美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，邮编：20549
表格
(标记一)
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根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条规定的季度报告 |
在截至本季度末的季度内
或
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根据1934年证券交易所法令第13或15(D)条提交的过渡报告 |
在从中国到日本的过渡期内，中国从中国到日本，从中国到日本的过渡期，都是从中国到中国的过渡时期。
委托文件编号：
(注册人的确切姓名载于其约章)
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不适用 |
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(述明或其他司法管辖权 公司或组织) |
(税务局雇主 |
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(主要行政办公室地址) |
(邮政编码) |
注册人电话号码，包括区号：+
根据该法第12(B)节登记的证券：
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每节课的标题 |
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交易 符号 |
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注册的每个交易所的名称 |
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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。.
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。.
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
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大型加速文件管理器 |
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☐ |
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加速的文件管理器 |
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☐ |
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☒ |
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规模较小的新闻报道公司 |
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新兴成长型公司 |
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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第13(A)条提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是
在根据法院确认的计划分配证券之后，用复选标记表示注册人是否已提交1934年证券交易法第12、13或15(D)条要求提交的所有文件和报告。是☒ *☐
截至2021年7月31日，注册人拥有
与我们业务相关的重大风险摘要
我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，在评估我们的业务时，您应该意识到这一点。这些风险包括但不限于以下风险：
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• |
自成立以来，我们遭受了净亏损。我们预计在可预见的未来将出现净亏损，可能永远不会实现或保持盈利。 |
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• |
我们将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果在需要时不能获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他操作。 |
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• |
我们的候选基因治疗产品基于一项新技术，这使得很难预测候选产品开发和随后获得监管批准的时间和成本。 |
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• |
我们针对异色素性脑白质营养不良的OTL-200或治疗Wiskott Aldrich综合征的MLD、OTL-103或过去的OTL-103以及我们的任何其他候选产品的临床试验结果可能不足以支持上市批准或提交上市批准。在我们将我们的候选产品提交上市审批之前，美国食品和药物管理局(FDA)和/或欧洲药品管理局(EMA)可能会要求我们进行额外的临床试验或对患者进行额外的随访期评估。 |
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• |
中期数据和临时分析是初步的。临床前研究或早期临床试验的成功可能并不意味着在以后的试验中取得的结果。 |
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• |
基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们的制造经验有限，我们依赖第三方制造商，而这些制造商往往是我们唯一的供应来源。我们可能会遇到制造问题，导致我们的商业产品或候选产品的开发或商业化延迟，或者以其他方式损害我们的业务。 |
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• |
Libmeldy™、Strimvelis®和我们的候选产品以及管理Libmeldy、Strimvelis和我们候选产品的流程可能会导致严重或不良的副作用或不良事件，或具有其他可能延迟或阻止监管审批、限制商业潜力或给我们公司带来重大负面后果的特性。 |
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• |
我们可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，这可能会推迟或阻止我们继续进行候选产品的临床试验。 |
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• |
如果我们不能建立有效的销售和营销能力，或与第三方达成协议，以营销、销售Libmeldy和我们可能获得批准的候选产品并获得补偿，则如果获得批准，我们可能无法成功地将Libmeldy或我们的候选产品商业化，并且我们可能无法产生产品收入。 |
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• |
如果我们的商业产品或候选产品的市场机会的大小和价值小于我们的估计，或者如果我们难以找到符合Libmeldy、Strimvelis或我们的任何候选产品的资格要求的患者，如果获得批准，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。 |
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• |
我们在我们的行业中面临着激烈的竞争，不能保证我们的商业产品或我们的候选产品如果获得批准，就会在市场上获得市场的接受，而不是现有的现有疗法。此外，我们的竞争对手可能会开发比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功营销或商业化我们的任何候选产品的能力产生不利影响。 |
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• |
持续的新冠肺炎大流行或类似的公共卫生危机造成的业务中断已经并可能继续中断我们候选产品的开发，并对我们的业务产生不利影响。 |
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• |
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。 |
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• |
我们可能会受到侵犯某些第三方专利的指控，例如与慢病毒载体有关的专利或其他第三方知识产权，其中任何一项都可能阻碍或推迟我们的开发和商业化努力，并对我们的业务产生实质性的不利影响。 |
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• |
我们已经与第三方进行了合作，以开发或商业化候选产品，未来我们可能会继续这样做。如果这些合作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。 |
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• |
我们的美国存托凭证的市场价格可能波动很大，可能会因我们无法控制的因素而波动。 |
i
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上述风险因素摘要应与以下完整风险因素的文本一起阅读：第一部分第1.A.项中题为“风险因素”的部分、截至2021年6月30日的本Form 10-Q季度报告以及我们提交给美国证券交易委员会(U.S.Securities and Exchange Commission)的其他文件中列出的其他信息。上面总结的或下面完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们并不确切知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景产生重大不利影响。
II
目录
|
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页面 |
|
第一部分： |
财务信息 |
1 |
|
第1项。 |
财务报表(未经审计) |
1 |
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简明综合资产负债表 |
1 |
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|
简明合并经营报表和综合报表(亏损) |
2 |
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|
现金流量表简明合并报表 |
3 |
|
|
股东权益简明合并报表 |
4 |
|
|
未经审计的简明合并财务报表附注 |
5 |
|
第二项。 |
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 |
22 |
|
第三项。 |
关于市场风险的定量和定性披露 |
34 |
|
第四项。 |
管制和程序 |
35 |
|
第二部分。 |
其他信息 |
36 |
|
第1项。 |
法律程序 |
36 |
|
第1A项。 |
风险因素 |
36 |
|
第二项。 |
未登记的股权证券销售和收益的使用 |
101 |
|
第三项。 |
高级证券违约 |
101 |
|
第四项。 |
煤矿安全信息披露 |
101 |
|
第五项。 |
其他信息 |
101 |
|
第6项 |
陈列品 |
102 |
|
签名 |
103 |
|
三、
关于前瞻性陈述的特别说明
本季度报告(Form 10-Q或10-Q)包含明示或暗示的前瞻性陈述在修订的1933年证券法第27A节和修订的1934年证券交易法第21E节的含义内，涉及重大风险和不确定因素的风险。在某些情况下，前瞻性陈述可以用“可能”、“可能”、“将会”、“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”、“进行中”或这些术语的否定来标识，或旨在标识关于未来的陈述的其他可比术语。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述中明示或暗示的信息大不相同。本10-Q中包含的前瞻性陈述和意见基于截至本10-Q之日我们管理层可获得的信息，虽然我们认为这些信息构成此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这份10-Q报告中包含的前瞻性陈述包括但不限于有关以下方面的陈述：
|
|
• |
我们的计划和产品候选的临床试验和临床前研究的时间、进度和结果，包括关于试验或研究的开始和完成时间以及相关准备工作、试验结果将在多长时间内可用以及我们的研发计划的声明； |
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• |
监管提交、备案和批准的时间、范围或可能性； |
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• |
我们开发和推进候选产品进入临床试验并成功完成临床试验的能力； |
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• |
我们对Libmeldy(OTL-200)和我们的候选产品(如果被批准用于商业用途)患者群体的市场机会和规模的预期； |
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• |
执行我们的商业模式以及我们对业务、商业产品、候选产品和技术的战略计划； |
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• |
我们的计划和能力，建设我们的商业基础设施，成功地识别符合条件的患者，在欧洲推出、营销和销售Libmeldy，以及我们获得市场批准的任何当前和未来的候选产品； |
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|
• |
我们的商业化、营销和制造能力和战略； |
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• |
Libmeldy、Strimvelis和我们的任何候选产品的定价和报销(如果获得批准)，包括对在非居民国家接受治疗的患者的报销； |
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• |
我们的制造能力、方法和流程(包括我们的制造伙伴的制造能力、方法和流程)的充分性、可扩展性和商业可行性，以及未来发展计划； |
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• |
我们的商业产品和候选产品，特别是基因疗法的市场接受度和临床实用性的速度和程度； |
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|
• |
我们建立或维持合作或战略关系或获得额外资金的能力； |
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|
• |
新冠肺炎全球大流行对我们的业务运营的影响，包括临床试验、监管战略以及我们的第三方制造商、供应商和合作伙伴的运营； |
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• |
我们的竞争地位； |
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• |
我们和/或我们的许可人能够为我们的商业产品和候选产品建立和维护的知识产权保护范围； |
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• |
与我们的竞争对手和我们的行业相关的发展和预测； |
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• |
我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计； |
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• |
法律法规的影响； |
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• |
吸引和留住合格员工和关键人员的能力； |
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• |
我们与第三方供应商、临床站点和制造商签订合同的能力，以及他们充分履行合同的能力； |
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• |
我们预计的财务状况，包括我们的现金、现金等价物和投资是否足以为未来的运营提供资金，以及未来的流动性、营运资本和资本需求；以及 |
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• |
其他风险和不确定因素，包括标题“第1A项下所列风险和不确定因素”。风险因素“在这份10个季度的报告中。 |
四.
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|
你应该参考标题为“第1A项”的部分。请参阅本10-Q报告中的“风险因素”，讨论可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素。由于这些因素，我们不能保证这份10-Q报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中存在的重大不确定性，这些陈述不应被视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内实现我们的目标和计划的陈述或保证，甚至根本不能。我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。
您应该阅读这份10-Q报告以及我们在这份10-Q报告中引用的文件，并将其作为证据完整地归档到这份10-Q报告中，并理解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。
v
第一部分-财务信息
第一项财务报表
果园治疗公司(Orchard Treateutics PLC)
简明综合资产负债表
(以千为单位，不包括每股和每股金额)
(未经审计)
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6月30日， |
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12月31日， |
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2021 |
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2020 |
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资产 |
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流动资产： |
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现金和现金等价物 |
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$ |
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有价证券 |
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贸易应收账款 |
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预付费用和其他流动资产 |
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研发应收税额抵免，当期 |
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流动资产总额 |
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非流动资产： |
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经营性租赁使用权资产 |
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财产和设备，净值 |
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研发应收税额抵免 |
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— |
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受限现金 |
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其他资产 |
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总资产 |
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负债和股东权益 |
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流动负债： |
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应付帐款 |
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$ |
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$ |
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应计费用和其他流动负债 |
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经营租赁负债 |
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应付票据，当期 |
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— |
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流动负债总额 |
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长期应付票据 |
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营业租赁负债，扣除当期部分后的净额 |
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其他长期负债 |
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总负债 |
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承付款和或有事项(见附注13) |
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股东权益： |
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普通股，GB |
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额外实收资本 |
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累计其他综合(亏损)收入 |
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( |
) |
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累计赤字 |
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( |
) |
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( |
) |
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股东权益总额 |
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总负债和股东权益 |
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$ |
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$ |
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附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
1
果园治疗公司(Orchard Treateutics PLC)
简明合并经营报表与全面亏损
(以千为单位，不包括每股和每股金额)
(未经审计)
|
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截至6月30日的三个月， |
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截至6月30日的6个月， |
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2021 |
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2020 |
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2021 |
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2020 |
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产品销售，净额 |
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$ |
— |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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成本和运营费用： |
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产品销售成本 |
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研发 |
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销售、一般和行政 |
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|
总成本和运营费用 |
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运营亏损 |
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) |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
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其他收入(费用)： |
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利息收入 |
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利息支出 |
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) |
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( |
) |
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其他收入(费用)，净额 |
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( |
) |
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( |
) |
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其他收入(费用)合计(净额) |
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( |
) |
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( |
) |
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所得税前净亏损 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
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所得税(费用)福利 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
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净损失 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
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其他综合(亏损)收入 |
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|
外币折算调整 |
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( |
) |
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( |
) |
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有价证券的未实现(亏损)收益 |
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( |
) |
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( |
) |
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|
其他综合(亏损)收益合计 |
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( |
) |
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( |
) |
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全面损失总额 |
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( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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每股基本和稀释后净亏损 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
|
已发行普通股加权平均数，基本 加了水，然后稀释了 |
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附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
2
果园治疗公司(Orchard Treateutics PLC)
现金流量表简明合并报表
(单位：千)
(未经审计)
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截至六个月 |
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6月30日， |
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2021 |
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2020 |
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经营活动的现金流： |
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净损失 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整： |
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折旧 |
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非现金股份薪酬 |
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长期资产减值 |
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— |
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非现金利息支出 |
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许可证的非现金对价 |
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— |
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Strimvelis损失准备金摊销 |
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( |
) |
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( |
) |
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有价证券溢价摊销 |
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其他非现金调整 |
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营业资产和负债变动情况： |
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贸易应收账款 |
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研发应收税额抵免 |
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( |
) |
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( |
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预付费用、其他流动资产和其他资产 |
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( |
) |
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( |
) |
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经营性租赁、使用权资产 |
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应付帐款、应计费用和其他流动负债 |
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( |
) |
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( |
) |
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经营租赁负债 |
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( |
) |
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( |
) |
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用于经营活动的现金净额 |
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( |
) |
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( |
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投资活动的现金流： |
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有价证券的出售收益和到期日 |
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购买有价证券 |
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( |
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建筑保证金的支付 |
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( |
) |
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从建设保证金中收取资金 |
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购置物业和设备 |
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( |
) |
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( |
) |
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投资活动提供的净现金(用于) |
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( |
) |
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融资活动的现金流： |
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修改信贷安排的收益，扣除已支付的债务发行成本 |
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— |
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员工权益计划的收益 |
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定向增发普通股所得款项 |
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支付配售代理费和发售费用 |
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( |
) |
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— |
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融资活动提供的现金净额 |
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汇率变动对现金、现金等价物和 *限制现金 |
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现金、现金等价物和限制性现金净增长 |
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期初现金、现金等价物和限制性现金 |
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期末现金、现金等价物和限制性现金 |
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补充披露非现金经营、投资和融资活动 |
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应付账款和应计费用中包括的财产、设备和无形资产 |
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为换取新的经营租赁负债而获得的租赁资产 |
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作为许可协议的一部分发行的股票 |
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补充披露现金流信息： |
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缴税现金 |
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支付利息的现金 |
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附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
3
果园治疗公司(Orchard Treateutics PLC)
简明合并报表股东权益
(以千为单位，不包括每股和每股金额)
(未经审计)
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普通股 |
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其他内容 实缴 |
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累计 其他 全面 |
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累计 |
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2019年12月31日的余额 |
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基于股份的薪酬费用 |
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2020年3月31日的余额 |
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基于股份的薪酬费用 |
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发行ESPP股票 |
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作为许可协议的一部分发行的普通股 |
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有价证券的未实现收益 |
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2020年6月30日的余额 |
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2020年12月31日的余额 |
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基于股份的薪酬费用 |
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限制性股份单位的归属，扣除扣缴税款的股份后的净额 |
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出售有表决权和无表决权的普通股，扣除发行成本$ |
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2021年3月31日的余额 |
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与出售有表决权和无表决权普通股相关的发行成本 |
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附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
4
果园治疗公司(Orchard Treateutics PLC)
简明合并财务报表附注
(未经审计)
1.业务性质
Orchard Treeutics Plc(“该公司”)是一家全球性的基因治疗公司，致力于通过开发创新的、具有潜在疗效的基因疗法来改变受严重疾病影响的人们的生活。本公司的目标是离体一种自体造血干细胞(HSC)基因治疗方法利用转基因血液干细胞，寻求在一次给药中纠正疾病的潜在原因。该公司的候选基因治疗产品流水线横跨多个治疗领域，在这些领域，儿童、家庭和照顾者的疾病负担巨大，目前的治疗选择有限或不存在。
本公司是根据英格兰和威尔士法律注册成立的公共有限公司。该公司拥有在美国证券交易委员会(SEC)注册的美国存托股份(ADS)，并自2018年10月31日起在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)上市。本公司的美国存托凭证每股代表一股本公司普通股。
2020年12月，该公司获得欧盟委员会对Libmeldy™(LIBMELDY：行情)的标准营销授权.阿提达萨吉恩自行车组)，用于治疗早发性异染性脑白质营养不良(“MLD”)，其特征是患者的双等位基因突变。芳基硫酸酯酶-A (ARSA)基因导致以下儿童的ARSA酶活性降低：(I)婴儿晚期或少年早期，没有疾病的临床表现，或(Ii)少年早期，有疾病的早期临床表现，他们仍然有独立行走的能力，并且在认知能力下降之前。(I)婴儿晚期或少年早期，没有疾病的临床表现，或者(Ii)早期少年的儿童，他们仍然有独立行走的能力，并且在认知衰退开始之前。
2021年2月9日，本公司发行并出售(一)
该公司的业务受到生物技术行业处于发展阶段的公司所共有的风险和不确定因素的影响。不能保证公司的研究和开发将成功完成，不能保证公司的技术将获得足够的保护，不能保证开发的任何产品将获得必要的政府监管批准，也不能保证任何产品(如果获得批准)将具有商业可行性。该公司的经营环境是快速的技术创新和来自制药和生物技术公司的激烈竞争。此外，公司还依赖于其员工、顾问和服务提供商的服务。即使该公司的产品开发努力成功地获得了监管部门的批准，该公司何时(如果有的话)将从产品销售中获得可观的收入也是不确定的。
截至2021年6月30日，公司的运营资金主要来自出售可转换优先股的收益、公司首次公开募股(IPO)和后续发行的美国存托凭证(ADS)、私募普通股、员工股权计划的股票发行收益、英国(UK)研发税收抵免，以及我们与加州大学(UCLA)和加州再生医学研究所(CIRM)研究协议的报销。该公司自成立以来一直蒙受经常性亏损。截至2021年6月30日，该公司的累计亏损为$
该公司将通过私募或公开股权融资、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排寻求额外资金。该公司可能无法以可接受的条款获得融资，或者根本无法获得融资，并且该公司可能无法达成合作或其他安排。任何融资条款都可能对本公司股东的持股或权利产生不利影响。该公司未来的生存能力取决于其筹集额外资本为其运营提供资金的能力。如果公司无法获得资金，公司将被迫推迟、减少或取消部分或全部研发计划、产品组合扩展或商业化努力，这可能对其业务前景产生不利影响，或者公司可能无法继续运营。尽管管理层继续执行这些计划，但不能保证公司将成功地以公司可以接受的条件获得足够的资金，为持续运营提供资金(如果有的话)。
5
2.重大会计政策的列报和汇总依据
陈述的基础
本公司的简明综合中期财务报表未经审计，并已根据美国中期财务报告公认会计原则(“美国公认会计原则”)以及S-X法规第10-01条编制。因此，它们不包括美国公认会计准则要求的完整财务报表的所有信息和脚注。本附注中对适用指引的任何提及均指财务会计准则委员会(“FASB”)的会计准则编纂(“ASC”)和会计准则更新(“ASU”)中的权威美国公认会计原则(GAAP)。合并后，公司与其子公司之间的所有公司间账户和交易均已注销。
随附的未经审计的简明综合中期财务报表应与公司于2021年3月2日提交给SEC的10-K表格年度报告(简称“年报”)中包括的经审计的综合财务报表和附注一并阅读。“截至2020年12月31日的简明综合资产负债表来源于公司年报中包括的经审计的综合财务报表，但不包括美国公认会计准则要求的所有披露。”
根据美国公认会计原则编制的财务报表中通常包含的某些信息和脚注披露在这些中期财务报表中已被浓缩或省略。然而，这些中期财务报表包括所有调整，仅由正常的经常性调整组成，公司管理层认为这些调整对于公平陈述中期业绩是必要的。中期业绩不一定表明全年的预期结果。(注：根据美国公认会计原则编制的财务报表中通常包含的某些信息和脚注信息已在这些中期财务报表中浓缩或省略。)然而，这些中期财务报表包括所有调整，只包括正常的经常性调整，公司管理层认为这些调整是公平陈述中期业绩所必需的。
报告的金额是以千元为基础计算的，但百分比、每股金额或另有说明。因此，由于四舍五入的原因，某些合计可能不是总和。
预算的使用
根据美国公认会计原则编制简明合并财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响资产和负债的报告金额、简明合并财务报表日期的或有资产和负债的披露以及报告期内报告的收入和费用金额。这些简明合并财务报表中反映的重大估计和假设包括但不限于研发费用的应计费用、应收研发税收抵免、基于股份的薪酬、经营租赁资产和负债以及所得税。我们会根据情况、事实和经验的变化，定期检讨估计数字。新冠肺炎疫情未来的发展也可能直接或间接影响本公司的业务，包括因隔离、边境关闭、边境管制加强、旅行限制、就地命令和关闭避难所、关闭业务、取消公众集会和其他措施造成的影响，实际结果可能与本公司估计的不同。
外币
使用美元以外的功能货币的公司子公司的财务报表使用资产和负债的期末汇率、股东权益的历史汇率和经营业绩的加权平均汇率换算成美元。折算损益计入股东权益中累计的其他综合收益(亏损)。外币交易损益计入其他收入(费用)，净计入经营业绩。公司记录的已实现和未实现外币交易收益为#美元。
6
现金和现金等价物
本公司将收购时原始到期日为90天或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。
有价证券
有价证券包括原始到期日大于90天的投资。该公司根据其高流动性，将其期限超过一年的投资归类为短期投资，因为这类有价证券代表对当前业务可用现金的投资。本公司将其投资组合视为可供出售。因此，该等投资按公允价值记录，该等公允价值是基于报价的市场价格或其他可观察到的投入。未实现损益计入其他全面收益(亏损)的组成部分。已实现损益在特定的确认基础上确定，并计入其他收益(亏损)。折价和保费的摊销和增加也计入其他收入(亏损)。
当公允价值低于资产的摊余成本时，对预期信贷损失进行估计，并以公允价值低于摊余成本的金额为限。与信贷相关的减值金额在净收益中确认；剩余减值金额和未实现收益在股东权益中作为累计其他综合收益(亏损)的组成部分报告。信贷损失通过使用信贷损失拨备账户确认，预期信贷损失随后的改善被确认为拨备账户的冲销。如果本公司有意出售该证券，或本公司更有可能被要求在收回其摊余成本基准之前出售该证券，则信贷损失拨备将被注销，资产的摊销成本基准超出其公允价值的部分将计入净收入。
英国研发税收抵免
作为一家开展研发活动的公司，该公司可以根据资格提交两个英国研发税收减免计划-中小型企业研发税收抵免(SME)计划和研发支出抵免(RDEC)计划-的税收抵免申请。符合条件的支出主要包括研究人员的雇佣成本、消耗品和作为公司没有收入的研究项目的一部分产生的某些内部管理成本。
在每个报告期，管理层都会评估公司预计有资格享受哪些减税计划，并记录其预期符合这些计划的部分费用的研发费用减少，并计划提出索赔，并合理保证这笔金额最终将得到实现。在每个报告期内，管理层都会评估公司预计有资格享受哪些减税计划，并记录其预期符合这些计划资格的部分的研发费用的减少，并计划提出索赔，并合理保证这笔金额最终将得到实现。根据英国税务和海关总署(“HMRC”)制定的标准，该公司管理层预计，在截至2021年12月31日的一年中，与其管道研究、临床试验管理和制造开发活动有关的部分支出将符合研究和开发税收减免计划的条件。本公司在截至2020年12月31日的年度符合更优惠的中小企业制度下的资格，并预计在截至2021年12月31日的年度内符合中小企业制度下的资格。
RDEC和SME抵免不依赖于公司未来产生的应税收入，也不依赖于公司持续的税收状况或税收状况。该公司对其研发活动和支出进行了评估，以确定活动和支出的性质是否符合税收减免计划下的抵免条件，以及索赔是否最终将根据英国政府制定的可报销费用标准实现，这些标准可能会有解释。在每个期末，公司根据当时可获得的信息估计公司可获得的报销金额。
7
当相关支出已经发生，并且有合理的保证将收到报销时，公司将确认从研发奖励中获得的信用。这些抵免计入了研发费用的减少。在简明合并经营和全面损益表中.
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截至6月30日的三个月， |
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截至6月30日的六个月， |
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期初余额 |
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确认信贷债权作为研究和开发的抵销 这是一笔不计成本的费用。 |
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收到信贷债权申请 |
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截至2021年6月30日，该公司从英国政府应收的税收优惠为$
受限制的现金和建筑保证金
根据某些合同协议的条款限制提取或使用的现金和现金等价物在公司的简明综合资产负债表上记为限制性现金。本公司有一张金额为$的未付信用证。
本公司在核对简明合并现金流量表上显示的期初和期末总额时，包括现金和现金等价物中的受限现金余额。
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6月30日， |
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十二月三十一日， |
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2021 |
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(单位：千) |
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现金和现金等价物 |
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受限现金 |
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现金、现金等价物和限制性现金合计 *编制现金流量表 |
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该公司还拥有$
产品销售
该公司的Strimvelis产品目前在意大利米兰的圣拉斐尔医院独家经销。圣拉斐尔医院将购买Strimvelis并付款，并向付款人提交索赔。该公司与圣拉斐尔医院签订的合同销售包含单一的履约义务，当公司通过将Strimvelis的控制权转让给圣拉斐尔医院来履行其履约义务时，该公司确认产品销售的收入。产品的控制通常在完成预定的Strimvelis治疗后转移。该公司的产品销售额代表Strimvelis公司的产品净销售额总额。本公司根据会计准则编纂(ASC)606评估可变对价。与客户签订合同的收入，目前Strimvelis的交易价格中没有包括可变对价。制造和交付产品的成本以及与实施治疗相关的成本包括在产品销售成本中。由于该产品的销售与预定治疗直接相关，本公司估计该产品的风险是有限的。
8
产品退货，包括产品过期风险。在截至2021年6月30日的三个月和六个月内，《公司》有
研发成本
研究和开发成本在发生时计入费用。研发费用包括进行研发活动所产生的成本，包括工资、基于股份的薪酬和福利、设施成本、折旧、第三方许可费、某些里程碑付款、受聘进行临床前和临床开发活动和临床试验的外部供应商的外部成本，以及开发制造流程、执行分析测试和制造临床试验材料的成本。为将来的研发活动使用或提供的商品或服务的预付款不能退还，计入预付费用。这些金额在货物交付或提供相关服务时确认为费用，或在不再预期货物将交付或提供服务之前确认为费用。此外，根据研究项目产生的成本，来自研究拨款的资金被确认为对研究和开发费用的抵消。支付给与研究资助相关的第三方的版税将在其成为可能时累加。
研究协议成本和应计项目
公司已经签订了各种研发合同。这些协议是可以取消的，相关成本在发生时记为研究和开发费用。当这些合同下的开票条款与完成工作的时间不一致时，公司需要对截至期末的第三方未偿债务进行估计。*任何应计估计都是基于一系列因素，包括公司对研发活动完成进度的了解、合同项下迄今的开票情况、研究机构或其他公司对期间发生的尚未开具发票的任何实际成本的沟通，以及合同中包括的成本。在确定任何报告期末的应计余额时，可能会做出重大判断和估计。实际结果可能与该公司的估计不同。本公司作出的历史应计项目估计与实际成本并无重大差异。
基于股份的薪酬
本公司根据授予日的股份和期权的公允价值计量授予员工、顾问和董事的股票奖励，并确认在必要的服务期(即相应奖励的归属期间)内该等奖励的补偿费用。没收是按发生的情况计算的。
综合损失
综合亏损由净亏损和其他综合(亏损)收益组成。其他综合(亏损)收入包括有价证券和外币换算的未实现损益。
租契
公司在合同开始时确定一项安排是否为租赁。经营性租赁资产代表在租赁期内使用标的资产的权利，经营性租赁负债代表支付租赁产生的租赁款项的义务。超过一年的经营性租赁负债及其相应的使用权资产在租赁开始日按预期租赁期的租赁付款现值在资产负债表上确认。对于支付的初始直接成本或收到的奖励等项目，可能需要对使用权资产进行某些调整。该公司做出了一项会计政策选择，不记录一年或一年以下的租赁的使用权资产或租赁负债。到目前为止，本公司尚未确定任何重大短期租约，无论是单独租约还是合计租约。
由于本公司的租赁没有提供隐含利率，因此本公司使用了适当的增量借款利率，该利率是在类似经济环境下以抵押方式在类似期限内借入相当于租赁付款的金额所产生的利率。该公司根据公司目前未偿还的信贷安排估算递增借款利率，作为计算利差的分析的输入，并根据反映租赁预期期限内担保借款情况的因素进行了调整。
租赁的组成部分应分为三类：租赁组成部分(例如，土地、建筑等)、非租赁组成部分(例如，公共区域维护、公用事业、生产服务性能、库存采购等)和非租赁组成部分(例如，财产税、保险等)。然后，固定合同对价(包括任何与非租赁组成部分相关的对价)必须根据公允价值分配给租赁组成部分和非租赁组成部分。虽然需要将租赁和非租赁组成部分分开，但实体可以使用某些实际的便利措施。选择实际权宜之计的实体不会将租赁和非租赁组成部分分开。相反，它们将说明每个租赁组成部分和相关的非租赁组成部分。
9
作为一个单独的组件组合在一起。本公司选择不适用实际权宜之计，就其在代工组织的制造空间租赁而言，本公司转而在合同的租赁和非租赁部分之间分配对价。本公司使用作为其主服务安排一部分的随时可得的财务信息来计算租赁部分的公允价值。其余的对价分配给了非租赁部分。
本公司按直线法核算各租赁期内的转租收入，并记录已发生但尚未支付的转租收入的未开单租金。本公司定期进行与任何未开账单的应收租金相关的可收回性评估。本公司确认分租收入为减少与总租有关的相关营运开支。
长期资产减值
长期资产包括财产设备和经营性租赁使用权资产。待持有和使用的长期资产在发生事件或商业环境变化表明资产的账面价值可能无法完全收回时，将测试其可回收性。本公司在决定何时进行减值审核时考虑的因素包括与预期相关的业务表现严重不佳、行业或经济趋势出现重大负面影响以及资产用途发生重大变化或计划中的变化。如果进行减值审查以评估长期资产组的可恢复性，本公司将长期资产组的使用和最终处置预期产生的未贴现现金流的预测与其账面价值进行比较。当资产组使用预期产生的估计未贴现未来现金流少于其账面金额时，将确认减值亏损。减值亏损将根据减值资产组的账面价值超过其公允价值(根据相关会计文件确定)计算。
Strimvelis损失准备金
作为葛兰素史克交易的一部分，该公司必须维持Strimvelis在欧盟的商业供应，直到有替代基因疗法可用(见注11)。Strimvelis目前预计不会产生足够的现金流来克服维护产品的成本和某些监管承诺；因此，该公司最初记录了与损失合同相关的负债#美元。
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截至6月30日的三个月， |
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截至6月30日的六个月， |
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2021 |
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2020 |
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2021 |
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2020 |
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期初余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
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$ |
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摊销损失准备金 |
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$ |
( |
) |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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外币折算 |
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( |
) |
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( |
) |
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期末余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
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|
$ |
|
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在上表所示的截至2021年6月30日的余额中，为#美元。
10
每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行的有投票权和无投票权普通股的加权平均数。摊薄净亏损是通过根据摊薄证券的潜在影响调整净亏损来计算的。每股摊薄净亏损的计算方法是将摊薄净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数，包括潜在的稀释性普通股。就此计算而言，已发行期权和未归属限制股被视为潜在稀释性普通股。由于本公司在呈报的所有期间都处于亏损状态，每股基本净亏损与所有期间的稀释后每股净亏损相同，因为纳入所有潜在的已发行普通股等价物将具有反摊薄作用。
以下证券基于每个期末的已发行金额，被认为是普通股等价物，但不包括在普通股稀释净亏损的计算中，因为这样做将是反稀释的：
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截至6月30日， |
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2021 |
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|
2020 |
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|
股票期权 |
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|
未归属的基于业绩的限制性股票单位 |
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最近采用的会计声明
2019年12月，FASB发布了ASU No.2019-12，简化所得税会计(主题740)，其中删除了主题740-11中一般原则的某些例外所得税通过澄清和修改现有指南，改进和简化740专题其他领域的GAAP的一致应用。该ASU从一开始就被公司采用
3.公允价值计量和有价证券
下表列出了截至2021年6月30日该公司按公允价值计量的金融资产的信息，并显示了用于确定该公允价值的估值投入层次的公允价值。一般来说，由一级投入确定的公允价值利用活跃市场上相同资产或负债的报价(未调整)。由第二级投入厘定的公允价值利用第一级价格以外的可观察投入，例如类似资产或负债的报价、不活跃市场的报价或其他可观察到或可由有关资产或负债整个期间的可观测市场数据所证实的投入。由第3级投入确定的公允价值是资产或负债的不可观察数据点，包括资产或负债几乎没有市场活动(如果有的话)的情况。在截至2021年6月30日的三个月和六个月内，
下表汇总了截至2021年6月30日公司的现金等价物和有价证券：
|
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2021年6月30日的公允价值计量使用： |
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1级 |
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2级 |
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3级 |
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总计 |
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现金等价物 |
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货币市场基金 |
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$ |
— |
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$ |
— |
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$ |
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商业票据 |
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— |
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现金等价物合计 |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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有价证券 |
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公司债券 |
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$ |
— |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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商业票据 |
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总有价证券 |
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$ |
— |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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总计 |
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$ |
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$ |
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|
|
$ |
— |
|
|
|
|
|
11
下表汇总了公司截至2020年12月31日的现金等价物和有价证券：
|
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2020年12月31日的公允价值计量使用： |
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|
1级 |
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2级 |
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3级 |
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总计 |
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|
现金等价物 |
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货币市场基金 |
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$ |
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— |
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$ |
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$ |
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公司债券 |
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— |
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— |
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商业票据 |
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现金等价物合计 |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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有价证券 |
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美国政府证券 |
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$ |
— |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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公司债券 |
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— |
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— |
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商业票据 |
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— |
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— |
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总有价证券 |
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$ |
— |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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总计 |
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$ |
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|
|
$ |
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|
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$ |
— |
|
|
$ |
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|
由于研发税收优惠应收账款、贸易应收账款、应付账款和应计费用的短期到期日，在简明综合资产负债表中反映的账面金额接近公允价值。公司未偿还应付票据的账面价值接近公允价值(第2级公允价值计量)，反映了公司目前可获得的利率。
有价证券
下表汇总了该公司截至2021年6月30日的有价证券：
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2021年6月30日 |
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摊销 成本 |
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毛收入 未实现 收益 |
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|
毛收入 未实现 损失 |
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信用 损失 |
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公允价值 |
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公司债券 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
— |
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$ |
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商业票据 |
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( |
) |
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— |
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总计 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
— |
|
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$ |
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|
下表汇总了该公司截至2020年12月31日的有价证券：
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2020年12月31日 |
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|
|
摊销 成本 |
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|
毛收入 未实现 收益 |
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|
毛收入 未实现 损失 |
|
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信用 损失 |
|
|
公允价值 |
|
|||||
|
美国政府证券 |
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$ |
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$ |
— |
|
|
$ |
( |
) |
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$ |
— |
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$ |
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公司债券 |
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( |
) |
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|
- |
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商业票据 |
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( |
) |
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- |
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总计 |
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$ |
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$ |
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|
$ |
( |
) |
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$ |
- |
|
|
$ |
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|
下表汇总了截至2021年6月30日和2020年12月31日按合同到期日划分的公司可供出售债务证券
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在… 六月三十日， 2021 |
|
|
在… 十二月三十一日， 2020 |
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|
一年后到期 |
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$ |
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$ |
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在一年到三年后到期 |
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|
总计 |
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$ |
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$ |
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12
4.预付费用和其他流动资产
预付费用和其他流动资产包括以下内容：
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6月30日， |
|
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12月31日， |
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2021 |
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2020 |
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|
预付外部研发费用 |
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$ |
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$ |
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盘存 |
|
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其他预付款 |
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增值税应收账款 |
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建筑保证金-电流 |
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非贸易应收账款 |
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|
|
预付费用和其他流动资产总额 |
|
$ |
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|
|
$ |
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|
5.财产和设备，净值
财产和设备，净值如下：
|
|
|
6月30日， |
|
|
12月31日， |
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2021 |
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2020 |
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财产和设备： |
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实验室设备 |
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$ |
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$ |
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租赁权的改进 |
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家具和固定装置 |
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办公室和计算机设备 |
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在建工程 |
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财产和设备 |
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减去：累计折旧 |
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( |
) |
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( |
) |
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财产和设备，净值 |
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$ |
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$ |
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|
折旧费用为$
6.其他资产
其他资产包括以下内容：
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6月30日， |
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12月31日， |
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2021 |
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2020 |
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无形资产-许可里程碑 |
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$ |
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$ |
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递延税项资产 |
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存款 |
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推迟融资成本 |
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其他非流动资产 |
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建筑存款--长期存款 |
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其他资产总额 |
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$ |
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|
$ |
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13
7.应计费用及其他流动负债
应计费用和其他负债包括以下各项：
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6月30日， |
|
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12月31日， |
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2021 |
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2020 |
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应计外部研发费用 |
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$ |
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|
|
$ |
|
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应计工资和相关费用，包括遣散费 |
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应计专业费用 |
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应计其他 |
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应计里程碑付款 |
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Strimvelis负债-流动部分 |
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应计费用和其他负债总额 |
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$ |
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$ |
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8.应付票据
在……里面 ，本公司与作为代理人的MidCap Financial(爱尔兰)有限公司(“MidCap Financial”)及不时增加的贷款人(连同MidCap Financial(“贷款人”))订立一份于2020年4月修订的高级定期借贷协议(“原有信贷安排”)，借入最多$。
2021年5月，本公司修订并重述了原有的信贷安排(“经修订的信贷安排”)。根据经修订的信贷安排，贷款人同意向该公司提供总额为#元的定期贷款。
在执行经修订信贷安排前，原信贷安排下的每笔定期贷款的年利率为
经修订信贷安排下的每笔定期贷款，年利率相等于
修订后的信贷安排包括肯定和否定契约。这些肯定公约包括要求公司保持合法存在和政府批准、提交某些财务报告、维持保险范围、维护财产、缴纳税款、满足有关账目的某些要求以及遵守法律和法规的公约。负面契约包括限制本公司转让抵押品、招致额外债务、进行合并或收购、支付股息或作出其他分派、进行投资、设立留置权、修订重要协议和组织文件、出售资产、改变业务性质以及进行控制权变更，在某些情况下受某些例外情况的限制。
14
截至2021年6月30日和2020年12月31日，应付票据包括以下内容：
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|
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6月30日， |
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12月31日， |
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2021 |
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2020 |
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应付票据，扣除发行成本 |
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$ |
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$ |
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|
减：当前部分 |
|
$ |
— |
|
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|
( |
) |
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应付票据，扣除当期部分 |
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$ |
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$ |
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与最终付款相关的增值 |
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长期应付票据 |
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$ |
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$ |
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截至2021年6月30日，预计未来到期本金支付如下：
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|
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集料 最低要求 付款 |
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2021年(7月至12月) |
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— |
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2022 |
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2023 |
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2024 |
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2025 |
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|
此后 |
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|
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总计 |
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较少电流部分 |
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— |
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减去最终付款的未摊销部分 |
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( |
) |
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减少未摊销债务发行成本 |
|
|
( |
) |
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长期应付票据 |
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$ |
|
|
在截至2021年6月30日的三个月和六个月内，公司确认
15
9.以股份为基础的薪酬
本公司维持四项股权薪酬计划：Orchard Treeutics Limited员工购股权计划及非员工子计划及美国子计划(“2016计划”)、Orchard Treeutics plc 2018年购股权及激励计划(“2018年计划”)、2018年员工购股计划(“ESPP”)及2020年诱因股权计划(“诱因计划”)。董事会决定，在公司首次公开募股(IPO)后，不再根据2016年计划做出任何进一步奖励。截至2021年6月30日，
股票期权活动
下表汇总了截至2021年6月30日的六个月计划下的选项活动：
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数量 选项 |
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加权 平均值 锻炼 价格 |
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在2020年12月31日未偿还 |
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$ |
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授与 |
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练习 |
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( |
) |
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没收 |
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( |
) |
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截至2021年6月30日未偿还 |
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$ |
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|
|
已归属和预计归属，截至2021年6月30日 |
|
|
|
|
|
$ |
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|
|
可行使，2021年6月30日 |
|
|
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$ |
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截至2021年6月30日止六个月内授出的购股权之加权平均授出日期公允价值为$。
限售股单位
基于业绩的限售股单位
本公司已向若干行政人员及其高级管理层成员发行以业绩为基础的限制性股票单位(“RSU”)，其归属与实现三个具体的监管和研发里程碑以及一个基于一定时期内本公司美国存托凭证成交量加权平均价(“VWAP”)的市场状况挂钩。一旦达到上述任何一个里程碑，三分之一的RSU将被授予，而该奖项将在四个绩效条件中的三个达到时完全授予。
CEO奖
公司授予了
下表汇总了截至2021年6月30日的六个月的奖励活动：
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基于性能的RSU |
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基于时间的RSU |
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总RSU数 |
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加权 平均值 授予日期 公允价值 |
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截至2020年12月31日的未归属和未偿还 |
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$ |
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授与 |
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— |
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既得 |
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( |
) |
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— |
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( |
) |
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没收 |
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|
( |
) |
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|
( |
) |
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( |
) |
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截至2021年6月30日未归属和未偿还 |
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|
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$ |
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|
所有未偿还RSU的最高公允价值合计为$
16
(二零二零年六月三十日)1，与任何未完成的RSU相关的监管和研发里程碑都不被认为是可能的。截至二零二零年六月三十日止六个月确认的补偿费用1和2020，以了解与此相关的市场状况。基于性能的RSUS是零百万和$
基于股份的薪酬费用
以股份为基础的薪酬费用记为研发费用和一般管理费用如下：
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截至6月30日的三个月， |
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截至6月30日的六个月， |
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研发 |
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基于股份的总薪酬 |
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在截至2020年6月30日的六个月内，公司确认
截至2021年6月30日，与未授出购股权相关的未确认补偿成本总额约为美元。
10.重组费用
2020年5月4日，公司承诺实施一项新的战略计划和重组，旨在使公司在降低总体运营费用的同时推进公司战略，包括停止加州弗里蒙特制造设施的建设和扩建，关闭位于加利福尼亚州门洛帕克的办事处，裁员约
现金重组费用
应计重组和遣散费计入简明综合资产负债表中的应计费用和其他流动负债。2020财年的活动摘要如下：
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员工离职 优势 |
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2019年12月31日的余额 |
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已记入费用 |
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已支付的款项 |
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2020年6月30日的余额 |
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在截至2021年6月30日的六个月内，本公司
长期资产减值
在截至2021年6月30日的三个月和六个月期间，公司没有非现金重组费用。在截至2020年6月30日的三个月和六个月内，公司将以下非现金费用计入与弗里蒙特制造设施相关的在建工程减值相关的研发费用、部分减值
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弗里蒙特制造设施租赁的使用权资产(“弗里蒙特ROU资产”)，以及对实验室设备的减记。本公司的门洛帕克，加利福尼亚州设施：
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资产减记 |
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经营性租赁使用权资产 |
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在建工程 |
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计入研发费用的费用 |
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该公司在重组后于2020年5月对弗里蒙特在建项目进行了减值评估。在建工程与设计费用有关，并被确定为没有潜在的未来价值，减值费用为#美元。
公司于2020年5月在重组时对Fremont ROU资产进行减值评估，当时资产的账面价值为$
截至评估日期，Fremont ROU资产的公允价值为#美元。
11.许可协议
葛兰素史克资产购买和许可协议
于2018年4月，本公司与葛兰素史克的附属公司完成一项资产购买及许可协议(“GSK协议”)，以收购自离体罕见疾病的基因治疗资产和许可证以及
18
公司必须以商业上合理的努力，为MLD、WAS和TDT的每个项目从美国食品和药物管理局(FDA)获得优先审查凭证(“PRV”)，其中第一个项目葛兰素史克保留受益所有权。葛兰素史克还有权根据商定的公式以价格收购此后授予本公司的MLD、WAS和TDT的任何PRV。如果葛兰素史克没有行使这一选择权购买任何PRV，公司可以将PRV出售给第三方，并且必须与GSK平分超过指定销售价格的任何收益。作为葛兰素史克协议的一部分，该公司还被要求尽其最大努力使Strimvelis在欧盟商业化，直到意大利的患者获得商业上的替代基因疗法，并始终在米兰的圣拉斐尔医院接受治疗，前提是该地点继续接受最低数量的患者治疗。
该公司将向葛兰素史克支付与收购的基因治疗计划有关的不可退还的特许权使用费和里程碑式的付款。该公司将按Strimvelis的年度净销售额支付固定的中位数至个位数百分比的特许权使用费。该公司还将从十几岁左右开始按百分比支付分级特许权使用费，最高可达
Telethon-OSR研发协作和许可协议
关于本公司于2018年4月签订GSK协议，本公司还与Telethon Foundation和San Raffaele Hospital(统称Telethon-OSR)收购并承担了自体药物研究、开发和商业化的协议离体ADA-SCID、WAS、MLD和TDT的基因治疗
作为许可证的对价，该公司将被要求在达到某些产品开发里程碑时向Telethon-OSR支付款项，总额约为约欧元
2019年5月，本公司与Telethon-OSR签订了一项许可协议，根据该协议，Telethon-OSR向本公司授予了Telethon-OSR的研究、开发、制造和商业化的全球独家许可离体基于慢病毒的自体HSC基因治疗I型粘多糖病，包括Hurler变异体(“MPS-IH”)。根据协议条款，Telethon-OSR获得了欧元
19
牛津生物医学许可、开发和供应协议
于2016年11月，并于2017年6月、2018年5月、2018年7月、2018年9月、2019年5月及2020年4月修订后，本公司与Oxford BioMedica plc订立安排，据此Oxford BioMedica授予本公司独家知识产权许可，用于合作产品的研究、开发及商业化，并据此Oxford BioMedica将提供工艺开发服务(“Oxford BioMedica开发协议”)。作为对根据牛津生物医学发展协议授予的权利和许可证的部分代价，该公司发行了
12.所得税
该公司入账缴纳所得税。费用价值$
13.承担及或有事项
法律程序
本公司并非任何重大诉讼的一方，亦没有为任何诉讼责任设立应急准备金。
与AGC Biologics签订制造和技术开发主协议
本公司于2020年7月与AGC Biological S.p.A(“AGC”)订立协议，据此公司有义务向AGC支付最低产品制造承诺、专用制造和开发资源，以及与AGC现有设施内独家制造套间使用权相关的租赁部分
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截止日期： |
产品制造承诺 |
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专用制造和开发资源 |
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专属换能器套房 |
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AGC剩余承担额合计 |
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2021年(7月至12月) |
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2022 |
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2023 |
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2024 |
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2025 |
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总承诺 |
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*以上表格披露已从欧元转换为美元，使用欧元兑美元的汇率
租赁承诺额
该公司租赁办公和实验室空间，并在AGC拥有嵌入租约。公司年度报告Form 10-K中报告的公司租赁承诺没有发生重大变化。
14.雇员福利计划
公司代表其员工向私人固定缴款员工福利计划缴费。公司为员工提供最高可达
20
30, 2021，分别。公司支付了 $
15.关联方交易
葛兰素史克
于2018年4月，本公司与葛兰素史克的附属公司完成葛兰素史克协议，以收购离体罕见疾病的基因治疗资产和许可证以及
截至2021年6月30日和2020年12月31日，公司应付葛兰素史克的应付账款和应计费用为零和$
16.随后发生的事件
2021年7月1日，该公司宣布与Pharming Group N.V.(“Pharming”)达成战略合作，研究、开发、制造OTL-105，并将其商业化。离体用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)的自体HSC基因疗法，HAE是一种危及生命的罕见疾病，会导致面部、喉咙、四肢和腹部反复肿胀发作。
根据合作条款，Pharming公司已被授予OTL-105的全球使用权，并将负责研究基因疗法的临床开发、监管申报和商业化，包括相关成本。该公司将领导完成IND-Enabling活动，并在临床前和临床开发期间监督OTL-105的制造，这将由Pharming提供资金。此外，该公司和Pharming公司都将探索与OTL-105一起使用的无毒调理疗法的应用。
公司收到了一笔预付款#美元。
21
第二项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。
以下有关我们财务状况和经营结果的讨论应与我们的合并财务报表和本季度报告其他部分包括的相关注释一起阅读。这一讨论和分析中包含的一些信息以及本季度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。你应该复习一下第II部分中标题为“风险因素”的章节--第11A项。在本季度报告中，我们将讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素。
业务概述
Orchard Treeutics是一家全球性的基因治疗公司，致力于通过开发创新的、具有潜在疗效的基因疗法来改变受严重疾病影响的人们的生活。我们的体外实验自体造血干细胞(“HSC”)基因治疗方法利用转基因血液干细胞的力量，寻求在一次给药中纠正潜在的疾病原因。我们拥有业内最深入和最先进的基因治疗管道之一，横跨多个治疗领域，在这些领域，儿童、家庭和照顾者的疾病负担巨大，目前的治疗选择有限或不存在。
自2015年成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到对我们的候选产品进行研究和开发、向我们的候选产品授予许可和获取权利、业务规划、筹集资金以及为我们的运营提供一般和行政支持上。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售股权证券的收益，包括我们首次公开募股(IPO)和后续发行中的美国存托股票(ADS)、我们私募中的普通股以及可转换优先股。我们还通过与MidCap Financial(爱尔兰)有限公司(“MidCap Financial”)签订的高级定期贷款协议(“经修订的信贷安排”)、加州再生医学研究所(“CIRM”)的研究拨款以及相关收益为我们的运营提供资金。两项英国研发税收减免计划，即中小企业研发税收抵免(SME)计划和研发支出(RDEC)计划。
自成立以来，我们遭受了严重的运营亏损。在欧洲获得Libmeldy批准后，我们现在正专注于从一家主要处于临床开发阶段的公司向一家商业阶段公司的转变。我们计划继续实施我们的Libmeldy商业化计划，近期商业化计划包括：
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在欧洲和美国通过多管齐下的诊断倡议和新生儿筛查来实现患者识别； |
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通过鉴定拥有移植和疾病领域专业知识的领先中心，扩大全球足迹； |
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利用欧洲、中东和土耳其的跨境和国外治疗报销途径； |
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通过多方利益相关者参与各种支付模式，确保市场准入。 |
截至2021年6月30日和2020年6月30日的6个月，我们的净亏损分别为7180万美元和9810万美元。截至2021年6月30日，我们的累计赤字为6.774亿美元。截至2021年6月30日，我们拥有2.693亿美元的现金、现金等价物和有价证券，其中不包括托管存款。我们的亏损主要来自与研发活动相关的成本，以及与我们业务相关的一般和行政成本。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。
因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前(如果有的话)，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、政府合同或其他战略交易来为我们的运营提供资金。如果需要，我们可能无法以优惠的条件筹集额外资金或达成其他协议或安排，或者根本无法达成此类协议或安排。
最新发展动态
2021年2月9日，我们发行和出售了(I)20,900,321股普通股，每股面值0.10 GB，购买价为每股6.22美元(“购买价”)，这是我们的美国存托凭证于2021年2月4日在纳斯达克全球精选市场的收盘价；(Ii)3215434股无投票权普通股，每股面值0.10 GB，以购买价(连同(I)和(Ii)“定向增发”)发行。在扣除600万美元的配售代理费和30万美元的其他与发售相关的成本后，私募为我们带来1.437亿美元的净收益。普通股和无投票权普通股是根据我们于2021年2月4日与名单上点名的购买者签订的证券购买协议出售的。代表私募发行普通股的美国存托凭证是在2021年4月8日提交给证券交易委员会的S-3表格自动搁置登记声明中登记转售的。
22
2021年5月28日，我们通知UCL Business Plc(“UCLB”)和加州大学董事会(“UCLA”)，我们将终止与我们的ADA-SCID OTL-101项目相关的许可，该许可是根据我们、UCLB和UCLA之间于2016年2月6日签订的经修订的许可协议(“许可协议”)授予的，该终止将在该通知日期后30天生效。除该许可终止外，许可协议继续完全有效。
2021年7月1日，该公司宣布与Pharming公司达成战略合作，研究、开发、制造并商业化一种名为OTL-105的调查性药物。离体用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)的自体HSC基因疗法，HAE是一种危及生命的罕见疾病，会导致面部、喉咙、四肢和腹部反复肿胀发作。
根据合作条款，Pharming公司已被授予OTL-105的全球使用权，并将负责研究基因疗法的临床开发、监管申报和商业化，包括相关成本。该公司将领导完成IND-Enabling活动，并在临床前和临床开发期间监督OTL-105的制造，这将由Pharming提供资金。此外，该公司和Pharming公司都将探索与OTL-105一起使用的无毒调理疗法的应用。
公司收到了Pharming公司的预付款1750万美元，其中包括1000万美元的现金和750万美元的股权投资，溢价高于公司当时的股价，从而发行了1227738股受转售限制的普通股。该公司还有资格获得最高1.895亿美元的开发、管理和销售里程碑，以及未来全球销售的中位数至低两位数的特许权使用费。
关于新冠肺炎的商业最新消息
目前的新冠肺炎大流行给世界各地的公共卫生和经济带来了巨大的挑战，正在影响我们的员工、患者、社区和业务运营，以及美国和全球经济和金融市场。这场大流行的影响已经并可能继续在社会的许多方面广泛存在，并可能继续对全球经济以及世界各地的企业和资本市场造成重大破坏。
为了阻止新冠肺炎的爆发，包括美国、英国和意大利在内的一些国家已经对旅行施加了重大限制。虽然自大流行开始以来，一些限制已经放松，但许多限制仍然存在。在美国和英国，我们的办公室员工自2020年3月以来一直主要在家工作。旅行和其他社交距离措施的限制可能会对我们的临床前和临床活动以及监管时间表产生影响。虽然我们的临床站点仍在治疗和跟踪临床试验中的患者，但这些中心也在为新冠肺炎患者投入大量资源，可能需要投入更多资源，因为新冠肺炎的变体可能会导致住院人数的潜在上升，这可能会限制他们招募更多患者参加正在进行的临床研究。尽管我们相信我们已经招募和治疗了足够多的患者来支持美国OTL-200型的监管申报，新冠肺炎相关的影响将我们治疗MPS-IIIA的OTL-201试验的登记时间表推迟了三个月。
随着病毒其他变种的扩散，潜在的续签旅行和在家订单可能会对我们的合同制造商和第三方物流提供商产生不利影响。到目前为止，我们的第三方合同开发和制造组织(CDMO)合作伙伴继续在正常水平或接近正常水平运营。虽然我们目前预计不会有任何中断，但未来新冠肺炎疫情和应对工作可能会对我们或我们的第三方供应商和CDMO合作伙伴生产我们开发中的产品的能力产生影响。“我们已经审查了截至财务报表发布之日我们资产的可收回性和估值，没有发现任何重大的可恢复性担忧或减损。对我们的员工、供应商、CDMO、供应商或患者的任何长期的实质性中断都可能影响我们的运营结果，并可能导致损害。到目前为止，我们已经记录了长期资产的减值，这些减值是由于公司重组和新冠肺炎市场的影响。
此外，如果新冠肺炎疫情未来对资本市场造成干扰，我们进入资本市场的能力可能会受到影响。
有关新冠肺炎大流行带来的各种风险的更多信息，请参阅标题为“项目1A”的部分。风险因素“包括在本季度报告中。
23
我们运营结果的组成部分
收入
在截至2021年和2020年6月30日的季度里，我们分别确认Strimvelis的销售收入为零和60万美元。Libmeldy于2020年12月获得欧盟委员会(European Commission)的批准，如果我们能够识别患者并确保我们的治疗得到补偿，我们可能会在2021年开始从在欧洲出售Libmeldy获得收入。Strimvelis仅在意大利米兰的圣拉斐尔医院分发。虽然我们预计Strimvelis未来的任何销售都将逐季波动，但我们在2020年10月暂停了Strimvelis新患者的治疗，因为得知2016年一名根据慈悲使用计划接受治疗的患者被诊断出患有淋巴T细胞白血病，这是基于伽马逆转录病毒载体的基因疗法的已知风险因素。作为正在进行的MAA更新程序的一部分，EMA的人用药品委员会(CHMP)审查了Strimvelis的最新风险-效益评估，得出的结论是风险-效益平衡仍然有利，并在2021年2月建议将Strimvelis的营销授权续签五年，我们目前能够恢复Strimvelis的销售。
产品销售成本
销售成本包括制造成本，包括原材料、分销和管理Strimvelis的成本，以及支付给与销售相关的第三方的特许权使用费。
运营费用
研发费用
研发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的发现努力和我们的候选产品的开发，包括：
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根据与第三方的协议产生的费用，包括代表我们进行研究、临床前活动和临床试验的合同研究组织(CRO)，以及生产慢病毒载体和细胞药物产品用于我们的临床前和临床试验的合同制造组织； |
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取得用于研发的技术的费用； |
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从事研发职能的人员的工资、福利和其他相关费用，包括基于股份的薪酬费用； |
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外部顾问的费用，包括他们的费用、按股份计算的薪酬和相关差旅费； |
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实验室供应以及获取、开发和制造临床前研究和临床试验材料的成本； |
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与遵守法规要求有关的成本； |
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• |
与设施有关的费用，包括直接折旧成本、设施租金和维修费用以及其他运营成本的分摊费用； |
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根据我们的第三方许可协议维护许可的预付费用、里程碑费用和管理费；以及 |
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• |
我们获得的与所得税无关的奖励金或其他政府奖励被记录为抵消了相关的研究和开发成本。 |
我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们根据服务提供商提供给我们的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。这些活动的付款基于个别协议的条款，这些条款可能与发生的成本模式不同，并在我们的财务报表中反映为预付费用或应计研究和开发费用。英国研发税收抵免被记录为对研发费用的抵消。Strimvelis损失准备金的摊销也被记录为研究和开发费用的抵销(见我们的简明合并财务报表附注2)。
我们的直接外部研发费用是在逐个项目的基础上进行跟踪的，由成本组成，例如与我们的临床前和临床开发活动相关的向顾问、承包商和合同制造组织支付的费用。指定候选产品后产生的、与候选产品直接相关的许可费和其他成本包括在该计划的直接研发费用中。在指定产品候选进行开发之前发生的许可费和其他成本包括在未分配成本中。我们不会将员工成本、与早期发现工作相关的成本、实验室用品和设施(包括折旧或其他间接成本)分配给
24
具体的产品开发计划，因为这些成本部署在多个产品开发计划中，因此没有单独分类。
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间的增加，或者进行这些临床试验的制造要求。我们预计，我们的研究和开发费用在短期内将保持季度间的一致，因为我们将继续：(I)加快临床开发，并继续为我们的主要候选产品寻求市场批准，包括MLD在美国的OTL-200和OTL-103，用于美国和欧洲；(Ii)为我们的候选产品启动额外的临床试验，可能包括用于X-CGD的OTL-102，用于MPS-IIIA的OTL-201，以及用于MPS-IH的OTL-203；(Iii)减少我们对TDT的OTL-300的投资和开发费用，并将这些财政资源重新分配给其他项目；(Iv)寻求提高我们外包制造流程和供应链的效率和可扩展性；(V)在短期内建立流程开发和分析能力，并在长期内建设潜在的制造能力；以及(Vi)继续发现和开发更多的候选产品。例如，2020年4月，我们宣布打算加快对不太罕见适应症的项目的研发工作，包括两个新的额颞叶痴呆(FTD)和克罗恩病(Crohn‘s disease)基因亚群的研究计划，2020年11月，我们宣布了一个新的肌萎缩侧索硬化症(ALS)计划。我们还预计将产生与里程碑、特许权使用费和维护费相关的额外费用，这些费用应支付给我们与之签订许可协议的第三方，以获得与我们的候选产品相关的权利。
Strimvelis的持续商业化、我们建设商业基础设施和开始销售Libmeldy的努力是否成功，以及我们其他候选产品的成功开发和商业化(如果获得批准)都非常不确定。这是由于与产品开发和商业化相关的众多风险和不确定性造成的，其中包括：
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• |
完成我们候选产品的研究和临床前开发，并确定有吸引力的新基因治疗候选产品； |
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• |
在我们候选产品的开发过程中进行并全面招募临床试验，包括因新冠肺炎大流行而维持或恢复招募； |
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• |
为我们完成注册临床试验的候选产品寻求并获得监管和营销批准，以实现其主要终点； |
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• |
通过扩大我们现有的销售队伍、营销和分销基础设施，或者与商业化合作伙伴合作，推出并商业化我们获得监管和营销批准的候选产品； |
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• |
维护营销授权及相关的上市后承诺欧洲对Libmeldy和Strimvelis的监管合规性； |
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• |
有资格获得、获得和/或维持政府和私人付款人为Libmeldy、Strimvelis和我们获得市场批准的任何候选产品提供足够的保险和报销； |
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• |
建立和维护供应和制造流程以及与第三方的关系，这些流程和关系能够在数量和质量上提供足够的产品和服务，以支持我们候选产品的临床开发以及对Libmeldy、Strimvelis和我们获得市场批准的任何候选产品的市场需求； |
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• |
使Strimvelis、Libmeldy以及我们当前和未来的候选产品(如果获得批准)获得市场认可，作为具有可接受的长期安全性的可行治疗方案； |
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• |
应对任何相互竞争的技术和市场发展； |
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• |
根据需要实施额外的内部系统和基础设施，包括健全的质量系统和合规系统； |
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• |
在我们可能达成的任何合作、许可或其他安排中谈判有利条件，并履行我们在此类安排下的义务； |
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• |
维护、保护和扩大我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和专有技术；以及 |
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• |
吸引、聘用和留住人才。 |
25
这些变量中的任何一个在产品或候选产品的开发方面的结果的变化可能意味着与该产品或候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们进行超出我们预期的完成候选产品临床开发所需的临床试验，或者如果由于患者登记或其他原因导致我们遇到重大试验延迟，我们将被要求在完成临床开发上花费大量额外的财政资源和时间，并且我们可能永远无法成功获得任何候选产品的监管批准。如果EMA或其他监管机构确定由于上述不良事件，Strimvelis的安全状况不再可接受，我们将削弱Strimvelis商业化的能力。
销售、一般和行政费用
销售、一般和行政费用主要包括高管、财务、商业、公司和业务发展以及行政职能人员的工资和其他相关成本，包括基于股份的薪酬。销售、一般和行政费用还包括法律、专利、会计、审计、税务和咨询服务的专业费用、差旅费用和设施相关费用，其中包括直接折旧成本、设施租金和维护分配费用以及其他运营成本。
由于我们在2020年第二季度进行的公司重组，2021年第二季度的销售、一般和行政费用与2020年第二季度相比下降了约21%。我们预计，我们的一般和行政费用在短期内将保持稳定。我们注意到，随着我们继续将我们的组织扩展到欧洲多个国家，以支持计划推出的Libmeldy，我们的销售成本可能会增加，Libmeldy在欧盟以及联合王国、冰岛、列支敦士登和挪威但是，我们的重组和其他举措带来的节余将抵消这种增加的影响，这一增长将被我们的重组和其他举措带来的节余所抵消。
其他收入(费用)，净额
利息收入
利息收入包括从我们的现金和现金等价物以及有价证券上赚取的收入。
利息支出
利息支出包括与我们与MidCap Financial的信贷安排相关的利息，我们于2019年5月签订，并于2021年5月修订和重述。经修订信贷安排的浮动利率为伦敦银行同业拆息加5.95%，另加相当于根据经修订信贷安排借款本金的3.5%的最后付款。
其他收入(费用)
其他收入(费用)，净额主要由已实现和未实现的外币交易损益组成。
行动结果
26
截至二零二零年六月三十日止六个月的比较1和2020
下表汇总了截至2021年6月30日和2020年6月30日的6个月的运营结果：
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截至6月30日的6个月， |
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2021 |
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2020 |
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变化 |
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(单位：千) |
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产品销售，净额 |
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$ |
— |
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$ |
597 |
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$ |
(597 |
) |
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成本和运营费用 |
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产品销售成本 |
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— |
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191 |
|
|
|
(191 |
) |
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研发 |
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42,785 |
|
|
|
56,404 |
|
|
|
(13,619 |
) |
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销售、一般和行政 |
|
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28,314 |
|
|
|
35,804 |
|
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|
(7,490 |
) |
|
总成本和运营费用 |
|
|
71,099 |
|
|
|
92,399 |
|
|
|
(21,300 |
) |
|
运营亏损 |
|
|
(71,099 |
) |
|
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(91,802 |
) |
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20,703 |
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其他收入(费用)： |
|
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|
利息收入 |
|
|
284 |
|
|
|
2,372 |
|
|
|
(2,088 |
) |
|
利息支出 |
|
|
(1,131 |
) |
|
|
(1,181 |
) |
|
|
50 |
|
|
其他收入(费用)： |
|
|
1,992 |
|
|
|
(7,733 |
) |
|
|
9,725 |
|
|
其他收入(费用)合计(净额) |
|
|
1,145 |
|
|
|
(6,542 |
) |
|
|
7,687 |
|
|
所得税拨备前亏损 |
|
|
(69,954 |
) |
|
|
(98,344 |
) |
|
|
28,390 |
|
|
所得税(费用)福利 |
|
|
(1,837 |
) |
|
|
275 |
|
|
|
(2,112 |
) |
|
净损失 |
|
$ |
(71,791 |
) |
|
$ |
(98,069 |
) |
|
$ |
26,278 |
|
研发费用
下表按治疗领域汇总了我们的研发费用：
|
|
|
截至6月30日的六个月， |
|
|||||||||
|
|
|
2021 |
|
|
2020 |
|
|
变化 |
|
|||
|
|
|
(单位：千) |
|
|||||||||
|
通过以下方式直接支付研发费用 第二个治疗区域： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
神经代谢紊乱 |
|
$ |
9,180 |
|
|
$ |
10,451 |
|
|
$ |
(1,271 |
) |
|
原发性免疫缺陷 |
|
|
8,871 |
|
|
|
11,791 |
|
|
|
(2,920 |
) |
|
血液病 |
|
|
292 |
|
|
|
1,152 |
|
|
|
(860 |
) |
|
其他正在开发中的研究和临床前项目 |
|
|
2,649 |
|
|
|
934 |
|
|
|
1,715 |
|
|
直接研发费用总额： |
|
|
20,992 |
|
|
|
24,328 |
|
|
|
(3,336 |
) |
|
研究和发现以及未分配的成本 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
相关人员(不包括以股份为基础的人员 (薪酬) |
|
|
18,233 |
|
|
|
19,801 |
|
|
|
(1,568 |
) |
|
基于股份的薪酬 |
|
|
5,011 |
|
|
|
5,781 |
|
|
|
(770 |
) |
|
Strimvelis损失准备金的增加 |
|
|
(814 |
) |
|
|
(2,018 |
) |
|
|
1,204 |
|
|
研发税收抵免 |
|
|
(7,800 |
) |
|
|
(7,031 |
) |
|
|
(769 |
) |
|
长期资产减值 |
|
|
— |
|
|
|
5,650 |
|
|
|
(5,650 |
) |
|
设施和其他 |
|
|
7,163 |
|
|
|
9,893 |
|
|
|
(2,730 |
) |
|
间接研发费用总额 |
|
|
21,793 |
|
|
|
32,076 |
|
|
|
(10,283 |
) |
|
研发费用总额 |
|
$ |
42,785 |
|
|
$ |
56,404 |
|
|
$ |
(13,619 |
) |
与2020年上半年相比，我们神经代谢紊乱项目的直接研发费用减少了130万美元。与2020年上半年相比，与MLD的OTL-200相关的直接费用减少了180万美元。这主要是由于我们在2021年第二季度记录了130万美元的信贷，这与免除与EMA批准Libmeldy相关的监管里程碑的许可方的付款有关，以及由于临床成本下降了70万美元。与MPS-IH的OTL-203相关的直接费用增加了130万美元，这主要是由于与我们临床试验中治疗患者相关的临床和制造成本。用于MPS-IIIA的OTL-201的直接费用减少了70万美元，这主要是由于患者治疗的时间安排降低了临床成本。与上年同期相比，用于MPS-IIIB的OTL-202的直接费用没有实质性变化。
27
原发免疫缺陷相关项目的直接研发费用下降了1美元。2.9百万，主要是由于取消了优先顺序并最终终止的的许可证适用于ADA-SCID的OTL-1012020年和2021年. 与OTL-101相关的直接费用减少了$3.2百万美元。这要归功于一美元。3.9与第三方合同制造商的制造和工艺开发成本降低100万与临床相关的费用增加了70万美元，主要原因是 规定这是美国制造的预计在2021年第二季度未来与以下项目相关的临床成本我们赞助的OTL-101临床试验。在计入我们估计的拨备后未来CLI与我们赞助的临床试验相关的法律义务，我们预计不会产生与OTL-101相关的重大进一步费用由于与UCLA/UCLB的许可证终止. OTL-101的直接费用的下降被抵消了ET通过增加dOTL-10的直接费用3为曾经是的 $1.9百万，那是.主要是因为 临床试验费用的增加。 用于X-CGD的OTL-102的直接费用减少了190万美元，主要是d以普通股的形式向牛津大学支付价值80万美元的款项生物医学*在2020年对一项正在进行的协议进行修正时，该协定在2021年没有再次发生。
由于我们取消了TDT的OTL-300优先顺序，我们血液疾病项目的直接研发费用减少了90万美元。在未来，我们预计不会产生与OTL-300相关的重大直接成本。与其他研究和临床前项目相关的成本增加主要与发现阶段的制造和临床成本有关，包括针对额颞痴呆和克罗恩病的项目。我们预计，作为我们新的战略增长计划的一部分，这些成本将继续增加，以专注于这些不太罕见的迹象。
未分配的研究和开发成本以及对研究和开发费用的抵消减少了1030万美元。这是由于与我们在加州的研发和制造设施的整合和关闭相关的570万美元非现金减值费用，这些费用发生在2020年上半年，但在2021年没有发生。人员成本也减少了160万美元，而基于股份的薪酬增加了80万美元。人员减少可归因于2020年上半年发生的遣散费，这一费用在2021年没有发生。其他研发成本，如实验室用品和消耗品、外部制造和工艺开发，以及其他不属于特定开发计划的未分配平台相关成本，下降了270万美元。这一下降主要是由于与平台相关的制造成本下降了150万美元，以及我们弗里蒙特工厂转租的信用，这些信用被记录为对研究和开发费用的抵消。T2021年上半年，由于合格成本增加，我们英国研发税收抵免的好处与2020年上半年相比增加了80万美元，这一抵免记录为研发费用的抵消。与2020年上半年相比，2021年上半年Strimvelis损失准备金(这也被计入研发费用的抵销部分)的增加额减少了120万美元，这是因为我们调整了持续的估计，因为OTL-101被取消了优先顺序，并延长了Strimvelis的预期亏损期，导致损失准备金的摊销较低，因此，Strimvelis的损失准备金增加了120万美元，这是因为我们已经调整了我们的持续估计数，并延长了Strimvelis的预期亏损期，这导致损失准备金的摊销较低。
销售、一般和行政费用
下表按职能领域汇总了我们的销售费用、一般费用和行政费用：
|
|
|
截至6月30日的六个月， |
|
|||||||||
|
|
|
2021 |
|
|
2020 |
|
|
变化 |
|
|||
|
|
|
(单位：千) |
|
|||||||||
|
销售、一般和行政费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
人员(不包括基于股份的薪酬) |
|
$ |
10,525 |
|
|
$ |
12,933 |
|
|
$ |
(2,408 |
) |
|
基于股份的薪酬 |
|
|
6,797 |
|
|
|
9,777 |
|
|
|
(2,980 |
) |
|
咨询、专业和保险相关行业 降低成本 |
|
|
6,490 |
|
|
|
5,820 |
|
|
|
670 |
|
|
营销、促销和宣传 |
|
|
2,152 |
|
|
|
3,994 |
|
|
|
(1,842 |
) |
|
设施和IT相关成本 |
|
|
2,062 |
|
|
|
2,786 |
|
|
|
(724 |
) |
|
其他 |
|
|
288 |
|
|
|
494 |
|
|
|
(206 |
) |
|
销售、一般和管理费用总额： |
|
$ |
28,314 |
|
|
$ |
35,804 |
|
|
$ |
(7,490 |
) |
28
2021年上半年，销售、一般和行政费用为2830万美元，而2020年上半年为3580万美元。750万美元的下降主要是因为我们在2020年第二季度进行了与公司重组相关的节省。这一下降包括2020年与我们的前首席执行官离职相关的70万美元费用，这笔费用在2021年没有再次发生。与2020年上半年相比，2021年上半年基于股票的薪酬支出下降了300万美元，原因是与2020年3月首席执行官离职相关的270万美元费用在2021年没有发生。咨询、专业和与保险相关的成本增加了70万美元，主要是由于董事和高级管理人员的保险成本增加了50万美元。与Strimvelis的营销和商业化相关的费用，以及为我们的候选产品未来可能的商业化做准备而增加的促销和宣传活动的相关费用(如果获得批准)减少了180万美元。设施和IT相关成本下降了20万美元。
其他收入(费用)，净额
2021年上半年和2020年上半年的其他收入(支出)净额分别为110万美元和650万美元。2021年上半年，我们实现和未实现外币交易收益200万美元，而2020年上半年已实现和未实现亏损770万美元。这些未实现亏损主要是由公司间余额推动的，这些余额以我们的功能货币美元以外的货币计价，并将随着汇率的变化而波动。此外，2021年上半年我们的利息收入为30万美元，而2020年上半年为240万美元。利息收入的下降归因于与我们的有价证券相关的收益率下降。与2020年上半年相比，2021年上半年的利息支出增加了10万美元。
截至2021年6月30日和2020年6月30日的三个月比较
下表汇总了截至2021年6月30日和2020年6月30日的三个月的运营结果：
|
|
|
截至6月30日的三个月， |
|
|||||||||
|
|
|
2021 |
|
|
2020 |
|
|
变化 |
|
|||
|
|
|
(单位：千) |
|
|||||||||
|
产品销售，净额 |
|
$ |
— |
|
|
$ |
597 |
|
|
$ |
(597 |
) |
|
成本和运营费用 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
产品销售成本 |
|
|
— |
|
|
|
191 |
|
|
|
(191 |
) |
|
研发 |
|
|
21,750 |
|
|
|
31,568 |
|
|
|
(9,818 |
) |
|
销售、一般和行政 |
|
|
14,263 |
|
|
|
15,659 |
|
|
|
(1,396 |
) |
|
总成本和运营费用 |
|
|
36,013 |
|
|
|
47,418 |
|
|
|
(11,405 |
) |
|
运营亏损 |
|
|
(36,013 |
) |
|
|
(46,821 |
) |
|
|
10,808 |
|
|
其他收入(费用)： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
利息收入 |
|
|
113 |
|
|
|
892 |
|
|
|
(779 |
) |
|
利息支出 |
|
|
(593 |
) |
|
|
(568 |
) |
|
|
(25 |
) |
|
其他收入(费用)： |
|
|
634 |
|
|
|
(943 |
) |
|
|
1,577 |
|
|
其他收入(费用)合计(净额) |
|
|
154 |
|
|
|
(619 |
) |
|
|
773 |
|
|
所得税拨备前亏损 |
|
|
(35,859 |
) |
|
|
(47,440 |
) |
|
|
11,581 |
|
|
所得税(费用)福利 |
|
|
(750 |
) |
|
|
(60 |
) |
|
|
(690 |
) |
|
净损失 |
|
$ |
(36,609 |
) |
|
$ |
(47,500 |
) |
|
$ |
10,891 |
|
29
研发费用
下表按治疗领域汇总了我们的研发费用：
|
|
|
截至6月30日的三个月， |
|
|||||||||
|
|
|
2021 |
|
|
2020 |
|
|
变化 |
|
|||
|
|
|
(单位：千) |
|
|||||||||
|
通过以下方式直接支付研发费用 第二个治疗区域： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
神经代谢紊乱 |
|
$ |
3,439 |
|
|
$ |
5,719 |
|
|
$ |
(2,280 |
) |
|
原发性免疫缺陷 |
|
|
6,268 |
|
|
|
7,422 |
|
|
|
(1,154 |
) |
|
血液病 |
|
|
165 |
|
|
|
970 |
|
|
|
(805 |
) |
|
其他正在开发中的研究和临床前项目 |
|
|
1,619 |
|
|
|
365 |
|
|
|
1,254 |
|
|
直接研发费用总额： |
|
|
11,491 |
|
|
|
14,476 |
|
|
|
(2,985 |
) |
|
研究和发现以及未分配的成本 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
相关人员(不包括以股份为基础的人员 (薪酬) |
|
|
9,280 |
|
|
|
9,536 |
|
|
|
(256 |
) |
|
基于股份的薪酬 |
|
|
2,135 |
|
|
|
2,671 |
|
|
|
(536 |
) |
|
Strimvelis损失准备金的增加 |
|
|
(368 |
) |
|
|
(349 |
) |
|
|
(19 |
) |
|
研发税收抵免 |
|
|
(4,246 |
) |
|
|
(3,648 |
) |
|
|
(598 |
) |
|
长期资产减值 |
|
|
— |
|
|
|
5,650 |
|
|
|
(5,650 |
) |
|
设施和其他 |
|
|
3,458 |
|
|
|
3,232 |
|
|
|
226 |
|
|
间接研发费用总额 |
|
|
10,259 |
|
|
|
17,092 |
|
|
|
(6,833 |
) |
|
研发费用总额 |
|
$ |
21,750 |
|
|
$ |
31,568 |
|
|
$ |
(9,818 |
) |
我们神经代谢紊乱项目的直接研发费用减少了230万美元。与2020年第二季度相比，与MLD的OTL-200相关的直接费用减少了140万美元。这主要是由于我们在2021年第二季度记录了130万美元的信贷，用于免除与EMA批准Libmeldy相关的监管里程碑应向许可方支付的款项，以及技术开发成本下降了40万美元。与MPS-IH的OTL-203相关的直接费用增加了60万美元，这主要是由于与我们临床试验中治疗患者相关的临床和制造成本。用于MPS-IIIA的OTL-201的直接费用减少了120万美元，这是由于制造成本下降了140万美元，但被临床试验成本增加了20万美元所抵消。与上年同期相比，MPS-IIIB的OTL-202费用没有实质性变化。
与原发性免疫缺陷相关的项目的直接研发费用下降了120万美元，这主要是由于2020年和2021年分别取消了ADA-SCID的OTL-101许可证的优先顺序和最终终止。与OTL-101相关的直接费用减少了80万美元。这是由于与第三方合同制造商的制造和工艺开发成本减少了220万美元。与临床相关的成本增加了140万美元，这主要是由于2021年第二季度为我们赞助的OTL-101临床试验相关的未来临床成本预估的非现金拨备。在计入与我们赞助的临床试验相关的预计未来临床义务拨备后，我们预计不会因为加州大学洛杉矶分校/UCLB的许可证终止而产生与OTL-101相关的重大进一步成本。OTL-101的直接费用的下降被IS的OTL-103的直接费用增加了80万美元所抵消，这主要是由于临床试验成本的增加。用于X-CGD的OTL-102的直接费用减少了160万美元，主要是dUE将在2020年对一项正在进行的协议进行修订后，以普通股的形式向牛津生物医药公司支付价值80万美元的款项，该协议在2021年没有再次出现。
由于我们取消了TDT的OTL-300优先顺序，我们血液疾病项目的直接研发费用减少了80万美元。在未来，我们预计不会产生与OTL-300相关的重大直接成本。与其他研究和临床前项目相关的成本增加主要与发现阶段的制造和临床成本有关，包括针对额颞痴呆和克罗恩病的项目。我们预计，作为我们新的战略增长计划的一部分，这些成本将继续增加，以专注于这些不太罕见的迹象。
未分配的研究和开发成本以及对研究和开发费用的抵消减少了680万美元。这是由于与我们在加州的研发和制造设施的整合和关闭相关的570万美元非现金减值费用，这些费用发生在2020年第二季度，但在2021年没有发生。人员成本也下降了30万美元，基于股票的薪酬下降了50万美元。人员减少可归因于2020年第二季度发生的遣散费，这一费用在2021年没有发生。其他研发成本，如实验室用品和消耗品、外部制造和流程开发，以及其他与平台相关的未分配成本，这些成本不能归因于
30
具体发展项目增加20万美元。这主要是由于与平台相关的制造和临床成本增加了70万美元，以及我们弗里蒙特工厂转租的信用增加了0.5美元，这些都被记录为对研究和开发费用的抵消。T2021年上半年，由于合格成本增加，我们英国研发税收抵免的好处与2020年上半年相比增加了60万美元，这一抵免记录为研发费用的抵消。Strimvelis损失准备金(也被计入研发费用的抵消)的增加持平。
销售、一般和行政费用
下表按职能领域汇总了我们的销售费用、一般费用和行政费用：
|
|
|
截至6月30日的三个月， |
|
|||||||||
|
|
|
2021 |
|
|
2020 |
|
|
变化 |
|
|||
|
|
|
(单位：千) |
|
|||||||||
|
销售、一般和行政费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
人员(不包括基于股份的薪酬) |
|
$ |
5,033 |
|
|
$ |
6,175 |
|
|
$ |
(1,142 |
) |
|
基于股份的薪酬 |
|
|
3,406 |
|
|
|
3,408 |
|
|
|
(2 |
) |
|
咨询、专业和保险相关行业 降低成本 |
|
|
3,537 |
|
|
|
2,941 |
|
|
|
596 |
|
|
营销、促销和宣传 |
|
|
1,049 |
|
|
|
1,845 |
|
|
|
(796 |
) |
|
设施和IT相关成本 |
|
|
942 |
|
|
|
1,164 |
|
|
|
(222 |
) |
|
其他 |
|
|
296 |
|
|
|
126 |
|
|
|
170 |
|
|
销售、一般和管理费用总额： |
|
$ |
14,263 |
|
|
$ |
15,659 |
|
|
$ |
(1,396 |
) |
2021年第二季度的销售、一般和行政费用为1430万美元，而2020年第二季度为1570万美元。下降140万美元的主要原因是与人事相关的成本下降了110万美元，这主要是因为我们在2020年第二季度进行了与公司重组相关的节省。这一下降包括2020年与我们的前首席执行官离职相关的70万美元费用，这笔费用在2021年没有再次发生。基于股票的薪酬支出持平。咨询、专业和与保险相关的成本增加了60万美元，主要是因为董事和高级管理人员的保险成本增加了0.2美元，会计和审计费用增加了20万美元。与Strimvelis的营销和商业化相关的费用，以及为我们的候选产品未来可能的商业化做准备而增加的促销和宣传活动的相关费用(如果获得批准)减少了80万美元。设施和IT相关成本下降了20万美元。
其他收入(费用)，净额
2021年第二季度和2020年第二季度的其他收入(支出)净额分别包括20万美元的收入和60万美元的支出。2021年第二季度，我们的外币交易已实现和未实现收益为60万美元，而2020年第二季度已实现和未实现亏损为90万美元。这些已实现和未实现的损益主要是由公司间余额推动的，这些余额以我们的功能货币美元以外的货币计价。并且会随着汇率的变化而波动。此外，我们在2021年第二季度的利息收入为10万美元，而2020年第二季度为90万美元。利息收入的下降归因于与我们的有价证券相关的收益率下降。与2020年第二季度相比，2021年第二季度的利息支出持平。
流动性和资本资源
从我们成立到2021年6月30日，我们没有从产品销售中获得大量收入，并出现了重大运营亏损和运营现金流为负的情况。我们于2018年4月从葛兰素史克手中收购了我们的商业产品Strimvelis和现在的Libmeldy计划，我们的候选产品正处于临床前和临床开发的各个阶段。在2020年12月，欧盟委员会批准了Libmeldy的标准营销授权。我们预计最早将于2021年在欧洲推出Libmeldy并产生产品销售。到目前为止，我们的运营资金主要来自在我们的ipo和后续发行中出售美国存托凭证的收益，在我们的私募中出售普通股的收益，出售可转换优先股的收益，以及两个英国研发税收减免计划，中小企业研发税收抵免(SME)计划和研发支出(RDEC)计划，我们与加州大学洛杉矶分校(UCLA)达成的研究协议的报销，以及在2018年7月加州大学洛杉矶分校(UCLA)将ADA-SCID研究项目赞助转移给我们后，加州再生医学研究所(CIRM)以及我们最初的信贷安排和修订后的信贷安排的赠款。
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2020年2月27日,我们作为代理与考恩公司(Cowen and Company，LLC)签订了一项关于“按市场发售”的销售协议，根据该协议，我们可以发行和出售代表我们普通股的美国存托凭证(ADS)，总发行价最高可达1.0亿美元。截至2021年6月30日，我们尚未根据销售协议出售任何股份。
除了我们年报中描述的制造、租赁和债务义务外，我们目前没有持续的重大融资承诺，如信用额度或担保，预计这些承诺将影响我们未来五年的流动性。
除了我们于2021年3月2日提交给证券交易委员会的Form 10-K年度报告中描述的制造、租赁和债务义务外，我们目前没有持续的重大融资承诺，如信贷额度或担保，这些承诺预计会影响我们未来五年的流动性。
现金流
下表汇总了我们每个时期的现金流：
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截至6月30日的六个月， |
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2021 |
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2020 |
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(单位：千) |
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用于经营活动的现金净额 |
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$ |
(75,294 |
) |
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$ |
(88,012 |
) |
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用于投资活动的净现金 |
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(34,191 |
) |
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108,038 |
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融资活动提供的现金净额 |
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153,856 |
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2,582 |
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汇率变动对现金的影响 |
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423 |
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(485 |
) |
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现金、现金等价物净增长，以及 *限制现金 |
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$ |
44,794 |
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$ |
22,123 |
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经营活动
在截至2021年6月30日的6个月中，经营活动使用了7530万美元的现金，主要来自我们7180万美元的净亏损。我们营业资产和负债变化带来的现金使用量为2410万美元，这主要是由于我们在英国的研发应收税收抵免增加了780万美元，以及我们支付了720万美元的年度奖金，但与许可证无形资产相关的应计费用260万美元抵消了这一增长。经营活动的非现金调整为2060万美元，这主要是由于基于股票的非现金补偿支出1180万美元，被Strimvelis亏损准备金的摊销80万美元抵消，以抵消研究和开发费用。此外，还有770万美元的其他非现金调整，包括我们的英国子公司在公司间账户上的未实现外币交易收益，使用了630万美元的外币重估推动，以及140万美元的递延所得税。
在截至2020年6月30日的6个月中，经营活动使用了8800万美元的现金，主要来自我们9810万美元的净亏损。我们营业资产和负债变化带来的现金使用量为1840万美元，这主要是由于我们在英国的研发应收税额增加了600万美元，应付账款和应计费用减少了960万美元。应付账款和应计费用的下降主要归因于我们在2020年第一季度支付了900万美元的年度奖金。经营活动的非现金调整为2850万美元，这主要是由于基于股票的非现金补偿支出1560万美元，以及与我们重组相关的560万美元非现金减损费用，但被Strimvelis亏损准备金摊销200万美元抵消，以抵消研究和开发费用。此外，还有其他非现金调整，包括我们英国子公司公司间账户的未实现外币交易亏损700万美元，这是由外币升值推动的。
投资活动
在截至2021年和2020年6月30日的6个月里，我们在投资活动中分别使用了3420万美元和创造了1.08亿美元的现金。与2020年相比，截至2021年6月30日的6个月投资活动产生的现金减少，原因是购买了1.67亿美元的有价证券，而分别为4940万美元。在截至2021年和2020年6月30日的6个月里，投资活动分别使用了1.335亿美元和1.681亿美元购买高评级、短期有价证券。
融资活动
截至2021年和2020年6月30日的六个月，融资活动提供的现金分别为1.54亿美元和260万美元。在截至2021年6月30日的6个月里，在支付了640万美元的发行成本后，我们通过私募发行普通股产生了1.436亿美元的收益。此外，在截至2021年6月30日的六个月里，我们产生了
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与以下项目相关的740万美元我们的入口处修订后的信贷安排(请参阅备注我们的精简合并财务报表中的8个). 在截至202年6月30日的6个月里1，我们有d $3.0百万美元与股票计划活动相关的收益，相比之下，截至2020年6月30日的六个月为260万美元。
资金需求
我们预计，随着我们推进候选产品的临床前活动和临床试验，我们的费用和资本支出在短期内将与我们正在进行的活动保持一致，同时我们：
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• |
为我们成功完成临床试验的候选产品寻求市场批准(如果有的话)； |
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• |
继续发展销售、营销和分销基础设施，使我们的Strimvelis在欧盟商业化，并计划在欧洲推出Libmeldy，以及我们可以在世界任何地方提交并获得营销批准的任何候选产品； |
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• |
继续开发我们的候选产品，包括继续我们正在进行的高级注册试验和支持性研究，以及为我们的候选产品获得市场批准可能需要的任何其他临床试验； |
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• |
针对潜在的新产品候选者开展研发活动； |
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• |
品行正在研究的新药申请，或IND，和或临床试验申请，或CTA，-支持我们临床前项目的研究； |
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• |
为我们的其他候选产品启动额外的临床试验和临床前研究； |
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• |
寻求识别和开发、获取或许可其他候选产品； |
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• |
开发必要的流程、控制和制造数据，以获得我们的候选产品的市场批准，支持技术和工艺创新，并支持产品的商业化生产； |
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• |
制定和实施计划，建立和运营我们自己的内部制造业务和设施； |
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• |
聘用和保留其他人员，如非临床、临床、药物警戒、质量保证、监管事务、制造、分销、法律、合规、医疗事务、财务、一般和行政、商业和科学人员； |
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• |
发展、维持、扩大和保护我们的知识产权组合；以及 |
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• |
履行我们作为上市公司的义务。 |
由于与生物制药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能不会盈利。如果我们不能实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止运营。
我们相信，我们现有的现金将使我们能够为2023年上半年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。
关键会计政策和估算
我们的简明合并财务报表是根据美国公认的会计原则或GAAP编制的。我们的财务报表和相关披露的编制要求我们做出影响报告的资产、负债、收入、成本和费用以及相关披露金额的估计、假设和判断。我们认为，在我们年度报告中“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析--关键会计政策和重大判断和估计”标题下描述的关键会计政策中，以下会计政策涉及的判断和复杂性最大：
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英国研发税收抵免 |
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应计研究与开发费用 |
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基于股份的薪酬评估 |
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因此，我们认为上述政策对于全面了解和评估我们的财务状况和经营结果至关重要。如果实际结果或事件与我们在应用这些政策时使用的估计、判断和假设大不相同，我们报告的财务状况和经营结果可能会受到重大影响。自2020年12月31日以来，我们的关键会计政策没有实质性变化。
表外安排。
在提交期间，我们没有，目前也没有任何表外安排，正如SEC的规则和法规所定义的那样。
第三项关于市场风险的定量和定性披露。
利率敏感度
截至2021年6月30日，我们拥有现金、现金等价物、有价证券和限制性现金269.3美元。我们对利率敏感性的风险敞口受到英国和美国银行基础利率变化的影响。我们的盈余现金被投资于公司债券、商业票据、美国国债和货币市场账户。我们没有以交易或投机为目的进行投资。由于我们的投资组合性质保守，是以短期到期投资的保本为前提的，我们不认为利率立即变化一个百分点会对我们投资组合的公平市场价值产生实质性影响，因此我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到市场利率变化的重大影响。
我们的可变利率债务受到利率风险的影响，因为利率的变化可能会对收益和现金流产生不利影响。根据当前的未偿还借款和可变利率债务的实际利率，利率提高100个基点将在我们的综合运营和现金流表中产生大约30万美元的年化税前影响。虽然我们的可变利率债务可能会随着利率的变化而影响收益和现金流，但它不受公允价值变化的影响。
根据经修订的信贷安排，我们已借入3,300万元。修订信贷安排项下的未偿还款项按浮动利率5.95厘加伦敦银行同业拆息计算利息。截至2021年6月30日，修订信贷安排下定期贷款的账面价值为3270万美元。
外币兑换风险
该公司目前在英国和美国开展业务，因此面临外汇兑换风险。本公司的报告货币为美元。该公司已确定最终母公司Orchard Treeutics plc的功能货币为美元，因为该公司主要以美元筹集资金和支出现金，并预计未来将继续这样做。外币交易产生的汇兑损益计入相应期间的净亏损。资产和负债已按资产负债表日的汇率换算，收入和费用按报告期内的平均汇率换算，股东权益金额按截至每笔交易日期的历史汇率换算。换算调整不包括在确定净亏损中，但包括在我们对其他全面亏损(股东权益的一个组成部分)的外汇调整中。
我们目前不从事货币对冲活动，以降低我们的货币敞口，但我们未来可能会开始这样做。可能用于对冲未来风险的工具包括外币远期合约和掉期合约。这些工具可能被用来选择性地管理风险，但不能保证我们将完全免受重大外汇波动的影响。
伦敦银行间同业拆借利率改革
2017年，英国金融市场行为监管局宣布，2021年之后，将不再强制银行提交计算伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)和其他银行间同业拆借利率所需的利率，这些利率已被广泛用作包括贷款、债务和衍生品在内的各种证券和金融合约的参考利率。这份公告表明，2021年之后，不保证LIBOR在当前基础上的延续。美国和其他司法管辖区的监管机构一直在努力用替代参考利率取代这些利率，这些参考利率得到流动性和可观察市场交易的支持，如有担保的隔夜融资利率(SOFR)。目前，我们的信贷安排参考基于伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)的利率。终止LIBOR将需要修改这些安排，以便用另一种参考利率取代LIBOR，这可能会影响我们的资金成本。我们的信贷安排包括确定后续伦敦银行同业拆借利率的条款。
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项目4.控制和程序。
我们维持披露控制和程序(如1934年修订后的《证券交易法》或《交易法》第13a-15(E)或15d-15(E)条规则所定义)，旨在确保我们根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息：(1)在SEC的规则和表格规定的时间内进行记录、处理、汇总和报告；(2)积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官(视情况而定)，以便及时做出决定
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本报告所述期间结束时我们的披露控制和程序的有效性。在设计和评估我们的披露控制和程序时，我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理层必须运用其判断来评估可能的控制和程序的成本效益关系。我们的首席执行官和首席财务官根据上述评估得出结论，截至2021年6月30日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。
我们继续审查和记录我们的披露控制和程序，包括我们的内部控制和财务报告程序，并可能不时做出旨在提高其有效性的更改，并确保我们的系统根据交易所法案与我们的业务一起发展。
财务报告内部控制的变化
在截至2021年6月30日的三个月内，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化(如交易法规则13a-15(F)或15d-15(D)所定义)。
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第二部分-其他资料
第1项法律诉讼
有时，我们可能是诉讼的一方，或在正常业务过程中受到索赔的影响。虽然诉讼和索偿的结果不能确切地预测，但我们目前相信这些普通课程事项的最终结果不会对我们的业务产生实质性的不利影响。无论结果如何，诉讼可能会因为辩护和和解成本、管理资源分流等因素而对我们产生不利影响。截至2021年6月30日，我们没有参与任何重大法律程序。
第1A项。风险因素。
我们的业务面临重大风险。季度报告的这一部分重点介绍了可能影响我们未来经营业绩的一些风险。您应该仔细考虑下面描述的风险，以及我们的合并财务报表和本季度报告中其他部分以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中包含的相关说明。发生以下任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和/或前景。本季度报告还包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于某些因素，包括本季度报告和我们提交给证券交易委员会的其他文件中描述的风险，我们的结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。请参阅上文“有关前瞻性陈述的特别说明”。
与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险
自成立以来，我们遭受了净亏损。我们预计在可预见的未来将出现净亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
自成立以来，我们已蒙受净亏损。截至2021年6月30日和2020年6月30日的6个月，我们分别净亏损7180万美元和9810万美元。从历史上看，我们主要通过私募我们的可转换优先股以及在首次公开募股(IPO)和后续发行中出售我们的美国存托凭证(ADS)来为我们的运营提供资金。我们把几乎所有的努力都投入到研究和开发上，包括临床和临床前开发以及安排候选产品的生产，建立商业基础设施来支持Strimvelis在欧盟的商业化，建立全球商业基础设施来支持我们候选产品的商业化，包括Libmeldy(OTL-200)和治疗Wiskott Aldrich综合征的OTL-103，或者如果这些候选产品获得批准，以及扩大我们的团队。在2020年12月Libmeldy在欧洲获得批准之前，Strimvelis是我们唯一获准销售的产品。如果Libmeldy和Strimvelis的产品销售以及我们当前或未来候选产品的销售没有实现足够的收入，如果获得批准，我们可能永远不会实现盈利。
在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计随着时间的推移，我们的费用将大幅增加，如果我们：
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为我们成功完成临床试验或达到主要终点(如果有的话)的候选产品寻求市场批准； |
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完成我们商业业务的扩建，为在欧洲推出、营销和销售Libmeldy做准备，并为我们在世界任何地方提交并获得市场批准的任何候选产品的商业化(或预期商业化)发展这样的基础设施； |
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继续支持Strimvelis在欧盟的销售、营销和分销基础设施； |
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继续开发我们的候选产品，包括继续(I)我们正在进行的MLD的OTL-200和WAS的OTL-103的高级注册试验和支持研究，(Ii)我们正在进行的和计划的OTL-102临床试验X连锁慢性肉芽肿性疾病，或X-CGD，OTL-203，用于粘多糖病I型Hurler变异型，或MPS-IH和OTL-201粘多糖病IIIA型，或MPS-IIIA，(Iii)我们正在进行的临床试验和OTL-300的任何法规更新输血依赖型β-地中海贫血，或TDT和(Iv)以及可能需要为我们的候选产品获得市场批准的任何其他临床试验； |
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开展研究性新药申请(IND)或临床试验申请(CTA)，使我们的临床前项目研究成为可能； |
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为我们的其他候选产品或未来候选产品启动额外的临床试验和临床前研究，包括额颞叶痴呆(FTD)和克罗恩病基因亚群的新研究计划； |
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寻求识别和开发、获取或许可其他候选产品或技术； |
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开发必要的流程、控制和制造数据，为我们的候选产品获得市场批准，支持技术和工艺创新，并支持产品的商业化生产； |
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与合同开发和制造组织(CDMO)建立合作伙伴关系； |
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制定和实施长期计划，建立和运营我们自己的内部制造业务和设施； |
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聘用和保留其他人员，如非临床、临床、药物警戒、质量、法规事务、流程开发和控制制造、供应链、法律、合规、医疗、财务、一般和行政、商业和科学人员； |
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在我们的候选产品的临床前测试、登记或进行临床试验过程中遇到延迟或挫折，在监管审查时间表方面遇到延迟，例如我们的营销授权申请，或由于新冠肺炎大流行，欧洲药品管理局(EMA)正在审查MAA，或者经历了高水平的缺勤； |
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发展、维持、扩大和保护我们的知识产权组合；以及 |
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履行我们作为上市公司的义务。 |
2020年12月，我们收到了标准Libmeldy在欧盟以及英国、冰岛、列支敦士登和挪威的营销授权。虽然我们正准备在欧洲推出Libmeldy的商业化，但到目前为止，Strimvelis是我们唯一销售的产品，而且到目前为止，它只被批准在欧盟销售，用于治疗腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)。自从获得市场授权以来，只有少数患者接受了Strimvelis的治疗。不能保证Strimvelis的销售会恢复，即使恢复销售，我们仅靠Strimvelis的销售收入也不足以让我们盈利。根据我们与葛兰素史克的资产购买和许可协议或葛兰素史克协议的条款，我们必须尽最大努力使Strimvelis在欧盟商业化，直到患者可以商业化使用Strimvelis作为替代基因疗法，并始终在意大利米兰的San Raffaele医院接受治疗，前提是该网站继续接受最低数量的患者治疗。
为了实现盈利并保持盈利，我们必须开发具有更大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，随着我们寻求完成必要的候选产品的临床前研究和临床试验，以及制造、营销和销售Libmeldy或我们可能获得市场批准(如果有的话)并满足任何上市后要求的任何未来候选产品，我们的费用将大幅增加。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。
到目前为止，我们只从Strimvelis的销售中获得了收入，我们可能永远不会盈利。
我们能否从产品销售中获得收入并实现盈利，取决于我们单独或与合作伙伴成功开发和商业化产品的能力。尽管我们已经从出售Strimvelis中获得了收入，但我们并不希望在此之前实现盈利成功地将Libmeldy在欧洲商业化，并完成其他候选产品的开发，并获得商业化所需的监管批准。例如关于葛兰素史克协议，吾等记录了Strimvelis的负债，该负债代表维持营销授权超过预期未来销售额的未来预期成本的公允价值。我们从产品销售中获得未来收入的能力在很大程度上取决于我们和/或我们的合作者在以下方面的成功：
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• |
完成我们候选产品的研究和临床前开发，并确定有吸引力的新基因治疗候选产品； |
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• |
在我们候选产品的开发中进行和全面招募临床试验，包括维持或达到目标登记水平，并在新冠肺炎大流行期间收集必要的后续数据； |
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• |
为我们完成注册临床试验的候选产品寻求并获得监管和营销批准，以实现其主要终点； |
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• |
在欧洲推出并商业化Libmeldy和其他候选产品，我们通过扩大现有的销售队伍、营销和分销基础设施或与商业化合作伙伴合作，获得监管和营销批准； |
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• |
维持Libmeldy和Strimvelis在欧盟的营销授权和相关的上市后承诺，以遵守监管规定； |
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• |
获得并维持政府和付款人对Libmeldy和Strimvelis以及我们获得市场批准的任何候选产品的充分承保和报销； |
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• |
建立和维护供应和制造流程以及与第三方的关系，这些流程和关系能够在数量和质量上提供足够的产品和服务，以支持我们候选产品的临床开发和市场需求(如果恢复销售)Libmeldy和Strimvelis，以及我们获得市场批准的任何候选产品； |
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• |
获得市场认可的Libmeldy和Strimvelis如果恢复销售我们的候选产品，如果获得批准，将作为可行的治疗方案，并具有可接受的安全性； |
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应对任何相互竞争的技术和市场发展； |
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• |
根据需要实施额外的内部系统和基础设施，包括强大的质量系统和制造能力； |
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在我们可能达成的任何合作、许可或其他安排中谈判有利条件，并履行我们在此类安排下的义务； |
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维护、保护和扩大我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和专有技术；以及 |
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吸引、聘用和留住人才。 |
我们预计在欧洲将Libmeldy和我们获得市场批准的任何其他产品商业化会产生巨大的成本。如果美国食品和药物管理局(FDA)、美国食品和药物管理局(FDA)、EMA或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究，或者如果我们在候选产品的开发过程中遇到延误或临床搁置，我们的费用可能会超出预期。即使我们把Libmeldy在欧洲商业化， 恢复从Strimvelis的销售中获得收入，并能够从任何其他经批准的产品的销售中获得收入，我们可能无法盈利，可能需要获得额外资金才能继续运营。
我们将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果在需要时不能获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他操作。
自成立以来，我们的运营消耗了大量现金，2021年上半年我们的运营活动产生了负现金流，主要原因是同期我们净亏损7180万美元。我们预计，与我们目前开展的活动相关的费用将会增加，特别是因为我们(I)准备在欧洲启动Libmeldy的商业化，(Ii)如果销售恢复，我们将继续支持我们的商业基础设施，以支持Strimvelis，如果获得批准，我们预期的OTL-103将继续商业化；(Iii)我们的候选产品将继续研发，启动进一步的临床试验，并寻求营销批准；(Iv)继续增强和优化我们的载体技术和制造流程。此外，如果恢复销售，我们预计将产生与产品销售、上市后监管承诺、医疗事务、营销、制造、分销和质量系统相关的巨额费用，以支持Libmeldy和Strimvelis，以及我们获得市场批准的任何其他产品。此外，作为一家上市公司，我们将继续产生与运营相关的额外成本，包括内部控制和财务报告的系统和流程评估以及测试。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在合理条件下筹集资金，或者根本不能筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些研发计划和/或商业化努力。
我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：
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我们在欧洲的商业化努力和市场接受度的成功； |
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成本以及我们维护所需的商业基础设施和制造能力的能力，包括质量体系、法规事务、合规性、产品销售、医疗事务、商业营销、制造和分销，以支持欧洲的Libmeldy、欧盟的Strimvelis(如果销售恢复)，以及我们获得市场批准的任何其他产品； |
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如果销售恢复，Libmeldy和Strimvelis以及我们获得市场批准的任何其他产品有资格获得政府和付款人的充分承保和报销，并保持足够的承保和报销； |
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• |
为我们的任何成功完成临床试验的候选产品准备和提交上市批准的成本，以及为我们获得上市批准的任何产品维持营销授权和相关的上市后合规性承诺的成本； |
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我们的候选产品或未来候选产品的药物发现、实验室测试、临床前开发和临床试验的范围、进度、结果和成本，包括需要对我们的开发计划和额外的临床试验进行长达15年的长期跟踪，以支持我们候选产品的上市批准； |
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我们及时招募临床试验并快速解决可能强加给我们的开发计划的任何延迟或临床搁置的能力，包括我们解决新冠肺炎疫情导致的试验招募延迟的能力； |
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与我们的制造工艺开发和第三方制造商和供应商评估相关的成本； |
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对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果； |
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从Libmeldy和Strimvelis的商业销售中获得的收入(如果此类销售恢复)，以及我们可能获得市场批准的任何其他产品，包括政府和第三方付款人报销的金额； |
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准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权有关的索赔辩护的费用； |
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我们当前和未来任何许可协议和合作的条款；以及 |
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我们获得或许可其他候选产品、技术和知识产权的程度。 |
确定潜在的候选产品，进行临床前测试和临床试验，以及为这些候选产品的潜在商业化做准备，这是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。对于Strimvelis以外的任何产品，我们可能永远不会生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，Libmeldy和Strimvelis或我们获得并保持营销许可的任何其他产品可能无法取得商业成功。我们候选产品的任何产品收入(如果有的话)将来自或基于可能多年内无法商业化的产品的销售(如果有的话)。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。
筹集额外资本可能会稀释我们现有股东的权益，限制我们的运营，或者导致我们放弃宝贵的权利。
我们可能寻求通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式筹集资金。如果我们通过出售股权、可转换债务证券或其他基于股权的衍生证券来筹集资本，我们所有股东的所有权百分比可能会被稀释，条款可能包括清算或其他对他们作为股东的权利产生不利影响的优惠。我们产生的任何额外债务都会导致额外的固定付款义务增加，并可能涉及限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取知识产权或许可知识产权的能力的限制，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。此外，我们发行额外的证券(无论是股权还是债务)，或此类发行的可能性，可能会导致我们的美国存托凭证的市场价格下跌，现有股东可能不同意我们的融资计划或此类融资的条款。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的融资，或者根本不能获得足够的融资。公开股票市场的大幅波动对美国和全球经济的破坏新冠肺炎大流行引发的风险可能会增加以优惠条款销售我们的美国存托凭证(ADS)筹集资金的难度，或者根本不会。
我们有限的经营历史可能会使我们很难评估我们业务到目前为止的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。
我们于2018年8月注册成立，成为成立于2015年的Orchard Treeutics(Europe)Limited及其子公司的控股公司。到目前为止，我们的业务仅限于公司组织、招聘关键人员、业务规划、筹集资金、获得我们的某些候选产品组合和技术权利、确定潜在的候选产品、进行临床前研究以及规划和支持候选产品的临床试验、建立研发和制造能力、建立质量管理体系、建立商业基础设施以支持Strimvelis在欧盟的商业化(如果销售恢复)，以及建立全球商业基础设施以支持libmeldy和otl-103的商业化(如果获得批准)。我们还没有展示出商业规模生产产品的能力，或者进行成功商业化所需的销售和营销活动的能力。因此，如果我们有更长的经营历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。此外，作为一项新业务，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素和挫折。
与我们候选产品的发现、开发和监管审批相关的风险
我们的候选基因治疗产品基于一项新技术，这使得很难预测候选产品开发和随后获得监管批准的时间和成本。
我们将研发力量集中在我们的自体产品上。离体这是一种基因治疗方法，我们未来的成功取决于我们成功开发出具有商业可行性的基因治疗产品。不能保证我们在开发新产品时不会遇到问题或延误，也不能保证这些问题或延误不会造成意想不到的成本，也不能保证任何此类开发问题都能得到解决。虽然我们已经在欧盟为Strimvelis的生产建立了商业基础设施，并且我们正在建设一个全球商业基础设施，以支持Libmeldy和OTL-103的商业化，但是，如果我们的项目获得批准，我们可能会在与商业CDMO合作伙伴建立可持续、可再生和可扩展的制造能力方面遇到延误，这可能会阻止我们将我们获得及时或盈利的营销批准的候选产品商业化。
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此外，FDA、EMA和其他外国监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准可能会有很大差异，例如，根据候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场。像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的产品候选产品更昂贵，花费的时间也更长。到目前为止，只有数量有限的基因疗法获得了FDA或EMA的上市授权。我们在准备、提交和维护监管意见书方面的经验有限。很难确定我们的候选产品在美国、欧洲或其他司法管辖区需要多长时间或多少费用才能获得监管部门的批准，也很难确定在欧洲将Libmeldy或我们获得市场批准的任何其他候选产品商业化需要多长时间。EMA的批准可能并不意味着FDA可能需要批准什么，反之亦然。
我们针对MLD的OTL-200、WAS和任何其他候选产品的OTL-103的临床试验结果可能不足以支持上市审批或提交上市审批。在我们将候选产品提交上市审批之前，FDA和/或EMA可能会要求我们进行额外的临床试验，或者评估患者额外的随访期。
我们的临床试验结果可能不足以支持FDA对OTL-200的候选产品以及FDA和EMA对WAS的OTL-103候选产品的批准或提交上市批准。FDA和/或EMA通常需要两次注册试验才能批准药物或生物制品，因此FDA和/或EMA可能要求我们在提交BLA或MAA之前对我们的候选产品进行额外的临床试验。FDA和/或EMA通常不认为单个注册临床试验足以作为支持上市授权的充分证据，除非该试验(除其他事项外)得到很好的控制，并显示出对死亡率、不可逆转发病率或预防潜在严重后果的疾病具有临床意义的效果，并且在实践或伦理上不可能进行验证性研究。
由于我们的候选产品设计用于治疗的适应症的性质，以及患有这些疾病的患者数量有限，出于伦理和其他原因，安慰剂对照和盲目研究并不总是可行的。因此，在某些情况下，我们的注册项目依赖于自然病史模型来证明临床疗效。虽然FDA认识到自然历史模型在针对非常罕见的疾病的药物试验中减轻对安慰剂药物的需求的潜力，在这种情况下，试验招募可能特别具有挑战性，但FDA发现，在许多情况下，使用自然历史数据作为历史比较器不适合进行充分和良好控制的试验。FDA通常发现，只有当观察到的影响与病程的可变性相比，使用历史对照的试验才是可信的。FDA可能不会考虑我们与自然病史数据的比较，以及在可能的情况下，历史移植数据或基因治疗前和基因治疗后的受试者内部比较，以提供具有临床意义的结果。此外，尽管用于WAS的OTL-200和OTL-103已经在各自正在进行的注册临床试验中达到了主要终点，但FDA尚未(对于OTL-103，EMA也没有)批准试验结果的临床意义及其足以支持上市授权。
例如，FDA已经就我们的OTL-200数据包的充分性提供了书面反馈，包括临床终点、自然病史分析和化学以及制造和控制(或CMC)数据包。尽管FDA在2020年批准了我们的OTL-200的IND申请，我们在2021年获得了再生医学高级疗法(RMAT)的指定，但不能保证我们会在提交预期的BLA之前成功地解决令FDA满意的公开问题，在这种情况下，我们的临床终点、自然病史分析和CMC数据包是否足以支持潜在的BLA提交和批准将是审查问题。我们还收到了FDA的书面反馈，内容是关于我们为WAS提供的OTL-103数据包的充分性和充分性。FDA建议我们，这样的套餐是否足以支持BLA提交将是一个审查问题，并建议我们收集更多的CMC和临床数据来支持任何此类提交。我们继续与FDA接触，寻求解决他们的建议并为我们的候选产品确定快速进入市场的途径.
FDA或EMA可能会建议或要求我们对我们的候选产品进行进一步的研究、分析或注册试验，可能涉及更大的样本量或不同的临床试验设计。FDA或EMA还可能要求我们在接受BLA或MAA提交(视情况而定)之前，对使用我们的候选产品治疗的患者进行较长的随访期。
此外，从临床前和临床活动中获得的数据可能会有不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。不能保证FDA、EMA或其他外国监管机构会发现我们的注册试验中的疗效终点或我们在未来的注册试验中建议的任何疗效终点是经过充分验证并具有临床意义的，或者我们的候选产品将在当前或未来的注册试验中达到预先指定的终点，达到一定的统计意义，并且具有可接受的安全性。FDA可能会进一步将未来提交的任何BLA提交给咨询委员会，以审查、评估和建议是否应该批准该申请。这一审查可能会增加批准的时间，尽管FDA不受咨询委员会的建议的约束，但反对或
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咨询委员会表达的担忧可能会导致FDA推迟或拒绝批准。我们还可能由于许多因素而遇到监管延误或拒绝，包括严重的不良事件(SAE)，在我们的候选产品开发期间，涉及我们的候选产品、法规政策的变更或要求的变更。任何此类延误都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们期望FDA和EMA在审查未来提交的任何BLA或MAA时，将评估我们候选产品的全部安全性和有效性数据。基于这一评估，FDA或EMA可能要求我们在提交或批准目标适应症的BLA或MAA之前进行额外的临床前研究或临床试验。
FDA或EMA可能认为我们的临床试验结果(包括对国外临床数据的依赖)不足以批准我们的候选产品。如果FDA或EMA需要额外的试验，我们将在上市审批过程中招致更多的成本和延误，这可能需要我们花费比可用的资源更多的资源。此外，FDA和EMA可能会分别对成功的BLA和MAA所需的要素有不同的看法，这可能会导致我们改变开发、监管和/或商业化战略。
基因和细胞治疗产品的监管要求已经演变，并可能在未来继续变化。这样的要求可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，或者可能迫使我们推迟、限制或终止某些项目。
基因和细胞治疗产品的监管要求已经演变，并可能在未来继续变化。FDA在其生物制品评估和研究中心(CBER)内设立了组织和高级治疗办公室，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，在需要时为CBER的审查提供建议。美国国立卫生研究院调整了NIH重组DNA咨询委员会的工作重点，并将其名称改为新颖而特殊的技术和研究咨询委员会，简称NExTRAC。NExTRAC是一个联邦咨询委员会，向NIH主任提供建议，也是一个讨论与新兴生物技术相关的科学、安全和伦理问题的公共论坛，这些生物技术包括但不限于围绕重组或合成核酸研究进展(如人类基因转移)的技术。这些监管审查委员会和咨询小组及其颁布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。
FDA和EMA都表示有兴趣进一步监管生物技术，包括基因治疗和基因测试。例如，EMA提倡一种基于风险的方法来开发基因治疗产品。美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步规范生物技术产业。此类行动可能会延迟或阻止我们的部分或全部候选产品商业化。其他人进行的基因治疗产品临床试验中的不良事件可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的审批要求，这可能需要额外的临床前研究或临床试验来支持我们候选产品的上市批准，或者可能使我们的候选产品无法成功获得批准。同样，欧盟委员会可能会发布关于基因疗法开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南，这可能需要额外的临床前研究或临床试验来支持我们候选产品的上市批准，或者可能使我们的候选产品无法成功获得批准。
当我们推介我们的候选产品时，我们需要与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。如果我们没有做到这一点，我们可能会被要求推迟或停止开发我们的某些候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和审批过程比我们预期的更长。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准或意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。
美国食品药品监督管理局 美国基因治疗协会和EMA发布了一系列最终指导文件和咨询指导文件草案，其中包括基因治疗产品开发、审查和批准的各个方面，包括与基因治疗产品相关的临床和制造问题。我们不能确定未来的指南是否会发布，是否与我们的基因治疗计划相关，或对我们的基因治疗计划产生影响，或者任何适用的监管开发和审查过程的持续时间或费用。
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Libmeldy、Strimvelis和我们的候选产品以及管理Libmeldy、Strimvelis和我们候选产品的流程可能会导致严重或不良的副作用或不良事件，或者具有可能延迟或阻止监管审批、限制商业潜力或给我们公司带来重大负面后果的其他特性。
在使用我们的基因疗法进行治疗后，患者的健康可能会发生变化，包括疾病、伤害、不适或致命后果。当我们在更大、更长和更广泛的临床项目中测试我们的候选产品时，或者当我们的候选产品获得监管部门批准后使用变得更加广泛时，患者可能会报告在以前的临床试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的临床试验中没有发生或没有检测到的情况。基因治疗还面临这样的潜在风险，即由于遗传物质或用于携带遗传物质的载体的其他成分的持续生物活性，在给予基因治疗后，不良事件的发生将被推迟。许多情况下，额外的安全风险、禁忌症、药物相互作用、不良事件和副作用只有在研究产品在更大规模的注册试验中进行测试后才能检测到，在某些情况下，只有在批准后向患者提供商业规模的产品后才能检测到这些额外的安全风险、禁忌症、药物相互作用、不良事件和副作用。FDA通常要求对研究对象进行长期随访。虽然基因治疗候选者的风险状况是决定这种长期随访的充分性的一个因素，但FDA目前建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在不良事件的研究对象15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，无论是面对面的还是通过问卷调查的方式。如果其他经验表明我们的任何候选产品或其他公司开发的类似产品有副作用或导致严重的或危及生命的副作用，则该候选产品的开发可能会失败或延迟，或者, 如果该产品已经获得监管部门的批准，这种批准可以被撤销或限制。
基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生额外的副作用。基因治疗产品可能出现的副作用和不良事件包括服药后早期的免疫反应，这可能会大大限制治疗的有效性或对患者构成安全风险。使用病毒载体进行基因治疗的另一个传统安全问题是载体插入突变(或致癌)的可能性，从而导致转导细胞的恶性转化。过去有几个不良事件和SAE归因于基因治疗，包括报道的使用伽马逆转录病毒载体的白血病病例和其他临床试验中看到的死亡病例。2020年10月，我们接到通知，一名在2016年根据慈悲使用计划接受Strimvelis治疗的患者被诊断为患有淋巴样T细胞白血病。随后的研究结果证实，患者的白血病是由Strimvelis治疗引起的插入性致癌所致。EMA的人用药品委员会(CHMP)得出的结论是，风险-收益平衡仍然有利，并要求Strimvelis的产品信息将插入突变(或致癌)确定为“重要的已确定风险”，而不是鉴于这一事件的“重要的潜在风险”。
Strimvelis是我们产品组合中唯一基于伽玛逆转录病毒载体的基因疗法。Libmeldy和我们所有的流水线疗法都采用了基于自失活(SIN)慢病毒载体的方法，这种方法是专门为避免给药后插入肿瘤而设计的。尽管据我们所知，截至本报告的日期，在我们的任何项目中都没有观察到基于慢病毒载体的HSC基因治疗插入致癌的证据，但不能保证这种情况会继续下去。此外，虽然我们的基因治疗方法旨在避免用药后的免疫原性，但不能保证患者不会产生可能影响治疗的抗体。我们的方法包括使用整合载体，这种载体有可能破坏基因组，因此可能干扰其他具有不良临床效应的基因。如果我们的任何候选基因治疗产品显示不良副作用或不良事件达到不可接受的比率或严重程度，我们可能决定或被要求停止或推迟该候选产品的临床开发。
除了我们的候选产品引起的副作用和不良事件外，调理、给药过程或相关程序也可能导致不良副作用和不良事件。基因治疗患者通常会服用细胞毒性药物，从骨髓中移除干细胞，以便在骨髓中为修饰后的干细胞植入和产生新细胞创造足够的空间。这一过程会损害患者的免疫系统。虽然我们的某些候选产品被设计为使用较温和的调理方案，旨在仅需要有限地移除患者的骨髓细胞，但调理方案可能不会成功，或者仍然可能导致不良副作用和不良事件。如果将来我们不能证明这些不良事件是由使用的调理疗法、给药过程或相关程序引起的，FDA、欧盟委员会、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。即使我们能够证明不良事件与药物产品或该药物产品的使用无关，此类事件也可能影响患者招募、入选患者完成临床试验的能力或任何获得监管部门批准的候选产品的商业可行性。
此外，FDA可以要求我们采用风险评估和缓解策略(REMS)作为批准条件，以确保我们的候选产品的益处大于其风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南，向卫生保健从业者发布的沟通计划，以及限制如何
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或者产品可以在哪里分发、分发或使用。其他非美国监管机构可以强加其他具体义务，例如通过提交给EMA的风险管理计划(RMP)。此外，如果我们或其他人后来发现Strimvelis、Libmeldy或我们的候选产品引起的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：
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监管部门可以暂停或者撤销对该产品或者候选产品的审批； |
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监管部门可能要求在产品标签上附加警告或使用限制； |
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我们可能会被要求改变候选产品的分配、分配或管理方式，或者进行额外的临床试验； |
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我们可能会被起诉，并对对病人造成的伤害承担责任；以及 |
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我们的声誉可能会受损。 |
任何这些事件都可能阻止我们实现或维持对Libmeldy和Strimvelis的市场接受，如果在对上述不良事件进行调查后恢复销售，以及我们获得市场批准的任何其他产品，都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果。
到目前为止，我们候选产品的大多数临床试验都是以研究人员赞助的临床试验方式进行的，使用的是在学术网站上生产的药物产品。监管机构可能会密切审查从这些试验中收集的数据，并可能要求我们在任何上市批准之前进行额外的临床试验。
我们进行公司赞助的临床试验的经验有限，到目前为止，我们的大多数候选产品都是在研究人员赞助的临床试验下使用适用或相关学术网站生产的药物进行评估的。我们不控制这些研究人员赞助的试验的设计或管理，也不控制进行这些临床试验所需的任何IND或国外同类试验的提交或批准。与公司赞助的临床试验相比，研究人员赞助的临床试验通常在不那么严格的临床和制造标准下进行。例如，我们公司赞助的临床试验中使用的药物产品是由第三方CDMO使用当前良好的生产实践或cGMP标准生产的。因此，监管机构可能会密切审查从这些研究人员赞助的临床试验中收集的数据，并可能要求我们在批准任何上市之前获得并提交额外的临床数据，这可能会推迟我们候选产品的临床开发或营销批准。我们将被要求证明在学术中心使用的制造过程与在CDMO使用的制造过程之间的可比性，并且我们不能保证我们将满足这种可比性要求。我们还可能被要求根据cGMP标准证明改进的质量和药品生产的控制状态。例如，在大奥斯蒙德街医院(GOSH)实施的同情使用计划中，一名患者经历了SAE，葡萄球菌感染，可能是由于在这个学术机构的转导过程中，新鲜药物样品中发现细菌生长所致。类似的SAE、菌血症, 在加州大学洛杉矶分校(UCLA)为我们的ADA-SCID退回计划OTL-101与在该学术机构生产的新鲜药物产品进行的临床试验中观察到，这也可能是由于药物产品的污染。菌血症在第三天消失，没有后遗症。我们相信，我们的候选产品的商业化生产流程，加上允许在向患者输药之前完成安全/微生物测试的冷冻配方，可以降低可能导致此类感染的产品受到污染的风险，但不能保证情况会是这样。如果我们目前公司赞助的试验结果与任何研究人员赞助的试验结果不一致或不同，或引起对我们候选产品的担忧，监管机构可能会质疑部分或全部这些试验的结果，并可能要求我们在批准上市之前获取并提交CDMO生产的药物产品的额外临床数据，这可能会推迟我们候选产品的临床开发或上市审批。
我们可能无法证明使用来自患者动员的外周血的造血干细胞(HSCs)生产的药物产品与使用来自患者骨髓的HSCs生产的药物产品之间的可比性，和/或使用深低温保存的药物产品与新鲜药物产品之间的可比性，和/或无法证明学术中心使用的生产工艺与CDMOS使用的生产工艺之间的可比性。如果不能证明这种可比性，可能会对我们的候选产品获得监管部门批准的能力产生不利影响，或者如果仅批准使用从骨髓和/或新药产品中提取的造血干细胞来使用，可能会对我们候选产品的商业可行性产生不利影响。
到目前为止，在涉及我们产品候选的临床试验中接受治疗的大多数患者在学术中心接受了使用从患者骨髓中提取的造血干细胞生产的新鲜药物产品。我们目前正在评估我们的候选产品，并计划使用CDMO生产的药物产品寻求上市批准，该药物产品使用从患者骨髓或动员的外周血中提取的造血干细胞，并使用一种程序，即基因修饰的造血干细胞被冷冻保存，以保持细胞材料处于合适的条件，直到在注入患者之前解冻。
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在使用学术研究中心生产的载体和/或药物产品进行临床试验的情况下，我们需要证明我们CDMO生产的载体和药物产品与此类学术中心生产的载体和/或药物产品之间的可比性。同样，在使用新药产品进行临床试验的情况下，我们需要证明已冷冻的药物产品与新药产品之间的可比性。在某些情况下，临床试验使用的药物产品使用骨髓或动员的外周血液，或两者兼而有之，作为细胞来源。在某些情况下，我们可能会试图证明使用一种细胞来源和另一种细胞来源生产的药品之间的可比性。在其他情况下，我们可以选择最初仅使用一种蜂窝来源寻求我们的候选产品的批准，然后寻求使用另一种蜂窝来源的批准。我们不能保证FDA、EMA或其他监管机构不会要求我们在批准使用这些生产方法和流程的候选产品之前进行额外的分析可比性分析、临床前研究和/或临床试验。此外，我们不能保证我们的分析可比性分析或临床试验将足够强大，以支持使用这些生产方法和流程的批准或我们的候选产品。例如，关于我们的OTL-200(Libmeldy)计划,FDA已经注意到，在证明一个制造厂使用骨髓收集的数据与另一个制造厂使用骨髓或外周血收集的数据之间的可比性方面，我们可能会遇到困难，FDA和EMA都通知我们，他们将需要使用作为我们计划提交给OTL-103的IS的BLA和MAA的一部分的药物产品的临床数据。
如果任何FDA、EMA或其他监管机构不接受我们的可比性数据或者如果对于产品候选没有足够的效力测试可用或没有该监管机构的支持，我们对此类候选产品的监管审批(如果有的话)将受到限制或推迟。例如，如果这些监管机构中的一个或多个不接受我们的冷冻保存过程产生的候选产品可以与我们的新药产品相媲美，我们的监管批准(如果有的话)将仅限于我们的新药候选产品，直到我们能够向监管机构提供令人满意的可比性数据，其中可能包括来自其他临床试验的数据。或者需要开发额外的测试方法。效力分析是一种测量强度的方法(例如：对于许可的生物药物产品的释放测试、可比性和稳定性分析，需要对每个活性成分进行释放测试(例如，酶活性或其他相关功能)。
在某些条件下，如MLD和ADA-SCID，候选产物的效力可以通过酶活性直接测量；然而，对于像WAS这样的细胞内蛋白，建立一种分析方法要复杂得多。因此，我们正在与FDA和EMA合作，开发适当的方法来评估用于治疗WAS的otl103的药物产品效力，但与新冠肺炎相关的限制，即我们设施和我们第三方服务提供商的实验室准入限制，已经并可能继续推迟此类开发的时间表。如果一个候选产品(如otl-103)没有足够的效力分析方法，如果新冠肺炎相关的实验室准入限制持续存在，或者fda、ema或其他监管机构要求额外的测试或推荐不同的方法来支持我们任何候选产品的效力，任何此类候选产品的监管批准都将被推迟，这样的监管机构可能会要求额外的临床数据来支持可比性分析。。同样，如果其中一个或多个监管机构不接受我们从患者动员的外周血中提取的造血干细胞生产的药物产品与从患者骨髓中提取的造血干细胞生产的药物产品具有可比性，则任何监管批准都将仅限于使用患者骨髓中提取的造血干细胞生产的药物产品，直到我们能够向监管机构提供令人满意的可比性数据，其中可能包括其他临床试验的数据。2020年4月，FDA建议我们，我们可能需要生成更多的数据，以证明我们从患者动员的外周血液中提取的OTL-200药物产品与从患者骨髓中提取的OTL-200药物产品的可比性，而且到目前为止提供的数据不足以确定这两种材料是否具有可比性。此外，FDA要求我们提供数据，证明在我们的试验中使用的不同OTL-200产品配方的可比性。如果不能证明这种可比性，或如果我们被要求进行额外的测试或额外的临床试验，可能会在更多的地点进行，这将推迟任何营销授权，并对我们候选产品的商业可行性产生不利影响，并可能对我们的创收能力产生不利影响，因此我们的业务、前景、财务状况和运营结果可能会受到影响。
我们专注于开发目前的候选产品可能不会产生任何商业上可行的产品，如果我们不能成功识别和开发其他候选产品，可能会削弱我们的增长能力。
作为我们战略的一部分，我们打算在现有候选产品之外确定、开发和营销更多候选产品。我们可能需要几年时间才能完成当前或未来任何特定候选产品的开发，在任何阶段都可能发生失败。即使我们获得了候选产品的批准，我们也可能因为各种因素而无法取得商业成功，包括未能获得医学界的市场认可，以及第三方保险覆盖范围或补偿的可用性。例如，我们收到了标准我们将于2020年12月从欧盟委员会获得Libmeldy的营销授权，并准备在欧洲启动Libmeldy的商业化，但不能保证我们的商业化努力会成功，也不能保证我们的定价假设或我们对预期患者人口规模的假设将被证明是准确的。我们为其分配资源的候选产品最终可能不会成功。由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟通过某些计划或
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候选产品或后来证明具有更大商业价值的适应症潜力。例如，在2020年5月，我们宣布决定减少用于ADA-SCID的OTL-101和用于TDT的OTL-300的开发投资，并将重点放在我们正在开发的其他候选产品和针对较不罕见疾病的新研发努力上。2021年5月，我们宣布终止与OTL-101相关的许可，和这样的终止已经生效。我们的把重点放在与我们继续优先考虑OTL-101或OTL-300相比，我们其他候选产品的推进最终可能不会成功或不那么成功，如果我们选择在未来重新确定OTL-300的优先顺序，我们可能会遇到原本不会发生的延迟，原因是组织知识丢失和成本上升导致效率低下。我们在当前和未来研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。如果发生这些事件中的任何一种，我们可能会被迫放弃针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发出可能成功的候选产品。
由于我们的内部研究能力有限，我们可能依赖生物技术公司、学术科学家和其他研究人员向我们销售或许可候选产品、批准的产品或基础技术。这一战略的成功在一定程度上取决于我们识别、选择、发现和获得有前途的候选产品和产品的能力。
此外，我们目前或未来的某些候选产品可能无法在患者身上显示出我们认为它们可能具有的任何或全部药理益处，或与现有的、已批准的疗法(如骨髓移植或酶替代疗法)相比具有的优势。我们可能永远不会成功地证明我们的候选产品或任何未来候选产品在临床试验中或之后获得市场批准时的有效性和安全性。因此，我们对治疗罕见疾病的关注可能并不总是导致商业上可行的产品的发现和开发。
如果我们的开发努力不成功，我们可能无法推进候选产品的开发，无法将Strimvelis和Libmeldy以外的产品商业化，无法筹集资金，无法扩大业务或继续运营。
中期数据和临时分析是初步的。临床前研究或早期临床试验的成功可能并不意味着在以后的试验中取得的结果。
我们可能会不时公布研究人员赞助或公司赞助的候选产品临床试验的临时数据和/或临时分析。随着长期患者数据的出现，这些临床试验的初步数据和特别分析可能会发生变化。一般来说，我们寻求在试验开始前与适用的监管机构预先指定的时间进行中期分析，然后锁定并协调数据库。我们有时可能会选择不进行后续的中期分析，以免影响试验的统计分析计划。因此，我们的中期分析不包括截止日期之后的数据，可能要到下一次计划中的中期分析才能提供。通常由学术研究人员在科学会议或科学出版物上提交的初步数据和特别分析可能会时不时地公布。
至于我们的学术或其他合作者(如伦敦大学学院、加州大学洛杉矶分校、Telethon-OSR和GSK)进行的临床试验，我们可能无法获得最新的临床数据，或者我们获得的临床数据可能有限或不完整。这些临床试验的中期数据或特别分析不一定能预测最终结果。中期数据或特别分析面临这样的风险，即随着患者登记的继续和/或更多患者数据向我们提供，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。临时、底线和初步数据以及临时分析仍需遵守审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们可获得的或我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看初步和中期数据以及特别分析。与初步或中期数据或临时分析相比，最终数据中的重大不利变化可能会严重损害我们的业务前景。
同样，临床前研究和之前的临床试验的结果 不应依赖于我们正在进行的或未来的临床试验将会成功的证据。临床前研究或以前的临床试验的试验设计和结果不一定能预测未来的临床试验结果或我们的候选产品获得市场批准的能力。我们的候选产品可能无法在临床开发中表现出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中显示出积极的结果，或者已经成功地通过了初始临床试验或注册临床试验的初步阶段。
例如，尽管到目前为止，在libmeldy(otl-200)和otl-103的临床试验中观察到了持续的临床活动，但这些临床试验中的每一项的后续工作都在进行中，不能保证在每种情况下，在适用的主要终点测量日期，在我们的任何候选产品的临床试验中看到的结果最终都会导致临床试验的成功，或者在libmeldy的情况下由fda和在otl-103的情况下由fda或ema提供足够的上市批准，而不进行进一步的研究。这些数据或其他正面数据可能不会继续或出现在这些数据中
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对于我们正在进行的或未来的临床试验中的患者或任何未来的患者，可能不会在涉及我们的候选产品的正在进行的或未来的试验中重复或观察到这种情况。关于我们候选产品治疗后的长期安全性和有效性的数据有限。例如，针对粘多糖病III-B型或MPS-IIIB的OTL-202尚未在人类身上进行测试。这些和我们的任何其他候选产品可能无法充分证明临床开发的安全性和有效性，尽管在临床前研究中取得了积极的结果。我们的候选产品可能无法在临床开发的后期阶段显示出预期的安全性和有效性，尽管我们已经成功地通过了初步临床试验。不能保证这些试验中的任何一个最终会成功，也不能保证支持我们的候选产品的进一步临床进步或监管批准。此外，不能保证我们将能够在我们的其他候选产品的临床前研究和临床试验中取得相同或类似的成功。
同情性使用计划的有利结果可能不能证明概念，FDA或其他监管机构可能不会接受同情性使用数据作为支持我们的监管批准努力的充分临床验证。
许多患者已经接受了我们的自体手术。离体通过同情使用计划提供基因治疗。同情性使用是一个术语，用于指在临床试验之外使用研究药物来治疗患有严重或立即危及生命的疾病或状况的患者，而这些患者没有类似或令人满意的替代治疗选择。监管机构通常允许在个案的基础上对个别患者或有类似治疗需求的特定群体的患者进行同情使用。在审查和解释同情使用数据时应谨慎。虽然在某些情况下，通过体恤疗法治疗患者的结果令人鼓舞，但我们不能保证在这些病例中观察到的结果会在我们正在进行的或未来的临床试验中观察到，或者我们正在进行的和未来的临床试验最终会取得成功。
我们计划提交来自同情使用案例的任何可用数据，作为适用产品候选的任何监管提交的一部分。然而，由于这些患者没有被视为临床试验监管框架和相关要求的一部分，监管机构可能不会接受同情使用数据作为足够有力的临床证据来支持我们的监管批准努力，或者他们可能会发现我们的临床试验提交的数据不足以支持批准。这样的决定可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，这可能会推迟或阻止我们继续进行候选产品的临床试验。
确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的时间取决于我们招募患者参与的能力以及所需的随访期的完成情况。患者可能不愿意参加我们的基因治疗临床试验，因为生物技术或基因治疗领域相关不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、使用我们载体的候选产品的临床试验、当前治疗方法的存在或其他原因。此外，新冠肺炎全球大流行已经并可能继续对我们招募和随访患者的能力产生持续的影响，这可能是由于对旅行或就地避难所订单或政策的持续或新的限制，或者是由于患者在大流行之后参与试验或前往研究地点旅行的意愿发生了变化。此外，新冠肺炎的相关研究地点政策可能会导致我们继续招募或给患者服药的能力延迟或受挫。例如，OTL-201的注册时间表最初被推迟了三个月，而且由于新冠肺炎大流行的影响，我们未来可能会面临延误。此外，我们目前和未来可能瞄准的适应症是罕见疾病，这可能会限制我们正在进行或计划进行的临床试验中可能登记的患者池。招募患者、进行试验和获得我们候选产品的监管批准的时间表可能会延迟，这可能会导致成本增加、延迟推进我们的候选产品、延迟测试候选产品的有效性或完全终止临床试验。
我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有所需或所需特征的患者，以及时完成我们的临床试验。例如，由于我们最初针对的适应症的性质，晚期疾病进展的患者可能不适合使用我们的候选产品进行治疗，并且可能没有资格参加我们的临床试验。因此，我们的目标疾病患者的早期诊断对我们的成功至关重要。患者登记和试验完成受以下因素影响：
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患者群体的大小和确定研究对象的过程； |
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试验方案的设计； |
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资格和排除标准； |
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到目前为止，正在研究的候选产品的安全概况； |
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被研究产品候选的感知风险和收益； |
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以基因治疗为基础的疾病治疗方法的感知风险和益处，包括任何所需的预处理调节方案； |
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竞争疗法和临床试验的可用性； |
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被调查疾病的严重程度； |
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入学时受试者病情进展程度； |
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对潜在患者进行基因检测的可用性； |
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预期受试者的临床试验地点的近似性和可用性； |
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新冠肺炎全球大流行或未来大流行或类似事件对患者参与临床试验的意愿和能力或研究地点政策的影响； |
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获得并维护当事人同意的能力； |
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登记的受试者在试验结束前退出的风险； |
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医生的病人转介做法；以及 |
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在治疗期间和治疗后充分监测受试者的能力。 |
我们目前的候选产品正在开发中，用于治疗罕见的疾病。我们计划在美国和欧盟寻求初步的营销批准。如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA或EMA要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括：
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难以建立或管理与学术伙伴或合同研究组织或CRO和医生的关系； |
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临床试验的实施标准不同； |
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在一些国家缺乏具有足够监管专业知识的成熟组织来审查基因治疗方案； |
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我们找不到合格的本地顾问、医生和合作伙伴；以及 |
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遵守各种外国法律、医疗标准和监管要求的潜在负担，包括对制药和生物技术产品和治疗的监管。 |
如果我们很难招募到足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
我们的临床试验可能会遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全性和有效性，使适用的监管机构满意。
在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，耗时长，结果不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)。 由于新冠肺炎全球大流行，我们的某些临床站点已经部分转移，并可能继续将大量资源转移到新冠肺炎患者身上，这将我们的OTL201临床试验的登记时间表延长了三个月，并为所有计划的患者随访带来了挑战。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：
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延迟与监管机构就研究设计达成共识； |
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延迟与预期的CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议； |
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在每个临床试验地点延迟获得所需的机构审查委员会(IRB)批准； |
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延迟招募合适的患者和足够数量的患者参与我们的临床试验； |
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由监管机构实施临床扣留； |
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我们的学术合作伙伴、CRO、其他第三方或我们未能遵守临床试验方案和记录保存要求； |
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未能按照FDA的良好临床实践、GCP或其他国家适用的监管指南进行操作； |
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我们的候选产品的测试、验证、制造和交付到临床现场的延迟； |
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延迟让患者完全参与研究或返回治疗后随访； |
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临床试验地点或患者退出研究； |
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患者招募延迟，远程随访导致错过评估，或由于新冠肺炎全球大流行或未来大流行或类似事件的影响而延迟完成参与； |
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与候选产品相关的SAE的出现被认为超过了其潜在利益；或 |
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需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化。 |
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任何不能成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们的创收能力。此外，如果我们对候选产品进行更改，我们可能需要进行额外的研究，以便将修改后的候选产品与更早的版本连接起来，这可能会推迟我们的临床开发计划或候选产品的营销批准。临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。
如果我们的临床试验结果不确定，或者如果与我们的候选产品相关的安全问题或不良事件，我们可以：
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延迟获得我们的候选产品的市场批准(如果有的话)； |
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获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛； |
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获得标签或REMS(或来自非美国监管机构的同等要求)的批准，或稍后受其约束，包括重大使用或分销限制或安全警告、预防措施、禁忌症、药物相互作用或不良事件； |
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产品的使用方式可能会发生变化； |
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需要进行额外的临床试验以支持可比性或批准，或者需要遵守额外的上市后测试要求； |
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让监管机构撤回对该产品的批准或以REMS的形式对其分销施加限制(或非美国监管机构的同等要求)； |
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被竞争对手、专利持有人、患者或第三方起诉；或 |
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我们的声誉受到损害。 |
这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，并削弱我们将产品商业化的能力。
我们可以选择为我们的候选产品启动滚动BLA，在这种情况下，FDA将不会完成对BLA的审查，并可能推迟启动，直到我们提交所有必需的信息。
滚动BLA是一个申请流程，允许我们分部分提交BLA所需的信息。在我们提交完整的BLA所需的所有信息之前，FDA将不会完成并可能推迟启动对我们BLA的审查。如果我们延迟或无法提供所需信息，可能会延迟或阻止我们获得监管部门的批准，因此我们的业务、前景、财务状况和运营结果可能会受到影响。
即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，我们也无法预测我们何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，而且批准的范围可能比我们寻求的更窄。
在适当的监管部门审查和批准候选产品之前，我们不能将产品商业化。即使候选产品在临床试验中表现出安全性和有效性，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇了重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，在产品开发、临床试验和审查过程中，由于未来立法或行政行动的额外政府监管或监管机构政策的变化，我们可能会遇到延误或拒绝。
截至2021年5月26日，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保根据其用户收费绩效目标，及时审查新冠肺炎大流行期间的医疗产品申请，并进行关键的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。然而，食品和药物管理局可能无法保持这一速度，未来可能会出现延误或挫折，包括需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于持续的新冠肺炎大流行和旅行限制，食品和药物管理局无法在审查期内完成此类要求的检查。在2020年和2021年，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是FDA无法完成对其申请的必要检查。由于新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会同样遭遇监管活动的延误。
此外，监管机构可能不会批准我们的候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。例如，监管机构可能会批准一种候选产品的适应症比要求的更少或更多，或者可能会根据上市后研究的表现给予批准。监管机构可能
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批准适用于较小患者群体的候选产品、药物配方(例如使用来自骨髓的造血干细胞的药物产品，而不是动员的外周血，反之亦然)或生产工艺(例如，使用新鲜药物产品而不是冷冻保存的药物产品或使用不同的制造设施)比我们想要的要多。如果我们延迟获得或无法获得必要的监管批准，或者如果我们获得如果监管审批比我们预期的更有限，我们的业务、前景、财务状况和运营结果可能会受到影响。
即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻碍我们获得部分或全部候选产品商业化的批准。如果我们或任何未来的合作伙伴无法获得所需的监管批准，或者如果延迟获得所需的监管批准，我们或他们将无法将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害。
我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售和分销、出口和进口，都受到美国FDA和其他监管机构以及美国食品和药物管理局(EMA)以及其他国家类似监管机构的全面监管。如果未获得候选产品的营销批准，我们将无法将该候选产品商业化。我们在提交和支持获得市场批准所需的应用程序方面的经验有限，预计将依赖第三方CRO来帮助我们完成这一过程。
要获得上市批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管部门的批准，还需要提交有关产品制造过程和控制的大量信息，包括相关监管机构对制造设施的检查。我们的候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。
在美国和国外获得上市批准的过程都很昂贵(在美国的提交费用可能超过200万美元，未来可能会更高)，如果需要额外的临床试验，如果真的获得了批准，可能需要很多年，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的改变、附加法规或法规的改变或对每个提交的产品申请的监管审查的改变，都可能导致延迟批准或拒绝申请。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选药物的上市批准。我们或任何未来的合作伙伴最终获得的对我们候选产品的任何营销批准都可能受到限制，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。
因此，如果我们或任何未来的合作者在获得批准方面遇到延误，或者如果我们或他们未能获得我们的候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的创收能力将受到严重损害。
即使我们在一个司法管辖区获得并保持对我们的候选产品的批准，我们也可能永远不会在其他司法管辖区获得对我们的候选产品的批准，这将限制我们的市场机会并对我们的业务产生不利影响。
FDA对美国候选产品的批准并不能确保EMA或其他国家或司法管辖区的其他监管机构批准该候选产品，EMA或其他监管机构的批准也不能确保其他国家的监管机构或FDA批准该候选产品。例如，虽然我们收到了标准虽然Libmeldy(OTL-200)在2020年12月获得欧盟委员会的上市授权，但不能保证我们会获得FDA的批准。我们的候选产品在美国以外的销售将受到有关临床试验和上市审批的外国监管要求的约束。即使FDA批准了候选产品的上市，外国的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造和营销。审批程序在不同的司法管辖区有所不同，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期限，而且比美国的要求和行政审查期限更繁琐，包括额外的临床前研究或临床试验。在美国以外的许多国家，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该国批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格，如果获得批准，也需要得到批准。我们打算向EMA提交MAA，以批准我们在欧盟的候选产品，但根据EMA的意见获得欧盟委员会的批准是一个漫长而昂贵的过程。即使候选产品获得批准，FDA或欧盟委员会也可能限制该产品上市的适应症，要求对其发出广泛的警告
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该产品的标签或要求昂贵和耗时的额外临床试验或报告作为批准条件。美国和欧盟以外的国家的监管机构也有批准候选产品的要求，我们在这些国家上市之前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的候选产品在某些国家推出。
此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。此外，我们任何候选产品的监管审批都可能被撤回。如果我们不遵守监管要求，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥候选产品市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景将受到损害。
此外，2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，也就是俗称的“脱欧”。2017年3月29日，该国根据《里斯本条约》第50条正式通知欧盟有意退出。联合王国退出欧盟的决定于2020年1月31日(“退出日”)生效，但有一个最初的过渡期，在此期间欧盟药品立法继续适用于联合王国。这一过渡期于2020年12月31日结束，但英国和欧盟签署了欧盟-英国贸易与合作协定(TCA)，该协定于2021年4月获得批准。根据TCA的条款，欧洲联盟和英国对药品有不同的监管制度，尽管有一些条款规定相互承认标准，例如关于GMP的标准。例如，英国现在将不再受集中申请程序的保护。欧洲经济区(“欧洲药品管理局”)对医药产品的全面营销授权(根据北爱尔兰议定书，集中营销授权将继续在北爱尔兰得到承认)此外，还需要对医药产品进行单独的授权程序，从而使授权仅覆盖联合王国或大不列颠。。英国退欧可能会对我们在英国或欧盟批准我们的产品候选产品的监管制度产生实质性影响。由于英国退欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，都将阻止我们将候选产品在英国和/或欧盟商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现上述任何结果，我们可能会被迫限制或推迟在英国和/或欧盟为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。
到目前为止，我们对候选产品进行的大多数临床试验都是在美国以外的地点进行的，FDA可能不会接受在这些地点进行的试验数据。
到目前为止，对我们的候选产品进行的大多数临床试验都是在美国以外进行的。例如，我们在美国还没有针对MPS-IH的OTL-203或针对TDT的OTL-300的IND。尽管FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但这些数据的接受取决于FDA施加的条件，正如上面的风险因素中所指出的那样。例如，临床试验必须设计良好，并由合格的研究人员按照道德原则进行和执行。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验受适用的当地法律约束，但FDA是否接受这些数据将取决于其确定这些试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。如果FDA由于研究设计或其他原因不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并将推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。此外，如果在美国没有IND，我们将放弃与FDA就我们试验的设计和实施以及产品的可比性进行更频繁的互动和对话，如果FDA后来不同意我们的试验或产品可比性的设计或实施方法，这可能会推迟或停止我们的候选产品在以后的开发中的开发。
此外，为了在美国开始临床试验，我们需要寻求FDA接受我们的每个候选产品的IND。我们不能保证我们向FDA提交的任何IND或我们在其他国家提交的任何类似的CTA都会被接受。在为我们的任何候选产品提交IND之前，我们还可能被要求进行额外的临床前测试，任何此类测试的结果都可能不是阳性的。因此，我们可能无法成功和高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致提交BLA并批准我们的候选产品。我们可能需要比我们的竞争对手更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成或延迟我们计划的临床试验，可能会阻止或推迟我们的候选产品商业化。
虽然我们打算为我们的候选产品向fda和类似的其他监管机构寻求指定，以期带来诸如更快的开发过程或更快的监管途径等好处，但不可能
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保证我们将成功获得这样的称号。此外，即使我们的一个或多个候选产品获得此类指定，我们也可能无法实现此类指定的预期好处。
FDA和类似的其他监管机构为候选产品提供了某些名称，旨在鼓励研究和开发旨在解决重大未得到满足的医疗需求的候选产品。这些指定可能会带来好处，例如与监管机构的额外互动、可能加速的监管途径和优先审查。适用于MLD的OTL-200和OTL-103获得了FDA的RMAT称号，TDT的OTL-300和MPS-IH的OTL-203都获得了EMA的优先药品或Prime称号。尽管有这些称号，但不能保证我们的任何其他候选产品都能成功获得这些或其他称号。此外，虽然这样的指定可以加快开发或审查过程，但它们通常不会改变审批标准。即使我们为我们的一个或多个候选产品获得这样的称号，也不能保证我们会实现它们预期的好处。
例如，我们可能会为我们的一些其他候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法也有资格获得加速批准。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的疗法相比，收到候选产品的突破性疗法指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定这些候选产品不再符合资格条件。
此外，我们可能会为我们的一些其他候选产品寻求RMAT认证。RMAT被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。基因疗法，包括导致细胞或组织持久修饰的转基因细胞，可能符合再生医学疗法的定义。RMAT计划旨在促进RMATs的有效开发和加快审查，RMATs旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求。RMAT的BLA可能符合优先审查或加速审批的条件。如果RMAT治疗了严重的疾病，它可能有资格接受优先审查，如果获得批准，将显著改善这种疾病的治疗的安全性或有效性。RMAT可能有资格通过以下方式获得加速批准：(1)合理地预测长期临床益处的替代或中间终点，或(2)依赖从大量站点获得的数据。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在的替代物或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的再生医学疗法可以通过提交临床证据、临床试验、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录、收集更大的验证性数据集)来满足这些要求。, 或在批准前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测。指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合指定为RMAT的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得RMAT认证，FDA稍后也可能会决定这些生物制品不再符合资格条件。
此外，FDA已经授予Strimvelis罕见儿科疾病称号，OTL-200用于MLD，OTL-103用于WAS，OTL-201用于MPS-IIIA，OTL-203用于MPS-IH，我们可能会为我们的一些其他候选产品寻求罕见儿科疾病称号。FDA将“罕见的儿科疾病”定义为一种严重或危及生命的疾病，其严重的危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人，这种疾病在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期在美国开发和制造治疗此类疾病或状况的药物的成本将来自在美国销售此类药物。根据FDA的罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)计划，一旦治疗罕见儿科疾病的BLA获得批准，此类申请的发起人将有资格获得罕见儿科疾病PRV，该PRV可用于获得后续新药申请或BLA的优先审查。PRV可以无限次出售或转让。国会已将PRV计划延长至2024年9月30日，PRV有可能获得批准至2026年9月30日。这个项目一直受到批评，包括FDA，即使我们获得Libmeldy(OTL-200)，OTL-103的批准，
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对于WAS、MPS-IIIA的OTL-201和MPS-IH的OTL-203并符合此类PRV的条件，该计划可能在当时不再有效，或者任何此类PRV的价值可能会降低，从而我们可能无法实现此类PRV的好处。
此外，我们可能会为我们的一些候选产品寻求快速通道认证。如果一种疗法的目的是治疗严重或危及生命的疾病，并且该疗法显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则治疗赞助商可以申请快速通道指定。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予该称号，因此即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得该称号，也不能保证FDA会决定授予该称号。即使我们确实获得了Fast Track认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会体验到更快的开发过程、审查或批准，而且获得Fast Track认证并不能保证FDA最终获得批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤销该指定。
我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求优先审查指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会带来更快的监管审查或审批过程。
如果FDA确定一种候选产品提供了治疗严重疾病的方法，并且如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是标准的10个月审查期限。我们可能会要求优先审查我们的候选产品。FDA在是否给予候选产品优先审查地位方面拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定候选产品有资格获得此类指定或地位，特别是如果该候选产品获得了突破性治疗指定或RMAT指定，FDA也可能决定不授予它。此外，与FDA的常规程序相比，优先审查指定不会加速开发，也不一定会加快监管审查或批准过程，也不一定会带来任何批准方面的优势。接受FDA的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内获得批准，或者根本不能保证批准。
根据葛兰素史克协议的条款，我们必须以商业上合理的努力从FDA获得每种Libmeldy的PRV、用于WAS的OTL-103和用于TDT的OTL-300，并将第一个此类PRV转让给GSK。葛兰素史克还有权以规定的价格收购此后授予我们的Libmeldy、WAS和TDT的OTL-103和OTL-300的任何PRV。如果葛兰素史克不对任何PRV行使这一选择权，我们可以将PRV出售给第三方，并且必须与GSK平分超过指定售价的任何收益。
我们向FDA和EMA申请并获得了Libmeldy(OTL-200)、WAS的OTL-103、X-CGD的OTL-102和MPS-IIIA的OTL-201、FDA的MPS-IH的OTL-203和EMA的TDT的孤儿药物称号，但我们可能无法获得其他候选产品的孤儿药物称号，即使我们获得了这样的称号，我们也可能无法意识到这样的好处
包括美国和其他主要市场在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将旨在治疗影响相对较小患者群体的疾病或疾病的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药物法案》(Orphan Drug Act)，如果打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。这种疾病或疾病通常被定义为在美国的患者人数少于20万人，或者在美国的患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发药物的成本。在EEA，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗EEA中影响不超过10,000人中的5/10的危及生命或慢性衰弱的疾病。此外，被指定为孤儿的产品是用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，并且在没有激励措施的情况下，欧洲药品管理局的药物销售不太可能足以证明在开发药物或生物制品方面的必要投资是合理的。在这两种情况下，被指定为孤儿的申请人还必须证明，没有授权对这种疾病进行令人满意的诊断、预防或治疗的方法(或者，如果存在一种方法，与现有产品相比，新产品对受影响的人将是一个显著的好处)。
我们从FDA和EMA申请并获得了Libmeldy的孤儿药物名称，WAS的OTL-103，X-CGD的OTL-102和MPS-IIIA的OTL-201，FDA的MPS-IH的OTL-203，以及EMA的TDT的OTL-300。如果我们要求为我们的任何其他候选产品指定孤儿药物，不能保证FDA或EMA会授予我们任何其他候选产品这样的称号。此外，将我们的任何候选产品指定为孤立产品并不意味着任何监管机构将加快对该候选产品的监管审查或最终批准该候选产品，也不限制任何监管机构在我们的候选产品获得独家上市批准之前，向与我们的候选产品具有相同适应症的其他公司的候选产品授予孤儿药物指定的能力。
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一般而言，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期，这使得FDA或EMA不能批准在该市场排他期内治疗相同适应症的构成相同药物的产品的另一营销申请，除非在有限的情况下。如果其他赞助商在我们之前获得此类批准(无论我们的孤儿药物名称如何)，我们将被禁止在适用的专营期内获得我们产品的上市批准。适用期限在美国为7年，在美国为10年。欧洲经济区。欧洲经济区的专营期如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，则可以减少到六年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，孤儿药物的排他性可能会被撤销。
即使我们获得了候选产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。在美国，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物，或者在临床上更好，因为它被证明更安全，更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后可能会批准另一种药物治疗相同的疾病。在欧洲经济区，如果符合以下条件，可对同一孤儿适应症的类似医药产品授予营销授权：
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第二申请人可以在其申请中证明，其药品虽然与已获授权的孤儿药品相似，但更安全、更有效或临床效果更好； |
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原孤儿药品上市授权书持有人同意再次申请孤儿药品的； |
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持有原孤儿药品上市授权书的，不能供应足量的孤儿药品。 |
我们可能会为我们目前的部分或全部候选产品在欧洲寻求有条件的营销授权，但我们可能无法获得或保持这样的认证。
作为其营销授权过程的一部分，EMA可能会根据比通常要求的数据不完整的数据，对某些类别的医药产品授予营销授权，在这种情况下，立即获得药物的好处超过了仍然需要额外数据或为了公众健康的事实所固有的风险。在这种情况下，CHMP可以建议授予营销授权，但要遵守每年审查的某些具体义务，这称为有条件的营销授权。这可能适用于属于EMA管辖范围的人用药品，包括那些旨在治疗、预防或医学诊断严重衰弱或危及生命的疾病的药品，以及那些被指定为孤儿药品的药品。
当中国药品监督管理局发现，虽然没有提供涉及该药品安全性和有效性的全面临床数据，但符合下列所有要求，可以批准有条件的上市许可：
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医药产品风险效益平衡为正； |
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申请人很可能会在授权后提供全面的临床数据； |
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未得到满足的医疗需求将得到满足；以及 |
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有关药品在市场上立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要补充数据这一事实所固有的风险。 |
有条件营销授权的授予仅限于申请的临床部分尚未完全完成的情况。不完整的临床前或质量数据只有在有正当理由的情况下才能被接受，而且只有在打算用于紧急情况下应对公共卫生威胁的产品的情况下才能接受。有条件的营销授权有效期为一年，在可续订的基础上。持有者将被要求完成正在进行的试验或进行新的试验，以确认收益-风险平衡是积极的。此外，可能会对药物警戒数据的收集施加特定的义务。
授予有条件的营销授权可以使药品比其他情况下更早到达有未得到满足的医疗需求的患者手中，并将确保生成、提交、评估和采取行动有关产品的额外数据。虽然我们可能会寻求EMA对我们的一个或多个候选产品进行有条件营销授权，但CHMP最终可能不同意这种有条件营销授权的要求已得到满足，从而推迟我们候选产品的商业化。
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即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的监督。
Libmeldy、Strimvelis和我们获得监管批准的任何候选产品都将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息方面的持续监管要求的约束。例如，作为上市后的承诺，我们将继续对OTL-200临床开发计划中的患者进行长达15年的跟踪，数据将在商定的时间点提交给监管机构，以便进一步确定Libmeldy的长期有效性和安全性，特别是在早期有症状的早期青少年人群中。作为不良事件报告的一个例子，2020年10月，在我们得知2016年一名根据慈悲使用计划接受Strimvelis治疗的患者被诊断出患有白血病后，我们通知了EMA和相关的欧洲当地监管机构。
我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到来自非美国监管机构的REMS或同等要求的约束，对产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件，或者包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监控产品质量、安全性和有效性的监督要求。例如，在美国，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件和任何产品不符合BLA中的规格的情况。FDA指南建议接受某些类型基因治疗的患者在治疗后接受长达15年的长期安全性和有效性随访。批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，才能对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。
在欧盟，我们产品的广告和促销受欧盟法律的约束，这些法律涉及医药产品的促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平的商业行为。此外，个别欧盟成员国通过的其他立法可能适用于医药产品的广告和促销。这些法律要求医药产品的促销材料和广告与主管部门批准的产品特性摘要(SmPC)保持一致。Smpc是向医生提供有关安全和有效使用医药产品的信息的文件。它构成了授予医药产品的营销授权的内在和不可分割的一部分。推广不符合SmPC的医药产品被认为构成了标签外的推广。在欧盟，药品的标签外促销是被禁止的。欧洲联盟一级和欧洲联盟个别成员国的适用法律也禁止直接向消费者投放仅含处方药的药品广告。违反欧盟医药产品推广规定的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。这些法律可能会进一步限制或限制向公众宣传和推广我们的产品，也可能会限制我们向医疗保健专业人员进行的宣传活动。
此外，产品制造商及其设施必须支付使用费，FDA和其他监管机构将持续审查和定期检查是否符合cGMP要求，以及是否遵守在BLA或国外营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重程度或频率的不良事件，或该产品的生产设施存在问题，或与该产品的促销、营销或标签不一致，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。
如果在我们的任何候选产品获得批准后，我们未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：
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发出一封警告信，声称我们是违法的； |
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申请禁制令或者处以行政、民事、刑事处罚或者罚款的； |
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暂停或者撤销监管审批； |
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暂停任何正在进行的临床试验； |
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拒绝批准我们或我们的战略合作伙伴提交的悬而未决的BLA或类似的国外营销申请(或其任何补充)； |
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限制产品的销售或者生产； |
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扣押、扣留该产品或者以其他方式要求该产品退出市场的； |
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拒绝允许进出口产品的； |
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拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。 |
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任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
此外，FDA以及EMA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或不能适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。
医药产品的销售授权持有人和制造商在授予制造和销售授权之前和之后都受到欧洲药品管理局和欧盟个别成员国主管当局的全面监管监督。这包括遵守cGMP规则，该规则管理制造过程的质量控制，并要求文件政策和程序。我们和我们的第三方制造商将被要求确保我们的所有过程、质量体系、方法和设备都符合cGMP。如果我们或我们的任何第三方合作伙伴(包括供应商、制造商和分销商)在授予营销授权之前和之后未能遵守欧盟法律和欧盟个别成员国的相关国家法律，规范医药产品的临床试验、生产批准、营销授权以及授权之后的此类产品的营销，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或授予营销授权、产品撤回和召回、产品扣押、暂停或更改营销授权、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、操作限制、禁令、吊销执照、罚款和刑事处罚。
此外，欧盟与药物警戒或医疗产品安全性评估和监测相关的立法规定，EMA和欧盟成员国的主管当局有权要求公司在批准后进行额外的临床疗效和安全性研究。该立法还规定了营销授权持有人在额外监测、不良事件管理和报告方面的义务。根据药物警戒立法及其相关法规和指南，我们可能需要对上市产品的风险和收益进行繁重的数据收集，并可能需要对这些风险和收益进行持续的评估，包括可能需要进行额外的临床试验，这可能既耗时又昂贵，并可能影响我们的盈利能力。不遵守此类义务可能导致变更、暂停或撤回营销许可，或实施经济处罚或其他强制措施。
与制造和供应相关的风险
基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们的制造经验有限，我们依赖第三方制造商，而这些制造商往往是我们唯一的供应来源。我们可能会遇到制造问题，导致我们的商业产品或候选产品的开发或商业化延迟，或者以其他方式损害我们的业务。
生物制品本来就很难制造，而基因治疗产品是复杂的生物制品，其开发和制造需要大量的专业知识和资金投入。Libmeldy、Strimvelis和我们的候选产品是在专门设施中使用复杂工艺为每位患者单独制造的。我们的生产过程需要各种原材料，其中一些是高度专业化的，包括编码缺失或缺陷基因的功能性拷贝的病毒载体，以治疗特定的疾病。这些原材料中有一些是有限的，在某些情况下是独家供应商。即使我们计划在任何可能的情况下都有后备的原材料供应，但如果我们的主要来源无法获得，我们也不能保证这些供应是否足够。关键原材料的短缺或制造过程中的技术问题可能会导致我们候选产品的临床开发或商业化延迟。此外，每个生产批次都必须满足特定的分析规格才能发布，不可预见事件造成的生产困难可能会延误一种或多种必要原材料的供应，或延误我们用于临床试验或商业供应的候选产品的生产。由于新冠肺炎全球大流行，我们的一些CDMO已经，并可能继续经历其制造地点的延误和其他直接影响，这是由于旅行限制、就地避难政策或限制以及大流行造成的其他中断。
我们已经与第三方CDMO签订了合同，生产我们的病毒载体和药物产品。我们预计，如果任何额外的产品获得批准，这些CDMO将能够提供足够数量的我们的病毒载体和基因治疗产品，以满足我们临床试验的预期规模以及当前和最初的商业需求。然而，为了满足我们的
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对于新产品候选产品的进一步商业制造和临床试验的预计需求，我们目前与之合作的第三方可能需要增加其生产规模和频率，或者我们将需要寻找替代供应商或开发内部能力。我们相信，有其他供应来源可以满足我们的临床和商业需求；然而，如有必要，确定并与这些来源建立关系可能会导致重大延误或重大额外成本，这可能会延迟或阻碍我们候选产品的开发，并将对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。
此外，药品制造商必须遵守严格执行的cGMP要求、州和联邦法规，以及适用的外国要求。如果我们的CDMO未能遵守或记录此类法规要求，可能会导致临床试验项目材料的延迟或中断。如果我们的制造商不遵守FDA、EMA或其他监管机构的规定，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、没收或召回原材料、候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应产生重大不利影响。我们对他人生产基因疗法的依赖也可能对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的获得监管批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。
延迟获得监管部门对我们或我们CDMO的制造工艺和设施的批准，或我们制造过程中的中断，可能会延迟或中断我们的商业化努力。直到最近，美国还没有一家cGMP基因治疗制造厂获得FDA的批准，可以生产获得批准的基因治疗产品。
在我们开始在CDMO工厂商业化生产我们的病毒载体或候选产品之前，我们必须获得FDA对我们的制造工艺和进行制造的设施的监管批准。制造授权还必须获得相应的欧盟监管机构的批准。直到最近，美国还没有一家cGMP基因治疗制造厂获得FDA的批准，可以生产获得批准的基因治疗产品；因此，我们获得批准所需的时间还不确定。此外，在我们的任何候选基因治疗产品获得上市批准之前，我们必须通过FDA和其他相关监管机构对我们的CDMOs制造设施的审批前检查。
自2020年3月以来，当外国和国内的检查基本上被搁置时，FDA一直在努力优先恢复例行监测、生物研究监测和审批前检查。FDA已经开发了一个评级系统，以帮助确定何时何地进行优先国内检查是最安全的，并于2021年初在中国和印度恢复检查。截至2021年5月，某些检查，如外国预审、监督和事由检查，不被视为关键任务，仍将暂时推迟。2021年4月，FDA发布指导意见，正式宣布计划采用远程互动评估，使用风险管理方法，以满足用户费用承诺和目标日期。2021年5月，FDA宣布了在恢复标准操作水平方面继续取得进展的计划。如果FDA确定生产或生物研究监测检查是批准所必需的，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA没有确定远程互动评估是足够的，该机构表示，它通常打算发布完整的回复信或推迟对申请采取行动，直到检查可以完成。在2020年和2021年，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是FDA无法完成对其申请的必要检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会遇到监管活动的延误。
为了获得批准，我们需要确保我们的所有流程、质量体系、方法、设备、政策和程序都符合cGMP，并对供应商、合同实验室、CDMO和供应商进行广泛的审核。如果我们的任何供应商、合同实验室、CDMO或供应商被发现不符合cGMP，在我们与这些第三方合作纠正违规或寻找合适的替代供应商时，我们可能会在生产过程中遇到延误或中断。CGMP要求管理制造过程的质量控制以及文件政策和程序。在遵守cGMP的过程中，我们有义务花费时间、金钱和精力在生产、记录保存和质量控制上，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们不遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，并可能被禁止销售我们可能开发的任何产品。
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我们的制造流程或设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的制药公司和学术研究机构)的吸引力较低的合作伙伴，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。
作为一家管理复杂供应链或满足制造业相关监管要求的公司，我们没有经验。
FDA、EMA和其他外国监管机构可能会要求我们在任何时候提交任何批次的批准产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在相关机构授权发布之前不得分销产品批次。制造过程中的轻微偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致病毒载体或基因治疗产品发生不可接受的变化，从而可能导致批量故障或产品召回。批量失败或产品召回可能会导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们制造过程中的问题可能会限制我们满足市场对我们产品的需求的能力。
管理自体体外基因治疗供应链是非常复杂的。我们必须确定、接触和协调治疗中心，在这些治疗中心，患者的细胞来源材料必须被收集、准备、储存并运输到生产设施，而冷冻保存的药物产品必须返回治疗中心，以便使用可控温运输集装箱对患者进行管理。
一旦从病人身上收集到细胞来源材料，就必须按照规定的程序进行准备和储存。虽然我们打算标准化治疗中心的流程，但如果流程出现偏差，患者的细胞来源材料可能会受到不利影响，并可能导致制造失败。患者的细胞材料必须使用将材料保持在低温下的运输容器运输到制造工厂，通常必须在收集后三天内交付和处理。虽然我们打算使用信誉良好的快递员和代理商运送这些材料，但如果集装箱被打开或损坏，以致不能保持凉爽的温度，细胞来源的材料可能会受到不利影响，为病人制造药物产品可能是不可行的。同样，如果发货因恶劣天气、路线错误、在关口受阻、新冠肺炎影响或其他事件而延误，则蜂窝来源材料可能无法在允许其用于成功生产药品的时间窗口内送达。
同样，患者的自体药物产品必须返回到临床现场，使用特殊的运输容器将材料保持在非常低的温度下，通常最长可达10天。虽然我们打算使用信誉良好的快递员和代理商运送我们的药品，但如果集装箱被打开或损坏，以致不能保持极低的温度，药品可能会受到不利影响，给病人服用可能是不可行的，如果给病人服用，可能会对病人造成伤害。同样，如果发货因恶劣天气、路线错误、在海关受阻、新冠肺炎影响或其他事件而延误，并且没有在维持极低温度的时间内送达临床地点，药物产品可能会受到不利影响，无法给药，或者如果给药，可能会对患者造成伤害。
作为我们商业启动战略的一部分，我们可能会延迟或无法识别、参与、成功协调或符合我们目标地区的治疗中心的条件，如果获得批准，这可能会推迟或阻止患者接受基因治疗。例如，由于新冠肺炎相关的旅行限制，一些面对面的访问以获得某些潜在治疗中心的资格被推迟或要求远程进行。如果我们的治疗中心不能令人满意地运作，我们可能会遭受声誉、运营和业务的损害。
上述任何事件一旦发生，都可能对我们的发展时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
我们的基因疗法仅供自体使用。因此，如果一种药品给错了患者，患者可能会受到伤害。
我们的基因疗法是自体的，所以它们必须只对收集细胞来源材料的患者进行治疗。虽然我们对我们的产品和操作实施了特定的标识符、批号和标签的交叉检查，从细胞来源材料的收集，到药物产品的制造、产品到临床现场的运输，直到产品的解冻和给药，但产品可能被注射到错误的患者体内。如果给错误的患者实施自体基因疗法，患者可能会受到伤害，包括经历严重的不良免疫反应，如果发生这种情况，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
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我们的病毒载体或药物产品制造过程中的任何微生物污染、原材料短缺或我们的任何主要供应商未能提供必要的组件都可能导致我们的临床开发或营销计划的延误。
鉴于生物制品生产的性质，存在微生物污染的风险。任何微生物污染都可能对我们按时生产、释放或管理我们的基因疗法的能力产生不利影响，因此可能损害我们的运营结果，并造成声誉损害。此外，尽管我们的基因疗法在释放前会进行微生物污染测试，但如果给患者使用受污染的产品，可能会对患者造成伤害。
我们生产过程中所需的一些原材料来自生物来源。这些原材料很难获得，可能会受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在生产我们的载体或药物产品时使用生物衍生物质可能会对商业生产或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
病毒载体和/或药品供应中断或库存损失可能损害我们的经营业绩和财务状况。
我们的病毒载体和药物产品是在专门的设施中使用技术复杂的工艺制造的，有时使用具有高度特定原材料和其他生产限制的专门设备。这些过程的复杂性，以及政府对我们基因疗法的制造和储存的严格标准，使我们面临制造风险。虽然被释放用于临床试验或商业化的病毒载体和药物产品要进行样本测试，但一些缺陷可能只有在它们释放后才能被发现。此外，经批准的工艺更改的工艺偏差或意外影响可能导致病毒载体和/或药品不符合稳定性要求或规范。我们的病毒载体和药品必须在一定的温度范围内储存和运输。如果这些环境条件偏离，我们的病毒载体和药物产品的剩余保质期可能会受到损害，或者它们的有效性和安全性可能会受到负面影响，使它们不再适合使用。例如，患者的细胞材料通常必须在收集后三天内由制造工厂接收，我们的基因治疗通常必须在从制造设施发货后10天内由临床站点接收。制造和分销困难的发生或疑似发生可能会导致库存损失，在某些情况下还会导致产品召回，从而造成声誉损害和产品责任风险。任何发现的问题的调查和补救都可能导致生产延迟、巨额费用、销售损失和新产品发布的延迟。任何由于运输或其他延误造成的成品供应中断, 包括新冠肺炎疫情影响造成的延误或中断，或损失这些影响，可能会阻碍我们及时分销产品和满足客户需求的能力。任何无法预见的病毒载体或药物产品储存故障或供应中断都可能延误我们的临床试验，并导致我们的商业产品或候选产品失去市场份额(如果获得批准)，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。
我们的冷冻候选产品需要在临床现场进行特殊的储存、处理和管理。
我们的冷冻候选产品必须在非常低的温度下保存在专门的冰柜或专门的运输集装箱中，直到使用之前。在给药时，必须小心地将冷冻保存的药品容器从仓库中取出，并在受控温度条件下在靠近患者床边的区域快速解冻，然后将其注入患者体内。低温保存的基因治疗产品的处理、解冻和给药必须按照特定的说明进行，通常使用特定的一次性用品，并在特定的时间段内执行某些步骤。未正确处理产品、未遵循解冻和给药说明以及或未在规定的解冻后期限内给药，可能会对产品的功效和/或安全性产生负面影响。
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与我们依赖第三方相关的风险
我们过去和将来可能会与第三方合作开发或商业化候选产品。如果这些合作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。
我们已经与第三方签订了许可和合作协议，包括GSK协议，根据该协议，GSK将Strimvelis、Libmeldy(OTL-200)、OTL-103(用于WAS)和OTL-300(用于TDT)转让给我们。此外，葛兰素史克还向我们更新了他们与Telethon-OSR的研发合作和许可协议，或研发协议。这些协议要求我们承担各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务，我们预计未来的许可协议也将如此。这些协议的终止可能导致我们失去行使根据这些协议授权给我们的知识产权的权利，并可能危及我们当前或任何未来候选产品的开发和商业化努力。
我们还与Pharming Group N.V.(“Pharming”)，根据该公司，Pharming被授予OTL-105的全球使用权，OTL-105是一项调查离体自体造血干细胞基因治疗遗传性血管性水肿。该公司将领导完成IND-Enabling活动，并在临床前和临床开发期间监督OTL-105的制造，这将由Pharming提供资金。
我们可能会在未来进行更多的合作。我们对当前和未来的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间的控制是有限的。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们和我们的合作者成功履行这些安排中分配给我们每个人的职能的能力。此外，在我们的合作者负责的任何临床试验中，如果结果不成功，可能会损害公众对我们基因治疗平台的看法和前景。
我们未来进行的任何合作都可能带来几个风险，包括以下风险：
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协作者在确定他们将应用于这些协作的努力和资源方面有很大的自由裁量权； |
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合作者可能未按预期履行义务的； |
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根据我们的合作，我们可能不会实现任何里程碑，也不会收到任何付款，包括我们预期实现或收到的里程碑和/或付款； |
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作为这些合作的一部分进行的临床试验可能不会成功； |
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合作者不得对获得监管部门批准的任何候选产品进行开发和商业化，也不得基于临床试验结果、合作者战略重点的变化或可获得的资金或外部因素(如收购)选择不继续或续订开发或商业化计划，这些因素会转移资源或创造相互竞争的优先事项； |
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合作者可以推迟临床试验，为临床试验提供足够的资金，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试； |
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我们可能无法访问或可能被限制披露有关正在合作开发或商业化的候选产品的某些信息，因此，告知股东候选产品状态的能力可能有限； |
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合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品竞争的产品，前提是合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化； |
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与我们合作开发的候选产品可能会被我们的合作者视为与他们自己的候选产品或产品竞争，这可能会导致合作者停止投入资源将我们的候选产品商业化； |
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对我们的一个或多个候选产品拥有营销和分销权利并获得监管批准的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销任何此类候选产品； |
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与合作者的分歧，包括对任何候选产品的专有权、合同解释或首选开发过程的分歧，可能会导致该候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能导致我们对该候选产品承担额外的责任，或者可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的； |
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合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或者可能会使用我们的专有信息，从而招致可能危害或使我们的知识产权或专有信息无效或使我们面临潜在诉讼的诉讼； |
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根据我们的合作开发的知识产权的所有权可能会产生争议； |
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合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼和潜在的责任；以及 |
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为了合作者的方便，我们可能会终止合作，如果终止，我们可能需要筹集更多资金，以进一步开发或商业化适用的候选产品。 |
如果我们的合作没有导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能不会根据合作获得任何未来的研究资金、里程碑或特许权使用费付款。如果我们得不到根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品。此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商界和金融界的形象可能会受到不利影响。本季度报告中描述的所有与产品开发、监管审批和商业化相关的风险均适用于我们的合作者的活动。
我们未来可能会决定与其他制药和生物技术公司合作，开发更多候选产品，并可能将其商业化。这些关系，或类似的关系，可能需要我们招致非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们管理和业务的证券。此外，在寻找合适的合作者方面，我们可能会面临激烈的竞争，谈判过程可能会既耗时又复杂。在这种情况下，我们能否达成最终的协作协议将取决于我们对协作者的资源和专业知识的评估、拟议协作的条款和条件以及提议的协作者对几个因素的评估。如果我们向更多候选产品授予权利，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。
在可预见的未来，我们利用并预计将继续利用第三方进行我们的载体生产和产品制造的某些或全部方面，而这些第三方的表现可能不令人满意。
我们不能为我们计划的临床项目或我们的商业供应的Libmeldy、Strimvelis或我们获得市场批准的任何其他产品(如果有的话)独立制造材料，我们预计在可预见的未来也不能。我们目前依赖我们的CDMO，在某些情况下还依赖学术合作伙伴来生产我们的病毒载体和候选产品，用于我们正在进行的注册和临床试验以及临床前研究。对于未来的临床试验，以及我们获得市场批准的Libmeldy和其他产品，如果有的话，我们打算使用CDMO生产的材料。如果我们的学术合作伙伴或这些CDMO未能按照法规要求成功履行其合同职责、在预期期限内完成或生产我们的病毒载体和候选产品，或者如果我们与我们的学术合作伙伴或这些CDMO之间存在分歧，我们将无法完成或可能延迟完成支持我们候选产品批准所需的临床前研究和临床试验，或者FDA、EMA或其他监管机构可能拒绝接受我们的临床或临床前数据。在这种情况下，我们可能需要建立适当的第三方关系，这种关系可能不是现成的，也可能不是以可接受的条款提供的。这可能会在我们的候选产品获得批准之前造成额外的延迟或增加费用，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。
我们与CDMOs合作，并打算利用CDMOs生产的病毒载体和基因治疗产品，用于我们未来的临床试验和我们获得市场批准的产品。在某些情况下，我们可能需要执行临床或分析测试或其他基于动物或细胞的测试，以证明由这些CDMO或我们聘请的任何其他第三方制造商生产的材料与我们的学术合作伙伴生产并用于我们候选产品的注册和临床试验的材料相当。我们不能保证这些CDMO或我们聘请的任何其他第三方制造商将成功生产我们的任何或所有病毒载体或候选产品，不能保证任何此类产品在需要时会通过所需的可比性测试，也不能保证这些CDMO或我们聘请的任何其他第三方制造商生产的任何材料对患者具有与我们迄今观察到的学术合作伙伴生产的材料相同的效果。我们相信，我们的制造网络将有足够的能力满足我们的临床需求以及现有和预期的初步商业需求，但如果供应中断或导致产量或质量下降，将对我们的业务造成实质性损害。此外，如果基因治疗行业要发展，我们可能会遇到对生产我们候选产品所需的原材料和消耗品的日益激烈的竞争。此外，对CDMO cGMP制造能力的需求可能会以比现有制造能力更快的速度增长，这可能会扰乱我们寻找和留住第三方制造商的能力，这些制造商能够生产足够数量的病毒载体或候选产品，用于未来的临床试验或满足预期的初步商业需求。
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在某些情况下，我们现有的CDMO可能会终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的发展活动。我们在某些制造活动中对CDMO的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们确保遵守所有必要法规的责任。
除了我们目前的CDMO，我们未来可能会依赖更多的第三方来生产我们的病毒载体和/或药物产品，并进行质量测试。依赖这些第三方会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：
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减少对制造活动某些方面的控制； |
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以对我们造成代价或损害的方式或时间终止或不续订与第三方的制造和服务协议；以及 |
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我们的第三方制造商和服务提供商的运营中断是由与我们的业务或运营无关的条件造成的，包括制造商或服务提供商的破产或新冠肺炎全球大流行或未来类似的流行病或中断。 |
这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟，无法获得监管部门的批准，或者影响我们的任何候选产品成功商业化的能力。其中一些事件可能是FDA、EMA或其他监管机构采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停产品生产。
我们依靠第三方，包括独立的临床研究人员和CRO，进行和赞助我们候选产品的一些临床试验。如果第三方未能履行其在候选产品的临床开发方面的义务，可能会推迟或削弱我们为候选产品获得监管批准的能力。
我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员和第三方CRO，进行我们的临床前研究和临床试验，在某些情况下包括赞助此类临床试验，并为我们正在进行的临床前和临床项目监测和管理数据。例如，用于X-CGD的OTL-102目前正在波士顿儿童医院、美国的NIH和UCLA以及欧洲的GOSH进行学术赞助的临床试验中进行研究。虽然我们会就我们的学术伙伴和CRO的活动达成协议，但我们只会控制他们活动的某些方面，对他们的实际表现影响有限。
然而，我们有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是根据适用的方案以及法律、法规和科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和CRO必须遵守GLP和GCP要求，这些要求是由FDA、欧洲药品管理局成员国的主管当局以及类似的外国监管机构在临床开发中对我们的所有产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查员和试验地点来执行这些GCP要求。FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会认为我们的临床试验中产生的临床数据不可靠，如果我们未能对我们的任何学术合作伙伴或CRO进行足够的监督，或者如果我们的学术合作伙伴或CRO未能成功履行各自的合同职责或义务，未能满足预期的截止日期，或者如果我们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程或监管要求而受到损害，则我们可能需要在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能保证在对我们、我们的学术合作伙伴或我们的CRO或提供与我们的临床试验相关的服务的第三方进行监管检查后，这些监管机构将确定我们的任何临床试验符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据适用的cGMP法规生产的产品进行。如果我们不遵守这些规定，我们可能需要重复临床试验。, 这将推迟监管部门的审批过程。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。
我们不控制学术赞助试验的设计或实施，FDA或EMA可能不会因为任何一个或多个原因(包括试验设计或执行的要素、安全性问题或其他试验结果)而认为这些学术赞助试验不能为未来的临床试验或市场批准(无论是由我们还是第三方控制)提供足够的支持。此类安排为我们提供了关于学术赞助试验的某些信息权，包括访问和使用和参考学术赞助试验产生的数据，包括我们自己提交的监管文件。然而，我们不能控制学术赞助试验的数据的时间和报告，我们也不拥有学术赞助试验的数据。如果我们不能确认或复制学术赞助试验的结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止进一步开发用于X-CGD的OTL-102、用于MPS-IH的OTL-203、用于MPS-IIIA的OTL-201或在学术赞助临床试验中调查的任何其他候选产品。此外，如果研究人员或机构违反了他们对我们的候选产品的临床开发的义务，或者如果证明数据与我们在学术上可能获得的第一手知识相比是不充分的，那么-
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如果赞助的试验是由我们赞助和进行的，那么我们自己设计和进行任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。
此外，FDA或EMA可能不同意我们对这些学术赞助试验产生的临床前、生产或临床数据的参考权是否充分，或我们对这些学术赞助试验的临床前、生产或临床数据的解释是否充分。如果是这样的话，FDA或EMA可能会要求我们获得并提交额外的临床前、生产或临床数据。
我们和我们的合同制造商在生产我们的病毒载体和药物产品方面受到严格的监管。我们所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，产能有限。
我们目前与生产我们的病毒载体和药物产品的供应商有有限的关系。如果此类工艺不属于供应商所有或不属于公共领域，则每个供应商可能需要许可证才能制造此类组件，并且我们可能无法转让或再许可我们可能拥有的与此类活动相关的知识产权。
所有参与为临床试验或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们现有的病毒载体和药物产品的CDMO，都受到广泛的监管。经批准用于商业销售或用于临床试验的成品治疗产品的成分，包括在某些情况下用于生产的关键原材料，必须按照cGMP生产。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他污染物，或导致我们的病毒载体或候选产品的属性或稳定性无意中发生变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的CDMO必须及时提供所有必要的文件，以支持BLA或MAA，并必须遵守FDA和EMA的cGMP和通过设施检查计划执行的其他适用法规。我们的一些CDMO没有生产商业批准的产品，也从未接受过FDA或其他监管机构的检查。我们的质量体系以及部分或全部CDMO的设施和质量体系必须通过符合适用法规的审批前检查，作为监管部门批准我们的候选产品或任何其他潜在产品的条件。此外，监管当局可随时审核或检查与我们的病毒载体或药物产品或我们的其他潜在产品或相关质量体系的制备有关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。
如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果违反我们的产品规格或适用法规的行为独立于此类检查或审核而发生，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能代价高昂和/或耗时的补救措施，包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。
如果我们或我们的任何CDMO未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准新产品或生物制品的未决申请，或撤销先前存在的批准。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。
这些因素可能会导致临床试验、监管提交、我们的候选产品所需的批准或我们的商业产品或候选产品的商业化(如果获得批准)的延迟，并导致我们招致更高的成本，并阻止我们成功地将我们的产品商业化。此外，如果我们的供应商不能满足合同要求，而且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床前研究和临床试验可能会被推迟。
我们在候选产品中使用的一些零部件和材料依赖于有限数量的供应商，在某些情况下，还依赖于一家独家供应商。
我们目前依赖于数量有限的供应商，在某些情况下，还依赖于一家独家供应商，提供生产我们的病毒载体和药物产品所需的一些组件和设备。我们不能确定这些供应商是否会继续经营，或者不会被我们的竞争对手之一或其他对继续生产这些材料用于我们的预期目的不感兴趣的公司购买。我们使用单一或有限数量的原材料、零部件和成品供应商，使我们面临几个风险，包括供应中断、价格上涨、交货延迟以及无法满足客户需求。一般说来，这些部件的替代供应来源相对较少，在某些情况下，没有替代供应。这些供应商可能无法或不愿意满足我们未来对临床试验或商业销售的需求。为这些部件建立额外的或替换供应商可能需要大量时间，而且可能很难建立符合法规要求的替换供应商。由于新冠肺炎大流行，我们可能会经历
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我们的一些供应商供应短缺。任何供应商或制造地点的任何供应中断都可能导致供应延迟或中断，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
如果我们被要求更换供应商，我们的病毒载体和候选产品的制造和交付可能会中断很长一段时间，从而对我们的业务产生不利影响。建立额外的或替代的供应商可能不会很快完成。如果我们能够找到替代供应商，替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的延迟。例如，如果我们依赖新供应商，FDA或EMA可能需要额外的补充数据、制造数据和可比性数据，直到并包括临床试验数据。虽然我们寻求保持候选产品中使用的组件和材料的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或延迟，或我们无法及时以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能会削弱我们进行临床试验的能力，如果我们的候选产品获得批准，则可能会削弱我们满足客户需求并导致他们取消订单的能力。
此外，作为FDA批准我们的候选产品的一部分，FDA必须审查和批准我们生产过程中的各个组件，其中包括我们供应商的原材料、制造过程和设施。我们目前的一些供应商没有经历过这一过程，也没有在FDA批准的任何产品中包含任何组件。
我们对这些供应商的依赖使我们面临一系列风险，这些风险可能损害我们的声誉、业务和财务状况，其中包括：
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因修改或中断供应商的运营而导致的供应中断； |
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因未纠正的缺陷、可靠性问题或供应商在部件上的变化而导致的产品发货延迟； |
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与我们的供应商缺乏关键部件的长期供应安排； |
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无法及时获得充足的供应，或无法以商业上合理的条件获得充足的供应； |
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及时为我们的零部件寻找和确认替代供应商的难度和成本； |
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与替代供应商的产品评估和测试相关的生产延迟，以及相应的监管资格； |
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由于我们的供应商优先考虑其他客户订单而导致交货延迟； |
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供应商生产的有缺陷的零部件对我们的声誉造成损害； |
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由于供应商生产的部件有缺陷而进行的产品维修或更换增加了我们保修计划的成本； |
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由于持续的新冠肺炎全球大流行，或大流行或未来大流行的任何再次发生，造成的中断、短缺、交货延误和潜在的供应中断；以及 |
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由于我们或其其他客户的需求变化，我们供应商的交货量出现波动。 |
如果这些风险中的任何一个成为现实，成本可能会大幅增加，我们进行临床试验的能力以及如果我们的候选产品获得批准，满足对我们产品的需求的能力可能会受到影响。
我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。
因为我们目前依赖第三方来制造我们的载体、我们的商业产品和候选产品，而且我们与各种组织和学术机构在推进我们的基因治疗方法方面进行合作，所以我们有时必须与这些第三方分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。
尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。
此外，这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，前提是我们
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我们可能会提前通知我们，并可能会推迟一段指定的时间发布，以确保我们因合作而获得的知识产权。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能会与其他各方共享这些权利。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，无论是通过违反这些协议、独立开发或发布信息(包括我们的商业秘密)，在我们在发布时没有专有权或其他受保护的权利的情况下。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。
与我们候选产品商业化相关的风险
如果我们不能建立有效的销售和营销能力，或与第三方达成协议，以营销、销售Libmeldy和我们可能获得批准的候选产品并获得补偿，则如果获得批准，我们可能无法成功地将Libmeldy或我们的候选产品商业化，并且我们可能无法产生任何产品收入。
如果获得批准，我们打算将我们的候选产品在美国、欧洲和其他市场商业化，目前我们正在为Libmeldy在欧洲的商业推出做准备。考虑到我们目标的适应症相对罕见，我们打算将Libmeldy和我们的其他候选产品(如果获得批准)直接与专业团队一起商业化。虽然我们已经大量建设了我们最初的商业基础设施，为我们在欧洲推出Libmeldy做准备，但我们正在继续建设我们的商业能力和基础设施，以及拥有一支有限的营销和销售团队，负责Strimvelis、Libmeldy和我们的候选产品的营销、销售和分销(如果获得批准)。为了使Libmeldy、Strimvelis和OTL-103的商业化，如果销售恢复，如果获得批准，或者我们可能获得批准的任何其他候选产品，我们必须继续在各个地区的基础上建立和扩大营销、销售、分销、管理和其他能力，或者与第三方安排提供这些服务，但我们这样做可能不会成功。如果我们不能建立足够的商业能力和基础设施，我们可能无法产生足够的收入来维持我们的业务。
建立我们自己的销售和营销能力，以及与第三方达成提供这些服务的安排，都存在风险。例如，招聘和培训一家商业组织既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用。如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，这可能是代价高昂的，我们的投资将会损失。
如果获得批准，可能会阻碍我们将Libmeldy和我们的候选产品商业化的因素包括：
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无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售和营销人员； |
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销售人员无法接触到医生或说服足够数量的医生开出我们可能开发的任何未来产品的处方； |
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签约管理任何经批准的治疗的治疗中心的变更或挫折； |
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不良事件的发生； |
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缺乏销售人员提供的补充治疗，这可能会使我们在与拥有更广泛产品线的公司相比处于竞争劣势；以及 |
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与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用。 |
此外，我们还需要投入大量额外的管理和其他资源来维持和发展我们的销售组织。我们可能无法以符合成本效益的方式实现必要的发展和增长，也可能无法实现投资的正回报。
如果我们与第三方达成协议，提供销售、营销和分销服务，我们的产品收入或从这些收入流中获得的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何候选产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的候选产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都可能无法成功地将我们的候选产品商业化。
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如果我们不能扩大我们的市场开发能力或达成协议与第三方一起进入市场，销售并获得以下项目的报销Libmeldy和我们获得市场批准的任何候选产品，我们将无法产生任何产品收入。
为了成功地将Libmeldy和我们的开发计划可能产生的任何产品商业化，我们需要继续扩大我们的市场开发能力，无论是我们自己还是与其他公司合作。开发我们自己的营销能力是，而且将继续是昂贵和耗时的，可能会推迟任何产品的推出，包括我们计划在欧洲推出的Libmeldy。此外，我们不能确定我们是否能够成功地发展这一能力。我们可以与其他实体就任何经批准的候选产品进行合作，以利用其已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠条款签订此类协议(如果有的话)。如果任何未来的合作者没有投入足够的资源将我们的候选产品商业化，或者如果我们不能自己开发必要的功能，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富和资金雄厚的销售、分销和营销业务，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。如果获得批准，我们在寻找第三方来协助我们的候选产品的销售和营销工作时也面临着竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。
我们在我们的行业中面临着激烈的竞争，不能保证我们的商业产品或我们的候选产品如果获得批准，就会在市场上获得市场的接受，而不是现有的现有疗法。此外，我们的竞争对手可能会开发比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功营销或商业化我们的任何候选产品的能力产生不利影响。
我们在竞争激烈的生物制药市场开展业务。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括较大的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。我们的候选产品，如果成功开发和批准，将与现有疗法竞争，其中一些正在由大型和国际公司销售。此外，我们预计将与正在开发或可能被我们的竞争对手推进到临床的新疗法展开竞争。有多种候选产品，包括基因疗法，正在开发中，以显示我们的目标，包括我们可能作为战略举措的一部分而瞄准的新领域。
我们的专有技术Libmeldy、Strimvelis和我们的候选产品主要依靠专有技术和商业秘密保护。我们没有任何涉及Libmeldy、Strimvelis或我们的候选产品的已颁发专利。这意味着，通常适用于制药和生物制药公司的进入壁垒，其专利涵盖其专有技术、产品和候选产品的各个方面，如物质声明的组成，通常不适用于我们的商业产品或候选产品，这可能会使我们面临来自其他生物制药公司的竞争，特别是那些拥有比我们更多的财力和更成熟的候选产品开发、制造、营销和分销资源的公司。尽管我们的产品不适用于我们的商业产品或候选产品，但这可能会使我们面临来自其他生物制药公司的竞争，特别是那些拥有比我们更多的财力和更成熟的产品候选开发、制造、营销和分销资源的公司。在美国和欧洲，这些排他性不会阻止另一家生物制药公司进行自己的临床试验，以开发和寻求监管部门对竞争产品的批准。我们并不是唯一家开发和商业化使用慢病毒自体的产品的公司。离体基因疗法的方法，这些竞争性的方法可能与我们的方法相媲美或优于我们的方法。这些公司中的一家或多家可能寻求开发与我们的商业产品或一个或多个候选产品直接竞争的产品，其结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，许多大学以及私营和公共研究机构都活跃在我们的目标疾病领域。
我们的许多竞争对手拥有比我们多得多的财务、候选产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在临床测试和产品获得监管批准方面拥有丰富的经验，这些行业内的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的较大竞争对手身上。老牌制药公司也可能大举投资，以加速新疗法的发现和开发，或者授权可能使我们开发的候选产品过时的新疗法。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的更多资本，竞争可能会进一步加剧。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、具有更广泛的市场接受度、更方便或更便宜的产品，我们的业务将受到实质性和不利的影响。
即使我们获得了监管机构对我们候选产品的批准，我们竞争对手产品的供应和价格也可能会限制我们对候选产品的需求和价格。如果我们的候选产品因价格竞争或医生不愿更换现有产品而受到阻碍，我们可能无法实施我们的商业计划。
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如果医生转而使用其他新药或生物制品，或选择保留我们的候选产品以供在有限的情况下使用，我们的候选产品将不会有任何治疗方法。
如果我们的商业产品或候选产品的市场机会的大小和价值小于我们的估计，或者如果我们难以找到符合Libmeldy、Strimvelis或我们的任何候选产品的资格要求的患者，如果获得批准，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们的研究和产品开发重点是治疗免疫性疾病、遗传性神经代谢和神经退行性遗传性疾病。我们的市场机会估计基于各种因素，包括我们对患有这些疾病的人数的估计、我们批准的产品标签的潜在范围、有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集、各种定价方案，以及我们对特定国家罕见疾病报销政策的了解。这些估计基于许多假设，可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或流行率。估计市场机会对于极罕见的适应症来说可能尤其具有挑战性，比如我们目前正在处理的那些适应症，因为流行病学数据往往比更普遍的适应症更有限，可能需要额外的假设来评估潜在的患者群体。例如，随着我们推动我们的候选产品走向商业化，更多地了解市场动态，并与监管机构就潜在的营销审批进行接触，我们对产品最初潜在市场机会的看法将变得更加精致。在某些情况下，批准的标签最初可能针对较窄的患者群体，并有机会在提交额外的临床数据后扩展标签。例如，在Libmeldy的案例中，我们现在最初主要关注该疾病的年度发病率, 在OTL-103的情况下，对于WAS，我们最初主要关注这种疾病的流行率。在每种情况下，这都意味着这些候选产品的初始市场机会可能小于随着时间的推移可以实现的全部潜在市场机会。如果我们不能提供具有吸引力的市场机会的候选产品，我们未来的产品收入可能会低于预期，我们的业务可能会受到影响。患者识别工作也会影响解决患者群体的能力。如果在患者识别方面的努力没有成功或效果不如预期，例如，由于缺乏新生儿筛查或诊断倡议，医疗保健提供者的疾病意识不足，或者其他原因，我们可能无法解决我们正在寻找的整个机会。因此，可能很难识别和接触到患者，美国、欧洲和其他地区的潜在患者人数可能会低于预期，或者患者可能无法接受我们的产品治疗，所有这些都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
任何当前或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、付款人和医学界其他人对市场的接受程度。
即使我们的候选产品获得任何监管部门的批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学界、患者和付款人普遍接受基因治疗产品，特别是我们的候选产品是否有效、安全和成本效益高。我们推向市场的任何产品都可能得不到医生、患者、付款人和医学界其他人的市场认可。如果这些候选产品获准用于商业销售，市场对它们的接受程度将取决于多个因素，包括：
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与替代疗法相比的潜在疗效和潜在优势； |
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任何副作用的频率和严重程度，包括产品批准的标签中包含的任何限制或警告； |
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使用我们候选产品的调理方案或后续要求引起的任何副作用的频率和严重程度； |
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管理相对方便和容易； |
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目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿； |
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有竞争力的产品的营销和分销支持力度以及推出市场的时机； |
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宣传我们的产品或竞争产品和治疗方法；以及 |
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足够的第三方保险覆盖范围或报销。 |
即使一种候选产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性，如果该产品被批准用于商业销售，市场接受程度也要等到它推出后才能知道。我们教育医疗界和付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量的资源，而且可能永远不会成功。这种教育市场的努力可能需要比我们的竞争对手销售的传统技术所需的更多的资源。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。
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的保险覆盖范围和报销情况新批准的产品是不确定的。如果我们的任何候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
我们预计，当基因治疗产品获得市场批准时，例如我们正在开发的那些产品，一次给药的成本将是巨大的。在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府和私人付款人的可获得性和报销范围对于大多数患者能够负担得起昂贵的治疗(如干细胞移植)至关重要。我们候选产品在国内和国外的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付和支付，或者由政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他付款人报销。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。
我们可能无法提供足够的数据来获得承保和报销方面的认可。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的报销费率的过程分开。付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。如果付款人决定不承保我们的基因疗法，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。
与新批准的产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，关于新药覆盖和报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人付款人倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将对像我们这样的根本性新产品的补偿做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否为：
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其健康计划下的覆盖福利； |
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安全、有效和医学上必要的； |
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适用于特定的患者； |
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符合成本效益；以及 |
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既不是试验性的也不是调查性的。 |
在美国以外，某些国家，包括一些欧盟成员国，为药品或药品(欧盟通常所称的药品)设定价格和报销，营销授权持有人的参与有限。我们不能确定这样的价格和报销是否会为我们或我们的合作者所接受。如果这些司法管辖区的监管机构设定的价格或报销水平对我们或我们的合作者没有商业吸引力，我们或我们的合作者的销售收入以及我们药品在这些国家的潜在盈利能力将受到负面影响。一些国家可能还会要求完成 将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较的临床试验。越来越多的国家正在采取行动，试图通过将削减成本的努力集中在其国营医疗保健系统的药品上，试图减少巨额预算赤字。这些国际价格控制努力影响了世界所有地区，但欧盟的影响最大。此外，有些国家/地区要求在产品上市前批准其销售价格。*在许多国家/地区，定价审查期在获得营销或产品许可批准后开始。*因此，我们可能会在特定国家/地区获得产品的营销批准，但随后可能会延迟我们产品的报销审批，或者受到价格法规的约束，这可能会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长一段时间，这可能会对我们在该特定国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。这可能会对我们在该特定国家/地区销售该产品的收入产生负面影响，但随后我们可能会遇到产品报销审批的延迟或价格法规的约束，这可能会对我们在该特定国家/地区销售该产品所产生的收入产生负面影响。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许我们的任何候选产品获得有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。
此外，美国和国外政府和付款人为限制或降低医疗成本所做的努力可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。医疗费用总体上的下行压力，特别是处方药和外科手术费用
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程序和其他治疗，已经变得非常紧张。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
由于我们技术的新颖性和我们的候选产品在单一管理下提供治疗益处的潜力，我们面临着与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。
我们的目标是患者人数相对较少的罕见疾病。此外，对我们的任何候选产品的治疗只涉及一次给药。因此，如果我们的候选产品获得批准，其定价和报销必须足以支持商业基础设施。由于各种原因，市面上销售的产品可能会作为参考价格，低于我们为候选产品所需的价格。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售候选产品的能力将受到不利影响。为与我们的候选产品相关的服务提供报销的方式和级别(例如：，用于给患者使用我们的产品)也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生的抵制，如果获得批准，还会对我们营销或销售我们的候选产品的能力产生不利影响。
与新冠肺炎影响相关的风险
新冠肺炎大流行或类似的公共卫生危机造成的业务中断已经并可能导致或继续造成我们候选产品的开发中断，并对我们的业务产生不利影响。
大流行或类似疫情等公共卫生危机可能会对我们的业务产生不利影响。新冠肺炎全球大流行对美国和全球经济造成了重大干扰，导致金融市场大幅波动和负面压力，并导致实施了各种应对措施，包括政府实施的隔离、旅行限制和其他公共卫生安全措施，这些措施影响了我们业务的各个方面和我们的运营，并可能继续影响我们的运营。新冠肺炎全球大流行对我们或我们第三方合作伙伴业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测。这些事态发展包括：大流行的持续时间以及“就地避难令”或类似的强制性或自愿限制造成的相关中断；未来新的疫情爆发，包括新的病毒株；及时分发和交付经批准的疫苗的能力和此类疫苗的效力；可能出现的有关大流行严重程度的新信息；以及控制冠状病毒或治疗其影响的其他行动等等。
为了应对流行病，我们实施了在家工作的政策。我们的大多数行政员工继续在办公室之外工作，我们已经大幅减少了现场员工，在某些情况下，现场员工仅限于执行某些实验室和相关支持活动所需的人员。持续的远程工作可能会对我们的业务产生各种影响，包括增加我们的网络安全风险，造成数据可访问性问题，并使我们更容易受到通信中断的影响，其中任何一项都可能对我们的业务运营产生不利影响，或推迟与监管机构、制造地点和临床试验地点的必要互动。我们在招聘和入职新员工方面也可能会遇到困难。此外，由于持续的就地避难令或政策或其他强制性旅行限制，我们进行研发、临床前研究和制造活动的现场工作人员可能无法进入我们的实验室或制造空间，这些核心活动可能会受到严重限制或减少，可能会持续很长一段时间。
我们正在美国和欧洲对我们的候选产品进行临床试验，这两个地区目前正受到新冠肺炎大流行的影响，并可能继续受到影响。虽然我们的临床站点仍在治疗和随访临床试验中的患者，但这些中心也在向新冠肺炎患者投入大量资源，这可能会限制他们招募更多患者参加正在进行的临床试验或对现有患者进行随访的能力。新冠肺炎大流行已经并可能继续推迟或以其他方式对我们的部分或全部候选产品以及我们的业务的临床试验的登记或进展产生不利影响的因素包括：
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可能会将医疗资源从进行临床试验转移到关注大流行问题，包括作为我们临床试验调查员的医生、作为我们临床试验地点的医院或学术中心以及支持我们进行临床试验的工作人员的注意力； |
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对可能中断治疗中心资格、关键试验活动(如临床试验地点的启动和监测)、员工、承包商或患者前往临床试验地点的国内和国际旅行的旅行限制，包括任何可能影响患者、雇员或承包商前往我们的临床试验地点或获得签证或入境许可的能力或意愿的政府实施的旅行限制或隔离，其中任何一项都可能延误或对我们的临床试验的进行或进展产生不利影响； |
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全球运输中断影响临床试验材料的运输，如临床试验中使用的患者样本、研究药物产品和调理药物以及其他供应品； |
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潜在的工作场所、实验室和办公室关闭以及对在家工作员工的依赖增加所造成的业务中断、正在进行的实验室实验和操作的中断或延迟、转租我们业务运营不再需要的任何租赁设施的中断或延迟、人员短缺、差旅限制或公共交通中断，任何这些都可能对我们的业务运营产生不利影响，或推迟与当地监管机构、道德委员会和其他重要机构和承包商的必要互动； |
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涉及我们所依赖的第三方的业务中断，包括进行临床试验的CRO和其他合作者，或者我们的第三方供应商或CDMO，这可能会影响他们充分发挥作用的能力，或者扰乱我们的供应链；以及 |
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医院或研究机构政策或政府法规的变化，这可能会推迟或对我们进行临床试验的能力产生不利影响。 |
试验程序(尤其是任何可能被认为不必要的程序)、患者剂量、候选产品的发货、临床试验材料的分发、研究监测、现场检查和数据分析可能会由于上述因素或其他与大流行相关的原因而暂停或延迟。此外，如果冠状病毒，包括新的病毒株，继续传播或在未来复发，或者如果批准的疫苗没有预期的有效或接种明显延迟，一些患者和临床研究人员可能无法遵守临床试验规程，或者我们可能会看到患者在登记后退出任何计划中的临床试验的比率增加，包括由于感染新冠肺炎、隔离或其他旅行限制(无论是自愿的还是必需的)，这可能会阻碍患者的行动，影响对试验地点的访问，或中断医疗服务。此外，由于新冠肺炎旅行和其他试验地点的限制，与我们积极的临床试验相关的后续访问在大多数情况下都是使用替代数据收集方法进行的。虽然我们正在遵循美国食品药品监督管理局、美国食品药品监督管理局以及特定国家在新冠肺炎大流行期间临床试验管理的指导方针，但我们也可能采用其他替代方法，这些方法可能不如传统方法那么有效，并且监管机构，如食品和药物管理局，可能不会批准此类数据收集技术，并可能认为在新冠肺炎大流行期间收集的数据不足以支持相关的监管申报。此外，我们已经经历并预计，新冠肺炎疫情可能会继续导致监管延误，例如在接收监管建议、审查申请方面的延误, 或执行审批所需的检查。大流行还可能导致更大的监管不确定性。例如，虽然美国食品和药物管理局和美国食品药品监督管理局已经发布了指导意见，在某些监管领域为生物制药制造商提供了更大的灵活性，包括远程监测、方案偏差和不良事件报告，但这种灵活性可能会导致这些卫生当局对这一指导意见的期望以及在新冠肺炎大流行期间收集的数据是否足以支持监管备案的更大不确定性。我们完成候选产品的临床前和临床开发能力的任何中断或延迟都可能损害我们成功获得监管部门批准并最终将我们的候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。
目前，这种干扰的程度和影响是不可预测的。此类中断导致我们的临床试验的任何延长或取消优先级，或监管审查的延迟，都可能对我们候选产品的开发、研究和监管提交产生重大影响。新冠肺炎全球大流行还可能导致美国食品和药物管理局、美国食品药品监督管理局和其他监管机构的运作中断或延迟，这可能会进一步推迟我们预期的监管提交以及我们候选产品的任何潜在批准。
此外，新冠肺炎疫情最初影响了我们的创收能力从Strimvelis的出售中获得，因为 奥斯佩代尔圣拉斐勒(Ospedale San Raffaele)Strimvelis的治疗地点意大利米兰推迟了约三个月的时间安排和治疗非紧急患者。虽然我们从Strimvelis的销售中获得的收入有限， 长期推迟治疗将大大减少我们唯一的产品收入来源。新冠肺炎疫情还可能导致付款人或政府资源从医疗技术评估、报销或市场准入活动中分流，这可能会推迟我们在欧盟将Libmeldy商业化的努力。
新冠肺炎大流行对我们的业务、我们的临床开发和监管努力以及我们的供应链的影响程度，将取决于高度不确定和无法自信预测的未来事态发展，例如疾病的最终地理传播、疫情持续时间、政府行动(如美国和其他国家的旅行限制、隔离和社会距离要求)、企业关闭或业务中断，以及在美国和其他国家采取的控制和治疗疾病的行动的有效性。因此，我们还不知道对我们的业务、我们的临床和监管活动、我们的研究计划、医疗保健系统或整个全球经济的潜在延迟或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响，这反过来也可能增加本“风险因素”部分其他部分描述的许多其他风险和不确定性。
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与我们的业务运营相关的风险
我们的基因治疗方法利用来自病毒的载体，病毒可能被认为是不安全的，或者可能导致不可预见的不良事件。负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或获得监管机构批准我们的候选产品的能力产生不利影响。
基因治疗仍然是一项新技术，到目前为止批准的基因治疗产品数量有限。公众的认知可能会受到基因治疗不安全的说法的影响，基因治疗可能不会得到公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗那些我们的候选产品所针对的疾病的医生，这些处方疗法涉及使用我们的候选产品来代替或补充他们已经熟悉的现有疗法，并可能获得更多的临床数据。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。这可能会导致我们的临床试验中的不良事件，即使最终不能归因于我们的候选产品(如调理过程中通常出现的许多不良事件)，或其他慢病毒基因治疗试验中的不良事件，以及由此产生的宣传可能导致政府监管增加、公众认知不利、我们潜在候选产品的测试或批准过程中可能出现监管延迟、对获得批准的候选产品提出更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。
越来越多的人要求同情地使用我们未经批准的疗法，这可能会导致损失。
我们正在发展我们的自体技术。离体使用基因疗法来解决目前治疗方案有限或没有可用的治疗选择的罕见疾病。媒体对个别患者扩大准入要求的关注导致了地方和国家一级的立法的引入和/或通过，这些立法被称为“试用权”法律，旨在帮助患者获得未经批准的治疗。这样的立法包括2017年的Trickett Wendler，Frank Mongiello，Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act，该法案于2018年5月30日签署成为法律。新的和正在出现的关于扩大获得未经批准的药物治疗危及生命的疾病的立法可能会对我们未来的业务产生负面影响。
这一领域的激进主义和立法的一个可能后果是，我们需要启动一个意想不到的扩大准入计划，或者比预期更早地让我们的产品候选产品更广泛地提供。我们的资源有限，意外的试验或接入计划可能会导致资源从我们的主要目标转移。
此外，通过同情使用或扩大准入计划获得未经批准药物的患者患有危及生命的疾病，并已用尽所有其他可用的治疗方法。在这一患者群体中，SAE的风险很高，这可能会对我们候选产品的安全性产生负面影响。这可能会导致重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。
如果我们不能有效地管理因收购Strimvelis、Libmeldy(OTL-200)、WAS的OTL-103、MPS-IH的OTL-203和TDT的OTL-300或未来的收购或战略交易而扩大的业务，我们未来的业绩将受到影响。
根据GSK协议，我们于2018年4月获得了Libmeldy(OTL-200)、Strimvelis、WAS的OTL-103和TDT的OTL-300的全球权利，并根据与Telethon-OSR的独家许可协议，于2019年5月获得了MPS-IH的OTL-203的全球权利。葛兰素史克协议极大地改变了我们业务、市场和候选产品组合的构成，我们正在继续调整我们的组织，以支持这些收购。例如，在2020年5月，我们宣布减少我们的OTL-101和OTL-300项目的投资和范围，并根据资本的重新分配，我们决定优先考虑其他项目，包括不太罕见的研发项目。此外，2021年5月，我们宣布终止与OTL-101相关的许可，并已生效。我们未来的成功在一定程度上取决于我们是否有能力继续应对这些变化，并在必要时吸引和留住具备这些变化所要求的必要技能的新人员。
我们未能充分解决收购Libmeldy、Strimvelis、OTL-103 for WAS、OTL-203 for MPS-IH和OTL-300 for TDT权利的财务、运营或法律风险，或与我们当前或未来候选产品相关的任何未来收购、许可安排或其他战略交易可能会损害我们的业务。这类未来交易的财务方面可能改变我们的财务状况或经营业绩，包括：
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现金资源的使用； |
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收购成本和费用高于预期； |
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股权证券的潜在稀释发行； |
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发生债务和或有负债、减值损失或重组费用； |
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较大的核销和难以评估可立即核销的正在进行的研究和开发费用相对于必须在资产的适当寿命内摊销的金额的相对百分比；以及 |
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与其他无形资产相关的摊销费用。 |
可能损害我们现有业务或阻碍从这些交易中实现预期收益的运营风险包括：
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与管理日益多样化的企业相关的挑战； |
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中断我们正在进行的业务； |
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吸收被收购公司的业务、产品、技术、信息系统或人员的困难和费用； |
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进入我们之前几乎没有经验的地理或商业市场； |
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无法保持统一的标准、控制程序和政策； |
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承担被收购企业或资产的已知和未知负债，包括知识产权债权；以及 |
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随后关键人员流失。 |
我们未来的成功在一定程度上取决于我们管理扩张机会的能力。以高效和及时的方式将新业务整合到我们现有的业务中，成功监控我们的运营、成本、法规遵从性和客户关系，以及维护其他必要的内部控制，对我们构成了巨大的挑战。因此，我们不能保证我们的扩张或收购机会会成功，也不能保证我们会实现预期的运营效率、成本节约、收入增加、协同效应或其他好处。
我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔胜诉，我们可能会招致重大责任和成本。如果使用Libmeldy、Strimvelis或我们的候选产品伤害了患者，或被认为伤害了患者，即使此类伤害与我们的候选产品无关，我们的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，我们可能会面临代价高昂和破坏性的产品责任索赔。
在临床试验中使用我们的候选产品，以及销售Strimvelis和计划销售Libmeldy或我们获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件。例如，在2020年10月，我们接到通知，2016年在一项同情使用计划下使用Strimvelis治疗的一名患者被诊断出患有白血病。随后的研究结果证实，患者的白血病是由于使用Strimvelis治疗引起的插入致癌，尽管CHMP得出的结论是，风险-收益平衡仍然是有利的。如果我们不能成功地对产品责任索赔进行辩护，包括任何与Strimvelis治疗相关的索赔，我们可能会招致重大责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：
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损害我们的商誉； |
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临床试验参与者的退出情况； |
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与之相关的诉讼费用； |
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分散管理层对我们主要业务的注意力； |
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给予患者或其他索赔人巨额金钱奖励； |
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无法将我们的候选产品商业化；以及 |
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如果我们的产品被批准用于商业销售，对我们候选产品的需求就会减少。 |
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我们相信，根据我们目前的商业和临床计划，我们的产品责任保险范围是足够的；然而，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。我们打算每商业化一种产品就扩大我们的保险范围，但我们可能无法以商业上合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。
我们的某些候选产品所针对的疾病患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，既有已知的也有未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会遭受不良事件，包括死亡，原因可能与我们的候选产品有关。此类事件可能使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付巨额费用，延误、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准营销我们产品的机会，或者要求我们暂停或放弃商业化努力。即使在我们不相信不良事件与我们的产品相关的情况下，对该情况的调查也可能很耗时或不确定。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的候选产品获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。
信息安全事件，包括网络安全漏洞，可能会对公司的业务或声誉产生负面影响。
安全事件在各行业变得更加普遍，可能发生在我们的系统或我们的第三方服务提供商的系统上。这些安全事件可能是由以下原因引起或导致的：安全漏洞、计算机恶意软件或恶意软件、勒索软件、计算机黑客攻击、拒绝服务攻击、我们自己的系统中或我们使用的服务提供商的安全系统控制故障、电子邮件钓鱼、软件漏洞、社会工程、破坏、路过下载以及我们或我们的服务提供商的员工的渎职行为等等。我们已经采取了一系列措施来发现、有效补救和预防未来的攻击和安全威胁；然而，b由于攻击技术的频繁变化，以及攻击数量和复杂性的增加，公司可能会受到不利影响。
尽管我们采取了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的任何合作者以及其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、勒索软件、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障等的破坏。此外，正在进行的新冠肺炎疫情以及对我们的业务以及我们的合作者、承包商和顾问的业务造成的相关中断可能会增加安全事件的风险。如果未来发生任何网络攻击或数据泄露，并导致我们或我们的合作者、承包商或顾问的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。
我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。
我们高度依赖我们管理团队的主要成员和关键员工，包括我们的首席执行官和总裁兼首席运营官，他们的服务的流失可能会对我们目标的实现产生不利影响。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们中的任何一位都可以随时离职。我们不为这些个人或我们任何其他员工的生命维持“关键人物”保险单。失去一名或多名现有员工的服务可能会阻碍我们实现研发和商业化目标。
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为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。目前，我们这个行业缺乏有技能的高管，这种情况可能会持续下去。因此，包括基因治疗研究和载体制造在内的对技能人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。我们可能无法以可以接受的条件吸引和留住人才，因为很多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的人。此外，未能在临床前或临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去任何高管、关键员工、顾问或顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。
我们的公司重组和相关的裁员可能不会带来预期的节省，可能会导致总成本和支出高于预期，并可能扰乱我们的业务。我们可能会在管理目前和未来的任何重组方面遇到困难。
2020年5月，我们进行了组织重组，裁员约25%，包括关闭位于加利福尼亚州门洛帕克的办事处。我们还决定停止建设我们在加利福尼亚州弗里蒙特的租赁制造设施，尽管我们在该项目上投入了成本和资源，这些成本和资源可能无法收回，尽管与放弃建设相关的逐步关闭成本也是如此。我们已经记录了与弗里蒙特经营租赁使用权资产、归类为在建工程的设计成本以及门洛帕克设施的实验室设备相关的570万美元的非现金减值费用。I2020年12月，我们与一家无关的第三方签订了转租协议，将弗里蒙特的整个设施转租给该第三方。转租的期限是整个剩余的租赁期。
未来的增长将给管理层成员带来巨大的额外责任，包括需要确定、招聘、维持和整合更多的员工。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理我们的运营或招聘和留住合格的人员，这可能会导致我们的基础设施和运营中的薄弱环节，我们可能无法遵守法律和法规要求的风险，以及员工流失和剩余员工生产率下降的风险。例如，裁员可能会对我们的临床、监管、技术运营和商业职能产生负面影响，这将对我们成功开发并最终将我们的候选产品商业化的能力产生负面影响。我们未来的财务业绩和开发我们的候选产品或额外资产的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长或重组的能力(视情况而定)。
我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。
我们面临着员工、首席调查员、顾问和商业合作伙伴、CRO和CDMO的欺诈或其他不当行为的风险。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们采取的检测和防止此类活动的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。这些当事人的不当行为可能包括故意未能(I)遵守FDA、EMA或其他外国监管机构的规定，(Ii)向FDA、EMA和其他外国监管机构提供准确的信息，(Iii)遵守美国和海外的医疗欺诈和滥用法律法规，(Iv)准确报告财务信息或数据，或(V)向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够发现和阻止员工的不当行为。, 我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁，如刑事和行政处罚、损害赔偿、监禁、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及削减我们的业务)。
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医疗保健立法改革措施和对国家预算社会保障制度的限制可能会对我们的业务和经营业绩产生实质性的不利影响。
无论是国内还是国外，无论是政府还是私人，支付者都在开发越来越复杂的控制医疗成本的方法，这些方法并不总是专门适用于新技术，如基因疗法和针对我们正在开发的罕见疾病的疗法。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，这可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是，2010年颁布了经2010年“医疗保健和教育和解法案”(或统称为“ACA”)修订的“患者保护和平价医疗法案”，其中除其他外：(1)使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争；(2)解决了计算制造商在医疗补助药品退税计划下所欠退款的新方法，该方法适用于吸入、输液、滴注、植入或注射的药品；(3)提高了医疗补助退款的最低限额；(3)(Iv)将医疗补助药品回扣计划扩大到使用参加医疗补助管理的医疗保健组织的个人的处方；(V)要求制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税款；(Vi)创建新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意在适用品牌药物的谈判价格基础上向符合条件的受益人提供50%(根据2018年两党预算法，自2019年1月1日起增加到70%)的销售点折扣, 作为制造商的门诊药物被纳入联邦医疗保险D部分的条件；以及(Vii)为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供激励。
ACA的一些条款还没有完全实施，而某些条款受到了司法和国会的挑战。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但两项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。首先，2017年减税和就业法案，或税法，从2019年1月1日起，将ACA对某些未能在一年或一年的部分时间内保持合格医疗保险的个人的税基分担责任支付减少到0美元，也就是通常所说的“个人强制医保”。其次，英国银行家协会废除了对某些由雇主赞助的高成本保险计划征收的所谓“凯迪拉克”税、对某些医疗保险提供者征收的年费，以及对非免税医疗器械征收的医疗器械消费税。英国银行家协会还填补了大多数医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。
2021年6月，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。
2018年6月，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)裁定，联邦政府无需向第三方付款人支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款。这一决定被上诉到最高法院，最高法院于2020年4月推翻了美国上诉法院，将案件发回，结论是政府有义务根据相关公式支付这些风险走廊付款。这一报销差距对第三方付款人、ACA市场的生存能力、提供商，以及我们的业务的潜在影响尚不清楚。
在拜登政府之前，2017年10月，前总统特朗普签署了一项行政命令，终止了根据ACA向保险公司报销的费用分摊补贴。前特朗普政府的结论是，ACA要求向保险公司支付的费用分担减少(CSR)没有收到国会的必要拨款，并宣布将立即停止支付，直到这些拨款到位。几个州的总检察长提起诉讼，要求阻止政府终止补贴，但同样是在2017年10月，加州的一名联邦法官拒绝了他们发出限制令的请求。2020年8月，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)在两个不同的案件中裁定，联邦政府对之前几年(包括2017年)的未支付CSR负有全额责任。对于健康保险公司在2018年及以后提出的企业社会责任索赔，将需要进一步的诉讼来确定到期金额(如果有的话)。
此外，2018年12月，CMS发布了一项最终规则，允许根据ACA风险调整计划进一步向某些符合ACA资格的健康计划和医疗保险发行商收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用来确定这种风险调整的方法的诉讼结果。从那时起，ACA风险调整计划的支付参数每年都会更新。此外，CMS发布了一项最终规则，将给予各州在个人和小团体市场为保险公司设定基准方面更大的灵活性，这可能会放松ACA对通过此类市场销售的保险计划所要求的基本健康福利。
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目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。
自ACA颁布以来，美国已经提出并通过了其他可能影响我们业务的立法修改。2011年8月，“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间有针对性地削减至少1.5万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这包括每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，这一措施于2013年4月生效，除非国会采取额外行动，否则将一直有效到2030年。然而，根据CARE法案和随后的立法，由于新冠肺炎大流行，这些削减从2020年5月到2021年底被暂停。
2013年1月，2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括进一步减少向包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。
此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也在不断增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。例如，2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法(一种事先授权)。此外，340B药品定价计划也发生了几次变化，该计划对药品制造商出售给某些医疗机构的药品设定了价格上限。2019年和2018年，CMS改变了特定承保门诊药物的报销公式，这在法庭上受到了挑战。2020年7月，美国哥伦比亚特区上诉法院裁定，这些变化在CMS的权力范围内。2020年9月，原告-被上诉人提交了重审EN Banc的请愿书(I.e..，在全体法院面前)，但这份请愿书被驳回。原告-被上诉人于2021年2月向最高法院提交了移审令的请愿书，并于2021年7月获得批准。目前尚不清楚这些发展将如何影响可能购买我们未来产品的承保医院，以及我们未来可能向我们批准的产品收取此类设施的费率(如果有的话)。
联邦政府还采取了其他几项行动，试图降低药品价格。在联邦一级，拜登总统于2021年7月签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低处方药和生物制品的价格，包括允许医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场，以及(Ii)支持颁布公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令指示HHS提供一份报告，说明打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低美国联邦政府为药品支付的价格以及解决该行业价格欺诈的行动。行政命令还指示FDA与提议根据2003年医疗保险处方药、改进和现代化法案以及FDA的实施条例制定第804条进口计划的州和印第安部落合作。FDA于2020年9月发布了这样的实施条例，并于2020年11月生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供了指导。此外，2020年11月，CMS发布了一项实施最惠国(MFN)模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药品和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值(GDP)相似的经济合作与发展组织(Organization for Economic Cooperation and Development，简称OECD)国家获得的最低价格计算。最惠国范本条例要求经确认的B部分提供者参与，并将适用于美国所有州和地区，为期七年，从2021年1月1日开始，至12月31日结束。, 2027年。最惠国待遇模式目前正受到持续的诉讼。此外，加拿大当局已经通过了旨在保护加拿大药品供应免受短缺的规定。如果实施的话，从加拿大进口药物和最惠国待遇模式，可能会对我们任何一种候选产品的价格造成重大和不利的影响。此外，2020年12月，HHS发布了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非法律要求降价。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。此外，拜登政府目前正在对这一变化的实施情况以及处方药产品销售点降价和药房福利经理服务费的新安全港进行审查，并可能予以修订或废除。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。
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在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣或对某些产品准入的限制，以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，这些措施旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。
外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格控制可能会产生不利影响：
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对我们候选产品的需求，如果我们获得监管部门的批准； |
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我们有能力为我们的产品设定一个我们认为是公平的价格； |
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我们创造收入、实现或保持盈利的能力； |
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我们须缴交的税项水平；及 |
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资金的可获得性。 |
任何拒绝承保或减少联邦医疗保险或其他政府计划的报销都可能导致类似的拒绝或减少私人支付者的付款，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。
我们必须遵守英国“2010年反贿赂法”、“反贿赂法”、1977年修订的美国“反海外腐败法”、“反海外腐败法”和其他反腐败法，以及出口管制法、进口和海关法、贸易和经济制裁法以及其他管理我们业务的法律。
我们的业务必须遵守反腐败法律，包括《反贿赂法案》、《反海外腐败法》、美国《美国法典》第18编第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法以及其他适用于我们开展业务的国家的反腐败法律。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他法律一般禁止我们、我们的员工和中介机构直接或间接地授权、承诺、提供或提供不正当或禁止的付款或任何其他有价值的东西给政府官员或其他人士，以获得或保留业务或获得一些其他业务优势。根据《行贿法》，我们还可能因未能阻止与我们有关联的人犯下贿赂罪行而承担责任。我们和我们的商业合作伙伴在多个司法管辖区开展业务，这些司法管辖区可能存在违反《反贿赂法》或《反海外腐败法》的风险，我们参与与第三方的合作和关系，这些第三方的腐败或非法活动可能使我们根据《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法承担责任，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或效果，我们的国际业务可能受到这些监管要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。
此外，我们亦须遵守其他规管我们国际业务的法律和规例，包括由英国政府、美国政府和欧盟当局执行的规例，包括适用的出口管制规例、对某些国家和人士的经济制裁和禁运、反洗黑钱法例、进口和海关规定，以及货币兑换规例，统称为贸易管制法例。
不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。同样，对英国、美国或其他当局可能违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法或贸易控制法的任何调查，也可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假声明法律、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。
如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营将直接或间接地通过我们的处方者、客户和购买者，受到各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，包括但不限于联邦医疗保健计划反回扣法令、联邦民事和刑事虚假索赔法案以及医生支付阳光法案和法规。这些法律将影响我们提议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到两个联邦机构患者隐私法的约束
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政府和我们开展业务的州。将影响我们运营的法律包括但不限于以下内容：
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联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱导或作为回报，购买、租赁、订购、安排或推荐根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)可能全部或部分支付的任何商品、设施、物品或服务个人或实体不需要实际了解联邦反回扣法规，也不需要有违反该法规的具体意图就可以实施违规。违规行为将被处以民事和刑事罚款，每一次违规行为都将受到惩罚，外加最高三倍的薪酬、监禁和被排除在政府医疗保健计划之外。此外，政府可以断言，根据联邦虚假索赔法案或联邦民事罚款的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。 |
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联邦民事和刑事虚假报销法和民事货币惩罚法，如联邦《虚假报销法》，对个人或实体施加刑事和民事处罚，并授权民事举报人或检举人提起诉讼，原因除其他外包括：故意向联邦政府提出或导致提交虚假或欺诈性的付款索赔；故意向联邦政府提出、使用或导致做出或使用虚假的记录材料陈述，以虚假或欺诈性的索赔或向联邦政府支付或转移金钱或财产的义务。根据联邦虚假索赔法案，如果制造商被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，即使他们没有直接向政府付款人提交索赔，也会被追究责任。联邦虚假索赔法案还允许充当“举报人”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反了联邦虚假索赔法案，并分享任何金钱追回。 |
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反诱导法，除其他事项外，禁止提供或给予报酬，其中包括但不限于向联邦医疗保险或医疗补助受益人免费或低于公平市场价值(有限的例外情况)转让物品或服务，此人知道或应该知道这些物品或服务可能会影响受益人选择可由联邦或州政府计划报销的物品或服务的特定供应商。 |
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1996年的联邦健康保险可携性和责任法案，或HIPAA，制定了新的联邦刑法，禁止任何人明知和故意执行或试图执行计划，以欺骗任何医疗福利计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，无论付款人(例如：任何人或实体明知并故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性的陈述或陈述，与提供或支付与医疗保健事务有关的医疗福利、项目或服务有关；与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解法规或具有违反法规的具体意图，即可实施违规行为；与联邦反回扣法规类似，任何个人或实体都不需要实际了解法规或具有违反法规的具体意图，即可实施违规行为，或做出任何重大虚假、虚构或欺诈性的陈述或陈述，与医疗保健事务相关的医疗福利、项目或服务的交付或付款有关。 |
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HIPAA，经《2009年健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)及其各自的实施条例修订，包括2013年1月发布的最终综合规则，该规则对某些承保的医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换中心及其各自的业务伙伴提出了要求。 独立承包商或承保实体的代理，为其提供服务，包括创建、维护、接收、使用或披露与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的个人可识别健康信息。HITECH还设立了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，可能还有其他联邦、州和非美国法律在某些情况下管理健康和其他个人信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。 |
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ACA下的美国联邦透明度要求，包括通常被称为医生支付阳光法案的条款及其实施条例，该条例要求根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的适用制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息，以及由医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划持有的所有权和投资权益从2022年1月1日起，这些报告义务将扩大到包括向某些非医生提供者(如医生助理和执业护士)进行的价值转移。. |
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联邦政府价格报告法，要求我们准确、及时地计算和报告复杂的定价指标给政府项目。 |
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联邦消费者保护和不正当竞争法，这些法律广泛地监管市场活动和可能损害消费者的活动。 |
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许多国家在美国已经颁布了法律它规定了隐私权和/或安全性的某些类型的个人信息。例如，在加利福尼亚州，2020年1月1日生效的加州消费者保护法(CCPA)为覆盖的企业建立了一个新的隐私框架，方法是扩大个人信息的定义，为加利福尼亚州的消费者建立新的数据隐私权，对从未成年人那里收集消费者数据实施特别规则，并为违反CCPA和未能实施合理安全程序和实践以防止数据泄露的企业创建一个新的、可能严重的法定损害赔偿框架。经过一段时间的拖延，CCPA于#年开始强制执行2020年7月1日。虽然临床试验数据和受保护的健康信息受HIPAA目前不受CCPA约束有关加州居民的其他个人信息，我们可能要遵守CCPA。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在责任。一些观察人士指出，CCPA可能标志着美国更严格的隐私立法趋势的开始，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。 |
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此外，加州一项新的投票倡议-加州隐私权法案(California Privacy Rights Act，简称CPRA)于2020年11月获得通过。从2023年1月1日起，CPRA对立法涵盖的公司施加了额外的义务，并将大幅修改CCPA，包括扩大消费者在某些敏感个人信息方面的权利。CPRA还创建了一个新的国家机构，该机构将被授予实施和执行CCPA和CPRA的权力。CCPA和CPRA的影响可能是重大的，可能需要我们修改我们的数据收集或处理做法和政策，并产生大量成本和开支，以努力遵守并增加我们在监管执法和/或诉讼中的潜在风险。 |
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某些其他州的法律也规定了类似的隐私义务，我们也预计会有更多的州制定类似CCPA的立法，为消费者提供新的隐私权，并增加处理此类消费者某些个人信息的实体的隐私和安全义务。CCPA已经推动了一系列关于新的联邦和州一级隐私立法的提案。此类拟议立法如果获得通过，可能会增加复杂性、要求变化、限制和潜在的法律风险，需要在合规计划、影响战略和以前有用的数据的可用性方面投入更多资源，并可能导致合规成本增加和/或业务实践和政策发生变化。 |
继英国于2020年1月31日退出欧盟，英国与欧盟商定的过渡期安排结束后，自2021年1月1日起，GDPR已凭借《2018年欧盟(退出)法案》第3条纳入英国国内法，并经《数据保护、隐私和电子通信(修正案等)》修订。《2019年(欧盟退出)条例》。在欧盟开展业务的英国机构将需要继续遵守欧盟一般数据保护条例(GDPR)。英国现在被视为GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会(European Commission)发布了一项决定，承认英国在GDPR下提供了足够的保护。因此，源自欧盟的个人数据向英国的转移仍然不受限制。此外，除其他外，我们还须遵守上述每项医疗法律和法规的州和国外等价物，其中一些法律和法规的范围可能更广，无论付款人如何，都可能适用。美国许多州通过了类似于联邦反回扣法令和虚假索赔法案的法律，可能适用于我们的商业实践，包括但不限于研究、分销、销售或营销安排以及涉及由非政府付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月“药品制造商监察长办公室合规计划指南”和/或“美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则”。几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向州政府进行营销或价格披露，并要求药品销售代表注册。州法律和外国法律，包括2018年5月生效的GDPR，也在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使合规努力复杂化。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的，如果我们不遵守适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。最后，各州和外国都有管理健康信息隐私和安全的法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
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如果我们决定进行临床试验或继续招募受试者参加我们正在进行的或未来的临床试验，我们可能会受到额外的隐私限制。收集、使用、存储、披露、转移或以其他方式处理有关欧洲经济区内个人的个人数据，包括个人健康数据，均受GDPR管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧洲经济区以外的国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额处罚，包括可能处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。GDPR可能会增加我们在处理受GDPR制约的个人资料方面的责任和法律责任，我们可能会被要求设立额外的机制，以确保遵守GDPR的规定。, 包括个别国家实施的。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能会面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。此外，继英国于2020年1月31日退出欧盟(“脱欧”)，以及随后的过渡期于2020年12月31日届满后，GDPR已被纳入英国法律，名称为“UK GDPR.” 英国现在被视为GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会(European Commission)发布了一项决定，承认英国在GDPR下提供了足够的保护。因此，源自欧盟的个人数据向英国的转移仍然不受限制。 与GDPR一样，英国GDPR限制将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护(这意味着从英国到欧洲经济区的个人数据转移仍然是自由流动的)。
由于这些法律的广泛性，以及现有法定例外和安全港的狭窄，我们的一些商业活动可能会受到挑战，可能不符合一项或多项此类法律、法规和指导。执法部门越来越注重执行欺诈和滥用法律，我们的一些做法可能会受到这些法律的挑战。努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排以及我们的业务总体上符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。如果我们的运营，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排(其中一些人获得股票期权作为所提供服务的补偿)被发现违反了任何此类法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害、罚款、交还、合同损害、声誉损害、利润和未来收益的减少、我们业务的缩减或重组、被排除在联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及以及额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。
如果我们或我们的CDMO和CRO未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们和我们的CDMO和CRO等第三方受众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们不能预测这些变化的影响，也不能确定我们未来的合规性。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
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尽管我们维持着工伤保险来支付我们的费用和费用如果我们的员工因使用危险材料或其他与工作有关的伤害而受伤，本保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
作为一家总部设在美国以外的公司，我们的业务受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。
作为一家部分总部设在英国和欧盟国家的公司，我们的业务受到在美国以外开展业务的相关风险的影响。我们的许多供应商和临床试验关系都位于美国以外。因此，我们未来的业绩可能会受到多种因素的影响，包括：
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经济疲软，包括通货膨胀，或英国和其他非美国经济体和市场的政治不稳定，包括由于新冠肺炎全球大流行的影响，已经发生并可能持续的重大经济混乱； |
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对产品审批的不同和不断变化的法规要求； |
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不同的法域在确保、维持或获得在此类法域运作的自由方面可能会带来不同的问题； |
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可能减少对知识产权的保护； |
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难以遵守多个司法管辖区的不同、复杂和不断变化的法律、法规和法院系统，以及难以遵守各种外国法律、条约和条例； |
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美国以外的法规和海关、关税和贸易壁垒的变化； |
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英镑、美元、欧元等非美货币汇率变化及货币管制； |
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特定国家或地区政治或经济环境的变化，包括英国选民中符合资格的成员最近决定联合王国退出欧盟的影响； |
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政府采取的贸易保护措施、进出口许可要求或其他限制措施； |
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在某些非美国市场实行不同的报销制度和价格管制； |
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税法或税法变更带来的负面后果； |
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为居住或出国旅行的员工遵守税法、就业法、移民法和劳动法，例如，包括根据我们的股票期权计划或股权激励计划授予的期权在不同司法管辖区的可变税收待遇； |
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在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性； |
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现任或前任员工或顾问单独或作为集体诉讼的一部分对我们提出的诉讼或行政诉讼，包括对错误解雇、歧视、错误分类或其他违反劳动法或其他被指控的行为的索赔； |
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与人员配备和管理国际业务相关的困难，包括不同的劳资关系； |
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因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件而导致的生产短缺；以及 |
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地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)或自然灾害(包括地震、台风、洪水、火灾和公共卫生流行病和流行病)造成的业务中断，包括当前的新冠肺炎全球大流行。 |
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与我们的知识产权有关的风险
我们可能会受到侵犯某些第三方专利的指控，例如与慢病毒载体有关的专利或其他第三方知识产权，其中任何一项都可能阻碍或推迟我们的开发和商业化努力，并对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权和专有权利。在美国国内和国外，都有大量的诉讼涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，包括专利侵权诉讼，以及干预等行政诉讼。各方间美国专利商标局(USPTO)的审查和授权后审查程序，以及外国专利局的反对程序。在我们追求产品和候选产品的领域中，存在着大量由包括我们的竞争对手在内的第三方拥有或控制的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的产品和候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。
第三方可能会断言我们或我们的许可人未经授权使用他们的专有技术。可能存在与我们的产品和候选产品相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的第三方专利或专利申请，并且由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此目前可能存在正在处理中的第三方专利申请，这些申请可能会在以后导致已颁发的专利，在每一种情况下，我们的产品和候选产品及其制造或使用都可能侵犯或被指控侵权。
对我们提出专利侵权索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个产品或候选产品。对这些索赔进行辩护，包括证明相关专利权的不侵权、无效或不可执行性，无论其是非曲直，都是耗时的，将涉及大量诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。例如，为了在联邦法院成功挑战任何美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。这是一个沉重的负担，要求我们就任何此类美国专利主张的无效性提出明确而令人信服的证据，我们不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。我们可能没有足够的资源来圆满结束这些行动。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。
如果任何此类专利的持有者试图针对我们的一个或多个产品或候选产品向我们强制执行其专利权，而我们针对侵犯此类专利权的辩护失败，则我们可能被禁止将此类产品和候选产品商业化(即使获得批准)，除非事先获得部分或全部这些专利的许可，这些专利可能无法以商业合理的条款或根本无法获得。此外，我们可能需要支付高额费用和版税才能获得适用专利的许可。此类许可可能只是非排他性的，在这种情况下，我们阻止他人使用或商业化与我们相似或相同的技术和产品的能力可能会受到限制。此外，我们可能对这些专利的持有者承担损害赔偿责任，这可能是重大的，如果我们被发现故意侵犯这些专利，可能会包括三倍的损害赔偿。如果对这些专利的挑战失败，或者我们受到诉讼，或者无法以商业合理的条款获得关于这些专利的许可，可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们知道第三方颁发的专利和与慢病毒载体相关的专利申请，这些慢病毒载体用于制造或使用我们的一个或多个候选产品和/或与我们的一个或多个候选产品相关。I如果这些专利权针对我们强制执行，我们相信我们可以针对任何此类诉讼进行抗辩，包括这些专利不会被我们的候选产品侵犯和/或这些专利无效。但是，如果针对我们强制执行这些专利，并且对这些强制执行的辩护不成功，除非我们获得这些专利的许可(这些许可可能无法以商业合理的条款获得)，或者根本不能获得许可，否则我们将承担损害赔偿责任，并被禁止将最终被认定侵犯这些专利的任何产品和候选产品商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
即使在没有发现侵权的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可来推进我们的研究或允许我们的产品和候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，或者根本无法获得。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的产品和候选产品。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务产生类似的负面影响。上述任何一项都可能对我们的业务、经营结果和财务状况产生重大不利影响。
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此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。竞争对手和其他第三方可能购买我们的产品和候选产品，并试图复制我们从开发工作中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或开发他们自己的不属于我们知识产权的有竞争力的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密得不到充分保护或不足以提供相对于竞争对手的优势，我们的竞争地位可能会受到不利影响，我们的业务也可能受到影响。此外，如果我们为保护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方盗用我们的商业秘密。
我们高度依赖第三方授权的知识产权和数据来开发和商业化我们的产品和候选产品，我们的开发和商业化能力在一定程度上受制于此类第三方授予我们的许可证的条款和条件。
我们高度依赖第三方授权给我们的知识产权和数据，这些知识产权和数据对于我们的技术和产品以及候选产品的开发非常重要或必要，包括与我们的产品和候选产品的制造和使用相关的技术。特别是，我们没有任何专利或专利申请，也没有任何与Strimvelis、Libmeldy或我们的任何主要候选产品相关的已颁发专利的内部许可。我们从GSK和Telethon-OSR获得了与Strimvelis相关的某些技术诀窍和数据、用于WAS、Libmeldy的OTL-103和用于TDT的OTL-300、从Telethon-OSR获得了与用于MPS-IH的OTL-203相关的某些技术诀窍和数据，以及用于我们的临床和临床前项目的某些其他知识产权。这些许可权的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害或阻止我们将我们的产品和候选产品商业化的能力。
虽然我们从加州大学、伦敦大学学院、葛兰素史克和Telethon-OSR的董事会获得的许可权是独家的，但它们仅限于特定领域，如ADA-SCID、MLD、WAS或TDT，并受某些保留权利的约束。如果没有修改或附加协议，我们可能无权将许可内的知识产权、数据或专有技术用于我们的一个计划中的另一个计划。此外，我们已经或将来可能签订的许可(包括再许可)可能不会提供在我们希望开发或商业化我们的技术、产品和候选产品的所有相关使用领域和所有地区使用此类知识产权和技术的权利。因此，我们可能无法自由地将我们的某些产品或候选产品在我们感兴趣的领域或地区进行商业化。此外，如果许可证在我们感兴趣的地区不是独家的，我们可能无法阻止竞争对手在我们的许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。我们的开发计划可能需要的其他第三方技术的许可(包括再许可)可能不会在未来提供，或者可能不会以商业合理的条款提供，或者根本不会提供，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，我们不能确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉、维护和强制执行。如果我们的许可人未能保留这些专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化作为此类许可权利标的的任何产品和候选产品的权利可能会受到不利影响。
我们目前的许可协议强加了，我们预计未来可能签订的许可协议将强加各种义务，包括勤勉和某些付款义务。如果我们未能履行我们的义务，特定的许可方可能有权终止此类协议。根据此类协议和其他问题，我们与我们的任何许可人之间可能会发生知识产权纠纷。有关我们许可的知识产权或许可协议条款的争议可能会阻止或削弱我们以可接受的条款维持当前安排的能力，或者根本不会，或者可能会损害该安排对我们的价值。任何此类纠纷都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们无法维护必要的许可协议或协议终止，我们可能无法成功开发受影响的产品和候选产品并将其商业化。终止我们的许可协议或减少或取消我们在许可协议下的权利可能会导致我们不得不谈判新的或恢复的协议，该协议可能不会以同样优惠的条款提供给我们，或者根本不会，这可能意味着我们无法开发或商业化受影响的产品或候选产品，或者导致我们失去协议下的权利。上述任何一项都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。
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如果我们不能为我们的产品和候选产品获得并保持专利和其他知识产权保护，或者如果获得的专利和其他知识产权保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将我们的产品和候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。
我们有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们保持技术和制造过程专有性质的能力。我们依靠制造和其他技术、专利、商业秘密、许可协议和合同条款来确立我们的知识产权，并保护我们的产品和候选产品。然而，这些法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保障我们的权利。我们目前没有任何专利或专利申请，也没有任何与Strimvelis、Libmeldy或OTL-103相关的授权专利。我们的许多产品和候选产品都是从第三方获得内部许可的。因此，在某些情况下，潜在专利保护的可用性和范围受到基于我们的许可人或发明人之前的决定的限制，例如关于何时提交专利申请或是否提交专利申请的决定。我们或我们的许可人出于任何原因未能获得、维护、强制执行或保护此类知识产权，可能会允许第三方，特别是其他已建立开发、制造和分销能力且资金更雄厚的基因治疗公司，制造与之竞争的产品，或影响我们在商业上可行的基础上开发、制造和营销我们的产品和候选产品的能力(即使获得批准)，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
特别是，我们主要依赖商业秘密、专有技术和其他难以保护的非专利技术。虽然我们通过与我们的供应商、员工、顾问和其他可能获得专有信息的人签订保密协议来寻求此类保护，但我们不能确定这些协议不会被违反，任何违反行为都有足够的补救措施，或者我们的商业秘密、专有技术和其他非专利专有技术不会被我们的竞争对手知晓或独立开发。如果我们不能成功地保护我们的知识产权，我们的产品的销售可能会受到影响，我们的创收能力可能会受到严重影响。
我们目前没有任何与Strimvelis、Libmeldy或我们的主要候选产品相关的专利。与Strimvelis、Libmeldy和我们的所有候选产品相关的某些知识产权是从第三方获得的内部许可，但我们没有获得与Strimvelis、Libmeldy或我们的任何候选产品相关的任何已颁发专利的内部许可。在某些情况下，在被认为适当的情况下，我们和我们的许可人已经寻求并打算继续寻求通过在美国(至少在某些情况下，在美国以外的一个或多个国家)提交与当前和未来的产品以及对我们业务重要的候选产品有关的专利申请来保护我们的专有地位。然而，我们无法预测目前正在申请的专利是否会作为专利发放，任何由此产生的专利的主张是否会为我们提供竞争优势，或者阻止竞争对手围绕我们的主张以非侵权方式开发竞争技术，或者我们是否能够在未来成功地申请与我们当前或未来的产品和候选产品相关的专利申请。此外，专利申请和审批过程既昂贵又耗时。我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们或任何未来的合作伙伴、合作者或被许可人在获得专利保护之前，可能无法确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面，为时已晚。因此，我们可能会错过寻求额外专利保护的潜在机会。
专利申请的准备或提交过程中可能存在或将来可能出现形式上的缺陷，例如在适当的优先权权利要求、清单、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们不能建立、维护或保护这些专利和其他知识产权，这些权利可能会减少或取消。如果我们的专利或专利申请在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，则此类专利可能无效和/或不可强制执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可强制执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，而第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。
其他各方(其中许多人拥有更多的资源并在竞争技术上进行了大量投资)已经或可能开发了可能与我们的方法相关或具有竞争力的技术，并且可能已经提交或可能提交了专利申请，并且可能已经或可能获得了与我们的专利申请重叠或冲突的权利要求，无论是通过要求相同的组合物、配方或方法，还是通过要求可能主导我们专利地位的标的物的权利要求，都可能开发或可能开发出与我们的专利申请有重叠或冲突的技术，并且可能已经或可能已经获得或可能被授予与我们的专利申请重叠或冲突的专利。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。因此，我们未来可能获得的任何专利可能不会为我们提供充分和持续的专利保护，不足以阻止其他公司将与我们的产品和候选产品类似的产品商业化。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在世界所有国家对产品和候选产品申请、起诉、维护、辩护和执行专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。那里 不能保证我们将根据未来的任何许可协议在美国境内或境外获得或维护专利权。此外，一些国家的法律不保护知识产权。
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与美国联邦和州法律同等程度的权利，即使在我们和我们的许可人所在的司法管辖区也是如此可能会申请专利保护。因此，我们和我们的许可人可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明(即使在我们和我们的许可人寻求专利保护的司法管辖区)，也无法阻止第三方在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们和我们的许可人没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，他们可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利的地区。保护但执法力度没有美国那么强。这些产品可能会与我们的产品和候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或在总体上违反我们的专有权的竞争产品的营销。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权(即使获得)可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请可能会面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
涵盖我们产品和候选产品的已颁发专利如果在法庭或行政诉讼中受到质疑，可能会被认定为无效或不可执行。我们可能无法在法庭上保护我们的商业秘密。
如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，要求强制执行涵盖我们的产品或候选产品的专利，如果此类专利颁发，被告可以反诉覆盖我们的产品或候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能是有人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了与专利可执行性有关的信息，或者做出了误导性的陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括复审、拨款后审查、各方间在外国司法管辖区进行审查和同等程序。如果在上述任何诉讼中做出不利裁决，可能会导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的产品或候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的现有技术，而专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉期间并不知道这一点。如果被告或第三方以无效或不可强制执行的法律主张胜诉，我们可能会失去对我们的一个或多个产品和候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方签订了此类协议。此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。
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如果我们的产品和候选产品没有获得专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到严重损害。
专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们产品和候选产品的专利，一旦某个产品或候选产品的专利有效期过期，我们也可能面临来自竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品和候选产品商业化。
将来，如果我们获得了涵盖我们当前或未来候选产品之一的已颁发专利，这取决于FDA对这些候选产品的上市批准的时间、期限和细节，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或Hatch-Waxman修正案，此类专利可能有资格获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期延长不得超过自产品批准之日起共计十四年的剩余专利期，只能延长一项专利，并且只能延长涉及批准的药物、使用方法或者制造方法的权利要求。一项专利只能延期一次，且只能基于单一批准的产品。但是，我们可能因为以下原因而无法获得延期，例如，未能在产品候选获得批准之前获得已授予的专利、未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请，或者我们未能满足适用的要求。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。此外，我们不能控制我们的许可人为获得专利期延长所做的努力，也不能保证他们会寻求或获得我们可能从他们那里获得的专利的延长。
我们授权的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。
我们获得许可的一些知识产权可能是通过使用美国政府和州政府的资金而产生的，因此可能受到某些联邦和州法律和法规的约束。因此，根据1980年的贝赫-多尔法案，美国政府可能对我们当前或未来的产品和候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)为满足公共卫生或安全需要，有必要采取政府行动；或(Iii)有必要采取政府行动，以满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明并未在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外, 美国政府要求包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。
知识产权和监管专有权不一定能解决所有潜在威胁。
我们的知识产权对未来的保障程度并不明朗，因为知识产权有其局限性，可能不足以保障我们的业务或维持我们的竞争优势。例如：
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他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响； |
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其他人，包括我们的一个或多个竞争对手，可能会反向工程或独立开发我们赖以获得竞争优势的技术诀窍或数据，包括临床数据； |
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其他公司可能能够生产与我们的产品或候选产品相似的基因治疗产品，但这些产品不在我们许可的或将来可能拥有或许可的专利的权利要求范围内，也不在我们的其他知识产权范围内。权利； |
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我们，我们的许可合作伙伴或当前或未来的合作者，可能不是第一个做出我们许可或将来可能拥有或许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人； |
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我们，我们的许可合作伙伴或当前或未来的合作者，可能不是第一个提交专利申请的人，这些专利申请涵盖我们或他们的某些发明； |
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其他公司可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们拥有或许可的知识产权； |
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我们未决的许可专利申请或我们未来可能拥有或许可的专利申请可能不会导致已颁发的专利； |
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我们拥有或将来可能拥有权利的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行，包括由于我们的竞争对手的法律挑战； |
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我们的一个或多个产品或候选产品可能永远不受专利保护； |
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我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息，开发出有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售； |
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我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；以及 |
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我们或我们的许可人或合作者可能会选择不就某些商业秘密或专有技术提交专利申请，而第三方随后可能会提交专利申请或获得涵盖此类知识产权的专利。 |
如果这些事件中的任何一种发生，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能会侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们拥有或许可的专利、商标、版权或其他知识产权。为了打击侵权、挪用或其他未经授权的使用，我们可能会被要求提出索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。除了声称我们的专利无效或不可执行，或两者兼而有之之外，我们对被认定的违法者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权。在未来的任何专利侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用所争议的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能削弱或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。
即使我们认定侵犯、挪用或其他侵犯我们的知识产权，法院也可能决定不对违法者发出禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能不是足够的补救措施。此外，由於知识产权诉讼所需披露的资料数目庞大，我们的一些机密资料可能会因在诉讼期间披露而受到损害。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的美国存托凭证的股价产生实质性的不利影响。此外，我们不能保证我们会有足够的财政或其他资源来提出和追查这类索赔，这些索赔通常需要数年时间才能结案。即使我们最终胜诉，这类诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业秘密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。
我们的某些员工、顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不会使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会
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如果声称这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。我们的许可方可能会面临类似的风险，这可能会对我们获得许可的知识产权产生不利影响。
我们可能会受到质疑我们拥有或许可的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。
我们或我们的许可人可能会要求前雇员、合作者或其他第三方拥有我们拥有或许可的专利和知识产权的所有权权益，或者我们将来可能拥有或许可的专利和知识产权的所有权权益。虽然我们的政策是要求我们可能参与知识产权开发的员工和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们认为是我们自己的知识产权的每一方签署此类协议，或者此类转让可能不是自动执行的或可能被违反。我们的授权者可能会面临类似的障碍。我们可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们产品或候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗任何挑战库存或所有权的索赔。如果我们或我们的许可人未能为任何此类索赔辩护，我们可能不得不支付金钱损害赔偿，并可能失去宝贵的知识产权，如知识产权的独家所有权或使用权，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们的产品和候选产品的能力。
美国或其他司法管辖区专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及专利授权的执行或保护的不确定性和成本。2011年9月，“莱希-史密斯美国发明法”(Leahy-Smith America Invents Act)或“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)签署成为法律。在实施时，莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的几项重大修改，这些修改影响了如何起诉、执行和捍卫专利权。特别是，“莱希-史密斯法案”还包括将美国从“先发明”制度转变为“先申请”制度的条款，允许在专利起诉期间第三方向美国专利商标局提交先前技术，并规定了由美国专利商标局管理的授权后程序攻击专利有效性的附加程序。在先到申请制度下，假设其他可专利性的要求都得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，而不管是否有另一位发明人较早地提出了该项发明。美国专利商标局制定了管理《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)的新法规和程序，与《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)相关的专利法的许多实质性修改，尤其是第一批提交条款的修改，直到2013年3月才生效。目前还不清楚莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。
从事生物制品开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。两起涉及诊断方法主张和“基因专利”的案件已经由最高法院裁决。最高法院在#年发布了一项裁决。梅奥合作服务公司诉普罗米修斯实验室公司。，或普罗米修斯，一个涉及专利权利要求的案件，涉及测量患者体内代谢产物的过程，以优化患者的药物剂量。根据最高法院的说法，增加众所周知的、例行的或常规的活动，如“管理”或“确定”步骤，不足以将本来不符合专利条件的自然现象转变为符合专利条件的主题。此后，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，指出针对自然规律、自然现象或自然发生的关系或关联的过程权利要求不包括将自然原理整合到所要求保护的发明中的附加要素或步骤，从而使自然原理实际适用，并且权利要求本身的金额远远超过自然原理本身，应因针对不符合专利资格的主题而驳回。随后，最高法院在#年发布了裁决。分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.，或数不胜数，涉及Myriad Genetics，Inc.持有的涉及乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的专利主张的案件。数不胜数认为自然产生的DNA的分离片段，如组成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合专利条件的主题，但互补DNA，这是一种可能由基因的RNA转录产生的人工结构，可能是符合专利条件的。此后，USPTO发布了一份指导备忘录，指示USPTO审查员注意普罗米修斯和数不胜数规则，并应用数不胜数对天然产物和原则的裁决，包括所有自然产生的核酸。
我们授权的专利申请中的某些权利要求包含，我们未来可能获得的任何专利都可能包含与特定重组DNA序列相关的权利要求，这些重组DNA序列至少部分是自然发生的，因此可能成为第三方未来挑战的主题。
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我们不能保证我们为我们的一个或多个产品和候选产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他案件的裁决或USPTO发布的指导或程序变化的负面影响。我们不能完全预测最高法院的裁决对普罗米修斯和数不胜数可能会对生命科学公司在未来获得或执行与其产品相关的专利的能力产生影响。这些裁决、USPTO发布的指导意见和其他案件的裁决，或者USPTO指导意见或程序的改变，都可能对我们现有的专利权以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。
此外，虽然最高法院在数不胜数如果我们认为自然产生的DNA的分离片段不是符合专利条件的标的物，某些第三方可能会声称我们可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，我们可能会认为有必要通过主张不侵权和/或无效立场，或通过付费获得这些主张的许可来为自己辩护。在上述任何情况或其他涉及第三方知识产权的情况下，如果我们未能成功抗辩专利侵权索赔，我们可能会被迫支付损害赔偿金或受到禁令的约束，从而阻止我们使用专利标的，其结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
与我们证券所有权相关的风险
我们的美国存托凭证的市场价格可能波动很大，可能会因我们无法控制的因素而波动。
我们的美国存托凭证的交易价格一直在波动，而且很可能会继续大幅波动。我们美国存托凭证的市场价格取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的。除了本“第1.A.项-风险因素”和本季度报告其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：
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临床前研究或临床试验的不良结果或延迟； |
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其他基因治疗产品不良事件报告或临床试验报告； |
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无法获得额外资金； |
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我们未能成功开发我们的候选产品并将其商业化； |
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我们当前或未来的合作伙伴未能成功开发和商业化我们有资格获得里程碑和版税付款的候选产品； |
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我们未能充分扩展我们的制造能力以及商业和销售组织，使我们的Libmeldy商业化努力取得成功，并未能实现我们预期的开始销售Libmeldy的时间表； |
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我们未能成功实现Strimvelis正在进行的商业化； |
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如果获得批准，我们不能为我们的候选产品获得广泛的保险覆盖和补偿； |
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我们未能维持现有的战略合作关系或进入新的合作关系； |
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我们或我们的许可方和战略合作伙伴未能起诉、维护或执行我们的知识产权； |
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适用于未来产品的法律、法规的变化； |
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无法为我们的候选产品获得足够的产品供应或无法以可接受的价格供应； |
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不利的监管决定； |
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竞争对手引进新产品、新服务或新技术； |
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我们未能达到或超过我们可能向公众提供的财务或其他预测； |
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我们未能达到或超过投资界的财务或其他预测； |
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公众、立法机构、监管机构和投资界对制药行业的看法； |
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宣布我们、我们的战略合作伙伴或我们的竞争对手的重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺； |
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与专有权有关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项和我们为我们的技术获得专利保护的能力； |
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关键科学技术人员或者管理人员的增减； |
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重大诉讼，包括专利或股东诉讼； |
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同类公司的市场估值变化； |
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一般经济和市场状况，包括新冠肺炎全球疫情对美国和全球经济造成的重大干扰，以及相关金融市场的重大波动和负面压力； |
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我们或我们的股东将来出售我们的美国存托凭证；以及 |
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我们美国存托凭证的交易量。 |
此外，在股票市场交易的公司，特别是纳斯达克全球精选市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们的美国存托凭证的市场价格产生负面影响。
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如果证券或行业分析师不继续发表关于我们业务的研究报告，或者发表不准确或不利的研究报告，我们的ADS价格和交易量可能会下降。
我们美国存托凭证的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。如果一位或多位分析师下调我们的美国存托凭证评级或改变他们对我们美国存托凭证的看法，我们的ADS价格可能会下跌。此外，如果一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这可能会导致我们的ADS价格或交易量下降。
我们普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东手中，可能会阻止新投资者影响重大的公司决策。
根据我们截至2021年6月30日的已发行普通股，我们的高管、董事、5%以上的股东及其关联公司实益拥有我们约47%的普通股和美国存托凭证。根据我们股东大会的出席率，这些股东无论是单独投票还是作为一个集体投票，都可能决定或显著影响任何此类会议上所作决定的结果。任何控制超过50%股本的股东或股东团体出席并在我们的股东大会上投票，都可以控制任何需要简单多数的股东决议，包括任命董事会成员、与我们的资本结构有关的某些决定、批准某些重大公司交易以及修订我们的公司章程。除其他后果外，这种所有权集中可能会阻止或阻止我们的股东可能认为符合他们作为股东的最佳利益的主动收购提议。其中一些个人或实体可能拥有与我们其他股东不同的利益。例如，由于这些股东中的许多人以大大低于我们首次公开募股(IPO)中出售美国存托凭证的价格购买普通股，因此他们持有普通股的时间更长，他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购者，或者他们可能希望我们采取背离其他股东利益的策略。
我们大量证券的未来出售，或未来出售的可能性，可能会对股票价格产生不利影响，并稀释股东的权益。
我们的美国存托凭证的额外销售，或认为这些销售可能发生的看法，可能会导致我们的美国存托凭证的市场价格下降。如果我们的任何大股东或我们的管理团队成员在公开市场上出售大量美国存托凭证，或者市场认为可能发生此类出售，我们的美国存托凭证的市场价格以及我们未来通过发行股权证券筹集资金的能力可能会受到不利影响。 此外，我们向美国证券交易委员会提交了一份注册声明，可能会在一笔或多笔承销交易、“在市场”发行或不时在其他交易中发行证券。如果我们在公开市场发行这样的证券，我们的美国存托凭证的交易价格可能会下降。
美国存托凭证持有人不被视为我们普通股的持有人。
我们公开交易证券的持有者是美国存托凭证的持有者，持有根据英国法律成立的公司的相关普通股。美国存托凭证持有人不会被视为我们普通股的持有人，除非他们根据存款协议和适用的法律法规提取其美国存托凭证相关的普通股。存托机构是美国存托凭证相关普通股的持有者。因此，除根据存款协议所享有的权利外，美国存托凭证持有人并无任何作为本公司普通股持有人的权利。
美国存托凭证持有人在转让其美国存托凭证和撤回相关普通股方面可能受到限制。
美国存托凭证可以在存托机构的账簿上转让。但是，保管人在其认为与履行职责有关的情况下，可以随时或不时地结清账簿。当我们的账簿或托管银行的账簿关闭时，托管银行一般可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证转让，或者在我们或托管银行认为出于法律、政府或政府机构的任何要求、根据存款协议的任何条款或任何其他原因而是明智的任何时候，在ADS持有人有权注销其美国存托凭证并提取相关普通股的情况下，托管银行可以拒绝交付、转让或登记转让美国存托凭证。持有者的美国存托凭证的注销和相关普通股的撤回可能会出现暂时延迟，因为托管机构已经关闭了转让账簿，或者我们已经关闭了转让账簿，普通股转让被阻止，以允许在股东大会上投票，或者我们正在为我们的普通股支付股息。此外，ADS持有人在拖欠手续费、税金和类似费用时，以及为遵守适用于美国存托凭证或普通股或其他存款证券的任何法律或政府法规而有必要禁止提款时，可能无法注销其美国存托凭证并提取相关普通股。
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我们有权在没有ADS持有人事先同意的情况下，修改存款协议，改变ADS持有人在该协议条款下的权利，或终止存款协议。
我们有权修改存款协议，并根据该协议条款更改ADS持有人的权利，而无需事先征得ADS持有人的同意。我们和保管人可以同意以我们认为对我们或保管人必要或有利的任何方式修改存款协议。修正案可能反映出ADS计划的业务变化、影响美国存托凭证的法律发展或我们与托管银行业务关系条款的变化等。如果修改条款对ADS持有人造成重大不利，ADS持有人只会收到修改的30天提前通知，根据存款协议，不需要事先征得ADS持有人的同意。此外，我们可能会决定指示托管银行以任何理由随时终止ADS融资。例如，当我们决定将我们的普通股在非美国证券交易所上市，并决定不再继续为ADS机制提供担保时，或者当我们成为收购或私有化交易的标的时，我们可能会被终止。如果ADS设施将终止，ADS持有者将收到至少30天的事先通知，但不需要事先征得他们的同意。在吾等决定修订存款协议对ADS持有人不利或终止存款协议的情况下，ADS持有人可选择出售其美国存托凭证或放弃其美国存托凭证，成为相关普通股的直接持有人，但他们将无权获得任何补偿。
美国存托凭证持有人可能无权就存款协议下的索赔进行陪审团审判，这可能会导致任何此类诉讼中对原告不利的结果。
管理代表本公司普通股的美国存托凭证的存款协议规定，在法律允许的最大范围内，美国存托凭证的持有人和实益拥有人不可撤销地放弃对因美国存托凭证或存款协议而对吾等或受托保管人提出的任何索赔进行陪审团审判的权利。
如果这一陪审团审判豁免条款不被适用法律允许，诉讼可以根据陪审团审判的存款协议的条款进行。如果我们或保管人反对基于弃权的陪审团审判要求，法院将根据适用的州和联邦法律，根据该案的事实和情况确定豁免是否可强制执行。据我们所知，根据联邦证券法提出的索赔，合同纠纷前陪审团审判豁免的可执行性尚未得到最高法院的最终裁决。然而，我们相信，合同纠纷前陪审团审判豁免条款一般可以由纽约市的联邦或州法院执行，包括根据管辖存款协议的纽约州法律，因为该法院对存款协议下产生的事项拥有非专属管辖权。在决定是否执行一项合约上的争议前陪审团审讯豁免条款时，法庭一般会考虑一方当事人是否在知情、明智和自愿的情况下放弃接受陪审团审讯的权利。我们认为存款协议和美国存托凭证都是如此。
如果任何美国存托凭证持有人或实益拥有人就存款协议或美国存托凭证项下产生的事项(包括根据联邦证券法提出的索赔)向我们或存托凭证提出索赔，该持有人或实益拥有人可能无权就此类索赔进行陪审团审判，这可能会限制和阻止针对我们和/或存托凭证的诉讼。如果根据存款协议对吾等和/或托管人提起诉讼，则只能由适用的初审法院的法官或法官审理，这将根据不同的民事程序进行，并可能导致与陪审团审判不同的结果，包括在任何此类诉讼中可能对原告不利的结果，这除其他外，取决于索赔的性质、审理此类索赔的法官或法官以及听证地点。
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存款协议或美国存托凭证的任何条件、规定或规定都不能作为美国存托凭证的任何持有人或实益拥有人、我们或托管机构放弃遵守美国联邦证券法及其颁布的规则和法规的任何实质性条款。
我们的美国存托凭证持有人与我们的普通股持有人没有相同的投票权，可能无法及时收到投票材料，无法行使持有人的投票权。
除本公司年度报告、本季度报告及存款协议中所述外，美国存托凭证持有人将不能行使与美国存托凭证所代表普通股相关的投票权。根据存款协议的条款，美国存托凭证的持有者可以指示存托机构对其美国存托凭证相关的普通股进行投票。否则，美国存托凭证持有人将无法行使投票权，除非他们根据适用的法律法规和我们的公司章程，撤回其美国存托凭证相关普通股，亲自或委托代表投票。即便如此，ADS的持有者可能也不会提前足够长的时间知道有一次会议，所以不会撤回这些普通股。如果我们征求美国存托凭证持有人的指示，托管银行将在接到我们的及时通知后，通知ADS持有人即将进行的投票，并安排将我们的投票材料递送给他们。根据我们的要求，托管人将向持有人邮寄股东大会通知，其中包括一份关于投票指示方式的声明。我们不能保证ADS持有人会及时收到投票材料，以确保他们能够指示存托机构对其美国存托凭证相关的普通股进行投票。股东仅有权参与股东大会并在股东大会上投票，前提是该股东在该会议的记录日期持有我们的普通股，并在其他方面符合我们的组织章程。此外，存托机构对ADS持有人未执行投票指令或执行投票指令方式的责任受存管协议限制。结果, 美国存托凭证持有人可能无法亲自或委托代表行使其作出投票指示或投票的权利，且如果其普通股未按其要求投票或其股票不能投票，则他们可能无权向托管人或我们追索权。
如果向美国存托凭证持有人提供普通股是非法或不切实际的，我们的美国存托凭证持有人可能不会收到由美国存托凭证代表的我们普通股的分派或其任何价值。
美国存托凭证的托管人已同意向我们的美国存托凭证持有人支付其或托管人从我们的普通股或其他存款证券获得的现金股息或其他分派(扣除其费用和开支)。我们美国存托凭证的持有人将按该持有人的美国存托凭证所代表的我们普通股的数量比例获得这些分配。然而，根据存款协议规定的限制，向美国存托凭证持有人提供分销可能是非法或不切实际的。我们没有义务采取任何其他行动，允许向美国存托凭证持有人分发美国存托凭证、普通股、权利或其他任何东西。这意味着，如果提供我们的美国存托凭证是非法或不切实际的，我们的美国存托凭证持有人可能不会收到我们对我们普通股的分派或从他们那里获得的任何价值。这些限制可能会对我们的美国存托凭证的价值产生不利影响。
由于我们预计在可预见的将来不会为我们的美国存托凭证支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是我们美国存托凭证持有人的唯一收益来源，这些持有人可能永远不会从他们的投资中获得回报。
根据英国现行法律，一家公司的累计已实现利润必须超过其累计已实现亏损(在非合并基础上)，才能宣布和支付股息。因此，在宣布和支付股息之前，我们必须有可分配的利润。我们过去没有为我们的普通股支付过股息。我们打算保留收益(如果有的话)，用于我们的业务，在可预见的未来不会支付任何现金股息。因此，在可预见的未来，我们的美国存托凭证的资本增值(如果有的话)将成为我们美国存托凭证持有人的唯一收益来源，如果该等持有人无法以或高于该等持有人购买美国存托凭证的价格出售其美国存托凭证，则该等持有人的投资可能蒙受损失。
大量销售我们的美国存托凭证我们的现有股东在公开市场上可能导致我们的美国存托凭证的市场价格大幅下降。
如果我们的大量ADS在公开市场销售，或者认为持有大量美国存托凭证的人打算出售，可能会降低我们的美国存托凭证的市场价格。截至2021年6月30日，我们有123,883,097股有投票权和无投票权的普通股已发行。我们普通股21,438,727股的持有者有权根据修订后的1933年证券法或证券法享有与其普通股登记相关的权利。根据证券法注册这些普通股将导致代表这些普通股的美国存托凭证(ADS)变得可以不受限制地自由交易，附属公司购买的美国存托凭证除外。此外，为了销售我们的美国存托凭证，我们的董事、高级管理人员和其他关联公司可以制定，某些高级管理人员、董事和关联公司已经根据交易法规则10b5-1制定了程序性销售计划。一般来说，我们的高管和董事根据这样的计划进行的销售需要公开申报。根据此类计划出售计划，这些股东的任何证券出售，或认为这些出售可能发生的看法，都可能对我们的美国存托凭证的交易价格产生重大不利影响。此外，截至2021年6月30日，16,204,011股普通股预留供行使时发行
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根据我们现行的股权激励计划，出售现有已发行期权以及发行基于业绩和基于时间的限制性股票，将有资格在未来公开市场出售，但受某些法律和合同限制。
作为一家美国存托凭证(ADS)在美国公开交易的公司，我们的运营成本将继续增加，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。
作为一家在美国交易所上市的上市公司，我们已经并将继续承担大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私人公司没有发生的。此外，“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)以及美国证券交易委员会(SEC)和纳斯达克(Nasdaq)随后实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员需要投入大量时间在这些合规倡议上。此外，这些规章制度已经增加，并将继续增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动变得更加耗时和昂贵。
根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404节(“第404节”)，我们必须提交一份管理层关于我们财务报告内部控制的报告而且，一旦我们不再是一家“较小的报告公司”，我们将被要求提交一份由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的证明报告。。为了达到并保持对第404节的遵守，我们记录并评估了我们对财务报告的内部控制，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们继续投入内部资源，聘请了外部顾问并通过了详细的工作计划，以持续评估和记录财务报告内部控制的充分性，采取措施酌情改进控制程序，通过测试确认控制正在按照文件规定的方式运作，并实施了财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但在任何一年都存在这样的风险，即我们无法在规定的时间框架内得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404节的要求。这可能会导致金融市场的不利反应，因为人们对我们的财务报表的可靠性失去了信心。 此外，如果我们的独立注册会计师事务所无法就我们对财务报告的内部控制的有效性发表意见，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的美国存托凭证的市场价格可能会受到负面影响，我们可能会受到SEC或其他监管机构的调查或股东诉讼，这可能会对我们的市场价格或我们的美国存托凭证产生不利影响，并导致我们产生额外费用。
根据“城市收购和合并守则”的规定，股东保护和限制不适用于我们。
2020年2月，英国收购委员会确认，我们不被视为受城市收购和合并守则或收购守则的约束，因此，我们的股东无权享受收购守则提供的某些收购要约保护。“收购守则”提供了一个框架，在此框架内对公司的收购进行监管，并可能禁止某些在美国被视为惯例的安排和行为。我们的公司章程中没有复制收购守则的规定。
我们相信，这一立场在不久的将来不太可能改变，但根据良好的做法，我们将定期审查情况，并在英国收购委员会可能认为与英国收购委员会确定对我们的管辖权相关的事项方面，在我们的情况发生任何重大变化时与英国收购委员会合作和咨询。
我们股东的权利可能与通常给予美国公司股东的权利不同。
我们是根据英国法律注册成立的。普通股持有人的权利，以及美国存托凭证持有人的某些权利，均受英国法律管辖，包括英国2006年公司法或公司法的规定，以及我们的组织章程。这些权利在某些方面与典型美国公司的股东权利不同。
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主要区别包括以下几点：
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根据英国法律和我们的公司章程，出席会议的每位股东只有一票，除非要求投票表决，在这种情况下，每位股东每持有一股股份就有一票。根据美国法律，每位股东通常有权在所有会议上每股投票一次。 |
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根据英国法律，只有在投票中，股票数量才能决定持股人可以投票的数量。美国存托凭证的投票权也受我们与开户银行的存款协议条款的约束。 |
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根据英国法律，除某些例外和不适用情况外，每个股东一般都有按比例认购任何普通股的优先购买权，或认购或转换证券为普通股以换取现金的权利。根据美国法律，股东通常没有优先购买权，除非公司证书或其他方面特别授予。 |
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根据英国法律及我们的组织章程，若干事项须获就有关决议案投票(或以投票方式对代表75%普通股的股东投票(亲自或委派代表))的75%股东批准，包括对组织章程细则的修订。这可能会使我们更难完成董事会认为合适的公司交易。根据美国法律，修改公司证书或批准其他重大交易通常只需要大股东的批准。 |
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在英国，收购的结构可以是收购要约，也可以是安排方案。根据英国法律，寻求通过收购要约收购我们的投标人需要对我们所有已发行的普通股/美国存托凭证提出收购要约。如果没有收到要约90%或更多普通股/美国存托凭证的接受，根据英国法律，投标人不能完成“挤出”以获得我们100%的控制权。因此，接受我们90%的已发行普通股/美国存托凭证可能是收购我们的任何收购要约的一个条件，而不是像根据特拉华州法律组织的公司收购要约中更常见的50%。相比之下，如果安排计划成功完成，将导致竞购者获得我们100%的控制权，则需要获得在大会上投票的大多数股东的批准，并代表75%的普通股投票通过。 |
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根据英国法律及吾等的组织章程，吾等知道或有合理理由相信于吾等股份中拥有权益的股东及其他人士可能须应吾等的要求披露有关其于吾等股份的权益的资料，而未能提供所需资料可能会导致股份附带权利的丧失或限制，包括禁止某些股份转让、扣留股息及丧失投票权。根据美国法律，通常不存在类似的条款。 |
如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果，也不能防止欺诈。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们美国存托凭证的交易价格。
对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施要求的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们需要根据第404节进行的测试，以及我们的独立注册会计师事务所随后进行的测试，可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点，或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或者发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们的美国存托凭证的交易价格产生负面影响。
我们必须每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层也被要求每年评估这些控制的有效性。然而，只要我们是一家“较小的报告公司”，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据第404节的规定证明我们对财务报告的内部控制的有效性。如果截至我们最近完成的第二财季的最后一个工作日，非附属公司持有的我们美国存托凭证的市值低于2.5亿美元(如果我们的年收入低于1亿美元，则我们的美国存托凭证市值低于7亿美元)，我们将有资格成为一家“较小的报告公司”。对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制存在未被发现的重大缺陷，可能导致财务报表重述，并要求我们承担补救费用。
我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。
我们必须遵守交易法的某些报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们在根据“交易所法案”提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会的规则和表格规定的时间内积累并传达给管理层，并进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论做得有多好
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构思和运作，只能提供合理的，而不是绝对的保证，以确保控制系统的目标得以实现。这些固有的限制包括这样的现实：决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。
与税收相关的风险
税法的改变可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
我们在全球开展业务。公司或任何集团公司的税务待遇可能会受到几个因素的实质性不利影响，这些因素包括但不限于：(I)改变税收法律、法规和条约，或其解释；(Ii)正在考虑的税收政策举措和改革(例如与经济合作与发展组织(OECD)、税基侵蚀和利润转移(BEPS)项目、欧盟委员会的国家援助调查和其他举措有关的举措)；(Iii)我们开展业务的司法管辖区税务机关的做法；以及(Iv)解决税务审计或审查所产生的问题以及任何相关的利益或处罚。这些变化可能包括(但不限于)对营业收入、投资收入、收到的股息或(在特定的预扣税情况下)支付的股息征税。
我们无法预测未来可能提出或颁布什么税制改革，或这些变化会对我们的业务产生什么影响，但这些变化，如果它们被纳入我们运营所在司法管辖区的税收立法、法规、政策或实践，可能会影响我们的财务状况、未来的运营结果、特定时期的现金流以及我们运营所在国家未来的整体或有效税率，减少我们股东的税后回报，并增加税务合规的复杂性、负担和成本。
税务机关可能会挑战我们过去和未来的税收状况，或者我们在子公司之间的应税收入分配，而我们所受的税法可能会以对我们不利的方式发生变化。
我们通过在世界多个国家的不同子公司开展业务。因此，我们在运营所在的国家受税收法律、条约和法规的约束，这些法律和条约需要解释。根据我们对这类税法的解释，我们已经并将继续采取税收立场。
我们的转让定价安排通常对适用的税务机关没有约束力。对产品、服务收取的价格或为知识产权支付的特许权使用费和其他金额可能会受到各税务机关的质疑，从而导致额外的纳税义务、利息和/或罚款。不能保证税务机关不会对适用法律有不同的解释，并向我们征收额外的税款。同样，税务机关可以断言，我们在我们认为尚未建立应税联系的司法管辖区(根据国际税务条约通常被称为“常设机构”)缴纳税款，如果成功，这种断言可能会增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税责任。如果我们被征收附加税，这可能会对我们的经营业绩和/或财务状况造成实质性的不利影响。
税务机关可能采取由我们支付重大所得税债务、利息和罚款的立场，例如，在技术上违反了相对较新的、没有经过广泛审查或解释的相互矛盾的法律法规时，在这种情况下，我们预计我们可能会对此类评估提出异议。就这样的评估提出异议可能会耗时很长且费用高昂，如果我们对评估提出异议不成功，可能会增加我们预期的实际税率(如适用)，或导致其他负债。
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如果我们是一家受控制的外国公司，可能会给某些美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果。
出于美国联邦所得税的目的，被归类为“受控外国公司”或CFC的非美国公司的每个“10%股东”(定义见下文)一般都被要求在美国联邦税收的收入中包括这种10%的股东比例份额，包括该CFC的“F子部分收入”和对美国财产收益的投资，即使CFC没有向其股东进行任何分配。F分部收入一般包括股息、利息、租金、特许权使用费、全球无形低税收入、出售证券的收益以及与关联方进行某些交易的收入。此外，通过出售或交换CFC的股份实现收益的10%的股东可能被要求将此类收益的一部分归类为股息收入，而不是资本收益。出于美国联邦所得税的目的，如果10%的股东直接或间接拥有该公司有权投票的所有类别股票的总投票权或该公司股票总价值的50%以上，则该公司通常将被归类为CFC。“百分之十的股东”是指拥有或被认为拥有该公司所有有权投票的所有类别股票总投票权的10%或更多的美国人(根据该守则的定义)。“10%股东”是指拥有或被认为拥有该公司所有有权投票的所有类别股票总投票权10%或更多的美国人。氯氟化碳状态的确定很复杂，而且包括归属规则，这些规则的应用并不完全确定。
我们相信，在2020纳税年度，我们不是CFC，但在接下来的纳税年度，我们可能会成为CFC。如果我们同时被归类为CFC和被动型外国投资公司，或PFIC(如下所述)，在我们是CFC期间，对于那些符合10%股东定义的美国持有者，我们通常不会被视为PFIC。
如果我们是PFIC，可能会给美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果。
根据该守则，在任何课税年度，如(I)75%或以上的总收入由被动收入构成，或(Ii)资产的平均季度价值的50%或以上由产生被动收入或为产生被动收入而持有的资产组成，则我们将成为私人资产投资委员会(PFIC)。(I)75%或以上的总收入由被动收入构成；或(Ii)我们的资产平均季度价值的50%或以上由产生被动收入的资产组成。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息、出售或交换投资物业的收益以及某些租金和特许权使用费。此外，就上述计算而言，直接或间接拥有另一家公司至少25%的股份的非美国公司被视为直接持有和接受其按比例分享的该公司的资产和收入。如果我们是美国股东持有我们股票的任何纳税年度的PFIC，无论我们是否继续符合PFIC的资格，美国股东都可能受到不利的税收后果，包括没有资格享受资本利得或实际或视为股息的任何优先税率，某些税收被视为递延的利息费用，以及额外的报告要求。
我们不相信我们在2020纳税年度是PFIC。关于我们是否为PFIC的决定是每年依据大量事实作出的决定，采用的原则和方法在某些情况下是不清楚的，可能会有不同的解释。如上所述，如果我们被视为氟氯化碳，我们的资产价值也将以不同的方式确定。因此，不能保证我们目前是被视为PFIC，还是将来可能被视为PFIC。此外，在本课税年度和未来课税年度，我们用于PFIC测试的资产总值可能会部分参考我们的普通股或美国存托凭证的市场价格来确定，这些价格可能会有相当大的波动。在收入测试下，我们作为PFIC的地位取决于我们的收入构成，这将取决于我们未来进行的交易和我们的公司结构。我们的收入和资产的构成也受到我们在任何发行中筹集的现金支出的影响。
在某些情况下，PFIC的美国持有者可以通过进行“合格选举基金”或QEF选举或按市值计价选举(如果我们的普通股或美国存托凭证构成“可销售”证券)来减轻上述不利的税收后果，这两种选择都需要在当前基础上按比例计入我们收入的一部分。然而，只有在我们同意每年向美国持有人提供所需信息的情况下，美国持有人才可以就我们的普通股或美国存托凭证进行QEF选举，而且我们还没有确定是否打算准备或提供使美国持有人能够进行QEF选举的信息。然而，只要我们的普通股或美国存托凭证构成该守则下的有价证券，美国持有者就可以对这些普通股或美国存托凭证进行按市值计价的选择。
我们可能无法使用英国净营业亏损和税收抵免结转以及某些内在亏损来减少未来的纳税或受益于有利的英国税收立法。
作为一家英国注册公司和税务居民实体，我们需要对调整后的交易利润缴纳英国公司税。由于我们的业务性质，我们自成立以来就产生了亏损，因此没有缴纳任何英国公司税。截至2020年12月31日，我们的累计结转税亏损为3.901亿美元。根据众多的使用标准和限制(包括限制可通过结转亏损减少的利润百分比的标准和限制使用结转亏损的标准和限制使用的标准和限制，如果公司一半以上的普通股所有权发生变化以及交易的性质、行为或规模发生重大变化)，我们预计这些标准和限制将有资格结转和用于未来的运营
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利润。与2017年4月1日或之后发生的英国利润相关的亏损结转的使用将被限制在每年500万GB外加英国应税利润的50%的增量。此外，如果我们的贸易性质发生重大变化，亏损结转可能会受到限制或消除。
作为一家开展广泛研发活动的公司，我们寻求从两个英国研发税收减免计划中受益，即中小企业研发税收抵免计划(SME计划)和研发支出抵免计划(RDEC计划)。在可能的情况下，我们可能能够交出我们的合格研发活动产生的交易亏损，以换取现金或结转用于潜在抵消未来利润的交易亏损(受相关限制)。我们的大部分流水线研究、临床试验管理和制造开发活动都有资格包括在这些税收抵免现金退税申请中。我们申请应付研发税收抵免的资格可能会受到限制或取消，因为我们可能不再有资格成为一家中小型公司。我们将来可能会受惠于英国的“专利箱”制度，该制度容许专利产品收入(以及其他符合资格的收入)的某些利润可按10%的实际税率征税。我们是几项专利申请的独家被许可人或所有者，如果这些专利申请被发放，将涵盖我们的候选产品，因此，未来的预付款、里程碑费用、产品收入和版税可以按这个税率征税。当与我们的研发支出得到加强的减免结合在一起时，我们预计长期较低的公司税率将适用于我们。然而，如果英国研发税收抵免制度或“专利箱”制度出现意外的不利变化，或由于任何原因，我们无法获得这种优惠的税收立法，或者我们无法利用净营业亏损、税收抵免结转和某些内在亏损来减少未来的纳税，那么我们的业务, 经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。
我们使用美国税收属性的能力可能是有限的。
根据修订后的1986年美国国税法(以下简称“守则”)第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”(通常定义为在三年期间其股权所有权变化超过50%(按价值计算))，该公司利用变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后税负的能力可能会受到限制。自我们成立以来，我们已经完成了几笔融资，我们相信这些融资已经导致了守则第382节所定义的控制权的变化。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股份所有权随后发生了变化。因此，如果我们承担美国联邦税收责任，我们使用变动前税收属性结转来抵消美国联邦税收责任的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的税收负担增加。
与我们的住所相关的风险
英国退出欧盟可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响。
2016年6月，英国多数合格选民在全民公投中投票决定退出欧盟，也就是通常所说的英国脱欧。英国退出欧盟的决定于2020年1月31日(“退出日”)生效。英国退欧后的过渡期，或称过渡期，从退欧日开始，到2020年12月31日结束。在过渡期间，欧洲联盟的大部分法律继续适用于联合王国，而联合王国和欧洲联盟之间的未来关系正在进行正式谈判。英国和欧盟签署了欧盟-英国贸易与合作协定，该协定于2021年1月1日暂时适用，并于2021年4月获得批准。该协议提供了未来英国和欧盟关系的某些方面将如何运作的细节，但仍存在许多不确定性。
英国脱欧后与欧盟的法律、政治和经济关系的不确定性可能成为国际市场不稳定的根源，造成汇率大幅波动，和/或以其他方式对英国脱欧日期后的贸易协议或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。
这些事态发展，或认为其中任何一项都可能发生的看法，已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大不利影响，并可能显著降低全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。特别是，它还可能导致英国金融和银行市场以及欧洲监管过程面临一段相当不确定的时期。由于英国退欧，原设在伦敦的EMA迁往阿姆斯特丹。此外，由于缺乏先例以及英国和欧盟相互交织的法律制度的复杂性，过渡期已经结束，英国退欧将如何影响包括我们公司在内的欧洲生命科学行业，包括正在进行或未来的临床试验，因此存在相当大的不确定性。由于在英国适用于我们的业务和我们的候选产品的监管框架的很大一部分是来自欧盟的指令和法规，因此撤回可能会在很大程度上
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影响我们在英国或欧盟候选产品的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度。其影响在很大程度上将取决于英国在英国退欧后管理与欧盟关系的模式和方法。例如，由于过渡期已经结束，英国将不再受从EMA获得欧洲经济区范围内药品营销授权的集中程序的覆盖，在英国，将需要单独的药品授权程序，包括我们的候选产品，从而导致授权仅覆盖英国或大不列颠。从2021年1月1日起的两年内，MHRA可以依赖欧盟委员会在集中程序中批准新的营销授权的决定，以便更快地授予英国营销授权。然而，仍然需要单独的应用程序。MHRA已经发布了一系列指导说明，说明药品授权过程现在将如何运作，但这在实践中到底会产生什么影响仍不清楚。因此，我们无法预测英国退欧对(i)医药产品的营销，(Ii)获得英国监管机构对候选产品的批准的过程，或(Iii)授予通常是欧盟法律框架一部分的排他性(例如，补充保护证书、儿科延期或孤儿排他性)。由于英国退欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，都将阻止我们将候选产品在英国或欧盟商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。
如果英国不再向欧洲机构(如EMA)提供财政捐助，英国退欧也可能导致对EMA的资金减少。如果英国的资金如此减少，可能会导致EMA对我们的候选产品的监管审批出现延误，从而对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生实质性的不利影响。
此外，我们可能须缴交税款或关税，或因进口我们的候选产品进入欧盟而受到其他障碍，或我们可能会因在欧盟设立制造厂而招致费用，以绕过这些障碍。如果出现上述任何结果，我们可能被迫限制或推迟为我们的候选产品在英国或欧盟寻求监管批准的努力，或者产生运营我们业务的重大额外费用，这可能会对我们创造收入或实现业务盈利的能力造成重大和实质性的损害或延迟。
由于这种不确定性，全球金融市场可能会经历大幅波动，这可能会对我们的美国存托凭证(ADS)的市场价格产生不利影响。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。英国未来的法律法规缺乏明确性，因为联合王国决定复制或取代哪些欧盟规则和法规(这可能导致与欧洲规则和法规的重大差异)，包括金融法律和法规、税收和自由贸易协定、知识产权、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、移民法和就业法，这可能会减少在英国的外国直接投资，增加成本，抑制经济活动，并限制我们获得资本的机会。
如果其他欧盟成员国寻求退出，英国与其他欧盟成员国之间或整个欧洲经济区之间的无障碍准入可能会减少或取消。英国退欧的长期影响将取决于欧盟-英国贸易与合作协议(EU-UK Trade and Cooperation Agreement)以及英国和欧盟未来签署的任何协议在实践中如何生效。
这种退出欧盟的行动是史无前例的，目前尚不清楚对英国进入欧盟内商品、资本、服务和劳动力的欧洲单一市场，或单一市场，以及更广泛的商业、法律和监管环境的限制，将如何影响我们在英国的业务。还有顾客。
我们还可能面临新的监管成本和挑战，这可能会对我们的运营产生不利影响。英国将失去欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协定的好处，这可能会导致贸易壁垒增加，这可能会使我们在欧盟和欧洲经济区做生意变得更加困难。甚至在英国与欧盟的关系发生任何变化之前，英国退欧的宣布就已经造成了围绕英国退欧条款及其后果的经济不确定性，这可能会对我们的业务、收入、财务状况和运营结果产生不利影响，并可能对我们的美国存托凭证的市场价格产生不利影响。
围绕英国退出欧盟的法律、政治和经济不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成重大货币波动和额外税收风险，对我们在英国的业务产生不利影响，并对我们的业务、收入、财务状况和运营结果构成额外风险。
由于英国适用于我们的业务和候选产品的监管框架的很大一部分来自欧盟的指令和法规，既然过渡期已经结束，英国退欧可能会
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对我们在英国或欧盟候选产品的开发、制造、进口、批准和商业化的监管制度产生重大影响。例如，由于围绕英国退欧的不确定性，EMA从伦敦迁至阿姆斯特丹。过渡期结束后，英国将不再受从EMA获得全欧洲经济区营销和制造授权的集中程序的保护(根据北爱尔兰议定书，集中营销授权将继续在北爱尔兰得到承认)在英国，药品的授权将需要单独的程序 结果授权只适用于大不列颠。由于英国退欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，都将阻止我们将候选产品在英国或欧盟商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现上述任何结果，我们可能被迫限制或推迟为我们的候选产品在英国或欧盟寻求监管批准的努力，或者产生运营我们业务的重大额外费用，这可能会对我们创造收入或实现业务盈利的能力造成重大和实质性的损害或延迟。国际贸易的任何进一步变化，关税而英国退欧或其他原因导致的进出口监管可能会给我们带来意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。这些事态发展，或认为其中任何一项都可能发生的看法，可能会显著减少全球贸易，特别是受影响国家与英国之间的贸易。还有一种可能是，英国退欧可能会对我们吸引和留住员工的能力产生负面影响，特别是那些来自欧盟的员工。
英国脱欧后与欧盟法律、政治和经济关系的不确定性可能成为国际市场不稳定的根源，造成汇率大幅波动，和/或以其他方式对贸易协议或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。既然过渡期已经届满，印花税和印花税储备税的收费，对发行或转让普通股至存托收据系统或结算服务的收费，可能会受到影响。尽管根据现行法律和英国税务及海关公布的惯例，预计不会就普通股的任何发行或转让产生任何印花税或印花税储备税(SDRT)，因为普通股在结算服务或存托凭证系统中构成融资不可或缺的一部分，但既然过渡期已经届满，现有的立法(以前不是可执行的，但政府在2017年4月表示，但英国政府在2017年4月表示，英国税务委员会在2021年1月的通讯中确认，在英国脱欧后不会适用)可能会产生任何印花税或印花税储备税(SDRT)。因此，印花税及/或特别印花税将适用于其后发生的任何普通股发行或转让，包括与集资不可或缺的发行或转让。在这种情况下，我们可能要承担任何此类印花税或特别提款税(根据现行法律，实际上是要征收的, 按如此发行或转让的普通股价值的1.5%计算)。因此，任何此类费用都将意味着我们寻求通过进一步发行普通股筹集额外资本的额外成本。
汇率波动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生重大影响。
由于我们的业务是国际化的，汇率的波动，特别是英镑和美元之间的波动，可能会对我们产生不利影响。这些不利影响可能会因新冠肺炎全球大流行造成的持续经济混乱而加剧。虽然我们的总部设在英国，但我们从美国和欧盟采购研发、制造、咨询和其他服务。此外，未来潜在的收入可能来自国外，特别是美国。因此，我们的业务和美国存托凭证的价格可能会受到外汇汇率波动的影响，不仅是英镑和美元之间的汇率波动，还有欧元汇率的波动，这可能会对我们的运营业绩和现金流产生重大影响。目前，我们没有任何汇率对冲安排。
对美国民事责任的索赔可能不会对我们强制执行。
我们是根据英国法律注册成立的。我们董事会的某些成员和高级管理人员是非美国居民，我们的大部分资产和这些人的资产都位于美国以外。因此，根据美国证券法的民事责任条款，可能无法向在美国的此类人士或我们送达诉讼程序，或执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决。因此，投资者可能无法在美国境内向这些人送达法律程序文件，或执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决。
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美国和英国目前并无条约规定承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外)。因此，美国法院做出的最终付款判决，无论是否完全基于美国证券法，都不会自动在英国得到承认或强制执行。此外，英国法院是否会受理根据美国或美国任何州的证券法在英国对我们或我们的董事或高级管理人员提起的原创诉讼，还存在不确定性。在美国法院获得的任何最终和决定性的、对我们不利的金钱判决，都将被英国法院视为本身的诉讼理由，并根据普通法作为债务提起诉讼，因此，只要满足某些要求，就不需要对这些问题进行重审。对于基于美国证券法民事责任条款的判决，是否符合这些要求，包括根据此类法律判给金钱损害赔偿是否构成处罚，是法院做出此类裁决的问题。如果英国法院就美国判决应支付的金额作出判决，英国判决将可通过通常可用于此目的的方法强制执行。这些方法通常允许英国法院酌情规定执行方式。
因此，美国投资者可能无法针对我们或我们的高级管理层、董事会或本文中提到的某些专家(他们是英国或美国以外国家的居民)执行在美国法院获得的任何民商事判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。
一般风险因素
我们有偿债义务，未来可能会产生额外的债务，这可能会对我们的财务状况和经营业绩以及我们对业务变化的反应能力产生不利影响。
根据经修订的信贷安排，我们目前尚有3300万美元的本金未偿债务。在满足某些条件的情况下，根据修订后的信贷安排，我们有能力在未来额外借款至多6700万美元。我们现有的债务和任何可能产生的额外债务可能需要我们将确定用于其他用途的资金转用于偿债，并损害我们的流动性状况。
我们可能需要一部分现金、现金等价物和有价证券来偿还债务，这一事实可能会产生重要的后果，包括以下几个方面：
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增加我们在普遍不利的经济和行业条件或利率上升下的脆弱性； |
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减少我们用于其他目的的现金、现金等价物和有价证券的可获得性； |
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限制我们在计划或应对业务和我们经营的市场的变化方面的灵活性，这将使我们在与负债可能较少的竞争对手相比处于竞争劣势； |
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限制我们借入额外资金作营运资金、资本开支及其他投资的能力；以及 |
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不遵守我们债务协议中的契约可能会导致我们所有的债务立即到期和支付。 |
如果我们的业务没有从运营中产生足够的现金流，或者如果我们根据修订的信贷安排或其他方式无法获得未来的借款，使我们能够为我们的流动资金需求提供足够的资金，我们的财务状况和运营结果可能会受到不利影响。我们无法在未来按计划偿还债务，这将要求我们在债务到期或到期之前对全部或部分债务进行再融资，出售资产或寻求额外的股权投资。我们可能无法以令我们满意的条款或根本不能及时采取任何此类行动。
修订后的信贷安排包含与我们的业务运营有关的惯常和习惯性限制性契约，包括对我们能力的限制：
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招致或担保额外债务； |
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产生或允许存在某些留置权； |
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经历控制权的改变； |
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修订重要协议和组织文件； |
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进行某些合并、合并、资产出售和收购；以及 |
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支付股息，或赎回或回购股本，与关联公司进行交易，或实质性改变我们的业务。 |
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我们可能会受到地震、火灾或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
地震、火灾或其他自然灾害，包括卫生流行病和流行病，可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、火灾、停电或其他事件，阻止我们使用全部或很大一部分总部或其他设施，损坏关键基础设施(如我们第三方代工制造商的制造设施)，或以其他方式中断运营，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
预计未来逐步淘汰伦敦银行同业拆借利率(LIBOR)可能会对任何未偿还债务工具的价值产生不利影响。
国内和国际监管机构和执法机构已经对一些被称为“参考利率”的利率或指数进行了调查。这些监管机构和执法机构的行动可能会导致某些参考利率的确定方式发生变化、其终止或建立替代参考利率。特别是，2017年7月，监管伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)的英国金融市场行为监管局(FCA)首席执行官宣布，FCA将在2021年之后不再说服或强制银行提交计算LIBOR的利率。这样的公告表明，在2021年之后，不能也不会保证LIBOR在当前基础上的延续。因此，到2021年，伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)似乎极有可能停产或修改。
目前，无法预测这些发展、对LIBOR或任何其他参考利率的任何中断、修改或其他改革，或建立替代参考利率可能对LIBOR、其他基准或基于LIBOR的债务工具产生的影响。有关该等潜在停牌、修订、替代参考利率或其他改革性质的不确定性，可能会对与该等基准挂钩的证券交易市场造成重大不利影响。此外，采用其他参考利率或进行其他改革，可能会导致以伦敦银行同业拆息为基础的债务工具计算出的利率与预期大不相同。
现有会计声明、税务规则或惯例的任何变化都可能导致我们报告的经营结果出现不利波动，或影响我们开展业务的方式。
会计声明或税务规则或惯例的改变可能会对我们报告的结果产生重大影响，并可能影响我们对在改变生效之前完成的交易的报告。新的会计声明、税收规则以及对会计声明或税收规则的不同解释在过去和将来都会发生。现有规则的变化、未来的变化(如果有的话)，或者我们需要修改当前的税收或会计状况，都可能对我们报告的财务结果或我们开展业务的方式产生不利影响。
我们可能会受到证券集体诉讼的影响。
过去，证券集体诉讼经常是在证券市场价格下跌后对公司提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了显著的证券价格波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。
由于我们失去了外国私人发行人的地位，我们现在必须遵守交易所法案的国内报告制度，这将导致我们产生巨额的法律、会计和其他费用。
自2019年6月28日起，我们决定不再具备“外国私人发行人”的资格，因为“证券法”下的第405条规则定义了“外国私人发行人”一词，这意味着我们必须遵守适用于美国国内发行人的所有“交易所法案”的定期披露和当前报告要求。截至2020年1月1日，我们已被要求遵守适用于美国国内发行人的《外汇法案》报告和其他要求，这些要求比对外国私人发行人的要求更详细、更广泛。我们被要求根据SEC和Nasdaq的各种规则改变我们的公司治理做法。作为这种合规的结果，根据美国证券法，我们承担的监管和合规成本高于我们作为外国私人发行人所产生的成本，因此，失去外国私人发行人资格增加了我们的法律和财务合规成本。我们预计，遵守适用于美国国内发行人的规则和法规将使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能被要求接受降低的承保范围或招致更高的费用才能获得承保。这些规章制度还可以
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使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。此外，我们的高级管理人员和董事在购买和销售我们的证券时，不再豁免“交易法”第16节的报告和“短期”利润回收条款以及相关规则。
由于我们不再是“就业法案”中定义的“新兴成长型公司”，我们可能会产生额外的费用，并将更多的管理时间用于遵守适用于非新兴成长型公司的额外披露。
从我们的首次公开募股(IPO)到2019年12月31日，我们是一家“新兴成长型公司”，正如2012年的“创业启动法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就业法案”(JOBS Act)所定义的那样。虽然我们是一家新兴的成长型公司，但我们被允许利用降低的监管和报告要求，否则这些要求通常适用于上市公司。这些措施包括但不限于减少有关高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬和金降落伞薪酬举行不具约束力的咨询投票的要求。由于我们从2019年12月31日起不再是新兴成长型公司，我们已经并预计将继续招致额外费用，并将投入更多的管理时间来确保符合那些适用于非新兴成长型公司的要求。
尽管我们不再有资格成为一家新兴的成长型公司，但如果截至我们最近结束的第二财季的最后一个工作日，非附属公司持有的我们美国存托凭证的市值低于2.5亿美元(如果我们的年收入低于1亿美元，则为7亿美元)，我们将有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多同样的豁免，不受披露要求的限制。
第二项股权证券的未登记销售和所得资金的使用。
在.期间截至2021年6月30日的季度，我们没有出售任何未注册的证券。
第3项高级证券违约
不适用。
第四项矿山安全信息披露
不适用。
第5项其他资料
没有。
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项目6.EXhibit。
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展品 数 |
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描述 |
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10.1*† |
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Orchard Treeutics plc、其中列为原始担保人的实体、MidCap Financial(爱尔兰)Limited以及不时增加的贷款人之间于2019年5月24日签署的高级定期融资协议，该协议于2021年5月28日修订和重述。 |
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31.1* |
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根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席执行官进行认证。 |
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31.2* |
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根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席财务官进行认证。 |
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32.1# |
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根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的美国法典第18编第1350条的认证。 |
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101.INS |
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内联XBRL实例文档-实例文档不会显示在交互数据文件中，因为XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。 |
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101.SCH |
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内联XBRL分类扩展架构文档 |
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101.CAL |
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内联XBRL分类扩展计算链接库文档 |
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101.DEF |
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内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 |
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101.LAB |
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内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 |
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101.PRE |
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内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 |
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封面交互数据文件(嵌入在内联XBRL文档中) |
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谨此提交。 |
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† |
根据美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的规定，本展品的部分内容(以星号表示)已被省略。 |
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表明展品是随本报告一起提供的，而不是归档的。 |
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签名
根据1934年证券交易法的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的签名人代表其签署。
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果园治疗公司(Orchard Treateutics PLC) |
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日期：2021年8月4日 |
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由以下人员提供： |
/s/s鲍比·加斯帕(Bobby Gaspar) |
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鲍比·加斯帕 |
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首席执行官 (首席行政主任) |
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日期：2021年8月4日 |
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由以下人员提供： |
/s/弗兰克·E·托马斯(Frank E.Thomas) |
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弗兰克·E·托马斯 |
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总裁兼首席运营官 (首席财务官和首席会计官) |
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