目录表
美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区,20549
表格
(标记一)
| 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止
| 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
交易期间由_
委托文件编号:
(注册人的确切姓名载于其章程)
(述明或其他司法管辖权 公司或组织) | (税务局雇主 识别号码) |
(主要行政办公室地址) | (邮政编码) |
(
(注册人的电话号码,包括区号)
根据该法第12(B)条登记的证券:
| 每个交易所的名称 | |||
每个班级的标题 |
| 交易代码 |
| 在其上注册的 |
这个 |
根据该法第12(G)条登记的证券:
无
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人,请用复选标记表示。是◻
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是◻
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告,以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则405要求提交和张贴的每个交互数据文件。
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| 加速文件管理器◻ | |
非加速文件服务器◻ | 规模较小的报告公司 | |
| 新兴成长型公司 |
如果是一家新兴的成长型公司,用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。◻
用复选标记表示注册人是否已提交其管理层的报告和证明’根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制有效性的评估,由编写或发布其审计报告的注册会计师事务所进行。
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是
根据该法第12(B)条登记的证券:
每个班级的标题 |
| 交易代码 |
| 注册的每个交易所的名称 |
普通股,面值每值0.000041666美元 |
| 爱奥瓦 |
| 纳斯达克股票市场 |
在2021年6月30日,也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日,非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$
引用成立为法团的文件
注册人的委托书中与注册人2022年股东年会有关的部分(“委托书”)将根据第14A条提交给证券交易委员会,不迟于注册人的财政年度结束后120天,通过引用并入本年度报告的第三部分Form 10-K。除非通过引用明确包含在本10-K表格年度报告中的信息,否则委托书不被视为作为本10-K表格年度报告的一部分提交。
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目录
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| 页面 |
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第一部分 | 4 | |
第1项。 | 业务 | 4 |
第1A项。 | 风险因素 | 39 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 83 |
第二项。 | 属性 | 83 |
第三项。 | 法律诉讼 | 85 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 85 |
第II部 | 85 | |
第五项。 | 普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 85 |
第六项。 | [已保留] | 87 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 87 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 100 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | 100 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 100 |
第9A项。 | 控制和程序 | 100 |
项目9B。 | 其他信息 | 101 |
第三部分 | 101 | |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 101 |
第11项。 | 高管薪酬 | 101 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 101 |
第13项。 | 某些关系和相关交易,以及董事的独立性 | 101 |
第14项。 | 首席会计费及服务 | 101 |
第四部分 | 101 | |
第15项。 | 展品、财务报表附表 | 101 |
第16项。 | 10-K摘要 | 105 |
签名 | 106 | |
2
目录表
前瞻性陈述和市场数据
这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述,这些陈述基于管理层的信念和假设以及管理层目前掌握的信息。本报告中除有关历史事实的陈述外的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下,您可以通过以下词语来识别前瞻性陈述:“可能”、“将”、“可能”、“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜力”、“继续”、“正在进行”、“目标”、““预测”、“指引”、“展望”或这些术语的否定或其他类似表述,尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些词语。
这些表述涉及风险、不确定因素和其他因素,可能导致实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性表述明示或暗示的信息大不相同。尽管我们认为本报告中的每一项前瞻性陈述都有合理的依据,但我们提醒您,这些陈述是基于我们目前已知的事实和因素以及我们对未来的预测,而我们不能确定这些事实和因素。本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述:
● | 我们临床试验的成功、成本、登记和时机; |
● | 我们产品开发活动的成功、成本和时机; |
● | 我们或我们的第三方合同制造商根据我们选择的工艺继续生产肿瘤浸润性淋巴细胞或TIL的能力; |
● | 我们有能力在预计费用内及时设计、建造和配备我们自己的制造工厂; |
● | 已有或可能获得的竞争性疗法的成功; |
● | 美国或美国以及其他国家的监管动态; |
● | 获得和维护美国食品和药物管理局、FDA或其他监管机构对我们的候选产品的批准或其他行动的时间和能力; |
● | 我们吸引和留住关键科学或管理人员的能力; |
● | 我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计的准确性; |
● | 我们有能力为我们的运营获得资金,包括完成我们候选产品的进一步开发和商业化所需的资金; |
● | 我们的第三方研究机构合作者继续与我们的候选产品相关的研究和开发活动的能力和意愿; |
● | 我们其他研发和战略合作的潜力; |
● | 我们对获得和维护我们的制造方法和候选产品的知识产权保护能力的期望; |
● | 我们计划对我们的候选产品进行研究、开发和商业化; |
● | 我们候选产品的市场规模和增长潜力,以及我们为这些市场提供服务的能力; |
● | 我们与第三方供应商和制造商签订合同的能力以及他们充分履行合同的能力; |
● | 我们普通股交易价格的波动;以及 |
● | 我们对现金和其他资源的使用。 |
由于我们业务中固有的风险和不确定性,实际结果可能与本Form 10-K年度报告中陈述的结果不同,包括但不限于:FDA可能不同意我们对其临床试验结果的解释;与FDA的后续发展可能与已经完成的FDA会议不一致;正在进行的第二阶段的初步临床结果,包括疗效和安全性结果,可能不会反映在这些试验的最终分析中,包括这些试验中的新队列;我们正在进行的临床试验中获得的结果,例如本年度报告中提到的10-K表格中的研究和试验,可能不代表在未来的临床试验中获得的结果或支持产品批准;监管机构可能会推迟FDA或其他监管机构批准我们的候选产品的时间,或对我们的候选产品采取其他行动,具体地说,我们对FDA相互作用的描述受FDA的解释以及FDA要求新的或更多信息的授权;我们可能无法获得或维持FDA或其他监管机构对其候选产品的批准;我们有能力满足与我们的临床计划和注册计划相关的FDA或其他监管机构的要求,这些要求包括但不限于临床和安全要求以及制造和控制要求;与我们加速的FDA审查指定相关的风险;我们获得和维护与我们的产品流水线相关的知识产权的能力;以及市场对我们的候选产品的接受程度和付款人可能报销的金额(如果获得批准)。
3
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我们提醒您,上述风险、不确定因素和其他因素可能不包含对您重要的所有风险、不确定因素和其他因素。此外,我们不能保证未来的结果、活动水平、业绩或成就。我们在本Form 10-K年度报告中所作的任何前瞻性陈述仅限于本Form 10-K年度报告的日期或截止日期。除非法律另有要求,否则我们没有义务在本Form 10-K年度报告发布之日之后公开更新任何前瞻性陈述,无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。
除文意另有所指外,在本报告中,术语“Iovance”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指Iovance BioTreateutics,Inc.。
第一部分
项目1.业务
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司,通过利用人类免疫系统识别和摧毁每个患者不同癌细胞的能力,开创了一种治疗癌症的变革性方法。TIL疗法是一种自体多克隆细胞治疗平台技术,最初由美国国家癌症研究所(NCI)开发,该研究所对转移性黑色素瘤和宫颈癌等疾病进行了这种疗法的初步临床试验。我们的使命是成为为癌症患者创新、开发和提供TIL疗法的全球领先者。我们已经开发了一种新的、更短的TIL制造工艺,称为Gen 2,它可以生产低温保存的TIL产品。这种集中的、专有的和可扩展的制造方法正在多个适应症中进行研究。我们的主要候选产品包括转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌的lifileucel,以及转移性非小细胞肺癌或NSCLC的LN-145。此外,我们正在研究TIL疗法与免疫检查点抑制剂(ICIS)联合治疗转移性黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的有效性和安全性。我们正在通过我们赞助的试验,研究外周血淋巴细胞(PBL)对复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)患者的治疗。我们正在开发一流的基因编辑的TIL产品,其基础是编码免疫检查点蛋白和其他蛋白质的基因失活,以及编码免疫调节蛋白的基因的插入。我们还在开发一种替代白介素2,或白介素2,与TIL疗法一起使用。终于, 我们正在通过与领先的癌症研究中心的学术合作,研究TIL治疗在其他肿瘤学适应症和治疗环境中的潜力。
4
目录表
我们目前的候选产品如下图所示:
TIL单一疗法治疗转移性实体瘤
我们研究了TIL单一疗法在转移性黑色素瘤、宫颈癌、NSCLC和HNSCC中的应用。我们正在进行第二阶段临床试验,C-144-01,我们的主要TIL候选产品lifileucel,用于治疗转移性黑色素瘤。这项多中心关键试验纳入了经过至少一种系统治疗后病情恶化的黑色素瘤患者,包括PD-1抑制剂,如果BRAF突变,还包括BRAF抑制剂,或BRAF和MEK抑制剂的组合。C-144-01临床试验的Cohort 4是一个单臂队列,旨在支持向FDA提交生物制品许可证申请或BLA,以获得lifileucel。C-144-01试验的第二组和第四组使用我们的第二代制造工艺。我们于2018年完成并结束了C-144-01试验的患者入选队列2。C-144-01临床试验的队列2的结果最初在2019年6月的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上报告,最近一次在2021年6月在ASCO更新。截至2021年4月的数据摘录,在队列2中的66名转移性黑色素瘤患者中,根据研究人员的评估,Lifileucel治疗导致的客观有效率(ORR)为36%,其中3人完全缓解,21人部分缓解。疾病控制率(DCR)为80.3%。在中位研究随访33.1个月后,队列2中的中位应答持续时间(DOR)尚未达到。2021年6月在ASCO会议上公布的队列2的结果也表明,在抗PD-1治疗的初始进展时早期使用脂细胞干预可能会获得最大益处。队列2中的患者接受了大量的预治疗,平均以前接受了3.3次治疗。我们之前曾报道过,在接受过抗CTLA-4和BRAF靶向治疗的转移性黑色素瘤患者中,各个年龄段的患者都有持久的反应, 无论是BRAF突变状态,还是PD-L1高、低状态患者。不良事件概况与潜在的晚期疾病以及淋巴枯竭和IL-2方案的概况基本一致。此外,详细的Cohort 2数据发布在临床肿瘤学杂志 in May 2021.
C-144-01试验的Pivotal Cohort 4被招募来评估独立审查委员会(IRC)读出的ORR,作为主要终点,这是基于我们对2018年第三季度与FDA举行的第二阶段结束会议(EOP2)中与FDA讨论的解释。2018年10月,根据在EOP2会议期间提供给FDA的数据,我们宣布lifileucel已获得FDA的再生药物高级治疗(RMAT)称号。C-144-01试验的队列4于2019年3月开始招募,患者剂量于2020年1月完成。共有87名患者服用了为第四队列发布的第二代产品。2020年5月,我们公布了第四队列中68名患者的初步结果,根据研究人员的确定,这些患者进行了两次放射学评估。
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目录表
此前,我们向FDA提交了额外的效价分析数据,同时,我们还宣布,我们已与FDA就Cohort 4的最短随访持续时间达成一致,以支持我们提交的lifileucel治疗转移性黑色素瘤的BLA。2021年5月,我们宣布,我们收到了FDA关于我们的脂肪细胞效力分析的监管反馈。根据FDA的反馈,我们继续进行开发和验证我们的效力分析的工作,并在2021年下半年与FDA进行了讨论。我们为转移性黑色素瘤患者的脂肪细胞提交的BLA预计将在2022年上半年提交。关于这份BLA提交,IRC预计将在数据截止日之前独立评估第4组患者的反应,该数据截止日必须在BLA提交或披露IRC-Read数据之前完成。
我们还在进行第二阶段临床试验C-145-04,这是一项多中心关键试验,旨在评估我们的主要候选产品lifileucel治疗复发、转移性或持续性宫颈癌患者的安全性和有效性。2019年2月,lifileucel获得FDA的Fast Track称号,用于治疗化疗中或化疗后疾病进展的宫颈癌。2019年3月,对这项试验的方案进行了修改,修改了由IRC确定的ORR的主要终点。2019年5月,lifileucel获得了FDA的突破性治疗称号(BTD),用于治疗宫颈癌。2019年6月,ASCO报告了C-145-04临床试验的结果。在27例转移性宫颈癌患者中,脂肪细胞治疗的ORR为44%。在研究数据截断时,有3个完全回答和9个部分回答。DCR为85%。患者接受了大量的预治疗,平均以前接受了2.4次治疗。DOR的中位数还没有达到。不良事件概况与潜在的晚期疾病以及淋巴枯竭和IL-2方案的概况基本一致。2019年11月,我们修改了C-145-04试验,通过增加额外的队列来收集关于早期患者和晚期患者的额外数据,以预期这一适应症的情况发生变化,包括针对以前接受过化疗和抗PD-1/抗PD-L1治疗的患者的队列2。2021年1月,我们宣布C-145-04试验的队列2已经完成登记,来自该队列的数据可能支持登记,因为预期宫颈癌患者的护理格局将发生变化。例如,由于最近监管部门批准了pembrolizumab, 可能会从一线宫颈癌的化疗后在二线宫颈癌中使用培溴利珠单抗,转变为在一线宫颈癌中联合使用培溴利珠单抗和化疗。我们打算根据DIALOG和FDA对这些队列的反馈来执行我们的注册策略,并继续计划为宫颈癌中的脂肪细胞提交潜在的BLA。
2020年11月,我们宣布,我们已经敲定了NSCLC潜在注册临床试验IOV-Lun-202的方案,以研究LN-145在转移性NSCLC患者中的应用,这些患者没有驱动程序突变,之前接受了单一批准的检查点抑制剂和化疗联合系统治疗。IOV-LUN-202临床试验包括三个队列。IOV-LUN-202临床试验的队列1和3正在招募开始一线治疗时PD-L1 TPS低于1%的患者,队列2将招募在开始一线治疗时PD-L1 TPS大于或等于1%的患者。Cohort 3还将探索使用我们的第三代或第三代制造工艺来制造从核心活检中提取的TIL。2021年6月,我们报道了第一例患者在IOV-LUN-202临床试验中获得剂量。我们打算在2022年继续招募患者参加IOV-LUN-202临床试验。我们正在与FDA就IOV-Lun-202进行监管讨论,并打算纳入FDA的反馈意见,以优化这项临床试验,以支持进一步在NSCLC中注册。
2021年6月,我们报告了转移性非小细胞肺癌IOV-COM-202临床试验3B队列中LN-145的初步数据。IOV-COM-202是一项由7个队列组成的2期多中心试验。IOV-COM-202的3B队列纳入了以前接受ICI治疗的转移性非小细胞肺癌患者,包括以前接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的癌基因驱动肿瘤患者。2例采用LN-145单药治疗。我们于2021年6月报告了IOV-COM-202试验的队列3B的结果。分析人群中28例患者的ORR为21.4%,包括1例完全缓解和5例部分缓解,DCR为64.3%,包括2例PD-L1阴性肿瘤的反应者和3例对检查点抑制剂有原发难治性疾病的反应者。治疗的紧急不良事件(TEAE)与基础疾病和已知的非清髓性淋巴枯竭和IL-2的不良事件特征一致。在IOV-COM-202试验的队列3B中,所有接受治疗的患者都接受了先前的抗PD-1/L1治疗,所有6名有反应的患者也都接受了先前的化疗。从历史上看,对于在一线化疗中进展的ICI初治患者,ICIS作为二线治疗的ORR约为20%。我们还在2021年11月的癌症免疫治疗学会年会(SITC)上提供了3B队列的最新情况。截至2021年8月的数据摘录,在一次性使用LN-145单一疗法治疗后,分析人群中的28名患者的ORR保持在21.4%,而在可评估疗效的24名患者中,ORR为25%,其中包括1名完全缓解和5名部分缓解。1例完全缓解和1例部分缓解分别持续20.7个月和3.0个月,中位随访时间为9.8个月。
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C-145-03是我们的第二阶段多中心试验,以评估我们的候选产品LN-145治疗转移性HNSCC患者的安全性和有效性。2018年10月,我们报告了C-145-03临床试验中13名患者的初步数据,ORR为31%,DOR为2.8至7.6个月。不良反应情况与以前的报道一致。我们重新设计了我们的C-145-03试验,以包括多个队列,以便允许使用多种制造方法生产的TIL疗法的剂量,包括我们的第二代制造工艺、第三代制造工艺和我们的PD-1选择的TIL制造工艺。我们的PD-1精选TIL制造工艺产生了我们称为LN-145-S1的产品。2021年1月,我们宣布,在C-145-03临床试验达到其预先指定的招募目标后,我们将关闭该试验。
TIL联合治疗在实体瘤早期治疗中的应用
我们正在研究我们的TIL疗法在早期系列治疗中与培溴利珠单抗或其他ICIS联合应用于那些对抗PD-1治疗天真的癌症患者的潜力。ICIS是一类免疫治疗药物,旨在克服癌症的主要逃逸机制之一,免受免疫系统的攻击。PD-1是一种在免疫细胞上发现的检查点蛋白,称为T细胞,通常充当一种“关闭开关”,帮助防止T细胞攻击身体内的其他细胞。它通过与PD-L1结合而激活,PD-L1是一种在正常细胞和癌细胞中都存在的蛋白质,因此可能会阻止T细胞的攻击。一些癌细胞表面有大量的PD-L1表达,这有助于它们逃避T细胞的攻击。
我们正在研究我们的TIL治疗机制,以及ICIS提供的检查点抑制,在几种已售出的肿瘤类型中,包括在我们的IOV-COM-202实体瘤研究中的四个队列中,以及在我们的C-145-04临床研究中的一个队列中,与单独使用ICIS相比,提高有效率的可能性。除了在美国继续注册外,IOV-COM-202试验还在加拿大和某些欧洲国家获得了监管部门的批准。
在IOV-COM-202试验的队列1A中,我们招募了对抗PD-1治疗天真的晚期无法切除或转移性黑色素瘤患者。我们报告了2021年6月在ASCO进行的IOV-COM-202试验的队列1A的结果,如下所示,来自最初的7名患者。7名患者接受了脂肪细胞联合培溴利珠单抗治疗。7例患者中6例客观有效,ORR为86%,其中2例完全缓解,1例未达到确认性完全缓解评价,3例部分缓解,1例病情稳定。完全应答率,包括未经证实的完全应答率为43%。中位随访时间为8.2个月。队列1a的结果还表明,脂微球可以安全地与培溴利珠单抗结合。2021年11月,我们在SITC的一次口头报告中提供了10名患者的最新结果,其中显示的ORR为60%。10名患者中有6名患者的客观反应得到确认,包括3名完全反应和3名部分反应。从历史上看,培溴利珠单抗治疗转移性黑色素瘤的ORR为33%,CR率为6%。基于这些结果,我们计划在2022年扩大这一队列中早期线状黑色素瘤的登记人数。
在IOV-COM-202试验的队列2A中,我们招募了对包括抗PD-1/抗PD-L1治疗在内的先前免疫治疗天真的晚期、复发或转移性HNSCC患者。患者接受LN-145联合培溴利珠单抗治疗。我们在2020年11月的SITC会议上报告了正在进行的IOV-COM-202试验的队列2A的结果如下。截至2020年10月16日,9名HNSCC患者接受了LN-145联合培溴利珠单抗治疗,中位随访时间为8.6个月。4例患者有明确的客观反应,ORR为44%,其中1例完全缓解,3例部分缓解。没有达到DOR的中位数。在数据截止点,9名患者的DCR为89%,在8名可评估的患者中,有7名,即87.5%,靶区病变减少。既往治疗的中位数为1.0次,89%的患者先前接受过化疗。4名患者HPV阳性,3名患者HPV阴性,2名患者HPV状态不明。2021年11月,我们在SITC的一次口头报告中提供了18名患者的最新结果,其中显示的ORR为38.9%。18例患者中有7例客观有效,包括1例完全缓解、1例未确诊完全缓解、4例部分缓解和1例未确诊部分缓解。从历史上看,pembrolizumab单药治疗HNSCC的ORR为17%。
我们2021年11月在SITC的口头报告还包括了14名患者的初步结果,这些患者在我们的C-145-04宫颈癌研究的队列3中接受了TIL治疗和培溴利珠单抗的联合治疗。总有效率为57.1%,其中客观有效8例,其中完全缓解1例,部分缓解6例,未证实部分缓解1例。以前接受标准护理系统治疗的宫颈癌患者使用培溴利珠单抗治疗的ORR为11%-14%。
7
目录表
IOV-COM-202研究的队列1A和队列2A以及C-145-04研究的队列3表明lifileucel或LN-145可以安全地与培溴珠单抗结合。所有队列中的TEAE曲线与潜在的晚期疾病和已知的Pembrolizumab、淋巴枯竭和IL-2方案的不良事件曲线是一致的。
IOV-COM-202研究中的另外两个队列,3A和3C,探索非小细胞肺癌患者的LN-145/ICI联合疗法。3A队列正在评估LN-145与培溴利珠单抗联合用于复发或转移性非小细胞肺癌患者,这些患者之前没有接受过免疫治疗,包括检查点抑制剂。3C队列正在研究LN-145与ipilimumab和nivolumab联合治疗复发或转移性NSCLC患者的情况,这些患者以前曾接受过一种批准的检查点抑制剂单一疗法,作为唯一的系统疗法。
2021年9月,我们宣布我们的爱细胞治疗中心,或称iCTC已经成功地制造并交付了用于IOV-COM-202试验的第一批临床LN-145,这是我们第一个内部制造的TIL产品。我们继续为IOV-COM-202试验和其他正在进行的试验提供内部制造和外部制造的TIL产品。
下一代和转基因产品候选产品
我们的临床流水线还包括下一代TIL候选产品和制造工艺,以及细胞因子植入蛋白。我们的TIL候选LN-145-S1,其中TIL用于PD-1的表达,正在我们IOV-COM-202篮子研究的1B队列中进行抗PD-1黑色素瘤后的研究,以及在我们的C-145-03试验的第4队列中进行抗PD-1 HNSCC后的研究。
我们在黑色素瘤IOV-COM-202临床试验的队列1C和NSCLC的IOV-LUN-202临床试验的队列3中使用我们的Gen 3制造工艺,并曾在HNSCC的C-145-03临床试验中使用过它。
2019年11月,我们宣布,我们的PBL疗法IOV-2001的研究新药或IND申请获得了FDA的授权。我们赞助的使用这种疗法的临床试验IOV-CLL-01已获准继续进行,患者剂量于2020年开始。IOV-2001是一种非转基因多克隆T细胞产品,从患者血液50毫升开始,用9天的工艺生产。IOV-CLL-01是一项1/2期临床试验,评估IOV-2001在复发或难治性CLL或SLL患者中的安全性和有效性。
2020年1月,我们宣布与Cellectis S.A.或Cellectis达成研究合作和全球独家许可协议,Cellectis是一家临床阶段的生物制药公司,专注于开发基于基因编辑的同种异体嵌合抗原受体修饰T细胞的免疫疗法。全球独家许可使我们能够使用针对多个基因靶点的某些TALEN®技术来开发TIL,这些TIL已经经过基因改造,可以创造出潜在更有效的癌症疗法,用于几种癌症适应症。根据这项协议,我们即将完成启用IND的研究,并预计在2022年启动我们的第一项临床研究,对候选的转基因TIL产品IOV-4001,其中编码PD-1蛋白的基因被灭活。许可证的财务条款包括我们向Cellectis支付的开发、监管和销售里程碑付款,以及根据TALEN改良TIL产品的净销售额支付的特许权使用费。除了IOV-4001,我们目前正在开发使用TALEN技术进行基因改造的其他靶点,包括临床前开发中的双敲除计划。
我们继续探索TIL的其他瞬时和永久性遗传修饰。例如,根据我们于2021年5月与美国卫生与公众服务部下属的美国公共卫生服务机构国家卫生研究院(NIH)签订的修订和重述的专利许可协议,我们许可了与细胞因子拴系TIL相关的专利系列,其目的是潜在地扩展和激活TIL,以实现更好的疗效,同时避免细胞因子的全身副作用。我们目前正在开发临床前研究中的细胞因子拴系TIL产品。
此外,2020年1月,我们获得了诺华制药公司(Novartis Pharma AG)的许可,可以开发一种抗体细胞因子植入蛋白并将其商业化,我们称之为IOV-3001。根据协议,我们向诺华公司支付了预付款,并可能支付在IOV-3001临床开发的不同阶段启动患者剂量以及在美国、欧盟和日本批准潜在产品所涉及的里程碑。我们目前正在进行这种新型IL-2类似物的IND使能研究。诺华公司还有权从IOV-3001的商业销售中获得低至中个位数百分比的版税。
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目录表
调查员赞助的试验
通过我们的学术合作者,我们还在探索TIL疗法在其他适应症中的潜力。作为我们与德克萨斯大学安德森癌症中心(MDACC)合作项目的一部分,2018年启动了两项第二阶段试验。这两项试验都是由MDACC赞助的。第一个试验,NCT03449108,研究了我们制造的LN-145,使用我们的制造工艺,用于治疗软组织肉瘤、骨肉瘤、铂耐药卵巢癌和甲状腺癌患者。在与MDACC的合作下进行的第二项试验NCT03610490以前正在进行中。这项试验使用MDACC生产的TIL治疗对铂耐药的卵巢癌、胰腺癌和结直肠癌。使用此制造过程获得的数据可能不能代表我们使用第二代制造过程的数据。我们还与许多其他学术机构合作,使用我们的TIL疗法。例如,与俄亥俄州立大学合作的一项试验NCT05176470预计将于2022年开始招募,并探索在新佐剂环境下使用脂蛋白来治疗高危黑色素瘤。
企业战略
我们的目标是成为创新、开发和提供TIL治疗癌症患者的全球领先者。我们正在开创一种治疗癌症的变革性方法,利用人类免疫系统识别和摧毁每个患者不同癌细胞的能力。我们致力于不断创新TIL细胞疗法,包括基因编辑细胞疗法、更短的制造工艺,以及各种肿瘤类型的IL-2替代品,包括但不限于黑色素瘤、宫颈癌、NSCLC和HNSCC,这些都可能延长和改善癌症患者的生命。我们战略的关键要素包括:
加快我们用于治疗转移性黑色素瘤的主要候选产品lifileucel的临床开发、监管批准和商业化,以及用于治疗癌症的Iovance TIL和其他多克隆细胞疗法。
根据我们自己的转移性黑色素瘤临床试验以及NCI赞助的试验结果,我们专注于加快我们的主要候选产品lifileucel的开发、监管批准和商业化,用于治疗转移性黑色素瘤患者。我们打算在2022年上半年提交转移性黑色素瘤脂肪细胞的BLA。我们还在研究TIL单一疗法作为一种一次性疗法用于晚期宫颈癌和经过标准护理治疗后进展的非小细胞肺癌患者,TIL联合ICIS用于黑色素瘤、宫颈、NSCLC和HNSCC作为早期疾病环境的治疗,以及PBL疗法旨在治疗血液系统恶性肿瘤。
继续扩大TIL产品制造产能。
我们继续投资于改进我们在美国和欧洲的TIL制造候选产品的制造流程和效率。
我们开始建造iCTC,我们自己的制造工厂,2019年在宾夕法尼亚州费城,以便为我们可能开发或商业化的TIL疗法提供更高的利润率和快速实施创新变化。我们打算谨慎地管理我们的成本结构,并降低我们产品的长期制造成本,尽管不能保证我们能够将我们的制造成本降低到具有商业吸引力的水平。截至2021年底,我们已完成调试活动,iCTC已经成功地制造并交付了用于IOV-COM-202试验的第一批临床LN-145,这是我们第一个内部制造的TIL产品。
目前,我们使用iCTC以及几个合同制造组织(CMO)根据各种制造服务协议(MSA)为我们的临床试验提供基于TIL的产品。使用CMO的目的是为了补充iCTC。
2016年,我们与无锡先进疗法有限公司签订了为期三年的MSA和相关工作说明书,无锡将为我们建立和运营两个当前良好的制造规范(CGMP)制造套件,以提高我们在两个套件的具有临床和商业能力的设施中的TIL制造能力。自那以后,我们将与无锡的MSA延长至2022年2月,首套房和第二套房分别为2022年12月和2022年12月。
2017年,我们与总部位于荷兰的合同制造服务公司PharmaCell B.V.或PharmaCell签订了为期三年的MSA和相关工作声明,以生产我们的自体细胞治疗产品,用于我们的
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欧洲临床试验。PharmaCell随后被龙沙集团有限公司(Lonza Group Ltd.)收购。龙沙继续在其位于荷兰吉林的临床和商业设施为我们的欧洲临床试验生产TIL产品。自那以后,我们已将与龙沙的协议延长至2022年4月。
同样在2017年,我们与Moffitt签订了为期两年的MSA和相关工作声明,以生产我们的自体细胞治疗产品用于临床试验,自那以来已延长至2025年3月。Moffitt继续为我们在美国的临床试验生产TIL产品。
继续改进我们的TIL制造工艺,开发新的TIL制造技术,成为美国和世界其他地区TIL治疗的首选供应商。
我们目前正在为我们正在进行的临床研究制造TILi在潜在的《蒙特利尔议定书》核准后,将继续按计划从该设施提供商业供应。我们相信,我们是美国唯一一家拥有集中的、演示的和商业上可行的TIL制造工艺的公司。2018年,我们首次使用了我们的第二代TIL制造工艺,将TIL制造时间从5-6周减少到22天,从而实现了商业上可行的候选产品。第二代工艺还生产一种冷冻保存的TIL产品,以便于管理和处理。第二代制造工艺在我们的C-144-01试验的第二组和第四组中使用,也被选择用于我们正在进行的大多数TIL临床开发计划中。我们已经将第二代作为注册的制造过程,用于我们与FDA的讨论和预期的lifileucel的BLA申请。我们的战略是将我们的Gen 2工艺建立为包括Lifileucel在内的TIL疗法的商业制造工艺。我们还继续开发和评估未来潜在的TIL制造工艺,包括我们的16天第三代工艺和转基因TIL和其他下一代TIL产品和工艺。
与政府、学术和企业合作伙伴合作,改进和开发TIL和PBL疗法,以适应新的适应症或与其他疗法结合使用,并评估新的制造方法。
除了我们自己的研究和工艺开发努力外,我们还寻求与政府、学术研究机构和企业合作伙伴合作,以改进TIL的制造,并为新的适应症开发和探索TIL疗法。例如,我们与Moffitt、MDACC、耶鲁大学、Cellectis、诺华、澳大利亚黑色素瘤研究所(MIA)和贝丝以色列女执事医学中心(BIDMC)有持续的许可协议和合作,以评估临床和临床前研究中用于TIL和PBL治疗的几种新的实体肿瘤和血液学适应症,以及在某些情况下,新的TIL制造方法。2021年8月,我们与NCI将我们的合作研究和开发协议(CRADA)延长了3年。与NCI的合作是针对未经修改的TIL疗法的研究,还针对HPV相关癌症(宫颈癌和头颈部)、肺癌、膀胱癌和乳腺癌。这项合作还侧重于扩大TIL的策略,使其具有较少分化和更像干细胞的属性,这可能会导致更好的持久性、功能性和更好的抗肿瘤活性。例如,在2021年12月,我们在ESMO免疫肿瘤学2021年会议上提交了数据,证明在2021年期间暂时抑制AKT信号转导离体TIL的扩增增强了细胞因子的产生和功能,同时增加了分化较低的(CD39/CD69)CD8+T细胞的数量。本年度报告以Form 10-K的形式提供了对某些合作和相关协议的描述。
Iovance赞助的临床试验
我们目前有六项正在进行的第二阶段临床研究。正在进行的研究包括用于治疗转移性黑色素瘤的主要候选产品lifileucel的C-144-01;用于治疗复发、转移或持久性宫颈癌的候选产品lifileucel的C-145-04;针对NSCLC候选产品LN-145的潜在注册支持研究IOV-Lun-202;将治疗三组检查点幼稚患者的篮子试验IOV-COM-202,该试验将与Pembrolizumab联合治疗转移性黑色素瘤;HNSCC和NSCLC,将用til单一疗法治疗复发和难治性NSCLC患者;以及NSCLC的NSCLC与ipilimumab和nivolab联合治疗的NSCLC队列。在这项试验中还提供了更多的黑色素瘤队列,以调查第三代黑色素瘤的制造和PD-1选择的TIL。2021年,我们完成了LN-145的另一项研究C-145-03,用于治疗复发和/或转移性HNSCC。
我们还在研究血癌的多克隆T细胞疗法。我们的1/2期临床试验IOV-CLL-01正在招募CLL/SLL患者接受我们的PBL疗法IOV-2001。有关我们的临床试验的其他信息如下:
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Lifileucel治疗转移性黑素瘤
我们正在开发脂肪细胞来治疗转移性黑色素瘤。黑色素瘤是一种常见的皮肤癌,根据NCI的监测、流行病学和最终结果计划(SEER)的数据,在美国,每年约有106,110名患者被诊断为黑色素瘤,7,180人死亡。我们的第二阶段试验,C-144-01,是一项前瞻性、登记、四个队列的干预研究,评估转移性黑色素瘤患者的脂肪细胞,这些患者在之前的抗PD-1治疗后进展,如果BRAF突变,在BRAF或BRAF/MEK抑制剂治疗后。到目前为止,参加这项试验的患者已经失败了几种先前的治疗方案。Lifileucel已经获得了FDA对转移性黑色素瘤的RMAT称号。
在目前的护理标准下,至少有一次治疗失败的转移性黑色素瘤患者预后不良,几乎没有治愈的治疗选择。国家综合癌症网络,或NCCN,为治疗无法切除或转移性黑色素瘤的患者提供建议。最初的治疗可以包括单独或联合使用检查点抑制剂(ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab),针对BRAF突变患者的靶向治疗(dradfenib/trametinib、vemurafenib/cobimetinib或其他组合)。对于没有反应或进展且临床状态良好的患者,可以使用从先前列表中选择的药物或不同治疗类别的药物以及大剂量IL-2。NCCN专家还建议在疾病的任何阶段参加临床试验。对目前的二线治疗无效的患者几乎没有治疗选择,通常预后非常差,以几个月衡量的中位生存期有限。根据SEER项目的估计,大约有7180人死于黑色素瘤。如果获得批准,我们相信lifileucel可能能够治疗部分接受了所有其他批准的治疗方案的患者。
C-144-01正在研究晚期黑色素瘤患者的脂细胞,这些患者至少接受过一种系统治疗,包括抗PD-1抗体,如果BRAF突变呈阳性,则使用BRAF抑制剂或带有MEK抑制剂的BRAF抑制剂。我们正在进行的第二阶段试验的大部分都使用我们的第二代制造工艺,因此,使用我们的第一代或第一代制造工艺的C-144-01第一队列于2017年接近登记,随后的患者被纳入第二至第四队列,这两个队列都使用我们的第二代流程。C-144-01的计划招生已于2018年底完成,第二批已关闭招生。队列3是再治疗队列。Cohort 4是一个关键的队列,于2019年增加,并于2020年1月完成剂量。
C-144-01临床研究中队列2的临床结果已在几次医学会议上公布。ASCO于2019年6月首次报告了Cohort 2的初步结果,最近一次更新是在2021年6月。在66例转移性黑色素瘤患者中,脂肪细胞治疗的ORR为36%,其中2例完全缓解,22例部分缓解。DCR为80%。患者接受了大量的预治疗,平均以前接受了3.3次治疗。2021年6月,我们宣布,根据调查者的评估,经过33.1个月的中位研究随访后,第二队列中的中位DOR仍未达到。不良事件概况与潜在的晚期疾病以及淋巴枯竭和IL-2方案的概况基本一致。
C-144-01试验的Pivotal Cohort 4被招募来评估独立审查委员会(IRC)读出的ORR,作为主要终点,这是我们对2018年第三季度与FDA举行的第二阶段结束会议(EOP2)的一部分与美国食品和药物管理局(FDA)讨论的解读。2018年10月,根据在EOP2会议期间提供给FDA的数据,我们宣布lifileucel已获得FDA的再生药物高级治疗(RMAT)称号。C-144-01试验的队列4于2019年3月开始招募,患者剂量于2020年1月完成。共有87名患者服用了为第四队列发布的第二代产品。2020年5月,我们公布了第四队列中68名患者的初步结果,根据研究人员的确定,这些患者进行了两次放射学评估。
此前,我们向FDA提交了额外的效价分析数据,同时,我们还宣布,我们已与FDA就Cohort 4的最短随访持续时间达成一致,以支持我们提交的lifileucel治疗转移性黑色素瘤的BLA。2021年5月,我们宣布,我们收到了FDA关于我们的脂肪细胞效力分析的监管反馈。根据FDA的反馈,我们继续进行开发和验证我们的效力分析的工作,并在2021年下半年与FDA进行了讨论。我们为转移性黑色素瘤患者的脂肪细胞提交的BLA预计将在2022年上半年提交。关于这份BLA提交,IRC预计将在数据截止日之前独立评估第4组患者的反应,该数据截止日必须在BLA提交或披露IRC-Read数据之前完成。
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生命力尤赛尔治疗宫颈癌
我们还在开发用于治疗宫颈癌的脂肪细胞。Lifileucel用于治疗转移性宫颈癌,以前被称为LN-145。根据SEER项目的估计,大约14,480名妇女被诊断患有宫颈癌,美国大约发生了4,290例与宫颈癌相关的死亡。
C-145-04是一项正在进行的第二阶段多中心关键试验,将评估lifileucel治疗复发、转移或持续性宫颈癌患者的安全性和有效性。2019年2月,lifileucel获得FDA的Fast Track称号,用于治疗化疗中或化疗后疾病进展的宫颈癌。2019年3月,对这项试验的方案进行了修改,修改了由IRC确定的ORR的主要终点。2019年5月,lifileucel获得了FDA的BTD,用于治疗宫颈癌的开发。2019年6月,ASCO报告了C-145-04临床试验的结果。在27例转移性宫颈癌患者中,脂肪细胞治疗的ORR为44%。在研究中,有3个完全回答和9个部分回答。DCR为85%。患者接受了大量的预治疗,平均以前接受了2.4次治疗。DOR的中位数还没有达到。中位随访期为7.4个月。不良事件概况与潜在的晚期疾病以及淋巴枯竭和IL-2方案的概况基本一致。
根据2019年6月与FDA举行的EOP2会议,FDA已经承认,C-145-04临床试验的结果可能足以支持lifileucel在治疗转移性宫颈癌患者中的注册。根据FDA的建议,对方案进行了修改,以进一步定义队列1中的患者群体,如下所述。2019年11月,为了评估Lifileucel在宫颈癌其他治疗路线中的应用,并应对新出现的治疗格局,我们修改了C-145-04试验,以收集有关早期患者联合治疗以及晚期患者仅使用TIL治疗的更多数据。这些额外的队列也允许在关键队列1完成时获得TIL治疗。C-145-04试验目前包括以下具有复发、持续性或转移性疾病的宫颈癌患者队列:
● | 队列1已经完成了在系统化疗期间或之后进展的患者的登记; |
● | 队列2已关闭注册至接受治疗的病人唇形核细胞除系统化疗外,在接受抗PD-1/抗PD-L1检查点抑制剂治疗期间或治疗后进展的患者; |
● | 队列3正在招生未接受过复发、转移性或持续性疾病系统治疗的患者,以及将探索安全性和有效性的组合唇形核细胞培溴利珠单抗方案; |
● | 队列4包括以前参加过但不符合1-3组的患者,包括服用我们第一代TIL制造工艺生产的产品的患者;以及 |
● | 第5组正在招募接受LN-145再次治疗的患者,这些患者在最初的治疗后取得进展唇形核细胞. |
鉴于宫颈癌的新兴治疗前景,包括批准培溴利珠单抗与化疗联合作为一线治疗,我们正在与FDA接洽,讨论我们计划提交的BLA,并打算根据FDA对BLA的反馈执行我们的战略。
用于非小细胞肺癌的LN-145
我们正在单独开发LN-145,并与已批准的治疗方法结合起来治疗非小细胞肺癌。根据SEER项目的估计,2021年美国约有235,760人被诊断患有肺癌和支气管癌,约131,880人死于这些癌症。
2020年11月,我们宣布我们已经敲定了NSCLC潜在注册临床试验IOV-Lun-202的方案,以研究LN-145在复发或转移性NSCLC患者中的应用,这些患者没有驱动程序突变,这些患者之前接受了单一批准的检查点抑制剂和化疗联合系统治疗。IOV-LUN-202临床试验继续招募患者,包括三个队列。IOV-LUN-202临床试验的第1和第3队列是招募在开始一线治疗时PD-L1肿瘤比例评分(TPS)低于1%的患者。队列2正在招募PD-L1 TPS在开始一线治疗时大于或等于1%的患者。在第三组中,我们正在探索使用我们的第三代制造工艺从核心活检中制造的LN-145。患者剂量从2021年第二季度开始在IOV-Lun-202中开始,我们打算在2022年继续招募患者参加IOV-Lun-202临床试验。
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头颈癌用LN-145
我们还在开发LN-145来治疗头颈癌。根据SEER项目的估计,大约有66,630人被诊断出患有与头颈部相关的癌症,SEER项目将其称为口腔、咽和喉癌,美国约有14,620人死于与头颈部相关的癌症。
2017年6月,我们在正在进行的第二阶段试验中招募了第一名患者C-145-03,用于治疗复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌患者,这些患者之前的一次治疗失败。2018年,发布了13名患者的初步数据,这些患者混合使用了Gen 1和Gen 2产品,ORR为31%,有4个部分反应,DOR从2.8个月到7.6个月不等。研究中的患者之前接受过三种治疗的中位数。这项研究的安全性发现也与之前的报道一致。在数据削减时观察到的最常见的TEAE包括寒战、低血压、高热、低钠血症和贫血。随着C-145-03研究报告的更多结果,LN-145的安全性可能会发生变化。我们在2020年更改了C-145-03试验的设计,以便入选的患者也将在两个不同的队列中使用第三代制造工艺生产的LN-145或PD-1选择的TIL(称为LN-145-S1)进行治疗。2021年1月,我们宣布在C-145-03临床试验达到其预先指定的登记目标后,我们将关闭该试验。
Lifileucel和LN-145与培溴利珠单抗联合应用和其他免疫疗法
除了上面提到的lifileucel和LN-145的试验外,我们还在我们的临床试验IOV-COM-202中单独或联合开发这些产品,以治疗黑色素瘤、头颈和非小细胞肺癌,这是一项由7个队列组成的2期多中心试验。2019年5月,我们报告了第一名患者在IOV-COM-202试验中接受剂量。除了美国,IOV-COM-202试验在加拿大和某些欧洲国家也有活跃的地点。IOV-COM-202试验现在包括以下患者队列:
● | 队列1A:患有晚期不能切除或转移性黑色素瘤以前没有接受过免疫治疗,包括检查点抑制剂,如抗PD-1/抗PD-L1治疗,用于治疗Lifileucel联合培溴利珠单抗; |
● | COhort 1B:黑色素瘤患者在接受抗PD-1/抗PD-L1检查点抑制剂治疗期间或治疗后进展,如果BRAF突变,则在BRAF或BRAF/MEK抑制剂治疗后用LN-145-S1治疗; |
● | COhort 1C:在接受抗PD-1/抗PD-L1检查点抑制剂治疗期间或治疗后进展的黑色素瘤患者,如果BRAF突变,在BRAF或BRAF/MEK抑制剂治疗后,使用我们第三代工艺生产的LN-145进行治疗; |
● | COhort 2A:患有晚期、复发或转移性HNSCC的患者,对先前的免疫治疗(包括抗PD-1/抗PD-L1治疗)很天真,使用LN-145联合培溴利珠单抗; |
● | COhort 3A:非小细胞肺癌患者那些对包括抗PD-1/抗PD-L1治疗在内的先前免疫治疗天真的人,用于治疗LN-145联合培溴利珠单抗; |
● | COhort 3B:以前接受过系统治疗的非小细胞肺癌患者,可能包括检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂,单独使用LN-145治疗;以及 |
● | COhort 3C:NSCLC患者,在接受LN-145联合ipilimumab/nivolumab治疗后,经过一次系统治疗而进展。 |
IOV-2001 PBL,用于CLL或SLL
2019年11月,我们宣布我们针对IOV-2001的IND获得了FDA的批准,我们赞助的使用这种疗法的临床试验IOV-CLL-01获准继续进行。IOV-2001是一种非转基因多克隆T细胞产品,通过9天的过程从患者的50毫升血液样本中生产出来。IOV-2001正在进行治疗慢性淋巴细胞性白血病或系统性红斑狼疮的1/2期临床试验。在伊布鲁替尼或阿卡拉布替尼治疗期间病情复发的患者有资格参加这项临床试验。IOV-2001的临床前研究已经显示出对自体白血病癌细胞的活性,而伊布鲁替尼和阿卡拉布替尼的治疗已被证明改善了IOV-2001产品的增殖和效应功能。
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研究人员赞助的临床试验
TIL治疗在实体瘤其他适应症中的应用
我们正在与MDACC合作进行一项临床试验,以评估TIL治疗肉瘤、卵巢癌和甲状腺癌的效果。包括NCT03449108在内的这些试验于2018年开始招募患者。这些试验中的患者正在接受我们生产的LN-145或LN-145-S1的治疗。
我们还与耶鲁大学合作进行了一项临床试验,以评估TIL治疗三阴性乳腺癌,或TNBC,NCT04111510,该试验于2020年开始登记。参与试验的患者将使用我们生产的LN-145进行治疗。我们还与Moffitt合作进行了一项临床试验NCT04052334,以探索MCC TIL在青少年和年轻成人软组织肉瘤患者中的应用。
TIL治疗联合其他免疫治疗药物和/或早期治疗方案
我们为Moffitt进行的临床试验NCT03215810提供资金,该试验旨在评估TIL疗法与检查点抑制剂nivolumab在非小细胞肺癌中的联合应用。这项研究现已停止招生。Moffitt正在进行另一项临床试验NCT02652455,以评估TIL与nivolumab联合治疗转移性黑色素瘤的疗效。我们之前还与Moffitt合作进行了一项临床试验,NCT01701674,以评估TIL与CTLA-4检查点抑制剂ipilimumab的联合治疗。
2019年,我们与Moffitt达成合作,资助临床试验NCT04052334中的青少年和青壮年软组织肉瘤患者进行淋巴净化加大剂量IL-2的TIL治疗的第一阶段试验。
在我们的CRADA下,我们正在与NCI合作进行一项名为NCT02621021的临床试验,以评估TIL疗法与检查点抑制剂pembrolizumab联合用于170名晚期黑色素瘤患者的临床试验。
我们正在与俄亥俄州立大学合作,评估TIL在新辅助治疗环境中对高危黑色素瘤的治疗效果。这项名为NCT05176470的试验预计将在2022年开始招募被诊断为IIIB-D期黑色素瘤的患者,这些黑色素瘤已经扩散到附近的组织或淋巴结(局部晚期)。这项试验中的患者将使用Iovance公司生产的Lifieucel进行治疗。这项研究的目的是评估从所有筛查符合条件的患者中扩大TIL的可行性,这些患者已经切除了肿瘤相关的淋巴结。
TIL治疗背景
免疫系统
免疫系统识别危险信号,并在细胞水平上对威胁做出反应。适应性免疫反应的细胞方面最重要的成分是T细胞,或T淋巴细胞,之所以被称为T淋巴细胞,是因为它们在胸腺中成熟,不同于在骨髓中成熟的B细胞。通过T细胞表面存在的T细胞受体可以将T细胞与其他白细胞区分开来。这些受体通过帮助T细胞识别感染细胞和癌细胞,有助于肿瘤监测。T细胞既参与感知和杀死感染细胞或癌细胞,也参与协调免疫反应中其他细胞的激活。
癌症免疫治疗
尽管在过去几十年里已经取得了进展,但癌症的有效治疗,特别是实体肿瘤,仍然是具有挑战性的。实体瘤如此难以治疗的一些原因是:(I)在许多实体肿瘤中,存在多种基因组突变,以及肿瘤内的异质性,(Ii)存在大量的肿瘤新抗原,
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我们认为,过继细胞疗法,特别是使用人类多克隆TIL细胞作为治疗实体来重新结合免疫系统,可能是癌症治疗的重大进步。这些一次性的细胞疗法可能会避免与当前治疗相关的长期副作用,并有可能有效。TIL疗法有可能通过增加患者癌症特异性T细胞的有效性和数量来治疗实体瘤。TIL治疗是多克隆的,我们认为它能够靶向肿瘤细胞上的多种肿瘤抗原。此外,在TIL输注前给予非清髓性或NMA淋巴清除性化疗能够抑制敌对的肿瘤微环境,我们相信这将提高TIL治疗的疗效。
肿瘤浸润性淋巴细胞
我们的第二代TIL疗法包括以下步骤:
1. | 切除肿瘤样本:手术活检切除约1.5厘米的肿瘤。 |
2. | 使用专利程序扩增和恢复患者特有的T细胞:肿瘤被碎片化,以便于TIL离开肿瘤组织并放置在培养液中。培养基中的成分和条件优化了TIL的生长,而不是其他类型的细胞。TIL在体外呈指数级扩张,产生数十亿(109 – 1011)使用我们的Gen 2流程。我们的Gen 2制造流程从在制造工厂收到患者的肿瘤到将准备运送最终TIL产品的产品冷冻保存到将TIL重新注入患者的机构需要22天。最初,细胞在快速扩增前阶段(第0-11天)和快速扩增阶段(第11-22天)期间生长缓慢。在REP前阶段之后,细胞被转移到更大的生物反应器中,并引入饲养细胞以进一步激活TIL以在REP阶段期间增殖。在第16天,在保持封闭系统的同时采集TIL,然后对它们进行计数,并将其放入多个生物反应器中,最后一次孵化到第22天。TIL经过过滤、洗涤、浓缩,最后在第22天用冷冻保存介质配制。然后在第22天准备最多四个最终产品袋,具体取决于细胞总数。 |
3. | 淋巴去除和输注:为了准备TIL输注,患者接受NMA淋巴去除,以消除潜在的抑制性肿瘤微环境,并最大限度地提高TIL治疗的植入率和潜在效力;患者被注入他们扩大的TIL,随后给予最多6剂量的IL-2以促进T细胞活性。 |
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我们目前的治疗方法是单次输注TIL产品,尽管我们的方案允许多次输注TIL产品。TIL输注后,有可能渗入肿瘤微环境,清除大量癌细胞。TIL还可以在体内进一步增殖。TIL治疗有可能克服肿瘤逃逸的几种机制,内源性T细胞可能由于肿瘤微环境的恶劣而易受其影响。2020年9月,我们在欧洲医学肿瘤学会会议上报告了数据,强调了TIL在第二代制造过程中的复兴。
TIL治疗转移性黑色素瘤的历史临床结果
到目前为止,数百名转移性黑色素瘤患者已经在美国、欧洲、加拿大和以色列的不同学术机构和医院接受了使用不同制造方法在当地生产的TIL疗法。在NCI,在抗PD-1治疗成为黑色素瘤患者可用的护理标准之前进行的几项试验中,临床反应相对一致:接受TIL治疗的黑色素瘤患者中,超过50%的患者实现了客观反应(即,根据RECIST标准,肿瘤消退30%或更多),大约22-24%的患者完全缓解(肿瘤消退100%),只用一次药物后没有疾病残留的证据。大多数完全有效的患者在3-7年的随访中仍保持有效。此外,患者可以对TIL治疗有反应,而不考虑他们以前的治疗。
2015年9月,免疫肿瘤学和使用TIL的过继细胞疗法的公认先驱Steven Rosenberg博士在美国癌症研究协会首届国际癌症免疫治疗会议上公布了TIL治疗转移性黑色素瘤的第二阶段临床试验的最新结果。数据来自于在NCI进行的101名患者的2期临床试验。在试验中,晚期转移性黑色素瘤患者被平均分为两组。两组均按照标准的TIL方案进行治疗,使用NMA化疗,第二组也接受全身照射,或称TBI。在接受TIL治疗的患者中,54%的患者取得了客观有效。在101名患者中,24名(24%)经历了完全缓解,其中23名(96%)在治疗后30至47个月(发表时)显示出持续的这种反应。中位随访时间约为40.9个月。12个月时,总存活率约为80%,中位OS尚未达到。中位无进展生存期约为8-10个月。斯蒂芬妮·戈夫博士在2016年ASCO会议上也发表了这一观察结果,并发表在临床肿瘤学杂志2016年6月。在ASCO 2018年会议上,戈夫博士介绍了试验的最新结果。值得注意的是,以前接受过抗PD-1治疗的患者的ORR为20-25%。
2021年8月,塞特等人在NCI外科分部的罗森博格博士的领导下,在《科学》杂志上发表了临床癌症研究患者预后基于TIL治疗转移性黑色素瘤20年的经验。226例患者的总有效率为51%,完全缓解率为22%。中位总生存期为20.6个月,中位黑色素瘤生存期为22.2个月。获得完全缓解的患者(n=49),黑色素瘤特异性10年存活率为96%。在192名没有接受抗PD-1治疗的患者中,ORR为56%,黑色素瘤特异性中位生存期为28.5个月。在43例不暴露于抗PD-1的抗CTLA-4治疗无效的患者中,与单纯接受任何免疫检查点治疗的患者相比,有效率(60%)没有差异(55%)。基线人口学特征,包括BRAF状态,不影响结果。与没有接触这些药物的患者相比,先前的治疗方法,包括对抗PD-1和BRAF/MEK抑制剂的无效,会影响结果。在报道的226例患者中,34例对抗PD-1治疗无效,ORR为24%,特定于黑色素瘤的中位生存期为11.6个月。在对BRAF/MEK抑制剂无效的患者中,可以看到黑色素瘤特异性存活率降低,无论以前是否接触过抗PD-1,中位生存期分别为8.7个月(对抗PD-1无效)和12.1个月(对抗PD-1天真)。
TIL在其他实体瘤适应症中的临床效果
根据我们与NCI的CRADA协议,我们正在为各种实体肿瘤适应症提供研究、开发和临床资金,以开发未经修改的TIL疗法,包括HPV相关癌症(宫颈、头颈部)、黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌和胆管癌。根据我们CRADA下在NCI进行的研发和临床试验的结果,我们可能会寻求TIL疗法的开发和监管部门的批准,以获得更多适应症。
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安全问题
我们继续招募患者参加我们正在进行的临床计划,并密切监测我们的研究,以了解所有发生的安全事件,如本年度报告Form 10-K中的其他部分所述。其中一些事件可能与TIL治疗有关。从历史上看,TIL治疗的最大数据集是由NCI生成的,作为其多项临床研究的一部分。根据NCI的出版物,TIL治疗期间的毒性或不良事件大多与淋巴净化方案或Goff等人描述的TIL输注后给予的IL-2治疗有关。在临床肿瘤学杂志2016年6月。历史上使用IL-2的方法是继续给药,直到不耐受为止。然而,我们的试验将IL-2的剂量限制在最多6剂。
下一代TIL产品战略
我们正在使用拥有和许可的知识产权,在某些情况下与Cellectis等合作者合作开发下一代TIL产品,如本Form 10-K年度报告中其他部分所述。这些产品包括精选的TIL疗法、转基因TIL疗法和细胞因子拴系TIL疗法。我们还在开发治疗慢性淋巴细胞白血病和系统性红斑狼疮的PBL疗法。
流程开发、制造和制造协议
我们的第一代TIL制造工艺是基于NCI最初的TIL制造和加工,我们对其进行了修改,使其可以在cGMP环境中复制。这一第一代过程在5至6周的时间内扩大了TIL的数量,并生产了一种供患者使用的非冷冻产品。我们的第二代瓷砖制造工艺是由我们的内部研究和工艺开发团队开发的,它将制造过程缩短到22天,同时允许低温保存产品。第二代工艺目前在我们生产TIL产品的几乎所有试验中都在使用,包括Lifileucel和LN-145.我们已经选择了第二代用于产品注册以及正在进行和未来的TIL临床开发,尽管我们仍在继续开发新的TIL制造工艺。例如,在2021年11月的SITC会议上,我们展示了一张关于TIL扩展的海报,展示了在临床TIL制造过程中使用静态袋子。此外,我们还开发了第三代制造流程,称为Gen 3,它的制造流程比Gen 2更短。我们正在测试Gen 3多项临床试验,如本年度报告Form 10-K中其他部分所述。我们还开发了新一代制造工艺,使用从Cellectis获得许可的TALEN技术对TIL进行基因改造,包括我们的领先临床前计划IOV-4001,以及PD-1阳性的TIL的选择,例如我们称为LN-145-S1的产品。
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Gen 2的制造过程始于收集患者的肿瘤,然后将其送到中央制造设施,在那里分离T细胞。这些细胞被刺激增殖,然后在细胞培养瓶中繁殖,直到有足够的细胞可供回输给患者。然后将TIL清洗并放入适合冷冻保存和输液的介质中。最终产品被运回临床中心,在那里可以给患者服用。下图说明了我们的第二代瓷砖制造工艺。
为了满足预期商业批量的瓷砖产品的需求,我们已经建立了自己的商业制造设施,iCTC,使用第二代制造工艺制造TIL产品。截至2021年底,我们已经完成了在iCTC并成功制造和交付了用于IOV-COM-202试验的第一批临床LN-145,这是我们第一个内部制造的TIL产品,因为我们正在继续我们的发布准备活动,以在潜在的BLA批准后提供商业TIL。此外,我们还与无锡、Moffitt和被Lonza收购的PharmaCell签订了MSA协议,根据这些协议,他们同意与员工密切合作,为我们的TIL产品制造、包装、运输和处理某些临床试验的质量保证和质量控制。我们在无锡有两套用于临床制造的套装,两套套装中的一套也可用于生产TIL用于商业用途。细胞加工活动在cGMP规定的所有设施中进行,使用合格的设备和材料。我们相信,在最终TIL产品的生产中使用的所有材料和组件都可以从合格的供应商处随时获得。我们希望依靠我们自己的制造设施和这些CMO来满足预期的临床试验和如果获得批准,商业需求。将来,我们可能会依赖他们或其他第三方,或我们自己的制造能力来制造和加工我们临床试验的基于TIL的候选产品。
如果我们自己的商业制造设施无法满足制造能力和需求,我们可能需要依赖CMO,包括当前和替代供应商,以确保有足够的产能用于商业目的。
孤儿药物名称
在2015年,我们获得了美国治疗恶性黑色素瘤IIB-IV期的脂蛋白的孤儿药物名称,或称ODD。如果获得批准,ODD在美国提供了七年的市场排他性,但有某些有限的例外情况。然而,
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ODD不会在监管审查或批准过程中传达任何优势,也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。ODD的优点和局限性在本年度报告Form 10-K的其他部分有更详细的描述。
2018年,我们收到了FDA颁发的用于治疗肿瘤直径大于2厘米的宫颈癌的脂蛋白的奇数。
快速通道指定
2017年8月,我们宣布FDA已批准lifileucel用于治疗晚期转移性黑色素瘤的快速通道指定。2019年2月,我们宣布FDA已批准lifileucel用于治疗转移性宫颈癌的Fast Track称号。此外,在2021年11月,我们宣布FDA批准lifileucel与pembrolizumab联合用于治疗ICI幼稚转移性黑色素瘤的快速跟踪指定,基于未得到满足的医疗需求和这种联合治疗相对于现有护理的潜在优势。FDA的快速通道程序旨在促进治疗严重疾病和满足未得到满足的医疗需求的药物的开发和加快审查。快速通道指定允许与FDA更频繁的会议和沟通,以讨论该药物的开发计划和审查过程。快速通道的指定还允许FDA对BLA进行滚动审查,如果满足某些加速批准的标准,还可以获得潜在的资格。
再生医学高级治疗指定
2018年10月,我们宣布FDA已批准lifileucel用于治疗转移性黑色素瘤患者的RMAT指定。RMAT的指定是基于我们C-144-01试验提供给FDA的数据。RMAT被授予再生药物的称号,并允许在开发期间增加获得FDA的机会。根据这一指定,可以使用代理终端来获得产品的批准,可以批准加速批准,并可以允许FDA对BLA进行滚动审查。
突破性治疗指定
2019年5月,我们宣布FDA已批准Lifileucel用于治疗转移性宫颈癌患者的突破性治疗称号(BTD)。BTD是根据我们C-145-04试验提供给FDA的数据批准的。根据BTD,FDA可能会采取行动,帮助加快候选产品申请的开发和审查,包括寻求在开发期间向赞助商提供及时的建议和互动沟通,并提供密集的指导,以帮助赞助商设计和实施更有效的开发计划。具有BTD的候选产品在科学上合适的情况下可能适合于替代临床试验设计,这可能会导致较小的试验或更有效的试验,需要更少的时间完成。BTD还允许赞助商在持续的基础上提交BLA的部分进行滚动审查,FDA可能会考虑在完整提交之前开始审查营销申请的部分。此外,BTD状态允许在提交BLA时请求优先审查我们的BLA(如果有临床数据支持)。支持突破性指定所需的临床证据是初步的,如果候选产品不再符合资格标准,FDA有权撤销BTD。
商业化计划
我们目前的销售、营销或商业产品分销能力有限,作为一家公司,我们没有将细胞治疗产品商业化的经验。我们正在继续建设我们在美国的商业和医疗基础设施,并打算随着时间的推移在某些地区为我们的TIL候选产品建立我们自己的全球商业化能力,包括用于治疗转移性黑色素瘤和宫颈癌的lifileucel。如果我们的任何TIL候选产品获得批准,我们预计将通过经验丰富的销售、营销、支付者访问和分销组织,包括全国专业肿瘤学销售队伍,在美国将这些产品商业化。我们已经开始并继续建立一支由医疗事务专业人员组成的专门团队,以帮助教育卫生专业人员了解我们的TIL疗法,并协助各个中心进行任何必要的培训,以实施我们的治疗。在美国以外,我们正在制定我们的监管和商业战略。随着更多的候选产品通过我们的渠道,我们的商业计划将随着我们考虑市场潜力等因素而发展。
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我们推出前工作的五个主要领域包括:
● | 与潜在的授权治疗中心或ATC接洽,以进行商业启动; |
● | 与将处理或管理我们产品的医疗保健专业人员或HCP建立密切合作关系; |
● | 我们在提供产品方面表现出卓越的运营能力; |
● | 与付款人沟通;以及 |
● | 打造以患者为中心的组织。 |
到目前为止,在美国,lifileucel已经在19个黑色素瘤临床试验中心进行了治疗。我们预计,这些临床试验中心将在批准后启动时成为最初的40个ATC之一。
知识产权
知识产权在我们的领域和整个生物技术领域都很重要。我们通过寻求、维护和捍卫专利权,无论是内部开发还是从第三方获得许可,力求保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还计划依靠通过ODDS、可用的监管排他性和专利期限延长(如果可能)提供的监管保护。为了实现这一目标,我们的战略重点一直是发展自己的知识产权,同时识别和发放专利,以提供保护,并作为加强我们的知识产权和技术基础的最佳平台。我们预计将进一步发展我们的专利组合,作为2021年的战略重点。
我们在内部研发活动的基础上开发了自己的专利组合。因此,我们现在拥有TIL治疗、MIL治疗和PBL治疗、TIL、MIL和PBL制造工艺以及TIL、MIL和PBL扩展方法等领域的多项未决专利申请和已授予的专利。例如,我们目前拥有超过35项与TIL疗法有关的美国专利,包括针对多种癌症的组合物和治疗方法的专利,例如美国专利号10,130,659;10,166,257;10,272,113;10,363,273;10,398,734;10,420,799;10,463,697;10,517,894;10,537,595;10,639,330;10,646,517;10,653,723;10,695,372;10,898,063;10,905,718;10,918,666;10,925,900;10,933,094;10,946,044;10,946,045;10,946,047;11,007,794;11,537,226;11,013,770;11,02,372;2,898,063;11,933,094;10,946,044;11,946,045;11,007,225;11,0013,770;11,02,372;10,898,063;11,933,094;10,946,044;11,946,045;10,9546;10,953,047;11,007,770;11,0974;11,646,517;11,0653,770;11,695,372;10,898,063;11,933,094;10,943,044;11,946,045;10,9546;10,953,047;11,007,774;11,007,226;11,013,770;11,695,372;2,898,063;10,933,718;10,938,666;10,925,900;11,933,094;10,946,044;11,946,045;10,9546;10,953,047这些专利中有30多项与我们的第二代TIL制造工艺有关,我们预计这些专利的期限将延长到2038年1月,这还不包括任何可能的专利期限延长或调整。我们拥有和授权的知识产权组合还包括与TIL、MIL和PBL疗法相关的专利申请;基于肿瘤的冷冻TIL技术;残留TIL和消化TIL成分、方法和流程;使用TIL疗法治疗多种癌症的方法;TIL、MIL和PBL疗法的制造方法;共刺激分子在TIL疗法和制造中的使用;稳定和瞬时转基因TIL疗法;ICIS与TIL疗法结合使用的方法;TIL选择技术;以及患者亚群的治疗方法。
研究、开发和许可协议
目前,临床前研究和开发主要在我们位于佛罗里达州坦帕市的内部研发实验室进行,另外还有NCI、Moffitt和MDACC,如下所述。我们赞助自己的临床试验,也与NCI、Moffitt和MDACC合作进行研究人员赞助的临床试验。
此外,我们与美国卫生与公众服务部下属的美国公共卫生服务机构NIH、Moffitt、MDACC、Novartis和Cellectis持有某些专利和其他知识产权的独家、共同和非独家许可,如本Form 10-K年度报告中所述。
美国国立卫生研究院和国家癌症研究所
合作研究与开发协议
2011年8月,我们与NCI签署了为期五年的CRADA,与Steven Rosenberg博士合作开发旨在摧毁转移性黑色素瘤细胞的过继细胞免疫疗法。
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2015年1月,我们执行了CRADA修正案,纳入了四个新的适应症。修订后,除了转移性黑色素瘤外,CRADA还包括开发TIL疗法,用于治疗患有膀胱癌、肺癌、三阴性乳腺癌和与HPV相关的癌症。
2016年8月,NCI和我们达成了CRADA的第二项修正案。第二修正案带来的主要变化包括(I)将CRADA的期限再延长五年至2021年8月,以及(Ii)修改重点,将未经修改的TIL作为独立疗法或与FDA许可的产品以及常规用于过继细胞疗法的商用试剂一起开发。缔约方继续开发改进的方法,以产生和选择具有抗肿瘤活性的TIL,用于转移性黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌和HPV相关癌症。
2021年8月,NCI和我们达成了对CRADA的第三项修正案。第三项修正案将CRADA的任期延长了三年,至2024年8月。这项修订中的研究计划包括在临床试验中评估开发更有效的TIL的策略,例如选择CD39/69双阴性细胞,以及在TIL扩增培养中使用某些抑制剂或其他试剂。
根据修订后的CRADA条款,我们需要每季度向NCI支付50万美元,以支持研究活动。只要我们许可与基于TIL的候选产品相关的专利权,我们将负责与基于TIL的候选产品相关的所有过去和未来的专利相关费用和费用。此外,我们可能会被要求提供某些适合临床试验使用的测试品,包括在cGMP条件下生长和加工的TIL。吾等或NCI可随时以任何理由或无故单方面终止CRADA,方法是在预期终止日期前至少60天发出书面通知。
与瓷砖开发和制造有关的专利许可协议
自2011年10月5日起,我们与美国国立卫生研究院签订了独家专利许可协议或专利许可协议,该协议随后于2015年2月9日和2015年10月2日进行了修订。根据修订后的专利许可协议,美国国立卫生研究院向美国授予了与用于治疗转移性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和HPV阳性癌症的自体肿瘤浸润性淋巴细胞过继细胞治疗产品相关的某些技术的许可,包括独家许可、共同许可和非独家许可,或统称为适应症。专利许可协议要求我们根据净销售额的百分比(百分比在个位数的中位数)、来自再许可安排的收入的百分比以及根据协议为每个适应症和监管里程碑的实现而支付的一次性基准专利使用费以及NIH根据该协议产生的其他直接成本来支付使用费。
从2021年5月6日起,我们与美国国立卫生研究院签订了修订和重新签署的专利许可协议,或修订和重新签署的专利许可协议,其中包括授予细胞因子拴系TIL技术适应症的额外独家全球专利权,并将非独家全球使用领域扩大到所有癌症。修订和重申的专利许可协议要求我们根据存在专利权的司法管辖区净销售额的百分比支付使用费,根据某些事件(包括权利的排他性),该百分比可能会下降到不到1%到个位数的中位数,因此我们预计总使用费支付会更低。我们还同意为NIH根据修订和重新签署的专利许可协议所产生的每个适应症和其他直接成本支付实现某些临床、监管和商业销售里程碑的潜在里程碑付款,以及从再许可安排中获得的收入的一定比例。我们预计将进行里程碑式的付款,包括以较低的个位数数百万美元付款,同时批准修订和重新签署的专利许可协议涵盖的任何候选产品的BLA。修订和重新签署的专利许可协议的有效期一直持续到根据该协议许可的最后到期的专利权到期为止,并且该协议包含标准终止条款。
与TIL选择相关的独家专利许可协议
2015年2月10日,我们与NIH签订了独家专利许可协议或独家专利许可协议,根据该协议,我们获得了NIH正在申请专利的技术的独家许可,这些技术与通过从黑色素瘤肿瘤中更有效地生产TIL来改进采用细胞治疗的方法有关,方法是为表达各种抑制受体的T细胞群进行选择。除非提前终止,否则该许可将一直有效,直到最后一项许可专利权到期。根据《独家专利许可协议》,我们同意根据许可产品净销售额的百分比(该百分比在个位数的中位数)、再许可收入的百分比来支付惯常使用费
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H·李·莫菲特癌症中心
与莫菲特公司达成研究合作和临床拨款协议
2016年12月,我们与莫菲特签订了一项为期三年的赞助研究协议,该协议于2019年12月到期。在2020年6月,我们与Moffitt签订了一项新的赞助研究协议,该协议的期限将在研究完成时或2022年7月1日结束,以较早者为准,根据该协议,我们将向Moffitt支付与其项下的研究服务相关的非实质性款项。2016年12月,我们与Moffitt达成了一项临床赠款协议,以支持Moffitt正在进行的一项临床试验,该试验将TIL疗法与nivolumab相结合,用于治疗转移性黑色素瘤患者。2017年6月,我们与Moffitt签订了第二份临床赠款协议,以支持Moffitt的一项新的临床试验,该试验将TIL疗法与nivolumab相结合,用于治疗非小细胞肺癌患者,根据该协议,我们获得了在执行协议时做出的任何新Moffitt发明的非独家、免版税许可。根据与Moffit达成的两项临床赠款协议,我们拥有各自临床试验产生的临床数据的非独家权利。
与莫菲特签订独家许可协议
我们与Moffitt签订了许可协议,即第一个Moffitt许可,自2014年6月28日起生效,根据该协议,我们获得了Moffitt正在申请专利的技术的全球许可,这些技术与使用Toll样受体激动剂改进TIL用于过继细胞治疗的方法有关。除非在较早时间终止,否则许可的有效期将延长至与许可技术有关的最后颁发的专利到期或许可协议生效日期后20年的较早者。
根据第一个Moffitt许可证,我们预付了10万美元的许可费。根据第一个Moffitt许可证,还将在第一个涵盖该主题技术的美国专利发布时支付专利发布费。此外,我们同意在特定里程碑完成时支付里程碑许可费、基于指定净销售额百分比(该百分比为较低的个位数)的惯例许可使用费和适用的再许可付款,以及从首次销售基于许可技术的产品开始的年度最低许可使用费,最低许可使用费将从该年度应支付的许可使用费支付的百分比中扣除。我们还将负责与准备、提交、维护和起诉专利申请以及第一个莫菲特许可证所涵盖的专利相关的所有费用,这些专利涉及在美国、欧洲和日本以及我们与莫菲特达成协议指定的其他国家的任何癌症的治疗。
我们与Moffitt签订了自2018年5月7日起生效的第二个许可协议,即第二个Moffitt许可,根据该协议,我们获得了Moffitt正在申请专利的技术的独家许可,该技术与TIL制造工艺和疗法一起使用4-1BB激动剂。根据第二个Moffitt许可证,我们在2018年预付了10万美元的许可费。从生效日期的一周年开始,每年也要支付许可证维持费。此外,我们同意为首次销售的每个适应症支付年度商业使用费。随后,我们行使了独家许可Moffitt使用与TIL制造工艺和疗法相关的正在申请专利的技术的权利的选择权,我们和Moffitt在2021年10月修订和重述了第二个Moffitt许可证,或修订和重新发布的第二个Moffit许可证,以包括这些权利。根据修订和重新发布的第二个莫菲特许可证,我们在2021年预付了20万美元的许可费。此外,我们同意为许可证所涵盖的与使用4-1BB拮抗剂相关的产品和与使用肿瘤消化剂相关的产品首次销售的每个适应症支付年度商业使用费。
德克萨斯大学安德森癌症中心
战略联盟协议
2017年4月,我们与MDACC签订了战略联盟协议,同意开展临床和临床前研究。我们在SAA中同意为SAA下的多年研究提供总额不超过1,420万美元的资金。作为回报,我们获得了研究产生的发明的所有权利,并被授予对指定背景知识产权的非独家、可分许可、免版税和永久许可
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MDACC是合理必要的开采,包括其商业化。我们还被授予了在SAA下进行的临床试验之外MDACC产生的临床数据的某些权利。SAA的有效期将持续到SAA成立四周年或完成或终止研究并收到MDACC根据该协议应交付的所有可交付成果之时为止。2017年5月,我们根据这项协议预付了140万美元。鉴于这种由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的疾病于2020年1月31日被卫生与公共服务部部长根据《公共卫生服务法》(42 U.S.C.247d)第319条宣布为突发公共卫生事件,我们在此将其称为新冠肺炎大流行,MDACC暂停了他们的研究计划,并退役了他们的研究实验室,因此,我们根据SAA资助的研究在2020年上半年暂时暂停了注册,但此后又重新开始。
无锡先进疗法有限公司。
2016年11月,我们与无锡签订了一项为期三年的制造和服务协议,即MSA,根据该协议,无锡同意提供制造和其他服务,自那以来,该协议已被修订并分配给我们的子公司Iovance BioTreateutics Manufacturing LLC。根据协议,我们签署了两份工作说明书,将由无锡为我们建立和运营两个cGMP制造套件,这两个套件预计都能够用于我们产品的商业生产。2019年6月、2020年9月和2021年2月修改了第一份工作说明,2019年7月和2021年7月修改了第二份工作说明。这两份工作说明书都规定,在接到我们的书面通知后,第一套和第二套房的目标产能水平和相应的固定费用分别为30天和90天。目前,第一份工作说明的相关工作说明的期限延长至2022年2月,第二份工作说明的期限延长至2022年12月。
Cellectis S.A.
2019年12月,我们达成了一项研究合作和独家全球许可协议,根据该协议,我们从Cellectis获得了基因编辑技术的许可。许可证的财务条款包括我们向Cellectis支付的开发、监管和销售里程碑付款,以及根据TALEN改良TIL产品的净销售额支付的特许权使用费。
诺华制药公司
2020年1月,我们获得了诺华制药公司(Novartis Pharma AG)的许可,可以开发一种抗体细胞因子植入蛋白并将其商业化,我们称之为IOV-3001。根据协议,我们已经向诺华公司支付了预付款,并可能支付与在IOV-3001临床开发的不同阶段启动患者剂量以及该产品在美国、欧盟或欧盟和日本获得批准有关的未来里程碑。诺华还有权从该产品的商业销售中获得中低个位数百分比的版税。
竞争
生物技术和制药行业在开发治疗癌症的新型专利疗法方面投入了大量资源。我们与已经开发和正在开发免疫肿瘤学疗法的多个实体竞争,包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构,以及开发新型癌症靶向疗法的公司。美国和欧洲的大学以及公立和私立研究机构也是潜在的竞争对手。例如,荷兰癌症研究所、赫列夫哥本哈根大学医院和曼彻斯特大学正在进行一项第三阶段研究,比较TIL和标准ipilimumab在转移性黑色素瘤患者中的作用。虽然这些大学以及公立和私立研究机构主要有教育目标,但它们可能会开发专有技术,导致其他FDA批准的疗法或获得专利保护。我们预计,随着新药和疗法进入市场以及先进技术的出现,我们将面临可能日益激烈的竞争。
由于他们的疗法在临床探索性试验中具有良好的临床疗效,我们预计将面临来自其他组织的强大直接竞争,这些组织正在开发针对先前接受过抗PD-1/PD-L1疗法的患者的先进T细胞疗法。特别是,我们预计将与其他公司开发的新疗法竞争我们的领先适应症,这些公司包括Agenus、万春医药、百时美施贵宝、默克、Nektar治疗公司、IDERA制药公司、Checkmate制药公司、Daiichi Sankyo、Eisai、Exelixis、Mirati治疗公司、OncoSec Medical、Replimune、Regeneron制药公司、Segen和Genmab。我们还可能在开发中与Instil Bio、Achilles Treeutics、KSQ等公司的其他TIL疗法竞争
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治疗公司、黑玉石治疗公司、免疫学公司、TILT生物治疗公司、WindMIL治疗公司、GRIT生物技术公司、莱尔免疫公司、细胞生物医药集团等。我们还可能与基于基因工程T细胞受体的疗法以及针对新抗原而设计的TIL疗法竞争,这些T细胞受体在给药前对肿瘤相关抗原产生反应,包括Adaptimmune Treeutics、ALaunos Treeutics、Marker Treeutics、Turnstone Biologics、Neogene等公司开发的产品。到目前为止,这些技术主要适用于恶性血液病,但它们在实体肿瘤适应症上的应用可能会与我们产生竞争。
如果获得批准,对晚期黑色素瘤患者的竞争可能来自我们治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌和宫颈癌的主要适应症中目前正在临床开发的几种疗法。如果我们成功开发出治疗转移性黑色素瘤的lifileucel,我们将在后期开发中与其他获批的抗PD-1药物联合使用展开竞争,这些药物包括百时美施贵宝(relatlimab,一种滞后-3阻断抗体)、IDERA制药公司(IMO-2125,一种Toll样受体,或TLR,9激动剂)、Checkate PharmPharmticals(CMP-001,一种TLR9激动剂)、Eisai(左旋替尼,一种多酪氨酸酶抑制剂)和Replimune(RP1,或vusolimogene oderparepvec,一种结肠癌治疗药物)。
晚期宫颈癌患者对脂细胞的竞争也可能源于Seagen/Genmab批准的TIVDAK™(tisotomab vedotin-tftv),以及Ageny临床开发中的一种研究药物(balstilimab,一种抗PD-1疗法),该药物与批准的抗CTLA-4抑制剂zalifrelimab联合使用。此外,随着KEYTRUDA+化疗+贝伐单抗被批准用于一线宫颈癌,宫颈癌的治疗前景进一步演变。
我们还可能面临大量临床开发疗法对NSCLC患者的竞争,这些疗法针对的是与我们感兴趣的患者人群重叠的人群中特定的、新出现的驱动因素突变,包括Daiichi Sankyo/Astra Zeneca(datopotamab deruxtecan,一种候选抗体药物),以及临床开发中具有抗PD-1组合的赞助商,如Exelixis(Cabozantinib+atezolizumab)、Mirati Treeutics(sitravatinib+nivolumab)和Merck(vibostolimab以及与pemlizumab联合使用)。这些非小细胞肺癌疗法的研究正处于临床流水线的不同阶段,包括几个处于第三阶段的试验。
虽然其他类型的癌症免疫疗法可能与TIL联合使用,如检查点抑制剂,以提高疗效,但我们也预计其他类型的免疫疗法将带来实质性的直接竞争。我们面临着来自安进、阿斯利康、百时美施贵宝、默克、辉瑞、Regeneron制药和罗氏等公司提供的免疫疗法的竞争。几家生物技术公司以及大型制药公司也在寻求免疫疗法。我们无法预测其他类型的免疫疗法是否会得到增强并显示出更好的疗效。因此,我们未来可能会面临来自此类免疫疗法的直接而实质性的竞争。
许多潜在的竞争对手,无论是单独或与其战略合作伙伴一起,都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。因此,我们的竞争对手可能比我们更成功地获得治疗批准并获得广泛的市场接受,并可能使我们的治疗过时或缺乏竞争力。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床研究站点和临床研究患者注册以及在获取补充或必要于我们项目的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手,特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。
我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护;捍卫和执行我们的专利;对我们的商业秘密保密;以及在不侵犯第三方有效可执行专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密拥有权利的程度。对于许可和公司所有的知识产权,我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利,我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面将具有商业用途。在某些情况下,我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。然而,商业秘密可能很难保护。
我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。我们还寻求保护我们的数据的完整性和保密性,并
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通过维护我们办公场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全,保护我们的商业秘密。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心,但协议或安全措施可能会被违反,我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外,我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权,则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。
政府规章
FDA和联邦、州和地方各级以及国外的其他监管机构对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监控和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们与我们的第三方承包商一起,将被要求满足我们希望进行研究或寻求对我们候选产品的批准或许可的国家监管机构的各种临床前、临床和商业批准以及批准后的要求。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。
生物产品由FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)和公共卫生服务法案(PHSA)以及FDA的实施条例进行监管。不遵守监管要求可能会导致重大的监管行动。此类行动可能包括拒绝批准待决申请、吊销或吊销执照、撤回批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、修改宣传材料或标签、提供纠正信息、施加上市后要求,包括需要额外检测、根据风险评估和缓解战略或REMS实施分销或其他限制、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、FDA禁令、禁令、罚款、同意法令、企业诚信协议、禁止接受政府合同和现有合同下的新订单,排除参加联邦和州医疗保健计划、恢复原状、退还或民事或刑事处罚,包括罚款和监禁,以及不良宣传,以及其他不利后果。
FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面:
● | 根据FDA现行的良好实验室规范(GLP)完成临床前实验室测试和动物研究,以及制造开发和配方研究; |
● | 向FDA提交研究新药申请或IND,该申请必须在临床试验开始之前生效,并且必须每年更新或在发生重大变化时更新; |
● | 在试验开始前,由独立的机构审查委员会或伦理委员会在每个临床地点或中央批准; |
● | 进行充分和良好控制的人体临床试验,以确定拟议的候选生物产品的安全性和有效性,以达到其预期目的; |
● | 在关键临床试验完成后,准备并向FDA提交BLA; |
● | 如果适用,令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查; |
● | FDA在收到BLA后60天内决定提交复审申请; |
● | 圆满完成FDA对生产建议产品的一个或多个制造设施的批准前检查,以评估对cGMP的遵从性,并确保设施、方法和控制足以保持生物制品的持续安全性、纯度和效力,以及选定的临床地点,以评估对当前良好临床实践(CGCP)的遵从性;以及 |
● | FDA审查和批准BLA,以允许在美国使用的特定适应症的产品进行商业营销,当发生变化时,必须定期更新。 |
测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力,我们不能确定是否会及时批准我们的产品候选产品。在开始新候选产品的第一次临床试验之前,我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案。IND还包括评估毒理学的动物和体外研究结果,
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产品的药代动力学、药理学和药效学特征;化学、制造和控制信息;以及支持研究产品使用的任何可用人类数据或文献。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效,除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出担忧或问题。在这种情况下,IND可能会被临床搁置,IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。出于安全考虑或不遵守规定,FDA也可以在试验前或试验期间的任何时候强制实施临床暂停。因此,提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验,也可能不会。
人类免疫治疗产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新和不断扩大的新型治疗干预措施领域,因此不能保证试验期的长度、FDA为确定免疫疗法产品的安全性、有效性、纯度和效力而需要纳入试验的患者数量,也不能保证这些试验中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。
临床试验涉及根据cGCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究产品,其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和评估的有效性标准以及统计分析计划的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。调查人员还必须向临床试验赞助商提供某些信息,以允许赞助商向FDA披露某些财务信息。
此外,提议进行临床试验或集中进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点临床试验开始之前和试验修改后审查和批准任何临床试验的计划、其知情同意书和任何受试者通信,并必须监督研究直到完成。IRB除考虑其他事项外,还考虑参与试验的个人面临的风险是否降至最低,相对于预期的好处是否合理,以及计划中的人体受试者保护是否足够。在参与临床研究之前,必须得到每个研究对象的知情同意。详细说明临床试验结果的进度报告也必须至少每年提交给FDA和IRB,如果发现严重的不良事件或其他重要的安全信息,则更频繁地提交进度报告。
监管机构、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验,包括发现受试者面临不可接受的健康风险、试验未按照法规或IRB的要求进行,或试验不太可能达到其声明的目标。赞助商也可能因为许多原因而停止学习或发展计划,包括改变业务目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督,该小组被称为数据安全监测委员会,该委员会根据对研究中某些数据的访问,为研究是否应该在指定的检查点进行提供建议和评估。经过dsmb的审查后,如果受试者存在不可接受的安全风险或其他原因,如未能证明疗效,研究可能会暂停。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。例如,我们被要求在指定的时间范围内注册某些临床试验,并将某些已完成的临床试验的结果发布在政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上,并在我们提交FDA申请时向FDA证明我们遵守了这些要求。未能提交所需的ClinicalTrials.gov,向ClinicalTrials.gov提交虚假或误导性信息,或向FDA提供虚假证明,可能会导致执法行动,包括民事罚款和不利宣传。
为了获得BLA批准,人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。虽然这些都是进展的典型阶段和临床开发计划各阶段的特点,但某些加速计划允许基于替代终点、中间临床终点或单臂试验的营销应用的变化,而不是对照或安慰剂对照研究。
● | 阶段1-研究产品最初引入健康的人体受试者或患有目标疾病或状况的患者。这些研究旨在测试研究产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和分布,以及与增加剂量相关的副作用,并在可能的情况下获得有效性的早期证据。 |
● | 阶段2-研究产品用于特定疾病或状况的有限患者群体,以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划,并确定可能的不良副作用和 |
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安全风险。在开始更大规模和更昂贵的3期临床试验之前,可以进行多个2期临床试验以获得信息。 |
● | 第三阶段-研究产品在充分和良好控制的研究中用于扩大的患者群体,以进一步评估剂量,提供临床疗效的统计显著证据,并通常在多个地理分散的临床试验地点进行进一步的安全性测试。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/益处关系,并为产品批准提供充分的基础。通常,FDA需要进行两项第三阶段研究才能获得产品批准。 |
● | 阶段4-在某些情况下,FDA可能要求或公司可能自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验,以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能是批准《法案》的一个条件。 |
其他类型的数据也可能有助于支持BLA,例如真实世界证据和患者体验数据。第一阶段、第二阶段和第三阶段以及第四阶段测试(如果适用)可能无法在指定的时间内成功完成,并且不能保证收集的数据将支持FDA对产品的批准或许可。在临床试验的同时,公司可以完成额外的动物研究,开发关于候选产品生物学特征的额外信息,并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次,尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度,或者对于生物制品,必须开发安全、纯度和效力的测试方法。此外,必须选择和测试适当的包装,必须进行稳定性研究,以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质,并且必须验证制造工艺。
用于进行人体临床试验的研究用生物制品的制造受cGMP要求的约束。进口到美国的调查性生物制品和活性成分也受到FDA关于其标签和分销的监管。此外,调查产品在美国以外的出口受到进口国的监管要求以及美国根据FDCA的出口要求的约束。美国和外国的其他法律法规也可能适用于包括组织样本在内的生物材料的处理、进口、出口和运输。
在新疗法的开发过程中,赞助商可以申请特殊协议评估或SPA,其目的是与FDA就第三阶段临床试验方案设计和分析达成协议,这将成为产品批准和疗效声明的主要基础,以及临床前致癌试验和稳定性研究。只有在FDA和试验赞助商同意的情况下,或者FDA审查部门的董事确定在测试开始后发现了对确定产品的安全性或有效性至关重要的重大科学问题时,才能修改SPA。SPA旨在提供保证,在临床试验的情况下,如果遵循商定的临床试验方案,达到临床试验终点,并且存在有利的风险-收益概况,则数据可作为支持BLA的疗效声明的主要基础。然而,SPA协议并不保证对候选产品的批准或关于候选产品的任何可允许的声明。特别是,如果在临床试验的执行过程中出现了以前未被认识到的公共卫生问题,出现了关于候选产品的安全性或有效性的其他新的科学问题,或者如果赞助公司未能遵守商定的临床试验方案,则SPA对FDA没有约束力。
此外,根据儿科研究公平法或PREA,针对新的活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药路线的BLA或补充BLA必须包含足够的数据,以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性,并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。此外,根据从2020年开始的2017年FDA重新授权法案,赞助商提交用于治疗成人癌症的候选产品的申请,如果FDA认为这些候选产品针对的分子靶点与儿科癌症的生长或进展密切相关,则赞助商必须在提交申请时提交分子靶向儿科癌症研究的报告,该报告旨在使用适当的配方产生具有临床意义的儿科研究数据,以便为潜在的儿科标签提供信息。FDA可以主动或应申请人的要求,批准推迟提交部分或全部儿科数据,直到批准该产品用于成人,或完全或部分免除儿科数据要求。孤儿产品也不受PREA要求的限制。
FDA还可能要求提交REMS,以确保生物的好处大于风险。REMS计划可能包括用药指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素,如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。还必须每隔一段时间对可再生能源管理系统进行评估。
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在产品批准后,如果发现新的安全信息,FDA也可能要求进行REMS,并且FDA确定有必要进行REMS,以确保生物制剂的好处大于风险。
美国食品和药物管理局提交和审查的BLA
假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试,则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA,请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据,包括否定或模糊的结果以及积极的发现,以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试该产品使用的安全性和有效性的临床研究,也可以来自许多替代来源,包括研究人员发起的研究。根据《处方药使用费法案》,提交BLA需要向FDA支付一笔可观的使用费,获得批准的BLA的赞助商也需要缴纳年度计划费用。这些费用通常每年都会增加。在某些有限的情况下,可以获得用户费用的豁免。
一旦提交了BLA,FDA有60天的时间来决定是否接受申请。如果FDA确定申请基本上完成,可以进行实质性审查,它就会接受申请。FDA可能会要求提供更多信息,而不是接受BLA的备案。在这种情况下,申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受,FDA就开始进行深入的实质性审查。
FDA的目标是在接受申请后10个月内对申请进行审查,或者,如果申请涉及严重或危及生命的适应症,如果获得批准,该产品将在安全性和有效性方面提供显著改善,在FDA接受申请后6个月内,这被称为优先审查。如果FDA要求提供更多信息或澄清,审查过程通常会大大延长。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效,以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。有许多FDA人员被指派审查BLA的不同方面,他们在审查过程中行使判断力和酌处权的能力可能会带来不确定性。制定和提供FDA在审查BLA期间要求的额外数据和信息可能既耗时又昂贵。
FDA可能会召集一个咨询委员会,就申请审查问题提供临床见解。在批准一种新的生物制品之前,FDA必须将该生物制品提交给外部咨询委员会,或者在行动信中提供一份FDA没有将候选产品提交给咨询委员会的原因摘要。咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组,他们审查、评估申请,并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束,但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
在批准BLA之前,FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请,除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求,并足以确保产品在所要求的规格下进行一致的商业生产。此外,在批准BLA之前,FDA通常会检查一个或多个临床部位,以确保符合CGCP。
如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受,它将在提交中列出不足之处,并经常要求在完整的回复信或CRL中提供额外的测试、临床研究、应用修改或信息。CRL表示申请的审查周期已完成,申请尚未准备好审批。如果发出了CRL,申请人可以:重新提交BLA,解决信件中发现的所有不足之处;撤回申请;或请求有机会进行听证。尽管提交了任何要求的补充信息,FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的,FDA可能会以不同的方式解释数据,就像申请者解释相同的数据一样。
如果FDA发现BLA是可批准的,FDA可能会发出批准信。批准函授权该产品的商业营销,并提供特定适应症的具体处方信息。然而,即使FDA批准了一种产品,它也可以限制批准的产品使用适应症,要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施,包括方框警告,要求进行批准后研究,包括第四阶段临床试验,以
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在批准后进一步评估产品的安全性和有效性,要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控,或施加其他条件,包括分销限制或REMS下的其他风险管理机制,这些可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA也可能不批准成功商业化和营销所必需的标签声明。
如果没有保持对上市前和上市后监管标准的遵守,或者如果产品上市后出现问题,FDA也可能撤回产品批准。此外,如果出现新的安全信息,可能需要额外的测试、产品标签或FDA通知。
赞助商可以根据旨在加快FDA对符合特定标准的新药和生物制品的审查和批准的计划,寻求其产品候选的批准。具体地说,如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病,并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力,则有资格获得快速通道指定。对于快速通道指定,如果符合相关标准,FDA可能会在提交完整申请之前考虑对BLA的部分进行滚动审查。快速通道指定的产品也有资格更频繁地与FDA互动。快速通道指定的候选产品也有资格接受优先审查,根据优先审查,FDA将FDA对BLA采取行动的目标日期定为FDA接受申请后六个月。当有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善时,给予优先审查。如果不符合优先审查的标准,申请将受到FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期的约束。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。
根据加速审批计划,FDA可以根据合理地可能预测临床益处的替代终点,或者基于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点,合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响,批准BLA,同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。要获得加速批准的资格,该产品必须用于治疗严重疾病,并且通常必须提供比现有疗法更有意义的优势。上市后研究或在上市批准后完成正在进行的研究需要验证生物的临床益处与替代终点的关系,或最终结果与临床益处的关系。如果不进行这项试验,如果未能验证益处,如果其他证据表明该产品不安全、不纯或不有效,或者如果申请人传播虚假或误导性的宣传材料,FDA可能会迅速撤回对该申请的批准。在加速审批途径下的产品的赞助商在传播之前必须进一步向FDA提交宣传材料。
此外,2012年颁布并签署成为法律的《食品和药物管理局安全与创新法案》(Food and Drug Administration Safe and Innovation Act,简称FDASIA)确立了新的突破疗法称号。赞助商可寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法,如果该候选产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况,并且初步临床证据表明,该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善,例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。赞助商可以要求FDA在提交IND时或之后的任何时间指定一种突破疗法,最好是在与FDA的第二阶段会议结束之前。如果FDA指定了一种突破性疗法,它可以采取适当的行动来加快申请的开发和审查,其中可能包括在整个疗法的开发过程中与赞助商和审查小组举行会议;就药物的开发向赞助商提供及时的建议并与其进行互动沟通,以确保收集批准所需的非临床和临床数据的开发计划尽可能有效;酌情让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与协作的跨学科审查;为FDA审查小组指派一名跨学科项目负责人,以促进对开发计划的有效审查,并作为审查小组和赞助商之间的科学联络人;并在科学上合适的情况下考虑替代临床试验设计, 这可能会导致更小的试验或更有效的试验,这些试验需要更少的时间来完成,并可能最大限度地减少接受潜在较低有效治疗的患者数量。突破性治疗指定还允许赞助商将BLA的部分提交滚动审查。
通过21世纪治疗法案,国会还建立了另一个快速计划,称为RMAT指定。治疗法案指示FDA促进有效的RMATs开发计划并加快审查。要符合这一计划,产品必须是细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品或这些产品的组合,而不是仅被监管为人类细胞和组织产品的产品。该产品必须用于治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况,并且初步临床证据必须表明
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该产品有可能解决此类疾病或状况的未得到满足的需求。RMAT指定的优势包括快速通道和突破性治疗指定计划的所有好处,包括与FDA的早期互动。这些早期交互可用于讨论潜在的代理或中间端点,以支持加速审批。
孤儿药物
根据《孤儿药品法》,FDA可以向用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予ODD,该疾病或疾病的定义是患者人数在美国少于20万人,或患者人数在美国超过20万人,并且没有合理预期在美国开发和提供药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。此外,如果FDA已经批准了一种用于相同适应症的产品,并且FDA认为该产品与已经批准的产品相同,则赞助商必须提出临床优势的可信假设才能获得ODD。必须证明这种临床优势假说才能获得孤儿排他性。在提交BLA之前,必须申请ODD。在FDA批准ODD后,FDA公开披露了治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。
如果具有ODD的产品随后获得FDA对其具有这种名称的疾病的特定活性成分的第一次批准,该产品有权获得孤立产品排他性,这意味着FDA可能不批准任何其他申请,包括完整的BLA,以在七年内销售相同的生物,如FDA法规中定义的相同,在相同的适应症下,除非在有限的情况下,例如,显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势,或者FDA发现孤儿药物排他性持有人没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物,以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件,或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。ODD的其他好处包括某些研究的税收抵免,某些研究拨款的机会,以及免除BLA申请费。然而,由于国会的税收改革努力,税收抵免最近受到了限制。尽管有这些好处,但ODD在监管审查或批准过程中并没有传达任何优势,也没有缩短监管审查或批准过程的持续时间。
指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途,则不得获得孤儿药物排他性。此外,如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷,或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求,则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。FDA还可以批准被认为与批准的孤儿产品相同的产品用于相同的孤儿适应症,尽管有排他性时期,如果新产品被证明在临床上优于以前的产品。
我们计划在特定的孤儿适应症中为我们的一些或所有其他候选产品寻找奇数,在这些特定的孤儿适应症中,有医学上可信的基础来使用此类产品。
市场和数据独占性与生物仿制药
虽然根据2009年《生物制品价格竞争与创新法》(BPCIA),FDA最终可能会许可与我们的任何候选产品获得批准的生物相似的产品,如下所述,但我们的产品可能会获得监管排他期,此外,对于那些有优势的产品,我们还可能获得孤儿药物排他性,从而提供额外的保护,使其免受某些形式的竞争。例如,我们的产品可能获得12年的参考产品独家经营权,从第一次获得许可时开始运行。在这12年的时间内,FDA可能不会使生物相似产品的批准生效,并且可能在自首次获得许可之日起四年后才接受生物相似申请。然而,经批准的BLA的某些更改和补充,以及由同一赞助商、制造商、许可方、利益的前任或其他相关实体提交的后续申请不符合排他期的条件。PHSA还包括管理针对参考产品的专利诉讼的条款。生物相似产品发起人和参考产品发起人可以但不需要交换某些专利和产品信息,以谈判和确定专利诉讼的范围,包括要主张和挑战的专利。根据围绕交换的信息的谈判结果,参考产品赞助商可以对生物相似产品赞助商提起专利侵权诉讼和禁令诉讼。在某些情况下,生物相似申请人也可以提起诉讼,要求对专利作出宣告性判决。
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BPCIA为被证明与FDA许可的参考生物制品高度相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。因此,如果我们获得FDA的许可,我们可能面临来自生物相似产品的竞争。生物相似性足以参考先前FDA批准的产品,要求与参考产品高度相似,尽管临床非活性成分有微小差异,并且生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。生物相似性必须通过分析研究、动物研究和至少一项临床试验来证明,无需FDA的豁免。参比产品和生物相似产品在使用条件、给药途径、剂型和强度上必须没有差别。如果生物相似产品满足较高的障碍,证明它可以产生与参考产品相同的临床结果,并且对于多次给药的产品,可以在先前给药后交换生物和参考生物,而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物的疗效降低的风险,则生物相似产品可被视为可与先前批准的产品互换。
儿科专有性与专利期延长
儿科排他性是美国另一种非专利营销排他性,如果获得批准,将在任何现有监管排他性条款的基础上额外提供六个月的营销保护。根据儿童最佳药品法案,如果赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求,则可能会授予六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效;相反,如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求,就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告提交给FDA并得到FDA的接受,则已经涵盖该产品的任何监管排他性期限都将延长六个月。因此,儿科排他性是一种“附加”排他性,在FDA提供的各种监管排他性中是独一无二的。FDA还可以要求在新药申请中提交的药物的儿科研究,如果FDA确定该产品可能用于相当数量的儿科患者,或者如果该产品将在儿科人群中提供比现有治疗更有意义的好处。在某些情况下可以免除这一要求,例如,在儿科人群中没有出现适应症或不是高度预防的情况。
如果获得批准,生物制品也可能有资格获得美国专利期的恢复。如果获得批准,专利期限恢复将延长之前未延长的单一未到期专利的专利寿命,最长可达五年。延期产品的专利总寿命自产品批准之日起不得超过14年。根据先前的限制,延长期限的计算方法是从IND生效日期到首次提交营销申请的时间的一半,以及从提交营销申请到批准的所有时间。这一期限也可以缩短申请人没有尽职调查的任何时间。我们的任何候选产品是否有资格恢复专利期目前尚不清楚。即使我们的任何候选产品被发现有资格获得专利期保护,相关当局随后也可能确定我们没有资格获得此类恢复期。
审批后要求
我们获得FDA批准的任何产品都受到FDA持续监管的约束,其中包括记录保存要求、产品不良体验和偏差的报告、年度报告和监测并向FDA提供最新的安全和功效信息、产品抽样和分发要求、某些电子记录和签名要求、履行上市后研究和REMS承诺以及遵守FDA的宣传和广告要求,其中包括直接面向消费者的广告的标准。对未在产品批准用途或FDA批准的产品标签中描述的用于或在患者群体中推广产品的限制(称为“标签外使用”),对行业赞助的科学和教育活动的限制,关于向付款人和处方库传达有关生物制药产品的医疗保健经济信息的规则,以及涉及互联网的促销活动的要求。尽管医生可能会开出合法的产品用于标签外使用,但如果他们认为这种用途在他们的专业医学判断中是适当的,制造商不得营销或推广这种标签外用途。在过去的几年里,根据第一修正案的考虑,某些法院裁决影响了FDA关于标签外推广的执法活动;然而,这一领域仍然存在重大风险,部分原因是可能出现虚假声明法案。
此外,质量控制和制造程序必须在获得批准后继续符合适用的制造要求,以确保产品的长期稳定性。CGMP条例除其他事项外,要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件的维护,并有义务调查和纠正任何偏离cGMP的情况。参与制造和分销经批准的产品的制造商和其他实体
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被要求向FDA和某些州机构登记其机构并列出其产品,并接受FDA和某些州机构的定期突击检查,以确保其符合cGMP和其他适用法律。因此,制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力,以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或经批准的BLA持有人的限制,其中包括撤回批准、召回或从市场上撤回该产品。此外,对制造工艺的更改受到严格监管,根据更改的重要性,可能需要FDA事先批准或通知才能实施。对批准的产品的其他类型的更改,如在产品标签上增加新的适应症和声明,也需要FDA进一步审查和批准。
商业产品必须符合《药品供应链安全法》(DSCSA)的要求,该法案规定了处方生物药品制造商进行商业分销的义务,规范了产品在联邦一级的分销,并为供应链中的实体(包括制造商和分包商、批发分销商、第三方物流提供商和分销商)的联邦或州注册和合规设定了某些标准。DSCSA先发制人,违反了之前颁布的州法律和《处方药营销法》(PDMA)的血统要求。药品供应链中的贸易伙伴现在必须确保满足某些产品跟踪要求,即他们正在与其他授权的贸易伙伴做生意;他们必须交换交易信息、交易历史和交易对账单。产品标识信息是产品跟踪方案的一个方面,是必需的。美国食品药品监督管理局的要求、标准的制定和产品追溯系统已经并将继续在一段时间内分阶段实施,美国食品和药物管理局表示,由于新冠肺炎疫情,它将允许某些豁免和排除,并对法律的某些方面行使执法自由裁量权,尽管这种情况可能会继续发展。产品样品的分配继续受到PDMA的监管,一些州还对药品样品的分配实施了规定。
如前所述,FDA还可能要求进行第四阶段测试和监测,以监测批准产品的效果。发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果,包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的警告信、强制要求的纠正广告或与医生的沟通以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签,包括增加新的警告和禁忌症,并可能需要实施其他风险管理措施。此外,可能会建立新的政府要求,包括由新立法产生的要求,或者FDA的政策可能会改变,这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。
额外的生物学要求
为了帮助降低引入外来制剂的增加风险,PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停许可证,在出现短缺和关键公共卫生需求时准备或采购产品,并授权制定和执行法规,以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。
在BLA获得批准后,作为批准的条件,该产品也可能受到正式批次发布的影响。作为制造过程的一部分,制造商被要求对产品的每一批进行某些测试,然后才能发布供分销。如果产品必须由FDA正式发布,制造商将向FDA提交每批产品的样品,以及显示制造商对该批次进行的所有测试结果的发布协议。FDA还可能对一些产品的批次进行某些验证性测试,然后再放行批次供制造商分销。
此外,FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。生物制品获得批准后,制造商必须解决出现的任何安全问题,召回或暂停生产,并在获得批准后接受定期检查。
其他医疗保健法律和合规性要求
我们的产品批准后的销售、促销、医疗教育和其他活动将受到美国众多监管和执法机构的监管,除FDA外,这些实体可能包括联邦贸易委员会、司法部、医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部的其他部门以及州和地方政府。我们的宣传和科学/教育计划必须符合
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联邦反回扣法规(AKS)、反海外腐败法(FCPA)、虚假申报法(FCA)、退伍军人医疗保健法(FCA)、医生薪酬透明法、隐私法、安全法以及类似于前述的其他州法律。
除其他事项外,联邦AKS禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接收任何报酬,以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。联邦AKS被广泛地解释为适用于一方面是药品制造商,另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。“报酬”一词包括回扣、贿赂或回扣,也被广泛解释为包括任何有价值的东西,例如,包括礼物、折扣、免除付款、所有权权益和以低于其公平市场价值提供的任何东西。此外,联邦AKS下的意图标准规定,个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外,根据联邦民事虚假索赔法案,包括因违反联邦AKS而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见活动免受起诉或其他监管制裁。例外情况和安全港是狭义的,涉及可能被指控旨在诱导处方的报酬的做法, 如果购买或推荐不符合例外或安全港的条件,则可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求,并不意味着根据AKS,这种行为本身是非法的。取而代之的是,将根据对其所有事实和情况的累积审查,逐案评估这一安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管避风港保护的所有标准。安全港可能会通过立法和监管行动发生变化,我们可能会决定调整我们的商业做法,或者因此受到更严格的审查。
民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚,除其他外,被确定已提交或导致提交对联邦医疗保健计划的付款或批准索赔,而此人知道或应该知道是针对未按索赔提供的项目或服务或虚假或欺诈性的项目或服务。
FCA规定,除其他事项外,故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性付款申请或批准的人,或故意向联邦政府提出或使用虚假陈述或记录材料向联邦政府提出索赔的人,或逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务的人,将承担责任。索赔包括对直接或间接提交给联邦政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。民事FCA已经或可以被用来主张基于回扣和其他不正当推荐、不正确报告的政府定价指标(如最佳价格和制造商平均价格)、在药品标签上不当宣传未经FDA明确批准的用途、与政府拨款相关的虚假陈述、关于所提供服务的失实陈述的指控,以及不准确或欺诈性的付款索赔,即未按声称提供的服务或非医疗必要的服务的付款索赔。FCA的索赔可能是基于不遵守隐含认证理论下的监管要求,如果对政府购买或支付药物的决定具有重要意义。根据民事FCA,欺诈意图不是确定责任的必要条件。对于因少报退税金额而在发现多付款项后60天内未退还的联邦医疗保险或医疗补助多付款项,即使多付款项不是由虚假或欺诈性行为造成的,也可能被施加民事FCA责任。根据《反海外腐败法》提起的诉讼可以由政府提起,也可以由个人以政府的名义提起诉讼。如果政府出面干预,并取得胜利, Qui Tam原告将分享损害赔偿和罚款或和解基金的收益。如果政府拒绝干预,Qui Tam原告可以单独起诉。违反FCA可能会导致巨额罚款和三倍的损害赔偿。政府可以根据刑事FCA进一步起诉行为,该法案禁止在明知索赔是虚假、虚构或欺诈性的情况下向政府提出或提出索赔。与民事FCA不同,定罪需要提交虚假索赔的意图证据。此外,联邦AKS违规行为(可能基于某些营销做法,包括标签外促销的指控)牵涉到FCA。
合规和执法情况以及相关风险由政府诉讼和和解先例、咨询意见和特别欺诈警报提供信息。我们的遵从性方法可能会随着时间的推移而根据这些类型的发展而演变。
此外,《反海外腐败法》和类似的全球反贿赂法律一般禁止公司及其中间人直接或间接向外国官员、政党或候选人支付、提供或授权不正当的付款或其他有价值的物品,以获取或保留业务。《反海外腐败法》还规定,其证券在
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美国遵守会计条款,要求我们保持准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录,并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。违反《反海外腐败法》的活动,即使完全发生在美国以外,也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交还、监督和禁止获得政府合同。我们不能向您保证,我们的内部控制政策和程序将保护我们免受员工、未来的分销商、合作伙伴、合作者或代理商的鲁莽或疏忽行为的影响。违反这些法律或对此类违规行为的指控可能会导致罚款、处罚或起诉,并对我们的业务、运营结果和声誉产生负面影响。
通过Medicaid或Medicare支付或报销处方药要求药品制造商向Medicare和Medicaid服务中心(CMS)提交定价信息。医疗补助药品回扣法规要求制造商计算和报告价格点,这些价格点用于确定各州和联邦政府之间分享的医疗补助回扣付款,以及药品的医疗补助支付率。对于根据联邦医疗保险B部分支付的药品,制造商还必须计算和报告他们的平均销售价格或ASP,该价格用于确定药品的联邦医疗保险B部分支付率。根据BLA或新药申请(NDA)批准的药品,包括505(B)(2)药品,将受到额外的通胀惩罚,这可能会大幅增加退税支付。此外,对于BLA和NDA药物,退伍军人健康护理法案(VHCA)要求制造商计算并向退伍军人管理局(VA)报告一个不同的价格,称为非联邦平均制造价格,用于确定可以向某些联邦机构收取的最高价格,称为联邦最高价格,或FCP。与医疗补助退税金额一样,FCP也包括通胀处罚。国防部的一项规定要求制造商在由TRICARE计划支付费用时,对零售药店分发的药品提供这种折扣。所有这些价格报告要求都会带来向政府提交虚假信息的风险,并可能导致FCA承担责任。
VHCA还要求参与医疗补助计划的承保药品制造商与退伍军人管理局签订联邦供应时间表合同,通过这些合同,他们的承保药品必须销售给FCP的某些联邦机构,并报告定价信息。这需要遵守适用的联邦采购法律和法规,并使我们受到合同补救以及行政、民事和刑事制裁。此外,VHCA要求参与医疗补助的制造商同意向某些公共卫生服务受资助者和其他安全网医院和诊所提供不同的强制性折扣。
1996年的联邦健康保险携带和责任法案,或HIPAA,施加了刑事和民事处罚,除其他行动外,禁止明知和故意执行或试图执行计划,以欺诈或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺,获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产,无论付款人是公共或私人第三方,故意和故意挪用或窃取医疗福利计划,故意阻碍对医疗保健罪行的刑事调查,以及明知和故意伪造、隐瞒、或以任何诡计或手段掩盖与医疗保健事宜有关的医疗福利、物品或服务的交付或支付有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述。个人或实体不需要实际了解法规,也不需要具有违反法规的具体意图,即可实施违规行为。
我们还可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法律和法规的约束。HIPAA经《健康信息技术和临床健康法案》(HITECH)及其各自的实施条例修订,包括2013年1月25日发布的最终综合规则,对覆盖实体及其业务伙伴持有的可单独识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。虽然我们不是HIPAA下的“承保实体”,但我们可能会签订一项服务或业务安排,使我们成为“业务伙伴”,其定义为执行某些职能或活动的个人或实体,这些职能或活动涉及使用或披露受保护的健康信息,涉及为或代表承保实体提供服务,或向承保实体提供服务。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚,并赋予州总检察长新的权力,可以向联邦法院提起民事诉讼,要求损害赔偿或禁制令,以执行联邦HIPAA法律,并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外,州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全,其中许多法律在很大程度上彼此不同,可能不会产生相同的效果。卫生与公众服务部民权办公室(OCR)加大了对合规的关注,并继续为执法目的培训州总检察长。
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根据美国联邦贸易委员会或联邦贸易委员会的说法,即使对于不被视为HIPAA下的“涵盖实体”或“商业伙伴”的实体,未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全,也构成了违反联邦贸易委员会法案第5(A)节或FTCA,美国联邦贸易委员会第15章第45(A)节的不公平行为或行为或影响商业的行为。联邦贸易委员会预计,一家公司的数据安全措施将是合理和适当的,因为它持有的消费者信息的敏感性和数量,其业务的规模和复杂性,以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。医疗数据被认为是敏感数据,应该得到更强有力的保护。联邦贸易委员会关于适当保护消费者个人信息的指导与HIPAA安全规则所要求的类似。
除了上面讨论的法律,我们可能会在2021年及以后看到州和联邦隐私立法更加严格,因为疫情期间网络攻击的增加已经提高了美国和其他司法管辖区对数据隐私和安全的关注。我们无法预测在哪里可能会出现新的立法,这些立法的范围,或对我们的业务和运营的潜在影响。
支付给医生和其他医疗保健提供者以及其他经济利益,一直是一系列联邦和州法律的主题。联邦医生支付透明度要求,有时被称为医生支付阳光法案,或阳光法案,是根据ACA创建的。除其他事项外,《阳光法案》对药品制造商向医生和教学医院支付款项或以其他方式转移价值,以及医生、其他医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益提出了报告要求。未能提交所需信息可能会导致每年高达150,000美元的民事罚款,以及对于所有未及时、准确和完整地在年度提交中报告的付款、价值转移或所有权或投资利益,如果“明知失败”,则每年额外罚款高达100万美元。修改了阳光法案,要求适用的制造商在2021年开始跟踪向医生助理、护士从业者和其他中层医生以及医生支付和转移价值的情况,有关这些中层从业者的报告将于2022年首次提交。此外,某些州还强制执行商业合规计划,对药品制造商的营销行为施加限制,和/或要求跟踪和报告向医生和其他HCP支付的礼物、补偿和其他报酬。
类似的州法律法规,如州反回扣和虚假申报法,以及涉及制药和医疗保健行业的其他州法律,这些法律可能适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的项目或服务,在某些情况下,无论付款人如何,即即使没有报销,也可能适用。一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南,即所谓的《PhRMA规范》,以及联邦政府颁布的相关合规项目指南,此外还要求药品制造商报告定价和营销信息,其中包括与向医生和其他医疗保健提供者支付的礼物、付款或其他报酬或营销支出有关的信息,要求药品销售代表注册的州和地方法律,以及管理健康信息的隐私和安全以及在某些情况下使用处方者身份数据的州法律,其中许多法律在很大程度上彼此不同,可能不会产生相同的效果。从而使合规工作复杂化。例如,加利福尼亚州颁布了加州消费者隐私法,简称CCPA,于2020年1月1日生效,并 最近被2020年11月3日通过的加州隐私权法案(CPRA)修订和扩大。虽然CPRA的大部分实质性条款要到2023年1月1日才会生效,但CPRA扩大了“知情权”,影响了在2022年1月1日或之后收集的个人信息。在CPRA生效之前,公司仍必须在渐进期内遵守CCPA。CCPA和CPRA等法案为承保公司创造了新的数据隐私义务,并为加州居民提供了新的隐私权,包括选择不披露其信息的权利。CCPA还创建了对某些数据泄露具有法定损害赔偿的私人诉权,从而潜在地增加了与数据泄露相关的风险。目前尚不清楚加州立法机构将对CPRA做出哪些额外修改,或者将如何解释。因此,CCPA和CPRA的影响是重大的,可能需要我们修改我们的数据处理做法,并可能导致我们产生大量成本和费用来遵守。
如果我们的任何产品在国外销售,我们可能会受到类似的外国法律法规的约束,例如,可能包括适用的上市后要求,包括安全监控、反欺诈和滥用法律、公司合规计划的实施以及向HCP报告付款或价值转移。
由于这些法律的范围很广,而这些法律规定的法定例外情况和避风港的范围很窄,因此,某些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。这些法律的范围和执行都是不确定的,在当前的医疗改革环境下,特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下,可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对
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医疗保健公司和医疗保健提供者之间的互动,这导致了医疗保健行业的一些调查、起诉、定罪和和解。确保与第三方的业务安排符合适用的医保法,以及对政府当局可能进行的调查做出回应,可能会耗费时间和资源,并可能分散管理层对业务的注意力。
如果我们的业务被发现违反了上述任何此类卫生监管法律或适用于我们的任何其他政府法律和法规,我们可能会受到惩罚,包括但不限于民事、行政和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、削减或重组我们的业务、禁止参与联邦和州医疗保健计划和个人监禁、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼,以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束,以解决有关不遵守这些法律的指控,以及额外的报告义务和监督,其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。
承保和报销
医药产品的销售在很大程度上取决于第三方保险和报销的可用性。第三方付款人包括联邦和州一级的联邦医疗保险、医疗补助和其他政府计划、管理式医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。第三方付款人决定他们将代表受益人支付哪些药物,并建立医疗保健的报销水平。虽然我们目前相信第三方付款人将为我们的候选产品提供保险和报销,但如果获得批准,这些第三方付款人正在越来越多地挑战价格并审查医疗产品和服务的成本效益,最近的重点是优先考虑“同等”、更便宜的替代方案(如果有)。此外,新批准的保健产品的报销状况存在重大不确定性。我们可能需要进行昂贵的临床研究,以证明我们产品的相对成本效益。我们开发的候选产品可能不被认为具有成本效益。我们向第三方付款人寻求承保和报销既耗时又昂贵。此外,付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准足够的报销率,特别是对于像我们这样的候选产品,这些产品用于住院设置,通常不会导致药品单独报销。由于其他外围政策影响到政府和私人支付者的偿还,定价方面存在额外的压力。非健康特定政策可能会对私人保险补偿决策产生下游影响。考虑到这些众多因素, 报销可能无法或不足以让我们在具有竞争力和盈利的基础上销售我们的产品。
Medicare是一项由联邦政府资助的计划,由CMS通过当地承包商管理,管理向老年人和残疾人提供的某些医疗项目和服务的覆盖范围和报销。联邦医疗保险A部分涵盖住院治疗,联邦医疗保险B部分涵盖门诊医疗服务。联邦法律和法规规定了药品和生物制品的医疗保险覆盖范围以及向提供者支付的费率。医疗补助是为某些类别的低收入患者提供的保险计划,这些患者本来没有保险,由联邦和州政府资助并由各州管理。联邦政府为医疗补助制定了一般指导方针,并要求门诊药物和生物制品退款,包括那些由医生管理的药品,如果费用单独计费的话。每个州都制定了管理其个人计划的具体规定,包括补充回扣计划,优先覆盖州首选药物清单上的药物。政府法律法规还对提供医疗保健的政府机构以及某些由联邦政府资助的医院门诊部和诊所购买的处方药进行价格控制。在美国,私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险或医疗补助计划为这些产品和服务提供补偿的水平来为这些产品和服务提供补偿。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。此外,像医疗补助这样的政府计划包括对商业价格高于通货膨胀率的大幅罚款,这可能会影响变现和投资回报。进一步, 一些利益攸关方最近质疑,处方药的市场价格是否可能由于政府回扣模式赋予的内在成本而被抬高,这种模式通常是间接谈判的,以换取覆盖范围的确定或相关的处方安排。
在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场,政府当局和私人第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格,特别是新的和创新的产品和疗法,这往往会导致平均售价低于正常情况下的销售价格。制造商经常必须将处方价格的一部分返还给第三方付款人作为承保条件,这可能会极大地减少销售的变现。除了安全性和有效性之外,第三方支付者越来越多地挑战价格,审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益,并正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。他们可能会将覆盖范围限制在批准的
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清单或处方可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物产品,或者它们可能通过要求事先授权或在涵盖某些产品之前施加其他限制来控制成本,特别是对于新的昂贵疗法,或者它们可能根据实现的业绩指标来规定付款条件。根据政府计划,改革医疗保健或降低成本的立法提案可能会导致我们的候选产品获得更低的报销,或者将我们的候选产品排除在保险范围之外。
实现良好的CMS覆盖和报销通常是成功推出新产品的一个重要门槛问题,因为Medicare和Medicaid可以代表相当大的市场份额,而且因为私人支付者在提供承保和报销决定时往往依赖政府支付者的领导。此外,美国对受控医疗保健以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视可能会给产品定价、报销和使用带来额外压力,这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、治疗类别内的竞争、仿制药的可用性、与Medicare、Medicaid和医疗改革相关的司法裁决和政府法律法规、药品覆盖和报销政策,以及总体定价。接受处方治疗的患者和提供规定服务的患者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此,我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理式医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付,或由政府健康管理机构(如Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方付款人)报销。
因此,除了获得FDA批准所需的费用外,我们可能还需要进行昂贵的药物经济学研究,以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能无法获得足够的第三方报销,以确保接受和使用我们的产品和候选产品,或使我们能够保持足够的价格水平,以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划下成本的立法和监管提案可能会导致我们的产品和候选产品的报销金额较低,或者将我们的产品和候选产品排除在保险范围之外。医疗保健支付者和提供者正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能显著减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们不能保证我们将能够获得并维持第三方保险,或为我们的候选产品提供全部或部分足够的补偿。
医疗改革
美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管建议,以改变医疗保健系统,以影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中,有很大的兴趣推动医疗系统的改革,其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国,制药业一直是这些努力的重点,并受到联邦和州重大立法倡议的重大影响。
此外,自《反腐败法》颁布以来,还提出并通过了其他立法和监管方面的修改。这些变化包括从2013年开始,向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额从2013年开始减少2%,除非国会采取进一步行动,否则这一措施将一直有效到2025年。2013年1月,《2012年美国纳税人救济法》进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付,将政府追回向医疗服务提供者支付的多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。2017年,CMS颁布了一项规定,将根据340B计划购买的药品对医院的联邦医疗保险B部分报销减少30%。尽管医院行业协会对这项规定提起了诉讼,但最终的规定现在已经生效。
近年来,联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议,以控制这些成本,更广泛地说,改革美国的医疗保健体系。其中某些建议可能会限制我们能够为我们的产品收取的价格或可用于我们产品的报销金额。这些法律和未来的法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少,如果获得批准,这可能会对我们的候选产品客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。
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联邦医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。
药品成本继续引起政府和第三方付款人的极大兴趣,各国已开始采取行动,通过强制性报告要求提高药品定价的透明度。我们预计,由于管理型医疗保健的趋势、管理型医疗保健组织越来越大的影响力以及其他立法提案,制药业将面临定价压力。我们的运营结果可能会受到当前和未来医疗改革的不利影响。虽然我们无法预测未来是否会采用或以其他方式实施任何拟议的成本控制措施,但宣布或采用这些建议可能会对我们为候选产品获得足够价格和盈利运营的能力产生重大不利影响。
外国监管
除了美国的法规外,只要我们选择在美国以外的国家开发或销售任何产品,我们还将受到有关我们产品的临床试验和商业销售和分销的各种外国法规的约束。审批过程因国家而异,时间可能比获得FDA批准所需的时间长或短。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。
在欧盟和英国,成员国在开始临床试验之前,既需要获得国家主管当局的监管批准,也需要获得伦理委员会的支持意见。在欧盟监管制度下,营销授权申请可以通过中央程序提交,也可以通过分散程序提交。集中化程序规定授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。对于通过某些生物技术过程生产的药物来说,这是强制性的。因为我们的产品是以这种方式生产的,所以我们将受到集中处理的影响。在集中程序下,制药公司向欧洲药品管理局提交单一的营销授权申请。一旦获得欧盟委员会的批准,集中营销授权在所有欧盟成员国以及欧洲经济区国家都有效。根据法律,一家公司只有在获得营销授权后才能开始销售药品。
员工与人力资本管理
截至2021年12月31日,我们拥有319名员工,其中242人从事研发活动,77人从事一般和行政支持活动。我们的所有员工都不受集体谈判协议的约束。我们的员工技能很高,许多人拥有高级学位。我们的大多数员工都有开发细胞疗法的经验。我们认为我们与员工的关系很好。我们未来的业绩在很大程度上取决于我们关键的科学、技术和高级管理人员的持续服务,以及我们吸引和留住高技能员工的持续能力。我们为我们的员工提供有竞争力的工资和奖金,拥有股权的机会,支持持续学习和增长的发展计划,以及促进他们生活方方面面福祉的强劲就业方案。除了工资外,这些计划还包括潜在的年度可自由支配奖金、股票奖励、401(K)计划、医疗和保险福利、健康储蓄和灵活支出账户、带薪休假、探亲假和灵活工作时间安排,以及其他福利。在新冠肺炎疫情期间,我们采取了积极、积极的行动来保护员工的健康和安全。我们预计将继续实施这些措施,直到我们确定新冠肺炎大流行就我们的业务而言得到了充分的控制。我们可能会根据所有适当的政府法规,采取我们认为最符合员工利益的进一步行动。
可用信息
我们在www.iovance.com上设有一个网站,并在提交后,在合理可行的范围内尽快免费提供我们向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交的定期报告。美国证券交易委员会保留了一个网站,其中包含报告、委托书和信息声明以及其他有关我们等以电子方式向美国证券交易委员会提交的发行人的信息。
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第1A项。风险因素
下面描述的风险可能并不是与我们公司有关的唯一风险。我们目前认为无关紧要的额外风险也可能损害我们的业务运营。我们的业务、财务状况和未来前景以及我们普通股的交易价格都可能因任何这些风险而受到损害。投资者还应参考本Form 10-K年度报告中包含或以引用方式并入的其他信息,包括我们的财务报表和相关说明,以及我们不时提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的其他文件。
风险因素摘要
我们的业务受到许多风险和不确定性的影响,包括下面详细讨论的那些风险。这些风险包括以下简要列出的我们的主要风险因素列表,这些因素使得对我们公司的投资具有投机性或风险性。我们鼓励您仔细阅读我们对与我们业务投资相关的重大风险因素的全面讨论,以下是我们主要风险因素的简要项目符号列表。
● | 我们在很大程度上依赖于我们候选产品的成功,不能保证这些候选产品将成功完成开发、获得监管批准或成功商业化; |
● | 我们的临床试验可能会遇到很大的延迟,或者可能无法在我们预期的时间内进行试验,我们可能需要进行额外的临床试验,或者根据我们从FDA收到的反馈修改当前或未来的临床试验; |
● | 完成我们的临床试验可能需要更长的时间和更多的费用,或者我们可能根本无法完成它们; |
● | 我们的临床试验可能无法充分证明我们的候选产品的安全性和有效性,这将阻止或推迟监管部门的批准和商业化; |
● | 我们候选产品的制造是复杂的,我们可能会在生产中遇到困难,特别是在工艺开发、质量控制或扩大我们的制造能力方面。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到这样的困难,如果获得批准,我们为临床试验提供候选产品或为患者提供产品的能力可能会被推迟或停止,或者我们可能无法保持商业上可行的成本结构; |
● | 基于细胞的疗法和生物制剂依赖于试剂、专门设备和其他特殊材料的可用性,这些可能无法以可接受的条件提供给我们,或者根本无法获得。对于这些试剂、设备和材料,我们依赖或可能依赖独家供应商或数量有限的供应商,这可能会削弱我们制造和供应产品的能力; |
● | 我们与政府、学术和企业合作伙伴合作,改进和开发TIL疗法,以适应与其他疗法结合使用的新适应症,并评估新的TIL制造方法,其结果可能是不正确或不可靠的,因为制造过程不在我们的控制范围内; |
● | 我们可能需要额外的资金来为我们的运营提供资金,并完成我们各种候选产品的开发和商业化,如果我们无法获得此类融资,我们可能无法完成我们候选产品的开发和商业化。筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东,限制我们的运营,或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利; |
● | 我们受到广泛的监管,这可能是昂贵的,耗时的,并可能使我们受到意想不到的延误;即使我们的一些产品获得监管批准,这些产品仍可能面临监管困难; |
● | 根据我们与NIH、Moffitt、Novartis和Cellectis的许可协议,我们需要支付大量的版税和一次性基准付款,我们必须达到某些里程碑来维护我们的许可权; |
● | 由于我们目前的产品代表着,而我们其他潜在的候选产品将代表治疗疾病的新方法,关于我们候选产品的开发、市场接受度、第三方报销覆盖范围和商业潜力存在许多不确定性; |
● | 不能保证我们选择的第二代制造工艺将符合FDA,更有效率和更低的成本来制造TIL产品; |
● | 我们面临着来自其他生物技术和制药公司以及非营利性机构的激烈竞争; |
● | 开发拟与已获批准的产品结合使用的候选产品可能比开发用作单一试剂的候选产品带来更多或不同的挑战; |
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● | 快速通道产品指定、突破性疗法指定或其他促进候选产品开发的指定可能不会带来更快的开发或更快的监管审查或审批过程,也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性; |
● | 虽然lifileucel已经获得了黑色素瘤IIB-IV期和肿瘤大于2厘米的宫颈癌患者的孤儿药物指定,或ODD,但不能保证我们将能够保持该指定,获得我们任何其他候选产品的这些指定,或获得或维持任何相应的福利,包括排他期; |
● | 作为批准的条件,FDA可能要求我们实施各种上市后要求和进行上市后研究,任何这些都需要投入大量的时间、精力和金钱,这可能会限制我们的商业前景; |
● | 如果我们的候选产品获得批准,我们可能无法建立有效的营销和销售能力,或者无法与第三方达成协议来营销和销售我们的产品,因此,我们可能无法产生产品收入; |
● | 如果我们的候选产品不能获得广泛的市场接受,我们从他们的销售中产生的收入将是有限的; |
● | 我们的业务可能会受到卫生流行病的影响,包括最近在我们或我们所依赖的第三方拥有重要制造设施、临床试验地点集中或其他业务运营的地区蔓延的新冠肺炎疫情。新冠肺炎疫情可能会对我们的业务产生实质性影响,包括我们在加利福尼亚州圣卡洛斯的总部和我们在宾夕法尼亚州费城的制造工厂(目前正受到州行政命令和就地避难命令的约束)、我们的临床试验地点以及我们的其他制造商、CRO或与我们有业务往来的其他第三方的业务或运营; |
● | 我们将需要扩大我们组织的规模和能力,我们在管理这种增长方面可能会遇到困难; |
● | 我们可能会依赖第三方为我们商业化的任何产品提供许多基本服务,包括与分销、政府价格报告、客户服务、应收账款管理、现金催收和不良事件报告相关的服务。如果这些第三方未能按照预期表现或遵守法律和法规要求,我们当前或未来候选产品的商业化能力将受到重大影响,我们可能会受到监管部门的制裁; |
● | FDA的监管审批过程既漫长又耗时,我们可能会在临床开发和我们候选产品的监管审批方面遇到重大延误; |
● | 在一个司法管辖区获得并保持对我们的候选产品的监管批准,并不意味着我们将在其他司法管辖区成功获得我们的候选产品的监管批准; |
● | 我们的候选产品在某些细分市场的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用,这可能会使我们难以盈利地销售我们的候选产品;以及 |
● | 美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制,这可能会对我们的收入产生不利影响,如果有的话。 |
与我们的业务相关的风险
我们有运营亏损的历史;我们预计会继续亏损,而且可能永远不会盈利。
我们是一家临床阶段的生物技术公司,专注于新型癌症免疫疗法产品的开发和商业化,旨在利用患者自身免疫系统的力量来根除癌症。我们没有获准商业销售的产品,也没有从运营中产生收入。截至2021年12月31日,我们的累计赤字为12亿美元。此外,在截至2021年12月31日的年度内,我们发生了3.423亿美元的净亏损。自我们成立以来,我们没有从运营中获得任何收入。如果获得批准,我们正在为我们的产品在2022年的商业发布做准备。在我们的产品获得批准之前,我们预计不会产生任何有意义的产品销售或版税收入。随着我们扩大我们的开发和临床试验活动,以支持展示我们产品的有效性,我们预计未来将产生重大的额外运营亏损。
我们实现长期盈利的能力取决于获得监管机构对我们产品的批准,并成功地将我们的产品单独或与第三方商业化。然而,即使我们正在开发的任何产品成功开发和生产并随后商业化,我们的业务也可能无利可图。
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我们目前的业务线,以及我们经营的生物技术行业,使得评估我们的商业计划和前景变得困难。
在我们目前的业务范围内,我们只有有限的运营历史,可以根据这些历史做出投资我们公司的决定。我们公司的未来目前取决于我们执行业务计划的能力,因为该业务计划可能会不时被我们的管理层和董事会修改。虽然我们相信我们有合理的业务计划和研发战略,但我们只有有限的运营历史来检验我们的计划和假设,因此投资者无法评估我们成功的可能性。
我们面临着与商业前生物技术公司通常相关的问题、费用、困难、复杂和延误,其中许多是我们无法控制的。因此,我们的前景应该考虑到在一个具有多个市场进入者和激烈竞争的行业中建立一个开发技术的新业务时经常遇到的风险、费用和困难。由于我们的规模和有限的资源,我们可能没有能力成功地克服快速发展的免疫治疗领域中的商业前公司经常遇到的许多风险和不确定性。如果我们的研究和开发努力取得成功,我们还可能面临从开发到基于创新技术的新产品商业化的相关风险。不能保证我们会成功地发展我们的业务。
我们在很大程度上依赖于我们候选产品的成功,不能保证这些候选产品将成功完成开发、获得监管批准或成功商业化。
我们目前还没有获准商业销售的产品。我们已经投入了大量的精力和财力来开发我们目前的候选产品,包括Lifileucel、LN-145、IOV-2001和IOV-3001,并预计我们将继续在我们当前的候选产品以及我们可能开发的任何未来候选产品上投入大量资金。我们的业务完全依赖于我们候选产品的成功开发和商业化,而这可能永远不会发生。我们未来创造收入的能力在很大程度上取决于我们开发、获得监管部门批准,然后成功地将我们的候选产品商业化的能力。我们目前没有从销售任何产品中获得任何收入,我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。
我们的候选产品将需要更多的临床和非临床开发、监管批准、商业制造安排、建立商业组织、重大营销努力和进一步投资,才能从产品销售中获得任何收入。我们不能向您保证,我们将遵守当前或未来临床试验的时间表,这些试验可能会因多种原因而推迟或未完成,包括新冠肺炎大流行的负面影响。
在我们获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前,我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品,并且我们可能永远不会获得对我们的任何候选产品的监管批准或使我们能够成功地将我们的候选产品商业化的监管批准。如果我们没有获得FDA的批准,不具备成功商业化的必要条件,然后成功地将我们的候选产品商业化,那么在可预见的未来,我们将无法在美国从这些候选产品中获得收入,甚至根本无法获得收入。在我们的候选产品获得批准和商业化方面的任何重大延误都将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
我们以前没有向FDA提交过任何候选产品的BLA,或向可比的外国当局提交过类似的营销申请,我们不能确定我们目前或未来的任何候选产品将在临床试验中成功或获得监管部门的批准。此外,尽管我们不希望提交我们的BLA与现有或更成熟的治疗方法进行比较,同样也不希望FDA将产品批准的决定建立在此类比较的基础上,但FDA可能会将这些比较因素纳入其是否批准我们的TIL疗法的决定中,包括转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌的脂粒细胞。FDA还可能考虑其对竞争产品的批准,这可能会在他们审查我们的BLA文件的同时改变治疗格局,并可能导致FDA审查要求的改变,这些要求之前已经传达给我们和我们的解释,包括对临床数据或临床研究设计要求的改变。这样的变化可能会推迟批准或有必要撤回我们的BLA备案文件。
我们的候选产品容易受到产品开发任何阶段固有的失败风险的影响,包括出现意想不到的不良事件或未能在临床试验中达到主要终点。此外,我们的候选产品即使在临床试验中成功,也可能得不到监管部门的批准。
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如果获得相关监管机构的批准,我们从候选产品中获得收入的能力将取决于我们的能力:
由于需要依赖第三方,包括临床试验地点,我们可能面临风险。
我们严重依赖第三方进行临床试验。我们进行临床试验的历史有限,作为一家公司,我们在提交和支持获得上市批准所需的申请方面没有经验。为了获得上市批准,需要向监管机构提交针对每个治疗适应症的广泛的临床前和临床数据和支持信息,以确定候选产品对该适应症的安全性、纯度和效力。确保上市批准还需要向适用的监管机构提交有关产品制造过程的信息,并由适用的监管机构检查制造设施和临床试验地点。临床测试费用昂贵,可能需要数年时间才能完成,其结果本身也不确定。在临床试验过程中,任何时候都可能发生失败。由于新冠肺炎大流行,目前正在进行临床试验的机构和研究站点可能在一段时间内无法恢复正常的临床试验运行,或者未来可能不再选择参与研究。此外,临床试验可能会被推迟,或者在未来可能更难执行。
我们招募了一支在临床试验和开发转化为临床试验的临床前资产方面具有经验的团队;然而,作为一家公司,我们完成细胞治疗产品的关键临床试验或开发临床前免疫治疗产品的经验有限。部分由于缺乏经验,我们不能确定我们正在进行的关键临床试验是否会按时完成,是否会根据我们的计划或预期取得进展,或者我们计划中的临床试验是否会及时启动或启动,根据我们的计划或预期取得进展,或者是否按时完成(如果完成的话)。
大规模临床试验需要大量的财务和管理资源,并依赖于第三方临床研究人员、合同研究组织或CRO、合同制造组织或CMO或顾问。依靠第三方临床研究人员,CRO或CMO可能会迫使我们遇到我们无法控制的延误和挑战。我们依靠美国和欧洲的CMO生产TIL,用于我们的试验。我们可能无法证明在不同设施生产的产品之间有足够的可比性,以允许在我们的产品注册中包含使用这些不同设施的产品或我们自己的制造设施治疗的患者的临床结果。此外,我们的CMO可能无法生产TIL或以其他方式履行其对我们的义务,因为他们的业务中断,包括失去关键员工或原材料供应中断。
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我们依靠第三方CRO和临床试验站点来进行、监督和监控我们的候选产品的临床试验。我们预计将继续依赖第三方,如CRO、临床数据管理组织、医疗机构、独立审查组织和临床调查人员来进行我们的临床试验。虽然我们对他们的活动有协议,但我们对他们的实际表现影响有限,只能控制他们活动的某些方面。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或未能在预期期限内完成,可能会严重损害我们的业务,因为我们可能会延迟完成或无法完成支持我们的候选产品未来审批所需的临床试验,或者我们可能无法及时或根本无法获得候选产品的营销批准或商业化。此外,这些协议可能会因各种原因而终止,包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排,可能会推迟我们的产品开发活动,并对我们的业务产生不利影响。
我们在发展活动中对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制。然而,我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行,我们对CRO、临床试验地点和其他第三方的依赖不会免除我们的监督责任。例如,我们将继续负责确保我们的每一项临床试验按照试验的一般研究计划和方案进行,并确保我们的临床前试验按照适当的良好实验室实践或GLP进行。此外,FDA和类似的外国监管机构要求我们遵守GCP进行、记录和报告临床试验结果的规定,以确保数据和报告的结果是可信和准确的,并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。监管机构通过对试验赞助商、临床研究人员、试验地点和包括CMO在内的某些第三方进行定期检查(包括向FDA提交BLA后的批准前检查)来执行这些要求。如果我们、我们的CRO、临床试验地点或其他第三方未能遵守良好临床实践、适用的GCP或其他监管要求,我们或他们可能会受到强制执行或其他法律行动的影响,我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的,FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。我们不能向您保证,在特定监管机构进行检查后,该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。
此外,如果我们的第三方调查人员的某些财务利益超过某些财务门槛或满足其他标准,我们将被要求报告这些利益。FDA或类似的外国监管机构可能会质疑那些由调查人员进行的临床试验数据的完整性,这些试验被确定存在利益冲突。
此外,我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的候选产品进行。我们未能遵守或我们的CMO未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验,这将推迟监管批准过程。我们还被要求在指定的时间范围内注册某些临床试验,并将某些已完成的临床试验的结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。如果不这样做,可能会导致执法行动和负面宣传。
我们的CRO、临床试验站点和其他第三方也可能与其他实体有关系,其中一些可能是我们的竞争对手,他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他治疗开发活动,这可能会损害我们的竞争地位。此外,这些第三方不是我们的员工,除了根据我们与他们的协议向我们提供的补救措施外,我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床、非临床和临床前计划中。如果这些第三方没有按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验,如果它们需要更换,或者如果他们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的规程、法规要求或其他原因而受到损害,我们的试验可能会重复、延长、延迟或终止,我们可能无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准,并且我们将无法或可能延迟我们的候选产品成功商业化的努力。或者我们或他们可能会受到监管执法行动的影响。因此,我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害,我们的成本可能会增加,我们创造收入的能力可能会被推迟。如果我们未来无法成功识别和管理第三方服务提供商的业绩,我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。
如果我们与这些第三方的任何关系终止,我们可能无法达成替代安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多承包商涉及额外成本,并需要管理时间和重点。此外,当新的第三方开始工作时,有一个自然的过渡期。因此,可能会出现延误,这可能会损害我们满足预期开发时间表的能力。尽管我们谨慎地管理与第三方服务提供商的关系,但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误
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这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况以及经营前景或结果产生实质性的不利影响。
我们还依赖其他第三方为我们进行的临床试验制造和运输我们的产品。这些第三方的任何表现失败都可能推迟我们候选产品或任何其他候选产品的临床开发或营销批准,或者如果获得批准,则可能推迟我们候选产品的商业化,从而造成额外的损失并剥夺我们潜在的产品收入。
我们的临床试验可能会遇到很大的延迟,或者可能无法在我们预期的时间内进行试验,我们可能需要根据从FDA收到的反馈进行更多的临床试验或修改当前或未来的临床试验。
临床测试既昂贵又耗时,而且存在不确定性。我们不能保证当前或未来的任何临床研究将按计划进行或如期完成,或者我们的任何候选产品将获得监管部门的批准。我们与第三方合作,启动了转移性黑色素瘤、颈部、头颈部和非小细胞肺癌患者的临床试验,以及其他适应症的临床试验。我们已经完成了黑色素瘤关键临床试验C-144-01的登记。2020年5月,我们披露了C-144-01临床试验队列4的中期结果。中期结果只涉及截至2020年3月16日的数据,尽管调查人员已经审查了这些数据,但IRC尚未审查这些数据。此外,与队列2相比,患者群体的差异可能会影响队列4的临床结果。我们计划在新的适应症和现有试验中启动新的队列试验。即使随着这些试验的进展,也可能会出现一些问题,可能需要我们暂停或终止此类临床试验,或者可能导致一个队列的结果与之前的队列不同。例如,我们的关键临床试验的登记速度可能比预期慢,这可能会推迟我们的BLA申请时间表,或者允许竞争对手获得可能改变我们BLA申请战略的批准。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段,我们未来的临床研究可能不会成功。可能妨碍成功或及时启动或完成临床开发或产品审批的事件包括:
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● | d由于持续的新冠肺炎大流行,患者招募人数减少; |
我们还可以与其他学术、制药、生物技术和生物制药实体合作进行临床和临床前研究,在这些实体中,我们将我们的技术与我们的合作者的技术相结合。由于试验的管理、合同谈判、需要获得多方同意,以及联合试验中使用的治疗药物需要获得额外批准,这种合作可能会受到额外的延误。这些联合疗法将需要额外的测试和临床试验将需要额外的FDA监管批准,并将增加我们未来的费用成本。
任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们创造收入的能力。此外,如果我们对我们的候选产品进行制造更改,我们可能会被要求或我们可能选择进行额外的研究,以将我们修改后的候选产品与更早的版本联系起来。这些变化可能需要FDA的批准或通知,可能不会产生预期的效果,或者FDA可能不接受该产品以前版本的数据来支持应用程序,从而推迟我们的临床试验或计划,或者需要进行额外的临床或临床前研究。例如,虽然我们目前打算使用我们的第二代制造流程提交第一份BLA,但未来我们可能会寻求商业化
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其他制造工艺,例如我们的Gen 3制造工艺或我们的PD-1选择的TIL制造工艺。我们可能会发现,这些制造工艺的商业化具有意想不到的后果,需要额外的开发和制造工作或额外的临床和临床前研究,或者导致拒绝提交或不批准BLA。
临床研究延迟可能会缩短我们的产品拥有专利保护的任何期限,并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场,这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力,并可能损害我们的业务和运营结果。
监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权,可以拒绝接受任何申请,也可以决定我们的数据不足以获得批准,需要进行额外的临床前、临床或其他研究。监管批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型也因候选产品、候选产品针对的疾病或情况以及适用于任何特定候选产品的法规而异。批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化,并可能因司法管辖区而异。我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远无法获得我们或任何未来合作伙伴开始产品销售所需的适当监管批准。任何延迟完成开发、获得或未能获得所需批准也可能对我们或我们的任何合作者从任何此类候选产品获得收入的能力产生重大不利影响,这可能会对我们的财务状况造成重大损害,并对我们的股价造成不利影响。
完成我们的临床试验可能需要更长的时间和更多的成本,或者我们可能根本无法完成。
出于预算和规划的目的,我们预测了未来试验的开始日期,以及我们正在进行的临床试验的继续和完成日期。然而,许多因素,包括与参与试验的临床医生和临床机构的日程安排冲突,在识别和招募符合试验资格标准的患者方面的困难,以及正在进行的新冠肺炎大流行,可能会导致重大延误。我们可能不会按计划开始或完成涉及我们任何产品的临床试验,或者可能不会成功地进行这些试验。
我们目前正在招募六项由公司赞助的临床试验,以评估Iovance TIL单一疗法和TIL联合疗法在晚期和早期治疗环境中对黑色素瘤、宫颈癌、头颈部和肺癌患者的总体安全性和有效性,以及我们用于血液恶性肿瘤的外周血淋巴细胞(PBL)技术。然而,由于各种原因,我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。我们在其他研究中招募或治疗患者的能力,或这些研究的持续时间或成本,可能会受到多种因素的影响,包括初步临床结果,这可能包括我们正在进行的第二阶段研究的有效性和安全性结果,但可能不会反映在这些试验的最终分析中。例如,我们在转移性宫颈癌和转移性黑色素瘤患者中进行的TIL治疗脂肪细胞的研究利用了一项“开放标签”试验设计。开放标签试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受测试物品,或者是现有的批准药物或安慰剂,这可能会在研究人员中造成选择偏见。在我们的TIL治疗转移性宫颈癌和转移性黑色素瘤患者的第二阶段开放标记研究中,研究人员对患者参与者的选择有很大的自由裁量权。虽然这些试验的初步数据大体上是积极的,但这些数据不一定代表中期或最终结果,因为新患者需要通过适用的治疗方案进行循环。随着试验的继续,研究人员可能会优先选择比最初的患者群体进展更快的癌症患者, 基于最初人口的成功或感知的成功。癌症进展较快的患者可能对治疗反应较差,因此,中期疗效数据可能显示患者响应率或其他评估指标下降。随着试验的继续,研究人员可能会将他们的方法转向患者群体,这可能最终会导致初步数据中的中期和最终疗效数据都有所下降,或者相反,随着进展较快的癌症患者被淘汰,取而代之的是较不晚期的癌症患者,中期疗效数据下降后最终疗效数据会增加。由于开放标签设计,我们试验中的研究人员选择偏差的机会可能得不到充分处理,并可能导致我们初步结果的临床试验数据下降或扭曲。根据我们的开放标签研究的结果,我们可能需要进行一项或多项后续或支持性研究,以成功开发我们的产品供FDA批准。生物技术、制药和医疗器械行业的许多公司在早期开发取得积极成果后,在后期临床试验中遭受了重大挫折,我们不能确定我们不会面临这样的挫折。
此外,根据他们的方案及时完成临床试验,除其他外,取决于我们招募足够数量的患者直到研究结束的能力,包括我们或我们的合作者在新冠肺炎大流行的限制下进行临床试验的能力。此外,我们的临床试验将与
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对于与我们的候选产品在相同治疗领域的其他候选产品的临床试验,这一竞争将减少我们可用的患者数量和类型,因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手进行的试验。因此,我们不能保证审判将按计划或如期进行。患者登记的延迟可能会导致成本增加,或者可能会影响我们正在进行的临床试验和计划中的临床试验的时间或结果,这可能会阻止这些试验的完成,并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。
我们希望依靠医疗机构、学术机构或CRO来进行、监督或监测涉及我们产品的临床试验的某些或全部方面。与完全靠我们自己进行临床试验相比,我们对这些临床试验的时间和其他方面的控制将会更少。如果我们未能开始或完成任何计划中的临床试验,或遇到延误,我们的股票价格和我们按目前计划开展业务的能力可能会受到损害。
我们目前预计,我们将不得不依赖我们的CMO来生产用于临床试验的采用细胞疗法和生物制品。如果他们未能开始或完成,或在生产我们的采用细胞疗法和其他生物产品方面遇到延误,我们计划的临床试验将被推迟,这将对我们的股票价格和我们按目前计划开展业务的能力产生不利影响。
临床试验昂贵、耗时且难以设计和实施,我们的临床试验成本可能高于更传统的治疗技术或药物产品。
临床试验费用昂贵,难以设计和实施,部分原因是它们受到严格的监管要求。由于我们的候选产品包括基于新的细胞治疗技术的候选产品,并针对不同的患者生产,我们预计它们将需要广泛的研究和开发,并具有可观的制造成本。此外,治疗复发/难治性癌症患者以及治疗我们的候选产品可能导致的潜在副作用的成本可能会很高。一些临床试验站点可能不会向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人收取参加我们临床试验的患者的部分或全部费用,也不能从这些第三方付款人那里获得承保范围,这些试验站点可能会要求我们支付此类费用。因此,我们每名患者的临床试验成本可能比更传统的治疗技术或药物产品高得多。此外,我们建议的个性化产品候选涉及几个复杂且成本高昂的制造和加工步骤,其成本将由我们承担。我们还负责为可能接受肿瘤切除但最终没有接受输液的患者支付产品的制造成本。根据我们最终筛选和登记参加试验的患者数量,以及我们可能需要进行的试验数量,我们的总体临床试验成本可能高于更传统的治疗。
我们的临床试验可能无法充分证明我们候选产品的安全性和有效性,这将阻止或推迟监管部门的批准和商业化。
我们候选产品的临床试验,以及我们产品的制造和营销,都将受到美国和其他国家政府机构的广泛和严格的审查和监管,在这些国家和地区,我们打算测试和营销我们的候选产品。在我们的任何候选产品的商业销售获得监管部门的批准之前,我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全和有效的。由于我们的候选产品作为生物药物产品受到监管,我们需要证明它们是安全、纯净和有效的,可以用于其目标适应症。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。产品许可所需的风险/收益情况将因这些因素而异,可能不仅包括显示肿瘤缩小的能力,还包括足够的反应持续时间、疾病进展的延迟和/或生存的改善。例如,使用我们的候选产品的响应率可能不足以获得监管部门的批准,除非我们还能证明足够的响应持续时间。监管机构可能最终不同意我们选择的终端,或者可能发现我们的研究或研究结果不支持产品批准。临床测试费用昂贵,可能需要很多年才能完成, 其结果本质上是不确定的。在临床试验过程中,任何时候都可能发生失败。患者人数较少的我们的候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果,也不能预测适用的临床试验完成后的结果。来自临床研究的初步、单一队列或顶线结果可能不能代表最终研究结果。在一组患者或一系列治疗中的研究结果可能不能预测在另一组患者或治疗路线中获得的结果,科学和医学文献中报告的各种人类临床试验的结果可能不能指示我们在临床试验中获得的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展,但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。临床前研究也可能揭示不利的候选产品特征,包括安全性问题。
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我们预计,像我们的候选产品预期的那样,以患者为基础处理和管理的产品的结果可能会比像许多其他药物一样的现成产品的结果有更大的变异性。通常,由于候选产品在临床试验中失败而导致的自然流失率极高。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展,但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。生物制药行业的许多公司由于缺乏疗效或不可接受的安全性问题,在高级临床试验中遭受了重大挫折,尽管在早期的试验中取得了良好的结果。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构的商业化批准。
在某些情况下,由于许多因素,同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异,包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守以及临床试验参与者的退学率。我们目前和未来的临床试验结果可能不会成功。此外,如果临床试验中存在缺陷,可能要到临床试验进展良好时才会变得明显。此外,由于我们目前计划测试我们的候选产品与其他肿瘤学产品一起使用,因此设计、实施和解释上市批准所需的临床试验可能比我们单独开发我们的候选产品要复杂得多。
此外,即使这些试验成功完成,我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果,在我们提交我们的候选产品供批准之前,可能需要进行更多的试验。如果试验结果不能令FDA或外国监管机构满意,以支持营销申请,我们可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外的试验,以支持我们候选产品的潜在批准。
我们已经报告了我们的候选产品的临床试验的初步结果,包括用于治疗转移性黑色素瘤、宫颈癌和头颈癌的TIL。这些初步结果包括对疗效的评估,如ORR,由于样本量小,可能会有很大的变化风险,并可能随着患者评估或随着更多患者参加这些临床试验而变化。这些结果可能是不利的,与我们早先的报告背道而驰,和/或推迟或阻止我们的候选产品获得监管部门的批准或商业化,包括我们报告了初步疗效结果的候选产品。在预期分阶段扩大的临床研究中,例如使用西蒙氏两阶段设计的研究,这些结果可能导致未能达到第一阶段的初始疗效阈值。此外,这些临床试验和候选产品的其他疗效衡量标准可能并不那么有利。
如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难,我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
根据他们的方案及时完成临床试验取决于我们是否有能力招募足够数量的患者,或第二阶段关键计划中的类似患者,他们将一直留在试验中,直到试验结束。我们在临床试验中招募患者时可能会遇到困难或延迟,原因有很多,包括:
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● | t正在进行的新冠肺炎大流行限制了我们接触本来有资格参加登记的患者的机会包括治疗-天真的患者可能更有可能寻求当地治疗中心提供的标准护理疗法,而不是在更大的医院登记参加临床试验; |
此外,我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品,这一竞争将减少我们可用患者的数量和类型,因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限,我们预计将在与竞争对手相同的临床试验地点进行一些临床试验,这将减少在此类临床试验地点可供我们进行临床试验的患者数量。此外,由于我们的候选产品与更常用的癌症治疗方法不同,潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用传统疗法,如化疗和批准的免疫疗法,而不是让患者参加任何未来的临床试验。此外,潜在的参与者可能会选择参加其他临床试验,因为从他们的肿瘤切除到TIL重新注入患者之间的时间长度。我们临床方案的修改可能会影响我们试验的登记或结果,包括我们为进一步定义要研究的患者群体而做出的修改。
即使我们能够在我们的临床试验中招募足够数量的患者,患者登记的延迟或人口规模较小可能会导致成本增加,或者可能会影响计划中的临床试验的时间或结果,这可能会阻止这些试验的完成,并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。
我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性,可能会阻止其临床开发、阻止其监管批准、限制其商业潜力或导致严重的负面后果。
我们的试验结果可能揭示出副作用或意想不到的特征的高度和不可接受的严重性和流行率。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们、IRBs、DSMB或监管机构中断、推迟或停止临床试验,并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构推迟或拒绝监管批准。即使我们获得产品批准,这种批准也可能取决于我们的产品标签中是否包含不利信息,例如对产品可能上市或分销的使用适应症的限制、带有重大安全警告(包括盒装警告、禁忌症和预防措施)的标签、没有成功商业化所必需或需要的声明的标签,或者成本高昂的上市后测试和监控要求,或其他要求,包括风险评估和缓解策略或REMS,以监控产品的安全性或有效性,进而阻止我们将当前或未来的候选产品商业化并从销售中获得收入。
如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的毒副作用,我们、IRB、DSMB或FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验,命令我们的临床试验暂停临床,或拒绝批准我们的产品候选用于任何或所有目标适应症。如果出现不可接受的毒性,FDA或类似的外国监管机构也可能要求额外的数据、临床或临床前研究。我们可能需要放弃开发或将该候选产品的开发限制在某些用途或子群中,在这些用途或子群中,从风险/收益的角度来看,不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。与我们的试验和产品相关的毒性也可能对我们在更大的患者群体中使用TIL疗法进行临床试验的能力产生负面影响,例如在尚未用其他疗法治疗或尚未在其他疗法上取得进展的患者中。
与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或受试者完成我们试验的能力,或导致潜在的产品责任索赔。TIL疗法(包括联合疗法)可能引起的此类毒性包括,例如,血小板减少症、寒战、贫血、发热、发热、中性粒细胞减少症、腹泻、中性粒细胞减少症、呕吐、低血压和呼吸困难。例如,2018年10月C-144-01试验的最新情况包括两个5级治疗紧急不良事件。此外,治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用和死亡,因为个性化细胞疗法引起的毒性通常不会出现在普通患者群体和医务人员身上。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
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我们候选产品的制造是复杂的,我们可能会在生产中遇到困难,特别是在工艺开发、质量控制或扩大我们的制造能力方面。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到这样的困难,我们为临床试验提供候选产品或为患者提供产品的能力(如果获得批准)可能会被推迟或停止,或者我们可能无法维持商业上可行的成本结构。
我们的候选产品是生物制品,我们产品的制造过程复杂,受到严格监管,并受到多重风险的影响。我们候选产品的生产涉及复杂的过程,包括从患者身上采集肿瘤片段,从肿瘤片段中分离T细胞,增殖T细胞以获得所需的剂量,最后将T细胞重新注入患者体内。由于复杂性,生物制品的制造成本一般比传统的小分子化合物高,而且制造工艺更不可靠,更难复制。我们的制造过程将容易受到产品损失或故障的影响,原因是与从患者那里收集肿瘤碎片或原始材料、将此类材料运送到制造地点、将最终产品运回患者和向患者输注产品的物流相关的问题、与患者初始材料差异相关的制造问题、制造过程中的中断、污染、设备故障、检测失败、设备安装或操作不当、供应商或操作员错误、细胞生长不一致、满足预先指定的释放标准以及产品特性的多变性。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果由于任何原因,我们丢失了患者的起始材料或后来开发的产品,或者如果任何产品不符合适用的规格,则该患者的制造过程将需要重新启动,包括切除适量的肿瘤碎片,由此导致的延迟可能会对该患者的预后产生不利影响。如果微生物、病毒, 如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现了环境或其他污染,则可能需要长时间关闭此类制造设施以调查和补救污染。
因为我们的候选产品是专门为每个患者制造的,所以我们将被要求在患者的肿瘤从患者移动到制造设施、通过制造过程再返回患者的过程中保持与患者相关的身份链。维护这样的身份链既困难又复杂,如果做不到这一点,可能会导致患者的不良后果、产品损失或监管行动,包括将我们的产品撤出市场。此外,随着候选产品的开发从临床前到后期临床试验走向批准和商业化,开发计划的各个方面,如制造方法,在优化过程和结果的过程中进行更改是很常见的。此类更改可能无法实现这些预期目标,并且这些更改中的任何更改都可能导致我们的候选产品表现不同,并影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果,或以其他方式需要进行额外的研究。
目前,我们的候选产品是使用由我们或我们的第三方研究机构合作者开发或修改的工艺生产的,我们可能不打算将其用于更高级的临床试验或商业化。我们选择了第二代作为产品注册的制造流程,以及所有正在进行和未来由公司赞助的临床试验。尽管我们相信第二代技术在商业上是可行的,但扩展到高级临床试验或商业化所需的水平也存在风险,其中包括成本超支、过程放大的潜在问题、过程的重复性、稳定性问题、批次一致性和原材料的及时可获得性。这包括与FDA不符合我们的验证数据的所有细节或我们的效力分析的其他方面或C-144-01临床试验的队列4的分析相关的潜在风险。例如,在2020年10月5日,我们宣布,我们和FDA未能就完全定义我们的TIL疗法所需的效力分析达成一致,这是BLA提交的一部分,由于这些发展,我们的BLA提交预计不会在2020年底之前提交,而是预计在2021年提交。之前,我们向FDA报告了检测数据的提交,并在2021年5月18日宣布,我们收到了FDA关于我们的脂肪细胞效力分析的监管反馈。根据FDA关于lifileucel效力分析的反馈,我们继续进行开发和验证我们的效力分析的工作,并在2021年下半年与FDA进行了讨论。我们为lifileucel提交的BLA现在预计将在2022年上半年提交。作为这些挑战的结果, 我们可能会在临床开发和/或商业化计划中遇到延迟。此外,我们最终可能无法将我们候选产品的商品成本降低到这样的水平,即如果这些候选产品商业化,将允许获得诱人的投资回报。
我们目前的制造战略涉及使用CMO。目前我们的候选产品是无锡、龙沙和莫菲特生产的。如果我们继续使用CMO,我们可能无法成功维持与现有CMO的关系,也无法与其他或替代CMO建立关系。我们的候选产品可能会与其他产品和候选产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限,它们都有能力为我们制造产品,并愿意这样做。如果我们的CMO停止为我们生产,我们会
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在获得足够数量的我们的候选产品用于临床试验和商业供应(如果获得批准)方面遇到延误。此外,我们的CMO可能会违反、终止或不续签这些协议。如果我们需要寻找替代的制造设施,这将严重影响我们开发、获得监管部门批准或营销我们的候选产品的能力,如果获得批准的话。任何新安排的商业条款可能不如我们现有的安排优惠,与转让必要技术和工艺有关的费用可能会很高。
依赖第三方制造商会带来风险,如果我们自己制造候选产品,我们就不会受到这些风险的影响,包括:
2019年5月,我们签订了一项租赁协议,将在宾夕法尼亚州费城建立一个商业规模的制造设施,用于商业和临床生产自体TIL产品,包括我们的候选产品lifileucel。我们预计,我们自己的制造设施的发展将为我们提供对临床试验和商业市场材料供应的加强控制,使工艺更改能够更快地实施,并允许更好的长期利润率。然而,作为一家公司,我们没有开发制造设施的经验,我们可能不会成功地完成我们自己的制造设施或能力的开发。随着我们将商业足迹扩展到多个地区,我们可能会建立多个制造设施,这可能会导致监管延迟或被证明是代价高昂的。即使我们成功了,我们的制造能力也可能受到成本超支、意外延误、设备故障、劳动力短缺、自然灾害、电力故障和许多其他因素的影响,这些因素可能会阻止我们实现制造战略的预期好处,并对我们的业务产生实质性的不利影响。
细胞治疗产品的制造需要大量的专业知识和资本投资,包括开发先进的制造技术和工艺控制。细胞治疗产品的制造商在生产中经常遇到困难,特别是在扩大初步生产方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难,质量控制方面的困难,包括候选产品的稳定性和质量保证测试,合格人员的短缺,以及遵守严格执行的联邦、州、地方和外国法规。
此外,我们或我们的CMOS在准备候选产品或组件的商业化生产过程中遇到的任何问题或延迟都可能导致FDA对候选产品的审批延迟,或者可能会削弱我们以可接受的成本生产商业批量或此类数量的能力,这可能会导致我们候选产品的临床开发和商业化的延迟、阻止或损害,并可能对我们的业务产生不利影响。此外,如果我们或我们的商业制造商不能以合理的成本及时交付我们候选产品所需的商业数量,我们很可能无法满足对我们产品的需求,我们将损失潜在的收入。
此外,我们可能开发的任何产品的制造工艺和设施都要接受FDA和外国监管机构的审批程序,我们或我们的CMO需要持续满足所有适用的FDA和外国监管机构的要求,包括cGMP。CGMP要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。FDA和其他监管机构通过检查设施来执行这些要求。制造设施必须接受FDA的预先批准检查,这些检查将在我们向FDA提交我们的营销申请(包括BLAS)后进行。制造商还受到FDA和其他监管机构的持续监管,包括上市批准后的检查。此外,我们必须与我们的CMO合作,提供所有必要的化学、制造和控制文件,以便进行审批前检查以及时支持《工作人员权利法》。不能保证我们或我们的CMO将能够顺利通过FDA或其他外国监管机构的审批前检查的所有方面。
我们或我们CMO的制造设施可能无法符合我们的规范、cGMP以及其他FDA、州和外国法规要求。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来物质或其他污染物,或无意中改变候选产品的性能或稳定性,最终可能无法检测到
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产品测试。如果我们或我们的CMO无法可靠地生产符合FDA或其他监管机构可接受的规格的产品,或根据严格的监管要求,我们可能无法获得或保持我们将此类产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准,也不能保证我们或我们的CMO能够按照FDA或其他监管机构可接受的规格生产批准的产品,生产足够数量的产品以满足产品可能推出的要求,或满足未来的潜在需求。如果偏离制造要求,可能还需要采取补救措施,这些措施对我们或第三方的实施来说可能是昂贵和/或耗时的,可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售,或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。
即使在我们使用并继续使用CMO的范围内,我们对我们的产品和候选产品的制造也负有最终责任。未能遵守这些要求可能会导致对我们的制造商或我们采取监管执法行动,包括罚款和民事及刑事处罚,这可能导致监禁、暂停或限制生产、禁令、推迟或拒绝批准产品或批准产品的补充剂、临床持有或终止临床研究、警告或无题信件、监管当局就生物安全问题警告公众的通讯、拒绝允许产品进出口、产品扣押、扣留或召回、经营限制、根据民事虚假声明法提起的诉讼、公司诚信协议、同意法令或撤回产品批准。
这些挑战中的任何一项都可能推迟临床试验的完成,需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验,增加临床试验成本,推迟我们候选产品的批准,损害商业化努力,增加我们的商品成本,并对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。
基于细胞的疗法和生物制剂依赖于试剂、专门设备和其他特殊材料的可用性,这些可能无法以可接受的条件提供给我们,或者根本无法获得。对于这些试剂、设备和材料,我们依赖或可能依赖独家供应商或数量有限的供应商,这可能会削弱我们制造和供应产品的能力。
制造我们的候选产品需要许多试剂,这些试剂是在我们的制造过程中用来引起化学反应或生物反应的物质,以及其他特殊材料和设备,其中一些是由资源和经验有限的小公司制造或供应的,以支持商业生物制品生产。我们目前依赖有限数量的供应商提供用于制造我们候选产品的某些材料和设备。其中一些供应商可能没有能力支持生物制药公司在cGMP下生产的临床试验和商业产品,或者可能装备不足,无法支持我们的需求。我们也没有与这些供应商中的许多人签订供应合同,可能无法以可接受的条件或根本无法获得供应合同。因此,我们可能会在接收支持临床或商业制造的关键材料和设备方面遇到延误。
对于这些试剂、设备和材料中的一些,我们依赖于,并且在未来可能依赖于独家来源的供应商或有限数量的供应商。无法继续从这些供应商中的任何一个采购产品,这可能是由于许多问题,包括影响供应商的监管行动或要求、供应商经历的不利财务或其他战略发展、劳资纠纷或短缺、意外需求或质量问题,可能会对我们满足候选产品需求的能力产生不利影响,这可能对我们的产品销售和运营结果或我们进行临床试验的能力产生不利和实质性的影响,其中任何一项都可能严重损害我们的业务。
随着我们继续发展和扩大我们的制造过程,我们预计我们将需要获得某些材料和设备的权利和供应,以作为这一过程的一部分。我们可能无法以商业上合理的条款获得此类材料的权利,或者根本无法获得这些材料的权利,如果我们无法以商业上可行的方式改变我们的工艺以避免使用此类材料或找到合适的替代品,这将对我们的业务产生重大不利影响。即使我们能够改变我们的过程以使用其他材料或设备,这种改变也可能导致我们的临床开发和/或商业化计划的延迟。如果已经处于临床测试中的候选产品发生这样的更改,则更改可能需要我们同时执行这两项操作离体在进行更高级的临床试验之前,进行可比性研究并从患者那里收集更多数据。
如果我们的试验不成功,我们的产品将无法商业化。
除了转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌的脂蛋白外,我们的研发项目还处于早期阶段。我们必须通过广泛的临床测试来证明我们的产品在人体上的安全性和有效性。
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在测试过程中或测试过程中,我们可能会遇到许多不可预见的事件,这些事件可能会延迟或阻止我们产品的商业化,包括但不限于:
临床测试非常昂贵,可能需要很多年,结果也不确定。我们可能需要长达12个月或更长的时间才能从我们的TIL过继细胞疗法的临床试验中了解到结果。从我们的临床试验中收集的数据可能不足以支持FDA批准我们基于TIL的产品候选用于实体肿瘤的治疗。我们正在开发的产品的临床试验可能无法如期完成,FDA可能最终不会批准我们的任何候选产品用于商业销售。如果我们未能充分证明任何正在开发的候选产品的安全性和有效性,我们可能无法获得监管部门对这些产品的批准,这将阻止我们创造收入或实现盈利。
即使我们的主导产品lifileucel获得批准并商业化,我们也可能无法盈利。
我们的主导产品lifileucel最初针对的是一小部分患有转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌的难治性患者。即使FDA批准了这些新疗法,即使我们为每一种候选产品获得了相当大的市场份额,因为难治性患者脂细胞的潜在目标人群可能很小,如果没有获得监管部门对额外适应症的批准,我们可能永远不会实现盈利。FDA通常最初只批准对复发或难治性转移性疾病患者使用的新疗法。我们预计最初会在这种情况下寻求我们的候选产品的批准,目前正在研究这些患者群体。
我们与政府、学术和企业合作伙伴合作,针对与其他疗法结合使用的新适应症改进和开发TIL疗法,并评估新的TIL制造方法,由于制造过程不在我们的控制范围内,结果可能是不正确或不可靠的。
除了我们自己的研究和工艺开发努力外,我们还寻求与政府、学术研究机构和企业合作伙伴合作,以改进TIL的制造并为新的适应症开发TIL疗法。在2017-2020年间,我们宣布继续与Moffitt、MDACC和俄亥俄州立大学合作,在临床和临床前研究中评估几种用于TIL治疗的新的实体肿瘤和血液学适应症,以及在某些情况下,新的TIL制造方法。这些合作的结果可能被用来支持我们向FDA提交的IND文件,以对我们的候选产品进行更高级的临床试验,或者以其他方式分析或做出关于我们当前或未来的候选产品的预测或决定。然而,由于我们的大多数合作都是在外部实验室进行的,并且我们无法完全控制如何进行或报告研究,或无法完全控制用于制造TIL产品的制造方法,因此,我们可能会将此类研究的结果用作我们对当前或未来候选产品的结论、预测或决策的基础,这些研究结果可能是不正确或不可靠的,或者如果将此类研究结果归因于我们的产品或建议的适应症,可能会对我们产生负面影响,即使此类归因于不当。例如,我们已经与Moffitt和MDACC合作,使用与我们的产品不同的TIL产品进行临床试验,但如果这些临床试验的结果是否定的,可能会对我们的股票价格和我们的产品开发计划产生不利影响。此外,我们可能会使用第三方数据对我们的候选产品进行分析、得出结论或做出可能不完整、不准确或不可靠的预测或决定。
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我们可能需要额外的资金来为我们的运营提供资金,并完成我们各种候选产品的开发和商业化,如果我们无法获得此类融资,我们可能无法完成我们候选产品的开发和商业化。筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东,限制我们的运营,或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
自成立以来,我们的业务消耗了大量现金。从我们成立到2021年12月31日,我们累积了12亿美元的赤字。此外,我们的研发和运营成本也很高,预计还会增加。例如,2018年10月,我们完成了普通股的承销公开发行。扣除承销折扣及佣金及本公司应付的其他发售开支后,是次发行所得款项净额为2.367亿元。2020年6月,我们完成了另一次普通股的承销发行。扣除承销折扣及佣金及本公司应付的其他发售开支后,是次发售所得款项净额为5.67亿元。2021年2月,我们与Jefferies LLC达成了一项公开市场销售协议,即销售协议,其中规定不时出售我们高达3.5亿美元的普通股。在截至2021年12月31日的一年中,我们通过出售6474,099股普通股获得了2.032亿美元的净收益。截至2021年12月31日,我们拥有6.021亿美元的现金、现金等价物和投资(7820万美元的现金和现金等价物,4.262亿美元的短期投资,9160万美元的长期投资,以及610万美元的限制性现金)。
因此,我们相信,我们现有的现金、现金等价物和投资将足以在本Form 10-K年度报告发布之日起至少12个月内为我们的运营提供资金。然而,为了完成我们当前候选产品的开发,并为了影响我们的业务计划,包括建立我们自己的制造设施,我们预计我们将不得不花费比目前可用资金更多的资金。此外,不断变化的环境可能会导致我们增加支出的速度大大快于我们目前的预期,我们可能需要额外的资金来进一步开发和商业化我们的候选产品,如果我们选择以比目前预期更快的速度扩张,可能需要更早地筹集额外资金。此外,我们的固定费用,如租金、对合同制造商的最低付款,以及其他合同承诺,包括我们的研究合作,都是巨大的,预计未来还会增加。
我们将需要获得额外的资金来资助我们未来的运营,包括完成我们候选产品的开发和商业化。我们未来的资金需求将取决于许多因素,包括但不限于:
除非我们能够产生足够的收入,否则我们可能会通过公开或私募股权发行、许可协议、债务融资、合作、战略联盟以及营销或分销安排来为未来的现金需求提供资金。当我们需要额外的资金时,我们可能无法以我们可以接受的条款获得这些资金,或者根本没有。我们没有可靠的消息来源
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如果我们不能以足够的金额或我们可以接受的条款筹集额外的资本,我们可能被要求推迟或缩小我们的一个或多个研究或开发计划或我们的商业化努力。如果我们无法履行这些协议下的付款义务,我们当前的许可和协作协议也可能被终止。因此,我们可能会在条件有利的时候寻求进入公共或私人资本市场,即使那时我们并不迫切需要额外的资本。
在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下,您的所有权权益将被稀释,条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。出现债务将导致固定支付义务增加,并可能涉及某些限制性公约,例如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取或许可知识产权的能力的限制,以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金,我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利,或者以对我们不利的条款授予许可。
根据董事会批准的各种支出水平,我们的管理层将拥有广泛的自由裁量权,使用我们筹集资本的净收益,包括我们2020年6月、2018年10月和2018年1月的公开募股以及根据我们与Jefferies LLC的“按市场”销售协议销售的收益,并且可能不会有效地使用这些资金。
我们的管理层将有权酌情运用我们的融资净收益,包括我们的2020年6月、2018年10月和2018年1月的公开发行,以及根据与Jefferies LLC的销售协议销售的收益,该协议规定不时出售最多3.5亿美元的我们的普通股,我们的股东将没有机会作为他们投资决策的一部分来评估我们的融资净收益是否得到了适当的使用。您可能不同意我们的决定,我们使用我们的融资收益可能不会给股东带来任何回报。由于决定我们使用募集资金净额的因素的数量和变化性,它们的最终用途可能与目前的预期用途有很大不同。我们未能有效地运用我们的资本筹集净收益,可能会损害我们实施增长战略的能力,而且我们可能无法从这些净收益的投资中获得显著回报(如果有的话)。股东将没有机会影响我们关于如何使用我们筹集资本的净收益的决定。在使用之前,我们可以将募资所得的净收益投资于利息和无息现金账户、短期、投资级、计息工具和美国政府证券。这些临时性投资不太可能产生显著回报。
我们的净营业亏损结转和研究税收抵免的使用可能是有限的。
我们的净营业亏损结转和任何未来的研究和开发税收抵免可能到期而不被使用。截至2021年12月31日,我们结转的美国联邦净运营亏损约为9.453亿美元。我们在截至2017年12月31日或之前的纳税年度产生的净营业亏损结转将于2027年开始到期,如果我们在此之前没有使用它们的话。在截至2017年12月31日的课税年度产生的净营业亏损结转不再受1986年国内税法(经修订)或该守则的失效限制。此外,根据守则第382条和第383条,如果我们在三年内的所有权累计变动超过50%,我们未来使用任何净营业亏损和信用结转分别抵销应纳税收入或税款的能力将受到限制。
在2020年12月31日之前,我们经历了多次所有权变更。因此,与净营业亏损和信贷递延税项资产相关的联邦和州结转减去了估计在各自结转期内到期的税项属性金额。此外,由于我们将需要筹集大量额外资金来资助我们的运营,我们未来可能会经历进一步的所有权变更。任何此类年度限制都可能大大减少结转和研究税收抵免到期前净营业亏损的使用率。根据我们未来的税务状况,我们在缴纳所得税的州使用净营业亏损结转的能力受到限制,可能会对我们的运营业绩和财务状况产生不利影响。
美国最近颁布的税改立法、现行税法的变化或对我们税收状况的挑战可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
近年来,各种税收立法相继签署成为法律。2017年12月22日,2017年减税和就业法案或税法签署成为法律,对美国国税法进行了重大修改。
2020年3月27日,为应对新冠肺炎疫情,美国颁布了《冠状病毒援助、救济和经济安全法》。CARE法的某些条款修订或暂停税法的某些条款。例如,
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这个CARE法案下针对企业的税收减免措施包括五年净营业亏损结转,暂停年度扣除限制在2017年12月31日之后的纳税年度中产生的净营业亏损所产生的应税收入的80%,利息扣除的变化,加快替代最低税收抵免退款,工资税减免,以及允许加速扣除符合条件的改善性房产的技术更正。2020年6月15日,加利福尼亚州通过了议会第85号法案,该法案暂停使用净营业亏损,并限制某些公司使用信贷。现有联邦和州税法的变化可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响,因为最近税法的影响尚不确定。.
此外,美国联邦、州和地方税法极其复杂,受到不同解释的影响。尽管我们相信我们的税收估计和立场是合理的,包括我们决定建立我们的i位于费城海军造船厂的CTC设施,为了利用该场地被指定为Keystone Opportunity Zone、Keystone Opportunity Expansion Zone或Keystone Opportunity Improvation Zone,或统称为Koz,允许激励业务发展,以及宾夕法尼亚州联邦、费城市政府和费城工业发展公司提供的某些其他财政激励措施,不能保证我们的纳税状况不会受到相关税务机关的质疑,或我们将在任何此类挑战中取得成功。此外,对该网站被指定为Koz的挑战或对宾夕法尼亚州KOZ计划的更广泛挑战可能导致该网站被指定为Koz以及与此相关的税收优惠。如果我们在这样的挑战中失败,或者如果网站的KOZ地位被撤销,相关税务机关可能会评估额外的税收,这可能会导致调整或影响应税收入、扣除或其他税收分配的时间或金额,这可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。
我们受到广泛的监管,这可能是昂贵的,耗时的,并可能使我们受到意想不到的延迟;即使我们的一些产品获得监管批准,这些产品仍可能面临监管困难。
我们的潜在产品、细胞加工和制造活动受到美国FDA和其他国家类似机构的全面监管。获得FDA和其他所需的监管批准(包括外国批准)的过程成本高昂,通常需要多年时间,而且可能会因所涉及产品的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。此外,监管机构可能对我们的技术和产品缺乏经验,这可能会延长监管审查过程,增加我们的开发成本,并推迟或阻止它们的商业化。
FDA还没有批准使用TIL的领养细胞疗法上市。因此,基于我们技术的产品成功商业化是没有先例的。此外,我们在提交和处理获得监管批准所需的申请方面的经验有限,这可能会阻碍我们及时获得FDA批准的能力,如果有的话。我们还没有寻求FDA批准任何采用细胞疗法的产品。在获得FDA批准之前,我们将无法将我们的任何潜在产品商业化,因此,任何拖延获得FDA批准或无法获得FDA批准的情况都将损害我们的业务。
如果我们在获得上市批准之前或之后的任何阶段违反监管要求,我们可能面临一系列监管后果,包括拒绝批准待定申请、吊销或吊销许可证、撤回批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告函、无标题信函、修改宣传材料或标签、提供更正信息、施加上市后要求(包括需要额外检测、实施分销或根据REMS实施其他限制)、产品召回、产品扣押或扣留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、FDA禁令、禁令、罚款、同意法令、公司诚信协议、禁止接受政府合同和现有合同下的新命令、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、恢复原状、退还或民事或刑事处罚,包括罚款和监禁,以及不良宣传,以及其他不利后果。此外,我们可能无法获得宣传我们产品所需或所需的标签声明。我们还可能被要求进行上市后试验。此外,如果我们或其他人在我们的任何采用细胞疗法上市后发现副作用,或者如果出现制造问题,可能会撤回监管批准,并可能需要重新配制我们的产品。
我们可能无法从第三方获得新技术的许可。
我们知识产权组合的一个要素是从包括NIH和其他机构在内的第三方获得额外的权利和技术许可。我们无法授权我们已经确定或将来可能确定的权利和技术,可能会对我们完成产品开发或开发其他产品的能力产生重大不利影响。不能保证我们将成功地从第三方获得任何额外的权利或技术的许可,包括
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美国国立卫生研究院和其他机构。如果不能获得更多权利和许可,可能会对我们开发其他候选产品的计划产生不利影响,并可能增加成本,延长与我们开发此类其他产品相关的时间线。
我们对候选产品的市场机会的预测可能不准确,我们产品的实际市场可能比我们估计的要小。
我们对我们目标癌症患者数量的预测,以及能够接受二线或三线治疗并有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些癌症患者的子集,都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源,包括科学文献、诊所调查、患者基金会或第三方的市场研究,可能被证明是不正确的。此外,新的研究或新疗法的批准可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。此外,我们候选产品的潜在潜在患者群体可能有限,或可能无法接受我们候选产品的治疗,还可能受到我们治疗成本以及第三方付款人对这些治疗成本的报销的限制。例如,我们预计lifileucel最初针对的是患有转移性黑色素瘤的一小部分患者。即使我们的候选产品获得了相当大的市场份额,因为潜在的目标人群很少,如果没有获得监管部门对更多适应症的批准,我们可能永远不会实现盈利。
根据我们与NIH、Moffitt、Novartis和Cellectis的许可协议,我们需要支付大量的版税和一次性基准付款,我们必须达到某些里程碑才能维护我们的许可权。
根据我们与NIH、诺华和Cellectis就我们的采用细胞疗法和免疫疗法技术达成的许可协议,我们目前需要向该机构支付大量基准付款和特许权使用费,这是基于我们利用许可技术销售我们的产品的收入。这些付款可能会对我们根据这些许可协议寻求商业化的任何产品的整体盈利能力产生不利影响。为了维护我们在NIH、Moffitt、Novartis和Cellectis许可协议下的许可权,在开发我们的候选产品时,我们需要满足某些特定的里程碑,并遵守某些治愈条款。不能保证我们将及时或根本不能成功地实现这些里程碑。
由于我们目前的产品代表着疾病治疗的新方法,而我们其他潜在的候选产品将代表治疗疾病的新方法,因此关于我们候选产品的开发、市场接受度、第三方报销覆盖范围和商业潜力存在许多不确定性。
人类免疫治疗产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新的和不断扩大的新型治疗干预措施领域,我们的候选产品在开发、营销、报销和商业潜力方面存在许多不确定性。不能保证试验期的长度、FDA为确定免疫疗法产品的安全性、有效性、纯度和效力而要求参加试验的患者数量,也不能保证这些试验中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。FDA可能需要比往常更长的时间来对我们提交的任何BLA做出决定,并可能最终确定我们的候选产品没有足够的数据、信息或经验来支持批准决定。FDA还可能要求我们进行额外的上市后研究或实施风险管理计划,如REMS,直到获得与我们的候选产品更多的经验。最后,在增加使用后,我们可能会发现我们的候选产品没有预期的效果或具有意想不到的副作用,可能会危及最初或持续的监管批准和商业前景。
我们还可能发现,我们的候选产品的制造比预期的更困难,导致无法生产足够数量的我们的候选产品用于我们的临床试验或商业供应(如果获得批准)。此外,由于我们制造工艺的复杂性和新颖性,有能力生产我们的候选产品的制造商数量有限。如果我们的任何合同制造商不再生产我们的候选产品,如果我们能够找到替代品,我们可能需要大量的时间来寻找替代品。
不能保证我们的产品提供的方法会得到医生或患者的广泛接受,也不能保证政府机构或第三方医疗保险公司愿意为推荐的候选产品提供报销保险。此外,我们没有关于我们候选产品的潜在商业市场规模的可核实的内部营销数据,也没有获得当前的独立营销调查来核实我们当前候选产品或任何未来候选产品的商业市场的潜在规模。由于我们目前的候选产品和未来的任何候选产品都代表着治疗各种疾病的新方法,因此无论如何都可能很难准确地
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估计这些候选产品的潜在收入。因此,我们可能会花费大量资金,试图为商业市场不确定的候选产品获得批准。我们成功开发的任何产品的市场也将取决于产品的成本。我们还没有足够的信息来可靠地估计将商业制造我们目前的候选产品的成本,而制造这些产品的实际成本可能会对这些产品的商业可行性产生重大和不利的影响。我们的目标是降低制造和提供我们疗法的成本。然而,除非我们能够将这些成本降低到可以接受的水平,否则我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。如果我们不根据我们的方法成功地开发产品并将其商业化,或为生产我们产品的材料找到合适和经济的来源,我们将无法盈利,这将对我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
我们的TIL疗法和我们的其他疗法可能会与第三方提供的其他药物一起提供给患者。这种联合治疗的费用可能会增加治疗的总成本,并可能导致我们的治疗与其他代理之间的报销分配问题,所有这些都可能影响我们从政府或私人第三方医疗保险公司获得联合治疗的报销范围的能力。
我们不能保证我们选择的第二代制造工艺将符合FDA,更有效率,并降低制造TIL产品的成本。
根据CRADA,并与我们的合同制造商和潜在的其他制造商合作,我们已经并正在开发改进的产生和选择自体TIL的方法,以及符合当前cGMP程序的大规模生产自体TIL的方法。我们已经开发了一种新的、更高效的TIL制造工艺,我们相信这种工艺比以前的工艺更高效、更具成本效益,而且自动化程度更高。我们产品的物理和/或化学属性在cGMP设施中的生产和控制受到许多不确定性和困难的影响。我们从来没有在商业规模上生产过我们的采用细胞疗法候选产品,我们的合作伙伴也是如此。因此,我们不能保证第二代工艺或我们选择的任何未来工艺将是能够以使产品在商业上可行所需的成本或数量生产符合适用法规要求的制造工艺。此外,我们和我们的第三方制造商将不得不继续遵守FDA通过其设施检查计划执行的现行cGMP法规。如果我们的工厂或这些制造商的任何工厂在审批前检查中不能证明符合FDA标准的充分保证,将不会批准FDA批准我们的产品。为了遵守cGMP和国外法规的要求,我们和我们的任何第三方制造商都有义务在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力,以确保我们的产品符合适用的规格和其他要求。如果我们或我们的任何第三方制造商未能遵守这些要求, 我们可能会受到监管行动的影响。我们不能保证我们将能够开发这样的制造工艺,或者我们的合作伙伴此后将能够建立和运营这样的生产设施。
如果对我们提起产品责任诉讼,我们可能会承担大量责任,并可能被要求限制我们候选产品的商业化。
由于我们的候选产品的临床测试,我们面临着固有的产品责任风险,如果我们将任何产品商业化,我们将面临更大的风险。例如,如果我们的候选产品在临床测试、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害,或被发现在其他方面不适合,我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法,索赔也可以主张。在基于治疗学的集体诉讼中也做出了大量判决,这些诉讼具有意想不到的副作用。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护,我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何,赔偿责任可能会导致:
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我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险,以防范潜在的产品责任索赔,这可能会阻止或阻碍我们单独或与公司合作伙伴开发的产品的商业化。我们的保险单也可能有各种例外,我们可能会受到产品责任索赔的影响,而我们没有承保范围。虽然我们已经为我们的第二阶段临床试验获得了临床试验保险,但我们可能不得不支付法院裁决的或在和解协议中协商的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额,并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿,如果出现任何索赔,这种赔偿可能是不可用的或足够的。
我们面临着来自其他生物技术和制药公司以及非营利性机构的激烈竞争。
癌症治疗领域的竞争是激烈的,技术发展的快速步伐加剧了竞争。其他人的研究和发现可能会导致突破,这可能会使我们的产品在产生任何收入之前就过时了。有一些产品已经获得批准,目前正在开发中,这些产品可能会与我们正在开发的产品竞争。我们的许多潜在竞争对手比我们拥有更多的研发能力和审批、制造、营销、财务和管理资源和经验。我们的竞争对手可能:
由于竞争疗法在临床探索性试验中具有良好的临床治疗效果,我们预计将面临来自其他组织的强大直接竞争,这些组织正在开发针对先前接受过抗PD-1/PD-L1疗法的患者的先进T细胞疗法。特别是,我们预计将与其他公司开发的新疗法竞争我们的领先适应症,这些公司包括Agenus、万春医药、百时美施贵宝、默克、Nektar治疗公司、IDERA制药公司、Checkmate制药公司、Daiichi Sankyo、Eisai、Exelixis、Mirati治疗公司、OncoSec Medical、Replimune、Regeneron制药公司、Segen和Genmab。我们还可能与Instil Bio、Achilles Treeutics、KSQ Treeutics、Obsidian Treeutics、Immatics、TILT BioTreatetics、WindMIL Treateutics、GRIT Biotech、Lyell免疫学、Ccell Biomedine Group等公司开发的其他TIL疗法竞争。我们还可能与基于基因工程T细胞受体的疗法以及针对新抗原而设计的TIL疗法竞争,前者在给药前对肿瘤相关抗原产生反应,包括Adaptimmune Treeutics、ALaunos Treeutics、Marker Treeutics、Turnstone Biologics、Neogene等公司开发的产品。到目前为止,这些技术主要适用于恶性血液病,但它们在实体肿瘤适应症上的应用可能会与我们产生竞争。我们还可能面临来自安进、阿斯利康、百时美施贵宝、默克、辉瑞、Regeneron制药和罗氏等公司提供的免疫疗法的竞争。我们还可能面临来自Werewolf、Nektar Treeutics、Merck、Sanofi正在开发的新型白细胞介素2(IL-2)疗法的竞争, Neoleukin Treateutics和其他。这些公司中的许多公司以及我们现有和潜在的其他竞争对手都比我们拥有更强大的研发能力以及财务、科学、监管、制造、营销、销售、人力资源和经验。我们的许多竞争对手都有几种已经开发、批准并成功商业化的治疗产品,或者正在获得美国和国际监管机构的批准。我们的竞争对手可能会比我们更快地获得监管部门对其产品的批准,这可能会导致竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。
美国和欧洲的大学以及公立和私立研究机构也是潜在的竞争对手。例如,荷兰癌症研究所、哥本哈根赫列夫大学医院和曼彻斯特大学正在进行一项3期试验,比较TIL和标准ipilimumab在转移性黑色素瘤患者中的作用。虽然这些大学以及公立和私立研究机构主要有教育目标,但它们可能会开发专有技术,导致FDA批准的其他疗法或我们开发技术和产品可能需要的可靠专利保护。
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我们的主要候选产品lifileucel是一种治疗转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌的药物。目前,有许多公司正在开发各种黑色素瘤和宫颈癌的替代治疗方法,包括之前使用检查点抑制剂和化疗取得进展的患者。因此,lifileucel在黑色素瘤和宫颈癌治疗领域面临着来自多家公司的激烈竞争。即使我们获得了lifileucel的监管批准,我们竞争对手的产品的可获得性和价格也可能限制我们对我们疗法的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从其他治疗方法转向我们的产品,或者如果医生转向其他新疗法、药物或生物制品,或选择将我们的产品保留为在有限情况下使用,我们可能无法实施我们的业务计划。
制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手,特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验场地和患者登记以及在获取补充或必要于我们计划的技术方面与我们竞争。
我们依赖第三方来支持我们的研究、开发和制造活动,因此,受制于这些方的努力和我们与这些第三方成功合作的能力。
由于我们目前将大部分制造业务外包出去的战略,我们非常依赖第三方来为我们进行临床试验产品的制造。我们还从其他公司获得部分技术许可。我们打算依靠我们的合同制造商生产大量临床试验所需的材料,并有可能实现产品商业化。第三方制造商可能在时间、数量或质量方面无法满足我们的需求。如果我们无法以可接受的条款签订合同以获得足够的所需材料供应,或者如果我们在与制造商的关系中遇到延迟或困难,我们的临床测试可能会被推迟,从而推迟提交产品供监管部门批准或我们产品的上市和随后的销售。任何这样的延迟都可能降低我们的收入和潜在的盈利能力。
此外,为了补充我们改进TIL制造和在临床试验的新适应症中开发TIL疗法的努力,我们目前与政府和学术研究机构、医疗机构以及NCI、Moffitt、Cellectis、耶鲁大学和诺华等企业合作伙伴开展合作。我们还打算在未来继续签订更多的第三方合作协议。然而,我们可能无法成功谈判任何额外的合作安排。如果建立了这些关系,这些关系可能不会在科学上或商业上取得成功,或者可能无法招募患者,这在我们之前的一次合作中就发生了。这些和未来的合作和联合开发安排的成功可能会受到许多风险和不确定性的影响,包括我们的合作伙伴不能或不愿意以预期的方式或程度执行,还可能受到关于我们的许可和开发协议下的交易对手的权利、利益和表现的分歧的影响。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致适用候选产品的开发过程或商业化进程的延迟,在某些情况下,还会终止合作安排。如果合作协议中的任何一方都没有最终决策权,这些分歧可能很难解决。
关于未来的合作努力,我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们能否就合作达成最终协议,除其他事项外,将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件,以及拟议的合作者对一些相似或独特因素的评估。
与生物制药公司和其他第三方的合作经常被另一方终止或允许终止。任何此类终止或到期都将对我们的财务造成不利影响,并可能损害我们的商业声誉。任何协作都可能带来许多风险,包括以下风险:
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如果任何第三方协作者违反或终止与我们的协议,或未能及时开展其活动,我们正在开发的产品的商业化可能会被推迟或完全阻止。我们的合作者可能会改变他们的战略重点,寻求替代技术或开发替代产品,无论是他们自己还是与他人合作,作为开发我们合作计划所针对的疾病的治疗方法的一种手段。我们的合作者在营销我们的产品方面的有效性也将影响我们的收入和收益。
我们的合作者还将被要求遵守适用的法规要求,因此面临与我们相同的风险。如果他们没有或不能遵守这些要求,我们可能无法使用通过他们的研究产生的数据来支持我们未来的研究或营销应用。合作者不遵守规定也可能使他们和我们面临监管执法行动。
不能保证我们能够像预期的那样成功地与我们的合作伙伴合作,我们目前或未来的合作和临床试验将按预期完成,不能支持我们当前候选产品的监管批准,也不能保证我们能产生任何可行的其他候选产品。例如,如果这些合作者使用与我们不同的制造工艺或与我们不同的产品进行研究,则他们的研究产生的结果可能不会在我们当前或未来采用我们的制造工艺的研究中看到,他们的研究产生的结果可能不支持对我们的候选产品的批准。
如果我们不能及时地以可接受的条款获得或保持合适的合作伙伴,或者根本不能,我们可能不得不减少候选产品的开发,减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划,推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围,或者增加我们的支出,并自费进行开发或商业化活动。
与开发作为单一试剂使用的候选产品相比,开发与已获批准的产品结合使用的候选产品可能会带来更多或不同的挑战。
我们目前正在开发脂肪细胞,作为使用IL-2的方案的一部分。我们和我们的合作者还在研究TIL疗法以及其他产品,如Pembrolizumab,ipilimumab和nivolumab。候选产品的开发
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与另一种产品结合使用可能会带来挑战。例如,FDA可能要求我们使用更复杂的临床试验设计,以评估每种产品和候选产品对任何观察到的效果的贡献。这些试验的结果可能表明,任何积极的结果都归因于已经批准的产品。此外,在产品批准后,FDA可能会要求相互结合使用的产品必须交叉标记以供联合使用。此外,对于组合产品,FDA的审查过程可能会更加复杂,并可能导致延迟,特别是如果涉及复杂的治疗方法。如果我们对已经批准的产品没有权利,这可能需要我们与另一家公司合作来满足这一要求。此外,如果我们获得市场批准,与已经批准的产品相关的开发可能会影响我们对该组合的临床试验以及我们的商业前景。此类发展可能包括更改批准产品的安全性或有效性简介,更改批准产品的可用性,以及更改护理标准。
快速通道产品指定、突破性疗法指定或其他促进候选产品开发的指定可能不会带来更快的开发或更快的监管审查或审批过程,也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们被FDA授予转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌的脂细胞快速追踪称号。我们获得了BTD,用于治疗转移性宫颈癌的脂肪细胞和再生医学先进疗法,或RMAT,用于晚期黑色素瘤的脂肪细胞。我们可能会为当前或未来的其他候选产品寻求快速通道或突破性认证。FDA有权决定是否接受促进候选产品开发的指定。因此,即使我们相信我们的候选产品之一符合指定标准,FDA也可能不同意。在任何情况下,与根据FDA常规程序考虑批准的候选产品相比,收到候选产品的此类指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准,也不能确保FDA最终批准上市。此外,FDA可能会在晚些时候决定这些产品不再符合指定条件。
虽然lifileucel已经获得了针对黑色素瘤IIB-IV期和肿瘤大于2厘米的宫颈癌患者的孤儿药物指定或ODD,但不能保证我们将能够保持这一指定,获得我们任何其他候选产品的这些指定,或获得或维持任何相应的福利,包括排他期。
我们在美国收到了用于治疗恶性黑色素瘤IIB-IV期和肿瘤大于2厘米的宫颈癌患者的Lifileucel的ODD。我们也可能在适当的时候为我们的其他候选产品寻求ODD。然而,如果我们为其开发我们指定的候选产品的指示不符合孤立标准,可能会丢失奇怪的东西。此外,在产品批准后,如果FDA确定指定请求存在重大缺陷,或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求,则孤儿排他性可能会丧失。即使我们获得了孤立的排他性,这种排他性也可能无法有效地保护产品免受竞争,因为不同的产品可以在相同的条件下获得批准,而同一产品可以在不同的条件下获得批准。即使在孤儿产品获得批准后,如果FDA得出结论认为,包含相同主要分子特征的产品在临床上更优越,因为它被证明更安全或更有效,或者对患者护理做出了重大贡献,FDA随后也可以批准包含相同主要分子特征的产品。
此外,FDA可能会为同一适应症的多个相同产品授予赔率。如果另一个赞助商在我们之前获得了FDA对与我们的候选产品相同的指定产品的批准,并打算用于相同的适应症,我们将被禁止在至少7年的时间内在美国推出该适应症的产品。
作为对法院关于《孤儿药品法》排他性条款明确含义的裁决的回应,FDA可能会对其孤儿药物法规和政策的各个方面进行重新评估。我们不知道FDA是否、何时或如何改变孤儿药物法规和政策,也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的改变,我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。
作为批准的条件,FDA可能会要求我们实施各种上市后要求和进行上市后研究,任何这些都需要投入大量的时间、精力和金钱,这可能会限制我们的商业前景。
作为生物许可的一项条件,FDA有权要求获得批准的BLAS的赞助商执行各种上市后要求,包括REMS和第4阶段研究。例如,当FDA在2017年8月批准诺华的Kymriah时,
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作为一种用于治疗25岁以下B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的CAR-T细胞疗法,即难治性或二次或以后复发的患者,FDA要求做出重要的上市后承诺,包括4期试验、测试方法的重新验证和实质性的REMS计划,其中包括,除其他要求外,对分配Kymriah的医院及其相关诊所的认证,认证包括一些要求,Kymriah培训计划的实施,以及仅限于经认证的医院及其相关诊所的分销。如果我们的候选产品获得批准,FDA可能会决定需要类似或额外的审批后要求,以确保我们的候选产品是安全、纯净和有效的。在要求我们建立和实施任何审批后要求的程度上,我们可能需要投入大量的时间、精力和金钱。这种审批后的要求也可能限制我们候选产品的商业前景。
如果我们的候选产品获得批准,我们可能无法建立有效的营销和销售能力,或者无法与第三方达成协议来营销和销售我们的产品,因此,我们可能无法产生产品收入。
我们目前有一个专注于商业战略的小型商业团队,但我们没有营销、销售和分销生物制药产品的商业基础设施。如果获得批准,为了将我们的产品商业化,我们必须建立我们的营销、销售和分销能力,或者与第三方安排执行这些服务,这将需要时间和巨额财务支出,而且我们可能无法成功做到这一点。即使我们能够有效地建立一支销售队伍并建立营销和销售基础设施,我们的销售队伍和营销团队也可能无法成功地将我们当前或未来的候选产品商业化。在一定程度上,我们依赖第三方将我们获得监管批准的任何产品商业化,我们对他们的销售活动的控制将较少,如果他们未能遵守适用的法律或监管要求,我们可能会被追究责任。
我们以前在生物制药产品的营销、销售和分销方面没有经验,商业基础设施的建设和管理涉及重大风险。建立和开发商业能力,包括全面的医疗合规计划,以营销我们可能开发的任何产品,将是昂贵和耗时的,可能会推迟任何产品的发布,而我们可能无法成功开发这一能力。我们或我们的合作者将不得不与其他制药和生物技术公司竞争,以招聘、聘用、培训、管理和留住营销、销售和商业支持人员。如果我们无法开发商业基础设施,我们可能无法将当前或未来的候选产品商业化,这将限制我们创造产品收入的能力。可能阻碍我们将当前或未来的候选产品商业化并产生产品收入的因素包括:
如果我们的候选产品不能获得广泛的市场接受,我们从他们的销售中产生的收入将是有限的。
我们从未将任何候选产品商业化过。即使我们的候选产品被适当的监管机构批准用于营销和销售,它们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的接受。如果我们获得监管机构批准的任何候选产品没有获得足够的市场接受度,我们可能无法产生显著的产品收入或实现盈利。市场对我们产品的接受度
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医学界、患者和第三方付款人的候选人将取决于许多因素,其中一些因素是我们无法控制的。例如,医生通常不愿更换患者,患者可能也不愿从现有疗法中切换,即使新的、可能更有效或更安全的疗法进入市场也是如此。
教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源,而且可能不会成功。如果我们的任何候选产品获得批准,但没有达到足够的市场接受度,我们可能不会产生显著的收入,也可能无法盈利。我们的任何候选产品的市场接受度将取决于许多因素,包括:
我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源,而且可能永远不会成功。即使医学界接受我们的候选产品对其批准的适应症是安全有效的,医生和患者也可能不会立即接受这些候选产品,可能会很慢地将其作为批准适应症的接受治疗。如果我们当前或未来的候选产品获得批准,但在医生、患者和第三方付款人中没有达到足够的接受度,我们可能无法从我们的候选产品中产生有意义的收入,我们也可能无法盈利。
我们的候选产品可能会比预期的更早面临竞争。
BPCIA的颁布为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简短的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威,包括根据生物相似物与现有品牌产品的相似性,可能将其指定为“可互换”的生物相似物。根据BPCIA,FDA不能批准生物相似产品的申请,直到最初的品牌产品根据BLA获得批准12年后才能生效。但是,由同一赞助商、制造商、许可方、利益的前身或其他相关实体提交的某些变更和对批准的BLA的补充,以及随后提交的申请不符合12年的排他期。
我们的候选产品可能有资格获得BPCIA的12年专营期。然而,FDA有可能不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品,这可能会比预期更早地为生物相似竞争创造机会。此外,这段监管排他期并不阻止公司通过自己的传统BLA寻求监管批准,而不是通过简化的途径。作为未来立法的结果,也可能对这一排他性期限作出改变,因为一直在努力缩短排他性期限。即使我们获得了第一个许可产品的BPCIA独家专利期,如果后续产品不包括对
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如果产品的结构影响安全、纯度或效力,我们可能不会获得这些产品的额外专营期。此外,一旦获得批准,生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品,其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代,目前尚不清楚,这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。联邦医疗保险B部分通过向提供商支付参考产品的相同百分比、平均销售价格或ASP作为加价,鼓励使用生物仿制药,无论哪种产品得到报销。也有可能的是,在没有互换性确定的情况下,付款人甚至会优先考虑生物仿制药而不是参考生物制品。
我们需要获得FDA对任何拟议的品牌产品名称的批准,与此相关的任何失败或延迟都可能对我们的业务产生不利影响。
无论我们是否获得了美国专利商标局(USPTO)的正式商标注册,我们打算为我们的候选产品使用的任何名称都需要获得FDA的批准。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查,包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA认为某个产品名称不适当地暗示了医学主张或导致夸大了疗效,它也可能反对该产品名称。如果FDA反对我们建议的任何产品名称,我们可能会被要求为我们的候选产品采用替代名称。如果我们采用替代名称,我们将失去该候选产品的任何现有商标申请的好处,并可能需要花费大量额外资源来努力识别符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适产品名称。我们可能无法及时或根本无法为新商标建立成功的品牌标识,这将限制我们将候选产品商业化的能力。
我们的内部计算机系统,或我们的合同研究组织或其他承包商或顾问使用的系统,可能会出现故障或遭遇安全漏洞。
尽管采取了安全措施,但我们的内部计算机系统以及我们合同研究组织和其他承包商和顾问的计算机系统容易受到计算机病毒、未经授权和授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断,可能会导致我们的药物开发计划中断。例如,候选产品的已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟,并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏,或者不适当地披露机密或专有信息,我们可能会招致责任,任何候选产品的进一步开发可能会被推迟。
我们依赖于信息技术、系统、基础设施和数据。
我们依赖信息技术系统、基础设施和数据。我们的计算机系统的多样性和复杂性使它们天生就容易受到服务中断或破坏、恶意入侵和随机攻击。同样,第三方、员工、承包商或其他人的数据隐私或安全漏洞可能会导致敏感数据,包括我们的知识产权、商业秘密或员工、患者或其他业务合作伙伴的个人信息,可能会暴露给未经授权的人或公众。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、拒绝服务、勒索软件、社会工程和其他手段,以影响服务可靠性并威胁数据的机密性、隐私、完整性和可用性。我们的业务和技术合作伙伴面临着类似的风险,他们的系统的任何安全漏洞都可能对我们的安全态势产生不利影响。虽然我们已经并将继续投资于保护我们的数据和信息技术基础设施,但不能保证我们或我们的合作伙伴和供应商的努力将防止服务中断,或识别我们系统中可能对我们的业务和运营产生不利影响和/或导致关键或敏感信息丢失的漏洞,这可能会对我们造成财务、法律、商业或声誉损害。此外,我们的责任保险在类型或金额上可能不足以涵盖我们对安全漏洞、网络攻击和其他相关违规行为的索赔。
我们的业务可能会受到卫生流行病的影响,包括最近在我们或我们所依赖的第三方拥有重要制造设施、临床试验地点集中或其他业务运营的地区蔓延的新冠肺炎疫情。新冠肺炎疫情可能对我们的业务产生实质性影响,包括我们在加利福尼亚州圣卡洛斯的总部、宾夕法尼亚州费城的制造工厂和临床试验地点,以及我们的其他制造商、CRO或与我们有业务往来的其他第三方的业务或运营。
我们的业务可能会在我们设有办公室、制造设施、临床试验地点集中或其他业务运营的地区受到卫生流行病的不利影响,并可能导致临床业务的运营严重中断
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试验地点、第三方制造商和我们所依赖的CRO。例如,从2019年12月开始,据报道,一种新型冠状病毒株(新冠肺炎)在武汉出现,中国,并已传播到多个国家,包括美国和几个欧洲国家。2020年3月,世界卫生组织宣布新冠肺炎为全球疫情,美国宣布新冠肺炎疫情为国家紧急状态。同样,在此期间,加利福尼亚州宣布与新冠肺炎疫情蔓延有关的紧急状态,旧金山湾区6个县的卫生官员发布了就地避难命令,其中包括我们圣卡洛斯总部所在的圣马特奥县。此外,2020年3月19日,加利福尼亚州州长、州公共卫生官员和加州公共卫生部董事下令,所有居住在加利福尼亚州的个人在其居住地无限期停留(受某些例外情况限制,以便于授权的必要活动),以减轻新冠肺炎大流行的影响。宾夕法尼亚州、佛罗里达州和其他地方的州和地方政府也发布了类似的行政命令,全美大多数司法管辖区的州和地方政府都宣布进入紧急状态。
由于新冠肺炎疫情或其他传染性疾病可能会影响美国和其他国家/地区的第三方制造工厂的人员,或者材料的可用性或成本可能会中断我们的供应链,因此可能会发生与隔离、就地避难或类似的政府命令有关的问题,或认为可能会发生此类命令、关闭或其他业务运营限制的情况。此外,我们的临床试验可能会受到新冠肺炎疫情的影响。由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序,临床站点启动、患者登记和患者监测可能会延迟。一些网站可能不再提供给患者进行临床试验的机会。如果隔离阻碍患者的行动或中断医疗服务,一些患者可能无法遵守临床试验方案。在我们的临床试验期间,患者在接受我们的治疗后也可能错过预期的后续访问,这可能会也可能不会在未来的患者访问中得到纠正,这可能会导致此类患者的数据被排除在临床试验数据之外。同样,我们有能力招募和留住患者、主要研究人员和现场工作人员,他们作为医疗保健提供者,可能增加了对导致新冠肺炎大流行的病毒的暴露,并对我们的临床试验运营产生不利影响。新冠肺炎疫情还可能会影响我们招募未经治疗的患者参加临床试验的能力,因为这些患者可能更有可能寻求当地治疗中心提供的标准护理疗法,而不是在更大的医院参加临床试验。
我们继续监测新冠肺炎疫情对我们当前和未来业务的影响(如果有的话),包括我们的监管申报时间表和战略以及我们为商业推出做准备的情况。目前尚不清楚新冠肺炎大流行(包括未来的变种)将在多大程度上影响我们的业务、运营结果、财务状况和我们未来的战略计划,因为疫情的未来发展高度不确定,也无法预测。有关新冠肺炎的严重性以及遏制新冠肺炎或应对其影响的行动等方面的新信息不断涌现。随着新冠肺炎疫情持续很长一段时间,以及我们或我们的承包商(包括我们的CMO)不允许或严重限制的旅行、面对面互动和资源,我们的监管战略、BLA备案时间表或商业发布准备可能会受到负面影响。新冠肺炎疫情还可能影响美国食品和药物管理局及其及时审查我们的监管备案文件和进行最终批准BLA所需的批准前检查的能力。我们目前无法预测FDA的运作是否以及如何在我们计划的监管提交的相关时间受到影响。
我们不遵守国际数据保护法律和法规可能会导致政府对我们采取执法行动和重大处罚,并对我们的经营业绩产生不利影响。
欧盟、成员国和其他外国司法管辖区,包括瑞士、英国和加拿大,已经通过了数据保护法律和法规,对我们施加了重大的合规义务。此外,欧盟个人健康数据的收集和使用以前受欧盟数据保护指令的条款管辖,于2018年5月被欧盟一般数据保护条例或GDPR取代。GDPR的范围很广,对与个人数据有关的个人的同意、提供给个人的信息、个人数据的安全和保密、数据泄露通知以及在处理个人数据时使用第三方处理器等方面提出了几项要求。GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规定,提供了执法机构,并对违规行为施加了巨额处罚,包括可能被处以最高2000万欧元的罚款或违规公司全球年收入的4%,以金额较大者为准。GDPR的要求不仅适用于第三方交易,也适用于我们与子公司之间的信息传输。GDPR的实施增加了我们在处理包括临床试验在内的个人数据方面的责任和责任,我们未来可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR,这可能会分散管理层的注意力并增加我们的业务成本。此外,有关数据隐私和安全的新法规或立法行动(连同适用的行业标准)可能会增加我们的业务成本。如果我们未能遵守任何欧盟成员国或其他司法管辖区的数据保护法, 除罚款外,该国家或其他司法管辖区的数据保护当局可对我们实施制裁,其中可能包括禁止
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阻止我们在制裁当局确定的期限内从该国家或其他司法管辖区转移和/或处理数据当事人的个人数据。我们无法传输和/或处理数据对象的个人数据,这可能会阻止我们在制裁期间在欧盟成员国或其他司法管辖区对我们的产品进行临床试验。在制裁期间,我们无法在欧盟成员国或其他司法管辖区进行临床试验,可能会推迟并增加我们产品的开发成本,对我们的业务产生实质性的不利影响。在这方面,我们预计美国、欧盟和其他司法管辖区将继续有与隐私和数据保护相关的新的拟议法律、法规和行业标准,我们无法确定这些未来的法律、法规和标准可能对我们的业务产生什么影响。
我们不遵守州和/或国家数据保护法律法规可能会导致政府对我们采取执法行动并处以重罚,并对我们的经营业绩产生不利影响。
在联邦和州一级还有许多其他法律以及立法和监管举措来解决隐私和安全问题,一些州的隐私法适用范围比《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)和相关法规更广泛。例如,加利福尼亚州最近颁布了立法《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act,简称CCPA),该法案于2020年1月1日生效,最近被将于2023年1月1日生效的《加州隐私权法案》(California Privacy Rights Act,简称CPRA)修订和扩大。CCPA和CPRA等法案为承保公司创造了新的数据隐私义务,并为加州居民提供了新的隐私权,包括选择不披露其信息的权利。CCPA还创建了对某些数据泄露具有法定损害赔偿的私人诉权,从而潜在地增加了与数据泄露相关的风险。
尽管法律包括有限的例外,包括法律规定的作为临床试验一部分收集的某些信息,但它可能会根据情况规范或影响我们对个人信息的处理。目前尚不清楚加州立法机构将对CPRA做出哪些额外修改,或者将如何解释。因此,CCPA和CPRA的影响是重大的,可能需要我们修改我们的数据处理做法,并可能导致我们产生大量成本和费用来遵守。
我们将需要扩大我们组织的规模和能力,我们在管理这种增长时可能会遇到困难。
我们的运营依赖于我们的高管和从事研发的员工的服务。失去高管或高级研究人员的服务可能会推迟我们的产品开发计划和研发工作。为了根据我们的业务计划发展我们的业务,我们将不得不招聘更多的合格人员,包括研究、制造、临床试验管理、监管事务以及销售和营销方面的人员。我们正在继续努力招聘和聘用必要的员工,以支持我们近期计划的运营。例如,我们继续招聘新的首席执行官。然而,生物技术和生物制药行业的公司之间对合格员工的竞争非常激烈,无法保证我们能够吸引、聘用、留住和激励我们所需要的高技能员工。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任,包括:
我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力,我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来,以便将大量时间用于管理这些增长活动。
目前,在可预见的未来,我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问提供某些服务。不能保证这些独立组织、顾问和顾问的服务在需要时会继续及时提供给我们,也不能保证我们能找到合格的替代者。此外,如果我们无法有效地管理我们的外包活动,或者如果顾问提供的服务的质量、合规性或准确性因任何原因而受到影响,我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止,我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问。
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如果我们不能通过雇佣新员工和扩大顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织,我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务,因此,我们可能无法及时或根本无法实现我们的研究、开发和商业化目标。
如果我们从事未来的收购或战略合作,这可能会增加我们的资本要求,稀释我们的股东,导致我们产生债务或承担或有负债,并使我们面临其他风险。
我们可能会评估各种收购和战略合作伙伴关系,包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险,包括:
根据未来战略收购的规模和性质,我们可能会收购需要我们筹集额外资本的资产或业务,或者经营或管理我们经验有限的业务。进行更大规模的收购需要我们筹集额外资本来为收购提供资金,这将使我们面临与融资活动相关的风险。收购并随后运营更大的新业务也将增加我们的管理、运营和报告成本和负担。此外,如果我们进行收购,我们可能会发行稀释性证券,承担或产生债务,产生巨额一次性费用,并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。此外,我们可能无法找到合适的收购机会,这可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。
我们可能会依赖第三方为我们商业化的任何产品提供许多基本服务,包括与分销、政府价格报告、客户服务、应收账款管理、现金催收和不良事件报告相关的服务。如果这些第三方的表现不符合预期或不遵守法律和法规要求,我们当前或未来候选产品的商业化能力将受到重大影响,我们可能会受到监管制裁。
我们可能会保留第三方服务提供商,以执行与我们当前或未来候选产品的销售和分销相关的各种功能,这些功能的关键方面将不受我们的直接控制。这些服务提供商可以提供与分销、客户服务、应收账款管理和现金收款相关的关键服务。如果我们保留一家服务提供商,我们将在很大程度上依赖它以及其他为我们提供服务的第三方提供商,包括将我们的产品库存委托给他们照顾和处理。如果这些第三方服务提供商未能遵守适用的法律法规、未能在预期的最后期限前完成、或未履行其对我们的合同义务、或在其设施遭遇有形或自然损害,我们交付产品以满足商业需求的能力将受到严重损害,我们可能会受到监管执法行动的影响。
此外,我们可能会聘请第三方为我们提供与不良事件报告、安全数据库管理、满足有关我们候选产品的医疗信息请求以及相关服务相关的各种其他服务。如果这些服务提供商维护的数据的质量或准确性不足,或者这些第三方未能遵守与不良事件报告相关的监管要求,我们可能会受到监管制裁。
此外,我们可能会与第三方签订合同,计算和报告各种政府计划规定的定价信息。第三方未按要求及时报告或调整价格或者计算政府定价信息有误的
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如果我们的财务记录中没有交易数据,可能会影响我们的折扣和回扣责任,并可能使我们受到监管制裁或虚假索赔法案的诉讼。
与政府监管相关的风险
FDA的监管审批过程既漫长又耗时,我们可能会在临床开发和我们候选产品的监管审批方面遇到重大延误。
我们之前没有向FDA提交过BLA,也没有向类似的外国当局提交过类似的批准文件。BLA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息,以确定每个所需适应症的候选产品的安全性和有效性。例如,在我们与FDA的第二阶段会议结束后,我们增加了正在进行的TIL疗法lifileucel C-145-04临床试验的队列1的登记人数,至少有75名适当人群的患者,以满足预计在2021年提交BLA的预期样本量。此外,根据与FDA的讨论,患者群体被定义为在对复发或转移性疾病进行初步系统治疗后进展的患者,其中包括迄今为止登记的许多更晚期的患者。我们目前对转移性宫颈癌候选脂细胞产品注册途径的看法是基于我们对迄今为止与FDA沟通的解释以及我们为解决此类沟通所做的努力,这可能是不正确的。我们关于这项研究可能支持BLA提交的声明也假设我们的调整后的研究已经解决了FDA在我们第二阶段会议结束时提出的额外要求。此外,这项研究的登记可能需要根据FDA未来的反馈、竞争环境的变化或其他监管机构的投入而进一步调整。修订后的方案进一步定义了患者群体,将更高级的患者包括在研究中,这可能会对迄今报告的结果、实施独立审查委员会的变化以及化验验证和实施产生不利影响,并且本研究中的数据可能最终不支持产品批准, 所有这些都可能导致我们目前预期的开发和批准候选产品的时间表出现重大延误,或者完全阻止其批准。同样,我们目前对我们的lifileucel候选产品用于治疗黑色素瘤的信念是基于我们对FDA迄今收到的关于该候选产品和我们正在进行的C-144-01临床试验的通信的解释,也可能是不正确的。
BLA还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息。此外,我们预计我们候选产品的新颖性将在获得监管部门批准方面带来进一步的挑战。例如,FDA在癌症细胞疗法的商业开发方面经验有限。我们也可能无法成功地利用我们分别收到的转移性宫颈癌和晚期黑色素瘤的BTD或RMAT名称来成功完成lifileucel的开发和商业化。我们可能无法与FDA就我们会议的结果达成一致,包括我们与FDA就我们的C-145-04和C-144-01临床试验举行的会议以及未来的会议。例如,在2020年10月5日,我们宣布,我们和FDA未能就完全定义我们的TIL疗法所需的效力分析达成一致,这是BLA提交的一部分,由于这些发展,我们的BLA提交预计不会在2020年底之前提交,预计将在2021年提交。之前,我们向FDA报告了检测数据的提交,并在2021年5月18日宣布,我们收到了FDA关于我们的脂肪细胞效力分析的监管反馈。根据FDA关于lifileucel效力分析的反馈,我们继续进行开发和验证我们的效力分析的工作,并在2021年下半年与FDA进行了讨论。我们为lifileucel提交的BLA现在预计将在2022年上半年提交。因此,我们候选产品的监管审批途径可能是不确定的、复杂的、昂贵的和漫长的,可能无法获得批准。
由于各种原因,我们在完成计划的临床试验时也可能会遇到延误,包括因需要增加登记而造成的延误,包括与以下方面相关的延误:
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如果医生招募患者参加我们候选产品的临床试验,而不是开出已建立安全性和有效性档案的现有治疗方案,如果存在尚未解决的伦理问题,我们也可能遇到延误。此外,临床试验可能由我们、FDA或其他监管机构正在进行此类试验的机构的IRBs暂停或终止,或由DSMB建议暂停或终止,原因包括未能根据法规要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致临床暂停,包括由于基因编辑方法、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的好处,政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们遇到任何候选产品的临床试验终止或延迟完成的情况,我们候选产品的商业前景将受到损害,我们创造产品收入的能力将被推迟。此外,完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本,减缓我们的产品开发和审批过程,并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。
在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准,并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。
为了在美国境外营销和销售我们的产品,我们或我们的第三方合作伙伴可能需要获得单独的营销批准,并遵守众多不同的法规要求。在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准,而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。审批政策和要求可能因司法管辖区而异。例如,即使FDA批准了候选产品的上市,外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异,可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限,包括额外的临床前研究或临床试验,因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区,候选产品必须先获得报销批准,然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下,我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。我们或我们的合作者可能无法在国际司法管辖区为我们的候选产品申请监管批准,或者无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。
我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求,我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本,并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准,我们的目标市场将会减少,我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。
如果我们的候选产品获得监管机构的批准,我们将继续遵守持续的监管义务和持续的监管审查,这可能会导致大量额外费用,如果我们未能遵守监管要求或遇到意想不到的产品候选问题,我们可能会受到惩罚。
我们为我们的候选产品获得的任何监管批准都将需要持续的监督,以监控候选产品的安全性和有效性。FDA还可能要求REMS批准我们的候选产品,这可能需要药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素,如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能要求进行批准后的4期研究。此外,FDA和类似的外国监管机构将继续密切监测任何产品的安全状况,即使在批准之后。如果FDA或类似的外国监管机构在我们的任何候选产品获得批准后意识到新的安全信息,他们可能会撤回批准,要求更改标签或建立REMS或类似战略,对产品的指示用途或营销施加重大限制,或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。任何此类限制都可能限制该产品的销售。
此外,我们、我们的承包商和我们的合作者正在并将继续负责FDA的合规,包括与产品设计、测试、临床和临床前试验批准、制造工艺和质量、标签、
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包装、分销、不良事件和偏差报告、储存、广告、营销、促销、销售、进口、出口、安全和其他上市后信息的提交,以及我们候选产品的偏差报告、设施注册、产品上市、年度用户费用和记录保存等报告。我们和我们的任何合作伙伴,包括我们的合同制造商,可能会受到FDA的定期突击检查,以监督和确保遵守监管要求。申请持有人必须进一步通知FDA,并根据变更的性质,获得FDA对产品和制造变更的预先批准。遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。
后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题,包括预料不到的严重程度或频率的不良事件,产品不如之前想象的有效,我们的第三方制造商或制造工艺出现问题,或未能遵守监管要求,除其他外,可能会导致:
这些事件中的任何一项都可能进一步对我们的运营和业务产生其他重大和不利的影响,并可能对我们的股票价格产生不利影响,并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
FDA和其他监管机构的政策可能会改变,可能会颁布额外的政府法规,以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策,或者如果我们无法保持监管合规性,我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准,受到其他监管执法行动的影响,我们可能无法实现或维持盈利。
如果我们不遵守联邦和州医疗保健和促进法律,包括欺诈和滥用以及信息隐私和安全法律,我们可能面临重大处罚,我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能受到不利影响。
作为一家生物制药公司,我们必须遵守许多联邦和州医疗法律,包括联邦AKS、联邦民事和刑事FCA、民事罚款法令、医疗补助药品返点法令和其他价格报告要求、1992年的退伍军人医疗法案、1996年的联邦医疗保险携带和责任法案(经医疗信息技术经济学和临床健康法案修订)、1977年的《反海外腐败法》、2010年的《患者保护和平价医疗法案》以及类似的州法律。即使我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收费,某些与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。如果我们不遵守所有适用的欺诈和滥用法律,我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的强制执行。
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法律法规要求计算和报告复杂的处方药定价信息,合规将要求我们投资大量资源并开发价格报告基础设施,或依赖第三方计算和报告我们的药品定价。向CMS报告的定价必须经过认证。不合规的活动使我们面临FCA风险,如果它们导致向代理机构收取过高的费用、向代理机构支付过低的回扣或导致机构向提供商支付过高的费用。
如果我们或我们的业务被发现违反了任何联邦或州医疗保健法或适用于我们的任何其他政府法规,我们可能会受到惩罚,包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、剥夺政府合同资格、拒绝现有合同下的订单、禁止参与美国联邦或州医疗保健计划、公司诚信协议以及削减或重组我们的业务,任何这些都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生实质性的不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体(包括我们的合作者)被发现不遵守适用法律,他们可能会受到刑事、民事或行政制裁,包括但不限于被排除在参与政府医疗保健计划之外,这也可能对我们的业务产生重大影响。
特别是,如果我们被发现非法推广我们的任何候选产品,我们可能会面临重大责任和政府罚款。我们和我们的任何合作伙伴必须遵守有关我们或他们获得营销批准的任何候选产品的广告和促销方面的要求。与治疗学有关的宣传沟通受到各种法律和法规的限制,并受到FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长办公室、州总检察长、国会议员和公众的持续审查。当FDA或类似的外国监管机构发布对候选产品的监管批准时,监管批准仅限于产品被批准用于的特定用途和适应症。如果我们的产品和候选产品的预期用途或适应症无法获得FDA的批准,我们可能不会营销或推广我们的产品用于这些适应症和用途,称为非标签用途,我们的业务可能会受到不利影响。此外,我们还必须能够充分证明我们对我们产品的任何声明,包括将我们的产品与其他公司的产品进行比较的声明,并必须遵守FDA关于促销和广告内容的严格要求。
虽然医生可以选择将产品用于产品标签中未描述的用途,以及不同于在临床研究中测试并经监管机构批准的用途,但我们被禁止营销和推广产品的适应症和用途,而这些适应症和用途未经FDA特别批准。这些非标签用途在医学专科中很常见,在不同的情况下可能构成对某些患者的适当治疗。美国的监管机构通常不会限制或规范医生在医疗实践中选择治疗的行为。然而,监管机构确实限制了生物制药公司关于标签外使用的沟通。
FDA和其他机构积极执行有关产品推广的法律法规,特别是那些禁止推广标签外用途的法律法规,被发现不当推广产品的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款,并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订永久禁令的同意法令,根据这些法令,特定的促销行为将被改变或限制。因此,我们和我们的任何合作伙伴将不能推广我们开发的任何产品,用于未经批准的适应症或用途。
在美国,根据联邦和州法规,在获得批准后,从事不允许的产品推广用于标签外用途也可能使我们面临虚假声明和其他诉讼,包括欺诈、滥用和消费者保护法,这可能导致民事和刑事处罚和罚款,与政府当局达成的协议,这些协议通过公司诚信协议等对我们推广或分销治疗产品和开展业务的方式进行实质性限制,暂停或排除参与联邦和州医疗保健计划,以及禁止政府合同和拒绝根据现有合同未来的订单。这些虚假索赔法规包括联邦民事虚假索赔法案,该法案允许任何个人代表联邦政府对生物制药公司提起诉讼,指控其提交虚假或欺诈性索赔,或导致他人提交此类虚假或欺诈性索赔,由联邦医疗保险或医疗补助等联邦计划支付。如果政府决定介入并在诉讼中获胜,个人将分享任何罚款或和解资金的收益。如果政府拒绝干预,个人可能会单独起诉。这些虚假索赔法案针对药品和生物制品制造商的诉讼在数量和广度上都大幅增加,导致了几起涉及某些销售行为和促进标签外用途的重大民事和刑事和解,金额高达30亿美元。此外,虚假索赔法案的诉讼可能会使制造商面临私人付款人基于欺诈性营销做法的后续索赔。诉讼的增加增加了生物制药公司不得不为虚假索赔诉讼辩护、支付和解罚款或赔偿以及刑事和民事处罚的风险。, 同意遵守繁重的报告和合规义务,并被排除在联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦和州医疗保健计划之外。如果我们或我们未来的合作者不合法地
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如果我们推广我们批准的产品(如果有),我们可能会受到此类诉讼,如果我们不能成功防御此类行为,这些行为可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险,但这些风险不能完全消除。此外,实现和维持对适用的联邦和州欺诈法律的遵守可能被证明是代价高昂的。任何因违反这些法律而对我们采取的行动,即使我们成功地进行了辩护,也可能导致我们招致巨额法律费用,并转移我们管理层对业务运营的注意力。
我们的候选产品在某些细分市场中的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用,这可能会使我们难以盈利地销售我们的候选产品。
在国内外市场,如果我们的候选产品获得批准,其销售取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够报销。此类第三方付款人包括政府健康计划,如Medicare和Medicaid,管理型医疗保健提供者,私人健康保险公司和其他组织。此外,由于我们的候选产品代表了治疗癌症的新方法,我们无法准确估计我们候选产品的潜在收入。
为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。从政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者那里获得保险和足够的补偿对于新产品的接受度至关重要。
政府当局和第三方付款人决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准,当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时,这些标准不利于新药产品。如果无法获得报销或仅限于有限级别,我们的候选产品可能在竞争中处于劣势,而我们或我们的合作者可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险,批准的报销金额也可能不足以让我们或我们的合作者建立或保持足够的市场份额,以实现我们或他们的投资的足够回报。或者,为了获得有利的补偿条款,我们可能需要在定价上做出妥协,并阻止我们实现相对于成本的足够利润率。第三方付款人的报销可能取决于许多因素,包括但不限于第三方付款人对产品使用情况的确定:
从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程,这可能需要我们向付款人提供支持我们产品使用的科学、临床和成本效益数据。即使我们获得了特定产品的保险,由此产生的报销付款率可能不足以使我们实现或维持盈利,或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。此外,上述因素仍然是政策和监管辩论的焦点,到目前为止,这些因素表明有可能走向永久性的政策变化;这一趋势很容易继续下去,并可能对定价产生或多或少的有利影响。患者不太可能使用我们的候选产品,除非提供保险,而且报销足以支付我们候选产品的很大一部分成本。
在美国,第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此,产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此,承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程,需要我们为使用我们的候选产品分别向每个付款人提供科学和临床支持,而不能保证获得承保和足够的补偿。
药物的价格也因交易类别的不同而不同。向政府客户收取的价格受到价格管制,包括最高限额,私人机构通过团购组织获得折扣。政府医疗保健计划和私人支付者要求的强制性折扣或回扣可能会进一步降低药品的净价。市场情况下,对同一单位的不同客户提供多重折扣的情况也并不少见,例如对机构护理提供者的购买折扣和向他们支付费用的健康计划的回扣,这减少了原始销售的净变现。
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此外,联邦计划对以NDA或BLA销售的药品制造商施加惩罚,如果商业价格的增长速度超过消费者物价指数-Urban,则以强制性额外回扣和/或折扣的形式进行处罚,这些回扣和/或折扣可能会很大,可能会影响我们提高商业价格的能力。监管机构和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本,这可能会影响我们或我们的合作者销售我们的候选产品的盈利能力。这些付款人可能不认为我们的产品(如果有)具有成本效益,并且我们的客户或我们的合作伙伴可能无法获得保险和报销,或者可能不足以使我们的产品(如果有的话)在竞争的基础上进行营销。成本控制计划可能会导致我们或我们的合作伙伴降低、折扣或回扣我们或他们可能为产品制定的价格的一部分,这可能会导致产品收入低于预期。如果我们产品的实际价格(如果有的话)下降,或者如果政府和其他第三方付款人没有提供足够的保险或补偿,我们的收入和盈利前景将受到影响。此外,最近和正在进行的一系列与药品定价有关的国会听证会引起了对生物制药行业的高度关注,造成了政治和公众压力的可能性,而由此导致的立法或政策变化的可能性带来了不确定性。
假设保险获得批准,由此产生的报销付款率可能不够高。如果付款人要求我们的候选产品支付最高金额或施加限制,使其难以获得报销,提供商可能会选择使用与我们的候选产品相比更便宜的疗法。此外,如果付款人要求高额共同赔付,受益人可能会拒绝处方并寻求替代疗法。我们可能需要进行上市后研究,以证明任何未来产品的成本效益,使医院和其他目标客户及其第三方付款人满意。这样的研究可能需要我们投入大量的管理时间以及财政和其他资源。我们未来的产品最终可能不会被认为具有成本效益。可能无法获得足够的第三方保险和报销,使我们能够维持足够的价格水平,以实现产品开发投资的适当回报。
第三方支付者,无论是国内的还是国外的,或者政府的还是商业的,都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。此外,第三方付款人要求提供更高水平的证据,证明新技术的好处和临床结果,并对所收取的价格提出挑战。我们和我们的合作伙伴不能确保我们或他们商业化的任何候选产品都可以获得保险,如果有的话,报销率是否足够。此外,如果目前限制从销售价格低于美国的国家进口药品的法律发生变化,药品的净报销可能会进一步减少。如果我们无法迅速从政府资助和私人支付者那里获得保险和足够的付款率,我们获得上市批准的任何候选产品可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。
联邦和州一级已经有并可能继续有立法和监管建议,旨在扩大医疗保健的可获得性,并遏制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制,可能会产生不利影响:
联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少,这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。对于我们的候选产品来说,一个特别的挑战来自于这样一个事实,即它们将主要用于住院环境。住院报销一般依赖于严格的包装规则,这可能意味着我们的候选产品没有单独的付款。此外,用于设置住院费用费率的数据通常是几年前的数据,不会考虑与我们的候选产品管理相关的所有额外治疗成本。如果没有为免疫疗法的报销制定特殊规则,例如我们的候选产品,医院可能得不到足够的报销来支付他们的治疗费用,这将对他们采用我们的候选产品产生负面影响。
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我们受制于新的立法、监管建议和医疗保健支付者计划,这些可能会增加我们的合规成本,并对我们营销产品、获得合作伙伴和筹集资金的能力产生不利影响。
在美国和一些外国司法管辖区,有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批,限制或监管审批后的活动,并影响我们或我们的合作者销售我们获得营销批准的任何产品的盈利能力。我们预计,当前的法律,以及未来可能采取的其他医疗改革措施,可能会导致更严格的覆盖标准,并对我们或我们的合作者可能收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。
自2010年修订后的《患者保护和平价医疗法案》(下称《ACA》)在美国和某些外国司法管辖区颁布以来,医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化,可能会影响我们销售产品的盈利能力。2011年8月,《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字,但该委员会无法达到所需的目标,从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少2%,自2013年4月1日起生效,并将一直有效到2024年。2015年两党预算法案将2%的自动减支延长至2025年。2013年1月,《2012年美国纳税人救济法》(American纳税人救济法,简称ATRA)获得批准,其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的医疗保险,主要关注医院的门诊设置和辅助服务,包括医院、成像中心和癌症治疗中心,并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。2017年1月20日,新政府签署了一项行政命令,指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、授予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款,因此,一些最终法规尚未生效。2017年12月, 国会废除了ACA要求的个人医疗保险授权,并可以考虑进一步立法废除ACA的其他内容。2017年底,CMS颁布了减少支付给医院的340B计划门诊药品支付金额的规定,一些州制定了透明度法律,要求制造商报告药品价格和涨价信息。2021年6月,最高法院在加利福尼亚州诉德克萨斯州一案中发表意见,支持ACA的合宪性。
未来可能会采取更多的联邦和州医疗改革措施,这可能会导致更严格的覆盖标准,增加监管负担和运营成本,减少我们药品的净收入,减少我们开发努力的潜在回报,以及我们收到的任何批准药物的价格更大的下行压力。联邦医疗保险或其他政府医疗保健计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。
还可能提出立法和监管建议,以扩大审批后的要求,并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化,或FDA的法规、指南或解释是否会改变,或者这些变化对我们候选产品的上市审批可能会产生什么影响(如果有的话)。此外,国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批,并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。
此外,还有一些旨在改变制药业的其他政策、立法和监管建议。美国政府、州立法机构和外国政府实体对实施成本控制计划表现出极大的兴趣,以限制政府支付的医疗成本的增长,包括价格控制、限制报销和覆盖范围以及要求用仿制药取代品牌处方药。采取政府控制和措施,以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策,可能会将我们的候选产品排除或限制在保险范围内,并限制对药品的支付。。根据拜登政府的重建更好议程,例如,提议与生物制药公司就处方药成本进行联邦医疗保险谈判,以降低处方药成本。我们继续监测这些建议和其他建议在联邦和州一级降低处方药成本的潜在影响。
在州一级,立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品的限制
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产品准入和营销成本披露以及透明度措施,在某些情况下,旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。
我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向,这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性,控制或降低医疗保健成本。ACA以及法律或监管框架的任何进一步变化都可能减少我们的收入或增加我们的成本,也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制,这可能会对我们的收入产生不利影响,如果有的话。
在国际市场上,报销和医疗保健支付制度因国家不同而有很大差异,许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在一些国家,特别是欧盟和英国的国家,处方药的定价受到政府的控制。在这些国家,在收到产品上市许可后,与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得保险和报销或定价批准,我们可能需要进行一项临床试验,将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。不能保证我们的产品会被第三方付款人认为具有成本效益,不能保证有足够的报销水平,也不能保证第三方付款人的报销政策不会对我们有利可图地销售产品的能力产生不利影响。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制,或者如果定价设定在不令人满意的水平,我们的业务可能会受到损害,可能是实质性的。
我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动,包括不遵守监管标准和要求。
我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商进行员工欺诈或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为,包括未能遵守FDA和其他类似外国监管机构的法律,向FDA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息,遵守我们制定的制造标准,遵守美国和类似外国欺诈性不当行为法律的医疗欺诈和滥用法律,或准确报告财务信息或数据,或向我们披露未经授权的活动。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准,并开始在美国将这些产品商业化,我们在此类法律下的潜在风险将显著增加,我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要研究人员和研究患者的活动,以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是,医疗保健产品和服务的推广、销售和营销,以及医疗保健行业的某些商业安排,都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律和法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。
我们已经通过了《行为和道德准则》,但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为,我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或不可管理的风险或损失,或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼,这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。确保我们的业务安排符合适用的医保法的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法当局可能会得出结论,我们或我们的员工、顾问、合作者、承包商或供应商的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼,而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利,这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响,包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、退还、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、合规协议、撤销产品审批和削减我们的业务,以及其他任何可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响的因素。此外,我们的任何候选产品在美国境外的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。
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与我们的知识产权有关的风险
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼,或者指控我们的产品侵犯专利的诉讼,这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能会侵犯我们许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用,我们可能会被要求提出侵权索赔,这可能是昂贵和耗时的。此外,在侵权诉讼中,法院可以裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行,或以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险,并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对这些索赔的辩护,无论其是非曲直,都将涉及巨额诉讼费用,并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功,我们可能被禁止制造、使用和营销我们的产品,或者可能不得不支付大量损害赔偿,包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品,这可能是不可能的,或者需要大量的时间和金钱支出。
任何已颁发专利的定期维护费都将在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局(USPTO)和外国专利机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然在许多情况下,可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效,但在某些情况下,不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效,从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于:未能在规定的时限内对官方行动做出回应,未支付费用,以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下,我们的竞争对手可能会进入市场,这将对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们可能会因与专利和其他知识产权有关的诉讼或其他诉讼而招致巨额费用。
任何与知识产权有关的诉讼或其他程序给我们带来的成本,即使解决对我们有利的问题,也可能是巨大的。我们的一些竞争对手可能更有能力承受复杂的专利诉讼费用,因为他们拥有更多的资源。如果有针对我们的诉讼,我们可能无法继续运营。
如果第三方提交专利申请或获得要求我们也使用或主张权利的技术的专利,我们可能需要参与美国专利商标局的干涉程序,以确定发明的优先权。我们可能被要求参与干扰诉讼,涉及我们已颁发的专利和待处理的申请。由于干预程序中的不利结果,我们可能会被要求停止使用该技术或从占优势的第三方获得许可权。在这种情况下,胜利方可能不会以商业上可接受的条款向我们提供许可证。
如果在法庭或美国专利商标局提出质疑,涉及我们候选产品的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行。
如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼,以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利,被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利(如果适用)是无效和/或不可执行的。在美国的专利诉讼中,被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉司空见惯,第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔,即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、赠款后审查和外国司法管辖区的同等诉讼程序(例如反对诉讼程序)。例如,2021年11月24日,欧洲专利局对我们的3601533号欧洲专利B1发起了反对程序。这一反对程序或在美国或外国司法管辖区可能出现的任何类似程序,可能会导致我们的专利被撤销或修改,使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如,关于有效性问题,我们不能确定没有无效的先前技术,而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告或第三方以无效和/或不可强制执行的法律主张胜诉,我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
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如果我们不能保护我们的所有权,我们可能就无法有效竞争或盈利运营。
我们的成功在一定程度上取决于维护和执行我们已经许可和可能开发的专利和其他专有权利,以及我们避免侵犯他人专有权利的能力。我们的某些知识产权是从其他实体获得许可的,因此,这些专利和专利申请的准备和起诉不是由我们执行的,也不在我们的控制之下。此外,与我们经营的生物技术领域的权利要求范围有关的专利法仍在发展中,因此,我们行业的专利地位可能不如其他更成熟的领域。生物技术公司的专利地位可能非常不确定,涉及复杂的法律和事实问题,其重要的法律原则仍未解决。关于生物技术专利中允许的权利要求的广度,到目前为止还没有出现一致的政策。
专利的颁发对于其有效性或可执行性并不是决定性的,也不确定如果NIH、Moffitt或MDACC中的任何一方或我们试图强制执行专利和/或如果它们在法庭或其他程序中受到挑战,可能会在国外司法管辖区提起诉讼以挑战专利的有效性,我们将在多大程度上保护我们从NIH、Moffitt或MDACC获得的专利。专利局颁发专利后,第三人可以对其有效性或者可执行性提出异议。竞争对手可能会成功挑战我们的专利,或者挑战将导致限制其覆盖范围。此外,为维护专利的有效性和防止侵权而提起诉讼的费用可能会很高。如果诉讼结果对我们不利,第三方可能可以使用我们的专利发明,而不需要向我们付款。此外,竞争对手有可能侵犯我们的专利,或通过设计创新成功避开专利技术。要阻止这些活动,我们可能需要提起诉讼。即使我们成功阻止了侵犯专利权的行为,这些诉讼也是昂贵的,而且会消耗时间和其他资源。此外,还有一种风险,即法院可能会裁定我们的专利无效,我们无权阻止对方使用发明。还有一种风险是,即使我们的专利的有效性得到支持,法院也会以对方的活动不在我们的专利范围内,即不侵犯我们的专利为由,拒绝阻止对方。
如果第三方提交专利申请,或获得声称我们的许可方或我们在未来的任何专利申请中也使用或要求技术的专利,我们可能被要求参与USPTO的干扰程序,以确定受美国发明权最先法律约束的专利或专利申请的发明优先权,或可能被要求参与USPTO的派生程序,以确定受美国发明人先入法约束的专利或专利申请的派生程序。我们可能被要求参与此类干扰或派生程序,涉及我们已发布的专利和待处理的申请。由于干扰程序或派生程序中的不利结果,我们可能被要求停止使用该技术或从占优势的第三方获得许可权利。在这种情况下,胜利方可能不会以商业上可接受的条款向我们提供许可证。
我们不能阻止其他公司许可我们已经许可的大部分相同的知识产权,或者以其他方式复制我们的商业模式和运营。
我们用来开发基于TIL的癌症治疗产品的某些知识产权是由NIH授权给我们的。美国国立卫生研究院授权给我们的已颁发或正在申请的专利是针对黑色素瘤、乳腺癌、人乳头瘤病毒相关癌、膀胱癌和肺癌的独家专利。不能保证NIH以前没有许可,或者NIH此后不会向其他生物技术公司许可我们根据NIH许可协议向我们提供的部分或全部非独家技术。此外,NIH许可协议中一项未决的美国专利申请并不是NIH独家拥有的。不能保证NIH许可协议中某些待处理的美国专利申请的共同所有人以前没有向其他生物技术公司许可,或在此之后共同所有人不会向其他生物技术公司许可我们可用的部分或全部技术。这些知识产权的共同所有权会对我们在法庭上执行知识产权的能力产生问题,并会产生一个实体对另一个实体的问责问题。
由于NCI、Moffitt、MDACC和其他机构已经使用TIL疗法治疗转移性黑色素瘤和其他适应症,他们的方法和数据也可供第三方使用,他们可能想要进入我们的业务线并与我们竞争。除第二代制造流程外,我们目前并不拥有我们整个产品组合的任何独家权利,这些权利可用于防止第三方复制我们的业务计划或以其他方式与我们直接竞争。虽然根据我们的CRADA可能开发的其他技术可能以独家方式授权给我们,但不能保证我们现有的独家权利并将足以防止其他公司与我们竞争并开发实质上类似的产品。
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使用我们的技术可能会潜在地与他人的权利发生冲突。
我们的潜在竞争对手或其他人可能拥有或获得他们可以对我们强制执行的专利权。如果他们这样做,那么我们可能被要求更改我们的产品,支付许可费或停止活动。如果我们的产品与他人的专利权发生冲突,第三方可以对我们或我们的合作者、被许可人、供应商或客户提起法律诉讼,要求赔偿损失,并寻求禁止制造、使用和营销受影响的产品。如果这些法律行动成功,除了任何潜在的损害赔偿责任(包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费),我们可能需要获得许可证才能继续制造、推广或营销受影响的产品。我们可能不会在任何法律诉讼中获胜,专利项下所需的许可可能无法以可接受的条款获得,或者根本无法获得。
我们对我们的主要候选产品的专利前景进行了广泛的操作自由(FTO)分析。尽管我们继续对我们的制造工艺、我们的主要TIL产品以及未来的工艺和产品进行FTO分析,但由于专利申请在18个月内不会公布,而且专利申请的权利要求可能会随着时间的推移而发生变化,因此任何FTO分析都不能被认为是详尽的。此外,生物技术中的专利和其他知识产权仍然是一个不断发展的领域,具有许多风险和不确定性。因此,我们可能无法确保我们能够在不与他人权利冲突的情况下销售我们的候选产品。
美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值,从而削弱我们保护产品的能力。
与其他细胞治疗和生物制药公司一样,我们的成功依赖于知识产权,特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性,也涉及法律上的复杂性,因此成本高昂、耗时长,而且具有内在的不确定性。此外,美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围,并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外,这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定,管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化,从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。虽然我们不相信我们拥有或许可的任何专利会因为这一决定而被认定为无效,但我们无法预测法院、美国国会或USPTO未来的裁决可能会如何影响我们的专利价值。
我们的外国知识产权有限,可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。
我们在美国以外拥有有限的知识产权。在世界所有国家/地区申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步,而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外,一些外国国家的法律不像美国的联邦和州法律那样保护知识产权。因此,我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明。或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品,并进一步向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权产品,但执法力度没有美国那么强。这些产品可能与我们的产品竞争,我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度,特别是某些发展中国家的法律制度,不支持专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行,特别是与生物制药产品有关的保护,这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本,并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去,可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险,可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险,并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜,而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此,我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
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目录表
我们可能会受到有关我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或披露第三方机密信息的索赔。
我们从第三方以及我们的员工和承包商那里收到了机密和专有信息。此外,我们还雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的个人。我们可能会被指我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或泄露了这些第三方或我们员工的前雇主的机密信息。诉讼可能是必要的,以抗辩或追查这些索赔。例如,我们目前正在进行的诉讼涉及我们提起的与窃取我们的某些商业机密、违反保密规定和相关反诉有关的反诉。即使我们成功地解决了这些索赔,诉讼也可能导致巨额成本,并分散我们管理层和员工的注意力。
与我们的证券相关的风险
我们的高级管理人员、董事和主要股东拥有我们相当大比例的股票,并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。
我们的高级管理人员、董事和主要股东目前实益拥有我们已发行的有表决权股票的很大一部分。因此,这些股东有能力并可能继续有能力影响我们的公司决策。鉴于目前的所有权水平,这些股东可能能够决定需要股东批准的部分或全部事项。例如,这些股东共同行动,可能能够控制或影响董事选举、公司注册证书或公司章程的修订,或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这种程度的控制可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约,您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东之一的最佳利益。
我们的股票价格可能会波动,我们的股东对我们股票的投资可能会贬值。
我们普通股的市场价格可能会波动,并可能因许多因素而大幅波动,包括但不限于:
● | 新冠肺炎大流行导致资本市场的波动和不稳定; |
● | 宣布我们、我们的合作者或我们的竞争对手的临床试验结果,或关于类似产品的负面发展,包括我们的合作者正在开发的产品; |
● | 专利或专有权利方面的发展; |
● | 由我们或我们的竞争对手宣布技术创新; |
● | 我们或我们的竞争对手发布新产品或新合同; |
● | 由于开发费用水平和其他因素,我们的经营业绩存在实际或预期的变化; |
● | 股票研究分析师的财务估计的变化,以及我们的收益是否达到或超过此类估计; |
● | 制药、生物技术和其他行业的状况和趋势; |
● | 收到或没有收到支持开展业务的资金; |
● | 美国国内和国外的监管发展; |
● | 诉讼或仲裁; |
● | 金融市场普遍波动; |
● | 一般经济、政治和市场状况及其他因素;以及 |
● | 发生本10-K表格年度报告中描述的任何风险 |
你可能会因为未来的股票发行或其他股票发行而经历未来的稀释。
我们未来可能不得不筹集额外的资本。为了筹集额外资本,我们可能会在未来以低于普通股当前每股价格的价格提供额外的普通股或其他可转换为普通股或可交换为普通股的证券。此外,未来购买股票或其他证券的投资者可能拥有高于现有股东的权利。我们在未来交易中出售额外普通股或可转换或可交换为普通股的证券的每股价格可能高于或低于投资者在之前发行时支付的每股价格。任何此类发行都可能导致我们现有股东的大量稀释。
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目录表
未来我们的普通股在公开市场上的销售可能会导致我们的股票价格下跌。
由于大量出售我们普通股的股票或认为这些出售可能发生,我们的股价可能会下跌。这些出售,或者这些出售可能发生的可能性,也可能使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券变得更加困难。
截至2021年12月31日,我们有157,004,742股普通股流通股。此外,我们拥有16,655,260股普通股等价物,如果这些工具根据股票期权的归属要求或转换为购买普通股,将增加已发行普通股的数量,并可通过购买员工股票购买计划或在转换优先股时发行普通股。发行和随后出售这些普通股等价物的股票可能会压低我们普通股的交易价格。2019年6月10日,我们的公司注册证书被修改,将我们普通股的授权股份数量,面值0.000041666美元,从150,000,000股增加到300,000,000股,这是我们的股东于当日批准的。
此外,在未来,我们可能会发行额外的普通股或其他可转换为普通股的股票或债务证券,用于融资、收购、诉讼和解、员工安排或其他方面。例如,在2020年6月,我们发行了19,475,806股普通股,与承销的公开发行相关,我们未来可能会根据我们的自动货架登记声明提供更多股票。未来的发行可能会导致我们现有股东的大量稀释,并可能导致我们的股票价格下跌。
如果股票或行业分析师不发表关于我们公司的研究或报告,或者如果他们对我们或我们的股票发表不利或误导性的意见,我们的股价和交易量可能会下降。
虽然我们有股票分析师的研究报道,但如果不保持报道,我们股票的市场价格可能会受到不利影响。如果任何跟踪我们的分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了不利或错误的意见,或者如果我们的临床试验和运营结果未能达到分析师的预期,我们的股价也可能下跌。如果一位或多位分析师停止对我们的报道,或未能定期发布有关我们的报告,我们可能会在金融市场失去可见性,这可能会导致我们的股价或交易量下降,并可能对我们进行未来融资的能力产生不利影响。
如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度,我们可能无法准确地报告我们的财务结果。因此,我们可能会受到监管机构的制裁或调查和/或股东诉讼,这可能会损害我们的业务,并对我们的股价产生不利影响。
作为一家公共报告公司,我们受到各种监管要求的约束,包括2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》,该法案要求我们的管理层评估和报告我们对财务报告的内部控制。然而,在未来几年,我们的测试或我们独立注册会计师事务所随后的测试可能会揭示我们内部控制中的缺陷,我们将被要求及时补救,以便能够每年遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求。如果我们每年都不能遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求,我们可能会受到美国证券交易委员会、纳斯达克或其他监管机构的制裁或调查,这将需要额外的财务和管理资源,并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。此外,我们的内部控制存在重大缺陷,可能会导致投资者对我们的财务报告失去信心。
我们现在是,将来也可能是,受联邦制或可能对我们的运营和业务结果产生不利影响的国家证券或相关法律行动。
联邦和州证券及相关法律行动可能会导致巨额成本,并将我们管理层的注意力从其他业务上转移,这可能会严重损害我们的业务或影响我们的声誉。我们可能不能成功地为未来的索赔辩护,并且不能保证保险收益将足以支付此类索赔下的任何成本或责任。
例如,2020年12月11日,原告Leo Shumacher向特拉华州衡平法院提起了一项据称是股东派生诉讼的诉讼,指控我们作为名义被告,以及我们的现任董事作为被告。起诉书指控违反受托责任和不当得利索赔,涉及对我们某些非执行董事的过度补偿,并代表我们公司寻求未指明的损害赔偿。虽然我们打算对上述投诉进行有力的辩护,但无法估计这些事项可能造成的损失金额或范围。
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目录表
我们的董事会可以在没有股东批准的情况下额外发行一个或多个系列优先股,其效果是稀释现有股东并损害他们的投票权和其他权利。
经修订的公司注册证书授权发行最多50,000,000股“空白支票”优先股(其中只有17,000股作为A系列可转换优先股发行,11,500,000股作为B系列可转换优先股发行),其名称、权利和优先选项由我们的董事会不时决定。我们的董事会有权在没有股东批准的情况下发行一系列或多系列优先股,包括股息、清算、转换、投票权或其他可能稀释普通股股东利益或损害其投票权的权利。发行一系列优先股可以被用作阻止、推迟或防止控制权变化的一种方法。例如,我们的董事会可能会发行带有投票权或其他权利或优惠的优先股,这可能会阻碍任何改变我们公司控制权的尝试的成功。
我们预计在可预见的未来不会支付现金股息,因此,如果投资者希望获得现金股息,就不应购买我们的股票。
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息或分配。我们目前打算保留我们未来的收益,以支持运营和为扩张提供资金,因此,在可预见的未来,我们预计不会为我们的普通股支付任何现金股息。
我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止或挫败我们的股东试图改变我们的管理层,并阻碍获得我们的控股权的努力,因此我们普通股的市场价格可能会更低。
经修订、修订和重述的公司注册证书中有条款可能使第三方难以获得或试图收购我们公司的控制权,即使您和其他股东认为控制权的变更是有利的。例如,我们的董事会有权发行最多38,483,000股额外的优先股,并确定优先股的价格、权利、优惠、特权和限制,而无需我们的股东进一步投票或采取任何行动。优先股的发行可能会推迟或阻止控制权交易的变更。因此,我们普通股的市场价格以及我们股东的投票权和其他权利可能会受到不利影响。发行优先股可能会导致其他股东丧失表决权控制权。
此外,我们受制于特拉华州公司法第203条的反收购条款,该条款通过禁止特拉华州公司与这些公司的特定股东进行特定的业务合并来监管公司收购。这些规定可能会阻碍潜在的收购提议,并可能推迟或阻止控制权交易的变更。它们还可能起到阻止其他人对我们的普通股提出收购要约的效果,包括可能符合您的最佳利益的交易。这些规定还可能阻止我们的管理层发生变化,或者限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。
我们的公司注册证书经修订后,指定特拉华州衡平法院为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛,这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。
经修订的公司注册证书规定,除有限的例外情况外,特拉华州衡平法院应在法律允许的最大范围内,作为(1)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序,(2)任何声称违反我们任何董事、高级管理人员、雇员或代理人对我们或我们的股东、债权人或其他组成人员的受托责任的诉讼,(3)根据特拉华州公司法、我们的公司注册证书或我们修订的章程的任何规定对我们提出索赔的任何诉讼的唯一和独家论坛,或者(四)受内务主义管辖的其他对我索赔的行为。任何购买或以其他方式取得本公司股本股份权益的人士或实体,应被视为已知悉并同意本公司上述公司注册证书的规定。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力,这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和员工的此类诉讼。此外,这种对法院规定的选择并不排除或影响根据《证券法》或《交易法》提起的任何诉讼的联邦专属管辖权或同时管辖权的范围。《交易法》第27条规定,联邦政府对为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼享有专属联邦管辖权。因此,排他性法庭条款将不适用于为执行《交易法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼,也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。
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此外,《证券法》第22条规定,联邦法院和州法院对为执行《证券法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼具有同时管辖权。因此,专属法院条款将不适用于为执行《证券法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼,也不适用于联邦法院和州法院同时拥有管辖权的任何其他索赔。因此,我们的独家论坛条款不会解除我们遵守联邦证券法及其下的规则和法规的责任,我们的股东也不会被视为放弃了我们对这些法律、规则和法规的遵守。
如果法院发现经修订的公司注册证书中的这些条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或诉讼程序,或不能强制执行,我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类问题相关的额外费用,这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护,诉讼也可能导致巨额成本,并分散管理层和其他员工的注意力。
我们修订和重述的章程中的条款可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷时获得有利的司法论坛的能力。
我们修订和重述的章程规定,除非我们以书面形式同意选择替代法院,否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出诉因的任何投诉的独家法院。这一条款限制了我们的股东根据证券法向美国联邦法院以外的任何法院提出索赔的能力,这最终可能对我们的股东不利或成本高昂。尽管如此,对于法院(特拉华州的州法院除外,最近维持了此类条款的有效性)是否会执行此类条款,以及投资者是否可以放弃遵守联邦证券法及其下的规则和法规,仍存在不确定性。此外,专属法院规定只适用于根据《证券法》提出的索赔,而不适用于根据《交易法》提起的诉讼,后者已经作为专属法院受联邦法院管辖。
如果法院发现我们修订和重述的法律中的这些条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或法律程序,或无法对其执行,我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类问题相关的额外费用,这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护,诉讼也可能导致巨额成本,并分散管理层和其他员工的注意力。
项目1B。未解决的员工意见
没有。
项目2.财产
圣卡洛斯新总部租约
2021年2月8日,我们与ARE-San Francisco No.63,LLC或新总部租赁签订了一项租赁协议,将在位于加利福尼亚州圣卡洛斯工业路825号的一栋现有建筑或通常称为该地区的建筑的400号套房中建造实验室和办公室。根据新总部租约,我们将在大楼或总部租用约49,918平方英尺的可出租空间。新总部租约的租期为120个月,自第一个完整月的第一个完整月的第一天起计,或自(I)新总部租约签立日期后12个月零一天,或新总部租约生效日期后12个月零一天起计,或(Ii)租户改善工程基本完成之日,即2022年1月完成之日起计;但是,在下列情况下,租金开始日期应推迟一天:(A)在开始日期之后,由于美国新冠肺炎疫情,任何具有管辖权的政府当局宣布或执行限制加利福尼亚州圣马特奥县建筑活动的任何命令或命令(任何该等命令或命令,即政府命令),只要该政府命令阻止了租户改善工程的施工,或(B)出现业主延误。新总部租约包括延长租期60个月的选择权,可在某些条件下按新总部租约所述的市价行使。
由于租金减免,自租金生效日期后210天开始,我们根据新总部租约支付的每月基本租金将约为30万美元,按年增加3%。从2022年开始,我们还将负责支付运营费用。
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目录表
新总部租约为期120个月,于2022年1月开始生效。新总部租赁在整个租赁期内的最低租金支付总额为3,650万美元,其中不包括与我们一次性选择延长五年的租金相关的租金。此外,出租人还提供了高达820万美元的租户改善津贴,预计这笔津贴将全部使用。
圣卡洛斯前总部租约
自2016年8月以来,我们已经为其位于加利福尼亚州圣卡洛斯的公司总部租用了8733平方英尺的空间,即Suite 150 Lease。Suite 150租约的租期为54个月,由开始日期起计。每月租金约为38000美元。
2018年10月19日,我们达成了一项协议,即租赁,租赁位于加利福尼亚州圣卡洛斯公司总部旁边的12,322平方英尺的办公空间。每月租金约为59,000美元,按年增长3%。
2019年6月19日,我们签订了租约的第一修正案,或经修订的租约,以在我们位于加利福尼亚州圣卡洛斯的公司总部增加空间。根据修订租约,我们额外租赁了8,110平方英尺,或扩展空间,总空间约为20,432平方英尺。第一年的每月租金约为39000美元,第二年约为40000美元。
2021年2月8日,我们对修订后的租约和150套房租赁分别进行了两项修订,即Suite 100和125第二修正案以及Suite 150第一修正案。根据Suite 100和Suite 125第二修正案,我们将修订后的租约延长至2021年12月31日。根据《套房100第二修正案》和《套房125第二修正案》,我们每月的基本租金约为103,000美元。我们还负责支付其部分运营费用和房地产税。我们可以自行决定将Suite 100和Suite 125第二修正案的有效期延长一个月或九个月,方法是按照Suite 100和Suite 125第二修正案中的规定发出通知。2021年9月1日,我们达成了一项协议,以每月约10万美元的价格将租期延长至2022年1月31日。
根据《150套房第一修正案》,我们将同样于2021年4月30日到期的150套房租约延长至2021年12月31日。根据《套房150第一修正案》,我们每月的基本租金约为44,000美元。我们还负责支付我们那部分的运营费用和房地产税。我们可以自行决定将Suite 150第一修正案的有效期延长一个月或九个月,方法是按照Suite 150第一修正案的规定发出通知。2021年9月1日,我们达成了一项协议,将租期延长至2022年1月31日,每月租金约为46,000美元。于二零二二年一月三十一日,该等租约已届满,而本公司已根据上文所述的新总部租约接管总部物业。
商业制造设施协议
2019年5月28日,我们与300 Rouse Boulevard,LLC或商业制造设施租赁公司签订了一项租赁协议,购买位于宾夕法尼亚州费城的按需建造的商业制造设施、实验室和办公室。根据商业制造设施租赁,我们在宾夕法尼亚州费城Rouse Boulevard 300号的一栋建筑中租赁了约136,000平方英尺的空间,该建筑被称为Iovance细胞治疗中心,或iCTC。该项目的建设iCTC于2019年7月开始,在2021年第三季度,我们完成了调试活动以及某些租户改进,因此约有6240万美元的资产投入使用。商业制造设施租赁包括延长租赁期限的选项,方法是在到期日至少18个月前提前向业主发出书面通知,可在商业制造设施租赁中描述的某些条件下行使,即当添加到初始期限时,总期限为359个月。
根据商业制造设施租赁,我们每月的基本租金约为30万美元,头十年的年增长率为2%,十年平均消费物价指数的年增长率为2%或75%。我们还将负责支付运营费用。
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坦帕租赁公司
我们的研发设施占地8,673平方英尺,位于佛罗里达州坦帕市的南佛罗里达大学研究园区。根据一项协议,这些设施的租赁期至2024年12月,每月约20,500美元。2020年6月,我们修订了租赁协议,将可出租空间进一步增加到13,139平方英尺,并以每月约34,500美元的价格将租期延长至2025年6月5日。2021年12月22日,我们签署了第二项修正案,将额外租赁2731平方英尺的空间,直到2025年6月5日,与现有的租赁空间同时终止。每月的租金约为每月42500美元。
费城写字楼租赁
2019年5月2日,我们达成了一项协议,以每月2,000美元的价格租赁宾夕法尼亚州费城约1,500平方英尺的办公空间,直到2019年7月1日,然后以每月11,063美元的初始价格租赁约4,500平方英尺的办公空间,按年增长2.5%。2021年9月1日,我们签订了一项协议,将租期再延长三年至2025年7月31日,每月约11,900美元,自2022年6月1日起生效,年增长率为2.5%。
2020年8月1日,我们达成了一项协议,以每月约6,500美元的价格租赁宾夕法尼亚州普利茅斯会议的一个约2,965平方英尺的培训设施空间,为期12个月。本租约于2021年8月终止,对继续受雇于我们的任何员工都没有影响。
纽约租赁公司
我们从2017年1月开始在纽约租赁办公空间,2019年至2020年期间,此类办公空间的月租金约为4000美元。2021年1月31日,租约终止,我们关闭了纽约办事处,这对我们继续受雇的任何员工都没有影响。
我们相信现有的设施足以应付目前的需要,而日后亦会以商业上合理的条款,提供合适的额外用地。
项目3.法律诉讼
本年度报告表格10-K第三部分第15项所载综合财务报表附注11所载资料,在此并入作为参考。除本表格10-K年度报告所载本公司截至2021年12月31日的综合财务报表附注11所载并入本项目的事项外,并无其他事项构成本公司作为一方的重大待决法律程序。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
第II部
项目5.普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
市场信息
我们的普通股在纳斯达克全球市场上交易,代码为“IOVA”。
股东
截至2021年12月31日,我们的普通股约有14名登记持有者。
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目录表
分红
我们从未宣布或支付我们的普通股或任何其他证券的任何现金股息。我们预计,我们将保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话),用于我们的业务运营,在可预见的未来不会支付现金股息。未来派发现金股息(如有)将由董事会在考虑各种因素后酌情决定,这些因素包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求。
根据我们的A系列可转换优先股的条款,我们不得宣布、支付或预留任何类别或系列股本的任何股息(普通股应付普通股的股息除外),除非我们的A系列可转换优先股的持有人首先收到或同时收到A系列可转换优先股每股已发行股票的等额股息。
根据我们的B系列可转换优先股的条款,当我们的A系列可转换优先股、普通股或其他初级证券的股票支付股息(普通股形式除外)时,持有者将有权获得相当于我们A系列可转换优先股、普通股或其他初级证券股票实际支付的股息(普通股形式的股息除外)的股票的股息(在假设转换为普通股的基础上),并以相同的形式获得股息。不得对B系列可转换优先股的股票支付其他股息,除非A系列可转换优先股、普通股或其他初级证券同时符合前一句话,否则我们不得对A系列可转换优先股、普通股或其他初级证券的股票支付股息(普通股除外)。
股权证券的未登记销售
没有。
普通股回购
在截至2021年12月31日的年度内,没有股票回购。
股票表现图表
下图显示了自2016年12月31日以来我们普通股的总累计股东回报与两个指数的比较:罗素3000指数和纳斯达克生物技术指数。股东回报显示在
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目录表
下面的图表不一定代表未来的表现,我们不会对未来的股东回报做出或认可任何预测。
股权薪酬计划信息
有关我们股权薪酬计划的信息通过引用纳入我们2021年股东年会委托书中的信息,我们将在与本Form 10-K年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
Item 6. [已保留]
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下对我们的经营结果和财务状况的讨论和分析应与我们的财务报表以及本报告其他部分所列财务报表的附注一并阅读。我们的讨论包括基于当前预期的前瞻性陈述,这些预期涉及风险和不确定因素,如我们的计划、目标、预期和意图。由于多种因素的影响,实际结果和事件的时间可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同,包括“商务”部分和本报告其他部分所述的因素。我们使用“可能”、“将会”、“可能”、“可能”、“将会”、“应该”、“期望”、“打算”、“计划”、“预期”等词。 “相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜力”、“继续”、“正在进行”、“目标”、“预测”、“指导”、“展望”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性表述,尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些词语。本报告中包含的所有前瞻性表述均以本报告发布之日我们掌握的信息为基础,除非法律另有要求,否则我们不承担更新任何此类前瞻性表述的义务。
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司,通过利用人类免疫系统识别和摧毁每个患者不同癌细胞的能力,开创了一种治疗癌症的变革性方法。TIL疗法是一种自体多克隆细胞治疗平台技术,最初由美国国家癌症研究所(NCI)开发,该研究所对转移性黑色素瘤和宫颈癌等疾病进行了这种疗法的初步临床试验。我们的使命是成为为癌症患者创新、开发和提供TIL疗法的全球领先者。我们已经开发了一种新的、更短的瓷砖制造
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目录表
被称为第二代的过程,生产低温保存的TIL产品。这种集中的、专有的和可扩展的制造方法正在多个适应症中进行研究。我们的主要候选产品包括转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌的lifileucel,以及转移性非小细胞肺癌或NSCLC的LN-145。此外,我们正在研究TIL疗法与免疫检查点抑制剂(ICIS)联合治疗转移性黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的有效性和安全性。我们正在通过我们赞助的试验,研究外周血淋巴细胞(PBL)对复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)患者的治疗。我们正在开发一流的基因编辑的TIL产品,其基础是编码免疫检查点蛋白和其他蛋白质的基因失活,以及编码免疫调节蛋白的基因的插入。我们还在开发一种替代白介素2,或白介素2,与TIL疗法一起使用。最后,我们正在通过与领先的癌症研究中心的学术合作,研究TIL治疗在其他肿瘤学适应症和治疗环境中的潜力。
我们目前的候选产品如下图所示:
TIL单一疗法治疗转移性实体瘤
我们研究了TIL单一疗法在转移性黑色素瘤、宫颈癌、NSCLC和HNSCC中的应用。我们正在进行第二阶段临床试验,C-144-01,我们的主要TIL候选产品lifileucel,用于治疗转移性黑色素瘤。这项多中心关键试验纳入了经过至少一种系统治疗后病情恶化的黑色素瘤患者,包括PD-1抑制剂,如果BRAF突变,还包括BRAF抑制剂,或BRAF和MEK抑制剂的组合。C-144-01临床试验的Cohort 4是一个单臂队列,旨在支持向食品和药物管理局(FDA)提交生物制品许可证申请(BLA),以获得Lifileucel。C-144-01试验的第二组和第四组使用我们的第二代制造工艺。我们于2018年完成并结束了C-144-01试验的患者入选队列2。C-144-01临床试验队列2的结果最初于2019年6月在美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上报告,随后于2021年6月在ASCO更新。此外,详细的Cohort 2数据发布在临床肿瘤学杂志 in May 2021.
C-144-01试验的Pivotal Cohort 4被招募来评估独立审查委员会(IRC)读出的ORR,作为主要终点,这是基于我们对2018年第三季度与FDA举行的第二阶段结束会议(EOP2)中与FDA讨论的解释。2018年10月,根据在EOP2会议期间提供给FDA的数据,我们宣布lifileucel已获得FDA的再生药物高级治疗(RMAT)称号。C-144-01试验的队列4于2019年3月开始招募,患者剂量于2020年1月完成。
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目录表
此前,我们向FDA提交了额外的效价分析数据,同时,我们还宣布,我们已与FDA就Cohort 4的最短随访持续时间达成一致,以支持我们提交的lifileucel治疗转移性黑色素瘤的BLA。2021年5月,我们宣布,我们收到了FDA关于我们的脂肪细胞效力分析的监管反馈。根据FDA的反馈,我们继续进行开发和验证我们的效力分析的工作,并在2021年下半年与FDA进行了讨论。我们为转移性黑色素瘤患者的脂肪细胞提交的BLA预计将在2022年上半年提交。关于这份BLA提交,IRC预计将在数据截止日之前独立评估第4组患者的反应,该数据截止日必须在BLA提交或披露IRC-Read数据之前完成。
我们还在进行第二阶段临床试验C-145-04,这是一项多中心关键试验,旨在评估我们的主要候选产品lifileucel治疗复发、转移性或持续性宫颈癌患者的安全性和有效性。2019年2月,lifileucel获得FDA的Fast Track称号,用于治疗化疗中或化疗后疾病进展的宫颈癌。2019年3月,对这项试验的方案进行了修改,修改了由IRC确定的ORR的主要终点。2019年5月,lifileucel获得了FDA的突破性治疗称号(BTD),用于治疗宫颈癌。2019年6月,ASCO报告了C-145-04临床试验的结果。2019年11月,我们修改了C-145-04试验,通过增加额外的队列来收集关于早期患者和晚期患者的额外数据,以预期这一适应症的情况发生变化,包括针对以前接受过化疗和抗PD-1/抗PD-L1治疗的患者的队列2。2021年1月,我们宣布C-145-04试验的队列2已经完成登记,来自该队列的数据可能支持登记,因为预期宫颈癌患者的护理格局将发生变化。例如,由于最近监管部门批准了pembrolizumab,可能会从一线宫颈癌的化疗转向二线宫颈癌的pembrolizumab。我们打算在这些队列的对话和反馈的基础上执行我们的策略,并继续计划为宫颈癌的脂肪细胞提交潜在的BLA。
2020年11月,我们宣布,我们已经敲定了NSCLC潜在注册临床试验IOV-Lun-202的方案,以研究LN-145在转移性NSCLC患者中的应用,这些患者没有驱动程序突变,之前接受了单一批准的检查点抑制剂和化疗联合系统治疗。IOV-LUN-202临床试验包括三个队列。IOV-LUN-202临床试验的队列1和3正在招募开始一线治疗时PD-L1 TPS低于1%的患者,队列2将招募在开始一线治疗时PD-L1 TPS大于或等于1%的患者。Cohort 3还将探索使用我们的第三代或第三代制造工艺来制造从核心活检中提取的TIL。2021年6月,我们报道了第一例患者在IOV-LUN-202临床试验中获得剂量。我们打算在2022年继续招募患者参加IOV-LUN-202临床试验。我们正在与FDA就IOV-Lun-202进行监管讨论,并打算纳入FDA的反馈意见,以优化这项临床试验,以支持进一步在NSCLC中注册。
2021年6月,我们报告了转移性非小细胞肺癌IOV-COM-202临床试验3B队列中LN-145的初步数据。IOV-COM-202是一项2期多中心试验,由7个队列组成。IOV-COM-202的3B队列纳入了以前接受ICI治疗的转移性非小细胞肺癌患者,包括以前接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的癌基因驱动肿瘤患者。2例采用LN-145单药治疗。在IOV-COM-202试验的队列3B中,所有接受治疗的患者都接受了先前的抗PD-1/L1治疗,所有6名有反应的患者也都接受了先前的化疗。我们还在2021年11月的癌症免疫治疗学会年会上提供了Cohort 3B的最新情况。
C-145-03是我们的第二阶段多中心试验,以评估我们的候选产品LN-145治疗转移性HNSCC患者的安全性和有效性。我们重新设计了我们的C-145-03试验,以包括多个队列,以便允许使用多种制造方法生产的TIL疗法的剂量,包括我们的第二代制造工艺、第三代制造工艺和我们的PD-1选择的TIL制造工艺。我们的PD-1精选TIL制造工艺产生了我们称为LN-145-S1的产品。2021年1月,我们宣布在C-145-03临床试验达到其预先指定的登记目标后,我们将关闭该试验。
TIL联合治疗在实体瘤早期治疗中的应用
我们还在研究我们的TIL疗法在早期治疗路线中与培溴利珠单抗或其他ICIS联合应用于那些单纯接受抗PD-1治疗的癌症患者的可能性,包括在我们的IOV-COM-202实体瘤研究中的四个队列中
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以及在我们的C-145-04宫颈癌临床研究中的一个队列中。除了在美国继续注册外,IOV-COM-202试验还在加拿大和某些欧洲国家获得了监管部门的批准。
在IOV-COM-202试验的队列1A中,我们招募了对抗PD-1治疗天真的晚期无法切除或转移性黑色素瘤患者。在IOV-COM-202试验的队列2A中,我们招募了对包括抗PD-1/抗PD-L1治疗在内的先前免疫治疗天真的晚期、复发或转移性HNSCC患者。患者接受LN-145联合培溴利珠单抗治疗。在队列3,这是我们的C-145-04宫颈癌研究,患者接受TIL加培溴珠单抗治疗。我们于2021年6月在ASCO报告了正在进行的IOV-COM-202试验的队列1A的结果,并于2021年11月在SITC提供了最新的结果。我们于2021年11月在SITC的口头报告还包括TIL治疗加培溴利珠单抗的初步结果,这些结果适用于我们C-145-04宫颈癌研究的队列3的患者。
IOV-COM-202研究的队列1A和队列2A以及C-145-04研究的队列3表明lifileucel或LN-145可以安全地与培溴珠单抗结合。所有队列中的治疗紧急不良事件(TEAE)概况与潜在的晚期疾病和已知的培溴利珠单抗、淋巴枯竭和IL-2方案的不良事件概况一致。IOV-COM-202研究中的另外两个队列,3A和3C,探索非小细胞肺癌患者的LN-145/ICI联合疗法。3A队列正在评估LN-145与培溴利珠单抗联合用于复发或转移性非小细胞肺癌患者,这些患者之前没有接受过免疫治疗,包括检查点抑制剂。3C队列正在研究LN-145与ipilimumab和nivolumab联合治疗复发或转移性NSCLC患者的情况,这些患者以前曾接受过一种批准的检查点抑制剂单一疗法,作为唯一的系统疗法。
2021年9月,我们宣布我们的爱细胞治疗中心,或称iCTC已经成功地制造并交付了用于IOV-COM-202试验的第一批临床LN-145,这是我们第一个内部制造的TIL产品。我们继续为IOV-COM-202试验和其他正在进行的试验提供内部制造和外部制造的TIL产品。
下一代和转基因产品候选产品
我们的临床流水线还包括下一代TIL候选产品和制造工艺,以及细胞因子植入蛋白。我们的TIL候选LN-145-S1,其中TIL用于PD-1的表达,正在我们IOV-COM-202篮子研究的1B队列中进行抗PD-1黑色素瘤后的研究,以及在我们的C-145-03试验的第4队列中进行抗PD-1 HNSCC后的研究。
我们在黑色素瘤IOV-COM-202临床试验的队列1C和NSCLC的IOV-LUN-202临床试验的队列3中使用我们的Gen 3制造工艺,并曾在HNSCC的C-145-03临床试验中使用过它。
2019年11月,我们宣布,我们的PBL疗法IOV-2001的研究新药或IND申请获得了FDA的授权。我们赞助的使用这种疗法的临床试验IOV-CLL-01已获准继续进行,患者剂量于2020年开始。IOV-2001是一种非转基因多克隆T细胞产品,从患者血液50毫升开始,用9天的工艺生产。IOV-CLL-01是一项1/2期临床试验,评估IOV-2001在复发或难治性CLL或SLL患者中的安全性和有效性。
2020年1月,我们宣布与Cellectis S.A.或Cellectis达成研究合作和全球独家许可协议,Cellectis是一家临床阶段的生物制药公司,专注于开发基于基因编辑的同种异体嵌合抗原受体修饰T细胞的免疫疗法。全球独家许可使我们能够使用针对多个基因靶点的某些TALEN®技术来开发TIL,这些TIL已经经过基因改造,可以创造出潜在更有效的癌症疗法,用于多种癌症适应症。根据这项协议,我们即将完成启用IND的研究,并预计在2022年启动我们的第一项临床研究,对候选的转基因TIL产品IOV-4001,其中编码PD-1蛋白的基因被灭活。许可证的财务条款包括我们向Cellectis支付的开发、监管和销售里程碑付款,以及根据TALEN改良TIL产品的净销售额支付的特许权使用费。除了IOV-4001,我们目前正在开发使用TALEN技术进行基因改造的其他靶点,包括临床前开发中的双敲除计划。
我们继续探索TIL的其他瞬时和永久性遗传修饰。例如,根据2021年5月我们与美国卫生与公众服务部下属的美国公共卫生服务机构国家卫生研究院或NIH签订的修订和重述的专利许可协议,我们许可与细胞因子拴系TIL相关的专利系列,
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其目的是潜在地扩大和激活TIL,以达到更好的疗效,同时避免细胞因子的全身副作用。我们目前正在开发临床前研究中的细胞因子拴系TIL产品。
此外,2020年1月,我们获得了诺华制药公司(Novartis Pharma AG)的许可,可以开发一种抗体细胞因子植入蛋白并将其商业化,我们称之为IOV-3001。根据协议,我们向诺华公司支付了预付款,并可能支付在IOV-3001临床开发的不同阶段启动患者剂量以及在美国、欧盟和日本批准潜在产品所涉及的里程碑。我们目前正在对这种新型的IL-2类似物进行IND使能研究。诺华公司还有权从IOV-3001的商业销售中获得低至中个位数百分比的版税。
调查员赞助的试验
通过我们的学术合作者,我们还在探索TIL疗法在其他适应症中的潜力。作为我们与德克萨斯大学安德森癌症中心(MDACC)合作项目的一部分,2018年启动了两项第二阶段试验。这两项试验都是由MDACC赞助的。第一个试验,NCT03449108,研究了我们制造的LN-145,使用我们的制造工艺,用于治疗软组织肉瘤、骨肉瘤、铂耐药卵巢癌和甲状腺癌患者。在与MDACC的合作下进行的第二项试验NCT03610490以前正在进行中。这项试验使用MDACC生产的TIL治疗对铂耐药的卵巢癌、胰腺癌和结直肠癌。使用此制造过程获得的数据可能不能代表我们使用第二代制造过程的数据。我们还与许多其他学术机构合作,使用我们的TIL疗法。例如,与俄亥俄州立大学合作的一项试验NCT05176470预计将于2022年开始招募,并探索在新佐剂环境下使用脂蛋白来治疗高危黑色素瘤。
知识产权
我们在内部研发活动的基础上开发了自己的专利组合。因此,我们现在拥有TIL治疗、MIL治疗和PBL治疗、TIL、MIL和PBL制造工艺以及TIL、MIL和PBL扩展方法等领域的多项未决专利申请和已授予的专利。例如,我们目前拥有超过35项与TIL疗法有关的美国专利,包括针对多种癌症的组合物和治疗方法的专利,例如美国专利号10,130,659;10,166,257;10,272,113;10,363,273;10,398,734;10,420,799;10,463,697;10,517,894;10,537,595;10,639,330;10,646,517;10,653,723;10,695,372;10,898,063;10,905,718;10,918,666;10,925,900;10,933,094;10,946,044;10,946,045;10,946,047;11,007,794;11,537,226;11,013,770;11,02,372;2,898,063;11,933,094;10,946,044;11,946,045;11,007,225;11,0013,770;11,02,372;10,898,063;11,933,094;10,946,044;11,946,045;10,9546;10,953,047;11,007,770;11,0974;11,646,517;11,0653,770;11,695,372;10,898,063;11,933,094;10,943,044;11,946,045;10,9546;10,953,047;11,007,774;11,007,226;11,013,770;11,695,372;2,898,063;10,933,718;10,938,666;10,925,900;11,933,094;10,946,044;11,946,045;10,9546;10,953,047这些专利中有30多项与我们的第二代TIL制造工艺有关,我们预计这些专利的期限将延长到2038年1月,这还不包括任何可能的专利期限延长或调整。我们拥有和授权的知识产权组合还包括与TIL、MIL和PBL疗法相关的专利申请;基于肿瘤的冷冻TIL技术;残留TIL和消化TIL成分、方法和流程;使用TIL疗法治疗多种癌症的方法;TIL、MIL和PBL疗法的制造方法;共刺激分子在TIL疗法和制造中的使用;稳定和瞬时转基因TIL疗法;ICIS与TIL疗法结合使用的方法;TIL选择技术;以及患者亚群的治疗方法。
“新冠肺炎”对我国企业的影响
运营和流动性
新型冠状病毒株或新冠肺炎大流行的全面影响尚不清楚,而且正在迅速演变。虽然新冠肺炎大流行带来的潜在经济影响可能很难评估或预测,但新冠肺炎大流行已经导致全球金融市场严重混乱,这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外,新冠肺炎疫情引发的经济衰退或市场波动可能会影响我们的业务。在整个新冠肺炎疫情期间,我们采取了积极、积极的行动来保护我们员工的健康和安全,并预计将继续实施这些措施,直到我们确定新冠肺炎疫情得到了充分的控制,符合我们的业务目标。我们可能会根据政府当局的要求或建议,或我们认为符合员工最佳利益的情况,采取进一步行动。我们认为,新冠肺炎疫情不会对我们截至2021年12月31日的年度的流动性或运营业绩产生实质性影响。此外,到目前为止,新冠肺炎大流行还没有对我们的临床试验招募产生重大影响。鉴于我们对美国政府证券的短期投资的性质和类型,我们认为新冠肺炎疫情不会对我们当前的投资流动性产生实质性影响。
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展望
尽管近期新冠肺炎疫情对我们未来业绩的预期影响存在不确定性,但我们相信,随着危机的持续发展,我们目前的现金储备使我们能够很好地管理我们的业务,度过这场危机。然而,新冠肺炎大流行的影响是广泛和持续的,与新冠肺炎大流行相关的金融影响仍然不确定。
新冠肺炎大流行正在持续,其动态性质,包括与病毒的最终地理传播、疾病的严重性、大流行的持续时间以及政府当局将采取的控制大流行或治疗其影响的行动有关的不确定性,使得我们很难预测对截至2022年12月31日的财年业绩的任何影响。
尽管新冠肺炎疫情带来了经济不确定性,但我们打算继续专注于我们候选产品的开发。我们继续监测迅速变化的局势和国际和国内当局,包括联邦、州和地方公共卫生当局的指导,并可能根据他们的建议采取更多行动。在这种情况下,可能会出现我们无法控制的事态发展,需要我们调整运营计划。因此,鉴于这种情况的动态性质,我们无法合理估计新冠肺炎对我们未来的财务状况、运营结果或现金流的影响。
经营成果的构成部分
收入
自我们成立以来,我们还没有产生任何收入,我们目前预计,自这些财务报表发布之日起的12个月内,我们不会从销售或授权我们的候选产品中产生任何重大收入。我们未来创造收入的能力将取决于我们完成候选产品开发并获得监管部门批准的能力。
运营费用
研究与开发
研究和开发费用包括与人员和设施相关的费用、包括临床试验费用、制造和工艺开发费用、研究费用和其他咨询服务在内的外部合同服务。研究和开发成本在发生时计入费用。将用于或提供用于未来研发活动的货物或服务的不可退还的预付款将在货物交付或提供相关服务期间延期摊销,但须视可回收程度进行评估。
临床开发费用是研究和开发费用的重要组成部分。我们有与第三方签订合同的历史,这些第三方代表我们执行与我们候选产品的持续开发相关的各种临床试验活动。这些合同的财务条款有待谈判,可能因合同而异,并可能导致付款不均衡。我们根据与合同研究机构和临床试验地点签订的协议,根据到目前为止完成的单项试验的估计工作,为第三方进行的临床试验活动应计和支出成本。我们临床试验和候选产品开发的持续时间、成本和时间将取决于多个因素,包括但不限于登记参加试验的患者数量、每个患者的试验成本、试验包括的地点数量、患者的停用率、患者随访的持续时间、候选产品的有效性和安全性,以及招募合格患者所需的时间长度。
我们预计,随着我们为产品的商业生产做准备,并继续进行其他适应症的临床试验,我们的研究和开发费用将继续增加。然而,很难确定我们目前或未来的临床前计划和候选产品的临床试验的持续时间和完成成本。
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一般和行政
一般和行政费用主要包括行政、财务、会计、法律、投资者关系、设施、业务发展、营销、商业、信息技术和人力资源职能人员的薪金和其他相关费用,包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括研发费用中未计入的设施成本、与公司事务和知识产权相关的法律费用、保险、与维持遵守纳斯达克上市规则和美国证券交易委员会要求有关的上市公司费用、投资者关系成本以及会计和咨询服务费用。一般及行政成本于发生时计入,而我们就第三方提供的与上述开支相关的服务应计,方法是监察所提供服务的状况,并从其服务提供者收取估计,并在得知实际成本后调整其应计项目。
我们预计,随着我们继续为商业化做准备,一般和行政费用将会增加,并支持内部一般和行政团队的预期增长。
利息收入,净额
利息收入,来自我们的计息现金和投资余额的净收益。
截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的经营业绩
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本,这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间的增加。作为一家目前从事新型癌症免疫治疗产品开发的临床阶段公司,自我们成立以来,我们还没有从我们的生物技术业务或其他方面产生任何收入。我们未来创造收入的能力将取决于我们完成候选产品开发并获得监管部门批准的能力。到目前为止,我们的主要资金来源是各种公开和非公开发行我们的股本证券(普通股和优先股)的收益、行使期权和认股权证以及利息收入。自2017年以来,我们的主要资金来源一直是公开出售我们的普通股。
成本和开支
研发费用(千)
截至十二月三十一日止的年度, | 增加(减少) | |||||||||||
| 2021 |
| 2020 |
| $ |
| % |
| ||||
研发费用 | $ | 259,039 | $ | 201,727 | $ | 57,312 | 28 | % | ||||
包含在研发费用中的股票薪酬费用 |
| 40,833 |
| 19,727 |
| 21,106 | 107 | % |
截至2021年12月31日的一年,研发费用比截至2020年12月31日的一年增加了5730万美元,增幅为28%。增加的主要原因是:(I)工资及相关开支增加2,920万元,以及以股票为基础的薪酬开支增加2,110万元,这两者都是由于增加雇用研究及开发员工以支持我们持续及计划中的临床开发活动;(Ii)与i(I)临床试验费用增加510万美元,包括(I)继续参加我们的IOV-COM-202和IOV-Lun-202临床试验以及购买这些临床试验中使用的研究药物;(Iv)差旅和其他费用增加220万美元,包括与扩展包括信息系统在内的基础设施相关的分配成本,以进一步支持与我们的临床试验和商业前工作相关的组织和运营的增长。由于诺华公司为进一步开发IOV-3001而支付的一次性许可费(于2020年得到全面认可)导致研究联盟成本减少1,000万美元,以及我们关键临床试验的完成导致制造成本减少520万美元,部分抵消了这些增加。
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目录表
一般和行政费用(千)
截至十二月三十一日止的年度, | 增加(减少) | |||||||||||
| 2021 |
| 2020 |
| $ |
| % |
| ||||
一般和行政费用 | $ | 83,664 | $ | 60,210 | $ | 23,454 | 39 | % | ||||
包括在一般和行政费用中的股票薪酬费用 |
| 28,932 |
| 21,160 |
| 7,772 | 37 | % |
与截至2020年12月31日的年度相比,截至2021年12月31日的年度的一般和行政费用增加了2350万美元,或39%。这主要是由于(I)工资及相关开支增加980万美元,以及基于股票的薪酬开支增加780万美元,两者均是由于员工人数增加以支持整体业务及相关公司基础设施的增长所致;(Ii)保险及知识产权申请相关成本增加430万美元;及(Iii)其他成本增加280万美元,包括专业费用及与扩建新总部办公室及资讯科技基础设施有关的成本,以支持整体公司的持续增长。在截至2021年12月31日的一年中,由于重新确定了公司计划的优先顺序,商业前和营销成本减少了120万美元,部分抵消了这些成本。
利息收入净额(千)
截至十二月三十一日止的年度, |
| 增加(减少) | ||||||||||
| 2021 |
| 2020 |
| $ |
| % |
| ||||
利息收入,净额 | $ | 451 |
| $ | 2,356 |
| $ | (1,905) | (81) | % |
利息收入来自我们的计息现金和投资余额。净利息收入减少190万美元,或81%,主要是由于2021年的利率与2020年同期相比有所下降。
净亏损(以千计)
截至十二月三十一日止的年度, |
| (增加)减少 | ||||||||||
| 2021 |
| 2020 |
| $ |
| % |
| ||||
净亏损 | $ | (342,252) |
| $ | (259,581) |
| $ | (82,671) | 32 | % |
与截至2020年12月31日的年度相比,截至2021年12月31日的年度净亏损增加8270万美元或32%。我们净亏损的增加是由于我们的研发活动继续扩大,临床试验增加,以及我们公司基础设施的整体增长。我们预计,随着我们进一步投资于我们的研究和开发活动,包括我们的商业准备和临床开发,我们未来将继续出现净亏损。
截至2020年和2019年12月31日止年度的经营业绩
收入
在分别截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内,我们没有产生任何收入。
成本和开支
研发费用(千)
截至十二月三十一日止的年度, |
| 增加(减少) |
| |||||||||
| 2020 |
| 2019 |
| $ |
| % |
| ||||
研发费用 | $ | 201,727 | $ | 166,023 | $ | 35,704 | 22 | % | ||||
包含在研发费用中的股票薪酬费用 |
| 19,727 |
| 11,396 |
| 8,331 | 73 | % |
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与截至2019年12月31日的年度相比,截至2020年12月31日的年度的研发费用增加了3570万美元,增幅为22%。增加的主要原因是:(I)由于全职研发员工和外部服务的增加,工资总额和相关费用增加了2090万美元,(Ii)从诺华获得的进一步开发IOV-3001的许可证增加了1000万美元,(Iii)基于股票的补偿费用增加了830万美元,以及(Iv)由于所有试验的登记人数增加和新的临床试验的启动,临床试验成本增加了660万美元。此外,研究耗材成本增加了80万美元,这也是造成增长的原因之一。这些增加被部分抵消,减少了910万美元的制造成本,这是由于完成了黑色素瘤Pivotal计划的登记,导致2020年的生产运行减少,以及由于新冠肺炎疫情对与我们的研究联盟合作伙伴进行临床试验的患者登记的影响,研究联盟费用减少了230万美元。
一般和行政费用(千)
| 截至十二月三十一日止的年度, |
| 增加(减少) |
| ||||||||
| 2020 |
| 2019 |
| $ |
| % |
| ||||
一般和行政费用 | $ | 60,210 | $ | 40,849 | $ | 19,361 |
| 47 | % | |||
包括在一般和行政费用中的股票薪酬费用 |
| 21,160 |
| 12,881 |
| 8,279 | 64 | % |
截至2020年12月31日的年度,一般及行政开支较截至2019年12月31日的年度增加1,940万美元,增幅为47%。增长的主要原因是:(I)股票薪酬支出增加830万美元,工资及相关支出增加710万美元,原因是全职一般和行政员工人数增加以及平均股票价格上升,(Ii)董事及其高级管理人员的保费增加210万美元,(Iii)知识产权法律费用增加110万美元,以及(Iv)随着我们准备商业化,市场研究活动增加了110万美元。这些增加被旅费减少70万美元部分抵消。
利息收入净额(千)
| 截至十二月三十一日止的年度, |
| 增加(减少) |
| ||||||||
| 2020 |
| 2019 |
| $ |
| % |
| ||||
利息收入,净额 | $ | 2,356 | $ | 9,316 | $ | (6,960) |
| (75) | % |
利息收入来自我们的计息现金和投资余额。净利息收入减少700万美元,或75%,主要是由于2020年利率与2019年同期相比有所下降。
净亏损(以千计)
| 截至十二月三十一日止的年度, |
| (增加)减少 |
| ||||||||
| 2020 |
| 2019 |
| $ |
| % |
| ||||
净亏损 | $ | (259,581) | $ | (197,556) | $ | (62,025) |
| 31 | % |
截至2020年12月31日的年度净亏损较截至2019年12月31日的年度增加6,200万美元或31%。我们净亏损的增加是由于我们的研发活动继续扩大,临床试验增加,以及我们公司基础设施的整体增长。
流动性与资本资源
自成立以来,我们从运营中蒙受了亏损,产生了负现金流。从历史上看,我们的运营资金来自各种公开和非公开发行的股权证券(普通股和优先股)、行使期权和认股权证以及利息收入。自2017年以来,我们的主要资金来源一直是公开出售我们的普通股。我们目前预计,自这些财务报表发布之日起的12个月内,我们不会从任何产品的销售或许可中获得任何显着收入。我们期望进一步增加我们的研究和开发活动,特别是继续商业前活动,并完成我们的租户的建设,以改善iCTC设施和新的公司总部办公室,这将增加我们在2022年及以后的现金使用量。具体地说,我们预计临床试验、研究和开发活动的支出将增加,工资支出将增加,因为我们增加了专业和科学人员,并继续扩大制造活动,包括完成iCTC
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此外,我们还将完成我们位于加利福尼亚州圣卡洛斯的新公司总部大楼的承租人改造工程。
我们目前预计未来12个月的总资本支出约为1,000万至1,100万美元,预计主要包括用于临床试验、研究和制造的设备。iCTC,以及与扩大我们的办公室制造设施相关的支出。
截至2021年12月31日,我们拥有6.021亿美元的现金、现金等价物、投资和限制性现金(7820万美元的现金和现金等价物,4.262亿美元的短期投资,9160万美元的长期投资和610万美元的限制性现金)。根据提交本年度报告Form 10-K之日我们的可用资金,我们相信自提交本报告之日起至少12个月,我们有足够的资本支付我们的预期运营费用和资本支出。
企业资本化
截至2021年12月31日,我们有157,004,742股面值为0.000041666美元的普通股,194股面值为0.001美元的A系列可转换优先股,以及2,842,158股面值为0.001美元的B系列可转换优先股。A系列可转换优先股的流通股目前可转换为我们普通股的97,000股,而B系列可转换优先股的流通股目前可转换为我们普通股的2,842,158股。A系列可转换优先股和B系列可转换优先股的股票没有投票权或应计股息。
2019年9月17日,我们向美国证券交易委员会备案了总额为4亿美元的发行搁置登记书(《2019年搁置登记书》),并于2019年9月24日宣布生效。《2019年货架登记声明》在2020年《自动货架登记声明》生效时终止(如下所述)。在2019年货架登记声明终止之前,没有出售任何股票。
2020年5月27日,我司向美国证券交易委员会备案了发行金额不定的货架证券自动入库登记书(《2020年自动入库登记书》),自备案之日起即告生效。在提交2020年自动货架登记声明后,2019年货架登记声明终止。
于2020年6月2日,根据2020年自动货架登记声明(“2020年6月公开发售”),我们以每股31.00美元的公开发行价出售了19,475,806股普通股。扣除承保折扣和发行费用后,我们获得的毛收入为6.037亿美元,净收益为5.67亿美元。公开发售后,2020年自动货架登记声明仍可用于未来发行数额不定的货架证券。
2021年2月8日,我们与Jefferies LLC(“Jefferies”)就“在市场”发售计划订立了公开市场销售协议(“销售协议”),根据该计划,我们可不时全权酌情透过担任销售代理的Jefferies发行及出售最高达3.5亿美元的普通股。根据销售协议,本公司普通股的发行及出售(如有)将根据日期为2021年2月8日的《2020年自动货架登记声明》的招股说明书附录进行。在截至2021年12月31日的年度内,我们通过出售6,474,099股普通股获得了2.032亿美元的净收益。
未来,我们可能会定期发售一种或多种此类证券,其金额、价格和条款将在证券发售时和是否发售时公布。如果2020年《货架登记声明》所涵盖的任何证券被要约出售,届时将编制招股说明书附录并向美国证券交易委员会备案,其中包含有关此类发行条款的具体信息。
96
目录表
现金流
经营、投资和融资活动的现金流(千):
截至十二月三十一日止的年度, | |||||||||
2021 |
| 2020 |
| 2019 | |||||
提供的现金净额(用于): |
|
|
|
|
| ||||
经营活动 | $ | (227,941) | $ | (205,134) | $ | (158,889) | |||
投资活动 |
| 132 |
| (317,853) |
| 90,025 | |||
融资活动 |
| 239,268 |
| 576,422 |
| 6,131 | |||
现金、现金等价物和限制性现金净增加 | $ | 11,459 | $ | 53,435 | $ | (62,733) |
经营活动
经营活动中使用的现金净额是指与我们除投资和融资活动以外的所有活动有关的现金支付。营业现金流是通过调整我们的非现金项目净亏损以及营业资产和负债的变化而得出的。截至2021年12月31日的一年中,用于经营活动的净现金为2.279亿美元,而2020年同期为2.051亿美元。经营活动中使用的现金增加2,280万美元,主要是由于研发和商业前活动成本增加导致净亏损增加,但被非现金费用增加3,830万美元部分抵消,非现金费用增加主要是由于基于股票的薪酬支出增加,与办公和制造设施相关的投资和运营使用权资产的溢价摊销,以及嵌入租赁,以及折旧费用。此外,这反映了我们与租赁安排付款相关的经营租赁负债的减少,但被主要与我们增加的劳动力、业务和运营的整体增长以及供应商发票和相关付款的时间安排有关的应计项目和应付账款的增加所抵消。
截至2020年12月31日的一年中,经营活动中使用的净现金为2.051亿美元,而2019年同期为1.589亿美元。用于经营活动的现金增加4620万美元,主要是因为主要与我们的研究和开发活动有关的净亏损和应计项目增加,但非现金费用增加2280万美元部分抵消了这一增加,这主要是由于基于股票的薪酬支出增加和投资溢价的摊销。
截至2019年12月31日的年度,经营活动中使用的净现金为1.589亿美元,而2018年同期为1.012亿美元。经营活动中使用的现金增加5770万美元,原因是净亏损增加和经营租赁付款增加,但被非现金费用增加900万美元部分抵销,这主要是由于基于股票的补偿费用和使用权资产摊销增加,以及供应商开具发票和相关付款的时间安排导致应计项目增加。
投资活动
净现金(用于)/由投资活动提供,主要包括购买、投资到期日和资本支出。截至2021年12月31日的年度,投资活动提供的现金净额为10万美元,而投资活动使用的现金净额为3.179亿美元。投资活动提供的现金增加3.18亿美元,主要是由于投资的到期日和购买时间以及2021年资本支出减少。
截至2020年12月31日的年度,投资活动中使用的现金净额为3.179亿美元,而2019年同期提供的现金净额为9000万美元。用于投资活动的现金净额增加4.079亿美元,主要是由于用2020年6月公开发售所得款项购买投资,以及资本支出增加以支持iCTC扩建。
截至2019年12月31日的年度,投资活动提供的现金净额为9,000万美元,而2018年同期投资活动所使用的现金净额为3.863亿美元。2019年提供的现金净额增加,主要是由于投资的到期日和购买时间。
97
目录表
融资活动
在截至2021年12月31日的一年中,融资活动提供的现金净额为2.393亿美元,而提供的现金净额为5.764亿美元。在截至2021年12月30日的一年中,融资活动提供的现金净额与我们“在市场上”发售的2.032亿美元现金收益和行使股票期权后发行普通股的3350万美元现金收入有关。在截至2020年12月31日的年度内,融资活动提供的现金净额主要涉及2020年6月公开发售时收到的5.67亿美元现金收益和2021年行使股票期权时发行普通股所获得的970万美元现金收益。
截至2020年12月31日的一年,融资活动提供的现金净额为5.764亿美元,而2019年同期提供的现金净额为610万美元。在截至2020年12月31日的年度内,融资活动中提供的现金净额主要与2020年6月公开发售收到的5.67亿美元和行使股票期权后发行普通股所收到的970万美元现金收益有关。截至2019年12月31日止年度,融资活动提供的现金净额与行使股票期权时发行普通股所收到的现金收益有关。
截至2019年12月31日的年度,融资活动提供的现金净额为610万美元,而2018年同期的现金净额为4.243亿美元。截至2019年12月31日止年度,融资活动提供的现金净额与行使股票期权时发行普通股所收到的现金收益有关。截至2018年12月31日止年度,融资活动提供的现金净额为4.243亿美元,主要涉及2018年1月及10月公开发售所收到的现金收益3.988亿美元、行使认股权证所得现金收益1,580万美元,以及行使股票期权时发行普通股所得现金收益1,000万美元。
合同义务
下表汇总了截至2021年12月31日我们的不可撤销合同债务,以及此类债务预计将对我们未来时期的流动性和现金流产生的影响(以千为单位):
按期间到期的付款 | |||||||||||||||||||||
| 总计 |
| 2022 |
| 2023 |
| 2024 |
| 2025 |
| 2026 |
| 此后 | ||||||||
经营租赁义务--设施(1) | $ | 129,651 | $ | 5,401 | $ | 8,006 | $ | 8,206 | $ | 8,107 | $ | 7,979 | $ | 91,952 | |||||||
Total (2), (3) | $ | 129,651 | $ | 5,401 | $ | 8,006 | $ | 8,206 | $ | 8,107 | $ | 7,979 | $ | 91,952 |
(1) | 我们的运营租赁义务包括我们在加利福尼亚州圣卡洛斯、宾夕法尼亚州费城和佛罗里达州坦帕市的设施的不可撤销运营租赁义务。 不包括与某些合同制造组织或CMO签订的制造设施合同义务,以及我们制造合同中包含的最低固定承诺费,如人员、一般支持费用和最低生产或材料费用。这些债务符合ASC 842主题下的嵌入租赁条件,并列入综合资产负债表中的经营租赁负债。然而,这些合同可在事先通知的情况下取消,因此不包括在上表中。 |
(2) | 我们收购仍在开发中的资产,并与第三方达成研究和开发安排,通常需要根据与资产开发成功相关的某些未来事件的发生向第三方支付里程碑和特许权使用费。可能需要支付里程碑式的付款,这取决于药品开发生命周期中的一个重要节点的成功实现(例如,监管机构批准该产品上市)。如果安排要求,在获得监管机构批准上市的情况下,我们可能需要根据药品销售额的一定百分比支付专利费。由于这些里程碑付款的或有性质,它们不包括在合同债务表中。 这些安排可能个别是重大的,如果这些安排涵盖的多个产品在同一时期达到里程碑,则支出的总费用可能对任何一个时期的经营结果产生重大影响。此外,这些安排通常赋予我们单方面终止产品开发的自由裁量权,这将使我们能够避免支付或有付款。 |
(3) | 上表所列合同债务不包括下一年约1,000万至1,100万美元的设备和建筑费用估计数i位于宾夕法尼亚州费城的CTC设施和位于加利福尼亚州圣卡洛斯的新公司总部办公室。 |
98
目录表
表外安排
截至2021年12月31日,我们没有,目前也没有任何表外安排。
关键会计估计
我们的会计政策在本年报10-K表格所载的综合财务报表附注2中有更全面的描述。如附注2所述,在编制我们的综合财务报表时,我们需要作出影响财务报表和相关披露中报告金额的估计和判断。我们会持续评估我们的重要会计政策和估计。我们根据过往经验及我们认为在当时情况下合理的各种特定市场及其他相关假设作出估计,其结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础,而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。估计数在每个期间进行评估并更新,以反映当前的信息。实际结果可能与这些估计不同。我们认为以下讨论涉及我们最关键的会计政策,这些政策对我们的财务状况和经营结果的描述是最重要的,需要管理层做出最困难、最主观和最复杂的判断。
应计研究和开发成本
研究和开发成本在发生时计入费用。临床开发成本是研究和开发成本的重要组成部分。我们有与第三方签订合同的历史,其中包括合同研究机构(“CRO”)、独立临床研究人员和合同制造组织(“CMO”),这些机构代表我们执行与我们候选产品的持续开发相关的各种临床试验活动。这些合同的财务条款有待谈判,可能因合同而异,并可能导致付款不均衡。我们根据与CRO、医院和临床研究人员达成的协议,根据到目前为止完成的每项临床试验的估计工作,为第三方进行的临床试验活动应计和支出成本。CRO和CMO的应计项目是根据根据与CRO、CMO和其他外部服务提供商订立的协议而收到的服务和花费的努力的估计数来记录的。我们通过与内部临床利益相关者和外部服务提供商就临床试验或服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的合同费用进行讨论来确定我们的估计。
我们的临床开发成本中包括研究人员成本,这是与根据每个临床研究方案要求在临床地点进行治疗相关的成本。我们对临床研究人员费用和费用确认时间的估计将取决于多个因素,这些因素包括但不限于:(I)每个单独地点登记参加试验的患者总数,(Ii)研究登记期间的长度,(Iii)患者的中止率和完成率,(Iv)患者安全随访的持续时间,(V)临床试验中包括的地点的数量,以及(Vi)研究期间每个参与地点的患者治疗合同费用,这些费用可能因几个原因而有很大差异,包括但不限于,地理区域,医疗中心或医生成本,以及管理费用。此外,我们对每个患者的试验成本的估计将根据许多因素而有所不同,这些因素包括但不限于,调查人员可能因患者健康状况而实施的额外治疗的程度,患者成本通过患者保险公司的可恢复性,以及研究治疗导致的意外伤害成本。我们根据研究人员现场协议的义务应计估计费用,因为付款的时间并不总是与临床研究人员实施治疗的时间段及时一致。这些估计通常基于合同金额、患者访问数据、与内部临床利益相关者和外部服务提供商的讨论,以及对迄今实际付款的历史回顾分析。
我们在确定每个报告期的应计余额时作出判断和估计。在向CRO、CMO或其他外部服务提供商预付款的情况下,付款被记录在预付费用和其他流动资产中,并在相关服务完成后确认为研发费用。随着实际成本的了解,我们调整了我们的估计、负债和资产。我们在确定上述估计时使用的投入可能与实际情况有所不同,这将导致对未来期间的研究和开发费用进行调整。这些估计的变化会导致我们的应计项目发生重大变化,这可能会对我们的运营结果产生重大影响。我们的历史估计与记录的实际金额没有实质性差异。
99
目录表
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
利率风险
我们对市场风险的敞口主要限于利息收入敏感度,这受到美国利率总体水平变化的影响,特别是因为我们的相当大一部分投资是计息现金账户,包括美国政府发行的短期债务证券。我们投资活动的主要目标是保本。我们坚持一项投资政策,要求我们根据信用评级、到期日、行业组、投资类型和发行人限制证券的投资金额,美国政府发行的证券除外。我们没有任何衍生金融工具或外币工具。截至2021年12月31日,我们有5.79亿美元投资于到期日不到两年的有价证券。因此,我们认为我们不会面临任何重大市场风险。如果在截至2021年12月31日的一年中利率变化1%,我们投资组合的公允价值将增加或减少约290万美元。
通货膨胀风险
截至本年度止年度,通货膨胀并未对本公司的业务、财务状况或经营业绩造成实质影响。
December 31, 2021, 2020, or 2019.
项目8.财务报表和补充数据
财务报表在第15项中提及,列在财务报表索引中,作为本年度报告表格10-K的一部分,并通过引用并入本文。
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
(A)对披露控制和程序的评价:
我们维持披露控制和程序,旨在确保在美国证券交易委员会的规则和表格规定的时间内记录、处理、汇总和报告我们的《交易法》报告中需要披露的信息,并积累这些信息并将其传达给我们的管理层,包括我们的首席执行官和首席财务官(视情况而定),以便及时就所需披露做出决定。在设计和评估披露控制和程序时,管理层认识到,任何控制和程序,无论设计和操作多么良好,都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证,在达到合理的保证水平时,管理层必须运用其判断来评估可能的控制和程序的成本效益关系。
截至本Form 10-K年度报告所涉期间结束时,我们在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下,对我们的披露控制和程序的设计和运作的有效性进行了评估。基于上述,我们的首席执行官和首席财务官得出结论,我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。
(B)管理层关于财务报告内部控制的年度报告:
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制,这一术语在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中有定义。在管理层,包括首席执行官和首席财务官的监督和参与下,我们根据以下框架对截至2021年12月31日的财务报告内部控制的有效性进行了评估内部控制-2013年综合框架由特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布。基于这一评估,我们的管理层得出结论,我们对财务报告的内部控制自2021年12月31日起有效。
100
目录表
独立注册会计师事务所安永会计师事务所发布了一份关于我们财务报告内部控制的审计报告。财务报告内部控制审计报告载于本年度报告表格10-K。
(C)财务报告内部控制的变化:
在最近一个财政季度,我们对财务报告的内部控制没有发生变化,这对我们对财务报告的内部控制产生了重大影响,或有合理的可能性对其产生重大影响。
项目9B。其他信息
没有。
第三部分
本10-K表格年度报告中遗漏了第III部分要求的某些信息,因为我们将根据1934年证券交易法第14A条的规定,在本10-K表格年度报告所涵盖的会计年度结束后120天内提交股东年度会议的最终委托书(委托书),委托书中包含的适用信息通过引用并入本文。
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
第10条所要求的信息将在委托书“董事选举”、“管理执行人员”、“第16(A)条受益所有权报告合规性”和“董事会与公司治理”中提供,并通过引用并入本文。
项目11.高管薪酬
本项目所要求的信息在本文中引用了委托书中题为“高管薪酬”、“高管薪酬-薪酬讨论与分析”和“董事薪酬”的章节。
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项
本项目所要求的信息在此通过参考委托书中题为“某些实益所有人和管理层的担保所有权”和“股权补偿计划信息”的章节并入。
第13项:某些关系和关联交易,以及董事独立性
本条款所要求的信息在此通过引用委托书中题为“某些关系和相关交易”的章节并入本文。
项目14.首席会计师的费用和服务
本项目所要求的信息通过引用委托书中题为“首席会计师费用和服务”的章节并入本文。
第四部分
项目15.物证、财务报表附表
公司的综合财务报表及其相关附注列于本年度报告的表格10-K中,从F-1页开始。以下证物以10-K表格形式提交本年度报告,或以引用方式并入本年度报告中。
101
目录表
展品索引
展品 |
| 描述 | |
2.1 | 转换计划(在此通过引用附件2.1并入注册人于2017年6月2日提交给委员会的8-K表格当前报告中)。 | ||
3.1 | 转换条款(通过引用附件3.1并入注册人于2017年6月2日提交给委员会的当前表格8-K报告中)。 | ||
3.2 | 转换证书(在此引用注册人于2017年6月2日提交给委员会的8-K表格当前报告的附件3.2)。 | ||
3.3 | 公司注册证书(在此引用注册人于2017年6月2日提交给委员会的8-K表格当前报告的附件3.3)。 | ||
3.4 | A系列可转换优先股的权利、优先和特权指定证书(通过参考注册人于2017年7月31日提交给证监会的注册表S-3的生效后修正案第1号(文件编号333-214073)的附件3.4并入本文)。 | ||
3.5 | B系列优先股的权利、优先和特权指定证书(通过引用注册人的S-3表格登记声明生效后修正案第1号附件3.5并入本文(通过引用并入第333-214073号文件))。 | ||
3.6 | 公司注册证书修订证书(在此引用注册人于2017年6月27日提交给证监会的8-K表格当前报告的附件3.1)。 | ||
3.7 | 公司注册证书修订证书(本文引用注册人于2019年6月11日向证监会提交的当前表格8K报告的附件3.1)。 | ||
3.8 | 第二次修订和重新修订的章程(通过引用注册人于2021年4月26日提交给委员会的当前表格8-K报告的附件3.1并入本文)。 | ||
4.1 | 股票证书样本(在此引用注册人于2018年3月12日提交给证监会的10-K表格年度报告的附件4.2)。 | ||
4.2 | 证券说明(在此引用注册人于2019年3月6日提交给证监会的10-K表格年度报告的附件4.3)。 | ||
10.1 | Genesis Biophma,Inc.2011年股权激励计划(在此引用注册人于2011年10月20日提交给委员会的当前表格8K报告的附件10.3)。# | ||
10.2 | Genesis Biophma Inc.2011年股权激励计划下的激励股票期权协议表格(本文引用注册人于2020年2月25日提交给委员会的10-K表格年度报告的附件10.4)。# | ||
10.3 | Genesis Biophma Inc.2011年股权激励计划下的非限制性股票期权协议表格(本文引用注册人于2020年2月25日提交给委员会的10-K表格年度报告的附件10.5)。# | ||
10.4 | Lion BioTechnologies,Inc.2014年股权激励计划,经修订(合并于此,参考注册人于2016年7月7日提交给委员会的关于附表14A的最终委托书的附录A)。 | ||
10.5 | Lion BioTechnologies,Inc.2014年股权激励计划下的激励股票期权协议表格(通过引用注册人于2020年2月25日提交给委员会的10-K表格年度报告的附件10.7并入本文)。# | ||
10.6 | 《Lion BioTechnologies,Inc.2014股权激励计划》下的非限制性股票期权协议表格(本文引用了注册人于2020年2月25日向委员会提交的10-K表格年度报告的附件10.8)。 | ||
10.7 | Iovance BioTreateutics,Inc.2018年股权激励计划,经修订(本文引用注册人于2020年6月9日提交给委员会的当前8-K表格报告的附件10.2)。# | ||
10.8 | Iovance BioTreatetics,Inc.2018年股权激励计划下的激励股票期权协议表格(结合于此,参考注册人于2020年2月25日提交给委员会的10-K表格年度报告的附件10.10)。# | ||
10.9 | Iovance BioTreateutics,Inc.2018年股权激励计划下的非限制性股票期权协议表格(在此并入,参考注册人于2020年2月25日提交给委员会的10-K表格年度报告附件10.11)。# | ||
10.10 | Iovance BioTreateutics,Inc.2018年股权激励计划下的股票单位通知和股票单位协议的格式,经修订(2021年6月保留股权奖)(通过引用注册人于2021年8月5日提交给委员会的10-Q表格季度报告的附件10.2纳入本文)。# |
102
目录表
10.11 | 根据经修订的Iovance BioTreatetics,Inc.2018年股权激励计划(2021年6月保留股权奖励)(通过引用注册人于2021年8月5日提交给委员会的当前10-Q表格的附件10.3并入)下的非限定股票期权奖励协议的格式。# | ||
10.12 | Iovance BioTreateutics,Inc.,2020年员工股票购买计划(通过引用注册人于2020年6月9日提交给委员会的当前8-K表格报告的附件10.1并入本文)。 | ||
10.13 | Iovance BioTreateutics,Inc.修订并重新制定了2021年诱导计划。#** | ||
10.14 | 2021年激励计划下的股票期权授予通知和股票期权协议的格式(通过引用附件10.2并入注册人于2021年9月23日提交给委员会的当前8-K表格报告中)。# | ||
10.15 | 2021年激励计划下的限制性股票单位授出通知和限制性股票单位协议的格式(通过引用附件10.3并入注册人于2021年9月23日提交给委员会的当前表格8-K报告的附件10.3)。 | ||
10.16 | Genesis Biophma,Inc.和美国国立卫生研究院之间的专利许可协议,自2011年10月5日起生效(本文引用注册人于2011年12月13日提交给委员会的8-K/A表格当前报告的附件10.1)。 | ||
10.17 | 2011年8月5日由以美国国家癌症研究所为代表的美国卫生与公众服务部和Genesis Biophma,Inc.(通过引用注册人于2011年11月29日提交给委员会的当前8-K/A报告(第2号修正案)的附件10.1并入)签署的关于壁内-PHS临床研究的合作研究和开发协议。 | ||
10.18 | 董事股票奖励协议表格(在此并入,参考注册人于2013年7月25日提交给证监会的8-K表格当前报告的附件10.2)。 | ||
10.19 | Lion BioTechnologies,Inc.及其投资者之间的注册权协议表格(通过引用注册人于2013年10月31日提交给委员会的当前8-K表格的附件10.2并入本文)。 | ||
10.20 | 合作研究和开发协议,利用Lion BioTechnologies,Inc.在过继细胞转移免疫疗法方面的业务发展专业知识,在转移性黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、三阴性乳癌和HPV相关癌症患者中使用肿瘤浸润性淋巴细胞开发和评估NCI专有的过继细胞转移免疫疗法,由Lion BioTechnologies,Inc.于2015年1月22日签署(本文通过引用注册人于2015年1月27日提交给委员会的当前8-K表格报告的附件10.1)。* | ||
10.21 | 专利许可协议,日期为2015年2月9日,由Lion BioTechnologies,Inc.和美国国立卫生研究院签订(本文引用了注册人于2015年3月16日向委员会提交的Form 10 K年度报告的附件10.47)。 | ||
10.22 | Lion BioTechnologies,Inc.和美国国立卫生研究院之间的专利许可协议,日期为2015年2月10日(通过参考2015年3月16日提交给委员会的注册人10-K年度报告的附件10.46并入本文)。* | ||
10.23 | 专利许可协议第一修正案,2015年10月2日生效,由Lion BioTechnologies,Inc.和美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health)之间签订(通过参考2015年11月6日提交给委员会的注册人10-Q季度报告的附件10.47并入本文)。* | ||
10.24 | 修订和重新签署的专利许可协议,由Iovance BioTreateutics,Inc.和美国国立卫生研究院之间签订(通过参考注册人于2021年8月5日提交给委员会的Form 10 Q季度报告的附件10.1而并入本文)。* | ||
10.25 | Lion BioTechnologies,Inc.及其投资者之间的证券购买协议表格,日期为2016年6月2日(通过引用注册人于2016年6月3日提交给委员会的当前8-K表格的附件10.1并入本文)。 | ||
10.26 | Lion BioTechnologies,Inc.及其投资者之间的注册权协议表格,日期为2016年6月2日(通过引用注册人于2016年6月3日提交给委员会的当前8-K表格的附件10.2并入本文)。 | ||
10.27 | 国家癌症研究所和Lion BioTechnologies,Inc.之间于2016年8月18日签署的#02734合作研究和开发协议的第2号修正案(通过参考2016年8月31日提交给委员会的注册人注册声明表格S1的第2号修正案的第10.3号修正案合并于此)。 | ||
10.28 | 制造服务协议,日期为2015年11月23日,由无锡先进治疗公司和狮子生物技术公司签订(在此合并,参考注册人于2017年3月9日提交给委员会的10-K表格年度报告的附件10.36)。* |
103
目录表
10.29 | Lion BioTechnologies,Inc.与德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心之间的战略联盟协议,自2017年4月17日起生效(本文引用注册人于2017年8月3日提交给委员会的Form 10 Q季度报告的附件10.1)。* | ||
10.30 | Iovance BioTreateutics,Inc.与德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心达成的战略联盟协议的第一修正案,于2017年8月2日生效(本文通过参考2018年3月12日提交给委员会的注册人年度报告10-K表的附件10.34并入)。 | ||
10.31 | Iovance BioTreateutics,Inc.和德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心之间的战略联盟协议的第二修正案,2018年2月16日生效(通过参考2018年3月12日提交给委员会的注册人年度报告Form 10-K的附件10.35纳入本文)。 | ||
10.32 | 由Maria Fardis和Lion BioTechnologies,Inc.签订并于2016年6月1日生效的高管聘用协议(合并于此,参考注册人于2016年8月9日提交给委员会的Form 10 Q季度报告的附件10.3)。*# | ||
10.33 | Iovance BioTreateutics,Inc.和Timothy Morris之间的遣散费协议和全面释放,于2020年7月8日生效(在此并入,参考注册人于2020年8月6日提交给委员会的10-Q表格季度报告的附件10.4)。*# | ||
10.34 | 由Frederick G.Vogt和Lion BioTechnologies,Inc.签订并于2016年9月30日生效的高管聘用协议(通过参考2018年3月12日提交给委员会的注册人年度报告Form 10 K的附件10.32并入本文)。# | ||
10.35 | 高管聘用协议于2019年7月18日生效,由Friedrich-Reinhard Graf Finck von Finckenstein医学博士和Iovance BioTreateutics,Inc.(通过引用注册人于2019年8月1日提交给委员会的Form 10-Q季度报告的附件10.1并入本文)。 | ||
10.36 | 高管聘用协议,于2020年12月14日生效,由Jean-Marc Bellmin和Iovance BioTreateutics,Inc.#+之间签订(通过引用注册人于2021年2月25日提交给委员会的Form 10-K年度报告的附件10.30并入本文)。 | ||
10.37 | 高管聘用协议,于2021年3月15日生效,由伊戈尔·比林斯基博士和Iovance BioTreateutics,Inc.#+之间签订(合并于此,参考注册人于2021年5月6日提交给委员会的当前8-K表格报告的附件10.4)。 | ||
10.38 | 办公室租赁,于2016年8月4日生效,由Lion BioTechnologies,Inc.和Hudson Skyway Landing,LLC(通过引用注册人于2016年8月8日提交给委员会的当前Form 8K报告的附件10.1合并而成)。 | ||
10.39 | 办公室租赁,于2018年10月19日生效,由Iovance BioTechnologies,Inc.和Hudson Skyway Landing,LLC(通过引用注册人于2018年10月25日提交给委员会的当前Form 8K报告的附件10.1并入)。 | ||
10.40 | Iovance BioTreateutics,Inc.和Hudson Skyway Landing,LLC之间的办公室租赁的第一修正案,于2019年6月19日生效(本文通过引用注册人于2019年11月4日提交给委员会的Form 10-Q季度报告的附件10.1而并入)。 | ||
10.41 | 对办公室租赁的第二修正案,于2021年2月8日生效,由Iovance BioTreateutics,Inc.和Hudson Skyway Landing,LLC(通过引用注册人于2021年2月9日提交给委员会的当前8-K表格报告的附件10.2合并在此)。 | ||
10.42 | 对办公室租赁的第一修正案,于2021年2月8日生效,由Iovance BioTreateutics,Inc.和Hudson Skyway Landing,LLC(通过引用注册人于2021年2月9日提交给委员会的当前8-K表格报告的附件10.3合并在此)。 | ||
10.43 | Iovance BioTreateutics,Inc.和300 Rouse Boulevard,LLC之间的租赁协议,于2019年5月28日生效(本文引用注册人于2019年6月3日提交给委员会的当前8-K表格报告的附件10.1)。 | ||
10.44 | Iovance BioTreateutics,Inc.与300 Rouse Boulevard,LLC之间于2019年8月20日生效的租赁协议的第一修正案(合并于此,参考注册人于2019年11月4日提交给委员会的10-Q表格季度报告的附件10.2)。 | ||
10.45 | Iovance BioTreateutics,Inc.与300 Rouse Boulevard,LLC之间的租赁协议的第二修正案,于2020年6月30日生效(本文引用注册人于2020年8月6日提交给委员会的Form 10-Q季度报告的附件10.3)。 | ||
10.46 | Iovance BioTreateutics,Inc.与300 Rouse Boulevard,LLC之间的租赁协议第三修正案,自2021年11月1日起生效。** |
104
目录表
10.47 | Iovance BioTreateutics,Inc.和ARE-San Francisco No.63,LLC之间签订的租赁协议,于2021年2月8日生效(本文引用注册人于2021年2月9日提交给委员会的当前8-K表格报告的附件10.1)。 | ||
21.1 | 公司的附属公司。** | ||
23.1 | 独立注册会计师事务所安永律师事务所同意。** | ||
23.2 | Marcum,LLP,独立注册会计师事务所同意** | ||
24.1 | 授权书(包括在本年度报告的签名页上)。 | ||
31.1 | 规则13a-14(A)/15d-14(A)首席执行干事的认证。** | ||
31.2 | 细则13a-14(A)/15d-14(A)首席财务干事的证明。** | ||
32.1 | 第1350条首席执行官证书(随函提供)。** | ||
32.2 | 第1350条首席财务官证书(随函提供)。** | ||
101 | 以下财务信息来自Iovance BioTreateutics,Inc.截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K,格式为XBRL(可扩展商业报告语言):(1)截至2021年12月31日和2020年12月31日的资产负债表(2)截至2021年和2020年12月31日的年度收益表;(3)截至2021年和2020年12月31日的年度股东权益表;(4)截至2021年和2020年12月31日的年度现金流量表;(5)财务报表附注。 | ||
104 | 封面交互数据文件-封面交互日期文件不会出现在交互日期文件中,因为其XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。 |
* | 根据我们向欧盟委员会提出的保密处理请求,展品的某些部分已被省略。遗漏的部分已由我们单独提交给欧盟委员会。 |
**随函送交存档。
# | 指管理合同或补偿计划或安排。 |
+附件的某些部分已根据S-K条例第601(B)(10)(Iv)项进行了编辑。
项目16.表格10-K摘要
我们可以自愿将表格10-K所要求的信息摘要包括在本项目16下。我们已选择不包含此类摘要信息。
105
目录表
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求,注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。
| IOVANCE生物治疗公司 | ||
| |||
日期:2022年2月24日 | 发信人: | /s/弗雷德里克·G·沃格特 | |
| 姓名: | 弗雷德里克·G·沃格特,博士,J.D. | |
| 标题: | 临时首席执行官和总裁,以及总法律顾问 |
授权委托书
通过此等陈述,我知道所有人,以下签名的每个人构成并任命Frederick G.Vogt和Jean-Marc Bellmin,以及他们中的每个人作为他或她的真实和合法的事实代理人和代理人,有充分的权力以他或她的名义、位置和替代,以任何和所有的身份签署本年度报告的任何和所有修正案,并将其连同其所有证物和其他相关文件提交给美国证券交易委员会,授予上述事实代理人和代理人,完全有权作出和执行与此相关的每一项必要和必要的作为和事情,尽其可能或可以亲自作出的所有意图和目的,在此批准并确认所有上述事实代理人和代理人,或他们中的任何一人,或他们的替代者或被替代的人,可以合法地作出或安排作出凭借其而作出的事情。
根据1934年《证券交易法》的要求,本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。
签名 |
| 标题 |
| 日期 |
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| ||
/s/弗雷德里克·G·沃格特 | 临时首席执行官和总裁,以及 | 2022年2月24日 | ||
弗雷德里克·G·沃格特,博士,J.D. | 总法律顾问(首席行政干事) |
| ||
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| ||
/s/让-马克·贝勒曼 | 首席财务官兼财务主管 | 2022年2月24日 | ||
让-马克·贝勒曼 | (首席财务官兼会计官) |
| ||
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| ||
/s/美林A.麦克皮克 | 董事 | 2022年2月24日 | ||
梅里尔·A·麦克皮克 |
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/s/Michael Weiser | 董事 | 2022年2月24日 | ||
Michael Weiser,医学博士,博士 |
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|
| ||
莱恩·D·梅纳德 | 董事 | 2022年2月24日 | ||
瑞安·D·梅纳德 |
|
| ||
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| ||
/s/伊恩·杜克斯 | 董事 | 2022年2月24日 | ||
伊恩·杜克斯,D·菲尔。 |
|
| ||
|
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| ||
/s/韦恩·罗斯鲍姆 | 董事 | 2022年2月24日 | ||
韦恩·罗斯鲍姆 |
|
| ||
/s/雅典娜·康图里奥蒂斯 | 董事 | 2022年2月24日 | ||
雅典娜·康图里奥蒂斯,医学博士 |
106
目录表
IOVANCE生物治疗公司
财务报表索引
目录
| 页面 |
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独立注册会计师事务所安永会计师事务所报告(PCAOB ID: | F-1 |
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独立注册会计师事务所安永会计师事务所报告(PCAOB ID:42) | F-3 |
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独立注册会计师事务所Marcum LLP报告(PCAOB ID: | F-5 |
财务报表 | |
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合并资产负债表 | F-7 |
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合并业务报表 | F-8 |
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合并全面损失表 | F-9 |
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股东权益合并报表 | F-10 |
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合并现金流量表 | F-11 |
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合并财务报表附注 | F-12 |
目录表
独立注册会计师事务所安永会计师事务所报告
致Iovance BioTreateutics,Inc.的股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们已经审计了所附的Iovance BioTreateutics,Inc.(“本公司”)截至2021年12月31日的综合资产负债表、截至2021年12月31日年度的相关综合经营报表、全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为,综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日的财务状况及其截至该年度的经营结果和现金流量,符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准,根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准,对公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制进行了审计,我们于2022年2月24日发布的报告对此发表了无保留意见。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规,我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计,以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证,无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序,无论是由于错误还是欺诈,以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计,以及评价财务报表的整体列报。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项:(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露;(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见,我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
F-1
目录表
应计临床开发成本
有关事项的描述 | 2021年期间,该公司产生了3870万美元的研究和开发费用,截至2021年12月31日累计了1800万美元的临床开发成本。如财务报表附注2所述,本公司根据与第三方合同研究机构(“CRO”)签订的合同所进行的各种临床试验活动来确定临床开发成本的应计项目,该合同是本公司研发费用的重要组成部分。临床开发成本是根据与CRO达成的协议完成的工作的百分比来计提和支出的。每项单独安排所要求的付款时间和数额往往与实际发生的费用模式不同。根据与第三方服务提供商的合同,该公司根据供应商在单个试验期间完成的试验或服务的进度或完成阶段、纳入的受试者数量和激活的站点数量来计提临床开发成本。 审计管理层对应计临床开发成本的核算尤其具有挑战性,因为评估依赖于第三方服务提供商、内部临床人员和公司财务团队之间交换的大量数据。确定应计金额的依据是对每个CRO协议中规定的独特条款和条件进行评估。此外,由于临床试验活动的持续时间和从第三方收到发票的时间,确定所产生的服务的应计费用需要管理层确保他们从供应商那里获得完整和准确的信息。 |
我们是如何在审计中解决这个问题的 | 为了测试累积的临床开发成本,我们的审计程序包括测试管理层分析中使用的输入的准确性和完整性,以确定产生的成本。我们还检查了选定的CRO合同和变更单的条款和条件,并将其与跟踪服务协议进展情况的成本模型管理进行了比较。我们会见了内部临床人员,以了解重大临床活动的状况。我们通过了解重要项目的条款和时间表来评估第三方提供的服务,评估管理层对完成的工作、登记的对象、激活的地点和产生的成本的确定,并获得对公司为一些CRO样本执行的合同和变更单以及这些合同的关键条款和条件的外部确认。此外,我们检查了在资产负债表日期之后从第三方收到的选定发票,并评估在资产负债表日期之前提供的服务是否已适当地计入应计成本。 |
/s/ |
| |
自2021年以来,我们一直担任公司的审计师。 | ||
2022年2月24日 |
F-2
目录表
独立注册会计师事务所安永会计师事务所报告
致Iovance BioTreateutics,Inc.的股东和董事会。
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013年框架)(COSO标准)中建立的标准,审计了Iovance BioTreateutics,Inc.截至2021年12月31日的财务报告内部控制。我们认为,根据COSO标准,截至2021年12月31日,Iovance BioTreateutics,Inc.(本公司)在所有重要方面都对财务报告进行了有效的内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了公司截至2021年12月31日的资产负债表、截至2021年12月31日的相关经营报表、全面亏损、股东权益和现金流量表以及相关附注,我们于2022年2月24日的报告对此发表了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制,并负责评估随附的《管理层财务报告内部控制年度报告》中财务报告内部控制的有效性。我们的责任是根据我们的审计,对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规,我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计,以获得合理的保证,以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制,评估存在重大弱点的风险,根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性,以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序,旨在根据公认的会计原则,为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序:(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录;(2)提供合理的保证,即交易被记录为必要的,以便按照公认的会计原则编制财务报表,公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行;(三)提供合理保证,防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性,财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外,对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险,或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/S/安永律师事务所 |
| |
加利福尼亚州红杉城 | ||
2022年2月24日 |
F-3
目录表
独立注册会计师事务所报告
致本公司股东及董事会Iovance BioTreateutics公司
对财务报表的几点看法
本公司已审核所附的Iovance BioTreateutics,Inc.(“贵公司”)于2020年12月31日的综合资产负债表、截至2020年12月31日止两个年度内各年度的相关综合经营报表、全面亏损、股东权益及现金流量,以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为,财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2020年12月31日的财务状况,以及截至2020年12月31日的两个年度的经营结果和现金流量,符合美国公认的会计原则。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规,我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计,以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证,无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序,无论是由于错误还是欺诈,以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计,以及评价财务报表的整体列报。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指当期对财务报表进行审计而产生的事项,该事项已传达或要求传达给审计委员会:(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露;(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见,我们也不会通过传达下面的关键审计事项,就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
递增借款利率(租赁)
有关事项的描述
正如综合财务报表附注10所述,本公司报告的使用权资产、当期租赁负债和长期租赁负债采用贴现率来计算未来租赁付款的估计现值。由于本公司的租约不提供隐含利率,管理层利用第三方估值专家协助估计其现值计算中使用的增量借款利率,这需要主观性。递增借款利率是承租人在类似期限内以抵押方式借款时必须支付的利率,相当于类似经济环境下的租赁付款。截至2020年12月31日,用于确定经营性租赁负债的加权平均增量借款利率为8.3%。
F-5
目录表
审计管理层对其递增借款利率的评估是高度主观和判断的,因为本公司没有未偿还债务或承诺的信贷安排,无论是有担保的还是以其他方式担保的,其抵押品或类似条款将与其基础租赁类似。此外,增量借款利率的变化可能会对本公司的使用权资产、流动租赁负债和长期租赁负债的计量产生重大影响。根据管理层的判断水平,我们已将增量借款利率确定为关键审计事项。这需要审计师高度的判断和更多的努力,包括在执行审计程序以评估管理层对增量借款利率估计的合理性时,需要让我们的估值专家参与进来。
我们是如何在审计中解决这个问题的
我们的审计程序包括:
● | 我们得到了理解,评估了设计,并测试了管理控制的操作有效性 关于用于确定增量借款利率的方法、投入和假设,包括管理层对其第三方专家估值报告的审查。 |
● | 我们了解了管理层和估值专家在编制增量借款利率估计时所考虑的因素和假设、与这些因素和假设相关的数据来源、用于获取数据的程序以及用于计算估计的方法。 |
● | 我们检讨了租赁协议的合同条款,以确保在确定计算递增借款利率的适当租赁期时,适当考虑了开始日期、任何租赁期延长和/或提前终止条款。 |
● | 在估值专家的协助下,我们对增量借款利率进行了独立估计,并将结果与公司的估计进行了比较。 |
● | 我们评估了管理层和本公司估值专家用来估算借款金额和条款的递增借款利率的估值方法和假设的合理性,方法是: |
o | 在我们估值专家的协助下,通过利用与具有可比付款条件的可比公司借款相关的第三方数据,对增量借款利率进行独立估计。 |
o | 对增量借款利率进行敏感性分析,以确定利率变化可能对公司经营租赁使用权资产和经营租赁负债的现值计算产生的影响。 |
/s/Marcum LLP
我们在2016年至2021年期间担任本公司的审计师。
2021年2月25日
F-6
目录表
IOVANCE生物治疗公司
合并资产负债表
(以千为单位,不包括股票和每股信息)
|
| 十二月三十一日, | 十二月三十一日, | |||
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| 2021 |
| 2020 | ||
资产 |
|
|
| |||
|
|
| ||||
流动资产 |
|
|
| |||
现金和现金等价物 | $ | | $ | | ||
短期投资 |
| |
| | ||
预付费用和其他资产 |
| |
| | ||
流动资产总额 |
| |
| | ||
|
|
|
| |||
财产和设备,净额 | | | ||||
经营性租赁使用权资产 | | | ||||
长期投资 |
| | — | |||
受限现金 | | | ||||
长期资产 |
| |
| | ||
总资产 | $ | | $ | | ||
|
|
|
| |||
负债和股东权益 |
|
|
|
| ||
|
|
|
| |||
流动负债 |
|
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|
| ||
应付帐款 | $ | | $ | | ||
应计费用 |
| |
| | ||
经营租赁负债 | | | ||||
流动负债总额 |
| |
| | ||
|
|
|
| |||
非流动负债 |
|
|
|
| ||
经营租赁负债--非流动负债 |
| |
| | ||
长期应付票据 | | — | ||||
其他负债 | — | | ||||
非流动负债总额 |
| |
| | ||
总负债 |
| |
| | ||
|
|
|
| |||
承付款和或有事项 |
|
|
|
| ||
|
|
|
| |||
股东权益 |
|
|
|
| ||
A系列可转换优先股,$ |
| — |
| — | ||
B系列可转换优先股,$ |
| |
| | ||
普通股,$ |
| 7 |
| 6 | ||
累计其他综合(亏损)收入 |
| ( |
| | ||
额外实收资本 |
| |
| | ||
累计赤字 |
| ( |
| ( | ||
股东权益总额 |
| |
| | ||
总负债和股东权益 | $ | | $ | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
F-7
目录表
IOVANCE生物治疗公司
合并业务报表
(单位为千,每股信息除外)
截至十二月三十一日止的年度, | |||||||||
|
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | |||
成本和开支 |
|
|
|
|
|
| |||
研发 | $ | | $ | | $ | | |||
一般和行政 |
| |
| |
| | |||
总成本和费用 |
| |
| |
| | |||
|
|
|
|
|
| ||||
运营亏损 |
| ( |
| ( |
| ( | |||
其他收入 |
|
|
|
|
|
| |||
利息收入,净额 |
| |
| |
| | |||
净亏损 |
| ( |
| ( |
| ( | |||
基本普通股和稀释普通股每股净亏损 | ( | ( | ( | ||||||
普通股的加权平均流通股、基本股和稀释股 |
| |
| |
| |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
F-8
目录表
IOVANCE生物治疗公司
合并全面损失表
(单位:千)
截至十二月三十一日止的年度, | |||||||||
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | ||||
净亏损 | $ | ( | $ | ( | $ | ( | |||
其他综合亏损/(收益): |
|
|
|
|
|
| |||
短期投资的未实现亏损/收益 |
| ( |
| ( |
| | |||
综合损失 | $ | ( | $ | ( | $ | ( |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
F-9
目录表
IOVANCE生物治疗公司
股东权益合并报表
(以千为单位,共享信息除外)
A系列 | B系列敞篷车 | 其他内容 | 累计 | 总计 | |||||||||||||||||||||||
优先股 | 优先股 | 普通股 | 已缴费 | 全面 | 累计 | 股东 | |||||||||||||||||||||
|
| 股票 |
| 金额 |
| 股票 |
| 金额 |
| 股票 |
| 金额 |
| 资本 |
| 收入(亏损) |
| 赤字 |
| 权益 | |||||||
余额-2019年1月1日 |
| | $ | — |
| | $ | |
| | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | | |||||||
采用ASU 2018-07 | — | — | — | — | — | — | | — | ( | — | |||||||||||||||||
基于股票的薪酬费用 |
| — |
| — |
| — |
| — |
| — |
| — |
| |
| — |
| — |
| | |||||||
为服务而发行的限制性股份的归属 |
| — |
| — |
| — |
| — |
| | | ( | — | — | — | ||||||||||||
与为既有限制性股票单位扣缴股份有关的税款 |
| — |
| — |
| — |
| — |
| — |
| — |
| ( |
| — |
| — |
| ( | |||||||
因行使股票期权而发行的普通股 |
| — |
| — |
| — |
| — |
| |
| — | |
| — |
| — |
| | ||||||||
将可转换优先股转换为普通股 |
| — |
| — |
| ( |
| ( |
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投资未实现收益 | — | — | — | — | — | — | — | |
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从争议解决中取消普通股 | — | — | — | — | ( | ( | ( | — | — | ( | |||||||||||||||||
净亏损 | — | — | — | — | — | — | — | — | ( | ( | |||||||||||||||||
余额-2019年12月31日 |
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基于股票的薪酬费用 |
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为服务而发行的限制性股票的归属 | — | — | — | — | | — | | — | — | | |||||||||||||||||
与为既有限制性股票单位扣缴股份有关的税款 |
| — |
| — |
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因行使股票期权而发行的普通股 |
| — |
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在公开发行中出售的普通股,扣除发行成本 |
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投资未实现亏损 |
| — |
| — |
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| — | — | ( | — |
| ( | ||||||||||||
净亏损 |
| — |
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| — |
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| ( | ||||||||||
余额-2020年12月31日 |
| | $ | — |
| | $ | |
| | $ | | $ | | $ | | $ | ( | $ | | |||||||
基于股票的薪酬费用 | — | — | — | — | — | — | | — | — | | |||||||||||||||||
购买员工购股计划时发行的普通股 | — | — | — | — | | — | | — | — | | |||||||||||||||||
因行使股票期权而发行的普通股 | — | — | — | — | | — | | — | — | | |||||||||||||||||
在公开发行中出售的普通股,扣除发行成本 | — | — | — | — | | | | — | — | | |||||||||||||||||
通过优先股转换发行的普通股 | — | — | ( | ( | | — | | — | — | — | |||||||||||||||||
投资未实现亏损 | — | — | — | — | — | — | — | ( | — | ( | |||||||||||||||||
净亏损 | — | — | — | — | — | — | — | — | ( | ( | |||||||||||||||||
余额-2021年12月31日 | | $ | — | | $ | | | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
F-10
目录表
IOVANCE生物治疗公司
合并现金流量表
(单位:千)
截至十二月三十一日止的年度, | |||||||||
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | ||||
经营活动的现金流 |
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净亏损 | $ | ( | $ | ( | $ | ( | |||
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整: |
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基于股票的薪酬费用 | | | | ||||||
使用权资产摊销 | | | | ||||||
折旧及摊销 |
| | | | |||||
解决争端的收益 | — | — | ( | ||||||
投资折价和溢价的增加(摊销) | | | ( | ||||||
资产处置损失 |
| — | — | | |||||
资产和负债变动情况: |
| ||||||||
预付费用、其他资产和长期资产 |
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经营租赁负债 | ( | ( | ( | ||||||
应付帐款 |
| | ( | | |||||
应计费用和其他负债 |
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用于经营活动的现金净额 |
| ( |
| ( |
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投资活动产生的现金流 |
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投资到期日 |
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购买投资 |
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购置财产和设备 |
| ( | ( | ( | |||||
投资活动提供(用于)的现金净额 |
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| ( |
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融资活动产生的现金流 |
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与为既有限制性股票单位扣缴股份有关的税款 |
| — | ( | ( | |||||
购买员工购股计划时发行普通股所得款项 |
| | — | — | |||||
行使期权时发行普通股所得收益 |
| | | | |||||
发行普通股所得款项净额 | | | — | ||||||
发行债券所得款项 | | — | — | ||||||
融资活动提供的现金净额 |
| | | | |||||
现金、现金等价物和限制性现金净增(减) |
| |
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| ( | ||
现金、现金等价物和年初限制性现金 |
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现金、现金等价物和限制性年终现金 | $ | | $ | |
| $ | | ||
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补充披露非现金投资和融资活动: |
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短期投资未实现净亏损 | $ | ( | $ | ( | | ||||
购置列入应付帐款和应计费用的财产和设备 | ( | ( | | ||||||
将可转换优先股转换为普通股 | | — | | ||||||
有限制股份单位的归属 | — | — | | ||||||
从新租赁中获得使用权资产所产生的租赁负债 | | | | ||||||
因租赁变更取得使用权资产而产生的租赁负债 | | | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
F-11
目录表
IOVANCE生物治疗公司
合并财务报表附注
注1.一般组织、业务和流动资金
一般组织和业务
Iovance BioTreateutics,Inc.(“该公司”)是一家临床阶段的生物制药公司,通过利用人类免疫系统识别和摧毁每个患者不同癌细胞的能力,开创了一种治疗癌症的变革性方法。肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)治疗是一种自体细胞治疗平台技术,最初由美国国家癌症研究所(NCI)开发,用于转移性黑色素瘤和宫颈癌以及非小细胞肺癌等疾病的初步临床试验。该公司的使命是成为为癌症患者创新、开发和提供TIL疗法的全球领先者。该公司开发了一种新的、更短的专有TIL制造工艺,称为第二代(Gen 2),可生产低温保存的TIL产品。这种集中的、专有的和可扩展的制造方法正在多个适应症中进行研究。该公司的主要候选产品包括用于转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌的Lifileucel,以及用于转移性非小细胞肺癌(“NSCLC”)的LN-145。此外,该公司正在研究TIL疗法与免疫检查点抑制剂(ICI)联合治疗转移性黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的有效性和安全性。该公司正在通过其赞助的试验,研究外周血淋巴细胞(PBL)治疗复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的方法。该公司还在通过与领先的癌症研究中心的学术合作,研究TIL治疗在其他肿瘤学适应症中的可能性。2017年6月1日, 该公司从内华达州的一家公司改组为特拉华州的一家公司。
流动性
该公司目前致力于开发治疗癌症的药物,特别是实体肿瘤。该公司目前没有任何商业产品,也没有从其业务中产生任何收入,公司目前预计,自这些财务报表发布之日起的12个月内,其任何候选产品的销售或许可都不会产生任何重大收入。该公司已发生净亏损#美元。
公司预计将继续其研究和开发活动,增加商业前活动,并完成Iovance细胞治疗中心的租户改善工程(iCTC“)以及其位于加利福尼亚州圣卡洛斯的新公司总部办公室,所有这些都预计将在2022年及以后增加现金使用量。具体地说,该公司预计目前和计划中的临床试验将继续支出,制造活动将继续扩大,随着公司专业和科学人员的增加,工资支出将增加,以及商业前活动将继续。根据公司截至财务报表发布之日的可用资金,公司相信,自财务报表发布之日起至少未来12个月内,公司有足够的资本按计划为其预期的运营支出和资本支出提供资金。
风险集中
该公司的现金、现金等价物和投资组合面临信用风险。根据其投资政策,该公司按信用评级、到期日、行业集团、投资类型和发行人限制投资于证券的金额,美国政府发行的证券除外。本公司认为,本公司不会因这些金融工具而面临任何重大的信用风险集中。其投资政策的目标是确保本金的安全和保值,分散风险,并使投资的流动性足以满足现金流要求。
F-12
目录表
IOVANCE生物治疗公司
合并财务报表附注
附注2.重要会计惯例摘要
现金、现金等价物和投资
该公司的现金和现金等价物包括购买时原始到期日为三个月或更短的短期投资。该公司的投资被归类为“可供出售”。本公司将这些投资计入流动资产,并按公允价值列账。可供出售证券的未实现损益计入累计其他综合损失或收益。与信贷损失相关的减值损失(如有)被记录为信贷损失准备,并在净亏损中进行抵销。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度,并无确认与信贷损失有关的减值损失。债务证券的成本是根据溢价的摊销和到期折扣的增加进行调整的。这种摊销和增值包括在综合经营报表的利息收入净额中。出售证券的收益和损失是根据特定的识别方法记录的,并计入综合经营报表的利息收入净额。到目前为止,公司还没有因出售证券而产生任何已实现的收益或损失。该公司的投资政策将投资限于某些类型的工具,如存单、货币市场工具、美国政府和美国政府机构发行的债务以及公司债务证券,并按类型和发行者对到期日和集中度进行限制,但美国政府发行的证券除外。
受限现金
该公司维持规定的最低余额,目前为#美元。
下表提供了合并资产负债表内报告的现金、现金等价物和限制性现金的对账,这些现金和现金等价物合计为合并现金流量表中显示的相同金额的总额(以千计):
|
| 十二月三十一日, |
| 十二月三十一日, |
| 十二月三十一日, | |||
| 2021 | 2020 | 2019 | ||||||
现金和现金等价物 | $ | | $ | | $ | | |||
受限现金 |
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现金总额、现金等价物和限制性现金 | $ | | $ | | $ | |
F-13
目录表
IOVANCE生物治疗公司
合并财务报表附注
财产和设备,净额
财产和设备按累计折旧和摊销后的成本列报。财产和设备的费用在下列估计使用年限内按直线法折旧或摊销。资本化在建工程成本的折旧或摊销,是财产和设备的一个组成部分,净额,一旦基础资产投入使用并在估计的使用年限内确认:
计算机设备 |
| |
计算机软件 | ||
办公家具和设备 |
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实验室、流程和验证设备 | ||
机器和设备 | ||
公用设备 | ||
租赁权改进 |
维护和维修支出在更新和改进资本化时计入已发生的运营费用。出售的收益和损失计入综合经营报表的营业费用。
每当发生事件或情况变化显示账面值可能无法收回时,管理层便会评估物业及设备的账面值。如果有减值迹象,管理层将对资产的使用和最终处置预计产生的未来未贴现现金流进行估计。如果这些现金流量低于资产的账面金额,则确认减值损失,以将资产减记至其估计公允价值。在截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度内,公司没有确认其财产和设备的任何减值。
每股亏损
每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以期内已发行普通股的加权平均数。每股摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均股数和稀释后的普通股等值股份之和。本公司的潜在摊薄普通股等值股份,包括在(I)行使已发行认股权、(Ii)透过2020年员工购股计划(“2020员工购股计划”)购买、(Iii)归属限制性股票单位及(Vi)转换优先股时可发行的增量普通股,仅在其影响具摊薄作用时才计入每股摊薄净亏损的计算中。
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日,以下已发行普通股等价物已被排除在每股净亏损的计算之外,因为它们的影响将是反稀释的。
截至12月31日, | ||||||
|
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 |
股票期权 | |
| |
| | |
员工购股计划 | |
| |
| — | |
限制性股票单位 | |
| — |
| | |
A系列可转换优先股* | |
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B系列可转换优先股* | |
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| |
*按折算后的基础计算
潜在摊薄证券的摊薄效应将通过应用库存股方法在每股普通股摊薄收益中反映出来。根据库存股方法,公司普通股公平市值的增加可能会导致潜在摊薄证券产生更大的稀释效应。
F-14
目录表
IOVANCE生物治疗公司
合并财务报表附注
公允价值计量
根据会计准则编撰(“ASC”)820,公允价值计量和披露公允价值被定义为在资产或负债的本金或最有利的市场中,在知情、自愿的各方之间的交易中可以交换资产或转移负债的价格。如可用,公允价值以可观察到的市场价格或参数为基础,或由该等价格或参数得出。在没有可观察到的价格或参数的情况下,应用估值模型。
在公司财务报表中按公允价值记录的资产和负债根据与用于计量其公允价值的投入相关的判断水平进行分类。与对这些资产和负债进行公平估值的投入的主观性直接相关的层级如下:
- | 第1级-这些投资的价值基于公司有能力进入的活跃市场中相同资产的未调整报价。 |
- | 2级-这些投资的价值是基于非活跃市场的报价市场价格,或者是在活跃的市场中所有重要投入都可以观察到的模型派生估值 |
- | 第三级--这些金融工具的价值来源于一项或多项无法观察到的重要投入的技术。 |
该公司的金融工具包括现金、现金等价物、短期和长期投资以及长期应付票据,所有这些都在其综合资产负债表上按各自的公允价值或大约公允价值报告。
金融工具在估值层次中的分类是基于对公允价值计量有重要意义的最低投入水平。公司的金融工具包括1级和2级资产。如果在活跃的市场上有报价,证券被归类为1级。
当没有特定证券的市场报价时,本公司使用相同或类似工具的报价来估计公允价值,这些工具在不活跃的市场上使用基于模型的估值技术,其所有重要投入在市场上都可以观察到,或者可以通过资产整个期限的可观察市场数据来证实。在适用的情况下,这些模型预测未来现金流,并使用从各种第三方数据提供商获得的基于市场的可观察投入,将未来金额贴现为现值,这些投入包括但不限于基准收益率、利率曲线、报告的交易、经纪商/交易商报价和市场参考数据。二级资产包括商业票据和政府机构证券。2级估值投入仅限于活跃市场中类似资产或负债的报价,以及资产可观察到的报价以外的投入。
预算的使用
根据美国公认会计原则(“GAAP”)编制财务报表时,管理层须作出估计及假设,以影响于财务报表日期的资产及负债额、或有资产及负债的披露,以及报告期内的支出金额。实际结果可能与这些估计不同。受此类估计和假设影响的重要项目包括在股权奖励和相关股票补偿的公允价值中作出的假设、用于衡量经营使用权资产和经营租赁负债的假设、对潜在负债的会计处理,包括与临床试验相关的应计项目中固有的估计,以及公司递延税项资产的变现能力。
F-15
目录表
IOVANCE生物治疗公司
合并财务报表附注
合并原则
随附的合并财务报表包括Iovance BioTreateutics,Inc.及其全资子公司Iovance BioTreateutics Manufacturing LLC、Iovance BioTreateutics GmbH和Iovance BioTreateutics B.V.的账户。所有公司间账户和交易均已注销。美元是公司所有合并业务的功能货币。
租契
本公司决定一项安排是否包括在开始时的租赁。截至2021年12月31日,经营租赁作为经营租赁使用权资产和经营租赁负债计入其综合资产负债表。经营租赁使用权资产是指公司在租赁期内使用标的资产的权利,经营租赁负债是公司支付租赁所产生的租赁款项的义务。经营租赁使用权资产及负债于租赁开始日按租赁期内租赁付款的现值确认。在厘定租赁付款的净现值时,本公司根据租赁开始日期或采纳会计准则更新(“ASU”)第2016-02号及第2018-10号(统称“主题842”)较后日期所得的资料,采用适用于本公司的估计递增借款利率。经营性租赁使用权资产还包括减少租赁奖励的任何租赁付款。本公司的租约可能包括延长或终止租约的选择权,当合理地确定本公司将行使任何该等选择权时,会在租赁期内考虑延长或终止租约。租赁费用在预期租赁期内以直线方式确认。本公司已选择不将主题842的确认要求应用于短期租赁。
对于在通过主题842之后签订的租赁协议,包括租赁和非租赁组成部分的租赁协议,这些组成部分一般单独核算。
基于股票的薪酬
公司定期向员工授予股票期权,作为对所提供服务的补偿。本公司根据财务会计准则委员会(“FASB”)提供的权威指导,对发放给员工的所有股票支付奖励(包括员工股票购买计划)进行会计处理,其中奖励的价值是在授予之日计量并在归属期间确认的。根据ASU第2018-07号,薪酬--股票薪酬(“议题718”),本公司向非雇员授出购股权的方式与向雇员授出购股权类似,但于授出日期所用的术语除外,因此不再需要在每个报告日期按当时的公允价值重新计量,直至认股权相关股份归属为止。包含影响奖励数量或其他条款的绩效条件的非员工奖励是基于可能的结果进行衡量的。
公司普通股期权授予的公允价值是利用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计的,该模型使用了与无风险利率、预期波动率、普通股期权的预期寿命和未来红利相关的某些假设。基于股票的薪酬费用是根据布莱克-斯科尔斯期权定价模型得出的价值来记录的。布莱克-斯科尔斯期权定价模型中使用的假设可能会影响未来期间记录的补偿费用。
作为其股权激励计划的一部分,公司不定期发行限制性股票单位(RSU)和限制性股票奖励(RSA)。本公司根据授予日权益工具的估计公允价值计量发放给员工的RSU和RSA的补偿成本,该估计公允价值在要求员工提供服务以换取奖励的期间确认为支出。
RSU和RSA的公允价值以授予日公司普通股的收盘价为基础。
应计研究和开发成本
研究和开发成本在发生时计入费用。临床开发成本是研究和开发成本的重要组成部分。该公司有与第三方签订合同的历史,其中包括代表公司执行与公司候选产品持续开发相关的各种临床试验活动的合同研究机构(“CRO”)、独立临床研究人员和合同制造机构(“CMO”)。
F-16
目录表
IOVANCE生物治疗公司
合并财务报表附注
这些合同的财务条款有待谈判,可能因合同而异,并可能导致付款不均衡。该公司根据与CRO、医院和临床研究人员达成的协议,根据迄今为止完成的每项临床试验的估计工作,为第三方进行的临床试验活动应计和支出成本。CRO和CMO的应计项目是根据根据与CRO、CMO和其他外部服务提供商订立的协议而收到的服务和花费的努力的估计数来记录的。本公司通过与内部临床利益相关者和外部服务提供商就临床试验或服务的进展或完成阶段以及为该等服务支付的合同费用进行讨论来确定其估计数。
该公司的临床开发成本中包括研究人员成本,这是与根据每个临床研究方案要求在临床地点进行治疗相关的成本。公司对临床研究人员费用和费用确认时间的估计将取决于多个因素,这些因素包括但不限于:(I)每个单独地点登记参加试验的患者总数,(Ii)研究登记期限的长短,(Iii)患者的中止和完成率,(Iv)患者安全随访的持续时间,(V)包括在临床试验中的地点的数量,以及(Vi)研究期间每个参与地点的患者治疗合同费用,这些费用可能因几个原因而有很大差异,包括但不限于,地理区域,医疗中心或医生成本,以及管理费用。此外,该公司对每个患者的试验成本的估计将根据许多因素而有所不同,这些因素包括但不限于,由于患者的健康状况,调查人员可能实施的额外治疗的程度,患者成本通过患者的保险公司可收回的程度,以及研究治疗导致的意外伤害成本。由于付款的时间并不总是与临床研究人员实施治疗的时间相一致,该公司应计入根据研究人员现场协议承担的义务产生的估计费用。这些估计通常基于合同金额、患者访问数据、与内部临床利益相关者和外部服务提供商的讨论,以及对迄今实际付款的历史回顾分析。
本公司在确定各报告期的应计余额时作出判断和估计。
如向CRO、CMO或其他外部服务供应商预付款项,有关款项于综合资产负债表中于预付开支及其他流动资产内入账,并于相关服务完成后于综合经营报表中确认为研发开支。由于实际成本已知,该公司调整其估计、负债和资产。在确定上述估计数时使用的投入可能与实际情况有所不同,这将导致对未来期间的研究和开发费用进行调整。这些估计的变化会导致公司的应计项目发生重大变化,这可能会对公司的经营业绩产生重大影响。该公司的历史估计与记录的实际金额没有实质性差异。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括行政、财务、会计、法律、投资者关系、设施、业务发展、营销、商业和人力资源职能人员的薪金和其他相关费用,包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括未以其他方式计入研发费用的设施成本、再许可使用费、与公司事务有关的法律费用、保险、与维持遵守纳斯达克上市规则及美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)要求有关的上市公司开支、投资者关系成本,以及会计及咨询服务费用。一般和行政费用在发生时计入费用。
所得税
本公司采用资产负债法核算所得税,其中递延税项资产确认为可扣除的暂时性差异,递延税项负债确认为应纳税暂时性差异。暂时性差异是指报告的资产和负债金额与其税基之间的差异。当管理层认为部分或全部递延税项资产很可能无法变现时,递延税项资产减值准备。递延税项资产和负债在颁布之日根据税法和税率变化的影响进行调整。
ASC主题740,所得税明确了企业财务报表中确认的所得税中的不确定性的会计处理,并规定了对纳税申报单中已采取或预期采取的纳税部位进行财务报表确认和计量的确认门槛和计量属性。ASC主题740提供了关于去识别、分类
F-17
目录表
IOVANCE生物治疗公司
合并财务报表附注
利息和罚金、过渡期会计、披露和过渡。公司将把任何利息和罚金归类为所得税费用。本公司于所呈报的任何报告期内并无重大不确定税务状况。
浓度
该公司的现金、现金等价物和投资组合面临信用风险。根据其投资政策,该公司按信用评级、到期日、行业集团、投资类型和发行者限制投资于此类证券的金额,美国政府发行的证券除外。本公司认为,本公司不会因这些金融工具而面临任何重大的信用风险集中。公司将现金、现金等价物和投资余额维持在
细分市场报告
该公司在以下地区运营
近期发布和采用的会计准则
所得税
2019年12月,FASB发布了ASU第2019-12号,所得税(话题740):简化所得税会计它通过消除专题740中的指导意见中的某些例外,简化了所得税的会计处理,这些指导意见涉及将本年度的所得税支出或收益分配给持续业务、非持续业务、其他全面收益和直接计入股东权益的其他费用或贷项的方法;计算中期所得税支出或收益的方法;以及确认基差以外的递延税项负债。这一ASU于2021年1月1日对本公司生效,然而,采用这一新准则并未对本公司的简明综合财务报表和相关披露产生实质性影响。
附注3.现金等价物和投资
截至2021年12月31日和2020年12月31日的现金等价物和投资的摊余成本和公允价值如下(以千计):
| 毛收入 | 毛收入 | ||||||||||
| 摊销 | 未实现 | 未实现 | |||||||||
截至2021年12月31日 |
| 成本 |
| 收益 |
| 损失 |
| 公允价值 | ||||
美国国债 | $ | | $ | — | $ | ( | $ | | ||||
美国政府机构证券 |
| |
| — |
| ( |
| | ||||
公司证券 | | — | ( | | ||||||||
商业票据 | | | ( | | ||||||||
货币市场基金 | | — | — | | ||||||||
总投资 | $ | | $ | | $ | ( | $ | |
| 毛收入 | 毛收入 | ||||||||||
| 摊销 | 未实现 | 未实现 | |||||||||
截至2020年12月31日 |
| 成本 |
| 收益 |
| 损失 |
| 公允价值 | ||||
美国国债 | $ | | $ | | $ | ( | $ | | ||||
美国政府机构证券 |
| |
| |
| ( |
| | ||||
货币市场基金 | | — | — | | ||||||||
总计 | $ | | $ | | $ | ( | $ | |
F-18
目录表
IOVANCE生物治疗公司
合并财务报表附注
截至2021年12月31日和2020年12月31日的现金等价物和投资的公允价值在公司的综合资产负债表中分类如下(以千为单位):
十二月三十一日, | 十二月三十一日, | |||||
分类为: | 2021 |
| 2020 | |||
现金等价物 | $ | | $ | | ||
短期投资 | | | ||||
长期投资 | | — | ||||
总投资 | $ | | $ | |
上表中的现金等价物不包括#美元的现金活期存款。
经常性公允价值计量
下表按合同到期日汇总了公司的可供出售投资(以千计):
2021年12月31日 | ||||||
| 摊销成本 |
| 公允价值 | |||
一年内 | $ | | $ | | ||
一年到两年 | | | ||||
总投资 | $ | | $ | |
截至2021年12月31日和2020年12月31日,本公司金融资产的公允价值包括现金等价物以及归类为可供出售证券的短期和长期投资,按可供出售证券的经常性基础计量,并根据估值中重要投入的最低水平(以千计)在下表中分类:
截至2021年12月31日的公允价值资产 | ||||||||||||
|
| 1级 |
| 2级 |
| 3级 |
| 总计 | ||||
美国国债 | $ | | $ | — | $ | — | $ | | ||||
美国政府机构证券 |
| — |
| |
| — |
| | ||||
公司证券 | — | | — | | ||||||||
商业票据 | — | | — | | ||||||||
货币市场基金 | | — | — | | ||||||||
总计 | $ | | $ | | $ | — | $ | |
截至2020年12月31日的公允价值资产 | ||||||||||||
|
| 1级 |
| 2级 |
| 3级 |
| 总计 | ||||
美国国债 | $ | | $ | — | $ | — | $ | | ||||
美国政府机构证券 |
| |
| — |
| — |
| | ||||
货币市场基金 | | — | — | | ||||||||
总计 | $ | | $ | — | $ | — | $ | |
二级资产包括商业票据和政府机构证券。2级估值投入仅限于活跃市场中类似资产或负债的报价,以及资产可观察到的报价以外的投入。
F-19
目录表
IOVANCE生物治疗公司
合并财务报表附注
附注4.财产和设备,净额
财产和设备,净额由以下部分组成(以千计):
| 十二月三十一日, | 十二月三十一日, | ||||
|
| 2021 |
| 2020 | ||
租赁权改进 | $ | | $ | | ||
实验室、流程和验证设备 | | | ||||
公用设备 |
| |
| — | ||
办公家具和设备 |
| |
| | ||
计算机软件 | | — | ||||
计算机设备 |
| |
| | ||
机器和设备 | | — | ||||
在建工程 |
| |
| | ||
总资产和设备、成本 |
| |
| | ||
减去:累计折旧和摊销 |
| ( |
| ( | ||
财产和设备,净额 | $ | | $ | |
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度折旧费用约为美元
附注5.应计费用
应计费用包括以下各项(以千计):
| 十二月三十一日, | 十二月三十一日, | ||||
| 2021 |
| 2020 | |||
应计工资单和员工相关费用 | $ | | $ | | ||
临床相关 | | | ||||
与制造业相关 |
| |
| | ||
相关设施 | | | ||||
法律及相关服务 |
| |
| | ||
其他应计费用 |
| |
| | ||
应计费用总额 | $ | | $ | |
附注6.股东权益
普通股
公司的公司注册证书经修订后,授权发行最多
公开招股
2020年6月,公司完成了承销的公开发行
F-20
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在市场促销计划中
于2021年2月8日,本公司与Jefferies LLC(“Jefferies”)就一项“在市场”发售计划订立公开市场销售协议(“销售协议”),根据该计划,本公司可不时全权酌情决定透过担任销售代理的Jefferies发行及出售,最高可达$
根据销售协议,杰富瑞可以通过法律允许的任何方式出售普通股,该方式被视为1933年证券法(经修订)第415条规定的“在市场上”发行。杰富瑞将根据公司的指示(包括任何价格或规模限制或公司可能施加的其他惯常参数或条件),按照其正常交易和销售惯例,以商业上合理的努力不时出售普通股。公司将向杰富瑞支付高达
根据出售协议,本公司并无责任出售任何普通股。根据销售协议发售普通股将于(I)透过Jefferies发行及出售所有受销售协议规限的普通股及(Ii)根据销售协议的条款终止销售协议时终止。
截至2021年12月31日止年度,本公司收到
优先股
该公司的公司注册证书授权发行最多
A系列可转换优先股
总计
根据每个投资者的选择,A系列可转换优先股可以转换为普通股的全额支付和不可评估的股份。A系列可转换优先股的持有者对提交给公司股东的事项没有投票权。在本公司解散或清盘的情况下,收益应按普通股和优先股持有人之间的比例支付,按每个持有人持有的股份数量按比例支付。除非A系列可转换优先股的持有人首先就A系列可转换优先股的每股流通股获得等额股息,否则本公司不得宣布、支付或拨备本公司股本股份的任何股息(普通股应付普通股股息除外)。
B系列可转换优先股
总计
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合并财务报表附注
初始转换价格为$
根据每个投资者的选择,B系列可转换优先股可以转换为全额支付的、不可评估的普通股。B系列可转换优先股的持有者对提交给公司股东的事项没有投票权。在本公司解散或清盘的情况下,收益应按普通股和优先股持有人之间的比例支付,按每个持有人持有的股份数量按比例支付。B系列可转换优先股的持有者有权在假设转换的基础上获得与A系列可转换优先股股票或公司普通股实际支付的任何股息相同的股息。只要任何B系列可转换优先股仍未偿还,公司不得赎回、购买或以其他方式收购任何重大金额的A系列可转换优先股或B系列可转换优先股之前的任何证券。
在截至2021年12月31日的年度内,
股权激励计划
该公司有多个股权激励计划,并根据这些计划授予奖励。截至2021年12月31日,有
2018年4月22日,公司董事会(以下简称董事会)通过了艾万斯生物治疗股份有限公司2018年股权激励计划(简称《2018年计划》),该计划于2018年6月经公司股东批准。经批准的2018年计划初步授权发行最多
2021年9月22日,董事会通过了Iovance BioTreatetics,Inc.2021年诱导计划(以下简称2021年诱导计划)。2021年激励计划规定授予不合格期权、普通股、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位、其他股票奖励、其他现金奖励或上述奖励的任意组合。2021年激励计划经董事会薪酬委员会(“薪酬委员会”)建议批准,其后未经股东批准而获董事会根据纳斯达克证券市场规则及规例有限责任公司规则及规例(“纳斯达克上市规则”)第5635(C)(4)条批准及采纳。
董事会最初保留
根据纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条,2021年诱导计划下的股权奖励只能在雇员开始受雇于本公司或附属公司时获得该等股权奖励,且该等奖励是其进入本公司或该附属公司工作的诱因材料。此外,根据2021年奖励计划,奖励只可发放给以前并非董事会雇员或成员(或本公司的任何母公司或附属公司)的雇员,或在本公司(或本公司的母公司或附属公司)真正停雇一段时间后的雇员。截至2021年12月31日,
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目录表
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合并财务报表附注
股票期权
下表汇总了截至2021年12月31日的股票期权状况以及当时结束的三年内的变化:
加权 |
| |||||||||
加权 | 平均值 | 集料 | ||||||||
数 | 平均值 | 剩余 | 固有的 | |||||||
的 | 锻炼 | 合同 | 价值 | |||||||
| 选项 |
| 价格 |
| 生命 |
| (单位:千) | |||
截至2019年1月1日未偿还 | |
| $ | | ||||||
已发布 | | | ||||||||
已锻炼 | ( | | ||||||||
已过期/已取消 | ( | | ||||||||
截至2019年12月31日未偿还 | |
| $ | | ||||||
已发布 | | | ||||||||
已锻炼 | ( | | ||||||||
已过期/已取消 | ( | | ||||||||
截至2020年12月31日未偿还 | |
| $ | | ||||||
已发布 | |
| | |||||||
已锻炼 | ( |
| | |||||||
已过期/已取消 | ( |
| | |||||||
截至2021年12月31日的未偿还债务 | |
| $ | |
| $ | | |||
终止归属,预计将于2021年12月31日归属 | | $ | | $ | | |||||
在2021年12月31日可行使的期权 |
| | $ | |
| $ | |
员工购股计划
2020年6月,本公司在2020年6月8日的年度股东大会上经公司股东批准通过了2020年ESPP。本公司保留
根据2020年员工持股计划,公司员工可以根据薪酬的一定比例购买普通股,但有一定的限制。每股收购价等于下列中的较低者
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度,与2020年特别提款权有关的补偿支出为#美元
限售股单位
2016年6月1日,公司与公司前首席执行官签订了RSU协议,据此,公司授予前首席执行官
2021年6月,根据2018年计划条款,公司批准
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合并财务报表附注
如果满足所有基于时间的条件,则50%的RSU将在授予日期的一周年时归属,其余50%的归属将在2022年12月31日归属。
下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内RSU的活动:
加权 | |||||
数 | 平均值 | ||||
的 | 授予日期 | ||||
| RSU |
| 公允价值 | ||
截至2020年12月31日的未偿还、未归属 | — | $ | — | ||
授与 | | | |||
既得 | — | — | |||
取消/没收 | ( | | |||
截至2021年12月31日的未偿还、未归属 | | $ | |
截至2021年12月31日,
基于股票的薪酬
与公司所有基于股票的奖励相关的股票薪酬支出总额在综合经营报表中记录如下(以千计):
截至十二月三十一日止的年度, | |||||||||
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | ||||
研发 | $ | | $ | | $ | | |||
一般和行政 |
| |
| |
| | |||
基于股票的薪酬总支出 | $ | | $ | | $ | |
按奖励类型划分的基于股票的薪酬支出总额如下(以千计):
截至十二月三十一日止的年度, | |||||||||
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | ||||
股票期权费用 | $ | | $ | | $ | | |||
限制性股票单位费用 |
| |
| |
| | |||
ESPP费用 |
| |
| |
| — | |||
基于股票的薪酬总支出 | $ | | $ | | $ | |
截至2021年12月31日,
截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度,根据本公司股票期权计划授出的雇员购股权之加权平均授出日期公允价值为$
上表中的总内在价值反映了如果所有期权持有人在2021年12月31日行使期权,期权持有人本应收到的税前内在价值总额(公司在截至2021年12月31日的年度最后一个交易日的收盘价与期权行使价之间的差额乘以现金股票期权的数量)。公司股票期权的内在价值根据公司普通股的收盘价发生变化。
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于截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度内行使的股票期权的内在价值合计为$
下表汇总了截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度根据公司股权激励计划授予的期权的假设:
股票期权 | ESPP | ||||||||
截至十二月三十一日止的年度, | 截至十二月三十一日止的年度, | ||||||||
假设: |
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 |
| 2021 | 2020 |
预期期限(年) |
|
| |||||||
预期波动率 |
|
| |||||||
无风险利率 | |||||||||
预期股息收益率 |
- | 预期期限(年)-股票期权授予的预期期限是根据股票期权和已发行期权股票的历史行使、取消和没收计算得出的 |
- | 预期波动率-预期波动率是基于公司股票在与期权预期条款相等的一段时间内的历史波动率。 |
- | 无风险利率-无风险利率是根据目前美国国债的市场收益率计算的,这些证券的到期日大约等于期权的预期期限。 |
- | 预期股息收益率-公司从未派发过股息,预计在可预见的未来不会派发股息。 |
- | 罚没率-公司在发生没收时确认没收。 |
上面讨论的每一项投入都是主观的,通常需要管理层做出重要的判断。
注7.员工福利计划
根据修订后的1986年《国税法》(下称《IRC》)第401(K)节,公司有一个固定缴款计划,涵盖几乎所有美国员工。公司对固定缴款计划的相应缴款为#美元。
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合并财务报表附注
注8.所得税
本公司在截至2021年、2020年或2019年12月31日的年度内没有记录所得税拨备或福利。
公司递延税金净资产和负债的重要组成部分摘要如下(以千计):
截至12月31日, | ||||||
|
| 2021 |
| 2020 | ||
递延所得税资产: |
|
|
|
| ||
净营业亏损结转 | $ | | $ | | ||
基于股票的薪酬 |
| |
| | ||
税收抵免结转 |
| |
| | ||
租赁负债 | | | ||||
折旧及摊销 | | | ||||
准备金和应计项目 |
| |
| | ||
减值准备前的递延税项资产 |
| |
| | ||
减去:估值免税额 |
| ( |
| ( | ||
递延所得税净资产 |
| |
| | ||
递延税项负债: |
|
| ||||
折旧及摊销 |
| ( |
| ( | ||
递延税项净资产(负债) | $ | | $ | |
有效所得税税率与美国法定税率的对账如下:
截至十二月三十一日止的年度, |
| ||||||
|
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 |
|
联邦法定税率 |
| | % | | % | | % |
孤儿药物和研究学分 |
| |
| |
| | |
永久性差异和其他差异 |
| — |
| ( |
| ( | |
扣除联邦福利后的州税 |
| — |
| — |
| | |
| | % | | % | | % | |
估值免税额 |
| ( | % | ( | % | ( | % |
实际税率 |
| — | % | — | % | — | % |
该公司在联邦和州所得税方面的净营业亏损结转(NOL)约为$
根据《国内税法》第382节(“第382节”)以及类似的国家规定,由于之前发生或未来可能发生的所有权变更,本公司对NOL的使用受到年度限制。第382条规定,当根据条例确定的所有权变更超过50%时,限制使用NOL。自成立以来,本公司通过发行股本和各种可转换工具筹集资本,再加上购买股东随后处置这些股份,导致了第382条所界定的多次所有权变更,并可能在后续处置时导致未来所有权变更。该公司对NOL的利用也可能受到联邦和州税收法律法规未来变化的不利影响。
在评估递延税项资产变现时,管理层会考虑部分或全部递延税项资产是否更有可能无法变现。递延税项资产的最终变现取决于代表未来可扣减净额的临时性差异期间的未来应纳税所得额。管理层在作出这项评估时,会考虑递延税项负债的预定冲销、预计未来应课税收入及税务筹划策略。经考虑所有现有资料后,管理层认为递延税项资产的未来变现存在重大不确定性,因此已设立全额估值拨备。在过去几年里
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2021年12月31日和2020年12月31日,估值津贴的变化约为#美元
该公司评估了ASC 740中与企业财务报表中确认的所得税不确定性会计有关的规定。ASC 740规定了一个全面的模型,说明公司应该如何确认、呈报和披露公司在纳税申报单中已经或预期采取的不确定头寸。为了确认这些好处,税务机关审查后,税收状况必须更有可能持续下去。在纳税申报单中采取或预期采取的纳税头寸与根据解释确认和衡量的净收益之间的差额被称为“未确认收益”。未确认税务优惠的负债被确认(或净营业亏损结转金额或应退税金额减少),因为它代表了企业因应用ASC 740的规定而未被确认的税务位置的潜在未来义务。
如果适用,与未确认税收优惠相关的利息成本需要计算,并将在综合经营报表中归类为所得税费用。在综合业务报表中,罚款将被确认为“一般和行政费用”的一个组成部分。
对截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的未确认税收优惠的期初和期末余额的对账如下(以千计):
截至十二月三十一日止的年度, | |||||||||
|
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | |||
未确认的福利-期初 | $ | | $ | | $ | | |||
毛减额--上期纳税状况 |
| ( |
| |
| | |||
本期纳税状况总额增加 |
| |
| |
| | |||
未确认的福利-期末 | $ | | $ | | $ | |
该公司在美国联邦和州司法管辖区提交纳税申报单。美国联邦和州税务机关可以选择审计超过时效期限的纳税申报单,原因是重大税收属性从前几年结转,只对结转属性进行调整。该公司目前没有受到联邦、州或其他外国司法管辖区所得税当局的审查。
注9.许可证和协议
美国国立卫生研究院(NIH)和国家癌症研究所(NCI)
合作研究和开发协议(“CRADA”)
2011年8月,公司签署了一份
CRADA于2015年1月修订,以包括
CRADA在2016年8月作了进一步修订,除其他事项外,(1)将CRADA的任期延长另一
CRADA在2021年8月作了进一步修订,除其他事项外,将CRADA的任期再延长三年,至2024年8月。这项修订中的研究计划包括在临床试验中评估开发更有效的TIL的策略,例如选择CD39/69双阴性细胞,以及在TIL扩增培养中使用某些抑制剂或其他试剂。
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合并财务报表附注
根据经修订的CRADA条款,该公司须每季度支付$
与瓷砖开发和制造有关的专利许可协议
2011年,公司与美国卫生与公众服务部下属的美国国家卫生研究院签订了独家专利许可协议(“专利许可协议”),并于2015年进行了修订。根据修订后的专利许可协议,美国国立卫生研究院向该公司授予了某些与自体肿瘤浸润性淋巴细胞采用细胞疗法产品相关的技术许可,包括独家、共同和非独家许可,用于治疗转移性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和HPV阳性癌症。
自2021年5月6日起,该公司与美国国立卫生研究院签订了修订和重新签署的专利许可协议(“修订和重新签署的专利许可协议”),其中包括授予细胞因子依赖的TIL技术适应症的额外独家全球专利权,并将非独家全球使用领域扩大到所有癌症。修订和重申的专利许可协议要求公司根据存在专利权的司法管辖区净销售额的百分比支付专利费,根据某些事件,包括专利权的排他性,该百分比可能会下降到不到1%到个位数的中位数,公司预计因此支付的总专利费会更低。该公司还同意为NIH根据修订和重新签署的专利许可协议为每个适应症和其他直接成本实现某些临床、监管和商业销售里程碑而支付潜在的里程碑付款。该公司预计将进行里程碑式的付款,包括在批准修订和重新签署的专利许可协议涵盖的任何产品的生物制品许可申请的同时,以较低的个位数数百万美元支付。修订和重新签署的专利许可协议的有效期一直持续到根据该协议许可的最后到期的专利权到期为止,并且该协议包含标准终止条款。
与TIL选择相关的独家专利许可协议
2015年2月10日,本公司与美国国立卫生研究院签订了独家专利许可协议(“独家专利许可协议”),根据该协议,本公司获得了美国国立卫生研究院正在申请专利的技术的独家许可,这些技术涉及通过从黑色素瘤肿瘤中选择表达各种抑制受体的T细胞群来更有效和高效地生产TIL来改进采用细胞治疗的方法。除非提前终止,否则该许可将一直有效,直到最后一项许可专利权到期。根据独家专利许可协议,该公司同意在成功完成涉及许可技术的临床研究、获得FDA对许可技术产生的许可产品或方法的首次FDA批准或国外等价物、在美国首次商业销售许可产品或方法以及在任何外国首次商业销售许可产品或方法时,根据许可产品净销售额的百分比(百分比在个位数的中位数)、从再许可安排中获得的收入的百分比以及一次性基准付款来支付惯常使用费。
H·李·莫菲特癌症中心
与莫菲特公司达成研究合作和临床拨款协议
2016年12月,本公司签订了新的
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合并财务报表附注
非小细胞肺癌患者,根据该协议,该公司获得了在履行协议中作出的任何新的莫菲特发明的非独家、免版税许可。根据与Moffit达成的两项临床赠款协议,该公司拥有各自临床试验产生的临床数据的非独家权利。于截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度,本公司录得研发成本为
与莫菲特签订独家许可协议
该公司与Moffitt签订了一份许可协议(“第一份Moffitt许可”),自2014年6月28日起生效,根据该协议,公司获得了Moffitt正在申请专利的技术的全球许可,这些技术涉及使用Toll样受体激动剂改进TIL用于过继细胞治疗的方法。除非在较早前终止,否则许可证的有效期将延长至与被许可技术有关的最后颁发的专利到期或
根据第一份莫菲特许可证,该公司预付许可费#美元。
本公司与Moffitt签订了于2018年5月7日生效的第二份许可协议(“第二Moffitt许可”),根据该协议,公司获得了Moffitt与TIL制造工艺和疗法结合使用4-1BB激动剂的正在申请专利的技术的权利的许可。根据第二份莫菲特许可证,该公司预付许可费#美元。
德克萨斯大学安德森癌症中心
战略联盟协议
2017年4月17日,公司与德克萨斯大学安德森癌症中心(“MDACC”)签订了一项战略联盟协议(“SAA”),根据该协议,公司和MDACC同意进行临床和临床前研究。公司在SAA中同意提供的资金总额不超过约$
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合并财务报表附注
无锡先进疗法有限公司。
于二零一六年十一月,本公司订立
Cellectis S.A.
2019年12月31日,本公司签订了一项研究合作和独家全球许可协议,根据该协议,本公司将授权临床阶段生物制药公司Cellectis S.A.(下称“Cellectis”)的基因编辑技术开发经过基因编辑的TIL疗法。该许可证的财务条款包括该公司向Cellectis支付的开发、监管和销售里程碑付款,以及基于塔伦®改良TIL产品净销售额的特许权使用费付款。该公司从Cellectis处记录了与许可协议有关的费用#美元。
诺华制药公司
2020年1月9日,该公司从诺华制药公司(“诺华”)获得了开发和商业化一种抗体细胞因子植入蛋白的许可证,该蛋白被公司称为IOV-3001。根据协议,该公司向诺华公司支付了一笔预付款,并可能支付与IOV-3001临床开发的不同阶段启动患者剂量以及该产品在美国、欧盟和日本获得批准有关的未来里程碑。诺华还有权从该产品的商业销售中获得中低个位数百分比的版税。该公司从诺华公司记录了与许可协议相关的费用#美元
注10.租约
经营租约
该公司在加利福尼亚州租赁公司办公空间,包括
该公司的租约的剩余租赁条款低于
可变租赁成本是根据合同协议根据性能或使用情况确定的,而不是基于指数或费率。这类本质上不固定的成本被确认为已发生。
该公司还租赁某些家具和设备,租期为
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制造合同
该公司使用合同制造组织(统称为CMO和每个CMO)来制造和供应用于临床和商业目的的TIL。CMO的合同义务包括使用制造设施和最低固定承诺费,如人事、一般支持费用和最低生产或材料费用。除了最低固定承诺费外,CMO合同义务还包括可变成本,如超过每个CMO协议规定的最低数量的生产和材料成本。在每个CMO协议的有效期内,公司可以访问和控制每个CMO设施中用于制造活动的专用套间的使用。与CMO签订的合同一般包含嵌入运营租约,其依据是:用于本公司生产的套间是隐含标识的,在安排的合同期限内由本公司独家使用,且CMO没有实质合同权利来替代本公司使用的设施。此外,公司通过从使用设施中获得所有经济利益来控制设施的使用,并在整个使用期内指导设施的使用。CMO合同的条款包括提前五至六个月通知终止租约的选项。在合理确定不会行使这些选择权的情况下,终止条款和延期条款包括在计算每个CMO的租赁期时。
对于具有多个交付成果的合同,主题842要求公司首先确定安排中包括的租赁交付成果和非租赁交付成果,然后在相对独立的销售价格基础上将固定合同对价分配给租赁交付成果和非租赁交付成果,以确定经营租赁使用权资产和负债的金额。该公司将专用套件的使用确定为单一租赁交付内容,并将相关劳务确定为每个CMO安排中的单一非租赁交付内容。由于无法随时获得可观察到的独立销售价格,因此需要判断以确定每个可交付产品的相对独立销售价格。因此,管理层使用估计和假设来确定租赁套房和劳务的相对独立销售价格,尽可能使用包括市场和其他可观察到的投入的信息。
公司使用权资产和租赁负债的资产负债表分类如下(以千计):
| 2021年12月31日 |
| 2020年12月31日 | |||
经营性租赁使用权资产 |
| $ | |
| $ | |
经营租赁负债 |
|
|
|
| ||
计入流动负债的流动部分 |
| |
| | ||
计入非流动负债的长期部分 |
| |
| | ||
经营租赁负债总额 | $ | | $ | |
下表汇总了租赁费用的构成,这些费用包括在公司综合经营报表的总费用中,以及与我们的经营租赁有关的其他信息如下(单位为千,不包括加权平均剩余租赁条款和贴现率):
这一年的 | 这一年的 |
| |||||
告一段落 | 告一段落 |
| |||||
| 2021年12月31日 |
| 2020年12月31日 |
| |||
经营租赁成本 | $ | | $ | | |||
可变租赁成本 | |
| | ||||
短期租赁成本 | |
| | ||||
总租赁成本 | $ | | $ | | |||
其他信息 | |||||||
计入经营现金流的租赁负债的计量金额所支付的现金 | $ | | $ | | |||
从签订新租约中获得的使用权资产 | $ | | $ | | |||
因租赁修改而增加的使用权资产 | $ | | $ | | |||
加权平均剩余租赁年限(年) | |||||||
加权平均贴现率 | | % | % |
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截至2021年12月31日,与公司经营租赁负债相关的未来付款如下(以千计):
|
| CMO |
| ||||||
设施 | 嵌入式 | ||||||||
截至十二月三十一日止的年度: | 租契 |
| 租契 |
| 总计 | ||||
2022 | $ | | $ | | $ | | |||
2023 |
| |
| — |
| | |||
2024 |
| |
| — |
| | |||
2025 |
| |
| — |
| | |||
2026 |
| |
| — |
| | |||
此后 |
| |
| — |
| | |||
租赁付款总额 | $ | | $ | | $ | | |||
减去:现值调整 |
| ( |
| ( |
| ( | |||
未来租户改善报销 | ( | — | ( | ||||||
经营租赁负债 | $ | | $ | | $ | |
该公司的新总部办公室获提供租户改善津贴#元。
注11.法律程序
衍生品诉讼。2020年12月11日,原告Leo Shumacher以名义被告的身份对公司提起所谓的股东派生诉讼,并它的现任董事,作为被告,在特拉华州的衡平法院。起诉书指控违反受托责任和不当得利索赔,涉及对公司某些非执行董事的过度补偿。并代表公司寻求未指明的损害赔偿。被告打算对上述指控进行有力的辩护。根据诉讼的早期阶段,不可能估计这些事项可能造成的损失的金额或范围。
所罗门资本有限责任公司2016年4月8日,一场名为《所罗门第一案》的诉讼所罗门资本有限责任公司、所罗门资本401(K)信托公司、所罗门·夏尔巴特和谢尔哈夫·拉夫诉狮子生物技术公司。所罗门资本有限责任公司、所罗门资本401(K)信托公司、所罗门·夏尔巴特和谢尔哈夫·拉夫(“所罗门原告”)向纽约州最高法院、纽约县提起诉讼(索引号651881/2016年)。所罗门原告声称,在2012年6月至11月期间,他们向公司提供了#美元。
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IOVANCE生物治疗公司
合并财务报表附注
2019年9月27日,所罗门原告(通过新的法律顾问)提起了一项新的诉讼(“第二起所罗门诉讼”),题为所罗门资本,有限责任公司,所罗门资本401(K)信托公司,所罗门·夏尔巴特和谢尔哈夫·拉夫诉Iovance BioTreateutics,Inc.,f/k/a/Lion BioTechnologies Inc.f/k/a/Genesis Biophma Inc.,以及Manish Singh纽约州最高法院,纽约州县(索引编号655668/2019年)。在第二宗所罗门诉讼中,所罗门原告指称,他们是前管理层于2012年与第三方无牌实体就寻求融资订立的“寻金协议”的第三方受益人,本公司与原告之间有一项协议或谅解,即如果原告为本公司取得融资,他们将获得费用及佣金(现金和股票),以及他们直接或间接向投资本公司或愿意投资本公司的投资者介绍本公司。最后,所罗门原告声称,他们得到了在以色列使用该公司技术的许可证。原告称,公司违反了上述谅解、承诺和协议,因此,他们有权获得某些损害赔偿。所罗门原告还指控该公司前首席执行官曼尼什·辛格犯有欺诈行为,并拿走了属于他们的股票。2020年2月18日,本公司向美国纽约南区地区法院提交了撤职申请,并撤销了所罗门公司的第二起诉讼,该案已被分配到案件编号1:20-cv-1391。2020年5月22日,公司采取行动驳回第二起所罗门诉讼,理由是缺乏属人管辖权。2021年3月26日,法院驳回了公司因缺乏个人管辖权而提出的解散动议。该公司于2021年4月30日在所罗门第二起诉讼中对申诉提出了回应。2021年5月26日,公司和辛格提出动议,要求对第二起所罗门诉讼中针对公司的第二和第三项索赔以及针对辛格的所有索赔的诉状作出判决。2022年1月5日, 法院批准了该公司就诉状作出判决的动议,驳回了针对该公司的第二和第三项索赔,并驳回了针对Singh的所有索赔。
该公司打算积极为这些投诉辩护,并在适用的情况下提出反诉。在诉讼的当前阶段,在第一个所罗门诉讼和第二个所罗门诉讼中,无法估计不利判决或这些事项的和解可能造成的可能损失的数额或范围。
本公司可能不时涉及在其正常业务过程中产生的法律程序和索赔。这类问题有许多不确定因素,结果无法有把握地预测。本公司就其认为足以应付与法律诉讼有关的任何负债及其认为将会导致可能亏损的其他或有损失的金额,在其可合理估计的范围内应计金额。虽然不能保证涉及本公司的任何法律程序或其他或有损失的最终结果,但管理层不相信任何悬而未决的问题将以对其财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响的方式得到解决。
附注12.长期应付票据
2021年1月26日,公司与宾夕法尼亚州非营利公司PIDC-Local Development Corporation(“贷款人”)签订了一份贷款票据和随附的经济刺激计划贷款协议,根据该协议,贷款人同意向公司提供本金为#美元的贷款(“创造就业贷款”)。
本公司的结论是,不能合理地保证截至2021年12月31日将免除全部或部分贷款,因此根据ASC主题470将创造就业贷款作为债务入账。债务,而不是实质上的政府赠款,并在截至2021年12月31日的简明综合资产负债表中列为长期债务。
F-33