以保密方式于2021年8月25日提交给美国证券交易委员会

本注册声明草案尚未向美国证券交易委员会公开提交，本声明中的所有信息均严格保密。

注册编号333-

美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格S-1

注册声明

在……下面

1933年证券法

Impel NeuroPharma，Inc.

( 注册人在其章程中指定的确切名称)

特拉华州		2834		26-3058238
(述明或其他司法管辖权 公司或组织)		(主要标准工业 分类代码编号)		(税务局雇主 识别号码)

埃利奥特大道西201号，260套房

华盛顿州西雅图，邮编：98119

(206) 568-1466

(注册人主要执行机构的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)

阿德里安·亚当斯

总裁兼首席执行官 官员

Impel NeuroPharma，Inc.

埃利奥特大道西201号，260套房

华盛顿州西雅图，邮编：98119

(206) 568-1466

(服务代理商的名称、地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)

复制到：

艾伦·C·史密斯 阿曼达·L·罗斯 瑞安·米滕内斯 Fenwick&West LLP 1191第二大道 10层 华盛顿州西雅图，邮编：98101 (206) 389-4510		迈克尔·诺德特维特 布莱恩·D·金 托尼·杰弗里斯 威尔逊·桑西尼·古德里奇和罗萨蒂 专业公司 第五大道701号 5100套房 华盛顿州西雅图，邮编：98104 (206) 883-2500

建议向公众销售的大概开始日期：在本注册声明生效日期后尽快。

如果根据1933年证券法(br}Act)第415条的规定，本表格中登记的任何证券将以延迟或连续方式发售，请勾选以下复选框。☐

如果根据证券法下的规则462(B)提交此表格是为了为发行注册额外的 证券，请选中以下框，并列出同一发行的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐

如果此表格是根据证券法下的规则462(C)提交的生效后修订， 请选中以下框，并列出同一产品的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐

如果此表格是根据证券法下的规则462(D)提交的生效后修订，请选中下面的复选框，并列出同一产品的较早生效注册声明的证券法注册号 。☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报者、加速申报者、 非加速申报者还是较小的报告公司。参见交易法规则12b-2中的大型加速文件服务器、加速文件服务器和较小报告公司的定义。(勾选一项)：

大型加速滤波器		☐		加速文件管理器		☐
非加速文件服务器				规模较小的报告公司
新兴成长型公司

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期 以遵守证券法第7(A)(2)(B)节规定的任何新的或修订的财务会计准则。☐

注册费的计算

须注册的每类证券的名称		建议的最大值 聚合产品 价格(1)(2)		数量 注册费
普通股，每股票面价值0.001美元		$		$

(1)	包括承销商有权购买的额外股票 。

(2)	根据修订后的1933年证券法 下的第457(O)条计算注册费时，估计费用仅供计算之用。

注册人特此修改本注册声明的生效日期，以将其生效日期推迟至注册人 提交进一步修订，明确声明本注册声明此后将根据修订后的1933年证券法第8(A)条生效，或直至注册声明 在证券交易委员会根据上述第8(A)条决定的日期生效。

这份初步招股说明书中的信息不完整，可能会被更改。在提交给美国证券交易委员会的注册声明生效之前，我们不能 出售这些证券。本初步招股说明书不是出售这些证券的要约，我们也不在 任何不允许要约或出售的司法管辖区征求购买这些证券的要约。

招股说明书(待填写)

日期：2021年

股票

Impel NeuroPharma，Inc.

普通股

我们将 发行普通股。

我们的普通股在 纳斯达克全球市场挂牌上市，代码是：2021年，我们的普通股在纳斯达克全球市场上的最新报告售价为每股$。 我们的普通股在纳斯达克全球市场挂牌交易，代码为：2021年，我们的普通股在纳斯达克全球市场的最新报告售价为每股$。最终公开发行价格将由我们与此次发行的主承销商协商确定， 本招股说明书中使用的最近市场价格可能不代表最终发行价格。

根据美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的适用规则，我们是一家新兴的成长型公司和一家规模较小的报告公司，并受到上市公司报告要求的降低。

我们的业务和对我们普通股的投资涉及重大风险。从本招股说明书第14页开始，这些风险在标题？风险 因素下进行了描述。

美国证券交易委员会和任何州证券委员会都没有 批准或不批准这些证券，也没有对本招股说明书的准确性或充分性作出任何判断。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

		每股				总计
公开发行价		$				$
承保折扣和佣金(1)		$				$
扣除费用前的收益将用于Impel NeuroPharma，Inc.		$				$

(1)	有关承保补偿的其他信息，请参阅标题为？承保？的小节。

承销商还可以自本招股说明书发布之日起至 超额配售之日起30天内，以公开发行价减去承销折扣和佣金，向我们增购最多 股。

承销商预计将于2021年在纽约的 交割股票。

联合簿记管理经理

考恩		古根海姆证券

销售线索经理

韦德布什PacGrow

, 2021

目录

		页面
招股说明书摘要			1
风险因素			14
关于前瞻性陈述的特别说明			66
市场和行业数据			68
收益的使用			69
股利政策			70
大写			71
稀释			73
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析			75
业务			88
管理			133
高管薪酬			142
某些关系和关联方交易			155
主要股东			160
股本说明			163
美国联邦所得税对非美国持有者的重大影响			169
包销			174
法律事项			180
专家			180
附加信息			180
合并财务报表索引			F-1

除 本招股说明书或我们准备的任何免费书面招股说明书中包含的信息或陈述外，我们没有授权任何人提供任何信息或作出任何陈述，承销商也没有授权任何人提供任何信息或作出任何陈述。我们和承保人对其他人可能提供给您的任何其他信息的可靠性不承担任何责任，也不能提供任何保证。本招股说明书是 仅出售在此发售的股票的要约，但仅限于在合法的情况下和司法管辖区内。本招股说明书或任何适用的免费书面招股说明书中包含的信息仅在其日期有效。 无论其交付时间或我们普通股的任何出售。

在美国以外的司法管辖区拥有本招股说明书和任何适用的免费写作招股说明书的人，必须告知自己并遵守适用于该司法管辖区的有关本次发售和分发本招股说明书和任何此类免费写作招股说明书的任何限制 。

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危险因素

投资我们的普通股有很高的风险。在决定投资我们普通股之前，您应 仔细考虑以下描述的风险，以及本招股说明书中包含的其他信息，包括我们的综合财务报表和本招股说明书末尾的相关说明。我们无法向您保证 以下讨论的任何事件都不会发生。这些事件中的任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格 可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们是一家后期制药公司，自成立以来已出现净亏损。我们预计，在可预见的未来，我们将继续遭受巨大的运营亏损 ，我们可能永远无法实现或维持盈利。

我们是一家成立于 2008年的后期制药公司。自成立以来，我们将几乎所有的财务资源都投入到研究和开发上，包括我们的临床和非临床开发活动。到目前为止，我们主要通过出售和 发行可赎回的可转换优先股、可转换票据和认股权证，以及完成首次公开募股(IPO)来为我们的运营提供资金。

我们 自成立以来发生了重大净亏损。截至2021年6月30日的6个月和截至2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为2680万美元和4580万美元。截至2021年6月30日，我们 的累计赤字为1.65亿美元。我们无法预测我们何时或是否会盈利。到目前为止，我们还没有产生任何产品收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。我们的 损失主要是由于我们的候选产品发现和开发活动产生的成本造成的。我们预计在可预见的将来会出现净亏损。

我们的财务状况在一定程度上将取决于我们未来支出的速度，以及我们通过股权或债务融资、 战略合作或额外赠款获得资金的能力。如果美国食品和药物管理局(FDA)或任何同等的外国监管机构要求我们在目前预期进行的临床试验或研究之外进行临床试验或研究，包括如果FDA不接受外国临床试验数据，或者如果我们的候选产品的临床试验有任何延误，我们的费用可能会大幅增加。虽然我们已经为 TRUDHESA提交了保密协议，但我们可能不会获得商业化批准，即使获得批准，由此产生的收入也可能无法使我们实现盈利。即使我们获得监管部门批准销售候选产品，我们未来的收入也将取决于我们候选产品获得批准的任何市场的规模，以及我们在这些 市场中获得足够的市场接受度、第三方付款人的报销和我们候选产品的足够市场份额的能力。

我们预计，随着我们准备潜在地将TRUDHESA商业化，继续我们的其他候选产品的开发并寻求监管部门的批准，开始将其他经批准的产品(如果有的话)商业化，以及雇佣更多人员、保护我们的知识产权并产生与上市公司运营相关的额外成本，我们的费用和净亏损将大幅增加 。我们的净亏损可能在每个季度和每年都有很大波动，这取决于我们的临床研究和试验的时间、相关的制造需求、商业化活动(如果我们的候选产品获得批准)以及我们在其他研发活动上的支出。

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要实现盈利并保持盈利，我们必须成功开发候选产品，获得监管部门 批准，并制造、营销和销售我们可能获得监管批准的候选产品。我们可能无法在这些活动中取得成功，也可能永远不会从产品销售中获得足以 实现盈利的收入。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期维持盈利。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他未知因素，这些因素可能会 以任何原因(包括新冠肺炎疫情)对我们的业务造成不利影响。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来费用的增长率和我们 的创收能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。如果我们不能实现盈利或保持盈利，将会压低我们的市场价值 ，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、发现或开发其他候选产品或继续运营的能力。我们的业务价值下降可能会导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要大量额外资金来实现我们的目标，如果在需要时无法获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、 减少或终止我们的产品开发或商业化努力。

截至2021年6月30日，我们拥有6090万美元现金和 现金等价物。我们相信，在可预见的未来，我们将继续投入大量资源，继续进行临床试验，追求产品商业化，特别是为TRUDHESA 的潜在商业化做准备，并开发更多的候选产品。此外，还可能产生其他意想不到的成本。由于我们计划和预期的临床试验的结果高度不确定，我们无法合理估计 成功完成我们候选产品的开发和商业化所需的实际金额。如果我们目前候选产品的临床试验计划出现任何延误，我们的成本将会增加。我们预计会产生与上市公司运营、招聘更多人员以及可能扩展我们的设施相关的额外成本 。

我们相信，此次发行的净收益，加上我们现有的约6090万美元的现金和现金等价物，至少可以满足我们预计的 运营需求。我们对我们的财务储备将在多长时间内充分支持我们的运营的预测是前瞻性陈述， 涉及风险和不确定因素，实际结果可能会因多种因素而有所不同，包括本风险因素部分其他部分讨论的因素。有关贷款协议条款的更多详细信息， 请参阅管理层讨论和分析流动资金和资本资源以及流动资金的来源。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地利用可用的资本资源 。

我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

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如果 临床试验成功，获得TRUDHESA和我们其他候选产品的监管批准的时间和涉及的成本；

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TRUDHESA(如果获得批准)或任何其他经批准的产品的商业化活动成本，包括营销、销售和分销成本；

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通过临床试验和研究发现新的候选产品来开发和推进我们的候选产品的范围、进度、结果和成本；

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我们有能力建立和维护战略合作伙伴关系、许可或其他安排以及此类协议的财务条款 ；

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生产我们的临床试验候选产品以准备获得监管部门批准和准备商业化的成本；

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我们从已获批准的候选产品(如果有)中获得收入的能力；以及

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专利权利要求的准备、提交、起诉、维护、辩护和执行所涉及的成本，包括 诉讼成本和此类诉讼的结果。

我们需要筹集额外的资金来实现我们的目标。当我们需要额外的 资金时，这些资金可能无法以我们可以接受的条款使用，或者根本无法使用。在我们能够产生足够的收入来满足我们的现金需求之前(我们可能永远不会这样做)，我们预计将通过 公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排的组合来满足我们未来的现金需求。如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能需要 推迟、限制、减少或终止我们的一个或多个候选产品的非临床研究、临床试验或其他开发活动，或者延迟、限制、减少或终止我们销售和营销能力的建立 或其他可能是我们候选产品商业化所必需的活动(如果获得批准)。

筹集额外资本可能会对我们的 股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们以对我们的业务不利的条款放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们可能会通过各种方式寻求额外资本，包括通过私募和公开发行股票以及债务融资。如果 我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，并且此类股权或可转换债务证券的条款可能包括清算或其他优先于 或以其他方式对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资(如果可用)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取某些行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本 支出、宣布股息或扣押我们的资产以确保未来负债。例如，我们的贷款协议以对我们几乎所有资产(不包括我们的知识产权)的留置权作为担保，并包括关于我们知识产权的负面质押 。如果我们通过与第三方的战略合作伙伴关系筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们对候选产品的产品开发或商业化努力，或者 授予第三方开发和营销我们原本希望自己开发和营销的候选产品的权利。

我们的季度 经营业绩可能会大幅波动，或者可能会低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩会受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响， 包括：

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与我们候选产品的持续开发或未来开发计划相关的费用水平变化 ；

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非临床和临床试验的结果，或我们或现有或未来的合作者或许可合作伙伴添加或终止临床试验或资金支持；

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我们执行任何其他合作、许可或类似安排，以及我们可能根据现有或未来安排支付或 收到的付款时间，或终止或修改任何此类现有或未来安排；

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我们可能涉及的任何知识产权侵权诉讼或异议、干预或撤销程序；

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关键人员的增减；

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我们或我们的竞争对手的战略决策，如收购、资产剥离、剥离、合资企业、战略性投资或业务战略的改变；

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如果我们的任何候选产品获得监管部门批准，则此类候选产品的审批条款和市场接受程度及需求 ；

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如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，与此类候选产品商业化相关的费用水平变化，以及未来任何产品销售的季度波动；

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影响我们的候选产品或我们的竞争对手的监管发展；以及

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总的市场和经济条件的变化。

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌 。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们普通股的价格大幅波动。我们认为，不应将我们财务业绩的季度比较 作为我们未来业绩的指标。

与监管审查和批准我们的候选产品相关的风险

医药产品的开发和商业化受到广泛的监管，我们可能无法获得TRUDHESA、 INP105、INP107或任何其他候选产品的监管批准。

临床开发、制造、标签、包装、储存、记录、 广告、促销、出口、进口、营销、分销、不良事件报告，包括提交安全和其他上市后信息和报告，以及与TRUDHESA和INP105有关的其他可能活动(这是我们正在临床开发的最先进的候选产品)，以及INP107和我们未来可能开发的任何其他候选产品，都受到广泛的监管。药品在美国的上市审批需要 向FDA提交NDA，在获得FDA对该产品的NDA批准之前，我们不允许在美国销售任何候选产品。NDA必须有广泛的临床和临床前 数据支持，以及有关药理学、CMC和生产工厂当前良好的生产实践或cGMP的大量信息。此外，我们的候选产品必须获得其他 司法管辖区可比监管机构的批准，在这些司法管辖区，我们打算在商业化之前销售我们的候选产品。

FDA对保密协议的批准是不能保证的，审查和 批准是一个昂贵且不确定的过程，可能需要几年时间。在美国大量正在开发的药物中，只有一小部分将成功完成FDA的监管审批流程，并将 商业化。因此，不能保证我们的任何候选产品将获得美国或其他司法管辖区的监管批准。FDA在审批过程中也有很大的自由裁量权。NDA审批所需的临床前研究和临床试验的数量和 类型因候选产品、疾病或候选产品设计用于治疗的条件以及适用于任何特定候选产品的法规而异。我们已经通过第505(B)(2)条监管途径提交了TRUDHESA的保密协议，并打算通过第505(B)(2)条监管途径为我们的其他候选产品寻求FDA的批准。如果FDA不同意505(B)(2)监管途径对于我们的一个或多个候选产品是合适的或科学合理的，我们可能需要进行额外的临床试验，提供额外的数据和信息，并满足监管批准的 额外标准。此外，如果NDA中的CMC信息被发现有缺陷，如果FDA不同意我们对临床数据的解释或分析，或者发现我们的临床数据中有任何不足之处，我们可能 无法获得TRUDHESA的批准，或者可能被推迟批准。可能被发现对FDA有缺陷的CMC问题包括我们对STOP301试验中使用的某些药物批次的某些小瓶中杂质水平增加的调查, 或者 将某些药品批次用于我们的主要稳定性数据，因为FDA得出结论认为，生产过程在生产时未处于受控状态。

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临床试验失败可能是多种因素造成的，包括试验设计缺陷、剂量选择、安慰剂效应、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征，临床试验失败可能发生在任何阶段。制药行业的公司经常因为缺乏疗效或不良的安全性而在临床试验的推进中受挫，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果。根据否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的 临床试验或临床前研究。此外，从临床试验获得的数据容易受到不同解释的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解释，这可能会进一步推迟、限制或阻止上市审批 。

FDA可以出于许多原因推迟、限制或拒绝对候选产品的批准，包括因为FDA：

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可能不认为我们的候选产品是安全有效的；

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确定候选产品没有可接受的收益-风险配置文件；

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在NDA寻求加速批准的情况下，确定NDA没有提供证据证明候选产品 相对于现有疗法具有显著优势；

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确定客观应答率(ORR)和应答持续时间没有临床意义；

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可能不同意从临床前研究和临床试验收集的数据是可接受的或足以支持提交NDA或其他提交或获得监管部门批准，并可能对额外的临床前研究或临床试验提出要求；

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可能确定我们的临床试验参与者所经历的不良事件代表不可接受的风险水平 ；

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可能确定在临床试验中研究的人群可能不够广泛或没有足够的代表性来确保 我们寻求批准的全部人群的安全性；

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可能对配方、标签和/或规格有不同意见；

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可能不批准与我们的候选产品相关的制造流程，或可能确定制造 工厂不具有可接受的合规性状态；

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可能会得出结论，存在CMC问题，阻碍了NDA的批准；

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认为该药品或者药品的生产过程未处于受控状态或者不符合cGMP或者所有法规要求的；

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受新冠肺炎疫情影响，可能无法及时进行必要的审批前检查或投入 足够的资源及时进行保密协议审查；

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可以改变审批政策或采用新的规定；或

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可能由于提交的内容或格式等原因而不提交提交。

我们的任何候选产品都没有获得FDA的批准。这种经验的缺乏可能会阻碍我们及时 为我们的临床候选产品获得FDA批准的能力。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得TRUDHESA、 INP105或INP107的批准，我们的商业前景将受到损害，我们的创收能力将受到严重影响，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

临床失败可能发生在临床开发的任何阶段，我们可能永远不会成功开发适销对路的候选产品或创造产品 收入。

在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前 开发，然后进行临床试验以证明

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我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。 一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。尽管我们的TRUDHESA用于急性治疗成人患者有或无先兆偏头痛的NDA已被接受备案，但FDA可能会拒绝此NDA或 要求在批准之前进行额外的临床测试。

虽然我们候选产品中的活性成分TRUDHESA、INP105和INP107分别被批准或通常用于治疗偏头痛、与ASD相关的躁动和帕金森氏症，但它们之前从未被批准或证明在较长一段时间内通过鼻腔给药长期使用是安全的。我们提交给TRUDHESA的NDA文件建议将TRUDHESA与两种上市药物(LDS)连接起来，我们对这两种药物进行了生物利用度比较研究，并进行了一项长期安全性研究，以评估其对鼻和嗅觉上皮的局部毒性 。我们候选产品的先前临床结果不一定表明我们有能力过渡到LD，因为由于 多种因素，不同临床试验之间的结果可能存在很大差异，这些因素包括试验程序的变化、患者群体的大小和类型(包括不同地区)的差异、临床试验方案的变化和遵守情况，以及临床试验参与者的退学率 。如果我们不能在候选产品和他们所依赖的每个LD之间建立桥梁，以证明这种依赖是合理的，我们可能需要通过一项或多项临床试验来证明安全性和有效性。 此外，我们正在进行或计划进行的长期安全性研究可能会揭示安全性问题，包括鼻黏膜或嗅觉功能。如果出现这两种结果中的一种或两种，我们可能会在 获得市场批准时被阻止或延迟。

我们可能需要进行额外的或意想不到的临床试验以获得批准，或者需要遵守 额外的上市后测试要求以维持监管部门的批准。此外，监管机构可能会撤回对产品的批准或对我们的分销施加限制，例如以风险评估和 缓解策略(REMS)的形式。未能及时获得监管部门对候选产品的批准、任何产品营销限制或产品撤回将对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响 。

延迟开始、登记或完成我们候选产品的临床试验可能会增加我们的成本，并 延迟或未能获得监管部门的批准，或者使我们无法及时将我们的候选产品商业化，甚至根本无法商业化。

我们计划在2021年底之前在青少年ASD患者中启动INP105单剂双盲安慰剂对照研究的第二阶段试验。 我们未来的任何临床试验都可能无法按计划进行或按时完成(如果有的话)。一个或多个临床试验的失败可能发生在任何阶段。可能妨碍成功或及时开始、登记或完成 临床开发的事件包括：

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我们延迟与监管机构就试验设计达成共识；

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延迟与预期的临床研究组织或CRO和临床 试验地点就可接受的条款达成协议；

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在每个临床试验地点延迟获得所需的机构审查委员会(IRB)批准；

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延迟招募合适的患者参加临床试验；

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新冠肺炎对我们招募和留住患者的能力的影响，包括 由于食品和药物管理局在新冠肺炎大流行期间对进行临床试验的指导和政策的改变，潜在的增加对新冠肺炎的暴露 ，医院的优先顺序

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如果隔离或旅行限制阻碍患者行动或中断医疗服务，则用于疫情爆发的资源以及患者不愿登记或遵守临床试验方案的情况 ；

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监管机构出于任何原因(包括安全考虑)或在检查 临床手术或试验地点后实施临床暂停；

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CRO、其他第三方或我们未能遵守临床试验要求；

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未按照FDA的良好临床实践或GCP或其他国家/地区适用的 监管指南进行临床试验；

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候选产品的测试、验证、制造和交付到临床现场的延迟；

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患者没有完成试验或没有回来接受治疗后随访所造成的延误，我们已经经历过，并认为这可能是由于患者的症状或发病率减少所致；

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临床试验地点或患者退出试验的；

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延迟或中断供应，或不能确保符合我们候选产品的cGMP或质量标准 或组合产品试验中的其他候选产品或对我们候选产品进行临床试验所需的其他材料；

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在临床试验中发生与候选产品相关的不良事件，而这些候选产品被认为超过了它们的潜在益处 ；或

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需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的更改。

延误，包括上述任何因素造成的延误，可能代价高昂，并可能对我们完成 临床试验的能力产生负面影响。如果我们不能成功完成临床试验，我们将无法获得监管部门的批准，也将无法将我们的候选产品商业化。

如果我们不能使用505(B)(2)监管审批途径对TRUDHESA或我们的任何其他候选产品进行监管批准，或者FDA 需要比我们之前预期的更多的临床或非临床数据来支持505(B)(2)节下的NDA，那么为我们的候选产品获得FDA 批准可能需要更长的时间、更高的成本和更复杂的程序，而且无论如何都可能不会成功。

我们已通过 第505(B)(2)条监管途径提交了TRUDHESA的保密协议，并打算通过第505(B)(2)条监管途径寻求FDA批准我们的其他候选产品。1984年的药品价格竞争和专利期限恢复法案，也被称为哈奇-瓦克斯曼修正案，在联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)中增加了第505(B)(2)节。一般而言，第505(B)(2)条允许505(B)(2)申请人仅在505(B)(2)申请中建议的产品与LD有共同特征的情况下，才可依赖FDA对LD的安全性或有效性的认定 。505(B)(2)申请必须包括足够的数据，以支持505(B)(2) 申请中LD与建议药物之间的差异。如果FDA不同意505(B)(2)监管途径对于我们的一个或多个候选产品是合适的或科学合理的，我们可能需要进行额外的临床试验，提供额外的数据和 信息，并满足额外的监管批准标准。例如，FDA可能不同意我们提供了一座科学桥梁，例如，通过比较生物利用度数据，来证明依赖先前关于LD安全性或有效性的 发现是合理的。如果我们不能遵循第505(B)(2)条途径，为我们的候选产品获得FDA批准所需的时间和财政资源可能会大幅增加。 此外，如果我们不能遵循第505(B)(2)条监管途径，可能会导致新的竞争产品比我们的候选产品更快地上市，这可能会对我们的竞争地位和 前景产生重大不利影响。

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即使我们成功遵循TRUDHESA的第505(B)(2)款监管途径或 能够遵循第505(B)(2)条针对任何其他候选产品的监管途径，我们也不能向您保证，我们已经进行或目前预期进行的非临床研究或临床试验将足以获得批准，或者我们将获得该候选产品商业化所需的或及时的批准。尽管第505(B)(2)条途径允许我们在一定程度上依赖FDA先前对批准的LDS的安全性或有效性的调查结果或已发表的文献，但FDA可能会确定FDA之前的发现或已发表的文献(我们认为支持我们的一个或多个候选产品的安全性或有效性)不足以或不适用于 我们的应用，或者需要进行额外的研究。如果我们依赖于基于LD批准的类似适应症的第505(B)(2)条监管途径，FDA可能要求我们在 中包括我们的候选产品的标签(如果获得批准)，包括批准LD的标签中包含的部分或全部安全信息。此外，即使我们的候选产品通过第505(B)(2)条监管 途径获得批准，批准也可能受限于产品可能上市的指定用途或其他批准条件，或者可能包含昂贵的上市后测试和监控要求，以监控产品的安全性或有效性 。

新冠肺炎或类似公共卫生危机的爆发可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响，包括扰乱我们计划中的临床试验、供应链、业务运营和商业化努力，或者推迟FDA 批准我们的保密协议。

新冠肺炎全球大流行和政府采取的应对措施也直接和间接地对商业和商业产生了重大影响，因为出现了劳动力短缺，供应链中断，设施和生产暂停，对某些商品和服务(如医疗服务和用品)的需求激增，而对其他商品和服务(如旅行)的需求下降。新冠肺炎对我们业务和经营业绩的影响程度将 取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展，包括可能出现的关于新冠肺炎的新信息、大流行的潜在浪潮或周期或新的 病毒变体，以及遏制病毒或治疗其影响的行动。例如，无效或不协调的疫苗部署或对新冠肺炎的其他反应、出现更强的毒力或 传染性变种，或者疫苗供应受到限制，都有可能增加大流行的持续时间和严重程度，这可能会对我们的业务产生各种负面影响，其程度我们无法完全预测。

我们计划的临床试验的站点启动、参与者招募和登记、参与者剂量、临床试验材料的分发、研究监控和数据分析 可能会由于医院或大学政策、联邦、州或地方法规的变化、医院资源用于大流行工作的优先顺序或与大流行相关的其他原因而延迟。 此外，一些参与者和临床研究人员可能无法遵守临床试验方案。例如，隔离或其他旅行限制(无论是自愿的还是必需的)可能会阻碍参与者的行动，影响赞助商 访问研究地点，或者中断医疗服务，我们可能无法进行计划中的临床试验。如果全球控制新冠肺炎传播和治疗新冠肺炎患者的努力在很长一段时间内继续沿着目前的轨道发展，我们可能会像之前预测的那样，推迟激活网站和招募受试者。我们当前候选产品的 计划临床试验的任何此类延迟都可能影响我们现有现金储备的使用和充足，我们可能需要比之前计划的更早筹集额外资金。如果需要，我们可能无法筹集 额外资金，这可能会导致我们的发展计划进一步延迟或暂停。

此外，由于新冠肺炎突发公共卫生事件，我们未来可能需要在新指南和 的基础上制定和实施更多临床试验政策和程序。

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FDA或其他监管机构发布的监管要求。例如，FDA在2020年3月发布了关于在大流行期间进行临床试验的指导意见，随后又进行了更新，其中描述了受大流行影响的临床试验赞助商应考虑的一些事项。2020年6月，美国食品药品监督管理局还发布了关于应对药品生产员工新冠肺炎感染的良好制造规范考虑事项的指导意见，包括防止药品污染的制造控制建议。美国食品药品监督管理局发布的其他新冠肺炎相关指南包括：恢复正常药品和生物制品生产运营的指南；制造、供应链和检查；以及新冠肺炎突发公共卫生事件期间临床试验的统计考虑事项。

与新冠肺炎相关的感染和死亡也在继续扰乱全球某些医疗保健和医疗保健监管系统。这样的干扰可能会将医疗资源从FDA和类似的外国监管机构那里分流出来，或者实质性地推迟审查。目前还不清楚这些干扰会持续多久，如果它们发生的话。此类中断导致我们临床试验的任何延长或取消优先级，或监管审查的延迟，都可能对我们候选产品的开发和研究产生重大不利影响。

如果获得批准，新冠肺炎疫情可能会对我们在TRUDHESA的商业启动计划产生不利影响，因为政府将继续实施隔离、居家命令、旅行限制、强制关闭企业和其他公共卫生安全措施，这些措施可能会限制我们在发布之前雇佣销售人员、对此类销售人员进行必要的培训以及出席各种会议或其他 计划并在会上发言的能力。如果TRUDHESA获得批准，继续执行这些政府强加的订单还可能导致患者无法访问其医疗保健提供者或药房来配药， 销售人员和医疗代表在医疗保健设置中的面对面互动可能会暂停，任何远程互动的效果可能不如面对面 互动。此外，由于卫生保健资源优先用于大流行工作，即使是远程互动也可能是不可能的。如果获得批准，这些因素可能会对我们的业务和我们有效推出TRUDHESA的能力产生不利影响。

我们目前利用第三方来制造原材料和我们的候选产品、组件、 部件和耗材，并执行质量控制和测试。如果我们或我们候选产品生产所用材料供应链中的任何第三方受到新冠肺炎疫情造成的限制的不利影响，我们的供应链可能会中断，从而限制我们生产临床试验候选产品的能力。

新冠肺炎的传播已经在全球范围内造成了广泛的影响，包括企业和政府实施的旅行限制和 隔离政策，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。虽然疫情带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但它已经 已经造成并很可能导致全球金融市场进一步受到严重干扰，制药公司的交易价格因 新冠肺炎疫情而高度波动，这可能会降低我们获得资本的能力，无论是完全还是以有利的条件。此外，全球努力控制新冠肺炎感染导致的经济衰退、萧条或其他持续的不利市场事件可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

当前大流行或任何其他卫生流行病的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们计划的临床试验、医疗保健系统或整个全球经济造成的潜在延误或影响的全面程度 。但是，这些影响可能会对我们的业务、财务状况和 运营结果产生实质性的不利影响。

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我们所有的候选产品都使用类似的药物输送装置。如果我们的 临床试验中的药物输送装置在临床或非临床研究中对一个候选产品表现出意外的生物兼容性、可用性、性能或安全性问题，我们的整个候选产品流水线可能会受到不利影响。

我们所有的候选产品都使用类似的POD设备，这些设备旨在使用气体推进剂将药物输送到上鼻腔。 虽然我们的候选产品在非临床研究和早期临床试验中一般耐受性良好，但患者未来可能会经历不同的或更严重的不良事件，部分原因是我们的POD设备。如果我们的POD 设备未能证明足够的生物兼容性、可用性、性能或安全性，可能会对使用相同或类似POD设备的其他候选产品的开发、批准或商业化产生不利影响，包括暂停 或推迟我们其他候选产品或上市候选产品(如果有)的所有正在进行的开发。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间范围内实现预期的 开发目标，我们候选产品的商业化可能会推迟，因此我们的股票价格可能会下跌。

我们会不时评估各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间，我们 有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成非临床研究和临床试验，以及提交监管文件。所有这些里程碑现在和将来都是基于各种 假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。在我们进行的任何未来临床试验 期间或作为结果，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻碍我们达到后续里程碑、获得市场批准或将我们的候选产品商业化的能力，包括：

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FDA和其他政府卫生当局、IRBs或伦理委员会可能不会授权或可能延迟授权我们 或我们的研究人员在整个或预期试验地点开始或继续临床试验或进行临床试验，例如要求我们进行额外的非临床研究，并要求我们的候选产品计划在允许我们开始或继续临床试验之前提交 其他数据或强加其他要求；

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我们可能会在与预期试验地点和 预期合同研究机构(CRO)就可接受的条款达成协议方面遇到延误或无法达成协议，其条款可能需要进行广泛的谈判，并且在不同的CRO和试验地点之间可能会有很大差异；

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我们候选产品的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们在目前已计划或额外的临床试验之外进行非临床研究，或者我们可能决定放弃针对我们候选产品的药物开发计划；

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我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多，这些临床试验的登记人数 可能比我们预期的要慢，或者参与者可能会退出这些临床试验，或者无法以高于我们预期的速度返回进行治疗后随访；

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我们的承包商，如我们的CRO、临床试验地点或调查人员，可能不遵守法规要求 或未能及时履行他们对我们的合同义务，或者根本不遵守，或者可能偏离临床试验方案或退出试验，这可能需要我们增加新的临床试验地点或调查人员；

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我们可能会选择，或监管机构、IRBs或伦理委员会可能会要求我们或我们的调查人员因各种原因暂停或终止 临床试验，包括不符合监管要求或发现参与者暴露在健康风险中；

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我们候选产品的计划临床试验的成本可能比我们预期的要高；

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我们的候选产品或进行产品临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不足。 候选产品可能不足或不足；

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我们的第三方供应商，例如我们的POD设备和我们的活性成分的合同制造商，可能不会向我们提供我们的营销提交所需的信息，或者可能不会为我们生产符合法规要求的产品；以及

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我们的候选产品可能具有不良副作用或其他意想不到的特征，导致我们或我们的 研究人员、监管机构、IRBs或伦理委员会暂停或终止试验，或者竞争对手对研究进行的非临床或临床测试可能导致对我们的POD 技术、上鼻腔给药或特定的我们候选产品产生广泛的安全性或有效性担忧。

由FDA和类似的外国机构进行的临床开发、监管审查和批准 冗长、耗时、昂贵，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们的业务将受到严重损害。

我们的候选产品在开发、临床试验、制造和商业化等方面受到广泛的政府监管。为了获得监管部门对我们的任何候选产品的商业销售的批准，我们必须通过广泛的非临床研究和临床试验证明该候选产品安全且 有效，可用于每个目标适应症。

获得FDA和类似外国当局的批准所需的时间是不可预测的， 临床试验开始后通常需要很多年，这取决于许多因素，包括对外国地理区域开发的临床数据的接受程度。此外，在候选产品的临床开发过程中，审批政策、法规或获得审批所需的临床数据类型和数量可能会发生变化，并且可能因辖区不同而有所不同，这可能会导致审批延迟或不批准候选产品的决定 。我们还没有获得任何候选产品的监管批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品候选都可能永远不会获得监管批准。此外，我们可能会在部分(但不是全部)可用地区或部分(但不是全部)目标适应症获得监管批准，从而导致获批产品的商业机会有限。

我们候选产品的申请可能会因多种原因而延迟或无法获得监管部门的批准，包括但不限于以下 ：

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FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施；

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临床项目中研究的人群可能没有足够的广度或代表性来确保我们寻求批准的全部 人群的安全性；

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FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对非临床研究 临床试验数据的解释，或者可能拒绝接受在其他地区或司法管辖区进行的非临床研究或临床试验的数据；

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从临床试验收集的数据可能不足以支持提交保密协议或其他提交，或 获得美国或其他地方的监管批准；

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FDA可能会决定，我们不能对我们的任何候选产品依赖第505(B)(2)条批准途径， 在这种情况下，我们可能需要进行额外的临床试验，提供额外的数据和信息，并满足产品批准的额外标准，从而增加我们的候选产品获得FDA批准所需的时间和财力 ；

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FDA可能会确定我们识别了错误的LD或LD，或者LD或LD的专利或非专利专有性阻止了对我们任何候选产品的第505(B)(2)条申请的批准 ；

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FDA可能会要求我们进行额外的临床试验，这取决于我们现有的和计划中的未来临床试验的安全性或探索性疗效数据；

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我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明，我们建议的适应症的候选产品的 风险/收益比率是可接受的；

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FDA或类似的外国监管机构可能无法批准我们与其签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造流程、测试程序和 规格；

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我们或任何第三方制造商可能无法证明符合cGMP，使FDA或类似的外国监管机构满意，这可能导致监管审批延迟或要求我们撤回或召回候选产品，并中断候选产品的商业供应；以及

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FDA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会以一种 的方式发生重大变化，使我们的临床数据不足以获得批准。

这一漫长的审批过程，以及 临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

FDA、SEC和其他政府机构的资金不足或这些机构的其他中断可能会阻碍这些机构招聘和 保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们的 业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、聘用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。此外，美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构(包括那些为研发活动提供资金的机构)的政府资金也受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断还可能减慢新药由必要的政府 机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不让关键员工休假，并 停止关键活动。另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月10日宣布，打算暂时推迟对外国制造设施和产品的大部分检查。截至2020年6月23日，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保在新冠肺炎大流行期间，根据其用户费用 绩效目标及时审查医疗产品申请，并进行关键任务的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。截至2020年7月，正如2020年8月最后一次更新的指导文件所反映的那样 2021年5月，利用评级系统，根据给定州和地区的病毒轨迹数据以及州和地方政府实施的规则和指南，帮助确定何时何地进行此类检查是最安全的，FDA将继续在逐个案例在此基础上，只进行关键任务检查，或在可能安全的情况下，恢复 优先的国内检查，这通常包括审批前检查。未被视为关键任务的外国审批前检查仍被推迟 ，而被视为关键任务的将被考虑进行检查

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在逐个案例基础。FDA将使用类似的数据来通知海外优先操作的恢复，因为它 变得可行和可取。FDA可能无法保持这一速度，未来可能会推迟或受挫。如果FDA因为现有信息引起对设施或场地的充分性的担忧而确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，FDA已声明，它一般打算出具完整的回复函。此外，如果没有足够的信息来确定设施的可接受性，FDA可能会推迟对申请采取行动，直到检查完成。此外，美国以外的监管机构可能会采取类似的 限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响 。此外，截至2020年6月23日，美国食品药品监督管理局指出，它将继续确保在新冠肺炎大流行期间，根据其用户费用 绩效目标，及时审查医疗产品申请；然而，美国食品药品监督管理局可能无法继续保持目前的速度，审查时间表可能会延长。

此外，在我们作为一家上市公司的运营中 ，政府未来的关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地将我们的业务资本化并继续运营。

早期研究或临床试验的结果可能不能预测未来的临床试验结果，初步研究或临床试验可能无法为我们的候选产品建立 足够的安全性或有效性概况，从而证明进入高级临床试验或申请监管批准是合理的。

非临床和临床前研究以及早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。在一组患者或疾病适应症中进行的临床前研究和临床试验的结果可能不能预测在另一组患者或疾病适应症中获得的结果。在某些情况下，由于多种因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、规模的差异、患者群体的人口统计数据和类型、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况，以及临床试验参与者的退出率。此外，临床前和临床数据往往 容易受到各种解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得上市批准。例如，我们针对TRUDHESA的STOP301试验初步评估了TRUDHESA对照患者以往最好的偏头痛治疗的安全性和耐受性。虽然探索性疗效终点作为试验的一部分进行了分析，并且值得注意，但试验的探索性限制了这些结果的可解释性。尽管在非临床研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。即使早期临床试验成功, 我们可能需要在更多的患者群体或不同的治疗条件下对我们的候选产品进行额外的临床试验，然后我们 才能寻求FDA和美国以外的监管机构的批准，以营销和销售这些候选产品。如果我们的候选产品未能获得市场批准，将严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

此外，我们过去和计划的几项临床试验采用了开放标签试验设计，包括我们针对TRUDHESA的STOP301试验。？开放标签临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选或 现有批准药物或安慰剂。最典型的情况是，开放标签临床试验只测试研究项目

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产品候选，有时可能会在不同的剂量水平上执行此操作。开放标签临床试验会受到各种限制，这些限制可能会夸大任何治疗效果，因为 开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到患者偏见的影响，在这种情况下，患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了 实验性治疗。此外，开放标签临床试验可能会受到调查者偏见的影响，在这种情况下，评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了 治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。如果在双盲安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究，开放标签试验的结果可能无法预测我们的任何候选产品在临床试验中的未来临床试验结果 。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有 其他特性，从而延迟或阻碍其监管审批或限制其商业潜力。

我们的 候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致FDA或其他监管机构拒绝监管批准以及潜在的产品责任索赔。被认为是由我们的候选产品引起的不利 事件可能会对我们候选产品的开发以及我们的整体业务产生重大不利影响。例如，在我们评估TRUDHESA的STOP301试验中，最常见的不良事件是鼻塞、恶心、鼻部不适和难闻的味道。此外，我们还可以在未来观察鼻腔或嗅觉上皮细胞的局部毒性。

如果我们或其他人在收到上市批准之前或之后发现我们的候选产品所造成的不良副作用，可能会导致许多 潜在的重大负面后果，包括：

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我们的候选产品可能无法获得监管部门的批准；

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我们的临床试验可能会被搁置；

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监管部门可能会撤回对我们候选产品的批准，或者要求进行额外的非临床研究或 临床试验；

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监管部门可能要求在标签中附加警告；

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监管部门可能会要求我们实施REMS；

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可能需要一份药物指南，其中概述了此类副作用的风险，以便分发给患者；

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我们可能会被起诉，并对对病人造成的伤害承担责任；以及

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我们的声誉可能会受损。

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，并可能大幅增加 商业化成本。

我们的一些候选产品的临床试验已经完成，未来我们可能会在美国以外的地方为我们的候选产品 进行临床试验，FDA或类似的外国监管机构可能不会接受此类试验的数据。

我们已对我们的候选产品进行了一些 临床试验，未来我们可能会选择在美国以外进行一项或多项临床试验。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区进行的临床试验的试验数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为 在美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准该申请，除非(I)该数据适用于美国人群和美国医疗实践；以及(Ii)该试验是由具有公认能力并符合Good的临床研究人员 进行的

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临床实践或GCP规定。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多 外国监管机构都有类似的审批要求。此外，这类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA、EMA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA、EMA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将 导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并会延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们可能开发的候选产品在适用的 司法管辖区得不到商业化批准。

这一漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能导致我们无法获得 监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

如果我们未能 在美国以外的司法管辖区获得监管批准，我们将无法在这些司法管辖区销售我们的候选产品。

如果获得批准，我们打算将我们的候选产品直接或通过合作伙伴关系推向国际市场。此类营销将需要 每个司法管辖区的单独监管批准，并遵守众多且各不相同的监管要求。审批程序因司法管辖区而异，可能需要额外的测试，我们不需要 执行这些测试即可获得美国监管部门的批准。此外，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。此外，在美国以外的许多国家/地区，候选产品必须经过 批准报销，然后才能在该国家/地区批准销售。FDA的批准不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构批准，一个外国监管机构的批准也不能 确保其他外国司法管辖区的监管机构或FDA的批准。外国监管机构的审批过程可能包括与获得FDA批准相关的所有风险。我们可能无法在 基础上及时获得外国监管部门的批准(如果有的话)。我们可能无法申请监管批准，也可能无法获得在任何外国市场将我们的候选产品商业化所需的批准。如果我们或任何未来的合作伙伴无法在一个或多个重要的外国司法管辖区获得我们候选产品的监管批准 ，那么我们候选产品的商业机会以及我们的财务状况都将受到不利影响。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们也将受到持续的监管要求的约束，这可能会导致大量的额外费用 。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他限制，如果我们未能遵守法规要求或在候选产品上遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚 。

我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到 批准的产品上市指示用途的限制，或受到批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监控安全性和有效性的监测。 此外，任何获得批准的产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件或AE、报告、储存、广告、促销和记录保存都将受到广泛和持续的监管 要求的约束。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告，包括报告与POD设备相关的某些不良事件、故障、纠正和移除、注册以及 继续遵守药品的cGMP、医疗器械的质量体系法规或QSR，以及我们进行的任何批准后临床试验的GCP。

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后来发现批准产品存在以前未知的问题，包括 意想不到的严重程度或频率的AE，或制造操作或流程，或未能遵守法规要求，除其他事项外，可能会导致：

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坚持临床试验；

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限制产品的销售或制造，将产品从市场上召回，或自愿或 强制召回产品；

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实施可再生能源管理制度，其中可能包括分销或使用限制；

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要求进行额外的上市后临床试验，以评估该产品的安全性；

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修订标签，包括限制批准的用途或增加额外的警告、禁忌症或其他安全信息，包括盒装警告；

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在监管检查发现观察到需要 补救的不符合情况时，制造延迟和供应中断；

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罚款、警告或无标题信件；

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FDA拒绝批准我们提交的未决申请或已批准申请的补充申请，或撤回产品批准 ；

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扣押或扣留产品，或拒绝允许进口或出口候选产品；以及

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禁制令或施加民事或刑事处罚。

FDA的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们 候选产品的监管审批。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应 现有要求或采用新要求或政策的变化，或者无法保持合规性，我们可能会失去可能已获得的任何营销批准，并且我们可能无法实现或维持盈利能力，这将 对我们的业务产生不利影响。

如果我们从事或被发现从事不当促销我们的产品，我们可能会受到FDA或其他政府机构的执法行动或竞争对手诉讼或其他索赔，包括政府提起的诉讼。

我们的 促销材料和培训方法必须符合FDA和其他适用的法律法规，包括法律法规禁止市场宣传宣传我们的 产品的标签外使用，或遗漏重要事实或对我们产品的安全性或有效性做出虚假或误导性的陈述。我们负责培训我们的营销和销售人员，使其不推广我们的产品供标签外使用，但医疗保健提供者可以在标签外使用我们的产品，因为FDA不会限制或规范医生在 药物实践中的治疗选择。如果FDA确定没有足够的非临床和/或临床数据支持索赔，或者如果索赔未能披露有关我们 产品安全性或有效性的重要事实，则FDA还可以得出结论认为索赔具有误导性。如果FDA确定我们的促销标签或广告材料提倡标签外使用或做出虚假或误导性声明，它可以要求我们修改我们的促销材料或 培训内容，或要求我们采取监管或执法行动，包括发出无标题信函、警告信、禁令、扣押、民事罚款和刑事处罚。

FDA严密监管药品批准前和批准后的营销和促销活动，以确保它们 按照FDCA及其实施条例进行推广和营销，并且仅适用于批准的适应症，并以与批准的标签一致的方式进行推广和销售。例如，我们正在等待FDA批准的TRUDHESA标签不能 包括我们在3期安全性临床试验中评估的探索性疗效终点的任何数据，或做出任何广泛的

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基于本研究结果的功效声明。在获得批准后，如果FDA不同意我们在宣传材料中使用任何被认为不可靠或 无法解释的数据(包括我们的探索性疗效分析)来描述疗效结果的说法或方法，它可能会对我们采取执法行动。另外，没有进行 正面交锋如果我们的临床试验旨在调查我们候选产品相对于市场产品的临床优势，我们将不能在我们的宣传材料中做出任何此类 声明。FDA对制造商在产品使用方面的沟通施加了严格的限制。如果我们宣传我们的候选产品的方式与FDA批准的标签不符，或者不符合FDCA或实施条例，我们可能会受到执法行动的影响。违反FDCA与不当推广处方药有关的行为可能会导致警告信、调查、违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律(包括虚假索赔法案)以及州消费者保护法。

如果其他联邦、州或外国执法机构确定我们的宣传或培训材料宣扬未经批准的使用或做出虚假或误导性声明，可能会导致巨额罚款或处罚，也有可能采取行动。虽然我们的政策是避免发表可能被认为是对我们产品的标签外促销或虚假或误导性声明的声明，但FDA或其他监管机构可能不同意我们宣传和推广产品的方式。违反FDCA还可能 导致指控违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查，这可能导致代价高昂的罚款，并可能对我们的业务产生不利影响。根据第一修正案的考虑，最近的法院裁决 影响了FDA关于标签外促销的执法活动；然而，这一领域仍然存在重大风险，部分原因是可能暴露于 虚假索赔法案。

许多公司还面临着政府调查或举报人提起的诉讼Qui Tam根据“虚假申报法”，代表他们自己和政府对各种被指控的不当营销活动采取行动。此外，政府和私人举报人还对 制药公司提起虚假索赔法案诉讼，因为制药公司因销售其产品用于未经批准的用途而导致提交虚假索赔。如果我们被发现不当推销我们的产品，我们可能会承担重大责任， 包括民事罚款、刑事罚款和处罚、民事损害赔偿、被排除在联邦资助的医疗保健计划之外，以及根据联邦虚假索赔法案和任何适用的州虚假索赔法案可能承担的责任。此外，我们可能会 因根据《兰汉姆法案》或其他联邦和州不正当竞争法提出的有关我们产品的营销和促销方式的索赔而承担责任。此外，在标签外使用我们的 产品可能会增加产品责任索赔的风险。任何此类索赔、执法行动或诉讼的潜在责任范围都是不确定的，我们不能向您保证，我们不会收到竞争对手或 其他第三方的索赔，也不会在未来受到监管机构的执法行动的影响。此外，第三方威胁或实际的政府执法行动或诉讼可能会产生负面宣传，这可能会减少对我们产品的需求，并要求我们投入大量资源，这些资源可以有效地用于我们业务的其他方面。

我们与医疗保健专业人员、机构提供者、主要调查人员、顾问、潜在客户和第三方付款人的关系 直接或间接受到联邦和州医疗欺诈以及 滥用、虚假索赔、营销支出跟踪和披露、政府价格报告以及隐私、数据保护和数据安全法律的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能面临处罚， 包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦和州医疗保健计划之外、合同损害赔偿、

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声誉受损、利润和未来收益减少，以及我们业务的缩减或重组。

我们的业务运营和活动可能直接或间接受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国将这些候选产品商业化，我们在此类 法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。我们目前和未来与医疗保健专业人员、临床研究人员、CRO、第三方付款人和客户之间的安排 可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得市场批准的产品的业务或财务安排和关系 。此外，我们可能受制于联邦政府和州政府的法律，我们在这些法律中开展与患者信息的隐私、数据保护和数据安全相关的业务。可能影响我们运营能力的法律包括但不限于：

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联邦反回扣条例，除其他事项外，禁止直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接地索要、收受、 提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱使或作为交换，转介个人，或购买、租赁、订购或推荐根据联邦法律可以全部或部分付款的任何商品、设施、物品或服务，或以此作为交换。(br}联邦反回扣法令)禁止明知和故意索取、收受、 提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，直接或间接地、公开或隐蔽地以现金或实物形式诱使或作为回报，转介个人，或购买、租赁、订购或推荐任何商品、设施、物品或服务，以便根据联邦

∎

联邦民事和刑事虚假报销法和民事金钱处罚法，其中禁止 个人或实体在知情的情况下提交或导致提交联邦医疗保健计划(如Medicare、Medicaid或其他第三方付款人)的付款或批准索赔，这些付款申请是虚假的或欺诈性的，或者故意 做出虚假陈述，以不正当地避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务；

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1996年的联邦《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)，它制定了新的联邦刑事法规，禁止明知和故意执行或企图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而不论付款人(例如公共或私人)，以及明知和故意地获取任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产。 该法令禁止明知和故意执行任何医疗福利计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺获得任何医疗福利计划拥有、或在其监管或控制下的任何金钱或财产，而不论付款人是谁(例如公共或私人)，并且明知和故意地获得任何金钱或财产或以任何诡计或手段掩盖与提供或支付与健康护理事宜有关的医疗福利、项目或服务有关的重要事实或作出任何 重大虚假陈述；

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经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例，对某些承保医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所及其各自的业务伙伴提出了要求，这些服务涉及在未经适当授权的情况下使用或披露涉及个人可识别健康信息的隐私、安全和传输的个人可识别健康信息；(br}在未经适当授权的情况下使用或披露涉及个人可识别健康信息的隐私、安全和传输的个人可识别健康信息的HIPAA/HITECH/HITECH

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联邦医生自我推荐法，通常称为斯塔克法，禁止医生在医生或其家庭成员与某实体有经济关系的情况下， 向该实体推荐由Medicare或Medicaid报销的某些指定健康服务，该法律还禁止提交任何 根据禁止转诊提供的指定健康服务的报销报销申请；(br}如果医生或其家庭成员与某实体有经济关系，则禁止向该实体推荐由Medicare或Medicaid报销的某些指定健康服务的报销申请； 如果医生或其家庭成员与该实体有经济关系，则禁止向该实体提交任何 报销申请；

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联邦医生支付阳光法案，根据患者保护和平价医疗法案6002节创建，经2010年医疗保健和教育和解法案修订，统称为ACA，及其实施

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法规要求药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年收集并向美国卫生与公众服务部(HHS)、医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向 医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医)支付或以其他方式转移价值有关的信息，这些药品、设备、生物制品和医疗用品根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(除某些例外情况外)可获得付款从2021年开始， 适用的制造商必须收集有关向医生助理、执业护士、临床护士专家、注册注册麻醉师和麻醉师助理以及注册护士助产士支付和以其他方式转移价值的信息，以便在2022年报告；

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联邦消费者保护和不正当竞争法，对市场活动和潜在损害消费者的活动进行广泛监管；

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联邦政府价格报告法，由ACA修改，除其他事项外，增加了医疗补助药品返点计划下大多数制造商欠下的最低医疗补助返点 ，并向更多的人口提供此类返点，这要求我们计算并向政府计划报告复杂的定价指标，其中这些报告的价格可能用于计算我们销售的药品的报销或折扣 计算(参与这些计划并遵守适用的要求可能会使我们的候选产品面临潜在的大幅折扣，增加基础设施 成本，

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“反海外腐败法”(Foreign Corrupt Practices Act)，这是一部美国法律，规定了与外国政府官员(例如，可能包括某些医疗专业人员)之间的某些财务关系；以及

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州法律等同于或附属于上述许多联邦法律，例如反回扣、虚假声明、消费者保护、不正当竞争以及隐私和数据安全法律，这些法律可能适用于我们的商业实践，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排，以及提交涉及我们的任何候选产品或相关医疗保健服务的索赔，要求任何第三方付款人(包括公共和商业保险公司)报销；要求生物技术公司遵守制药业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律，否则将限制支付给医疗保健提供者的款项；州法律要求药品制造商向州 提交有关营销信息的报告，如跟踪和报告提供给医疗保健专业人员和实体的礼物、薪酬和其他报酬及价值项目(遵守此类要求可能需要投资于 基础设施以确保正确执行跟踪，其中一些法律会导致公开披露各种类型的付款和关系，这可能会对我们的业务产生负面影响或增加 对我们活动的执法审查)；关于报告某些定价信息的州法律；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律在重大方面彼此不同，具有不同的效力和义务。

此外， 我们的任何候选产品在美国以外的监管审批和商业化也可能使我们受到上述法律法规的外国等价物的约束，包括详细说明与医疗保健提供者的互动和向其付款的报告要求，以及欧洲和其他司法管辖区与隐私、数据保护和网络安全相关的 要求，以及其他外国法律。除了适用于我们持有的某些患者 数据的健康信息隐私、数据安全和数据保护法律外，其他隐私、数据安全和数据保护法律也可能适用于此类数据，以及我们员工和其他个人的个人数据。这些法律中有许多涉及隐私、数据保护和

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网络安全在很大程度上各不相同，可能会产生不同的影响或义务，从而使合规工作复杂化。我们预计，随着法律法规的不断发展，遵守这些法律法规的成本将会增加 ，监管调查、执法行动以及其他索赔和诉讼的风险也会增加，如果发生实际或据称的不遵守行为，可能会面临巨额罚款、处罚和其他责任 。其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

除其他事项外，ACA还修订了联邦反回扣法规和刑事医疗欺诈法规的意图标准，使之达到更严格的 标准，使个人或实体不再需要实际了解本法规或违反本法规的具体意图。此外，ACA编纂了判例法，即根据联邦虚假索赔法案的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法的努力可能涉及大量成本。政府和执法部门可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前 或未来的法规、法规或案例法。如果我们的经营被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、丧失获得fda批准的资格、诉讼、诉讼、政府调查、被排除在参与政府合同、医疗报销或其他联邦或州政府医疗保健计划之外，包括联邦医疗保险和医疗补助、企业诚信监督 。以及缩减或重组我们的业务。

最近的医疗改革立法以及医疗行业和医疗支出的其他变化对我们的影响目前尚不清楚，可能会 对我们的商业模式产生不利影响。

现有的监管政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规， 可能会阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管审批。无论是在美国还是在国外，我们都无法预测未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们不能保持合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准， 我们可能无法实现或保持盈利。

在美国，已经并将继续有许多立法举措来 控制医疗成本。制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月颁布了ACA，旨在拓宽获得医疗保险的渠道，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。ACA极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。ACA除其他事项外，(I)通过创建后续生物制品的许可框架，使治疗性生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，(Ii)禁止采用一种新的方法，根据该方法计算制造商在医疗补助药品退税计划下欠下的药品和治疗性生物制品的吸入、输液、滴注、植入或注射的回扣，(Iii)提高制造商在医疗补助药品项下欠下的最低医疗补助退款

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某些品牌处方药和治疗性生物制剂根据其在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分配，(V)建立了 新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划，制造商必须同意在该计划中提供50%的销售点折扣在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用的 品牌药品和治疗性生物制品的协商价格，作为制造商的门诊药物和治疗性生物制品在联邦医疗保险D部分承保的条件，这一条件已被2018年两党预算法(BBA) 提高到70%，(Vi)扩大了医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州向更多的个人提供医疗补助保险，并为收入在或超过30%的个人增加新的强制性 资格类别(Vii)扩大公共卫生计划下有资格享受折扣的实体 (Viii)创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金，以及(Ix)在联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了 医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战。例如，《2017年减税和就业法案》或《税改法案》等包括一项条款，该条款从2019年1月1日起废除ACA强加给 某些个人的基于税收的分担责任支付，这些个人未能在一年的全部或部分时间内保持合格的医疗保险，这通常被称为个人强制令。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序性 理由的挑战，该挑战认为ACA在其因此，ACA将继续以目前的形式有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统于2021年1月发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，允许人们通过ACA市场获得医疗保险，该市场从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日 ，并指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则等。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前还不确定拜登政府的任何此类挑战和医疗措施将如何影响ACA和我们的业务。此外，从2020年1月1日起永久取消的2020年联邦支出方案，ACA规定的对某些高成本雇主赞助保险计划征收的凯迪拉克税和医疗器械消费税，从2021年1月1日起也取消了健康保险公司税。 英国银行家协会还修订了ACA，从2019年1月1日起将其从50%提高到70%。 BBA还对ACA进行了修订，从2019年1月1日起将其从50%提高到70%销售点折扣这是 参与Medicare Part D并缩小大多数Medicare药物计划的承保差距(通常称为甜甜圈漏洞)的制药制造商欠下的。此外，CMS发布了一项最终规则，该规则将在2020年1月1日生效，给予各州更大的 灵活性，为个人和小团体市场的保险公司设定基准，这可能会放宽ACA对通过此类市场销售的计划所要求的基本医疗福利。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日， 2011年预算控制法案等制定了国会削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议2013年至2021年至少1.2万亿美元的有针对性的赤字削减，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法对几个政府项目的自动削减。这包括每一财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%。这些 减税措施于2013年生效，由于随后对法规进行了立法修订，这些减税措施将一直有效到2030年，但根据各种 新冠肺炎救济立法于2020年5月1日至

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2021年12月31日，除非国会采取额外行动。2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)减少了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几类提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，国会已经进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。在联邦 层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日起选择对B部分药物使用阶梯疗法。这一最终规则将CMS的政策更改编入法典，并于2019年1月1日生效。2020年，HHS和CMS发布了各种规则， 预计这些规则将影响D部分下的药品制造商对计划赞助商的降价，药房福利经理和制造商之间的费用安排，医疗补助 药品返点计划下的制造商价格报告要求，包括影响制造商赞助的受药房福利经理累加器计划约束的患者援助计划的规定，以及与某些基于价值的采购安排相关的最佳价格报告。 已对HHS提起多起诉讼，挑战这些规则的各个方面。此外，特朗普和拜登政府都发布了旨在支持政府从国内制造商采购的行政命令。 2021年1月, 拜登政府发布了一份监管冻结备忘录，指示部门和机构负责人审查上届政府的新规则或悬而未决的规则。目前还不清楚这些新规定是否会被撤销，也不清楚它们在本届政府任期内何时会完全生效。这些诉讼以及本届政府的立法、行政和行政行动对我们和整个制药行业的影响尚不清楚。我们预计未来将采取更多州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会 导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

此外，根据最近的一项行政命令，拜登 政府表示有意采取某些政策举措来降低药品价格。目前尚不清楚这些新法规将在多大程度上实施，以及这些法规或拜登政府未来的任何立法或法规将在多大程度上影响我们的业务，包括我们创造收入和实现盈利的能力。2020年12月，CMS发布了一项最终规则，实施了医疗补助药品 返点计划下的重大制造商价格报告更改，包括影响受药房福利经理累加器计划约束的制造商赞助的患者援助计划的规定，以及与某些基于价值的采购安排相关的最佳价格报告。根据2021年1月1日生效的《2021年美国救援计划法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限将被取消。取消这一上限可能要求制药 制造商在销售产品时支付比其收到的更多的返点，这可能会对我们的业务产生实质性影响。

在州 层面，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品的准入和营销成本披露限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，特别是考虑到新的总统 政府。这样的改革措施可能会导致

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更严格的覆盖标准，以及我们收到的任何批准产品的价格都面临额外的下行压力。实施成本控制措施或其他医疗改革 可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。遵守任何新的法规和法规变更都可能会耗费大量时间和成本，从而对我们的业务产生重大不利影响 。

我们希望将INP105和INP107临床试验中使用的POD设备转变为商业阶段的POD 设备，用于关键的临床试验和商业化，这可能不会成功或成本高昂。

虽然我们在TRUDHESA STOP301试验中使用的是我们打算用于商业化的POD设备版本 但如果INP105和INP107候选产品获得监管部门的批准，我们在INP105和INP107的初始临床试验中使用的POD设备版本将需要进一步改进，以便在后期临床试验中使用，并实现更大规模的制造和分销。我们希望在关键的临床试验和商业化之前将这些临床阶段的POD设备过渡到商业阶段的POD设备。INP105和INP107商用舞台设备的开发工作正在进行中。我们不能确定从临床阶段POD设备到商业阶段POD设备的过渡是否成功或按时完成。如果我们不能以及时和经济高效的方式完成过渡，我们的临床试验和商业化努力可能会受到损害。

与我们的候选产品商业化相关的风险

我们未来的商业成功取决于TRUDHESA和我们的其他候选产品(如果获得批准)在医生、患者、医疗保健付款人和医疗社区中获得商业成功所必需的其他人的显著市场接受度。

即使我们获得监管部门对TRUDHESA、INP105和INP107或我们未来可能开发或 收购的任何其他候选产品的批准，这些候选产品也可能无法获得医生、医疗保健付款人、患者和医学界的市场认可。目前市场上有几种已批准的治疗偏头痛的急性疗法，包括Triptan、Ditan、降钙素基因相关肽拮抗剂(或称Gepants)、Lasmiditan和DHE的替代制剂，如Migranal(鼻腔给药)。所有这些都将与TRUDHESA竞争，我们对TRUDHESA用于偏头痛急性治疗的市场接受度可能低于我们的预期。市场是否接受任何已批准的候选产品取决于多个因素，包括：

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我们候选产品的有效性和安全性；

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与口服、肌注和静脉注射等替代疗法相比，我们的候选产品具有明显的优势；

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候选产品获得批准的适应症和监管部门批准与候选产品一起使用的标签 ，包括产品批准标签中包含的任何警告、限制或禁忌症；

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医生和患者接受该产品候选为安全有效的治疗方法；

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与替代疗法相关的治疗成本、安全性和有效性，包括候选产品的仿制药 ；

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我们的候选产品在多大程度上包括在医院和管理型医疗机构的处方中；

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第三方付款人和政府机构为候选产品提供的保险范围以及适当的报销和定价 ；

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产品候选相对方便、易于管理；

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不良反应的发生率和严重程度；

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竞争产品投放市场的时机；

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对我们候选产品分销的限制；

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我们的销售和营销努力的有效性；

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与我们的候选产品有关的不利宣传；以及

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同样适应症的其他新疗法的批准。

市场接受度对我们创造可观收入和盈利的能力至关重要。任何候选产品，如果获得批准并 商业化，可以只接受有限的能力，或者根本不接受。如果任何已批准的候选产品没有被市场接受到我们预期的程度，我们可能无法产生可观的收入，我们的业务将 受到影响。

我们候选产品的市场可能没有我们预期的那么大。

我们根据我们的行业知识、行业出版物、第三方研究报告和其他调查(包括我们委托进行的调查)对我们的候选产品的潜在市场机会的估计包括几个关键假设。. 这些假设包括我们目标人群的规模、每个目标适应症的患病率和发病率、接受当前治疗的患者数量、对当前治疗不满意的患者百分比、确诊但未接受治疗的患者数量、我们目标人群中患者的依从性和依从性、治疗中心和处方医生的数量以及付款人接受百分比。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但如果这些假设中的任何一个被证明是不准确的，那么我们候选产品的实际市场可能比我们对潜在市场机会的估计要小 . 如果我们的任何候选产品的实际市场比我们预期的要小，我们的产品收入可能会受到限制，我们可能更难实现或保持 盈利能力。

此外，我们预计，如果获得批准，FDA可能会要求对我们的候选产品 的患者和用途进行标签限制，包括但不限于某些人群使用的禁忌症。例如，上鼻腔给药可能不适合患有某些既往疾病(如慢性鼻炎、季节性过敏或解剖性鼻塞)的患者使用。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力 ，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化。

虽然我们的某些 高管拥有商业化专业知识，但我们没有销售或营销基础设施。为了使我们已获得市场批准的任何产品取得商业成功，我们需要建立一个销售和营销组织 。

如果TRUDHESA和潜在的其他候选产品获得批准，我们预计将建立一个有重点的销售和营销基础设施，以便在美国进行营销。建立我们自己的销售、营销和分销能力，并与第三方达成提供这些服务的安排，都存在风险。例如，招聘和 培训销售人员既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品发布。如果我们招募销售人员并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何 原因(包括未获得FDA的营销批准)而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。我们还可能不准确地估计建立我们的销售队伍所需的代表人数 ，这可能会导致不必要的费用或无法按需快速扩展。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

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如果获得批准，可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素包括： ：

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我们无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售、营销、报销、客户服务、医疗事务和其他支持人员；

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销售人员无法接触医生或说服足够数量的医生开出任何候选产品 ；

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报销专业人员无法就处方访问、报销和其他 付款人接受我们的产品候选人的安排进行谈判；

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无法以足够的价位为我们的候选产品定价，以确保足够且有吸引力的 盈利水平；

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分销渠道受限或封闭，难以将我们的候选产品分销给 患者群体；

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销售人员缺乏可供补充的候选产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及

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与创建独立的商业化组织相关的不可预见的成本和费用。

此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，在美国境外销售、营销和分销我们的产品 候选产品，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能无法控制这些第三方，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和 营销我们的候选产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的产品 候选产品商业化。

与大规模商业制造相关的问题可能会导致产品发布延迟、成本增加或候选产品短缺 。

生产药品成品，特别是大批量生产，是很复杂的。如果我们的候选产品获得监管部门的 批准，它们将需要几个制造步骤，并可能涉及复杂的技术以确保质量和足够的数量，特别是在生产规模扩大的情况下。我们的候选产品必须始终如一，并 符合FDA规定的明确定义的制造流程。因此，能够验证和控制制造过程以确保其可重现性将是至关重要的。 制造过程中任何地方的微小偏差，包括获取材料、灌装、标签、包装、储存、运输、质量控制和测试，都可能导致批次故障、延迟批次发放、产品召回或损坏。在制造过程的不同阶段，成功率可能会有很大差异 ，这可能会降低产量并增加成本。我们可能会在制造过程中遇到偏差，这些偏差可能需要花费大量时间和资源才能解决，如果不解决，可能会 影响生产产出，并导致我们无法履行合同承诺、导致临床试验延迟或导致诉讼或监管行动。此类行为将阻碍我们履行合同义务的能力，并可能 对我们的业务造成重大不良后果。

任何批准的产品的报销都可能有限或不可用，这可能会使我们很难 有利可图地销售我们的候选产品。

在国内外市场，我们的任何候选产品的销售(如果获得批准) 在一定程度上将取决于第三方付款人支付我们候选产品的费用的程度，例如政府医疗保健计划、商业保险和管理的医疗保健组织。这些第三方付款人 决定将承保哪些药品，并为这些药品建立报销级别。控制医疗费用已成为政府的当务之急。

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国内外政府以及私人第三方付款人。药品价格一直是这一努力的焦点。政府和私人第三方付款人试图通过限制特定药物的承保范围和报销金额来控制 成本，这可能会影响我们销售候选产品的盈利能力。成本控制计划可能会导致我们降低可能为 候选产品制定的价格，这可能会导致产品收入低于预期。

第三方付款人的报销可能取决于许多 因素，包括第三方付款人对产品使用是否符合以下条件的确定：

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其健康计划下的覆盖福利；

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安全、有效和医学上必要的；

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适用于特定的患者；

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与包括仿制药在内的其他替代品相比，具有成本效益；以及

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既不是试验性的也不是调查性的。

不利的定价限制可能会阻碍我们收回对现有和任何未来候选产品的投资的能力，即使这些候选产品 获得市场批准也是如此。

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保范围和报销批准是一个耗时且成本高昂的过程，这可能需要我们向付款人提供支持我们的候选产品的科学、临床和成本效益数据。此外，与第三方付款人 新批准的候选产品的承保范围和报销相关的不确定性很大，如果我们的候选产品获得批准，也包括我们的候选产品。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和报销方面的认可。我们不能确保 我们的任何候选产品都能获得保险或足够的报销。此外，我们不能确定报销金额不会降低我们候选产品的需求或价格。如果无法 获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功将某些候选产品商业化。此外，在美国，第三方付款人越来越多地试图通过 限制新产品候选产品的承保范围和报销水平来控制医疗成本。因此，对于第三方付款人是否以及如何补偿患者使用新批准的候选产品存在很大的不确定性， 这反过来又会给定价带来压力。

国外市场可能会实施价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

在一些国家，包括欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在 这些国家/地区，在收到产品的营销批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，政府和其他利益相关者可能会在价格和 报销水平上施加相当大的压力，包括作为成本控制措施的一部分。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。参考： 欧盟各成员国和其他国家采用的定价方式和平行分销，或在低价和高价成员国之间进行套利，可以进一步降低价格。在某些国家/地区，我们可能需要进行临床试验或其他研究，将我们候选产品的成本效益与其他现有疗法进行比较，以便获得或维持报销或定价审批。 第三方付款人或主管部门公布折扣可能会对价格或

出版物所在国家/地区和其他国家/地区的报销水平。如果 我们的候选产品无法获得报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到不利影响。

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我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化候选产品 。

新的和改进的医药产品的开发和商业化竞争非常激烈。有许多制药公司、生物技术公司、公立和私立大学、政府机构和研究机构积极参与候选产品的研究开发，这些候选产品可能瞄准与我们的候选产品相同的市场。我们未来的成功取决于我们在这些市场中展示和保持我们候选产品的设计、开发和商业化方面的竞争优势的能力。我们 预计，如果获得批准，我们自己或与我们的战略合作伙伴开发和商业化的任何未来候选产品，都将在产品功效和安全性、上市时间、价格、不良副作用的程度以及给药和给药的便利性等方面与市场上现有和领先的产品展开竞争。

对于我们的候选产品， 我们了解以下竞争努力：

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特鲁德赫萨。已批准的治疗偏头痛的急性疗法包括曲普坦、Ditan、Gepants、Lasmiditan和DHE的替代制剂，如Migranal，它是经鼻腔给药的。其中一些竞争对手的产品已经推出。此外，还有一些大型制药公司(如礼来公司、AbbVie，Inc.、Lundbeck A/S和其他较小的公司)正在开发候选产品 。其中一些竞争对手还在开发使用替代给药途径的候选产品，包括Bioaven制药公司、葛兰素史克、OptiNose公司和Promius Pharma LLC，这些公司的候选产品使用鼻泵或其他鼻腔给药技术。

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INP105。虽然目前还没有FDA批准的针对ASD激越和攻击性的急性疗法，但常用的处方疗法大多包括非典型(第二代)抗精神病药物。这些药物包括利培酮(Risperdal)、奥氮平(Zyprexa)、奎硫平(Seroquel)、阿立哌唑(Abilify)、齐拉西酮(Geodon)等。

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INP107。已批准的治疗帕金森病非发作症状的药物包括卡比多巴/左旋多巴(短效和长效口服形式)、MAO-B抑制剂、COM-T抑制剂、多巴胺激动剂、金刚烷胺(如Gocovri)、阿朴吗啡和吸入型左旋多巴(如Inbrija)。此外，礼来公司、英泰克制药有限公司和艾伯维公司制药公司等制药公司正在开发几种候选产品，其中一些候选产品还使用替代给药途径，例如Sunovion制药公司(其候选产品使用舌下膜)和阿科达治疗公司(其候选产品使用干粉吸入器)。

我们的一个或多个竞争对手可能会利用他们在其他药物给药方法方面的专业知识，开发并获得上鼻腔给药产品的批准，这些产品可能会与我们的候选产品竞争。这些竞争对手可能包括宙斯盾、OptiNose和其他规模较小的制药公司。我们的许多竞争对手拥有比我们迄今更丰富的财务、技术、 制造、营销、销售和供应资源或经验。我们的有效竞争能力在一定程度上将取决于这些候选产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位、我们候选产品的安全性和有效性、管理我们候选产品的容易程度，以及患者接受相对较新的给药途径的程度。与我们可能开发的任何候选产品相比，竞争产品可以提供更好的治疗替代方案，包括更有效、更安全、更便宜或更有效的营销和销售 。有竞争力的产品可能会降低我们开发的任何候选产品的需求和价格，使它们在我们收回开发和商业化此类产品的费用之前过时或不具竞争力。我们的 竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。

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我们完全依赖第三方生产我们为非临床 研究和临床试验开发的候选产品，并希望继续为商业化产品这样做。如果我们在与第三方制造商和供应商就我们的POD设备以及TRUDHESA、INP105和INP107中的活性 成分进行生产和供应协议谈判时遇到困难，我们将削弱我们将候选产品商业化的能力(如果获得批准)。

我们没有任何生产设施，在药物开发和商业生产方面经验有限。我们目前并预计将继续依赖于有限数量的经验丰富的人员和合同制造组织、 或CMO以及供应商(在某些情况下包括单一来源供应商)，他们在我们的临床试验中协助生产、组装、测试、验证、供应、储存和分销我们的候选药物-设备组合产品，我们 不控制他们的活动。虽然我们与一些主要供应商签订了开发和商业供应协议，但我们可能无法获得对我们有利的条款，也无法与其他必要的第三方签订商业制造和供应 协议。如果我们不能以商业上合理的条款签订此类协议，我们将无法将我们的候选产品商业化(如果获得批准)，我们的业务、财务状况和运营结果将受到重大不利影响。

如果获得批准，并且当产品销量增长时，我们的候选产品 将需要扩大生产流程。我们将依赖外部制造商和供应商，以确保他们的制造流程能够充分扩大，以便我们能够供应市场。如果我们的任何主要 供应商不能或不愿意扩大生产，我们的候选产品将受到损害，我们的业务、财务状况和运营结果将受到实质性的不利影响。

此外，我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的生产设施。如果我们的任何候选产品 获得批准，我们将缺乏资源和专业知识来在商业规模上制造和测试我们的POD设备和活性成分的技术性能，并且需要在内部或与拥有此类专业知识的第三方合作开发和获取此类专业知识 时产生巨额费用。

我们依赖第三方进行非临床研究和临床 试验，如果他们没有正确和成功地履行其义务，我们可能无法为我们的候选产品获得监管部门的批准。

我们依赖CRO和其他第三方来协助管理、监控和以其他方式对我们的产品进行非临床和临床试验 候选产品。我们与许多其他公司争夺这些第三方的资源。任何供应商或制造地点的任何供应中断，包括由于 新冠肺炎疫情造成的供应中断，都可能导致供应延迟或中断，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，我们依赖的第三方通常可以随时终止其合约 。不得不达成替代安排将推迟我们候选产品的开发和商业化。

FDA和类似的外国监管机构要求遵守法规和标准，包括GCP，以设计、实施、 监测、记录、分析和报告临床试验结果，以确保数据和结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。尽管我们依赖 第三方进行许多临床试验，但他们不是我们的员工，我们有责任确保每个临床试验都按照我们的总体研究计划、方案和其他 要求进行。我们对这些第三方的临床研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。

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如果这些第三方未能成功履行其协议下的职责， 如果由于他们未能遵守临床试验方案或法规要求而影响他们获得的数据的质量或准确性，或者如果他们未能遵守临床试验方案或未能在预期期限内完成，则我们候选产品的 临床试验可能不符合法规要求。如果临床试验不符合法规要求或需要更换这些第三方，我们的非临床开发活动或临床试验可能会 延长、推迟、暂停或终止。如果发生上述任何事件，我们可能无法及时获得监管部门对我们的候选产品的批准，甚至根本无法获得批准。

如果我们遇到CMO或供应商的问题，我们可能需要确认替代制造商或供应商的资格，这可能会削弱我们充分 并及时制造和供应候选产品的能力。

我们目前依赖第三方来制造和供应我们的POD设备、 候选产品中的活性药物成分和最终配方。虽然我们可以从其他第三方供应商处获得这些组件中的每一个，但我们需要获得另一个合同 制造商或供应商的资格并获得FDA的批准，作为每个此类组件的替代来源，这可能成本高昂并导致重大延误。我们目前的每项制造和供应协议都对我们在协议条款中使用替代 制造商或供应商的能力进行了限制，这削弱了我们为未来的制造和供应短缺或质量问题提前做好准备的能力。

此外，我们的一些供应商在一家工厂为我们进行制造操作。除非我们获得额外 设施的资格，否则我们应对制造和供应问题的能力可能会受到限制。例如，如果监管、制造或其他问题要求其中一家制造商或供应商停止其各自工厂的生产，或者用于生产我们的POD设备的设备或这些工厂中的活性成分在火灾、洪水、地震、断电或类似事件中遭到严重损坏或破坏，则该 制造商或供应商提供我们候选产品所需的组件或活性药物成分或生产我们候选产品的能力可能会受到严重损害。如果这些各方暂时或 长期损失我们的设施或设备，我们仍需要获得FDA的批准，才能销售或使用由该制造商或供应商制造的任何组件 ，以使该制造商或供应商(如果适用)有资格成为相应组件的替代制造商或来源。为此，我们需要验证(例如通过制造可比性研究)任何新的制造工艺是否会根据 之前提交给FDA或其他监管机构的规格生产我们的候选产品。与新CMO验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算范围内开发候选产品或将我们批准的任何 产品商业化的能力产生负面影响。更有甚者, CMO可能拥有该CMO独立拥有的与我们的候选产品制造相关的技术。这将增加我们对此类CMO的依赖，或要求我们从此类CMO获得 许可证，以便让其他CMO生产候选产品。此外，制造商的变更通常涉及生产程序和流程的变更，这可能需要我们在 实施用于临床试验或任何批准产品的商业供应的变更之前进行衔接研究。我们可能无法成功证明生产变更前后供应的可比性，这可能 需要进行额外的临床试验，并导致我们的临床开发计划或我们将任何批准的产品商业化的能力延迟或中断。

任何影响我们POD设备或活性成分或任何这些组件供应的生产短缺都可能对我们 完成临床试验、获得监管部门批准以及将我们的候选产品商业化的能力产生负面影响。如果我们的候选产品获得批准，产品短缺可能会对我们的业务、财务状况和 结果产生重大不利影响

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运营并对我们满足候选产品需求的能力产生不利影响，这可能会对我们的产品销售和经营业绩产生重大不利影响。

如果第三方制造商、批发商和分销商的表现不能达到预期，或者没有在我们的候选产品上投入足够的时间和资源， 我们的临床开发可能会延迟，我们的成本可能会高于预期，或者我们的候选产品可能无法获得批准。

我们 对第三方制造商、批发商和分销商的依赖使我们面临以下风险，其中任何一种风险都可能推迟FDA对我们候选产品的审批和产品候选产品的商业化，导致成本上升，或者 剥夺我们潜在的产品收入：

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我们的CMO或我们依赖的其他第三方在实现满足商业需求所需的产量方面可能会遇到困难，可能会遇到影响质量或遵守适用且严格执行的药品生产法规的技术问题，并且可能会出现合格人员短缺的问题， 无法为生产运营配备足够的人员；

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我们的批发商和分销商可能会因为法规、合规性 和其他原因而无法销售和交付我们的候选产品；

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我们的CMO、批发商和分销商可能会违反或违约他们与我们达成的协议，以满足我们对候选产品商业化的 要求；

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我们的CMO、批发商和分销商可能无法按照约定履行职责，或可能无法在 成功生产、存储、销售和分销我们的候选产品所需的时间内继续营业，并且我们可能会产生额外成本；

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我们的CMO、批发商和分销商可能会盗用我们的专有信息；以及

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如果我们的CMO、批发商和分销商终止我们的安排或未能履行其合同义务， 我们可能会被迫推迟我们的商业计划。

例如，我们发现在我们的TRUDHESA STOP301试验中使用的某些药品的某些药瓶中的杂质含量增加了 。这些药品批次的瓶子已从试验中移除，我们进行了根本原因调查，确定可能的根本原因是两批药品生产长期停产。我们 在我们的第三阶段临床试验中没有发现任何与暴露于更高水平的杂质相关的安全问题。我们与FDA就此问题召开了保密协议前会议，并在保密协议提交中描述了我们的调查 和对该问题的回应。当时，FDA不同意调查已经充分确定了杂质存在的根本原因。虽然我们已经进行了其他调查，使我们 相信我们找到了根本原因，并且我们已经与CMO合作，以避免在未来的生产运行中出现这些情况，但不能保证FDA会同意我们随后的调查已经充分确定了根本原因， 或者我们的纠正和预防措施已经充分补救了问题。FDA可能会要求更详细的安全分析、额外的产品稳定性数据，以及对杂质问题或其他CMC问题的进一步调查，这 可能会对TRUDHESA NDA的审查产生实质性和不利的影响，例如，包括发布一份完整的回复信。

我们 对第三方的依赖减少了我们对产品候选开发活动的控制，但并不能免除我们确保遵守所有必需的法律、法规和科学标准的责任。例如，FDA和 其他监管机构要求我们的候选产品以及我们最终可能商业化的任何产品都必须按照cGMP和QSR以及类似的国外标准生产。我们的第三方制造商未能 遵守cGMP或QSR或保持FDA或其他监管机构可接受的合规状态，或未能扩大生产流程，包括未能提供足够的

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如果我们的候选产品数量过多，可能会导致我们的任何候选产品延迟或无法获得监管部门的批准。此外，我们的第三方 制造商将接受fda和其他监管机构的定期检查，不遵守cgmp或qsr可能成为fda发出警告或无标题信函、撤回之前授予我们的候选产品的批准或采取其他监管或法律行动的依据，包括请求召回或扣押候选产品、完全或部分暂停生产、暂停临床试验、拒绝批准待定申请或 补充申请、扣留产品、拒绝允许进口。

此外，随着我们扩大候选产品的生产规模并进行所需的稳定性测试，可能会出现涉及 产品包装和第三方设备故障的问题。这些问题可能需要改进或解决，以便继续对我们的候选产品进行商业营销。此外，在商业制造过程的放大和验证过程中可能会出现质量问题。我们的产品或交付设备中的任何问题都可能导致监管机构加强审查，延误我们的监管审批流程， 我们的运营费用增加，或者我们的候选产品无法获得或保持批准。

我们可能无法成功建立和 保持战略合作伙伴关系，这可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响，对我们的运营结果产生负面影响。

我们将继续进行战略评估，并在被认为合适的情况下，在未来具有战略吸引力的情况下建立合作伙伴关系，包括 可能与主要生物技术或制药公司建立的合作伙伴关系，尽管不能保证如果我们选择这样做，我们将能够达成这些协议。我们在为我们的产品寻找合适的候选合作伙伴方面面临着激烈的竞争 ，谈判过程既耗时又复杂。为了使我们能够成功地确定合作伙伴并与其合作，潜在合作伙伴必须根据我们正在寻求的条款以及其他可供其他公司许可的候选产品，认为我们的候选产品在他们认为具有 吸引力的市场上具有经济价值。即使我们成功地建立了战略合作伙伴关系，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果某个候选产品的开发或批准被推迟或批准的产品销售令人失望，我们可能无法维持这样的战略合作伙伴关系。与我们的候选产品相关的战略性 合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟此类候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，即使它们已投放市场。此外，我们几乎无法控制此类第三方 ，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的候选产品或创造足够的销量。

如果我们未能建立和维护与我们的候选产品相关的战略合作伙伴关系，我们将承担与开发任何此类候选产品相关的所有风险和成本，我们可能需要寻求额外的融资、雇用更多员工或以其他方式发展我们没有预算的专业知识，例如监管专业知识。这可能会对 任何未合作的候选产品的开发产生负面影响。

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与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能为我们的技术或候选产品获得并实施专利保护，我们的技术和候选产品的开发和商业化可能会受到不利影响。

我们的成功在一定程度上取决于我们获得、维护、保护和执行与我们的候选产品相关的专利 和其他形式的知识产权(包括他人知识产权的许可内)的能力，我们的技术(如我们专有的POD鼻部给药平台)和治疗使用我们候选产品的患者的方法，以及我们保护我们的商业秘密、防止第三方侵犯我们的专有权以及在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。截至2021年6月30日，我们独资拥有6项已颁发的美国专利、15项未决的美国专利申请、29项已颁发的外国专利、67项未决的外国专利申请和3项未决的国际申请 ，这些申请涵盖我们的主要候选产品和我们专有的POD鼻腔给药平台。我们可能无法及时或根本无法就我们的技术和候选产品的某些方面申请专利。此外，我们可能无法 以合理的成本或及时的方式起诉所有必要或理想的专利申请，或维护、强制执行和许可可能从此类专利申请中发布的任何专利。在获得专利保护之前，我们也有可能无法 确定我们研发成果的可专利方面。我们可能无权控制我们从第三方获得许可的任何专利申请的准备、提交和起诉，也没有能力维护向第三方许可的专利的权利，并且我们是否应该决定在将来将我们的任何专利许可给第三方, 我们可能没有足够的权利起诉和执行这类专利。我们的 现有已颁发和授权的专利以及我们未来获得的任何专利可能不够广泛，不足以阻止其他人使用我们的技术或开发与之竞争的候选产品和技术。不保证我们的任何 待决专利申请将导致颁发或授予专利，不保证我们的任何颁发或授予的专利稍后不会被发现无效或不可强制执行，也不保证我们的任何颁发或授予的专利将包括足够广泛的权利要求，以涵盖我们的技术和我们的候选产品，或针对我们的竞争对手提供有意义的保护。此外，生物技术和制药公司的专利地位可能非常不确定，因为它涉及复杂的法律和事实问题。只有在我们当前和未来的专有技术和产品候选受有效且可强制执行的专利 或作为商业秘密有效保护的范围内，我们才能保护我们的专有权利不被第三方未经授权使用。如果第三方披露或盗用我们的专有权，可能会对我们的市场地位产生重大不利影响。

美国专利商标局(USPTO)和各种外国政府专利代理机构要求在专利过程中遵守一些程序、 文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。美国专利商标局和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的 。例如，关于生物技术和制药专利中允许的专利标的或权利要求的范围，没有全球统一的政策。因此，我们不知道未来对我们的专利候选产品和药物输送系统的保护程度 。因此，即使我们作出努力，也未必能防止第三者侵犯或盗用我们的知识产权。虽然我们将努力 酌情使用专利等知识产权保护我们的技术和候选产品，但获得专利的过程既耗时又昂贵，有时甚至无法预测。未能充分保护我们的知识产权和其他专有权利可能会严重损害我们的业务。

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我们可能需要花费大量资源来监控和保护我们的知识产权 。监管未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。专利的颁发对于其发明性、范围、 有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。任何已颁发的专利都可能随后失效或受到限制，从而允许其他公司开发与我们的产品竞争的产品 ，这可能会对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。此外，专利的颁发并不保证我们有权实践专利 发明。一旦授予，专利可以继续接受反对、干扰、复审、授权后审查、各方间在准予或授予之后的给定 期限内，向专利局提出审查、废止或派生诉讼，在此期间第三方可以对此类初始授予提出异议，或向法院提出异议。在可能会持续很长一段时间的此类诉讼过程中，专利权人可能被迫 限制被攻击的允许或已授予权利要求的范围，或者可能完全失去允许或已授予的权利要求。

我们可能会受到 前员工、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利、商业秘密或其他知识产权的利益的指控。例如，我们可能会 因参与开发我们候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。针对挑战库存或我们的 专利、商业秘密或其他知识产权的这些和其他索赔，可能有必要提起诉讼。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的候选产品非常重要的知识产权的独家所有权或使用权 。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

此外，不能保证：

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其他人将不能或可能不能制造、使用或销售与我们的候选产品相同或相似但不在我们拥有的专利权利要求范围内的上鼻腔候选产品；

∎

我们或我们现有或未来的合作者最先提出我们拥有的每项已颁发专利和 未决专利申请所涵盖的发明；

∎

我们，或我们现有的或未来的合作者，是第一批提交涉及我们的 发明的某些方面的专利申请；

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其他公司不会在不侵犯我们知识产权的情况下独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术。

∎

第三方不会挑战我们的专利，如果受到挑战，法院将裁定我们的专利是有效的、可强制执行的 并且受到侵犯；

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我们拥有或许可的任何已颁发的专利将为我们提供任何竞争优势，或不会受到第三方的挑战 ；

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我们可能会开发更多可申请专利的专有技术；

∎

他人的专利不会对我们的业务、财务状况、 运营结果和前景产生实质性或不利影响；以及

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我们的竞争对手不会在我们没有可强制专利 权利的国家开展研发活动，然后利用从此类活动中学到的信息来开发在我们的主要商业市场销售的有竞争力的产品。

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如果我们、我们的许可方或合作伙伴未能维护涵盖我们 技术或候选产品的专利和专利申请，我们的竞争对手可能会进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。

除了为我们的技术和候选产品的某些方面寻求专利保护外，我们还认为商业秘密(包括 机密和非专利技术诀窍)对于保持我们的竞争地位非常重要。我们保护商业秘密和机密以及 非专利专有技术，在一定程度上是通过与有权访问此类知识的各方签订保密和保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、CMO、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议 ，要求他们保密并将其发明转让给我们。尽管作出了这些努力，但我们不能肯定已经与所有有关各方达成了此类协议。此外，任何一方都可能违反 协议并泄露我们的专有信息(包括我们的商业秘密)，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国的一些法院和某些外国司法管辖区不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密由竞争对手 合法获取或独立开发，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密泄露给 竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

其他公司或组织可能会挑战我们或我们的许可方的专利权，或者可能会主张阻止我们开发和 商业化我们的候选产品的专利权。

我们拥有或许可的美国和全球主要市场的已颁发专利和正在申请的专利申请要求许多不同的设备、成分和方法，包括与上鼻腔药物输送的发现、开发、制造和商业化相关的过程。随着上鼻腔给药领域的不断成熟，世界各地的国家专利局正在处理专利申请。哪些专利将颁发，如果它们颁发了，何时颁发，授予谁，以及要求什么，都存在不确定性。此外，第三方可能会试图使我们的知识产权无效。即使我们的权利没有受到直接挑战，纠纷也可能导致我们的知识产权被削弱。针对第三方规避或使我们知识产权无效的任何企图，我们的辩护对我们来说可能代价高昂，可能需要我们管理层投入大量时间和精力，并可能对我们的业务、财务状况、 运营和前景的结果或我们成功竞争的能力产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在美国和世界范围内获得涵盖我们技术的有效且可强制执行的已颁发或已授予专利的成本可能非常高，而且我们或我们的许可方或合作者的知识产权可能在美国以外的一些国家不存在，或者在某些国家可能没有美国那么广泛。在我们或我们的许可方或合作者未获得专利保护的司法管辖区，竞争对手可能寻求利用我们或他们的技术开发自己的产品，而且可能会将其他侵权产品出口到我们或他们拥有专利 保护但与美国相比更难实施专利的地区。竞争对手的产品可能会与我们未来的候选产品在以下司法管辖区展开竞争

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未颁发或授予专利，或者我们或我们的许可方或合作者颁发或授予的专利声明或其他知识产权不足以 阻止竞争对手在这些司法管辖区的活动。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，使专利难以实施，这些国家可能不承认其他类型的知识产权保护，特别是与药品有关的知识产权 。这可能会使我们或我们的许可方或合作者很难在某些司法管辖区阻止侵犯我们或他们的专利或营销竞争产品的行为，这些行为一般会侵犯我们或他们的 专有权。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们和我们的许可人或合作者的努力和注意力从我们业务的其他 方面转移，可能会使我们和我们的许可人或合作者的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们和我们的许可人或合作者可能面临无法颁发专利申请的风险， 可能会引发第三方对我们或我们的许可人或合作者提出索赔。我们或我们的许可人或协作者可能不会在我们或我们的许可人或协作者发起的任何诉讼中胜诉， 判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。

到目前为止，我们尚未在可能提供专利保护的所有国家和地区司法管辖区申请专利保护 。此外，我们可能会决定在授权前放弃国家和地区的专利申请。最后，每项国家或地区专利的授予程序是一个独立的程序，这可能导致 在某些法域，申请可能被相关登记当局拒绝，而由其他法域批准的情况。根据国家/地区的不同，可能会对同一候选产品或技术授予不同范围的专利保护，这也很常见。

某些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国法律 ，许多公司在此类司法管辖区保护和捍卫此类权利时遇到了很大困难。如果我们或我们的许可人或合作者在保护这些司法管辖区内对我们业务重要的知识产权方面遇到困难，或因其他原因被排除在有效保护之外，这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些司法管辖区内其他人的额外竞争。许多国家/地区 都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家/地区， 专利所有者的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可方或合作者被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可， 我们在相关司法管辖区的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

我们、我们的合作伙伴或任何未来的战略合作伙伴可能需要诉诸诉讼来保护或强制执行我们的专利或其他专有权利，所有这些都可能是昂贵、耗时、延迟或阻止我们的技术或候选产品的开发和商业化，或者将我们的专利和其他专有权利置于危险境地。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或其他知识产权。如果我们对第三方提起法律诉讼以强制执行涵盖我们的候选产品或技术的专利 ，被告可以反诉我们的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的 。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性断言的理由可能是，与专利诉讼有关的个人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了有关专利性的重要信息，或做出了具有重大误导性的声明。在专利诉讼期间，法律声明无效和不可执行之后的结果 是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能

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我们和专利审查员在起诉过程中没有意识到没有无效的现有技术。如果被告在法律上认定无效或 不可执行性胜诉，我们将至少部分甚至全部失去对我们的一个或多个候选产品或我们平台技术的某些方面的专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的 影响。由第三方引起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是确定与我们的专利或专利申请相关的发明优先权 所必需的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方 不以合理的商业条款或根本不向我们提供许可，或者如果提供了非独家许可而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。此外，由于知识产权诉讼需要披露大量信息，因此我们的一些机密信息有可能在此类诉讼期间因披露而泄露。还可以公开 公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。 如果竞争对手在没有合法侵犯我们的专利或其他知识产权的情况下围绕我们受保护的技术进行设计，那么专利和其他知识产权也不会保护我们的技术。

第三方的知识产权可能会对我们将我们的技术或候选产品商业化的能力产生不利影响，我们、我们的许可方 或合作伙伴，或任何未来的战略合作伙伴可能会受到第三方索赔或诉讼，指控其侵犯专利或其他专有权或试图使专利或其他专有权利无效。我们可能需要 向第三方提起诉讼或获得许可，以开发或营销我们的技术或候选产品。这样的诉讼或许可证可能代价高昂，或者无法以商业合理的条款获得。

我们、我们的合作者或任何未来的战略合作伙伴可能会因侵犯或挪用专利或其他 专有权而受到第三方索赔。在美国国内和国外，有大量的诉讼涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，包括专利侵权诉讼、干扰、反对、授权后审查和各方间审查美国专利商标局和相应的外国专利局的诉讼程序。有些已颁发和正在申请的专利可能要求我们的 技术和候选产品的某些方面，以及我们可能需要应用于我们的技术或候选产品的修改。因此，有可能有一个或多个个人或组织拥有专利权，我们需要 许可证。如果这些个人或组织拒绝向我们授予此类专利权的许可，或拒绝以合理的条款向我们授予许可，我们可能无法销售候选产品或进行这些专利涵盖的研发或其他 活动，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。根据我们的某些许可和合作协议，我们有义务赔偿我们的许可方或合作者因使用侵犯知识产权而造成的损害，并使其不受损害。如果我们、我们的许可方或合作伙伴或任何未来的战略合作伙伴被发现侵犯了第三方专利或其他知识产权 ，如果我们被发现故意侵权，我们可能被要求支付损害赔偿金，可能包括三倍的损害赔偿金。此外，我们、我们的许可方或协作者，或任何未来的战略合作伙伴，可能会选择寻求或被要求从第三方寻求许可(如果根本没有，则可能无法以可接受的条款获得许可)。即使以可接受的条款获得许可，权利也可能是非排他性的 ，这可能会使我们的竞争对手获得许可给我们的相同技术或知识产权。如果我们无法获得所需的许可证，我们或我们现有的或未来的 合作者可能无法有效地营销我们的技术或我们的候选产品, 这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们创造足够的收入来维持我们的 运营。此外，我们可能会发现有必要追查

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要求或发起诉讼以保护或执行我们的专利或其他知识产权。我们为任何与专利 或其他专有权相关的诉讼或其他诉讼辩护或提起诉讼的成本可能是巨大的，即使解决方案对我们有利，诉讼也可能分散我们管理层的注意力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用 ，因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发工作，并限制我们继续运营的能力 。

由于上鼻腔治疗领域仍在发展中，因此很难最终评估我们在不侵犯第三方权利的情况下进行手术的自由。如果向第三方或其他第三方知识产权颁发的专利涵盖我们的技术或我们的候选产品或其元素，或者我们的 制造或使用与我们的发展计划相关，则我们的竞争地位可能会受到影响。在这种情况下，我们可能无法开发或商业化我们的技术或候选产品，直到此类专利到期，或者除非我们成功提起诉讼，使相关的第三方知识产权无效或无效，或者与知识产权持有人签订许可协议(如果以商业合理的条款提供)，否则我们可能无法开发或商业化我们的技术或候选产品，除非我们成功提起诉讼，使相关第三方知识产权无效或无效，或者与知识产权持有者签订许可协议(如果以商业上合理的条款提供)。我们不知道 的第三方可能持有的专利，如果被发现是有效和可强制执行的，可能会被我们的POD鼻腔给药平台以及相关技术和候选产品侵犯。还有一些我们 不知道的未决专利申请可能会导致专利颁发，这些专利可能会被我们的POD鼻腔给药平台以及相关技术和候选产品侵犯。如果提出此类侵权索赔并胜诉，我们 可能会被要求支付巨额损害赔偿金，包括可能三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费，并且我们可能会被迫放弃我们的技术或候选产品，或者向任何专利所有者寻求许可。 不能保证将以商业合理的条款获得许可(如果有的话)。

也有可能我们未能 确定相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的美国申请和在该日期之后提交的某些美国申请，在 专利颁发之前不会在美国境外提交，这些申请将一直保密。美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。 因此，涉及我们的候选产品或平台技术的专利申请可能是在我们不知情的情况下由他人提交的。此外，已公布的待定专利申请可以 稍后修改，其方式可能涵盖我们的平台技术、我们的候选产品或我们候选产品的使用。第三方知识产权权利人也可能积极向我们提出侵权索赔。我们不能 保证我们能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们不能以我们可以接受的条款成功解决未来的索赔，我们可能会被要求进行或继续昂贵、不可预测的 和耗时的诉讼，并可能被阻止销售我们的候选产品，或者在营销我们的候选产品时遇到重大延误。对我们提出索赔的各方可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼的费用 因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼相关的大量披露要求，我们的一些机密 信息可能会因披露而泄露。此外, 任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或以其他方式对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿金外，我们还可能被暂时或永久禁止将我们的任何 技术或我们的候选产品商业化，因为这些技术或产品被认为是侵权的。如果可能的话，我们还可能被迫重新设计我们的技术或候选产品，这样我们就不再侵犯第三方的知识产权。这些 事件中的任何一项，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移大量的财务和管理资源，

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否则将能够致力于我们的业务，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

第三方的知识产权可能会推迟我们一个或多个候选产品的开发时间表。

TRUDHESA包括预先批准的活性药物成分配方，我们的INP105和INP107候选产品包括 预先批准的活性药物成分。我们不知道有任何涵盖这些活性药物成分的未到期专利，FDA橙皮书上也没有列出我们在TRUDHESA中使用的 配方的未到期专利或法规排他性。但是，有可能有一个或多个个人或组织拥有我们需要获得许可的专利权。如果这些个人或组织拒绝向我们授予此类 专利权的许可，或者拒绝以商业上合理的条款向我们授予许可，我们关于一个或多个候选产品的开发时间表可能会严重延迟，对我们造成不利影响。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

无论有无正当理由，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序都是不可预测的，而且通常代价高昂且耗时 ，很可能会将大量资源从我们的核心业务中分流出来，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，由于知识产权诉讼 需要披露大量信息，因此我们的一些机密信息有可能在此类诉讼期间因披露而泄露。此外，可能会公布 听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此外，此类诉讼或 诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行这类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能能够 比我们更有效地承受此类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财力和更成熟、更发达的知识产权组合。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法 阻止第三方侵犯、挪用或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

我们或我们的员工、顾问或独立的 承包商可能被指控错误地使用或泄露第三方或其前雇主的机密信息或所谓的商业机密。这些索赔的辩护成本可能很高，如果我们不能成功辩护，我们可能会被要求支付金钱 损害赔偿金，并可能会失去宝贵的知识产权或人员。

我们的许多员工以前受雇于大学或 生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然目前没有针对我们的索赔待决，但我们可能会被指控这些员工或我们无意中或以其他方式使用或 泄露了其前雇主的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们还可能失去宝贵的 知识产权或人员。关键研究人员或其工作产品的流失可能会阻碍我们将技术或候选产品商业化的能力，或阻止我们将其商业化。

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可能会严重损害我们的业务。即使我们成功地对这些索赔进行辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在我们的技术或候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20 年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们 技术或候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能面临来自竞争产品(包括仿制药或生物仿制药)的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和 监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利 以排除其他公司将与我们的产品相似或相同的产品商业化。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守 政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消 。

专利或申请的定期维护费、续约费、年金费和各种其他政府费用将在专利或申请的有效期内分几个阶段支付给USPTO和美国以外的各种政府专利机构。 我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请外部公司或依靠我们的外部律师根据USPTO和非美国专利机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非政府专利代理机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守规定，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来修复。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的 竞争对手可能会进入市场，这种情况会对我们的业务产生实质性的不利影响。

美国专利和前美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

美国或其他除美国以外司法管辖区的专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本。在美国， 最近专利法的大量修改和美国专利商标局规则的拟议修改可能会对我们保护我们的技术和执行我们的知识产权的能力产生重大影响。此外，美国最高法院最近几年已经裁决了几起专利案件，其中一些案件要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。例如，美国最高法院在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.案中的裁决排除了对具有与自然界中发现的序列相同且未经修改的核苷酸序列的核酸的索赔。我们目前不知道这一决定会对我们的专利或专利申请产生 立竿见影的影响，因为我们正在开发包含我们认为在自然界中找不到的修改的候选产品。然而，这一决定尚未得到法院和美国专利商标局的明确解释 。我们不能向您保证，对本决定或后续裁决的解释不会对我们的专利或专利申请产生不利影响。除了增加关于 的不确定性

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我们未来获得专利的能力，这一系列事件的结合给一旦获得专利的价值带来了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO以及可能寻求专利保护的其他国家的类似立法和监管机构的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们 获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。

2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《美国发明法》(America Inventents Act)，美国过渡到第一个发明人申请专利的制度，即假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得发明专利，无论第三方是否最先发明所要求的发明。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，最先发明所要求保护的发明的人享有专利，而在美国以外，最先提交专利申请的人享有专利。因此，在2013年3月之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以 被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在发明由该第三方制造之前就已经制造了该发明。这将要求我们了解从发明到提交专利申请的时间。 由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(I)提交与我们的产品相关的任何专利申请 候选产品或(Ii)发明我们的专利或专利申请中要求的任何发明的公司。美国发明法还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响 专利诉讼。这些措施包括在专利诉讼期间允许第三方向美国专利商标局提交现有技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查)攻击专利有效性的额外程序。各方间审查和派生程序。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，因此第三方可能会 在USPTO程序中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交也不足以使权利要求无效。相应地，第三方 可能会尝试使用USPTO程序来使我们的专利主张无效，如果该第三方首先作为被告在地区法院诉讼中提出质疑，我们的专利主张将不会无效。因此，《美国发明法》及其实施 可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已授权专利的实施或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况和 运营结果产生重大不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能被质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场 获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认知度，我们可能无法有效地竞争，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景的结果 产生实质性的不利影响。

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与我们的员工事务相关的风险、管理增长的风险以及与我们的业务相关的其他风险

我们在成功地管理我们的增长和扩大我们的业务方面可能会遇到困难。

随着我们寻求通过临床试验和商业化来推进我们的候选产品，我们将需要扩大我们的开发、监管、 制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商、 制造商和其他第三方的更多关系。未来的增长将使我们的管理层承担更多的责任。我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力(如果获得批准)以及有效竞争的能力 将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作和临床试验，并聘用、培训和整合额外的管理人员、 行政人员以及(如有必要)销售和营销人员。由于我们的财务资源有限，而且我们的管理团队在管理具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法完成这些 任务，如果我们不能完成其中任何一项任务，可能会阻碍我们公司的成功发展或中断我们的运营。

如果我们不能吸引和 留住高级管理人员和关键科学人员，我们可能无法成功地开发我们的候选产品并将其商业化。

我们 高度依赖我们的高级管理层成员，包括我们的总裁兼首席执行官Adrian Adams，我们的总裁兼首席执行官John Hoekman博士，我们的创始人之一John Leaman医学博士，我们的首席财务官 财务官Leonard S.Paolillo和我们的首席医疗官Stephen Shrewsbury M.B.ChB.失去这些人员中的任何一个人的服务都可能阻碍我们实现研发和 商业化目标。此外，这些人中的每一个都可以随时终止他们在我们公司的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供关键人员保险。

招聘和留住合格的科研、临床、制造、销售和营销人员也将是我们成功的关键。鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们 可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定研发和商业化战略。我们的 顾问和顾问，包括我们的科学联合创始人，可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同承担义务，这可能会限制 他们对我们的可用性。

作为一家上市公司，我们的运营成本将会增加，我们的管理层将被要求投入大量时间在新的合规倡议和公司治理实践上。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家新兴的成长型公司之后，我们将产生大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的。2002年的萨班斯-奥克斯利法案或萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露 以及财务控制和公司治理实践。我们将需要聘请更多的会计、财务和其他人员，并在与这些努力相关的流程和系统上进行进一步投资。我们的管理层和其他 人员需要在这些合规计划上投入大量时间。

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此外，我们预计这些规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使某些活动更加耗时和成本高昂。例如，我们 预计这些规章制度可能会使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能需要支付大量费用才能保持足够的承保范围。我们无法预测或 估计响应这些要求可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响还可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、 我们的董事会委员会或担任高管。此外，这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变 。这可能导致关于合规事项的持续不确定性，以及持续修订披露和治理做法所需的更高成本。

我们目前不需要遵守美国证券交易委员会实施萨班斯-奥克斯利法案第404条的规则，因此不需要 为此目的对我们的财务报告内部控制的有效性进行正式评估。根据第404条，我们的管理层将要求我们提交一份关于我们对财务报告的内部控制的报告。但是，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司或非加速申报公司，我们将不需要包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告 。为了在规定的期限内达到第404条的要求，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划来评估和记录财务报告内部控制的充分性， 继续采取适当措施改进控制程序，通过测试验证控制是否按照文件规定运作，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进过程。尽管我们 做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间范围内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大 弱点，可能会因为对我们财务报表的可靠性失去信心而导致金融市场的不良反应。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法 继续在纳斯达克上市。

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括违反监管标准和 要求以及内幕交易。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括 故意不遵守FDA法规、向FDA提供准确信息、不遵守我们制定的制造标准、不遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规、不准确报告 财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。 员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁并严重损害我们的声誉。员工还可能在 违反适用的内幕交易法时盗用信息，即使我们被认为没有过错，这也可能严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为检测和 防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未遵守此类法律或 法规而引发的政府调查或其他行动或诉讼。如果有任何这样的行动

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对我们提起诉讼，而我们没有成功地为自己辩护或维护权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加 民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和 未来收益减少，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的业绩产生不利影响

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们产品的商业化 候选产品。

由于我们候选产品的临床测试，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将任何候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品在产品测试、制造、营销或销售过程中据称造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类 产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。索赔也可以根据 州消费者保护法提出。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财务和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

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损害我们的声誉；

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对我们的候选产品或我们可能开发的产品的需求减少；

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临床试验参与者退出；

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相关诉讼的辩护费用；

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转移管理层的时间和资源；

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对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；

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产品召回、撤回或标签、营销或促销限制；

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收入损失；

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如果我们的候选产品获得批准，则无法将其商业化；以及

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我们的股票价格下跌。

如果不能以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险以防范潜在的产品责任索赔， 可能会阻止或阻碍我们开发的候选产品的商业化。我们目前为我们的临床试验投保产品责任保险。虽然我们维持此类保险，但任何针对我们提出的索赔都可能导致 法院判决或和解，金额全部或部分不在我们的保险范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种免责条款，我们可能会受到 产品责任索赔的影响，但我们没有承保范围。我们将必须支付任何由法院裁决或在和解协议中协商的超出我们的承保范围或不在我们的保险覆盖范围内的金额，我们可能没有或无法 获得足够的资本来支付这些金额。如果我们无法以可接受的成本获得或维持足够的保险范围，或无法以其他方式防范潜在的产品责任索赔，我们可能会阻止或禁止 开发和商业化生产和销售我们的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

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我们业务中使用的信息技术系统的安全性可能会受到损害，包括非公开个人信息在内的机密 信息可能会被不当泄露。

我们的 信息技术系统以及我们的承包商、服务提供商和顾问的信息技术系统可能容易受到物理或电子入侵、计算机病毒或其他攻击，以及员工、供应商或承包商的错误或 违规。作为我们业务的一部分，我们和我们的承包商和顾问维护大量机密信息，包括关于患者和我们员工的非公开个人信息。 安全和其他信息安全事件和事件中的漏洞，包括勒索软件、其他恶意代码和其他网络攻击，可能导致我们的系统和运营中断，或我们的承包商、顾问 或我们各自的服务提供商的系统和运营中断，以及信息的丢失、不可用和未经授权的修改、使用、获取或披露。包括受知识产权保护的信息，或此类信息的丢失或其他 泄露可能导致知识产权保护丧失的信息。任何此类违规或其他事件都可能导致巨额补救和其他响应成本，包括努力分析、纠正、消除、 补救或解决我们系统或安全措施中的缺陷、恢复和验证数据，以及履行任何适用的法律或合同义务。此外，任何实际或预期的安全违规或安全事件都可能 导致潜在的监管行动或诉讼，包括重大损害索赔、我们的运营中断、监管申报和审批的延迟、对我们的声誉造成损害或对我们的 业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。像许多企业一样，我们已经是过去了，将来可能还会是这样。, 容易受到网络钓鱼攻击。2018年，我们经历了一次成功的网络钓鱼攻击。虽然我们能够迅速 控制和补救此事件，但不会对我们的业务造成实质性影响，但不能保证我们能够防御或成功补救未来可能发生的任何此类攻击。此外，公司 经历了来自第三方的网络钓鱼和社交工程攻击的增加，包括与新冠肺炎大流行有关的攻击。此外，由于新冠肺炎疫情 ，我们的大多数员工都在远程工作。因此，由于家庭wi-fi网络和虚拟专用网络的使用增加，以及物理机支出的增加，我们可能会增加网络安全和数据安全风险。虽然我们实施了IT控制以降低网络安全或数据安全漏洞或事件的风险，但不能保证这些措施足以保护所有 系统，特别是在员工数量增加的情况下。虽然我们预计将实施和维护适当的信息安全政策和系统，以防止机密信息(包括非公开的个人信息和其他与个人相关的信息)的未经授权的丢失、不可用、修改、使用或 泄露，但不能保证不会发生此类丢失、不可用、修改、使用或 泄露。我们在努力检测和防止安全漏洞和其他安全相关事件时会产生大量成本，我们预计随着我们改进系统、政策和流程 以防止进一步的漏洞和事件，我们的成本将会增加。在未来发生违规或事件的情况下, 我们可能需要花费额外的大量资本和其他资源，以努力防止进一步的违规或事件，这可能需要我们 转移大量资源。此外，我们可能需要花费大量资金和其他资源来回应、通知第三方或以其他方式解决事件或违规事件及其根本原因，或者我们认为这是合适的。 每一项都可能需要我们转移大量资源。

虽然我们维持网络安全方面的保险，但我们的保险可能 不足以覆盖我们因任何隐私或网络安全事件而承担的所有责任。我们也不能确定任何保险覆盖范围是否足以承担实际发生的数据处理或数据安全责任， 我们是否会继续以经济合理的条款获得保险，或者根本不能确定，或者任何保险公司都不会拒绝承保任何未来的索赔。成功向我们索赔超出可用保险范围的一项或多项大额索赔 ，

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如果我们的保单发生变化，包括增加保费或实施高额免赔额或共同保险要求， 可能会对我们的业务产生重大不利影响，包括我们的财务状况、经营业绩和声誉。

如果我们未来收购互补的 业务或技术，我们可能无法成功整合这些收购的业务和技术，或者无法实现预期的效益。

虽然到目前为止我们还没有进行任何收购，但我们未来的业务战略可能包括收购其他补充疗法、产品、 技术或业务。我们还可以与其他企业建立合作关系，以扩大我们的国内和国际业务。收购、投资或业务关系可能导致不可预见的运营困难和 支出。特别是，我们在吸收或整合被收购公司的业务、治疗、技术、产品、服务、人员或运营方面可能会遇到困难，尤其是如果被收购公司的关键人员选择不为我们工作的话。收购还可能扰乱我们的业务，转移我们的资源，并需要大量的管理层关注，否则这些关注将用于我们的业务发展。此外，任何收购、投资或业务关系的预期 收益可能无法实现，或者我们可能面临未知负债。

谈判这些 交易可能会耗时、困难且成本高昂，我们完成这些交易的能力通常需要获得超出我们控制范围的审批。因此，即使进行并宣布了这些交易，也可能无法 完成。即使我们成功完成收购，我们最终也可能无法加强我们的竞争地位或实现我们的目标，我们完成的任何收购都可能会被我们的客户、证券分析师和投资者视为负面。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税收属性的能力可能是有限的。

我们在历史上遭受了重大亏损，预计不会在不久的将来实现盈利，而且我们可能永远不会实现盈利。 从2017年12月31日或之前开始的纳税年度中发生的未使用亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有)，直到此类未使用亏损到期。根据经冠状病毒援助修改的税改法案， 救济和经济安全法案，或CARE法案，2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的未使用的美国联邦净营业亏损将不会到期，可能会无限期结转，但此类联邦 净营业亏损的扣除额限制在2020年12月31日之后的应税年度本年度应税收入的80%。因此，我们在2017年12月31日或之前的纳税年度产生的净营业亏损结转可能在使用前到期，并且我们在2017年12月31日之后的纳税年度中产生的净营业亏损结转在2020年12月31日之后的纳税年度中产生的净营业亏损结转的扣除额可能是有限的。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守税改法案或CARE法案。此外，如果我们经历或已经经历所有权变更，我们当前和未来的未使用损失和其他税收属性可能会受到修订后的1986年《国内税法》(以下简称《税法》)第382和383节的限制, ？通常定义为在 三年内，某些股东的股权(按价值)变化超过50个百分点。我们尚未完成第382条的研究，以评估所有权变更是否已发生，或者自我们成立以来是否发生了多次所有权变更，原因是此类研究的复杂性和成本，以及未来可能会有更多所有权变更的事实。如果我们经历所有权变更(或如果我们之前经历过此类所有权变更)，我们使用所有变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性(如研究税收抵免)抵销变更后收入或税收的能力可能会受到限制。 州税法的类似条款也可能适用于限制我们使用累积的州税属性。此外，在州一级，可能会有一段时间使用NET

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营业亏损暂停或以其他方式受到限制，这可能会加速或永久增加州政府应缴税款。因此，即使我们实现盈利，我们也可能无法使用净营业亏损和其他税收属性的全部或大部分 ，这可能会对我们未来的现金流产生不利影响。

美国税法的变化可能会 对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则 经常由参与立法过程的人员以及美国国税局(IRS)和美国财政部审查。税法的变更(这些变更可能具有追溯力)可能会对我们 或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了很多，而且未来可能还会继续发生变化。例如，CARE法案于2020年3月27日颁布，其中包括针对新冠肺炎冠状病毒爆发对税法进行某些修改， 旨在刺激美国经济，包括对净营业亏损的处理方式、利息扣除限制和工资税事项进行临时有益的修改。美国税法未来的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生实质性的不利影响。我们敦促投资者咨询他们的法律和税务顾问 ，了解美国税法的潜在变化对投资我们普通股的影响。

与我们的普通股和本次发行相关的风险

我们普通股的市场价格可能会波动。

我们普通股的市场价格一直并可能继续波动。我们普通股的市场价格可能会受到许多因素的影响， 包括招股说明书中题为风险因素的这一部分中描述的其他风险以及以下内容：

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获得TRUDHESA或我们任何其他候选产品的上市批准；

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我们候选产品的非临床研究和临床试验结果，或我们的竞争对手、我们现有的 或未来合作伙伴的非临床研究和临床试验结果；

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我们、我们未来的商业化合作伙伴或我们的竞争对手对候选新产品的介绍和公告， 以及这些介绍或公告的时间；

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美国和其他国家的法规或法律发展，特别是适用于我们候选产品的法律或法规的变化 ；

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新冠肺炎疫情对市场和更广泛的全球经济造成的实质性和不利影响 ；

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有竞争力的产品或技术的成功；

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监管机构对我们的候选产品、临床试验、制造工艺或 销售和营销条款采取的行动；

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我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的财务业绩的实际或预期变化；

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我们获取或授权其他技术、 产品或候选产品的努力是否成功；

∎

有关任何未来合作的发展，包括但不限于与我们的制造供应来源和商业化合作伙伴的合作；

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生命科学和制药行业的市场状况；

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我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作、合资企业或资本承诺 ；

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有关专利或其他专有权的发展或争议，包括专利、诉讼事项以及我们 为我们的候选产品和产品获得专利保护的能力；

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我们是否有能力筹集额外资本，以及我们筹集资金的条件；

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关键人员的招聘或者离职；

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改变医疗保健支付制度的结构；

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收益预估的实际或预期变化或股票市场分析师对我们普通股、其他可比公司或本行业总体建议的变化；

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我们或我们的竞争对手未能达到我们或我们的竞争对手可能 给予市场的分析师预测或指导；

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投资者认为与我们相当的公司估值波动；

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宣布和预期进一步的融资努力；

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新闻界或投资界的投机行为；

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本公司普通股成交量；

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我们或我们的股东出售我们的普通股；

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我们普通股的所有权集中；

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会计原则的变化；

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潜在的诉讼或其威胁；

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恐怖主义行为、战争行为或大范围内乱时期；

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自然灾害和其他灾害；

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一般的经济、产业和市场状况。

此外，整个股市，特别是医药和医疗器械股市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例，包括新冠肺炎疫情的结果。无论我们的实际经营业绩如何，这些广阔的市场和 行业因素都可能严重损害我们普通股的市场价格。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本风险 因素部分中描述的风险，可能会对我们普通股的市场价格产生戏剧性的不利影响。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对股东批准的事项施加重大控制。

截至2021年6月30日，我们的高管、董事和他们各自的附属公司拥有我们大约%的有表决权股票。因此，如果这些股东共同行动，将对需要股东批准的公司行动的结果 产生重大影响，包括选举董事、修改我们的组织文件、对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售，以及任何其他重大公司交易 。这些股东的利益可能与你的利益不同，甚至可能与你的利益冲突。例如，这些股东可能会推迟或阻止我们公司控制权的变更，即使这种控制权变更会 使我们的其他股东受益，这可能会剥夺我们的股东在出售我们公司或我们的资产时获得普通股溢价的机会，并可能影响我们普通股的现行市场价格。 由于投资者认为可能存在或出现利益冲突，股票所有权的显著集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。

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大量出售我们普通股的股票可能会导致我们普通股的价格下跌。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。如果我们的股东在公开市场出售大量普通股，或者市场认为我们的股东打算在公开市场上出售大量普通股，我们普通股的市场价格可能会大幅下跌。我们无法预测在 公开市场上出售我们的股票或可供出售的股票会对我们普通股的市场价格产生什么影响(如果有的话)。然而，未来在公开市场上大量出售我们的普通股，或者认为这种出售可能会发生，可能会 对我们普通股的市场价格产生不利影响。

本次发行后，根据截至2021年6月30日的流通股数量，我们将有 股流通股(如果承销商行使购买额外股份的选择权，则为流通股)。截至本招股说明书的日期，我们已发行普通股的股票在2021年10月19日之前仍受锁定协议或市场僵局条款的约束，这些条款禁止这些股票的持有者提供出售、出售、签约出售、授予 出售、转让或以其他方式处置我们普通股的任何股份的任何选择权、获得我们普通股股份或与我们普通股相关的任何证券或工具的任何期权或认股权证，或订立任何掉期、对冲或其他 安排，以获得我们普通股的股份或与我们普通股相关的任何证券或工具。 禁止这些股票的持有者出售、转让或以其他方式处置我们普通股的任何股份、期权或认股权证，或订立任何掉期、对冲或其他 安排。关于此次发行，我们的高级管理人员和董事及其附属基金已经与考恩和 公司、LLC和Guggenheim Securities，LLC签订了额外的锁定协议，这些协议对截至本招股说明书日期 后的第90天的股票总额施加了类似的出售限制。我们无法预测这些销售限制到期后会对我们普通股的市场价格产生什么影响(如果有的话)。

我们是一家新兴成长型公司，我们不能确定适用于新兴成长型公司的报告要求降低是否会降低我们的 普通股对投资者的吸引力。

我们是一家新兴的成长型公司，正如2012年的Jumpstart Our Business Startups 法案或JOBS法案中所定义的那样。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免， 包括(I)不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，(Ii)减少本招股说明书和我们定期 报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及(Iii)免除就高管薪酬和股东薪酬举行非约束性顾问股东投票的要求。此外， 作为一家新兴的成长型公司，我们只需要在本招股书中提供两年的经审计财务报表和两年的精选财务数据。

在2026年12月31日之前，我们可能是一家新兴成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位，包括如果我们 被视为大型加速申报公司，这发生在截至前一年6月30日我们的非附属公司持有的普通股市值超过7亿美元时，或者如果我们 在该时间之前的任何财年的总毛收入达到或超过10.7亿美元，在这种情况下，我们将不再是一家新兴成长型公司，从下一财年12月31日起，或者，如果我们在此之前的任何三年内发行了超过10亿美元的不可转换债券，在这种情况下，我们将不再是一家新兴的成长型公司。即使在我们不再有资格成为新兴成长型公司 之后，我们仍有资格成为一家较小的报告公司，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及减少本招股说明书以及我们的定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务。

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条语句。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降， 我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

根据《就业法案》，新兴成长型 公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用这一延长过渡期的好处。因此，我们的财务报表可能无法与符合这种新的或修订的会计准则的公司的财务报表进行比较。在我们不再是新兴成长型公司或肯定且不可撤销地选择退出证券法第7(A)(2)(B)节规定的豁免 之日之前，在适用于我们的财务报表且对上市公司和非上市公司具有不同生效日期的新会计准则或修订后的会计准则发布时，我们将披露非新兴成长型公司需要采用的 日期以及我们将采用最近发布的会计准则的日期。

我们重述的公司证书和我们重述的章程中的反收购条款以及特拉华州或华盛顿州的法律可能会使收购我们的业务(这可能对我们的股东有利)变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们重述的公司注册证书和重述的章程包含可能延迟或阻止公司控制权变更的条款。 这些条款还可能使股东难以选举非现任董事会成员提名的董事或采取其他公司行动，包括对我们的管理层进行变更。这些规定：

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建立分类董事会，不是所有董事会成员都是一次选举产生的；

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只允许董事会确定董事会人数和填补董事会空缺；

∎

规定董事只有在有理由的情况下才能被免职，并且必须得到我们三分之二的股东的批准；

∎

需要绝对多数票才能修改我们重述的公司证书和重述的章程中的一些条款；

∎

授权发行空白支票优先股，我们的董事会可以使用这些优先股来实施股东权利计划 ；

∎

取消我们的股东召开股东特别会议的能力；

∎

禁止股东在书面同意下采取行动，这要求所有股东行动必须在我们的 股东会议上采取；

∎

禁止累积投票；以及

∎

确定提名进入我们董事会或提出股东可在年度股东大会上采取行动的事项的事先通知要求。

此外，我们受 特拉华州一般公司法(DGCL)第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易之日起三年内与我们合并或合并，除非该人 获得了超过我们已发行有表决权股票的15%，除非该合并或合并以规定的方式获得批准。同样，由于我们的主要执行办公室位于华盛顿， 华盛顿商业公司法的反收购条款可能在现在或将来的某些情况下适用于我们。这些规定禁止目标公司与构成收购人的任何股东进行任何广泛的业务合并 自股东之日起五年内不得与该股东进行任何一项广泛的业务合并

62

成为收购人。我们的宪章文件或特拉华州或华盛顿州法律中的任何条款在某些情况下都可能压低我们普通股的市场价格 。

我们重述的公司注册证书指定特拉华州衡平法院作为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛 ，我们重述的章程指定联邦地区法院作为根据证券法进行诉讼的唯一和独家论坛，这可能会限制我们的股东 获得有利的司法论坛来处理与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或代理人的纠纷。

我们重述的 公司证书规定，特拉华州衡平法院将是根据DGCL提起的下列类型诉讼或程序的独家法院：代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼；任何声称违反受托责任的诉讼；根据DGCL、我们重述的公司证书或我们重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；或受内部事务 原则管辖的任何针对我们的索赔的诉讼。本排他性法院条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。但是，它可以适用于属于排他性论坛条款中列举的一个或多个类别的诉讼 。

我们重述的附则还规定，美利坚合众国联邦 地区法院是解决根据证券法提出诉因的任何投诉的独家论坛。其他 公司组织文件中类似的排他性联邦论坛条款的可执行性已在法律诉讼中受到质疑，虽然特拉华州最高法院已裁定，根据特拉华州法律，此类排他性联邦论坛条款在表面上是有效的，但 其他法院是否会执行此类条款仍存在不确定性，投资者不能放弃遵守联邦证券法及其下的规则和法规。

这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。或者，如果法院发现我们重述的公司证书或 重述的法律中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、经营业绩和财务状况。

我们将在使用此次发行的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，可能不会有效地使用它们。

我们的管理层将拥有广泛的自由裁量权来运用此次发行的净收益，您将依赖于我们 管理层对这些收益的应用做出的判断。作为你的投资决策的一部分，你将没有机会评估我们是否恰当地使用了收益。我们的管理层可能不会以 最终增加您的投资价值的方式应用我们的净收益。如果我们不以提高股东价值的方式投资或运用净收益，我们可能无法实现预期的财务结果，这可能会导致我们的股票价格下跌。

63

一般风险因素

自然灾害、灾难性事件以及包括流行病和流行病在内的灾难可能会扰乱我们的业务。

自然灾害或其他灾难性事件可能会损害或中断我们的运营，从而损害我们的业务。例如，我们的总部设在华盛顿州西雅图，这是一个地震多发区。西雅图的自然灾害或灾难性事件可能会中断我们的运营，并影响对我们业务运营和增长至关重要的内部系统、文档和材料的访问。

此外，疫情或大流行的发生，取决于其规模，可能会对我们地理区域内的国家和地方经济造成损害。全球经济状况可能会被广泛爆发的传染病或传染性疾病扰乱，这种扰乱可能会对临床发展计划产生不利影响。请参阅风险因素-新冠肺炎或类似公共卫生危机的爆发，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响，包括执行我们计划的临床试验。”

随着我们的发展，对业务连续性规划和灾难恢复计划的需求将变得越来越重要。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生巨额费用 ，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们无法制定足够的计划来确保我们的业务职能在灾难期间和灾难发生后继续 运行，并在发生灾难或紧急情况时成功执行这些计划，我们的业务可能会受到损害。

我们和 我们的CMO必须遵守环境、健康和安全法律法规，如果不遵守这些法律法规，我们可能面临巨大的成本或责任。

我们和我们的CMO受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的使用、生成、制造、分销、储存、搬运、处理、补救和处置的法律法规。危险化学品，包括易燃和生物材料，涉及我们业务的某些方面， 我们无法消除危险材料和废物的使用、生成、制造、分销、储存、搬运、处理或处置造成的伤害或污染风险。如果发生污染或伤害，或未能 遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何此类责任都可能超出我们的资产和资源。我们还可能因不遵守此类法律法规而招致与民事或 刑事罚款和处罚相关的巨额费用。我们没有为污染造成的第三方伤害投保。

环境、健康和安全法律法规日益严格。为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规还可能导致 巨额罚款、处罚或其他制裁。

此外，就我们CMO的运营而言，如果他们未能 遵守适用的环境、健康和安全法律法规或妥善处理与我们的候选产品相关的废物，我们可能要对由此产生的任何损害、声誉损害或 我们候选产品或产品的制造和供应中断承担责任。(br}如果他们没有遵守适用的环境、健康和安全法律法规或未能妥善处理与我们的候选产品相关的废物，我们可能要对由此产生的任何损害、声誉损害或 我们候选产品或产品的制造和供应中断承担责任。

64

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会分散管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动，在过去，经历过股票市场价格波动 的公司都会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从 其他业务问题上转移开，这可能会严重损害我们的业务。

如果证券或行业分析师不发表有关我们业务的研究或报告， 或者如果他们对我们的普通股发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能会受到行业或证券分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告的影响。我们目前没有，也可能永远不会获得证券和行业分析师的研究报道。 如果没有或很少证券或行业分析师开始报道我们，我们普通股的交易价格可能会受到负面影响。如果我们获得证券或行业分析师的报道，如果报道我们的任何分析师对我们、我们的业务模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了 不利或误导性的意见，或者如果我们的非临床研究、临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股票价格 可能会下跌。如果一位或多位这样的分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去可见性，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

65

关于前瞻性陈述的特别说明

本招股说明书包括招股说明书摘要、风险因素、收益的使用、管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析、以及业务包含前瞻性陈述。“相信”、“可能”、“将会”、“潜在”、“估计”、“继续”、“预期”、“意图”、“可以”、“将会”、“项目”、“计划”、“预期”以及传达未来事件或结果不确定性的类似表述旨在识别“1995年私人证券诉讼改革法案”中定义的前瞻性表述。

这些前瞻性陈述会受到几个风险、不确定性和假设的影响，包括本招股说明书其他地方的风险因素和 中描述的那些风险、不确定性和假设。此外，我们是在竞争激烈、瞬息万变的环境中运营的，新的风险时有出现。我们的管理层无法预测所有风险，也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本招股说明书中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。

前瞻性陈述并不是业绩的保证。您不应过度依赖这些声明，因为这些声明仅说明截至本声明的日期 。您应该了解，除了标题为风险因素的部分和本招股说明书的其他部分中讨论的因素外，以下重要因素可能会影响我们未来的业绩，并可能导致这些结果或 其他结果与我们的前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同：

∎

我们有能力获得并保持TRUDHESA和我们的其他候选产品的监管批准，以及任何批准的产品标签中的任何相关 限制、限制或警告；

∎

如果获得FDA批准，我们成功执行TRUDHESA商业化战略的能力；

∎

监管备案和批准的时间或可能性；

∎

我们候选产品的市场规模和增长潜力(如果被批准用于商业用途)，以及我们为这些市场提供服务的能力；

∎

我们的开发活动、临床前研究和临床试验的成功、成本和时机；

∎

监管部门可能要求获得上市批准的临床试验的数量、规模和设计；

∎

我们与候选产品的未来开发和制造相关的计划，包括未来 开发我们的POD设备的计划，以及我们可能寻求监管部门批准的其他适应症的计划；

∎

未来与第三方就临床前和临床开发以及我们候选产品的制造和商业化(如果被批准用于商业用途)达成协议；

∎

我们有能力为任何经批准的产品吸引客户；

∎

诉讼、投诉或负面宣传对我公司业务的影响；

∎

我们有能力建立和扩大我们的销售队伍，以有效应对我们打算瞄准的新的适应症、地理位置和 组织类型；

∎

我们能够预测并保持适当的收入增长率，并适当规划我们的支出；

∎

我们的流动性和营运资金要求；

∎

吸引和留住合格员工和关键人员的能力；

66

∎

我们保护和提升我们的品牌和知识产权的能力；

∎

与知识产权侵权和其他索赔有关的费用；

∎

隐私、数据安全和数据保护法、实际或感知的隐私或数据泄露或其他数据安全事件或数据丢失 ；

∎

我们行业未来的监管、司法和立法变革；

∎

未来与其他实体或协会、产品、服务或技术的安排或投资；

∎

此次发行后，我们的财政资源是否足以为我们的运营提供资金；以及

∎

我们使用此次发行的净收益。

可能导致实际结果与本招股说明书中的前瞻性陈述所暗示的结果不同的这些因素和其他因素在本招股说明书的风险因素一节和其他部分中有更全面的 描述。在标题为风险因素的部分中描述的风险并不是详尽的。本招股说明书的其他部分描述了 可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响的其他因素。新的风险因素时有出现，我们无法预测所有这些风险因素，也无法评估所有这些风险因素对我们 业务的影响，也无法评估任何因素或因素组合可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。归因于我们或代表我们 行事的人员的所有前瞻性声明，其全部内容均受前述警示声明的明确限制。我们不承担公开更新或修改任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。

此外，我们认为的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些 陈述基于截至本招股说明书日期向我们提供的信息，虽然我们认为此类信息构成此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应 被解读为表明我们已对所有潜在可用的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，告诫投资者不要过度依赖这些陈述。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。虽然我们认为 前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。我们没有义务 在本招股说明书发布之日后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述与实际结果或我们预期的变化保持一致，除非法律另有要求。

您应阅读本招股说明书以及我们在本招股说明书中引用并已向美国证券交易委员会(SEC)提交的文件，作为注册说明书的证物，本招股说明书是注册说明书的一部分，但您应了解我们未来的实际业绩、活动水平、业绩以及事件和情况可能与我们预期的大不相同。

67

市场和行业数据

本招股说明书包含独立各方和我们与我们所在行业和市场相关的估计和其他统计数据，包括我们的一般预期和市场地位、市场机会、某些医疗状况的发生率以及其他行业数据。这些数据在一定程度上包含估计或预测，涉及许多 假设和限制，请注意不要过度重视此类估计或预测。我们从独立各方获得的行业出版物和其他报告一般声明，这些 出版物或其他报告中包含的数据是出于善意或从被认为可靠的来源获得的，但它们不保证此类数据的准确性或完整性。我们所在的行业由于各种因素 而受到风险和不确定性的影响，其中包括题为风险因素的章节中描述的因素。这些因素和其他因素可能会导致结果与这些出版物和报告中表达的结果大不相同。

68

收益的使用

我们估计，本次发行中我们出售普通股 的净收益约为 百万美元，如果承销商 行使其购买额外股票的选择权，则净收益约为 百万美元，假设公开发行价为每股$$，这是我们普通股于2021年在 纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)上最后一次报告的销售价，扣除估计的承销折扣和佣金以及估计的发售费用后，净收益将约为 百万美元。

假设招股说明书封面上列出的发行股票数量保持不变，假设公开发行价为每股 $1美元(即我们普通股于2021年在Nasdaq Global Market 上报告的最后销售价格)每增加(减少)1.00美元，我们从此次发行中获得的净收益将增加(减少) $100,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000美元，这是我们普通股在纳斯达克全球市场上最后一次报告的销售价格。同样，假设假设公开发行价保持不变，在扣除估计的承销折扣和佣金后，普通股发行数量每增加(减少)1,000,000股，我们从本次发行中获得的净收益将增加(减少) 百万美元。

我们打算利用从此次发行中获得的净收益，为TRUDHESA最初和正在进行的商业推出和市场开发提供资金， 推动INP105进入临床概念验证在ASD患者身上进行试验，并用于一般企业用途。

根据我们对净收益的计划使用，我们估计这些资金加上我们截至2021年6月30日的现有现金和现金等价物 至少足以满足我们的运营费用和资本支出要求。在我们能够从产品销售中获得可观的收入(如果有的话)之前，我们预计将通过出售额外的股权、债务融资或其他资本来源，为我们未来的运营(包括开发我们的候选产品)提供资金。

我们在这些领域的实际支出金额和时间可能与我们目前的意图有很大差异，并将取决于 许多因素，包括研究和产品开发工作的成功、未来运营产生的现金以及运营我们业务的实际费用。

根据我们目前的计划和业务状况，此次发行净收益的预期用途代表了我们的意图。我们临床支出的金额和 时间以及临床开发的程度可能会因许多因素而有很大差异，包括我们当前的临床前研究和临床试验以及我们未来可能开始的临床研究和临床试验的状态、结果和时间、与FDA和其他监管机构的产品审批流程、我们可能与第三方进行的任何合作以及任何不可预见的现金需求。因此，我们无法肯定地预测净收益的所有 特定用途或我们将在上述用途上实际花费的金额。我们可以将净收益的一部分用于收购或投资与我们业务相辅相成的业务，尽管我们目前没有这样做的承诺或协议。因此，我们的管理层将在净收益的应用上拥有广泛的自由裁量权，投资者将依赖我们管理层对此次发行净收益的应用做出的判断。

在上述用途之前，我们打算在短期内将此次发行的净收益投资于投资级计息证券，如货币市场账户、存单、商业票据和美国政府的担保债务。

69

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于 我们的业务运营，在可预见的未来不会向我们的普通股支付任何现金股息。未来宣布股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于 我们的财务状况、经营业绩、资本要求、一般业务状况以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。我们未来为股本支付现金股息的能力受到 我们与牛津金融有限责任公司(作为抵押品代理和贷款人)以及硅谷银行(作为贷款人)的现有贷款和担保协议条款的限制。

70

大写

下表列出了我们截至2021年6月30日的现金和资本：

∎

实实在在的基础；以及

∎

调整后的基准，根据假设的公开发行价每股 $，在扣除估计承销折扣和佣金以及估计发售费用后，于2021年在纳斯达克全球市场 最后报告的普通股销售价格的基础上，使本次发行中普通股的出售 生效。

下表中列出的调整后信息仅供参考，将根据定价时确定的实际公开发行价和本次发行的其他 条款进行调整。

您应阅读此表以及管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析 ，以及我们的中期财务报表和相关注释，每个都包含在本招股说明书的其他部分。

		截至2021年6月30日
		实际				AS 已调整(1)
		(以千为单位，除 共享和每股数据)
		(未经审计)
现金和现金等价物		$	60,948			$
长期债务		$	8,857			$
股东权益：
优先股，面值0.001美元，授权1,000万股，无已发行和流通股，实际； 10,000,000股已授权，无已发行和已流通股，经调整			–				–
普通股，面值0.001美元；授权3亿股；已发行和已发行股票19,470,914股，实际为 ；已授权、已发行和已发行股份3亿股，经调整			19
额外实收资本			216,314
累计赤字			(165,035	)
股东权益总额			51,298
总市值		$	60,155			$

(1)	调整后的信息仅为说明性信息，将根据定价时确定的实际公开发行价和本次发行的其他 条款进行更改。假设的公开发行价每股$$每增加(减少)1.00美元，这是我们普通股于2021年在纳斯达克全球市场公布的最后一次销售价格，将增加(减少)我们每个调整后的现金，额外实收资本，总股东(赤字)股本和总资本增加约 百万美元，假设发行的股票数量保持不变，并扣除估计的承销折扣和佣金。 同样，普通股发行数量每增加(减少)1,000,000股，我们的每个人都会增加(减少)调整后的现金，额外的 实收资本，假设假设的公开发行价保持不变，扣除估计的承销折扣和佣金后，总股东权益和总资本大约减少 百万美元。

71

上表不包括以下股份：

∎

截至2021年6月30日，在行使已发行期权时可发行的2,770,785股普通股，加权平均行权价为每股6.25美元；

∎

在行使2021年6月30日之后授予的621,010份股票期权后可发行的621,010股普通股 ，加权平均行权价为每股12.48美元；

∎

在行使2021年6月30日以后发行的认股权证时可发行的71,522股普通股，行权价为每股8.389美元；以及

∎

截至2021年6月30日，根据我们的基于股票的薪酬计划为未来发行预留的普通股2,449,021股 包括(I)截至2021年6月30日根据我们的2021年股权激励计划为未来发行预留的2,173,021股普通股，以及(Ii)根据我们的2021年员工股票购买计划为未来发行预留的276,000股普通股 。

72

稀释

如果您在本次发行中投资于我们的普通股，您的所有权权益将立即稀释至本次发行中购买我们普通股的购买者支付的每股 金额与紧随此次发行后普通股的调整后每股有形账面净值之间的差额。

每股有形账面净值(赤字)的计算方法是将我们的总有形资产(不包括递延发行成本)减去我们的总负债 除以我们已发行普通股的股数。我们截至2021年6月30日的历史有形账面净值(赤字)为5130万美元，或每股2.63美元，基于截至2021年6月30日的已发行普通股。

对新投资者的每股有形账面净值摊薄是指本次发售中购买 普通股股份的购买者支付的每股金额与紧接本次发售完成后普通股的调整后每股有形账面净值之间的差额。在本次发售中，我们以假设的公开发行价每股 $出售我们普通股，这是我们的普通股于2021年在纳斯达克全球市场上最后一次报告的销售价格，在扣除估计承销折扣和佣金以及估计发售 费用后，截至2021年6月30日，我们的调整后有形账面净值约为100万美元。或我们普通股的每股$ 。这意味着我们现有股东的每股有形账面净值将立即增加 $，此次发行的投资者每股将立即稀释 $，如下表所示：

假定每股公开发行价						$
截至2021年6月30日的历史每股有形账面赤字		$	2.63
可归因于参与此次发行的新投资者的每股有形账面净值增加
作为本次发行后调整后的每股有形账面净值
在本次发行中向新投资者摊薄为调整后每股有形账面净值						$

假设的公开发行价为每股 $$，这是我们普通股于2021年在Nasdaq Global Market 上最后一次报告的销售价格，假设公开发行价每增加(减少)$1.00，我们的调整后有形账面净值将增加(减少) 百万美元，或每股$，并稀释本次发行中向新投资者提供的调整后每股有形账面净值 $/股。假设本招股说明书封面上列出的发行股票数量保持不变，并在扣除估计的承销折扣和佣金后保持不变。同样，本次发行的普通股数量每增加1,000,000股，将使我们的调整后有形账面净值增加约100万美元，或每股约 $，并将使本次发行中对新投资者的每股摊薄增加约 $，本次发行普通股数量每减少1,000,000股，我们的调整后有形账面净值将减少约100万美元。假设假设的每股公开发行价保持不变，并在扣除估计的承销折扣和 佣金后，本次发行中对新投资者的每股摊薄将减少约 美元，即每股约 美元。调整后的信息仅为说明性信息，我们将根据定价时确定的实际公开发行价和本次发行的其他条款对该信息进行调整。

73

如果承销商全面行使购买额外股份的选择权，本次发行后调整后的每股有形账面净值将为每股$，对现有 股东的调整后每股有形账面净值将增加为每股$，本次发行中对新投资者的摊薄将为每股 $。

如果根据我们的股权激励计划行使任何未偿还的 股票期权或认股权证，或根据我们的股权激励计划发行新的股票期权或认股权证，或者我们未来发行额外的股权，参与此次发行的投资者将进一步稀释。此外，出于市场状况或战略考虑，我们可能会选择筹集额外资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们通过出售股权或股权挂钩证券 筹集额外资本，这些证券的发行可能会进一步稀释我们的股东。

截至2021年6月30日的已发行普通股数量 不包括：

∎

截至2021年6月30日，在行使已发行期权时可发行的2,770,785股普通股，加权平均行权价为每股6.25美元；

∎

在行使2021年6月30日之后授予的621,010份股票期权后可发行的621,010股普通股 ，加权平均行权价为每股12.48美元；

∎

在行使2021年6月30日以后发行的认股权证时可发行的71,522股普通股，行权价为每股8.389美元；以及

∎

截至2021年6月30日，根据我们的基于股票的薪酬计划为未来发行预留的2,449,021股普通股 ，包括(I)截至2021年6月30日根据我们的2021年股权激励计划为未来发行预留的2,173,021股普通股，以及(Ii)根据我们的2021年员工股票购买计划为未来发行预留的276,000股普通股 。

74

管理信息系统的探讨与分析

财务状况和经营业绩

您应该阅读以下对我们的财务状况和综合经营业绩的讨论和分析，以及我们的 合并财务报表和相关注释以及本招股说明书中其他部分包含的其他财务信息。本讨论和分析中包含的或本招股说明书中其他地方陈述的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的 信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。有关前瞻性陈述的 讨论以及可能导致实际结果与前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同的重要因素，请参阅关于前瞻性陈述和风险因素的特别说明。

概述

我们是一家后期制药公司， 专注于利用我们的专有技术为患有高度未得到满足的医疗需求的疾病的患者开发和商业化变革性疗法，最初的重点是中枢神经系统(CNS)疾病。我们公司 成立的前提是，上鼻腔可以成为CNS和其他疾病的最佳治疗切入点，在这些疾病中，快速的血管吸收可以产生更好的临床结果。我们的战略是将我们专有的Precision 嗅觉输送(POD)上鼻腔输送技术与成熟的疗法或其他疗法相结合，在这些疗法或其他疗法中，更倾向于快速血管吸收以提高治疗效益、改善患者预后、降低药物开发风险 并扩大我们目标疾病的商业机会。自2016年以来，我们已经确定并推出了多个候选产品，包括TRUDHESA^TMINP104用于急性治疗偏头痛，INP105用于急性治疗自闭症谱系障碍(ASD)患者的激越和攻击行为。我们的候选专利产品还包括INP107，用于治疗帕金森氏症的非发作。2020年11月，我们提交了一份TRUDHESA的NDA，用于急性治疗成人患者中有或没有先兆的偏头痛。FDA已提交并接受新药申请(NDA)进行审查，并制定了 处方药使用费法案(PDUFA)，目标日期为2021年9月6日。

我们保留每个候选产品 的所有开发权和商业权。鉴于我们的目标市场集中了TRUDHESA和我们的其他候选产品的处方药基础，我们相信，如果获得批准，我们将能够独立地将我们现有的候选产品商业化。我们 计划为TRUDHESA组建一个由大约60名代表组成的专业销售团队。然后，我们将建立并利用一个中央商业和市场开发组织，该组织由市场准入、医疗事务、患者支持、 营销和运营组成，以支持持续的销售活动。

我们已经建立了一支内部研发团队，并使用并计划 继续使用第三方合同研究机构(CRO)来开展我们的临床前和临床开发。我们依赖第三方合同制造组织(CMO)来制造和供应我们的临床材料，这些材料将在我们的候选产品开发过程中 使用。这些CMO目前正在为TRUDHESA生产商用POD设备，我们将其用于我们的第一阶段临床试验、我们的注册批次和我们的STOP301试验，我们打算将 用于TRUDHESA的商业启动。CMOS公司目前正在为INP105和INP107生产临床阶段的POD器件，我们预计这些器件将过渡到商用阶段的POD器件进行关键研究和商业化。INP105的商业阶段POD设备的开发工作正在进行中，同时商业配方和药物生产已达到商业化水平。

从 成立到2021年6月30日，我们通过出售股权证券的收益(包括出售和发行可赎回普通股的收益)为我们的运营提供资金

75

可转换优先股、认股权证、债务和可转换票据。到目前为止，我们已经发生了严重的运营亏损。在截至2021年和2020年6月30日的六个月中，我们的净亏损分别为2680万美元和2270万美元。截至2021年6月30日，我们的累计赤字为1.65亿美元，现金余额为6090万美元。

我们预计，随着我们准备将TRUDHESA商业化，继续开发我们的其他候选产品并寻求 监管部门的批准，并开始将任何已批准的产品(如果有)商业化，以及雇佣更多人员、保护我们的知识产权并产生与上市公司运营相关的额外成本，我们的费用和净亏损将大幅增加。我们的净亏损可能波动很大。从一个季度到另一个季度和 年复一年，取决于我们的临床研究和试验时间、相关的制造需求、商业化活动(如果我们的候选产品获得 批准)以及我们在其他研发活动上的支出。

在我们能够从销售我们的产品中获得可观收入之前，如果有的话，我们预计将通过出售股权、债务融资或其他资本来源(包括与其他公司的潜在合作或其他战略交易)为我们的运营提供资金。在可接受的条款下，我们可能无法 获得足够的资金，或者根本无法获得足够的资金。如果我们不能在需要时筹集资金或签订此类协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选产品的开发和商业化 ，或者推迟推进和扩大我们渠道的努力。

新冠肺炎

我们正在继续积极监测新冠肺炎全球大流行。我们一直在监控这场快速演变的危机可能对我们的业务造成的潜在 影响，并避免对我们的计划造成任何不必要的潜在延迟。员工、患者和合作伙伴的安全和福祉是我们的首要任务。到目前为止，我们一直 继续运营，没有对我们的业务造成实质性影响。

为了应对新冠肺炎疫情，我们 已经或计划实施各种战略，以最大限度地减少对TRUDHESA潜在商业化和我们计划的临床试验的任何干扰。截至本招股说明书发布之日，我们预计我们的药品供应链不会出现任何中断，这是最初推出TRUDHESA和进行临床试验所必需的。然而，鉴于新冠肺炎大流行，我们正在继续评估我们的临床供应链。许多州和 地方司法管辖区已经实施，其他司法管辖区未来可能会强制实施，-就地避难所命令、隔离、行政命令和类似的政府命令 以及对居民控制新冠肺炎传播的限制。我们通过利用远程工作、利用虚拟会议技术并鼓励员工遵循当地的 指导来支持我们的员工。

新冠肺炎在全球范围内的流行持续快速演变。新冠肺炎可能在多大程度上影响我们的业务(包括我们的临床试验)和财务状况将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法充满信心地预测，例如疫情持续时间、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或业务中断，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。

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财务运营概述

运营费用

研究和开发

研究和开发成本在发生时计入费用。研发费用主要包括工资、福利 和其他与员工相关的成本，包括相关的股票薪酬、实验室用品、非临床和临床研究和试验、制造、候选产品和POD设备的成本，以支持我们的研究和试验、设计新版本的Pod、供应商验证和质量控制准备，以及支付给代表我们进行某些研究和开发活动的其他实体的费用。

我们通过监控试验或项目的状态以及从我们的 外部服务提供商收到的发票来累计提供服务时发生的费用。将在未来期间收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将延期并资本化。资本化金额随后在相关 货物交付和服务执行时计入费用。此外，我们根据澳大利亚子公司符合条件的研发支出的43.5%计算全额可退还的研发税收抵免，以抵消 研发支出。

我们按候选产品跟踪直接成本，但不分配间接成本或某些外部成本 ，因为它们支持多个候选产品。特别是，在内部成本方面，我们的几个部门支持多个候选产品研发计划，我们不会按候选产品 分配这些成本。

随着我们临床项目 的进展，我们预计未来几年将继续产生巨额研发费用，我们寻求完成现有的临床研究和试验，启动更多的非临床和临床研究和试验，并寻求监管部门批准我们的候选产品。

进行必要的临床研究以获得监管部门批准的过程既昂贵又耗时， 我们候选产品的成功开发具有很高的不确定性。根据以下因素，我们的研发费用可能会有很大差异：

∎

我们候选产品的开发阶段；

∎

我们的研究和开发活动的进展和结果；

∎

监管部门批准我们的候选产品所需的试验次数；

∎

参与试验的地点数目；

∎

进行试验的国家；

∎

登记符合资格的受试者和启动临床试验所需的时间长短；

∎

参与试验的受试者人数；

∎

受试者的辍学率和中止率；

∎

监管机构要求的潜在额外安全监控；

∎

受试者参与试验和随访的持续时间；

∎

我们候选产品的制造成本和时间；

∎

收到适用监管部门的监管批准；

∎

适用监管机构批准上市的时间、收据和条款；

∎

聘用和留住研发人员；

∎

新冠肺炎大流行或其他未来大流行对时间表和临床操作的影响，这可能导致成本增加、延误或两者兼而有之；以及

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∎

我们建立协作、许可或类似安排的程度以及任何相关第三方的表现 。

对于我们的任何候选产品的开发而言，这些变量中的任何一个的结果发生变化都可能 显著改变与该候选产品的开发相关的成本和时间。

一般事务和行政事务

我们的一般和行政费用主要包括与员工相关的费用，包括高管、财务和会计、人力资源和其他行政职能人员的工资、福利、差旅和股票薪酬 ，以及支付的会计、法律和税务服务费用、咨询费和研发费用中未包括的设施成本 。我们还预计，随着我们为TRUDHESA预期的商业推出做准备(如果获得批准)，销售和营销成本将大幅增加，包括继续扩大我们的专业销售队伍，以及此后我们的商业基础设施进一步增长 。我们将产生与上市公司运营相关的额外费用，包括与保持遵守SEC规则和法规以及适用于全国性证券交易所上市公司的标准相关的审计、法律、监管和税务相关服务增加的费用，额外的保险费、投资者关系活动以及其他 行政和专业服务。

其他(费用)收入，净额

其他(费用)收入净额包括现金利息、借款利息支出以及可赎回优先股权证负债和可转换票据的公允价值变动。

综合运营结果

截至2021年6月30日和2020年6月30日的6个月比较

下表汇总了我们在本报告所述期间的业务结果。

		截至六个月 六月三十日，
		2021				2020				变化
		(单位：千)
运营费用：
研发		$	10,174			$	13,391			$	(3,217	)
一般事务和行政事务			14,633				9,374				5,259
总运营费用			24,807				22,765				2,042
运营亏损			(24,807	)			(22,765	)			(2,042	)
其他(费用)收入，净额			(1,966	)			84				(2,050	)
所得税前亏损			(26,773	)			(22,681	)			(4,092	)
所得税拨备			—				—				—
净亏损和综合亏损		$	(26,773	)		$	(22,681	)		$	(4,092	)

研究与开发

截至2021年6月30日的6个月的研发费用为1,020万美元，而截至2020年6月30日的6个月的研发费用为1,340万美元 。减少320万美元的主要原因是，随着临床试验结束或接近完成，支持我们候选产品(主要是TRUDHESA)临床开发的项目特定成本下降。

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下表汇总了我们在本报告所述期间的业务结果。

		截至6月30日的六个月，
		2021				2020				变化
						(在 数千人)
特定于计划的成本：
特鲁德赫萨		$	3,240			$	6,943			$	(3,703	)
INP105			686				170				516
其他计划			28				297				(269	)
特定于计划的总成本		$	3,954			$	7,410			$	(3,456	)
非特定于计划的成本：
与人员相关的		$	5,256			$	4,935			$	321
内部、间接费用和其他费用			964				1,046				(82	)
非特定于计划的总成本			6,220				5,981				239
研发费用总额		$	10,174			$	13,391			$	(3,217	)

一般事务和行政事务

截至2021年6月30日的6个月，一般和行政费用为1,460万美元，而截至2020年6月30日的6个月为940万美元 。增加520万美元的主要原因是商业和营销相关活动的增加，为获得TRUDHESA的批准做准备。销售相关费用增加了150万美元，市场营销费用增加了320万美元，市场准入和商业化费用增加了120万美元。财务、行政和高管费用增加了90万美元，主要原因是2021年与IT相关的 费用、董事会薪酬和招聘费用增加。这部分被一般和行政薪金和福利净减少160万美元所抵消，这主要是由于股票补偿费用的减少。

其他费用，净额

其他(费用)收入， 截至2021年6月30日的6个月的净支出为200万美元，而截至2020年6月30日的6个月的收入为8.4万美元。200万美元的变化主要是由于90万美元的可转换票据的公允价值变化、40万美元的债务折价摊销、60万美元的借款利息支出增加以及我们的可赎回可转换 优先股权证负债的公允价值变化造成的亏损。

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截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比较

		年终 十二月三十一日，								变化
		2020				2019
		(单位：千)
运营费用：
研发		$	27,285			$	28,812			$	(1,527	)
一般行政管理			18,049				12,754				5,295
总运营费用			45,334				41,566				3,768
运营亏损			(45,334	)			(41,566	)			(3,768	)
其他费用，净额			(463	)			(263	)			(200	)
所得税前亏损			(45,797	)			(41,829	)			(3,968	)
所得税拨备			(1	)			(30	)			29
净亏损和综合亏损			(45,798	)			(41,859	)			(3,939	)
可赎回可转换优先股的增值			(518	)			(505	)			(13	)
普通股股东应占净亏损		$	(46,316	)		$	(42,364	)		$	(3,952	)

研究与开发

2020年的研发费用为2730万美元，而2019年为2880万美元。减少150万美元的主要原因是，随着临床试验结束或接近完成，支持我们候选产品(主要是TRUDHESA、INP105和INP107)临床开发的特定计划成本减少了400万美元。这一减少被非特定于计划的成本增加250万美元(主要与员工人数增加导致的人员成本有关)部分抵消。

下表汇总了指定时期内按候选产品划分的研发费用的期间变动情况：

		年终 十二月三十一日，
		2020				2019				变化
		(单位：千)
特定于计划的成本：
特鲁德赫萨		$	15,961			$	17,199			$	(1,238	)
INP105			222				1,759				(1,537	)
INP107(1)			82				1,242				(1,160	)
其他计划			55				102				(47	)
特定于计划的总成本			16,320				20,302				(3,982	)
非特定于计划的成本：
与人员相关的			9,701				7,599				2,102
费用报销和积分			(47	)			(227	)			180
内部、间接费用和其他费用			1,311				1,138				173
非特定于计划的总成本			10,965				8,510				2,455
研发费用总额		$	27,285			$	28,812			$	(1,527	)

(1)	包括在我们决定将INP107推进临床开发之前，与仅使用左旋多巴的配方有关的支出 。

80

一般事务和行政事务

2020年，一般和行政费用为1800万美元，而2019年为1280万美元。530万美元的增长主要是由于员工人数增加导致与人事相关的费用增加了320万美元，以及我们前首席执行官的累积奖金和遣散费。这一增长还归因于 营销、市场准入和销售相关服务的商业化活动增加了90万美元，以及日常法律费用增加了110万美元。

其他 费用，净额

其他费用，2020年净额为50万美元，而2019年为30万美元。增加20万美元主要是由于现金余额减少导致利息收入减少40万美元，以及与债务折扣摊销有关的利息支出增加20万美元。由于我们的可转换优先股权证负债公允价值的变化，支出减少了40万美元，部分抵消了这一减少额 。

流动性和资本 资源

流动资金来源

由于我们的巨额研发支出，我们自成立以来就出现了严重的运营亏损和运营现金流为负 。截至2021年6月30日，我们主要通过发行普通股、可转换本票、可赎回优先股、债务、认股权证和可转换票据为我们的运营提供资金，总收益为2.145亿美元。截至2021年6月30日，我们的现金和现金等价物为6090万美元，累计赤字为1.65亿美元。

根据我们目前的运营计划，我们估计，截至2021年6月30日，我们的现金和现金等价物，加上此次发行的预期收益，足以为我们从即日起至少一年的运营、投资和融资现金流需求提供资金。如果在需要时无法以可接受的条件获得足够的资金，我们可能需要 减少运营费用并延迟、缩小或取消我们的一个或多个开发计划或计划的产品发布计划。如果不能根据需要管理可自由支配支出或筹集额外融资，可能会对我们实现预期业务目标的能力产生不利影响 。

2021年7月，我们与牛津金融有限责任公司(Oxford Finance LLC)各自作为抵押品代理和贷款人，硅谷银行(SVB)作为贷款人，签订了一项贷款和担保协议，即贷款协议，在一系列定期贷款中借入本金总额高达5000万美元。订立贷款 协议后，吾等向牛津及SVB或贷款人借款2,000万美元，或期限A贷款，其中约1,080万美元用于偿还根据吾等先前于2020年11月5日与Avenue Ventures签订的贷款及担保协议所欠的未偿还本金、利息及最后付款费用 。根据贷款协议的条款，我们可以在我们获得FDA对TRUDHESA的保密协议批准(由牛津大学以其唯一和绝对的酌情权确定)或B期里程碑事件后，自行决定向贷款人额外借款最多1,000万美元，或期限B 贷款。我们可以在B期里程碑事件发生之日起至(I)2021年9月30日(Ii)第六十(60)日(最早者)的期间内提取B期贷款)B期里程碑事件发生后一天，以及 (Iii)违约事件发生之日。根据贷款协议的条款，在我们实现净收入 后，我们可以自行决定向贷款人额外借款最多2000万美元，或期限为C的贷款，期限至少为15,000,000美元，这由牛津大学以其唯一和绝对的酌情决定权确定，在接下来的六(6)个月期间内，我们可以向贷款人借款最多2000万美元，或C期贷款，期限由牛津大学根据其唯一和绝对的酌情决定权确定，期限为至少15,000,000美元。

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或术语C里程碑事件。我们可以在C期里程碑事件发生之日起至 (I)2022年12月31日(Ii)第六十(60)日(最早者)结束的期间内提取C期贷款)C期里程碑事件发生后的一天，以及(Iii)违约事件发生之日。

关于订立贷款协议及借用A期贷款，吾等向贷款人发行可行使的认股权证，总金额为71522股我们的普通股，或认股权证。认股权证可以立即全部或部分行使，每股行权价为8.389美元，这是A期贷款融资日期前10个交易日的往绩 平均收盘价。这些认股权证将在2031年7月2日或某些合并或合并交易结束时终止。2020年11月，我们与Avenue签订了债务和股权 融资协议或Avenue协议。Avenue协议规定提供最多2,000万美元的36个月定期贷款，其中1,000万美元在成交时提供资金，另外 1,000万美元可应我们的要求在2021年12月31日之前提供，条件是(I)完成毛收入至少为7,500万美元的承销公开发行，或合格公开发行，(Ii)获得 FDA对TRUDHESA的批准，以及(Iii)Avenue投资委员会的批准。大道协议项下的贷款产生利息，初始利率为年息11%。定期贷款的支付仅为最初12 个月的利息，在我们的首次公开募股(IPO)完成后延长至24个月，并可在实现首次仅限利息期限延长和FDA批准TRUDHESA后延长至36个月。定期贷款从纯利息期限结束至36个月期限于2023年11月1日到期，以等额 偿还本金的方式摊销。这笔定期贷款需缴纳最终付款费用和预付款费用。贷款期限 由我们的几乎所有资产担保，不包括我们的知识产权。2021年7月2日，我们偿还了约1080万美元的未偿还本金, 大道协议项下所欠利息及最后付款费用及 终止大道协议。

我们还向Avenue发行了认股权证，根据其选择购买我们D系列可赎回可转换优先股的1,762,810股，或在我们的下一次优先股股权融资中发行的若干优先股，这些优先股是根据优先股的销售价格确定的。2021年4月，在我们完成首次公开募股(IPO)后， 认股权证自动交换为107,663股普通股，无需额外对价。

2021年3月，我们向各种投资者发行了可转换 本票，总金额为750万美元。该批票据的息率为年息5.0厘，将於(A)2021年12月31日及(B)控制权改变(以较早者为准)期满。票据可 (I)在合格公开发行或SPAC交易时以此类交易中每股价格的90%自动转换为我们的普通股，(Ii)根据持有人的选择权或在 控制权变更时以D系列原始发行价转换为D系列可赎回可转换优先股，以及(Iii)在新的可赎回可转换优先股融资转换为 可赎回优先股时，根据持有人的选择权可转换为 可赎回优先股2021年4月，在我们完成首次公开募股(IPO)后，这些可转换本票被转换为559,585股普通股。

现金流

		年终 十二月三十一日，								截至六个月 六月三十日，
		2020				2019				2021				2020
		(单位：千)
用于经营活动的现金		$	(39,183	)		$	(36,487	)		$	(25,944	)		$	(19,320	)
用于投资活动的现金			(1,782	)			(1,523	)			(116	)			(818	)
融资活动提供的现金			11,059				21				79,913				26
现金净增(减)		$	(29,906	)		$	(37,989	)		$	53,853			$	(20,112	)

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经营活动的现金流

截至2021年6月30日的6个月，经营活动中使用的现金为2590万美元，其中包括2680万美元的净亏损和210万美元的运营资产和负债净变化，部分被290万美元的非现金费用所抵消。我们营业资产的净变化主要是由于预付费用和其他流动资产增加了350万美元，由于一般和行政费用水平的提高，应付账款和应计负债增加了140万美元，部分抵消了这一增加。 非现金费用主要包括80万美元的可转换票据公允价值变化，100万美元的股票补偿，50万美元的折旧和摊销，40万美元的债务折旧和摊销。以及我们的可赎回优先股权证债务的公允价值变化带来的10万美元。

截至2020年6月30日的6个月，运营活动中使用的现金为1930万美元，其中包括2270万美元的净亏损，部分被320万美元的非现金费用和20万美元的运营资产和负债净变化所抵消。非现金 费用主要包括280万美元的基于股票的补偿以及50万美元的折旧和摊销，部分由我们的可赎回可转换优先股公允价值变化产生的10万美元抵消。 认股权证负债的公允价值变化。我们营业资产的净变化主要是由于应付帐款增加了60万美元，部分被应计负债减少10万美元以及预付费用和其他流动资产增加了30万美元所抵消。

2020年，用于经营活动的现金为3920万美元，其中包括4580万美元的净亏损，由510万美元的非现金费用和150万美元的营业资产和负债净变动部分抵消。非现金 费用主要包括360万美元的股票补偿、110万美元的折旧和摊销、20万美元的债务折价摊销，以及我们 可赎回优先股权证负债的公允价值变动带来的20万美元。我们营业资产的净变化主要是由于应付帐款增加了150万美元，预付费用和其他流动资产减少了140万美元，部分被应计负债减少120万美元和其他资产增加20万美元所抵消。

2019年，运营活动中使用的现金为3650万美元，其中包括4190万美元的净亏损，部分被320万美元的运营资产和负债净变化 以及220万美元的非现金费用所抵消。我们营业资产的净变化主要是由于研发费用和其他资产水平增加了30万美元，导致应付账款和应计费用增加了380万美元，部分被预付费用和其他流动资产以及其他资产增加了90万美元所抵消。非现金费用主要包括70万美元的折旧和摊销、80万美元的股票补偿和70万美元的可赎回可转换优先股权证负债的公允价值变化。

投资活动的现金流

在截至2021年和2020年6月30日的6个月里，投资活动中使用的现金分别为10万美元和80万美元，与购买房产和设备有关。

2020年和2019年，用于投资活动的现金分别为180万美元和150万美元， 与购买房产和设备有关。

融资活动的现金流

截至2021年6月30日的6个月，融资活动提供的现金为7990万美元，主要包括从我们的首次公开募股(IPO)收到的7200万美元的收益(扣除发行成本和收益)。

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750万美元来自发行可转换票据，较少程度来自行使股票期权和行使可赎回可转换优先股权证。

在截至2020年6月30日的6个月里，现金没有重大变动。

2020年，融资活动提供的现金为1110万美元，主要包括发行债券所得970万美元，行使股票期权所得90万美元，以及发行可赎回可转换优先股所得50万美元。

2019年，融资活动提供的现金为21000美元，主要包括行使股票期权的收益。

资金需求

我们使用我们的现金 为运营费用提供资金，包括研发支出以及销售和市场营销，因为我们预计TRUDHESA可能会进行商业推出。我们将在准备和执行TRUDHESA潜在的商业 发布时产生巨额费用。我们计划在可预见的未来继续承担研究和开发费用，因为我们将继续进行临床试验，并进一步进入产品候选开发阶段。因此，在我们能够 创造可观的产品收入之前，我们预计主要通过股权或债务融资来满足我们的现金需求。

我们运营支出的时间 和金额将在很大程度上取决于：

∎

我们获得上市批准的任何候选产品的商业化活动的成本和时间，包括产品制造、营销、销售和分销 ；

∎

对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；

∎

我们可能追求的其他候选产品的数量和开发要求；

∎

与扩建业务相关的成本；

∎

我们获得市场批准的候选产品的商业销售收入(如果有)；

∎

我们建立战略协作的能力；

∎

准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权相关的索赔辩护的成本和时间；

∎

关于我们的候选产品(如果获得批准)的风险/收益概况、成本和报销政策，以及与我们的候选产品竞争的现有 和潜在的未来疗法；以及

∎

与上市公司相关的成本。

如果我们确实通过公开或私募股权或可转换债券发行筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释 ，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。如果我们通过债务融资筹集额外资本，我们可能需要对 我们的所有资产和契约施加额外的留置权，限制或限制我们采取具体行动的能力，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

表外安排

自成立以来，我们从未从事过SEC规则和 规定中定义的任何表外安排。

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关键会计政策、重大判断和估计

我们管理层对财务状况和综合经营结果的讨论和分析基于我们的精简合并财务报表，该报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。编制该等简明合并财务报表需要我们作出估计和假设，以影响 于简明合并财务报表日期呈报的资产和负债额及或有资产和负债的披露，以及 报告期内所产生的呈报收入和呈报的开支。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在这种情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对 资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债从其他来源看起来并不是很明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本招股说明书其他部分包括的合并财务报表的附注中进行了说明，但我们 认为以下关键会计政策对于理解和评估我们报告的财务业绩最为重要。

研究与开发

我们按发生的情况支出 研发成本。研发成本主要包括工资、福利、占用、材料和用品、临床试验设备的制造和组装、合同研究、咨询 安排以及为维持我们的研发计划而产生的其他费用。我们将用于或提供给 未来研发活动的商品或服务的不可退还的预付款作为预付费用推迟并资本化，直到相关商品或服务交付或执行为止。我们根据预计收到此类服务的时间 评估此类付款的当前或长期分类。

我们需要估计我们根据与供应商和顾问的合同以及与我们的研发工作相关的临床现场协议所承担的义务所产生的费用。这些合同的财务条款以不同合同之间的谈判为准，可能会导致付款流程与根据此类合同向我们提供材料或服务的期限不匹配 。我们将这些费用与服务和努力花费的时间相匹配，并根据我们研发工作的进展情况对这些费用进行核算。我们通过与适用人员和外部服务提供商讨论临床试验或完成的其他服务的进度或沟通状态，确定研发服务的预付款和应计估计。如果实际结果与我们的估计不同，我们 会调整我们的研发费用确认比率。

股票薪酬

我们维持基于股票的薪酬计划，作为对员工、顾问和董事会成员的长期激励。 计划允许发行激励性股票期权、非限制性股票期权、限制性股票单位和其他形式的股票奖励。

我们确认股票期权在必要的服务期内以直线方式支付的基于股票的补偿费用。我们的股票薪酬 成本基于授予日期，期权的公允价值使用Black-Scholes-Merton期权定价模型估算。这个模型使用的输入是高度主观的假设，通常需要重要的判断。这些假设 包括：

∎

预期期限。预期期限代表基于股票的奖励预计 未完成的期限。我们使用简化的方法(基于归属日期和合同期限结束之间的中间点)来确定预期期限。

85

∎

预期波动率。虽然我们是私人持股，没有任何普通股的交易记录，但预期波动率是基于可比上市制药公司在与股票期权授予的预期期限相等的一段时间内的平均历史波动率估计的。可比较的 公司是根据它们相似的规模、生命周期所处的阶段和专业领域来选择的。作为一家上市公司，我们计算了自己股价的历史波动率，并将继续使用我们 普通股的历史波动率数据。

∎

无风险利率。无风险利率基于授予时有效的美国财政部零息 ，期限与预期期权期限相对应。

∎

预期股息。我们从未为我们的普通股支付过股息，也没有计划为我们的普通股支付 股息。因此，我们使用的预期股息收益率为零。

所得税

我们将递延所得税确认为财务报表的资产和负债基础与所得税之间的暂时差异。 在评估我们的估值免税额时，我们考虑了所有可用的正面和负面证据，包括递延税项负债的预定冲销、预计的未来应税收入、税务筹划策略和最近的财务业绩。 由于递延税项资产最终变现的不确定性，我们针对美国递延税项资产提供了估值免税额。我们打算维持联邦和州递延税资产的全额估值津贴 ，直到有足够的积极证据支持撤销估值津贴。

截至2020年12月31日，我们有大约2140万美元和650万美元的联邦NOL和 研发信贷结转，分别于2028年和2029年开始到期。此外，我们还有价值9870万美元的2017年后联邦NOL结转，这些结转将 无限期结转。2017年后联邦NOL结转的使用限制在给定纳税年度产生的应税收入的80%。

根据IRC第382和383条，我们所有权的重大变化可能会限制未来每年可用于抵消应税收入的NOL和研发信贷 结转金额。如果 在任何三年内所有权的累计变更超过50%，则与联邦和州NOL结转、信用结转和其他递延税项资产的未来使用相关的税收优惠可能会受到限制或丧失。我们尚未完成IRC第382/383条关于NOL和信用结转限制的分析。如果所有权发生变化，每年的 限制可能会导致NOL结转和使用前的积分过期。如果剔除，相关资产将从递延税项资产明细表中删除，并相应降低估值免税额。

我们将未确认的税收优惠记录为负债，并在我们的判断因评估以前不可用的新 信息而发生变化时调整这些负债。由于其中一些不确定性的复杂性，最终解决方案可能导致支付与我们目前对未确认税收优惠负债的估计有很大不同。这些 差异将在可获得新信息的期间反映为所得税费用的增加或减少。

最近的会计声明

有关更多信息，请参阅本招股说明书中其他部分的中期财务报表附注2。

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关于市场风险的定量和定性披露

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。这些风险主要包括利率敏感性。截至2021年6月30日和2020年12月31日，我们持有的现金和现金等价物分别为6090万美元和710万美元。我们通常将现金存放在有息货币市场账户中。利率的历史波动对我们来说 并不显著。由于我们的投资风险较低，立即调整利率100个基点不会对我们的现金和现金等价物的公平市场价值产生实质性影响。

新兴成长型公司和规模较小的报告公司现状

根据《就业法案》的定义，我们是一家新兴的成长型公司。根据就业法案，新兴成长型公司可以推迟采用在就业法案颁布后发布的新的或修订的会计准则 ，直到这些标准适用于私营公司。我们选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些会计准则对上市公司和非上市公司具有不同的 生效日期，直到我们(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地退出《就业法案》规定的延长过渡期的日期(以较早者为准)。 因此，这些合并财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司相媲美。在我们仍是一家新兴成长型公司期间，我们将延长过渡期用于任何其他新的 或修订的会计准则。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到 (I)我们的第一个财年的最后一天(A)在我们IPO完成五周年之后，(B)我们的年总收入至少为10.7亿美元，或者(C)我们被 视为大型加速申报公司，这意味着截至前一年6月30日，我们由非附属公司持有的普通股的市值超过7.00亿美元，这意味着我们将一直是一家新兴的成长型公司，这意味着截至前一年6月30日，我们由非附属公司持有的普通股的市值超过7.0亿美元，这意味着截至前一年6月30日，我们的年度总收入至少为10.7亿美元(Ii)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期。

我们也是一家规模较小的报告公司，这意味着 非附属公司持有的我们股票的市值不到7.0亿美元，我们在最近结束的财年的年收入不到1.00亿美元。只要(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或者(Ii)在最近结束的 财年，我们的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7.0亿美元，我们可能会继续作为一家较小的报告公司 。(I)我们由非关联公司持有的股票的市值低于2.5亿美元，或者(Ii)在最近结束的 财年，我们的年收入低于1.00亿美元，并且由非关联公司持有的股票的市值低于7.0亿美元。如果我们在不再是一家新兴成长型公司时是一家较小的报告公司，我们可能会 继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在Form 10-K年报中仅显示最近两个会计年度的经审计财务报表 ，并且与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

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生意场

概述

我们是一家后期制药公司， 专注于利用我们的专有技术为患有高度未得到满足的医疗需求的疾病的患者开发和商业化变革性疗法，最初的重点是中枢神经系统的疾病。我们公司成立的前提是 上鼻腔可以成为CNS和其他疾病的最佳治疗切入点，在这些疾病中，快速的血管吸收可以产生更好的临床结果。我们的战略是将我们专有的POD上鼻腔给药技术与成熟的疗法或其他疗法相结合，在这些疗法或其他疗法中，更倾向于快速血管吸收，以推动治疗效益，改善患者结局，降低药物开发风险，并扩大我们目标疾病的商业机会。 自2016年以来，我们已经确定并推出了多种候选产品，包括用于急性治疗偏头痛的TRUDHESA和用于急性治疗自闭症谱系障碍(ASD)患者激越和攻击性情绪的INP105。我们候选专利产品的流水线还包括INP107，用于治疗帕金森氏病的非发作。2020年11月，我们为TRUDHESA提交了一份NDA，用于急性治疗成人患者中有或没有先兆的偏头痛 。FDA已经提交并接受了NDA的审查，并将PDUFA的目标日期定为2021年9月6日。

我们设计了我们的专利POD技术，目标是血管丰富的上鼻腔，为患者、提供者或照顾者提供快速吸收、一致的药物生物分布和易用性。我们使用POD技术的目标是以非侵入性方式提供类似注射的临床结果。我们相信，我们是第一家成功地利用上鼻腔给药的好处来改善给药和中枢神经系统疗法的药理学潜力的公司。

下表总结了我们的候选产品，每个产品都是全资拥有的：

产品CandidateTRUDHESATM(DHE)INP105(olanzapine)INP107(carbidopa/左旋多巴)适应症急性治疗偏头痛急性治疗自闭症谱系障碍患者的激越和攻击性 帕金森氏症的早晨发作发展阶段临床前阶段1阶段2阶段3 NDA提交关键预期里程碑9月1日。2021年6月：PDUFA目标行动日期：2021年：启动第二阶段概念验证临床试验2H：2022年：宣布第二阶段TOPLINE结果2022年：启动剂量选择PK研究产品CandidateTRUDHESATM(DHE)INP105(olanzapine)INP107(carbidopa/左旋多巴)适应症急性治疗偏头痛急性治疗自闭症谱系障碍患者的激越和攻击性发作帕金森病发育期清晨发作临床前第一阶段第二阶段第三阶段2021年6月：PDUFA 目标行动日期截止日期：2021年：启动第二阶段概念验证临床试验2H：2022年：宣布第二阶段TOPLINE结果2022年：启动剂量选择PK研究

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POD技术

使用我们专有的POD技术，我们已经开发出将治疗药物直接输送到上鼻腔的设备。与传统的鼻腔给药系统相比，这些设备的设计 提供了几个关键优势，包括：

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发作迅速。与传统的鼻腔给药系统相比，精确的喷雾羽流和上鼻腔给药的双相特性允许 更高的剂量沉积和快速吸收进入全身循环。

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一致的药物生物利用度。与传统鼻腔喷雾剂相比，计量推进剂剂量允许更稳定的血液水平，与通过IM注射达到的水平相当或更好。

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改善患者-提供者体验。我们专有的气体推进机制不需要 协调呼吸，能够在十分之一秒内提供剂量，从而能够以改善患者舒适性和依从性的方式实现自我或提供者给药。

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可制造性。POD设备内的推进剂和药物的分离有助于简化CMC的开发， 因为我们不受在加压推进剂罐内共同配制治疗药物的限制。

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配方通用性。POD设备用途广泛，可同时输送液体和粉末制剂 ，以潜在地满足多个治疗领域的多种适应症。

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强大的知识产权地位。我们相信，在我们的POD设备和候选产品方面，我们拥有强大的全球知识产权地位 。我们有6项美国颁发的专利和29项在前美国司法管辖区颁发的专利，涉及我们向上鼻腔输送药物的方法，包括 针对具有独立的药物和推进剂隔室的鼻器提出的索赔。我们的专利组合预计将提供从2032年到2040年的专利保护。

我们相信，我们的内部技术和开发专业知识使我们能够持续、快速和非侵入性地提供久负盛名的新药，从而满足多个治疗领域未得到满足的医疗需求 。我们的技术和开发专业知识使我们能够在不到5年的时间内快速识别和开发我们的候选产品，使其达到当前状态。例如，INP105从主要候选者的选择发展到20多种配方的开发，完成了5项非临床研究，并最终完成了概念验证临床试验，在16个月内完成。我们已经使用我们专有的POD 技术测试了30多种小分子和生物制剂对鼻腔给药的适用性。这种深度的知识和经验，加上我们的专有技术，为快速扩展额外的管道创造了一个平台。除了我们的技术和开发专业知识外，我们强大的知识产权 组合可保护我们将药物输送到上鼻腔的方法的多个方面。我们相信，我们的仪器、物质组成和使用方法的知识产权可以为我们的产品 候选产品提供强有力的专有性保护。

我们的候选产品

TRUDHESA (偏头痛的急性治疗)

我们目前正在开发我们的主要候选产品TRUDHESA(INP104)，作为使用我们专有的POD技术治疗偏头痛的上鼻配方 DHE。偏头痛是一个不断增长的市场，随着多种新产品的推出和疾病诊断的预期增加，预计到2028年，偏头痛的规模将增加两倍，达到100亿美元以上。DHE被广泛用作偏头痛治疗标准的一部分，尽管受到静脉注射和注射给药或传统鼻腔给药的限制。静脉注射和注射需要 给药

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在医生办公室、偏头痛诊所和医院使用，传统的鼻腔给药受到疗效不一致的挑战。

2020年6月，我们宣布了我们的STOP301试验的以下探索性疗效结果，以评估长期间歇使用TRUDHESA作为成人患者急性治疗有或无先兆偏头痛的安全性和耐受性。在这项试验中，试验开始前的基线结果是基于偏头痛发作，患者使用标准的急性偏头痛药物 。在审判中：

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38%的患者在第一次服用TRUDHESA后2小时内疼痛消失。

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在接受TRUDHESA治疗的患者中，52%的患者在两小时内消除了最烦人的偏头痛症状。

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接受TRUDHESA治疗的患者在疼痛缓解方面也有改善：接受TRUDHESA治疗的患者中，16%的患者在治疗后15分钟内疼痛缓解，66%的患者在治疗后2小时内疼痛缓解。

该试验的探索性终点还包括对患者接受6个月治疗时TRUDHESA的以下长期结果的评估：

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在接受TRUDHESA治疗的患者中，38%的患者在3个月的治疗中在2小时内保持无痛状态，在6个月的治疗中，34%的患者在接受TRUDHESA治疗的2小时内保持无痛状态。

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在为期6个月的试验中，接受TRUDHESA治疗的患者偏头痛的频率比基线降低了48%。

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分别有98%和95%的患者在服用TRUDHESA的两小时内疼痛缓解，在21到24周时，分别在24小时和48小时内没有偏头痛复发或需要 抢救药物。

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EAER数据显示，与他们的基线相比，接受TRUDHESA治疗的患者使用的医疗资源显著减少。急诊室就诊减少了约73%，住院和紧急护理就诊减少了100%。

虽然这项试验没有确定探索性疗效终点的统计学意义，但我们相信这些探索性终点为评估TRUDHESA的临床益处提供了重要数据，并显示出与DHE对偏头痛急性治疗的普遍认识的益处的一致性。STOP301试验的主要终点是安全性和长期间歇使用的耐受性。在这项试验中，TRUDHESA总体耐受性良好。总共有7个紧急治疗的SAE，没有一个被调查者确定与TRUDHESA有关，也没有一个导致退出试验 。嗅觉也没有明显的变化，内窥镜检查也没有明显的异常发现。

在2020年11月，我们为TRUDHESA提交了一份NDA，用于急性治疗成人患者中有或没有先兆的偏头痛。FDA已经提交并接受了NDA的审查，并将PDUFA的目标日期定为2021年9月6日。 品牌名TRUDHESA已获得FDA有条件批准。

如果获得批准，我们相信我们可以在美国成功地将TRUDHESA商业化。 我们拥有一支由大约60名代表组成的专业销售队伍。我们计划在2022年和2023年将销售队伍的规模逐步增加到大约120名代表，重点放在市场份额不断增加和有吸引力的管理医疗覆盖范围的领域。我们打算战略性地追求高价值的处方者和早期采用者，从8000名数量最大的偏头痛治疗处方者开始。根据最近推出的偏头痛治疗产品 ，如ubrogepant和riegepant，我们相信这种方法可以成功地访问偏头痛的集中处方者基础。这一目标群包括大约4,000名神经科医生和4,000名开高处方的初级保健医生和头痛专家，他们

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在开DHE处方方面有丰富的经验。这些群体占美国2020年开出的偏头痛治疗处方的35%。特别是，神经科医生处方 在过去两年中平均每年增长约15%，这一增长得益于向神经科医生和初级保健医生寻求偏头痛治疗的患者数量的增加。计划中的最多120名代表的规模是为了让我们能够瞄准额外的8000名高处方医生，我们相信这些医生将使我们能够将覆盖范围扩大到美国所有偏头痛治疗处方的45%。我们打算建立一个专注于分销、接入、促销、教育和客户支持的 商业基础设施。我们的市场研究表明，超过70%的偏头痛患者正在寻求更好的治疗方法，医生愿意开处方，付款人 支持以有利可图的价格和回扣获得治疗。由于大约72%的偏头痛处方是由商业支付者支付的，我们相信这个市场呈现出一个有吸引力的支付者组合。我们预计将使用强大的样本计划来确保TRUDHESA为寻求更好的治疗和结果的患者进行试验 。此外，作为我们商业化战略的一部分，我们计划教育医疗从业者和患者，与国家协会合作，并积极支持偏头痛市场的倡导团体。除了这些努力外，还将向所有有针对性和无针对性的中等价值医生进行非个人推广。为了最大限度地抓住TRUDHESA的商机，我们还可能有选择地寻找合作伙伴在我们的目标市场之外将该产品商业化，包括在更广泛的初级保健环境中以及在美国以外的地区进行更多渗透。

INP105(自闭症谱系障碍激越和攻击的急性治疗)

我们目前正在开发我们的第二个候选产品INP105，作为奥氮平的上鼻制剂，使用我们的专利POD 技术治疗与ASD相关的激越和攻击性。ASD是一种神经发育障碍，在美国大约有350万儿童和成人受到影响，其特征是社交和社交持续困难，加上受限、重复的行为模式和更高的攻击率。焦虑和攻击性经常出现，难以控制症状，并与自闭症患者及其照顾者的负面后果相关，包括生活质量下降、压力水平增加以及获得教育和社会支持的机会减少。尽管有两种已获批准的慢性疗法，研究表明68%的ASD患者表现出对照顾者的攻击性，49%的AST患者表现出对非照顾者的攻击性。根据一项对加拿大急诊室使用情况的研究，发现18%的12岁及以上的自闭症患者在过去一年中曾去急诊室就诊，其中约34%的就诊是为了精神健康问题，我们估计美国每年约有220,000名自闭症患者因精神健康问题而寻求急诊室护理。目前的治疗策略包括功能行为评估、强化策略、功能沟通训练和使用第二代抗精神病药物。随着ASD诊断率的提高，我们认为开发有效的治疗和治疗攻击行为的治疗和药理学方法对于改善这种疾病的预后至关重要。目前, 一旦ASD患者出现导致攻击性的情绪激动，还没有被批准的治疗方法，我们相信INP105有可能成为这一适应症的按需治疗方法。

在澳大利亚进行的一项在40名健康成年人中进行的双盲、安慰剂对照、单剂量递增剂量的第一阶段临床试验中，我们观察到INP105的生物利用度与通过肌注给药的同等剂量的奥氮平相似，这是通过血浆药物浓度-时间曲线下的面积(AUC)来衡量的，AUC反映了给药后身体对药物的实际暴露 和最大药物浓度(Cmax)，达到最大药物浓度的时间(Tmax)快了25%-22%

基于它的药代动力学特征和给药方法，我们相信INP105如果获得批准，有可能治疗这种未得到充分治疗的急性激越和攻击事件。

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在人口和患者家中，潜在地减少了去急诊室的次数，并限制了需要增援来帮助照顾者的需要。我们计划启动 双盲、安慰剂对照的第二阶段概念验证INP105在美国青少年ASD患者中的临床试验将于2021年底进行，预计将在2022年下半年报告背线试验结果。

INP107(帕金森病间歇性发作的治疗)

我们目前还在开发INP107作为卡比多巴/左旋多巴的上鼻腔制剂，使用我们的专利POD技术来治疗帕金森病(Parkinson s Disease，简称帕金森病)的非发作。预计到2026年，整个帕金森发作市场将增长到84亿美元以上，非发作的新兴治疗方法将推动这一增长。目前对症治疗帕金森氏症的护理标准是口服左旋多巴；然而，当左旋多巴水平降至治疗范围以下时，患者可能会失去对运动症状的充分控制，这些症状被称为间歇性发作。 卡比多巴与左旋多巴联合使用可以减缓左旋多巴的快速吸收，从而增加可用于帕金森氏症症状的左旋多巴的量。INP107是一种自我或 照顾者。2019年，我们在澳大利亚完成了INP107和仅左旋多巴配方的2a期临床试验，在帕金森氏症患者中显示出令人鼓舞的药代动力学特征。根据2a期临床试验的结果，在进入额外的临床试验之前，我们预计将进一步开发INP107的配方。我们预计将于2022年在澳大利亚或美国启动一期药代动力学和耐受性试验，为INP107的进一步临床开发选择剂量。

我们的团队

我们组建了一支由科学、临床 和商业领袖组成的团队，他们在神经科学方面拥有深厚的专业知识，并在建立、发展和交易制药公司方面有着良好的记录。我们的首席执行官阿德里安·亚当斯(Adrian Adams)拥有超过25年的制药经验，重点是商业化和战略执行。我们的联合创始人兼首席技术和开发官John Hoekman博士在研究上鼻腔药物输送和治疗方面有超过15年的经验。鼻子对大脑Delivery是我们专有的POD技术的发明者，被广泛认为是上鼻腔给药的先驱，并已评估了30多种具有6种不同形式(包括小分子、蛋白质、肽和抗体)的CNS靶向化合物作为上鼻腔给药的机会。我们的首席财务官John Leaman医学博士拥有超过15年的制药经验 ，重点是上市公司财务监督、公司战略和业务发展。我们的首席医疗官Stephen Shrewsbury，M.B.ChB.在开发肺部和鼻腔给药以及中枢神经系统疗法方面拥有30多年的经验，他领导的制药公司包括葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、阿奎诺制药(Aquinox PharmPharmticals)、AVI Biophma和MAP制药公司，他在这些公司领导了Levadex的开发。我们的首席商务官Leonard S.Paolillo 在医疗保健和制药行业的多家公司拥有近20年的经验，包括华纳·奇尔科特和Kyowa Kirin。我们得到了我们的董事会、科学顾问委员会和一批专注于生物技术的领先投资者的支持，其中包括KKR Iris、Norwest Venture Partners、5AM Venture Management、LLC、venBio和Vivo Capital。

我们的战略

我们的目标是提供变革性的治疗，利用向上鼻腔输送的好处，为患有中枢神经系统疾病 和其他具有高度未得到满足的医疗需求的疾病的患者提供服务。我们实现这一目标的战略的主要原则包括：

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在潜在的监管部门批准后，TRUDHESA成功商业化用于偏头痛的急性治疗。 根据我们STOP301第三阶段试验的阳性数据，

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我们在2020年11月为TRUDHESA提交了一份NDA，用于急性治疗成人患者中有或没有先兆的偏头痛。FDA提交并接受了NDA供审查， 确定PDUFA的目标日期为2021年9月6日。如果获得批准，我们相信我们可以通过建立一支由大约60名代表组成的专业销售队伍，在美国成功地将TRUDHESA商业化。我们计划在2022年和2023年将销售队伍的规模逐步增加到大约120名代表，重点放在市场份额不断增加和有吸引力的管理医疗覆盖范围的领域。我们打算战略性地追求高价值的处方者和早期采用者，从8000名最高剂量的偏头痛治疗处方者开始。根据最近推出的偏头痛治疗产品，如ubrogepant和riegepant，我们相信这种方法可以成功地访问偏头痛的 集中处方药基地。这个目标群包括大约4000名神经科医生和4000名高处方初级保健医生和头痛专家，他们在开DHE方面有丰富的经验。这些群体占美国2020年开出的偏头痛治疗处方的35%。特别是，神经科医生的处方生产率在过去两年中平均每年增长约15%，这一增长得益于向神经科医生和初级保健医生寻求偏头痛治疗的患者数量 增加。计划中的代表人数最多为120人，目的是让我们的目标是再增加8名代表。, 000名高处方医生，我们 相信这将使我们能够将覆盖范围扩大到美国所有偏头痛治疗处方的45%。除了这些努力外，还将向所有有针对性和无针对性的中等价值医生进行非个人推广。为了抓住TRUDHESA的最大商机，我们还可能有选择地寻找合作伙伴在我们的目标市场之外将该产品商业化，包括在更广泛的初级保健环境中以及在美国以外的地区进行额外的 渗透。

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通过临床开发迅速发展INP105，用于急性治疗与ASD相关的激越和攻击行为。我们相信INP105有潜力成为安全、快速治疗ASD患者激越和攻击性事件的一线按需疗法。基于迄今产生的积极的 临床数据，INP105的快速起效和非侵入性交付，我们相信它处于有利地位，可以将治疗环境从急诊科扩展到由父母或照顾者在住院治疗机构和患者家中进行 给药。我们相信，INP105有可能减少美国每年约22万名自闭症(ASD)患者的急诊室就诊次数，我们估计这些患者每年因精神健康问题而寻求治疗。我们计划启动双盲、安慰剂对照的第二阶段 概念验证INP105作为一种急性治疗与ASD相关的青少年和青壮年的激越和攻击性的临床试验，将于2021年底在美国进行 临床试验，预计在2022年下半年报告背线试验结果。

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最大限度地发挥我们专有POD技术平台的治疗和商业潜力。基于我们专有POD技术的独特特性和多功能性，以及在开发新药配方方面的专业知识，我们相信我们有能力解决多个医疗需求未得到满足的治疗领域。我们目前的战略是 将经过验证的疗法与我们的POD专利技术配对，从而通过利用这些已知的安全性、有效性和商业化历史来降低风险。我们还打算将我们专有的POD技术与新的 化学实体配对。虽然我们最初的重点是解决中枢神经系统疾病，但我们打算探索我们的POD技术在血管快速吸收可以产生优异临床结果的疾病中的更广泛的治疗作用。在这样做时，我们 可能会选择与我们认为我们的技术和专业知识可能对其有价值的第三方候选产品进行合作。

∎

扩大我们现有候选产品的应用范围。我们的目标是通过探索其他适应症，最大限度地发挥 我们现有候选产品的商业潜力。例如，在INP105的案例中，除了ASD患者，我们认为该产品

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候选药物在急性治疗躁郁症和精神分裂症相关的激越和攻击性方面有潜在的应用价值。我们计划有选择地在后续适应症和患者群体中进行开发，我们的候选产品可以提供有意义的临床影响，我们有明确的临床和监管批准途径，我们相信如果获得批准，我们可以 成功商业化。

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在我们认为可以 实现价值最大化的地方，独立开发和商业化候选产品。考虑到我们的POD技术和候选产品在治疗各种疾病方面的潜力，我们认为，在我们的开发和商业化工作中保持内部纪律将非常重要。我们有一套严谨的战略，通过保留候选产品、适应症和地理位置的开发和商业化权利，使我们的渠道价值最大化。我们相信，如果获得批准，我们可以 最终成功地将这些产品商业化。我们计划在我们认为在疾病领域或患者群体中有前景的候选产品上进行合作，这些产品可以得到其他生物制药公司的资源或特定 专业知识的更好服务。

我们的技术

我们已经开发了上鼻腔设备，为我们的候选产品提供差异化的临床特征。这些设备利用我们专有的POD技术推进剂和两相喷雾，这种喷雾可以产生精确的羽流或药物流，最初到达血管丰富的上鼻腔，然后第二次喷出推进剂，进一步将药物分配到上鼻腔。我们的两台 设备如下所示。

液体POD装置如何工作1.用户按下按钮2.液体药物被计量到剂量室3.HFA按计量剂量释放4.HFA 推动药物5.药物的两相喷雾，然后是气体粉末POD装置的工作原理1.用户按下按钮2.HFA按计量剂量释放3.HFA推动药物(储存在尖端)4.药物的两相喷雾，然后是气体

我们设计了我们的专利POD技术，目标是血管丰富的上鼻腔，为患者、提供者或照顾者提供快速吸收、一致的药物生物分布和易用性。我们的POD技术的目标是以非侵入性的方式提供类似注射的临床结果。我们相信，我们是第一家成功利用上鼻腔给药的好处来提高中枢神经系统疗法治疗潜力的公司。传统的鼻泵存在变异性大、整体吸收率低等问题。这些特点通常将鼻腔给药途径局限于局部治疗过敏或鼻炎。我们对通过上鼻腔的全身给药进行了开创性的研究，其解剖结构如下图所示， 至中枢神经系统。我们已经用多个分子证明了以鼻腔上部为靶点可以改善药物的生物利用度和生物分布到体循环中。与下鼻腔相比，上鼻腔通透性更强，血管密度更高，清除率更低。上鼻腔的这些优点可能会使给药和摄取的一致性更好，并有可能使起效时间更短。我们 多年来一直在开发设备技术和药物配方，以

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利用此管理途径。我们目前将我们的技术与通过其他给药途径批准的现有疗法相结合，以创造候选药物-设备组合 产品，有可能满足重大的未得到满足的医疗需求，并在我们最初的适应症范围内扩大可寻址的患者群体。这项技术还提供了扩展到其他治疗领域的潜力。

如下图所示，与传统的鼻泵相比，传统的鼻泵采用弥散式气雾剂喷雾，POD技术可产生柔和聚焦的 气流，持续将药物输送到上鼻腔。左上角的图形显示了我们专有的POD技术中的DHE喷雾模式。右上角的图形显示了DHE在传统鼻泵中的喷雾模式。左下图显示了由于上鼻腔分娩而到达中枢神经系统的不同路径。

POD技术		传统鼻泵

		上鼻翼的潜在优势 空腔递送 ∎   在血液中的快速吸收 ∎   减少滴漏和吞咽 ∎   一致的配量和 分配

POD技术传统鼻泵上鼻腔输送的潜在优势快速吸收到血流中，减少滴漏和吞咽 一致的剂量和分布

与传统的鼻腔给药系统相比，我们专有的POD技术旨在提供许多关键好处 。这些功能包括：

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剂量一致性。一致的剂量对于产生可预测和可重复的临床结果至关重要。与现有的单纯依靠机械压力将药物输送到鼻腔的鼻腔给药系统不同，我们专有的POD技术利用了

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氢氟烷烃，或HFA，气体作为推进剂将药物从我们的设备排出到上鼻腔，使我们的剂量一致性在平均值的15%标准偏差内， 与FDA的指导一致。

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两相喷雾。POD设备通过两相喷雾输送药物，该喷雾由第一阶段和第二阶段组成，第一阶段将药物输送到上鼻腔，第二阶段进一步将药物分布到上鼻腔。

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窄羽流几何体。传统的鼻腔给药系统会产生较宽的气溶胶羽流，通常无法通过二比三毫米宽的鼻前庭，这会造成药物吸收的变异性。POD设备使用专有的药物流动路径和喷嘴形成一个狭窄的喷雾羽流，可以将药物从前庭输送到鼻腔上部。

∎

减少人为错误。传统的鼻腔喷雾设备依赖于使用者在给药时通过鼻道呼吸。对于患者来说，这可能是一个挑战，使其能够准确和一致地执行任务。POD装置使用氢氟烷气将药物排入上鼻腔。HFA气体以 一致的方式计量出来，无论用户施加多大的力来启动设备。然后，氢氟烷气能够持续排出药物，减少使用者出错的机会。这些功能允许POD设备独立于 患者的呼吸协调使用，这可能会导致更一致的药物吸收。

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分离的药物和推进剂。在我们的候选产品中，药物配方和 推进剂保持在设备的单独隔间中，直到剂量交付。这种药物和推进剂的分离使我们能够配制我们的候选产品，而不受 加压推进剂罐内配方的限制。我们正在开发用于液体和粉末药物配方的POD设备，我们相信这些设备可以提供广泛的总剂量。

我们开发了独特的POD设备，用于非临床开发、早期临床试验和商业化。我们已花费数年时间开发这些非临床设备和方法，以创建强大的早期开发流程。对于我们的每一种候选产品，我们都进行了广泛的非临床测试，以评估安全性和预期的临床表现。我们专有的POD技术 可通过测试各种剂量和配方，在将候选产品推向临床开发时快速做出决策。通过我们专有的POD技术，我们已经在非临床环境中评估了未来可以进一步开发的多个额外的 候选药物。

除了我们专有的POD技术外，我们还拥有开发 专有上鼻腔配方的专业知识，可进一步改善产品结构。我们专有的POD技术可以灵活地提供液体和粉末配方，这使得我们能够为患者开发最合适的配方， 适应症和剂量方案。我们在早期开发中评估每个分子，目标是使用FDA批准的药物产品中存在的非活性成分制造最简单的配方。由于我们的专利POD技术不依赖于呼吸协调，因此我们的鼻用药物配方不需要像许多其他鼻腔或肺部给药装置那样达到特定的粒度范围，这使得 生产过程更加灵活。我们在上鼻腔配方方面的专业知识使我们能够为我们的候选产品流水线选择已经广泛使用且在其他给药形式中被认为是安全的治疗药物。我们相信，我们还可以将我们的 专有POD技术与新的化学实体配对。

我们相信，我们有能力使用我们专有的POD技术和上鼻腔 配方专业知识来生产候选产品，这些产品可以方便、非侵入性地给药，并有可能产生类似注射的临床结果。考虑到它们易于管理，我们的 候选产品可以在传统患者护理之外自行管理或由护理员管理

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设置，从而扩大患者访问权限。此外，我们在POD设备中分离推进剂和药物可降低CMC风险。我们候选产品的独特特性 有可能解决多种中枢神经系统疾病中未得到满足的需求。

我们已经发布了涉及某些药物输送装置和方法的专利主张，以及针对我们的装置、药物配方和使用我们当前候选产品的方法的其他实施例的未决专利申请。我们相信，这种仪器、物质成分和使用方法 知识产权可以为我们的候选产品提供强有力的专有性保护。我们现有的独资专利组合预计将提供从2032年到2040年的专利保护，除非我们获得专利期限调整或 专利期限延长，或两者兼而有之。

我们的候选产品

TRUDHESA用于偏头痛的急性治疗

我们目前正在开发TRUDHESA作为DHE的上鼻腔制剂，使用我们专有的POD技术用于急性治疗偏头痛。除了使用Triptans外，DHE还被广泛用作偏头痛急性治疗的标准护理的一部分，但通常受到医生办公室、偏头痛诊所和医院实施的静脉注射和注射的限制。2020年6月，我们宣布了我们的360名患者参加的STOP301试验的阳性结果，以评估长期间歇使用TRUDHESA的安全性和耐受性。2020年11月，我们提交了TRUDHESA的NDA，用于急性治疗成人患者中有或没有先兆的偏头痛。FDA已经提交并接受了NDA的审查，并将PDUFA的目标日期定为2021年9月6日。

疾病概述和市场机遇

偏头痛是一种慢性衰弱疾病，其特征是反复发作，通常持续4至72小时，并伴有多种症状， 通常包括中等至重度疼痛强度的单侧搏动性头痛，与恶心或呕吐、声音敏感和光敏有关。偏头痛通常在出现短暂的神经警告症状(称为光环)之前，通常涉及视觉障碍，如闪光，但也可能涉及身体部分的麻木或刺痛。偏头痛既普遍又致残。

美国健康状况，1990-2016年的研究将偏头痛列为2016年残疾寿命的第五大原因。根据我们委托进行的市场调查，我们认为美国大约有3600万人患有偏头痛。大多数患者每个月都会经历一次或两次偏头痛发作，每年有超过120万次急诊室就诊是为了急性治疗偏头痛发作。随着多种新产品的推出和疾病诊断率的预期上升，偏头痛是一个不断增长的市场，预计到2028年，其规模将增加两倍，达到100亿美元以上。 此外，随着降钙素基因相关肽拮抗剂(Gepants)的批准，以及偏头痛急性治疗的新疗法的批准，如口服Gepants和Ditans，一种新的特效曲普坦，人们对偏头痛及其影响的认识，以及对偏头痛及其影响的认识，以及对偏头痛急性治疗的新疗法的批准，预计到2028年，偏头痛的规模将增加两倍，超过100亿美元。 Triptan是一种新的特效药，人们对偏头痛及其影响和在大约1800万被诊断为偏头痛的患者中，大约有1200万人没有接受积极治疗。在600万名确诊并接受处方治疗的患者中，高达79%的患者愿意尝试另一种药物来急性治疗偏头痛。

偏头痛的急性治疗及现有治疗方法的局限性

在Gepant和Ditan药物最近获得批准之前，自1992年推出Triptans以来，偏头痛急性治疗方面的创新有限。用于急性治疗偏头痛的其他药理药物包括止痛药、非甾体抗炎药、止吐药和麦角胺。偏头痛市场从大约

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2017年有2000万张处方，到2020年约有2700万张，而Triptans在偏头痛市场的份额从2017年的约97%稳步下降到2020年的72%。虽然Triptans仍然是偏头痛最常见的处方药，但它们有四个主要限制，导致偏头痛患者的需求得不到满足：

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未满足的疗效需求。大约30%到40%的偏头痛患者对曲普坦没有完全反应 ，替代药物，包括Gepant和Ditan药物，也是有限的。也有研究表明，在偏头痛发作早期服用曲普坦更有效，但那些等待或推迟治疗的患者可能不会体验到曲普坦治疗的全部益处。

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需要更快的起效。虽然Triptans改善了偏头痛的治疗，但他们的疼痛缓解相对较慢。从历史上看，口服Triptans估计显著的疼痛缓解发生在服药后一到三个小时之间。

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需要更长的有效期。已发表的研究指出，有效治疗偏头痛后24小时内复发是人们对Triptans不满意的常见原因。

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改善容忍度配置文件的机会。众所周知，Triptans作为一类与血压升高有关。

最近Gepant和Ditan药物的批准为市场带来了新的偏头痛治疗方案 。虽然这些口服药物总体上比Triptans有了改善，但仍然有一个重要的未得到满足的需求。作为口服药物，这些产品的疗效和持续率相对较低。此外，重弹有明显的潜在副作用，包括严重的驾驶障碍、嗜睡和头晕。

DHE是一种急性疗法，是现有疗法的替代疗法，已经使用了60多年，用于安全有效地治疗偏头痛。DHE作为偏头痛治疗标准的一部分被广泛使用，尽管受到静脉注射和注射或传统鼻腔给药的限制。静脉注射和注射需要在医生办公室、偏头痛诊所和医院给药，传统的鼻腔给药受到疗效不一致的挑战。DHE在暴露的前两个小时的AUC，或AUC0-2小时，被认为是急性偏头痛疼痛缓解的关键。许多头痛专家认为DHE是目前治疗偏头痛状态的标准，偏头痛状态的特征是持续72小时以上的衰弱偏头痛。与Triptans不同，DHE已知可以与多种受体结合，理论上认为这些受体与偏头痛的发病和持续时间有关。DHE 还提供快速起效，在发病过程中的任何时间点都能持续保护您免受单剂的伤害。DHE克服了其他现有治疗方法的许多限制，但在其当前的给药方法中存在一些限制 导致偏头痛患者的需求得不到满足，包括：

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需要更方便、更一致的剂量。 DHE可用于静脉和鼻腔给药 。静脉注射DHE需要医疗保健提供者的监督，通常在头痛诊所或医院进行，要求患者在患有偏头痛的同时出行。用传统的低腔装置鼻腔给药可能会导致剂量不一致，起效和止痛的速度变慢。

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与静脉给药相比，有机会改善耐受性配置文件 。 常规DHE静脉给药的常见副作用之一是恶心，这被认为是由于Cmax过高所致。静脉注射DHE的患者通常同时接受抗恶心药物治疗。

我们委托对神经科医生进行的一项调查发现，大多数神经科医生都熟悉DHE及其作为偏头痛急性疗法的作用机制，而且几乎所有人都对一种新的DHE给药系统感兴趣。

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我们的解决方案：TRUDHESA

我们相信，如果获得批准，TRUDHESA有可能成为偏头痛急性治疗的首选疗法。TRUDHESA可将DHE输送到血管丰富的上鼻腔，无需注射即可实现快速和稳定的生物分布。我们认为，与现有的偏头痛疗法相比，TRUDHESA可能会为患者提供以下好处：

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起病迅速。通过我们的POD技术提供DHE可能会迅速缓解疼痛 类似于IV DHE和研究性肺吸入DHE(MAP0004)。正如我们在已完成的研究中观察到的那样，TRUDHESA给药导致在给药的头两个小时内DHE的血浆总暴露，与静脉给药相似。

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经久不衰。DHE已被证明与多个受体相互作用，理论上认为这些受体与偏头痛的发病和持续时间有关。在我们的探索性疗效分析中观察到，DHE(18%)与Triptans(45%)的偏头痛复发率较低，其效果的持久性可能归因于5-HT1B和5HT-1D等受体 的更持久效应。在我们的第一阶段临床试验中，从20分钟到48小时的测量结果显示，TRUDHESA的DHE水平与IV DHE相似。

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广义目标人群。根据DHE的历史使用情况，TRUDHESA与其他形式的DHE一样，可能比Triptans提供更高的应答率，并且有可能治疗以前对Triptans没有反应的患者。与其他形式的DHE类似，TRUDHESA也可能对患有晨间偏头痛、严重和长期偏头痛、经期偏头痛或丛集性头痛的患者有效。基于DHE逆转中枢敏感化，DHE治疗偏头痛也显示出疗效，与开始偏头痛的时间无关，而一旦偏头痛变得集中，Triptanan就无效了。

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方便、一致的送货方式。 TRUDHESA是不可注射的，DHE剂量在患者配合最少的情况下在十分之三秒内释放。与传统的鼻腔喷雾剂相比，TRUDHESA显示出更稳定的血药浓度，提高了血药浓度，并降低了剂量的变异系数。此外，在我们的STOP301试验中，84%的试验参与者同意或强烈同意TRUDHESA易于使用的说法。

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副作用发生率低。 与DHE治疗相关的恶心和呕吐与静脉注射相关的高Cmax有关。在我们已完成的临床试验中，TRUDHESA已显示出总体耐受性良好，很少出现恶心和呕吐。

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减少偏头痛急性治疗对额外医疗资源的需求。我们STOP301 试验的EAER数据显示，与基线相比，接受TRUDHESA治疗的患者使用的医疗资源显著减少。通过减少偏头痛患者的急诊室就诊需求，TRUDHESA有可能提高患者的生活质量，减轻医疗机构的资源压力。

STOP301试验结果

我们在美国进行的STOP301试验评估了354名患者长期间歇使用TRUDHESA 24周的安全性和耐受性，其中74%的患者完成了治疗期，73名患者的子集持续了长达52周，90%的持续患者完成了这一延长的治疗期。总共有5273名偏头痛患者在最初的48周内接受了治疗 ，在整个试验期间大约有5650名偏头痛患者接受了治疗。我们在2020年6月完成了试验并公布了正面的顶线数据，我们在2020年11月提交的NDA报告中提交了该试验的数据， 以及第一阶段药代动力学试验。

这项试验包括四周的筛查期，所有参与者的24周治疗期，28周的治疗期延长，以及足够数量的参与者，以确保150人和50人

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分别在24周和52周期间设置可评估的数据集，并对所有参与者进行为期两周的治疗后随访期 。这是一项门诊试验，对象是目前每月至少患有两次偏头痛的患者。在试验期间，参与者接受了如何自我给药TRUDHESA的指导。临床试验的主要终点 包括：

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治疗突发不良事件(TEAE)；

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耳鼻喉科医生根据《鼻部检查手册》进行的重点鼻内窥镜检查所测得的鼻黏膜改变；以及

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由宾夕法尼亚大学气味识别测试评估的嗅觉功能变化。

在试验中，TRUDHESA总体耐受性良好。在这项为期52周的研究中，5名患者(1.4%)中有7名患者发生了SAE。3例患者各有1例SAE，包括卵巢肿块、肠梗阻和流产各1例。两名患者有一次以上SAE：一名患者有肺栓塞和视力障碍，另一名患者有锁骨和肋骨骨折。没有一种SAE与鼻腔有关，试验调查员确定没有一种SAE与TRUDHESA有关，也没有一种SAE导致退出试验。临床上嗅觉功能也没有明显变化，内窥镜检查也没有异常发现。大多数与TRUDHESA相关的TEAE都是轻微和短暂的，最常见的是鼻塞(15.0%)、恶心(6.8%)、鼻部不适(5.1%)和难闻的味道(5.1%)。无心脏不良事件发生，因不良事件停药率仅为6.8%。虽然启动为期12个月的试验延期是为了收集有关长期使用TRUDHESA的额外数据 ，但最终由于6个月队列中缺乏安全信号，根据试验方案，延期是不必要的。

探索性疗效测量包括在电子日记中报告先兆、偏头痛的发作时间和相关症状，如恶心、呕吐、声音敏感度和光敏度。服用一剂TRUDHESA后，在服药后15分钟、30分钟以及服药后1、2、8、24和48小时重复询问所有症状的严重程度和缓解程度。患者还被要求接受使用偏头痛残疾评估(MIDAS)和头痛影响测试(HIT-6)问卷的定期评估。

这项试验评估了TRUDHESA的急性治疗效果与患者以往最好的偏头痛治疗效果，以及患者使用TRUDHESA 6个月作为探索性疗效终点的长期效果。虽然没有统计学意义，但在第一次服用TRUDHESA时，38%的患者报告在两小时内没有疼痛。这一效果与长期服用保持一致 ，服用TRUDHESA 3个月的所有患者中，39%的患者在2小时内疼痛缓解(2559例偏头痛)，35%的服用6个月的TRUDHESA患者在2小时内疼痛缓解 (1,736例偏头痛)。TRUDHESA还与疼痛症状的减轻有关，因为接受TRUDHESA治疗的患者中有52%的人在两小时内消除了最烦人的偏头痛症状。此外，如下图所示，接受TRUDHESA治疗的患者中，16%的患者在15分钟内疼痛缓解，66%的患者在2小时内疼痛缓解(N=354)。

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首次注射INP104获得止痛的受试者百分比(N=354)首次注射INP104获得止痛*的受试者时间百分比 (N=354)16.3%15分钟29.6%30分钟47.6%1小时66.3%2小时

STOP301试验的长期性也在作为试验一部分进行的探索性疗效分析中提供了有关继续使用TRUDHESA的显著长期数据。如下图所示，在为期6个月的试验中，接受TRUDHESA治疗的患者报告称，他们偏头痛的频率比基线降低了48%。

偏头痛发作频率随时间推移全安全设置N=每4周354次偏头痛4.7次/月(基线)2.6次/月 减少3个月2.4次偏头痛频率维持在6个月48%

在52周的治疗期间，疼痛缓解在 多次发作中是一致的，在每个测量期内，有31%-39%的患者在两小时内实现了疼痛缓解。此外，在服用TRUDHESA的两小时内，98%和95%的患者在21到24周时分别在24小时和48小时内没有偏头痛复发或需要抢救药物。

EAER数据还显示，与基线相比，接受TRUDHESA治疗的患者使用的医疗资源显著减少。具体地说， 急诊室就诊次数减少了约73%，住院和紧急护理就诊次数减少了100%。

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第一阶段临床试验结果

2017年第四季度，我们完成了随机三向交叉关键一期临床试验。澳大利亚的36名健康志愿者被随机分配，其中27人被纳入药代动力学措施和相对生物利用度的评估。Migranal和TRUDHESA由 试验参与者自行给药。Migranal是FDA批准的使用DHE的鼻腔喷雾剂产品。主要终点是比较单次给药1.45 mg TRUDHESA、1 mg IV DHE作为安全性比较器和2 mg Migranal(注射DHE的鼻泵)作为疗效比较器后DHE的生物利用度。药代动力学测量(指药物在体内的移动)从基线到48小时被记录下来，并在第一个小时内的5、10、20、30、40、50和60分钟进行测量。次要终点是评估单剂量TRUDHESA的安全性和耐受性，并评估DHE的主要代谢物8-羟基-二氢麦角胺的血浆浓度。

尽管每剂DHE的含量比Migranal低约28%，但TRUDHESA达到了与IV DHE相当的血液水平， 在5分钟内就从Migranal的血液水平中迅速分离出来，更快地达到了Tmax，Cmax增加了四倍，AUC增加了三倍。20分钟后，TRUDHESA在接下来的48小时内达到并维持了与静脉注射相似的DHE水平。下图显示了用TRUDHESA、IV、DHE和Migranal在给药后的前4小时内DHE的药代动力学测量。

平均DHE血药浓度(pg/mL)治疗INP104 1.45 mg(n=31)iv DHE 1.0 mg(n=32)Migranal 2.0 mg(n=34)服药后时间 (H)平均DHE血药浓度(pg/mL)治疗INP104 1.45 mg(n=31)iv DHE 1.0 mg(n=32)Migranal 2.0 mg(n=34)服药后时间(H)

与标准生物等效性研究不同，本试验的目的是调查TRUDHESA的Cmax、AUC和Tmax是否在IVDHE和Migranal的90%可信区间之间。这将允许连接FDA对血液水平较高的静脉注射产品的安全性数据的发现，以及FDA对血液水平较低的Migranal的疗效发现。如下表所示，TRUDHESA满足预先计划的统计端点，以满足FDA的这一建议，所有端点的统计能力均超过95%。我们专有的POD技术比传统的鼻腔喷雾剂显示出更一致的剂量 ，与Migranal相比，血浆浓度的变异系数更低，如下表中突出显示的那样。

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DHE药代动力学

迁徙 (2毫克)

特鲁德赫萨 (1.45毫克)

D.H.E.45 IV (1毫克)

AUC0-INF(Pg*hr/ml)[%CV]

2,199 [75%]

6,275 [42%]

7,490 [17%]

CMAX(pg/ml)[%CV]

300 [92%]

1,301 [51%]

14,190 [37%]

Tmax，中位数(分钟)[%CV]

47 [59%]

30 [57%]

5 [118%]

AUC0-2(小时*pg/ml)

388

1,603

3,022

TRUDHESA总体耐受性良好，没有参与者经历与药物有关的严重不良事件。 观察到的TRUDHESA最常见的与治疗相关的不良事件包括嗜睡、头痛和肌肉酸痛。这项试验的参与者接受了有关给药偏好的调查，TRUDHESA的支持率是3比1，而Migranal的支持率是3比1。TRUDHESA被指出滴水更少，鼻后滴水更少，被认为更容易使用，超过三分之二的志愿者对我们专有的POD技术的鼻腔输送体验非常满意或非常满意。

在偏头痛的急性治疗中，优化的DHE给药已被证明在缓解疼痛和减轻疼痛方面产生了快速和持续的临床益处 。AUC0-2小时被认为是实现止痛的关键。在MAP0004的药代动力学临床试验中，观察到未经FDA批准的肺部吸入DHE产品MAP0004的AUC0-2hr为1,447pg*hr/mL。

TRUDHESA的商业化战略

如果 获得批准，我们相信我们可以通过专业销售团队在美国成功地将TRUDHESA商业化，从最初的大约60名代表增加到大约120名代表，专注于需求增加的领域。我们打算战略性地追求高价值的处方者和早期采用者，从8000名数量最大的偏头痛治疗处方者开始。基于最近推出的偏头痛治疗产品，如ubrogepant和riegepant， 我们相信这种方法可以成功地访问偏头痛的集中处方者基础。这一目标群体包括大约4000名神经科医生和4000名开高处方的初级保健医生和头痛专家，他们都有开DHE的丰富经验。这些群体占美国2020年开出的偏头痛治疗处方的35%。特别是，神经科医生的处方生产率在过去两年中平均每年增长约15% ，这一增长得益于向神经科医生和初级保健医生寻求偏头痛治疗的患者数量的增加。计划在2022年和2023年期间扩大到120名代表的规模 旨在使我们能够瞄准额外的8000名高处方医生，我们相信这些医生将使我们能够将覆盖范围扩大到美国所有偏头痛治疗处方的45%。我们打算建立一个专注于分销、接入、促销、教育和客户支持的商业基础设施 。我们的市场研究表明，超过70%的偏头痛患者正在寻求更好的治疗方法，医生愿意开处方，付款人支持以 有利可图的价格和回扣获得治疗。大约72%的偏头痛处方由商业付款人支付, 我们相信，这个市场呈现出一个有吸引力的支付者组合。我们预计将使用强大的样本计划来确保寻求更好的治疗和结果的患者使用TRUDHESA进行试验。此外，作为我们商业化战略的一部分，我们计划教育医疗从业者和患者，与国家协会合作，并积极支持偏头痛市场的倡导团体 。除了这些努力外，还将向所有有针对性和无针对性的中等价值医生进行非个人推广。为了抓住TRUDHESA的最大商机 ，我们还可能有选择地寻找合作伙伴在我们的目标市场之外将该产品商业化，包括在更广泛的初级保健环境中以及在美国以外的地区进行更多渗透 。

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INP105用于急性治疗与自闭症谱系障碍相关的激越和攻击行为

我们目前正在开发INP105，作为奥氮平的鼻用制剂，使用我们的专利POD技术 ，用于急性治疗与自闭症谱系障碍(ASD)相关的激越和攻击性。ASD是一种神经发育障碍，其特征是社会沟通和社会互动持续困难，再加上受限的、重复的行为或兴趣模式。研究表明，与其他发育障碍患者相比，自闭症患者的攻击率可能更高。焦虑和攻击性经常出现，很难控制症状，并与自闭症患者及其照顾者的负面后果相关，包括生活质量下降、压力水平增加以及教育和社会支持的可获得性减少。根据对加拿大急诊室使用情况的研究，发现12岁及以上的自闭症患者中有18%在过去一年内去过急诊室，其中约34%的就诊是为了精神健康问题，我们估计美国每年约有22万名自闭症患者因精神健康问题寻求急诊室护理。除了ASD患者，我们相信扩大INP105的标签有潜在的效用，用于急性治疗与双相情感障碍和精神分裂症相关的激越和攻击性 。

我们正在开发INP105作为一种潜在的急性治疗方案，用于治疗这一缺乏服务的人群中的激动症和攻击性事件。我们相信INP105处于有利地位，可以将治疗环境从急诊室扩展到新的环境，例如住院治疗设施，还可以扩展到患者家庭。在与FDA进行进一步讨论后，我们计划在2021年底之前在美国启动单剂INP105对患有ASD的青少年的双盲、安慰剂对照的第二阶段安全性和有效性试验。

疾病概述和市场机遇

自闭症(ASD)的特点是明显的社交和交际功能障碍，并伴有受限的兴趣和重复的行为。2020年3月，疾控中心发布了两年一次的自闭症患病率估计在全国儿童中的更新，指出2016年每54名儿童中就有1人被诊断为自闭症，比2014年增加了近10%，当时的估计为每59人中就有1人患有自闭症。ASD是一种严重的神经发育障碍，目前在美国大约有350万儿童和成人受到影响。目前还没有单一的已知原因，但人们假设遗传因素可能起到了作用。目前还没有被批准用于ASD的治疗方法。

虽然没有治愈的方法，但由心理治疗和药物治疗组成的强化早期治疗可以极大地改变许多儿童的生活 。大约58%的ASD患者接受了某种药物治疗，针对的是非核心相关症状，如多动、激动、攻击性和自我伤害。

我们相信，INP105的潜在价值将是治疗大约150万接受药物治疗的儿童和青少年患者的ASD相关疾病，以及大约40%表现出激动或攻击性的这类患者。医生、行为治疗师、父母和付款人都给予了极大的支持，为自闭症患者的照顾者提供工具，以管理家庭中的激动型和攻击性行为，以避免急诊科就诊和住院。由于精神危机，自闭症儿童的急诊室就诊次数是非自闭症儿童的9倍。包括攻击性在内的外化行为是这些访问的主要原因。急诊科就诊与患者的创伤性 经历、父母的生产力损失以及医疗系统的经济负担相关。我们相信，INP105有可能减少美国每年约22万名ASD患者的急诊室就诊次数，我们估计这些患者每年因精神健康问题而寻求治疗。

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与自闭症谱系障碍相关的情绪激动

自闭症患者的情绪不稳定、自残行为和对他人的攻击性的发生率很高。根据父母和照顾者的报告，大约50-70%的ASD患者表现出焦虑、注意力缺陷/多动障碍和抑郁等心理行为，其中焦虑、注意力缺陷/多动障碍和抑郁的发病率很高。 由我们赞助的市场研究表明，大约40%的ASD患者表现出焦虑或攻击性。

异常行为检查表或ABC量表测量了自闭症的情绪、社交、易怒、激动、言语和行为症状。ABC-I(易怒、激动和哭泣)分量表包括 攻击他人、故意伤害自己、发脾气、尖叫和情绪快速变化的症状。ABC-I量表已被用作疗效评估的主要衡量标准，支持批准利培酮和阿立哌唑长期治疗儿童和青少年ASD过敏性疾病。

与自闭症谱系障碍相关的攻击行为

ASD中的攻击性行为是安置住宅的主要原因，并与更大的功能损害和更密集的医疗干预有关 。此外，患有自闭症儿童的攻击性行为经常引起父母的关注，众所周知，这会增加家庭压力、经济压力和对照顾者的要求。根据使用的定义，对自闭症儿童攻击性的估计有所不同，但某些研究结果表明，自闭症儿童的攻击性患病率可能高达78.5%。由于攻击性行为的多变性，研究人员对攻击性有许多不同的定义 。攻击性通常被描述为威胁或可能造成伤害的行为，可以是口头的(例如，威胁或咒骂另一个人)，也可以是身体上的(例如，打、咬或向另一个人投掷物体)。 一个人可以表现出一种或多种攻击性行为，其频率、强度和持续时间各不相同。

根据ABC量表，攻击性是根据易怒、激动和哭闹(ABC-I)分量表(ABC-I)分类的一种症状，ASD有批准的日常口服预防产品用于易怒。然而，最近的研究发现易怒和攻击性是可以剖析的。而当DSM-V定义争辩和挑衅行为与外化问题有关， 愤怒/易怒的症状预示着内化问题。区分激动情绪和敌意或攻击性行为很重要，因为它们的机制可能不同，这表明攻击性可能需要与易怒症状区别对待 。攻击性也是自闭症患者发病的主要原因。

当前的激怒和攻击治疗方法及其局限性

治疗焦虑症和攻击性的目标是使处于危机中的患者迅速降级，同时确保患者和提供者不会受到伤害。抗精神病药物目前是精神分裂症和双相I型障碍急性激越和攻击性治疗的标准治疗药物，但与行为疗法一起，在治疗自闭症的激越和攻击性方面也有广泛的效用。一些非典型的抗精神病药物，如奥氮平，已经被证明比传统的抗精神病药物具有更少的副作用和更好的依从性。

慢性治疗的副作用概况和急性环境下的疗效问题是治疗儿童和青少年自闭症患者激越和攻击性的最大需求。我们委托对64家自闭症提供者进行了一项市场调查，询问与自闭症相关的激越和/或攻击性治疗的最大未得到满足的需求 ，受访者表示需要对患有自闭症相关激越和/或攻击性的青少年和年轻人进行更快、更容易实施、副作用更少的治疗。

我们的解决方案：INP105

INP105 利用我们专有的POD技术将奥氮平输送到血管丰富的上鼻腔。我们认为，INP105可能处于很好的位置，可以扰乱世界各地的景观。

105

通过以非侵入性方式快速提供首选和广泛使用的药物奥氮平，对ASD进行急性治疗。我们相信，INP105可能提供 第一个可行的治疗方案，使患者和提供者能够在ASD患者的情绪激动和攻击性情绪升级到对家庭/照顾者和患者本人的危险程度之前对其进行治疗，这可能需要警察 和/或紧急医疗干预和/或住院。

我们正在评估INP105与现有的急性治疗ASD患者激越和攻击性的疗法相比，是否有潜力提供以下具体的 益处：

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奥氮平用于激怒和攻击性。奥氮平是治疗激越和攻击事件的首选药物。具体地说，与其他非典型抗精神病药物和其他类型的药物相比，IM奥氮平起效更快，疗效更好，不良反应更少。

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行动迅速启动。在临床试验中，与肌注奥氮平相比，通过我们的专利POD技术给药的奥氮平在5分钟内达到峰值的时间更短，同时获得了同等的Cmax和AUC。

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无创分娩。我们的专利POD技术 提供奥氮平，其药代动力学特征类似于肌注给药。通过提供非侵入性治疗， 使提供者能够在焦虑期和/或攻击期更早地进行干预，从而帮助确保患者与护理者之间的信任，并改善患者的整体结局。INP105利用我们专有的POD技术，只需按一下按钮，就可以在不到十分之三秒的时间内将奥氮平输送到上鼻腔。我们 相信，它处于有利地位，可以将治疗设置从急诊科扩展到住院治疗机构和患者家中的管理，由父母或照顾者进行管理。

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可管理的容错配置文件。我们在健康志愿者中进行的单次递增剂量试验 测试了三种剂量的奥氮平(5毫克、10毫克和15毫克)，总体上系统和局部耐受性良好，没有严重的不良反应。我们打算在青少年/青壮年ASD患者中研究5毫克的剂量。

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有可能避免与慢性治疗相关的副作用。 在我们针对健康志愿者的单次剂量递增试验中，INP105显示，与目前批准的IM奥氮平和口服崩解片治疗相比，INP105的奥氮平吸收速度更快，这可能会使一些患者减少 他们的慢性药物使用。

INP105旨在满足ASD患者照顾者的主要需求，并且设计成 适合在家庭、住院治疗机构以及必要时在急诊室使用。

INP105临床开发计划

我们已经完成了在澳大利亚健康成年人中使用INP105进行的剂量范围为1b期的安全性和药代动力学试验。我们还利用 12个月的稳定性数据完成了配方开发和放大工作。我们计划启动第二阶段概念验证到2021年底在美国对患有自闭症的青少年进行试验，预计2022年下半年会有初步结果。在本研究中，我们将使用在1b期研究中成功使用的相同干粉POD设备。

1b期临床试验结果

我们在澳大利亚进行了一项随机、双盲、单剂量递增剂量1b期试验，评估了INP105(5毫克、10毫克和15毫克)、IM奥氮平(5毫克和10毫克)、奥氮平(10毫克)口腔崩解片(ODT)和安慰剂在40名澳大利亚健康志愿者中的疗效。 37名可评估受试者自我服用INP105。主要终点是三个单次递增剂量INP105的安全性、耐受性和药代动力学特征。次要端点

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与IM和ODT奥氮平比较，评价了三种单次递增剂量的INP105的药效学效应，即药物对身体的影响。记录基线至120小时的药代动力学 时间点，在第一小时内的5、10、15、20、30、45和60min进行测量，并用视觉模拟量表(VAS)、数字符号替代测验(DSST)和激越平静评定量表(ACE)测量药效学效果。

如下表所示，在1b期试验中观察到的不良反应与奥氮平通常观察到的副作用相似，最常见的不良反应是头晕、头晕和低血压。通过我们专有的POD 技术给药的这些不良事件的发生频率与奥氮平的肌注或ODT给药相似，我们没有观察到严重的不良事件。

		奥氮平 5毫克IM n=20		奥氮平 10毫克IM n=2		奥氮平 ODT 10毫克 n=18		Pod-Olz 5毫克 n=10		Pod-Olz 10毫克 n=9		Pod-Olz 15毫克 n=8		豆荚- Placebon=10
不是的。至少一种与TEAE相关的治疗		18		2		15		8		6		6		1
		(90%)		(100%)		(83%)		(80%)		(67%)		(75%)		(10%)
头晕+姿势头晕		10		2		8		3		3		1		0
		(50%)		(100%)		(44%)		(30%)		(33%)		(13%)		(0%)
晕厥前(头晕)		1		0		1		0		1		1		0
		(5%)		(0%)		(6%)		(0%)		(11%)		(13%)		(0%)
低血压+立位性低血压		4		2		2		1		2		2		0
		(20%)		(100%)		(11%)		(10%)		(22%)		(25%)		(0%)

关键的药代动力学和药效学观察如下图所示。根据AUC和Cmax的测量，INP105的生物利用度与等效剂量的IM奥氮平相似，INP105达到峰值可观察浓度的速度比IM奥氮平更快。奥氮平ODT达峰时间明显较慢(2小时)，总体Cmax和AUC较低。60分钟后，INP105的生物利用度与同等剂量的肌注奥氮平120分钟后相似。根据临床试验程序，由于 血浆水平不匹配，排除了两名患者的数据。

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奥氮平药代动力学结果，0-1小时

奥氮平0-1小时血药浓度INP105 15 mg(N=8)INP105 10 mg(N=9)INP105 5 mg(N=10)奥氮平肌注5 mg(N=20)奥氮平肌注10 mg(N=2)奥氮平ODT 10 mg(N=18)时间(Min)

奥氮平药代动力学结果，0-8小时

奥氮平0-8小时血药浓度INP105 15 mg(N=8)INP105 10 mg(N=9)INP105 5 mg(N=10)奥氮平肌注10 mg(N=2)奥氮平肌注5 mg(N=20)奥氮平ODT 10 mg(N=18)时间(Hr)

为了测量INP105受试者的药效学效果，我们使用DSST、ACE和VAS对其进行了评估。从下面的三个图表中可以看出，INP105对每一个都有剂量依赖性的影响

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这些药效学措施类似于IM奥氮平，这进一步支持了INP105的新颖和独特的配置文件，以提供快速的非侵入性起效 。

ACES是一个9分量表，用于评估 情绪激动/平静的程度。ACES分数的下降代表着不安情绪的减少，以及更多的平静或平静状态。虽然这些健康的受试者在服药前并没有处于激动状态，但分数的增加 表明他们转变为更加平静或平静的状态。我们的INP105-101试验的初步ACE结果如下图所示，显示INP105与肌注奥氮平有相似的疗效，比安慰剂有更强的疗效。

INP105 1b期研究的ACES结果

ACES(基线最大变化)奥氮平肌注5毫克(N=20)奥氮平肌注10毫克(N=2)奥氮平ODT 10毫克(N=18)INP105 5毫克 (N=10)INP105 10毫克(N=9)INP105 15毫克(N=8)安慰剂(N=10)Zyprexa IM 5 mg Zyprexa IM 10 mg Zyprexa Zydis 10 mg INP105

DSST测试是对认知功能变化的测量。预计非典型抗精神病药物将导致基线的负面变化。 下图中我们的INP105-101试验的初步DSST结果显示，INP105与IM奥氮平的疗效相似，但比安慰剂的效果更好。 我们的INP105-101试验的初步DSST结果显示，INP105与IM奥氮平的疗效相似，但比安慰剂的效果更好。

INP105阶段1b试验的DSST结果

INP105 1b期研究的DSST结果奥氮平肌注5毫克(N=20)奥氮平肌注10毫克(N=2) 奥氮平ODT 10毫克(N=18)INP105 5毫克(N=9)INP105 15毫克(N=8)安慰剂(N=10)奥氮平肌注5毫克奥兰氮平10毫克

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患者在给药前和给药后不同时间自报VAS评分为0-100分。 在基线和服药后不同时间感觉昏昏欲睡至警觉，雾气至清醒，嗜睡至精力充沛 感觉昏昏欲睡至警觉，雾气至清醒，嗜睡至精力旺盛。在每项测试中，得分从基线水平下降或负变化分别表明困倦、头晕目眩和昏昏欲睡的感觉增加。下图中INP105-101试验的初步VAS结果显示，INP105与肌注奥氮平的疗效相似，但比安慰剂效果更好。

INP105阶段1b试验的VAS结果

INP105 1b期研究得出的VAS结果奥氮平肌注5毫克(N=20)奥氮平肌注10毫克(N=2) 奥氮平ODT 10毫克(N=18)INP105 5毫克(N=10)INP105 10毫克(N=9)INP105 15毫克(N=8)安慰剂(N=10)Drowsey to Alert Foggy以清醒昏睡到精力充沛

INP105的商业化战略

如果 获得批准，我们相信我们可以通过一支有针对性的专业销售队伍，在美国成功地将INP105商业化。如果获得批准，我们打算利用我们为TRUDHESA提供的商业和医疗基础设施来进行偏头痛的急性治疗。我们计划与全国自闭症协会以及住院治疗机构合作，更新治疗指南，将INP105纳入治疗计划，作为治疗自闭症激越和攻击行为计划的一部分。我们计划教育医疗从业者和患者，与国家协会合作，并积极支持自闭症市场上的倡导团体。

INP107治疗帕金森病间歇性发作

我们目前正在开发INP107，作为卡比多巴/左旋多巴的上鼻制剂，使用我们的专利POD技术，用于治疗帕金森氏症的非发作。目前对症治疗帕金森氏症的护理标准是口服左旋多巴，但当左旋多巴水平降至其治疗范围以下时，患者可能会失去对运动 症状的充分控制，这些症状被称为非发作。卡比多巴与左旋多巴联合使用，以减缓左旋多巴的快速新陈代谢，从而增加治疗帕金森氏症症状的有效剂量。INP107是一种非侵入性、自我或护理者给药的调查性上鼻腔疗法，旨在将左旋多巴快速输送到大脑，用于治疗间歇性发作。 我们已经在澳大利亚进行了一次使用一剂INP107的2a期临床试验，根据试验结果，我们预计将进一步提高治疗效果。 我们已经在澳大利亚用一剂INP107进行了2a期临床试验，根据试验结果，我们预计将进一步研究左旋多巴对大脑的治疗。 我们已经在澳大利亚进行了一项2a期临床试验，使用一剂INP107

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疾病概述和市场机遇

帕金森氏症是一种进行性神经退行性疾病，由某些产生多巴胺的神经元逐渐死亡所致，这些神经元有助于调节运动控制和其他功能。随着疾病的发展，运动功能逐渐恶化，直到患者不能再执行正常的日常任务，如吃饭、洗澡和穿衣。为了弥补多巴胺的损失，患者通常采用口服卡比多巴/左旋多巴治疗。然而，随着疾病的发展，多巴胺水平会波动，因为口服治疗的反应不同，大脑中的多巴胺水平不足，导致发作。

帕金森氏症是全球第二常见的神经退行性疾病，目前美国有100多万人患有帕金森氏症，其患病率随着年龄的增长而增加。据估计，美国每天有超过35万名帕金森氏症患者处理间歇性发作。到2026年，整个帕金森氏症市场预计将增长到84亿美元以上，针对非发作的新兴治疗方法将促进这一增长。

当前帕金森病的治疗方法和固有局限性

帕金森氏症目前还没有治愈或疾病修正的治疗方法。目前的治疗策略主要集中在管理和减少疾病的主要症状和相关的残疾。这些疗法要么旨在补充大脑中的多巴胺水平，通过刺激多巴胺受体来模仿多巴胺在大脑中的作用，要么旨在防止多巴胺的酶促分解。

对症治疗帕金森氏症的标准护理方案是口服左旋多巴，这是50多年前第一个被专门批准用于帕金森氏症的药物。左旋多巴仍然是治疗帕金森氏症最有效和最广泛使用的疗法。只要左旋多巴在大脑中的水平保持在个人的治疗范围内，它就可以改善运动功能。

治疗范围之外的左旋多巴浓度变化 是运动波动的决定因素。当水平低于治疗范围时，患者的运动症状没有得到足够的控制，这被称为非发作。如果左旋多巴水平超过治疗范围，患者通常会出现不自主运动，即运动障碍。由于左旋多巴化学结构的固有性质以及患者的生理表现，使用目前可用的口服治疗方案，医生要创建一种针对患者的定制 方案，将左旋多巴水平始终保持在患者的治疗范围内，这是极具挑战性的。

口服左旋多巴的限制包括：

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延迟可变左旋多巴的临床疗效。左旋多巴的血药浓度因患者而异，也因场合而异，但通常在服药后1至2小时达到峰值。这种延迟的起效和可变性导致计划左旋多巴剂量的困难，并经常导致患者超出他们的治疗窗口。这种变异性是导致口服左旋多巴不可靠的一个重要因素，并突显了患者每天面临的挑战，即不知道他们的药物何时生效，如果真的有效的话。

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吸收减少与食物效应。左旋多巴必须通过胃肠道(GI)主动吸收到血液中，并与食物竞争主动转运。胃肠道转运经常因进餐而减慢，减少了左旋多巴在进餐前口服时可被吸收的量。左旋多巴全天服用的频率 使给药变得复杂，因为患者很难围绕其复杂的口服剂量方案计划用餐，以便将对左旋多巴吸收的影响降至最低。

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吞咽的挑战。帕金森氏症患者经常有吞咽困难 口服药物。

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作为这些挑战的结果，超过90%的帕金森氏症患者每天至少经历一次发作。近65%的帕金森氏症患者每天休息两个小时或更长时间，20%的患者每天休息超过四个小时。近一半的休眠患者表示需要避免或停止他们可以在开机时进行的活动。当患者描述他们的状态为关闭时，与打开相比，平均残疾评级几乎是两倍。

缺乏有效的治疗方法来解决这些间歇性发作。注射用阿朴吗啡是一种非选择性多巴胺激动剂，能迅速缩短停药时间，但其给药途径和严重的恶心呕吐阻碍了其应用。最近批准的Inbrija，肺吸入左旋多巴，用于间歇性治疗目前正在接受另一种形式的卡比多巴/左旋多巴治疗的帕金森氏症患者的间歇性发作。支持Inbrija的临床数据表明，在给药后30分钟，临床效果最好，逆转为OFF。

帕金森病停药治疗的局限性导致帕金森病患者的需求得不到满足，包括：

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管理路线。注射阿朴吗啡对处于非发作状态的患者来说是有侵入性和挑战性的。吸入左旋多巴需要很强的肺功能和30秒的吸入过程。口服左旋多巴，由于其给药途径，有明显的胃肠道延迟，并可能在吸收方面有 变异性。

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需要卡比多巴/左旋多巴的基线。吸入型左旋多巴必须作为口服卡比多巴/左旋多巴的辅助剂才能达到最大的效果，因为左旋多巴没有脱羧酶抑制剂的高新陈代谢。

我们的 解决方案：INP107

我们正在开发INP107，作为一种自我或照顾者给药的上鼻腔卡比多巴/左旋多巴疗法。卡比多巴与左旋多巴联合给药可通过限制血液中左旋多巴的外周转化，增加中枢神经系统中可转化为多巴胺的左旋多巴的量。此外，减少外周向多巴胺的转化有助于避免恶心和低血压等副作用。

我们相信INP107有潜力 提供以下优势：

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起效快，效果显著。基于我们最初的PK和PD数据，INP107提供了令人鼓舞的生物利用度概况。

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自助或照顾者管理。INP107利用我们专有的POD技术，通过推进剂将卡比多巴/左旋多巴输送到上鼻腔，这将使自己或照顾者都能给药。

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无呼吸协调分娩。INP107设计用于在 1/10秒的喷雾中释放卡比多巴/左旋多巴，无需协调呼吸。

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晨休的潜在治疗方法。我们设计的INP107可以在不口服或基线注射卡比多巴的情况下使用 ，当患者体内没有任何左旋多巴或卡比多巴时，这可以方便地用于早晨的休息期。

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口服卡比多巴/左旋多巴的替代剂量。INP107可以用来替代口服剂量 ，并允许患者更好地滴定他们的剂量，因为它吸收迅速，而不必担心对食物的影响。

INP107临床开发计划

我们已经在帕金森患者身上完成了2a期安全性、耐受性和药代动力学/药效学试验，测试了INP107和仅含左旋多巴的配方。该计划的下一阶段将于2022年在澳大利亚或美国启动一期药代动力学和耐受性试验，为INP107的进一步临床开发提供剂量选择信息。

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INP107临床结果

我们于2019年完成的2a期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，目的是评估口服脱羧酶抑制剂预处理的仅左旋多巴制剂和INP107(7毫克卡比多巴/70毫克左旋多巴)在PD患者休眠期间没有脱羧酶抑制剂的情况下的安全性、耐受性和 药代动力学/药效学。这项 试验在澳大利亚招募了32名患者，他们被随机分成四个队列中的一个，所有患者都与安慰剂对照。三个队列由仅使用左旋多巴的配方组成，第四个队列由INP107组成。

这项试验中的患者被要求对左旋多巴有反应，在到达诊所的前一晚停止服用所有帕金森氏症药物，然后在试验干预的第二天早上被证实出现了不稳定的发作。一旦被证实处于不稳定状态，患者被随机分为安慰剂或积极治疗。分别于给药后4、9、14、29、44、59、89、119分钟抽血。

试验的主要终点是在给药后的240分钟内和在7天的随访中的安全性和耐受性。在这项试验中，INP107总体耐受性良好，没有严重不良反应的报道。次要终点包括评估左旋多巴的药代动力学特征和 INP107在给药后120分钟内的药效学效应。后者由训练有素的评估员使用运动障碍协会统一帕金森病评定量表第3部分进行测量。试验结果显示INP107血浆 浓度随时间的变化如下图所示。

左旋多巴血药浓度随时间的变化

INP107阶段2a中期分析

队列4卡比多巴血药浓度总结(ng/mL)左旋多巴卡比多巴时间(分钟)

观察到INP107(7毫克卡比多巴/70毫克左旋多巴)血浆水平在整个抽血过程中随着时间的推移而升高，并且在前5分钟后显著高于安慰剂。然而，尽管血浆水平增加，在INP107和安慰剂之间的UPDRS第三部分运动评分没有显著改善。基于这一结果，我们打算在进入进一步的临床开发之前，进一步开发该配方，以提高整体血浆吸收和吸收速度。

制造业

我们所有的制造流程都外包给第三方，由我们的内部经理监督。我们依赖第三方制造商 遵守cGMP并生产足够数量的产品

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