美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

截至的财政年度十二月三十一日，2021

或

的过渡期                    至                    

委托文件编号：000-50865

曼肯德公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号

(818)661-5000

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

(班级名称)

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是  ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否已经以电子方式提交了根据S-T规则405规定需要提交的每个交互数据文件(本章232.405节) 在过去12个月内(或在要求注册人提交此类文件的较短期限内)。是  ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是☐ No ☒

截至2021年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值，根据此类股票截至2021年6月30日在纳斯达克全球市场的最后销售价格计算，总市值约为美元。1,266,168,274.

截至2022年2月11日，有251,798,303注册人已发行普通股的股份。

以引用方式并入的文件

曼肯德公司

表格10-K的年报

截至2021年12月31日的财政年度

目录

前瞻性陈述

本报告中非严格历史性的陈述属于根据1995年“私人证券诉讼改革法”的安全港条款制定的联邦证券法所指的“前瞻性陈述”。在某些情况下，您可以通过诸如“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“期望”、“目标”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将会”以及旨在识别前瞻性陈述的类似表达来识别前瞻性陈述，尽管并不是所有的前瞻性陈述都包含这些标识性词语。这些陈述可能包括但不限于以下陈述：我们成功地将Afrezza或我们可能开发的任何其他候选产品或疗法推向市场、商业化并获得市场认可的能力；我们生产足够数量的Afrezza并根据需要获得胰岛素供应的能力；我们成功地将我们的技术领域药物输送平台商业化的能力；我们对未来业绩的估计；我们对预期运营亏损、未来收入、资本需求和我们对额外融资需求的估计；我们的研究、开发和临床计划的进展或成功。, 包括申请和接受监管许可和批准；我们保护我们的知识产权和经营我们的业务而不侵犯他人知识产权的能力；以及科学研究和我们从中得出的结论。这些陈述仅是基于当前信息和预期的预测或结论，涉及许多风险和不确定性。潜在的信息和预期可能会随着时间的推移而改变。由于各种因素的影响，实际事件或结果可能与前瞻性陈述中预测的大不相同，这些因素包括但不限于“风险因素”标题下以及本报告其他部分阐述的那些因素。此外，像“我们相信”这样的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但这些信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。除非法律另有要求，否则我们没有义务公开更新或修改任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。Afrezza®、technosphere®、BluHale®和MannKind Corporation是我们在美国的商标。我们还在其他司法管辖区申请或注册了公司商标。本文档还包含属于其各自所有者财产的其他公司的商标和服务标志。

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风险因素摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。这个总结并没有解决我们面临的所有风险。有关本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论可在本10-K表格年度报告第I部分的“风险因素”标题下找到，在做出有关普通股的投资决定之前，应与本10-K表格年度报告和我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他文件中的其他信息一起仔细考虑。

与我们的业务相关的风险

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与政府监管相关的风险

与我们普通股相关的风险

一般风险因素

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第一部分

第1项。 业务

除文意另有所指外，“MannKind”、“We”、“Company”、“Us”和“Our”等词均指MannKind公司及其子公司。

我们是一家生物制药公司，专注于内分泌和孤儿肺部疾病患者吸入性治疗产品的开发和商业化。我们的主导产品是美国食品和药物管理局(FDA)于2014年6月批准的Afrezza(人胰岛素)吸入粉。Afrezza是一种超快速起效的吸入型胰岛素，被认为可以改善成人糖尿病患者的血糖控制。根据疾病控制和预防中心的数据，2019年美国有3730万人患有糖尿病。在全球范围内，国际糖尿病联合会估计，2021年约有5.37亿成年人患有糖尿病，到2045年将有约7.83亿人患有糖尿病。

Afrezza由一种从小型便携式吸入器输送的人类胰岛素干粉配方组成。在用餐开始时服用，Afrezza在吸入肺部后迅速溶解，并迅速将胰岛素输送到血液中。Afrezza的第一次可测量效果大约发生在给药后12分钟。

在美国，我们独自负责Afrezza的商业化。我们的销售代表向全美各地的内分泌学家和精选的初级保健医生推销Afrezza。我们的销售工作得到了支持计划的帮助，例如我们的AfrezzaAssist计划，它帮助患者和医生浏览访问、报销和培训问题，以及储蓄计划，例如我们为有商业保险的患者提供的自付援助计划，以及我们为没有保险的患者提供的现金支付计划。在美国以外，我们的战略一直是在有商业机会的外国司法管辖区建立地区性伙伴关系，但前提是获得必要的外国监管批准。我们在巴西的合作伙伴Biomm S.A.(“Biomm”)于2020年1月开始将Afrezza商业化。我们在印度的合作伙伴Cipla Ltd.(“Cipla”)目前正在对Afrezza进行临床研究，以满足向印度药物管制局提交监管报告的要求。

作为Afrezza批准的一部分，FDA要求我们对儿科患者进行Afrezza的某些额外临床研究。。2021年第三季度，我们启动了一项3期临床试验，以评估Afrezza联合基础胰岛素与每日多次注射胰岛素对患有1型或2型糖尿病的4-17岁儿童和青少年的安全性和有效性。这项研究被称为吸入性-1研究，是一项为期26周的开放标签随机临床试验，延长期为26周。主要终点是26周后HbA1c水平的变化。次要终点包括26周后空腹血糖的变化，以及低血糖事件的发生率。我们预计最早要到2023年才能完成吸入性-1研究。

当Afrezza获得批准时，FDA还要求我们进行在8000-10000名2型糖尿病患者中进行了一项为期5年的随机对照试验，以评估Afrezza的长期安全性。在2021年期间与FDA的讨论中，该机构表示，这一要求可能通过回顾性分析或前瞻性注册研究来满足，而不是随机对照试验。修改后的要求的细节将在计划于2022年晚些时候与FDA进行的进一步讨论中详细说明。

Afrezza利用了我们专有的技术领域配方技术，我们认为这代表了一个多功能的药物输送平台，可以允许口服吸入各种活性药物成分。我们已经成功地制备了阴离子和阳离子药物、疏水和亲水药物、蛋白质、多肽和小分子的技术领域制剂。Technosphere粉末基于我们的专利辅料富马酸二酮哌嗪(“FDKP”)，这是一种对pH敏感的有机分子，在酸性条件下自组装成小颗粒。某些药物可以通过将药物溶液与技术球体材料的溶液或悬浮液结合在一起，然后干燥成粉末形式来装载到这些颗粒上。所得到的粉末具有一致且狭窄的颗粒尺寸范围，具有良好的空气动力学特性，能够有效地将其输送到肺部深处。当颗粒与湿润的肺部表面接触时，技术球粉迅速溶解，释放出药物分子，通过一层薄薄的细胞扩散到动脉循环中，绕过肝脏，提供良好的全身暴露。

我们还创造了一种创新的呼吸动力干粉吸入器系列。我们的吸入器使用方便，性价比高，可生产可重复使用(慢性治疗)和一次性使用(急性治疗)两种形式。可重复使用和一次性使用的吸入器采用相同的内部气流设计。由于是呼吸动力的，我们的吸入器只需要患者的吸入努力就可以传递粉末。为了使用吸入粉，病人将药筒装进我们的吸入器，然后通过口罩吸入。吸入后，干粉从药筒中取出，破碎(或解聚)成小颗粒。这种吸入器的设计是为了产生一股侵略性的气流，使粉末解聚，同时保持粉末移动的相对缓慢。这种缓慢移动的粉末有效地引导患者的气道到达深肺，喉咙后部的沉积最少。我们的吸入器在大范围的吸入过程中表现出很小的性能变化(即高效排空药筒)。

利用我们的配方和吸入器技术，我们于2018年6月将Treprostinil技术球的吸入剂配方推进到临床开发中。2018年9月，我们与联合治疗公司(United Treateutics Corporation，简称“UT”)签订了许可和合作协议(“UT许可协议”)，根据该协议，UT承担了有关UT品牌为Tyvaso DPI的产品的全球开发、监管和商业活动的责任，同时我们保留了生产临床和商业用品的责任。2021年4月，联合治疗公司向FDA提交了一份新药申请(“NDA”)，寻求批准Tyvaso DPI治疗肺动脉高压(PAH)和与

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间质性肺疾病(PH-ILD). 在……里面2021年10月，FDA提供了带UT的UT一封完整的回复信(CRL)，其中拒绝批准Tyvaso DPI NDA，引用第三方分析测试机构存在未解决的检查问题这个曲普替尼原料药作为单一缺陷阻碍Tyvaso DPI的批准.CRL指出，但没有指出这是一个不足之处，FDA尚未完成对c网民p2021年7月向FDA提交了关于Tyvaso DPI中一种赋形剂安全性的起因。 2021年12月，UT重新提交这个NDA给FDA，解决CRL中引用的单一缺陷。2022年1月，FDA接受了这个重新提交保密协议以供审查，并指定它作为一级重新提交，预计两个月的审查期将于2022年2月结束。在……里面中-2022年2月，FDA要求提供更多信息来自UT关于Tyvaso DPI的肺部安全性与公民请愿有关. UT当即回应FDA的要求. T美国食品和药物管理局随后表示，这个回应构成了对Tyvaso DPI NDA的重大修正，该NDA延长了至2022年5月FDA的最后期限是完成ITS回顾的悬而未决的保密协议。

2020年12月，我们收购了QlumPharma，Inc.，这是一家私人持股的制药公司，开发吸入性疗法治疗严重的慢性和复发性肺部感染，包括非结核分枝杆菌(NTM)肺部疾病。这项收购的主要项目(MNKD-101)是一种吸入性、雾化的氯法齐明制剂，与该药物目前的固体口服剂型相比，它可能提供几个潜在的临床优势。MNKD-101目前正在澳大利亚的一项初步临床研究中进行评估。FDA已将MNKD-101指定为治疗肺部NTM感染的孤儿药物和合格的传染病产品。除了继续开发MNKD-101外，我们正在评估使用我们的技术领域技术开发氯法齐明干粉配方的可行性。

我们已经制定了其他治疗孤儿肺病的药物和生物制品，并计划根据临床前研究的结果和资源需求继续开发这些药物和生物制品。我们还与几家拥有某些化合物专有权的第三方合作，以评估开发此类化合物干粉制剂的可行性。我们可能会寻求将这些探索性项目中的某些项目转变为由外部各方资助的全面发展项目。

为了帮助口服吸入剂产品的开发，我们创造了许多创新的工具，包括一种名为BluHale的新型吸入性测定仪，它使用微型传感器在个人吸入器水平上评估药物输送过程。BluHale设备提供关于患者使用和输送系统性能的实时数据，该数据被传输到诸如智能手机应用的用户界面。在2020年，我们发布了BluHale专业版的设备，作为某些医生办公室的培训工具。该设备的消费者版本，具有附加功能，正在开发中。

制造和供应

我们使用我们位于康涅狄格州丹伯里的工厂来配制Afrezza和Tyvaso DPI吸入剂粉末，将粉末装入塑料墨盒，然后将墨盒包装成泡罩包装。我们利用合同包装商组装Afrezza和Tyvaso DPI药筒的最终成套件，以及吸入器和包装插件。

我们丹伯里工厂的质量管理体系已通过认证，符合国际标准化组织13485：2016年标准。我们的设施由FDA定期检查，最近一次是在2021年7月，当时FDA进行了与Tyvaso DPI相关的审批前检查和与Afrezza相关的GMP检查。FDA在最近一次检查中提出了一项意见，我们在实地考察后与FDA进行了更正和处理。2018年5月，我们还接受了巴西国家卫生监督局(ANVISA)的检查。ANVISA在虚拟检查的基础上于2020年续签了证书。预计FDA和其他外国司法管辖区将不时对我们的设施进行额外检查。

我们相信，我们的丹伯里工厂有足够的能力满足目前对Afrezza的需求，如果获得批准，还可以满足Tyvaso DPI的需求。此外，我们目前正在通过增加灌装线和其他设备来扩大产能，以满足UT预计在未来几年对Tyvaso DPI的需求。这个扩建项目的费用由UT承担。

目前，我们唯一符合Afrezza标准的胰岛素来源是由Amphastar France PharmPharmticals S.A.S.(“Amphastar”)生产的。2014年4月，我们与Amphastar签订了一项供应协议(修订后的“胰岛素供应协议”)，购买某些年度最低数量，总购买承诺为1.201亿欧元，有效期目前延长至2027年12月31日。截至2021年12月31日，本协议下的总采购承诺余额为8280万美元。有关胰岛素供应协定的进一步信息，请参阅附注13--合并财务报表的承付款和或有事项。

用于生产Tyvaso DPI的曲普替尼是由联合治疗公司免费提供给我们的。

目前，我们从一家在欧洲和北美设有工厂的大型化学品制造商那里购买FDKP，这是我们技术领域粉末的主要成分。

我们与为我们的吸入器和相应的墨盒生产塑料模塑部件的合同制造商签订了供货协议。如果需求有保证，我们期望能够获得另一家塑料成型合同制造服务供应商的资格。我们在康涅狄格州的工厂组装吸入器。

我们还与承包商达成了一项协议，将Afrezza外包装、吸入器和印刷材料最终包装到患者工具包中。我们期望能够获得额外的包装服务供应商的资格，如果需要保证的话。

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BluHale设备是由合同制造商使用来自多个供应商的组件为我们组装的。

总体而言，我们的供应商和合同制造商都是成熟而成熟的组织，通常拥有跨国业务，在制药和医疗器械制造方面拥有丰富的经验。我们的质量和制造人员对新供应商进行广泛的检查，并定期对其运营进行GMP审核。随着我们的供应链扩展到BluHale设备所需的电子元件，我们已经开始要求我们的供应商确认，在我们从这些供应商处采购的元件的功能或生产过程中，没有故意或故意添加冲突矿物，或者对这些元件的功能或生产没有必要。

知识产权

我们的成功在很大程度上将取决于我们是否有能力继续执行我们的知识产权，有效地保护我们的商业秘密，并避免侵犯第三方的专有权利。我们的政策是就我们认为可能与我们的候选产品或使用我们候选产品的方法有关的重要技术开发提交专利申请，并为美国、欧洲、日本以及根据发明的性质而选定的其他司法管辖区的所有发明寻求知识产权保护。我们已经获得，正在寻求，并将继续寻求专利保护的物质的成分，处理方法和生产流程，从我们的研究和开发努力。

我们的技术领域药物输送平台，包括Afrezza，享有与粉末、其制造、用于肺部给药以及与我们的吸入器和相关药筒相关的保护相关的专利保护。我们还有额外的专利覆盖范围，涉及使用Afrezza治疗糖尿病的方法。总体而言，Afrezza受到美国和世界各地选定司法管辖区约640项专利的保护，其中寿命最长的专利将于2032年到期。我们还有超过65份申请待决，如果得到允许，这些申请可能会为Afrezza提供额外的保护。同样，Tyvaso DPI受到在美国和其他地方颁发的大约400项专利和另外50项待定申请的保护。Tyvaso DPI寿命最长的专利保护将于2035年到期。我们的整个产品组合包括大约1100项已颁发的专利和大约170项专利申请，这些专利为我们的药物输送平台MNKD-101、基于technosphere的产品、我们的BluHale吸入仪和各种开发工具提供保护。随着我们的研究和开发工作的继续，我们预计将提交更多的专利申请。

肺部给药领域是拥挤的，在这些领域已经颁发了大量的专利。此外，由于专利地位可能高度不确定，而且经常涉及复杂的法律和事实问题，因此无法自信地预测在任何申请中获得的权利要求的广度或已颁发专利的可执行性。此外，医药产品的商业化可能会有很大的延误，这可能会部分消耗通过专利获得的法定专有期。对于我们的一些发明，特别是制造工艺和改进，我们选择依靠不受专利保护的商业秘密和技术诀窍来维持我们的竞争地位。

我们使用商标和服务标志来保护我们的公司品牌以及与Afrezza、我们的技术领域配方技术、我们的设备平台和我们开发的产品支持计划相关的品牌。我们目前的产品组合包括178个注册商标和60个在美国和选定的外国司法管辖区的申请。我们定期监控竞争商标，并在必要时反对我们认为会让消费者感到困惑的商标。我们还针对未经授权使用或盗用我们的商标的行为进行执法。

竞争

制药和生物技术行业竞争激烈，以快速发展的技术和密集的研发努力为特征。我们与包括大型全球制药公司在内的公司以及其他机构展开竞争，这些机构拥有更强大的财务、研发、营销和销售能力，在承担产品的临床前和临床测试、获得监管批准以及营销和销售生物制药产品方面拥有更丰富的经验。我们面临的竞争包括产品的功效和安全性、监管审批的时间和范围、产品的易用性和价格。

糖尿病治疗

我们认为，与目前已知的替代药物相比，Afrezza在胰岛素输送方面具有重要的竞争优势。然而，新药或替代药物递送的进一步发展 与Afrezza相比，这些方法可能提供更大的治疗益处，或以更低的成本提供类似的益处。不能保证现有的或新的竞争对手不会推出与我们的候选产品竞争或优于我们的候选产品或工艺的产品或工艺。

目前，我们认为Afrezza具有独特的“超快速作用”药代动力学特征，即在不到1分钟内进入血流，首次可测效应出现在给药后大约12分钟，降糖效果峰值分别在给药4或12个单位后的35分钟或45分钟内。有几种“速效”胰岛素类似物在注射后一到三小时内达到最大降糖效果。这一类别的主要产品是Lispro胰岛素，由礼来公司以Humalog®销售，由赛诺菲公司以Admelog®销售；Insulin aspart，由Novo Nordisk A/S以Novolog®销售；以及Glulisine，由Sanofi S.A.以Apidra®销售。其中两种的新配方

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产品-诺和诺德公司的胰岛素FIAsp®和礼来公司的胰岛素Lispro版本Lyumjev™-被制造商定位为快速(ER)胰岛素。根据处方信息，这些产品在服药后17-30分钟内即可测得第一次降糖效果，90-120分钟后降糖效果达到高峰。

吸入性给药系统

我们的药物输送平台与其他吸入输送系统竞争，包括由Aerami治疗公司开发的AER-901。Aer-901是伊马替尼的一种配方，使用一种正在开发的用于治疗肺动脉高压的小型手持电子吸入器。

政府监管

FDA和州和地方司法管辖区的类似监管机构对医疗器械以及新药和生物制品的研究、临床开发、测试、制造、标签、储存、运输、批准、记录保存、广告、促销、销售和分销提出了实质性要求。此外，由于我们的产品销往国外，它们也受到出口要求和外国政府的监管。监管审批过程通常漫长、昂贵且不确定。不遵守适用的FDA和其他监管要求可能会导致对我们实施制裁，包括警告函、暂停临床研究的信函、产品召回或扣押、完全或部分暂停生产或禁令、拒绝允许产品进出口美国、拒绝FDA批准药品或允许我们签订政府供应合同、撤回以前批准的营销申请、民事或刑事罚款或其他处罚。

对于获得批准的产品，如Afrezza，我们必须遵守FDA的持续监管，包括上市后研究承诺或要求、记录保存要求、产品不良反应报告、提交定期报告、药品抽样和分销要求、通知FDA并获得其对某些生产或标签更改的批准，以及遵守某些电子记录和签名要求。所有生产场所都要接受FDA和其他国家监管机构的检查，必须符合当前良好的生产规范(“cGMP”)、医疗器械质量体系法规(“QSR”)以及这些监管机构执行的其他要求。因此，我们在康涅狄格州的药品制造设施必须遵守联邦注册和上市要求，如果适用，还需要遵守州许可要求，我们的胰岛素供应商和FDKP供应商的设施也是如此。同样，我们的吸入器和药筒的供应商也必须遵守QSR，这项规定要求制造商在医疗器械的制造过程中遵循详细的设计、测试、控制、文档和其他质量保证程序，以及其他要求。未能获得和维护适用的联邦注册或州许可证，或未能满足FDA或其他国家监管机构的检查标准，包括我们的供应商，都会扰乱我们的制造流程，损害我们的业务。为了遵守这些规定中规定的标准，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保完全符合。

此外，FDA对药品广告和促销实体实施了许多复杂的法规，其中包括对直接面向消费者的广告、行业赞助的科学和教育活动、涉及互联网的促销活动的标准和监管，以及对标签外促销的限制。美国食品药品管理局拥有非常广泛的执法权力，但没有遵守这些规定。 法规可能会导致处罚，包括向医疗保健提供者发出警告信，要求对医疗保健提供者进行纠正性广告，要求未来的广告和促销材料必须经过FDA的预先审批，以及州和联邦民事和刑事调查和起诉。

在美国制造和在美国以外销售的产品受FDA的某些规定以及产品销售国家的规定的约束。如果我们的产品是在国外研究或销售的，我们也要遵守国外对临床试验和药品销售的监管要求。无论是否已获得FDA批准，产品在这些国家上市前，通常都必须获得外国可比监管机构的批准。审批过程因司法管辖区而异，所需时间可能比FDA审批所需的时间长或短。

定价和报销

政府的保险和报销政策直接和间接地影响我们成功将我们批准的产品商业化的能力，而这些保险和报销政策将受到未来医疗改革措施的影响。第三方付款人，如政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他提供医疗保险的组织，通常决定他们将支付哪些药物，并为覆盖的药物建立报销水平。特别是在美国，私人第三方付款人通常根据政府(通过联邦医疗保险或医疗补助计划)为这些产品和服务提供补偿的水平来为这些产品和服务提供补偿。在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和其他第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这导致了较低的平均销售价格。此外，美国对管理型医疗保健的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和经营结果产生不利影响。最近，在美国，政府加强了对药品制造商为其上市产品定价的方式的审查。定价压力可能来自管理型医疗组织的规则和实践、司法裁决以及与联邦医疗保险、医疗补助、医疗改革、药品报销政策和一般定价相关的政府法律法规。

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美国和一些外国司法管辖区已经颁布或正在考虑一些额外的立法和监管建议，以改变医疗保健系统，其方式可能会影响我们销售产品的盈利能力。在政策制定者和付款人在美国和其他地方，人们对 促进医疗系统变革，实现控制医疗成本、提高质量和/或扩大服务范围的既定目标。在美国，制药业一直是这些努力的特别焦点，并受到重大立法倡议的重大影响，包括经《卫生保健和教育和解法案》(统称为《PPACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)。那是.该法案于2010年3月颁布。在PPACA颁布后的几年里，以下是一直以来的情况一些高管，司法和国会对PPACA某些方面的挑战.  虽然国会还没有通过全面的废止立法，几个影响某些措施的实施的条例草案“条例”的条文PPACA已经签署成为法律。例如，l2017年颁布的非正式名称为2017年减税和就业法案(税法)的立法包括一项条款，废除了PPACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这一规定通常被称为“个人强制医保”。自2019年1月1日起，PPACA对某些未能维持合格医疗保险的个人实施了基于税收的分担责任支付。随后，德克萨斯州一名地区法院法官裁定在……里面2018年12月 PPACA是完全违宪的，因为“个人强制令”已被国会废除，作为税法的一部分。最终，2021年6月，最高法院驳回了对PPACA合宪性的挑战，因此它仍以目前的形式有效。不过，我在未来，可能会有更多与美国医疗保健制度改革相关的提案，其中一些提案可能会进一步限制我们能够对我们的产品收取的价格，或我们产品的报销金额。如果药品提供给总务署联邦供应时间表的授权用户，则适用其他法律和要求。所有这些活动还可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

此外，在美国，已经有几项总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。例如，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的推进这些原则的潜在行政行动。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。目前还不清楚这些或类似的政策举措是否会在未来实施。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品制造商平均价格的100%。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及在某些情况下的透明度措施。, 旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，政府可能会采取额外行动来应对新冠肺炎大流行。

医疗欺诈、滥用和透明度法

如果药品由联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或其他联邦或州医疗保健计划报销，我们必须遵守联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括修订后的民事虚假索赔法案、修订后的联邦反回扣法规以及类似的州法律。同样，如果药品由联邦医疗保险或医疗补助报销，定价和回扣计划必须符合经修订的1990年综合预算调节法和2003年医疗保险处方药改进和现代化法案的医疗补助退税要求。

除其他事项外，联邦医疗保健反回扣法规禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式索取、提供、收受或提供报酬，以诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)等联邦医疗计划支付。

此外，联邦民事和刑事虚假报销法，包括民事虚假报销法(可通过民事举报人或法定诉讼强制执行)和民事罚款法，对故意向联邦政府(包括联邦医疗保险和医疗补助计划)提交或导致向联邦政府(包括联邦医疗保险和医疗补助计划)提交虚假或欺诈性的付款或批准申请，或通过虚假陈述来避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务等行为，实施刑事和民事处罚。

1996年的联邦健康保险携带和责任法案(“HIPAA”)规定，除其他事项外，执行诈骗任何医疗福利计划的计划的刑事和民事责任，并制定了联邦刑法，禁止明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或做出与提供或支付医疗福利、项目或服务相关的任何重大虚假陈述。

PPACA中的医生支付阳光法案及其实施条例要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、器械、生物和医疗用品制造商(除某些例外情况外)报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些其他保健专业人员(如医生助理和)支付或分配给医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)的某些付款或其他价值转移有关的信息。

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执业护士)， (Ii)每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益，以及(Ii)向医生和教学医院或其直系亲属要求或代表医生和教学医院指定的实体或个人提供医疗保险和医疗保险服务，以及(Ii)每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。

2020年，我们报告了根据医生支付阳光法案向医生支付的约38.37万美元，其中包括216,140美元的演讲费，121,740美元的餐费，31,600美元的咨询费和14,220美元的其他付款。我们还报告了支付给教学医院的大约294,190美元的研究费用。我们关于2021年支付给医生和教学医院的报告将于2022年3月31日之前提交给医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)。

许多州都有类似的医疗法规或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者，在几个州，无论付款人如何，都适用。其他州法律要求制药公司实施全面的合规计划，遵守行业合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，注册药品销售代表，限制个人医疗或健康专业人员的支出或支付。此外，某些州和地方法律要求制药公司报告与药品营销和促销有关的费用，并报告向各州医生个人赠送的礼物和付款；注册药品销售代表，并报告某些药品的定价。

隐私

我们受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经“健康信息技术和临床健康法案”(“HITECH”)及其各自的实施条例修订后，对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于“商业伙伴”-承保实体的独立承包商或代理，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所，他们代表承保实体接收或获取受保护的健康信息。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

州法律还管理个人数据的隐私和安全，包括在某些情况下的健康信息，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。例如，2018年加州消费者隐私法(CCPA)对承保企业施加了义务。这些义务包括但不限于，在隐私通知中提供具体披露，并向加州居民提供与其个人数据相关的某些权利。CCPA允许对不遵守行为处以法定罚款(每次违规最高可达7500美元)。尽管CCPA豁免了一些在临床试验中处理的数据，但CCPA可能会增加合规成本，并可能增加我们维护的有关加州居民的其他个人数据的潜在责任。此外，预计将于2023年1月1日生效的2020年加州隐私权法案(CPRA)将扩大CCPA的范围。此外，CPRA设立了一个新的加州隐私保护局来实施和执行CPRA，这可能会增加执行的风险。其他州也颁布了数据隐私法。例如，弗吉尼亚州通过了消费者数据保护法案，科罗拉多州通过了科罗拉多州隐私法案，这两项法案都将于2023年生效。美国联邦和州消费者保护法要求我们发布声明，准确和公平地描述我们如何处理个人数据，以及个人可能对我们处理其个人数据的方式进行选择。

外国数据隐私和安全法律对受这些法律约束的实体施加了重大而复杂的合规义务。举例来说，欧盟的《一般数据保护条例2016/679》(“EU GDPR”)包含专门针对健康信息处理的条款、更高的制裁和域外措施，旨在将非欧盟公司纳入该条例规定的数据安全和隐私法律框架。我们预计，随着时间的推移，我们可能会扩大我们的业务范围，包括在欧盟的业务，包括可能进行的临床前和临床试验。随着这种扩张，我们将在可能开展业务的欧盟国家接受更多的政府监管，包括欧盟GDPR。

其他规定

除上述规定外，我们还须遵守多项联邦、州和地方法律，这些法律涉及实验室操作、动物实验使用、危险或潜在危险物质的使用和处置、受管制药物、安全工作条件、制造方法、环境保护和火险控制。

我们现在或将来遵守这些法律法规可能会产生巨大的成本。如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括严重的刑事、民事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、退还、被排除在政府医疗保健计划之外、额外的报告要求和/或监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

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道德商业实践与可持续性

道德营销

我们要求我们的员工遵守我们的商业行为和道德准则、我们关于与医疗专业人员和患者互动的政策、美国联邦和州法律以及适用的外国法律。我们致力于保护患者的健康和福祉，确保我们产品的益处和风险的医学健康知识得到充分和准确的理解，并传达给患者、医生和全球卫生当局。

我们与医疗保健专业人员和患者互动的政策要求我们的员工公平、真实、准确和贴有标签地宣传我们的产品。我们的产品的标签外促销是明确禁止的，以及会干扰医疗保健提供者的独立医疗判断或医患关系的销售活动。所有销售人员在受雇时和每年都会接受合规培训。我们还定期监控销售电话。我们期望一致地执行和培训我们的商业行为和道德准则，以及我们与医疗保健专业人员和患者互动的政策，这将有助于我们避免不道德的营销行为的发生。

作为我们对患者支持和教育承诺的一部分，我们的员工和顾问可能会出席和参与某些患者活动，例如健康博览会或当地疾病宣传和宣传活动。在所有情况下，与患者和患者群体的互动只能在适合患者教育的环境中进行，并与医疗保健提供者或机构通常的临床业务场所分开。此外，我们对此类活动的赞助(如果有的话)必须通过醒目的标志清楚地披露。

药品安全

我们产品在所有阶段的安全性-从临床试验到管理和使用，再到安全处置-都是我们关注的关键领域。我们按照适用的cGMP、QSR和FDA和其他监管机构执行的其他要求生产经批准和研究的产品，这些监管机构对我们的产品进行监督。然而，我们承认，使用药品存在固有风险。我们试图通过严格遵守质量控制程序和主动召回流程，在发现安全问题时将这些问题降至最低。到目前为止，我们还没有对任何产品进行召回。

此外，所有置于分销链中的Afrezza销售包都按照《药品质量和安全法》的要求进行系列化，该法要求药品制造商为每个销售包(以及此类销售包的每个集合，如一个盒子或托盘)分配一个唯一的标识符。这些标识符会保留在这样的包装上，或在整个供应链中聚合，直到它被消费或销毁。该系统旨在改进对药品供应链中可能假冒、被盗、受污染或其他有害的药品的检测和清除。

我们的所有员工都必须遵守标准操作程序，以捕获和报告涉及我们销售的任何药品的不良事件、安全信息和产品投诉/不良事件。这些报告以及我们的第三方呼叫中心收集的报告将根据FDA关于药品、医疗器械和联合产品不良反应上市后报告的规定进行评估、处理并报告给监管部门。

临床试验参与者的安全

当我们积极进行临床试验时，临床试验的安全性对新产品的开发和我们的持续繁荣起着至关重要的作用。我们采取了许多措施来最大限度地保障临床试验参与者的安全。

临床试验受试者的健康是我们的首要任务，我们致力于按照统一的高道德标准进行临床试验。我们将这些标准应用于我们直接赞助和进行的试验，以及由临床研究机构代表我们进行的试验。我们根据所有适用法律、国际人用药品注册技术要求协调会议指南的标准以及起源于“赫尔辛基宣言”的伦理原则进行试验。

我们要求在所有试验中实施三阶段知情同意程序，以确保参与者了解程序的风险和好处、个人医疗数据是如何收集和使用的，以及参与试验是自愿的，以及其他信息。我们保留所有试验参与者提供知情同意的文件。

我们通过我们和我们参与的临床研究机构(CRO)进行的审计和检查来监控临床试验。我们还会在订婚前和订婚期间检查我们的CRO。这些检查验证了我们的政策、良好的临床实践和适用的法律是否得到遵守。

我们确保临床试验参与者安全的能力对于确保监管批准和持续的产品开发成功至关重要。此外，随着时间的推移，我们无法进行安全有效的临床试验可能会增加我们的开发成本。我们将继续高标准监督和管理临床试验。

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我们的政策是公开我们进行的所有临床试验的基本结果，以测试用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的研究药物的有效性(即第二至第四阶段临床研究)。此外，我们可能会自愿披露初步安全性研究(即第一阶段临床研究)的结果。我们力争在研究完成后一年内或上市授权批准后30天内公布这些结果。在我们的临床试验结果披露中，我们的政策是包括所有严重不良事件和频率至少为5%的非严重不良事件。

腐败和贿赂

我们的商业行为和道德准则反映了我们期望每个员工、高级管理人员和董事遵守的商业实践和行为原则。所有新员工都接受了《商业行为和道德规范》的培训，现有员工需要每年确认他们已更新了对《商业行为和道德规范》中包含的政策的熟悉程度。我们的商业行为和道德准则包括关于反贿赂和反腐败做法的明确指导方针。此外，我们还采取了单独的反腐败政策。目前，我们在美国以外的业务非常有限；然而，随着我们通过合作或自身发展扩大我们的全球影响力，我们承认某些地区可能会带来更高的腐败行为风险。我们打算继续我们的内部培训计划，并对反贿赂、反腐败和其他不道德行为的合作者进行监督，以降低这些风险。

贿赂医疗保健专业人员使用或推荐我们的产品可能会造成负面宣传，并损害我们利用关键影响力渠道的能力。我们已经采纳并实施了PhRMA关于与医疗保健专业人员互动的准则，作为我们与医疗保健专业人员和患者互动政策的一部分。我们相信，对这些准则的培训和执行将限制我们的人员和医疗保健专业人员之间不道德互动的发生。

长寿资产

我们的长期资产位于美国，截至2021年12月31日和2020年12月31日，资产总额分别为3660万美元和2590万美元。

员工与人力资本

我们的人力资本帮助我们开发和商业化新产品、进行临床试验和遵守政府法规。我们招聘、培养和留住高技能人才的能力是我们成功的重要决定因素。我们的商业行为和道德准则规定了我们对多元化的承诺，并在就业的各个方面提供平等的机会和积极的工作环境。我们还制定了政策，阐述了我们对不歧视和没有骚扰的工作环境的期望。具体地说，我们的政策是，就业的任何方面，包括招聘和晋升机会，都不会受到基于种族、信仰、肤色、宗教、国籍、血统、血统、性别(包括怀孕、哺乳或与怀孕或母乳喂养有关的健康状况)、年龄、身体或智力残疾、性取向、性别认同、性别表达、性别定型、婚姻状况、军人或退伍军人身份、公民身份、遗传特征或信息，或任何其他受适用的联邦、州或地方法律保护的特征的非法歧视或骚扰(包括性骚扰)。

截至2021年12月31日，我们共有349名随心所欲的员工，其中348名为全职员工。在我们的全职员工中，147人从事制造业，41人从事研发，50人从事一般和行政工作，110人从事销售和市场营销。这些员工中有17人拥有博士学位和/或医学博士学位，从事与研发、制造、质量保证或业务发展相关的活动。 截至2021年12月31日，我们的劳动力按性别和少数民族分布如下：

我们所有的员工都不受集体谈判协议的约束。我们相信与员工的关系很好。在管理我们的业务时，我们监控多项人力资本指标，包括：

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我们为员工提供一系列奖励(我们的“全面奖励计划”)，以招聘和留住整个公司的高水平人才。我们的全面奖励计划是为每位员工提供的，目前包括七个组件:

我们的大多数员工都是从事慢性病药物生产的重要工人。因此，他们不能远程工作，必须按照全天候轮班时间表在康涅狄格州工厂履行他们的工作职责。其他员工的工作职责可以在一定程度上异步执行，并且可以在不同的地点执行。对于这类员工，我们的总体偏好是，办公室员工每周至少有四天在核心工作时间在办公室，以便最大限度地提高工作效率，因为拥有协作文化和共同的工作场所；然而，我们也认识到，这类员工在某些时候也可以在家工作，或者有灵活的工作日，他们可以围绕工作场所以外的重大事件(如通勤时间或照看孩子的责任)安排灵活的工作日，从而最大限度地提高工作效率，但我们也认识到，这类员工有时可以在家工作，也可以根据工作场所以外的重大事件(如通勤时间或照看孩子的责任)安排灵活的工作日。

职业健康与安全

危险物质是我们操作中固有的，不可能完全消除意外暴露在我们操作中的风险。我们建立了遵守政府安全生产法规的程序，包括培训员工，使他们能够识别风险，增强他们学习、发现和安全工作的能力，并将伤害、疾病、环境影响和监管风险降至最低。根据美国劳工部的报告，2021年，我们的总疾病和伤害发生率为每100名员工0.3人，而2020年行业平均水平为1.6人；我们的DART(请假/限制天数或工作调动)事故率为每100名员工0.0天，而2020年行业平均水平为1.2天。继续抓好安全生产高水平整治。

企业信息

我们于1991年2月14日在特拉华州注册成立。我们的主要执行办事处位于康涅狄格州丹伯里市卡斯珀街1号，邮编：06810，一般电话号码是(8186615000)。我们的网址是http://www.mannkindcorp.com.我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年证券交易法(经修订)或交易法第13(A)和15(D)条提交的报告修正案，在我们以电子方式向美国证券交易委员会存档或向其提供这些材料后，在合理可行的范围内尽快可以在我们的网站上免费获得。我们网站的内容不包括在本年度报告中。此外，我们对这些网站的URL的引用仅用于非活动文本引用。

科学顾问

我们在科学、技术和医疗问题上向许多顶尖的科学家和内科医生寻求建议。这些顾问是内分泌学、肺病学和其他科学或临床领域的顶尖科学家。我们会定期征询我们的科学顾问的意见，以评估以下各项：

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我们目前的科学顾问的部分名单在我们的公司网站上维护，网址是：Www.mannkindcorp.com.

有关我们高管的信息

下表列出了我们的现任行政人员及其年龄：

迈克尔·E·卡斯塔尼亚，药学博士。自2017年5月以来一直担任我们的首席执行官，并于2016年3月至2017年5月担任我们的首席商务官。从2012年11月到加入我们，Castagna博士在安进公司任职，最初担任全球生命周期管理副总裁，最近担任安进生物相似业务部全球商业主管副总裁。2010年至2012年，他在百时美施贵宝公司(“百时美施贵宝”)担任董事免疫学主管，该公司是一家创新的全球生物制药公司。在加入BMS之前，卡斯塔尼亚博士曾在诺华公司的分公司Sandoz担任北美生物制药部门副总裁兼负责人。他还曾在EMD(Merck)Serono、PharmAsset和DuPont PharmPharmticals担任过具有商业责任的职位。他在科学大学-费城药学院获得药剂学学位，在马萨诸塞州药学院获得药学博士学位，在宾夕法尼亚大学沃顿商学院获得工商管理硕士学位。

史蒂文·B·宾德自2017年7月以来一直担任我们的首席财务官。在加入我们之前，Binder先生自2013年以来一直担任总部设在新加坡的全球领先医疗技术公司Stryker Corporation国际集团的副总裁兼首席财务官。在加入Stryker之前，Binder先生在BMS担任过一系列高级领导职务。他在BMS的最后四个职位是财务副总裁，负责不同的地理运营部门：美国(2012-2013年)、欧洲(2008-2011年)、亚太地区(2005-2007年)和日本(2003-2005年)。在获得国际经验之前，宾德先生曾在BMS在美国的独立子公司肿瘤学治疗网络公司担任过三个高级领导职务：战略发展副总裁(2001-2003年)、客户运营副总裁(2000-2001年)和首席财务官(1997-2000年)。在加入肿瘤学治疗网络之前，Binder先生在1992年加入BMS Worldwide Medicines Group后，先后担任过三个财务和会计职务。在加入BMS之前，他曾在德勤会计师事务所(Deloitte&Touche LLP)担任过一系列审计职务，从1984年开始的八年时间里，他的职责与日俱增。Binder先生拥有Muhlenberg学院会计和工商管理学士学位，是一名注册会计师。

亚历杭德罗·加林多自2020年8月以来一直担任我们的首席商务官。在加入我们之前，他曾在2014年至2020年担任美敦力副总裁兼高级胰岛素管理业务部总裁。在加入美敦力之前，加林多先生在通用电气(GE)医疗保健公司工作了9年，担任过各种领导职务，领导新兴市场、战略企业发展和全球供应链运营。在加入通用电气医疗保健部门之前，他在该公司的能源和家电部门担任了11年的各种全球领导职位，负责先进制造工程和产品开发。加林多先生获得了理科学士学位。他拥有墨西哥蒙特雷理工学院的工业与系统工程学士学位，以及印第安纳大学的工商管理硕士和理学硕士学位。

约瑟夫·科辛斯基自2015年10月以来一直担任我们的首席技术官。科辛斯基先生在制药行业拥有30多年的技术运营和产品开发经验。在2003年加入我们之前，他在先灵葆雅公司担任过多个技术和管理职位，并承担了更多的责任。柯辛斯基先生拥有新泽西理工学院的化学工程学士学位和生物医学工程硕士学位，以及西顿霍尔大学的工商管理硕士学位。

斯图尔特·A·特罗斯(Stuart A.Tross)，博士。自2016年12月以来一直担任我们的首席人事和工作官，负责人力资源、信息技术、企业通信和西海岸设施。从2006年到2016年，他在安进公司担任了越来越多的职责，最近担任高级副总裁兼首席人力资源官，负责全球人力资源和安全。从1998年到2006年，他在BMS担任了一系列领导职务，最近担任的是副总裁和 美赞臣公司全球人力资源主管。特罗斯先生获得康奈尔大学理科学士学位和理学硕士学位。以及佐治亚理工学院的工业组织心理学博士学位。

David B.Thomson，Ph.D.，J.D.自2002年1月以来一直担任我们的总法律顾问和公司秘书。在加入我们之前，他在多伦多一家大型律师事务所从事公司/商业和证券法业务。在他职业生涯的早期，汤姆森博士是洛克菲勒大学的博士后研究员。汤姆森博士获得理学学士学位，硕士学位。他在皇后大学获得学士学位和博士学位，并在多伦多大学获得法学博士学位。

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第1A项。 风险因素

在您决定购买或维持对我们普通股的投资之前，您应仔细考虑以下有关以下所述风险的信息，以及本年度报告中包含的其他信息。我们相信下面描述的风险是截至本年度报告日期对我们来说是重大的风险。我们没有意识到的额外风险和不确定性也可能成为影响我们的重要因素。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来的增长前景都可能受到实质性的不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，你可能会损失购买我们普通股的全部或部分资金。

与我们的业务相关的风险

Afrezza可能只取得有限程度的商业成功。阿夫雷扎的继续商业化和发展将需要大量资金，而我们可能无法获得这些资金。

我们在Afrezza的商业化和开发上花费了大量的时间、金钱和精力，Afrezza自2015年2月开始上市。到目前为止，与其他就餐时使用的胰岛素相比，Afrezza的销量并不算高。如果我们继续保持现有的增长曲线，我们可能永远不会从美国的Afrezza获得可观的收入。

Afrezza的成功商业化面临许多风险，包括一些我们无法控制的风险。没有充分开发药品市场潜力的例子不胜枚举，包括比我们经验和资源更丰富的制药公司。由于各种原因，我们最终可能无法获得市场对Afrezza的广泛接受，包括治疗和剂量方案、潜在的不良影响、相对于替代产品的定价和供应，以及支付者缺乏保险或足够的报销。我们可能需要提高我们的商业化能力，才能在美国成功地将Afrezza商业化，而我们可能没有足够的资源来做到这一点。商业技术人才市场竞争激烈，我们可能无法及时招聘到我们需要的所有人员，或者留住他们足够长的一段时间。此外，Afrezza是一种新型胰岛素疗法，具有独特的时间-效应曲线和非注射给药，因此我们需要花费大量时间和资源来培训我们的销售人员，使其在向医生营销Afrezza时具有可信度、说服力和遵守适用法律，并确保向我们的潜在客户传递关于Afrezza的一致和适当的信息。如果我们不能有效地培训我们的销售队伍，并向他们提供有效的医疗和销售材料，帮助他们告知和教育潜在客户有关Afrezza及其适当管理的好处，我们成功实现Afrezza商业化的努力可能会受到威胁，这将对我们创造产品收入的能力产生负面影响。

如果我们不能维持付款人对Afrezza的覆盖和足够的报销，医生可能会限制他们开多少或在什么情况下开或管理Afrezza。因此，患者可能会拒绝购买Afrezza，这将对我们的创收能力产生不利影响。

我们负责Afrezza的NDA及其维护。我们可能无法遵守维护要求，包括及时提交所需的报告。此外，作为批准Afrezza的一部分，FDA要求我们对Afrezza进行某些额外的临床研究。这些研究将需要大量的资本资源，其中一些可能无法提供给我们。我们已经启动了其中一项研究，即3期临床试验，以评估Afrezza在4-17岁儿童和青少年中的安全性和有效性。我们已经聘请了一家临床研究机构来协助我们进行这项研究，并在我们的操作计划中预算了这项研究的预计成本。另一项所需的研究是一项长期的安全性研究，最初的目的是比较使用Afrezza观察到的肺部恶性肿瘤发病率与在标准护理对照组中观察到的发病率。我们正在与FDA进行对话，讨论该机构目前对Afrezza的长期安全性的兴趣，以及解决任何担忧的适当研究设计。到目前为止，我们并没有展开长远的安全研究，也没有为这项研究编入任何预算，但按照原来的设计，这项研究预计需要大量资本资源，而我们可能无法取得这些资源。

如果我们不能在美国用Afrezza取得更好的商业成功，我们从这种产品中获得可观收入的前景将受到实质性和不利的影响。

如果我们作为一个有效的制造组织失败，我们可能无法支持Afrezza或Tyvaso DPI的商业化。

我们使用我们位于康涅狄格州丹伯里的工厂来配制Afrezza和Tyvaso DPI吸入剂粉末，用粉末填充塑料墨盒，然后将墨盒包装到二次包装中。我们还将吸入器的各个成型部件组装在一起。然后，这些半成品被组装成最终套件，由合同包装商进行商业销售。

制药产品的制造需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和过程控制。医药产品制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大生产到商业批量方面。这些问题包括生产成本和产量以及质量控制和保证方面的困难。我们可能会遇到合格人员短缺的情况，这可能会影响我们完成生产计划的能力。还需要遵守严格执行的联邦、州和外国法规，包括检查。我们的设施由FDA定期检查，最近一次是在2021年7月，当时FDA进行了与Tyvaso DPI相关的审批前检查和与Afrezza相关的GMP检查。FDA在最近一次检查中提出了一项意见，我们在实地考察后与FDA进行了更正和处理。如果FDA在未来的检查中有任何重要的观察结果，所需的纠正措施可能是

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既繁重又耗时。

这些因素中的任何一个都可能导致我们延迟或暂停生产，可能导致更高的成本，并可能导致我们无法以目前预期的成本获得足够数量的药品商业化。此外，如果我们或第三方制造商不能以商业合理的价格、可持续的合规和可接受的质量及时交付所需的商业数量的产品或任何原材料，并且我们不能及时找到一个或多个能够以基本相同的成本、基本相同的数量和质量及时生产的替代制造商，我们很可能无法满足对此类药品的需求，我们将损失潜在的收入。

如果我们的供应商不能及时、充分地提供商业生产所需的材料和服务，或者不遵守适用的法规，如果我们不能及时识别和鉴定替代供应商，我们的业务、财务状况和经营结果将受到损害，我们的普通股和其他证券的市场价格可能会下跌。

对于吸入性药物产品的商业生产，我们需要获得充足、可靠和负担得起的FDKP、吸入器、相关药筒和其他材料。对于Afrezza，我们还需要胰岛素的供应。目前，我们有资格使用Afrezza的唯一胰岛素来源是Amphastar公司生产的。我们必须依赖我们的所有供应商遵守相关的法规和其他法律要求，包括根据药品cGMP生产胰岛素和FDKP，以及根据QSR生产Afrezza/Tyvaso DPI吸入器和相关药筒。尽管我们自己对每个供应商进行检查、审查和/或批准调查，但不能保证FDA在检查后会发现供应商基本上符合QSR或cGMP要求(如果适用)。如果供应商未能遵守这些要求或外国的类似要求，监管机构可能会对我们采取监管行动，包括刑事起诉、罚款和暂停生产我们的产品。如果我们被要求寻找新的或额外的供应商，我们将需要评估该供应商提供符合法规要求(包括cGMP或QSR要求)的材料的能力，以及我们的规格和质量要求，这将需要大量的时间和费用，并可能推迟Afrezza或Tyvaso DPI的生产。一般来说，如果我们的任何供应商不愿意或不能履行其供货义务，或者如果我们在与制造商或供应商的关系中遇到延误或困难，并且我们不能以有利的条件及时获得替代供应来源，我们的业务、财务状况, 经营结果可能会受到损害，我们普通股和其他证券的市场价格可能会下降。

如果Afrezza或我们开发的任何其他产品没有被医生、患者、第三方付款人和医疗保健社区广泛接受，我们可能无法产生可观的收入(如果有的话)。

Afrezza和我们未来可能开发的其他产品可能不会获得医生、患者、第三方付款人和医疗保健社区的市场接受。如果不能获得市场认可，将限制我们创造收入的能力，并将对我们的经营业绩产生不利影响。

市场对Afrezza和我们未来可能开发的其他产品的接受程度取决于许多因素，包括以下因素：

由于这些和其他因素，Afrezza和我们开发的任何其他产品可能无法获得市场认可，这将对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大损害。

如果第三方付款人不覆盖Afrezza或我们获得监管批准的任何候选产品，则可能无法开出、使用或购买Afrezza或此类候选产品，这将对我们的收入产生不利影响。

在美国和其他地方，处方药的销售在很大程度上仍然取决于第三方支付者(如政府卫生行政部门和私人保险计划)能否为消费者提供保险和足够的补偿。第三方付款人对医疗产品和服务的收费提出了越来越多的挑战。Afrezza和我们可能获得监管批准的候选产品的市场将在很大程度上取决于能否获得第三方付款人的药物处方，这些处方是第三方付款人提供保险和报销的药物清单。纳入这类处方的行业竞争往往会给制药公司带来下行定价压力。此外，第三方付款人可以拒绝包括

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如果有价格较低的仿制药、等价物或其他替代品，则可在其处方中使用特定品牌药物，或以其他方式限制患者使用品牌药物。即使我们或我们的合作者获得监管批准的Afrezza或我们的候选产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。此外，由于每个第三方付款人单独批准承保范围和报销级别，因此获得承保范围和足够的报销是一个既耗时又昂贵的过程。我们可能被要求单独向每个第三方付款人提供使用任何产品的科学和临床支持，但不保证会获得批准。这一过程可能会推迟市场对任何产品的接受，并可能对我们未来的收入和经营业绩产生负面影响。即使我们成功地将更多产品推向市场，我们也不能确定任何这类产品是否被认为具有成本效益，或者是否可以为消费者提供保险和足够的补偿。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。

各国对药品定价的要求差别很大。在一些非美国司法管辖区，药物的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。我们可能会面临Afrezza或我们的任何其他候选产品的竞争，这些产品获得了外国低价产品的营销批准，这些产品对药品实施了价格管制。此外，可能会进口与我们自己的产品竞争的外国产品，这可能会对我们的盈利能力产生负面影响。

如果我们或任何未来的营销合作伙伴无法获得并维持Afrezza或我们从第三方付款人获得营销批准的任何其他候选产品的覆盖范围和足够的支付水平报销水平，医生可能会限制他们开出或管理这些药物的数量或情况，患者可能会拒绝购买这些药物。这反过来可能会影响我们和任何未来的营销合作伙伴成功地将Afrezza商业化的能力，以及我们成功地将获得监管部门批准的任何其他候选产品商业化的能力，并影响我们的盈利能力、运营结果、财务状况和前景。

我们未来的收入和从运营中产生正现金流的能力可能会受到政府和其他第三方付款人通过各种手段控制或降低医疗成本的持续努力的影响。在某些国外市场，处方药的定价受到政府的直接管制。在美国，国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。

我们可能需要筹集更多的资金来资助我们的运营。

截至2021年12月31日，我们有1.242亿美元的现金和现金等价物，7990万美元的短期投资和5660万美元的长期投资，我们有2.884亿美元的未偿债务本金。我们可能需要筹集更多的资本，无论是通过出售股权或债务证券、额外的战略业务合作、建立其他融资机制、许可安排、资产出售或其他方式，以支持我们正在进行的活动，包括Afrezza的商业化和我们候选产品的开发。.我们可能很难以优惠的条件筹集额外的资金，或者根本就很难筹集到额外的资金。我们需要额外拨款的程度，将视乎多项因素而定，包括：

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我们过去曾通过出售股权和债务证券筹集资金，未来我们可能会寻求出售额外的股权和/或债务证券，或建立其他融资机制，包括以资产为基础的借款。然而，不能保证我们将来能够以可接受的条件筹集更多资本，或者根本不能保证。此外，正在进行的新冠肺炎大流行仍有可能扰乱全球金融市场。这种干扰，如果持续或反复出现，可能会阻止我们，或者使我们更难获得资本。

发行额外的债务或股本证券，或在转换我们普通股的未偿还可转换债务证券后发行普通股，可能会影响我们普通股持有人的权利，并将稀释他们的所有权比例。此外，设立其他融资机制可能会对我们的运作造成限制。这些限制可能包括对额外借款的限制和对我们资产使用的具体限制，以及对我们创建留置权、支付股息、赎回股票或进行投资的能力的禁止。我们可能还可以通过寻求许可或出售某些知识产权和其他资产的机会来筹集额外资本。然而，我们不能保证，任何战略性的协作，证券销售或资产销售或许可将及时或可接受的条款(如果有的话)提供给我们。我们可能被要求与第三方建立关系，以开发或商业化我们原本寻求独立开发的产品或技术，任何此类关系可能不会像其他情况下那样在商业上对我们有利。

如果我们没有及时通过战略合作机会、证券销售、融资安排、许可安排、借款安排和/或资产出售获得足够的额外资金，我们可能需要通过推迟、减少或缩减我们的项目，或进一步降低设施和行政成本来减少开支。

我们不能保证变化或意想不到的情况不会导致我们的资本资源耗尽的速度比我们目前预期的更快。我们不能保证我们能够以足够的金额或优惠的条件筹集额外的资本，或者根本不能保证。如果我们不能在需要时筹集足够的额外资本，或者在我们可以接受的条件下筹集足够的额外资本，我们可能不得不推迟、缩减或停止一个或多个产品开发计划，缩减我们的商业化活动，大幅减少开支，出售资产(可能亏损)，与第三方建立合作关系，开发或商业化我们原本寻求独立开发或商业化的产品或技术，完全停止运营，以可能导致我们股东高达总投资损失的价格收购我们的公司，申请破产或破产。

我们预计，在可预见的未来，我们的经营业绩将会波动，这可能会使我们很难预测未来的业绩。

我们的经营业绩在过去有所波动，未来可能也会如此。一些可能导致我们的经营业绩在不同时期波动的因素包括将影响我们上述“风险因素--我们可能需要筹集额外资本为我们的经营提供资金”中所述的资金需求的因素。

我们认为，不同时期对我们财务业绩的比较不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

在我们或第三方分销我们产品的地区，或者我们或我们所依赖的第三方拥有重要制造设施、临床试验地点或其他业务运营的地区，我们的业务、产品销售、经营业绩和获得资本的能力可能会受到健康流行病或流行病(包括持续的新冠肺炎大流行)影响的不利影响。

在我们有业务运营的地区，我们的业务可能会受到卫生流行病或流行病的影响，我们依赖的第三方制造商和分销商的运营可能会受到严重干扰。特别是，持续的新冠肺炎疫情可能会对我们的运营产生实质性影响，包括我们在康涅狄格州的制造设施，我们的销售队伍及其与医疗保健专业人员互动的能力，以及我们的供应商、分销商或与我们有业务往来的其他第三方的业务或运营。

正在进行的新冠肺炎大流行导致了一系列限制措施，以减少疾病的传播，其中许多限制措施在最近几个月已经放松或取消。SARS-CoV-2病毒新变种的出现增加了这样一种可能性，即尽管接种疫苗和其他公共卫生努力，未来仍有可能出现反复的感染周期和相应的限制措施。与新冠肺炎疫情相关的限制以及我们应对疫情的相关政策的影响，包括此类政策的演变性质，可能会对生产率产生负面影响，扰乱我们的业务，并推迟我们的开发计划、监管和商业化时间表。随着员工重返工作岗位，我们也可能面临挑战或中断，包括员工重新融入社会的挑战，以及与这种过渡相关的对管理层的干扰。这些以及类似的，或许更严重的，由于新冠肺炎疫情导致的运营中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。

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我们不会因为新冠肺炎或其他传染性疾病而导致隔离、就地或类似的政府命令，或认为可能会发生此类命令、关闭或其他业务运营限制，这可能会影响到我们在美国和其他国家的第三方制造工厂的人员，或者材料的可用性或成本，从而扰乱我们的供应链。虽然我们相信我们有足够数量的原材料用于计划中的生产作业。2022此外，某些成分的长期供应中断可能会对我们进行商业化活动和计划中的临床试验的能力产生不利影响。此外，我们认为，新冠肺炎大流行有可能继续对我们的合作伙伴在#年分发Afrezza产生负面影响。巴西.

阿弗雷扎的销售和需求都受到了新冠肺炎疫情的不利影响，我们预计这一趋势至少在短期内将持续下去。尽管我们的销售代表在州和地方公共卫生当局允许的范围内以及与他们互动的个别医疗保健提供者的政策允许的范围内进行面对面销售通话，但他们尚未完全回到与医疗保健提供者进行面对面办公室访问的状态，这会影响他们的工作效率。Afrezza处方量的中断也可能发生：

此外，我们正在进行或计划中的Afrezza临床试验或由我们的CIPLA或我们的其他地区合作伙伴进行的临床试验可能会受到新冠肺炎大流行的影响。由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序，临床站点启动和患者登记可能会延迟。如果隔离阻碍了患者的行动或中断了医疗服务，一些患者可能无法或不愿意遵守临床试验方案。同样，我们招聘和留住患者、首席研究人员和现场工作人员的能力，作为医疗保健提供者，他们可能会增加对新冠肺炎的接触，这将对我们的临床试验运营产生不利影响。

新冠肺炎的传播已经在全球范围内产生了广泛的影响，可能会对我们的经济产生实质性的影响。尽管新冠肺炎大流行带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但这场大流行仍有可能扰乱全球金融市场。这种干扰，如果持续或反复出现，可能会使我们更难获得资本，这可能会对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。

我们仍在新冠肺炎大流行中。新冠肺炎大流行或类似的健康大流行或流行病的最终影响高度不确定，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、商业化努力、医疗保健系统或整个全球经济的潜在延迟或影响的全部程度。这些影响可能会对我们的运营产生实质性影响。我们将继续密切关注新冠肺炎情况。

如果我们没有获得外国司法管辖区对Afrezza的监管批准，我们将无法在这些司法管辖区营销Afrezza，这可能会限制我们的商业收入。我们可能无法与第三方就Afrezza在美国以外的商业化建立更多的区域伙伴关系或其他安排。

虽然Afrezza已经在美国获得了FDA的批准，在巴西也获得了ANVISA的批准，但我们还没有在任何其他司法管辖区获得批准。为了在外国司法管辖区销售Afrezza，我们必须在每个这样的外国司法管辖区获得监管部门的批准，而我们可能永远无法获得这样的批准。药品在美国境外的研究、测试、制造、标签、销售、进出口、营销和分销都受到外国监管机构的广泛监管，这些监管机构的监管因国家而异。我们将被要求遵守我们寻求批准Afrezza的司法管辖区的不同法规和政策，我们还没有确定提交Afrezza供其他司法管辖区批准所需的所有要求。这将需要更多的时间、专业知识和费用，包括除了我们为支持在美国批准Afrezza而进行的工作之外，可能还需要为其他司法管辖区进行额外的研究或开发工作。

对于Afrezza在美国以外的未来商业化，我们目前的战略是在有商业机会的外国司法管辖区寻求、建立和保持地区合作伙伴关系，这还有待于获得必要的监管批准。可能很难找到或维持能够并愿意投入必要的时间和资源成功将Afrezza商业化的协作合作伙伴。与第三方的合作可能要求我们放弃物质权利，包括商业化收入，同意不利的条款，或承担我们必须提供资金的实质性持续发展义务。这些合作安排既复杂又耗时，如果我们无法与第三方协作者达成协议，我们可能无法实现我们的业务目标，我们的财务状况可能会受到不利影响。我们在寻找合作伙伴方面也可能面临激烈的竞争，可能无法以可接受的条件及时找到合适的合作伙伴，或者根本找不到合适的合作伙伴。这些因素中的任何一个都可能导致Afrezza在外国司法管辖区成功商业化的延迟或阻碍，并可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响，我们普通股和其他证券的市场价格可能会下跌。

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我们开发和商业化候选产品的努力可能不会成功。

除了Tyvaso DPI(我们在进行了第一阶段临床研究后于2018年9月授权给UT)外，我们还寻求通过内部研究计划开发我们的候选产品。我们所有的候选产品都需要额外的研究和开发，在某些情况下，在寻求监管部门批准将其推向市场之前，还需要进行重大的临床前、临床和其他测试。因此，这些候选产品将在几年内(如果有的话)无法投入商业使用。对这些项目的进一步研究和开发将需要大量的财政资源。考虑到我们有限的财力，我们需要支持Tyvaso DPI的启动准备工作，以及我们对Afrezza的开发和商业化的持续关注，我们可能无法推动这些计划进入临床开发，除非我们能够为这些计划获得具体资金或与第三方进行合作。

即使我们的研究计划确定了最初显示出希望的候选产品，这些候选产品也可能因为各种原因而无法在临床开发中取得进展，包括在进一步研究后发现这些候选产品具有不良影响或其他表明它们不太可能有效的特征。此外，我们在一个阶段获得的临床结果并不一定预示着未来的测试结果。如果我们不能开发和商业化我们的候选产品，或者如果我们在这方面严重拖延，我们创造产品收入的能力将受到限制。

我们有运营亏损的历史，我们预计未来会出现亏损，未来我们可能不会从运营中产生正现金流。

我们目前没有盈利，很少从运营中产生正的净现金流。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为31亿美元。累计亏损的主要原因是我们的研发计划产生的成本、资产(包括商誉、库存和财产、厂房和设备)的注销以及一般运营费用。我们预计，为了继续将Afrezza商业化，并推进我们正在开发的候选产品，我们将在未来投入大量资金，并造成越来越多的运营亏损。此外，根据我们与Amphastar的胰岛素供应协议，我们同意在2027年之前每年购买一定数量的胰岛素。截至2021年12月31日，本协议下的总采购承诺余额为8280万美元。我们可能没有必要的资本资源来履行这一合同承诺。

我们的亏损已经并预计将继续对我们的营运资金、总资产和股东权益产生不利影响。我们实现并维持运营和盈利的正现金流的能力在很大程度上取决于成功地将Afrezza商业化，我们不能确定何时(如果有的话)我们将从运营中产生正现金流或实现盈利。

我们有大量的债务，当利息和本金到期时，我们可能无法支付所需的利息和本金。

本年度报告Form 10-K中的综合财务报表附注提供了有关我们各种债务义务的详细信息。截至2021年12月31日，我们有$288.4百万未偿债务本金，包括：

根据MidCap信贷安排，我们的借款利率取决于一个月期伦敦银行同业拆借利率(LIBOR)，这是伦敦银行间市场上银行间拆借所使用的基本利率。伦敦银行间同业拆借利率(Libor)被广泛用作全球设定贷款利率的参考。2021年3月，负责监管LIBOR的英国金融市场行为监管局(FCA)首席执行官宣布，一个月期LIBOR要么停止由任何管理人提供，要么不再具有代表性，在2023年6月30日之后立即生效。美国联邦储备委员会(Federal Reserve)也建议银行停止签订以伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)为参考利率的新合约。在一个月期LIBOR被逐步淘汰之前，我们可能需要重新协商MidCap信贷安排，用尚未达成一致的新标准取代一个月期LIBOR。另类参考利率委员会(Alternative Reference Rate Committee)是由美联储(Fed)召集、包括主要市场参与者的一个委员会，该委员会已将有担保隔夜融资利率(SOFR)确定为其首选的LIBOR替代利率。SOFR是由短期回购协议计算的一个新指数，由美国国债支持。我们无法预测，随着伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)基准的转变，市场将如何应对SOFR或其他替代参考利率。因此，这些改革的结果是不确定的，确定LIBOR的方法或与LIBOR逐步淘汰相关的监管活动的任何变化都可能导致LIBOR的表现与过去不同，或者不复存在。这些事态发展的后果无法完全预测，但可能导致我们在MidCap信贷安排下的贷款利率上升。此外，我们无法预测或量化过渡至使用新基准税率所需的时间、工作和成本。, 包括谈判和实施对现有合同协议的任何必要更改，以及对我们的系统和流程进行更改。我们不能保证未来

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利率变化不会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生实质性的负面影响。

根据MidCap信贷安排，在FDA批准Tyvaso DPI之前，我们必须始终遵守最低1,000万美元的现金契约，在某些情况下，我们可能会在未来被要求遵守额外的契约。此外，中型股信贷安排要求我们，以及我们将来可能订立的任何债务安排，均须遵守各项限制我们能力的公约，其中包括：

MidCap信贷安排中的限制性条款可能会阻止我们追求我们或我们的股东可能认为有益的商业机会。

如果我们的不受限制的现金和短期投资余额降至9000万美元以下，我们将遵守一项关于按月测试的12个月最低Afrezza净收入的契约，该契约在修订后的MidCap信贷安排协议中规定。如果我们未能履行本契约或最低现金契约，任何未偿还的借款，连同中型股信贷安排下的累算利息，均可即时宣布到期及应付。

违反这些契约中的任何一项，都可能导致MidCap信贷安排下的违约事件。如果我们拖欠我们在MidCap信贷安排下的义务，贷款人可以对授予他们的抵押品进行担保，以担保我们的债务，或者宣布MidCap信贷安排下的所有债务都是到期和应付的。在某些情况下，贷款人的程序可能会导致我们损失我们所有的设备和库存，这些设备和库存都包括在授予贷款人的抵押品中。此外，在根据任何清算、破产、解散、重组或类似程序进行任何资产分配时，有担保债务的持有人将有权在其他债务或我们的普通股持有人有权获得与此相关的任何分配之前，从担保我们的有担保债务的抵押品的收益中获得全额付款。

我们不能保证我们有足够的资源在需要时根据我们的债务条款偿还任何所需的本金。虽然到目前为止，我们已经能够及时支付所需的利息，但我们不能保证将来也能做到这一点。如吾等未能在需要时支付中型股信贷安排下的未偿还定期贷款或曼氏集团本票项下的借款的利息或偿还，吾等将会根据该等债务证券或贷款的票据违约，并可能根据吾等不时订立的其他借款安排的条款发生违约事件。这些事件中的任何一个都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响，包括启动破产程序或导致我们完全停止运营的票据持有人。

如果我们不能在我们预期的时间内实现预期的发展目标，我们的业务、财务状况和经营结果将受到损害，我们的普通股和其他证券的市场价格可能会下跌。

我们预计，我们现有或未来的技术领域平台技术许可安排(涉及向我们支付许可、里程碑、特许权使用费或其他款项)的收入将取决于我们实现此类安排中规定的性能义务的能力。出于规划的目的，我们估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间，这些目标有时被称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成科学研究和临床研究，以及提交监管文件。我们会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都基于各种假设。这些里程碑的实际实现时间可能与我们的估计相差很大，在许多情况下是由于我们无法控制的原因，这取决于许多因素，包括：

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此外，如果我们不能及时通过出售证券、战略合作或许可或出售某些资产来获得足够的额外资金，我们可能需要通过推迟、减少或缩减候选产品的开发来减少开支。如果我们未能开始或完成，或遭遇延迟或被迫缩减，我们提议的临床计划或其他方面未能在我们预期的时间框架内(或在分析师或投资者预期的时间框架内)坚持我们的预期发展目标，我们的业务、财务状况和运营结果将受到损害，我们的普通股和其他证券的市场价格可能会下跌。

由于快速的技术变革，Afrezza或我们的候选产品可能会过时。

科学发现和技术变革的速度之快可能会导致Afrezza或我们的一个或多个候选产品过时或失去竞争力。我们的竞争对手可能会开发或引入新产品，从而降低我们的技术或Afrezza的竞争力、不经济或过时。我们未来的成功可能不仅取决于我们开发候选产品的能力，还取决于我们改进这些产品和改进Afrezza以跟上新兴行业发展的能力。我们不能向您保证我们能够做到这一点。

我们还预计将面临来自大学和其他非营利性研究机构的竞争。这些机构在未得到满足的医疗需求的各个领域进行了大量的研究和开发。这些机构越来越意识到他们的发现的商业价值，并更加积极地寻求专利和其他专有权利以及授权收入。

继续测试Afrezza或我们的候选产品可能不会产生成功的结果，即使成功了，我们也可能无法成功地将我们的候选产品商业化。

对包括Afrezza在内的药物使用的影响的预测，在比临床研究更长的时间内，或者在更大的人群中，可能与早期的临床结果不一致。如果长期使用药物导致不良健康影响或疗效降低，或两者兼而有之，FDA或其他监管机构可能会终止我们或任何未来的营销合作伙伴营销和销售该药物的能力，可能会缩小批准的使用适应症，或者以其他方式要求限制性的产品标签或营销，或者可能需要进一步的临床研究，这可能既耗时又昂贵，而且可能不会产生良好的结果。

我们的研发计划旨在通过广泛的非临床和临床测试来测试我们的候选产品的安全性和有效性。在测试过程中或测试过程中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或影响我们的任何候选产品的商业化，包括：

由于上述任何事件，我们、任何合作者、FDA或任何其他监管机构都可能在任何时候暂停或终止该药物的临床研究或营销。任何暂停或终止我们的临床研究或营销活动都可能损害我们的业务、财务状况和经营结果，我们的普通股和其他证券的市场价格可能会下跌。

如果对我们提出产品责任索赔，我们可能会承担重大责任，并损害我们的声誉。

Afrezza的测试、制造、营销和销售以及我们候选产品的任何临床测试都使我们面临潜在的产品责任索赔。产品责任索赔可能导致大量判断，消耗大量财务和管理资源，并导致负面宣传、产品需求减少、损害我们的声誉、临床研究志愿者退出和收入损失。我们目前承保的全球产品责任保险金额为1,000万美元，错误和遗漏保险金额为1,000万美元。我们的保险覆盖范围可能不足以支付可能出现的任何责任，而且因为

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我们行业的保险范围可能非常昂贵，而且很难获得，但我们不能向您保证，我们将寻求获得或如果需要的话，能够获得足够的额外保险。如果这类索赔的损失超过了我们的责任保险范围，我们可能会承担大量的债务，而我们可能没有资源支付。如果我们被要求支付产品责任索赔，我们的业务、财务状况和经营结果将受到损害，我们普通股和其他证券的市场价格可能会下跌。

如果我们失去了任何关键员工或科学顾问，我们的运营和执行我们商业战略的能力可能会受到实质性的损害。

我们面临着生物技术和生物制药行业公司之间对合格员工的激烈竞争。我们的成功取决于我们吸引、留住和激励高技能员工的能力。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人，如果有的话。此外，我们可能需要扩大我们的劳动力。这些活动将需要增加新的人员，包括管理人员，并由现有人员开发更多的专业知识，我们不能向您保证，我们能够以可接受的条件吸引或留住任何此类新人员(如果有的话)。

失去我们管理、商业和科学人员中的任何主要成员的服务都可能严重延迟或阻碍我们实现科学和商业目标。我们所有的员工都是“随意的”，我们目前没有与我们的管理层、商业或科学人员的任何主要成员签订雇佣协议，我们也没有为这些人的损失提供关键人员人寿保险。更换关键员工可能是困难和耗时的，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的人员数量有限。

我们与学术和其他机构的科学顾问建立了关系，以进行研究或协助我们制定研究、开发或临床战略。这些科学顾问不是我们的员工，可能对其他实体有承诺和其他义务，这可能会限制他们对我们的可用性。我们对这些科学顾问的活动控制有限，通常可以期望这些人在我们的活动上只投入有限的时间。如果这些人中的任何一个人没有在我们的项目上投入足够的时间和资源，都可能损害我们的业务。此外，这些顾问没有被禁止进入其他公司，并可能与其他公司有安排，以协助这些公司开发可能与Afrezza或我们的候选产品竞争的技术。

如果我们对财务报告的内部控制不被认为是有效的，我们的业务、财务状况以及普通股和其他证券的市场价格可能会受到不利影响。

2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条要求我们在每个财年结束时评估我们对财务报告的内部控制的有效性，并在该财年的Form 10-K年度报告中包括一份评估我们对财务报告的内部控制有效性的管理报告。

我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，并不期望我们对财务报告的内部控制能够防止所有的错误和所有的欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，以确保控制系统的目标能够实现。此外，控制系统的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，并且控制的好处必须相对于其成本来考虑。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评估都不能绝对保证所有涉及公司的控制问题和舞弊事件都已经或将被检测到。任何控制系统的设计在一定程度上都是基于对未来事件可能性的某些假设，我们不能向您保证，任何设计都会在所有潜在的未来条件下成功实现其规定的目标。随着时间的推移，控制可能会因为条件的变化或政策或程序遵守程度的恶化而变得不充分。由于具有成本效益的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被检测到。我们过去已经发现我们的内部控制存在重大缺陷，我们不能向您保证，我们或我们的独立注册会计师事务所未来不会发现我们的内部控制存在重大缺陷。如果我们的财务报告内部控制存在重大缺陷，管理层和我们的独立注册会计师事务所将需要对我们的内部控制进行评估，认为其无效。如果我们对财务报告的内部控制不被认为是有效的，我们可能会失去公众的信心，这可能会对我们的业务产生不利影响。, 财务状况以及我们普通股和其他证券的市场价格。

财务会计准则的变更或修改可能会损害我们的经营业绩。

财务会计准则委员会(“FASB”)不时单独或与其他机构联合颁布新的会计准则，这些准则可能会对我们的财务状况、经营业绩以及现金流量的列报或分类产生不利影响。新的声明和对声明的不同解释在过去频繁出现，预计未来还会再次出现，因此我们可能需要改变我们的会计政策。在采用或实施新会计准则以及根据需要及时更新或修改我们的内部控制方面的任何困难，都可能导致我们无法履行我们的财务报告义务，这可能导致监管纪律，并损害投资者对我们的信心。最后，如果我们更改关键会计估计，包括与确认协作收入和其他收入来源相关的估计，我们的运营结果可能会受到重大影响。

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对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

任何时候都可能颁布新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例，这可能会对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。此外，现有的税务法律、法规、规则、法规或条例可能会被解释、更改、修改或适用于我们。例如，拜登政府和国会提出了各种美国联邦税法修改建议，如果通过，可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上符合联邦税法。未来的税改立法可能会对我们的递延税收资产的价值产生实质性影响，并可能增加我们未来的美国税费。

我们利用净营业亏损来抵消未来应税收入的能力可能会受到限制。

截至2021年12月31日，我们结转的联邦和州净营业亏损分别为22亿美元和13亿美元，我们每年进行评估。我们结转的联邦和州净营业亏损的一部分已经开始到期。到期未使用的净营业亏损结转将不能用于抵消未来所得税负债。根据现行法律，在2017年12月31日之后的纳税年度中发生的联邦净营业亏损可以无限期结转，但在2020年12月31日之后的纳税年度中此类联邦净营业亏损的扣除额限制在应税收入的80%以内。此外，根据修订后的1986年“国内税法”(下称“税法”)第382和383条，以及州法律的相应规定，如果一家公司在三年期间的股权所有权经历了“所有权变更”(通常定义为按价值计算超过50%)，则该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入或税收的能力可能会受到限制。(注：根据“税法”)，如果一家公司的股权在三年内经历了“所有权变更”(通常被定义为按价值计算超过50%)，那么该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵销变更后收入或税收的能力可能会受到限制。作为我们首次公开募股的结果，第382条所指的所有权变更发生在2004年8月。因此，联邦净营业亏损和信贷结转约为2.16亿美元，每年的使用限制约为1300万美元。每年的限制是累积性的，因此，如果在一年中没有充分利用，除了该年第382条的限制外，还可以在未来几年使用。我们已经完成了从首次公开募股之日到2021年12月31日的第382条分析，以确定是否可能对我们的净营业亏损结转和其他税务属性施加额外的限制, 在2021年12月31日之前，没有发现符合第382条所有权变更阈值的其他所有权变更。2021年12月31日之后的纳税年度存在所有权变更的风险。如果所有权发生变化，我们的净营业亏损结转和其他税务属性可能会进一步受到限制或限制。如果所有权发生变化，我们使用我们的净营业亏损结转的能力受到实质性的限制，这将有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制使用净营业亏损结转，这可能会加速或永久增加州政府应缴税款。因此，如果我们赚取应税收入净额，我们可能无法使用我们的净营业亏损的全部或大部分结转和其他税收属性，这可能会导致我们未来的纳税义务增加，并对我们未来的现金流产生不利影响。

税务机关可能不同意我们对某些税收立场的立场和结论，从而导致意外的成本、税款或无法实现预期的利益。

税务机关可能不同意我们采取的税收立场，这可能会导致税收负担增加。例如，美国国税局(US Internal Revenue Service)或其他税务机构可能会根据我们的公司间安排和转让定价政策，对我们按税收管辖范围进行的收入分配以及我们关联公司之间支付的金额(包括与我们知识产权开发相关的金额)提出质疑。同样，税务当局可以断言，我们在我们认为没有建立应税联系的司法管辖区(根据国际税务条约通常被称为“常设机构”)应纳税，如果成功，这种断言可能会增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税责任。税务机关可能认为我们应缴纳实质性所得税债务、利息和罚金，在这种情况下，我们预计我们可能会对这种评估提出异议。就这样的评估提出异议可能会耗时很长，费用也会很高，如果我们对评估提出异议不成功，其影响可能会在适用的情况下提高我们预期的实际税率。

我们未来可能会进行内部重组活动，这些活动可能会导致我们的业务中断，或者对我们的运营结果或财务状况造成实质性损害。

我们可能会不时进行内部重组活动，因为我们会继续评估和尝试根据我们业务战略和长期运营计划的发展来优化我们的成本和运营结构。这些活动可能导致核销或其他重组费用。我们不能保证我们进行的任何重组活动都能实现我们最初预期的成本节约、运营效率或其他好处。重组活动还可能导致在过渡期及之后失去连续性、积累知识和效率低下。此外，内部重组可能需要管理层和其他员工大量的时间和精力，这可能会转移人们对商业运营的注意力。如果我们进行任何内部重组活动，而未能实现部分或全部预期收益，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到重大不利影响。

我们的业务可能会因自然灾害或其他灾难性事件的发生而中断。

至少在可预见的未来，我们预计我们在康涅狄格州的制造工厂将是生产Afrezza和Tyvaso DPI的唯一地点。我们使用的这一设施和制造设备的更换成本很高，而且可能需要相当长的时间进行维修或更换。我们依赖我们的设施以及合作者、承包商和供应商来持续运营。

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这是我们业务的一部分，其中一些位于其他国家。这些风险和不确定性包括但不限于自然灾害或其他灾难性事件，包括自然资源供应中断、政治和政府变化、恶劣天气条件、公共卫生流行病或流行病(例如包括当前的新冠肺炎大流行)、野火和其他火灾、爆炸、动物权利活动家的行动、恐怖袭击、火山爆发、地震和战争等，这些都可能扰乱我们或我们的合作者、承包商和供应商的运营。我们可能会因为业务中断而蒙受损失，这些业务中断超出了我们和我们承包商保单的承保范围，或者我们或我们的承包商没有承保范围。例如，我们没有为恐怖袭击投保。任何自然灾害或灾难性事件都可能对我们的运营和财务业绩产生重大负面影响。此外，任何这样的活动都可能推迟我们的研发计划，或者导致我们Afrezza商业化的中断。

我们处理危险材料，必须遵守环境法律和法规，这些法律和法规可能很昂贵，并限制了我们做生意的方式。

我们的研究和开发工作涉及危险材料的受控储存和使用，包括化学和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们必须遵守联邦、州和地方法律和法规(I)管理我们如何使用、制造、储存、处理和处置这些材料(Ii)对清理费用以及过去泄漏、场内和场外废物处置或其他有害物质或受管制物质的释放对自然资源造成的损害承担责任，以及(Iii)监管工作场所安全。此外，危险材料意外污染或伤害的风险不能完全消除，一旦发生事故，我们可能要对可能导致的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的保险范围或超出我们的保险范围。目前，我们的一般责任保单提供每次事故最高100万美元的保险和总计200万美元的保险，并辅之以总括保单，进一步提供2000万美元的保险；然而，我们的保险单不包括污染责任保险，并且我们不单独提供危险材料保单。此外，我们未来可能会被要求支付巨额费用来遵守环境法律和法规。最后，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力，或者对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

当我们在2001年购买康涅狄格州的设施时，在康涅狄格州能源和环境保护部(前康涅狄格州环境保护部)的监督下，一名前现场运营商(责任方)正在进行土壤和地下水调查和补救，该调查和补救工作正在进行中。前现场运营者和责任方将进一步提交必要的文件，以关闭其在现场进行的环境调查和补救，并已同意赔偿我们未来可能产生的与其之前在该设施的运营直接相关的任何成本和支出。如果我们不能向责任方收取这些未来的成本和费用(如果有的话)，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到损害。当我们将我们的设施所在的物业的一部分出售给现在的房东时，我们成为了对该部分物业的任何环境调查和补救的额外责任方，包括2001年以来我们的活动可能需要进行的调查或补救。到目前为止，我们还没有确定我们需要进行任何实质性的环境调查或补救活动。

如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的信息技术系统或数据受到或被破坏，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售额的损失；以及其他不利后果。

我们和代表我们行事的第三方使用并日益依赖信息技术系统、基础设施、应用程序、网站和其他资源。我们的业务需要收集、处理、分析、存储和以其他方式处理大量数据，包括专有数据、敏感数据、个人数据和其他机密信息。此外，我们依赖企业软件系统来运营和管理我们的业务。因此，我们的业务，包括我们制造药物产品和进行临床试验的能力，有赖于我们的信息技术资源和代表我们行事的第三方资源的持续、有效、可靠和安全的运行，包括计算机硬件、软件、网络、互联网服务器和相关基础设施。

网络攻击、基于互联网的恶意活动以及线上线下诈骗盛行，而且还在继续增加。这些威胁正变得越来越难以察觉。这些威胁来自不同的来源，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。我们和我们所依赖的第三方可能会受到各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过网络钓鱼攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级持续性威胁入侵的结果)、拒绝服务攻击(如凭据填充)、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件缺陷、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产丢失、广告软件以及其他类似的威胁。勒索软件攻击，包括有组织的犯罪威胁行为者、民族国家和民族国家支持的行为者，正变得越来越普遍和严重，可能导致我们的行动严重中断，数据和收入丢失，声誉受损，资金被挪用。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。同样，供应链攻击的频率和严重性也在增加, 我们不能保证我们的供应链或我们的第三方合作伙伴的供应链中的第三方和基础设施没有受到危害，或者它们不包含可能导致我们的信息技术系统(包括我们的产品)或支持我们和我们服务的第三方信息技术系统被破坏或中断的可利用的缺陷或错误。新冠肺炎疫情和我们的远程员工对我们的信息技术系统和数据构成了更大的风险，因为我们有更多的员工在家中工作，利用我们办公场所以外的网络连接。未来或过去的业务交易(如收购或整合)可能会使我们面临额外的网络安全风险和漏洞，

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因为我们的系统可能会受到收购或集成实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。

任何先前识别的或类似的威胁都可能导致安全事件或其他中断。安全事件或其他中断可能导致未经授权、非法或意外地获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感信息。安全事件或其他中断可能会破坏我们(以及我们所依赖的第三方)提供产品的能力。我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动(包括我们的临床试验活动)，以试图防范安全事故。某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施、行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感信息。虽然我们已经实施了旨在防范安全事故的安全措施，但不能保证这些措施会有效。我们过去并不总是能够，将来也可能无法发现我们的信息技术系统中的漏洞，因为这些威胁和技术经常变化，本质上往往是复杂的，可能要在安全事件发生后才能被发现。例如，像许多公司一样，我们使用SolarWinds来帮助管理我们的信息技术系统。对SolarWinds的网络攻击于2020年12月被发现，并被威胁行为者广泛利用。了解到此漏洞后，我们应用了SolarWinds提供的软件补丁程序并修复了该事件。这一事件似乎没有对我们的业务或我们可能处理的敏感信息产生任何负面影响。此外，2021年12月还发现了针对终极Kronos集团(UKG)Kronos私有云服务的勒索软件攻击。我们使用UKG Pro, 通过UKG提供的产品，不在Kronos私有云中，用于人力资本管理。UKG没有意识到对UKG Pro的影响，该事件似乎对我们的运营或我们可能处理的敏感信息没有任何负面影响。因此，尽管我们努力识别和补救信息技术系统中的漏洞(如果有的话)，但我们的努力可能不会成功。此外，我们可能会在制定和部署旨在解决任何此类已确定漏洞的补救措施方面遇到延误。

适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者。这样的披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。如果我们(或我们依赖的第三方)经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会经历不良后果。这些后果可能包括：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感信息(包括个人数据)的限制；诉讼(包括类索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；我们业务中断(包括数据可用性)；财务损失；以及其他类似损害。安全事件和随之而来的后果可能会导致客户停止使用我们的产品，阻止新客户使用我们的产品，并对我们的业务增长和运营能力产生负面影响。此外，我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的网络安全保险覆盖范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全实践而产生的责任，我们不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。

食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构资金的变化可能会阻碍它们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策的变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对美国证券交易委员会和我们业务可能依赖的其他政府机构的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，受到政治进程的影响，政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减慢必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们访问我们需要在公开市场融资，并获得必要的资本，以便适当地资本化和继续我们的业务。

英国退出欧盟(通常称为“英国退欧”)可能会对我们在欧盟获得候选产品的监管批准的能力产生不利影响，导致限制或征收将我们候选产品进口到欧盟的税收和关税，并可能要求我们为在欧盟开发、制造和商业化我们的候选产品而招致额外的费用。(注：英国退出欧盟通常被称为“英国退欧”)，这可能会对我们在欧盟获得候选产品的监管批准的能力产生不利影响，导致限制或征收税收和关税，并可能要求我们在欧盟开发、制造和商业化我们的候选产品。

继2016年公投结果后，英国于2020年1月31日脱离欧盟，也就是俗称的“脱欧”。根据英国和欧盟达成的正式退出安排，英国受到2020年12月31日结束的过渡期或过渡期的约束，在此期间欧盟规则继续适用。2020年12月，英国和欧盟达成了一项贸易与合作协议，或称贸易与合作协议，该协议概述了英国和欧盟之间未来的贸易关系。

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由于英国适用于我们的业务和我们的候选产品的监管框架的很大一部分来自欧盟指令和法规，英国退欧已经并可能继续对我们的候选产品在英国或欧盟的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。例如，英国不再受从EMA和获得欧盟范围营销授权的集中程序的保护，在英国营销我们的候选产品将需要单独的营销授权。目前尚不清楚英国的药品和保健产品监管机构(MHRA)是否有足够的准备来处理它可能收到的越来越多的营销授权申请。由于英国退欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，都将阻止我们将候选产品在英国或欧盟商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。

虽然“贸易与合作协定”规定联合王国(下称“英国”)与欧盟之间的医药产品可以免关税贸易，但在过渡期结束之前，此类贸易可能会产生额外的非关税成本。此外，如果英国从与医药产品相关的监管角度与欧盟背道而驰，未来可能会征收关税。我们可以因此，无论是现在还是将来，我们的业务运营都将面临巨大的额外支出(与过渡期结束前的情况相比)，这可能会严重和实质性地损害或推迟我们创造收入或实现业务盈利的能力。由于英国脱欧或其他原因，国际贸易、关税和进出口法规的任何进一步变化都可能给我们带来意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。这些事态发展，或者认为其中任何一种可能发生的看法，可能会显著减少全球贸易，特别是受影响国家与英国之间的贸易。英国退欧也可能对我们吸引和留住员工的能力产生负面影响，特别是那些来自欧盟的员工。这些事态发展，或者认为其中任何一种都可能发生的看法，可能会显著减少全球贸易，特别是受影响国家与英国之间的贸易。

与政府监管相关的风险

我们的候选产品必须经过昂贵和耗时的严格非临床和临床测试，我们必须在每个司法管辖区销售和营销任何产品之前获得监管部门的批准。此测试的结果或监管机构在审批过程中出现的问题可能会使我们受到意想不到的延误或阻止我们销售任何产品。

我们针对候选产品的研究和开发活动，以及获得批准的产品的制造和营销，都受到美国FDA和其他国家类似机构的监管，包括安全性、有效性和质量方面的监管。FDA的法规和可比的外国监管机构的法规涉及面很广，除其他事项外，还对以下内容进行了管控：

在美国境外进行临床研究以及药品制造和营销的要求因国家而异。外国的批准可能需要比FDA批准更长的时间，并且可能需要额外的测试和不同的临床研究设计。外国监管审批流程基本上包括与FDA审批流程相关的所有风险。其中一些机构还必须批准产品的价格。FDA批准一种产品并不能保证其他国家的卫生当局也批准同样的产品。此外，在产品开发和监管机构审查每一份提交的新申请期间，美国或外国对产品审批的监管政策的变化可能会导致延误或拒绝。

临床测试可能成本高昂，耗时多年，结果不确定，容易受到不同解读的影响。我们不能确定监管机构是否或何时可能要求额外的研究，在什么情况下可能会要求进行此类研究，或者任何此类研究的规模或长度可能是多少。我们候选产品的临床研究可能无法如期完成，监管机构可能会命令我们停止或修改我们的研究，或者这些机构可能最终不会批准我们的任何候选产品进行商业销售。从我们的临床研究中收集的数据可能不足以支持监管部门批准我们的候选产品。即使我们相信从我们的临床研究中收集的数据是足够的，监管机构在审批过程中也有很大的自由裁量权，可能会不同意我们对数据的解释。如果我们未能充分证明任何候选产品的安全性和有效性，将推迟或阻止监管部门批准我们的候选产品，这可能会阻碍我们实现盈利。

对上市药品的安全性提出的问题，包括缺乏足够的标签，可能会导致监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑对新药进行审查时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延误。这些监管考虑也可能导致实施更具限制性的药品标签或营销要求作为批准条件，这可能会严重影响我们药品的适销性。

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如果我们在任何阶段不遵守监管要求，无论是在获得上市批准之前或之后，我们可能会被罚款或被迫将产品从市场上移除，受到刑事起诉，或者遭受其他不利后果，包括限制或延误获得监管营销批准。

即使我们遵守法规要求，我们也可能无法获得产品推广所需或所需的标签声明。我们也可能被要求进行上市后的研究。

此外，如果我们或其他方在我们的任何产品上市后发现不良影响，或者如果发生制造问题，可能会撤销监管部门的批准，并可能需要重新配制我们的产品、进行额外的临床研究、更改我们产品的标签或使用说明和/或额外的营销申请。如果我们遇到上述任何问题，我们的业务、财务状况和经营业绩都将受到损害，我们的普通股和其他证券的市场价格可能会下跌。

我们受到严格的、持续不断的政府监管。

药品的制造、营销和销售受到严格和持续的政府监管。如果产品的安全性或有效性在批准后出现问题，FDA也可以撤回产品批准。我们不能确定FDA和美国国会有关确保上市药品安全的倡议或外国监管机构的行动或与制药业有关的其他发展不会对我们的运营产生不利影响。

我们还被要求在FDA和某些州机构登记我们的机构并列出我们的产品。我们和任何第三方制造商或供应商必须继续遵守联邦法规，其中规定了cGMP(药品)和QSR(医疗器械)，以及它们在国外的等价物，这些法规由FDA和其他国家监管机构通过其设施检查计划执行。为了遵守cGMP和国外法规的要求，我们和我们的任何潜在的第三方制造商或供应商都有义务在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保我们的产品符合适用的规格和其他要求。QSR要求还要求广泛的测试、控制和文档要求。国家监管机构和其他国家的监管机构也有类似的要求。此外，我们将被要求遵守FDA、州监管机构和其他国家监管机构关于报告不良事件和设备故障、纠正和移除(例如召回)、促销和广告以及一般禁止制造和分销掺假和品牌错误的设备的监管要求。如果不遵守这些监管要求，可能会导致对责任人和我们处以巨额民事罚款、产品扣押、禁令和/或刑事起诉。任何此类行动都将对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的不利影响。

FDA和类似的外国监管机构要求Afrezza和任何批准的药物产品在制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存方面遵守广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验继续遵守cGMP和GCP要求。后来发现以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或与我们的第三方制造商或制造流程有关的问题，或未能遵守法规要求，可能会导致以下情况，其中包括：

FDA和其他监管机构通过对广告、促销和分销活动的监管，对批准的产品施加了重大限制。这一监督包括但不限于直接面向消费者的广告、医疗保健提供商指导的广告和促销、销售代表与医疗保健专业人员的沟通、涉及互联网的促销节目和促销活动。监管部门还可以审查行业赞助的科学和教育活动，这些活动在促销背景下就产品安全或功效做出陈述。处方药只能按照批准的标签，按照批准的适应症进行推广。FDA和其他监管机构可以对促进未经批准的产品使用或其他违反其广告和标签法律法规的公司采取执法行动。但是，医生可以根据其独立的医学判断，为标签外使用开出合法可得的产品处方。FDA不规范医生选择治疗的行为，但FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。执法行动可能包括产品扣押、禁令、重大民事或刑事处罚或监管信函，这可能需要向医疗保健专业人员发布纠正性广告或其他纠正性沟通。不遵守这些规定也可能导致美国国会或其他立法者对公司活动进行负面宣传或加强审查。某些州还通过了有关药品推广的法规和报告要求。如果不遵守州政府的要求，可能会影响我们在某些州推广或销售产品的能力。

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我们必须遵守FDA关于Afrezza的广告和促销的规定。不遵守这些规定可能会导致收到警告信，如果涉及标签外促销，还会承担进一步的责任。例如，2018年10月，我们收到了FDA处方药推广办公室(OPDP)的一封警告信，这封信与我们Afrezza Facebook页面上的一个特定帖子有关。警告信指出，有关帖子没有充分披露与使用Afrezza有关的风险。因此，我们暂时停用了所有Afrezza社交媒体账户(包括Facebook、Instagram和Twitter)，然后在与OPDP协商后，在Facebook和Instagram上发布了一篇更正帖子。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，这些法规可能会阻止、限制或推迟监管部门对我们候选产品的批准，推迟申请的提交或审查，或者要求我们支付额外的费用。此外，感兴趣的各方(如个人、倡导团体和相互竞争的制药公司)可以向FDA提交公民请愿书，要求FDA改变政策或采取某种形式的行政行动，包括与NDA有关的政策。例如，2021年7月，第三方向FDA提交了一份公民请愿书，要求FDA拒绝批准Tyvaso DPI，和/或提出额外要求才能批准该产品。这促使FDA要求提供有关Tyvaso DPI的更多信息，并将Tyvaso DPI NDA的审查截止日期从2022年2月推迟到2022年5月。如果成功，公民请愿可以大大推迟甚至阻止药品的批准。

我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们不能保持法规遵从性，我们可能会被拒绝营销批准或失去我们已经获得的任何营销批准。不能保证我们能够及时为我们正在开发的任何候选产品获得必要的监管许可或批准(如果有的话)，延迟收到或未能获得此类许可或批准，失去以前收到的许可或批准，或未能遵守现有或未来的监管要求，可能会对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。

医保立法可能会使获得收入变得更加困难。

近年来，在美国和某些外国司法管辖区，有许多立法和监管建议，旨在以可能影响我们销售产品盈利能力的方式改变医疗体系。例如，2010年3月，经“医疗保健教育和和解法案”(统称为“PPACA”)修订的“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并继续对医疗保健行业产生重大影响。在PPACA对我们重要的条款中，有以下几项：

PPACA的某些条款受到了行政、司法和国会的挑战，尽管PPACA的合宪性现在似乎得到了解决。PPACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战、其他诉讼以及本届政府的医疗改革措施将如何影响PPACA。

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R最近，政府对制造商为其市场产品定价的方式进行了更严格的审查。具体地说，最近发生了几起美国总统的行政命令，国会进行了调查，提出并颁布了立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。这些新的法律和举措可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

我们未来的收入和从运营中产生正现金流的能力可能会受到政府和其他第三方付款人通过各种手段控制或降低医疗成本的持续努力的影响。在美国，国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的推进这些原则的潜在行政行动。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。目前还不清楚这些或类似的政策举措是否会在未来实施。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及在某些情况下的透明度措施。, 旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。我们预计，将继续有一些联邦和州政府提议实施类似和/或额外的政府管制。我们不能确定将通过什么立法建议，或者联邦、州或私人第三方付款人可能采取什么行动来回应任何药品定价和报销改革建议或立法。例如，可能会采取额外的政府行动来应对新冠肺炎疫情。这样的改革可能会限制我们从销售Afrezza或我们未来可能开发并实现盈利的其他产品中获得收入的能力。此外，如果这样的改革对Afrezza未来的任何营销合作伙伴以及我们候选产品的潜在合作伙伴的业务、财务状况和盈利能力产生实质性的不利影响，我们将Afrezza和我们正在开发的候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们预计，PPACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人第三方支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

如果我们或任何未来的合作伙伴未能遵守联邦和州医疗保健法，包括欺诈和滥用以及健康信息法，我们可能面临重大处罚，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能会受到不利影响。

作为一家生物制药公司，尽管我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人收费，但某些联邦和州医疗法律和法规，包括与欺诈和滥用以及患者权利有关的法律和法规，现在和将来都适用于我们的业务。这些法律、法规和行业标准的数量和范围正在发生变化，根据不同的应用和解释，这些法律、法规和行业标准可能在司法管辖区之间不一致或相互冲突，从而难以遵守。可能影响我们运营能力的主要法律包括：

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由於这些法律的范围广泛，而现有的法定例外情况和监管避风港的范围又很狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。随着Afrezza现已在巴西上市，随着我们寻求更多的国际批准，我们将受到类似的外国法律和法规的约束。如果我们或我们的运营被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，或与此相关的任何合同义务，我们可能会受到政府执法行动、调查、诉讼(包括集体诉讼)和其他处罚，包括重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、归还、辩护费用、被排除在美国联邦或州医疗保健计划之外，额外的报告要求和/或监督(包括如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控)，禁止或限制我们处理个人数据、赔偿义务以及削减或重组我们的业务。任何此类事件或后果，包括处罚、损害赔偿、罚款以及削减或重组我们的业务，都可能对我们的业务运营能力(包括我们进行临床试验的能力)以及我们的财务业绩产生重大不利影响，损害我们的声誉。虽然合规项目可以帮助减轻因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但风险无法消除。任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。更有甚者, 实现和维持对适用的联邦和州欺诈法律的遵守可能被证明是代价高昂的。

我们受到与数据隐私和安全相关的严格和不断变化的义务的约束。我们实际或被认为未能履行此类义务可能导致监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售流失；以及其他不利的业务后果。

在正常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、提供、保护、处理、传输和共享个人数据和其他敏感信息，包括专有和机密的商业数据、商业秘密、知识产权、我们收集的与临床试验相关的试验参与者数据，以及敏感的第三方数据。我们的数据处理活动要求我们承担许多数据隐私和安全义务，例如各种法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同，以及管理我们和代表我们处理个人数据的其他义务。

在美国，联邦、州和地方政府颁布了许多数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法和消费者保护法。例如，经HITECH修订的HIPAA对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。此外，CCPA对承保企业施加了义务。这些义务包括但不限于，在隐私通知中提供具体披露，并向加州居民提供与其个人数据相关的某些权利。CCPA允许对不遵守行为处以法定罚款(每次违规最高可达7500美元)。尽管CCPA豁免了一些在临床试验中处理的数据，但CCPA可能会增加合规成本，并可能增加我们维护的有关加州居民的其他个人数据的潜在责任。此外，预计从2023年1月1日起，CPRA将扩大CCPA。此外，CPRA设立了一个新的加州隐私保护局来实施和执行CPRA，这可能会增加执行的风险。其他州也颁布了数据隐私法。例如，弗吉尼亚州通过了消费者数据保护法案，科罗拉多州通过了科罗拉多州隐私法案，这两项法案都将于2023年生效。此外，近年来在联邦、州和地方各级提出了数据隐私和安全法律，这可能会使合规工作进一步复杂化。

在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准适用于数据隐私和安全。例如，GDPR、英国的GDPR(“UK GDPR”)和巴西的“一般数据保护法”(Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais，简称“LGPD”)(第13,709/2018号法律)对处理个人数据提出了严格的要求。例如，根据欧盟GDPR，政府监管机构可能对数据处理实施临时或最终禁令，以及最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。此外，个人可以提起与处理其个人数据有关的诉讼。

某些司法管辖区已经颁布了数据本地化法律和跨境个人数据转移法律，这可能会增加跨司法管辖区转移信息的难度(例如转移或接收源自欧盟或其他外国司法管辖区的个人数据)。促进跨境个人数据转移的现有机制可能会改变或失效。我们的业务越是依赖实现跨境数据传输的能力，我们可能会因法律环境的任何变化而受到越大的影响。

此外，隐私权倡导者和行业团体已经提出，并可能提出我们在法律或合同上必须遵守的标准。

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我们与数据隐私和安全相关的义务正在以越来越严格的方式迅速变化，这给未来有效的法律框架带来了一些不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释，这在不同的法域之间可能是不一致的或冲突的。准备和履行这些义务需要大量资源，可能需要对我们的信息技术、系统和实践以及代表我们处理个人数据的任何第三方的信息技术、系统和实践进行更改。尽管我们努力遵守所有适用的数据隐私和安全义务，但我们有时可能会失败(或被视为失败)。此外，尽管我们做出了努力，但我们所依赖的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营和合规状态产生负面影响。例如，第三方供应商未能遵守适用的法律、法规或合同义务可能会导致不利影响，包括无法或中断我们的业务运营能力，以及政府实体或其他机构对我们提起的诉讼。如果我们未能或被认为未能解决或遵守数据隐私和安全义务，我们可能面临重大后果。这些后果可能包括，但不限于，政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计、检查和类似行动)；诉讼(包括与阶层相关的索赔)；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；下令销毁或不使用个人数据；以及监禁公司官员。这些事件中的任何一个都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生实质性的不利影响。, 这些风险和不确定性包括但不限于：客户流失；我们的业务运营(包括相关的临床试验)中断或停顿；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；开发我们的产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或查询辩护；负面宣传；或修订或重组我们的业务。

如果我们未能履行美国医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到其他法律的额外报销要求、罚款、制裁和风险敞口，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

我们参加了由CMS管理的医疗补助药品回扣计划，以及美国的其他联邦和州政府定价计划，未来我们可能还会参加额外的政府定价计划。这些计划通常要求我们向政府付款人支付与分发给这些计划受益人/接受者的药品相关的回扣或折扣。在某些情况下，例如医疗补助药品回扣计划，回扣是基于我们每月和每季度向管理该计划的政府机构报告的定价。定价要求和返点/折扣计算很复杂，因产品和计划而异，通常会受到政府或监管机构和法院的解释。这些计划的要求(例如，包括它们各自的条款和范围)经常变化。例如，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品退税上限(目前设定为药品AMP的100%)。应对当前和未来的变化可能会增加我们的成本，而合规的复杂性将非常耗时。退款发票是以欠款形式提供的，从退款通知相关的销售到我们收到这些通知之间通常会有长达几个月的时间间隔，这进一步降低了我们准确估计和累积与各州实施的医疗补助计划相关的退款的能力。因此，不能保证我们能够确定所有可能导致我们的折扣和回扣支付义务在不同时期有所不同的因素。, 我们的实际结果可能与我们估计的折扣和回扣额度有很大不同。估计和假设的变化可能会对我们的业务、经营结果和财务状况产生重大不利影响。

此外，美国卫生与公众服务部监察长办公室和其他国会、执法和行政机构最近加强了对产品定价要求的关注，包括但不限于制造商用来计算AMP和符合医疗补助药品返点计划报告要求的最佳价格(BP)的方法。我们对与我们提交的定价数据相关的错误以及向政府付款人收取的任何过高费用负责。例如，未能及时提交月度/季度AMP和BP数据可能会导致民事罚款。如果未能进行必要的披露和/或识别多付款项，可能会导致根据“虚假索赔法”和其他法律法规对我们提出指控。任何向美国政府退款或回应政府调查或执法行动的要求都将是昂贵和耗时的，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，如果CMS终止我们的回扣协议，在医疗补助或医疗保险项下，我们承保的门诊药物将不能获得联邦付款。

相关技术领域或其他公司的临床研究中有关副作用或安全问题的报告可能会推迟或阻止我们获得监管部门对我们候选产品的批准，或者对公众对Afrezza或我们可能开发的任何其他产品的看法产生负面影响。

如果其他制药公司宣布他们在涉及胰岛素疗法的研究中观察到频繁的不良事件，我们可能会受到Afrezza标签上的等级警告。此外，公众对Afrezza的看法可能会受到不利影响，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营结果，并导致我们普通股和其他证券的市场价格下跌，即使这种担忧与另一家公司的产品或候选产品有关。

其他制药公司也在进行一些临床研究，涉及与我们的候选产品相似或潜在竞争的化合物。这些其他公司在临床研究中报告的不利结果可能会推迟或阻止我们获得监管部门的批准，或者对公众对我们候选产品的看法产生负面影响，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股和其他证券的市场价格下跌。

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与知识产权相关的风险

如果我们不能保护我们的所有权，我们可能就不能有效地竞争，也不能有利可图地运营。

我们在商业上的成功在很大程度上取决于我们为我们的技术获得和维护知识产权保护的能力。我们能否做到这一点，除了其他因素外，将取决于复杂的法律和事实问题，应该指出的是，我们所在领域的知识产权标准仍在不断发展。我们试图通过专利、商业秘密和保密协议的组合来保护我们的专有技术。我们拥有多项国内和国际专利，有多项国内和国际专利申请正在申请中，并拥有额外专利的许可证。我们不能向您保证，我们的专利和许可证将成功阻止他人使用我们的技术，并且我们可能会在寻求强制执行我们的专有权利以防止侵权时产生巨额成本。即使颁发了专利，我们也不一定会比拥有替代技术的竞争对手更具优势。

例如，无论是在美国还是在国外，专利申请中要求的覆盖范围都可以在专利颁发之前大幅减少。可专利标的的法律差异可能会限制我们在美国以外的一些发明上获得的保护。例如，治疗病人的方法在美国以外的许多国家都没有专利。这些问题和其他问题可能会限制我们在国际上能够获得的专利保护。因此，我们不知道我们的任何未决或未来的专利申请是否会导致专利的颁发，或者在专利已经颁发或将颁发的情况下，这些专利是否会受到进一步的诉讼程序限制其范围，是否会提供显著的专有保护或竞争优势，或者是否会被规避或宣布无效。

此外，已经颁发给我们的专利或我们正在处理的申请可能会受到纠纷的影响，这些纠纷可能会对我们不利。在美国和其他一些国家，申请通常在申请的优先日期后18个月公布。由于科学或专利文献中发现的发布往往落后于实际发现，我们不能确定我们是未决专利申请所涵盖的主题的第一个发明者，或者我们是第一个就此类发明提交专利申请的公司。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月15日之前，在美国，最先提出所要求保护的发明的人享有专利，而在美国以外，最先提交专利申请的人享有专利。2013年3月15日之后，根据莱希-史密斯美国发明法(“AIA”)，美国转向了第一个发明人提交文件系统。总体而言，友邦保险及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

此外，专利的有效期是有限的，因此，保护我们产品的专利在不同的日期到期。例如，为Afrezza粉末成分提供保护的各种专利的期限延长到2026年、2028年、2029年或2030年。此外，为我们的吸入器和药筒提供保护的专利期限延长至2023年、2031年或2032年。我们的治疗方法延伸到2026年、2029年、2030年或2031年。当这些不同的专利到期时，Afrezza可能会受到日益激烈的竞争。因此，我们可能无法收回开发成本。

已颁发的专利被推定为有效，除非有管辖权的法院另行宣布。然而，专利的发出并不能确定其有效性或可执行性，也不能确定我们的专利能提供多少保护(如果有的话)。第三方可以在专利发布后通过各种程序(如在外国司法管辖区的异议)或授权后的程序(包括在美国的异议、复审或其他审查)对专利的有效性或可执行性提出质疑。在某些情况下，我们可能会要求重新审查或重新颁发我们自己的专利。如果我们试图强制执行我们的专利，它们可能会在法庭上受到挑战，在那里它们可能被认定为无效、不可强制执行，或者它们的广度被缩小到破坏它们的价值的程度。

我们还依赖非专利技术、商业秘密、技术诀窍和保密协议。我们要求我们的高级管理人员、员工、顾问和顾问在他们与我们的关系开始时执行专有信息以及发明和转让协议。这些协议规定，个人代表我们开发的所有发明都必须转让给我们，如果我们希望寻求专利保护，个人将与我们合作，使发明获得专利保护。我们还与外部合作者签署保密协议。但是，如果外部合作者将技术信息应用于我们自己或他人独立开发的项目，或将我们的技术应用于外部项目，则可能会出现所有权争议，并且不能保证任何此类争议都会以有利于我们的方式解决。此外，任何一方都可能违反协议，泄露我们的机密信息，或者我们的竞争对手可能通过其他方式获知这些信息。因此，不能保证我们的发明和转让协议以及我们的保密协议将在未经授权使用或披露我们的发明、商业秘密、专有技术或其他专有信息的情况下为这些信息提供有意义的保护。如果任何不受专利保护的商业秘密、技术诀窍或其他技术被披露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到不利影响。

如果我们卷入保护或强制执行我们的专利或我们的合作者或许可人的专利的诉讼，我们将被要求投入大量的时间和资源来起诉或辩护此类诉讼。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们的合作者或许可人的专利。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的专利无效或不可强制执行，也可以以我们的专利不涵盖其技术为由拒绝阻止另一方使用争议技术。法院也可以决定判给我们侵权方的特许权使用费，而不是发布禁止侵权活动的禁令。对任何诉讼或辩护程序的不利裁决可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险。

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根据美国专利商标局提起的干扰诉讼，可能有必要确定与我们的AIA前专利申请或我们的合作者或许可人的专利申请相关的发明优先权。此外，AIA还极大地扩大了第三方可以提起的专利授权后审查的选择范围。特别是，针对任何已颁发的美国专利(AIA之前和之后)的跨部门审查(“IPR”)导致了较高的权利要求无效率，部分原因是与复审相比，通过修改修复权利要求的机会大大减少，以及与联邦法院相比，美国专利商标局使用的证明标准较低。随着时间的推移，越来越多与成功药品相关的专利受到知识产权保护。此外，提交知识产权请愿书被卖空者用作帮助压低股价的工具。我们可能不会在我们参与的任何诉讼、拨款后审查或干预诉讼中获胜，即使我们胜诉，这些诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们管理层的注意力。此外，我们可能无法单独或与我们的合作者和许可人一起防止盗用我们的专有权，特别是在法律可能不像美国那样充分保护此类权利的国家。

此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。此外，在这类诉讼过程中，可能会公布聆讯结果、动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，我们普通股和其他证券的市场价格可能会下降。

如果我们的技术与其他公司的专有权发生冲突，我们可能会因诉讼或其他诉讼而招致巨额费用，我们可能会面临重大的金钱损失，并被禁止将我们的产品商业化，这将对我们的业务和财务状况造成重大损害。

生物技术专利数量众多，有时可能会相互冲突。因此，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖了多种生物技术产品类型。最终，法院必须确定专利的覆盖范围，法院并不总是得出统一的结论。

专利所有人可能声称我们正在制造、使用、出售或出售其专利所涵盖的发明，并可能向法院提起诉讼，要求阻止我们从事此类活动。这样的诉讼在我们这个行业并不少见。

专利诉讼的费用可能很高，而且会消耗时间和其他资源。法院有可能判定我们侵犯了第三方的专利，并命令我们停止专利所涵盖的活动，包括将我们的产品商业化。此外，我们还有可能因侵犯对方的专利而不得不向对方支付损害赔偿金(如果发现侵权行为是故意的，损害赔偿可能会增加，还会被勒令支付律师费)，或者我们将被要求获得对方的许可才能继续将受影响的产品商业化，或者以不侵犯有效专利的方式设计我们的产品。我们可能不会在任何法律诉讼中获胜，专利项下所需的许可可能无法以可接受的条款获得，或者根本无法获得，从而要求停止被发现侵犯了有效专利的活动。我们也可能无法在商业上合理的条件下开发非侵权的产品设计，或者根本不能。

此外，Afrezza或我们的候选产品的某些组件可能在美国以外制造，然后进口到美国。因此，第三方可以根据“美国法典”第19条第337(A)(1)(B)条(“337行动”)向国际贸易委员会(“ITC”)提出申诉。337操作可能代价高昂，并且会消耗时间和其他资源。有一种风险是，创新科技署会裁定我们侵犯了第三方的专利，并禁止我们将侵权产品或其部分进口到美国，或设定的保证金数额，可能会抵消我们在法定审查期内继续进口所带来的竞争优势。债券最高可达专利产品价值的100%。我们可能不会在任何法律诉讼中获胜，专利项下所需的许可可能无法以可接受的条款获得，或者根本无法获得，从而导致永久禁令，阻止任何侵权产品或其部分进一步进口到美国。我们也可能无法在商业上合理的条件下开发非侵权的产品设计，或者根本不能。

虽然我们不认为Afrezza或我们的候选产品侵犯了任何第三方专利，但如果原告要指控侵犯他们的专利权，我们必须向法院证明他们的专利是无效或不可执行的，以避免侵犯这些专利的法律责任。然而，证明专利无效或不可强制执行可能很困难，因为已颁发的专利是推定有效的。因此，如果我们不能在不侵权或无效诉讼中获胜，我们将不得不直接获得第三方专利，或者寻求承担使用费的许可。有特许权使用费的许可证实际上增加了生产成本，因此可能会对产品的盈利能力产生重大影响。此外，如果专利持有者拒绝转让或许可我们被侵犯的专利，可能需要完全停止生产产品和/或在可能的情况下停止围绕这些专利进行设计。在任何一种情况下，我们的业务、财务状况和经营结果都会受到损害，我们的盈利能力可能会受到实质性的不利影响。

此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。此外，在这类诉讼过程中，可能会公布聆讯结果、动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，我们普通股和其他证券的市场价格可能会下跌。

此外，专利诉讼可能会转移关键人员的注意力，我们可能没有足够的资源来圆满结束这些诉讼。与此同时，我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。司法或行政诉讼中的不利裁决或未能获得必要的许可证可能会阻止我们制造和销售我们的产品，或导致重大的金钱损失，

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这将对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响，并导致我们普通股和其他证券的市场价格下跌。

我们的潜在商标名可能无法获得商标注册。

我们还没有为我们正在筹备中的一些候选产品选择商标名；因此，我们还没有为我们的候选产品为这些潜在商标名提交商标注册，也不能保证我们会被批准注册我们确实申请的任何潜在商标名。不能保证我们的任何商标将在美国或其他地方注册，或一旦注册，在我们能够进入特定市场之前，它们不会因不使用而被取消。我们也不能保证，使用我们的任何商标都会在市场上带来竞争优势。

此外，即使我们的商标注册成功，FDA也有自己的药品命名程序，并对适当的专利名称有自己的看法。它还有权，即使在给予市场批准后，也有权要求公司重新考虑产品的名称，因为有证据表明市场上存在混乱。我们不能向您保证FDA或任何其他监管机构会批准我们的任何商标，或在未来某个时间不会要求重新考虑我们的商标。

与我们普通股相关的风险

我们可能无法产生足够的现金来偿还我们所有的债务和承诺。我们可能会被迫采取其他行动来履行我们的义务，或者我们可能会经历财务上的失败。

我们对租赁和债务进行预定付款的能力将取决于我们的财务和经营业绩，这取决于Afrezza和Tyvaso DPI(如果获得批准)的商业成功，我们能够在多大程度上成功开发我们的技术领域药物输送平台和我们开发的任何其他候选产品，当前的经济和竞争条件，以及某些财务、商业和其他我们无法控制的因素。我们不能向您保证，我们将保持足够的经营活动现金流水平，使我们能够支付债务的本金、保费(如果有的话)和利息。如果我们的现金流和资本资源不足以为我们的义务提供资金，我们可能会被迫减少或推迟资本支出，出售资产或业务，寻求额外的资本，或者重组或再融资我们的债务和租赁义务。我们不能向您保证，我们能够采取这些行动中的任何一项，这些行动将会成功，并允许我们履行预定的义务，或者我们未来的债务协议条款将允许这些行动。在没有足够的经营业绩和资源的情况下，我们可能面临严重的流动性问题，并可能被要求处置重大资产或业务，以履行我们的偿债和其他义务。我们可能无法完成这些处置，或无法从这些处置中获得足够的收益，以在到期时履行我们的偿债和其他义务。

我们的股票价格波动很大，可能会影响我们普通股和其他证券的市场价格。

我们普通股的交易价格一直在波动，而且很可能会继续波动。股票市场，特别是近年来，经历了大幅波动，特别是在制药和生物技术类股方面，这一趋势可能会继续下去。例如，新冠肺炎疫情对股市和投资者情绪产生了负面影响，导致了大幅波动。

制药和生物科技股的波动性往往与该股所代表的公司的经营业绩无关。我们的业务和普通股的市场价格可能会受到多种因素的影响，包括：

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任何这些风险，以及其他因素，都可能导致我们普通股和其他证券的市值下降。

如果我们不能继续满足所有适用的上市要求，我们的普通股可能会从纳斯达克这可能会对我们普通股的流动性和市场价格产生不利影响。

我们的普通股目前在纳斯达克全球市场上市，有定性和定量的上市标准。如果未来我们无法满足纳斯达克的任何上市要求，如公司治理要求、最低收盘价要求或上市证券最低市值要求，纳斯达克可以决定将我们的普通股退市。我们的普通股退市可能会对我们普通股的市场流动性产生不利影响，降低我们普通股的市场价格，对我们继续运营获得融资的能力产生不利影响，并导致对我们公司失去信心。2016年，我们收到了纳斯达克证券市场上市资格部关于1美元最低收盘价要求的不合规通知。尽管我们在2017年3月实施反向股票拆分后重新遵守了最低收盘价要求，但不能保证我们未来能够满足最低收盘价要求或其他上市要求。

未来出售我们的普通股或将我们的可转换债券交换或转换为普通股可能会对我们的普通股和其他证券的市场价格产生负面影响。

截至2022年2月11日，我们有251,798,303股普通股流通股。所有这些股票都可以公开出售，但在某些情况下会受到成交量和其他限制。如果我们的普通股股东在公开市场上出售大量普通股，或者市场认为可能发生这种出售，我们普通股和其他证券的市场价格可能会下降。同样，在交换或转换曼氏集团本票(或高级可转换票据)时发行我们普通股的额外股票，可能会对我们普通股和其他证券的市场价格产生不利影响。此外，这些票据的存在可能会鼓励市场参与者卖空我们的普通股，这可能会对我们的普通股和其他证券的市场价格产生不利影响。

此外，我们未来可能需要筹集大量额外资本，为我们的运营提供资金。如果我们通过发行股权证券或额外的可转换债券来筹集更多资金，我们普通股和其他证券的市场价格可能会下降。

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们在特拉华州注册成立。特拉华州法律和我们的公司注册证书中的某些反收购条款，以及现行有效的修订和重述的章程，可能会使我们公司控制权的变更变得更加困难，即使控制权的变更将有利于我们的股东或我们其他证券的持有人。我们的反收购条款包括禁止股东在书面同意下采取行动，董事会有权在未经股东批准的情况下发行优先股，以及特定行动的绝对多数投票要求。此外，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款一般禁止持有我们已发行有表决权股票15%或以上的股东在某些情况下与我们合并或合并。这些条款可能会推迟或阻止对我们的收购，即使收购可能被我们的一些股东认为是有益的。此外，它们可能会使股东更难更换董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层，董事会负责任命我们的管理层成员。

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我们修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院是我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的附例规定，在法律允许的最大范围内，在法院对被点名为被告的不可或缺的当事人拥有个人管辖权的情况下，特拉华州衡平法院是特拉华州成文法或普通法下下列类型的诉讼或法律程序的独家法庭：

本条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，修订后的1933年证券法第22条或证券法赋予联邦和州法院对所有此类证券法诉讼的同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了避免不得不在多个司法管辖区提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁，以及其他考虑因素，我们修订和重述的附例进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院将成为解决根据证券法提出诉讼因由的任何投诉的独家论坛。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在排他性法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们期望大力维护我们修订和重述的章程中的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决此类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和重述的章程中的任何一项专属法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决纠纷而产生进一步的重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。

因为我们预计在可预见的未来不会派发股息，所以在我们普通股的任何投资中，你必须依靠股票升值来获得任何回报。

到目前为止，我们没有为我们的任何股本支付现金股息，我们目前打算保留我们未来的收益(如果有的话)，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息，如果有现金股息支付，也将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求和其他因素，并将由我们的董事会酌情决定。此外，根据MidCap信贷安排，我们在支付股息方面受到合同限制。不能保证我们的普通股会升值或维持目前的价格。你可能会损失对我们普通股的任何投资的全部价值。

一般风险因素

未来在公开市场上出售我们普通股的股票，或认为可能发生这样的出售，可能会压低我们的股价，并对我们普通股和其他证券的市场价格产生不利影响。

如果我们的现有股东或他们的分配者在公开市场上大量出售我们的普通股，我们普通股的市场价格可能会大幅下降。公开市场上认为我们的现有股东可能出售普通股的看法也可能压低我们普通股的市场价格和我们其他证券的市场价格。我们普通股在公开市场上的任何此类出售都可能影响我们普通股的价格或我们其他证券的市场价格。

将来，我们可能会出售更多普通股来筹集资金。此外，我们保留了相当数量的普通股，以供在行使股票期权、授予限制性股票单位奖励和根据我们的员工股票购买计划进行购买时发行。我们无法预测未来发行的规模或它们可能对我们普通股的市场价格产生的影响(如果有的话)。大量普通股的发行或出售，或认为此类发行或出售可能发生的看法，可能会对我们普通股和其他证券的市场价格产生不利影响。

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如果其他生物技术和生物制药公司或整个证券市场遇到问题，我们普通股和其他证券的市场价格可能会受到不利影响。

总的来说，包括在纳斯达克全球市场上市的公司在内的上市公司都经历过价格和成交量的波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。生物技术和其他生命科学公司的证券的市场价格特别波动，这些公司的市场价格经常因为某个细分市场的问题或成功，或者因为投资者的兴趣转移到其他细分市场而波动。这些广泛的市场和行业因素可能会导致我们普通股和其他证券的市场价格下跌，无论我们的经营业绩如何。我们无法控制这种波动，只能将精力集中在我们自己的运营上，即使是这些运营也可能受到资本市场状况的影响。

过去，在一家公司的证券公开市场价格大幅下跌后，经常会有针对该公司的证券集体诉讼。这类诉讼可能导致巨额费用和转移管理层的注意力和资源，这将损害我们的业务。诉讼中任何不利的裁决也可能使我们承担重大责任。

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1B项。 未解决的员工意见

没有。

第二项。 属性

2001年，我们收购了康涅狄格州丹伯里的一家工厂，其中包括两栋建筑，面积约19万平方英尺，占地17.5英亩。2008年9月，我们完成了约140,000平方英尺的新制造空间的建设，为我们提供了两座总面积约328,000平方英尺的建筑，用于我们的研发、制造和某些行政职能。丹伯里工厂包括我们的主要执行办公室。我们相信，丹伯里工厂有足够的空间，包括未改善的制造空间，可以满足对Afrezza和Tyvaso DPI的预期商业需求。我们在MidCap信贷安排下的债务由我们在康涅狄格州丹伯里的部分贷款和其他资产担保。

2021年11月8日，我们以1.023亿美元的销售价格将丹伯里工厂的一部分出售给创意制造地产(“买方”)的一家关联公司，并与买方签订了一份为期20年的租赁协议，其中有四个续订选项，每个选项为五年。见附注5--财产和设备和附注13--合并财务报表中的承付款和或有事项，载于第二部分第8项--财务报表和补充数据。

截至2021年12月31日，根据2023年1月到期的租约，我们还在加利福尼亚州西湖村租赁了总计约24,475平方英尺的办公空间。看见附注13--第二部分第8项--财务报表和补充数据所列合并财务报表中的承付款和或有事项。

第三项。 法律诉讼

见附注13--合并财务报表中的承付款和或有事项，载于第二部分第8项--财务报表和补充数据。

第四项。 煤矿安全信息披露

不适用。

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第二部分

第五项。 注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

普通股市场

我们的普通股自2004年7月28日起在纳斯达克全球市场交易，代码为“MNKD”。2022年2月11日，我们普通股在纳斯达克全球市场的收盘价为4.06美元，截至当日，我们普通股的注册持有人有105人。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，用于我们的业务运营和扩展。因此，在可预见的将来，我们预计不会对我们的普通股支付任何现金红利。未来是否派发股息将由我们的董事会自行决定。此外，根据MidCap信贷安排的条款，我们不能宣布和分配现金股息给我们的股东。

最近出售的未注册证券

于二零二一年十月，MidCap根据经修订的MidCap信贷安排，分别行使1,171,614及111,853份与第1及2批相关发行的认股权证，透过无现金行使购买合共1,283,467股本公司普通股，最终净发行964,113股。见注7-借款.

我们依靠修订后的1933年证券法第3(A)(9)条规定的免注册权发行上述股票。

第六项。 [已保留]

第7项。 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析

以下有关我们财务状况和经营结果的讨论应与我们的合并财务报表及其附注一起阅读，这些报表和附注包括在本年度报告的Form 10-K中。作为一家较小的报告公司，我们选择了交易所法案规则12b-2下的呈报要求，并在此包括了为期两年的关于我们财务状况和运营结果的讨论。

概述

我们是一家生物制药公司，专注于内分泌和孤儿肺部疾病患者吸入性治疗产品的开发和商业化。我们的主要产品是Afrezza(人胰岛素)吸入粉，这是一种超快速作用的吸入型胰岛素，用于改善成人糖尿病患者的血糖控制，已于2014年6月获得FDA批准。我们与许多第三方合作，在我们的技术领域药物输送平台上配制他们的药物。自2018年9月以来，我们一直在与联合治疗公司合作开发一种名为Tyvaso DPI的曲普替尼吸入剂。2021年4月，联合治疗公司向FDA提交了一份NDA，寻求批准Tyvaso DPI用于治疗PAH和PH-ILD。在2021年10月提交CRL之后，NDA于2021年12月重新提交。FDA预计将在2022年5月之前完成对Tyvaso DPI悬而未决的NDA的审查。

我们的业务面临重大风险，包括但不限于我们成功地将Afrezza商业化的能力，以及我们生产足够数量的Afrezza和Tyvaso DPI的能力。其他重大风险还包括药物开发、临床试验和我们候选产品的监管审批过程中固有的风险，在某些情况下，这取决于我们合作伙伴的努力。

我们继续管理全球新冠肺炎疫情给我们的业务带来的风险。我们还不知道对我们的业务、我们的协作安排、商业化努力、医疗保健系统或整个全球经济的潜在延迟或影响的全部程度。新冠肺炎疫情可能会对我们的运营产生额外的不利影响。我们将继续密切关注新冠肺炎情况。

截至2021年12月31日，我们累计赤字31亿美元，股东赤字2.093亿美元。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的一年中，我们的净亏损分别为8090万美元和5720万美元。到目前为止，我们通过出售可转换债务证券和股权、从某些合作公司收到预付款和里程碑付款、借款、出售Afrezza以及最近出售回租我们位于康涅狄格州丹伯里的制造设施的收益来为我们的运营提供资金。

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关键会计政策和估计

本公司综合财务报表的编制符合美国公认的会计原则(“GAAP”)。编制我们的合并财务报表要求管理层作出估计和判断，这些估计和判断会影响资产、负债、收入和费用的报告金额以及或有资产和负债的相关披露。吾等认为会计估计对综合财务报表至关重要，如(I)该估计性质复杂或需要高度判断及(Ii)使用不同的估计及假设，则该结果可能对综合财务报表产生重大影响。在持续的基础上，我们评估我们的估计和我们政策的应用。我们根据历史经验、当前状况以及我们认为在当时情况下合理的各种其他假设进行估计，这些假设的结果构成对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

我们认为我们的关键会计政策与收入确认和毛净调整、存货成本计算和可回收性、已确认的购买承诺损失、长期资产减值、里程碑权利负债、临床试验费用、基于股票的补偿和所得税会计有关。这些关键会计政策也被认为是重要的会计政策，在第II部分第8项--财务报表和补充数据的附注2--合并财务报表附注的重要会计政策摘要中有更全面的描述。

收入确认-净收入-商业产品销售— We 将Afrezza销售给美国数量有限的批发商、专业药店和零售药店(统称为“客户”)。批发商随后将我们的产品转售给零售药店和某些医疗中心或医院。专业药店直接向病人出售。除了与客户签订分销协议外，我们还与付款方签订协议，规定购买我们的产品时获得政府强制和/或私下协商的回扣、退款和折扣。

当客户获得对我们产品的控制权时，我们确认产品销售收入，这发生在批发分销商的交货时，通常发生在专业药店的交货时。当产品分发给患者时，我们确认零售药店的产品销售收入。产品收入记录为扣除适用准备金后的净额，用于可变对价。可变对价的组成部分包括贸易折扣和津贴、产品退货、供应商退款和折扣、政府回扣、付款人回扣和其他激励措施，如自愿患者援助，以及我们与我们、付款人和其他与我们的产品销售相关的间接客户之间的合同中提供的其他津贴。

可变对价准备金-产品销售收入按销售净价(交易价)记录，其中包括为其建立准备金的可变对价的估计。可变对价的组成部分包括贸易折扣和津贴、产品退货、供应商退款和折扣、政府回扣、付款人回扣和其他激励措施，如自愿患者援助，以及我们与客户、付款人和其他与我们产品销售相关的间接客户之间的合同中提供的其他津贴。这些准备金是基于赚取的金额，或将在相关销售中索偿的金额，并导致应收账款减少或建立流动负债。在作出这些估计时，需要作出重大判断。

在适当的情况下，这些估计考虑了一系列可能的结果，这些结果是根据会计准则编纂中的预期值法进行概率加权的(“ASC”) 主题606，与客户签订合同的收入(“ASC 606”)，以了解相关因素，例如当前的合同和法律要求、特定的已知市场事件和趋势、行业数据以及预测的客户购买和支付模式。总体而言，这些储备使已确认的收入减少到我们根据相关合同条款有权获得的对价金额的最佳估计。

交易价格中包含的可变对价金额可能会受到限制，只有在合同项下确认的累积收入在未来一段时间内很可能不会发生重大逆转的情况下，才会包含在净销售价格中。我们的分析还考虑了根据指导应用限制，根据指导，我们确定截至2021年12月31日的以下详细估计在未来一段时间内不会发生实质性的收入逆转，因此，在截至2021年12月31日的年度内，交易价格不会进一步降低。最终收到的实际对价金额可能与公司的估计不同。如果未来的实际结果与我们的估计不同，我们将调整这些估计，这将影响净收入。—商业产品销售额和收益在这类差异已知的时期。

考虑到对适用法律法规的法律解释、历史经验、付款人渠道组合、适用计划下的当前合同价格、未开账单的索赔、处理时间滞后和分销渠道中的库存水平，在估计毛净调整时需要做出重大判断。

我们的可变对价准备金反映在我们的毛净率调整中，截至2021年12月31日的一年，毛收入的38.8%，即2490万美元，而截至2020年12月31日的一年，毛收入的40.6%，即2210万美元。如果应计项目的估计与可变对价准备金中的实际负债之间存在10%的差异，那么在截至2021年12月31日的一年中，我们的商业产品销售收入将受到90万美元的影响，或毛利率与净值调整百分比的变化1%。

这些储备有更详细的说明。在附注2中的可变对价准备金项下-重要会计政策摘要合并财务报表附注载于第二部分第8项--财务报表和补充数据。

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收入确认-协作和服务 — 我们签订许可或研究协议，根据这些协议，我们将我们候选产品的某些权利许可给第三方或品行为第三方提供研究服务 派对。这些安排的条款可能包括,但不限于，向我们支付以下一项或多项费用：预付许可费；开发、监管和商业里程碑付款；商业广告制造业和临床提供我们提供的服务；以及特许产品净销售额和转授权利的版税。作为对这些安排的核算的一部分，我们必须做出需要判断的假设。比如确定合同中履行义务的认定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。关于……我们的根据与UT签订的重要协作和服务协议(包括长期客户供应协议(CSA))，我们确定了三项不同的绩效义务：(1)研发服务和许可；(2)下一代研发服务；(3) m制造s服务(“制造业服务”)。 生产前活动 根据委员会审议阶段修正案，例如设施扩建服务和其他行政服务, 都被认为是 捆绑在以下情况下提供的服务制造业服务业履行义务根据以下内容的要求 ASC 606。见附注8-协作、许可和其他安排合并财务报表附注载于第二部分第8项--财务报表和补充数据。

如果一项安排有多个履约义务，交易价格的分配是根据可观察到的市场投入确定的，我们使用关键假设来确定独立的销售价格，其中可能包括开发时间表、人员成本的报销率、贴现率以及技术和监管成功的概率。当履行义务得到履行和考虑时，收入是基于进度的衡量而确认的。收到的收入不符合收入确认标准的要求，计入递延收入。当前递延收入包括预计将在未来12个月确认为收入的金额。我们预计在未来12个月内不会确认的金额被归类为长期递延收入。

如果用于确定2021年8月与UT签订的CSA交易价格的估计存在10%的差异，则截至2021年12月31日的年度，履约义务、应计项目的估计与递延收入和确认的合作和服务收入的实际负债之间的相关交易价格分配将为20万美元。

基于股票的薪酬-以股票为基础向员工支付款项，包括授予不合格股票期权(“期权”)、限制性股票单位、基于业绩的奖励、具有市场条件的限制性股票单位(“市场RSU”)以及员工股票购买计划的补偿因素，在综合经营报表中根据奖励的公允价值在授予日确认。我们使用Black-Scholes期权估值模型来估计员工期权的授予日期、公允价值和员工股票购买计划的补偿要素。限制性股票单位的估值基于授予日的市场价格。我们使用绩效条件评估股票奖励，以评估满足绩效条件的概率，并估计满足绩效条件的日期，以便正确确认必要服务期内的基于股票的薪酬费用。市场RSU的授予日期、公允价值和市场状况的影响使用蒙特卡洛估值进行估计。

在截至2021年12月31日的年度内授予的市场RSU的授予日期公允价值为每单位9.30美元，而在截至2020年12月31日的年度内授予的市场RSU的公允价值为每单位3.77美元。如果授予日期市场RSU的公允价值有10%的差异，那么在截至2021年12月31日的一年中，对我们基于股票的薪酬支出的影响将为40万美元。

经营成果

趋势和不确定性

我们继续感受到新冠肺炎疫情对我们营销Afrezza的影响，我们Afrezza儿科试验的应收率，我们巴西合作伙伴(Biomm)营销Afrezza的能力，以及我们在印度临床研究的启动延迟。新冠肺炎已经影响了制造阿弗雷扎和泰瓦索DPI的供应链，我们已经增加了原材料的安全库存，以降低供应链风险。

我们生产的Tyvaso DPI可能无法满足我们的合作伙伴UT的要求。如果我们作为一个有效的制造组织失败，如果获得批准，我们可能无法支持Tyvaso DPI的商业化。

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截至20年12月31日止的年度21和2020

收入

下表比较了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度收入类别(以千美元为单位)：

在截至2021年12月31日的一年中，Afrezza的销售毛收入比前一年增加了960万美元，增幅为18%。这一增长主要反映了更高的产品需求，包括更有利的Afrezza墨盒和价格组合。在截至2021年12月31日的一年中，毛收入与净值的调整比例为毛收入的38.8%，即2490万美元，而前一年的毛收入比例为40.6%，即2210万美元。毛净百分比的下降主要是由于我们的免费商品计划于2020年12月31日终止导致批发分销费用下降，以及产品退货减少，包括与零售药店开始达成协议有关的调整，但部分被共同支付援助的增加所抵消。因此，在截至2021年12月31日的一年中，Afrezza的销售净收入比上一年增加了680万美元，增幅为21%。

在截至2021年12月31日的一年中，协作和服务的净收入比上年增加了350万美元，增幅为11%。协作和服务收入的增长主要归功于我们与UT合作带来的额外开发工作。2021年8月，我们与UT签订了CSA。与CSA相关的收入将于2021年12月31日递延。见附注8-协作、许可和其他安排在第二部分第8项--财务报表和补充数据所列合并财务报表中。

商业产品毛利

下表比较了截至2021年12月31日和2020年12月31日的商业产品毛利类别(以千美元为单位)：

截至2021年12月31日的一年，商业产品毛利润比上年增加了510万美元，增幅为30%。截至2021年12月31日的一年，毛利率从上年的53%增加到57%。毛利和毛利率的增长归因于Afrezza销售额的增长，但销售成本的增加部分抵消了这一增长。在截至2021年12月31日的一年中，销售成本比上一年增加了180万美元，或12%，这主要是因为修订胰岛素供应协议的费用为200万美元，库存注销增加了150万美元，与制造活动减少相关的增加了100万美元。销售商品成本的增加被与制造相关的支出减少的230万美元、与单位成本降低相关的50万美元成本以及2020年12月31日终止的免费商品计划部分抵消。在不包括200万美元胰岛素供应修正费的非GAAP基础上，截至2021年12月31日的一年的毛利率为62%，而上年为53%。见以下非GAAP计量下的非GAAP净亏损和每股普通股收益(“EPS”)的对账。

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费用

下表比较了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度费用类别(以千美元为单位)：