美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至的财政年度

或

在由至至的过渡期内

佣金档案编号001-34375

Plus Treeutics，Inc.

(前身为Cytori Treateutics，Inc.)

(注册人的确切姓名载于其约章)

注册人电话号码，包括区号：(737) 255-7194

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

没有。

用复选标记标明注册人是否为证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人。是☐    不是  ☒

如果注册人不需要根据交易法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐    不是  ☒

勾选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直符合此类提交要求。是  ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见“交易法”第12b-2条对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是☐ No ☒

在2021年6月30日，也就是注册人最近结束的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值为$30.8根据纳斯达克资本市场上报道的注册人普通股在2021年6月30日的收盘价，每股2.56美元。

截至2022年2月18日，有22,175,025注册人已发行普通股的股份。

通过引用并入的文件：

注册人将在2021年12月31日后120天内向美国证券交易委员会(SEC)提交2022年股东年会的最终委托书，其部分内容通过引用并入本年度报告的Form 10-K第三部分。

目录

关于前瞻性陈述的警告性声明

本报告包含的某些陈述可能被认为是美国证券法意义上的“前瞻性陈述”。除有关历史事实的陈述外，所有涉及我们打算、预期、预测、相信或预期的活动、事件或发展的陈述，以及类似的表述或未来条件动词，如将、应该、将、可能或可能在未来发生的，均属前瞻性陈述。这些陈述是基于管理层根据他们的经验以及他们对历史趋势、当前状况、预期未来发展和他们认为合适的其他因素的看法而做出的某些假设和评估。

这些陈述包括但不限于关于我们的预期支出的陈述，包括研发、一般和行政费用；公司的战略合作和许可协议、知识产权、FDA的批准和互动以及政府监管；我们候选产品的潜在市场规模；我们的研发努力；我们的临床前和临床研究结果以及这些结果对我们候选产品的有效性或安全性的影响；我们候选产品和配方的安全性概况、途径和功效；我们候选产品相对于市场上现有的其他产品的预期优势。将从我们的候选产品和每个候选产品的适应症中受益最大的人群；我们当前和未来临床试验的预期进展；创建新技术的计划和战略；我们的知识产权战略；竞争；我们候选产品和疗法在我们市场的未来开发和/或扩展；任何候选产品的竞争来源；我们的渠道；产生产品或开发收入的能力以及这些收入的来源；我们有效管理毛利率的能力；我们获得和保持监管批准的能力；对我们未来业绩的预期；, 这包括我们对额外融资的潜在需求及其可用性；我们持续经营下去的能力；我们继续在纳斯达克资本市场上市的能力；我们偿还或再融资部分或全部未偿债务的能力以及未来筹集资金的能力；我们将药品生产转移给合同药物制造机构的能力；以及通过开发、营销和许可安排可能增强我们的现金状况的能力。本报告中包含的前瞻性陈述还会受到其他一些重大风险和不确定因素的影响，包括但不限于以下“风险因素摘要”中描述的风险。

我们建议您仔细阅读“风险因素摘要”和本报告其他部分中描述的风险。我们告诫您不要过度依赖本报告中包含的前瞻性陈述。与本报告中的所有声明一样，这些声明仅说明截至本报告的日期(除非指明了更早的日期)，除非法律要求，否则我们不承担更新或修改声明的义务。这样的前瞻性陈述并不能保证未来的业绩。 

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风险因素摘要

以下是可能影响我们的业务、财务状况和经营结果的主要因素的摘要。这个总结并没有解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论可在下面的“风险因素”标题下找到，应与本10-K表格中的其他信息以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件一起仔细考虑。

与我们的财务状况和资本金要求有关的风险

与我们的工商业相关的风险

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与我们的知识产权有关的风险

证券市场风险与普通股投资

一般风险因素

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第一部分

项目1.业务

提及“Plus”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指Plus治疗公司及其合并的子公司。“附注”是指本文所载的合并财务报表附注(见第8项)。

一般信息

Plus治疗公司是一家美国制药公司，为患有罕见和难以治疗的癌症的成人和儿童开发创新的、有针对性的放射疗法。我们的新型放射性药物配方和候选治疗方案旨在向肿瘤提供安全有效的辐射剂量。为了实现这一目标，我们开发了创新的药物配方方法，包括用纳米脂质体和微球包裹放射性核素，如铼同位素。我们的配方旨在实现更高的患者吸收辐射剂量和更长的保留时间，以便同位素的清除发生在显著的辐射衰减之后，这将有助于减少正常组织/器官的暴露，并提高安全裕度。

传统的癌症放射治疗方法，如外照射，有许多缺点，包括连续治疗4-6周(这对患者来说很繁重)，辐射会损害健康的细胞和组织，而且辐射的量非常有限，因此往往不足以完全摧毁癌症。

我们的靶向放射治疗平台和独特的研究药物有可能通过将更高、更强大的辐射剂量引导到肿瘤-而且只针对肿瘤-潜在地在单一治疗中克服这些缺点。通过最大限度地减少对健康组织的辐射暴露，同时最大限度地提高疗效，我们希望降低辐射对患者的毒性，提高他们的质量和预期寿命。我们的放射治疗平台，结合外科、核医学、介入放射学和放射肿瘤学的进步，为我们提供了针对多种癌症类型的机会。

我们的主要放射治疗候选药物--铼-186纳米脂质体(“¹⁸⁶RNL“)是专门针对中枢神经系统(CNS)癌症而设计的，包括复发的胶质母细胞瘤、软脑膜转移瘤和儿童脑癌，通过使用经批准的护理标准组织通路(如传导增强递送(CED)和脑室内脑导管(Ommaya蓄水池))直接局部递送。我们最近获得的放射治疗候选药物--铼-188纳米脂质体生物可降解海藻酸盐微球(“¹⁸⁸RNL-BAM“)被设计用于治疗许多实体器官癌症，包括原发性和继发性肝癌。

我们的总部和制造设施位于德克萨斯州，靠近世界一流的癌症研究机构和研究人员。我们由工程师、医生、科学家和其他专业人员组成的敬业团队致力于推进我们的针对性放射治疗技术，以造福世界各地的癌症患者和医疗保健提供者，我们目前的渠道专注于治疗具有重大未得到满足的医疗需求的罕见和难以治疗的癌症。

管道

我们最先进的研究药物，¹⁸⁶RNL，是一种可能对中枢神经系统(CNS)和其他癌症患者有用的专利放射疗法。描述药物使用的临床前研究数据 ¹⁸⁶针对几个癌症靶点的RNL已经发表在同行评议的期刊上。除了胶质母细胞瘤、软脑膜转移瘤和儿童脑癌外，¹⁸⁶据报道，RNL在头颈癌、卵巢癌、乳腺癌和腹膜转移中具有潜在的应用价值。

这个¹⁸⁶RNL技术是我们于2020年5月7日从NanoTx公司(“NanoTx”)收购的获得许可的放射治疗产品组合的一部分。这种获得许可的放射疗法已经在几个癌症靶点的临床前研究中进行了评估，我们从美国国立卫生研究院/国家癌症研究所获得了300万美元的积极奖励，这将为持续的临床开发提供资金支持。¹⁸⁶RNL通过完成2期临床试验来治疗复发的胶质母细胞瘤，包括招募多达55名患者。到目前为止，已有23名患者在第一阶段临床试验中接受治疗，第二阶段临床试验尚未启动。

我们目前正在分别进行针对复发性胶质母细胞瘤(GBM)和软脑膜转移瘤(LM)的REPORT-GBM和RESPECT-LM临床试验。此外，我们预计将寻求FDA IND的批准2022年末或2023年初对儿童脑癌的尊重-PBC临床试验.

¹⁸⁶RNL与外照射治疗的比较

¹⁸⁶RNL是一种新型的可注射放疗，旨在以安全、有效和方便的方式将靶向、高剂量的放射直接照射到胶质母细胞瘤肿瘤中，最终可能延长患者的生存时间。¹⁸⁶RNL是由放射性核素Rhenium-186和纳米脂质体载体组成，并以高度靶向性的方式注入，通过精确的脑图和CED直接进入肿瘤。的潜在优势¹⁸⁶与标准外照射或EBRT相比，RNL包括：

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REPORT-GBM试验治疗复发性GBM

胶质母细胞瘤是成人最常见、最复杂、最具侵袭性的原发性脑癌。在美国，每年有12,900例GBM确诊，每年约有10,000名患者死于这种疾病。原发性胶质母细胞瘤的平均预期寿命不到24个月，一年存活率为40.8%，五年存活率仅为6.8%。GBM经常引起和表现为头痛、癫痫、视力改变和其他重要的神经系统并发症。尽管有最好的治疗方法可以消除最初的脑瘤，但一些微小的疾病经常会残留下来，肿瘤会在几个月内重新生长。大约90%或更多的原发性基底细胞瘤患者肿瘤复发。完全切除基底膜通常是不可能的，而且基底膜往往对大多数可用的治疗方法产生抗药性或很快产生抗药性。即使在今天，GBM的治疗仍然是一个巨大的挑战，自从FDA批准了一种治疗这种疾病的新疗法以来，已经过去了近十年。

对于复发的GBM，目前批准的治疗方法很少，总的来说，只提供边际生存益处。此外，这些疗法都有明显的副作用，限制了剂量和延长使用时间。

虽然EBRT已被证明对包括胶质母细胞瘤在内的许多恶性肿瘤是安全有效的，但可能的最大给药剂量受到恶性肿瘤周围正常组织毒性的限制。相比之下，以β粒子形式精确传递辐射的靶向放射性药物，如治疗甲状腺癌的碘-131，被认为非常安全有效，并最大限度地减少了对正常细胞和组织的暴露。

我们正在进行的第1/2a期尊重-GBM试验的中期结果(ClinicalTrials.gov NCT01906385)，暗示来自我们的先导研究药物的β粒子能量¹⁸⁶RNL也可用于治疗GBM和其他恶性肿瘤。更具体地说，我们的第1/2a阶段Aspect-GBM试验的初步数据表明，以高能β粒子或电子形式的辐射可以有效地对抗GBM。到目前为止，我们已经能够向肿瘤问题提供高达740Gy的吸收辐射，而没有显著或剂量限制的毒性。在……里面 相比之下，目前治疗复发性胶质母细胞瘤的EBRT方案通常建议总最大剂量约为35Gy。

2020年9月，美国食品和药物管理局(FDA)授予了孤儿药物指定和快速通道指定给 ¹⁸⁶RNL用于治疗GBM患者。

¹⁸⁶目前，RNL正在进行一项多中心、序贯队列、开放标签、体积和剂量递增研究的临床研究，研究对象是阿司匹林的安全性、耐受性和分布。¹⁸⁶CED对标准手术、放疗和/或化疗后复发或进展的恶性胶质瘤患者给予RNL(NCT01906385)。这项研究采用改良的斐波那契剂量递增法，然后按最大耐受剂量(MTD)/最大可行剂量(MFD)计划扩大，以确定疗效。这项试验通过第二阶段提供资金，很大程度上是由NIH/NCI拨款资助的。NIH/NCI补助金的计划登记人数是研究剂量递增部分的21名患者和扩大队列的34名患者。这项研究已经进行到第8期。剂量管理队列，正在开发和内部审查，可能会进入第二阶段或注册试验。

在2021年11月的神经肿瘤学会年会上，我们公布了患者数据，当时包括了在REPORT-GBM试验中接受治疗的22名患者的结果。到目前为止，这项试验已经证明CED治疗复发的GBM患者是可行的。前8组(n=22)所有受试者肿瘤体积的平均吸收剂量为267.5 Gy(范围8.9-740)。在肿瘤覆盖率大于或等于75%的患者中，中位吸收剂量为405Gy(范围146-593)。相比之下，所有受试者脑部和全身吸收剂量的中位数分别为0.55Gy(范围0.001~2.728)和0.09Gy(范围0.001~0.182)。小剂量的药物进入人体后，通常耐受性良好。基于观察和报告的患者方案活动以及所有可用的不良事件(AE)数据，¹⁸⁶RNL已经得到了很好的耐受性。没有死亡或研究中与药物相关的严重急性脑炎的报道。此外，没有患者停止治疗。

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因为急性脑脊髓炎的缘故而退出了这项研究。除1例3级外，其余急性脑炎均为轻度或中度(1级或2级)。血管生成 水肿，调查员认为这与这个研究药物。调查人员认为AES至少可能与¹⁸⁶RNL包括1至2级皮肤和软组织感染，间歇性头疼这些症状包括：颈部和下巴疼痛、恶心、呕吐或不呕吐、便秘、嗜睡加剧、行走困难(步态障碍)、复视恶化和排尿困难。与手术相关的头皮不适和压痛也有报道。

在22例复发的GBM患者中，单次给药¹⁸⁶RNL，截至2021年11月，所有22名患者的平均和中位总生存期(OS)分别为48.1周和33.1周，其中7名患者存活。在13名接受肿瘤治疗性吸收辐射剂量(>100Gy)的患者中，平均和中位OS分别为64.8周和47.1周，13名患者中有7名存活。相比之下，在9名接受假定亚治疗性吸收辐射剂量的肿瘤患者中(靶向输注¹⁸⁶RNL通过CED进入肿瘤，使我们能够绕过血脑屏障和正常的脑和外部组织，显著避免正常组织的辐射暴露和潜在的毒性，并将辐射集中到肿瘤和周围感兴趣的区域。

REPORT-LM治疗软脑膜转移瘤的临床试验

LM是一种罕见的癌症并发症，它会扩散到大脑和脊髓周围的膜(脑膜)。LM的发病率正在增长，在美国每年约有5%的晚期癌症患者，即11万人患有LM。它的致命性很强，平均一年存活率只有7%。LM发生在最有可能扩散到中枢神经系统的癌症中。转移到软脑膜的最常见的癌症是乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和胃肠道癌症-尽管大多数实体肿瘤都有可能发生LM扩散。

Aspect-LM第一阶段临床试验(ClinicalTrials.gov NCT05034497)部分是基于临床前研究，在这些研究中，对剂量的耐受性 ¹⁸⁶在使用LM的动物模型中，RNL高达1075Gy，没有明显的观察到的毒性。此外，在C6和MDA-231 LM模型中，治疗都显著降低了肿瘤负担。

2021年10月，FDA宣布批准我们的研究新药(IND)申请 ¹⁸⁶RNL用于治疗LM。随后，在2021年11月，FDA批准了对¹⁸⁶RNL治疗软脑膜转移瘤该公司启动了这项试验，并于2021年第四季度开始筛选患者参加尊重-LM第一阶段临床试验。

ARTENT-LM多中心、序贯队列、开放标签、剂量递增研究正在评估阿司匹林的安全性、耐受性和分布。 ¹⁸⁶经标准手术、放疗和/或化疗后，经鞘内输注RNL至LM患者的脑室。研究的主要终点是不良事件和剂量限制毒性的发生率和严重程度。

REPORT-PBC治疗儿童脑癌的临床试验

2021年8月，我们在2021年美国神经外科医生协会(AANS)年度科学会议上宣布了治疗儿童脑癌的计划。2021年7月，我们报告说，我们收到了FDA关于IND会议前简报的反馈，FDA在其中声明，我们不需要进行任何额外的临床前或毒理学研究。

目前，该公司计划调查使用¹⁸⁶2例儿童脑癌的RNL治疗。高级别胶质瘤(“HGG”)是一种罕见的、生长迅速的中枢神经系统肿瘤，形成于大脑和脊髓的胶质细胞。它几乎在中枢神经系统的任何地方都可以找到，但在15-19岁的儿童中最常见的是幕上。儿童HGG肿瘤与成人HGG肿瘤的作用不同，会引起头痛、癫痫发作，并难以达到发育里程碑，具体取决于肿瘤的位置。在北美，每年大约有360-400名儿童被诊断为HGG，5年存活率约为20%。相比之下，室管膜瘤是一种罕见的、生长缓慢或快速(取决于级别)的原发性中枢神经系统肿瘤，它形成于大脑和脊髓的室管膜细胞，可能会扩散到整个中枢系统，尽管不常见。所有室管膜瘤都可以复发，但在检测显示肿瘤在最初的肿瘤部位或中枢神经系统内的其他地方重新生长之前，患者通常几年内都没有肿瘤。症状取决于肿瘤的位置和大小，通常包括易怒、失眠、呕吐、恶心、背痛、胳膊/腿无力和头痛。

在美国，每年大约有250名儿童被诊断为室管膜瘤，而71%的II级和57%的III级儿童在确诊后存活了5年。

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基于迄今为止在成人复发性胶质母细胞瘤中完成的临床前和临床研究的总和，我们假设¹⁸⁶RNL可能为高级别胶质瘤、室管膜瘤等PBCs提供潜在的临床益处。我们打算向FDA提交IND申请¹⁸⁶2022年末或2023年初用于治疗PBC(高级别胶质瘤和室管膜瘤)的RNL。

铼-188纳米脂质体生物降解海藻酸盐微球技术

2022年1月，我们宣布获得德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(“德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心”)的生物可降解海藻酸盐微球(“BAM”)专利和技术许可，以扩展我们的肿瘤靶向能力和精确放射治疗流水线。我们打算将铼纳米脂质体技术与BAM技术结合起来，创造一种新的放射栓塞技术。最初，我们打算利用铼-188同位素，¹⁸⁸RNL-BAM用于肝细胞癌、肝转移癌、胰腺癌等多种实体器官癌的动脉栓塞和局部大剂量靶向放射治疗。

临床前数据来自离体在最近举行的2021年介入放射学会(“SIR”)年度科学会议上，将Tc-BAM动脉内输送到牛肾灌注模型的栓塞实验进行了介绍。这项研究得出的结论是，放射性标记BAM所需的技术可以成功地将辐射输送、栓塞并保留在目标器官中。 ¹⁸⁸RNL-BAM是一种临床前研究药物，我们打算进一步开发并进入临床试验。具体地说，我们打算在2022年将¹⁸⁸来自圣安东尼奥的德克萨斯大学健康科学中心的RNL-BAM技术，制造和规模化药物产品，并完成某些临床前研究，以支持未来FDA IND提交。我们最初的临床目标可能是肝癌，这是第6位最常见的和3^研发世界上最致命的癌症。这是一种罕见的疾病，美国每年的发病率(42,000)和死亡(30,000)都在增加。

发牌

2021年12月31日，我们与位于圣安东尼奥的UT Health Science Center签订了专利和技术许可协议(“UTHSA License Agreement”)，根据该协议，位于圣安东尼奥的UT Heath Science Center授予我们不可撤销的、永久的、独家的、全额支付的许可，有权再许可以及制造、开发、商业化和以其他方式利用与BAM的开发相关的某些专利、诀窍和技术，所述BAM包含装载成像和/或治疗有效载荷的纳米脂质体。治疗有效载荷可能包括放射疗法、化疗药物或热疗药物。

BAM技术通过标准的介入性血管导管进入血管系统，这些导管被精确地放置在供肿瘤的血管中。一旦注射，BAM就会阻断所有流向肿瘤的血液，同时提供非常高剂量的细胞毒性化合物，包括辐射，持续时间较长。许多天后，BAM在生理上代谢并从体内排泄出来。

该公司目前预计，最初将专注于开发¹⁸⁸RNL-BAM是治疗肝癌的新一代放射栓塞疗法，BAM在阻断向恶性肿瘤供血的肝动脉节段的同时，还提供了¹⁸⁸RNL直接放疗至肿瘤及其周围组织。根据美国癌症协会的数据，肝癌是一种罕见的疾病，每年的发病率都在增加，5年总体存活率只有20%。根据公司内部估计，针对原发性(肝细胞癌)和继发性(例如，典型的转移性结直肠癌)肝癌进行局部栓塞、化学栓塞和放射栓塞治疗的全球机会为13亿美元。

独家许可协议的财务条款主要以成功为基础，里程碑和特许权使用费的支付取决于实现关键的临床、监管和销售里程碑。

获得许可的专利和技术背后的最初发明和工作是由圣安东尼奥的德克萨斯大学健康科学中心核医学教授兼团队William Phillips MD开发和领导的。这个¹⁸⁸RNL-BAM技术采用Re-188，或¹⁸⁸Re是一种用于放射治疗栓塞的独特同位素，因为它发射高能电子(β粒子)、半衰期和路径长度。¹⁸⁸Re还发射伽马能量，允许对BAM结构进行高质量的实时成像、定位和确认。BAMS不是永久性的，预计会随着时间的推移而降解，从而恢复血流，降低辐射抵抗力，并允许更安全的生理清除。¹⁸⁸通过肾脏，这可能会将骨髓毒性降到最低。

交易条款包括现金预付款。此外，我们可能会支付开发和销售里程碑付款以及美国和欧洲销售的分级个位数特许权使用费。此外，从2024年开始，我们可能有义务支付每年的维护费。

2020年3月29日，我们与NanoTx签订了专利和专有技术许可协议(“NanoTx许可协议”)，根据该协议，NanoTx授予我们不可撤销的、永久的、独家的、全额支付的许可，并有权 制造、开发、商业化或以其他方式利用与放射性标记纳米脂质体开发相关的某些专利、技术和技术。

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交易条款包括预付400,000美元现金和300,000美元的有表决权股票(“股权补偿”)。此外，我们可能会支付高达1.365亿美元的开发和销售里程碑付款，以及美国和欧洲销售的分级个位数特许权使用费。

获得许可的药物组合以纳米脂质体包裹的放射性核素为基础，用于几个癌症靶点。主要药物资产是¹⁸⁶RNL，最初是为复发性GBM开发的。¹⁸⁶RNL通过精确的脑成像和CED导管直接注入脑瘤，对那些在最初的手术切除和化疗和放射治疗后癌症复发的患者进行非常高剂量的放射治疗。

获得许可的放射性标记纳米脂质体平台是由德克萨斯州的一个多机构财团在圣安东尼奥MD安德森癌症中心的梅斯癌症中心/德克萨斯大学健康科学中心开发的，由安德鲁·布伦纳(Andrew Brenner)博士领导，他是神经肿瘤学研究的科利茨主席、实验和开发治疗计划的联合负责人。这项技术之前由NanoTx拥有，由美国国立卫生研究院/国家癌症研究所(NIH/NCI)和德克萨斯州癌症预防与研究所(CPRIT)共同资助。美国国立卫生研究院/美国国立卫生研究院(NIH/NCI)提供了一笔300万美元的积极奖励，将在财政上支持该病的继续临床开发。¹⁸⁶复发性胶质母细胞瘤的RNL治疗。

制造业

我们在德克萨斯州圣安东尼奥拥有专门的纳米粒子研发设施。该设施和工艺的设计符合FDA和EMA关于临床试验、研究和开发候选药物生产的现行良好生产规范(“cGMP”)。如下所述，在候选药物的研究和开发阶段完成后，该候选药物的某些制造工艺可以转移到合同制造商，以支持临床试验和商业释放。一旦我们的候选药物获得批准，我们的制造能力将包括药物产品的有效制造流程以及质量保证产品发布流程，最终能够扩大流程以满足日益增长的市场需求。我们相信，我们对分析、开发和制造能力的战略投资，包括从药物发现到药物开发的专业人员，将使我们能够更快地推进我们的候选产品。在制造我们的药物产品方面获得的专业知识可能会在未来应用于其他配方，进一步利用我们的能力。我们的圣安东尼奥工厂使我们能够以经济高效的方式开发药物物质和药物产品，同时保持对开发活动的知识产权、过程和时间的控制。我们将使用合格的合同药品制造组织(“CDMO”)来执行我们认为合适的各种生产流程，以满足我们的运营目标。此外，我们还与第三方签订了主服务协议(MSA)，其中包括Piramal Pharma Solutions，Inc.(“Piramal”)、ABX Advanced BioicalComplex GmbH、IsoTreeutics Group，LLC和Radiomedex，Inc., 制造和供应我们的¹⁸⁶RNL药品。

竞争

我们将主要以我们的疗法在广泛的临床适应症上的安全性和有效性为基础进行竞争，以解决重大的未得到满足的医疗和市场需求，并以我们的品牌名称、定价、产品、已公布的临床数据、监管批准和报销为支持。我们相信，我们的持续成功有赖于我们有能力：

竞争¹⁸⁶未来RNL可能来自单一疗法或联合疗法。

复发性胶质母细胞瘤

拜耳公司、VBL治疗公司、金塔拉治疗公司、Istari肿瘤学公司、Medicenna公司、MediciNova公司、Chimerix公司、PharmAbine公司、VBI疫苗公司、Ziopharm肿瘤学公司、百时美施贵宝公司、免疫细胞公司、诺华公司、EnGeneIC公司、Berg公司、Bexion公司和其他公司已经报告了针对复发性胶质母细胞瘤的不同临床阶段的药物开发计划，Plus Treateutics公司正在继续监测他们的进展。

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软脑膜转移瘤

Angiochem、默克、百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)、罗氏(Roche)、Y-mAbs、Kazia、阿斯利康(AstraZeneca)、辉瑞(Pfizer)和其他公司已经报告了针对软脑膜转移的不同临床阶段的药物开发计划，Plus Treeutics公司正在继续监测他们的进展。

儿童脑癌

阿斯利康、百时美施贵宝、Chimerix、Celgene、Eli Lilly、Nektar治疗公司、Istari肿瘤学公司、诺华公司、诺华公司、武田公司、Y-mAb公司、Cellectar公司和其他公司已经报告了儿童脑癌不同临床阶段的药物开发计划，Plus治疗公司正在继续监测他们的进展情况。

竞争¹⁸⁸RNL-BAM未来可能来自单一或联合治疗。

肝癌

波士顿科学公司、Sir-Tex公司、Terumo公司、ABK Biomedical公司和其他公司已经报告了肝癌的放射栓塞治疗产品开发计划，Plus Treeutics公司正在继续监测他们的进展。

知识产权

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力保护我们的专有技术，以及在不侵犯第三方专有权利的情况下运营。我们依靠专利、商业秘密、版权和商标法以及保密协议、许可协议和其他协议来建立和保护我们的专有权利。我们的成功在一定程度上还取决于我们避免侵犯他人专利的能力。

我们许可纳米脂质体包裹的放射性核苷酸的专利配方和专利制造方法。¹⁸⁶RNL和¹⁸⁸RNL受美国专利号7,718,160(“‘160专利”)的保护，该专利将于2026年12月到期。“美国法典”第35篇第156节规定的专利期限延长提供了一种弥补监管审批过程中损失的时间的方法。根据这一规定，我们将申请延长‘160号专利的专利期，延长期限相当于¹⁸⁶RNL.这有可能将该产品的专利覆盖范围再延长至少5年。‘160专利涵盖了¹⁸⁶RNL和按流程的产品索赔。该专利系列还包括在加拿大(专利号2,490,959)、欧洲(专利号2,490,959)授予的专利。EP1536843)和澳大利亚(专利号2003241598)，预计将于2023年5月到期。我们不知道有任何有效的专利主张会被¹⁸⁶RNL或¹⁸⁸RNL.

¹⁸⁸RNL也受美国专利申请的保护。编号17/611,929，标题为放射治疗微球。本申请于2021年11月17日提交，预计于2040年5月21日到期，不包括任何专利期调整或专利期延长。专利系列还包括以色列(IL288275)、中国(CN202080037924)、沙特阿拉伯(SA521430917)、韩国(KR102021704215)、欧洲(EP2020809701)、澳大利亚(AU2020280044)、马来西亚(MYPI2021006914)、新加坡(SG11202112919)、巴西(BR112021023449)、新西兰(NZ782354)、

¹⁸⁸RNL也受美国专利申请的保护。编号63/157,546，标题为加载海藻酸盐微球。本申请于2021年3月5日提交。

我们还拥有PCT申请号。PCT/US2021/059969，标题为放射性标记脂质体及其使用方法，涉及治疗癌症的方法，包括给药¹⁸⁶Re和¹⁸⁸通过对流增强递送的RE纳米脂质体。本申请于2021年11月18日提交，预计将于2041年11月到期，不包括任何专利期调整或专利期延长。

我们还拥有美国专利申请。第63/302,953号，标题为放射性标记脂质体和治疗软脑膜转移的方法，其针对癌症的治疗方法，包括给药¹⁸⁶Re和/或¹⁸⁸Re纳米脂质体通过脑室储存库。本申请于2022年1月25日提交，预计2043年1月到期，不包括任何专利期调整或专利期延长。

政府管制与产品审批

美国的联邦、州和地方政府当局，以及其他国家和司法管辖区(包括欧盟)，除其他事项外，对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告，以及进出口等都进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及遵守适用的法规和其他监管机构，都需要花费大量的时间和财力。 我们的纳米肿瘤学候选药物

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在各自管辖范围内销售候选产品之前，必须获得EMA和FDA以及其他政府机构的监管批准。

FDA审批流程

在美国，药品受到FDA的广泛监管。医药产品的制造商也可能受到州和地方的监管。联邦食品、药品和化妆品法案，或FDC法案，以及其他联邦和州法律法规，除其他事项外，管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA或机构审查委员会(IRB)实施临床暂缓、FDA拒绝批准未决的新药申请、NDA或补充剂、撤回批准、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚以及刑事调查、处罚或起诉。

在美国，新产品的产品开发或批准产品的某些更改通常涉及：

FDA上市前审批要求的满足通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估候选产品的特性和潜在安全性和有效性的动物试验。一些临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，如适用，包括GLP和动物福利法。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。额外的临床前试验，如生殖毒性和致癌性的动物试验，可能会在IND提交后继续进行。在开始人体临床试验之前，每个IND提交后需要30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。

临床试验包括在合格研究人员的监督下给健康志愿者或患者服用研究药物产品。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合GCP，这是一个旨在保护患者权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和待评估有效性标准的协议。每个涉及对美国患者进行检测的方案和随后的方案修正案都必须作为IND的一部分提交给FDA。在IND下进行的外国研究通常必须符合适用于在美国进行的研究的相同要求。在患者开始参与临床试验之前，必须获得每个研究患者的知情书面同意。每个临床试验的研究方案、研究计划和知情同意书必须由每个临床地点的IRB审查和批准，研究必须在每个试验地点的IRB的主持下进行。研究人员和IRBs还必须遵守FDA的法规和指南，包括那些关于监督研究患者知情同意、遵守研究方案和研究计划、充分监测临床试验以及及时报告不良事件的法规和指南。

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支持药品上市审批的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。第一阶段包括将该药物最初引入健康的人体受试者或患者。在第一阶段试验中，对该产品进行测试，以评估安全性、新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下评估有效性的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行试验，以确定该药物在特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量下的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，就会进行第三阶段试验，以获得有关大量患者(通常是在地理上分散的临床试验地点)的临床疗效和安全性的额外信息，从而允许FDA评估该药物的总体效益-风险关系，并为该产品的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充足且控制良好的3期临床试验来证明该药物的疗效。在某些情况下，具有其他确凿证据的单一第三阶段试验可能就足够了。.

暂停或终止候选产品开发的决定可以由卫生权威机构(如FDA)、IRB或公司出于各种原因在临床试验的任何阶段做出。如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。在大多数情况下，除了赞助商的监督外，临床试验还由独立的数据安全监测委员会(DSMB)监督，该委员会是由试验赞助商组织的一个独立的、独立的合格专家小组，负责在指定的时间点评估试验是否可以推进和/或是否应该修改。这些决定是基于对正在进行的试验的数据的非盲目访问，通常涉及对研究患者的益处-风险比以及临床试验的科学完整性和有效性的确定。

此外，对严重或危及生命的疾病进行第二阶段或第三阶段临床试验的研究药物的制造商被要求提供其关于评估和回应扩大获得此类研究药物的请求的政策，例如通过在其网站上张贴。

在完成所需的临床测试后，准备药物产品申请并提交给FDA，以请求特定适应症候选产品的上市批准。在美国开始销售该药品之前，需要获得FDA的批准。药物产品必须包括临床前、临床和其他测试的所有相关结果，以及与候选产品的药理、化学、制造和对照相关的数据汇编，包括阴性或不明确的结果以及阳性结果。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上都足够，以确定候选产品的安全性和有效性，使FDA满意。准备和提交药品申请的成本很高。根据处方药使用费法案(PDUFA)，大多数药品申请的提交都要缴纳大量的申请使用费，批准的药品下的申请人还需要缴纳每个处方药的年度计划费，但可能会有某些有限的延期、豁免和减免。这些费用通常每年都会增加。FDA从收到NDA之日起有60天的时间来决定是否接受申请备案，这是根据FDA的门槛确定的，即该申请足够完整，可以进行实质性审查。FDA可以拒绝接受其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何保密协议的备案，在这种情况下，保密协议将不得不更新并重新提交。一旦提交的文件被接受存档, FDA开始了一项深入的审查。FDA已经同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。FDA的PDUFA审查目标是在提交后6个月内审查90%的优先申请，并在提交后10个月内审查90%的标准申请。FDA认为有可能治疗严重或危及生命的疾病的候选产品申请可以优先审查，如果获得批准，与现有疗法相比，将在安全性或有效性方面有显著改善。FDA可以将标准审查和优先审查的审查过程再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已经提供的信息的信息。

FDA还可以将提出安全性或有效性难题的候选药物申请提交给咨询委员会-通常是一个包括临床医生和其他专家的小组-进行审查、评估，并就申请是否应该获得批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA还将检查生产该药品的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合cGMP令人满意，并且NDA包含的数据提供了大量证据，证明候选药物在预期的适应症中是安全有效的。

在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会发出一封批准信或一封完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决，FDA可能会出具批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。尽管提交了任何请求

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如果有其他信息，FDA最终可能会判定该申请不符合审批的监管标准，并拒绝批准重新提交的保密协议。

批准函授权候选药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为批准的条件，FDA可能要求风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保候选药物的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素，即ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品审批可能需要大量的审批后测试和监督，以监控产品的安全性或有效性。

一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在初步营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。例如，质量控制和制造程序必须持续符合cGMP要求，FDA定期检查生产设施以评估符合cGMP的情况。因此，制造商必须继续花费时间、金钱和精力来维持cGMP合规性。更改已批准申请中确定的某些条件，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交新的NDA或NDA补充件并获得FDA的批准，然后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要类似于原始申请中的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用与审查NDA相同的程序和行动。

加急项目

在美国，如果一种产品打算用于治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决此类疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则该产品可能被授予快速通道称号。有了快速通道指定，赞助商可能有资格获得更频繁的机会，以获得FDA的反馈，FDA可能会在申请完成之前启动对NDA部分的审查。如果申请人提供并且FDA批准了剩余信息的时间表，则可以进行滚动审查。即使一种产品获得了快车道认证，该认证也可以被撤销，并且不能保证该产品会比其他情况下更快地获得审查或批准，或者根本不能保证该产品会获得批准。

如果FDA发现候选产品单独或与一个或多个其他候选产品或批准的产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，候选产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性改善，则FDA可将该候选产品指定为突破性疗法。对于被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和赞助商之间更频繁的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径。被FDA指定为突破性疗法的候选产品也可能有资格接受6个月的优先审查。与根据FDA传统程序考虑批准的候选产品相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，而且无论如何，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能会决定这些候选产品不再符合指定条件。

根据FDA的规定，加速审批允许根据合理可能预测临床益处的中间临床终点或替代终点，批准旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品，该产品提供比现有疗法更有意义的治疗优势。这类批准通常包括要求尽职进行验证性临床试验，以验证替代终点或以其他方式确认临床益处，以及要求所有宣传材料在传播前提交FDA审查。

FDA可能会优先审查候选产品，将FDA对申请采取行动的目标日期设定为自FDA提交申请之日起6个月，或赞助商提交后8个月。如果产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且如果获得批准，在没有令人满意的替代疗法或与现有疗法相比在安全性或有效性方面有显著改善的情况下，有可能提供安全有效的疗法，则可给予优先审查。如果不符合优先审查标准，FDA的标准审查期限为自FDA申请之日起10个月或申办方之日起12个月 呈件。优先审查指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可能会向候选药物授予孤儿药物称号，这些候选药物旨在治疗一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，或者如果在美国影响超过20万人，则没有合理的预期可以从该产品在美国的销售中收回在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的产品的成本。

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在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露药物产品的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。然而，孤儿药物指定确实使一方有权获得财政激励，例如有机会获得临床试验费用的赠款资金，某些研究的税收抵免，以及在某些情况下免除使用费。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得七年的市场排他性，这意味着FDA在七年内可能不会批准同一适应症的任何其他生物申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于孤儿排他性产品的临床优势。FDA可以在某些情况下撤销一种产品的孤儿药物独家经营权，包括当产品赞助商无法保证有足够数量的产品来满足患者需求的时候。孤儿药物的排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同生物药物。

罕见儿科疾病优先审查券计划

根据罕见儿科疾病优先审查券计划，FDA可能会将罕见的儿科疾病指定为严重和危及生命的疾病，这些疾病主要影响18岁或以下的美国儿童和不到20万人。FDA可以向批准的治疗或预防一种罕见儿科疾病的产品的营销申请的赞助商颁发优先审查优惠券。优惠券使赞助商有权优先审查一项后续的营销申请。

只有符合以下条件的申请才能获得代金券：

在NDA或IND批准之前，FDA可以将正在开发的产品指定为一种罕见的儿科疾病的产品，但这种指定不需要收到凭证。

要获得罕见儿科疾病优先审查凭证，赞助商必须在提交NDA或IND后通知FDA其申请凭证的意图。如果FDA确定NDA或IND是一种罕见的儿科疾病产品申请，如果NDA或IND获得批准，FDA将在NDA或IND批准后向NDA或IND的赞助商颁发代金券。FDA可能会撤销罕见的儿科疾病优先审查券，如果其获奖的产品在产品获得批准后一年内没有在美国销售。

该凭证可转让给另一位赞助商，可随后续申请一起提交，并使持有者有权优先审查该申请。提交优先审查凭证的赞助商必须在提交申请前至少90天通知FDA其提交凭证的意图，并且必须支付优先审查使用费以及任何其他所需的使用费。FDA必须在收到申请后六个月内对优先审查的申请采取行动。

罕见儿科疾病优先审查券计划作为2021年冠状病毒应对和救济补充综合拨款法案的一部分进行了续签，允许在2024年9月30日之前被指定为罕见儿科疾病产品的产品在2024年9月30日之后获得合格的NDA后有资格获得罕见儿科疾病优先审查券。2026年9月30日之后，FDA可能不会颁发任何罕见儿科疾病优先审查券。

临床试验信息的披露

FDA监管产品的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。在某些情况下，这些试验结果的披露最多可推迟两年。

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完成审判。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

儿科信息

根据儿科研究公平法(PREA)，某些NDA必须包括对候选产品在相关儿科人群中的安全性和有效性的评估，通常基于临床试验数据。FDA可以根据公司的要求或主动放弃或推迟儿科评估的要求，包括对某些不太可能用于大量儿科患者的产品的豁免。具有孤儿药物指定的产品不受孤儿指定适应症的这些要求的限制，不需要正式的豁免程序。在2020年8月18日或之后为新活性成分提交的任何原始NDA都必须包含关于分子靶向儿科癌症研究的报告，除非免除或推迟了这一要求，如果申请对象的药物旨在治疗成人癌症，并且针对FDA确定与儿科癌症的生长或进展实质相关的分子靶点。即使成人癌症的适应症没有出现在儿科人群中，即使药物是用于已被授予孤儿称号的成人适应症，这一要求也适用。

根据儿科研究公平法(PREA)，某些NDA必须包括对候选产品在相关儿科人群中的安全性和有效性的评估，通常基于临床试验数据。FDA可以根据公司的要求或主动放弃或推迟儿科评估的要求，包括对某些不太可能用于大量儿科患者的产品的豁免。具有孤儿药物指定的产品不受孤儿指定适应症的这些要求的限制，不需要正式的豁免程序。在2020年8月18日或之后为新活性成分提交的任何原始NDA都必须包含关于分子靶向儿科癌症研究的报告，除非免除或推迟了这一要求，如果申请对象的药物旨在治疗成人癌症，并且针对FDA确定与儿科癌症的生长或进展实质相关的分子靶点。即使成人癌症的适应症没有出现在儿科人群中，即使药物是用于已被授予孤儿称号的成人适应症，这一要求也适用。

专利期恢复

在获得批准后，相关药物专利的所有者可以申请最长五年的专利延期，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段(IND和NDA提交的生效日期之间的时间)和所有审查阶段(NDA提交和批准之间的时间)的一半，最长可达五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。展期后的总专利期不得超过十四年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

对于在申请阶段可能到期的专利，专利权人可以申请临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每授予一项临时专利展期，批准后的专利展期将减少一年。美国专利商标局的董事必须确定，正在申请专利延期的专利所涵盖的药物很有可能获得批准。临时专利延期不适用于尚未提交保密协议的药物。

市场排他性

在美国和其他地方，某些监管排他性和专利权可以在一段时间和一定范围内为获得批准的药品提供保护，使其不受某些竞争对手的产品的影响。在美国，这些保护包括哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)下的监管排他性，该法案为品牌药物产品提供了排他性期限，这些产品将作为根据FD&C法案第505(J)条提交ANDA的仿制药申请人的RLD，或作为根据FD&C Act第505(B)(2)条提交NDA的申请者的上市药物。如果该产品是一种“新化学实体”(“新化学实体”)，通常意味着该活性部分以前从未在任何药物中获得批准，则自该产品获得批准起计的五年期间，FDA不得接受任何ANDA或505(B)(2)申请具有相同活性部分的药物的申请。ANDA或505(B)(2)的申请可以在四年后提交，但是，如果申请的发起人做出了第四段认证(如上所述)，则可以提交ANDA或505(B)(2)申请。如果这种非NCE产品的NDA包含新的临床数据(生物利用度研究除外)，这些数据来自赞助商或为赞助商进行的研究，而这些研究是获得批准所必需的，则该产品可能有资格获得为期三年的专营期。在这种情况下，三年的专有期并不排除对ANDA或505(B)(2)申请的备案或审查；相反，FDA被排除在RLD批准三年之前对ANDA或505(B)(2)申请给予最终批准。这项为期三年的专营权仅适用于要求提交临床数据的批准条件。

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审批后规例

一旦获得批准，药品将继续受到FDA的广泛监管。如果没有达到持续的监管要求，或者如果产品上市后出现安全问题，FDA可能会采取行动改变产品上市的条件，例如要求修改标签，限制分销，甚至撤回批准。除了FDA的监管外，我们的业务还受到联邦、州、地方和外国的广泛监管。

良好的制造规范。从事药品或其成分生产的公司必须遵守适用的cGMP要求，这些要求包括人员的组织和培训、建筑和设施、设备、成分和药品容器的控制、封闭、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分销、实验室控制以及记录和报告。FDA在批准之前检查设备、设施和制造流程，并在批准后定期重新检查。如果在获得批准后，一家公司对制造设备、地点或流程进行了重大更改(所有这些在某种程度上都纳入了保密协议)，则可能需要额外的监管审查和批准。不遵守适用的cGMP要求或产品批准的条件可能会导致FDA采取执法行动，如发出警告信，或寻求制裁，包括罚款、民事处罚、禁令、暂停生产运营、实施经营限制、撤回FDA的批准、扣押或召回产品，以及刑事起诉。尽管我们定期监控我们生产候选产品所依赖的第三方的FDA合规性，但我们不能确定我们现在或未来的第三方制造商是否会一致遵守cGMP或其他适用的FDA法规要求。

销售及市场推广。一旦产品获得批准，产品的广告、促销和营销将受到严格监管，包括向医疗从业者推广、直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的沟通、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动。除了FDA对药品营销的限制外，州和联邦欺诈和滥用法律也被应用于限制制药行业的某些营销行为。如果不遵守这一领域的适用要求，公司可能会受到FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长办公室和/或州当局的不利宣传、调查和执法行动。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。

其他规定。根据批准的NDA制造或分销药品的公司必须满足许多其他监管要求，包括不良事件报告、提交定期报告和记录保存义务。

其他美国医疗法律和合规性要求

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部的其他部门(例如监察长办公室)、美国司法部(DoJ)和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，销售、营销和科学/教育资助项目必须遵守《社会保障法》(Social Security Act)中的反欺诈和滥用条款、虚假索赔法、《健康保险携带和责任法案》(Health Insurance Porability and Accounability Act，简称HIPAA)中的隐私条款以及经修订的类似州法律。

除其他事项外，联邦反回扣法令禁止任何个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何项目或服务的回报。薪酬一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法令被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人员之间的安排。有一些法定的例外情况和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外情况和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管避风港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是“反回扣法令”下的非法行为。取而代之的是，将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估这项安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管避风港保护的所有标准。

此外，反回扣法令下的意图标准被平价医疗法案(ACA)修订为更严格的标准，以便个人或实体不再需要实际了解该法令或在美国违反该法令的具体意图

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有违反规定的命令。此外，ACA编纂了判例法，根据联邦“虚假申报法”(下文讨论)，包括因违反联邦“反回扣法令”而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，这些个人或实体被确定已向或导致向联邦医疗计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或者是虚假或欺诈性的。

除其他事项外，联邦虚假索赔法案禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，要求联邦政府付款或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，这些虚假记录或陈述对联邦政府的虚假或欺诈性索赔具有重要意义。根据2009年“欺诈执法和追回法”(Fraud Execution And Recovery Act)的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。最近，几家制药和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，预期客户会为该产品向联邦计划收费。其他公司则因推销产品作未经批准的用途而导致虚假申报而被检控，因此通常是不获发还款项的。

HIPAA制定了新的联邦刑法，禁止明知和故意执行或企图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺诈骗或获得任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，以及明知而故意通过诡计、计划或装置伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。

此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA及其实施条例对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

此外，ACA范围内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)支付的某些药品、器械、生物和医疗用品的制造商，必须报告向医生和教学医院、或应医生和教学医院请求或代表其指定的实体或个人支付或分配的某些付款或其他价值转移的相关信息，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。报告的数据每年以可搜索的形式发布在公共网站上。未提交所需信息可能导致民事罚款。自2022年1月1日起，我们必须报告向医生助理、执业护士或临床护士专家、注册护士麻醉师和注册护士助产士转让价值的情况。

为了商业分销产品，我们必须遵守州法律，该法律要求一个州的药品和生物制品的制造商和批发商进行注册，包括在某些州将产品运往该州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够在产品通过分销链时跟踪和追踪产品的新技术。几个州已经颁布立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、归还、被排除在参与政府计划(如Medicare和Medicaid)之外、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人“基坦”诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政管理。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

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承保范围、定价和报销

对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。在美国和其他国家/地区的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人提供保险的程度，并为此类产品建立足够的报销水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。用于确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设定产品价格或确定该付款人将为该产品支付的报销费率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单(也称为配方表)上的特定产品，该清单可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们的候选产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。进一步, 一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了很大一部分药品成本。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只能在商定补偿价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计将继续增加医疗定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

医疗改革

ACA极大地改变了政府和私营保险公司在医疗融资和提供服务方面的某些方面。ACA影响了现有的政府医疗保健计划，并导致了新计划的发展。

除上述条款外，对制药和生物技术行业具有重要意义的ACA条款如下：

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减税和就业法案于2017年12月签署成为法律，取消了ACA的某些要求，包括个人强制要求。我们无法预测这些挑战是否会继续下去，是否会提出或采纳其他建议，或者这些努力可能会对我们产生什么影响。目前颁布或未来可能修改的ACA，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准和新的支付方法，以及我们收到的任何批准产品的覆盖和支付以及价格的额外下行压力。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。我们不能确定是否会在美国或美国以外实施额外的立法变更，或监管变更、指导或解释是否会更改，或者此类变更对我们候选产品的上市审批(如果有)会产生什么影响，我们不能确定这些变更是否会在美国或美国以外实施，也不能确定是否会改变监管规定、指导方针或解释，或者这些变更会对我们候选产品的上市审批产生什么影响。

自ACA颁布以来，美国已经通过了与补偿有关的其他立法修改。例如，2011年8月2日，2011年预算控制法案(Budget Control Act)等法案成立了赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)，向国会建议削减开支的提案。联合专责委员会没有实现有针对性的赤字削减，这引发了立法的自动削减。与随后的立法相一致，这导致在2030年之前的每个财年，向提供者支付的医疗保险总金额平均减少了2%(但由于新冠肺炎大流行而从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付除外)。该法律规定在2022年第二季度实施1%的医疗保险自动减支，并允许此后直到2030年的2%的全额自动减支。为了抵消新冠肺炎疫情期间的暂停，2030年，上半年的自动减支将为2.25%，下半年为3%。只要这些削减仍然有效，它们就可能对我们未来可能商业化的任何产品的付款产生不利影响。我们预计，未来将采取更多的联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，进而可能大幅降低某些开发项目的预计价值，并降低我们的盈利能力。

可能会采用额外的法律变更、法规变更或指导，这可能会影响我们的候选产品的营销审批和报销。例如，美国在药品定价实践方面的立法、监管和执法兴趣越来越大。国会已经进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法和监管举措，旨在提高产品定价的透明度，评估定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府医疗保健计划的药品报销方法。如果采用旨在控制医疗成本的医疗政策或改革，或者如果我们在产品定价或药品定价方面遇到负面宣传，我们对任何批准的产品收取的价格可能会受到限制，我们的商业机会可能会受到限制，和/或我们的产品销售收入可能会受到负面影响。CMS发布了一项最终规定，于2016年4月1日生效，以实施ACA下的医疗补助药品退税计划的变化。2020年12月31日，CMS发布了一项最终规定，修改了之前的医疗补助药品回扣计划规定，允许报告与基于价值的采购安排有关的多个最佳价格数字(从2022年开始)；对“产品线延长”、“新配方”和相关术语进行定义，实际效果是扩大被认为是产品线延长的药品的范围，这些药品受到替代回扣公式的约束(从2022年开始)；以及修改制造商赞助的患者福利计划的最佳价格和平均制造商价格排除项。, 特别是关于这种排除在药房福利经理“累加器”计划(从2023年开始)的范围内的适用性。

联邦法律还要求参加医疗补助药品回扣计划的公司每季度向CMS报告根据联邦医疗保险B部分计划支付的某些类别药物的平均销售价格信息。从2022年1月1日开始的日历季度，制造商被要求报告联邦医疗保险计划下某些药品的平均销售价格，无论他们是否参加了医疗补助药品返点计划。制造商根据法律规定的公式以及CMS对法规的规定和解释来计算平均销售价格。CMS使用这些提交的材料来确定联邦医疗保险B部分下药品的付款率，从2023年开始，制造商必须向联邦医疗保险支付单源药物或生物制品或生物相似生物制品的退款，这些药品根据联邦医疗保险B部分报销，并包装在单剂容器或一次性包装中，由联邦医疗保险B部分报销的废弃药品超过允许总量的10%。

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根据联邦医疗保险B部分对该药物的费用。没有支付退款的制造商可能会受到退款金额125%的民事罚款。

法律或法规的变更或CMS指导可能会影响我们批准的产品的定价计算，并可能对我们的运营结果产生负面影响。例如，国会可以制定一项联邦医疗保险(Medicare)B部分通胀回扣，根据这一政策，如果一种药品的平均销售价格增长快于通胀速度，制造商将欠额外的回扣。此外，国会可以制定一项药品价格谈判计划，根据该计划，某些医疗保险支出较高的单一来源药物的价格将参考非联邦制造商的平均价格设定上限。这一或任何其他立法变化都可能影响我们产品的市场状况。我们还预计，国会、机构和其他机构将继续对政府价格报告和定价进行更广泛的审查。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维持足够的内部会计控制系统。

附加法规

除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范着我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的操作导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化会如何影响我们未来的运营。

欧洲/世界其他地区政府监管

除了美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验以及我们候选产品的任何商业销售和分销。无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都必须获得外国监管机构的必要批准，然后才能开始在这些国家进行临床试验或销售该产品。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，临床试验申请必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，就像FDA和IRB一样。一旦临床试验申请按照国家要求获得批准，就可以进行临床试验开发。

管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求和流程因国家而异。在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源自“赫尔辛基宣言”的适用法规要求和伦理原则进行的。

要在欧盟监管体系下获得研究药物产品的监管批准，我们必须提交上市授权申请。在美国备案药品的申请类似于欧盟要求的申请，但不同的是，除其他要求外，还有针对特定国家的文件要求。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及起源于“赫尔辛基宣言”的适用法规要求和伦理原则进行的。

如果我们或我们的潜在合作者未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管审批、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等处罚。

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员工与人力资本

截至2021年12月31日，我们有14名全职员工。在这些全职员工中，有7人从事研发，7人从事管理、财务和行政工作。我们还不时聘请独立承包商来支持我们的运营。我们的员工没有任何集体谈判协议的代表，我们也从未经历过有组织的停工。

多样性和包容性

我们致力于继续努力增加多样性，营造包容的工作环境。我们招聘最合格的员工，不分性别、种族或其他受保护的特质，我们的政策是完全遵守适用于工作场所歧视的所有法律(国内和国外)。我们的多样性、公平性和包容性原则也体现在我们的员工培训和政策中。我们继续加强我们的多样性、公平和包容性政策，这些政策由我们的行政领导团队指导。

员工健康与安全

为了应对新冠肺炎大流行，我们制定了一个我们承诺遵守远程工作协议，以帮助确保员工、社区的安全，并遵守联邦、州和地方的要求以及疾病控制中心关于社交距离和限制公开暴露的建议，以应对新冠肺炎大流行。在此期间，我们没有实施任何休假、裁员或减薪。鉴于最近新冠肺炎的死灰复燃，我们继续根据联邦、州和地方的指导、有关疫情的不断变化的数据以及我们的员工、与我们合作的第三方和我们的股东的最佳利益来评估我们的运营能力。

薪酬和福利

我们相信，为了吸引和留住合格人才，我们必须为员工提供并保持具有市场竞争力的薪酬和福利计划。除了现金补偿，我们还提供股权补偿、与公司匹配的401(K)计划、医疗和保险福利、健康储蓄和灵活支出账户、带薪休假、探亲假和员工援助计划。

企业信息

我们最初成立于1996年7月，是加利福尼亚州的普通合伙企业，1997年5月在特拉华州注册成立。我们的前身是Cytori Treateutics，Inc.，在此之前是MacroPore BiosSurery，Inc.，在此之前是MacroPore，Inc.。2019年7月20日，我们从Cytori Treeutics，Inc.更名为Plus Treateutics，Inc.。我们的公司办公室位于德克萨斯州奥斯汀马拉松大道4200 Marathon Blv.，Suite 200，TX。我们的电话号码是(737)255-7194。我们在www.plusTreateutics.com上维护着一个网站。

第1A项。风险因素

以下描述的风险因素，以及本年度报告(Form 10-K)中其他地方描述的陈述，包括经审计的综合财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论与分析”，或在美国证券交易委员会提交的其他文件中描述的风险，均描述了可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生实质性不利影响的风险，这些风险也可能导致我们的股权证券交易价格下跌。这些风险并不是我们面临的唯一风险。我们的业务、财务状况和运营结果也可能受到其他因素的影响，这些因素目前我们还不知道，或者我们目前认为对我们的运营无关紧要。

与我们的财务状况和资本金要求有关的风险

我们自成立以来一直亏损，我们预计在可预见的未来将出现重大净亏损，我们可能永远不会盈利，我们的经营业绩一直并可能继续波动。

我们的运营产生了负现金流，自开业以来每年都出现净运营亏损。在截至2021年12月31日的一年中，我们发生了1340万美元的净亏损，我们在经营活动中使用的净现金为1030万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为4.469亿美元。我们预计至少在未来12个月内，经营活动将继续出现净亏损和负现金流。随着我们更加重视纳米药物的开发和治疗应用的开发，亏损主要是由与研发和临床试验相关的费用以及一般和行政费用造成的。虽然我们已实施并在可能的情况下继续实施降低成本的措施，但我们预计在未来几年内将继续处于亏损状态。

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合并基础上，预计经常性运营费用将BE在更高的层次上截至二零二零年十二月三十一日止的年度2 当我们为我们的客户进行临床试验和其他开发活动时纳米医学候选产品。

我们能否从我们的任何产品、候选产品或技术中获得足够的收入以实现盈利，将取决于许多因素，包括但不限于：

由于与我们的商业化和产品开发努力相关的众多风险和不确定性，我们无法预测我们未来亏损的程度，也无法预测我们何时或是否会盈利，而且我们可能永远不会盈利。如果我们没有从任何获得监管部门批准的候选产品中获得大量销售，将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响，这反过来可能导致我们无法继续运营。

我们的前景必须根据新兴公司，特别是这些公司在快速发展和技术先进的生物技术、制药和医疗设备领域经常遇到的风险和困难来评估。我们对未来运营结果和临床开发时间表的可见性可能会受到正在进行的新冠肺炎大流行的影响进一步受到限制。此外，我们的预算费用水平在一定程度上是基于我们对未来研发活动的预期。我们可能无法及时削减开支，以弥补任何突发事件。因此，意外事件可能会对我们的业务和财务状况产生直接和实质性的影响。我们不时地尝试更新投资者对我们经营业绩的预期。如果我们修改我们可能给出的临床试验时间表，可能会严重损害我们的声誉和市场对我们的看法，并可能导致我们的股价下跌。

我们将需要大量的额外资金来开发我们的候选产品，开展我们未来的业务，并偿还我们的未偿债务。如果我们无法获得这样做所需的资金，我们可能会被要求推迟、缩减或取消我们的产品开发活动，或者可能无法继续我们的业务运营。

我们一直并将继续需要从外部来源筹集更多资金，以继续为我们的运营提供资金，包括我们持续的巨额研发费用和潜在的商业化活动。我们目前认为，我们的现金余额不足以为在不久的将来实现盈利所需的开发和营销努力提供资金，而不需要从可获得的融资来源筹集更多资金。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

我们未来拨款需求的数额和时间将取决于许多因素，包括其临床开发工作的速度和结果。

我们历来从赠款收入、合作收益以及债务和股权发行中获得资本。为了获得额外资本，我们可能会实施债务和/或股权发行计划、战略公司合作伙伴关系、州和联邦发展计划、许可安排以及出售资产或债务或股权证券。我们不能确定额外的

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资本将以我们可以接受的条件供货，或者根本不供货。如果我们筹集任何此类额外资本的努力不成功，我们可能被要求采取可能对我们的业务造成实质性和不利影响的行动，包括可能大幅削减我们的研究、开发和行政运营(包括减少我们的员工基础)。这个投降 我们对某些技术或产品机会的权利，我们的临床试验或监管和报销工作的延迟，或削减段或终止运营部。

根据我们寻求的任何融资的类型和条款，股东的权利和他们投资于我们普通股的价值可能会减少。融资可能涉及一种或多种证券，包括普通股、可转换债券或收购普通股的认股权证。这些证券的发行价可以是当时我们普通股的现行市场价格，也可以是低于当时的市价。此外，如果我们发行担保债务证券，在债务偿还之前，债务持有人将优先于股东的权利对我们的资产拥有所有权。这些债务证券的利息将增加成本，并对经营业绩产生负面影响。如果新证券的发行导致我们普通股持有者的权利减少，我们普通股的市场价格可能会受到负面影响。

根据与林肯公园资本基金有限责任公司(“林肯公园”)分别于2020年9月30日签订的购买协议(“2020购买协议”)和登记权协议，我们可以指示林肯公园在36个月内根据2020购买协议购买价值2500万美元的我们普通股，一般金额最多为50,000股我们的普通股，根据出售时我们普通股的市场价格，我们可以增加到最多100,000股我们的普通股，前提是林肯公园在该单一购买协议下承诺的义务是，根据我们的普通股出售时的市场价格，我们可以购买最多100,000股我们的普通股，前提是林肯公园在此类单一购买协议下承诺的义务截至2022年2月24日，我们已根据2020年购买协议发行了总计1170万股普通股，总收益约为2030万美元，我们没有根据2020年购买协议可以发行的额外普通股。目前，我们不打算根据2020年购买协议登记任何额外的普通股。

于2022年1月14日，吾等与Canaccel Genuity LLC(“Canaccel”)订立股权分派协议(“分销协议”)，根据该协议，吾等可不时发行及出售合计发行价最高达5,000,000美元的普通股(“股份”)，具体视乎市场需求而定，Canaccel担任销售代理。出售股份可采用经修订的1933年证券法(“证券法”)第415(A)(4)条所界定的任何法律允许的“按市场发售”的方式进行，包括但不限于直接在或通过纳斯达克资本市场(“纳斯达克”)进行的销售。Canaccel将根据分销协议中规定的条款和条件，按照Canaccel的正常交易和销售惯例，尽其商业上合理的努力，代表其出售我们要求出售的股票。我们没有义务出售任何股份。吾等可指示Canaccel不得按吾等不时指定的价格或高于吾等指定的价格出售股份，而吾等可随时根据分销协议暂停出售股份。

如果不能在需要的时候以有利的条件或根本不能筹集资金，将对我们的财务状况和我们开发候选产品的能力产生重大的负面影响。

全球资本市场的混乱和波动可能会对我们获得额外债务融资和修改现有债务安排的能力产生负面影响，并可能增加我们不遵守现有贷款协议下的契约的风险。

根据与牛津金融有限责任公司(“牛津”)于二零一五年五月二十九日订立的经修订的贷款及担保协议(“贷款及担保协议”)，牛津向吾等提供本金总额为1,770万美元的定期贷款(“定期贷款”)，惟须受该协议所载条款及条件的规限。截至2021年12月31日，这笔定期贷款的未偿还本金余额为400万美元。此外，我们有义务在到期日、提速或定期贷款付款中较早的日期支付320万美元的最后付款费用。

定期贷款的利息为浮动利率，相当于3个月期伦敦银行同业拆借利率(下限为1.00%)加7.95%的年利率。从2021年11月1日开始，我们开始按月等额支付本金和应计利息。根据要求，将定期贷款摊销至2024年6月1日。

作为我们在贷款和担保协议项下义务的担保，除贷款和担保协议中规定的某些例外情况外，我们对我们几乎所有现有和之后收购的资产(不包括我们的知识产权资产)授予担保权益。如果我们无法履行这些义务，牛津大学可能会取消这些资产的抵押品赎回权，这至少会对我们的业务运营能力产生严重的实质性不利影响。

我们欠牛津大学的债务可能会对我们的运营和流动性产生不利影响，其中包括：

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经修订的贷款和担保协议要求我们维持至少200万美元的无限制现金和/或现金等价物，并包括某些报告和其他契约，其中包括限制我们以下能力的能力：(I)处置资产，(Ii)改变我们进行的业务，(Iii)进行收购，(Iv)进行合并或合并，(V)招致额外债务，(Vi)设立资产留置权，(Vii)维持任何抵押品账户，(Viii)支付股息，((X)与联属公司进行若干交易，及(Xi)预付若干其他债务或修订其他融资安排。如果我们不遵守任何这些契约或限制，这种不遵守可能导致违约事件，如果不治愈或放弃，可能会导致牛津大学导致未偿还贷款金额立即到期和支付。如果我们的债务到期速度加快，我们可能没有或无法及时获得足够的现金资源来偿还债务，这种加速将对我们的业务和财务状况产生不利影响。

新冠肺炎疫情严重影响了全球经济活动，造成金融市场大幅波动和负面压力。这种波动和低迷可能会影响我们的业务、流动性状况和财务业绩。这反过来可能会对我们继续遵守贷款和担保协议下的财务和运营契约的能力造成负面影响，并可能限制我们获得契约豁免、重组或修改现有债务条款或获得额外债务融资的能力。如果我们的债务到期速度加快，或者如果我们无法修改条款，或无法根据我们的债务安排获得任何必要的豁免，或者无法获得额外的债务或其他融资，这将对我们的流动性状况和为我们的运营提供资金的能力产生重大和不利的影响。这反过来又会对我们的业务和财务状况造成实质性的损害。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税收属性的能力可能是有限的。

我们预计在不久的将来不会盈利。根据修订后的1986年美国国税法第382条，如果一家公司经历了“所有权变更”(通常定义为在三年期间股权所有权按价值变化超过50%)，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后应纳税所得额的能力可能会受到限制。由于股票所有权的变化而发生的任何“所有权变化”都可能限制我们利用净营业亏损结转和其他变动前税收属性的能力。这一变化可能要求我们在未来几年缴纳联邦所得税，尽管前几年出于联邦所得税的目的而产生了亏损。

与我们的工商业相关的风险

我们未来的成功在很大程度上取决于我们成功开发纳米医学平台并将其商业化的能力¹⁸⁶RNL和¹⁸⁸RNL-BAM和任何不这样做的行为都可能严重损害我们的业务和前景。

我们成功开发和商业化的能力¹⁸⁶RNL和¹⁸⁸RNL-BAM面临许多风险，包括以下风险：

如果我们不能成功地与其他公司合作，将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到严重影响。

我们业务战略的一个关键部分是利用战略合作伙伴关系和协作将我们的候选产品商业化。我们没有必要的财力、人力或其他资源在我们瞄准的所有地区开发、商业化、推出或销售我们的治疗产品，因此，我们必须确定并与拥有必要资源将我们的候选产品推向市场的第三方建立合作伙伴关系。我们期望任何这样的合作伙伴都能提供监管和报销/定价方面的专业知识、销售和营销资源，以及对成功至关重要的其他专业知识和资源。

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我们在他们的领土上提供的产品。我们还期望，但不能保证，任何此类合作安排将包括向我们预付现金，以换取开发、制造和/或销售我们产品的权利。侯选人S在指定地区以及下游收入以里程碑付款和特许权使用费的形式。 如果我们不能成功地与其他公司合作，将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到严重影响。

我们目前的业务战略是高风险的，可能不会成功。

我们目前的业务战略是积极发展我们的纳米医学平台，同时控制费用，这是一个高风险的战略，原因包括以下几个：

如果我们的竞争对手营销或开发的产品比我们的候选产品更有效，审批速度更快，或者证明比我们的候选产品更安全或更有效，我们的商业机会可能会减少或消失。

生命科学行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专有疗法。我们面临着来自多个来源的竞争，其中一些可能针对与我们的产品或候选产品相同的适应症，包括大大小小的、国内的和跨国的、医疗器械、生物技术和制药公司、学术机构、政府机构以及私营和公共研究机构。

竞争对手可能在开发药物、进行临床试验、获得监管许可或批准、制造和商业化方面拥有更多经验。竞争对手有可能比我们更早获得FDA的专利保护、批准或许可，或者更早实现商业化，这任何一种情况都可能对我们的业务产生实质性的负面影响。我们的许多潜在竞争对手拥有的优势要大得多：

我们预计，如果我们正在筹备中的候选产品获得批准，将根据产品功效和安全性、上市时间、价格、覆盖范围和第三方付款人的报销情况、不良副作用的程度以及治疗程序的便利性等因素进行竞争。我们的一个或多个竞争对手可能会开发与我们竞争的其他产品，在需要时获得FDA、EMA、卫生、劳工和福利部或其他机构对此类产品的必要批准，速度比我们更快，或者开发比我们开发的任何产品更安全、更有效和/或更具成本效益的替代产品或疗法。我们在获得必要的监管批准和分类并投放市场的候选产品方面遇到的竞争可能会对我们的产品价格、市场份额和运营结果产生影响。我们可能无法将我们能够销售的任何产品与竞争对手的产品区分开来，无法成功开发或推出比竞争对手成本更低或提供更好结果的新产品，也可能无法向我们产品的购买者提供与竞争对手提供的同等优惠的付款和其他商业条款。

由于这些因素，我们的竞争对手可能比我们能够或可能获得专利保护或其他知识产权更快地获得对其产品的监管批准，从而限制或阻止我们开发或商业化我们的候选产品。我们的竞争对手也可能开发出比我们更有效、更有用、更耐受性更好、副作用更少或更不严重、更广泛的处方或接受的产品，或者比我们更便宜的产品，而且在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。如果我们不能有效地与我们竞争对手的市场疗法竞争，或者如果这些竞争对手成功地开发出与我们的任何已获批准的候选产品竞争的产品，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能会受到实质性的不利影响。

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产品开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟。

我们候选产品的临床测试是一个漫长、昂贵和不确定的过程，临床试验的失败或延迟可能发生在任何阶段。目前已知和未知的许多因素可能会对临床试验和评估候选产品疗效的能力产生不利影响。在治疗过程中，患者可能会死亡或遭受其他不良事件，原因可能与正在测试的拟议产品有关，也可能与之无关。即使临床前和非临床研究的初步结果或临床试验结果是有希望的，我们也可能在随后的试验或研究中获得不同的结果，而这些试验或研究未能显示出所需的安全性和有效性水平，或者我们可能因为各种其他原因而无法获得适用的监管批准。

此外，就一般临床试验的进行和结果而言，在美国、欧洲、日本和其他司法管辖区，临床试验的进行和结果可能会因许多原因而延迟、限制、暂停或以其他方式受到不利影响，其中包括：

我们还面临与临床试验相关的风险，因为我们在执行许多临床试验职能时依赖于其他第三方，包括帮助执行临床试验的CRO、进行试验的医院和诊所。

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试验现场的临床调查人员和其他第三方服务提供商。如果任何第三方服务提供商在进行我们的临床试验时未能遵守适用的试验协议、法律和法规，可能会对此类试验的进行和结果产生不利影响(包括可能出现的数据完整性问题)，从而严重损害我们的业务。

我们、FDA、美国以外的其他监管机构或IRB可以出于各种原因随时暂停临床试验，包括临床试验似乎使参与者面临不可接受的健康风险，或者FDA或美国以外的一个或多个其他监管机构发现我们的IND或美国以外的类似申请或试验的进行中存在缺陷。如果我们的任何候选产品的临床试验延迟完成或终止，该候选产品的商业前景将受到损害，我们从该候选产品获得产品收入的能力将受到延迟或抑制。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况、经营结果、现金流和前景。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者即使在他们审查和评论了我们的临床试验设计之后，也可能改变审批要求。

我们候选产品的临床前研究以及初步和中期临床试验数据不一定能预测我们候选产品正在进行或未来临床试验的结果或成功。

我们的候选产品临床试验的临床前研究和任何积极的初步和中期数据可能不一定能预测正在进行的或以后的临床试验的结果。制药和生物技术行业的许多公司，包括我们和其他许多比我们拥有更多资源和经验的公司，在临床试验方面遭遇了重大挫折，即使在之前的临床前研究和临床试验中看到了有希望的结果。即使我们能够根据我们目前的开发时间表完成我们计划中的候选产品的临床试验，我们候选产品的临床前研究和临床试验的初步积极结果可能不会在后续的临床试验中复制。我们后期临床试验的设计可能在很大程度上不同于前期临床试验(例如，纳入和排除标准、终点、统计分析计划)，这可能导致后期试验的结果与我们早期临床试验的结果不同。如果我们对任何候选产品的计划临床试验不能产生积极结果，我们候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，可能会受到重大不利影响。如果我们对任何候选产品的计划临床试验不能产生积极结果，这些候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，可能会受到重大不利影响。

由于我们的资源有限，我们可能会决定追求某个特定的候选产品，而不是推进后来证明更有可能在临床和商业上取得成功的候选产品。

我们是一家处于初创阶段的公司，资源和收入有限。我们目前正在开发的候选产品在商业化之前将需要大量的开发、临床前和临床测试以及大量资金的投资。正因为如此，我们必须就资源分配和追求哪些产品做出战略决策。不能保证我们能够开发出我们可能确定的所有有潜力的候选产品。根据初步结果，我们可以选择推进后来失败的特定候选产品，同时放弃或推迟对其他候选产品的进一步投资，这些候选产品后来被发现在临床和商业成功方面表现出更大的前景。如果我们做出后来被证明是不准确的资源分配决策，我们的业务和前景可能会受到损害。

临床试验结果可能无法支持我们的候选产品获得批准。

即使我们的临床试验按计划顺利完成，结果也可能不支持根据FDA或美国以外其他监管机构的法律法规批准我们的候选产品。临床试验过程可能无法证明我们的候选产品对于其预期用途是安全和/或有效的。临床前和临床的数据和分析通常能够以不同的方式解释。即使我们认为我们的结果是有利的，如果监管机构有不同的看法，我们仍然可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准。这反过来又会严重影响我们的业务前景。

如果第三方由于新冠肺炎疫情的影响或其他原因而无法成功运行，我们可能无法成功完成临床开发、获得监管部门批准或将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们依赖第三方来执行许多临床试验功能，包括帮助执行我们的临床试验的CRO、进行试验的医院和诊所、试验点的临床研究人员以及其他第三方。

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服务提供商。如果任何第三方服务提供商在进行我们的临床试验时未能遵守适用的试验协议、法律和法规，可能会对此类试验的进行和结果产生不利影响(包括可能出现的数据完整性问题)，从而严重损害我们的业务。新冠肺炎疫情给医院和诊所带来了压力，CRO，以及其他临床和医疗用品和设备的供应商。这反过来可能会影响第三方(如医院)支持我们的临床试验或执行其他服务以支持我们的临床计划的能力。此外，由于新冠肺炎疫情的资源或其他限制，第三方可能不会相对于其他客户的临床试验优先考虑我们的临床试验。我们的某些临床试验地点的登记速度可能比最初预期的要慢。此外，由于旅行限制、工作场所安全问题、检疫、设施关闭和其他政府限制，我们的临床试验地点可能被要求暂停登记。我们的一些临床试验地点已经限制了进入现场进行临床监测和培训的机会。因此，我们的临床试验结果可能会延迟，这反过来会对我们的临床试验计划和时间表产生重大不利影响，并削弱我们成功完成临床开发、获得监管部门批准或将我们的候选产品商业化的能力。这反过来又会严重损害我们的业务和运营。

我们还依赖第三方专业知识在这一领域为我们提供支持。我们已经与第三方制造商签订了合同，为我们的临床试验制造、供应、储存和分销我们的候选产品。如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，我们预计将依赖第三方承包商来生产我们的药物。我们目前没有为任何候选产品建立内部制造能力的计划，也没有长期的供应安排。

我们对第三方制造商的依赖使我们面临以下潜在风险：

这些风险中的每一个都可能延迟我们的临床试验以及我们候选产品的批准和商业化，或对其产生其他不利影响，可能导致成本上升、收入减少或两者兼而有之。

在我们的临床试验中，我们可能难以招募患者，或者无法招募患者，这可能会推迟或阻止我们候选药物的临床试验。

确定和招募患者参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的时间在一定程度上取决于我们招募患者参加我们候选产品的临床试验的速度，如果我们在招募过程中遇到困难，我们的临床试验可能会出现延误。我们计划的临床试验的资格标准可能会进一步限制可用的合格试验参与者，因为我们要求患者具有我们可以测量或满足的特定特征，以确保他们的条件适合纳入我们的临床试验。我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者来及时完成我们的临床试验，原因是正在研究的候选药物的已知风险和益处、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性，以及医生参与我们计划的临床试验的意愿。如果患者出于任何原因不愿意参加我们的临床试验，进行试验和获得我们候选药物的监管批准的时间可能会推迟。

如果我们的候选药物临床试验延迟完成或终止，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或阻止。此外，完成临床试验的任何延误都可能增加我们的总体成本，损害候选产品的开发，并危及我们获得相对于我们当前计划的监管批准的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的不利影响。

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我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力为我们的RNL候选产品获得监管部门的批准。然而，我们不能确定这些候选产品或我们的其他候选产品是否会获得监管部门的批准。

我们正在开发的候选产品数量有限，我们的业务在很大程度上取决于它们的成功开发和商业化。我们的候选产品将需要在多个司法管辖区进行开发、监管审查和批准、大量投资、获得足够的商业制造能力和重大的营销努力，然后我们才能从候选产品的销售中获得任何收入。产品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销受到美国和其他国家FDA和其他监管机构的广泛监管，各国的监管规定各不相同。

在获得FDA或任何外国的批准之前，我们不允许在美国销售我们的候选产品，除非我们获得这些国家监管机构的必要批准(包括EMA的集中营销授权)，而且我们可能永远不会获得这样的监管批准。为候选产品获得监管部门的批准是一个漫长、昂贵和不确定的过程，而且可能无法获得。如果我们的任何候选产品未能获得监管部门的批准，都将限制我们未来创造收入的能力(我们认为合适的所有适应症和标签声明如果未能获得此类批准，可能会减少我们的潜在收入)，可能会损害我们候选产品的发展前景，并将对我们的业务产生重大和不利的影响。

即使我们成功地获得了监管部门的批准来营销我们的候选产品，我们的收入也将在一定程度上取决于我们将此类产品商业化的能力，以及我们获得监管部门批准的地区的市场规模。如果我们候选产品的市场没有我们估计的那么大，我们的业务和前景将受到损害。

如果候选产品没有以商业上可行的条款及时获得批准，或者任何候选产品的开发因监管审批过程中遇到的困难或延误而终止，可能会对我们的业务产生重大不利影响，我们可能会变得更加依赖其他专有产品的开发和/或我们成功获得其他产品和技术的能力。不能保证任何候选产品都会及时获得监管部门的批准，或者根本不能保证。

如果特定候选产品导致重大不良事件，则我们可能无法获得监管部门对该候选产品的批准或市场认可。

在测试过程中或测试过程中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们的任何候选产品商业化，包括在临床试验中发生重大不良事件。此类重大不良事件可能导致临床试验挑战，例如患者招募、保留和遵守方面的困难，潜在的产品责任索赔，以及我们、监管机构和/或IRB或伦理委员会可能终止试验。这些类型的临床试验挑战可能会推迟或阻止监管部门批准我们的候选产品。重大不良事件还可能导致监管机构要求在此类产品的标签上附加警告，要求我们进行额外昂贵的上市后研究，要求我们制定REMS，以及其他可能的要求。如果候选产品已经通过审批，则可以撤回审批。任何延迟、拒绝或撤回对我们候选产品的上市批准都将对我们的财务状况产生不利影响。即使我们的候选产品获得市场批准，不良的副作用也可能限制产品的商业可行性。患者可能不希望使用我们的产品，医生可能不会给我们开处方，我们的声誉可能会受到影响。这些事件中的任何一个都可能严重损害我们的业务和财务前景。

如果我们的候选产品和技术获得监管部门的批准，但没有获得广泛的市场认可，特别是医生的认可，我们产生的收入将是有限的。

我们批准的任何产品或技术的商业成功将取决于医生、患者和医学界对这些产品和技术的接受程度。市场对这些产品和技术的接受程度将取决于许多因素，其中包括：

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我们预计，医生的惰性和怀疑主义也将是我们试图通过我们未来的产品获得市场渗透的一个重大障碍。我们相信，我们将继续需要资助漫长、耗时的临床研究，以提供我们产品和由此产生的疗法的医疗益处的证据，以克服这种惰性和怀疑。

总体而言，我们教育医学界了解我们的任何产品或技术的好处，这些产品或技术已获得FDA或其他监管机构的上市批准，并获得广泛的市场认可，我们的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。如果我们的产品和技术没有达到医生、药剂师和患者足够接受的水平，我们可能无法从这些产品中产生足够的收入来实现或保持盈利。

我们候选产品的所有潜在应用都是调查性的，这使我们面临开发和营销风险。

我们的候选产品处于不同的开发阶段。我们产品的成功开发和市场接受度受到发展风险的影响，包括当前和预期试验中的阴性临床数据风险、发明想象力不足、效率低下、缺乏安全性、不可靠性、制造障碍、未能获得必要的监管许可或批准、高昂的商业成本、由于第三方专有权或卓越或同等产品的专有权而导致的排斥或过时、仿制产品的竞争，以及影响采购模式的总体经济状况。不能保证我们或我们的合作伙伴会成功地开发我们的候选产品并将其商业化，也不能保证我们的竞争对手不会开发出更优越或更便宜的竞争技术。如果不能成功开发和销售我们的候选产品，将对我们的运营结果和财务状况产生重大负面影响。如果我们无法为第三方付款人提供的任何未来候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。

如果我们或关键合作、许可、开发、收购或类似安排的任何一方未能履行此类安排下的重大义务或违约，或任何安排因任何原因终止，可能会对我们的业务产生不利影响。

我们目前是某些许可、合作和收购协议的缔约方，根据这些协议，我们可能会以里程碑付款、维护费、版税和/或最低产品购买量的形式支付或接收未来的付款。我们的合作者可能不会将注意力和资源投入到这样的努力上才能取得成功。我们的其中一个协作者终止关键协作协议可能会对我们以优惠条款与新协作者签订额外协作协议的能力产生重大影响。

2020年3月29日，我们与NanoTx签署了一项独家许可协议，获得NanoTx胶质母细胞瘤治疗的全球开发权和商业化权利。¹⁸⁶RNL.根据与NanoTx的许可协议，我们必须使用商业上合理的努力来开发¹⁸⁶根据许可协议获得的RNL候选产品。此外，我们还需要向NanoTx支付未来的里程碑、收益和其他付款，所有这些都与我们针对候选产品的商业化和销售活动有关。如果我们开发这些资产的努力不成功，或者如果NanoTx和我们就协议条款发生争执，那么我们的业务可能会受到严重损害。

2021年12月31日，我们与圣安东尼奥的UT健康科学中心签订了一项独家许可协议，获得开发和商业化Re-188纳米脂质体生物降解海藻酸盐微球的全球权利(¹⁸⁸RNL-BAM)。根据与圣安东尼奥的UT Health Science签订的许可协议，我们必须使用商业上合理的努力来开发¹⁸⁸根据许可协议获得的RNL-BAM候选产品。此外，我们还需要向德克萨斯大学圣安东尼奥分校健康科学中心支付未来的里程碑、收益和其他款项，所有这些都与我们针对候选产品的商业化和销售活动有关。如果我们开发这些资产的努力不成功，或者如果UT Heath Science Center San Antonio和我们就协议条款发生争执，那么我们的业务可能会受到严重损害。

如果我们违反任何协议，根据这些协议，我们将从第三方获得我们的候选产品或技术的使用、开发和商业化权利，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

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如果我们许可的知识产权纠纷妨碍或损害了我们以可接受的条款维持现有许可安排的能力，或者根本无法维持现有的许可安排，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。此外，如果在特许知识产权的拥有权方面出现争议，我们追求或执行特许专利权的能力可能会受到损害。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们和我们的候选产品受到广泛的监管，在美国和其他司法管辖区获得监管批准的要求可能是昂贵、耗时和不可预测的。如果我们或我们的合作伙伴不能及时获得监管部门对我们候选产品的批准，我们的业务可能会受到严重损害。

我们的纳米药物候选药物在全球范围内的监管过程可能既漫长又昂贵，而且不能保证获得批准。

在任何新药可以推向美国市场之前，制造商通常必须通过非专利仿制药的ANDA流程(允许与现有的RLD生物等效性)或更长的NDA流程获得FDA的批准，后者通常需要多次成功和连续的临床试验来产生支持安全性和有效性的临床数据，以及广泛的药效学和药代动力学临床前测试来证明安全性。我们的RNL候选产品必须遵守FDA的505(B)(1)NDA流程。由于临床前和临床试验的要求，NDA药物可能需要相当长的时间。

监管我们的纳米药物产品会产生许多风险，候选产品包括：

我们将受制于持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致巨额费用，如果我们或合作者未能遵守这些要求，监管机构可能会对我们或他们采取行动，这可能会严重损害我们的业务。

已批准的药品受到持续的监管要求和监督，包括与制造、质量控制、进行上市后研究、标签、包装、储存、分销、安全监督、进出口、广告、促销、记录保存和报告相关的要求。监管机构对上市产品、其制造商和制造设施进行持续审查和定期检查。我们、我们的合作者及其各自的承包商、供应商和供应商将遵守持续的法规要求，包括遵守有关产品广告、促销和销售的法规和法律(包括适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规)、要求提交安全和其他上市后信息和报告、注册要求、临床良好制造规范(CGMP)法规(包括有关质量控制和质量保证的要求以及相应的记录和文档的维护)，以及关于向医生分发样品的要求。监管机构可能会改变现有要求或采用新的要求或政策。我们、我们的合作者以及我们和他们各自的承包商、供应商和供应商可能适应得很慢，或者可能无法适应这些变化或新要求。

如果不遵守监管要求，可能会导致以下任何一种情况：

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不断变化的、新的和/或新兴的政府法规，包括医疗立法改革措施，可能会对我们产生不利影响。

我们的纳米粒子和微粒子技术以及管道肿瘤学产品正在根据现有的政府标准进行开发，这些标准在未来可能会发生变化。临床和/或临床前标准和cGMP生产要求可能会改变，可能会施加额外的监管负担。任何监管审查委员会和咨询小组以及任何预期的新指南都可能延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推介我们的候选产品时，我们可能需要与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。如果我们没有做到这一点，我们可能会被要求推迟或停止开发我们的候选产品。延迟或未能获得将候选产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本可能会降低我们创造足够收入以维持业务的能力。国际司法管辖区不同监管机构的监管标准差异可能会导致临床研究和/或临床前研究的重复，以满足当地的要求，从而导致研究的重复和/或监管过程的延误。一些地区可能需要其土著人口的临床数据，导致全部或部分临床研究重复进行。一些地区可能会反对最终成品中的配方成分，并可能需要重新配方来修改或移除令人反感的成分；导致监管审批的延误。这种令人反感的重新配制包括但不限于, 人或动物成分、牛海绵状脑病和/或传染性海绵状脑病风险、违禁包装成分、违禁化学品和违禁物质。不能保证FDA或外国监管机构会接受我们的临床前和/或临床数据。

FDA或其他监管机构监管产品或产品类别或组的方式或方式的预期或意想不到的变化可能会延迟、进一步加重或减轻曾经适用于其他产品的监管途径。不能保证FDA或其他监管机构在监管过程中的这种改变不会对我们的部分或全部候选产品或产品应用产生有害影响。

在美国和其他一些司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管方面已经发生了一些变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选药物的上市审批，限制或规范审批后的活动，或者影响我们有利可图地销售任何我们获得上市批准的候选药物的能力(如果有的话)。此外，对FDA药品和生物制品审批程序的任何更严格的审查都可能显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试以及其他要求的约束。还有一些与药品定价相关的州和地方立法和监管努力，包括适用于制药商的药品价格透明法，这可能会对我们的业务产生影响。

此外，2013年颁布的《药品供应链安全法》(Drug Supply Chain Security Act)对药品制造商施加了与产品跟踪和追踪相关的新义务，该法律预计将在十年内全面实施。最近的一次是在2019年12月，2020年的进一步综合拨款法案被签署为法律(第116-94号法律)，其中包括一项两党立法，名为2019年创建和恢复平等获取等效样本的法案，或称“创建法案”(Creates Act)。Creates Act旨在解决FDA和其他业内人士表达的担忧，即一些品牌制造商不适当地限制其产品的分销，包括援引某些产品的REMS的存在，以阻止仿制药和生物相似产品的开发商获得品牌产品的样品。Creates Act确立了一项私人诉讼理由，允许仿制药或生物相似产品开发商起诉品牌制造商，迫使其以“商业上合理的、基于市场的条款”提供必要的样品。仿制药和生物相似产品的开发是否以及如何使用这一新途径，以及对Creates Act条款的任何法律挑战的可能结果，仍然高度不确定，其对我们未来商业产品的潜在影响也是未知的。还提出了其他立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的立法变化，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，这些变化对我们候选药物的上市审批(如果有的话)可能会产生什么影响，或者这些变化是否会对我们的业务产生任何其他影响。此外, 美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会大大推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后条件和其他要求的约束。

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在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力。除了价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或欧盟成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。

我们预计，未来可能采取的其他立法或医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，更低的报销，以及我们将收到的任何批准产品的价格额外的下行压力。医疗保险或其他政府资助计划支付的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

我们的产品可能无法从第三方付款人那里获得足够的承保和报销，我们可能无法成功地与药房福利经理和其他组织签订承保合同；相反，为了从这些组织获得承保，我们可能被要求支付回扣或其他折扣或其他报销限制，这两种情况中的任何一种都可能会减少我们的销售额或对我们销售产品的盈利能力产生不利影响。

在美国和非美国市场，我们能否成功将我们的产品商业化并获得市场认可，在很大程度上取决于第三方付款人(包括政府付款人(如美国的联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)计划)、管理保健组织和私人健康保险公司)的足够财务覆盖和报销。如果没有第三方付款人报销，患者可能无法获得或负担得起处方药。此外，第三方付款人向开处方医生提供的报销指南和激励措施可能会对开处方医生开我们产品的意愿和能力产生重大影响。如果州医疗补助计划、联邦医疗保险计划、美国或其他地方的其他医疗保健计划，或美国或其他地方的第三方商业付款人拒绝报销我们的产品，限制我们产品报销的适应症，或仅以不利的条款提供报销，对我们产品的需求和盈利能力可能会受到实质性损害。特别是，我们无法预测新冠肺炎大流行的不断演变的影响可能在多大程度上扰乱全球医疗体系和获得我们的产品，导致由于失业而导致个人医疗保险覆盖范围的广泛丧失，导致从商业付款人覆盖转向政府付款人覆盖，或者导致对患者援助和/或免费药物计划的需求增加，所有这些都可能对净收入产生不利影响。

作为控制成本的总体趋势的一部分，第三方付款人通常需要事先授权，并需要重新授权才能继续使用处方药或强制步骤编辑，这要求在批准新产品或更昂贵产品的承保范围之前，事先使用另一种药物，通常是仿制药或首选品牌。这种报销的限制性条件和报销相关活动的增加可能会延长开处方所需的时间，并可能会阻止患者寻求治疗。我们无法预测第三方付款人可能采取的行动，也无法预测他们是否会限制我们产品的报销渠道和水平，或者拒绝提供任何批准或保险。有时，第三方付款人拒绝为我们的产品提供报销，其他人可能会在未来这样做。

第三方付款人在做出承保和补偿决定时，除了安全性和有效性外，还越来越多地检查药品的成本效益。我们可能需要进行昂贵的药物经济学和/或临床研究，以证明我们产品的成本效益。如果我们的竞争对手以据称比我们的产品提供更低的治疗成本的价格提供他们的产品，或者以其他方式暗示他们的产品比我们的产品更安全、更有效或更具成本效益，这可能会导致他们的产品相对于我们的产品有更高的准入水平，这将减少我们的销售额并损害我们的运营业绩。例如，在某些情况下，第三方支付者试图通过他们的处方药福利覆盖以及报销和自付政策来鼓励使用价格较低的仿制药。由于我们的一些产品在与品牌和仿制药同时竞争的市场上竞争，获得和维持我们产品的准入和报销范围可能比那些新的化学实体的产品更具挑战性，这些产品没有治疗方法可供选择。

我们获得许可的一些知识产权是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们获得许可的一些知识产权是通过使用美国政府资金产生的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)或贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)及其实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国

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如果政府确定以下情况，则有权要求我们或我们的许可人将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方：(i)没有采取足够的步骤将该发明商业化；(Ii)政府有必要采取行动满足公众健康或安全需要；或(Iii)政府有必要采取行动以满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明并未在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。这些时间限制是有原因的。完全被规定改变了并且在未来可能会发生变化。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。如果我们现在或未来的任何知识产权都是通过使用美国政府的资金产生的，那么旧金山湾区的条款H-Dole法案也可能同样适用。

孤儿药物指定可能不能确保我们在特定市场享有市场排他性，如果我们未能获得或保持某些候选产品的孤儿药物指定或其他监管排他性，我们的竞争地位将受到损害。

获得孤儿药物指定的候选产品可以在获得批准后受益于潜在的商业利益。根据美国《孤儿药物法案》，如果打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。这种疾病或疾病的定义是，在美国，患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发药物的成本。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会(Committee For Orphan Medicinal Products)授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种影响欧盟不超过1万人的危及生命或慢性衰弱的疾病。目前，这一指定在美国和欧盟分别提供七年和十年的市场独家经营权，如果一种产品是第一个被批准用于此类孤儿适应症的产品。然而，这种市场排他性并不涉及该药物在批准中特别指定的那些适应症以外的其他适应症，也不阻止其他类型的药物在这些相同适应症中获得孤立的指定或批准。此外，即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为新药在临床上优于孤儿产品或出现市场短缺，FDA也可以随后批准具有类似化学结构的药物用于相同的条件。在欧盟，如果药物不再满足最初的指定标准，或者如果上市授权持有者同意第二次孤儿药物申请或不能提供足够的药物，孤儿排他性可能会减少到六年。, 或者当第二个申请者证明其药物在临床上优于最初的孤儿药物时。2020年9月，FDA批准了孤儿药物指定和快速通道指定¹⁸⁶RNL用于治疗胶质母细胞瘤。

如果我们遇到材料独家供应商供应中断的情况，我们的业务可能会受到损害。

我们的一些零部件和其他原材料都是从独家供应商那里采购的。如果我们的原材料供应因任何原因(包括新冠肺炎疫情造成的中断)而中断，我们不能保证我们能够在合理的时间内或以商业合理的价格获得足够数量的原材料。由于定价、时间、可获得性或我们独家来源供应商的其他问题导致的供应中断可能会对我们制造产品和候选产品的能力产生负面影响，进而可能对我们候选纳米药物产品的开发和商业化产生不利影响，并可能导致我们违反与某些其他交易对手达成的协议规定的供应或其他义务。

我们依赖独家供应商生产活性药物成分(API)和我们候选纳米药物产品的某些其他组件。不能保证这些独家供应商会与我们签订供应协议，在供应和定价方面向我们提供合同保证。无论独家供应商是否与我们签订书面供应安排，该供应商仍可能因多种原因延迟、暂停或终止向我们供应原材料，包括制造或质量问题、与我们的付款纠纷、破产或资不抵债或其他情况。

新冠肺炎大流行给制药和医疗行业、临床用品制造商以及与医疗保健相关的用品和资源造成了巨大压力。例如，我们在获得某些用于制造的材料方面遇到了越来越大的困难，这些材料也是新冠肺炎候选疫苗的组成部分。新冠肺炎疫情的影响加剧了我们因依赖第三方(在某些情况下是唯一来源)供应商而面临的风险。此外，由于新冠肺炎疫情的影响，我们的供应商可能会遇到运营困难和资源限制。如果我们的第三方供应商遇到任何这些困难，或未能履行合同义务，我们向临床试验中的患者提供我们的候选产品的能力将受到威胁。临床试验用品采购的任何延误或中断都可能延误临床试验的完成，增加与以下相关的成本

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维持临床试验计划，并根据延迟期的不同，要求我们开始新的临床试验并支付额外费用，或者完全终止临床试验。

如果独家供应商停止供应必要的原材料，我们不能保证我们会以我们可以接受的条件找到其他供应商提供必要的原材料，或者根本不能保证。此外，新供应商的资格审查过程可能需要数月或数年的时间，任何这样的资格审查日都可能严重损害我们的业务。

我们可能会进行战略性交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会不时考虑战略性交易，例如收购公司、购买资产以及产品、候选产品或技术的对外许可或内部许可。纳米医药业务的增长将需要大量的管理时间和注意力。此外，我们业务的未来增长将在一定程度上取决于我们是否有能力授权或以其他方式获得更多候选产品或技术的权利。我们不能向您保证，我们将能够以可接受的条款或根本不能从第三方获得任何候选产品或技术的许可或权利。

我们可能考虑的其他潜在交易包括各种不同的商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。任何此类交易都可能需要我们招致非经常性费用或其他费用，可能会增加我们的近期和长期支出，并可能对我们的管理或业务造成重大的整合挑战或中断，这可能会对我们的运营和财务业绩产生不利影响。例如，这些交易可能会带来许多运营和财务风险，包括：

此外，包括收购和资产剥离在内的战略交易可能使我们面临诉讼风险。2021年6月22日，在Lorem Vvascular，Pte提起的诉讼中，我们被点名为被告。(“Lorem”)在特拉华州地区法院。起诉书称，Lorem根据我们与Lorem于2019年3月29日签订的股权购买协议(“Lorem协议”)，向Lorem作出虚假陈述，内容涉及Lorem在英国的制造设施(“英国设施”)，该工厂是Lorem根据本公司与Lorem于2019年3月29日订立的股权购买协议(“Lorem协议”)向我们购买的。Lorem还声称，关于英国设施在欧盟销售和分销设备并向中国出口此类设备的认证，存在虚假陈述。关于这些指控，Lorem声称有权获得至少600万美元的补偿性损害赔偿以及运营成本和开支(统称为“Lorem索赔”)。我们认为Lorem的索赔是没有根据的，我们打算积极为此案辩护，2021年8月12日，我们提交了驳回请求的动议，要求地区法院驳回Lorem的索赔。Lorem在2021年9月9日提交了反对意见，我们在2021年9月30日做出了回应。2022年2月7日，我们就驳回动议举行了听证会，主审法官否决了驳回动议。。我们正在推进此案的发现工作。

这些技术的内部许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在采取战略，以许可或收购我们可能认为有吸引力的候选产品或技术。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将版权授权给我们。此外，我们可能无法在我们的重点领域内确定合适的候选产品或技术。如果我们不能成功获得合适的候选产品或技术的权利，或不能成功完成上述性质的任何额外交易，我们的业务、财务状况和前景可能会受到影响。此外，即使我们能够成功完成上述性质的任何额外交易，我们完成的任何额外交易也可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们必须保持质量控制并遵守制造标准。

我们候选产品的生产，以及未来任何药物和/或细胞相关治疗产品的生产，都将受到监管机构和分销合作伙伴的定期检查。供人使用的药品和器械产品的生产不时受到FDA的监管和检查，以符合FDA的cGMP、质量体系法规(“QSR”)以及州和非美国监管机构的同等要求和检查

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当局。不能保证FDA或其他当局不会在检查现有或新设施的过程中，找出他们认为我们在遵守QSR或其他要求和要求方面存在的缺陷，或寻求补救措施，这不能保证FDA或其他当局不会在检查现有或新设施的过程中发现他们认为我们在遵守QSR或其他要求方面存在的缺陷，或寻求补救措施。

不遵守这些法规或可能延迟达到合规可能会对我们的制造活动产生不利影响，并可能导致禁令、民事处罚、FDA拒绝对未来或待定的产品提交进行上市前批准或批准、罚款、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产以及刑事起诉。我们不能保证在这类事件发生后，我们将能够及时获得额外的必要的监管批准或许可(如果有的话)。延迟收到或未能收到此类批准或许可，或失去之前收到的批准或许可，可能会对我们的运营结果和财务状况产生重大负面影响。

如果我们无法识别、聘用和/或留住关键人员，或者我们的任何人员新冠肺炎检测呈阳性，我们可能无法维持或发展我们的业务。

我们维持着一个非常小的执行团队。我们成功运营和管理未来潜在增长的能力在很大程度上取决于我们吸引、留住和激励高技能和合格的研究、技术、临床、监管、销售、营销、管理和财务人员的能力。我们与众多公司、大学和非营利性研究机构争夺人才。在未来，我们可能会雇佣大量的科学家、质量和监管人员，以及其他拥有必要专业知识的技术人员来支持和扩大我们的纳米医学业务。我们肿瘤学药物资产的制造是一个高度复杂的过程，需要丰富的经验和技术诀窍。如果我们不能吸引具备必要技能和经验的人员来重建和扩大我们的纳米医学业务，这项业务目前在我们位于德克萨斯州圣安东尼奥的工厂进行，我们的业务可能会受到影响。

我们未来的成功还有赖于我们的高级管理人员和科学人员的主要成员的个人努力和能力，以提供战略方向，管理我们的运营，并保持一个团结稳定的环境。特别是，我们高度依赖我们的高管，特别是我们的首席执行官马克·海德里克医学博士(Marc Hedrick，M.D.)。鉴于他的领导能力、广泛的技术、科学和金融专业知识以及管理和运营经验，如果我们因任何原因无法留住Hedrick博士的服务，将对我们的业务和运营产生重大和不利的影响。此外，失去Hedrick博士或任何其他高管的服务可能会导致产品开发延迟或我们与当前和未来的合作者的合作失败，这反过来可能会损害我们开发和商业化产品以及创造收入的能力。我们不为任何高级管理层成员的生命保有关键人物人寿保险。由于任何原因失去关键人员，或者我们未来无法雇佣、留住和激励更多的合格人员，都可能阻碍我们维持或发展我们的业务。此外，如果我们的任何人员的新冠肺炎检测呈阳性，很可能会严重影响我们的运营。我们的任何人员(包括Hedrick博士)失去服务，特别是在很长一段时间内，特别是由于新冠肺炎或其他原因，可能会导致产品开发延迟或我们与当前和未来的合作者的合作失败，这反过来可能会阻碍或推迟我们开发和商业化产品以及创造收入的能力。此外，这也可能导致为我们的产品开发和未来的运营获得额外资金的困难。

我们面临潜在的产品责任风险，如果对我们提出了成功的索赔，如果我们对这些索赔的保险覆盖范围不够充分，我们可能会招致重大责任。

我们的候选产品的临床使用使我们面临产品责任索赔的风险。即使产品或候选产品被适用的监管机构批准用于商业销售，并在受这些监管机构监管的设施中生产，这种风险也是存在的。我们的候选产品旨在影响重要的身体功能和过程。与我们的候选产品相关的任何副作用、制造缺陷、误用或滥用都可能导致患者受伤甚至死亡。例如,¹⁸⁶RNL和¹⁸⁸RNL-BAM对细胞有毒性，或对活细胞有毒性，如果生产或标签错误或有缺陷，或剂量不正确，或以标签未考虑到的方式使用，可能会导致患者伤害甚至死亡。此外，即使我们的候选产品看起来只是造成了伤害，也可能会对我们提出责任索赔。

消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们的产品或候选产品(如果获得批准)的人可能会向我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们将承担重大责任。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

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我们已经为临床试验获得了产品责任保险，每次发生的保险金额为1000万美元，年总承保限额为1000万美元。我们的保险覆盖范围可能不足以覆盖我们所有的产品责任相关费用或损失，也可能不包括我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，在未来，我们可能无法以合理的成本、足够的金额或足够的条款维持保险范围，以保护我们免受产品责任造成的损失。如果我们认为增加我们的产品责任保险是审慎的，我们可能无法以商业合理的条款或根本不能获得增加的产品责任保险。在集体诉讼或基于具有意想不到的副作用的药物的个人诉讼中，大额判决被判。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

未能充分保护私人健康信息可能会严重损害我们的声誉，并使我们承担重大责任，每一项责任都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

在整个临床试验过程中，我们可能会获得试验对象的私人健康信息。有许多州、联邦和国际法律保护健康信息和个人数据的隐私和安全。医疗保健信息可携带性和问责法“(”HIPAA“)对受保险实体医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所及其”业务伙伴“--代表受保险实体提供特定服务或履行职能而创建、接收、维护或传输受保护健康信息的某些个人或受保险实体--规定了隐私、安全、违规报告义务和强制性合同条款。如果我们、我们的附属公司或我们的代理人故意以未经HIPAA授权或允许的方式使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的个人可识别健康信息，我们可能会受到刑事处罚。大多数州都有法律要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构(违反通知法)，这是比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。许多州的法律规定了重要的数据安全要求，如加密或强制性合同条款，以确保对个人信息的持续保护。此外，在加州，“加州消费者隐私法”(CCPA)对数据的使用和共享透明度设定了某些要求，并为加州居民创造了新的数据隐私权。CCPA及其实施条例自颁布以来已经进行了多次修改。2020年11月, 加州选民批准了加州隐私权法案(“CPRA”)投票倡议，该倡议对CCPA提出了重大修订，并设立并资助了一个专门的加州隐私监管机构--加州隐私保护局(CPPA)。CPRA提出的修正案将于2023年1月1日起生效，预计CPPA将出台新的实施条例。不遵守CCPA可能导致重大的民事处罚和禁令救济，或法定或实际损害赔偿。此外，加州居民有权就某些类型的事件提起私人诉讼。这些索赔可能导致重大责任和损害。美国以外的活动牵涉到当地和国家的数据保护标准，施加了额外的合规要求，并为不遵守产生了额外的执法风险。欧盟的一般数据保护条例(“GDPR”)对违规公司处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款(以金额较大者为准)，加拿大的个人信息保护和电子文件法案(Personal Information Protection And Electronic Documents Act)以及其他数据保护、隐私和类似的国家、州/省和地方法律也可能限制患者健康信息在国外的访问、使用和披露。我们可能需要花费大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律，防范安全漏洞和黑客，或缓解此类漏洞造成的问题。遵守这些法律是困难的、不断演变的、耗时的，并且需要灵活的隐私框架和大量资源。合规努力在未来可能会带来越来越大的成本。

我们和我们的合作者必须遵守环境法律和法规，包括与在我们的业务中使用危险和生物材料有关的法律和法规，如果不遵守这些法律和法规，我们可能会承担重大责任。

我们和我们的合作者受各种联邦、州和地方环境法律、规则和法规的约束，包括与向空气、水和地面排放材料有关的法规，与危险和生物材料的制造、储存、使用、运输和处置有关的法规，以及与开发我们的产品和活动所需的实验室活动相关的员工健康和安全法规。特别是，我们的纳米药物产品和工艺涉及对某些细胞有毒或对活细胞有毒的材料的受控储存、使用和处置。即使我们和这些供应商和合作者遵守法律法规规定的标准，危险材料意外污染或伤害的风险或其他违反适用环境法律、规则或法规的风险也不能完全消除。如果发生任何违反此类法律、规则或法规的情况，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们可能获得的任何保险的限额或超出我们的承保范围，并可能超出我们的财力。我们可能无法按可接受的条件投保，或者根本不能投保。我们在遵守环境法律、规则和法规方面可能会产生巨大的成本。

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与我们的知识产权有关的风险

我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权的能力。

我们的成功在一定程度上取决于我们获得并保持对我们的平台技术和当前候选产品的专利、商标和商业秘密保护的能力，包括但不限于我们的纳米药物候选产品，包括¹⁸⁶RNL和¹⁸⁸RNL-BAM，以及成功地保护我们的知识产权免受第三方挑战。我们阻止未经授权的第三方使用、出售、提供销售或进口我们的平台技术和/或我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效且可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

制药、生物制药和医疗器械公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则仍未解决。到目前为止，美国还没有就这些领域的专利中允许的权利要求的广度制定一致的政策。最近在如何解释专利法方面有了一些变化，美国专利商标局和国会最近都对专利制度做出了重大改变。美国最高法院已经做出了三项裁决，现在显示出最高法院对专利明显持负面态度的趋势。这些决定的趋势，加上USPTO正在实施的专利性要求的变化，可能会使我们越来越难获得和维护我们候选产品的专利。我们无法准确预测未来专利法解释的变化或专利法可能制定为法律的变化。这些变化可能会对我们的专利、我们获得专利的能力和/或我们的合作者和许可人的专利和应用产生重大影响。美国以外这些领域的专利情况更加不确定。美国和其他国家专利法或专利法解释的改变可能会降低我们知识产权的价值或缩小我们专利保护的范围。因此，我们无法预测在我们拥有的或我们拥有许可的专利或第三方专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。

美国以外的知识产权法是不确定的，许多国家目前正在进行审查和修订。一些国家的法律对我们的专利和其他知识产权的保护程度不如美国法律。第三方可能试图通过提起异议程序来反对在国外向我们授予专利。在国外对我们的任何专利申请提出的反对程序可能会对我们在美国已颁发或待批的相应专利产生不利影响。我们可能有必要或有用地参与诉讼程序，以确定我们的专利或我们的竞争对手的专利的有效性，这些专利已在美国以外的国家颁发。这可能导致大量成本，将我们的精力和注意力从我们业务的其他方面转移，并可能对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

由于任何原因(或第三方对我们的专利、商业秘密或专有权利的索赔，或我们卷入关于我们的专利、商业秘密或专有权利的纠纷，包括卷入诉讼)，未能获得或维持专利保护或保护商业秘密，可能会对我们的运营结果和财务状况产生重大负面影响。

39

我们可能无法保护我们的商业秘密。

我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术，特别是在纳米医学产品方面，以及在我们认为不适合或不能获得专利保护的领域。商业秘密很难保护，我们对合作者和供应商使用的商业秘密的保护控制有限。尽管我们采取合理措施保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者和其他顾问可能会无意或故意将我们的信息泄露给竞争对手。强制要求第三方非法获取和使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国各州的法律各不相同，他们的法院以及美国以外的法院有时不太愿意保护商业秘密。此外，我们的竞争对手可以自主开发同等的知识、方法和诀窍。如果我们的机密或专有信息泄露给第三方(包括我们的竞争对手)或被第三方获取，我们在市场上的竞争地位将受到损害，我们成功渗透目标市场的能力可能会受到严重影响。

我们可能会受到指控，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主所谓的商业秘密。

就像在设备、生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用的员工以前曾受雇于其他设备、生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然目前没有针对我们的索赔悬而未决，但我们可能会被指控这些员工或我们无意中或以其他方式使用或泄露了他们前雇主的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地就这些索赔进行抗辩，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力，这将对我们的财务状况产生不利影响。

我们可能会因与专利和其他知识产权相关的诉讼或其他诉讼而招致巨额费用，并且我们可能无法保护我们的候选产品和技术的权利。

为强制执行或确认向我们发放或许可的任何专利的所有权，或确定第三方专有权的范围和有效性，可能需要提起诉讼，这将导致我们承担大量成本并分散我们的精力。如果我们的竞争对手声称拥有我们也声称拥有的技术，并在美国准备和提交专利申请，我们可能不得不参与美国专利商标局或外国专利局宣布的干涉程序，以确定发明的优先权，这可能导致大量成本和分心，即使最终结果对我们有利。任何此类诉讼或干预程序，无论结果如何，都可能既昂贵又耗时。

通过异议、复审程序或干预程序成功挑战我们的专利可能会导致相关司法管辖区的专利权丧失。如果我们对其他方的专利提起的诉讼不成功，并确定我们侵犯了第三方的专利，我们可能会受到诉讼，被阻止在相关司法管辖区将潜在产品商业化，和/或可能被要求获得这些专利的许可证或开发或获取替代技术，任何这些都可能损害我们的业务。此外，如果对我们专利权的这些挑战不能以有利于我们的方式解决，我们可能会推迟或阻止我们进行新的合作或将某些产品商业化，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

竞争对手或第三方可能侵犯或侵犯我们的专利。我们可能会被要求提出专利侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的专利无效或不可强制执行，或者第三方的技术实际上没有侵犯我们的专利。对任何诉讼或辩护程序的不利裁决可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，并可能使我们相关的未决专利申请面临无法颁发的风险。

诉讼可能会失败，即使胜诉，也可能导致巨额费用，并分散我们管理层的注意力。我们可能无法防止我们的专有权被盗用，特别是在美国以外的国家，那里的专利权可能更难执行。此外，由於知识产权诉讼所需披露的资料数目庞大，一旦发生诉讼，我们的一些机密或敏感资料可能会因披露而受到损害。此外，在诉讼过程中，可能会公布聆讯结果、动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

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如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，这将是昂贵和耗时的，诉讼中的不利结果将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们在商业上的成功在一定程度上还取决于我们避免侵犯他人专利的能力。可能有我们目前不知道的第三方颁发的专利，这些专利被我们的候选产品或专有技术侵犯或被指控侵犯。由于美国的一些专利申请在专利颁发之前可能会保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才会公布，科学文献中的出版物往往落后于实际发现，因此我们不能确定其他人没有就我们拥有和授权的已颁发专利或我们的未决申请所涵盖的技术提交专利申请，或者我们或(如果适用)许可方是第一个发明该技术的人。我们的竞争对手可能已经提交，也可能在未来提交专利申请，涵盖我们的候选产品或与我们类似的技术。任何此类专利申请可能优先于我们的专利申请或专利，这可能进一步要求我们获得涵盖此类技术的已颁发专利的权利。

我们可能面临或受到拥有专利或其他知识产权的第三方未来诉讼的威胁，这些第三方声称我们的候选产品和/或专有技术侵犯了他们的知识产权。这些诉讼代价高昂，可能会对我们的运营结果产生不利影响，并转移管理和技术人员的注意力。法院有可能判定我们或我们的商业化合作伙伴侵犯了第三方的专利，并命令我们或我们的合作伙伴停止专利所涵盖的活动。此外，法院可能会命令我们或我们的合作伙伴向对方支付侵犯对方专利的损害赔偿金。

如果发现第三方的专利涵盖我们的候选产品、专有技术或其用途，我们可能会被法院禁止并支付损害赔偿金，并且可能无法将我们的候选产品商业化或使用我们的专有技术，除非我们或他们获得专利许可。在可接受的条款下，我们可能无法获得许可证(如果有的话)。此外，在诉讼期间，专利持有人可以获得初步禁令或其他公平救济，禁止我们在对案情进行审判之前制造、使用或销售我们的候选产品、技术或方法，这可能需要数年时间。

证券市场风险与普通股投资

如果我们增发股本，包括与以下项目相关的股份，我们的股东可能会经历其投资价值的大幅稀释 加拿大公司出售或发行我们的普通股。

我们的章程允许我们发行最多100,000,000股普通股，并在没有股东批准的情况下，发行和指定最多5,000,000股优先股的权利。为了筹集额外资本，我们未来可能会以低于现有股东支付的价格出售额外的普通股或其他可转换为普通股或可交换为普通股的证券，未来购买股票或其他证券的投资者可能拥有高于现有股东的权利，这可能导致现有股东的利益大幅稀释。

于2022年1月14日，吾等与Canaccel订立分销协议，根据该协议，吾等可根据市场需求不时发行及出售股份，Canaccel担任销售代理。股票的出售可以通过证券法第415(A)(4)条规定的任何被法律允许的“按市场发行”的方式进行，包括但不限于直接在纳斯达克上或通过支付宝进行的销售。Canaccel将根据分销协议中规定的条款和条件，按照Canaccel的正常交易和销售惯例，尽其商业上合理的努力，代表其出售我们要求出售的股票。我们没有义务出售任何股份。吾等可指示Canaccel于不能按吾等不时指定的价格或高于吾等指定的价格出售股份时，不得出售股份，而吾等可随时根据分销协议暂停出售股份。

未来出售我们的普通股可能会压低我们的股价。

截至2021年12月31日，我们有15,510,025股普通股流通股。在公开市场上出售一些普通股可能会导致我们普通股的市场价格下跌。我们还可能在随后的公开或非公开发行或其他交易中出售额外的普通股或可转换为普通股或可行使或可交换为普通股的证券，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们普通股的市场价格可能会波动很大，这可能会给股东造成重大损失。

我们普通股的市场价格一直并可能继续受到重大波动的影响。在可能导致我们普通股市场价格波动的因素中，有“风险因素”一节中描述的风险和其他因素，包括：

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此外，由于新冠肺炎大流行，金融市场可能会经历投资者信心的丧失，或者经历持续的波动和恶化。投资者信心的丧失可能导致我们普通股的极端价格和成交量波动，这些波动与我们业务的经营业绩、我们的财务状况或经营结果无关或不成比例，这可能会对我们普通股的市场价格造成实质性损害，并导致股东的重大损失。此外，虽然我们的普通股在纳斯达克上交易，但目前我们的普通股市场有限，一个活跃的市场可能永远不会发展。我们普通股的活跃交易市场可能不会发展起来。

我们可能成为或成为证券诉讼的目标，这是昂贵和耗时的辩护。

在过去，随着公司证券价格的市场波动、不利消息的报道或公司股价的持续下跌，证券持有人往往会提起集体诉讼。过去几年，我们证券的市值一直在稳步下降，原因多种多样，在这一“风险因素”部分的其他部分讨论过，这增加了我们的诉讼风险。如果我们面临这样的诉讼，我们可能会招致大量的法律费用，我们管理层的注意力可能会从我们的业务运营中转移，导致我们的业务受到影响。任何此类诉讼中的任何不利裁决，或为了结任何此类实际或威胁诉讼而支付的任何金额，都可能要求我们支付巨额款项。

我们可能发行债务和股权证券或可转换为股权证券的证券，其中任何一种在分配和清算过程中都可能优先于我们的普通股，这可能会对我们的普通股的价值产生负面影响。

未来，我们可能会尝试通过进行债务或类似债务的融资来增加我们的资本资源，这些债务或债务类融资最多可由我们的所有资产担保或担保，或通过发行额外的债务或股权证券，其中可能包括发行有担保或无担保的商业票据、中期票据、优先票据、次级票据、担保、优先股、混合证券或可转换为或可交换为股权证券的证券。在我们清算的情况下，我们债务和优先证券的贷款人和持有者将在分配给我们普通股持有人之前获得我们可用资产的分配。由于我们在未来发行中产生债务和发行证券的决定可能受到市场状况和其他我们无法控制的因素的影响，我们无法预测或估计我们未来发行或债务融资的金额、时间或性质。此外，市场状况可能要求我们在未来发行证券时接受不太有利的条款。

我们可能会从纳斯达克退市，这将严重损害我们股票的流动性和我们的融资能力。

纳斯达克要求上市发行人必须遵守某些标准，才能继续在其交易所上市。如果出于任何原因，纳斯达克应将我们的证券从其交易所退市，而我们无法在另一家信誉良好的国家证券交易所上市，则可能会发生以下部分或全部减持，每一种情况都可能对我们的股东造成实质性的不利影响。

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例如，如果我们普通股的买入价在任何时候连续30个交易日收于每股1美元以下，我们可能会受到纳斯达克退市的影响。如果我们收到退市通知，我们将有180个历日来恢复合规(取决于我们可以获得的任何额外的180天合规期)，这将意味着在180天期间内至少连续10天的出价高于最低1.00美元。在这180天期间，我们预计将审查我们的选择，以重新遵守最低投标要求，包括进行反向股票拆分。在我们无法解决任何上市不足的情况下，我们的普通股可能会从纳斯达克退市，这将对我们普通股的流动性产生不利影响，并可能导致我们普通股的出价更低。2022年2月22日，我们普通股的收盘价为每股1.01美元。

如果出于任何原因，纳斯达克将我们的证券从其交易所退市，而我们无法在另一家信誉良好的全国性证券交易所上市，则可能会发生以下部分或全部减记，其中每一项都可能对我们的股东造成实质性不利影响：

此外，如果我们不再有资格在纳斯达克上交易，我们可能不得不在认可度或认可度较低的市场进行交易，如场外交易市场，我们的股票可能会被作为“细价股”进行交易，这将使我们的股票交易变得更加困难和繁琐，我们可能无法以优惠的条款获得资金，因为在另类市场交易的公司可能会被视为吸引力较低、相关风险较高的投资，从而现有或潜在机构投资者可能对投资我们的普通股不那么感兴趣，或者被禁止投资。这也可能导致我们普通股的市场价格进一步下跌。

我们的宪章文件包含反收购条款。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的某些条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更。这些规定还可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免董事会成员的企图。希望参与这些交易的股东可能没有机会这样做。这些条文包括：

我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，除非符合某些标准，否则可以在规定的时间内禁止大股东，特别是那些拥有我们普通股15%或更多投票权的股东与我们合并或合并。

我们目前不打算为我们的普通股支付现金股息。

我们过去从未派发过现金股利，目前我们预计在可预见的未来，普通股不会派发现金股利。此外，我们与牛津的贷款和担保协议目前禁止我们发放现金股息。这可能会使我们的普通股投资对一些投资者来说是不合适的，并可能有助于缩小我们潜在的额外资本来源。虽然我们的股息政策将以业务的经营业绩和资本需求为基础，但预计所有收益(如果有的话)都将保留下来，为我们未来的业务扩张提供资金。

如果证券和/或行业分析师未能继续发表关于我们业务的研究报告，如果他们改变了他们的建议，或者如果我们的运营结果没有达到他们的预期，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能会受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。在……里面

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此外，在未来的某个时期，我们的经营业绩很可能会低于证券分析师或投资者的预期。如果有一位或多位分析师我们下调我们的股票评级，或者如果我们的经营结果不符合他们的预期，我们的股票价格可能会下跌。

一般风险因素

新冠肺炎疫情可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

新冠肺炎大流行已导致全球经济严重下滑，其严重程度、严重程度和持续时间尚不确定。虽然我们目前无法预测当前或任何与新冠肺炎相关的潜在业务关闭或中断的未来范围和严重程度，但如果我们或与我们接触的任何第三方，包括我们全球供应链、临床试验地点、临床研究组织、可能进行临床试验的患者、监管机构、外科医生、潜在的业务发展合作伙伴和其他与我们开展业务的第三方，遭遇长时间关闭或其他业务中断，我们就有能力按照目前计划的方式和时间表开展业务此外，大流行对资本市场造成的任何持续干扰都可能对我们筹集资金的能力产生负面影响。

就此次大流行对我们的业务、经营结果、财务状况和现金流产生不利影响的程度而言，它还可能增加本文所述的许多其他风险，以及对我们在随后提交给美国证券交易委员会的文件中反映的风险因素的任何修订或更新。

大流行对我们的业务、经营结果、财务状况和现金流的最终影响取决于未来的事态发展，这些事态发展仍然高度不确定，无法有把握地预测，包括大流行的持续时间以及业务重新开业的时间和阶段。

我们可能面临新冠肺炎疫情和援引国防生产法案造成的业务中断和相关风险，这两种情况都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的发展项目可能会受到新冠肺炎疫情的干扰和实质性不利影响。由于受影响地区政府采取的措施，作为旨在控制疫情的隔离和其他措施的一部分，许多商业活动、企业和学校已经暂停。新冠肺炎在全球的传播导致世界卫生组织国际卫生条例紧急委员会宣布新冠肺炎的爆发为“国际关注的突发公共卫生事件”，世界卫生组织将新冠肺炎定性为流行病。国际股票市场也受到了重大影响，其波动性反映了与疫情潜在经济影响相关的不确定性。道琼斯工业平均指数自2020年2月底以来的波动在很大程度上归因于新冠肺炎疫情的影响。虽然我们没有感受到新冠肺炎疫情对我们的业务造成的任何重大影响，但我们仍在继续评估新冠肺炎疫情可能对我们有效地进行商业化努力和发展计划，以及以其他方式按计划开展业务运营的能力产生的潜在影响。我们不能保证我们不会受到新冠肺炎疫情的进一步影响，也不能保证我们不会受到联邦政府根据《国防生产法案》采取的任何行动的进一步影响，包括总体上或特别是我们的行业和业务的商业情绪下降。

不断增加的信息技术安全威胁和更复杂、更有针对性的计算机犯罪可能会对我们的系统、网络和产品构成风险。

不断增加的全球信息技术安全威胁以及更加复杂和有针对性的计算机犯罪对我们的系统和网络的安全以及我们的数据和通信的机密性、可用性和完整性构成了风险。虽然我们试图通过采取一系列措施(包括员工更新、监控我们的网络和系统以及维护备份和保护系统)来降低这些风险，但我们的系统、网络和产品仍然可能容易受到高级持续威胁的攻击。根据这些威胁的性质和范围，此类威胁可能会导致机密信息和通信泄露、不当使用我们的系统和网络、操纵和破坏数据、有缺陷的产品、生产停机和运营中断，进而可能对我们的声誉、竞争力和运营结果产生不利影响。

1B项。未解决的员工意见

不适用。

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项目2.属性

我们有两份德克萨斯州圣安东尼奥分店的租赁协议。这些物业的租约将于2025年2月到期。我们还根据按月经营租赁协议租赁德克萨斯州奥斯汀的某些办公空间。我们还有弗吉尼亚州夏洛茨维尔写字楼的租赁协议。我们每月为这些物业支付的租金总额约为16,000美元。

项目3.法律诉讼

2021年6月22日，在Lorem Vvascular，Pte公司提起的诉讼中，该公司被列为被告。(“Lorem”)在特拉华州地区法院。起诉书称，就Lorem根据本公司与Lorem于2019年3月29日订立的股权购买协议(“Lorem协议”)向本公司购买的位于英国的制造设施(“英国设施”)，向Lorem作出虚假陈述。Lorem还声称，关于英国设施在欧盟销售和分销设备并向中国出口此类设备的认证，存在虚假陈述。关于这些指控，Lorem声称有权获得至少600万美元的补偿性损害赔偿以及运营成本和开支(统称为“Lorem索赔”)。本公司认为Lorem的索赔没有根据，并打算积极抗辩，并于2021年8月12日提出驳回动议，要求地方法院驳回Lorem的索赔。Lorem于2021年9月9日提交了反对意见，该公司于2021年9月30日做出了回应。二零二二年二月七日，法院就公司的解散动议进行聆讯，主审法官裁定驳回动议。。公司正在推进这起案件的发现工作.

请参阅本表格10-K中包含的合并财务报表附注7。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

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第二部分

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场价格

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场上交易，代码是PSTV。截至2022年2月14日，我们的普通股约有20名纪录保持者。由于我们的许多股票是由经纪人和其他机构代表股东持有的，我们无法估计这些记录持有者代表的个人股东总数。

股权薪酬计划信息

下表提供了截至2021年12月31日的信息，涉及行使未偿还期权后可能发行的普通股，以及根据我们所有股权补偿计划剩余可供发行的股票：

修订后的2015年新增就业激励计划和2020年股权激励计划的物质特征

2015年规划是本公司根据纳斯达克第5653(C)(4)条于2015年12月29日通过的。委员会随后于2016年5月和2020年1月修订了2015年计划。

根据2015年计划授予的奖励旨在构成纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条下的“就业诱因奖励”，因此，2015年计划旨在豁免股东批准股票期权和股票购买计划的纳斯达克上市规则。2015年计划规定发行133股。2017年1月，该公司修改了2015年计划，将500股股票添加到其股票池中。2020年2月，该公司修改了2015年计划，将25万股股票加入其股票池。2015年计划规定授予限制性股票单位奖励、限制性股票奖励、绩效奖励、非限制性证券、股票等值单位、股票增值单位、可转换为普通股或其他形式的证券或债券。这些奖励可以授予当时是新员工的个人，或者在与我们真诚的一段时间的非雇佣之后开始受雇于我们或我们的子公司的个人，这些奖励被授予作为开始受雇于我们或我们的其中一家子公司的物质诱因的个人。

2015年计划由薪酬委员会管理。计划管理人有权根据2015计划采取行动，如确定收购价格、绩效衡量标准、任何回购权利，以及对任何奖励条款进行调整，以反映其认为适当的公司资本结构或分配的变化，或与之相关，包括修改绩效目标、绩效奖励公式和绩效期限。

2020年6月16日，本公司股东批准了本公司2020年度股权激励计划(简称《2020计划》)，取代了本公司2014年度股权激励计划。2020计划规定最多发行550,000股普通股，可供发行的股票数量增加到根据2020计划和本公司2014年股权激励计划授予的奖励被没收或到期的程度(2020计划中另有规定的除外)。2021年5月17日，公司股东批准了对2020年计划的修订和重述，将2020年计划下预留发行的普通股股份总数增加1,000,000股份。

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2020年计划规定直接授予或出售普通股(包括限制性股票)，授予股票单位和股票增值权，并授予购买普通股的激励性股票期权，这些股票旨在根据《守则》第422条获得税收优惠。非法定的购买不符合守则规定的普通股的股票期权。公司或任何附属公司的所有雇员(包括高级职员)和董事，以及为公司或附属公司提供服务的任何顾问，都有资格购买普通股，并有资格获得股票奖励或授予非法定的股票期权、股票单位和股票增值权。只有员工才有资格获得奖励股票期权。

2020计划由薪酬委员会管理。在符合2020年计划规定的限制的情况下，薪酬委员会有权决定奖励对象、受奖励的股票数量、期权、股票单位或股票增值权可以行使的期限，以及奖励可以授予或赚取的比率，包括它们可能受到的任何业绩标准的约束。赔偿委员会还有权决定赔偿的考虑和支付方法。

第六项。[已保留]

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析包括以下几个部分：

概述

Plus治疗公司是一家美国制药公司，为患有罕见和难以治疗的癌症的成人和儿童开发创新的、有针对性的放射疗法。我们的新型放射性药物配方和候选治疗方案旨在向肿瘤提供安全有效的辐射剂量。为了实现这一目标，我们开发了创新的药物配方方法，包括用纳米脂质体和微球包裹放射性核素，如铼同位素。我们的配方旨在实现更高的患者吸收辐射剂量和更长的保留时间，以便同位素的清除发生在显著的辐射衰减之后，这将有助于减少正常组织/器官的暴露，并提高安全裕度。

传统的癌症放射治疗方法，如外照射，有许多缺点，包括连续治疗4-6周(这对患者来说很繁重)，辐射会损害健康的细胞和组织，而且辐射的量非常有限，因此往往不足以完全摧毁癌症。

我们的靶向放射治疗平台和独特的研究药物有可能通过将更高、更强大的辐射剂量引导到肿瘤-而且只针对肿瘤-潜在地在单一治疗中克服这些缺点。通过最大限度地减少对健康组织的辐射暴露，同时最大限度地提高疗效，我们希望降低辐射对患者的毒性，提高他们的质量和预期寿命。我们的放射治疗平台，结合外科、核医学、介入放射学和放射肿瘤学的进步，为我们提供了针对多种癌症类型的机会。

我们的主要放射治疗候选药物--铼-186纳米脂质体(“¹⁸⁶RNL“)是专门针对中枢神经系统(CNS)癌症而设计的，包括复发的胶质母细胞瘤、软脑膜转移瘤和儿童脑癌，通过利用获得批准的护理标准组织通道(如传导增强递送(CED)和脑室内脑导管(Ommaya蓄水池))直接局部递送。我们最近获得的放射治疗候选药物--铼-188纳米脂质体生物可降解海藻酸盐微球(“¹⁸⁸RNL-BAM“)被设计用于治疗许多实体器官癌症，包括原发性和继发性肝癌。

我们的总部和制造设施位于德克萨斯州，靠近世界级的癌症研究机构和研究人员。我们由工程师、医生、科学家和其他专业人员组成的敬业团队致力于推进我们的针对性放射治疗技术，以造福世界各地的癌症患者和医疗保健提供者，我们目前的渠道专注于治疗具有重大未得到满足的医疗需求的罕见和难以治疗的癌症。

管道

我们最先进的研究药物，¹⁸⁶RNL，是一种可能对中枢神经系统(CNS)和其他癌症患者有用的专利放射疗法。描述药物使用的临床前研究数据 ¹⁸⁶针对几个癌症靶点的RNL已经发表在同行评议的期刊上。除了胶质母细胞瘤、软脑膜转移瘤和儿童脑癌外，¹⁸⁶据报道，RNL在头颈癌、卵巢癌、乳腺癌和腹膜转移中具有潜在的应用价值。

这个¹⁸⁶RNL技术是我们于2020年5月7日从NanoTx公司(“NanoTx”)收购的获得许可的放射治疗产品组合的一部分。这种获得许可的放射疗法已经在几个癌症靶点的临床前研究中进行了评估，我们从美国国立卫生研究院/国家癌症研究所获得了300万美元的积极奖励，这将为持续的临床开发提供资金支持。¹⁸⁶RNL通过完成2期临床试验来治疗复发的胶质母细胞瘤，包括招募多达55名患者。到目前为止，已有23名患者在第一阶段临床试验中接受治疗，第二阶段临床试验尚未启动。

我们目前正在分别进行针对复发性胶质母细胞瘤(GBM)和软脑膜转移瘤(LM)的RESPECT-GBM和RESPECT-LM临床试验。此外，我们预计将寻求FDA IND的批准2022年末或2023年初对儿童脑癌(PBC)的尊重-PBC临床试验.

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¹⁸⁶RNL与外照射治疗的比较

¹⁸⁶RNL是一种新型的可注射放疗，旨在以安全、有效和方便的方式将靶向、高剂量的放射直接照射到胶质母细胞瘤肿瘤中，最终可能延长患者的生存时间。¹⁸⁶RNL由放射性核素Rhenium-186和纳米脂质体载体组成，通过精确的脑成像和对流增强递送(CED)以高度靶向的方式直接注入肿瘤。的潜在优势¹⁸⁶RNL与标准外照射的比较或EBRT包括：

REPORT-GBM试验治疗复发性GBM

胶质母细胞瘤是成人最常见、最复杂、最具侵袭性的原发性脑癌。在美国，每年有12,900例胶质母细胞瘤(GBM)被诊断出来，每年大约有10,000名患者死于这种疾病。原发性胶质母细胞瘤的平均预期寿命不到24个月，一年存活率为40.8%，五年存活率仅为6.8%。GBM经常引起和表现为头痛、癫痫、视力改变和其他重要的神经系统并发症。尽管有最好的治疗方法可以消除最初的脑瘤，但一些微小的疾病经常会残留下来，肿瘤会在几个月内重新生长。大约90%或更多的原发性基底细胞瘤患者肿瘤复发。完全切除基底膜通常是不可能的，而且基底膜往往对大多数可用的治疗方法产生抗药性或很快产生抗药性。即使在今天，基底膜的治疗仍然是一个巨大的挑战，自从fda批准了一种治疗这种疾病的新疗法以来，已经将近十年了。. 

对于复发的GBM，目前批准的治疗方法很少，总的来说，只提供边际生存益处。此外，这些疗法都有明显的副作用，限制了剂量和延长使用时间。

虽然EBRT已被证明对包括胶质母细胞瘤在内的许多恶性肿瘤是安全有效的，但最大可能的给药剂量受到肿瘤周围正常组织毒性的限制。相比之下，以β粒子形式精确传递辐射的靶向放射性药物，如治疗甲状腺癌的碘-131，被认为非常安全有效，并最大限度地减少了对正常细胞和组织的暴露。

我们正在进行的1/2a期尊重-GBM试验的中期结果表明，来自我们的先导研究药物的β粒子能量¹⁸⁶RNL也可用于治疗胶质母细胞瘤和其他恶性肿瘤。更具体地说，来自REPACT-GBM的初步数据表明，以高能β粒子或电子的形式进行的辐射可以有效地对抗胶质母细胞瘤。到目前为止，我们已经能够向肿瘤问题提供高达740Gy的吸收辐射，而没有显著或剂量限制的毒性。在……里面 相比之下，目前治疗复发性胶质母细胞瘤的EBRT方案通常建议总最大剂量约为35Gy。

2020年9月，美国食品和药物管理局(FDA)授予了孤儿药物指定和快速通道指定给 ¹⁸⁶RNL用于治疗胶质母细胞瘤。

¹⁸⁶目前，RNL正在进行一项多中心、序贯队列、开放标签、体积和剂量递增研究的临床研究，研究对象是阿司匹林的安全性、耐受性和分布。¹⁸⁶CED对标准手术、放疗和/或化疗后复发或进展的恶性胶质瘤患者给予RNL(NCT01906385)。这项研究采用改良的斐波那契剂量递增法，然后按最大耐受剂量(MTD)/最大可行剂量(MFD)计划扩大，以确定疗效。这项试验通过第二阶段提供资金，很大程度上是由NIH/NCI拨款资助的。NIH/NCI补助金的计划登记人数是研究剂量递增部分的21名患者和扩大队列的34名患者。这项研究已经进行到第8期。剂量管理队列，正在开发和内部审查，可能会进入第二阶段或注册试验。

在2021年11月的神经肿瘤学会年会上，Plus公布了患者数据，其中包括当时在ARTEN试验中接受治疗的22名患者的结果。到目前为止，这项试验已经表明，复发的GBM患者的CED是

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这是可行的。前八组(n=22)所有受试者肿瘤体积的中位吸收剂量为267.5。戈瑞(范围8.9-740)。在肿瘤覆盖率大于或等于75%的一组患者中，中位吸收剂量为405。戈瑞(范围146-593)。相比之下，所有受试者大脑和全身吸收剂量的中位数为0.55。戈瑞 (range 0.001-2.728) and 0.09 戈瑞(范围0.001-0.182)。小剂量的药物进入人体后，通常耐受性良好。B类已租出根据观察和报告的患者方案活动以及所有可用的不良事件(AE)数据，¹⁸⁶RNL已经得到了很好的耐受性。没有死亡或研究中与药物相关的严重急性脑炎的报道。此外，没有病人曾经是由于急性脑脊髓炎，停止了这项研究。除1例3级外，其余急性脑炎均为轻度或中度(1级或2级)。血管生成 水肿，调查员认为这与这个研究药物。调查人员认为AES至少可能与¹⁸⁶RNL包括1至2级皮肤和软组织感染，间歇性头疼这些症状包括：颈部和下巴疼痛、恶心、呕吐或不呕吐、便秘、嗜睡加剧、行走困难(步态障碍)、复视恶化和排尿困难。与手术相关的头皮不适和压痛也有报道。

在22例复发的GBM患者中，单次给药¹⁸⁶RNL，截至2021年11月，所有22名患者的平均和中位OS分别为48.1周和33.1周，其中7名患者存活。在13名接受肿瘤治疗性吸收辐射剂量(>100Gy)的患者中，平均和中位OS分别为64.8周和47.1周，13名患者中有7名存活。相比之下，在9名接受假定亚治疗性吸收辐射剂量的肿瘤患者中(靶向输注¹⁸⁶RNL通过CED进入肿瘤，绕过血脑屏障和正常脑组织和外部组织，显著避免正常组织受到辐射和潜在的毒性，并将辐射集中到肿瘤和周围感兴趣的区域。

REPORT-LM治疗软脑膜转移瘤的临床试验

软脑膜转移瘤(LM)是一种罕见的癌症并发症，它会扩散到大脑和脊髓周围的膜(脑膜)。LM的发病率正在增长，在美国每年约有5%的晚期癌症患者，即11万人患有LM。它的致命性很强，平均一年存活率只有7%。LM发生在最有可能扩散到中枢神经系统的癌症中。转移到软脑膜的最常见的癌症是乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和胃肠道癌症-尽管大多数实体肿瘤都有可能发生LM扩散。

Aspect-LM第一阶段临床试验(ClinicalTrials.gov NCT05034497)部分是基于临床前研究，在这些研究中，对剂量的耐受性 ¹⁸⁶在使用LM的动物模型中，RNL高达1075Gy，没有明显的观察到的毒性。此外，在C6和MDA-231 LM模型中，治疗都显著降低了肿瘤负担。

2021年10月，FDA宣布批准我们的研究新药(IND)申请 ¹⁸⁶RNL用于治疗LM。随后，在2021年11月，FDA批准了对¹⁸⁶RNL治疗软脑膜转移瘤该公司发起了这项试验，并于2021年第四季度开始筛选患者参加尊重-LM第一阶段临床试验。

ARTENT-LM多中心、序贯队列、开放标签、剂量递增研究正在评估阿司匹林的安全性、耐受性和分布。 ¹⁸⁶经标准手术、放疗和/或化疗后，经鞘内输注RNL至LM患者的脑室。研究的主要终点是不良事件和剂量限制毒性的发生率和严重程度。

REPORT-PBC治疗儿童脑癌的临床试验

2021年8月，我们在2021年美国神经外科医生协会(AANS)年度科学会议上宣布了治疗儿童脑癌的计划。2021年7月，我们报告说，我们收到了FDA关于IND会议前简报的反馈，FDA在其中声明，我们不需要进行任何额外的临床前或毒理学研究。

目前，该公司计划调查使用¹⁸⁶RNL在2例儿童糠癌中的应用高级别胶质瘤(HGG)是一种罕见的、生长迅速的中枢神经系统肿瘤，形成于大脑和脊髓的胶质细胞。它几乎在中枢神经系统的任何地方都可以找到，但在15-19岁的儿童中最常见的是幕上。儿童HGG肿瘤与成人HGG肿瘤的作用不同，会引起头痛、癫痫发作，并难以达到发育里程碑，具体取决于肿瘤的位置。在北美，每年大约有360-400名儿童被诊断为HGG，5年存活率约为20%。与HGG不同的是，室管膜瘤是一种罕见的、生长缓慢或快速(取决于级别)的原发性中枢神经系统肿瘤，它形成于大脑和脊髓的室管膜细胞，并可能扩散到整个中枢神经系统，尽管不常见。所有室管膜瘤都可以复发，但在检测显示肿瘤在最初的肿瘤部位或中枢神经系统内的其他地方重新生长之前，患者通常几年内都没有肿瘤。病征

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取决于肿瘤的位置和大小，通常包括易怒、失眠、呕吐、恶心、背痛、胳膊/腿无力和头痛。

在美国，每年大约有250名儿童被诊断为室管膜瘤，而71%的II级和57%的III级儿童在确诊后存活了5年。

基于迄今为止在成人复发性胶质母细胞瘤中完成的临床前和临床研究的总和，我们假设^186RNL可能为PBCs提供潜在的临床益处，如高级别胶质瘤和室管膜瘤。我们打算向FDA提交IND申请¹⁸⁶2022年末或2023年初RNL治疗PBC(高级别胶质瘤和室管膜瘤).

铼-188纳米脂质体生物降解海藻酸盐微球技术

2022年1月，我们宣布获得德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(“德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心”)的生物可降解海藻酸盐微球(BAM)专利和技术许可，以扩展我们的肿瘤靶向能力和精确放射治疗流水线。我们打算将铼纳米脂质体技术与BAM技术结合起来，创造一种新的放射栓塞技术。最初，我们打算利用铼-188同位素，¹⁸⁸RNL-BAM可用于肝细胞癌、肝转移癌、胰腺癌等多种实体器官癌的动脉栓塞和局部大剂量靶向放射治疗。

临床前数据来自离体在最近召开的2021年介入放射学会(SIR)年度科学会议上，Tc-BAM被动脉内输送到牛肾灌注模型的栓塞实验被公布。这项研究得出的结论是，放射性标记BAM所需的技术可以成功地将辐射输送、栓塞并保留在目标器官中。¹⁸⁸RNL-BAM是一种临床前研究药物，我们打算进一步开发并进入临床试验。具体地说，我们打算在2022年将¹⁸⁸来自圣安东尼奥的德克萨斯大学健康科学中心的RNL-BAM技术，制造和规模化药物产品，并完成某些临床前研究，以支持未来FDA IND提交。我们最初的临床目标可能是肝癌，这是第6位最常见的和3^研发世界上最致命的癌症。这是一种罕见的疾病，美国每年的发病率(42,000)和死亡(30,000)都在增加。

最新发展动态

德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(UTHSA)许可协议

2021年12月31日，我们与圣安东尼奥的UT健康科学中心签订了一项独家许可协议，获得开发和商业化Re-188纳米脂质体生物降解海藻酸盐微球的全球权利(¹⁸⁸RNL-BAM)。根据与圣安东尼奥的德克萨斯大学健康科学中心的许可协议，我们必须使用商业上合理的努力来开发¹⁸⁸根据许可协议获得的RNL-BAM候选产品。此外，我们还需要向圣安东尼奥的德克萨斯大学健康科学中心支付未来的里程碑、收益和其他款项，所有这些都与我们针对候选产品的商业化和销售活动有关。

Piramal主服务协议

2021年1月8日，我们与Piramal Pharma Solutions，Inc.(“Piramal”)签订了一项主服务协议(“MSA”)，让Piramal提供与我们的RNL-脂质体中间体药物产品的开发、制造和供应相关的某些服务。MSA包括分析方法的转移、微生物方法的开发、工艺转移和优化、中间体药物产品的制造以及为我们进行的稳定性研究。转会将在皮拉马尔位于肯塔基州列克星敦的设施进行。双方预计，MSA将导致我们与Piramal之间达成临床和商业供应协议。

MSA的期限为五年，并将自动续签连续一年的期限，除非任何一方在不晚于原始期限或任何附加条款之前六个月通知另一方其不打算续签MSA。为方便起见，我们有权提前三十天书面通知终止MSA。任何一方都可以在另一方未治愈的重大违约或另一方破产或资不抵债的情况下终止MSA。

最近的融资

有关我们最近融资的信息，请参阅下面的“流动性和资本资源”部分。

认股权证的行使

2021年2月，某些权证持有人行使了认股权证，购买了896,500股我们的普通股，总行使收益为200万美元。

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经营成果

D发展收入

我们在2021年没有确认任何收入或相关成本。在截至2020年12月31日的一年中，我们确认了总计30万美元的收入，以及这些时期的合格支出30万美元。我们的生物医学高级研究与发展局(“BARDA”)的合同于2019年12月终止，合同结束过程于2020年完成。

研发费用

研发费用包括与我们候选产品的设计、开发、测试和增强相关的成本、支付监管费用、实验室用品、临床前研究和临床研究。

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的研发费用构成(单位：千)：

与2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度研发费用增加260万美元，主要是由于¹⁸⁶随着我们加紧计划关键试验，RNL增加了220万美元，包括招聘费用和基于股票的薪酬在内的人员成本增加了30万美元，这是因为增加了员工人数和授予基于股票的奖励，以及增加了10万美元的其他专业服务。

我们预计，由于预期的开发成本，2022年期间研发总支出将以绝对值计算增加¹⁸⁶从NanoTx获得的RNL™治疗和与188RNL-BAM相关的开发费用。

从圣安东尼奥和NanoTx的德克萨斯大学希瑟科学中心获得的过程研究和开发

在研发过程中，从圣安东尼奥的德克萨斯大学希瑟科学中心收购的25万美元是预付现金。从NanoTx收购的781,000美元是根据许可协议的条款向NanoTx发行的230,769股普通股(每股公允价值1.65美元)的预付现金付款和公允价值。

一般和行政费用

一般和行政费用包括行政人员费用、法律和其他专业费用以及一般公司费用。下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的一般和行政费用(单位：千)：

截至2021年12月31日的年度内，与2020年同期相比，一般和行政费用增加了40万美元，这主要是由于2021年期间授予更多基于股票的奖励，以及与2020年相比，奖励的授予日期公允价值增加，基于股票的薪酬支出增加了30万美元。

我们预计，与截至2021年12月31日的一年相比，2022年的一般和行政支出将大致保持一致，但受目前无法预测的诉讼成本的影响。

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基于股份的薪酬费用

基于股票的薪酬支出包括与发放给员工、董事和非员工的期权和限制性股票奖励相关的费用。我们根据授予员工的任何奖励的授予日期公允价值来衡量基于股票的薪酬支出。此类费用在必要的服务期内确认。

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度基于股份的薪酬支出的组成部分(单位：千)：

我们股票薪酬的增加是由于与2020年相比，2021年基于股票的期权的授予数量增加，以及2021年基于股票的奖励的授予日期公允价值比2020年更高。请参阅附注13，了解截至授权日我们股票期权估值所用的加权平均假设。

融资项目

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的利息收入、利息支出和其他收支(单位：千)：

与2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度利息支出减少的主要原因是，2021年和2020年分别偿还了30万美元和530万美元的债务本金。我们认股权证负债的公允价值变动主要是由于2020年内将负债分类认股权证重新分类为权益(见附注12)，以及认股权证估值投入的波动。有关我们认股权证负债的披露和讨论，请参阅本文其他地方的合并财务报表附注3。

我们预计，由于计划从2021年11月1日开始偿还债务本金，2022年的利息支出将比2021年减少。如本文其他地方的综合财务报表附注12所披露，我们于2020年与某些U系列认股权证持有人订立经修订的U系列认股权证协议。修订后的U系列权证符合权威会计指导下的股权分类要求，不再受公允价值会计岗位修订的约束。剩余的U系列认股权证作为负债入账是无关紧要的。

流动性与资本资源

短期和长期流动性

以下为我们在2021年12月31日和2020年12月31日的重要流动性措施摘要(单位：千)：

在本报告所述期间，营业亏损的资金主要来自普通股投资资本的外部来源，即从贷款和担保协议筹集的收益。我们相信，截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物为1840万美元，以及2022年迄今从发行以下债券获得的约790万美元的净收益

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普通股将使该公司能够从这些合并财务报表发布之日起至少在未来12个月及以后为其当前和计划中的业务提供资金。

我们已经并将继续有从外部来源筹集额外资金的持续需求，以资助我们未来的临床开发计划和其他操作。我们无法筹集更多现金将对运营产生实质性和不利的影响，并将导致我们拖欠贷款。

于2022年1月14日，吾等与Canaccel Genuity LLC(“代理”或“Canaccel”)订立股权分派协议(“2022年分派协议”)，根据该协议，吾等可不时发行及出售合计发行价最高达5,000,000美元的普通股股份(“股份”)，具体视乎市场需求而定，并由代理担任销售代理。股票的出售可以通过法律允许的任何方式进行，被认为是1933年证券法(经修订)第415(A)(4)条规定的“按市场发售”，包括但不限于直接在纳斯达克上或通过支付宝进行的销售。截至提交本10-K表格之日，我们根据2022年分销协议发行了100万股股票，净收益约为90万美元。

2020年10月23日，我们与Canaccel签订了2020年分销协议，根据该协议，我们可以根据市场需求不时发行和销售我们的普通股，由Canaccel作为销售代理。于截至2020年12月31日止年度，我们根据2020年分派协议发行1,616,331股股份，净收益约320万美元。2021年期间，我们根据2020年分配协议发行了2179,193股，净收益为630万美元。截至2021年12月31日，根据2020年分配协议，没有剩余股份可供发行和出售。

2020年9月30日，我们与林肯公园签订了2020年的购买协议和注册权协议，根据该协议，林肯公园承诺购买至多2500万美元的我们的普通股。在截至2020年12月31日的年度内，我们根据2020年购买协议发行了353,113股，不包括作为承诺费发行的180,701股，净收益约为70万美元。2021年期间，我们根据2020年购买协议发行了5685,186股普通股，总收益为1250万美元。2022年1月，我们发行了5665,000股普通股，根据2020年购买协议，我们的净收益约为700万美元。我们不再有任何额外的普通股股份根据2020年购买协议登记出售，目前，我们不打算根据2020年购买协议登记任何额外的普通股股份。

2020年3月29日，我们签署了第九修正案，根据修正案，牛津大学同意将本金偿还的开始日期推迟到2021年11月1日。此外，在2020年4月1日，我们在执行第九修正案时偿还了500万美元的本金。这项第九修正案的结果是，定期贷款期限从2021年9月1日延长至2024年6月1日，其他所有主要条款保持不变。

资本资源

我们继续通过战略交易和其他融资选择寻求额外资本。如果没有额外的资本，目前的营运资金和销售产生的现金将不能以目前的水平为研究和产品开发活动提供足够的资金。如果不能筹集到足够的资金，我们至少需要大幅减少或缩减我们的研发和其他业务，这将对我们实现企业增长目标的能力产生负面影响。虽然股市和我们的股价在最近几周有所回升，但由于疫情或其他事件，市场可能会持续波动，这可能会导致我们的股价下跌。这反过来可能会对我们通过股权相关融资筹集资金的能力产生负面影响。此外，全球经济持续低迷可能会削弱我们通过其他方式获得额外融资的能力，例如战略交易或债务融资。新冠肺炎疫情导致的信贷和金融市场的全面恶化，可能会普遍降低我们获得额外融资为我们的运营提供资金的能力。

如果我们无法从外部筹集更多资金，或者我们不能及时或按商业上合理的条件筹集资金，这将对我们的运营产生重大不利影响。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，经营、投资和融资活动提供的现金(用于)摘要如下(以千为单位)：

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经营活动

截至2021年12月31日的一年中，运营活动中使用的净现金为1030万美元，而2020年同期为840万美元。总体而言，与2020年同期相比，在截至2021年12月31日的一年中，我们的运营现金使用量有所增加，这主要是由于我们研发活动的支出增加。

投资活动

截至2021年12月31日的一年中，投资活动中使用的现金净额与购买固定资产14.4万美元有关，但被出售财产和设备所得的6.2万美元所抵消。截至2020年12月31日的一年中，投资活动中使用的净现金主要与NanoTx为正在进行的研究和开发资产支付的40万美元现金和购买固定资产的10万美元现金有关。

融资活动

截至2021年12月31日的一年，融资活动提供的现金净额主要与普通股销售有关，扣除2020年与林肯公园的购买协议和与Canaccel的分销协议的发售成本后的净额，以及行使认股权证的200万美元，被牛津定期贷款30万美元的本金偿还所抵消。截至2020年12月31日的年度，用于融资活动的现金净额与2020年4月偿还530万美元定期贷款(包括500万美元本金和30万美元相关最终付款)和我们融资租赁的现金支付10万美元有关，但被发行普通股收到的现金收益400万美元和行使认股权证110万美元所抵消。

关键会计政策和重大估计

按照美国公认的会计原则编制财务报表要求我们做出影响资产、负债、收入和费用报告金额的估计和假设，并影响我们对或有资产和负债的确认和披露。

虽然我们的估计是基于我们当时认为合理的假设，但我们的实际结果可能与我们的估计不同，可能会很大。如果结果与我们的估计大不相同，我们将在意识到调整的必要性后，对我们的财务报表进行前瞻性的调整。

我们认为，您了解我们最关键的会计政策是很重要的，这些政策包括在合并财务报表第8项附注2中。

近期会计公告

有关新会计准则的披露和讨论，请参阅本文其他地方的合并财务报表附注2。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露

不适用。

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项目8.财务报表和补充数据

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第一部分财务信息

项目1.财务报表

独立注册会计师事务所报告

股东和董事会

Plus Treeutics，Inc.

德克萨斯州奥斯汀

对合并财务报表的几点看法

我们审计了所附的Plus Treeutics，Inc.(以下简称“公司”)(前身为Cytori Treateutics，Inc.)的合并资产负债表。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的相关合并经营报表及综合亏损、股东权益、现金流量及相关附注(统称为“合并财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司于2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至那时止年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

意见基础

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的合并财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

关键审计事项是指在对财务报表进行当期审计时产生的、已传达或要求传达给审计委员会的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。我们确定没有关键的审计事项。

/s/ BDO USA，LLP

自2016年以来，我们一直担任本公司的审计师。

德克萨斯州奥斯汀

2022年2月24日

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Plus Treeutics，Inc.

合并资产负债表

(单位为千，股票和面值数据除外)

请参阅这些合并财务报表的附注

58

Plus Treeutics，Inc.

合并经营报表和全面亏损

(以千为单位，不包括每股和每股数据)