美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件编号001-39206

薛定谔，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(212) 295-5800

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。 是 ☒ 不是☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。  是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。  是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。  ☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。 ☒

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。  是 ☐ 不是 ☒

截至2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为$3,519,898,945以当日注册人普通股的收盘价计算。

截至2022年2月18日，注册人拥有61,873,343普通股和普通股9,164,193已发行的有限普通股股份。

以引用方式并入的文件

注册人打算在截至2021年12月31日的财政年度结束后120天内，根据与2022年股东年会相关的第14A条提交最终的委托书。该最终委托书的部分内容以引用的方式并入本年度报告的Form 10-K第三部分，范围在本文所述范围内。

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有关前瞻性陈述和行业数据的警示说明

本Form 10-K年度报告或本年度报告包含前瞻性陈述 《美国私人证券诉讼改革法》和经修订的1934年《证券交易法》第21E条的含义，这涉及到巨大的风险和不确定性。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将会”、“将会”或这些词语的否定或其他类似表述旨在识别前瞻性陈述。尽管并不是所有的前瞻性陈述都包含这些识别词语。

本年度报告中的前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述：

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我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在本年度报告中的警示性陈述中包含了重要因素，特别是在下文的“风险因素摘要”和“风险因素”中，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。此外，我们在竞争激烈和快速变化的环境中运营。新的风险和不确定因素不时出现，我们无法预测所有可能对本年度报告所载前瞻性陈述产生影响的风险和不确定因素。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行或进行的任何未来收购、合并、处置、合作、合资或投资的潜在影响。

您应阅读本年度报告以及我们提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的文件，了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年度报告中包含的前瞻性陈述是截至本年度报告之日作出的，除非适用法律要求，否则我们不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本年度报告日期我们所掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的。我们的声明不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，告诫投资者不要过度依赖这些陈述。

本年度报告包括我们从行业出版物和研究、调查和第三方进行的研究中获得的统计数据和其他行业和市场数据，以及我们自己对潜在市场机会的估计。本年度报告中使用的所有市场数据都涉及一些假设和限制，请不要过度重视此类数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，他们的信息是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。我们对候选产品的潜在市场机会的估计包括基于我们的行业知识、行业出版物、第三方研究和其他调查的几个关键假设，这些调查可能基于小样本，可能无法准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但没有独立消息来源证实这些假设。

除非上下文否则要求，我们在本年度报告中使用术语“公司”、“我们”、“我们”和“我们”来指薛定谔公司及其合并子公司。

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风险因素摘要

我们的业务面临着许多风险，在做出投资决定之前，您应该意识到这些风险。下面我们总结了我们认为的主要风险因素，但这些风险并不是我们面临的唯一风险，您应该仔细查看和考虑标题为的部分中对我们风险因素的全面讨论“风险因素”，以及本年度报告中的其他信息。

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第一部分

项目1.业务

概述

我们正在改变发现疗法和材料的方式。

我们基于物理的差异化软件平台使我们能够更快、更低成本地发现用于药物开发和材料应用的高质量、新分子，我们相信，与传统方法相比，成功的可能性更高。我们的软件平台被世界各地的生物制药和工业公司、学术机构和政府实验室使用。我们的多学科药物发现团队还利用我们的软件平台推进协作药物发现和开发计划，以及我们自己的新疗法流水线，以满足未得到满足的医疗需求。

传统的药物发现和开发工作变得越来越复杂、冗长、资本密集型，而且容易出现高失败率。传统的药物发现依赖于多轮昂贵而耗时的人工分子设计、化学合成和实验测试。药物发现时间长、成本高、失败率高的主要原因之一是在化学合成之前预测分子的性质极其复杂，不符合传统方法。

在过去的几十年里，在数百名科学家和软件工程师的共同努力下，我们开发了一个基于物理的计算平台，能够高度准确地预测分子的关键性质。这一关键能力使药物发现团队能够设计和有选择地合成性能更优的分子，减少确定开发候选药物所需的平均时间和成本，并增加药物发现计划进入临床开发的可能性。此外，我们相信，拥有更优化的属性配置文件的开发候选者将在临床开发中有更高的成功几率。此外，由于药物分子和材料性质的物理基础是相同的，我们已经能够将我们的计算平台扩展到航空航天、能源、半导体和电子显示器等领域的材料科学应用。

我们为客户提供各种软件解决方案，加快分子发现、设计和优化的所有阶段。2021年，以2020年收入衡量，所有排名前20位的制药公司都授权了我们的解决方案，占我们2021年软件收入的37%，即4200万美元。在我们全球销售、技术和科学人员团队的支持下，我们软件的广泛采用推动了我们软件收入的稳步增长。生物制药公司越来越多地在更大范围内采用我们的软件，我们预计这种规模的扩大将推动未来的收入增长。我们有能力在我们的客户群中扩张，这体现在我们的客户数量不断增加，年合同价值(ACV)超过10万美元。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日，我们拥有190、153和131个这样的客户，分别占我们ACV总数的80%、79%和78%。此外，在截至2021年12月31日的一年中，ACV超过100,000美元的客户的客户保留率为98%，前八个财年的客户保留率均为96%或更高。我们相信，我们客户数量的增长表明，公司越来越认识到我们平台的力量和效率，而留住这一群体表明我们平台的持续价值。有关ACV和客户保留率的更多信息，请参阅“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析--影响我们业绩的关键因素”。

我们还在一系列协作和内部药物发现项目组合中利用我们的平台和能力，这些项目涵盖了广泛的疾病靶点和适应症。我们的药物发现团队由100多名蛋白质科学、生物化学、生物物理学、药物和计算化学方面的专家以及在临床前和早期临床开发方面拥有专业知识的发现科学家组成。在截至2021年12月31日的一年中，我们与十多家不同的生物制药公司在20多个药物发现项目上进行了合作。这些合作产生了药物发现收入，包括预付款、研究资金支付以及发现和开发里程碑，并有可能产生额外的里程碑付款、期权费用和未来的特许权使用费。

此外，2018年年中，我们启动了一系列内部全资项目，目标是迅速推进一流和一流疗法的发现。我们最初的计划专注于发现和开发针对DNA损伤反应途径和基因定义癌症靶点的抑制剂。从那时起，我们已经扩展到其他治疗领域，包括免疫学和神经学领域。我们继续通过研究性新药或IND使能研究推进多个内部计划。我们预计将在2022年上半年向美国食品和药物管理局(FDA)提交我们的MALT1计划的IND申请，如果获得监管部门的批准，我们预计将在2022年下半年启动我们的MALT1抑制剂在复发和耐药淋巴瘤患者中的第一阶段临床试验。我们还计划在2023年初向FDA提交CDC7计划的IND申请，并在2023年提交WEE1计划的IND申请，具体取决于

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来自支持IND的研究的有利数据。此外，我们计划在2023年启动我们的CDC7抑制剂的第一阶段临床试验，这取决于监管部门的批准。虽然我们的创收协作是我们业务的重要组成部分，但我们的战略是追求越来越多的全资拥有的项目，并在逐个项目的基础上对自己进入临床开发进行战略性评估，进行合作，或超过许可计划，以最大限度地增加商业机会。

作为这一战略的一部分，2020年11月，我们与百时美施贵宝公司(BMS)达成了一项独家的全球合作和许可协议，根据该协议，我们和BMS同意合作发现、研究和开发用于肿瘤学、神经学和免疫治疗领域生物靶点的小分子化合物。最初的合作目标包括HIF-2α和SOS1/KRAS，这是我们的两个内部流水线计划。2021年11月，我们和BMS共同同意用另一种精确的肿瘤学靶点取代HIF-2阿尔法靶点。在换届选举之后，HIF-2阿尔法目标计划的所有权利都恢复到了我们手中。根据协议条款，我们从BMS获得5500万美元的预付款，我们有资格从BMS获得高达27亿美元的所有潜在目标的总里程碑，以及BMS商业化的每种产品的净销售额的分级百分比特许权使用费，范围从中位数到低两位数，但受某些指定的减免。有关本协议的更多信息，请参阅“-与百时美施贵宝公司的合作协议”。

2021年、2020年和2019年，我们分别创造了1.379亿美元、1.081亿美元和8550万美元的收入，同比分别增长28%和26%。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.012亿美元、2660万美元和2570万美元。

战略

我们的使命是通过改变疗法和材料的发现方式来改善人类的健康和生活质量。我们基于物理的方法和差异化的软件解决方案使我们能够更快地发现用于药物开发和材料应用的新分子，成本更低，我们相信，与传统方法相比，成功的可能性更高。

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我们能够从事这些不同业务的核心是防火墙策略，该策略由一套完善的协议和技术措施组成，旨在确保我们软件客户和药物发现合作者的知识产权保密和隔离.

行业概述

传统的药物发现和开发工作变得越来越复杂、冗长、资本密集型，而且容易出现高失败率。传统的药物发现包括对现有的分子库进行实验性筛选，以找到具有可检测到的活性的分子，即“命中分子”，然后进行多轮化学合成，试图将这些命中分子优化为可推进临床开发的开发候选分子。为药物发现项目优化最初的热门分子的努力包括昂贵和迭代的分子合成和测试，这些分子寻求识别具有所需性质特征的分子。优化后的制剂在效价、选择性、溶解度、生物利用度、半衰期、渗透性、药物-药物相互作用潜力、可合成性和毒性等性能之间达到了可接受的平衡。这些属性通常是反向相关的，这意味着优化一个属性通常会取消其他属性的优化。优化HIT分子的挑战被有限数量的分子放大，这些分子可以用传统方法在这些性质上进行可行的测试。因此，这种优化过程往往无法产生具有令人满意的性质特征的分子作为开发候选，这就是为什么许多药物发现计划未能进入临床开发。

传统的药物发现方法耗时太长，太容易失败，而且成本太高。成功地提交IND申请平均需要五到六年的时间，平均成功率表明三分之二的项目将失败。考虑到这些失败，完成一次成功的IND申请的行业平均成本为3500万美元。

一个典型的药物发现项目只有不到1万个分子的合成和测试的预算和时间，因为与询问更多分子相关的成本和时间表是不切实际的。这一小部分分子样本

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代表了潜在合成的分子总数中的一小部分。探索如此有限数量的分子降低了识别具有所需性质的分子的可能性，我们认为这会导致开发失败率更高的候选开发。

如果能够在启动昂贵且耗时的实验合成之前预测分子性质，将加速药物发现，降低成本，并增加成功的可能性。如果有可能准确地预测分子的关键性质，那么需要实验合成和测试的分子就会更少。因此，可以分析更大的分子池，从而能够更有选择性地合成分子，从而产生更高质量的分子。此外，通过预测计算方法，将通过探索更大部分的化学空间来合成更好的分子选择，从而产生更高质量的分子，这些分子反过来将有更高的可能性在临床开发中取得进展，并获得监管部门的商业销售批准。

已经有许多尝试通过使用计算方法来预测分子的性质来提高药物发现过程的效率。许多公司试图部署的主要计算方法之一是机器学习，通常被称为人工智能或AI。机器学习的主要好处之一是它能够快速处理大规模数据。然而，机器学习本身有很大的局限性，因此对提高药物发现过程的效率影响有限。机器学习需要输入数据，即所谓的训练集，以建立预测模型。该模型有望准确地预测与训练集相似的分子的性质，但不能外推到与训练集不相似的分子。因此，由于可以合成的可能分子的数量实际上是无限的，机器学习只能涵盖潜在可能合成的分子总数的一小部分。

另一种已尝试的主要计算方法涉及使用基本的、基于物理的“第一原理”方法，这些方法需要对要计算的特定性质有深入和彻底的了解。然而，基于物理的方法很难开发，而且与机器学习相比可能会很慢。此外，为了应用这种方法来设计与特定蛋白质靶标高亲和力结合的分子，该蛋白质的三维结构必须具有足够的原子细节，以便能够应用这些基于物理的方法，这被称为“结构使能”，而这种结构在历史上是很难获得的。另一个阻碍计算化学实现其承诺的因素是有限的计算速度。然而，尽管有所有这些挑战，基于物理的方法比机器学习有一个显著的优势，因为它们不需要训练集，并且原则上可以计算任何分子的性质.

我们的平台

在过去的几十年里，在我们数百名科学家和软件工程师的共同努力下，我们开发了一个能够高度准确地预测分子关键性质的计算平台。我们的平台建立在严格的、基于物理的方法的基础上，结合了机器学习的快速数据处理和可伸缩性优势，这些优势共同提供了相对于传统方法的显著优势。我们认为，由于大规模计算能力的增加，加上对模型和算法的更复杂理解，以及高分辨率蛋白质结构的日益可用，基于物理的模拟正处于一个战略转折点。

我们已经证明，我们的软件平台可以通过以下方式对药物发现过程产生变革性影响：

根据我们迄今的合作药物发现努力，我们相信，使用我们的平台发现的候选开发人员在临床开发中成功取得进展的可能性高于行业平均水平。

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如下所示，我们通过将基于预测物理的方法与高度可扩展的机器学习紧密结合起来，实现了这些结果。此外，我们的平台能够实现药物发现项目的实时协作，为决策提供信息，并充分受益于我们计算平台的预测能力.

与传统的药物发现方法相比，我们的计算平台提供了以下显著的技术优势，所有这些都可以缩短时间，降低成本，并增加药物发现工作的成功概率：

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下图比较了使用传统方法和我们的方法进行药物发现的优化过程。

我们的计算站台包括多种专有功能：

对我们的科学进步的认可来自于客户的采用，以及同行评议期刊上对出版物的引用。例如，2004年发表的描述我们的配体-蛋白质对接计划Glide的最初论文是被引用最多的论文之一药物化学杂志，该领域首屈一指的期刊。Glide继续被广泛用作

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我们的客户在整个生物制药行业都采用了匹配技术。我们在可药性评估、亲和力计算、蛋白质结构优化以及分子构思和设计等领域取得了许多类似的科学进展。这些进展是由数百名博士级别的科学家和软件工程师组成的团队实现的，他们来自我们的科学咨询委员会(SAB)的广泛投入，其中包括计算化学、基于物理的模拟、统计力学和机器学习方面的思想领袖.

我们的计算平台也适用于感兴趣的新问题和新的研究领域。由于驱动生物与其靶标结合的基本物理与驱动药物小分子与蛋白质结合的物理原理没有什么不同，我们已经能够成功地将这些技术应用于生物制品的发现。同样，材料性质背后的物理学与药物分子性质背后的物理学没有什么不同。因此，我们已经成功地将我们的计算平台应用于材料科学应用，包括航空航天、能源、半导体和电子显示器领域。

软件业务

概述

我们是生物制药行业药物发现计算软件解决方案的领先供应商。2021年，以2020年收入衡量，所有排名前20位的制药公司都授权了我们的解决方案，占我们2021年软件收入的37%，即4200万美元。此外，2021年，我们的软件被世界各地1710多个学术机构的研究人员使用。我们软件的广泛采用得到了大约150人的全球销售、技术和科学人员团队的支持。我们的直销业务遍及美国、欧洲、日本、印度和韩国，在包括中国在内的其他重要市场都有销售分销商。

我们拥有多元化和庞大的现有客户基础，从初创生物技术公司到最大的全球制药公司，以及越来越多的材料科学客户。2021年，我们的十大软件客户约占我们软件收入的33%，其中一个客户占总收入的14%。我们继续扩大我们的客户基础，同时促进对我们计算平台跨行业潜力的教育和认可。截至2021年12月31日，我们拥有1,647名活跃客户，我们将其定义为在给定的财年中ACV至少为1,000美元的客户数量。

我们相信，在我们不断增长的客户群中，有一个重要的机会来扩大对我们平台的采用。生物制药公司越来越多地在更大范围内采用我们的软件，我们预计这种规模的扩大将推动未来的收入增长。ACV超过10万美元的客户数量不断增加，证明了我们在客户群中进行扩张的能力。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，我们分别拥有190、153和131个此类客户。此外，在截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，我们分别拥有15、16和10个客户，ACV超过100万美元。在截至2021年12月31日的一年中，我们的前十大客户(以ACV衡量)占我们总ACV的3410万美元，而截至2020年12月31日的年度为2850万美元。我们相信，生物制药公司越来越多地认识到并应用我们平台的力量和效率。

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此外，我们相信我们的销售和营销方法以及我们软件解决方案的质量有助于我们培养由来已久关系和重复出现的销售。我们关键关系的持续时间证明了这一点，我们最大的10个客户的平均任期为2021结束了17年份。此外，随着时间的推移，我们扩大客户关系的能力体现在我们能够留住ACV超过100,000美元的客户。截至该年度为止 2021年12月31日, 我们的同比增长ACV超过100,000美元的客户的客户保留率为98% 并且曾经是96% 或更高的以前的每一个八财政年度。我们相信，我们客户基础的持续扩大，加上我们扩大客户使用我们软件的能力，将继续推动收入增长。下图显示了不同的我们正在加速发展的方式。

有关ACV和客户保留率的更多信息，请参阅“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析--影响我们业绩的关键因素”。

我们的药物发现软件解决方案

我们为我们的客户提供各种软件解决方案，根据通常为期一年的协议加速分子发现、设计和优化的所有阶段。我们的许可证使我们的客户能够在指定的软件解决方案中执行一定数量的计算。下面重点介绍了我们的某些关键软件解决方案，以及使用这些解决方案的药物发现的特定阶段。

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此外，2022年1月，我们收购了Xtal BioStructures，Inc.，这是一家提供结构生物学服务的公司，包括生物物理方法、蛋白质生产和纯化以及X射线结晶学。我们相信，Xtal BioStructures将扩大我们的产品范围，包括先进的差异化服务，为客户提供经过计算验证的蛋白质结构，并为基于结构的虚拟筛选和线索优化做好准备。

我们的材料科学软件解决方案

我们还向从事工业用途的分子设计的客户销售软件许可证。我们为材料科学客户提供的软件解决方案利用了与我们为生物制药公司提供的软件大致相同的技术。此外，与传统的药物发现工作类似，在这些领域发现新分子的传统方法也存在时间长的问题，将新材料推向市场可能需要长达10至20年的时间。我们专注于利用我们的技术来改变发现新材料的方式，我们相信材料科学行业才刚刚开始认识到计算方法的潜力。我们正在继续建立一支主题专家团队，以进一步推动我们的计算平台在我们目前开展业务的以下每个领域的采用：

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作为进一步推进材料科学应用软件解决方案的持续努力的一部分，2020年6月，我们与Gates Ventures，LLC签订了一项为期三年的协议，以开发和应用原子模拟方法来提高电池性能。

药物发现业务

概述

我们在协作和内部药物发现项目中都使用了我们的计算平台。传统的药物发现和开发工作变得越来越复杂、冗长、资本密集型，而且容易出现高失败率。药物研发投资回报的下降为我们创造了一个利用我们的计算平台来设计和发现新药的重要机会。在药物发现阶段，与传统方法相比，我们的平台可以减少确定开发候选药物所需的时间和成本，并且具有更优化的属性配置文件。我们相信，这些拥有更优化的属性特征的候选药物在临床开发中将有更高的成功几率。

下图显示了与传统药物发现方法相比，我们的计算药物设计方法在时间、成本和分子质量方面的优势。

下面的数字显示了我们在每一年中从事的合作项目的数量，以及我们在所述时期产生的药物发现收入。虽然我们的创收协作是我们业务的重要组成部分，但我们的战略也是追求越来越多的内部计划，并在逐个计划的基础上进行战略性评估，自行进入临床前和临床开发，进入合作或授权外计划，以最大限度地增加商业机会。作为这一战略的一部分，2020年11月，我们与BMS达成了一项独家的全球合作和许可协议，根据该协议，我们和BMS同意合作发现、研究和临床开发小分子化合物，用于肿瘤学、神经学和免疫治疗领域的生物靶标。此外，在2021年8月，我们与再鼎医药进行了全球发现、开发和商业化合作，重点是针对DNA损伤反应的肿瘤学新项目。这些计划不包括在下面描述的协作计划的数量中。有关这些计划的进一步讨论，请参阅“-我们的管道”。

此外，我们在给定年份没有积极参与但仍有资格获得潜在里程碑付款和版税的协作计划不包括在下面的协作计划数量中。在截至2021年12月31日的一年中，我们有七个此类计划，而截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分别为九个和两个。

我们的药物发现收入包括通过预付款、研究资金支付、发现和开发里程碑以及其他费用的组合从合作中产生的收入，以及我们内部药物发现计划管道产生的任何收入，包括我们与BMS合作产生的收入。作为2020年11月BMS协作的一部分，我们收到了5500万美元的预付款。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，约有1370万美元和100万美元的预付款包括在我们的药物发现收入中，其余部分记录为截至2021年12月31日的递延收入。

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我们的药物发现合作

在过去的十年里，利用我们的平台和专业知识，我们稳步扩大了与生物制药公司的合作组合，这些公司为我们提供了可观的收入，并有可能产生更多的里程碑付款、期权费用和未来的特许权使用费。这些项目致力于设计涵盖多种治疗目标蛋白类别和适应症的临床候选药物。这些计划中的许多都是为了寻找新的靶点，这些靶点是低剂量的小分子抑制剂或激活剂，具有最佳的类药物特性，或者相对于其他蛋白质来说，对目标靶点的选择性一直难以实现。我们通过从大量机会中有选择地进入具有高潜力的药物发现合作，稳步扩大了我们的合作渠道。我们用来选择合作者的关键因素包括靶子是否经过良好验证，是否具有很高的治疗潜力，是否服从我们计算平台的优势，以及合作者是否带来互补的能力，我们认为所有这些都有助于增加成功的可能性。

通过使用我们的计算平台以及我们的药物发现和软件开发团队的最大潜在规模，我们的合作者将获得以下主要好处：

协作协议

我们已经与生物制药公司达成了许多合作，我们的合作者在许多治疗领域进行研究，包括但不限于肿瘤学、抗真菌疾病、纤维化、炎症性肠道疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、免疫肿瘤学、心肺疾病和结核病的各种项目。我们目前的合作者包括：AJAX治疗公司、光明天使治疗公司、莫尔菲控股公司、或者莫尔菲公司、Nimbus治疗公司、有限责任公司、赛诺菲公司、首体公司、TB联盟和武田药品有限公司。除了武田，我们保留所有知识产权，直到武田行使其收购计划的选择权，所有在这些合作下进行的计划都由各自的合作者完全拥有和控制。我们从这些项目中获得潜在收入的机会通常仅限于研究资金支付、开发、监管和商业里程碑、项目许可的选择费和商业销售的特许权使用费(如果有的话)。如果获得批准，我们不负责推进它们的临床前或临床开发或商业化。

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股权收购。我们已经收到了某些合作者的股权对价，我们还不时地对某些合作者进行额外的股权投资。如上所述，所有这些项目都由各自的合作者完全拥有和控制，但法显除外，它是一家各持一半股权的合资企业。下表列出了我们已发行和未偿还的股权，截至2021年12月31日:

财务权。 除了我们在某些合作者中的股权外，我们还有权在逐个合作者的协议基础上获得各种付款，包括研究资金付款、发现、开发和商业里程碑，许可项目的潜在期权费用，以及个位数范围内的潜在版税。根据我们的某些协作协议，我们还有资格从我们的合作者的子许可收入中获得一定比例的收入。

我们的许多协作项目目前仍处于发现阶段。一般来说，我们有资格从协作计划获得的付款金额会随着计划的推进而增加。作为我们平台更广泛验证的结果，我们打算追求越来越多的全资拥有的项目，我们将继续评估符合我们选择标准的新合作项目，以及合作者的特定专业知识有可能创造实质性价值的项目。重要的是，我们当前的协作协议通常还考虑添加额外的计划目标，从而允许我们的协作者潜在地增加我们当前协作协议下的计划数量。

然而，由于这些合作不在我们的控制之下，我们无法预测我们是否或何时可能在这些合作下实现任何基于事件的研究资金付款、里程碑付款、版税或其他付款的增加，也无法估计此类付款的全部金额，而且我们可能永远不会收到任何此类付款。有关我们在收到任何此类付款时所面临的风险的进一步讨论，请参阅“风险因素--与药物发现相关的风险--我们在药物发现合作中投入的资源和现金可能永远不会实现回报”。

我们如何与我们的合作者合作。一般来说，我们现有的合作协议规定，我们同意使用我们的计算平台和专门针对合作者的技术为一个或多个特定目标设计药物。除了武田，我们保留所有知识产权，直到武田行使其收购程序的选择权，合作者保留与合作下开发的任何分子相关的知识产权。一般来说，我们的合作者不需要在合同上向我们提供，我们也不期望他们能获得与这些合作项目推进相关的关键进展的非公开信息，例如临床试验结果，包括安全性和有效性数据、监管沟通或商业化计划和战略。在我们收到此类信息的范围内，我们的合作协议通常要求我们对根据合作收到的信息保密。

随着我们的协作战略的发展，我们正在寻求对药物发现项目的所有方面采取更直接的控制和责任，并在已完成的项目中拥有更高比例的价值。例如，在我们与武田的合作下，在双方就感兴趣的目标达成一致后，我们的药物发现小组在开发候选阶段进行所有药物发现研究和药理学活动。武田有权选择在领先优化阶段或开发候选阶段获得该计划，并从该计划开发和商业化候选产品。重要的是，在与武田的合作下，我们控制着药物发现过程，并保留根据该计划发现的任何候选产品的所有知识产权，直到武田行使其收购该计划的选择权。与武田的合作预计将对多达6个目标进行药物发现研究。到目前为止，已经在精神分裂症、肿瘤学和神经退行性疾病方面启动了三个项目，取得了多项里程碑式的付款。其中两个项目继续推进，而精神分裂症项目不再是一个活跃的协作项目，该项目的所有权利将继续由我们保留。

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我们的管道

2018年年中，我们启动了一系列内部全资项目，目标是迅速推进一流和一流疗法的发现。我们最初的计划专注于发现和开发针对DNA损伤反应途径和基因定义癌症靶点的抑制剂。从那时起，我们已经扩展到其他治疗领域，包括免疫学和神经学领域。我们继续通过研究性新药或IND使能研究推进多个内部计划。我们预计将在2022年上半年向FDA提交我们的MALT1计划的IND申请，如果获得监管部门的批准，我们预计将在2022年下半年启动我们的MALT1抑制剂在复发和耐药淋巴瘤患者中的第一阶段临床试验。我们还计划在2023年初向FDA提交我们的CDC7计划和WEE1计划的IND申请，这取决于IND支持研究的有利数据。此外，我们计划在2023年启动我们的CDC7抑制剂的第一阶段临床试验，这取决于监管部门的批准。我们的战略是追求越来越多的全资拥有的计划，并在逐个计划的基础上进行战略性评估，自己参与临床前和临床开发，参与合作，或退出许可计划，以最大限度地增加商业机会。

作为这一战略的一部分，2020年11月，我们与BMS达成了一项独家的全球合作和许可协议，根据该协议，我们和BMS同意合作发现、研究和开发小分子化合物，用于肿瘤学、神经学和免疫治疗领域的生物靶标。最初的合作目标包括HIF-2α和SOS1/KRAS，这是我们的两个内部流水线计划。2021年11月，该公司和BMS共同同意用另一种精确肿瘤学靶点取代HIF-2阿尔法靶点。在换届选举之后，HIF-2阿尔法目标计划的所有权利都恢复到了我们手中。根据协议条款，我们从BMS获得5500万美元的预付款，我们有资格从BMS获得高达27亿美元的所有潜在目标的总里程碑，以及BMS商业化的每种产品的净销售额的分级百分比特许权使用费，范围从中位数到低两位数，但受某些指定的减免。有关本协议的更多信息，请参阅“-与百时美施贵宝公司的合作协议”。

此外，在2021年8月，我们与再鼎医药进行了全球发现、开发和商业化合作，重点是针对DNA损伤反应的肿瘤学新项目。根据协议条款，我们有权获得预付款，如果我们选择共同资助合作下的候选产品的临床开发，我们将有权从批准的治疗药物在美国的商业化中获得任何利润的50%。对于根据合作开发的任何候选产品，我们还有资格从再鼎医药那里获得高达约3.38亿美元的临床前、临床、监管和基于销售的里程碑付款，我们还有权根据美国以外的净销售额获得分级版税。

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以下是我们的药物发现计划的摘要：

我们的目标选择方法

我们对目标的选择是基于对人类目标和药物发现计划的广泛分析。我们使用自动化方法对目标进行大规模分析。我们在确定计划优先顺序时采取的关键步骤包括：

使用这一综合分析，我们已经确定了大量我们认为适用于我们的技术的蛋白质靶标。我们继续使用这一分析方法评估一些额外的目标。

Malt1抑制剂计划

我们正在开发新型MALT1抑制剂，用于治疗对Bruton‘s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂耐药或复发的非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者，Bruton’s Tyroine Kinase或BTK是目前批准的一种淋巴瘤患者的治疗方法。核因子-kappaB或核因子-κB是B细胞中的一个关键信号分子，它的持续激活是几种亚型淋巴瘤的特征。MALT1是NF-κB信号通路的关键介质，是B细胞淋巴瘤亚群的主要驱动力，通过与CARMA1(Caspase募集结构域包含蛋白11，也称为含有卡片的Maguk蛋白1)和Bcl10(B细胞淋巴瘤/白血病10)形成复合体来介导抗原受体诱导的淋巴细胞激活。Malt1被认为是几种亚型非霍奇金淋巴瘤的潜在治疗靶点。

激活的B细胞，或ABC，弥漫性大B细胞淋巴瘤的一个亚型，或ABC-DLBCL，是最常见的侵袭性非霍奇金B细胞淋巴瘤。ABC-DLBCL与许多突变有关，这些突变触发了一个结构性激活的NF-κB信号通路，该通路通常是由MALT1蛋白酶活性增加所介导的。在这些突变中，有一种是MALT1的功能突变或扩增，这在ABC-DLBCL患者中也被发现。

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我们的计划利用我们基于物理的软件平台来实现从热门发现到领先优化的多个新系列的识别和进步。结合多参数优化、FEP+和机器学习，我们能够优先选择具有药物性质的紧密结合化合物，并识别出多个具有强大抗肿瘤活性的新颖和独特的化学系列，最终在不到两年的时间内在我们的MALT1抑制剂计划中选择开发候选化合物。

如下图所示，在临床前研究中，我们的一种MALT1抑制剂化合物1在MALT1酶分析中显示出抗肿瘤活性，与共价BTK抑制剂伊布鲁替尼相比，在耐BTK抑制剂的OCI-LY3 B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞系中显示出强大的抗细胞增殖作用。

如下图所示，在临床前研究中，化合物1在耐BTK抑制剂的OCI-LY3细胞和对BTK敏感的OCI-LY10 B细胞非霍奇金淋巴瘤体内细胞系衍生异种移植瘤(CDX)模型中也显示了强大的单药抗肿瘤活性。

TPGS=D-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯，一种用于动物联合给药的溶剂；TID=每天三次给药；SDD=喷雾干燥分散体

此外，化合物1在对BTK抑制剂敏感的情况下，与伊布鲁替尼联合显示出很强的抗肿瘤活性。在活动中O模型，如ABC-DLBCL患者来源的异种移植(PDX)模型LY2298和OCI-LY10 CDX模型。

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除ABC-DLBCL疾病模型外，化合物1还显示出单药抗肿瘤活性。体内套细胞淋巴瘤REC-1 CDX模型。 化合物1也显示了在OCI-LY10 CDX模型中，与万乃馨(一种抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2(BCL2)的抑制剂)联合使用对癌细胞活力有很强的抑制作用。

Qd=每天给药一次；Bid=每天给药两次

这些数据表明，靶向MALT1可能会扩大选定的B细胞淋巴瘤患者的治疗选择，如ABC-DLBCL，并有可能扩展到其他B细胞淋巴瘤，如套细胞淋巴瘤。此外，这些小分子MALT1抑制剂与BTK抑制剂联合使用显示了在复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中克服药物诱导的BTK抑制剂耐药性的潜力。综上所述，我们相信这些数据提供了一个将潜在的同类最佳MALT1抑制剂转移到临床试验的机会，这取决于我们提交IND申请并获得FDA的批准，并强烈强调了我们MALT1抑制剂的治疗潜力。我们预计将在2022年上半年向FDA提交我们的MALT1计划的IND申请，如果获得监管部门的批准，我们预计将在2022年下半年启动我们的MALT1抑制剂在复发和耐药淋巴瘤患者中的第一阶段临床试验。

CDC7激酶抑制因子计划

我们正在开发紧密结合的、选择性的、新型的CDC7小分子抑制剂，用于治疗晚期实体和液体肿瘤。CDC7是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，已被证明在DNA复制启动和应对复制压力和DNA损伤中发挥重要作用。CDC7在某些肿瘤中水平很高，被认为与这些癌细胞的增殖能力和绕过正常DNA损伤反应的能力有关。

CDC7磷酸化并激活负责DNA复制启动的酶和参与复制应激反应的蛋白质。癌细胞中CDC7活性的破坏会导致DNA复制延迟、复制压力增加、细胞周期异常和细胞死亡。

在CDC7抑制剂的第一阶段临床试验中，第三方验证了CDC7抑制剂的抗增殖潜力，在患者中观察到了反应，包括膀胱癌和胰腺癌患者。在这一积极结果之前，现有的CDC7抑制剂缺乏足够的紧密结合，缺乏选择性，并且表现出较差的药代动力学特性。

为了最大限度地发挥CDC7抑制剂的抗癌活性，需要非常紧密结合的抑制剂作为单一疗法或在临床联合治疗的背景下达到持久的临床效果。利用我们的计算平台，我们已经确定了多个紧密结合的、选择性的和新颖的CDC7抑制剂系列。

如下图所示，我们的先进临床前分子化合物1(CPD-1)和化合物2(CPD-2)在生化酶检测中显示出对重组人CDC7的抑制作用，并抑制了CDC7下游底物蛋白MCM2或pMCM2在Colo205结直肠癌细胞系中53位或S53位的丝氨酸磷酸化。

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化合物-1(CPD-1)对CDC7的剂量依赖性抑制作用

或CPD-2在生化酶(ADP-Glo)检测中的表达

CDC7抑制S53位MCM2(CDC7底物)的磷酸化

用MSD(Meso Scale Discovery)法检测Colo205细胞中的抑制剂

此外，在Colo205结直肠癌CDX模型中，CPD-1显示出肿瘤生长抑制导致肿瘤消退，剂量不会导致明显的体重减轻。在Colo205 CDX模型中，CPD-1还显示出血浆药物浓度的剂量依赖性增加和肿瘤内pMCM2的剂量依赖性减少。在急性髓系白血病的小鼠模型中，CPD-1在不会导致显著体重减轻的剂量下也显示出很强的抗肿瘤活性。

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同样如下图所示，我们先进的临床前分子化合物4(CPD-4)与venotclax(一种抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2(BCL2)的抑制剂)、olaparib(一种FDA批准的PARP抑制剂，由阿斯利康销售，名称为Lynparza)、ceralasertib(一种毛细血管扩张与RAD-3相关的共济失调，或ATR抑制剂)或adavosertib(WEE1抑制剂)联合使用，在指示的癌细胞系，如急性髓系白血病细胞系，MV-4-11，肺癌细胞系，H460，和Colo205细胞中，显示出协同抑制癌细胞活力的效果。

所有竞争对手的数据都是由合同研究机构内部生成的，使用商业上可用的工具或由第三方研究化学家使用公开可用的结构信息合成的。

Wee1酶抑制计划

Wee1是一种守门人检查点激酶，可以阻止细胞在细胞周期中的进展，从而在细胞分裂发生之前有时间进行DNA修复。WEE1的抑制允许DNA损伤的积累，触发DNA断裂和

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肿瘤细胞的凋亡。因此，我们正在开发紧密绑定的、选择性的WEE1具有优化的物理化学性质的抑制剂，我们相信这些抑制剂将非常适合与DNA损伤反应抑制剂(如PARP和ATR抑制剂)以及其他靶向治疗卵巢、结直肠、乳腺和其他实体肿瘤的疗法结合使用。

目前正在由第三方进行第二阶段临床试验的一种WEE1抑制剂显示，卵巢癌和子宫癌的部分反应和稳定的疾病在临床上有意义的肿瘤消退，正在与化疗、PARP抑制剂和免疫疗法相结合进行研究。

一种已进入临床试验的先前第三方WEE1抑制剂可能会产生非靶向效应，原因是抑制了其他激酶，以及负责从体内消除药物和药物代谢物的肝酶--CYP3A4的失活，从而使剂量和组合更具挑战性。我们相信，我们的计算平台可以用来识别具有优化的类药物性质的紧密结合分子，这些分子既不表现出这些倾向，也不会表现出这些倾向。

如下图所示，我们已经鉴定出WEE1抑制剂先导分子具有紧密结合和高选择性，并表现出良好的类药物特性，包括没有明显的细胞色素P3A4失活。我们以阿斯利康公司推出的WEE1抑制剂AZD-1775和Zentalis制药公司推出的WEE1抑制剂Zn-C3为基准对我们的化合物进行了基准测试，通过Kd(结合亲和力的衡量标准)测量，我们的领导分子对WEE1表现出了类似的结合亲和力。

我们的化合物对A427非小细胞肺癌细胞系和OVCAR3高级别浆液性卵巢癌细胞系的活性也显示出类似的作用。我们的WEE1抑制剂的选择性是通过在超过450个激酶的面板上在1微米处对我们的一种先导化合物进行分析来评估的。我们的WEE1抑制剂在这个测试小组中显示出对WEE1的高选择性，显著地与其他八种激酶结合，与对照相比抑制率超过90%。

此外，对酶CYP3A4的时间依赖性抑制(或TDI)通常会导致临床上显著的药物相互作用(DDI)。在体外，我们的化合物没有显示出可测量的CYP3A4的TDI，我们相信如果我们的WEE1抑制剂与其他药物联合使用，可能会降低DDI的潜在风险。我们正在进行WEE1和PARP抑制剂的体外和体内联合研究，以及在患者来源的肿瘤小鼠模型和其他组合中的研究，我们相信这可能对未来的临床联合试验有所影响。

所有竞争对手的数据都是由合同研究机构内部生成的，使用商业上可用的工具或由第三方研究化学家使用公开可用的结构信息合成的。

SOS1/KRAS抑制剂计划

与BMS合作，我们正在开发一种SOS1/KRAS蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂，用于治疗KRAS驱动的癌症。SOS1，或Seven less-1的儿子，参与了KRAS的激活和调节。致癌突变KRAS

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刺激一些最难治疗的肿瘤的生长，如肺癌、胰腺癌和结肠癌。阻断持续活跃的RAS途径的策略一直集中在用共价抑制剂靶向致癌突变KRAS G12C的Cys12。基于第三方临床前数据，中断SOS1/KRAS相互作用已成为一种替代方法。我们最初的努力表明，我们可以利用我们的计算平台来为这个目标确定一个新的开发候选者。

根据我们与BMS的合作和许可协议，一旦我们发现或确定了符合指定的、双方商定的标准(或BMS选择的标准)的SOS1/KRAS蛋白质相互作用抑制剂，BMS将自费单独负责该候选药物的进一步临床前和临床开发、制造和商业化。有关本协议的更多信息，请参阅“-与百时美施贵宝公司的合作协议”。

其他计划和未来计划

我们已经确定了大量的蛋白质靶标，我们认为这些靶标适合我们的计算平台，这创建了大量且不断增长的靶标清单，我们可能会将这些靶标推进到发现计划中。我们的药物发现小组还打算追求具有强大的生物有效性和治疗潜力的目标，这些目标目前缺乏足够高质量的蛋白质结构，从而允许使用我们的计算平台进行药物发现。我们正在积极寻求与有能力为这些目标生成高质量蛋白质结构的合作者建立战略联盟，这将使我们能够启动发现工作。例如，作为这些努力的一部分，我们在2020年与Viva Biotech建立了战略合作伙伴关系，以获得新的X射线晶体结构，并与Thermo Fisher Science建立了战略合作伙伴关系，以利用低温电磁技术获得蛋白质复合体的结构。此外，2022年1月，我们收购了Xtal BioStructures，Inc.，这是一家提供结构生物学服务的公司，包括生物物理方法、蛋白质生产和纯化以及X射线结晶学，我们相信这将增强我们为药物发现计划生产高质量靶标结构的能力。

我们最初的计划专注于发现和开发针对DNA损伤反应途径和基因定义癌症靶点的抑制剂。恶性细胞的基因组不稳定导致了基因突变，这些突变可能导致对激酶抑制剂的耐药性，从而产生了针对同一疾病的第二代和第三代药物的需求。我们的计算平台已经被证明能够预测激酶结构域突变对药物结合、效力和药物敏感性的影响。使用我们的平台来评估和评估临床突变对药物效力的影响可以成为药物发现的有力工具。我们相信，大规模部署我们的平台并访问患者的基因组图谱数据，使我们处于有利地位，能够以临床相关的准确性预测活性部位耐药突变的影响，从而优化针对常见耐药突变的稳健分子设计。

除了上面强调的我们的项目外，我们还在肿瘤学、免疫学和神经学领域推进一些未披露的项目。我们正在自行实施这些项目中的某些项目，其中某些项目正在与BMS合作推进，根据我们上述的合作协议，以及根据我们于2021年8月与BMS签订的发现、开发和商业化双功能蛋白质降解器的单独合作协议。所有这些项目目前都处于发现阶段，我们还没有确定其中任何一个项目的开发候选者。

我们关键技术的技术细节

用基于物理的方法计算药物的关键性质

在过去的几十年里，在数百名科学家和软件工程师的共同努力下，我们开发了一个基于物理的计算平台，能够高度准确地预测药物分子的结合亲和力。药物分子与靶蛋白的结合亲和力是其体内药效的关键驱动力。具体地说，当一种药物与目标蛋白质结合时，它与之结合的亲和力直接影响它对蛋白质功能的调节程度。因此，能够高精度地预测药物分子与目标蛋白的结合亲和力，可以显著加快新药的发现。

准确地计算药物分子与蛋白质的结合亲和力是非常复杂的，需要对结合的所有物理作用进行充分的表征。这些贡献包括小分子变形和/或硬化为结合构象(ΔG(1))和结合构象中蛋白质的硬化化(ΔG(2))，去除分子周围的水(ΔG(3))和去除蛋白质结合部位内的水分(ΔG(4))，最后分子与蛋白质结合形成蛋白质-分子复合体时的相互作用(ΔG(5)).

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我们已经开发出一种解决方案，以一种名为“自由能微扰”的方法为基础，以高精度一致地评估所有这些对结合的贡献。自由能扰动或将初始分子转化为另一种感兴趣的分子，并评估这种转化如何改变与特定蛋白质靶标的结合亲和力。我们进行这些计算的解决方案称为FEP+。FEP+由以下不同的组成技术实现：

所有这些组成技术都是实现我们的自由能微扰实施的准确性、可扩展性和适用性所必需的。

在一项著名的同行评议研究中，包括大约90个不同项目中的大约3000个分子，FEP+展示了一个错误的轮廓，表明其亲和力预测接近运行实验室实验的准确性。FEP+也能够比实验分析更快地执行这些计算。利用FEP+对一个分子进行计算评估只需要大约几个小时。相比之下，合成类药物分子并在实验室中测试其与感兴趣目标的结合亲和力通常需要数周时间。因此，我们的FEP+解决方案可以用于探索非常大量的分子，以比仅使用实验方法更快地识别候选药物。

在与一家大型生物制药公司合作发表的一篇同行评议的文章中，FEP+将FEP+优先选择合成分子的能力与其他几种行业标准方法进行了比较，这些分子预计会比最初的成功结合得更紧密。我们发现，FEP+成功地优先合成了结合亲和力提高的分子，比任何其他测试的技术都要成功8倍。这一证据支持FEP+在推进药物发现计划中可以发挥的重要作用。

超大分子文库的计数

我们开发了使用我们的探路者软件解决方案列举极大分子库的方法，从而允许我们的软件客户、我们的药物发现合作者和我们的内部药物发现团队探索比手动设计所能探索的化学空间大得多的部分。我们开发的化学计数技术结合了最常用的化学反应，可以以全自动的方式计算探索感兴趣的分子的数十亿种变化。

将基于物理的精确计算扩展到极大的分子库

尽管FEP+的计算已被证明是准确的，但考虑到目前计算资源的可用性，将这些计算应用于数十亿个分子是不可能的。为了解决这个问题，我们开发了一种方法，利用FEP+的准确性，但允许通过利用机器学习来快速探索数十亿个分子。我们已经成功地将我们基于物理的分子评分与计算效率极高的现代机器学习方法相结合。这种结合的方法使我们能够将我们基于物理的计算应用于更大的分子集合，而不是通过其他方式进行计算。这使我们能够提高识别临床上可行的分子的速度和可能性。

深度学习是机器学习的一种，在过去的几年里，深度学习的进步需要非常大的数据集作为输入来训练模型。在药物发现项目中，实验数据通常稀少且获取成本高昂，考虑到相关的类药物化学空间实际上是无限大的，估计有10^60个分子，这一点尤其有问题。为此，我们认为，在药物发现项目中，通过使用专门基于机器学习或深度学习的平台来实现竞争优势将是极其困难的。相反，我们开发了一种集成基于物理和基于机器学习的评分方法的方法，允许机器学习模型交互地为基于物理的分析确定额外分子的优先顺序，即所谓的主动学习。主动学习保留了机器学习的计算效率，同时也利用了基于物理的方法的准确性。人们可以从精确度和计算效率两个方面来评估任何特定预测方法的实用性。现代机器学习方法，如深度

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学习，确实比传统的机器学习提供了一些小的改进方法。然而，在其历史的大部分时间里，传统的分子模拟在计算效率上比机器学习低得多，但精度也没有高得多。

在开发FEP+的过程中，我们能够解决早期尝试开发基于物理的方法的不足。当对与训练集数据结构不同的分子进行评分时，FEP+计算比传统机器学习或现代机器学习要准确得多。此外，通过将FEP+与我们的机器学习实现(我们称为AutoQSAR/DeepChem)集成，我们开发了一种我们称为主动学习FEP+的解决方案。主动学习FEP+结合了自由能计算的准确性和机器学习计算的速度，可以在一天内探索多达数十亿个分子。通过进一步将此功能与我们枚举探路者提供的大量分子集的能力以及我们利用云资源构建和管理复杂工作流程的能力相结合，我们能够大规模部署这些功能以推进项目。

主动学习FEP+如下图所示。

FEP+用于为大型分子库建立局部模型，而不是依赖实验数据为机器学习模型提供训练集。然后，使用机器学习模型对庞大的分子库进行筛选，将其筛选出足够小的数字，以便能够优先处理FEP+。其结果是，我们可以在短短一天内确定10亿个分子的优先顺序，而不是一百万天。

快速鉴定适合启动Hit-to-Lead和Lead优化工作的新型活性HIT分子

我们开发的几种命中查找技术通常用于识别活跃的命中分子，以启动小分子药物发现计划。在我们的热门搜索活动中，我们和我们的软件客户通常利用：

这四种方法是相辅相成的，它们的综合使用已经成功地在我们的协作和内部药物发现计划中为数十个蛋白质靶标进行了命中搜索活动。在我们的软件客户的文献和专利中也有大量的报告，他们利用这些方法的一些组合来识别命中分子。

AutoQSAR/DeepChem被训练成在搜索分子库时找到已知的活性分子，并仅对分子的二维结构起作用。从这个训练过程中，AutoQSAR/DeepChem学会了识别可能导致活性的分子中的亚结构。然后，当应用于大型分子库时，这些方法可以通过

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针对目标蛋白质的可测量的活性。这些方法效率很高，可以用来筛查十亿S.的.在不到一天的时间里。然而，一个显著的限制是，机器学习方法不能外推到与训练集不同的化学空间，因此，这种方法倾向于识别与已知分子相似的分子。

形状用于识别形状与已知活性分子相似的分子。研究表明，具有相似三维形状的分子也可以具有相似的活性。虽然Shape和AutoQSAR/DeepChem的命中率和计算效率大致相当，但这些技术返回的命中分子往往是截然不同的和互补的，而不是多余的。这使得Shape的结果可以扩大AutoQSAR/DeepChem的结果，同时仍然可以有效地筛选大型文库。

Glide和WScore使用感兴趣蛋白质结合位置的三维结构知识，而不是活性分子的结构，来评估小分子与蛋白质靶标结合的可能性。Glide和WScore根据分子和蛋白质之间接触的数量和种类来评估分子。这些方法在计算上比AutoQSAR/DeepChem或Shape要昂贵得多。然而，它们可以更容易地应用于早期报道的活性分子很少或没有报道的目标。

我们经常用来识别命中分子以启动药物发现计划的第四种计算方法是上面描述的FEP+解决方案。在这种情况下，FEP+可以用来完全取代先前已知分子的核心部分，以产生具有类似结合能力的新分子。这种方法比以前的方法计算量大得多，但也更准确。在多个项目中使用这种方法，我们已经能够在项目化学的前几个月识别出新的纳米分子或皮单分子抑制剂，这些药物具有典型的分子特性，只有在药物发现的后期点击到领先阶段才能观察到。我们的FEP+解决方案还支持绝对结合亲和力的计算，这使软件能够评估和分类在HIT发现环境中没有共同外围特征的不同分子。

蛋白质中占据分子结合位的水分子能量性质的计算分析

分子中细微的结构变化可以对蛋白质靶标的结合亲和力产生深远的影响。这些结构变化的影响可以通过对结合热力学的详细研究来解释，包括结合位中水分子置换引起的自由能变化。我们的计算软件Solution Water Map绘制了占据蛋白质结合位置的水分子的位置和能量属性，提供了对结合位置属性的洞察，并定量描述了驱动小分子结合的水介导力。此外，这种分析可以用来评估类药物分子与高亲和力的蛋白质靶标结合的倾向。水图以图形化的方式呈现计算结果，便于直观地显示占据结合位置的水分子及其能量性质。这使得对结合亲和力数据的解释更加直观，并为提高效力和选择性的可能设计路线提供了见解。

竞争

软件业务

分子发现和设计软件的整体市场是全球性的，发展迅速，竞争激烈，并受到不断变化的技术和不断转移的客户关注的影响。我们的竞争对手提供的解决方案和应用在规模、广度和范围上各不相同。

我们相信，我们市场中的主要竞争因素包括计算的准确性、客户满意度和功能水平、易用性、解决方案和应用程序功能的广度和深度、品牌知名度和声誉、现代和适应性技术平台、应用程序的集成性、安全性、可扩展性和可靠性、总成本、快速创新和响应客户需求的能力，以及与传统企业基础设施和第三方应用程序集成的能力。

我们认为，我们在这些因素的基础上进行有利的竞争，开发一个类似于我们的基于计算的物理平台所需的努力和投资将阻碍新进入者，这些新进入者无法投入必要的资本和时间，也缺乏开发竞争技术所需的技术专业知识的广度和深度。我们保持竞争力的能力将在很大程度上取决于我们继续改进我们的计算平台并在我们的药物发现努力中展示成功的能力。

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我们的软件解决方案在销售业务中面临来自商业竞争对手的竞争或提供模拟和建模软件提供给生物制药公司。这些竞争对手包括达索系统公司的品牌Biovia，或Biovia，化学计算集团(美国)公司，Cresset生物分子发现有限公司，OpenEye Science Software，Inc.，Optibrium Limited，赛勒斯生物技术公司，Inc.、莫尔软有限责任公司，Insilo Medicine公司、Iktos、XtalPI Inc.、和Simons Plus，Inc.

我们在材料科学方面也有竞争对手，如Biovia和材料设计公司，在生命科学的企业软件方面，如Biovia、Certara USA，Inc.、ChemAxon、PerkinElmer，Inc.和Dotmatics，Inc.在某些情况下，这些竞争对手是这些解决方案的成熟供应商，并与我们的许多现有和潜在客户保持着长期的关系，包括大型生物制药公司。此外，还有一些学术联盟为生命科学和材料应用开发基于物理的模拟程序。在生命科学领域，最著名的学术模拟软件包括Amber、CHARMm、GROMACS、GROMOS、OpenMM和OpenFF。这些包主要是由研究生和博士后研究人员维护和开发的，通常没有商业化的意图。

我们还面临着来自生物制药公司内部开发的解决方案的竞争，提供针对比我们目标更具体的市场的产品和服务的较小公司的竞争，使这些竞争对手能够将更大比例的努力和资源集中在这些市场上，以及大量成立的公司的目标是将机器学习技术应用于药物发现。

药物发现业务

生物制药行业的特点是技术快速进步，竞争激烈，高度重视专有和创新产品和候选产品。虽然我们相信我们的计算平台、技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们的药物发现业务面临着来自许多来源的潜在竞争，包括主要制药、专业生物制药公司、技术公司、学术机构和政府机构，以及公共和私人研究机构。我们或我们的合作伙伴成功开发并商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

如果我们开发的候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性和价格，仿制药竞争的水平，以及第三方付款人是否提供保险和足够的补偿。如果我们的任何候选产品获得批准并成功商业化，我们很可能会因为其他公司寻求开发解决类似疾病的产品而面临日益激烈的竞争。

特别是，在我们正在追求的肿瘤学领域存在着激烈的竞争。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司、新兴和初创公司、大学和其他研究机构。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床试验场地、招募临床试验受试者以及寻找新产品候选产品方面面临竞争。

尤其是大型制药和生物技术公司，在临床测试、获得监管批准、招募患者和制造生物技术产品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多，可能也有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌制药和生物技术公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能使我们开发的候选产品过时的新化合物。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排，以及在获得对我们的计划补充或必要的技术方面。由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得FDA或其他类似的外国监管机构的批准，或者在我们之前发现、开发和商业化我们领域的产品。

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与百时美施贵宝公司的合作协议

2020年11月，我们与BMS签署了一项独家的全球合作和许可协议，根据该协议，我们和BMS同意合作发现、研究和临床前开发小分子化合物(蛋白质降解化合物除外)，用于肿瘤学、神经学和免疫治疗领域的生物靶标。

根据协议，在有限的研究期限内，我们将负责根据双方商定的针对每个目标的研究计划，自费发现针对五个特定生物目标的小分子化合物(蛋白质降解化合物除外)。最初的合作目标包括HIF-2α和SOS1/KRAS，这是我们的两个早期计划。2021年11月，我们和BMS共同同意用另一种精确的肿瘤学靶点取代HIF-2阿尔法靶点。在换届选举之后，HIF-2阿尔法目标计划的所有权利都恢复到了我们手中。一旦我们发现或确定了符合特定的、双方商定的标准的目标化合物，或者BMS选择了一种化合物作为开发候选化合物，BMS将独自负责该候选化合物的进一步临床前和临床开发、制造和商业化，并自费支付费用。研究期限将在四年中较早的时候结束，或者直到我们为每个指定的目标提供候选人为止。我们可以选择将研究期限延长一段有限的时间，以交付特定目标的候选人。此外，双方可共同同意将最初的研究期限再延长一年。根据协议，百时美施贵宝同意使用商业上合理的努力，为美国、日本和欧盟的每个目标开发至少一种含有许可化合物的产品，并获得监管部门的批准，并将其商业化。合作的研究部分将由一个联合指导委员会监督，该委员会由我们每个人和BMS的同等人数的代表组成。除了最初指定的目标之外, 各方还就四个保留目标的清单达成了一致。在研究期限内的有限替代期间，BMS可以用保留的目标来替换初始指定的目标之一。

根据协议，对于给定的目标，我们已向BMS授予独家许可，有权根据某些专利权授予再许可，由我们控制的技术和材料在临床上开发、制造、使用、销售、要约出售、出口和进口及以其他方式开发，并让其他公司在世界各地为该目标进行同样的开发、任何化合物、分子或产品。

根据协议条款，BMS向我们支付了5500万美元的首期费用。我们还有权在所有潜在目标中获得高达27亿美元的总里程碑。这些里程碑包括每个肿瘤学目标高达5.85亿美元的总里程碑，包括某些特定研究、开发和监管里程碑的总计3.6亿美元和某些特定商业里程碑的总计2.25亿美元，以及每个神经学和免疫学目标高达4.82亿美元的总里程碑，包括某些特定研究、开发和监管里程碑的总计2.57亿美元和某些特定商业里程碑的总计2.25亿美元。

我们还有权对授权产品的年度全球净销售额收取分级百分比的版税，范围从中位数到低位数到两位数，但必须进行某些特定的减免。专利使用费由BMS按许可产品和国家/地区支付，直至涉及该许可产品的某些特定专利权在该国家/地区的最后一次有效权利主张到期、该许可产品在该国家/地区的所有适用的监管排他性到期以及该许可产品在该国家/地区首次商业销售十周年之时为止。

该协议排除了与蛋白质降解物相关的任何活动。然而，根据协议的条款，在协议签署后的一段有限时间内，我们和BMS同意谈判一项单独的最终协议，根据该协议，我们将同意BMS有权为协议下的目标进行降解剂化合物的研究、开发和商业化活动。2021年8月，我们和BMS达成了一项最终协议，根据初步合作协议中描述的条款，发现、开发和商业化双功能蛋白质降解剂。

在逐个目标的基础上，在特定目标的协议期限内，禁止我们自己或与第三方临床开发或商业化任何核酸、抗体、生物、化合物、小分子或其他分子，或任何含有前述内容的产品，这些产品具体地调节该目标的主要作用机制，或专门设计来调节该目标。这种禁止既包括截至协定生效之日所列的最初具体目标，也包括有限替代期保留目标清单上所列的目标。

除非提前终止，否则协议将在此类许可产品在该国适用的许可使用费期限到期时按许可产品和国家/地区到期，并在最后许可产品的最后一个许可产品的最后许可使用费期限到期后全部到期。任何一方当事人均可在另一方未治愈的实质性违反协议的情况下逐个目标终止协议，或在另一方发生某些破产事件时提前终止协议。

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此外，BMS可在向我们发出书面通知后，以任何或无任何理由全部或逐个目标地终止本协议。BMS也可以出于安全原因逐个目标地终止协议。我们可以在逐个目标的基础上终止协议，只要BMS开始或参与挑战我们根据协议向BMS授权的某些专利。

如果BMS随意终止协议，或者如果我们因BMS的违约、破产或专利挑战而终止，我们有权对适用的终止目标的某些化合物和产品享有某些复原权。

如果BMS有权在我们未治愈的实质性违约或与我们有关的破产事件中完全或就特定目标终止协议，则BMS有权选择终止协议，而不是终止协议；但BMS此后就该适用目标向我们支付的所有版税和里程碑应减少50%。

与哥伦比亚大学签订的许可协议

我们已经与哥伦比亚大学签订了几项许可协议，或哥伦比亚许可协议。哥伦比亚许可协议确立了我们在某些专利、软件代码、技术及其改进方面的权利和义务，这些专利、软件代码、技术及其改进是我们从哥伦比亚大学获得许可的，并且在我们的软件解决方案和基于物理的计算平台中使用和集成。我们在哥伦比亚许可协议下的权利和义务以及我们认为对我们的业务运营具有重要意义的条款和条件将在下文中更全面地描述。

2008年11月1日，我们对哥伦比亚的某些许可协议签署了一项修正案，即版税修正案，包括下文所述的每一项协议。版税修正案简化了根据每项协议就使用任何产品产生的毛收入支付的版税，这些产品包含我们从哥伦比亚大学获得许可的任何代码或软件，或任何专利涵盖的产品，或与服务协议相关的许可产品。我们还根据哥伦比亚许可协议为销售、许可或租赁我们的许可产品产生的毛收入支付版税，这些收入是以产品为基础计算的。如果一个或多个许可产品与其他产品一起销售，并收取单一许可费，我们已同意根据许可费涵盖的每个产品的相对价目表价格，向哥伦比亚大学支付每个许可产品的毛收入的适用版税。

有关我们向哥伦比亚大学支付的与我们的服务协议相关的版税的说明，请参阅下面的“-服务版税修正案”。

PS-GVB许可协议

1994年5月5日，我们与哥伦比亚大学签订了一项许可协议，即1994年哥伦比亚协议，该协议于2004年9月9日和2008年11月1日进行了修订。根据1994年哥伦比亚协议授权的技术被纳入我们的捷豹量子力学计划，我们将该计划作为我们基于物理的计算平台的一部分进行营销和分发。1994年的《哥伦比亚协议》向我们授予了由哥伦比亚大学开发并合并到电子结构软件程序PS-GVB v1.0或PS-GVB代码中的软件代码的全球独家许可，以及对由哥伦比亚大学开发的PS-GVB v1.0软件程序和PS-GVB代码的所有改进，或PS-GVB改进，包括合并到与软件有关的任何新产品、新版本和新版本中的所有PS-GVB代码和PS-GVB改进，或新的PS-GVB模块代码，在每种情况下，复制、使用、执行、复制、操作、再许可、并在营销和销售我们的产品和服务时进行分销，以改进产品和服务，并进行研究和后备灾难恢复。我们只能将PS-GVB代码、PS-GVB改进和新的PS-GVB模块代码或许可的PS-GVB软件合并到由我们直接销售或代表我们分发的产品中。根据1994年的《哥伦比亚协议》，哥伦比亚大学保留使用经许可的PS-GVB软件进行研究的权利，并允许其他学术和非营利性研究机构进行研究。

作为签订1994年哥伦比亚协议的代价，我们同意根据哥伦比亚大学生成的代码对我们及其附属公司上适用的PS-GVB v1.0软件程序的贡献，向哥伦比亚大学支付版税，包括PS-GVB v1.0软件程序的销售、许可或租赁的总收入，包括对PS-GVB v1.0软件程序的任何改进和修改，无论此类改进或修改是作为新版本、新版本或新产品销售，不包括对哥伦比亚大学的任何销售和根据服务协议产生的任何收入。

我们或哥伦比亚大学只有在另一方严重违反协议，且未能纠正此类违约的情况下，才能终止1994年的《哥伦比亚协议》及其所授予的许可。终止后，任何符合以下条件的第三方

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已从我们那里获得许可的PS-GVB软件将保留使用此类软件的权利，并且我们将拥有永久的权利，继续为任何此类第三方提供与其使用此类软件相关的支持。

FAST多极RESPA许可协议

1998年7月15日，我们与哥伦比亚大学签订了许可协议，即1998年哥伦比亚协议，该协议于2004年9月4日和2008年11月1日进行了修订。1998年《哥伦比亚协议》授予我们由哥伦比亚大学开发的快速多极RESPA代码或RESPA代码的全球非独家许可，该代码被合并到我们的Glide配体-蛋白质对接程序、PrimeX蛋白质建模程序、QSite QM/MM程序和Combglide自动库生成程序中使用的Impact软件程序中，以及哥伦比亚大学开发的Impact软件程序的所有改进，包括任何新版本和新发布，或Impact改进，在每种情况下，在与我们的产品和服务的营销和销售相关的复制、使用、执行、复制、编译、操作、再许可和分发中，对其进行改进，并进行研究和后备灾难恢复。我们可以再许可RESPA代码和Impact改进，或许可的Impact软件，只要它被合并到由我们直接销售或代表我们分发的产品中。根据1998年的《哥伦比亚协议》，哥伦比亚大学保留使用经许可的Impact软件进行研究的权利，并允许其他学术和非营利性研究机构进行研究。

作为签订1998年哥伦比亚协议的代价，我们同意根据哥伦比亚大学生成的代码对适用的Impact软件程序的贡献，向哥伦比亚大学支付从销售、许可或租赁Impact软件程序产生的毛收入，包括对其任何改进和修改及其任何新版本和新版本，不包括对哥伦比亚大学的任何销售和根据服务协议产生的收入，向哥伦比亚大学支付版税。

我们或哥伦比亚大学只有在另一方严重违反协议，且未能纠正此类违约的情况下，才能终止1998年的《哥伦比亚协议》及其所授予的许可。终止后，根据1998年《哥伦比亚协议》从我们那里获得软件许可的任何第三方将保留使用此类软件的权利，并且我们将拥有永久权利继续向任何此类第三方提供与其使用此类软件相关的支持。

蛋白质折叠许可协议

2001年9月，我们与哥伦比亚大学签订了一项许可协议，即2001年哥伦比亚协议，该协议于2004年9月9日和2008年11月1日进行了修订。根据2001年《哥伦比亚协议》授权的技术被纳入我们的Prime Protein建模程序中，我们将该程序作为基于物理的计算平台的一部分进行营销和分发。2001年《哥伦比亚协议》授予我们由哥伦比亚大学开发的蛋白质折叠代码或折叠代码的全球独家许可；对折叠代码和我们的任何产品、软件或包含折叠代码任何部分的代码的所有改进，包括哥伦比亚大学开发的对折叠代码的任何改进及其新版本或新发布，或折叠代码的改进；和涵盖折叠代码的已颁发专利，或折叠代码专利，在每种情况下，都有权复制、使用、执行、复制、编译、运营、再许可和分发与我们的产品和服务的营销和销售相关的产品和服务，对其进行改进，以及进行研究和备份灾难恢复。我们可以再许可折叠代码、折叠代码改进和折叠代码专利，或许可的折叠代码软件，只要它被合并到由我们直接销售或代表我们分发的产品中。根据2001年的《哥伦比亚协议》，哥伦比亚大学保留使用经许可的折叠代码软件进行研究的权利，并允许其他学术和非营利性研究机构进行研究。

作为签订2001年哥伦比亚协议的对价，我们向哥伦比亚大学支付了象征性的一次性许可费。此外，我们已根据哥伦比亚大学生成的代码对我们及其附属公司的适用产品、软件程序或代码的贡献，向哥伦比亚大学支付了从销售、许可或租赁包含已许可折叠代码软件的任何商业产品、软件程序或代码产生的毛收入(不包括对哥伦比亚大学的任何销售和根据服务协议产生的收入)的低-个位数到低-两位数百分比的版税。我们根据2001年《哥伦比亚协议》支付任何特许权使用费的义务，包括根据《特许权使用费修正案》支付的任何特许权使用费，在根据2001年《哥伦比亚协议》许可的最后一个到期专利于2014年1月到期时终止。

哥伦比亚大学可以终止2001年的《哥伦比亚协议》和根据该协议授予的许可证，但前提是我们严重违反了该协议，并且我们未能纠正此类违规行为。终止后，根据2001年《哥伦比亚协议》从我们那里获得软件许可的任何第三方将保留使用此类软件的权利，并且我们将拥有永久权利继续向任何此类第三方提供与其使用此类软件相关的支持。

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PLP许可协议

2003年6月19日，我们与哥伦比亚大学签订了许可协议或2003年哥伦比亚协议，该协议于2008年11月1日修订。根据2003年哥伦比亚协议获得许可的技术被纳入我们的Prime和PrimeX蛋白质建模程序以及我们的膜渗透性模型中，我们将这些模型作为基于物理的计算平台的一部分进行营销和分发。2003年的《哥伦比亚协议》授予我们全球独家许可，授权我们使用由哥伦比亚大学和加州大学开发的蛋白质本地优化程序软件代码或PLAP代码，以及包括由哥伦比亚大学或加州大学开发的PLAP代码改进或PLAP改进的所有软件代码，在每种情况下，复制、使用、执行、复制、编译、操作、再许可和分发与我们的产品和服务的营销和销售相关的内容，对其进行改进，以及进行研究和备份灾难恢复。根据哥伦比亚大学和加州大学之间的机构间协议，加州大学授予哥伦比亚大学独家许可PLP代码和PLP改进的权利，并同意只要机构间协议仍然有效，就不会将PLP代码或PLP改进许可给任何第三方。我们可以再许可PLP代码和PLP改进，只要它们被合并到由我们直接销售或代表我们分发的产品中。未经哥伦比亚大学事先书面同意，我们不得发布PLP代码和PLP改进源代码。

哥伦比亚大学和加州大学保留使用和允许其他学术和非营利性研究机构使用PLAP规范和PLP改进用于教学和学术研究目的的权利。

作为签订2003年哥伦比亚协议的对价，我们向哥伦比亚大学支付了象征性的一次性许可费。此外，我们已同意根据哥伦比亚大学生成的代码对我们及其附属公司的适用产品、软件程序或代码的贡献，以低个位数到低两位数的百分比向哥伦比亚大学支付版税，销售、许可、租赁或租赁任何包含PLP代码或任何PLP改进的商业产品、软件程序或代码的毛收入，不包括对哥伦比亚大学或加州大学的任何销售以及根据服务协议产生的收入。我们根据2003年《哥伦比亚协议》支付任何特许权使用费的义务，包括根据《特许权使用费修正案》支付的任何特许权使用费，将于2023年6月19日终止。

哥伦比亚大学负责《PLP代码》和《PLP改进》的版权登记。我们负责支付与此类版权注册相关的所有合理的版权注册和律师费。

我们或哥伦比亚大学只有在另一方严重违反协议，且未能纠正此类违约的情况下，才能终止2003年的《哥伦比亚协议》及其所授予的许可。终止后，根据2003年《哥伦比亚协议》从我们那里获得软件许可的任何第三方将保留使用此类软件的权利，并且我们将拥有永久权利继续向任何此类第三方提供与其使用此类软件相关的支持。

水场分析许可证

2008年5月27日，我们与哥伦比亚大学签订了软件和专利许可协议，或称2008年哥伦比亚协议，该协议于2008年11月1日修订。2008年《哥伦比亚协议》授予我们在计算化学软件和相关服务领域的全球独家许可：(A)实现水站分析方法或水站软件的某些软件；(B)涵盖水站软件或水站专利的所有专利权；以及(C)包含或包含水站软件的任何产品，或水站专利所涵盖的任何产品，或水站产品，在每个情况下，复制、修改、分发、执行和展示与开发、营销和销售我们的产品和服务相关的产品，使用水站软件进行研究，以及进行备份灾难恢复。我们的Water Site产品包括我们的Water Map Core程序，我们将其作为基于物理的计算平台的一部分进行营销和分发。未经哥伦比亚大学事先书面同意，我们不得分发Water Site软件源代码。根据2008年《哥伦比亚协议》，哥伦比亚大学保留在计算化学软件和相关服务领域出于学术和非商业性教育目的使用和允许其他实体和个人使用水站点软件和水站点专利的权利。

作为签订2008年哥伦比亚协议的对价，我们向哥伦比亚大学支付了象征性的一次性许可费。此外，我们还同意按我们及其附属公司销售、许可、租赁或租赁任何Water Site产品的毛收入(不包括对哥伦比亚大学的任何销售和根据服务协议产生的收入)向哥伦比亚大学支付低至两位数百分比的版税。2008年《哥伦比亚协定》规定的特许权使用费是按产品支付的，并根据毛收入是否产生于水地产品受水地专利覆盖的制造或销售国家而有所不同。如果单一产品有多个应支付的版税，我们需要(I)支付两个版税中较高的一个，如果特定的水域产品或

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(Ii)如果特定水域产品的使用费超过两项，应与哥伦比亚大学真诚地就单一使用费进行谈判。在发生以下情况时我们就任何水域专利的有效性或可执行性对哥伦比亚大学采取行动，但不包括任何防御性行动或索赔，根据2008年《哥伦比亚协议》支付的版税将按特定金额增加。我们根据2008年《哥伦比亚协议》支付任何特许权使用费的义务，包括根据《特许权使用费修正案》支付的任何特许权使用费，将于2028年5月27日终止。

哥伦比亚大学负责在我们指定的司法管辖区内起诉和维护Water Site专利。如果我们决定在任何司法管辖区停止起诉或维护任何水址专利，但哥伦比亚大学反对终止，我们使用该水址专利的许可证将在该司法管辖区终止；如果我们在有争议的司法管辖区使用水址专利或水址软件，哥伦比亚大学有义务真诚地讨论许可证是否应该是非排他性的。哥伦比亚大学还负责自费并自行判断执行水址专利；如果我们向哥伦比亚大学提供第三方侵犯水址专利的证据，而哥伦比亚大学未能采取适当的执法行动，我们可能会对被指控的侵权者提起法律诉讼。我们负责补偿哥伦比亚大学与起诉和维护Water Site专利相关的合理费用。

除非提前终止，否则2008年哥伦比亚协议将在(I)最后颁发的Water Site专利到期、(Ii)在特定国家/地区首次商业销售Water Site产品之日起15年和(Iii)Water Site软件版权到期之日(以较晚者为准)，按产品和国家/地区终止。如果我们不能纠正重大违约，成为自愿或非自愿的破产请愿书或与破产、接管或清算有关的任何其他程序，或启动任何程序或主张任何质疑Water Site专利的有效性或可执行性的索赔，哥伦比亚大学可以终止2008年的哥伦比亚协议。终止后，任何从我们那里获得水站产品许可的第三方将保留使用该产品的权利，但要遵守他们与我们之间的现有许可协议的条款，并且我们将有权在他们的许可协议期间继续向任何该等第三方提供支持。

《服务使用费修正案》

2008年11月1日，我们与哥伦比亚大学签订了《版税修正案》，修订并简化了我们在上述每一节所述的哥伦比亚许可协议下的版税义务。根据版税修正案，我们同意向哥伦比亚大学支付由我们或我们的附属公司根据与第三方达成的协议使用一个或多个授权产品提供的服务产生的服务费(不包括某些毛收入，包括根据与哥伦比亚大学的协议产生的收入)产生的个位数中位数百分比的版税。当任何哥伦比亚许可协议因我们的重大违约以外的任何原因终止时，我们将有权继续使用许可产品根据现有的第三方服务协议提供服务，直到此类协议到期或终止。

知识产权

我们努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的或联合开发的，还是从第三方获得许可的。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新、合作机会和许可内机会来发展、加强和保持我们在本领域的专有地位。

对于我们未来的商业成功，重要的是获得并保持与我们业务相关的商业上重要的技术、发明和诀窍的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利、商标和版权；对我们的商业秘密保密；在不侵犯、挪用或违反第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们开发的任何产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密拥有权利的程度。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们也不能确保就我们或我们的许可人未来可能提交的任何专利申请颁发专利，也不能确保我们拥有或许可的任何专利或未来的专利将在保护我们的软件、技术、计算平台和我们开发的任何候选产品方面具有商业用途。此外，专利申请中要求的覆盖范围在专利发布前可能会大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释，甚至可以挑战。因此，我们不能保证我们开发的任何产品都将受到可强制执行的专利的保护或继续受到保护。此外，我们获得的任何专利

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持有或可能持有可能会受到第三方的质疑、规避或无效。有关与我们知识产权有关的风险的更全面说明，请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”。

我们的战略是针对我们的关键软件和我们的关键程序提交专利申请，以努力确保我们相对于该软件和这些程序的知识产权地位。我们软件业务的专利组合包括至少12个已公布的专利系列。截至2022年2月4日，我们拥有或持有约55项专利和专利申请的独家许可权，其中包括至少8项已发布或允许的美国专利申请、5项待决的美国非临时专利申请、11项已发布或允许的非美国专利申请、包括6项已在多个单独的欧洲专利公约国家和5项非欧洲专利公约国家之间进行验证的已授权欧洲专利，以及9项与我们的计算平台相关的待决外国专利申请。虽然我们认为，我们全资拥有并获得许可的待决美国和非美国应用程序中包含的特定和一般声明为我们计算平台的各个方面提供了保护，但第三方仍可以对此类声明提出质疑。这些家族已经颁发或可能颁发的任何专利预计都将在2026年至2038年之间到期，不会进行任何调整或延期。

截至2022年2月4日，与我们的内部药物发现业务相关的已公布专利家族有两个，我们的几个药物发现合作者已经提交了与我们的合作相关的专利申请，其中包括我们的员工作为发明人，包括自2010年以来的100多项化合物专利和专利申请。我们不拥有与这些发明相关的任何知识产权。截至2022年2月4日，与我们的内部药物发现业务相关的待决全资临时申请有六项，国际专利申请有六项，非美国专利申请有两项待决。

起诉是一个漫长的过程，在此期间，最初由美国专利商标局提交审查的权利要求的范围可能会在发布之前大幅缩小，如果真的发布的话。我们预计，我们的一些未决专利申请可能会出现这种情况。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期为自提交非临时专利申请的最早日期起20年，没有任何调整或延期。

此外，在美国，在某些情况下，FDA批准的药物的专利期限可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》延长专利期限，作为对FDA监管审查过程中专利期限损失的补偿。延展期最长可达五年，但不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。在那些有资格延期的专利中，只有一项专利可以延期，而且只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期。欧洲和某些其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。我们未来可能获得的已颁发的美国专利可能有权获得专利期延长。如果我们对候选产品的使用或候选产品本身获得了FDA的批准，我们打算申请延长专利期限(如果有)，以延长涵盖经批准的用途或候选产品的专利期限。我们还打算在任何可用的司法管辖区寻求专利期限延长，然而，不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的长度的评估。

除了专利保护，截至2022年2月4日，我们大约有49项版权注册，涵盖我们的专有软件代码，我们依靠非专利商业秘密和机密知识以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和机密技术很难保护。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与任何合作者、科学顾问、服务提供商、员工和顾问的保密协议，以及与我们员工的发明分配协议。我们还与选定的顾问、科学顾问和合作者签订了要求分配发明的协议。这些协议可能不会提供有意义的保护。这些协议也可能被违反，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。此外，我们的商业秘密和/或机密技术可能会被第三方知道或独立开发，或被我们向其披露此类信息的任何合作者滥用。尽管采取了任何措施来保护我们的知识产权，但未经授权的各方可能会试图复制我们产品的某些方面，或获取或使用我们认为是专有的信息。尽管我们采取措施保护我们的专有信息，但第三方可以独立开发相同或类似的专有信息或以其他方式访问我们的专有信息。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密和专有信息。有关与我们知识产权有关的风险的更全面说明，请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”。

我们还拥有许多在美国和外国司法管辖区注册的商标，包括“Schrödinger”和“LiveDesign”。我们寻求更多的商标注册，只要我们认为这样做对我们的竞争地位有利。

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销售和市场营销

软件业务

我们通过我们的软件销售组织在世界各地的不同司法管辖区将我们的软件解决方案商业化。我们在美国、欧洲、日本、印度和韩国都有销售业务，我们还在包括中国在内的其他重要市场建立了分销渠道。这些努力是由我们大约150人领导的 由销售、技术和科学人员组成的全球团队。我们的营销战略利用我们雄厚的科学出版物基础，支持我们的计算平台在全球各行业和学术界的计算化学市场的持续增长。

药物发现业务

考虑到我们内部全资拥有的药物发现计划目前的发展阶段，我们还没有建立商业组织或发展分销能力。我们计划与生物制药公司达成协议，这些协议有助于我们有能力有效地推进我们在内部使用我们的计算平台发现的候选开发项目，直至商业化。我们希望利用与这些第三方中的一个或多个的各种类型的协作、分发和其他安排来开发我们的候选开发产品并最终将其商业化。随着时间的推移，如果我们推进任何我们决定将自己商业化的候选产品的开发，我们也可能创建一个药品销售的商业组织。

制造业

我们没有拥有或运营用于生产任何候选产品的制造设施，也没有计划发展我们自己的制造业务。我们依赖并预计将继续依赖第三方合同制造商提供我们所需的所有原材料、药物物质和成品，用于我们自己开发的任何开发候选药物的临床前和临床开发。

政府监管和产品审批

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对生物制药产品的研究、开发、测试、制造、定价、报销、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口等方面进行广泛监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得上市批准的程序，以及遵守适用的法律和法规以及其他监管机构，都需要花费大量的时间和财力。

美国的药品审批和监管

在美国，药品是根据《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)以及适用的实施条例和指南进行批准和监管的。负责发起和管理此类产品的临床开发计划并负责其监管批准的公司、机构或组织通常被称为赞助商。赞助商在产品开发过程中的任何时候，包括非临床测试、临床测试、批准过程或批准后过程中，如果未能遵守适用的法规要求，可能会导致研究的进行、监管审查和批准、和/或行政或司法制裁的延迟。

寻求批准在美国销售和分销新药的赞助商通常必须满意地完成以下每个步骤，然后候选产品才能获得FDA的批准：

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临床前研究

在赞助商开始测试具有潜在治疗价值的候选产品之前，候选产品进入临床前测试阶段，包括体外培养和动物研究，以评估药物的安全性和活性，用于在人类身上进行初步测试，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验包括对产品的化学成分、配方和稳定性进行实验室评估，以及评估候选产品的毒性等其他研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。临床前试验的结果与制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等一起提交给FDA作为IND的一部分。在IND提交后，一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验和长期毒性研究可能会继续进行。

IND和IRB流程

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供自愿知情同意。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了纳入和排除的标准、研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议标的的候选产品之前，必须获得这种授权。为了支持IND的申请，赞助商必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期，然后才能开始临床试验。这一等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这些情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验或部分试验开始之前解决任何悬而未决的问题。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床暂停是FDA对患者安全的担忧，可能是临床、非临床和/或化学、制造和对照或CMC方面的新数据、发现或发展的结果。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，特定协议或协议的一部分可能不被允许继续，而其他协议可能被允许。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。

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在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商之后，临床试验才能恢复。FDA将根据赞助商提供的纠正先前引用的缺陷的信息或以其他方式使FDA满意临床试验可以继续进行来确定这一决定。

赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果外国临床研究不是根据IND进行的，赞助商必须确保此类研究是按照GCP进行的，包括独立伦理委员会或IEC的审查和批准，以及受试者的知情同意，如果此类外国研究的数据将用于支持营销申请的话。

除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据只有该小组维护的对来自研究的可用数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。如果确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。

扩展的访问

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究性新产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究产品的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在以下情况下使用IND下的研究产品用于治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用研究产品的较大人群。

在考虑为治疗一名患者或一组患者而扩大使用研究产品的IND申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在下列所有标准均适用的情况下确定是否合适：患者患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有类似或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；研究产品用于所要求的治疗的扩大使用不会干扰可能支持产品上市批准的临床研究的启动、进行或完成，或以其他方式损害产品的潜在开发。

赞助商没有义务提供其研究产品以扩大准入；然而，根据2016年通过的《21世纪治疗法案》中对FDCA的修正案的要求，如果赞助商有关于如何回应针对正在开发的治疗严重疾病或疾病的候选产品的扩大准入请求的政策，则必须公开该政策。赞助商被要求在所涵盖的研究产品的第二阶段或第三阶段试验启动较早时，或在研究产品获得FDA指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天，公开提供此类政策。

支持NDA的人体临床试验

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者提供候选研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面临床试验方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准。

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人体临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或组合在一起。批准后还可能需要进行额外的研究。

阶段1临床试验最初是在有限的人群中进行的，以测试候选产品的安全性，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄和在健康人或患者中的药效学。在第一阶段临床试验期间，可以获得有关研究药物产品的药代动力学和药理作用的信息，以便设计控制良好和科学有效的第二阶段临床试验。

第二阶段临床试验通常在有限的患者群体中进行，以确定可能的不良反应和安全风险，评估候选产品对特定靶向适应症的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。赞助商可以进行多个2期临床试验，以便在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前获得信息。2期临床试验得到了很好的控制和密切监测，并在有限的患者群体中进行。2期试验可进一步细分为2a期和2b期试验。2a期试验通常是以临床疗效、药效学或生物活性为主要终点的探索性(非关键)研究。2b期试验是一项以疗效为主要终点的确定剂量范围的寻找研究。

第三阶段如果第二阶段临床试验证明候选产品的一定剂量范围潜在有效，并具有可接受的安全性，则临床试验将继续进行。第三阶段临床试验是在扩大的患者群体中进行的，以进一步评估剂量，提供临床疗效的实质性证据，并在多个地理分散的临床试验地点对扩大和多样化的患者群体进行进一步的安全性测试。一项控制良好、统计稳健的3期临床试验可能旨在提供数据，监管机构将使用这些数据来决定是否批准，以及如果批准，如何适当地标记药物。这种第三阶段的研究被称为“关键阶段”。

一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的保密协议，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这种批准后的试验通常被称为4期临床试验。这些研究用于从预期治疗组中更多患者的治疗中获得额外经验，并进一步证明根据加速审批条例批准的药物的临床益处。未能在进行4期临床试验方面进行尽职调查可能会导致撤回对产品的批准。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意外的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养表明接触该产品的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，在严重疑似不良反应的情况下出现任何临床上重要的增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

2018年8月，FDA发布了一份题为《扩展队列：用于首个人类临床试验以加快肿瘤学药物和生物制品的开发》的指南草案，其中概述了赞助商如何在肿瘤学产品开发的早期阶段(即第一个人体临床试验)利用适应性试验设计，将传统的三个阶段的试验压缩为一个称为扩展队列试验的连续试验。支持个人扩展队列设计的信息包括在IND应用程序中，并由FDA进行评估。扩大队列试验可能会提高产品开发的效率，减少开发成本和时间。

临床试验的赞助商必须在美国国立卫生研究院维护的公共注册处(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。根据FDCA的规定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违反行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。

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在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究。他们还必须开发关于药物的化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，尤其是必须开发用于测试最终药物的身份、强度、质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内没有发生不可接受的变质。

儿科研究

根据儿科研究公平法或PREA，应用程序和某些类型的补充剂必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或赞助商与FDA同意的情况下提交一份初步的儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究或赞助商计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据的要求以及支持信息的要求。

FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。现在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。

快速审查计划

FDA被授权以几种方式加快对申请的审查。这些加速计划都不会改变审批标准，但它们可能有助于加快候选产品的开发或审批过程。

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保密协议的备案和审查

为了获得在美国上市的批准，必须向FDA提交一份NDA，该NDA必须提供足够的数据，证明拟议药物产品的安全性和有效性，以证明其预期的适应症。该申请包括从相关的临床前和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或不明确的结果以及阳性结果，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括由独立调查人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定药物产品的安全性和有效性，使FDA满意。

NDA是赞助商正式建议FDA批准一种新产品在美国上市和销售的一个或多个适应症的工具。每一种候选新药都必须获得批准的保密协议，才能在美国商业化。生物许可证申请，或BLAS，是根据公共卫生服务法提交的生物制品许可证申请。根据联邦法律，大多数NDA的提交需要缴纳申请使用费。获得批准的保密协议的赞助商还需缴纳年度计划费。其中一些费用有特定的例外和豁免，例如，具有孤儿指定的产品的申请费例外，当计划在特定财政年度内不从事药物生产时，计划费用例外，以及某些小企业的豁免。

FDA在收到申请后60个历日内对申请进行初步审查，并必须在该时间段内通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向赞助商发出拒绝提交或RTF决定。FDA可以要求提供额外的信息，而不是接受申请，申请可能会连同额外的信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在NDA的审查过程中设定具体的绩效目标。根据该协议，90%的寻求批准新分子实体(NME)的申请将在FDA接受申请之日起10个月内进行审查，90%已被指定为优先审查的NME申请将在提交日起6个月内进行审查。对于寻求批准非NME产品的申请，十个月和六个月的审查期从FDA收到申请之日开始。FDA可能会将审查过程和处方药使用费法案(PDUFA)的目标日期再延长三个月，以考虑赞助商提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。

在审查申请时，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括部件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP和应用程序中数据的完整性。

此外，作为批准的条件，FDA可能会要求赞助商开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略来确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的规模、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性，以及该产品是否为新的分子实体。

FDA也可以将一种新产品的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由独立专家组成的小组，包括临床医生和其他科学专家，负责审查、

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评估并就是否应批准该申请以及在何种条件下批准该申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但FDA在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA关于保密协议的决定

FDA审查申请，除其他事项外，确定产品是否安全，以及是否有效用于其预期用途，后一确定是基于大量证据。FDA对这一证据标准的解释是，需要至少两次充分和良好控制的临床调查才能确定新产品的有效性。然而，在某些情况下，FDA已经表示，具有某些特征和附加信息的单一试验可能满足这一标准。最终，FDA将确定该药物产品的预期益处是否超过其对患者的潜在风险，该机构将发布一份完整的回复信或CRL，或一封批准信。

CRL表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键第三阶段临床试验和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，赞助商将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或者酌情批准赞助商额外延长六个月的回应时间。

如果FDA批准了一种新产品，它可能会限制该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，或者要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后该药物的安全性。该机构还可能要求测试和监督计划，以在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS计划可以包括药物指南、卫生保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和专利登记处的使用。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。如果FDA意识到与使用该产品相关的严重风险，它可能会要求在批准之前或之后进行REMS。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、改变制造工艺和增加标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

审批后要求

在批准新的处方药后，制造商、批准的产品和产品的制造地点都受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括监控和记录保存活动、向FDA报告与产品有关的不良经历和产品问题、产品抽样和分销、制造和促销以及广告。尽管医生可以为未经批准的用途或患者群体开出合法可用的产品(即“标签外使用”)，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。

如果一家公司被发现促进了标签外的使用，它可能会受到FDA、司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的行政和司法执法。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销产品的方式的协议，以及不利的公共关系和声誉损害。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

专利期限的恢复和延长

根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在FDA监管审查期间丢失的专利期恢复长达五年的专利。涵盖一项产品的专利授予的恢复期通常是IND生效日期和申请提交日期之间的时间的一半，加上申请提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能

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用于将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，并且只有那些涉及经批准的产品、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期。此外，延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

医疗保健合规性

在美国，生物制药制造商及其产品在联邦和州一级受到广泛的监管，例如旨在防止医疗保健行业欺诈和滥用的法律。医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户之间的安排可能会受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法律、向医疗保健提供者支付款项的报告以及患者隐私法律法规和其他可能限制我们业务和/或财务安排的医疗保健法律法规的约束。适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制，包括仅在我们有上市产品的情况下适用的某些法律和法规，包括：

违反这些法律的行为将受到刑事和/或民事制裁，包括在某些情况下被排除在联邦和州医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助。确保合规既耗时又昂贵。欧盟和其他司法管辖区也存在类似的医疗法律法规，包括详细说明与医疗保健提供者的互动和向其付款的报告要求，以及监管个人信息隐私和安全的法律。]

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隐私要求

隐私和数据安全要求在美国要么已经到位，要么正在进行中。有各种各样的数据保护法可能适用于我们的活动，州和联邦两级的一系列执法机构可以根据一般消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会和州总检察长都是积极审查对消费者的隐私和数据安全保护。州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，于2020年1月1日生效的2018年加州消费者隐私法，或CCPA，要求处理加州居民信息的公司向消费者披露他们的数据收集、使用和共享做法，允许消费者选择不与第三方共享某些数据，并为数据泄露提供新的诉讼理由。其他许多州也在考虑类似的立法，联邦一级也引入了广泛的立法措施。

医药保险覆盖面与医疗改革

在美国和其他国家的市场，接受处方治疗的病人和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。FDA和其他政府当局批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。因此，即使我们的候选产品或我们的合作伙伴之一获得批准，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的政府医疗计划(如Medicare和Medicaid)、商业健康保险公司和管理式医疗组织为该产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险被批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。

第三方支付者可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。第三方付款人不承保产品的决定可能会在产品获得批准后降低市场接受度，并对销售、运营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个支付者为一种产品提供保险的决心并不能保证其他支付者也会为该产品提供保险和报销，而且不同支付者的保险和报销水平可能会有很大差异。

在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家不同而有很大差异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在一些国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得覆盖范围和足够的报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。

控制医疗费用也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、覆盖范围限制、报销和仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品(包括我们作为合作伙伴可能开发的产品)中产生的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

欧盟对医药产品的审查和批准

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对临床试验、营销授权、商业销售和产品分销等方面的监管要求。无论它的产品是否获得FDA的批准，

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赞助商需要获得类似非美国监管机构的必要批准，才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。审批过程最终因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。然而，具体地说，欧盟对医药产品的审批程序总体上与美国的相同。它需要令人满意的完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品的安全性和有效性的每一个建议的适应症。它还要求向有关主管当局提交营销授权申请，并由这些主管部门授予营销授权，然后该产品才能在欧洲联盟销售和销售。

临床试验批准

2022年1月31日，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号在欧盟生效，取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在一个以上的欧洲联盟成员国或欧盟成员国进行的临床试验的发起人将只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由EMA监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管当局和公众使用。

新规定没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才可以在特定的研究地点开始临床试验。

与在美国一样，进行某些临床试验的各方必须在欧盟的EudraCT网站上公布临床试验信息：https://eudract.ema.europa.eu.

欧盟的顶级称谓

2016年3月，欧洲药品管理局(EMA)发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症通常很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药物计划，或称Prime，旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，人类医药产品委员会(CHMP)或高级治疗委员会的专门机构联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会级别对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

营销授权

要获得欧盟监管制度下的产品营销授权，赞助商必须根据欧洲市场管理局管理的中央程序或欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或互认程序)提交MAA。营销授权只能授予在欧盟设立的赞助商。(EC)第1901/2006号条例规定，在获得欧盟的营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有亚类的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准(1)特定产品豁免、(2)类别豁免或(3)推迟PIP中包括的一项或多项措施。

中央程序规定由欧洲委员会授予在整个欧洲经济区(即欧洲联盟以及冰岛、列支敦士登和挪威)有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对特定产品，包括通过某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗药品和产品，必须实行集中程序。

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含有一种新的活性物质，用于治疗某些疾病。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。中央程序可应赞助商也可在某些其他情况下使用。

在中央程序下，CHMP负责对产品进行初步评估，并负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。根据欧洲联盟的中央程序，评价一项重大影响评估的最长时限为210天，但不包括计时器停顿时间，但须由提案国提供补充资料或书面或口头解释，以回答气候变化管理计划的问题。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大利益时，CHMP可能会给予加速评价。如果CHMP接受这一请求，210天的时限将减少到150天，但如果CHMP认为不再适合进行加速评估，它可以恢复到中央程序的标准时限。在这一期限结束时，CHMP就是否应该批准与医药产品有关的销售授权提供科学意见。在收到CHMP的最终意见后15个历日内，欧盟委员会必须准备一份关于上市授权申请的决定草案。该决定草案必须考虑到该意见和欧洲联盟法律的任何相关规定。在就药品集中授权申请作出最终决定之前，欧盟委员会必须咨询人用药品常设委员会。, 或者是常委会。常设委员会由欧盟成员国代表组成，由一名无投票权的欧盟委员会代表担任主席。欧洲议会也有一项相关的“权利”。欧洲议会的作用是确保欧盟委员会在决定批准或拒绝批准营销授权方面没有越权。

欧盟委员会可能会批准所谓的“特殊情况下的营销授权”。此类授权适用于赞助商能够证明在正常使用条件下无法提供有关疗效和安全性的全面数据的产品，因为有关产品的适应症非常罕见，因此无法合理地期望赞助商提供全面的证据，或者在目前的科学知识状态下，无法提供全面的信息，或者收集此类信息将违反公认的医学道德原则。因此，在特殊情况下，可在某些特定义务的约束下批准营销授权，这些义务可能包括：

在特殊情况下，上市授权须接受年度审查，以在年度重新评估程序中重新评估风险与收益的平衡。授权的延续与年度重新评估有关，负面评估可能会导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，医药产品的上市授权的续期遵循与“正常”销售授权相同的规则。因此，在特殊情况下的营销授权最初为五年，之后授权将无限期地生效，除非EMA决定安全理由值得再延长一次五年。

欧盟委员会还可以在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前，批准所谓的“有条件营销授权”。如果(I)候选产品的风险-收益平衡为正，(Ii)赞助商很可能能够提供所需的全面临床试验数据，(Iii)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(Iv)相关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险，则可对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药品)授予这种有条件的营销授权。有条件的销售许可可包含销售许可持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改的条件和/或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

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欧洲联盟药品规则明确允许欧盟成员国通过国家立法，禁止或限制销售、供应或使用含有、组成或源自特定类型的人类或动物细胞的任何医疗产品，如胚胎干细胞。虽然我们正在开发的产品不使用胚胎干细胞，但某些欧盟成员国的国家法律可能会禁止或限制我们将产品商业化，即使它们已获得欧盟营销授权。

与集中授权程序不同，分散营销授权程序需要单独向产品销售所在的每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并由其单独批准。这一申请与将通过中央程序提交给环境管理机构进行授权的申请相同。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草稿。由此产生的评估报告将提交给有关欧盟成员国，这些成员国必须在收到评估报告和相关材料后90天内决定是否批准该报告和相关材料。如果有关欧盟成员国出于对公众健康的潜在严重风险的担忧而不能批准评估报告和相关材料，争议内容可提交欧盟委员会，其决定对所有欧盟成员国具有约束力。

相互承认程序的基础同样是欧盟成员国的主管当局接受欧盟其他成员国的主管当局对某一医药产品的销售授权。国家营销授权的持有者可以向欧盟成员国的主管当局提交申请，要求该主管部门承认另一个欧盟成员国的主管当局提供的营销授权。

与在美国一样，支持上市申请的临床试验信息必须在特定的时间框架内提交给欧盟(EudraCT)网站：https://eudract.ema.europa.eu/和其他国家。

欧盟的监管数据保护

在欧盟，根据2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包批准的创新医药产品有资格获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。第(EC)726/2004号条例对按照集中授权程序授权的药品重复了这一权利。数据排他性防止授权这些创新产品的仿制药的发起人在八年内参考创新者的数据来评估仿制药(删节)申请。在额外的两年市场排他期内，可以提交和授权仿制药上市授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，任何仿制药都不能进入欧盟市场。如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多11年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，以便创新者获得规定的数据独占期，另一家公司也可以销售该产品的另一版本，前提是该公司获得了基于MAA的营销授权，该MAA具有药物试验、临床前试验和临床试验的完整独立数据包。

授权期和续期

上市授权书的初始有效期原则上为五年。根据欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局对风险-收益平衡的重新评估，营销授权可在五年后续签。为此，营销授权持有人必须在营销授权失效前至少六个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的合并版本，包括自授予营销授权以来引入的所有变化。欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可基于与药物警戒有关的正当理由，决定继续进行为期五年的上市授权期。一旦随后最终续签，上市授权的有效期为无限期。任何授权之后，如果没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权的欧盟成员国的市场上(所谓的日落条款)。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日退出欧盟。欧盟和英国就贸易与合作协议中的新伙伴关系达成协议，该协议于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日生效。该协定主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。

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此后，E欧洲豌豆联盟和美国英属王国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理。因此，该协定寻求将货物贸易壁垒降至最低，同时接受边境检查将成为不可避免的结果，因为美国英属王国不再是单一市场的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰根据北爱尔兰议定书继续受欧盟规则的约束。MHRA将依靠《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或HMR，作为管理药品的基础。HMR已将在美国之前就存在的管理医药产品的欧盟法律文书主体纳入国内法。联合王国的退出东区欧洲豌豆联盟.

此外，尽管英国2018年《数据保护法》“实施”并补充了欧盟的GDPR，但根据GDPR，将数据从欧洲经济区转移到联合王国是否仍然合法，目前仍不清楚。贸易与合作协议规定了一个过渡期，从2021年1月1日起，在此期间，英国在处理和转移个人数据方面将被视为欧盟成员国，为期四个月。这可能会再延长两个月。在此之后，英国将成为GDPR下的“第三国”，除非欧盟委员会就向英国转移个人资料作出充分决定。联合王国已经确定，它认为所有欧盟和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从联合王国流向欧洲和欧洲经济区的数据不受影响。

批准产品的定价决策

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟成员国可以选择限制其国家健康保险制度提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司固定自己的产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导以限制处方。最近，欧洲联盟许多国家增加了药品折扣，随着各国试图管理保健支出，特别是在欧洲联盟许多国家经历严重的财政危机和债务危机的情况下，这些努力可能会继续下去。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易，即欧盟成员国低价和高价之间的套利, 可以进一步降价。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。 

一般数据保护监管

美国以外的许多国家都有严格的法律来管理个人信息的隐私和安全。与位于欧洲经济区的个人有关的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理，以及在欧洲经济区进行的个人数据的处理，均受2018年5月25日生效的GDPR管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，并对处理健康和其他敏感数据的公司提出了更高的要求，例如在许多情况下，要求公司在处理此类数据之前，必须征得与敏感个人数据有关的个人的同意。GDPR对处理属于GDPR范围内的个人数据的公司施加的义务包括向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、任命数据保护干事、就数据违规事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施。

GDPR还对向包括美国在内的欧洲经济区以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。2020年7月，欧盟法院(简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私盾牌框架无效，这是使用的机制之一

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将个人数据从欧洲经济区转移到美国合法化。CJEU的决定还令人质疑另一种数据传输手段--将个人数据从欧洲经济区转移到美国的标准合同条款--的长期可行性。随着英国退出欧盟，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。

人力资本

截至2022年2月14日，我们拥有664名全职员工，其中拥有博士学位的员工总数为289人。在这些全职员工中，有477名员工位于美国，其中187名员工位于我们在美国以外的办事处。此外，截至2022年2月14日，32%的全职员工自认为是女性或非混血儿，或选择不披露自己的性别，38%的高管团队自认为是女性，自2021年1月1日以来的新员工中有37%自认为是女性或非混血儿，或选择不披露自己的性别。我们的员工是我们最大的资产，我们努力创造一个包容、具有挑战性和回报的工作环境。

我们致力于在我们的业务中嵌入长期、正式的环境、社会和治理战略，或称ESG，我们最近设立了一个新的领导职位，致力于企业可持续发展和ESG。我们预计在2022年上半年完成正式的可持续发展重要性评估，作为我们全面、长期、企业可持续发展战略的基础。

此外，我们对多样性、公平和包容性的愿景，或称DEI，侧重于发展一种透明和问责的文化、积极包容和增长心态。我们把招聘工作的重点放在通过参加会议和参与促进科技行业种族和性别多样性的学生网络，使我们的候选人渠道多样化。此外，我们在评估候选人时使用结构化面试模式，以确保候选人在招聘过程中保持一致和公平，并帮助减少无意识的偏见。

鉴于我们的Dei抱负，我们在2021年创建了我们的第一个Dei Council，这是一个跨职能的学习和倾听机构，允许我们的高管领导团队、员工志愿者和员工资源小组(ERG)领导人听取公司各级领导的反馈。ERG会员直接涉及我们三分之一的员工，然而，这些论坛为我们所有员工提供了一个社区支持、专业发展和教育机会的环境。通过我们的ERG领导力计划，ERG领导人与执行赞助商配对，在他们的整个任期内指导他们，他们有机会磨练谈判、影响力和公开演讲等技能。我们对员工计划的承诺也延伸到我们在学习与发展(L&D)方面的投资，2022年，我们与神经领导力研究所(NeuroLeadance Institute)共同发起了一项全球L&D计划，旨在培养积极倾听和缓解偏见的技能。

我们认为员工的智力资本是我们业务的重要推动力，也是我们未来前景的关键。尽管生物技术行业历来对人才竞争激烈，但我们一直保持着较高的员工保留率。截至2021年12月31日的年度，我们的员工保留率为96.5%。

鉴于我们的财力，我们在基于物理的计算药物发现和材料科学研究领域的行业领先地位，以及我们正在开发的内部药物发现计划，我们相信我们将继续能够填补职位并增加我们的员工，以支持我们的软件、药物发现和材料科学业务。

我们致力于为员工提供符合市场和行业规范预期的薪酬。我们使用全面的行业调查和数据来指导我们密切监控我们的薪酬计划，并提供我们认为具有竞争力的激励组合，包括有竞争力的工资和奖金、具有雇主匹配缴费的401(K)退休计划、医疗和福利福利以及参与我们的股权计划。我们定期审查我们的薪酬实践，并分析我们对所有员工的薪酬决定的公平性。我们的任何员工都不受集体谈判协议的约束，也不受工会或工会的代表。我们认为我们与员工的关系很好。

我们相信，我们的公司文化旨在全面支持每个人，而不仅仅是他们作为员工的贡献。新冠肺炎疫情创造了一个更加灵活多变的工作环境，使个人能够满足自己及其家人的需求，同时为我们的成功做出贡献。在当前的虚拟世界中，我们已经从常规的现场健康活动转向了那些可以在网上享受的活动，包括冥想、瑜伽和其他健身课程，以及为员工及其家人开设的艺术课程。

我们的公司文化还鼓励员工之间以及我们生活和工作的社区内的参与。在推进这些努力的过程中，我们在内部建立了一个新的导师计划，更新了我们的管理培训计划，将心理健康和健康培训纳入其中，并更新了我们的年度审查流程，以鼓励员工和经理之间更多地实时反馈，以制定和实现个人绩效目标。在与外部社区的接触中，我们主办了一个学生实习计划，包括与一个非营利性教育组织合作，该组织支持服务不足的当地高中生，他们已经展示了实现自己抱负的知识、品格和技能。此外，我们的ERGs为当地的一个非营利性组织赞助了一个夏令营，致力于为服务不足的学生提供实践的科学和

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工程教育和指导经验。为了进一步推动我们的社区参与努力，我们为每一名美国员工提供了付讫每年全天在当地社区做志愿者。

自新冠肺炎疫情爆发以来，我们现场员工的健康和安全一直是我们更加关注的问题。2020年3月初，我们发布了一项全球在家工作政策，以确保我们员工和当地社区的健康，同时继续推进我们的业务目标。从2020年6月开始，我们开始有限地重新开放我们在美国和海外的某些办事处。我们办公室的重新开放是在有限的基础上进行的，对我们所有员工来说都是自愿的。我们相信，我们已经做好了远程工作的准备，与客户打交道，并继续推进我们的业务

我们的公司信息

我们的主要执行办事处位于纽约百老汇154号24楼，邮编：New York 10036，电话号码是(212295800)。我们的网站地址是http://www.schrodinger.com.我们网站上包含的信息或可以通过我们网站访问的信息不会以引用的方式纳入本年度报告或我们提交给美国证券交易委员会的任何其他报告或文件中，并且对我们网站地址的任何提及仅是非主动的文字参考。

我们拥有或有权使用与我们的业务运营相关的商标、服务标记和商品名称，包括我们的公司名称、徽标和网站名称。本年度报告中出现的其他商标、服务标记和商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中提及的一些商标、服务标记和商号未使用®和™符号。

可用信息

我们通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据修订后的1934年证券交易法第13(A)和15(D)节或交易法提交或提交的这些报告的修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向提交此类报告后，我们将在合理可行的范围内尽快通过我们的网站提供这些报告。我们亦在执行人员、董事及10%股东向我们提供文件副本后，在合理可行的范围内尽快在合理可行的范围内，免费提供我们的行政人员、董事及10%股东根据交易所法案第16条向美国证券交易委员会提交的报告。本公司网站所载或可通过本网站获取的信息不是本年度报告的一部分，也不包含在本年度报告中作为参考。

第1A项。风险因素。

您应仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他公开文件中包含的所有其他信息。下面描述的风险并不是我们公司面临的唯一风险。发生下列任何风险，或发生我们目前未知或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素，都可能导致我们的业务、前景、经营业绩和财务状况受到重大影响。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们有过重大运营亏损的历史，我们预计未来几年还会出现亏损。

我们有过重大运营亏损的历史。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.012亿美元、2660万美元和2570万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为2.3亿美元。

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我们预计，在可预见的未来，随着我们继续投资于我们的内部药物发现计划、销售和营销基础设施以及我们的计算平台，我们的运营费用将大幅增加。我们自己的药物发现仍处于早期开发阶段程序。我们继续通过研究性新药或IND使能研究推进多个内部计划，我们预计将提交IND申请给美国食品和药物管理局，或FDA，2022年上半年我们的MALT1计划，在获得监管批准后，我们预计将在2022年下半年启动我们的MALT1抑制剂在复发和耐药淋巴瘤患者中的第一阶段临床试验。我们还计划在2023年初向FDA提交我们的CDC7计划和WEE1计划的IND申请，这取决于IND支持研究的有利数据。此外，我们计划在2023年启动我们的CDC7抑制剂的第一阶段临床试验，这取决于监管部门的批准。到目前为止，我们还没有获得商业销售许可的药品，也没有从我们自己的药品销售中获得任何收入。我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们的运营费用和净收益或亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

如果我们无法增加我们软件的销售额，或者如果我们以及我们现在和未来的合作者无法成功地开发药物产品并将其商业化，我们的收入可能不足以让我们实现或保持盈利能力。

为了实现并保持盈利，我们必须成功地大幅增加我们的软件销售额，否则我们和我们当前或未来的合作伙伴必须成功地开发并最终商业化一种或多种能够产生大量收入的药物产品。我们目前的收入主要来自我们软件解决方案的销售，并预计我们的大部分收入将继续来自我们的软件销售，直到我们或我们的合作者的药物开发和商业化努力取得成功(如果有的话)。因此，增加我们软件对现有客户的销售，并成功地向新客户营销我们的软件，是我们成功的关键。对我们软件解决方案的需求可能受到多个因素的影响，包括生物制药行业继续被市场接受、我们的软件解决方案在生物制药行业以外的市场被采用(包括用于材料科学应用)、我们的平台识别更有前途的分子并与传统方法相比加速和降低发现成本的能力、我们的竞争对手开发和发布新产品的时间、技术变化以及我们目标市场的增长速度。如果我们不能继续满足客户的需求，我们的业务运营、财务业绩和增长前景将受到不利影响。

要在药物开发方面取得成功，我们或我们当前或未来的合作伙伴将需要在一系列具有挑战性的活动中发挥作用，包括完成候选产品的临床前测试和临床试验，获得这些候选产品的监管批准，以及制造、营销和销售我们或他们可能获得监管批准的任何产品。我们和我们目前的大多数药物发现合作者都只处于这些活动的初步阶段。我们和他们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现和维持盈利的收入，或者即使我们的合作者成功了，我们也可能无法从他们那里获得足以让我们实现和维持盈利的期权费用、里程碑付款或特许权使用费。由于我们的软件解决方案市场竞争激烈，以及与生物制药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。

即使我们实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，就会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持研发努力、增加软件销量、开发候选产品管道、进行合作、甚至继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

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此外，尽管我们在最近几个时期经历了收入增长，但我们可能无法保持与我们近期历史一致的收入增长，甚至根本不能。我们的总收入增长了28%从$108.1在截至本财年的2020年12月31日至$137.9 在截至本财年的2021年12月31日,并由.26% 从$85.5在截至2019年12月31日的财年，108.1在截至2020年12月31日的财年中。您不应将我们最近几个时期的收入增长视为我们未来业绩的指标。随着我们业务的增长，我们的收入增长率在未来可能会放缓。

我们的季度和年度业绩可能会大幅波动，这可能会对我们普通股的价值产生不利影响。

我们的运营结果，包括我们的收入、毛利率、盈利能力和现金流，在历史上一直在不同时期变化，我们预计它们将继续这样做。因此，对我们的经营业绩进行期间间的比较可能没有意义，我们的季度和年度业绩不应被视为未来业绩的指标。我们的季度和年度财务业绩可能会因各种因素而波动，其中许多因素是我们无法控制的。可能导致本公司季度和年度财务业绩波动的因素包括但不限于本“风险因素”部分其他部分列出的因素和下列列出的因素：

此外，由于我们在合同有效期内按比例确认托管软件解决方案的收入，因此托管软件解决方案销售额的显著回升或下滑可能不会立即反映在我们的运营结果中。由于这些因素，我们认为，我们经营业绩的期间间比较并不是我们未来业绩的良好指示，我们的中期财务业绩不一定表明全年或随后任何中期的业绩。

我们可能需要额外的资金来资助我们的运营。如果我们无法以我们可以接受的条款筹集额外资本，或者根本无法产生维持或扩大我们业务所需的现金流，我们可能无法成功竞争，这将损害我们的业务、运营和财务状况。

我们希望将大量财政资源投入到我们正在进行和计划中的活动中，包括药物发现计划的开发和对我们计算平台的持续投资。我们预计，与我们正在进行和计划的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们推进内部药物发现计划、启动或进展临床前和IND使能研究、提交IND申请、启动和进展临床试验以及投资于进一步的

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我们平台的发展。另外，如果我们决定完整的临床开发和如果我们自己寻求监管部门的批准，我们预计会产生大量额外费用。此外，作为一家上市公司，我们还会产生额外的运营成本，与我们还是私人公司的时候相比.

根据我们与他们签订的合作协议，我们目前的药物发现合作者有权在实现各种开发、监管和商业里程碑时获得里程碑式的付款，以及商业销售的特许权使用费(如果有的话)，他们在药物开发中面临许多风险，包括进行临床前和临床测试、获得监管批准和实现产品销售。此外，在实现这些里程碑时，我们有权获得的金额在近期开发里程碑中往往较少，如果合作候选产品通过监管开发进入商业化，我们有权获得的金额会增加，并将根据所取得的商业成功程度(如果有的话)而有所不同。我们预计在几年内不会从我们的许多药物发现合作者那里收到重大的里程碑付款，而且我们的药物发现合作者可能永远不会实现导致向我们支付大量现金的里程碑。因此，我们可能需要获得大量额外资本，为我们的持续运营提供资金。

截至2021年12月31日，我们拥有5.795亿美元的现金、现金等价物、限制性现金和有价证券。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以支付至少未来24个月的运营费用和资本支出需求。然而，我们的这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的运营计划可能会因许多目前我们未知的因素而发生变化。因此，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

如果我们需要额外的融资，我们可能无法以我们可以接受的条款或根本无法筹集到此类融资。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。如果我们无法以我们可以接受的条款筹集额外资本，或者根本无法产生维持或扩大我们的业务和投资于我们的计算平台所需的现金流，我们可能无法成功竞争，这将损害我们的业务、运营和财务状况。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃我们的技术或药物计划的权利。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如产生额外债务、出售或许可我们的资产、进行产品收购、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来的收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或授予许可证条款可能对我们不利，或者当我们可能更愿意为自己追求药物开发目标时，同意专门为我们的合作者之一开发药物开发目标。

如果我们对关键会计政策的估计或判断被证明是不正确的，或者财务报告标准或解释发生变化，我们的经营结果可能会受到不利影响。

按照美国公认会计原则或美国公认会计原则编制财务报表，要求管理层作出影响合并财务报表和附注中报告金额的估计和假设。我们根据历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计。这些估计的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不是很明显。编制综合财务报表时使用的重大假设和估计包括确定交易价格的分配和

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进度的衡量，包括(1)对可变对价的限制，(2)使用履行义务的独立销售价格基础将交易价格分配给履行义务，以及(3)确认协作收入和迄今进展程度的基于投入或产出的适当方法，以及在计算基于股票的薪酬时使用的奖励估计的预期股价波动和预期期限的计算。

如果我们的假设发生变化，或者如果实际情况与我们的假设不同，我们的运营结果可能会受到不利影响，这可能会导致我们的运营结果低于证券分析师和投资者的预期，导致我们普通股的交易价格下降。

此外，我们定期监测我们对适用财务报告准则的遵守情况，并审查与我们相关的新公告和草案。由于新准则、现有准则的变化及其解释的变化，我们可能需要改变我们的会计政策，改变我们的运营政策，并实施新的或改进现有的系统，以便它们反映新的或修订的财务报告准则，或者我们可能被要求重新陈述我们已公布的财务报表。对现有标准的这种改变或对其解释的改变可能会对我们的声誉、业务、财务状况和利润产生不利影响。

与我们的软件相关的风险

如果我们的现有客户不续签他们的许可证，不从我们那里购买更多的解决方案，或者以更低的价格续订，我们的业务和经营业绩将受到影响。

我们预计，我们软件收入的很大一部分将继续来自续签现有的许可协议。因此，保持现有客户的续约率并向他们销售额外的软件解决方案对我们未来的运营业绩至关重要。可能影响我们客户的续约率和我们向他们销售其他解决方案的能力的因素包括：

我们通过以下两种方式交付我们的软件：(I)产品许可证，允许我们的客户直接在他们自己的内部硬件上安装软件解决方案并在指定期限内使用它，或(Ii)订阅，允许我们的客户在他们自己的硬件上访问基于云的软件解决方案，而不控制许可证。我们的客户没有义务在许可期到期后续订他们的产品许可证或订阅我们的软件解决方案，通常是在一年之后，我们的许多合同可能会立即终止或缩小范围，或在接到通知后终止。此外，我们的客户在续订时可能会协商对我们不太有利的条款，这可能会减少我们从这些客户那里获得的收入。不在我们控制范围内的因素可能会导致我们的软件收入减少。例如，我们的客户可能会减少他们从事研究和使用我们软件的员工数量，这将导致我们的一些解决方案所需的用户许可证数量相应减少，从而降低总续约费。大型合同的损失、范围缩小或延迟，或多个合同的损失或延迟，都可能对我们的业务造成实质性的不利影响。

我们未来的经营业绩在一定程度上还取决于我们向现有客户销售新软件解决方案和许可证的能力。例如，现有客户是否愿意许可我们的软件将取决于我们扩展和调整现有软件解决方案以满足客户的性能和其他要求的能力，而我们可能无法成功做到这一点。如果我们的客户不续签他们的协议，以不太优惠的条款或更低的费用水平续签他们的协议，或者不从我们那里购买新的软件解决方案和许可证，我们的收入可能会下降，我们未来的收入可能会受到限制。

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我们的软件销售周期可能会有所不同，可能会很长，而且不可预测。

我们软件解决方案的销售时间很难预测，因为我们的销售周期很长，而且不可预测。我们主要向生物制药公司销售我们的解决方案，我们的销售周期可能长达9至12个月或更长。此外，潜在客户花在测试和评估、合同谈判和预算流程上的时间长短也有很大差异，这取决于组织的规模和需求的性质。此外，我们可能会花费大量时间和精力在某个不成功的销售努力上，因此，我们可能会失去其他销售机会或产生收入增长无法抵消的费用，这可能会损害我们的业务。

我们很大一部分收入来自对生命科学行业客户的销售，对该行业产生不利影响的因素也可能对我们的软件销售产生不利影响。

我们目前软件销售的很大一部分是面向生命科学行业的客户，特别是生物制药行业的客户。对我们软件解决方案的需求可能会受到对生命科学行业产生不利影响的因素的影响。生命科学行业受到高度监管，竞争激烈，经历了相当大的整合期。我们客户之间的整合可能会导致我们失去客户，减少我们解决方案的可用市场，并对我们的业务产生不利影响。此外，法规的变化可能会降低生命科学行业的投资吸引力或药物开发的成本，这可能会对我们的软件解决方案的需求产生不利影响。由于这些和其他原因，向生命科学公司销售软件可能具有竞争性、昂贵和耗时，通常需要大量的前期时间和费用，而我们无法保证成功完成软件销售。因此，由于普遍影响生命科学行业的因素，我们的经营业绩以及我们向生命科学公司高效提供解决方案以及扩大或维持我们的客户基础的能力可能会受到不利影响。

我们还打算继续利用我们的解决方案，广泛应用于分子设计领域的工业挑战，包括航空航天、能源、半导体和电子显示器领域。然而，我们认为材料科学行业正处于认识到计算方法用于分子发现的潜力的非常早期阶段，不能保证该行业将采用像我们的平台这样的计算方法。任何不利影响我们向生命科学行业以外的客户营销我们的软件解决方案的能力的因素，包括在这些新领域，都可能增加我们对生命科学行业的依赖，并对我们的收入、经营业绩和业务的增长率产生不利影响。

我们参与的市场竞争激烈，如果我们不能有效竞争，我们的业务和经营业绩可能会受到不利影响。

分子发现和设计软件的整体市场是全球性的，发展迅速，竞争激烈，并受到不断变化的技术和不断转移的客户关注的影响。我们的软件解决方案在向生物制药公司销售或提供模拟和建模软件的业务中面临来自商业竞争对手的竞争。这些竞争对手包括达索系统公司的品牌Biovia或Biovia、化学计算集团(美国)公司、Cresset生物分子发现有限公司、OpenEye科学软件公司、Optibrium有限公司、赛勒斯生物技术公司、Molsoft LLC、Insilo Medicine，Inc.、Iktos、XtalPI公司和Simulations Plus公司。

我们在材料科学方面也有竞争对手，如Biovia和材料设计公司，在生命科学的企业软件方面，如Biovia、Certara USA，Inc.、ChemAxon、PerkinElmer，Inc.和Dotmatics，Inc.在某些情况下，这些竞争对手是这些解决方案的成熟供应商，并与我们的许多现有和潜在客户保持长期关系，包括大型生物制药公司。此外，还有一些学术联盟为生命科学和材料应用开发基于物理的模拟程序。在生命科学领域，最著名的学术模拟软件包括Amber、CHARMm、GROMACS、GROMOS、OpenMM和OpenFF。这些包主要是由研究生和博士后研究人员维护和开发的，通常没有商业化的意图。

我们还面临着来自生物制药公司内部开发的解决方案的竞争，以及来自提供针对比我们目标更具体的市场的产品和服务的较小公司的竞争，使这些较小的竞争对手能够将更大比例的努力和资源集中在这些市场上，以及大量以将机器学习技术应用于药物发现为目标而成立的公司。

我们的许多竞争对手能够投入更多的资源来开发、推广和销售他们的软件解决方案和服务。我们对内部药物发现的关注可能会导致我们失去与软件业务相关的管理重点和资源，从而导致我们软件业务的收入减少。此外，拥有更多可用资源并有能力发起或经受住激烈的价格竞争的第三方可以收购我们现有或潜在的竞争对手。我们的竞争对手也可能在他们之间或与第三方建立合作关系，以进一步增强他们的产品供应或资源。如果我们的竞争对手的产品、服务或技术比我们的

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如果我们的竞争对手能够比我们更早地将他们的产品或服务推向市场，如果我们的竞争对手能够更快、更有效地响应新的或不断变化的机会、技术或客户需求，或者如果他们的产品或服务的技术能力比我们的更强，那么我们的软件收入可能会受到不利影响。

由于竞争加剧，我们可能被要求降低价格或修改定价做法，以吸引新客户或留住现有客户。定价压力和竞争加剧可能导致销售额下降、利润率下降、亏损，或者无法保持或改善我们的竞争市场地位，任何这些都可能对我们的业务产生不利影响。

我们已经并预计将继续投资于研究和开发工作，以进一步增强我们的计算平台。这类投资可能会影响我们的经营业绩，如果这些投资的回报低于我们的预期或发展速度慢于我们的预期，我们的收入和经营业绩可能会受到影响。

我们已经投资，并预计将继续投资于研究和开发工作，以进一步增强我们的计算平台，通常是为了响应客户的要求。这些投资可能涉及大量的时间、风险和不确定性，包括与这些投资相关的费用可能影响我们的利润率和经营业绩，以及这些投资可能产生的收入不足以抵消承担的债务和与这些新投资相关的费用的风险。随着技术和产品的发展，软件行业变化很快，这可能会使我们的解决方案变得不那么可取。我们相信，我们必须继续在我们的平台和软件解决方案上投入大量的时间和资源，以保持和提高我们的竞争地位。如果我们没有实现这些投资的预期收益，如果这些收益的实现被推迟，或者如果通用计算能力的放缓影响了我们基于物理的模拟在功率和领域适用性方面的预期增长速度，我们的收入和运营结果可能会受到不利影响。

如果我们无法从客户那里收回应收账款，我们的经营业绩可能会受到不利影响。

虽然我们目前的客户大多是成熟的大公司和大学，但我们也为较小的公司提供软件解决方案。我们的财务成功取决于我们客户的信誉和最终应收款项，包括我们财务资源较少的较小客户。如果我们无法从客户那里收回到期款项，我们可能需要注销大量应收账款并确认坏账支出，这可能会对我们的经营业绩产生重大不利影响。

我们解决方案中的缺陷或中断可能会导致对我们解决方案的需求减少，我们的收入减少，并使我们承担重大责任。

我们的软件业务和客户对我们软件的接受程度取决于我们的软件以及相关工具和功能的持续、有效和可靠的运行。我们的软件解决方案本质上是复杂的，可能包含缺陷或错误。错误可能来自我们自己的技术，或者来自我们的软件解决方案与遗留系统和数据的接口，而这些系统和数据不是我们开发的。在首次引入新的软件解决方案或发布现有软件解决方案的新版本或增强功能时，出错的风险尤其显著。我们不时地发现我们软件中的缺陷，未来可能会检测到我们现有软件中的新错误。我们软件的任何错误、缺陷、中断或其他性能问题都可能损害我们的声誉，并可能损害我们客户的业务。如果发生这种情况，我们的客户可能会延迟或扣留对我们的付款，取消他们与我们的协议，选择不续订，对我们提出服务信用索赔、保修索赔或其他索赔，我们可能会失去未来的销售。任何此类事件的发生都可能导致对我们软件的需求减少，我们的收入减少，应收账款的回收周期增加，要求我们增加保修条款，或招致诉讼费用或重大责任。

我们依赖基于云的基础设施的第三方提供商来托管我们的软件解决方案。这些第三方提供商运营的任何中断、容量限制或对我们使用的干扰都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们将与我们的托管软件解决方案相关的几乎所有基础设施外包给第三方托管服务。我们托管软件解决方案的客户需要能够在不中断或降低性能的情况下随时访问我们的计算平台，并且我们为他们提供有关正常运行时间的服务级别承诺。我们的托管软件解决方案依赖于保护第三方托管服务托管的虚拟云基础设施，方法是维护其配置、架构、功能和互连规范，以及存储在这些虚拟数据中心中的信息，这些信息由第三方互联网服务提供商传输。对我们第三方托管服务容量的任何限制都可能阻碍我们接纳新客户或扩大现有客户的使用能力，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，任何可能由网络攻击、自然灾害、火灾、洪水、严重风暴、地震、停电、电信故障、

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恐怖袭击或其他袭击，以及我们无法控制的其他类似事件，可能会对我们的基于云的解决方案产生负面影响。由于上述任何原因而影响我们基于云的解决方案的长期服务中断将对我们为客户服务的能力产生负面影响，并可能损害我们在现有和潜在客户中的声誉，使我们承担责任，导致我们失去客户，或以其他方式损害我们的业务。我们还可能因使用替代设备或采取其他行动来准备或应对损害我们使用的第三方托管服务的事件而产生重大成本。

如果我们与第三方托管服务的服务协议终止，或者出现服务中断、我们使用的服务或功能被取消、互联网服务提供商连接中断或此类设施损坏的情况，我们可能会遇到访问我们平台的中断，以及在安排或创建新设施和服务和/或重新架构我们的托管软件解决方案以在不同的云基础设施服务提供商上部署的重大延迟和额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们的安全措施遭到破坏或以其他方式获得对客户数据的未经授权访问，我们的解决方案可能被视为不安全，客户可能会减少使用或停止使用我们的解决方案，我们可能会招致重大责任。

我们的解决方案涉及收集、分析和存储客户的专有信息和与客户发现工作相关的敏感专有数据。因此，由于第三方行为、员工错误、渎职或其他原因导致的未经授权的访问或安全漏洞可能会导致信息丢失、诉讼、赔偿义务、我们的声誉损害和其他责任。由于用于获取未经授权的访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常在针对目标发动攻击之前不会被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。此外，如果我们的员工未能遵守我们为维护内部药物发现团队和我们与软件客户合作的团队之间的防火墙而建立的做法，或者如果我们为维护防火墙故障而采用的技术解决方案出现故障，我们的客户和合作者可能会对我们为他们的知识产权保密的能力失去信心，我们可能难以吸引新客户和合作者，我们可能会受到客户和合作者的违约索赔，并可能因此遭受声誉和其他损害。任何或所有这些问题都可能对我们吸引新客户的能力产生不利影响，导致现有客户选择不续签他们的许可证，导致声誉受损，或使我们面临第三方诉讼或其他诉讼或责任，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。我们的保险可能不足以覆盖与此类事件相关的损失，而且在任何情况下，此类保险可能不会涵盖我们为应对和补救安全漏洞而可能招致的所有类型的成本、费用和损失。

如果不能提供高质量的技术支持服务，可能会对我们与客户的关系和我们的经营业绩产生不利影响。

我们的客户依赖我们的支持组织来解决与我们的解决方案相关的技术问题，因为我们的软件需要专家使用才能充分发挥其功能。我们的某些客户还依赖我们来解决软件性能方面的问题，介绍特定客户项目所需的新功能，告知他们建立和分析各种类型模拟的最佳方式，并使用公开可用的数据集的示例说明我们的药物发现技术。我们可能无法足够快地做出响应，无法满足客户对这些支持服务需求的短期增长。客户对我们服务的需求增加，而没有相应的收入，可能会增加成本，并对我们的经营业绩产生不利影响。此外，我们的销售流程高度依赖于我们解决方案和业务的声誉以及现有客户的积极推荐。未能提供高质量的技术支持，或市场认为我们不提供高质量的支持，都可能对我们的声誉、我们向现有和潜在客户销售我们的解决方案的能力以及我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们的解决方案使用第三方开源软件，任何不遵守一个或多个这些开源软件许可证条款的行为都可能对我们的业务或我们销售软件解决方案的能力产生不利影响，使我们受到诉讼，或产生潜在的责任。

我们的解决方案包括由第三方在任何一个或多个开源许可证下授权的软件，包括GNU通用公共许可证、GNU Lesser通用公共许可证、Affero通用公共许可证、BSD许可证、MIT许可证、阿帕奇许可证和其他许可证，我们希望在未来继续将开源软件纳入我们的解决方案中。此外，我们不能确保我们已经有效地监控了我们对开源软件的使用，或者我们遵守了适用的开源许可证的条款或我们当前的政策和程序。有人对在其产品和服务中使用开放源码软件的公司提出索赔，声称使用这种开放源码软件侵犯了索赔人的知识产权。因此，我们和我们的客户可能会受到第三方的诉讼，声称我们认为经过许可的开源软件侵犯了这些第三方的知识产权，我们可能被要求赔偿我们的客户不受此类索赔的影响。此外，如果分发此类开源软件的作者或其他第三方声称

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如果我们没有遵守其中一个或多个许可证的条件，我们或我们的客户可能会被要求招致针对此类指控的巨额法律费用，并可能受到重大损害赔偿，被禁止销售我们包含开放源代码软件的解决方案，并被要求遵守对这些解决方案的繁琐条件或限制，这可能会扰乱这些解决方案的分发和销售。诉讼可能会让我们付出高昂的辩护费用，对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响，或者需要我们投入额外的研发资源来改变我们的解决方案。

使用开源软件可能会带来比使用第三方商业软件更大的风险，因为开源许可人通常不就侵权主张或代码质量提供担保或其他合同保护，包括在安全漏洞方面。此外，某些开源许可证要求与此类开源软件交互的软件程序的源代码免费向公众提供，并且对此类开源软件的任何修改或衍生作品继续按照与开源软件许可证相同的条款进行许可。相关司法管辖区的法院尚未解释各种开源许可证的条款，而且此类许可证的解释方式可能会对我们销售解决方案的能力施加意想不到的条件或限制。根据某些开源许可的条款，如果我们以某种方式将我们的专有软件与开放源码软件结合在一起，我们可能被要求发布我们专有软件的源代码，并使我们的专有软件在开放源码许可下可用。如果我们的专有软件的某些部分被确定为受开源许可的约束，我们可能会被要求公开发布源代码的受影响部分，重新设计我们的全部或部分解决方案，或者以其他方式限制我们解决方案的许可，每一项都可能降低或消除我们解决方案的价值。披露我们的专有源代码可能会让我们的竞争对手以更少的开发工作量和时间创建类似的产品，最终可能会导致销售损失。这些事件中的任何一项都可能对我们造成责任并损害我们的声誉，这可能对我们的收入、业务和运营结果产生实质性的不利影响, 财务状况和我们股票的市场价格。

与药物发现相关的风险

我们可能永远不会在我们的药物发现合作中实现资源和现金投资的回报。

我们使用我们的计算平台为从事药物发现和开发的合作者提供药物发现服务。这些合作者包括初创公司、商业化前的生物技术公司和大型制药公司。当我们与这些合作者一起从事药物发现时，我们通常会提供与我们的平台和平台专家的联系，他们帮助药物发现合作者识别对一个或多个指定蛋白质靶标具有活性的分子。除了我们与BMS签订合作协议时从BMS收到的5500万美元预付款外，我们历来没有收到这些服务的重大初始现金对价。然而，我们已经收到了某些合作者的股权对价和/或获得期权费用、药物发现目标的特定开发、监管和商业销售里程碑实现时的现金里程碑付款以及潜在的特许权使用费的权利。我们还不时地对我们的药物发现合作者进行额外的股权投资。

我们可能永远不会在我们的药物发现合作中实现资源和现金投资的回报。临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们的药物发现合作者在完成或最终无法完成任何候选产品的开发和商业化时，可能会产生额外的成本或遇到延迟。此外，我们从药物发现合作中实现回报的能力受到以下风险的影响：

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我们的药物发现合作可能不会导致候选产品的开发或商业化，从而导致我们及时收到期权费用、里程碑付款或版税，或者根本不会。如果我们参与的任何药物发现合作没有导致药物产品的成功开发和商业化，从而导致向我们支付期权费用、里程碑付款或特许权使用费，我们在药物发现合作中投资的资源可能得不到回报。此外，即使药物发现合作最初导致实现里程碑，从而向我们支付费用，它也可能不会继续这样做。

我们还依赖合作伙伴来开发和潜在商业化我们在内部发现的候选产品，当我们相信这将有助于最大化候选产品的商业价值时。例如，根据我们与BMS的合作协议，在双方就感兴趣的目标达成一致后，我们的药物发现小组将负责发现开发候选药物。一旦确定了符合特定目标标准的开发候选对象，BMS将单独负责该开发候选对象的开发、制造和商业化。即使我们根据我们的合作协议成功地为BMS确定了一个或多个开发候选对象并将其开发和商业化，BMS也可能无法实现这些开发候选对象的研究、开发、监管和销售里程碑，从而导致向我们支付额外费用。

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我们可能永远不会意识到 a我们对药物发现合作者的股权投资回报。

我们可能永远不会从我们对药物发现合作者的股权投资中获得回报。我们持有股权的药物发现合作者都没有从药物产品的商业销售中获得收入。因此，它们依赖于有利条件下的资本供应来继续运营。此外，如果我们持有股权的药物发现合作者筹集了额外的资本，我们对这些药物发现合作者的所有权权益和控制程度将被稀释，除非我们有足够的资源并选择进一步投资，或成功谈判为我们的股权投资提供合同反稀释保护。我们对任何合作者的股权投资的财务成功很可能取决于流动性事件，如公开募股、收购或其他反映我们所持股权价值增值的有利市场事件。公开发行和收购的资本市场是动态的，我们持有股权的公司发生流动性事件的可能性可能会显著恶化。此外，由于缺乏现成的市场数据，私人持股公司的估值本身就很复杂。如果我们确定我们在这类公司的任何投资经历了价值下降，我们可能需要记录减值，这可能会对我们的财务业绩产生负面影响。我们在上市公司中的股权的公允价值可能在未来一段时间内大幅波动，因为我们是根据这些公司普通股在特定报告日期的市场价值来确定这些股权的公允价值的。我们在药物发现合作者中持有的所有股权都面临着我们的投资部分或全部损失的风险。

我们的药物发现合作者在决定何时宣布我们的合作状态方面有很大的自由裁量权，包括关于临床开发和推进合作计划的时间表，我们普通股的价格可能会因为宣布意外的结果或发展而下降。

我们的药物发现合作者在决定何时宣布我们的合作状态方面有很大的自由裁量权，包括关于临床前和临床发展以及推进合作计划的时间表。虽然一般来说，我们打算定期报告我们合作的状态，但我们的药物发现合作者，特别是我们私人持有的合作者，可能希望报告此类信息的频率比我们打算报告的频率更高或更低，或者根本不希望报告此类信息。由于公开宣布我们合作中的意外结果或进展，或者由于我们的合作者隐瞒了这些信息，我们普通股的价格可能会下降。

尽管我们相信我们的计算平台具有识别比传统方法更有前途的分子并加速药物发现的潜力，但我们专注于使用我们的平台技术来发现和设计具有治疗潜力的分子，可能不会为我们或我们的合作者发现和开发商业上可行的产品。

我们的科学方法专注于使用我们的平台技术进行“计算分析”，利用我们对基于物理的建模和理论化学的深刻理解来设计分子并预测其关键性质，而不需要进行耗时且昂贵的物理实验。我们的计算平台支撑着我们的软件解决方案、我们的药物发现合作和我们自己的内部药物发现计划。

虽然我们的某些药物发现合作者的结果表明，我们的平台能够加速药物发现并确定高质量的候选产品，但这些结果并不能保证我们的药物发现合作者或我们内部药物发现计划的未来成功。

即使我们或我们的药物发现合作者能够开发出在临床前研究中展示潜力的候选产品，我们或他们也可能无法在人体临床试验中成功证明候选产品的安全性和有效性。例如，在与我们的合作下，Nimbus Treateutics，LLC，或Nimbus，能够识别出一系列独特的乙酰辅酶A羧基酶，或ACC，变构蛋白-蛋白质相互作用抑制剂，具有良好的药学特性，抑制ACC酶的活性。Nimbus在其ACC抑制剂FirsoCost1b期临床试验中获得了概念证明，后来将该计划出售给Gilead Sciences，Inc.或Gilead Sciences，交易价值约12亿美元，包括预付款和收益。其中，到目前为止，我们已经向Nimbus支付了6.013亿美元，我们在2016年和2017年总共收到了4600万美元的现金分配。2019年12月，Gilead Sciences宣布了其第二阶段临床试验的TOPLINE结果，其中包括First-Costat，作为单一疗法并与其他研究疗法结合使用，用于治疗未达到主要终点的非酒精性脂肪性肝炎所致的晚期纤维化。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其候选产品的营销批准。

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我们可能不会成功地确定, 发现或发展可能无法利用可能带来更大商业机会或更有可能获得成功的计划、合作或产品候选。

确定新产品候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。作为一个组织，我们已经为我们的MALT1和CDC7抑制剂计划选择了第一批开发候选者，并将这些计划推进到支持IND的研究中。我们还没有将任何其他计划推进到支持IND的研究中，我们可能无法确定临床开发的潜在产品候选。同样，我们商业计划的一个关键要素是通过增加软件销售和药物发现合作来扩大我们计算平台的使用。如果我们不能通过自己成功地使用我们的平台来发现内部产品候选产品来展示其效用，可能会损害我们的业务前景。

由于我们的资源有限，我们将研究项目集中在蛋白质靶标上，我们认为我们的计算分析是实验分析的良好替代品，我们相信在理论上有可能发现具有分子成为药物所需特性的分子，并且我们相信存在有意义的商业机会等因素。我们最初的内部药物发现计划的重点是肿瘤学领域，我们最近才开始扩展到其他治疗领域，包括神经学和免疫学。我们可能会放弃或推迟通过某些计划、合作或候选产品或后来证明具有更大商业潜力的指示来寻求机会。然而，我们追求的任何候选产品的开发最终可能被证明不成功或不如我们可能选择以更积极的资本资源追求的另一个潜在产品候选成功。如果我们没有准确评估某一候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、合作伙伴关系、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利，在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。或者，我们可以将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域进行合作会更有利。

我们的研究计划在确定内部或与合作伙伴的潜在候选产品方面可能显示出初步的前景，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

如果发生这些事件中的任何一种，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们依靠合同研究机构来合成我们发现的任何具有治疗潜力的分子。如果这样的组织不符合我们的供应要求，或者如果这样的组织在其他方面没有令人满意的表现，我们可能开发的任何候选产品的开发可能会被推迟。

我们依赖并期待继续依赖第三方来合成我们发现的任何具有治疗潜力的分子。依赖第三方可能会让我们面临与我们自己合成分子不同的风险。我们对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。如果这些第三方未能按照法规要求成功履行其合同职责、在预期期限内完成或合成分子，如果我们与这些方之间存在分歧，或者如果这些方无法扩展产能，我们可能无法满足或可能延迟生产足够的候选产品来满足我们的供应要求，并且我们可能无法完成或可能延迟完成必要的临床前研究，以使我们能够在IND提交可行的候选产品，并且我们将无法成功开发此类候选产品并将其商业化，或者可能会延迟完成这些研究。这些设施还可能受到自然灾害(如洪水或火灾)、地缘政治事态发展或公共卫生大流行(如新冠肺炎)的影响，或者此类设施可能面临生产问题，如在对此类设施进行监管检查后出现污染或监管担忧。在这种情况下，我们可能需要找到合适的替补三分之一-

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并建立合同关系，这可能不是现成的或可接受的条款，这将导致额外的延误和增加的费用，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

由于原料或原料药市场的产能限制或延迟或中断，我们或任何第三方也可能在合成我们可能发现的临床前研究或临床试验所需的任何分子所需的原材料或有效药物成分或原料药方面遇到短缺。即使有原材料或原料药，我们也可能无法以可接受的成本或质量获得足够的数量。如果我们或第三方未能获得合成我们可能发现的足够数量的任何分子所需的原材料或原料药，可能会推迟、阻止或损害我们的开发努力，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

如果我们不能建立或保持合作来开发我们在内部发现的任何候选产品并将其商业化，我们可能不得不改变我们对这些候选产品的开发和商业化计划，我们的业务可能会受到不利影响。

我们预计，当我们相信这将有助于实现候选产品的商业价值最大化时，我们将依靠未来的合作伙伴来开发我们在内部发现的候选产品，并将其潜在的商业化。我们在为这些活动寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争，一些更成熟的公司可能也在寻求这样的合作。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、财务资源以及更多的临床开发和商业化专业知识。我们是否就这类合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对一些因素的评价。这些因素可能包括临床前研究和临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选受试产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点的情况下对这种所有权提出挑战，可能存在的不确定性，以及一般的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外, 最近，大型生物制药公司之间发生了大量的商业合并，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发任何候选产品或将其推向市场。

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作为一家公司，我们没有任何临床开发经验，也没有将任何候选产品推进到临床开发中。

我们在2018年年中才开始进行自己的内部药物发现工作。我们已经为我们的MALT1和CDC7抑制剂计划选择了第一批开发候选者，并将这些计划推进到支持IND的研究中。作为一家公司，我们没有任何临床开发经验，也没有将任何候选产品推进到临床开发中。我们预计将在2022年上半年向FDA提交我们的MALT1计划的研究新药或IND申请，如果获得监管部门的批准，我们预计将在2022年下半年启动我们的第一次临床试验。我们还计划在2023年初向FDA提交我们的CDC7计划和WEE1计划的IND申请，这取决于IND支持研究的有利数据。此外，我们计划在2023年启动我们的CDC7抑制剂的第一阶段临床试验，这取决于监管部门的批准。我们在进行临床开发活动方面缺乏经验，可能会对我们成功推进我们的计划的可能性产生不利影响。此外，如果我们有进行临床试验和开发自己的候选产品的历史，您对我们内部药物发现计划未来的成功或可行性的任何预测可能都不会那么准确。

此外，随着我们内部药物发现业务的增长，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素。我们的内部药物发现业务可能需要过渡到能够支持临床开发活动的业务。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

进行成功的临床试验需要招募足够数量的患者，而合适的患者可能很难识别和招募。

C进行成功的临床试验需要招募足够数量的患者，而合适的患者可能很难识别并招募新兵。 对于我们开发的任何其他候选产品，确定并使患者有资格参与未来的临床试验对我们的成功至关重要。患者参加临床试验以及完成患者参与和随访取决于许多因素，包括疾病的严重性；患者群体的规模；试验方案的性质；受试者接受治疗的吸引力或与之相关的不适和风险；具有适当能力和经验的临床试验调查员的可用性；支持人员；正在进行的临床试验的数量相同这些因素包括：竞争同一患者的适应症；患者靠近临床站点的能力；试验站点的可用性；遵守参与临床试验的资格和排除标准的能力；获得和维护患者同意的能力；患者遵医情况；在治疗过程和结束后对患者进行监测的能力；以及当前新冠肺炎大流行的影响。例如，如果试验方案要求患者接受广泛的治疗后程序或后续检查，以评估我们候选产品的安全性和有效性，则可能会阻止患者参加我们的临床试验。如果患者选择参与竞争产品的同期临床试验，他们也可能不参与我们的临床试验。

我们无法找到并招募足够数量的患者参加我们的临床试验，将导致重大延误，可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验，并可能推迟或阻止我们获得必要的监管批准。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。.

我们计划依靠第三方进行临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验，这可能会阻碍或推迟我们寻求或获得候选产品的营销批准或将其商业化的能力，或以其他方式损害我们的业务。

我们计划依靠第三方临床研究机构，以及其他第三方，如研究协作者、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们未来的临床试验。这些合同研究组织和其他第三方将在这些试验的进行和时间安排以及随后的数据收集和分析方面发挥重要作用。这些第三方安排可能因各种原因而终止，包括第三方未能履行义务。如果我们需要达成替代安排，我们的产品开发活动可能会被推迟。

我们对第三方研发活动的依赖减少了我们对这些方面的控制活动但这并不能减轻我们的责任。例如，我们有责任确保我们的每项研究都是按照适用的议定书以及法律、法规和科学标准进行的，我们对第三方的依赖不会免除我们遵守任何此类标准的责任。我们和这些第三方必须遵守当前的良好临床实践或CGCP，这是FDA对我们临床开发中的所有产品执行的法规和指导方针。欧洲和其他司法管辖区的监管机构也有类似的要求。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些CCCP。如果我们或这些第三方中的任何一个不遵守

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对于适用的CCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，特定的监管机构将决定我们的任何临床试验是否符合CGCP法规。我们还被要求在一定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并在美国政府资助的数据库Clinicaltrials.gov上公布完成的临床试验结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，我们所依赖的第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。此外，这些第三方不是我们的员工，除了根据我们与这些第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的临床、非临床和临床前项目投入了足够的时间和资源。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得或可能延迟获得我们候选产品的上市批准，并且我们将无法成功地将我们的药物商业化，或可能会推迟我们的努力。

如果我们和任何当前或未来的合作伙伴无法成功完成临床开发，无法获得监管部门对任何候选产品的批准，或无法将任何候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到延误，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们的开发工作还处于早期阶段。我们最先进的开发候选者是在支持IND的研究中，我们还没有将任何候选产品推进到临床开发中。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计产品收入在很多年内都不会出现。我们以及任何当前或未来合作伙伴的开发和商业化计划的成功将取决于以下几个因素：

其中许多因素是我们无法控制的，包括临床结果、监管审查过程、对我们知识产权的潜在威胁，以及任何当前或未来合作伙伴的制造、营销和销售努力。临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。如果我们或我们当前或未来的合作伙伴无法开发、获得任何候选产品的营销批准并成功将其商业化，或者如果我们或他们由于上述任何因素或其他原因而遇到延误，我们可能需要花费大量额外的时间和资源，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

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我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品，从而使我们的产品失去竞争力、过时或缩小我们的市场规模。

我们面临着来自生物制药和生物技术公司的我们和我们的合作者的候选产品的竞争。生物技术和制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视专利和新产品以及候选产品。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和工艺。我们在内部或与我们的合作者成功开发和商业化的任何候选产品，都将与现有疗法和未来可能推出的新疗法竞争。

特别是，在我们正在追求的肿瘤学领域存在着激烈的竞争。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司、新兴和初创公司、大学和其他研究机构。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床试验场地、招募临床试验受试者以及寻找新产品候选产品方面面临竞争。

尤其是大型制药和生物技术公司，在临床测试、获得监管批准、招募患者和制造生物技术产品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多，可能也有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌制药和生物技术公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能使我们开发的候选产品过时的新化合物。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排，以及在获得对我们的计划补充或必要的技术方面。由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得FDA或其他类似的外国监管机构的批准，或者在我们之前发现、开发和商业化我们领域的产品。

与我们的运营相关的风险

在国际上开展业务会给我们的业务带来运营和财务风险。

在截至2021年12月31日的财年中，面向美国以外客户的销售额占约占我们总收入的34%。在国际市场上运营需要大量的资源和管理关注，并要求我们与美国不同的监管、经济和政治风险。我们在一些国际市场的经营经验有限，我们不能保证我们在其他国际市场的扩张努力一定会成功。我们在美国和其他已经有业务的国际市场的经验，可能与我们在其他市场扩张的能力无关。我们的国际扩张努力可能不会成功地在美国以外创造对我们的解决方案的进一步需求，或者在我们进入的国际市场上有效地销售我们的解决方案。此外，我们在国际上开展业务时面临可能对我们的业务产生不利影响的风险，包括：

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我们的国际协议可能会规定以当地货币支付，而我们的当地运营成本则以当地货币计价。因此，当兑换成美元时，美元和外币价值的波动可能会影响我们的经营业绩。我们目前没有从事货币对冲活动，以限制汇率波动的风险。

此外，由于英国最近退出欧盟，我们可能面临更高的风险，也就是通常所说的英国退欧。由于英国对药品的监管框架涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销，源于欧盟的指令和法规，英国退欧的后果以及适用于英国产品和候选产品批准的未来监管制度仍不清楚。

疾病或其他健康问题的广泛爆发，如新冠肺炎疫情，可能会对我们业务的各个方面产生负面影响，使我们更难履行对客户的义务，并可能导致客户需求减少以及我们药物发现和开发计划的延误。

我们的业务和运营可能会受到卫生流行病的不利影响，包括正在进行的新冠肺炎大流行，影响我们以及我们的客户和合作者运营的市场和行业。

新冠肺炎疫情已宣布全国进入紧急状态。为了应对新冠肺炎大流行，州、地方、联邦和外国政府已经到位，其他政府可能在未来也会到位，隔离、行政命令、庇护原地命令以及类似的政府命令和限制措施，以控制疾病的传播。此类订单或限制，或认为此类订单或限制可能发生的感觉，已导致企业关闭、工作停顿、减速和延误、在家工作政策、旅行限制以及活动的取消或推迟，以及其他可能对生产力产生负面影响并扰乱我们和我们客户及合作伙伴的运营的影响。2020年3月初，我们对所有员工实施了在家工作政策。从2020年6月开始，我们开始有限地重新开放我们在美国和海外的某些办事处。我们的重新开放是在有限的基础上进行的，对我们所有的员工来说都是自愿的。我们继续按照管理层和联邦、州或地方当局的建议分阶段重新开放我们的办事处，我们可能会根据联邦、州或地方当局的要求或我们认为符合我们最佳利益的进一步行动来改变我们的运营。虽然我们的大多数操作都可以远程执行，但不能保证我们在远程工作时将继续保持同样的效率，因为我们的团队分散，许多员工可能有额外的个人需要需要照顾(例如，由于学校停课或家人生病而需要照顾孩子)，以及员工自己可能生病而无法工作。团队效率降低可能会对我们的业绩产生不利影响，因为我们无法与潜在或现有客户和合作者进行面对面的会面, 或其他可能严重损害我们业务的生产率下降。

未来影响的全面程度将取决于许多我们无法控制的因素，包括但不限于，疫情的程度、发展轨迹和持续时间，有效治疗方法和疫苗的开发、供应和分发，实施防护性公共安全措施，新冠肺炎新毒株和变种的出现，针对这些毒株和变种的疫苗的有效性，以及疫情对全球经济的影响。例如，如果我们的某些客户由于新冠肺炎的传播带来的经济影响而使他们自己的业务运营和收入遇到下滑或不确定性，他们可能会减少支出，这可能会导致软件收入下降。此外，由于与新冠肺炎相关的限制，我们的销售团队限制了面对面的互动，他们参加宣传和扩大对我们公司和平台的知识的活动的能力受到了限制，包括行业会议和活动。

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此外，由于新冠肺炎大流行，我们可能会遇到某些进展的延误和我们的合作者的药物发现和开发计划，特别是那些在临床前研究和临床审判或那就是准备进入临床审判. 诸如此类延误可能会导致中断 在……里面当前和未来的支持IND的研究和临床试验，制造中断，试验站点中断和影响有能力获得必要的机构审查委员会或IRB、机构生物安全委员会或IBC或其他必要的现场批准。例如，我们的合同制造组织(CMO)和合同研究组织(CRO)经历了承担研究规模生产和已经经历了延迟在执行英临床前研究，包括我们的CDC7项目的启用IND的研究. 我们现在希望提交IND应用程序向FDA提交我们的CDC7计划在……里面早些时候2023年，并启动一期临床审判将于2023年进行。这些削减和延迟可能会在未来持续下去，并且我们与我们的CMO和CRO一起，正在密切监测新冠肺炎大流行对这些业务的影响。此外，如果我们的合作者在他们的药物发现和开发计划中遇到了类似的延迟，可能推迟我们取得的成就里程碑和相关收入。

FDA和其他机构的资金不足或中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

新冠肺炎的全球影响继续快速演变，我们将继续密切关注事态发展。新冠肺炎大流行或类似的卫生流行病的最终影响高度不确定，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、运营或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。虽然新冠肺炎的传播最终可能得到遏制或缓解，但不能保证未来不会爆发这种或任何其他大范围的流行病，也不能保证全球经济会复苏，这两种情况都可能严重损害我们的业务。

如果我们无法管理我们的技术运营基础设施，我们的现有客户和内部药物发现团队可能会遇到服务中断，我们的新客户可能会在部署我们的解决方案时遇到延迟。

我们的运营基础设施支持的用户和数据数量显著增长。我们寻求在我们的运营基础设施中保持足够的过剩能力，以满足我们所有客户的需求，并支持我们的内部药物发现计划。我们还寻求保持过剩产能，以促进快速提供新的客户部署和扩展现有客户部署。此外，我们需要适当地管理我们的技术运营基础设施，以支持版本控制、硬件和软件参数的更改以及我们的解决方案的发展。然而，提供新的托管基础设施需要足够的准备时间。我们已经经历过，未来也可能会经历网站中断、停机和其他性能问题。这些类型的问题可能由多种因素引起，包括基础设施更改、人为或软件错误、病毒、安全攻击、欺诈、使用量激增和拒绝服务问题。在某些情况下，我们可能无法在可接受的时间段内确定这些性能问题的一个或多个原因。如果我们没有准确预测我们的基础设施需求，我们现有的客户可能会经历服务中断，这可能会使我们面临经济处罚、财务负债和客户损失。如果我们的运营基础设施无法跟上销售和使用增长的步伐，客户和我们的内部药物发现团队可能会在我们寻求获得更多容量时延迟部署我们的解决方案，这可能会对我们的声誉产生不利影响，并对我们的收入产生不利影响。

中的更改税费法律或其实施或解释可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

税法的变化可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。经冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案修订的减税和就业法案，或2017年税法，对修订后的1986年国内收入法或该法进行了重大修订。除其他事项外，2017年税法包含了对公司税的重大变化，包括将公司税率从最高边际税率35%降至21%的统一税率，将净利息支出的减税限制在调整后应纳税所得额的30%(某些小企业除外)，将净营业亏损的减除额限制在本年度应税收入的80%，以及取消在2017年12月31日之后的纳税年度产生的亏损的净营业亏损结转(尽管任何此类净额可无限期结转，此类净额可在1月1日之前的纳税年度产生)，2021年一般有资格追溯到五年内)，对离岸收入征收一次性减税，无论这些收入是否汇回国内，取消美国对外国收入的征税(受某些重要例外情况的限制)，允许立即扣除某些新投资，而不是随着时间的推移扣除折旧费用，以及修改或废除许多业务扣除和抵免。

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除了CARE法案，作为国会应对新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年还颁布了包含税收条款的经济救济立法。根据2017年《税法》和此类额外立法提供的监管指导正在并将继续，这种指导最终可能会增加或减少这些法律对我们业务和财务状况的影响。此外，由于2021年美国总统行政当局和参议院控制权的变化，可能会颁布额外的税收立法；任何此类额外的立法都可能对我们的公司产生影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守2017年的税法和额外的税收立法。

我们使用NOL和研发税收抵免结转来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。

截至2021年12月31日，我们收到的联邦NOL约为283.3 百万美元和州NOL约为$148.1 100万美元，如果不加以利用，一般将于2022年开始到期。截至2021年12月31日，我们还有大约1美元的联邦研发税收抵免。15.5 百万美元和州研发税收抵免结转约$1.0 百万美元。未使用的信用额度于2021年开始到期，如果继续未使用，通常会随着时间的推移到期。这些NOL和研发税收抵免结转可能会到期，未使用，也不能用于抵消未来的所得税负债。

此外，根据《守则》第382条和州法律的相应条款，公司经历“所有权变更”，通常被定义为某些股东在三年内其股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)，其利用变更前的NOL和研发税收抵免结转以抵消未来应纳税收入的能力受到限制。我们在2021年3月31日之前进行了分析，确定已经发生了这样的所有权变更。一个由于这种所有权变更或未来所有权变更，我们使用NOL和研发税收抵免结转的能力可能会受到实质性限制。

还有一种风险是，由于法规变化，如暂停使用NOL或其他不可预见的原因，我们现有的NOL可能到期或以其他方式无法抵消未来的所得税债务。如上所述，“税法或其实施或解释的变化可能对我们的业务和财务状况产生不利影响”，经CARE法案修订的2017年税法包括美国联邦税率的变化以及管理NOL结转的规则，这些变化可能会显著影响我们未来利用NOL抵消应税收入的能力。此外，一个州产生的州NOL不能用来抵消另一个州产生的收入。由于这些原因，我们可能无法使用我们的NOL和其他税收属性的实质性部分。

我们的国际业务使我们面临潜在的不利税收后果。

我们根据我们在全球不同司法管辖区的业务运营情况，报告我们在这些司法管辖区的应税收入。这些司法管辖区包括德国、日本、印度和韩国。我们业务活动的国际性质和组织受到由不同司法管辖区的税务机关管理的复杂转让定价法规的约束。有关税务机关可能不同意我们对可归属于特定司法管辖区的收入和支出的确定。如果出现这种分歧，而且我们的地位无法维持，我们可能需要支付额外的税款、利息和罚款，这可能会导致一次性税费、更高的有效税率、现金流减少，以及我们业务的整体盈利能力下降。

税务机关可能会成功地断言，我们应该或将来应该征收销售和使用、增值税或类似税，我们可能会因过去或未来的销售而承担税务责任，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。

我们并不在我们有销售业务的所有司法管辖区征收销售和使用税、增值税及类似的税项，因为我们认为此等税项并不适用，或我们无须就该司法管辖区征收此等税项。销售和使用、增值税以及类似的税法和税率因司法管辖区而有很大差异。我们不征收此类税收的某些司法管辖区可能会断言此类税收是适用的，这可能会导致纳税评估、罚款和利息，我们可能会被要求在未来征收此类税收。此类纳税评估、罚款以及利息或未来要求可能会对我们的运营结果产生不利影响。

我们实际税率的意外变化可能会损害我们未来的业绩。

我们在美国和各个外国司法管辖区都要缴纳所得税，我们的国内和国际纳税义务也要根据不同司法管辖区的费用分配情况而定。预测我们估计的年度有效税率是复杂的，受到不确定性的影响，我们的预测税率和实际税率之间可能存在重大差异。我们的有效率

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法定税率不同的国家的损益组合的变化、因收购而产生的某些不可抵扣的费用、递延税项资产和负债的估值以及联邦、州或国际税法和会计原则的变化可能会对税率产生不利影响。提高我们的有效税率会降低我们的盈利能力，在某些情况下会增加我们的亏损。

此外，我们可能会接受世界各地许多税务管辖区的所得税审计。尽管我们认为我们的所得税负债是根据适用的法律和原则进行合理估计和核算的，但任何时期一个或多个不确定税收状况的不利解决可能会对该时期的经营业绩产生重大影响。

我们最近收购了，未来也可能再次收购，这些公司或技术可能会分散我们管理层的注意力，导致我们股东的股权进一步稀释，并以其他方式扰乱我们的运营，对我们的经营业绩产生不利影响。

我们最近收购了我们认为可以补充或扩展我们的解决方案、增强我们的技术能力或提供增长机会的业务、解决方案或技术，未来我们可能再次寻求收购或投资这些业务、解决方案或技术。例如，在2022年1月，我们收购了Xtal BioStructures，Inc.或Xtal，这是一家提供结构生物学服务的公司，包括生物物理方法、蛋白质生产和纯化以及X射线结晶学，这将增强我们为药物发现计划生产高质量靶标结构的能力。追求潜在的收购可能会转移管理层的注意力，并导致我们在识别、调查和寻求合适的收购时产生各种费用，无论这些收购是否完成。

此外，除了我们收购Xtal之外，我们在收购其他业务方面的经验有限。如果我们收购其他业务，我们可能无法成功整合收购的人员、运营和技术，无法在收购后有效管理合并后的业务，也无法保留我们认为目前存在的业务部门之间的运营协同效应。我们不能向您保证，在任何收购之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的，这是由于许多因素，包括：

此外，我们收购的公司的收购价格的很大一部分可能会分配给收购的商誉和其他无形资产，这些资产必须至少每年进行减值评估。未来，如果我们的收购没有产生预期的回报，我们可能会被要求根据这一减值评估过程对我们的经营业绩进行计提，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。

收购还可能导致股权证券的稀释发行或债务的产生，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。此外，如果被收购的企业未能达到我们的预期，我们的经营业绩、业务和财务状况可能会受到影响。

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我们的主要设施发生自然灾害或其他灾难性事件时，我们的运营可能会中断。

我们的业务主要在我们在纽约、纽约和俄勒冈州波特兰的设施以及位于新泽西州克利夫顿的内部托管设施进行。自然灾害或其他灾难性事件的发生可能会扰乱我们的行动。我们设施或其所在地区发生的任何自然灾害或灾难性事件都可能对我们的运营产生重大负面影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们未能履行我们与哥伦比亚大学的现有许可协议、我们的任何其他知识产权许可或任何未来知识产权许可下的义务，或者我们与当前或任何未来许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权。

我们签署了多项许可协议，根据这些协议，我们获得了某些专利、软件代码和软件程序的独家和非独家全球许可，以复制、使用、执行、复制、运营、再许可和分发与我们的软件解决方案的营销和销售相关的许可技术，并对其进行改进。特别是，我们根据与哥伦比亚大学的许可协议从他们那里获得许可的技术用于我们的许多软件解决方案，并被合并到我们的许多软件解决方案中，我们向客户营销和许可这些解决方案。有关我们与哥伦比亚大学的许可协议的更多信息，请参阅“与哥伦比亚大学的商业许可协议”。我们与哥伦比亚大学和其他许可方的许可协议对我们施加了，我们预计未来的许可将对我们施加特定的版税和其他义务。

尽管我们尽了最大努力，但我们当前或任何未来的许可方可能会得出结论，我们严重违反了与他们的许可协议，因此可能会终止许可协议，从而延迟我们营销和销售现有软件解决方案以及开发和商业化使用这些许可协议所涵盖技术的新软件解决方案的能力。如果这些许可终止，或者如果基础知识产权未能提供预期的排他性，竞争对手可能会销售与我们类似的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：

此外，许可协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的财务或其他义务。例如，我们的对手方过去曾根据付款义务对欠他们的款项提出争议，今后也可能对此提出争议。如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能会在新软件解决方案的开发和商业化以及我们营销和销售现有软件解决方案的能力方面遇到延迟，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们根据现有或未来的药物发现合作协议承担的义务可能会限制我们对我们业务重要的知识产权。此外，如果我们未能履行现有或未来合作协议下的义务，或者我们与以前、当前或未来的合作伙伴的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的知识产权。

我们是与生物制药公司合作协议的一方，根据协议，我们提供药物发现服务，但对通过

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合作。我们还签署了一项与BMS用于我们内部发现的候选产品的开发和潜在的商业化，这也规定了在某些情况下通过合作产生的某些知识产权的共同所有权。我们未来可能会签订额外的合作协议，根据协议，我们可能对未来合作产生的某些知识产权没有所有权，或者只有共同所有权。如果我们无法获得通过我们之前、当前或未来的合作产生的此类知识产权的所有权或许可，并且与我们自己的专有技术或产品候选项目重叠或相关，那么我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到严重损害。

我们现有的合作协议包含某些排他性义务，要求我们在特定的时间段内针对特定的目标专门为我们的合作者设计化合物。我们未来的合作协议可能会向未来的合作者授予关于此类合作的目标的类似排他性权利。现有或未来的合作协议也可能将尽职调查义务强加给我们。例如，现有或未来的合作协议可能会限制我们为自己或为我们当前或未来的其他合作伙伴追求药物开发目标，从而使我们无法开发和商业化，或与其他当前或未来的合作伙伴、候选产品和与药物开发目标相关的技术共同开发和商业化。例如，根据我们与BMS的合作，我们被禁止在世界任何地方开发和商业化针对协议中指定的目标的候选产品，直到该目标不再包括在协议中的较早者或与该目标相关的计划的最后一个版税期限到期为止。尽管我们尽了最大努力，但我们以前、现在或将来的合作者可能会得出结论，我们严重违反了合作协议。如果这些合作协议终止，或者如果基础知识产权在我们拥有或许可的范围内未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并将与我们相同的产品和技术推向市场。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

根据合作协议，可能会出现关于知识产权的争议，包括：

此外，合作协议很复杂，这类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果我们根据合作协议拥有、共同拥有或许可的知识产权纠纷阻碍或削弱了我们以商业可接受的条款维持当前合作安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的技术或候选产品并将其商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们无法为我们的技术和候选产品获得、维护、执行和保护专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功开发和商业化我们的技术和候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力就我们开发的任何专有技术和候选产品获得并保持对我们可能单独和与他人共同拥有的知识产权的保护，或者可能从其他人那里获得许可，特别是在美国和其他国家/地区的专利。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的技术和我们可能开发的对我们的业务重要的任何候选产品相关的专利申请，以及通过授权与我们的技术和候选产品相关的知识产权来保护我们的专有地位。如果我们无法获得或保持对任何专有技术或候选产品的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

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专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维持、辩护或许可所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护、执行和捍卫专利，包括我们与第三方共同拥有的技术或从第三方获得的许可。因此，这些共同拥有和许可内的专利和申请不得以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉、维护、辩护和执行。

软件和生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，美国以外的专利保护范围是不确定的，非美国国家的法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利，反之亦然。对于拥有的和许可内的专利权，我们无法预测我们、我们的合作者和我们的许可方目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的保护，使其免受竞争对手的攻击。此外，我们可能不知道与我们的计算平台、技术和我们可能开发的任何候选产品相关的所有第三方知识产权或现有技术。此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交优先权申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们、我们的合作者或我们的许可人都不能确切地知道，我们、我们的合作者或我们的许可人是第一个在我们现在或将来拥有或许可的专利和专利申请中提出要求的发明的，或者我们、我们的合作者或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。因此，我们拥有、共有和授权的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都非常不确定。而且，我们拥有的，共同拥有的, 未获许可的待决专利申请和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术和候选产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。美国和其他国家/地区专利法或专利法解释的变化可能会降低我们拥有、共同拥有或许可的当前或未来专利的价值，以及我们获得、保护、维护、捍卫和执行我们的专利权的能力，缩小我们的专利保护范围，更广泛地说，可能会影响或缩小我们专利权的价值。例如，最高法院最近的裁决缩小了美国有资格获得专利保护的主题范围，自那以来，许多软件专利因涉及抽象概念而被宣布无效。

为了根据我们未决的临时专利申请寻求保护，我们需要在适用的最后期限之前提交《专利合作条约》申请、非美国申请和/或美国非临时专利申请。如上所述，即使到那时，我们的专利申请可能永远不会颁发专利，或者任何专利的范围可能不足以提供竞争优势。

此外，我们、我们的合作者或我们的许可方可能会将现有技术提交给美国专利商标局或USPTO的第三方预发行，或参与反对、派生、撤销、重新审查，各方间审查、授权后审查或挑战我们的专利权或他人专利权的干预程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，或者允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并直接与我们竞争，而不向我们付款。如果我们拥有、共同拥有或许可的当前或未来专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选技术或产品。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围可以在专利发布后重新解释。即使我们拥有、共同拥有和授权的当前和未来专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有的和未授权的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致排他性丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，此类诉讼也可能导致巨额成本，并需要我们的管理层和员工花费大量时间。特别是，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。此外，我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们拥有的、共同拥有的或授权中的当前或未来专利。因此，我们拥有、共同拥有和授权的当前或未来专利组合可能不会

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向我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们的任何候选技术和产品相似或相同的技术和产品商业化。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化，包括专利改革立法，如《Leahy-Smith America发明法》或《Leahy-Smith Act》，可能会增加围绕我们拥有的和授权内的专利申请的起诉以及维护、执行或保护我们拥有的和授权内的已授权专利的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来质疑专利的有效性，并允许在专利起诉期间第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及在美国专利商标局管理的授予后程序中攻击专利有效性的附加程序，包括授予后审查，各方间审查和派生程序。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美国过渡到先提交申请的制度，在这种制度下，假设对可专利性的其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否是第一个发明该发明的人。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，公司在软件、生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们的专利权以及我们未来保护、捍卫和执行专利权的能力产生实质性的不利影响。

美国最高法院最近裁决的一些案件涉及以下问题：无论所要求的主题是否具有其他新颖性和创造性，引用抽象概念、自然规律、自然现象和/或自然产品的权利要求何时有资格获得专利。这些案件包括：《分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.》[《美国最高法院判例汇编》第569卷，第12-398页(2013)或Myriad；爱丽丝公司诉CLS国际银行[2014年《美国最高法院判例汇编》第573卷，第13-298页]；以及梅奥合作服务公司诉普罗米修斯实验室公司[2012年《美国最高法院判例汇编》第566卷，第10-1150页]。作为对这些案件的回应，联邦法院裁定许多专利因声称主题不符合专利保护资格而无效。此外，美国专利商标局还向考察队发布了关于如何在考试中应用这些案例的指导意见。这些决定的全部影响尚不清楚。

除了关于我们获得未来专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的这些和其他决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式改变或解释，从而削弱我们获得新专利或执行未来可能向我们颁发的任何专利的能力。此外，这些事件可能会对我们在美国专利商标局或法院的程序中可能发布的任何专利进行辩护的能力产生不利影响。

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我们以前的、现有的或未来的合作者，以及我们现有的或未来的许可人，可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们、我们以前、现在和将来的合作伙伴，或我们当前和未来许可人颁发的专利或其他知识产权。因此，我们，我们以前、现在或将来的合作者，或者我们现在或将来的许可方可能需要提出侵权、挪用或其他与知识产权相关的索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使此类当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，此类当事人可以主张我们、我们的合作者或我们的许可人所主张的专利是无效的或不可强制执行的。在美国的专利诉讼中，声称无效或不可执行的抗辩很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方可以向美国或国外的行政机构提出此类索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查、赠款后审查、各方间审查、干预诉讼、派生诉讼和非美国司法管辖区的同等诉讼(例如，反对诉讼)。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。

任何此类诉讼中的不利结果可能会使我们拥有的、共同拥有的或未授权的当前或未来专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们拥有、共同拥有或未授权的当前或未来专利申请面临无法产生已颁发专利的风险。法院也可以拒绝阻止第三方在诉讼中使用有争议的技术，理由是我们拥有的、共同拥有的或许可中的当前或未来专利不涵盖此类技术。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼中，我们的一些机密信息或商业秘密可能会因披露而被泄露。上述任何条款都可能允许第三方以非侵权方式开发和商业化竞争技术和产品，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

由第三方引起、由我们或我们的合作者或许可人提起的干扰或派生程序，或由USPTO宣布的干扰或派生程序，对于确定与我们的专利或专利申请有关的发明的优先权可能是必要的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，或者根本不向我们提供许可，或者如果提供了非独家许可，而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼、干预或派生诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集进行临床试验所需资金、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或进行开发合作以帮助我们将任何候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们的能力，以及我们的合作者和许可人开发、制造、营销和销售我们可能开发的任何候选产品的能力，以及我们的合作者、许可人、客户和合作伙伴使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和专有权利的能力。在软件、制药和生物技术行业，有相当多的专利和其他知识产权诉讼。我们可能会参与或威胁与我们的技术和产品候选产品的知识产权相关的对抗诉讼或诉讼，包括干扰诉讼、授权后审查、各方间美国专利商标局的审查和派生程序以及非美国司法管辖区的类似程序，如欧洲专利局的反对意见。在我们寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和非美国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们可能确定的技术或产品候选可能会受到第三方专利权侵犯的指控的风险增加。

提起诉讼或有争议的诉讼程序的法律门槛很低，因此，即使胜诉概率较低的诉讼或诉讼程序也可能被提起，需要大量资源进行辩护。诉讼和有争议的诉讼程序也可能是昂贵和耗时的，而我们在这些诉讼程序中的对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。如果任何候选产品接近商业化，并且随着我们获得与上市公司相关的更大知名度，卷入此类诉讼和诉讼的风险可能会增加。

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第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不考虑是非曲直。我们可能不知道可能与我们的技术和产品候选及其用途相关的所有此类知识产权，或者我们可能错误地得出第三方知识产权无效或我们的活动和产品候选没有侵犯此类知识产权的错误结论。因此，我们不能肯定地知道，我们的技术和产品候选，或我们的开发和商业化，没有也不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知识产权。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与我们可能确定或与我们的技术相关的候选产品的发现、使用或制造相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方或方法，如制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们可能确定的候选产品可能侵犯的已颁发专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。此外，如上所述，可能存在我们不知道的现有专利，或我们错误地得出的无效或未被我们的活动侵犯的专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，例如涵盖我们可能识别的候选产品的制造过程、制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可证，或直到该等专利到期。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们可能确定的候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付巨额损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品、被迫赔偿我们的客户、许可人或合作者或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们可以选择接受许可，或者，如果我们被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知识产权，我们也可能被要求从该第三方获得许可，以继续开发、制造和营销我们的技术和候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，并可能要求我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫，包括通过法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或产品。侵权的发现可能会阻止我们将任何候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外，我们可能被迫重新设计任何候选产品，寻求新的监管批准，并根据合同协议赔偿第三方。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工、顾问或承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称我们挪用了他们的知识产权，或者要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的某些员工、顾问和承包商以前曾受雇于大学或其他软件或生物制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。

此外，虽然我们的政策是要求我们可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。我们与他们的知识产权转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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如果我们未能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能对我们的竞争业务地位和前景产生实质性的不利影响。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化，该许可可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不存在，或者该许可可能是非排他性的。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

除了为任何候选产品和技术申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问、合作者和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，但我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术的每一方签订了此类协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。检测商业秘密的泄露或挪用，并要求当事人非法披露或挪用商业秘密，这是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位可能会受到实质性和不利的损害。

与监管和其他法律合规事项相关的风险

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，监管审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得部分或全部候选产品商业化的批准。因此，我们无法预测何时、是否以及在哪些地区，我们将获得将候选产品商业化的营销批准。

产品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销、推广和分销都受到FDA和类似外国监管机构的广泛监管。我们不允许在美国或其他国家或地区销售我们的候选产品，直到我们获得FDA的NDA批准或美国以外适用监管机构的营销批准。我们的候选产品处于不同的开发阶段，并受到开发过程中固有的失败风险的影响。我们尚未在美国或任何其他司法管辖区为我们的任何候选产品提交申请或获得营销批准。作为一家公司，我们在提交和支持获得营销批准所需的申请方面没有经验，预计在这一过程中将依赖第三方CRO来帮助我们。

无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是漫长、昂贵和不确定的。如果最终获得批准，这可能需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。为了获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，包括生产信息，以确定候选产品的安全性和有效性。FDA或其他监管机构可能会认定我们的候选产品不安全有效、只有适度有效，或者具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或阻止或限制商业用途。

此外，开发期间市场审批政策的变化、附加法规、法规或指南的制定或颁布的变化，或针对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，对临床前和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

为了在欧盟和其他外国司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的上市审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。我们可能不会及时从美国以外的监管机构获得批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能会申请营销批准，但不会获得在任何市场上将我们的产品商业化所需的批准。

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我们可能会为我们的候选产品寻求特定的指定，包括在美国的突破性治疗、快速通道和优先审查指定，以及在欧盟的主要指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求某些指定，以加快FDA的审查和批准。突破性治疗产品被定义为一种产品，旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重疾病，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。

FDA还可以指定一种产品进行快速通道审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。

我们还可能为我们的一个或多个候选产品寻求优先审查指定。如果FDA确定一种候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种不存在适当治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。

这些指定是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。此外，即使我们收到了指定，与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得这些认证，FDA也可以在以后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

在欧盟，我们可能会在未来为我们的候选产品寻求优质称号。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA的作用，以加强科学和监管支持，以优化开发，并能够加快对具有解决未满足的医疗需求的潜力的重大公共卫生利益的新药的评估。该计划专注于针对欧盟没有令人满意的治疗方法的疾病的药物，或者即使存在这样的方法，它也可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势。Prime仅限于正在开发且未在欧盟获得授权的药品，申请人打算通过集中程序申请初始上市授权申请。要被接受为Prime，候选产品必须符合其主要公共健康利益和治疗创新方面的资格标准，该标准基于能够证实声明的信息。Prime指定的好处包括任命一名CHMP报告员在营销授权申请之前提供持续支持和帮助积累知识，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能对产品进行加速审查，这意味着减少审查时间，以便在申请过程中更早发布关于批准程度的意见。PRIME使申请者能够同时请求EMA科学建议和卫生技术评估建议，以促进及时进入市场。即使我们获得了任何候选产品的优质认证，与传统的EMA程序相比，该认证可能不会带来实质性更快的开发过程、审查或批准。进一步, 获得优质称号并不保证或增加EMA授予营销授权的可能性。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

全球信息收集、使用、保护、共享、传输和其他处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们开展业务的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理关于欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据和员工数据，受欧盟一般数据保护条例或GDPR的约束，该条例于2018年5月在欧洲经济区(EEA)的所有成员国生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR将扩大个人数据的定义，以包括编码数据，并要求改变知情同意做法，并向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知，从而增加我们对在欧洲经济区进行的任何临床试验的义务。此外，GDPR还对向欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，包括美国，因此, 加强审查，即此类规则应适用于将个人数据从位于欧洲经济区的任何临床试验地点转移到美国。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不正当收集或使用的个人信息

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提供信息和/或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，罚款金额最高可达全球收入的4%或2000万欧元，以金额较大者为准，并赋予数据主体和消费者协会对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括遗传、生物识别或健康数据。

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守GDPR的要求是严格和耗时的，需要大量资源和对我们的技术、系统和做法以及处理或转移在欧盟收集的个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和做法进行审查。GDPR和其他与加强对某些类型的敏感数据(如医疗数据或其他个人信息)保护相关的法律或法规的变化，可能会要求我们改变我们的业务做法并建立额外的合规机制，可能会中断或推迟我们的开发、监管和商业化活动，并增加我们的业务成本，并可能导致政府执法行动、私人诉讼以及对我们的巨额罚款和处罚，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

在美国，类似的隐私和数据安全要求要么已经到位，要么正在实施。有各种各样的数据保护法可能适用于我们的活动，州和联邦两级的一系列执法机构可以审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会和州总检察长都在积极审查对消费者的隐私和数据安全保护。州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，2020年1月1日生效的加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)正在创造与GDPR类似的风险和义务。因此，我们可能需要参与其他活动(例如，数据映射)，以确定我们正在收集的个人信息以及收集此类信息的目的。此外，我们需要确保我们的政策承认授予消费者的权利(因为该短语在CCPA中有广泛的定义，可以包括企业联系信息)，包括授予消费者选择不出售其个人信息的权利。其他许多州也在考虑类似的立法。在联邦一级也推出了一系列广泛的立法措施。因此，如果不遵守当前和未来有关个人信息隐私和安全的任何联邦和州法律，我们可能会面临罚款和处罚。我们还面临着与这些法律和个人数据全面保护相关的消费者集体诉讼的威胁。即使我们没有被确定为违反了这些法律，对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。

我们和使用我们计算平台的合作者可能受到适用的反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、透明度、健康信息隐私和安全以及其他医疗保健法律法规的约束。不遵守此类法律法规的，可能会受到重大处罚。

我们和使用我们计算平台的合作者可能受到广泛适用的医疗法律法规的约束，这些法律法规可能会限制我们营销、销售和分销我们的软件解决方案以及我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。此类医疗保健法律和法规包括但不限于联邦医疗保健反回扣法规；联邦民事和刑事虚假索赔法律，如联邦虚假索赔法案；联邦1996年健康保险可携带性和责任法案，或HIPAA；联邦食品、药品和化妆品法案；联邦医生支付阳光法案；以及类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法律和透明度法律。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。违反适用的医疗保健法律和法规可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、返还、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和/或监督(如果签署了公司诚信协议或类似协议以解决有关违反这些法律的指控以及削减或重组运营)。此外，违规行为还可能导致声誉损害、利润减少和未来收益。

我们必须遵守反腐败法，以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，被禁止在美国以外开发、制造和销售某些产品，或者被要求开发和实施代价高昂的合规计划，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们的运营受到反腐败法律的约束，包括英国《2010年反贿赂法》、美国《反海外腐败法》，以及适用于我们开展业务和可能开展业务的国家/地区的其他反腐败法律

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未来。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他法律一般禁止我们、我们的官员、我们的员工和中间人向政府官员或其他人行贿、被行贿或向其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他业务优势。遵守《反海外腐败法》尤其昂贵和困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给生物制药行业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

我们未来可能在可能违反《反贿赂法》或《反海外腐败法》的高风险司法管辖区开展业务，并且我们可能参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能使我们承担《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法所规定的责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。如果我们进一步扩大我们在美国以外的业务，我们将需要投入额外的资源，以遵守我们计划在每个司法管辖区开展业务的众多法律和法规。

我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由英国和美国政府以及欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家和人员的经济制裁、海关要求和货币兑换法规，统称为贸易管制法。此外，各种法律、法规和行政命令还限制出于国家安全目的在美国境外使用和传播或与某些非美国国民共享机密信息，以及某些产品和与这些产品有关的技术数据。如果我们扩大在美国以外的业务，将需要我们专门投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。美国证券交易委员会(SEC，简称美国证券交易委员会)也可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计条款而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。对英国、美国或其他当局可能违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法或贸易控制法的任何调查，也可能对我们的声誉、我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们的员工、独立承包商、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易法律，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临着员工、独立承包商、顾问和供应商的欺诈或其他不当行为的风险。这些合作伙伴的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或可比外国监管机构的类似法规、向FDA或可比外国监管机构提供准确信息、遵守制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及可比外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。这可能包括违反HIPAA、其他美国联邦和州法律，以及非美国司法管辖区的要求，包括欧盟数据保护指令。我们还面临与员工或与我们有关联的其他人违反内幕交易的风险。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准、法规、指导方针或行为准则而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们的员工可能会不时因就业问题对我们提起诉讼，包括受伤、歧视、工资和工时纠纷、性骚扰、敌对工作环境或其他就业问题。如果有人对我们采取这样的行动, 如果我们没有成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

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我们的内部信息技术系统或我们的第三方供应商、承包商或顾问的系统可能会出现故障或遭受安全漏洞、数据丢失或泄漏以及其他中断，这可能会导致我们的服务严重中断，危及与我们业务相关的敏感信息，或阻止我们访问关键信息，从而可能使我们承担责任或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输机密信息(包括但不限于知识产权、专有业务信息和个人信息)。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性。我们还将我们的运营要素外包给第三方，因此我们管理着许多第三方供应商和其他承包商和顾问，他们可以访问我们的机密信息。

尽管我们实施了安全措施，但考虑到我们内部信息技术系统以及第三方供应商和其他承包商和顾问的规模和复杂性，以及他们维护的机密信息的数量不断增加，我们的信息技术系统可能容易受到服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障以及我们的员工、第三方供应商、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行为造成的安全破坏。或恶意第三方的网络攻击(包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性)，这可能会危及我们的系统基础设施，或我们的第三方供应商和其他承包商和顾问的系统基础设施，或导致数据泄露。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。例如，第三方过去和将来可能会非法盗版我们的软件，并在对等文件共享网络或其他方面公开提供该软件。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能要到推出后才能被识别, 来源多种多样，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部组织。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序、或我们的第三方供应商、其他承包商和顾问的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任和声誉损害，我们软件的进一步开发和商业化可能会被推迟。与重大安全漏洞或中断相关的成本可能是巨大的，并超过我们针对此类风险所提供的网络安全保险的限制。如果我们的第三方供应商、其他承包商和顾问的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们可能没有足够的追索权来对抗此类第三方，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止未来发生此类事件。

虽然我们迄今尚未经历任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，并相信我们的数据保护努力和我们在信息技术方面的投资将降低未来发生此类事件的可能性，但我们不能向您保证，我们的数据保护努力和我们在信息技术方面的投资将防止我们的系统发生重大故障、数据泄露、入侵，或可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响的其他网络事件。例如，如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，或者我们的第三方供应商和其他承包商和顾问的运营中断，可能会导致我们的计划发生实质性中断，我们的服务和技术的开发可能会被推迟。此外，我们的内部信息技术系统或第三方供应商、其他承包商和顾问的系统严重中断，或安全漏洞可能会导致机密信息(包括商业秘密或其他知识产权、专有业务信息和个人信息)的丢失、挪用和/或未经授权访问、使用或披露，或阻止访问，这可能会对我们造成财务、法律、商业和声誉损害。例如，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息的事件，包括有关我们客户或员工的个人信息，都可能直接损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州违反通知法律和外国同等法律，强制我们采取纠正行动，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任。, 这可能会导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能会对我们的业务产生不利影响。此外，经验丰富的网络攻击者(包括从事工业间谍活动的外国对手)擅长适应现有的安全技术，并开发新的方法来获取组织的敏感商业数据，这可能会导致敏感信息的丢失，包括商业机密。此外，实际的、潜在的或预期的攻击可能会导致我们的成本增加，包括部署更多人员和保护技术、培训员工以及聘请第三方专家和顾问的成本。

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目录表

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖我们的高管以及我们管理、科学、临床和软件工程团队的其他主要成员的研发、临床、财务、运营、科学、软件工程和其他业务专业知识。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

失去我们高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们软件业务开发和销售目标的实现，以及我们药物发现业务研究、开发和商业化目标的实现。在任何一种情况下，失去高管或其他关键员工的服务都可能严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为具备成功开发、获得监管部门批准并将生命科学行业的产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。

招聘和留住合格的科学、临床、制造、会计、法律、销售和营销人员，以及软件工程师和计算化学家，也将是我们成功的关键。在技术行业，对在设计、开发和管理软件及相关服务方面拥有高水平专业知识的工程师以及对销售主管、数据科学家和运营人员的竞争都是激烈而持续的。招聘这些人员的竞争非常激烈，考虑到众多生物制药和技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依赖顾问和顾问来帮助我们制定我们的研发和商业化战略，并推进我们的计算平台。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力将受到限制，我们的业务将受到不利影响。

我们正在实施多元化的业务战略，并希望扩大我们的发展和监管能力，因此，我们在管理我们的多个业务部门和我们的增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

目前，我们正在同时实施多种商业战略，包括研发、软件销售以及合作和内部药物发现方面的活动。我们相信，实施这些多元化的业务战略可以提供财务和运营协同效应，但这些多元化的业务对我们有限的资源提出了更高的要求。此外，我们最近经历了，我们预计将继续经历我们的员工数量和业务范围的显著增长，特别是在药物开发、临床和监管事务领域。为了管理我们的多个业务部门以及我们持续和预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理公司方面的注意力和经验有限，而公司的持续和预期增长如此之快，我们可能无法有效地管理我们的多个业务部门和我们的业务扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张已经并可能继续导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。此外，为了履行作为一家上市公司的义务并支持我们预期的长期增长，我们将需要提高我们的一般和行政能力。我们的管理、人员和系统可能不足以支持未来的增长。任何无法管理我们的多个业务部门和增长的情况都可能延迟我们业务计划的执行，或扰乱我们的运营和我们认为目前我们业务部门之间存在的协同效应。此外, 其中一个业务部门的不利发展可能会扰乱这些协同效应。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的活跃交易市场可能无法持续。

我们的普通股于2020年2月6日在纳斯达克全球精选市场开始交易。在2020年2月6日之前，我们的普通股没有公开市场，我们不能向您保证我们股票的活跃交易市场将持续下去。因此，我们的股东可能很难在不压低我们普通股市场价格的情况下出售他们的股票，或者根本就很难。

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目录表

我们的高管、董事和主要股东，如果他们选择共同行动，就有能力影响提交给股东批准的所有事项。

截至2022年2月18日，我们的高管和董事以及实益拥有我们已发行普通股总数超过5%的股东实益拥有相当于我们普通股和所有有限普通股的约19.8%的股份，或者，如果我们有限普通股的持有人行使其权利，将其每股有限普通股转换为一股我们的普通股，大约30.1我们普通股的%。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够影响提交给我们股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择共同行动，将影响董事的选举和对任何合并、合并或出售我们全部或几乎所有资产的批准。

所有权控制的这种集中可能：

这种所有权的集中也可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们普通股的价格波动很大，这可能会给我们的股东带来重大损失。

我们的股价一直在波动，而且很可能会继续波动。自我们于2020年2月首次公开募股至2022年2月18日，我们普通股的盘中价格一直在$24.37 升至117.00美元的高点。由于波动性，我们的股东可能无法以或高于购买普通股的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

在过去，在一家公司的证券市场价格出现波动之后，经常会对该公司提起证券集体诉讼。我们作为一方的任何诉讼，无论有无正当理由，都可能导致不利的判决。我们也可能决定以不利的条件解决诉讼。任何此类负面结果都可能导致支付巨额损害赔偿或罚款，损害我们的声誉，或对我们的产品或业务实践产生不利影响。这类诉讼还可能导致我们产生其他巨额费用来为此类索赔辩护，并转移管理层的注意力和资源。

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目录表

我们的实际运营结果可能与我们的指导意见有很大不同。

我们已经并可能在我们的年度或季度收益电话会议、年度或季度收益发布或其他方面发布关于我们未来业绩的指导，这些指导代表了我们管理层截至指导发布之日的估计。我们的指导，包括前瞻性陈述，是基于我们管理层准备的预测。我们的注册会计师、任何其他独立专家或外部人士都不会编制或审查这些预测。因此，该等人士不得就该等预测发表任何意见或作出任何其他形式的保证。

预测基于一些假设和估计，虽然这些假设和估计是以数字的特殊性呈现的，但本质上会受到重大商业、经济和竞争不确定性和意外事件的影响，其中许多是我们无法控制的，是基于关于未来业务决策的特定假设，其中一些将发生变化。我们已经发布并将继续发布指导的主要原因是为我们的管理层提供一个基础，以便与分析师和投资者讨论我们的业务前景。对于任何此类第三方发布的任何预测或报告，我们不承担任何责任。

指导意见必然是投机性的，可以预计，我们提供的任何指导意见所依据的部分或全部假设将不会成为现实，或者将与实际结果大不相同。因此，我们的指导只是对管理层认为截至发布之日可实现的内容的估计。实际结果可能与我们的指导不同，变化可能是实质性的。

我们和我们的合作者可能无法在我们或他们宣布的时间范围内实现预期的发现和开发里程碑以及其他预期的关键事件，这可能会对我们的业务产生不利影响，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，我们将不时就某些里程碑和关键事件的预期时间发表公开声明，例如开始和完成我们内部药物发现计划中的临床前和启用IND的研究，以及我们合作下的进展和里程碑。Moric还就其对与我们合作的项目开发的期望发表了公开声明，他们和其他合作者未来可能会就他们对与我们合作的目标和期望发表更多声明。这些活动的实际时间可能会因许多因素而差异很大，例如我们或我们当前和未来的合作者的药物发现和开发计划的延迟或失败，包括新冠肺炎的结果，我们和我们的当前和未来的合作者投入的时间、精力和资源的数量，以及药物开发中固有的许多不确定性。因此，不能保证我们或我们当前和未来合作者的计划将在我们或他们宣布或预期的时间范围内推进或完成。如果我们或任何合作者未能按计划实现其中一个或多个里程碑或其他关键事件，我们的业务可能会受到实质性的不利影响，我们的普通股价格可能会下跌。

如果证券分析师不发表或停止发表研究报告，或发表关于我们业务的误导性、不准确或不利的研究报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们股票的价格和交易量可能会下降。

我们普通股的市场价格和交易量在一定程度上取决于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们无法控制这些分析师。不能保证现有的分析师将继续跟踪我们，也不能保证新的分析师将开始跟踪我们。也不能保证任何覆盖分析师会提供有利的报道。尽管我们已经获得了分析师的报道，但如果一名或多名跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，或者提供了关于我们竞争对手的更有利的相对建议，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价和交易量下降。

我们在现金、现金等价物和有价证券的使用上拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们。

我们的管理层将在运用我们的现金、现金等价物和有价证券方面拥有广泛的自由裁量权，并可以使用这些资金的方式不会改善我们的运营结果或提高我们普通股的价值，或者以我们的股东可能不同意的方式使用。如果我们的管理层不能有效地运用这些资金，可能会损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景，并可能导致我们的普通股价格下跌。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，为我们业务的发展和扩张提供资金。未来是否派发股息，将由我们的董事会自行决定。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东在可预见的未来唯一的收益来源。

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在公开市场上出售我们普通股的大量股票可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务表现良好。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或市场上认为持有大量股票的人打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格，削弱我们通过出售额外股权证券筹集资金的能力，并使我们的股东更难在他们认为合适的时间和价格出售他们的普通股。截至2022年2月18日，我们有61,873,343股普通股和9,164,193股有限普通股。我们所有已发行的普通股，包括我们有限普通股的股份转换后可发行的普通股，都可以在公开市场出售，但受证券法第144条的限制，对于我们的关联公司。此外，我们的某些高管、董事和关联股东已经或可能加入规则10b5-1，规定不时出售我们普通股的股份。根据规则10b5-1计划，经纪商根据高管、董事或关联股东在进入计划时建立的参数执行交易，而无需高管、董事或关联股东的进一步指示。规则10b5-1计划可能在某些情况下被修改或终止。我们的高管、董事和关联股东也可以在不掌握重大非公开信息的情况下，购买或出售规则10b5-1计划之外的额外股份。

我们还提交了S-3表格的通用货架登记声明，允许我们根据出售时确定的价格和条款，不时根据一项或多项发售，发行和出售数量不定的普通股、优先股、存托股份或认股权证，或不确定本金的债务证券。此外，在符合特定条件的情况下，我们普通股和有限普通股的某些持有人有权将他们的股票纳入我们为自己或其他股东提交的登记声明中，并可能要求我们提交关于其股票的S-3表格登记声明。

我们还提交了S-8表格的注册声明，以注册我们可能根据我们的股权补偿计划发行的普通股。根据S-8表格登记声明登记的股份于发行时可于公开市场出售，但须受适用于联营公司、归属安排及行使购股权的数量限制所规限。

作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层已经并将继续被要求投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理做法。

作为一家上市公司，我们已经并将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的，既然我们不再是一家新兴的成长型公司，我们预计这些费用将进一步增加。交易所法案、2002年萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员致力于并将需要继续投入大量时间和资源来实施这些合规计划，这可能会以牺牲其他业务为代价，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动与我们还是私人公司时相比更加耗时和昂贵。