已于2020年10月14日以保密方式提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)

本注册声明草案尚未向美国证券交易委员会公开提交，此处的所有信息 均严格保密。

注册声明 第333号-

美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格F-1

注册声明

在……下面

1933年证券法

辉瑞集团(PURING Group N.V.)

(注册人的确切姓名载于其章程)

荷兰		2834		不适用
(述明或其他司法管辖权 公司或组织)		(主要标准工业 分类代码编号)		(税务局雇主 识别号码)

达尔文韦格24号

2333 CR莱顿

荷兰

电话：+31(0)715247400

(注册人主要执行办公室的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)

Pharing Healthcare Inc.

独立大道10号，4号地板

新泽西州沃伦，邮编：07059

+1 908 524 0888

(服务代理商名称、 地址，包括邮政编码、电话号码，包括区号)

所有通信(包括发送给代理服务的通信)的副本应发送至：

大卫·博尔斯 Cooley(UK)LLP 达什伍德 老宽街69号 伦敦EC2M第一季度 英国 +44 (0) 20 7583 4055		埃里克·布兰查德 Cooley LLP 哈德逊55码 码 纽约，纽约10001 +1 212 479 6000		佩特拉·齐普(Petra Zijp) 保罗·范德比耶尔 NautaDutilh，N.V. 贝多芬400,1082公关 荷兰阿姆斯特丹 +31 20 717 1000

建议向公众出售的大概开始日期：

在本注册声明生效后，在切实可行的范围内尽快办理。

如果根据1933年证券法第415条的规定，本表格中注册的任何证券将以延迟或连续方式发售， 请选中以下复选框。

如果本表格是根据证券法下的规则462(B)为发行注册额外证券而提交的，请选中以下框，并列出同一发行的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐

如果此表格是根据证券法下的规则462(C)提交的生效后修订，请选中下面的复选框，并列出同一产品的较早生效注册表的证券法注册表编号 。☐

如果此表格是根据证券法下的规则462(D)提交的生效后 修正案，请选中以下框，并列出同一产品的较早生效注册表的证券法注册表编号。☐

用复选标记标明注册人是否为证券法第405条规定的新兴成长型公司。新兴成长型 公司

如果一家新兴成长型公司根据美国公认会计原则编制其财务报表，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据证券法第7(A)(2)(B)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

注册费的计算

每一级的标题 证券须予注册		金额 成为 已注册(1)		建议 极大值 发行价 每单位(2)		建议 极大值 集料 发行价		数量 注册费
普通股，面值为每股普通股0.01欧元(3)(4)				$		$		$

(1)	注册人正在提交本注册声明，内容涉及本文所述股东持有的总计 股普通股。

(2)	根据修订后的1933年证券法，根据阿姆斯特丹泛欧交易所运营的市场阿姆斯特丹泛欧交易所普通股的高、低交易价的平均值，根据规则457(C)计算注册费的金额。阿姆斯特丹泛欧交易所是阿姆斯特丹泛欧交易所于2020年运营的一个市场(以美元为单位，以美元为单位，以美元计算，以美元计算，以美元为单位，以美元兑美元的汇率为基础，于2020年在阿姆斯特丹泛欧交易所运营。纽约联邦储备银行(br}纽约联邦储备银行2020年中午买入利率)

(3)	这些普通股由美国存托股份(ADS)代表，每股美国存托股份代表注册人的 普通股。

(4)	在此登记的普通股存入时可发行的美国存托凭证是根据表格F-6(档案号333-)的 单独登记声明登记的。注册人特此修改本注册声明，修改日期为必要的一个或多个日期，以推迟其生效日期，直至注册人提交进一步的修正案，明确规定本注册声明此后将根据修订后的1933年证券法第8(A)条 生效，或直至注册声明于委员会根据该第8(A)条采取行动应 确定的日期生效。

†	新的或修订的财务会计准则一词是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

本招股说明书中包含的信息不完整，可能会被更改。在向美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)提交的有关此类证券的注册声明被宣布生效之前，不得根据本招股说明书 出售此类证券。本招股说明书不是出售这些 证券的要约，在任何不允许其要约或出售的司法管辖区内都没有征求购买这些证券的要约。

待完工，日期为 ，2020年

初步招股说明书

普通股

以美国存托股份为代表

我们打算申请在纳斯达克全球市场(或纳斯达克)上市美国存托股份(ADS)，每股相当于制药集团(Pharming Group N.V.)的普通股。美国存托凭证预计将于2020年 在纳斯达克开始交易。我们的普通股目前在阿姆斯特丹泛欧交易所交易，交易代码为？我们普通股2020年在阿姆斯特丹泛欧交易所的收盘价为每股普通股1美元，按照纽约联邦储备银行2020年中午的买入价计算，相当于每股价格 $，也就是按照每 股购买一股ADS的比例，相当于每股ADS 1美元。我们已委任摩根大通银行(J.P.Morgan Chase Bank，N.A.)作为代表我们普通股(包括登记股票)的美国存托凭证(ADS)的托管人，定义如下 。于本招股说明书所包含的登记说明书生效后，在此登记的普通股持有人可望将该等普通股存入托管银行，以换取按本段第一句所述比率代表该等普通股的美国存托凭证 。代表在此登记的普通股的美国存托凭证将在登记说明书生效之日自由交易，本招股说明书是该说明书的一部分。

我们现提交注册说明书，本招股说明书是招股说明书的一部分，涉及本招股说明书中指明的股东持有的普通股总数 股。在本招股说明书中，所有该等普通股的持有人均为登记持有人，在此登记的普通股总数为登记股份。登记持有人在美国提供和出售的任何登记股票都将以美国存托凭证的形式出售。 登记持有人还可以在私下交易或公开市场交易(包括阿姆斯特丹泛欧交易所)中出售非美国存托凭证所代表的普通股，本招股说明书不包括这些转售。注册持有人正在 发售他们的证券，以便在美国为我们的美国存托凭证创建一个公开交易市场。然而，与首次公开募股不同的是，美国存托凭证代表的登记股票的登记持有人的任何处置都不是由任何投资银行 承销的。我们预计，我们美国存托凭证在纳斯达克的公开开盘价将参考我们普通股在阿姆斯特丹泛欧交易所的最新交易价格，并根据货币兑换率 和一比ADS的股票比率进行调整。此后，我们的美国存托凭证的交易将通过纳斯达克的经纪交易进行，交易价格为 现行市场价格，或在题为分销计划的章节中另有规定。登记持有人可以选择，也可以不选择处置由美国存托凭证代表的登记股份，处置范围由他们 个人决定。该等处置(如有的话), 将通过纳斯达克或美国其他证券交易所的经纪交易，以当时的市场价格进行。见分配计划一节。我们 不会从登记持有人以美国存托凭证形式出售登记股票中获得收益。

我们是一家新兴的成长型公司和一家外国私人发行人，各自都符合联邦证券法的定义，因此，我们将受到上市公司报告要求的降低。有关更多信息，请参阅《招股说明书》 摘要和作为新兴成长型公司和外国私人发行商的影响一节。

美国证券交易委员会(SEC)或任何其他监管机构都没有批准或不批准这些证券，也没有就本招股说明书的准确性或充分性进行评估。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

投资代表我们普通股的美国存托凭证涉及高度风险。在购买代表我们普通股的任何美国存托凭证之前，您应 仔细阅读本招股说明书第11页开始的关于投资此类证券在风险因素中的重大风险的讨论。

目录

		页面
关于这份招股说明书			II
财务和共享信息的列报			三、
招股说明书摘要			1
来自首席执行官的信息			1
登记股份			8
汇总合并财务数据			9
危险因素			11
关于前瞻性陈述的特别说明			47
行业和市场数据			48
收益的使用			48
股利政策			49
大写			50
选定的合并财务数据			51
管理人员对财务状况和经营结果进行讨论和分析			54
生意场			66
管理			92
关联方交易			104
主要股东			105
登记持有人			106
股本及组织章程说明			107
美国存托股份说明			124
有资格在未来出售的普通股和美国存托凭证			138
物质所得税的考虑因素			139
配送计划			148
本次发售的费用			151
法律事务			152
专家			152
更换核数师			152
判决的强制执行			154
在那里您可以找到更多信息			155
独立注册会计师事务所报告			F-2

我们和注册持有人对本招股说明书以及我们可能准备或授权的任何免费撰写的招股说明书 中包含的信息负责。我们或注册持有人均未授权任何人向您提供不同或其他信息，我们或他们也不对其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性承担任何责任或提供任何保证。吾等或登记持有人均不会提出在任何司法管辖区出售代表本公司普通股的美国存托凭证(ADS)，而该等美国存托凭证的要约或出售是不允许的。您不应 假设本招股说明书中包含的信息截至本招股说明书封面上的日期以外的任何日期都是准确的，无论本招股说明书的交付时间或我们的美国存托凭证的任何销售情况。

对于美国以外的投资者：我们和注册持有人均未采取任何行动，允许在美国以外的任何司法管辖区(需要为此采取行动)拥有或分发本 招股说明书。获得本招股说明书的美国境外人士必须告知并遵守与美国存托凭证和在美国境外分发本招股说明书有关的任何限制。

我们是一家上市公司(Naamloze Vennootschap)根据 荷兰法律注册成立，我们的大部分未偿还证券由非美国居民所有。根据美国证券交易委员会(SEC)的规定，我们目前有资格 被视为外国私人发行人。作为外国私人发行人，我们不需要像国内注册商那样频繁或及时地向SEC提交定期报告和财务报表，这些注册人的证券是根据1934年修订的《证券交易法》(Securities Exchange Act)或《交易法》(Exchange Act)注册的。

i

关于这份招股说明书

除非另有说明或上下文另有要求，否则本招股说明书中提及的术语Pharming、Pharming Group、Pharming Group N.V.、Pharming Healthcare Inc.、Pharming Healthcare Inc.、The Company、WE、YOU和OUR YOUR均指Pharming Group N.V.及其子公司。

本招股说明书包括商标、商标名和服务标记，其中某些内容属于我们和其他组织的财产。 仅为方便起见，本招股说明书中提及的商标、商标名和服务标记未使用^®, ^™和SM 符号，但没有这些符号并不意味着我们不会以任何方式主张我们的权利或适用所有者不会根据适用法律最大程度地主张其对这些商标、商号和服务标记的权利 。我们不打算使用或展示其他方的商标、商号或服务标志，并且此类使用或展示不应被解释为暗示与这些其他方建立关系，或由这些其他方背书或赞助我们 。

II

财务和共享信息的列报

本招股说明书中包含的Pharming Group N.V.，Leiden截至2019年12月31日和2018年12月31日的综合财务报表在此称为年度财务报表。年度财务报表按照国际会计准则理事会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)编制，并根据美国PCAOB标准进行审计。本招股说明书中包含的Pharming Group N.V.，Leiden截至2020年9月30日和2019年9月30日的9个月的简明合并中期财务报表在本文中称为中期财务报表。中期财务报表是根据国际会计准则第34号中期财务报告编制的。年度财务报表和中期财务报表在本文中统称为合并财务报表。

我们以欧元 保存账簿和记录，虽然我们根据国际会计准则理事会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)进行报告，并经欧洲委员会批准根据荷兰法律进行法定财务报告，但我们在本招股说明书中按照IASB发布的IFRS进行报告，但这些报告方法之间没有实质性差异。本招股说明书中包含的财务报表均不是按照美国公认的会计原则编制的。本招股说明书中提到的所有美元都是美元，所有提到的都是欧元。

我们对这份招股说明书中的一些数字进行了四舍五入的调整。因此，在某些表格中显示为总计的数字可能不是其前面数字的算术聚合。此外，在本招股说明书中，？项下的数字已四舍五入至最接近的千元。

本招股说明书中提到的所有股票都是指Pharming Group N.V.的普通股，每股面值为0.01欧元。

三、

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

危险因素

投资代表我们普通股的美国存托凭证涉及高度风险。在投资美国存托凭证之前，您应仔细考虑以下风险因素和本招股说明书中包含的所有其他 信息，包括我们的综合财务报表和相关附注。以下描述的风险和不确定性是我们认为与美国存托凭证投资相关的、目前已知且 特定于我们的重大风险因素。如果这些风险中的任何一个成为现实，我们的业务、运营结果或财务状况可能会受到影响，美国存托凭证的价格可能会下降，您可能会损失部分或全部投资 。我们目前不知道或我们现在认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能伤害我们，并对您在美国存托凭证的投资产生不利影响。

与我们的业务相关的风险

我们严重依赖RUCONEST的销售 ^®在美国和欧洲。如果我们不能继续将RUCONEST商业化^®，我们的业务 可能会受到严重损害。此外，我们的开发流程在短期内仍然依赖于C1INH的特许经营权。

到目前为止，我们公司一直致力于RUCONEST的开发和商业化^®，我们预计将继续主要依赖RUCONEST的收入^®近期的销售情况。与RUCONEST的性质、疗效或安全性有关的任何不良事件或发现^®，或制造RUCONEST的材料约束 ^®，可能会对我们的财务业绩和运营产生实质性影响。

我们有能力满足RUCONEST销售方面的期望^®从此类 销售中获得收入，并在预期的时间内或根本上实现并保持运营的正现金流，将取决于多个因素，其中包括：

•

能够继续保持和提高RUCONEST的市场认可度®在美国、欧盟和其他主要市场的医疗保健专业人员和患者中用于治疗批准的适应症；

•

我们能够在关键市场保持监管审批，不受繁琐的限制或限制；

•

我们有能力及时获得其他市场的监管批准，并拥有商业上可行的 标签；

•

我们有能力在需要时及时获得适当级别的定价和报销审批；

•

与使用RUCONEST相关的副作用或其他安全问题®这可能需要我们或我们的分销商修改或停止商业化；

•

监管机构是否会要求我们对RUCONEST的安全性和有效性进行额外的研究®，这是我们没有计划或预料到的；

•

来自竞争对手的竞争加剧；

•

获得并维护与美国和欧洲以外的第三方经销商的商业分销协议；

•

获得并维持专利保护和监管专有性；以及

•

充分投资于支持我们商业化努力的制造、销售、营销、市场准入、医疗事务和其他职能 。

此外，我们近期的候选产品依赖于rhC1INH的开发 以获得新的配方和新的适应症。如果我们遇到不利的市场接受度、监管、定价、知识产权或制造问题，rhC1INH用于新制剂和新适应症的开发可能会受到不利影响 。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人在 之前或比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

药品的开发和商业化竞争激烈。特别是，RUCONEST^®面临来自其他用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)的产品的激烈竞争。几种产品

11

已在美国和欧洲获批用于治疗HAE攻击，包括人类血浆衍生的C1INH产品。预防HAE攻击的口服产品也在开发中，第一个产品可能会在2020年底获得批准。因此，我们可能无法通过RUCONEST获得足够的市场渗透率^®或者产品的销售水平足以使其 保持盈利。来自竞争对手的新技术可能会使RUCONEST^®、我们的一个或多个候选产品或我们的技术过时。

我们的竞争对手包括大型国际制药公司以及规模较小或地区性的专业制药和生物技术公司。我们的许多竞争对手 比我们规模更大，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准、起诉知识产权和营销批准的产品方面拥有更多的财力和专业知识 。这些竞争对手可能会更好地抵御经济和行业状况的变化。规模较小或处于早期阶段的公司也可能是重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的协作 安排。影响我们的产品和我们开发或收购的任何其他产品商业成功的关键竞争因素可能是安全性、有效性、耐受性、可靠性、 给药的便利性、价格和报销。在我们没有专利覆盖范围、孤儿药物状态或其他形式的数据或 营销排他性、专利覆盖范围、数据或营销排他性已过期、未强制执行或未来可能受到挑战的国家/地区，我们还可能面临来自销售我们产品的仿制药替代产品的公司的竞争。

我们最近才在欧洲建立了直销和营销机构。如果我们无法保持和发展我们的销售和营销能力，尤其是在美国以外的地区，或者无法与第三方签订协议在美国和欧洲以外的地区营销和销售我们的产品，我们的业务将受到不利影响。

自2020年1月起，我们从瑞典孤儿Biovitrium AB(简称SOBI)手中重新获得了RUCONEST®在欧洲分销的商业权。因此，我们最近才 在欧洲建立了直销和营销组织。建立和保持我们自己的销售和营销能力都存在风险。例如，招聘和培训商业组织既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品发布。如果我们招募销售人员并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，这可能是代价高昂的，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：

•

无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售和营销人员；

•

销售人员无法接触到医生或说服足够数量的医生开出我们可能开发的任何未来产品的处方；

•

销售人员提供的补充治疗不足，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及

•

与创建独立的销售和营销组织相关的意外成本和费用。

我们与第三方达成协议，在美国和 欧洲以外地区提供销售、营销和分销服务。依赖分销安排和营销联盟将我们的产品在某些司法管辖区商业化，使我们面临许多风险。我们不能完全控制这些第三方，他们中的任何一方都可能无法 投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。此外，这些第三方可能会遇到与合规相关的问题和相关的政府调查。如果此类第三方协议被 终止或终止，产品在该司法管辖区的营销和销售可能会中断，这可能会对我们的收入产生不利影响。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售 和营销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。请参阅风险因素 我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内市场的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果， 这可能会损害我们的业务。

12

我们依靠RUCONEST的指定患者销售^® 在某些尚未获得批准的地区；但是，不能保证我们产品的点名患者销售将继续保持当前的水平，或者根本不能保证。

RUCONEST^®目前在某些尚未获得批准的国家/地区以指定患者为基础提供。 指定患者基础是指对尚未获得营销授权的地区的患者进行医生要求的治疗。不能保证指定患者的销售将在任何特定的 国家/地区继续获得授权。即使他们获得授权，我们也很可能不被允许对以指定患者为基础销售的产品进行促销、营销或其他主动销售活动，这会使指定患者的销售更难预测，并且 容易受到意外降价的影响。如果发现与我们的产品相关的任何违反法律或政府法规的行为，可能会提起重大刑事或民事诉讼，或展开调查。

任何当前或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

我们的产品和候选产品的商业成功在一定程度上取决于医学界、患者和付款人是否接受我们的候选产品是有效、安全和经济的。尽管历史上出售RUCONEST产生的收入水平^®，如果 RUCONEST^®或者我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能难以继续创造可观的产品收入，并且未来可能不会从运营中获得任何 利润。RUCONEST的市场接受度^®，或者我们的候选产品，如果被批准用于商业销售，将取决于许多因素，包括：

•

与替代疗法相比的潜在疗效和潜在优势；

•

任何副作用的频率和严重程度，包括产品批准的标签中包含的任何限制或警告；

•

使用我们候选产品的调理方案或后续要求引起的任何副作用的频率和严重程度；

•

管理相对方便和容易；

•

目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开出这些疗法的意愿(br})；

•

市场营销和分销支持的实力以及竞争产品上市的时机；

•

宣传我们的产品或竞争产品和治疗方法；以及

•

足够的第三方保险覆盖范围或报销。

即使候选产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性，如果 批准商业化销售，市场对该产品的接受度也要等到该产品上市后才能知道。我们教育医疗界和付款人了解我们的产品和候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。 这种教育市场的努力可能需要比我们的竞争对手销售的传统技术所需的更多的资源。

我们候选产品的成功商业化在一定程度上将取决于政府当局和健康保险公司 在多大程度上建立了足够的承保范围、报销水平和定价政策。如果我们的候选产品未能获得或维持承保范围并获得足够的报销(如果获得批准)，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低创收能力 。

医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人等政府医疗保健计划的覆盖范围和报销范围的可用性和充分性，对于许多患者来说是能够负担得起RUCONEST等处方药的关键^®以及潜在的候选产品，前提是 获得监管部门批准。我们是否有能力实现政府当局、私营健康保险公司和其他组织对产品的承保和报销水平，从根本上影响RUCONEST的潜在成功^®和产品候选人。假设我们为我们的产品投保了保险

13

如果候选人由第三方付款人支付，则产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为高得无法接受的共同付款 。我们不能确保美国、欧盟成员国或其他地方的候选产品或我们可能开发的任何产品都可以获得保险和报销，未来可能会 减少或取消任何报销。健康保险公司越来越倾向于通过限制新治疗产品的承保范围和报销水平来降低医疗成本，在某些情况下还会拒绝提供完全的承保 。

由于承保和报销是在逐个付款人的基础上确定的，因此从第三方付款人获得承保和充分报销 并不保证我们将从另一个第三方付款人那里获得类似的承保或报销。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。 如果无法获得报销或仅限于有限级别，我们可能无法成功将我们获得市场批准的任何产品商业化。第三方付款人未能为我们的 产品获得或保持足够的承保或报销，或者这些付款人延迟审批，可能会导致销售损失、客户流失或声誉受损，这可能会对我们的业务、财务状况和营业利润产生重大不利影响。

此外，第三方付款人可能会将我们的产品候选视为 替代品，并且只向患者报销价格较低的产品。即使与竞争对手销售的产品和主流的护理标准相比，我们的候选产品显示出更好的疗效或给药便利性，现有疗法的定价仍可能限制我们可以收取的费用。第三方付款人可能会拒绝或撤销任何给定产品的报销状态，或为现有市场产品设定新价格，从而阻碍 我们在候选产品上的投资实现适当回报。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法将我们的候选产品成功商业化，也可能无法 获得令人满意的财务回报。

在美国以外，国际运营通常受到广泛的 政府价格管制和其他市场监管，我们认为，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续对我们产品的定价和使用造成压力。 在许多国家，医疗产品的价格作为国家卫生系统的一部分，受到不同的价格控制机制的约束。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监测和控制公司 的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，我们产品的报销可能会比美国减少 ，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

我们的许多候选产品 都处于早期阶段。我们可能会花几年时间开发当前或未来的候选产品，失败可能发生在任何阶段。

除了目前正在进行2/3阶段试验的leniolisib外，我们的rhC1INH项目和我们的 非rhC1INH候选产品都处于早期开发阶段。我们的下一代酶替代疗法，或称ERT，用于治疗庞培病，目前正处于临床前开发阶段。

我们可能会花几年时间开发当前或未来的候选产品，失败可能发生在任何阶段。我们为其分配资源的候选产品可能最终不会成功。 由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻找某些计划或候选产品的商机，或寻求后来证明比我们的候选产品更具商业潜力的指示 。我们在当前和未来研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们不能准确评估特定候选产品的商业潜力， 我们可能会通过战略合作、许可或其他安排向该候选产品放弃宝贵的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。 如果发生这些事件中的任何一种，我们可能会被迫放弃针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发出可能成功的候选产品。此外，我们当前或未来的某些候选产品可能无法显示出我们认为它们可能具有的药理益处，或无法与现有的批准疗法相媲美。

由于我们的内部研究能力有限，我们可能依赖制药公司、生物技术公司、学术科学家和 其他研究人员来销售或授权候选产品，

14

批准的产品或基础技术。此战略的成功取决于我们是否有能力以优惠条件识别、选择、发现和收购有希望的产品 候选产品和产品。

新冠肺炎的爆发可能会导致我们的商业化、临床试验、制造和其他业务运营中断，这可能会对我们的业务、财务状况、运营利润、现金流和前景产生实质性的不利影响。

最近爆发的2019年冠状病毒病，或称新冠肺炎，已被世界卫生组织宣布为全球大流行，已蔓延至全球，并正在影响全球经济活动。包括新冠肺炎在内的公共卫生疫情可能导致我们或我们的员工、承包商、 供应商、分销商和其他合作伙伴以及治疗HAE患者的医生无限期地禁止开展业务和患者护理活动，包括因政府当局 要求或强制实施的关闭和隔离。从2020年3月开始，我们将现场销售、市场准入和医疗员工过渡到远程工作，并暂停了与工作相关的差旅以及 与医疗保健专业人员和客户的面对面客户互动。我们对在家工作人员的日益依赖可能会对生产效率产生负面影响，或者中断、延迟或以其他方式对我们的业务造成不利影响 。此外，远程工作可能会增加我们的网络安全风险。在各级政府实施的一般性保护措施，包括隔离、旅行限制和业务关闭，也可能对我们的运营产生负面影响。

不能保证病毒不会比目前观察到的更危险，或者可能影响更多的人，或者 可能导致长期措施进一步限制员工正确和按时完成分配的任务的能力。我们的动物护理人员和工作人员参与了RUCONEST的生产 ^®可能会受到影响，这将对我们生产RUCONEST的能力产生不利影响^®。此外，我们的临床试验或我们的合作者和研究赞助商的临床试验，包括我们计划的RUCONEST疗效2b期研究^®在接受经皮冠状动脉介入治疗并伴有对比增强检查的患者中， 我们的开放式、单臂、多阶段、多中心的晚期子痫前期1/2期研究已被推迟，目前尚不确定这些临床试验将于何时恢复，也不确定新冠肺炎将受到多大程度的影响。

新冠肺炎的持续传播以及受影响国家政府采取的措施，特别是美国和荷兰，也可能扰乱供应链和RUCONEST的制造或运输^®。RUCONEST制造和供应过程中的任何延误或中断^®可能导致我们计划的临床试验延迟，削弱我们满足新RUCONEST需求的能力^®处方并阻碍我们的 临床试验招募、测试、监测、数据收集和分析以及其他相关活动。

上述任何因素都可能对我们的业务、财务状况、营业利润、现金流和前景产生重大不利影响。新冠肺炎对我们和我们第三方合作伙伴业务的影响程度将取决于 未来的事态发展，这些事态发展高度不确定，无法充满信心地预测，包括疫情的持续时间、额外或修改的政府行动、关于新冠肺炎严重程度的新信息以及为控制病毒或治疗其影响而采取的行动等。特别是，新冠肺炎在全球持续传播的速度以及为遏制病毒传播而采取的干预措施的规模 将决定大流行对我们业务的影响。

我们未来进行的任何收购 都可能使我们面临可能对我们的业务产生不利影响的风险，并且我们可能无法实现收购业务或技术的预期收益。

作为我们增长战略的一部分，我们可能会对补充业务进行额外的收购。未来的任何收购都将涉及许多风险和 运营、财务和管理挑战，包括以下内容，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响：

•

对被收购公司遗留系统的支持和用户知识有限；

•

对我们的财务会计系统保持统一的程序、控制和政策的问题；

•

在管理地理上分散的业务方面遇到困难，包括与进入我们以前没有经验或经验有限的外国 市场相关的风险；

15

•

与我们的预期和我们 支付的价格相比，任何收购的技术、产品或业务表现不佳；

•

收购后对财务业绩的短期负面影响，包括与收购相关的收益 费用；

•

被收购公司关键员工、客户和战略合作伙伴的潜在流失；

•

被收购公司被解聘的员工、股东或与交易有关的其他第三方的索赔 ；

•

承担或产生额外的债务义务或费用，或使用我们的 现金的很大一部分；

•

发行股权证券以融资或作为任何稀释我们股东所有权的收购的对价 ；

•

任何协作、战略联盟和许可安排都可能要求我们放弃 我们的技术或产品候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证；

•

与此类交易的另一方相关的风险和不确定性，包括该交易方及其现有产品或候选产品的前景以及监管部门的批准；

•

将管理层的注意力和公司资源从现有业务运营中转移；

•

标准、控制、程序和政策不一致；

•

因技术进步导致无形资产减值，或者被收购公司业绩逊于预期 ；

•

承担或暴露于被收购企业的历史负债，包括难以识别或准确量化的未知或有负债或 类似负债；

•

我们无法从收购的技术或产品中获得足够的收入，以实现我们进行收购的目标，甚至无法抵消相关的收购和维护成本；以及

•

与收购知识产权相关的风险，包括与被收购的 公司知识产权相关的潜在纠纷。

不能保证我们可能进行的任何收购都会成功，或者 会或将继续盈利。如果我们不能成功应对上述风险，可能会阻止我们在合理的时间框架内实现任何收购的预期收益，或者根本无法实现。

负面舆论和加强对转基因生产技术的监管审查，或对我们的家畜进行道德待遇的激进主义，可能会损害公众对RUCONEST的看法^®以及我们的候选产品，这可能会对我们产品的销售和我们获得产品上市批准的能力产生不利影响 候选产品。

公众的认知可能会受到有关我们转基因制造技术的负面公开声明的影响。我们的转基因 制造技术平台涉及用于生产重组蛋白的动物基因工程。食品和牲畜的转基因是一个共同的争论和负面宣传的主题。此外，动物权利活动人士通常会开展运动，以减少或消除在药品商业化过程中使用动物。

有关基因改造的负面宣传 ，特别是我们的转基因制造技术，或对我们的牲畜治疗的激进主义可能会导致市场对我们产品的接受度降低，政府监管增加， 公众的负面看法，我们潜在候选产品的测试或审批可能出现监管延误，对已批准的候选产品提出更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少 。如果发生任何此类不良事件，商业化RUCONEST^®或者，我们的临床试验的进一步推进可能会停止或延迟，这将对我们的业务和运营产生实质性的不利影响 。

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我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验的重要方面，并打算在未来依赖第三方。如果这些第三方不能成功履行他们的合同义务，我们的业务可能会受到不利影响。

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验的重要方面。这些第三方包括合同研究 组织或CRO、医疗机构、临床研究人员和合同实验室。虽然我们为我们的候选产品设计临床试验，但我们在执行试验的各个方面都依赖于这些第三方。我们对这些第三方进行研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会解除我们的监管或合同责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的一般调查计划和方案进行。

我们所依赖的第三方可能无法 成功履行其合同职责或在预期期限内完成，这可能会导致我们的临床前和临床研究延迟进行。

如果CRO没有以令人满意的方式进行临床前研究和临床试验，违反他们对我们的义务或未能遵守监管 要求和其他合规义务，我们候选产品的开发、监管批准和商业化可能会延迟，我们可能无法获得监管批准并将我们的候选产品商业化，或者我们的 开发计划可能会受到实质性和不可逆转的损害。如果我们无法依赖CRO收集的临床前和临床数据，我们可能需要重复、延长或增加我们进行的任何临床试验的规模，这可能会显著推迟商业化，并需要显著增加支出。请参阅风险因素 我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内市场的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果， 这可能会损害我们的业务。

我们目前正在美国以外的地点对我们的某些候选产品进行临床试验。 FDA可能不接受在这些地点进行的试验数据。

我们和为我们的某些候选产品进行临床试验的研究人员正在研究我们在美国以外的候选产品。例如，重组人C1INH治疗新冠肺炎、急性肾损伤或急性肾损伤和先兆子痫的临床试验正在美国以外的地方进行。尽管美国食品和药物管理局(FDA)可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据 取决于FDA施加的条件。例如，临床试验必须设计良好，并由合格的研究人员按照道德原则进行和执行。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。

此外，虽然这些临床试验受适用的当地法律约束，但FDA是否接受数据将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的 数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并将推迟或永久停止我们对适用产品的开发 候选产品。此外，为了在美国开始临床试验，我们需要为我们的每个候选产品寻求FDA接受一种研究用新药(IND)。我们不能确定我们提交给FDA的任何IND， 或我们在其他国家提交的任何类似的CTA是否会被接受。在为我们的任何候选产品提交IND之前，我们还可能被要求进行额外的临床前测试，任何此类测试的结果都可能不是 阳性。因此，我们可能无法成功、高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致我们的 候选产品提交和批准新药申请(NDA)、生物制品许可证申请或BLA。我们可能需要比我们的竞争对手更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成或延迟我们计划的 临床试验，可能会阻止或推迟我们的候选产品商业化。

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我们可能无法获得或维护我们的产品或候选产品的孤立药物独家经营权 。如果我们的竞争对手能够为他们的产品获得孤儿药物独家经营权，我们可能在很长一段时间内不能让竞争对手的产品获得适用的监管机构的批准。

包括美国、欧盟和英国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少的 患者群体的药物指定为孤儿药物。我们从FDA获得了治疗急性HAE发作的孤儿药物名称。Leniolisib也从FDA获得了这一称号。通常，如果具有孤儿药物名称 的产品随后获得其具有该名称的适应症的首次上市批准，则该产品有权享有一段市场独占期，除某些例外情况外，这将阻止EMA批准类似医药产品的另一个 营销申请，或FDA在该时间段内批准同一药物的另一个相同适应症的营销申请。FDA将同一药物定义为包含 相同活性部分并用于相同用途的药物或生物。在欧盟和英国，孤儿药物的适用市场专营期为10年，在美国为7年。欧盟和英国 如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准，包括如果该药物的利润足够高，因此市场独占不再合理，则可以将专营期缩短至六年。

在欧洲联盟和联合王国，类似的医药产品是指含有类似活性物质或 物质的医药产品，这些物质与目前授权的孤儿医药产品中所含的物质相同，并用于相同的治疗适应症。获得我们候选产品的孤立药物独家专利权对于候选产品的成功非常重要 。如果竞争对手获得了与我们的候选产品具有相同适应症的产品的孤儿药物独家经营权并获得了批准，并且如果竞争对手的产品与我们的产品是相同的药物或类似的医药产品， 我们可能会在一段时间内被排除在市场之外。

即使我们在这些 适应症中获得其他候选产品的孤立药物独家经营权，我们也可能无法维持它。例如，如果与我们的产品或候选产品具有相同药物或相似医药产品的竞争产品被证明在临床上优于我们的产品或候选产品(根据 适用)，我们获得的任何孤立药物专有权都不会阻碍此类竞争产品的批准。此外，如果FDA发现我们不能保证提供足够数量的药物来满足指定药物所针对的疾病或病症患者的需求，则孤儿药物排他性不会阻止批准与我们的产品或候选产品相同的药物。 如果FDA发现我们不能保证提供足够数量的药物来满足指定药物的患者的需求，则不会阻止批准与我们的产品或候选产品相同的产品。

2017年8月签署成为法律的FDA重新授权法案授权FDA对寻求孤儿药物指定和/或儿科适应症的制造商提出额外的临床试验要求。

我们的临床试验结果可能不足以支持提交 对我们的候选产品的上市批准。在我们将我们的候选产品提交上市审批之前，FDA和/或EMA可能会要求我们进行额外的临床试验或评估患者以获得更长的随访期。

我们的临床试验结果可能不足以支持提交 对我们的候选产品的上市批准。FDA通常需要两次注册试验才能批准一种药物或生物制品，因此FDA可能要求我们在提交BLA或NDA之前对我们的候选产品进行额外的临床试验。FDA通常不会认为单个临床试验足以作为注册试验，除非该试验得到良好控制，并显示出对死亡率、不可逆转发病率或预防潜在严重后果的疾病有临床意义的影响，而且在实践上或伦理上不可能进行验证性研究，否则FDA不会认为单一的临床试验足以作为注册试验，除非该试验得到很好的控制，并显示出对死亡率、不可逆转的发病率或潜在严重后果的预防有临床意义的效果，而且在伦理上不可能进行验证性研究。此外，虽然FDA认识到自然病史模型可能会增加 针对非常罕见疾病的药物试验中使用安慰剂药物的需求，但FDA发现，在许多情况下，使用自然病史数据作为历史比较器不适合进行充分和 良好对照的试验。FDA通常发现，只有当观察到的影响与病程的可变性相比，使用历史对照的试验才是可信的。

由于我们的候选产品设计用于治疗的适应症的性质，以及患有这些疾病的患者数量有限，出于伦理和其他原因， 安慰剂对照和盲法研究可能是不可行的。FDA可能不会考虑我们与自然历史数据的比较，在哪里

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可用的移植历史数据，以提供临床上有意义的结果。此外，即使候选产品可能已经达到注册临床试验的主要终点 ，FDA或EMA也可能要求我们进行额外的注册试验，可能涉及更大的样本量或不同的临床试验设计，特别是如果FDA或EMA认为这些 试验的结果没有足够的说服力来支持BLA/NDA或营销授权申请或MAA提交(视情况而定)。FDA或EMA还可能要求我们在接受我们的BLA/NDA或MAA提交(视情况而定)之前，对使用我们的候选产品治疗的 名患者进行更长的随访期。

此外，从临床前 和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。不能保证FDA、EMA或其他外国监管机构会发现我们的 注册试验中的疗效终点或我们在未来的注册试验中建议的任何疗效终点具有充分的有效性和临床意义，也不能保证我们的候选产品将在当前或未来的注册试验中达到预先指定的 终点，达到一定的统计意义，并且具有可接受的安全性。我们还可能由于许多因素而遇到监管延误或拒绝，包括涉及我们的 候选产品的SAE、监管政策的更改或我们候选产品开发期间的要求更改。任何此类延误都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和 前景产生实质性的不利影响。

我们期望FDA和EMA在审查任何未来提交的BLA或NDA或MAA时，评估我们候选产品的整体安全性和有效性数据。基于这一评估，FDA或EMA可能要求我们在提交或批准目标适应症的BLA或NDA或MAA之前，进行额外的临床前研究或临床试验。

如果FDA或EMA需要额外的试验，我们将在上市审批流程中招致更多成本和延迟，这可能需要我们花费 比我们可用的资源更多的资源。此外，FDA和EMA可能会分别对成功的BLA/NDA和MAA所需的要素持有不同意见，这可能会导致我们改变开发、监管和/或商业化战略。

我们对产品和候选产品的普及率和潜在市场的假设和估计可能不准确，这可能会对我们的收入和现金状况产生重大不利影响。

如果实际患者比估计的少 ，或者如果任何产品审批是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入和现金状况可能会受到实质性的不利影响。我们的产品治疗的疾病的患者人数非常少，网络、数据收集和支持渠道也不像那些更流行和更有研究的疾病适应症那样建立。没有患者登记或其他方法可以精确地确定我们现有的潜在未来适应症在任何地理位置的实际患者数量 。估计一种罕见疾病的流行率是困难的，因此我们必须依赖于假设、信念和来自多个来源的信息的混合，从而导致 潜在的低估或过度报告。不能保证我们的假设和信念是正确的，也不能保证所使用的方法和收集的数据已经或将继续产生准确的估计。因此，估计使用RUCONEST治疗的潜在可寻址患者总数存在不确定性 ^®全世界。此外，我们可能 开发的候选产品的潜在市场机会很难准确估计，特别是考虑到目标药物市场的本质是相对未知的。我们对每个候选产品的潜在市场机会的估计 基于几个关键假设，例如行业知识和出版物、第三方研究报告和其他调查。如果我们的任何假设被证明是不准确的，那么RUCONEST的实际市场^®，或者我们其他或未来的候选产品，可能比我们对潜在市场机会的估计要小。如果事实证明是这样，我们的产品收入可能会受到限制，我们 可能无法实现或保持盈利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的产品 候选产品和产品中使用的某些组件和材料依赖于有限数量的供应商，在某些情况下还依赖于独家供应商。

我们依赖一家供应商提供产品和候选产品中包含的某些基本材料。我们的某些供应商位于欧洲，而RUCONEST的供应商占很大比例^®销售是进行的

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在美国。如果国际运输中断，我们可能无法供应足够数量的RUCONEST^®在美国出售。 这些材料供应的任何中断都可能对我们交付产品或完成临床试验的能力产生不利影响。如果供应中断，对候选产品、法规应用或以及时且具有商业价值的候选产品进行商业化的其他研究可能会受到不利影响。

我们不能确定这些供应商是否会继续经营 (包括那些受新冠肺炎影响的供应商)，也不能确定这些供应商不会被我们的竞争对手之一或其他对继续生产这些材料用于我们的预期用途不感兴趣的公司购买。 我们使用单一或有限数量的原材料、组件和成品供应商会使我们面临多种风险，包括供应中断、价格上涨、交货延迟以及无法满足客户需求。一般来说，这些部件的替代供应来源相对较少，在某些情况下，没有替代供应。这些供应商可能无法或不愿意满足我们未来对临床试验或商业销售的需求。为这些组件建立额外的 或更换供应商可能需要大量时间，而且可能很难建立符合法规要求的更换供应商。任何供应商或制造地点的任何供应中断 都可能导致供应延迟或中断，从而损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们 被要求更换供应商，我们的产品和候选产品的制造和交付可能会中断很长一段时间，从而对我们的业务造成不利影响。建立其他或替换供应商可能不会 很快完成。如果我们能够找到替代供应商，替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的延误。例如，如果我们依赖新供应商，FDA或EMA 可能需要额外的补充数据、制造数据和可比性数据。虽然我们寻求保持候选产品中使用的组件和材料的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或 延迟，或者我们无法及时以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能会削弱我们进行临床试验的能力，如果我们的候选产品 获得批准，则可能会降低我们满足客户需求并导致他们取消订单的能力。

此外，作为FDA批准我们的候选产品 的一部分，FDA必须审查和批准我们生产过程中的各个组件，包括原材料、制造工艺和供应商的设施。我们对这些供应商的依赖使我们面临许多 风险，这些风险可能损害我们的声誉、业务和财务状况，其中包括：

•

供应商的运营因修改或中断而导致的供应中断；

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因缺陷、可靠性问题或供应商在 组件中的变化而导致的产品发货延迟；

•

与我们的供应商缺乏关键部件的长期供应安排；

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无法及时获得充足的供应，或无法按商业上的合理条件获得充足的供应；

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及时为我们的组件寻找和鉴定替代供应商的困难和成本 ；

•

与替代供应商的产品评估和测试相关的生产延迟，以及相应的 监管资格；

•

由于我们的供应商优先考虑其他客户订单而导致交货延迟；

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供应商生产的有缺陷的零部件对我们的声誉造成损害；

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由于供应商生产的部件存在缺陷而进行的产品维修或更换增加了我们保修计划的成本 ；以及

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由于我们或其其他客户的需求变化，供应商的交货量出现波动。

如果这些风险中的任何一个成为现实，成本可能会大幅增加，我们进行临床试验的能力，以及如果我们的 候选产品获得批准，满足对我们产品的需求的能力可能会受到影响。

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我们重组产品制造过程中的任何污染、原材料短缺或我们的任何主要供应商未能交付必要的组件都可能导致我们的临床开发或营销计划延迟。

我们使用活的哺乳动物作为我们重组产品的来源。我们的转基因生产平台承担着由于生产的牛奶受到污染、生产牲畜的疾病或设施故障而发生故障的风险。任何污染都可能对我们按计划生产、发布或管理重组产品的能力造成不利影响，因此可能损害我们的运营结果 并造成声誉损害。此外，虽然我们的重组产品在释放前进行了污染测试，但如果污染产品给患者使用，可能会对患者造成伤害。材料 短缺、污染、召回或限制我们用于生产重组产品的原材料可能会对商业生产或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利的 影响。

我们依赖第三方制造商生产rhC1INH，用于商业供应和RUCONEST的临床试验^®，以及我们用于临床试验的其他候选产品。供应中断可能会对销售产生重大和 不利影响。

我们已经签订了RUCONEST的(下游)制造和供应协议^®与赛诺菲(Sanofi)和BioConnection等公司合作。我们还准备开发我们自己的更多下游制造能力。目前还不确定我们是否能够以及在多大程度上能够在可接受的条件下及时开发此类能力或达成此类合作伙伴关系或协议。如果不能及时开发或充分收缩额外的制造能力，可能会对我们的业务产生重大的不利影响 。

产品投放市场取决于一套质量控制程序。其中一些程序虽然经过验证，但非常敏感和复杂。 我们没有良好的制造规范或GMP认证的分析实验室，无法执行产品发布所需的质量控制程序，我们依赖第三方 来完成这项任务。

作为一家管理制造设施的公司，我们没有经验。

我们目前正在计划为RUCONEST建造一个下游制造设施^®。 运营我们自己的制造设施需要大量资源，而作为一家公司，我们没有管理制造设施的经验。部分由于缺乏经验，我们无法确定我们的制造计划 是否会按时完成(如果有的话)。

此外，如果我们在未来将一个或多个候选产品从目前的合同制造组织(CMO)切换到我们自己的制造 工厂，我们可能需要进行额外的分析或临床试验，以便将修改后的候选产品与更早的版本连接起来。如果我们计划的 制造设施不能成功运行，可能会对我们候选产品的商业可行性产生不利影响。

我们未来的成功取决于我们招聘和留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们未来的成功取决于我们吸引和留住关键管理人员、科技人员的能力，特别是在生物制药行业。我们继续运营和实施战略的能力取决于留住、招聘和激励员工，尤其是在我们的管理团队和研究人员方面。生物制药和生物技术行业中经验丰富的员工需求量很大，对他们的人才竞争可能会很激烈，特别是在荷兰，我们 在那里维持着我们的主要业务。我们已经与高管和其他关键员工签订了雇佣协议，但任何员工都可以随时终止雇佣关系，或可能无法继续担任其职务。任何高管或关键员工的流失 ，或无法招聘合适的候选人或无法找到足够的第三方以合理条款和及时提供此类服务，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。如果我们不能吸引、留住和激励必要的人员来完成我们的业务

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如果我们没有实现我们的目标，我们可能会遇到一些限制，这些限制可能会严重阻碍我们实现发展和商业目标的能力、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力 。

我们的业务、产品或产品定价可能会受到负面宣传的影响，这可能会对我们的声誉、业务、财务状况、运营结果、流动性和现金流产生重大 不利影响。

近年来，制药行业一直是公众投诉和大量宣传药品定价的对象，包括由于竞争对手和同行公司对新产品收取的价格，以及竞争对手和同行公司对公众认为过高的旧产品加价而产生的宣传和压力。 医药行业一直是关于药品定价的公众投诉和重大宣传，包括竞争对手和同行公司对新产品收取的价格，以及竞争对手和同行公司对公众认为过高的旧产品的涨价。我们可能会遇到RUCONEST价格下跌的压力 RUCONEST^®以及任何其他未来批准的产品，因为社会或政治压力要求降低药品成本，这可能会减少我们的收入和未来的盈利能力。尤其是孤儿药品，最近因其制造商认为其要价过高而受到负面宣传，因此，像我们这样的孤儿药品开发商可能会受到此类宣传以及美国或其他政府 监管回应的负面影响。基於这些因素，我们可能会受到传媒、行业协会和立法者的公开批评和负面宣传。

上述任何事件或事态发展都可能导致声誉受损，降低市场对我们产品的接受度和需求，可能损害我们未来营销产品的能力，可能导致我们产生巨额费用，可能导致我们的高级管理层分心执行我们的业务战略，并可能对我们的业务、 声誉、财务状况、运营结果、流动性、现金流和/或股价产生实质性的不利影响。

我们依赖我们的信息技术系统， 这些系统的任何故障都可能损害我们的业务。任何实际或感知的安全漏洞、数据丢失以及其他中断或事件都可能危及与我们业务相关的敏感信息的隐私、安全、完整性或机密性 ，或者阻止我们访问关键信息并使我们面临责任和声誉损害，这可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们收集和维护开展业务所需的数据和信息，我们越来越依赖信息技术系统和 基础设施来运营我们的业务，包括由我们的第三方供应商或提供商运营和维护的系统基础设施。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量机密 信息，包括知识产权、专有业务信息和个人信息。我们必须以安全的方式这样做，以维护此类机密 信息的隐私、安全、机密性和完整性，这一点至关重要。我们已建立物理、电子和组织措施来保护和保护我们的系统和设施，以防止信息泄露，并依靠商用系统、软件、工具和监控来 为我们的信息技术系统以及数字信息的处理、传输和存储提供安全性。我们还外包了信息技术基础设施的要素，因此，许多第三方 供应商可能或可能会访问我们的机密信息。我们的内部信息技术系统和基础设施，以及我们 所依赖的当前和未来的任何合作者、承包商和顾问以及其他第三方的信息技术系统和基础设施，都容易受到计算机病毒、恶意软件、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏或未经授权的访问或使用。 拒绝服务攻击、网络攻击或通过互联网进行的网络入侵、黑客攻击、网络钓鱼和其他社会工程攻击、电子邮件附件、组织内部人员(包括员工或承包商)、丢失或被盗的设备或能够访问组织内部系统的人员。

随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞、中断或数据丢失的风险，特别是通过社会工程攻击、网络攻击或网络入侵(包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子)的风险 普遍增加。此外，访问机密信息的移动设备的普遍使用增加了数据安全漏洞的风险，这可能会 导致机密信息或其他知识产权的丢失。我们在减轻、调查和应对潜在安全事件、入侵、中断、网络安全问题、错误、病毒、蠕虫、恶意软件程序和安全漏洞方面的成本可能会很高，虽然我们已经实施了安全措施来保护我们的数据安全和信息技术系统，但我们解决这些问题的努力可能不会成功， 这些问题可能会导致意外中断、延迟、停止服务和对我们的

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业务和我们的竞争地位。如果发生这样的事件，并导致我们的运营中断，可能会导致我们的产品开发计划受到实质性的破坏。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，如果实际或 感知的安全漏洞影响我们的系统(或我们第三方提供商或供应商的系统)，或导致丢失或意外、非法或未经授权访问、使用、泄露或以其他方式处理个人身份信息或临床试验数据，我们的声誉可能会受到严重损害。此外，此类违规行为可能需要根据欧盟或美国的各种超国家、国家、联邦或州隐私和安全法律(如果适用)通知政府机构、媒体或个人，这些法律包括《一般数据保护条例》(GDPR)、经《2009年医疗信息技术临床健康法案》(HITECH)及其实施细则和条例以及联邦贸易委员会颁布的条例修订的1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)。我们还将面临损失风险、 负面宣传、对我们声誉的损害、政府调查和/或执法行动、索赔或诉讼以及潜在的责任，这些都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。 全球数据保护格局正在快速演变，我们未来可能会受到新的、修订的或现有的法律法规的影响或制约, 包括随着我们的业务不断扩大，或者如果我们开始在国外 司法管辖区开展业务。请参阅风险因素？？如果我们不遵守英国、欧盟或美国的隐私和数据安全法律法规，我们可能会受到民事和刑事处罚以及其他责任。

与知识产权相关的风险

我们的成功 取决于我们是否有能力获得和保护专有技术的权利，以及在不侵犯第三方专有权利的情况下开发我们的技术和产品。

我们依赖并将继续依赖与员工、顾问、合作者、顾问 和其他第三方签订的专利、商标和保密协议的组合，以保护与我们当前和未来的候选产品相关的知识产权。我们使用专利和许可来保护我们的产品和技术。我们还非常谨慎地开发不侵犯 第三方专有权的产品。目前，我们在美国、欧洲和日本等国已批准和正在申请多项专利。制药公司的专利地位可能不确定，可能涉及复杂的 法律和事实问题。

我们现在拥有的专利或我们未来可能拥有的专利和专利申请或 许可中的专利申请可能不会在我们打算将此类产品商业化的相关司法管辖区保护我们当前和未来的候选产品。不能 保证我们知道与未来专利申请有关的所有潜在相关的现有技术。因此，专利审查员可能会发现现有技术可以阻止专利从未决的专利申请中颁发。在专利 审查过程中，我们可能需要缩小未决权利要求以克服现有技术，这一过程可能会限制专利保护的范围。即使基于我们未来的专利申请成功颁发了专利，即使 颁发的专利涵盖了我们当前和未来的候选产品，包括它们的成分配方、制造方法和使用方法，第三方也可能会质疑我们颁发的专利的有效性、可执行性或范围，这 可能会导致此类专利缩小、失效或无法强制执行。任何对这些专利或我们拥有或授权给我们的任何其他专利的成功反对，都可能剥夺我们当前或未来的任何候选产品成功商业化所必需的权利(如果获得批准)。此外，如果我们在监管审批方面遇到延误，我们可以缩短销售受专利保护的候选产品的时间。

如果我们未来可能拥有或许可的关于我们当前和未来候选产品的专利申请 未能发布，如果它们的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们无法为我们当前或未来的任何候选产品提供有意义的专有权，这可能会阻止其他公司与我们合作开发未来候选产品 ，并威胁到我们将当前和未来候选产品商业化的能力。值得注意的是，未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非且直到专利从此类申请中颁发。任何这样的结果都可能对我们的业务产生不利影响。

此外，我们的 技术和产品可能会侵犯第三方知识产权。因此，我们可能会面临与其知识产权有关的诉讼或其他法律程序。这些过程可以是 时间-

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既耗费又昂贵。如果在专利或知识产权诉讼中做出不利裁决，我们可能对第三方承担重大责任，或被要求停止 开发、制造或销售受影响的产品或技术。这些结果中的每一个都可能对我们的财务状况产生不利影响。我们还可能面临这样的索赔，其主要目的是利用公开索赔的滋扰价值 。例如，一家竞争对手声称，我们因为雇佣了一名员工而侵犯了他们的知识产权。虽然此纠纷最终以对我们有利的方式解决，但我们不能保证今后不会 针对我们提出类似的索赔。为了防止侵犯第三方知识产权，我们可能需要为第三方持有的专利获得许可，以重新建立或 保持其运营自由，这可能会以不利的条款进行。未能获得第三方持有的专利许可，或未能以优惠条款获得这些许可，可能会对我们的财务和运营状况产生重大不利影响 。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题， 近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的可专利性限制更多。科学文献中发现的发布往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交18个月后才会 发布，或者在某些情况下根本不会发布。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个在我们拥有或许可的专利或正在申请的专利申请中提出要求的发明，还是 第一个为此类发明申请专利保护。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未来的专利申请可能不会导致 颁发专利来全部或部分保护我们的技术或产品，或者有效地阻止其他公司将有竞争力的技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。

专利改革立法可能会 增加围绕起诉我们的专利申请以及执行或保护我们颁发的专利的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)对美国专利法进行了一些重大修改。其中包括影响美国专利商标局(USPTO)起诉和挑战专利申请方式的条款， 也可能影响专利诉讼。美国专利商标局已经制定并继续制定管理《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)管理的新法规和程序，与《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)相关的许多专利法实质性修订，尤其是第一个提交条款的修订，已于2013年3月16日生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案、随后的规则制定以及对Leahy-Smith法案和法规的司法解释 将对我们的业务运营产生什么影响。但是，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已授权专利的执行或保护的不确定性和成本， 所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。

此外，美国和 外国司法管辖区专利法未来的变化可能会对我们或我们的许可人专利权的期限、范围、有效性和可执行性产生不利影响。例如，美国国会2019年的一项法案(终止权利挪用法案的延期，或期限法案，H.R.3199)旨在缩短某些药物专利的期限，以方便仿制药进入和增加竞争。不断变化的政治优先事项可能会推动更多此类举措。我们正在许可或将来可能拥有或正在许可的 专利的库存和所有权可能会受到第三方的挑战。此类挑战可能导致失去此类 专利的专有权，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或者要求我们以商业上合理的条款从此类第三方获得许可以确保独家权利。 如果声称存在任何此类对库存或所有权的挑战，则不能保证法院会判我们胜诉，或者如果我们选择寻求许可，则该许可将以可接受的条款提供给我们，或者根本不能保证。此外，我们 可能会接受第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与发行前和发行后的反对、派生、复审、各方间审查(知识产权)、授权后审查或挑战我们专利权或其他人专利权的干预程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化，并与我们直接竞争，

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未向我们付款，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。

此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护广度或强度受到威胁，无论是现在或将来拥有的专利和专利申请，都可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的许可专利可能会在美国的法院或专利局受到挑战 。此类挑战可能导致独家经营权或经营自由的丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人 使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。此外，专利的寿命是有限的。在美国， 专利的自然失效时间通常是该专利要求优先申请的最早非临时申请提交后20年。可以使用各种延期；但是，专利的有效期及其提供的保护是有限的。我们可能会被要求放弃部分专利期，以克服专利局的双重专利拒绝，从而可能缩短我们的专有期。如果我们的 当前或未来候选产品没有专利保护，我们可能会面临这类产品的仿制版本的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类 候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们获得许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。如果 我们未能履行任何许可证、协作规定的义务。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利、许可人的 专利或我们的其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时且不成功的。

竞争对手可能 侵犯或以其他方式侵犯我们的专利、许可方的专利或我们的其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出法律索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定所主张的专利无效或不可强制执行，也可以以所主张的专利不涵盖所涉 技术为由，拒绝阻止对方使用争议技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使一项或多项主张的专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，并可能使相关专利申请面临无法颁发的风险。 对第三方发起索赔也可能导致第三方对我们提出反索赔，例如声称我们的专利无效或不可强制执行的索赔。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉 司空见惯。质疑有效性的理由可能是据称未能满足若干法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、 未启用或缺乏法定主题。不可执行性主张的理由可能是与专利诉讼有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关重要信息 ，或做出了具有重大误导性的声明。第三方也可以在拨款后的程序中向美国专利商标局提出类似的有效性要求，如单方面复查， 各方间审查，或拨款后审查，或反对或类似的诉讼程序在美国境外，与诉讼同时进行，甚至不在诉讼范围内。在法律上断言无效和 不可执行性之后的结果是不可预测的。我们和专利审查员在起诉期间并不知道，我们不能确定是否没有无效的先前技术。对于我们未来可能许可的专利和专利申请，我们 可能有限制或没有权利参与任何许可专利的保护，以抵御第三方的挑战。如果被告以无效或不可强制执行的法律主张胜诉，我们将失去对当前或未来候选产品未来任何专利保护的至少部分，甚至全部 。这种专利保护的丧失可能会损害我们的业务。

我们可能无法 单独或与我们的许可人一起发现或防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。如果胜诉方在 诉讼中不以商业合理的条款向我们提供许可，我们的业务可能会受到损害。任何强制执行我们知识产权的诉讼或其他程序都可能失败，即使成功，也可能导致巨额成本并 分散我们的管理层和其他员工的注意力。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权行为颁发禁令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，

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由于知识产权诉讼需要大量的发现，因此我们的某些机密信息可能会因此类诉讼期间的 披露而泄露。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会 对我们普通股的价格产生不利影响。

美国专利法或其他国家或司法管辖区专利法的更改可能会 降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国最近颁布并实施了范围广泛的专利改革立法。美国最高法院和美国联邦巡回上诉法院近年来发布了许多先例意见，在某些情况下缩小了专利保护范围，或者在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也给获得专利后的 价值带来了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或 实施我们已经许可或未来可能获得的专利的能力。同样，其他国家或司法管辖区专利法律和法规的变化或执行这些法律和法规的政府机构的变化，或相关 政府当局执行专利法律或法规的方式的变化，可能会削弱我们获得新专利或实施我们已许可或未来可能获得的专利的能力。根据贝赫-多尔法案，美国联邦政府保留在其财政援助下产生的发明的某些权利 。联邦政府保留非排他性、不可转让、不可撤销、已付清的许可证 用于自身利益。贝赫-多尔法案还为联邦机构提供了进入权。进入权允许政府在特定情况下 要求承包商或专利所有权继承人向负责任的一个或多个申请人授予非排他性、部分排他性或排他性许可。如果专利所有者拒绝这样做，政府 可以自己授予许可。

我们可能会侵犯或被指控侵犯他人的知识产权，这可能会阻碍或推迟 产品开发和商业化努力，要求我们花费资源进行诉讼或其他解决方案，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的成功在一定程度上将取决于我们在不侵犯第三方知识产权和其他专有权利的情况下运营的能力。 识别可能与我们的产品和专有技术相关的第三方专利权是困难的，因为由于专利之间的术语不同、数据库不完整以及在评估专利权利要求的含义或保护范围方面的困难和不确定性，专利搜索并不完善。可能会有我们意识到或没有意识到我们的产品侵犯的专利。也可能存在我们认为自己没有侵权，但我们 最终可能被发现侵权的专利。此外，在某些情况下，专利申请是保密的，直到专利颁发。科学或专利文献中发现的发表通常比潜在发现和专利申请提交之日晚很多。由于专利可能需要多年时间才能颁发，因此可能存在我们不知道的当前待批申请，这些申请可能会导致已颁发的专利被我们的 产品侵犯。例如，可能存在提供支持的未决申请，或者可以修改以支持导致我们的产品侵犯已颁发专利的索赔。

涉及我们的专利或专利申请或其他公司的专利或专利申请的诉讼程序可能：

•

使我们的一项或多项专利面临无效、无法强制执行或狭义解释的风险；

•

对我们与产品相关的发明的可专利性造成不利影响；

•

导致金钱损失、禁令救济或以其他方式损害我们的竞争地位，包括限制 营销和销售活动、增加仿制药竞争风险、限制开发和商业化活动或要求我们获得使用相关技术的许可(这些许可可能无法按 商业合理条款获得)；以及

•

否则会对与产品相关的专利提供的可执行性、有效性或保护范围产生负面影响 。

我们可能没有足够的资源为此类索赔进行充分辩护，即使在任何此类诉讼中胜诉，我们 也会招致巨额成本，并分散管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力。

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给我们的资源带来进一步的压力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人专利权 ，我们可能会被要求申请许可、为侵权诉讼辩护或在法庭或其他地点质疑专利的有效性。专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源 来成功完成这些操作。

此外，如果我们未获得许可、未开发或获得 非侵权技术、未能成功抗辩侵权行为或已宣布侵权专利无效，我们可能会：

•

遭受重大金钱损失的；

•

在扩大产品市场方面遇到重大延误；以及

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禁止制造或销售任何产品；在任何情况下，这都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性不利的 影响。

我们的专利可能会受到挑战，被认为 不可执行、无效或规避，如果我们没有获得或维持产品的专利保护，我们的业务可能会受到实质性损害。

生物技术和制药公司的专利地位涉及复杂的法律和事实问题，因此，无法确定地预测其有效性和可执行性 。美国专利和专利申请还可能受到干扰程序、单方面复审、知识产权和授权后审查程序、派生程序 和补充审查的影响，并可能在地区法院受到挑战。在某些其他国家授予的专利可能会在各个国家和地区的专利局遭到反对或类似的诉讼。这些诉讼 可能导致专利丢失或专利申请被拒绝，或者专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围丢失或缩小。此外，这种干扰、复审、异议、授予后审查、知识产权、派生程序、补充审查或撤销程序可能代价高昂。只有在我们的专有技术受有效且可强制执行的专利保护或作为商业秘密有效保护的范围内，我们才能保护我们的专有权利不被第三方未经授权 使用。我们的产品和专有权利未来的保护程度是不确定的 ，不能保证：

•

我们将能够在部分或全部相关专利 或法规排他性到期之前，或在我们没有专利保护或排他性的国家/地区成功开发我们的产品或将其商业化；

•

我们或我们的许可人最先提出每项未决专利申请和 专利所涵盖的发明；

•

我们或我们的许可人最先为这些发明提交专利申请；

•

其他公司不会独立开发类似或替代技术，也不会复制我们的任何技术；

•

我们的任何待决专利申请或我们已授权的专利申请都将产生已颁发的专利；

•

我们的任何专利或我们已授权的专利将是有效的或可强制执行的；

•

我们将能够按照商业上合理的条款或根本不许可执行或保护我们的专利权所必需或需要的专利或待处理的专利申请；

•

向我们或我们的许可人或合作者颁发的任何专利将为任何额外的商业上可行的产品提供基础，将为我们提供任何竞争优势或不会受到第三方的挑战；

•

我们将能够开发更多可申请专利的专有技术；

•

如果(例如， )FDA未来确定孤儿药物指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足罕见疾病患者或 病症患者的需求，则我们的产品在美国的孤儿药物独家营销权将保持不变，例如，如果FDA确定孤儿药物指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商不能保证足够数量的药物来满足罕见疾病患者或 病情患者的需求，则将保留该产品在美国的独家营销权。此外，如果FDA或EMA得出结论认为后一种药物更安全、更有效，或者对患者护理有重大贡献，FDA和欧盟EMA随后可能会批准具有相同活性部分的产品用于相同的病情。孤儿药物指定既不会缩短研发时间，也不会缩短研发时间

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药品的监管审查时间在监管审查或审批过程中不会给该药物带来任何优势；或

•

别人的专利不会对我们的业务产生不利影响。

就某些专利而言，我们只享有有限的地理保护。

在世界所有国家提交和起诉专利申请并保护涵盖候选产品的专利将是令人望而却步的 昂贵。竞争对手可以在尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们和我们的许可方技术开发自己的产品，或者可能将侵权产品出口到执法权力不如美国或欧盟的地区 。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的知识产权可能不能有效或不足以阻止此类产品竞争。专利申请可能会 在一些范围不同的非美国司法管辖区颁发，也可能会在某些司法管辖区被拒绝，例如在对可专利性有不同要求的中国。

在其他司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并将努力和注意力从业务的其他方面转移 。它们还可能使我们的专利和专利申请面临被宣布无效、被拒绝或狭义解释的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在任何诉讼中获胜 或向我们提供损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)，而且它们可能没有商业意义。因此，我们强制执行的知识产权可能不足以获得显著的商业优势，我们保护我们 知识产权的努力可能不成功或不充分，这可能会对我们的候选产品成功商业化的能力产生不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况、 运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们 希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能不够，这可能会对我们在 所有预期的、重要的国际市场上成功将我们的候选药物商业化的能力产生不利影响。

一些国家也有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制 向第三方授予许可，或者有法律限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的追索权可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到不利影响。

与政府监管相关的风险

药品销售和营销领域以及与医疗保健专业人员和患者互动方面的法律、 法规、道德标准和国际药品规范非常复杂，需要强有力的合规性 计划。如果不遵守这些法律法规，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的不利影响。

医药产品销售和营销领域的法律法规，以及与医疗保健专业人员和患者的互动，都是复杂的 。我们必须在我们运作的每个司法管辖区遵守这样的法律。这些规定可能会有变化。随着这些标准的发展和实施，我们可能无法达到这些标准。除了不断变化的监管要求， 我们未能遵守适用的监管要求还可能导致禁令、产品召回、产品扣押、股价下跌、管理层分心、声誉受损、失去利益相关者信任、 员工敬业度、招聘困难、罚款和刑事起诉。

我们必须遵守各种法律法规，包括监管、健康和安全、许可证要求、税收和公司治理法规。我们可能会被要求为违反当地、地区、国家、美国和欧盟有关部门的法律法规而支付罚金。适用法律法规或其解释或执行方面的重大变化可能会迫使我们改变业务战略或运营，导致额外成本或收入减少 ，这可能会对其业务产生不利影响。

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我们受美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。不遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内市场的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他 严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受制于出口管制和进口法律法规，包括《美国出口管理条例》、《美国海关条例》、《反垄断和竞争法》、美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、经修订的《1977年反海外腐败法》、《美国联邦法典》第18编第201节所载的美国国内贿赂法规、《美国旅行法》、《美国爱国者法》、《荷兰刑法》中的某些禁令(Wetboek van Strafrecht)，根据《荷兰经济犯罪法》(WEW OP经济精品店)、英国《反贿赂法》以及我们开展活动的国家或其他与我们活动相关的国家和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐法的解释很宽泛，禁止公司及其雇员、代理人、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供或 直接或间接向公共或私营部门的接受者提供付款或任何其他有价值的东西(与接受者的作为或不作为(将要或已经实施)有关)。我们可能与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动 。我们可能要为员工、代理、承包商和其他 合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动，我们也可能参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能会使我们根据《反海外腐败法》、 反贿赂法或当地反腐败法承担责任。我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由美国政府和欧盟当局管理的法规， 包括适用的出口管制法规、对某些国家和个人的经济制裁和禁运、反洗钱法、进口和海关要求以及货币兑换法规，统称为贸易管制法。 这些法规包括适用的出口管制法规、对某些国家和个人的经济制裁和禁运、反洗钱法、进口和海关要求以及货币兑换法规，统称为贸易管制法。

任何违反上述法律法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、 返还、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

如果我们不遵守英国、欧盟或美国的隐私和数据安全法律法规，我们可能会受到民事和刑事处罚以及其他 责任。

我们还必须遵守有关数据隐私以及保护健康相关信息和其他个人信息的法律法规。 隐私和数据保护的法律和法规格局在不断发展，人们越来越关注可能影响我们业务的隐私和数据保护问题，包括我们开展业务的许多 司法管辖区最近颁布的法律。欧盟个人健康数据的收集和使用受《一般数据保护条例(EU)2016/679》(简称GDPR)的规定管辖。该指令范围广泛， 包括适用于位于欧盟以外的某些实体的治外法权条款，对个人数据相关个人的同意、向 个人提供的信息、向主管国家数据保护机构通知数据处理义务以及个人数据的安全和保密，以及对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款等方面提出了几项要求。GDPR还对将个人数据从欧盟转移到其他国家(包括美国)实施了严格的规定。不遵守GDPR的要求以及欧盟成员国和英国的相关国家数据保护法可能会导致巨额罚款和其他行政处罚：不遵守可能导致高达上一财年全球年营业额4%或2000万欧元以上的罚款, 违规行为被分成不同的最高罚款级别。在这种情况下，营业额可能不仅包括违约的实体，还包括其他集团实体。最近针对跨国公司的执法行动 已导致巨额罚款。随着英国于2020年1月31日正式脱离欧盟，英国进入了过渡期至2020年12月31日，在此期间，GDPR将与英国2018年数据保护法(DPA 2018)一起继续适用于英国。在过渡期结束时，英国与欧盟在数据保护方面的未来关系存在不确定性。一旦联合王国退出欧盟，过渡期结束，根据数据保护法，联合王国将成为第三国。 第三个国家是欧盟成员国和三个国家以外的国家

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已通过实施GDPR的国家法律的其他欧洲经济区国家(挪威、冰岛和列支敦士登)。根据GDPR，个人数据只能在符合跨境数据传输特定条件的情况下传输到 第三国。需要适当的保障措施，以便能够从欧洲联盟和欧洲经济区成员国转移个人数据。这一地位有许多重大的 实际后果，特别是对国际数据传输、主管监督当局和GDPR的执行。在联合王国，2018年DPA是对GDPR的补充，特别是规定了与处理特殊类别的个人数据有关的具体要求，包括与健康有关的个人数据、基因信息以及与刑事犯罪或定罪有关的个人数据。DPA还为组织以及在某些情况下其董事和官员制定了一些刑事犯罪 (可处以无上限罚款)。

根据GDPR的规定，我们被认为是数据处理和区域的控制员，受几项法律义务的约束。特别是，我们有义务重视特殊类别的个人数据的收集和处理，就我们而言，这些数据是揭示 基因数据或与健康有关的数据的数据。虽然我们已采取措施遵守GDPR和2018年DPA，但我们不能向您保证，我们为实现并继续遵守GDPR和DPA 2018所做的努力已经或将继续取得完全成功。GDPR 法规和DPA 2018可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和责任，我们可能会被要求建立额外的机制，以确保遵守这些或新的数据保护规则。 这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，我们还从大多数医疗保健提供者处获取患者健康信息，这些提供者规定了我们与之合作的产品和研究机构，并且它们受 1996年的《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)(美国的HIPAA)规定的隐私和安全要求的约束。虽然除提供某些员工福利外，我们不直接受到HIPAA的约束，但如果我们故意获取或披露由HIPAA覆盖的实体以未经HIPAA授权或允许的方式维护的单独可识别健康信息，我们可能会受到刑事处罚。还有关于患者健康信息的州法律，如加州医疗信息保密法 ，我们更直接地受到该法案的约束。随着越来越多的州考虑实施这样的法律，我们可能会面临不断扩大的数据隐私法规拼凑。

如果不遵守涉及数据隐私以及保护健康相关信息和其他个人信息的医疗法律法规 ，可能会导致政府采取执法行动，这可能包括民事或刑事处罚、私人诉讼和负面宣传，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

我们目前和未来与医疗保健专业人员、客户和第三方付款人的关系受到适用的反回扣、欺诈和 滥用、隐私和安全、透明度和其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临重大处罚，包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害和利润减少以及 未来收入。

在我们开展业务的司法管辖区内，我们受到联邦政府以及 个州和外国政府的额外医疗法律法规要求和强制执行的约束。第三方付款人将在我们获得市场批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们 研究以及营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗法律法规的限制包括：

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除其他事项外，联邦反回扣条例禁止任何人在知情和故意的情况下， 直接或间接以现金或实物形式索取、提供、接受或支付报酬，以诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务， 可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划为这些商品或服务付款；个人或实体不需要实际了解该法规或违反的具体意图

•

联邦虚假索赔法律，包括民事虚假索赔法案，对故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或虚假付款索赔的个人或实体施加刑事和民事处罚， 包括民事举报人或Qui-tam诉讼

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为避免、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务而欺诈或作出虚假陈述；此外，政府可以断言，由于违反联邦反回扣法规而产生的包括物品和服务的索赔构成了虚假或欺诈性索赔，就《虚假申报法》而言，该索赔是虚假的或欺诈性的；(br}为了避免、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务，政府可以断言，由于违反了联邦反回扣法规，包括物品和服务在内的索赔构成了虚假或欺诈性索赔；

•

除其他事项外，HIPAA对以下行为施加刑事和民事责任：执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或付款做出任何重大虚假陈述；类似于 联邦反回扣法规，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可违反；

•

《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)下的联邦医生支付透明度要求，有时也被称为《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，该法案经2010年《医疗保健和教育和解法案》(Health Care And Education Conmediation Act)修订，或统称为ACA，要求某些根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)可报销的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商向CMS报告与此类法律定义的向医生、教学医院和儿童健康保险计划支付和其他价值转移有关的信息。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告前一年与医生助理、护士、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册助产士的关系；

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HIPAA，经《经济和临床卫生信息技术法》及其实施条例修订，该条例还对某些覆盖的实体医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所及其业务伙伴及其分包商施加义务，这些服务涉及使用或披露个人可识别的健康信息(包括强制性合同条款)，以保护个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输；

•

ACA、类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法，可 适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔；

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一些州法律要求制药公司遵守制药业自愿的合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值或营销支出有关的信息。

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要求药品销售代表注册的州和地方法律；

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在某些情况下，国家和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先，从而使遵守工作复杂化；以及

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《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留 业务。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和 法规的努力可能会涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他 医疗保健法律和法规的法规、法规或案例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿， 罚款，交还，监禁，被排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外，诚信监督和报告义务，合同损害，声誉损害，利润减少和未来收益减少， 以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响如果我们希望与其 开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

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如果我们未能履行医疗补助药品返点计划 或我们参与的其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、 运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们对医疗补助药品回扣计划负有一定的价格报告义务。根据医疗补助药品返点 计划，我们需要为RUCONEST向每个州的医疗补助计划支付返点^®，并期望对任何新批准的产品执行此操作。这些返点基于定价数据，我们将拥有 每月和每季度向CMS报告的价格数据，CMS是管理医疗补助药品返点计划的联邦机构。这些数据包括制造商平均价格(AMP)和最佳价格(BP)，通常 表示制造商在任何定价结构中可提供给美国任何实体的最低价格，计算结果包括所有销售及相关返点、折扣和其他价格优惠。2020年6月17日，CMS发布了一项 提议的规则，其中包括更改AMP和最佳价格的计算和报告方法，以鼓励制造商和州政府达成基于价值的采购安排。虽然公众评议期 已经结束，但我们不能保证建议的规则将以公布的形式被采纳或采纳。我们对与提交定价数据相关的错误以及向政府付款人收取的任何过高费用负责。以 为例，未能及时提交月度/季度AMP和BP数据可能会导致逾期提交每一天的民事罚款。未能进行必要的披露和/或识别多付款项 可能导致根据联邦虚假索赔法案和其他法律法规对我们提出指控。任何要求退还给美国政府或回应政府调查或执法行动的退款都将是昂贵和耗时的 ，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

联邦法律要求参与医疗补助药品返点计划的任何公司 也参加340B计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药品。340B计划要求参与的 制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保的门诊药品最高价格340B的费用。这些340B覆盖的实体包括各种社区卫生诊所和 从公共卫生服务获得医疗服务赠款的其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。ACA扩大了覆盖实体的列表 ，将某些独立的癌症医院、关键通道医院、农村转诊中心和唯一的社区医院包括在内，但免除了这些覆盖实体的孤儿药物的最高价格要求。340B上限 价格是根据根据医疗补助药品返点计划计算的涵盖门诊药品的平均制造商价格和返点金额使用法定公式计算得出的，一般来说，受医疗补助价格 报告和返点责任约束的产品也受340B上限价格计算和折扣要求的约束。根据ACA或其他 法律或法规，未来对制造商平均价格和医疗补助返点金额定义的任何额外更改都可能影响我们的340B最高价格计算，并对我们的结果产生负面影响。此外，可能会出台立法，如果获得通过，将进一步将340B计划扩大到更多的承保实体，或者 将要求参与的制造商同意为住院环境中使用的药品提供340B的折扣定价。

RUCONEST^®已获得FDA、EMA和某些其他监管机构的批准，用于治疗HAE攻击。监管部门的批准仅限于已获得批准的特定适应症，除非我们寻求监管部门对其他适应症的批准，否则我们将被禁止销售RUCONEST^®寻找其他的适应症。如果确定我们已推广或正在推广RUCONEST，我们可能会面临巨额罚款、 处罚或禁令^®对于未经批准或标签外的使用， 会损害我们的声誉和业务。

RUCONEST^®已获FDA、EMA和某些其他监管机构批准用于治疗HAE发作，但目前未被批准用于其他适应症的治疗。监管部门严格规范对处方药 产品和RUCONEST产品可能提出的促销主张^®不得推广未经批准的用途，如其批准的标签所反映的那样。如果我们无法获得监管部门对我们的产品和候选产品未来的任何期望的批准 ，我们有效营销和销售产品的能力可能会降低，我们的业务可能会受到不利影响。

虽然医生可以根据其独立的医学判断，为产品标签中未说明的用途开具处方，并将 开具的用途与经临床试验测试和批准的用途不同。

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监管部门，未经监管部门明确批准的适应症，禁止我们对产品进行营销和推广。？这些标签外的用途在医学专科中很常见，在不同的情况下可能构成对一些患者的适当治疗。美国和其他 司法管辖区的监管机构通常不会限制或规范医生在医疗实践中选择治疗的行为。然而，监管机构确实限制生物技术或制药公司在标签外使用的通信。如果FDA或其他监管机构确定我们的促销活动构成对非标签使用的促销，它可以要求我们修改我们的 促销材料，并要求我们接受监管或执法行动以及其他机构的行动，包括发出警告信或无标题信函、暂停或从市场上撤回经批准的产品、强制或 自愿召回，并可能导致重大的刑事、民事和行政处罚，如民事罚款、返还资金、监禁、被排除在联邦医疗保健计划之外(例如如果我们受到公司诚信协议或类似协议、禁令或刑事起诉的约束，则会有额外的报告要求和/或监督，其中任何一项都可能严重损害我们的 业务。

当前和未来的法律可能会影响我们可能获得的当前市场产品或未来候选产品的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，针对医疗保健系统 进行了多项立法和法规更改以及拟议的更改，这些更改可能会阻止或延迟我们的候选产品的上市审批，限制审批后活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得营销审批的候选产品的能力。

在美国，联邦医疗保险涵盖老年人和符合条件的残疾人购买的某些药品，并引入了基于 医生管理的药品的平均销售价格的报销方法。此外，联邦医疗保险可能会限制任何治疗类别所涵盖的药物数量。正在进行的成本降低计划和未来的法律可能会降低我们将获得的任何批准产品的覆盖范围和价格。 虽然联邦医疗保险受益人仅限于大多数老年人和某些残疾人，但私人付款人在设置自己的支付费率时通常会遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。

2010年3月，ACA成为法律。ACA是一项全面的法律，旨在拓宽医疗保险的获取渠道，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。ACA的 条款对我们的候选产品非常重要，其中包括：

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对生产或进口指定品牌处方药和 生物制品的任何实体征收不可抵扣的年费；

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提高制造商根据医疗补助药品返点计划必须支付的法定最低退税；

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扩大医疗欺诈和滥用法律，包括“虚假申报法”和“反回扣法令”，新的 政府调查权力，以及加强对不遵守规定的惩罚；

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修订新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划，制造商必须同意提供 70%销售点在协商价格的基础上打折；

•

延长制造商的医疗补助退税责任；

•

扩大医疗补助计划的资格标准；

•

根据《公共卫生服务法》的药品定价计划，扩大有资格享受折扣的实体；

•

向CMS报告此类法律规定的与医生的财务安排以及为医院授课的新要求 ；

•

每年向FDA报告制造商和分销商提供给医生的药品样本的新要求；以及

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一个新的以患者为中心的结果研究所，负责监督、确定优先事项，并进行比较 临床有效性研究，同时为此类研究提供资金。

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ACA的某些方面仍然存在挑战，我们预计未来ACA将面临更多挑战和 修正案。自2017年1月以来，特朗普总统发布了几项行政命令和其他指令，旨在取消执行ACA的某些条款，或以其他方式规避ACA授权的一些医疗保险要求 。国会还考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但几项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。2017年颁布的非正式名称为《减税和就业法案》的立法，除其他外，包括一项条款，该条款废除了ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任支付，这一规定通常被称为个人 强制要求。此外，2020年联邦支出方案永久取消，从2020年1月1日起，ACA规定的对某些高成本雇主赞助的健康保险计划征收的凯迪拉克税，以及对非豁免医疗器械征收的医疗器械消费税，从2021年1月1日起，还取消了健康保险公司税。2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，ACA整体违宪，因为作为减税和就业法案的一部分，国会废除了个人强制令。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。3月2日, 2020年， 美国最高法院批准了要求移审令审查此案的请愿书。目前尚不清楚这类诉讼以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA。

政府还加强了对制造商为其市场产品定价的方式的审查，这导致了 几次国会调查和提出的法案，这些法案旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革药品的政府计划报销 方法。例如，特朗普政府的2021财年预算提案包括1350亿美元的津贴，以支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低自掏腰包降低患者的药品成本，增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药的机会。2020年3月10日，特朗普政府向国会提交了药品定价原则，呼吁立法限制联邦医疗保险(Medicare)D部分受益人的上限自掏腰包药房 费用，提供每月为Medicare Part D受益人设置上限的选项自掏腰包费用，并限制药品价格上涨。此外，特朗普政府之前发布了一份蓝图，旨在降低药品价格和降低药品的自付成本，其中包含增加药品制造商竞争、提高某些联邦医疗计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的额外建议。 特朗普政府之前发布了一份蓝图，以降低药品价格和药品自付成本，其中包括增加药品制造商竞争、提高某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价，以及降低消费者支付的药品自付成本。卫生与公众服务部(HHS)已就其中一些措施征求反馈意见，并根据其现有权限实施了其他措施。2020年7月24日，特朗普政府宣布了四项与处方药定价有关的行政命令，试图实施 政府的几项提议，包括一项将联邦医疗保险B部分药品价格与国际药品价格挂钩的政策；一项指示卫生和公众服务部敲定之前由卫生和公众服务部发布的加拿大药品进口拟议规则，并进行其他 修改允许个人从加拿大进口药品的行政命令；一项指示卫生和公众服务部完成关于修改反回扣法避风港的规则制定程序还有一种可以降低联邦合格医疗中心患者的胰岛素和肾上腺素成本。而其中一些措施和其他措施可能需要额外授权才能生效。国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。美国各个州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣, 对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会 导致更严格的覆盖标准，并给我们将收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力。此外，政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。例如，2020年8月6日，特朗普政府发布了另一项行政命令，指示联邦政府制定一份基本药物清单，然后从美国制造商而不是从包括中国在内的世界各地的公司购买这些药物和其他医疗用品。该命令旨在降低国内制药生产的监管壁垒，并催化

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在美国，需要制造技术来保持低药价和药品生产。联邦医疗保险或其他政府计划支付的任何减少都可能 导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

我们的产品和未来的候选产品可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗保健 改革举措的影响，这将损害我们的业务。

我们将RUCONEST商业化的能力^® 或任何其他成功的候选产品还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的报销。 政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。美国和欧盟医疗保健行业以及其他地方的一个主要趋势是控制成本。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定 药物的承保范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。我们不能确定RUCONEST是否会继续提供保险和 报销^®或我们商业化的任何其他产品，以及(如果保险和报销可用)报销水平。报销 可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。此外，第三方付款人可能会对价格更高的药品提出严格的报销要求，而任何推出 竞争产品都可能会对最初收取的价格造成下行压力。如果无法获得报销或仅在有限程度上获得报销，我们可能无法成功将我们 获得市场批准的任何候选产品商业化。

在获得新近批准的药物的承保和报销方面可能会出现重大延误，并且承保范围可能比适用的监管机构批准该药物的目的更受 限制。此外，有资格获得保险和报销并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率可以覆盖我们的成本， 包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。新药的临时报销水平(如果适用)也可能不足以支付我们的成本，并且可能不是永久性的。 报销费率可能会根据药物的使用和使用的临床环境而有所不同，可能基于已经为低成本药物设置的报销水平，并且可能会合并到其他服务的现有付款中。药品净价格可通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格 的国家/地区进口药品的法律放宽来降低。在美国，第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。在欧盟，参考定价系统和其他 措施可能导致成本控制和降价。我们开发的任何经批准的产品，如果不能及时从政府资助和私人付款人那里获得保险和足够的报销费率，可能会对我们的运营利润、我们筹集开发候选产品和将产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生重大不利影响。

我们面临员工和独立承包商(包括首席调查人员、顾问、任何未来的商业合作者、服务提供商和其他供应商)可能从事不当行为或其他非法活动的风险。

我们的员工和独立承包商(包括首席调查人员、顾问、商业合作者、服务提供商和其他供应商) 也可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会 对我们的运营结果产生不利影响。我们面临员工和独立承包商(包括首席调查人员、顾问、任何未来的商业合作者、服务提供商和其他供应商)可能从事不当行为或其他非法活动的风险 。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或违反FDA和其他类似监管机构法律法规的其他未经授权的活动，包括要求向此类监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；美国联邦和州医疗欺诈和滥用法律、数据隐私和安全法律 和其他类似的非美国法律；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健 行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈的广泛法律法规的约束。

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不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、 客户激励计划和其他业务安排。此类不当行为还可能涉及对个人身份信息的不当使用或歪曲陈述，包括但不限于在 临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创建欺诈性数据，或非法盗用产品，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总能 识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为检测和防止此类活动采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府 调查或因未遵守此类法律或法规而引发的其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险：即使没有 发生，个人或政府也可能会指控此类欺诈或其他不当行为。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和财务结果产生重大影响，包括但不限于： 施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、可能被排除在其他司法管辖区的Medicare、Medicaid和其他美国联邦医疗保健计划或医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务，以解决违规指控、监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害, 利润和未来收益的减少以及我们业务的缩减，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

作为一家外国私人发行人，我们不受美国证券法和纳斯达克规则下的一系列规则的约束，而且我们被允许 向SEC提交的信息比美国公司少。此外，我们被允许并预计将遵循某些母国公司治理实践，而不是适用于国内发行人的某些纳斯达克要求。这可能会 降低我们的美国存托凭证和普通股对投资者的吸引力。

我们是外国私人发行人，如SEC的规则和 规定所定义，因此，我们不受适用于在美国境内组织的公司的所有披露要求的约束。例如，我们不受《交易法》规定的某些规则的约束，这些规则规范 与征集适用于根据《交易法》注册的证券的委托书、同意书或授权相关的披露义务和程序要求。此外，我们的高级管理人员和董事在购买和销售我们的证券时，不受交易法第16节的报告 和短期利润回收条款以及相关规则的约束。此外，我们不需要像美国上市公司那样频繁或及时地向SEC提交定期报告和财务 报表。因此，与美国上市公司相比，关于我们公司的公开信息可能更少。

作为在阿姆斯特丹泛欧交易所交易的外国私人发行人，我们被允许遵循某些母国公司治理实践，而不是某些纳斯达克要求。普通股持有人的权利，以及美国存托凭证持有人的某些权利，受荷兰法律(包括《荷兰公司治理守则》的规定)和我们的 协会章程管辖，这些条款提供的保护可能不及适用于国内发行人的纳斯达克规则给予投资者的保护。

我们特别希望 在以下方面遵循荷兰法律，而不是纳斯达克惯例：

•

我们不打算遵循纳斯达克规则5620(C)关于适用于 股东会议的法定人数要求，只要我们不是国内发行人，并且没有另一项具有这一效果的强制性义务。根据荷兰法律，这样的法定人数要求并不是必需的。根据普遍接受的商业惯例，我们的 公司章程提供了适用于股东大会的替代法定人数要求。

•

我们不打算遵循纳斯达克规则5605(B)(2)，该规则要求独立董事定期在只有独立董事出席的执行会议上开会。独立董事可以自行选择在执行会议上开会。

尽管我们可能依赖某些母国公司治理实践，但我们必须遵守纳斯达克规则5625(不合规通知)和规则 5640(投票权)。此外，我们必须有一个符合第5605(C)(3)条的审计委员会，该条规定了审计委员会的职责和权力，并由符合规则 5605(C)(2)(A)(Ii)的独立性要求的委员会成员组成。

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我们打算采取一切必要行动，根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)适用的公司治理要求、美国证券交易委员会(SEC)和纳斯达克(Nasdaq)公司治理规则和上市标准的 适用公司治理要求，保持作为外国私人发行人的合规性。

英国退出欧盟或英国退欧可能会导致监管和法律复杂性增加，并在确保我们的产品候选产品在欧盟和欧洲其他地区获得监管批准方面带来 额外的挑战。

英国 从2020年1月31日起退出欧盟，目前正处于到2020年底的过渡期。过渡期维持所有现有的贸易安排。在过渡期内，英国和欧盟将就未来的贸易安排进行谈判。在最终协议达成之前，在没有贸易协议的情况下退出，这将导致联合王国失去与欧盟和其他国家签订货物和服务自由贸易协定的机会，这仍然是一个风险。如果英国在没有达成协议的情况下退出欧盟，可能会导致法律上的不确定性，并可能导致联合王国和欧盟之间的法律法规存在差异 。我们无法预测英国是否会大幅修改有关制药行业的现行法律法规，如果会，任何此类修改会对我们或我们的业务产生什么影响 。此外，我们无法预测英国退欧将对(I)医药产品的营销、(Ii)获得英国监管机构对候选产品的批准或 (Iii)通常属于欧盟法律框架一部分的排他性裁决产生的影响。

如果英国不再向欧洲机构(如EMA)提供财政捐助，英国退欧还可能导致向EMA提供的资金减少。如果英国的资金如此减少，可能会导致EMA对我们的产品和候选产品 的监管审批出现延误，并相应地对我们的业务、财务状况、运营结果和未来增长前景产生重大不利影响。

由于英国脱欧，其他欧洲国家可能会寻求就其是否继续留在欧盟进行全民公投。考虑到这些可能性和其他我们可能没有预料到的可能性，以及没有可比的先例， 尚不清楚英国退出欧盟将带来什么财务、监管和法律影响，这种退出将如何影响我们，以及我们的业务可能受到多大程度的不利影响。

此外，在英国脱欧公投后，欧盟决定将EMA总部从英国迁至荷兰。EMA目前正在完成向荷兰的搬迁流程。然而，由于这一搬迁，EMA失去了相当大比例的员工，而且无法招聘到至少与 将总部从英国迁至荷兰时离开EMA的员工数量相同的员工。这增加了欧盟新药审批可能因员工短缺而推迟的可能性。

与我们的美国存托凭证相关的风险

我们是一家新兴成长型公司 ，降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低我们的美国存托凭证对投资者的吸引力，从而对美国存托凭证的价格产生不利影响，并导致美国存托凭证交易市场不那么活跃 。

我们是《就业法案》中定义的新兴成长型公司，我们可以利用适用于非新兴成长型公司的其他上市公司的各种报告 要求的某些豁免。这些豁免包括：

•

在本招股说明书中题为《管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析》一节中，选择仅提交两年的经审计财务报表和相关讨论；

•

未被要求遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节的审计师认证要求；

•

未被要求遵守上市公司会计监督委员会(PCAOB)可能通过的关于强制轮换审计公司或补充审计师报告提供有关审计和财务报表的附加信息(即审计师讨论和分析)的任何要求；

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•

不需要将某些高管薪酬问题提交股东咨询投票，例如说了算，支付上的话语权 ？按频率发言，？和·说出黄金降落伞(在不损害适用的？？支付话语权？根据荷兰法律，我们必须遵守 的要求)；以及

•

不需要披露某些高管薪酬相关项目，如 高管薪酬与业绩之间的相关性，以及首席执行官薪酬与员工薪酬中值的比较(不影响根据荷兰法律和荷兰公司治理准则(DCGC)下相关最佳实践建议与高管薪酬相关的适用披露要求)，我们不需要披露与高管薪酬相关的项目，例如高管薪酬与业绩之间的相关性，以及首席执行官薪酬与员工薪酬中位数的比较(但不影响根据荷兰法律和荷兰公司治理准则(DCGC)相关最佳实践建议的高管薪酬相关披露要求)。

我们可以 选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。例如，在这份招股说明书中，我们选择了不受审计师认证要求的豁免，以及只允许提交两年财务 报表的豁免。我们可能会利用这些披露豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。我们无法预测投资者是否会因为我们依赖部分或全部这些豁免而降低我们的美国存托凭证的吸引力。 如果投资者发现我们的美国存托凭证吸引力下降，可能会对美国存托凭证的价格产生不利影响，美国存托凭证的交易市场可能会变得不那么活跃。

我们将不再是一家新兴的成长型公司，最早出现以下情况：

•

财政年度的最后一天，在此期间，我们的年度总收入为10.7亿美元(因此，SEC每五年将根据通胀对金额进行索引)或更多；

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在前三年期间，我们发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期 ；

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我们被认为是大型加速申报机构的日期，如交易法第12b-2条规则所定义，如果截至我们最近完成的第二财季的最后一天，非关联公司持有的我们普通股和美国存托凭证的市值超过7亿美元 ，就会发生这种情况；以及，如果我们的普通股和美国存托凭证的市值在我们最近完成的第二财季的最后一天超过7亿美元，就会发生这种情况；以及

•

本财年的最后一天，即根据证券法规定的本注册声明，即2025年12月31日，我们首次出售普通股证券的五周年纪念日之后的最后一天。

此外，根据就业法案 ，新兴成长型公司可以推迟采用在就业法案颁布后发布的新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新的或修订的会计准则的豁免 ，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的上市公司一样遵守相同的新或修订的会计准则。如果我们不能及时 遵守这些会计准则，我们可能会延迟提供《交易法》所要求的披露。

如果证券或行业分析师 没有发布有关我们业务的研究或报告，或者如果他们对ADS的建议进行了相反的修改，我们的ADS的价格和/或交易量可能会受到影响。

我们美国存托凭证的交易市场可能会受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果一位或多位跟踪我们或我们行业的分析师下调了研究报告中的股票评级，股票的市场价格可能会下跌，如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会 在金融市场失去可见性，这可能会导致股票的市场价格和/或交易量下降。

如果我们记录的与收购相关的无形资产 和商誉受损，我们可能不得不对收益进行重大费用支出。

与我们收购的会计有关，可能会确认无形资产的重大价值，包括与收购的产品线相关的已开发技术和客户关系，以及商誉。根据“国际财务报告准则”， 我们必须至少每年评估一次，并可能更频繁地评估无形资产和商誉的价值是否已经减损。无形资产和商誉将在出现减值指标时进行减值评估。 无形资产和商誉价值的任何减少或减值都将导致从收益中扣除，这可能会对我们未来的运营业绩和股东权益产生重大不利影响。

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我们的全球业务使我们面临重大的税务风险。

在我们运营的司法管辖区，我们受税收规则的约束。税率、税收减免和税法的变化、相关税务机关实践或法律解释的变化、相关税务机关越来越多的挑战或任何未能充分管理税务风险的情况都可能导致收费增加、财务损失、处罚和声誉损害。税务机关可以 根据税法的追溯修改积极征收附加税，这可能导致其税务立场的重大重述。这些因素中的任何一个都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响 。

汇率波动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生重大影响。

由于我们的业务是国际化的，汇率的波动，特别是欧元与美元之间的波动，可能会对我们产生不利影响。 虽然我们的总部设在荷兰，但我们从欧盟以外的几个国家采购以当地货币支付的材料、产品和服务。作为RUCONEST商业化的结果^®在美国和欧盟以外的其他国家，我们也将收到美元和其他货币的付款并产生成本。因此，我们的业务和美国存托凭证的 价格可能会受到欧元兑美元以及其他货币汇率波动的影响。

汇率波动可能会对我们的美国存托凭证的价格产生不利影响。

我们的普通股在阿姆斯特丹泛欧交易所以欧元报价，我们的美国存托凭证将在纳斯达克以美元报价。欧元/美元汇率的变动可能会对纳斯达克美国存托凭证的美元价格或阿姆斯特丹泛欧交易所的欧元价格产生不利影响。例如，如果欧元兑美元走弱，我们的美国存托凭证的美元价格可能会下降，即使我们的欧元普通股价格 增加或保持不变。

我们的美国存托凭证和普通股的价格和交易量可能会波动， 购买我们的美国存托凭证或普通股的人可能会遭受重大损失。

我们的美国存托凭证的市场价格可能会波动，可能会大幅下跌 。整个股票市场，特别是生物技术和新兴制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。 我们的美国存托凭证和普通股的市场价格可能受到各种因素的影响，包括：

•

财务状况和营业利润的实际或预期变化；

•

相对于竞争对手，我们增长率的实际或预期变化；

•

我们或我们的竞争对手发布技术合作伙伴关系、创新或新产品；

•

有竞争力的产品或技术的成功；

•

管理层和董事会成员的变动；

•

改变证券分析师的财务估计或建议；

•

我们在纳斯达克的美国存托凭证和阿姆斯特丹泛欧交易所普通股的交易量变化；

•

由我们股权证券的高管或未来持有者出售我们的美国存托凭证或普通股；

•

宣布或预期额外的债务或股权融资努力；

•

意外事件导致的意外损失或收益，包括与我们的临床试验或监管批准成功相关的事件 ；

•

由我们或我们的竞争对手进行或涉及的重大收购或业务合并、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺 ；

•

我们的会计政策或做法的变化；

•

与专有权相关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项以及我们 为我们的技术获得专利保护的能力；

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•

政府法规的变化，包括可能影响定价或报销的任何变化；以及

•

金融市场状况或总体经济状况的变化。

这些以及其他市场和行业因素可能会导致我们的美国存托凭证和普通股的市场价格和需求大幅波动。

此外，生命科学公司的股票，以及整个股市，不时会经历极端的价格和成交量波动，这些波动可能与任何特定公司的运营业绩无关或不成比例。此外，由于新冠肺炎疫情，其他生物制药公司的普通股交易价格也出现了高度波动。新冠肺炎疫情持续快速演变。疫情对我们业务的影响程度，以及我们的美国存托凭证和普通股的价格 将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法有把握地预测。

由于我们的美国存托凭证同时在美国上市，我们的普通股获准在荷兰阿姆斯特丹泛欧交易所交易，我们的成本将会增加 ，我们的高级管理层将被要求投入大量时间在新的合规举措和公司治理实践上 。

作为一家其证券在美国公开上市的公司，特别是在我们 不再有资格成为新兴成长型公司、EGC或EGC之后，我们将产生巨额的法律、会计和其他费用，这是我们以前没有发生的，即使我们的普通股承认在阿姆斯特丹泛欧交易所交易。例如，《2002年萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)、《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》(Dodd-Frank Wall Street改革and Consumer Protection Act)、纳斯达克的上市要求以及其他适用的美国证券规则和法规对非美国上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的高级管理层和其他人员将需要 为这些合规计划投入大量时间。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计 这些规章制度可能会使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，这反过来可能会使我们更难吸引和留住合格的高级管理人员或董事会成员 。

然而，这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致合规事项的持续不确定性，以及持续修订信息披露和治理实践所需的更高成本 。

根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条或 第404条，无论我们是不是EGC，我们都必须提交一份高级管理层关于我们财务报告内部控制的报告，从我们提交给美国证券交易委员会(SEC)的截至2021年12月31日的年度报告开始，我们预计将于2022年4月提交。然而，虽然我们仍然是EGC，但我们不会被要求包括由我们的独立注册公共会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告。 为了准备最终遵守第404条，包括我们不再符合EGC资格时所需的证明报告，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制 ，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，采用详细的工作计划来评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取适当步骤改进控制流程，通过测试验证控制是否按照文档所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能在规定的时间内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。

此外，作为一家美国上市公司和一家荷兰上市公司，普通股获准在阿姆斯特丹泛欧交易所交易，这会影响 信息的披露，并需要遵守两套适用的规则。有时，这可能会导致合规性问题的不确定性，并导致双重法律制度的法律分析、持续的信息披露修订和遵守更高标准所需的更高成本

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治理实践。由于美国证券法加强了披露要求，我们报告的商业和财务信息被广泛传播，投资者高度 可见，我们认为这可能会增加威胁或实际诉讼的可能性，包括竞争对手和其他第三方的诉讼，即使不成功，也可能分散财务资源和我们 管理层和关键员工的注意力。

我们发现了财务报告内部控制的重大弱点。如果我们 无法弥补这些重大弱点，或者如果我们在未来发现更多重大弱点，或者以其他方式未能维护有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务 状况或运营结果，这可能会对我们的业务和股票价格产生不利影响。

我们发现财务报告内部控制在设计和操作有效性方面存在重大缺陷。重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，因此我们的年度或中期财务报表的 重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。如果我们无法弥补这些重大弱点，或者如果我们在未来发现更多重大弱点，或者 以其他方式未能维持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或运营结果，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们的股票 价格。

我们不能向您保证，我们迄今采取的措施以及未来可能采取的行动足以弥补导致我们财务报告内部控制存在重大缺陷的控制 缺陷，也不能保证这些措施将防止或避免未来潜在的重大缺陷。此外，我们的管理层和独立注册会计师事务所都没有根据萨班斯-奥克斯利法案的规定对我们的财务报告内部控制进行评估。如果我们或我们的独立注册会计师事务所根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的规定对我们的财务报告内部控制进行评估，可能会发现其他重大缺陷或重大弱点。

在审计我们的财务报表时，我们发现了我们对财务报告的内部控制中存在的重大缺陷，这些内部控制跨越了实体层面COSO框架的每个组成部分的 原则，并相应地跨越了公司的业务和IT流程。虽然公司确实有监督和合规流程，但这些流程目前还没有作为控制措施 充分正式化，无法识别和解决重大错报风险和IT风险。在存在此类控制活动的情况下，我们的相关控制没有正式的控制说明来评估此类控制的设计和运行有效性。 此外，如果控制活动依赖于控制中使用的信息，则公司不执行或记录控制以确定此类 信息的完整性和准确性.我们也没有适当的控制措施来监控控制活动，并发现了控制缺陷。

因此，我们 发现了实体在控制环境、风险评估、监控、信息和通信以及控制活动方面的重大弱点。此外，该公司没有保持足够的会计和 财务报告资源与财务报告要求相称。控制活动的缺陷可能导致在几乎所有财务报表、账户 余额和披露中存在重大会计错误。

我们正在弥补已发现的重大缺陷，包括进一步制定和实施与我们的财务报告相关的正式 政策、流程、内部控制和文档。我们目前还在最后确定风险评估框架和范围，以确定需要设计和实施 额外增强控制的关键流程和控制。

未来出售我们的普通股或美国存托凭证，或认为此类出售可能 发生，可能会压低该等普通股或美国存托凭证的价格。

我们大量的美国存托凭证在公开市场销售，或者认为这些销售可能会发生，可能会压低美国存托凭证的市场价格，并可能削弱我们通过出售美国存托凭证筹集资金的能力。

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其他股权证券。我们无法预测此类销售可能对我们美国存托凭证的现行市场价格产生的影响。

我们美国存托凭证的持有者比我们的股东拥有更少的权利，并受到某些额外风险的影响。

ADS持有者不直接持有普通股，因此除其他外，还面临以下额外风险：

•

作为ADS的持有者，我们不会将您视为我们的股东之一，您将不能行使 股东权利，除非您在存款协议允许的情况下通过托管机构，并且您将拥有出席我们股东大会的会议权利；

•

由您的美国存托凭证代表的普通股的分派将支付给存托机构，在 存托机构代表您的美国存托凭证向您进行分派之前，必须支付的任何费用和开支(包括预扣税)都将被扣除。此外，如果汇率在托管机构无法兑换外币期间波动，您可能会损失部分或全部分配价值；以及

•

我们和托管银行可能会在未经ADS持有人同意的情况下， 以可能损害ADS持有人的方式修改或终止存款协议。

我们证券的活跃和流动性市场可能无法发展，这可能会损害我们美国存托凭证的市场价格 。

目前，我们的美国存托凭证或普通股在美国国家证券交易所没有公开市场。尽管我们的美国存托凭证已获准在纳斯达克上市，但活跃的美国存托凭证交易市场可能永远不会发展或持续下去。如果我们的美国存托凭证没有活跃的交易市场，投资者可能无法在他们想要出售的时间出售其美国存托凭证。

我们是一家荷兰上市有限责任公司。我们股东和ADS持有者的权利可能不同于 受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东权利，并且可能不会以在美国司法管辖区注册所提供的类似方式保护投资者。

我们是一家上市公司(Naamloze Vennootschap)根据荷兰法律组织。我们的公司事务受 公司章程、董事会规则和管理在荷兰注册的公司的法律管辖。但是，不能保证荷兰法律将来不会改变，也不能保证它会以美国公司法原则提供的 类似方式保护投资者，这可能会对投资者的权利造成不利影响。

股东和ADS持有人的权利和董事的责任可能与受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东、ADS持有人和董事的权利和义务不同。荷兰法律要求我们的董事在履行职责时考虑公司、股东、员工和其他利益相关者的利益，在任何情况下都要遵守合理和公平的原则。 这些参与者中的一些人可能会拥有与您作为ADS持有者的利益不同的利益，或者除了您的利益之外的利益。

有关荷兰公司法和我们的公司章程的相关 条款的更多信息，请参见？股本和公司章程说明以及？荷兰公司法和美国公司法的比较？

我们的公司章程或荷兰公司法的条款可能会阻止可能被视为有利的对我们的收购要约，并阻止、推迟或挫败任何更换或罢免我们董事会成员的尝试。

根据荷兰法律，在荷兰法律和荷兰判例法规定的范围内，各种保护措施是可能和允许的。

我们的公司章程中的某些条款可能会使第三方更难获得对我们的控制权或改变我们的董事会， 吸引力可能会降低。这些规定包括：我们的一项规定

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董事是根据我们董事会准备的具有约束力的提名任命的，只有代表我们已发行股本至少三分之一的简单多数票才能推翻该提名；规定我们的董事只能由股东大会以代表我们已发行股本至少三分之一的简单多数票罢免；以及要求某些 事项，包括对我们公司章程的修订，只能在我们董事会的提议下提交给我们的股东进行表决。目前我们还没有这样的保护措施。

股东和ADS持有者可能无法行使优先购买权，因此可能会在未来发行普通股时遭遇大幅稀释 。

如发行普通股，除若干例外情况外，各股东将享有按其持有人所持普通股总面值按比例 的优先认购权。这些优先购买权可通过股东大会的决议或由股东大会指定的另一法人团体加以限制或排除。这可能会导致现有股东对我们的兴趣大幅稀释。

我们没有义务也没有 不遵守荷兰公司治理守则的所有最佳实践条款。

我们受《荷兰公司治理规范》(DCGC)的约束。DCGC包含有关董事会、股东和股东大会、核数师、披露、合规和执行标准的原则和最佳做法规定。作为一家在证券交易所上市的荷兰公司，我们 必须遵守DCGC，并被要求在我们的年度董事会报告中披露我们在多大程度上遵守了DCGC的原则和最佳实践条款，如果我们不符合DCGC的原则和最佳实践条款(例如，由于相互冲突的纳斯达克要求或 其他原因)，我们必须说明我们在年度报告中偏离的原因和程度。我们并不遵守区议会的所有最佳做法规定。请参阅股本说明和公司章程。这可能会影响您作为股东或ADS持有人的权利 ，您可能不会获得与完全遵守DCGC的荷兰公司的股东或ADS持有人相同的保护级别。

自从我们的普通股在阿姆斯特丹泛欧交易所上市以来，我们从未宣布或支付过普通股的股息，我们预计 在可预见的未来也不会支付股息。

自从我们的普通股在阿姆斯特丹泛欧交易所上市以来，我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们打算保留任何收益用于我们的业务，目前不打算为我们的普通股支付股息。受适用法律的限制，未来是否支付股息 或其他分配将由我们的董事会自行决定，并将取决于一系列因素，包括我们的运营结果、现金需求、财务状况、未来前景、合同限制、任何未来 债务协议、适用法律的限制以及我们董事会可能认为相关的其他因素。我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金红利或其他分配。因此， 只有当我们的普通股价格上涨时，任何投资才会产生回报。

如果将我们的美国存托凭证(ADS)提供给ADS持有人是非法或不切实际的，ADS持有人可能不会收到我们的美国存托凭证所代表的普通 股票的分派或此类分派的任何价值。

虽然我们 预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何股息或其他分派，但如果宣布了此类股息或分派，美国存托凭证的托管机构已同意在扣除费用和支出(包括预扣税)后，向您支付其或托管人从我们的普通股或其他存款证券上收到的现金股息或其他 分派。您将获得与您的美国存托凭证所代表的普通股数量成比例的这些分配 。然而，根据存款协议中规定的限制，向ADS持有者提供分销可能是非法或不切实际的。我们没有义务采取任何其他行动，允许 向我们的美国存托凭证持有人分发美国存托凭证、普通股、权利或其他任何东西。这意味着，如果将普通股提供给您 是非法或不切实际的，您可能不会收到我们对普通股进行的分发或从中获得的任何价值。这些限制可能会对您的美国存托凭证的价值产生实质性的不利影响。

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我们在普通股或美国存托凭证(ADS)上分配给低税司法管辖区某些关联方的股息，未来可能需要缴纳额外的荷兰股息预扣税。

根据荷兰现行税法，普通股或美国存托凭证支付的股息原则上应按《1965年荷兰股利预扣税法》 按15%的税率征收荷兰股息预扣税(1965年后的湿润评论)，除非适用国内或条约豁免或削减。在2020年5月29日致荷兰议会的一封信中，荷兰财政国务大臣 宣布，荷兰政府打算从2024年1月1日起，对公司税率低于9%的司法管辖区或欧盟不合作司法管辖区黑名单上的司法管辖区和某些滥用情况下支付给相关实体的股息征收额外的预扣税。2020年9月25日，荷兰政府启动了互联网咨询，让感兴趣的各方有机会 回应引入股息条件预扣税的立法提案草案。根据为征求意见而公布的提案，股息支付的有条件预扣税将是根据荷兰《2021年预扣税法》(2021年荷兰预扣税法)最近通过的利息和特许权使用费有条件预扣税的 补充(2021年湿支气管镜)，该法案将于2021年1月1日生效。 该税率有可能高达支付股息时的荷兰最高企业所得税税率(目前为25%)，该税率将是适用于公司税率 低于9%的司法管辖区中相关实体的利息和特许权使用费支付的法定税率，或者适用于欧盟不合作司法管辖区黑名单上的司法管辖区以及在某些滥用情况下的法定税率。与此同时，目前的荷兰股息 预扣税制度预计将继续存在。但是，如果股利预扣税和股息的条件预扣税累计，则条件预扣税将通过征收的股利预扣税来减少。因此，如果作为关联实体的股东所在司法管辖区的公司税率低于9%，或者位于欧盟非合作司法管辖区黑名单中的司法管辖区，股息税率可能会从15%升至25%。 因此，如果作为关联实体的股东所在的司法管辖区的公司税率低于9%，或者位于欧盟非合作司法管辖区黑名单中的司法管辖区，股息税率可能会从15%上升到25%。互联网咨询将于2020年10月23日结束。在互联网咨询之后，荷兰政府的目标是在2021年初准备最终的立法提案。

ADS持有者必须通过存托机构行使投票权，因此可能无法及时行使投票权 。

我们不会将我们的美国存托凭证持有人(而不是美国存托凭证相关的普通股)视为股东，他们将不能 行使股东权利，除非通过我们的托管机构，而且ADS持有人将有权出席我们的股东大会。托管银行将是美国存托凭证相关普通股的持有人，ADS持有人只能根据与美国存托凭证相关的存款协议才能对美国存托凭证所代表的普通股行使投票权。ADS持有者行使投票权的能力受到实际限制，因为与这些持有者沟通需要额外的程序步骤。 例如，我们普通股的持有者将能够通过亲自出席股东大会或由 代表投票来行使他们的投票权。相比之下，ADS持有者不会直接收到我们的任何通知。相反，根据存款协议，我们将尽商业上合理的努力，向任何此类 股东大会的托管人提供至少30天的通知，并在会议日期之前提供有关待表决事项的详细信息。如果我方有此指示，托管银行将在收到我方有关任何此类会议的通知后，尽快向ADS持有人邮寄大会通知和持有人投票方式的声明 。要行使投票权，ADS持有人必须指示托管机构对其美国存托凭证(ADS)所代表的普通股进行投票。由于这些程序步骤涉及保管人, ADS持有者行使投票权的过程可能比普通股持有者需要更长的时间。存托机构未能 及时收到表决指示的美国存托凭证所代表的普通股将不予表决.

我们的普通股在阿姆斯特丹泛欧交易所的交易和我们的美国存托凭证在纳斯达克的交易可能会对我们的美国存托凭证的流动性和价值产生不利影响。

我们的普通股在阿姆斯特丹泛欧交易所交易，我们的美国存托凭证已获准在纳斯达克上市 。我们无法预测此次上市对我们普通股和美国存托凭证价值的影响。然而，这些安排可能会稀释这些证券在一个或多个市场的流动性，并可能对美国美国存托凭证(ADS)或阿姆斯特丹泛欧交易所普通股活跃交易市场的发展产生不利影响。我们的美国存托凭证的价格也可能受到阿姆斯特丹泛欧交易所普通股交易的不利影响，而我们在阿姆斯特丹泛欧交易所交易的普通股价格也可能受到纳斯达克美国存托凭证交易的不利影响。美国存托凭证转换为普通股的速度和

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随后在阿姆斯特丹泛欧交易所交易，反之亦然，可能会导致ADS的市场价与普通股的市场价之间存在差异。投资者可能会在证券交易所之间进行仲裁，以利用这些差异，加剧我们市场价格的潜在波动性。

ADS持有人可能难以 向我公司和美国的某些董事或高级管理人员在荷兰执行美国判决或在荷兰法院执行美国证券法。

我们是在美国境外注册成立的，我们的某些董事和高级管理人员也在美国境外。因此， ADS持有人可能无法在美国境内向所有此等人员或本公司送达法律程序文件，或获取相关文件的披露和/或证人的证词。在美国的ADS持有者 也可能难以在美国以外的法院执行在美国法院获得的针对本公司或本公司董事的判决(包括根据美国证券法民事责任条款提起的诉讼)。ADS持有者在最初在美国以外的司法管辖区提起的法律诉讼中，也可能 难以根据美国证券法执行责任。

ADS持有者在转让美国存托凭证时可能会受到限制。

美国存托凭证只能在存托机构的账簿上转让。但是，托管人可以在 认为与履行职责有关的情况下随时或不时关闭其转让账簿。此外，当我们的账簿或托管人的账簿关闭时，或者如果我们或 托管人认为出于法律或任何政府或政府机构的任何要求，或根据存款协议的任何规定或任何其他原因，我们或 托管人认为这样做是可取的，则托管人通常可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让。

我们利用我们的净营业亏损结转和实现我们的递延税金资产的能力可能是有限的。

截至2019年12月31日，我们在荷兰和法国结转的净营业亏损约为2300万瑞士法郎(2600万美元)，在美国为零。截至2019年12月31日，这些亏损反映在590万瑞士法郎(660万美元)的递延税项资产中。能够利用这些亏损要求公司具有足够的盈利能力，而且还依赖于集团实体的独立 业绩，因为亏损已被圈护起来。

2018年底，该集团进行了内部重组，以刷新荷兰的部分税收损失：集团内部转移了某些无形资产和活动，导致税面价值较高，并为已转移的资产在一家荷兰公司提供了相关递延税项资产。荷兰税务机关可能不同意交易和适用的估值，在这种情况下，例如(部分)递延税资产可能不得不注销。更新计划已在财务 报表的附注中披露。可用于结转的亏损总额和相应的递延税项资产金额以及与无形固定资产相关的递延税项资产金额取决于 对上述交易的接受程度。

如果我们在美国发生净营业亏损，我们利用联邦净营业亏损结转的能力可能受到1986年国内税法(经修订)第382节或该法典的限制。如果我们经历所有权变更，通常定义为某些股东在三年滚动期间对我们股权的所有权(按价值)变化超过50 个百分点，则适用这些限制。州税法的类似规定也可能适用于限制我们国家净营业亏损结转的使用。我们 尚未评估以前是否发生过此类所有权变更。如果我们自注册以来的任何时候经历所有权变更，我们利用现有净营业亏损 结转来抵消应税收入的能力可能已经受到限制。此外，我们股票所有权的未来变化可能不在我们的控制范围内，可能会引发所有权变化，并因此受到守则第382条的限制。因此，如果 或当我们赚取应税收入净额时，我们使用变动前净营业亏损结转抵销此类应税收入的能力可能会受到限制，这可能会对我们未来的现金流 产生不利影响。

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我们不能向您保证，在任何课税年度，出于美国 联邦所得税的目的，我们不会成为被动的外国投资公司或PFIC，这可能会给我们普通股的持有者带来不利的美国联邦所得税后果。

非美国公司在任何纳税年度均为被动式外国投资公司或PFIC，条件是：(I)该 年度至少75%的总收入由某些类型的被动式收入构成，或(Ii)该年度至少50%的资产价值(通常基于资产季度价值的平均值)可归因于产生被动式收入的资产 或为产生被动式收入而持有。如果我们是任何课税年度的PFIC，在此期间，美国持有人(如重大所得税考虑事项和美国联邦所得税考虑事项中所定义)持有我们的普通股 ，则美国持有人可能受到不良税收后果的影响，包括(1)将处置收益的全部或部分视为普通收入，(2)对此类收益和某些 股息收取利息费用，以及(3)遵守某些报告要求。我们还没有对截至2019年12月31日的纳税年度进行正式的PFIC分析，也不知道我们是否会对本纳税年度进行PFIC分析。 我们是否被视为PFIC是一个事实决定，必须在每个纳税年度结束后每年作出决定。这一决定将取决于我们收入和资产的所有权和构成，以及我们资产的价值(可能随我们的市值波动)和我们子公司资产的价值。美国国税局(IRS)或法院可能不同意我们的期望。因此，我们 不能向您保证，在本课税年度或未来任何课税年度，我们都不会成为PFIC。

如果一名美国人被视为 至少拥有我们普通股价值或投票权的10%，则该持有者可能受到不利的美国联邦所得税后果的影响。

根据美国人被视为(直接、间接或建设性地)拥有的我们普通股的总价值和投票权，我们可以被视为受控外国公司或CFC。此外，由于我们集团包括一个或多个美国子公司，因此我们的某些非美国子公司可以被视为CFC，无论我们 是否被视为CFC。如果一名美国人(根据1986年修订的美国国税法)被视为(直接、间接或建设性地)拥有我们股票价值或投票权的至少10%，则该 人可能被视为我们集团中每个CFC(如果有)的美国股东，这可能会使该人承担不利的美国联邦所得税后果。具体地说，CFC的美国股东可能被要求每年报告一次，并在其美国应税收入中包括其在每个CFC的F子项收入、全球无形低税收入和CFC在美国财产投资中的收益的按比例份额 ，无论我们是否向该美国股东分配CFC的利润或收入。如果您被视为CFC的美国股东，不遵守这些报告义务可能会受到 重大罚款，并且可能会阻止您的美国联邦所得税申报单的诉讼时效。另外, 非法人美国股东通常会被拒绝对其收入进行某些税收减免或外国税收抵免，否则美国公司的美国股东可能会被允许这样做。我们不能保证我们将协助普通股 持有人确定我们或我们的任何非美国子公司是否被视为CFC，或者我们普通股的任何持有人是否被视为美国股东。我们也不希望向任何美国 美国股东提供遵守前述申报和纳税义务所需的信息。 我们不能保证我们将协助普通股的持有者确定我们或我们的任何非美国子公司是否被视为CFC，或者我们的普通股的任何持有人是否被视为此类CFC的美国股东，我们也不希望向任何美国 股东提供遵守前述报告和纳税义务所需的信息。美国国税局(IRS)对投资者可能依赖公开的可获得信息来履行其关于外国控制的氟氯化碳的报告和纳税义务的情况提供了有限的指导。我们普通股的美国持有者应咨询他们的顾问，了解是否可能将这些规则应用于他们对我们普通股的投资 。

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关于前瞻性陈述的特别说明

本招股说明书含有涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过以下词语来识别前瞻性的 陈述：可能、可能、将、可能、可能、将、将、应该、期望、意图、计划、目标、预期、相信、估计、预测、潜在、持续和持续，或这些术语的否定，或其他类似术语，用于标识有关未来的陈述。 这些陈述涉及已知和未知的陈述。 这些陈述涉及已知和未知的陈述。 这些陈述涉及已知和未知的陈述。 本新闻稿不允许您的业绩或成就与 这些前瞻性陈述中明示或暗示的信息存在实质性差异。本招股说明书中包含的前瞻性陈述和意见基于截至本招股说明书发布之日我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成此类陈述的合理基础 ，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。前瞻性 陈述包括有关以下内容的陈述：

•

我们候选产品的开发，包括关于启动、完成 的时间、临床试验和相关准备工作的结果、试验结果将在多长时间内可用以及我们的研究和开发计划的声明；

•

我们有能力在我们 计划开发的适应症中获得并保持对我们的候选产品的监管批准，以及批准的药物或疗法标签上的任何相关限制、限制或警告；

•

我们与第三方进行协作的计划或关于正在进行的协作的声明；

•

我们计划研究、开发、制造和商业化我们的候选产品；

•

我们向候选产品提交监管文件的时间；

•

我们候选产品的市场规模和增长潜力；

•

我们筹集额外资本的能力；

•

我们的商业化、营销和制造能力和战略；

•

我们对获得和维护知识产权保护能力的期望；

•

吸引和留住合格员工和关键人员的能力；

•

我们与第三方供应商和制造商签订合同的能力以及他们充分履行合同的能力；

•

我们对未来收入、费用和额外融资需求的估计；

•

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和定期存款将足以像我们目前预期的那样，为我们的运营费用和资本支出需求提供资金；

•

我们克服新冠肺炎疫情对我们业务开展构成的挑战的能力；以及

•

美国、荷兰、欧盟和其他司法管辖区的监管动态，包括税务问题。

此外，您应参考本招股说明书中题为风险因素的部分，了解可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素 。由于这些因素，我们不能向您保证本招股说明书中的前瞻性陈述将被证明是准确的 。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性声明中存在的重大不确定性，您不应将这些声明视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内实现我们的目标和计划的 陈述或保证。前瞻性声明仅在发布之日发表，我们不承担任何义务根据新信息或未来发展对其进行更新，或公开发布对这些声明的任何修订，以反映后来的事件或情况，或反映意外事件的发生，我们不承担任何义务 根据新信息或未来发展更新这些声明，或公开发布对这些声明的任何修订，以反映后来发生的事件或情况，或反映意想不到的事件的发生。

您应该完整地阅读本招股说明书以及我们在本招股说明书中引用并作为证物提交给注册说明书的文件( 招股说明书是其中的一部分)，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

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行业和市场数据

本招股说明书包含有关我们的行业、我们的业务和我们的候选产品市场的估计、预测和其他信息。 基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息固有地受到不确定性的影响，实际事件或情况可能与本信息中假设的事件和情况大不相同。 除非另有明确说明，否则我们从我们自己的内部估计和研究以及第三方、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源准备的报告、研究调查、研究和类似数据中获得本行业、业务、市场和其他数据。虽然我们相信我们公司内部关于这类事情的研究是可靠的，但它还没有得到任何独立消息来源的证实。

此外，对我们和我们行业未来业绩的假设和估计必然会受到高度不确定性和风险的影响，因为 存在各种因素，其中包括题为风险因素的章节中描述的那些因素。这些因素和其他因素可能会导致我们未来的业绩与我们的假设和估计大不相同。见关于 前瞻性陈述的特别说明。

收益的使用

我们将不会从登记持有人以美国存托凭证的形式出售登记股份(如果有的话)中获得收益。

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股利政策

自从我们的普通股在阿姆斯特丹泛欧交易所上市以来，我们从未宣布或支付过任何普通股股息。我们打算保留任何 收益用于我们的业务，目前不打算为我们的普通股支付股息。我们只能从我们的储备金中支付股息或分配，但以我们的股东权益为限(本征性变态原(Eigen Vermogen))超过 我们的缴足股本和催缴股本加上根据荷兰法律或我们的组织章程不时必须保留的准备金的总和，以及(如果涉及利润分配)在我们的股东大会通过年度账目后(从股东大会上看起来允许进行这种分配)。在该等限制下，未来是否派发股息或其他分派将由本公司董事会自行决定 ，并将取决于一系列因素，包括本公司的经营结果、现金需求、财务状况、未来前景、合同限制、任何未来债务协议、适用法律下的限制 以及本公司董事会可能认为相关的其他因素。

根据我们的公司章程，他们将在公司重组 完成后阅读(有关更多信息，请参阅管理层和董事会结构)，我们的董事会可以决定将我们的全部或部分利润添加到我们的储备中，而任何剩余利润将 根据我们董事会的建议 由股东大会处置，用于在我们的普通股上分配，但受荷兰法律的限制。在符合某些要求的情况下，我们的董事会可以在未经股东大会批准的情况下宣布 中期股息。

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大写

下表列出了截至2020年9月30日我们的现金和现金等价物、负债和资本化情况。阅读此表时应结合 管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析，以及本招股说明书其他部分包括的我们的年度财务报表。

		截至2020年9月30日
		(€)
		(单位：千)
现金和现金等价物(不包括限制性现金)
贷款和借款
债务总额
股本
股票溢价
法定准备金
累计赤字
总股本
总市值

除非本招股说明书另有说明，否则本招股说明书中列出的普通股数量为截至2020年 的数量，基于该日期已发行和已发行的普通股数量，但不包括：

•

普通股 根据我们的激励计划，在行使未偿还期权和其他奖励时可发行，截至2020年，加权平均行权价为每股 ？；

•

根据我们的激励计划为发行预留的普通股 ，金额等于普通股减去截至2020年行使未偿还期权和其他奖励可发行的股票，如上图所述；

•

普通股 2025年到期的可转换债券转换后可发行。

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选定的合并财务数据

下表列出了截至所示日期和期间的选定合并财务数据。我们已从本招股说明书其他部分包含的年度财务报表中得出截至2019年12月31日和2018年12月31日的选定的综合营业报表数据和截至2019年12月31日和2018年12月31日的综合资产负债表数据，该年度财务报表 是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的，并根据PCAOB(美国)的标准进行审计。截至2020年9月30日和2019年9月30日的9个月的选定综合经营表和全面收益(亏损)数据以及截至2020年9月30日的选定综合财务状况表数据均取自本招股说明书其他部分包含的中期财务报表，并已 按照与年度财务报表相同的基准编制。管理层认为，中期数据反映了对该等报表中的财务信息进行公允陈述所需的所有调整。

我们截至2020年9月30日和2019年9月30日的9个月的历史业绩不一定代表全年或 任何其他中期的预期业绩。我们以欧元保存我们的账簿和记录，虽然我们根据国际会计准则理事会发布的国际财务报告准则进行报告，并经欧洲委员会批准，以便根据荷兰法律进行法定财务报告，但我们根据国际会计准则理事会发布的国际财务准则编制了我们的 综合财务报表。

您应将此数据与 本招股说明书中其他地方的合并财务报表以及管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析部分下的信息一起阅读。 我们的历史业绩不一定代表我们未来的业绩。

		在过去的9个月里 九月三十日								截至十二月三十一日止的年度
		2020				2019				2019				2018
		(€)				(€)				(€)				(€)
		(单位为千，每股普通股数据除外)
收入							123,358				169,022				135,130
销售成本							(16,278	)			(21,355	)			(22,180	)
毛利			—				107,080				147,667				112,950
其他收入							292				435				684
研究与发展							(23,726	)			(28,368	)			(28,882	)
一般事务和行政事务							(10,780	)			(18,913	)			(12,221	)
市场营销和销售							(30,182	)			(39,914	)			(34,539	)
其他运营成本			—				(64,688	)			(87,195	)			(75,642	)
营业利润			—				42,684				60,907				37,992
重估衍生工具的公允价值损失							(141	)			(209	)			(495	)
其他财务收入							769				1,011				18
其他财务费用							(12,146	)			(15,259	)			(36,658	)
财务成本，净额			—				(11,518	)			(14,457	)			(37,135	)
权益法在联营公司中的净利润份额							439				229				—
税前利润			—				31,605				46,679				857
所得税抵免(费用)							(7,549	)			(10,484	)			24,136
全年利润			—				24,056				36,195				24,993
归因于：
母公司的所有者			—				24,056				36,195				24,993
净利润合计			—				24,056				36,195				24,993
基本每股收益(？)							0.038				0.058				0.041
完全稀释后每股收益(？)							0.036				0.054				0.038

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		截至九月三十日								截至十二月三十一日，
		2020				2019				2019				2018
		(€)				(€)				(€)				(€)
		(单位为千，每股普通股数据除外)
合并资产负债表数据：
现金和现金等价物			—				62,967				66,299				80,311
总资产			—				220,814				228,210				214,482
股本			—				6,293				6,313				6,215
剩余股东权益			—				84,182				98,366				55,536
总负债			—				130,339				123,531				152,731

关键业务指标

Pharming的成功反映在其迄今的运营和财务记录中。在本招股说明书中，我们使用

EBIT、EBITDA、调整后的EBITDA、净债务和营业利润作为持续评估和管理我们业务的指标。我们相信，这些措施 有助于投资者比较报告期内和报告期之间的关键财务数据。具体地说，我们认为EBIT、EBITDA和调整后的EBITDA为投资者提供了对我们经营业绩的补充衡量标准，并突出了我们核心业务中的 趋势，这些趋势在仅依靠IFRS衡量标准时可能不会很明显。此外，我们认为，在本招股说明书中包括净债务是适当的，可以为投资者提供有关我们使用现金和现金等价物履行债务 义务的能力的信息。

下表列出了所示期间的这些关键财务指标：

		截至9个月 9月30日，								截至十二月三十一日止的年度，
		(单位：千)
		2020				2019				2019				2018
营业利润											60,907				37,992
息税前利润											61,136				37,992
EBITDA											65,593				41,927
调整后的EBITDA											62,969				44,551
净债务											(22,977	)			(9,013	)

其中一些计量没有按照国际财务报告准则计算，我们统称为非公认会计准则财务 计量。这些定义如下：

•

息税前利润。定义为当年利润调整为排除收入 抵税(费用)和财务成本，净额

•

EBITDA扣除利息、税项、折旧及摊销前的收益。定义为本年度利润 调整为排除所得税抵免(费用)、财务成本、财产、厂房和设备的净额和折旧以及无形资产的摊销。

•

调整后的EBITDA定义为调整后的年度利润，不包括所得税抵免(费用)、财务 成本、净额、财产、厂房和设备折旧、无形资产摊销和定义的某些资本化开发费用的减值/(冲销)。

•

净债务定义为贷款和借款减号现金和现金等价物减号非流动 受限现金。

为了向投资者提供有关我们财务业绩的更多信息，我们在上表 和本招股说明书中披露了调整后的EBITDA，这是一项非GAAP财务指标。我们已经提供了以下调整后EBITDA的对账，以实现本年度的利润，这是最直接可比的IFRS财务指标。

我们在此招股说明书中包括EBIT、EBITDA和调整后的EBITDA，因为我们相信这些衡量标准对于投资者比较报告期内和报告期之间的关键财务数据非常有用。 具体地说，我们认为这些措施为投资者提供了对我们经营业绩的补充衡量标准，并突出了我们核心业务的趋势，否则这些趋势在仅依赖国际财务报告准则衡量标准时可能不会显现。特别是，在计算调整后的EBITDA时不计入某些费用，可以为我们的核心业务的期间间比较提供一个有用的衡量标准。

52

我们使用EBIT、EBITDA和调整后EBITDA作为一种分析工具有局限性，您不应 孤立地考虑它或将其作为IFRS报告的我们业绩分析的替代品。其中一些限制包括：

•

虽然折旧和摊销是非现金费用，但正在折旧和摊销的资产未来可能有 需要更换，EBITDA和调整后的EBITDA不反映此类更换或新的资本支出要求的现金资本支出要求；

•

它们不反映我们营运资金需求的变化或现金需求；

•

它们不反映可能代表我们可用现金减少的纳税情况；以及

•

其他公司，包括我们行业的公司，可能会以不同的方式计算这些指标，这会降低其作为比较指标的 有用性。

下表显示了非GAAP指标与 我们年度报告中披露的指标在指定期间的对账情况：

下表显示了非GAAP衡量标准与 我们年度报告中披露的各个时期的衡量标准的对账：

		截至9月30日的9个月，								截至十二月三十一日止的年度，
		2020				2019				2019				2018
		(€)				(€)				(€)				(€)
		(单位：千)
全年利润											36,195				24,993
所得税抵免(费用)											(10,484	)			24,136
财务成本，净额											14,457				37,135
息税前利润											61,136				37,992
增列：折旧和摊销											4,457				3,935
EBITDA											65,593				41,927
增列：减损											—				2,624
添加：减值逆转(1)											(2,624	)			—
调整后的EBITDA											62,969				44,551

(1)	减值包括2018年减值资本化开发成本。2018年260万欧元的减值费用反映在研发成本中，这是在公司降低RUCONEST小型变种的开发优先级后计入的®瓶子，由于 瓶子的另一个变体的机会。请参阅本公司年度财务报表附注11。2019年减值的冲销包括在2019年一次性冲销这些最初于2018年计入的减值资本化开发成本。

为了向投资者提供有关我们财务业绩的更多信息，我们在下表中披露了非GAAP财务指标--净债务。净负债是衡量公司负债、财务灵活性和资本结构的有用指标，因为它表明在计入集团业务内可用于偿还未偿还借款的现金和现金等价物后的借款水平。我们提供了以下净债务与当前贷款和借款的对账，这是国际财务报告准则最直接可比的财务指标。

		截至9月30日的9个月，								截至十二月三十一日止的年度，
		2020				2019				2019				2018
		(€)				(€)				(€)				(€)
		(单位：千)
活期贷款和借款							34,432				45,590				35,235
添加：非流动贷款和借款							19,659				—				37,267
更少：现金和现金等价物							(62,967	)			(66,299	)			(80,311	)
较少：非流动限制性现金							(1,422	)			(2,268	)			(1,204	)
净债务 (2)							(10,298	)			(22,977	)			(9,013	)

(2)	按资产负债表折现的价值。

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管理层的讨论与分析

财务状况和经营结果

您应阅读以下对财务状况和营业利润的讨论和分析，以及本招股说明书其他部分包括的选定综合财务数据、中期财务报表和年度财务报表中的信息。以下讨论基于我们根据国际会计准则理事会 发布的国际财务报告准则编制的财务信息。

本次讨论中有关我们业务计划和战略的陈述，包括对我们 未来流动性和资本资源的预期以及其他非历史性陈述，均为前瞻性陈述。这些前瞻性陈述受许多风险和不确定因素的影响，包括本招股说明书题为“风险因素”一节中描述的风险和不确定因素。我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中包含或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家全球性的商业化生物制药公司 正在开发创新的蛋白质替代疗法和精密药物，用于治疗罕见疾病和未得到满足的医疗需求。我们投资组合中的旗舰产品是我们的重组人C1酯酶抑制剂或rhC1INH特许经营权。C1INH是一种自然产生的蛋白质，它下调补体级联，以控制受影响组织的肿胀。我们的主导产品RUCONEST^®是第一种也是唯一一种无血浆的rhC1INH蛋白替代疗法。它被批准用于治疗急性遗传性血管性水肿或HAE发作。我们正在将RUCONEST商业化^®在美国、欧盟和英国通过我们自己的销售和营销组织，以及通过我们的分销网络在世界其他地区。我们还在开发重组人C1INH用于后续适应症，包括子痫前期、急性肾损伤，我们还研究了rhC1INH在新冠肺炎中的临床疗效。此外，我们正在研究我们的口服精密药物leniolisib(一种磷脂酰肌醇3-激酶Delta，或PI3K Delta抑制剂)，用于治疗激活的PI3K三角洲综合征(APDS)，这是一项在美国和欧洲进行的2/3期研究的注册。 此外，我们还利用我们的转基因制造技术开发下一代蛋白质替代疗法，最明显的是治疗庞培病，该计划正处于临床前阶段。

我们出售RUCONEST的收入^®截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，用于治疗急性HAE发作的费用分别为1.69亿英镑和1.351亿英镑，截至2020年9月30日和2019年9月30日的9个月期间，用于治疗急性HAE发作的费用分别为1.69亿英镑和1.251亿英镑。我们目前正在销售RUCONEST^®在美国、英国和欧盟通过我们自己的销售团队和RUCONEST^®通过我们的经销商网络在韩国、以色列和某些中南美洲国家销售。

影响我们业绩的关键因素

我们有能力 扩大rhC1INH的批准适应症和市场

我们正在努力通过临床研究扩大rhC1INH的特许经营权。具体地说，我们正在开发重组人C1INH，用于新冠肺炎、子痫前期和急性肾损伤等适应症。我们还在开发用于治疗APDS的Leniolisib，并应用我们的转基因制造技术开发用于治疗Pompe病的ERT。我们能否从这些潜在的新迹象和市场中创造收入取决于我们能否成功完成 的开发并将这些产品和候选产品商业化，这将需要大量的时间和资源投入以及监管部门的批准，而且最终可能不会成功。

我们将leniolisib商业化的能力，如果获得批准的话

我们于2019年8月与瑞士跨国制药公司诺华股份公司(Novartis AG)达成合作，据此获得了leniolisib的营销权。在签订合作协议后，我们向诺华公司支付了1790万澳元(2000万美元)的leniolisib计划预付款。Leniolisib目前正在美国和欧洲的ADPS患者身上进行2/3期临床试验，我们预计将在2021年下半年报告Leniolisib 2/3期试验的数据。如果试验成功，我们打算申请批准leniolisib，如果获得批准，我们计划在2022年下半年开始 通过我们现有的商业基础设施将该药物商业化。如果商业化的努力需要超过我们预期的最低限度的增加，我们的财务业绩可能会受到影响。

54

我们维持和增长现有商业产品RUCONEST收入的能力^®，考虑到当前新冠肺炎大流行的影响

因为一种新的冠状病毒株(SARS-CoV-2)2019年12月首次报道新冠肺炎导致的疾病，该疾病已在世界各地传播，包括我们在其中有患者以及我们计划或正在进行临床试验的国家。疫情 和政府采取的应对措施对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为供应链中断，设施和生产暂停，对某些商品和服务的需求激增，而对其他商品和服务的需求下降。随着新冠肺炎继续在全球推广，我们可能会遇到可能影响我们的业务、临床前研究 和临床试验的中断。我们在计划的RUCONEST影响的2b阶段研究中遇到了延误^®在接受PCI并伴有造影检查和我们开放的标签的患者中，单臂、多阶段、多中心的晚期子痫前期1/2期研究。目前还不确定这些临床试验将于何时恢复，也不确定新冠肺炎将在多大程度上影响未来的临床试验。有关更多信息，请参阅风险因素 。

国际业务和外币兑换

我们在全球范围内运营，在世界各地设有办事处、销售和活动。由于重新获得RUCONEST的商业化权利，我们在全球的业务和销售额都有所增加^®在美国、欧盟和英国，以及我们在美国、欧盟和英国的商业组织随后和持续的扩张。我们的全球业务使我们的财务结果受到以下因素的影响：外币汇率的波动、我们运营所在国家的一般经济和政治条件的变化，特别是由于外国司法管辖区内持续的经济不稳定、对与关税或贸易协议相关的政府行动的敏感性、复杂和限制性的 雇佣和劳工法律法规以及工会和工会的限制、对世界各地司法管辖区税法或裁决变化的敏感性、某些地区客户较长的支付周期以及法律 合规成本和风险。此外，由于我们的大部分收入是美元，而我们的报告货币是欧元，我们的收入会受到美元对欧元汇率的影响。

我们有能力将罕见疾病资产添加到我们的投资组合中

识别、收购和开发新产品和候选产品以创造股东价值，对于我们成为罕见疾病治疗领域的全球领导者的目标至关重要。我们未来的盈利能力和增长将取决于我们是否有能力以优惠的条款收购和许可候选产品。

我们能够将我们的营销努力和销售从第三方分销商转移到我们的内部基础设施

我们已经完全实现了RUCONEST的商业化^®在主要国际市场向我们自己的销售人员推荐，我们目前正在销售RUCONEST^®在美国、英国和欧盟通过我们的内部基础设施。我们销售RUCONEST^®通过我们的第三方分销商网络在韩国、以色列和某些中南美洲国家销售。我们有能力继续转变RUCONEST的营销和销售^®在其他司法管辖区，从第三方分销商到我们的内部基础设施，都可能需要大量投资并影响我们的业务。

我们运营结果的组成部分

收入

我们的收入主要来自销售RUCONEST小瓶^®在美国、欧盟和英国通过我们自己的销售和营销组织，以及通过我们的分销网络在世界其他地区。根据IFRS 15，收入在客户获得货物控制权时确认。根据我们的合同，客户在产品装运后立即获得产品控制权，产品在短时间内到达客户手中。我们与客户签订的大多数收入合同都需要 与客户相关的退款、折扣和/或返点，或者政府或保险付款人的报销要求，我们按估计净额进行核算，任何实际折扣和返点都将用于完善到期 过程中的估计值。这些可变因素将从同期的收入中扣除，因为相关销售额是根据我们的会计政策记录的，如本招股说明书其他部分包括的关键会计政策和估计以及我们年度财务报表附注2 中进一步描述的那样。

55

两个美国客户约占我们2019年收入的1.321亿欧元(78%)。2018年，这两个美国客户约占我们收入的1.003亿欧元(74%)。这些客户是大型专业批发公司，专门在我们和我们的竞争对手的疾病领域分销药品， 分销我们的产品。

截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度收入包括递延许可收入，反映了包括瑞典孤儿Biovitrum(SOBI)和中国国家医药创新产业在内的合作伙伴支付的部分许可费用 。

销售成本

销售成本包括与实际产品销售相关的产品销售成本和库存减值。减值源于存货相对于较低的可变现净值的估值。

其他收入

其他收入包括荷兰和法国 政府为我们在这些国家开展的研究和开发活动提供的每年工资税退还形式的赠款。

研发成本

与我们的候选产品管道的准备和启动相关的成本。如果 我们可以证明满足以下标准，则可将发展支出确认为无形资产：

•

完成资产以供销售的技术可行性明确；

•

我们完成该资产并使用或出售该资产的意图是明确的；

•

它使用或销售它的能力是显而易见的；

•

未来经济效益的可能性很好(该产品有一个现有的市场，一旦产品准备好投放市场，很可能就会出现)；

•

完成开发的资源是否可用是毋庸置疑的；

•

可靠地衡量项目支出的能力是毋庸置疑的。

符合这些标准的发展支出正在资本化。不能满足这些要求的支出

通过损益表将标准作为费用。

我们 利用与改进我们批准的产品RUCONEST相关的某些研究和开发成本^®。这些成本将反映在 减损情况下的研发成本中，或者将在包含这些改进的产品发布后摊销(如果此类改进获得批准)。此外，我们已将向诺华 支付的leniolisib预付款的成本资本化。如果Leniolisib被批准上市，我们将在研发成本中摊销这些成本。在截至2020年9月30日和2019年9月30日的9个月期间，我们分别确认了与资本化研发成本相关的费用和 费用。我们分别确认了截至2018年12月31日和2019年12月31日的年度的 和与资本化研发成本相关的费用。

一般和行政活动费用

包括与管理资源相关的成本、服务费、法律和尽职调查成本(与SOBI和诺华的交易相关)，以及财产、厂房和设备以及无形资产的折旧成本。此外，随着公司的持续发展，我们预计未来我们的一般和行政成本将进一步增加。

营销和销售活动的成本

这些 成本与产品商业化所产生的所有费用相关。

56

其他财务费用

其他财务支出主要包括2025年到期的可转换债券支付的利息、或有对价和租赁付款拨备以及 外币结果。

2016年，我们完成了对我们自己的产品RUCONEST在北美的所有商业化权利的收购^®来自Valeant的。Valeant PharmPharmticals International在收购博士伦后，于2018年更名为博世健康公司(Bausch Health Companies)。 重新获得的权利被确定为无形资产，作为业务合并的一部分。我们已预付了6,000万美元，并同意根据销售里程碑的实现情况再支付最多6,500万美元 美元，其中4,000万美元已经支付。根据达到最终销售里程碑的情况，最终支付的2500万美元被认为是或有对价。由于 付款将以现金支付，或有对价被归类为财务负债。根据国际财务报告准则3.39，作为转移的总对价的一部分，它在收购日按公允价值确认。收购日期的公允价值基于实现里程碑的可能性。这些公允价值是基于使用适当贴现率贴现的经风险调整的未来现金流。公允价值至少每年 定期审核，任何变动都反映在损益表的财务成本净额项下。

或有对价金额最初于2016年从Valeant PharmPharmticals收购商业化权利时产生 。这代表我们在实现最终销售里程碑时可能应支付的估计金额的现值，通过将里程碑标准应用于预测未来收入和现金流的概率来计算。与未来收入和贴现率相关的假设基于业务预测，因此具有内在的判断性。未来事件可能 导致这些预测中使用的假设发生变化，从而对我们未来的结果产生不利影响。

使用权益法分享 联营公司的净利润

联营公司的净利润份额包括我们对BioConnection BV (BioConnection)的投资产生的利润。2019年，我们收购了我们的Fill and Finish合作伙伴BioConnection BV 43.85%的股权。根据管理委员会的判断，对BioConnection的投资构成了对一个未整合的 结构化实体的投资，因为我们对BioConnection具有重大影响力，但并不拥有控制权。特别是，BioConnection的股东不得影响双方之间的任何活动，而这些活动与投资前双方之间存在的关系有任何重大不同 。我们不控制实体的投票权或经济利益。因此，我们对BioConnection的投资采用权益法核算， 不会将该实体合并为子公司。

所得税抵免(费用)

所得税抵免反映所得税的抵免/(费用)。由于销售额的增长，未来我们很可能能够使用前几年剩余的所有 营业税净亏损。2019和2018年间，我们在美国产生了州和联邦所得税，在该司法管辖区，我们没有剩余的税收损失，而在荷兰和法国 我们继续用完累积的税收损失。这些剩余税收损失的避税效应在资产负债表上显示为递延税项资产。递延税项资产的使用方式是在每个报告期减记税费金额 ，而不是用现金支付应缴税款。一旦税收损失全部用完，与这些损失相关的递延税项资产将完全清偿，此后应缴纳的税款将予以缴纳。这反映在一个事实上：虽然税费随着税前净利润的增长而增加，但实际支付的金额(如现金流量表所示)要少得多。

57

经营成果

下表列出了截至2020年9月30日和2019年9月30日的9个月以及截至2019年和2018年12月31日的年度的运营结果。

		在过去的9个月里 9月30日，								截至年底的年度 十二月三十一日，
		2020				2019				2019				2018
		(€)				(€)				(€)				(€)
		(单位：千)
收入							123,358				169,022				135,130
销售成本							(16,278	)			(21,355	)			(22,180	)
毛利			—				107,080				147,667				112,950
其他收入							292				435				684
研究与发展							(23,726	)			(28,368	)			(28,882	)
一般事务和行政事务							(10,780	)			(18,913	)			(12,221	)
市场营销和销售							(30,182	)			(39,914	)			(34,539	)
其他运营成本			—				(64,688	)			(87,195	)			(75,642	)
营业利润			—				42,684				60,907				37,992
重估衍生工具的公允价值损失							(141	)			(209	)			(495	)
其他财务收入							769				1,011				18
其他财务费用							(12,146	)			(15,259	)			(36,658	)
财务成本，净额			—				(11,518	)			(14,457	)			(37,135	)
权益法在联营公司中的净利润份额							439				229				—
税前利润			—				31,605				46,679				857
所得税抵免(费用)							(7,549	)			(10,484	)			24,136
全年利润							24,056				36,195				24,993

收入

收入 从截至2018年12月31日的年度的1.351亿欧元增长到截至2019年12月31日的1.69亿欧元，增幅为3390万欧元，增幅为25.1%。这一增长主要是因为我们增加了RUCONEST的销售额 ^®在美国市场，从截至2018年12月31日的一年的1.266亿卢比增加到截至2019年12月31日的1.627亿卢比。

截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度收入包括与SOBI达成的许可协议的递延许可收入。延期 许可证收入增加了70万欧元，即87.5%，从截至2018年12月31日的一年的80万欧元增加到截至2019年12月31日的150万欧元。2018年递延许可收入 约为80万欧元，与释放与SOBI许可相关的、合同规定的部分递延许可收入余额有关。许可证收入余额(150万欧元)的剩余部分已于2019年完全确认 。所有这些都在2019年12月SOBI许可证终止后立即公布到损益表中。下表汇总了截至 2019年12月31日和2018年12月31日的年度每个地理分区的总收入。

		截至十二月三十一日止的年度，
		2019				2018
		(€)				(€)
		(单位：千)
美国			162,689				126,636
欧洲			5,041				7,166
世界其他地区			1,291				1,328
收入			169,021				135,130

如上表所述，世界其他地区的收入保持稳定，2018年和2019年均为130万澳元 和2019年。由于SOBI地区的销售水平下降，欧洲的收入下降了30.6%，从2018年的720万欧元降至2019年的500万欧元。

销售成本

截至2019年12月31日和2018年12月31日的每一年，产品销售成本保持稳定在约2060万澳元，而收入则有所增加。2019年和2018年产品销售的稳定成本主要是由于

58

有两个原因。首先，在2019年，我们能够进一步利用规模经济，从而降低了每瓶RUCONEST的成本^®。 其次，2018年较高的成本主要涉及向赛诺菲支付的一次性费用，这些费用涉及2018年和2019年未使用的生产时间，而原始材料供应非常低，直到2020年新设施得到验证。

与指定用于商业活动的存货相关的存货减值。减值源于存货相对于较低的 可变现净值的估值。可变现净值的估计是基于不同价格的库存分配到不同市场，基于管理层和商业合作伙伴的销售预测。实际销售额可能与这些 预测不同。销售成本从截至2018年12月31日的年度的2220万瑞士法郎下降到截至2019年12月31日的年度的2140万瑞士法郎，降幅为80万瑞士法郎，降幅为3.6%。

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度销售成本。

		截至十二月三十一日止的年度，
		2019				2018
		(€)				(€)
		(单位：千)
产品销售成本			(20,587	)			(20,576	)
存货减值			(768	)			(1,604	)
销售成本			(21,355	)			(22,180	)

毛利

毛利润增长3470万澳元，即30.7%，从截至2018年12月31日的年度的1.13亿澳元增至截至2019年12月31日的1.477亿澳元 。这一增长主要是由于RUCONEST的销售额增加所致^®在美国市场上。毛利润增加的主要原因是销售成本降低了 。

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度毛利润的地理细分。

		截至十二月三十一日止的年度，
		2019				2018
		(€)				(€)
		(单位：千)
美国			144,780				111,581
欧洲			1,911				290
世界其他地区			976				1,079
毛利			147,667				112,950

其他收入

与赠款相关的其他收入从截至2018年12月31日的年度的70万卢比下降到截至2019年12月31日的 40万卢比，降幅为42.9%。这笔赠款是荷兰政府为研发活动提供的年度工资税补偿。

研发成本

研发成本 从截至2018年12月31日的年度的2890万欧元下降到截至2019年12月31日的年度的2840万欧元，降幅为50万欧元，降幅为1.7%。减少的主要原因是2018年一次性回拨减值资本化开发成本。截至2019年12月31日的年度的研发成本主要用于筹备和启动rhC1INH治疗子痫前期和急性肾损伤的临床 研究，以及继续利用我们自己的技术制备和生产治疗庞培病的α-葡萄糖苷酶。

一般和行政活动费用

随着收入的增长，一般和行政活动的成本增加了670万欧元，即54.9%，从截至2018年12月31日的年度的1220万欧元增加到截至 12月31日的年度的1890万欧元。

59

2019年。这一增长主要是因为增加了行政资源，以支持美国和欧盟日益增长的商业和业务活动。此外，与上述收入增长保持一致的是，截至2019年12月31日的年度，员工基础从截至2018年12月31日的156 FTE增加到189 FTE，增幅为21.2%。

营销和销售活动的成本

由于收入增长，营销和销售活动的成本增加了540万澳元，即15.7%，从截至2018年12月31日的年度的3450万澳元增加到截至2019年12月31日的3990万澳元。 这一增长主要是由于美国和欧盟的商业组织和基础设施进一步扩大。

雇员福利

员工福利包括 研发成本、一般和行政成本或营销和销售成本，具体取决于每位员工提供的服务的性质。因此，员工福利不会在综合收益表中作为一个单独的项目重新出现，而是在年度财务报表的附注中单独披露。

员工福利增加了570万欧元， 或18.9%，从截至2018年12月31日的年度的3010万欧元增加到截至2019年12月31日的3580万欧元。这一增长主要是由于组织和基础设施在美国和欧盟的进一步扩大 。特别是，社会保障成本的增加是由于保费增加导致美国的医疗保险成本增加。

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度员工福利。

		截至十二月三十一日止的年度，
		2019				2018
		(€)				(€)
		(单位：千)
薪金			(26,363	)			(22,887	)
社会保障费用			(3,364	)			(2,251	)
养老金成本			(1,577	)			(1,034	)
基于股份的薪酬			(4,449	)			(3,889	)
员工福利总额			(35,753	)			(30,061	)

此外，公司的两名员工仍在前CAO Landbouw的BPL养老金计划中，后者将 合并到BPL。这两名员工在1999年12月签署了Pharming的雇佣条件变更，声明他们将继续参加这项养老金计划。BPL可以选择让前CAO成员继续，即使CAO不再适用 。由于这项计划的性质，转投AEGON意味着他们将失去在服务年限内积累的有保障的养老基金。

其他财务收入

由于现金余额利息增加，其他财务收入 增加了约100万澳元，从截至2018年12月31日的年度的100万澳元增加到截至2019年12月31日的年度的100万澳元。 没有来自外币折算的其他财务收入。外币折算结果仅限于以下年中披露的其他财务费用。其他财务费用.

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度我们的其他财务收入。

		截至十二月三十一日止的年度，
		2019				2018
		(€)				(€)
		(单位：千)
利息收入			1,011				18
其他财务收入			1,011				18

60

其他财务费用

其他财务费用减少了2140万卢比，即58.3%，从截至2018年12月31日的年度的3670万卢比降至截至2019年12月31日的 1530万卢比。这一减少主要是由于偿还贷款安排减少了利息支出。此外，我们看到我们的或有对价费用减少了。 或有对价与支付6,500万美元潜在销售里程碑中剩余的全部或部分余额2,500万美元的估计可能性有关，该里程碑构成了重新收购RUCONEST北美商业权交易的一部分^®。第二个里程碑，2000万美元，于2019年第四季度触发，并于2020年2月支付，第一个里程碑，也是2000万美元，于2018年触发，并于2019年3月支付。

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的其他财务支出。

		截至十二月三十一日止的年度，
		2019				2018
		(€)				(€)
		(单位：千)
利息支出			—				(10	)
外币业绩			(460	)			(1,147	)
利息贷款和借款			(11,255	)			(14,301	)
利息租约			(662	)			—
或有对价			(2,882	)			(21,200	)
其他财务费用			(15,259	)			(36,658	)

权益法在联营公司中的净利润份额

由于我们在2019年收购了BioConnection B.V.的权益，使用权益法在截至2019年12月31日的年度中的联营公司净利润从截至2018年12月31日的年度的零增加到截至2019年12月31日的 23万澳元。

所得税 抵免(费用)

所得税金额从2018年2410万欧元的净税收抵免减少了3460万欧元，其中当期 税费为130万欧元，递延税收优惠为2550万欧元，截至2019年12月31日的一年的税费为1050万欧元，其中当期税费为410万欧元，递延税费为640万欧元。

2018年净递延税惠2410万澳元，主要是由于确认了2018年的结转 税项损失。递延税项资产已经确认为这些未来的应税金额，因为预计这些资产将可用于利用这些暂时性的差异和损失。当前税费的增加与Pharming Healthcare Inc.增加的 应税结果有关。

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度Pharming的所得税抵免(费用)。

		截至十二月三十一日止的年度，
		2019				2018
		(€)				(€)
		(单位：千)
当期税费总额			(4,073	)			(1,332	)
递延税金(费用)福利总额			(6,411	)			25,468
所得税抵免(费用)			(10,484	)			24,136

流动性与资本资源

截至2019年12月31日和2018年12月31日，现金和现金等价物(不包括限制性现金)分别为6630万澳元和8030万澳元。我们主要通过销售我们的商业产品以及发行债券和股票的收益来为我们的运营提供资金。我们预计，在可预见的未来，我们的营销和销售、研发以及一般和 管理成本将会增加

61

随着我们批准的产品继续商业化并推进我们候选产品的临床开发。我们预计，由于对我们的候选产品和我们收购或开发的任何新候选产品进行临床试验，以及为我们的候选产品在欧洲、美国和其他司法管辖区寻求市场批准的成本，我们的研发和销售、一般和 管理成本将会增加。

现金流

经营活动

截至2019年12月31日的一年， 经营活动产生的净现金流为6650万澳元，而截至2018年12月31日的财年为4050万澳元。增加2600万卢比主要与2019年营业利润增加 有关。

投资活动

截至2019年12月31日的年度，用于投资活动的净现金流为2520万澳元，主要与收购诺华许可证有关。截至2018年12月31日的年度，用于投资活动的净现金流为380万澳元，主要与房地产、厂房和设备的资本支出有关。

融资活动

对于融资活动， 公司在截至2019年12月31日的年度净现金流出5660万澳元，这主要与偿还贷款和借款以及支付与2016年收购我们自己的产品RUCONEST的所有北美商业化权利有关的或有对价有关。 公司在截至2019年12月31日的年度中净流出5660万卢比，这主要与偿还贷款和借款以及支付与2016年收购我们自己产品RUCONEST的所有北美商业化权利有关的或有对价^®来自Valeant的。截至2018年12月31日的年度，融资活动的现金净流出为1800万澳元，主要原因是偿还了贷款和借款以及这些贷款和借款的利息。

下表提供了 截至2019年12月31日和2018年12月31日年度的精选现金流信息：

		截至十二月三十一日止的年度，
		2019				2018
		(€)				(€)
		(单位：千)
经营活动产生(用于)的净现金流量			66,504				40,508
用于投资活动的净现金流量			(25,217	)			(3,769	)
融资活动产生(用于)的净现金流量			(56,647	)			(17,961	)
汇率效应			1,348				2,876
现金和现金等价物净变化			(14,012	)			21,654

合同承诺

下表汇总了截至2019年12月31日我们的合同未贴现债务。

		按期到期付款
		2020				2021				2022				2023				2024				总计				总计 2019 - 2023
		(€)				(€)				(€)				(€)				(€)				(€)				(€)
		(单位：千)
贸易和其他应付款项			36,247				—				—				—				—				36,247				28,589
衍生金融负债			268				—				—				—				—				268				228
贷款和借款			49,601				—				—				—				—				49,601				90,230
其他财务负债			17,836				22,322				28				28				28				40,269				56,823
租赁负债			3,084				2,602				1,778				1,551				1,200				10,215				443
总计			107,063				24,924				1,806				1,579				1,228				136,600				176,313

本金债务与Orbimed Royalty Opportunities II，LP的债务安排有关，该债务安排已 随后偿还。

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我们承租了位于荷兰莱顿的办公室作为我们的公司总部，我们 租用了地区办公室和实验室空间。

其他负债主要涉及收购其自身产品RUCONEST的所有北美商业化权利的或有对价 ^®来自Valeant的。

表外安排

截至2019年12月31日，我们没有任何 表外安排对我们的财务状况、财务状况、收入或支出的变化、运营业绩、 流动性、资本支出或对投资者至关重要的资本资源产生或可能产生当前或未来影响。

关于市场风险的定量和定性披露

我们的业务使我们在使用金融工具时面临一些金融风险，其中最重要的是流动性风险、市场风险和信用风险。董事会负责我们的风险管理政策，并在保留对这些政策负责的同时，将确保有效实施 目标和政策的设计和操作流程的权力委托给我们的财务职能部门。请参阅我们截至2019年12月31日的年度财务报表附注31。

股权薪酬和长期激励计划的计量

监事会已根据股票期权计划向公司某些董事授予股票期权。根据IFRS 2，基于股份的支付，股票期权在授予日按公允价值估值。股票期权的公允价值使用Black-Scholes模型计算。该等期权的成本于归属期间于损益表 (以股份为基础的补偿)中确认，并连同相应的权益增加(其他储备)。基于股份的支付费用不会影响费用年度的负债或现金流，因为所有交易都是以股权结算的 。Pharing的员工期权计划规定，员工有权在授予之日起五年内行使既得期权。期权变为无条件的期间被定义为归属 期间。

对于数量有限的董事会成员和高级管理人员，业绩股票是免费授予的。授予日期三年后授予的最大预定股票数量 ，前提是长期激励计划(LTIP)的参与者仍在服务(续聘条件)，实际股票将根据Pharming的股价相对于同行组的相对业绩进行转让 。控制权变更后，最大股份数量立即授予。公允价值是通过蒙特卡罗模拟来确定的。LTIP的成本在归属期间的损益表中确认 。授予日的公允价值包括市场表现条件(相对股东总回报表现)，但不包括三年服务条件。

下表总结了Black-Scholes模型中用于确定授予日期权公允价值的假设：

		2019				2018
预期成熟时间(员工)			1-4岁				1-4岁
预计到期日(管理委员会)			0.7年				1.3年
波动性(员工)			54 – 58	%			53 – 58	%
波动性(管理委员会)			56	%			0.00	%
无风险利率(员工)			(0.36) – (0.3	)%			(0.25) – (0.20	)%
无风险利率(管理委员会)			(0.25	)%			0.00	%

蒙特卡洛模拟中用于确定长期激励计划 股票奖励在授予日的公允价值的假设范围为：

		2019				2018
波动性			56	%			56	%
无风险利率			(0.21	)%			(0.41	)%
股息收益率			0.00	%			0.00	%

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权证的量度

所有Pharming认股权证本质上都是承诺以固定数量的现金发行固定数量的股票，但无现金行使的可能性 (持有人决定接受较少的股票以避免支付相关金额的现金，从而导致要发行的股票数量可能低于原始数量)要求此类认股权证被视为财务 负债。因此，该等衍生工具最初按公允价值确认，其后按公允价值按损益重估，并在损益表中确认的公允价值有所变动。认股权证的公允 价值是通过Black-Scholes模型确定的，该模型应用了截至每年12月31日的下列参数。

Black-Scholes模型中使用的假设

		2019				2018
已发行认股权证的预期到期日			1.9年				2.9年
波动率			58	%			58	%
无风险利率			(0.30	)%			(0.10	)%

关键会计判断和估计

我们的财务报表是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的。在会计政策的应用中，需要对资产和负债的价值作出某些判断、估计和假设，而这些资产和负债没有明确的第三方参考。这些估计和相关假设基于历史经验和其他被认为相关的因素 。实际结果可能与这些估计不同。我们会不断检讨这些估计和假设。如果对会计估计的修订仅影响该期间，则在修订估计的期间确认；如果修订影响本期和未来期间，则在修订期间和未来期间确认对会计估计的修订。有关我们在编制财务 报表时使用的估计和假设的讨论，请参阅截至2019年12月31日的年度财务报表附注2。

作为一家新兴成长型公司和一家外国私人发行商的含义

根据就业法案的定义，我们有资格成为一家新兴的成长型公司。新兴成长型公司 可以利用特定的减少报告和其他一般适用于上市公司的负担。这些规定包括：

•

要求在本招股说明书中仅包括两年经审计的财务报表和仅两年的相关 管理层对财务状况和经营披露结果的讨论和分析；以及

•

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，在评估我们对财务报告的内部控制时豁免审计师认证要求 。

我们可能会选择利用部分(但不是全部)这些减轻的负担， 因此，我们向股票和美国存托凭证持有人提供的信息可能与您从您持有股权的其他上市公司收到的信息不同。此外，《就业法案》第107条规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则。我们目前根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则 编制我们的综合财务报表，因此我们无法利用延长的过渡期。但是，如果我们转换为美国普遍接受的会计原则(我们目前不打算这样做)，而我们 仍然是一家新兴的成长型公司，我们已不可撤销地选择退出这一延长的过渡期。

我们可能会在长达五年或更早的时间内利用这些条款 ，使我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将在下列最早的情况下停止成为新兴成长型公司：

•

我们年收入至少10.7亿美元的第一个财年的最后一天；

•

注册生效五周年后的会计年度的最后一天 本招股说明书是该声明的一部分；

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•

我们在三年内发行了超过10亿美元的 不可转换债务证券的日期；以及

•

本财年的最后一天，在此期间我们满足以下条件：(I)截至最近完成的第二财季，我们非关联公司持有的普通股证券的全球市场价值至少为7亿美元，(Ii)我们已遵守美国上市公司 报告要求至少12个月，以及(Iii)我们作为美国上市公司至少提交了一份年度报告。

在本招股说明书所包含的注册声明生效后，我们将根据《交易所法案》以具有外国私人发行人身份的非美国公司的身份进行报告。即使我们 不再有资格成为新兴成长型公司，但只要我们继续符合《交易法》规定的外国私人发行人资格，我们将不受《交易法》中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束， 包括：

•

交易法中有关 根据交易法注册的证券的委托书、同意书或授权的征求意见的章节；

•

《交易法》中要求内部人提交其股票所有权和交易活动的公开报告的条款，以及在短时间内从交易中获利的内部人的责任；以及

•

交易法规定的规则，要求在发生指定重大事件时，向SEC提交包含未经审计的财务和其他指定信息的Form 10-Q季度报告，或Form 8-K的当前报告。

此外，我们将不需要像其证券根据《交易法》注册的美国国内 公司那样迅速向SEC提交年度报告和财务报表，也不需要遵守FD法规，该法规限制选择性披露重大信息。

根据2010年多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案，外国私人发行人和新兴成长型公司也不受针对美国上市公司的某些更严格的高管薪酬披露规则的约束。即使我们不再符合新兴成长型公司的资格，只要我们仍然是外国私人发行人，我们将继续免除此类薪酬 披露。

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生意场

概述

我们是一家全球性的商业化生物制药公司 正在开发创新的蛋白质替代疗法和精密药物，用于治疗罕见疾病和未得到满足的医疗需求。我们投资组合中的旗舰产品是我们的重组人C1酯酶抑制剂或rhC1INH特许经营权。C1INH是一种自然产生的蛋白质，它下调补体级联，以控制受影响组织的肿胀。我们的主导产品RUCONEST^®是第一种也是唯一一种无血浆的rhC1INH蛋白替代疗法。它被批准用于治疗急性遗传性血管性水肿或HAE发作。我们正在将RUCONEST商业化^®在美国、欧盟和英国通过我们自己的销售和营销组织，以及通过我们的分销网络在世界其他地区。我们还在开发重组人C1INH用于后续适应症，包括子痫前期、急性肾损伤，我们还研究了rhC1INH在新冠肺炎中的临床疗效。此外，我们正在研究我们的口服精密药物leniolisib(一种磷脂酰肌醇3-激酶Delta，或PI3K Delta抑制剂)，用于治疗激活的PI3K三角洲综合征(APDS)，这是一项在美国和欧洲进行的2/3期研究的注册。 此外，我们还在利用我们的转基因制造技术开发下一代蛋白质替代疗法，最主要的是治疗处于临床前阶段的庞培病。

我们的投资组合

下图汇总了我们的产品和主要候选产品组合的状态 。

我们的市场产品：RUCONEST^®用于治疗HAE急性发作

我们的主导产品RUCONEST^®是第一种也是唯一一种被批准用于治疗急性遗传性血管性水肿(HAE)发作的rhC1INH蛋白替代疗法。HAE是一种罕见的遗传性疾病，全世界大约每10,000人中就有1人到50,000人中就有1人发生。在美国，急性和预防性治疗的急性治疗市场估计在7000到8000名患者之间。HAE是由C1INH蛋白缺乏引起的。这一缺陷导致补体级联的失控激活，导致某些介质产生过量，导致液体从血管渗漏到组织间隙。HAE发作的最常见症状是由于缓激肽启动蛋白激肽释放酶(Kallikrein)的过度产生，从而导致液体过度渗入组织间隙(水肿或肿胀)。患者可能会出现一阵阵剧烈的腹痛、恶心和呕吐，肠壁肿胀会加剧这些症状。呼吸道或喉部肿胀尤其危险 ，可导致窒息致死。如果不治疗，发作可能持续48至120小时，可能是致命的。

我们出售RUCONEST的收入^®截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度分别为1.69亿和1.351亿；截至2020年和2019年9月30日的9个月分别为1.690亿和1.28亿。我们目前正在销售RUCONEST^®在美国、英国和欧盟通过我们自己的销售队伍和RUCONEST^®通过我们的总代理商网络在韩国、 以色列和某些中南美洲国家销售。

66

RUCONEST^®已被证明可以使HAE患者的C1INH效应正常化 。将C1INH活性水平恢复到正常水平已被证明在HAE发作治疗中具有临床意义。给药后，RUCONEST^®不可逆地与几个靶分子结合，包括重要的凝血因子FXII和蛋白酶激肽释放酶(当未结合时)将血浆蛋白裂解成缓激肽和其他产物。通过与这些分子结合并使其化学失活，RUCONEST^®停止生产缓激肽和所有其他介质，从而停止HAE攻击。

我们目前正在开发下一代低容量RUCONEST配方^®对于肌肉内给药或其他给药途径， 增加治疗的便利性。我们已收到EMA批准延长RUCONEST^®标签包括儿科患者(2-13岁)。

RUCONEST^®在欧盟(将于2025年到期)和美国生物制品参考产品(将于2026年7月16日到期)拥有法规独家经营权。

针对rhC1INH的其他 开发计划

重组人胰岛素样生长因子(RhC1INH)治疗新冠肺炎。

我们目前正在研究重组人C1INH治疗新冠肺炎感染引起的重症肺炎的潜在效用。2020年4月，我们报道了瑞士巴塞尔大学医院的一项体恤使用计划的令人鼓舞的结果，在该计划中，4名患有新冠肺炎的男性患者和1名女性患者(年龄在53-82岁之间)患有相关的严重肺炎，尽管接受了包括羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦在内的标准治疗，但他们的病情没有改善。这项同情使用研究的结果发表在同行评议期刊(免疫学前沿)上。根据同情使用计划的结果，在瑞士巴塞尔大学巴塞尔医院进行的一项随机、对照、研究人员发起的临床试验中，多达150名确诊为新冠肺炎感染并伴有相关严重肺炎的患者开始了使用重组人C1INH治疗的临床试验。我们还在将这项试验扩大到墨西哥和巴西的中心。本次临床试验将研究重组人C1INH能否控制或阻止全身炎症综合征或细胞因子风暴。 我们还准备在美国启动一项治疗新冠肺炎感染所致重症肺炎的临床试验。

RhC1INH用于治疗造影剂引起的急性肾损伤。

造影剂引起的急性肾损伤(AKI)是一种肾损伤形式，它发生在压力环境中，例如当患者在对比剂增强检查(例如计算机断层扫描或CT扫描)中注射造影剂时。在对比剂增强检查中，急性心肌梗死是一种严重且昂贵的并发症，患者在发生轻微或重大心脏事件后往往会受到影响。当AKI发生时，可能需要透析，可能会导致长时间住院或重症监护，这可能会导致患者的长期结果不佳，而且成本极其高昂。巴塞尔大学医院的一名研究人员在75名因对比增强检查而有AKI风险的患者中进行了一项由研究人员发起的第二阶段rhC1INH研究，这是一项双盲、安慰剂对照的临床试验。我们在接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的一组患者中观察到了特别有希望的结果，例如支架置入术。在这一积极的结果之后，我们已经完成了关于RUCONEST效果的新的2b阶段研究的准备工作。^®在接受PCI同时进行对比增强检查的患者中。此研究原计划在2020年上半年进行，但由于 新冠肺炎而暂停。受制于与新冠肺炎相关的现在，这项研究计划在2020年底开始。

RhC1INH治疗子痫前期

我们正在开发一种用于治疗先兆子痫的rhC1INH蛋白替代疗法。先兆子痫是一种妊娠期间危及生命的多系统疾病，导致孕产妇和新生儿死亡和发病率，通常首先表现为高血压和蛋白尿。治疗方法包括终止胎儿或早产，这通常与高死亡率有关。即使他们可以安全出生，对孩子的后果也可能是严重的，超过一半的新生儿受到生长限制、学习困难和中到重度残疾的影响。我们目前正在荷兰和澳大利亚进行一项开放标签、单臂、多阶段、多中心的1/2期先兆子痫晚期研究。这项研究于2019年启动，但因新冠肺炎而暂停。目前计划恢复这项研究，但条件是与新冠肺炎相关的推迟，在2020年末。

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我们的产品候选渠道

列尼奥西布治疗急性呼吸窘迫综合征

我们 正在开发我们的口服疗法，Leniolisib(一种磷脂酰肌醇3-激酶增量，或PI3K增量抑制剂)，用于治疗激活的PI3K三角洲综合征，或APDS。APDS是由 中的突变引起的PIK3CD增加酶活性的基因磷脂酰肌醇-3-激酶德尔塔，免疫系统活性的促进剂。据估计，APDS的患病率为每百万人中有1-2名患者。Leniolisib是PI3K三角洲的三角洲亚型的小分子抑制剂。在我们与诺华公司的合作中，我们目前正在研究Leniolisib，这是一项开放标签、允许注册的 2/3期试验，目前正在美国和欧洲的临床地点招募患者。这项试验旨在招募36名ADPS患者。到目前为止，在第一阶段人体试验和正在进行的开放标签延伸试验中，Leniolisib在健康受试者和APDS患者中耐受性良好 。这项研究因新冠肺炎而暂停，但已恢复。受制于与新冠肺炎相关的推迟，数据预计将在2021年下半年公布，随后监管部门将在2021年和2022年上半年进行审查。如果获得批准，该药物计划在2022年下半年投放市场。

下一代酶替代疗法

酶替代疗法(ERT)已被用于治疗酶缺乏症，例如治疗庞培病的α-葡萄糖苷酶。利用我们的转基因制造平台技术，而不是传统的ERT制造方法，我们正在开发免疫原性低于批准疗法的ERT。我们最初的主要ERT产品 是用于治疗庞贝病的α-葡萄糖苷酶。

我们的强项

我们的主要优势包括：

•

RUCONEST的销售增长®。RUCONEST在美国的销售额 增长®在过去两年中，用于治疗HAE攻击的药物持续增加。我们还一直在建设我们的商业基础设施，以 增加在我们的欧洲地区(主要是德国、法国和英国)的销售额。这些活动导致2019年全球销售额增长25.1%，从2018年的1.351亿欧元增长到2019年的1.69亿欧元。 在美国，产品销售额增长到1.627亿欧元(1.822亿美元)，比2018年的1.266亿欧元(1.493亿美元，按欧元兑美元汇率1.1793计算)增长28.5%。

•

久经考验的罕见疾病商业化能力。我们已经在美国证明了商业化能力，现在正在将我们的商业化能力从英国和某些西欧国家扩展到欧盟的所有国家。在重新获得RUCONEST的 商业化权利之后®在北美，我们于2016年12月从博世健康公司(Bausch Health Inc.)成功增加了RUCONEST的销售额 ®在美国，面对激烈的竞争，从每年约3000万美元的运行速度提高到每年近2亿美元的运行速度。我们最近重新获得了RUCONEST的商业化权利®来自我们前合作伙伴SOBI的所有欧盟剩余国家。

•

产品候选产品的内部渠道。我们专注于开发我们的候选产品组合®，扩大重组人C1INH在新冠肺炎、子痫前期、急性肾损伤和其他潜在的大适应症的临床开发，并将我们的渠道扩展到rhC1INH之外。我们正在开发一种新的低量注射版本的全剂量RUCONEST®可用于未来静脉、肌肉或皮下给药的临床试验，以提高治疗的便利性。此外，我们最近通过开发合作和许可协议加强了我们的渠道， 我们于2019年8月与诺华公司签订了开发和商业化Leniolisib的协议，Leniolisib是诺华公司正在开发的一种小分子磷脂酰肌醇3-激酶增量(PI3K Delta)抑制剂，用于治疗 激活的磷脂酰肌醇3-激酶三角洲综合征(APDS)患者。

•

转基因生产平台技术。我们独特的、可扩展的、可重复的方法是经过GMP 验证的生产高质量重组人类蛋白质的过程。这一过程得到了临床证明的安全性和有效性数据的支持，这些数据表明免疫原性较低

68

与目前基于细胞系或血浆分离的方法相比。通过我们专有的转基因方法，我们能够制造出复杂的治疗性蛋白质，这些蛋白质通常很难在其他类型的生物反应器中制造出来，而且被人体接受。我们优化了我们的平台，使我们能够以受控、易于转移和可扩展的方式生成大量重组蛋白。

•

数据独占性、专有技术和知识产权 。我们对从概念到治疗的每一个阶段的创新方法，以及我们的方法在2025年之前在欧洲和在2026年7月16日之前在美国都受到专有技术和数据独占性的保护。知识产权主要与rhC1INH在某些适应症中的使用有关。

我们的 战略

我们的目标是成为一家领先的生物制药公司，专注于为有未得到满足的医疗需求的患者提供治疗选择，专注于 罕见疾病。我们实现目标的三大支柱战略是：

•

RUCONEST的销售额继续增长®通过进一步 国家推出，并增加急性HAE攻击治疗的市场份额。我们已经完全实现了RUCONEST的商业化®在主要的国际市场提供给我们自己的 商业化组织，包括我们自己的销售队伍。这与美国、英国和欧盟有关。RUCONEST®通过我们的总代理商网络在韩国、以色列和 某些中南美洲国家销售。

•

扩大rhC1INH的适应症，并利用我们的平台技术进行新型重组人 蛋白的临床开发和商业化。

○

开发rhC1INH用于其他大的未满足的适应症。我们目前正在开发重组人C1INH，用于治疗一些医疗需求未得到满足的适应症，包括新冠肺炎感染导致的严重肺炎、急性肾损伤和先兆子痫。

○

开发下一代RUCONEST RUCONEST®.我们正在开发更方便的下一代RUCONEST®为了满足HAE患者的需求 。特别是，我们正在开发一种新的低量注射版本的全剂量RUCONEST®可用于未来的静脉、肌肉或皮下给药的临床试验，以增加治疗的便利性。

○

利用我们的转基因制造技术开发下一代蛋白质替代疗法。 我们将继续利用我们的转基因制造技术来开发下一代蛋白质替代疗法，例如我们针对庞培病的候选产品。我们认为，使用我们的转基因技术生产的蛋白质替代疗法可能比目前使用传统生物细胞系方法生产的疗法的免疫原性要低。

•

处于临床开发后期 并且可能利用该公司的商业基础设施的候选药物的授权或收购

○

开发治疗ADPS的莱尼洛西布。2019年，我们与诺华公司达成合作， 据此我们获得了leniolisib的市场权。Leniolisib目前正在对ADPS患者进行2/3期临床试验。如果试验成功，并且Leniolisib获得批准，我们将利用我们在美国、英国和欧盟以免疫学家为重点的销售和营销基础设施进行商业化。

○

开发或收购可使用我们的销售和营销基础设施实现商业化的新计划或公司 。我们打算继续寻求开发和获取新的项目，这些项目将与我们自己的商业化组织及其专业知识和经验相协同。我们于2019年从诺华公司收购了leniolisib，以推进这一战略 。我们将继续评估通过收购互补项目或公司来扩大我们渠道的更多机会。

我们的产品和候选产品

RUCONEST^®

我们的主导产品RUCONEST^®是第一种也是唯一一种被批准用于治疗急性遗传性血管性水肿(HAE)发作的rhC1INH蛋白替代疗法。HAE是一种罕见的遗传性疾病，发生在

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全球大约每10,000人中就有1人到50,000人中就有1人。在美国，急性治疗和预防性治疗的急性治疗市场估计都在7000到8000名患者之间。我们出售RUCONEST的收入^®截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度分别为1.69亿欧元和1.351亿欧元，截至2020年9月30日和2019年9月30日的9个月期间分别为1.690亿欧元和1.251亿欧元。

C1INH蛋白生物学

在体内，C1INH通过抑制补体系统顶端和接触途径中最重要的复合物的形成来发挥作用。补体系统，有时被称为补体级联，是免疫系统的主要组成部分，负责某些免疫介导的炎症反应，包括大多数导致血管水肿(肿胀)的反应。炎症使免疫细胞能够通过血浆的血管渗漏进入通常难以接近的组织。炎症还会提高局部温度，激活免疫防御机制，抑制病原体化学。补体级联和接触激活途径也增强了抗体和吞噬细胞(一种白细胞)清除体内微生物和受损细胞的能力，并攻击病原体的细胞膜。

补体 系统可以被抗体和适应性免疫系统产生的其他挑战触发器招募并发挥作用。补体系统由一些在血液中发现的复杂蛋白组成，通常由肝脏合成，通常作为非活性前体(前体蛋白)循环。当受到几种诱因中的一种刺激时，被称为蛋白酶的酶会裂解特定的蛋白质，释放出被称为细胞因子的活性片段 ，从而启动进一步裂解的放大级联反应。补体激活级联的最终结果是刺激吞噬细胞清除异物和受损物质，炎症吸引并使额外的吞噬细胞移动，以及激活细胞杀伤膜攻击复合物。

70

超过30种蛋白质和蛋白质片段组成了补体系统，包括血浆蛋白和特异性的细胞膜受体。一旦补体级联被触发，身体还会产生一种反蛋白C1INH，以开始减缓反应。反应可以减慢的速度是恒定的，因为身体只能产生最高水平的C1INH 。这意味着严重的触发事件可能比轻微的事件需要更长的时间来解决，因为血浆中存在的C1INH水平以及新的产品可以比主要的释放更快地满足细胞因子的轻微释放的需求 。

最强大的细胞因子释放，有时被称为细胞因子风暴，发生得如此之快，以至于在C1INH的产生可以控制释放之前，就会发生致命的 休克反应或对器官的严重损害。这种动态被认为在许多疾病和损伤情况下起着重要作用，炎症或血管渗漏失控是导致这些情况的许多症状的原因。可能正是这些由此产生的症状造成了最大的损害。

RhC1INH在机体从缺氧状态中恢复的过程中可能也很有用，因为缺氧状态下血液不能正常循环，无法将氧气输送到各种组织。在血液再灌注时，由于再灌注本身引起的补体级联的局部激活，这种缺氧的有害影响可能会加剧。因此，在其中一些情况下，外用C1INH可能会发挥作用，它可以更快地使情况正常化，允许身体有更少的危险或更有节制的反应，或者完全预防症状。虽然C1INH不太可能治愈潜在的 问题，但这种额外的供应可能会降低造成的损害，甚至降低和/或延迟足够长的时间来解决问题，无论是自然还是通过患者医生团队的干预。

我们已经开发出唯一无血浆的重组人C1INH商品化产品。我们的rhC1NH产品已被批准用于治疗急性HAE 发作，我们和我们的合作者正在研究rhC1INH用于治疗其他大型和未达到的适应症，包括新冠肺炎、某些急性肾损伤和先兆子痫。

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海

HAE是一种罕见的遗传性疾病，患者身体无法产生足够量的全功能C1酯酶抑制剂，这种蛋白在体内负责停止对抗原或情况挑战的炎症反应，并在挑战周期的适当时间点停止相关的肿胀。腹部发作会导致腹部肿胀和呕吐，可能导致误诊和不必要的手术，皮肤肿胀可能导致毁容、残疾和疼痛。如果不治疗，发作可能会持续48到120小时，可能是致命的，特别是如果肿胀从喉部开始或到达喉部的话。根据人口遗传多样性的不同，对这种疾病流行率的估计在万分之一到五万分之一之间。虽然急性发作通常在童年或青春期就开始出现，但由于这种疾病的罕见，这种情况通常在几年内都无法得到正确的诊断。这种情况与压力有关，即使在一个患者的一年内，发作的发生率也可能有相当大的差异， 取决于他们在一年中遇到的压力。HAE发作的频率因患者而异，从每周两到三次发作的极端病例到每年几次发作的较轻病例，患者平均每年大约经历27次肿胀发作。

上图显示了C1INH在补体级联中的重要性，以及它对HAE的意义

我们目前正在销售RUCONEST^®在美国、英国和欧盟通过我们自己的内部商业化组织和RUCONEST^®通过我们的 总代理商网络在韩国、以色列和某些中南美洲国家/地区销售。

目前，RUCONEST^®在欧洲的监管排他性将于2025年到期，在美国的监管排他性将于2026年7月16日到期。

下一代RUCONEST^®

我们正在开发一种新的低量注射版本的全剂量RUCONEST^®可用于静脉、肌肉或皮下给药的临床试验，提高治疗的便利性。

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待批准，RUCONEST的新形式^®将在适当的临床环境中进行肌肉和/或静脉注射 测试。我们还在探索更多旨在无痛和/或方便管理的技术。这一开发计划的进展慢于之前的计划，主要是由于RUCONEST的高销售需求和患者需求^®因此，这笔资金不能转用于验证新的表格制造工艺和生产临床试验材料。

RhC1INH的其他开发计划

新冠肺炎

我们目前正在开发重组人C1INH，用于治疗新冠肺炎感染引起的严重肺炎。新冠肺炎是由新型冠状病毒引起的疾病SARS-COV-2，该病毒于2020年3月被世界卫生组织宣布为大流行。全身炎症亢进是新冠肺炎更严重阶段的一个特征，会导致急性呼吸窘迫综合征、机械通气和最终死亡。我们认为补体激活可能导致细胞因子风暴，这是一个危险的生化过程，会加剧新冠肺炎感染的并发症，如器官衰竭和死亡。由于C1INH介导补体级联，抑制激肽释放酶-激肽系统，我们认为rhC1INH可能通过抑制MASP-1(一种人体酶)诱导的凝块形成和凝血因子XII放大血栓炎症，抑制补体失控激活和伴随肺损伤，减少毛细血管渗漏和继发性肺水肿，减少微血栓的形成。

2020年4月，我们报告了瑞士巴塞尔大学医院的一项体恤使用计划的令人鼓舞的结果，在该计划中，4名患有新冠肺炎的男性患者和1名女性患者(年龄在53-82岁之间)患有相关的严重肺炎，尽管接受了包括羟基氯喹和洛匹那韦/利托那韦在内的标准治疗，但他们的病情没有改善。治疗后，5名患者中有4名在48小时内退烧，C-反应蛋白和炎性细胞因子IL-6水平显著降低。此后不久，五名患者中的四名完全康复出院。一名患者的需氧量增加，最终被转移到ICU进行插管，但后来也完全康复了。

根据慈悲使用计划的结果， 在瑞士巴塞尔大学医院巴塞尔大学医院住院的多达150名rhC1INH患者中，开始了一项随机、对照、由研究者发起的临床试验，这些患者被确诊为新冠肺炎感染并伴有相关的严重肺炎。 这项临床试验是在瑞士巴塞尔的巴塞尔大学医院进行的，研究人员发起了一项随机、对照、由研究者发起的临床试验，用于治疗确诊为新冠肺炎感染并伴有相关严重肺炎的患者。这项针对新冠肺炎住院患者的临床研究试图确定额外使用C1异烟肼是否可以控制或阻止全身性高炎综合征或细胞因子风暴。一旦中期分析的结果或所有患者接受治疗后的结果，标题数据将公之于众。

急性肾损伤(AKI)

我们正在开发一种rhC1INH蛋白替代疗法，用于治疗造影剂引起的急性肾损伤。造影剂引起的急性肾损伤是一种肾损伤形式，它发生在压力环境中，例如当 患者被注射造影剂作为造影剂增强检查的一部分时，例如计算机断层扫描或CT扫描。对于在此类检查前肾脏受损的患者，清除注射的造影剂的困难可能会导致进一步的肾脏损害，这种损害可能是可逆的，也可能是不可逆的，需要永久透析或肾移植。在对比剂增强检查中，AKI是一种严重且昂贵的并发症 ，在这种情况下，患者在发生轻微或重大心脏事件后往往会受到影响。当AKI发生时，通常需要透析，通常会导致长时间的住院或重症监护，这是非常昂贵的，往往会导致患者较差的长期结果，甚至死亡。

造影剂损伤是医院获得性肾功能不全的11%的原因， 是肾功能衰竭的第三大常见原因，仅次于肾脏灌注受损和肾病药物的使用。来自造影剂的AKI占医院获得的AKI的三分之一。此外，AKI影响1%至2%的普通人群，以及高达50%的冠状动脉造影或经皮冠状动脉介入治疗后的高危人群。

2018年10月，我们 宣布了一项由研究者发起的第二阶段rhC1INH研究的阳性结果，该研究对75名有造影剂肾病风险的患者进行了双盲、安慰剂对照临床试验。

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增强检查。这项研究是由瑞士巴塞尔大学医院的Michael Osthoff博士领导的。在这项研究中，患者被给予rhC1INH(84公斤：4200U)或安慰剂(0.9%氯化钠)。在接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)(如支架植入)的患者亚组(n=38)中，治疗意向这组患者的分析显示，服用rhC1INH的患者在48小时内尿中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白(NGAL)峰值浓度的中位数增加了1.8 ng/ml， 而安慰剂组增加了26.2 ng/ml(p=0.038)，而服用rhC1INH的患者在48小时内的尿中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白浓度(NGAL)的中位数增加了1.8 ng/ml。如下所述，这与48小时内尿NGAL峰值百分比变化的中位数有明显差异，rhC1INH组为11.3%，安慰剂组为205.2%(p=0.001)。

在这一积极的结果之后，我们已经完成了关于RUCONEST效果的新的2b阶段研究的准备工作。^®在接受PCI同时进行对比增强检查的患者中。2b期研究也将由我们发起，由Osthoff博士领导。此研究原计划在 2020年上半年进行，但由于新冠肺炎的原因而暂停。受制于与新冠肺炎相关的现在，这项研究计划在2020年第四季度开始 。

子痫前期(PE)

我们正在开发一种用于治疗先兆子痫的rhC1INH蛋白替代疗法。先兆子痫是一种妊娠期间危及生命的多系统疾病，导致孕产妇和新生儿死亡和发病率，通常首先由高血压发现。蛋白尿是一种常见症状。母亲和胎儿之间的螺旋动脉发育异常或受损可能是原因之一，当这些螺旋动脉受到压力，特别是由于血液流动不良而导致氧化应激时，可能会触发补体级联反应。治疗方法包括终止胎儿或早产，这通常与非常高的死亡率有关。PE受损母亲的姑息护理和早产儿的新生儿护理可能会使先兆子痫患者的费用非常高。即使他们能够安全出生，对孩子的后果也可能是严重的，超过一半的新生儿受到生长限制、学习困难和中到重度残疾的影响。

据报道，每年有近250万例先兆子痫病例，在发达国家所有妊娠中的发病率在3%到10%之间。仅在美国，估计每年的先兆子痫病例就超过12万例。母亲和婴儿的结局都可能是严重的。 每年有50,000名孕妇因进展为全面子痫的患者死亡，而更多的死亡是由于母亲在分娩前怀孕时先兆子痫对器官造成的长期不可逆转的损害 。

如下表所示，一项对孕妇体内C1INH水平的研究表明，这些妇女降低了循环中的C1INH水平。

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正常妊娠、子痫前期和非妊娠妇女的分析数据(平均值±1SD)

		(A) 正常 妊娠 (n=20)		(B) 温和的 先兆子痫 (n=17)		(C) 中度子痫前期 (n=10)		(D) 非孕妇女 (n=20)
C1-异烟肼活动(%)		74.3 ± 15.5		64.4 ± 14.0		55.5 ± 15.8		95. ± 10.8
C1-异烟肼抗原(%)		68.2 ± 10.4		62.7 ± 13.3		53.1 ± 8.8		86.5 ± 12.2

我们相信，使用rhC1INH的蛋白质替代疗法可能会减缓病情的进展速度，从而降低它可能对母亲和未出生婴儿造成的损害水平。

我们正在荷兰和澳大利亚进行一项开放标签、单臂、多阶段、多中心的1/2期子痫前期研究。该研究最初将评估RUCONEST治疗的耐受性和安全性。^®30例中晚期症状性PE患者。此研究于2019年启动，但由于 新冠肺炎而暂停。这项研究现在计划在2020年底恢复，但会出现与新冠肺炎相关的延迟。

雷尼奥西布治疗激活的磷脂酰肌醇3-激酶Delta综合征

我们正在开发我们的口服精密药物leniolisib(一种磷脂酰肌醇3-激酶δ，或PI3Kδ抑制剂)，用于治疗激活的PI3K三角洲综合征(APDS)。我们与我们的合作者诺华公司合作，目前正在研究Leniolisib，这是一项开放标签、允许注册的2/3期试验，目前正在美国和欧洲的临床地点招募 名患者。

APDS，是一种慢性原发性免疫缺陷。原发性免疫缺陷，或称PID，会导致免疫系统失调，并伴有许多并发症。已知有300多种基因突变会导致PID，估计PID的患病率为每1200人中就有1人。APDS是由基因突变引起的PIK3CD增加酶活性的基因磷脂酰肌醇-3-激酶Delta是免疫系统APDS活性的促进剂，估计每百万名患者中有1-2名患者。这种增加分子活性而不是抑制分子活性的突变被称为函数增益突变。APDS患者通常有淋巴增生和功能低下的白细胞，特别是B细胞和T细胞。从童年开始，APDS患者就会反复感染，特别是肺部、鼻窦和耳朵。随着时间的推移，反复的呼吸道感染可能会导致一种称为支气管扩张的疾病，这种疾病会破坏从气管到肺部或支气管的通道，并可能导致呼吸问题。APDS患者也可能患有慢性活动性病毒感染，通常是爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)或巨细胞病毒(CMV)感染。患者还经常患上淋巴瘤和其他癌症。激活的PI3Kδ综合征的另一个可能特征是白细胞异常聚集。这些肿块可导致淋巴结肿大或淋巴结病变，或白细胞聚集形成实性肿块或结节性淋巴组织增生，通常在气道或肠道潮湿的衬里。虽然淋巴结病和结节性淋巴组织增生是非癌或良性的，但激活的PI3Kδ综合征也增加了患一种名为B细胞淋巴瘤的癌症的风险。

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Leniolisib是一种具有免疫调节和潜在抗肿瘤活性的IA类PI3K催化亚基110kDaδ亚基的小分子抑制剂。Leniolisib抑制生产磷脂酰肌醇-3-4-5-三磷酸，或PIP3。PIP3是一种重要的细胞信使，通过PDK1特异性激活蛋白-丝氨酸/苏氨酸激酶AKT，调节多种细胞功能，如增殖、分化、细胞因子产生、细胞存活、血管生成和新陈代谢。与普遍表达的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3Kδ和PI3Kγ主要在造血来源的细胞中表达。PI3Kδ在调节获得性免疫系统细胞(B细胞和T细胞)以及天然免疫系统(中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞)的多种功能中的中心作用 强烈表明PI3K Delta是治疗多种免疫性疾病的有效且潜在有效的靶点。

我们与我们的合作伙伴诺华公司目前正在研究Leniolisib，这是一个开放标签， 启用注册的2/3期试验，目前正在美国和欧洲的临床站点招募患者。这项试验旨在招募36名ADPS患者。到目前为止，在第一阶段人体试验和正在进行的开放标签延伸试验中，Leniolisib已被证明在健康受试者和APDS患者中是安全和耐受性良好的。这项研究因新冠肺炎而暂停，但已恢复。受制于与新冠肺炎相关的推迟，数据预计将在2021年下半年公布，随后监管部门将在2021年和2022年上半年进行审查。如果获得批准，该药物计划于2022年下半年上市。

下一代酶替代疗法

治疗庞培病的α-葡萄糖苷酶

我们正在开发下一代α-葡萄糖苷酶替代疗法，用于治疗庞培病。Pompe病，也被称为酸性麦芽糖酶缺乏症或糖原储存疾病II型，是一种遗传性肌肉肌病，由体内细胞中一种称为糖原的复杂糖积聚引起。一般说来，每40,000人中就有1人受到影响，不同种族之间的情况各不相同。庞培病是一种罕见的多系统遗传病，其特征是溶酶体酶α-葡萄糖苷酶(GAA)缺失或缺失。这种酶需要分解或代谢复杂的碳水化合物糖原，并将其转化为单糖葡萄糖。糖原是一种粘稠的物质，不能正确地分解，导致溶酶体糖原在细胞中大量积累，特别是在心肌、平滑肌和骨骼肌细胞中。

庞培病是一种单一疾病的连续体，具有不同的疾病进展速度和不同的发病年龄 。婴儿型的特点是严重的肌肉无力和不正常的肌肉张力降低或低张力，没有肌肉损耗，通常在生命的最初几个月表现出来。附加

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异常可能包括心脏增大，或心脏增大，肝脏，或肝肿大，和/或舌头，或巨舌症。如果不进行治疗，进行性心力衰竭通常会在12到18个月大时引起危及生命的并发症。庞培病也可以出现在儿童、青春期或成年期，统称为晚发性庞培病。器官受累的程度可能因受影响的个体而异， 但骨骼肌无力通常表现为轻微的心脏受累。迟发性庞培病的最初症状可能很轻微，可能会在数年内不被发现。

我们目前正在研究我们的α-葡萄糖苷酶疗法的IND使能研究。

竞争

生命科学行业的特点是技术进步迅速、竞争激烈、高度重视专有产品。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括大型制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有产品和未来可能推出的新产品展开竞争。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床研究站点和临床研究患者注册以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。

在竞争对手可能获得显著竞争优势之前完成临床试验、获得所需监管机构批准并开始 商业销售其药品的公司，如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发和商业化的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们 更快地获得FDA、EMA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前，为产品或特定的指示建立强大的市场地位。因此，由我们的研发工作或 我们与协作合作伙伴共同努力产生的药物可能无法与我们的竞争对手现有的产品或正在开发的产品相比具有商业竞争力。

我们认为有几家公司是我们目前和未来在HAE领域的竞争对手，包括但不限于BioCryst、KalVista、CSL Behring和武田。然而，其他公司也可能为我们已经确定的可能使用rhC1INH治疗的疾病开发替代疗法。如果这些替代疗法更有效、更便宜、更方便或副作用更少，我们的市场机会就会减少。

关于对leniolisib的竞争。我们目前不知道有任何关于APDS的 持续开发计划，但是，由于有几个计划在开发的早期阶段被暂停，这些计划可能随时重新启动，并且可能提供如果 有效且安全，可以与leniolisib成功竞争的产品，并可能显著减少我们未来的市场机会。

我们预计，随着新产品和疗法进入市场，先进技术在HAE领域和即将到来的管道项目中都可用，我们 将面临激烈且日益激烈的竞争。我们预计，我们开发并 商业化的任何治疗方法都将以疗效、安全性、交付方式、患者友好性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销为基础进行竞争。

制造业

我们的转基因生产技术 平台

我们专有的转基因制造技术平台是我们建立公司的基础。我们已经开发了一种独特的、可扩展的、可重复的、当前良好的制造或cGMP验证方法，用于生产高质量的重组人蛋白。我们的生产过程利用转基因动物在它们的乳汁中生产人类重组蛋白。这一过程能够在动物的乳汁中生产蛋白质，而不会使动物遭受痛苦或改变其生物学的其他方面。我们正在利用这一工艺制造RUCONEST^®此外，还为我们的rhC1INH和其他候选蛋白质替代疗法产品提供临床试验用品。

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我们的制造设施

一旦动物品系(兔子和牛)被生产出来，我们就在专门的设施中饲养它们，这些设施包括保护它们免受环境污染、高标准的畜牧业和安全。在这些设施中，对动物的一致和规范的处理受到仔细的监控。由此产生的牛奶要经过cGMP过程的几个阶段。下游流程包括提纯，涉及各种层析和过滤步骤等标准技术，然后配制和无菌灌装到瓶装冻干粉产品中，准备进行重组。作为RUCONEST的需求 ^®我们的临床试验的需求在继续增加，我们已经并将继续大量投资，以扩大所有这些能力。我们已经与赛诺菲(Sanofi)和BioConnection等公司签订了下游生产和供应协议，生产RUCONEST的药物rhC1INH^®。我们还在开发我们自己的更多上游制造设施，并已开始建设我们的第一个净化厂的设计阶段。将来，如果成功开发出任何后续的rhC1INH适应症，可能需要建造或租用更多的设施，我们还可能不得不收缩更多的(下游)净化能力。随着我们不断扩大产能和产品范围，我们是否以及在多大程度上能够在可接受的条件下及时开发此类能力或达成此类合作伙伴关系或协议尚不确定。即使已达成合作关系或协议，这些合作伙伴也有可能 无法履行与其达成的协议，或者我们无法维持此类协议。如果不能及时开发和/或充分收缩额外的制造能力，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、前景产生重大不利影响，因此也可能对我们股票的市场价格产生负面影响。

知识产权

专利

专利、技术诀窍、商业秘密和其他知识产权对我们业务的成功非常重要。我们使用专利和许可来保护我们的产品和技术，并谨慎开发不侵犯第三方知识产权的产品。目前，我们在美国、欧洲和日本等司法管辖区有多项专利申请已获批准或正在审批中。制药公司的专利地位可能是不确定的，可能涉及复杂的法律和事实问题。

尚不确定待决的专利申请是否会成功，这些专利是否能提供足够的保护，现有专利是否不会受到挑战。未能获得专利可能导致昂贵且旷日持久的诉讼 以捍卫我们的专有权。

我们公司的成功在一定程度上还取决于我们的许可方是否有能力获得、维护和执行其 知识产权，达到我们开发和商业化产品所需的程度。

我们积极寻求保护我们认为对我们的业务非常重要的知识产权和专有技术，包括寻求、维护、强制执行和捍卫专利权，并保护我们的技术 平台和相关疗法和流程的相关专有技术，无论这些技术是内部开发的，还是授权给第三方或从第三方获得许可的。我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护专利和其他保护，包括我们的 候选产品和平台技术的数据/市场独占权，保护我们专有技术的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。请参阅 风险因素--与知识产权相关的风险本招股说明书的？部分。

我们的政策是寻求及早保护我们的 专利地位，通常是通过向欧洲专利局提交初始优先权申请来实现。然后根据专利合作条约(PCT)提交国际专利申请，要求优先于 个初始申请，然后在包括美国和欧洲在内的地区和国家提交专利授予申请。在每种情况下，我们都会在与 我们的专利律师以及(如果适用)合作伙伴讨论后确定所需的战略和地区，以便我们在对我们的技术和候选产品具有重要商业意义的地区获得相关覆盖范围。对于我们的候选产品和我们打算在正常业务过程中开发和商业化的相关 方法，我们将寻求涵盖配方、指示用途和管理方法的专利保护。如果可能，我们还可以针对 制造和药物开发流程寻求专利保护。我们还打算依赖数据独占性、市场独占性、其他法规独占性和专利期延长(如果有)。我们还

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依赖与我们的底层平台技术和候选产品相关的商业秘密和技术诀窍。在每种情况下，我们都寻求平衡 专利保护的价值和保密专有技术的优势。

已颁发的专利可以在不同的时间段内对要求保护的标的物提供排他性 ，通常从专利授予之日开始，并在授予专利的国家/地区的法定期限结束时到期。自提交之日起，临时保护将 纳入后来批准的索赔范围。一般而言，假设所有维护费均已支付，专利自特定国家的非临时专利申请或PCT 国际专利申请的申请日起20年内提供排他性权利。在某些情况下，根据 授予专利的国家或司法管辖区的法律法规，可以增加或减少专利期限。在美国，如果一项专利因另一项专利而被最终放弃，或者由于专利权人延迟专利起诉，专利期限可能会缩短。美国专利的有效期可通过专利 期限调整来延长，该期限调整可补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而造成的损失。欧洲专利的专利期为自其申请之日起20年，与美国不同，欧洲专利不会像美国专利那样受到专利期 调整的影响。当使用优先权申请时，优先权年份可以加到自申请之日起20年的专利期中；因此，专利期可以是优先权之日起21年。

专利提供的保护级别可能会有所不同，并取决于许多因素，包括专利的类型、其权利要求的覆盖范围、授予专利的国家或地区的权利要求解释和专利法、这些法律规定的专利的有效性和可执行性，以及每个特定国家的法律补救措施是否可用。

在某些地区或国家/地区，可以使用与法规相关的专利延期来延长要求批准的产品或 方法的专利的期限。基于监管的专利期限延长允许专利权人重新获得实际上由于产品候选的监管审查期限而损失的一部分专利期限。例如，涵盖FDA批准的药物或生物的美国专利的期限可能有资格获得专利期延长，这允许恢复专利期，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利延期不能将专利的剩余期限延长 自产品批准之日起共计14年，并且只能延长一项适用于批准药物的专利。欧洲、日本和其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的 药物的专利有效期，例如欧洲的补充保护证书。特别是，在欧洲，受基本专利保护的医用 产品的有效成分或有效成分组合最长可获得五年半的补充保护，前提是存在有效的营销授权(必须是将该产品作为医用产品投放市场的第一次授权)，并且该产品尚未成为补充 保护的对象。将来，如果我们的其他产品获得FDA批准, 我们预计将为涵盖这些产品的专利申请监管延长专利期限。我们预计，在某些司法管辖区，我们颁发的某些专利可能有资格基于批准的产品或方法获得 专利期延长，但此类延长可能不可用，因此其商业垄断可能仅限于专利期。

截至2020年9月17日，我们独资拥有147项已授权专利，其中8项是美国颁发的，33项正在申请的专利，其中2项是美国 正在申请的专利。我们持有已发布或未决专利申请的商业或战略上重要的非美国司法管辖区包括(除欧洲外)：英国、中国、 日本、加拿大、以色列、澳大利亚和新西兰。我们还拥有诺华218项与leniolisib相关的专利和专利申请的独家许可。

我们已批准的专利和正在申请的专利包括在转基因哺乳动物的牛奶中制造C1INH。此外，我们悬而未决的专利申请 还包括C1INH在先兆子痫中使用的权利主张。

我们目前针对转基因哺乳动物乳汁中的C1INH的专利申请系列 在美国根据专利期延长将于2026年到期；在世界其他地区的正常有效期是2021年；在欧洲，一些国家的专利期延长到2025年。我们目前的专利系列涵盖了C1INH在先兆子痫中的使用，如果获得批准，预计至少要到2039年才会到期。

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商标

我们目前在欧盟、美国和主要国际市场都有注册商标，我们打算重点关注我们的公司名称 Pharming和相关徽标，以及RUCONEST^®？及其关联徽标。我们已经获得了其他商标的商标保护，包括某些正在开发的产品的潜在 名称的商标。在外部律师的协助下，我们定期评估我们应该注册哪些商标以及在哪里注册，我们有有效的制度来确保续签及时提交。我们还维护手表服务 并确保我们的商标不会在国际上受到侵犯。

材料协议

诺华公司开发合作和许可协议

我们与诺华公司签订了开发合作和许可协议，以开发和商业化Leniolisib，这是一种由诺华公司开发的小分子磷脂酰肌醇3-激酶三角洲(PI3K Delta)抑制剂，用于治疗活化的磷脂酰肌醇3-激酶三角洲综合征(APDS)患者。根据协议条款 ，我们为该计划向诺华公司预付了2000万美元。

销售及市场推广

我们目前在美国、欧盟国家和英国雇佣了销售和营销团队。此外，我们还利用 商业化合作伙伴销售RUCONEST^®在韩国、以色列和中南美洲的某些地区。

政府管制与产品审批

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和非美国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。在药物开发过程、审批过程或批准后的任何时候不遵守适用的美国要求，可能会使申请人受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准待决的NDA或BLA、撤回批准、实施临床搁置、 发布警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还、退还或民事处罚。 发布警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退货或民事诉讼

FDA在一种药物可以在美国上市之前所要求的程序通常包括：

•

按照FDA的良好实验室操作规范(GLP)完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究；

•

向FDA提交IND，必须在人体临床试验开始前生效；

•

在每个临床试验开始前，由一个独立的机构评审委员会或IRB批准；

•

根据良好的临床实践或GCP要求进行充分且控制良好的临床试验，以确定每个适应症所建议药物的安全性和有效性；

•

交纳使用费；

•

向FDA提交NDA或BLA；

•

满意地完成FDA顾问委员会的审查(如果适用)；满意地完成FDA 对生产产品的一个或多个制造设施的检查，以评估cGMP要求的符合性，并确保设施、方法和控制足以保持药物的特性、强度、质量和纯度；

•

令人满意地完成FDA对选定临床地点的检查，以确保符合GCP并确保临床数据的完整性；以及

•

FDA对NDA或BLA的审查和批准。

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临床前研究

临床前研究包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。IND赞助商必须向FDA提交非临床试验结果，以及生产信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等，作为IND的一部分。即使在提交IND之后，某些非临床 测试也可能会继续。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验 置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验 开始。

临床试验

临床 试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下给人类受试者使用正在研究的新药，其中包括要求所有研究对象为参与任何临床试验提供知情的 书面同意。临床试验是在详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准 的协议下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每个临床试验的方案和任何后续方案修正案。此外，参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划 ，并且IRB必须在临床试验进行期间继续监督该临床试验。

人体临床试验通常分三个连续的阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并。在第一阶段，药物首先被引入健康的人体受试者或患有目标疾病或状况的患者，并进行安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢、分布、排泄测试，如果可能的话，获得其有效性的初步迹象。在第二阶段， 药物通常用于有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳 剂量。在第三阶段，该药物在受控良好的临床试验中应用于更多的患者群体，通常是在地理上分散的临床试验地点，以产生足够的数据来对待批准的产品的安全性和有效性进行统计评估 ，建立产品的总体风险-效益概况，并为产品的标签提供足够的信息。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生SAE，则更频繁地提交。第一阶段、 第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的 要求进行的，或者如果药物与患者受到意外的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

上市审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息 将作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。在大多数情况下， 提交保密协议或BLA需要缴纳高额的应用程序使用费。根据目前有效的处方药使用费法案(PDUFA)指南，FDA的目标是自提交新分子实体(分别为生物实体)的 标准NDA或BLA之日起10个月内进行审查并采取行动。这项审查通常需要12个月的时间，从NDA或BLA提交给FDA之日起算，因为FDA大约有两个 个月的时间来做出备案决定。

此外，根据《儿科研究公平法》，某些NDA、BLAs或NDA或BLA的补充剂 必须包含足以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称适应症的安全性和有效性的数据，并支持对 产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。

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FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略或REMS计划，以确保 该药物的益处大于其风险。REMS计划可能包括用药指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，例如受限分发方法、患者登记表或其他风险最小化工具。

FDA在提交后的前60天内对所有NDA或BLA进行初步审查，然后接受备案 ，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA提交申请。在这种情况下，必须使用 附加信息重新提交申请。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的文件被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查。 FDA审查NDA或BLA，以确定药物是否安全有效，以及其生产、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准 。

FDA可能会将一种新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立 专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的 个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内持续生产。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

NDA或BLA的测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，并需要数年时间才能完成。从临床前和临床试验获得的数据 并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。FDA可能不会及时批准NDA或BLA， 或者根本不批准。

在对NDA或BLA和所有相关信息进行评估后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及有关生产设施和临床试验地点的检查报告 ，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，还会出具完整的回复函。完整的回复信通常包含为确保NDA或BLA的最终批准而必须满足的具体条件的声明 ，并且可能需要额外的临床或临床前测试才能让FDA重新考虑申请。即使提交了此附加信息，FDA也可能最终决定 该申请不符合审批的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权 该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了产品，它也可以限制该产品的批准适应症 使用，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究(包括第四阶段临床试验)以在 批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对该产品进行监控，或者施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对潜在的市场和盈利能力产生重大影响 FDA可能会根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。经批准后，对已批准的 产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和附加标签声明，需接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或病症的药物授予孤儿药物称号，这种疾病或病症在美国影响的人数少于20万人，或者如果影响人数超过20万人，则无法 合理预期该药物在美国的销量是否足以抵消在美国开发和销售该药物的成本。在提交NDA或BLA之前，必须申请孤儿药物指定。 孤儿药物指定不会带来任何优势，也不会缩短监管审批流程的持续时间。

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如果FDA批准赞助商针对指定用于治疗罕见 疾病或疾病的指定孤儿药物的营销申请，则该赞助商有资格获得七年的市场排他期，在此期间，FDA不得批准另一赞助商针对与批准的孤儿药物具有相同活性部分和 相同用途或适应症的药物的营销申请，除非在有限情况下，例如后续赞助商证明其产品具有临床优势。但是，在赞助商的孤儿药物专营期内， 竞争者可以针对与批准的孤儿药物相同适应症的活性部分不同的药物获得批准，也可以针对与批准的孤儿药物具有相同活性部分但适应症不同的药物获得批准。孤立药物 如果竞争对手在我们之前获得了用于相同适应症的具有相同活性部分的药物的批准，则独占性可能会在七年内阻止我们的产品获得批准，除非我们能够证明 撤销孤立药物独占性的理由存在，或者我们的产品在临床上是优越的。此外，如果指定的孤儿药物获得上市批准，其适应症范围超过其获得孤儿药物指定的罕见疾病或病症，则该药物可能无权获得独家经营权。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品均受FDA广泛和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。批准后，对已批准产品的大多数更改，如增加新的 适应症、制造更改或其他标签声明，均须遵守进一步的测试要求和FDA之前的审查和批准。对于任何上市产品和生产此类产品的机构，还有持续的年度使用费要求，以及临床数据补充应用的申请费。

即使FDA批准了产品， 也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括盒装警告，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后的药物安全性，要求测试和监督计划在上市后对产品进行监控，或者施加其他条件，包括分销限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对潜在的潜在药物产生重大影响。 FDA可能会根据上市后研究或监督计划的结果阻止或限制产品的进一步销售 。

此外，药品制造商和其他参与生产和分销已批准药品的实体必须向FDA和州政府机构登记 其机构，并接受FDA和这些州政府机构的定期突击检查，看是否符合cGMP要求。对制造流程的更改受到严格监管， 通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求 。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的合规性。

一旦获得批准，如果没有遵守监管要求和标准或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准 。

后来发现产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或 频率的不良反应，或制造过程中的问题，或未能遵守法规要求，可能会导致强制修订已批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估 新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

•

限制产品的销售或制造，完全从市场上撤出产品 或产品召回；

•

对批准后的临床试验处以罚款、警告函或搁置；

•

FDA拒绝批准待批准的NDA、BLAS或对已批准的NDAS的补充、BLAS或暂停或 撤销产品批准；

•

扣押、扣留产品或者拒绝允许产品进出口的；

•

禁制令或施加民事或刑事处罚。

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FDA对投放到 市场上的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品只能用于批准的适应症，并根据批准的标签的规定进行推广，但医生在执业中可以为未批准的适应症开具批准的药物。FDA和其他 机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司 可能会承担重大责任。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案规定了联邦一级的药品和药品样本的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样品的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。

联邦和州 欺诈和滥用、数据隐私和安全以及透明度法律法规

除了FDA对医药 产品营销的限制外，联邦和州医疗保健法律法规还限制生物制药行业的商业行为。这些法律可能会影响我们目前和未来的业务运营，包括我们的临床研究活动以及销售、营销和教育计划，并约束我们通过其营销、销售和分销RUCONEST的业务或财务安排以及与医疗保健提供者和其他方的关系。^®以及我们获得上市许可的其他产品。这些法律包括反回扣和虚假声明法律法规、数据隐私和安全、透明度法律和 法规，包括但不限于下列法律。

联邦反回扣法规禁止(除其他事项外)故意和 故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或 其他联邦医疗保健计划可报销的任何项目或服务的回报。薪酬一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。虽然有一些法定豁免和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉，但这些豁免和避风港是狭隘的 。涉及报酬的做法，如果不符合豁免或避风港的资格，可能会受到审查，因为这些做法可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐。几家法院将法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保险覆盖的业务，则该法规已被违反。

个人或实体不需要实际了解本法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。此外，根据联邦民事虚假索赔法案或民事 金钱处罚法规，政府可以断言，包括违反联邦反回扣法规的项目或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔，该法规对被确定已向或导致向联邦医疗计划提交索赔的任何人施加处罚，而此人知道或应该知道该索赔涉及的项目或服务不是 如所声称的那样提供的，或者是虚假或欺诈性的。(br}根据联邦民事虚假索赔法案或民事 罚款法规的规定，任何人被确定已向或导致向联邦健康计划提交索赔，而此人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或者是虚假或欺诈性的，则构成虚假或欺诈性索赔。

联邦虚假索赔法律(包括联邦民事虚假索赔法案)禁止任何个人或实体 在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或在知情的情况下向联邦政府 提交、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，这些虚假记录或陈述对虚假或欺诈性索赔具有重要意义。索赔包括对提交给美国政府的任何金钱或财产的请求或要求。制药和其他医疗保健公司已根据这些法律被起诉，其中包括涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为该产品向联邦计划收费。此外，制药公司和其他公司也因 公司销售未经批准并因此无法报销的产品而导致提交虚假索赔而被起诉。

联邦1996年《保险携带和责任法案》(HIPAA)制定了额外的联邦刑法，其中禁止明知和故意执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或在以下情况下作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述

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与医疗福利、项目或服务的交付或付款相关。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务 ，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私 和安全法规的约束。HIPAA经《促进经济和临床健康的健康信息技术法案》(HITECH)及其各自实施的法规修订后，对特定类型的个人和实体(包括覆盖实体(健康计划、健康信息交换所和某些医疗保健提供者)及其业务伙伴及其分包商)提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输相关的具体要求 。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于业务伙伴，业务伙伴定义为独立的 承保实体的承包商或代理，创建、接收、维护或传输与为承保实体或代表承保实体提供服务相关的受保护健康信息。HITECH还增加了对承保实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚 ，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并 寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多没有 HIPAA先发制人，彼此之间存在重大差异，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商 每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与此类法律所定义的向医生、教学医院、适用的制造商和适用的团购组织支付或以其他方式转移价值有关的信息， 每年向CMS报告医生持有的所有权和投资利益从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告其与医生助理、执业护士、临床护士专家、注册注册麻醉师和 注册助产士在上一年的关系的相关信息。

我们还可能受到州法律的约束，州法律要求制药公司遵守 制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，以及州法律要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者进行的付款和其他 价值转移或营销支出有关的信息。此外，某些州和地方法律要求药品销售代表注册。

由于这些法律的广度以及可获得的法定和监管豁免的范围较窄，我们的一些业务活动 可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果发现我们的运营违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、监禁、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、返还、被排除在政府医疗保健计划之外以及削减重组 。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会遵守类似的外国法律和法规 ，其中可能包括(例如)适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、实施公司合规计划以及向 医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

承保和报销

RUCONEST未来的商业成功^©，以及我们的候选产品或我们的任何 合作伙伴是否有能力成功地将任何已批准的候选产品商业化，这在一定程度上将取决于联邦和州一级的政府付款人计划(包括Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方付款人)在多大程度上为我们的候选产品提供保险并为其建立足够的报销水平。政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织通常决定他们将支付哪些 药品的费用，并确定医疗保健的报销水平。特别是，在

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美国、私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过Medicare或Medicaid计划为此类治疗提供报销的水平来为产品和服务提供报销。在美国、欧盟或欧盟，以及我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人正越来越多地 试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这往往会导致平均售价低于正常情况下的平均售价。此外， 美国对管理型医疗保健的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和 实践、与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品覆盖和报销政策以及一般定价相关的司法裁决和法律法规。

第三方付款人越来越多地对医疗产品的覆盖范围和补偿水平施加额外要求和限制。例如，联邦和州政府以低于平均批发价的不同费率报销承保处方药。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。第三方付款人 可能会将承保范围限制在批准名单或处方集上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物产品。第三方付款人越来越多地 挑战价格，检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。付款人为药品提供保险的决定 并不意味着将批准适当的报销费率。此外，一个付款人决定为药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。 可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平来实现我们在药品开发方面的投资的适当回报。此外，保险政策和 第三方报销费率可能随时更改。因此，即使获得了有利的承保范围和报销状态, 未来可能会实施不太优惠的覆盖政策和报销费率 。改革医疗保健或降低政府保险计划下成本的立法提案可能会导致RUCONEST和候选产品的报销减少，或者将RUCONEST或我们的候选产品排除在保险范围之外。医疗保健付款人和提供者正在实施的成本控制措施，以及任何医疗改革都可能显著减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们不能保证我们能够 获得并维持对RUCONEST和我们的候选产品的全部或部分第三方保险或足够的报销。

在过去几年中，美国政府采取了多项举措来资助和激励某些比较有效性研究，包括根据经2010年医疗保健和教育协调法案修订的2010年患者保护和平价医疗法案(或统称为ACA)创建以患者为中心的结果研究所(Patient Protection and Affordable Care Act of 2010)。如果比较有效性研究表明竞争对手的产品具有优势，也可能会对我们候选产品的销售产生不利影响 。如果第三方付款人不认为RUCONEST或我们的候选产品(一旦获得批准)与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会将这些产品作为其计划下的福利 覆盖，或者，如果他们认为支付水平不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。

此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也在增加 。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提议通过联邦和州立法 ，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦一级，特朗普政府的2021财年预算提案包括1350亿美元的津贴，用于支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低成本的立法提案。自掏腰包降低患者的药品成本，增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药的机会。2020年3月10日，特朗普政府向国会提交了药品定价原则，呼吁立法限制联邦医疗保险(Medicare)D部分受益人的上限自掏腰包药房费用，提供每月为联邦医疗保险D部分受益人设定上限的选项自掏腰包费用，并限制药品价格上涨。此外，特朗普政府此前发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的蓝图，其中包含增加制药商竞争、提高某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商 降低其产品标价和降低成本的提案。 特朗普政府此前发布了一份蓝图，以降低药品价格和自付药品成本，其中包含增加制药商竞争、提高某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价和

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消费者支付的药品自付费用。卫生与公众服务部(HHS)已就其中一些措施征求反馈意见，并根据其现有权限实施了其他措施。2020年7月24日，特朗普政府宣布了四项与处方药定价有关的行政命令，试图实施政府的几项提案，其中包括一项将医疗保险B部分药品价格与国际药品价格挂钩的政策；一项指示卫生和公众服务部敲定之前由卫生和公众服务部发布的加拿大药品进口拟议规则，并做出其他允许个人从加拿大进口药品的修改程序；一项是 指示卫生和公众服务部完成修改反回扣法折扣避风港的规则制定程序。另一种是降低联邦合格医疗中心患者的胰岛素和肾上腺素成本。虽然其中一些措施和其他措施可能需要额外授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示，将继续寻求新的立法和/或行政 措施来控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制 限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。这些和其他医疗改革 计划可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少。此外，政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。以 为例，8月6日, 2020年，特朗普政府发布了另一项行政命令，指示联邦政府制定一份基本药物清单，然后从美国制造商而不是包括中国在内的世界各地的公司购买这些药物和其他医疗用品。该命令旨在减少国内制药生产的监管壁垒，并促进保持低药价和美国药品生产所需的生产技术。

《反海外腐败法》、荷兰反贿赂法和其他法律

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向 任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并 为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。违反《反海外腐败法》的活动，即使完全发生在美国以外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、 交出、监督和取消政府合同的资格。

我们的业务还受美国以外的反腐败法律的约束，如荷兰刑法中所载的荷兰反行贿法(BR) Wetboek van Strafrecht). 这些法律一般禁止公司和个人(包括我们和我们的员工)和中间人 直接或间接向国内或外国政府官员或其他受雇或作为代理人提供、提供、请求或接受礼物承诺或服务或任何其他有价值的东西， 在官方办公室内或在涉及其他受雇人员或代理人的情况下，违反其他人的职责而做出或已经做出的行为或不作为。

我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由荷兰和美国政府以及欧盟当局管理的法规，例如，包括适用的出口管制法规、对某些国家、个人、团体、实体、项目或活动的贸易和经济制裁和禁运、反洗钱法、进口和海关要求以及货币兑换法规，统称为贸易管制法。

如果不遵守《反海外腐败法》、荷兰反贿赂法以及其他反腐败法和贸易控制法，我们和其他涉案人员可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用。

欧盟对新药产品的审查和批准

在欧盟，包括高级治疗药物(ATMP)在内的医药产品在上市前和上市后都受到欧盟和国家监管机构的广泛监管。ATMP包括基因治疗产品、体细胞治疗产品和组织工程

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产品，指的是细胞或组织经过大量处理后，用于人体以再生、修复或替换人体组织的产品。RUCONEST^®在欧盟被规定为ATMP。欧盟层面有关于采集和检测用于细胞疗法的人体血液和血液 成分的质量和安全标准的立法，这可能适用于我们的产品。此外，多个欧盟成员国可能有当地立法，其限制可能比欧盟立法更严格，我们需要 在适用范围内遵守此类立法。

临床试验

在欧盟，医疗产品的临床试验必须根据欧盟和国家法规以及国际协调会议(ICH)、良好临床实践指南(GCP)进行。欧盟委员会特别注重可追溯性的附加GCP指南适用于ATMP的临床试验。赞助商必须购买 临床试验保险单，在大多数欧盟国家，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供任何过错赔偿。

在开始临床试验之前，赞助商必须获得主管当局的临床试验授权，以及独立伦理委员会的积极意见。临床试验授权的申请必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案 。目前，临床试验授权申请必须提交给将在其中进行试验的每个欧盟成员国的主管当局。根据目前预计将于2021年生效的新的临床试验条例 ，将有一个集中的申请程序，其中一个国家当局牵头审查申请，其他国家当局只有有限的 参与。临床试验申请中提交的试验方案或其他信息的任何实质性改变必须通知相关主管部门和伦理委员会，或得到其批准。临床试验中使用的药品必须按照cGMP生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也适用。

在医药产品的开发过程中，欧洲药品管理局和欧盟内的国家药品监管机构提供了就开发计划进行对话和指导的机会。在EMA层面，这通常是以科学建议的形式进行的，这是由人用药品委员会(CHMP)的科学建议工作组 提供的。每一个科学建议程序都会产生一笔费用。EMA提供的建议通常基于质量(化学、制造和控制测试)、非临床测试和临床研究以及药物警戒(也称为药物安全)计划和风险管理计划等方面的问题。鉴于我们的 候选产品目前的开发阶段，我们尚未向EMA寻求任何此类建议。但是，如果我们在未来确实获得了此类科学建议，则根据EMA的政策，此类建议对于 有关产品未来的任何营销授权申请不具有法律约束力。

营销授权

为了在欧盟销售一种新的医药产品，一家公司必须提交并获得监管机构对营销授权申请(MAA)的批准。除其他事项外，这一过程取决于医药产品的性质。

集中化程序导致 欧盟委员会授予在整个欧洲经济区(即欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威)有效的单一营销授权或MA。对于以下人类药物是强制性的： (I)来自生物技术过程，例如基因工程；(Ii)含有一种新的活性物质，表明可用于治疗某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病；(Iii)官方指定的孤儿药物；以及(Iv)高级治疗药物，如基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物。在 ，申请人的请求也可以在某些其他情况下使用集中程序。因此，对于我们正在开发的产品来说，集中过程将是强制性的。

高级治疗委员会(CAT)与CHMP一起负责ATMP的评估。CAT主要负责 ATMP的科学评估，并编制

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提交上市授权申请的每个ATMP的质量、安全性和有效性意见稿。然后，CHMP在 根据确定的利益和风险之间的平衡给出有关产品授权的最终建议时，会考虑CAT的意见。尽管禁止酷刑委员会的意见草案提交给CHMP进行最终批准，但如果CHMP提供了详细的科学理由，CHMP可能会偏离草案 。CHMP和CAT还负责提供有关ATMP的指南，并出版了许多指南，包括关于基因疗法和细胞疗法的具体指南。这些 指南就EMA将考虑的与ATMP的开发和评估相关的因素提供了额外的指导，其中包括确定ATMP的特征所需的临床前研究；应在上市授权申请中提交的制造和控制信息；以及监测患者和评估ATMP的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。虽然这些指南 没有法律约束力，但我们认为，为了获得并保持对我们任何候选产品的批准，我们很可能有必要遵守这些指南。

根据欧洲联盟的中央程序，环境评估机构对MAA进行评估的最长时限为210天。这不包括所谓的计时停顿，在此期间，申请人须提供额外的书面或口头资料，以回应CHMP提出的问题。在审查期结束时，CHMP 向欧盟委员会提供意见。如果这是有利的意见，委员会可能会通过一项决定，授予MA。在特殊情况下，CHMP可能会在不超过150天的时间内对MAA进行加速审查。这通常是 当产品从公共健康的角度，特别是从治疗创新的角度来说具有重大意义的时候。

欧盟委员会可在特殊情况下授予所谓的营销授权 。此类授权适用于申请人能够证明其在正常使用条件下无法提供有关有效性和安全性的全面数据的产品，因为相关 产品预期用于的适应症非常少见，因此无法合理地期望申请人提供全面证据，或者在目前的科学知识状态下，无法提供全面信息，或者收集此类信息将 违反公认的医学道德原则。因此，特殊情况下的营销授权可能会受到某些特定义务的限制，这些义务可能包括 以下内容：

•

申请人必须在主管当局指定的时间内完成确定的学习计划，其结果构成重新评估收益/风险概况的基础；

•

有关医药产品只能根据医疗处方供应，在某些情况下，只能在严格的医疗监督下使用，可能是在医院，如果是放射性药物，则由授权人员进行管理；以及

•

包装传单和任何医疗信息必须提醒医生注意以下事实： 有关该药品的现有详细信息在某些特定方面尚不充分。

特殊情况下的营销授权要接受年度审查，以在年度重新评估程序中重新评估风险与收益的平衡。授权的延续与年度重新评估相关，负面的 评估可能会导致营销授权被暂停或吊销。但是，在特殊情况下续签医药产品的营销授权遵循与正常营销授权相同的规则。因此，在特殊情况下授予的营销授权的初始期限为五年，之后授权将无限期生效，除非EMA决定出于安全原因需要再续签一次 五年。

欧盟委员会还可以在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前，授予所谓的有条件的营销授权。如果(I)候选产品的风险-收益平衡为正，(Ii)申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据， (Iii)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(Iv)相关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了附加数据仍然存在这一事实所固有的风险，则可以对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药品 )授予此类有条件的营销授权。 (I)候选产品的风险-收益平衡为正，(Ii)申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据， (Iii)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(Iv)相关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了附加数据仍然存在的固有风险{br有条件的营销授权可以包含营销授权持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究的义务，以及与

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关于药物警戒数据的收集。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡仍为正数，则可以每年续签，并且在评估是否需要附加或修改条件和/或特定义务后 。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件 营销授权申请的审查。

欧盟药品规则明确允许欧盟成员国通过国家立法，禁止或限制销售、供应或使用含有、组成或源自特定类型的人类或动物细胞(如胚胎干细胞)的任何医药产品。虽然我们正在开发的产品不使用胚胎干细胞 ，但某些欧盟成员国的国家法律可能会禁止或限制我们将产品商业化，即使它们已获得欧盟营销授权。

数据独占性

仿制药的上市授权申请 不需要包括临床前和临床试验结果，而是可以参考监管数据排他性已过期的参考产品的上市授权中包含的数据。 如果含有新活性物质的医药产品获得营销授权，该产品将受益于八年的数据排他性，在此期间，监管机构可能不会接受涉及该 产品的数据的仿制药营销授权申请，此外还有两年的市场排他性。如果在头八年内批准了一种新的治疗适应症，与现有疗法相比具有显著的临床益处，那么两年的期限可能会延长到三年。不能保证产品会被欧盟监管机构 视为新的活性物质，并且产品可能没有资格获得数据独占。

生物仿制药或生物药用 产品与参考药品相似，但不符合仿制药产品的定义，例如，由于原材料或制造工艺的不同，有一个特殊的制度。 生物仿制药，或生物药用 产品，例如，由于原材料或制造工艺的不同，不符合仿制药的定义。对于这类产品，必须提供适当的临床前或临床试验结果，EMA的指南详细说明了为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。对于复杂的生物 产品，如基因或细胞疗法医药产品，没有这样的指导方针，因此这些产品的生物仿制药目前不太可能在欧盟获得批准。然而，EMA的指导意见指出，未来将根据当时获得的科学知识和监管经验 对其进行考虑。

儿科发展

在欧盟，开发新医药产品的公司必须同意EMA的儿科调查计划(PIP)，该计划涵盖儿科 人口的所有子集，并且必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非适用延期或豁免(例如，因为相关疾病或情况只发生在成人中)。产品的营销授权 申请必须包括根据PIP进行的儿科临床试验结果，除非申请豁免或已批准延期，在这种情况下，儿科临床试验必须在较晚的 日期完成。根据PIP进行的儿科临床试验获得上市授权的产品有资格根据补充保护证书延长6个月的保护期限(如果 任何证书在批准时有效)，或者，如果是孤儿药品，则可以将孤儿市场专有权延长两年。(注：根据PIP进行的儿科临床试验获得上市授权的产品有资格获得6个月的补充保护证书保护(如果在批准时任何证书有效)，或者，如果是孤儿医疗产品，则可以将孤儿市场专有权延长两年。此儿科奖励受特定条件的限制，在开发和提交符合PIP的 数据时不会自动提供。

审批后控制

上市授权持有人必须建立和维护药物警戒系统，并指定一名个人合格人员进行药物警戒，或QPPV，负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并定期提交安全更新报告(PSURs)。

所有新的营销授权申请必须包括风险管理计划或RMP，该计划描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或最大限度减少风险的措施。

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与产品相关的风险。监管部门也可以规定特定的义务，作为批准上市的条件。此类风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监控、更频繁地提交PSURs或进行额外的临床试验或授权后安全性研究。RMP和PSURs通常可供请求访问的第三方使用 ，但需要进行有限的编辑。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此 禁止所有标签外促销。在欧盟，直接面向消费者的处方药广告也是被禁止的。尽管欧盟指令规定了医药产品广告和促销的一般要求 ，但细节受每个欧盟成员国的法规管辖，各国可能有所不同。

欧盟的定价和报销

在欧盟，各国的定价和补偿方案差别很大。一些国家/地区规定，只有在商定了 报销价格之后，才能销售产品。有些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较 (所谓的健康技术评估)，以便获得报销或定价批准。总体而言，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响欧盟医疗产品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了报销价格后，产品才能在市场上销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能需要完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的 疗法进行比较。其他欧盟成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗成本特别是处方药的下行压力非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

美国和欧盟以外的定价

在美国和欧盟以及我们的分销商活跃的地区以外，除了以患者名义 提供产品外，不存在任何商业化。

员工

截至2020年9月30日，我们拥有258名员工。在这些员工中，有134名员工从事研发活动。我们没有与员工签订集体谈判协议，也没有遇到任何停工的情况。

设施

在荷兰莱顿，我们的行政办公室(包括实验室)和行政管理办公室分别位于达尔文韦格24 2333 CR(Br)莱顿和冯德兰47 2332 AA莱顿(Vondellaan 47 2332 AA Leiden)。

荷兰Darwinweg 24 2333 CR Leiden上的办公空间租期至2026年。 Vondellaan 47 2332 AA Leiden上的办公空间租期至2029年。此外，我们还租赁了位于新泽西州沃伦独立大道10号的美国地区办事处，租期至2025年。

除了办公场所，我们在荷兰诺德-布拉班特省拥有一家生产工厂；我们在荷兰诺德-布拉班特 省租赁了一家生产工厂；在荷兰祖伊德-荷兰省拥有一家(牛)工厂；在法国巴黎附近拥有一家研发工厂。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们在不久的将来的需求，并将以商业合理的条款 提供合适的额外或替代空间，以适应我们可预见的未来运营。

法律程序有时，我们可能会 卷入与正常业务过程中产生的索赔有关的诉讼或其他法律程序。

从2016年10月起，我们将RUCONEST商业化^®直接在法国。法国保健品委员会(CEPS)通知我们，我们有义务退还与RUCONEST 销售有关的大约750,000欧元^®根据与我们的前被许可人预先商定的定价安排，2018年。由于我们不是此类协议的一方，我们目前正在 反对此索赔的程序中。

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管理

董事会结构

目前，我们有一个两层的董事会结构，由一个管理委员会(贝斯图尔)和独立的监事会(拉德·范政委)。关于我们的美国存托凭证在纳斯达克的上市，如本招股说明书所述 ，我们打算根据我们的公司章程修订契约，将我们的双层董事会结构转变为一层董事会结构，单一董事会由 执行董事和非执行董事组成。这项修订将在我们的美国存托凭证在纳斯达克上市前不久签署。我们 在本招股说明书中将此次重组称为公司重组。在公司重组完成后，我们的首席执行官将担任我们的执行董事。除非另有特别说明， 本招股说明书假定公司重组已完成。

我们的管理团队由我们的常务董事和我们的 执行人员组成。在公司重组完成后，我们的管理团队将由我们的执行董事和执行人员组成。

行政人员和董事

下表 列出了公司重组后我们的高管和董事的相关信息，包括他们截至2020年的年龄。我们的 执行董事也是执行官员。

名字		年龄				职位		期限即将到期
执行董事：
Sijmen de Vries，医学博士MBA			60			首席执行官		2021
行政人员：
布鲁诺·M·L·吉安内蒂(Bruno M.L.Giannetti)，医学博士			68			首席医疗官		2021
安妮-玛丽·德·格鲁特			39			组织发展高级副总裁
Mireille Sanders，理学硕士			51			运营高级副总裁
斯蒂芬·图尔			49			Pharming America高级副总裁兼总经理
非执行 董事：
保罗·塞克里			62			主席		2023
尤尔根·H·L·恩斯特(Juergen H.L.Ernst)，MBA(1)(2)(3)			81			副主席		2021
J·巴里·沃德博士(2)(3)			81			会员		2021
黛博拉·乔恩(Deborah Jorn)，MBA(1)(2)			62			会员		2023
阿德·德温特法学院(1)(3)			67			会员		2021
芭芭拉·扬尼(Barbara Yanni)			66			董事提名人
马克·派克特			56			董事提名人

(1)

审计委员会委员

(2)

薪酬委员会委员

(3)

企业管治委员会委员

执行董事

Sijmen de Vries，医学博士MBA。 德弗里斯博士自2008年以来一直担任我们的首席执行官，自2020年5月以来一直担任临时首席财务官，他将继续担任临时首席财务官，直到我们完成寻找新的 首席财务官。在加入Pharming公司之前，德·弗里斯博士是4-抗体和Morphochem股份公司的首席执行官。德·弗里斯博士还曾在诺华公司、诺华眼科公司和史密斯克莱恩·比彻姆制药公司担任高级商业职务。德·弗里斯博士拥有阿姆斯特丹大学的医学博士学位和阿什里奇管理学院(英国)的一般管理MBA学位。德弗里斯博士也是Midatech Pharma plc的非执行董事。

行政主任

布鲁诺·M·L·吉安内蒂(Bruno M.L.Giannetti)，医学博士。Giannetti博士自2019年以来一直担任我们的首席医疗官。Giannetti博士在2006年至2019年期间担任我们的首席运营官 。在2006年加入Pharming之前，Giannetti博士是AM Pharma B.V.的首席执行官，CRM临床试验有限公司(现为Topcro GmbH)的总裁兼创始人，以及

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