美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

佣金档案编号001-37766

Intellia治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

(857) 285-6200

(注册人电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是的，☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见“交易法”第12b-2条对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是☐ No ☒

注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为#美元。10,925,830,738截至2021年6月30日(基于161.91美元的收盘价 (按纳斯达克全球市场截至该日的报价计算)。在确定非关联公司普通股的市场价值时，登记人由高级管理人员、董事和关联公司实益拥有的普通股的股票已被排除在外。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

注册人有74,672,427普通股，每股面值0.0001美元，截至2022年2月17日已发行。

Intellia治疗公司

截至2021年12月31日的财政年度Form 10-K年报

目录

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前瞻性信息

本年度报告(Form 10-K)包含前瞻性陈述，这些陈述是根据修订后的1933年“证券法”第27A节和修订后的1934年“证券交易法”(“交易法”)第21E节的安全港条款作出的。这些陈述可以通过前瞻性术语“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”或这些术语或其他类似术语的负面含义来识别。我们的前瞻性陈述是基于对我们公司的一系列预期、假设、估计和预测，不是对未来结果或业绩的保证，涉及重大风险和不确定性。我们可能无法真正实现这些前瞻性声明中披露的计划、意图或期望。实际结果或事件可能与这些前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们的业务和前瞻性陈述涉及大量已知和未知的风险和不确定性，包括我们的陈述中固有的风险和不确定性，这些风险和不确定性涉及：

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截至本年度报告发布之日，我们所有明示或暗示的前瞻性陈述仅以Form 10-K格式发表。在每种情况下，实际结果都可能与这些前瞻性信息大不相同。我们不能保证这样的期望或前瞻性陈述将被证明是正确的。本年度报告(Form 10-K)中提及的、或包括在我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他公开披露或其他定期报告、其他文件或文件中提到的一个或多个风险因素或风险和不确定因素的发生或任何重大不利变化，可能会对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。除非法律另有要求，否则我们不承诺或计划更新或修改任何此类前瞻性表述，以反映实际结果、计划、假设、估计或预测的变化，或其他影响前瞻性表述的情况，即使这些结果、变化或情况表明任何前瞻性信息将无法实现。我们在本10-K年度报告之后发表的任何公开声明或披露，如果修改或影响本10-K年度报告中包含的任何前瞻性陈述，将被视为修改或取代本10-K年度报告中的此类陈述。

与我们业务相关的重大风险摘要

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部分 I

第1项。业务

概述

我们是一家领先的临床阶段基因组编辑公司，专注于利用CRISPR/CAS9技术开发具有潜在疗效的新型疗法。CRISPR/Cas9，缩写为C卢斯特德，R尤其是I空格S霍尔特P无名氏REpeats(“CRISPR”)/CRISPRa关联9(“Cas9”)，是一种基因组编辑技术，即改变选定的基因组脱氧核糖核酸(DNA)序列的过程。为了实现基于CRISPR/CAS9的技术的变革潜力，我们正在建立一家全光谱基因组编辑公司，利用我们的模块化平台活体内A发送离体对高度未满足需求的疾病的治疗。为我们的体内为了解决遗传病的治疗方案，我们使用静脉注射CRISPR作为治疗方法，我们的专有递送技术使直接在特定目标组织内对致病基因进行高度精确的编辑成为可能。为我们的离体为了解决免疫肿瘤学和自身免疫性疾病的治疗方案，我们使用CRISPR通过在体外设计细胞来创造治疗方法。我们深厚的科学、技术和临床开发经验，加上我们强大的知识产权(“IP”)组合，使我们能够开启CRISPR/CAS9和相关技术的广泛治疗应用，创造新的遗传医学类别。

治疗--并有可能治愈--范围广泛的严重疾病将需要多种基因编辑方法。随着基于CRISPR/CAS9的专有技术成为我们平台的核心，我们继续增加新的功能，以扩展我们目前的解决方案，以应对多种危及生命的疾病。这些新增功能包括我们专有的基本编辑器，以及新的CRISPR酶，它们为我们提供了实现多种编辑策略的能力。

我们继续推进我们平台的模块化解决方案和基因组编辑技术的研究工作，以及交付和细胞工程能力，以产生更多的开发候选者。

我们的使命是通过开发治愈的基因组编辑疗法来改变严重疾病患者的生活。我们相信，通过专注于四个关键要素，我们可以实现我们的使命，并为我们所有的利益相关者提供长期利益：

我们的领先优势体内用于治疗转甲状腺素(“ATTR”)淀粉样变性的候选药物NTLA-2001和用于治疗遗传性血管性水肿(“HAE”)的候选药物NTLA-2002是第一批通过静脉输注系统地给予CRISPR/CAS9的候选疗法，用于精确编辑人类目标组织中的基因。与此同时，我们正在发展离体针对免疫肿瘤学和自身免疫性疾病的应用，其中CRISPR/Cas9是创造工程细胞疗法的工具。我们最先进的离体项目包括全资拥有的T细胞受体(“TCR”)-T细胞候选者NTLA-5001，用于治疗急性髓系白血病(“AML”)，以及与诺华生物医学研究公司(“诺华”)合作设计用于治疗镰状细胞疾病的造血干细胞(“HSCs”)。

CRISPR/CAS9技术

诺贝尔奖获得者CRISPR/Cas9系统由我们的科学联合创始人之一Jennifer Doudna博士和她的合作者开发，由于其广泛的精确编辑基因组的能力，为治疗开发提供了一种革命性的方法。该系统可用于进行三种常见类型的编辑：剔除、修复和插入。这些编辑策略中的每一种都利用了Cas9核酸内切酶，这是一种可以被编程为使用称为引导RNA(GRNA)的核糖核酸(RNA)分子在特定位置编辑双链DNA的酶。所需的编辑来自自然发生的生物机制，这些机制影响特定类型的基因改变。CRISPR/Cas9基因组编辑有可能使患者的染色体发生永久性的、精确定向的改变，并修复潜在的基因突变，而更传统的基因治疗通常

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包括将基因的非永久性拷贝导入患者的细胞。CRISPR/CAS9的这些特性比其他基因疗法和昂贵的前一代基因组编辑技术提供了显著的治疗优势。

战略

我们的目标是建立一家全光谱、完全集成、产品驱动的生物技术公司，专注于开发和商业化基于CRISPR/CAS9的治疗性疗法。我们推进基因组编辑广泛潜力的方法包括：

重点关注使我们能够充分发挥CRISPR/CAS9系统潜力的迹象。为了最大限度地扩大我们快速开发临床成功产品的机会，我们采用了一种降低风险的方法，根据以下四个主要标准选择具有重大未满足医疗需求的适应症：

我们相信，这些选择标准使我们能够建立一个多元化的渠道，在这个渠道中，我们不依赖任何单一的交付技术或编辑方法来取得成功。这种方法有可能增加我们最初适应症的成功概率，并产生洞察力，从而加速其他治疗产品的开发。具体地说，我们相信，我们可以将从当前项目中学到的知识应用于我们对其他感兴趣的适应症和目标的选择。

积极追求在活体中肝脏适应症通过我们专有的递送系统迅速发展治疗学。为我们的体内根据适应症，我们在有重大医疗需求的疾病中选择经过充分验证的目标，这些疾病具有预测性生物标记物，或生物状况或状态的可测量指标，与疾病有很强的相关性，并且CRISPR/CAS9技术和我们的专有交付工具可以应用于开发新的治疗方法。我们目前的情况体内PIREADE针对肝脏疾病，包括ATTR淀粉样变性和HAE，作为一种基因敲除方法来去除不需要的蛋白质，我们相信我们可以使用我们专有的脂质纳米颗粒(LNP)递送系统来解决所有这些问题。此外，我们正在探索使用我们的插入平台恢复天然蛋白质，包括治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(“AATD”)、血友病A、血友病B以及其他疾病适应症。

积极发展壮大前活体治疗方案。我们正在独立研究和开发专有的工程细胞疗法，用于治疗各种癌症和自身免疫性疾病。我们最初的关注点是用于免疫肿瘤学的TCR工程T细胞，它可以用于治疗各种类型的血癌和实体瘤。我们目前的情况离体流水线包括用于治疗癌症的工程细胞疗法，如急性髓细胞白血病(AML)。

继续利用战略伙伴关系加速临床开发。我们认为，战略合作伙伴关系是加速实现我们快速开发治疗方法目标的重要驱动力。CRISPR/CAS9及其衍生技术的潜在应用非常广泛，我们计划继续寻找能够为我们的项目提供有意义的资源和技术专长的合作伙伴，使我们能够更快地将科学创新带给更广泛的患者群体。我们正在进行的合作体内我们与遗传学药物发现和开发领域的领先企业Regeneron制药公司(“Regeneron”)以及我们与AvenCell Treateutics，Inc.(“AvenCell”)、SparingVision SAS(“SparingVision”)和Kyverna Treateutics，Inc.(“Kyverna Treateutics，Inc.”)的合作，都是针对遗传病的项目，AvenCell是一家新成立的公司，拥有世界领先的临床阶段通用嵌合抗原受体T(“CAR-T”)平台，SparingVision SAS(“SparingVision”)是一家基因药物公司，正在开发眼部疾病的挽救视力疗法。而ONK治疗有限公司(“ONK”)，一家设计一种新型自然杀伤(NK)细胞疗法来治疗癌症的细胞治疗公司，就是这种策略的例证。

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提升我们在基因组编辑领域的领导地位。我们致力于扩大我们的能力，以保持在基因组编辑研究的前沿。我们将继续在内部投资开发我们的平台能力，包括创新的基因组编辑、交付和细胞工程技术，以推进我们的治疗计划。我们还将继续探索获得外部技术或机会，以增强我们在开发创新疗法方面的领导地位。

我们的管道

下表总结了我们最高级计划的状态：

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在活体中节目

我们的选择标准包括：确定起源于肝脏的疾病；具有可通过基因敲除或插入方法解决的明确定义的突变；具有易于测量的治疗终点和可观察到的临床反应；以及缺乏有效治疗、治疗有限或负担过重。我们最初的体内适应症针对遗传性肝病，包括我们的ATTR淀粉样变性、HAE和AATD开发计划。我们目前在以下方面所做的努力体内递送侧重于使用LNP将CRISPR/Cas9复合物递送到肝脏。

转甲状腺素(“ATTR”)淀粉样变性计划

背景

ATTR淀粉样变性是一种进行性和致命性疾病，其原因是不溶性淀粉样蛋白纤维沉积到多个器官和组织，导致全身衰竭。血源性转甲状腺素(TTR)蛋白由肝细胞产生，通常以可溶性同源异构体的形式循环，通过视黄醇结合蛋白和甲状腺激素甲状腺素促进维生素A的转运。基因突变TTR基因导致TTR蛋白的产生，而TTR蛋白的四聚体形式是不稳定的。这些四聚体更容易解离成单体形式，然后形成聚集性形式，从而导致组织中淀粉样蛋白的沉积。这些沉积物会对这些组织造成损害，导致一种称为遗传性ATTR淀粉样变性(“ATTRv”)的疾病。目前已知有120多种不同的基因突变可引起ATTRV。

TTR淀粉样蛋白在心脏、神经和/或其他组织中的沉积可导致不同的疾病表现，包括两种主要的遗传形式-ATTRv伴多神经病变(“ATTRv-PN”)和ATTRv伴心肌病(“ATTRv-CM”)。典型的疾病症状出现在成年期，可能在2到15年内致命。据估计，全世界大约有5万名患者患有ATTRv。

除了上述遗传性形式外，ATTR淀粉样变性也可以在缺乏任何TTR基因突变。这种野生型ATTR(“ATTRUT”)越来越多地被认为是老年人心力衰竭的一个重要且经常未被诊断的原因，也是积极研究的对象。最近的估计表明，全球可能有20万至50万人患有ATTRUT合并心肌病(“ATTRUT-CM”)。

当前治疗方案的局限性

目前，美国批准了两种治疗ATTRv-PN的疗法，美国以外的大多数主要市场批准了三种疗法。虽然这些疗法已经显示出减缓或阻止神经病症状发展的潜力，在一些患者中会导致症状的改善，但它们获得批准的处方说明要求在患者的生命周期内长期服用这些药物，以便持续受益。此外，患者对这些疗法的反应各不相同。虽然一些患者在接受这些治疗后可能会出现症状改善，但许多接受治疗的患者的病情仍在继续发展，这突显了对有效和潜在治愈疗法的持续需求。目前，只有一种疗法被批准用于ATTR-CM(包括ATTRv-CM和ATTRUT-CM)，显示出有能力改善患者的预后，尽管大多数患者似乎仍然患有进展性疾病。与ATTRv-PN的治疗一样，需要长期终生剂量才能维持治疗效果。

我们的方法

NTLA-2001被设计为一种体内肝基因敲除技术治疗ATTR淀粉样变性我们相信，通过禁用TTR利用CRISPR/Cas9技术，我们有可能治疗ATTR淀粉样变性。我们希望这种方法能大大减少循环中TTR蛋白水平的产生，从而减缓或阻止不需要的TTR蛋白在神经和心脏中的积累，从而阻止并有可能逆转疾病的进展。使用这种方法，我们的目标是解决两种形式的疾病-ATTRv和ATTRwt。目前对ATTRv-PN的治疗和正在进行的临床试验表明，TTR蛋白的减少与临床益处之间存在显著的相关性。此外，这些研究表明，TTR来自肝脏的基因表达在成年人身上是可以很好耐受的。我们相信，我们的方法可能会通过单剂量消除缺陷的TTR蛋白来改善患者的预后，而不是终身治疗。我们已经评估了针对TTR基因通过LNPs与Cas9信使RNA(“mRNA”)结合

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实现了高水平的肝细胞编辑体外培养和体内以及多种动物模型血清TTR蛋白的降低。

在非人类灵长类动物(“NHP”)的研究中，我们已经证明了在一次系统地注射含有我们的CRISPR/Cas9复合物的LNPs后，我们有能力将循环中的TTR蛋白降低到估计的治疗相关水平。2019年12月，我们完成了一项为期一年的铅LNP配方的耐久性研究，在单剂NHP后，血清TTR蛋白的平均降幅保持在95%以上。我们各种NHP研究的数据显示，经过编辑后，我们专有的模块化LNP输送系统会迅速从循环中清除，因此暴露在成分中是短暂的，所有CRISPR/Cas9复合体在给药后14天内在血液中都检测不到。

关于NTLA-2001临床计划

我们的全球第一阶段研究是一项开放标签、多中心、分两部分的NTLA-2001成人ATTRv-PN或ATTR-CM研究。该试验的主要目的是评估NTLA-2001的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。患者通过静脉注射接受单剂量的NTLA-2001。这项研究将招募最多38名ATTRv-PN参与者(年龄18-80岁)和最多36名ATTR-CM参与者(年龄18-90岁)，包括第一部分中的单次递增剂量阶段，以及在确定推荐剂量后，第二部分中的扩展阶段。目前正在英国、新西兰和瑞典进行首次人体研究。NTLA-2001已获得欧盟委员会(EC)和美国食品和药物管理局(FDA)指定的治疗ATTR淀粉样变性的孤儿药物。

2021年6月26日，在外周神经协会(“PNS”)年会和“新英格兰医学杂志”上，我们公开披露了我们正在进行的NTLA-2001第一阶段研究的积极中期数据。中期数据涵盖了第一阶段研究的两个单次递增剂量队列中的前6名ATTRv-PN患者。单次注射0.1 mg/kg或0.3 mg/kg的NTLA-2001。从基线到第28天测量血清TTR水平的降低。NTLA-2001治疗导致血清TTR呈剂量依赖性下降，0.1 mg/kg剂量组的3名患者的平均下降幅度为52%，0.3 mg/kg剂量组的3名患者的平均下降幅度为87%，其中1名患者下降了96%。在两种剂量水平下，纳入中期分析的6名ATTRv-PN患者对NTLA-2001的耐受性一般都很好，到第28天时没有严重的不良反应或异常凝血或肝脏发现。

NTLA-2001正在完成这项研究的剂量递增部分，以确定该研究第二部分(单剂量扩展队列)中用于评估的推荐剂量。对于剂量递增部分的第三个队列，我们将以1毫克/千克的剂量水平评估NTLA-2001。在第三季度，为了更全面地阐明剂量-反应关系，我们开始在第4组中给受试者服用NTLA-2001，评估ATTRv-PN患者的NTLA-2001剂量为0.7毫克/千克。我们计划在公司赞助的活动上展示第一部分中单一上升剂量阶段所有四个队列的中期数据，并在2022年第一季度启动第二部分，即单一队列扩展。将要公布的数据将包括3号和4号队列的安全性和血清TTR基因敲除，以及对所有队列的耐用性的早期观察。

我们还加快了NTLA-2001的开发，用于治疗ATTR-CM患者。2021年11月，我们宣布，英国药品和保健品监管局(“MHRA”)已经批准了我们正在进行的NTLA-2001第一阶段研究的一项协议修正案，纳入了ATTRv-CM或ATTRwt-CM患者。NTLA-2001在心肌病患者中的研究将纳入新的剂量递增和扩展队列。2021年12月，第一阶段研究的心肌病组的第一位患者接受了NTLA-2001的治疗。我们预计在2022年完成ATTRv-PN和ATTR-CM受试者的第一阶段研究。

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NTLA-2001是共同开发和共同推广(“Co/Co”)协议的一部分，该协议是我们与Regeneron公司的第一个合作目标ATTR(“ATTR Co/Co”)的一部分，我们是该协议的临床和商业牵头方，Regeneron是参与方。Regeneron公司在ATTR项目的全球开发成本和商业利润中占有大约25%的份额。有关我们与Regeneron合作的更多信息，请参阅下面标题为“协作-Regeneron制药公司”

遗传性血管性水肿(“HAE”)计划

背景

HAE是一种罕见的遗传性疾病，以反复发作、疼痛和不可预测的严重肿胀为特征。身体最常见的肿胀部位是四肢、面部、肠道和呼吸道。轻微的创伤或压力可能会引发发作，但肿胀通常是在没有已知触发因素的情况下发生的。累及肠道的发作会引起严重的腹痛、恶心和呕吐。气道肿胀会限制呼吸，导致危及生命的气道阻塞。这种疾病是由缓激肽水平升高引起的，缓激肽是一种导致肿胀的蛋白质。大多数HAE患者都缺乏C1酯酶抑制剂(“C1-INH”)蛋白，这通常会阻止缓激肽的不受调节的释放和积聚。据估计，每50,000人中就有1人受到HAE的影响，在美国和欧洲，估计有11,000到21,500名确诊的HAE患者。

当前治疗方案的局限性

目前，有多种疗法被批准用于治疗HAE，包括急性和预防性方法。急性治疗是用来治疗发作的病人的。预防性治疗用于减少患者可能经历的发作次数。事实证明，预防性治疗在减少大多数患者的发作次数方面是有效的，尽管一些患者仍然经历突破性发作，而且这种治疗方案需要定期注射，这可能会导致严重的治疗负担和对生活质量的影响。

我们的方法

使用我们的模块化LNP交付系统，我们的目标是淘汰激肽释放酶B1(“KLKB1”))基因，永久性地降低血浆激肽释放酶活性，从而改善HAE发作的频率和强度。我们希望我们的方法可以消除HAE患者目前的重大治疗负担，并通过广泛和持续地降低血浆激肽释放酶活性，最大限度地降低突破性发作的风险。我们相信KLKB1基因敲除是安全的，因为患有前激肽释放酶缺乏的人似乎没有已知的健康影响。此外，抑制激肽释放酶活性已被证明是一种预防HAE的临床有效方法。

2020年5月7日，我们宣布NTLA-2002为我们全资拥有的治疗HAE的开发候选药物。为了支持NTLA-2002，我们已经完成了我们的铅LNP配方的NHP耐久性研究，结果是在单次剂量后，血清激肽释放酶蛋白水平和活性在治疗上持续了24个月的降低。

关于NTLA-2002临床计划

这项多国1/2期研究将评估NTLA-2002在成人I型或II型HAE患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。这包括测量激肽释放酶蛋白水平和活性，由HAE发病率测量确定。这项研究的第一阶段是一项开放标签的单次递增剂量设计，用于确定NTLA-2002的最多两个剂量水平，将在研究的随机、安慰剂对照的第二阶段部分进一步进行评估。这项1/2期研究旨在确定NTLA-2002的剂量，以便在未来的研究中使用。2021年12月，我们宣布第一位患者服用了NTLA-2002。这项首次人类研究预计将评估NTLA-2001在患有I型或II型HAE的成年人中的安全性、耐受性和活性。我们预计将在2022年下半年提交1/2阶段研究的中期数据。这些数据有望描述新出现的NTLA-2002的安全性和活性特征，并有可能证明初步的概念验证。

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α-1抗胰蛋白酶缺乏症(“AATD”)计划

背景

AATD是一种遗传性疾病，会增加患肺和/或肝脏疾病的风险。α-1抗胰蛋白酶(“A1AT”)，它由SERPINA1丝氨酸蛋白酶抑制剂基因是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，主要在肝脏中产生，具有广泛的生物学功能，其中之一就是抑制中性粒细胞弹性蛋白酶。AATD患者有A1AT的遗传变异，这会导致酶在肝脏中积累，减少血液中A1AT的功能。这有两个突出的潜在下游临床表现。第一个是进行性肝病的风险增加，这是由于突变的A1AT酶在肝脏中积累造成的。第二个，也是更常见的影响是肺气肿的风险增加，这是由于减少了对肺部中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制。这两种临床表现都是进行性的，并具有潜在的致命性。

据估计，全球约有25万人携带ZZ基因型，美国约有6万人携带ZZ基因型，ZZ基因型与AATD及其下游临床表现最相关。据估计，全球还有125万人具有SZ基因型，他们患AATD的风险也增加了。虽然增强疗法可用于AATD的治疗，但AATD对肺恶化和肺气肿进展的影响尚未在随机对照临床试验中得到确凿的证明。此外，目前还没有被批准用于治疗由AATD引起的肝病的疗法。

当前治疗方案的局限性

FDA批准了多种疗法来治疗由遗传性AAT缺乏引起的肺气肿患者。所有上市的疗法都是通过静脉输注给予α-1蛋白酶抑制剂(α-1抗胰蛋白酶)，目的是增强自然产生的低水平的胰蛋白酶。A1AT。为了维持疗效，目前的治疗通常在患者的一生中每周进行一次。目前上市的疗法可能会减缓疾病和肺功能障碍的进展，但对能够进一步减缓、阻止甚至逆转疾病进展的更有效、更少负担的疗法的需求仍然很高。

我们的方法

NTLA-3001

2021年10月，我们宣布提名NTLA-3001，这是我们治疗AATD相关肺部疾病的开发候选药物。NTLA-3001是我们第一个全资拥有的CRISPR/CAS9中介体内基因插入发育候选。它的设计目的是精确地插入一个函数SERPINA1该基因编码肝脏中的A1AT蛋白，有可能在单次给药后永久恢复功能性A1AT蛋白水平的表达。这种方法的目的是解决AATD相关的肺部疾病，并在严重病例中消除每周次理想的A1AT强化治疗或移植的静脉输注的需要。

2021年10月，我们提供的数据显示，插入一种健康的SERPINA1在一项正在进行的研究中，基因导致了NHP中正常的人类A1AT水平，这种水平持续了52周。我们正在进行研究新药(“工业”)-支持NTLA-3001的活动，并计划在2023年提交IND申请或相当于IND的申请。

NTLA-2003

2022年2月，我们宣布了全资拥有的NTLA-2003体内用于治疗AATD相关肝病的基因敲除开发候选药物。它的设计目的是停用SERPINA1负责在肝脏中产生异常A1AT蛋白的基因。这种方法的目的是阻止肝病的发展，并在病情严重的情况下消除肝移植的需要。

我们已经提供的数据显示，该基因的敲除SERPINA1该基因导致NHP中异常的A1AT(内源性疾病相关蛋白)减少。我们正在为该计划开展支持IND的活动。

在活体中研究计划

我们继续致力于各种以肝脏为重点的项目，如血友病A和血友病B，我们正在与Regeneron、原发性高草酸尿症1型以及其他肝脏靶标共同开发，这两个项目都在研究

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独立并与Regeneron合作，Regeneron利用我们的能力对基因组进行敲除、插入和连续编辑。

在2021年第三季度，我们和Regeneron，这个项目的牵头方，提名了一个系数9(“F9”)我们的血友病B基因插入开发候选(“折边B”)计划，利用我们共同开发的靶向转基因插入能力F9. F9 是一种编码因子IX(“修复”)，一种在血红蛋白B患者中缺失或缺陷的凝血蛋白。在临床前研究中，我们和Regeneron首次证明了CRISPR/Cas9介导的转基因在NHP肝脏中的靶向插入，这导致循环中的FIX水平达到或高于正常人血浆中的水平。在2019年美国基因和细胞治疗学会年会上，我们展示了第一个CRISPR/Cas9介导的、有针对性的转基因插入NHP肝脏的数据，使用F9 作为模范基因。在单剂注射混合LNP-腺相关病毒的NHP后(“AAV”)传送系统，该传送系统包含F9 DNA模板，我们证明了在NHP中达到的循环人FIX蛋白水平达到或高于正常水平。此外，NHP的数据扩展了在小鼠身上达到的临床相关的人类FIX蛋白水平超过12个月的持久性。

在2020年9月，我们提供的数据显示了体内在小鼠模型中，CRISPR/Cas9在再生肝组织中的编辑，包括敲除和插入，以及相应的部分肝切除(“PHX”)和肝再生后效应的持久性。与传统的基因治疗不同的是，在插入PHX模型中观察到转基因表达的显著损失(超过80%)，我们的靶向基因插入方法产生了持久的编辑，没有显著的表达损失。

我们正在进一步研究以肝外组织为靶点的给药策略。例如，在2021年3月的Keystone电子研讨会：基因组、表观基因组和转录组的精确工程上，我们提供了临床前数据，为小鼠骨髓和造血干细胞的非病毒基因组编辑建立了概念验证。这是我们第一次展示系统体内使用我们专有的非病毒传递平台在骨髓中进行基因组编辑。我们相信这些结果扩展了我们的模数体内治疗遗传性血液疾病(如镰状细胞病)的能力。此外，我们宣布与SparingVision合作，利用CRISPR/Cas9技术开发用于治疗眼部疾病的新型基因组药物。

在NTLA-2003提名之后，我们计划推进至少一个新的体内到2022年底成为发展候选国。

前活体节目

我们正在独立研究和开发专利工程细胞疗法，用于治疗各种肿瘤学和其他疾病适应症，例如用于免疫肿瘤学应用的TCR工程T细胞和CAR-T细胞，以及用于自身免疫性疾病的工程调节性T细胞。我们多样化的产品策略包括多种元素。特别是：

此外，我们与拥有互补能力或技术的其他人战略合作，在我们的核心领域之外推出创新的工程细胞疗法。这包括与AvenCell和Kyverna的合作，他们将利用我们的离体基因组编辑平台用于为各种治疗适应症开发新的细胞疗法，以及ONK用于推进CRISPR编辑的NK细胞疗法。此外，我们的合作伙伴诺华公司正在开发针对选定目标的疗法，使用肿瘤适应症的CAR-T细胞，以及基于HSC和眼干细胞(“OSC”)的疗法.

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急性髓系白血病(AML)

背景

急性髓系白血病包括一组由髓系造血细胞恶性扩张引起的异质性血癌。急性髓细胞白血病与虚弱、疲劳和健康的骨髓细胞耗尽引起的出血有关，如果不立即治疗，通常会迅速进展和致命。急性髓细胞白血病是一种侵袭性强且难以治疗的癌症，导致不到30%的患者在确诊后存活超过五年。急性髓细胞白血病是成人中最常见的急性白血病，与美国每年死于白血病的人数最多有关。据估计，美国每年有超过11000人死于急性髓细胞白血病，2020年美国新增近2万例急性髓系白血病病例。虽然急性髓细胞白血病可以发生在任何年龄，但这种疾病的患病率随着年龄的增加而增加，导致确诊时的中位年龄为68岁。

当前治疗方案的局限性

诱导化疗，最常见的是阿糖胞苷和蒽环类药物，对于那些可以耐受强化治疗方案的患者来说，是标准的一线治疗选择。通过诱导获得缓解的患者通常接受额外的化疗或造血干细胞移植作为巩固治疗。虽然这种治疗方法有可能导致患者持续缓解，甚至治愈，但这些治疗的强度与显著的发病率和死亡率有关。年龄较大的患者占患者总数的很大比例，他们通常无法接受强化方案的治疗，通常使用bcl-2抑制剂、低强度化疗或去甲基化药物治疗。虽然这些疗法提供了延长生存期和解决与AML相关的一些临床症状的潜力，但它们通常并不被认为是潜在的根治疗法。即使在那些被认为适合接受强化治疗的患者中，也有相当一部分患者是难治性的(即没有达到完全缓解)。此外，即使在那些获得缓解的患者中，复发也很常见。

在过去的几年里，针对急性髓系白血病的新疗法不断涌现，其作用机制各不相同。虽然这些治疗方法提高了应答率，在某些情况下提高了总存活率，但迄今为止证明的结果是渐进的，急性髓细胞白血病的长期结果仍然非常差。

我们的方法

NTLA-5001是我们针对急性髓细胞白血病(AML)的工程化T细胞疗法开发的候选药物，它利用我们的TCR导向方法来靶向WT1细胞内抗原。并且仅限于HLA-A*02:01等位基因。由于WT1在90%以上的AML细胞中过表达，我们正在开发NTLA-5001作为一种广泛适用于AML的治疗方法，而不考虑患者白血病的突变亚型。这种方法使用CRISPR/Cas9复合物来敲除患者的内源性TCR，并将其替换为天然的、高亲和力的治疗性TCR。由此产生的细胞被设计成能够在没有骨髓细胞毒性的情况下特异性和有效地杀死AML细胞。2020年12月，我们公布了NTLA-5001上的数据，强调了在急性白血病的概念验证小鼠模型中观察到的高抗肿瘤活性，以及与使用标准基因组编辑过程设计的T细胞相比，用我们的专利方法制造的T细胞更快的扩张和更优越的功能。

关于NTLA-5001临床项目

2021年9月，我们宣布FDA已经接受了NTLA-5001的IND申请。这项人类第一阶段1/2a研究将评估安全性，在接受标准一线治疗后可检测到急性髓细胞白血病的成人中，单剂NTLA-5001的耐受性、细胞动力学和抗肿瘤活性。这项研究将包括剂量升级和扩大阶段，最多有54名参与者。这项研究的剂量递增阶段将包括两个独立的分支，最多三个队列：第一组将由疾病负担较低的急性髓细胞白血病成人组成，定义为骨髓原始细胞数低于5%的人；而第二组将由疾病负担较高的急性髓系白血病成人组成，定义为骨髓原始细胞数大于或等于5%的人。一旦确定了每个手臂的剂量，将开放两个扩展队列以进行进一步的安全性评估。曾接受过一线治疗的持续性或复发性急性髓细胞白血病患者的活动性.

在2021年第四季度，我们开始对急性髓系白血病患者进行NTLA-5001 1/2a期研究中的患者筛查。我们已经开始招募病人，我们预计在未来几周给我们的第一个病人开药。后来这个

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今年，我们计划提供关于第一次预期数据读出时间的指导，目标是展示其基于TCR的平台的临床概念验证。

霍奇金淋巴瘤

背景

霍奇金淋巴瘤是一种淋巴瘤，通常起源于B淋巴细胞，并通过淋巴系统传播，淋巴系统是免疫系统的一个组成部分。霍奇金淋巴瘤通常影响较年轻的人，确诊的中位年龄不到40岁。仅在美国，每年就有近9000人被诊断出患有霍奇金淋巴瘤。

当前治疗方案的局限性

目前的治疗与严重的毒性有关，需要几个月的治疗周期。此外，在最初治疗后复发且没有资格接受移植的人通常预后较差，几乎没有机会进行根治治疗。

其他CD30+淋巴瘤

背景

CD30+淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤除外)包括各种外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)以及其他T细胞和NK细胞淋巴瘤。这是一组异质性的淋巴瘤，通常在60岁以上的患者中被诊断出来，5年的总存活率通常在20%-50%之间，但对于特定的亚型，可能高达70%-90%。据估计，美国每年有3000多人被诊断为CD30+淋巴瘤。

当前治疗方案的局限性

目前的治疗方案主要包括化疗方案，但通常效果不佳。此外，考虑到CD30+淋巴瘤的异质性，CD30+淋巴瘤的临床验证治疗选择有限。

我们的方法

NTLA-6001是我们全资拥有的针对CD30的同种异体CAR-T开发候选药物，用于治疗CD30表达的血液病，包括复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤(“CHL”)。NTLA-6001是使用我们专有的同种异体细胞工程平台开发的，该平台利用了一种新的顺序基因编辑组合。在其分化的同种异体工程平台上公布的临床前数据显示，同种异体T细胞免受免疫排斥，包括宿主T细胞和NK细胞的攻击。我们正在推进NTLA-6001支持IND的活动，并计划在今年即将到来的科学会议上提出支持NTLA-6001的临床前数据。

前活体研究计划

我们正在开发工程细胞疗法来治疗一系列血液和实体肿瘤。我们正在寻求在多种适应症中具有广泛潜力的方式，如TCR。我们继续推进从自体治疗到同种异体治疗，从液体肿瘤到固体肿瘤的努力。我们的研究人员正在开发和改进细胞工程制造和交付过程，我们相信，这可能会使我们能够提供高度编辑、强大的细胞扩张水平、理想的记忆表型、改进的功能和不高于背景水平的易位的T细胞疗法。

我们专有的T细胞工程过程使用LNPs来设计细胞疗法，使多个、顺序的基因编辑成为可能。我们已经分享了临床前数据，表明我们基于LNP的工程技术比电穿孔(用于将蛋白质和核酸引入细胞的标准工程过程)是一个重大改进。用LNPs工程得到的T细胞具有更好的细胞特性和性能体外培养和体内与电穿孔相比。这些数据支持我们的平台用于各种目标定位的能力

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包括CAR和TCR在内的多种方式，并支持自体和同种异体T细胞候选。基于LNP的方法已经用于NTLA-5001。

2021年3月，我们展示了我们的第一个临床前数据集，这是我们新颖的、专有的胞嘧啶脱氨酶碱基编辑技术。我们展示了这项技术在增强细胞工程方面的潜力，多个同时的基因敲除达到了90%以上的T细胞编辑效率，并且没有检测到高于背景水平的易位增加。

诺华公司主导的镰刀细胞病和其他研究计划

2019年12月，我们与诺华公司于2014年签订的合作协议(“2014年诺华协议”)下的研究期限结束，尽管2014年的诺华协议仍然有效。根据2014年的诺华协议，诺华公司已经选择了继续开发的特定CAR-T细胞、HSC和OSC目标。诺华公司已经启动了对两种候选治疗药物OTQ923和HIX763的临床研究，这是基于我们与诺华公司的研究合作产生的CRISPR/Cas9对造血干细胞的编辑。诺华公司目前正在招募患者参加其治疗镰状细胞疾病的1/2期研究。诺华公司正在开发2014年诺华协议产生的其他几种候选产品。有关我们与诺华公司合作的更多信息，请参阅下面标题为 “协作-诺华生物医学研究所公司

我们的基因组编辑平台

我们强大的基因组编辑平台为我们基于CRISPR/CAS9及其衍生技术的全光谱治疗产品线奠定了基础。我们的模块化平台基于我们的专有组件，可以同时服务于体内和离体计划，以及我们可以在任一计划类型中使用的交付技术。除了下面描述的组件，我们还开发了强大的大容量(高通量)能力，以实现战略目标识别和验证为中心，我们相信这些能力将在创造成功的治疗产品方面为我们提供竞争优势。

我们致力于保持在基因组编辑革命的前沿，并将继续通过内部研发和外部机会的组合来推进我们的技术平台，以便潜在地为更多的患者提供广泛的疾病服务。凭借基于CRISPR/CAS9的专有技术作为我们平台的核心，我们继续增加新的功能，以扩展我们目前的治疗应用解决方案。这些新增功能包括我们专有的基本编辑器，以及新的CRISPR衍生酶，它们为我们提供了实现多种编辑策略的能力。与我们建立最广泛的基因组编辑工具箱的雄心一致，2022年2月，我们宣布收购重写治疗公司(Rewrite Treeutics，Inc.)。(“重写”)，这是一家私营生物技术公司，专注于推进新颖的DNA写作技术。重写为基因组编辑开发了很有前途的新工具，包括通过CRISPR/Cas9引导的聚合酶写入DNA。这些新工具可能实现有针对性的校正、插入、删除和全面的单核苷酸改变，这可能提供编辑致病基因的新方法，并拓宽基因组药物的治疗潜力。

信息学

我们已经建立了一个高吞吐量、可扩展的数据处理和分析(或称信息学)基础设施，以支持我们平台的各个方面，包括gRNA选择和细胞内目标上和目标外编辑的评估。根据需要的编辑策略，我们使用专有的生物信息学方法来设计候选指南，并选择我们认为既高度具体又具有高切割效率的指南。随着我们实验数据集的增加，我们继续将gRNA的性能纳入我们的算法中，以提高它们的预测能力。

指南RNA鉴定

作为为潜在的发展候选基因识别gRNA的过程的一部分，我们筛选了大量的gRNA，看它们是否有能力在感兴趣的基因组位点产生所需的编辑，称为靶上活动，以及在基因组的其他位点产生不想要的事件的任何潜在倾向，也称为非靶标活动。为了评估目标活动，我们使用高通量测序方法来分析编辑细胞的基因组，使我们能够评估总体编辑效率，并检查编辑事件的性质，如特定的插入或删除。

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对于通过我们的主要目标筛选选择的gRNA，我们执行各种分析来寻找可能的非目标编辑事件，包括生物信息学评估和实验方法。我们方法的一部分包括基于全基因组DNA断裂的实验测量来识别没有或很少非靶点的候选，以及对这些候选位点进行有针对性的排序，以评估相关细胞类型中的实际非靶点编辑事件。随着时间的推移，我们不断优化我们的gRNA鉴定能力，增加我们的吞吐量，改善我们的脱靶活性检测准确性，并提高我们的生物信息学预测准确性。

指南RNA格式

CRISPR/Cas9系统可以与具有各种修饰的gRNA一起发挥作用，例如gRNA序列的改变或核苷酸的化学修饰。作为我们CRISPR/Cas9疗法开发的一部分，我们已经改造了修饰的gRNA，例如，提高编辑效率、特异性和细胞内的稳定性，以及降低免疫反应的可能性。我们相信，我们在这一领域的工作将使我们能够开发出最适合治疗应用的gRNA。

核酸酶

我们目前首选的Cas9蛋白来自一种叫做化脓性链球菌 (“标普500ETF“)，它是迄今为止出版的绝大多数CRISPR/Cas9文献中使用的Cas9。我们正在探索来自其他细菌的其他天然存在的Cas9蛋白和核酸酶，它们可能不同于标普500ETFCAS9在DNA识别、结合和切割的特异性、大小或机制等方面的研究。我们正在通过正在进行的内部工作、与我们现有的合作伙伴和科学创始人的合作以及授权机会来寻求这些替代的Cas9形式和其他核酸酶。我们还在研究Cas9的靶向修饰，这种修饰可以通过切割以外的机制来调节DNA活性。我们认为，根据目标细胞或感兴趣的组织、传递方法和所需编辑类型的不同，使用不同形式的Cas9或其他核酸酶可以最好地解决不同的治疗应用。

Cas9编辑类型

淘汰赛

CRISPR/CAS9系统本身主要功能是切割DNA，而所产生的所需治疗性编辑事件在切割后由细胞执行，因为细胞寻求重新连接切割末端。一种类型的编辑是由DNA修复机制引起的，这种机制容易在切割部位周围丢失或添加较短长度的DNA。由此导致的DNA变化会损害任何编码蛋白质的功能，导致基因敲除编辑。利用我们的信息学、gRNA鉴定和格式以及核酸酶平台能力的组合，我们已经开发了一种有效的过程来识别在高频产生这种编辑的gRNA，同时对靶上位点具有高度的特异性，并且没有实质性的脱靶效应。

基于nhp和啮齿动物疾病模型，我们已经证明了敲除肝脏中的多个靶点的能力，包括TTR, KLKB1, SERPINA1、羟基酸氧化酶1(“HAO1”)和乳酸脱氢酶A(“LDHA“)。我们相信这些数据证明了我们专有的LNP交付系统的模块化性质。

基因插入

虽然敲除编辑可以仅使用Cas9蛋白和gRNA进行，但其他类型的编辑，包括修复和插入，还需要包含所需基因组序列的模板DNA，该DNA可以插入或用于校正患者的原始序列。为离体在应用中，除了递送Cas9-gRNA复合物以在所需位置切割细胞DNA序列之外，所需的DNA模板还可以通过物理手段(例如与Cas9-gRNA复合物结合的LNP)或者通过其他手段(例如病毒载体或化学手段)来递送。为体内应用方面，我们开发了通过LNP提供编辑机和通过AAV载体提供修复和插入模板的组合方法。我们目前正在与Regeneron密切合作，推进用于治疗血友病A和血友病B的插入计划，并正在独立评估LNP-AAV混合递送系统，用于定向插入其他几种感兴趣的转基因体内布景。

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连续编辑

连续编辑是剔除和插入策略的任意组合。在2021年欧洲基因和细胞治疗学会年会上，我们报道了连续体内AATD的NHP模型中的基因插入和敲除。连续的编辑使正常人的作品经久耐用。A1AT正在进行的NHP研究中的蛋白质水平和内源性疾病相关蛋白的减少。

在活体中送货

我们把我们最初的工作重点放在体内我们致力于将CRISPR/Cas9疗法应用于肝脏，通过我们专有的LNP平台将CRISPR/Cas9疗法静脉输送给患者。

我们的专利LNPs封装了治疗货物，为其提供了稳定性、选择性给药、改进的药理特性和可控的循环时间。我们的治疗药物被设计成相对较快地降解，从而导致Cas9的瞬时表达。我们看到了使用LNPs作为一种体内运输工具，特别是我们为交付CRISPR/CAS9系统或其部件而优化的运输工具。首先，LNPs已经在临床上被证实是一种有效的静脉给药后将治疗性核酸输送到肝脏的载体。例如，Onpattro是一种基于LNP的批准药物，用于传递小干扰RNA(“siRNA”)。临床数据也支持使用LNP递送mRNA进行蛋白表达。研究表明，LNPs在人体内具有良好的耐受性，毒性呈剂量依赖性、可控性和可逆性。此外，LNPs在化学上定义明确，并具有完全合成的制造路线，这允许更高的可扩展性、产品质量和控制力。LNP是可调节的，不表现出货物大小的限制，并且可以共同表达不同的核酸成分，如mRNA和gRNAs。没有预先存在的对LNP的免疫力，或者在给药后限制从头免疫，允许按照治疗方法的要求重复给药。我们目前正在使用我们专有的LNP递送系统推进我们的计划，该系统使用一套可生物降解的、耐受性良好的脂质，基于最初由诺华公司开发的脂质，并获得我们的授权，用于所有基因组编辑技术，包括CRISPR/Cas9产品。到目前为止，我们已经成功地证明了体内在各种动物模型中进行编辑，包括在小鼠、大鼠和NHP肝脏中，使用单剂量系统递送的LNPs。此外，我们已经进入使用LNPs作为给药机制的早期人体临床试验。基于NTLA-2001的首次人体研究报告的中期数据，我们还成功地证明了CRISPR/Cas9的LNP递送在人类中具有良好的耐受性。

我们计划继续改进我们的LNP系统，以优化各种CRISPR/CAS9治疗组件的交付，包括用于修复和插入编辑的模板。与此同时，我们正在探索更多的运载工具，包括合成颗粒和病毒载体。我们还在开发递送策略，我们相信这将使我们能够瞄准其他组织。

前活体送货

细胞疗法是基于对经过改造的人类细胞进行管理，这些细胞被改造以提供或恢复患者细胞中的必要功能，或者针对并消除具有有害属性的细胞，如癌细胞。要修改的单元格离体可以来自单个患者(自体来源)，也可以来自另一个人(异体来源)。CRISPR/CAS9系统可用于通过临床证明的输送方法(如电穿孔)修饰体外细胞。我们在探索这些标准方法的同时，也在探索我们新开发的专有技术。离体给药方法，这可能提供诸如提高给药效率和细胞存活率等优点。

前活体同种异体平台

2021年10月，我们分享了第一批临床前数据，突出了我们专有的同种异体细胞工程平台，展示了其在TCR-T和CAR-T细胞治疗中应用防止同种异体T细胞免疫排斥的潜力。我们的专利方法利用了一种新的顺序基因编辑组合，不依赖于对患者的长期、积极的免疫抑制，也不依赖于选择性敲除I类蛋白，这些方法目前被其他人用来解决采用细胞疗法的宿主排斥反应的挑战。

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合作和其他安排

为了在多个治疗领域加速基于CRISPR/CAS9的产品的开发和商业化，我们已经并打算寻求其他机会与合作伙伴结成战略联盟，以加强我们在CRISPR/CAS9治疗开发方面的领导地位。

Regeneron制药公司(“Regeneron”)

2016年4月，我们与Regeneron签订了许可和合作协议(《2016 Regeneron协议》)。2016年Regeneron协议有两个主要组成部分：(I)产品开发组成部分，根据该组成部分，双方将研究、开发基于CRISPR/CAS的治疗产品，并将其商业化，主要侧重于肝脏的基因组编辑；(Ii)技术合作组成部分，根据该组成部分，双方将从事研发活动，旨在发现和开发新技术，并改进CRISPR/CAS技术，以增强我们的基因组编辑平台。我们还可以访问Regeneron遗传学中心和由Regeneron为有限数量的肝脏计划提供的专有小鼠模型。在2016年Regeneron协议开始时，Regeneron选择了其10个目标中的第一个-ATTR，该目标受我们与Regeneron之间的共同开发和共同促进协议的约束(“ATTR Co/Co”).

2020年5月30日，我们进入了(I)2016年再生协议第1号修正案(“2020年再生修正案”)、(Ii)治疗血友病A和血友病B的共同开发和共同资助协议(“血友病公司/公司”)和(Iii)股票购买协议。合作的扩大建立在联合开发的定向转基因插入能力的基础上，旨在持久地恢复丢失的治疗性蛋白质，并克服传统基因疗法的局限性。合作被延长到2024年4月，届时Regeneron可以选择续签两年。2020 Regeneron修正案还授予Regeneron独家开发另外五个产品的权利体内基于CRISPR/CAS的治疗性肝脏靶点和非独家权利，可独立开发和商业化最多10个离体使用特定定义的细胞类型制作的基因编辑产品。有关2016再生协议和2020再生修正案相关条款的详细说明，请参阅本年度报告的10-K表格中的综合财务报表附注9。

AvenCell治疗公司(“AvenCell”)

2021年7月30日，我们与Cellex Cell Professionals GmbH(“Cellex”)和Blackstone Life Sciences Advisors L.L.C.(“BXLS”)管理的基金完成了一项交易，成立了一家新的通用CAR-T细胞治疗公司AvenCell，并与AvenCell签订了两项协议：(I)许可与合作协议(LCA)，根据该协议，我们将合作开发同种异体通用CAR-T细胞疗法，并授予AvenCell开发许可证以及(Ii)共同开发和共同资助协议(“AvenCell Co/Co”)，根据该协议，我们将共同开发和共同商业化用于免疫肿瘤学适应症的同种异体通用CAR-T细胞产品。

除了许可证，我们还将与AvenCell合作至少七个通用CAR-T CE将我们的同种异体T细胞技术与AvenCell的可切换通用CAR-T细胞技术相结合的所有产品，称为“Allo协作”(“Allo Collaboration”)。此外，AvenCell将付钱给我们为他们提供供应和制造服务，包括提供良好制造规范(“GMP”)CRISPR试剂，以支持Allo合作下所有CRISPR产品(定义见LCA)的研发，直到首个此类CRISPR产品的首次关键试验(定义见LCA)完成。我们还将有一个额外的选择，从双方打算根据Allo合作开发的选定的同种异体通用CAR-T细胞疗法产品中达成第二次共同开发和共同资助协议，向AvenCell支付3000万美元。

作为许可证的交换，我们在最初交易时获得了AvenCell 33.33%的股权。有关我们与AvenCell之间协议条款的更多信息，请参阅我们年度报告中Form 10-K的合并财务报表附注9和10。

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SparingVision SAS(“SparingVision”)

2021年10月，我们与SparingVision(一家开发眼病挽救视力疗法的基因药物公司)签订了一项许可和合作协议(LCA)，利用CRISPR/Cas9技术开发用于治疗眼病的新型基因药物。我们将授予SparingVision独家版权体内基于CRISPR/Cas9的基因组编辑技术，可用于最多三个眼部目标，解决具有重大未满足医疗需求的疾病。此外，双方将研究和开发新的自失活AAV载体和基于LNP的方法，以解决将CRISPR/Cas9基因组编辑试剂运送到视网膜的问题。SparingVision公司将领导和资助合作所追求的候选基因组编辑产品的临床前和临床开发。

作为许可证的交换，我们获得了截至成交日期SparingVision 11%的股权，以及收到的每股股票附带的三个认股权证，以获得以指定价格购买额外股份的权利，这些认股权证受某些归属条件的限制。我们还将有资格获得某些研究、开发和商业里程碑付款(每种产品最高可达约2亿美元)，以及由合作产生的未来潜在产品销售的特许权使用费。我们将有权获得独家 来自三个合作目标中的两个的候选产品在美国的商业化权利。对于我们选择的候选产品，我们将根据目标的开发阶段支付1000万至2000万美元的选择加入费用，报销某些成本，分担50%的开发成本，并向SparingVision支付美国销售的版税。有关我们与SparingVision之间的协议条款的更多信息，请参阅我们的年度报告Form 10-K中的合并财务报表附注9和10。

凯维纳治疗公司(Kyverna Treateutics，Inc.)“凯维纳”)

2021年12月，我们与Kyverna公司签订了一项许可和合作协议，Kyverna是一家细胞治疗公司，设计了一种治疗自身免疫和炎症性疾病的新型疗法，用于开发用于治疗各种B细胞介导的自身免疫性疾病的同种异体CD19CAR-T细胞疗法。我们授予了Kyverna我们专有的权利离体基于CRISPR/Cas9的同种异体平台用于KYV-201的开发，KYV-201是用于治疗特定自身免疫性疾病的同种异体CD19CAR-T细胞研究候选者。与传统的肿瘤学适应症相比，这是一种以CD19为靶点治疗炎症性疾病的新方法。Kyverna将领导和资助KYV-201的临床前和临床开发，我们将有资格获得某些开发和商业里程碑付款，以及未来潜在销售的低至中个位数的特许权使用费。我们也可以行使领导选择权美国根据共同开发和共同商业化协议，KYV-201的商业化。如果我们选择共同开发和共同商业化KYV-201，我们将支付500万美元的选择费，并分担50%的开发成本和未来因KYV-201商业化而产生的净利润和/或亏损。美国Kyverna保留本协议以外的所有权利美国，并且我们将从在外部产生的净销售额中获得低至中至个位数的版税。美国

作为许可证的交换，我们获得了Kyverna优先股的股权。我们分别对Kyverna进行了额外的投资，购买了Kyverna的增发优先股，以换取300万美元的现金，使我们在Kyverna的投资在交易完成时达到约7%的所有权。有关我们与Kyverna之间协议条款的更多信息，请参阅我们年度报告中Form 10-K的合并财务报表附注9和10。

昂克治疗有限公司(“ONK”)

2022年2月，我们宣布与ONK达成许可、合作和期权协议，开发用于癌症治疗的工程NK细胞疗法。该协议授予ONK对我们的专有产品的非独家许可离体基于CRISPR/Cas9的基因组编辑平台及其基于LNP的交付技术，用于开发多达五种同种异体NK细胞疗法。Onk公司将负责根据该协议进行的NK细胞工程疗法的临床前和临床开发。我们将有资格获得每种产品最高1.84亿美元的开发和商业里程碑付款，以及未来潜在销售的最高中位数个位数版税。此外，该协议还授予我们在全球范围内共同开发和共同商业化最多两种产品的选择权，并有权在美国引领商业化。

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IRCCS Ospedale San Raffaele(“OSR”)，米兰

2017年6月，我们与米兰Ospedale San Raffaele签订了合作和许可选择权协议(“OSR协议”)。双方之间的研究合作涉及与新型WT1 TCR相关的研究，并用CRISPR/Cas9对其进行修改，以治疗癌症，特别是急性髓细胞白血病和实体肿瘤。我们拥有使用合作开发的知识产权开发治疗产品的独家权利。这次合作的发现包括在我们的第一个离体面向AML的候选产品，我们称之为NTLA-5001。OSR协议还授予我们获得在合作中开发的某些OSR和IP专利系列的独家许可，以研究、开发和商业化包含OSR在合作中确定的WT1 TCR的工程化WT1 TCR T细胞。2019年12月，我们行使了这一选择权。

根据OSR协议，如果我们将OSR协议下的权利再许可给第三方，我们将对我们销售的许可产品的净销售额支付低于1%的特许权使用费，并从我们获得的低至中至个位数的从属许可收入中分得一杯羹。2021年6月，研究合作协议被修订，增加了某些研究活动，并将研究期限延长至2022年11月。OSR协议将持续到没有特许权使用费或其他付款义务到期之日，除非根据协议条款提前终止.

重写治疗公司(“重写”)

2022年2月，我们达成了一项协议，收购重写公司，这是一家专注于推进新型DNA写作技术的私营生物技术公司。重写已经开发出了潜在的新的基因组编辑工具，包括通过CRISPR/Cas9引导的聚合酶写入DNA。这些工具可能允许有针对性的校正、插入、删除和全面的单核苷酸改变，这可能提供编辑致病基因的新方法，并拓宽基因组药物的治疗潜力。Rewrite还开发了一种方法，可以在不分割细胞类型的情况下提高基因组编辑的效率，这是一些现有编辑平台面临的关键挑战。我们相信重写的技术很可能使用我们的LNP技术和AAV载体来交付。

根据这项协议，我们向重写公司的前股东和期权持有人(“重写持有人”)支付了预付对价，总金额约为4500万美元，以现金支付，不包括惯常的收购价格调整。此外，重写持有者将有资格在实现某些预先指定的研究和监管批准里程碑时获得高达1.55亿美元的额外里程碑付款，这些付款通过1.3亿美元现金和2500万美元普通股的混合支付。

诺华生物医学研究所(Novartis Institutes for Biobical Research，Inc.)

2014年12月，我们与诺华公司签订了一项许可和合作协议(“2014年诺华协议”)，主要专注于研究新的离体CRISPR/Cas9-使用CAR-T细胞和造血干细胞编辑的疗法。该协议于2018年12月修订，也包括对OSCs的研究。2019年12月，根据2014年诺华协议的条款，研究期限结束，尽管2014年诺华协议仍然有效，我们将有资格在未来获得里程碑和特许权使用费付款。2021年6月，我们签订了2014年诺华协议的第3号修正案(“修正案”)。修正案修订了诺华关于根据2014年诺华协议选择的所有CAR-T治疗目标(定义见2014年诺华协议)的权利，包括(A)使诺华的许可对该等CAR-T治疗目标非排他性，(B)取消诺华对该CAR-T治疗目标的勤奋和相关报告义务，以及(C)细化诺华对该CAR-T治疗目标的再许可权的范围。我们在修正案生效之日起30天内一次性向诺华公司支付了1,000万美元，这笔款项在截至2021年12月31日的年度综合运营和综合亏损报表中记为研发费用。自2020年12月31日以来，2014年诺华协议和诺华修正案的关键条款没有其他实质性变化。有关条款和条款的更多信息，请访问

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这些协议的条件，r请参阅本年度报告Form 10-K的合并财务报表附注9。

潜在的未来合作

我们将战略合作伙伴关系视为帮助加快我们快速治疗患者目标的重要驱动力。CRISPR/CAS9的潜在应用非常广泛，我们计划继续寻找能够为我们的项目提供有意义的资源和见解的合作伙伴，使我们能够更快地将科学创新带给更广泛的患者群体。

知识产权

我们相信我们在知识产权方面处于有利地位，因为我们：

我们获得许可的专利组合包括使用CRISPR/CAS9系统进行基因组编辑、对这些CRISPR系统进行改进修改、LNP技术、用于特定靶点的TCR以及与基于干细胞的疗法相关的细胞扩增技术的基础申请。我们从包括Cariou、Novartis和OSR在内的许可方获得这些专利权。我们还积极申请、维护和计划根据需要捍卫和执行我们的内部开发和外部许可的专利权。此外，我们继续寻找和评估与我们的目标治疗计划和平台相关的知识产权授权机会，并与第三方合作开发和获取新的知识产权。

除了我们的授权内知识产权，我们的知识产权组合还包括自2015年以来提交的40多个专利系列，涵盖我们独立或通过与诺华、Regeneron和OSR合作开发的独有或共同拥有的技术。这些专利家族要求保护与CRISPR/Cas9改进、递送CRISPR/Cas9复合体的方法、使用CRISPR/Cas9基因组编辑治疗疾病的方法、以及分析编辑事件的方法等相关的发明。来自我们内部投资组合的专利，如果发布，将不早于2036年到期。

我们积极申请、维护并计划根据需要捍卫和执行我们的内部开发和外部许可的专利权。此外，我们继续寻找和评估与我们的目标治疗计划和平台相关的知识产权授权机会，并与第三方合作开发和获取新的知识产权。

驯鹿生物科学授权知识产权(“Cariou”)

2014年7月，我们与Cariou签订了一份许可协议(“Cariou许可”)，随后进行了修订和补充，授予Cariou拥有、控制或许可的任何CRISPR/CAS9相关专利和应用以及我们产品或候选产品的配套诊断的全球独家许可，用于人类治疗、预防和姑息用途，但抗真菌和抗微生物用途除外(在许可协议中定义为我们的使用领域)。许可协议还包括Cariou在2014年7月16日之后至2018年1月30日截止日期期间开发的任何CRISPR/CAS9相关IP在我们的使用领域的独家权利。该协议还包括对候选产品和产品进行研究和开发的非独家研究许可证。

获得许可的Cariou专利组合包括Cariou拥有或许可的几项美国和外国专利和专利申请。截至2018年1月30日，Cariou已在美国和国际上提交了50多项与CRISPR/CAS平台相关的专利申请，包括修改和改进的CRISPR/CAS9系统或组件，以及属于我们许可证的使用方法。此外，经过许可的Cariou专利组合

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包括在我们的使用领域向加州大学(UC)和维也纳大学(“维也纳”)的董事会授予CRISPR/Cas9技术的美国和外国专利和专利申请的独家再许可，他们与Emmanuelle Charpentier博士(统称为“UC/维也纳/Charpentier IP”)共同拥有CRISPR/Cas9技术。2015年7月，我们行使选择权，将Pioneer Hi-Bred International(“Pioneer”)及其附属公司拥有或控制的美国和外国专利和专利申请纳入许可的Cariou专利组合。我们有权将许可的Cariou专利组合再许可给我们使用领域中的第三方。驯鹿保留在所有其他领域实施许可知识产权的权利，包括在我们的使用领域之外的自己的特定治疗产品候选。下面将进一步介绍UC/维也纳/Charpentier IP和Pioneer IP以及我们对其的权利。

我们同意为许可协议中包含的知识产权支付Cariou公司专利诉讼、申请和维护费用的30.0%，总金额为7.8美元 截至2021年12月31日发生的百万美元。假设支付了必要的维护费，任何授予或已经授予这些申请的专利都将在2034年或之后到期。我们还授予Cariou在2014年7月16日至2018年1月30日期间拥有或开发的Cariou保留使用领域中的任何CRISPR/CAS9专利、专利申请和专有技术的独家、免版税的全球许可，并有权对这些专利、专利申请和技术诀窍进行再许可。驯鹿有义务为任何此类许可的IP支付我们的专利申请、起诉和维护费用的一部分，它还可以选择对我们授权的任何CRISPR/CAS9 IP进行再许可，以便在其保留的使用领域中使用和活动。

Cariou许可证在许可给任何一方的最后一个到期专利权到期时终止。我们必须用商业上合理和勤奋的努力来研究、开发、制造和商业化至少一种被许可的知识产权所涵盖的产品。任何一方在发生另一方未治愈的实质性违约、破产或与资不抵债有关的事件或违反其对包括在许可证中的义务的情况下，均可终止协议。

2018年10月17日，我们对Cariou提起仲裁程序，声称Cariou违反了Cariou许可证的条款和条件，以及对我们的其他合同和法律义务，使用并寻求将Cariou在2018年1月30日之前在我们独家的人类治疗领域发明或控制的两个与gRNA的特定结构或化学修饰相关的专利族许可给第三方。驯鹿声称，这两个知识产权家族不在我们的许可范围内。在仲裁中，我们要求声明有争议的知识产权包括在我们的独家许可范围内，根据Cariou的行为作出补偿性、后果性和惩罚性赔偿的裁决，以及禁止Cariou在我们的独家人类治疗领域许可或使用该IP的禁令，以及其他索赔。

2019年9月26日，我们宣布，仲裁小组发布了一项临时裁决，得出结论，结构和化学gRNA修饰技术都是根据Cariou许可证由Cariou独家许可给我们的。然而，仲裁小组仅就临床上修改的基因RNA宣布，它将宣布Cariou享有公平的“回租”，并将其描述为排他性、永久性和世界性的(“Cariou奖”)。Cariou奖不包括仲裁中也有争议的结构指南修改IP、Cariou根据Cariou许可证独家授权或再授权给我们的任何其他IP(包括但不限于UC/维也纳/Charpentier IP)或我们的任何其他IP。2020年2月6日，专家小组澄清说，Cariou奖仅限于一个正在进行的Cariou项目，该项目旨在开发一种针对CD19的CAR-T细胞产品。

2021年6月16日，我们与Cariou签署了回租协议(“回租”)，解决了正在进行的仲裁。根据双方协商的回租协议，为了换取Cariou预付款、未来可能的监管和销售里程碑以及Cariou应支付的个位数特许权使用费，我们已同意将某些CRISPR/Cas9 IP(包括我们的化学gRNA修饰技术和基础CRISPR/Cas9 IP)回租或再许可给Cariou，以便Cariou能够开发和商业化CB-010。驯鹿还将负责与我们的授权内知识产权相关的任何付款。我们在2021年第二季度的“协作收入”中记录了100万美元的精简合并运营报表和与回租相关的预付款的全面亏损，并在2021年第三季度收到了这笔付款。回租协议签署后，仲裁结束。

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加州大学和维也纳大学知识产权理事会

UC/维也纳/Charpentier IP涵盖了与工程CRISPR/CAS9系统有关的使用方法和组合物，除其他外，这些系统用于切割或编辑DNA，并改变包括人类在内的各种生物体的基因产品表达。UC/维也纳/Charpentier IP专利的最早申请优先权日期为2012年5月25日。截至2021年12月31日，这一系列包括40多项在美国授权的专利和40多项在美国以外的授权专利，例如包括英国、澳大利亚、中国、日本、以色列、墨西哥和大约40个欧洲专利公约成员国。美国专利商标局(“USPTO”)和世界各地的其他专利机构继续对申请进行起诉。如果成功维护，该系列颁发的专利将在2033年或之后到期。

2013年4月，Cariou与UC/维也纳签订了所有领域的独家全球许可，并有权在UC/维也纳所有权下对该专利系列进行再许可。驯鹿的许可证在获得许可的最后到期的专利或最后放弃的专利申请(以较晚的为准)的有效期内保持有效。通过我们与Cariou的许可协议，我们独家再许可UC/维也纳在这一基础性CRISPR/Cas9专利系列中的权益，用于人类治疗，但许可协议中定义为我们的使用领域的抗真菌和抗微生物用途除外。对于本许可证涵盖的治疗产品及其配套诊断，我们将按净销售额支付个位数的中位数版税。此外，在首次提交IND申请时，我们可能需要支付10万美元的里程碑式付款，第二阶段和第三阶段临床试验总共支付50万美元，美国前三项批准的新药申请或生物制品许可证申请每项支付50万至100万美元，欧洲前三项批准的适应症每项支付20万美元。驯鹿有权随时终止与UC/维也纳的协议，否则UC/维也纳可能会因未治愈的实质性违约而终止协议。我们不能保证Cariou将在其整个期限内保持加州大学/维也纳分校的执照。如果Cariou和UC/维也纳之间的许可因任何原因终止，截至终止日期的任何符合Cariou的转授许可将继续有效，并将被分配给UC/维也纳以代替Cariou。具体地说，如果我们履行了我们的再许可义务，而Cariou和UC/维也纳终止了他们的协议，UC/维也纳将取代Cariou成为我们的许可方。

2015年4月13日，UC/维也纳/Charpentier联合向USPTO提交了一份请求，要求宣布UC/维也纳/Charpentier专利申请与授予麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学校长和研究员(统称为“布罗德研究所专利家族”或“布罗德”)的某些专利之间存在干涉，这些专利要求CRISPR/Cas9系统和方法在真核细胞(包括人类细胞)中编辑基因的某些方面。干扰是美国专利商标局的专利审判和上诉委员会(“PTAB”)为确定在美国专利和不同各方拥有的专利申请中要求的特定发明的最初发明人而进行的对抗性程序。2016年1月11日，PTAB宣布干预，涉及一项UC/维也纳/Charpentier申请，12项布罗德颁发的专利和一项布罗德专利申请。在宣布干预的命令中，PTAB将UC/维也纳/Charpentier指定为“高级党”，将Bide指定为“初级党”。2016年3月，PTAB再次宣布干预，增加了BRoad拥有的另一项美国专利申请。2017年2月15日，PTAB驳回了诉讼，认定参与干扰的各方各自的专利权利要求是不同的，不符合继续进行干预的法律要求。具体地说，PTAB的结论是，BROAD的声明只针对真核细胞使用CRISPR/CAS9，因此与UC/维也纳/Charpentier的声明明显不同，后者针对的是CRISPR/CAS9在所有环境中的使用。由于这一诉讼被驳回, PTAB没有决定究竟是哪一方首先发明了使用CRISPR/CAS9系统和方法编辑真核细胞中的基因。在考虑了UC/维也纳/Charpentier的上诉后，2018年9月10日，美国联邦巡回上诉法院确认了PTAB终止干预程序的决定。加州大学/维也纳/查彭蒂埃要求联邦巡回法院重审或美国最高法院允许上诉的时间已经到期。因此，联邦巡回法院将终止干扰案中有争议的加州大学/维也纳/查彭蒂埃专利申请退回给美国专利商标局。2019年4月23日，USPTO向UC/维也纳/Charpentier颁发了这项专利，该专利一般涵盖在任何环境(包括蜂窝环境)中使用单一RNA指南的CRISPR/Cas9技术。

2019年6月25日，PTAB宣布UC/维也纳/Charpentier和BRoad之间的另一项干扰，具体涉及它们各自的真核专利家族，以确定哪个研究小组最先发明了CRISPR/Cas9技术在真核细胞中的使用，因此有权获得涵盖该发明的专利。2019年8月26日，PTAB再次宣布干预包括其他UC/维也纳/Charpentier专利申请，这些申请也被USPTO发现是允许的，这些专利申请涵盖了这项发明。截至2020年12月31日，

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干扰涉及来自UC/维也纳/Charpentier真核专利家族的14项可允许的专利申请，以及来自博德研究所专利家族的13项专利和一项专利申请。PTAB于2022年2月4日就这一干预举行了听证会。

2020年12月14日，PTAB宣布UC/维也纳/Charpentier组合中相同的14项允许专利申请与ToolGen，Inc.拥有的一项专利申请之间存在额外的干扰，该专利申请也声称涵盖使用CRISPR/Cas9在真核细胞中进行基因编辑。

如果远大或ToolGen在各自的干预中取得成功，胜利方或各方可以寻求根据我们基于CRISPR/CAS9的活动(包括产品商业化)向我们主张其已颁发的专利。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，将极大地转移我们业务中的管理层和其他员工资源，并可能影响我们的声誉。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可行的，或者需要大量的时间和金钱支出。在这种情况下，我们可能无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

先锋高育国际(杜邦公司)知识产权

先锋Hi-Bred International及其附属公司，包括杜邦公司，已经在全球范围内向Cariou授权了与CRISPR/CAS系统、部件和使用方法相关的各种专利系列，特别是某些领域的CRISPR/CAS9专利系列，其中包括Intellia在我们与Cariou达成的许可协议下的使用领域。2015年7月，我们根据与Cariou签订的许可协议行使了我们的选择权，在我们的使用领域对这些先锋专利系列进行了再许可。从先锋到Cariou的许可将在从先锋到Cariou许可的最后一项专利或专利申请到期、放弃或无效时失效。

获得许可的先锋产品组合包括维尔纽斯大学提交的一系列申请，这些申请披露了在非细菌生物体中进行基因编辑所需的CRISPR/CAS9系统的组件。美国专利商标局已经向维尔纽斯大学颁发了专利，专利涉及体外组装和使用重组CRISPR/Cas9复合物来修饰DNA。假设支付必要的维护费，从这个专利家族获得的专利将在2033年或之后到期。我们不能确保这一系列中的这些额外应用程序会导致针对我们的产品或活动发出的索赔。

发明管理协议

2016年12月15日，我们与维也纳大学、Charpentier博士、Cariou公司、CRISPR治疗股份公司、ERS基因组有限公司和TRACR血液有限公司签订了转让、许可、共同所有权和发明管理协议(“发明管理协议”)。根据发明管理协议，Charpentier博士追溯同意UC/维也纳的CRISPR/Cas9许可给Cariou，以及Cariou向Intellia再许可其对CRISPR/Cas9的某些权利。在发明管理协议下，Charpentier博士追溯性地同意UC/维也纳的CRISPR/Cas9许可给Cariou，以及Cariou向Intellia再许可其对CRISPR/Cas9的某些权利根据协议，双方承诺维持和协调CRISPR/CAS9基础专利组合在世界范围内的起诉、辩护和执行，知识产权的每个共同所有人都基于另一个共同所有人的权利对所有现有和未来的许可和再许可进行交叉同意。发明管理协议还包括由某些方追溯批准将专利权的某些先前利益转让给其他方，并规定(I)各方之间在专利维护、辩护和起诉方面的真诚合作，(Ii)费用分摊安排，以及(Iii)在第三方侵犯主题专利的情况下的通知和协调。除非双方提前终止，否则本发明管理协议将继续有效，直至作为CRISPR/CAS9技术基础的UC/维也纳/Charpentier专利的最后到期日或最后基础专利申请被放弃之日中的较晚者。

诺华公司授权的知识产权

2014年诺华协议授予我们在全球范围内、非独家、免版税的14个诺华专利系列的权利，这些专利系列包含在美国和国际上与LNP成分、使用方法和修饰核酸相关的已授权专利和待决申请。2014年诺华协议下的许可证允许我们

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利用诺华LNPs开发基于CRISPR的治疗性、预防性和姑息性CRISPR体内产品。根据2018年12月对2014年诺华协议的修订，我们获得了使用这些LNP的权利体内和离体 适用于任何基因组编辑产品。获得许可的专利将在2030年12月或之后到期。许可期限一直持续到许可给任何一方的最后一个到期专利权到期为止。如果我们试图挑战许可家族中的任何一项专利，诺华可能会逐个专利地终止许可。我们不能保证我们的产品或交付方式将被这些家庭发出的索赔所覆盖。

此外，根据2014年的诺华协议，诺华还授予美国使用其专有小分子进行HSC扩张的权利。我们对这项技术的权利取决于我们是单独开发相关产品并将其商业化，还是与其他第三方合作，收取个位数的版税。

根据2014年诺华协议，作为合作的一部分而开发的任何平台IP均为我们独家所有，而在合作中开发的所有其他IP，包括基于产品的IP，均由我们和诺华共同拥有。我们不能保证基于协作数据提交的知识产权会导致对我们的产品或交付方式提出索赔。根据我们与诺华公司的协议(经修订)，我们还向诺华公司授予了根据我们与Cariou公司的协议就诺华公司选定的HSC、CAR-T和OSC产品授权的IP的再许可，只要诺华公司使用商业上合理的努力来开发和商业化这些产品，这种再许可就是独家的。

制造业

我们已经与第三方供应商达成了一定的制造和供应安排，以支持我们候选产品及其零部件的生产。我们计划继续依靠这些合格的第三方组织和我们自己的能力来生产或加工大宗化合物、配方化合物、病毒载体或工程细胞，以支持IND活动，并为临床试验提供材料。我们预计临床和商业数量的体内我们可能寻求开发的产品或工程细胞将在符合GMP的设施中生产，并通过符合FDA和其他监管机构要求的工艺进行生产。在产品开发过程中的适当时候，我们将决定是建立制造设施，还是继续依赖第三方来生产我们可能成功开发的任何产品的商业批量。在某些情况下，我们可以考虑建造我们自己的商业基础设施。

竞争

生物技术和制药行业在开发新产品的竞赛中竞争异常激烈。虽然我们相信，凭借在基因组编辑、临床开发专业知识和占主导地位的知识产权方面的行业领先专业知识，我们拥有显著的竞争优势，但我们目前并将继续面临来自使用基因组编辑或基因治疗开发平台的公司以及专注于更传统治疗方式(如小分子和抗体)的公司对我们开发计划的竞争。竞争可能来自多个来源，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。这些竞争对手中的许多人可能比我们能够获得更多的资本和资源。对于我们最终可能商业化的任何产品，我们不仅将与任何现有的疗法和目前正在开发的疗法竞争，而且还将与未来可能出现的新疗法竞争。

根据竞争对手的产品发现平台，我们为患者提供基因疗法的竞争对手至少可以分为三组：

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我们的平台和产品专注于使用CRISPR/Cas9基因编辑技术的疗法的开发。专注于基于CRISPR的技术的基因组编辑公司包括：BEAM治疗公司、Cariou生物科学公司、CRISPR治疗公司、Editas Medicine公司、Verve治疗公司和ToolGen公司。

也有一些公司使用额外的基因编辑技术开发疗法，其中包括异体基因治疗公司、蓝鸟生物公司、Cellectis S.A.、Precision Biosciences公司、Sangamo治疗公司、Homology Medicines公司、Poseida治疗公司和Prime Medicine公司。

我们也知道一些公司正在开发与我们的具体研发计划相关的各个领域的疗法。在……里面离体，这些公司包括异种基因治疗公司、精密生物科学公司、CRISPR治疗公司、Cellectis S.A.和Editas Medicine，Inc.体内这些公司包括Editas Medicine，Inc.、CRISPR Treateutics AG、Locus Biosciences，Inc.、Excision BioTreateutics，Inc.和Precision Biosciences，Inc.。

具体到我们的NTLA-2001计划，我们知道其他公司目前正在商业化或开发用于治疗ATTR淀粉样变性的产品，包括辉瑞公司、Alnylam制药公司、Ionis制药公司、BridgeBio制药公司和诺和诺德公司。

具体到我们的NTLA-2002计划，我们知道还有其他公司目前正在商业化或开发用于治疗HAE的产品，包括武田制药有限公司、BioCryst制药有限公司、Pharming Group N.V.和CSL有限公司。

我们的竞争对手还将包括正在或即将开发其他基因组编辑方法的公司，以及小分子、生物制剂、体内基因疗法，工程化 细胞疗法(自体和同种异体)和核酸疗法的适应症与我们的CRISPR/CAS9疗法的目标相同。

政府管制与产品审批

作为一家生物制药公司，我们受到广泛的法律和监管要求。例如，我们的临床研究、开发、制造、分销、出口和进口、商业化、营销以及与我们的产品和候选产品相关的报销都需要得到监管机构的批准。相关监管机构包括但不限于FDA、欧洲药品管理局(EMA)、欧洲联盟委员会、欧盟成员国机构，如德国联邦药物和医疗设备研究所(BfArM)，以及其他国家的类似机构，如MHRA此外，还包括负责市场准入和定价的机构，如英国国家健康与护理卓越研究所(“NICE”)。

我们期待我们的未来体内和离体作为生物制品进行监管的候选产品。生物制品受“食品、药物和化妆品法”(“FD&C”)和“公共卫生服务法”(“PHS法”)以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。除其他事项外，FD&C法案和PHS法案及其相应的法规还管理涉及药品和生物制品的测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销活动。所有的调查都是如此在美国开始生物制品的临床试验之前，我们必须向FDA提交IND申请，FDA负责审查临床方案和其他信息，IND申请必须在临床试验开始之前生效。在国外开展临床试验之前，临床试验申请(“CTAS“)或其他与IND申请类似的同等申请，必须获得批准。

生物产品在美国合法销售之前必须得到FDA的批准，在国外合法销售之前必须得到适当的外国监管机构的批准。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准。

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在FDA内部，生物制品评估和研究中心(“CBER”)监管生物制品，包括基因和细胞疗法。CBER的组织和高级疗法办公室(“OTAT”)负责监督基因疗法和相关产品，细胞、组织和基因疗法咨询委员会(“CTGTAC”)为CBER的审查提供建议。人类基因治疗产品被定义为通过转录或翻译转移的遗传物质或通过特定改变宿主(人类)基因序列来调节其效果的所有产品。基因治疗产品的一些例子包括核酸、转基因微生物(例如病毒、细菌、真菌)、用于人类基因组编辑的工程位点特异性核酸酶，以及离体转基因的人类细胞。FDA公布了与基因治疗产品及其临床前评估、效力或其他质量测试、基因治疗IND应用中的化学、制造和控制信息，以及临床试验受试者的长期不良事件监测等相关的指导文件，所有这些都旨在促进这些产品的行业发展。最近，作为实施21世纪治疗法案的一部分，FDA发布了许多关于再生医学先进疗法的指南，其中包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。此外，基因疗法，包括转基因细胞，导致细胞或组织的持久修饰，可能符合再生医学疗法的定义。一些指南已经修订，以反映不断增长的知识和新技术的纳入，包括对基因组编辑的某些考虑。一小部分但数量不断增加的基因治疗产品已经获得监管机构的批准。2012年，EMA授权在西方世界任何地方销售第一个获得监管机构批准的基因治疗产品。在美国，2017年，FDA批准了第一批两种基于细胞的基因治疗产品和一种基因治疗产品。自那以后，美国已经批准了更多的基因疗法。

美国基因和细胞治疗产品开发过程

在生物制品(包括基因和细胞治疗产品)在美国合法上市之前，FDA通过生物制品许可证申请(“BLA”)程序对其进行审批。这一程序通常涉及以下内容：

在人体上测试任何候选药物或生物制品(包括基因和细胞治疗候选产品)之前，要通过临床前测试对候选产品进行评估。临床前试验，也被称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及对

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评估候选产品的潜在安全性和活性。临床前试验的实施必须符合适用的联邦法规和要求，包括GLP。

临床试验赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。即使在IND申请提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND申请在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验搁置。在这种情况下，临床试验赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时间对生物制品候选产品实施临床封存，原因包括安全问题或不符合监管要求。如果FDA强制实施临床搁置，试验不得在没有FDA授权的情况下进行，然后只能在授权条款下进行。因此，我们不能确定提交IND申请将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现导致此类试验暂停或终止的问题。

临床试验涉及在合格的调查人员(通常是不受研究赞助商雇用或控制的医生)的监督下，给健康志愿者或患者服用候选产品。临床试验是在详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数的协议下进行的，包括确保在某些不良事件发生时临床试验将被停止的停止规则。每项议定书及其修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须按照FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，每项临床试验必须由一个独立的机构评审委员会(“IRB”)审核和批准，该委员会位于或服务于将进行临床试验的每家机构。评审委员会负责保障研究参与者的福利和权利，并会考虑参与临床试验的个人所面对的风险是否减至最低，以及就预期利益而言是否合理等项目。IRB还批准知情同意书的形式和内容，该同意书必须由每个临床试验受试者或其法律代表签署，并必须监督临床试验直到完成。

除了在美国启动临床试验前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验还必须接受机构生物安全委员会(IBCs)的监督，这符合美国国家卫生研究院(NIH)关于涉及重组或合成核酸分子的研究指南(“NIH指南”)的规定。根据美国国立卫生研究院的指导方针，重组和合成核酸的定义是：(1)由核酸分子连接而成并能在活细胞中复制的分子(即重组核酸)；(2)以化学或其他方式合成或扩增的核酸分子，包括那些经过化学或其他修饰但能与自然产生的核酸分子(即合成核酸)碱基配对的分子；或(3)复制第(1)或(2)项所述分子的分子。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延误。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

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人体临床试验通常分三个连续的阶段进行，这些阶段可能会重叠，也可能会合并：

批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可以在最初的上市批准之后进行。这些临床试验被用来获得关于患者在预期治疗适应症下的治疗的额外证据，特别是为了长期的安全随访。FDA通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者长达15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，要么亲自进行，要么通过问卷调查。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验研究者进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验状况的年度进展报告必须提交给FDA。书面的IND安全报告必须及时提交给FDA和调查人员，以发现严重的和意想不到的不良事件，任何来自其他试验的发现，在实验室动物或体外培养表明对人类受试者有重大风险的测试，或与方案或研究人员手册中列出的测试相比，临床上严重疑似不良反应发生率的任何重要增加。赞助商必须在确定该信息符合报告条件后15个历日内提交IND安全报告。赞助商还必须在最初收到信息后七个历日内通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应。

第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者暴露在不可接受的健康风险中。同样，如果某项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或该候选产品与患者受到意外的严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止对其所在机构进行的临床试验的批准。

此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。FDA监管产品的某些临床试验的赞助商，包括基因和细胞治疗产品等生物制品，必须注册并向NIH披露某些临床试验信息。有关该产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及临床试验其他方面的信息随后将作为注册的一部分在www.clinicaltrials.gov上公开提供。赞助商也有义务在完成临床试验后披露结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准，最长可推迟两年。

基于基因组编辑技术的人类治疗产品是一种相对较新的治疗学类别。由于这是一个相对较新且不断扩大的新型治疗干预措施领域，因此不能保证研究期的长度、FDA为确定人类基因编辑疗法的安全性、纯度和有效性而需要纳入试验的患者数量，也不能保证这些试验中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。

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在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物试验，还必须开发关于候选产品物理特性的额外信息，并根据cGMP，在某些情况下，CGTP要求，最终确定商业批量生产产品的过程。为了帮助降低使用生物制品引入不定性剂的风险，PHS法案强调了对属性无法精确定义的产品进行生产控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，其中，赞助商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法，以支持BLA。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和审批流程

在产品商业化销售之前，必须获得FDA对BLA的批准。BLA必须包括产品开发、实验室和动物试验、人体试验、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。此外，根据“儿科研究公平法”(“PREA”)，具有某些新特征的候选产品的BLA或补充BLA必须包含数据，以评估所有相关儿科亚群中声称适应症的候选产品的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。2012年食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA)要求，计划提交生物制品营销申请的赞助商，如果生物制品含有新的活性成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径，必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与FDA之间达成的协议，提交初步儿科研究计划(PSP，除非因指定孤儿药物而免税。最初的PSP必须包括赞助商计划进行的一项或多项儿科研究的概要，在可行的情况下，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据的要求以及FDA规定的任何其他信息。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。FDA可能会批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被批准为孤儿药物指定的适应症的生物制品。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受BLA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准(如果有的话)。

根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每个BLA必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA的使用费。在某些情况下可以减免费用，包括一家小型企业首次提出申请时可以免除申请费。此外，被指定为孤儿药物的产品的BLAS不会评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

在提交申请后的60天内，FDA审查BLA，以确定在该机构接受其提交之前是否实质上完成了该申请。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，包括没有支付所需费用，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA对申请进行审查，以确定建议的产品是否安全有效(对于生物制品，是否安全、纯净和有效)，以及产品是否按照cGMP(在某些情况下，还包括CGTP)的要求生产，以确保和保持产品的特性、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将新产品的申请或出现安全性或有效性难题的新产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，进行审查、评估，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在FDA的审查和批准过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解策略(“REMS”)来确保候选生物制品的安全使用。如果FDA得出的结论是

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如果需要REMS，BLA的赞助商必须提交一份建议的REMS；如果需要，FDA将不会在没有REMS的情况下批准该申请。

在批准BLA之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP，如果适用，CGTP要求足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验是按照IND研究要求和GCP要求进行的。为了保证符合cGMP、CGTP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

尽管提交了相关数据和信息，FDA仍可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准并拒绝批准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解读可能与我们对相同数据的解读不同。如果FDA决定不批准目前形式的BLA，FDA将发布一封完整的回复信，通常描述FDA确定的申请中的所有具体缺陷。寻址发现的缺陷可能需要回复重要的开发工作，如产品重新配制或额外的临床试验。T完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交申请，解决信中发现的所有不足之处，通过请求听证来质疑信中提出的决定，或者撤回申请。

如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会明显局限于特定的疾病、剂量或患者亚组，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告、预防措施或不良事件。FDA可能会以REMS的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估产品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。

FDA在PDUFA VI(2018-2022财年)下同意的绩效目标之一是在60天提交日期起10个月内审查90%的BLAS，在60天提交日期起6个月内审查90%的优先BLA，并据此做出审查决定。FDA并不总是达到PDUFA的标准和优先BLAS的目标日期，其审查目标可能会随着PDUFA的重新授权而改变。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交文件(也称为重大修正案)中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

孤儿药物名称

FDA可以授予生物制品(包括细胞和基因治疗产品)指定孤儿药物，用于治疗在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，或者，如果在美国影响超过20万人，则在没有合理预期针对此类疾病或疾病的产品的开发和营销成本将从美国的销售中收回时，必须在提交BLA之前申请孤儿药物指定。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他针对同一孤儿适应症销售同一药物的申请，除非在有限情况下，例如显示出相对于孤儿独家产品的临床优势，或者具有孤儿独家经营权的制造商无法保证足够数量的批准的孤儿指定产品。然而，竞争对手可能会获得不同产品的批准

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孤儿产品具有排他性或获得同一产品批准的不同适应症，但孤儿产品具有排他性的不同适应症，这可能允许在标签外使用孤儿适应症。如果竞争对手获得FDA定义的用于相同孤儿适应症的相同药物或生物制品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中用于相同的适应症或疾病，则孤立产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果被指定为孤儿产品的药品或生物制品获得了比指定范围更广的适应症的上市批准，它可能没有资格获得孤儿产品独家经营权。

加快发展和审查计划

在美国和欧盟以及其他国家，有许多项目旨在加快严重或危及生命的疾病或状况的产品的开发、审查和批准，以满足相关监管司法管辖区未得到满足的医疗需求。在美国，FDA的这些计划包括快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定。欧盟的类似计划包括加速评估、有条件批准和Prime，后者代表优先药物。

FDA的快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新药和生物制品的过程。具体地说，如果新生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。一种新生物产品(包括基因和细胞治疗产品)的赞助商可以要求FDA在该产品的临床开发期间的任何时候将该产品指定为Fast Track产品，但最好不晚于BLA前的会议。FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑Fast Track产品的营销申请的审查部分，如果赞助商提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。

在美国，任何治疗严重疾病的产品都有资格接受优先审查，如果获得批准，将显著提高该疾病的治疗、预防或诊断的安全性或有效性。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。此外，产品可能有资格获得加速审批。被研究的生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及与现有治疗相比提供有意义的治疗益处的生物产品可能有资格获得加速批准，这意味着它们可能根据充分和良好控制的临床试验，确定产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者基于对临床终点(而不是存活率或不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处)的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏，而获得批准。作为批准的一项条件，FDA可能会要求加速批准的产品的赞助商进行充分的、受控良好的上市后临床试验。此外，FDA目前要求作为加速审批的条件预先审批促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

FDA的突破性治疗指定计划旨在加快治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品的开发和审查。突破性疗法被定义为一种药物或生物制品，旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。该指定包括快速通道指定的所有功能，以及更密集的FDA互动和指导。突破性疗法指定不同于加速审批和优先审查，但如果符合相关标准，也可以授予同一候选产品。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供建议，以加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。所有要求指定突破性治疗的申请将在收到后60天内进行审查，FDA将批准或拒绝这一请求。

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孤儿指定、快速通道指定、优先审查、加速审批和突破性治疗指定不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。在适用的情况下，我们计划为我们的候选产品申请快速通道和突破性疗法称号。即使我们的候选产品获得其中一个或两个称号，FDA稍后也可能决定我们的候选产品不再符合资格条件。此外，这些指定可能不会为我们提供实质性的商业优势。

再生医学高级疗法(“RMAT”)名称

作为21世纪的一部分ST根据“世纪治疗法案”，对FD&C法案进行了修订，以促进再生先进疗法的有效开发计划，并加快其审查速度，这些疗法包括细胞和基因疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。基因疗法，包括转基因细胞，导致细胞或组织的持久修饰，可能符合再生医学疗法的定义。本计划旨在促进再生医学疗法的有效开发和加快审查，这些疗法旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，并有资格获得RMAT认证。药品赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间请求FDA将一种药物指定为RMAT。FDA有60个日历天来确定该药物是否符合标准，包括是否有初步的临床证据表明，该药物有可能解决严重或危及生命的疾病或状况的未得到满足的医疗需求。获得RMAT指定的再生医学疗法的BLA可能有资格通过使用合理可能预测长期临床益处的替代或中间终点，或依赖于从大量站点获得的数据，获得优先审查或加速批准。指定rmat的好处还包括与fda的早期互动，对于那些获得加速批准的人，批准后的要求可以通过提交来自临床研究、患者登记或其他真实证据来源的临床证据来满足。, 例如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测。与FDA的其他加速开发项目一样，RMAT指定不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

审批后要求

要基本遵守适用的联邦、州和地方法规以及其他司法管辖区的相应法规(如适用)，需要花费大量的时间和财力。FDA对生物制品(包括基因和细胞治疗产品)的严格和广泛的监管在获得批准后仍在继续，特别是在cGMP要求方面。我们将依赖，并预计将继续依赖第三方生产临床和商业批量的某些我们可能商业化的产品组件。我们产品的制造商必须遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于生物制品的批准后要求包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和功效信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。作为生产过程的一部分，制造商需要对产品的每一批进行一定的测试，然后才能发布销售。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次执行的所有测试结果的摘要的放行协议。FDA还可能对许多产品(如病毒疫苗)进行某些验证性测试，然后再由制造商发布批次供分销。此外, FDA进行与生物产品(包括基因和细胞治疗产品)的安全性、纯度、效力和有效性的监管标准相关的实验室研究。

我们还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告相关的要求，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或在患者群体中宣传产品(称为“标签外使用”)，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网和社交媒体平台的促销活动。如果发现以前未知的问题或未能遵守适用的法规要求，可能会导致对产品的标签或营销进行限制，强制实施REMS或上市后研究要求，或将该产品从市场上撤回，以及可能受到民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会受到

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申请人或制造商将受到行政或司法、民事或刑事处分以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、临床封存、警告或无名信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正性广告或与医生的沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

在美国，生物制品制造商和其他参与生产和分销经批准的生物制品(包括基因和细胞治疗产品)的实体必须向FDA和某些其他联邦和州机构注册，并接受FDA和某些其他联邦和州机构的定期突击检查，以检查其是否符合cGMP，在某些情况下还包括CGTP、要求和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或批准的BLA持有者的限制，包括将产品从市场上撤回，以及潜在的民事和刑事责任。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和附加的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

生物仿制药与排他性

2010年3月23日签署成为法律的《患者保护和平价医疗法案》(统称为《平价医疗法案》或《ACA》)于2010年3月23日签署成为法律，其中包括一个副标题《2009年生物制品价格竞争与创新法案》(简称BPCIA)，该法案为与美国FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。从2015年开始，FDA开始根据美国食品和药物管理局(FDA)许可的参考生物制品许可生物仿制药。FDA已经发布了一些草案和最终指导文件，概述了审查和批准生物仿制药和可互换生物制品的方法。

BPCIA还包含关于参考产品和可互换产品的专有性的各种规定，以及涉及参考产品的专利共享和诉讼程序。然而，BPCIA是复杂的，FDA才刚刚开始解释和实施。此外，拟议的立法还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和意义都存在很大的不确定性。

附加法规

除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范着我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的操作导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化会如何影响我们未来的运营。

其他医疗保健和隐私法

除了FDA对生物制品营销的限制外，美国其他联邦和州医疗监管法律还限制制药行业的商业行为，其中包括但不限于州和联邦反回扣、虚假声明、数据隐私和安全以及医生支付透明度法律。可能影响我们运作能力的法律包括：

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由於这些法律范围广泛，而现有的法定例外情况和避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。

如果我们决定进行临床试验或在未来的临床试验中招募受试者，我们可能会受到额外的隐私限制。自2018年5月25日起，《一般数据保护条例》(GDPR)对欧盟境内个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、存储、披露、转移或其他处理进行了监管。GDPR涵盖任何向欧盟居民提供商品或服务的企业，无论其位置如何，因此可以纳入我们在欧盟成员国的活动。GDPR对个人数据的控制者和处理者提出了严格的要求，包括对“敏感信息”(包括居住在欧盟的个人的健康和基因信息)的特殊保护，征得与个人数据相关的个人的同意，向个人提供有关数据处理活动的信息，实施保护个人数据安全和机密性的保障措施，提供数据泄露的通知，确保采取某些问责措施，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施。GDPR给予个人反对处理其个人信息的机会，允许他们在某些情况下要求删除个人信息，并为个人提供了明确的权利，在个人认为其权利受到侵犯时寻求法律补救。此外，GDPR对将个人数据从欧盟转移到尚未被认为提供“充分”隐私保护的地区(如目前的美国)实施了严格的规定。不遵守GDPR的要求和欧盟成员国的相关国家数据保护法，可能会稍微偏离GDPR，可能会导致警告信, 强制性审计和财务处罚，包括高达全球年收入4%的罚款，或

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20,000,000欧元，以较大者为准。由于GDPR的实施，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则，包括个别国家实施的规则。此外，继英国于2020年1月31日退出欧盟后，GDPR于2020年12月31日过渡期结束时停止在英国适用。然而，自2021年1月1日起，英国2018年欧盟(退出)法案将GDPR(与2020年12月31日相同，但须经某些英国具体修订)纳入英国法律，即英国GDPR。英国GDPR和2018年英国数据保护法(U.K.Data Protection Act 2018)规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但与欧盟的数据保护制度保持一致。违反英国GDPR可能导致高达1750万GB或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会现已作出决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR限制将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府证实，从英国到欧洲经济区(“EEA”)的个人数据转移仍然是自由流动的。欧洲经济区由欧盟成员国以及挪威、列支敦士登和冰岛组成。

在美国，在州一级出现了一系列立法活动。加州最近颁布了“加州消费者隐私法”(CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所界定)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。CCPA将要求涵盖的公司向消费者提供有关该等公司收集、使用和共享数据做法的新披露，为这些消费者提供选择退出某些销售或转移个人信息的新方式，并为消费者提供额外的诉讼理由。CCPA于2020年1月1日生效，加州总检察长可以从2020年7月1日开始对违规行为采取执法行动。加州总检察长的CCPA法规于2020年8月14日生效，这些法规的实施可能会进一步影响我们的商业活动。围绕CCPA及其法规应用的不确定性表明，我们的业务容易受到与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。此外，加州选民于2020年11月3日通过了一项新的加州隐私法--《加州隐私权法案》(CPRA)。CPRA将对计划于2023年1月1日生效的个人信息的处理和存储增加额外的义务(某些条款具有追溯效力至2022年1月1日)。此外，一些观察家指出，CCPA和CPRA可能标志着美国更严格隐私立法趋势的开始，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。在美国，我们已经见证了州一级的重大发展。例如，在2021年3月2日, 弗吉尼亚州颁布了消费者数据保护法(CDPA)，科罗拉多州州长于2021年7月8日签署了科罗拉多州隐私法(CPA)，使之成为法律。CDPA和CPA都将于2023年1月1日生效。虽然CDPA和CPA包含了CCPA和CPRA的许多相似的概念，但在范围、适用和执法方面也有几个关键的不同之处，这些法律将改变受监管企业的运营做法。

如果我们的业务被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、归还、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、我们业务的缩减或重组、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、个人监禁，以及额外的报告义务和监督(如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反本法的指控、任何

如果我们的任何候选产品一旦获得批准，在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及公司合规计划的实施和向医疗保健专业人员报告付款或其他价值转移。

欧盟的监管

临床试验批准

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，于2022年1月31日取代了现行的临床试验指令2001/20/EC。临床试验条例直接适用于所有

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欧盟成员国意味着不需要在每个欧盟成员国制定国家执行立法。它彻底改革了欧盟目前的临床试验审批制度。新的临床试验条例旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。该法规的主要特点包括：通过单一入口点简化了申请程序，即通过临床试验信息系统(“CTIS”)进入“欧盟门户网站”；为申请准备和提交的单一文件以及简化的临床试验赞助商报告程序；以及统一的临床试验申请评估程序，分为两部分(第一部分包含科学和医药产品文件，第二部分包含国家和患者层面的文件)。第一部分通过所有欧盟成员国主管当局的协调审查进行评估，在该审查中，已提交临床试验授权申请(有关成员国)，审查参考成员国编写的报告草案。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关伦理委员会在评估程序中的作用将继续由有关欧盟成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。

营销授权

在欧盟，医药产品，包括高级疗法医药产品(“ATMP”)，都受到欧盟和各国监管机构在上市前和上市后的广泛监管。ATMP包括基因治疗产品、体细胞治疗产品和组织工程产品。我们预计，我们的基因治疗开发产品将作为ATMP在欧盟受到监管。

要在欧盟获得监管部门的批准，我们必须提交上市授权申请(MAA)。

集中化程序规定由欧盟授予在整个欧盟和欧洲经济区其他成员国(冰岛、挪威和列支敦士登)有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对于特定产品，包括通过特定生物技术生产的药物，被指定为孤儿药物的产品，抗逆转录病毒药物，以及含有指示用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括治疗癌症、艾滋病毒或艾滋病、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病的产品，必须进行集中管理。对于那些不强制使用集中程序的产品，申请人可以选择使用集中程序，条件是该产品含有用于治疗其他疾病的新活性物质，或者申请人可以证明该产品是一项重大的治疗、科学或技术创新，或者对该产品采用集中程序符合欧盟一级患者的利益，则申请人可以选择使用集中程序，因为该产品含有用于治疗其他疾病的新的活性物质，或者申请人可以证明该产品构成了重大的治疗、科学或技术创新，或者对该产品采用集中程序符合欧盟一级患者的利益。

具体地说，在欧盟授予自动柜员机的上市授权受(欧盟)第(EC)号法规的管辖。关于ATMP的1394/2007，结合欧洲议会和理事会的指令2001/83/EC阅读，该指令通常被称为欧洲共同体药品代码。(EC)第1394/2007号条例就基因治疗药物产品、体细胞治疗药物产品和组织工程产品的授权、监督和药物警戒规定了具体规则。ATMP的制造商必须向EMA的高级疗法委员会(“CAT”)证明其产品的质量、安全性和有效性，该委员会对MAA进行科学评估，并就ATMP的MAA提供意见。欧共体根据EMA提供的意见批准或拒绝营销授权。

人用药品委员会(以下简称“委员会”)成立于药品管理局，负责就药品是否符合规定的质量、安全性和有效性要求，以及产品是否具有积极的益处/风险情况发布最终意见。在欧盟的中央程序下，环境评估局评估一份MAA的最长时限是自收到有效MAA之日起计210天，但不包括申请人在回答CHMP问题时提供额外信息或书面或口头解释时的停机时间。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见，它会将意见连同支持文件一起提供给欧共体，欧共体在收到EMA的建议后67天内发出营销授权，并由欧共体做出最终决定。在特殊情况下，如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度，预期一种医药产品具有重大价值，则CHMP可能会批准加速评估。如果CHMP接受这样的请求，210天的评估时限将减少到150天(不包括计时器停止)，但CHMP可能会恢复到

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如果它确定该应用程序不再适合进行加速评估，则可采用集中式程序。

数据和市场独占性

欧盟还为市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，一旦获得营销授权，创新医药产品通常会获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。数据独占性使这些创新产品的仿制药或生物仿制药的授权申请者在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，不得参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场专营期内，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场专营期届满之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了一种或多种新的治疗适应症的授权，而这些适应症在授权前的科学评估中被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，那么整个十年的期限将延长到最长11年。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为创新的医药产品，因此产品可能没有资格获得数据排他性。即使一种产品被认为是创新的医药产品，从而创新者获得了规定的数据独占期，如果另一家公司基于具有完整独立的药物测试数据包的MAA获得营销授权，该公司也可以销售该产品的另一版本。, 临床前试验和临床试验。

孤儿指定和排他性

在欧盟被指定为孤儿的产品，在获得孤儿产品的营销授权后，将获得十年的市场排他性，在此期间，相同适应症的“类似医药产品”不得投放市场。“类似医药产品”的定义是含有与授权孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的市场独占权，因为欧盟已经遵守了儿科研究的商定儿科调查计划(“PIP”)。任何补充保护证书(“SPC”)的延期不能基于对孤儿适应症的儿科研究。

欧盟指定“孤儿医药产品”的标准原则上与美国相似。根据(EC)第141/2000号条例第3条，如果一种医药产品旨在诊断、预防或治疗(1)危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在欧盟提出申请时，此类疾病的影响不超过万分之五，则该产品可被指定为孤儿医药产品；(2)在欧盟，如果一种医药产品是用于诊断、预防或治疗(1)危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)当提出申请时，此类疾病在欧盟的影响不超过万分之五，则该产品可被指定为孤儿医药产品；或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品不太可能在欧盟产生足够的回报，不足以证明其开发所需的投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟销售，或者如果存在这样的方法，该产品将对受该疾病影响的人产生重大好处，如(EC)847/2000条例所定义的那样；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，或者如果存在这种方法，该产品将对受这种疾病影响的人产生重大好处，如(EC)847/2000条例所定义。孤儿药品有资格获得减费或免费等财政奖励，并在获得营销授权后，有权获得批准的治疗适应症的十年市场独占权。孤儿指定申请必须在申请上市许可之前提交。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得MAA费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定产品不再符合孤儿指定的标准，例如，如果产品的利润足够高，不足以证明维持市场独占性是合理的，那么十年的市场独占权可能会减少到六年。此外，在下列情况下，可随时为同一治疗适应症的类似医药产品授予市场授权：

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儿科发展

在欧盟，开发新医药产品的公司必须与EMA就PIP达成一致，并且必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非适用豁免(例如，因为相关疾病或状况只发生在成人中)。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。产品的MAA必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果，除非适用豁免或已批准延期，在这种情况下，儿科临床试验必须在晚些时候完成。根据PIP进行的儿科临床试验获得上市授权的产品有资格获得六个月的SPC保护延期，前提是在提交SPC产品申请的同时，或者在SPC到期前的任何时候，即使试验结果为阴性，也可以申请延长六个月的SPC保护，或者在孤儿药品的情况下，将孤儿市场专有权延长两年。这项儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

审批后控制

上市许可持有人必须建立和维持药物警戒系统，并指定一名个人合格的药物警戒人员，负责监督该系统。主要义务包括加速报告疑似严重不良反应和定期提交安全更新报告(“PSUR”)。

所有新的MAA必须包括风险管理计划(“RMP”)，描述公司将实施的风险管理系统，并记录预防或最小化与产品相关的风险的措施。监管部门也可以规定特定的义务，作为批准上市的条件。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。RMP和PSURs通常可供请求访问的第三方使用，但需要进行有限的编辑。

授权医药产品的生产还必须严格遵守适用的欧盟法律、法规和指南，包括2001/83/EC号指令、2003/94/EC号指令、(EC)第726/2004号法规和欧盟委员会良好制造规范指南。这些要求包括在生产医药产品和活性药物成分时遵守欧盟cGMP标准，包括在欧盟以外制造活性药物成分以打算将活性药物成分进口到欧盟。

产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。在欧盟，直接面向消费者的处方药广告也是被禁止的。虽然药品广告和促销的一般要求是根据欧盟指令制定的，但细节受每个欧盟成员国的法规管辖，每个国家可能会有所不同。

上述欧盟规则普遍适用于由欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都必须根据GCP以及源自赫尔辛基宣言的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。

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英国退欧与英国的监管框架

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，也就是俗称的英国脱欧，英国于2020年1月31日正式脱离欧盟。有一段过渡期，在此期间，欧盟制药法继续适用于英国，该法律于2020年12月31日到期。然而，欧盟和英国已经缔结了一项贸易与合作协定(TCA)，该协定自2021年1月1日起暂时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查医药产品的制造设施和发布的GMP文件，但预计不会大规模相互承认英国和欧盟的药品法规。目前，英国已通过“2012年人类药品条例”(经修订)(根据北爱尔兰议定书，欧盟监管框架将继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，英国的监管制度目前与欧盟的监管制度一致，但由于英国的监管制度独立于欧盟，而TCA也没有规定相互承认英国和欧盟的药品立法，因此这些制度未来可能会有所不同。

其他政府法规

除了上述美国和欧盟的医疗保健法律和法规外，我们可能还需要遵守这些和其他司法管辖区的各种法规，其中包括动物研究、临床研究、生产、营销批准，以及生物制品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。此外，在2020年，我们受到与冠状病毒病-19(“新冠肺炎”)大流行相关的不断演变的地方和州法规的约束。这些规定可能会继续变化，我们可能会被要求改变我们的运营和业务行为，以应对这些变化。

承保和报销

对于我们获得监管部门批准的任何生物制品的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场，根据自己的病情接受处方药治疗的患者和提供处方药的服务提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。因此，我们获得监管部门批准用于商业销售的任何产品的销售，在一定程度上将取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够补偿。第三方付款人包括政府当局、管理的医疗服务提供者、健康维护组织、私人健康保险公司和其他组织。

在美国，包括基因和细胞治疗产品在内的生物制品的承保和报销在第三方付款人中没有统一的政策。因此，从政府或其他第三方付款人那里获得此类产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供关于产品的临床益处和风险的逐个付款人的科学、临床和成本效益数据，而不能保证获得承保和充分的报销。即使我们获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不足以让我们实现或维持盈利能力，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。此外，第三方付款人可能不会覆盖使用我们的基因修改产品后所需的长期后续评估，也不会为其提供足够的补偿。患者不太可能使用我们的候选产品，医疗保健提供者也不会开出处方，除非提供了保险，而且报销足以支付患者相当大一部分的产品成本。因为我们的候选产品可能比传统疗法有更高的商品成本，而且可能需要长期的随访评估，所以覆盖范围和报销费率可能不足以使我们实现盈利的风险可能更大。此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制生物制品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。此外, 我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织日益增长的影响力、成本控制举措和额外的立法变化，我们的任何候选产品在获得批准后的销售都将面临定价压力。由于这些原因，覆盖范围和

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报销我们未来的产品。目前很难预测第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定。

第三方和政府付款人一直在寻求减少医疗产品和服务的报销。此外，控制医疗费用是联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，包括价格控制、限制报销和仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不承保我们的产品可能会减少医生对产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的产品的需求。但是，D部分处方药计划涵盖的我们产品的任何协商价格都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然2003年的“联邦医疗保险处方药、改善和现代化法案”(“MMA”)只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人付款人在设定自己的付款率时通常会遵循联邦医疗保险的承保政策和支付限制。MMA导致的任何付款减少都可能导致非政府付款人付款的类似减少。

2009年的美国复苏和再投资法案为联邦政府提供资金，以比较同一疾病不同治疗方法的有效性。卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)、医疗研究与质量局(Agency For Healthcare Research And Quality)和美国国立卫生研究院(National Institutes For Health)于2012年公布了这项研究的计划，并定期向国会提交研究状况和相关支出的报告。

我们的候选产品一旦获得批准，很可能必须由医疗保健提供者进行管理。根据当前适用的美国法律，某些通常不是自行给药的产品(包括注射药物)可能有资格享受联邦医疗保险B部分的保险。作为获得联邦医疗保险B部分报销的条件，治疗的制造商必须参加其他政府医疗保健计划，包括医疗补助药品返点计划和340B药品定价计划，这两项计划都要求制造商在特定条件下提供返点定价。例如，医疗补助药品退税计划要求制药商与联邦政府签订全国性退税协议，作为各州获得联邦配套资金用于制造商提供给医疗补助患者的门诊药物的条件。根据340B药品定价计划，制造商必须延长折扣，以计划符合条件的实体，这些实体通常是联邦资助的诊所和医院，为大量低收入和未参保的患者提供服务。

此外，在一些外国，药品的建议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了多种选择，以限制其国家医疗保险制度提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，关于医疗保健系统的多项立法和监管改革以及拟议中的改革已经并可能继续存在，旨在扩大医疗保健的可获得性，提高医疗保健的质量，并遏制或降低医疗保健成本。

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例如，2010年3月，美国颁布了ACA。ACA包括已经并预计将继续显著改变的措施，即政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。ACA中对制药业最重要的条款包括：

国会还可以考虑额外的立法，以废除、取代或进一步修改ACA的内容。因此，ACA的全部影响，或任何取代其内容的法律，以及关于ACA的任何废除和取代的政治不确定性，对我们的业务仍不清楚。

此外，还提出了一些旨在降低处方药价格的拟议监管行动和立法建议。2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划选择对B部分药物使用阶梯疗法(一种事先授权)。这一最终规则编纂了CMS的政策变化，并于2019年1月1日生效。

我们无法预测未来可能会采取什么样的医疗改革举措。联邦、州和外国的立法和监管可能会进一步发展，我们预计正在进行的举措将增加药品定价的压力。这些改革可能会对候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

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人力资本

我们相信，Intellia使命的成功在很大程度上取决于我们吸引和留住高技能员工的能力。我们相信，在提供有竞争力的薪酬和福利的同时，促进公司参与度、多样性、公平性和包容性、增长和发展的计划将吸引更多的员工，他们将带来创新的想法和创造性的解决方案，使我们的目标得以实现。

公司沟通和接洽。我们的许多员工积极参与我们的文化大使计划，在我们的行政领导团队的支持和指导下，培养一种草根的参与方式。我们的文化大使项目侧重于以下几个方面：多样性、公平和包容、持续学习、健康和可持续发展、社交活动、社区推广以及Intellia的价值观和参与度。

多样性、公平性和包容性。 随着我们作为一个组织不断发展壮大，我们仍然致力于倡导一种崇尚多样性并促进组织内部协作的文化。我们致力于继续努力增加整个Intellia的多样性，特别是在领导角色方面。我们的高级副总裁和执行副总裁团队50%是女性，30%是种族多元化。总体而言，截至2022年2月17日，我们的员工人数由56%的女性和44%的男性组成。

薪酬和福利、健康和福利。 我们提供有竞争力的福利，包括有竞争力的工资、优质的医疗保险和401(K)计划。我们致力于薪酬公平，不分性别、种族/民族或性取向，每半年进行一次全面的薪酬公平分析。自新冠肺炎疫情爆发以来，我们采取了更多措施，支持员工管理工作和个人责任，重点是员工福祉。

成长与发展。投资于我们员工的职业发展是Intellia的一个重要优先事项。我们的目标是提供广泛的在职发展机会，以及现场、虚拟和非现场培训研讨会。特别重要的是通过我们的“经理训练营”系列培养领导者，该系列旨在完善我们经理的领导力和管理技能。

“行为与道德”。我们认为，董事会和高级管理层强烈支持 不容忍 对工作场所的骚扰、偏见和不道德行为的立场是至关重要的。所有员工，包括高级管理人员，都必须遵守、审查和确认遵守公司的商业行为准则和道德政策以及其他概述了我们的高期望的内部政策。

员工

截至2022年2月17日，我们有485名全职员工，其中367人主要从事研发活动，111人拥有医学博士学位。

我们的公司信息

我们于2014年5月根据特拉华州法律注册成立，名称为AZRN，Inc.。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市伊利街40号130室，邮编：02139。我们的电话号码是(857)285-6200，我们的网站是www.intelliatx.com。对本网站的引用仅为不活跃的文本参考，本网站的内容不应被视为通过引用包含在本10-K表格年度报告中。

可用的信息

我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年“证券交易法”第13(A)或15(D)节提交或提交的对这些报告的任何修订，在提交或提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)后，均可在合理可行的情况下尽快在我们的网站上免费下载，网址为www.intelliatx.com。

美国证券交易委员会维护一个互联网网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明，以及有关我们和其他发行人的其他信息。美国证券交易委员会的网址是http://www.sec.gov.

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我们的公司治理准则、行为准则和商业道德以及审计委员会、薪酬委员会、提名和公司治理委员会章程的副本张贴在我们的网站www.intelliatx.com的“投资者关系”下。

第1A项。RISK因子

投资我们的普通股有很高的风险。在评估我们和我们的业务时，除了本截至2021年12月31日的10-K表格年度报告中以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中列出的其他信息外，还应仔细考虑以下风险因素。如果下列风险和不确定性实际发生，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到重大不利影响。下面描述的风险并不是详尽的，也不是我们面临的唯一风险。新的风险因素可能会不时出现，我们无法预测任何因素或因素组合可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生的影响。

与我们的业务相关的风险

与临床前和临床发展相关的风险

CRISPR/Cas9基因组编辑技术尚未在临床上用于人类治疗。我们正在使用CRISPR/CAS9系统发现和开发新疗法的方法是未经验证的，可能永远不会产生适销对路的产品。如果我们不能开发可行的候选产品，不能获得监管部门对任何候选产品或市场的批准，不能销售任何候选产品，我们可能永远不会实现盈利。

我们专注于利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术开发治疗药物，包括体内治疗方法和离体基因工程细胞疗法。尽管近年来在基因治疗和基因组编辑领域取得了重大进展，体内基于CRISPR的基因组编辑技术相对较新，它们的治疗效用在很大程度上还没有得到证实。我们开发疗法的方法集中在使用CRISPR/Cas9技术来改变、引入或移除遗传信息体内来治疗各种疾病，或者改造人类细胞离体创造治疗性细胞，这些细胞可以被引入人体来治疗潜在的疾病。

我们成功开发产品将需要解决许多问题，包括开发或获得技术以将治疗剂安全地输送到人体内的靶细胞或在体外改造人类细胞，从而使修饰后的细胞在输送给患者时能够产生治疗效果，优化此类产品的疗效和特异性，以及确保和展示此类产品的治疗选择性、有效性、效力、纯度和安全性。不能保证我们会成功地解决任何或所有这些问题。事实上，没有基因组编辑体内美国(“美国”)、欧盟(“欧盟”)国家或其他主要司法管辖区已经批准了基因工程细胞疗法或基因组编辑工程细胞疗法。特别是基于CRISPR/Cas9的疗法，我们正开始在临床上测试我们的体内和离体候选产品。此外，据我们所知，没有任何临床试验证实安全性和有效性是由任何第三方完成的。因此，我们的任何CRISPR/CAS9候选产品成功获得批准的潜力仍未得到证实。

我们未来的成功还高度依赖于基于CRISPR的基因组编辑技术、细胞递送方法和适应症治疗应用的成功开发，我们正在进行的研究和开发工作就集中在这些适应症上。我们可能会决定改变或放弃这些计划，因为有了新的数据，我们在开发基于CRISPR/CAS9的疗法方面获得了经验。我们不能确保我们的CRISPR/CAS9努力和技术将在我们选择的适应症或我们追求的任何其他适应症中产生安全有效、足够纯净或有效、可制造、可扩展或有利可图的令人满意的产品。我们不能保证开发任何特定的基于CRISPR/CAS9的治疗产品的进展或成功将转化为其他基于CRISPR/CAS9的产品。

公众对潜在治疗相关疗效或安全问题的认知和相关媒体报道，包括采用新疗法或新的治疗方法，以及特别与基因组编辑和CRISPR/CAS9相关的伦理问题，可能会对受试者参与临床试验的意愿或任何治疗方案获得批准的医生和患者接受这些新颖和个性化治疗的意愿产生不利影响。医生、医疗保健提供者和第三方付款人采用新产品、技术和治疗实践的速度往往很慢，特别是那些可能还需要额外的前期成本和培训的产品、技术和治疗实践。医生可能不愿意接受培训来采用这些新颖的和潜在的个性化疗法，可能会认为特定的疗法太复杂了。

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或者在没有适当培训的情况下采用可能有风险，并可能选择不实施治疗。此外，由于健康状况、基因特征或其他原因，某些患者可能不适合接受治疗。此外，联邦和州机构、国会委员会和外国政府对负面公众看法、道德关切或财务考虑的回应可能会导致新的立法、法规或医疗标准，这可能会限制我们开发或商业化任何候选产品、获得或维持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。政府可能会制定新的要求，可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的候选产品。我们无法预测立法是否会改变，条例、政策或指引会否改变，机关或法院的解释会否改变，或这些改变会有甚麽影响(如果有的话)。基于这些和其他因素，医疗保健提供者和付款人可能会决定这些新疗法的好处不会或不会超过它们的成本。

临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成任何候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟。

我们所有的主要项目仍处于发现、临床前或早期临床阶段。我们目前和未来的候选产品将需要在我们打算销售产品的每个司法管辖区进行临床前和临床活动和研究、监管审查和批准、大量投资、建立制造能力、获得足够的商业制造能力和重大营销努力，然后才能从产品销售中获得任何收入。在获得监管部门批准销售候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明该产品在人体上的安全性、纯度、效力和功效。我们无法预测我们的任何程序何时或是否会在人体上被证明是有效和安全的，或者是否会获得监管部门的批准。临床前和临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。我们可能无法建立监管机构认为具有临床意义的临床终点，临床试验在任何阶段都可能失败。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但他们的产品仍未能获得批准。

对于每个候选产品，成功完成临床试验是向FDA提交生物制品许可证申请(“BLA”)以及向可比的外国监管机构提交类似申请以及最终批准任何候选产品并将其投入商业市场的先决条件。我们不知道我们的临床试验是否会如期开始或完成(如果有的话)。

由于这些都是新的治疗方法，我们的候选产品的发现、开发、制造和商业化使我们在完成临床前研究和启动或完成临床试验方面面临一系列挑战或延迟。在我们进行的任何当前或未来的临床试验期间或作为结果，我们还可能遇到许多不可预见的事件，这可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力，包括：

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此外，不断演变的新冠肺炎大流行造成的干扰可能会增加我们在启动、登记、进行或完成正在进行的和计划中的临床试验时遇到此类困难或延迟的可能性。如果我们、正在进行临床试验的机构的IRBs或相关道德委员会、此类试验的数据安全监测委员会(“DSMB”)、FDA或其他相关监管机构暂停或终止临床试验，我们也可能遇到延误。这些主管部门可能会由于多种原因而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查、导致强制实施临床暂停、生产或质量控制问题、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用产品或治疗有益处、未能建立或实现具有临床意义的试验终点、政府法规或行政行动的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，FDA或其他监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者即使在他们审查并评论了我们的临床试验设计之后，也可能改变审批要求。

另外，因为我们的体内尽管技术可能涉及多种细胞和组织类型的基因组编辑，但我们面临着其他基因组编辑疗法和基因疗法所面临的许多挑战和风险，包括：

此外，因为我们的离体虽然候选产品包括编辑人体细胞，然后将修改后的细胞交付给患者，但我们面临着工程细胞疗法面临的许多挑战和风险。例如，使用工程细胞基因疗法的临床试验可能需要为每个患者创造独特的产品，这种个性化的制造可能既低效又成本高昂。

到目前为止，人类临床试验使用的是体内或离体基于CRISPR/CAS9的疗法，包括我们的NTLA-2001治疗转甲状腺素(“ATTR”)淀粉样变性的临床试验，NTLA-2002治疗遗传性血管性水肿(“HAE”)的临床试验 和NTLA-5001治疗急性髓系白血病(“AML”)，还处于早期阶段。2021年11月，我们获得了MHRA的批准，对我们批准的NTLA-2001方案进行了修改，使我们能够纳入伴有心肌病的ATTR淀粉样变性患者。FDA或其他类似机构是否会继续对我们所有的CRISPR/CAS9候选产品应用其适用于其他产品的相同监管途径和要求还不确定体内治疗或离体工程疗法。此外，如果任何候选产品遇到安全或功效问题、开发延迟、监管问题或其他问题，我们的开发计划和业务可能会受到严重损害。此外，正在开发的竞争对手体内或离体具有类似技术的产品可能会遇到候选产品或计划的问题，这反过来可能会导致我们识别候选产品和计划存在的问题，而这些问题可能会损害我们的业务。

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我们收到工业2021年9月FDA授权NTLA-5001,2021年11月MHRA授权CTA，我们在1/2a期研究中启动了患者筛查。此外，我们于2021年10月获得英国MHRA和新西兰MedSafe的授权，启动了一项评估NTLA-2002治疗成人HAE的1/2期研究，第一名患者在这样的临床试验中被给予了剂量。我们可能会遇到生产延迟或其他问题，使我们无法按照预期的时间表进行NTLA-5001或NTLA-2002的首次人体临床试验。此外，我们不能保证FDA、MHRA、MedSafe或其他监管机构将来不会改变他们的要求或批准对我们的INDS或同等监管文件的修订，包括NTLA-2001、NTLA-2002或NTLA-5001。

负面舆论和加强对CRISPR/CAS9使用、基因组编辑或基因疗法的监管审查通常可能会损害公众对我们开发的任何候选产品的安全性的看法，并对我们开展业务或获得此类候选产品获得监管批准的能力产生不利影响。

总的来说，基因治疗，特别是基因组编辑，仍然是新技术，到目前为止，美国和欧盟只批准了有限数量的基因治疗产品。公众的认知可能会受到以下说法的影响：基因治疗或基因组编辑(包括使用CRISPR/Cas9)不安全或不道德，或者存在副作用的过度风险，例如对患者染色体中的基因序列进行不当修改可能导致癌症，基因治疗或基因组编辑可能得不到公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们的候选产品所针对的疾病的医生，他们开出的治疗方法涉及使用我们的候选产品来代替或补充他们更熟悉的、可能获得更多临床数据的现有治疗方法。此外，美国、州或外国政府对公众负面看法或道德问题的回应可能会导致新的立法或法规，可能会限制我们开发或商业化任何候选产品、获得或维持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。更严格的法律制度、政府法规或负面舆论可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，某些基因治疗试验导致了几起广为人知的不良事件，包括白血病和死亡病例。在我们的临床试验或涉及基因治疗或基因组编辑产品或我们竞争对手的产品的其他临床试验中发生的严重不良事件，即使最终不能归因于相关候选产品, 随之而来的宣传可能会导致政府监管增加，公众看法不利，在测试或批准我们的候选产品时可能会出现监管延误，对获得批准的候选产品的标签要求更严格，对任何此类候选产品的需求都会减少。此外，第三方在我们没有追求的领域使用该技术，例如用于胚胎细胞的靶向和编辑，可能会对公众和政府对CRISPR/CAS9技术的伦理和风险的看法产生不利影响，并导致社会或法律变化，从而限制我们应用该技术开发治疗疾病的人类疗法的能力。例如，关于在中国和俄罗斯使用CRISPR/Cas9编辑胚胎的报道在子宫内已经产生并可能继续产生公众对这项技术在人类身上使用的负面看法。公众和政府对这项技术的负面看法，或政府对我们技术的额外监管，也可能对我们的股价或我们进行创收合作或从公开市场获得额外资金的能力产生不利影响。

与竞争相关的风险

在快速技术变革的环境中，我们面临着激烈的竞争。我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更先进或更有效的疗法，这可能会损害我们的业务和财务状况，或者损害我们成功营销或商业化我们候选产品的能力。

生物技术和制药行业在开发新产品的竞赛中竞争异常激烈。虽然我们相信，凭借在基因组编辑、临床开发专业知识和占主导地位的知识产权方面的行业领先专业知识，我们拥有显著的竞争优势，但我们目前并将继续面临来自使用基因组编辑或基因治疗开发平台的公司以及专注于更传统治疗方式(如小分子和抗体)的公司对我们开发计划的竞争。竞争可能来自多个来源，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。这些竞争对手中的许多人可能比我们能够获得更多的资本和资源。对于任何我们最终可能

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如果药物商业化，我们不仅将与任何现有疗法和目前正在开发的疗法竞争，而且还将与未来可能出现的新疗法竞争。

根据竞争对手的产品发现平台，我们为患者提供基因疗法的竞争对手至少可以分为三组：

我们的平台和产品专注于使用CRISPR/Cas9基因编辑技术的疗法的开发。专注于基于CRISPR的技术的基因组编辑公司包括：BEAM治疗公司、Cariou生物科学公司、CRISPR治疗公司、Editas Medicine公司、Verve治疗公司和ToolGen公司。

也有一些公司使用额外的基因编辑技术开发疗法，其中包括异体基因治疗公司、蓝鸟生物公司、Cellectis S.A.、Precision Biosciences公司、Sangamo治疗公司、Homology Medicines公司、Poseida治疗公司和Prime Medicine公司。

我们也知道一些公司正在开发与我们的具体研发计划相关的各个领域的疗法。在……里面离体，这些公司包括异种基因治疗公司、精密生物科学公司、CRISPR治疗公司、Cellectis S.A.和Editas Medicine，Inc.体内这些公司包括Editas Medicine，Inc.、CRISPR Treateutics AG、Locus Biosciences，Inc.、Excision BioTreateutics，Inc.和Precision Biosciences，Inc.。

具体到我们的NTLA-2001计划，我们知道其他公司目前正在商业化或开发用于治疗TTR淀粉样变性的产品，包括辉瑞公司、Alnylam制药公司、Ionis制药公司、BridgeBio制药公司和诺和诺德公司。

具体到我们的NTLA-2002计划，我们知道还有其他公司目前正在商业化或开发用于治疗遗传性血管性水肿的产品，包括武田制药有限公司、BioCryst制药公司、Pharming Group N.V.和CSL有限公司。

我们的竞争对手还将包括正在或即将开发其他基因组编辑方法的公司，以及小分子、生物制剂、体内基因疗法，工程化 细胞疗法(自体和同种异体)和核酸疗法的适应症与我们的CRISPR/CAS9疗法的目标相同。

竞争对手在基因疗法、工程细胞疗法或基因组编辑技术方面取得的任何进展都可能被用来开发可以与我们的任何候选产品竞争的疗法。

许多竞争对手的研发能力和财务、科学、技术、知识产权、制造、营销、分销和其他资源都比我们强得多，我们可能无法成功地与他们竞争。

即使我们成功地选择和开发了任何候选产品，为了成功竞争，我们可能需要率先进入市场，或者证明我们基于CRISPR/CAS9的产品优于基于相同或不同治疗方法的疗法。如果我们不是第一个进入市场，或者不能表现出这样的优势，任何我们能够获得批准的产品都可能在商业上不成功。此外，在某些司法管辖区，如果竞争对手的产品处于孤儿药物状态，而我们的候选产品被确定在竞争对手的孤儿药物排他性范围内，那么我们的产品在该适应症或疾病上的批准可能会被阻止，例如，在美国最长可达7年，在欧盟最长可达10年。

我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低我们的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。

与行业相关的风险

结果，包括我们临床前和临床研究的数据，不一定能预测我们其他正在进行的和未来的临床前和临床研究，也不能保证或表明任何批准的可能性。

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FDA或任何其他监管机构的潜在候选产品。如果我们不能从我们的任何临床前或临床活动和研究中复制积极的结果，我们就可能无法成功地开发、获得监管部门的批准并将任何潜在的候选产品商业化。

我们可能会不时披露我们临床试验的中期数据，例如我们正在进行的NTLA-2001第一阶段研究的中期结果。尚未完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，或者我们的临床试验中的患者继续接受其他治疗方法，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。我们也会做出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到并充分评估了额外的数据，我们报告的结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。因此，在我们提供最终数据和分析之前，应谨慎看待中期数据。

此外，对于通过临床前和临床研究的候选产品来说，有很高的失败率，以及潜在的实质性和意想不到的延迟。即使我们能够成功完成针对任何潜在候选产品的持续和未来的临床前和临床活动及研究，我们也可能无法在我们未来的任何临床前和临床试验中复制这些或任何其他研究的任何积极结果，或可能不得不投入大量精力、资源和时间来复制，并且它们不能保证FDA或任何其他必要的监管机构及时或完全批准任何潜在的候选产品。有关这些风险的更多信息，请参阅上面题为“风险因素”的章节与临床前和临床开发相关的风险“。

在我们或其他人进行的临床试验中，不确定的结果、缺乏疗效、不良事件或额外的安全顾虑可能会阻碍监管审批过程或我们候选产品的整体市场接受度。

基因组编辑技术的治疗应用，特别是CRISPR/Cas9体内产品和离体这些产品未经验证，在获得上市授权之前必须经过严格的临床试验和监管审查。如果我们或任何其他第三方的临床研究结果(包括基因组编辑技术或基因工程细胞疗法)没有定论、没有显示出疗效，或者如果该等临床试验引起安全问题或不良事件，我们可能会：

此外，我们的候选产品可能会导致其他尚未预测的不良事件，而基因组编辑效应的潜在永久性，包括CRISPR/Cas9对人体器官中的基因或新型细胞疗法的影响，可能会使这些不良事件不可逆转。将危重患者纳入我们或我们竞争对手的临床研究可能会导致死亡或其他不良医疗事件，包括这些患者可能正在使用的其他疗法或药物造成的死亡或其他不良医疗事件。这些事件中的任何一个都有可能

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妨碍我们获得或维持监管部门对我们候选产品的批准或市场接受度，并削弱我们实现盈利的能力。

生物制药产品的研发本身就有风险。我们可能无法成功地使用和增强我们的基因组编辑技术来创建候选产品管道、建立必要的制造能力、获得监管批准并开发商业上成功的产品，或者我们可能会将有限的资源花在不能产生成功候选产品的项目上，并且无法利用潜在的候选产品或可能更有利可图或成功可能性更大的疾病。如果我们不能开发出候选产品，我们的商业机会(如果有的话)将是有限的。

我们正处于开发的早期阶段，我们的技术和方法还没有，也可能永远不会导致我们的任何候选产品获得监管机构的批准或商业化，包括用于ATTR淀粉样变性的NTLA-2001，用于HAE的NTLA-2002或用于急性髓细胞白血病的NTLA-5001，或者用于临床开发和最终批准的其他候选产品，包括用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(“AATD”)的NTLA-3001。即使我们成功地建立了候选产品流水线，完成了临床开发，建立了必要的制造流程和能力，获得监管批准并将候选产品商业化，也需要大量的额外资金，并面临治疗产品开发固有的失败风险。对生物制药产品开发的投资涉及重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明可接受的安全性和有效性，无法获得监管部门的批准，或无法在商业上可行。

我们不能保证我们能够在整个研发过程中成功推进我们的任何候选产品，包括NTLA-2001、NTLA-2002、NTLA-5001或NTLA-3001。我们的任何其他项目都可能显示出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发或商业化的候选产品。有关这些风险的更多信息，请参阅上面题为“风险因素”的部分与临床开发相关的风险.”

即使我们获得了监管机构对任何候选产品的批准，这些候选产品也可能无法获得医生、患者、医院、第三方付款人和医学界其他人的市场认可。

使用CRISPR/Cas9系统创建基于基因组编辑的疗法是最近的发展，可能不会被患者、医疗保健提供者、第三方付款人和其他利益相关者广泛接受。影响我们的候选产品是否被市场接受的因素有很多，例如：

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即使我们的产品获得市场认可，如果推出了比我们的产品更受欢迎、更具成本效益或使我们的产品过时的新产品或技术，我们也可能无法随着时间的推移保持市场接受度。此外，由于围绕治疗方案的伦理和社会争议而产生的负面宣传体内使用CRISPR/CAS9、基因编辑修饰细胞或其他治疗介质(例如我们可能在临床试验中使用的病毒载体)可能会限制市场对我们候选产品的接受。如果我们的候选产品获得批准，但无法获得医生、患者、医院、第三方付款人或医学界其他人的市场认可，我们将无法产生可观的收入。我们教育医疗保健提供者、患者和第三方付款人了解我们的产品的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

与医疗保健相关的风险

如果获得批准，我们的候选产品在某些细分市场的覆盖范围和报销范围可能是有限的或不可用的，这可能会使我们很难有利可图地销售任何候选产品或疗法。

我们候选产品的成功(如果获得批准)取决于第三方付款人(包括政府机构、私人健康保险公司和健康维护组织)是否提供足够的保险和报销。任何新批准的产品，特别是新型基因编辑和工程细胞产品的保险覆盖范围和报销都存在很大的不确定性。所有经有关部门批准的治疗适应症可能不在承保范围或报销范围内。此外，我们不能确定我们的候选产品是否可获得保险和报销，或准确估计其潜在收入，因为它们是使用新技术和交付方法的疾病新疗法。

在美国和其他一些司法管辖区，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如美国的联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid))和商业支付者的充分覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。

政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将承保哪些药物和治疗以及报销金额。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，这是美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)的一个机构。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人支付者通常遵循CMS的覆盖决定。其他司法管辖区设有机构，例如英国的国家健康与护理卓越研究所(“NICE”)，评估疗法的使用和成本效益，这会影响这些司法管辖区内药物的使用率和价格。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，从第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个潜在付款人提供使用我们产品的支持性科学、临床和成本效益数据，而不能保证从所有或任何一个付款人那里获得承保和足够的报销。即使我们获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率也可能不足，或者可能需要患者认为不可接受的高共付率，这可能会阻碍我们实现或维持盈利。此外，第三方付款人可能不会覆盖使用我们的基因修改产品后所需的长期后续评估，也不会为其提供足够的补偿。

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此外，我们寻求批准销售我们的候选产品的每个国家都有独特的法律和市场惯例，规范人类疗法的覆盖范围和报销。我们的产品在每个国家和地区的市场接受度和销售量将取决于我们是否有能力满足每个司法管辖区对保险和报销的要求。此外，国家现有要求的变化也可能影响我们未来将产品商业化或通过销售实现盈利的能力。

我们可能直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、医生支付透明度法律、医疗信息隐私和安全法律以及反腐败法律的约束。如果我们不能或没有完全遵守这些法律或有关的外国法律，我们可能会面临沉重的惩罚。

人类疗法的销售、分销和营销以及与医疗保健提供者的关系受到美国和大多数其他司法管辖区法律的严格监管，我们打算在这些司法管辖区为我们的候选产品寻求批准。此外，收集和使用个人身份信息，包括与健康相关的信息，受到联邦、州和外国隐私、数据安全和数据保护法律的监管。不遵守这些法律可能会削弱我们在特定司法管辖区正确销售我们的候选产品的能力，并使我们承担来自私人和政府实体的责任。此外，在众多司法管辖区解决这些不同且有时相互矛盾的要求可能需要我们在合规工作上花费大量资源。任何不遵守这些规定的行为都可能使我们面临可能的执法行动和潜在的责任。

可能影响我们运作能力的法律包括：

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这些法律的范围和执行并不总是确定的，可能会受到立法、司法或检察方面的修改。此外，由於这些法律的范围广泛，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。事实上，美国联邦和州执法机构越来越多地审查医疗保健公司和提供者的互动，这导致了该行业的一些调查、起诉、定罪和和解。确保商业安排符合适用法律，以及回应政府当局可能进行的调查，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对其业务的注意力。

我们的业务日益全球化，包括临床开发工作，这使我们受到国内外反贿赂和反腐败法律法规的约束，如《反海外腐败法》(FCPA)和英国《反贿赂法案》(UK Briefit Act)。这些活动造成了未经授权的付款或付款提议的风险，这些付款是《反海外腐败法》(FCPA)、英国《反贿赂法案》(UK Briefit Act)或类似法律所禁止的。我们的政策是实施保障措施，以阻止我们的员工和代理人采取这些做法。然而，这些保障措施最终可能被证明是无效的，我们的员工、顾问和代理人可能会从事我们可能要承担责任的行为。违反《反海外腐败法》可能会导致严厉的刑事或民事制裁，我们还可能承担其他责任，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生负面影响。

此外，美国联邦和州政府以及其他司法管辖区有无数法律规范雇员、患者、代理人和其他人的数据收集、存储、分发和使用。这些管理健康和其他个人信息隐私和安全的不同法律往往在很大程度上彼此不同，可能没有相同的有效要求，从而使遵守各自条款的努力复杂化。例如：

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与确保遵守这些法律(特别是欧洲数据保护法)相关的成本可能非常繁重，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。此外，由于英国脱欧，我们在遵守英国GDPR和任何其他有关英国和欧盟之间转移的发展规定方面可能会面临额外的成本和运营挑战。我们可能还需要依赖多个第三方来满足这些法律要求，如果他们不遵守，我们可能会承担额外的责任。

确保我们遵守所有适用的医疗保健和数据隐私法律法规以及其他国内外法律要求的努力将涉及巨额成本。美国或美国以外的政府和执法机构可能会得出结论，认为我们的商业行为不符合当前或未来的法律要求。如果对我们提起任何不遵守规定的诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、归还、罚款、个人监禁、被排除在联邦医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益的减少以及我们业务的缩减或重组，以及如果我们受到公司诚信协议或监管的约束，还将承担额外的报告义务和监督。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。任何违反这些法律的行为，即使得到了成功的辩护，也可能导致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售(包括进口或出口)或撤回未来上市的产品可能会以不利的方式对业务产生重大影响。

医疗成本控制措施，包括医疗立法和监管改革措施，可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

美国和许多其他司法管辖区已经颁布或提议了影响医疗保健系统的法律改革，这些法律改革可能会阻止或推迟我们候选产品的上市审批，影响我们一旦获得批准就能有利可图地销售候选产品的能力，并限制或监管审批后的活动。法律要求的变化，或其

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这些解释可能会影响我们的业务，例如，迫使我们修改以下内容：我们的制造安排；产品标签；定价和补偿安排；私人或政府保险范围；我们产品的销售实践或可用性；或记录保存活动。如果有任何这样的改变，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

第三方付款人，无论是国内的还是国外的，或者政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。在美国和其他某些司法管辖区，医疗保健系统已经并预计将继续进行多项立法和监管改革，这些改革可能会影响我们盈利销售产品的能力。然而，在美国，医疗保健的提供和融资存在很大的不确定性，因为新当选的政府和联邦立法者已经公开宣布，他们打算审查并可能大幅修改目前医疗保健系统的法律和监管框架。

目前美国联邦和州一级的立法旨在降低医疗成本，提高医疗质量。例如，2010年3月颁布的美国《平价医疗法案》使生物产品面临低成本生物仿制药的潜在竞争；引入了一种新的方法来计算某些药物(包括输液或注射药物)在医疗补助药物退税计划下的制造商退税；增加了医疗补助药物退税计划下制造商的最低医疗补助退税；将医疗补助药物退税计划扩大到在医疗补助管理的医疗机构登记的个人的药品处方；对某些品牌处方药和生物制剂征收新的年费和税；创建了联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，根据该计划，制造商必须同意从2019年1月1日起向符合条件的受益人提供70%的销售点折扣，在承保间隔期内向符合条件的受益人提供某些品牌药品的谈判价格，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分承保的条件；并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。目前，“平价医疗法案”对我们业务的全面影响仍不明朗。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修订。2017年减税和就业法案(“税法”)包括一项条款，从2019年1月1日起，ACA对某些未能在一年或一年的部分时间内维持合格医疗保险的个人征收的基于税收的分担责任付款，通常被称为“个人强制医保”，降至0美元。2018年12月14日，德克萨斯州的一家联邦地区法院裁定，个人强制令是ACA的一个关键且不可分割的特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院(“第五巡回”)裁定，个人授权违宪，并将此案发回下级法院，重新考虑其早先宣布全面ACA无效的决定。在某些被告提出上诉后，2021年6月17日，美国最高法院驳回了原告对ACA缺乏法律地位的质疑，但没有具体裁决ACA的合宪性，推翻了第五巡回法院的判决，并指示驳回该案。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

自“平价医疗法案”(Affordable Care Act)颁布以来，美国已经通过了其他与医疗体系相关的立法改革。2011年8月，“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法自动削减到几个政府项目。这包括从2013年4月开始实施的每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，由于随后的立法修正案，除非国会采取额外行动，否则这一削减将持续到2030年。然而，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案(“CARE法案”)和随后的立法，由于新冠肺炎大流行，2011年预算合同法案下的联邦医疗保险自动减支计划已于2020年5月1日至2021年12月31日期间暂停。2013年1月，2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括进一步减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，包括医院、成像中心、癌症中心和其他治疗中心，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

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此外，o2021年7月9日，拜登总统发布了一项行政命令，指示fda除其他事项外，与各州和部落合作，安全地从加拿大进口处方药，并继续澄清和完善仿制药和生物仿制药的批准框架，包括生物制品的互换性标准，促进生物相似和可互换产品的开发和批准，澄清与审查和提交BLAS有关的现有要求和程序，并确定和解决任何阻碍仿制药和生物相似竞争的努力。。目前还不清楚FDA是否会改变或增加与BLAS相关的现有要求和程序，如果是，这些改变或增加会如何影响我们的业务。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。如前所述，由于美国行政和立法部门最近的变化，以及民选官员公开宣布他们打算大幅修改或废除当前的立法框架，当前医疗立法和法规的未来范围和效果存在重大不确定性。我们无法预测未来可能采取的举措，其中任何举措都可能限制或修改外国、联邦和州政府以及包括患者在内的私人付款人为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

与制造和供应相关的风险

活体内基因组编辑产品和离体基于CRISPR/Cas9基因组编辑技术的工程细胞疗法是新颖的，可能会很复杂，很难制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们候选产品的开发、审批或商业化延迟，或者以其他方式损害我们的业务。

用于生产基于CRISPR/CAS9的制造工艺体内和 工程细胞疗法 候选产品可能很复杂，因为它们是新奇的，没有经过后期临床和商业生产的验证，可能需要难以获得或根据法规要求按必要数量生产的组件。许多可能导致生产中断的因素包括：设备故障；工厂不可用或污染；原材料成本、短缺或污染；自然灾害，如新冠肺炎大流行；公用事业服务中断；人为错误；人员不足；无法满足法律或监管要求；或者供应商运营中断。

由于我们的候选产品可能会作为生物制品受到监管，它们的加工步骤将比大多数小分子药物的加工步骤更复杂。此外，与小分子不同的是，像我们这样的复杂产品的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，成品或相关成分的分析可能不足以确保产品按预期方式运行。因此，我们将采用多个步骤来控制制造过程，以确保该过程产生符合其规格的候选产品，但任何一个步骤的复杂程度都可能对我们的产品制造产生不利影响。此外，我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，这些材料符合FDA或其他相关监管机构的适用标准或我们的规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。制造过程的不规范，甚至是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造问题，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔和诉讼、库存不足或生产中断。此外，如果FDA和其他监管机构要求我们提交批次样本、测试结果和协议，或者如果他们要求我们在授权产品发布之前不能分发大量产品，产品的制造和供应可能会延迟。

此外，我们的某些候选产品可能需要无法获得或难以获得或难以在必要规模上获得或制造的组件，并符合法规要求，以支持我们的临床试验或(如果获得批准)商业努力。此外，我们依赖第三方合同制造组织(“CMO”)来制造这些组件和最终候选产品。我们可能无法完全控制这些CMO，他们可能会优先考虑其他客户，或者无法为我们提供足够的制造能力来实现我们的目标。即使我们决定自己制造候选产品或其部件，我们也可能面临极高的成本和长时间的制造设施建设和维护。此外，我们候选产品的某些组件可能依赖美国以外的CMO，并可能受到进口法规的约束，这可能会影响我们的制造能力或增加我们候选产品的成本。

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我们还可能遇到雇用和留住操作或监督必要制造流程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员的问题，这可能会导致生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。

任何这些制造和供应问题或延误都可能限制我们满足临床或市场对我们产品的需求的能力，对我们来说代价高昂，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，制造工艺或设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的制药公司和学术研究机构)的吸引力较低的合作伙伴，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。

与数据和隐私相关的风险

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的运营和开发工作受到实质性破坏。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量机密信息(包括但不限于商业秘密、专有商业信息和个人信息等知识产权)。我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性，这一点至关重要。我们还将我们的运营要素外包给第三方，因此我们管理着许多第三方供应商，他们可能或可能会访问我们的机密信息。我们的第三方合作者、供应商和服务提供商(包括我们的CMO和CRO)也可以访问与我们的运营相关的大量机密信息，包括我们的研发工作。我们的信息技术系统以及第三方供应商、服务提供商和合作者的系统的规模和复杂性，以及这些系统上存储的大量机密信息，使得这些系统可能容易受到服务中断或系统故障的攻击，或我们的员工、第三方供应商、服务提供商、合作者和/或业务合作伙伴的疏忽或故意行为，或恶意第三方的网络攻击造成的安全漏洞。

除了这些风险外，采用新技术还可能增加我们面临网络安全漏洞和故障的风险。此外，由于新冠肺炎疫情，我们有很大一部分员工长时间在家工作，这会使我们面临更大的网络安全攻击风险。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、拒绝服务攻击、社会工程、“网络钓鱼”诈骗、勒索软件、网络安全漏洞以及其他影响服务可靠性和威胁信息机密性、完整性和可用性的手段。我们的某些服务提供商已受到此类攻击，我们的公司或我们的服务提供商未来可能会受到此类攻击的影响。这些信息技术系统的重大中断或安全漏洞可能对我们的业务运营产生不利影响，和/或导致机密信息(包括但不限于商业秘密或其他知识产权、专有业务信息和个人信息)的丢失、挪用和/或未经授权访问、使用或披露，或阻止访问，并可能导致我们的财务、法律、业务和声誉损害，并将对我们的运营(包括我们的发现和研发计划)产生不利影响。例如，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息(包括有关我们员工或当前或未来临床试验参与者的个人信息)的事件都可能损害我们的声誉，要求我们遵守联邦和/或州违反通知法和外国等效法律(如GDPR或英国的数据保护法)，否则我们将承担责任。, 包括经济处罚和罚款，根据保护个人信息隐私和安全的法律法规。此外，分别从已完成或未来的临床前或临床试验中丢失临床前或临床试验数据，可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。安全漏洞和其他不适当的访问很难检测到，在识别它们方面的任何延迟都可能导致上述总结和描述的类型的危害增加。虽然我们已经实施了安全措施来保护我们的信息技术系统和基础设施，但不能保证这些措施将防止可能对我们的业务产生不利影响的服务中断或安全漏洞。

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服务器系统的可用性或与互联网或基于云的服务的通信中断，或未能维护存储在此类系统上的数据的安全性、保密性、可访问性或完整性，都可能损害我们的业务。

我们依赖各种互联网服务提供商、第三方虚拟主机设施、云计算平台提供商和软件即服务供应商来支持我们的业务。如果不能保持存储在此类系统上的数据的安全性、保密性、可访问性或完整性，可能会导致我们的运营中断，损害我们在市场上的声誉，增加我们的服务成本，导致我们招致巨额成本，使我们承担损害赔偿和/或罚款的责任，并将我们的资源从其他任务转移到其他任务上，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。如果我们的安全措施或我们的第三方数据中心托管设施、云计算平台提供商或第三方服务合作伙伴的安全措施遭到破坏，并获得对我们的数据或信息技术系统的未经授权的访问，我们可能会招致重大的法律和财务风险及责任。

我们也无法控制我们的云服务提供商、软件即服务供应商或我们的第三方网络托管提供商的设施的运营，它们也可能容易受到自然灾害、网络安全攻击、恐怖袭击、停电和类似事件或不当行为的损害或中断。此外，这些提供商服务级别的任何变化都可能对我们满足要求和运营业务的能力产生不利影响。

社交媒体平台给我们的业务带来了新的风险和挑战。

随着社交媒体的持续扩张，也给我们带来了新的风险和挑战。社交媒体越来越多地被用来交流关于我们、我们的计划以及我们的疗法正在开发用于治疗的疾病的信息。制药和生物技术行业的社交媒体实践正在演变，这带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险。例如，患者可能会使用社交媒体平台对产品或候选产品的有效性或不良体验发表评论，这可能会导致报告义务或其他后果。此外，我们的工作人员或其他人士透过传媒渠道意外或故意披露非公开资料，可能会导致资料遗失。此外，在任何社交媒体平台上都存在不适当地披露敏感信息、负面或不准确的关于我们、我们的产品或我们的候选产品的帖子或评论的风险。社交媒体的直接性使我们无法实时控制通过社交媒体发布的关于我们的帖子，无论是事实还是观点。我们的声誉可能会因负面宣传或在社交媒体平台或类似媒体上发布有关我们的不良信息而受损，而我们可能无法做到这一点 倒车。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临限制性监管行动或对我们的业务造成其他损害，包括对我们的声誉、品牌形象和商誉造成迅速和不可逆转的损害。

与新冠肺炎大流行相关的风险

新冠肺炎爆发或类似的公共卫生危机造成的业务中断可能会推迟或导致我们候选产品的开发中断，并对我们的业务产生不利影响。

公共卫生危机，如大流行或类似疫情，可能会对我们的业务产生不利影响。目前的新冠肺炎疫情不断演变，迄今已导致马萨诸塞州、美国各地和其他国家实施了各种应对措施，包括政府实施的隔离、旅行限制和其他公共卫生安全措施，以及据报道对医疗资源、设施和提供者的不利影响。美国政府以及某些外国政府对进出美国和其他司法管辖区的旅行施加了限制，这可能会延误或阻碍我们及时高效地开展业务。新冠肺炎对我们或我们第三方合作伙伴业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测，包括疫情持续时间、病毒新变种的识别、额外或修改的政府行动、将出现的有关新冠肺炎严重程度和影响的新信息，以及遏制新冠肺炎或应对其短期和长期影响的行动等。

此外，我们针对ATTR淀粉样变性的NTLA-2001、针对HAE的NTLA-2002和针对急性髓细胞白血病的NTLA-5001的临床试验的完成，以及其他候选产品(例如用于AATD的NTLA-3001)的临床前活动的及时完成和计划临床试验的启动，取决于例如：

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临床前和临床试验地点、研究人员和调查人员、监管机构人员和材料，这些都可能受到全球卫生问题(如流行病)的不利影响。我们计划在目前受新冠肺炎影响的地区为我们的研究候选药物产品开展临床前活动和临床试验。

此外，为应对疫情并根据州和地方政府当局的指示，我们已经并可能继续主要限制人员和第三方进入我们的设施，这些人员和第三方必须执行必须在现场完成的关键活动，限制在任何时候可以在我们设施内工作的此类人员的数量，并要求人员酌情远程工作。如果政府当局进一步修改目前的限制，我们从事研发或制造活动的员工可能无法进入我们的实验室或制造空间，我们的核心活动可能会受到严重限制或减少，可能会持续很长一段时间。

新冠肺炎大流行的一些因素可能会推迟或以其他方式对我们的临床前活动、我们正在进行的和计划中的候选药物临床试验以及我们的业务产生不利影响，包括：

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新冠肺炎引发的这些和其他因素可能会在已经受到冠状病毒困扰的国家恶化，或者可能继续蔓延到更多的国家，其中每一个因素都可能进一步对我们进行临床试验的能力和我们的总体业务产生不利影响，并可能对我们的运营、财务状况和业绩产生重大不利影响。

此外，由于新冠肺炎疫情，我们普通股和其他生物制药公司的交易价格波动很大。因此，我们可能会面临通过出售我们的普通股筹集资金的困难，或者这样的出售可能会以不利的条款进行。新冠肺炎疫情持续快速演变。疫情对我们的业务、临床前研究以及正在进行和计划中的临床试验的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展高度不确定，无法有把握地预测，例如疾病的最终地理传播、疫情持续时间、旅行限制和其他遏制疫情或应对其影响的行动，例如在美国和其他国家的社会距离和隔离或封锁、企业关闭或业务中断，以及美国和其他国家为控制和应对疾病而采取的行动的有效性。

与商业化相关的风险

如果在未来，我们无法建立销售、营销和分销能力，或无法与第三方签订基于我们的技术销售、营销和分销产品的协议，那么当任何候选产品或疗法获得批准时，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有销售、营销或分销基础设施，作为一家公司，我们没有销售、营销或分销治疗产品的经验。为了使我们保留销售和营销职责的任何经批准的候选产品在商业上取得成功，我们必须建立我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。建立我们自己的销售和营销能力，以及与第三方达成提供这些服务的安排，都存在风险。

可能阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成协议，提供销售、营销和分销服务，我们的产品收入或盈利能力可能会低于我们自己营销和销售我们的候选产品。此外，我们可能无法与第三方达成销售和营销安排，或无法以对我们有利的条款达成安排。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的候选产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是通过第三方，我们都可能无法成功地将我们的候选产品商业化，我们的业务、经营结果、财务状况和前景将受到实质性的不利影响。

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与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

与过去财务状况相关的风险

我们从未从产品销售中获得任何收入，我们从产品销售中获得收入并实现盈利的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功。

我们没有获准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入，在我们获得监管部门对我们候选产品的商业销售的批准之前，我们预计不会从产品销售中获得任何收入。我们能否创造收入、实现并保持盈利能力，在很大程度上取决于我们在许多方面的成功，包括：

即使我们发现和开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计与任何获得批准的候选产品商业化相关的巨额成本，以及这些成本的时间可能不在我们的控制范围之内。如果我们不能从任何经批准的产品的销售中获得收入，我们可能永远不会盈利。

我们有限的经营历史可能会使我们很难评估到目前为止我们业务的成功，也很难评估我们未来的生存能力。

我们是一家处于早期临床阶段的公司。我们成立于2014年年中，并于2014年年中开始运营。我们所有的候选产品仍处于临床前开发或早期临床阶段。我们还没有证明我们有能力成功完成任何临床试验，包括大规模的关键临床试验，获得市场批准，生产临床和商业规模的疗法，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。我们创造产品收入或利润的能力(我们预计这在很多年内都不会发生，如果有的话)将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

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我们的每个项目都可能需要额外的发现研究，然后是临床前和临床开发，在多个司法管辖区获得监管批准，获得制造供应、产能和专业知识，建立商业组织，进行大量投资和重大营销工作，然后才能从产品销售中获得任何收入。此外，在我们将任何产品商业化之前，我们的候选产品必须获得FDA或某些其他外国监管机构的批准才能上市。

我们有限的运营历史，特别是考虑到快速发展的基因组编辑领域，可能会使我们很难评估我们目前的业务和预测我们未来的业绩。我们作为一家运营公司的历史相对较短，因此对我们未来成功或生存能力的任何评估都会受到重大不确定性的影响。我们将在快速发展的领域遇到非常早期的公司经常遇到的风险和困难。如果我们不成功应对这些风险，我们的业务将受到影响。

自成立以来，我们在每个时期都出现了净亏损，预计未来将继续出现净亏损，可能永远不会实现盈利。

我们没有盈利，自成立以来，每一个时期都出现了亏损。截至2021年12月31日的三个月，我们的净亏损为8120万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为703.0美元 百万美元。我们预计，随着我们继续承担与我们持续运营相关的大量研发和其他费用，为我们未来的候选产品寻求监管批准，扩大制造能力，维持、扩大和保护我们的知识产权组合，并聘请更多的人员来支持我们候选产品的开发，并加强我们的运营、财务和信息管理系统，这些损失将会增加。虽然我们相信我们的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够至少在未来24个月内为我们的运营和资本支出需求提供资金，但我们无法预测由于各种因素，包括我们员工的健康、供应商继续运营和交付的能力、英特利亚维持运营的能力、运输资源的持续获得、政府和/或公共部门为应对疫情而采取的任何进一步行动和/或公共行动，新冠肺炎疫情对未来运营和财务状况的影响。我们希望通过协作收入、股权或债务融资或其他来源(可能包括与第三方的协作)为我们的运营提供资金。鉴于新冠肺炎对美国和全球金融市场的影响，我们可能无法在需要时获得进一步的股权或债务融资。

我们战略的一个关键方面是对我们的技术进行大量投资，以提高我们发现的潜在候选产品的有效性和安全性。即使我们成功地发现、开发并最终将这些候选产品中的一个或多个商业化，在可预见的未来，我们仍将因用于开发我们技术的大量研发支出而蒙受损失。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他未知因素，这些因素可能会对我们的业务产生不利影响，比如新冠肺炎疫情。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。此外，我们的净亏损可能会在每个季度和每年大幅波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不能很好地预示我们未来的表现。

与未来财务状况相关的风险

我们可能需要筹集大量额外资金来资助我们的行动。如果我们不能获得额外的资金，我们可能无法完成任何候选产品的开发和商业化。

我们的运营从一开始就需要大量的现金，我们预计将在未来的探索计划和未来的开发工作上花费大量的财务资源。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前开发、制造(或已经生产)候选产品和组件，然后进行广泛的临床试验，以证明我们未来的任何候选产品在人体上的安全性和有效性。由于临床前和临床试验费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，我们可能需要额外的资金才能完成这些工作。此外，如果我们能够确定最终获得批准的候选产品，我们将需要大量额外资金才能推出我们的候选产品并将其商业化。在可预见的未来，我们预计将继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们未来的资本需求将取决于并可能因许多因素而大幅增加，包括范围，

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我们目前或未来候选产品的药物发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的进度、结果和成本，包括因调整我们的开发计划(包括任何供应相关事项)而产生的额外费用。

我们将需要额外的资金来进一步开发任何候选产品并将其商业化，如果我们选择以比目前预期更快的速度扩张，或者由于其他意想不到的因素，我们可能需要更快地筹集额外资金。整个金融市场的中断，以及最近由于新冠肺炎疫情造成的中断，使得股权和债务融资变得更加困难，并可能对我们满足筹资需求的能力产生实质性的不利影响。

我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外的资金，或者根本不能。我们没有确定的额外资本来源，如果我们不能以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选产品或其他研发计划的开发、制造或商业化。如果我们无法履行协议项下的付款或其他义务，我们的合作和许可协议也可能终止。我们可能被要求在比其他情况下更早的阶段为候选产品寻找合作伙伴，或者以比其他条件更差的条款为候选产品寻找合作伙伴，或者以不利的条款放弃或许可我们对候选产品的权利，否则我们将寻求自己在市场上进行开发或商业化。

上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，并限制我们的经营。

我们未来需要额外的资金来继续我们计划中的业务。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。此外，新冠肺炎疫情对经济和金融市场的影响压低了上市公司的估值，这可能需要以更低的价格出售股权，以确保适当的资本。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

不利的国家或全球经济状况或政治发展可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到国内或全球经济和金融市场总体状况的不利影响。例如，政府声明、行动或政策、政治动荡和全球金融危机可能导致资本和信贷市场的极端波动和破坏。严重或长期的经济低迷、政治动荡或额外的全球金融危机，包括当前新冠肺炎大流行引发的危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括如果获得批准，对我们产品的需求减弱，或者我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济环境、进一步的政治发展和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

美国境内或境外FDA和其他政府机构的资金不足、优先事项的改变或中断可能会阻碍他们聘用、留住或部署关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

美国食品药品监督管理局和其他类似监管机构审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员的能力以及接受用户费用支付的授权、资源重新分配以解决独特或新的医疗问题(如新冠肺炎疫情)，以及法律、法规和政策的变化。例如，FDA的平均

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近年来，由于美国的这些因素，该机构的审查时间一直在波动。此外，政府对我们业务可能依赖的其他政府机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他类似机构的中断也可能会减缓新产品申请被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括2018年12月22日开始，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。

如果在我们计划进行临床试验、制造或其他操作的美国或其他司法管辖区发生政府长时间停摆(或如果新冠肺炎疫情继续扰乱或阻止监管机构进行的定期检查、审查或其他监管活动)，可能会严重影响相关机构(如美国食品和药物管理局)及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

与我们对协作合作伙伴的依赖相关的风险

我们的技术进步和任何潜在的收入可能部分来自我们的合作，例如，包括与Regeneron和AvenCell的合作，如果与重大合作相关的合作或共同开发协议以不利的方式终止或实质性改变，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到损害。

我们依靠战略合作来推进我们的技术，共同开发我们计划共同商业化的产品。如果我们在实质性协作中的协作合作伙伴未能从各自协作协议(包括共同开发或共同商业化协议)管理的开发计划中开发、获得监管部门批准或最终将任何候选产品商业化，或者违反或终止我们与其的协作，则我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。此外，任何重大合作协议的任何不利的重大变更，或我们未来可能与重大合作相关的纠纷或诉讼程序，都可能延误开发计划，造成知识产权所有权或访问的不确定性，分散管理层对其他业务活动的注意力，并产生巨额费用。

正如本10-K表格的“合作和其他安排”部分所述，我们已经与Regeneron和AvenCell治疗公司(“AvenCell”)达成了共同开发和共同推广(“Co/Co”)的安排。根据这些安排，Regeneron或AvenCell可能会改变其战略重点或寻求替代技术，从而导致我们的收入减少、延迟或没有收入。例如，Regeneron本身或与其他公司(包括我们的一些竞争对手)都有各种营销产品和候选产品。此外，我们的合作者(如Regeneron或AvenCell)的公司目标可能与我们的最佳利益不一致。Regeneron或AvenCell可能会改变其在参与和资助我们的联合活动方面的立场，这可能会影响我们成功实施这些计划的能力。

我们现有的和未来的合作将对我们的业务非常重要。如果我们无法维持这些协作中的任何一个，或者如果这些协作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的产品发现和开发能力有限，还没有任何销售、营销或分销能力。因此，我们已经并计划与其他公司进行合作，包括我们与诺华公司和Regeneron公司签订的专注于治疗的合作协议，我们相信这些公司可以提供这样的能力。这些当前和未来以治疗为重点的合作可以为我们的计划和技术提供重要的技术和/或资金。我们现有和未来的治疗合作可能会有一些风险，包括合作者：

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如果我们的治疗合作没有成功地发现、开发和商业化产品，或者如果合作者终止了与我们的协议，我们可能不会根据合作获得任何未来的研究资金、里程碑或特许权使用费付款。本报告中总结和描述的所有与产品发现、开发、监管批准和商业化相关的风险也适用于我们的治疗合作者的活动。

此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商业和金融界的认知可能会受到不利影响。

作为我们业务战略的一部分，我们可能寻求收购或许可资产或收购业务，或处置资产或技术。例如，在2022年2月，我们宣布收购Rewrite，以便为我们不断增长的平台增加更多功能。我们还可能寻求利用我们的核心技术和行业经验的战略联盟和合资企业。如果我们决定与其他公司合作发现、开发和商业化治疗产品，我们在寻找合适的合作者方面将面临激烈的竞争，因为例如，第三方对CRISPR/CAS9系统或类似的基因组编辑技术拥有类似的权利。此外，我们在收购、处置或许可资产或组建战略联盟和合资企业方面的经验有限。我们达成最终合作协议的能力将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、

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提议的协作和提议的合作者对若干因素的评价。如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作者达成协议，我们可能不得不缩减、推迟或放弃发现工作或开发计划，以及候选产品的开发、制造或商业化，或者增加我们的支出并自费开展这些活动。如果我们选择自己资助和承担发现、开发、制造或商业化活动，我们可能需要获得额外的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条款或根本无法获得的。如果我们不能进行合作，没有足够的资金或专业知识来开展必要的发现、开发、制造和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品、制造候选产品、将它们推向市场或继续开发我们的技术，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。此外，我们可能无法在成本效益的基础上及时识别或完成这些交易，并且我们可能无法实现任何收购、许可、战略联盟或合资企业的预期收益。

与AvenCell相关的风险

我们成立了一家新公司，AvenCell 除了Cellex Cell Professionals GmbH和Blackstone Life Sciences Advisors L.L.C.之外，我们还面临着与新公司成立相关的风险，可能无法实现我们预期的优势。

2021年7月，我们与Cellex Cell Professionals GmbH(“Cellex”)和Blackstone Life Science Advisors L.L.C.(“BXLS”)一起推出了AvenCell(“AvenCell发布”)。AvenCell收购了Cellex的全资子公司GEMoaB GmbH(“GEMoaB”)。AvenCell将GEMoaB的临床阶段通用CAR-T计划和平台与我们的同种异体通用细胞工程平台相结合。关于AvenCell的推出，我们与AvenCell签订了许可和合作协议(“AvenCell许可”)，根据协议，我们将合作开发同种异体通用CAR-T细胞疗法，以及共同开发和共同资助协议(“AvenCell Co/Co协议”)，以开发针对特定未披露的免疫肿瘤学治疗靶点的同种异体通用CAR-T细胞产品。AvenCell可能在我们预期的时间范围内不会成功，或者根本不会成功。此外，如果AvenCell未能从其开发计划(包括受各自的AvenCell许可证或AvenCell Co/Co协议管辖的计划)开发、获得监管部门批准或最终将任何候选产品商业化，或者违反或终止此类协议，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。

此外，我们、BXLS和Cellex(以及某些相关实体)都拥有AvenCell的同等所有权，因此共享对AvenCell部分操作的控制权。由于我们拥有AvenCell的少数股权，我们对其业务运营的控制程度较低，从而潜在地增加了Intellia未来可能面临的财务、法律、运营和合规风险。此外，我们可能依赖于AvenCell的控股股东或管理层，他们的商业利益、战略或目标可能与我们的不一致。这些风险包括：AvenCell、BXLS或Cellex的经济或商业利益或目标与我们的经济或商业利益或目标不一致；我们可能会采取违背我们的指示、请求、政策或目标的行动；使我们承担意想不到的责任或风险的行动；采取降低投资回报的行动；损害我们关键的许可权利、或我们拥有或许可的重要知识产权或其他权利的行为；或者采取损害我们的声誉或限制我们经营业务能力的行动。此外，由于我们拥有AvenCell的所有权，我们可能需要将AvenCell的财务信息包括在我们的综合财务结果中。我们以前没有在我们的财务报表中包含少数股权子公司，因此在准确陈述AvenCell的财务报表并将其合并到我们自己的财务报表中会面临更大的风险，这可能会导致延迟向美国证券交易委员会提交文件，以及发现重大或重大的弱点等。这可能会对我们的业务造成有害后果，包括由于对我们合并财务报表的可靠性失去信心而导致金融市场的不良反应。

与我们对其他第三方的依赖相关的风险

我们目前依赖并预计将继续部分依赖第三方生产我们的临床产品供应，如果获得批准，我们打算在候选产品的制造过程中至少依赖第三方。如果第三方不能向我们提供足够数量的产品投入品，或者不能以可接受的质量水平或价格提供，或者不能满足法律和监管要求，我们的业务可能会受到损害。

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我们目前没有任何设施可用作临床规模的制造和加工设施，必须依赖外部供应商(如CMO)来制造供应品和加工我们的候选产品。我们最近才开始在临床规模上制造和加工候选产品组件，可能无法成功完成或继续这样做。我们将做出改变，以优化制造过程，不能保证即使是过程中的微小改变也会产生安全、有效、纯净或有效的疗法。

在我们申请批准或上市授权后，我们的CMO用于生产我们的候选产品的设施必须经过FDA或其他外国监管机构(如果适用)的检查和批准。我们将依赖我们的CMO合作伙伴及时并根据我们的规范适当地生产充足的候选产品和部件。我们还将依赖这些实体遵守生产我们的候选产品的相关法律和法规要求，包括当前的良好制造规范(“cGMP”)，在某些情况下，还包括当前的良好纸巾规范(“CGTP”)要求。如果他们不能成功地制造出符合我们的规格和严格的相关法规要求的材料，我们的CMO将无法获得或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的CMO保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力，特别是在我们扩大制造材料规模的情况下。如果FDA或相关外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力。

如果与我们签约的任何CMO未能履行其义务，我们可能会被迫与另一名CMO签订协议，而我们可能无法以合理的条款履行协议，如果真的这样做的话。在这种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验供应可能会显著延迟。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能可能是原始CMO独有的，我们可能难以将这些技能转移到备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转移这些技能。此外，如果我们因任何原因被要求更换CMO，我们将被要求核实新CMO是否保持符合质量标准和所有适用法规的设施和程序。我们还需要验证(例如通过可比性研究)，任何新的制造工艺都将根据之前提交给FDA或其他监管机构的规格生产我们的候选产品。与新CMO验证相关的延迟可能会对我们及时开发候选产品或将产品商业化的能力产生负面影响。此外，制造商的变化通常涉及制造程序和工艺的变化，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的供应之间进行衔接研究。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。

正在发生的新冠肺炎疫情等事件可能会对我们的供应商(包括CMO)制造耗材、加工和交付候选产品的能力造成不利影响，或者以其他方式满足我们或适用监管机构的要求。例如，自新冠肺炎大流行开始以来，新冠肺炎的三种疫苗已经获得美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中一种后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多疫苗。由此产生的对疫苗的需求，以及根据1950年“国防生产法案”(Defense Production Act)或同等的外国立法征用的制造设施和材料的潜力，可能会使我们更难获得临床试验所需产品的材料或制造能力，这可能会导致这些试验的延迟。此外，这些事件还可能影响监管机构在我们目前预期的时间范围内检查和批准我们的供应商(包括CMO)的能力。

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责，或未能在预期期限内完成，或未能遵守法律和法规要求，我们可能无法获得监管部门对任何潜在候选产品的批准或将其商业化。

根据与大学、医疗机构、CRO、战略合作伙伴和其他机构达成的协议，我们目前并预计将继续依赖包括独立调查人员在内的第三方来进行我们的临床试验。我们预计将不得不与CRO、试验点和其他服务和商品提供商谈判预算和合同，这可能会导致我们的开发时间表延迟并增加成本。

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在我们的临床前研究和临床试验过程中，我们目前并预计将继续严重依赖第三方，因此，我们对临床研究人员和其他服务提供商的控制有限，对他们日常活动的可见性也有限，包括他们遵守批准的临床方案和其他法律、法规和科学标准的情况。然而，我们有责任确保我们的每项研究都是按照适用的协议和法律、法规和科学标准进行的，我们对第三方的依赖不会免除我们的法律责任。我们和这些第三方必须遵守良好临床实践(GCP)，这是FDA、EMA和类似的外国监管机构在临床开发过程中对候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床研究人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或任何这些第三方未能遵守适用的GCP要求，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，相关监管机构可能会要求我们暂停或终止这些试验，或者在批准我们的营销申请之前进行额外的临床前研究或临床试验。我们不能确定，在检查之后，这些监管机构是否会确定我们的临床试验是否符合GCP要求。此外，我们的临床试验必须使用cGMP下生产的产品，在某些情况下，CGTP要求并可能需要大量的测试患者。

如果我们或这些第三方未能遵守这些要求或未能招募足够数量的患者，我们可能需要推迟、暂停、重复或终止临床试验，这将延误监管审批过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反适用的联邦、州或地方以及外国法律和法规，例如欺诈和滥用或虚假声明法律和法规或隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。在英国和欧盟等司法管辖区，违反隐私法和其他法规的处罚可能在经济上意义重大。此外，如果我们的任何CRO、临床研究人员或其他参与我们临床试验的人员未能遵守此类法律法规，我们可能要对其行为或疏忽负责，并受到负面影响。如果不遵守欧洲数据保护法，我们可能会被处以巨额罚款和其他处罚，对于某些相对轻微的违规行为，我们可能会被处以高达10,000,000欧元或我们全球年营业额总额的2%的罚款，对于较严重的违规行为，我们可能会被处以高达20,000,000欧元或我们全球年营业额总额的4%的罚款。

进行我们当前或未来临床试验的任何第三方将不是我们的员工，并且，除了根据我们与这些第三方的协议可能向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的临床前、临床和非临床项目投入足够的时间和资源。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能履行其合同义务、法律要求或预期截止日期，需要更换，或者由于未能遵守我们的临床方案或法规要求或其他原因而产生不准确或不合格的临床数据，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法完成候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功将其商业化。此外，新冠肺炎大流行或类似事件，以及做出反应的政府行动，可能会转移医疗资源，包括必要的材料和临床试验人员，从我们的临床试验地点转移到关注大流行的问题上。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

新冠肺炎大流行(或类似事件)的死灰复燃以及美国或其他国家政府采取的应对措施可能会对我们的CRO、临床站点和其他服务与商品提供商产生重大影响，从而可能影响我们启动和完成临床前研究和临床试验的能力。

如果我们与这些第三方CRO、临床站点或其他第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他CRO、临床站点或其他第三方达成安排，或无法以商业合理的条款这样做。更换或增加额外的CRO、临床站点或其他提供商涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，向新CRO的过渡可能会导致延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。虽然我们谨慎地处理与这些各方的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

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与员工事务和管理我们的增长相关的风险

与招聘和留用相关的风险

我们预计将扩大我们的研发、制造、临床和监管能力，因此，我们在招聘有能力的人员和管理我们的增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计我们的员工数量和业务范围都会增长，包括技术研究、产品开发和制造、临床、监管和质量事务，如果有任何候选产品获得市场批准，还包括销售、营销和分销。为了管理我们预期的增长，我们必须继续实施和完善我们的管理、运营和财务制度，扩大我们的设施，并招聘和培训更多的合格人员。由于我们的财务资源有限，我们的市场和行业对员工的竞争非常激烈，而且我们的管理团队在管理具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法招聘和培训更多合格的人员或以其他方式有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致巨大的成本，并转移我们的管理和业务资源。任何无法管理增长的情况都可能延迟或中断我们业务和运营计划的执行。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们总裁兼首席执行官John M.Leonard医学博士、执行副总裁、首席财务官兼财务主管Glenn Goddard、执行副总裁兼首席医疗官David Lebwohl、执行副总裁、总法律顾问兼公司秘书James Basta、执行副总裁兼首席科学官Laura Sepp-Lorenzino、执行副总裁兼首席技术官Eliana Clark虽然我们已与我们的行政人员订立聘用安排，但他们均可随时终止受雇。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

招聘和留住合格的科研、临床、制造、销售和营销人员对我们的成功也很重要。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将使用我们技术的产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司、大学和研究机构之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。在生物科技领域，特别是在马萨诸塞州剑桥市及其周边地区，对合格的生物技术人才的需求尤其激烈，尤其是基因组编辑和基因治疗领域。此外，我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。此外，我们雇佣和招募的一些合格人员不是美国公民，由于本届美国政府宣布打算修改非美国公民在美国就业的法律框架，他们未来的就业状况存在不确定性。, 新冠肺炎疫情和包括移民政策变化在内的政府限制和指令等事件可能会对我们招聘、留住或替换实现我们的目标和战略要务所需的关键员工的能力产生不利影响，如果我们无法继续吸引和留住高素质人才，我们实施增长战略的能力将受到限制。

与政府监管相关的风险

与获得监管批准相关的风险

虽然批准包括基因组编辑产品在内的基因治疗的监管框架已经存在，但针对基因组编辑产品的有限的具体指导和先例使监管批准过程具有潜在的潜力。

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更不可预测，我们的候选产品的临床开发和监管审批(如果有的话)可能会出现重大延误。

药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、进口、出口、营销和分销，包括基因组编辑疗法和工程细胞疗法，都受到美国FDA和其他司法管辖区其他监管机构的广泛监管。例如，我们不允许销售任何药品或生物制品，包括体内在我们获得相关监管机构(如美国的FDA或欧盟的EMA)的监管批准之前，我们不能使用任何产品或工程细胞疗法。我们预计，我们候选产品的新颖性将在获得监管机构批准的过程中带来挑战或提出问题。例如，在美国，FDA既没有批准任何体内用于人类治疗用途的基于基因编辑的治疗性或任何核酸酶编辑的细胞疗法。FDA还可能要求一个专家小组，即咨询委员会，审议支持批准的安全性和有效性数据的充分性。咨询委员会的意见虽然没有约束力，但可能会对我们获得产品候选产品批准的能力产生重大影响。此外，虽然我们不知道有任何特定的基因或生物标记物测试需要获得监管部门的批准，才能将我们的任何候选产品推向临床试验或商业化，但监管机构可能会要求开发和批准此类测试。因此，这些候选产品的监管审批途径可能是不确定的、复杂的、昂贵的和冗长的，而且在每个司法管辖区都不同，而且可能不会在任何一个、一些或所有司法管辖区获得批准。

其他非监管实体可能会影响监管机构和道德委员会对我们候选产品的评估和批准决定。例如，2018年12月，世界卫生组织(世卫组织)成立了制定人类基因组编辑治理和监督全球标准专家咨询委员会。虽然这些标准预计将主要集中在生殖系修改上，但指南可能会影响体细胞编辑研究项目，比如我们的项目。2019年3月，世卫组织专家咨询委员会建议启动新的全球登记处(“登记处”)的第一阶段，以跟踪关于人类基因组编辑的研究。世卫组织接受了这一建议，并于2019年8月宣布计划使用国际临床试验注册平台(ICTRP)进行注册的第一阶段。这一阶段将包括体细胞编辑和生殖系编辑临床试验的全球注册。虽然目前，这些临床试验在世卫组织注册中心的注册是自愿的，如果不注册，可能会影响监管机构和伦理委员会的评估。在……里面2021年7月，世卫组织专家咨询委员会发布了人类基因组编辑研究的建议和治理框架面向国际、区域、国家和机构层面。例如，世卫组织建议：使用体细胞人类基因组编辑技术的临床试验在纳入其登记处之前，应由适当的研究伦理委员会审查和批准；基础和临床前基因编辑研究也应列入登记处；体细胞或生殖系人类基因组编辑研究应仅在具有国内政策和监督机制的司法管辖区进行；相关专利持有人应帮助确保公平获得人类基因组编辑干预措施。我们无法预测世界卫生组织目前和未来的建议，或道德委员会或监管机构可能采取的任何政策或行动，以回应这些建议，对我们的研究、临床和业务计划和结果产生什么影响。

患者登记是临床试验时间的一个重要因素，并受到许多因素的影响，包括医生使用实验性疗法的意愿、现有治疗的可用性、试验的地理位置以及每个地理位置的患者数量。此外，监管机构、IRB或其他伦理委员会(无论是地方的还是全国性的)可能会推迟我们为患者登记和给药的能力。例如，正如美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health)所阐述的那样(“NIH”)关于涉及重组或合成核酸分子的研究指南(“NIH指南”)，基因治疗临床试验也要接受机构生物安全委员会的审查和监督。(“IBC”)，一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。在任何机构开始临床试验之前，该机构的IRB及其IBC会评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。此外，我们、试验DSMB的相关IRBs或伦理委员会、FDA或其他监管机构可能会由于多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、无法预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品带来的好处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们经历了

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如果终止或延迟完成候选产品的任何临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们创造产品收入的能力也将受到损害。此外，完成任何临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

我们已经获得了NTLA-2001的孤儿药物称号，将来可能会为我们的一些其他候选产品申请孤儿药物称号，但我们可能无法获得这样的称号或维持与孤儿药物状态相关的好处，包括市场独家经营权，这可能会导致我们的收入(如果有的话)减少。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会应赞助商的要求，将相对较少患者群体的产品指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以对用于治疗罕见疾病或状况的产品授予孤儿药物称号。罕见疾病或状况的定义是，在美国患者人数低于20万人，或在美国患者人数超过20万人的疾病或情况，因为没有合理的预期，在美国开发和提供该产品的成本将从该产品在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该产品的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。在欧盟，一种医药产品可在以下情况下被指定为孤儿：(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)当提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10000人中的5人，或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明对其开发的必要投资是合理的；(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明对其开发的必要投资是合理的；(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟上市，或者如果有这样的方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

一般来说，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有该名称的适应症的首次上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期，这排除了在该时间段内批准同一药物的同一适应症的另一营销申请。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。此外，如果FDA得出结论认为，后一种药物被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，那么它可以随后批准同一药物或具有相同活性部分的产品的营销申请，用于治疗相同的疾病或状况。同样，如果确定第二种产品虽然相似，但比授权产品更安全、更有效或在临床上更好，EMA可以随时就与授权孤儿产品相同的适应症向类似的医药产品授予营销授权。FDA和EMA还可以在孤儿专营期内为相同的孤儿适应症批准不同的药物，或为不同的适应症批准相同的药物。

我们已经获得了治疗TTR淀粉样变性的NTLA-2001的孤儿药物指定。我们可能会在孤儿适应症中为我们的一些其他候选产品寻求孤儿药物指定，这些候选产品的使用在医学上是合理的。即使在我们获得孤儿药物指定的地方，如果我们寻求批准比孤儿指定适应症更广泛的适应症，在美国的独家营销权也可能受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去独家营销权。此外，虽然我们打算为其他候选产品申请孤儿药物称号，但我们可能永远也得不到这样的称号。

FDA可能会重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的改变，我们的业务可能会受到不利影响。

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在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功获得其他司法管辖区候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，但在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批流程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品，外国司法管辖区的可比监管机构也必须授权在这些国家营销和销售候选产品。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须获得报销批准，然后才能在该司法管辖区销售。在某些情况下，我们被允许对我们的产品收取的价格也需要得到批准或其他法律限制。

获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家推出。如果我们未能遵守相关法规要求或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥候选产品市场潜力的能力将受到损害。

与持续监管义务相关的风险

即使我们获得了任何候选产品或疗法的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用，如果我们未能遵守监管要求或我们的候选产品出现了意想不到的问题，我们可能会受到处罚。

如果我们的任何候选产品获得批准，它们可能需要遵守持续的法规要求，包括制造、标签、包装、分销、储存、广告、促销、抽样、记录保存和提交安全和功效数据，以及其他上市后信息和潜在义务(例如上市后研究)，包括美国联邦和州的要求以及可比的外国监管机构的要求。此外，我们将继续遵守cGMP和GCP的要求，在某些情况下，我们进行的任何临床试验都必须遵守CGTP的要求。

制造商和制造商的工厂必须符合广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求(如适用)，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP，在某些情况下还符合CGTP要求，以及适用的产品跟踪和追踪要求。因此，我们和我们的CMO将接受持续的审查和检查，以评估cGMP的遵守情况，以及对任何BLA、其他营销申请和之前对检查观察的回应中做出的承诺的遵守情况。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在所有合规领域投入时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

我们为候选产品获得的任何监管批准可能会受到产品上市的批准指示用途或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括第四阶段临床试验和监测候选产品的安全性和有效性的监督要求。例如，FDA或其他监管机构还可能要求将REMS或类似计划作为批准我们的候选产品的条件，这可能需要对长期患者随访、用药指南、医生沟通计划或其他确保安全使用的要素的要求，例如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们将必须遵守他们各自的法律或监管要求，包括提交安全和其他上市后信息、报告和注册。

如果没有遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA或其他监管机构可以寻求强制实施同意法令，撤回批准或禁止出口或进口产品。后来发现我们的候选产品出现以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或

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生产过程或不遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放美国市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管，相关的外国监管机构在各自的管辖范围内也是如此。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。如果我们或我们的协作者缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或我们的协作者无法保持法规遵从性，我们或我们的协作者可能会失去我们或我们的协作者可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景以及实现或维持盈利的能力产生不利影响。

我们的员工、独立承包商、临床研究人员、CMO、CRO、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临员工、独立承包商、临床研究人员、CMO、CRO、顾问、商业合作伙伴和供应商的违规、欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，包括未能遵守联邦和州法律以及其他适用司法管辖区的法律；向FDA和其他类似的外国监管机构提供真实、完整和准确的信息；遵守制造标准；遵守美国和其他州的数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规以及类似的外国隐私或欺诈性不当行为法律；或准确报告财务信息或数据；或向我们披露未经授权的活动。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国商业化这些产品，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与临床研究人员和研究患者的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销，包括促销和营销我们产品的标签外用途、结构和佣金。, 一般情况下，某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或在我们的临床前研究或临床试验中制造虚假数据，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们采取的检测和防止此类活动的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果有人对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，

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这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

围绕英国退出欧盟的法律、政治和经济不确定性是不稳定和不确定性的来源。

英国退出欧盟或英国退欧于2020年1月31日生效。在2020年12月31日结束的过渡期内，包括药剂法在内的欧盟法律继续适用于英国。2020年12月24日，英国和欧盟签署了《欧盟-英国贸易与合作协定》，该协定于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日正式生效。虽然这份协议是全面的，并提供了英国和欧盟在医药产品方面的关系如何运作的一些细节，特别是与GMP有关的关系，但它没有涵盖与生物制药行业相关的许多监管领域，因此仍然存在许多复杂性。过渡期结束后，目前在英国适用的许多法规(包括金融法律法规、税收、知识产权、数据保护法、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、药品审批和法规、移民法和就业法)可能会在未来随着英国决定其新方法而进行修改，这可能会导致与欧盟法规的重大差异。英国未来的法律法规及其与欧盟法律法规之间的相互作用缺乏明确性，这增加了我们在英国和欧盟经营和做生意的监管负担。

英国退欧的长期影响将在一定程度上取决于欧盟-英国TCA以及英国和欧盟未来签署的任何协议在实践中如何生效。这样的退出欧盟是史无前例的，目前尚不清楚对英国进入欧盟内商品、资本、服务和劳动力的欧洲单一市场以及更广泛的商业、法律和监管环境的限制，会如何影响我们目前和未来在英国的业务和临床活动。

我们还可能面临新的监管成本和挑战，这些成本和挑战可能会因英国退欧而对我们的运营产生不利影响。由于英国涵盖医药产品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的监管框架源自欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对未来在英国批准我们未来的任何候选产品的监管制度产生重大影响，因为英国的立法可能会与欧盟立法背道而驰。例如，英国不再受从欧洲药品管理局获得欧洲药品管理局(EEA)全欧洲药品营销授权的集中程序的覆盖，只有根据欧盟和英国之间的北爱尔兰议定书，北爱尔兰才需要单独的药品授权程序，在北爱尔兰，欧盟的监管框架将继续适用于北爱尔兰，欧盟的集中式授权将继续仅在北爱尔兰得到承认。从2021年1月1日起的两年内，英国的MHRA可能会依赖欧盟委员会(European Commission)在集中程序中批准新的营销授权的决定，以便更快地批准新的英国营销授权，但仍需要单独申请。由于英国退欧或其他原因，任何获得监管批准的延迟或无法获得任何监管批准，都将推迟或阻止我们目前或未来的候选产品在英国商业化，并可能限制我们从以下领域获得收入的能力

直到更好地理解TCA的条款将如何长期生效，直到英国最终可能达成的其他潜在协议的条款众所周知，英国退出欧盟可能会对我们产生多大程度的影响和/或任何相关的问题，但这些影响以及我们无法预料的其他影响可能会对我们在英国的业务和运营结果产生负面影响。同样，欧洲和我们开展业务的其他国家采取的类似行动可能会产生类似甚至更深远的影响。(注：英国退欧可能会对我们的业务产生负面影响，但其他我们无法预料到的影响可能会对我们的业务和在英国的运营结果产生负面影响，同样，欧洲和我们在其中开展业务的其他国家采取的类似行动可能会产生类似甚至更深远的影响。

英国脱欧后与欧盟法律、政治和经济关系的不确定性也可能成为国际市场不稳定的根源，造成显著的货币波动，和/或以其他方式对贸易协议或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。

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不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们和任何潜在的合作者、临床研究人员、CMO、CRO、顾问或供应商可能受到联邦、州和外国数据保护法律法规(即涉及隐私和数据安全的法律法规)的约束。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规(包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)可能适用于我们的运营或我们的合作者的运营。此外，我们可能会从第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息，这些第三方受HIPAA(经HITECH修订)或其他司法管辖区类似法律的隐私和安全要求约束。根据事实和情况，如果我们故意以未经法律或法规授权或允许的方式获取、使用或披露承保实体维护的个人身份健康信息，可能会受到民事、刑事和行政处罚。

遵守美国、州和国家以及国际数据保护法律法规可能会要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守这些法律法规可能导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获取个人信息的临床试验对象、员工和其他个人，以及与我们共享此信息的提供者，可能会限制我们收集、使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们被认定没有责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，可能会损害我们的业务。

鉴于我们正在英国和欧盟进行临床试验，而我们目前和将来要求批准进行临床试验的请求都在英国、欧盟和美国以外的其他司法管辖区，我们正在并可能受到额外的隐私法的约束。例如，欧洲数据保护法在域外适用，我们受欧洲数据保护法的约束，因为我们的数据处理活动涉及欧盟或英国与欧盟或英国临床试验相关的个人数据。如上所述，GDPR通过对受GDPR约束的公司施加广泛的严格要求，对欧盟或英国的数据当事人的个人数据的处理进行监管，包括要求具有处理个人数据的法律基础并将此类信息转移到欧盟或英国以外(包括美国)，向个人提供关于其个人数据处理的可靠披露，确保个人数据的安全，与处理个人数据的第三方签订数据处理协议，回应个人对其个人数据行使权利的请求，向主管的国家数据保护机构和受影响的个人报告涉及个人数据的安全漏洞，任命数据保护官员，进行数据保护影响评估，并保存记录。如果不遵守GDPR，我们可能会被处以巨额罚款和其他处罚，包括对某些相对较轻的违规行为处以高达10,000,000欧元的罚款，或高达全球年营业额的2%，或高达20,000欧元的罚款。, 000欧元，或高达我们全球年营业额的4%，用于更严重的犯罪行为。我们面临着对新要求的确切解释的不确定性，我们可能无法成功实施数据保护当局或法院在解释法律时所要求的所有措施。

此外，由于涉及健康和基因数据的处理和转让，GDPR特别允许国家法律施加更多和更具体的要求或限制，而欧洲法律在这一领域历来存在很大差异，导致了额外的不确定性。

如果我们受到欧洲数据保护机构的调查，我们可能会面临罚款和其他处罚。欧洲数据保护机构的任何此类调查或指控都可能对我们现有的业务以及我们吸引和留住新客户或制药合作伙伴的能力产生负面影响。我们还可能遇到欧洲或跨国客户或制药合作伙伴因当前(特别是未来)数据保护带来的潜在风险而犹豫、不愿或拒绝继续使用我们的产品和解决方案的情况。

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某些数据保护机构在解释包括GDPR在内的现行法律时强加给他们的义务。这些客户或医药合作伙伴也可能认为任何其他合规方法成本太高、负担太重、法律上太不确定或令人反感，因此决定不与我们做生意。上述任何一项都可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成重大损害。

如果我们不遵守环境、健康和安全以及实验动物福利法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们受到众多联邦、州和地方环境、健康和安全以及实验室动物福利法律法规的约束。这些法律规定包括管理实验室程序和处理、使用、储存、处理和处置危险材料和废物的规定，以及规定在研究中照顾和使用动物的规定。我们的行动将包括使用研究动物进行研究，以及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还可能产生危险废物产品。我们一般预期会与第三方签订合约，处理这些物料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用任何危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律法规的惩罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工伤赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们为可能因储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全以及实验动物福利法律和法规，我们可能会产生巨额费用。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

不遵守劳动和就业法律法规可能使我们承担法律责任和成本，包括罚款或处罚，以及可能损害我们业务的声誉损害。

我们受到众多联邦、州和地方法律法规的约束，这些法规与员工和承包商的招聘、聘用、薪酬和待遇有关。这些法律法规涵盖经济补偿(包括工资和工时标准)、福利(包括保险和401K计划)、歧视、工作场所安全健康、福利和工人补偿。

马萨诸塞州联邦也有法律对联邦法律进行扩展，或者为雇员创造额外的权利，或者为雇主创造额外的义务。例如，2018年7月1日，“马萨诸塞州同工同酬法案”生效，该法案增加了雇主必须遵守的关于“可比工作”的薪酬公平的保护措施。目前，这些新法律限制的确切范围存在不确定性，在可预见的未来，这种不确定性可能仍然存在。我们可能会面临增加的就业和法律费用，以确保我们遵守这项法律。此外，2018年10月1日，马萨诸塞州一项新的竞业禁止法生效，对寻求与员工签订竞业禁止协议的雇主施加了额外限制。这项法律可能会对我们未来阻止员工与直接或间接竞争对手合作的能力产生负面影响，并可能影响我们在竞争激烈的市场中留住关键人才的能力。

我们不遵守这些法律和其他相关法律可能会使我们面临民事责任，在某些情况下还会承担刑事责任，包括罚款和处罚。此外，政府或员工声称我们违反了这些法律中的任何一项，即使最终被证明是错误的，也可能导致费用增加和管理分心，并对我们的声誉产生不利影响。

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与知识产权相关的风险

与第三方和许可知识产权相关的风险

第三方对我们、我们的许可人或我们的合作者提出的知识产权侵权指控可能会阻止或推迟我们的产品发现和开发工作。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的有效专利和专有权利。

在我们正在开发候选产品的领域，以及可能与我们在研发工作中使用或可能使用的组件和方法相关的领域，存在大量美国和外国颁发的专利以及由第三方拥有的未决专利申请。随着行业、政府、学术界和其他生物技术和制药研究的扩张，颁发更多专利，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们的开发候选是复杂的，可能包括多种成分，如编码Cas9蛋白的Cas9蛋白或信使RNA，引导RNA(“gRNA”)，靶向分子，或制剂成分，如脂质。我们不能保证我们的技术、流程、未来候选产品或此类候选产品的使用中的任何组件不会侵犯第三方专利。也有可能是我们未能识别出相关的第三方专利或申请。由于专利权是由司法管辖区授予的，我们实施某些技术的自由，包括我们研究、开发和商业化我们候选产品的能力，可能会因国家而异。

第三方可能会声称我们侵犯了他们的专利，或者我们未经授权使用了他们的专有技术，并可能起诉我们。可能有我们目前不知道的第三方专利，包括我们发现和开发的候选产品的成分、配方、制造方法或使用或处理方法的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方未来可能会获得专利，并声称使用我们的技术或制造、使用或销售我们的候选产品侵犯了这些专利。如果任何此类第三方专利由有管辖权的法院持有以涵盖我们的技术或候选产品，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将适用的候选产品商业化，除非我们根据适用专利获得许可，或者直到此类专利到期或最终被认定为无效或不可强制执行。这样的许可可能不会以商业合理的条款或根本不存在。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权技术或产品商业化、制造或进口。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权发现可能会阻止我们将一个或多个候选产品商业化，迫使我们重新设计侵权产品，或者迫使我们停止部分或全部业务运营。, 其中任何一项都可能对我们的业务造成实质性损害，并可能阻止我们进一步开发和商业化我们提议的未来候选产品，从而对我们造成重大损害。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务产生类似的负面影响。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，我们将候选产品商业化的能力可能会受损或延迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。

第三方可能寻求要求与我们拥有的或从他们或其他人获得许可的知识产权相包含或重叠的知识产权。可能会启动法律程序来确定这些权利的范围和所有权，并可能导致我们失去权利，包括禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。例如，通过Cariou许可，我们再许可加州大学和维也纳大学的董事会(统称为“UC/维也纳”)在全球范围内获得专利组合的权利，该组合涵盖与工程CRISPR/Cas9系统相关的使用方法和组成，除其他外，用于切割或编辑DNA以及改变包括真核细胞在内的各种生物体中的基因产品表达。我们将加州大学/维也纳分校的权利授予这一组合，用于人类治疗、预防和姑息治疗，包括伴随诊断，但抗真菌和抗微生物用途除外。到目前为止，这一专利组合包括，例如，在美国的多项授权、允许和/或允许的专利申请，以及来自欧洲专利局、英国知识产权局、德国专利商标局、澳大利亚知识产权机构和中国知识产权局的授权专利。

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知识产权局等。由于UC/维也纳与Emmanuelle Charpentier博士(我们没有从他那里获得再许可权)共同拥有此专利组合，因此我们将此共同拥有的全球专利组合称为UC/维也纳/Charpentier专利系列。UC/维也纳可能会挑战Cariou在其许可协议下的权利，包括Cariou将其权利再许可给其他人(如Intellia)的权利，以及授予此类再许可的条款，每一项都可能对我们与Cariou的许可协议下的权利产生不利影响。

同样，2018年10月17日，我们对Cariou提起仲裁程序，声称Cariou使用并寻求向第三方许可两个专利系列(例如，PCT No.4)所涵盖的技术，违反了Cariou许可证的条款和条件，以及其他合同和法律权利。PCT/US2016/015145和PCT编号PCT/US2016/064860，以及相关专利和申请)，涉及据称由Cariou在我们专属的人类治疗领域发明或控制的基因RNA的特定结构或化学修饰。驯鹿声称，这两个知识产权家族不在我们在Cariou许可下的独家许可权范围内。

2019年9月26日，我们宣布，仲裁小组发布了一项临时裁决，得出结论，结构和化学gRNA修改技术都是由Cariou根据Cariou许可证独家许可给我们的。在得出结论认为化学修饰技术在我们从Cariou获得的独家许可范围内之后，仲裁小组注意到它的决定可能会推迟或以其他方式对这些修饰的gRNA作为人类疗法的开发产生不利影响。它还指出，我们目前没有在我们的任何活动计划中使用这些修改后的gRNA。因此，仅就特定的修改后的gRNA而言，仲裁小组表示，它将宣布Cariou拥有公平的“回租”，并将其描述为排他性、永久性和世界性的“回租”。

2021年6月16日，我们与Cariou签署了回租协议，Cariou与Cariou解决了仲裁。根据回租协议，为了换取Cariou向我们支付的预付款、潜在的未来监管和销售里程碑以及个位数的特许权使用费，我们同意将某些CRISPR/Cas9知识产权(包括我们的化学gRNA修饰技术和基础CRISPR/Cas9知识产权)回租或再许可给Cariou，使其能够开发和商业化CB-010。驯鹿还将负责与我们授权的知识产权相关的任何付款，例如基础性CRISPR/CAS9知识产权。根据回租协议，Cariou将能够在针对CD19的CAR-T细胞人类疗法的开发方面与我们(或我们的许可证持有人)竞争，这可能会对我们的业务产生不利影响。

第三方可以声称UC/维也纳/Charpentier对CRISPR/Cas9技术没有权利，包括对当前已颁发或允许的专利的库存和所有权，或者UC/维也纳/Charpentier拥有的任何权利是有限的。如果这些第三方被发现拥有CRISPR/CAS9技术的权利，我们可能会被要求从这些第三方那里获得权利，或者停止我们的开发和商业化努力。例如，根据我们从Cariou获得的再许可，我们有权获得UC/维也纳Charpentier拥有的专利申请，该专利申请涵盖CRISPR/Cas9系统的某些方面，用于编辑包括人类细胞在内的真核细胞中的基因(统称为“UC/维也纳/Charpentier真核专利家族”)。博德研究所、麻省理工学院、哈佛学院和洛克菲勒大学的校长和研究员(统称为“博德研究所”)共同拥有专利和专利申请，这些专利和专利申请还要求使用CRISPR/CAS9系统编辑真核细胞中的基因(统称为“博德研究所专利家族”)。由于各种UC/维也纳/Charpentier专利申请的所有者和博德研究所的专利家族都声称拥有要求CRISPR/Cas9系统和方法在真核细胞(包括人类细胞)中编辑基因的重叠方面的知识产权，我们营销和销售基于CRISPR/Cas9的人类疗法的能力可能会受到不利影响，这取决于竞争专利组合中要求的发明的范围和实际所有权。2019年6月25日, 美国专利商标局(“USPTO”)的专利审判和上诉委员会(“PTAB”)宣布UC/维也纳/Charpentier真核专利家族和布罗德研究所专利家族之间存在干涉，以确定哪个研究小组最先发明了CRISPR/Cas9技术在真核细胞中的使用，因此有权获得涉及该发明的专利。2019年8月26日，PTAB再次宣布干预包括其他UC/维也纳/Charpentier专利申请，这些申请也被USPTO发现是允许的，这些专利申请涵盖了这项发明。2020年9月10日，PTAB发布了一项命令，除其他事项外，将诉讼程序提前到优先阶段，在此阶段，将承担举证责任的UC/维也纳/Charpentier和布罗德研究所将提交各自的证据，试图证明他们是最先发明的。截至2021年12月31日，干扰涉及14个 UC/维也纳/Charpentier真核专利家族允许的专利申请和13 博德研究所专利家族的一项专利申请和一项专利申请。

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2020年12月14日，PTAB宣布UC/维也纳/Charpentier组合中相同的14项允许专利申请与ToolGen，Inc.拥有的一项专利申请之间存在额外干扰，2021年6月21日，PTAB宣布同一UC/维也纳/Charpentier 14项允许专利申请与Sigma-Aldrich Co.LLC(默克KGaA的子公司)拥有的一项专利申请之间存在另一项干扰。因为这些干扰涉及的专利申请也声称涵盖了在真核细胞中使用CRISPR/Cas9进行基因编辑，PTAB试图在不同的群体中确定哪一种最先发明，并有权获得由此产生的专利。后两项干预仍处於动议阶段，上诉委员会除考虑其他事项外，还可考虑哪一方在各自的优先阶段须负举证责任。如果远大、ToolGen或Sigma-Aldrich在各自的干预中取得成功，胜利方可以寻求根据我们基于CRISPR/CAS9的活动(包括商业化)向我们主张其已颁发的专利。

此外，维尔纽斯大学(Vilnius University)和哈佛大学(Harvard University)等其他第三方在UC/维也纳/Charpentier申请提交后大约或一年内提交了要求CRISPR/Cas9相关发明的专利申请，并声称(或可能声称)他们在UC/维也纳/Charpentier之前发明了UC/维也纳/Charpentier要求的一项或多项发明。如果USPTO认为这些当事人中的一方或多方的索赔范围与UC/维也纳/Charpentier申请中允许的索赔充分重叠，USPTO可以宣布其他干扰程序，以确定此类索赔的实际发明人。如果这些第三方在他们的发明索赔中获胜，或者通过这些法律程序获得涵盖我们候选产品或相关活动的专利主张，那么我们可能会被阻止使用我们从Cariou获得许可的知识产权，以及开发和商业化我们的全部或部分候选产品，除非我们能够获得第三方知识产权的权利，或者避免或使其无效。

此外，这些第三方和其他公司还在欧盟成员国、英国、中国和日本等其他主要司法管辖区提交了专利申请，并获得了涵盖CRISPR/Cas9技术各个方面的专利。如果这些专利被认为是有效的，并且涵盖我们的候选产品或相关活动，我们可能会被阻止开发和商业化我们的全部或部分候选产品，除非我们许可或避免使用相关的知识产权。

对任何潜在的侵权索赔进行辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，将极大地转移我们业务中的管理层和其他员工资源，并可能影响我们的声誉。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。在这种情况下，我们可能无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们依赖从第三方获得的知识产权许可，终止或修改这些许可中的任何一项都可能导致重大权利的损失，这将损害我们的业务。

我们依赖于专利、技术诀窍和专有技术，既有我们自己的，也有从其他公司获得许可的，包括Cariou、诺华、Regeneron和Ospedale San Raffaele(“OSR”)。这些许可的任何终止、我们的许可人从他人那里获得的权利的丧失、我们或我们许可人的权利的减少，或者发现此类知识产权没有法律效力，都可能导致重大权利的丧失，并可能损害我们将任何候选产品商业化的能力。例如，UC/维也纳可以挑战Cariou在他们的协议下的权利，包括Cariou将其权利再许可给其他人(如Intellia)的权利，以及授予这种再许可的条款，每一项都可能对我们与Cariou达成的协议下的权利产生不利影响。同样，Cariou或其他许可人，或我们从中获得权利的其他第三方，可能会挑战我们许可协议下的许可权利或领域的范围，这可能会对我们在人类治疗领域使用CRISPR/Cas9技术的独家权利产生不利影响。

我们与我们的许可人、我们的许可人及其许可人，或者我们与与我们的许可人或其许可人共同拥有知识产权的第三方之间已经并可能发生关于受许可协议约束的知识产权的争议，包括与以下事项有关的争议：

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如果有关我们许可的知识产权的争议妨碍或削弱了我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，或者不足以为我们提供使用知识产权的必要权利，我们可能无法成功地开发受影响的候选产品并将其商业化。如果我们或任何这样的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们在一定程度上依赖我们的许可人提交、起诉、维护、辩护和执行对我们的业务至关重要的专利和专利申请。

与我们候选产品相关的专利由我们的某些许可方或其各自的许可方控制。我们的每个许可人或他们的许可人一般都有权对我们从该许可人那里获得的专利进行备案、起诉、维护和辩护。如果这些许可人或任何未来的被许可人，在某些情况下，我们还没有获得许可、有权提交、起诉、维护和捍卫我们的专利权的共同所有人，不能充分开展涵盖我们任何候选产品的专利或专利申请活动，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用或销售竞争产品。我们不能确定我们的许可人或他们各自的许可人的此类活动已经或将会遵守适用的法律法规或符合我们的最佳利益，或将产生有效和可强制执行的专利或其他知识产权。根据与我们的许可人签订的许可协议的条款，许可人可能有权控制我们许可专利的执行或对声称这些专利无效的任何索赔进行抗辩，即使我们被允许执行或抗辩，我们也不能确保我们的许可人的合作，在某些情况下，也不能确保其他必要的各方的合作，例如我们尚未从其获得许可的知识产权的共同所有人。我们不能确定我们的许可人或他们的许可人，在某些情况下，他们各自的共同所有人是否会分配足够的资源，或优先考虑他们或我们对此类专利的执行或对此类主张的辩护，以保护我们在被许可专利中的利益。例如，关于我们从Cariou转授给UC/维也纳/Charpentier知识产权的权利, UC在与Cariou达成的许可协议中保留了对这一知识产权的起诉、执行和辩护的控制权，并根据发明管理协议，与CRISPR治疗股份公司以及在某些情况下作为知识产权的指定管理人的ERS基因公司分担这些责任。出于这些原因，UC可能无法或不愿意起诉某些对我们的候选产品最有利的专利主张，或对UC/维也纳/Charpentier专利家族的侵权者强制执行其专利权。

即使我们不是涉及我们许可的知识产权的法律行动或其他纠纷的一方，不利的结果也可能损害我们的业务，因为这可能会阻止我们继续许可我们可能需要的知识产权来运营我们的业务。此外，即使我们有权控制对许可专利和专利申请的专利起诉，对许可专利的强制执行，或者对声称这些专利无效的主张的抗辩，我们也有权控制这些专利和专利申请的专利起诉

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尽管我们拥有专利权，但我们仍可能因许可人及其律师在我们取得控制权之前或之后的行为或不作为而受到不利影响或损害。

我们可能无法成功获得或维护我们产品开发流程所需的产品组件和流程或其他技术的权利。

我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得或授权额外专有权的能力。例如，我们的计划可能涉及其他候选产品、交付系统或技术，可能需要使用第三方(包括竞争对手)持有的其他专有权。我们的最终候选产品可能还需要特定的修改或配方才能有效和高效地工作。这些修改或配方可能由其他人(包括竞争对手)持有的知识产权涵盖。我们可能无法获得或许可我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何相关第三方知识产权。

此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构的书面协议加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，让我们可以通过谈判获得该机构在协作中获得的任何技术权利的许可。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

第三方知识产权的许可和收购是一种竞争行为，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能采取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模和现金资源更大，或者临床开发和商业化能力更强。不能保证我们能够成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。

如果我们不能成功地获得有效的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃此类项目的开发，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

根据我们与第三方许可方的许可协议，我们可能需要支付某些里程碑和版税。

根据我们当前和未来的许可协议，我们可能需要根据我们的收入(包括我们产品的销售收入)支付里程碑和特许权使用费，使用从第三方(包括Cariou、OSR和重写)获得许可或再许可的技术，这些里程碑和特许权使用费支付可能会对我们研究、开发和获得候选产品批准的能力以及我们可能寻求商业化的任何产品的整体盈利能力产生不利影响。为了维护我们在这些许可协议下的许可权，在开发我们的候选产品时，我们需要满足某些特定的里程碑，并遵守某些治愈条款。此外，我们的许可人(或其许可人)或被许可人可能会对各自许可协议要求我们支付的条款(包括金额)提出异议。如果这些索赔导致我们需要向许可人支付的金额大幅增加，或导致违反许可的索赔，我们研究、开发和获得候选产品批准或将产品商业化的能力可能会受到严重损害。

此外，这些协议包含勤奋里程碑，我们可能不会在未来及时或根本不成功地实现所有里程碑。在我们的许可协议所涵盖的产品的临床开发、销售和营销的许多方面，我们将需要外包和依赖第三方。这些第三方的延迟或失败可能会对我们与其第三方许可方的许可协议的延续产生不利影响。

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与专利和商标相关的风险

我们可能无法为我们的一个或多个产品或候选产品获得或保持足够的专利保护，也可能无法主张和捍卫保护我们产品和技术的知识产权。

我们预计，我们将在适当的时候在美国和其他国家提交更多的专利申请。然而，我们不能预测：

生物和医药产品的物质组成专利通常被认为是对这类产品最强有力的知识产权保护形式，因为这种专利提供的保护与任何使用方法无关。但是，我们不能确定我们的待决或未来专利申请中涉及我们候选产品成分的任何权利要求是否会被美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利，或者我们最终颁发的任何专利中的权利要求是否会被美国或外国法院视为有效和可强制执行。使用方法专利保护特定方法对产品的使用，例如使用产品处理特定适应症的方法。这种类型的专利并不阻止竞争对手制造和销售与我们的产品相同的产品，以获得超出专利方法范围的指示。此外，即使竞争对手没有为我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能会为我们的使用方法专利涵盖的那些用途开这些产品的“标签外”。虽然标签外的处方可能会侵犯或助长侵犯使用方法专利的行为，但这种做法很常见，这种侵权行为很难预防或起诉。

生物技术和制药领域的专利强度可能是不确定的，评估这类专利的范围涉及复杂的法律和科学分析。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其权利要求涵盖在美国或其他国家/地区的任何候选产品或其用途。

此外，专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本、及时或在所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。我们也可能需要我们的许可人或其他必要方的合作，例如我们尚未获得许可的知识产权的共同所有人，以执行许可的专利权，而这种合作可能不会被提供。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行。

外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利，我们可能无法在所有主要市场寻求或获得专利保护。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切知道我们是否最先作出任何专利或专利申请中所声称的发明，或最先就这类发明申请专利保护，也不能知道获发专利证的人是最先作出所声称的发明，还是最先提出申请。

85

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。在挑战专利方面有大量的诉讼和行政诉讼，包括美国专利商标局的干扰、派生、复审和其他授权后诉讼，以及外国司法管辖区的异议和其他类似诉讼，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，我们预计CRISPR/CAS9领域也是如此。事实上，一些第三方已经提出反对意见，质疑欧洲专利局(“EPO”)授予UC/维也纳/Charpentier的几项CRISPR/Cas9基因组编辑专利的有效性，并寻求撤销这些专利。到目前为止，UC/维也纳/Charpentier已经成功地在欧洲专利局的反对党部门面前为他们的第一项欧洲专利的有效性辩护，这项专利涵盖了由Cas9和单个gRNA分子组成的组合物，以及编辑DNA的方法体外培养或离体使用Cas9和单个gRNA。这项专利的反对者已经对欧洲专利局反对派部门的决定提出上诉。如果UC/维也纳/Charpentier未能捍卫其首个欧洲专利的有效性，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如排除他人使用此类知识产权的权利。这样的结果可能会对我们在欧洲的业务产生实质性的不利影响。同样，第三方反对欧洲专利局向UC/维也纳/Charpentier颁发的其他专利，包括他们的第二项欧洲专利，该专利最近被欧洲专利局的反对党部门撤销，UC/维也纳/Charpentier已对这一决定提出上诉。尽管与第一项欧洲专利相比，这些其他专利的权利要求在范围上更加有限，但如果不能捍卫它们各自的有效性，可能会导致宝贵权利的丧失。此外，自2013年通过《美国发明法》以来，美国法律还规定了其他挑战专利的程序，包括各方间审查和授权后审查，这增加了未来对我们开发或许可的专利和专利申请提出挑战的可能性的不确定性。此外，对于所有权利要求均享有2013年3月16日之前优先权日期的美国申请，可以由第三方发起干预程序或由美国专利商标局提起诉讼，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。见上面标题为“风险因素”的风险因素。第三方对我们、我们的许可人或我们的合作者提出的侵犯知识产权的索赔可能会阻止或推迟我们的产品发现和开发工作。.”

此类挑战可能导致独占性或经营自由的丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们实施发明的能力或阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品，或限制我们的技术和产品的专利保护的持续时间。？考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能不能充分保护我们的知识产权，或者阻止其他人设计他们的产品以避免被我们的索赔所涵盖。如果我们持有的专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，这可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，并可能威胁到我们将候选产品商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延误，我们可以销售受专利保护的候选产品的时间将会缩短。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选产品相关的专利申请的公司。

我们正在处理的和未来的专利申请，或我们通过许可内安排获得权利的专利申请，可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或未来的候选产品全部或部分，或者有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。

挑战我们知识产权的诉讼或其他行政诉讼，包括干预，派生，复审，各方间审查和拨款后审查，可能会导致不利于我们利益的决定，即使我们成功了，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，在对我们开发或许可的知识产权的发行、范围、有效性和可执行性提出质疑的任何诉讼中，可能会公开宣布听证、动议或其他临时程序或进展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

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任何这些潜在的负面发展都可能影响我们专利权的范围、有效性、可执行性或商业价值，从而对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

我们可能会面临对我们专利和其他知识产权的发明权提出质疑的索赔。

未来，我们可能会面临前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔，或其他质疑我们专利或知识产权(包括我们授权的专利和知识产权)的所有权的索赔。例如，我们与Cariou的许可协议涵盖的UC/维也纳/Charpentier专利系列由UC/维也纳和Dr.Charpentier共同拥有，我们的再许可权来自前两个共同所有者，而不是Dr.Charpentier。因此，我们对这些专利的权利并不是排他性的，包括竞争对手在内的第三方可能可以获得对我们的业务非常重要的知识产权。此外，我们可能会因参与开发我们的技术和产品的合作者、顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。诉讼或其他法律程序可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如有价值知识产权的专有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们的国外知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

我们在美国以外的知识产权有限。在世界所有国家申请、起诉、维护和保护候选产品的专利将是令人望而却步的昂贵，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能具有与美国不同的范围和实力。此外，一些外国的法律，如中国、巴西、俄罗斯、印度和南非，对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执行权没有美国的那么强。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。此外，在美国以外的司法管辖区，除非所有知识产权所有者都同意或同意许可，否则许可可能无法强制执行。此外，患者可以选择前往我们没有知识产权或不执行这些权利的国家，从这些国家的竞争对手那里获得产品或治疗。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，如中国、巴西、俄罗斯、印度和南非，不支持专利、商业秘密和其他知识产权的执行，特别是与生物制药产品相关的专利、商业秘密和其他知识产权，这可能会使我们很难在这些司法管辖区阻止侵犯或挪用我们的专利或其他知识产权，或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面。此外，此类诉讼可能会使我们的专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出侵权或挪用索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

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我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利、许可人的专利或我们的许可证的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了停止这种侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提交专利侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在针对我们的侵权诉讼或宣告性判决诉讼中，法院可能会裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或者可能以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。

由第三方引起或由美国专利商标局提起的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的专利或专利申请相关的发明的优先权或正确的发明权。不利的结果可能会导致我们当前专利权的丧失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不按商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。诉讼、干预或派生程序可能会导致不利于我们利益的决定，即使我们成功了，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

此外，如果我们的许可方，无论是被许可方还是许可方，违反或挑战我们在相关许可协议下的权利(或者如果我们的许可方自己的许可方之一挑战我们许可方的权利)，我们可能不得不启动或参与法律程序来强制执行我们的权利。任何这样的法律程序都可能既昂贵又耗时。此外，如果法院或其他法庭做出不利于我们的裁决，我们可能会失去关键的知识产权和金融权。无论是非曲直，起诉或抗辩这些法律索赔都将涉及大量的法律费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。此外，由于与知识产权诉讼或合同诉讼相关的大量披露要求，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼或诉讼过程中因披露而被泄露。此外，可能会公布聆讯、动议或其他临时程序或发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

如果在法庭上或在美国专利商标局或类似的外国机构提出质疑，涵盖我们候选产品的已颁发专利可能被发现无效或不可强制执行。

如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，要求强制执行涵盖我们候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效或不可强制执行的反诉司空见惯，第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或其他司法管辖区的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这样的机制包括复查，各方间审查、授予后审查和国外司法管辖区的同等程序，如反对或派生程序。此类诉讼可能导致撤销或修改我们的专利，使其不再涵盖和保护我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于我们专利的有效性，我们不能确定没有我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间没有意识到的无效的先前技术。如果被告在无效、不可专利和/或不可执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。例如，正如上述标题为“风险因素”的风险因素所强调的那样。我们可能无法为我们的一个或多个产品或候选产品获得或保持足够的专利保护，也可能无法维护和捍卫我们保护产品和技术的知识产权。“, 许多第三方已经对UC/维也纳/Charpentier的欧洲专利的有效性提出了挑战，这些专利涵盖了由Cas9和gRNA分子组成的组合物，以及编辑DNA的方法体外培养或离体使用Cas9和gRNA。如果UC/维也纳/Charpentier未能捍卫这些专利的有效性，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如独家使用此类知识产权的权利。这样的结果可能会对我们在欧洲的业务产生实质性的不利影响。

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获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，根据适用的规则，通过支付滞纳金或通过其他方式可以纠正无意中的过失，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未适当合法化和提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。我们的未注册商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或未来的潜在客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能成功注册我们的商标和商号，并根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

与机密性相关的风险

与员工和第三方签订的保密协议可能无法阻止未经授权泄露商业秘密和其他专有信息。

除了专利提供的保护外，我们还寻求依靠商业秘密保护和保密协议来保护我们的专有和机密信息。我们还利用专有工艺，很难对其实施专利。此外，我们产品发现和开发过程的其他要素涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的专有流程，部分是通过与我们的员工、顾问、外部科学顾问、承包商和合作者签订保密协议，我们还依赖国家和州法律，要求我们的董事、员工、承包商和合作者保护我们的专有信息。尽管我们采取合理措施保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、外部科学顾问、承包商和合作者可能会有意或无意地将我们的商业秘密信息泄露给竞争对手。此外，竞争对手可能会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上相同的信息和技术。此外，一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不同，因此，我们在保护和捍卫我们的知识产权方面可能会在美国和国外遇到重大问题。如果我们不能阻止未经授权向第三方披露我们的知识产权，或者第三方盗用我们的知识产权，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务和经营业绩造成实质性的不利影响。, 以及财务状况。我们的商业秘密和其他机密信息也可能通过网络安全攻击、勒索软件攻击以及针对我们的信息技术系统以及我们的员工、顾问、外部科学顾问、承包商、供应商和合作者的其他黑客尝试而暴露。有关更多信息，请参阅标题为“风险因素”的“风险因素”部分。与数据和隐私相关的风险”.

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我们可能会受到员工、董事、顾问或独立承包商不当使用或泄露第三方机密信息的索赔。

我们已从第三方收到机密和专有信息。此外，我们还雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司以及学术研究机构的个人。我们可能会被指控我们或我们的员工、董事、顾问或独立承包商无意或以其他方式使用或泄露了这些第三方或我们员工的前雇主的机密信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些索赔，这些索赔可能导致金钱损害或禁止使用某些知识产权的司法命令。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。

与我们普通股相关的风险

与证券投资相关的风险

我们普通股的活跃交易市场可能不会持续下去。

如果我们普通股的活跃市场不能持续下去，我们的股东可能很难在不压低股票市价的情况下出售他们的股票，或者在他们想要出售的时候以或高于他们获得股票的价格出售他们的股票。我们普通股的任何不活跃的交易市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金以继续为我们的运营提供资金的能力，并可能削弱我们以股票为对价收购其他公司或技术的能力。

我们普通股的价格在历史上一直不稳定，这可能会影响你出售我们普通股的任何股票的价格。

我们普通股的市场价格历史上一直非常不稳定，可能会继续因各种因素而大幅波动。这种波动可能会影响您出售我们普通股的价格，而大量出售我们的普通股可能会对我们的普通股价格产生不利影响。我们的股票价格可能会继续波动，并受到市场和其他因素的重大价格和成交量波动的影响，这些因素包括：

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此外，由于新冠肺炎疫情，我们普通股和其他生物制药公司的交易价格波动很大。疫情对我们的业务、临床前研究以及正在进行和计划中的临床试验的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展高度不确定，也不能有把握地预测，例如疾病新变种的出现，政府为其人口接种疫苗的能力，现有疫苗能否有效治疗任何新变种，疾病的最终遏制，修改或取消旅行限制，以及为遏制疫情或应对其影响而实施的其他行动，如美国和其他国家的社会距离和隔离或封锁。以及美国和其他国家为控制和解决这种疾病而采取的其他行动的最终有效性。疫情的死灰复燃或其他负面发展可能要求我们再次限制进入我们的办公室和实验室，或暂停或暂停临床前研究和临床试验；进一步，可能会扰乱我们的制造和供应链或我们的第三方供应商和制造商的供应链。

在股票市场交易的公司，特别是在纳斯达克全球市场交易的公司，也经历过极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。在过去，在市场经历了一段时间的波动之后，证券公司经常会被提起集体诉讼。如果对我们提起这类诉讼，可能会导致巨额费用和转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或者发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。证券和行业分析师可能没有发表足够数量的关于我们的研究，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。此外，如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。此外，如果我们的经营业绩达不到分析师的预测，我们的股价很可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

由于我们预计在可预见的将来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

一般与所有权相关的风险

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，如果他们选择共同行动，将能够控制或对股东批准的事项施加重大影响。

截至2021年12月31日，我们的高管、董事、5%或以上的股东及其附属公司实益拥有我们约34.1%的已发行有表决权股票。这些股东可能有能力通过他们的所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东共同行动，可能能够控制董事选举或任何合并、出售资产或其他重大公司交易的批准。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东的最佳利益。

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我们对现金、现金等价物和有价证券的使用拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用这些现金、现金等价物和有价证券。

我们的管理层拥有广泛的自由裁量权，可以使用我们的现金、现金等价物和有价证券为我们的运营提供资金，并可以以不改善我们的运营业绩或提高我们普通股价值的方式使用这些资金。如果我们的管理层未能有效地运用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在我们用于资金运营之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的现金、现金等价物和有价证券。

作为一家上市公司，我们的运营成本很高，我们的管理层需要投入大量时间在合规倡议和公司治理实践上。

作为一家上市公司，特别是由于我们不再是适用的美国证券交易委员会法规下的“新兴成长型公司”，我们招致了巨额的法律、会计和其他费用。2002年的萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露以及财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。

根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404条(“第404条”)，我们必须提交一份由我们的管理层提交的关于财务报告内部控制的报告，包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。我们每年都会进行一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们专门提供内部资源，聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取措施改进控制程序，通过测试验证控制正在按照文件规定的方式运作，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，正如第404条所要求的那样。这可能会导致金融市场的不利反应，因为人们对我们综合财务报表的可靠性失去了信心。

与未来财务状况相关的风险

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

除了2016年5月首次公开募股(IPO)以及2017年11月、2020年6月、2020年12月和2021年7月的后续公开募股所获得的收益外，我们未来还需要额外的资金来继续我们计划中的运营。如果我们通过发行股权证券来筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在一次以上的交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。

2019年8月23日，我们向美国证券交易委员会提交了一份经修订的S-3表格注册说明书(下称“2019年搁置说明书”)，该说明书于2019年9月12日宣布生效(第333-233448号文件)，涉及普通股、优先股、债务证券、权证及其任意组合的登记。吾等亦同时与销售代理订立公开市场销售协议(“2019年销售协议”)，以规定不时以2019年货架下的“市场”发售方式发售、发行及出售总额高达1.5亿美元的普通股，并受其限制。我们将根据2019年销售协议向销售代理支付普通股销售毛收入的3.0%的现金佣金。2019年12月，在向销售代理支付现金佣金以及与销售相关的法律、会计和其他费用约20万美元后，根据2019年销售协议，我们以每股16.48美元的平均价格发行了287,231股普通股，总净收益为440万美元。在截至2020年12月31日的一年中，我们发布了2270,161 我们普通股的股票以平均价格出售一系列股票

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根据2019年销售协议，每股22.53美元的价格，总净收益为49.5美元 在向销售代理支付现金佣金以及与销售相关的法律、会计和其他费用后，在.期间截至12月31日的一年，2021年，根据2019年销售协议，我们以每股平均价格72.79美元的价格，分系列发行了641,709股普通股，在向Jefferies支付现金佣金后的净收益总额为4530万美元，以及与出售相关的法律、会计和其他费用约10万美元。2020年6月，我们发行了6,301,370股普通股，包括承销商全面行使其根据2019年货架以每股18.25美元的公开发行价购买额外821,917股普通股的选择权，支付佣金和费用以及与出售相关的约40万美元的法律、会计和其他费用后，总现金对价为1.077亿美元。2020年6月，我们还以私募方式向Regeneron发行了925,218股普通股现金总对价为3,000万美元，或每股32.42美元，较公司普通股在收盘前30天内的成交量加权平均交易价溢价100%。于2020年11月30日，我们以S-3ASR表格(“万能货架”)向美国证券交易委员会提交了一份登记声明，该声明在备案(第333-251022号文件)时自动宣布生效，涉及普通股、优先股、债务证券、权证及其任意组合的登记。2020年12月，我们发行了5,513,699股普通股，包括承销商根据Universal Shelf以每股36.50美元的公开发行价(扣除承销折扣、佣金和发售费用后)全面行使其额外购买719,178股普通股的选择权，总现金代价为1.889亿美元。2021年7月，我们发行了4,758,620股普通股，包括承销商根据Universal Shelf以每股145.00美元的公开发行价全面行使其额外购买620,689股的选择权，扣除承销折扣、佣金和估计发售费用后，总现金代价约为6.483亿美元。此外，我们的已发行普通股中的相当数量的股票可能在任何时候在公开市场上出售。这些出售，或市场上认为持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。在我们首次公开募股之前是我们股东的人继续持有我们普通股的大量股票，他们中的许多人现在能够在公开市场上出售。这些股份的很大一部分由相对较少的股东持有。我们的股东出售相当数量的股票，或者预期可能发生这样的出售，可能会大大降低我们普通股的市场价格。

与我们的宪章和附例相关的风险

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得困难，限制我们的股东更换或撤换我们目前管理层的尝试，并对我们的股价产生不利影响。

我们的公司注册证书和章程的规定可能会延迟或阻止涉及我们控制权或管理层实际或潜在变化的交易，包括股东可能因其股票获得溢价的交易，或者我们的股东可能认为符合其最佳利益的交易。因此，这些规定可能会对我们的股票价格产生不利影响。除其他事项外，公司注册证书及附例：

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此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款一般禁止特拉华州公司在股东成为“有利害关系的”股东之日起三年内与任何“有利害关系的”股东进行任何广泛的业务合并。

我们的公司注册证书和章程将某些法院指定为我们与股东之间某些纠纷的唯一和排他性论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们的公司证书和章程规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼的州法律索赔的唯一和独家论坛，这些诉讼包括州法律索赔、任何违反受托责任的诉讼、根据特拉华州一般公司法、我们的公司注册证书或我们的章程对我们提出索赔的任何诉讼、任何解释、适用、强制执行或确定我们的公司证书有效性的诉讼。或根据内部事务原则(“特拉华论坛条款”)对我们提出索赔的任何诉讼。特拉华论坛条款不适用于根据“交易法”或“证券法”提出的索赔。我们的附例进一步规定，美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据证券法(“联邦论坛条款”)提出的诉因的任何投诉的唯一和独家论坛。我们选择美国马萨诸塞州地区法院作为此类证券法诉讼理由的独家论坛，因为我们的主要执行办事处位于马萨诸塞州剑桥市。我们的章程规定，任何个人或实体购买或以其他方式收购我们普通股的任何股份，均被视为已通知并同意前述特拉华州论坛条款和联邦论坛条款。

特拉华论坛的条款和联邦论坛的条款可能会给股东带来额外的诉讼费用，以追索上述索赔，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州联邦或附近的情况下。此外，特拉华论坛条款和联邦论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的此类诉讼。或者，如果法院发现特拉华论坛条款和联邦论坛条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。特拉华州衡平法院或美国马萨诸塞州地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，这些判决可能或多或少对我们的股东有利。

94

与税务有关的风险

税法的改变可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

政府机构、官员和监管机构，包括美国国税局(Internal Revenue Service)和美国财政部(U.S.Treasury Department)，正在定期审查和修改涉及美国联邦、州和地方所得税的法律和规则。自2014年我们成立以来，已经做出了许多这样的变化，未来可能还会继续发生变化。我们无法预测税收法律、法规和裁决是否会在何时、以什么形式或在什么日期颁布、颁布或发布，这可能会导致我们或我们的股东的纳税义务增加。我们无法预测这些法律、法规和裁决是否会在何时、以什么形式或在什么日期颁布，从而可能导致我们或我们的股东的纳税义务增加。

我们有能力利用我们的净营业亏损(T.N：行情)“否”结转和某些其他税务属性可能会受到限制。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，不指望在不久的将来实现盈利，而且我们可能永远也不会实现盈利。在我们继续产生应税损失的情况下，未使用的损失将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到这些未使用的损失到期。截至2021年12月31日，我们收到的联邦和州NOL分别为8.05亿美元和767.8美元 其中一些将于2034年开始到期。在截至2017年12月31日的纳税年度内产生的联邦和某些州的NOL不会过期。截至2021年12月31日，我们有大约3790万美元和3020万美元的联邦和州研发和其他信贷结转 100万美元，分别于2034年和2029年开始到期。根据该守则第382和383条，如果一家公司经历“所有权变更”，一般定义为某些股东在三年内其股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)，该公司使用变更前净额和其他变更前税收属性(如研发税收抵免)抵销变更后收入或税收的能力可能会受到限制。我们过去可能经历过所有权变化，未来可能会因为我们2016年5月的首次公开募股(IPO)、后续发行和/或随后的股票所有权变化(其中一些变化不是我们所能控制的)而经历所有权变化。因此，如果我们赚取净应纳税所得额，我们使用变更前的NOL和研发税收抵免分别抵销此类应税所得税和所得税的能力可能会受到限制。州税法的类似规定也可能适用。因此，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们的NOL和其他税收属性的一大部分。

1B项。取消解析D员工意见

没有。

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项目2.新闻歌剧

我们的总部位于马萨诸塞州剑桥市伊利街40号，办公室和实验室占地约65,000平方英尺。我们有一份为期十年的租赁协议，将于2026年9月到期，并有权将租期再延长三年。此外，我们在马萨诸塞州剑桥市布鲁克林大街130号租赁了约15,200平方英尺的办公和实验室空间，将于2031年到期。于2020年3月，我们签订了一项协议，租赁马萨诸塞州剑桥市奥尔巴尼街281号约39,000平方英尺的办公和实验室空间，初始租期为十年，并有权将租约连续两次延长五年。2021年7月，我们达成了一项协议，租赁马萨诸塞州剑桥市都铎街17号约14,000平方英尺的办公空间，初始租期为五年，并有权将租约延长一次三年。我们还在2021年7月签订了租约修改协议，将位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的一间洁净室的现有租约再延长两年。2022年1月，我们签订了一项协议，在马萨诸塞州剑桥市主街730号租赁约38,000平方英尺，初始租期为10年，并有权将租期延长一次，租期为5年。2022年2月，我们签订了一项协议，租赁位于马萨诸塞州沃尔瑟姆温特街840号的约140,000平方英尺，这将使我们能够在符合良好制造规范(“GMP”)的工厂生产产品。本租约预计于2024年2月1日开始，初始租期为12年，并可选择将租期延长两个5年。

项目3.法律规定诉讼程序

在正常业务过程中，我们不时涉及与知识产权、商业安排和其他事项有关的诉讼、索赔、调查、法律程序和诉讼威胁，包括下文所述的事项。任何这类法律程序的结果，不论是非曲直，本质上都是不明朗的。此外，诉讼和相关事务的费用高昂，可能会分散我们管理层和其他资源的注意力，否则这些资源就会投入到其他活动中。如果我们不能在任何此类法律诉讼中胜诉，我们的业务、运营结果、流动性和财务状况可能会受到不利影响。

驯鹿知识产权仲裁

2018年10月17日，我们对Cariou Biosciences，Inc.(“Cariou”)提起仲裁程序，声称Cariou违反了我们在2014年7月与他们签订的与某些知识产权相关的许可协议(“Cariou许可”)的条款和条件，以及对我们的其他合同和法律义务，因为我们使用并寻求许可第三方与据称由Cariou发明或控制的指南RNA(“gRNA”)的特定结构或化学修饰有关的两个专利族。

2019年9月26日，我们宣布，仲裁小组发布了一项临时裁决，得出结论，结构和化学gRNA修饰技术都是根据Cariou许可证由Cariou独家许可给我们的。然而，仲裁小组仅就临床上修改的基因RNA宣布，它将宣布Cariou享有公平的“回租”，并将其描述为排他性、永久性和世界性的(“Cariou奖”)。Cariou奖不包括仲裁中也有争议的结构指南修改IP、由Cariou根据Cariou许可证独家授权或再授权给我们的任何其他IP(包括但不限于由加州大学、维也纳大学和Emmanuelle Charpentier博士共同拥有的基础性CRISPR/Cas9 IP)或我们的任何其他IP。2020年2月6日，专家小组澄清说，Cariou奖仅限于一个特定的正在进行的Cariou项目，名为CB-010，该项目旨在开发一种针对CD19的CAR-T产品。

2021年6月16日，我们与Cariou签署了回租协议(“回租”)，解决了正在进行的仲裁。根据双方协商的回租协议，为了换取Cariou预付款、未来可能的监管和销售里程碑以及Cariou应支付的个位数特许权使用费，我们同意将某些CRISPR/Cas9 IP(包括我们的化学gRNA修饰技术和基础CRISPR/Cas9 IP)回租或再许可给Cariou，以便其能够开发和商业化CB-010。驯鹿还将负责与我们的授权内知识产权相关的任何付款。我们在2021年第二季度的“协作收入”中记录了100万美元的简明综合运营报表和与回租相关的预付款的全面亏损，并在2021年第三季度收到了这笔付款。

96

第四项：地雷安全TY披露

不适用。

97

部分第二部分：

项目5.注册人普通股市场，相关技术股权证券的持股人事项与发行人购买

我们的普通股在纳斯达克全球市场交易，代码是“NTLA”。

截至2022年2月17日，我们普通股的登记持有者人数为12人。我们普通股的实际持有者人数超过了这一记录持有者的人数，其中包括作为受益者的股东，但其股份由经纪人以街头名义持有或由其他被提名者持有。这一记录数字也不包括其股票可能由其他实体信托持有的股东。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算向股东支付现金股息。

98

股票表现图表

下图显示了从2016年5月6日，也就是我们普通股的第一次公开交易之日起，截至2021年12月31日，假设现金投资于我们的普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报为100.00美元的对比。这样的回报是基于历史结果，并不是为了暗示未来的表现。纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的数据假设股息进行再投资。

本项目5中的绩效图表不被视为“征集材料”，也不应被视为根据1934年“证券交易法”(经修订)第18条向证券交易委员会“备案”，或以其他方式承担该条款下的责任，也不应被视为通过引用纳入我们根据1933年“证券法”或1934年“证券交易法”提交的任何文件，除非我们通过引用明确地将其纳入此类文件中。

股权补偿计划

表格10-K中第5项所要求的有关股权薪酬计划的信息，通过引用本年度报告中表格10-K中第三部分的第12项而并入本文。

发行人购买股票证券

在本年报所涵盖期间，我们并无购买任何注册股本证券。

未登记的股权证券销售和收益的使用

没有。

99

项目6.Re上菜了。

不适用。

100

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况和经营业绩

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们在本年度报告10-K表格中包含的综合财务报表，这些报表是我们根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)和根据1934年证券交易法(修订后)颁布的S-X条例编制的。本讨论和分析应与本年度报告(Form 10-K)中其他地方包含的这些合并财务报表及其附注一起阅读。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分陈述的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素，包括第一部分第1A项所列因素。风险因素在本年度报告(Form 10-K)中，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

与2019年财政年度有关的信息包括在我们截至2020年12月31日的年度报告10-K表第91至100页的第II部分第7项下，该报告于2021年2月26日提交给美国证券交易委员会(SEC)。

管理概述

Intellia治疗公司(“我们”、“Intellia”或“公司”)是一家领先的临床阶段基因组编辑公司，专注于开发具有潜在疗效的基于CRISPR/Cas9的新型疗法。CRISPR/Cas9，缩写为C卢斯特德，R尤其是I空格S霍尔特P无名氏REpeats(“CRISPR”)/CRISPRa关联9(“Cas9”)，是一种基因组编辑技术，即改变选定的基因组脱氧核糖核酸(DNA)序列的过程。为了实现基于CRISPR/CAS9的技术的变革潜力，我们正在建立一家全光谱基因组编辑公司，利用我们的模块化平台活体内A发送离体对高度未满足需求的疾病的治疗。为我们的体内为了解决遗传病的治疗方案，我们使用静脉注射CRISPR作为治疗方法，我们的专有递送技术使直接在特定目标组织内对致病基因进行高度精确的编辑成为可能。为我们的离体为了解决免疫肿瘤学和自身免疫性疾病的治疗方案，我们使用CRISPR通过在体外设计细胞来创造治疗方法。我们深厚的科学、技术和临床开发经验，加上我们强大的知识产权(“IP”)组合，使我们能够开启CRISPR/CAS9和相关技术的广泛治疗应用，创造新的遗传医学类别。有关我们的业务、使命和管道的更多信息，请参阅上述标题为“概述”, “战略” and “我们的管道”.

财务概述

协作收入

我们的收入包括合作收入，包括与许可证的预付技术访问付款、技术访问费、研究资金和里程碑付款相关的确认金额，这些付款是根据我们与Regeneron制药公司(“Regeneron”)、诺华生物医学研究所(“Novartis”)和AvenCell治疗公司(“AvenCell”)的合作和许可协议赚取的，AvenCell是一家新成立的通用CAR-T细胞治疗合资企业和私人持股公司。Cellex Cell Professionals GmbH(“Cellex”)和Blackstone生命科学顾问有限责任公司(Blackstone Life Science Advisors L.L.C.)管理的基金.

研究与开发

研发费用包括进行研发活动所产生的费用，如全职研发员工的薪酬和福利(包括基于股权的薪酬)、分配的设施相关费用、管理费用、许可费和里程碑费用、合同研究、开发和制造服务、临床试验成本和其他相关成本。

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一般事务和行政事务

一般和行政费用主要包括高管、财务、法律、人力资源、业务发展和支持职能的薪酬和福利，包括基于股权的薪酬。一般和行政费用中还包括未列入研发费用的设施相关费用、差旅费和审计、税务和法律服务的专业费用(包括与知识产权相关的法律服务)，以及其他咨询费和开支。

利息收入

利息收入是从我们的现金、现金等价物、受限现金等价物和有价证券上赚取的收入。

经营成果

以下关于财务状况和经营成果的讨论应与所附合并财务报表及其相关脚注一并阅读。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

协作收入

在截至2021年12月31日的一年中，协作收入减少了2490万美元，降至3310万美元，而在截至2020年12月31日的一年中，协作收入为5800万美元。在截至2021年12月31日的一年中，合作收入的下降主要是由于我们记录了1530万美元，涉及转让开发血友病A的因子VIII目标的许可证控制权，与修改我们与Regeneron的协议相关的840万美元的一次性累积追赶调整，以及从诺华公司获得的500万美元的里程碑付款研究新药(“工业”)OTQ923的申请提交，全部记录在2020年。这些减少部分被我们与AvenCell合资企业在2021年录得的610万美元的收入所抵消。有关详细信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中的合并财务报表附注9.

研究与开发

在截至2021年12月31日的一年中，研发费用增加了7940万美元，达到2.298亿美元，而截至2020年12月31日的一年中，研发费用为1.504亿美元。

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下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的研发费用，以及这些项目的变化(以美元(千)为单位)和各自的变化百分比。

涨幅 与截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度的研发费用主要归因于：

在2022年期间，随着我们继续壮大我们的开发团队，执行NTLA-2001和NTLA-2002的临床试验，推进我们的NTLA-5001计划，并提名新的开发候选者进入临床，我们预计研究和开发费用将会增加。

一般事务和行政事务

在截至2021年12月31日的一年中，一般和行政费用增加了大约2690万美元，达到7110万美元，而在截至2020年12月31日的一年中，这一数字为4420万美元。这一增长主要是由于员工相关费用的增加，包括1060万美元的股票薪酬，这是由于我们的员工人数增加以及与前一年相比我们的股票价格上涨所致。

权益法投资亏损

权益法投资亏损相当于我们在AvenCell 2021年第三季度产生的两个月亏损中所占的份额，总计130万美元，因为我们记录的是我们在他们亏损中的份额，滞后了一个季度。有关详情，请参阅本年度报告中其他表格10-K的综合财务报表附注9。

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利息收入

在截至2021年12月31日的一年中，利息收入减少了约110万美元，降至130万美元，而截至2020年12月31日的一年中，利息收入为240万美元。这一下降是由于整体市场状况导致投资收入下降。

流动性与资本资源

自成立以来至2021年12月31日，我们通过首次公开募股(IPO)和同时进行的私募、后续公开发行、市场发行和出售可转换优先股，以及通过我们的合作协议，总共筹集了18.179亿美元的资金，为我们的运营提供资金。

截至2021年12月31日，我们拥有1086.0美元 百万现金、现金等价物和有价证券。

我们有资格根据与诺华公司和SparingVision SAS(“SparingVision”)的合作，根据我们与Regeneron的合作，以及根据我们与Kyverna治疗，Inc.(“Kyverna”)的合作，以每个目标为基础，在每种情况下，我们都有资格赚取可观的里程碑付款和特许权使用费，这三种情况下，我们都有资格以每种产品为基础，根据我们与Regeneron的合作，以每个目标为基础，根据我们与Kyverna治疗公司(“Kyverna”)的合作，实现特定的活动。我们赚取这些里程碑付款的能力以及实现这些里程碑的时间取决于我们的研究和开发活动的结果，目前还不确定。我们根据合作协议获得付款的权利是我们唯一承诺的外部资金来源。

后续服务

2020年6月1日，我们签订了一项承销协议，涉及公开发行6,301,370股我们的普通股，每股票面价值0.0001美元，包括承销商全面行使其以每股18.25美元的公开发行价额外购买821,917股普通股的选择权。此次发行于2020年6月5日结束，扣除承销折扣、佣金和发行费用后，我们获得了1.077亿美元的净收益。

2020年12月1日，我们签订了一项承销协议，涉及公开发行5513,699股我们的普通股，每股票面价值0.0001美元，包括承销商全面行使其以每股36.5美元的公开发行价额外购买719,178股的选择权。此次发行于2020年12月4日结束，扣除承销折扣、佣金和发行费用后，我们获得了1.889亿美元的净收益。

2021年7月，我们完成了4758,620股普通股的承销公开发行，包括全面行使承销商以每股145.00美元的公开发行价购买620,689股普通股的选择权，扣除约4,170万美元的承销折扣和发行成本后，总净收益为6.483亿美元。

在市场上提供计划

2019年8月，我们与Jefferies LLC(“Jefferies”)签订了公开市场销售协议(“2019年销售协议”)，根据该协议，Jefferies可以不时以“按市场”发行的方式提供和出售我们的普通股股票，总收益最高可达1.5亿美元。我们同意根据2019年销售协议向Jefferies支付普通股销售毛收入3.0%的现金佣金。在截至2019年12月31日的一年中，在向Jefferies支付现金佣金和与出售相关的法律、会计和其他费用约20万美元后，根据2019年出售协议，我们以每股16.48美元的平均价格，分系列发行了287,231股普通股，净收益总额为440万美元。在截至2020年12月31日的一年中，根据2019年销售协议，我们以每股22.53美元的平均价格分系列出售了2270,161股普通股，扣除向Jefferies支付现金佣金后的净收益总额为4950万美元，以及与出售相关的法律、会计和其他费用约20万美元。在截至2021年12月31日的一年中，根据2019年销售协议，我们以每股平均价格72.79美元的价格，分系列出售了641,709股普通股，扣除向Jefferies支付现金佣金后的净收益总额为4530万美元，以及与出售相关的法律、会计和其他费用约10万美元。

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截至2021年12月31日，根据2019年销售协议，4740万美元的普通股仍有资格出售。

以私募方式向Regeneron发行的股票

正如我们在本年度报告10-K表格中其他地方的合并财务报表附注9中所述，我们于2020年5月签订了2020年再生修正案(Regeneron Amendment)。与2020年的Regeneron修正案同时，我们和Regeneron签订了2020年的股票购买协议根据该协议，我们向Regeneron出售了925,218股普通股，每股票面价值0.0001美元，总现金对价为3,000万美元，或每股32.42美元，较收盘前30天内普通股的成交量加权平均交易价溢价100%。根据2020年股票购买协议，Regeneron将不会出售其在Intellia实益拥有的任何普通股，直到技术合作期限终止(见附注9)。在应用权益会计指引来衡量股票发行后，1260万美元被记为股票的综合股东权益表中的公允价值。

资金需求

我们资本的主要用途是，我们预计将继续用于研发合同服务、临床试验成本、补偿和相关费用、实验室和办公设施、研究用品、法律和监管费用、专利诉讼申请和我们授权知识产权的维护成本、里程碑和特许权使用费以及一般管理费用。2022年期间，随着我们继续扩大我们在NTLA-2001、NTLA-2002和NTLA-5001中的研发团队和临床开发，并将更多的项目推进到临床开发中，我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将比前几个时期有所增加。

由于我们的领先项目仍处于早期临床阶段，这些努力的结果还不确定，我们无法估计成功完成任何未来候选产品的开发和商业化所需的实际金额，也无法估计我们是否或何时可能实现盈利。在我们能够产生可观的产品收入之前(如果有的话)，我们预计将通过股权融资和合作安排为我们持续的现金需求提供资金。我们从Regeneron公司获得了转甲状腺素(“ATTR”)淀粉样变性和血友病项目的费用补偿。此外，根据我们与诺华和SparingVision的合作，在每种情况下，我们都有资格获得里程碑式的付款和特许权使用费，在我们与Regeneron的合作下，在每个目标的基础上，在与Kyverna的某些活动完成后，我们都有资格获得里程碑式的付款和特许权使用费，这取决于我们与每一家公司协议的规定。除了这些资金来源，我们不会有任何承诺的外部流动性来源。如果我们未来通过出售股权筹集更多资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对现有股东权利产生不利影响的优惠。如果我们未来通过协作安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

展望

根据我们的研发计划和与项目进展相关的预期，我们预计，截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券，以及Regeneron、AvenCell和SparingVision提供的研究和成本补偿资金，将使我们能够为未来24个月的持续运营费用和资本支出需求提供资金，不包括根据我们的合作协议可能赚取和分配的任何潜在里程碑付款或延期费用，或目前不在基本案例规划假设中的任何资本战略使用。我们基于目前可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比预期更快地使用我们的资本资源。

我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括：开发我们的交付技术和我们的CRISPR/Cas9技术平台；选择合适的候选产品进行开发；完成所选候选产品的研究、临床前和临床开发；获得监管部门对我们完成临床课程的候选产品的批准和营销授权

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