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美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
表格10-K | | | | | | | | |
| (标记一) | | |
☒ | | 根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至的财政年度12月31日, 2021 |
| 或 |
☐ | | 根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的过渡报告 |
的过渡期 至 |
佣金档案编号0-30739
Insmed Inc.ORPORATED，ORPORATED
(注册人的确切姓名载于其章程) | | | | | | | | |
维吉尼亚 (述明或其他成立为法团的司法管辖区或 组织) | | 54-1972729 (税务局雇主身分证号码) |
| | |
700US骇维金属加工202/206 布里奇沃特, 新泽西08807 (主要行政办公室地址) | | (908) 977-9900 (登记人的电话号码包括区号) |
根据该法第12(B)条登记的证券： | | | | | | | | |
| 每节课的标题 | 交易符号 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | INSM | 纳斯达克全球精选市场 |
根据该法第12(G)条登记的证券：无
根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是 ☒不是☐
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是☐ 不是 ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒不是☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐
用复选标记表示注册人是大型加速申请者、加速申请者、非加速申请者、较小的报告公司或新兴成长型公司(请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申请者”、“加速申请者”、“较小的报告公司”和“新兴成长型公司”的定义)。(请参阅“交易法”第12b-2条中的“大型加速申请者”、“加速申请者”、“小型报告公司”和“新兴成长型公司”的定义)。大型加速文件服务器x加速文件管理器☐非加速文件服务器☐规模较小的报告公司☐新兴成长型公司☐
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒
用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是☐不是☒
注册人的非关联公司于2021年6月30日持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为 $3.2十亿 (根据注册人普通股当日在纳斯达克全球精选市场公布的收盘价计算)。在确定这一数字时，注册人仅为此目的假定其所有董事、高管、实益拥有注册人已发行普通股10%或以上的人以及注册人的某些其他股东可被视为关联公司。对于此目的或任何其他目的的附属公司地位，这一假设不应被视为确凿的结论。
在2022年2月14日，有118,904,589股票在注册人的普通股中，面值为0.01美元，已发行。
____________________________________________________________________________
以引用方式并入的文件
注册人为其2022年年度股东大会提交的最终委托书的一部分，将于晚些时候提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)比2022年5月2日和将于2022年股东周年大会上提交给股东的文件，在此以10-K表格形式并入本年度报告的第III部分，以供参考。.
Insmed公司
索引
| | | | | | | | | | | |
| | | | 页 |
| 报告： | 表格10-K | |
有关前瞻性陈述的警示说明 | 4 |
第一部分 | | | 6 |
| | 项目1 | 生意场 | 6 |
| | 第1A项 | 危险因素 | 32 |
| | 项目1B | 未解决的员工意见 | 56 |
| | 项目2 | 特性 | 57 |
| | 第3项 | 法律程序 | 57 |
| | 项目4 | 煤矿安全信息披露 | 57 |
第二部分 | | | 58 |
| | 第5项 | 注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场 | 58 |
| | 项目6 | [已保留] | 60 |
| | 项目7 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 61 |
| | 第7A项 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 70 |
| | 项目8 | 财务报表和补充数据 | 70 |
| | 项目9 | 会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧 | 71 |
| | 第9A项 | 控制和程序 | 71 |
| | 项目9B | 其他信息 | 71 |
第三部分 | | | 72 |
| | 第10项 | 董事、行政人员和公司治理 | 72 |
| | 项目11 | 高管薪酬 | 72 |
| | 项目12 | 某些实益拥有人的担保拥有权以及管理层和相关股东事宜 | 72 |
| | 项目13 | 某些关系和关联交易与董事独立性 | 72 |
| | 项目14 | 首席会计师费用及服务 | 72 |
第四部分 | | | 73 |
| | 项目15 | 展品和财务报表明细表 | 73 |
| 项目16 | 表格10-K摘要 | 77 |
独立注册会计师事务所的报告 | 80 |
合并财务报表 | 83 |
除非上下文另有说明，否则本年度报告中提及的“Insmed InCorporation”指的是位于弗吉尼亚州的Insmed InCorporation，而“Company”、“Insmed”、“We”、“Us”和“Our”指的是Insmed InCorporation及其合并子公司。Insmed、PULMOVANCE、ARIKARES和Arikayce是Insmed公司的商标。这份Form 10-K年度报告还包含第三方的商标。本年度报告中以Form 10-K形式出现的另一家公司的每个商标都是其所有者的财产。
有关前瞻性陈述的警示说明
这份Form 10-K年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。“前瞻性陈述”一词在1995年的“私人证券诉讼改革法案”、1933年的“证券法”第27A条和1934年的“证券交易法”(“交易法”)第21E节中有定义。, 这些陈述不是历史事实，涉及许多风险和不确定因素。本文中的“可能”、“将会”、“应该”、“可能”、“将会”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“项目”、“预测”、“打算”、“潜在”、“继续”以及类似的表述(以及涉及未来事件、条件或情况的其他词语或表述)均为前瞻性表述。
前瞻性表述基于我们目前的预期和信念，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些风险、不确定因素和其他因素可能会导致我们的实际结果、业绩和成就以及某些事件的时间与任何前瞻性表述中讨论、预测、预期或表明的结果、业绩、成就或时间大不相同。这些风险、不明朗因素及其他因素，除其他外，包括：
•我们唯一批准的产品Arikayce未能在美国、欧洲或日本成功商业化(分别为阿米卡星脂质体吸入混悬剂、脂质体590毫克雾化分散剂和硫酸阿米卡星吸入剂产品)，或未能保持对Arikayce的美国、欧洲或日本批准；
•医疗界的医生、患者、第三方付款人和其他人对Arikayce的市场接受程度存在不确定性；
•我们无法获得美国食品和药物管理局(FDA)对Arikayce的完全批准，包括我们无法成功或及时完成验证患者报告结果(PRO)工具的研究以及完全批准Arikayce所需的验证性上市后临床试验；
•我们、Pari Pharma GmbH(PAI)或我们的其他第三方制造商无法遵守与Arikayce或Lamira相关的法规要求®雾化系统(Lamira)；
•我们无法从政府或第三方付款人那里获得Arikayce的足够补偿或Arikayce的可接受价格；
•开发与Arikayce或我们的候选产品相关的意外安全性或有效性问题；
•我们对Arikayce、Brensocatib、TPIP或其他候选产品的潜在市场规模的估计不准确，或者在我们用来确定医生、预期的患者吸收率、预期的治疗持续时间或预期的患者依从率或停用率的数据中不准确；
•我们无法创建有效的直销和营销基础设施，也无法与为分销Arikayce或我们未来批准的任何候选产品提供此类基础设施的第三方合作；
•未能获得监管部门的批准，无法将Arikayce的适应症扩大到更广泛的患者群体；
•在正在进行的和未来的临床研究(包括Aspen研究)中，Brensocatib未被证明对患者有效或安全的风险；
•在正在进行的和未来的临床研究中，曲普替尼棕榈醇吸入粉(TPIP)被证明对患者无效或安全的风险；
•我们的竞争对手可能获得与我们为特定适应症开发的产品本质上相同的孤儿药物独家专利权的风险；
•未能成功预测新基因治疗产品的开发、监管批准和商业化的时间和成本；
•未能成功地为Arikayce、Brensocatib、TPIP和我们的其他候选产品进行未来的临床试验，原因是我们在进行监管批准所需的临床前开发活动和临床试验方面的经验有限，以及我们可能无法招募或留住足够的患者来进行和完成试验或生成监管批准所需的数据等；
•我们的临床研究将被推迟或在药物开发过程中发现严重副作用的风险；
•未能获得或延迟获得美国、欧洲或日本以外的Arikayce或我们在美国、欧洲、日本或其他市场的候选产品的监管批准，包括每个市场和每个用途对Lamira的单独监管批准；
•我们所依赖的第三方未能生产足够数量的Arikayce或我们的候选产品以满足商业或临床需求，未能进行我们的临床试验，或未能遵守影响我们的业务或与我们的协议的协议或法律法规；
•我们无法吸引和留住关键人员，或无法有效管理我们的增长；
•我们无法成功整合我们最近的收购，并适当管理管理层投入整合活动的时间和注意力；
•我们获得的技术、产品和候选产品在商业上不成功的风险；
•我们无法适应激烈竞争和不断变化的环境；
•我们无法留住重要客户的风险；
•政府医疗改革实质上增加了我们的成本，损害了我们的财务状况的风险；
•灾难或其他事件(包括自然灾害或公共卫生危机)造成的商业或经济中断；
•新冠肺炎疫情的影响和努力减少其对我们的业务、员工(包括关键人员、患者、合作伙伴和供应商)的影响；
•我们无法充分保护我们的知识产权或阻止披露我们的商业秘密和其他专有信息，以及与此类事件相关的诉讼或其他诉讼程序的相关费用；
•与Arikayce或我们的候选产品相关的协议对我们施加的限制或其他义务，包括我们与Pari和阿斯利康AB(阿斯利康)的许可协议，以及未能履行我们在此类协议下的义务；
•我们正在或可能参与的诉讼(包括产品责任索赔)造成的成本和潜在的声誉损害；
•如果发生网络安全攻击或问题，我们的运营可能会受到实质性干扰；
•与升级我们的企业资源规划(ERP)系统相关的业务中断或费用；
•我们有限的国际化经营经验；
•适用于我们业务的法律法规的变化，包括任何价格改革，以及不遵守这些法律法规；
•我们运营亏损的历史，以及我们永远不会实现或保持盈利的可能性；
•商誉减值费用影响我们的经营业绩和财务状况；
•无力偿还我们现有的债务，以及我们获得未来资本的能力存在不确定性；以及
•延迟执行由相关监管机构批准的额外第三方制造设施建设计划，以及与这些计划相关的意外费用。
我们告诫读者不要过度依赖任何此类前瞻性陈述，因为这些陈述只反映了它们发表之日的情况。任何前瞻性陈述均以截至本年度报告10-K表格的最新信息为基础，且仅在该陈述发表之日发表。由于各种因素的影响，实际事件或结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果、计划、意图或预期大不相同，其中许多因素是我们无法控制的。有关可能导致实际结果与预期结果大不相同的因素的更多信息，请参见我们不时提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的报告，包括但不限于本10-K年度报告中题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分所描述的那些信息。除非法律和美国证券交易委员会规则特别要求，否则我们不承担任何义务，公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或此类声明可能基于的事件、条件或环境的任何变化，或可能影响实际结果与前瞻性声明中所阐述的那些结果的可能性的任何变化。
第一部分
项目1.业务
业务概述
我们是一家全球生物制药公司，肩负着改变严重和罕见疾病患者生活的使命。我们的第一个商用产品Arikayce在美国被批准为Arikayce®阿米卡星脂质体吸入混悬剂)，在欧洲为Arikayce脂质体590毫克雾化分散剂，在日本为Arikayce吸入剂590 mg(硫酸阿米卡星吸入剂产品)。Arikayce于2018年9月在美国获得加速批准，用于治疗禽分枝杆菌复杂(MAC)肺部疾病作为联合抗菌药物方案的一部分，用于在难治环境中有有限或没有替代治疗选择的成人患者。2020年10月，欧盟委员会(EC)批准Arikayce用于治疗由MAC引起的非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染，这些成年人的治疗选择有限，没有囊性纤维化(CF)。2021年3月，日本的厚生劳动省(MHLW)批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部疾病，这些患者对之前的多药方案治疗没有足够的反应。由MAC引起的NTM肺病(我们称为MAC肺病)是一种罕见的慢性感染，可导致不可逆转的肺损伤，并可致命。
我们的临床阶段产品线包括BrensocatIB和TPIP。Brensocatib是一种小分子、口服、可逆的二肽基肽酶1(DPP1)抑制剂，我们正在开发用于治疗支气管扩张、CF和其他中性粒细胞介导的疾病，包括慢性鼻窦炎非鼻息肉(CRS)和化脓性汗腺炎(HS)。TPIP是屈前列尼前体药物屈前列尼棕榈醇的吸入制剂，它可以为肺动脉高压(PAH)和与间质性肺疾病相关的肺动脉高压(PH-ILD)提供不同的产品类型。我们的商用和管道产品摘要如下所示：
下表总结了Arikayce和我们的候选产品Brensocatib和TPIP的现状和预期里程碑。
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| 主要产品/候选产品 | | 状态 | | 下一个预期的里程碑 |
| Arikayce治疗MAC肺病 | | ·我们继续专注于Arikayce的商业化。我们于2018年10月在美国开始商业运输Arikayce，2020年11月在欧洲开始商业发货，2021年7月在日本开始商业发货。
·2020年12月，我们启动了Arikayce在MAC肺病患者中的上市后确认性一线临床试验计划，包括RISE试验和Enore试验。我们目前正在招募患者参加这些试验，并同时进行这些全球研究。
| | ·除了在德国、荷兰、苏格兰和威尔士推出，我们还计划在其他欧洲国家推出，近期重点放在英格兰、法国和意大利，具体取决于当地的报销流程。
·我们将继续推进Arikayce的上市后确认性一线临床试验计划。在Rise中，我们预计在2022年完成注册，并在2023年上半年获得顶级数据。在安可，我们预计在2023年底之前完成注册。 |
Brensocatib(口服可逆性DPP1抑制剂)治疗支气管扩张和其他中性粒细胞介导的疾病
| | ·2020年6月，我们宣布了我们的全球、随机、双盲、安慰剂对照的第二阶段Willow研究的全部结果，这些结果在线发表在新英格兰医学杂志在……里面 2020年9月。
·2020年12月，我们启动了第三阶段试验(Aspen试验)，通过该试验，我们将寻求确认Willow研究中看到的积极结果。我们目前正在全球招募患者参加这项试验。
| | ·我们将继续推进阿斯彭试验，预计2023年初完成登记。
·我们正在推进CF的Brensocatib临床开发计划。第二阶段药代动力学/药效学多剂量研究正在进行中，我们预计在2023年初分享结果。
·我们计划探索Brensocatib在其他中性粒细胞介导的疾病中的潜力，包括CRS和HS。 |
治疗PAH和PH-ILD的TPIP(曲普替尼前药干粉吸入剂)
| | ·2021年2月，我们公布了健康志愿者TPIP第一阶段研究的TOPLINE结果。这项研究的数据支持继续发展到第二阶段，每天给药一次。
·我们正在推进PAH和PH-ILD的TPIP发展。
·我们目前有三项平行的2期研究正在进行：一项2a期研究，研究TPIP在24小时内对肺动脉高压患者的血流动力学影响；一项2b期研究，针对肺动脉高压患者，在16周的治疗期内评估TPIP对肺血管阻力(PVR)和6分钟步行距离的影响；以及一项针对PH-ILD患者的2期研究，为期16周，以评估安全性和耐受性。 | | ·我们将继续推进PAH和PH-ILD二期开发工作。
·我们预计将在2022年从2a期研究的少数患者那里获得初步数据。
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我们的早期产品线包括临床前化合物，我们正在对多种未满足医疗需求的罕见疾病进行评估。d. 为了补充我们的内部研发，我们积极评估各种罕见疾病的授权内和收购机会。
我们的战略
我们的战略侧重于罕见疾病患者的需求。我们从FDA获得了Arikayce的加速批准，用于治疗选择有限或没有替代疗法的患者的难治性MAC肺病，目前正专注于Arikayce的成功商业化。在欧洲，我们获得了欧盟委员会的批准，Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部感染，在没有CF的成年人中治疗选择有限。我们最近还获得了日本卫生部批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部疾病的患者，这些患者对先前的多药方案治疗没有足够的反应。我们不知道北美、欧洲或日本是否有任何其他已批准的吸入疗法专门用于治疗MAC肺病。我们相信Arikayce有可能在其他MAC患者中证明是有益的。我们的候选产品是Brensocatib，这是我们正在为支气管扩张、CF和其他中性粒细胞介导的疾病患者开发的第三阶段候选产品，以及TPIP，这是我们的候选产品，可以为PAH和PH-ILD患者提供差异化的产品。我们还在推进其他罕见疾病的早期项目。
我们目前的工作重点如下：
•继续努力确保Arikayce在全球的成功商业化和扩张；
•开发和验证NTM肺病的PRO工具，以用于其他试验，包括FDA在MAC肺病患者中完全批准Arikayce所需的Enore试验；
•确保我们的产品供应链将支持Arikayce的全球商业化和潜在的未来生命周期管理计划；
•维护或获得政府和其他第三方付款人对Arikayce在美国、欧洲和日本的承保范围和报销金额的决定；
•支持Arikayce的进一步研究和生命周期管理战略，包括可能将Arikayce用作一线多药疗法的一部分；
•先进的Brensocatib，包括在Aspen 3期试验中用于支气管扩张症;
•推进第二阶段TPIP开发计划；
•从我们的早期项目中产生临床前研究结果，并推进转化医学；
•通过公司发展扩大我们的渠道。
Arikayce治疗MAC肺病
Arikayce是我们第一个获得批准的产品。Arikayce于2018年9月在美国获得加速批准，用于治疗难治性MAC肺病，这是针对成人患者的联合抗菌药物方案的一部分，这些患者的替代治疗选择有限或没有替代选择。2020年10月，Arikayce在欧洲获得批准，用于治疗由MAC引起的NTM肺部感染，治疗选择有限，没有CF的成年人。2021年3月，Arikayce在日本获得批准，用于治疗由MAC引起的NTM肺部疾病，这些患者对先前使用多药方案治疗没有足够的反应。Mac肺病是一种罕见的慢性感染，可导致不可逆转的肺损伤，并可能致命。阿米卡星注射液是一种公认的抗多种NTM的药物，但由于需要静脉给药以及对听力、平衡和肾功能的毒性，其使用受到限制。与静脉给药的阿米卡星溶液不同，我们的专有药物Ary Pulmovance™技术使用电荷中性脂质体将阿米卡星直接输送到肺部，在肺部，脂质体阿米卡星被MAC感染所在的肺巨噬细胞摄取。这项技术还延长了阿米卡星在肺部的释放，同时最大限度地减少了全身暴露，从而提供了降低全身毒性的可能性。Arikayce通过使用我们的Pulmovance T将高水平的阿米卡星直接输送到肺部和MAC感染部位的能力从技术上讲，它与静脉注射阿米卡星不同。Arikayce每天服用一次，使用Lamira，这是一种由Pari开发和制造的吸入器。Lamira是一种便携式雾化器，可通过振动穿孔薄膜实现液体药物的雾化，专为Arikayce输送而设计。
FDA已将Arikayce指定为孤儿药物和治疗NTM肺部疾病的QIDP。孤儿指定药物有资格获得七年的孤儿适应症专营权。QIDP指定为指定的适应症提供了额外的五年专有期。FDA批准Arikayce的适应症总共有12年的排他性。
Arikayce也已被列入NTM肺部疾病的国际治疗指南。这份循证指南由美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS)、欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)和美国传染病学会(IDSA)发布，现在强烈建议将Arikayce用于治疗MAC肺部疾病，作为联合抗菌药物方案的一部分，用于治疗有限或没有替代治疗选择的成年患者，这些患者在至少6个月的治疗后痰培养阴性。
2020年10月，FDA批准了Arikayce的sNDA，在Arikayce标签上增加了关于培养转换的持久性和可持续性的重要功效数据。来自Arikayce的第三阶段转换研究的数据表明，与单独使用GBT相比，将Arikayce添加到GBT中与治疗结束后持续的文化转换以及治疗后三个月的持久文化转换有关。
加速审批
2018年3月，我们向FDA提交了Arikayce的保密协议，要求加速批准。加速审批允许以下药物获得批准：(I)正在开发用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，以及(Ii)提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处的药物，这些药物基本上是基于合理地可能预测临床益处的中间终点或替代终点而不是临床终点(如存活率或不可逆转的发病率)来批准的。2018年9月，FDA在抗菌和抗真菌药物有限人群路径(LPAD)下加速批准Arikayce用于治疗难治性MAC肺病，这是通过加速批准路径为成人患者提供有限或没有替代治疗选择的联合抗菌药物方案的一部分。LPAD是作为21世纪治疗法案的一部分颁布的，旨在推动新抗菌药物的开发，以治疗有限人群中未得到满足需求的严重或危及生命的感染。根据LPAD途径批准的药物的要求，Arikayce的标签包括某些声明，以传达该药物已被证明只在有限的人群中使用是安全有效的。
作为加速批准的条件，我们必须进行上市后的验证性临床试验。2020年12月，我们启动了Arikayce在MAC肺病患者中的上市后确认性一线临床试验计划。一线临床试验计划包括ARISE试验，这是一项旨在验证PRO工具在MAC肺部疾病中的横断面和纵向特征的干预性研究，以及Encore试验，旨在确定Arikayce在新诊断的MAC肺部疾病患者中使用ARISE试验中验证的PRO工具的临床益处和安全性。我们正在并行进行这些全球研究，预计将启动大约200个地点进行这些临床试验。前线临床计划旨在满足FDA的上市后要求，以允许FDA完全批准Arikayce，而完全批准Arikayce将需要在Enore试验中对临床益处进行验证和描述。
美国以外的监管途径
2020年10月，欧盟委员会批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部感染，用于治疗没有CF的成年人，治疗选择有限。我们已经在德国、荷兰、威尔士和苏格兰推出了Arikayce，并计划根据当地的报销程序在其他欧盟(EU)国家和英国(UK)推出。
2021年3月，日本厚生劳动省批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部疾病，这些患者对先前使用多药方案治疗没有足够的反应。2021年7月，我们在日本推出了Arikayce。
转换研究
Arikayce的加速批准得到了CONVERT研究的初步数据的支持。CONVERT研究是一项全球性的第三阶段研究，评估Arikayce在患有难治性MAC肺部疾病的成年患者中的安全性和有效性，以6个月前痰培养转换(定义为连续3个月痰培养阴性)为主要终点。在第一次每月痰培养阴性后，在第6个月实现痰培养转换的患者继续接受转换研究，再进行12个月的治疗，以评估培养转换的持久性，这是根据已经完成治疗并在所有治疗结束后继续进行转换研究3个月的患者所定义的。2019年5月，我们在美国胸科学会会议上公布，服用Arikayce加GBT的患者中，41/65(63.1%)的患者在6个月前实现了培养转换，与仅使用GBT的0/10(0%)相比，在所有治疗后，41/65(63.1%)的患者在三个月内保持了持久的培养转换(p
在6个月前没有培养转换的患者可能有资格参加312研究，这是一项开放标签的扩展研究，针对这些在转换研究中完成6个月治疗的未转换的患者。312项研究的主要目标是评估Arikayce与标准多药疗法相结合的长期安全性和耐受性。312研究的次要目标包括评估在第6个月前实现文化转换(定义与转换研究相同)的受试者比例，以及在第12个月(治疗结束时)实现文化转换的受试者比例。我们之前报告了312研究中患者截至2017年12月的中期数据，其中28.4%的患者在转换研究中只接受了GBT(19/67)，12.3%的患者在转换研究中接受了Arikayce加GBT(7/57)，在312研究的第6个月实现了文化转换。312研究已经得出结论，关于文化转换的最终疗效数据与这些临时数据一致。我们已经分析了312研究的安全性和有效性数据，我们没有观察到任何新的安全信号。
进一步研究和生命周期管理
我们目前正在探索和支持Arikayce Beyond治疗难治性MAC肺病的研究和生命周期管理计划，作为针对选择有限或没有治疗选择的成年患者的联合抗菌疗法的一部分。如上所述，我们将继续推进Arikayce的上市后确认性一线临床试验计划，通过Rise和Enore试验，这些试验旨在满足FDA的上市后要求，以便Arikayce在美国获得完全批准。这些研究将支持使用Arikayce作为MAC肺病患者的一线治疗。
ARISE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的3b期试验，针对新诊断的MAC肺部疾病的成年患者，旨在产生证据，证明PRO评分(包括呼吸症状评分)的领域规范、可靠性、有效性和响应性。患者将以1：1的随机比例接受Arikayce加背景疗法或安慰剂加背景疗法，连续6个月，每天一次。然后，患者将停止所有研究治疗，并在试验中停留一个月，以继续评估PRO终点。这项研究目前正在招募患者，预计将招募大约100名患者。我们预计在2022年底完成注册，并在2023年上半年获得顶线数据。
ENCORE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的3b期试验，旨在评估基于Arikayce的疗法在新诊断的MAC肺部疾病患者中的有效性和安全性。患者将以1：1的随机比例接受Arikayce加背景疗法或安慰剂加背景疗法，为期12个月，每天一次。然后，患者将停止所有研究治疗，并在试验中停留三个月，以评估培养转换的持久性。主要终点是呼吸症状评分从基线改变到第13个月。关键的次要终点是在第15个月实现持久培养转换的受试者的比例。这项研究目前正在招募患者，预计将招募大约250名患者。我们预计在2023年底之前完成注册。
我们于2020年12月启动了Arikayce的一线临床试验计划，目前正在大约200个地点并行运行RISE和ENCORE试验。
后续的生命周期管理研究也可能使我们能够接触到更多的患者。这些倡议包括研究人员发起的研究，这是由医生或研究机构在我们的资助下发起和赞助的临床研究，也可能包括由我们赞助的新的临床研究。
Arikayce在MAC肺部疾病中的市场机遇
NTM肺病与发病率和死亡率的增加有关，在美国、欧洲和日本，MAC是NTM肺病的主要致病菌种。在过去的二十年里，非传染性支气管炎肺部疾病的患病率有所增加，我们认为这是一个新出现的全球公共卫生问题。根据2017年进行的一项分析，利用外部来源的信息，包括由我们和第三方资助的市场研究，以及内部分析和计算，我们估计了潜在的患者人数。这是我的2019年美国、欧洲五国(包括法国、德国、意大利、西班牙和英国)和日本的情况如下：
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| 潜在市场 | | 被诊断为非传染性支气管炎肺部疾病的估计人数 | 估计接受MAC肺病治疗的患者数量 | 治疗难治的MAC肺病患者估计数 |
| 美国 | | 95,000-115,000 | 48,000-55,000 | 12,000-17,000 |
| 欧洲区5 | | 14,000 | 4,400 | 1,400 |
| 日本 | | 125,000-145,000 | 60,000-70,000 | 15,000-18,000 |
我们不知道北美、欧洲或日本是否有任何其他已批准的吸入性疗法专门用于治疗NTM肺部疾病。根据我们在美国与一家主要医疗福利提供商进行的疾病负担研究，我们之前得出的结论是，NTM肺部疾病患者的医疗保健计划成本高昂，而美国的一项基于索赔的研究表明，NTM肺部疾病患者的资源利用率和成本高于他们的年龄和性别匹配的对照组。因此，我们认为Arikayce在美国和国际上存在着治疗非霍奇金肺病的重要市场机会。
2020年10月，欧共体批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部感染，这些患者的治疗选择有限，没有CF。CONVERT研究包括一项在日本受试者中进行的综合药代动力学子研究，而不是与药品和医疗器械局(PMDA)达成一致的在日本进行的单独的当地药代动力学研究。2021年3月，日本厚生劳动省批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部疾病，这些患者对先前使用多药方案治疗没有足够的反应。
产品管道
Brensocatib
Brensocatib是一种小分子、口服、可逆的DPP1抑制剂，我们于2016年10月从阿斯利康获得许可。DPP1是一种负责激活中性粒细胞中的丝氨酸蛋白酶(NSPs)的酶，当中性粒细胞在骨髓中形成时，DPP1负责激活中性粒细胞中的丝氨酸蛋白酶(NSPs)。中性粒细胞是最常见的白细胞类型，在病原体破坏和炎症调节中起着重要作用。中性粒细胞含有与多种炎症性疾病有关的NSP(包括中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白酶3和组织蛋白酶G)。在慢性炎症性肺部疾病中，中性粒细胞在气道中积聚，导致过度活跃的NSP，从而导致肺破坏和炎症。Brensocatib可能会降低炎症性疾病的破坏性作用，如支气管扩张症通过抑制DPP1及其对NSPs的激活。
支气管扩张症是一种严重的慢性肺部疾病，由于感染、炎症和肺组织损伤的循环，支气管会永久扩张。这种情况的特点是频繁的肺部恶化，需要抗生素治疗和/或住院。症状包括慢性咳嗽、痰过多、呼吸急促和反复呼吸道感染，这可能会使潜在的情况恶化。B类支气管扩张在美国大约有34万到52万名患者受到影响，报告显示支气管扩张症可能会影响欧洲约350,000至500,000名患者和亚太地区约100,000至500万名患者。今天，在美国、欧洲或日本还没有批准的治疗方法来治疗慢性阻塞性肺疾病患者。支气管扩张症.
基于下面讨论的Willow研究的积极结果，我们于2020年12月开始了我们的第三阶段试验，Aspen，该试验将研究Brensocatib在支气管扩张症。ASPEN是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在评估布伦西布治疗支气管扩张患者的有效性、安全性和耐受性。CF引起的支气管扩张的患者可能不在研究范围之内。患者将随机接受布伦西布10毫克、布伦西布25毫克或安慰剂每日一次，为期52周。主要终点是52周治疗期内肺部恶化的比率。次要终点包括首次肺恶化的时间、无肺恶化的受试者百分比、支气管扩张剂治疗后FEV1与基线的变化、严重肺部恶化的比率、支气管扩张(QOL-B)呼吸症状领域评分与基线的变化以及治疗紧急不良事件(AEs)的发生率和严重程度。这项研究目前正在招募患者，预计将在40个国家和地区的大约460个地点招募大约1620名患者(每支手臂540名)。
2020年3月，阿斯利康根据我们2016年10月的许可协议行使了第一个选择权，根据该协议，阿斯利康可以在慢性阻塞性肺疾病(COPD)或哮喘的适应症上推进brensocatib的临床开发。根据协议条款，一旦行使这一选择权，阿斯利康将独自负责开发brensocatib的所有方面，直至(包括)治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘的2b期临床试验。该协议还包括第二个也是最后一个选项，如果行使，将允许阿斯利康在2b期临床试验之后进一步开发Brensocatib，一旦就双方满意的商业条款达成协议，进一步开发Brensocatib治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘并将其商业化。我们保留Brensocatib在所有其他适应症和地理位置的完全开发权和商业化权利。
在2020年6月，fda批准了brensocatib治疗成人非囊性纤维性支气管扩张症(NcfBE)的突破性治疗指定。 以减少病情恶化。FDA的突破性治疗指定旨在加快旨在治疗严重或危及生命的疾病的疗法的开发和审查，初步临床证据表明，对于这些疾病，该药物可能比现有疗法有实质性的改善。突破性治疗指定的好处包括与FDA更频繁的沟通和会议，符合滚动和优先审查的资格，对有效药物开发计划的密集指导，以及FDA涉及高级管理人员的组织承诺。2020年11月，Brensocatib获得了欧洲药品管理局(EMA)为NCFBE患者提供的Prime计划的使用权。
2021年10月，EMA的儿科委员会批准了治疗NCFBE患者的Brensocatib儿科研究计划。随后，Aspen试验现在将包括40名年龄在12岁到17岁之间的青少年患者，这将满足儿科研究的要求，以支持美国、欧洲和日本这一患者群体的营销应用。
柳树书房
Willow试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、多国家的2期试验，目的是评估每天服用一次的Brensocatib在NCFBE患者中的有效性、安全性和耐受性，以及24周的药代动力学。Willow研究在116个地点进行，招募了256名被诊断为NCFBE的成年患者，他们在筛查前12个月内至少有两次有记录的肺部恶化。患者以1：1：1的比例随机接受10毫克或25毫克的布伦沙坦或匹配的安慰剂。与安慰剂组相比，主要疗效终点是在24周的治疗期内布伦沙坦组首次肺部恶化的时间。
柳树药效数据
我们在2020年2月公布了Willow研究的背线数据，并在2020年6月公布了Willow研究的完整数据。2020年9月，Willow研究的最终结果在网上发表在新英格兰医学杂志。数据显示，与安慰剂相比，威洛研究的10毫克和25毫克布伦沙坦剂量组在24周的治疗期间达到了首次肺部恶化时间的主要终点(分别为p=0.027，p=0.044)。在24周的治疗期内，10毫克和25毫克剂量的brensocatib与安慰剂相比，都达到了首次肺部恶化的时间这一主要终点。在试验期间的任何时候，10毫克组与安慰剂组相比，病情恶化的风险降低了42%(HR0.58，p=0.029)，25毫克组与安慰剂组相比，恶化风险降低了38%(HR0.62，p=0.046)。此外，与安慰剂相比，使用Brensocatib 10毫克的治疗显著降低了肺部恶化的发生率，这是一个关键的次要终点。具体地说，与安慰剂相比，接受Brensocatib治疗的患者的10毫克组减少了36%(p=0.041)，25毫克组减少了25%(p=0.167)。从基线到治疗期末，痰中活性去甲肾上腺素浓度与安慰剂相比的变化也有统计学意义(10毫克为p=0.034，25毫克为p=0.021)。
柳树安全性和耐受性数据
在这项研究中，Brensocatib总体上耐受性良好。安慰剂组、布伦西布组(10 Mg)和布伦西布组(25 Mg)的不良反应发生率分别为10.6%、7.4%和6.7%。接受Brensocatib治疗的患者最常见的不良反应是咳嗽、头痛、痰增多、呼吸困难、疲劳和上呼吸道感染。分别接受安慰剂、布伦西比特10毫克和布伦西比特25毫克治疗的患者的特殊兴趣不良事件(AESIs)发生率如下：皮肤事件(包括角化过度)的发生率分别为11.8%、14.8%和23.6%；牙齿事件的发生率分别为3.5%、16.0%和10.1%；被认为是AESIs的感染率分别为17.6%、13.6%和16.9%。
进一步研究和开发
2019年8月，我们收到FDA的通知，我们获得了180万美元的开发拨款，用于在PRO工具上执行的具体工作。这笔赠款资金用于开发一种新的PRO工具，用于临床试验，以测量患有和不患有NTM肺部感染的NCFBE患者的症状。
我们目前正在推进CF中Brensocatib的临床开发计划。CF治疗发展网络(CFTDN)已经批准了我们在CF中使用Brensocatib的研究方案。CFTDN是一个由CF临床研究专家组成的组织，是全球最大的CF临床试验网络。CFTDN的反馈对FDA的监管批准没有任何影响。第二阶段的药代动力学/药效学多剂量研究正在进行中，我们正在进行在2023年初分享研究结果。我们还计划探索Brensocatib在其他中性粒细胞介导的疾病中的潜力，包括CRS和HS。
曲普替尼棕榈醇吸入粉
TPIP是一种研究吸入型的曲普替尼前体药物，有可能解决目前现有前列腺素治疗的某些局限性。我们认为，TPIP延长了作用持续时间，并可能随着时间的推移为患者提供更一致的肺动脉压降低。目前的吸入性前列腺素治疗每天必须服用4到9次。降低剂量频率有可能减轻患者负担，提高依从性。此外，我们认为，TPIP可能与较少的副作用有关，包括咳嗽、头痛、咽喉刺激、恶心、潮红和头晕的严重程度和/或频率，这些副作用与使用当前吸入前列腺素疗法时的高初始药物水平和局部上呼吸道暴露有关。我们相信TPIP可以为PAH和PH-ILD提供不同的产品特征。
2021年2月，我们公布了健康志愿者TPIP第一阶段研究的TOPLINE结果。这项首次人类单次递增剂量和多次递增剂量研究的目的是评估TPIP的药代动力学和耐受性。研究数据显示，TPIP总体上耐受性良好，其药代动力学特征支持每日一次给药的持续发展。研究中所有队列中最常见的不良反应是咳嗽、头晕、头痛和恶心。大多数不良反应严重程度较轻，性质与其他吸入性前列腺素治疗中常见的不良反应一致。中度不良反应较少，无重度或重度不良反应。在采用向上滴定方法的多剂量小组中，受试者报告的不良反应比从第一次开始每天剂量225µg的小组要少。多剂量小组从每天112.5微克开始，逐渐增加到每天一次225微克。
总体药代动力学结果显示，暴露于曲普替尼(AUC和C最大值)是剂量成比例的，具有低到中等的受试者间变异性。在所有剂量的24小时和两个最高剂量的48小时采样期内，血浆中都检测到了曲普替尼。与目前可用的吸入曲普替尼治疗相比，TPIP显示更低的C最大值以及更长的半衰期。这项研究的数据在2021年8月欧洲心脏病学会大会的一次口头会议上公布。
我们正在推进肺动脉高压患者TPIP的研究进展第一项是一项开放标签的机制验证研究，旨在了解TPIP对24户家庭PVR的影响R句号。我们预计在2022年从这项研究中的一小部分患者获得初步数据。第二个目的是研究TPIP对PVR和6分钟的影响。
使用每日一次的向上滴定给药计划，在16周的治疗期内步行距离。我们在2021年底启动了研究点。除了PAH，我们还在继续探索包括PH-ILD在内的其他罕见肺部疾病患者TPIP的潜在发展途径。我们在2022年初启动了一项针对PH-ILD患者的2期研究，采用向上滴定，每天给药一次的方案。
转化医学
我们的转化医学努力由公司的临床前计划组成，这些计划通过我们的内部研究和开发得到推进，并通过业务开发活动得到加强。2021年3月，我们收购了一个专有的蛋白质去免疫平台，名为DeImmunized by Design，专注于治疗性蛋白质的重组，以逃避免疫识别和反应。2021年8月，我们收购了Motus Biosciences，Inc.(Motus)和AlgaeneX，Inc.(AlgaeneX)，这两家临床前公司从事罕见遗传疾病的基因疗法的研究、开发和制造。我们相信，动物研究可能证明这些潜在药物的可行性，以解决各个治疗领域未得到满足的严重医疗需求。我们预计在2022年底之前为我们这一投资组合中的第一个候选人提交一份非肺性适应症的调查性新药申请。
企业发展
我们计划继续开发、收购、授权或共同推广其他产品、候选产品和技术，包括那些解决目前有重大未满足需求的严重和罕见疾病的产品、候选产品和技术。我们广泛关注罕见疾病治疗，并优先考虑那些最符合我们核心能力的领域。
制造业
除了小规模的临床前开发项目外，我们没有任何内部制造能力，完全依赖于少数第三方制造商和供应商来生产我们用于临床试验的候选产品。我们计划依靠第三方制造商和供应商进行商业化生产和供应任何我们商业化的候选产品。Arikayce目前由Resilience BioTechnologies Inc.(Resilience)(前身为Treature Biophma Inc.)生产。在加拿大，体重为200千克(千克)。美国的Ajinimoto Althea公司(Althea)生产用于Arikayce临床试验的安慰剂，重量为50公斤。有关我们与Resilience和Althea协议的更多信息，请参见许可和其他协议-Arikayce相关协议.
2017年10月，我们与Thermo Fisher Science，Inc.(Thermo Fisher)的全资子公司Patheon UK Limited(Patheon)达成了某些协议，涉及提高我们对Arikayce商业库存的长期产能。这些协议规定Patheon公司生产和供应Arikayce，以满足我们长期预期的商业需求。根据这些协议，我们需要向Patheon交付生产Arikayce所需的原材料，包括活性药物成分和某些固定资产。增加长期生产能力的总投资(包括根据这些协议以及与第三方就原材料和固定资产签订的相关协议或采购订单)估计约为8000万美元。此外，我们还与Arikayce的药物输送雾化器制造商Pari签订了商业化协议，以满足我们的商业供应需求(商业化协议)。
我们预计我们未来对Brensocatib和TPIP的需求将由合同制造组织(CMO)生产。
知识产权
我们在美国和国外拥有或许可450多项已发布专利和未决专利申请，其中包括250多项与Arikayce相关的已发布专利和未决专利申请。我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力围绕我们的候选产品、技术和专有技术保持专有保护；在不侵犯他人专有权利的情况下运营；以及防止他人侵犯我们的专有权利。我们通过提交专利申请来积极寻求专利保护，包括对我们在美国、欧洲、日本、加拿大的业务发展至关重要的发明申请，以及我们认为对我们的候选产品至关重要的其他外国市场。这些国际市场一般包括澳大利亚、中国、印度、以色列和墨西哥。
我们的专利战略包括在可能的情况下获得物质成分、制造方法、使用方法、剂量和给药方案和配方的专利保护。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新、授权内和合作机会来发展和保持我们的专有地位。
我们监控可能侵犯我们专有权的活动，以及可能对我们的产品造成阻碍或以其他方式干扰我们业务发展的第三方专利申请的进展。例如，我们知道第三方拥有的美国专利和相应的国际专利，这些专利包含了与使用吸入型抗生素治疗肺部感染有关的主张。如果这些专利中有任何一项是针对我们的，
我们不相信我们的上市产品或开发候选产品会被发现侵犯这些专利的任何有效主张。
为了体现我们对保护专有信息的承诺，我们要求我们的员工、顾问、顾问、合作者和其他第三方合作伙伴签署保密协议，以保护专有材料和信息的交换。此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。
Arikayce专利和商业秘密
在与Arikayce相关的专利和申请中，有11项已颁发的美国专利涵盖了Arikayce组合物及其在治疗NTM方面的用途，这些专利列在FDA橙皮书中。这些专利及其有效期如下：
•美国专利号7,718,189(2025年6月6日到期)
•美国专利号8,226,975(2028年8月15日到期)
•美国专利号8,632,804(2026年12月5日到期)
•美国专利号8,802,137(2024年4月8日到期)
•美国专利号8,679,532(2026年12月5日到期)
•美国专利号8,642,075(2026年12月5日到期)
•美国专利号9,566,234(2034年1月18日到期)
•美国专利号9,827,317(2024年4月8日到期)
•美国专利号9,895,385(2035年5月15日到期)
•美国专利号10,251,900(2035年5月15日到期)
•美国专利号10,751,355(2035年5月15日到期)
此外，我们拥有五项未决的美国专利申请，涵盖Arikayce组合物和/或其在治疗非霍奇金淋巴瘤(包括MAC肺部感染)中的用途。我们还拥有一个未决的美国申请，该申请涵盖了制作Arikayce的方法。其中一项或多项专利申请，如果以目前的形式作为专利发布，可能有资格列入Arikayce的FDA橙皮书。我们预计，在美国，到2035年5月15日，我们将拥有Arikayce的专利覆盖范围，并将其用于治疗NTM肺部疾病，包括由MAC引起的NTM肺部疾病。
欧洲专利局已经授予了8项专利(欧洲专利号1581236、1909759、1962805、2823820、3067046、3142643、3427742和3466432)，这些专利与Arikayce及其治疗非霍奇金肺炎(包括MAC肺部感染)的用途有关。此外，我们还有三项专利申请正在向欧洲专利局申请，这些申请与Arikayce及其在治疗NTM肺部疾病中的使用有关。我们还有一个未决的欧洲申请，它描述了某些制作Arikayce的方法。欧洲2363114号专利遭到Mylan NV的全资子公司仿制药(英国)有限公司的反对，并于2020年11月被撤销。我们拥有的欧洲专利1909759号(‘759号专利)此前曾遭到仿制药(英国)有限公司的反对。听证会于2015年10月19日举行，在此期间，我们提交了修改后的权利要求。欧洲专利局反对部(EPOOD)维持了修改后的专利，Generics(UK)Ltd对这一决定提出上诉。欧洲专利局技术上诉委员会于2019年1月8日听取了与上诉相关的论点，该专利的产品权利要求被裁定无效。制造索赔的方法已转交环境保护局作进一步审议，欧洲专利局此后一直保持这些索赔的有效性。欧洲1962805号和3067046号专利都将在‘759年专利(2026年12月5日和2026年7月19日)后大约5个月到期。这两项专利还包括与Arikayce及其用于治疗非霍奇金肺病相关的权利要求。欧洲专利号3142643和3466432将于2035年5月15日到期，其中包括与Arikayce及其用于治疗MAC肺部感染有关的权利要求。
在其他主要国外市场，例如日本、中国、韩国、澳大利亚和印度，也颁发了60多项专利，涉及Arikayce和/或使用Arikayce治疗各种肺部疾病(包括NTM肺部疾病)的方法。与Arikayce组合物和/或其用于治疗各种肺部疾病(包括NTM肺部疾病)有关的30多项外国专利申请正在申请中。
通过我们与PARI的协议，我们拥有到2034年1月18日为止覆盖Lamira医疗设备的美国和外国专利和应用的许可权。我们已经与帕洛阿尔托研究所签订了一项商业供应协议，我们还有权在扩大准入计划和临床试验中使用这种雾化器。
Brensocatib专利
通过我们与阿斯利康的协议，我们获得了美国专利号9,522,894、9,815,805、10,287,258、10,669,245和11,117,874号的许可，这些专利号要求与Brensocatib和使用Brensocatib的方法有关。这些专利中的每一项都将于2035年1月21日到期(不考虑任何潜在的专利期延长)。对应的专利申请在美国和世界各地都在等待处理。
TPIP专利
我们拥有第9,255,064号、9,469,600号、10,010,518号、10,526,274号和10,995,055号美国专利，每一项专利都将于2034年10月24日到期(不考虑任何潜在的专利期延长或调整)，每一项专利权利要求都涵盖了曲普替尼棕榈醇、TPIP的曲前列尼前体药物成分、含有该专利的组合物和/或其用途。美国专利号9,255,064要求复述十六烷基曲普替尼和其他曲前替尼前体药物。美国专利号为9,469,600的权利要求涉及TPIP和其他曲前列前药配方。美国专利No.10,010,518要求使用TPIP和其他曲普替尼前体药物制剂治疗肺动脉高压，包括肺动脉高压的方法。美国专利No.10,526,274要求保护使用三尖杉酯棕榈醇治疗肺纤维化的方法。美国专利No.10,995,055要求保护包括干粉形式的曲普替尼棕榈醇的组合物，以及用该组合物治疗肺动脉高压的方法。这些美国专利的对应专利申请已在欧洲、日本和其他外国司法管辖区颁发。这些美国专利的对应专利申请也在选定的司法管辖区待决，包括美国、欧洲和日本。
我们拥有正在申请的专利，涉及使用曲普替尼前体药物的方法和包含该药物的制剂，包括用于治疗PAH和其他疾病患者的TPIP，以及制造这种曲普替尼前体药物和配方的方法。
在美国颁发的实用新型专利的基本条款是，如果专利是在1995年6月8日之前提交的专利申请生效的，则自发布日期起算17年，或从最早的有效申请日期起算20年；如果专利申请是在1995年6月8日或之后提交的，则从最早的有效申请日期起算，以较长的时间为准。所有Arikayce、Brensocatib和TPIP专利和专利申请的最早有效申请日期都在1995年6月8日之后。外国实用新型专利的基本期限可能会根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常是从最早的有效申请日起20年。
商标
除了我们的专利和商业秘密，我们还申请在美国和/或国外注册某些商标，包括Insmed和Arikayce。目前，我们从美国专利商标局(USPTO)收到了两份Insmed商标注册和一份Arikayce商标注册。我们还收到了在国外一些国家允许或注册Insmed和Arikayce等商标的通知。EMA已授权使用Arikayce脂质体，FDA已批准我们使用Arikayce作为阿米卡星脂质体吸入混悬剂的商标名称。我们在某些地理位置获得和维护商标注册的能力将取决于在我们的产品上或与我们的产品相关的商业中使用该商标，以及每个国家/地区的监管机构对我们产品的商标的批准。
许可证和其他协议
与Arikayce相关的协议
我们目前并将继续依赖与一些第三方就Arikayce的开发和制造达成的协议。
平价
我们与PARI签署了一项许可协议，使用优化的Lamira雾化器系统交付Arikayce，用于治疗NTM肺部感染、CF和支气管扩张患者。根据许可协议，我们有权根据几项美国和外国颁发的专利和专利申请，改进优化的Lamira雾化器系统，使用Arikayce开发该系统，用于治疗此类适应症，但我们不能制造雾化器，除非我们与Pari签订的商业化协议允许，该协议将在下文详细说明。Lamira已被批准在美国(与Arikayce联合使用)和欧盟使用，并获准在日本使用。 我们目前还拥有在扩大使用计划和临床试验中使用喷雾器的权利。Lamira必须获得监管部门的批准，然后我们才能在美国、欧盟和日本以外的市场销售Arikayce，它被贴上了研究的标签，用于我们在这些地区以外的临床试验。
根据本许可协议，我们对特定的许可适应症负有某些义务。关于非关税区，我们履行了所有义务，在规定的最后期限前实现了某些商业、发展和监管里程碑。关于支气管扩张，我们有义务使用商业上合理的努力，在设定的最后期限前启动支气管扩张的3期试验。关于CF，我们有义务使用商业上合理的努力，在两个或更多主要欧洲国家开发、获得监管和补偿批准、营销和销售Arikayce，并实现许可协议中规定的某些里程碑。如果我们未能履行我们的义务，包括向PAI支付版税，可能会终止许可协议或失去独家权利。
根据许可协议，我们向Pari支付了预付许可费和里程碑付款。在FDA接受我们的保密协议并随后获得FDA和EMA对Arikayce的批准后，我们分别向PAI支付了100万欧元、150万欧元和50万欧元的里程碑式的额外付款。2017年10月，我们行使了回购应支付给巴黎投资局的特许权使用费的选择权。根据许可协议，Pari有权在Arikayce的年度全球净销售额上获得中位数至个位数的特许权使用费，但须支付特定的年度最低特许权使用费。
在最后一个销售Arikayce的国家支付最后一笔特许权使用费之前，或者在任何一方以其他方式终止该协议之前，本许可协议将在各个国家的基础上保持有效。如果Pari是特定的破产或清算事件的主体，或者如果Pari未能履行特定的特定义务，我们有权在书面通知后终止本许可协议。如果我们是特定破产或清算事件的主体，如果我们转让或以其他方式将协议转让给不同意承担协议中规定的所有权利和义务的第三方，或者如果我们未能达到特定的里程碑，则PAI有权在书面通知我们未治愈的重大违约行为后终止本许可协议。在此情况下，如果我们是特定破产或清算事件的主体，如果我们将协议转让或以其他方式转让给第三方，或者如果我们未能达到特定的里程碑，PAI有权终止本许可协议。
2014年7月，我们与Pari签订了一项商业化协议，生产和供应针对Arikayce使用进行了优化的Lamira雾化器系统和相关附件(该设备)。根据“商业化协议”，PARI制造设备，但在某些特定供应故障的情况下除外，届时我们将有权制造设备并由第三方制造(但不是根据“商业化协议”被视为与PAI竞争的某些第三方)。商业化协议的初始期限为15年，从2018年10月开始运行(初始期限)。我们可以将商业化协议的期限再延长五年，方法是在初始期限届满前至少一年向巴黎合作伙伴发出书面通知。
恢复力
2014年2月，我们与Resilience承担的Treature Biophma Inc.签订了一项合同制造协议，以非独家方式生产200公斤规模的Arikayce。根据协议，我们与Resilience合作，在Resilience位于加拿大安大略省密西索加的现有制造工厂建造了一个生产Arikayce的生产区。该协议的初始期限为五年，从2018年10月开始，并将自动连续续签两年，除非任何一方通过向另一方提供所需的两年事先书面通知而终止。尽管有上述规定，双方在初始期限开始前仍有本协议规定的权利和义务。根据协议，我们有义务为每一历年生产的阿里凯斯商业批次和某些制造活动支付至少600万美元。该协议允许任何一方在发生某些事件时终止合同，这些事件包括(I)另一方实质性违反协议中的任何条款或双方预期签订的质量协议，以及(Ii)另一方违约或破产。此外，我们可以在不少于180天的提前通知的情况下，以任何理由终止本协议。
阿西娅
2015年9月，我们与Althea签订了商业灌装/完成服务协议(Fill/Finish Agreement)，以非独家方式生产50公斤规模的成品剂型Arikayce。在填写/完成协议期间，我们有义务每年至少支付270万美元购买Althea生产的Arikayce批次。填充/完成协议自2015年1月1日起生效，在2018年和2021年延长后，有效期至2022年12月31日。目前，Althea生产用于我们Arikayce临床试验的安慰剂。
帕西翁及相关协议
2017年10月，我们与Patheon就提高Arikayce的长期产能达成了某些协议。协议规定Patheon公司生产和供应Arikayce，以满足我们预期的商业需求。根据这些协议，我们需要向Patheon交付生产Arikayce所需的原材料，包括活性药物成分和某些固定资产。Patheon的供应义务将在某些技术转让和建筑服务完成后开始。我们与Patheon的制造和供应协议将在一个固定的初始期限内保持有效，之后将继续延续连续的续订期限，除非我们或Patheon发出书面终止通知。当双方同意技术转让服务已经完成时，技术转让协议将到期。协议还可以在某些其他情况下终止，包括由任何一方因另一方重大违约或另一方破产而终止。这些提前终止条款可能会减少应付给相关各方的金额。增加我们长期生产能力的总投资，包括根据Patheon协议和相关协议或与第三方的原材料和固定资产采购订单，估计约为8000万美元。
囊性纤维化基金会治疗公司。
2004年和2009年，我们与囊性纤维化基金会治疗公司(CFFT)签订了研究资助协议，根据协议，我们分别获得了170万美元和220万美元的研究资金，用于开发阿里凯斯。由于美国批准了Arikayce，并根据修改后的协议，我们欠截至2025年，向CFFT支付的里程碑付款总额为1340万美元，其中截至2021年12月31日已支付250万美元。此外，如果在Arikayce商业化后的五年内实现某些全球销售里程碑，我们将额外欠下高达390万美元的债务。我们已经确定了实现这些全球销售里程碑的可能性，并根据Arikayce的净销售额按比例累计了这些或有债务。
PPD开发公司，L.P.
2020年4月，我们与Thermo Fisher的全资子公司PPD Development，L.P.(PPD)签订了一项主服务协议，根据该协议，我们聘请PPD为我们的某些临床研究项目提供临床开发服务。主服务协议的初始期限为五年。任何一方均可在30天书面通知后，出于任何原因终止(I)主服务协议下的任何项目附录，(Ii)在另一方违反主服务协议的情况下终止任何项目附录，或在30天书面通知后终止该项目附录，前提是该违约在30天内未得到纠正。(3)关于另一方的破产事件发生后立即签署的总服务协议或任何项目增编，或(4)在以下情况下的任何项目增编：(A)在该项目增编下继续提供服务会给研究参与者带来重大的道德或安全风险；(B)监管当局为进行适用研究所必需的任何批准被撤销、暂停或到期而不再续期；或(C)该当事方合理地认为，继续根据该项目附录提供的服务将违反适用法律。我们已经与PPD签订了项目附录，在几年内提供临床开发服务，用于但不限于我们的ROSE、ENCORE、Aspen研究和其他Brensocatib和TPIP研究。我们目前预计与这些项目增编有关的费用约为2.8亿美元。
Brensocatib相关协议
阿斯利康
2016年10月，我们与阿斯利康签订许可协议(AZ许可协议)，据此，阿斯利康授予我们独家全球权利，用于开发和商业化AZD7986(更名为brensocatib)。考虑到阿斯利康授予的许可证和其他权利，我们在2016年10月下旬预付了3000万美元。2020年12月，在Brensocatib的3期临床试验中，我们在第一次剂量时产生了1250万美元的里程碑式付款义务。我们有义务在实现临床开发和监管申报里程碑后，向阿斯利康支付一系列额外的或有里程碑付款，总额高达7250万美元。如果我们如果我们选择开发第二个适应症的Brensocatib，我们将有义务额外支付一系列总计高达4250万美元的或有里程碑付款，第一笔付款发生在额外适应症的第三阶段试验开始时。我们没有义务为更多的适应症支付任何额外的里程碑费用。此外，我们已同意向阿斯利康支付基于brensocatib的任何批准产品的净销售额从个位数高到十几岁不等的分级特许权使用费，并在首次实现年净销售额10亿美元时额外支付3500万美元。根据亚利桑那州许可协议，阿斯利康可以选择与我们谈判一项未来协议，以商业化治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘的布伦索替布。如果我们未能履行与阿斯利康协议规定的义务(其中包括，如果我们未能使用商业上合理的努力来开发基于brensocatib的产品并将其商业化，或者我们将面临破产或破产)，阿斯利康将有权终止许可。
竞争
生物技术和制药行业竞争激烈。我们面临着来自许多不同领域的潜在竞争对手，包括商业制药、生物技术和设备公司、学术机构和科学家、其他规模较小或处于早期阶段的公司和非营利组织，这些公司和非营利组织正在开发抗感染药物和治疗呼吸道、炎症、免疫学、肿瘤学和罕见疾病的药物。其中许多公司拥有更多的人力和财力，可能会有处于更高级开发阶段的候选产品，并可能在我们的候选产品之前投放市场。竞争对手可能会开发更有效、更安全或更便宜的产品，或者具有更好的耐受性或便利性。我们还可能面临仿制药的竞争对手，在那里第三方付款人将鼓励使用仿制药产品。尽管我们相信我们的配方输送技术、呼吸和抗感染的专业知识、经验和知识为我们提供了竞争优势，但这些潜在的竞争对手可能会减少我们的商业机会。此外，对于我们正在开发或将来可能选择开发的某些适应症，目前和将来可能会有已经批准的产品。例如，多环芳烃与现有产品(包括其他配方的曲普替尼)相比，是一个有竞争力的指标。
在肺部疾病市场，我们的主要竞争对手包括制药和生物技术公司，这些公司已经批准了治疗慢性肺部感染的疗法或正在开发的疗法。目前还有其他公司正在进行肺部疾病治疗的临床试验。虽然目前还没有批准的治疗支气管扩张症的方法，但针对这种疾病状态和特定内型(例如，支气管扩张伴嗜酸性炎症)的临床研究已经开始。如果获得批准，我们的某些竞争对手开发的产品可能会与Brensocatib联合使用。
关于Arikayce，我们不知道在北美、欧洲或日本是否有任何专门针对难治性NTM肺部感染的已批准的吸入疗法，但是，有一种推荐的治疗方案正在使用。由ATS、ERS、ESCMID和IDSA发布的国际治疗指南强烈建议使用Arikayce治疗由MAC引起的难治性NTM肺部疾病，作为联合抗菌药物方案的一部分，用于治疗在至少6个月的治疗后痰培养阴性的成人患者，这些患者的选择有限或没有替代治疗选择。
政府监管
孤儿药物名称
美国
根据《孤儿药物法案》(ODA)，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物。罕见疾病或疾病的定义是，在美国，该药物的预期影响人数不超过20万人，前提是该药物符合ODA和FDA规定的某些标准。“孤儿药物法”(Ophan Drug Act)规定，如果一种罕见疾病或疾病的治疗对象在美国少于20万人，FDA可以将其指定为孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，该药物及其获得指定的特定预期用途由FDA在可公开访问的数据库中列出。FDA已将Arikayce指定为孤儿药物，用于治疗(I)由NTM引起的感染，(Ii)患者的支气管扩张。假单胞菌铜绿假单胞菌或其他敏感微生物病原体和(Iii)支气管肺假单胞菌慢性萎缩性胃炎患者铜绿假单胞菌感染的研究
孤儿药物指定使赞助商有资格获得官方发展援助的各种发展激励措施，包括对合格的临床试验的税收抵免，以及免除PDUFA申请费(除非申请寻求批准未包括在孤儿药物指定中的适应症)。孤儿药物指定还为该公司提供了一段时间的孤儿适应症在药物批准后的专有期。具体地说，第一个获得FDA孤儿药物指定的特定活性部分获得FDA批准的特定活性部分药物的NDA申请者，在美国有权获得该药物在该适应症下的七年独家营销期，通常被称为孤儿药物独家营销期。具有多个单独的孤立标识的产品可能对单独的孤立指示具有多个单独的排他性。在孤儿药物专营期内，FDA可能不会批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物独占性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或针对不同疾病或状况的相同药物，也不会改变监管审查和批准过程的时间或范围；赞助商仍必须提交足以证明药物安全性和有效性的临床和非临床研究证据。
欧盟
欧共体授予孤儿药物指定，以促进药物或生物制品的开发：(1)在欧盟，影响不超过万分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)在欧盟，在没有激励措施的情况下，在欧洲经济区(欧盟加上冰岛、利希滕斯坦和挪威)的药物销售不太可能足以证明其开发是合理的；(2)在欧盟，威胁生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的药物的销售不太可能足以证明该药物的开发是合理的，(2)在欧盟，如果没有激励措施，药物在欧洲经济区(欧盟加上冰岛、利希滕斯坦和挪威)的销售不太可能足以证明其开发的合理性。如果EEA没有批准其他令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，或者如果确实存在这样的方法，但建议的孤儿药物将对患者有重大好处，则可以指定孤儿药物。欧共体已批准Arikayce为孤儿，用于治疗NTM肺部疾病。
如果一种具有孤儿药物名称的药物随后获得了该名称所涵盖的治疗适应症的上市授权，该药物有权获得孤儿专卖权。孤儿排他性是指EMA或国家药品管理局不得接受同一治疗适应症的同一或类似药物的另一项授权申请或给予授权。竞争对手可以获得这样的营销授权，尽管孤儿是独家经营的，只要他们证明现有的孤儿产品供应不足，或者第二种药物或生物制剂在临床上优于现有的孤儿产品。“第二种”药物可能但不一定也有孤儿称号。孤儿专营期为10年，在执行了商定的儿科调查计划的情况下，可以延长两年。如果不再符合指定标准，包括证明产品有足够的利润而不足以证明维持市场独家经营是合理的，则专营期也可能缩短至6年。每一项孤儿指定都有可能为以下所有治疗适应症提供一个市场排他性
在指定范围内。具有多个单独的孤立名称的产品可能具有多个单独的市场排他性。
孤儿药物指定还为具有中小型企业地位的公司提供免费协议援助和费用减免机会，以便进入集中监管程序或免除费用。此外，欧盟成员国可以为孤儿药品提供国家福利，例如提前进入报销程序或免除对制药公司征收的任何流转税。
在药物开发期间但在申请上市许可之前，可以随时申请孤儿称号。在批准上市时，将再次审查孤儿指定的标准，并由欧共体决定是否保留孤儿指定。不保留孤儿称号意味着该药物失去孤儿地位，因此不再受益于孤儿专有性、费用减免和国家福利。
日本
卫生和福利部在听取药品事务和食品卫生理事会的意见后，可以批准用于治疗罕见病或疾病的药物指定为孤儿药物，条件是：(I)日本的目标患者人数少于5万人；(Ii)从医学角度来看，指定孤儿药物的必要性很高；(Iii)有足够的理论依据将该药物用于治疗目标疾病；以及(Iv)药物的开发计划是适当的。然而，即使一种药物被授予孤儿药物称号，它也并不总是获得在日本销售或营销该药物所必需的制造和营销批准。Arikayce没有资格在日本获得孤儿药物指定，因为日本的NTM患者估计超过5万人。
药品审批
美国
在美国，药品受到FDA和其他政府机构的广泛监管。美国联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)以及其他联邦和州法律法规对药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后的监督和报告、抽样和进出口等进行管理。在产品开发、批准期间或批准之后的任何时候，如果公司未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如实施临床封存、FDA拒绝提交或批准新药申请、警告信、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、交还资金、民事处罚和刑事起诉。下面的描述总结了我们的产品和候选产品在美国的当前审批流程。
临床前研究
临床前研究包括对产品化学、配方和毒性、药理学的实验室评估，以及评估该产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括FDA的良好实验室规范(GLP)法规和美国农业部实施动物福利法案的法规。研究性新药申请(IND)赞助商必须向FDA提交临床前试验结果，以及生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献，以及建议的临床试验方案等，作为IND的一部分。某些非临床试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验，即使在IND提交之后也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。
临床试验
临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，给人类受试者(健康志愿者或患者)使用正在研究的新药。临床试验必须(I)符合所有适用的联邦法规和指南，包括那些与良好临床实践(GCP)标准有关的法规和指南，这些标准旨在保护人类受试者的权利、安全和福利，并定义临床试验发起人、研究人员和监控者的角色，以及(Ii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的方案进行临床试验。每个涉及在美国测试新药的方案(无论是在患者中还是在健康志愿者中)都必须作为提交给IND的文件包括在内，并且必须通知FDA后续的方案修改，包括新的方案。此外，该方案必须由机构审查委员会(IRB)审查和批准，所有研究对象都必须提供知情同意。通常，在任何临床试验之前，每个参与试验的机构都需要在该机构开始试验之前对方案进行审查。进度报告
临床试验的详细结果必须至少每年提交给FDA，而且对某些AE有额外的、更频繁的报告要求。
研究赞助商可能出于各种原因选择终止临床试验或临床开发计划。如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验受试者构成不可接受的风险，FDA可以实施临时或永久的临床暂停或其他制裁。IRB还可要求因未能遵守IRB的要求而暂时或永久停止现场的临床试验，或施加其他条件。
支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续的审批前阶段进行，但这三个阶段可能会重叠或合并。在第一阶段，短期(通常不到几个月)测试在一小群受试者(通常为20-100人)中进行，这些受试者可能是目标疾病或状况的患者或健康志愿者，以评估其安全性，确定安全的剂量范围，并确定副作用。在第二阶段，该药物被给予具有目标条件的更大的受试者组(通常多达数百人)，以进一步评估其安全性并收集初步的疗效证据。第三阶段的研究通常持续几个月到两年。在第三阶段，该药物被给予一大群患有目标疾病或状况的受试者(通常为数百至数千人)，通常在多个地理位置，以确认其有效性，监测副作用，并收集数据以支持药物审批。只有一小部分研究药物完成了所有三个开发阶段，并获得了上市批准。
NDA
在完成所需的临床测试后，可以准备一份NDA并提交给FDA。在该产品开始在美国市场销售之前，需要FDA批准NDA。NDA是一份很大的文件，其中必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与该产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。申请还包括代表性样本、拟议产品标签的副本、专利信息和财务证明或披露声明。准备和提交保密协议的成本是相当高的。此外，根据联邦法律(由2017年FDA重新授权法案中对处方药使用费法案(PDUFA VI)的最新重新授权所修订)，大多数NDA都需要缴纳巨额申请费，一旦获得批准，申请人将被评估每年的处方药计划费用，这两项费用每年都会调整。孤儿药物的NDA不收取申请费，除非申请包括孤儿指定适应症以外的适应症。根据FDCA，FDA还有权批准某些用户费用的豁免。
FDA自收到NDA之日起有60天的时间来确定申请是否被接受，这是基于FDA的门槛确定，即该申请足够完整，可以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行实质性审查。FDA可以将新药产品的申请或出现安全性或有效性难题的药物产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括外部临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。
在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA通常会检查制造药物的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合当前的良好生产规范(CGMP)令人满意，而且NDA包含的数据提供了建议适应症有效性的实质性证据，通常由充分和良好控制的临床调查组成，并且根据建议标签中的使用条件，该药物可以安全使用。FDA还审查了提交给NDA的拟议标签，通常要求更改标签文本。
在FDA对NDA以及制造和测试设施进行评估后，它会发出一封批准信或一封完整的回复信。完整的回复信通常概述提交中的不足之处，并描述FDA重新考虑申请所需的额外测试或信息。如果这些不足之处在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出一封批准信。批准函可以明确批准后的要求，授权药品按照批准的一个或多个适应症和批准的处方信息中规定的其他使用条件进行商业销售。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在初步营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。FDA设定了一个目标日期，FDA预计将在该日期之前发布批准信或完整的回复信，除非审查期限由FDA与申请人相互同意或由于申请人提交了重大修正案而调整。FDA目前的绩效目标要求FDA在10个月内完成对90%的标准(非优先)NDA的审查，并在NDA提交后6个月内完成对优先NDA的审查(对于新分子实体(NME)NDA提交的情况)或收据(对于非NME原始NDA提交的情况)。
作为NDA批准的条件之一，FDA可能要求进行大量的批准后测试，即所谓的第4阶段研究，以便收集有关该药在不同人群中的效果以及与长期使用相关的任何副作用的更多信息。除了常规的上市后安全监督外，fda还可能要求对
监督药物的安全性或有效性，并可能施加其他条件，包括标签限制，这些限制可能会对药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。作为批准的条件，或在批准后，FDA还可以要求提交风险评估和缓解策略(REMS)或包含确保安全使用的要素的REMS，以缓解任何已确定或怀疑的严重风险。REMS可能包括用药指南、医生沟通计划、评估计划和确保安全使用的要素，例如受限分配方法、患者登记表或其他风险最小化工具。下面将讨论进一步的审批后要求。
加快对符合条件的药品的审查和审批
根据FDA的加速审批计划，FDA可能会根据合理可能预测临床益处的替代物或中间终点，批准某些严重或危及生命的药物，这可以大大缩短批准时间。用于加速审批的替代终点是一个标志物-实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以比不可逆发病率和死亡率(IMM)更早测量的临床终点，它合理地可能预测IMM或其他临床益处的影响。FDA根据是否接受拟议的替代物或中间临床终点的科学支持来决定是否接受该终点。
作为加速批准的条件，FDA通常要求某些上市后的临床研究来验证和描述该产品的临床益处，并可能对分销施加限制，以确保安全使用。上市后研究通常被要求是在加速批准时已经在进行的研究。此外，在批准后的前120天内使用的加速批准药物的宣传材料必须在批准前提交给FDA，在这120天之后使用的材料必须在首次使用前30天提交。如果所需的上市后研究未能验证该药物的临床疗效，或者如果申请人未能尽职执行所需的上市后研究，FDA可以根据该机构的规定，根据简化的程序撤回对该药物的批准。如果产品的宣传材料虚假或具有误导性，或者其他证据表明该药品在其使用条件下不安全或有效，该机构还可以撤回对该药品的批准，尤其是如果该产品的宣传材料是虚假或误导性的，或者其他证据表明该药品在其使用条件下并不安全或有效。
FDA还有各种计划-快速通道指定、优先审查和突破性指定-旨在加快或简化符合特定资格的药物的开发和FDA审查过程。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。每个计划都有不同的资格标准和不同的福利，可以单独申请，也可以根据申请者的情况联合申请。
快速通道指定适用于用于治疗严重疾病的药物，其非临床或临床数据显示有可能满足未得到满足的医疗需求。它应该在IND提交时申请，或者最好不晚于保密协议签署前的会议。FDA必须在收到请求后60天内对快速通道指定请求做出回应。如果获得批准，申请人有资格采取行动加快开发和审查，例如与审查小组频繁互动，以及滚动审查，这意味着申请人可以在申请的部分可用时提交申请。FDA对这些部分的审查时间取决于许多因素，审查时钟在该机构收到完整的保密协议提交之前不会开始运行。如果FDA确定快速通道指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。
优先审查适用于治疗严重疾病的药物申请(包括原创和疗效补充)，如果获得批准，将显著提高安全性或有效性。它也适用于根据儿科研究报告提出标签更改的任何补充剂。优先审查请求在提交保密协议或补充保密协议时提交。FDA必须在收到请求后60天内做出回应。如果获得批准，审查时间将从标准的10个月缩短至6个月，从60天的提交日(对于NME NDA提交的情况)或收到日期(对于非NME原始NDA提交的情况)开始。
突破性治疗指定适用于旨在治疗严重疾病的药物，并且初步临床证据表明，该药物可能比现有治疗方法在临床显著终点上显示出实质性的改善。可以随IND提交申请，最好不晚于第二阶段会议结束。FDA必须在收到请求后60天内做出回应。如果获得批准，申请者将获得关于高效药物开发的深入指导，高级管理人员和经验丰富的审查和监管卫生项目管理人员将深入参与积极主动、协作、跨学科的审查、滚动审查和其他加快审查的行动。如果产品不再符合突破性治疗指定的标准，指定可能会被撤销。
被指定为QIDP的药物可能有资格接受优先审查，并将在赞助商的请求下获得快速通道指定，还可能有资格获得市场独家经营权。如果产品是用于治疗严重或危及生命的感染的人类使用的抗菌或抗真菌药物，包括：由抗菌或抗真菌耐药性病原体(包括新的或新出现的感染性病原体)引起的感染；或由以下原因引起的感染，则该产品有资格获得qidp称号。
FDA列出的合格病原体。药品赞助商可以在提交NDA之前的任何时候要求FDA将其产品指定为合格的IDP。FDA必须在收到指定请求后60天内做出合格身份证明决定。Arikayce已被指定为NTM肺部疾病的QIDP。
此外，FDA可能会根据LPAD批准符合条件的药物。如果一种产品旨在治疗少数需求未得到满足的患者中的严重或危及生命的感染，该药物在其他方面符合批准标准，并且FDA收到赞助商的书面请求，要求根据这一途径批准该药物，则该产品符合条件。通过这一途径批准的抗菌或抗真菌药物可能遵循简化的临床开发计划，包括更小、更短或更少的临床试验。批准是基于对预期有限人群的益处-风险评估，考虑到该药物打算治疗的感染的严重性、稀有性或流行率，以及患者群体是否有替代治疗。这类药物在更广泛的人群中可能没有有利的益处-风险概况。根据LPAD批准的药物必须遵守额外的监管要求，包括关于有限人口的标签和广告声明，以及在上市前至少30天向FDA提交促销材料。如果FDA批准该药物适用于更广泛的人群，FDA可能会取消这些额外的要求。
排他性
在NDA批准后，相关药物专利的所有者可以获得单项专利最多五年的专利期延长。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段(IND申请和NDA提交之间的时间)的一半和所有审查阶段(NDA提交和批准之间的时间)的一半，最长为五年，前提是此类测试阶段和批准阶段发生在专利发布日期之后。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。包括延期在内的专利授权后的总期限不得超过14年。专利期限延长申请待决期间可能期满的专利，专利权人可以申请临时延长专利期限。如果美国专利商标局的董事确定该专利有资格延期，则董事应将该专利的有效期延长至最长一年，直至作出最终裁决为止。临时专利期延长最多可续展四次，直至最终裁定，最长可续展至专利有资格延长的时间量。每延长一次临时专利期，最终延长的专利期将相应减少。临时专利延期也可能适用于在药物预计获得批准之前到期的专利，但该药物的NDA必须已经提交。
根据FDCA，有多种非专利专有期可用，这可能会推迟竞争产品的某些申请的提交或批准。
在美国境内，第一个获得新化学实体(NCE)保密协议批准的申请者将获得为期五年的非专利专有期。NCE是指不含FDA在根据FDCA第505(B)条提交的任何其他申请中批准的活性部分(负责药物物质作用的分子或离子)的药物。在NCE的专营期内，FDA可能不接受由引用(即依赖于FDA事先批准)NCE药物的另一家公司提交的简化新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA进行审查。然而，如果ANDA或505(B)(2)NDA包含与FDA列出的NCE药物专利相关的专利无效或非侵权证明，则可以在四年后提交ANDA或505(B)(2)NDA。
如果申请中包含赞助商进行或赞助的对批准申请至关重要的新的临床研究(生物利用度研究除外)的报告，例如现有药物的新适应症、剂量、强度或剂型，则对含有先前已批准的活性部分的药物产品授予为期三年的非专利专有期。这项为期三年的专营权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，这意味着FDA可能会批准原始未经修改的药物产品的其他版本的申请。在这种形式的排他性适用的情况下，它阻止FDA批准在三年期间受排他性约束的ANDA或505(B)(2)NDA；但是，FDA可以在三年期间接受和审查ANDA或505(B)(2)NDA。
这些排他性也不排除FDA在排他期内批准该药物复制品的505(B)(1)保密协议，只要申请人进行或获得证明安全性和有效性所需的所有临床前研究和充分且良好控制的临床试验的参考权。
被指定为QIDP的产品可能会获得该药物也有资格获得的其他非专利专有权的五年延长，但受到某些限制。根据延长的非专利专有权的范围，五年的延期可能不会阻止FDA批准随后的QIDP指定药物的更改申请，这将导致新的适应症、给药路线、剂量、时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度。同时被指定为孤儿药物和同一适应症的QIDP的药物，如Arikayce，可能有资格获得该适应症的合计12年的排他性。
医疗器械法规
医疗设备，如Lamira，可能会作为独立设备获得FDA的营销授权，或者在某些情况下，可能会作为组合产品的一部分获得营销授权。在任何一种情况下，最终产品都需要满足FDA的要求。在美国，设备营销授权的主要途径是510(K)批准或上市前批准(PMA)。
医疗器械也要遵守某些审批后、审批后的要求。这些要求包括持续质量体系法规遵从性、医疗器械报告、纠正和移除，以及管理标签和促销广告的要求。
FDCA允许用于研究的医疗设备运输到临床现场，如果这些设备符合规定的程序和条件的话。用于临床试验的设备在发运用于临床试验时，可以免除上市前通知和上市前审批要求，但它们必须带有标签，表明它们是用于研究用途的。此标签可能并不代表该设备对于正在调查的目的是安全或有效的。
组合产品
组合产品是包括两个或两个以上受监管的成分(例如，药品和设备)的产品，它们组合成单一产品，共同包装，或单独销售，但旨在共同管理，如产品的标签所证明的那样。使用雾化器或其他设备(如Arikayce或TPIP)给药的药物是组合药物/设备产品的例子。
FDA分为不同的中心，每个中心都有权管理一种特定类型的产品。NDA由药物评估和研究中心的人员审查，而设备申请和上市前通知由设备和放射健康中心审查。联合产品，如药物/设备组合，通常将由管理产品主要作用模式(PMOA)的中心审查，PMOA是提供联合产品最重要治疗作用的联合产品的单一模式。如果PMOA不清楚或有争议，赞助商可以向FDA的组合产品办公室(OCP)提交指定请求，该办公室将做出决定并指定一个牵头中心。OCP通常根据PMOA分配管辖权。如果有两种独立的行动模式，且这两种模式都不从属于另一种模式，FDA将根据与提出类似类型的安全性和有效性问题的其他组合产品的一致性来决定将该产品分配给哪个中心，还是将该产品分配给在评估该组合产品提出的最重要的安全性和有效性问题方面拥有最多专业知识的中心。
在评估组合产品的申请时，销售线索中心可以咨询其他中心并应用适用的标准，但仍保留审查权，也可以将申请的特定部分的审查权分配给另一个中心，将该部分的审查权委派给另一个中心。根据组合产品的类型，可以通过提交单一上市申请或通过单独申请单个组成部分(例如，药物的NDA和设备的上市前通知)来获得批准或批准。FDCA指示FDA在适当的时候对单一营销申请下的组合产品进行审查。该机构有权要求向多个中心提交单独的申请，申请人可以选择为组合的组成部分提交单独的申请(除非FDA确定有必要提交一份申请)。提交多个申请的一个原因是，如果申请人希望获得一些福利，而这些福利只在特定类型的申请下获得批准，比如新药独家经营权。如果提交了多份申请，中心通常会对每一种申请类型进行审查。对于含有批准的组成部分的组合产品(如设备之前已获得批准的药物-设备组合产品)，FDA可以要求申请仅包括满足批准或批准标准所需的信息，同时考虑到任何先前对批准的组成部分的安全性或有效性的发现。
与其组成产品--如药品和器械--一样，组合产品受到严格监管，并受到广泛的上市后要求，包括cGMP、不良事件报告、定期报告、标签和广告以及促销要求和限制。
临床试验信息的披露
根据美国和某些旨在提高临床试验透明度的外国法律，临床试验的赞助商可能被要求注册并披露有关其临床试验的某些信息。这可能包括与研究药物、患者群体、研究阶段、研究地点和研究人员相关的信息，以及临床试验的其他方面。然后这些信息就会公之于众。根据美国的规定，赞助商有义务在完成试验后披露试验结果。在美国，如果赞助商寻求产品的初步批准或新适应症的批准，这些试验结果的披露可能会推迟至多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。
其他审批后法规要求
一旦NDA获得批准，产品将受到某些审批后要求的约束，包括与广告、促销、不良事件报告、记录保存和cGMP相关的要求，以及注册、上市和检验方面的要求。此外，还有持续的年度使用费要求。
FDA监管处方药标签、广告和促销的内容和格式，包括直接面向消费者的广告和促销互联网通信。FDA还为行业和医疗界之间允许的非宣传性沟通建立了参数，包括行业支持的科学和教育活动。FDA和其他机构积极执行禁止推广与批准的标签不符的用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途或以其他方式不符合适用的推广规则的公司，可能会根据FDCA和其他法规(包括虚假索赔法案)承担重大责任。
FDA批准NDA后，制造商必须遵守不良事件报告和提交定期报告的要求。
药品生产的所有环节经批准后均须符合cGMP。药品制造商和他们的某些分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的工厂，并接受FDA的定期突击检查，在此期间FDA检查生产设施，以评估其对cGMP的遵守情况。对生产流程的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的合规性。
药品只能按照批准的适应症和批准的标签的规定销售。在某些情况下，更改已批准申请中确定的某些条件，包括适应症、标签、产品配方或生产工艺或设施的更改，需要提交新的NDA或NDA附录并获得FDA批准，然后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的程序和行动相同。
如前所述，FDA还可能要求进行4期研究，并可能要求REMS，这可能会限制该产品的分销或使用。
此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案规定了联邦一级药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都限制处方药产品样本的分发，并要求确保分发中的责任。
欧盟
MAA
为了获得欧盟监管制度下的药品批准，上市授权申请可以按照集中式、分散式或全国性程序提交。集中程序对某些生物技术过程生产的药物或孤儿药物是强制性的，规定授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权，该授权在每个成员国授予与国家营销授权相同的权利和义务。一般来说，通过集中程序批准的药品只能授予一次上市授权，而且上市授权也适用于欧洲经济区国家。
根据中央程序，人用药品委员会(CHMP)必须在210天内就有效的申请通过意见，不包括申请人在回答问题时提供额外信息时的停机时间。更具体地说，在程序的第120天，一旦CHMP收到CHMP指定的报告员和联合报告员的初步评估报告和意见，它就通过一份问题清单，这些问题与CHMP的总体结论一起发送给申请人。然后，申请者有三个月的时间回复CHMP(并可以请求延期三个月)。报告员和共同报告员评估申请人的答复，必要时修订评估报告，并可编写未决问题清单。修订后的评估报告和悬而未决的问题清单将在程序的第180天与CHMP的建议一起发送给申请人。然后，申请者有一个月的时间回复CHMP(并可以请求延长一到两个月)。报告员和共同报告员对申请人的答复进行评估，将其提交给CHMP讨论，并编写一份最终评估报告。一旦完成科学评估，中国食品药品监督管理局将对是否批准上市授权给出赞成或反对的意见。CHMP意见通过后，欧盟委员会必须在征求常委会意见后作出决定。
成员国委员会。欧共体准备了一份决定草案，并将其分发给成员国；如果该决定草案与CHMP的意见不同，欧委会必须提供详细的解释。欧共体在协商程序结束后15天内作出决定。
加速程序、有条件审批和特殊情况下的审批
各种计划，包括加速程序、有条件批准和特殊情况下的批准，旨在加快或简化符合特定条件的药物的批准。这些计划的目的是比标准审批程序更早地向患者提供重要的新药。
对于从公共卫生角度，特别是从治疗创新的角度来看，具有重大意义的药物，申请人可以提交一份证明属实的加速评估请求。如果CHMP接受这一请求，审查时间将从210天减少到150天。
此外，对于某些类别的医药产品，为了满足患者未得到满足的医疗需求或为了公众健康的利益，可能会根据比通常要求的数据不够完整的数据来批准营销授权。在这种情况下，公司可以请求或CHMP可以建议授予营销授权，但须遵守某些特定义务；此类营销授权可能是有条件的，也可能是在特殊情况下的。上述集中程序的时间表也适用于在特殊情况下申请有条件营销授权或营销授权的情况。
如果满足以下所有条件，被指定为孤儿药品的产品可以获得条件营销授权：(1)该产品的风险-收益平衡为正，(2)申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据，(3)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(4)有关药品在市场上立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险。
有条件营销授权的有效期为一年，在持有者提供全面的数据包之前可以续签。是否授予有条件的营销授权取决于申请人是否有能力在商定的最后期限内满足所施加的条件。它们受到“条件”的限制，即持有者必须完成正在进行的研究或进行新的研究，以确认利益-风险平衡是积极的，或履行与药物警戒有关的特定义务。一旦持有者提供了全面的数据包，有条件的营销授权就会被“常规”营销授权所取代。
在特殊情况下，如果申请人证明由于客观和可核实的原因，他们无法提供有关药物在正常使用条件下的疗效和安全性的全面数据，则可以批准上市许可。这类上市授权须受若干条件规限，特别是有关药物的安全性、与其使用有关的事故通知或须采取的行动。它们的有效期是无限期的，但它们所依据的条件每年都会重新评估，以确保风险与收益的平衡保持在正值。
排他性
如果批准的药物含有新的活性物质，它将受数据独占保护八年，从欧盟委员会批准上市授权的通知开始，然后再受营销保护两到三年。总体而言，该药物在10年或11年内不受仿制药竞争的保护，其所含活性物质的任何新开发都不会获得额外的排他性保护。
在八年的数据独占期内，竞争对手不得出于监管目的参考批准药品的上市授权档案。在市场保护期内，竞争对手不得销售其仿制药。上市保护期通常为两年，但如果在八年的数据独占期内，一种被认为比现有疗法带来显著临床益处的新治疗适应症获得批准，则可能变成三年。
“医疗器具规例”
2017年5月，欧盟通过了新的医疗器械条例(EU)2017/745(MDR)，该条例于2021年5月26日废除并取代了关于医疗器械的93/42/EEC指令(指令93/42)。MDR及其相关指导文件和协调标准管理设备设计和开发、临床前和临床或性能测试、上市前符合性评估、注册和上市、制造、标签、储存、索赔、销售和分销、进出口和上市监督、警戒和市场监督等。
自2021年5月26日起，在设备可以投放欧盟市场之前，必须证明符合MDR要求(即MDR附件I中所列的一般安全和性能要求或GSPR)，才能在产品上贴上符合欧洲标准的标志或CE标志。多年发展报告提供了协调一致的途径
欧洲标准，以促进GSPR的遵守。统一标准提供了符合GSPR的推定(尽管目前协调的标准数量有限)。然而，根据MDR中规定的过渡性条款，在2021年5月26日之前根据指令93/42颁发的通知机构证书的医疗器械可以继续投放市场，以确保证书的剩余有效期，最迟到2024年5月27日，只要设计或预期用途没有重大变化。在任何适用的过渡期结束后，只有根据MDR进行了CE标记的设备才可以投放到欧盟市场。
为证明符合这些要求，需要进行合格评定程序。MDR规定了几个符合性评估程序，这取决于医疗设备的类型和涉及的风险。设备根据风险分为四组：I类、IIa类、IIb类和III类。I类设备的风险最低，因此，对于大多数此类设备(无菌和/或具有测量功能的设备除外)，制造商可以自行认证产品并贴上CE标志。对于其他类别，合格评定由欧洲经济区成员国指定和监督的组织进行，该组织称为通知机构。制造商最初会对每台设备进行分类。但是，当设备接受通知机构的合格评定时，通知机构可以对分类提出异议，并断言该设备应归入要求更严格的合格评定程序的类别。具体规则适用于定制医疗器械、临床试验中使用的医疗器械以及含有某种药物成分的医疗器械。
对于除I类以外的其他类别的设备，通知机构进行合格评估并颁发合格证书，该证书授权制造商在准备并签署相关的欧盟合格声明后，在其设备上贴上CE标志。贴上CE标志允许产品在欧盟内自由流动，从而阻止欧盟成员国限制设备的销售和营销，除非这种措施基于不符合规定的证据是合理的。最终，制造商应负责设备与GSPR的一致性以及CE标志的粘贴。Lamira是由欧盟的PARI(即其制造商)标记的CE。
大多数中高风险设备都需要临床证据。在某些情况下，可能需要临床研究来支持CE标记申请。希望进行涉及该设备的临床研究的制造商必须遵守MDR的临床研究要求、欧盟成员国的要求以及协调标准和指南文件中定义的当前良好的临床实践。
在一款设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。MDR禁止关于设备的误导性声明，因此设备只能针对其批准的用途和适应症进行营销(尽管有关营销的更详细规则可能包含在国家立法中)。对于CE标志的装置，在将修改后的装置投放市场之前，根据所使用的合格评定程序对装置或质量体系进行某些修改必须提交通知机构并得到通知机构的批准。
经济经营者，包括设备制造商，一旦可用，必须在EUDAMED数据库中登记他们的机构和设备。医疗器械制造商有警觉义务，要求报告事故，并被要求实施上市后监测系统(用于监测有关设备的数据，并确认设备的益处大于风险)。警戒义务要求制造商必须向相关主管当局报告涉及在欧盟提供的设备的严重事故，以及在欧盟提供的与该设备有关的任何现场安全纠正行动(包括在欧盟以外采取的行动)。此外，通知机构定期重新评估医疗器械是否符合GSPR，并可不时对制造商进行审计，必要时可暂停或撤回制造商的合格证书。
日本
根据厚生劳动省(MHLW)和厚生劳动省(PMDA)管理的日本监管制度(在厚生劳动省的监督下负责产品审查和评估)，原则上所有药品都必须获得上市前的批准和临床研究。关于确保包括药品和医疗器械在内的产品的质量、功效和安全的法律(1960年第145号法)要求在向日本进口和销售在其他国家生产的药品时获得销售授权许可证。它还要求外国制造商将其每个制造基地认证为制药产品的制造基地，以便在日本销售。要获得营销授权许可证，制造商或销售商至少必须雇用一定的制造、营销、质量和安全人员。适用于该药品的质量管理办法和上市后安全管理办法不符合卫生部颁布的条例规定的标准的，可以不予批准上市。要获得新产品的生产/营销批准，公司必须向卫生部提交批准申请，并附上非临床和临床研究结果，以证明候选产品的质量、有效性和安全性。PMDA负责数据合规性审查、良好临床实践的现场检查、审核以及符合当前良好制造规范的详细数据审查。然后，该申请将由药学事务委员会和食品卫生委员会进行讨论。根据这些审查的结果，最终的批准决定由卫生部做出。审批过程所需的时间各不相同
这取决于产品，但可能需要数年时间。该产品的定价也需要获得批准，才有资格根据日本的国家医疗保险制度获得报销。一旦获得批准并上市的医疗产品，还将按照良好警戒做法和良好制造规范的标准，在上市后定期对安全和质量保持警惕。在日本，国家健康保险系统维护一份药品价目表，列明哪些药品有资格获得报销，并由厚生劳动省确定该价目表上产品的价格。在收到市场批准后，将开始与MHLW就补偿价格进行谈判。价格将在收到营销批准后60至90天内确定，除非申请人不同意，这可能导致延长定价谈判。政府目前每年都会推出几轮降价，并强制要求特定产品降价。然而，被认为是创新或有用的、被指定用于儿科的新产品，或者针对孤儿或小人口疾病的新产品，可能有资格获得定价溢价。政府还促进了仿制药的使用，只要有可能。
儿科信息
美国
根据2003年“儿科研究公平法”(PREA)，某些非处方药和补充剂必须包含足够的数据，足以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该药物对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交数据或给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，除非某些肿瘤药物有例外情况，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。根据“儿童最佳药品法”(BPCA)，儿科研究受到6个月的儿科独家专利的激励，如果获得批准，在赞助商满足FDA关于儿科研究的“书面请求”时，这一独家专利将被添加到FDA橙皮书中列出的适用药物的现有独家期限和基于专利的独家专利中。“儿童最佳药品法案”(BPCA)规定，儿科研究将受到6个月独家专利的激励，如果获得独家专利，赞助商将满足FDA对儿科研究的“书面请求”。赞助商可以在药物开发期间寻求协商书面申请的条款。虽然孤儿指定药物的赞助商可能不会被要求在PREA下进行儿科研究，除非上述例外情况之一适用，但如果FDA发出书面请求，他们有资格参加BPCA下的激励措施。
欧盟
在欧盟，成人用新药(即含有新活性物质的药物)也必须在儿童身上进行测试。这项强制性儿科测试是通过实施由申请人提出并经EMA批准的儿科调查计划(PIP)来进行的。PIP包含为支持新药(包括儿科药剂型)在所有儿科人群中的批准而进行的所有研究和采取的措施。成人MAA的验证取决于PIP的实施，受一项或多项豁免或延期的约束。一方面，PIP可以允许推迟其中包括的一项或多项研究或措施，以便不延误成人对该药物的批准，另一方面，EMA可以对(成人)疾病/状况或一个或多个儿科亚组或疾病/状况的类别豁免给予特定于产品的豁免权。在另一方面，PIP可以允许推迟其中包括的一项或多项研究或措施，以便不延误药物在成人中的批准，另一方面，EMA可以针对(成人)疾病/状况或一个或多个儿科亚组或针对该疾病/状况的类别豁免给予豁免。当PIP不再可行时，PIP会不时进行修改。在获得成人MAA认证之前，申请人必须在提交申请时证明符合PIP。在孤儿医药产品的情况下，完成批准的PIP可以导致市场专营期从10年延长到12年。
日本
在日本，没有成文法规定从事儿科药物开发的制药商有任何义务。然而，卫生部的指导方针(复审间隔期内药品的处理(1999年2月1日第107期)和部级法令的执行部分修订了“药品上市后监督标准和药品复审上市后监督审查部令”(2000年12月27日第1324号))规定如下：(I)由于在临床试验中获得的有关儿科患者的信息可能有限，卫生部建议制药商在(Ii)制药商拟进行临床试验，以确定儿科药物的剂量，以准备生产/上市批准申请，或在获得相同批准后，复审间隔期可延长至10年。(Ii)如药厂计划进行临床试验，以确定儿科药物的剂量，或在获得相同批准后，复审间隔期可延长至最长10年。此外，自2010年以来，厚生劳动省一直在推动已在欧洲和美国获得批准使用但在日本尚未获得批准的儿童药物的开发，以便它们也能尽早在日本使用。
美国、欧洲和日本以外的监管
除了美国、欧洲和日本的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，这些法规管理着我们候选产品(包括医疗器械)的临床研究。无论我们的候选产品是否获得fda批准，我们都必须获得国外可比监管机构的批准。
在我们可以开始在这些国家进行临床研究或候选产品的营销之前，我们必须先在美国进行研究。审批要求和审批流程因国而异，时间可能比FDA审批所需的时间长或短。在美国以外的某些统一的医疗器械审批/清关法规下，参照美国清关许可可以快速跟踪市场清关。其他地区与欧盟标准相协调，因此承认CE标志为符合适用标准的声明。此外，在批准国家/地区推出候选产品之前，除监管批准外，我们还必须获得任何必要的定价批准。有关欧盟政府法规的讨论也适用于英国。
早期访问计划(EAP)
某些国家允许在严格监管的EAP内供应或使用未经授权的医药产品。有些还可以为在紧急情况下提供的药品提供报销。根据欧盟法律，成员国有权在治疗需要的情况下通过国家法律制度，供应或使用未经授权的药物。最常见的国家法律制度是体恤使用计划和指定的患者销售，但根据成员国的不同，可能还有其他国家的早期获得制度。对于必须通过集中程序批准的药物，如孤儿药物，同情使用计划也在欧洲层面受到监管。根据这些早期访问计划，Arikayce在某些国家/地区可用。
可以设立特别计划，向有未得到满足的医疗需求的患者提供一种尚未授权用于其病情的有前途的药物(同情使用)。一般来说，只有那些有望帮助患有危及生命、持续时间长或严重致残的疾病的患者，或者那些目前无法用授权药物令人满意地治疗的患者，或者那些患有尚未授权治疗的疾病的药物或生物制品，才能实施同情使用计划。对于不能参加正在进行的临床试验的患者来说，同情使用路线可能是一种获得潜在救命药物治疗的方法。同情使用计划由欧盟成员国协调和实施，欧盟成员国根据国家法规和立法自主决定如何以及何时开放此类计划。一般来说，希望为他们的重病患者获得有希望的药物的医生需要联系各自国家的相关国家当局，并遵循已经建立的程序。通常，国家当局会在慈悲使用计划内对接受该药物治疗的患者进行登记，并建立一个系统来记录患者或他们的医生报告的任何副作用。由于孤儿药物的性质(罕见疾病是危及生命、持续时间长或严重致残的疾病)，以及批准和有效营销所需的时间较长，孤儿药物经常受到同情使用计划的约束。
医生还可以通过向制造商或位于另一个国家的药剂师申请供应药品，以供其直接负责的个别患者使用，从而为他们的患者获得某些药物。这通常被称为“以病人命名为基础的治疗”，与同情使用计划不同。在这种情况下，负责治疗的医生将直接联系制造商或开具处方，由药剂师执行。虽然制造商或药剂师确实记录了他们提供的药物，但没有以这种方式治疗的患者的中央登记。
医药产品的报销
在美国，许多独立的第三方付款人，以及联邦医疗保险(Medicare)和州医疗补助计划(State Medicaid Program)，都会向药品分销商报销。联邦医疗保险是一项联邦计划，为老年人以及某些残疾人和慢性病患者提供医疗福利。医疗补助是由各州管理的基于需要的联邦和州计划，为某些人提供医疗福利。
作为获得联邦医疗补助(Medicaid)和联邦医疗保险B部分(如果适用)的条件之一，我们将需要同意向为这些产品提供报销的州医疗补助机构支付回扣。我们还必须同意与退伍军人事务部、国防部、公共卫生服务和许多其他联邦机构以及联邦法规指定的某些医院签订合同，以显著低于我们向商业药品分销商收取的价格销售我们的商业产品。这些计划和合同受到严格监管，并将对我们的业务施加限制。不遵守这些法规和限制可能会导致不良后果，如民事罚款、强制实施公司诚信协议和/或失去我们药品的联邦医疗保险和医疗补助报销。
私人医疗保健支付者还试图通过各种机制控制成本和影响药品定价，包括通过与制造商谈判折扣，以及使用分级处方和其他机制，这些机制提供比治疗类别内的其他药物更优惠的获得某些药物的机会。付款人还设定了其他标准来管理药物的使用，这些药物将被认为是医学上合适的，因此是报销的或以其他方式覆盖的。
国会议员已经表示对旨在降低药品成本的立法措施感兴趣。拜登政府还表示，降低处方药价格是当务之急。药品定价是一个活跃的领域
联邦和州两级的监管改革以及美国当前药品定价和报销结构的重大变化可能即将到来
其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品价格，这些体系为患者支付了这些产品的很大一部分成本。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，药品只能在商定补偿价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗成本特别是处方药的下行压力非常大。因此，对新药的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。
在日本，如果药品经过药品监督管理局(PMDA)对安全性、有效性和质量的审查，并获得制造/营销批准，就可以在市场上销售。然而，为了将药品纳入国家医疗保险，它们必须包括在药品价目表中。中央社会保险医学会(CSIMC)下属的“药品定价组织”负责计算药品价格，CSIMC会员大会批准计算价格，卫生部将药品和计算价格纳入药品价格表。在获得生产/营销批准后，除非申请人不同意，否则药品将在60至90天内列入药品价目表，这可能会导致延长定价谈判。卫生部在考虑到药品实际销售价格的调查结果并听取了CSIMC的意见后，每两年更新一次药品价格表。
欺诈和滥用及其他法律
医生和其他医疗保健提供者以及第三方付款人(政府或私人)通常在医疗保健产品的推荐和处方中扮演主要角色。在美国和大多数其他司法管辖区，许多详细的要求适用于政府和私人医疗保健项目，范围广泛的欺诈和滥用法律、透明度法律和其他法律与制药公司相关。美国联邦和州医疗保健法律法规在这些领域包括以下内容：
•联邦反回扣法规；
•联邦民事虚假索赔法案；
•1996年的联邦医疗保险携带和责任法案(HIPAA)，经“经济和临床健康信息技术法案”修订；
•联邦刑事虚假陈述法令；
•医疗补助药品退税计划和1992年退伍军人医疗法案下的价格报告要求；
•联邦医生支付阳光法案，作为开放支付计划实施；以及
•类似和类似的国家法律法规。
类似的限制也适用于欧盟和日本的成员国，这两个国家已经通过法律或行业行为准则做出了规定。
员工
截至2021年12月31日，我们共有613名全职员工：研究、临床、监管、医疗事务和质量保证274人；技术运营、制造和质量控制44人；一般和行政职能111人；商业活动184人。我们在美国有463名全职员工，在欧洲有85名员工，在日本有65名员工。我们预计在2022年增加员工人数。
我们的员工中没有一个是由工会代表的，我们相信我们与员工的关系总体上是良好的。一般来说，我们的员工都是随心所欲的员工；但是，我们已经与我们的某些高管签订了雇佣协议。
人力资本
员工吸引、留住与发展
我们致力于吸引和留住最优秀的人才。我们的薪酬计划，包括短期和长期的奖励和福利，旨在让我们能够吸引和留住那些技能对我们当前和长期的成功至关重要的个人。总薪酬通常定位在同行市场中值的竞争范围内，
根据任期、技能、熟练程度和绩效进行差异化，以吸引和留住关键人才。通过我们的薪酬计划，我们的目标也是使员工的利益与股东的利益保持一致。
我们相信，持续的成长和发展对我们团队的职业福祉至关重要。我们寻求通过培训、持续学习计划和其他发展计划在组织内发展我们的员工人才。随着我们组织的发展和能力的增强，我们的目标是确保为我们的团队成员提供他们作为专业人员发展所需的指导和资源，并支持我们的业务。
核心价值观
五大核心价值观--协作、责任、激情、尊重和正直--为我们的文化定下基调，并指导我们每天采取的行动。我们努力确保这些价值观推动我们所有的人力资本努力，包括我们的年度员工反馈流程、我们的领导能力、我们的认可计划以及我们新的员工入职计划。
多样性和包容性
我们专注于维护一个包容性的工作环境，以最好地支持我们所服务的患者社区的多样化需求。在招聘的其他因素中，我们会考虑地理、性别、年龄、种族和民族多样性。目前，女性在我们的高管团队中占43%，在我们的领导团队(副总裁及以上)中占36%，在董事会中占30%。2021年，我们扩大了员工资源群体名单，扩大了对新人才的招聘，以促进我们人才渠道的多样性。我们还致力于为所有员工提供公平的薪酬。我们使用行业基准和年度内部公平审查来根据需要进行薪酬调整，以努力确保公平和无偏见的薪酬体系。随着我们的发展，我们将继续实施各项计划，以促进多元化人才的发展，确保员工队伍和董事会的多样化继任计划，并支持所有人的公平和包容。
环境、社会和治理(ESG)
截至2021年，我们已经创建了一个跨职能的员工小组，与我们的执行领导层成员一起，更新我们的提名和治理委员会关于ESG考虑的最新情况。我们认识到我们对环境的影响，目前支持几项绿色措施和社区服务计划，并继续探索各种选择，以改善和加强我们的可持续发展努力。有关我们的ESG和人力资本实践和资源的其他视角，请参阅我们的年度委托书。
新冠肺炎
我们致力于保障我们工作人员的安全和福祉。在新冠肺炎大流行期间，我们的员工(不包括我们的实验室人员)能够进行虚拟工作，以便在全球大流行期间灵活管理业务和家庭职责。我们加强了内部通信和接触点，以确保与员工的连接。除了我们的实验室人员，他们在2020年夏天其他地区开放时回到了实验室，我们的员工可以自行决定使用我们的设施。我们的大多数劳动力并不需要回到办公室。对于那些选择在办公室工作的人，我们的所有设施每天都根据州和疾控中心的指导方针进行了适当的社会距离和卫生设施的评估和维护。截至2021年12月中旬，我们已要求所有进入我们公司总部的员工和访客以及所有美国员工全面接种新冠肺炎疫苗，但有限的例外情况除外。我们将继续管理这种情况，重点是我们员工的安全。
可用的信息
我们以电子方式向美国证券交易委员会提交我们的年度报告(Form 10-K)、季度报告(Form 10-Q)、当前报告(Form 8-K)以及根据1934年“证券交易法”(Exchange Act)第13(A)或15(D)节提交或提交的报告修正案。我们在提交或提供给美国证券交易委员会后，在合理可行的情况下尽快在我们的网站http://www.insmed.com，上免费提供这些报告的副本。公众也可以通过美国证券交易委员会的网站http://www.sec.gov.获得我们在美国证券交易委员会备案的材料
我们的网站“投资者-公司治理”页面还提供了董事会的审计、薪酬、提名和治理以及科学和技术委员会的章程、公司治理准则以及商业行为和道德准则。我们打算通过在我们的网站上公布有关该等事项的披露，以满足有关修订或豁免商业行为及道德守则条文的披露要求。
对我们网站和美国证券交易委员会网站的引用仅为非主动文本参考。无论是我们网站中的信息还是可以通过我们网站访问的信息，或美国证券交易委员会网站的内容，都不会通过引用的方式并入本10-K表格年度报告中。
财务信息
本项目1所要求的财务信息通过引用本年度报告中表格10-K的项目8并入本文。
第1A项。 危险因素
我们的业务有很大的风险和不确定性。下面描述的任何风险和不确定性，无论是单独存在还是合并在一起，都可能对我们的业务、财务状况、经营结果、增长前景以及对我们普通股的投资价值产生重大不利影响。此外，这些风险和不确定因素可能导致实际结果与本10-K年度报告中包含的前瞻性陈述所表达或暗示的结果大不相同(请阅读本年度报告开头的10-K表格中有关前瞻性陈述的警示说明)。
风险因素摘要
对我们证券的投资面临各种风险，其中最重要的风险概括如下。
•我们的前景高度依赖于我们唯一批准的产品Arikayce的成功。如果我们不能成功地对Arikayce进行营销和商业化，或维持对Arikayce的批准，我们的业务、财务状况、经营结果和前景以及我们普通股的价值将受到重大不利影响。
•Arikayce的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医疗保健社区其他人对市场的接受程度。
•我们通过加快审批程序在美国获得了Arikayce的监管批准，完全批准将取决于成功和及时完成确认性上市后临床试验。
•我们仍然受到与Arikayce相关的大量、持续的监管要求的约束，如果不遵守这些要求，可能会导致执法行动或以其他方式对我们的业务造成实质性损害。
•如果我们不能从政府或第三方付款人那里获得Arikayce的足够补偿，或者如果我们不能为Arikayce获得可接受的价格，我们创造收入和实现盈利的前景将受到实质性的不利影响。
•Arikayce可能会出现意想不到的安全性或有效性问题，这将对我们产生实质性的不利影响。
•如果对Arikayce、Brensocatib、TPIP、我们未来的转化药候选产品或其他候选产品的潜在市场规模的估计被夸大，或者我们用来识别医生的数据不准确，我们赚取收入支持业务的能力可能会受到重大不利影响。
•我们可能无法成功进行临床试验或获得扩大Arikayce适应症所需的监管批准，这可能会对我们的前景和我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
•新冠肺炎大流行和减少其传播的努力已经并可能继续对我们的业务和运营产生负面影响。
•药物研发的成本非常高，而且不确定性很高，我们未来可能无法成功开发出候选产品。
•我们可能无法获得Brensocatib或其他候选产品的监管批准，也可能无法在新市场获得Arikayce的批准。任何此类未能获得监管部门批准的情况都可能对我们造成重大不利影响。
•如果我们的临床研究没有产生积极的结果，或者我们的临床试验被推迟，或者如果在药物开发过程中发现了严重的副作用，我们可能会遇到延误，产生额外的成本，最终无法在美国、欧洲、日本或其他市场获得监管部门的批准并将我们的候选产品商业化。
•我们可能无法招募足够的患者来进行和完成我们的临床试验，或者在我们的临床试验中保留足够数量的患者来生成监管部门批准我们的候选产品所需的数据。
•如果另一方获得了与我们为特定适应症开发的产品基本相同的产品的孤儿药物独家专利权，我们可能会被禁止或延迟将该适应症的产品商业化。
•我们的转化医学活动包括研究和开发新的候选基因治疗产品。很难预测任何这类候选产品的开发时间和成本，以及随后获得监管部门批准的时间和成本，也很难预测将任何候选基因治疗产品商业化需要多长时间。
•我们需要在每个市场上确保Lamira作为Arikayce的交付系统获得监管部门的批准。任何未能获得单独监管部门批准的Lamira作为一种输送系统，都将限制我们成功将Arikayce商业化的能力。此外，根据当地法规的规定，我们计划将TPIP作为药物/设备组合产品或独立的营销申请提交保密协议。如果不能获得或保持对我们产品设备的监管批准或许可，可能会对我们的业务造成实质性损害。
•如果我们无法与对我们的业务至关重要的第三方服务提供商建立和维持关系，或者如果我们可能达成的任何第三方安排不成功，我们开发和商业化我们产品的能力可能会受到重大不利影响。
•我们可能没有或无法获得足够数量的Arikayce、Lamira或我们的候选产品，以满足我们商业化或临床研究所需的供应，这将对我们的业务造成实质性损害。
•如果我们和我们的制造合作伙伴未能遵守适用的法规或维持所需的审批，可能会给我们的业务带来不利后果。
•我们依赖于留住和吸引关键人员，失去他们的服务可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生重大不利影响。
•我们在管理我们的增长时可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
•我们进行的任何收购，或我们建立的合作关系，在临床或商业上都可能不会成功，可能需要融资或大量现金，这可能会对我们的业务产生不利影响。
•如果发生系统故障、安全漏洞、网络攻击、网络安全缺陷、违反数据保护法或我们或第三方的数据丢失或损坏，我们的业务和运营(包括我们的药物开发和商业化计划)可能会受到严重干扰。
•我们在国际上的经营经验有限，面临着与我们的国际活动和运营相关的许多风险，在我们进行国际扩张的努力中可能不会成功。
•我们在一个竞争激烈、瞬息万变的环境中运作，如果我们不能适应我们的环境，我们可能就无法成功竞争。
•我们的重要客户数量有限，失去他们中的任何一个都可能对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。
•如果我们不能充分保护我们的知识产权，Arikayce和我们的候选产品的价值可能会大幅缩水。
•如果我们未能履行第三方协议中的义务，我们的业务可能会受到不利影响，包括失去对我们的业务非常重要的许可权。
•政府医疗改革可能会大幅增加我们的成本，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
•如果我们不遵守适用的法律，包括“欺诈和滥用”法、反腐败法和贸易管制法，我们可能会受到负面宣传、民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。
•我们使用危险材料可能会使我们面临损害赔偿、罚款、处罚和制裁，并对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。
•我们有运营亏损的历史，预计在可预见的未来会出现运营亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
•我们可能需要筹集额外的资金来继续我们的业务，但我们在获得资金的能力方面面临着不确定性。
•我们有可转换优先票据形式的未偿还债务，未来可能会产生额外的债务，这可能会对我们的财务状况产生不利影响，阻止我们实施我们的战略，并稀释我们现有股东的所有权权益。
•我们可能无法使用某些净营业亏损和其他税收资产。
•未来的商誉减值费用可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。
•我们股票的市场价格一直很不稳定，而且可能会继续波动，这可能会导致股东对我们提起诉讼。
•弗吉尼亚州法律的某些条款、我们的公司章程以及我们和我们员工之间的修订和重述的法律和安排可能会阻碍第三方收购我们或阻止第三方试图获得对我们的控制权。
与Arikayce商业化和继续批准有关的风险
我们的前景高度依赖于我们唯一获得批准的产品Arikayce的成功，该产品在美国获得批准为Arikayce(阿米卡星脂质体吸入混悬剂)，在欧洲获得批准为Arikayce脂质体590毫克雾化器分散体，在日本获得批准为Arikayce吸入剂590毫克(硫酸阿米卡星吸入剂产品)。如果我们不能成功地对Arikayce进行营销和商业化，或维持对Arikayce的批准，我们的业务、财务状况、经营结果和前景以及我们普通股的价值将受到重大不利影响。
我们的长期生存和增长取决于我们唯一批准的产品Arikayce的成功商业化。Arikayce在美国被批准用于治疗MAC肺病，这是一种联合抗菌药物疗法的一部分，适用于在难治环境中有有限或没有替代治疗选择的成年患者，根据患者的定义，这些患者在接受多药背景疗法治疗至少连续6个月后，痰培养未呈阴性。随后，Arikayce在欧洲被批准用于治疗由MAC引起的NTM肺部感染，在没有CF的成年人中治疗选择有限的患者，在日本被批准用于治疗由MAC引起的NTM肺部疾病，这些患者对先前的多药疗法没有足够的反应。我们将由MAC引起的NTM肺病称为MAC肺病。我们已经并将继续在Arikayce的商业化上投入大量的努力和财政资源，我们从Arikayce获得收入的能力将在很大程度上取决于能否成功地将Arikayce商业化，并通过进行适当的审查，获得美国FDA对Arikayce的全面监管批准。
验证性上市后研究。Arikayce是我们的第一次商业发射，它的成功商业化和我们获得美国对Arikayce的完全监管批准面临许多风险。
为了将Arikayce商业化，我们必须自行建立和保持营销、市场准入、销售和分销能力，或者与第三方就其营销、销售和分销做出安排。我们已经开始利用我们的销售队伍在美国、欧洲和日本将Arikayce商业化，但我们可能不会继续在这些努力中取得成功。我们自己的销售队伍的建立、发展和维持，现在和将来都是昂贵和耗时的。因此，在某些市场获得相关监管机构批准后，我们可能会寻找一个或多个合作伙伴来处理Arikayce在这些市场的部分或全部销售和营销。在这种情况下，我们将依赖第三方来成功地将Arikayce商业化，并且与我们自己的销售团队处理商业化相比，我们对商业化努力的控制将较少。然而，我们可能无法与第三方达成协议，以优惠条件出售Arikayce，或者根本不能。如果我们自己的营销、市场准入和销售队伍或第三方营销、市场准入和销售组织无效，我们将无法成功地将Arikayce商业化，这将对我们的创收能力产生不利影响，并对我们造成实质性伤害。
Arikayce的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医疗保健社区其他人对市场的接受程度。
尽管获得了美国FDA、EC和日本厚生劳动省对Arikayce的批准，但医生、患者、第三方付款人或医疗保健社区的其他人对Arikayce的市场接受度可能有所不同。Arikayce是美国通过抗菌和抗真菌药物有限群体途径(LPAD)获得批准的第一种产品，关于这一批准可能如何影响市场对该产品的接受程度的信息有限。如果Arikayce没有达到并保持足够的接受度，我们就不太可能产生可观的收入或实现盈利。我们于2018年第四季度初在美国推出了Arikayce，2020年第四季度在欧洲推出，2021年第二季度在日本推出，市场对Arikayce的接受程度也取决于其他一些因素，包括以下几个因素：
•目标患者人群使用Arikayce的意愿，以及医生开处方的意愿；
•Arikayce与替代疗法相比的疗效和潜在优势；
•Arikayce的风险和安全概况，除其他事项外，包括医生和患者对美国盒装警告和其他安全预防措施的担忧，因为它与呼吸道不良反应的风险增加有关，以及由于长期使用Arikayce而获得的任何不良安全信息；
•相对方便和易于管理，包括日本对Arikayce医院管理的要求；
•患者对Arikayce的耐受性；
•Arikayce的定价；
•患者自掏腰包支付Arikayce费用的能力和意愿(例如，自付费用)；
•足够的第三方保险覆盖范围和报销范围；
•有竞争力的产品和治疗产品的营销和分销支持力度以及市场推出的时机；以及
•关于Arikayce或任何潜在竞争产品和治疗的宣传。
我们教育医生、患者、第三方付款人和医疗保健社区中的其他人了解Arikayce的好处的努力已经并将继续需要大量资源，这些资源可能比将更成熟的技术商业化所需的资源更多，这些努力可能永远不会成功。
我们通过加快审批程序在美国获得了Arikayce的监管批准，完全批准将取决于成功和及时完成确认性上市后临床试验。如果不能获得完全批准或以其他方式满足我们的上市后要求和承诺，将对我们的业务产生实质性的不利影响。
FDA根据LPAD和加速批准途径批准了Arikayce，完全批准将基于上市后验证性临床试验的结果。加速审批允许以下药物获得批准：(I)正在开发用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，以及(Ii)提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处的药物，这些药物基本上是基于合理地可能预测临床益处的中间终点或替代终点而不是临床终点(如存活率或不可逆转的发病率)来批准的。Arikayce的加速批准得到了来自第三阶段转换研究的初步数据的支持，该研究评估了Arikayce的安全性和有效性
在成人难治性MAC肺病患者中，以6个月前痰培养转阴(定义为连续三个月痰培养阴性)为主要终点。
作为加速批准的条件，我们必须进行上市后的验证性临床试验。2020年第四季度，我们启动了Arikayce在MAC肺病患者中的上市后确认性一线临床试验计划。一线临床试验计划包括ARISE试验，这是一项旨在验证PRO工具在MAC肺部疾病中的横断面和纵向特征的干预性研究，以及Encore试验，旨在确定Arikayce在新诊断的MAC肺病患者中的临床益处，并使用在ARSE试验中验证的PRO工具评估Arikayce的安全性。我们正在并行进行这些全球研究，预计将启动大约200个地点进行这些临床试验。前线临床计划旨在满足FDA的上市后要求，以允许FDA完全批准Arikayce，而完全批准Arikayce将需要在Enore试验中对临床益处进行验证和描述。根据收到Arikayce批准函时与FDA商定的时间表，2024年之前将报告验证性试验结果。我们正在与FDA就RISE和ENCORE试验的设计和执行进行对话。临床开发和监管机构对药物治疗MAC肺病的期望几乎没有先例。如果我们的PRO工具在RISE试验中没有得到验证，我们将需要为Enore试验开发一个新的临床终点。我们在登记和进行这些试验方面也可能会遇到很大的延误，我们可能无法以FDA满意的方式登记和进行试验，或者在FDA要求的时间内登记和进行试验。如果安可试验不成功，FDA可能会撤回对Arikayce的批准。除了验证性试验，正在进行的和最近完成的研究的额外结果可能会影响FDA对该产品的益处-风险分析。此外，Arikayce还必须遵守上市后承诺，包括实施医疗保健提供者沟通计划，进行药物利用评估，以及进行进一步研究，以确定最佳的体外药物释放方法的质量控制。如果不能履行上市后的承诺，可能会带来额外的监管挑战。
我们仍然受到与Arikayce相关的大量、持续的监管要求的约束，如果不遵守这些要求，可能会导致执法行动或以其他方式对我们的业务造成实质性损害。
Arikayce在美国受到各种制造、包装、储存、标签、广告、促销和记录保存要求的约束，包括以下要求：
•根据联邦和州法律进行销售、市场推广、科学交流、演讲项目、慈善捐赠和教育资助项目；
•在公开的数据库上向医疗专业人员和医疗机构披露临床试验信息和付款；
•监督和报告投诉、不良事件和不符合产品规格的情况；以及
•遵守当前良好的制造规范(CGMP)和设备部件的某些质量体系要求。
此外，我们在欧洲和日本也受到类似的持续监管，包括要求：
•在向日本进口和销售其他国家生产的药品时，为我们的第三方制造商获得销售授权和认证的许可证；
•与日本厚生劳动省和欧洲各国政府就定价和报销价格进行谈判；
•开展批准后验证性临床试验；
•遵守欧洲现行的药物警戒要求；以及
•向国家监管机构和/或公开网站披露向医疗保健专业人员和医疗保健组织支付的款项。
如果不遵守这些持续的监管义务，可能会产生严重的负面后果，包括：
•FDA出具警告信或无标题信，声称我们违反了法律；
•对我们或我们的负责人实施禁制令或民事罚款，或者监管机构对我们或我们的负责人提起民事或刑事起诉和罚款；
•暂停或者撤销监管审批；
•暂停或终止正在进行的临床试验或监管机构拒绝批准待批准的上市申请或已批准申请的补充剂；
•扣押产品、要求召回产品或拒绝允许我们签订供应合同(包括政府合同)或进出口产品；
•执法行动，如产品召回，或因未能满足某些制造或法规要求而导致的产品短缺，包括质量控制或放行测试的成功完成和结果；
•暂停或对我们的业务施加限制，包括针对Arikayce的代价高昂的新制造要求；以及
•负面宣传，包括监管部门发布的通信，这可能会对患者、医生、第三方付款人或医疗保健社区对我们或Arikayce的看法产生负面影响。
我们为参加商业健康保险计划的患者提供自付费用的经济援助。此外，独立基金会可能会协助承担自付财务义务。这些组织向病人提供援助的能力有赖于外部来源的资金，我们不能保证这些资金即使有的话，也会达到足够的水平。患者援助计划，无论是由制造商直接提供的，还是由慈善基金会直接提供的，最近都受到了政府的审查。如果我们被认为没有遵守与这些项目相关的法律、法规或政府指导，我们可能会受到巨额罚款或处罚。
这些事件中的任何一个都可能降低市场对Arikayce的接受度，大幅减少我们的收入，增加我们业务的运营成本，并给我们造成重大的声誉损害，以及其他后果。如果我们最终在其他司法管辖区获得Arikayce的批准，我们预计将受到相关外国监管机构类似的持续监管。
如果我们不能从政府或第三方付款人那里获得Arikayce的足够补偿，或者如果我们不能为Arikayce获得可接受的价格，我们创造收入和实现盈利的前景将受到实质性的不利影响。
我们创造收入和实现盈利的前景在很大程度上取决于美国和其他市场的政府和其他第三方付款人对Arikayce的使用能否获得足够的补偿。我们目前在美国的Arikayce收入的一部分来自联邦医疗保险报销，我们预计这一趋势将继续下去。第三方付款人的报销取决于许多因素，包括第三方付款人对产品的使用是否符合以下条件的确定：
•其健康计划下的覆盖福利；
•安全、有效和医学上必要的；
•适用于特定的患者；
•符合成本效益；以及
•既不是试验性的也不是调查性的。
从每个相关的政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保范围和报销金额的确定是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供支持我们的产品使用的科学、临床和成本效益数据。自从Arikayce商业化以来，付款人已经对Arikayce进行了评估，将其纳入处方中。展望未来，我们可能无法提供足够的数据来获得积极的承保和报销决定，或者我们可能需要进行上市后研究，以证明Arikayce的成本效益，使这些支付者满意。这样的研究可能需要我们投入大量的管理时间、财政和其他资源。
即使付款人确定产品有资格获得报销，付款人也可以施加承保限制，阻止对FDA或非美国监管机构批准的某些用途进行付款，和/或可能设定的报销费率过低，无法支持该产品的有利可图的销售价格。在美国，付款人已经并将继续限制Arikayce的承保范围，方法是使用可变的自付结构，这种结构会让患者支付更高的费用，购买付款人不喜欢的药物，并要求事先授权或步骤编辑。随后对竞争产品的批准可能会对我们产品的报销产生不利的影响。任何这些事件的发生都可能对市场对Arikayce的接受和需求产生不利影响，进而可能影响我们成功将Arikayce商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。
美国医疗保健行业和其他地方都非常关注药品价格和价值，公共和私人支付者正在采取越来越积极的措施，通过谈判制造商折扣和限制报销和患者获得药物，来控制他们在药品上的支出。这些压力可能会对我们的业务产生负面影响。我们预计联邦医疗保险计划和州医疗补助计划以及管理医疗组织和其他第三方付款人的变化将继续给药品定价带来压力。例如，2003年的《联邦医疗保险处方药、改善和现代化法案》(MMA)通过由私人实体发起的D部分处方药计划，扩大了老年人的联邦医疗保险门诊处方药覆盖范围，并授权此类计划使用处方，在这些计划中，他们可以限制任何治疗类别涵盖的药物数量。作为处方配售的条件，这些计划通常会谈判做出重大的价格让步。MMA还推出了一项
基于医生管理的药物的平均销售价格的新的报销方法，这通常被认为导致了医生管理的药物的较低的医疗保险报销。这些降低成本的举措和这项立法的其他条款为控制和降低药品价格提供了额外的压力，可能会降低我们获得批准的任何产品的覆盖范围和价格，并可能严重损害我们的业务。虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的报销费率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，而且MMA导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。此外，《患者保护和平价医疗法案》(ACA)为报告目的修订了“制造商平均价格”的定义，提高了对各州的医疗补助药品退税的最低百分比，要求药品制造商对受益人处于联邦医疗保险D部分覆盖缺口(也称为甜甜圈漏洞)期间填写的品牌药物的处方提供大幅折扣(从2022年1月1日起为70%)，并向制造或进口品牌处方药产品的公司征收巨额年费。我们认为，ACA或任何修订或取代它的立法很可能会继续对药品定价施加压力，特别是在医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。例如，拜登政府的重建更好(BBB)计划包含了一些条款，允许联邦医疗保险(Medicare)就某些药品的药品价格进行谈判，如果制药公司提高药品价格的速度快于通胀，就会施加税收处罚。 尽管BBB没有通过参议院的投票，也不是法律，但我们预计，药品定价改革将继续成为本届政府向前推进的立法和监管优先事项。这些变化可能会对我们制定我们认为公平的产品价格的能力产生重大影响，并可能对我们创造收入、实现或保持盈利的能力产生不利影响。例如，我们观察到，自从我们开始将Arikayce商业化以来，每年第一季度开具处方的时间都在增加，特别是对于通过联邦医疗保险(Medicare)参保的患者，这是由于甜甜圈漏洞的结果，虽然这种情况并没有延伸到全年，但这种情况可能会在随后几年的第一季度重演。我们预计将继续提出进一步的联邦和州提案以及医疗改革，这可能会限制我们开发的产品的价格，或者可能会限制我们的商业机会。有关详细信息，请参阅本年度报告第一部分表格10-K第1项中的药品报销。此外，对于各种政府项目，我们被要求向政府报告某些价格信息，如果不这样做，我们可能会受到惩罚。
在美国以外的市场，包括欧洲、日本和加拿大等国，药品定价受到政府管制。欧洲国家的许多政府机构在定价和报销时使用的评估标准通常侧重于产品的创新程度及其满足现有疗法无法满足的临床需求的能力。ACA创建了一个类似的实体，以患者为中心的结果研究所，旨在审查联邦资助的医疗项目中治疗和药物的有效性。不良结果可能导致治疗或产品被从联邦医疗保险或联邦医疗保险覆盖范围中移除。这些政府机构的决定可能会影响我们有利可图地销售产品的能力。
我们已经与第三方付款人就Arikayce的价格进行了讨论，但我们的定价可能会遭到他们和公众的普遍抵制。如果我们不能在美国、欧洲和日本获得足够的Arikayce补偿，医生和患者对Arikayce的采用可能会受到限制。这反过来可能影响我们成功地将Arikayce商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。
Arikayce可能会出现意想不到的安全性或有效性问题，这可能会对我们产生实质性的不利影响。
Arikayce现在被更多的患者使用，使用时间比我们的临床试验期间(包括CONVERT研究)要长，我们和其他人(包括监管机构和私人付款人)正在通过监测Arikayce在市场上的使用情况来收集有关Arikayce有效性和安全性的广泛信息。此外，我们正在进行一项验证性试验，以评估和描述Arikayce对MAC肺病患者的临床益处，并可能进行与Arikayce生命周期管理计划相关的额外试验。来自市场监测和我们的临床试验的新的安全性或有效性数据可能会导致负面后果，包括：
•修改产品标签或促销声明，例如附加包装盒或其他警告或禁忌症，或向医疗保健专业人员发出附加的“亲爱的医生信”或类似的通信；
•要求对阿里凯斯的行政管理进行改革；
•实施额外的上市后监督、上市后临床试验要求、分销限制或其他风险管理措施，如风险评估和缓解战略(REMS)或具有确保安全使用要素的REMS；
•暂停或者撤销监管审批；
•暂停或终止正在进行的临床试验或监管机构拒绝批准待批准的上市申请或已批准申请的补充剂；
•暂停或对我们的业务施加限制，包括针对Arikayce的代价高昂的新制造要求；以及
•自愿或强制的产品召回或退出市场，以及代价高昂的产品责任索赔。
这些情况中的任何一种都可能降低Arikayce的市场接受度，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果对Arikayce、Brensocatib、TPIP、我们未来的转化药候选产品或其他候选产品的潜在市场规模的估计被夸大，或者我们用来识别医生的数据不准确，我们赚取收入支持业务的能力可能会受到重大不利影响。
我们依赖外部资源，包括由我们和第三方资助的市场研究，以及内部分析和计算，以评估Arikayce、Brensocatib、TPIP、我们未来的转化药候选产品和其他候选产品的潜在市场机会。用于编制这些估计的外部来源的信息是从我们认为可靠的来源获得的，但我们没有核实从这些来源获得的数据，其准确性和完整性也不能得到保证。关于Arikayce，我们的内部分析和计算基于管理层对大量投入和市场状况的理解和评估，包括但不限于MAC肺病患病率的预计增加、联邦医疗保险患者人口的增长以及持续的人口向MAC肺病发病率上升的地理位置的转移。这些理解和评估必然需要经过重大判断的假设，并可能被证明是不准确的。因此，我们对Arikayce潜在市场规模的估计可能被夸大了，可能是实质性的。
此外，我们依赖第三方数据来确定治疗美国大多数MAC肺病患者的医生，并确定如何将我们的资源分配给这些医生进行市场营销；然而，我们可能不会向适当的医生进行营销，因此可能会限制我们的市场机会。
关于Brensocatib，我们估计美国被诊断为支气管扩张的患者总数是从外部来源得出的。欧洲五国的人均患病率也是用来计算估计患病率的。然而，研究表明，对患病率缺乏共识。
将来，我们可能会为我们的其他候选产品制定额外的市场机会估计，而这些估计也会受到类似风险的影响。此外，如果监管机构限制我们的一种候选产品的建议治疗人群，潜在的市场机会可能会减少，类似于Arikayce被批准的有限人群。在任何一种情况下，即使我们获得监管部门的批准，我们也可能无法将产品商业化到足以从这些候选产品中产生大量收入的规模，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景的结果以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
我们可能无法成功进行临床试验或获得扩大Arikayce适应症所需的监管批准，这可能会对我们的前景和我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
FDA批准Arikayce作为联合抗菌药物方案的一部分，加速批准Arikayce用于治疗MAC肺病，这种联合抗菌药物方案适用于在难治性环境中有有限或没有替代治疗选择的成年患者，根据患者的定义，这些患者在接受多药背景方案治疗至少连续6个月后，痰培养仍未呈阴性。我们的CONVERT研究和312研究专注于这一难治人群，我们预计在没有额外临床数据的情况下，不会获得更广泛的MAC肺病或任何其他疾病或感染患者的适应症。额外的临床试验将需要额外的时间和费用。我们正在进行我们的验证性临床试验计划，通过Rise试验和Enore试验，在更广泛的MAC肺病患者中全面批准Arikayce，但该试验计划以及Arikayce的任何其他临床试验可能都不会成功。正在进行的和最近完成的研究的额外结果可能会影响FDA对该产品的益处-风险分析。如果我们不能扩大Arikayce的使用范围，我们的前景和普通股的价值可能会受到实质性的不利影响。
新冠肺炎大流行和减少其传播的努力已经并可能继续对我们的业务和运营产生负面影响。
我们的全球业务使我们面临与公共卫生危机和包括新冠肺炎在内的流行病相关的风险，特别是当我们寻求治疗的患者患有严重和罕见的疾病时，这些疾病可能使他们特别脆弱。新冠肺炎对我们的影响程度将取决于高度不确定和超出我们所知或控制的事态发展，包括但不限于大流行的持续时间和严重程度、为减少其传播而采取的行动，以及正常经济和运营条件恢复的速度和程度。
我们在2020年3月修改了我们的业务做法，以努力允许传染病专家和肺病专家为全球新冠肺炎救援工作提供帮助，包括通过实施针对所有员工的远程工作政策。从2020年6月1日开始，我们的某些支持Arikayce处方者的现场员工是
被允许返回战场。随着新的新冠肺炎变种的出现，其中一些活动最近被暂停，获得处方者的机会受到限制，地区差异很大。如果我们的远程工作政策继续下去，肺科医生和传染病专家的注意力仍然集中在新冠肺炎上，我们预计我们未来的业务和运营结果可能会受到负面影响。截至2021年12月中旬，我们已要求所有进入我们公司总部的员工和访客以及所有美国员工全面接种新冠肺炎疫苗，但有限的例外情况除外。我们还可能根据政府当局的要求或我们认为符合我们的员工、患者、合作伙伴和供应商的最佳利益的进一步行动，在未来损害我们推广Arikayce或支持开始使用Arikayce治疗的患者的能力，这可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。
新冠肺炎还可能由于以下原因对我们的运营和供应链产生不利影响：(I)我们或我们的第三方制造商的员工或其他关键人员受到感染；(Ii)政府、我们和其他企业(包括我们的第三方制造商)正在采取的预防和预防措施，例如边境关闭、长时间隔离和其他旅行限制；(Iii)制造Arikayce所需的物资短缺，包括由于政府命令要求征用个人防护用品和其他医疗用品和设备。以及(Iv)由于需要优先交付一种或多种新冠肺炎疫苗而导致的冷链储存和运输限制，这可能会由于缺乏足够的冷链储存和运输能力而导致我们分销Arikayce的能力中断或延迟。这些情况中的任何一种都可能影响我们生产Arikayce或其组件所依赖的第三方的能力，以及我们执行关键功能的能力，这可能会严重阻碍我们向患者供应Arikayce的能力。虽然到目前为止，我们的供应链还没有中断，但如果我们在生产过程中遇到延误或困难，扰乱了我们供应Arikayce的能力，我们可能无法满足患者的需求，或者我们可能会遇到产品缺货，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
新冠肺炎大流行还可能要求我们推迟新的临床试验的开始，或者以其他方式削弱我们完成这些试验的能力。例如，我们招募患者和留住主要调查人员和现场工作人员的能力可能会因为他们所在地区的爆发或医院资源对爆发的优先顺序而受到损害，或者由于隔离和其他中断医疗服务的旅行限制的结果。此外，患者、研究人员或现场工作人员可能由于新冠肺炎疾病、对大流行的担忧、隔离或其他阻碍他们行动的旅行限制而不愿或无法遵守临床试验方案。此外，研究药物供应的任何中断都可能推迟我们开始或完成临床试验的能力。我们临床试验的时间和完成时间的重大延误代价高昂，可能会对我们满足Arikayce的上市后要求以及为我们的候选产品获得监管部门的批准和商业化的能力产生不利影响。
与我们候选产品的开发和监管审批相关的风险一般
药物研发的成本非常高，而且不确定性很高，我们未来可能无法成功开发出候选产品。
制药行业的产品开发是一个昂贵、高风险、漫长、复杂、资源密集型的过程。为了成功开发一种产品，我们必须做到以下几点：
•确定潜在的候选产品；
•提交并获得监管部门批准进行临床试验；
•根据FDA和其他监管机构的良好实验室实践和良好临床实践以及特定疾病的期望，设计和进行适当的临床前和临床试验，包括验证性临床试验；
•为我们的临床试验挑选和招募临床研究人员和受试者；
•获得并正确解释数据，确定我们的候选产品具有足够的安全性，并以统计意义证明我们的候选产品对其建议的适应症是有效的，如预先设定的端点满意度所示；
•提交并接受市场营销的监管批准；以及
•根据cGMP和其他适用的标准和法规制造候选产品和设备部件。
在这个过程中有很高的失败率，在开发早期看起来很有前途的潜在产品可能会因为一些原因而失败。重要的是，候选产品的临床前研究的阳性结果可能不能预测人类临床试验中的类似结果，候选产品早期临床试验的有希望的结果可能不会在以后的临床试验中复制。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在开发的早期阶段取得了积极的结果，为了继续开发，它们已经放弃了开发努力或寻求合作伙伴关系。
此外，制药研究和开发中还有许多其他固有的困难和不确定性，这些困难和不确定性可能会大大推迟或以其他方式实质性地削弱我们开发未来候选产品的能力，包括：
•监管机构、伦理委员会或机构审查委员会对临床前试验和临床试验施加的与我们临床试验的范围或设计有关的条件，包括终点的选择和所需患者或临床地点的数量；
•在设计我们的临床试验以支持优于当前护理标准或未来竞争性疗法的潜在主张方面的挑战；
•对临床试验和临床试验地点施加的限制或与之相关的其他困难，包括由于潜在的安全或伦理问题或不符合法规要求等原因而可能导致的临床暂停或临床试验的暂停或终止；
•临床试验登记延迟或减少，或停用率高；
•第三方承包商、CRO、临床研究人员、临床实验室或供应商未能及时遵守监管要求或履行合同义务；
•我们的临床试验成本高于预期；以及
•产品供应不足或产品质量不足。
由于上述任何原因而未能成功开发未来的候选产品，可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景以及我们普通股的价值产生重大不利影响。
我们可能无法获得Brensocatib或其他候选产品的监管批准，也可能无法在新市场获得Arikayce的批准。任何此类未能获得监管部门批准的情况都可能对我们造成重大不利影响。
在人体上研究我们的产品之前，我们需要获得各种监管批准，然后在我们营销和分销我们的产品之前，我们必须获得各种监管批准，如果不能获得这些批准，我们将无法将我们的产品商业化，这将对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。虽然我们已经在美国获得了Arikayce的加速批准，在欧盟和日本也获得了批准，但寻求对brensocatib或我们其他候选产品的监管批准，以及对Arikayce在其他司法管辖区的批准，面临着重大障碍。美国、欧洲、日本和其他市场的审批程序要求提交广泛的临床前和临床数据、有关过程和设施的制造和质量信息、表征我们产品的科学数据以及其他支持数据，以确定安全性和有效性。这些过程复杂、冗长、昂贵、资源密集且不确定。监管机构还将对我们打算在产品中使用的任何商标名进行严格审查。即使在批准一个商标名之后，如果不良事件报告显示可能与其他商标名和用药错误相混淆，这些监管机构可能会要求我们为该产品使用另一个名称。如果我们被要求采用另一个名称，Brensocatib或我们其他候选产品或Arikayce的潜在商业化可能会被推迟或中断。我们在提交和寻求获得这些监管批准所需的申请方面的经验有限。
提交给监管机构的数据可能会受到不同的解读，这可能会推迟、限制或阻止监管机构的批准。即使我们认为我们的临床试验结果前景看好，监管机构也可能不同意我们对数据的解读、研究设计或执行，并可能拒绝接受我们的审查申请或拒绝批准。
此外，FDA或EMA的指定或FDA、EC或MHLW的批准并不能确保其他国家的监管机构也会做出类似的决定，一个外国监管机构的决定也不能确保其他国家的监管机构或FDA会同意该决定。例如，虽然Arikayce在美国获得了孤儿药物指定，但Arikayce没有资格在日本获得孤儿药物指定，因为日本NTM患者的估计数量超过5万人。同样，在一个国家进行的临床研究可能不会被其他国家的监管机构接受。批准程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试，包括额外的临床前研究或临床试验，以及行政审查期。在这些其他地区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。我们可能永远不会批准Brensocatib或我们在美国或其他司法管辖区的其他候选产品，或者在美国、欧洲和日本以外的Arikayce，这将限制我们的市场机会，并对我们的业务产生实质性的不利影响。即使brensocatib或其他候选产品获得批准，或者Arikayce在美国、欧洲和日本以外获得批准，监管机构也可能限制该产品可能上市的适应症，要求在产品标签上贴上广泛的警告，或者要求昂贵而耗时的额外临床试验或报告作为批准条件。
我们经常评估监管战略，这些战略可以加快我们在美国和其他市场的候选产品的开发和监管审查，但我们可能不会成功实施这些战略。FDA拒绝了我们为治疗支气管扩张症指定布伦索替布的孤儿药物的请求。
在我们开发产品期间，由于监管机构政策的变化，以及审查任何监管机构批准特定产品的申请所需的时间，我们还可能遇到延误或拒绝。解决此类延误可能迫使我们或第三方招致巨额成本，限制我们允许的活动或第三方允许的活动，削弱我们或我们的第三方可能获得的任何竞争优势或对我们收取特许权使用费的能力产生不利影响，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生重大不利影响。
如果我们的临床研究没有产生积极的结果，或者我们的临床试验被推迟，或者如果在药物开发过程中发现了严重的副作用，我们可能会遇到延误，产生额外的成本，最终无法获得监管部门的批准，无法在美国、欧洲、日本或其他市场成功地将我们的候选产品商业化。
在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须自费进行广泛的临床前测试，以证明我们的候选产品在动物身上的安全性，并进行临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。如果我们的临床试验或其他测试出现延误，或这些试验或测试的结果不呈阳性或仅呈轻度阳性，包括在安全性方面，我们可能会：
•体验产品开发成本增加；
•延迟获得或无法获得我们一个或多个候选产品的监管批准；
•获得批准的适应症或患者群体不像预期的那样广泛，或与我们寻求批准的那些适应症或标签完全不同，或贴上盒装警告或其他警告或禁忌症的标签；
•需要改变产品的管理方式；
•需要进行额外的临床试验以支持批准或接受额外的上市后测试要求；
•让监管机构撤销或暂停对该产品的批准，或实施风险缓解策略，如限制分销或其他可再生能源管理；
•面临专利保护期缩短，在此期间，我们可能拥有产品商业化的专有权；
•拥有能够在我们之前将类似产品推向市场的竞争对手；
•因涉嫌对使用我们产品的患者造成伤害而提起诉讼；或
•名誉受损。
这种情况会削弱我们将产品商业化的能力，损害我们的业务和经营成果。
我们可能无法招募足够的患者来进行和完成我们的临床试验，或者在我们的临床试验中保留足够数量的患者来生成监管部门批准我们的候选产品所需的数据。
我们临床试验的完成率取决于患者入院率等因素。患者登记是许多因素的函数，包括：
•确定和招聘调查员；
•监管部门批准启动研究地点；
•患者人数；
•将在试验中使用的方案的性质；
•患者是否靠近临床部位；
•试验的资格标准；
•患者愿意参与试验；
•停机率；以及
•来自其他公司针对同一患者群体的潜在临床试验的竞争。
我们临床试验的患者登记延迟，就像我们在登记CONVERT研究时遇到的那样，可能会增加成本，并推迟我们产品的商业化和销售(如果有的话)。一旦登记，患者可以随时选择停止参与临床试验。如果患者选择以高于预期的速度停止参与我们的临床试验，我们可能无法生成监管机构批准我们的候选产品所需的数据。
如果另一方获得了与我们为特定适应症开发的产品本质上相同的产品的孤儿药物独家经营权，我们可能会被禁止或延迟将该适应症中的产品商业化。
根据ODA，FDA可以将孤儿药物指定给旨在治疗罕见疾病或疾病的药物。在欧盟，EMA孤儿药物产品委员会(EMA Committee For Orphan Medicinal Products)将孤儿药物指定给那些旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病的产品，这种疾病在欧盟的影响不超过每万人中就有5人。首次从FDA获得指定孤儿药物治疗罕见疾病的监管批准的公司，通常在七年内获得用于指定疾病的该药物的市场排他性。欧盟也有类似的法律，期限为10年。有关更多信息，请参阅本年度报告表格10-K第I部分第1项中的企业-政府法规-孤儿药物指定。如果竞争对手针对我们面前的相同适应症或疾病获得了相同药物的批准，并且FDA授予了这种孤立药物的独家经营权，我们将被禁止在七年或更长时间内获得对我们产品的批准，除非我们的产品能够被证明是临床上优越的。此外，即使我们获得孤儿专营权，在某些情况下，FDA也可以在我们的孤儿专营期内批准另一种产品用于相同的适应症。
我们的转化医学活动包括研究和开发新的候选基因治疗产品。很难预测任何这类候选产品的开发时间和成本，以及随后获得监管部门批准的时间和成本，也很难预测将任何候选基因治疗产品商业化需要多长时间。
我们打算确定和开发新的候选基因治疗产品，作为我们转化医学努力的一部分。我们在基因治疗计划方面的经验有限，不能确定我们开发的任何候选基因治疗产品都能成功完成临床前研究和临床试验，或者它们不会引起重大不良事件或毒性。任何这样的结果都可能影响我们开发候选产品的能力，包括我们招募患者参加临床试验的能力。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，在接触基因治疗产品后存在延迟不良事件的潜在风险，这可能会对我们获得和维持监管部门对我们可能开发的任何基因治疗产品的批准并将其商业化的能力产生不利影响。
此外，只有少数几种基因治疗产品在美国、欧洲或其他地方获得批准，基因和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。我们可能会在美国和欧洲以外的地区寻求监管批准，这些地区可能有自己的监管机构，同时要求或指导方针也会经常变化。美国、欧洲和其他地区的监管审查委员会和咨询小组，以及他们发布的任何新指南，可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推进候选基因治疗产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指南。如果我们没有做到这一点，我们可能会被要求推迟或停止开发我们的某些候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和审批过程比我们预期的更长。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本可能会降低我们创造产品收入的能力。
由于这些因素，我们更难预测基因治疗产品候选开发的时间和成本，我们无法预测我们的方法应用于基因治疗或任何类似或有竞争力的计划是否会导致任何候选产品的识别、开发和监管批准，或者我们竞争对手的基因治疗计划不会被认为更好或更具吸引力。不能保证我们未来遇到的与候选基因治疗产品有关的任何开发问题不会造成重大延误或意外成本，也不能保证这样的开发问题能够得到解决。在实现可持续、可再生和可扩展的生产方面，我们可能还会遇到延迟和挑战。这些因素中的任何一个都可能阻止我们完成临床前研究或临床试验，或将我们可能在及时或有利可图的基础上开发的任何候选基因治疗产品商业化(如果有的话)。
我们需要在每个市场上确保Lamira作为Arikayce的交付系统获得监管部门的批准。任何未能获得单独监管部门批准的Lamira作为一种输送系统，都将限制我们成功将Arikayce商业化的能力。此外，根据当地法规的规定，我们计划将TPIP作为药物/设备组合产品或独立的营销申请提交保密协议。如果不能获得或保持对我们产品设备的监管批准或许可，可能会对我们的业务造成实质性损害。
Lamira必须获得与其将用于管理的每个已批准产品或候选产品相关的单独监管批准或许可。FDA批准加速批准Lamira和Arikayce，作为药物/设备组合产品批准的一部分，Lamira是欧洲PARI标志的CE，并授权MHLW在日本使用。然而，在美国、欧洲和日本以外的地方，Lamira被贴上了用于我们临床试验的研究标签，包括在加拿大和澳大利亚，并且没有被批准在加拿大或我们未来可能寻求将Arikayce商业化的某些其他市场用于商业用途。
此外，我们计划按照当地法规的要求，将TPIP作为药物/装置组合产品或独立申请提交营销申请，我们需要在某些市场寻求与TPIP输送装置相关的额外批准，然后才能在这些市场营销和商业化TPIP。
我们将继续与巴黎银行密切合作，协调有关监管要求的努力，包括我们提出的申请。如果我们和帕里不能成功地在每个市场上获得Lamira的每一次使用的批准，我们在这些市场上将Arikayce商业化的能力将受到实质性的损害。此外，未能保持对Lamira的监管批准或许可可能会导致开发成本增加、监管批准被撤回、延迟或其他实质性损害我们的业务。最后，如果不能获得监管部门对TPIP输送装置的批准或许可，将影响我们开发和商业化TPIP的能力。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们依赖第三方(包括合作者、CRO、临床和分析实验室、CMO和其他提供商)提供对我们的业务至关重要的许多服务。如果我们无法形成和维持这些关系，或者如果我们可能达成的任何第三方安排不成功，包括由于这些第三方不遵守我们的协议或适用法律，我们开发和商业化我们产品的能力可能会受到重大不利影响。
我们目前并预计将继续依赖第三方进行重要的研究、分析服务、临床前开发、临床开发和我们候选产品的制造，以及Arikayce和Lamira的商业规模制造。例如，我们没有临床规模或商业生产候选产品的设施，我们预计我们未来对Brensocatib和TPIP的供应需求将由CMO生产。我们目前依靠Resilience来提供Arikayce的临床和商业供应，并打算在未来依靠Patheon。我们目前主要依靠雅诗特制药公司(Esteve)和Thermo Fisher为我们的布伦索卡提供临床供应。此外，我们几乎所有的临床试验工作都是由CRO完成的，例如PPD，我们的CRO起来，再来一次和Aspen审判，和临床实验室。依赖这些第三方会带来许多风险，包括：
•转移与制药行业第三方谈判、记录和执行协议有关的第三方顾问的管理时间和费用；
•无法控制第三方是否为我们的计划或产品投入了足够的资源，包括在满足合同期限方面；
•无法控制第三方的法规和合同遵从性，包括其质量体系、流程和程序、用于收集和分析数据的系统以及用于测试药品和/或临床用品的设备；
•无法以有利条件建立和实施合作或其他替代安排；
•与包括CRO在内的第三方发生纠纷，导致知识产权损失、候选产品研究、开发或商业化的延迟或终止，或诉讼或仲裁；
•与我们的合作者签订的合同不能为我们的知识产权提供足够的保护；以及
•如果这些第三方中的一方不履行义务，我们很难执行合同权利。
我们还依赖第三方进行选择并与临床研究人员签订协议，以进行临床试验以支持我们的候选产品获得批准，而这些第三方未能适当地进行此类评估和选择可能会对这些研究的数据质量产生不利影响，并可能影响我们产品的批准。特别是，作为未来向FDA提交药品批准文件的一部分，我们必须披露参与任何支持批准的临床研究的研究人员的某些经济利益，或者必须证明没有这些经济利益。FDA对此类披露中包含的信息进行评估，以确定披露的利益是否会对研究的可靠性产生影响。如果FDA认定任何临床研究人员的经济利益引起了严重的数据完整性问题，FDA可以启动数据审计，要求我们提交进一步的数据分析，进行额外的独立研究以确认可疑研究的结果，或拒绝将可疑研究的数据用作批准的基础。FDA发现，调查员的财务关系引发了严重的数据完整性问题，这可能会推迟或以其他方式对我们产品的批准产生不利影响。
这些风险可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景以及我们普通股的价值造成重大损害。
我们可能没有或无法获得足够数量的Arikayce、Lamira或我们的候选产品，以满足我们商业化或临床研究所需的供应，这将对我们的业务造成实质性损害。
除了小规模的临床前开发项目外，我们没有任何内部制造能力，完全依赖少数第三方制造商和供应商在临床或商业规模上生产我们的候选产品。例如，我们正在并期望继续依赖韧性，阿西娅和
最终Patheon向Arikayce供应我们的临床试验和商业销售。Althea为我们的临床试验生产安慰剂，Resilience生产我们目前供应的Arikayce。如果获得批准，我们预计Patheon将显著提高我们Arikayce的制造能力。然而，我们可能无法保持足够的数量来满足未来的需求，包括由于我们的第三方制造商遇到制造和/或质量问题或客户需求高于预期。随着更多支持数据的获得，我们相信我们CMO生产的产品目前批准的保质期将会增加。如果我们在制造过程中遇到延误或困难，破坏了我们向分销商和其他人供应Arikayce或我们的候选产品的能力，我们可能会遇到产品缺货，这可能会对我们的业务和声誉产生实质性的不利影响。
此外，我们还与Patheon签订了关于提高Arikayce商业库存的长期生产能力的某些协议，尽管Patheon的供应义务只有在某些技术转让和建筑服务完成后才会开始。Patheon供应义务开始的任何延迟，无论是由于技术转让和建设的延迟，还是将Patheon作为CMO加入我们的NDA，都将增加与Resilience无法向我们提供充足的Arikayce供应相关的风险。
我们还依赖于PARI能够为Arikayce的商业销售、任何正在进行的临床试验以及我们使用Lamira作为其输送机制的候选产品的未来商业销售提供充足的雾化器供应，因为Pari是Lamira的唯一制造商。我们没有替代喷雾器的供应商，而且由于在优化Arikayce使用的喷雾器上花费了大量的精力和时间，我们不打算寻找替代供应商或第二供应商。如果PARI不能向我们提供足够数量的喷雾器，由另一方复制优化的设备可能需要相当长的时间和额外的监管批准。在某些特定供应失败的情况下，根据我们与PAI的商业化协议，我们有权制造喷雾器，并由某些第三方制造，但根据商业化协议，我们没有权利与PAI竞争。
我们还预计，我们将依赖CMO生产供应的Brensocatib和TPIP，以满足我们未来的需求。Esteve和Thermo Fisher制造我们目前供应的Brensocatib。我们计划与CMO就Brensocatib和TPIP达成商业协议，但不能保证我们能够找到足够的合作伙伴或与他们达成有利的协议。
我们正在为我们的基因治疗候选产品开发内部临床制造能力，但我们预计至少在2023年之前，所有测试材料的制造都将依赖第三方CMO。
我们没有与所有供应商签订长期商业协议，如果我们的任何供应商因任何原因不能或不愿履行合同，我们可能无法找到供应商或与他们达成有利的协议。
Arikayce、Lamira、Brensocatib或我们其他候选产品的供应不足可能会损害我们的商业努力，或推迟或损害Arikayce或我们候选产品的临床试验，并对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。
我们的第三方制造商的制造设施受到重要的政府法规和审批的制约，如果我们和我们的制造合作伙伴不遵守法规或维持审批，这些法规和审批往往成本高昂，可能会对我们的业务造成不利影响。
阿里凯斯(Arikayce)、拉米拉(Lamira)和我们的候选产品的制造商都受到cGMP、质量体系法规和类似标准的约束。虽然我们已经制定了政策和程序，为我们的产品和候选产品选择符合并监督其遵守此类标准的第三方制造商，但他们可能无法做到这一点。同样，虽然我们已经与PARI签订了一项商业化协议，以生产用于Arikayce的Lamira，但PARI可能无法遵守适用的标准。在我们的产品获得监管部门批准后，这些制造商及其设施将接受FDA和其他监管机构的定期审查和检查，就像Arikayce一样。例如，为了监督适用法规的遵守情况，FDA定期对设施进行检查，并可能发现潜在的缺陷。FDA发布了被称为“表格483”的文件，其中列出了在检查过程中发现的观察结果和关注事项。如果不能令人满意地解决表格483中确定的问题或潜在缺陷，可能会导致发出警告信，这是FDA认为是需要立即纠正措施的重大违反法规的问题的通知。未能对警告信作出充分回应，或未能以其他方式遵守适用的监管要求，可能会导致FDA或其他监管机构采取执法、补救和/或惩罚性行动。
如果其中一家制造商未能遵守法规要求或遇到供应问题，包括商业生产的规模扩大，Arikayce、Lamira、Brensocatib和我们的其他候选产品的生产可能会中断，从而导致我们产品的营销或销售受到延误、额外成本或限制。另一家制造商需要通过监管备案获得资格，这可能会导致进一步的拖延。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管机构可能还会要求进行额外的测试。
制作。此外，对于我们的候选产品，我们的制造商及其设施要接受FDA和其他监管机构的预先批准cGMP检查，cGMP检查的结果可能导致无法获得或延迟获得未来候选产品的监管批准。
与我们的业务运营相关的风险
我们依赖于留住和吸引关键人员，失去他们的服务可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生重大不利影响。
我们在很大程度上依赖于我们的管理团队和主要的临床和商业人员，他们的服务的流失可能会大大推迟或阻碍我们研究、开发或商业化目标的实现。我们的成功在很大程度上取决于我们吸引和留住合格的管理、临床和商业人才的能力，包括那些通过我们的业务发展活动加入我们的人，以及我们与商业合作伙伴、领先的研究机构和关键分销商发展和保持重要关系的能力。
我们的行业和市场对技术人才的竞争非常激烈，因为许多制药和生物技术公司都在寻找类似的人才。这些公司可能比我们拥有更多的财政和其他资源，提供更大的职业晋升机会，并且在这个行业拥有更长的历史。我们还面临着从大学、研究机构和其他第三方招聘临床和商业人员的竞争。我们不能保证我们会吸引和留住这些人，也不能保证我们会保持这样的关系。我们无法留住和吸引合格的员工，这将严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景，以及我们普通股的价值。
我们预计将扩大我们的开发、监管以及销售和营销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
随着Arikayce在美国、欧洲和日本的商业化，我们持续的国际扩张努力，以及我们正在进行的Brensocatib、TPIP和其他候选产品的开发和计划商业化，我们预计我们的员工数量和业务范围将继续大幅增长，特别是在药物开发、法规事务、质量、商业合规、医疗事务以及销售和营销领域。例如，我们计划继续招聘更多的人员来支持Arikayce、Brensocatib的持续开发和预期商业化以及我们其他管道项目的推进。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的管理团队在管理一个预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的实际扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
我们进行的任何收购，或我们建立的合作关系，在临床或商业上都可能不会成功，可能需要融资或大量现金，这可能会对我们的业务产生不利影响。
作为我们业务战略的一部分，我们可能会进行收购，以获得更多的业务、产品、技术、能力和人员。例如，2021年8月，我们收购了Motus和AlgaeneX，这两家公司都是私人持股的临床前公司。收购涉及许多运营风险，包括：
•未能实现预期的协同效应；
•我们获得的技术、产品和候选产品可能在商业上不成功；
•吸收被收购企业的业务、技术和人员的困难和费用；
•无法留住被收购企业的管理层、关键人员和其他员工；
•无法维持任何被收购公司与关键第三方(如联盟伙伴)的关系；
•收购前任何被收购企业的活动面临的法律索赔或其他责任；
•转移管理层对核心业务的注意力；以及
•潜在的无形资产减值，对我们报告的经营业绩和财务状况产生不利影响。
我们还可能建立协作关系，包括我们的合作者执行专有开发计划。与合作者在知识产权权利上可能会产生分歧，与合作者的任何冲突都可能限制我们获得未来合作协议的能力，并对我们与现有合作者的关系产生负面影响。
如果我们进行一项或多项重大收购或达成重大合作，其中对价包括现金，我们可能需要使用我们可用现金的很大一部分和/或需要筹集额外资本，这可能会对我们的财务状况产生不利影响。
我们可能会受到产品责任索赔的影响，而且我们只投保有限的产品责任保险。
人类治疗产品的制造和销售涉及产品责任索赔的固有风险，特别是当我们现在将Arikayce在美国、欧洲和日本商业化的时候。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：
•对Arikayce和我们可能商业化的任何其他产品的需求下降，以及相应的收入损失
•给予患者或试验参与者巨额金钱奖励；
•为相关诉讼;辩护所需的大量时间和成本
•退出或减少临床试验参与者的登记；以及
•声誉受损和媒体的严重负面关注。
我们目前只为我们的产品投保有限的产品责任险。我们不知道我们是否能够在可接受的条件下维持现有的产品责任保险，或获得额外的产品责任保险，或者是否能够针对潜在的责任提供足够的保险。这类保险价格昂贵，而且可能无法按可接受的条款购买。如果我们不能以合理的条款获得或维持足够的保险范围，或以其他方式针对潜在的产品责任索赔提供保护，我们可能无法将我们的产品商业化。如果成功的产品责任索赔超出我们的保险范围(如果有的话)，我们可能需要支付大量费用，并可能对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生重大不利影响。
如果发生系统故障、安全漏洞、网络攻击、网络安全缺陷、违反数据保护法或我们或第三方的数据丢失或损坏，我们的业务和运营(包括我们的药物开发和商业化计划)可能会受到严重干扰。
我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在我们的正常业务过程中，我们收集和存储敏感数据，包括知识产权、我们的专有业务信息和供应商的信息，以及临床试验参与者和员工的个人身份信息。尽管实施了安全措施，我们内部的计算机系统以及我们的CRO、CMO和其他承包商和顾问的计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。这样的事件可能会对我们的业务运营产生实质性的不利影响，包括对我们的药物开发和商业化计划造成实质性的破坏。
至关重要的是，我们必须以保护其机密性和完整性的方式维护此类机密信息。未经授权披露敏感或机密的患者或员工数据(包括个人身份信息)，无论是通过破坏计算机系统、系统故障、员工疏忽、欺诈或挪用或其他方式，或未经授权访问或通过我们的信息系统和网络(无论是我们的员工还是第三方)，都可能导致负面宣传、法律责任和我们的声誉受损。未经授权披露个人身份信息也可能使我们因违反世界各地的数据隐私法律法规而受到制裁。此外，如果可能的话，我们候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管提交和审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。例如，我们的任何候选产品的临床试验数据(如已完成或正在进行的临床试验)的丢失或损坏可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方生产我们的候选药物或任何未来的候选药物，并进行临床试验，与他们的系统和操作相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响，并导致监管机构采取行动。
我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁实施有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被识别，并且可能来自各种各样的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部组织。与安全事件相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，或导致我们在与这些措施相关或与任何实际或疑似安全违规相关的情况下产生大量成本，包括法律和补救费用。虽然我们有一般责任保险，包括对错误和遗漏以及潜在的网络安全漏洞的保险，但我们的保险可能不包括所有索赔、继续以合理的条款提供保险，或者保险金额足以覆盖一个或多个大额索赔；此外，保险公司可能会拒绝承保任何索赔。成功者
对我们提出超出或不在我们保险范围内的一项或多项大额索赔，或改变我们的保险单，包括增加保费或实施大额免赔额或共同保险要求，可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景结果以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
通常与企业资源规划(ERP)系统升级相关的风险可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景以及我们普通股的价值或财务报告内部控制的有效性产生重大不利影响。
我们正在对全公司的ERP系统进行升级，以增强某些业务和财务操作和流程，并提高数据安全性。ERP升级是一项复杂和耗时的项目，如果我们遇到与ERP升级相关的时间延误或超额费用，我们的运营结果可能会受到不利影响。此外，如果升级我们的ERP系统没有像我们预期的那样增强我们的业务和财务运营或提高我们的数据安全性，我们的业务可能会受到不利影响。升级我们的ERP系统需要并将继续需要资金和人力资源，需要改变我们的业务流程，需要我们许多员工的关注。升级后的企业资源规划系统的设计和实施中的任何缺陷都可能导致比已经发生的费用更多的潜在费用，并可能对我们的业务运营能力产生不利影响，包括我们管理库存、维护安全数据环境、及时向美国证券交易委员会提交报告的能力，或以其他方式影响我们的控制能力。这些后果中的任何一个都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景以及我们普通股的价值或我们对财务报告的内部控制的有效性产生实质性的不利影响。
我们在国际上的经营经验有限，面临着与我们的国际活动和运营相关的许多风险，在我们进行国际扩张的努力中可能不会成功。
我们目前在美国以外的业务有限。截至2021年12月31日，我们在欧洲有85名员工，在日本有65名员工，尽管我们在世界各地都有临床试验地点和供应商。为了实现我们的长期目标，我们希望在未来几年扩大我们的国际业务，包括在欧洲和日本，并继续从国外采购用于生产我们候选产品的材料。因此，我们现在并将继续面临与在国外经营有关的风险，包括：
•对国际监管要求的经验有限；
•无法实现Arikayce的最佳定价和报销(如果在另一个司法管辖区获得批准)，或随后在报销、定价和其他监管要求方面的变化；
•在美国或我们或我们的第三方合作伙伴开展业务的其他国家实施或更改的关税、贸易壁垒和其他进出口法规；
•与Arikayce或我们的产品候选产品相关的意想不到的事件发生在国外市场，我们在美国、欧洲或日本没有经历过；
•客户、监管机构、投资者和其他利益相关者的审查，涉及我们或我们的第三方合作伙伴所在国家的环境、健康和安全、多样性、劳动条件、人权和其他关切；
•经济和政治条件，包括地缘政治事件，如战争和恐怖主义、外汇波动和通货膨胀，这可能导致我们的国际业务中断，包括计划或正在进行的临床研究、收入减少、增加或不可预测的运营费用以及在另一个国家或与位于另一个国家的公司开展业务所附带的其他义务；
•英国退出欧盟带来的变化，包括：(I)经济和市场状况的不确定性和不稳定性；(Ii)英国进入欧盟单一市场的不确定性及其对更广泛的贸易、法律、监管和劳工环境的影响；(Iii)欧洲监管框架的不确定性，包括欧洲金融管理局从英国迁往荷兰，以及随后欧洲金融管理局监管行动以及过渡期后英国监管行动的潜在干扰和拖延；以及
•遵守外国或美国的法律、规则和法规，包括数据隐私要求、劳动关系法、税法、反竞争法规、进出口和贸易限制、反贿赂/反腐败法律、法规或规则，这可能会导致我们或我们的分销商、制造商、在外国代表我们或与我们有业务往来的其他第三方或我们在国外工作的员工采取行动，根据这些外国或美国法律，我们可能会受到调查或起诉。
与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们的业务、财务状况、业务结果和前景以及我们普通股的价值产生重大不利影响。
我们在一个竞争激烈、瞬息万变的环境中运作，如果我们不能适应我们的环境，我们可能就无法成功竞争。
生物技术和相关制药技术已经并可能继续经历快速而重大的变化。我们未来的成功在很大程度上将取决于我们在这些技术方面保持竞争地位的能力，以及获得和维持对我们知识产权的保护的能力。在我们收回与开发相关的任何费用之前，我们开发的化合物、产品或工艺可能已经过时。在NTM肺部疾病、支气管扩张、PAH和PH-ILD方面，我们面临来自制药、生物技术和其他公司、大学和研究机构的激烈竞争，在我们未来可能开发的产品候选方面也将面临激烈竞争。与我们相比，这些实体中的大多数在进行临床研究、获得监管批准以及制造和营销医药产品方面拥有更多的资本资源、研发人员、设施和经验。我们的许多竞争对手可能比我们更早实现产品商业化或获得专利保护。此外，我们相信我们的竞争对手已经并可能继续利用诉讼来取得竞争优势。我们的竞争对手也可能使用不同的技术或方法来开发类似Arikayce和我们的候选产品的产品。
我们预计，竞争的成功将取决于我们开发产品、完成临床测试和监管批准过程、向市场供应商业批量产品的相对速度，以及产品的有效性、安全性、可靠性、可用性、监管批准的时间和范围以及价格。我们预计，随着技术的进步和商业应用的扩大，竞争将会加剧。有潜在的竞争产品，既有批准的，也有开发中的，其中包括口服、全身或吸入抗生素产品，用于治疗慢性呼吸道感染。例如，某些实体已经表示有兴趣研究他们的产品用于肺部疾病，并正在寻求推进肺部疾病的研究，包括由MAC以外的分枝杆菌引起的NTM肺部疾病。据我们所知，目前没有任何实体正在进行治疗难治性MAC肺部疾病的临床试验，或北美、欧洲或日本专门针对NTM肺部疾病的任何其他经批准的吸入疗法。如果我们的任何竞争对手开发的产品比Arikayce或我们的候选产品更有效、更安全、更耐用或更方便，或者更便宜，这可能会对我们的创收能力产生实质性的不利影响。如果第三方付款人鼓励使用我们产品的仿制药或低价版本，或者如果竞争产品被进口到美国或其他我们可能销售Arikayce的国家，我们也可能面临价格更低的仿制药竞争对手。此外，为了给药品定价施加下行压力，国会和FDA正在努力促进仿制药竞争，这可能会导致我们比其他情况下更早经历竞争。
还有其他阿米卡星产品已经被FDA、MHLW和其他监管机构批准用于其他适应症，医生可能会选择开这些产品而不是Arikayce来治疗Arikayce获得批准的适应症，这通常被称为非标签使用。尽管法规禁止制药公司推广其产品的非标签使用，但FDA和其他监管机构并不监管药品实践，也不能指示医生给患者开什么产品。因此，我们阻止竞争对手的产品在标签外使用来治疗我们已获得FDA或其他监管机构批准的疾病的能力将是有限的，即使这种使用违反了我们的专利或FDA可能授予的使用阿米卡星治疗此类疾病的任何法定排他性规定。如果我们不能成功竞争，将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
我们的重要客户数量有限，失去他们中的任何一个都可能对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。
在截至2021年和2020年12月31日的一年中，我们的三大客户分别占我们总生产总值的75%和78%。随着我们继续将Arikayce商业化，如果获得批准，我们的候选产品在更多市场上的商业化程度可能会发生变化，少数客户在我们的总产值中所占比例可能会发生变化。不能保证我们能够从主要客户那里维持我们的应收账款或总销售额水平。如果由于任何原因，我们与最大客户的业务量出现损失或减少，无论是直接还是通过我们的分销商关系，我们的财务状况和运营结果都可能受到负面影响。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们不能充分保护我们的知识产权，Arikayce和我们的候选产品的价值可能会大幅缩水。
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律、技术、科学和事实问题，我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力保护我们的专有技术，为我们的产品获得并保持专利保护，防止第三方侵犯我们的国内和国际专利。为了保护我们的专有地位，我们在美国和海外提交了与我们的新技术和产品相关的专利申请，这些技术和产品对我们的业务非常重要。这一过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能无法识别我们研究的可申请专利的方面，
在获得专利保护之前开发产出为时已晚。我们现有的专利和我们获得的任何未来专利可能不够广泛，不足以阻止其他人使用我们的技术或开发与之竞争的产品和技术。
即使我们拥有和许可的专利申请作为专利发放，它们也不能以能够为我们提供任何有意义的保护或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发放。我们可能得出的任何关于第三方的知识产权相对于我们的专有权利或许可人的知识产权不侵权、不适用或无效的结论，在很大程度上都是基于对公开可用的数据库和其他信息的审查。可能存在我们无法获得或未经我们审核的信息，这些信息可能会使这些结论不准确。我们的竞争对手也可以通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们拥有或许可的专利。
此外，颁发给我们或我们的许可方的专利可能会受到挑战、缩小范围、使其无效、被认定为不可强制执行或通过诉讼规避，这可能会限制我们阻止竞争对手销售类似产品的能力，或者缩短阿米卡星脂质体吸入悬浮剂或我们的候选产品的专利保护期。美国专利和专利申请也可能受到干扰或派生程序的影响，美国专利可能受到复审程序、重新发布、授权后审查和/或各方间在美国专利商标局审查。我们的外国专利已经并可能在未来受到相应外国专利局的反对或类似诉讼，这可能导致专利丧失或专利申请被拒绝，或者专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围丢失或缩小。看见知识产权-Arikayce专利和商业秘密请参阅本年度报告(表格10-K)第I部分的第1项，了解有关我们之前遭到反对的欧洲专利的更多信息。
美国和其他国家的专利法或专利法解释的改变也可能会降低我们知识产权的价值或缩小我们的专利保护范围，包括使竞争对手更容易挑战我们的专利。例如，《美国发明法》包括了对既定做法的一些改变，包括向第一发明人到申请制度的过渡，挑战专利的新程序，以及实施不同的专利无效方法。
如果我们不能充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露，Arikayce和我们的候选产品的价值可能会大幅缩水。
我们依靠商业秘密来保护我们的专有技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与员工、顾问、顾问、合作者以及其他第三方和合作伙伴签订的保密协议来保护我们的商业秘密和其他专有信息。这些协议可能不能有效地防止机密信息的泄露，或者在未经授权披露机密信息的情况下可能没有提供足够的补救措施。此外，第三方可以独立开发或发现我们的商业秘密和专有信息。在某些情况下，监管机构还可以向第三方披露我们认为是专有的信息，包括响应第三方根据信息自由法或类似法律提出的此类披露要求。此外，作为其透明度倡议的一部分，FDA继续考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来是否会改变，以及如何改变。
我们可能无法在世界各地执行我们的知识产权，这可能会损害我们的业务。
一些国家，特别是发展中国家的法律制度不利于专利和其他知识产权的保护，特别是与生命科学有关的专利和知识产权保护。在这些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。例如，某些外国有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能被要求向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。这种法律环境可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或授权内的专利或挪用我们的其他知识产权。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，而我们在这些国家保护我们的知识产权的努力可能是不够的。
药物研发行业有知识产权诉讼的历史，我们可能会卷入代价高昂的知识产权纠纷，这可能会推迟或损害我们的产品开发努力，或阻止我们将Arikayce或任何其他经批准的候选产品商业化，或增加其成本。
第三方可能会声称我们侵犯或挪用了他们的专有权。任何现有的第三方专利，或以后可能颁发给第三方的专利，都可能对我们的Arikayce、Brensocatib、TPIP、我们未来的转化药候选产品或任何其他接受监管的候选产品的商业化产生负面影响。
批准。例如，多环芳烃与现有产品(包括其他配方的曲普替尼)相比，是一个有竞争力的指标。我们为TPIP提供的活性药物成分依赖于一家供应商。供应商拥有其制造工艺的专利，我们已经为TPIP提交了专利申请；但是，PAH指示中的竞争对手可能会声称我们或我们的供应商侵犯或挪用了其专有权。此外，如果我们通过505(B)(2)监管途径寻求对TPIP或任何其他候选产品的批准，我们将被要求为我们所依赖的作为监管提交的一部分的第三方药物提交橙皮书中列出的任何未到期专利的认证。如果监管机构批准，这一认证过程可能会导致诉讼，还可能推迟候选产品的发布。
如果针对我们侵犯或挪用第三方所有权的诉讼或索赔胜诉或达成和解，我们可能被要求采取以下行动，包括但不限于：
•支付损害赔偿金，包括高达三倍的损害赔偿金、特许权使用费和对方的律师费，数额可能很大；
•停止开发、制造、营销、销售侵犯他人专有权的产品或者工艺；
•花费大量资源重新设计我们的产品或流程，使其不会侵犯他人的专有权(这可能是不可能的)，或者可能导致与进行额外临床试验或其他获得监管批准的步骤相关的重大监管延误；和/或
•从第三方获得一个或多个许可证，这些许可证可能无法以可接受的条款或根本无法向我们提供。
我们还可能不得不进行昂贵的诉讼或从事其他诉讼，例如干预或各方间我们的目的是为了审查、强制执行或捍卫向我们颁发或许可的任何专利的有效性，确认我们或许可人的专有权利的范围和有效性，或者针对我们侵犯了第三方知识产权的指控进行抗辩。任何有关我们知识产权的诉讼都可能很耗时，可能会转移管理层对我们业务运营的注意力，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
我们正在或可能成为与Arikayce和我们的候选产品相关的某些协议会对我们的业务或其他物质义务施加限制，或在未来可能会对我们施加限制。如果我们未能履行这些义务，我们的业务可能会受到不利影响，包括失去对我们的业务非常重要的许可权。
我们签署了与Arikayce和我们的候选产品相关的各种协议，包括与Pari和阿斯利康的许可协议，我们认为这些协议对我们的业务至关重要。有关这些协议条款的其他信息，请参阅营业执照和其他协议在本年度报告表格10-K第I部分第1项中。这些协议对我们和我们的业务施加了许多义务，包括限制我们自由开发或商业化我们的候选产品的能力，以及要求在某些情况下向我们的交易对手支付里程碑式的费用和特许权使用费。根据我们与阿斯利康的许可协议，阿斯利康保留第一次谈判的权利，根据该权利，阿斯利康在我们可以与第三方就任何开发或商业化Brensocatib的交易进行谈判之前，可以独家与我们谈判，但某些例外情况除外。虽然这种第一谈判权不是由控制权的变更触发的，但它可能会阻碍或推迟我们完成涉及Brensocatib的某些其他交易的能力。
如果我们未能履行这些协议下的义务，我们的交易对手可能有权对我们采取行动，直至终止相关许可证。举例来说，根据我们与帕洛阿尔托研究所签订的发牌协议，就新界肺病和支气管扩张症而言，我们有明确的义务，利用商业上合理的努力，在设定的期限内实现某些发展和监管里程碑。此外，对于NTM肺部疾病，我们有义务使用商业上合理的努力来实现欧洲的某些商业里程碑。我们未能使用商业上合理的努力来实现某些商业里程碑的后果是根据具体情况而定的，但包括终止PARI的竞业禁止义务、使许可证成为非排他性的以及终止许可证，在每种情况下都与适用的指示有关。同样，根据我们与阿斯利康的许可协议，如果我们未能使用商业上合理的努力来开发基于brensocatib的产品并将其商业化，或者我们面临破产或资不抵债，阿斯利康可能会终止我们对brensocatib的许可。减少或取消我们的许可权利可能会导致我们不得不以不太优惠的条款谈判新的或恢复的许可，并可能对我们的业务造成实质性损害。
最后，如果我们不继续开发我们在NTM肺部疾病或CF适应症方面的Arikayce计划，我们的某些合同对手方可能会选择继续开发这些适应症。
与政府监管相关的风险
政府医疗改革可能会大幅增加我们的成本，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。
我们的行业受到严格监管，法律法规的变化或修订可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生不利影响，这些变化或修订使获得监管批准、报销和定价变得更加困难，或受到不同标准和标准的约束。
自ACA颁布以来，已经出现了一些法律挑战和某些变化。2017年12月，国会废除了ACA的个人强制要求，即对没有获得医疗保险的个人施加的惩罚。目前尚不清楚这一部分废除的影响将是什么，以及是否、何时和如何废除该法律的其他条款，以及对医疗保健部门的影响。2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年5月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。此外，2021年2月10日，拜登政府撤回了联邦政府对推翻ACA的支持。目前尚不清楚最高法院的裁决、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA。很难预测医疗保健领域未来的立法前景，以及对我们的业务、运营结果、财务状况和前景的影响。拜登政府还表示，降低处方药价格是当务之急。有关详细信息，请参阅本年度报告第一部分表格10-K第1项中的药品报销。ACA、联邦医疗保险或医疗补助计划的变化，或者联邦政府谈判或以其他方式影响药品价格的能力的变化, 或其他有关个别州医疗保健服务、融资或立法的联邦立法，可能会影响我们的业务、财务状况、运营结果和前景，以及我们普通股的价值。目前尚不清楚任何新的法律或法规可能会如何影响我们可能获得的Arikayce或我们获得监管批准的任何候选产品的价格。
如果我们被发现违反了联邦或州的“欺诈和滥用”法律，我们可能会被要求支付罚款，或可能被暂停参加联邦或州医疗保健计划，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。
在美国，我们受到各种联邦和州医疗保健“欺诈和滥用”法律的约束，包括反回扣法、虚假申报法和其他旨在减少联邦和州医疗保健计划中的欺诈和滥用的法律。虽然我们试图按照所有适用的要求来构建我们的商业安排，但这些法律的文字很宽泛，通常很难准确地确定法律在特定情况下将如何适用。因此，我们的做法可能会受到这些法律的挑战。违反欺诈和滥用法律的行为可能会受到刑事和/或民事制裁，包括罚款或被排除或暂停参加联邦和州医疗保健计划，如联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)，以及禁止与美国政府签订合同，我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值可能会受到不利影响。我们的声誉也可能受损。此外，根据联邦虚假申报法以及几个州的虚假申报法，私人有能力代表政府提起诉讼。
根据ACA，我们必须报告向美国医生和教学医院支付或转移价值的信息，这些信息以可搜索的形式发布在公共网站上。未提交所需信息可能导致民事罚款。
几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向州政府进行营销或价格披露。除了联邦政府，一些州以及包括法国在内的其他国家也要求披露向医疗保健专业人员支付的某些款项。根据1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)、州和外国医疗记录隐私法制定的联邦隐私法规可能会限制对识别那些可能成为潜在用户的个人的信息的访问。对于遵守这些要求需要什么是模棱两可的，如果确定我们没有遵守适用的法律要求，我们可能会受到惩罚。
我们受到反腐法和贸易控制法的约束，以及其他管理我们业务的法律的约束。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到负面宣传、民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。
我们的业务受到反腐败法律的约束，包括美国《反海外腐败法》(FCPA)、英国《反贿赂法》和其他适用于我们开展业务的国家的反腐败法律。《反海外腐败法》、英国《反贿赂法》和其他法律一般禁止我们、我们的员工和我们的中介机构向政府支付被禁止的款项。
官员或其他人取得或保留业务或取得其他业务业务优势。我们在世界各地广泛的试验地点进行了各种研究。其中某些司法管辖区存在潜在违反《反海外腐败法》的风险，我们与第三方有关系，这些第三方的行为可能使我们根据《反海外腐败法》或当地反腐败法承担责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或效果，我们的国际业务可能受到这些监管要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。
我们还必须遵守管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由美国商务部工业和安全局、美国财政部外国资产管制办公室和各种非美国政府实体管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家和个人的经济制裁、海关要求、货币兑换法规和转让定价法规(统称为贸易管制法)。
我们可能无法有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守FCPA和其他反腐败法律或贸易管制法律，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。同样，即使美国或外国当局对潜在违反《反海外腐败法》(FCPA)或其他反腐败法或贸易控制法的行为进行调查，也可能对我们的声誉、业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。
我们在Arikayce和我们的候选产品生产中使用的研究、开发和制造活动涉及使用危险材料，这可能使我们面临损害赔偿、罚款、处罚和制裁，并对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。
我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们针对Arikayce和我们的候选产品的研发计划和制造活动涉及危险材料和化学品的受控使用。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。
尽管我们努力遵守所有相关法规，但因意外或不当使用或控制这些材料而造成环境污染、设施损坏或人员伤害的风险依然存在。除了我们可能对我们滥用危险材料和化学品承担的任何责任外，我们还可能对我们的CMO或其他第三方的活动负责。任何此类责任，甚至对此类责任的指控，都可能对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。我们还可能因民事或刑事罚款和处罚而招致巨额费用。
此外，我们可能会因遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们有运营亏损的历史，预计在可预见的未来会出现运营亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
我们前一年的运营都出现了亏损，除了2009年，当时我们将制造设施和某些其他资产出售给了默克公司(Merck&Co，Inc.)。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为23亿美元。截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，我们的合并净亏损分别为4.347亿美元、2.941亿美元和2.543亿美元。我们创造收入的能力将取决于Arikayce商业销售的成功；然而，我们预计出售Arikayce的收入不足以让我们在不减少运营费用的情况下实现盈利。尽管Arikayce在美国、欧洲和日本商业化，但在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额运营费用和由此产生的运营亏损，因为我们：
•启动或继续我们候选产品的临床研究，包括我们的3期Aspen试验；
•按照fda;的要求，完成Arikayce的上市后临床试验，包括RISE和ENCORE试验。
•寻求发现或授权其他候选产品；
•在更多的国外市场寻求Arikayce的监管批准；
•支持Arikayce持续商业化所需的销售和营销努力；
•为未来的阿里凯斯生产扩大制造能力，包括提高Patheon的生产能力和改进工艺以实现更大的商业规模;生产
•寻求Brensocatib和TPIP在不同市场的批准和潜在的商业推出；
•提交、起诉、辩护和执行与Arikayce、Brensocatib、TPIP和我们的其他候选产品相关的专利主张；以及
•加强运营、合规、财务、质量和信息管理系统，并雇佣更多人员，包括支持我们的商业化努力和候选产品开发的人员。
即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。
我们可能需要筹集额外的资金来继续我们的业务，但我们在获得资金的能力方面面临着不确定性。
自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将花费大量财政资源将Arikayce商业化，资助Aspen第三阶段试验和确认性上市后研究，寻求对Arikayce的全面监管批准，以及继续研发brensocatib和TPIP，以及我们未来的转化药和其他候选产品。我们可能需要筹集更多资金来资助这些活动，包括由于我们产品开发计划的变化或对预期成本的误判，为公司发展提供资金，维持我们的知识产权组合，或用于其他目的，包括解决诉讼。截至2021年12月31日，我们拥有7.168亿美元的现金和现金等价物以及5000万美元的有价证券。2021年我们的运营费用和长期投资明显高于2020年，反映出我们继续投资于我们的商业组织的扩建，以支持Arikayce和制造商业库存的全球扩张活动，其中包括资本和长期投资，以及对研发以及销售、一般和管理费用的持续投资。我们不知道在需要的时候是否会有额外的融资，或者如果有的话，条款是否会优惠。如果我们在需要时没有足够的资金可用，我们可能会被迫推迟、限制或取消我们的全部或部分开发计划或商业化努力。
我们有可转换优先票据形式的未偿还债务，未来可能会产生额外的债务，这可能会对我们的财务状况产生不利影响，阻止我们实施我们的战略，并稀释我们现有股东的所有权权益。
2021年5月，我们完成了2028年到期的0.75%可转换优先债券(2028年可转换债券)的承销发行。2028年可转换债券可转换为普通股，初始转换率为每1,000美元2028年可转换债券本金30.7692股普通股。我们出售了总计5.75亿美元的2028年可转换票据本金，包括全部行使承销商购买额外2028年可转换票据的选择权，净收益约为5.593亿美元。只有在某些情况下，2028年可转换票据的持有者才可以在紧接2028年3月1日前一个营业日交易结束前的任何时间选择转换他们的2028年可转换票据。在2028年3月1日或之后，直至紧接到期日之前第二个预定交易日的交易结束，持有人可以随时转换他们的2028年可转换票据。在2028年可转换票据转换后，我们可以根据自己的选择交付现金、普通股股票或现金和普通股的组合。
2018年1月，我们完成了2025年到期的1.75%可转换优先债券(2025年可转换债券，以及与2028年可转换债券一起，可转换债券)的包销公开发行。2025年可转换债券可转换为普通股，初始转换率为每1,000美元2025年可转换债券本金25.5384股普通股。我们出售了总计4.5亿美元的2025年可转换票据本金，包括全部行使承销商购买额外2025年可转换票据的选择权，净收益约为4.358亿美元。2028年可转换债券净收益的一部分用于回购我们未偿还的2025年可转换债券中的2.25亿美元。2025年可转换票据的持有者只有在某些情况下，才可以在紧接2024年10月15日前一个营业日交易结束前的任何时间选择转换他们的2025年可转换票据。在2024年10月15日或之后，直至紧接到期日之前第二个预定交易日的交易结束，持有人可以随时转换他们的2025年可转换票据。在2025年可转换票据转换后，我们可以根据自己的选择交付现金、普通股或普通股的现金和股票的组合。
我们被杠杆化的程度可能会产生负面影响，例如：
•我们可能更容易受到经济衰退的影响，承受竞争压力的能力更弱，应对不断变化的经济状况的灵活性更低；
•我们未来获得融资的能力可能有限；
•当可转换票据或任何额外债务到期时，我们未来来自运营的现金流可能需要相当一部分用于支付可转换票据的本金;和
•我们可能会选择在转换可转换票据时支付现金，这将减少我们的可用现金。
我们是否有能力为我们的债务(包括可转换票据)支付本金或利息，或者在需要时进行再融资，这取决于我们未来的表现，这受到经济、金融、竞争和其他因素的影响，其中一些因素是我们无法控制的。我们的业务可能不会从未来的业务中产生足够的现金流，以满足可转换票据项下的任何义务，向票据持有人支付现金，或者我们在未来可能产生的任何债务下的义务。如果我们无法产生这样的现金流，我们可能会被要求推迟、限制或取消我们的全部或部分开发计划或商业化努力，或按可能繁重或高度稀释的条款进行再融资或获得额外的股权资本。如果我们不履行债务义务，可能会对我们的经营业绩、财务状况和我们普通股的价值产生重大不利影响。
部分或全部可转换票据的转换将稀释我们现有股东的所有权权益，达到我们在转换时交付股票的程度。在这种转换后可发行的普通股在公开市场上的任何销售都可能对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。此外，可转换票据的存在可能会鼓励市场参与者卖空，因为可转换票据的转换可以用来满足空头头寸，或者可转换票据预期转换为我们普通股的股票可能会压低我们普通股的价格。
可转换票据的会计方法可能会对我们报告的财务结果产生不利影响。
会计指引要求我们分开核算可转换票据的负债和权益部分，因为它们可能在转换时以反映我们的经济利息成本的方式全部或部分以现金结算。因此，可转换票据的权益部分必须包括在我们综合资产负债表的股东权益的额外实收资本部分，并且为了对可转换票据的债务部分进行会计处理，权益部分的价值被视为原始发行折价。我们可能会在财务业绩中报告更大的净亏损(或更低的净收益)，因为这一指引要求利息包括当期债务折价摊销和该工具的息票利息，这可能对我们公布的或未来的财务业绩、我们普通股的市场价格和可转换票据的交易价格产生不利影响。
只有在某些情况下，持有者才可以在紧接2028年3月1日和2024年10月15日前一个营业日交易结束前的任何时间，根据自己的选择转换他们的2028年可转换票据和2025年可转换票据。例如，在截至2018年3月31日的日历季度之后开始的任何日历季度内，如果在截至上一季度最后一个交易日的连续30个交易日内，我们普通股的最后一次报告销售价格(无论是否连续)大于或等于每个适用交易日转换价格的130%，持有人可以在任何季度(且仅在该季度期间)选择转换其2025可转换票据。如果2028年可转换票据或2025年可转换票据分别在2028年3月1日或2024年10月15日之前成为可转换票据，我们可能需要将可转换票据和相关的债务发行成本重新归类为流动负债和股本以外的某些部分为夹层股本，这将对我们本季度报告的财务业绩产生不利影响，并可能对我们普通股的市场价格和可转换票据的交易价格产生不利影响。
我们可能无法使用某些净营业亏损和其他税收资产。
出于美国联邦所得税和州所得税的目的，我们有大量的税收损失结转，从2015年开始，我们在爱尔兰也有税收损失结转。总体而言，由于围绕我们实现这些税收优惠能力的不确定性，我们的净营业亏损和税收抵免已被估值津贴完全抵消。特别是，我们完全使用2010年12月之前记录的某些美国税收损失结转和一般营业税抵免结转来抵消未来收入或纳税义务的能力受到修订后的1986年国税法第382节的限制。我们股票所有权的变化，包括发行普通股或行使未偿还期权所产生的变化，可能会限制或消除我们未来使用某些净营业亏损和税收抵免结转的能力。
未来的商誉减值费用可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。
由于收购，我们在综合资产负债表上记录了大量商誉。我们每年及每当事件或情况显示报告单位的账面价值可能无法收回时，均会检讨商誉的可收回程度。
减值测试要求我们对报告单位的公允价值做出估计。减值可能是由于假设、估计或情况的变化而记录的，其中一些是我们无法控制的。由于许多因素可能会影响商誉公允价值的确定，我们无法预测未来是否会发生商誉减值，也不能保证持续的情况不会导致未来的减值。
善意。未来可能出现的减值指标可能包括以下事项：(I)预期净收益下降，(Ii)不利的股市状况，(Iii)当前市盈率下降，(Iv)我们的普通股价格下降，(V)法律因素或总体商业环境的重大不利变化，以及(Vi)监管机构的不利行动或评估。任何此类减值都将导致我们在合并资产负债表中确认非现金费用，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。
与我们普通股所有权相关的风险
我们股票的市场价格一直很不稳定，而且可能会继续波动，这可能会导致股东对我们提起诉讼。
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，股票代码为“INSM”。我们股票的市场价格一直并可能继续高度波动，可能会因各种因素(包括本文讨论的因素)而出现较大幅度的波动，其中许多因素是我们无法控制的。此外，股市不时经历极端的价格和成交量波动，这对我们这样的新兴生物科技和制药公司的市场价格影响特别大，而且往往与它们的经营业绩无关。
从历史上看，当一只股票的市场价格波动时，股东更有可能对该股票的发行人提起证券和衍生品集体诉讼。在我们的股票价格下跌后，我们之前面临着股东诉讼。如果我们的任何股东将来对我们提起诉讼，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们有与我们的业务相关的一些风险的保险单，包括董事和高级管理人员的责任险；但是，我们的保险范围可能不够充分，我们的保险公司可能不会承保某一诉讼中的所有索赔。如果我们在股东诉讼中提出的索赔辩护不成功，这些索赔不在保险范围内，或者超出了我们的保险覆盖范围，我们可能不得不支付损害赔偿金，赔偿我们的高管、董事和第三方可能向他们支付的损害赔偿金，并支付我们及其他们为辩护或任何和解此类索赔而产生的费用和费用。此外，这样的股东诉讼可能会转移管理层对我们业务的时间和注意力。
弗吉尼亚州法律的某些条款、我们的公司章程以及我们和我们员工之间的修订和重述的法律和安排可能会阻碍第三方收购我们或阻止第三方试图获得对我们的控制权。
弗吉尼亚州法律的某些条款、我们的公司章程以及与我们员工的修订和重述的法律和安排可能会阻碍第三方收购我们，或阻止第三方试图获得对我们的控制权，或限制投资者可能愿意为我们的普通股支付的价格。这些规定或安排包括：
•发行优先股的能力，其权利优先于我们普通股的权利，而无需我们普通股持有者的任何进一步投票或行动。优先股的发行可能会减少可供分配给我们普通股持有人的收益和资产数额，或者可能对我们普通股持有人的权利和权力(包括投票权)产生不利影响。在某些情况下，这种发行可能会降低我们普通股的市场价格。
•交错董事会的存在，其中有三类董事交错任职三年，从而延长了改变大多数董事组成所需的时间。
•要求股东在提名董事候选人进入我们的董事会时提前通知。
•股东在没有董事长、总裁或过半数董事会成员事先召集的情况下无法召开股东大会。
•在10%或以上的股东首次达到该股权水平后的三年内，除非符合某些条件，否则禁止与持有我们已发行有表决权股票的实益所有者进行商业合并。
•除了与我们的高级职员签订的遣散费协议和我们的激励计划中允许在控制权变更时加快股权奖励的条款外，我们还为符合条件的全职员工制定了一项遣散费计划，向这些员工提供相当于其当时基本工资6个月的遣散费，用于在控制权变更时或在控制权变更后18个月内无故终止雇佣关系。
我们之前有一项股东权利计划，或称“毒丸计划”，已于2011年5月到期。根据弗吉尼亚州的法律，我们的董事会可以在没有股东批准的情况下实施新的股东权利计划。我们的董事会打算定期考虑这件事，即使在没有具体情况或收购建议的情况下，以促进其未来快速有效地保护股东价值的能力。
1B项。未解决的员工意见
没有。
项目2.属性
我们目前租用了117,022平方英尺的办公空间，用于我们在新泽西州布里奇沃特的公司总部。初始租赁于2019年第四季度开始，为我们提供了在初始租赁开始五周年之前一次性选择将租赁物业扩大最多50,000平方英尺的选项。这份租约的初始期限将于2030年到期。
我们租赁位于布里奇沃特的实验室空间，我们行使了续订选择权，将租期延长至2026年12月。2018年10月，我们将租赁面积扩大到28,002平方英尺。此外，我们还在法国、爱尔兰、荷兰、瑞士和日本租赁办公场所。我们还在加利福尼亚州和新罕布夏州租赁设施。
项目3.法律诉讼
我们不时地参与在日常业务过程中出现的各种诉讼、索赔和其他法律程序。虽然这些问题的结果不确定，但管理层预计解决这些问题的最终成本不会对我们的综合财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。
项目4.矿山安全披露
不适用。
第二部分
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
我们的交易代码是“INSM”。我们的普通股目前在纳斯达克全球精选市场交易。截至2022年2月14日，我们普通股的登记持有者约为150人。
我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们预计，在可预见的未来，我们将保留所有收益(如果有的话)，以支持运营并为业务的增长和发展提供资金。未来有关支付股息的任何决定将取决于这些以及我们可能受到的任何合同或其他限制，并且在其允许的范围内，将由我们的董事会全权酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求和董事会当时认为相关的其他因素。？
五年累计总回报比较*
在Insmed Inc.中，纳斯达克综合指数
标准普尔500指数、纳斯达克制药指数和纳斯达克生物技术指数
_________________________________
*于2016年12月31日在股票或指数上投资100美元，包括股息的再投资。
截至12月31日的财年。
版权所有©2022标准普尔(Standard&Poor‘s)，标准普尔全球(S&P Global)旗下子公司。版权所有。
ITEM 6. [已保留]
不适用。
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下讨论还应与我们的合并财务报表以及本年度报告(Form 10-K)中其他地方包含的附注一起阅读。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，例如“风险因素、关于前瞻性陈述的警示说明”一节以及本文其他部分中阐述的那些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。
高管概述
我们是一家全球生物制药公司，肩负着改变严重和罕见疾病患者生活的使命。我们的第一个商业产品Arikayce于2018年9月在美国获得批准，2020年10月在欧盟获得批准，2021年3月在日本获得批准。我们的临床阶段流水线包括Brensocatib和TPIP。Brensocatib是一种DPP1的小分子口服可逆抑制剂，我们正在开发用于治疗支气管扩张、CF和其他中性粒细胞介导的疾病。TPIP是曲普替尼前体药物曲普替尼棕榈醇的吸入制剂，它可能为PAH和PH-ILD提供不同的产品概况。我们在美国、法国、德国、爱尔兰、意大利、荷兰、瑞士、英国和日本都有法人实体。
请参阅第一部分第1项。我们正在进行的Arikayce商业和临床计划以及我们正在进行的Brensocatib和TPIP临床计划的摘要。
在2019年之前，我们没有产生显著的收入，截至2021年12月31日，我们累计有23亿美元的赤字。我们主要通过公开发行股权证券和债务融资来为我们的运营提供资金。虽然很难预测我们未来的资金需求，但根据我们目前的运营计划，我们预计截至2021年12月31日的现金和现金等价物以及有价证券将使我们能够为至少未来12个月的运营提供资金。
我们减少运营亏损并开始从运营中产生正现金流的能力取决于Arikayce商业化的持续成功和Arikayce一线临床试验计划的积极结果，以便获得Arikayce在美国的完全批准，并有可能接触到更多的患者。此外，我们的持续成功还取决于将更多的临床阶段产品推向市场，如Brensocatib和TPIP。随着我们继续Arikayce一线临床计划、进行Brensocatib的Aspen第三阶段试验以及继续进行TPIP和未来候选产品的试验，我们预计将继续产生与我们的研发活动相关的巨额费用。我们还预计将继续产生与Arikayce商业化相关的巨额成本。我们的财务业绩可能会随着季度的变化而波动，这将取决于Arikayce的净销售额、我们研发工作的范围和进展以及某些费用的时间安排等因素。我们无法预测新产品或上市产品的新适应症是否或何时会获得监管部门的批准，或者如果获得任何此类批准，我们是否能够成功地将这些产品商业化，以及它们是否或何时可能盈利。
我们运营结果的关键组成部分
产品收入，净额
产品收入净额由Arikayce的净销售额组成。2018年10月，我们开始向我们在美国的客户发运Arikayce，其中包括专业药店和专业分销商。2020年12月和2021年2月，我们分别在德国和荷兰开始了Arikayce的商业销售。。2021年7月，我们开始确认Arikayce在日本的商业销售产品收入。2021年9月，我们开始在威尔士销售Arikayce。我们确认客户收到的产品的收入(扣除客户积分津贴)，包括即时工资折扣、服务费、估计返点(包括政府返点，如美国的Medicaid返点和Medicare Part D覆盖缺口报销)以及按存储容量使用计费。
产品收入成本(不包括无形资产摊销)
产品收入成本(不包括无形资产的摊销)主要包括与所售Arikayce的制造相关的直接和间接成本，包括第三方制造成本、包装服务、运费和管理费用的分配，以及特许权使用费和以收入为基础的里程碑。在FDA批准Arikayce后，我们开始对库存进行资本化。在食品和药物管理局批准之前，Arikayce的所有与库存有关的成本都作为已发生的费用计入，因此不包括在产品收入成本中。
研发(R&D)费用
研发费用主要包括工资、福利和其他相关成本，包括基于股票的薪酬，服务于我们研发职能的人员，包括医疗事务和项目管理。研发
费用还包括其他内部运营费用、生产候选产品(包括用于临床研究的药物输送医疗设备)的成本、进行临床研究的成本以及开展临床前和研究活动的成本。此外，研发费用包括向第三方支付正在开发的产品(在上市批准之前)的许可权，如brensocatib。我们的研发费用与生产我们的候选产品和用于临床研究的医疗器械相关，主要与生产布伦索替布和TPIP的CMO的活动有关。我们与临床试验相关的研发费用主要与代表我们进行和管理临床试验的CRO的活动有关。这些与CRO签订的合同规定了按每名登记病人的固定费用或金额完成的工作范围。根据与CRO签订的这些合同，付款主要取决于绩效标准，如患者的成功登记或临床试验里程碑的完成，以及基于时间的费用。费用根据合同金额累加，适用于患者登记水平和根据临床试验方案进行的活动。将用于未来研究和开发活动的商品或服务的押金将递延并资本化。然后，当相关货物交付或服务执行时，这些金额被确认为费用。
销售、一般和行政(SG&A)费用
SG&A费用主要包括非雇员董事和执行、财务和会计、法律和合规、商业和商业前、公司发展、现场销售、信息技术和人力资源职能部门的非雇员董事和人员的工资、福利和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。SG&A费用还包括法律服务、咨询服务(包括商业活动)、保险、董事董事会费用、税务和会计服务以及与Arikayce相关的某些里程碑的专业费用。
无形资产摊销
在Arikayce商业化后，我们的无形资产开始在其预计使用寿命内摊销。分配给我们无形资产的公允价值是基于我们认为基于现有事实和情况的合理估计和假设。可能会发生意想不到的事件或情况，要求我们对资产进行减值审查。
递延负债和或有对价负债的公允价值变动
在我们于2021年8月收购Motus和AlgaeneX(业务收购)的过程中，我们记录了与潜在的未来里程碑付款相关的递延和或有对价负债。对公允价值的调整是由于以下方面的变化：实现里程碑的可能性；我们的股票价格；或某些其他估计假设。递延负债和或有对价负债的公允价值变动按季度计算，并在综合全面损失表中记录损益。
投资收入和利息支出
投资收入包括从我们的现金和现金等价物以及有价证券中赚取的利息和股息收入。利息支出主要包括债务贴现的增加、合同利息成本和与我们的债务相关的债务发行成本的摊销。债务贴现增加，债务发行成本摊销，在债务期限内使用有效利率法计入利息支出。我们的资产负债表反映了债务，扣除债务贴现、支付给贷款人的债务发行成本和其他第三方成本。与清偿债务相关的未摊销债务发行成本在清偿期间支出。
行动结果
新冠肺炎更新
我们致力保障劳动人口的安全和福祉，并已采取以下保护措施：
•2020年3月，我们实施了一系列企业举措，以应对新冠肺炎疫情。这些举措包括针对所有员工的远程工作政策，以帮助全球遏制努力，并允许传染病专家和肺病专家专门专注于治疗病人和控制病毒。该政策包括所有现场治疗专家和支持Arikayce处方者的员工。
•自2020年6月以来，我们的某些支持Arikayce处方药的现场员工被允许在自愿的基础上返回现场。到目前为止，获得处方者的机会一直受到限制，区域差异很大。我们的Arikares®培训师将继续为开始使用Arikayce进行治疗的患者提供远程培训。随着美国新冠肺炎感染的消退和疫苗接种率的上升，我们观察到活动的恢复，包括现场员工返回现场，医生办公室重新开放，患者返回办公室就诊。然而，随着新冠肺炎的新变体出现，其中一些活动最近在某些地区被暂停。
•自2020年第三季度重新开放我们的实体办公室以来，我们已按照当地和州法律，并考虑到员工的健康和安全，在每个地点实施了相关协议。从2021年10月起，我们要求所有进入我们公司总部的员工和访客都要全面接种疫苗。
•从2021年12月中旬起，考虑到我们员工和Arikayce医生、护理员和患者的健康和安全，我们要求所有美国员工除有限的例外情况外，全面接种新冠肺炎疫苗。
虽然我们继续看到Arikayce的使用，包括新增患者和继续续签处方，但对于新冠肺炎对我们业务的方方面面的影响，包括它将如何影响我们的患者、医生、员工、供应商、供应商、业务合作伙伴和分销渠道，仍然存在普遍的不确定性。虽然此次疫情在截至2021年12月31日的一年中没有对我们的财务业绩和业务运营产生实质性影响，但由于这些和其他众多不确定性，我们无法预测新冠肺炎在未来一段时间内将对我们的财务状况和运营业绩产生什么影响。我们将继续评估新冠肺炎疫情的不断演变的影响，并将根据需要对我们的业务进行调整。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比较
概述-运营结果
我们截至2021年12月31日的年度经营业绩包括：
•由于Arikayce销售额的增长，产品收入净额比上一年增加了2400万美元，增幅为14.6%；
•产品收入成本(不包括无形资产摊销)比上一年增加430万美元，或10.7%，这是因为Arikayce的销售额增加，以及在FDA批准Arikayce之前产生成本的存货销售收益减少；
•与上年相比，研发费用增加了9160万美元，增幅为50.6%主要原因是我们正在进行的临床试验的临床开发和研究成本增加;
•与上年相比，SG&A费用增加了3070万美元，增幅为15.1%由于薪酬和福利相关费用的增加，以及我们在欧洲和日本的商业发射努力的增加;
•无形资产摊销与上年持平；
•由于我们在2021年第三季度的业务收购，递延和或有对价负债的公允价值变化为730万美元；以及
•与前一年相比，利息支出增加了1090万美元，这与我们债务的债务贴现增加有关。
截至2021年12月31日的年度净亏损为4.347亿美元，或每股亏损3.88美元-基本摊薄，而截至2020年12月31日的年度净亏损2.941亿美元，或每股净亏损3.01美元-基本摊薄。
产品收入，净额
产品收入净额由Arikayce的净销售额组成。下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度按地理位置划分的收入(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | 增加(减少) | | |
| 2021 | | 2020 | | $ | | % | | |
| 我们 | $ | 159,510 | | | $ | 157,520 | | | $ | 1,990 | | | 1.3% | | |
| 日本 | 16,006 | | | — | | | 16,006 | | | 北美 | | |
| 欧洲和世界其他地区 | 12,945 | | | 6,893 | | | 6,052 | | | 87.8% | | |
| 产品总收入(净额) | $ | 188,461 | | | $ | 164,413 | | | $ | 24,048 | | | 14.6% | | |
在截至2021年12月31日的一年中，由于Arikayce的销售额增长，净产品收入从2020年的1.644亿美元增加到1.885亿美元，这主要是由于Arikayce在日本和某些欧洲市场推出的产品。
产品收入成本(不包括无形资产摊销)
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的产品收入成本(不包括无形资产摊销)包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | 增加(减少) |
| 2021 | | 2020 | | $ | | % |
| 产品收入成本(不包括无形资产摊销) | $ | 44,152 | | | $ | 39,872 | | | $ | 4,280 | | | 10.7% |
| 产品收入成本，占收入的百分比 | 23.4 | % | | 24.3 | % | | | | |
在截至2021年12月31日的一年中，产品收入成本(不包括无形资产摊销)增加了430万美元，增幅为10.7%，达到4420万美元，而2020年为3990万美元。在截至2021年12月31日的一年中，产品收入成本(不包括无形资产摊销)的增加直接归因于上述总收入的增长。
研发费用
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度研发费用包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至12月31日止年度， | | 增加(减少) | |
| 2021 | | 2020 | | $ | | % | |
| 外部费用 | | | | | | | | | |
| 临床开发与研究 | | $ | 107,096 | | | $ | 45,709 | | | $ | 61,387 | | | 134.3% | |
| 向阿斯利康支付里程碑式的付款 | | — | | | 12,500 | | | (12,500) | | | (100.0)% | |
| 制造业 | | 29,503 | | | 16,912 | | | 12,591 | | | 74.5% | |
| 监管、质量保证和医疗事务 | | 17,734 | | | 15,557 | | | 2,177 | | | 14.0% | |
| 小计--外部费用 | | $ | 154,333 | | | $ | 90,678 | | | $ | 63,655 | | | 70.2% | |
| 内部费用 | | | | | | | | | |
| 薪酬和福利相关费用 | | $ | 82,909 | | | $ | 63,507 | | | $ | 19,402 | | | 30.6% | |
| 基于股票的薪酬 | | 17,814 | | | 11,789 | | | 6,025 | | | 51.1% | |
| 其他内部运营费用 | | 17,688 | | | 15,183 | | | 2,505 | | | 16.5% | |
| 小计-内部费用 | | $ | 118,411 | | | $ | 90,479 | | | $ | 27,932 | | | 30.9% | |
| 研发费用总额 | | $ | 272,744 | | | $ | 181,157 | | | $ | 91,587 | | | 50.6% | |
在截至2021年12月31日的一年中，研发费用从2020年的1.812亿美元增加到2.727亿美元。9,160万美元的增长主要是由于与Brensocatib的Aspen第三阶段试验和启动Arikayce一线临床试验计划相关的临床开发和研究成本增加了6,140万美元，由于员工人数增加，与薪酬和福利相关的费用和基于股票的薪酬增加了2,540万美元，以及支持正在进行的临床试验的制造费用增加了1,260万美元，部分被前一年因应对阿斯利康支付的1,250万美元的里程碑式付款义务所抵消
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，按产品划分的外部研发费用包括以下内容(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | 增加(减少) |
| 2021 | | 2020 | | $ | | % |
| Arikayce外部研发费用 | $ | 61,887 | | | $ | 46,509 | | | $ | 15,378 | | | 33.1% |
| Brensocatib外部研发费用 | 62,065 | | | 37,775 | | | 24,290 | | | 64.3% |
| 其他外部研发费用 | 30,381 | | | 6,394 | | | 23,987 | | | 375.1% |
| 外部研发费用总额 | $ | 154,333 | | | $ | 90,678 | | | $ | 63,655 | | | 70.2% |
我们预计2022年的研发费用将比2021年增加，这主要是由于我们的临床试验活动和相关支出，包括我们的Brensocatib的Aspen第三期试验、我们针对MAC肺部疾病患者的一线治疗环境下的Arikayce验证性临床试验、我们的TPIP临床试验以及未来产品候选的其他研究工作。
SG&A费用
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度SG&A费用包括以下费用(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至12月31日止年度， | | 增加(减少) | |
| 2021 | | 2020 | | $ | | % | |
| 薪酬和福利相关费用 | | $ | 84,447 | | | $ | 70,923 | | | $ | 13,524 | | | 19.1% | |
| 基于股票的薪酬 | | 28,206 | | | 24,370 | | | 3,836 | | | 15.7% | |
| 专业费用和其他外部费用 | | 94,549 | | | 83,902 | | | 10,647 | | | 12.7% | |
| 与设施相关的费用和其他内部费用 | | 27,071 | | | 24,418 | | | 2,653 | | | 10.9% | |
| SG&A费用总额 | | $ | 234,273 | | | $ | 203,613 | | | $ | 30,660 | | | 15.1% | |
在截至2021年12月31日的一年中，SG&A费用从2020年的2.036亿美元增加到2.343亿美元。3070万美元的增长主要是由于员工人数增加导致薪酬和福利相关费用和基于股票的薪酬增加了1740万美元，以及主要由以下原因造成的专业费用和其他外部费用增加1060万美元我们在日本和欧洲的商业投放努力恢复在美国的某些商业活动。
无形资产摊销
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度无形资产摊销分别为510万美元和500万美元。无形资产的摊销包括对收购的Arikayce研发的摊销，以及为FDA和EMA批准Arikayce而支付给PAI的里程碑摊销。
递延负债和或有对价负债的公允价值变动
由于我们在2021年第三季度进行了业务收购，截至2021年12月31日的年度递延和或有对价负债的公允价值变化为730万美元。对公允价值的调整是由于实现里程碑的可能性、我们的股票价格或某些其他估计假设等因素的变化。
利息支出
截至2021年12月31日的一年，利息支出为4050万美元，而2020年为2960万美元。在截至2021年12月31日的一年中，利息支出比上年同期增加了1090万美元，这主要是由于我们债务的债务贴现增加了。
(福利)所得税拨备
截至2021年12月31日的年度所得税优惠为180万美元，截至2020年12月31日的年度所得税拨备为140万美元。截至2021年12月31日的一年的所得税优惠主要是由于2021年第三季度的业务收购导致估值津贴的部分逆转。截至2020年12月31日的年度所得税拨备反映了我们在欧洲和日本的某些子公司因应税收入而记录的所得税支出，以及某些州所得税的负债。
截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比较
有关我们截至2020年12月31日和2019年12月31日的财年的比较讨论，请参阅我们在截至2020年12月31日的财年的Form 10-K年度报告中题为“管理层对财务状况和运营结果的讨论与分析”的章节。
流动性和资本资源
概述
将潜在的医药产品开发到监管批准和商业化的程度需要相当长的时间和成本。我们于2018年10月开始商业运输Arikayce。我们预计将继续出现综合运营亏损，包括我们在美国和某些国际实体的亏损，因为我们计划为Arikayce、Brensocatib、TPIP和我们的其他管道项目的研发提供资金，继续Arikayce的商业化前、商业化和监管活动，并从事其他一般和行政活动。
2021年5月，我们完成了2028年可转换票据本金总额5.75亿美元的包销公开发行，包括全面行使承销商购买额外票据的选择权。在扣除承销折扣和1570万美元的发售费用后，我们从此次发行中获得的净收益为5.593亿美元。2028年可转换票据净收益的一部分用于回购我们未偿还的2025年可转换票据中的2.25亿美元
笔记。我们记录了提前清偿债务1770万美元的亏损，主要与2025年部分可转换票据清偿所支付的溢价有关。
在五月2021年，我们还完成了承销的公开发行11,500,000我们普通股的股份，包括1,500,000根据行权发行的股份全额认购承销商选择权要购买额外的股票，请使用每股25.00美元的公开发行价。我们出售股票的净收益，扣除承销折扣和发售费用1750万美元后，为2.701亿美元。
2021年第一季度，我们与SVB Leerink签订了一项销售协议，通过场内(ATM)发售计划(SVB Leerink担任销售代理)不时出售我们普通股的股票，总销售收入高达2.5亿美元。截至2021年12月31日，我们没有根据自动取款机计划出售或发行任何股票。
在第二季度截至2020年，我们完成了11,155,000股普通股的包销公开发行，其中包括根据全面行使承销商购买额外股份的选择权而发行的1,455,000股，a每股23.25美元的公开发行价。我们出售股票的净收益，扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用1350万美元后，为2.459亿美元。
在2019年第二季度，我们完成TED包销公开发行10,657,692股普通股，包括1,042,307股根据全部行使承销商以26.00美元的公开发行价购买额外股份的选择权而发行的股份。在扣除承销折扣和佣金以及1600万美元的其他发售费用后，我们出售股票的净收益为2.611亿美元。此次发行还包括出售我们董事长兼首席执行官的40万股票，我们没有收到任何进展s.
我们可能需要筹集更多资金来支持我们的运营，包括第3期Aspen研究、Arikayce的持续商业化、与Arikayce相关的RISE和ENCORE临床试验、可能推出的Brensocatib(如果获得批准)的推出准备活动、Brensocatib、TPIP的其他临床试验以及我们未来的候选产品，以及开发、收购、许可或联合推广其他产品或候选产品，包括那些针对孤儿或罕见疾病的产品。虽然我们相信我们目前有足够的资金来满足至少未来12个月的财务需求，但我们预计会机会性地筹集额外资本，并可能通过股权或债务融资、战略交易或其他方式实现这一目标。我们未来12个月的现金需求将受到许多因素的影响，我们预计最重要的因素将是Aspen试验，与我们的商业化努力和我们的Arikayce临床试验相关的费用，以及brensocatib的其他开发活动，以及较少程度上与TPIP和其他候选产品的临床开发相关的费用。
现金流
截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物为7.168亿美元，而截至2020年12月31日，我们的现金和现金等价物为5.328亿美元。此外，截至2021年12月31日，我们还拥有5000万美元的有价证券。现金和现金等价物增加1.84亿美元，主要是因为我们2021年5月承销的2028年可转换票据和普通股公开发行，但部分被回购我们2025年可转换票据的一部分和经营活动中使用的现金所抵消。截至2021年12月31日，我们的营运资本为7.019亿美元，而截至2020年12月31日，我们的营运资本为5.041亿美元。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，经营活动中使用的净现金分别为3.633亿美元和2.193亿美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，经营活动中使用的现金净额主要用于与Arikayce相关的商业、临床和制造活动，以及与Brensocatib和TPIP相关的其他SG&A费用和临床试验费用。运营中使用的现金增加截至2021年12月31日的年度活动与2020年相比主要原因是研发费用增加，以支持我们正在进行的临床试验。这一增长也是由于营运资本的净变化，这是由于其他资产和应收账款增加以及应付账款减少所致。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，用于投资活动的净现金分别为6430万美元和680万美元。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，用于投资活动的现金净额为购买可供出售的证券和债券固定资产采购2021年，2020年固定资产购置。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，融资活动提供的净现金分别为6.125亿美元和2.71亿美元。融资活动提供的现金净额主要来自截至2021年12月31日的年度发行和清偿债务的现金净收益，以及截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度发行普通股的净收益。
合同义务
2021年5月，我们完成了2028年可转换票据的本金总额为5.75亿美元的包销公开发行，这是根据本公司与作为受托人的全国富国银行协会(Wells Fargo Bank，National Association)之间的契约进行的。
契约)。在扣除承销折扣和1570万美元的发售费用后，我们从此次发行中获得的净收益为5.593亿美元。2028年发行的可转换票据的利息每半年支付一次，从2021年12月1日开始，每年6月1日和12月1日到期。2028年可转换票据将于2028年6月1日到期，除非提前转换、赎回或回购。2028年可转换票据在契约所述的某些情况下可转换为公司普通股。有关详细信息，请参阅附注8--债务在我们的合并财务报表附注中。
2018年1月，我们根据契约完成了2025年可转换票据本金总额4.5亿美元的包销公开发行。在扣除承销折扣和佣金以及1420万美元的其他发售费用后，我们从此次发行中获得的净收益约为4.358亿美元。2028年可转换票据净收益的一部分用于回购公司2025年未偿还可转换票据中的2.25亿美元。该公司因提前清偿债务而录得1770万美元的亏损，主要与部分2025年可转换票据清偿所支付的溢价有关。2025年可转换票据的利息每半年支付一次，从2018年7月15日开始，每年的1月15日和7月15日到期。2025年可转换票据将于2025年1月15日到期，除非提前转换、赎回或回购。2025年可转换票据在契约所述的特定情况下可转换为公司普通股。有关详细信息，请参阅附注8--债务在我们的合并财务报表附注中。
2020年4月，我们与PPD签订了一项主服务协议，根据该协议，我们聘请PPD为我们的某些临床研究项目提供临床开发服务。主服务协议的初始期限为五年。任何一方均可在30天书面通知后，出于任何原因终止(I)主服务协议下的任何项目附录，(Ii)在另一方违反主服务协议的情况下终止任何项目附录，或在30天书面通知后终止该项目附录，前提是该违约在30天内未得到纠正。(3)关于另一方的破产事件发生后立即签署的总服务协议或任何项目增编，或(4)在以下情况下的任何项目增编：(A)在该项目增编下继续提供服务会给研究参与者带来重大的道德或安全风险；(B)监管当局为进行适用研究所必需的任何批准被撤销、暂停或到期而不再续期；或(C)该当事方合理地认为，继续根据该项目附录提供的服务将违反适用法律。我们已经与PPD签订了项目附录，在几年内提供临床开发服务，用于但不限于我们的ROSE、ENCORE、Aspen研究和其他Brensocatib和TPIP研究。我们目前预计与这些项目增编有关的费用约为2.8亿美元。
2018年9月，我们与埃克塞特700 Route 202/206，LLC签订了一项协议(租赁)，租赁位于新泽西州布里奇沃特的117,022平方英尺的办公空间作为我们的公司总部。在符合某些条件的情况下，我们可以一次性选择将租赁物业扩大最多50,000平方英尺，可在生效日期(即2019年10月1日)五周年之前行使。最初的租赁期为自生效之日起130个月，我们可以选择将租期延长至最多三个额外的五年期。此外，根据本租约，我们负责运营费用和税费。根据租约，在最初租赁期内，未来的最低付款约为2,140万美元。租赁包含惯例违约条款，包括与付款违约、履约违约和破产事件有关的条款。
2017年10月，我们与Patheon就提高Arikayce的长期产能达成了某些协议。协议规定Patheon公司生产和供应Arikayce，以满足我们预期的商业需求。根据这些协议，我们需要向Patheon交付生产Arikayce所需的原材料，包括活性药物成分和某些固定资产。Patheon的供应义务将在某些技术转让和建筑服务完成后开始。我们与Patheon的制造和供应协议将在一个固定的初始期限内保持有效，之后将继续延续连续的续订期限，除非我们或Patheon发出书面终止通知。当双方同意技术转让服务已经完成时，技术转让协议将到期。协议还可以在某些其他情况下终止，包括由任何一方因另一方重大违约或另一方破产而终止。这些提前终止条款可能会减少应付给相关各方的金额。增加我们长期生产能力的总投资，包括根据Patheon协议和相关协议或与第三方的原材料和固定资产采购订单，估计约为8000万美元。
2016年10月，我们签订了AZ许可协议，根据该协议，阿斯利康授予我们独家全球权利，用于开发和商业化AZD7986(我们将其更名为brensocatib)。考虑到阿斯利康授予的许可证和其他权利，我们预付了3000万美元，这笔款项在2016年第四季度计入研发费用。2020年12月，我们在Brensocatib的3期临床试验中首次服药时产生了1250万美元的里程碑式付款义务。我们有义务在实现临床开发和监管申报里程碑后，向阿斯利康支付一系列额外的或有里程碑付款，总额高达7250万美元。如果我们选择开发Brensocatib作为第二个适应症，我们将有义务
额外支付一系列或有里程碑付款，总额高达4250万美元，第一笔付款发生在额外指示中的第三阶段试验开始时。我们没有义务为任何额外的适应症支付任何额外的里程碑费用。此外，我们已同意向阿斯利康支付基于brensocatib的任何批准产品的净销售额从个位数高到十几岁不等的分级特许权使用费，并在首次实现年净销售额10亿美元时额外支付3500万美元。根据亚利桑那州许可协议，阿斯利康可以选择与我们谈判一项未来协议，以商业化治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘的布伦索替布。
2015年9月，我们与Althea签订了填充/完成协议，Althea将在非独家的基础上生产50公斤规模的成品剂型Arikayce。根据填充/完成协议，我们有义务为在填充/完成协议期限内每个日历年生产的Arikayce批次至少支付270万美元。填充/完成协议自2015年1月1日起生效，在2018年和2021年延期后，该协议的有效期至2022年12月31日。目前，Althea生产用于我们Arikayce临床试验的安慰剂。
我们与PARI签署了一项许可协议，使用优化的Lamira为Arikayce提供治疗NTM肺部感染、CF和支气管扩张的患者。根据许可协议，我们根据几项美国和外国颁发的专利以及涉及优化Lamira改进的专利申请，有权使用Arikayce开发该系统来治疗此类适应症，但我们不能制造雾化器，除非获得我们与PARI的商业化协议的许可，如下所述。Lamira已被批准在美国(与Arikayce联合使用)、欧盟和日本使用。根据许可协议，我们向PAI支付了预付许可费和里程碑式的付款。在FDA接受我们的保密协议并随后获得FDA和EMA对Arikayce的批准后，我们分别向PAI支付了100万欧元、150万欧元和50万欧元的里程碑式的额外付款。2017年10月，我们行使了回购应支付给巴黎投资局的特许权使用费的选择权，这些特许权使用费在2017年第四季度计入销售、一般和行政费用。根据许可协议，Pari有权在Arikayce的年度全球净销售额上获得中位数至个位数的特许权使用费，但须支付特定的年度最低特许权使用费。
2014年7月，我们与Pari签订了一项商业化协议，生产和供应针对Arikayce使用进行了优化的Lamira。根据商业化协议，PARI生产Lamira，但在某些确定的供应故障的情况下，公司将有权制造Lamira并由第三方(但不是根据商业化协议被视为与PAI竞争的某些第三方)制造。商业化协议的初始期限为15年，从2018年10月开始。我们可以将商业化协议的期限再延长五年，方法是在初始期限届满前至少一年向巴黎合作伙伴发出书面通知。
2014年2月，我们与Resilience承担的Treature Biophma Inc.签订了一项合同制造协议，以非独家方式生产200公斤规模的Arikayce。根据协议，我们与Resilience合作，在Resilience在加拿大的现有制造设施中为Arikayce的制造建造了一个生产区。该协议的初始期限为五年，从2018年10月开始，并将自动连续续签两年，除非任何一方通过向另一方提供所需的两年事先书面通知而终止。根据协议，我们有义务为每个历年生产的Arikayce批次支付一定的最低金额。
在2004年和2009年，我们与CFFT签订了研究资助协议，根据协议，我们分别获得了170万美元和220万美元的研究资金，用于开发阿里凯斯。由于美国批准了Arikayce，并根据修改后的协议，我们欠截至2025年，向CFFT支付的里程碑付款总额为1340万美元，其中截至2021年12月31日已支付250万美元。此外，如果在Arikayce商业化后的五年内实现某些全球销售里程碑，我们将额外欠下高达390万美元的债务。我们已经确定了实现这些全球销售里程碑的可能性，并根据Arikayce的净销售额按比例累计了这些或有债务。
未来的资金需求
我们可能需要筹集更多的资金来支持我们的运营，包括Arikayce的继续商业化，与Arikayce相关的当前和未来的临床试验，Brensocatib和TPIP的开发，以及其他产品或候选产品的潜在开发、收购、许可或共同推广，包括那些针对孤儿或罕见疾病的产品。我们预计，我们未来的资本需求可能会很大，并将取决于许多因素，包括：
•我们正在进行的和预期的候选产品临床试验的时间和成本，包括我们的Aspen第三阶段试验；
•我们目前和未来治疗NTM肺部感染患者的Arikayce临床试验的时间和成本，包括ROSE和ENCORE试验；
•发现或许可其他候选产品的成本；
•与监管审批过程相关的活动成本和审批时间(如果收到)；
•支持销售和营销努力所需的成本，以支持Arikayce的持续商业努力；
•最终支持Brensocatib、TPIP和我们其他候选产品的商业发布的成本；
•申请、起诉、辩护和执行专利权利要求的费用；
•与制造业相关活动的成本；
•雇佣更多人员以支持我们正在进行的开发和商业化努力的成本；
•销售Arikayce和将来批准的其他产品(如果有)的收入水平、时间和收入。
自2019年以来，我们已经通过证券发行筹集了13亿美元的净收益。我们相信，我们目前有足够的资金来满足至少未来12个月的财务需求。然而，我们的业务战略可能要求我们随时通过股权或债务融资、战略交易或其他方式筹集额外资本。
表外安排
我们没有任何表外安排，这些安排对我们的财务状况、收入或支出、经营结果、流动性、资本支出或资本资源目前或未来可能会产生重大影响。我们在特殊目的实体、结构性融资实体或其他可变利益实体中没有任何权益。
关键会计估计
根据美国公认会计原则编制财务报表，要求我们作出影响资产、负债、收入和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露的估计和假设。在制定我们的估计和假设时，我们利用我们的历史经验和其他相关因素，并定期评估这些估计和假设。我们综合资产负债表中报告的资产和负债额以及我们综合全面损失表中报告的金额受到估计和假设的影响，这些估计和假设用于但不限于收入确认和无限无形资产的会计处理。下文讨论的会计估计涉及很大程度的估计不确定性，并且已经或合理地可能对我们的财务状况或经营业绩产生重大影响。实际结果可能与我们的估计大不相同。有关其他会计政策，请参阅我们的合并财务报表附注2-重要会计政策摘要。
收入确认
根据会计准则编纂(ASC)606，与客户签订合同的收入，当客户获得承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，其金额反映了我们预期从所提供的商品或服务中获得的对价。为了确定ASC 606范围内安排的收入确认，我们执行以下五个步骤：(1)确定与客户的合同；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格；(4)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(5)在实体履行履约义务时确认收入。在合同开始时，我们评估每份合同中承诺的商品或服务，确定属于履约义务的商品或服务，并评估每一项承诺的商品或服务是否不同。然后，我们确认在履行履行义务时或在履行义务时分配给各自履行义务的交易价格的金额为收入。对于属于ASC 606范围内的所有合同，我们确定了一项履约义务：向其客户销售Arikayce。我们没有产生任何与与客户签订合同相关的增量成本，也没有将其资本化。
产品收入净额由Arikayce的净销售额组成。我们在美国的客户包括专业药店和专业分销商。2020年12月，我们开始确认Arikayce在欧洲的商业销售产品收入。。2021年7月，我们开始确认Arikayce在日本的商业销售产品收入。在全球范围内，一旦我们执行并满足上述收入确认标准的全部五个步骤，产品收入就会得到确认。
收入按净销售价(交易价)记录，其中包括为估计的政府退款(如Medicaid和Medicare Part D报销)以及估计的管理性医疗退款建立准备金的可变对价估计。这些准备金是基于相关销售所赚取的或将被索赔的金额，并被归类为流动负债。在适当情况下，这些估计将考虑一系列可能的结果，这些结果是根据相关因素(如我们的历史经验、当前的合同和法律要求以及预测的客户购买和付款模式)进行概率加权的。总体而言，这些准备金反映了我们根据适用合同条款对我们有权获得的对价金额的最佳估计。包含在交易价格中的可变对价的金额可以受到限制，并且仅在可能的程度上包括在净销售价格中。
已确认的累计收入在未来一段时间内不会发生重大逆转。最终收到的实际对价金额可能与我们的估计不同。如果未来的实际结果与预期不同，我们将调整这些估计，这将影响产品净收入和在这些差异已知期间的收益。
返点：我们与政府机构和管理医疗组织，或集体与第三方付款人签订合同，以便Arikayce有资格获得此类第三方付款人的购买或部分或全部补偿。我们估计我们将提供给第三方付款人的回扣，并在确认收入时从总产值收入中扣除这些估计金额。这些准备金记录在确认收入的同一时期，导致产品收入减少并建立流动负债。流动负债计入综合资产负债表的应计负债。我们根据(I)我们与这些第三方付款人的合同、(Ii)适用于政府资助计划的政府强制折扣、(Iii)估计付款人组合的概率加权的一系列可能结果以及(Iv)从我们的专业药店获得的信息来估计将提供给第三方付款人的返点。
如果我们的实际经验与上述估计有任何或全部不同，我们可能需要调整前期应计项目，从而影响调整期内的收入。
无限期--活生生的无形资产
无限寿命无形资产包括正在进行的研究与开发(IPR&D)。在企业合并以外的交易中直接获得的知识产权研发，如果项目将进一步开发或未来有替代用途，应资本化；否则，将计入费用。在企业合并中收购的知识产权研发项目资产的公允价值被资本化。我们一般使用多期超额收益法来确定在企业合并中收购的知识产权研发资产的估计公允价值。这种估值方法中使用的预测基于许多因素，例如相关的市场规模和份额、成功的概率、预期的专利保护和预期的定价。然后，使用适当的贴现率将估计的未来净现金流量折现为现值。该等资产被视为无限期无形资产，直至该等项目完成或放弃为止，届时该等资产将于剩余使用年限内摊销或视乎情况予以注销。
具有无限寿命的无形资产，包括知识产权研发，在出现减值指标时进行减值测试，至少每年一次。然而，实体被允许首先评估定性因素，以确定是否有必要进行定量减损测试。只有当实体根据定性评估确定一项无限期无形资产的公允价值比其账面价值更有可能低于其账面价值时，才需要进一步测试。否则，不需要进一步的减损测试。无限期无形资产减值测试由一步分析组成，将无形资产的公允价值与其账面价值进行比较。如果无形资产的账面价值超过其公允价值，则确认减值损失的金额等于超出的金额。我们在评估拥有无限寿命的无形资产的价值是否可能无法收回时考虑了许多因素，包括但不限于预期增长率、股本和债务资本成本、总体经济状况、我们对本行业的前景和市场表现，以及最近和预测的财务表现。
有关我们的估计的更多信息，包括对我们财务结果的数量影响，请参阅我们的综合财务报表的注释2-重要会计政策摘要。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物在现金账户中或投资于货币市场基金。我们对货币市场基金的投资不受联邦政府的保险。截至2021年12月31日，我们的有价证券投资于原始到期日超过90天的美国国债。
截至2021年12月31日，我们分别有2.25亿美元和5.75亿美元的2025年可转换债券和2028年可转换债券未偿还。我们的2025年可转换债券和2028年可转换债券的票面利率分别为1.75%和0.75%。如果利率在2021年12月31日发生10%的变化，就不会对截至该日我们债务的公允价值产生实质性影响，也不会对我们未来的收益或现金流产生实质性影响。
我们的大部分业务都是用美元进行的。不过，我们也有其他货币的交易，包括欧元、英镑和日元。从历史上看，外币汇率的波动并没有对我们的经营业绩产生实质性影响。在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度内，我们的经营业绩没有受到外币汇率波动的实质性影响。
项目8.财务报表和补充数据
第8项所要求的信息包括在我们的财务报表中，补充数据载于本年度报告第IV部分第15项的Form 10-K表中。
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的监督下，对截至2021年12月31日的披露控制和程序的有效性进行了评估。交易法下规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的“披露控制和程序”一词是指旨在确保我们在提交给美国证券交易委员会的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间内被记录、处理、汇总和报告，并确保这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官(视情况而定)，以便及时做出有关所需披露的决定的控制和其他程序。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2021年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。对财务报告的内部控制在《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条中定义，是指由我们的主要高管和主要财务和会计官员设计或在其监督下，由我们的董事会和管理层实施的程序，目的是根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括以下政策和程序：
•与保存合理、详细、准确和公平地反映我们资产的交易和处置的记录有关；
•提供合理保证，保证交易按需要进行记录，以便根据美国公认会计原则编制财务报表，并且我们公司的收入和支出仅根据我们管理层和董事会的授权进行；以及
•提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。对未来期间进行任何有效性评估的预测都可能受到以下风险的影响：由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。我们的管理层根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会在内部控制-综合框架中提出的标准，评估了截至2021年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。根据管理层的评估，管理层得出结论，公司对财务报告的内部控制自2021年12月31日起有效。
财务报告内部控制的变化
在截至2021年12月31日的季度内，根据交易所法案规则13a-15(D)和15d-15(D)所要求的评估，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。
财务报告内部控制认证报告
我们的独立注册会计师事务所安永会计师事务所(Ernst&Young LLP)发布了一份关于我们财务报告内部控制的认证报告。安永律师事务所的报告载于本年度报告(表格10-K)第IV部分第15项。
第9B项。其他信息
无
第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
表格10-K的第10项所要求的信息以引用的方式并入到标题下的答复中的讨论中企业管治二级董事选举 和拖欠的第16(A)条报告在我们提交给美国证券交易委员会的2022年年度股东大会的最终委托书中，我们将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120日内提交。
项目11.高管薪酬
表格10-K第11项所要求的信息以引用方式并入标题下的答复讨论中薪酬问题探讨与分析, 薪酬委员会报告, 薪酬委员会连锁与内部人参与和董事薪酬在我们提交给美国证券交易委员会的2022年年度股东大会的最终委托书中，我们将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120日内提交。
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项
表格10-K第12项所要求的信息以引用方式并入标题下的答复讨论中薪酬问题探讨与分析, 某些实益拥有人、董事和管理层的担保所有权在我们提交给美国证券交易委员会的2022年年度股东大会的最终委托书中，我们将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120日内提交。
第十三项特定关系及关联交易和董事独立性
表格10-K第13项所要求的信息以引用方式并入标题下的答复讨论中公司治理和某些关系和相关交易在我们提交给美国证券交易委员会的2022年年度股东大会的最终委托书中，我们将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120日内提交。
项目14.首席会计师费用和服务
表格10-K第14项所要求的信息以引用方式并入标题下的答复讨论中公司治理和批准委任独立注册会计师事务所在我们提交给美国证券交易委员会的2022年年度股东大会的最终委托书中，我们将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120日内提交。
第四部分
项目15.证物和财务报表附表
(a)作为本报告一部分提交的文件。
1.财务报表。以下是本公司的合并财务报表，自 第83页:
(i)独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42)
(Ii)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表
(Iii)截至2021年、2020年和2019年12月31日的综合全面亏损表
(Iv)截至2021年、2020年和2019年12月31日的综合股东权益报表
(v)截至2021年、2020年和2019年12月31日的合并现金流量表
(Vi)合并财务报表附注
2.财务报表附表。
不需要。
3.展品。
在此需要提交或引用的展品列在展品索引中。
展品索引
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3.1 | | Insmed InCorporation的公司章程，修订至2012年6月14日(从Insmed InCorporation于2013年3月18日提交的Form 10-K年度报告的附件3.1中引用)。 |
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3.2 | | 修订和重新制定Insmed Inc.的章程(通过引用附件3.1并入Insmed Inc.于2020年3月30日提交的当前8-K表格报告中)。 |
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4.1 | | 代表注册人普通股的股票样本证书，每股面值0.01美元(从Insmed Inc.于2000年3月24日提交的S-4/A表格注册声明(注册号333-30098)的附件4.2中引用)。 |
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4.2 | | 契约，日期为2018年1月26日，由本公司和富国银行全国协会(通过引用附件4.1并入Insmed Inc.于2018年1月26日提交的当前8-K表格报告)提供。 |
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4.3 | | First Supplemental Indenture，日期为2018年1月26日，由公司和富国银行全国协会(通过引用附件4.2并入Insmed Inc.于2018年1月26日提交的当前8-K表格报告)。 |
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4.4 | | 第二补充契约，日期为2021年5月13日，由公司和富国银行全国协会(通过引用附件4.2并入Insmed公司于2021年5月13日提交的目前的8-K表格报告中合并)。 |
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4.5 | | 2025年到期的1.75%可转换优先票据表格(包括在附件4.3中)。 |
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4.6 | | 2028年到期的0.75%可转换优先票据的格式(包括在附件4.4中)。 |
| | |
4.7 | | 根据1934年证券交易法第12条注册的证券说明(引用自Insmed Inc.于2021年2月25日提交的Form 10-K年度报告附件4.5)。 |
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10.1** | | Insmed Inc.修订并重新制定了2000股票激励计划(通过引用附件10.3并入Insmed Inc.于2013年5月8日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
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10.2** | | Insmed InCorporation 2013奖励计划(通过引用附件99.1并入Insmed InCorporation于2013年5月24日提交的表格S-8的注册声明中)。 |
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10.2.1** | | 根据Insmed InCorporation 2013激励计划(通过引用并入Insmed Inc.于2014年3月6日提交的Form 10-K年度报告中的附件10.5)的奖励股票期权奖励协议表。 |
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10.2.2** | | 根据Insmed InCorporation 2013激励计划(通过参考并入Insmed Inc.于2014年3月6日提交的Form 10-K年度报告中的附件10.6)的不合格股票期权奖励协议表。 |
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10.3** | | Insmed InCorporation 2015奖励计划(通过引用附件99.1并入Insmed InCorporation于2015年5月28日提交的表格S-8的注册声明中)。 |
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10.3.1** | | 根据Insmed Inc.2015激励计划(通过参考并入Insmed Inc.于2017年5月3日提交的Form 10-Q季度报告中的附件10.2)的不合格股票期权奖励协议表。 |
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10.4** | | Insmed InCorporation 2017激励计划(通过引用附件10.3并入Insmed InCorporation于2017年8月3日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.4.1** | | 根据Insmed InCorporation 2017激励计划(通过参考并入Insmed Inc.于2017年8月3日提交的Form 10-Q季度报告中的附件10.4)的限制性股票单位奖励协议表格。 |
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10.4.2** | | 《公司2017年度股份制激励计划限售股奖励协议格式修正案》(兹备案)。 |
| | |
10.4.3** | | 根据Insmed Inc.2017激励计划(通过参考并入Insmed Inc.于2017年8月3日提交的Form 10-Q季度报告中的附件10.5)的不合格股票期权奖励协议表。 |
| | |
10.5** | | Insmed InCorporation 2019年激励计划(通过引用附件10.1并入Insmed InCorporation于2019年8月1日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
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10.5.1** | | Insmed InCorporation 2019年激励计划的第1号修正案(通过引用并入Insmed InCorporation于2020年3月31日提交的关于附表14A的委托书的附录A)。 |
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10.5.2** | | 根据Insmed Inc.2019年激励计划(通过参考Insmed Inc.于2021年10月28日提交的Form 10-Q季度报告附件10.2并入)的限制性股票单位奖励协议表格。 |
| | |
10.5.3** | | 根据Insmed Inc.2019年激励计划(通过参考Insmed Inc.于2021年10月28日提交的Form 10-Q季度报告附件10.3合并而成)对限制性股票单位奖励协议表格的修订。 |
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10.5.4** | | 根据公司2019年激励计划(兹提交)向非美国员工授予限制性股票单位的奖励协议格式。 |
| | |
10.5.5** | | 根据Insmed Inc.2019年激励计划(通过参考Insmed Inc.于2021年2月25日提交的Form 10-K年度报告附件10.5.3并入)的不合格股票期权奖励协议表格。 |
| | |
10.5.6** | | 根据Insmed InCorporation 2019年激励计划(通过参考Insmed InCorporation于2021年10月28日提交的Form 10-Q季度报告附件10.1并入)向非美国员工发放的非限定股票期权奖励协议表格。 |
| | |
10.5.7** | | 根据Insmed Inc.2019年激励计划(通过参考Insmed Inc.于2021年2月25日提交的Form 10-K年度报告附件10.5.4并入)向董事发放的限制性股票奖励协议表格。 |
| | |
10.5.8** | | 根据Insmed Inc.2019年激励计划对基于业绩的限制性股票单位的奖励协议表格(兹提交)。 |
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10.5.9** | | 根据Insmed Inc.2019年激励计划向非美国员工发放基于绩效的限制性股票单位的奖励协议表格(随函提交)。 |
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10.6** | | Insmed InCorporation奖励计划综合修正案，日期为2020年12月10日(引用自Insmed InCorporation于2021年2月25日提交的Form 10-K年度报告的附件10.6)。 |
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10.7** | | Insmed InCorporation 2019年激励计划的第2号修正案(通过引用并入Insmed InCorporation关于2021年4月1日提交的附表14A的委托书的附录A)。 |
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10.8** | | Insmed Inc.高级管理人员奖金计划(引用自Insmed InCorporation于2013年11月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.2)。 |
| | |
10.9** | | 不合格股票期权奖励协议表格(通过引用附件10.6并入Insmed Inc.于2017年8月3日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.10** | | 与本公司每位董事和高级管理人员订立的赔偿协议表(见Insmed Inc.于2014年1月16日提交的当前8-K表的附件10.1作为参考)。 |
| | |
10.11** | | Insmed Inc.与William Lewis之间于2012年9月10日生效的雇佣协议(在Insmed Inc.于2012年9月11日提交的当前8-K表格报告中引用附件10.1作为参考)。 |
| | |
10.11.1** | | Insmed Inc.与William Lewis之间的雇佣协议修正案，自2019年7月31日起生效(通过引用自Insmed InCorporation于2019年8月1日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.5)。 |
| | |
10.12** | | 克里斯汀·佩利扎里(Christine Pellizzari)和Insmed Inc.之间的咨询协议，于2021年7月8日生效(通过引用附件10.2并入Insmed Inc.于2021年8月5日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.13** | | Insmed Inc.和S.Nicole Schaeffer之间的雇佣协议，自2013年1月2日起生效(通过引用附件10.2并入Insmed Inc.于2015年5月7日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.13.1** | | Insmed Inc.和S.Nicole Schaeffer之间的雇佣协议修正案，自2016年9月26日起生效(通过参考Insmed Inc.于2017年2月23日提交的Form 10-K年度报告的附件10.32并入)。 |
| | |
10.13.2** | | Insmed Inc.和S.Nicole Schaeffer之间的雇佣协议第二修正案，自2019年7月31日起生效(通过引用并入Insmed Inc.于2020年4月30日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1)。 |
| | |
10.14** | | Insmed Inc.和Roger Adsett之间的雇佣协议，自2016年9月27日起生效(通过引用附件10.2并入Insmed Inc.于2016年11月3日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.14.1** | | Insmed Inc.与Roger Adsett之间的雇佣协议修正案，自2019年7月31日起生效(通过引用附件10.6并入Insmed Inc.于2019年8月1日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.14.2** | | Insmed Inc.和Roger Adsett之间的雇佣协议第二修正案，自2021年7月23日起生效(通过引用附件10.3并入Insmed Inc.于2021年8月5日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
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10.15** | | Insmed Inc.和Sara Bonstein之间的雇佣协议，自2020年1月28日起生效(通过引用附件10.13并入Insmed Inc.于2020年2月25日提交的Form 10-K年度报告中)。 |
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10.16** | | Insmed Inc.和John Goll之间的雇佣协议，自2014年3月17日起生效(通过引用附件10.14并入Insmed Inc.于2020年2月25日提交的Form 10-K年度报告中)。 |
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10.17** | | Insmed Inc.与Martina Flammer，M.D.签订并于2019年12月16日生效的雇佣协议(通过引用Insmed Inc.于2021年5月6日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1)。 |
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10.17.1** | | Insmed Inc.和Martina Flammer，M.D.之间的雇佣协议修正案，自2021年7月23日起生效(引用自Insmed Inc.于2021年8月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.4)。 |
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10.18** | | Insmed Inc.和Michael Smith之间签订的雇佣协议，自2021年7月8日起生效(参考Insmed Inc.于2021年8月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1)。 |
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10.19* | | Transave，Inc.与Pari Pharma GmbH于2008年4月25日签署的许可协议及其第1-4号修正案(引用自Insmed Inc.于2020年10月29日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1)。 |
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10.19.1* | | Insmed Inc.和Pari Pharma GmbH之间的许可协议第5号修正案，自2015年10月5日起生效(通过引用并入Insmed Inc.于2016年2月25日提交的Form 10-K年度报告中的附件10.14.1)。 |
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10.19.2* | | Insmed Inc.和Pari Pharma GmbH之间的许可协议第6号修正案，自2015年10月9日起生效(通过引用并入Insmed InCorporation于2016年2月25日提交的Form 10-K年度报告的附件10.14.2)。 |
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10.19.3* | | Insmed InCorporation与Pari Pharma GmbH之间许可协议的第7号修正案，自2017年7月21日起生效(通过引用引用自Insmed InCorporation于2017年11月2日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1)。 |
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10.19.4* | | Insmed InCorporation与Pari Pharma GmbH之间许可协议的第8号修正案，自2018年12月19日起生效(通过引用并入Insmed InCorporation于2019年2月22日提交的Form 10-K年度报告的附件10.15.4)。 |
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10.20* | | Insmed Inc.和Resilience BioTechnologies Inc.(Treature Biophma Inc.的继任者)于2014年2月7日签署的合同制造协议(通过引用附件10.2.1并入Insmed Inc.于2020年10月29日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.20.1* | | Insmed Inc.和Resilience BioTechnologies Inc.(Treature Biophma Inc.的继任者)于2014年3月13日签署的修订协议(通过引用附件10.2.2并入Insmed Inc.于2020年10月29日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
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10.21* | | Insmed Inc.与Pari Pharma GmbH于2014年7月8日签订的商业化协议(通过引用附件10.1并入Insmed InCorporation于2014年11月6日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
| | |
10.21.1* | | Insmed Inc.与Pari Pharma GmbH商业化协议的第1号修正案，自2017年7月21日起生效(通过引用自Insmed InCorporation于2017年11月2日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.2)。 |
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10.22* | | Insmed Inc.和Patheon UK Limited之间的制造和供应协议，日期为2017年10月20日(通过引用附件10.39并入Insmed Inc.于2018年2月23日提交的Form 10-K年度报告中)。 |
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10.23* | | Insmed Inc.和Patheon UK Limited之间的技术转让协议，日期为2017年10月20日(通过引用附件10.40并入Insmed Inc.于2018年2月23日提交的Form 10-K年度报告中)。 |
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10.23.1* | | Insmed Inc.和Patheon UK Limited之间的技术转让协议和制造和供应协议的修正案，日期为2021年3月11日(通过引用附件10.3并入Insmed Inc.于2021年5月6日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
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10.24* | | Insmed Inc.与阿斯利康AB之间的许可协议，日期为2016年10月4日(通过引用附件10.29并入Insmed Inc.于2017年2月23日提交的Form 10-K年度报告中)。 |
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10.25 | | 租赁协议，于2016年7月1日生效，由Insmed Inc.和CIP II/AR Bridgewater Holdings，LLC之间签订(通过引用附件10.1并入Insmed InCorporation于2016年8月4日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
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10.25.1 | | CIP II/AR Bridgewater Holdings LLC与Insmed InCorporation之间的租赁协议第一修正案，日期为2016年10月1日(通过引用附件10.2并入Insmed Inc.于2019年5月7日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
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10.25.2 | | CIP II/AR Bridgewater Holdings LLC与Insmed Inc.之间的租赁协议第二修正案，日期为2016年10月1日(通过引用附件10.3并入Insmed Inc.于2019年5月7日提交的Form 10-Q季度报告中)。 |
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10.26 | | Insmed Inc.和Exeter 700 Route 202/206，LLC之间的租赁协议，日期为2018年9月11日(通过引用附件10.1并入Insmed Inc.于2018年9月17日提交的当前8-K表报告中)。 |
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10.27 | | Insmed Inc.和SVB Leerink LLC之间的销售协议，日期为2021年2月25日(通过引用附件10.1并入Insmed Inc.于2021年2月25日提交的当前8-K表格报告中)。 |
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21.1 | | Insmed Inc.的附属公司(随函存档)。 |
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23.1 | | 安永律师事务所同意书(随函存档)。 |
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31.1 | | 根据1934年“证券交易法”颁布的第13a-14(A)和15d-14(A)条，以及根据2003年“萨班斯-奥克斯利法案”第302节通过的规则，对Insmed Inc.的董事长兼首席执行官(首席执行官)威廉·H·刘易斯(William H.Lewis)进行认证。 |
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31.2 | | 根据1934年证券交易法颁布的第13a-14(A)和15d-14(A)条，根据2003年萨班斯·奥克斯利法案(现提交)第302节通过的规则，对Insmed Inc.的首席财务官(首席财务官和首席会计官)Sara Bonstein进行认证。 |
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32.1 | | 根据2003年萨班斯·奥克斯利法案(Sarbanes Oxley Act)第906节通过的美国南加州大学第18章第1350节，对Insmed Inc.的董事长兼首席执行官(首席执行官)威廉·H·刘易斯(William H.Lewis)进行认证(随函提交)。 |
| | |
32.2 | | 根据2003年萨班斯·奥克斯利法案(Sarbanes Oxley Act)第906节通过的美国南加州大学第18章第1350节，对Insmed Inc.的首席财务官(首席财务官和首席会计官)莎拉·邦斯坦(Sara Bonstein)的认证(现提交本文件)。 |
| | |
| 101 | | Insmed Inc.截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K中的以下材料采用iXBRL(内联可扩展商业报告语言)格式：(I)截至2021年和2020年12月31日的合并资产负债表，(Ii)截至2021年、2020年和2019年12月31日的合并全面亏损报表，(Iii)截至2021年、2020和2019年12月31日的合并股东权益表，(Iv)截至2021年、2020和2019年12月31日的合并股东权益报表，(Iv)截至2021年、2020年和2019年12月31日的合并全面亏损表，(Iii)截至2021年、2020和2019年12月31日的合并股东权益表，(Iv)截至2021年、2020年和2019年12月31日的合并全面亏损表和(Vi)封面。 |
| | |
| 104 | | 截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K的封面，格式为iXBRL，包含在附件101中。 |
| | |
| * | 这个展品的某些部分已经过编辑。 |
| | |
| ** | 管理合同或补偿计划或安排。 |
项目16.表格10-K总结
不适用。
签名
根据1934年证券交易法第13或15(D)节的要求，注册人已于2022年2月17日正式授权以下签名者代表其签署本报告。 | | | | | | | | |
| | Insmed公司
弗吉尼亚州的一家公司
(注册人) |
| | 由以下人员提供： | /s/威廉·H·刘易斯 |
| | 威廉·H·刘易斯 董事长兼首席执行官 (首席行政主任) |
根据1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员代表注册人并以2022年2月17日指定的身份签署。 | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 |
| | | |
| /s/威廉·H·刘易斯 | | 董事长兼首席执行官
(首席行政主任) |
| 威廉·H·刘易斯 | |
| | |
| /s/Sara BonstEin | | 首席财务官
(首席财务会计官) |
| 莎拉·邦斯坦 | |
| | |
| /s/大卫·R·布伦南 | | 领先独立董事 |
| 大卫·R·布伦南 | |
| | |
| /s/Alfred F.Altomari | | 董事 |
| 阿尔弗雷德·F·阿尔托马利 | |
| | |
| /s/伊丽莎白·麦基·安德森 | | 董事 |
| 伊丽莎白·麦基·安德森 | |
| | |
| /s/Clarissa Desjardins，Ph.D. | | 董事 |
| 克拉丽莎·德贾丁斯(Clarissa Desjardins)博士 | |
| | |
| Steiner J.ENGELSEN，M.D. | | 董事 |
| Steiner J.Engelsen医学博士 | |
| | |
| /S/Leo Lee | | 董事 |
| 利奥·李(Leo Lee) | |
| | |
| /s/David W.J.McGirr | | 董事 |
| 大卫·W·J·麦克格勒 | |
| | |
| /s/卡罗尔·A·谢弗(Carol A.Schafer) | | 董事 |
| 卡罗尔·A·谢弗 | |
| | |
| /s/梅尔文·沙罗基，医学博士 | | 董事 |
| 梅尔文·沙罗基医学博士 | |
独立注册会计师事务所报告
致Insmed Inc.的股东和董事会
对财务报表的几点看法
我们审计了Insmed InCorporation(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表、截至2021年12月31日的三个年度的相关综合全面亏损表、股东权益和现金流量表以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三年中每一年的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2022年2月17日发布的报告对此发表了无保留意见。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
以下传达的关键审计事项是指已传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的沟通不会以任何方式改变吾等对综合财务报表的整体意见，而吾等亦不会透过传达以下关键审计事项，就关键审计事项或与该等事项相关的账目或披露提供单独意见。
| | | | | |
| 与客户签订合同时的可变对价 |
对该事项的描述
| 正如合并财务报表附注2所述，产品销售的交易价格通常根据可变对价进行调整，其中包括支付给政府机构的回扣，特别是医疗补助。该公司根据一系列可能的结果估计这些准备金，这些结果是对估计的付款人组合进行概率加权的。
审计该公司对支付给政府机构的金额的可变对价的估计是复杂和判断的，因为在向专业药店发货时不确定最终的第三方付款人以及支付给这些政府机构的回扣金额。交易价格对回扣计算中使用的假设非常敏感。 |
我们是如何在审计中解决这一问题的
| 我们确定、评估和测试了对管理层审查与政府机构相关的总产品价格计算降幅的控制措施，包括管理层对重要假设和计算中使用的数据的审查。
为了测试与政府机构相关的收入调整，我们的审计程序包括使用内部专家协助重新计算政府退税。我们还测试了公司在确定估计付款人组合时使用的基础数据和投入。我们将管理层使用的投入与历史趋势进行了比较，评估了全年记录的估计返点金额的变化，并根据实际结果评估了管理层估计的历史准确性。 |
| | | | | |
| 企业合并中取得的无形资产的价值评估 |
| 对该事项的描述 | 正如综合财务报表附注2和15所述，该公司收购了Motus和AlgaeneX的全部股权，这两家公司都是私人持股的临床期公司。在此次收购中，该公司确认了2960万美元的正在进行的研发无形资产。
审计该公司收购的会计尤其复杂，因为管理层在确定正在进行的研究和开发收购的无形资产的公允价值时需要大量的估计和判断。这一重大估计主要是由于用于衡量正在进行的研究和开发无形资产的公允价值的估值模型的投入具有判断性。公司采用收益法中的多期超额收益法计量取得的在研无形资产的公允价值。用于估计正在进行中的研发无形资产的公允价值的重要假设包括监管成功率的估计概率、预期定价、相关市场规模以及份额和折扣率。鉴于所收购资产的临床前性质，这些重要假设是前瞻性的，可能会受到未来经济和市场状况的影响。 |
| 我们是如何在审计中解决这一问题的 | 我们确定、评估和测试了与公司收购会计相关的管理层审查的控制措施。我们对控制的测试包括对收购的无形资产的估值进行控制，包括所使用的估值模型和用于制定此类估计的基本假设，以及对用于制定估计的数据的完整性和准确性的控制。
为了测试无形资产的估计公允价值，我们执行了审计程序，其中包括评估公司使用收益法(多期超额收益法)的情况，测试模型中使用的重要假设，包括贴现率、监管成功率的估计概率、预期定价、相关市场规模和份额，以及评估基础数据的完整性和准确性。我们将这些重要的假设与当前的行业和市场数据进行了比较，与其他收购中用于评估类似资产的假设进行了比较，并与同一行业内的其他指导公司进行了比较。我们请我们的估值专业人士协助我们评估公司使用的方法和公允价值估计中包含的重大假设。 |
/s/ 安永律师事务所
我们至少从1999年开始担任该公司的审计师，但我们无法确定具体的年份。
伊塞林，新泽西州
2022年2月17日
独立注册会计师事务所报告
致Insmed Inc.的股东和董事会
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架》中确立的标准，对Insmed Inc.截至2021年12月31日的财务报告内部控制进行了审计(2013年框架),(COSO标准)。我们认为，截至2021年12月31日，Insmed Inc.(本公司)在所有实质性方面都保持了对财务报告的有效内部控制，其基础是 COSO标准.
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了整合本公司截至2021年12月31日及2020年12月31日的资产负债表及截至2021年12月31日止三个年度各年度的综合全面亏损、股东权益及现金流量表、相关附注及本公司于2022年2月17日的报告均就此发表无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》中财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都保持了有效。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和操作有效性，以及执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及其局限性
公司对财务报告的内部控制是一个过程，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，保证交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收支只有按照公司管理层和董事的授权才能进行；(2)提供合理的保证，以便于根据公认的会计原则编制财务报表，以及公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(2)提供合理的保证，以记录必要的交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并确保公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)对可能对财务报表产生重大影响的擅自收购、使用、处置公司资产的行为的预防或及时发现提供合理保证。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
伊塞林，新泽西州
2022年2月17日
目录
Insmed公司
合并资产负债表
(单位为千，面值和共享数据除外)
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截止到十二月三十一号， |
| | | 2021 | | 2020 |
| 资产 | | | | |
| 流动资产： | | | | |
| 现金和现金等价物 | | $ | 716,782 | | | $ | 532,756 | |
| 应收账款 | | 24,351 | | | 16,562 | |
| 库存 | | 67,009 | | | 49,592 | |
| 预付费用和其他流动资产 | | 28,898 | | | 23,982 | |
| 流动资产总额 | | 837,040 | | | 622,892 | |
| | | | |
| 有价证券 | | 50,043 | | | — | |
| 固定资产净额 | | 52,955 | | | 53,953 | |
| 融资租赁使用权资产 | | 9,256 | | | 10,334 | |
| 经营性租赁使用权资产 | | 33,305 | | | 32,946 | |
| 无形资产，净值 | | 73,809 | | | 49,261 | |
| 商誉 | | 136,110 | | | — | |
| 其他资产 | | 50,990 | | | 26,769 | |
| 总资产 | | $ | 1,243,508 | | | $ | 796,155 | |
| | | | |
| 负债和股东权益 | | | | |
| 流动负债： | | | | |
| 应付帐款 | | $ | 35,784 | | | $ | 42,853 | |
| 应计负债 | | 60,665 | | | 37,807 | |
| 应计补偿 | | 28,581 | | | 25,591 | |
| 融资租赁负债 | | 609 | | | 1,081 | |
| 经营租赁负债 | | 9,527 | | | 11,475 | |
| | | | |
| | | | |
| 流动负债总额 | | 135,166 | | | 118,807 | |
| | | | |
| 长期债务 | | 566,588 | | | 356,318 | |
| 或有对价 | | 75,668 | | | — | |
| 长期融资租赁负债 | | 14,103 | | | 14,713 | |
| 长期经营租赁负债 | | 21,441 | | | 21,255 | |
| 其他长期负债 | | 20,074 | | | 9,178 | |
| 总负债 | | 833,040 | | | 520,271 | |
| | | | |
| 股东权益： | | | | |
普通股，$0.01票面价值；500,000,000授权股份，118,738,266和102,763,060分别于2021年12月31日和2020年12月31日发行和流通股 | | 1,187 | | | 1,028 | |
| 额外实收资本 | | 2,673,556 | | | 2,105,252 | |
| 累计赤字 | | (2,265,243) | | | (1,830,589) | |
| 累计其他综合收益 | | 968 | | | 193 | |
| 股东权益总额 | | 410,468 | | | 275,884 | |
| 总负债和股东权益 | | $ | 1,243,508 | | | $ | 796,155 | |
见合并财务报表附注
目录
Insmed公司
合并全面损失表
(单位为千，每股数据除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 产品收入，净额 | $ | 188,461 | | | $ | 164,413 | | | $ | 136,467 | |
| | | | | |
| 运营费用： | | | | | |
| 产品收入成本(不包括无形资产摊销) | 44,152 | | | 39,872 | | | 24,212 | |
| 研发 | 272,744 | | | 181,157 | | | 131,711 | |
| 销售、一般和行政 | 234,273 | | | 203,613 | | | 210,796 | |
| 无形资产摊销 | 5,052 | | | 5,003 | | | 4,993 | |
| 递延和或有对价负债的公允价值变动 | 7,334 | | | — | | | — | |
| 总运营费用 | 563,555 | | | 429,645 | | | 371,712 | |
| | | | | |
| 营业亏损 | (375,094) | | | (265,232) | | | (235,245) | |
| | | | | |
| 投资收益 | 174 | | | 1,703 | | | 9,921 | |
| 利息支出 | (40,473) | | | (29,564) | | | (27,705) | |
| 债务清偿损失 | (17,689) | | | — | | | — | |
| 其他(费用)收入，净额 | (3,330) | | | 405 | | | (531) | |
| 所得税前亏损 | (436,412) | | | (292,688) | | | (253,560) | |
| | | | | |
| (福利)所得税拨备 | (1,758) | | | 1,402 | | | 777 | |
| | | | | |
| 净亏损 | $ | (434,654) | | | $ | (294,090) | | | $ | (254,337) | |
| | | | | |
| 每股基本和摊薄净亏损 | $ | (3.88) | | | $ | (3.01) | | | $ | (3.01) | |
| | | | | |
| 加权平均已发行基本普通股和稀释后普通股 | 112,111 | | | 97,605 | | | 84,560 | |
| | | | | |
| 净亏损 | $ | (434,654) | | | $ | (294,090) | | | $ | (254,337) | |
| | | | | |
| 其他全面收益(亏损)： | | | | | |
| 外币折算及其他收益(亏损) | 775 | | | 203 | | | (1) | |
| 全面损失总额 | $ | (433,879) | | | $ | (293,887) | | | $ | (254,338) | |
见已审计综合财务报表附注
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 其他内容
实缴
资本 | | 累计
赤字 | | 累计
其他
全面
收益(亏损) | | 总计 |
| 股票 | | 金额 | |
| 2018年12月31日的余额 | 77,308 | | | $ | 773 | | | $ | 1,489,664 | | | $ | (1,282,162) | | | $ | (9) | | | $ | 208,266 | |
| 综合亏损： | | | | | | | | | | | |
| 净亏损 | | | | | | | (254,337) | | | | | (254,337) | |
| 其他综合损失 | | | | | | | | | (1) | | | (1) | |
| 股票期权的行使与ESPP股票发行 | 1,632 | | | 16 | | | 19,684 | | | | | | | 19,700 | |
| 可转换债券的权益部分 | 10,658 | | | 107 | | | 260,967 | | | | | | | 261,074 | |
| 发行普通股以归属RSU | 84 | | | 1 | | | | | | | | | 1 | |
| 股票补偿费用 | | | | | 26,971 | | | | | | | 26,971 | |
| 2019年12月31日的余额 | 89,682 | | | $ | 897 | | | $ | 1,797,286 | | | $ | (1,536,499) | | | $ | (10) | | | $ | 261,674 | |
| 综合亏损： | | | | | | | | | | | |
| 净亏损 | | | | | | | (294,090) | | | | | (294,090) | |
| 其他综合收益 | | | | | | | | | 203 | | | 203 | |
| 股票期权的行使与ESPP股票发行 | 1,795 | | | 18 | | | 26,054 | | | | | | | 26,072 | |
| 发行普通股的净收益 | 11,155 | | | 112 | | | 245,754 | | | | | | | 245,866 | |
| 发行普通股以归属RSU | 131 | | | 1 | | | | | | | | | 1 | |
| 股票补偿费用 | | | | | 36,158 | | | | | | | 36,158 | |
| 2020年12月31日的余额 | 102,763 | | | $ | 1,028 | | | $ | 2,105,252 | | | $ | (1,830,589) | | | $ | 193 | | | $ | 275,884 | |
| 综合亏损： | | | | | | | | | | | |
| 净亏损 | | | | | | | (434,654) | | | | | (434,654) | |
| 其他综合收益 | | | | | | | | | 775 | | | 775 | |
| 股票期权的行使与ESPP股票发行 | 1,359 | | | 13 | | | 22,022 | | | | | | | 22,035 | |
| 发行普通股的净收益 | 11,500 | | | 115 | | | 269,771 | | | | | | | 269,886 | |
| 可转换债券发行的股权构成 | | | | | 196,358 | | | | | | | 196,358 | |
| 可转换债务赎回的股权构成 | | | | | (37,846) | | | | | | | (37,846) | |
| 发行普通股以归属RSU | 217 | | | 2 | | | | | | | | | 2 | |
| 为企业收购发行普通股 | 2,899 | | | 29 | | | 71,978 | | | | | | | 72,007 | |
| 股票补偿费用 | | | | | 46,021 | | | | | | | 46,021 | |
| 2021年12月31日的余额 | 118,738 | | | $ | 1,187 | | | $ | 2,673,556 | | | $ | (2,265,243) | | | $ | 968 | | | $ | 410,468 | |
见已审计综合财务报表附注
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 经营活动 | | | | | |
| 净亏损 | $ | (434,654) | | | $ | (294,090) | | | $ | (254,337) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整： | | | | | |
| 折旧 | 9,130 | | | 9,147 | | | 5,188 | |
| 无形资产摊销 | 5,052 | | | 5,003 | | | 4,993 | |
| 基于股票的薪酬费用 | 46,021 | | | 36,158 | | | 26,971 | |
| 债务清偿损失 | 17,689 | | | — | | | — | |
| 债务发行成本的摊销和债务贴现的增加 | 31,039 | | | 20,378 | | | 19,382 | |
| | | | | |
| 融资租赁摊销费用 | 1,078 | | | 1,078 | | | 360 | |
| 非现金经营租赁费用 | 12,589 | | | 5,932 | | | 9,763 |
| 递延和或有对价负债的公允价值变动 | 7,334 | | | — | | | — | |
| 营业资产和负债变动情况： | | | | | |
| 应收账款 | (8,118) | | | 2,670 | | | (13,717) | |
| 库存 | (17,456) | | | (21,180) | | | (21,281) | |
| 预付费用和其他流动资产 | (5,549) | | | (3,114) | | | (8,718) | |
| 其他资产 | (24,435) | | | (6,261) | | | (16,008) | |
| 应付帐款 | (7,575) | | | 29,825 | | | (4,966) | |
| 应计负债、应计补偿和其他 | 4,553 | | | (4,894) | | | 1,721 | |
| | | | | |
| 用于经营活动的现金净额 | (363,302) | | | (219,348) | | | (250,649) | |
| 投资活动 | | | | | |
| 固定资产购置 | (7,289) | | | (6,240) | | | (42,268) | |
| 购买有价证券 | (50,292) | | | — | | | — | |
| 为企业收购支付的现金，净额 | (6,704) | | | — | | | — | |
| 监管批准后的PAI里程碑 | — | | | (582) | | | — | |
| 用于投资活动的净现金 | (64,285) | | | (6,822) | | | (42,268) | |
| 融资活动 | | | | | |
| 行使股票期权、ESPP和RSU归属的收益 | 22,037 | | | 26,073 | | | 19,701 | |
| 发行普通股所得款项净额 | 269,886 | | | 245,866 | | | 261,074 | |
终绝时的付款1.752025年到期的可转换优先票据百分比 | (12,578) | | | — | | | — | |
的本金的支付1.752025年到期的可转换优先票据百分比 | (225,000) | | | — | | | — | |
发行债券所得收益0.752028年到期的可转换优先票据百分比 | 575,000 | | | — | | | — | |
| 支付发债成本 | (15,718) | | | — | | | — | |
| 其他融资活动 | (1,081) | | | (936) | | | 4,503 | |
| | | | | |
| 融资活动提供的现金净额 | 612,546 | | | 271,003 | | | 285,278 | |
| 汇率对现金和现金等价物的影响 | (933) | | | 494 | | | (4) | |
| 现金及现金等价物净增(减) | 184,026 | | | 45,327 | | | (7,643) | |
| 期初现金及现金等价物 | 532,756 | | | 487,429 | | | 495,072 | |
| 期末现金和现金等价物 | $ | 716,782 | | | $ | 532,756 | | | $ | 487,429 | |
| 现金流量信息的补充披露： | | | | | |
| 支付利息的现金 | $ | 10,890 | | | $ | 9,186 | | | $ | 7,883 | |
| 缴纳所得税的现金 | $ | 1,558 | | | $ | 814 | | | $ | 339 | |
见已审计综合财务报表附注
1. 业务描述和呈报依据
业务说明-Insmed是一家全球生物制药公司，其使命是改变严重和罕见疾病患者的生活。该公司的第一个商用产品Arikayce在美国被批准为Arikayce®阿米卡星脂质体吸入混悬剂)，在欧洲为Arikayce脂质体590毫克雾化分散剂，在日本为Arikayce吸入剂590 mg(硫酸阿米卡星吸入剂产品)。Arikayce于2018年9月在美国获得加速批准，用于治疗MAC肺病，这是一种联合抗菌药物方案的一部分，适用于在难治性环境中有有限或没有替代治疗选择的成年患者。2020年10月，欧共体批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部感染，这些成年人的治疗选择有限，没有丙型肝炎。2021年3月，日本厚生劳动省批准Arikayce用于治疗由MAC引起的NTM肺部疾病，这些患者对先前使用多药方案治疗没有足够的反应。由MAC引起的NTM肺病(该公司称之为MAC肺病)是一种罕见的慢性感染，可导致不可逆转的肺损伤，并可能致命。该公司的临床阶段流水线包括Brensocatib和TPIP。Brensocatib是一种DPP1的小分子口服可逆抑制剂，该公司正在开发该药，用于治疗支气管扩张、CF和其他中性粒细胞介导的疾病。TPIP是曲普替尼前体药物曲普替尼棕榈醇的吸入制剂，它可能为PAH和PH-ILD提供不同的产品概况。
该公司于1999年11月29日在弗吉尼亚州联邦注册成立，其主要执行办事处设在新泽西州布里奇沃特。该公司在美国、法国、德国、爱尔兰、意大利、荷兰、瑞士、英国和日本设有法人实体。
该公司有$716.8百万美元的现金和现金等价物以及50.0截至2021年12月31日，可交易证券达到100万美元，报告净亏损美元434.7在截至2021年12月31日的一年中，从历史上看，该公司主要通过公开发行股权证券和债务融资来为其运营提供资金。该公司于2018年10月开始阿里凯斯的商业发货。该公司预计将继续出现综合经营亏损，包括其在美国和某些国际实体的亏损，同时为Arikayce、Brensocatib、TPIP及其其他流水线项目的研发活动提供资金，继续并开始Arikayce的商业前、商业化和监管活动，并为其他一般和行政活动提供资金。
该公司预计其未来的现金需求将是巨大的，公司可能需要筹集更多的资金来支持运营，包括Arikayce的继续商业化和与Arikayce相关的更多临床试验，以开发Brensocatib和TPIP，并开发、收购、授权或共同推广其他产品或候选产品，包括那些治疗多种罕见疾病的产品或候选产品。未来任何融资或其他交易的来源、时间和可用性将主要取决于公司的商业、监管和开发活动的持续进展。任何股权或债务融资也将取决于当时的股权和债务市场状况和利率。如果公司无法在需要时获得足够的额外资金，公司可能被迫推迟、限制或取消其全部或部分开发计划或商业化努力。该公司相信，它目前有足够的资金来满足至少未来12个月的财务需求。
风险和不确定性--新冠肺炎大流行存在许多不确定性，该公司正在密切监测大流行对其业务各个方面的影响，包括大流行将如何影响其患者、员工、供应商、销售商、业务伙伴和分销渠道。虽然此次疫情没有对公司截至2021年12月31日的年度的财务业绩和业务运营产生实质性影响，但由于许多不确定性，公司无法预测新冠肺炎在未来一段时间内将对其财务状况和经营业绩产生的影响。该公司将继续评估新冠肺炎疫情的不断演变的影响，并将根据需要对其运营进行调整。
陈述的基础-合并财务报表包括公司及其全资子公司Celtrix制药公司、Insmed控股有限公司、Insmed爱尔兰有限公司、Insmed France SAS、Insmed德国有限公司、Insmed Limited、Insmed荷兰公司、Insmed Godo Kaisha、Insmed Swiss GmbH和Insmed Italia S.R.L.的账目。所有公司间交易和余额都已在合并中冲销。
2. 重要会计政策摘要
预算的使用-按照美国公认会计原则(GAAP)编制综合财务报表要求管理层作出影响综合财务报表和附注中报告金额的估计和假设。该公司的估计和判断是基于历史经验和各种其他假设。公司资产负债表中报告的资产和负债额以及报告的每一个时期的收入和支出受估计和假设的影响，这些估计和假设用于但不限于收入津贴、基于股票的补偿、所得税、或有亏损、包括知识产权研发和商誉在内的与收购相关的无形资产、或有对价的公允价值以及研究和开发成本的会计。实际结果可能与这些估计不同。
现金和现金等价物-该公司认为现金等价物是自购买之日起到期日不超过3个月的高流动性投资。
应收帐款-应收账款是扣除客户即时工资折扣、退款和任何估计的预期信贷损失后的净额。该公司对预期信贷损失的计量是基于过去事件的相关信息，包括历史经验、当前状况以及影响报告金额可收回性的合理和可支持的预测。到目前为止，预期的信贷损失还不是很大。
有价证券-有价证券包括原始到期日超过90天的美国国库券的可供出售投资。本分类下的有价证券按公允价值和未实现损益计入累计其他综合收益。可供出售的有价证券的估计公允价值是根据市场报价确定的。管理层预计公司的可供出售证券不会在明年内出售或赎回，因此已将这些有价证券归类为综合资产负债表中的长期资产。
固定资产净额-固定资产按成本入账，并在资产的预计使用年限内按直线折旧。的预计使用寿命三年至五年用于计算机设备。的预计使用寿命七年了用于实验室设备、办公设备、制造设备以及家具和固定装置。租赁改进按租赁期或资产的估计使用年限中较短者摊销。只要发生事件或环境变化表明一项资产的账面价值可能无法收回，就会对长期资产进行减值审查。将持有和使用的资产的可回收性是通过将资产的账面价值与资产预期产生的预计未贴现未来现金流量进行比较来衡量的。如果一项资产的账面价值超过其估计的未来现金流量，则就该资产的账面价值超过该资产的公允价值的金额确认减值费用。
有限寿命无形资产-有限寿命无形资产在记录之日按其各自的公允价值计量，对于收购的Arikayce研发无形资产，在公允价值后续调整之日计量。分配给本公司无形资产的公允价值是基于可获得的事实和情况下的合理估计和假设。
减损评估-该公司审查其有限寿命无形资产和长期资产的可恢复性，以确定减值指标。可能需要减值评估的事件或情况包括临床试验结果为阴性、资产市场价格大幅下降或法律因素或资产使用方式发生重大不利变化。如果存在该等指标，本公司将通过确定受影响资产的账面价值是否小于该等资产的未贴现未来现金流的总和来评估受影响资产的可回收性。如发现该等资产不可收回，本公司会将该等资产的账面价值与该等资产的公允价值作比较，以计量减值金额。本公司认定，截至2021年12月31日，不存在有限寿命无形资产或长期资产的减值指标。
企业合并和资产收购-本公司评估资产收购和其他类似交易，以评估交易是否应计入业务合并或资产收购，方法是首先应用屏幕确定收购的总资产的公允价值是否基本上全部集中在单个可识别资产或一组类似的可识别资产中。如果符合筛选条件，交易将作为资产收购入账。如果不符合筛选条件，则需要进一步确定公司是否已获得能够创建符合业务要求的输出的输入和流程。如果确定为企业合并，本公司按照ASU 2017-01《企业合并》中规定的收购会计方法对交易进行会计核算，该会计方法要求企业合并中的收购主体确认公允价值
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Insmed公司
合并财务报表附注(续)
2.主要会计政策摘要(续)
在所有收购的资产、承担的负债和被收购方的任何非控股权益中，确定收购日期为公允价值计量点。因此，本公司根据收购日的公允价值估计，确认在业务合并中收购的资产和承担的负债，包括或有资产和负债，以及被收购方的非控股权益。根据美国会计准则第805条“企业合并”，该公司确认和计量截至收购日的商誉，即支付的对价的公允价值超过已确认的收购净资产的公允价值。
该公司业务收购的对价可能包括未来的付款，这取决于一个或多个特定事件的发生。该等或有代价付款的债务于购置日按公允价值入账。然后在每个报告期对或有对价债务进行评估。或有对价的公允价值变动(支付变动除外)确认为损益，并计入综合全面损失表中递延和或有对价负债的公允价值变动。
如果被确定为资产收购，本公司将根据美国会计准则805-50对交易进行会计处理，该条款要求资产收购中的收购实体根据收购实体的成本按相对公允价值确认收购的资产和承担的负债，公允价值除给予的对价外，还包括交易成本。截至收购日，除非作为对价的非现金资产的公允价值与收购实体账面上的资产账面价值不同，否则不确认损益。非现金转让的对价将根据成本(应根据所给对价的公允价值计量)或所收购资产和承担的负债的公允价值(以更可靠的可计量者为准)计量。商誉不在资产收购中确认，超过收购净资产公允价值的任何额外对价均按相对公允价值分配给可识别资产。
资产收购中的或有代价付款于或有事项解决及代价已支付或须支付时确认(除非或有代价符合衍生工具的定义，在此情况下，该金额成为所收购资产的基准的一部分)。在确认或有对价支付后，该金额计入所获得的资产或资产组的成本。
无限期-活生生的无形资产-无限期无形资产由知识产权研发组成，直接从企业合并以外的交易中获得的知识产权研发，如果项目将进一步开发或未来有替代用途，则予以资本化；否则，将计入费用。在企业合并中收购的知识产权研发项目资产的公允价值被资本化。本公司一般采用多期超额收益法确定企业合并中收购的知识产权研发资产的估计公允价值。这种估值方法中使用的预测基于许多因素，例如相关的市场规模、专利保护、预期定价和行业趋势。然后，使用适当的贴现率将估计的未来净现金流量折现为现值。该等资产被视为无限期无形资产，直至该等项目完成或放弃为止，届时该等资产将于剩余使用年限内摊销或视乎情况予以注销。具有无限寿命的无形资产，包括知识产权研发，在出现减值指标时进行减值测试，至少每年一次。然而，实体被允许首先评估定性因素，以确定是否有必要进行定量减损测试。只有当实体根据定性评估确定一项无限期无形资产的公允价值比其账面价值更有可能低于其账面价值时，才需要进一步测试。无限期无形资产减值测试由一步分析组成，将无形资产的公允价值与其账面价值进行比较。如果无形资产的账面价值超过其公允价值, 减值损失确认的金额等于超出的金额。该公司在评估其具有无限寿命的无形资产的价值是否可能无法收回时考虑了许多因素，包括但不限于预期增长率、股本和债务资本成本、总体经济状况、公司对本公司行业的展望和市场表现，以及近期和预测的财务表现。该公司对截至2021年10月1日的无限期无形资产进行了定性的年度测试。在截至2021年12月31日的年度内，该公司得出结论认为不存在减值。
商誉-商誉是指支付的对价金额超过公司通过收购会计方法计入的业务收购所获得的净资产的公允价值。商誉不会摊销，并须按年度或当可能显示商誉账面价值减值的触发事件发生时，在报告单位层面进行减值测试。截至2021年10月1日，该公司对商誉进行了定性的年度测试。在截至2021年12月31日的年度内，该公司得出结论认为不存在减值。作为年度分部审查的一部分，该公司重新评估其报告单位。截至2021年12月31日，该公司的结论是，它继续以一报告单位。允许实体首先评估定性因素，以确定
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Insmed公司
合并财务报表附注(续)
2.主要会计政策摘要(续)
定量损伤试验是必要的。只有当实体根据定性评估确定报告单位的公允价值很可能低于其账面价值时，才需要进一步测试。
租契-租赁是一种合同或合同的一部分，它传达了控制使用明确或隐含标识的财产、厂房或设备的权利，以换取对价。如果公司获得获得该资产实质上所有经济利益的权利或指导该资产使用的权利，则将该资产的控制权转让给该公司。该公司在租赁开始日根据协议期限内未来固定租赁付款的现值确认使用权(ROU)资产和租赁负债。如果这种方法更能代表预期从标的资产获得收益的模式，则在租赁期内按直线法摊销净资产或根据消费摊销净资产。租赁负债增加收益，并在向卖方支付租赁款项时减少。变动租赁付款在导致付款的事件发生时确认，并在综合全面损失表中与固定租赁付款产生的费用在同一项目中确认。
根据主题842，使用租赁中隐含的利率来测量租赁的现值，或者，如果隐含利率不可确定，则使用承租人的隐含借款利率来衡量租赁。由于隐含利率通常不可用，本公司根据租赁开始日可获得的信息使用其隐含借款利率来确定未来租赁付款的现值。隐含借款利率接近本公司在类似期限内以抵押方式借款所需支付的利率，金额相当于租赁付款。
发债成本-债务发行成本在债务期限内使用实际利率法摊销为利息支出。支付给贷款人和第三方的债务发行成本在合并资产负债表中反映为债务的折价。与清偿债务相关的未摊销债务发行成本在清偿期间支出。
公允价值计量-该公司根据与用于计量其公允价值的投入相关的判断水平，对其在财务报表中按公允价值计量和报告的金融资产和负债进行经常性分类。与用于确定金融资产和负债公允价值的投入相关的主观量直接相关的层级如下：
•第1级-投入是在计量日期相同资产或负债的活跃市场上未经调整的报价。
•第2级-可直接或间接观察资产或负债的投入(第1级所包括的报价除外)，方法是与计量日期的市场数据和工具的预期寿命相关。
•级别3-输入反映了管理层对市场参与者在测量日期将使用什么对资产或负债进行定价的最佳估计。考虑了估值技术中固有的风险和模型输入中固有的风险。
按公允价值经常性计量的每一主要金融资产和负债类别均根据估值中的重大投入的最低水平进行分类。公允价值等级还要求一个实体在计量公允价值时最大限度地利用可观察到的投入，最大限度地减少使用不可观察到的投入。一级金融工具一般包括在活跃市场上市的美国国债和共同基金。该公司的现金和现金等价物允许每日赎回，这些投资的公允价值基于控股金融机构提供的活跃市场的报价。
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Insmed公司
合并财务报表附注(续)
2.主要会计政策摘要(续)
下表显示了按公允价值经常性计量的资产和负债及其账面价值(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日 |
| | | | 公允价值 |
| | 账面价值 | | 1级 | | 2级 | | 3级 |
| 现金和现金等价物 | | $ | 716.8 | | | $ | 716.8 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 有价证券 | | $ | 50.0 | | | $ | 50.0 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 延期对价 | | $ | 14.9 | | | $ | — | | | $ | 14.9 | | | $ | — | |
| 或有对价负债 | | $ | 75.7 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 75.7 | |
| | | | | | | | |
| | 截至2020年12月31日 |
| | | | 公允价值 |
| | 账面价值 | | 1级 | | 2级 | | 3级 |
| 现金和现金等价物 | | $ | 532.8 | | | $ | 532.8 | | | $ | — | | | $ | — | |
该公司在每个季度末确认公允价值体系内各级别之间的转移(如果有的话)。在截至2021年12月31日的年度内，新增了与公司购买可供出售证券相关的1级资产。此外，在截至2021年12月31日的一年中，增加了与业务收购相关的新的2级和3级负债。有几个不是分别在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内调入或调出1级、2级或3级的其他资金。
截至2021年12月31日，公司持有美元50.0百万可供出售证券，扣除未实现亏损$0.2在累计其他综合收益中记录的百万美元。截至2020年12月31日，本公司持有不是处于未实现损益状态的证券。
该公司审查每个证券季度的状况，以确定是否发生了非临时性的减损。在作出决定时，该公司会考虑多项因素，包括：(1)下跌的重要性；(2)该证券的评级是否低于投资级；(3)该证券处于未变现亏损状态的时间有多长；以及(4)该公司是否有能力及意图将投资保留一段足够的时间，使其能够收回投资。
延期对价
递延代价产生于2021年8月的业务收购(见附注15)。公司有义务向Motus股东发行总额为184,433在结算日的第一、第二和第三周年纪念日，公司普通股的股票，但可以一定的减持。递延对价的估值每季度进行一次，损益计入综合全面损失表中递延和或有对价负债的公允价值变动中。由于递延代价以股份结算，因此公允价值计算中不适用折扣率。
递延代价已被分类为2级经常性负债，因为其估值采用了一项投入，即估值日的内部股价，这是在计量日期和负债预期寿命内直接可见的投入。预期在12个月或更短时间内结清的递延对价被归类为流动负债，并计入应计负债。截至2021年12月31日，计入应计负债的递延对价的公允价值为#美元。4.9百万美元。预计将在12个月以上结清的递延对价被归类为非流动负债，并计入其他长期负债。截至2021年12月31日，计入其他长期负债的递延对价公允价值为1美元。10.0百万美元。
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合并财务报表附注(续)
2.主要会计政策摘要(续)
在截至2021年12月31日的递延对价估值中使用了以下可观察到的投入：
| | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日的公允价值
(单位：百万) | 可观测输入 | 输入值 |
| 延期对价 | $14.9 | 2021年12月31日的国际股价 | $27.24 |
或有对价负债
或有对价负债产生于2021年8月的业务收购(见附注15)。或有对价负债包括发展和监管里程碑、优先审查凭证里程碑和净销售额里程碑。在实现某些发展和监管里程碑事件后，公司有义务向Motus股权持有人发行最多5,348,572总计股份和AlgaeneX股权持有人最多368,867股票总数。开发和监管里程碑的公允价值是利用概率调整方法估计的。在2021年12月31日，成功的加权平均概率为42%。开发和监管里程碑将以该公司普通股的股票结算。因此，在公允价值计算中没有应用贴现率。
如果本公司收到优先审查券，本公司有义务向Motus股权持有人支付优先审查券价值的一部分，但有一定的减幅。潜在的支出将是50本公司出售优先审查凭证所得税后净收益的百分比或50最近一年平均售价的百分比三公开披露优先审核代金券销售情况，减去某些调整。优先审查凭证里程碑的公允价值是利用概率调整的贴现现金流方法估计的。这笔债务将以现金结算。
净销售额里程碑的或有对价负债通过蒙特卡洛模拟的期权定价模型进行估值。截至2021年12月31日，这些净销售里程碑的公允价值被认为对或有对价的整体公允价值无关紧要。
或有对价负债已被归类为3级经常性负债，因为其估值需要对目前市场上无法观察到的因素进行大量判断和估计。如果估值方法的投入使用不同的假设，估计公允价值可能与公司确定的公允价值大不相同。预计在12个月以上结清的或有对价负债被归类为非流动负债。或有对价负债的估值按季度进行，损益计入综合全面损失表中或有对价负债的公允价值变动。
在对截至2021年12月31日的或有对价负债进行估值时，使用了以下重要的不可观察到的投入(以百万计)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 或有对价负债 | 截至2021年12月31日的公允价值 | 估价技术 | 不可观测的输入 | 值 |
| 发展和监管里程碑 | $65.5 | 概率调整 | 成功的概率 | 14% - 95% |
| 优先审核凭证里程碑 | $5.3 | 概率调整贴现现金流 | 成功概率 | 13.5% |
| 贴现率 | 6.7% |
下表汇总了截至2021年12月31日期间公司递延和或有对价负债估值的公允价值变化(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2021 |
| | 1月1日， | | 加法 | | 公允价值变动 | | 调整 | | 十二月三十一日， |
| 延期对价 | | $ | — | | | 13,700 | | | 1,372 | | | (141) | | | $ | 14,931 | |
| 或有对价 | | $ | — | | | 69,706 | | | 5,962 | | | — | | | $ | 75,668 | |
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Insmed公司
合并财务报表附注(续)
2.主要会计政策摘要(续)
可转换票据
本公司股票的估计公允价值0.75截至2021年12月31日，2028年到期的可转换优先票据(2028年可转换票据)(公允价值计量目的归类为2级负债)百分比为$633.3百万根据当前市场因素和公司按与2028年可转换票据相当的条款获得债务的能力确定。这个$377.8百万截至2021年12月31日的2028年可转换票据的账面价值不包括$187.8百万和$9.4百万债务贴现和发行成本的未摊销部分。
本公司股票的估计公允价值1.75截至2021年12月31日，2025年到期的可转换优先票据(2025年可转换票据)(公允价值计量目的归类为2级负债)百分比为$228.1百万根据当前市场因素和公司按与2025年可转换票据相当的条款获得债务的能力确定。这个$188.8百万截至2021年12月31日的2025年可转换票据的账面价值不包括$34.1百万和$2.1百万债务贴现和发行成本的未摊销部分。
外币-该公司在美国、法国、德国、爱尔兰、意大利、荷兰、瑞士、英国和日本设有业务。其非以美元为基础的功能货币业务的结果按期内平均汇率换算成美元。资产和负债按资产负债表日的现行汇率折算。股权按股权交易当日的现行汇率换算。换算调整计入股东权益，作为累计其他综合收益的组成部分。
公司根据适用汇率的变动，在正常业务过程中实现外币交易收益(亏损)。这些收益(损失)作为其他(费用)收入的一部分计入净额。
信用风险集中-可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物。该公司将其现金等价物放在高信用质量的金融机构，并可能将其短期投资投资于美国国债、共同基金和政府机构债券。该公司已经建立了与信用评级和到期日相关的指导方针，以寻求保持安全性和流动性。
该公司面临着与产品销售相关的向客户提供信贷相关的风险。该公司不需要抵押品来确保其客户的应付金额。该公司使用预期损失法来计算应收贸易账款的备抵。该公司对预期信贷损失的计量是基于过去事件的相关信息，包括历史经验、当前状况以及影响报告金额可收回性的合理和可支持的预测。本公司目前没有应收贸易应收账款的实质性拨备。下表显示了截至2021年12月31日和2020年12月31日的一年中，公司最大的三个客户占生产总值的百分比。
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 占生产总值的百分比 | | | | |
| 2021 | | 2020 | | | | |
| 客户A | 27% | | 27 | % | | | | |
| 客户B | 24% | | 28 | % | | | | |
| 客户C | 24% | | 23 | % | | | | |
该公司依靠第三方制造商和供应商制造和供应其产品。供应商或制造商无法满足公司的供应要求可能会对未来的经营业绩产生重大影响。与供应商或制造商关系的改变，或其业务的不利变化，都可能对未来的经营业绩产生重大影响。
收入确认-根据ASC 606，当客户获得承诺的货物或服务的控制权时，公司确认收入，数额反映了公司预期从所提供的货物或服务中获得的对价。为了确定ASC 606范围内安排的收入确认，该公司执行以下五个步骤：(1)确定与客户的合同；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格；(4)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(5)在实体履行履约义务时确认收入。在合同开始时，公司评估每份合同中承诺的商品或服务，确定属于履约义务的商品或服务，并评估每一项承诺的商品或服务是否不同。然后，该公司确认在履行履行义务时或作为履行义务时分配给相应履行义务的交易价格的金额为收入。
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合并财务报表附注(续)
2.主要会计政策摘要(续)
对于属于ASC 606范围内的所有合同，该公司确定了一项履约义务：向其客户出售Arikayce。该公司尚未产生任何与与客户签订合同相关的增量成本，也未将其资本化。
产品收入净额由Arikayce的净销售额组成。该公司在美国的客户包括专业药店和专业分销商。2020年12月，该公司开始确认Arikayce在欧洲商业销售的产品收入。2021年7月，该公司开始确认Arikayce在日本的商业销售产品收入。G总体而言，一旦公司完成并满足上述所有五个步骤，产品收入就会确认。
下表汇总了该公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度按地理位置计算的产品收入净额(单位：千)。
| | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | |
| 2021 | | 2020 | | |
| 我们 | $ | 159,510 | | | $ | 157,520 | | | |
| 日本 | 16,006 | | | — | | | |
| 欧洲和世界其他地区 | 12,945 | | | 6,893 | | | |
| 产品总收入(净额) | $ | 188,461 | | | $ | 164,413 | | | |
收入按净销售价(交易价)记录，其中包括为(A)客户积分(如即时付款的发票折扣)、(B)估计的政府回扣(如Medicaid和Medicare Part D报销)和估计的管理护理回扣、(C)估计的按存储容量使用计费以及(D)估计的共付援助成本建立的可变对价的估计。这些准备金是基于从相关销售中赚取或索赔的金额，并被归类为应收账款的减少(即时支付折扣和按存储容量使用计费)、预付费用(共付援助)或流动负债(回扣)。在适当的情况下，这些估计考虑了一系列可能的结果，这些结果是对相关因素进行概率加权的，例如公司的历史经验、当前的合同和法律要求以及预测的客户购买和支付模式。总体而言，这些准备金反映了该公司根据适用合同条款对其有权获得的对价金额的最佳估计。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在确认的累计收入金额很可能不会在未来期间发生重大逆转的情况下，才会计入净销售价格中。最终收到的实际对价金额可能与公司的估计不同。如果未来的实际结果与预期不同，公司将调整这些估计，这将影响产品净收入和在这些差异已知期间的收益。
客户信用：公司向客户提供各种形式的对价，包括即时付款折扣。向专业药店销售及时付款折扣的付款条件是基于与各专业药店商定的合同费率。该公司预计其客户将获得这些折扣，因此，在确认这些收入时，将从总产值收入中扣除全部折扣金额。
回扣：本公司与政府机构和管理医疗组织，或集体与第三方付款人签订合同，因此Arikayce将有资格获得此类第三方付款人的购买或部分或全部退款。该公司估计它将提供给第三方付款人的回扣，并在确认收入时从总收入中扣除这些估计金额。这些准备金记录在确认收入的同一时期，导致产品收入减少并建立流动负债。流动负债计入综合资产负债表的应计负债。该公司根据(I)公司与这些第三方付款人的合同、(Ii)适用于政府资助项目的政府强制折扣、(Iii)估计付款人组合的概率加权的一系列可能结果以及(Iv)从公司的专业药店获得的信息，估计它将向第三方付款人提供的回扣。(I)公司与这些第三方付款人签订的合同；(Ii)适用于政府资助项目的政府强制折扣；(Iii)对估计付款人组合进行概率加权的一系列可能结果；以及(Iv)从公司专业药店获得的信息。
按存储容量使用计费：按存储容量使用计费是某些签约客户(目前是公共卫生服务机构和联邦政府实体)通过联邦供应时间表直接从公司的专业分销商购买时发生的折扣。签约客户通常以折扣价购买产品，专业经销商反过来向公司收取专业经销商最初支付的价格与折扣价格之间的差额。
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合同客户支付的价格。该公司估计提供给专业经销商的退款，并在确认收入时从生产总值和应收账款中扣除这些估计金额。
共同支付援助：拥有商业保险并符合一定资格要求的患者可以获得共同支付援助。根据该计划的条款和关于为类似的特种药品提供的计划的信息，该公司估计平均自付缓解金额和它预期参加该计划的患者的百分比，以便建立自付援助的应计项目。这些准备金在确认相关收入的同期入账，导致产品收入减少。该公司根据实际赎回活动和对与本期销售相关的未来赎回的估计，调整其共同支付援助的应计项目。
如果公司的任何或全部实际经验与其估计不同，公司可能需要调整前期应计项目，从而影响调整期间的收入。
下表汇总了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的销售津贴和相关应计项目，这些项目已在产品收入净额(以千计)中扣除。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 客户积分、费用和折扣 | | 回扣、按存储容量使用计费和自付援助 | | 总计 |
| 截至2020年12月31日的余额 | $ | 453 | | | $ | 4,518 | | | $ | 4,971 | |
| 本期销售折扣额 | 6,788 | | | 21,347 | | | 28,135 | |
| 前期销售免税额 | — | | | (476) | | | (476) | |
| 付款和信用 | (4,119) | | | (20,113) | | | (24,232) | |
| 截至2021年12月31日的余额 | $ | 3,122 | | | $ | 5,276 | | | $ | 8,398 | |
| | | | | |
| 截至2019年12月31日的余额 | $ | 464 | | | $ | 5,171 | | | $ | 5,635 | |
| 本期销售折扣额 | 3,731 | | | 18,244 | | | 21,975 | |
| 前期销售免税额 | — | | | (288) | | | (288) | |
| 付款和信用 | (3,742) | | | (18,609) | | | (22,351) | |
| 截至2020年12月31日的余额 | $ | 453 | | | $ | 4,518 | | | $ | 4,971 | |
该公司还确认与欧洲(主要是法国)各种EAP有关的收入。EAP的目的是根据当地法规，在产品商业化之前，在指定患者的基础上提供产品。
存货和产品收入成本(不包括无形资产摊销)-存货以成本和可变现净值中较低者列报。在FDA于2018年9月批准Arikayce后，该公司开始将库存成本资本化。库存以先进先出(FIFO)的方式出售。公司定期检查库存是否过期和过时，并在必要时进行相应的减记。如果在制造过程中不符合质量规范，则在确定的期间内将此类库存注销到产品收入成本(不包括无形资产的摊销)。
产品收入成本(不包括无形资产的摊销)主要包括与所售Arikayce的制造相关的直接和间接成本，包括第三方制造成本、包装服务、运费和管理费用的分配，以及特许权使用费和基于收入的里程碑付款。成本是使用标准成本法确定的，该方法近似于实际成本，并假定为先进先出货流。
在FDA批准Arikayce之前，该公司在发生的期间内支出了所有与库存相关的成本。用于临床开发目的的库存在消耗时计入研发费用。
研究与开发-研发费用主要包括公司研发职能人员(包括医疗事务人员)的工资、福利和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。研发费用还包括其他内部运营费用，生产候选产品的成本，包括用于临床研究的药物输送设备，进行临床研究的成本，以及进行临床研究的成本。
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临床前和研究活动。此外，研发费用包括向第三方支付正在开发的产品(在上市批准之前)的许可权，如brensocatib。该公司用于临床研究的候选产品和医疗器械的制造费用主要与生产其临床产品Arikayce、Brensocatib和TPIP的CMOS的活动有关。该公司与临床试验有关的费用主要与代表公司进行和管理临床试验的CRO的活动有关。这些合约列明须按每名登记病人的固定费用或金额完成的工作范围。根据这些合同支付的费用主要取决于绩效标准，如患者的成功登记或临床试验里程碑的完成，以及基于时间的费用。费用根据合同金额累加，适用于患者登记水平和根据临床试验方案进行的活动。将用于未来研发活动的商品或服务的预付款不予退还，并延期并将其资本化。然后，当相关货物交付或服务执行时，或当货物或服务不再预期提供时，这些金额被确认为费用。
基于股票的薪酬-该公司根据授予员工和董事的股权工具奖励的公允价值，确认基于股票的薪酬支出。奖励的授予日期公允价值在必要的服务期内按比例确认为补偿费用，该服务期通常等于奖励的授权期。公司还可能不定期向员工授予基于业绩的股票期权。绩效股票期权授予日公允价值在有可能达到业绩条件时，采用加速归因法确认为隐含服务期内的补偿费用。股票补偿费用在综合综合损失表中同时计入研发费用和SG&A费用。
投资收入和利息支出-投资收入包括公司现金和现金等价物以及有价证券赚取的利息收入。利息支出主要包括与公司债务相关的利息成本。
所得税-公司按资产负债法核算所得税。递延税项资产及负债因现有资产及负债的财务报表账面值与其各自税基及营业亏损结转之间的差额而产生的未来税项影响予以确认。递延税项资产和负债采用制定的税率计量，该税率预计将适用于预计收回或结算这些临时差额的年度的应税收入。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包含制定日期的期间的收入中确认。
计入估值拨备，以将递延税项资产减少至预期变现金额。在评估是否需要估值免税额时，该公司会考虑各种因素，包括未来应课税收入的预期水平和可用的税务筹划策略。若实际结果与评估估值免税额时所作的假设不同，本公司会在厘定期间通过所得税开支记录估值免税额的变动。
本公司只有在税务机关仅根据税务状况的技术价值进行审查后，更有可能维持该税务状况的情况下，才会确认来自不确定税务状况的税务优惠。在财务报表中确认的这种状况的税收优惠应基于最终结算时更有可能持续的最大优惠来衡量。由于对本公司不确定税务状况的任何调整将不会导致现金纳税责任，因此本公司并未记录任何与其不确定税务状况相关的应计利息或罚金。
公司对所得税风险敞口的利息和罚款的政策是在综合全面损失表中确认利息和罚款是所得税拨备的一个组成部分。
每股净亏损-每股基本净亏损是通过将普通股股东应占净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均数量来计算的。每股摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以期内发行的普通股和其他摊薄证券的加权平均数。来自股票期权和限制性股票单位的潜在摊薄证券将是反摊薄的，因为该公司在所有呈报的时期都出现了净亏损。假定行使已发行股票期权产生的潜在稀释普通股将根据库存股方法确定。
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下表列出了用于计算截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度基本和稀释后每股净亏损的加权平均股数的对账情况。 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| (单位为千，每股除外) |
| 分子： | | | | | |
| 净亏损 | $ | (434,654) | | | $ | (294,090) | | | $ | (254,337) | |
| 分母： | | | | | |
| 用于计算每股基本净亏损的加权平均普通股： | 112,111 | | | 97,605 | | | 84,560 | |
| 稀释证券的影响： | | | | | |
| 普通股期权 | — | | | — | | | — | |
| 未归属限制性股票和限制性股票单位 | — | | | — | | | — | |
| 可转换债务证券 | — | | | — | | | — | |
| 用于计算稀释每股净亏损的加权平均已发行普通股 | 112,111 | | | 97,605 | | | 84,560 | |
| 每股净亏损： | | | | | |
| 基本的和稀释的 | $ | (3.88) | | | $ | (3.01) | | | $ | (3.01) | |
以下潜在稀释证券已被排除在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的稀释加权平均流通股计算之外，因为它们的影响将是反稀释的(以千计)。 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截止到十二月三十一号， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 普通股期权 | 14,089 | | | 12,263 | | | 10,493 | |
| 未归属限制性股票和限制性股票单位 | 1,020 | | | 844 | | | 501 | |
| 可转换债务证券 | 23,438 | | | 11,492 | | | 11,492 | |
段信息-该公司目前在一业务部分，即针对罕见疾病患者的治疗方法的开发和商业化。公司有一个单一的管理团队，向首席运营决策者首席执行官汇报，首席执行官全面管理整个业务。该公司不会针对其产品或候选产品单独运营业务。因此，本公司有一可报告的细分市场。
最近采用的会计公告-2019年12月，FASB发布了ASU 2019-12，所得税(主题740)：简化所得税会计。ASU 2019-12通过删除主题740中一般原则的某些例外，简化了所得税的会计处理。修正案还通过澄清和修订现有指南，改进了对主题740其他领域的GAAP的一致适用和简化。对于公共业务实体，该指导意见在2020年12月15日之后开始的年度期间和这些年度期间内的过渡期有效。本公司于2021年1月1日采纳了本指南。该指导意见的通过并未对合并财务报表和附注产生实质性影响。
近期会计公告(尚未采纳)-2020年8月，FASB发布了ASU 2020-06，债务-可转换工具的会计，以降低将美国公认会计原则(GAAP)应用于某些具有负债和股权特征的金融工具的复杂性。对于可转换工具，可转换债务工具的会计模型数量减少，这导致与现行GAAP相比，从宿主合同中单独确认的嵌入式转换特征更少。只有符合衍生工具定义或发行有可观溢价的可转换票据，才会继续受分拆模式约束。ASU 2020-06将在2021年12月15日之后的财年生效。修改的追溯和完全追溯的过渡方法都是允许的。公司预计将使用修改后的追溯方法进行过渡，并预计采用ASU 2020-06将导致2022年1月1日期初资产负债表调整增加债务的影响
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大约增加$222百万美元和归类为债务的发行成本约为$6100万美元，减少递延税负约$1100万美元，留存收益增加约美元79100万美元，抵消性地减少额外的实收资本约$294百万美元，扣除税金后的净额。从2022年1月1日起，公司预计可转换债务利息支出将包括根据可转换票据面值计算的合同利息支出和债务发行成本的年度摊销约为$3.3百万美元。
3. 库存
该公司的库存余额包括以下内容(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | |
| 截止到十二月三十一号， |
| 2021 | | 2020 | | |
|
| 原料 | $ | 29,541 | | | $ | 21,601 | | | |
| 在制品 | 18,528 | | | 18,754 | | | |
| 成品 | 18,940 | | | 9,237 | | | |
| $ | 67,009 | | | $ | 49,592 | | | |
存货以成本和可变现净值中的较低者表示，由原材料、在制品和产成品组成。在FDA于2018年9月批准Arikayce后，该公司开始将库存成本资本化，自那以来没有记录任何重大的库存减记。该公司目前使用数量有限的第三方CMO来生产其库存。
4. 无形资产、净资产和商誉
无形资产，净值
有限寿命无形资产
截至2021年12月31日，该公司有限寿命的无形资产包括收购的Arikayce研发和支付给PAI的使用PAI的Lamira许可证的里程碑®作为FDA和EC分别于2018年9月和2020年10月批准Arikayce的结果，Arikayce用于向患者交付Arikayce的雾化器系统。公司于2018年10月开始摊销其收购的Arikayce研发和Pari里程碑无形资产，超过Arikayce最初的监管排他期12好几年了。这些资产在未来五年每年的摊销估计约为#美元。5.1每年百万美元。
无限期--活生生的无形资产
截至2021年12月31日，公司的无限期无形资产包括从业务收购中收购的知识产权研发(见附注15)。无限期的无形资产不摊销。
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4.无形资产、净资产和商誉(续)
本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的无形资产前滚如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | 2021 |
| 无形资产 | | 1月1日， | | 加法 | | 摊销 | | 十二月三十一日， |
| 收购Arikayce研发公司 | | $ | 47,289 | | | $ | — | | | $ | (4,850) | | | $ | 42,439 | |
| 收购的知识产权研发 | | — | | | 29,600 | | | — | | | 29,600 | |
| Pari里程碑 | | 1,972 | | | — | | | (202) | | | 1,770 | |
| | $ | 49,261 | | | $ | 29,600 | | | $ | (5,052) | | | $ | 73,809 | |
| | | | | | | | |
| | 2020 |
| 无形资产 | | 1月1日， | | 加法 | | 摊销 | | 十二月三十一日， |
| 收购Arikayce研发公司 | | $ | 52,139 | | | $ | — | | | $ | (4,850) | | | $ | 47,289 | |
| PAI里程碑 | | 1,543 | | | 582 | | | (153) | | | 1,972 | |
| | $ | 53,682 | | | $ | 582 | | | $ | (5,003) | | | $ | 49,261 | |
商誉
该公司的商誉余额为#美元。136.1截至2021年12月31日，2021年8月的商业收购产生了100万美元(见附注15)。
5. 固定资产净额
固定资产按成本列报，折旧采用直线法，使用年限如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 估计数 使用寿命(年) | | 截止到十二月三十一号， |
| 资产描述 | | | 2021 | | 2020 |
| 实验室设备 | | 7 | | $ | 11,862 | | | $ | 10,352 | |
| 家具和固定装置 | | 7 | | 5,799 | | | 5,917 | |
| 计算机硬件和软件 | | 3 - 5 | | 7,264 | | | 7,267 | |
| 办公设备 | | 7 | | 89 | | | 88 | |
| 制造设备 | | 7 | | 1,145 | | | 1,567 | |
| 租赁权的改进 | | 租期 | | 36,073 | | | 35,289 | |
| 在建工程(CIP) | | — | | 27,784 | | | 21,823 | |
| | | | 90,016 | | | 82,303 | |
| 减去累计折旧 | | | | (37,061) | | | (28,350) | |
| | | | $ | 52,955 | | | $ | 53,953 | |
折旧费用为$9.1百万，$9.1百万美元和$5.2截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。
6. 应计负债
应计负债包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | | |
| | 截止到十二月三十一号， | |
| 2021 | | 2020 | |
| 应计临床试验费用 | $ | 19,410 | | | $ | 6,733 | | |
| 应计专业费用 | 10,678 | | | 8,594 | | |
| 应计技术运营费用 | 6,187 | | | 9,164 | | |
| 应计应付特许权使用费 | 6,655 | | | 3,423 | | |
| 应计应付利息 | 2,175 | | | 3,631 | | |
| 应计销售免税额及相关费用 | 8,275 | | | 5,051 | | |
| 业务收购的递延对价 | 4,883 | | | — | | |
| 应计建造成本 | 551 | | | 364 | | |
| 其他应计负债 | 1,851 | | | 847 | | |
| $ | 60,665 | | | $ | 37,807 | | |
7. 租契
该公司的租赁组合主要包括办公空间、制造设施、研究设备和车队车辆。除本公司的公司总部租赁被分类为融资租赁外，本公司的所有租赁均被归类为经营租赁。该公司已开始的租赁协议的条款从一年至十年零十个月。在评估每份该等租约的年期时，由于其租赁协议缺乏经济诱因，本公司并无包括任何延长或终止租约的选择。符合短期租赁条件的租赁在发生时计入费用。这些短期租约对公司的财务状况并不重要。此外，本公司没有为所有类别的标的资产分开租赁和非租赁组成部分。本公司的租约并不包含剩余价值担保，亦不会转租其任何租赁资产。
该公司将其制造业务外包给CMO。在审查与其CMO的协议后，该公司确定这些合同包含专用制造设施的嵌入租赁。本公司从制造设施的使用中获得几乎所有的经济利益，有权指示设施在整个使用期间的使用方式和目的，供应商无权更改设施的操作说明。与生产设施相关的经营租赁、使用权资产和相应的租赁负债是生产合同有效期内最低保证金的总和。
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7.租契(续)
下表汇总了公司合并财务报表中包括的总租赁成本，以及其他所需的量化披露(以千计)。 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日 | | 截至2020年12月31日 |
| | | | | |
| | | | | |
| 融资租赁成本： | | | | | |
| 使用权资产摊销 | $ | 1,078 | | | | $ | 1,078 | | |
| 租赁负债利息 | 1,300 | | | | 1,301 | | |
| 融资租赁总成本 | | $ | 2,378 | | | | $ | 2,379 | |
| 经营租赁成本 | | 12,125 | | | | 8,664 | |
| 可变租赁成本 | | 7,043 | | | | 9,950 | |
| 总租赁成本 | | $ | 21,546 | | | | $ | 20,993 | |
| | | | | |
| 其他信息： | | | | | |
| 为计入租赁负债的金额支付的现金 | | | | | |
| 融资租赁的营业现金流 | | $ | 1,300 | | | | $ | 1,301 | |
| 营业租赁的营业现金流 | | $ | 14,598 | | | | $ | 8,813 | |
| 融资租赁的现金流融资 | | $ | 1,081 | | | | $ | 936 | |
| 以新融资租赁负债换取的使用权资产 | | $ | — | | | | $ | — | |
| 以新的经营租赁负债换取的使用权资产 | | $ | 12,948 | | | | $ | 1,205 | |
| 加权平均剩余租赁期限-融资租赁 | | 8.6年份 | | | 9.6年份 |
| 加权平均剩余租赁期-经营租赁 | | 3.8年份 | | | 4.4年份 |
| 加权平均贴现率-融资租赁 | | 8.6 | % | | | 8.6 | % |
| 加权平均贴现率-经营租赁 | | 7.0 | % | | | 7.4 | % |
除了上述披露的经营租赁成本外，公司还记录了超过固定费用或最低担保的可变租赁付款的可变对价。与公司租赁安排有关的可变对价为#美元。7.0百万美元和$9.9截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为100万美元。与CMO制造协议相关的可变成本是与Arikayce制造相关的直接成本，并在公司综合资产负债表的存货中资本化，而与Arikayce制造无关的与其他租赁安排相关的可变成本在公司的综合全面损失表中被归类为营业费用。
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7.租契(续)
下表载列本公司已开始租赁协议余下年度的租赁负债到期日(以千计)。
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | 融资租赁 | | 经营租约 |
| 2022 | $ | 1,819 | | | $ | 11,315 | |
| 2023 | 1,670 | | | 7,927 | |
| 2024 | 2,556 | | | 7,270 | |
| 2025 | 2,615 | | | 7,182 | |
| 2026 | 2,673 | | | 1,218 | |
| 此后 | 10,059 | | | 311 | |
| 总计 | 21,392 | | | 35,223 | |
减去：现值折扣 | 6,680 | | | 4,255 | |
| 租赁负债现值 | $ | 14,712 | | | $ | 30,968 | |
截至2021年12月31日的资产负债表分类： | | | |
| 流动租赁负债 | $ | 609 | | | $ | 9,527 | |
| 长期租赁负债 | 14,103 | | | 21,441 | |
| 租赁总负债 | $ | 14,712 | | | $ | 30,968 | |
除了本公司先前已经开始并反映在综合财务报表中的租赁协议外，本公司还签订了尚未开始的额外租赁协议。该公司与Patheon公司就提高Arikayce商业库存的长期生产能力达成了某些协议。该公司已经确定，与Patheon的这些协议包含对制造设施和其中所包含的专业设备的嵌入租赁。讼费$32.3公司根据这些附加协议产生的百万美元已归类为 公司合并资产负债表中的其他资产。自开始之日起，预付成本和协议中规定的最低担保将合并，以建立经营租赁ROU资产和经营租赁负债。
8. 债务
2021年5月，公司完成了2028年可转换票据的包销公开发行，其中公司出售了$575.02028年可转换票据的本金总额为百万美元，包括全数行使承销商购买额外$的选择权75.02028年可转换票据本金总额为100万美元。扣除承销折扣和佣金及其他发售费用$15.7百万美元，大约是$559.3百万美元。2028年发行的可转换票据的利息每半年支付一次，从2021年12月1日开始，每年6月1日和12月1日到期。2028年可转换票据将于2028年6月1日到期，除非提前转换、赎回或回购。
2018年1月，本公司完成了可换股票据的包销公开发行，其中本公司出售了$450.0百万可换股票据本金总额，包括全数行使承销商购买额外可换股票据#美元的选择权50.0百万美元。扣除承销折扣和佣金及其他发售费用$14.2百万美元，大约是$435.8百万美元。可转换票据的利息每半年支付一次，从2018年7月15日开始，每年1月15日和7月15日到期。这些可转换票据将于2025年1月15日到期，除非提前转换、赎回或回购。
2028年可转换票据净收益的一部分用于回购#美元225.0公司2025年发行的未偿还可转换票据中的100万美元。该公司因提前清偿债务而录得亏损#美元。17.7百万美元，主要与2025年可转换票据部分清偿所支付的溢价有关。
在2024年10月15日或之后，直至紧接2025年1月15日之前第二个预定交易日的交易结束为止，持有者可以随时转换他们的2025年可转换票据。2025年可转换债券的初始转换率为每1,000美元的2025年可转换债券的本金为25.5384股普通股(相当于初始转换价格约为#美元)。39.16每股普通股)。在2028年3月1日或之后，直到紧接2028年6月1日之前第二个预定交易日的交易结束，持有者可以转换他们的2028年可转换车
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8.债项(续)
随时备注。2028年可转换债券的初始转换率为每1,000美元2028年可转换债券本金持有30.7692股普通股(相当于初始转换价格约为1,000美元)。32.50每股普通股)。在2025年可转换票据或2028年可转换票据转换后，持有者可以根据公司的选择，获得现金、公司普通股的股票或公司普通股的现金和股票的组合。转换率将在某些情况下进行调整，但不会针对任何应计和未付利息进行调整。
持有人可以在2024年10月15日之前转换其2025年可转换票据，或在2028年3月1日之前转换其2028年可转换票据，但只有在下列情况下，才能符合适用契约中规定的条件：(I)在五紧随以下任何一项的营业日期间五连续交易日期间(测算期)，在测算期内的每个交易日，按可转换票据持有人的要求确定的适用系列可转换票据的本金每1,000美元的交易价低于98(Ii)本公司选择向所有或实质上所有普通股持有人派发(A)任何权利、期权或认股权证(只要根据该计划发行的权利尚未脱离相联普通股)有权向所有或实质上所有普通股持有人派发任何权利、期权或认股权证(只要根据该计划发行的权利尚未脱离有关普通股的相联股份)，则该等权利、期权或认股权证将不会超过该等权利、期权或认股权证。45自该项分派宣布之日起计日起，认购或购买普通股股份，其每股价格低于该公司最近一次报告的普通股销售价格的平均数。10(B)本公司的资产、债务证券或购买本公司证券的权利，其每股价值由董事会合理厘定，超过(A)本公司的资产、债务证券或购买本公司证券的权利；或(B)在紧接该项分派宣布日期前一个交易日(包括该交易日)结束的连续交易日；或(B)本公司的资产、债务证券或购买本公司证券的权利10在紧接该项分配的宣布日期前一个交易日，普通股最新报告销售价格的%，(Iii)如果发生构成根本变化或彻底根本变化的交易或事件，或者如果本公司是(A)合并、法定或有约束力的股票交换或类似交易的一方，根据该交易，普通股将转换为现金、证券或其他财产或资产，或(B)任何出售、转让、在本公司及其附属公司全部或实质全部综合资产的一项交易或一系列交易中的租赁或其他转让或类似交易，作为整体，适用的可转换票据系列的全部或任何部分可由持有人在下列日期或之后的任何时间交出以供转换30(Iv)如在分别于2018年3月31日或2021年6月30日结束的日历季度之后开始的任何日历季度内，就2025年可转换票据和2028年可转换票据而言(且仅在该日历季度内)，则至少在该日历季度内，普通股的最后报告销售价格20在以下期间的交易日(不论是否连续)30在上一个日历季度的最后一个交易日结束的连续交易日大于或等于130(V)如本公司发出赎回通知，持有人可在发出适用的赎回通知当日或之后的任何时间，交回与赎回通知有关的全部或任何部分可转换票据，直至(A)紧接相关赎回日期前的第二个营业日，或(B)如本公司没有在该赎回通知所指定的赎回日期支付赎回价格，则持有人可在(A)紧接相关赎回日期前的第二个营业日，或(B)如本公司没有在该赎回通知所指定的赎回日期支付赎回价格，则持有人可在该赎回通知发出当日或之后的任何时间将其全部或任何部分可转换票据交回，直至(A)紧接相关赎回日期前的第二个营业日为止到目前为止，还没有任何持有人发起赎回这两个系列可转换票据的请求。
每个系列的可转换票据可以现金、普通股或现金和普通股的组合结算，因此，公司决定这两个系列的可转换票据中嵌入的转换选择权不需要作为衍生品单独核算。然而，由于可转换票据属于现金可转换票据会计指引的范围，因此本公司必须将每一系列可转换票据分为负债和权益部分。每个系列可转换票据的负债部分于发行日期的账面价值是通过计量没有相关权益部分的类似负债的公允价值来计算的。公允价值基于现成的定价来源的数据，这些来源利用市场可观察到的投入和类似类型工具的其他特征。代表每个系列可转换票据的嵌入转换选择权的权益部分的账面金额是通过从适用的可转换票据的毛收入中减去负债部分的公允价值来确定的。负债部分本金金额超过账面金额的部分，按实际利息法在没有相关权益部分的类似负债的预期年限内摊销为利息支出。只要权益部分继续符合实体自有权益合同会计准则中的权益分类条件，就不会重新计量。2025年可转换票据于发行日的负债部分的公允价值估计为#美元。309.1百万美元，实际利率为7.6%，因此，发行日的剩余股本部分为#美元。140.9百万美元。2028年可转换票据于发行日的负债部分的公允价值估计为#美元。371.6百万美元，实际利率为7.1%，因此，发行日的剩余股本部分为#美元。203.4百万美元。这个
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8.债项(续)
各个折扣将在适用的可转换票据系列的期限内摊销为利息支出，剩余期限约为3.04年，关于2025年可转换票据，以及6.42年，关于2028年可转换票据。下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日该公司债务余额的账面价值(单位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截止到十二月三十一号， |
| 2021 | | 2020 |
| 未偿还可转换票据的面值 | $ | 800,000 | | | $ | 450,000 | |
| 未摊销债务发行成本 | (11,539) | | | (5,646) | |
| 债务贴现 | (221,873) | | | (88,036) | |
| 长期债务，净额 | $ | 566,588 | | | $ | 356,318 | |
截至2021年12月31日，截至到期日的每个财年，债务的未来本金偿还情况如下(以千为单位)：
| | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度： | | |
| 2022 | | $ | — | |
| 2023 | | — | |
| 2024 | | — | |
| 2025 | | 225,000 | |
| 2026 | | — | |
| 2027年及其后 | | 575,000 | |
| | | $ | 800,000 | |
债务的估计公允价值(公允价值计量目的归类为二级负债)是根据当前的市场因素以及本公司以与目前可比的条件获得债务的能力来确定的。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司债务的公允价值接近账面价值。
利息支出
截至2021年12月31日、2020年12月31日、2019年12月31日止年度与债务及融资租赁相关的利息支出，包括每半年以现金支付一次的合同利息券、发行成本摊销、债务贴现累加情况(单位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 合同利息支出 | $ | 8,134 | | | $ | 7,885 | | | $ | 7,883 | |
| 债务发行成本摊销 | 1,890 | | | 1,397 | | | 1,397 | |
| 债务贴现的增加 | 29,149 | | | 18,981 | | | 17,985 | |
| 可转换债务利息支出总额 | $ | 39,173 | | | $ | 28,263 | | | $ | 27,265 | |
| 融资租赁利息支出 | 1,300 | | | 1,301 | | | 440 | |
| 利息支出总额 | $ | 40,473 | | | $ | 29,564 | | | $ | 27,705 | |
9. 股东权益
普通股-截至2021年12月31日，公司拥有500,000,000授权面值为$的普通股0.01和118,738,266已发行和已发行的普通股。此外，截至2021年12月31日，本公司已预留14,088,960行使已发行普通股期权时发行的普通股1,019,714在RSU归属时发行的普通股股票。该公司还保留了23,438,430 2025年可转换债券和2028年可转换债券转换后发行的普通股，总额可根据适用的契约进行调整。关于本公司的业务收购，本公司经销商VED9,406,112 s公司普通股的股份，但须受某些成交规限-
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9.股东权益(续)
相关削减。与收购Motus相关而保留的公司普通股的部分发行是在交易完成时作为收购对价发行的，也将在收购结束日期的第一、二、三周年纪念日以及在某些发展和监管里程碑事件发生时发行，但须进行一定的减持。与收购AlgaeneX相关的公司普通股预留股票将在实现一个发展里程碑事件后发行，但需进行一定的减持。
中的9,406,112保留的股份，受某些与收盘相关的减持的限制，公司发行了2,889,367与其业务收购相关的公司普通股I第三季度2021年，在某些与结账相关的扣除之后。有关业务收购的其他信息，请参阅附注15.
在第二季度于2021年，本公司完成包销公开发行11,500,000公司普通股，包括1,500,000根据行使承销商向本公司购买额外股份的全部选择权而发行的股份，aT公开发行价为$1美元。25.00每股。本公司出售股份所得款项净额，扣除承销折扣及发售费用$17.5百万美元，是$270.1百万美元。
于2021年第一季，本公司与SVB Leerink LLC(SVB Leerink)订立销售协议，出售本公司普通股股份，销售总收益最高可达$250.0SVB Leerink不时通过一项“在市场上”的股权发行计划(自动取款机计划)，由SVB Leerink担任销售代理。截至2021年12月31日，公司尚未根据自动取款机计划出售或发行任何股票。
于2020年第二季度，本公司完成了包销公开发行11,155,000公司普通股，包括1,455,000根据行使承销商向本公司购入额外股份的全部选择权而发行的股份，公开发行价为$23.25每股。本公司出售股份所得款项净额，扣除承销折扣和佣金及其他发售费用$13.5百万美元，是$245.9百万美元。
2019年第二季度，公司完成包销公开发行10,657,692公司普通股，包括1,042,307根据行使承销商以公开发行价$购买额外股份的全部选择权而发行的股份26.00。本公司出售股份所得款项净额，扣除承销折扣和佣金及其他发售费用$16.0百万美元，是$261.1百万美元。此次发售还包括出售400,000来自公司董事长和首席执行官的股票，公司从这些股票中获得不是收益。
优先股-截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司拥有200,000,000面值为$的授权优先股股份0.01和不是发行并发行了优先股。
10. 基于股票的薪酬
公司目前的股权薪酬计划--2019年激励计划，在2019年5月召开的公司年度股东大会上获得股东批准。2019年激励计划由公司董事会薪酬委员会管理。根据2019年激励计划的条款，本公司有权根据其普通股授予多种激励奖励，包括股票期权(包括激励性股票期权和非合格股票期权)、RSU、绩效期权/股票和其他股票奖励给符合条件的员工和非员工董事。2019年5月16日，经股东批准的2019年激励计划，3,500,000根据该计划，股票被授权发行，加上根据2017年激励计划、2015年激励计划和2013年激励计划当时未予奖励的任何股票，这些股票随后被取消、终止、未赚取、到期、被没收、因任何原因失效或在没有交付股票的情况下以现金结算。2020年5月12日，在公司2020年年度股东大会上，公司股东通过了对《2019年激励计划》的修订，规定增发4,500,000该计划下的股份。2021年5月12日，在公司2021年年度股东大会上，公司股东批准了对2019年激励计划的第二次修订，规定增发2,750,000该计划下的股份。截至2021年12月31日，5,226,409根据2019年激励计划，股票仍供未来发行。2019年激励计划将于2029年5月16日终止，除非根据其条款提前延长或终止。此外，公司还不时发放股票期权奖励。这些奖励是根据纳斯达克入职奖励例外情况做出的，作为与公司股权奖励计划相关的新员工就业补偿的一部分。于截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止十二个月内，本公司授予1,117,020和996,830分别向新员工出售公司普通股。
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10.股票薪酬(续)
股票期权-该公司使用Black-Scholes估值模型计算授予的股票期权的公允价值。下表汇总了截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度内，在确定授予的所有股票期权(包括奖励期权)的公允价值时使用的授予日期公允价值和假设。 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 波动率 | 70%-71% | | 66% - 71% | | 67% - 70% |
| 无风险利率 | 0.36%-1.20% | | 0.22% - 1.67% | | 1.35% - 2.56% |
| 股息率 | 0.0% | | 0.0% | | 0.0% |
| 预期期权期限(年) | 5.84 | | 5.17 | | 5.09 |
| 已授予股票期权的加权平均公允价值 | $18.50 | | $13.75 | | $8.76 |
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度，波动率因素是基于公司在预期期权期限内的历史波动率。该公司对发生的没收进行了核算。
公司不时向某些员工授予绩效期权。这些期权的授予取决于公司在授予之日达到某些业绩标准，以及承授人满足服务条件(继续受雇)。截至2021年12月31日，公司拥有的业绩条件期权总计114,780尚未达到认可标准的已发行股票。该公司拥有不是截至2020年12月31日和2019年12月31日的未偿还业绩期权。
下表汇总了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日授予的股票期权的股票期权活动如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 数量 股票 | | 加权 平均值 锻炼 价格 | | 加权 平均值 剩余 合同 以年为单位的寿命 | | 集料 固有的 价值 (in '000) | |
| 截至2018年12月31日的未偿还期权 | 9,381,730 | | | $ | 16.30 | | | | | | |
| 授与 | 3,434,270 | | | $ | 15.02 | | | | | | |
| 练习 | (1,413,341) | | | $ | 11.87 | | | | | | |
| 没收和过期 | (909,713) | | | $ | 19.02 | | | | | | |
| 2019年12月31日未偿还期权 | 10,492,946 | | | $ | 16.24 | | | | | | |
| 可于2019年12月31日行使 | 5,719,818 | | | $ | 15.38 | | | | | | |
| 授与 | 3,990,740 | | | $ | 24.12 | | | | | | |
| 练习 | (1,678,604) | | | $ | 14.04 | | | | | | |
| 没收和过期 | (541,680) | | | $ | 23.98 | | | | | | |
| 2020年12月31日未偿还期权 | 12,263,402 | | | $ | 18.84 | | | | | | |
| 可于2020年12月31日行使 | 6,028,261 | | | $ | 16.15 | | | | | | |
| 授与 | 4,039,360 | | | $ | 30.18 | | | | | | |
| 练习 | (1,235,186) | | | $ | 15.50 | | | | | | |
| 没收和过期 | (978,616) | | | $ | 24.35 | | | | | | |
| 2021年12月31日未偿还期权 | 14,088,960 | | | $ | 22.00 | | | 6.91 | | $ | 90,317 | | |
| 可于2021年12月31日行使 | 7,292,851 | | | $ | 17.97 | | | 5.34 | | $ | 70,204 | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度内行使的股票期权总内在价值为22.1百万，$24.0百万美元和$16.5分别为百万美元。
截至2021年12月31日，83.8与未归属股票期权相关的未确认薪酬支出，预计将在加权平均期间确认1.8好几年了。
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10.股票薪酬(续)
限制性股票和限制性股票单位-公司可以向雇员和非雇员董事授予限制性股票(RS)和限制性股票单位(RSU)。RS的每一份归属于每个RSU，并且每个RSU代表一项接收权利一在特定的持续服务期间结束时，公司普通股的份额。
授予的RS和RSU奖励按授予当日公司普通股的市场价格估值。公司在这些奖励的必要服务期内，以直线方式确认这些RS和RSU的公允价值的非现金补偿费用。
下表汇总了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日期间授予的RSU奖项：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 数量 RSU | | 加权 平均值 授权价 |
| 截至2018年12月31日未偿还 | | 227,826 | | | $ | 29.14 | |
| 授与 | | 407,655 | | | $ | 27.89 | |
| 已释放 | | (92,145) | | | $ | 28.05 | |
| 没收 | | (42,514) | | | $ | 29.11 | |
| 截至2019年12月31日未偿还 | | 500,822 | | | $ | 28.32 | |
| 授与 | | 559,054 | | | $ | 23.85 | |
| 已释放 | | (161,774) | | | $ | 28.90 | |
| 没收 | | (53,711) | | | $ | 25.43 | |
| 在2020年12月31日未偿还 | | 844,391 | | | $ | 25.43 | |
| 授与 | | 607,578 | | | $ | 29.40 | |
| 已释放 | | (291,823) | | | $ | 25.93 | |
| 没收 | | (140,432) | | | $ | 27.73 | |
| 截至2021年12月31日的未偿还金额 | | 1,019,714 | | | $ | 27.33 | |
截至2021年12月31日，18.8与未归属奖励有关的未确认补偿支出100万美元，预计将在#年加权平均期间确认2.1好几年了。
下表汇总了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度与股票期权和RSU有关的综合综合损失表中记录的基于股票的补偿(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 研发费用 | | $ | 17.8 | | | $ | 11.8 | | | $ | 8.2 | |
| 销售、一般和行政费用 | | 28.2 | | | 24.4 | | | 18.8 | |
| 基于股票的薪酬总费用 | | $ | 46.0 | | | $ | 36.2 | | | $ | 27.0 | |
员工购股计划--2018年5月15日，公司股东批准公司2018年员工购股计划(ESPP)。作为ESPP的一部分，符合条件的员工可以通过工资扣除以折扣价购买普通股，从而获得公司的所有权权益。根据公认会计准则，ESPP是补偿性的，公司记录的股票补偿费用为#美元。1.3百万，$1.2百万美元和$1.6截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。
11. 所得税
所得税(福利)拨备为$(1.8)百万，$1.4百万美元和$0.8百万美元，有效利率约为0%, 0%和0截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为2%。由于减税和就业法案(税法)，本公司记录了一笔非流动应收账款，以反映与之前支付的替代最低税额相关的未来期间应向本公司支付的退款。截至2021年12月31日的年度所得税优惠主要是由于公司最近的业务收购(见附注15)而部分冲销了估值免税额，但部分被当期所得税支出所抵消。虽然业务收购导致了根据ASC 805记录的递延税项负债，但需要对估值免税额进行调整，因为这种递延税项负债提供了一个未来
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11.所得税(续)
应税暂时性差额的冲销。此外，截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度的所得税拨备反映了由于本公司某些非美国子公司的应税收入和某些州所得税而记录的当期所得税支出。
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，由于在欧洲和日本设立的法人实体，该公司还需缴纳外国所得税。该公司在美国和全球的所得税前亏损如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 我们 | $ | (348,845) | | | $ | (207,120) | | | $ | (201,161) | |
| 外国 | (87,567) | | | (85,568) | | | (52,399) | |
| 总计 | $ | (436,412) | | | $ | (292,688) | | | $ | (253,560) | |
该公司的所得税拨备包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 当前： | | | | | |
| 联邦制 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 状态 | 104 | | | 268 | | | 10 | |
| 外国 | 1,585 | | | 1,134 | | | 767 | |
| 1,689 | | | 1,402 | | | 777 | |
| 延期： | | | | | |
| 联邦制 | (2,835) | | | — | | | — | |
| 状态 | (612) | | | — | | | — | |
| 外国 | — | | | — | | | — | |
| (3,447) | | | — | | | — | |
| 总计 | $ | (1,758) | | | $ | 1,402 | | | $ | 777 | |
联邦法定税率与公司有效税率之间的对账如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 法定联邦税率 | 21 | % | | 21 | % | | 21 | % |
| 永久性物品 | (1) | % | | — | % | | (1) | % |
| 州所得税，扣除联邦福利后的净额 | 4 | % | | 4 | % | | 6 | % |
| 研发和其他税收抵免 | 4 | % | | 2 | % | | 2 | % |
| 外国所得税 | (1) | % | | 1 | % | | 1 | % |
| | | | | |
| 更改估值免税额 | (27) | % | | (32) | % | | (32) | % |
| 爱尔兰贸易地位的变化 | — | % | | 4 | % | | 3 | % |
| | | | | |
| 实际税率 | — | % | | — | % | | — | % |
爱尔兰公司的交易所得税税率是12.5%，非交易所得税税率为25%。在2019年，该公司确定它有资格成为一家非贸易公司。 因此，该公司的爱尔兰NOL被重新估价为更高的费率。 此外，并不是所有发生的费用都会导致非贸易公司的亏损结转。 这些变化对所得税费用没有因估值免税额而产生影响。
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11.所得税(续)
递延税项资产及负债乃根据财务报表与税基之间的差额，采用预期差额将逆转的年度的现行税率厘定。递延税项资产和负债的构成如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截止到十二月三十一号， |
| | 2021 | | 2020 |
| 递延税项资产： | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 471,407 | | | $ | 377,093 | |
| 一般商业信贷 | 140,121 | | | 123,305 | |
| 产品许可 | 4,963 | | | 5,652 | |
| 库存 | 1,417 | | | 3,767 | |
| 租赁负债 | 10,641 | | | 12,421 | |
| 基于股票的薪酬 | 25,600 | | | 21,664 | |
| 其他 | 11,520 | | | 8,550 | |
| 递延税项资产 | 665,669 | | | 552,452 | |
| 估值免税额 | (587,408) | | | (509,761) | |
| 递延税项资产，扣除估值免税额后的净额 | $ | 78,261 | | | $ | 42,691 | |
| 递延税项负债： | | | |
| 无形资产 | $ | (15,214) | | | $ | (9,163) | |
| 使用权资产 | (9,840) | | | (11,054) | |
| 可转换债券 | (54,914) | | | (22,474) | |
| 递延税项负债 | $ | (79,968) | | | $ | (42,691) | |
| 递延税项净负债 | $ | (1,707) | | | $ | — | |
递延税项资产，扣除估值免税额#美元。78.3百万美元和$42.7截至2021年12月31日和2020年12月31日，分别为100万美元，主要包括净营业亏损和用于所得税目的的税收抵免结转。由于本公司的经营亏损历史，本公司将其递延税项净资产计入了估值津贴，将估值津贴增加了#美元。77.6百万美元和$96.32021年和2020年将分别减少100万美元，因为这种税收优惠很有可能不会实现。2021年增加的估值免税额的一部分计入税费，其余部分计入股权交易产生的股权。由于业务收购(见附注15)和可转换债务交易(见附注8)，于2021年12月31日有净递延税项负债。这主要归因于国家净营业亏损限制和未来应税暂时性差异逆转的时机。
截至2021年12月31日，公司为所得税目的结转的联邦净营业亏损(NOL)约为$1.510亿美元和联邦税收抵免结转143.8百万美元。由于下文更详细讨论的NOL的限制，$1.310亿的NOL可用于抵消未来的应税收入(如果有的话)。NOL结转和一般营业税抵免将从2022年开始在不同年份到期。出于国家税收的目的，该公司大约有$855.0各州有数百万的NOL可用于抵消未来的应税收入。该公司还拥有加利福尼亚州和弗吉尼亚州的NOL，由于第382条的规定(如下所述)，这些NOL是完全受限的。该公司有$332.9为爱尔兰纳税结转了数百万美元的非交易亏损。公司不允许利息费用结转#美元。12.5百万美元，无限期结转。
该公司完成了国内收入法典第382节(第382节)的分析，以确定目前可用于潜在抵销未来应税收入(如果有的话)的亏损金额。现已确定，在截至2010年12月(包括2010年12月)的纳税期间产生的本公司NOL和一般营业税抵免结转的使用受到第382条的重大限制，原因是从本公司最初的组织到2010年12月的不同时间发生了所有权变更。一般来说，根据第382条的定义，所有权变更是由直接或间接拥有公司股票5%或以上的股东在测试期内(通常为3年)将公司股票的所有权增加超过50个百分点的交易造成的。本公司自1999年成立以来，已多次通过发行普通股筹集资金，
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11.所得税(续)
再加上购买股东随后对这些股份的处置，导致了所有权的多次变更，如第382条所定义。这些所有权变动导致本公司的NOL和一般营业税抵免结转至二零一零年十二月(包括二零一零年十二月)的使用受到重大限制。公司继续跟踪其所有NOL和税收抵免结转，但已提供全额估值津贴以抵消这些金额。
法律变革
2010年3月27日，为应对新冠肺炎疫情，《冠状病毒援助、救济和经济安全法》(CARE法案)正式成为法律。CARE法案包含许多所得税条款，如加强利息扣除，废除2018-2020纳税年度净营业亏损80%的限制，以及与合格的装修物业相关的额外折旧扣除。该公司已对截至年底的这些条款进行了分析，CARE法案对公司2020年的所得税没有实质性影响。
对税务权益的财务报表确认取决于该权益经适用税务机关审计后更有可能是可持续的，而不是不可持续的。如果达到这一门槛，则以最终结算时实现的可能性大于50%的最大金额衡量和确认税收优惠。如果这些未确认的税收优惠得以实现，并且不受估值免税额的限制，公司将确认#美元的税收优惠。7.4百万美元。下表汇总了未确认的税收优惠总额(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| 2021 | | 2020 |
| 截至1月1日的余额， | $ | 5,633 | | | $ | 4,836 | |
| 与上期税务头寸相关的增加 | 112 | | | — | |
| 与上期税收头寸相关的减税 | — | | | (32) | |
| 与本期税务头寸相关的增加 | 1,637 | | | 829 | |
| | | |
| 截至12月31日的余额， | $ | 7,382 | | | $ | 5,633 | |
| | | |
本公司须缴纳美国联邦和州所得税，税务审计诉讼时效适用于截至2018年及以后年度的联邦纳税申报单，一般适用于某些州2017年及以后年度。除截至2009年12月31日的年度外，公司自成立以来一直出现净营业亏损。该等亏损结转将在使用该等亏损的任何课税年度接受审计，不论其来源为何。
该公司的政策是确认与所得税费用中未确认的税收优惠和罚款相关的应计利息。本公司已记录不是这样的花费。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司已记录的未确认所得税优惠准备金为#美元。7.4百万美元和$5.6分别为百万美元。由于对本公司不确定税务状况的任何调整将不会导致现金纳税责任，因此本公司并未记录任何与其不确定税务状况相关的应计利息或罚金。该公司预计未来12个月未确认的税务头寸金额不会有任何重大变化。
12. 许可证和其他协议
许可内协议
Pari Pharma GmbH-2008年4月，该公司与帕里公司签订了一项许可协议，使用优化的Lamira雾化器系统交付Arikayce，用于治疗NTM肺部感染、CF和支气管扩张患者。根据许可协议，根据涉及优化Lamira雾化器系统改进的几项美国和外国颁发的专利和专利申请，该公司有权利用Arikayce开发该系统来治疗此类适应症，但除非获得与PARI的商业化协议的许可，否则该公司不能制造该雾化器，详情如下。Lamira雾化器系统已获准在美国(与Arikayce联合使用)、欧盟和日本使用。根据许可协议，该公司向Pari支付了预付许可费和某些里程碑式的付款。在FDA接受该公司的新药申请，以及随后FDA和EMA批准Arikayce之后，该公司支付了等额的额外里程碑付款欧元1.0百万欧元1.5百万欧元和欧元0.5分别为百万美元。2017年10月，该公司行使了回购将按Arikayce净销售额支付给PAI的特许权使用费的选择权。因此，根据许可协议，PAI有权在Arikayce的年度全球净销售额上获得中位数至个位数的特许权使用费，但须支付特定的年度最低特许权使用费。有关与PAI的商业化协议的信息，请参见下文。
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12.许可证及其他协议(续)
其他协议
PPD发展，L.P.—2020年4月，该公司与PPD签订了一项主服务协议，根据该协议，它聘请PPD为其某些临床研究项目提供临床开发服务。主服务协议的初始期限为五年。任何一方均可因任何理由终止(I)主服务协议项下的任何项目附录30(2)在另一方违反总服务协议或该项目附录30天书面通知的情况下，(2)任何项目附录，只要在该30天期限内不能纠正；(3)总服务协议或任何项目附录对另一方而言在紧接破产事件发生时；或(4)在以下情况下，30天书面通知后的任何项目附录：(A)在该项目附录下继续提供服务会给研究参与者带来重大的道德或安全风险；(4)如果(A)在该项目附录下继续提供服务会给研究参与者带来重大的道德或安全风险，则(4)在30天的书面通知下，如果该项目附录下的服务继续存在，将给研究参与者带来重大的道德或安全风险，(B)进行适用研究所需的监管机构的任何批准被撤销、暂停或到期而不续期，或(C)该当事人合理地认为，继续根据该项目附录提供的服务将违反适用法律。该公司与PPD签订了项目附录，在几年内提供临床开发服务，用于但不限于其产生、Encore Aspen研究和其他Brensocatib和TPIP研究。
Patheon UK Limited-2017年10月，公司与Patheon就提高Arikayce商业库存的长期产能达成了某些协议。这些协议规定Patheon为其预期的商业需求制造和供应Arikayce。根据这些协议，该公司必须向Patheon交付生产Arikayce所需的原材料，包括活性药物成分和某些固定资产。Patheon的供应义务将在某些技术转让和建筑服务完成后开始。本公司与Patheon的制造和供应协议将在固定的初始期限内保持有效，之后将继续延续连续的续订期限，除非任何一方已发出书面终止通知。当双方同意技术转让服务已经完成时，技术转让协议将到期。协议还可以在某些其他情况下终止，包括由任何一方因另一方重大违约或另一方破产而终止。这些提前终止条款可能会减少应付给相关各方的金额。
阿斯利康(AstraZeneca AB)--2016年10月，公司与瑞典公司阿斯利康签订许可协议(AZ License Agreement)。根据AZ许可协议的条款，阿斯利康授予本公司独家全球权利，用于开发和商业化AZD7986(更名为brensocatib)。考虑到阿斯利康授予的许可证和其他权利，该公司预付了#美元。30.0100万美元，这在2016年第四季度被计入研发费用。2020年12月，本公司发生了一笔$12.5百万级里程碑付款义务在3期临床试验中首次给药时。公司还有义务支付一系列额外的或有里程碑付款，总额高达额外的$72.5在实现临床开发和法规备案里程碑的基础上，达到100万美元。如果公司选择开发Brensocatib作为第二个适应症，公司将有义务向阿斯利康额外支付一系列或有里程碑付款，总额最高可达$42.5第一次出现在附加适应症的第三阶段试验开始时。该公司没有义务为更多的适应症支付任何额外的里程碑费用。此外，该公司将根据任何基于brensocatib的批准产品的净销售额，向阿斯利康支付从高个位数到十几岁不等的分级特许权使用费，并额外支付#美元。35.0一百万美元的第一个成就1.0年净销售额为10亿美元。根据亚利桑那州许可协议，阿斯利康公司可以选择与该公司谈判一项未来协议，以便将Brensocatib用于治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘的药物商业化。
味之本·阿尔西亚公司(Ajinomoto Althea，Inc.)-2015年9月，该公司与Althea签订了填充/完成协议，Althea将在非独家的基础上生产50公斤规模的成品剂型Arikayce。根据填充/完工协议，该公司有义务支付最低$2.7在“填充/完成协议”期间，Althea每年生产的Arikayce批次费用为100万英镑。填充/完成协议于2015年1月1日生效，在2018年和2021年延长后，有效期至2022年12月31日。目前，Althea生产用于我们Arikayce临床试验的安慰剂。
Pari Pharma GmbH-2014年7月，该公司签订了商业化协议，生产和供应针对Arikayce使用进行了优化的设备。根据商业化协议，PARI制造设备，但在某些确定的供应故障的情况下，公司将有权制造设备并由第三方(但不是根据商业化协议被视为与PAI竞争的特定第三方)制造设备。商业化协议的初始期限为十五年从2018年10月Arikayce的第一次商业销售开始。本协议的期限可由本公司再延长一段时间。五年通过提供书面
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12.许可证及其他协议(续)
通知至少要通知巴黎人一年在最初的任期届满之前。尽管有上述规定，在初始期限开始之前，双方在本协议下有一定的权利和义务。
Resilience BioTechnologies Inc.(Treature Biophma Inc.的后继者)-2014年2月，该公司与Treature Biophma Inc.签订了一项合同制造协议，由Resilience承担以200公斤的规模非独家制造Arikayce。根据协议，本公司与Resilience公司合作，在Resilience公司位于加拿大的现有制造工厂建造了一个生产Arikayce的生产区。该协议的初始期限为五年，从2018年10月开始，将自动续订一段时间两年除非任何一方通过提供所需的两年事先书面通知对方。尽管有上述规定，双方在初始期限开始前仍有本协议规定的权利和义务。根据协议，该公司有义务支付最低$6每一日历年，阿里凯斯商业批量生产和某些制造活动的费用为100万美元。
囊性纤维化基金会治疗公司。-2004年和2009年，公司与CFFT签订了研究资助协议，从中获得了#美元1.7百万美元和$2.2百万美元的研究经费用于开发阿里凯斯。由于美国对Arikayce的批准，并根据经修订的协议，本公司欠CFFT里程碑式的付款$13.4总计百万美元支付至2025年，其中$2.5截至2021年12月31日，已支付百万美元。此外，如果在以下时间内实现了某些全球销售里程碑五年在Arikayce的商业化过程中，该公司将欠下高达#美元的额外费用。3.9百万美元。该公司已经确定了实现这些全球销售里程碑的可能性，并根据Arikayce的净销售额按比例应计这些或有债务。
13. 承诺和或有事项
承付款
2018年9月，本公司签订了位于新泽西州布里奇沃特的新公司总部的租约。初始租赁期于2019年10月开始，2030年9月到期。2016年7月，本公司签署了同样位于布里奇沃特的实验室空间的运营租约，其初始租赁期在本年度延长至2026年12月。根据布里奇沃特租约，未来的最低租金付款为$26.3百万美元。
向运营部门收取的租金费用为$。4.9百万，$3.7百万美元，以及$3.2截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。租金费用在适用租期内以直线方式记录。
除了租金，该公司还有几项确定的购买承诺，主要涉及Arikayce的制造和Arikayce全球净销售额的年度最低特许权使用费。这些协议下的未来公司购买承诺，最后一项将于2034年结束，总额为$78.2百万美元。这些数额并不代表该公司未来的全部预期采购量，而是仅代表合同规定的最低采购量范围内的采购量。披露的最低承诺是根据不可取消的最低支出金额或终止金额确定的。此外，公司根据需要购买产品和服务，没有明确的承诺。
法律程序
本公司不时参与日常业务过程中出现的各种诉讼、索赔和其他法律程序。虽然这些问题的结果还不确定，但管理层预计解决这些问题的最终成本不会对公司的综合财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。
14. 退休计划
该公司为所有美国员工制定了401(K)固定缴费计划，并允许员工自愿缴费，但受美国国税局(IRS)的限制。公司匹配100第一次符合资格的员工供款的百分比4员工薪酬的%(最高可达美国国税局的最高限额)。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度雇主缴费为$3.0百万，$2.9百万美元和$2.8分别为百万美元。
15. 业务收购
2021年8月4日，该公司收购了Motus和AlgaeneX的全部股权，这两家公司都是私人持股的临床前公司。关于本公司对Motus的收购完成，本公司发布了一份2,899,074在某些与收盘相关的减持之后，公司普通股的股份将出售给Motus的前股东和期权持有人以及有权获得部分收购对价的某些个人
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15.业务收购(续)
(统称为Motus股东)，但需进行某些调整。公司有义务向Motus股东发行总额为184,433公司普通股在截止日期的第一、二和三周年纪念日至5,348,572在某些发展和监管里程碑事件实现后，向Motus股票持有人支付总计$35在实现某些以净销售额为基础的里程碑和优先审查凭证的部分价值(向本公司发放的范围内)后，每种情况下都会有一定的减值。
在公司收购AlgaeneX的交易结束时，公司支付了#美元。1.5向AlgaeneX的前股东和某些有权获得部分收购对价的个人(统称为AlgaeneX股权持有人)支付100万现金。该公司有义务向AlgaeneX的股东发行总额为368,867在实现一个发展里程碑事件时，向AlgaeneX公司的股东支付中位数至个位数的许可费，以支付公司在AlgaeneX制造技术许可交易中收到的某些未来付款的中位数许可费，每种情况下都会有一定的减免。
根据1933年证券法第4(A)(2)节的规定，公司向Motus股东和AlgaeneX股东发行的普通股已经发行，未来可发行的股票将根据每股价值#美元计算，发行和可发行股票的数量是根据每股价值#美元计算的。该公司普通股的股票已发行给Motus股东和AlgaeneX股东，未来可发行的股票将根据1933年证券法第4(A)(2)条的规定发行，发行和可发行股票的数量是根据每股价值#美元计算的。27.11，这是自2021年5月24日开始的连续45个交易日内，公司普通股在业务收购结束前的加权平均每股价格。该公司将不会从向Motus股东或AlgaeneX股东发行普通股中获得任何收益。
该公司根据ASC 805和ASU 2017-01，业务合并：澄清业务的定义对业务收购进行了评估。该公司的结论是，收购的总资产的公允价值基本上不是集中在单一的可识别资产或一组类似的可识别资产中。交易没有通过筛选测试，因此管理层进行了全面评估，以确定收购的实体是否符合业务定义。为了进行全面评估，管理层考虑了它是否获得了(A)投入、(B)实质性进程和(C)产出。根据ASC 805，要被视为企业，一组活动和资产只需要具有三个元素中的前两个，这三个元素一起用于或将在未来用于创建输出。管理层确定所收购的实体符合企业的定义，因为公司收购了能够产生产出的投入和实质性流程。
因此，这笔交易已经在会计收购法下进行了核算。根据收购方法，收购的总收购价分配给收购的有形和可识别无形资产净值以及根据收购日期的公允价值承担的负债。
对价的公允价值总计约为$。165.5百万，摘要如下(以千为单位)：
| | | | | |
| 公允对价 |
| 现金对价 | $ | 10,500 | |
| 已发行内部普通股的公允价值 | 71,570 | |
| 或有对价负债的估计公允价值 | 69,706 | |
| 递延对价的估计公允价值 | 13,700 | |
| $ | 165,476 | |
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15.业务收购(续)
该公司根据当时可获得的信息记录了截至收购日期的收购资产和承担的负债。截至2021年12月31日，该公司最终确定了收购资产和承担的负债的公允价值。在测算期内(从收购之日到2021年12月31日止)没有记录采购价格调整。下表列出了收购价格对截至收购日期的收购资产和承担的负债的估计公允价值的分配情况(以千计)。
| | | | | |
| 购进价格分配 |
| 现金和现金等价物 | $ | 3,580 | |
| 无形资产-知识产权研发 | 29,600 | |
| 固定资产 | 228 |
| 其他资产 | 17 |
| 承担的负债 | (558) | |
| 递延税项负债 | (3,501) | |
| 购入净资产的公允价值 | 29,366 | |
| 商誉 | 136,110 | |
| $ | 165,476 | |
该公司产生了大约$0.6收购相关费用100万美元，在截至2021年12月31日的综合全面损失表中计入销售、一般和行政费用。Motus公司和AlgaeneX公司的经营结果已包括在从收购之日开始的综合全面损失表中。
知识产权研发的公允价值于收购日资本化，并计入无限期无形资产，直至资产完成或处置或放弃相关研发工作。在成功完成开发工作后，知识产权研发资产的使用寿命将根据预期的监管专有期确定，并将在运营费用中摊销。在此之前，知识产权研发资产将接受减值测试，不会摊销。与收购相关的商誉是指收购方转让的对价的公允价值超过收购日取得的可确认净资产和承担的负债的公允价值。所记录的商誉不能在纳税时扣除。
