该报告于2019年3月28日以保密方式提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)。
本注册声明草案(第1号修正案)尚未向美国证券交易委员会公开提交。
这里的所有信息都是严格保密的。

注册编号333-

美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549

表格F-1
注册声明

在……下面
1933年证券法

NANOBIOTIX S.A.
(其章程所指明的注册人的确切姓名)

Nanobiotix S.A.
60号，瓦提尼街(Rue De Wattignies)
75012法国巴黎
+33 1 40 26 04 70
(注册人主要执行办公室的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)

Puglisi&Associates公司
图书馆大道850号，204套房
特拉华州纽瓦克，邮编：19711
+1 302 738 6680
(提供服务的代理商的名称、地址(包括邮政编码)和电话号码(包括区号))

复制到：

建议开始向公众出售的大概日期：在本注册声明生效后在切实可行的范围内尽快开始。

如果根据1933年证券法第415条的规定，本表格中登记的任何证券将以延迟或连续方式发售，请勾选以下复选框。O

如果本表格是为了根据证券法第462(B)条登记发行的额外证券而提交的，请勾选以下复选框并列出同一发售的较早生效登记声明的证券法登记声明编号。O

如果此表格是根据证券法下的规则462(C)提交的生效后修订，请选中以下框，并列出同一发售的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。O

如果此表格是根据证券法第462(D)条提交的生效后修订，请选中以下框，并列出同一发售的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。O

用复选标记表示注册人是否为1933年证券法第405条规定的新兴成长型公司。

新兴成长型公司

如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守证券法第7(A)(2)(B)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。O

注册费的计算

注册人特此修改本注册声明的生效日期，以推迟其生效日期，直至注册人提交进一步的修正案，明确规定本注册声明此后将根据1933年证券法第8(A)节生效，或直至注册声明将于证券交易委员会(SEC)根据上述第8(A)节决定的日期生效。

以完成日期为2019年为准

初步招股说明书

普通股
(包括美国存托股份形式的普通股)

普通股每股欧元
每股美国存托股票$

Nanobiotix S.A.将在全球发行普通股，包括在美国的公开发行和在欧洲和美国以外的其他国家的私募。在美国，这些股票是以美国存托股份(ADS)的形式提供的，每股相当于一股普通股。我们的普通股在巴黎泛欧交易所(Euronext Paris？)受监管的市场挂牌上市，代码是NaNO。这是我们在美国的首次公开募股(IPO)。我们打算申请将我们的美国存托凭证在纳斯达克全球市场上市，代码为NBTX。2019年7月1日，我们普通股在巴黎泛欧交易所的最后一次报告销售价格为每股普通股欧元，相当于每股ADS的价格，假设汇率为欧元1欧元=1美元。

在本招股说明书中，美国股票发行和非美国私募股票统称为股票发行。美国发行的普通股总数(包括以美国存托凭证形式发行的普通股)和非美国私募发行的普通股总数将在它们之间进行重新分配。ADS的最终美元发行价将通过我们与承销商代表之间的谈判，并在考虑市场状况和其他因素后参考我们普通股在巴黎泛欧交易所的现行市场价格来确定。

我们是一家新兴的成长型公司，因为这一术语在2012年的Jumpstart Our Business Startups(JOBS)法案中使用，因此，我们选择遵守某些降低的上市公司报告要求。

投资普通股(包括以美国存托凭证(ADS)形式的普通股)涉及本招股说明书第12页开始的风险因素一节中描述的风险。

我们已同意，根据承销商的选择，自本招股说明书发布之日起30天内，以适用的发行价向几家承销商发行总计不超过30天的额外美国存托凭证(ADS)和/或普通股。如果承销商完全行使这一选择权，我们应支付的承保佣金总额将为欧元(美元)，扣除费用前我们获得的总收益将为欧元(美元)。

美国证券交易委员会、美国任何州或其他证券委员会都没有批准或不批准这些证券，也没有就本招股说明书的充分性或准确性发表意见。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

对于在美国的发行，美国存托凭证将准备好在2019年左右通过存托信托公司的簿记设施交付。对于非美国的私募，普通股将准备好在2019年左右通过Euroclear France的簿记设施交付。

本招股书日期为2019年。

目录

我们对本招股说明书以及我们准备或授权的任何自由写作的招股说明书中包含的信息负责。我们和承销商没有授权任何人向您提供不同的信息，我们和承销商对其他人可能向您提供的任何其他信息不承担任何责任。我们不会，承销商也不会在任何不允许出售这些证券的司法管辖区出售这些证券。您不应假设本招股说明书中包含的信息在除其日期之外的任何日期都是准确的。

对于美国以外的投资者：我们和任何承销商都没有做过任何事情，允许在任何需要为此采取行动的司法管辖区(美国除外)发售、拥有或分发本招股说明书。在美国境外拥有本招股说明书的人必须告知自己，并遵守与发行美国存托凭证和普通股以及在美国境外分发本招股说明书有关的任何限制。

我们在法国注册成立，我们的大部分未偿还证券由非美国居民所有。根据美国证券交易委员会(SEC)的规定，我们目前有资格被视为外国私人发行人。作为外国私人发行人，我们将不需要像国内注册商那样频繁或迅速地向SEC提交定期报告和财务报表，这些注册商的证券是根据1934年修订的《证券交易法》(Securities Exchange Act)注册的。

我们的财务报表以欧元表示，除非另有说明，本招股说明书中的所有金额均以欧元表示。本招股说明书中提及的所有内容都是指美元和所有美元，包括美元、美元、美元和美元

提到欧元意味着欧元。在整个招股说明书中，我们在不同的地方都显示了美元和欧元的财务金额。除非另有说明，否则这些仅为方便起见而提供的换算，是按照2018年12月31日纽约联邦储备银行午盘买入汇率欧元1.00=1.1456美元进行的。在本招股说明书中，提及的美国存托凭证是指美国存托凭证或该等美国存托凭证所代表的普通股(视情况而定)。

市场、行业和其他数据

除非另有说明，本招股说明书中包含的有关我们的行业和我们经营的市场的信息，包括我们的总体预期和市场地位、市场机会和市场规模估计，都是基于独立行业分析师、第三方消息来源和管理层估计的信息。管理层估计是根据独立行业分析师和第三方来源发布的公开信息以及我们内部研究的数据得出的，并基于我们基于这些数据以及我们对该行业和市场的了解而做出的假设，我们认为这些假设是合理的。此外，虽然我们认为本招股说明书中包含的市场机会信息总体上是可靠的，并基于合理的假设，但此类数据包含风险和不确定因素，可能会根据各种因素(包括标题为风险因素下讨论的因素)而发生变化。

商标和服务标志

我们拥有各种商标注册和申请，以及未注册的商标和服务商标。·本招股说明书中出现的Nanobiotix、？NBTXR3、Nanobiotix徽标以及Nanobiotix S.A.的其他商标或服务标志是Nanobiotix或其子公司的财产。仅为方便起见，本招股说明书中提及的商标、服务标记和商号未使用®和™符号列出，但此类引用不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律最大限度地主张其权利的任何指示。本招股说明书中出现的所有其他商标、商号和服务标志均为其各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标和商号来暗示我们与任何其他公司有任何关系，或由任何其他公司背书或赞助。

摘要

此摘要概述了本招股说明书中其他部分包含的选定信息，并不包含您在投资我们的普通股之前应考虑的所有信息(包括以美国存托凭证为代表)。你应该仔细阅读这份招股说明书和注册说明书，招股说明书在投资前是其整体的一部分，包括风险因素下讨论的信息，管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析本招股说明书中其他地方的财务报表及其相关附注。如本招股说明书所用，术语“我们”、“Nanobiotix”或“公司”指的是Nanobiotix S.A.及其子公司。整体而言，除非上下文另有规定。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发一流的候选产品，使用专利纳米技术通过提高放射治疗的疗效来改变癌症治疗。我们的主要候选产品NBTXR3是一种晶态氧化锆纳米颗粒的水悬浮液，设计用于在标准放疗前直接注射到恶性肿瘤中。当暴露在电离辐射下时，NBTXR3会放大这种辐射的局部、肿瘤内杀伤效应，并可能启动身体的免疫反应，以对抗癌症。NBTXR3旨在提高放射治疗的整体疗效，而不会对周围的健康组织产生额外的副作用。到目前为止，大约有170名患者接受了NBTXR3治疗。我们目前正在全球范围内进行7项临床试验，以评估NBTXR3在10种不同癌症适应症中的潜在治疗作用。2019年1月，我们宣布与德克萨斯大学MD Anderson癌症中心(“MD Anderson”)达成合作关系，将在美国推出另外9项针对6种癌症类型的NBTXR3 I/II期临床试验。在我们最近完成的针对局部晚期软组织肉瘤(STS)患者的II/III期临床试验中，NBTXR3治疗带来了统计上显著的改善和临床上有意义的患者结果。我们已经启动了所需的合格评估程序，以便能够在欧盟(欧盟)销售NBTXR3，用于治疗当地先进的STS。

放射治疗，也称为放射治疗，涉及使用X射线或其他高能粒子或射线来杀死肿瘤中的癌细胞。它是最常见的癌症治疗方法之一，既可以作为单独的治疗方法，也可以与手术、化疗或生物疗法结合使用。在可以接受放射治疗的发达国家，大约60%的癌症患者将至少接受一次放射治疗，要么单独接受放射治疗，要么作为更复杂的治疗方案的一部分。然而，这些患者中的许多人仍然死于癌症的发展，因为他们不能接受足够高的辐射剂量来完全摧毁他们的肿瘤，而不会对周围的健康组织造成不可接受的损害。我们相信，通过减轻这些限制，NBTXR3可能会提高癌症患者的生存率和生活质量。

我们的开创性方法是利用纳米物理学带来摧毁癌细胞的物理行动模式。与传统的化疗或生物制剂不同，NBTXR3具有广泛适用的作用机制，有可能与放射治疗一起用于所有实体肿瘤的治疗。我们的纳米颗粒具有很高的电子密度，这使得注入NBTXR3的肿瘤比单独被癌细胞吸收的能量更多。这种受控的能量集中会导致更大的局部癌细胞破坏。当停止暴露在辐射中时，纳米颗粒会返回到它们的非活性、惰性状态。

我们相信，NBTXR3的行动模式可以改善所有可能接受放射治疗的实体肿瘤患者的预后，这为NBTXR3用于治疗所有可能接受放射治疗的癌症患者提供了一个重要的市场机会。此外，我们相信NBTXR3可以为癌症患者带来新的机会，这些癌症患者目前由于肿瘤附近组织的辐射敏感性或其他特征而无法接受放射治疗。我们已宣布临床试验结果呈阳性的三个最先进的适应症是本地晚期STS、本地晚期头颈癌和肝癌。

我们正在评估NBTXR3的第一个适应症是局部晚期STS患者的治疗。我们最近宣布了我们的II/III期临床试验的具有统计学意义的积极结果，在该试验中，接受NBTXR3加放射治疗的STS患者获得病理完全缓解的人数大约是接受NBTXR3加放射治疗的患者的两倍，这被定义为肿瘤中残留的存活癌细胞不到5%，这是试验的主要终点，与仅接受放射治疗的患者相比。此外，在更具侵袭性的STS患者亚组中，接受NBTXR3加放射治疗的患者中，病理完全缓解的人数大约是单独接受放射治疗的患者的四倍。NBTXR3还实现了试验的次要终点，与单纯接受放射治疗的患者相比，接受NBTXR3加放射治疗的患者的手术切缘率有所提高。NBTXR3在试验中耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件。

我们还在评估NBTXR3对局部晚期头颈癌患者的治疗作用。我们最近结束了对患有局部晚期头颈癌的老年和虚弱患者的I期临床试验的初始剂量递增阶段，这一人群通常不符合化疗条件，因此通常只接受放射治疗，并已开始扩大试验范围。在试验的初始阶段，根据实体肿瘤反应评估标准(RECIST)，接受NBTXR3加放射治疗的18名可评估患者中有9名实现了完全应答。实体肿瘤反应评估标准是一套公布的规则，定义了癌症患者治疗期间肿瘤何时改善、保持不变或恶化。在接受两个最大剂量NBTXR3加放射治疗的患者中，所有在截止日期12个月存活的患者在治疗后23个月仍然活着。这一结果的意义可能对这一患者群体有显著的好处，因为这些患者中有50%通常在放疗开始后的12个月内死于癌症。在这项试验中，接受NBTXR3治疗的患者也没有经历过任何与治疗相关的严重不良事件。基于这些初步结果，我们相信NBTXR3有可能延长晚期癌症患者的生存期，提高他们的生活质量，这些患者的医疗需求高度未得到满足，而且预后普遍较差。经过最近与美国食品和药物管理局(FDA)的讨论，我们打算在2019年下半年开始临床试验授权过程，并在美国开始第二/第三阶段临床试验。我们预计将有大约600名患者参与这项全球临床试验，并计划进行疗效中期分析。

此外，我们目前正在进行一项开放标签的I/II期临床试验，评估NBTXR3在晚期肝癌患者中的应用，包括肝细胞癌(HCC)和其他肿瘤的肝转移。这项试验的初步数据显示，NBTXR3耐受性良好，没有与NBTXR3有关的不良事件，到目前为止也没有观察到剂量限制毒性。在被评估为HCC最佳反应的9名患者中，3名完全缓解，3名部分缓解，1名病情稳定。我们认为，这些初步结果表明，在预后极差的适应症中具有有意义的潜力。虽然这些数据是初步的，但它进一步支持了NBTXR3在多种实体肿瘤适应症中的潜在可转移性。

我们还在进行一项开发计划，探索放射激活的NBTXR3与免疫检查点抑制剂在几种实体肿瘤适应症中的联合使用。近年来，免疫肿瘤学(I-O)治疗的潜力受到了极大的关注，特别是检查点抑制剂。检查点抑制剂是一种免疫疗法，其功能是阻断阻止免疫系统攻击癌细胞的蛋白质。在这样做的过程中，它们使T细胞能够识别原本免疫攻击看不见的癌细胞。然而，许多肿瘤对检查点抑制反应很小或没有反应(这些肿瘤被称为冷肿瘤)。我们的临床前和初步临床结果表明，NBTXR3加放射治疗可能会激发免疫反应，从而使其他寒冷的肿瘤更容易被患者的免疫系统识别(热肿瘤)，因此对I-O治疗(如检查点抑制剂)可能更敏感。有关联合使用NBTXR3和检查点抑制剂的I-O的更多临床前数据预计将在2019年上半年提供。作为我们检查点抑制剂组合开发计划的一部分，我们的研究新药申请(IND？)于2017年12月与FDA生效，涵盖NBTXR3与nivolumab(Opdivo)或pembrolizumab(Keytruda)的联合使用。这些抗PD-1抗体目前是我们打算治疗的特定人群的标准护理

审判。这项试验针对的是之前对抗PD-1治疗无效的头颈部鳞状细胞癌或非小细胞肺癌患者，我们预计2019年下半年将有潜在的早期结果。

我们是从纽约州立大学布法罗分校于2003年成立的。我们有十多年开发我们的技术的经验，相信我们是纳米医学领域的先驱和领导者。我们已经建立了一支综合的、多学科的团队，结合了物理、生物和医学方面的专业知识。我们相信，我们在纳米技术方面的独特专业知识将为我们提供机会，以扩大我们的产品线，并推动我们的候选产品的开发，无论是我们自己还是与第三方合作。我们的公司总部和制造设施位于法国巴黎，在纽约、纽约和马萨诸塞州剑桥设有美国业务。

NBTXR3开发管道

由于十多年来开发我们的技术的经验，我们已经开发出一条强大的开发管道，如下表所示。

我们的竞争优势

我们的使命是通过我们基于纳米技术的疗法，显著改善患者的预后，并解决高度未得到满足的医疗需求领域。我们相信，以下优势将使我们能够完成这一使命，并将我们的公司定位为纳米医学开发领域的领先者：

我们的战略

我们的目标是成为一家领先的、完全集成的生物技术公司，并使NBTXR3成为现有实体肿瘤放射疗法治疗标准的一部分。我们实现这些目标的战略的主要内容包括：

企业信息

我们是作为一个法国兴业银行匿名者2003年3月4日。

我们是在巴黎大酒店登记的。商业登记处和法国兴业银行登记处号码是447521600 00034。我们的主要执行办事处位于法国巴黎75012号Rue de Wattignies 60号，我们的电话号码是+33 1 40 26 04 70。我们在美国的制程服务代理将是Puglisi&Associates。我们的普通股于2012年10月在巴黎泛欧交易所开始交易。我们还维护着一个网站，网址是Http://www.nanobiotix.com/en/。对本公司网站的引用仅为非主动文本参考，本公司网站或本招股说明书中引用的任何其他网站中包含的或可通过本招股说明书中引用的任何其他网站访问的信息不属于本招股说明书的一部分。

成为一家新兴成长型公司的意义

我们符合2012年Jumpstart Our Business Startups Act(JOBS Act)中定义的新兴成长型公司的资格。新兴成长型公司可能会利用特定的减少报告和其他一般适用于上市公司的负担。这些规定包括：

我们可能会在长达五年或更早的时间内利用这些条款，以至于我们不再是一家新兴的成长型公司。如果我们的年收入超过10.7亿美元，非附属公司持有的普通股市值超过7.00亿美元，或者在三年内发行超过10亿美元的不可转换债券，我们将不再是一家新兴的成长型公司。我们可能会选择利用这些减轻的负担中的一部分，但不是全部。

此外，就业法案规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这一规定允许新兴成长型公司推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。鉴于我们目前报告并预计将继续根据国际会计准则理事会(IASB)发布的国际财务报告准则进行报告，我们无法利用这一延长的过渡期，因此，我们将在IASB要求采用此类准则的相关日期采用新的或修订的会计准则。

我们利用了这份招股说明书中降低的报告要求。因此，本文中包含的信息可能与您从持有股权证券的其他上市公司收到的信息不同。

成为外国私人发行人的含义

在此次发行完成后，我们将根据1934年修订的《证券交易法》(The Exchange Act)作为一家具有外国私人发行人地位的非美国公司进行报告。即使我们不再符合新兴成长型公司的资格，但只要我们符合《交易所法》规定的外国私人发行人资格，我们将不受《交易所法》中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束，这些条款包括：

我们可能会利用这些外国私人发行人的豁免，直到我们不再是外国私人发行人的时候。当我们超过50%的未偿还有投票权证券由美国居民持有时，我们将不再是外国私人发行人，并且以下三种情况中的任何一种都适用：(A)我们的大多数高管或董事是美国公民或居民，(B)我们50%以上的资产位于美国，或(C)我们的业务主要在美国管理。

我们利用了招股说明书中某些降低的报告和其他要求。因此，此处包含的信息可能与您从持有股权证券的其他上市公司收到的信息不同。

供品

发行后将发行的普通股(包括美国存托凭证形式)的数量基于截至2018年12月31日的19633,373股已发行普通股，不包括：

除另有说明外，本招股说明书中的信息假定：

汇总合并财务数据

以下截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度收入汇总表和截至2018年12月31日的财务状况汇总表摘自本招股说明书其他部分包括的经审计的合并财务报表。我们经审计的综合财务报表是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则(IFRS)编制的。

本招股说明书F-1页开始的本公司的综合财务报表和相关说明，以及本招股说明书其他部分的标题为“选定的综合财务数据”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节，以及以下截至所示日期的汇总财务数据是有保留的，应结合本招股说明书F-1页开始的综合财务报表和相关说明阅读。

我们以往任何时期的历史业绩并不一定表明我们的业绩在未来任何时期都是可以预期的。

危险因素

投资我们的普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)涉及高度风险。你应该请仔细考虑下面描述的风险和不确定性，以及本文中的所有其他信息招股说明书，包括我们的综合财务报表和相关票据，然后再决定是否购买我们的证券。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到实质性的不利影响。在这种情况下，我们证券的市场价格可能会下跌，你可以损失部分或全部投资。

与我们的业务相关的风险

我们没有获得批准的产品，运营历史有限，这使得我们很难评估未来的前景。

到目前为止，我们的运营历史有限，主要集中在研究和开发，并致力于我们的主要候选产品NBTXR3的商业化。我们战略的一个关键要素是利用和扩大我们的专利技术，继续开发我们的创新候选产品，旨在提高放射治疗的疗效，并通过临床开发来改进这些候选产品，用于治疗各种癌症，包括STS、头颈癌、肝癌、前列腺癌和直肠癌。我们候选产品背后的纳米技术，特别是使用纳米辐射增强剂作为癌症治疗方法，是相对较新的技术。我们还没有获得任何产品的市场批准，我们还没有从销售批准的产品中获得任何收入，我们最终可能无法开发出被批准为安全和有效的商业化候选产品。

我们的运营历史仅限于在医疗应用中开发我们的纳米技术，以及对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验。我们已经并将继续遇到成长中的公司在新的和快速发展的领域经常遇到的风险和困难，特别是在我们寻求利用纳米技术为肿瘤学中未得到满足的治疗需求提供解决方案的时候。因此，预测我们未来的经营业绩或业务前景的能力比我们拥有更长的经营历史或市场上获得批准的产品的能力更有限。

我们可能无法完全实施或执行我们的商业战略，或在我们预期的时间框架内全部或部分实现我们增长战略的预期好处。作为一家成长型公司，我们专注于通过纳米技术开发应用于癌症治疗的产品，您应该考虑我们的业务和前景，同时考虑到我们面临的风险和困难。

我们已经蒙受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续蒙受重大损失。

自成立以来，我们没有产生大量收入，并出现了严重的运营亏损。到目前为止，我们的收入和其他收入主要来自根据我们的独家许可和合作协议支付的款项以及研究税收抵免。到目前为止，我们还没有从产品销售或版税中获得可观的收入，除非我们的候选产品获准上市并成功商业化，否则我们预计不会从产品销售或版税中获得可观的收入。在截至2018年12月31日的一年中，我们发生了3030万欧元的净亏损。我们未来净亏损的数额将部分取决于我们未来运营费用的数额和发生的速度，以及我们通过商业化活动、通过股权或债务融资或通过研究拨款或合作伙伴关系获得资金的能力。到目前为止，我们的亏损主要归因于致力于开发我们的纳米技术以及我们的临床和临床前项目的支出。在可预见的未来，我们预计将继续招致巨额费用和损失。我们预计此类费用和资本要求将大幅增加，因为我们：

我们造成的净亏损可能会在每年和季度之间有很大的波动，因此我们的运营结果的逐期比较可能不是我们未来业绩的一个很好的指示。在任何一个或多个特定时期，我们的经营业绩可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能导致我们的普通股和美国存托凭证价格下跌。

我们在很大程度上依赖于NBTXR3的成功开发和商业化。

我们的业务和未来的成功在很大程度上取决于我们开发和商业化我们的主要候选产品NBTXR3的能力，该产品正在进行临床开发，并满足其营销和销售所需的法规要求。我们用于治疗不同癌症适应症的NBTXR3的开发计划处于不同阶段。由于我们正在进行和计划中的每一项试验都涉及NBTXR3，如果这些临床前或临床试验中的一项揭示了安全性和/或疗效问题，我们的纳米技术平台本身的有效性可能会受到质疑，这可能需要额外的时间和研发投资来尝试补救已发现的问题。NBTXR3的每个应用程序的开发随后都可能受到影响，可能会对我们的业务前景、财务状况和预期增长产生重大负面影响。

此外，即使我们成功地完成了适用的上市前监管要求，我们也不能确定NBTXR3是否会获得监管部门的批准或成功完成必要的合规性评估程序(视情况而定)，或成功实现任何癌症适应症的商业化。NBTXR3开发或商业化的任何失败或延迟都可能对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们面临竞争，我们的竞争对手可能比我们拥有更多的财政、技术和其他资源，这可能导致其他人在发现、开发、获得批准或商业化产品之前或更多比我们成功。

癌症治疗方法的发展受制于快速的技术变革。许多公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构都在致力于开发医疗产品、设备和其他疗法，这些产品、设备和其他疗法的目标与我们的目标相同。某些公司正在开发治疗方法，以提高肿瘤对辐射和其他能源的敏感性。像我们一样，这些公司正在追求各种技术，这些技术涉及从内部摧毁肿瘤细胞的物质，而不会对周围的健康组织造成额外的损害。我们或他们开发和商业化的任何候选产品都可能与现有疗法以及未来可能出现的新疗法展开竞争。

我们的许多竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、临床前测试、临床试验、制造和营销方面可能比我们拥有更多的财务资源和专业知识。未来的协作和并购可能会导致资源进一步集中在数量较少的竞争对手中。这些竞争对手还在招聘和留住合格的研发和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册，以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与更成熟的公司的合作安排。

如果获得批准，影响NBTXR3和我们开发的任何其他候选产品成功的关键竞争因素可能是它们的功效、安全性、便利性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。我们还必须保护我们在开发候选产品时使用的专有技术。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更有效或表现出更有利的安全状况的产品，我们的商业机会可能会减少。我们的竞争对手也可能比我们更快地成功完成适用于其产品的上市前监管要求。

我们将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。未能获得所需的这些信息当需要资金时，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发工作或其他操作。

开发我们的候选产品的过程是昂贵、漫长和有风险的。我们预计，随着我们继续通过临床开发计划开发我们的候选产品，并确定待开发的新产品，我们的研究和开发费用将大幅增加。此外，由于我们不断加大NBTXR3的商业化努力，以及作为一家美国上市公司的运营成本，我们的销售、一般和管理费用在未来几年将大幅增加。

截至2018年12月31日，我们拥有3620万欧元的现金和现金等价物。我们相信，我们的现金和现金等价物，加上此次发行的净收益，将足以为我们的运营提供至少几个月的资金。然而，为了继续我们正在进行的研发工作，寻求监管部门的批准和认证，并推进我们的商业化努力，我们将需要大量的额外资金。此外，我们的运营计划，包括我们的候选产品开发计划，可能会因为许多我们目前未知的因素而发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外的资金，通过公共或私人股本或债务融资，政府或其他第三方资金，营销和分销安排以及其他战略联盟和许可安排，或这些方法的组合。

在我们通过出售额外股本或可转换证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资(如果可行)将导致固定支付义务增加，我们的运营现金流(如果有)的一部分将专门用于支付此类债务的本金和利息。此外，债务融资可能涉及一些协议，其中包括对经营施加限制的限制性公约，例如对额外债务的产生、某些资本支出或宣布股息的限制。如果我们通过与研发合作伙伴的安排或其他方式筹集额外资金，我们可能会被要求放弃我们的一些技术、候选产品或收入流，以不利条款许可我们的技术或候选产品，或以其他方式同意对我们不利的条款。任何额外的筹款努力都可能转移我们管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金，如果市场状况有利或考虑到具体的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。

如果我们不能及时获得资金，我们的增长前景可能会受到影响，我们的普通股和美国存托凭证的价格可能会下降，我们可能需要采取的措施包括：

与我们的候选产品的开发和获得监管批准或认证相关的风险

我们的业务受到严格、复杂和不断发展的监管框架的管理。

癌症治疗解决方案的开发和商业化受到严格、复杂和不断发展的全球监管环境的制约。监管机构，包括美国的FDA，对在上市和销售前证明产品的安全性和有效性所需的数据的数量和类型提出了严格的要求。此外，在初步批准或认证后，任何获准商业化的产品都会定期根据患者的风险/益处比率进行重新评估。在开发和临床试验期间未发现的问题或潜在问题的迟发可能会导致限制销售、暂停或从市场上撤回该产品，并增加诉讼风险。鉴于广泛的全球监管增加了获得和维护必要的营销授权的成本以及成功完成必要的符合性评估程序的成本，因此可能会限制新产品的经济价值，因此可能会限制新产品的经济价值，因此该领域和我们的候选产品的增长前景已经降低。

此外，我们候选产品的临床研究必须事先提交给进行研究的国家的相关监管机构。例如，在美国，一旦FDA通知申请人研究可能会继续进行，临床研究就可以继续进行，或者如果FDA没有搁置提交，则在30天后可以继续进行临床研究。来自这样的监管机构对我们的任何临床开发项目的负面意见都可能暂停或终止这些项目。此外，根据正在进行的报告要求，在临床试验期间提供给监管机构的信息，特别是关于发生不良副作用的信息，监管机构可以决定提前暂停或终止临床试验。

NBTXR3在欧盟被归类为III类医疗设备，在美国被归类为药物。由欧盟成员国、美国FDA和其他司法管辖区的类似监管机构指定的独立认证机构(通知机构)必须在适用的情况下批准或认证候选新药或医疗器械的符合性，然后才能在这些司法管辖区将其商业化、营销、推广或销售。我们必须向这些监管机构提供临床前研究和临床试验的数据，证明我们的候选产品在获得批准或认证用于商业销售之前，对于特定的适应症是安全有效的。我们必须提供数据，以确保物质和产品的强度、质量和纯度。我们还必须向监管当局保证，临床批次的特性和性能将在商业批次中得到一致的复制。

欧盟成员国的主管当局可以重新考虑NBTXR3在欧盟作为医疗器械的分类，并决定将其重新分类为药物。如果我们的候选产品在欧盟被归类为药物，其临床开发将受到更复杂的监管框架的约束，因此开发和商业化过程将比当前医疗器械分类下预期的时间更长、成本更高。

我们的候选产品必须经过既耗时又昂贵的临床试验，结果是不可预测，而且有很高的失败风险。如果我们候选产品的临床试验不能令人满意证明安全性和有效性，我们可能会在完成过程中产生额外的成本或遇到延迟，或者最终无法完成这些候选产品的开发和商业化。

为了获得必要的监管批准并成功完成必要的符合性评估程序(如果适用)，我们为我们的候选产品开展临床前和临床计划，最终目标是营销治疗解决方案，以改变使用放射治疗的癌症治疗。我们的主要候选产品NBTXR3目前正处于全球10个不同癌症患者群体的7项临床试验的临床试验阶段。此外，2019年1月，我们宣布与MD Anderson建立合作伙伴关系，通过合作，我们打算在美国推出9项新的I/II期临床试验，以评估6种癌症类型的NBTXR3。由于我们正在进行NBTXR3在多个癌症适应症的临床试验，一项或多项试验中的不利结果可能会使试验中相对于其他癌症适应症的安全性或有效性受到质疑，并可能破坏我们纳米技术平台的有效性。

此外，临床前试验和临床试验是漫长、昂贵和不可预测的过程，可能会遇到广泛的延误。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)。例如，参与我们的临床试验的两名患者在观察任何治疗反应之前，评估了晚期肝癌患者的NBTXR3，他们死于癌症。虽然这些死亡与治疗无关，但这样的挫折可能会导致我们的临床试验延迟。可能需要几年时间才能完成将候选产品商业化所需的临床前测试和临床开发，并且在任何阶段都可能出现延迟或失败。临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准和认证(如果适用)，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。一次或多次试验的不利结果将是我们的候选产品和我们的重大挫折。由于我们的财力有限，一项或多项试验的不利结果可能要求我们推迟、缩小或取消一项或多项产品开发计划，这可能会对我们的业务和财务状况以及我们的普通股或美国存托凭证的价值产生重大不利影响。

在临床测试和试验方面，我们面临一些风险，包括：

临床前研究的结果不一定能预测临床成功，更大规模和后期的临床试验可能不会产生与早期临床试验相同的结果。到目前为止，NBTXR3在某些肿瘤学适应症的临床试验已经产生了有利的数据；然而，我们在未来的临床试验中可能会有不同的登记标准，而某些临床试验只产生了初步数据。因此，我们可能不会观察到与我们之前的临床试验或初步数据中类似的结果。通常，制药、生物制药和纳米医药公司开发的候选产品在临床前研究或早期临床试验中显示出有希望的结果，但随后在后来的临床试验中遭遇重大挫折或失败。此外，潜在产品的临床试验通常显示，继续开发这些候选产品是不可能的，也是不现实的。

我们不能保证我们当前或未来的产品开发工作将会成功，或在我们预期的时间范围内完成。如果我们不能成功地完成临床前和临床开发，我们将无法营销和销售我们的候选产品并创造收入。即使我们确实成功地完成了临床试验，这些结果也不一定能预测在向FDA提交上市申请或启动必要的符合性评估程序(视情况而定)之前可能需要的额外试验的结果。尽管欧洲、美国和其他国家有大量正在开发的药物和医疗器械，但只有一小部分导致提交了上市申请或启动了合格评定程序，更少的药物和医疗器械被批准商业化，只有少数药物和医疗器械在监管部门批准或成功完成合格评定程序后获得了医生和消费者的广泛接受。如果我们的临床试验被大幅推迟或未能证明我们的候选产品在开发中的安全性和有效性，我们可能无法成功完成适用于这些候选产品的上市前监管要求，我们的业务和财务状况将受到重大损害。

临床试验的延迟、暂停和终止可能会增加我们的成本，并延迟或阻碍我们的能力。来创造收入。

人体临床试验非常昂贵、耗时，而且很难设计、实施和完成。我们候选产品的临床试验可能会因各种原因而推迟，包括以下方面的延迟：

我们候选产品的临床试验可能会因多种因素而延迟、暂停或终止，包括：

这些因素中的许多因素最终也可能导致我们的营销申请被拒绝或无法完成NBTXR3或我们其他候选产品的适用上市前监管要求。如果我们在临床试验中遇到延迟、暂停或终止，相关候选产品的商业前景将受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟，或者这些收入可能会减少或无法实现。

我们依赖第三方来协助我们的发现和开发活动，生产我们产品中使用的纳米颗粒。，并进行临床试验和数据收集和分析，这可能会阻碍我们的产品开发前景或导致成本和延迟，使我们无法成功地将候选产品商业化。

我们目前并预计将继续依靠与公立和私营研究机构(包括医院、诊所和癌症治疗中心)的合作来开展我们的一些早期发现和开发活动。如果我们无法与这些机构进行研究合作，或者这些机构中的任何一个机构无法与我们有效合作，作为合作一部分的我们候选产品的研究、开发或营销计划可能会被推迟或取消。如果合作协议终止或我们无法在可接受的条件下续签协议，我们的发现和开发活动也可能延迟。

此外，我们依靠我们内部开发的生产方法来制造纳米颗粒。尽管我们对第三方制造商进行了生产方法应用方面的培训(并试图通过实施监控系统等来保持质量控制)，但我们并不控制这些第三方制造商实施我们的生产方法。此外，我们不能保证这些第三方制造商在实施我们的生产方法时将遵守所有必要的安全协议。使用该生产方法生产纳米颗粒的任何中断，包括由于实施该方法造成的伤害或安全问题，都可能严重影响我们的产品开发努力。

最后，我们依靠或可能依靠医疗机构、临床研究人员和合同合作者来进行我们的临床试验，并进行数据收集和分析。例如，我们的合作伙伴PharmaEngine目前正在亚太地区进行两项NBTXR3临床试验。参见业务-我们的临床方案-使用放疗加化疗治疗头颈部癌症(PharmaEngine试验)和业务-我们的临床方案-直肠癌(PharmaEngine试验)。

在以下情况下，我们依赖第三方进行的临床试验可能会延迟、暂停或终止：

我们一般没有能力控制第三方在进行临床试验和数据收集和分析时的表现。第三方性能故障可能会增加我们的开发成本，推迟我们获得监管部门批准或成功完成上市前认证程序的能力，并推迟或阻止我们候选产品的商业化。此外，我们的第三方协议通常包含限制此类第三方责任的条款，因此我们可能无法获得与第三方履约失败相关的任何损失的全额赔偿。最终，我们仍有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行，我们对第三方的依赖不会免除我们的这一责任。虽然我们相信，在很多情况下，有其他来源可以提供这些服务，但如果我们寻求其他来源，我们可能无法达成替代安排，而不会招致延误或额外费用。此外，如果发生违约、破产或关闭，或与第三方发生纠纷，我们可能无法以商业上可接受的条款与另一第三方签订新协议。

我们已经并可能在未来与第三方就开发和我们候选产品的商业化，这可能会影响我们的创收能力。

我们的产品开发能力有限，可能会寻求与第三方合作，以开发我们的候选产品并实现潜在的商业化。如果我们寻求与第三方就预期的开发计划进行合作，我们可能无法找到合适的合作者，也可能无法以商业上合理的条款或根本无法达成协议。即使我们成功地为我们的候选产品的开发和商业化找到了合作者，比如我们与PharmaEngine就NBTXR3在亚太地区的开发和潜在商业化达成的安排，我们对我们的合作者可能致力于我们候选产品的开发或商业化的数量和时间的控制也是有限的。这些协作会带来许多风险，包括以下风险：

因此，协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。

我们在寻找合作者方面也面临竞争。如果我们无法获得新的协作来实现合作者的目标并满足我们的期望，我们可能无法提升我们的候选产品，也可能不会产生有意义的收入。

如果我们的候选产品没有获得相关政府部门的批准上市，或者我们没有完成其他如果没有适用的售前监管要求，我们将无法将其商业化。

到目前为止，我们的开发和计划商业化努力主要集中在欧盟、美国和亚洲。2016年9月，我们与一家通知机构启动了合格评估程序(要求该机构能够在欧盟营销和销售产品)，以认证用于治疗STS的NBTXR3。我们不能向您保证NBTXR3或我们未来的任何候选产品将获得FDA或任何其他监管机构的批准，或将成功完成欧盟的合格评定程序。即使我们在美国或欧盟等主要市场成功完成了对我们的任何候选产品适用的上市前监管要求，由于审批程序不同或其他原因，我们可能永远不会在其他主要市场获得批准或将我们的产品商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

有几个因素将决定我们是否获得FDA批准或我们是否在欧盟成功完成合格评定程序，包括但不限于：

如果我们不能成功完成欧盟、美国或亚洲相关当局或机构对我们的候选产品适用的上市前监管要求，我们将无法将其商业化。

政府对定价和报销的限制，以及其他医疗保健支付者成本控制的举措，可能会即使我们成功完成适用的售前监管，也会对我们的创收能力产生负面影响销售产品的要求。

我们能否成功地将任何产品商业化，在一定程度上还将取决于这些产品和相关治疗在多大程度上可以从第三方付款人那里获得保险和足够的补偿，这些第三方付款人包括政府卫生行政部门、私人健康保险公司、健康维护组织和其他组织。第三方付款人决定他们将承保哪些治疗，并建立报销水平。假设我们通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险并且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本以及与使用我们产品相关的治疗费用。因此，覆盖范围和足够的报销对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。

第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，例如通过限制特定治疗的覆盖范围和报销金额。越来越多的第三方付款人要求医疗保健公司向他们提供预定的价目表价格折扣，作为覆盖范围的条件，他们正在部署各种技术，以利用竞争类产品的更大折扣，并对治疗产品的定价提出挑战。此外，在美国，如果商业价格涨幅大于消费者物价指数-Urban，联邦计划将以强制性额外回扣和/或折扣的形式对药品制造商实施处罚，这些回扣和/或折扣可能会影响我们提高商业价格的能力，而且这些回扣和/或折扣可能会很大程度上影响我们提高商业价格的能力。此外，在美国的第三方付款人中，对药品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别为每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将得到始终如一的应用或首先获得足够的补偿。

第三方付款人控制或降低医疗成本的持续努力可能会对我们的商业化前景产生负面影响，包括：

我们不能确保我们可能商业化的任何潜在候选产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销级别是多少。承保范围和报销可能会影响我们成功满足适用的上市前法规要求的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们成功满足适用的上市前法规要求的任何候选产品商业化。

在美国，经医疗保健和教育和解法案(统称为ACA)修订的患者保护和平价医疗法案(Patient Protection And Affordable Care Act)对医疗保健的提供和支付产生了重大影响。ACA的各种条款旨在扩大医疗补助资格，补贴保险费，激励企业提供医疗福利，禁止因先前存在的疾病而拒绝承保，建立医疗保险交易所，并为医学研究提供额外支持。特别是在治疗产品方面，ACA除其他外，扩大和增加了医疗补助计划覆盖的药品的行业回扣，并对医疗保险处方药福利的覆盖要求进行了修改。

自颁布以来，ACA的某些方面一直面临司法和立法挑战，特朗普政府也在努力废除或取代ACA的某些方面。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟ACA某些条款的实施，或者以其他方式规避ACA授权的一些医疗保险要求。与此同时，国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但两项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。2017年减税和就业法案(减税和就业法案)包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些个人实施的基于税收的分担责任支付，这些个人在通常被称为个人强制医保的一年中未能维持全部或部分合格的医疗保险。2018年1月22日，特朗普总统签署了一项关于2018财年拨款的持续决议，该决议推迟了ACA规定的某些费用的实施。在2018年1月22日，特朗普总统签署了一项关于2018财年拨款的持续决议，该决议推迟了ACA规定的某些费用的实施。包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的凯迪拉克税，以及根据市场份额向某些医疗保险提供商征收年费。2018年两党预算法案(BBA？)等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并在2018年7月弥合大多数联邦医疗保险药物计划中的覆盖缺口，通常被称为甜甜圈洞。, 联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则，允许根据ACA风险调整计划进一步向某些ACA合格的健康计划和医疗保险发行商收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用来确定此风险调整的方法的诉讼结果。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官(德州地区法院法官)裁定，个人强制令是ACA的一个关键和不可分割的特征，因此，由于它作为减税和就业法案的一部分被废除，ACA的剩余条款也是无效的。虽然德克萨斯州地区法院法官以及特朗普政府和CMS表示，这项裁决不会立即生效，但尚不清楚这一裁决、随后的上诉以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA和我们的业务。

此外，2011年的《预算控制法案》(Budget Control Act)和2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)都制定了强制性削减某些医疗保险提供者的医疗保险付款等规定。

此外，政府对制造商为其上市产品设定价格的方式进行了更严格的审查，这导致美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。例如，特朗普政府发布了一份蓝图，旨在降低药品价格和降低药品的自付成本，其中包含增加制造商竞争的额外建议，增加某些联邦医疗计划的谈判力，激励制造商降低

降低他们产品的标价，降低消费者自付药品的成本。2019年1月31日，美国卫生与公众服务部监察长办公室提议修改美国联邦反回扣法令折扣安全港，以降低消费者的药品成本，如果最终敲定，将影响制造商向与这些组织合作的Medicare Part D计划、Medicaid管理型护理组织和药房福利经理支付的折扣。尽管其中一些措施以及其他拟议的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。这些立法建议和举措可能会损害我们营销任何候选产品和创造收入的能力。

此外，2018年5月30日，2017年的Trickett Wendler，Frank Mongiello，Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act(The Right To Trial Act)签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以获得某些研究用新药产品，这些产品已经完成了I期临床试验，正在进行调查，等待FDA的批准。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务向符合条件的患者提供其药品。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准和更低的报销，并对我们收到的任何获得批准的候选产品的价格构成额外的下行压力。医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。此外，我们无法预测未来可能会采取什么医疗改革举措。

在一些外国，治疗产品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。此外，在一些国外市场，治疗产品的定价受到政府的控制，在某些情况下可能无法获得报销。治疗产品的定价要求因国家而异。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家医疗保险系统提供报销的治疗产品的范围，并控制供人使用的治疗产品的价格。成员国可以批准治疗产品的具体价格，可以拒绝按制造商设定的价格报销产品，也可以转而对将治疗产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。不能保证任何对治疗产品实行价格控制或报销限制的国家将允许对NBTXR3或我们可能批准的任何其他候选产品进行优惠的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的治疗产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

我们认为，美国联邦和州一级以及国际上的定价压力将持续并可能增加，这可能会使我们很难以我们或我们可能选择合作的任何第三方可以接受的价格销售我们未来可能获得批准的潜在候选产品。

即使我们成功地完成了产品商业化适用的上市前监管要求候选人、批准或认证的条款以及对我们产品的持续监管可能会限制我们如何营销我们的产品产品，这可能会严重削弱我们的创收能力。

即使我们成功地完成了候选产品商业化的适用上市前监管要求，由此产生的批准或认证可能会附带限制产品市场的条件，或者使产品相对于替代疗法处于竞争劣势。例如，监管部门的批准可能会限制我们可以销售一种产品的指定用途，或者可能使用该产品的患者群体。

这些限制可能会使产品更难有效营销。因此，假设我们成功地完成了一个或多个候选产品商业化的适用上市前监管要求，我们将继续在监管合规性的所有领域花费时间、金钱和精力。

与我们的候选产品的生产和制造相关的风险

我们可能无法获得制造我们的候选产品所需的原材料和其他部件。

我们依赖第三方提供各种材料，这些材料是生产我们的候选产品以进行临床试验所必需的。参见业务-制造。尽管我们已就制造纳米颗粒所使用的原材料的供应达成了相关协议，但供应可能随时减少或中断。在这种情况下，我们可能找不到其他供应商，以可接受的价格供应适当数量的可接受的材料。如果我们失去主要供应商，或材料供应减少或中断，或者在某些地区发生影响采矿或矿物开采的重大或国际危机时，我们可能无法继续以及时和具有竞争力的方式开发、制造和营销我们的候选产品或产品。此外，这些材料要经过严格的制造工艺和严格的测试。延迟完成和验证这些材料的设施和制造流程可能会对我们以经济高效和及时的方式完成试验和产品商业化的能力产生不利影响。如果我们在这些材料、化学品或其他必要产品的供应方面遇到困难，或者如果我们无法维持我们的供应协议或在未来建立新的供应协议，或者由于上述任何一项而导致生产成本增加，我们的产品开发和业务前景可能会受到严重影响。

我们的制造设施以及我们的分包商的制造设施受政府监管。法规和批准。如果我们或我们的第三方制造商未能遵守这些规定或维持这些规定如果获得批准，我们的业务将受到严重损害。

我们将用于临床试验的NBTXR3的生产承包给一些高精度制造合作伙伴。此外，我们最近在法国巴黎郊外开设了一家内部研究和创新中心，从而扩大了自己的制造能力。我们和我们的第三方制造商受到欧盟成员国国家主管部门、FDA和其他监管机构的持续监管和定期检查，以确保适用的现行良好制造规范(CGMP)和国际标准组织(ISO？)的合规性。任何未能遵守并记录我们或他们遵守此类cGMP法规或其他法规要求的行为，可能会导致产品在商业销售或临床试验中的供应出现重大延误，可能导致临床试验终止或暂停，或者可能延误或阻止我们产品的上市申请或批准或完成上市前认证程序(视情况而定)。

不遵守适用法规也可能导致FDA或其他适用监管机构采取各种行动，包括：

上述任何行为都可能损害我们的声誉、业务、财务状况或经营业绩。此外，我们的主要供应商可能不会继续遵守所有适用的法规要求，这可能会导致我们无法及时生产我们的产品并达到所需的数量(如果有的话)。此外，在考虑在美国、欧盟或其他地方销售任何产品之前，我们的供应商必须通过相关监管机构的审核。我们依赖于我们的供应商的合作和能力

通过此类审核，审核和任何审核补救措施都可能代价高昂。如果我们或我们的任何供应商未能通过此类审核，将影响我们将候选产品在美国、欧盟或其他地方商业化的能力。

与我们候选产品商业化相关的风险

我们的产品在商业上的成功不能保证。

到目前为止，我们的候选产品还没有被批准商业化。虽然我们已经启动了符合性评估程序，这是贴上CE标志的必要前提条件，以便能够在欧盟销售NBTXR3用于治疗本地先进的STS，但我们还没有获得这个CE标志。即使我们成功地完成了适用的上市前监管要求，使我们的任何产品在欧盟、美国或其他地方实现商业化，我们也需要获得医疗界、护理处方商和第三方付款人的批准。

即使医学界接受一种产品的指定用途是安全和有效的，但如果我们无法证明，根据经验、临床数据、副作用特征和其他因素，我们的产品比任何替代治疗方法更可取，医生可能会选择限制该产品的使用。我们无法预测成功满足适用的上市前监管要求的任何候选产品的市场接受程度，这将取决于许多因素，包括但不限于：

即使我们的产品能够改善目前的治疗反应，由于上述一个或多个因素导致的市场渗透率不佳，也可能对我们的业务前景产生负面影响。其他直接或间接与我们的产品竞争的产品解决方案也可能阻碍我们的开发努力或使我们的产品过时。同样，如果一种癌症治疗方法被证明比放射治疗更有效，或者如果取代放射治疗，我们的业务将受到不利影响。尽管我们尽了最大努力，但我们不能保证我们候选产品的临床开发将成功完成适用的商业化上市前监管要求，或者即使我们确实满足了这些要求，我们的产品也将被市场接受并获得商业成功。

即使我们成功地完成了候选产品的临床试验，这些候选产品也可能无法商业化。成功是因为其他原因。

即使我们成功地完成了一个或多个候选产品的临床试验，并满足了相关的法规要求，这些候选产品也可能因为其他原因而无法商业化，包括：

我们获得商业化授权的任何候选产品都可能会受到上市后的影响。限制或退出市场，如果我们不遵守监管规定，我们可能会受到重大处罚。经批准后，我们产品的要求或遇到意想不到的问题。

我们成功完成适用的商品化上市前监管要求的任何候选产品，以及此类产品的制造流程、审批后研究和措施、标签和促销活动等，都将受到通知机构和欧盟成员国国家主管部门、FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使我们成功地完成了候选产品的适用上市前监管要求，由此产生的批准或认证(如果适用)可能会受到该产品可能上市的指定用途或批准条件的限制，包括FDA要求实施风险评估和缓解战略，以确保药物产品的益处大于其风险。

FDA和其他监管机构还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性，如长期观察性研究。FDA和包括美国司法部在内的其他美国机构密切监管和监督治疗产品的批准后营销和推广，以确保仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定制造、营销和分销治疗产品。欧盟成员国和FDA的国家主管部门对制造商关于标签外使用的通信实施了严格的限制，如果我们不将我们的任何候选产品的营销限制在其批准的适应症上，我们可能会受到标签外营销的警告或执法行动。同样，在完成适用的上市前法规要求之前，我们不能推广我们的产品。违反美国联邦食品、药物和化妆品法案以及其他相关法规，可能会导致调查或指控违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

如果我们无法为我们的候选产品建立销售、营销和分销能力，无论是内部基础设施或与商业合作伙伴的安排，如我们为开发而签订的安排，以及如果NBTXR3在亚太地区商业化，我们可能不会成功地将这些候选产品商业化如果和当它们获得批准或适当的CE标志时。

鉴于我们有限的经营历史，我们目前没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销药品或医疗器械产品的经验。一旦我们成功地完成了候选产品商业化的适用上市前监管要求，我们将不得不迅速将部分资源和注意力转移到营销和发展销售队伍上，无论是在内部还是与战略合作伙伴协调。我们可以与合作伙伴就我们的某些产品未来的营销需求达成协议，同时也可以针对其他产品实施我们自己的销售和营销组织。这些合作伙伴可能无法实现我们与其签订的协议中指定的目标(例如，包括与产品商业化时间、销售额以及里程碑和版税支付相关的目标)。建立我们自己的销售、营销和分销能力存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：

如果我们不能建立自己的销售、营销和分销能力，并与第三方达成协议来提供这些服务，我们的收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们销售、营销和分销我们自己开发的任何产品。

由于我们的资源和资金有限，我们决定优先开发某些候选产品或我们正在开发的候选产品中需要追求的某些指标可能会对我们的业务前景产生不利影响。

因为我们只有有限的资源和资金来资助我们的运营，我们必须决定追求哪些候选产品以及分配给每个产品的资源量。此外，对于正在开发的候选产品，如NBTXR3，我们必须决定我们打算开发哪些适应症的候选治疗产品。因此，我们目前主要专注于NBTXR3的开发，特别是用于治疗局部晚期STS、局部晚期头颈癌和肝癌的患者。我们关于将研究、协作、管理和财政资源分配给特定的候选产品、肿瘤适应症或治疗领域的决定可能不会导致可行的商业产品的开发，并可能将资源从更有希望的机会上转移出去。同样，我们在某些产品开发项目上推迟、终止或与第三方合作的潜在决定也可能被证明不是最优的，并可能导致我们错失宝贵的机会。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留独家开发权和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利。如果我们对候选产品的市场潜力做出了错误的判断，或者误读了癌症治疗领域的趋势，我们的业务前景可能会受到损害。

与我们的组织和运营相关的风险

我们需要发展和壮大我们的公司，在管理这一发展和壮大方面可能会遇到困难。扩张，这可能会扰乱我们的运营。

截至2019年3月1日，我们拥有107名全职员工，我们预计将增加员工数量，扩大运营范围和地点。此外，作为上市后的一家美国上市公司，我们将产生大量额外的法律、会计和其他费用，以遵守美国证券交易委员会、纳斯达克和其他适用的规则和条例。为了管理我们预期的开发、扩张和产生的额外费用，包括我们在欧洲、美国和亚洲的候选产品的开发和潜在商业化，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。我们的管理团队成员可能需要将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些开发活动。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多的合格人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作失误、失去商业机会、员工流失，以及剩余员工的生产力下降。我们业务的实际扩张可能会导致巨大的成本，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如开发我们的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们预期的发展和扩张，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，将在一定程度上取决于, 关于我们有效管理公司未来发展和扩张的能力。

我们依赖关键的管理人员，并吸引和留住其他合格的人才，我们的业务可以如果我们失去了关键的管理人员，或者不能吸引和留住其他合格的人才，就会受到伤害。

我们的成功在很大程度上取决于我们管理团队某些成员的技术技能和持续服务，特别是我们的首席执行官Laurent Levy博士。我们管理团队中的任何一名成员失去服务都可能对我们产生实质性的不利影响。

我们的成功还将取决于我们是否有能力吸引和留住更多合格的管理、监管、技术以及销售和营销主管和人员。如果不能吸引、整合、激励和留住更多的技术和合格人员，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们与众多公司争夺这类人才，其中包括更大、更成熟的公司，它们的财力比我们拥有的要大得多。此外，如果我们的候选产品开发不成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。不能保证我们会成功地吸引或留住这些人员，否则可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括违反适用的法规标准和要求或从事内幕交易，这可能会严重损害我们的业务。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守法律要求或CMS、欧盟成员国国家主管当局、FDA和其他政府监管机构的要求，向适用的政府当局提供准确的信息，遵守美国和国外的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。员工不当行为还可能涉及不当使用(包括交易)在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。与此次发行相关的是，我们打算采用《商业行为和道德准则》，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还。, 个人监禁、可能被排除在政府资助的医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、额外的报告要求和监督(如果受到企业诚信协议或类似协议的约束)，以解决有关不遵守这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能严重扰乱我们的运营。

我们在业务中使用危险化学品。任何与不当处理、储存或处置这些材料有关的索赔这可能既耗时又昂贵。

我们的研发过程涉及危险物质(特别是放射性物质)的受控储存、处理、使用和加工，包括毒素和化学制剂。我们不能消除意外污染或排放以及这些材料造成的任何伤害的风险。我们可能会因使用或第三方使用这些材料造成的任何伤害或污染而被起诉，并且我们的责任可能超过任何保险覆盖范围和我们的总资产。欧盟和美国联邦、州、地方或其他外国法律和法规管理这些危险材料和指定废物产品的使用、制造、储存、搬运和处置，以及向环境中排放污染物以及人类健康和安全问题。遵守环境法律法规可能代价高昂，并可能损害我们的研发努力。如果我们不遵守这些要求，我们可能会招致巨额成本，包括民事或刑事罚款和处罚、清理费用或控制设备的资本支出，或者实现和维持合规所需的运营变更。此外，我们无法预测新的或修订的环境法律或法规对我们业务的影响，或现有和未来法律法规的解释和执行方式的任何变化。

产品责任和其他诉讼可能会转移我们的资源，导致重大责任，并减少商业我们的候选产品的潜力。

我们可能因产品责任索赔而被起诉的风险是治疗产品的开发和商业化所固有的。我们开发的产品的副作用、制造缺陷或医生给药不当都可能导致患者病情恶化、受伤甚至死亡。例如，我们的责任可能会被参与临床试验的患者追究，因为使用我们的产品会产生意想不到的副作用。一旦产品成功地完成了适用的上市前法规要求，并且

商业化后，产品责任诉讼的可能性增加。患者、医生、监管机构、制药公司和任何其他使用或营销我们产品的第三方可能会对我们提起刑事或民事诉讼。这些行动可能包括由我们的协作合作伙伴、潜在被许可方和分包商的行为引起的索赔，我们对这些行为几乎无法控制。这些诉讼可能会转移我们管理层执行业务战略的注意力，而且辩护的成本可能会很高。此外，如果我们在任何这些诉讼中被要求承担责任，我们可能会招致重大责任，并可能被迫限制或放弃受影响产品的进一步商业化。在未来的法律诉讼中，任何这样的不利结果都可能损害我们的市场声誉，这反过来可能对我们成功地将我们的产品商业化的能力产生不利影响。

我们将我们的临床试验的产品责任保险范围维持在我们认为适合我们的临床试验的水平。然而，我们的保险覆盖范围可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，在未来，我们可能无法以可接受的成本获得或维持足够的保险范围，或无法以其他方式防范我们或我们的合作伙伴、被许可人或分包商提出的潜在产品或其他法律或行政责任索赔，这些索赔可能会阻止或阻止我们的任何候选产品的商业化生产和销售，这些产品符合适用的上市前监管要求。

我们受到医疗法律和法规的约束，这可能需要大量的合规努力，并可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少，其中包括其他处罚。

如果我们的产品获得批准和适当的CE标志，医疗保健提供者、医生和其他人将在建议中发挥主要作用，并将我们的产品纳入治疗制度。我们在美国的业务运营，以及我们与临床调查人员、医疗保健提供者、顾问、第三方付款人和患者的安排，使我们面临广泛适用的联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗保健法律。这些法律可能会影响我们的研究，以及我们的候选产品的销售、营销和教育计划，这些计划成功地完成了适用的上市前监管要求。适用于美国联邦、州和外国医疗保健法律法规的限制包括但不限于以下内容：

与数据处理商的合同关系以及个人数据在欧盟以外的转移必须正式确定并符合数据保护规则，数据控制员必须持有和维护最新的数据处理活动记录，数据隐私影响评估必须在某些情况下进行，个人数据泄露必须得到通知，等等。GDPR于2018年5月25日生效，我们目前正在评估我们对其要求的遵守情况；

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，成本可能会很高。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益)，以及削减我们的业务，其中任何一项都可能被排除在公司诚信协议或类似协议之下，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及削减我们的业务，其中任何一项都可能被排除在政府资助的医疗保健计划之外。如果我们预期与之开展业务的医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方分包商或顾问的计算机系统可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会对我们的行动造成实质性的干扰。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们所依赖的第三方计算机系统仍容易受到计算机病毒、恶意软件、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、组织内部人员或有权访问组织内部系统的人员的破坏。如果发生这样的事件，并导致我们的系统中断，可能会导致我们的运营出现实质性中断。例如，我们候选产品的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批、认证和商业化工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制丢失数据的成本。此外，系统冗余可能无效或不足，我们的灾难恢复规划可能不足以涵盖所有可能发生的情况。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的候选技术或产品相关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，损害我们的声誉，并可能推迟我们候选产品的进一步开发。此外，我们可能没有足够的保险范围来补偿与此类事件相关的任何损失。

使用社交媒体可能会对我们的声誉造成实质性的负面影响。

社交媒体平台和类似设备的使用明显增加，包括网络博客(博客)、社交媒体网站和其他形式的基于互联网的通信，使个人能够接触到广大感兴趣的受众。医学界和护理处方医生可能会重视有关我们的产品或候选产品的任何此类随时可用的信息，并可能根据这些信息采取行动，而不会进一步

调查、鉴定，而不考虑其准确性。社交媒体平台和设备会立即发布订阅者和参与者发布的内容，通常不会对发布内容的准确性进行过滤或检查。传播信息(包括不准确的信息)的机会几乎是无限的。有关或影响我们的信息，包括有关我们的产品、候选产品或专有纳米技术的信息，可随时发布在此类平台和设备上。张贴的信息可能不准确，对我们不利，并可能损害我们的业务或声誉。伤害可能是立竿见影的，却没有给我们一个补救或纠正的机会。此外，这种不准确的信息可能需要我们参与防御性的媒体宣传活动，这可能会分散我们管理层的注意力，或者导致我们的费用增加。这些平台还可能被用来传播商业秘密信息或泄露其他有价值的公司资产，任何这些都可能损害我们的业务。

我们将来可能会收购企业或产品，或者结成战略联盟，但我们可能没有意识到这些好处。收购。

我们可能决定收购一些公司或技术，帮助我们获得或使我们能够获得新的治疗方案、新的研究项目或新的地理区域，或者使我们能够表现出与现有业务的协同效应。如果这类收购在未来变得必要或有吸引力，我们可能无法确定合适的目标或在令人满意的条件下进行收购，特别是在令人满意的价格条件下。此外，我们可能无法以优惠条件获得这些收购的融资，这可能需要我们使用本可以分配给其他目的(包括现有业务活动)的现有现金资源为这些收购提供资金。如果我们收购有前景的市场或技术的企业，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化结合起来，我们可能无法实现收购这些企业的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新产品时可能会遇到许多困难，这些新产品会推迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。我们不能向您保证，在任何此类收购之后，我们将实现预期的协同效应，以证明这笔交易是合理的。

我们的业务可能面临外汇风险。

我们的一些支出是以欧元以外的货币计价的，未来可能还会产生收入。特别是，随着我们扩大我们的业务并继续在美国进行临床试验，我们将继续产生以美元计价的费用。因此，我们可能面临外币兑换风险，因为我们的经营业绩和现金流将受到外币汇率波动的影响。我们目前没有从事对冲交易，以防范特定外币与欧元之间未来汇率的不确定性。因此，例如，欧元对美元的升值可能会对我们的收入和收益增长产生负面影响，因为美元的收入和收益(如果有的话)会以贬值的价值换算成欧元。我们无法预测外币波动的影响，未来外币波动可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。在美国发售的美国存托凭证将在纳斯达克全球市场以美元报价，而我们的普通股在巴黎泛欧交易所以欧元交易。我们的财务报表是用欧元编制的。因此，欧元和美元汇率的波动也会影响我们的普通股和美国存托凭证的价值。

我们的国际业务涉及额外的风险，随着我们业务的继续发展，我们面临的这些风险将会增加。扩张。

我们在多个司法管辖区开展业务，并打算继续扩大我们的全球业务。到目前为止，我们的开发和计划商业化工作主要集中在欧洲、美国和亚洲。国际业务受制于所在司法管辖区的法律、政治、法规和社会要求以及经济条件。国际运营固有的风险包括但不限于：

我们相信，作为一家全球企业，我们的整体成功取决于我们在不同的法律、法规、经济、社会和政治情况和条件下取得成功的能力。我们可能无法在我们未来可能开展业务或业务的每个司法管辖区制定和实施有效的政策和战略。

美国联邦所得税改革可能会对我们美国子公司的运营产生不利影响。

2017年12月22日，被称为《减税和就业法案》的美国税改立法签署成为法律。税收幼崽和就业法案对美国税法进行了重大修改，包括降低公司所得税税率，限制使用新的营业亏损来抵消未来的应税收入，修改或废除某些业务扣除和抵免，以及旨在防止美国所得税基础受到侵蚀的新规则，例如一项名为基数侵蚀和反滥用税的新最低税，适用于某些向相关外国人员支付某些款项的美国公司。目前，减税和就业法案对我们美国子公司的影响程度仍不确定，还有待于其他监管或行政发展，包括美国国税局(IRS)颁布的任何法规或其他指导。

与知识产权相关的风险

如果我们不充分保护我们的知识产权，我们的竞争能力可能会下降。

我们的商业成功在一定程度上取决于获得和维护我们和我们的许可人知识产权的专有权，以及成功地保护这些权利不受第三方挑战。我们只能保护我们的产品、候选产品、工艺和技术不被第三方未经授权使用，范围仅限于有效和可强制执行的专利或有效保护的商业秘密。由于多种因素，我们为我们的产品、候选产品、工艺和技术获得专利保护的能力不确定，包括：

即使我们拥有或获得了涵盖我们的产品、候选产品、工艺和技术的专利，我们仍然可能因为他人的专利权而被禁止制造、使用和销售我们的产品、候选产品、工艺和技术。其他公司可能已经提交，将来也可能提交专利申请，涉及与我们的产品、候选产品、工艺或技术相似或相同的产品、候选产品、工艺或技术。在我们正在开发产品的癌症治疗领域，存在着许多美国和外国颁发的专利以及其他公司拥有的未决专利申请。这些可能会对我们开发和商业化我们的候选产品或销售我们的产品(如果获得批准)的能力产生实质性的影响。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在我们目前未知的未决申请，这些申请可能会导致我们的产品、候选产品、工艺或技术可能会被授予专利。这些专利申请可能优先于我们或我们的许可人提交的专利申请。法国的专利申请只有在其优先权日期后18个月才会公布。在美国，一些专利申请直到专利本身被授予后才会公布。

获取和维护专利组合需要大量的费用和资源。部分费用包括定期维护费、续期费、年金费、在专利和/或申请有效期内的几个阶段内到期的各种其他政府费用，以及在专利申请过程中遵守众多程序规定的相关成本。我们或我们的许可人可能会也可能不会选择追求或维持对特定发明的保护。此外，在某些情况下，在专利过程中不支付某些款项或不遵守某些要求可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。如果我们选择放弃专利保护，或者故意或无意地让一项专利申请或专利失效，我们的竞争地位可能会受到影响。

执行我们专利权的法律行动可能代价高昂，而且可能涉及大量管理时间的转移。此外，这些法律行动可能不会成功，还可能导致我们的专利无效或发现它们无法执行。我们可能会也可能不会选择对侵犯我们专利或未经授权使用专利的公司提起诉讼或采取其他行动，因为监督这些活动需要相关的费用和时间。如果我们不能成功地保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位可能会受到影响，这可能会损害我们的经营成果。

除了专利保护，因为我们经营的是利用纳米技术开发疗法的高科技领域，我们在一定程度上依赖于商业秘密保护，以保护我们的专有技术和工艺。然而，商业秘密很难保护。监管未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。我们不能保证我们的商业秘密和其他专有和机密信息不会被泄露，也不能保证竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密。我们与员工、顾问、外部合作者、赞助研究人员和其他顾问签订保密协议。这些协议一般要求另一方保密，不向第三方披露在与我们的关系期间由该方开发或由我们向该方披露的所有机密信息。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。这些协议还一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。但是，这些协议可能会被违反或无法强制执行，并且可能无法有效地将知识产权转让给我们。特别是，此类各方可能会与第三方签订其他协议，我们将无法控制此类合同关系及其如何保护我们的机密信息。

除了合同措施外，我们还试图使用物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。此类措施可能无法为我们的专有信息提供足够的保护。例如，我们的安全措施可能无法阻止拥有授权访问权限的员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，而我们针对此类不当行为的追索权可能不足以充分保护我们的利益。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意保护商业机密。此外，我们的专有信息可能是由其他人独立开发的，其方式可能会阻止我们的法律追索权。

如果我们的任何机密或专有信息(包括我们的商业秘密)被泄露或挪用，或者任何此类信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。

专利和专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题，如果对我们不利，可能会对我们的竞争地位产生负面影响。

开发肿瘤学治疗解决方案的公司，包括制药和纳米医学公司以及我们业务领域的其他行为者，其专利地位可能非常不确定，通常涉及复杂的科学、法律和事实分析。特别是，在涉及治疗组合物的一些专利中所允许的权利要求的解释和广度可能是不确定和难以确定的，并且经常受到与专利组合物和相关专利权利要求有关的事实和情况的重大影响。美国专利商标局(USPTO)和外国专利局的标准有时是不确定的，未来可能会发生变化。因此，不能确切地预测专利的发放和范围。专利一旦颁发，可能会受到挑战、宣布无效、缩小范围或规避。美国专利和专利申请也可能受到干扰程序，美国专利可能受到复审程序、授权后审查各方间审查或美国专利商标局的其他行政诉讼。外国专利也可能在相应的外国专利局受到反对或类似的诉讼。对我们或我们的许可人的专利和专利申请的挑战，如果成功，可能导致我们或我们的许可人的专利申请被拒绝或其范围丢失或缩小。另外，这种干扰，复审，拨款后的审查，各方间审查、异议诉讼和其他行政诉讼可能代价高昂，并涉及大量管理时间的分流。因此，我们或我们的任何许可人专利下的权利可能无法针对竞争产品或工艺为我们提供足够的保护，任何此类专利和专利申请的任何损失、拒绝或范围的缩小都可能对我们的业务产生重大不利影响。

此外，即使没有受到挑战，我们或我们的许可人的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的产品、候选产品、工艺或技术，或阻止其他人设计他们的产品或技术以避免被我们或我们的许可人的专利主张所涵盖。如果我们拥有或许可的专利对我们的产品、候选产品、工艺或技术提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的产品候选产品、工艺和技术，并可能威胁到我们成功将其商业化的能力。此外，对于权利要求在2013年3月16日之前享有优先权日期的美国专利申请，可以由第三方发起干预程序或由美国专利商标局提起诉讼，以确定谁最先发明了此类专利权利要求所涵盖的任何主题。

此外，美国和其他国家/地区专利法的变化或对专利法的不同解释可能会允许他人使用我们的发现，或开发和商业化我们的产品、候选产品、工艺和技术，而无需向我们提供任何通知或赔偿，或者可能限制我们或我们的许可人能够获得的专利保护范围。一些国家的法律没有像美国法律那样保护知识产权，这些国家可能缺乏足够的规则和程序来保护我们的知识产权。

如果我们或我们的许可方不能获得并保持对我们的产品、候选产品、流程和技术的专利保护和商业秘密保护，我们可能会失去竞争优势，我们面临的竞争将会增加，潜在地会减少收入，并对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们专利的生命期可能不足以有效保护我们的产品和业务。

专利的寿命是有限的。个别专利期限根据专利申请的提交日期、专利颁发日期以及获得专利的国家的专利法律期限而延长不同的时间段。在美国，一项专利的自然失效时间通常是其第一个有效申请日之后的20年。此外，虽然在美国颁发专利时，由于USPTO造成的某些延迟，可以延长专利的寿命，但基于专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟，这种增加可以减少或消除。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、特定国家的法律补救措施的可获得性以及专利的有效性和可执行性。如果我们或我们的许可方没有足够的专利期来保护我们的产品、流程和技术，我们的业务和运营结果将受到不利影响。

如果我们不能从哈奇-瓦克斯曼修正案和类似的非美国立法中获得保护，延长如果专利覆盖我们的每一种候选产品，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA批准我们候选产品上市的时间、期限和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许涵盖批准产品的专利最多延长五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。但是，如果我们未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。如果我们不能获得专利期的延长，或者任何这种延长的期限比我们要求的要短，我们可以对该产品行使专利权的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得市场竞争产品的批准。因此，我们来自适用产品的收入可能会大幅减少。

我们不会寻求在世界各地的所有司法管辖区保护我们的知识产权，我们可能也无法做到这一点。即使在我们寻求保护的司法管辖区，也要充分执行我们的知识产权。

在世界所有国家和司法管辖区申请、起诉和捍卫我们的产品、候选产品、工艺和技术的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛，假设这些权利是在美国获得的。竞争对手可以在我们或我们的许可人没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并且可以将其他侵权产品出口到我们或我们的许可人拥有专利保护但执行我们或我们的许可人专利权的能力不如美国的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止这种竞争。即使我们在特定司法管辖区申请并获得已颁发的专利，我们的专利主张或其他知识产权也可能不能有效或不足以阻止第三方进行竞争。

此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。专利保护必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们和我们的许可人可能会选择不在某些国家寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。此外，一些国家特别是发展中国家的法律制度不赞成实施专利和其他知识产权保护，特别是与新的治疗产品或技术有关的专利和其他知识产权保护，各国对可专利性的要求不同程度地不同，一些国家的法律对包括商业秘密在内的知识产权的保护程度与美国的联邦和州法律不相上下。因此，在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。这些问题可能会使我们很难阻止侵犯、挪用或其他侵犯我们其他知识产权的行为。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。在这些国家，如果专利被侵犯，或者如果我们或我们的许可人被迫向第三方授予许可，我们和我们的许可人可能会获得有限的补救措施，这可能会大幅降低这些专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。相应地，, 我们和我们的许可方在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得显著的商业优势。同样，如果我们的商业秘密在外国司法管辖区被泄露，世界各地的竞争对手可能会获得我们的专有信息，而我们可能没有令人满意的追索权。这样的披露可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。

此外，在外国司法管辖区强制执行我们的许可人、我们的专利权和其他知识产权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，可能会使我们或我们的许可人的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们或我们的许可人面临无法发放专利申请的风险，并可能引发第三方对我们或我们的许可人提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，我们获得的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义，而我们可能被勒令向该等第三方支付的损害赔偿和其他补救措施可能是

意义重大。此外，美国和外国法律和法院的法律裁决的变化可能会影响我们为我们的技术和知识产权的执法获得足够保护的能力。因此，我们的许可方和我们在世界各地执行我们知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

第三方可以主张对我们开发的或以其他方式视为我们自己的发明的所有权或商业权。

未来，第三方可能会对我们或我们的许可人的知识产权的发明权或所有权提出质疑。我们与合作者签订了书面协议，规定了我们合作产生的知识产权的所有权。这些协议规定，我们必须与这些合作者就我们的合作者的联合发明或由合作结果产生的发明进行某些商业权利的谈判。在某些情况下，可能没有足够的书面规定来明确解决合作可能产生的知识产权问题。如果我们不能就我们在需要时使用第三方合作者的材料而产生的发明进行足够的所有权和商业权利谈判，或者如果在通过合作开发的知识产权方面出现其他争议，我们利用这些发明的全部市场潜力的能力可能会受到限制。此外，我们可能面临第三方的索赔，即我们与员工、承包商或顾问之间的协议无效，或与先前或相互竞争的转让合同义务相冲突，这些协议要求他们将知识产权转让给我们，这可能会导致与我们已经开发或将开发的知识产权有关的所有权纠纷，并可能干扰我们获取此类发明的全部商业价值的能力。解决所有权纠纷可能需要诉讼，如果我们不成功，我们可能会被禁止使用某些知识产权和相关产品、候选产品、工艺和技术，或者可能会失去我们在该知识产权上的权利。任何一种结果都可能对我们的业务产生不利影响。

第三方可能会声称我们的员工或顾问错误地使用或泄露了机密信息或盗用商业秘密。

我们目前雇用，将来也可能雇用以前受雇于大学或其他生物技术、制药或纳米医药公司的个人，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会因疏忽或以其他方式使用或披露前雇主或其他第三方的知识产权(包括商业秘密或其他专有信息)而受到索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，或损害我们的声誉。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

关于侵犯或挪用我们的知识产权或中国的知识产权的纠纷其他的可能既耗时又昂贵，不利的结果可能会损害我们的业务。

在制药和医疗器械开发领域，存在涉及专利和其他知识产权的重大诉讼。虽然我们目前没有受到任何悬而未决的知识产权诉讼，也不知道有任何此类威胁诉讼，但我们未来可能面临第三方的诉讼，因为我们声称我们的产品、候选产品、工艺、技术或活动侵犯了他人的知识产权。如果我们的开发活动被发现侵犯了任何此类专利，我们可能不得不支付巨额损害赔偿金或寻求此类专利的许可。专利权人可以阻止我们使用专利药物或组合物。我们可能需要诉诸诉讼来强制执行向我们颁发的专利，保护我们的商业秘密，或确定第三方专有权的范围和有效性。我们可能会不时聘用科学人员或顾问，这些人员或顾问曾受雇于其他公司，涉及一个或多个与我们开展的活动类似的领域。我们或这些个人可能会因为之前的从属关系而受到商业秘密被挪用或其他类似索赔的指控。如果我们卷入诉讼，可能会消耗我们相当一部分的管理和财政资源，无论我们是赢是输。我们可能负担不起诉讼费用。任何不利的裁决或对不利裁决的看法都可能对我们的现金状况产生负面影响。任何针对我们或我们的合作者的法律行动都可能导致：

这些结果中的任何一个都可能损害我们的现金状况和财务状况，以及我们开发和商业化我们的候选产品的能力。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，我们可能无法在我们的利息和我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，或者可能被迫停止使用这些名称和商标，我们需要这些名称和商标在我们感兴趣的市场上建立潜在合作伙伴或客户的知名度。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

与我们普通股和美国存托凭证的发行、所有权以及我们作为具有外国私人发行人地位的非美国公司的地位有关的风险

作为一家美国上市公司，需要大量的资源和管理层的关注，可能会影响我们吸引和留住执行管理层和合格的董事会成员。

作为上市后的一家美国上市公司，我们将产生以前没有发生的法律、会计和其他费用。我们将受制于交易所法案，包括其下的报告要求、萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案、纳斯达克公司治理要求以及其他适用的证券法律、规则和法规。遵守这些法律、规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，使一些活动变得更加困难、耗时或成本高昂，并增加对我们系统和资源的需求，特别是在我们不再是一家新兴的成长型公司之后。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条，我们将被要求提交一份管理层关于财务报告内部控制的报告，包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的证明报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括这份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。当我们的独立注册会计师事务所被要求对我们的财务报告进行内部控制评估时，遵守第404条的成本将大幅增加，管理层的注意力可能会转移到其他业务上，这可能会对我们的业务和运营业绩产生不利影响。我们未来可能需要雇佣更多员工或聘请外部顾问来遵守这些要求，这将进一步增加我们的成本和支出。如果我们未能在要求的时间框架内执行第404条的要求，我们可能会受到包括SEC和Nasdaq在内的监管机构的制裁或调查。此外，如果我们不能断定我们对财务报告的内部控制是有效的，我们可能会失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心，我们的美国存托凭证的市场价格可能会下跌，我们可能会受到监管机构的制裁或调查。如果不能实施或维持上市公司所需的有效内部控制制度，也可能会限制我们未来进入资本市场的机会。此外, 加强法律和监管制度，提高与上市公司公司治理和披露有关的标准，导致法律和财务合规成本增加，并使一些活动更加耗时。

我们的美国存托凭证可能不会形成活跃的交易市场，我们的美国存托凭证的市场价格可能会波动或下降。不管我们的经营业绩如何。

在发行完成之前，虽然我们的普通股自2012年10月以来一直在巴黎泛欧交易所交易，但美国存托凭证或我们在美国的普通股一直没有在美国国家证券交易所公开交易。在美国上市后，我们的美国存托凭证(ADS)的活跃交易市场可能永远不会发展或持续下去。如果没有一个活跃的交易市场，你可能很难以有吸引力的价格出售你的美国存托凭证，或者根本卖不出去。我们在美国发行的美国存托凭证的价格将由我们和承销商代表之间的谈判确定，这可能不代表发行后在公开市场上占上风的价格。因此，

您可能无法以或高于首次公开募股(IPO)价格或任何其他价格或在您想要出售的时间出售您的美国存托凭证。不活跃的市场可能还会削弱我们通过出售美国存托凭证筹集资金的能力，也可能会削弱我们通过股权激励奖励吸引和激励员工的能力，以及我们以美国存托凭证为对价收购其他公司、产品或技术的能力。

我们股权证券的市场价格可能会有很大波动。

您应该认为投资我们的普通股或美国存托凭证是有风险的，只有在您能够承受投资市值的重大损失和大幅波动的情况下，您才应该投资于我们的普通股或美国存托凭证。除了招股说明书这一部分提到的其他风险外，可能导致我们普通股或美国存托凭证市场价格波动的一些因素包括：

这些及其他市场和行业因素可能导致我们普通股和美国存托凭证的市场价格和需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何，这可能会限制或阻止投资者随时出售其普通股或美国存托凭证，并可能在其他方面对普通股和美国存托凭证交易市场的流动性产生负面影响。此外，股票市场，特别是制药、生物技术和纳米医药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。

我们的管理层将对此次发行所得资金的使用拥有广泛的酌处权，并可将以可能不会增加投资价值的方式提供服务。

我们的管理层将拥有广泛的自由裁量权来使用我们从此次发行中获得的净收益，您将依赖于它对这些收益的应用做出的判断。我们可能会以下列方式使用或投资这些收益

我们的股东不同意。如果我们的管理层不能有效地运用这些资金，可能会损害我们的业务和财务状况。我们预计将按照收益使用标题下的说明使用此次发行的净收益。但是，管理层可能不会以增加您的投资价值的方式应用此次发行的净收益。

如果证券或行业分析师不发表有关我们业务的研究报告或发表不准确或不利的研究报告，普通股和美国存托凭证的价格及其交易量可能会下降。

美国存托凭证和普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果没有或很少有证券或行业分析师报道我们的公司，美国存托凭证和普通股的交易价格将受到负面影响。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不正确或不利的研究报告，普通股和美国存托凭证的价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布关于我们的报告，或下调我们的证券评级，对普通股和美国存托凭证的需求可能会减少，这可能导致普通股和美国存托凭证的价格或其交易量下降。

我们目前不打算为我们的证券支付股息，因此，您获得回报的能力投资将取决于普通股和美国存托凭证价格的升值。此外，法国法律可能会限制我们可以分配的股息数额。

我们从未宣布或支付我们普通股的任何现金股息，目前也不打算在可预见的未来这样做。我们目前打算将未来的收益(如果有的话)用于投资，为我们的增长提供资金。因此，在可预见的未来，您不太可能从您的普通股或美国存托凭证上获得任何股息，而投资普通股或美国存托凭证的成功将取决于其未来的价值是否升值。因此，投资者可能需要在价格上涨后出售所持普通股或美国存托凭证的全部或部分，这可能永远不会发生，这是实现投资未来收益的唯一途径。不能保证普通股或美国存托凭证的价值会升值，甚至维持我们股东购买它们的价格。寻求现金股息的投资者不应购买美国存托凭证或普通股。

此外，根据法国法律，我们是否有足够的利润支付股息，是根据我们按照法国适用的会计准则编制和提交的法定财务报表来确定的。此外，根据法国法律，支付股息可能会让我们缴纳额外的税款。？有关我们宣布和支付股息能力的限制的更多详细信息，请参阅股本说明-影响我们普通股的章程和法国法律的关键条款-普通股附带的权利、优惠和限制。因此，与总部不在法国的公司相比，我们宣布股息的能力可能会受到更多限制。

此外，汇率波动可能会影响我们能够分配的欧元金额，以及我们的股东在支付现金股息或我们申报并以欧元支付的其他分配(如果有的话)时收到的美元金额。这些因素可能会损害美国存托凭证的价值，进而损害持有者从出售美国存托凭证中获得的美元收益。

如果你在发行中购买普通股或美国存托凭证，你将立即经历大量的稀释。

如果您在发售中购买普通股或美国存托凭证，在以假定的公开发行价每股ADS(在美国)发售相当于非美国私募普通股每股欧元(假设汇率为1.00欧元=美元)的美国公开发行价(假设汇率为1.00欧元=美元)实施发售后，我们的普通股有形账面净值将立即大幅稀释，每股普通股的收盘价为巴黎泛欧交易所的收盘价。因为您支付的价格将大大高于您收购的每股ADS或普通股的有形账面净值(视情况而定)。有关上市后您将立即经历的稀释的进一步描述，请参见稀释。

美国存托凭证的现有股东或持有者未来出售普通股或美国存托凭证可能会压低美国存托凭证的市场价格。和普通股。

如果我们的现有股东或美国存托凭证持有人在本招股说明书中讨论的90天合同禁售期和其他转售法律限制失效后，在公开市场出售或表示有意出售大量普通股或美国存托凭证，美国存托凭证和普通股的交易价可能大幅下跌，并可能跌至发行价以下。完成发售后，我们将拥有已发行普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)，假设我们不会发行额外的普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)。

根据全面行使承销商的选择权，其中约有90天的销售受到合同限制，但符合惯例的例外情况除外。承销商可以允许我们的执行董事会成员和监事会成员在锁定协议到期前出售美国存托凭证或普通股。参见承销。

在与发售有关的锁定协议到期后，根据发售完成时已发行普通股的数量(包括美国存托凭证形式的普通股)，额外普通股将有资格在公开市场出售，所有普通股均由监事会成员、执行董事会成员和其他关联公司持有，并受证券法第144条规定的成交量限制。此外，受已发行认股权证或股票期权及已发行免费股份规限的普通股，将有资格在日后公开市场出售，但须受若干法律及合约限制所规限。在要约和禁售期结束后，我们打算向证券交易委员会提交一份或多份登记声明，涵盖在行使已发行认股权证或股票期权时可发行的普通股，以及已发行的免费股票。在该等注册声明生效后，其后发行的任何普通股均有资格在公开市场出售，除非该等普通股受到上述锁定协议的限制，并须遵守本公司联属公司的第144条。在公开市场出售大量股份可能会对美国存托凭证或普通股的市价产生不利影响。有关未来可能发生的销售的更详细描述，请参阅有资格未来出售的股票和美国存托凭证。如果这些额外的普通股在公开市场出售，或者如果人们认为它们将在公开市场出售，美国存托凭证和普通股的交易价格可能会大幅下降。

受法国公司法管辖的公司的股东权利在实质上不同于受法国公司法管辖的公司股东的权利。在美国注册成立的公司的股东。

我们是一家法国有限责任公司。我们的公司事务受我们的章程和管理在法国注册的公司的法律管辖。我们执行董事会和监事会成员的股东权利和责任在许多方面与受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东的权利和义务不同。例如，在履行职责时，法国法律要求我们的执行董事会和监事会考虑我们公司、其股东、员工和其他利益相关者的利益，而不仅仅是我们的股东和/或债权人的利益。其中一些当事人的利益可能不同于您作为美国存托凭证股东或持有人的利益，或者不同于您作为美国存托凭证股东或持有人的利益。此外，根据法国法律，除非公司章程另有规定，否则在受监管市场(如巴黎泛欧交易所，我们的普通股在此上市)上市的公司的每股普通股，如果以同一股东的名义登记至少两年，将自动享有双重投票权。我们的附例目前并不排除这种双重投票权。参见《管理-公司治理实践》和《股本说明》。

美国投资者可能难以对我们的公司、监事会和高级管理人员承担民事责任以及招股说明书中点名的专家。

本招股说明书中提到的某些执行董事会、监事会和高级管理层成员以及某些专家是非美国居民，我们的全部或大部分资产以及这些人的资产都位于美国境外。因此，根据美国证券法的民事责任条款，可能无法向在美国的此类人士或我们送达诉讼程序，或执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决。此外，在最初在美国境外提起的诉讼中，可能很难主张美国证券法的索赔。外国法院可能会拒绝审理美国证券法的索赔，因为外国法院可能不是提起此类索赔的最合适的论坛。即使外国法院同意审理索赔，它也可以决定适用于该索赔的是外国法院所在司法管辖区的法律，而不是美国法律。此外，如果发现美国法律适用，则必须证明适用的美国法律的内容是事实，这可能是一个耗时和昂贵的过程，而且某些程序事项仍将由外国法院所在司法管辖区的法律管辖。特别是，法国法院是否会根据这些民事责任条款在美国法院的原始诉讼或判决中承认并执行美国证券法规定的某些民事责任，这一点值得怀疑。此外，在美国或其他地方提起的诉讼中，惩罚性赔偿的裁决在法国可能无法执行。根据美国证券法做出的货币损害赔偿裁决，如果不是为了赔偿索赔人遭受的损失或损害，而是为了惩罚被告，将被认为是惩罚性的。法国法律规定，一个股东或一组股东, 可提起法律诉讼，向公司董事寻求赔偿，以维护公司的利益，如果该公司没有提起法律诉讼的话。

行动本身。如果是这样的话，法院判给该公司的任何损害赔偿都会支付给该公司，而与该诉讼有关的任何法律费用可能会由有关股东或该集团的股东承担。

任何判决在法国的可执行性将取决于案件的具体事实以及当时生效的法律和条约。美国和法国目前没有条约规定承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外)。见民事责任的强制执行。

我们的章程和法国公司法包含可能推迟或阻止收购企图的条款。

我们的章程和法国公司法中包含的条款可能会使第三方更难收购我们，即使这样做可能对我们的股东有利。此外，法国法律和我们的附例规定了各种程序和其他要求，这可能会使股东更难采取某些公司行动。这些规定包括：

您可能无法行使对您的美国存托凭证相关普通股的投票权。

美国存托凭证持有人只能根据存款协议的规定对美国存托凭证所代表的普通股行使投票权，而不能作为直接股东。存管协议规定，在收到本公司普通股持有人任何会议的通知后，托管银行将确定一个记录日期，以确定有权指示行使投票权的ADS持有人。在及时收到吾等的通知后，如果吾等提出要求，托管机构应在记录日期向持有人分发(1)我方发出的会议通知或征求同意或委托书，以及(2)关于持有人发出指示的方式的声明。(2)如果我方提出要求，托管机构应向持有人分发以下通知：(1)我方发出的会议通知或征求同意或委托书；(2)关于持有人发出指示的方式的声明。

在美国发行的美国存托凭证的购买者可以指示其美国存托凭证的托管人对其美国存托凭证的普通股进行投票。否则，在美国上市的美国存托凭证的购买者将无法行使投票权，除非他们撤回所持美国存托凭证的普通股。然而，美国存托凭证的持有者可能不会提前足够长的时间了解会议情况，无法撤回这些普通股。如果我们要求持有美国存托凭证指示的人，托管机构将在收到我们的及时通知后，通知他或她即将进行的投票，并安排将我们的投票材料送到他或她手中。我们不能向任何美国存托凭证持有人保证他或她将及时收到投票材料，以确保他或她可以指示托管机构投票他或她的普通股或撤回他或她的普通股以便他或她可以投票。如果存托机构没有及时收到美国存托凭证持有人的投票指示，它可以委托我们指定的一名人士对其美国存托凭证相关的普通股进行投票。此外，托管人及其代理人对未执行表决指示或执行表决指示的方式不负责任。这意味着美国存托凭证持有人可能无法行使投票权，如果他或她的美国存托凭证相关普通股没有按照他或她的要求投票，他或她可能无能为力。

美国存托凭证的购买者将不会直接持有我们的普通股。

美国存托凭证持有人不会被视为我们的股东之一，也不会拥有直接的股东权利。法国法律管辖我们的股东权利。托管银行将通过托管人或托管人的代名人成为

美国存托凭证购买者在美国上市时持有的美国存托凭证相关普通股。在美国上市的美国存托凭证的购买者将拥有ADS持有者权利。我们、美国存托凭证的托管人和美国存托凭证的购买者(作为ADS持有人)和所有其他直接或间接持有美国存托凭证的人士之间的存托协议规定了ADS持有人的权利，以及我们和托管机构的权利和义务。

作为美国存托凭证持有人，有权参与任何未来的优先认购权或选择在股票可能是有限的，这可能会导致美国存托凭证购买者在美国上市时持有的股份被稀释。

根据法国法律，如果我们发行额外的证券换取现金，现有股东将按比例享有对这些证券的优先认购权，除非他们在我们的股东特别大会上(以三分之二多数票)或由每位股东单独放弃这些权利。但是，我们在美国的ADS持有者将无权行使或出售此类权利，除非我们根据证券法登记权利和与权利相关的证券，或者可以豁免登记要求。此外，存款协议规定，除非向ADS持有人分销权利和任何相关证券已根据证券法登记或根据证券法豁免登记，否则托管机构将不向在美国发售的美国存托凭证的购买者提供权利。此外，如果我们向普通股持有人提供现金或股票红利的选择权，根据存款协议，存托人可能要求我们提供令人满意的保证，即向美国存托凭证持有人提供要约不需要根据证券法注册任何证券，然后才能向美国存托凭证持有人提供选择权。我们没有义务就任何此类权利或证券提交注册声明，或努力使此类注册声明宣布生效。此外，我们可能无法根据证券法建立注册豁免。因此，ADS持有者可能无法参与我们的配股，也可能无法选择以股票形式收取股息，他们持有的股份可能会被稀释。此外，如果保管人无法出售未行使或未分配的权利，或者出售是不合法或合理可行的, 它将允许权利失效，在这种情况下，您将不会收到这些权利的价值。

在美国发售的美国存托凭证的购买者可能会受到转让其美国存托凭证和撤回基础普通股。

美国存托凭证(ADR)可能证明的美国存托凭证(ADR)可以在存托机构的账簿上转让。但是，保管人在其认为与履行职责有关的情况下，可以随时或不时地结清账簿。当我们的账簿或托管人的账簿关闭时，或者如果我们或托管人认为出于法律、政府或政府机构的任何要求或根据存款协议的任何规定，或者出于任何其他原因，或者出于任何其他原因，ADS持有人有权注销他或她的美国存托凭证并提取相关普通股，则托管人可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让，或在任何时候拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让，如果我们或托管机构认为由于法律、政府或政府机构的任何要求或根据存款协议的任何规定而这样做是可取的，则可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让。美国存托凭证的注销和相关普通股的撤回可能会出现暂时延迟，因为托管机构已经关闭了转让账簿或我们已经关闭了转让账簿，普通股转让被阻止以允许在股东大会上投票，或者我们正在为我们的普通股支付股息。此外，美国存托凭证持有人在欠下手续费、税金和类似费用的款项，以及为遵守适用于美国存托凭证或提取普通股或其他存款证券的任何法律或政府法规而有必要禁止提款时，可能无法注销其美国存托凭证并提取相关普通股。参见《美国存托股份说明》(Description Of American Depositary Shares)。

作为一家外国私人发行人，我们不受美国证券法规定的许多规则的约束，并被允许提交较少的申请美国证券交易委员会的信息，而不是一家美国公司。这可能会限制美国存托凭证和普通股持有人可获得的信息。

根据美国证券交易委员会(SEC)的规则和规定，我们是一家外国私人发行人，因此，我们不受适用于在美国境内组织的上市公司的所有披露要求的约束。例如，我们不受“交易法”下某些规则的约束，这些规则规范与征集适用于根据“交易法”注册的证券的委托书、同意书或授权有关的披露义务和程序要求，包括“交易法”第14节下的美国委托书规则。此外，我们的执行董事会成员和监事会成员在购买和销售我们的证券时，不受交易法第16节的报告和短期利润回收条款以及相关规则的约束。此外，虽然我们目前在巴黎泛欧交易所上市时每年和每半年提交一次报告，并预计每年和每半年提交一次财务报告，但我们将不需要像美国上市公司那样频繁或迅速地向SEC提交定期报告和财务报表，也不需要根据交易所法案提交Form 10-Q季度报告或Form 8-K当前报告。因此，与我们不是外国私人发行人相比，关于我们公司的公开信息将会更少。

作为一家外国私人发行人，我们是被允许的，我们希望遵循与公司有关的某些母国做法。与纳斯达克公司治理标准有很大不同的治理事项。这些做法可能负担得起更少的费用。如果我们完全遵守纳斯达克公司治理标准，我们对股东的保护将超过他们所享有的保护。

作为在纳斯达克全球市场上市的外国私人发行人，我们将遵守纳斯达克的公司治理标准。然而，纳斯达克规则规定，只要通知纳斯达克有意利用此类豁免，外国私人发行人就可以遵循本国的公司治理做法，而不是纳斯达克的公司治理标准。法国是我们的母国，法国的某些公司治理做法可能与纳斯达克的公司治理标准有很大不同。除了本招股说明书题为管理-公司治理实践的部分所述外，我们目前打算在法国法律下尽可能遵守纳斯达克的公司治理上市标准。然而，我们可能会选择改变这些做法，以在未来效仿我们的法国母国做法。

由于对外国私人发行人的便利，我们的股东获得的保护可能会低于纳斯达克适用于美国国内发行人的公司治理标准。有关我们公司治理实践的概述，请参阅管理-公司治理实践。

我们是一家新兴的成长型公司，我们不能确定适用于我们的降低的披露要求是否会降低我们的美国存托凭证对投资者的吸引力。

根据就业法案的定义，我们是一家新兴的成长型公司。作为一家新兴成长型公司，我们打算利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括但不限于不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条的审计师认证要求，以及免除就高管薪酬和股东批准之前未获批准的任何金降落伞付款进行无约束力咨询投票的要求。此外，就业法案第107条还规定，新兴成长型公司可以利用证券法第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期来遵守新的或修订的会计准则。由于“国际财务报告准则”在遵守新的或修订后的会计准则时没有区分上市公司和私营公司，因此作为一家私营公司和作为一家上市公司，我们对遵守的要求是相同的。

我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现美国存托凭证的吸引力会降低。如果一些投资者因此发现美国存托凭证的吸引力降低，美国存托凭证的交易市场可能会变得不那么活跃，美国存托凭证的价格可能会更加波动。我们可能会利用这些报告豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)我们的年度总收入达到10.7亿美元或更多的会计年度的最后一天；(Ii)我们的会计年度的最后一天，即股票发行完成五周年之后的最后一天；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；以及(Iv)根据美国证券交易委员会的规定，我们被视为大型加速申报公司的日期。

我们未来可能会失去外国私人发行人的地位，这可能会导致大量的额外成本和费用。

虽然我们目前有资格成为外国私人发行人，但外国私人发行人地位的确定每年都是在发行人最近完成的第二财季的最后一个工作日做出的，因此，将在2019年6月30日对我们进行下一次确定。在未来，如果我们在相关确定日期未能满足维持外国私人发行人地位所需的条件，我们将失去外国私人发行人身份。例如，如果我们超过50%的证券由美国居民持有，超过50%的执行董事会成员或监事会成员是美国居民或公民，我们可能会失去外国私人发行人的身份。股票发行结束后，我们大约有%的已发行普通股可能由美国居民持有(假设所有美国股票的购买者都是美国居民)。

根据美国证券法，我们作为美国国内发行人的监管和合规成本可能远远高于我们作为外国私人发行人的成本。如果我们不是外国私人发行人，我们将被要求向SEC提交关于美国国内发行人表格的定期报告和注册声明，这些表格在某些方面比外国私人发行人可用的表格更详细和广泛。根据美国证券交易委员会(SEC)目前的规则，我们将被要求根据美国公认会计原则(GAAP)而不是国际财务报告准则(IFRS)编制我们的财务报表，并修改我们的某些政策，以符合与美国国内发行人相关的公司治理做法。这样的转换我们的金融

向美国公认会计准则提交报表将涉及大量时间和成本。此外，我们可能无法依赖外国私人发行人可以获得的美国证券交易所某些公司治理要求的豁免，如上述豁免，以及与征集委托书相关的程序要求的豁免。

虽然不是没有疑问，但我们不相信我们是一家被动的外国投资公司？(PFIC？？)适用于美国联邦政府应课税年度末的所得税目的边2018年12月31日。然而，我们是否会在年成为PFIC还是个未知数。随后的纳税年度。如果我们决定在任何课税年度成为PFIC，可能会有不利的美国联邦所得税对美国持有者的影响(如本招股说明书题为税收-材料的美国联邦所得税部分所定义考虑因素)。

一家非美国公司在任何纳税年度将被视为PFIC，条件是(1)该年度至少75%的总收入是被动收入，或(2)其资产价值的至少50%(基于该年度资产季度价值的平均值)可归因于产生或为产生被动收入而持有的资产。为此，被动收入一般包括股息、利息、租金、特许权使用费、商品和证券交易收益，以及产生被动收入的资产收益。在确定一家外国公司是否为私人投资公司时，它直接或间接拥有至少25%的权益(按价值计算)的每家公司的收入和资产的比例都会被考虑在内。虽然并非没有疑问，但我们不相信我们在截至2018年12月31日的纳税年度是PFIC。不过，在其后的课税年度，我们是否会成为私人投资公司，仍是未知之数。对PFIC地位的确定是根据具体情况而定的，每个课税年度都必须单独确定我们是否为PFIC(在每个这样的课税年度结束后)。我们作为PFIC的地位取决于我们的收入构成(包括某些可退还的研究税收抵免的报销在PFIC收入测试中是否构成总收入)以及我们资产的构成和价值。我们的资产价值在很大程度上可以参考美国存托凭证和我们的普通股的市值来确定，这些市值可能会大幅波动。我们作为PFIC的地位也可能在一定程度上取决于我们在业务中使用此次发行的现金收益(以及其他筹款活动的现金收益)的速度。

如果我们是美国持有者持有美国存托凭证的任何纳税年度的PFIC，美国持有者可能会受到不利的税收后果的影响，包括(1)将处置收益的全部或部分视为普通收入，(2)对此类收益和某些股息征收利息费用，以及(3)遵守某些报告要求。强烈敦促每个美国持有者就这些问题和任何可能的选举咨询其税务顾问，以减轻此类税收后果。请参阅税收-材料美国联邦所得税考虑事项。

我们必须对财务报告保持有效的内部控制，如果我们无法做到这一点，就必须确保财务报告的准确性和及时性。我们的财务报告可能会受到不利影响，这可能会损害我们的业务，降低投资者的信心，并压低我们证券的市场价格。

我们必须对财务报告保持有效的内部控制，以便准确、及时地报告我们的经营业绩和财务状况。此外，作为一家在美国上市的上市公司，萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)将要求我们在每个财年结束时评估我们对财务报告的内部控制的有效性。我们预计，根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条，我们预计首先需要发布管理层关于财务报告内部控制的年度报告，这与发布截至2020年12月31日的年度合并财务报表以及向证券交易委员会提交第二份年度报告有关。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条，管理我们管理层评估财务报告内部控制的标准必须达到的规则非常复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。这些严格的标准要求我们的审计委员会得到建议，并定期更新管理层对财务报告内部控制的审查。我们正在设计、实施和测试遵守这一义务所需的财务报告内部控制。这一过程既耗时又费钱，而且很复杂。此外，我们的独立注册会计师事务所将被要求从我们不再是一家新兴成长型公司之日起的年度报告开始，证明我们对财务报告的内部控制的有效性，这可能是自上市之日起最长五个会计年度。作为一家在美国上市的上市公司，我们的管理层可能无法有效和及时地实施控制和程序，以充分满足适用于我们的更高的法规遵从性和报告要求。如果我们没有足够的会计和财务职能人员，或对财务报告保持足够的内部控制，以满足作为在美国上市的上市公司对我们的要求，我们的业务和声誉可能会受到损害，我们的普通股和美国存托凭证的价格可能会下跌。此外，投资者对我们的看法可能会受到不利影响，这可能会导致我们证券的市场价格下降。

关于前瞻性陈述的特别说明

本招股说明书，特别是本招股说明书中题为摘要、风险因素、管理层对运营和业务财务状况和结果的讨论和分析的章节，包含前瞻性陈述。本招股说明书中包含的除当前和历史事实和条件之外的所有陈述，包括有关我们未来的经营结果和财务状况、业务战略、计划以及我们未来经营目标的陈述，都是前瞻性陈述。当在本招股说明书中使用时，预计、相信、？可以、？可能、？估计、？预期、？意图、？是为了、？可能、？可能、？计划、？潜在、？预测、？目标、？应该、？应该、？或这些和类似表述的否定或否定来识别前瞻性陈述的词语有以下几种：？预期、？相信、？可以、？可以、？估计、？预期、？意图、？旨在识别前瞻性陈述。此类陈述会受到风险和不确定因素的影响，由于各种因素的影响，实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同，这些因素包括但不限于本招股说明书中“风险因素”一节确定的那些因素。这些风险和不确定因素包括以下因素：

由于这些因素，我们不能向您保证本招股说明书中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中存在重大不确定性，您不应将这些陈述视为

由我们或任何其他人声明或保证，我们将在任何指定的时间范围内或完全不会实现我们的目标和计划。我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。“1995年私人证券诉讼改革法”和“证券法”第27A条不保护我们就此次发行所作的任何前瞻性陈述。

您应完整阅读本招股说明书以及我们在本招股说明书中引用并已作为证物提交给注册说明书的文件(本招股说明书是其中一部分)，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

收益的使用

我们估计，在扣除估计的承销佣金和估计的应支付的发售费用后，假设发行价为每股普通股欧元(相当于每股ADS美元，假设汇率为欧元1.00=美元)，我们将从此次发行中获得约欧元($)的净收益，即2019年巴黎泛欧交易所普通股的收盘价。并假设吾等不会根据全面行使承销商选择权而发行额外普通股(可能为美国存托凭证形式)。如果我们在发行中根据充分行使承销商选择权而增发普通股(包括以美国存托凭证的形式)，我们估计我们将从此次发行中获得净收益约为欧元($)，假设发行价为每股普通股(相当于每股ADS美元，假设汇率为欧元1.00=美元)，扣除估计承销佣金和估计应支付的发售费用后，我们将获得2019年巴黎泛欧交易所普通股的收盘价。

假设本招股说明书封面所载我们发行的普通股数量(可能是以美国存托凭证的形式)保持不变，在扣除估计承销佣金和估计应支付的发售费用后，ADS的假设发行价每增加(减少)1欧元(美元)，我们从此次发行中获得的净收益将增加或减少100,000欧元(可能是以美国存托凭证的形式)。我们也可以增加或减少我们提供的普通股数量(可能是以美国存托凭证的形式)。假设假设发行价不变，在扣除估计承销佣金和估计应支付的发售费用后，吾等发售的普通股(包括以美国存托凭证形式发售的普通股)增加或减少1,000,000股(包括美国存托凭证形式的普通股)将增加或减少出售吾等发售普通股所得款项净额(百万欧元)。应付予吾等的实际净收益将根据吾等于发售中提供的实际普通股数目(包括以美国存托凭证的形式)、实际发行价及于定价时厘定的其他发售条款作出调整。

我们目前预计将按以下方式使用此次发行的净收益：

我们预计将发行所得净收益的剩余部分(如果有的话)用于营运资金和其他一般公司用途。

我们预计，此次发行的净收益，加上截至2018年12月31日的现金和现金等价物，将足以满足我们至少几个月的运营费用和资本支出需求。即使有预期的发行净收益，我们未来也可能需要筹集额外的资本。我们基于可能被证明是不正确的假设做出了这些估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。

根据我们目前的计划和业务状况，此次发行净收益的预期用途代表了我们的意图。截至本招股说明书日期，我们不能肯定地预测完成发售后将收到的净收益的所有特定用途，或我们将在上述用途上实际支出的金额。我们实际支出的金额和时间以及临床开发的程度可能会因众多因素而有很大不同，包括我们的开发工作的进展、临床前研究和任何正在进行的临床试验或临床试验的状况和结果，以及我们可能与第三方就我们的候选产品进行的任何合作以及任何不可预见的现金需求。因此，我们的管理层将在分配此次发行的净收益方面保留广泛的自由裁量权。

在我们使用此次发行的净收益之前，我们打算将净收益投资于各种保本投资，包括短期、投资级、计息工具。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们预计在可预见的将来不会为我们的股权证券支付现金股息，并打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们业务的运营和扩展。

根据法国法律和我们的章程的要求，股息只能从我们的可分配利润加上我们的可用准备金中持有的任何金额中分配，这是我们的法定和法定准备金以及重估盈余以外的准备金。本招股说明书题为股本说明-影响我们普通股的章程和法国法律的关键条款-普通股附带的权利、优惠和限制一节提供了有关我们申报和支付股息能力限制的进一步详细信息。根据存款协议的规定，股息分配(如果有的话)将以欧元进行，并根据美国存托凭证兑换成美元。

大写

下表列出了截至2018年12月31日我们的现金和现金等价物以及资本化情况：

我们在发行后的资本将根据实际发行价和将在定价时确定的其他发行条款进行调整，包括实际发行费用高于或低于预期的金额。

您应阅读此表，以及从F-1页开始的我们的财务报表及其相关注释，以及本招股说明书中题为管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析的部分，以及本招股说明书中其他地方包含的其他财务信息。

发行后将发行的普通股(包括美国存托凭证形式)的数量基于截至2018年12月31日的19633,373股已发行普通股，不包括：

稀释

如果阁下在发售中投资吾等的美国存托凭证或普通股，阁下的所有权权益将被摊薄至阁下支付的每股ADS或普通股发行价与发售完成后经调整的每股ADS或普通股有形账面净值之间的差额。截至2018年12月31日，我们的有形账面净值为1,410万欧元(合1,620万美元)，或每股普通股0.72欧元(根据1欧元=1.1456美元的汇率，相当于每股ADS 0.8美元)。每股普通股有形账面净值的计算方法是：(1)我们的总资产减去我们的无形资产和总负债；(2)截至2018年12月31日的已发行普通股数量，即19,633,373股普通股。

在此次发行中实施我们的普通股销售(包括以美国存托凭证的形式)后，假设发行价为每股普通股欧元(相当于每股ADS$，假设汇率为欧元1.00=美元)，我们的普通股于2019年12月31日在巴黎泛欧交易所的收盘价，扣除估计的承销佣金和估计的应支付的发售费用后，我们的普通股在12月31日的调整后有形账面净值。2018年将是100万欧元(合100万美元)，或每股普通股欧元(相当于每股ADS 1美元)。这意味着对现有股东来说，每股普通股有形账面净值(相当于每股ADS 1美元)立即增加，对新投资者而言，每股普通股有形账面净值(相当于每股ADS 1美元)立即稀释。

下表说明了按每股普通股和按ADS计算的摊薄情况：

以上讨论的摊薄信息仅为说明性信息，将根据实际发行价和定价时确定的其他发行条款而发生变化。假设发行价为每股ADS 1欧元(每股普通股)，每增加或减少1欧元(美元)，我们的调整后有形账面净值将增加或减少约1欧元(美元)，或每股普通股约为欧元(相当于每股ADS 1美元)，参与发行的新投资者的摊薄将约为每股普通股1欧元(相当于每股ADS 1美元)。假设本招股说明书封面所载由吾等发行的普通股(包括以美国存托凭证形式发行的普通股)数目保持不变，并在扣除吾等估计的承销佣金及估计应付的发售费用后保持不变。根据适用法律，我们还可以增加或减少我们提供的普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)的数量。我们发行的普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)增加1,000,000股将使调整后的有形账面净值增加约百万欧元(百万美元)，或每股普通股(相当于每股ADS美元)，假设假设每股ADS或普通股的发行价保持不变，参与发售的新投资者的摊薄将为每股普通股欧元(相当于每股ADS美元)。在扣除估计的承销佣金和我们应支付的估计发行费用之后。同样，减少1,000, 假设假设每股ADS或普通股的假设发行价保持不变，我们发售的1000股普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)将使调整后的有形账面净值减少约欧元(美元)，或每股普通股(相当于每股ADS 1美元)，对参与发售的新投资者的摊薄将为每股普通股1欧元(相当于每股ADS 1美元)，并在扣除估计承销佣金和估计发行后

由我们支付的费用。上述经调整资料仅供参考，并将根据实际发行价、吾等实际发售的普通股数量(包括美国存托凭证形式的普通股)及定价时厘定的其他发售条款作出调整。

倘吾等根据全面行使承销商购股权而增发普通股(包括以美国存托凭证的形式)，发售后经调整的有形账面净值将为每股普通股(相等于每股ADS 1美元)，向现有股东增发的经调整有形账面净值将为每股普通股(相当于每股ADS 1美元)，对参与发售的新投资者的摊薄将为每股普通股1欧元(相当于每股ADS 1美元)。

下表列出了截至2019年，我们的现有股东和参与发行的新投资者向我们购买的普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)以现金支付给我们的对价，其基础是假设发行价为每股ADS$(假设汇率为欧元1.00=美元)和每股普通股欧元，即我们普通股2019年在巴黎泛欧交易所的收盘价，并在扣除我们估计的承销佣金和估计应支付的发售费用之前：

假设本招股说明书封面所载由我们发行的普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)的数量保持不变，扣除估计承销佣金和估计应支付的发售费用后，ADS的假设发行价每增加或减少1欧元($)，即每股ADS普通股(每股普通股)，将使参与发行的新投资者支付的总对价增加或减少百万欧元(百万美元)。根据适用法律，我们还可以增加或减少我们提供的普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)的数量。假设ADS或普通股的假设发行价保持不变，在扣除估计承销佣金和估计应支付的发售费用之前，吾等每增加或减少1,000,000股普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)将增加或减少参与发售的新投资者支付的总对价(百万欧元)。上述经调整资料仅供参考，并将根据实际发行价、吾等实际发售的普通股数量(包括美国存托凭证形式的普通股)及定价时厘定的其他发售条款作出调整。

上表假设吾等不会根据行使承销商选择权而发行额外普通股(包括以美国存托凭证形式发行)。若吾等根据全面行使承销商认购权而增发普通股(包括以美国存托凭证形式发行的普通股)，则现有股东在发售后持有的普通股(包括以美国存托凭证形式持有的普通股)数目将减至发行后已发行普通股(包括以美国存托凭证形式持有的普通股)总数的百分比，而参与发售的新投资者持有的普通股(包括以美国存托凭证形式持有的普通股)数目将增加至，或发行后已发行普通股(包括以美国存托凭证形式发行的普通股)总数的百分比。

以上表格和计算基于发行后将发行的普通股数量(包括以美国存托凭证的形式)，该数量基于截至2018年12月31日的19,633,373股已发行普通股，不包括：

选定的合并财务数据

以下精选的截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度损益表数据以及截至2018年12月31日和2017年12月31日的精选财务状况表数据来源于本招股说明书其他部分包括的经审计的综合财务报表。我们经审计的综合财务报表是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的。合并财务报表也符合欧盟采用的国际财务报告准则。

以下选定时期和截至所示日期的综合财务数据是有保留的，应参考本招股说明书F-1页开始的我们的综合财务报表和相关说明，以及本招股说明书其他部分中题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节进行阅读，这些数据应与本招股说明书F-1页开始的综合财务报表和相关说明以及本招股说明书其他部分中题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节一起阅读。

我们以往任何时期的历史业绩并不一定表明我们的业绩在未来任何时期都是可以预期的。

管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析

以下有关我们的财务状况和经营结果的讨论应与我们的合并财务报表及本招股说明书其他部分包括的相关附注。此讨论包含反映我们当前计划、估计和战略的前瞻性陈述。前瞻性陈述涉及风险和不确定性。我们的实际结果，以及事件的时间安排，可能与这些文章中讨论的大不相同。前瞻性陈述。可能导致或促成这些差异的因素包括以下讨论的因素在本招股说明书的其他地方，特别是在风险因素和关于前瞻性的特别说明下语句节。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发一流的候选产品，使用专利纳米技术通过提高放射治疗的疗效来改变癌症治疗。我们的主要候选产品NBTXR3是一种晶态氧化锆纳米颗粒的水悬浮液，设计用于在标准放疗前直接注射到恶性肿瘤中。当暴露在电离辐射下时，NBTXR3会放大这种辐射的局部、肿瘤内杀伤效应，并可能启动身体的免疫反应，以对抗癌症。NBTXR3旨在提高放射治疗的整体疗效，而不会对周围的健康组织产生额外的副作用。到目前为止，大约有170名患者接受了NBTXR3治疗。我们目前正在全球范围内进行7项临床试验，以评估NBTXR3在10种不同癌症适应症中的潜在治疗作用。2019年1月，我们宣布与MD Anderson建立合作伙伴关系，在美国推出9项针对6种癌症类型的额外I/II期NBTXR3临床试验。在我们最近完成的针对局部晚期STS患者的II/III期临床试验中，NBTXR3治疗带来了统计上显著的改善和有临床意义的患者结果。我们已经启动了合格评估程序，使我们能够在欧盟销售NBTXR3，用于治疗当地先进的STS。

放射治疗，也称为放射治疗，涉及使用X射线或其他高能粒子或射线来杀死肿瘤中的癌细胞。它是最常见的癌症治疗方法之一，既可以作为单独的治疗方法，也可以与手术、化疗或生物疗法结合使用。在可以接受放射治疗的发达国家，大约60%的癌症患者将至少接受一次放射治疗，要么单独接受放射治疗，要么作为更复杂的治疗方案的一部分。然而，这些患者中的许多人仍然死于癌症的发展，因为他们不能接受足够高的辐射剂量来完全摧毁他们的肿瘤，而不会对周围的健康组织造成不可接受的损害。我们相信，通过减轻这些限制，NBTXR3可能会提高癌症患者的生存率和生活质量。

我们的开创性方法是利用纳米物理学带来摧毁癌细胞的物理行动模式。与传统的化疗或生物制剂不同，NBTXR3具有广泛适用的作用机制，有可能与放射治疗一起用于所有实体肿瘤的治疗。我们的纳米颗粒具有很高的电子密度，这使得注入NBTXR3的肿瘤比单独被癌细胞吸收的能量更多。这种受控的能量集中会导致更大的局部癌细胞破坏。当停止暴露在辐射中时，纳米颗粒会返回到它们的非活性、惰性状态。

到目前为止，我们还没有从产品销售或版税中获得可观的收入，除非我们的候选产品获准上市并成功商业化，否则我们预计不会从产品销售或版税中获得可观的收入。从历史上看，我们通过发行新股、退还研究税收抵免、有条件预付款、政府拨款和银行贷款来为我们的运营和增长提供资金。2012年10月，我们在巴黎泛欧交易所市场完成了普通股的首次公开募股(IPO)，从中我们筹集了1210万欧元的净收益。自2003年成立至2018年12月31日，我们已收到超过1.704亿欧元的外部筹款、贷款和可偿还预付款形式的融资。截至2018年12月31日，我们拥有3620万欧元的现金和现金等价物。2018年7月，我们与欧洲投资银行(EIB)达成了一项贷款协议，根据该协议，我们可以根据我们达到的特定业绩标准借入总计4000万欧元。2018年10月，我们实现了第一个业绩里程碑，借款1600万欧元；2019年3月，我们实现了第二个业绩里程碑，额外借款1400万欧元。

自2003年成立以来，我们每年都录得运营亏损，主要原因是与我们推进NBTXR3开发计划有关的研究和开发费用。截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度，我们报告的净亏损分别为3030万欧元和2610万欧元。我们的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，这取决于我们临床试验的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的费用和资本需求将大幅增加，因为我们：

在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，我们预计将通过我们现有的流动性、我们与欧洲投资银行的融资协议下的借款以及此次发行的收益相结合，为这些费用和我们的经营活动提供资金。如果我们无法根据预期的时间框架和预期的金额从产品销售中获得收入，我们将需要通过发行股票、通过其他股权或债务融资或通过与其他公司的合作或伙伴关系来筹集额外的资本。我们可能无法在需要时以有利的条件筹集额外资金或达成此类安排，或者根本无法这样做，这将对我们的财务状况产生负面影响，并可能迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的开发计划或商业化努力，或者授予他人开发或营销我们原本更愿意开发和营销的候选产品的权利。如果不能获得足够的资金，我们可能会部分或全部停止运营。

虽然很难预测未来的流动性需求，但我们相信，截至2018年12月31日的现有现金和现金等价物，连同其利息，以及我们根据2019年3月与欧洲投资银行达成的贷款协议第二批收到的1400万欧元支出，将足以为我们的运营提供至少到2020年4月的资金。然而，我们成功过渡到盈利的能力将取决于实现足以支持我们成本结构的收入水平。我们不能向您保证我们会盈利或从经营活动中产生正现金流。

出于会计目的，我们在单个运营部门运营。合并财务报表是根据国际会计准则理事会(IASB)发布的IFRS，国际会计准则(IAS？)，以及国际财务报告准则解释委员会(IFRS-IC？)和标准解释委员会(？？SIC？)发布的解释编制的，自2018年12月31日起强制执行。合并财务报表也符合欧洲联盟通过的“国际财务报告准则”。

财务运营概述

收入和其他收入

收入

我们的收入主要来自我们代表我们的合作者PharmaEngine产生的外部合同研究组织成本的退款，这些费用与我们作为与PharmaEngine的许可和合作协议的一部分而获得的开发支持有关。

其他收入

我们的其他收入包括来自政府机构的拨款和可退还的研究税收抵免。

赠款

自我们成立以来，我们已经从法国政府和法国公共当局获得了各种赠款和其他援助，包括通过Bpifrance(前身为OSEO创新)。这些资金旨在为我们的运营或具体招聘提供资金。赠款在收入中确认，因为发生了相应的费用，与收到的现金流无关。

研究税收抵免

法国税务部门给予研究税收抵免(Crédit d Irédit Impôt Recherche)，以鼓励它们进行技术和科学研究。证明其已产生符合要求标准的研究支出的公司(在法国的研究支出，或自2005年1月1日起与法国签署了包含行政援助条款的税收条约的欧盟或欧洲经济区的其他国家)将获得税收抵免，该抵免可用于支付发生支出的会计年度及其之后的三个会计年度应缴纳的所得税。如果到期税款不足以覆盖三年期末的全部税收抵免，差额将由法国税务机关以现金偿还给公司。

研究税收抵免的主要特点如下：

我们为每个财政年度发生的研究费用申请研究税收抵免，并确认同一财政年度的报销金额。我们得出的结论是，研究税收抵免符合IAS 20中定义的政府拨款的定义，政府补助的会计核算和政府援助的披露因此，在我们的合并业务表中，它被归类为营业收入中的其他收入。

运营费用

自2003年成立以来，我们的运营费用主要用于研发和销售，一般和行政目的，大部分在法国。

研发费用

研发活动是我们业务的核心。自成立以来，我们的大部分资源都被分配给了研发。 这些费用包括：

临床开发后期的候选产品通常比早期阶段的开发成本更高，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着NBTXR3临床开发的推进，我们的研发费用将继续增加。

我们无法确定我们候选产品的当前或计划未来临床试验的持续时间和完成成本，也无法确定我们是否、何时或在多大程度上会从任何获得监管部门批准的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地获得监管部门对我们的任何候选产品的批准。我们候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

在NBTXR3或我们开发的任何其他候选产品的开发方面，这些变量中的任何一个的结果的变化可能意味着与NBTXR3或此类其他候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他类似的监管机构要求我们进行临床前研究和临床试验，而不是我们目前预计的完成临床开发所需的研究和临床试验，或者如果我们在任何临床试验的登记方面遇到重大延误，我们可能需要在临床开发上花费大量额外的财政资源和时间。

销售、一般和行政(SG&A)费用

SG&A费用主要包括行政薪资成本、与巴黎总部相关的间接成本以及会计、法律、人力资源、通信和市场准入活动等成本。

我们预计，随着我们增加员工以支持研发活动的预期增长和NBTXR3的潜在商业化，我们的SG&A费用在未来将会增加。我们还预计与在美国上市相关的费用将增加，包括与保持遵守美国交易所上市和证券交易委员会要求相关的审计、法律、监管和税务相关服务的成本、董事和高级管理人员保险费以及投资者关系成本。特别是，为了遵守美国2002年的萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，我们将需要产生额外的会计费用，该法案将要求我们测试我们对财务报告的内部控制的有效性。

财务净收入(亏损)

净财务收入(亏损)主要包括短期银行存款的利息成本、2018年开始的EIB贷款以及汇兑损益。

关键会计政策和估算

收入确认

根据我们与PharmaEngine的许可和合作协议，我们运用重大判断来确定收入的数额和时间，主要是关于确定我们的绩效义务和确定向PharmaEngine提供的支持服务的满意时间。

有关我们其他收入来源的会计政策的更多细节，请参见我们的合并财务报表附注15。

递延税项资产

递延税金是由于财务报表中资产和负债的税基和会计基础之间的差异而产生的暂时性差异而确认的。主要的暂时性差异与可以结转或向后结转的税收损失有关，具体取决于司法管辖区。制定的税率是用来衡量递延税金的。

递延税项资产只有在未来利润可能足以吸收可以结转或向后结转的亏损的情况下才会记录在账户中。考虑到我们所处的发展阶段，不允许作出被判断为足够可靠的收入预测，我们没有在综合财务状况表中确认与结转的税项损失相关的递延税项资产。

股份支付

我们根据精算模型衡量授予员工、执行董事会和监事会成员以及顾问的股票期权、创始人权证和其他权证的公允价值。这些精算模型要求我们使用某些关于授予特征(例如授予条款)和市场数据(例如预期股价波动)的计算假设。

临床试验应计费用

临床试验费用，虽然还没有全额开具账单，但对每项试验进行了估算，并相应地确认了拨备。有关截至2018年12月31日和2017年12月31日的临床试验应计费用的信息，请参阅我们合并财务报表的附注13.1。

财务公允价值仪器

EIB贷款的公允价值计量要求我们评估根据贷款协议可能到期的额外利息(特许权使用费)金额，根据已提取的批次数量计算，并根据我们的年销售额编制索引。我们预测在特许权使用费期间将产生的销售额，考虑到运营假设，如我们产品的市场发布日期，以及每个市场的增长和渗透率。

截至2018年12月31日的年度与截至2017年12月31日的年度比较

截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度经营业绩摘要见下表。

收入和其他收入

截至2017年12月31日的一年，收入和其他收入减少了20万欧元，降幅为6.5%，从截至2017年12月31日的年度的370万欧元降至截至2018年12月31日的年度的350万欧元。我们收入和其他收入的构成如下表所示：

减少的主要原因是服务和其他销售收入减少了10万欧元，从截至2017年12月31日的一年的30万欧元下降到截至2018年12月31日的一年的10万欧元。2018年超过90%的此类收入和2017年超过95%的此类收入来自与作为我们的许可和协作协议的一部分向PharmaEngine提供的开发支持相关的共享外部合同研究组织成本的扣费。

从2017年到2018年，政府拨款和补贴减少了10万欧元，截至2018年12月31日的一年总计10万欧元。

2018年和2017年，研究税收抵免保持稳定在330万欧元。

研发费用

截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度研发费用摘要如下：

与研发活动有关的费用总额增加了320万欧元，即18%，从截至2017年12月31日的年度的1770万欧元增加到截至2018年12月31日的年度的2090万欧元。增加的主要原因是：

-采购、分包和其他费用增加110万欧元，增幅为11%，主要包括NBTXR3的临床试验费用以及我们正在进行的各种临床前研究和临床试验的研究费用；以及

-与我们研发人员的增长相关的工资成本增加了190万欧元，即26%-截至2018年12月31日，我们的员工包括79名研发人员，包括在截至2018年12月31日的一年中增加的14个职位。员工规模的增长导致工资、工资费用和工资税增加，这部分被基于股票的支付费用减少70万欧元所抵消，从截至2017年12月31日的年度的110万欧元减少到截至2018年12月31日的年度的30万欧元。

销售、一般和行政(？SG&A？)费用

截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度SG&A费用汇总如下：

我们的SG&A费用增加了140万欧元，即12%，从截至2017年12月31日的年度的1130万欧元增加到截至2018年12月31日的年度的1270万欧元。增加的主要原因是与我们的行政人员相关的工资成本增加了110万欧元，尽管基于股票的支付费用保持稳定在150万欧元-截至2018年12月31日，我们的员工总数为23名SG&A员工，其中包括截至2018年12月31日的年度新增的3个职位。此外，由于额外的咨询、审计、招聘和通信服务费用，我们的租金、费用和其他费用增加了20万欧元。

在截至2017年12月31日的一年中，折旧、摊销和拨备费用净收入为2.2万欧元，此前一年为争议拨备的准备金为10万欧元，该年度的固定资产折旧费用部分抵消了这一收入。2017年至2018年期间，折旧和摊销费用保持稳定。

营业收入(亏损)

我们的运营亏损增加了480万欧元，即19%，从截至2017年12月31日的年度的2530万欧元增加到截至2018年12月31日的年度的3010万欧元。亏损增加的主要原因是与我们临床项目进展相关的费用，特别是头颈癌，包括为2018年进行的临床试验额外招聘患者。截至2018年12月31日，我们的员工总数为102人，其中17人于2018年开始就业。

财务净收入(亏损)

截至2017年12月31日的一年，净财务亏损减少了60万欧元，降幅为68%，从截至2018年12月31日的一年的90万欧元降至2018年12月31日的30万欧元。减少的主要原因是外汇收益增加了100万欧元，但利息成本增加了70万欧元，这部分抵消了增加的利息成本，利息成本主要与欧洲投资银行贷款项下的借款有关。

流动性与资本资源

引言

自2003年成立以来，我们一直产生负运营现金流。从历史上看，我们通过发行新股、退还研究税收抵免、政府机构授予的有条件预付款和赠款以及不时的银行贷款来为我们的运营和增长提供资金。

2012年10月，我们在巴黎泛欧交易所市场完成了普通股的首次公开募股(IPO)，从中我们筹集了1210万欧元的净收益。

2017年，我们分别于2017年4月和2017年11月通过发行普通股筹集净收益4870万欧元。

2017年，我们还收到了与2016纳税年度相关的研究税收抵免退款370万欧元，2018年，我们收到了与2017纳税年度相关的研究税收抵免退款320万欧元。

2015年4月，我们从商业银行法国巴黎银行(BNP Paribas)获得可变利率银行贷款，借入250万欧元。本金在三年内每季度偿还一次，其中包括一项加速条款，如果我们的现金降至1000万欧元以下，这一条款并未发生。截至2017年12月31日，可变利率银行贷款的未偿还余额为40万欧元，剩余金额在2018年偿还。

2018年7月，我们与欧洲投资银行达成了一项贷款协议，潜在借款总额最高可达4000万欧元，其中首批1600万欧元于2018年10月提取(到期时一次性偿还)，第二批1400万欧元(两年宽限期后每半年偿还一次)。根据贷款协议，根据适用的支付部分，应付利率从4%到6%不等。每笔付款取决于双方商定的具体业绩标准的满足程度。除了第一批和第二批，我们可能有权根据第三批获得最后1,000万欧元，如果我们满足适用的标准，我们可以提取到2020年7月(如果提取，这部分将在一年宽限期后每半年偿还一次)。每批债券自支付之日起五年到期。第二批资金的支付取决于法国医疗器械申报机构GMED授权的临床专家对NBTXR3治疗STS的III期临床效益/风险比的积极评估，以及在我们当地先进的头颈部癌症临床试验中成功确定NBTXR3的推荐剂量。第三批款项的支付取决于(I)我们获得NBTXR3的CE标志，并实现NBTXR3治疗局部晚期头颈部癌症的关键III期临床试验的主要终点，以及(Ii)我们筹集新的股权融资。

根据贷款协议，我们的任何子公司，其毛收入、总资产或EBITDA至少占我们综合毛收入、总资产或EBITDA的5%，都必须为我们的借款提供担保。除某些门槛和例外情况外，未经欧洲投资银行事先同意，根据协议，我们不得在正常业务过程之外转移资产、出售我们的股份、重组或重大改变我们的业务、进行收购或其他外部增长业务、增加我们的债务、为我们的资产授予证券或支付股息。如果提前付款，我们将有义务支付取消费用，按预付金额的百分比计算，该百分比随着时间的推移而下降，以及某些其他金额。在某些情况下，包括任何重大不利变化、接管我们的公司，或者如果我们的首席执行官Laurent Levy博士停止持有一定数量的股票或不再担任高管，EIB可能会要求提前偿还。

关于采用国际财务报告准则16-租契从2019年1月1日起使用修改后的追溯法，我们将记录剩余租赁的未付折扣租赁付款金额的使用权资产和租赁负债。在此阶段，初步确认的租赁负债估计金额将在700万欧元至800万欧元之间，不影响截至2019年1月1日未偿还租赁的未来现金支付。

有关EIB贷款协议的更多细节，请参阅我们合并财务报表的附注12和24。

现金流的历史变迁

下表汇总了截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度现金流入和流出情况：

截至2017年12月31日和2018年12月31日的年度，我们在经营活动中使用的净现金流分别为2090万欧元和2600万欧元。这些期间使用的现金净额主要反映了这些期间的净亏损，增加了420万欧元，从截至2017年12月31日的年度的2610万欧元增加到截至2018年12月31日的年度的3030万欧元，主要原因是研发费用增加了320万欧元。

截至2017年12月31日的年度，我们由投资活动提供(用于)的净现金流为160万欧元，而截至2018年12月31日的年度，投资活动提供的净现金流为10万欧元。与去年同期相比的变化主要是由于购买以下产品的金额减少了90万欧元

房地产、厂房和设备，以及释放之前在2018年全额偿还法国巴黎银行可变利率银行贷款后作为抵押品质押的50万欧元投资。

截至2017年12月31日和2018年12月31日的年度，我们融资活动的净现金流分别为4850万欧元和1490万欧元。截至2017年12月31日的年度，融资活动的净现金流主要归因于2017年4月和2017年11月与我们增资相关的4950万欧元净收益。截至2018年12月31日的年度融资活动的净现金流主要归因于2018年10月根据EIB贷款协议收到的1600万欧元。在每一年，这些收益都被有条件预付款和借款的减少所抵消。

按照法国证券市场的惯例，我们于2012年与法国的一家投资公司Gilbert Dupont签订了流动性协议，该协议授权Gilbert Dupont在巴黎泛欧交易所进行我们股票的市场买卖，以便为交易市场提供流动性。截至2018年12月31日止年度，我们并无向流动资金账户贡献任何现金或额外普通股。在我们的综合财务状况表中，流动资金账户中持有的现金和普通股价值被归类为其他非流动金融资产。截至2018年12月31日，共有13,144股普通股和20万欧元分配到吉尔伯特·杜邦(Gilbert Dupont)的流动性账户，而截至2017年12月31日，共有7984股普通股和30万欧元。流动性协议的期限为一年，除非任何一方另行终止。

现金和资金来源

下表显示了我们在2018年和2017年获得的融资来源：

我们分别于2017年4月和11月通过发行新普通股获得股权融资。虽然我们在2018年没有任何增资，但我们获得了与行使认股权证相关的10万欧元股权资本。

截至2018年底，我们共收到5笔政府机构预付款。其中包括OSEO-Anvar在2004年授予的一笔预付款，并于2011年底全额偿还，以及OSEO授予的两笔预付款(第2笔^钕和3^研发GRANT)，并于2014年底全额偿还。剩下的两笔免息预付款是从Bpifrance(前身为OSEO)获得的，如果我们的产品在技术和/或商业上取得成功，则可以100%偿还。我们还从Bpifrance获得了一笔无息贷款，并从EIB获得了一笔固定利率在4%至6%之间的贷款，这笔贷款基于适用的付款部分，还有额外的浮动利率到期-合同义务和承诺。这两笔未偿还预付款的条款汇总如下：无息贷款和EIB贷款。

这些应偿还垫款和贷款的2017和2018年活动摘要如下：

合同义务和承诺

下表提供了截至2018年12月31日的重大合同义务和未来应付款期限的汇总信息。由于未来事件的影响，实际付款可能与下面的估计值不同。

上表所列义务与具有法律约束力和可强制执行的协议有关，其中规定了所有条款和条件，包括债务期限内长期债务的固定利率(如下所述不包括可变利率)、将使用的固定或最低服务、固定、最低或可变价格规定，以及根据协议采取步骤的大约时间。该表不包括我们可以取消而不会招致重大处罚的协议项下产生的义务。

长期债务涉及可偿还预付款的固定利率利息和本金，以及我们的Bpifrance和EIB贷款协议。截至2018年12月31日，我们EIB贷款的未偿还余额为1620万欧元，其中包括20万欧元的应计固定利率利息。余额不包括70万欧元的估计浮动利率利息。也就是说，我们还承诺，根据与EIB贷款相关的特许权使用费协议，从2021年1月1日开始的六年内，我们将以特许权使用费的形式支付额外利息，这是根据我们的年销售额(截至2018年12月31日计算的估计浮动利率为70万欧元)已提取和索引的批次数计算的。由于任何此类销售都取决于监管部门的批准，目前无法合理估计，因此这些潜在金额没有包括在上表中。截至2018年12月31日的余额不包括2019年3月支付的后续借款中的1400万欧元或相关利息。

租赁义务主要涉及：

2019年1月，我们签订了总部租约修正案，根据该修正案，我们租赁了额外的空间。因此，我们的年租金增加了22.5万欧元，达到68万6千欧元(税前和不含费用)，追溯到2019年1月1日，上表中没有反映这一涨幅。

我们对我们的外国子公司没有租赁承诺。

2019年1月，我们和MD Anderson宣布了一项大规模研究合作协议，该协议将与我们的一流代理NBTXR3一起初步支持9项新的I/II期临床试验，用于治疗6种癌症。大部分试验预计将于2019年启动。合作协议规定我们至少提供大约1100万美元的资金，其中最初的100万美元是在合作开始时贡献的，其余的是在合作过程中贡献的。我们还将在开发期间以及在达到指定的监管里程碑时支付额外金额。有关合同义务和承诺的详细说明，请参阅业务-重要合作和研究协议。

营运资本要求

我们预计，此次发行的净收益，加上我们现有的现金和现金等价物，以及根据EIB贷款协议我们预计将获得的额外资金，将足以为我们目前的业务提供资金，直到。然而，这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更早使用我们的资本资源。无论如何，我们将需要额外的资金来开展临床前和临床活动，获得监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。

在我们能够从我们的候选产品中获得足够的收入(如果有的话)之前，我们预计将通过股票发行、债务融资、研究税收抵免和其他政府补贴以及第三方合作下的潜在里程碑付款来为我们的运营活动提供资金。在合理的条件下，可能无法获得额外的资本(如果有的话)。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品的开发或商业化。如果我们通过发行额外的债务或股权证券筹集额外资金，可能会导致我们现有股东的稀释，增加固定支付义务，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利。如果我们负债，我们可能会受制于限制我们的经营和潜在削弱我们的竞争力的契约，例如我们产生额外债务的能力的限制，我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及其他可能对我们的业务开展能力产生不利影响的运营限制。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们现时和将来的拨款需求，将视乎多项因素而定，其中包括：

资本支出

2018年，我们的资本支出主要包括20万欧元用于招聘新员工的计算机设备和10万欧元用于改善现有办公设施。

2017年，我们的资本支出主要包括100万欧元的设施改善，包括50万欧元的实验室设备和我们下半年开始租赁的Villejuif BioPark制造设施的改善，以及20万欧元的信息技术设备。

关于市场风险的定量和定性披露

外币兑换风险

我们使用欧元作为我们的功能货币，我们的大部分业务都是以欧元计价的。在我们发展的这个阶段，由于我们在正常业务过程中对欧元区以外的交易的敞口较低，我们面临的外汇风险微乎其微。

到目前为止，我们还没有使用套期保值来保护我们的业务不受汇率波动的影响。然而，使用欧元以外货币的司法管辖区的商业活动大幅增加，可能会导致更大的汇率风险敞口。在这种情况下，我们会考虑对这些风险实施适当的对冲政策。

利率风险

我们面临的利率风险主要与我们的现金和现金等价物有关。截至2018年12月31日，我们的现金和现金等价物为3620万欧元，而截至2017年12月31日，我们的现金和现金等价物为4720万欧元，其中包括银行账户和短期存款。利率的变化对这些投资赚取的利息和产生的现金流有直接影响；然而，利息收入的历史波动并不大。

2018年7月，我们与欧洲投资银行达成了一项贷款协议，根据该协议，我们可以借入高达4000万欧元的贷款，分为三部分支付。根据贷款协议支付的利率是基于适用支付部分的固定利率-第一批、第二批和第三批分别为6%(到期支付)、5%(每半年支付一次)和4%(每半年支付一次)。我们还承诺，根据与EIB贷款相关的特许权使用费协议，从2021年1月1日开始的六年内，我们将以特许权使用费的形式支付额外利息，根据已提取的批次数量计算，并根据我们的年销售额编制索引。如果提前偿还贷款，或者在偿还贷款后发生控制权变更，欧洲投资银行可以要求支付相当于独立专家确定的特许权使用费净现值的特许权使用费，金额不低于3500万欧元。由于任何这类专利权使用费的浮动费率将不取决于金融市场的表现，而是取决于我们的表现，因此我们对利率和市场风险的敞口被认为是很低的。

在正常的业务过程中，我们可能会订立合约安排，以减低我们面对的利率风险。然而，我们不认为当前利率10%的变化会对我们的综合财务报表产生重大影响。

就业法案豁免和外国私人发行者地位

我们有资格成为就业法案中定义的新兴成长型公司。新兴成长型公司可能会利用特定的减少报告和其他一般适用于上市公司的负担。这些规定包括：

我们可能会在长达五年或更早的时间内利用这些条款，以至于我们不再是一家新兴的成长型公司。如果我们的年收入超过10.7亿美元，非附属公司持有的普通股市值超过7.00亿美元，或者在三年内发行超过10亿美元的不可转换债券，我们将不再是一家新兴的成长型公司。我们可能会选择利用这些减轻的负担中的一部分，但不是全部。

此外，就业法案规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这一规定允许新兴成长型公司推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。鉴于我们目前根据国际会计准则委员会发布的“国际财务报告准则”进行报告，并预计将继续按照国际会计准则委员会的规定进行报告，我们无法利用这一延长的过渡期，因此，我们将在国际会计准则委员会要求采用新的或修订的会计准则的相关日期采用此类准则。

我们利用了这份招股说明书中降低的报告要求。因此，本文中包含的信息可能与您从持有股权证券的其他上市公司收到的信息不同。

生意场

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发一流的候选产品，使用专利纳米技术通过提高放射治疗的疗效来改变癌症治疗。我们的主要候选产品NBTXR3是一种晶态氧化锆纳米颗粒的水悬浮液，设计用于在标准放疗前直接注射到恶性肿瘤中。当暴露在电离辐射下时，NBTXR3会放大这种辐射的局部、肿瘤内杀伤效应，并可能启动身体的免疫反应，以对抗癌症。NBTXR3旨在提高放射治疗的整体疗效，而不会对周围的健康组织产生额外的副作用。到目前为止，大约有170名患者接受了NBTXR3治疗。我们目前正在全球范围内进行7项临床试验，以评估NBTXR3在10种不同癌症适应症中的潜在治疗作用。2019年1月，我们宣布与德克萨斯大学MD Anderson癌症中心(MD Anderson癌症中心)建立合作伙伴关系，该中心将在美国推出9项针对6种癌症类型的额外NBTXR3期I/II临床试验。在我们最近完成的针对局部晚期软组织肉瘤(STS)患者的II/III期临床试验中，NBTXR3治疗带来了统计上显著的改善和临床上有意义的患者结果。我们已经启动了所需的合格评估程序，以便能够在欧盟(欧盟)销售NBTXR3，用于治疗当地先进的STS。

放射治疗，也称为放射治疗，涉及使用X射线或其他高能粒子或射线来杀死肿瘤中的癌细胞。它是最常见的癌症治疗方法之一，既可以作为单独的治疗方法，也可以与手术、化疗或生物疗法结合使用。在可以接受放射治疗的发达国家，大约60%的癌症患者将至少接受一次放射治疗，要么单独接受放射治疗，要么作为更复杂的治疗方案的一部分。然而，这些患者中的许多人仍然死于癌症的发展，因为他们不能接受足够高的辐射剂量来完全摧毁他们的肿瘤，而不会对周围的健康组织造成不可接受的损害。我们相信，通过减轻这些限制，NBTXR3可能会提高癌症患者的生存率和生活质量。

我们的开创性方法是利用纳米物理学带来摧毁癌细胞的物理行动模式。与传统的化疗或生物制剂不同，NBTXR3具有广泛适用的作用机制，有可能与放射治疗一起用于所有实体肿瘤的治疗。我们的纳米颗粒具有很高的电子密度，这使得注入NBTXR3的肿瘤比单独被癌细胞吸收的能量更多。这种受控的能量集中会导致更大的局部癌细胞破坏。当停止暴露在辐射中时，纳米颗粒会返回到它们的非活性、惰性状态。

我们相信，NBTXR3的行动模式可以改善所有可能接受放射治疗的实体肿瘤患者的预后，这为NBTXR3用于治疗所有可能接受放射治疗的癌症患者提供了一个重要的市场机会。此外，我们相信NBTXR3可以为癌症患者带来新的机会，这些癌症患者目前由于肿瘤附近组织的辐射敏感性或其他特征而无法接受放射治疗。我们已宣布临床试验结果呈阳性的三个最先进的适应症是本地晚期STS、本地晚期头颈癌和肝癌。

我们正在评估NBTXR3的第一个适应症是局部晚期STS患者的治疗。我们最近宣布了我们的II/III期临床试验的具有统计学意义的积极结果，在该试验中，接受NBTXR3加放射治疗的STS患者获得病理完全缓解的人数大约是接受NBTXR3加放射治疗的患者的两倍，这被定义为肿瘤中残留的存活癌细胞不到5%，这是试验的主要终点，与仅接受放射治疗的患者相比。此外，在更具侵袭性的STS患者亚组中，接受NBTXR3加放射治疗的患者中，病理完全缓解的人数大约是单独接受放射治疗的患者的四倍。NBTXR3还实现了试验的次要终点，与单纯接受放射治疗的患者相比，接受NBTXR3加放射治疗的患者的手术切缘率有所提高。NBTXR3在试验中耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件。

我们还在评估NBTXR3对局部晚期头颈癌患者的治疗作用。我们最近结束了我们的第一阶段临床试验的初始剂量递增阶段，用于局部晚期的老年和虚弱患者。

头颈部癌症，这一人群一般没有资格接受化疗，因此通常只接受放射治疗，并已开始试行延长治疗期限。在试验的初始阶段，根据实体肿瘤反应评估标准(RECIST)，接受NBTXR3加放射治疗的18名可评估患者中有9名实现了完全应答。实体肿瘤反应评估标准是一套公布的规则，定义了癌症患者治疗期间肿瘤何时改善、保持不变或恶化。在接受两个最大剂量NBTXR3加放射治疗的患者中，所有在截止日期12个月存活的患者在治疗后23个月仍然活着。这一结果的意义可能对这一患者群体有显著的好处，因为这些患者中有50%通常在放疗开始后的12个月内死于癌症。在这项试验中，接受NBTXR3治疗的患者也没有经历过任何与治疗相关的严重不良事件。基于这些初步结果，我们相信NBTXR3有可能延长晚期癌症患者的生存期，提高他们的生活质量，这些患者的医疗需求高度未得到满足，而且预后普遍较差。经过最近与美国食品和药物管理局(FDA)的讨论，我们打算在2019年下半年开始临床试验授权过程，并在美国开始第二/第三阶段临床试验。我们预计将有大约600名患者参与这项全球临床试验，并计划进行疗效中期分析。

此外，我们目前正在进行一项开放标签的I/II期临床试验，评估NBTXR3在晚期肝癌患者中的应用，包括肝细胞癌(HCC)和其他肿瘤的肝转移。这项试验的初步数据显示，NBTXR3耐受性良好，没有与NBTXR3有关的不良事件，到目前为止也没有观察到剂量限制毒性。在被评估为HCC最佳反应的9名患者中，3名完全缓解，3名部分缓解，1名病情稳定。我们认为，这些初步结果表明，在预后极差的适应症中具有有意义的潜力。虽然这些数据是初步的，但它进一步支持了NBTXR3在多种实体肿瘤适应症中的潜在可转移性。

我们还在进行一项开发计划，探索放射激活的NBTXR3与免疫检查点抑制剂在几种实体肿瘤适应症中的联合使用。近年来，免疫肿瘤学(I-O)治疗的潜力受到了极大的关注，特别是检查点抑制剂。检查点抑制剂是一种免疫疗法，其功能是阻断阻止免疫系统攻击癌细胞的蛋白质。在这样做的过程中，它们使T细胞能够识别原本免疫攻击看不见的癌细胞。然而，许多肿瘤对检查点抑制反应很小或没有反应(这些肿瘤被称为冷肿瘤)。我们的临床前和初步临床结果表明，NBTXR3加放射治疗可能会激发免疫反应，从而使其他寒冷的肿瘤更容易被患者的免疫系统识别(热肿瘤)，因此对I-O治疗(如检查点抑制剂)可能更敏感。有关联合使用NBTXR3和检查点抑制剂的I-O的更多临床前数据预计将在2019年上半年提供。作为我们检查点抑制剂组合开发计划的一部分，我们的研究新药申请(IND)于2017年12月与FDA生效，涵盖NBTXR3与nivolumab(Opdivo)或pembrolizumab(Keytruda)的联合使用。这些抗PD-1抗体目前是我们打算在试验中治疗的特定人群的标准护理。这项试验针对的是之前对抗PD-1治疗无效的头颈部鳞状细胞癌或非小细胞肺癌患者，我们预计2019年下半年将有潜在的早期结果。

我们是从纽约州立大学布法罗分校于2003年成立的。我们有十多年开发我们的技术的经验，相信我们是纳米医学领域的先驱和领导者。我们已经建立了一支综合的、多学科的团队，结合了物理、生物和医学方面的专业知识。我们相信，我们在纳米技术方面的独特专业知识将为我们提供机会，以扩大我们的产品线，并推动我们的候选产品的开发，无论是我们自己还是与第三方合作。我们的公司总部和制造设施位于法国巴黎，在纽约、纽约和马萨诸塞州剑桥设有美国业务。

NBTXR3开发管道

由于十多年来开发我们的技术的经验，我们已经开发出一条强大的开发管道，如下表所示。

我们的竞争优势

我们的使命是通过我们基于纳米技术的疗法，显著改善患者的预后，并解决高度未得到满足的医疗需求领域。我们相信，以下优势将使我们能够完成这一使命，并将我们的公司定位为纳米医学开发领域的领先者：

我们的战略

我们的目标是成为一家领先的、完全集成的生物技术公司，并使NBTXR3成为现有实体肿瘤放射疗法治疗标准的一部分。我们实现这些目标的战略的主要内容包括：

当前癌症治疗的选择和局限性

一般来说，有四种常用的癌症治疗方法：手术、放疗、化疗和靶向治疗，其中药物针对肿瘤组织的特定分子。这些治疗方法可以单独使用，也可以相互结合使用。

手术仍然是根除早期发现的实体癌的主要方法。手术的目的不仅是切除体内的肿瘤，还包括周围一圈健康的组织(称为手术切缘)，以确保所有的癌症都被切除。根据患者的健康状况或癌症的特点，手术可能不是一个可行的选择。例如，当患者的癌症已经扩散或转移时，单靠手术可能不足以切除癌症。当手术是一种选择时，通常在手术前结合放疗或化疗，以试图缩小肿瘤的大小，以便更容易切除边缘干净的肿瘤，或者在手术后，以消除残留的癌细胞。

放射治疗是对电离辐射的管理，电离辐射是高能粒子或射线，如X射线、伽马射线、电子束或质子，通过阻断癌细胞的生长、分裂和增殖能力来摧毁或破坏癌细胞。放射治疗是以特定剂量在几周内进行的。通常情况下，患者每天接受的剂量只有一小部分。放射治疗的持续时间和剂量根据癌症适应症的具体护理标准而定。放射治疗通常以灰度计(10Gy)，这是电离辐射剂量的一个单位，1Gy代表每公斤吸收1焦耳的能量。在可以接受放射治疗的发达国家，大约60%的癌症患者将至少接受一次放射治疗，要么单独接受放射治疗，要么作为更复杂的治疗方案的一部分。

全球放射治疗市场的主要增长动力是技术进步和相关的放射治疗设备和程序的日益采用。提高放射治疗的准确性和精确度可以提高放射治疗的疗效，减少副作用和对周围健康组织的损害，这导致医学界更多地采用这些技术，并在癌症患者中更广泛地使用这些技术。由于高剂量放射治疗可以以更精确的方式提供，它可以用于针对以前无法接触到的肿瘤，如脑瘤，从而向更多的患者群体打开放射治疗市场。此外，需要低剂量辐射来摧毁癌细胞的新技术现在可以用于那些以前可能被认为对高剂量辐射过于脆弱的患者。

尽管有这些技术的进步，放射治疗在癌症治疗中的使用越来越多，但它的使用仍然有很大的局限性。虽然放射治疗是一种局部方法，但它往往会对周围的健康组织造成损害，而且对已经扩散或转移的癌症可能不是有效的治疗方法。因此，医生可能会决定推迟放射治疗，因为足够高的剂量杀死肿瘤细胞会对周围的健康组织造成不可接受的损害，并造成其他毒副作用。

此外，癌症治疗还包括i-o方法，这是一种相对较新的抗癌方法，它不直接针对肿瘤，而是旨在刺激和激活患者自身的免疫系统，使其能够

识别癌细胞并消灭它们。I-O疗法已被证明对许多类型的癌症有疗效，包括白血病、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、消化系统癌、卵巢癌和脑癌。然而，并不是所有的患者都能从I-O疗法中受益。当患者的肿瘤是冷的时，I-O治疗可能无效，这意味着癌症要么没有被识别出来，要么没有引起患者免疫系统足够强的反应。挑战仍然是找到新的方法将冷肿瘤转变为热肿瘤-一种对I-O治疗方法有反应的方法。

NBTXR3：应对放射治疗和I-O的挑战

我们设计了NBTXR3，以解决放射治疗固有的局限性，无论是单独使用还是与其他治疗方法结合使用：

关于I-O治疗癌症的方法，我们的临床前和初步临床结果表明，NBTXR3加放射治疗可以启动免疫反应，从而使其他寒冷的肿瘤更容易被患者的免疫系统识别，因此对I-O治疗(如检查点抑制剂)可能更敏感。

我们的NBTXR3技术

我们正在探索纳米技术的潜力，为肿瘤学中未得到满足的治疗需求提供解决方案。我们的开创性方法是利用纳米物理带来一种物理行动模式，从内部摧毁癌细胞。当与放射治疗结合使用时，我们的NBTXR3纳米粒子增加了对所受辐射的吸收，从而放大和聚焦了恶性肿瘤内的局部剂量，而不会对周围的健康组织造成递增的损害。在放大辐射效应的过程中，我们相信我们的NBTXR3技术提高了患者的放射治疗效益-风险比。

通过放射治疗可以在细胞中沉积的能量是细胞吸收辐射能力的函数，这取决于所使用的能量的数量和形式以及接收分子的电子密度。电池主要由水组成，水的电子密度很低。我们的纳米颗粒平均直径约50纳米，在标准放疗前直接注射到恶性肿瘤中，并可以通过内吞作用进入细胞内，起到放射增强剂的作用。这种惰性纳米粒子的无机核心是结晶的氧化碲，具有很高的电子密度。当暴露在辐射下时，纳米粒子的高电子密度使癌细胞比肿瘤中的水分子吸收更多的能量。纳米粒子的高电子密度对于它们与辐射的有效相互作用是必不可少的，同时它们的物理和化学性质不会对周围的健康组织造成递增的损害。

下图是注射纳米颗粒后肿瘤横截面切片的透射电子显微镜照片。

细胞质中聚集的50 nm纳米颗粒

NBTXR3是一种局部治疗癌症的新方法，我们相信它为放射治疗的基本限制提供了解决方案-由于周围健康组织的辐射耐受性低，无法提供足够数量的辐射来根除肿瘤。下图显示了注射入癌细胞的NBTXR3纳米粒子周围吸收的辐射剂量有代表性的增加。

NBTXR3纳米粒子放大辐射效应

NBTXR3纳米粒子的作用机制

在放射治疗过程中，辐射与靶细胞分子之间的相互作用会电离原子，使电子脱离原子轨道。这些电子在与周围分子的多次相互作用中消耗能量，产生自由基，这些自由基在细胞中是高度反应性的电离分子。这些自由基主要负责放射治疗的有效性，导致DNA损伤，最终导致细胞死亡。

NBTXR3纳米颗粒的作用方式可分为四个阶段：

阶段1：活动/不活动原则

我们的纳米粒子是惰性的，这意味着它们在没有电离辐射的情况下不会产生任何效果。当被辐射激活时，会出现许多现象。首先，辐射被纳米粒子的氧化碲核心吸收。因为纳米粒子的核心具有比水高得多的电子密度，所以它可以比没有纳米粒子簇的肿瘤细胞吸收更多的能量。更大的能量吸收会产生更多的电子，最终会产生更多的自由基。

阶段2：细胞损伤

在能量吸收过程中产生的电子在癌细胞中扩散，并在与周围分子的多次相互作用中耗散能量，从而产生自由基。自由基是高度活跃的，往往会破坏它们与之相互作用的分子(如DNA、RNA和蛋白质)的共价键。具体地说，它们造成严重的和不可修复的DNA损伤，主要是电离辐射对细胞产生致命影响的主要原因。因此，自由基增加了局部癌细胞的破坏。

阶段3：单元格中的后续操作

自由基的破坏作用被辐射激活的纳米粒子放大和定位，在肿瘤内产生受控的能量集中。电离辐射可以重复地施加到纳米粒子上，因为它们在每次暴露于辐射后都会返回到不活动的惰性状态。接受过一次纳米粒子注射的肿瘤可以接受多个疗程的放射治疗。

阶段4：免疫激活

在我们的临床前研究中，还观察到辐射激活的纳米颗粒由于免疫原性细胞死亡而触发转移细胞的破坏，导致免疫系统的激活。基于这些观察，我们相信我们的纳米颗粒可能启动人体的免疫反应，使肿瘤更容易被患者的免疫系统识别。在下面的插图中，NBTXR3纳米粒子簇被注射到细胞中，当被放射激活时，由于高能量吸收而导致癌细胞的破坏。这种破坏可能包括结构损伤、DNA损伤、细胞应激、免疫原性细胞死亡(与免疫系统相关的一种特殊形式的细胞死亡)和cGAS-STING通路激活(一种免疫传感机制)。这会导致细胞的直接死亡和树突状细胞的激活。一旦激活，树突状细胞会触发额外的免疫系统激活，包括激活免疫系统中的淋巴细胞或白细胞，包括T细胞，如CD4(调节性T细胞)和CD8(细胞毒性T细胞)。淋巴细胞的这种激活具有启动免疫系统的作用，使其能够更好地识别和杀死癌细胞。

NBTXR3纳米粒子增强肿瘤细胞破坏和激活免疫反应

NBTXR3概述

NBTXR3是一种无菌水悬浮液，由晶态氧化碲纳米颗粒组成，在放疗前通过单一图像引导的局部注射直接注射到肿瘤内。在我们的临床试验中，NBTXR3的注射剂量是基于肿瘤体积的百分比，并在不同适应症的临床试验的初始阶段确定的。NBTXR3纳米粒子具有带负电荷的表面涂层，这使得它们能够与肿瘤表面相互作用，并在肿瘤细胞内积聚。NBTXR3的设计目的是使目标肿瘤更具可操作性或帮助完全摧毁它。

NBTXR3可以很容易地纳入目前的放射治疗标准。提供放射治疗的医院和医疗设施不需要任何新设备，也不需要在新技术上进行大量资本投资，就可以治疗NBTXR3患者。

我们正在寻求NBTXR3的初步癌症适应症是局部晚期STS、局部晚期头颈癌、原发性和继发性肝癌、直肠癌、前列腺癌和非小细胞肺癌。我们相信NBTXR3有潜力治疗所有可以使用放射治疗的实体肿瘤。我们还观察到，放射激活的NBTXR3可以调节抗肿瘤免疫反应，支持了将其用作在……里面原址癌症疫苗，可能与I-O治疗相结合。作为我们检查点抑制剂联合开发计划的一部分，NBTXR3联合抗PD-1抗体的最初癌症适应症是头颈部鳞状细胞癌和非小细胞肺癌。

对于某些癌症适应症，NBTXR3可以与凝胶结合，创建一种新的配方，我们称之为NBTXR3-Gel，用于在手术切除肿瘤后直接应用于肿瘤腔内。NBTXR3-Gel的潜在癌症适应症包括某些类型的乳腺癌、可手术肺癌、脊椎转移和腹膜后STS。

我们的临床项目

NBTXR3目前正在全球10个不同癌症患者群体的7个临床试验中进行评估，如下表所示。此外，我们最近与MD Anderson建立了合作伙伴关系，我们打算通过它在美国推出9项新的I/II期临床试验，以评估NBTXR3在6种癌症类型中的应用。

NBTXR3临床试验管道

2012年8月，我们与PharmaEngine就NBTXR3在亚太地区的开发和商业化签订了独家许可和合作协议。见？-重要的合作和研究协议-PharmaEngine。？PharmaEngine目前正在亚太地区进行两项NBTXR3临床试验。

2019年1月，我们宣布与MD Anderson达成大规模全面的NBTXR3临床合作。这项合作最初将支持使用NBTXR3进行的9个新的I/II期临床试验，用于治疗6种癌症--头颈癌、胰腺癌、胸癌、肺癌、胃肠道癌和泌尿生殖系癌，将涉及大约340名患者。大部分试验预计将于2019年启动。我们将提供至少约1100万美元的融资，其中一部分(100万美元)在合作开始时支付，其余部分将每半年支付一次，直到临床试验结束。我们还将在开发期间和达到指定的监管里程碑后支付额外的应付金额。参见重要的合作和研究协议-其他合作-与MD Anderson的NBTXR3临床协作。

局部晚期软组织肉瘤

背景和机遇

STS是一种罕见的癌症，发生在不同类型的软组织中，包括肌肉、关节结构、脂肪、神经和血管。虽然STS可以发生在任何解剖部位，但大约60%的病例发生在四肢(手臂和腿部)。美国癌症协会(American Cancer Society)估计，2019年美国将有大约12750名STS患者被诊断出患有STS，大约5270名STS患者将死于这种癌症。在欧盟，每年有超过2.3万名患者被诊断为性传播疾病。国家癌症研究所估计，STS患者的五年存活率约为65%。晚期转移性STS患者的中位总生存期估计为18-19个月。在欧洲，先放疗后手术是STS患者典型治疗方案的一部分。

实现肿瘤的局部控制对于提高存活率和减少截肢的需要至关重要。患有局部晚期STS的患者是高危患者，几乎没有能够实现局部控制的治疗选择。因此，需要创新的治疗方法来提高癌细胞的杀伤力和手术切除的可行性。NBTXR3在放射治疗后被激活，旨在通过摧毁更多的肿瘤细胞和使肿瘤更容易接受手术切除来提高放射的疗效，从而改善患者的预后。

第二阶段/第三阶段试验设计

根据下面描述的我们的I期试验的阳性结果，我们开始了II/III期试验，以测量术前NBTXR3与放射治疗相结合的抗肿瘤活性，与单纯放射治疗相比，在局部晚期STS患者中使用NBTXR3。这项试验在全球30多个地点进行，包括欧洲的23个地点和亚太地区的7个地点。在整个研究过程中，总共180名患有肢体或躯干壁局部晚期STS的成年患者按1：1的比例被随机分为两组：(1)单次肿瘤内注射推荐剂量的NBTXR3(相当于肿瘤体积的10%)，然后进行5周放疗(NBTXR3组)，或(Ii)单用放疗5周(对照组组)。在这两个病例中，放疗之后都进行了肿瘤的手术切除。在招募参加试验的180名患者中，176名患者接受了治疗；3名患者被错误诊断为STS，1名患者被发现不符合术前放射治疗的条件。

II/III期试验的主要终点是，与单纯EBRT相比，外照射疗法(EBRT)激活的NBTXR3瘤内注射的病理完全应答率提高。根据欧洲癌症研究和治疗组织(European Organization For Research And Treatment Of Cancer)的指南，主要终点由一个对治疗臂失明的中央病理学家小组进行评估。次要终点是评估放疗激活的NBTXR3的安全性，并比较肿瘤手术率与R0切缘(即在切除切缘显微镜下看不到癌细胞)、肿瘤坏死/梗死百分比、截肢率和RECIST 1.1所测量的肿瘤反应。

结果

病理完全应答率

这项试验达到了它的主要终点，NBTXR3组的16.1%的患者有病理完全反应(定义为肿瘤中剩余的存活癌细胞不到5%)，而对照组的患者只有7.9%。差异有统计学意义，p值为0.0448。P值代表两组间的统计学意义。P值小于0.05表示显著差异，意味着如果认为检验的零假设为真(即，病理完全应答在两组之间相等)，我们将在不到5%的病例中观察到这样的差异。

此外，在组织学分级较高(即作为试验中的大多数患者，NBTXR3组患者的病理完全缓解率(17.1%)是对照组患者(3.9%)的四倍，而NBTXR3组患者的病理完全缓解率是对照组患者(3.9%)的4倍，而NBTXR3组患者的病理完全缓解率则是对照组(3.9%)的四倍。下面的图表显示了基于他们是否被认为患有1级或2/3级肿瘤的患者在每支手臂中所占的百分比。试验的每一支手臂中的其余患者都患有级别未知的肿瘤。

NBTXR3组的患者更有可能出现病理反应(不限于完全反应)。在NBTXR3组患者中，病理几乎完全缓解的患者(定义为肿瘤中残留的活癌细胞少于7%)和病理反应中残留的活癌细胞不超过10%的患者的比例分别为24.7%和34.6%，而对照组患者的这一比例分别为14.8%和19.8%。

R0切除边缘

试验的主要次要终点，即R0切缘的肿瘤手术率也得到了满足。在NBTXR3组中，77%的患者观察到了R0切除切缘，而在对照组中，这一比例为64%。这一差异具有统计学意义，p值为0.0424。

肿瘤坏死/梗死

基于组织学分析，我们观察到，NBTXR3组患者肿瘤坏死/梗死的平均百分比为28.8%，而对照组患者的平均肿瘤坏死/梗死百分比为19.2%，这一差异也具有统计学意义，p值为0.014。

NBTXR3和控制臂的安全配置文件相似性

NBTXR3组和对照组的安全性相似，包括术后伤口并发症的发生率。NBTXR3不影响患者接受计划剂量放疗的能力。在NBTXR3组，7.9%的患者发生了3-4级急性免疫反应，这些反应是可控的，持续时间较短。此外，NBTXR3在患者中表现出良好的局部耐受性，对放射治疗相关不良事件(下表中的不良反应)的严重程度或发生率没有任何影响。目前正在对患者进行长期随访，以评估12个月和24个月的局部/远程复发时间和本地/远程复发率。下表汇总了作为试验的一部分收集的选定安全信息。

试验结果于2018年10月在欧洲医学肿瘤学会(ESMO)2018年大会和美国放射肿瘤学会60大会上公布年会。我们希望在科学期刊上报道全部结果。

试验的阳性结果已经提交，以支持NBTXR3在欧盟用于治疗当地晚期STS的认证。我们将数据作为对欧洲通知机构的补充提交，并期望在不久的将来完成所需的合格评估程序，以便我们能够在欧盟为当地先进的STS销售NBTXR3，我们相信这将验证NBTXR3的商业潜力，并展示我们在欧盟的监管专业知识。

第一阶段试验设计

我们进行了一项I期临床试验，以评估在四肢局部晚期STS患者中，通过肿瘤内注射NBTXR3增加剂量的耐受性和可行性，并通过体外放射治疗激活NBTXR3。在这个剂量递增研究的过程中，我们在法国的两个地点用NBTXR3单次瘤内注射治疗了22名患者，然后再进行第一次放疗。

I期试验的主要终点是评估NBTXR3瘤内注射的可行性和NBTXR3的早期剂量限制毒性和耐受性。次要终点是评估肿瘤对放疗激活的NBTXR3的反应，测量肿瘤对恶性肿瘤细胞的破坏，通过医学成像评估对放疗激活的NBTXR3的反应率，并描述NBTXR3在体内的分布。

结果

I期试验的初步数据证实了NBTXR3在肿瘤内的长期生物利用度，并且没有渗漏到周围的健康组织。我们观察了纳米粒子在放疗后5周内在肿瘤内的持久性，证实了局部注射NBTXR3的可行性和单次注射的临床相关性。一次注射就足以在所有组织学类型和大小的肉瘤中实现肿瘤内的长期滞留。在推荐剂量为10%时，未观察到3级或4级不良事件。初步数据证实了我们NBTXR3治疗方法的可行性。因此，我们扩大了试验的目标患者人群，在2013年修改了研究方案，将躯干壁肉瘤患者包括在内。

最终的I期试验结果是阳性的--平均而言，我们观察到在不同肉瘤亚型(包括未分化肉瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤)中，治疗后肿瘤大小缩小了40%，治疗耐药肿瘤的平均病理反应为73%。所有参与试验的患者都接受了肿瘤的完全扩大手术切除，这是治疗目标。完全切除肿瘤是最理想的，因为它影响局部复发率，改善预后和生存率。下图描述了试验中一名有代表性的患者在治疗五周后肿瘤缩小的情况。

局部晚期STS患者CT扫描的三维重建

老年和虚弱患者的局部晚期头颈癌

背景和机遇

头颈部癌症包括口腔癌、舌癌和口咽癌，口咽癌是喉咙的一部分。这些结构对人类吞咽、呼吸和说话的能力起着至关重要的作用。美国癌症协会(American Cancer Society)估计，2019年，美国将有大约5.3万名患者被诊断出患有口腔或口咽癌，约有10860名患者将死于这种癌症。2014年，在欧洲，约有14万名新患者被诊断为头颈癌，亚太地区每年约有30万名新患者被诊断出患有头颈癌。口腔和口咽癌患者的五年生存率约为65%。这些癌症是一个重大的公共卫生问题。

在美国和欧盟，化疗结合同期放疗是局部晚期头颈部癌症的标准治疗方法。然而，对于年老体弱的患者来说，这往往不是一个选择，因为他们无法忍受化疗所固有的身体压力。据估计，这些患者约占头颈部癌症患者的11%。这类患者通常存活率较低(通常在确诊后不到12个月)，生活质量通常较差，因为他们除了单纯放疗外没有其他治疗选择。NBTXR3在这些患者群体中的预期用途是通过实现更好的肿瘤局部控制和改善全身效益以及生活质量来改善目前的放射治疗结果。

第一阶段试验设计

我们最近结束了NBTXR3第一阶段临床试验的第一阶段，在局部晚期口腔或口咽鳞状细胞癌患者中，NBTXR3通过调强放射治疗激活，剂量递增，这些患者不符合顺铂(治疗晚期头颈癌的一线化疗药物)的条件，或对西妥昔单抗(一种用于头颈部癌症靶向治疗的单克隆抗体)不耐受。试验的第一阶段是在欧洲的五个地点进行的。18例患者先注射NBTXR3，然后进行调强放射治疗(共70Gy，或2Gy/d，每周5天，共7周)，于NBTXR3注射后1~5天开始。

第一阶段试验初始阶段的主要终点是评估NBTXR3的安全性并确定推荐剂量。次要终点是评估NBTXR3的总缓解率和完全缓解率(基于RECIST 1.1)，评估局部和一般无进展生存时间，评估肿瘤内注射NBTXR3局部给药的可行性，以及肿瘤内注射NBTXR3后NBTXR3在体内的分布特征。

结果

剂量递增阶段已经完成。初步结果表明，NBTXR3耐受性良好，未观察到与NBTXR3相关的严重副作用，在不同剂量水平注射均可行，不会对周围健康组织造成渗漏。我们预计将在2019年下半年公布剂量升级阶段的最终结果。

下图描述了试验中一位有代表性的患者在治疗后肿瘤随时间的缩小情况。治疗结束后，肿瘤继续缩小，患者在7个月后完全缓解。

局部晚期头颈部肿瘤患者CT扫描的三维重建

根据RECIST 1.1的数据，截至2018年11月，接受NBTXR3治疗的18名可评估患者中有9名获得了完全缓解。在接受两种最高剂量NBTXR3的患者中(15%和22%)，在截止日期12个月时活着的每个患者在治疗后23个月仍然活着。在接受最高剂量水平评估的12名患者中，有7名患者获得了完全缓解。试验仍在进行中，我们继续对接受治疗的患者进行随访。根据初步结果，我们相信NBTXR3有可能延长晚期癌症患者的生存期，提高他们的生活质量。下面的图表显示了18名接受NBTXR3治疗的患者在不同剂量水平下的随访数据，包括每个患者的癌症类型、肿瘤级别、年龄和人类乳头瘤病毒状态。

正在进行的局部晚期头颈部癌症I期试验的患者随访

这些初步成果于2018年9月在国际免疫治疗、放疗组合会议上公布，并于2018年11月在国际老年肿瘤学会年会上公布。我们预计将再招募44名患者参加试验，并已提交了扩大试验的方案修正案，为此，我们将在欧洲开设12至15个额外的临床试验地点。我们希望利用这些初步结果作为我们打算为欧盟合格评定程序汇编的信息的一部分，这是

贴上CE标志，以便能够在欧盟销售NBTXR3用于治疗当地晚期头颈部癌症。在美国，我们相信我们在2019年上半年与FDA的磋商，包括我们的IND前会议，将有助于加快监管进程，因为我们计划在2019年下半年开始临床试验授权过程，并开始II/III期临床试验。我们预计将有大约600名患者参与这项全球临床试验，并计划进行疗效中期分析。我们也可能寻求突破性的治疗指定。

放疗加化疗治疗头颈部癌症(PharmaEngine试验)

试行设计

除了我们正在进行的NBTXR3第一阶段临床试验，用于不符合顺铂治疗条件的口腔或口咽局部晚期鳞癌患者，我们的合作伙伴PharmaEngine还在为接受放射治疗加顺铂治疗的头颈部癌症患者进行NBTXR3的I/II阶段临床试验。这项试验是在台湾的一个地点进行的，预计将治疗多达42名患者。

主要终点是确定NBTXR3的最佳剂量，并评估NBTXR3瘤内注射联合放化疗的初步安全性和有效性。

肝癌

背景和机遇

根据世界卫生组织的数据，肝癌目前是世界上第四大最常见的癌症死亡原因，据估计，2018年已造成超过78.2万人死亡。美国癌症协会(American Cancer Society)估计，2019年，美国将有超过4.2万人被诊断出患有肝癌，超过3.1万名患者将死于肝癌。在欧洲，估计每年有4.7万名患者死于肝癌。局限性肝癌患者的五年存活率约为31%，一旦肿瘤扩散至其他器官或组织，存活率将降至约3%。

有两种类型的肝癌，一种是肝细胞癌(HCC)，这是最常见的肝癌类型；另一种是继发性肝癌(即肝转移癌)，当癌症从身体其他部位扩散到肝脏时就会发生。手术切除通常不是肝癌或肝转移患者的选择，局部和全身治疗选择的数量也很少，有很大的局限性。放射治疗已被证明可以改善这些患者的预后，因为第三方临床试验已经观察到更高剂量的辐射与提高存活率之间存在直接关联。我们正在进行的I/II期临床试验如下所述，正在评估NBTXR3在需要替代治疗的肝癌患者中的应用，这些患者要么不能使用标准治疗方案，要么不存在标准治疗方案。通过增加肿瘤自身对辐射剂量的吸收，而不会对周围的健康组织造成额外的损害，并造成更有效的肿瘤破坏，我们相信NBTXR3可以改善这一患者群体的预后。

第一阶段/第二阶段试验设计

我们正在进行一项I/II期临床试验，以评估NBTXR3与高精度放射治疗(称为立体定向身体放射治疗，或SBRT)的使用情况，这种放射治疗以高能剂量分数的形式提供。SBRT是治疗肝脏恶性肿瘤的常用放射治疗方法。这项试验正在法国的七个地点进行，预计将治疗多达208名患者-第一阶段54名患者，第二阶段154名患者。

试验第一阶段的终点是确定NBTXR3的推荐剂量。在试验的这一部分，患者将接受单次皮损内或动脉内注射NBTXR3，剂量增加，每个病例都由SBRT激活。试验第二阶段的终点是对三组不同的患者使用NBTXR3进行安全性评估：(I)继发性肝癌患者，(Ii)没有门静脉主干肝内肿瘤血栓的原发性肝癌患者和(Iii)有门静脉主干肝内肿瘤血栓的原发性肝癌患者。次要端点是最佳总体响应率。

下图显示了在试验的第一阶段和第二阶段的每一支手臂中打算接受治疗的患者数量。

I/II期肝癌试验

结果

2018年1月，我们宣布了皮损内队列的初步结果，显示NBTXR3耐受性良好，没有观察到与治疗相关的不良事件。下表详细介绍了与治疗无关的不良事件。

结果还表明，在10%和15%的剂量水平注射是可行的，并且不会对周围的健康组织造成渗漏。在被评估为HCC最佳反应的9名患者中，3名完全缓解，3名部分缓解，1名病情稳定。另外两名患者在观察治疗反应之前死于癌症。审判调查员认为这些死亡与治疗无关。

初步结果也于2018年10月在ESMO大会上公布。

前列腺癌

背景和机遇

前列腺癌是导致癌症死亡的第二大原因，也是美国男性第二常见的癌症形式。美国癌症协会(American Cancer Society)估计，2019年，美国约有17.5万人被诊断出患有前列腺癌，约31620名患者将死于前列腺癌。在全球范围内，2018年新增病例约为130万例。对于局部和区域性前列腺癌，患者预后良好，但对于已经扩散到身体其他部位的前列腺癌，五年存活率约为30%。

实现局部控制是前列腺癌治疗的关键，以防止疾病的复发和随后的扩散。前列腺癌患者通常接受两种形式的放射治疗-EBRT或近距离放疗联合EBRT。第三方临床数据显示，放射治疗，特别是放射剂量的增加，显著改善了前列腺肿瘤的局部控制，减少了复发和转移。

第一阶段/第二阶段试验设计

我们正在进行NBTXR3治疗前列腺癌的I/II期临床试验，正在积极应用IND，该试验于2016年1月生效。在这项试验中，我们招募了中高危前列腺癌患者，他们有资格接受两种放射治疗标准中的一种。对于一组患者，我们将评估NBTXR3联合EBRT作为调强放射治疗的效果。在另一组患者中，我们将结合近距离放射治疗和EBRT评估NBTXR3。该试验在美国的两个地点进行，预计将在第一阶段治疗多达24至54名患者，在第二阶段治疗40名患者。

I/II期试验的主要终点是确定NBTXR3的安全性、推荐剂量和早期剂量限制毒性。次要终点是评价NBTXR3的剂量毒性和耐受性，评价NBTXR3的完全应答率，评价局部和全身无进展生存期和总生存率，评价NBTXR3瘤内注射局部给药的可行性，评价NBTXR3激活前的生化失效情况。

直肠癌(PharmaEngine试验)

背景和机遇

美国癌症协会(American Cancer Society)估计，2019年美国约有44180人被诊断为直肠癌。直肠癌死亡经常被错误归类为结肠癌；据估计，2019年美国结肠癌和直肠癌死亡人数加起来超过14万人。在全球范围内，结直肠癌是男性第三大常见癌症，女性第二大常见癌症，2018年估计有180万新病例。直肠癌患者的五年存活率根据癌症的分期和是否扩散而有很大的不同。对于晚期(III期)直肠癌，5年生存率大约在58%到83%之间，而对于转移性(IV期)直肠癌，这一比率下降到大约13%。

试行设计

我们的合作者PharmaEngine正在进行一项开放标签的I/II期临床试验，将NBTXR3与放疗和化疗相结合，用于不能切除的直肠癌患者。这项试验的目的是评估放疗和化疗联合激活NBTXR3作为缩小肿瘤大小和加快手术切除的潜在治疗方法。这项试验是在台湾的一个地点进行的，预计将治疗多达42名患者。

主要和次要终点将评估NBTXR3在不能切除的直肠癌患者中的安全性，确定剂量限制毒性，评估推荐剂量，并通过评估NBTXR3的反应率来评估其抗肿瘤活性。NBTXR3通过瘤内注射和体外射线照射激活，同时接受化疗治疗，不能切除的直肠癌患者的安全状况和剂量限制毒性、推荐剂量和抗肿瘤活性将通过评估NBTXR3的反应率进行评估。

头和颈部鳞状细胞癌或抗PD-1抗体治疗非小细胞肺癌

近年来，人们对I-O治疗的潜力，特别是检查点抑制剂的潜力给予了极大的关注。检查点抑制剂是一种免疫疗法，其功能是阻断阻止免疫系统攻击癌细胞的蛋白质。在这样做的过程中，它们使T细胞能够识别原本免疫攻击看不见的癌细胞。然而，许多肿瘤，被称为冷肿瘤，对检查点抑制几乎没有反应。

我们的临床前和初步临床试验结果表明，NBTXR3增强型放射治疗可以启动免疫反应，从而使其他寒冷的肿瘤更容易被患者的免疫系统识别，因此对I-O治疗(如检查点抑制剂)更有反应。这种效应也被称为导致冷肿瘤变热。

已发表的科学数据显示，只有15%-20%的非小细胞肺癌患者和13%-22%的头颈部鳞状细胞癌患者对某些检查点抑制剂有典型的反应。NBTXR3发挥作用的物理作用模式诱导了不同的免疫原性，我们认为，这可能是显著增加I-O治疗受益的癌症患者数量的关键。NBTXR3增强型放射治疗被证明可以诱导一种特殊的适应性免疫模式，这种模式可能会将无反应者转变为免疫反应型患者，接受可用的检查点抑制剂的治疗。

2017年12月，我们IND开始进行NBTXR3的临床试验，该试验由立体定向消融放射治疗(SABR)激活，并与FDA批准的抗PD-1抗体产品联合使用，开始生效，我们预计2019年下半年将有潜在的早期结果。

第一阶段/第二阶段试验设计

我们启动了一项I/II期前瞻性、多中心、开放标签、非随机临床试验，评估SABR联合检查点抑制剂(nivolumab或pembrolizumab)激活NBTXR3的安全性和有效性。这项试验将包括三个患有局部复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌或转移性非小细胞肺癌的患者群体，这些转移性患者对抗PD-1治疗无效或耐药。该试验分两个连续阶段进行：先是剂量增加，然后是剂量扩大。这项试验将在美国的多个地点进行，我们打算招募36-72名患者进入I期，40名患者进入II期。

剂量递增阶段基于经典的3+3阶段I，这意味着至少3名患者将在初始剂量水平接受治疗，在没有任何剂量限制性毒性发生的情况下，治疗升级到下一个水平，以确定要注入肿瘤的合适剂量NBTXR3以及SABR的激活剂量。NBTXR3剂量将增加，但抗PD-1抗体剂量将保持不变。根据试验第一阶段观察到的初步益处-风险比评估，将选择一种批准用于剂量扩大阶段的抗PD-1抗体。

初级和次级终点将评估安全性和有效性，而探索性终点将进一步表征治疗诱导的基因表达，包括丰富的细胞因子活性和适应性免疫反应的标志以及T细胞受体信号通路。

支持I-O方法的基本原理

我们观察到放射治疗激活的NBTXR3杀死更多的癌细胞体外培养而不是单纯的放射治疗，导致释放更多的肿瘤相关抗原。此外，在 体外培养在不同的人类癌细胞系上进行的实验中，我们观察到放射激活的NBTXR3增强了免疫原性细胞死亡标记的表达，并激活了cGAS-STING途径(免疫系统的一个组成部分，检测肿瘤衍生的DNA并产生固有的抗肿瘤免疫)。这些结果表明，放射激活的NBTXR3可以调节癌细胞的免疫原性。

在临床前实验中，我们观察到放射治疗激活了NBTXR3。体内产生一种非局域效应，即减少受照射区域以外的转移负担。这一异常效应依赖于放疗激活的NBTXR3诱导的CD8+T细胞浸润(T淋巴细胞对恶性肿瘤细胞的杀伤作用)在治疗和未治疗的肿瘤中的增加。

在我们的II/III期局部高级STS临床试验中，基于免疫组织化学分析，我们观察到，与单纯放疗(29名患者)相比，放疗激活的NBTXR3(23名患者)增加了肿瘤中CD8+T细胞的密度，也降低了FOXP3+(抑制免疫反应的调节性T细胞)，而巨噬细胞数量保持相对不变。

综上所述，这些数据表明，放疗激活的NBTXR3可能能够调节抗肿瘤免疫反应，并将肿瘤转化为就地疫苗。

我们的NBTXR3-Gel临床前计划

我们正在开发NBTXR3凝胶，NBTXR3是一种凝胶配方，用于肿瘤消融或切除手术后伤口闭合前直接应用于肿瘤腔内。如下图所示，NBTXR3-Gel的设计目的是为术后放疗(辅助治疗)准备手术部位，以破坏手术中未去除的残留癌细胞。

NBTXR3-Gel在肿瘤空洞中的应用

这种独特的候选产品有两个目标：有效地摧毁手术后残留的癌细胞，并通过定位辐射来增强肿瘤腔的辐射。

我们正在探索的NBTXR3-Gel的初步癌症适应症包括某些类型的乳腺癌、可手术肺癌、脊椎转移和腹膜后STS。

普通研究

除了NBTXR3，我们还致力于纳米医学的几个研究项目。我们最近分析的一个问题是，是否有可能增加给患者使用的治疗剂的有效剂量或减少无效剂量，以优化生物利用度和/或降低其毒性。我们的研究团队已经创造了具有特定理化性质的不同类型的纳米颗粒(或纳米聚合体)，这些纳米颗粒允许纳米颗粒在肝脏中积聚，以便暂时阻断指定疗法的主要肝脏消除途径。如果有效，这种短暂的阻断将增加有效剂量和/或减少潜在的毒性。纳米聚合体是为了适应不同的治疗药物家族而设计的，这些药物通常会被肝脏迅速消除，特别是纳米药物。因此，纳米分子将提供新的开发可能性，并可以提高各种给药治疗剂的疗效。

制造业

我们将NBTXR3的生产承包给高精度制造合作伙伴。我们与这些第三方签订的合同一般规定，制造合作伙伴不得转让其权利或分包所涵盖的任何服务。这些合同规定，我们保留对产品的独家所有权，以及由此提供的服务和与之相关的知识产权和专有技术。制造伙伴必须按照国际专业标准履行义务，包括国际协调理事会发布的《良好制造规范指南》。

2014年1月，我们与Amatsigroup SAS(Amatsigroup SAS)达成了一项协议，根据该协议，Amatsigroup提供开发空间，并协助生产NBTXR3中使用的纳米颗粒。Amatsigroup专门生产可注射药物产品，并获得细胞毒素、生物技术产品、乳剂、疫苗和冻干剂的生产认证。它获得了法国国家药品和保健品安全局的无菌产品制造认证，是一家经认可的制药实验室。我们与Amatsigroup的协议将继续有效，直到由任何一方选择终止为止。

2016年11月，我们与法马通SAS(前身为阿海珐NP SAS)(法马通)签订了长期供应协议。根据协议，法马通将向我们提供制造纳米颗粒所用的原材料，直到我们的第一个CE标志获得批准后的10年(供应期)。在供货期的前五年，法马通将是我们唯一的原材料供应商，并将授予我们此类供应的独家经营权。原材料的价格不会波动。本协议将在供货期内有效，直至：(I)在发生未固化材料违约的情况下，由任何一方终止；(Ii)根据吾等的选择，六个月通知终止，但须就已订购、生产或预测的原材料履行某些付款义务；(Iii)根据法玛通的选择，在决定停止生产或所有原材料已被使用时，给予六个月通知；或(Iv)在某些其他指定条件下，由任何一方选择终止。

2017年11月，我们开设了一家新工厂，以扩大我们的制造能力，提高NBTXR3的产能，以满足我们的临床试验需求，并为潜在的商业化做准备。这个新的设施位于法国巴黎郊外的Villejuif生物园，这是一个科学研究和创新中心。我们预计，该工厂将把我们的生产能力扩大到每年超过20万剂NBTXR3，我们相信这将足以为我们正在进行的临床试验和我们最初的商业阶段生产NBTXR3。我们设计了我们的制造流程，这样就可以在不需要大量资本投资的情况下增加额外的生产线。

重要的合作和研究协议

我们签订了合作协议，以使我们能够优化我们的资源，加快产品开发，潜在地创造收入，并保持在欧洲以外的有限风险敞口。

制药引擎

2012年8月，我们与PharmaEngine，Inc.(一家总部位于台湾的公司，在台北证券交易所(前身为Gre Tag Securities Market)上市)签订了一项许可和合作协议，在亚太地区多个国家(统称地区)开发和商业化NBTXR3(代号为PEP503)。根据这项协议，PharmaEngine负责在整个地区开发(非临床和临床研究)NBTXR3并将其商业化，并向我们支付某些开发和商业里程碑款项。这一战略伙伴关系使我们能够利用PharmaEngine努力产生的数据来加速增长和追求我们产品的开发。

我们在签署协议时收到了100万美元的初始预付款，到目前为止，我们已经收到了两笔里程碑付款中的200万美元，我们可能有权在未来获得至多5400万美元的付款，这取决于PharmaEngine是否实现了特定的临床、监管和商业里程碑。我们还有权根据PharmaEngine的净产品销售额(不包括澳大利亚和新西兰)，按国家/地区收取NBTXR3的供应付款和特许权使用费。在澳大利亚和新西兰以外的地区，如果NBTXR3根据相互承认协议获得批准，将适用更高的特许权使用费税率，在每种情况下，都需要根据竞争仿制药的存在和销售水平下调或可能停止，或者确定它是竞争仿制药的存在和销售水平，否则将适用更高的特许权使用费税率。在这些国家，我们也有权获得NBTXR3的供应和特许权使用费，这是基于PharmaEngine的产品净销售额，从高个位数到高达低两位数的比率进行的，不包括澳大利亚和新西兰。

根据协议，我们授予PharmaEngine某些知识产权的独家许可(许可技术)，以便开发和商业化NBTXR3，用于在领土内结合放射治疗治疗癌症(有权重新获得此类权利，中国大陆和台湾除外)。获得许可的技术包括NBTXR3的开发、商业化或开发所需的技术诀窍(例如：、开发数据、试验和测试结果、试验数据、研究方案等)、涵盖NBTXR3的领土专利权(例如：、专利和正在申请的专利)和NanoXray商标。根据协议，PharmaEngine不允许修改NBTXR3或反向工程NBTXR3的实质。PharmaEngine还向我们授予了某些知识产权的许可证，包括开发数据和专利权，以便我们能够在领土以外开发NBTXR3并将其商业化，用于结合放射治疗治疗癌症。

PharmaEngine承诺在协议生效之日起18个月内，在该地区的两个不同肿瘤适应症中启动至少两个第一阶段/试点临床试验，并在该生效日期后36个月内在第三个肿瘤适应症中启动第三个第一阶段/试点临床试验，除非监管机构造成延误。PharmaEngine还参与了我们于2014年在欧洲和亚洲发起的NBTXR3在欧洲和亚洲的STS全球关键试验，我们共同赞助了亚太地区的全球试验，并在亚太地区进行了试验，并承担了试验费用。PharmaEngine目前正在该地区进行两项NBTXR3临床试验：在接受放疗和化疗的患者中进行头颈部癌症的I/II期试验，以及直肠癌的I/II期试验。见？我们的临床计划-头颈部癌症放疗加化疗治疗(PharmaEngine试验)和？我们的临床计划-直肠癌(PharmaEngine试验)。此外，PharmaEngine有义务根据商定的发展计划在领土内使用商业上合理的努力申请并获得监管部门对NBTXR3的批准。

该协议将无限期有效，直到(I)在发生未治愈的重大违约或资不抵债的情况下由任何一方终止，或(Ii)如果PharmaEngine未能在获得该地区任何国家的所有必要的管理批准后的两年内将NBTXR3在该地区的任何国家商业化，则根据我们的选择逐个国家终止。在某些条件下，我们有权在领土内的某些国家终止许可证，以换取根据NBTXR3的开发状况和我们在适用国家/地区终止后的净销售额一次性协商的一次性付款和特许权使用费。

其他合作

我们已经与法国和国外的多家医院、诊所和癌症治疗中心建立了战略合作伙伴关系。这些协议规定，我们可以与这些合作者就我们的合作者的联合发明或由合作结果产生的发明进行某些商业权利的谈判。

从2008年1月开始，我们与世界领先的癌症研究机构之一、法国最大的癌症中心Gustave Roussy研究所就NBTXR3的放射生物学研究和临床前开发达成协议。根据协议，我们在Gustave Roussy研究所的放射生物学实验室进行研究，以评估由电离辐射激活的纳米颗粒的抗肿瘤活性。我们保留我们研究成果的所有权利；但是，古斯塔夫·鲁西研究所可以免费使用这些成果，仅用于其自身的学术研究目的。

2018年1月，我们与普罗维登斯·波特兰医学中心合作，开展胰腺癌免疫治疗前研究。与普罗维登斯·波特兰医疗中心的合作旨在使我们能够生成关于放射激活的NBTXR3诱导抗肿瘤免疫反应的能力的临床前数据。

2018年4月，我们与MD Anderson合作，联合NBTXR3和nivolumab进行肺癌的免疫治疗临床前研究。与世界领先的肿瘤学研究中心之一MD Anderson的合作旨在使我们能够使用放射治疗激活的NBTXR3和抗PD-1 nivolumab(鼠版Opdivo)生成临床前数据。

2018年5月，我们与康奈尔大学威尔医学院(Weill Medical College Of Cornell University)开展了一项研究合作，开始非临床研究，以评估NBTXR3对乳腺癌cGAS-STING通路的影响，cGAS-STING通路是天然免疫系统的一个组成部分。研究合作将在两年的时间里进行，目的是继续探索NBTXR3在I-O中的作用。

最后，我们之前签署了两项大学合作协议，一项在美国，另一项在北爱尔兰。通过与托马斯·杰斐逊大学放射肿瘤学系的合作协议，我们为抗辐射肿瘤模型的放射生物学研究提供了研究补贴。该合作项目于2017年结束，并在美国癌症研究协会(American Association For Cancer Research)年会上的一次演示中结束。通过我们与贝尔法斯特女王大学的合作协议，我们为研究电离辐射和纳米粒子之间的相互作用提供了研究补贴，用于诊断和治疗应用。

NBTXR3与MD Anderson的临床合作

2019年1月，根据一项合作协议，我们宣布与MD Anderson进行大规模全面的NBTXR3临床合作，以提高某些类型癌症的放射治疗疗效。这项合作最初将支持使用NBTXR3进行的9个新的I/II期临床试验，用于治疗6种癌症--头颈癌、胰腺癌、胸癌、肺癌、胃肠道癌和泌尿生殖系癌，将涉及大约340名患者。患者招募和大部分试验预计将于2019年启动。

虽然MD Anderson已经同意为每一次试验提供所有必要的人员、设备、设施和资源，但我们将提供一批NBTXR3用于此类试验。此外，我们将提供至少约1100万美元的融资，其中一部分(100万美元)在合作开始时支付，其余部分将每半年支付一次，直到临床试验结束。我们还将在开发期间和达到指定的监管里程碑后支付额外的应付金额。

我们将是包含NBTXR3的试验中的任何和所有发明或发现的任何权利、所有权或其他权益的独家拥有者(尽管我们已同意授予MD Anderson将任何此类发明用于学术或非营利性研究目的的非独家的、永久的、不可撤销的许可)。在试验中作出的其他发明/发现将是发明人Nanobiotix和/或MD Anderson的财产，视情况而定。如果MD Anderson获得任何此类其他发明/发现的所有权，他们已同意授予我们非排他性许可，以及在指定时间段内协商排他性许可的排他性选择权。此外，我们将共同拥有与试验相关的数据和临床结果。

合作协议将一直有效，直到五年后或临床试验结束。如果另一方的实质性违约行为没有按照协议条款得到纠正，任何一方都可以终止协议。如果由于健康/安全问题发生重大违约，或者如果双方不能就首席调查员的指定达成一致，或者如果首席调查员不接受试验方案的条款，任何一方都可以终止临床试验。协议的终止不影响正在进行的临床试验的进行。

商业化

在成功完成适用的上市前监管要求后，我们预计将开始商业化活动，并通过建设商业能力和评估合作机会来建立全球商业基础设施。通过我们的全球医学联络团队，我们与美国和欧洲主要市场的许多重要意见领袖、医院、诊所和癌症治疗中心建立了重要的战略关系，并提高了对NBTXR3的认识。作为我们临床试验工作的一部分，我们有400多名医生参与。我们相信，我们计划中的商业组织将能够瞄准医生社区，他们是治疗NBTXR3正在开发的患者群体的关键专家。对于成功满足适用的上市前监管要求的任何候选产品，我们可能会与特定地理区域的第三方签订额外的开发和商业化协议。

我们还计划建立一个营销和销售管理组织，为我们通过自己的销售组织营销的任何产品制定和实施营销战略，并监督和支持我们的销售队伍。营销组织的职责将包括制定与批准的产品有关的教育计划，并与相关医药领域的领导者建立关系。

竞争

癌症治疗方法的发展受制于快速的技术变革。许多公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构都在致力于开发医疗产品、设备和其他疗法，这些产品、设备和其他疗法的目标与我们的目标相同。

大约60%的癌症患者在治疗过程中的某个时候会接受放射治疗。目前放射治疗的研究主要集中在(1)增加肿瘤对辐射的敏感性的方法和(2)保护健康组织免受辐射的方法。此外，许多研究人员认为，放射治疗可以增强人体的免疫反应，从而使以前不敏感的肿瘤容易受到疫苗的影响。

正在开发提高肿瘤对辐射和其他能源敏感性的治疗方法的公司包括MagForce AG、NH TherAguix和Nanospectra Biosciences，Inc.和我们一样，这些公司也在追求各种技术，这些技术涉及到将一种物质输送到肿瘤中，这种物质可以在不对周围健康组织造成额外损害的情况下摧毁肿瘤细胞。我们或他们开发和商业化的任何候选产品都可能与现有疗法以及未来可能出现的新疗法展开竞争。

我们的许多竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、临床前测试、临床试验、制造和营销方面可能比我们拥有更多的财务资源和专业知识。未来的协作和并购可能会导致资源进一步集中在数量较少的竞争对手中。这些竞争对手还在招聘和留住合格的研发和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册，以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与更成熟的公司的合作安排。

如果获得批准，影响NBTXR3和我们开发的任何其他候选产品成功的关键竞争因素可能是它们的功效、安全性、便利性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。我们还必须保护我们在开发候选产品时使用的专有技术。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更有效或表现出更有利的安全状况的产品，我们的商业机会可能会减少。我们的竞争对手也可能比我们更快地成功完成适用于其产品的上市前监管要求。

知识产权

我们是肿瘤学相关纳米技术的创新者。我们依靠美国和其他司法管辖区的专利、商标、版权和商业秘密法律来保护我们的知识产权。任何一项专利或商标都不会对我们的整体业务产生重大影响。

我们通过寻求、维护和捍卫专利权(无论是内部开发的还是从第三方获得许可的)来保护和提高我们的专有技术、候选产品、发明和改进，这些技术、候选产品、发明和改进对我们的业务发展具有重要的商业意义。我们还将寻求依靠通过孤儿药物指定、数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。

为了实现这一目标，我们将战略重点放在识别和授权关键专利上，这些专利可以提供保护，并成为增强我们的知识产权和技术基础的最佳平台。我们的技术和候选产品受到全球19个专利家族的300多项已发布或正在申请的专利和专利申请的保护。我们拥有通过NBTXR3技术通过电离辐射激活的纳米粒子的概念、产品和用途以及在纳米医学中的新应用方面的关键专利和专利申请。我们还拥有或独家授权保护肿瘤学发明的专利和专利申请，其中包括用于诊断和治疗的磁性纳米颗粒，以及用于治疗的纳米载体，以及封装光敏剂的纳米载体。此外，我们与法国国家科学研究中心共同拥有一个专利家族，该家族涉及一种监测脂质体释放活性分子的方法。

以下是我们以自己的名义申请的材料专利和专利申请：

以下是我们共同拥有的材料专利和专利申请：

除了专利保护外，我们的Nanobiotix名称和Nanobiotix徽标在许多国家和地区都有商标保护。我们在全球拥有300多项与我们的产品、候选产品、工艺和技术相关的商标注册和申请。我们预计，随着我们开发新产品、候选产品、工艺和技术，我们将在未来申请更多专利和商标注册。

我们还依靠商业秘密来发展和维护我们的专有地位，并保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和其他可以访问我们的专有信息以执行保密协议的人签订保密协议，在一定程度上保护我们的专有技术。然而，我们不能保证这些协议将为任何违规行为提供有意义的保护或足够的补救措施，也不能保证我们的商业秘密不会被我们的竞争对手知晓或独立发现。

政府监管、产品审批和认证

美国的联邦、州和地方政府当局，以及其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。NBTXR3和我们开发的任何其他候选产品必须得到FDA的批准，然后才能在美国合法销售，并且必须在通知机构完成合格评估程序后才能在欧盟合法销售。

美国的监管

美国药品开发流程

在美国，FDA根据FDCA和实施条例对药品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州和地方法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或审批后的任何时候，如果申请人不遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。FDA的制裁可能包括(但不限于)拒绝批准待决申请、撤回批准、临床暂停、警告信、产品召回或从市场上撤回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

在测试任何对人体具有潜在治疗价值的化合物之前，候选药物都要经过临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选药物潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。作为IND的一部分，数据赞助商必须向FDA提交临床前试验的结果，以及生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案。IND是FDA授权给人类使用研究药物产品的请求。IND提交的文件的中心焦点是总体调查计划和人体研究方案。IND在收到后30天自动生效

除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并在30天内将IND置于临床暂缓状态，或提前发布临床试验可能继续进行的通知。在临床搁置的情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不依从性的考虑，对候选药物实施临床搁置。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现导致我们或FDA暂停或终止此类试验的问题。

临床试验是根据详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准，以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数等方案进行的。作为IND的一部分，每项协议以及随后对协议的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验都必须由独立的机构审查委员会(IRB)审查和批准，该委员会设在将进行临床试验的每个机构或为其提供服务。内部评审委员会负责保障试验参与者的福利和权利，并会考虑参与临床试验的个人所面对的风险是否减至最低，以及就预期利益而言是否合理等问题。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并且必须监督临床试验直到完成。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。

人体临床试验通常分三个连续的阶段进行，这些阶段可能会重叠，也可能会合并：

批准后研究或第四阶段临床试验可以在最初的上市批准之后进行。这些研究是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可能会强制执行第四阶段研究。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，书面的IND安全报告必须提交给FDA和调查人员，以发现严重的和意想不到的不良事件，或者实验室动物试验的任何发现表明对人类受试者有重大风险。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能无法在任何指定的时间内成功完成(如果有的话)。FDA、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样地，如果某项临床试验不是按照该委员会的规定进行，或该药物与意外对病人造成严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止对其所在机构进行的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对研究中某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。我们还可能根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床试验。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选药物批次，并且除其他事项外，还必须包括

开发了检测最终药物的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

FDA审查和批准流程

产品开发、临床前研究和临床试验的结果，以及对制造过程的描述、对药物化学进行的分析测试、拟议的标签和其他相关信息都将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。申请必须包括临床前和临床试验的阴性或模棱两可的结果，以及阳性的发现。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上都足够，以确定研究药物产品的安全性和有效性，使FDA满意。提交保密协议需要支付可观的使用费；在某些有限的情况下，可以获得此类费用的豁免。

此外，根据“儿科研究公平法”(PREA)，NDA或NDA的补充必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。然而，如果一种产品只有一种适应症被指定为孤儿，任何应用程序都可能需要进行儿科评估，才能将同一产品推向非孤儿适应症。

FDA在接受提交的每一份NDA备案之前都会审查其完整性，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA备案。FDA必须在收到后60天内决定是否接受NDA备案或拒绝备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据FDA根据PDUFA达成的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对标准NDA的初步审查并回应申请人，从60天的提交日期起有10个月的时间，从60天的提交日期起有6个月的时间优先NDA。FDA并不总是满足标准和优先NDA的PDUFA目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。

FDA审查每个NDA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。FDA可以将对新药产品或药物产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准申请，这些申请提出了安全性或有效性的难题。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP要求。

在FDA对申请、制造工艺和制造设施进行评估后，它可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请还没有准备好审批。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复函可能需要额外的临床数据和/或额外的关键第三阶段临床试验，和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解读可能与我们对相同数据的解读不同。

如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会明显局限于特定的疾病、患者人数和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施，或者可能以对拟议标签的其他更改、制定足够的控制和规范或承诺进行一项或多项上市后研究或临床试验为条件批准NDA。例如，FDA可能要求第四阶段测试，其中包括旨在进一步评估药物安全性和有效性的临床试验，并可能要求测试和监测计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能确定，风险评估和缓解策略(REMS？)对于确保药物的安全使用是必要的。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS，没有批准的REMS，FDA不会批准NDA。根据FDA对药物风险的评估，REMS可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分销要求、患者登记和其他风险最小化工具。在批准具有REMS的NDA之后，赞助商负责按照REMS销售药物，并且必须定期向FDA提交REMS评估。

审批后要求

我们获得fda批准的任何药品都受到fda的持续监管，其中包括记录保存要求、产品不良反应的报告、向fda提供最新的安全性和有效性信息、产品抽样和分销要求以及遵守fda的宣传和广告要求，这些要求包括：直接面向消费者的广告标准、对药品批准标签中没有描述的用于用途或在患者群体中推广药物的限制(称为非标签使用标签)、对行业赞助的科学和教育的限制。虽然医生可能会开合法的药品用于标签外的用途，但制造商不能销售或推广这种标签外的用途。

此外，质量控制和制造程序必须在获得批准后继续符合适用的制造要求。根据cGMP规定，我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的临床和商业批量的产品。CGMP规定，除其他事项外，还要求质量控制和质量保证，以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正任何与cGMP不符的情况。药品制造商和其他参与批准药品的生产和分销的实体必须向FDA和某些州机构登记他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的保密协议持有人的限制，其中包括召回或从市场上撤回该产品。此外，生产流程的变更受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。对批准的产品的其他类型的改变，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要FDA的进一步审查和批准。

FDA还可能要求第四阶段的测试和监督，以监测批准的产品的影响，或者在批准上设置可能限制该产品分销或使用的条件。发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的警告信、强制更正广告或通信以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括添加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施，如REMS。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

承保和报销

制药商成功地将任何批准的药品商业化的能力在一定程度上取决于第三方付款人(包括政府卫生行政部门、私人健康保险公司、健康维护组织和其他组织)对该药品和相关治疗的承保范围和足够的报销。第三方付款人决定他们将覆盖哪些药物产品和治疗，并建立报销水平。假设特定产品的承保范围是由第三方付款人获得的，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。患者不太可能使用药物产品或同意使用药物产品进行治疗，除非提供了保险，并且报销足以支付药物产品和相关治疗的全部或很大一部分费用。因此，覆盖面和足够的报销对新药产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。

第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，例如通过限制药品和相关治疗的覆盖范围和报销金额。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制报销和仿制药替代要求。此外，在美国的第三方付款人中，对药品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要制药商分别向每个付款人提供使用其药品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和充分的补偿将得到一致的应用或首先获得足够的补偿。

医保法

如果获得批准，医疗保健提供者、医生和其他人将在这项建议中发挥主要作用，并将药品纳入治疗制度。一家制药制造商在美国的业务运营及其与临床调查人员、医疗保健提供者、顾问、第三方付款人和患者的安排使其面临广泛适用的联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗保健法律。这些法律可能会对获得上市批准的产品候选人的研究、拟议的销售、营销和教育计划等产生影响。适用于美国联邦、州和外国医疗保健法律法规的限制包括但不限于以下内容：

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规是代价高昂的。政府当局可能会得出结论，认为商业行为不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果制药商的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于它的政府法规，它可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在政府资助的医疗计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少)，以及减少运营。

医疗改革

在美国，ACA正在显著影响医疗保健的提供和支付。ACA的各种条款旨在扩大医疗补助资格，补贴保险费，激励企业提供医疗福利，禁止因先前存在的疾病而拒绝承保，建立医疗保险交易所，并为医学研究提供额外支持。特别是在治疗产品方面，ACA除其他外，扩大和增加了医疗补助计划覆盖的药品的行业回扣，并对医疗保险处方药福利的覆盖要求进行了修改。

自颁布以来，ACA的某些方面一直面临司法和立法挑战，特朗普政府也在努力废除或取代ACA的某些方面。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟ACA某些条款的实施，或者以其他方式规避ACA授权的一些医疗保险要求。与此同时，国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但两项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。减税和就业法案包括一项条款，该条款从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任支付，这通常被称为个人强制。2018年1月22日，特朗普总统签署了一项关于2018财年拨款的持续决议，该决议推迟了ACA规定的某些费用的实施，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的凯迪拉克税，以及征收的年费除其他外，BBA修改了ACA，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并在2018年7月弥合大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为甜甜圈洞。, CMS发布了一项最终规则，允许根据ACA风险调整计划向某些ACA合格的健康计划和健康保险发行商进一步收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用来确定这种风险调整的方法的诉讼结果。2018年12月14日，德克萨斯州地区法院法官裁定，个人强制令是ACA的一个关键和不可分割的特征，因此，由于它作为减税和就业法案的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。虽然德克萨斯州地区法院法官以及特朗普政府和CMS表示，这项裁决不会立即生效，但尚不清楚这一裁决、随后的上诉以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA和我们的业务。

此外，2011年的预算控制法案和ATRA都制定了强制性削减某些提供者的医疗保险付款等规定。

此外，政府对制造商为其上市产品设定价格的方式进行了更严格的审查，这导致美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。例如，特朗普政府发布了一份蓝图，旨在降低药品价格和降低药品的自付成本，其中包含额外的建议，以增加制造商的竞争，提高某些联邦医疗计划的谈判力，激励制造商降低产品的标价，并降低消费者支付的药品的自付成本。2019年1月31日，美国卫生与公众服务部监察长办公室提议修改美国联邦反回扣法令折扣安全港，以降低消费者的药品成本，如果最终敲定，将影响制造商向与这些组织合作的Medicare Part D计划、Medicaid管理型护理组织和药房福利经理支付的折扣。尽管其中一些措施以及其他拟议的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以获得某些研究用新药产品，这些产品已经完成了I期临床试验，正在进行调查，等待FDA的批准。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务向符合条件的患者提供其药品。

欧盟的监管

在欧盟，保健品通常被认定为医药产品或医疗器械。适用于每种类型产品的售前要求差别很大。

对于一些被称为边缘产品的产品，医疗器械和医疗产品的定义有时可能会模糊或难以界定。为了确定产品是设备还是医疗产品，必须考虑一系列因素，包括关于产品功能、对人体的作用方式以及产品的主要预期用途的声明。分类决策是在国家层面上对个别产品做出的。尽管这些决定是基于欧盟范围内统一的若干原则，但这些原则有可能在个案基础上被不同地解释，因此，一种产品可能在一个成员国被归类为医疗产品，在另一个成员国被归类为医疗器械。我们的候选产品NBTXR3在欧盟作为医疗设备受到监管。如果我们的产品被归类为医用产品，它们将受到不同的监管框架的约束，包括特别严格的上市前授权要求，这些要求与适用于医疗器械的合格评估程序有很大不同。

CE标志要求

作为医疗器械制造商，在欧盟，根据欧盟医疗器械指令(理事会指令93/42/EEC，MDD)，我们必须在我们的产品上贴上CE符合性标志(CE标志)，才能在欧盟成员国销售这些产品。CE标志是一种标志，表明符合MDD规定的某些基本安全和性能原则，这些原则被称为基本要求。除例外情况外，CE标志的产品可以在由欧盟28个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区(EEA)内销售，也可以在其他承认CE标志有效性的国家销售。

根据MDD中定义的许多因素，欧盟的设备分为四个不同的类别(I、IIa、IIb和III)。通常，最高级别(III级)会重新组合那些被认为风险最高的设备，因此需要满足更严格的要求。

欧盟发展进程

对于第三类设备(如NBTXR3)和植入式设备，通常需要进行临床调查，以证明产品符合适用的基本要求。

临床调查是为了评估医疗设备的安全性和性能，以及评估该产品是否适合其预期的用途和人群。任何临床调查都必须遵循适当的风险管理程序，以避免不必要的风险，保持遵守所有相关的法律和法规要求，进行适当的设计，并遵循适当的伦理原则。

临床研究必须考虑到收集临床数据的科学原则，并按照欧洲统一标准en ISO 14155中概述的良好临床实践进行，并与18国集团通过的《赫尔辛基宣言》保持一致。上一次修订的世界医学大会。这意味着，例如，所有研究对象必须事先知情同意才能参与任何临床研究。

每项临床研究都必须提交给独立的伦理委员会和国家主管部门进行审议、评论、指导和批准。

MDD特别要求记录所有严重不良事件，并立即通知正在进行临床调查的欧盟成员国的所有主管部门。临床调查的终止也必须通知这些当局。MDD还要求临床研究结果(包括关键评估)记录在最终研究报告中，由授权负责人签署，并包括或引用在设备的技术文档中。

临床调查的进行也受欧盟成员国国家法律的约束。例如，在法国，对病人的保护有具体的规定(同意书、保险等)。

合格评定程序

为了证明符合基本要求，医疗器械制造商必须遵循合格性评估程序，该程序根据医疗器械的类型及其风险分类而有所不同。除低风险医疗器械(大多数I类设备)外，合格评定程序通常需要经授权进行合格评定的独立认证机构的干预，称为合格评定通知机构。根据我们为产品选择遵循的合格评定程序，我们的合格评定机构将审核和检查应用于我们产品的制造、设计和最终检验的技术文件和质量体系。如果我们成功完成了适用的程序，通知机构将颁发EC符合性证书。该证书使制造商有权在准备并签署欧盟符合性声明后，在其医疗器械上贴上CE标志，表明该产品符合基本要求。该证明书的有效期最长为五年，如申请续期，可续期五年。我们不能确定我们的产品是否能成功完成上述监管程序。

如果我们对我们的设备进行了实质性的修改，我们可能需要扩大或重新执行作为修改后产品CE标志基础的认证。欧盟符合性证书可以被暂停或撤销，例如：如果通知机构发现MDD的相关要求未得到满足，且制造商没有实施适当的纠正措施。对于我们未来可能开发的任何新产品，情况可能也是如此。

市场后的警惕

一旦获得CE标志并投放到EEA市场，医疗器械就会受到警示要求。根据这些要求，制造商必须向主管当局报告事故，并被要求采取现场安全纠正措施(FSCA)，以降低与使用已投放EEA市场的医疗设备相关的死亡或健康状况严重恶化的风险。此类FSCA还必须通过现场安全通知传达给客户和最终用户。

“医疗器械规例”

欧盟最近通过了关于医疗器械的新规定，这将在不久的将来对我们的业务产生直接影响。具体地说，2017年5月25日，新的《医疗器械条例》(条例(EU)2017/745，MDR)生效，过渡期为三年。MDR将逐步取代MDD，并对适用于医疗器械的现行监管制度进行重大改革。

根据MDR的过渡性规定，在2020年5月26日之前，医疗器械CE标识的基础认证程序可以根据制造商的选择，按照MDR或MDD进行。如果制造商选择根据MDD进行认证，相关证书将一直有效，直到以下较早者：a)证书上显示的期限结束(通常为五年，但也可能更短)；以及b)2024年5月27日。这些证书适用的医疗器械只有在继续符合MDD并且没有对这些器械的设计或预期用途带来重大改变的情况下，才可以在欧洲经济区销售。此外，根据MDD认证的那些设备的制造商将必须遵守MDR的多项要求，例如：，那些与上市后监控和警惕有关的产品，他们最迟只能在2025年5月27日之前销售此类设备。在该日期之后，在欧洲经济区销售的所有设备都必须完全符合MDR。

根据MDR，所有含有纳米材料或由纳米材料组成的设备，如果具有高或中等的内部暴露潜力，将被归类为III类。MDR对这类III类设备提出了更高的临床数据要求。特别是，如果制造商没有足够的临床数据来支持其设备的安全性、性能和临床益处主张，将被要求进行新的临床调查。我们不能保证我们正在进行的候选产品(包括我们的主要候选产品NBTXR3)的试用将被视为符合MDR的充分条件。

MDR还引入了对可植入III类设备的通知机构进行的符合性评估的更严格审查。对于此类设备，MDR要求欧盟委员会相关专家小组作为合格评估程序的一部分，仔细审查有关通知机构的临床评估。此类设备将进一步受到一种机制的制约，该机制允许EEA和欧盟委员会医疗器械协调小组的主管当局在适用的符合性评估程序范围内，仔细审查制造商提交的文件以及通知机构和相关专家小组制作的文件。

此外，根据MDR，III类设备的制造商将受到一项名为定期安全更新报告的新的年度安全报告要求的约束，该报告旨在收集对收集的上市后监测数据的分析，包括来自其上市后临床随访的数据。

目前就这些新要求提供的指导非常有限，欧盟委员会将通过一些授权和执行法案，以进一步明确MDR下适用的要求和义务。我们正在评估这项新法规对我们业务的影响，但只有在这些指导方针和法案正式通过后，我们才能完成评估。由于这些新的监管要求，欧盟的合格评定程序可能会出现延误。

定价和报销

我们产品在欧洲经济区的销售将在很大程度上受到我们与每个欧洲经济区成员国国家当局(如政府社会保障基金)的定价和补偿谈判结果的影响。这些第三方付款人越来越限制医疗产品和服务的覆盖范围和报销范围。此外，欧洲经济区各国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制报销和要求用更便宜的产品替代。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们产品的第三方报销减少或我们的报销谈判的负面结果一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

营销、广告和透明度

在欧盟，医疗器械的营销和广告受到法律和自律规则的约束，这些规则禁止(I)推广此类产品用于未作为产品CE标志的符合性评估的一部分的用途，以及(Ii)推广非CE标志的医疗器械。具体规定还禁止误导性和不公平的医疗器械广告。医疗器械的广告也受欧盟成员国国家法律的约束，这可能会进一步限制或禁止我们产品的广告。此外，医疗器械制造商和医疗保健专业人员之间的任何互动-尤其是任何价值转移-在整个欧盟都受到严格监管，以确保(A)此类互动不会被滥用，通过不当或不正当的优势影响购买决定-这些互动在整个欧盟都是被禁止的-以及(B)确保此类互动不取决于任何特定产品的销售交易或使用或推荐。

最后，国家立法和/或自律行为守则要求提高透明度。根据这些要求，保健品制造商必须公开披露他们向以下公司提供的任何价值转移(无论是实物还是现金)，例如：、医疗保健专业人员和医疗保健组织。

基於上述规定，医疗器械和药物制造商的促销活动均受到更严格的监管。任何违反适用规则的行为都可能导致严重的制裁，包括刑事、民事或行政制裁，具体取决于受影响的司法管辖区。

数据保护规则

GDPR以及欧盟成员国的国家立法适用于位于欧盟的公司或在某些情况下由位于欧盟以外的公司收集和处理个人数据，包括与健康相关的信息。

这些法律对个人数据的处理，包括与健康有关的信息，包括收集、使用、披露和转移，规定了严格的义务。