BMRN-20210930
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目录

美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549 
______________________________________
表格10-Q 
______________________________________
(标记一)
☒根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条规定的季度报告
在截至本季度末的季度内2021年9月30日
或
☐根据1934年证券交易所法令第13或15(D)条提交的过渡报告
的过渡期                    至                     .
委托文件编号：000-26727
______________________________________ 
BioMarin制药公司.
(注册人的确切姓名载于其章程)  
______________________________________
特拉华州68-0397820
(述明或其他司法管辖权
公司或组织)		(税务局雇主
识别号码)
林达罗街770号圣拉斐尔加利福尼亚94901
(主要行政办公室地址)(邮政编码)
 
(415) 506-6700
(登记人的电话号码包括区号)
______________________________________

根据该法第12(B)条登记的证券：
每节课的标题交易代码注册的每个交易所的名称
普通股，面值0.001美元BMRN纳斯达克全球精选市场
______________________________________

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》(Securities Exchange Act)第13节或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否一直遵守此类提交要求。是  ☒*☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T条例第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  ☒*☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
大型加速文件服务器☒加速后的文件管理器☐
非加速文件管理器☐规模较小的新闻报道公司☐
新兴成长型公司☐
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第13(A)条提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

目录

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。☐*☒
仅适用于公司发行人：
注明截至最后实际可行日期发行人所属各类普通股的流通股数量：183,593,434普通股，面值0.001美元，截至2021年10月26日已发行。


目录

除非上下文另有说明，否则本季度报告中提及的“BioMarin”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是BioMarin制药公司及其全资子公司。
生物马林®、布伦努拉(Brineura)®、Kuvan®、Naglazyme®，Palynziq® 和Vimizim® 是我们的注册商标。VOXZOGO™是我们的商标。阿杜拉齐姆®是BioMarin/Genzyme LLC的注册商标。本报告中出现的所有其他品牌和服务标志、商标和其他商标名均为其各自所有者的财产。
前瞻性陈述
这份Form 10-Q季度报告包含证券法定义的“前瞻性陈述”。这些陈述中的许多都可以通过使用诸如“相信”、“预期”、“打算”、“预期”、“计划”、“可能”、“将”、“可能”、“将”、“计划”、“继续”、“估计”、“潜在”、“机会”等术语或这些术语的否定版本以及其他类似表述来识别。我们的实际结果或经验可能与前瞻性陈述大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括本Form 10-Q季度报告第II部分第11A项中讨论的风险因素，以及本Form 10-Q季度报告和我们于2021年2月26日提交给美国证券交易委员会(SEC)的Form 10-K年度报告中其他地方提供的信息。在做出投资决定之前，你应该仔细考虑这些信息。
你不应该过分依赖这些类型的前瞻性陈述，它们只说明了它们作出之日的情况。这些前瞻性陈述是基于公司管理层的信念和假设，基于管理层目前掌握的信息，应该与公司未来可能发布的任何书面或口头前瞻性陈述以及公司已经和可能做出的其他警告性陈述联系起来考虑。“。除法律另有要求外，公司没有义务在完成本10-Q表格季度报告的提交后公开发布对这些前瞻性陈述的任何修订，以反映后来的事件或情况或意外事件的发生。
对公司财务状况和经营结果的讨论应与本10-Q表格季度报告中包括的公司简明综合财务报表及其相关注释一起阅读。
风险因素摘要
以下是可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流或股票价格产生不利影响的主要风险的摘要。下面列出的风险以及我们面临的其他风险的讨论在本季度报告10-Q表格第II部分第1A项的“风险因素”一节中进行了讨论。
业务和运营风险
•新冠肺炎疫情可能会继续对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。
•由于我们产品的目标患者人数很少，我们必须获得可观的市场份额，并保持较高的每位患者价格，才能实现并保持盈利能力。
•如果我们不能获得并保持第三方付款人对我们产品的足够的承保和补偿水平，我们的产品的销售将受到不利影响，或者我们的产品可能没有商业上可行的市场。
•如果我们在产品销售方面不能成功竞争，我们可能无法产生足够的销售额来收回与产品计划开发相关的费用，或者无法证明继续营销产品的合理性，我们的收入可能会受到不利影响。
•疾病治疗方法的改变可能会减少对我们产品的需求，并对收入产生不利影响。
•如果我们不能开发新产品和候选产品，或者在收购、合资、许可或其他合作机会方面不能成功竞争，我们继续扩大产品线的能力以及我们的增长和发展将受到损害。

目录

•仿制药制造商销售Kuvan的仿制药已经并将继续对我们的收入和经营业绩产生不利影响。
•如果我们不能在我们宣布和预期的时间内实现预期的发展目标，我们候选产品的商业化可能会推迟，我们管理层的可信度可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。
监管风险
•如果我们未能获得监管部门的批准将我们的候选产品进行商业营销和销售，或者如果我们候选产品的审批被推迟，我们将无法从销售这些候选产品中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。
•我们已经获得监管批准或将来获得批准的任何产品，都将受到或将受到食品和药物管理局(Fda)、欧洲药品管理局(Ema)和其他类似国际监管机构的广泛持续监管要求的约束，如果我们未能遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚，我们将无法从此类产品的销售中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，为我们的产品提供资金所需的资本也将减少，我们可能会受到处罚，我们将无法从此类产品的销售中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，为我们的产品提供资金所需的资本也将减少。
•要获得监管部门的批准才能将我们的产品推向市场，需要进行临床前研究和昂贵而漫长的临床试验，研究和试验的结果非常不确定。同样，临床试验的初步、初步或中期数据应谨慎考虑，因为最终数据可能与初步、初步或中期数据有很大不同，特别是在获得更多患者数据的情况下。
•政府价格管制或价格监管的其他变化可能会限制我们当前和未来产品的收费水平，这将对我们的收入和运营结果产生不利影响。
•政府医疗改革可能会增加我们的成本，并对我们的收入和运营结果产生不利影响。
与Valoctocogene Roxparvovec相关的风险
•我们的valoctocogene roxparvovec计划基于基因治疗方法，作为一项新技术，与我们其他更传统的药物开发计划相比，它带来了额外的开发和治疗风险。
•与我们其他更传统的产品相比，我们的基因治疗产品候选valoctocogene roxparvovec如果获得批准，可能会在候选产品的定价、覆盖范围以及报销和验收方面带来额外的问题。
财务和融资风险
•如果我们继续遭受经营亏损，或无法在比预期更长的时间内保持正现金流，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。
制造风险
•如果我们不遵守生产法规，我们的财务业绩和财务状况将受到不利影响。

目录

•如果我们不能成功地开发和维护我们的候选产品的制造流程，从而以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法支持临床试验或被迫终止计划，或者如果我们无法以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法满足商业需求、失去潜在收入、利润率下降或被迫终止计划。
•供应中断可能会扰乱我们的库存水平以及我们的产品和候选产品的可用性，并导致延迟获得监管机构对我们候选产品的批准，或者通过减少我们的收入来损害我们的业务。
与国际业务相关的风险
•我们在美国以外的地区进行了大量的销售和运营，这使我们面临额外的业务风险，这些风险可能会对我们的收入和运营结果产生不利影响。
•我们很大一部分国际销售是基于特殊访问计划的，对这些计划的更改可能会对我们在这些国家的产品销售和收入产生不利影响。
知识产权风险
•如果我们不能保护我们的知识产权，我们可能就不能有效地竞争，也不能保住我们的市场份额。
•竞争对手和其他第三方可能已经开发了知识产权，如果获得批准，这些知识产权可能会限制我们的产品和候选产品的营销和商业化能力。

目录

生物马林制药公司。
目录
页面
第一部分：
财务信息
3
第1项。
财务报表
3
截至2021年9月30日(未经审计)和2020年12月31日的简明合并资产负债表
3
截至2021年和2020年9月30日止三个月和九个月简明综合全面收益表(未经审计)
4
截至2021年9月30日和2020年9月30日的三个月和九个月的股东权益简明合并报表(未经审计)
5
截至2021年和2020年9月30日止九个月简明综合现金流量表(未经审计)
6
简明合并财务报表附注(未经审计)
7
第二项。
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析
20
第三项。
关于市场风险的定量和定性披露
35
第四项。
管制和程序
35
第二部分。
其他信息
36
第1项。
法律程序
36
第1A项。
风险因素
36
第二项。
未登记的股权证券销售和收益的使用
64
第三项。
高级证券违约
64
第四项。
煤矿安全信息披露
64
第五项。
其他信息
64
第6项
陈列品
65
签名
67

2

第一部分财务信息
项目1.编制财务报表
生物马林制药公司。
压缩合并资产负债表
2021年9月30日和2020年12月31日
(单位为千，份额除外)
9月30日，
2021
十二月三十一日，
2020 (1)
资产(未经审计) 
流动资产：
现金和现金等价物$617,143 $649,158 
短期投资462,333 416,228 
应收账款净额374,937 448,351 
库存749,406 698,548 
其他流动资产107,751 129,934 
流动资产总额2,311,570 2,342,219 
非流动资产：
长期投资466,618 285,473 
财产、厂房和设备、净值1,024,787 1,032,471 
无形资产，净额388,487 417,271 
商誉196,199 196,199 
递延税项资产1,445,109 1,432,150 
其他资产144,705 142,237 
总资产$5,977,475 $5,848,020 
负债和股东权益
流动负债：
应付账款和应计负债$466,711 $492,548 
短期或有对价48,187 — 
流动负债总额514,898 492,548 
非流动负债：
长期可转换债，净额1,078,093 1,075,145 
长期或有对价15,204 60,130 
其他长期负债103,131 114,195 
总负债1,711,326 1,742,018 
股东权益：
普通股，$0.001面值：500,000,000授权股份；183,567,424和181,740,999分别发行和发行的股票。
184 182 
额外实收资本5,133,742 4,993,407 
非合格递延薪酬计划(NQDC)持有的公司普通股
(10,225)(9,839)
累计其他综合收益(亏损)10,239 (16,139)
累计赤字(867,791)(861,609)
股东权益总额4,266,149 4,106,002 
总负债和股东权益$5,977,475 $5,848,020 
(1)2020年12月31日余额来自公司于2021年2月26日提交给证券交易委员会的截至2020年12月31日的10-K表格年度报告中包括的经审计的综合财务报表。
附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
3

生物马林制药公司。
简明综合全面收益表(亏损)
截至2021年和2020年9月30日的三个月和九个月
(单位为千，每股除外)
(未经审计)
 
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
 
2021202020212020
收入：
 
产品净收入$393,840 $460,741 $1,348,279 $1,368,816 
特许权使用费和其他收入14,902 16,043 48,186 39,522 
总收入408,742 476,784 1,396,465 1,408,338 
运营费用：
销售成本103,537 188,793 350,765 398,134 
研发157,869 147,053 467,701 471,449 
销售、一般和行政183,333 179,450 541,812 542,157 
无形资产摊销和或有对价17,222 17,429 52,648 48,018 
出售非金融资产的收益— — — (59,495)
总运营费用461,961 532,725 1,412,926 1,400,263 
营业收入(亏损)(53,219)(55,941)(16,461)8,075 
BioMarin/Genzyme LLC收益(亏损)的权益177 (921)(1,349)(1,077)
利息收入1,827 4,004 8,737 13,539 
利息支出(3,870)(9,597)(11,491)(24,560)
其他收入，净额8,925 1,239 11,788 1,886 
所得税前收入(亏损)(46,160)(61,216)(8,776)(2,137)
享受所得税优惠(9,666)(846,019)(2,594)(839,138)
净收益(亏损)$(36,494)$784,803 $(6,182)$837,001 
每股基本净收益(亏损)$(0.20)$4.33 $(0.03)$4.63 
稀释后每股净收益(亏损)$(0.20)$4.01 $(0.03)$4.39 
加权平均已发行普通股，基本股183,214 181,142 182,616 180,592 
加权平均已发行普通股，稀释后183,214 197,674 182,616 194,959 
综合收益(亏损)$(25,316)$765,138 $20,196 $827,222 
 
附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
4

生物马林制药公司。
股东权益简明合并报表
截至2021年和2020年9月30日的三个月和九个月
(单位：千)
(未经审计)
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
 2021202020212020
普通股股份，期初余额(1)
183,322 181,148 181,741 179,838 
根据股权激励计划发行股票246 344 1,827 2,172 
普通股回购— — — (518)
普通股股份，期末余额183,568 181,492 183,568 181,492 
股东权益总额、期初余额 (1)
$4,241,571 $3,236,679 $4,106,002 $3,122,381 
普通股：
期初余额 (1)
183 181 182 180 
股权激励计划下的发行(扣除税收)1 — 2 1 
期末余额184 181 184 181 
额外实收资本：
期初余额(1)
5,083,831 4,885,637 4,993,407 4,832,707 
股权激励计划下的发行(扣除税收)(460)7,319 (11,551)17,601 
基于股票的薪酬50,353 44,757 151,500 136,688 
普通股回购— — — (50,000)
NQDC持有的普通股18 78 386 795 
期末余额
5,133,742 4,937,791 5,133,742 4,937,791 
库存股：
期初余额(1)
— — — — 
购买库存股— — — (50,000)
库存股报废— — — 50,000 
期末余额— — — — 
NQDC持有的公司普通股：
期初余额(1)
(10,207)(10,678)(9,839)(9,961)
NQDC持有的普通股(18)(78)(386)(795)
期末余额(10,225)(10,756)(10,225)(10,756)
累计其他综合收益(亏损)：
期初余额(1)
(939)30,050 (16,139)20,164 
其他综合收益(亏损)11,178 (19,665)26,378 (9,779)
期末余额10,239 10,385 10,239 10,385 
累计赤字：
期初余额(1)
(831,297)(1,668,511)(861,609)(1,720,709)
净收益(亏损)(36,494)784,803 (6,182)837,001 
期末余额(867,791)(883,708)(867,791)(883,708)
股东权益总额、期末余额
$4,266,149 $4,053,893 $4,266,149 $4,053,893 
(1)这九个月的期初余额来自公司于2021年2月26日提交给证券交易委员会的Form 10-K年度报告中包括的经审计的综合财务报表。
附注是这些简明综合财务报表的组成部分。 
5

生物马林制药公司。
简明合并现金流量表
截至2021年和2020年9月30日的9个月
(单位：千)
(未经审计)
截至9月30日的9个月，
20212020
经营活动的现金流：
净收益(亏损)$(6,182)$837,001 
对净收益(亏损)与经营活动中使用的现金净额进行调整：
折旧及摊销82,053 77,814 
非现金利息支出3,114 14,766 
投资溢价摊销3,279 175 
基于股票的薪酬153,372 142,125 
出售非金融资产的收益— (59,495)
库存准备金，扣除股票薪酬后的净额— 75,609 
递延所得税(12,020)(854,199)
未实现汇兑(利得)损失(1,347)9,082 
或有对价公允价值的非现金变动6,254 1,352 
其他(1,317)388 
营业资产和负债变动情况：
应收账款净额65,513 (32,915)
库存(19,125)(73,310)
其他流动资产27,029 32,848 
其他资产(407)(5,543)
应付账款和应计负债(7,129)(76,174)
其他长期负债269 9,225 
经营活动提供的净现金293,356 98,749 
投资活动的现金流：
购置物业、厂房及设备(66,840)(83,286)
投资的到期日和销售502,112 345,224 
购买可供出售的证券(737,144)(369,942)
出售非金融资产所得收益— 67,159 
购买无形资产(8,026)(14,369)
可转换票据投资— (8,709)
其他(994)(725)
用于投资活动的净现金(310,892)(64,648)
融资活动的现金流：
根据股权激励计划行使奖励的收益32,877 60,268 
与股权奖励的净股份结算相关的已支付税款(44,428)(42,667)
普通股回购— (50,000)
可转换高级次级票据发行所得款项，净额— 585,752 
融资租赁本金偿还(2,492)(6,080)
其他(401)— 
融资活动提供(用于)的现金净额(14,444)547,273 
汇率变动对现金的影响(35)(3,145)
现金及现金等价物净增(减)(32,015)578,229 
现金和现金等价物：
期初$649,158 $437,446 
期末$617,143 $1,015,675 
补充现金流披露：
缴纳所得税的现金$15,531 $4,355 
支付利息的现金$6,673 $5,615 
非现金投资和融资活动的补充现金流量披露：
与固定资产有关的应付账款和应计负债减少$(7,690)$(13,281)
与无形资产相关的应收账款和应计负债增加(减少)$9,389 $(3,043)

附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
6
目录
生物马林制药公司。
简明合并财务报表附注
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)

(1) 业务性质
BioMarin制药公司(本公司)是一家全球性生物技术公司，为患有严重和危及生命的罕见疾病和医疗条件的人开发和销售创新疗法。该公司挑选代表重大未得到满足的医疗需求、对生物学有深入了解并有机会率先推向市场或提供比现有产品显著优势的疾病和条件的候选产品。该公司的产品组合包括几种商业产品和多种治疗各种疾病的临床和临床前候选产品。Voxzogo(前身为Vosoritie)于2021年8月27日在欧盟(EU)获得上市批准。
该公司预计将继续主要通过目前的现金、现金等价物和投资，以及通过债务或股票发行收益、商业借款或通过与公司合作伙伴的合作协议，为未来超出其经营活动的现金需求提供资金。如果该公司选择大幅增加其在开发项目上的支出，大大超过当前的长期计划，或者签订潜在的许可证，并以其他方式收购补充技术、产品或公司，该公司可能需要额外的资本。

(2) 陈述的基础
随附的简明综合财务报表是根据美国公认会计原则(U.S.GAAP)和美国证券交易委员会(SEC)关于Form 10-Q季度报告的规则和规定编制的，并不包括美国GAAP要求的完整财务报表所需的所有信息和附注披露，尽管该公司相信这里的披露足以确保所提供的信息不具误导性。因此，简明综合财务报表应与公司年度报告Form 10-K中包含的截至2020年12月31日财年的综合财务报表及其附注一并阅读。简明综合财务报表包括本公司及其全资子公司的账目。所有的公司间交易都已被取消。截至2021年9月30日的三个月和九个月的运营结果不一定表明截至2021年12月31日的财年或任何其他时期可能预期的结果。
美国公认会计原则(GAAP)要求管理层做出影响简明综合财务报表和随附披露中报告的金额的估计和假设。虽然这些估计是基于管理层对当前事件和公司未来可能采取的行动的最佳了解，但实际结果可能与这些估计不同。简明综合财务报表反映管理层认为为公平列报这些中期业绩所必需的正常、经常性的所有调整。新型冠状病毒(称为新冠肺炎)大流行可能在多大程度上继续直接或间接影响该公司的业务、运营结果和财务状况，包括收入、开支、储备和津贴、制造、临床试验以及研发成本，将取决于目前仍不确定的未来发展，特别是随着病毒变种的继续传播。随着事件的不断发展和获得更多信息，该公司的估计在未来可能会发生重大变化。
管理层对公司截至提交本10-Q季度报告之日的活动进行了评估，并得出结论，在提交本10-Q季度报告之前的资产负债表日期之后，没有需要在简明合并财务报表中确认或披露的后续事件或交易。

(3) 重要会计政策摘要
截至2021年9月30日止九个月内，本公司的重大会计政策与附注3所披露的重大会计政策相比并无重大变动-重要会计政策摘要包括在公司截至2020年12月31日的Form 10-K年度报告中。

(4) 最近的会计声明
截至2021年9月30日止九个月，本公司并无采纳新的会计声明或财务会计准则委员会发布新的会计声明，与本公司于截至2020年12月31日止年度的Form 10-K年报附注4所述的近期会计声明相比，本公司认为该等会计声明对本公司有重大意义或潜在意义。

7
目录
生物马林制药公司。
简明合并财务报表附注-(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(5) 金融工具
所有有价证券在2021年9月30日和2020年12月31日被归类为可供出售证券。
下表按重要投资类别显示了公司每个时期的现金、现金等价物和可供出售证券：
2021年9月30日
摊销成本毛收入
未实现
收益		毛收入
未实现
损失		合计公允价值现金和现金等价物
短期
适销对路
证券(1)
长期的
适销对路
证券(2)
1级：
现金$294,209 $— $— $294,209 $294,209 $— $— 
第2级：
货币市场工具291,735 — — 291,735 291,735 — — 
公司债务证券560,004 1,230 (198)561,036 703 177,468 382,865 
美国政府机构证券210,444 416 (7)210,853 12,999 161,207 36,647 
商业票据129,818 1 (1)129,818 17,497 112,321 — 
资产支持证券55,182 26 (23)55,185 — 8,272 46,913 
外国和其他国家3,114 150 (6)3,258 — 3,065 193 
小计1,250,297 1,823 (235)1,251,885 322,934 462,333 466,618 
总计$1,544,506 $1,823 $(235)$1,546,094 $617,143 $462,333 $466,618 
2020年12月31日
摊销成本毛收入
未实现
收益		毛收入
未实现
损失		合计公允价值现金和现金等价物
短期
适销对路
证券(1)
长期的
适销对路
证券 (2)
1级：
现金$370,325 $— $— $370,325 $370,325 $— $— 
第2级：
货币市场工具264,833 — — 264,833 264,833 — — 
公司债务证券413,137 3,261 (8)416,390 — 220,551 195,839 
美国政府机构证券265,298 1,555 (1)266,852 14,000 192,488 60,364 
资产支持证券31,659 85 (2)31,742 — 3,189 28,553 
外国和其他国家549 168 — 717 — — 717 
小计975,476 5,069 (11)980,534 278,833 416,228 285,473 
总计$1,345,801 $5,069 $(11)$1,350,859 $649,158 $416,228 $285,473 
(1)确保本公司短期有价证券于年内到期一年或者更少。
(2)确保本公司的长期有价证券在一和五年.
截至2021年9月30日，公司有能力和意图持有所有处于未实现亏损状态的投资，直到到期。本公司在厘定公允价值较账面值下跌与信贷损失无关时，已考虑其持有该等证券直至摊销成本基础收回为止的意图及能力、公允价值低于摊余成本基础的程度、与证券所属行业及地理位置、付款结构及历史特别相关的条件，以及评级(如有)的变动。
该公司在非流通股本证券上有某些投资，这些投资使用不可观察到的估值投入计量，并在非经常性基础上重新计量，这些投资统称为战略性投资。截至2021年9月30日和
8
目录
生物马林制药公司。
简明合并财务报表附注-(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
截至2020年12月31日，公司战略投资的公允价值为16.3百万美元和$10.5分别为百万美元。这些投资记录在公司简明综合资产负债表的其他资产中。

(6) 补充资产负债表信息
库存包括以下内容：
9月30日，
2021		十二月三十一日，
2020
原料$75,328 $76,673 
在制品412,434 308,286 
成品261,644 313,589 
总库存$749,406 $698,548 
截至2021年9月30日的库存包括美元4.8Voxzogo于2021年8月27日在欧盟获得上市批准，2021年第三季度产生的数百万Voxzogo上市前制造相关成本本应用于美国，但在包括美国在内的其他地区，Voxzogo仍是治疗儿童软骨发育不全的候选产品，儿童软骨发育不全是人类最常见的不成比例矮小形式。在Voxzogo库存可以在美国商业销售之前，该公司必须获得美国食品和药物管理局(FDA)的营销批准。从2021年开始，该公司相信，与Voxzogo最终监管批准有关的重大不确定性已经大大减少。考虑的因素包括药物开发过程中的当前状况、候选产品的关键临床试验结果、与相关监管机构的会议结果、历史经验、审批过程中的潜在障碍(如产品安全性或有效性)以及商业化和市场趋势。
见注3-重要会计政策摘要包括在公司截至2020年12月31日的年度报告Form 10-K中，以获得与公司在监管部门批准之前生产的库存政策相关的更多信息。
财产、厂房和设备网由以下部分组成：
9月30日，
2021		十二月三十一日，
2020
房地产、厂房和设备，毛额$1,724,702 $1,668,066 
累计折旧(699,915)(635,595)
财产、厂房和设备合计，净额$1,024,787 $1,032,471 
截至2021年9月30日的三个月和九个月，扣除计入库存的金额后的折旧费用为$11.4百万美元和$35.7分别为百万美元。截至2020年9月30日的三个月和九个月的折旧费用，扣除资本化到库存的金额后为$。11.1百万美元和$31.1分别为百万美元。
无形资产净值包括：
9月30日，
2021		十二月三十一日，
2020
有限寿命无形资产$661,781 $644,087 
减去：累计摊销(273,294)(226,816)
账面净值$388,487 $417,271 
    
9
目录
生物马林制药公司。
未经审计的简明合并财务报表附注
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
应付账款和应计负债包括以下内容：
9月30日，
2021		十二月三十一日，
2020
应付账款和应计营业费用$203,321 $191,429 
应计薪酬费用158,130 165,023 
应付应计回扣68,329 65,526 
应计应付特许权使用费14,512 17,155 
租赁负债9,659 11,754 
远期外币兑换合约5,323 17,798 
应缴增值税1,412 9,562 
应计所得税564 9,661 
其他5,461 4,640 
应付账款和应计负债总额$466,711 $492,548 

(7) 公允价值计量
本公司按照附注3所述政策按公允价值计量若干金融资产和负债-重要会计政策摘要包括在公司截至2020年12月31日的Form 10-K年度报告中。
下表列出了这些简明合并财务报表中未在其他地方披露的金融资产和负债的公允价值层次内的分类，这些资产和负债是在2021年9月30日和2020年12月31日的经常性基础上重新计量的。但本公司在附注9中披露的固定利率可转换债务除外-债务，这里有不是截至2021年9月30日或2020年12月31日，使用活跃市场对相同资产(一级)的报价重新计量的金融资产或负债。
截至2021年9月30日的公允价值计量
重要的和其他的
可观测
输入量
(2级)		意义重大
看不见的
输入量
(第三级)		总计
资产：
其他流动资产：
NQDC计划资产$2,089 $— $2,089 
其他资产：
NQDC计划资产22,521 — 22,521 
限制性投资(1)
2,835 — 2,835 
其他资产总额25,356 — 25,356 
总资产$27,445 $— $27,445 
负债：
流动负债：
NQDC计划责任$2,089 $— $2,089 
或有对价— 48,187 48,187 
流动负债总额2,089 48,187 50,276 
其他长期负债：
NQDC计划责任22,521 — 22,521 
或有对价— 15,204 15,204 
其他长期负债总额22,521 15,204 37,725 
总负债$24,610 $63,391 $88,001 
10
目录
生物马林制药公司。
简明合并财务报表附注-(续)
(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
截至2020年12月31日的公允价值计量
重要的和其他的
可观测
输入量
(2级)		意义重大
看不见的
输入量
(第三级)		总计
资产：
其他流动资产：
NQDC计划资产$2,415 $— $2,415 
其他资产：
NQDC计划资产19,962 — 19,962 
限制性投资(1)
4,487 — 4,487 
其他资产总额24,449 — 24,449 
总资产$26,864 $— $26,864 
负债：
流动负债：
NQDC计划责任$2,415 $— $2,415 
其他长期负债：
NQDC计划责任19,962 — 19,962 
或有对价— 60,130 60,130 
其他长期负债总额19,962 60,130 80,092 
总负债$22,377 $60,130 $82,507 
(1)确保于2021年9月30日及2020年12月31日的受限投资确保本公司与若干商业协议相关而取得的不可撤销备用信用证。
在截至2021年9月30日的三个月到九个月期间，水平之间没有转移。
按公允价值使用第3级投入计量的负债主要包括或有对价。下表显示了或有对价的前滚。

截至2020年12月31日的或有对价$60,130 
或有对价的公允价值变动6,254 
欧元计价或有对价的外汇重新计量(2,993)
截至2021年9月30日的或有对价$63,391 
(8) 衍生工具与套期保值策略
该公司使用外币兑换远期合约(远期合约)来防止产品收入、特许权使用费收入和运营费用以美元以外的货币(主要是欧元)计价的产品收入、特许权使用费收入和运营费用造成的预测外币现金流价值下降。其中某些远期合约被指定为现金流对冲，到期日最高可达两年。该公司还签订远期合同，以管理与以美元以外货币计价的资产或负债头寸相关的外汇风险。这类远期合约被认为是经济套期保值，不被指定为套期保值工具，到期日最长可达三个月。本公司不使用衍生工具进行投机交易。本公司在其衍生工具上面临交易对手信用风险。本公司已建立并维持严格的交易对手信用准则，并进行套期保值
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(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
与投资级或更高级别的金融机构达成协议，将公司面临的潜在违约风险降至最低。根据这些协议，本公司不需要质押抵押品。
下表汇总了截至报告所述期间该公司未偿还衍生品的总名义金额。
外汇合约2021年9月30日2020年12月31日
指定为对冲工具的衍生工具：
卖$654,516 $782,327 
购买$168,080 $189,540 
未被指定为对冲工具的衍生工具：
卖$77,040 $98,343 
购买$37,285 $12,277 
按公允价值等级分类的公司衍生产品的公允价值账面金额如下：
资产负债表位置2021年9月30日2020年12月31日
指定为对冲工具的衍生工具：
资产衍生工具-级别2(1)
其他流动资产$11,883 $6,268 
其他资产4,320 3,148 
小计$16,203 $9,416 
负债衍生工具-2级(1)
应收账款和应计负债$5,257 $17,551 
其他长期债务。1,486 11,020 
小计$6,743 $28,571 
未被指定为对冲工具的衍生工具：
资产衍生工具-级别2(1)
其他流动资产$252 $84 
负债衍生工具-2级(1)
应收账款和应计负债$66 $247 
衍生品资产总额$16,455 $9,500 
衍生工具负债总额$6,809 $28,818 
(1)有关公允价值计量的额外讨论，请参阅附注3-重要会计政策摘要包括在公司截至2020年12月31日的Form 10-K年度报告中。
下表汇总了本公司衍生品损益对其综合综合全面收益(损失表)的影响。
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(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
截至9月30日的三个月，
20212020
被指定为现金流对冲工具的衍生品现金流套期保值损益
重新分类为收益		现金流套期保值损益
重新分类为收益
报告的净产品收入$393,840 $401 $460,741 $2,693 
报告的运营费用$461,961 $(268)$532,725 $(815)
未被指定为对冲工具的衍生工具在收益中确认的损益在收益中确认的损益
运营费用$1,302 $4,166 
截至9月30日的9个月，
20212020
被指定为现金流对冲工具的衍生品现金流套期保值损益
重新分类为收益		现金流套期保值损益
重新分类为收益
报告的净产品收入$1,348,279 $(5,034)$1,368,816 $17,301 
报告的运营费用$1,412,926 $81 $1,400,263 $(4,274)
未被指定为对冲工具的衍生工具在收益中确认的损益在收益中确认的损益
运营费用$2,310 $9,600 
截至2021年9月30日，公司预计将未实现收益重新分类为$6.2在未来12个月内，由于预计收入和运营费用交易发生，从累计其他全面收入(AOCI)到收益的收入增加了600万美元。有关AOCI余额的其他讨论，请参见附注10-累计其他综合收益.

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(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(9) 债务
可转换票据
截至2021年9月30日，该公司拥有不同到期日的未偿还固定利率票据，未贴现本金总额为1美元。1.1亿元(统称为“票据”)。该批债券为优先附属可转换债券，每半年支付一次利息。下表汇总了有关该公司可转换债券的信息：
9月30日，
2021		十二月三十一日，
2020
1.252027年5月到期的高级次级可转换票据百分比(2027年票据)
$600,000 $600,000 
扣除递延发售成本的未摊销折价净额(11,478)(12,995)
2027年票据，净额588,522 587,005 
0.5992024年8月到期的高级次级可转换票据百分比(2024年票据)
495,000 495,000 
扣除递延发售成本的未摊销折价净额(5,429)(6,860)
2024年票据，净额489,571 488,140 
可转换债务总额(净额)$1,078,093 $1,075,145 
固定利率可转换债券的公允价值(1):
2027年票据
$600,858 $627,090 
2024年笔记
510,954 530,714 
固定利率可转换债券公允价值总额$1,111,812 $1,157,804 
(1)目前，公司固息可转债的公允价值以公开市场交易为基础，在公允价值层次中被归类为第一级。有关公允价值计量的其他讨论，请参见附注3-重要会计政策摘要包括在公司截至2020年12月31日的Form 10-K年度报告中。
该公司可转换债务的利息支出包括以下内容： 
截至三个月
9月30日，		截至9月30日的9个月，
2021202020212020
息票利息支出$2,617 $4,255 $7,849 $9,443 
增加可转换票据的贴现835 4,696 2,503 13,201 
债务发行成本摊销148 535 445 1,565 
可转换债务利息支出总额$3,600 $9,486 $10,797 $24,209 
见附注13-债务包括在公司截至2020年12月31日的10-K表格年度报告中，以获得与公司可转换债务相关的更多信息。
循环信贷安排
2018年10月，本公司签订了一项最高可达$的无担保循环信贷安排200.02000万美元，其中包括一项信用证子安排和一项Swingline贷款子安排。信贷安排旨在为持续的营运资金需求提供资金，并用于其他一般公司目的。2021年5月，本公司就信贷安排签订了一项修订协议，将到期日从2021年10月19日延长至2024年5月28日，以及其他变化。修订后的信贷安排包含金融契约，包括最高杠杆率和最低利息覆盖率。截至2021年9月30日，有不是在信贷安排及本公司及其若干作为担保人的附属公司项下的未偿还金额均符合所有契诺。

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(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
(10) 累计其他综合收益(亏损)
下表汇总了所列期间累计其他全面收益(亏损)各组成部分的累计余额变化，包括本期其他全面收益(亏损)和AOCI外的重新分类。
截至2021年9月30日的三个月
未实现收益
现金(亏损)
流量限制		未实现收益
(亏损)在
可供销售-可供销售
债务证券		其他总计
2021年6月30日的AOCI余额$(2,760)$1,821 $— $(939)
以前的其他综合收益(亏损)
*重新分类*		11,914 (786)— 11,128 
减去：从AOCI重新分类的损益133 — — 133 
税收效应— 183 — 183 
当期其他综合收益(亏损)净额11,781 (603)— 11,178 
2021年9月30日的AOCI余额$9,021 $1,218 $— $10,239 
截至2020年9月30日的三个月
未实现收益
现金(亏损)
流量限制		未实现收益
(亏损)在
可供销售-可供销售
债务证券		其他总计
2020年6月30日的AOCI余额$22,963 $7,087 $— $30,050 
以前的其他综合收益(亏损)
*重新分类*		(16,094)(2,201)— (18,295)
减去：从AOCI重新分类的损益1,878 — — 1,878 
税收效应— 508 — 508 
当期其他综合收益(亏损)净额(17,972)(1,693)— (19,665)
2020年9月30日的AOCI余额$4,991 $5,394 $— $10,385 

截至2021年9月30日的9个月
未实现收益
现金(亏损)
流量限制		未实现收益
(亏损)在
可供销售-可供销售
债务证券		其他总计
2020年12月31日的AOCI余额$(20,028)$3,889 $— $(16,139)
以前的其他综合收益(亏损)
*重新分类*		24,096 (3,470)— 20,626 
减去：从AOCI重新分类的损益(4,953)— — (4,953)
税收效应— 799 — 799 
当期其他综合收益(亏损)净额29,049 (2,671)— 26,378 
2021年9月30日的AOCI余额$9,021 $1,218 $— $10,239 

截至2020年9月30日的9个月
未实现收益
现金(亏损)
流量限制		未实现收益
(亏损)在
可供销售-可供销售
债务证券		其他总计
2019年12月31日的澳元余额$16,614 $3,565 $(15)$20,164 
以前的其他综合收益(亏损)
*重新分类*		1,404 2,379 15 3,798 
减去：从AOCI重新分类的损益13,027 — — 13,027 
税收效应— (550)— (550)
当期其他综合收益(亏损)净额(11,623)1,829 15 (9,779)
2020年9月30日的AOCI余额$4,991 $5,394 $— $10,385 
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(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
有关AOCI重新分类的其他讨论，请参见注释8-衍生工具与套期保值策略.
(11) 收入、信贷集中度和地理信息
该公司在以下地区运营一业务部门，主要专注于为患有严重和危及生命的罕见疾病和医疗条件的人开发创新疗法并将其商业化。该公司认为，净产品收入超过综合净产品收入10%的地区存在收入集中风险。如果公司在各自地区的销售遇到困难，公司的产品净收入集中在以下地区可能会对公司的收入和经营结果产生重大不利影响。
下表按地理区域细分了外部客户和协作合作伙伴的总收入。按地理区域划分的产品净收入是根据该公司商业产品的患者所在地计算的，Aldurazyme除外，它只卖给赛诺菲Genzyme(Genzyme)，后者在全球营销和销售Aldurazyme。Aldurazyme公司赚取的收入包括在美国地区，因为交易是与总部设在美国的Genzyme公司进行的。
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
2021202020212020
按地理区域划分的总收入：
美国$196,239 $252,948 $608,670 $729,672 
欧洲115,497 121,158 450,016 375,453 
拉丁美洲38,958 44,064 140,911 141,852 
世界其他地区58,048 58,614 196,868 161,361 
总收入$408,742 $476,784 $1,396,465 $1,408,338 
下表按产品分解产品净收入总额。
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
2021202020212020
按产品划分的净产品收入：
维米齐姆$136,744 $147,891 $466,697 $401,789 
Naglazyme71,172 76,323 297,321 271,585 
库万67,687 123,993 217,257 368,604 
帕伦齐克60,729 46,092 173,702 121,354 
布伦努拉(Brineura)32,984 25,455 90,641 75,223 
沃克佐戈144 — 144 — 
Firdapse— — — 1,316 
公司销售的产品净收入总额$369,460 $419,754 $1,245,762 $1,239,871 
Genzyme营销的Alduazyme净产品收入24,380 40,987 $102,517 $128,945 
产品净收入总额$393,840 $460,741 $1,348,279 $1,368,816 
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(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
下表列出了该公司直接销售的产品按患者所在地计算的产品净收入总额，以及由Genzyme销售的Aldurazyme的全球销售额。 
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
2021202020212020
美国$166,554 $203,892 $491,028 $582,734 
欧洲108,568 115,548 424,144 360,718 
拉丁美洲38,958 44,064 140,911 141,852 
世界其他地区55,380 56,250 189,679 154,567 
公司销售的产品净收入总额$369,460 $419,754 $1,245,762 $1,239,871 
Genzyme营销的Alduazyme净产品收入24,380 40,987 102,517 128,945 
产品净收入总额$393,840 $460,741 $1,348,279 $1,368,816 
下表说明了在本报告所述期间，归属于公司最大客户的公司净产品总收入占公司总净产品收入的百分比。
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
2021202020212020
客户A20 %16 %17 %15 %
客户B16 %14 %14 %14 %
客户C11 %11 %10 %12 %
总计47 %41 %41 %41 %
在合并的基础上，两个客户占了31%和14占公司2021年9月30日应收账款余额的比例分别为2021年9月30日和2020年12月31日，当时有两个客户占24%和22分别为应收账款余额的%。截至2021年9月30日和2020年12月31日，Genzyme的应收账款余额包括美元83.9百万美元和$72.1未开账单的应收账款分别为100万美元，当产品通过Genzyme销售时，这些应收账款将支付给公司。公司不需要客户提供抵押品，但会定期对客户的财务状况进行信用评估，并在某些情况下要求提前还款。
新冠肺炎大流行继续影响着世界各地的经济和商业。公司的全球收入来源主要是需求中断的形式，如错过患者输液和新患者延迟开始治疗，在截至2021年9月30日和2020年9月30日的9个月里，其业务运营受到新冠肺炎疫情的影响，公司预计新冠肺炎对其2021年剩余时间的财务业绩将继续产生影响。这种影响的程度和持续时间仍然不确定，也很难预测，特别是在病毒变种继续传播的情况下。该公司正在积极监测和管理其反应，评估对其经营结果和财务状况以及业务发展的实际和潜在影响，这可能会进一步影响发展、趋势和预期。见与冠状病毒大流行影响相关的风险因素，“新冠肺炎大流行可能继续对我们的业务、运营业绩和财务状况产生实质性不利影响.”有关新冠肺炎大流行影响的更多详细信息，请参阅本季度报告第二部分第1a项“风险因素”中所述的风险因素。
本公司注意到，当前宏观经济环境的状况可能会影响本公司实现其目标的能力。该公司在面临经济动荡和疲软的国家销售其产品。尽管公司历来向某些国家的客户收取应收账款，但当地经济和货币的持续疲软或进一步恶化以及持续的新冠肺炎疫情的影响可能会导致这些国家的客户延迟付款或无法支付公司的产品。本公司相信，根据其对该等国家的具体业务环境的分析及对该等国家的每个相关账户的收款预期，与该等国家有关的坏账拨备(如有)是足够的。该公司将继续监测这些情况，并将酌情尝试调整其业务流程，以减轻其业务面临的宏观经济风险。

(12) 基于股票的薪酬
公司有股东批准的股权激励计划，规定向员工授予基于服务的限制性股票单位(RSU)、基于市场的RSU、基于业绩的RSU、股票期权和其他类型的奖励。
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(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
高级职员和非雇员董事。公司简明综合全面收益(亏损)表中包括的所有股票补偿安排的补偿费用如下：
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
2021202020212020
销售成本$4,339 $10,342 $16,907 $20,381 
研发17,866 15,705 56,199 45,333 
销售、一般和行政26,821 24,122 80,266 76,411 
基于股票的薪酬总费用$49,026 $50,169 $153,372 $142,125 

(13) 每股普通股净收益(亏损)
可能发行的普通股包括行使未偿还员工股票期权奖励时可发行的股票、根据公司员工购股计划(ESPP)可发行的普通股、未归属的RSU、NQDC持有的公司普通股以及与公司可转换债务相关的普通股或有发行。
下表列出了普通股基本收益和稀释后每股收益(普通股千股)的计算方法：
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
2021202020212020
分子：
净收益(亏损)，基本$(36,494)$784,803 $(6,182)$837,001 
新增：可转换票据利息— 7,070 — 18,333 
摊薄后净收益(亏损)$(36,494)$791,873 $(6,182)$855,334 
分母：
加权平均已发行普通股，基本股183,214 181,142 182,616 180,592 
稀释证券的影响：
购买普通股的期权— 1,731 — 1,728 
根据2020年发行的票据可发行的普通股— 3,983 — 3,983 
根据2024年发行的票据可发行的普通股— 3,970 — 3,970 
根据2027年发行的票据可发行的普通股— 4,365 — 2,373 
未归属的RSU— 1,926 — 1,765 
ESPP购买可能发行的普通股— 346 — 337 
NQDC持有的公司普通股— 211 — 211 
加权平均已发行普通股，稀释后183,214 197,674 182,616 194,959 
基本每股普通股净收益(亏损)$(0.20)$4.33 $(0.03)$4.63 
稀释后每股普通股净收益(亏损)$(0.20)$4.01 $(0.03)$4.39 
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(除每股金额或另有披露外，以数千美元计算)
除了包括在上表中的股本工具外，下表还列出了普通股的潜在股票，由于它们是反稀释的(以千为单位)，因此不包括在计算每股普通股的基本和稀释收益(亏损)中：
截至9月30日的三个月，截至9个月
9月30日，
2021202020212020
购买普通股的期权6,649 5,172 6,649 5,175 
根据2024年债券发行的普通股3,970 — 3,970 — 
根据2027年债券发行的普通股4,365 — 4,365 — 
未归属的RSU5,292 2,900 5,292 3,060 
ESPP购买可能发行的普通股582 193 582 204 
NQDC持有的公司普通股197 — 197 — 
潜在可发行股票总数21,055 8,265 21,055 8,439 
本公司的1.502020年10月到期的高级次级可转换票据(2020票据)于2020年10月15日到期，并以现金结算。于截至2020年9月30日止三个月及九个月，由于本公司于2020年9月30日的收市价未超过换股价格$#，故在计算截至2020年9月30日止三个月及九个月的每股摊薄净收益(亏损)时，未计入根据2020年票据可发行的上限催缴交易及潜在股份的潜在影响。94.15每股。没有与2024年债券或2027年债券相关的类似上限看涨交易。

(14) 承诺和或有事项
偶然事件
本公司不时涉及其正常业务过程中出现的法律诉讼。过程，过程
通过诉讼或其他方式解决问题本质上是不确定的，这些问题的不利解决可能
这些问题可能会对公司、其经营结果、财务状况或现金流产生不利影响。公司的总经理
惯例是在提供与法律事务有关的服务时支付律师费，并在损失可能和可合理估计的情况下应计责任。
或有付款
截至2021年9月30日，公司应支付的或有付款总额约为$708.8在某些开发和监管活动以及商业销售里程碑(如果它们发生在未来的特定日期之前)实现后，将获得100万欧元。其中，$70.0100万美元被认为是可能的，其中包括与从第三方手中收购Kuvan和Palynziq的某些权利和其他资产有关的商业里程碑，#美元。405.5100万美元被认为是合理可行的，主要与发展里程碑和#美元有关。233.3由于公司不再开发相关计划，100万人被认为是偏远的。
截至2021年9月30日，本公司简明综合资产负债表记录的或有负债公允价值为1美元。63.4其中百万美元48.2一百万是短期的。见注7-公允价值计量请参阅这些简明综合财务报表，了解有关公司或有对价公允价值的更多信息。
其他承诺
该公司利用大学和其他机构的专家和实验室进行某些研究和开发(R&D)活动。这些金额在提供服务时计入研发费用。在正常业务过程中，该公司作出各种公司采购承诺，主要涉及活性药物成分、某些库存相关项目和某些第三方研发服务。截至2021年9月30日，临床和上市后服务的此类承诺和其他最低合同义务估计约为美元。107.7百万美元。该公司还获得了技术许可，要求其在未来销售时支付特许权使用费，但须满足一定的年度最低要求。

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第二项：上市公司管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下关于我们财务状况和经营结果的讨论应与我们的简明综合财务报表及其相关注释一起阅读，这些报表包括在本Form 10-Q季度报告中。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。在回顾下面的讨论时，您应该牢记可能影响我们业务的重大风险和不确定性。我们特别鼓励您审查与冠状病毒大流行影响相关的风险因素，“新冠肺炎大流行可能会继续对我们的业务、运营业绩和财务状况造成实质性的不利影响。”在本季度报告的表格10-Q中的第II部分的“风险因素”中，第(1A)项中描述了其他风险因素。这些风险和不确定因素可能导致实际结果与本报告所载或过去结果和趋势暗示的前瞻性陈述中预测的结果大不相同。前瞻性陈述是试图预测或预期我们的业务、财务状况或经营结果的未来发展的陈述。请参阅本季度报告10-Q表格开头标题为“前瞻性陈述”的部分。与本报告中的所有声明一样，这些声明仅说明截至本季度报告10-Q表的日期(除非另有说明)，除非法律另有要求，否则我们没有义务根据未来的发展更新或修改这些声明。我们的简明合并财务报表是根据美国(美国)一般公认会计原则(美国GAAP)，并以美元(USD)表示。
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管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(单位：百万，除非另有披露)
概述
我们是一家全球性的生物技术公司，致力于为患有严重疾病的患者开发和商业化创新疗法。
以及危及生命的罕见疾病和医疗状况。我们为代表疾病和状况的产品选择候选产品
重大的未得到满足的医疗需求，对生物学有很好的了解，并提供了成为第一个进入市场的机会或提供
与现有产品相比具有显著优势。
我们的产品组合包括几种商业疗法和多种临床和临床前候选产品。以下是截至2021年9月30日我们的商业产品摘要：
商业产品指示
美国孤儿药品排他性
期满(1)
美国生物学
排他性
期满 (2)
欧盟孤儿药品排他性
期满(1)
Aldurazyme(丙二酸酶)*总薪级表一(3)过期过期过期
油菜籽(Cerliponase Alfa)*CLN2(4)202420292027
库文(盐酸腐胺蝶呤)北大(5)过期不适用过期
纳格拉酶(半乳糖苷酶)*总薪级表六(6)过期过期过期
Palynziq(pegvaliase-pqpz)北大(7)202520302029
维米津(Elosulfase Alpha)*MPS IVA(8)过期20262024
伏克佐戈(伏沙利肽)(9)软骨发育不全不适用不适用2031
(1)请参阅我们于2021年2月26日提交给证券交易委员会的截至2020年12月31日的10-K表格年度报告第I部分第1项中的“政府监管-孤儿药物指定”，以供进一步讨论。
(2)有关进一步讨论，请参阅截至2020年12月31日的10-K表格年度报告第I部分第1项的“政府监管-医疗改革”。
(3)治疗粘多糖病I(MPS I)
(4)治疗晚期婴儿神经性蜡样脂褐素沉积症2型(CLN2)
(5)治疗苯丙酮尿症(PKU)
(6)治疗黏多糖病VI(MPS VI)
(7)适用于成年PKU患者
(8)治疗粘多糖病IVA型(MPS IVA)
(9)Voxzogo(前身为Vosoritie)于2021年8月获得欧盟委员会(EC)的批准，我们对Voxzogo的新药申请(NDA)正在接受美国食品和药物管理局(FDA)的审查，处方药使用费法案(PDUFA)的目标行动日期为2021年11月20日。
截至2021年9月30日，我们正在进行的主要发展计划摘要如下：
主要候选产品
正在开发中		目标
指示		美国孤儿
名称		欧盟孤儿
名称		舞台
丙戊酸可可基因罗沙帕韦甲型重度血友病是是临床3期
沃克索戈(1)软骨发育不全是是临床3期
BMN 307北大是是临床1/2期
(1)从2021年8月开始，欧盟委员会批准Voxzogo在欧洲上市，我们提交的Voxzogo的NDA正在接受FDA的审查。
与新冠肺炎大流行相关的不确定性
新冠肺炎大流行继续影响着世界各地的经济和商业。我们的全球收入来源主要是需求中断，如错过患者输液和新患者延迟治疗开始，在截至2021年9月30日和2020年9月30日的9个月里，我们的整体业务运营受到新冠肺炎疫情的影响，我们预计新冠肺炎疫情将继续影响我们2021年剩余时间的财务业绩。这种影响的程度和持续时间仍然不确定，也很难预测，特别是在病毒变种继续传播的情况下。我们是
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(单位：百万，除非另有披露)
积极监测和管理我们的反应，评估对我们的经营结果和财务状况以及业务发展的实际和潜在影响，这可能会进一步影响下文所述的发展、趋势和预期。见与冠状病毒大流行影响相关的风险因素，“新冠肺炎大流行可能继续对我们的业务、运营业绩和财务状况产生实质性不利影响.”有关新冠肺炎大流行影响的更多详细信息，请参阅本季度报告第二部分第1a项“风险因素”中所述的风险因素。
业务发展
2021年期间，我们继续推进我们的产品候选流水线。我们相信，我们的内部研究计划、收购和合作伙伴关系的结合将使我们能够继续为患有严重和危及生命的罕见疾病和医疗条件的人开发创新疗法并将其商业化。以下是主要业务发展的摘要：
继续重视研究和开发
•Voxzogo-在本季度，欧共体批准Voxzogo用于治疗两岁及以上的儿童。Voxzogo在欧洲的商业推出正在进行中，预计2021年剩余时间的收入将来自法国、德国和部分早期进入的国家。日本、巴西和澳大利亚正在进行营销授权审查，这些国家可能会在2022年获得批准。FDA正在审查Voxzogo NDA，PDUFA的目标行动日期是2021年11月20日。
•Valoctocogene roxparvovec-欧洲药品管理局(EMA)批准了我们的valoctocogene roxparvovec营销授权申请，假设第8-1代研究的两年随访安全性和有效性数据取得了良好的结果，预计2022年上半年会有一个人用药品委员会的意见。在美国，我们的目标是在2022年第二季度重新提交valoctocogene roxparvovec的生物制品许可证申请，同时假设第8-1代研究的两年后续安全性和有效性数据取得有利结果，随后FDA预计将进行为期6个月的审查程序。
2021年7月，我们在国际血栓和止血学会(ISTH)2021年虚拟大会上公布了我们的第三阶段研究第8-1代的新数据。这项关键的研究表明，在关键的临床疗效终点上，预防因子VIII优于因子VIII预防。在第8-1类研究中(N=134)的所有参与者中，超过90%的人在使用valoccogene roxparvovec治疗4周后的年化出血率(ABR)为零或低于基线。在一项非干预性基线观察性研究(翻转人群；N=112)中，预先指定的一组先前参与者的平均年化凝血因子VIII利用率，在使用缬托科基因罗沙帕韦克治疗4周后，从预防凝血因子VIII的基线(中位数3754.4)下降到56.9IU/kg/年(p值)，从3961.2(中位数3754.4)下降到56.9IU/kg/年(p值
此外，我们在ISTH上公布了我们的valoctocogene roxparvovec开放标签1/2期研究的新数据。分别对6E13Vg/kg和4E13Vg/kg队列进行5年和4年的治疗后随访表明，这两个队列中的所有参与者都没有接受预防因子VIII的治疗。与注射前相比，6e13Vg/kg队列的第5年的平均ABR为0.7，ABR降低了95%，因子VIII的使用量减少了96%，与注射前相比，第5年的ABR平均为0.7，ABR降低了95%，第VIII因子的使用量减少了96%。与注射前相比，4e13Vg/kg队列的第四年的平均ABR为1.7，平均累积ABR减少了92%，因子VIII的使用减少了95%。根据发色底物分析，因子VIII的平均活性水平在第五年为11.6IU/dL，对于6e13Vg/kg组和4E13Vg/kg组在第四年分别为5.6IU/dL和5.6IU/dL。
•BMN 307-我们的北大候选基因治疗产品。2021年9月，FDA暂停了PHEarless的临床研究，我们的1/2期研究评估了BMN 307，一种用于成人PKU的调查性AAV5-苯丙氨酸羟化酶基因疗法。这一暂停是基于一个模型的临床前研究结果，该模型旨在了解BMN 307活性在携带两个生殖系突变的小鼠中的持久性，其中一个导致小鼠免疫缺陷。正在评估这些发现的临床意义，以确保安全和适当地使用BMN 307。到目前为止，这些发现似乎只针对老鼠，并且还没有已知的对人类或其他基因治疗载体的可译性。我们正在与卫生当局合作，酌情处理临床搁置和恢复研究调查。
•BMN 255-用于治疗慢性肾脏疾病的一部分。BMN 255的研究新药申请(IND)正在进行中，我们正在给受试者配药。肾脏损伤可能发展为终末期肾脏疾病，获得一种有效的口服生物利用小分子(如BMN 255)可能能够显著减轻某些慢性肾脏疾病患者的疾病和治疗负担。
•BMN 331-用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)。我们正在利用我们在基因治疗方面的广泛专业知识来提高BMN 331的开发过程中的效率。BMN 331的IND已经得到FDA的批准，预计第一个患者将在2021年底左右入选。HAE患者可能会从基因可能提供的组成性表达和稳定的C1-INH蛋白水平中受益
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(单位：百万，除非另有披露)
因此，减少了发作的频率和严重程度，并减轻了与当前护理标准相关的负担。
•BMN 351-一种反义寡核苷酸治疗51跳跃性杜氏肌营养不良症患者。支持IND的研究仍在继续。BMN 351是利用熟悉的化学和高级生物学开发的，通过靶向一个新的上游剪接增强子位点，在临床前模型中显示出更好的结合亲和力和代谢稳定性。临床前数据表明，将近全长的dystrophin蛋白恢复到以前达到的高达40%的水平，将把表型从快速丧失转变为持久地保持力量和行走能力。我们预计将在2022年上半年提交BMN 351的IND申请。
财务亮点
我们运营结果的主要组成部分包括：
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
2021202020212020
总收入$408.7 $476.8 $1,396.5 $1,408.3 
销售成本$103.5 $188.8 $350.8 $398.1 
研发(R&D)费用$157.9 $147.1 $467.7 $471.4 
销售、一般和行政(SG&A)费用$183.3 $179.5 $541.8 $542.2 
无形资产摊销和或有对价$17.2 $17.4 $52.6 $48.0 
出售非金融资产的收益$— $— $— $(59.5)
营业外收入(费用)，净额$7.1 $(5.3)$7.7 $(10.2)
享受所得税优惠$(9.7)$(846.0)$(2.6)$(839.1)
净收益(亏损)$(36.5)$784.8 $(6.2)$837.0 
与截至2020年9月30日的三个月的净收益相比，截至2021年9月30日的三个月的净亏损主要归因于：
•所得税收益减少8.363亿美元，主要是由于完成了对我们的除美国地区总部所在的爱尔兰子公司的某些知识产权(IP)的实体内部转让，并且我们拥有大量的制造和商业运营，以更好地使知识产权所有权与业务运营方式保持一致，从而根据转让的知识产权的公允价值在截至2020年9月30日的三个月内获得8.351亿美元的税收优惠，这主要是由于我们完成了对我们的前美国地区总部所在的爱尔兰子公司的某些知识产权转让，并且我们拥有大量的制造和商业运营，根据转让的知识产权的公允价值，我们在截至2020年9月30日的三个月获得了8.351亿美元的税收优惠。在截至2021年9月30日的三个月中没有类似的交易；部分抵消了
•毛利润的增长主要是由于没有与上市前valoctocogene roxparvovec库存储备相关的8120万美元的库存费用，此前监管部门收到了要求提供额外数据的回应，要求提供更多数据，延长截至2020年9月30日的三个月预期的监管批准时间表。
与截至2020年9月30日的9个月的净收益相比，截至2021年9月30日的9个月的净亏损主要归因于：
•收入税减少8.365亿美元，主要是由于完成了对我们前美国地区总部所在的爱尔兰子公司的某些知识产权转让，并且我们拥有大量的制造和商业运营，以更好地将知识产权所有权与业务运营方式相结合，从而根据转让的知识产权的公允价值在截至2020年9月30日的三个月内获得8.351亿美元的税收优惠，这是因为我们在截至2020年9月30日的三个月内完成了对我们的前美国地区总部所在的爱尔兰子公司的某些知识产权转让，从而使知识产权所有权与业务运营方式更好地结合在一起，从而获得了8.351亿美元的税收优惠。在截至2021年9月30日的三个月内没有类似的交易；以及
•在截至2020年3月31日的三个月里，由于剥离和出售Firdapse业务，非金融资产的销售收益减少了5950万美元；部分抵消了
•毛利润的增长主要是由于没有与上市前valoctocogene roxparvovec库存储备相关的8120万美元的库存费用，此前监管部门收到了要求提供额外数据的回应，要求提供更多数据，延长截至2020年9月30日的三个月预期的监管批准时间表。
有关上述净收入波动的更多信息，请参阅下面的“经营业绩”。截至2021年9月30日，我们的现金、现金等价物和投资总额为15.5亿美元，而截至2020年12月31日的现金、现金等价物和投资总额为13.5亿美元。从历史上看，我们的运营资金主要来自运营活动和发行的现金流。
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(单位：百万，除非另有披露)
普通股和可转换债券。我们将高度依赖我们的净产品收入来补充我们目前的流动性，并在可预见的未来为我们的运营提供资金。未来，我们可能会选择通过进一步的债务或股权发行或商业借款来补充这一点。此外，根据市场状况、我们的财务状况和业绩以及其他因素，我们未来可能会选择使用部分现金、现金等价物或投资回购我们的可转换债务或其他证券。有关我们的流动性和资本资源的进一步讨论，请参阅下面的“财务状况、流动性和资本资源”。

关键会计政策、估计和判断
在根据美国公认会计原则和美国证券交易委员会(SEC)颁布的规则和法规编制我们的简明综合财务报表时，我们会做出假设、判断和估计，这些假设、判断和估计可能会对我们的净收益/亏损产生重大影响，并影响某些资产、负债、收入和支出以及相关披露的报告金额。在持续的基础上，我们评估我们的估计，并与我们董事会的审计委员会讨论我们的关键会计政策和估计。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值大不相同。
正在发生的新冠肺炎大流行可能会在多大程度上继续直接或间接影响我们的业务、运营结果和财务状况，包括收入、费用、储备和津贴、制造、临床试验和研发成本，这将取决于目前仍不确定的未来发展，特别是在病毒变异继续传播的情况下。随着事件的不断发展和更多信息的获得，我们的估计可能在未来一段时间内发生重大变化。
在截至2021年9月30日的9个月内，我们的关键会计政策、估计和判断与我们截至2020年12月31日的10-K表格年度报告中披露的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中披露的关键会计政策、估计和判断相比没有重大变化。

近期会计公告
有关最近的会计声明以及我们对这些声明对我们的经营结果和财务状况的影响的预期，请参阅随附的简明综合财务报表附注4。

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(除另有披露外，以百万美元计)
经营成果
净产品收入
净产品收入包括以下内容：
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
20212020变化20212020变化
按产品划分的净产品收入：
维米齐姆$136.9 $147.9 $(11.0)$466.8 $401.8 $65.0 
Naglazyme71.2 76.3 (5.1)297.3 271.6 25.7 
库万67.7 124.1 (56.4)217.3 368.7 (151.4)
帕伦齐克60.7 46.1 14.6 173.7 121.4 52.3 
布伦努拉(Brineura)32.9 25.4 7.5 90.6 75.2 15.4 
沃克佐戈0.1 — 0.1 0.1 — 0.1 
Firdapse— — — — 1.2 (1.2)
公司销售的产品净收入总额$369.5 $419.8 $(50.3)$1,245.8 $1,239.9 $5.9 
赛诺菲Genzyme营销的Alduazyme净产品收入24.4 40.9 (16.5)102.5 128.9 (26.4)
产品净收入总额$393.9 $460.7 $(66.8)$1,348.3 $1,368.8 $(20.5)
净产品收入包括我们批准的产品产生的收入。在美国，我们的商业产品，除了Palynziq和Aldurazyme，一般都卖给专业药店或最终用户，如医院，它们充当零售商。Palynziq通过Palynziq风险评估和缓解策略(REMS)计划下的某些认证专业药店在美国分销，Aldurazyme由赛诺菲Genzyme(Genzyme)在全球销售。在美国以外，我们的商业产品销售给授权分销商或直接卖给政府采购商或医院，它们充当最终用户。在某些国家，政府会定期大量订购我们的产品。这些政府大额订单的时间可能不一致，可能会导致我们的收入在每个季度之间产生巨大的差异。
与截至2020年9月30日的三个月相比，截至2021年9月30日的三个月的净产品收入下降的主要原因如下：
•Kuvan产品收入减少，主要原因是由于美国失去独家经营权而引起的仿制药竞争；
•由于向Genzyme交付产品的时间安排，Aldurazyme产品收入减少；以及
•Vimizim和Naglazyme产品收入的下降，主要是由于来自欧洲和中东的订单时间安排；部分抵消了
•Palynziq产品收入的增加主要是由于美国有更多的患者实现了维持剂量和新患者开始治疗的收入，其次是欧洲、中东和非洲(EMEA)地区的增量增长；以及
•Brineura产品收入增加，原因是欧洲、中东和非洲地区和北美地区的增长推动了新患者开始治疗。
与截至2020年9月30日的9个月相比，截至2021年9月30日的9个月的净产品收入下降的主要原因如下：
•由于在美国失去独家经营权，仿制药竞争导致Kuvan产品收入下降；
•由于向Genzyme交付产品的时间安排，Aldurazyme收入减少；部分抵消了
•Vimizim和Naglazyme产品收入的增加，主要是由主要来自欧洲和中东的更大的政府订单推动的；以及
•Palynziq收入的增加主要是因为更多的美国患者实现了维持剂量和新患者开始治疗的收入，其次是欧洲、中东和非洲地区的增量增长。
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(除另有披露外，以百万美元计)
我们预计新冠肺炎大流行可能会在2021年剩余时间对未来的净产品收入产生持续影响，因为我们的许多产品都是通过诊所或医院的输液和/或由医疗保健专业人员来管理的。尽管我们与我们的患者社区和医疗保健提供者合作，在必要时寻找替代安排，例如在家中提供输液，但患者错过的我们产品剂量的收入以及新患者延迟开始治疗造成的收入损失将永远得不到补偿。有关更多信息，请参阅本季度报告第二部分第1A项“风险因素”中的风险因素“新冠肺炎疫情可能继续对我们的业务、经营业绩和财务状况产生实质性不利影响”。
2020年10月，我们失去了Kuvan在美国市场的独家经营权。我们预料到并准备好应对这种独家经营权的丧失和市场份额的减少，以及对我们的收入和经营结果的不利影响。未来，我们的市场份额和收入可能会继续受到不利影响。有关更多信息，请参阅本季度报告第II部分第1A项中的“风险因素”中的风险因素“仿制药制造商销售Kuvan的仿制药已经并将继续对我们的收入和经营结果产生不利影响”。此外，我们在2021年第三季度获得了欧洲对Voxzogo的批准，并将重点放在有可能提前进入市场和报销的市场，如法国和德国。
我们面临外币汇率变动的风险敞口，主要是欧元。我们使用外币兑换合约来对冲一定比例的外币风险敞口。下表显示了我们以美元和外币计价的净产品收入：
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
20212020变化20212020变化
以美元计价的销售额$220.5 $302.6 $(82.1)$732.5 $846.4 $(113.9)
以外币计价的销售额173.4 158.1 15.3 615.8 522.4 93.4 
产品净收入总额$393.9 $460.7 $(66.8)$1,348.3 $1,368.8 $(20.5)
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
20212020变化20212020变化
外币汇率对以美元以外货币计价的产品销售的有利(不利)影响$(0.7)$(4.0)$3.3 $1.8 $(14.8)$16.6 
在截至2021年9月30日的三个月中，不利影响主要是由阿根廷比索兑美元走弱推动的，但部分被加元和英镑走强所抵消。截至2021年9月30日的9个月的有利影响在很大程度上是由欧元、英镑、澳元和加元走强推动的，但阿根廷比索和巴西雷亚尔相对于美元的疲软部分抵消了这一影响。相比之下，截至2020年9月30日的三个月和九个月的不利影响，主要是由于某些拉美市场的货币走弱，如巴西雷亚尔和哥伦比亚比索相对于美元的疲软。
特许权使用费和其他收入
特许权使用费和其他收入包括被许可人或分被许可人销售的产品和里程碑的净销售额所赚取的特许权使用费，以及与我们设施中的租户相关的租金收入。
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
20212020变化20212020变化
特许权使用费和其他收入总额$14.9 $16.0 $(1.1)$48.2 $39.5 $8.7 
与2020年同期相比，截至2021年9月30日的三个月的版税和其他收入下降，主要是因为从第三方赚取的许可收入减少。特许权使用费和其他费用的增加
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(除另有披露外，以百万美元计)
与2020年同期相比，截至2021年9月30日的9个月的收入主要是由于在截至2021年3月31日的三个月中实现了监管里程碑而从第三方收到的许可证付款。
我们预计未来将继续从第三方赚取版税。
销售成本和毛利率
销售成本包括原材料、人员和设施以及与生产我们的商业产品相关的其他成本。这些成本包括生产材料、我们制造设施的生产成本、第三方制造成本以及内部和外部最终配方和包装成本。销售成本还包括根据我们产品的销售向第三方支付的特许权使用费和存货估价准备金的费用。毛利是根据总收入计算的，其中包括特许权使用费和其他通常没有相关成本的收入。
下表汇总了我们的销售成本和毛利：
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
20212020变化20212020变化
总收入$408.7 $476.8 $(68.1)$1,396.5 $1,408.3 $(11.8)
销售成本$103.5 $188.8 $(85.3)$350.8 $398.1 $(47.3)
毛利率74.7 %60.4 %14.3 %74.9 %71.7 %3.2 %
与2020年同期相比，截至2021年9月30日的三个月和九个月的销售成本有所下降，主要是因为在2020年第三季度收到监管部门要求提供更多数据以延长预期的监管批准时间表后，上市前valoctocogene roxparvovec库存费用为8120万美元。与2020年同期相比，截至2021年9月30日的三个月和九个月的毛利率有所增长，这主要是由于截至2020年9月30日的三个月的上市前valoctocogene roxparvovec库存费用。
研究与开发
研发费用包括与候选产品的研究和开发相关的成本，以及与我们批准的产品相关的上市后研究承诺。研发费用主要包括临床前和临床研究、与生产临床产品相关的人员和原材料成本、质量控制和保证、其他研发活动、设施和监管成本。
我们通过确定预期将在给定时期内进行的研发活动，然后根据科学数据、成功开发的可能性、市场潜力、可用的人力和资本资源以及其他类似的考虑因素，来管理我们的研发费用。我们不断审查我们的产品线和候选产品的开发状况，并在必要时在我们认为最能支持我们业务未来增长的研发组合之间重新分配资源。我们在战略上优先考虑的对研发活动的持续物质投资仍然是我们商业模式和未来增长计划的核心组成部分。
我们评估与投产前制造活动相关的成本的可回收性，并在极有可能回收的情况下将所发生的成本资本化。截至2021年9月30日，我们已经为Voxzogo投放前库存资本化了480万美元的制造相关成本。Voxzogo于2021年8月27日在欧盟获得上市批准，目前仍是包括美国在内的其他地区的候选产品。有关我们库存的更多信息，请参阅我们随附的合并财务报表附注6。
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(除另有披露外，以百万美元计)
研发费用由以下部分组成：
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
20212020变化20212020变化
研究和早期开发$59.2 $35.2 $24.0 $148.7 $123.6 $25.1 
丙戊酸可可基因罗沙帕韦29.1 28.4 0.7 84.0 92.6 (8.6)
沃克佐戈26.1 30.7 (4.6)99.0 97.8 1.2 
批准的产品25.8 31.2 (5.4)80.5 97.5 (17.0)
BMN 30714.6 18.6 (4.0)44.7 53.7 (9.0)
其他3.1 3.0 0.1 10.8 6.2 4.6 
研发费用总额$157.9 $147.1 $10.8 $467.7 $471.4 $(3.7)
与2020年同期相比，截至2021年9月30日的三个月研发费用增加的主要原因如下：
•由于临床前活动增加以及第三方在截至2021年9月30日的三个月中实现1000万美元的开发里程碑，研发和早期开发项目的支出增加；部分抵消了
•随着长期上市后研究的完成，与批准产品相关的临床活动减少；
•Voxzogo制造成本下降，其资本化始于截至2021年3月31日的三个月，用于估计的欧洲需求；以及
•由于2020年期间发生的临床制造活动，BMN 307制造成本下降。
与2020年同期相比，截至2021年9月30日的9个月研发费用下降的主要原因如下：
•随着长期上市后研究的完成，与批准产品相关的临床活动减少；
•由于2020年期间发生的临床制造活动，BMN 307制造成本下降；
•随着患者过渡到研究的监测阶段，与valoctocogene roxparvovec相关的临床试验活动减少；部分抵消了
•由于临床前活动增加以及第三方在截至2021年9月30日的三个月中赚取了1000万美元的开发里程碑，研发和早期开发项目的支出增加。
我们预计未来研发费用将增加，这主要是因为我们在继续发展后期计划的同时，增加了研究和早期开发计划的活动。
销售、一般和行政
销售和营销(S&M)费用主要包括我们销售组、品牌营销、患者支持组的员工相关费用，以及与我们的候选产品相关的商业化前费用。一般和
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管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
行政(G&A)费用主要包括公司支持和其他行政费用，包括与员工相关的行政费用。
SG&A费用包括以下费用：
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
20212020变化20212020变化
S&M费用$97.0 $101.1 $(4.1)$292.0 $293.0 $(1.0)
并购费用86.3 78.4 7.9 249.8 249.2 0.6 
SG&A费用合计$183.3 $179.5 $3.8 $541.8 $542.2 $(0.4)

按产品分类的S&M费用如下：
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
20212020变化20212020变化
北大产品(Kuvan和Palynziq)$29.9 $30.0 $(0.1)$91.9 $91.8 $0.1 
MPS产品(Alduazyme、Naglazyme和Vimizim)23.9 25.4 (1.5)76.0 78.0 (2.0)
沃克佐戈18.5 8.2 10.3 52.9 19.9 33.0 
丙戊酸可可基因罗沙帕韦13.1 26.9 (13.8)37.6 70.6 (33.0)
布伦努拉(Brineura)8.9 8.5 0.4 26.1 27.3 (1.2)
其他2.7 2.1 0.6 7.5 5.4 2.1 
S&M费用总额$97.0 $101.1 $(4.1)$292.0 $293.0 $(1.0)
与2020年同期相比，截至2021年9月30日的三个月和九个月的S&M费用下降的主要原因是，在2020年第三季度收到要求提供更多数据的监管回应后，valoctocogene roxparvovec的活动减少，这主要是因为在2020年第三季度收到要求提供更多数据的监管回应后，潜在批准的预期时间表发生了变化，但与Voxzogo相关的商业化前活动的增加部分抵消了这一减少。
与2020年同期相比，截至2021年9月30日的三个月的G&A费用增加，主要是由于与保持我们的valoctocogene roxparvovec制造能力相关的闲置工厂时间。
截至2021年9月30日的9个月，与2020年同期相比，G&A支出相对持平。
我们预计，由于准备推出新产品和支持我们的全球业务发展，SG&A费用在未来一段时间内将会增加。
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(除另有披露外，以百万美元计)
无形资产摊销与或有对价和非金融资产出售收益
无形资产摊销和出售非金融资产的或有对价和收益列报期间的变化如下：
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
20212020变化20212020变化
或有对价(损益)公允价值变动$1.8 $1.9 $(0.1)$6.3 $1.4 $4.9 
无形资产摊销15.4 15.5 (0.1)46.3 46.6 (0.3)
无形资产摊销总额和或有对价$17.2 $17.4 $(0.2)$52.6 $48.0 $4.6 
出售非金融资产的收益$— $— $— $— $59.5 $(59.5)
或有代价的公允价值-与2020年同期相比，截至2021年9月30日的9个月或有对价的公允价值有所增加，这是由于实现与我们的北大产品相关的销售里程碑的估计概率发生了变化。
无形资产摊销-与2020年同期相比，截至2021年9月30日的三个月和九个月的支出相对持平。
出售非金融资产的收益-截至2021年9月30日的9个月减少是由于确认了截至2020年9月30日的9个月与剥离和出售Firdapse业务有关的5950万美元的收益。
利息收入
我们将现金等价物和投资投资于美国政府证券和其他高信用质量的债务证券，以限制违约和市场风险。利息收入如下：
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
20212020变化20212020变化
利息收入$1.8 $4.0 $(2.2)$8.7 $13.5 $(4.8)
与2020年同期相比，截至2021年9月30日的三个月和九个月的利息收入下降，主要原因是利率和总投资组合回报下降。
我们预计，由于我们的现金等价物和投资的利率和收益率下降，未来12个月的利息收入将会下降。
利息支出
我们的利息支出主要来自我们的可转换债务。列报期间的利息支出如下：
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
20212020变化20212020变化
利息支出$3.9 $9.6 $(5.7)$11.5 $24.6 $(13.1)
与2020年相比，截至2021年9月30日的三个月和九个月的利息支出较低，主要原因是2020年第四季度结算了2020年的票据。
我们预计未来12个月利息支出不会大幅波动。
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(除另有披露外，以百万美元计)
其他收入，净额
所列各期间的其他收入净额如下：
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
20212020变化20212020变化
其他收入，净额$8.9 $1.2 $7.7 $11.8 $1.9 $9.9 
与2020年同期相比，2021年9月30日前三个月和九个月的净其他收入有所增加，主要是因为收到的保险收益超过了2021年第三季度发生的直接成本。
享受所得税优惠
下表汇总了我们的所得税优惠：
截至三个月
9月30日，		截至9个月
9月30日，
20212020变化20212020变化
享受所得税优惠$(9.7)$(846.0)$836.3 $(2.6)$(839.1)$836.5 
税收优惠是使用截至2021年9月30日和2020年9月30日的三个月和九个月的预测年度有效税率计算的。截至2021年和2020年9月30日的三个月和九个月的所得税收益包括州、联邦和外国的当期税收支出，这些支出被与股票期权行使相关的税收优惠以及联邦孤儿药物抵免和研发抵免的递延税收优惠所抵消。
在截至2020年9月30日的三个月里，我们完成了向我们的前美国地区总部所在的爱尔兰子公司转让某些知识产权的实体内转移。这笔交易没有带来应税收益，但我们的爱尔兰子公司确认了转让知识产权的账面和税基差异的递延税项资产。因此，我们确认了8.351亿美元的递延税项资产，并根据转让知识产权的公允价值在我们的简明合并财务报表上确认了相关的税收优惠。

财务状况、流动性与资本资源
截至2021年9月30日，我们拥有15.5亿美元的现金、现金等价物和投资。我们希望从我们的商业产品、现金、现金等价物和投资中获得的净产品收入为我们的运营提供资金，并根据需要通过股权或债务融资和贷款的收益或与公司合作伙伴的合作协议进行补充。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和投资，以及我们预计将从运营中产生的现金，将足以满足我们未来12个月的流动性需求。我们可能需要额外的资金来偿还我们的可转换债务，未来的里程碑付款和我们未来的运营，包括我们的产品和目前正在开发的候选产品的商业化，临床前研究和临床试验，以及潜在的许可证和收购。如果我们无法满足我们的流动性要求，我们将需要从股权或债务证券、贷款或合作协议中筹集额外资金。我们的融资选择的时机和组合可能会根据许多因素而变化，包括我们选择在我们的开发项目上花费多少，潜在的许可证和收购补充技术、产品和公司，或者我们是否选择以现金结算全部或部分可转换债务。我们筹集额外资本的能力也可能受到全球经济状况潜在恶化以及美国和全球金融市场最近因持续的新冠肺炎疫情而中断和波动的不利影响。
在管理我们在美国的流动性需求时，我们不依赖未汇回的收益作为资金来源。截至2021年9月30日，我们15.5亿美元的现金、现金等价物和投资余额中有1.923亿美元持有在非美国子公司，其中很大一部分需要为这些非美国子公司的流动性需求提供资金。有关所得税的其他讨论，请参阅我们截至2020年12月31日的年度报告Form 10-K中包含的合并财务报表附注18。
我们注意到，当前宏观经济环境的状况可能会影响我们实现目标的能力。我们在面临经济动荡和疲软的国家销售我们的产品。虽然我们历来向这些国家的客户收取应收账款，但当地经济和货币的持续疲软或进一步恶化，以及持续的新冠肺炎大流行影响的不利影响，可能会导致这些国家的客户无法支付我们的产品。我们将继续监测这些情况，并将酌情尝试调整我们的业务流程，以减轻我们业务面临的宏观经济风险。
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(除另有披露外，以百万美元计)
截至2021年9月30日和2020年12月31日，我们的流动性和资本资源如下：
2021年9月30日2020年12月31日变化
现金和现金等价物$617.1 $649.2 $(32.1)
短期投资462.3 416.2 46.1 
长期投资466.7 285.5 181.2 
现金、现金等价物和投资$1,546.1 $1,350.9 $195.2 
可转换债务总额(净额)$1,078.1 $1,075.1 $3.0 
我们截至2021年9月30日和2020年9月30日的9个月的现金流摘要如下：
2021年9月30日2020年9月30日变化
期初的现金和现金等价物$649.2 $437.4 $211.8 
经营活动提供的净现金293.4 98.7 194.7 
用于投资活动的净现金(310.9)(64.6)(246.3)
融资活动提供(用于)的现金净额(14.4)547.3 (561.7)
外汇影响(0.2)(3.1)2.9 
期末现金和现金等价物$617.1 $1,015.7 $(398.6)
短期和长期投资929.0 755.1 173.9 
现金、现金等价物和投资$1,546.1 $1,770.8 $(224.7)
经营活动提供的现金
在截至2021年9月30日的9个月中，运营活动提供的净现金增加了1.947亿美元，达到2.934亿美元，而截至2020年9月30日的9个月，运营活动提供的现金为9870万美元。这一增长主要归因于我们的客户和被许可人收到现金的时间、员工薪酬相关付款和退税收入较低。
用于投资活动的现金
截至2021年9月30日的9个月，用于投资活动的净现金增加了2.463亿美元，达到3.109亿美元，而截至2020年9月30日的9个月，用于投资活动的现金为6460万美元。用于投资活动的现金增加的主要原因是可供出售债务证券的净购买量增加，以及2020年第一季度剥离Firdapse并将其出售给第三方的收益没有出现，部分被房地产、厂房和设备购买量下降所抵消。
融资活动提供(用于)的现金
在截至2021年9月30日的9个月里，用于融资活动的净现金增加了5.617亿美元，达到1440万美元，而在截至2020年9月30日的9个月里，融资活动提供的现金为5.473亿美元，这主要是由于2020年第二季度发行2027年债券的收益。
其他信息
由于每半年支付一次现金利息，截至2021年9月30日，我们总计11亿美元(未贴现)的可转换债务将影响我们的流动性。截至2021年9月30日，我们的负债包括我们于2024年到期的0.599的优先次级可转换票据(2024年票据)和我们于2027年到期的1.25%的优先次级可转换票据(2027年票据以及连同2024年票据一起的票据)，如果不转换，这两种票据将分别需要在2024年8月和2027年5月到期时以现金偿还。我们不但需要现金支付期内到期的债券利息，如果不转换债券，我们亦需要现金偿还债券本金。
2018年10月，我们签订了一项高达200.0美元的无担保循环信贷安排，其中包括一项信用证子安排和一项摆动贷款子安排。信贷安排旨在为持续的营运资金需求提供资金，并用于其他一般公司目的。2021年5月，我们修改了信贷安排协议，将到期日从2021年10月19日延长至2024年5月28日等变化。修订后的信贷安排包含金融契约，包括
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管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(除另有披露外，以百万美元计)
最高杠杆率和最低利息覆盖率。截至2021年9月30日，信贷安排下没有未偿还的金额，我们和我们作为担保人的某些子公司遵守了所有契约。
有关我们的可转换债务的更多信息，请参见我们随附的简明合并财务报表附注9和附注13-债务包括在我们截至2020年12月31日的Form 10-K年度报告中。
资金承诺
我们无法确切估计完成任何产品开发计划的成本。此外，我们无法准确估计完成任何产品开发计划的时间，也无法准确估计我们预计何时能从任何产品开发计划中获得现金净流入。有关我们无法估计该等资料的原因，请参阅本季度报告第II部分第11A项表格10-Q的“风险因素”。
我们对产品开发计划的投资和对现有商业产品的持续开发对我们的经营业绩有重大影响。我们自成立以来截至2021年9月30日的研发费用如下：
自程序启动以来
丙戊酸可可基因罗沙帕韦$794.0 
沃克佐戈$669.7 
BMN 307$224.6 
批准的产品$2,345.2 
我们可能需要或选择在目前的长期计划之上增加开支，以实现我们的长期目标。这可能会增加我们的资本需求，包括：与我们的产品商业化和额外临床试验相关的成本；为我们的候选产品进行商业产品;临床前研究和临床试验的投资；对补充技术、产品和公司的潜在许可证和其他收购；以及一般企业用途。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括但不限于：
•我们成功营销和销售产品的能力；
•开发商业制造流程(包括质量体系)以及建立或获得制造能力所需的时间和成本；
•我们的临床前研究和临床试验(包括用于此类研究和试验的材料的制造)的进展和成功情况；
•我们临床前研究和临床试验的时间、数量、规模和范围；
•获得监管部门批准所需的时间和费用，以及监管部门可能要求的上市后研究费用；以及
•我们开展的研究项目的进展情况。

表外安排
我们没有任何目前对我们的综合财务状况或经营结果具有实质性或合理可能性的表外安排。

合同义务和商业义务
根据我们的可转换债务、租赁和其他与研发活动、购买承诺、许可证和销售特许权使用费相关的义务，我们有合同和商业义务，每年的最低限额。截至2021年9月30日，临床和上市后服务的此类承诺和其他最低合同义务估计约为1.077亿美元。
截至2021年9月30日，如果某些开发和监管活动以及商业销售里程碑发生在未来的某些日期之前，我们还需要支付总计约7.088亿美元的或有付款。其中7000万美元被认为是可能的，包括与
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管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析(续)
(单位：百万，除非另有披露)
从第三方收购Kuvan和Palynziq的某些权利和其他资产时，4.055亿美元被认为是合理可行的，主要与开发里程碑有关，2.333亿美元被认为是遥远的，因为我们不再开发相关的项目。
截至2021年9月30日，我们简并资产负债表上记录的或有负债的公允价值为6,340万美元，其中4,820万美元为短期负债。
除上文所述外，在截至2021年9月30日的9个月内，我们的合同和商业义务与截至2020年12月31日的年度报告10-K表格中管理层的讨论和分析中披露的义务相比没有实质性变化。
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第三项：披露关于市场风险的定量和定性信息
我们截至2021年9月30日的9个月的市场风险与我们截至2020年12月31日的Form 10-K年度报告第II部分第7A项中讨论的风险没有实质性变化。

第四项：管理控制和程序
(A)管制及程序
在我们管理层(包括我们的首席执行官和首席财务官)的监督和参与下，对我们的披露控制和程序(如1934年证券交易法(修订后的交易法)第13a-15(E)和15d-15(E)条所定义)的有效性进行了评估，截至本报告所述期间结束。
根据评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2021年9月30日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。
在设计和评估我们的披露控制和程序时，我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，我们的管理层必须运用其判断来评估可能的控制和程序的成本效益关系。因此，我们的披露管制和程序旨在提供合理的(而非绝对的)保证，确保我们的披露管制制度的目标得以实现。
(B)财务报告内部控制的变化
在我们最近完成的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生变化，这一术语在外汇法案下的规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义，这些变化已经或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。我们继续使用特雷德韦委员会(COSO)2013年内部控制框架赞助组织委员会。
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第二部分：其他信息
项目1.提起法律诉讼
2020年9月25日，我们、我们的首席执行官、我们的全球研发总裁和我们的首席财务官在加利福尼亚州北区的美国地区法院被提起所谓的股东集体诉讼，指控我们违反了修订后的1934年证券交易法(Exchange Act)第10(B)和20(A)条的规定。起诉书称，该公司对valoccogene roxparvovec的临床试验和生物制品许可证申请(BLA)做出了重大虚假或误导性陈述，据称没有披露公司的1/2期临床研究和3期临床研究之间的差异限制了1/2期研究支持valoccogene roxparvovec的效果持久性的能力，因此，可以预见，在没有额外数据的情况下，FDA不会批准BLA。起诉书要求数额不详的损害赔偿、判决前和判决后的利息、律师费、专家费和其他费用。2020年12月，审理此案的法院任命ArbejdSmarkedets Tillægspension为主要原告。首席原告于2021年2月提交了一份修改后的起诉书，撤销了我们的首席财务官作为被告的身份，并声称该公司在FDA对我们的valoccogene roxparvovec的BLA审查进展方面误导了投资者。我们驳回投诉的动议是在2021年4月22日提出的。我们认为这些指控没有道理，我们打算为这一行动进行有力的辩护。
2021年10月22日，美国加州北区地区法院对我们、我们的首席执行官、我们的现任和前任首席财务官以及我们的全球研发总裁提起了据称的证券集体诉讼，指控他们违反了交易所法案第10(B)和20(A)条的规定。起诉书声称，该公司对BMN 307做出了重大虚假或误导性的陈述，据称没有披露关于BMN 307的安全概况的信息，并据称夸大了BMN 307的临床和商业前景。起诉书要求数额不详的损害赔偿、判决前和判决后的利息、律师费、专家费和其他费用。我们认为这些指控没有道理，我们打算为这一行动进行有力的辩护。

项目11A.评估风险因素
对……的投资我们的证券涉及高度风险。我们所处的行业充满活力，瞬息万变，其中包含许多风险和不确定性。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。其他风险和不确定性，包括我们目前认为不是实质性的风险和不确定性，可能会影响我们的业务。如果以下讨论的任何风险实际发生，我们的业务、财务状况、经营业绩或现金流可能会受到重大不利影响。这可能会导致我们证券的价值下降，您可能会损失全部或部分投资。
我们在下面的风险因素中用星号(*)标记，这些风险因素包括我们截至2020年12月31日的Form 10-K年度报告中包括的风险因素的实质性变化或更新，该报告于2021年2月26日提交给SEC。
业务和运营风险
*新冠肺炎疫情可能继续对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性不利影响。
新冠肺炎疫情已导致旅行限制、隔离、“在家工作”和“就地避难”命令，并导致世界各地的某些企业长时间关闭，包括我们开展业务的许多国家。我们的全球收入来源主要是需求中断，如错过患者输液和新患者治疗开始延迟，我们的整体业务运营受到新冠肺炎大流行的影响，我们预计大流行将至少在2021年剩余时间内继续对我们的财务业绩和我们的业务产生不利影响，如果大流行继续影响我们开展业务的国家，可能会持续更长时间。新冠肺炎大流行(或任何未来的大流行)对我们业务和运营的各个方面(包括收入、费用、储备和津贴、制造、临床试验和研发成本)以及这些影响的持续时间的持续影响是高度不确定和难以预测的。
新冠肺炎大流行已经并可能继续对我们的产品开发计划产生不利影响，包括临床前研究和临床试验操作。我们一直无法按最初计划启动或继续进行临床试验，可能会继续，原因是医院资源对疫情的优先处理，由于医疗服务提供者和工作人员被转用于治疗新冠肺炎患者或他们更多地接触新冠肺炎而难以招聘和留住他们，患者可能不愿登记或继续参加试验，因为担心在现场接触新冠肺炎，或者由于隔离或旅行限制阻碍患者流动或以其他方式中断医疗服务，患者无法遵守临床试验方案。例如，我们经历了某些临床试验的延迟，不得不重新评估这些试验的预期时间表。此外，我们依赖独立的临床研究人员、合同研究组织(CRO)和其他第三方服务提供商来帮助我们管理、监控和以其他方式执行我们的临床前研究和临床试验，而疫情可能会影响他们为我们的项目投入足够的时间和资源或前往现场为我们执行工作的能力。此外，新冠肺炎大流行已经推迟，并可能继续
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推迟对我们正在开发的产品进行必要的监管检查以及与监管机构的其他互动，这可能会推迟对我们提交的监管申请的审查或批准。
新冠肺炎可能会对我们采购材料和用品以及成功制造和分销我们的候选产品和产品的能力产生不利影响。疫情可能导致我们所依赖的第三方原材料和供应品供应商的业务减少，或者以其他方式限制我们获得生产我们的疗法所需的足够材料和供应品的能力。我们的制造设施和我们合同制造商的制造设施都位于受新冠肺炎疫情影响的地区，这可能会导致我们生产候选产品和产品的能力延迟或中断。如果我们或我们供应链或分销链中的任何第三方受到新冠肺炎疫情的不利影响，包括因要求关闭、人员短缺、生产放缓和交付系统中断等原因，我们的运营可能会中断，从而限制我们生产和分销用于临床试验和研发运营的产品以及用于商业销售的产品的能力。
我们的商业运营也一直受到并可能继续受到新冠肺炎疫情的不利影响。我们的许多产品都是在诊所或医院和/或由医疗保健专业人员通过输液给药的。治疗新冠肺炎患者已经成为许多医疗机构和工作人员的首要任务，因此我们的一些患者已经并可能继续很难接受我们的输液疗法。尽管我们正在与我们的患者社区和医疗保健提供者合作，在必要时寻找替代安排，例如在家中提供输液，但患者错过的我们产品剂量的收入以及新患者延迟开始治疗造成的收入损失将永远无法弥补。此外，一些患者可能会选择跳过输液，因为他们不想冒着接触新冠肺炎的风险，让医疗保健提供者在医疗机构或家里进行治疗。这场流行病还阻碍了我们寻找新患者和开始治疗新患者的能力，并限制了我们的销售人员向经销商、医院、诊所、医生和药店推销我们产品的能力，这可能会对我们的收入和运营结果产生不利影响。此外，新冠肺炎疫情可能会对我们的员工和与我们有业务往来的公司的员工产生不利影响，从而扰乱我们的业务运营。对于工作不需要在现场工作的员工，我们已经实施了在家工作的政策。我们和与我们有业务往来的公司对在家工作的人员的更多依赖可能会对生产力产生负面影响，增加网络安全风险，造成数据可访问性问题，增加通信中断的风险, 或以其他方式扰乱或延误正常业务运营。对于工作需要在现场的员工，我们已采取预防措施以避免新冠肺炎在员工中传播，但我们不能保证我们的员工不会面临可能对我们的运营产生不利影响的疫情。
虽然新冠肺炎大流行的长期经济影响和持续时间可能很难预测，但大流行已经并可能继续导致全球金融市场严重混乱，这可能会降低我们获得资本的能力，并可能对我们的流动性以及普通股和可转换票据市场的流动性和稳定性产生负面影响。此外，新冠肺炎疫情导致的经济衰退、进一步的市场调整或萧条可能会对我们的业务以及我们的普通股和可转换票据的价值产生实质性的不利影响。
就新冠肺炎疫情继续对我们的业务和财务业绩产生不利影响而言，它可能还会增加本风险因素一节中描述的许多其他风险，例如与我们在美国以外进行大量销售和运营有关的风险、受到外汇汇率变化的影响、我们的巨额债务、我们需要产生足够的现金流来偿还债务和为我们的运营提供资金、我们遵守规范我们债务的协议中包含的公约的能力以及我们股价的波动。
*由于我们产品的目标患者人数很少，我们必须获得可观的市场份额，并保持我们产品的高人均价格，以实现和保持盈利能力。
我们的所有产品都是针对患者人数较少的疾病。因此，我们的人均价格必须相对较高，才能收回我们的开发和制造成本，实现并保持盈利。特别是对于Brineura、Naglazyme和Vimizim，我们必须在全球范围内营销，以实现该产品的重大市场渗透率。此外，由于每种疾病人群中的潜在患者数量较少，找到开始治疗的患者以实现该产品的显著市场渗透率是很重要的，我们还需要能够在较长一段时间内维持这些患者接受治疗。由于我们产品的预期治疗成本，我们可能无法以足够高的价格维持或获得足够的市场份额，以证明我们的产品开发努力和制造费用是合理的。
*如果我们不能获得并维持第三方付款人对我们产品的足够承保和报销水平，我们的产品的销售将受到不利影响，或者我们的产品可能没有商业上可行的市场。
使用我们产品的患者疗程很贵。我们预计患者需要在更长的时间内接受治疗，一些产品需要在患者的整个生命周期内进行治疗。我们预计，大多数患者家属将没有能力自己支付这种治疗费用。如果没有第三方付款人的承保和报销，我们的产品就没有商业上可行的市场。此外，即使有一个商业上可行的市场，如果报销水平低于我们的预期，我们的收入和毛利率也会受到不利影响。
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第三方付款人，如政府或私人医疗保险公司，会仔细审查并越来越多地挑战药品价格。私营公司的报销费率根据第三方付款人、保险计划和其他因素而有所不同。为我们的产品获得保险和足够的补偿可能特别困难，因为在医生监督下使用的药物往往价格较高。国际市场的报销制度因国家和地区的不同而有很大差异，必须逐个国家获得报销批准。
政府当局和其他第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，例如通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供预定的标价折扣，作为覆盖范围的条件，正在使用限制性处方和首选药品清单，以在竞争类产品中利用更大的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，美国的第三方付款人对药品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，不同的付款人对药品的承保和报销可能有很大不同。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别为每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将得到始终如一的应用或首先获得足够的补偿。
我们不能确定我们商业化的任何产品是否可以获得保险和报销，或者我们已经商业化的任何产品是否可以继续获得保险和报销，如果可以报销，报销的级别是多少。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。承保范围和报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化，或继续营销任何已经商业化的产品。
在欧洲联盟(EU)和许多其他地区，报销必须在逐个国家的基础上进行谈判，在许多国家，在报销获得批准之前，该产品不能商业化推出。每个国家完成谈判进程的时间都非常不确定，在一些国家，我们预计会超过12个月。即使在谈判达成价格之后，随着时间的推移，各国也经常要求或要求降低价格和其他让步。
对于我们未来的产品，在我们准备好销售产品并实际谈判费率之前，我们不知道报销费率是多少。如果我们的产品不能获得足够高的报销率，它们可能在商业上不可行，或者我们未来的收入和毛利率可能会受到不利影响。
如果我们在产品销售方面不能成功竞争，我们可能无法产生足够的销售额来收回与产品计划开发相关的费用，或者无法证明继续营销产品的合理性，我们的收入可能会受到不利影响。
我们的竞争对手可能会开发、制造和销售比我们更有效或更便宜的产品。他们也可能比我们更快地获得监管部门对其产品的批准(包括那些具有孤儿药物名称的产品，这可能会阻止我们完全营销我们的产品)或在我们之前将其产品商业化。至于valoctocogene roxparvovec，如果候选产品获得批准，我们将面临一个高度发达和竞争激烈的血友病A治疗市场。当我们将valoctocogene roxparvovec商业化时，如果获得批准，我们可能会面临来自大型制药公司的激烈竞争，这些公司拥有广泛的资源，并在血友病A社区建立了良好的关系。如果我们不能成功竞争，我们的收入将受到不利影响，我们可能无法产生足够的销售额来收回与产品计划开发相关的费用，也无法证明继续营销产品是合理的。
疾病治疗方法的改变可能会减少对我们产品的需求，并对收入产生不利影响。
即使我们的候选产品获得批准，如果医生选择的疗程不包括我们的产品，这一决定也会减少对我们产品的需求，并对收入产生不利影响。例如，如果基因疗法被广泛应用于遗传病的治疗，酶替代疗法，如Aldurazyme，Naglazyme和Vimizim在MPS疾病中的使用可能会大大减少。此外，如果我们获得监管部门对valoctocogene roxparvovec的批准，valoccogene roxparvovec的商业成功在一定程度上仍将取决于医生、患者和基因治疗产品的医疗付款人是否普遍接受，特别是我们的候选产品，因为这是医学上必要的、具有成本效益的和安全的。治疗方法的改变可能是因为引进了其他公司的产品，或开发了新的技术或手术程序，这些技术或手术程序可能不会与我们的公司直接竞争，但会改变医生决定治疗某种疾病的方式。
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如果我们不能开发新产品和候选产品，或者在收购、合资、许可或其他合作机会方面不能成功竞争，我们继续扩大产品线的能力以及我们的增长和发展将受到损害。
我们未来的增长和发展在一定程度上取决于我们从研发活动中成功开发新产品的能力。生物制药产品的开发是非常昂贵和耗时的，并且涉及到很大程度的风险。研究和开发计划的结果，特别是创新生物制药的结果，本质上是不确定的，可能不会导致任何产品的商业化。
我们的竞争对手与我们竞争，以吸引组织进行收购、合资、许可安排或其他合作。到目前为止，我们的几个以前和现在的产品计划是通过收购获得的，我们以前和现在的几个产品计划是通过许可或合作安排开发的，例如Aldurazyme、Kuvan和Naglazyme。这些合作包括向学术研究机构授权专有技术，以及与学术研究机构建立其他关系。我们未来的成功将在一定程度上取决于我们是否有能力发现更多的机会，并成功地就这些机会达成合作或收购协议。如果我们的竞争对手成功地与学术研究机构达成合作安排或许可协议，我们将被排除在追求这些具体机会的门外。因为这些机会都是独一无二的，我们可能找不到替代品。几家制药和生物技术公司已经在遗传病领域站稳脚跟。这些公司已经开始了许多药物开发项目，其中一些可能针对我们也瞄准的疾病，并已经与学术研究机构达成合作和许可安排，减少了可用的机会池。
大学、公立和私立研究机构也与我们竞争。虽然这些组织主要有教育或基础研究的目标，但他们可能会开发专有技术，并获得我们可能需要的专利，以开发我们的候选产品。我们将尝试许可这项专有技术(如果有)。我们可能无法以可接受的条款获得这些许可证(如果有的话)。如果我们不能在收购、合资和其他合作机会方面成功竞争，我们开发新产品和继续扩大产品线的能力可能会受到限制。
*仿制药制造商销售Kuvan的仿制药已经并将继续对我们的收入和经营业绩产生不利影响。
1984年的“药品价格竞争和专利期限恢复法”，即众所周知的“哈奇-瓦克斯曼法案”，允许食品和药物管理局(FDA)批准品牌药物的仿制药的缩写新药申请(ANDA)。我们把这个过程称为ANDA过程。ANDA程序允许竞争对手公司获得与品牌药物具有相同活性成分的药物的上市批准，但通常不要求进行和提交仿制药的临床疗效研究。代替这样的临床研究，ANDA申请者通常只需要提交数据，证明其产品与品牌产品具有生物等效性。
根据哈奇-韦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)，公司可以在2011年12月之后的任何时候为拟议的Kuvan仿制药提交ANDA申请。我们拥有几项涵盖Kuvan的专利，我们已经将这些专利与该产品一起列在FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品(橙皮书)中。Hatch-Waxman法案要求ANDA申请人在我们的橙皮书列出的专利到期之前寻求FDA批准其建议的仿制药，以证明申请人认为我们的专利是无效的，或者不会因制造、使用或销售申请所针对的药物而受到侵犯(第四段认证)，并将这种认证通知我们(第四段通知)。在收到第四段通知后，《哈奇-瓦克斯曼法案》允许我们在适当的基础上对ANDA申请者提起专利侵权诉讼，要求在我们的专利到期之前不批准拟议的仿制药。如果我们在收到第四款通知后45天内提起诉讼，《哈奇-瓦克斯曼法案》规定了30个月的缓期，在此期间FDA不能最终批准申请人的ANDA。如果诉讼在30个月的滞留期内以有利于ANDA申请人的方式解决，暂缓执行将被取消，如果ANDA已经准备好批准，FDA可能会批准它。在这样的诉讼中，发现、审判和上诉过程成本高昂、耗时长，如果ANDA申请人获胜，可能会导致仿制药竞争。
2014年至2016年间，我们收到了两家制药公司的第四段通知信，通知我们每家公司都提交了ANDA，寻求批准Kuvan拟议的仿制药版本。我们对每家公司提起诉讼，指控每家公司侵犯专利。2015至2017年间，我们与在美国解决专利诉讼的公司达成了和解协议。和解协议向这些公司授予了我们Kuvan相关专利的非独家许可，允许它们从2020年10月1日起或在某些情况下更早的情况下，针对Kuvan批准的适应症在美国销售盐酸腐普妥的仿制药。Kuvan的仿制药于2020年10月首次在美国上市，正如预期的那样，我们自2020年10月以来的财季Kuvan在美国的销量与前几个季度相比大幅下降。我们预计，盐酸腐普特林的仿制药在美国的持续供应将继续对我们在美国的Kuvan销售造成不利影响。
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任何未来的ANDA或相关法律程序都可能对我们的股价产生不利影响，执行我们专利的诉讼已经并可能继续花费大量资金，需要管理层的大量关注。如果涉及Kuvan及其使用的专利不在诉讼中得到支持，或者如果我们起诉的任何ANDA申请者被发现没有侵犯我们声称的专利，那么在监管排他性到期后产生的仿制药竞争将对我们的收入和运营结果产生实质性的不利影响。此外，上述和解之后的仿制药竞争可能会对我们的收入和运营结果产生实质性的不利影响。
我们在某些非美国国家也面临着Kuvan的仿制药竞争，欧盟有一个相当于根据2001/83/EC指令第10条规定的ANDA过程的过程。我们在许多经营业务的国家成功营销和销售Kuvan的能力是基于专利权或某些监管形式的排他性，或两者兼而有之。我们对Kuvan的专利权和监管专有权的范围因国家而异，并取决于每个国家是否有有意义的法律补救措施。如果我们对Kuvan的专利权和监管排他性在特定国家成功挑战、到期或以其他方式终止，由此产生的仿制药竞争可能会对我们的收入和运营结果产生实质性的不利影响。
如果我们不能在我们宣布和预期的时间内实现预期的发展目标，我们候选产品的商业化可能会推迟，我们管理层的可信度可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。
出于规划的目的，我们估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间，这些目标有时被称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成科学研究和临床试验，以及提交监管文件。我们会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都基于各种假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大的不同，在许多情况下，原因超出了我们的控制。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，我们产品的商业化可能会延迟，我们管理层的信誉可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。
监管风险
如果我们未能获得监管部门的批准将我们的候选产品进行商业营销和销售，或者如果我们候选产品的审批被推迟，我们将无法从销售这些候选产品中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。
我们必须获得监管部门的批准，才能将我们的候选产品推向市场并进行销售。例如，在美国，我们打算商业化的每一种候选产品都必须获得FDA的批准，在欧盟，我们必须根据欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会的意见，获得欧盟委员会的批准。FDA和EMA的审批过程通常既漫长又昂贵，而且审批从来都不确定。因此，不能保证我们的任何候选产品都会获得监管部门的批准。此外，不能保证一个监管机构批准我们的一个候选产品将意味着其他机构也会批准相同的候选产品。同样，监管机构可能会批准一种候选产品，其适应症比要求的要少或少。此外，监管部门可能不会批准我们的候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。
与我们与FDA和EMA的互动相比，我们与美国和欧盟以外的监管机构的互动较少。批准程序因国家而异，可能涉及额外的临床测试，获得批准所需的时间可能与获得FDA或EMA批准所需的时间不同。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。FDA或EMA的批准不能确保其他国家监管机构的批准，一个或多个非美国监管机构的批准也不能确保其他非美国国家的监管机构或FDA或EMA的批准。然而，在一个国家未能或延迟获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。非美国监管审批流程可能包括与获得FDA或EMA批准相关的所有风险。我们可能不会及时获得非美国监管部门的批准(如果有的话)。我们可能无法申请监管批准，即使我们提交了申请，我们也可能无法获得在任何市场将我们的候选产品商业化所需的批准。
由于药品开发中的风险和不确定性，我们的候选产品获得监管批准的时间可能比我们预期的要长得多，或者可能永远不会获得批准。我们还依赖独立的第三方CRO来提交我们在美国以外的一些营销申请，CRO为我们提供的服务的重要方面不在我们的直接控制范围之内。如果我们未能充分管理我们的CRO，如果CRO选择将我们项目的工作优先于其他项目，或者如果我们与CRO的关系出现任何争议或中断，我们的申请可能会延迟提交。
尽管FDA和EMA有促进加快开发和加速审批过程的计划，但根据立法目标或法规规定的时间表可能会出现实质性延误。在……里面
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此外，FDA、EMA和其他国际监管机构在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权。这些监管机构可能不同意我们已经证明了批准所需的产品安全和有效性水平，并可能需要更多数据。如果我们的候选产品未能获得监管部门的批准，我们将无法营销和销售这些候选产品，这将对我们的业务和财务状况产生负面影响。
关于valoctocogene roxparvovec，我们可能会遇到特定于基因治疗的挑战，这些挑战会导致重大延迟或意外的成本，或者无法解决。虽然许多公司目前正在通过临床试验推进候选基因治疗产品，但到目前为止，FDA只批准了极少数基于载体的基因治疗产品。此外，在美国以外获得批准的基因治疗产品很少，因此，很难确定在任何司法管辖区获得valoctocogene roxparvovec的监管批准需要多长时间或花费多少钱。基因和细胞治疗产品的监管要求仍在发展中，未来可能会继续变化。例如，2020年10月，据报道，负责审查基因疗法市场申请的FDA生物制剂评估和研究中心(Center For Biologics Review And Research)的主任表示，FDA将以不同的方式评估基因疗法的效果持久性的重要性，这种基因疗法治疗的疾病没有其他可用的疗法，而疾病则有多种已获批准的治疗方法。监管审查机构及其颁布的新要求和指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外或更大规模的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选治疗方案的批准和商业化，或者导致重大的批准后研究、限制或限制。例如，2020年8月18日，fda向我们的BLA发出了一封完整的回复信(CRL)，要求我们将valoctocogene roxparvovec用于治疗CRL中患有严重血友病A的成年人。, FDA提出了一项新的要求，要求对我们正在进行的valoctocogene roxparvovec第三阶段研究的所有研究参与者进行为期两年的安全性和有效性数据随访。该试验要到2021年11月才能完成为期两年的随访。继续拖延或未能获得将valoccogene roxparvovec推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本，可能会对我们的业务和财务状况产生负面影响。即使我们确实获得了监管部门的批准，未来出现的对基因治疗的伦理、社会和法律担忧也可能导致额外的法规限制或禁止销售我们的产品。
此外，我们的一些候选产品旨在与注射器或其他输送系统等输送装置结合使用。含有新药、生物制品或医疗器械组合的医疗产品在美国可能被监管为“组合产品”。组合产品通常被定义为由来自两个或两个以上监管类别(例如，药物/设备、设备/生物、药物/生物)的成分组成的产品。组合产品的每个成分都符合FDA对该类型成分的要求，无论是新药、生物还是设备。为了促进组合产品的上市前审查，FDA指定其一个中心根据FDA对组合产品的主要作用模式的确定，对整个产品的上市前审查和监管拥有主要管辖权。一种产品是一种组合产品还是两种单独受监管的产品由FDA根据具体情况做出判断。如果设备没有获得和/或保持自身的监管批准或许可，我们打算与此类设备一起使用的候选产品，或我们可能寻求与此类设备一起使用的产品的扩展指示，可能不会获得批准或在获得批准时可能会大幅延迟。如果药物或生物制品和设备是在单一申请下寻求批准的，审查过程的复杂性增加可能会推迟批准。FDA的审查程序和标准并不是很成熟的领域，这也可能导致审批过程的延误。另外，因为这些投递设备是由独立的第三方公司提供的, 我们有赖于这些第三方公司的持续合作和努力，才能获得监管批准，并保持自己的监管合规。如果第三方公司未能协助审批过程或维持自身的法规遵从性，可能会延迟或阻止我们的候选产品获得批准，或限制我们在产品获得批准后销售该产品的能力。
在我们的产品和候选产品的开发和监管审批过程中，我们会不时与FDA和类似的国际监管机构就我们的开发计划进行讨论，包括讨论审批的监管要求。作为这些讨论的一部分，我们有时在设计我们的临床项目时向全球不同的监管机构寻求建议，但我们并不总是遵循这样的指导。这增加了不利监管行动的机会，但我们总是试图提供适当的科学证据来支持批准。例如，当FDA在2020年底接受我们的Voxzogo(前身为vosoritie)的新药申请时，该机构重申了其在2018年5月召开的Voxzogo儿科咨询委员会和内分泌和代谢药物咨询委员会期间提出的立场，建议在不同年龄段进行为期两年、两年的安慰剂对照试验。虽然我们的Voxzogo临床计划不能满足FDA推荐的所有内容，但我们设计Voxzogo研究的方式是我们相信能够证明候选产品对目标患者人群的有效性和安全性。然而，FDA可能最终不同意我们的立场，即我们的Voxzogo试验支持监管部门的批准。此外，有时不同的监管机构会提供不同或相互冲突的建议。虽然我们试图协调从多个监管机构收到的建议，但这样做并不总是可行的。此外，当协调会显著延迟临床试验数据或其他方面不合适时，我们可以选择不协调相互冲突的建议。如果我们不能有效、高效地解决和遵守FDA和其他非美国监管机构的询问和要求, 我们候选产品的审批可能会推迟，它们的价值可能会降低。
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*我们已经获得监管批准或未来获得批准的任何产品，都受到或将受到FDA、EMA和其他可比国际监管机构的广泛持续监管要求的约束，如果我们未能遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚，我们将无法从销售此类产品中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。
Aldurazyme、Brineura、Kuvan、Naglazyme和Vimizim已经获得监管部门的批准，可以在美国、欧盟和某些其他国家进行商业营销和销售；Palynziq已经获得监管部门的批准，可以在美国、欧盟和澳大利亚进行商业营销；Voxzogo已经获得监管部门的批准，可以在欧盟进行商业营销。我们已经获得监管批准或将来获得监管批准的任何产品，以及此类产品的制造流程和实践、批准后的临床研究、产品标签、广告和促销活动，都必须受到FDA、EMA和其他类似国际监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造有关的现行良好制造规范(CGMP)要求、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护、进出口要求和记录保存。
我们的产品受到持续监管要求的一个例子是Palynziq风险评估和缓解策略(REMS)计划。在美国，Palynziq只能通过REMS计划获得，这是FDA要求的，以降低使用该产品时出现过敏反应的风险。我们的REMS计划的重要要求包括：
•处方医生必须通过注册参加REMS计划并完成培训而获得认证；
•处方医生必须使用Palynziq开可自动注射的肾上腺素；
•药房必须通过REMS计划的认证，并且必须只向被授权接受Palynziq的患者配发Palynziq；
•患者必须注册参加REMS计划，并接受认证处方医生关于过敏反应风险的教育，以确保他们了解使用Palynziq治疗的风险和益处；以及
•在服用Palynziq期间，患者必须随时准备好可自动注射的肾上腺素。
如果处方医生、药房或患者未能注册参加我们的REMS计划，或未能成功完成并遵守其要求，可能会导致FDA采取监管行动或导致Palynziq的销量下降。我们REMS计划下的限制和要求，以及这些限制和要求在未来可能发生的变化，使我们面临更多的风险和不确定性，任何这些都可能损害我们的业务。对REMS计划的要求可能会对药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。我们无法预测FDA是否会要求、寻求或最终要求修改Palynziq REMS计划，或对Palynziq REMS计划施加额外要求，或者FDA是否会允许对Palynziq REMS计划进行我们认为合理的修改。FDA要求或拒绝的任何修改都可能使我们在美国分销Palynziq变得更加困难或昂贵，损害Palynziq的安全状况，中断Palynziq患者的连续性护理和/或负面影响Palynziq的销售。
此外，与处方药(包括生物制品)有关的宣传信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息保持一致。具体地说，产品不得用于未经FDA批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。虽然FDA和其他监管机构不规范医生在独立的医疗判断中做出的药物治疗选择，但他们确实限制了来自公司或其销售人员的促销信息，涉及未经市场许可的产品的标签外使用。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚。因此，我们将不能推广我们开发的任何产品用于未经批准的适应症或用途。
此外，如果我们的其中一个候选产品通过加速审批途径获得FDA的原始批准，我们将被要求进行上市后的确认性试验，以验证和描述支持完全批准的临床益处。不成功的上市后研究或未能尽职完成这样的研究可能会导致FDA撤回对候选产品的上市批准。此外，FDA经常要求上市后进行测试和监督，以监测产品的效果。FDA、EMA和其他类似的国际监管机构可能会以完成此类上市后临床研究为条件批准我们的候选产品。这些上市后的研究可能表明，一种产品会导致不良的副作用，或者可能会给患者带来风险。
在我们的任何产品、制造商或制造过程中发现以前未知的问题，或未能遵守法规要求后，可能会采取以下行动：
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•对我们进行临床试验的能力的限制，包括正在进行或计划中的试验的全部或部分临床搁置；
•对产品制造工艺的限制；
•对产品销售的限制；
•对产品分销的限制；
•进行上市后临床试验的要求；
•无标题、警告信或者其他不良宣传的；
•产品退出市场的；
•拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
•产品召回；
•拒绝允许我公司产品进出口的；
•产品查获；
•罚款、返还或者返还利润或者收入；
•禁制令；或
•施加民事或刑事处罚。
如果采取这样的监管行动，我们的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。此外，如果FDA、EMA或任何其他类似的国际监管机构撤回对一种产品的批准，我们将无法从相关司法管辖区的产品销售中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。因此，我们继续在所有合规领域投入大量时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控、上市后研究和质量控制。
要获得监管部门的批准才能将我们的产品推向市场，需要进行临床前研究和昂贵而漫长的临床试验，研究和试验的结果非常不确定。同样，临床试验的初步、初步或中期数据应谨慎考虑，因为最终数据可能与初步、初步或中期数据有很大不同，特别是在获得更多患者数据的情况下。
作为药物开发过程的一部分，我们必须自费在实验室进行临床前研究，包括动物研究，以及每个候选产品的人体临床试验。监管部门要求的临床前研究和临床试验的数量取决于候选产品、开发药物所针对的疾病或情况以及适用于特定药物的法规。一般来说，针对影响更大患者群体、不那么严重或可用替代策略治疗的疾病或状况的新药必须通过更多的临床前和临床试验和/或登记人数较高的临床试验进行验证。对于我们的早期候选产品，我们可能需要使用不同剂量和配方进行多项临床前研究，然后才能开始临床试验，这可能会导致我们的开发时间表延迟。此外，即使我们在临床前研究中获得了有利的结果，在人类身上的结果也可能会有很大的不同。在我们进行临床前研究后，我们必须证明我们的候选产品在目标人类患者中使用是安全有效的，才能获得监管部门的商业销售批准。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果，中期分析的有利数据也不能确保试验的最终结果是有利的。我们不时地发布或报告我们临床试验的初步、初步或中期数据。, 例如我们已经宣布的关于valoctocogene roxparvovec的Gener-8-1研究的数据。我们临床试验的初步、初始或中期数据可能不能代表试验的最终结果，并且可能会随着患者登记的继续和/或更多患者数据的出现而面临一个或多个临床结果可能发生实质性变化的风险。在这方面，这些数据可能会显示出临床受益的初步证据，但随着对患者的持续跟踪和更多患者数据的获得，存在任何治疗效果对患者不持久和/或随着时间的推移而减弱或完全停止的风险。初步、初始或中期数据也仍须遵守审计和核实程序，这可能会导致最终数据与这些初步、初始或中期数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应仔细考虑初步、初步或中期数据。
尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，或者尽管在中期分析方面有了有利的数据，但候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性特征。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或不良安全性状况。此外，如上所述，我们并不总是遵循监管机构的建议或遵守他们关于我们临床项目设计的所有要求。在这些情况下，我们可以选择
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这可能会限制我们进行临床试验的司法管辖区，和/或对我们在不遵循监管建议的司法管辖区获得批准的能力产生不利影响。
不利或不确定的临床结果可能会阻止我们获得监管部门对我们候选产品的批准。可能导致我们临床试验延迟或终止的其他因素包括：
•病人登记缓慢或不足；
•在临床地点缓慢招募和完成必要的机构审批；
•预算限制或令人望而却步的高临床试验费用；
•证明疗效所需的治疗时间较长；
•候选产品供应不足；
•接受治疗的患者的不良医疗事件或副作用，包括免疫反应；
•被测试产品候选者缺乏有效性；
•是否有竞争性疗法可用于治疗与我们的候选产品相同的适应症；
•监管部门要求进行额外的临床试验或临床前研究；
•“良好临床操作规范”(GCP)标准的偏差；以及
•我们与临床试验合作伙伴(包括CRO、临床实验室、临床站点和主要研究人员)之间的关系发生争议或中断。
此外，我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与向FDA或其他监管机构报告的此类服务相关的补偿。如果FDA或其他监管机构得出结论认为我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突，FDA或其他监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点生成的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。
欧盟和英国的临床试验管理规则与美国类似。随着英国退出欧盟(通常被称为英国退欧)，以及到2020年底的过渡期结束，在英国进行的临床试验被视为在“第三国”进行的试验，只有在符合欧盟临床试验管理规定的基础上进行，才会在申请上市授权的过程中被考虑。在欧盟的临床试验必须按照欧盟临床试验指令的要求进行，如个别成员国在国家法律中实施的那样，以及适用的良好临床实践标准。欧盟临床试验指令将被新的欧盟临床试验条例(EU CTR)取代，该条例将于2022年1月31日生效。如果英国不寻求将其临床试验管理规定与欧盟CTR保持一致，那么在英国进行的试验可能会比目前在欧盟申请上市授权时的分量要小。
政府价格管制或价格监管的其他变化可能会限制我们当前和未来产品的收费水平，这将对我们的收入和运营结果产生不利影响。
我们预计，在我们销售产品的所有市场，保险和报销可能会受到越来越多的限制。医疗成本不断攀升，导致医疗行业降低成本的压力加大。特别是，制药公司的药品定价最近受到了越来越多的审查，并继续在美国和国外受到激烈的政治和公众辩论。政府和私人第三方付款人已经提出了医疗改革和降低成本的建议。美国已经提出了许多联邦和州政府关于控制医疗成本(包括药物治疗成本)的提案。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出了一些法案和立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。此外，国会和行政部门都表示，他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在一些国际市场，政府控制定价，这可能会影响药品的盈利能力。目前有关医疗保健的政府法规和未来可能的立法可能会影响第三方付款人医疗的承保范围和报销，这可能会使我们的产品在商业上不可行，或者可能对我们未来的收入和毛利率产生不利影响。
国际业务通常也受到广泛的价格和市场监管，有许多建议采取额外的成本控制措施，包括直接或间接实施额外的价格控制或强制性降价或降低我们知识产权组合的价值的建议。作为这些成本控制措施的一部分，一些国家已经实施并继续提出收入上限，以限制我们的
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产品。其中一些上限明显低于某些国家的实际需求，如果收入上限的趋势持续下去，我们未来的收入和毛利率可能会受到不利影响。
我们无法预测我们的业务可能在多大程度上受到这些或其他潜在的未来立法或监管发展的影响。然而，未来的价格控制或其他定价法规的变化或与我们的产品定价或药品定价相关的负面宣传通常可能会限制我们目前和未来的产品或销售额的收费，这将对我们的收入和运营结果产生不利影响。
*政府医疗改革可能会增加我们的成本，并对我们的收入和运营结果产生不利影响。
我们的行业受到严格监管，法律的变化可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生不利影响。在美国，已经并将继续有许多立法举措来控制医疗成本。例如，经2010年医疗保健和教育协调法案(统称为PPACA)修订的2010年患者保护和平价医疗法案(Patient Protection And Affordable Care Act)是一项全面措施，旨在扩大美国国内的医疗保险覆盖范围，主要是通过强制雇主和个人参加医疗保险以及扩大医疗补助计划。法律的几个条款影响了我们，增加了我们的某些成本。自颁布以来，PPACA的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战。尽管到目前为止，PPACA总体上得到了支持，但尚不清楚对该法律的持续挑战可能会如何影响PPACA和我们的业务。此外，自PPACA制定以来，还通过了其他立法修改。其中一些变化导致了医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。
我们预计，PPACA以及美国或国外未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们的客户可能获得的产品报销带来额外的下行压力。最近，世界各国政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查。
在美国，最近有几次国会调查，提出并颁布了联邦和州立法，以及行政行动，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下的药品成本，以及改革政府对药品的计划报销方法。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。此外，美国各州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。此外，政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。
同样，在许多欧盟国家，立法者和其他政策制定者继续提出和实施医疗成本控制措施，以应对欧盟对医疗成本的日益关注。其中某些变化可能会对我们的产品和任何经批准的候选产品的价格或政府和私人第三方付款人为这些产品提供的报销金额施加限制，可能会增加制药公司的税收义务，或者可能会促进对我们的产品引入仿制药竞争。此外，越来越多的欧盟国家和其他非美国国家利用在其他国家制定的医药产品价格作为“参考价格”，以帮助确定本国境内的产品价格。如果我们的一种产品在参考价格国家大幅降价，可能会影响该产品在其他国家的价格。因此，我们产品在一些国家的价格下降趋势可能会导致其他地区出现类似的下降趋势，这将对我们的收入和经营业绩产生重大不利影响。此外，为了让我们的产品在一些国家获得报销，我们可能需要进行临床试验，将我们产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。
法律规定的对政府和私人第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。
有关政府医疗改革的更多信息，请参阅我们于2021年2月26日提交给SEC的截至2020年12月31日的Form 10-K年度报告第I部分第1项中的“政府监管-医疗改革”。
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如果我们不能获得或维持我们某些产品的孤儿药物独家经营权，我们的竞争对手可能会获得批准，销售同样的药物来治疗同样的疾病，我们的收入将会减少。
作为我们商业战略的一部分，我们已经并可能在未来开发一些可能符合FDA和欧盟孤儿药物指定资格的药物。根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果一种产品打算治疗一种罕见的疾病或疾病，在美国定义为患者人数少于20万人，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在欧盟，如果赞助商能够证明：(1)该药物旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，(2)这种疾病的影响不超过十分之五，则可以指定为孤儿药物。(2)这种疾病的影响不超过十分之五。(2)在欧盟，如果赞助商能够证明：(1)该药物旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，(2)此类疾病的影响不超过十分之五，(3)申请人必须证明在欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗相关疾病的方法，或者(3)如果存在这种方法，该药物将对那些受该疾病影响的人产生显著的益处。(3)申请人必须证明，没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗该疾病的方法，或者，如果存在这种方法，该药物将对受该疾病影响的人有显著的益处；(3)申请人必须证明，没有令人满意的诊断、预防或治疗该疾病的方法。首次获得FDA批准用于治疗特定罕见疾病的指定孤儿药物的公司，将获得在七年内针对所述疾病使用该药物的市场独家经营权。如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物，则孤儿药物独家营销权可能会丧失。此外，如果第二种药物被发现在临床上优于第一种药物，FDA可能会在孤儿药物排他期内批准另一种药物。在欧盟，为期10年的市场专营期(对于符合根据第1901/2006号条例商定的儿科调查计划的孤儿药物，可延长至12年), 在此期间，同一适应症的类似药物不能投放市场。如果制造商不能供应足够数量的药品，那么在欧盟的孤儿药品营销独家经营权可能会丧失，如果具有相同孤儿适应症的类似药品比原来的孤儿药品更安全、更有效或在临床上更好，则也可能获得营销授权。此外，如果在第五年结束时，可以根据现有证据证明不再符合指定为孤儿药物的标准，例如，如果最初的孤儿药物已变得足够有利可图，不足以证明维持市场独占性是合理的，则市场专营期可缩短至6年。由于我们部分产品的专利保护程度和范围有限，所以对符合孤儿药物指定条件的产品来说，指定孤儿药就显得尤为重要。对于符合条件的产品，我们计划依靠《孤儿药品法》规定的专营期来保持竞争地位。如果我们没有为我们没有广泛专利保护的产品获得孤儿药物独家经营权，我们的竞争对手可能会销售同样的药物来治疗同样的疾病，我们的收入将会减少。
即使我们已经为我们的某些候选产品获得了孤儿药物指定，即使我们为未来的候选产品获得了孤儿药物指定，但由于与开发生物制药产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得任何特定孤儿药物的上市批准的公司，这意味着我们可能无法获得孤儿药物独家经营权，而且在竞争对手产品的孤儿药物排他期到期之前，我们也可能被阻止批准某些产品候选药物。此外，关于某些生物制剂和基因疗法，尚不确定用于治疗相同罕见疾病或疾病的候选产品之间的相似性如何影响这些候选产品的孤儿药物排他性。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能被批准用于相同的条件，而同一药物可能被批准用于不同的条件，并有可能在孤儿适应症的标签外使用。即使在一种孤儿药物获得批准并获得孤儿药物排他性之后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全或更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准同样的药物治疗相同的疾病。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。
我们可能会面临来自生物仿制药的竞争，这些生物仿制药是通过一条简短的监管途径获得批准的。
我们的Aldurazyme、Brineura、Naglazyme、Palynziq和Vimizim产品受FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDC法案)和公共卫生服务法案(PHS法案)作为生物制品进行监管。生物制品在美国上市前需要提交BLA和FDA的批准。2009年的生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)根据PHS法案创建了一条监管途径，对被证明与FDA批准的生物制品“生物相似”或“可互换”的生物制品进行简短的批准。欧盟的生物相似产品也有类似的简化营销授权流程。为了达到互换性标准，赞助商必须证明生物相似产品可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次使用的产品，在参考产品和生物相似产品之间切换的风险不大于维持患者服用参考产品的风险。BPCIA规定参考产品的专有期为12年。在欧盟，含有新活性物质的医药产品受益于八年的数据独占期(在此期间，涉及该产品数据的生物相似申请可能不被监管当局接受)，以及另外两年的市场排他性(在此期间，此类生物相似产品不得投放市场)。如果在头八年内批准了一种新的治疗适应症，与现有疗法相比具有显著的临床益处，那么两年的期限可能会延长到三年。我们的产品通过美国BLAS或营销授权认证
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在欧盟的申请(MAA)，以及未来可能根据这些制度批准的正在开发的产品，可能是生物相似市场应用的参考产品。
FDA、EMA和其他政府机构的资金变化或政府关门可能会阻碍这些机构聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
政府机构资金水平的变化可能会影响它们聘用和留住关键人员的能力，以及它们履行支持我们业务的正常职能的能力。例如，FDA为我们的候选产品及时审查和批准IND或营销授权的能力可能会因缺乏资源和合格人员而受到阻碍。此外，我们业务所依赖的其他政府机构的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治预算过程的制约，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。
政府关门也可能影响政府机构正常运作和支持我们运作的能力。例如，美国联邦政府自1980年以来多次关门，包括从2018年12月22日开始的35天。在关闭期间，某些监管机构，如FDA，不得不让关键人员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
与Valoctocogene Roxparvovec相关的风险
我们的valoctocogene roxparvovec计划基于基因治疗方法，作为一项新技术，与我们其他更传统的药物开发计划相比，它带来了额外的开发和治疗风险。
除了本风险因素一节中列出的与开发更传统的药物相关的风险外，还有与我们的候选产品valoctocogene roxparvovec等基因治疗产品相关的额外的、独特的开发和治疗风险。基因治疗的目标是能够通过一次性注射含有非缺陷基因拷贝的治疗性遗传物质来纠正先天遗传缺陷。基因拷贝被设计成永久驻留在患者体内，使患者能够产生健康人通常会产生的必要蛋白质或核糖核酸(RNA)分子。然而，新的基因拷贝会产生太少或太多所需的蛋白质或RNA，这是有风险的。虽然像我们的候选产品valoctocogene roxparvovec这样的基因治疗产品的一次性给药旨在纠正患者一生中的先天遗传缺陷，但存在治疗效果不持久的风险，所需蛋白质或RNA的生产将随着时间的推移而减少或完全停止。因为这种治疗是不可逆转的，所以在管理副作用方面可能会有挑战，特别是那些由潜在的所需蛋白质的过度生产造成的副作用。不良反应不能通过停止给药来逆转或缓解，我们可能不得不开发额外的临床安全程序。此外，由于新的基因拷贝被设计成永久存在于患者体内，它们有可能扰乱其他正常的生物分子和过程，包括其他健康基因，而且我们可能要在临床试验完成很长时间后才能了解这些副作用的性质和程度。
与我们其他更传统的产品相比，我们的基因治疗产品候选valoctocogene roxparvovec如果获得批准，可能会在候选产品的定价、覆盖范围以及报销和验收方面带来额外的问题。
除了本风险因素一节中列出的与更多传统药物商业化相关的风险外，还有其他独特的商业风险与基因治疗产品(如我们的候选产品valoctocogene roxparvovec)相关。由于基因治疗的相对新颖性，以及一次性给药提供延长疗程治疗的潜力，如果获得批准，我们将面临Valoctocogene roxparvovec的定价、覆盖范围和报销方面的不确定性。为了收回我们的研究和开发成本，并在有利可图的基础上将这种一次性治疗商业化，我们预计单次服用valoccogene roxparvovec的成本将很高。因此，我们预计政府和其他第三方付款人的覆盖和补偿将是绝大多数患者能够负担得起valoctocogene roxparvovec的关键。因此，valoctocogene roxparvovec的销售，如果获得批准，将在很大程度上取决于国内和国际上，其成本将在多大程度上由第三方付款人支付。即使提供了保险，第三方付款人批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们从开发valoctocogene roxparvovec的投资中获得足够的收入。
我们还面临着基因疗法是否会被公众或医学界接受的不确定性。即使我们获得监管部门对valoctocogene roxparvovec的批准，valoctocogene roxparvovec的商业成功在一定程度上也将取决于医生、患者和基因治疗产品的第三方付款人，特别是我们的候选产品在医学上的必要性、成本效益和安全性。特别是，我们的成功将取决于医生开出我们的候选产品，而不是他们已经熟悉的现有疗法，这些疗法可能有更多的临床数据可用。此外，医生和患者可能会推迟接受valoctocogene roxparvovec，直到
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候选产品已经上市一段时间了。负面的舆论或更严格的政府法规可能会对我们的业务和财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害缬草可可基因罗昔洛韦的成功商业化和需求。
我们已经实施了valoctocogene roxparvovec的数据访问计划，这限制了我们管理层对这些试验中出现的数据的审查。如果不能获得正在进行的数据，管理层就没有能力根据这些新出现的数据调整试验，这可能会对这些试验的最终结果产生不利影响。
为了保持valoctocogene roxparvovec试验的科学完整性，并允许我们只在我们认为对投资者有意义的时间间隔报告数据，我们实施了一项与正在进行的开放标签试验相关的数据访问计划，该计划旨在显著反映盲目试验。根据该计划，我们通常不会收集正在出现的数据，但某些特定的数据点是由监测和管理试验的一小群医务人员收集和审查的，然后仅在必要的程度上允许他们履行监测职责。当我们披露和公开讨论这些试验的先前数据时，此类讨论不包括任何目前正在出现的由监测试验的人员收集和审查的数据，因此，这些先前的数据可能与仅对这些人员可用的较新数据有很大不同。此外，由于我们的管理层无法访问任何正在进行的数据，也没有能力根据这些新出现的数据调整试验，因此数据访问计划可能会对试验的最终结果产生不利影响。
财务和融资风险
如果我们继续遭受经营亏损，或无法在比预期更长的时间内保持正现金流，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。
自1997年3月开始运营以来，我们一直在进行大量的研发和资本投资，自成立以来，除了2008年、2010年和2020年，我们每年都处于净亏损状态。我们未来的盈利能力和现金流取决于我们产品的营销和销售、我们候选产品获得监管机构的批准、我们单独或与他人合作成功制造和营销任何产品的能力、我们在开发计划上的支出、未来任何可能的业务发展交易的影响以及本风险因素部分列出的其他风险。我们未来亏损的程度以及盈利和正现金流的时间都非常不确定。如果我们无法盈利或无法持续保持盈利能力和正现金流，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。
*如果我们不能获得为我们的运营提供资金所需的资金，我们的财务结果和财务状况将受到不利影响，我们将不得不推迟或终止部分或全部产品开发计划。
截至2021年9月30日，我们拥有总计15.5亿美元的现金、现金等价物和投资，以及11亿美元的债务(未贴现)，其中包括2024年到期的0.599优先次级可转换票据(2024年票据)和2027年到期的1.25%优先次级可转换票据(2027年票据)。2024年债券及2027年债券(统称债券)如不兑换，须分别于2024年8月及2027年5月到期时以现金偿还。我们不但需要现金支付期内到期的债券利息，如果不转换债券，我们亦需要现金偿还债券本金。
2016年1月，我们终止了与阿瑞斯贸易公司(Merck Serono)的许可和商业化协议。根据与Kuvan有关的终止和过渡协议以及与Palynziq有关的终止协议，如果实现销售和开发里程碑，我们有义务向Merck Serono支付某些款项。剩余的里程碑付款可能包括最高6000万欧元的现金，如果Kuvan和Palynziq的未来销售里程碑得以实现的话。
我们可能需要额外的资金来偿还票据、未来的里程碑付款和我们未来的运营，包括我们目前正在开发的产品和候选产品的商业化、临床前研究和临床试验，以及潜在的许可证和收购。由于各种因素，包括我们的财务状况、我们产品计划的状况以及金融市场的总体状况，我们可能无法筹集额外的融资。如果我们不能筹集到任何必要的额外资金，我们可能不得不推迟或终止部分或全部产品开发计划，我们的财务状况和经营业绩将受到不利影响。
我们预计，在可预见的未来，我们将继续为我们的运营投入大量资金。我们需要多少资金，视乎很多因素而定，包括：
•我们成功营销和销售产品的能力；
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•开发商业制造流程(包括质量体系)以及建立或获得制造能力所需的时间和成本，以及我们的临床前研究和临床试验(包括研究和材料制造)的进展和成功；
•我们临床前研究和临床试验的时间、数量、规模和范围；
•获得监管部门批准所需的时间和成本以及监管部门可能要求的上市后研究成本；
•我们开展的研究项目的进展情况；
•我们可能在与第三方达成的协议下实现开发和商业里程碑，例如与默克塞罗诺终止协议下的Kuvan和Palynziq里程碑；
•对我们现有的协作、许可和其他商业关系或我们可能建立的任何新的协作、许可和其他商业关系进行的任何更改或新的发展；
•赛诺菲Genzyme(Genzyme)继续成功地将Aldurazyme商业化的能力；以及
•未来我们的可转换债券是否会转换为普通股。
此外，我们的固定费用，如租金、许可证费、利息费用和其他合同承诺都很可观，而且未来可能会增加。这些固定费用可能会增加，因为我们可能会：
•额外的许可证和合作协议；
•产品制造的额外合同；以及
•额外的融资安排或安排。
如果我们无法满足我们的流动性要求，我们将需要从股权或债务证券、贷款或合作协议中筹集额外资金。出售额外的股权和/或股权挂钩证券将导致我们股东的股权进一步稀释。此外，可能无法以我们满意的金额或条款获得额外融资，甚至根本不能。这可能会导致我们的研究延迟、减少或终止，这可能会损害我们的业务。
*我们背负了巨额债务，这可能会降低我们的业务灵活性，降低我们获得资本的机会，和/或增加我们的借款成本，这可能会对我们的运营和财务业绩产生不利影响。
截至2021年9月30日，我们有11亿美元(未贴现)的债务本金，包括2024年票据下的4.95亿美元(未贴现)本金和2027年票据下的6.0亿美元(未贴现)本金。2018年10月，我们还与作为行政代理的美国银行，北卡罗来纳州的Swingline贷款人和贷款人，作为信用证发行人的花旗银行，以及作为联合牵头安排人和联合簿记管理人的美林、皮尔斯、芬纳和史密斯公司、花旗银行和富国证券有限责任公司签订了一项无担保信贷协议(2018年信贷安排)，提供高达200.0美元的循环贷款承诺。2021年5月，我们修订了2018年信贷协议，其中包括将循环信贷安排的到期日从2021年10月18日延长至2024年5月28日。我们的债务可能：
•限制我们为营运资金、资本支出、收购或其他一般业务目的而借入额外资金的能力；
•限制我们使用现金流或为未来营运资金、资本支出、收购或其他一般业务目的获得额外融资的能力；
•要求我们使用运营现金流的很大一部分来偿还债务；
•限制我们计划或应对商业和行业变化的灵活性；
•使我们与杠杆率较低的竞争对手相比处于竞争劣势；以及
•增加我们在不利经济和行业环境影响下的脆弱性。
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此外，2018年信贷安排包含(我们未来可能产生的任何债务可能包含)金融和其他限制性契约，这些契约限制了我们运营业务、筹集资本或支付其他债务的能力。如果我们不遵守这些公约，或未能在到期时偿还我们的债务，我们便会在该笔债务下违约，而这又可能导致该笔债务和我们的其他债务立即全数偿还。如果我们在2018年信贷安排下违约，其下的未偿还借款可能立即到期并支付，2018年信贷安排贷款人可以拒绝允许在该安排下额外借款，或者这可能导致我们目前或未来债务管理协议(包括管理票据的契约)下的违约。如果我们在任何票据下违约，该等票据可能立即到期和应付，并可能导致其他票据和/或2018年信贷安排下的违约。
*此外，我们为负债进行再融资的能力，将视乎当时的资本市场和我们的财政状况而定。
我们的未偿还债务主要包括2024年债券和2027年债券，如果不转换，这两种债券将分别在2024年8月和2027年5月到期时以现金偿还。虽然我们可以寻求额外的第三方融资，以支付债券到期时以现金支付的任何款项，但我们不能肯定这些第三方融资是否会以商业上合理的条款提供(如果有的话)。
此外，我们还可能根据2018年信贷安排借入高达200.0美元的循环贷款，这些贷款将被要求在2024年5月28日到期时以现金偿还。
制造风险
*如果我们不遵守制造法规，我们的财务业绩和财务状况将受到不利影响。
在我们开始产品的商业化生产之前，监管部门必须批准营销申请，以确定我们运营的制造设施或我们的合同制造商是否通过了监管机构可以接受的监管检查和制造流程。此外，在产品批准前后，我们的药品生产设施持续接受FDA和国际监管机构的定期和突击检查，以监督和确保遵守cGMP和其他法规。我们在美国的制造工厂已获得FDA和欧盟委员会(EC)的批准，用于生产Palynziq，获得EC的批准，用于生产Voxzogo，并已获得FDA、EC和其他国家的卫生机构的批准，用于生产Aldurazyme、Brineura、Naglazyme和Vimizim。我们位于爱尔兰科克香巴利的制造工厂已获得FDA、欧盟委员会和其他国家卫生机构的批准，用于生产Vimizim，并已获得FDA和EMA的批准，成为Brineura的配方原料药生产和质量控制设施。此外，我们的第三方制造商与我们的产品生产有关的设施也已经通过了各监管部门的检查和批准。虽然我们不参与合同制造商的日常运营，但我们最终有责任确保我们的产品按照cGMP规定生产。
由于用于制造我们的产品和候选产品的流程非常复杂，我们可能无法继续以经济高效的方式通过或最初通过联邦或国际监管检查。出于同样的原因，我们产品的任何潜在第三方制造商或我们的候选产品可能无法以经济高效的方式遵守cGMP法规，并且可能无法最初或继续通过联邦或国际监管检查。
如果我们或与我们签约的第三方制造商不能遵守制造法规，我们可能会延迟批准我们的候选产品、警告或无标题信件、罚款、意外的合规费用、召回或扣押我们的产品、完全或部分暂停生产和/或执法行动(包括禁令)，以及刑事或民事起诉。这些可能的制裁将对我们的财务业绩和财务状况产生不利影响。
如果我们不能成功地开发和维护我们的候选产品的制造流程，从而以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法支持临床试验或被迫终止计划，或者如果我们无法以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法满足商业需求、失去潜在收入、利润率下降或被迫终止计划。
由于生产我们的候选产品和产品的复杂性，我们可能无法生产足够数量的产品。我们无法以可接受的成本生产足够的候选产品，可能会导致开发计划的延迟或终止。就我们的商业组合而言，我们可能无法用商业上可行的工艺或足够大的规模来成功地生产我们的产品，以支持他们各自的商业市场或以可接受的利润率制造我们的产品。
商业上可行的制造工艺的开发通常很难实现，而且通常非常昂贵，并且可能需要较长的时间。制造工艺(包括制造单元线)的改变，
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设备或设施(包括将生产从我们的一个设施转移到我们的另一个设施或第三方设施，或从第三方设施转移到我们的一个设施)可能需要我们完成临床试验，才能获得监管机构对任何制造修改的批准。
关于valoctocogene roxparvovec，基因治疗产品相对新颖和复杂，只有在少数情况下才能以足以进行关键试验和商业化的规模生产。很少有制药合同制造商专门生产基因治疗产品，而那些专门生产基因治疗产品的公司仍在为大规模生产开发合适的工艺和设施。我们投入了大量资金建设自己的商业基因治疗制造设施，如果我们的基因治疗计划不成功，这些设施可能会受到严重损害。随着我们开发、寻求优化和运营valoctocogene roxparvovec制造工艺，我们可能会面临技术和科学挑战、可观的资本成本，以及招聘和聘用有经验的合格人员的潜在困难。在临床或商业生产活动期间，也可能会出现意想不到的技术或操作问题。因此，我们可能会遇到生产延误，使我们无法及时完成临床研究(如果有的话)，或者使valoctocogene roxparvovec在有利可图的基础上商业化(如果有利可图)。
此外，我们可能需要通过其他类型的分析和功能测试来证明在制造变更后生产的生物制品与实施变更前生产的生物制品之间的产品可比性，或者可能需要完成其他临床研究。如果我们以未经证实的流程签订制造服务合同，我们的承包商将受到同样的不确定性、高标准和监管控制，因此，如果需要进一步开发流程，可能会遇到困难。
即使是一个发达的制造工艺也会遇到困难。由于各种原因，制造过程中可能会出现问题，包括人为错误、机械故障、原材料和细胞库问题、内部信息技术系统故障以及其他不能总是预防或预见的事件。与化学合成相比，许多过程包括生物系统，这增加了显著的复杂性。我们预计，与生物技术行业的预期一致，某些生产批次将不能生产出符合我们质量控制放行验收标准的产品。到目前为止，我们所有产品计划的历史失败率都在我们的预期之内，这是基于行业标准的。如果故障率大幅增加，我们可能会遇到成本增加、收入损失、客户关系受损、调查原因的时间和费用，以及其他批次或产品的类似损失(视原因而定)。如果在产品投放市场之前没有发现问题，还可能产生召回和产品责任成本。
为了在我们的时间和成本参数内生产产品，我们必须继续在我们预期的成功率和产量预期内生产产品。由于我们生产过程的复杂性，我们可能很难或不可能确定任何特定批次故障的原因，我们必须及时采取有效的纠正措施来应对任何故障。
目前，我们每种商业产品的制造部分都依赖于第三方。如果这些制造商不愿意或不能履行合同义务，或满足合同义务以外或超出合同义务的需求，我们可能根本无法满足对这些产品的需求或销售这些产品，我们可能会损失潜在的收入。此外，在预定或最佳时间是否有合适的合同制造能力也不确定。
此外，我们的制造流程要求我们遵守多项联邦、州和地方法律和法规，管理使用、生成、制造、储存、搬运和处置危险材料和由其产生的废物。我们在遵守这些法律法规的过程中会产生巨大的成本。
供应中断可能会扰乱我们的库存水平以及我们的产品和候选产品的可用性，并导致延迟获得监管机构对我们候选产品的批准，或者通过减少我们的收入来损害我们的业务。
我们依赖关键原材料的单一来源供应商和数量有限的制造设施来生产我们的成品和候选产品。许多因素可能导致我们的产品和候选产品的供应或制造中断，包括：
•合同制造商的生产时间、日程安排和优先顺序，或者合同制造商违反我们的协议；
•劳动中断；
•我们制造资源的变化；
•装运的时间和交付；
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•我们未能及时找到并获得所需的替换供应商和制造商；以及
•影响原材料成本和可获得性的条件。
如果我们的一家供应商或制造商未能或拒绝及时或根本不向我们提供必要的原材料、成品或候选产品，则需要花费大量时间和费用才能获得新供应商或制造商的资格。我们可能无法以可接受的条件和合理的价格从新供应商或制造商那里获得活性成分或成品，或者根本不能。
成品供应的任何中断都可能阻碍我们分销成品以满足商业需求的能力，并对我们的财务业绩和财务状况产生不利影响。
对于我们的候选产品，进行临床试验需要生产产品，成功的注册批次需要申请批准才能将候选产品投入商业市场和销售。延迟获取临床材料或注册批次可能会对我们的临床试验产生不利影响，并延误我们候选产品的监管审批。
如果我们与Genzyme的制造、营销和销售协议终止，我们可能会被阻止继续将Aldurazyme商业化，否则我们成功将Aldurazyme商业化的能力将被推迟或削弱。
任何一方均可因特定原因终止Genzyme与我们之间与Aldurazyme相关的制造、营销和销售协议(MMS协议)，包括如果另一方严重违反了MMS协议、经历了MMS协议中定义的控制权变更，或已宣布破产且也违反了MMS协议。虽然我们目前没有违反彩信协议，但未来任何一方都有可能违反彩信协议。任何一方也可以在提前一年书面通知后，以任何理由终止彩信协议。
如果彩信协议因违约而终止，违约方将把其在BioMarin/Genzyme LLC的权益转让给非违约方，非违约方将为违约方在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC的权益支付指定的买断金额。如果我们是违规方，我们将失去获得Aldurazyme以及相关知识产权和监管批准的权利。如果彩信协议无故终止，非终止方将有权以特定的买断金额买断终止方在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC中的权益，可行使一年的选择权。如果不行使这种选择权，Aldurazyme的所有权利将被出售，BioMarin/Genzyme LLC将被解散。如果在非终止方如上所述未行使收购选择权的情况下终止收购选择权，Aldurazyme的所有权利和所有权将出售给出价最高的投标人，收益将根据我们在BioMarin/Genzyme LLC的百分比权益在Genzyme和我们之间平分。
如果彩信协议的任何一方因另一方宣布破产而终止，终止方将有义务买断另一方的股份，并将独家获得Aldurazyme的所有权利。如果彩信协议因另一方发生控制权变更而被另一方终止，终止方应通知另一方，即受要约人，其有意以终止方自行设定的规定金额收购受要约人在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC中的权益。然后，受要约人必须要么接受这一要约，要么同意以相同的条件购买终止方在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC中的权益。买断对方的股份的一方将拥有Aldurazyme的全球独家权利。我们与Genzyme之间修订和重新签署的合作协议将在彩信协议终止的生效日期自动终止，并且不得独立于彩信协议而终止。
如果我们有义务或选择买断Genzyme在Aldurazyme和BioMarin/Genzyme LLC的权益，从而获得Aldurazyme的独家权利，我们可能没有足够的资金这样做，我们可能无法获得融资。如果我们不能买断Genzyme的权益，我们可能会违反协议，并可能失去对Aldurazyme以及相关知识产权和监管批准的任何权利主张。这样，我们实际上就被禁止开发和商业化Aldurazyme。如果发生这种情况，不仅我们的产品收入会减少，我们的股价也会下跌。
与国际业务相关的风险
*我们在美国以外进行了大量的销售和运营，这使我们面临额外的业务风险，这些风险可能会对我们的收入和运营结果产生不利影响。
Aldurazyme、Brineura、Kuvan、Naglazyme和Vimizim的很大一部分销售额来自美国以外的国家。同样，我们预计Palynziq和Voxzogo的很大一部分销售额将来自国家
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除了美国，我们在加拿大以及几个欧洲、中东、亚洲和拉丁美洲国家都有业务。我们希望在未来继续扩大我们的国际业务。国际业务本身就使我们面临许多风险和不确定因素，包括：
•管理国际业务所固有的复杂性和成本增加；
•不同的监管和合规要求，以及这些要求的变化可能会限制我们制造、营销和销售产品的能力；
•政治和经济不稳定；
•美国以外的一些国家对知识产权的保护力度减弱；
•贸易保护措施和进出口许可要求；
•国际业务人员配备和管理困难；
•不同的劳动法规和商业惯例；
•税法修改或解释可能产生的负面后果；
•国际医疗报销政策和计划的变化；
•金融风险，如较长的付款周期，难以收回应收账款，受外币汇率波动的影响，以及非美国政府实施的潜在货币管制；
•监管和合规风险，与保持准确信息和控制销售、分销商和服务提供商的活动有关，这些活动可能属于《反海外腐败法》(FCPA)的管辖范围；以及
•与数据保护以及商业和个人信息的隐私和安全相关的全球法律法规发展迅速。
这些因素中的任何一个，无论是单独的还是作为一个整体，都可能对我们的业务和经营结果产生实质性的不利影响。
随着我们继续扩大现有的国际业务，我们可能会遇到新的风险。例如，当我们专注于在新的地理区域建立我们的国际销售和分销网络时，我们必须继续发展与合格的当地分销商和贸易公司的关系。如果我们不能成功地发展和维护这些关系，我们可能就无法在这些地理区域实现销售增长。这些或其他类似风险可能会对我们的收入和盈利能力产生不利影响。
*我们很大一部分国际销售是基于特殊准入计划的，这些计划的变化可能会对我们在这些国家的产品销售和收入产生不利影响。
我们在Naglazyme和Vimizim的国际销售中有很大一部分是通过特殊准入或“命名患者”计划实现的，这些计划不需要完全的产品批准，我们预计Brineura和Voxzogo的很大一部分国际销售也将通过这样的计划实现。这些计划的具体内容因国家而异。一般情况下，每个患者都必须获得特别批准。批准通常需要申请或诉讼，并附有医疗需要的证据。一般来说，每个病人的批准必须不时更新。
这些计划在一些国家没有明确定义，可能会在要求和资金水平上发生变化。对这些计划的任何更改都可能对我们在这些国家/地区销售产品的能力产生不利影响，并推迟销售。如果这些项目不是由各自的政府资助的，可能没有足够的资金来支付所有患者的费用。此外，各国政府已经并可能继续采取非官方措施来限制购买我们的产品，包括最初拒绝为购买者提供保险，推迟订单，拒绝或花费过长的时间批准通关。任何此类行动都可能严重延迟或减少我们从这些国家获得的收入。
如果没有特殊的准入计划，我们将需要寻求完全的产品批准，才能在某些司法管辖区进行商业营销和销售我们的产品。这可能是一个昂贵和耗时的过程，并可能使我们的产品受到额外的价格控制。由于一些国家的患者数量太少，寻求并保持完整的产品批准在经济上可能是不可行的，因此在这些国家的销售将永久减少或取消。对于所有
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由于这些原因，如果我们目前使用的特殊访问计划被取消或限制，我们的收入可能会受到不利影响。
美国的出口管制和经济制裁可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。此外，遵守这些监管要求可能会增加我们的成本，并对我们销售产品和从客户那里收取现金的能力产生负面影响。
我们的产品受美国出口管制法律法规的约束，包括美国出口管理条例和由美国财政部外国资产管制办公室(OFAC)执行的各种经济和贸易制裁条例。我们的产品和解决方案的出口必须符合这些法律法规。改变这些法律和法规，或改变这些法律所针对的国家、政府、个人或活动，可能会导致我们产品的使用量减少，或者阻碍我们向现有或潜在客户出口或销售我们的产品的能力，这可能会对我们的运营业绩、财务状况或战略目标产生不利影响。如果我们不遵守这些法律法规，我们可能会受到重大的民事或刑事处罚，包括可能失去出口或进口特权和罚款。
我们依靠OFAC的通用许可证来销售我们的药品，最终供伊朗的医院和诊所最终用户使用。使用OFAC通用许可证要求我们在销售的产品、最终用户限制和付款要求方面遵守严格的条件。尽管我们认为我们一直遵守通用许可证要求，但不能保证通用许可证将来不会被撤销、续签或我们将继续遵守。违反OFAC通用许可证可能导致巨额罚款、制裁、民事或刑事处罚、竞争或声誉损害、诉讼或监管行动以及其他可能对我们的运营结果、财务状况或战略目标产生不利影响的后果。
此外，美国的出口管制和经济制裁可能会使在某些国家运营变得更加困难和昂贵。例如，我们可能找不到分销商或金融机构愿意以符合成本效益的方式促进我们产品的销售和从此类销售中收取现金(如果有的话)。
不遵守适用的反腐败法律可能会导致罚款、刑事处罚，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
我们必须遵守我们所在司法管辖区的反腐败和反贿赂法律，包括美国、英国(英国)的《反腐败法》(FCPA)。2010年《反贿赂法》和我们开展业务的其他国家的其他类似法律。我们在一些国家开展业务，这些国家以腐败著称，腐败行为的风险增加。我们还定期与许多国家的政府监管机构互动，包括那些被认为腐败风险较高的国家，以确保获得监管部门的批准，生产和分销我们的产品。我们所受的反腐败和反贿赂法律一般禁止公司及其中间人为了影响官方决策或获得或保留业务和/或其他利益而向非美国官员或其他人支付不当款项。这些法律还要求我们制作和保存准确和公平地反映我们交易的账簿和记录，并设计和维持一个适当的内部会计控制系统。作为我们业务的一部分，我们与国有企业打交道，根据适用的反腐败法律，这些企业的员工和代表可能被视为非美国官员。
虽然我们已采取旨在确保我们、我们的员工和第三方代理遵守此类法律的政策和程序，但不能保证此类政策或程序在任何时候都有效，或保护我们不因员工、合作伙伴和其他第三方对我们的业务采取的行动而根据这些或其他法律承担责任。如果我们不遵守反腐败法律和其他管理与政府实体和/或官员开展业务的法律(包括当地法律)，我们可能会受到刑事和民事处罚以及其他补救措施，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和前景。对任何实际或涉嫌违反与我们相关的法律或政策的调查可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和前景。
此外，对公司赞助的患者援助计划的审查也得到了加强，包括保险费和共同支付援助计划，以及对提供此类援助的第三方慈善机构的捐款。政府还加强了对报销支持服务、临床教育计划和宣传演讲者计划的审查。如果我们、我们的第三方代理或捐赠接受者被认为在这些领域中的任何一个方面没有遵守法律、法规或政府指导，我们可能会受到刑事或民事制裁。我们竞争对手的任何类似违规行为也可能对我们的行业声誉造成负面影响，并加强对我们的业务和产品的审查。
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我们的国际业务带来了货币风险，这可能会对我们的经营业绩和净利润产生不利影响。
我们很大一部分收入和收益，以及我们可观的国际净资产，都受到外汇汇率变化的影响，而且这一比例还在不断增长。由于我们使用多种外币，包括欧元、巴西雷亚尔、英镑、加元和其他几种货币，这些货币相对于美元的汇率变化将影响我们的收入和支出。如果美元对另一种货币走弱，假设所有其他变量保持不变，我们的收入将增加，对收益产生积极影响，我们的总体支出将增加，对收益产生负面影响。相反，如果美元对另一种货币走强，假设所有其他变量保持不变，我们的收入将减少，对收益产生负面影响，我们的总体支出将减少，对收益产生积极影响。此外，由于我们的财务报表是以美元报告的，美元与其他货币之间货币汇率的变化已经并将继续对我们的经营业绩产生影响。因此，外汇汇率的重大变化可能会影响我们的业绩和我们的财务指引。
我们实施货币套期保值，旨在减少我们对某些外币汇率变化的风险敞口。然而，我们的对冲策略可能不会成功，我们任何未对冲的外汇敞口都将继续受到市场波动的影响。这些风险可能会对我们的业务、财务状况和经营结果造成实质性的不利影响，并可能导致我们普通股的市值下降。
我们面临着来自美国以外政府所有或赞助客户的信用风险，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。
由于政府资助和报销做法的原因，我们向美国以外不同国家的政府拥有或支持的客户销售产品的付款受到严重延误。这已经并可能继续导致未付天数的销售增加，因为我们有应收账款的平均未付天数。如果这些政府的报销做法发生重大变化，或者如果政府资金变得不可用，我们可能无法从这些客户那里收回欠我们的金额，我们的运营结果将受到不利影响。
知识产权风险
如果我们不能保护我们的知识产权，我们可能就不能有效地竞争，也不能保住我们的市场份额。
在适当的情况下，我们会为我们技术的某些方面寻求专利保护。我们正在开发的一些产品可能没有专利保护。如果我们必须花费大量的时间和金钱来保护或实施我们的专利，围绕其他人拥有的专利或许可进行设计，可能需要支付高额费用、专利或其他由其他人拥有的专有权利，我们的业务和财务前景可能会受到损害。
生物制药产品的专利地位是复杂和不确定的。我们的一些产品和候选产品的专利保护范围和程度特别不确定，因为我们的一些候选产品的关键信息已经在公共领域存在了多年。动物和/或人类版本的Aldurazyme、Naglazyme和我们的许多候选产品的组成和基因序列已经公布，并被认为是在公共领域。6R-BH4(Kuvan的活性成分)的化学结构也已公布。这些信息的公布可能会阻止我们获得或实施与我们的产品和候选产品相关的专利，包括但不限于物质组成专利，这些专利通常被认为提供了最强有力的专利保护。
我们拥有或拥有与我们的产品相关的授权专利和专利申请。然而，这些专利和专利申请并不能确保我们的知识产权得到保护，原因有很多，包括但不限于：
•对于未决的专利申请，除非实际发布，否则无法确定这些申请的保护价值。我们不知道我们的专利申请是否会导致专利颁发。
•专利的有效期是有限的，而且会过期。
•实施专利是昂贵的，可能会占用我们管理的大量时间。管理层将在产品开发上花费更少的时间和资源，这可能会增加我们的运营费用，并推迟产品计划。
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•专利的接收可能不会提供太多的实际保护(如果有的话)。例如，如果我们获得了一项专利，范围很窄，那么竞争对手就更容易设计出不侵犯我们专利的产品。
•2011年的莱希-史密斯美国发明法(Leahy-Smith America Invents Act)改革了美国的某些专利法，可能会带来额外的不确定性。这些重大变化包括从“先发明”制度转变为“先申请”制度，以及实施新的程序，允许竞争对手在授予专利后在美国专利商标局挑战我们的专利。
我们的商业秘密是否得到了充分的保护也是不清楚的。我们的现任和前任员工、顾问或承包商可能无意或故意向竞争对手泄露商业秘密。就像专利诉讼一样，强制要求他人非法获取和使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的，需要大量资源，而且结果不可预测。此外，美国以外的法院有时不太愿意保护商业秘密。此外，我们的竞争对手可能会独立开发同等的知识、方法和诀窍，在这种情况下，我们将无法针对这些竞争对手执行我们的商业秘密权。
在欧盟，传统上被视为机密商业信息的提交给位于马斯的EMA的临床试验数据现在需要公开披露。根据我们审查和编辑少数机密商业信息的能力，欧盟的政策已经并将继续导致EMA公开披露我们最近完成的和未来MAA提交的某些临床研究报告、临床试验数据摘要和临床概述。公开披露开发数据的举措可能会在许多方面对我们的业务产生不利影响，例如，导致我们产品开发的保密方法被披露，阻止我们获得创新的知识产权保护，要求我们分配大量资源以防止其他公司侵犯我们的知识产权，根据适用的数据隐私法规处理来自临床试验的健康数据甚至增加复杂性，以及使竞争对手能够使用我们的数据来获得对其产品的批准。
竞争对手可能会以各种方式干扰我们的专利程序。竞争对手可能声称他们在我们之前发明了要求保护的发明，或者他们在我们之前提交了要求保护的发明的专利申请。竞争对手也可能声称我们侵犯了他们的专利，因此我们不能实践我们的技术。例如，竞争对手也可以通过向专利审查员或法庭证明发明不是原创的、不是新颖的或显而易见的来争夺我们的专利。在诉讼中，竞争对手可能会因为一些原因而声称我们颁发的专利无效或不可强制执行。如果法院同意，我们就不能强制执行该专利。此外，尽管我们提交了专利或专利申请，仿制药制造商仍可以使用诉讼和监管手段来获得对我们产品的仿制药版本的批准。
如果我们不能保护我们的知识产权，第三方可能会开发与之竞争的产品，这可能会对我们的收入和财务业绩造成总体上的不利影响。
竞争对手和其他第三方可能已经开发了知识产权，如果获得批准，这些知识产权可能会限制我们的产品和候选产品的营销和商业化能力。
和我们一样，竞争对手也在不断地为他们的技术寻求知识产权保护。我们的几个开发项目，如valoctocogene roxparvovec，专注于治疗领域，这些领域多年来一直是第三方广泛研究和开发的主题。由于我们技术领域的知识产权数量，我们不能肯定我们没有侵犯竞争对手的知识产权，或者我们不会侵犯未来授予或创造的竞争对手的知识产权。例如，如果专利持有者认为我们的产品侵犯了其专利，即使我们的技术获得了专利保护，专利持有者也可能起诉我们。如果其他人指控我们侵犯了它的知识产权，我们将面临一系列问题，包括：
•为诉讼辩护需要大量的行政资源，而且可能非常昂贵。
•如果法院裁定我们的产品侵犯了竞争对手的知识产权，我们可能不得不支付巨额赔偿金。
•关于专利，法院除了要求我们支付大量损害赔偿金外，还可能禁止我们制造、销售、提供销售、进口或使用我们的产品，除非专利持有人将专利授权给我们。专利持有者不需要授予我们许可证。如果许可可用，则可能无法以商业合理的条款获得许可。例如，我们可能不得不为我们的专利和专利申请支付巨额版税或授予交叉许可。
•我们可能需要重新设计我们的产品，这样才不会侵犯他人的知识产权。
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•重新设计我们的产品，使其不侵犯竞争对手的知识产权可能是不可能的，或者可能需要大量的资金和时间。
我们也可以支持和合作政府机构、医院、大学或其他教育机构进行的研究。这些研究合作伙伴可能不愿意授予我们从这些合作中获得的技术或产品的任何独家权利。
如果我们没有获得所需的许可或权利，当我们试图围绕其他专利进行设计时，我们可能会在产品开发工作中遇到延误，或者可能会被禁止制造、使用、进口、提供销售或销售需要这些许可或权利的产品。在与其他各方合作开发的技术或产品的权利方面也存在争议的风险。如果我们不能解决此类纠纷并获得所需的许可证或权利，我们可能无法开发或营销我们的产品。
与我国证券所有权相关的风险
我们的股票价格可能会波动，对我们股票的投资可能会贬值。
我们的估值和股价可能与当前或历史收益、资产价值、账面价值或许多其他基于传统股票价值衡量标准的标准没有任何有意义的关系。我们普通股的市场价格将因以下因素而波动：
•产品销售额和产品盈利能力；
•制造、供应或分销我们的候选产品和商业产品；
•我们的候选产品在监管过程中的进展，以及我们成功将任何获得监管批准的此类产品商业化的能力；
•我们或我们的竞争对手的临床试验结果、技术创新或新产品的公告；
•与我们与上述风险因素部分所述两家制药公司的和解相关的库文片剂和粉剂的仿制药竞争，或来自未来竞争对手的潜在仿制药竞争；
•在美国和非美国国家影响我们的候选产品、我们的产品或竞争对手的候选产品和产品的政府监管行动；
•有关专利或专有权利的发展或争议；
•新兴成长型和制药市场部门的一般市场状况和波动；
•美国或国外的经济状况；
•对我们或制药行业的负面宣传；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•我们或本行业其他人经历的网络安全事件；
•美国、欧盟或世界其他地区的广泛市场波动；
•我们经营业绩的实际或预期波动，包括由于我们产品的大额订单的时间安排，特别是在拉丁美洲，那里的政府为Naglazyme和Vimizim下了大笔定期订单；
•证券分析师变更公司评估或者财务估计；
•收购产品、业务或其他资产；
•我们、我们的主要股东或我们的管理层或董事会成员出售我们的股票。
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此外，股票市场最近经历了极端的价格和成交量波动，已经并将继续影响许多公司的股权证券的市场价格。在某些情况下，这些波动与这些公司的经营业绩无关或不成比例。过去，经历过股票市场价格波动的公司都会受到证券集体诉讼的影响。例如，在2020年9月，在宣布提供有关valoctocogene roxparvovec的监管最新情况后，我们的股价大幅下跌，我们和我们的某些官员在一起可能的集体诉讼中被起诉，指控他们违反了联邦证券法，据称做出了重大虚假和误导性的陈述。我们将来也可能成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额成本，并将我们管理层的时间和注意力从其他业务上转移出来，这可能会损害我们的业务。
此外，即使我们的业务运营良好，我们的股票价格也可能受到我们无法控制的因素的实质性不利影响，例如全球金融市场的混乱或经济中生物技术部门的负面趋势。
转换债券将稀释现有股东(包括以前转换债券的股东)的所有权权益，或者可能压低我们普通股的价格。
部分或全部债券的转换将稀释现有股东的所有权权益。在这种转换后可发行的普通股在公开市场上的任何销售都可能对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。此外，票据的存在可能会鼓励市场参与者卖空，因为票据的转换可以用来满足空头头寸，或者票据预期转换为我们普通股的股票可能会压低我们普通股的价格。
我们章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利。
我们在特拉华州注册成立。特拉华州法律和我们目前有效的宪章文件中的某些反收购条款可能会使我们控制权的变更变得更加困难，即使控制权的变更对股东有利。我们的反收购条款包括我们重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的条款，规定股东会议只能由我们的董事长、首席独立董事或我们的董事会多数成员召开，股东不得在书面同意下采取行动，并要求希望提名任何人进入我们的董事会或就我们的股东会议上将要进行的业务提出任何建议的股东必须在任何此类会议之前的指定时间内以适当的形式提交给我们的秘书。此外，我们的董事会有权发行优先股，并决定这些股票的条款，而不需要我们的股东采取任何进一步的行动。我们普通股持有人的权利受制于任何可能发行的优先股持有人的权利。优先股的发行可能会使第三方更难获得我们已发行的大部分有表决权的股票。特拉华州法律还禁止公司与持有其股本15%或以上的任何持有者进行商业合并，除非持有者持有该股票满三年，除非除其他可能性外，我们的董事会批准了这项交易。我们的董事会可能会利用这些规定来防止我们的管理和控制发生变化。此外，根据特拉华州适用的法律，我们的董事会未来可能会采取额外的反收购措施。
债券的基本变动回购功能可能会延迟或阻止其他有益的尝试接管我们。
债券的条款规定，一旦发生重大变化，我们必须回购债券。接管吾等将触发适用票据的各自持有人要求吾等回购该等票据的选择权。这可能会延迟或阻止对我们的收购，否则会对我们的股东或债券投资者有利。
我们修订和重述的法律将特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院指定为裁决某些纠纷的独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。
我们修订和重述的附例规定，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法提起下列诉讼或程序的唯一和独家法庭：
•代表我们提出的任何派生索赔或诉讼理由；
•任何因违反BioMarin任何董事、高级职员或其他雇员对我们或我们的股东的受托责任而提出的索赔或诉讼理由；
•根据特拉华州公司法的任何规定、我们重述的公司注册证书，对我们或我们的任何董事、高级职员或其他员工提出的任何索赔或诉讼理由
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或我们修订和重述的章程；寻求解释、应用、强制执行或确定我们重述的公司证书或我们的修订和重述的章程的有效性的任何索赔或诉讼理由；
•特拉华州公司法赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何索赔或诉因；以及
•针对我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工的受内部事务原则管辖的任何索赔或诉讼理由。
这一排他性论坛条款不适用于为执行1933年证券法(修订后的证券法)、交易法或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔而提起的诉讼。此外，我们修订和重述的章程规定，美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的诉讼理由的任何投诉的独家论坛。
虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在排他性法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们期望大力维护我们修订和重述的章程中的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决此类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。
这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现我们的任何一项独家法庭条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决争端而产生进一步的重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。本公司经修订及重述的附例进一步规定，任何人士或实体如取得本公司股本股份的任何权益，将被视为已知悉并同意该等条文的规定。
一般风险因素
我们依靠我们的关键人员以及我们吸引和留住员工的能力。
我们未来的增长和成功在很大程度上将取决于我们继续吸引、留住、管理和激励员工的能力。失去任何高级管理层成员的服务，或无法聘用或留住经验丰富的管理人员，都可能对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。
由于我们的业务具有专业的科学和管理性质，我们在很大程度上依赖于我们吸引和留住合格的科学、技术和管理人才的能力。特别是，如果我们没有足够的继任计划，或者如果我们不能及时招聘合适的继任者，那么失去一名或多名高级行政人员可能对我们不利。虽然我们的高级行政人员是与我们签订雇佣协议的一方，但这些协议并不保证他们将来会继续受雇于我们。此外，在很多情况下，这些协议并没有限制我们的高级行政人员在终止聘用后与我们竞争的能力。医药领域对合格人才的争夺十分激烈，可供招聘的合格潜在员工数量有限。由于竞争激烈，我们可能无法继续吸引和留住业务发展所需的合格人才，也无法招聘到合适的接班人。如果我们招聘和留住员工的努力不成功，我们的业务可能会受到损害。
我们的成功取决于我们管理发展的能力。
我们目前正在开发或可能在未来获得许可或收购的候选产品可能是针对的患者群体，这些患者群体比我们目前的任何目标患者群体都要大得多。为了继续开发和营销这些产品，如果获得批准，我们将需要大幅扩大我们的业务。为了有效地管理扩张，我们需要继续发展和改进我们的研发能力、制造和质量能力、销售和营销能力、财务和行政系统以及全球业务的标准流程。我们的员工、财务资源、系统、程序或控制可能不足以支持我们的运营，并可能增加我们面临的监管和腐败风险，我们的管理层可能无法成功管理未来的市场机会或我们与客户和其他第三方的关系。
*对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
新的税收法律或法规可以随时颁布，而现有的税收法律或法规可能会以对我们或我们的客户不利的方式进行解释、修改或应用，这可能会对我们的业务和财务产生不利影响。
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条件。例如，2017年颁布的非正式名称为减税和就业法案(TCJA)的立法对美国税法进行了许多重大修改，包括公司税率的变化，某些税收抵免的适用(包括根据《孤儿药物法案》减少税收抵免)，费用的扣除，净营业亏损(NOL)和其他递延税项资产的利用，以及对非美国收入的征税。美国国税局(Internal Revenue Service)和其他税务机关未来对TCJA的指导可能会影响我们，TCJA的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。例如，2020年颁布的冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE Act)修改了TCJA的某些条款，包括与NOL利用有关的条款。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守TCJA、CARE法案或任何新颁布的联邦税收立法。TCJA、CARE法案或未来改革立法的变化，包括现任总统政府的某些立法提案的影响，可能会增加我们未来的美国税费，并可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
此外，非美国司法管辖区的税法可能会发生变化，包括由于经济合作与发展组织(OECD)实施的税基侵蚀和利润转移(BEPS)项目，或者OECD或欧盟委员会(European Commission)牵头的其他举措。经合组织代表着包括美国和我们开展业务的其他国家在内的成员国联盟，提出了几项建议，旨在解决避税问题，并确保利润在产生利润的经济活动和创造价值的地方征税。各国采取的这些变化可能会增加税收的不确定性，并可能对我们的所得税拨备、经营业绩和现金流产生不利影响。不同国家的税务当局意见相左的情况并不少见，例如，除其他事项外，在转让定价中适用公平标准的方式，或在知识产权估值方面。如果税务机关成功挑战我们的转让价格，认为它没有反映公平交易，他们可能会要求我们调整转让价格，从而重新分配我们的收入，以反映这些修订后的转让价格，从而导致更高的纳税义务。此外，如果收入重新分配的一个国家不同意重新分配，该国家和收入分配到的另一个国家都可能对相同的收入征税，有可能导致双重征税。如果税务机关将收入分配到更高的税收管辖区，对我们的收入进行双重征税或评估利息和罚款，将增加我们的综合纳税义务，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。
如果我们被发现违反了医保法或隐私和数据保护法，我们可能会被要求支付罚款，接受监管机构或政府实体的审查，或者被暂停参与政府医疗保健计划，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
我们受到美国和国际上各种医疗法律法规的约束，包括反回扣法、虚假申报法、数据隐私和安全法，以及与确保合规性相关的法律。在美国，联邦反回扣法规规定，任何个人或实体，包括制药公司，故意直接或间接提供、索取、支付或接受任何报酬，以换取或诱使推荐业务，包括购买、订购或开出特定药物的处方，这是非法的，这些报酬可能是根据联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)等联邦医疗计划支付的。根据联邦反回扣法规和相关法规，如果某些安排符合法定例外或监管安全港，则被视为不违反联邦反回扣法规。然而，例外和避风港的范围很窄，涉及薪酬而不是为了诱导处方、购买或推荐的做法，如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合安全港保护免受反回扣责任的所有标准，尽管我们寻求遵守这些安全港。许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律，其中一些法律适用于转介患者接受任何来源报销的医疗服务，而不仅仅是政府支付者。
联邦和州虚假索赔法律，包括民事虚假索赔法案和民事金融处罚法，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意做出或导致做出虚假声明以支付虚假索赔，或故意做出、使用或导致制作或使用虚假记录或声明，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假声明法。
根据1996年“健康保险携带和责任法案”(HIPAA)，除其他事项外，我们还被禁止明知和故意执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人付款人)的计划，或明知而故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或支付做出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。
此外，最近的医疗改革立法加强了美国的这些法律。例如，PPACA等修订了联邦反回扣法规和医疗欺诈刑事法规的意图要求。个人或实体不再需要对这些法规有实际了解，也不再需要有违反这些法规的具体意图才能实施违规。此外，PPACA规定，政府可以断言，根据民事虚假索赔法案的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
经《促进经济和临床健康的卫生信息技术法》及其实施条例修订的HIPAA还对某些类型的个人和实体施加义务，包括强制性合同条款，
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保护个人可识别健康信息的隐私、完整性、可用性、安全性和传输。许多州和非美国的法律也管理健康信息的隐私和安全。它们通常在很大程度上不同，并且通常不会被HIPAA抢先，从而使遵从性工作复杂化。全球数据保护格局正在迅速演变，在可预见的未来，实施标准和执法实践可能仍不确定。在美国，加利福尼亚州最近颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效。CCPA赋予加州消费者更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择退出某些个人信息销售，并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。当2020年加州隐私权法案(CPRA)全面生效时，CCPA将于2023年1月1日大幅扩大。除其他事项外，CPRA将赋予消费者限制使用被视为敏感信息的能力，提高对涉及16岁以下消费者的违规行为的最高处罚，扩大个人的私人诉讼权利，并建立加州隐私保护局(California Privacy Protection Agency)，以实施和执行新法律，并处以行政罚款。除了加利福尼亚州，美国其他州最近也通过了消费者数据保护和隐私法，未来可能会有更多的州这样做。CCPA的几个方面, CPRA和其他州的类似法律及其解释和执行仍然不确定。这些法律的潜在影响是深远的，可能需要我们修改我们的数据处理做法和政策，并为遵守这些法律而招致大量成本和开支。
欧洲法规2016/679，被称为一般数据保护条例(GDPR)，以及欧盟成员国的执行立法，适用于位于欧洲经济区的公司处理位于欧洲经济区的个人数据，包括与健康相关的信息，或者在某些情况下，由位于欧洲经济区以外的公司处理。这些法律对收集、记录、存储、披露、使用和传输个人数据(包括与健康有关的信息)的能力施加了严格的义务。这些要求包括：(I)在某些情况下，征得与个人资料有关的个人的同意；(Ii)向个人提供有关如何使用其个人资料的资料；(Iii)确保个人资料的安全和保密；(Iv)有义务通知监管当局和受影响的个人有关违反个人资料的情况；(V)广泛的内部私隐管治义务；以及(Vi)尊重个人在个人资料方面的权利(例如查阅、更正和删除其资料的权利)。GDPR禁止将个人数据转移到欧洲经济区以外的国家，如美国，因为欧盟委员会认为这些国家没有提供足够的数据保护。瑞士也采取了类似的限制措施。对违规公司的潜在罚款可能高达2000万欧元或全球年收入的4%。GDPR增加了我们在处理个人数据方面的责任和责任，并增加了我们的合规成本。
GDPR和其他欧洲数据保护法一般限制将个人信息从欧洲(包括欧洲经济区和瑞士)转移到美国和大多数其他国家，除非转移各方已经实施了具体的保障措施来保护转移的个人信息。允许美国公司从欧洲进口个人信息的主要保障措施之一是欧盟委员会的标准合同条款(SCC)。然而，欧盟法院发布了一项裁决，质疑SCC是否可以合法地用于将个人信息从欧洲转移到美国或大多数其他国家。目前，我们从欧洲向美国和其他“第三国”传输个人信息所依赖的SCC，几乎没有可行的替代方案。欧盟法院裁定，根据其包含的确保遵守欧盟法律提供的保护的“有效机制”，即实施关于国家监督法的转让影响评估，SCC得到普遍支持。新的SCC已于2021年6月发布，并将要求在发布后12个月内实施。遵守有关将个人信息从欧洲转移到美国的规定增加了我们的合规成本。
随着英国于2020年1月31日退出欧盟，以及英国和欧盟之间商定的过渡安排的结束，GDPR在英国的法律上不再有效。然而，GDPR的数据保护义务继续适用于所谓的“英国GDPR”(即，GDPR继续成为英国法律的一部分)下与英国相关的个人数据处理(即GDPR，因为它继续成为英国法律的一部分)。然而，展望未来，GDPR的数据保护义务将继续适用于与英国相关的个人数据处理(即GDPR，因为它继续成为英国法律的一部分)。然而，在未来，GDPR的数据保护义务将继续适用于与英国相关的个人数据处理，形式基本不变英国和欧洲经济区之间数据保护法的解释和执行。此外，英国和欧洲经济区在数据保护法的某些方面的关系仍不明朗，这可能会让我们面临两个平行的制度，每一个制度都可能授权对某些违规行为进行类似的罚款和其他可能不同的执法行动。此外，如果违反GDPR影响到整个英国和欧洲经济区的数据主体，我们可能会受到英国信息专员办公室(UK Information Commission‘s Office)和每个数据主体受到此类违规影响的欧洲经济区成员国监管机构的调查，并最终被罚款。
美国和某些非美国国家也通过了大量影响合规性的新法律和法规，这可能需要我们修改我们与医疗从业者的业务做法。例如，在美国，PPACA通过医生支付阳光法案，要求某些药品、生物制品和医疗用品制造商收集并向CMS报告向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院支付或转移价值的信息，以及这些医生及其直系亲属在上一历年持有的投资和所有权权益。从2022年1月1日起，制造商还将被要求报告前一年向医生助理、护士执业人员、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册护士助产士支付或转移价值的情况。在……里面
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此外，最近有一种趋势，即州政府对支付给医生的费用进行了更多的监管。某些州和/或地方司法管辖区要求实施合规计划、遵守总监察长合规计划指南(Office Of Inspector General Compliance Program For PharmPharmics Manufacturing)和美国制药研究与制造商(PhRMA)关于与医疗保健专业人员互动的准则、注册药品销售代表和/或跟踪和报告礼品、医生的薪酬和其他报酬、营销支出和药品定价。同样，在许多非美国国家，人们越来越关注制药公司和医疗从业者之间的关系。最近颁布的非美国立法规定了向这些专业人员支付、赠送礼物和福利的报告义务；然而，实施此类法律的法规仍有待实施，法院和政府机构对此有不同的解释。不断变化的监管环境，以及实施符合多个司法管辖区不同合规和/或报告要求的系统的需要，增加了维持合规的成本，并增加了我们可能违反一项或多项要求并受到罚款或制裁的可能性。
由于上述医疗保健、隐私和数据保护法律的广泛性，可用的法定和监管例外情况和安全港的范围很窄，以及执法机构在执行这些法律时更加关注，我们的业务活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们被发现违反了这些法律中的任何一项，我们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括损害赔偿、罚款、交还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，削减我们的业务，以及禁止、暂停或排除参与政府医疗保健计划，任何这些都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
如果对我们提起的产品责任诉讼成功，我们可能会招致重大责任。
我们面临着人类药品测试、制造和营销过程中固有的潜在产品责任风险。我们目前为我们产品的商业销售和候选产品的临床试验提供产品责任诉讼保险。制药公司必须根据对潜在责任的估计，在保险成本和覆盖水平之间取得平衡。从历史上看，与药品产品责任诉讼相关的潜在责任一直是不可预测的。虽然我们相信，我们目前的保险是对我们潜在责任的合理估计，代表着保险水平与保险成本相比的商业合理平衡，但我们可能会受到与我们的临床试验和我们的产品和候选产品的商业使用相关的索赔，我们的保险覆盖范围可能不够充分，如果对我们提起任何产品责任诉讼，我们可能无法避免重大责任。如果我们的产品责任索赔成功，超出了我们获得的任何保险覆盖范围的限制，我们可能会招致巨额费用，这将对我们的收益产生不利影响，并需要承诺投入原本可能用于产品计划开发和商业化的资本资源。
我们在很大程度上依赖信息技术系统，该技术的任何故障、不足、中断或安全漏洞，包括任何网络安全事件，都可能损害我们有效运营业务的能力，并对我们的业务、声誉、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
我们在很大程度上依赖我们的信息技术系统来有效地管理和维护我们的运营、库存和内部报告，制造产品并将产品发运给客户，并及时向客户开具发票。基础设施的任何故障、不足或中断或技术的安全漏洞，包括网络安全事件或攻击，都可能损害我们有效运营业务的能力。我们管理和维护运营、库存和内部报告、生产和发货给客户并及时开具发票的能力在很大程度上取决于我们的企业资源规划、生产管理和其他信息系统。我们的技术系统，包括我们的云技术，在数量和复杂性上继续增加，这使得它们可能容易受到故障、网络攻击和其他中断的影响。与实施新的或升级的技术系统或维护或充分支持现有系统相关的潜在问题和中断可能会扰乱或降低我们的运营效率，并使我们面临更大的安全漏洞风险。网络安全事件，包括网络钓鱼攻击、盗用或泄露机密或专有信息或破坏企业IT系统的企图，正变得越来越频繁和复杂。过去曾发生过导致我们的企业资源规划系统、生产管理或其他系统无法有效运行或与其他系统集成的网络安全事件，或者这些系统的安全漏洞或其他未经授权的访问或不可用，这些事件可能会影响我们未来管理和维护我们的运营、库存和内部报告的能力，并导致产品交付延迟和运营效率降低。
作为我们业务的一部分，我们收集、存储和传输大量机密信息、专有数据、知识产权和个人数据。在我们的技术系统中处理和存储的信息和数据，以及我们的研究合作者、CRO、合同制造商、供应商、分销商或我们赖以运营业务的其他第三方的信息和数据，可能容易丢失、损坏、拒绝服务、未经授权访问或挪用。数据安全漏洞可能是我们的员工或承包商未经授权或无意的活动(或缺乏活动)或恶意软件、黑客攻击、商业电子邮件泄露、网络钓鱼或第三方指挥的其他网络攻击造成的。我们赖以运营业务的这些第三方已经并可能继续经历网络安全事件。当我们
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如果我们已经采取措施保护存储在我们的技术系统和我们所依赖的第三方的信息和数据，我们的努力可能不会成功。
我们已经并可能继续经历网络安全事件。尽管据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何重大事件或中断，但如果发生此类事件，可能会导致我们的开发计划和商业运营受到重大干扰，包括由于我们的商业秘密、个人数据或其他专有或敏感信息的丢失、腐败或未经授权泄露。此外，这些网络安全事件可能导致我们的员工、临床试验患者和其他人的个人信息(包括敏感个人信息)被公开泄露，并导致索要赎金或其他形式的勒索。此类攻击的复杂程度不断提高，由动机广泛(包括工业间谍活动)和专业知识广泛的团体和个人发起，包括有组织犯罪团体、“黑客活动家”、民族国家和其他人。此外，我们调查和缓解网络安全事件的成本可能会很高。例如，临床试验数据的丢失可能会导致我们的产品开发或监管审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。任何导致未经授权访问、使用或披露个人数据的安全漏洞可能要求我们根据隐私和安全法律法规或其他义务通知个人、政府机构、信用报告机构或其他各方。这样的安全妥协可能会损害我们的声誉，削弱人们对我们信息安全措施的信心，并导致监管审查。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或系统丢失或损坏，或不适当地披露机密、专有或个人信息，我们可能面临丢失的风险。, 执行措施、处罚、罚款、赔偿要求、诉讼和潜在的民事或刑事责任，这些都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
*如果自然灾害、恐怖分子或犯罪活动或其他不可预见的事件对我们的设施或我们的第三方制造商和供应商的设施造成重大损害，或严重扰乱我们或我们的第三方制造商和供应商的运营，我们可能无法满足对我们产品的需求，并损失潜在收入，利润率下降，或被迫终止计划。
地震或其他灾难性灾难的发生可能会损坏我们的设施和设备，或我们的第三方制造商或单一来源供应商的设施和设备，这可能会严重削弱我们或我们的第三方制造商生产我们的产品和候选产品的能力。我们位于加利福尼亚州诺瓦托的Galli Drive工厂目前是我们唯一的Aldurazyme、Naglazyme、Voxzogo和Palynziq制造工厂，也是Brineura和Vimizim的两个制造工厂之一。我们的基因治疗制造工厂也位于加利福尼亚州的诺瓦托，它是我们目前唯一的制造工厂，用于支持valoctocogene roxparvovec的临床开发活动以及valoctocogene roxparvovec的预期商业需求(如果获得批准)。这些设施位于旧金山湾区，靠近已知的地震断裂带，容易受到地震的重大破坏。我们，与我们签订合同的第三方制造商和我们的原材料单一来源供应商，包括我们的许多关键原材料，也容易受到其他类型灾难的破坏，包括火灾、爆炸、洪水和类似事件。如果发生任何灾难，或任何恐怖分子或犯罪活动对我们的设施或我们的第三方制造商和供应商的设施造成重大损害，我们制造产品或制造产品的能力可能会严重或完全受损，我们的商业化努力和收入可能会受到严重损害。
此外，其他不可预见的事件，如停电，可能会严重扰乱我们或我们第三方制造商和供应商的运营，这可能导致我们产品制造的重大延误，并对我们的商业运营和收入产生不利影响。我们的许多设施所在的旧金山湾区的电力公司太平洋燃气电力公司(Pacific Gas And Electric Company)在2019年秋季开始大范围停电，以避免和遏制因电线倒塌或设备故障而在大风事件中引发的野火。虽然我们没有经历过这些停电对我们的设施造成的损害或对我们的运营造成的实质性中断，但持续的停电，特别是如果停电持续或频繁，可能会影响我们未来的业务。我们承保的保险、我们维持的库存以及我们的风险缓解计划可能不足以弥补灾难或其他业务中断造成的损失。
我们的业务受到宏观经济形势的影响。
各种宏观经济因素可能会对我们的业务以及我们的经营业绩和财务状况产生不利影响，包括通胀、利率和外币汇率的变化以及整体经济状况和不确定性，包括全球金融市场当前和未来状况造成的不确定性。例如，如果通胀或其他因素大幅增加了我们的业务成本，由于政府向医疗保健提供者报销我们的产品的过程，将价格上涨转嫁给我们的客户可能是不可行的。利率、信贷市场的流动性和资本市场的波动性也可能影响我们投资的价值，以及我们为运营提供资金而清算投资的能力。我们购买或签订各种金融工具和交易，包括对商业票据的投资，向公司、机构和政府提供信贷，以及
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对合约进行套期保值。如果这些工具的任何发行人或交易对手违约，可能会大幅降低交易价值，并对我们的现金流产生不利影响。
我们在面临经济动荡和疲软的国家销售我们的产品。尽管我们历来向这些国家的客户收取应收账款，但当地经济和货币的持续疲软或进一步恶化可能会导致这些国家的客户无法支付我们的产品。此外，如果其中一个或多个国家无法购买我们的产品，我们的收入将受到不利影响。
利率和进入信贷市场的能力也可能对我们的客户/经销商购买、支付和有效分销我们的产品的能力产生不利影响。同样，这些宏观经济因素可能会影响我们的合同制造商、独家或单一来源供应商继续经营或以其他方式制造或供应产品的能力。如果他们中的任何一个不能继续经营下去，可能会影响我们制造产品的能力。

第二项：股权证券的未登记销售和收益的使用
没有。

第三项高级证券的债务违约
没有。

第(4)项：煤矿安全信息披露
不适用。

第五项：信息和其他信息
无


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项目6.所有展品和展品
展品编号描述
2.1
BIOMARIN制药公司和Ares Trading S.A.于2015年12月23日签署的终止和过渡协议经过修订和重新签署，该协议于2016年1月7日提交给证券交易委员会，作为公司当前的Form 8-K报告(文件号：000-26727)的附件2.1，在此并入作为参考。根据保密要求，本展品的部分内容(用星号表示)已被省略。省略的部分已单独提交给美国证券交易委员会(SEC)。
2.2
截至2015年10月1日，BioMarin制药公司和Ares Trading S.A.之间的终止和过渡协议，此前于2016年1月7日提交给证券交易委员会，作为公司目前的8-K表格报告(文件号：000-26727)的附件2.3，该文件通过引用并入本文。根据保密要求，本展品的部分内容(用星号表示)已被省略。省略的部分已单独提交给美国证券交易委员会(SEC)。
2.3
BIOMARIN制药公司和Ares Trading S.A.之间的终止和过渡协议修订和重新生效的第一修正案，日期为2016年12月12日，自2015年12月23日起生效，该协议于2017年2月27日提交给证券交易委员会，作为公司10-K表格年度报告(文件号：000-26727)的附件2.6，该文件通过引用并入本文件中，作为附件2.6，该协议由BioMarin Pharmtics Inc.和Ares Trading S.A.于2017年2月27日提交给美国证券交易委员会(SEC)，作为公司10-K年度报告(文件号：000-26727)的附件2.6，该协议于2015年12月23日生效，于2015年10月1日生效。根据保密要求，本展品的部分内容(用星号表示)已被省略。省略的部分已单独提交给美国证券交易委员会(SEC)。
3.1
重述的BioMarin制药公司注册证书，之前于2017年6月12日提交给证券交易委员会，作为公司当前8-K表格报告(文件号：000-26727)的附件3.2，该表格通过引用并入本文。
3.2
修订和重新制定的《BioMarin制药公司章程》，此前于2020年12月18日提交给证券交易委员会，作为该公司当前的8-K表格报告(文件号：000-26727)的附件3.1，该表格通过引用并入本文。
31.1*
根据修订后的1934年证券交易法第13a-14(A)/15d-14(A)条认证首席执行官。
31.2*
根据经修订的1934年证券交易法第13a-14(A)/15d-14(A)条认证首席财务官。
32.1*+
根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官和首席财务官的认证。本证书随本报告一起提供，除2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)所要求的范围外，不得视为根据修订后的《1934年证券交易法》第18节的规定提交。
101.INSXBRL实例文档-实例文档不会显示在交互式数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。
101.SCH内联XBRL分类扩展架构文档
101.CAL内联XBRL分类扩展计算文档
101.DEF内联XBRL分类扩展定义Linkbase
101.LAB内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档
101.PRE内联XBRL分类扩展演示文稿链接文档
104
公司截至2021年9月30日的季度报告Form 10-Q中封面的XBRL标签嵌入在内联XBRL文档中。
*随函提交的文件。
根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第2906节通过的《美国法典》第18编第1350节，本季度报告中所附的作为附件32.1的证明附在表格10-Q上，不应被视为注册人就修订后的1934年《证券交易法》第第18节的目的而提交的文件，也不得通过引用将其并入注册人根据1933年《证券法》(经修订)提交的任何文件中，无论其是否已被纳入注册人的任何文件中，无论如何，这些证书都不应被视为注册人就1934年修订的《证券交易法》(Securities Exchange Act)第298节而言已提交的文件，也不得通过引用将其纳入注册人根据1933年证券法提交的任何文件中。
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本报告附件101为XBRL(可扩展商业报告语言)格式的文件：(I)截至2021年9月30日和2020年12月31日的简明综合资产负债表，(Ii)截至2021年9月30日和2020年9月30日的三个月和九个月的简明全面收益表，(Iii)截至2021年9月30日和2020年9月30日的三个月和九个月的简明股东权益综合报表，(Iv)。
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签名
根据1934年证券交易法的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的签名人代表其签署。
生物马林制药公司。
日期：2021年10月29日通过/s/布赖恩·R·穆勒(Brian R.Mueller)
布莱恩·R·穆勒
执行副总裁，财务兼首席财务官

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