受体海人酸型亚单位2(“GRIK 2”)基因序列表达的序列。Corlive和Regenxbio同时达成了一项与商定的联合临床前研究和开发活动有关的合作计划。在收购之日，Corlive及其瑞士子公司Corlive Treateutics AG雇用了7名员工。

​

Corlive的基因治疗计划AMT-260采用微核糖核酸(MiRNA)沉默技术，靶向抑制颞叶癫痫(TLE)患者海马区异常表达的红藻氨酸受体。仅在美国和欧洲，TLE就影响了大约130万人，其中约80万患者无法通过目前批准的抗癫痫疗法充分控制急性癫痫发作。难治性TLE患者的发病率增加，死亡率过高，生活质量较差。

​

除了支付收购100%已发行普通股的款项外，Corlive的前股东和剩余股东有资格在第一阶段/第二阶段实现开发里程碑时获得最高3580万欧元(截至2021年12月31日的4060万美元)，在与第三阶段开发相关的里程碑实现时获得1.431亿欧元(截至2021年12月31日的1.623亿美元)，并获得在美国和欧盟将AMT-260商业化的批准。我们可以选择通过发行我们的普通股支付高达25%的此类里程碑付款。截至收购日，我们记录了与这些或有对价付款相关的2020万欧元(2400万美元)负债。

​

目录表

总代价6,580万欧元(7,810万美元)，包括收购日支付的现金、强制赎回股份付款及或有代价，已分配给与AMT-260正在进行的研发有关的可识别无形资产(“知识产权与开发无形资产”)。截至收购日，知识产权研发无形资产的公允价值确定为5360万欧元(6360万美元)。我们还确认了与这项知识产权研发无形资产有关的1,340万欧元(1,590万美元)递延税项负债。收购净资产之外的总对价为2390万欧元(2840万美元)，并分配给商誉。

​

中超Behring商业化和许可协议

​

于2020年6月24日(“签署日期”)，uniQure N.V.的全资子公司uniQure Bioharma B.V.与CSL Behring LLC(“CSL Behring”)签订了一份商业化和许可协议(经修订，“CSL Behring协议”)，根据该协议，CSL Behring获得了我们针对血友病B患者的研究基因疗法etranacogene dezparvovec(“产品”)的独家全球权利。

该交易于2021年5月6日完全生效，也就是1976年哈特-斯科特-罗迪诺反垄断改进法案(HSR Act)规定的等待期于2021年5月5日到期的第二天。

CSL Behring负责该产品的开发和商业化。我们同意完成对当前制造工艺的验证，以及开发和验证下一代制造工艺。如果我们按照商定的发展计划和时间表完成这些活动，我们将有权获得发展里程碑付款。CSL Behring负责该产品的全球监管提交和商业化要求。我们进行的某些临床开发和监管活动由CSL Behring报销。

于签署日期，吾等与CSL Behring亦订立开发及商业供应协议，根据该协议，吾等将以与独立销售价格(“SSP”)相称的协定价格向CSL Behring供应产品。我们将负责产品的供应，直到将这些能力转移到CSL Behring或其指定的合同制造组织。

除根据CSL Behring协议外，对于任何基因治疗产品、基因编辑产品或包含AAV载体的任何其他产品进行核苷酸转移(包括脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA))以治疗、预防或治愈血友病B，我们和CSL Behring均不得进行任何临床试验，试验从2020年6月24日开始，持续至该产品在美国首次商业销售后的四年。自2020年6月24日起至产品在美国首次商业销售后的七年内，我们和CSL Behring均不得将此类产品商业化。这种独家承诺不会约束拥有或控制该产品的我们的收购人，只要遵循某些预防措施，以确保CSL Behring的机密信息和我们与该产品相关的专有技术不被正在开发或商业化该竞争产品的该收购人的人员使用或访问。

除非按下文所述提前终止，否则CSL Behring协议将在各个国家的基础上继续，直到一个国家的特许权使用费期限届满。专利权使用费期限在一个国家/地区到期，以下列时间为准：(A)产品在该国家/地区的首次商业销售后15年，(B)该产品在该国家/地区的监管排他性到期，(C)涵盖该产品的特定许可专利在该国家/地区的所有有效权利主张到期。如果另一方的重大违约没有在指定的治愈期限内得到纠正，我们或CSL Behring均可终止CSL Behring协议。此外，如果CSL Behring在任何一组主要国家/地区首次获得产品的监管批准后，在一段较长的时间内未能将该产品商业化(除某些特定原因外)，并且该失败在指定的治愈期限内未被治愈，则我们可以终止CSL Behring协议。为了方便起见，中超贝林也可能终止中超贝林协议。

CSL Behring协议拟进行的交易的有效性取决于根据美国、澳大利亚和英国反垄断法完成的审查，而CSL Behring协议的某些条款直到吾等收到所有此类监管批准并在高铁法案下的等待期于2021年5月5日到期后才生效。

目录表

在中超贝林协议完成后，我们记录了4.624亿美元的许可收入，其中包括4.5亿美元的预付现金。在完成交易后，我们根据合同欠我们的许可方从CSL Behring收到的预付款1550万美元。

我们有资格获得超过3亿美元的监管、开发和首次商业销售里程碑，13亿美元的额外商业里程碑，以及最高可达合作产品净销售额20%的两位数分级版税。截至2021年12月31日，在向美国食品和药物管理局(FDA)提交生物许可证申请(BLA)和向欧洲药品管理局(EMA)提交营销准入授权(MAA)后，我们预计将在2022年上半年提交生物许可证申请(BLA)和营销准入授权(MAA)后，我们预计将根据CSL Behring协议收到里程碑式的付款，应计收入为5500万美元。

血友病B计划--Etranacogene dezparvovec(AMT-061)

Etranacogene dezparvovec是我们的主要基因治疗候选药物，其中包括一种AAV血清5型(AAV-5)载体，该载体整合了功能性人类凝血因子IX(FIX)PADUA变体。我们目前正在代表CSL Behring对54名患有严重和中重度血友病B的患者进行关键的第三阶段研究(“HOPE-B研究”)。我们预计，BLA将在2022年上半年提交给FDA，MAA将提交给EMA。

FDA已经同意etranacogene dezparvovec将属于AMT-060(我们的第一代血友病B基因疗法)的现有突破疗法名称和IND，EMA还同意etranacogene dezparvovec将属于Prime名称。

2021年12月9日，我们宣布，在HOPE-B研究中，与基线因子IX(“FIX”)预防性治疗相比，在服药18个月后，我们实现了预先指定的主要终点--年出血率(“ABR”)非劣势。在HOPE-B研究中，稳定的FIX表达后所有出血的ABR值为1.51%，而引入期至少6个月的ABR值为4.19%，在HOPE-B研究中实现了主要的非劣势终点和次要的优势终点(p=0.0002)。研究人员判定的FIX治疗出血的ABR为0.83，而引入的ABR为3.65(p

亨廷顿病计划(AMT-130)

AMT-130是我们治疗亨廷顿病的新型基因治疗候选药物。AMT-130利用我们专有的基因沉默miQURE平台，并整合了携带miRNA的AAV载体，该miRNA专门设计用于沉默Huntingtin基因和潜在的剧毒外显子1蛋白片段。我们目前正在美国进行AMT-130的I/II期临床试验，在欧盟进行Ib/II期研究。总而言之，这些研究旨在建立AMT-130的安全性、概念证明和最佳剂量，以推进第三阶段开发或进入验证性研究，如果加速登记路径可行的话。AMT-130已经获得了FDA的孤儿药物和快速通道称号以及EMA的孤儿药物产品称号。

2021年4月5日，我们宣布完成了AMT-130美国I/II期研究的低剂量队列研究。低剂量队列包括10名患者，其中6名患者接受了AMT-130治疗，4名患者接受了模拟(Sham)手术。美国的I/II期临床试验是一项AMT-130的随机、对照、双盲、剂量递增研究。

2021年6月13日，我们宣布了美国I/II期研究的高剂量队列中的前两名患者。大剂量队列计划包括16名患者，其中10名患者将接受AMT-130治疗，6名患者将接受Sham手术。在启动高剂量队列的患者登记之前，试验的独立数据安全监测委员会(“DSMB”)召开了一次会议，审查了完全纳入第一个队列的10名患者的安全数据。

目录表

2021年12月16日，我们宣布对美国I/II期研究低剂量队列中的前4名患者进行了为期12个月的初步观察。四名登记的患者中有两名接受了AMT-130，另有两名患者接受了假手术作为对照。在接受治疗的患者中，AMT-130总体耐受性良好，没有与AMT-130相关的严重不良反应。神经丝轻链(“NFL”)是脑损伤的生物标志物，在手术后立即如预期增加，并在接受治疗的患者中恢复到基线。在两名未经治疗的对照组患者中，NFL保持相对稳定。结构磁共振成像在一年的随访中，无论是治疗组还是对照组患者，都没有发现任何有临床意义的安全发现。对四名患者脑脊液中总HTT蛋白和突变HTT蛋白的测量具有很高的变异性和不确定性。截至2021年12月31日，迄今已有19名患者参加了临床试验，其中包括16名高剂量队列中的9名患者。

同样在2021年12月16日，我们宣布启动欧盟AMT-130的15名患者的开放式标签Ib/II阶段研究的患者筛查，以及我们计划在正在进行的美国I/II阶段临床试验中启动第三个队列。第三个队列将包括另外18名接受更高剂量的随机患者，他们将探索使用替代立体定向导航系统来简化AMT-130输液导管的放置。

融资

​

截至2020年12月31日，根据我们与Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)之间的第二次修订和重新签署的贷款和担保协议(“2018修订贷款”)，一笔3,500万美元的定期贷款尚未偿还。

​

2021年1月29日，我们和大力神修订了2018年修订后的设施(以下简称2021年修订后的设施)。根据《2021年修订贷款安排》，Hercules同意追加1.00亿美元的贷款(“B档”)，将定期贷款贷款的本金总额从3,500万美元增加到最多1.35亿美元。于2021年1月29日，我们提取了B期贷款中的3,500万美元，B期贷款的利息为(I)8.25%或(Ii)8.25%加最优惠利率减去3.25%中较大者的年利率。B部分项下的本金余额7000万美元和所有应计但未支付的预付款利息应于2023年6月1日到期。根据还款日期的不同，2021年修订贷款贷款的后端费用从1.65%到6.85%不等。除了B部分外，2021年修订后的贷款还将之前提供资金的3,500万美元定期贷款(“A部分”)的只付息期限从2022年1月1日延长至2023年6月1日。

2021年12月15日，我们和大力神修订并重述了2021年修订后的设施(“2021年重新修订的设施”)。根据《2021年修订贷款机制》，2021年修订贷款机制的A期和B期未清余额总额为7,000万美元，合并为一期，承付款总额为1,000万美元。我们额外提取了3,000万美元，导致截至2021年12月31日的未偿还本金总额为1,000万美元。2021年重复贷款安排将贷款到期日从2023年6月1日延长至2025年12月1日。如果在2024年6月30日之前，(A)AMT-061的BLA获得FDA批准或(B)AMT-130进入关键试验，则仅限利息的期限从2023年1月1日延长至2024年12月1日或2025年12月1日。利率是可调整的，是(I)7.95%和(Ii)7.95%加上最优惠利率减去3.25%的年利率中的较大者。根据2021年重复贷款安排，我们欠未偿债务的4.85%的后端费。我们被要求在纯利息期限结束和到期日之间按月等额分期付款偿还本金和利息。我们仍欠与2021年修订后的设施相关的250万美元的后端费，该费用将于2023年6月1日到期。

​

于2021年3月1日，吾等与SVB Leerink LLC(“SVB Leerink”)就一项场内(“ATM”)发售计划订立销售协议，根据该协议，吾等可不时全权酌情透过SVB Leerink代理发售我们的普通股，总发行价最高可达2亿美元。我们向SVB Leerink支付相当于根据销售协议作为销售代理通过SVB Leerink出售的所有普通股的销售价格毛收入的3%的佣金。

​

2021年3月和4月，我们以每股33.52美元的加权平均价发行了921,730股普通股，扣除承销折扣和发行费用后，净收益为2960万美元。

目录表

设施

​

2021年2月，我们开始扩建阿姆斯特丹工厂，以建设更多的实验室，以支持我们研发活动的扩大，以及建设一个能够生产500升cGMP材料的净化室。净化室和其他实验室的建造和验证工作已于2021年12月完成。2021年5月，我们签订了一项转租协议，在阿姆斯特丹的办公场所额外出租约1,080平方米的办公空间，以容纳更多的全职员工。租约将于2028年10月到期，并包括在2023年10月31日解除租约的选择权。

2021年12月，我们在美国马萨诸塞州列克星敦签订了一份约13,501平方英尺的新设施租约。租约预计于2022年下半年开始，租期为七年，自租金开始日期起计，不可取消。租约可续期一次，期限为五年。

2022年2月，我们还在美国马萨诸塞州列克星敦签订了一份约12,716平方英尺的新设施租约。租赁预计将于2022年下半年开始，租期为7年零4个月，不可取消。租约可续期一次，期限为五年。

组织

2021年5月17日，皮埃尔·卡洛兹被任命为首席运营官。Caloz先生负责所有制造业务、全球CMC开发和创新、供应链和设施。

​

2021年6月15日，克里斯蒂安·克莱姆特被任命为首席财务官。Klemt先生在2017年8月至2021年6月期间担任我们的首席会计官，他将继续担任我们阿姆斯特丹工厂的总经理。马修·卡普斯塔自2016年12月以来一直担任我们的首席执行官，并于2015年1月至2021年6月担任我们的首席财务官，他将继续担任我们的首席执行官。在过渡到首席财务官期间，Klemt先生还将担任我们的首席财务官。

​

2021年6月16日，我们的股东投票通过重新任命David·米克先生和Paula Soteropoulos女士为董事会非执行董事。米克先生已被任命为董事会主席。菲利普·阿斯特利-斯帕克先生没有竞选连任，于2021年6月16日从董事会退休。

​

2021年10月21日，我们召开了股东特别大会，Rachelle Jacques被任命为董事会成员。雅克女士还将担任董事会审计委员会的成员，自2021年10月21日起生效。

知识产权

2021年5月11日，辉瑞公司向美国专利商标局提交了三份请愿书，要求对美国9,982,248号专利(“248号专利”)和10,465,180号(“180号专利”，与‘248号专利一起称为“专利”)进行跨部门审查。这些请愿书共同寻求宣布专利的所有权利要求无效。2021年8月，我们提交了回复，要求美国专利商标局拒绝提起知识产权诉讼。2021年11月17日，PTAB就所有三个知识产权诉讼程序发布了授予机构的决定。我们对请愿书的回复目前定于2022年3月3日提交。

​

目录表

我们的使命和战略

​

我们的使命是提供治愈的、一次性给药的基因组药物，改变患者的生活。我们的目标是建立一家行业领先的、完全整合的全球公司，利用其技术和专有制造平台，向有严重未得到满足的医疗需求的患者提供这些药物。

我们实现这一使命的战略是：

与我们的合作伙伴合作，实现监管批准和etranacogene dezparvovec(AMT-061)的商业推出。Etranacogene dezparvovec是一种一次性使用的基因疗法，它结合了AAV5的潜在优势和增强的Padua-fix转基因，可以为几乎所有血友病B患者提供临床和耐受性好处。2020年6月，我们与CSL Behring签订了一项商业化和许可协议，根据该协议，CSL Behring获得了etranacogene dezparvovec的独家全球权利。我们负责制造四元乙烷，CSL Behring负责该产品的开发和商业化。2021年9月，我们完成了HOPE-B期III期枢纽研究中最后一位患者为期78周的随访，共纳入54名患者。

推进AMT-130的研制， 一种治疗亨廷顿病的潜在的一次性基因治疗方法。AMT-130是第一个进入亨廷顿病临床开发的基于AAV的基因疗法。它由携带专门为沉默Huntingtin基因而定制的人造微型RNA的AAV5载体组成，并利用我们专有的miQURE™沉默技术。AMT-130的治疗目标是抑制突变蛋白(MHTT)的产生。AMT-130在美国和欧洲进行的两项临床试验的患者招募工作正在进行中。

建立针对罕见的肝源性和中枢神经系统(“CNS”)疾病的基因治疗项目管道。除了我们治疗亨廷顿病的主要临床计划和我们现在与CSL Behring合作的血友病B的后期计划外，我们还在临床前开发的不同阶段推出了其他基于AAV的基因治疗计划，专注于更大的市场机会，并建立在经过验证的靶点和技术的基础上。我们正在利用新的载体、启动子和制造能力，开发有潜力成为最好或一流的基因疗法，主要专注于罕见的单基因肝脏导向和中枢神经系统疾病以及心血管和肌肉疾病。

保持我们在商业规模AAV制造方面的领先地位。我们已经在我们位于马萨诸塞州列克星敦的最先进的工厂中建立了基于AAV的基因疗法的商业规模cGMP制造能力，并开始在荷兰阿姆斯特丹的工厂建设第二个cGMP制造工厂，该工厂将补充我们在列克星敦的工作。我们寻求建立更大规模和高成本效益的能力来解决更普遍的疾病，我们相信我们平台的模块化为我们提供了独特的优势，包括降低开发风险和加快上市时间的潜力。

利用基于AAV5的基因疗法良好的免疫原性特征开发多种产品。我们在基于AAV5的基因治疗方面积累了丰富的经验，包括在多种肝脏和中枢神经系统疾病的五项临床试验中。在这些临床试验中，接受以AAV5为基础的基因治疗的患者没有一例对AAV5衣壳或与T细胞激活相关的并发症产生确认的免疫应答。此外，AAV5衣壳对先前存在的中和抗体(NAB)亲和力较低，这可能使所有或几乎所有患者都有资格接受基于AAV5的基因疗法。我们现在正在开发智能AAV衣壳，它结合了AAV5和抗体导向递送的优点，可以移动货物穿过血脑屏障，并改善中枢神经系统细胞的转导。

​

投资于下一代技术，目标是增强安全性、改善疗效，并扩大基因疗法对患者的适用性。我们正在开发专利技术，这些技术有可能增强我们候选产品的安全性和有效性，并将我们的基因疗法的适用性扩大到更广泛的疾病和患者。这些技术包括(I)我们一次性的基因沉默平台miQURE，(Ii)用于同时沉默疾病基因并用健康基因替代的goQURE，(Iii)AbQURE，利用AAV5的力量，将治疗性抗体从肝脏或从大脑细胞系统地输送到中枢神经系统，(Iv)QUREDose，通过中和抗体和重复给药技术给药，以及其他量身定制的载体、启动子和新型转基因。这些技术是由我们在荷兰阿姆斯特丹的经验丰富的研究团队内部开发的，也是通过与第三方合作开发的。

目录表

​

继续扩大我们的知识产权组合。我们已经建立了我们认为是领先的知识产权组合，涵盖了我们的技术和计划的各个方面，包括(I)我们基因治疗构建的元素，如AAV载体、启动子和转基因；(Ii)创新的交付技术，如AAV基因治疗的重新管理；以及(Iii)覆盖我们上下游能力关键组件的专有制造工艺。我们预计将继续扩大我们的知识产权组合，积极为我们的技术平台和候选产品的有前途的方面寻求专利保护。

​

我们的候选产品

​

以下是我们主要开发计划的摘要：

​

​

​

​

​

肝病

​

血友病B(四元系dezparvovec)

​

血友病B病及市场背景

血友病B是一种严重且罕见的男性遗传性疾病，其特征是凝血不足。这种情况可能会导致意外创伤或医疗干预后反复发生、有时危及生命的外部和内部出血。严重血友病的特征是反复发作自发性关节出血，导致关节长期受损，导致关节病致残。如果发生在大脑中，出血可能是致命的。凝血功能缺陷是由于缺乏功能性人类凝血因子IX(“hFIX”)。目前对血友病B的治疗包括预防性或按需蛋白质替代疗法，在这种疗法中，需要每周静脉注射一至三次血浆衍生或重组hFIX以防止出血，并在发生出血时每天输注一次。血友病B约发生在30,000名活男婴中的1名。

目录表

CSL Behring协作

2020年6月24日，我们签署了CSL Behring协议，根据该协议，CSL Behring获得了etranacogene dezparvovec的全球独家权利。这笔交易于2021年5月6日全面生效，也就是高铁法案规定的等待期于2021年5月5日到期的第二天。

CSL Behring负责该产品的开发和商业化。我们同意完成当前制造工艺的验证以及开发，如果CSL Behring提出要求，还将完成下一代制造工艺的验证。如果我们按照商定的发展计划和时间表完成这些活动，我们将有权获得发展里程碑付款。CSL Behring负责该产品的全球监管提交和商业化要求。我们进行的某些临床开发和监管活动由CSL Behring报销。

​

在签署日期，吾等与CSL Behring还签订了一项开发和商业供应协议，根据该协议，吾等将以与SSP相称的协定价格向CSL Behring供应产品。我们将负责产品的供应，直到将这些能力转移到CSL Behring或其指定的合同制造组织。

乙型血友病用地扎泊韦四氮卓酮的研制

我们相信，我们基本上已经完成了etranacogene dezparvovec的开发，这是一种针对血友病B患者的基因疗法，旨在恢复FIX活性，FIX是一种凝血必不可少的蛋白质。Etranacogene dezparvovec包括一个AAV5载体，该载体含有FIX-PADUA变体(“FIX-PADUA”)。

依特拉康地扎洛韦的用法是通过静脉(“IV”)输注，不经免疫抑制治疗，在单次治疗过程中通过外周静脉注射大约30分钟。

我们对etranacogene dezparvovec的目标是开发一种具有以下特征的基因疗法：

​

​

基于AAV5的基因治疗已经被用于许多临床试验，包括我们在血友病B和其他疾病患者中进行的五项临床试验。在我们基于AAV5的基因疗法的临床试验中，没有患者经历过任何确认的细胞毒性T细胞介导的衣壳免疫反应。一项独立的临床试验表明，与其他AAV载体相比，AAV5具有最低的预先存在的中和抗体流行率。我们的临床、临床前和非临床研究的数据表明，所有或几乎所有患者都有资格接受etranacogene dezparvovec的治疗。

2018年6月，我们启动了etranacogene dezparvovec的第三阶段HOPE-B关键试验。这项试验是一项多国、多中心、开放标签、单臂研究，旨在评估依托阿昔洛韦的安全性和有效性。

2020年3月，我们完成了HOPE-B试验中54名患者的剂量。根据临床试验方案，目标患者数量为50人。成人血友病B患者被归类为严重或中度严重，他们在服药前六个月的观察期内被登记，在此期间，他们继续使用他们目前的护理标准来建立基线控制。在六个月的引导期之后，患者接受了一次etranacogene dezparvovec的静脉注射。参加HOPE-B试验的患者接受了预先存在的AAV5中和抗体的检测，但并未根据他们的滴度将其排除在试验之外。在2021年6月4日与FDA举行的血乳酸前提交会议之后，主要终点被设定为ABR中的非劣势分析-服药18个月后，与关键的III期HOPE-B基因治疗试验中的基线FIX预防治疗相比(达到稳定状态后约52周)。2021年9月，我们完成了最后一位患者为期18个月的随访，共纳入54名患者。

目录表

2021年12月9日，我们宣布在HOPE-B研究中，与基线FIX预防治疗相比，在服药18个月后，ABR实现了预先指定的主要终点非劣势。在HOPE-B研究中，稳定的FIX表达后所有出血的ABR值为1.51%，而引入期至少6个月的ABR值为4.19%，在HOPE-B研究中实现了主要的非劣势终点和次要的优势终点(p=0.0002)。研究人员判定的FIX治疗出血的ABR为0.83，而引入的ABR为3.65(p

我们预计BLA将在2022年上半年提交给FDA，MAA将提交给EMA。

2018年9月，我们完成了etranacogene dezparvovec的IIb阶段剂量确认研究。第二阶段研究是在美国进行的一项开放标签、单剂量、单臂、多中心的试验。该研究的目的是评估etranacogene dezparvovec的安全性和耐受性，并根据给药后6周的FIX活性确定剂量。在这项研究中，三名严重血友病患者接受了2x10的单次静脉输液。¹³每公斤基因组拷贝数(“GC/kg”)。对患者进行了评估，以确定是否存在AAV5的中和抗体，但并未在此基础上将其排除在试验之外。我们已经对患者进行了两年多的跟踪调查，以评估FIX的活性、出血率和FIX替代疗法的使用情况，并将对这三名患者进行总计五年的监测，以评估etranacogene dezparvovec的安全性。

2018年12月，该研究的数据监测委员会评估了IIb期研究的初步数据，并确认了2x10的剂量¹³第三阶段关键试验的GC/kg。

在2019年2月、5月、7月和12月，以及2020年12月，我们公布了etranacogene dezparvovec的IIb阶段剂量确认研究的最新数据。我们在2020年12月公布的etranacogene dezparvovec IIb期研究的最新数据显示，在一次性服用etranacogene dezparvovec后，所有三名患者的固定水平都有所增加和持续。服药两年后，平均FIX活性为正常水平的44.2%，超过了通常被认为足以显著降低出血事件风险的阈值FIX水平。第一组患者固定活动度为正常的44.7%，第二组为正常组的51.6%，第三组为正常组的36.3%。第二和第三名患者之前筛查失败，由于先前存在针对不同AAV载体的中和抗体，因此被排除在另一项基因治疗研究之外。在服药两年后，三名参与者中的两名仍然没有出血和使用固定替代疗法。据报道，一名参与者发生了一次出血，他总共使用了两次固定输液(不包括手术)。所有患者在接受etranacogene去扎洛韦克治疗后的两年内一直没有接受预防。

FDA已经同意etranacogene dezparvovec将属于AMT-060(我们的第一代血友病B基因疗法)的现有突破疗法名称和IND，EMA还同意etranacogene dezparvovec将属于Prime名称。

第四纪去扎巴沃维茨的知识产权

2017年，我们从意大利帕多瓦大学血友病专家保罗·西米奥尼教授(以下简称西米奥尼博士)那里获得了知识产权。该知识产权包括美国专利号9,249,405(“405专利”)。405号专利受制于跨部门审查(“知识产权”)美国专利商标局专利审判和上诉委员会(“PTAB”)的诉讼程序。最终，被质疑的405专利权利要求被撤回，但没有改变的权利要求仍然有效。因此，‘405专利涵盖了FIX-PADUA多肽(蛋白质)的组合物、其治疗用途以及编码FIX-PADUA的核酸序列。FIX Padua变异体是一种在R338位携带亮氨酸的FIX蛋白，通常被称为“FIX-Padua”或“Padua突变体”。

2018年5月29日，美国专利商标局授予我们第二项专利，美国专利号9982,248，其中涵盖了使用基于AAV的基因疗法和编码高活性FIX Padua变体的核酸治疗凝血疾病(出血性疾病)的方法，包括血友病B。

2019年11月5日，美国专利商标局授予我们第三项专利，美国专利号10,465,180，涵盖任何包含编码Fix-Padua蛋白质的核酸的AAV，以及启动子序列、转录终止和控制元件。权利要求还包括与FIX-R338L具有至少70%序列同源性的FIX-Padua变体。

目录表

除美国专利外，加拿大知识产权局于2018年2月20日授予专利号2,737,094，其中包括用于基因治疗的FIX-Padua核酸和用于FIX替代疗法的FIX-Padua多肽。

在欧洲，针对固定多肽蛋白质的欧洲专利2337849在与欧洲专利局(“EPO”)的反对诉讼中被撤回。此外，EP 3252157，一项被驳回的欧洲分区专利申请被撤回。我们仍在寻求2019年5月14日提交的欧洲分区专利申请。在美国和欧洲，我们仍有未决的分区申请处于起诉阶段。

2021年5月11日，辉瑞公司向USPTO提交了三份请愿书，寻求跨部门审查美国专利号9,982,248(“248专利”)和10,465,180(“180专利”，与‘248专利一起称为“专利”)。这些请愿书共同寻求宣布专利的所有权利要求无效。2021年8月，我们提交了回复，要求美国专利商标局拒绝提起知识产权诉讼。2021年11月17日，PTAB就所有三个知识产权诉讼程序发布了授予机构的决定。我们对请愿书的回复目前定于2022年3月3日提交。

​

法布里病计划(AMT-191)

法布里病与市场背景

Fabry病是一种进行性、遗传性、多系统的溶酶体贮积性疾病，以特定的神经、皮肤、肾脏、心血管、耳蜗前庭和脑血管表现为特征。法布里病是由一种编码一种名为α-半乳糖苷酶A的蛋白质的基因缺陷引起的。Gla蛋白是分解Gb3和lyso-Globotriaosylsphingosine(“lyso-Gb3”)所必需的酶。在患有Fabry病的患者中，Gb3和lyso-Gb3积聚在全身的各种细胞中，导致疾病的进行性临床症状和体征。目前的治疗方案包括两周一次的静脉酶替代疗法，对晚期肾脏或心脏病患者通常没有治疗益处。研究还表明，大多数男性患者会产生抗体，抑制GLA蛋白，干扰治疗效果。

法布里病有两种主要的疾病表型：1型“经典型”和2型“晚发型”亚型。两者都会导致肾功能衰竭和/或心脏病，以及过早死亡。1型男性很少或根本没有功能性的a-GalA酶活性(

我们研制的治疗法布里病的AMT-191

2020年9月，我们选择了治疗Fabry病的主要候选基因(AMT-191)，进入了研究性新药使能研究(“IND使能研究”)。领先的候选方案是一种包含GLA转基因的一次性AAV5基因疗法。在比较多个候选产品的临床前研究中，包括含有改良的α-N-乙酰半乳糖胺酶转基因(ModNAGA)的构建体，AMT-191表现出最强劲和持续的GLA活性增加。

2021年10月，我们在欧洲基因和细胞治疗学会(ESGCT)上公布了AMT-191的临床前数据，证实了Fabry小鼠模型的有效性和交叉校正，肝脏、肾脏、心脏和大脑中的伽马亚麻酸增加，并进行了标准化。主要靶器官中溶酶糖三糖神经酰胺-3水平。

目录表

中枢神经系统疾病

​

亨廷顿病

亨廷顿病与市场背景

亨廷顿氏病是一种严重的遗传性神经退行性疾病，导致肌肉协调能力丧失、行为异常和认知能力下降，通常会导致12至15年的身体和精神完全恶化。发病后中位生存期15~18年(5~>25年)。亨廷顿病是由编码亨廷顿蛋白的单一基因的遗传缺陷引起的。亨廷顿病在普通人群中的患病率为每10万人中有3至7人，男性和女性相似，因此被认为是一种罕见的疾病。尽管有能力在亨廷顿病发病前几十年识别出亨廷顿病突变携带者，但目前还没有可用的治疗方法来延缓疾病的发病或进展。虽然一些对症治疗是可用的，但它们只是暂时有效的，尽管有显著的副作用。

我们研制的治疗亨廷顿病的AMT-130

AMT-130是我们治疗亨廷顿病的新型基因治疗候选药物。AMT-130利用我们专有的基因沉默miQURE平台，并整合了携带miRNA的AAV载体，该miRNA专门设计用于沉默Huntingtin基因和潜在的剧毒外显子1蛋白片段。我们目前正在美国进行AMT-130的I/II期临床试验，在欧盟进行Ib/II期研究。总而言之，这些研究旨在建立AMT-130的安全性、概念证明和最佳剂量，以推进第三阶段开发或进入验证性研究，如果加速登记路径可行的话。AMT-130已经获得了FDA的孤儿药物和快速通道称号以及EMA的孤儿药物产品称号。

我们对AMT-130的目标是开发一种具有以下特征的基因疗法：

​

2019年1月，我们的IND申请AMT-130获得了FDA的批准。

2019年2月，我们在第14次会议上公布了新的临床前数据^这是一年一度的CHDI亨廷顿病治疗会议展示了AMT-130在恢复亨廷顿病受损脑细胞功能方面的治疗潜力。在该研究中，AMT-130总体上耐受性良好，导致突变的亨廷顿蛋白持续减少。

2021年4月5日，我们宣布完成了AMT-130美国I/II期研究的低剂量队列研究。低剂量队列包括10名患者，其中6名患者接受了AMT-130治疗，4名患者接受了假手术。美国的I/II期临床试验是一项AMT-130的随机、对照、双盲、剂量递增研究。

2021年6月13日，我们宣布了美国I/II期研究的高剂量队列中的前两名患者。大剂量队列计划包括16名患者，其中10名患者将接受AMT-130治疗，6名患者将接受Sham手术。在启动高剂量队列的患者登记之前，试验的独立的DSMB召开了一次会议，审查了完全纳入的第一个队列10名患者的安全数据。

目录表

2021年12月16日，我们宣布对美国I/II期研究低剂量队列中的前4名患者进行了为期12个月的初步观察。四名登记的患者中有两名接受了AMT-130，另有两名患者接受了假手术作为对照。在接受治疗的患者中，AMT-130总体耐受性良好，没有与AMT-130相关的严重不良反应。NFL是脑损伤的生物标志物，在手术后立即如预期般增加，并在接受治疗的患者中恢复到基线水平。在两名未经治疗的对照组患者中，NFL保持相对稳定。结构磁共振成像在一年的随访中，无论是治疗组还是对照组患者，都没有发现任何有临床意义的安全发现。对四名患者脑脊液中总HTT蛋白和突变HTT蛋白的测量具有很高的变异性和不确定性。截至2021年12月31日，迄今已有19名患者参加了临床试验，其中包括16名高剂量队列中的9名患者。

同样在2021年12月16日，我们宣布启动欧盟AMT-130的15名患者的开放式标签Ib/II阶段研究的患者筛查，以及我们计划在正在进行的美国I/II阶段临床试验中启动第三个队列。第三个队列将包括另外18名接受更高剂量的随机患者，他们将探索使用替代立体定向导航系统来简化AMT-130输液导管的放置。

颞叶癫痫计划(AMT-260)

颞叶癫痫疾病及市场背景

仅在美国和欧洲，TLE就影响了大约130万人，其中约80万患者无法通过目前批准的抗癫痫疗法充分控制急性癫痫发作。难治性TLE患者的发病率增加，死亡率过高，生活质量较差。

​

我们研制的AMT-260治疗颞叶癫痫

AMT-260是基于2020年从两家法国研究机构获得的某些专利的独家许可而开发的，这两家机构继续与我们合作。

​

AMT-260是一种使用AAV9载体的基因疗法。使用AAV9传递任何影响人类GRIK 2基因序列表达的序列已获得Regenxbio的独家许可。Regenxbio提供合同约定的研究和开发服务，直至将制造活动转移给指定的合同制造商。

​

AMT-260，采用miRNA沉默技术，靶向抑制TLE患者海马区异常表达的海人藻酸受体。

​

2021年10月，我们在ESGCT上公布了AMT-260的临床前数据。AMT-260降低血管内皮细胞生长因子的表达皮质神经元中的GluK2减少癫痫临床前模型中的癫痫样活动和多动，并阻断TLE患者器官型脑片中的癫痫样放电.

​

帕金森病(AMT-210)

AMT-210是我们治疗帕金森病的临床前候选产品，目标是将α-突触核蛋白作为帕金森病的潜在治疗方法。

帕金森氏病是一种进行性神经退行性疾病，会导致运动退化和衰弱的非运动症状。它是仅次于阿尔茨海默病的第二种最常见的神经退行性疾病，目前还没有治疗疾病的方法可用。

帕金森氏症被认为是由于有毒的α-突触核蛋白聚集体的存在而引起的，影响了多巴胺能回路。AMT-210是一种一次性的脑靶向AAV基因疗法，采用了uniQure的miQURE基因沉默技术。它被设计用来阻止家族性和散发性帕金森病患者错误折叠的α-突触核蛋白和随后的纤维形成。

目录表

阿尔茨海默病(AMT-240)

AMT-240是我们治疗常染色体显性遗传性阿尔茨海默病的临床前候选产品。阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，会导致痴呆症，并随后逐渐丧失随着疾病进展而发挥功能的能力。载脂蛋白E(APOE)被认为是阿尔茨海默病发病机制中的一个重要因素。APOE由3种结构和功能不同的主要异构体组成。APOE4亚型被认为是患阿尔茨海默氏症的最大风险因素。与APOE4的毒性特性不同，临床案例研究表明，其他APOE变体具有潜在的保护作用。

AMT-240是一种一次性基因疗法，使用uniQure的miQURE基因沉默技术来沉默有毒的APOE变体，并结合过表达保护性APOE变体来治疗常染色体显性遗传性阿尔茨海默病患者。

肌萎缩侧索硬化症(AMT-160)

AMT-161是我们的临床前候选产品，利用我们的miQURE基因沉默技术靶向有毒的C9ORF72作为治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的潜在药物。

肌萎缩侧索硬化症是由上下运动神经元的退化引起的，导致肌肉无力和萎缩。这种运动神经元的快速进行性丧失通常开始于中年，疾病表现的中位生存期不超过两到四年。

导致肌萎缩侧索硬化症最常见的遗传缺陷是C9ORF72基因中G4C2六核苷酸重复序列的扩张，它具有毒性，导致脊髓运动神经元开始退化。AMT-161是一种一次性的鞘内给药AAV基因疗法，使用miQURE沉默技术靶向重复扩增的C9ORF72，以降低有毒RNA聚集体，防止二肽蛋白形成。

脊髓小脑性共济失调，3型(AMT-150)

在对我们的候选产品进行了全面审查后，我们于2021年12月决定取消AMT-150的临床前开发，将资源和重点转移到我们的其他研究计划上。

BMS合作研究项目

我们与百时美施贵宝(“百时美施贵宝”)于2015年5月签订了合作和许可协议(“百时美施贵宝CLA”)。BMS CLA pBMS独家使用我们的基因治疗技术平台，主要针对心血管疾病的四个目标。

新技术开发

​

我们正在寻求开发下一代技术，目标是进一步提高基于AAV的基因疗法的潜力，以治疗患有衰弱疾病的患者。

我们专注于以AAV为基础的基因治疗的每个关键组成部分的创新技术，包括：(I)衣壳，即包裹靶DNA的外部病毒蛋白外壳；(Ii)启动子，或驱动转基因表达的DNA序列；以及(Iii)转基因，或治疗性基因。

我们致力于设计和筛选具有以下潜力的新型AAV衣壳：(I)更高的生物效力；(Ii)改善生物分布，包括更多的细胞转导和更高的细胞特异性；以及(Iii)增强安全性。我们相信，我们在载体工程方面拥有丰富的专业知识，并使用“理性设计”方法创造了前景看好的基因工程衣壳。

我们正集中精力合理设计AAV衣壳，使其靶向特定的细胞和/或组织。这些工程病毒含有抗体片段或多肽，这些抗体片段或多肽将它们靶向特定的组织或细胞，并减少潜在的脱靶效应。

目录表

我们在设计合成启动子方面进行了广泛的工作，有可能使特定组织类型的蛋白质表达水平更高。“启动子”是控制治疗性蛋白表达的基因治疗构建体的重要组成部分。合成启动子是自然界中不存在的，它们被优化为以所需的水平和特异性驱动基因表达。

为了进一步调整和优化基因治疗以解决某些疾病，我们还可以将特定的修饰纳入我们的基因治疗结构的转基因中。例如，我们将PADUA-FIX变体整合到我们的血友病B基因治疗中，以显著增加由此产生的FIX活性，并潜在地改善临床结果。对于其他项目，例如我们针对Fabry病的基因治疗构建，我们也使用了改良的转基因，目的是提高有效性、持久性和安全性，以及扩大使用抑制剂的患者进行基因治疗的机会。

我们正在开发一种方法，利用免疫调节和抗体中和的组合，为患者提供多剂量的基因治疗。向患者提供多剂量AAV的能力可能会增加我们将正确剂量的病毒传递给患者的能力，并可能使我们能够重新对失去转基因表达的患者进行基因治疗。

我们还展示了交付能够沉默或抑制致病基因的工程DNA结构的能力。我们的miQURE基因沉默平台基于冷泉港实验室(“CSHL”)的独家许可技术，旨在降解突变基因，而不会产生靶外毒性，并通过二次外切体介导的传递诱导整个靶器官中突变基因的沉默。基于miQURE的候选基因治疗，如AMT-130，结合了专有的治疗性miRNA结构，可以使用AAVs递送，以潜在地提供长期的活性。基于miQURE的基因治疗的临床前研究已经证明了几个重要的优点，包括提高了组织特异性，改善了核和细胞质基因的降低，并且没有与影响细胞miRNA或信使RNA转录组相关的脱靶效应。

商业规模的制造能力

能够以高质量和商业规模可靠地生产是AAV基因治疗的关键成功因素。我们在位于马萨诸塞州列克星敦的最先进的制造工厂使用专有的杆状病毒表达载体系统生产我们的基因疗法。

我们相信，我们的集成制造能力为我们提供了几个潜在的优势，包括：

目录表

​

知识产权

​

引言

​

我们努力保护我们认为对我们的业务非常重要的专有技术，包括在美国、欧洲和其他国家/地区为基因疗法的新成分、化学和制造这些基因疗法的工艺、这些成分在基因疗法中的使用、我们的技术平台以及其他发明和相关技术寻求和维护专利保护。我们还依靠商业秘密、安全措施和对我们专有信息的仔细监控来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

​

我们预计，由于我们有能力获得和维护与我们业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，维护我们使用第三方拥有的知识产权的许可，保护我们的商业秘密，并在不侵犯有效和可执行的专利和第三方其他专有权利的情况下运营，我们的成功可能性将大大提高。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和许可机会来开发、加强和保持我们在基于AAV的基因疗法领域的专利地位。

​

在某些情况下，我们依赖第三方的专利或专有技术来开发我们的产品并将其商业化。我们必须以商业上合理的条款从这些第三方那里获得许可证，否则我们的业务可能会受到损害，可能会受到实质性的损害。例如，我们从第三方获得治疗基因盒的基本部件以及我们使用的主要AAV载体和我们制造过程的关键元素的许可。我们预计未来将需要更多许可证。

​

由于世界各地的大多数专利申请在最早声称的优先权日期之后的18个月内是保密的，而且科学和专利文献中发现的公布往往滞后于实际发现，我们不能确定我们是第一个发明或为我们未决的专利申请所涵盖的发明提交申请的公司。此外，我们可能不得不参与美国或外国司法管辖区专利局的授权后程序，如异议、复审或干扰，在这些程序中，我们的发明的专利性或优先权受到挑战。即使最终结果对我们有利，这样的诉讼也可能导致巨大的成本。

​

我们的知识产权组合包括拥有和许可内的专利、版权、许可证、商标、商业秘密和其他知识产权。

​

专利组合

​

我们的基因治疗项目受到针对我们技术各个方面的专利和专利申请的保护。例如，我们的基因治疗计划受到专利和专利申请的保护，这些专利和专利申请的物质组成或使用方法声明涵盖治疗基因、启动子、病毒载体衣壳或这些技术的其他特定部分。我们还寻求对我们制造过程的核心方面的保护，特别是关于我们在昆虫细胞中AAV载体的杆状病毒表达系统。此外，我们还提交了针对替代物质成分和制造工艺的权利要求的制造专利申请，以寻求更好的保护，免受竞争对手的攻击。

​

我们在欧洲和美国为我们具有商业重要性的技术提交了最初的专利申请。对于相同的技术，我们通常在一年内根据PCT提交国际专利申请。我们还可能在加拿大、澳大利亚、日本、中国、印度、以色列、南非、新西兰、韩国和欧亚大陆以及巴西和墨西哥等南美司法管辖区寻求当地的专利保护，通常是在个案的基础上。

​

目录表

截至2021年12月31日，我们的知识产权组合包括105项已颁发专利(包括27项美国专利和10项欧洲专利局(“EPO”)授予的专利)和120项待审专利申请(包括24项美国专利申请和23项欧洲专利局专利申请)。

​

这些专利涉及各种技术，包括我们正在开发的候选产品以及我们的制造和技术平台。

​

我们的专利组合与某些开发计划相关

​

血友病B(AMT-061)

​

我们拥有一系列专利，包括专利和专利申请，旨在将hFIX中的Padua突变用于etranacogene dezparvovec的基因治疗。

​

亨廷顿病(AMT-130)

​

我们拥有两个针对亨廷顿病基因治疗的专利家族，包括AMT-130。这个miQURE基因沉默技术平台旨在降解致病基因，而不会产生靶外毒性，并通过二次外切体介导的传递诱导整个靶器官的沉默。

​

许可证

​

我们已经从第三方获得了在我们的产品和开发计划中使用的一系列专利和其他技术的独家或非独家权利，如下所述。我们与这些第三方达成的协议通常授予我们制造、使用、销售、提供销售和进口被许可专利权涵盖的产品的许可，以换取我们支付预付金额、年费、版税、我们从被许可人那里获得的金额的某个百分比，以及在实现指定的开发、法规或商业里程碑时的付款。其中一些协议规定了我们必须用来开发和商业化特许产品的努力的程度。协议一般在被许可专利的最后一项有效权利要求到期时失效。如果我们严重违反我们的义务，并且未能在指定的补救期限内纠正违约，每个许可方都可以终止适用的协议。

​

用于多个程序的技术

​

我们在多个项目中使用了来自第三方来源的技术，如下所述。

​

冷泉港实验室

​

2015年，我们与CSHL达成了一项许可协议，CSHL向我们授予了独家、可再许可的许可，以开发和商业化CSHL的某些与RNAi相关的专利技术，用于治疗或预防亨廷顿病。被许可专利的标准20年专利期将于2031年到期。

​

2018年，我们与CSHL签订了一项许可协议修正案，将许可范围扩大到包括现场所有中枢神经系统疾病的诊断、治疗或预防，包括但不限于亨廷顿氏病。此外，根据修订的许可协议，CSHL向我们授予了为期三年的独家许可，以开发和商业化针对肝病、神经肌肉疾病和心血管疾病领域的其他疾病分类的治疗产品。如果我们在最初的三年开发期限内达到了某些尽职调查里程碑，我们可能会按照与中枢神经系统疾病类似的条款和条件，在其他领域中独家包括额外的疾病分类。

​

目录表

根据这项许可协议，授权产品的年费、开发里程碑付款和未来净销售额的个位数特许权使用费将支付给CSHL。

​

蛋白质科学

​

2016年，我们修改了与蛋白质科学公司签订的使用ITS的现有许可合同ExpresSF+用于人类治疗和预防(流感除外)的昆虫细胞系和相关技术，为我们提供基于AAV的基因治疗领域的许可技术的免版税、永久权利和许可证。

​

美国国立卫生研究院-AAV生产

​

2007年，我们与美国国家卫生研究院签订了一项非独家许可协议，并于2009年和2013年进行了修订。该许可证下的专利涵盖在昆虫细胞中生产AAV媒介的技术。我们只能在征得美国国立卫生研究院同意的情况下，根据本协议授予再许可，不得无理扣留。相关专利的标准20年期限将于2022年到期。

​

根据本许可协议，向NIH支付的义务包括我们或代表我们对许可产品的净销售额支付较低的个位数百分比特许权使用费；开发和监管里程碑付款；以及可从特许权使用费中扣除的年度维护费。如果我们必须根据2011年与美国国立卫生研究院达成的协议为同一产品支付如下所述的版税或里程碑费用，则我们不必根据本协议支付版税或里程碑费用。根据许可协议，我们同意在规定的时间范围内，在我们的开发工作中达到基准，包括开发事件、临床试验和上市批准。

​

在与我们的破产或破产有关的特定情况下，NIH可以终止本协议。在特定的通知期内，我们可以在任何地区以任何理由终止本协议。

​

美国国立卫生研究院-AAV5

​

2011年，我们与美国国立卫生研究院签订了另一份许可协议，取代了2007年的协议。该协议在2016年进行了修订。根据这项协议，NIH向我们授予了与AAV5相关的全球独家许可，用于向大脑或肝脏交付的治疗产品，用于治疗源于大脑或肝脏但不包括与关节炎相关的疾病的人类疾病，以及与AAV5相关的所有其他疾病的非独家全球许可。我们将根据本协议授权的产品称为AAV5产品。我们只能在征得美国国立卫生研究院同意的情况下，才能根据本协议授予再许可，而同意不得被无理拒绝。本许可证下的最后一项专利于2021年7月到期。

​

根据本许可协议，向NIH支付的义务包括：相当于AAV5产品净销售额较低个位数百分比的特许权使用费；开发和监管里程碑付款；以及可从特许权使用费中扣除的年度维护费。如果AAV5产品也包含在我们2007年与美国国立卫生研究院达成的协议中，我们对净销售额支付版税的义务以及我们支付里程碑费用的义务仅适用于2011年的协议，而不适用于2007年的协议。我们已同意在规定的时间范围内，在我们的开发努力中达到基准，包括开发活动、临床试验和上市批准。

​

目录表

用于特定开发计划的技术

​

血友病B

​

帕多瓦

​

2017年4月17日，我们与西米奥尼博士签订了一份转让和许可协议(“帕多瓦转让”)。根据Padua的转让，我们从西米奥尼博士那里获得了一个专利家族的所有权利、所有权和权益，该家族涵盖了携带R338L突变的FIX基因变体(FIX-Padua；“Padua IP”)。根据Padua的转让，我们还获得了Padua IP中包含的某些专有技术的许可。我们已经向西米奥尼博士提供了初始许可费和过去费用的补偿。根据协议，在完成与Padua IP开发有关的某些里程碑式事件后，可能会支付额外的款项，或者作为某些收入的一定百分比的版税。我们已经将PADUA IP的许可证重新授予了西米奥尼博士，用于治疗或诊断改良的凝血因子IX蛋白(与基因治疗相关的除外)，以及任何非商业性研究目的的应用。我们已同意赔偿西米奥尼博士因我们研究、开发、制造或商业化使用PADUA IP的任何产品而提出的索赔，但须符合某些条件。除非根据PADUA转让的条款终止，否则PADUA转让将继续有效，直至(I)PADUA知识产权内最后一项专利的到期日和(Ii)PADUA转让项下的付款义务到期两者中较晚的一个为止。

​

圣犹大儿童研究医院

​

2008年，我们与圣犹大儿童研究医院(“圣犹大”)签订了许可协议，并于2012年进行了修订。根据本许可协议，圣犹大授予我们独家许可，并有权再许可与在基因治疗载体中表达hFIX相关的专利权，以制造、进口、分销、使用含有血友病B基因治疗或预防领域有效专利主张所涵盖的hFIX的产品，并将其商业化。此外，我们有权就圣犹大提交的任何专利申请进行谈判，以改进我们获得的专利权。美国专利权将于2028年到期，欧洲专利将于2025年到期。

​

我们已同意向St.Jude支付相当于我们或我们的再许可人对许可专利权所涵盖产品的净销售额(如果有)的较低个位数百分比的使用费，以及我们从再许可人那里获得的某些金额的一部分，范围从此类金额的中位数至两位数百分比。关于我们与CSL Behring的合作，我们已经与St.Jude达成协议，将我们从CSL Behring获得的某些金额作为分许可收入进行分配，这相当于此类金额的低至个位数百分比。

​

我们还同意在BLA和MAA批准后向St.Jude一次性支付500万美元的里程碑，以及可在同年抵扣特许权使用费和里程碑的年度维护费。

​

本协议将继续有效，直到本协议项下的任何许可产品没有到期的进一步付款，或者我们或圣裘德行使我们的权利终止它。圣犹大可以在与我们破产有关的特定情况下终止协议。为方便起见，我们可随时终止协议，但须遵守指定的通知期。

​

颞叶癫痫

​

雷根斯比奥

​

于2020年6月，Corlieve与Regenxbio订立协议，其后于2021年6月修订，就专有(在使用AAV9在人类体内表达GRIK2基因的领域(“领域”))、可再许可、版税负担、根据Regenxbio于欧盟专利申请19185533.7的权益下的全球许可(“前景专利”)及相关专利，以及涵盖合作期间开发的发明及与AAV9相关的若干专利及专有技术(“背景技术”)。该许可证还包括根据外地许可协议合作开发的非排他性使用许可前景专利和某些相关专利专有技术的权利。该许可还包括保留和返还许可的权利，这些权利允许RegenxBio及其上游许可人为任何研究、开发、商业化或其他目的而使用受许可协议约束或根据许可协议创造的某些专利、发明和专有技术(前景专利除外)。

目录表

​

根据协议，支付义务包括对净销售额支付个位数中位数到低两位数的特许权使用费，以及向Regenxbio支付与临床试验、商业化和净销售额相关的数千万美元左右的里程碑式付款。该协议还要求再许可费在较低的两位数范围内。只要协议有效，在使用任何许可专利或专有技术销售许可产品时，都要支付使用费。如果许可产品在许可终止后销售，则在协议终止后，可能仍需根据许可支付版税和里程碑付款。根据协议，Corlive有一定的勤勉义务，Regenxbio有与制造技术的临床前开发相关的某些义务。

​

插入传输

​

2020年1月，Corlieve与Inserm Transfer SA(也是法国国家健康和医学研究所的代表)和La Societe Satt Aquiaine(交易对手统称为“Inserm Transfer”)签订了许可协议。根据许可协议，根据欧洲专利(EP)专利申请13306265.3在癫痫预防和治疗领域以及Inserm Transft在所有人类用途领域的EP专利申请19185533.7(由Regenxbio共同拥有)中获得独家的、可再许可的、版税负担的全球许可。根据Inserm根据协议可能开发的领域的某些专有技术，Corlieve还被授予非独家的、可再许可的、承担特许权使用费的全球许可证。根据协议，Inserm保留用于教学、学术和/或研究目的的某些权利。

​

根据协议，支付义务包括许可产品净销售额的低个位数特许权使用费、与临床试验和监管批准里程碑相关的里程碑式付款，以及总计数百万欧元的低至个位数的许可产品。该协议还要求再许可费在低至中两位数的范围内，这取决于这种再许可的时间。支付特许权使用费的义务延长到专利权到期后的较晚时间、任何监管排他期以及自许可产品首次商业销售起计10年。

​

商业秘密

​

除了专利和许可证，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。例如，我们制造基因疗法的过程中的重要方面是基于未获专利的商业秘密和技术。我们寻求保护我们的专有技术和工艺，并通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和商业合作者签订保密协议和发明转让协议，部分地获得和维护某些技术的所有权。我们亦致力保障我们的资料、商业秘密和专有技术的完整性和保密性，方法是维持我们处所的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全。

​

商标

​

我们有许多重要的注册商标，包括“uniQure”，我们已经在包括美国和欧盟在内的各个司法管辖区注册了这些商标。我们可能会在适当的时候为其他候选产品和技术寻求商标保护。

​

竞争

​

生物技术和制药行业，包括基因治疗领域，其特点是技术快速进步、竞争激烈和对知识产权的高度重视。我们面临着来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。

​

我们面临着来自大型制药公司、专业制药公司和生物技术公司、大学和其他研究机构以及正在开发和商业化药品的政府机构的全球竞争。我们的主要竞争对手专注于开发各种适应症的治疗方法，其中包括辉瑞、Freeline治疗公司、Intellia治疗公司、Sangamo生物科学公司、Voyager治疗公司、Passage Bio公司、罗氏公司、PTC治疗公司、Prilenia治疗公司、Triplet治疗公司、Combigene、AvroBio、Caritas治疗公司和4D分子治疗公司。

​

目录表

我们还与现有的护理、治疗和对症治疗标准以及未来可能出现的针对我们目标适应症的任何新疗法进行竞争。

​

我们目前或潜在的许多竞争对手，无论是单独或与他们的合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验和营销批准的产品方面都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和基因治疗行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

​

影响我们所有计划成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。我们还认为，由于我们目标的孤儿适应症患者人数较少，率先进入市场将是一个重要的竞争优势。我们相信，我们在载体和制造技术方面的优势将使我们能够在许多指标上领先于我们的竞争对手进入市场，并在这些指标上占领市场。

​

政府监管与报销

​

美国、欧盟和其他国家的政府当局对药品、生物制品和医疗器械的审批、研究、开发、临床前和临床试验、制造(包括任何制造变更)、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、审批后监测和报告、报销以及进出口等方面进行了广泛的监管。我们相信，我们所有的候选产品都将作为生物制品或生物制品受到监管，特别是作为基因疗法，并将受到美国和外国法律的此类要求和法规的约束。对于美国和欧盟以外的其他国家，上市审批、定价和报销要求因国家而异。如果我们未能遵守适用的监管要求，我们可能会受到罚款、拒绝批准待决申请、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等处罚。

​

美国的监管

​

在美国，FDA根据公共卫生服务法(PHSA)和联邦食品、药物和化妆品法(FDCA)以及实施这些法律的法规和指南对生物制品进行监管。这些法律和监管指导不断演变。例如，2020年3月，美国国会通过了冠状病毒援助、救济和经济安全法案，或CARE法案，其中包括有关FDA药品短缺报告要求的各种条款，以及有关供应链安全的条款，如风险管理计划要求，以及促进供应链冗余和国内制造。美国食品药品监督管理局还发布了一系列指导性文件，涉及赞助商和调查人员如何应对新冠肺炎的挑战，包括基因疗法方面的挑战。这些指导性文件正在不断演变。

​

获得监管批准并确保遵守适用的法规和监管要求需要花费大量的时间和财力，包括为向FDA提出申请支付使用费。我们目前所有的候选产品都受到FDA作为生物制品的监管。寻求批准在美国销售和分销新生物的申请者通常必须履行以下义务：

​

目录表

​

IND在美国的人类临床研究

​

在美国或在IND下启动临床研究之前，研究产品赞助商必须首先完成临床前研究。临床前研究包括化学、药理、毒性和产品配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。这类研究通常必须按照FDA的良好实验室操作规范(GLP)进行。

​

临床试验涉及在合格研究人员的监督下，根据当前的GCP要求，对人类受试者进行研究生物学管理，其中包括知情同意、研究进行和IRB审查和批准的要求。每项临床试验的方案和任何后续方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。IND包括临床前研究报告，以及生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献，以及建议的临床研究方案等。临床试验不得在美国进行，除非并直到IND生效，即FDA收到IND后30天。FDA可以提出与IND的一个或多个组件相关的担忧或问题，如果FDA在审查期间确定研究对象将面临重大疾病或伤害风险，则将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。出于安全考虑或不遵守规定，FDA也可以在试验前或试验期间的任何时候强制实施临床暂停。

​

方案和知情同意文件以及其他主题通信也必须得到继续监督该试验的IRB的批准。在基因治疗研究方面，除IRB外，地方一级的IBC还必须审查和保持对特定研究的监督。FDA、IRB和IBC或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险或研究要求未得到满足。有关某些临床试验的信息，包括结果，必须在特定的时间框架内提交，才能在ClinicalTrials.gov网站上列出。用于诊断、监测或治疗一种或多种严重疾病或状况的研究产品的赞助商或分销商还必须拥有一项公开可用的政策，以评估和回应扩大准入的请求。调查人员还必须向临床试验赞助商提供某些信息，以允许赞助商向FDA披露某些财务信息。

​

后续临床方案和修正案也必须提交给有效的IND，但不受对原始IND施加的30天审查期的限制。详细说明临床试验结果的进度报告也必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发现严重的不良事件或其他重要的安全信息，则更频繁地提交进度报告。一旦新的方案或修正案被提交给有效的IND，在FDA发表评论或提供反馈之前可能会有一段较长的时间，这是一个风险。这可能导致需要修改正在进行的临床试验，以纳入该反馈，甚至是临床试验的搁置。还有一种风险是，一旦提交了BLA，FDA可能不会提供评论或反馈，但最终可能不同意研究的设计。

​

目录表

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

​

​

此外，根据儿科研究公平法或PREA，一种新的活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药路线的BLA或BLA补充剂必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。孤儿产品也不受PREA要求的影响。

用于进行人体临床试验的研究药物和生物制品的制造受cGMP要求的约束。进口到美国的研究药物和生物制品以及活性成分和治疗物质也受到FDA的监管。此外，调查产品在美国以外的出口受接受国的监管要求以及美国根据FDCA的出口要求的约束。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

基因治疗产品的监管和FDA的指导

​

FDA已经并继续发布关于基因疗法的开发和商业化的各种指导文件。其中包括对基因治疗的适当临床前和非临床评估的指导；化学、制造和对照；临床试验的设计和进行；基于病毒或细菌的基因治疗的脱落研究的设计和分析；正确设计测试以衡量产品效力以支持IND或BLA应用；以及通过长期跟踪和相关的监管报告观察暴露于基因治疗的受试者和患者的延迟不良反应的措施。美国食品药品监督管理局还发布了针对新冠肺炎突发公共卫生事件期间基因治疗的指导文件，包括一份关于制造考虑因素和进行风险评估的指导文件。FDA进一步发布了指导意见，重点是开发治疗罕见神经退行性疾病、罕见疾病和血友病的基因疗法，因为此类产品可能面临特殊挑战。

​

一定的 基因治疗研究也要遵守美国国立卫生研究院的《涉及重组DNA分子的研究指南》(NIH指南)。NIH的指导方针包括IBC对这项研究的审查。IBC评估研究是否符合NIH指南，评估研究的安全性，并确定对公共健康或环境的任何潜在风险。

​

目录表

符合cGMP要求

​

生物制品制造商必须遵守适用的cGMP法规，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。制造商和其他参与这类产品的制造和分销的人还必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并向FDA提供在这些工厂生产的产品清单。最近，通过冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE)，必须向FDA提交的有关制成品的信息得到了扩大，包括前一年生产的药品数量。机构可能会受到政府当局的定期突击检查，以确保遵守cGMP和其他法律。发现不符合规定可能导致FDA对产品、制造商或批准的BLA持有者施加限制，并可能延伸到要求该产品从市场上撤回，以及其他后果。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。

​

FDA计划加快产品开发

​

FDA有几个加快产品开发的计划，包括快速通道指定和突破性治疗指定。这些都在FDA的具体指南中进行了概述。根据快速通道计划，生物候选的赞助商可以在候选产品的IND提交的同时或之后，要求FDA将特定适应症的产品指定为快速通道产品。为了有资格获得快速通道认证，FDA必须确定候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并证明有可能满足未得到满足的医疗需求。临床或非临床数据可以证明这一点。如果获得批准，好处包括与FDA更多的互动和对BLA部分的滚动审查。在某些情况下，Fast Track产品可能有资格获得加速审批或优先审查。

​

此外，根据2012年颁布的《食品和药物管理局安全与创新法案》的规定，赞助商可以请求指定候选产品作为突破性疗法。突破性疗法被定义为一种产品，其目的是单独或与一种或多种其他产品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的产品有资格接受滚动审查，最早在第一阶段试验就开始对高效开发计划进行密集指导，以及FDA承诺让高级经理和经验丰富的审查人员参与积极主动的协作、跨学科审查。

​

被研究的生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的生物制剂可能会获得加速批准，这意味着FDA可能会根据合理地可能预测临床益处的替代终点，或者根据可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，来批准该产品，同时考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。在此基础上批准的生物候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA迅速从市场上撤回该药物或生物制剂。所有根据加速法规批准的候选药物或生物的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。近年来，加速审批途径受到了FDA和公众的严格审查。因此，FDA在批准加速批准方面可能更加保守，或者，如果获得批准，如果临床疗效没有得到确认，可能更倾向于撤回批准。

​

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

​

目录表

提交一份《大同法》

​

临床前和临床研究的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，作为BLA的一部分提交给FDA，要求获得一个或多个适应症的产品营销许可证。提交BLA需要缴纳申请使用费，但被指定为孤儿的产品不需要缴纳BLA申请费。获得批准的BLA的赞助商还需缴纳计划的年度使用费。如果符合某些标准，孤儿产品也可以免收计划费。这些费用通常每年都会增加。根据《处方药使用费法案》(PDUFA)，FDA已同意在审查BLAS时设定具体的绩效目标。

​

大多数此类申请应在备案受理之日起10个月内(通常为备案之日后60天)进行审查，大多数优先审查产品申请应在备案受理之日起6个月内(通常为备案之日后60天)进行审查。可以将优先审查指定分配给用于治疗严重疾病的候选产品，如果获得批准，将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面提供显著改进。

​

FDA可能会拒绝提交申请并要求提供更多信息。在这种情况下，必须使用附加信息重新提交申请。在FDA接受审查之前，重新提交的申请还需要对内容进行评估。一旦提交的材料被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA将为该产品指定最终决定的日期(PDUFA行动日期)，但可以延长该日期，以完成对产品申请的审查或考虑在申请审查期间提交的额外信息。PDUFA的行动日期只是一个目标，因此，FDA并不总是满足其PDUFA日期。此外，这一审查期可能会改变，因为PDUFA法规必须在2022年9月之前得到国会的重新授权。

​

FDA还可能将某些申请提交给咨询委员会。在批准没有任何有效成分(包括任何有效成分的酯或盐)的候选产品之前，FDA必须将该候选产品提交给外部咨询委员会，或者在行动信中提供FDA没有将该候选产品提交给咨询委员会的原因摘要。如果FDA认为咨询委员会的专业知识将是有益的，FDA也可以将其他候选产品推荐给咨询委员会。咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，他们审查、评估申请，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA审查申请，以确定候选产品是否符合该机构的批准标准，以及制造方法和控制是否足以确保和保持产品的特性、强度、质量、效力和纯度。在批准上市申请之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施，称为审批前检查。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施，包括合同制造商和分包商，符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准上市申请之前，FDA将检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP。

在评估了营销申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该生物制品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些不足之处在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。许多药物申请在FDA审查的第一个周期内收到来自FDA的完整回复信。

​

目录表

如果FDA批准了一种产品，它可能会限制该产品的批准适应症；要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括盒装警告；要求进行批准后的研究，包括IV期临床试验，以在批准后进一步评估生物的有效性和安全性；或要求测试和监督计划在产品商业化后对其进行监控。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。FDA也可能不批准成功商业化和营销所必需的标签声明。

​

除了上述批准条件外，FDA还可能要求提交REMS，以确保候选产品的好处大于风险。REMS计划可能包括用药指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。还必须每隔一段时间对可再生能源管理系统进行评估。在产品批准后，如果发现新的安全信息，FDA也可能要求进行REMS，并且FDA确定有必要进行REMS，以确保产品的好处大于风险。在指南中，FDA表示，在审查基因疗法的BLA期间，它将评估是否有必要进行REMS。FDA批准的几种基因治疗产品需要大量的REMS，其中包括对分配医院和诊所认证、培训、不良事件报告、文档以及赞助商进行的审计和监测等条件的要求。像这样的REMS实施起来既昂贵又繁重，医院、诊所和医疗保健提供者也很难遵守。

​

生物仿制药与排他性

​

2009年生物制品价格竞争和创新法案(“BPCIA”)修订了PHSA，授权FDA根据PHSA第351(K)条批准生物仿制药。根据BCPIA，制造商可以提交与先前批准的生物制品或参考产品生物相似或可互换的生物制品的许可证申请。FDA要批准生物相似产品，必须发现它与参考产品高度相似，尽管在临床上没有活性成分的微小差异，并且参考产品和建议的生物相似产品在安全性、纯度或效力方面没有临床上有意义的差异。互换性的发现要求产品被确定为与参考产品生物相似，并且可以预期该产品产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后切换生物和参考生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。

​

生物相似产品的申请只有在参考产品获得批准后四年才能提交给FDA，而且可能要到12年后才能获得批准。这些排他性条款只适用于生物相似的公司，而不适用于依赖自己的数据并提交完整BLA的公司。此外，这种排他性也不是没有限制的。经批准的BLA的某些更改和补充，以及由同一赞助商、制造商、许可方、感兴趣的前任或其他相关实体提交的后续申请，不符合12年排他期的条件。此外，生物制品在美国为期12年的独家市场期限一直存在争议，未来可能会缩短。

PHSA还包括保护具有专利保护的参考产品的条款。生物相似产品发起人和参考产品发起人可以交换某些专利和产品信息，以确定是否应该对专利提出法律挑战。根据围绕交换的信息的谈判结果，参考产品赞助商可以对生物相似产品赞助商提起专利侵权诉讼和禁令诉讼。生物相似的申请人也可以提起诉讼，要求对该专利作出宣告性判决。

FDA维护着一份经过批准的生物制品清单，通常被称为紫皮书。该列表包括产品名称、许可日期和任何监管排他性期限。此外，根据一项新颁布的与生物制品专利透明度有关的法规，在生物相似产品和参考产品赞助商之间交换专利信息后，参考产品赞助商还必须向FDA提供交换的专利信息和专利到期日期。FDA随后将这一信息发布在《紫皮书》上。

目录表

为了增加药品和生物制品市场的竞争，国会、行政部门和FDA已经采取了一定的立法和监管步骤。例如，FDA最终确定了一项促进生物制品进口的指南。此外，2020年《进一步综合拨款法》包括规定，经批准的生物产品的赞助商，包括那些受REMS约束的生物产品的发起人，应在规定的时限内、以足够的数量和在商业上合理的市场条件下，向开发生物相似产品的人提供经批准的产品样本。如果不这样做，经批准的产品赞助商将面临民事诉讼、处罚以及律师费和民事诉讼费用的责任。这项法案还包括与共享和单独的REMS计划有关的条款。

孤儿药品排他性

​

根据1983年的《孤儿药品法》，如果一种生物制品打算用于治疗一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，或者在没有合理预期在美国开发和生产用于治疗这种疾病或状况的生物制品的成本将从该产品的销售中收回的情况下，FDA可以将该生物制品指定为孤儿药物。此外，如果FDA已经批准了一种产品，而FDA认为该产品与已经批准的产品相同，并且打算用于相同的适应症，则赞助商必须提出一个可信的假设，说明临床优势才能获得孤儿药物指定。必须证明这一假设才能获得孤儿排他性。关于基因疗法，FDA已经发布了一份具体的指导意见，说明该机构如何解释其一致性规定。具体地说，FDA认为两种产品是否相同将取决于产品的转基因表达、病毒载体组和变体，以及可能有助于治疗效果的其他产品功能。一般来说，微小的产品差异不会导致发现两种产品不同，FDA会根据具体情况考虑一些因素。FDA的任何一致性确定都可能影响我们获得候选产品批准的能力，以及获得或保留孤儿药物排他性的能力。

​

如果一种被指定为孤儿的产品获得FDA的第一次批准，它将被授予七年的市场排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准同一产品的同一适应症的任何其他申请，除非证明其临床优势。竞争对手可能获得不同产品对该孤立产品具有排他性的适应症的批准，并可能获得对同一产品但不同适应症的批准。孤立产品的指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。FDA已批准AMT-130用于治疗亨廷顿氏病和etranacogene dezparvovec的孤儿药物指定；这意味着如果它们是第一批获得各自适应症批准的产品，它们将获得孤儿药物排他性。

​

儿科排他性

​

根据2003年的《儿科研究公平法》，儿科专营权规定在美国现有的任何监管专有权的期限上附加额外6个月的市场保护，包括孤儿专营权和对生物仿制药的专有性。如果FDA向赞助商发出儿科研究的书面请求，赞助商在收到书面请求后提交最终研究报告，并满足FDA书面请求中的条款和时间表，则可以授予这六个月的排他性。

​

再生性高级治疗指定

​

21世纪^ST《世纪治疗法》于2016年12月成为法律，并根据第3033条创建了一个新计划，根据该计划，FDA有权将一种产品指定为再生医学高级疗法(RMAT)。符合以下条件的药物有资格获得RMAT称号：1)属于细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品的再生医学疗法，或使用此类疗法或产品的任何组合产品，但已受PHSA第361条监管的产品除外；2)该药物旨在治疗、修改、逆转或治愈一种严重或危及生命的疾病或状况；以及3)初步临床证据表明，该药物有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。RMAT必须与IND一起提交或作为对现有IND的修正。FDA将在提交后60天内确定产品是否有资格获得RMAT认证。RMAT指定的优势包括快速通道和突破性治疗指定计划的所有好处，包括与FDA的早期互动。这些早期交互可用于讨论潜在的代理或中间端点，以支持加速审批。2019年，FDA在指南中表示，包括转基因细胞在内的对细胞或组织产生持续影响的人类基因疗法可能符合再生疗法的定义。

​

目录表

FDA对伴生诊断和其他组合产品的监管

​

我们可能会寻求开发配套的诊断方法，用于识别我们认为对我们的基因疗法有反应的患者。同样，我们的候选产品可能需要递送设备。如果生物制品打算与诸如药物输送装置或体外诊断装置等医疗装置一起使用，则该生物制品可被管制为组合产品。对于组合产品，当生物成分和装置成分一起使用时，必须是安全有效的，产品标签必须反映它们的组合使用。在某些情况下，医疗器械组件可能需要单独的上市前提交。此外，临床试验赞助商在他们的研究中使用研究设备必须遵守FDA的研究设备豁免规定。一旦获得批准或批准，设备组件赞助商(或组合产品赞助商，如果这两个组件都在一个申请范围内)必须遵守FDA的上市后设备要求，包括设施注册、设备清单、设备标签、唯一设备识别符、质量体系法规、医疗设备报告以及更正和移除报告要求。

​

如果生物制品的安全性或有效性取决于诊断结果，FDA可能会要求体外配套诊断设备和生物制品同时获得批准，并贴上描述这两种产品共同使用的标签。配套诊断设备所需的上市前提交的类型将取决于FDA的设备分类。对于被归类为III类的高风险设备，需要申请上市前批准(“PMA”)；对于被归类为II类的中等风险设备，需要510(K)上市前通知；对于先前未被FDA归类为低或中等风险的新型设备，可以使用从头开始申请。除非在一些有限的情况下，FDA一般不会批准依赖于使用配套诊断设备的生物，如果该设备没有同时获得FDA的批准或批准。

审批后要求

根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与制造、记录保存和报告相关的要求，包括不良经验报告、偏差报告、短缺报告和定期报告、产品抽样和分发、广告、营销、促销、某些电子记录和签名，以及作为批准条件施加的批准后义务，如第4阶段临床试验、REMS和监测，以评估商业化后的安全性和有效性。

在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。此外，在满足某些标准的前提下，仍有对已批准产品的年度计划使用费要求，但不包括孤儿产品。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在最初的营销过程中遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤销产品批准、要求修改标签或要求产品召回，以及其他行动。

对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准或通知才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP和规范的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制上花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

FDA还对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。一家公司只能提出与FDA批准的产品相关的声明。医生根据其独立的专业医学判断，可以为未批准的适应症开出合法可用的产品，这些适应症在产品标签中没有描述，并且与FDA测试和批准的不同。然而，生物制药公司被要求仅针对经批准的适应症并根据经批准的标签的规定来宣传其产品。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大责任，包括但不限于根据FDCA和虚假索赔法案进行的刑事和民事处罚、被排除在联邦医疗保健计划之外、公司诚信协议下的强制性合规计划、暂停和禁止政府采购和非采购计划，以及拒绝根据现有政府合同下达订单。

目录表

此外，处方药生物药品样品的分发受《处方药营销法》(“PDMA”)的约束，该法案规定了联邦一级的样品分发。PDMA和州法律都限制了处方药生物制药产品的分销。与样本有关的某些报告也被要求，法律和法规规定了确保分发过程中的问责制的要求。通过药房提供的免费试用或入门处方也受医疗补助药品回扣计划的规定以及反回扣和虚假报销法律规定的潜在责任的约束。

此外，颁布的《药品质量和安全法》(DQSA)对生物制药产品的赞助商施加了与产品跟踪和追踪有关的义务。在这项立法的要求中，赞助商被要求向产品所有权转让的个人和实体提供有关产品的某些信息，被要求在产品上贴上产品标识，并被要求保留有关产品的某些记录。赞助商向随后的产品所有者传递信息也必须以电子方式进行。赞助商还必须核实购买赞助商产品的人是否获得了适当的许可。此外，根据这项立法，制造商有产品调查、检疫、处置和通知责任，涉及假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品，这些产品会导致严重的健康后果或对人类造成死亡，以及作为欺诈交易对象的产品，或者以其他方式不适合分销，从而合理地可能导致严重的健康后果或死亡的产品。通过这项立法，还对生物制药产品供应链中的其他公司，如分销商和分销商，以及某些赞助商、被许可人和附属公司，施加了类似的要求。

后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或在批准之前或之后未能遵守监管要求，可能会导致重大的监管行动。此类行动可能包括拒绝批准待决申请、暂停或撤销许可证或批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、网络信件、修改宣传材料或标签、提供纠正信息、施加上市后要求，包括需要额外检测、实施分销或根据可再生能源管理制度实施其他限制、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、FDA禁令、禁令、罚款、同意法令、公司诚信协议、暂停和禁止政府采购和非采购计划，以及拒绝现有政府合同项下的订单。排除参加联邦和州医疗保健计划、恢复原状、退还或民事或刑事处罚，包括罚款和监禁，以及不良宣传，以及其他不利后果。

对生物制品的额外控制

为了帮助降低引入外来制剂的增加风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求的情况下准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。

在BLA获得批准后，作为批准的条件，该产品也可能受到正式批次发布的影响。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示制造商对该批次进行的所有测试结果的发布协议。FDA还可能对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后再放行批次供制造商分销。

此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。

目录表

专利期恢复

​

如果获得批准，生物制品也可能有资格获得美国专利期的恢复。如果获得批准，专利期限恢复将之前未延长的单一未到期专利的专利寿命延长最多五年。延期产品的专利总寿命自产品批准之日起不得超过14年。根据先前的限制，延长期限的计算方法是从IND生效日期到首次提交营销申请的时间的一半，以及从提交营销申请到批准的所有时间。这一期限也可以缩短申请人没有尽职调查的任何时间。

反回扣条款和其他欺诈和滥用规定

​

联邦反回扣法规是一项刑事法规，除其他事项外，禁止明知和故意直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬，以诱使或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗计划可报销的任何医疗项目或服务的回报。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于生物制药行业成员与处方者、购买者和处方经理之间的安排。受益人诱导民事货币惩罚法对生物制药业和联邦医疗保健计划受益人之间的互动施加了类似的限制。《反回扣条例》有某些法定例外和监管避风港，以保护一些常见活动免受起诉。例外和避风港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱导或奖励处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。

​

几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导或奖励联邦医疗保健计划业务的推荐，包括购买联邦医疗保健计划支付的产品，则违反了该法规。经修订的2010年《患者保护和平价医疗法案》(“ACA”)将《反回扣法规》中的意图要求修改为更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。此外，ACA还规定，违反联邦反回扣法规的行为是政府或举报人声称因这种违规行为而产生的对物品或服务的付款索赔本身就构成了联邦民事虚假索赔法案的虚假或欺诈性索赔的理由。卫生及公众服务部最近颁布了一项有关安全港的规例，分两个阶段生效。首先，该规定将以下有限类别的薪酬排除在“薪酬”定义之外：(A)药房福利经理(“PBM”)对联邦医疗保险D部分或医疗补助管理保健组织计划下的计划发起人的回扣或其他降价，反映在销售点降价和(B)PBM服务费。其次，该规定明确规定，根据联邦医疗保险D部分向计划发起人提供的回扣，无论是直接向联邦医疗保险D部分下的计划发起人提供回扣，还是通过药房福利经理间接回扣，都不会受到反回扣折扣安全港的保护。最近的立法将这一部分规则的实施推迟到2026年1月1日, 进一步提出的立法将永久禁止从2026年开始实施这项规则。

​

目录表

联邦民事虚假索赔法案禁止任何人故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，故意制作、使用或导致制作或使用与向联邦政府的虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述，或逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。《民事虚假索赔法》被用来主张基于回扣和其他不正当转介、不正确报告政府定价指标(如最佳价格或平均制造商价格)、在详细说明服务提供商时不当使用联邦医疗保险提供商或供应商编号、在产品标签上不当宣传未经FDA明确批准的标签外用途以及关于产品、合同要求和提供的服务的失实陈述的指控。此外，私人付款人一直在提起后续诉讼，指控欺诈性失实陈述，尽管在这些案件中确定责任和损害赔偿比根据FCA更困难。根据《民事虚假申报法》，欺诈意图不是确定责任的必要条件。相反，故意忽视所提供信息的真实或虚假，或鲁莽地无视该信息的真实或虚假的行为，可能是虚假的。《民事虚假申报法》诉讼可以由政府提起，也可以由私人代表政府提起，称为“Qui-tam”诉讼。如果政府决定干预Qui Tam诉讼并在诉讼中获胜，个人将分享任何损害赔偿、罚款或和解基金的收益。如果政府拒绝干预, 个人可以单独追查此案。民事FCA规定，对每一项虚假索赔，如发票或药房索赔，规定三倍的损害赔偿和民事处罚，总计可达数千万甚至数亿美元。出于这些原因，自2004年以来，《虚假索赔法》针对生物制药公司的诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几起涉及某些销售行为和推广标签外用途的重大民事和刑事和解，和解金额高达30亿美元。民事虚假索赔法案可能进一步对已知的Medicare或Medicaid多付款项施加责任，例如，因低估返点金额而导致的多付款项，但在发现多付款项后60天内未退还，即使多付款项不是由虚假或欺诈性行为造成的。此外，违反FCA的定罪或民事判决可能导致被排除在联邦医疗保健计划之外，暂停和禁止参加政府采购和非采购计划，并拒绝根据现有政府合同下达订单。大多数州也有类似于联邦反回扣法和虚假申报法的法规或法规，适用于根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

​

政府可根据《刑事虚假申报法》进一步起诉构成虚假申索的行为。刑事虚假索赔法禁止在明知此类索赔是虚假、虚构或欺诈性的情况下向政府提出或提出索赔，而且与民事虚假索赔法不同，它要求提供提交虚假索赔的意图证据。

​

民事罚款法规是另一个可能的法规，根据该法规，生物制药公司可能会受到强制执行。除其他事项外，民事罚款法规对任何被确定故意向或导致向联邦医疗保健计划提出索赔的人处以罚款，而该人知道或应该知道该索赔是为了一项没有如所声称的那样提供的项目或服务，或者是虚假或欺诈性的。

​

通过Medicaid或Medicare支付或报销处方药需要赞助商向Medicare和Medicaid服务中心(CMS)提交经证明的价格信息。医疗补助药品回扣法规要求赞助商计算和报告价格点，这些价格点用于确定各州和联邦政府之间分摊的医疗补助制造商回扣付款，以及某些疗法的医疗补助支付率。对于根据联邦医疗保险B部分支付的治疗药物，赞助商还必须计算并报告他们的平均销售价格，该价格用于确定联邦医疗保险B部分的支付率。此外，医疗补助覆盖的治疗药物将受到额外的通胀惩罚，这可能会大幅增加回扣支付。对于某些产品，包括根据BLA批准的产品(包括生物仿制药)，退伍军人医疗法案(VHCA)要求赞助商计算并向退伍军人事务部(VA)报告一个不同的价格，称为非联邦平均制造商价格，用于确定可向某些联邦机构收取的最高价格，称为联邦最高价格(FCP)。与医疗补助退税金额一样，FCP也包括通胀处罚。国防部的一项规定要求赞助商在由TRICARE计划支付时，对零售药店分发的治疗药物提供这种折扣。所有这些价格报告要求都会产生向政府提交虚假信息的风险，可能会导致FCA承担责任，并被排除在其中某些项目之外。

​

目录表

VHCA还要求参与医疗补助计划的承保疗法的赞助商与退伍军人管理局签订联邦供应时间表合同，通过这些合同，他们的承保疗法必须出售给FCP的某些联邦机构。这需要遵守适用的联邦采购法律和法规，包括提交商业销售和定价信息，并使公司受到合同补救以及行政、民事和刑事制裁。此外，VHCA要求参与医疗补助的赞助商同意根据赞助商报告的医疗补助定价信息，向340B计划下的某些公共卫生服务受资助者和其他安全网医院和诊所提供不同的强制性折扣。340B计划拥有自己的监管权力，可以对违规行为实施制裁，裁决采购实体对赞助商提出的多收费用索赔，并对多收费用的情况实施民事罚款。

​

1996年的联邦《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)也制定了联邦刑法，其中禁止明知和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，无论付款人是公共还是私人的，在提供或支付医疗福利时，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划，自愿阻碍对医疗保健罪行的刑事调查，以及明知和故意伪造、隐瞒、隐瞒或控制医疗福利计划或以任何诡计或手段掩盖与医疗保健事宜有关的医疗福利、物品或服务的交付或支付有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述。此外，ACA修改了HIPAA下某些刑法的意图要求，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图，即可实施违规。

​

此外，作为ACA的一部分，联邦政府颁布了《医生支付阳光法案》。根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以获得付款的药物、生物制品和设备的制造商必须每年向CMS报告支付给承保接受者或应承保接受者的要求进行的某些付款和其他价值转移，这些接受者是在美国和美国教学医院获得执照的医生(根据社会保障法的定义)、医生助理、护士执业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册助产士，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。向教学医院的主要研究人员和研究机构支付的临床试验费用也包括在本法范围内。所报告的信息由CMS公开提供。未能提交所需信息可能会导致民事罚款。如果这项联邦法律没有先发制人，目前有几个州还要求报告营销和促销费用，以及向医疗保健专业人员和组织支付的礼物和付款。州立法还可以禁止赠送和各种其他与营销有关的活动，或要求公开张贴信息。某些州还要求公司实施合规计划。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(“HITECH法案”)修订的HIPAA及其各自的实施条例对涵盖的实体提出了与受保护健康信息的隐私、安全和传输有关的某些要求。除其他事项外，HITECH法案及其实施条例规定，HIPAA的安全标准和某些隐私标准直接适用于“商业伙伴”，即指代表覆盖实体为HIPAA所监管的职能或活动创建、接收、维护或传输受保护的健康信息的个人或组织。HITECH法案还加强了可能对覆盖实体、商业伙伴和个人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，其他联邦和州法律，如《加州消费者隐私法》，可能会在某些情况下管理健康和其他信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，从而使合规工作复杂化。

目录表

许多州还通过了类似于上述每一项联邦法律的法律，这些法律的范围可能更广，适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的项目或服务。某些州的法律也对赞助商使用处方者可识别的数据进行了监管。某些州还要求实施商业合规计划，并遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的适用合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付或提供其他有价值的物品；对营销做法施加限制；或要求赞助商跟踪并向医生和其他医疗保健提供者报告与付款、礼物和其他有价值物品有关的信息。最近，各州已经颁布或正在考虑立法，旨在使药品价格更加透明，并阻止对生物制药公司提出报告要求的大幅涨价。这些法律可能会对我们未来的销售、营销和其他促销活动施加行政和合规负担，从而影响我们的销售、营销和其他促销活动。这类法律通常还会对每一起举报违规行为施加巨额民事罚款，这些罚款很快就会累积到数百万美元。

​

如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或法规或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到惩罚或其他执法行动，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、交还、监禁、禁止参与政府医疗保健计划、企业诚信协议、暂停和禁止政府采购和非采购计划、拒绝现有政府合同下的订单、声誉损害、利润减少和未来收益，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务产生不利影响。

​

美国《反海外腐败法》

​

我们所受的美国《反海外腐败法》禁止公司和个人从事某些活动以获取或保留业务或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。

​

承保范围、定价和报销

​

控制医疗费用已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。第三方付款人和独立的非营利性医疗研究机构，如临床和经济审查研究所，也越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，并审查医疗产品和服务的医疗必要性、预算影响和成本效益，以及它们的安全性和有效性。如果这些第三方付款人不认为产品与其他可用疗法和/或护理标准相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的福利覆盖，或者，如果他们这样认为，可能需要包括事先授权和分步实施在内的措施，可能会谈判或要求制造商回扣，和/或支付水平可能不足以让公司销售其产品以盈利。美国联邦、州政府和外国政府对实施成本控制计划以限制政府支付的医疗成本的增长表现出了极大的兴趣，这些计划包括价格控制、对覆盖范围和报销的限制以及用仿制药替代品牌处方药的要求。在这方面，例如，2020年11月27日，CMS发布了一项临时最终规则，实施最惠国支付模式，根据该模式，某些联邦医疗保险B部分药物和生物制品的报销将基于反映经济合作与发展组织(OECD)任何非美国成员国的最低人均国内生产总值(GDP)调整(“GDP调整”)价格，其人均GDP至少为美国人均GDP的60%。虽然这条规则现在已经被废除了, 政府对某些医疗保险药品定价的谈判仍然是最近拟议立法的焦点。2011年的《预算控制法案》(Budget Control Act)等法案为国会削减开支制定了措施。赤字削减联合特别委员会未能达到所需的赤字削减目标，引发了立法自动削减到几个政府计划。这包括每一财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%。虽然总裁·拜登之前签署了到2021年底取消减排的立法，但最近的立法将重新启动减排，此后将一直有效到2031年，除非国会采取额外行动。采取额外的医疗改革控制和措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制药品支付。

​

目录表

因此，如果政府和第三方付款人选择提供低覆盖和低报销，任何获得监管批准用于商业销售的产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理性医疗的日益重视已经增加，并将继续增加药品定价的压力。关于是否承保我们的任何产品、承保范围和报销金额的决定都是以计划为基础的。此外，美国没有统一的承保和报销政策，不同支付者的承保和报销可能有很大差异。承保政策、第三方报销费率和药品定价规定可能随时发生变化。特别是，ACA包含可能降低药品盈利能力的条款，例如，增加销售给Medicaid计划的药品的回扣，将Medicaid回扣扩大到Medicaid管理的医疗保健计划，对某些Medicare Part D受益人强制折扣，以及根据制药公司对联邦医疗保健计划的销售份额收取年费。目前和拟议的其他多项立法和监管努力需要并可能在未来要求支付更多的制造商回扣，并实施降低药品价格的机制。即使获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

​

欧盟的监管

​

欧盟对医药产品及其制造商的产品开发、监管审批程序和安全监测基本上与美国的做法相同。因此，上述讨论的许多问题也同样适用于欧洲联盟。此外，药品受到欧盟各成员国广泛的价格和报销规定的约束。于2022年1月31日修订的《临床试验条例EU 536/2014》(以下简称《CTR》)取代了现行的《临床试验指令2001/20/EC》(简称《CTD》)。 欧盟临床试验批准制度，通过成员国的国家立法实施(就CTD而言)。CTR直接适用于所有会员国，不需要国家执行。虽然对于仅在一个国家进行的试验，必须获得欧盟成员国的主管国家当局的批准，在该国家进行临床试验才能在欧盟境内进行跨境试验，但可以通过单一的统一电子提交，并对在多个成员国进行的临床试验进行单一的评估程序。此外，只有在主管伦理委员会对临床试验申请(“CTA”)发表了积极的意见后，才能开始临床试验，该意见必须由研究用药品档案提供支持，该档案带有CTD和成员国相应的国家法律规定的支持信息，并在适用的指导文件中进一步详细说明。就由转基因生物(“转基因生物”)组成或含有转基因生物(“转基因生物”)的先进治疗研究医疗产品(“ATIMP”)而言，与uniqure的产品一样，转基因生物使用和释放的环境和生物安全方面的额外批准需要转基因组织主管当局额外批准，成员国以不同的方式执行转基因生物指令；要么遵循关于“受控使用”的指令(指令2009/41/EC)，要么遵循关于“故意释放”的指令(指令2001/18/EC)。这导致在一些欧盟成员国，转基因申请必须在提交临床试验申请(CTA)之前获得批准，在一些国家在CTA批准之后，在一些平行的情况下。

​

临床试验的发起人或其法定代表人必须位于欧洲经济区(“EEA”)。欧洲监管机构和伦理委员会还要求在研究期间提交不良事件报告和最终研究报告的副本。根据CTR，成员国可以免除对非欧盟居民保荐人的法律代表的要求，前提是有驻欧洲经济区的联络人。

​

根据《临床试验信息系统》，引入一个名为临床试验信息系统的新数据库，要求赞助商上传所有数据，包括初步临床试验申请数据和文件，并将其提交给临床试验信息系统，这些数据是公开的，几乎没有例外。这意味着在整个开发过程中数据透明，赞助商在提交时负有保护患者机密性的责任。

​

目录表

上市审批

​

欧盟监管制度下的销售批准可以通过集中或分散的程序获得。集中化的程序导致授予对所有欧盟成员国--目前为28个--有效的单一营销授权。根据经修订的(EC)第726/2004号条例，通过特定生物技术过程开发的药物和经修订的(EC)第1394/2007号条例所界定的高级治疗药物产品必须实行集中程序。含有一种新的活性物质的人用药物，其治疗适应症是治疗特定疾病，包括但不限于获得性免疫缺陷综合征、神经退行性疾病、自身免疫疾病和其他免疫功能障碍，以及根据修订的(EC)第141/2000号条例指定为孤儿药物的药物，也属于集中程序的强制性范围。由于我们专注于基因疗法，属于高级治疗药物(ATMP)和孤儿适应症的类别，我们的产品和候选产品将需要经过集中程序。

​

在MAA中，申请人必须适当和充分地证明药物的质量、安全性和有效性。已经发布了EMA将考虑的与开发和评估ATMP有关的因素的指导意见，其中除其他外，包括确定ATMP的特征所需的临床前研究；应在MAA中提交的制造和控制信息；以及监测患者和评估ATMP的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。虽然这些指南不具有法律约束力，但我们相信，为了获得和保持对我们任何候选产品的批准，我们的遵守实际上是必要的。根据中央程序对重大影响评估进行评估的最长时限为收到有效申请后210天，但申请人在此期间处理环境影响评估问题的时间不变。

​

可以通过对一种可能满足未得到满足的需求的药物给予有条件的授权来加快市场准入，只要该产品的利益-风险平衡是积极的，就可以给予这种授权。如果申请人能够提供全面的数据，并且该医药产品立即上市对公众健康的好处超过了由于需要进一步数据而带来的风险，则利益-风险平衡可能是积极的。此类授权的有效期为一年，可每年续签。持有者将被要求完成具体的义务(正在进行的或新的研究，在某些情况下还包括额外的活动)，以期提供全面的数据，确认收益-风险平衡是积极的。一旦获得了产品的全面数据，营销授权就可以转换为标准的营销授权(不受特定义务的约束)。最初，有效期为5年，但可以续签，有效期不限。有条件授权的申请者可以通过科学建议或礼仪协助与环境管理协会进行早期对话，并在提交销售授权申请之前很久就讨论他们的发展计划。可以包括其他利益攸关方(例如，卫生技术评估机构)。

​

此外，优先药物(Prime)计划旨在支持针对未得到满足的医疗需求的药物的开发，这些药物可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势，或使没有基于早期临床数据的治疗选择的患者受益。这一自愿计划的基础是加强与有希望的药物开发商的互动和早期对话，以优化开发计划并加快评估，以便这些药物可以更早地到达患者手中。早期对话和科学建议还确保患者只参与旨在提供应用所需数据的试验，充分利用有限的资源。

​

目录表

欧盟还规定了一套监管数据和市场排他性制度。根据经修订的(EC)第726/2004号条例第14(11)条和经修订的2001/83/EC指令第10条，在获得上市许可后，根据完全独立的数据包批准的新化学实体将受益于八年的数据独占和额外两年的市场独家。数据排他性防止欧盟的监管当局在产品首次投放到欧洲经济区市场的八年期间内参考创新者的数据来评估通用(缩写)应用。在额外的两年市场专营期内，可以提交仿制药上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场专营权到期之前，任何仿制药都不能上市。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年，这些新的治疗适应症在授权之前的科学评估中被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，创新者可以获得数据排他期，但另一家公司也可以销售该药物的另一种版本，前提是该公司获得了基于MAA的营销授权，该MAA具有药物试验、临床前试验和临床试验的完整独立数据包。EMA还为生物仿制药和特定类别的生物制品发布了全面可比性练习指南。

​

根据经修订的(EC)第141/2000号条例第3条(《孤儿药物条例》(ODR))，如果一种产品旨在诊断、预防或治疗在提出申请时影响到欧洲共同体(EC)每10,000人中不超过5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，则该产品可受益于孤儿药物状态。这种地位的主要好处是，一旦获得批准，就有10年的市场排他性，防止具有类似适应症的类似药物随后获得批准，尽管在某些情况下，这一期限可缩短至6年，包括如果产品的利润足够高，不足以成为维持市场排他性的理由。

​

根据修订后的(EC)第1901/2006号条例，附加规则适用于儿科用药品。潜在的奖励措施包括将根据(EC)第469/2009号条例颁发的任何补充保护证书延长六个月，但在根据网上解决将相关产品指定为孤儿药品的情况下则不包括在内。相反，根据修订后的(EC)第141/2000号条例，被指定为孤儿药品的药品可享受延长10年的市场专营期至12年，但须遵守适用于孤儿药品的条件。

​

制造和推广

​

根据欧盟委员会指令2003/94/EC(已被纳入成员国的国家法律)，研究用药品和经批准的药品的生产必须获得单独的制造商许可证，并且必须严格遵守cGMP要求，该要求规定了药品制造、加工和包装所使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。制造商必须至少有一名合格的人员长期和持续地为他们所用。合格人员最终负责证明投放市场的每一批成品都是按照cGMP和上市授权或研究药品档案中规定的规格生产的。通过对设施进行强制性登记和对这些设施进行检查来执行cGMP要求。不遵守这些要求可能会中断供应并导致延误、意外成本和收入损失，并使申请人面临潜在的法律或监管行动，包括但不限于警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或可能的民事和刑事处罚。

​

广告

​

在欧盟，处方药的推广受到严格的监管和控制，包括禁止直接面向消费者的广告。所有药品广告必须与产品批准的产品特性摘要一致，真实、准确、平衡，不得误导。禁止在药品审批前或药品标签外做广告。一些司法管辖区要求处方药的所有宣传材料必须事先经过内部或监管部门的审查和批准。

​

目录表

其他监管要求

​

医药产品的上市授权持有人因其作为上市授权持有人(“MAH”)的身份，在法律上有义务履行几项义务。MAH可以将相关任务的执行委托给第三方，例如分销商或营销合作者，只要这种授权有适当的文件记录，并且MAH保持法律责任和责任。

​

MAH的义务包括：

​

​

我们可能会以自己的名义持有未来为我们的候选产品授予的任何营销授权，或者指定一家附属公司或合作伙伴代表我们持有营销授权。任何MAH未能遵守这些义务都可能导致针对MAH的监管行动，并最终威胁到我们将产品商业化的能力。

​

报销

​

在欧洲联盟，私营和公共健康保险公司的定价和补偿机制在很大程度上因国家而异，甚至在国家内部也不尽相同。在公共系统方面，标准药品的报销由立法机构或国家主管部门制定的指导方针决定。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。其他成员国允许公司确定其药品的价格，但监测和控制公司的利润，并可能限制或限制报销，并可包括对政府的追溯回扣。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒，一些欧盟国家要求完成将特定候选产品的成本效益与现有疗法进行比较的研究，以获得补偿或定价批准。特殊的定价和报销规则可能适用于孤儿药品。

​

与任何药物一样，将孤儿药物纳入报销制度往往侧重于患者和医疗保健系统的医疗有用性、需求、质量和经济利益。接受任何医疗产品的报销可能会伴随着成本、用途以及通常的数量限制，这些限制同样可能因国家而异。此外，可能适用基于成果的报销规则或协议。最近，一个程序已经正式确定，允许赞助商接受来自EMA和相关的国家卫生技术评估(HTA)机构的关于旨在支持上市批准的关键临床研究的平行建议。第四纪的dezparvovec也遵循了这一过程。

​

目录表

《孤儿药品管理条例》

​

我们已被授予治疗血友病B的etranacogene dezparvovec和治疗亨廷顿氏病的AMT-130的孤儿药物独家经营权，但须遵守适用于欧盟孤儿药物独家经营权的条件。经修订的(EC)第141/2000号条例规定，如果一种药物的赞助商能够证明：

​

​

(EC)第847/2000号条例对执行将一种药物指定为孤儿药物的标准作出了进一步规定。在提交上市许可申请之前，必须在药物开发的任何阶段提交将药物指定为孤儿药物的申请。

​

如果根据经修订的(EC)第726/2004号条例就一种孤儿药物批准了欧盟范围内的社区销售授权，则在10年内，欧洲联盟和成员国将不接受另一项针对类似药物的销售授权申请，或批准销售授权或接受延长相同治疗适应症的现有销售授权的申请。

​

但是，如果在第五年结束时确定有关药物不再符合指定孤儿药物的标准，换言之，根据现有证据证明该产品利润足够，不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。尽管有上述规定，在下列情况下，对于相同的治疗适应症，可向类似药物授予上市授权：

​

​

条例(EC)第847/2000号规定了类似药物和临床优势的概念的定义，这些概念在委员会随后的指导意见中得到了扩展。欧洲联盟为孤儿药物提供的其他激励措施包括财政激励措施，如减少费用或免除费用以及方案援助。孤儿药物指定不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

​

目录表

人力资本资源

​

截至2021年12月31日，我们共有463名员工，其中250人在荷兰，206人在美国，7人在其他欧洲国家。截至2021年12月31日，我们有142名员工拥有医学博士或博士学位，或外国同等学历。2017年，我们在荷兰成立了工会。我们的员工不受集体谈判协议或其他劳工组织的约束。我们相信，我们与我们所有的员工以及荷兰的劳资委员会都保持着良好的关系。

​

我们的价值观是：

​

我们文化的发展是我们年度企业目标的一部分。我们投资于大量的学习机会，专注于个人、管理和团队发展以及其他倡议，以支持我们的员工和建设我们的文化。2021年，我们启动了活动，以协调我们在环境、社会和治理(ESG)框架内正在进行的各种活动和倡议。

​

企业信息

​

UnQure B.V.(“本公司”)于2012年1月9日根据荷兰法律成立为一家私人有限责任公司(Besloten Vennootschap Met Beperkte Aansprakelijkheid)。我们是基因治疗领域的领先者，寻求为患有罕见和其他破坏性疾病的患者提供具有潜在疗效的单一治疗。我们的业务成立于1998年，最初是通过我们的前身公司阿姆斯特丹分子治疗控股公司(AMT)运营的。2012年，AMT进行了公司重组，据此，uniQure B.V.收购了AMT的全部业务和资产，并完成了与AMT股东的换股交易。自2014年2月10日起，结合首次公开募股，我们转变为上市有限责任公司(Naamloze Vennootschap)，并将其法定名称从uniQure B.V.改为uniQure N.V.。

​

我们在荷兰商会(Kamer Van Koophandel)的贸易登记簿上注册，编号为54385229。我们的总部位于荷兰阿姆斯特丹，其注册办事处位于荷兰阿姆斯特丹1105 BP的Paasheuvelweg 25，其电话号码是+31 20 240 6000。

​

从我们的首次公开募股到2018年12月31日，我们是一家新兴的成长型公司，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act所定义的那样。在2018财年第二季度的最后一个工作日，我们的非关联股东持有的普通股全球总市值超过7.00亿美元。因此，截至2018年12月31日，我们被认为是大型加速申请者，因此失去了作为新兴成长型公司的地位。

​

我们的网站地址是www.Unique re.com。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向美国证券交易委员会提供这些材料后，我们将在合理可行的范围内尽快通过我们的互联网网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告和Form 8-K当前报告以及对这些报告的任何修订。通过我们网站的“投资者和新闻编辑室：公司治理”页面，还可以查阅我们董事会的审计、薪酬和提名以及公司治理委员会的章程，以及我们的商业行为和道德准则。我们不会将我们网站上的信息作为本报告的一部分，也不会通过引用将其纳入本报告。

​

目录表

第1A项。风险因素

​

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下有关这些风险的信息，以及本年度报告中其他10-K表格中的其他信息，包括我们的财务报表和相关附注。我们在一个充满活力和快速变化的行业中运营，其中包含许多风险和不确定性。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。其他风险和不确定性，包括我们目前认为不是重大的风险和不确定性，可能会损害我们的业务。如果以下讨论的任何风险实际发生，我们的业务、财务状况、经营业绩或现金流可能会受到重大不利影响。这可能会导致我们证券的价值下降，您可能会损失您的全部或部分投资。

​

与当前Covid大流行相关的风险

我们的业务、运营、人力资源和供应链已经并可能继续受到持续的Covid大流行的实质性和不利影响。

2020年3月11日，世卫组织宣布持续爆发的Covid疫情为大流行。Covid流行病正在影响美国和全球经济，并且已经并可能继续影响我们的业务和我们所依赖的第三方的业务。Covid大流行已经并可能继续对我们的原材料供应、我们基于AAV的基因疗法的商业规模制造能力、我们候选产品的开发、员工生产率以及当前和未来临床试验的进行造成干扰。此外，Covid大流行已经并可能继续影响FDA、EMA和其他卫生当局的运作，这可能会导致审查和批准的延迟，包括对我们的候选产品的审查和批准。

正如我们对AMT-130的I/II期临床研究中两名患者的程序被推迟所证明的那样，不断演变的Covid大流行已经影响了我们临床试验的登记和程序的速度，并在安排后续访问和管理我们临床试验的其他方面带来了挑战。我们未来可能会受到类似延误的影响，因为患者可能会避免或无法前往医疗机构和医生办公室，除非由于健康紧急情况，而临床试验人员可能由于限制或疾病而不再能够到达诊所。这些设施和办公室一直需要，也可能继续需要将有限的资源集中在非临床试验事项上，包括治疗Covid患者，从而减少了临床试验服务的全部或部分可用性。此外，与Covid大流行相关的员工中断和远程工作环境，以及旨在缓解病毒传播的联邦、州和地方公共卫生措施，已经并可能继续对我们工作和开发候选产品以及我们的制造能力的效率和速度产生负面影响。此外，虽然Covid大流行带来的潜在经济影响和持续时间很难评估或预测，但Covid大流行对全球金融市场的影响可能会降低我们获得资本的能力，这可能会对我们的长期流动资金产生负面影响。Covid大流行的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、融资或临床试验活动或对医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些负面影响可能会对我们的流动性、资本资源和运营产生实质性影响。, 商业和我们所依赖的第三方的商业。

全球供应链已经中断，导致短缺，这可能会进一步影响我们的临床试验。这种对我们员工、分销商和供应商的破坏在历史上已经并可能继续影响我们未来的经营业绩。此外，在需要政府当局对设施进行检查的情况下，对我们的营销申请或补充剂的审查可能会进一步推迟，因为监管机构，如FDA，在大流行期间对设施的检查非常有限。

我们还可能受到联邦、州和地方各级与大流行有关的进一步法律、法规、指导方针、行政命令和其他要求的约束，我们可能被要求或选择承担这些要求。我们采用的任何此类要求或准则都可能对我们的业务运营产生实质性影响。

目录表

与我们的候选产品开发相关的风险

我们的候选产品都没有获得商业销售的批准，它们可能永远不会获得监管部门的批准，也可能永远不会在商业上可行。我们从未从产品销售中获得任何可观的收入，也可能永远不会盈利。

我们所有的候选产品都在研究或开发中。我们没有从为第三方销售或制造产品中获得任何收入，预计最早也不会在2022年前产生任何此类收入。我们的候选产品包括AMT-130和我们的任何其他潜在候选产品，在投入商业使用之前，将需要广泛的临床前和/或临床测试、制造开发和监管批准。我们的研发努力可能不会成功。即使我们的临床开发工作获得了积极的数据，我们的候选产品也可能无法获得监管部门的批准，也可能无法以允许我们盈利运营的价格成功推出和销售。

我们已经并可能在未来遇到临床试验进展的延迟和障碍，或者无法证明我们候选产品的安全性和有效性。

临床和非临床开发是昂贵的、耗时的，而且结果不确定。我们的候选产品处于临床或临床前开发的不同阶段，这些计划中的每一个都有明显的失败或延迟风险。例如，在一名患者被初步诊断为肝细胞癌后，我们经历了一次非实质性但意想不到的延迟，当时我们的etranacogene dezparvovec临床试验从2020年12月到2021年4月被FDA搁置。我们不能保证任何临床前试验或临床试验将按计划完成或如期完成，如果有的话。一个或多个临床前试验或临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发以及候选产品审批的事件包括但不限于：

目录表

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。这样的试验和监管审查和批准需要多年时间。我们无法预测我们的任何临床试验何时或是否会证明候选产品对人体有效或安全。

如果我们的临床试验结果不是决定性的，或者没有达到批准所需的统计意义级别，或者如果我们的候选产品存在安全问题或不良事件，我们可以：

由于我们正在开发的基因疗法的性质，监管机构可能还会要求我们证明长期的基因表达、临床疗效和安全性，这可能需要额外的或更长时间的临床试验，而且可能无法按照监管机构的标准进行证明。

我们招募患者进行试验的能力通常依赖于第三方，如临床试验地点。临床试验地点可能没有建立足够的基础设施来处理基因治疗产品，或者可能难以找到符合条件的患者登记参加试验。

目录表

此外，我们或我们可能拥有的任何合作伙伴可能无法按照FDA、EMA或美国和欧盟以外的类似监管机构的要求找到并招募足够的合格患者参与这些试验。这可能导致我们无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验，或者可能导致我们完全放弃一项或多项临床试验。由于我们的计划专注于治疗患有罕见或孤儿或超孤儿疾病的患者，考虑到涉及的患者人数较少，以及某些适应症中治疗资格所需的特定年龄范围，我们招募符合条件的患者参加这些试验的能力可能有限或比我们预期的要慢。此外，我们的潜在竞争对手，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构，可能会寻求开发竞争疗法，这将进一步限制可用于我们研究的小患者池。此外，如果有其他可用或可能可用的治疗方案，患者可能不愿参加基因治疗试验，这可能是因为各种原因，包括对新疗法(如基因疗法)的安全性或有效性的不确定性，以及由于治疗后和治疗后形成抗体而使用基因疗法治疗可能会阻止未来的基因疗法治疗。

任何不能成功启动或完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或削弱我们获得市场批准、从产品销售中创造收入或获得监管和商业化里程碑和特许权使用费的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，包括使用的矢量或制造工艺的更改，我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。任何此类制造或配方更改也可能对候选产品的性能产生不利影响。临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。

我们在早期临床试验中的进展可能不代表后期临床试验的长期疗效，我们在一种候选产品的试验中的进展可能不代表其他候选产品的试验进展。

先前研究的研究设计和结果不一定能预测我们未来的临床研究设计或结果，在对完整的研究数据进行全面分析后，可能不会确认初始、顶线或中期结果。我们的候选产品可能无法在临床开发的后期阶段显示出所需的安全性和有效性，尽管我们已经成功地通过了初步临床研究。候选产品的变化也可能影响他们在后续研究中的表现。

制药和生物技术行业的一些公司在后期临床试验中遭受了重大挫折，即使在早期临床试验中取得了令人振奋的结果。如果更多的患者在临床试验期间没有获得阳性结果，如果这些结果不可重现，或者如果我们的产品随着时间的推移活性减弱，我们的候选产品可能不会获得FDA或EMA的批准。从临床前和临床活动中获得的数据会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，我们可能会因为许多因素而遇到监管延误或拒绝，包括产品开发期间监管政策的变化。在较大患者群体的后期临床试验中，如果不能通过证明我们产品的安全性和有效性来确认早期试验的有利结果，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

对于我们的候选产品，快速通道产品、突破性疗法、优先审查或FDA的RMAT指定，或EMA对Prime方案的访问，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经获得并可能在未来为我们的候选产品寻求一个或多个快速通道指定、突破性治疗指定、RMAT指定、优质方案访问或优先审查指定。快速通道产品指定旨在促进临床开发和加快对旨在治疗严重或危及生命的疾病的药物的审查，这些药物显示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。突破性疗法被定义为一种药物，其目的是单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，其中初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。RMAT指定旨在加快再生先进疗法的批准。优先审查指定旨在加快FDA对治疗严重疾病的药物的上市申请审查时间表，如果获得批准，将显著提高安全性或有效性。Prime是EMA提供的一项计划，类似于FDA的突破性治疗指定，旨在加强对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。

目录表

对于已被指定为快速通道产品、RMAT或突破性疗法或获准使用Prime方案的药物和生物制品，监管机构和试验赞助商之间的互动和沟通有助于确定临床开发的最有效途径。快速通道产品、RMAT产品或突破性疗法的赞助商也可以滚动提交营销申请，这意味着FDA可以在赞助商向FDA提交完整的申请之前审查营销申请的部分，前提是赞助商在提交营销申请的第一部分时支付使用费，而FDA批准提交剩余部分的时间表。对于获得优先审查指定的产品，FDA的营销申请审查目标被缩短至6个月，而标准审查为10个月。

指定为快速通道产品、突破性治疗、RMAT、Prime或优先审查产品由监管机构酌情决定。因此，即使我们认为我们的某个候选产品符合相关标准，该机构也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据传统监管程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的此类指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保该机构最终批准上市。此外，FDA可能会在以后决定这些产品不再符合快速通道产品、RMAT或突破性疗法的适用条件，或者对于优先审查产品，决定不缩短FDA审查或批准的期限。

我们利用我们的基因治疗技术平台来建立更多候选产品的管道的努力可能不会成功。

我们战略的一个要素是利用我们的基因治疗技术平台来扩大我们的产品线，并通过我们自己或与合作者一起通过临床前和临床开发来进步这些候选药物。尽管我们目前有一系列处于不同开发阶段的计划，但我们可能无法确定或开发安全有效的候选产品。即使我们成功地继续建立我们的流水线，我们确定的潜在候选产品可能不适合临床开发。确定新产品候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。我们或任何合作者可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。如果我们不继续基于我们的技术成功地开发和商业化候选产品，我们可能会在未来时期面临获得产品收入的困难，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生重大不利影响。

我们通过许可证内获得关键技术权利的战略可能不会成功。

我们寻求不时地扩大我们的产品线，部分是通过向内部许可关键技术的权利，包括那些与基因传递、基因和基因盒相关的技术。我们业务的未来增长将在很大程度上取决于我们是否有能力授权或以其他方式获得更多候选产品或技术的权利，特别是通过我们与学术研究机构的合作。但是，我们可能无法以可接受的条款或根本无法从第三方获得任何此类候选产品或技术的许可或权利。这些技术的内部许可和收购是一个竞争领域，更多的老牌公司也在寻求许可或收购我们可能认为有吸引力的候选产品或技术的战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利授权给我们。此外，我们可能无法在我们的重点领域内确定合适的候选产品或技术。如果我们不能成功地获得合适的候选产品或技术的权利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到影响。

负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或者对我们开展业务或为我们的候选产品获得营销批准的能力产生不利影响。

公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。癌症的风险仍然是基因治疗的一个令人担忧的问题，我们不能保证它不会出现在我们计划或未来的任何临床研究中。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后存在延迟不良事件的潜在风险。

目录表

在我们的AMT-060(我们的第一代血友病B基因疗法)或etranacogene dezparvovec的临床试验期间，少数患者经历了严重的不良事件。然而，我们临床试验中的不良事件或其他方进行的不良事件(即使最终不能归因于我们的候选产品)以及由此产生的宣传，可能会导致我们的临床试验延迟、暂停或终止、政府监管增加、公众看法不良、医学界未能接受和开出基因疗法、我们候选产品的测试或批准可能出现监管延误、对获得批准的候选产品提出更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们的某些候选产品可能需要医疗设备进行产品管理和/或诊断，从而导致我们的候选产品被视为组合产品。这可能会导致需要遵守额外的监管要求。如果我们无法满足这些监管要求，我们可能会被推迟或无法获得产品批准。

我们的某些候选产品，如AMT-130，需要医疗设备，如立体定向磁共振成像引导导管，用于产品管理。我们的其他候选产品也可能需要使用配套的诊断设备来确认特定基因或其他生物标记物的存在。这可能会导致我们的候选产品被认为是组合产品，这可能需要遵守FDA的研究设备法规，单独提交医疗设备组件的营销申请，证明我们的候选产品与医疗设备组合使用时是安全有效的，与医疗设备交叉标签，以及遵守FDA的某些设备法规。如果我们不能遵守FDA的设备法规，如果我们不能有效地与适用的医疗设备制造商合作，如果我们或任何合作伙伴无法获得FDA对适用医疗设备所需的任何许可或批准，或者如果我们无法证明我们的候选产品在与适用的医疗设备一起使用时是安全有效的，我们可能会推迟或可能永远无法获得FDA对我们的候选产品的批准，这将对我们的业务造成重大损害。

此外，我们的某些给药方式，例如直接将候选产品送入大脑，可能需要很高的医生能力和技能。如果医生不能有效地将我们的候选产品交付到适用的行动地点，或者如果交付方式太难，我们可能永远无法获得对我们的候选产品的批准，可能会延迟获得批准，或者在获得批准后，医生可能不会采用我们的候选产品，任何这些都可能对我们的业务造成实质性的损害。

与我们的制造相关的风险

我们的制造设施受到重要的政府法规和批准的约束。如果我们不遵守这些规定或维持这些批准，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们位于列克星敦的制造工厂正在接受FDA、欧盟成员国和其他监管机构的持续监管和定期检查，以确保符合当前的cGMP要求。此外，在批准任何候选产品的BLA之前，FDA将检查我们的制造设施和工艺。任何未能遵守并记录我们遵守此类cGMP法规或其他法规要求的行为都可能导致商业销售或临床研究产品供应的重大延迟，可能导致临床研究的终止或搁置，或者可能延迟或阻止提交或批准我们产品的营销申请。

不遵守适用的法规也可能导致FDA、欧盟成员国或其他适用当局采取各种行动，包括征收罚款和其他民事处罚；实施同意法令或禁令；要求我们暂停或暂停我们的一项或多项临床试验；暂停或撤回监管批准；推迟或拒绝批准未决的申请或已批准申请的补充剂；要求我们暂停生产活动或产品销售、进口或出口；要求我们与医生和其他客户就涉及我们产品的实际或潜在的安全性、有效性和其他问题进行沟通；强制或建议产品召回或扣押产品；施加操作限制；以及寻求刑事起诉，以及其他结果。对生产过程的不良控制还可能导致引入外来制剂或其他污染物，或无意中改变候选产品的性能或稳定性，这些变化在最终产品测试中可能无法检测到，并可能对临床研究或患者安全或疗效产生不利影响。此外，如果我们的制造设施不能遵守监管要求，我们可能需要实施昂贵且耗时的补救行动。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成实质性损害。

目录表

此外，如果我们不能生产足够数量的候选产品用于临床研究或最终商业化，我们的开发计划和最终的商业前景将受到损害。如果我们不能按照适用的法规要求生产足够数量的候选产品，我们可能需要与第三方签订合同来这样做，在这种情况下，第三方制造商可能无法获得或以优惠的条款获得。添加新的制造商可能还需要FDA、EMA、欧盟和其他监管机构的批准，而我们可能无法获得这些批准。

基因疗法是复杂的，很难制造。我们可能会遇到产能、生产或技术转让问题，导致我们的开发或商业化时间表延迟，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

我们用于生产我们的产品和候选产品的基于昆虫细胞的制造过程非常复杂，在正常过程中会受到变异或生产困难的影响。我们的任何制造过程中的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产量不足、产品缺陷或制造失败，从而导致患者不良反应、批量故障、库存不足、产品召回和产品责任索赔。此外，我们可能无法扩大我们的部分或全部制造流程，这可能会导致监管审批的延迟或以其他方式对我们生产足够数量产品的能力产生不利影响。

大多数生物制品和药物生产的许多常见因素也可能导致生产中断，包括原材料短缺、原材料故障、生长介质故障、设备故障、设施污染、劳工问题、自然灾害、公用事业服务中断、恐怖活动或不可抗力和非我们控制的天灾(包括Covid大流行的影响)。我们还可能在聘用和留住操作我们的制造流程所需的经验丰富的专业人员方面遇到问题，这可能会导致我们的生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。

我们的制造工艺或设施中的任何问题都可能使我们成为学术研究机构和其他各方吸引力较低的合作者，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发计划，导致我们的临床开发或营销计划延迟，并对我们的业务造成实质性损害。

我们使用病毒、化学品和其他危险材料要求我们遵守监管要求，并使我们面临重大潜在责任。

我们的开发和制造过程涉及使用病毒、化学品、其他(潜在)危险材料和产生废物。因此，我们受制于美国和荷兰的国家、联邦、州和地方法律法规，管理这些材料的使用、制造、分销、储存、搬运、处理和处置。除了确保这些材料的安全处理外，适用的要求还要求加强对其中许多代理人的保障和安保措施，包括控制实体和接触这些材料的人员的访问和筛选，以及建立一个全面的国家登记实体数据库。如果发生事故或未能遵守环境、职业健康和安全以及出口管制法律法规，我们可能需要对由此造成的损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资产和资源，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。

目录表

如果我们不能验证我们的制造工艺或开发新工艺来满足我们的产品供应需求和义务，我们的资源可能会受到不利影响。

我们AAV基因疗法的制造，包括etranacogene dezparvovec，是复杂的，需要大量的专业知识。即使有相关的经验和专业知识，基因治疗产品的制造商在生产中也经常遇到困难，特别是在扩大规模和验证初始生产以及确保产品符合要求的规格方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制，包括产品的稳定性和有效性，质量保证测试，操作员错误，合格人员短缺，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。在过去，我们生产了某些批次的候选产品，用于非临床、临床和工艺验证目的，但尚未满足我们所有预先指定的质量参数。为了满足我们预期的未来生产需求和我们对候选基因治疗产品的监管申报时间表，我们将需要完成对我们的制造工艺的验证，我们可能需要开发和验证新的或更大规模的制造工艺。如果我们无法根据预先指定的质量参数和适用的监管标准持续生产我们的候选基因治疗产品或任何经批准的产品，则可能会对我们验证我们的制造工艺、满足我们的生产需求、提交BLA或其他监管文件、开发我们的其他专有计划、节省我们的现金或根据我们与第三方的协议接受财务付款的能力造成不利影响。

与监管部门批准我们的产品相关的风险

我们无法预测何时或是否会获得将候选产品商业化的营销批准。

我们候选产品的开发和商业化，包括它们的设计、测试、制造、安全性、有效性、纯度、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和美国其他监管机构、欧盟成员国的EMA和其他监管机构以及其他司法管辖区类似监管机构的全面监管。如果某一候选产品未能在特定司法管辖区获得营销批准，我们将无法在该司法管辖区将该候选产品商业化。

我们的产品在美国、欧盟和其他国家的候选产品获得市场批准的过程非常昂贵，如果获得批准，可能需要数年时间。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。监管机构也可能在完成对我们或我们的合作伙伴提交的任何营销申请的审查方面受到延误。例如，由于持续的新冠肺炎大流行，监管部门可能无法完成批准营销申请所需的审批前检查。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可能拒绝接受任何申请，可能会决定我们的数据不足以获得批准，可能需要额外的临床前、临床或其他研究，并且可能无法及时完成审查。此外，我们最终获得的任何上市批准可能只适用于有限的适应症，或者受到严格的标签或其他限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

如果我们在获得美国、欧盟或其他国家/地区的任何候选产品的营销批准方面遇到延误，我们其他候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。

我们的产品作为基因疗法的地位加剧了与上市审批过程相关的风险。

我们相信，我们目前的所有候选产品都将被适用的监管机构视为基因治疗产品。虽然有许多候选基因治疗产品正在开发中，但在美国，FDA到目前为止只批准了有限数量的基因治疗产品。因此，像FDA这样的监管机构在审查和批准基因治疗产品的上市申请方面可能经验有限。

目录表

FDA和EMA在对基因治疗治疗的监管方面都表现出了谨慎，对基因治疗和基因测试的伦理和法律担忧可能会导致对我们候选产品的开发和商业化的额外监管或限制，这是难以预测的。FDA和EMA已经发布了与基因治疗产品有关的各种指导文件，我们可能必须遵守这些文件，才能分别在美国或欧盟获得我们的任何候选产品的监管批准。对基因治疗产品的严格监管审查可能会导致延迟和成本增加，并可能最终导致任何基因治疗产品无法获得批准。

影响基因治疗的监管要求经常发生变化，并在继续演变，美国联邦和州一级的机构以及国会委员会和外国政府有时都表示有兴趣进一步监管生物技术。在美国，最近发生了一些与基因治疗发展有关的变化。例如，FDA发布了一些关于人类基因治疗开发的新指导文件，并继续发布指导文件，其中一份专门针对血友病的人类基因治疗，一份专门针对神经退行性疾病，另一份专门针对罕见疾病。此外，欧盟委员会在2013年初就欧盟监管先进治疗药物产品(包括基因治疗产品)的立法的应用进行了公众咨询，这可能会导致我们向EMA提交的数据发生变化，以便我们的候选产品获得监管部门的批准，或者改变可能与成本增加相关的产品跟踪、处理和分销的要求。此外，参与审查进程的不同机构之间的不同科学意见可能会导致拖延，需要额外的资源，并最终导致拒绝。FDA、EMA和其他监管机构可能会在未来几年继续修订和进一步更新他们的基因治疗方法。这些监管机构、委员会和咨询小组及其颁布的新法规和指导方针可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化, 延迟或阻止我们的候选产品的审批和商业化，或导致审批后的重大限制或限制。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本，可能会降低我们产生足够产品收入以维持业务的能力。

我们未能获得或维持我们寻求这种地位的任何候选产品的孤立产品独家经营权可能会限制我们的商业机会，如果我们的竞争对手能够在我们之前获得孤立产品独家经营权，我们可能在很长一段时间内无法获得对我们竞争产品的批准。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。虽然我们的某些候选产品已经获得了孤儿药物称号，但不能保证我们将来能够获得这样的称号。FDA可以为同一化合物或活性分子以及同一适应症的多个赞助商授予孤儿称号。如果其他赞助商在我们之前获得FDA对此类产品的批准，我们将在至少七年内被禁止在美国推出用于孤儿适应症的产品，除非我们能够证明临床优势。

此外，虽然孤儿药物指定既不会缩短开发或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给候选产品带来优势，但通常情况下，如果具有孤儿药物指定的产品随后获得相关适应症的首次上市批准，该产品有权享有一段市场排他期，这将阻止FDA或EMA在此期间批准同一药物的同一适应症的另一营销申请。然而，如果FDA或EMA得出结论认为后一种药物在临床上更安全或更有效，或者对患者护理有重大贡献，则FDA和EMA随后可以批准类似药物或相同药物在第一种产品的市场排他期内用于相同的适应症。在美国的孤儿排他性也不妨碍FDA批准另一种被认为与我们的不同适应症候选产品相同的产品或同一孤儿适应症的不同产品。如果与我们的产品相同的另一种产品被批准用于不同的适应症，则第三方付款人可能会对标签外的产品进行报销，即使没有指明为孤立情况。

如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，或者如果有资格在这些市场接受药物的患者的发病率和流行率大幅增加，则可能失去孤儿药物的排他性。无法获得或未能为我们的候选产品保持足够的产品独家经营权，可能会对我们的业务前景、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

目录表

此外，有关孤儿产品的监管标准正在演变，特别是在基因治疗领域。例如，在美国，为了确定临床优势，两种基因疗法是否被认为是相同的，最近通过一份针对基因疗法的最终指导文件进行了更新，这取决于许多因素，包括表达的转基因、载体和其他产品或产品候选特征。根据产品的不同，两种产品最终是否被认为是相同的，可能由FDA根据具体情况来决定，这使得很难预测FDA何时能够使产品的批准生效，以及排他期是否会有效地阻止竞争对手寻求销售与我们相同或相似的产品用于相同的预期用途。因此，我们的任何候选产品是否会被视为与另一种产品或候选产品相同还不确定。

在适当的情况下，我们打算为我们的候选产品寻求所有可用的监管排他期。然而，我们不能保证我们将获得这些监管独占期，也不能保证我们将能够保持这些独占期。

FDA给予产品赞助商一定的监管排他性期限，在此期间，FDA可能不批准，在某些情况下，也可能不接受竞争药物的某些营销申请。例如，生物制品赞助商可能自批准之日起有资格获得12年的排他性，被指定为孤儿药物的药物有7年的排他性，和/或在提交FDA要求的儿科数据的任何现有排他期的基础上增加6个月的排他期。虽然我们打算申请我们可能有资格获得的所有市场独家经营期，但不能保证我们将获得任何此类市场独家经营期。例如，监管机构可能因为各种原因确定我们的候选产品没有资格获得监管排他期，包括FDA确定BLA批准不构成该产品的第一次许可。此外，在某些情况下，FDA可能会撤销市场专营期。因此，即使我们被批准，也不能保证我们能够保持一段时间的市场独家经营权。在被指定为孤儿的情况下，还可以享受其他福利，如税收抵免和免除使用费。如果我们不能获得或保持孤儿药物指定或我们可能有权获得的任何市场独占期，我们可能会受到实质性的伤害，因为我们可能会受到更激烈的市场竞争，并可能失去与计划相关的好处。也有可能的是，排他性时期不能充分保护我们的候选产品免受竞争。例如，即使我们从FDA获得了12年的排他性，其他申请者仍然可以通过完整的BLA提交和获得对我们候选产品版本的批准。

如果我们不能获得或保持一段时间的市场独占权，我们可能会比预期的更早面临竞争。例如，在美国，这可能意味着竞争对手的生物相似产品可以向FDA提交申请，并获得批准，作为我们的产品之一的生物相似产品，甚至作为可互换产品。这可能需要我们在可用的范围内进行昂贵和耗时的专利诉讼，或者为生物相似申请人提出的宣告性判决进行辩护。如果一种生物相似的产品真的进入市场，它可能会取代我们的一种候选产品，特别是如果它的价格更低的话。

也有可能的是，在我们获得我们的候选产品的批准时，有关排他性的监管法律和政策可能已经改变。例如，已经努力将美国的排他性期限缩短到更短的时间。未来拟议的预算、国际贸易协定和其他安排或提议可能会影响排他期。

如果我们的任何候选产品获得监管批准，我们和/或我们的合作伙伴将受到广泛的监管要求。未能履行和遵守适用的监管要求可能会导致监管执法行动，这将损害我们的业务。

在任何监管批准之后，FDA和EMA可能会对产品施加某些批准后的要求。具体地说，任何获得批准的产品都将受到有关产品设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销的持续和全面的监管。监管机构还可能要求进行上市后测试，即所谓的第四阶段测试、风险评估和缓解战略，以及监控，以监控批准产品的影响，或对可能限制产品分销或使用的批准条件施加条件。不遵守这些要求中的任何一项都可能导致监管、行政或其他执法行动，这将损害我们的业务。

​

目录表

例如，FDA和其他政府机构密切监管批准产品的批准后营销和推广，包括标签外推广、行业赞助的科学和教育活动以及互联网和社交媒体。批准的产品只能根据批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。如果不遵守监管的促销标准，这些机构可能会对我们提起诉讼。

此外，如果一家公司通过加速批准途径获得FDA对一种产品的批准，该公司将被要求进行上市后的验证性试验，以验证和描述支持完全批准的临床益处。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能会导致FDA加快撤销对产品的上市批准。

对批准申请中确立的某些条件的更改，包括标签、适应症、制造工艺或设施的更改，可能需要提交FDA或EMA(视情况而定)并获得批准，然后才能实施更改。针对新适应症的新药申请(“NDA”)/BLA或MAA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据。适用的监管当局将使用类似于审查国家发展援助/行动计划和行动安排的程序和行动审查这类补充材料。

上市批准后，需要提交不良事件报告和定期报告。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在最初的营销过程中遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回，以及实施其他执法行动。

此外，批准后的产品的制造、测试、包装、标签和分销将需要继续符合cGMP。药品和生物制品制造商及其某些分包商受到FDA或EMA的定期突击检查，以确保符合cGMP。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。此外，美国的处方药制造商必须遵守《药品供应链安全法案》的适用条款，提供和接收产品跟踪信息，维护适当的许可证，确保他们只与其他获得适当许可的实体合作，并制定程序来识别和正确处理可疑和非法产品。

如果我们与第三方合作开发、批准和营销产品，这些第三方将受到与我们相同的监管义务的约束。然而，由于我们不会控制适用第三方的行动，我们将依赖他们履行其合同和监管义务。例如，与AMT-061的监管批准和备案相关的决定将在很大程度上由CSL Behring控制，我们在这方面没有最终决策权。因此，我们的任何合作伙伴采取的行动都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

与商业化相关的风险

如果我们不能成功地将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务可能会受到实质性的损害。

我们创造产品收入的能力将取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化。我们候选产品的成功将取决于许多因素，包括：

目录表

例如，即使我们的候选产品获得批准，它们也可能受到限制，使商业化变得困难。产品销售的指定用途和人群可能会受到限制。它们还可能受到其他批准条件的制约，可能包含重要的安全警告，包括盒装警告、禁忌症和预防措施，可能不会与成功商业化所必需或需要的标签声明一起获得批准，或者可能包含昂贵的上市后测试和监督要求，或其他要求，包括提交风险评估和缓解战略或REMS，以监测产品的安全性或有效性。未能实现或实施上述任何要素都可能导致重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们基因疗法的受影响人群可能比我们或第三方目前预计的要少，这可能会影响我们潜在市场的规模。

我们对患有我们正在寻求治疗的疾病的人数的预测，以及有可能从我们的疗法治疗中受益的这些疾病患者的子集，是基于我们对这些疾病的了解和理解的估计。这些疗法的总潜在市场机会最终将取决于许多因素，包括最终标签中包括的诊断和治疗标准(如果被批准在特定适应症中销售)、医学界的接受度、患者同意、患者准入以及产品定价和报销。

流行率估计往往基于不准确和可能不适当的信息和假设，方法是前瞻性和投机性的。这类数据的使用涉及风险和不确定因素，可能会根据各种因素而发生变化。我们的估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会改变我们寻求解决的疾病的估计发病率或流行率。我们目标疾病的患者数量可能会低于预期，或者可能无法接受我们的产品治疗，报销可能不足以维持所有正在研究的亚人群的生存业务，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触，任何这些都可能对我们的运营结果和我们的业务产生不利影响。

基于AAV的基因治疗的潜在市场可能会受到针对衣壳的中和抗体的流行的影响，衣壳是我们基因治疗结构的一个组成部分。具有特定衣壳抗体的患者可能没有资格接受包括该特定衣壳的基因治疗。例如，我们用于血友病B患者的基因治疗候选药物etranacogene dezparvovec包含AAV5衣壳。在我们的AMT-060的I/II期临床研究中，我们对患者进行了预先存在的抗AAV5抗体的筛查，以确定他们是否有资格参加试验。在这项研究中筛选出的10名患者中，有3名在重新分析时抗AAV5抗体呈阳性。尽管我们没有在这三名患者中观察到抗AAV5抗体水平与临床结果之间的任何不良影响或相关性，这表明抗AAV5抗体的患者可能仍有资格接受基于AAV5的基因疗法，但由于我们只能测试有限数量的患者，临床和临床前数据有限，我们不知道未来的临床研究是否会证实这些结果。如果获得批准，这可能会限制etranacogene dezparvovec的潜在市场和任何未来从该产品的销售中获得的收入。

目录表

我们寻求提供的任何经批准的基因疗法都可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

医生可能不愿接受基因疗法作为一种治疗选择，或者在可行的情况下，选择继续依赖现有的治疗方法。未来获得上市批准的任何我们的候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

如果由于上述任何原因或任何原因，我们获得监管部门批准的基因疗法未能获得市场接受，可能会阻碍我们重新获得对该基因疗法和其他基因疗法的大量投资，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

​

如果我们无法扩大我们的商业化能力或与第三方达成协议来营销和销售我们获得营销批准的任何候选产品，我们可能无法产生任何产品收入。

为了成功地将我们的开发计划产生的任何产品商业化，我们需要继续扩大我们的商业化能力，无论是我们自己还是与其他公司合作。我们自己的市场开发工作现在是，也将继续是昂贵和耗时的，可能会推迟任何产品的推出。此外，我们不能肯定我们将能够成功地发展这一能力。

我们可以与其他实体就我们的其他候选产品进行合作，以利用他们已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以有利的条款达成此类协议，如果有的话。如果当前或未来的任何合作伙伴没有投入足够的资源将我们的产品商业化，或者我们无法自行开发必要的能力，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富且资金雄厚的医疗事务、营销和销售业务，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。我们还可能在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品方面面临竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们专注于严重遗传病和孤儿疾病的治疗方面的研究和产品开发。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集的了解是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会减少这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧盟和其他地区的患者数量可能会低于预期，可能无法接受我们的产品治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和接触，其中任何一种情况都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

目录表

此外，有几个因素可能导致接受其他潜在产品的实际患者数量少于潜在的潜在市场。这些问题包括许多不发达市场缺乏新疗法的广泛可获得性和有限的报销。此外，疾病发展到治疗时的严重程度，特别是在某些退行性疾病的情况下，可能会削弱基因疗法所带来的治疗益处。最后，某些患者的免疫系统可能会阻止某些基因治疗产品成功地输送到目标组织，从而限制治疗结果。

我们的基因治疗方法利用来自病毒的载体，这种病毒可能被认为不安全或可能导致不可预见的不良事件。负面舆论和加强对基因疗法的监管审查可能会损害公众对我们产品和候选产品安全性的看法，并对我们开展业务或获得监管机构批准我们的候选产品的能力产生不利影响。

基因治疗仍然是一项新技术。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。公众和医学界对我们的任何一种基因疗法的采用也将取决于一些因素，包括与其他疗法相比是否易于管理。例如，对候选产品的管理需要进行复杂的手术可能会影响产品的接受度。

特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们产品和候选产品所针对的遗传病的医生，他们开出的治疗方案涉及使用我们的产品和候选产品，取代或补充他们熟悉的、可能获得更多临床数据的现有治疗方法。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括使用其他载体的其他试验中出现的白血病和死亡病例。我们的临床试验或涉及基因治疗产品或我们竞争对手产品的其他临床试验中的严重不良事件，即使最终不是相关候选产品所致，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管增加，公众对我们的负面看法不利，我们候选产品的测试或批准可能会出现监管延误，对获得批准的候选产品的标签要求更加严格，以及对我们获得上市批准的任何产品的需求减少。

道德、法律和社会问题可能会减少对我们获得市场批准的任何基因治疗产品的需求。

在接受某些基因治疗之前，患者可能需要接受基因测试。基因检测对基因检测提供的信息的适当利用和保密性提出了关切。用于评估一个人患慢性病可能性的基因测试将公众的注意力集中在保护基因信息隐私的必要性上。例如，有人担心保险承保人和雇主可能会利用这些检测来根据基因信息进行歧视，从而阻碍消费者接受基因检测。这可能导致政府当局限制基因测试，或呼吁限制或规范基因测试的使用，特别是对尚不能治愈的疾病。这些情况中的任何一种都可能减少对我们获得营销批准的任何产品的需求。

如果我们获得批准将我们的任何候选产品在美国以外的地方商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们预计，在将我们的任何候选产品商业化到美国以外的地方时，我们将面临额外的风险，包括：

目录表

我们面临着激烈的竞争，其他人可能比我们更成功地发现、开发或商业化竞争产品。

包括基因疗法在内的新生物技术和生物制药产品的开发和商业化竞争激烈。在我们的候选产品方面，以及我们未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品方面，我们可能面临来自世界各地的大型专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争，这些公司目前营销和销售产品，或正在开发用于治疗许多我们正在开发的候选产品的产品。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究组织。近年来，作为一种治疗方法，人们对基因治疗的商业和科学兴趣以及财政投资有了显著的增加，这加剧了这一领域的竞争。

我们面临着来自大型制药公司、专业制药公司和生物技术公司、大学和其他研究机构以及正在开发和商业化药品的政府机构的全球竞争。我们的主要竞争对手专注于开发各种适应症的治疗方法，其中包括辉瑞、Freeline治疗公司、Intellia治疗公司、Sangamo生物科学公司、Voyager治疗公司、Passage Bio公司、罗氏公司、PTC治疗公司、Prilenia治疗公司、Triplet治疗公司、Combigene、AvroBio、Caritas治疗公司和4D分子治疗公司。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们开发的产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。如果竞争对手获得任何阻止我们候选产品的监管排他性规定，竞争对手的批准也可能阻止我们进入市场。因为我们预计基因治疗患者通常只需要一次给药，所以我们相信，针对特定适应症进入市场的第一个基因治疗产品将可能享有显著的商业优势，并可能在适用的孤儿药物制度下获得市场排他性。

我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们没有在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们候选产品的商业化可能会推迟，因此我们的股票价格可能会下跌。

出于规划的目的，我们估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标或开发里程碑的完成时间。这些开发里程碑可能包括开始或完成科学研究、临床试验、提交监管文件以及批准商业销售。我们不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都是基于各种假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在许多情况下，原因超出了我们的控制。如果我们没有达到这些里程碑，包括那些公开宣布的里程碑，我们产品的商业化可能会推迟，结果我们的股票价格可能会下跌。

目录表

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖并预计将继续依赖第三方进行、监督和监控我们的临床前研究和临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验或未能遵守法规要求。

我们依赖第三方、研究地点和其他机构对我们的候选产品进行、监督和监控我们的临床前和临床试验，目前不打算独立进行任何其他潜在候选产品的临床或临床前试验。我们预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗和科学机构以及临床和临床前研究人员，进行我们的临床前研究和临床试验。

虽然我们对这些第三方的活动有协议，但我们对他们的实际表现和活动的影响和控制有限。例如，我们的第三方服务提供商不是我们的员工，除了根据我们与此类第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的临床、非临床和临床前项目投入了足够的时间和资源。如果这些第三方未按照法规要求或我们声明的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床前研究或临床试验，如果它们需要更换，或者如果他们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的方案、法规要求或其他原因而受到损害，我们的试验可能会被重复、延长、延迟或终止，我们可能无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，或者可能会推迟。或者我们或他们可能会受到监管执法行动的影响。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。如果我们未来无法成功识别和管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。我们的第三方服务提供商也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行试验或其他治疗开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。

我们对这些第三方发展活动的依赖将减少我们对这些活动的控制。然而，我们有责任确保我们的每项研究都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。我们还必须确保我们的临床前试验是根据GLP进行的。此外，FDA和类似的外国监管机构要求我们遵守GCP进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。监管机构通过对试验赞助商、临床和临床前研究人员以及试验地点的定期检查来执行这些要求。如果我们或我们的任何第三方服务提供商未能遵守适用的GCP或其他监管要求，我们或他们可能会被强制执行或采取其他法律行动，我们的试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的研究。

此外，如果我们的第三方调查人员的某些财务利益超过某些财务门槛或满足其他标准，我们将被要求报告这些利益。FDA或类似的外国监管机构可能会质疑那些由可能存在利益冲突的调查人员进行的临床试验数据的完整性。

我们不能保证在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何试验符合适用的监管要求。此外，我们的临床试验必须使用在GMP条件下生产的候选产品进行。如果不遵守这些规定，我们可能需要重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。我们还被要求在指定的时间范围内注册某些临床试验，并将某些已完成的临床试验的结果发布在政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上。如果不这样做，可能会导致执法行动和负面宣传。

目录表

与进行或以其他方式协助我们的临床或临床前研究的第三方的协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他供应商达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的第三方涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动，并对我们的业务产生不利影响。尽管我们谨慎地处理与第三方的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景以及运营结果产生实质性的不利影响。

我们还依赖其他第三方为我们进行的临床和临床前试验储存和分销我们的产品。我们经销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的开发、营销批准或商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们的开发计划的重要方面依赖于第三方。如果这些各方不能成功履行，或者我们无法达成或维持关键的合作或其他合同安排，我们的业务可能会受到不利影响。

我们过去曾与其他公司和学术研究机构就我们开发计划的重要内容进行合作，并预计未来也会进行合作。

任何协作都可能带来几个风险，包括以下风险：

目录表

如果任何协作未能成功开发产品并将其商业化，或者如果协作者终止了与我们的协议，我们可能无法在该协作下获得未来的研究资金、里程碑或版税付款，并且我们可能无法获得协作的重要技术和功能。此处描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险也适用于任何开发合作者的活动。

与我们的知识产权有关的风险

我们依赖来自第三方的知识产权许可，此类许可可能不会提供足够的权利，或者未来可能无法以商业合理的条款或根本无法获得，并且我们的许可人可能无法获得并保持对我们从他们那里许可的技术或产品的专利保护。

我们目前严重依赖第三方的专利技术许可，这些技术对我们的技术和产品的开发非常重要或必要，包括与我们的制造工艺、我们的载体平台、我们的基因盒和我们正在使用的感兴趣的治疗基因相关的技术。这些许可证和其他许可证可能不会提供在所有相关使用领域使用此类技术的足够权利。我们的开发计划可能需要的其他第三方技术的许可可能不会在未来获得，或者可能不会以商业合理的条款获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。此外，我们与许可人的一些协议要求我们在执行专利权之前获得许可人的同意，而我们的许可人可能拒绝或可能不及时提供这种同意。因此，我们不能确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和强制执行。此外，如果向我们许可专利的第三方未能维护这些专利，或失去这些专利的权利，我们获得许可的权利可能会减少或取消。

我们与第三方的知识产权许可可能会在合同解释上产生分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们对许可人的财务或其他义务。

我们向第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

如果我们未能履行我们与第三方在知识产权许可中的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。

我们与第三方的许可安排可能会对我们施加勤奋、开发和商业化时间表、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们不履行这些义务，我们的交易对手可能有权部分或全部终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或销售这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临协议规定的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或修订的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。

目录表

如果我们无法为我们的技术和产品获得并保持专利保护，或者如果专利保护的范围不够广泛，我们成功将产品商业化的能力可能会受到损害。

我们在一定程度上依赖于多种形式的知识产权，包括许可内和拥有的专利来保护我们的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们在美国、欧盟和其他国家获得和保持这种保护的能力，部分是通过提交与我们的新技术和候选产品相关的专利申请。我们的专利可能不会为我们提供任何有意义的商业保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。例如，我们目前拥有的专利正在并可能成为未来专利反对或类似诉讼的对象，这可能会导致某些权利要求或整个专利的范围丧失。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或许可的专利。

对我们专利的成功挑战可能导致失去独占性或经营自由，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。

专利诉讼过程昂贵、耗时和不确定，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。例如，欧盟专利法在人体治疗方法的可专利性方面比美国法律更有限。科学文献中的发现发表往往滞后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在其优先权日期后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确切地知道是我们第一个创造了这些发明，还是我们第一个为我们拥有或许可的专利或未决专利申请中声称的发明申请了专利保护。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争对手的技术和产品商业化。欧盟、美国或其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。我们无法为我们的任何一种产品获得并保持适当的专利保护，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，或者第三方可能会对我们主张他们的知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们拥有或授权的专利或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。任何诉讼程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效、以更狭隘的修改形式维护或狭义解释的风险。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，增加我们的运营亏损，减少可用资源，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，这可能会对我们的普通股价格产生不利影响。

目录表

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。例如，在美国以外，我们拥有的两项专利受到专利反对。如果这些或未来的反对成功，或者如果我们被发现以其他方式侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求获得该第三方的许可，以继续开发和营销我们的产品和技术。我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权技术或产品商业化，或以其他方式停止使用相关知识产权。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止或实质性修改我们的一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

例如，我们知道第三方拥有的专利与我们仍在开发中的程序的某些方面相关。在某些情况下，由于我们尚未确定这些程序的最终制造方法、给药方法或治疗成分，我们无法确定是否需要此类第三方专利下的权利。此外，在某些情况下，我们认为这些专利的权利要求无效或未被侵犯，或将在商业化之前到期。然而，如果需要此类专利并被发现是有效的和被侵犯的，我们可能会被要求获得许可，而这些许可可能不是以商业合理的条款提供的，或者停止或推迟某些候选产品的商业化，或者改变我们的程序以避免侵权。

如果我们不能保护我们的专有信息和专有技术的机密性，我们的技术和产品的价值可能会受到不利影响。

除了寻求专利保护外，我们还依赖其他专有权利，包括保护商业秘密、专有技术以及机密和专有信息。为了对我们的商业秘密和专有信息保密，我们与我们的员工、顾问、合作者和其他有权访问我们商业秘密的第三方签订保密协议。我们与员工的协议还规定，个人在为我们提供服务时构思的任何发明都将是我们的专有财产。然而，我们可能不会在所有情况下获得这些协议，与我们有这些协议的个人可能不遵守他们的条款。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此外，在未经授权使用或披露我们的商业秘密或专有信息的情况下，即使获得这些协议，也可能无法提供有意义的保护，特别是对我们的商业秘密或其他机密信息。如果我们的员工、顾问或承包商在为我们工作时使用第三方拥有的技术或专有技术，我们与这些第三方之间可能会就相关发明的权利产生争议。

在未经授权使用或披露我们的机密信息，包括违反我们的保密协议的情况下，可能没有足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。竞争对手或其他第三方泄露我们的商业秘密或独立开发我们的商业秘密，将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、股票价格和前景造成重大损害。

目录表

我们对第三方的依赖可能要求我们分享我们的商业秘密，这可能会增加竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们不时与各种组织和学术研究机构合作推进我们的基因治疗平台，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的合作者、顾问和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，如果我们事先得到通知，并可能推迟发布指定的时间，以确保我们的知识产权产生的合作。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能与其他各方共享这些权利。我们还开展联合研发计划，这可能要求我们根据研发合作伙伴关系或类似协议的条款分享商业秘密。

美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们的通信者使用该技术或信息与我们竞争。

与收购相关的风险

我们的收购战略可能不会产生预期的现金流，或者可能导致额外的成本和挑战。

任何收购，包括最近对Corlive Treeutics的收购，都可能使我们面临未知的责任和风险，我们可能会产生必要的额外成本和开支，以解决被收购公司未能遵守法律和政府规章制度的问题。我们可能会产生与资源相关的额外成本，以使我们的业务实践和运营保持一致。此外，我们不能保证任何收购的预期效益将及时实现，如果有的话。

此外，在最终确定与Corlive交易相关的可识别资产的估值时，如果我们确定所有可识别无形资产的毛值基本上都集中在一项可识别资产或一组类似的可识别资产中，则我们可能需要支出所有可识别无形资产，而没有其他未来用途。

此外，我们在Corlive交易中获得的候选产品和知识产权是由Corlive及其许可方开发和拥有的，我们尚未证明有能力开发、推进或运行该候选产品的临床试验。因此，我们不能确保我们能够成功地推动这一候选产品的发展。

与定价和报销相关的风险

我们面临着与我们可能获得营销批准的候选产品的保险覆盖范围、定价和报销相关的不确定性。

我们预计，使用我们的候选产品进行治疗的成本将会很高。我们预计，大多数患者及其家人将无法自己支付我们的产品费用。如果没有政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织等第三方支付者的报销，我们的候选产品将没有商业上可行的市场。即使有商业上可行的市场，如果第三方报销水平低于我们的预期，大多数患者可能无法负担我们产品的治疗费用，我们的收入和毛利率将受到不利影响，我们的业务将受到损害。

目录表

政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并随后确定报销水平。报销制度因国家和地区的不同而有很大差异，必须逐个国家获得报销批准。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物和程序的覆盖范围和报销金额，以及谈判或要求支付制造商回扣来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，对特定治疗的使用决定施加影响，并限制覆盖的适应症。此外，在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统和保险覆盖范围的待定或潜在的立法和监管变化可能会导致更严格的覆盖标准和药品价格的下行压力，并可能影响我们销售任何获得上市批准的产品的盈利能力。例如，2020年11月27日，CMS发布了一项临时最终规则，实施最惠国(MFN)支付模式，根据该模式，某些联邦医疗保险B部分药物和生物制品的报销将基于反映人均GDP至少为美国人均GDP的60%的经合组织非美国成员国中最低的人均GDP调整价格。虽然这一规定现在已经被废除，但政府对某些医疗保险药品定价的谈判仍然是最近拟议立法的重点。

新药的定价审查期和定价谈判需要相当长的时间，结果也不确定。定价审查和谈判通常只有在收到监管机构的营销批准后才开始，一些当局要求产品的销售价格获得批准后才能上市。在一些市场，特别是欧盟国家，处方药定价仍然受到政府的持续直接控制和药品报销计划的控制，即使在获得初步批准并可能实施降价之后也是如此。如果产品被认为不符合成本效益或制药公司的利润过高，则作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格也可能受到不同的价格控制机制或限制。此外，某些国家的定价和报销决定可能会导致其他国家的强制性降价或额外的报销限制。由于这些限制，我们可能获得上市批准的任何候选产品可能会受到价格法规的约束，这些法规会推迟或禁止我们或我们的合作伙伴在特定司法管辖区进行产品的商业发布。此外，我们或任何协作者可能会选择降低我们产品的价格，以增加获得报销批准的可能性。如果国家规定的价格不足以让我们或任何合作者产生利润，我们或任何合作者可以拒绝在这些国家推出产品或将产品从市场上撤回。如果定价不令人满意，或者价格下降，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。如果我们不能获得并维持第三方付款人对我们产品的足够的承保和补偿水平, 我们营销和销售产品的能力可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到损害。

由于我们的目标孤儿适应症的潜在市场有限，以及我们的疗法在一次给药中提供治疗益处的潜力，我们面临着与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。

孤立适应症的相对较小的市场规模以及单一给药带来的长期治疗益处的潜力给我们的候选产品的定价、审查和谈判带来了挑战，我们可能会获得营销授权。我们的大多数候选产品针对的是患者人数相对较少的罕见疾病。如果相对于这些小市场，我们无法获得足够的报销水平，我们支持我们的开发和商业基础设施以及成功营销和销售我们可能获得营销批准的候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们还预计，我们的许多或所有候选基因治疗产品可能会提供长期的潜在疗效，只需一次给药。这是一种与其他药物疗法不同的范例，其他药物疗法通常需要延长疗程或频繁给药。因此，政府和其他付款人可能不愿提供我们在实施基因疗法时寻求的显著水平的补偿，或者可能寻求将补偿与随着时间的推移持续治疗益处的临床证据捆绑在一起。此外，在某些情况下，我们的候选产品可能需要多次使用，这可能会使这些治疗的定价和报销进一步复杂化。此外，考虑到这些疗法的预期成本，政府和其他支付者在做出覆盖决定时可能会特别严格。这些因素可能会限制我们的商业成功，并对我们的业务造成实质性损害。

目录表

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们在本年度有收益，在前几年出现重大亏损，预计未来几年将出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

在截至2021年12月31日的一年中，我们获得了3.296亿美元的收益，2020年和2019年分别亏损1.25亿美元和1.242亿美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为4.551亿美元。过去，我们主要通过出售股权证券和可转换债务、风险贷款、合作伙伴的预付款，以及政府机构的补贴和赠款以及服务费来为我们的运营提供资金。我们预计2022年的运营资金主要来自我们在2021年5月从CSL Behring收取的4.624亿美元，以及我们预计在2022年从CSL Behring收取的5500万美元。我们基本上把所有的财政资源和努力都投入到研究和开发上，包括临床前研究和临床试验。我们预计未来几年将继续产生巨额费用和亏损，我们的净亏损可能会在不同季度和年度之间大幅波动。我们的收益受到我们根据CSL Behring协议完成交易而确认的许可收入金额的重大影响。

我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现或维持盈利的收入。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们扩大业务、保持研发努力、使产品多样化，甚至继续运营的能力。

我们可能需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能。未能在需要时获得资金可能迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他业务，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流产生重大不利影响。

我们预计将产生与我们正在进行的活动相关的大量费用，我们可能需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。此外，我们对融资需求的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更早使用我们的资本资源。

我们可能无法在需要时获得足够的资本，或者可能无法以可接受的条款获得资金。我们获得债务融资的能力可能会受到我们在2021年与大力神签订的契约的限制，以及我们向大力神承诺几乎所有资产作为抵押品。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们普通股持有人的权利产生不利影响。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不发行更多股权、放弃对我们的技术、未来收入流、产品或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力，这将对我们的财务状况、运营结果和现金流产生负面影响。

目录表

我们现有的和未来的任何债务都可能对我们的业务运营能力产生不利影响。

截至2021年12月31日，我们在2021年重复贷款机制下有1.00亿美元的未偿还本金，我们必须在2024年12月至2025年12月期间等额分期偿还，或在2025年12月全额偿还，前提是：(A)AMT-061的BLA已获得FDA批准，或(B)AMT-130进入关键试验。除了从大力神借款之外，我们未来可能还会承担额外的债务。我们现有的贷款义务，以及我们未来可能产生的其他类似义务，可能会产生重大的不利后果，包括：

我们可能没有足够的资金，也可能无法安排额外的融资，以支付我们现有贷款义务下的到期金额。未能根据我们现有的债务支付或遵守其他公约可能会导致违约和加速到期金额。根据2021年重复贷款，发生有理由预计会对我们的业务、运营、资产或状况产生重大不利影响的事件属于违约事件。如果发生违约事件，贷款人加快了到期金额，我们可能无法加速付款，贷款人可以寻求强制执行抵押品的担保权益，以确保此类债务，这基本上包括我们的所有资产。

与其他法律合规事项相关的风险

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、反贿赂、欺诈和滥用以及其他法律法规的约束，如果我们被发现违反了这些法律法规，我们可能面临刑事制裁、民事和行政处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。

医疗保健提供者、医生、其他从业者和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何产品时发挥主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的反贿赂法律，包括《反海外腐败法》，以及欺诈和滥用以及其他美国和国际医疗保健法律法规，这些法律和法规可能会限制我们能够营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的法律和法规的努力可能会涉及巨额成本。如果我们的业务或我们的合作者、分销商或其他第三方代理的活动被发现违反了任何这些法律或可能适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，以及我们的业务将被削减或重组。与任何这些行动相关的成本都可能是巨大的，可能会对我们的声誉造成不可弥补的损害，或者对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

目录表

在我们开展业务的不同司法管辖区，我们必须遵守有关数据保护的法律。此类数据保护制度的实施是复杂的，如果我们未能完全遵守，我们可能会受到惩罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

许多国家和州的法律对健康信息以及其他个人和私人信息的隐私和安全进行管理。它们往往在很大程度上不同。例如，欧盟通过了一项全面的数据保护法，名为《一般数据保护条例》(GDPR)，于2018年5月生效。GDPR与欧盟成员国管理个人数据处理的国家立法一起，对收集、分析和传输个人数据的能力施加了严格的义务和限制，包括来自临床试验和不良事件报告的健康数据。具体而言，这些义务和限制涉及与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的信息、将个人数据转移出欧盟、安全违规通知、个人数据的安全和保密，以及对违反数据保护义务的行为处以巨额罚款。GDPR对违反规定的罚款最高可达2000万欧元或全球收入的4%。来自不同欧盟成员国的数据保护当局可能会对GDPR和各国法律做出不同的解释，并提出额外的要求，这增加了欧盟处理个人数据的复杂性。经常更新或以其他方式修订关于执行和合规做法的指南。遵守GDPR和世界各地与健康信息和其他个人及私人数据的隐私和安全相关的监管执法行动的风险的重大成本，以及GDPR和其他监管计划施加的其他负担，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们疗法的商业化。

我们面临着与我们的候选产品在人体临床试验中的测试以及与产品销售有关的固有产品责任风险。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

根据进行临床试验的国家的不同，我们目前为每次发生和每次临床试验提供的保险从500,000欧元到6,500,000欧元不等。这样的保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大临床试验，我们可能需要增加我们的保险覆盖面。此外，保险覆盖范围越来越昂贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。如果保险覆盖范围不足以覆盖我们可能产生的责任，可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生实质性的不利影响。

医疗保健立法和监管改革措施可能会对我们的金融运营产生实质性的不利影响。

我们的行业受到严格监管，法律的变化可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生不利影响。《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act，简称PPACA)是一项全面的措施，旨在扩大美国国内的医疗保险覆盖范围，主要是通过强制雇主和个人参加医疗保险，以及扩大医疗补助计划。法律的几个条款可能会影响我们，增加我们的某些成本。

目录表

此外，自PPACA颁布以来，还通过了其他立法修改。这些变化包括于2013年4月1日生效的每财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少2%，国会随后延长了这些削减的有效期。虽然总裁·拜登之前签署了一项立法，在2021年底之前暂时取消这一削减，但最近的立法将重新启动削减，此后将一直有效到2031年，除非国会采取额外行动。2013年1月，总裁·奥巴马签署了2012年美国纳税人救济法，其中包括进一步减少对几类提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

我们预计，PPACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，以及定价和客户可能获得的产品报销的额外下行压力，以及增加制造商回扣。此外，PPACA的某些方面已经并可能继续受到司法和国会的挑战。例如，美国2017年《减税和就业法案》包括一项条款，从2019年1月1日起废除《平价医疗法案》对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任付款，这一条款通常被称为“个人强制医保”。在第117届美国国会和拜登政府的领导下，对PPACA及其实施条例和指导方针及其政策进行更多立法和监管改革仍然是可能的。然而，目前尚不清楚任何新的法律或法规可能会如何影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的任何合作者以及其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。我们的信息技术系统的规模和复杂性，以及我们的合作者、承包商和顾问的系统，以及这些系统上存储的大量机密信息，使这些系统容易受到服务中断或安全漏洞的攻击，原因是我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的疏忽或故意行为，或者恶意第三方的网络攻击。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。由于Covid导致的远程工作员工数量增加，可能会增加我们对上述风险的脆弱性。

虽然我们在过去经历并解决了系统故障、网络攻击和安全漏洞，但到目前为止，我们还没有经历过导致我们运营重大中断的系统故障、事故、网络攻击或安全漏洞。在未来，这类事件可能会对我们的开发计划和业务运营造成实质性的破坏，无论是由于我们的商业机密、数据或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的破坏。此外，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息的事件，包括有关我们患者或员工的个人信息，都可能损害我们的声誉，导致我们不遵守联邦和/或州违反通知法律和外国同等法律，并以其他方式使我们根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任。安全漏洞和其他不适当的访问可能很难检测到，在识别它们方面的任何延误都可能导致上述类型的危害增加。虽然我们已经实施了安全措施来保护我们的信息技术系统和基础设施，但不能保证这些措施将防止可能对我们的业务产生不利影响的服务中断或安全漏洞，以及我们的产品和候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

目录表

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管、技术人员和其他员工的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们未来的增长和成功在很大程度上将取决于我们继续吸引、留住、管理和激励员工的能力。失去任何高级管理层成员的服务，或无法聘用或留住有经验的管理人员，都可能对我们执行业务计划的能力造成不利影响，并损害我们的经营业绩。我们高度依赖招聘、培训、留住和激励关键人员来领导我们的研发、临床运营和制造工作。虽然我们已经与我们的主要人员签订了雇用协议，但他们中的每一人都可以在短时间内终止雇用。我们不为我们的任何高级管理人员或员工提供关键人员保险。

失去关键员工的服务可能会阻碍我们研发目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高级管理层和关键员工可能很困难，可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发基因治疗产品所需的技能和经验的广度和深度的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些关键人员。

医药领域人才竞争激烈，可供招聘的合格潜在员工数量有限。由于竞争激烈，我们可能无法继续吸引和留住业务发展所需的合格人员，也无法招聘到合适的替代人员。如果我们无法继续吸引和留住高素质的人才，我们追求业务的能力可能会受到损害，我们的增长战略可能会受到限制。

此外，我们依赖我们的员工、承包商、顾问、供应商和其他与我们有关系的人在法律要求下遵守道德规范。任何员工或其他此类第三方未能在适用的法律、法规、协议、守则和其他要求的范围内行事，或此类人员的任何不当行为、非法行为或不作为，都可能对我们的业务造成实质性损害。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的价格过去一直是，将来也可能是波动很大的。

我们的股价一直在波动，未来可能也会波动。从2014年2月4日我们的普通股在纳斯达克全球精选市场开始交易到2022年2月23日，我们普通股的售价从最高的82.49美元到最低的4.72美元不等。2022年2月23日的收盘价为每股普通股15.70美元。股票市场，特别是较小的生物制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

目录表

如果我们的董事、高管和大股东选择共同行动，他们将继续在提交给股东批准的事项上拥有很大程度的控制权。

截至2021年12月31日，我们的董事、高管和主要股东合计持有超过5%的已发行普通股，实益拥有我们约50.4%的已发行股份(包括与购买普通股的可行使选择权相关的将发行的股份)。因此，如果这些股东选择共同行动，他们实际上可能能够控制提交给我们股东批准的许多事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择一起行动，他们可以控制董事会的选举和批准任何合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产。这些股东的利益可能与我们其他股东的利益不同，可能会出现利益冲突。

我们的公司章程或荷兰公司法的条款可能会阻止对我们有利的收购要约，并阻止或挫败任何更换我们董事会的企图。

我们公司章程的某些条款可能会使第三方更难获得对我们的控制权或对我们的董事会进行变更。这些规定包括：

我们预计在可预见的未来不会有红利。

自公司成立以来，我们没有支付过任何股息。即使未来的运营带来了可观的可分配利润水平，我们目前也打算将收益(如果有的话)再投资于我们的业务，在我们有既定的收入来源来支持持续派息之前，不会支付股息。因此，股东不能依赖我们普通股的股息收入，投资我们普通股的任何回报可能完全取决于我们普通股价格未来的任何升值。

如果我们未能维持有效的内部控制制度，我们可能无法准确报告我们的经营业绩或防止欺诈或未能履行我们的报告义务，投资者信心和我们普通股的市场价格可能会受到重大不利影响。

如果我们未能保持对财务报告的内部控制的充分性，我们可能无法持续地得出结论，即我们对财务报告实施了有效的内部控制。如果我们未能对财务报告保持有效的内部控制，我们的财务报表可能会出现重大错报，无法履行我们的报告义务，这可能会导致投资者对我们报告的财务信息失去信心。这反过来可能会限制我们进入资本市场的机会，损害我们的经营业绩，并导致我们普通股的交易价格下降。此外，对财务报告进行无效的内部控制可能会增加我们面临的欺诈或滥用公司资产的风险，并可能使我们面临从纳斯达克全球精选市场退市、监管调查以及民事或刑事制裁。在可预见的未来，我们的报告和合规义务可能会给我们的管理、运营和财务资源和系统带来巨大的压力。

目录表

美国持有者面临的风险

我们过去有资格，未来也可能有资格成为被动外国投资公司，这可能会给美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果。

​

根据我们总资产的平均价值、我们的现金和现金等价物以及我们股票的价格，我们有资格在2016年缴纳美国联邦所得税，但不符合2017至2021年的被动外国投资公司(PFIC)的资格。 在美国境外成立的公司在任何课税年度，如果其总收入的至少75%是被动收入，或者平均至少有50%的资产总值可归因于产生被动收入的资产或被持有以产生被动收入的资产，则就美国联邦所得税而言，该公司将被归类为PFIC。为此目的的被动收入一般包括股息、利息、特许权使用费、租金以及商品和证券交易的收益。我们在任何课税年度的地位将视乎我们每年的资产和活动而定，由于这是在每个课税年度结束后每年作出的事实决定，因此不能保证我们在未来的课税年度仍有资格成为私人投资公司。我们资产的市值可能在很大程度上参考我们普通股的市场价格来确定，普通股的市场价格可能会波动，而且鉴于生物技术公司的市场价格特别不稳定，可能会有相当大的波动。如果我们被视为本课税年度或未来任何课税年度的PFIC，美国持有人将被要求提交该年度的年度信息申报表，无论该美国持有人在该年度处置了任何普通股还是收到了任何与普通股有关的分配。在某些情况下，美国持有人可能能够做出某些税务选择，以减轻PFIC地位的不利影响；然而，要做出这样的选择，美国持有人通常必须由我们提供关于该公司的信息，我们不打算提供此类信息。

与PFIC相关的美国联邦所得税规则很复杂。我们敦促美国持有人就我们股票的购买、所有权和处置咨询他们的税务顾问，我们被视为PFIC对他们的可能影响(包括是否有适用的选举，做出任何这样的选择在他们的特定情况下是否可取)，以及与我们的股票购买、所有权和处置相关的适用于这些持有人的联邦、州、地方和外国税收考虑因素。

美国或其他外国的任何判决都可能很难在荷兰对我们执行。

尽管我们现在以美国国内申报机构的身份进行美国证券交易委员会申报，但我们是根据荷兰法律注册成立的。我们的一些董事会成员和高级管理人员居住在美国以外的地方。因此，股东可能无法在美国境内向该等人士送达法律程序文件，或在美国法院强制执行对他们或我们不利的判决，包括根据美国联邦证券法的民事责任条款作出的判决。此外，目前尚不清楚荷兰法院是否会在完全基于美国联邦证券法的原始诉讼中向我们或我们的任何董事会成员施加民事责任，并提交给荷兰有管辖权的法院。

美国和荷兰目前没有一项条约规定相互承认和执行除仲裁裁决以外的民商事判决。因此，由美国法院作出的最终付款判决，无论是否完全基于美国证券法，都不会自动在荷兰得到承认或强制执行。为了获得在荷兰可执行的判决，被美国法院做出最终和决定性判决的一方将被要求向荷兰有管辖权的法院提出索赔。该方当事人可向荷兰法院提交美国法院作出的最终判决。如果荷兰法院认定美国法院的管辖权基于国际上可以接受的理由，并且遵守了适当的法律程序，荷兰法院原则上将使美国法院的判决具有约束力，除非该判决违反荷兰的公共政策原则。荷兰法院可能拒绝承认和执行惩罚性赔偿或其他裁决。此外，荷兰法院可以减少美国法院给予的损害赔偿金额，并仅在必要时才承认损害赔偿，以补偿实际损失或损害。美国法院在荷兰的判决的执行和承认完全受《荷兰民事诉讼法》的规定管辖。

因此，美国股东可能无法针对我们或我们的董事会成员或高级管理人员执行在美国法院获得的任何民商事判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。

目录表

我们股东和董事的权利和责任受荷兰法律管辖，在某些重要方面不同于美国法律规定的股东权利和责任。

尽管我们现在为美国证券交易委员会目的报告为美国国内备案机构，但我们的公司事务受我们的公司章程和管理在荷兰注册的公司的法律管辖。根据荷兰法律，我们股东的权利和我们董事会成员的责任与一些美国司法管辖区的法律不同。在履行职责时，荷兰法律要求我们的董事会成员考虑UnQure、其股东、员工和其他利益相关者的利益，而不仅仅是我们股东的利益(根据大多数美国司法管辖区的法律要求)。由于这些考虑，我们的董事可能会采取与根据美国某些司法管辖区的法律成立的公司不同的行动。

项目1B。未解决的员工评论。

​

没有。

​

项目2.财产

​

马萨诸塞州列克星敦/美国

​

我们在马萨诸塞州列克星敦租赁了一家83,998平方英尺的GMP合格制造工厂。2018年11月，我们通过租赁同一建筑的30,655平方英尺(从2019年6月1日起)延长和扩大了设施。该设施的扩大和延长租约将于2029年6月到期，在符合租约规定的情况下，可以续签两次随后的五年期限。

​

2021年12月，我们在美国马萨诸塞州列克星敦签订了一份约13,501平方英尺的新设施租约。租约预计于2022年下半年开始，租期为七年，自租金开始日期起计，不可取消。租约可续期一次，期限为五年。

​

2022年2月，我们还在美国马萨诸塞州列克星敦签订了一份约12,716平方英尺的新设施租约。租赁预计将于2022年下半年开始，租期为7年零4个月，不可取消。租约可续期一次，期限为五年。

​

阿姆斯特丹/荷兰

​

2016年，我们签订了阿姆斯特丹总面积约111,000平方英尺的设施租赁合同。该设施的租约将于2032年终止，并可选择以五年为增量延长。

​

2017年12月，我们达成了一项协议，将阿姆斯特丹设施七层中的三层分租，租期为十年，至2027年12月31日结束，转租人有权延长至2031年12月31日，以及在2020年12月31日之前到期的解除租约的选择权，但承租人必须支付罚款并违反某些金融契约。2020年2月，我们修改了分租协议，收回了2020年3月1日生效的三层楼中的一层。

​

2021年2月，我们开始扩建阿姆斯特丹工厂，以建设更多的实验室，以支持我们研发活动的扩展，并建设一个能够以500升的规模生产cGMP材料的洁净室。

​

2021年5月，我们签订了一项转租协议，额外出租约1,080平方米的办公空间，以容纳更多的全职员工。租约将于2028年10月到期，并包括在2023年10月31日解除租约的选择权。

​

我们相信，我们现有的设施，加上列克星敦的新设施，足以满足目前的需求，未来将以商业合理的条件提供合适的替代空间。

​

目录表

项目3.法律诉讼

​

2021年2月22日左右，Konstantinova博士、VectorY B.V.和Forbion International Management B.V.在荷兰开始了一项简易程序，主要寻求一项命令：(I)允许VectorY和Konstantinova博士继续他们的雇佣关系；(Ii)暂停UnQure Bioharma B.V.和Konstantinova博士之间的竞业禁止协议；以及(Iii)排除根据该竞业禁止协议进行的任何罚款。诉状还要求向康斯坦丁诺娃支付法律诉讼费用和每月付款，以代替UnQure生物制药公司承诺解除康斯坦丁诺娃在竞业禁止协议下的义务。

​

2021年4月16日，我们解决了与上述争议有关的所有事项(《解决方案》)。关于和解，吾等收到(其中包括)VectorY的优先股，相当于VectorY的完全摊薄股本的5%。此外，我们和某些相关的Forbion实体签订了一项合作协议。

​

根据《合作协议》的条款，我们和Forbion实体同意某些非贬损条款，Forbion实体除其他外还同意从2021年4月16日起为期两年：

​

4.不得采取某些旨在改变或影响董事会、管理层或

UnQure N.V.的控制。

​

第4项矿山安全信息披露

​

不适用。

​

​

目录表

第II部

​

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

​

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，代码为“QURE”。我们从未为我们的普通股支付过任何现金股息，我们预计在可预见的未来也不会支付现金股息。我们预计，在可预见的未来，我们将保留所有收益，以支持运营并为业务的增长和发展提供资金。

​

股权证券的未登记销售

​

在本年度报告Form 10-K所涵盖的期间内，我们并未发行任何未根据证券法注册的证券。

​

发行人股份回购

​

在截至2021年12月31日的年度内，我们没有购买任何普通股。我们的联属公司购买了我们的普通股，如上文“股权证券的未登记销售”所述。

​

持有者

​

截至2022年2月23日，我们的普通股约有7名登记持有者。股东的实际数量超过了这一记录保持者的数量，包括作为实益所有者的股东，但其股票由经纪人和其他被提名者以街头名义持有。这一数量的登记持有人也不包括其股票可能由其他实体信托持有的股东。

​

共享性能图表

​

下图比较了我们的普通股在与纳斯达克综合指数(“MSCI”)表现对应的一段时期内的表现。^˄IXIC“)和纳斯达克生物技术指数(”^˄NBI“)。此图表假设在2016年12月31日收盘后对我们的普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的投资为100美元，并假设再投资股息(如果有的话)。下图所示我们普通股的表现并不一定代表我们普通股的未来表现。此图表不是“征集材料”，也不被视为在美国证券交易委员会“存档”，并且不会以引用的方式并入我们根据证券法或交易法提交的任何文件中，无论该文件是在本文件日期之前或之后制作的，也不考虑在任何此类文件中使用的任何一般合并语言。

​

​

目录表

项目6.保留

​

​

​

​

​

​

​

​

​

目录表

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

​

以下管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析(“MD&A”)旨在帮助读者了解我们的经营业绩和财务状况。本MD&A是对我们经审计的综合财务报表及其附注以及本Form 10-K年度报告中包含的其他披露，包括在“风险因素”项下的披露的补充，并应与之一并阅读。我们的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的，除非另有说明，否则以美元列报。

​

除本文包含的历史信息外，本MD&A中讨论的事项可能被视为前瞻性陈述。前瞻性陈述仅为基于管理层当前观点和假设的预测，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与预测或暗示的结果大不相同。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。“可能”、“预期”、“预期”、“估计”、“打算”等词语以及类似的表述(以及涉及未来事件、条件或情况的其他词语或表述)旨在识别前瞻性表述。

​

我们的实际结果和某些事件的时间可能与任何前瞻性陈述中讨论、预测、预期或表明的结果大不相同。我们提醒您，前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证，我们经营的行业的实际经营结果、财务状况和流动性以及我们所经营的行业的发展可能与本MD&A中包含的前瞻性陈述大不相同。此外，即使我们的经营结果、财务状况和流动性以及我们经营的行业的发展与本MD&A中包含的前瞻性陈述一致，它们也可能无法预测未来的结果或发展。

​

我们提醒读者，不要过度依赖我们所作的任何前瞻性陈述，这些陈述只反映了它们发表之日的情况。除非法律和美国证券交易委员会规则特别要求，否则我们不承担任何义务，公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或此类声明所基于的事件、条件或情况的任何变化，或可能影响实际结果与前瞻性声明中所阐述的内容有所不同的可能性。

​

概述

​

我们是基因治疗领域的领先者，寻求为患有罕见和其他破坏性疾病的患者提供具有潜在疗效的单一治疗。我们正在推进创新基因疗法的重点流水线，包括治疗血友病B的候选产品，该产品将于2021年5月6日生效，我们根据CSL Behring协议(定义如下)授权CSL Behring治疗亨廷顿病。我们相信，我们的技术平台和制造能力为我们提供了独特的竞争优势，包括降低开发风险、成本和上市时间的潜力。我们在自己的设施中生产基于AAV的基因疗法，采用专有的、商业规模的、符合cGMP的制造工艺。我们相信，我们位于马萨诸塞州列克星敦的工厂是世界上最多功能的基因治疗制造工厂之一。

​

业务发展

​

以下是我们最近的重要业务发展摘要：

收购Corlive Treateutics

2021年6月21日，我们达成了一项SPA协议，收购Corlive的所有已发行普通股。这笔交易于2021年7月30日完成。于收购日，吾等以4,490万欧元(于收购日为5,330万美元)收购Corlive已发行普通股的97.7%。根据SPA的合同要求，我们于2022年2月9日收购了剩余的已发行普通股。截至收购日，我们记录了一笔与这些强制赎回股份相关的负债，金额为70万欧元(90万美元)。我们用手头的现金为Corlive的交易提供了资金。

​

目录表

除了支付收购100%已发行普通股的款项外，Corlive的前股东和剩余股东还有资格在第一阶段/第二阶段实现开发里程碑时获得最高3,580万欧元(截至2021年12月31日的4,060万美元)，在与第三阶段开发相关的里程碑实现时获得1.431亿欧元(或截至2021年12月31日的1.623亿美元)，并获得在美国和欧盟商业化AMT-260的批准。我们可以选择通过发行我们的普通股支付高达25%的此类里程碑付款。截至收购日，我们记录了与这些或有对价付款相关的2020万欧元(2400万美元)负债。

​

总代价6,580万欧元(7810万美元)，包括于收购日期支付的现金、强制赎回股份付款及或有代价付款，已分配予与知识产权研发无形资产相关的可识别无形资产。截至收购日，知识产权研发无形资产的公允价值已确定为5360万欧元(6360万美元)。我们还确认了与这项知识产权研发无形资产有关的1,340万欧元(于收购日为1,590万美元)递延税项负债。收购净资产以外的总对价为2390万欧元(截至收购日为2840万美元)，并分配给商誉。

​

中超Behring商业化和许可协议

2020年6月24日，uniQure N.V.的全资子公司uniQure Bioharma B.V.与CSL Behring签订了CSL Behring协议，根据该协议，CSL Behring将获得该产品etranacogene dezparvovec的全球独家权利。

​

这笔交易于2021年5月6日全面生效，也就是高铁法案规定的等待期于2021年5月5日到期的第二天。

CSL Behring负责该产品的开发和商业化。我们同意完成对当前制造工艺的验证，以及开发和验证下一代制造工艺。如果我们按照商定的发展计划和时间表完成这些活动，我们将有权获得发展里程碑付款。CSL Behring负责该产品的全球监管提交和商业化要求。我们进行的某些临床开发和监管活动由CSL Behring报销。

在签署日期，吾等与CSL Behring还签订了一项开发和商业供应协议，根据该协议，吾等将以与SSP相称的协定价格向CSL Behring供应产品。我们将负责产品的供应，直到将这些能力转移到CSL Behring或其指定的合同制造组织。

在中超贝林协议完成后，我们记录了4.624亿美元的许可收入，其中包括4.5亿美元的预付现金。在完成交易后，我们根据合同欠我们的许可方从CSL Behring收到的预付款1550万美元。

我们有资格获得超过3亿美元的监管、开发和首次商业销售里程碑，13亿美元的额外商业里程碑，以及最高可达合作产品净销售额20%的两位数分级版税。截至2021年12月31日，在向FDA提交BLA和向EMA提交MAA后，我们预计将根据CSL Behring协议收到里程碑式付款，收入为5500万美元，预计将于2022年上半年提交。

血友病B计划--Etranacogene dezparvovec(AMT-061)

​

2018年6月，我们启动了etranacogene dezparvovec的第三阶段HOPE-B关键试验。这项试验是一项多国、多中心、开放标签、单臂研究，旨在评估依托阿昔洛韦的安全性和有效性。

2020年3月，我们完成了HOPE-B试验中54名患者的剂量。根据2021年6月4日与FDA举行的血乳酸前提交会议，主要终点已被确定为服药后18个月(达到稳定状态后约52周)的ABR非劣势分析。

目录表

2021年12月9日，我们宣布，在HOPE-B研究中，与基线因子IX(“FIX”)预防性治疗相比，在服药18个月后，我们实现了预先指定的主要终点--年出血率(“ABR”)非劣势。这项研究还成功地实现了次要终点，显示了与基线FIX预防治疗相比，在减少ABR方面的统计优势。在HOPE-B研究中，稳定的FIX表达后所有出血的ABR值为1.51%，而引入期至少6个月的ABR值为4.19%，在HOPE-B研究中实现了主要的非劣势终点和次要的优势终点(p=0.0002)。研究人员判定的FIX治疗出血的ABR为0.83，而引入的ABR为3.65(p

亨廷顿病计划(AMT-130)

AMT-130是我们治疗亨廷顿病的新型基因治疗候选药物。AMT-130利用我们专有的基因沉默miQURE平台，并整合了携带miRNA的AAV载体，该miRNA专门设计用于沉默Huntingtin基因和潜在的剧毒外显子1蛋白片段。我们目前正在美国进行AMT-130的I/II期临床试验，在欧盟进行Ib/II期研究。总而言之，这些研究旨在建立AMT-130的安全性、概念证明和最佳剂量，以推进第三阶段开发或进入验证性研究，如果加速登记路径可行的话。AMT-130已经获得了FDA的孤儿药物和快速通道称号以及EMA的孤儿药物产品称号。

2021年4月5日，我们宣布完成了AMT-130美国I/II期研究的低剂量队列研究。低剂量队列包括10名患者，其中6名患者接受了AMT-130治疗，4名患者接受了假手术。美国的I/II期临床试验是一项AMT-130的随机、对照、双盲、剂量递增研究。

2021年6月13日，我们宣布了美国I/II期研究的高剂量队列中的前两名患者。大剂量队列计划包括16名患者，其中10名患者将接受AMT-130治疗，6名患者将接受Sham手术。在启动高剂量队列的患者登记之前，试验的独立的DSMB召开了一次会议，审查了完全纳入的第一个队列10名患者的安全数据。

2021年12月16日，我们宣布对美国I/II期研究低剂量队列中的前4名患者进行了为期12个月的初步观察。四名登记的患者中有两名接受了AMT-130，另有两名患者接受了假手术作为对照。在接受治疗的患者中，AMT-130总体耐受性良好，没有与AMT-130相关的严重不良反应。NFL是脑损伤的生物标志物，在手术后立即如预期般增加，并在接受治疗的患者中恢复到基线水平。在两名未经治疗的对照组患者中，NFL保持相对稳定。结构磁共振成像在一年的随访中，无论是治疗组还是对照组患者，都没有发现任何有临床意义的安全发现。对四名患者脑脊液中总HTT蛋白和突变HTT蛋白的测量具有很高的变异性和不确定性。截至2021年12月31日，迄今已有19名患者参加了临床试验，其中包括16名高剂量队列中的9名患者。

同样在2021年12月16日，我们宣布启动欧盟AMT-130的15名患者的开放式标签Ib/II阶段研究的患者筛查，以及我们计划在正在进行的美国I/II阶段临床试验中启动第三个队列。第三个队列将包括另外18名接受更高剂量的随机患者，他们将探索使用替代立体定向导航系统来简化AMT-130输液导管的放置。

BMS协作

我们与百时美施贵宝(“百时美施贵宝”)于2015年5月签订了合作和许可协议(“百时美施贵宝CLA”)。总部管理处最初在2015年指定了四个协作目标，根据总部管理处的条款，法律事务高级专员本可以指定第五至第十个协作目标。

2019年2月，BMS要求将初始研究期限延长一年。2019年4月，在对此次合作的进展和我们不断扩大的专有项目进行评估后，我们通知BMS，我们不打算同意延长初始研究期限。因此，合作项下最初的四年研究期限于2019年5月21日结束。

目录表

2020年12月1日，我们和BMS修订了BMS CLA(经修订的BMS CLA)。在修订后的医疗保健管理系统CLA生效之日起的一年内，医疗保健管理系统能够用心血管疾病领域的两个新目标取代四个现行合作目标中的两个。如果实现了定义的里程碑，我们有权为四个协作目标中的每一个获得高达2.17亿美元的收入，以及与任何协作目标关联的净销售额的版税。2020年12月17日，BMS指定四个合作目标中的一个作为候选人，进入支持IND的研究，使我们有权获得440万美元的研究里程碑付款。在截至2020年12月31日的12个月期间，我们将这440万美元记录为许可证收入。

修订后的BMS CLA没有延长最初的研究期限。BMS可下达采购订单，以提供主要与四个协作目标的分析和开发工作有关的有限服务。BMS可要求在不超过以下较早的期间内提供此类服务：(I)完成研究计划下的所有活动；(Ii)(A)BMS在修订的BMS CLA生效日期后的一年替换期间内指定最后一次替换目标后三年，或(B)如果在这一年期间内没有指定替换目标，且BMS继续向我们偿还这些服务的费用。

只要四个协作目标中的任何一个正在推进，BMS就可以下订单，向其供应研究、临床和商业用品。在符合修订的BMS CLA条款的情况下，BMS有权终止研究、临床和商业供应关系，并对供应失败有一定的补救措施，包括对以其他方式无法合理解决的任何此类失败的技术转让。我们和BMS都可以根据修订后的BMS CLA的条款同意制造能力的技术转让。

我们同意对我们在与协作目标竞争的某些项目上直接或间接地通过任何附属机构或第三方独立工作的能力进行某些限制。我们已同意为目前的四个合作目标指明排他性。如上所述，BMS可以在替换协作目标的过程中添加或改变独占指示。对于受我们选择退出影响的每个此类指示，我们可以通过放弃修订的BMS CLA下的某些经济权利来选择退出指示排他性。如果我们选择退出独家指示，我们可以寻求除协作目标之外的其他目标。

经修订的BMS CLA亦终止两份认股权证，透过分别指定第七个及第十个合作目标后购买特定数目的普通股，将BMS于本公司的持股量增加至19.9%。我们和BMS同意，在(I)2026年12月1日和(Ii)BMS为所有四个合作目标发出目标停止通知之前完成的uniQure控制权变更交易完成后，uniQure(或其第三方收购方)应向BMS一次性支付7000万美元、不可退还、不可计入的现金，条件是(X)如果7000万美元大于此类控制权变更交易净收益的5%(按合同定义)，则支付金额应相当于此类净收益的5%。(Y)如果7,000万美元少于该等净收益的百分之一，则控制权变更付款的款额应相等于该净收益的百分之一。截至2021年12月31日，我们尚未完成任何有义务向BMS付款的控制权变更交易。

经修订的BMS CLA并未更改我们于2015年与BMS订立的投资者协议的任何条款。我们已授予BMS某些注册权，允许BMS根据修订后的1934年美国证券交易法(“交易法”)要求我们登记由BMS实益持有的证券。BMS最多可向BMS提出两项登记股票的要求，条件是：(I)登记的股份市值低于1,000万美元(然而，如果BMS持有的股份价值低于1,000万美元，我们必须满足其登记要求)；(Ii)我们向BMS证明我们计划在他们提出要求后120天内进行登记，或者我们正在进行一项要求在登记声明中披露且当时披露并不合理可行的交易，或(Iii)我们已在BMS要求注册前12个月内完成一份注册声明。此外，除了要求登记的权利外，在某些事件发生时，我们也必须向BMS提供机会，将其普通股纳入我们实施的任何登记声明中。

我们还继续根据投资者协议授予BMS某些信息权，尽管美国证券法要求我们提交的公开文件可能会满足这些要求。

目录表

根据投资者协议，只要BMS持有我们4.9%以上的普通股，BMS也将继续受到锁定(截至2021年12月31日，BMS持有5.2%)。未经本公司事先同意，BMS不得出售或处置其任何现有普通股。

投资者协议亦继续要求BMS就其实益持有的所有普通股投票赞成代表本公司提出的本公司相关股东大会议程上的所有项目，除非在控制权变更或类似交易的情况下，BMS本身已就作为表决标的的交易向本公司或本公司董事会提出要约，在此情况下，BMS有权酌情投票表决其股份。此项投票权条款将于BMS不再实益拥有我们至少4.9%的已发行普通股的日期、交易结束(该交易赋予BMS独家及绝对酌情权以投票其实益持有的我们的股份)或经修订的BMS CLA因吾等违反而终止时终止。

我们确认了与根据BMS CLA从BMS收到的不可退还的预付款和目标指定费用的摊销相关的许可收入。我们在2020年12月1日BMS CLA修订后对我们的未履行义务进行了评估，并确定我们与许可证收入相关的剩余履行义务无关紧要。我们相应地更新了我们的进展衡量标准，并摊销了截至2020年11月30日的未确认收入余额。在截至2021年12月31日的一年中，我们没有记录此类许可收入。根据修订后的BMS CLA，如果与我们的技术和专有技术许可相关的定义里程碑实现，我们仍有资格获得研究、开发和监管里程碑付款以及销售里程碑付款和四个有效协作目标中每一个的版税。我们将在赚取或销售发生时确认这些付款的收入。

我们确认与特定于协作目标的临床前分析开发和流程开发活动相关的协作收入，这些活动可由BMS根据BMS CLA和修订的BMS CLA以及其他相关协议报销。与这些合同服务相关的协作收入在履行绩效义务时确认。

融资

​

截至2020年12月31日，根据我们与Hercules之间的第二次修订和重新签署的贷款和担保协议(“2018年修订贷款和担保协议”)，一笔3500万美元的定期贷款尚未偿还。

​

2021年1月29日，我们和大力神进入2021年修正后的设施。根据《2021年修订贷款安排》，Hercules同意追加1.00亿美元的贷款(“B档”)，将定期贷款贷款的本金总额从3,500万美元增加到最多1.35亿美元。于2021年1月29日，我们提取了B期贷款中的3,500万美元，B期贷款的利息为(I)8.25%或(Ii)8.25%加最优惠利率减去3.25%中较大者的年利率。B部分项下的本金余额7000万美元和所有应计但未支付的预付款利息应于2023年6月1日到期。根据还款日期的不同，2021年修订贷款贷款的后端费用从1.65%到6.85%不等。除了B部分外，2021年修订后的贷款还将之前提供资金的3,500万美元定期贷款(“A部分”)的只付息期限从2022年1月1日延长至2023年6月1日。

2021年12月15日，我们和大力神修订并重述了2021年修订后的设施(“2021年重新修订的设施”)。根据《2021年修订贷款机制》，2021年修订贷款机制的A期和B期未清余额总额为7,000万美元，合并为一期，承付款总额为1,000万美元。我们额外提取了3,000万美元，导致截至2021年12月31日的未偿还本金总额为1,000万美元。2021年重复贷款安排将贷款到期日从2023年6月1日延长至2025年12月1日。如果在2024年6月30日之前，(A)AMT-061的BLA获得FDA批准或(B)AMT-130进入关键试验，则仅限利息的期限从2023年1月1日延长至2024年12月1日或2025年12月1日。利率是可调整的，是(I)7.95%和(Ii)7.95%加上最优惠利率减去3.25%的年利率中的较大者。根据2021年重复贷款安排，我们欠未偿债务的4.85%的后端费。我们被要求在纯利息期限结束和到期日之间按月等额分期付款偿还本金和利息。我们仍欠与2021年修订后的设施相关的250万美元的后端费，该费用将于2023年6月1日到期。

​

目录表

于2021年3月1日，吾等与SVB Leerink LLC(“SVB Leerink”)就一项场内(“ATM”)发售计划订立销售协议，根据该协议，吾等可不时全权酌情透过SVB Leerink代理发售我们的普通股，总发行价最高可达2亿美元。我们向SVB Leerink支付相当于根据销售协议作为销售代理通过SVB Leerink出售的所有普通股的销售价格毛收入的3%的佣金。

​

2021年3月和4月，我们以每股33.52美元的加权平均价发行了921,730股普通股，扣除承销折扣和发行费用后，净收益为2960万美元。

​

Covid大流行

由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2型(“SARS-CoV-2病毒”)引起的冠状病毒病(“Covid”)于2020年3月11日被世界卫生组织(WHO)定性为大流行。从那时起，人们已经发现了引起Covid的各种可能更具传染性的SARS-CoV 2病毒变种。

在整个疫情期间，我们一直在实施措施，以应对Covid对我们业务的影响。我们实施了一系列管理我们列克星敦工厂运营的协议，以遵守马萨诸塞州联邦的各种命令和指南以及其他相关命令、指南、法律和法规的要求。我们继续监测地方政府的规则和建议，办公室协议将与这些规则和建议保持一致。因此，自2020年3月以来，我们已强制阿姆斯特丹和列克星敦工厂的所有非必要员工实行在家工作政策，并为我们的基本员工实施了附加协议。

自2021年5月29日起，马萨诸塞州取消了所有行业限制，但所有公共和私人交通系统以及容纳弱势群体的设施的剩余遮脸要求除外，所有行业的运力已提高到100%。此外，紧急状态于2021年6月15日解除。仍然鼓励执行适当的清洁和卫生议定书。我们已经在我们的列克星敦工厂实施了强制性的Covid PCR检测方案，从2021年2月起生效，该方案要求员工在进入工厂之前Covid检测呈阴性。自2021年4月起，我们实施了一项政策，任何员工或承包商不得进入列克星敦设施，除非他们：(I)完全接种疫苗；或(Ii)已接受经批准的Covid检测，并获得阴性结果。然而，所有非必要员工将继续远程工作，至少到2022年6月30日，以减少Covid在设施内的传播。因此，我们一直在运营列克星敦工厂，而上座率远远低于100%。

从2021年11月1日起，根据我们新的远程工作政策，员工将被要求每周至少有一天在我们的阿姆斯特丹办公室现场工作。然而，该公司针对荷兰政府的最新情况调整了政策。从2021年11月12日到本10-K表格的提交日期，荷兰政府不断更新Covid相关措施，以减轻最新Covid变体的影响。我们继续遵守这些措施，其中建议非必要员工在办公室工作的时间不超过一半。

Covid的更广泛影响，包括各种变种对我们的运营结果和整体财务业绩的影响仍不确定。我们在设备和一次性设备的交付方面经历了更长的交货期，我们使用这些设备和一次性设备来为我们的各种项目制造材料。目前，这些并未对我们的开发时间表产生实质性影响，我们将继续适应当前环境，将对我们业务的影响降至最低。然而，我们在未来的运营中可能会遇到更明显的中断。

​

关联方交易

2020年12月1日，我们与BMS签订了修订后的BMS CLA。在修订后的BMS CLA生效日期之后的所有交易均被视为不再与关联方交易。

​

目录表

2021年金融亮点

我们运营结果的主要组成部分包括：

​

截至2021年12月31日，我们拥有5.563亿美元的现金和现金等价物(2020年12月31日：2.449亿美元)。我们在2021年净收益为3.296亿美元，2020年净亏损1.25亿美元，2019年净亏损1.242亿美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为4.551亿美元(2020年12月31日：7.847亿美元)。由于于2021年5月6日完成CSL Behring交易，我们在截至2021年12月31日的财年录得净收益。

​

我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

关于上述数额的详细构成和分析，见下文“业务成果”。

关键会计政策和估算

​

在根据美国公认会计原则和美国证券交易委员会颁布的规则和法规编制我们的合并财务报表时，我们会做出会对我们的净收益/亏损产生重大影响并影响某些资产、负债、收入和费用的报告金额以及相关披露的假设、判断和估计。在持续的基础上，我们评估我们的假设、估计和判断，包括与我们认为是我们的关键会计政策相关的假设、估计和判断。

我们的假设、判断和估计是基于历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对其他来源不清楚的资产和负债的账面价值作出判断的基础。在不同的假设、判断或估计下，实际结果可能与这些估计不同。我们还与我们董事会的审计委员会讨论我们的关键会计估计。

​

我们认为以下是我们的关键会计政策和估计：

​

​

目录表

业务合并

​

在编制截至2021年12月31日的年度综合财务报表时，我们需要分析Corlive交易的会计处理。

​

关于这一分析，我们首先应用筛选测试来确定收购的总资产的公允价值是否基本上全部集中在单一可识别资产或一组类似可识别资产中。我们分析了所获取的能够创建输出的输入和流程是否符合业务的定义，并确定未满足筛选测试。如果满足筛选测试，我们将被要求将Corlive交易作为资产收购进行会计处理。 在这种情况下，除其他外，我们不会根据ASC 805记录任何商誉和支出所有可识别的无形资产，如果没有其他未来用途，企业合并.

​

我们确认了自Corlive于2019年成立以来与AMT-260相关的研发活动的结果相结合的各种许可证，这些许可证构成了知识产权研发无形资产。知识产权研发无形资产按其于收购日期的公允价值计量。截至收购日，知识产权研发无形资产的公允价值5,360万欧元(6,360万美元)占筛选测试中包含的可识别资产的83.4%。

​

我们采用基于预期现金流量的现值模型计算知识产权研发无形资产的公允价值。估计完成AMT-260开发所需的现金流数额和时间以及净销售额、销售商品成本以及销售和营销成本涉及相当大的判断和不确定性。预期现金流受成功完成各个开发阶段(即临床试验中的首个病人配药、进入临床后期开发及获准将候选产品商业化)的可能性，以及用于贴现预期现金流的加权平均资本成本10.4%的重大影响。

我们使用来自外部研究的关于成功完成这些发展阶段的平均可能性的数据，得出了成功完成这些发展阶段的估计概率。我们将TLE计划通过此类外部研究进入临床开发的可能性从33%提高到40%。在完成某些研究后，管理层于2021年10月下旬指定了该计划的主要候选人，并根据外部研究的数据，随后将进入临床开发的可能性增加到55%。在收购日期应用这一概率将改变筛选测试的结果，我们将被要求将Corlive交易视为资产收购。如果所有其他假设和估计保持不变，这将要求我们在没有其他未来用途的情况下支出任何可识别的无形资产。然而，只要进入临床开发的概率保持在43%以下，筛查测试的结果就不会改变。

​

我们从选定的同业集团的外部市场数据中得出了10.4%的加权平均资本成本。我们在加权平均资本成本中计入了与欧洲市场相关的0.2%的国家风险溢价。不包括这一风险溢价不会改变筛查测试的结果。要改变筛选测试的结果，需要将加权平均资本成本降低0.5%。这将要求我们支出所有可识别的无形资产，而不是未来的替代用途。

截至2021年12月31日，收购的资产和承担的负债的公允价值的确定已经完成。知识产权研发无形资产计入无限期无形资产，按收购日收购的未完成研究项目的公允价值计量。知识产权研发无形资产被认为是无限期的--直到相关研究和开发工作完成或放弃为止，不进行摊销。如果开发完成，通常发生在获得监管机构批准销售产品时，相关资产将被视为有限寿命，然后将根据对其剩余使用寿命的估计进行摊销。如果被放弃，知识产权研发无形资产将被注销。

截至收购日，我们记录了与可能支付给Corlive前股东的金额相关的或有对价。根据SPA应支付的金额取决于与TLE研究计划相关的某些里程碑的实现情况。或有对价于收购日按公允价值计量，公允价值变动于研发开支综合经营报表中确认。

目录表

或有对价的变化可能是由于估计里程碑的假设成绩和时间以及用于估计负债公允价值的贴现率发生变化：

与中超Behring里程碑相关的收入确认

2020年6月24日(“签约日期”)，我们签订了中超贝林协议。该交易于2021年5月6日(“收盘”)生效。

截至交易结束，我们确定了与中超贝林协议相关的两项重大履约义务：

我们决定，固定预付款4.5亿美元和我们收到的与额外契诺相关的1,240万美元应分配给许可证销售。此外，我们的结论是，可变里程碑付款、销售里程碑付款和特许权使用费也应分配给许可证销售业绩义务。我们确定许可证销售于2021年5月6日完成，当时我们转让了许可证，CSL Behring承担了该产品的开发和商业化的全部责任。在交易结束时，我们评估了潜在付款的金额和收到付款的可能性。我们使用最可能金额法来估计交易价格中包含的可变对价。由于我们无法控制监管和首个商业销售里程碑的实现，因此我们得出结论，所有潜在付款在成交时都受到限制。我们决定，只有在确认的累计收入不会出现重大逆转的情况下，我们才会确认与这些付款相关的收入。当销售里程碑有可能实现时，我们将在交易价格中包括与销售里程碑相关的付款，并在赚取这些费用后，我们将包括销售产品的版税。

目录表

我们确定，在提交本年度报告Form 10-K时，与提交BLA和MAA相关的里程碑付款总额可能达到5500万美元，并因此将这些记录为截至2021年12月31日的年度的许可收入。在做出这一决定时，我们考虑到，在完成交易后，我们相信已于2021年12月成功完成了对该产品的制造工艺的验证，并且CLS Behring于2021年12月宣布完成了该产品的主要临床终点。

我们仍然认为，截至提交本10-K表格年度报告之日，实现1.75亿美元的首次销售里程碑是不可能的，因为这些里程碑需要监管部门的批准，以及CSL Behring的产品销售。此外，欧洲主要国家的第一个销售里程碑需要在合同商定的日期之前实现。

与荷兰和美国递延税项资产相关的估值免税额

​

我们在荷兰需要缴纳公司税。自公司成立以来，根据公司税法，我们几乎所有年份都出现了净运营亏损。截至2020年12月31日，在荷兰税制下结转的净营业亏损总额为5.882亿美元。

截至2020年12月31日，我们重新评估了与签订中超贝林协议相关的全额估值津贴的必要性。CSL Behring协议所考虑的交易的有效性取决于根据美国、澳大利亚和英国反垄断法完成的审查。在提交我们截至2020年12月31日的10-K表格年度报告时，美国的监管部门尚未批准。当时，我们权衡了所有可用的正面和负面证据，包括CSL Behring协议的未来收入预测，得出的结论是递延税项资产不太可能无法变现。因此，截至2020年12月31日，我们继续在荷兰录得全额估值津贴。截至2020年12月31日，我们的估值拨备为1.501亿美元(2019年：1.099亿美元)。如果我们确定递延税项资产更有可能实现，那么我们可以在截至2020年12月31日的年度通过释放我们的估值拨备记录高达6190万美元的递延税项收入，并在截至2021年12月31日的年度记录相同金额的递延税项收入，因为在2021年5月CSL Behring交易完成时使用了递延税项资产。

我们在美国也要缴纳公司税。虽然我们在美国的业务最初出现净营业税亏损，但我们在美国的子公司在2018财年、2019财年和2020财年产生了应纳税收入。根据我们全球业务的设计，我们确定，截至2020年12月31日，我们预计将继续在美国产生应税收入。在可预见的未来，并因此确定我们的美国递延税项资产更有可能变现。因此，我们在截至2020年12月31日的一年中记录了1640万美元的递延税项收入，这是根据我们在美国的递延税项净资产释放全额估值准备金而产生的。我们在截至2021年12月31日的一年中在美国产生了应纳税收入，因此继续预计我们的美国递延税项资产更有可能实现。如果我们预计达不到上述门槛，我们将被要求记录递延税项支出，以确认截至2021年12月31日部分甚至可能是我们全部美国递延税项资产1990万美元的估值津贴。

根据修订的BMS CLA确认收入

2015年5月，我们与BMS签订了合作和许可协议以及各种相关协议，我们统称为BMS CLA，为BMS提供了独家访问我们的基因治疗技术平台的权限，用于针对多达10个心血管和其他疾病靶点的治疗研究、开发和商业化。

2020年12月1日，我们和BMS修订了BMS CLA。在修订后的医疗保健管理系统CLA生效之日起的一年内，医疗保健管理系统能够用心血管疾病领域的两个新目标取代当时活跃的四个合作目标中的两个。但是，BMS不再有权添加最多六个额外的协作目标。

​

目录表

在截至2020年12月31日的年度内，我们评估了BMS CLA修正案对我们履行义务的影响，涉及：

​

​

我们没有确定任何新的明确的履约义务，并根据ASC 606确定修订后的BMS CLA不代表一份单独的合同。我们评估了修改对我们在完成与许可证收入相关的履约义务方面取得的进展的影响，并确认了截至2020年11月30日的剩余未确认许可证收入。

​

我们预计提供的服务数量受到我们估计的BMS将追求的协作目标数量的显著影响。在此基础上，我们得出结论，截至2020年12月1日，我们剩余的履约义务并不重要，并相应地调整了我们的进度衡量标准。因此，我们将截至2020年11月30日的未确认许可收入余额2,780万美元在截至2020年12月31日的年度内确认为关联方许可收入。

​

近期会计公告尚未生效

​

ASU 2021-10：政府援助

​

2018年11月，FASB发布了ASU 2021-10，政府援助(主题832)，其中讨论了与政府交易相关的披露要求。ASU 2021-10在2021年12月15日之后的财年有效。新的披露要求将要求披露以下信息：1)交易的性质和用于核算交易的相关会计政策的信息；2)受交易影响的资产负债表和损益表上的项目，以及适用于每个财务报表项目的金额；3)交易的重要条款和条件，包括承付款和或有事项。实体应前瞻性地或追溯地应用更新。我们目前包括有关政府拨款的信息，预计这项修订不会对我们的合并财务报表产生实质性影响。

​

经营成果

​

下表提供了一个比较 在截至2021年12月31日的12个月中，2020年和2019年。

​

​

目录表

收入

​

BMS

我们确认与特定于协作目标的临床前分析开发和流程开发活动相关的协作收入，这些活动可由BMS根据BMS CLA和修订的BMS CLA以及其他相关协议报销。与这些合同服务相关的协作收入在履行绩效义务时确认。

我们确认了与2015年至2020年12月1日从BMS收到的不可退还的预付款和目标指定费用的摊销相关的许可收入。我们在2020年12月1日BMS CLA修订后对我们的未履行义务进行了评估，并确定我们剩余的履行义务无关紧要。我们相应地更新了我们的进展衡量标准，并摊销了截至2020年12月1日的未确认收入余额。根据修订后的BMS CLA，如果与我们的技术和专有技术许可相关的定义里程碑实现，我们仍有资格获得研究、开发和监管里程碑付款以及销售里程碑付款和四个有效协作目标中每一个的版税。我们将在赚取或销售发生时确认这些付款的收入。

中超贝林

在CSL Behring协议结束后，我们确认与产品全球权利的许可销售相关的许可收入。我们确定，我们与许可证销售相关的履行义务在完成交易时得到了履行，并确认了4.624亿美元的许可证收入。当法规和销售里程碑事件有可能实现时，以及在产品销售的版税已赚取时，我们将确认与许可销售相关的额外许可收入。我们确定，截至本10-K表格的提交日期，与提交产品的BLA和MAA相关的总计5500万美元的付款是可能实现的，并相应地记录了与这些里程碑付款相关的许可收入。

我们确认与制造开发相关的协作收入。当合同开发里程碑有可能实现时，我们将确认与该里程碑相关的协作收入。

我们确认与开发服务相关的协作收入，这些收入将由CSL Behring偿还与临床开发活动相关的费用。这些服务是由我们的员工提供的。与这些合同服务相关的协作收入在履行绩效义务时确认。

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日，我们的收入如下：

​